Brevet FR3120189A1 — publié le 20220902

Composition pharmaceutique pour une administration par voie orale d’un agoniste du récepteur du GLP-1 L’invention concerne une composition pharmaceutique pour utilisation comme médicament, dans le traitement par voie orale d'une maladie, notamment une maladie métabolique, ladite composition pharmaceutique comprenant un agoniste du récepteur du Glucagon-like peptide- 1 (GLP-1), et un système capable de tamponner la composition pharmaceutique à un pH allant de 4 à 8. Composition pharmaceutique pour une administration par voie orale d’un agoniste du récepteur du GLP-1 L’invention concerne une composition pharmaceutique pour utilisation comme médicament, dans le traitement par voie orale d'une maladie, ladite composition pharmaceutique comprenant (i) un principe actif protéinique, ledit principe actif protéinique étant un agoniste du récepteur du Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), et (ii) un système capable de tamponner la composition pharmaceutique à un pH allant de 4 à 8. Technique antérieure Le « Glucagon-like peptide-1 » ou « GLP-1 » est une incrétine, c’est-à-dire une hormone intestinale sécrétée par les cellules intestinales endocrines, en réponse à la prise alimentaire. GLP-1 module l’homéostasie glucidique en se liant au récepteur du GLP-1, spécifiques des cellules bêtas du pancréas. Les principaux effets biologiques de l’activation du récepteur de GLP-1 sont la stimulation de la sécrétion d’insuline glucose-dépendante, l’inhibition de la sécrétion postprandiale de glucagon (appelée action glucose-dépendante), le ralentissement de la vidange gastrique, et l’inhibition de la sécrétion gastrique d’acide (appelée action satiétogène). Les formes biologiquement actives de GLP-1, i.e. GLP-1 (7–36) et GLP-1 (7–37), sont obtenues après clivage protéolytique du produit initial GLP-1 (1–37). GLP-1 possède un fort intérêt thérapeutique dans la régulation de l’hyperglycémie et dans le traitement du diabète de type 2. Toutefois, les formes actives de GLP-1, i.e. GLP-1 (7–36) et GLP-1 (7–37), possèdent une durée de vie très courte à cause d’une rapide inactivation par l’enzyme sérique DPP-4 (dipéptyl peptidase 4). Pour pallier aux contraintes liées à cette inactivation de GLP-1 par DPP-4, deux classes d’agonistes du récepteur de GLP-1 ont été développées comme médicaments : les analogues de GLP-1 et les analogues de l’exendine 4 (Exénatide). Néanmoins, ces agonistes du récepteur de GLP-1 restent sensibles à la dégradation vis-à-vis des enzymes digestives, telle que la pepsine dans l'estomac et la trypsine dans l'intestin, ce qui présente un inconvénient pour leur administration par voie orale. Les agonistes du récepteur de GLP-1 sont donc administrés par voie parentérale. Le produit Ozempic® est un médicament sous forme injectable comprenant le sémaglutide. Le produit Byetta® est également un médicament qui se présente sous forme injectable et qui comprend l’exénatide. Toutefois, cette voie d’administration est contraignante techniquement et moins confortable pour le patient que la voie orale, notamment lorsque l’administration est quotidienne. L’administration par voie parentérale pose également des problèmes d’observance chez les patients. Les formulations pour une administration par voie orale des agonistes du récepteur GLP-1 décrites dans la littérature, comprennent généralement un composé capable de protéger l’agoniste du récepteur du GLP-1 de la dégradation vis-à-vis des enzymes digestives. C’est le cas par exemple de la formulation décrite dans le document US 2011/0046053, qui est une composition orale ou rectale pour administrer de l’exénatide avec un inhibiteur de la trypsine, de l’EDTA et de l’huile de poisson. La composition comprend un revêtement qui permet d’inhiber la digestion par l’estomac et donc de protéger le principe actif protéinique d’une dégradation. D’autres documents décrivent l’incorporation d’un agoniste du récepteur du GLP-1 dans une particule polymérique (WO 2020/028907), ou encore l’utilisation de minéraux comme le cuivre, le fer, ou le zinc en association avec un activateur d’absorption, afin d’inhiber les protéases et ainsi éviter une dégradation par les enzymes digestives (WO 2017/060500). Le document WO 2012/080471 décrit l’utilisation comme médicament pour une administration par voie orale, d’une composition solide comprenant un agoniste du récepteur du GLP-1 et un agent véhicule appelé SNAC (ou salt of N-(8-(2hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid). Le composé SNAC permet de protéger l’agoniste du récepteur du GLP-1 par inhibition des enzymes digestives lors du passage dans l’estomac et d’améliorer son absorption. Le produit Rybelsus® comprend notamment le sémaglutide, en combinaison avec un composé SNAC et est indiquée pour une administration par voie orale. Toutefois, il subsiste un besoin de développer de nouvelles compositions adaptées à une administration par voie orale d’un agoniste du récepteur du GLP-1 qui puissent garantir une protection optimale de l’agoniste tout au long du tractus digestif, notamment vis-à-vis des enzymes digestives telle que la pepsine. Résumé de l’invention Ainsi, la présente invention, qui trouve application dans le domaine pharmaceutique, vise à proposer une composition pharmaceutique qui permet de protéger les agonistes du récepteur du GLP-1 vis-à-vis d’une dégradation par les enzymes digestives. Selon un premier aspect, l’invention concerne une composition pharmaceutique pour utilisation comme médicament, dans le traitement par voie orale d'une maladie, ladite composition pharmaceutique comprenant (i) un principe actif protéinique, ledit principe actif protéinique étant un agoniste du récepteur du Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), et (ii) un système capable de tamponner la composition pharmaceutique à un pH allant de 4 à 8. Selon un second aspect, l’invention concerne une procédé de préparation d'une composition selon l’invention, dans lequel un principe actif protéinique est mélangé avec un système capable de tamponner la composition pharmaceutique à un pH allant de 4 à 8, ledit actif protéique étant un agoniste du récepteur du GLP-1. Selon un troisième aspect, l’invention concerne une trousse de réactifs, également appelée kit-of-parts, pour utilisation comme médicament, dans le traitement par voie orale d'une maladie, ladite trousse de réactifs comprenant : (i) une composition pharmaceutique sous forme solide comprenant un principe actif protéinique, ledit principe actif protéinique étant un agoniste du récepteur du Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), et (ii) une composition pharmaceutique comprenant un système tampon, dans laquelle ladite composition pharmaceutique comprenant un système tampon (ii) est capable de tamponner la composition pharmaceutique comprenant le principe actif protéinique (i) à un pH allant de 4 à 8, lorsque les compositions (i) et (ii) sont mélangées en solution. Description détaillée Définitions Le terme «composition pharmaceutique» désigne une composition adaptée pour une utilisation pharmaceutique. La composition pharmaceutique peut comprendre un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. L’expression « excipient pharmaceutiquement acceptable » désigne des diluants, des adjuvants ou des véhicules, tels que des conservateurs, des charges, des agents de désintégration, des agents mouillants, des agents émulsifiants, des agents de mise en suspension, des solvants, des dispersants, des lubrifiants, des agents antibactériens et antifongiques, des agents isotoniques, des retardateurs d’absorption et leurs analogues. Il est entendu qu’aucun de ces excipients pharmaceutiquement acceptable n’est capable de protéger le principe actif protéinique vis-à-vis d’une dégradation par les enzymes digestives dans la composition pharmaceutique selon l’invention. Par l'expression « traitement par voie orale » on entend désigner une administration via le tractus gastro-intestinal. Le terme « principe actif protéinique » désigne un principe actif constitué de l'enchaînement de résidus d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques, telle qu’une protéine ou un peptide. Le terme « agoniste du récepteur du GLP-1 » désigne un principe actif protéinique qui active partiellement ou totalement le récepteur du GLP-1. L’agoniste du récepteur du GLP-1 peut se lier au récepteur de GLP-1, avec une constante d’affinité (Kd) inférieure à 1µM, par exemple de 100 nM, et mesurée à l’aide des méthodes classiques, par exemple décrites dans le document WO 98/08871. Les méthodes pour identifier un agoniste du récepteur du GLP-1 peuvent comprendre (i) la mise en contact du récepteur du GLP-1 avec un candidat agoniste du récepteur du GLP-1, et (ii) la mesure d’un changement détectable dans une ou plusieurs des activités biologiques associées à l’activation du récepteur GLP-1. Un agoniste du récepteur du GLP-1 peut être choisi parmi le GLP-1, un analogue du GLP-1, l’exendine-4 (également connu sous le nom « Exénatide ») et/ou un analogue de l’exendin-4. De préférence, un agoniste du récepteur du GLP-1 est (a) GLP-1 ou un analogue de GLP-1 choisi parmi le liraglutide, le dulaglutide, l’albiglutide et le sémaglutide, préférentiellement le sémaglutide, ou (b) l’exendin-4 ou un analogue de l’exendin-4, choisi parmi l’exénatide et le lixisenatide. Le terme « GLP-1 » correspond à la forme GLP-1 (1-37), à la forme GLP-1 (7-37) ou à la forme GLP-1 (7-36). Il peut s’agir du GLP-1 d’origine humaine ou animale, par exemple le GLP-1 de séquence d’acides aminés SEQ ID NO : 1 qui correspond à la forme (1-37) du GLP-1 humain, le GLP-1 de séquence d’acides aminés SEQ ID NO : 2 qui correspond à la forme (7-36) du GLP-1 humain, ou le GLP-1 de séquence d’acides aminés SEQ ID NO : 3 qui correspond à la forme (7-37) du GLP-1 humain. Un « analogue de GLP-1 » désigne un GLP-1 dont la séquence en acides aminés présente un ou plusieurs acides aminés substitué(s) par un autre acide aminé et/ou un ou plusieurs acides aminés supprimé(s) et/ou un ou plusieurs acides aminés ajouté(s). Généralement, l’analogue de GLP-1 présente au moins 90 % d’homologie de séquence avec le GLP-1 correspondant. L’analogue de GLP-1 peut également comprendre un ou plusieurs acides aminés modifiés, par exemple par une acylation, une alkylation, une réduction, une oxydation ou une réticulation. L’analogue de GLP-1 peut également être fusionné à une molécule permettant d’augmenter la demi-vie dudit analogue de GLP-1, par exemple un fragment Fc d’une immunoglobuline G, l’albumine, un acide gras et/ou le polyéthylène glycol (PEG). L’analogue de GLP-1 peut être choisi parmi, le liraglutide, le dulaglutide, l’albiglutide et le sémaglutide, préférentiellement le sémaglutide. Le liraglutide correspond à la forme (7-37) du GLP-1 humain dont l’arginine 34 est substituée par une lysine et dont la position 26 est modifiée avec un acide gras de type C16. Le dulaglutide correspond à la forme (7-37) du GLP-1 humain fusionnée à un fragment Fc d’IgG4. L’albiglutide résulte de la fusion d’un dimère de formes (7-36) du GLP-1 humain avec une albumine humaine. Les deux formes (7-36) du GLP-1 humain du dimère ont chacune une glycine à la place de l’alanine en position 2. Le sémaglutide correspond à la forme (7-37) du GLP-1 humain dont les positions 8 et 34 ont été mutées. Le terme « exendine-4 » désigne une protéine de 39 acides aminés présente dans les glandes salivaires d’un lézard géant « le monstre de Gila ». L’exénatide correspond à la forme recombinante ou synthétique de l’exendine-4. L’exénatide est résistant à l’activité de la DPP4. Le terme « analogue de l’exendine-4 » désigne une exendine-4 dont la séquence en acides aminés présente un ou plusieurs acides aminés substitué(s) par un autre acide aminé et/ou un ou plusieurs acides aminés supprimé(s) et/ou un ou plusieurs acides aminés ajouté(s). Un analogue de l’exendine-4 peut également comprendre un ou plusieurs acides aminés modifiés, par exemple par une acylation, une alkylation, une réduction, une oxydation ou une réticulation. L’analogue de l’exendine-4 peut également être fusionné à une molécule permettant d’augmenter la demi-vie dudit analogue de l’exendine-4, par exemple un fragment Fc d’une immunoglobuline G, l’albumine, un acide gras et/ou le polyéthylène glycol (PEG). L’analogue de l’exendine-4 peut par exemple être le lixisenatide. Le lixisenatide comprend 44 acides aminés et correspond à l’exendine-4 dont la proline 38 est absente et dont 6 résidus lysine sont ajoutés. L’expression « système capable de tamponner la composition pharmaceutique » dans le contexte de l’invention désigne un système capable d’exercer un effet tampon sur la composition pharmaceutique, notamment en milieu gastrique et en milieu intestinal. L’expression « composé additionnel susceptible de protéger le principe actif protéinique vis-à-vis d’une dégradation par les enzymes digestives » désigne un composé, autre que le système capable de tamponner la composition pharmaceutique, capable de protéger le principe actif protéinique vis-à-vis d’une dégradation par les enzymes digestives, d’empêcher la dégradation du principe actif protéinique par les enzymes digestives présentes dans le suc gastrique et/ou le suc pancréatique lors du processus de digestion telles que les protéases, préférentiellement choisies parmi la pepsine, la trypsine ou la chymotrypsine, en particulier la pepsine. La présente invention découle des avantages surprenants mis en évidence par les inventeurs de l’effet d’un système capable de tamponner une composition pharmaceutique sur la protection d’un agoniste du récepteur du GLP-1 vis-à-vis d’une dégradation par les enzymes digestives. Composition pharmaceutique Selon un premier aspect, l’invention concerne une composition pharmaceutique pour utilisation comme médicament, dans le traitement par voie orale d'une maladie, ladite composition pharmaceutique comprenant (i) un principe actif protéinique, ledit principe actif protéinique étant un agoniste du récepteur du Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), et (ii) un système capable de tamponner la composition pharmaceutique à un pH allant de 4 à 8. La maladie peut être une maladie métabolique telle que le diabète de type 2, la stéatohépatite non alcoolique (appelé NASH pour non-alcoholic steatohepatitis) et/ou l’obésité. De préférence, la maladie est le diabète de type 2. Notamment dans le cadre du traitement de l’obésité, la composition selon l’invention permet de réduire l’appétit, d’induire la satiété, ce qui se traduit par une diminution de l’apport alimentaire. Le système capable de tamponner la composition pharmaceutique permet d’obtenir une composition pharmaceutique à un pH allant de 4 à 8, par exemple à un pH allant de 4,5 à 7,5, à un pH allant de 5 à 7, à un pH allant de 5,5 à 7, à un pH allant de 6 à 7. De façon particulièrement préférée, le système capable de tamponner la composition pharmaceutique permet d’obtenir une composition pharmaceutique à un pH allant de 6,5 à 7. Ce système est capable de protéger le principe actif protéinique vis-à-vis d’une dégradation par les enzymes digestives, telles que les protéases, préférentiellement choisies parmi la pepsine, la trypsine ou la chymotrypsine, en particulier la pepsine. Dans le contexte de l’invention, la protection par le système capable de tamponner la composition pharmaceutique correspond à une inactivation de l’effet des enzymes digestives dans le milieu gastro-intestinal. La protection du principe actif protéinique peut être mesurée par une analyse structurelle du principe active, par exemple par HPLC. La protection du principe actif protéinique peut également être mesurée par une analyse fonctionnelle du principe actif, par exemple en mesurant l’activité biologique du principe actif protéinique. L’activité biologique du principe actif protéinique peut être facilement déterminée en regardant son effet sur le récepteur à GLP-1, par exemple en mettant en œuvre un test fonctionnel, telle qu’une mesure de l’effet agoniste sur le récepteur du GLP-1. La mesure de l’effet agoniste sur le récepteur du GLP-1 peut par exemple être réalisée sur des cellules rénales de Hamster en mesurant la production d’AMP cyclique. Dans les exemples de la présente demande, la protection du principe actif protéinique est mesurée par HPLC. La quantité de principe actif protéinique présente dans la composition selon l’invention, à savoir de l’agoniste du récepteur du GLP-1, peut être ajustée par la personne du métier de la maladie à traiter. La composition pharmaceutique selon l’invention peut comprendre de 0,0001 à 5 % en masse de l’agoniste du récepteur du GLP-1 par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, de préférence de 0,001 à 1 % en masse de l’agoniste du récepteur du GLP-1, de préférence encore de 0,01 à 0,5 %, par exemple 0,08 %, 0,2 % ou 0,4 %. Par exemple, la composition pharmaceutique selon l’invention comprend 0,08 %, 0,2 % ou 0,4 % en masse de sémaglutide par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique. Avantageusement, le système est capable de protéger au moins 70 % du principe actif protéinique (par une analyse structurelle ou fonctionnelle) d’une dégradation par au moins une enzyme digestive lorsque la composition pharmaceutique est mise en contact avec ladite ou lesdites enzyme(s) digestive(s), par exemple au moins 75 %, au moins 80 %, au moins 85 %, au moins 90 %, au moins 95 %. Une protection de 100 % du principe actif protéinique correspond à un actif protéinique n’ayant subi aucune dégradation et ayant conservé la totalité de son activité biologique. Une protection de 70 % du principe actif protéinique correspond à un principe actif dégradé à 30 %, c’est-à-dire que, dans une composition comprenant le principe actif protéinique, 70 % du principe actif protéinique n’est pas dégradé et 30 % du principe actif protéinique est dégradé. Une protection de 0 % du principe actif protéinique correspond à un principe actif totalement dégradé et ayant perdu toute son activité biologique. Avantageusement, le système est capable de protéger au moins 70 %, au moins 80 %, au moins 90 % du principe actif protéinique d’une dégradation par de la pepsine, par exemple lorsque la composition pharmaceutique est mise en contact avec 2 à 5 mg/mL de pepsine, par exemple 3,2 mg/mL de pepsine, pendant une heure ou pendant deux heures. Le système capable de tamponner la composition pharmaceutique peut être choisi parmi la liste des systèmes tampons donnée dans la Pharmacopée Européenne, édition en cours (monographie 4.1.3). Préférentiellement, le système capable de tamponner la composition pharmaceutique selon l’invention est choisi parmi les tampons suivants : phosphate, acétate, maléate, phtalate, succinate, citrate, tel que le citrate mono-sodique anhydre, imidazole, tétrabutylammonium, trihydroxyméthylaminométhane, tris-glycine, bicarbonate tel que le bicarbonate de sodium, barbitol, tris-EDTA BSA, sulfate de cuivre et zwittérionique. Le système capable de tamponner la composition pharmaceutique comprend avantageusement un tampon phosphate, tel que le phosphate mono-sodique di-hydraté, un tampon citrate, tel que le citrate mono-sodique anhydre, et un tampon bicarbonate, tel que du bicarbonate de sodium. Dans un mode de réalisation particulier, le système capable de tamponner la composition pharmaceutique consiste en un tampon phosphate, tel que le phosphate mono-sodique di-hydraté, un tampon citrate, tel que le citrate mono-sodique anhydre, et un tampon bicarbonate, tel que du bicarbonate de sodium. La composition pharmaceutique selon l’invention peut comprendre de 5 à 99 % en masse de système capable de tamponner la composition par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, de préférence de 10 à 80 %, notamment de 20 à 50 %, par exemple 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 % en masse de système capable de tamponner la composition par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique. Dans un autre mode de réalisation de l’invention, la composition pharmaceutique selon l’invention peut comprendre de 50 à 99 % en masse de système capable de tamponner la composition par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, de préférence de 70 à 99 %, notamment de 80 à 99 %, par exemple 85 %, 90 %, 95 % 98 % en masse de système capable de tamponner la composition par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique. Dans un mode de réalisation particulier, le système capable de tamponner la composition pharmaceutique comprend : (i) de 0,5 à 20 % en masse de phosphate mono-sodique di-hydraté par rapport à la masse totale du système capable de tamponner la composition pharmaceutique, de préférence de 1 à 15 %, de préférence encore de 2 à 10 % en masse de phosphate mono-sodique di-hydraté par rapport à la masse totale du système capable de tamponner la composition pharmaceutique, (ii) de 10 à 60 % en masse de citrate mono-sodique anhydre par rapport à la masse totale du système capable de tamponner la composition pharmaceutique, de préférence de 20 à 50 %, de préférence encore de 30 à 45 % en masse de citrate mono-sodique anhydre par rapport à la masse totale du système capable de tamponner la composition pharmaceutique , et (iii) de 20 à 95 % en masse de bicarbonate de sodium par rapport à la masse totale du système capable de tamponner la composition pharmaceutique, de préférence de 40 à 80 %, de préférence encore de 50 à 70 % en masse de bicarbonate de sodium par rapport à la masse totale du système capable de tamponner la composition pharmaceutique. Dans un mode de réalisation très particulier, le système capable de tamponner la composition pharmaceutique comprend : (i) environ 5 % en masse de phosphate mono-sodique di-hydraté par rapport à la masse totale du système capable de tamponner la composition pharmaceutique, (ii) environ 35 % en masse de citrate mono-sodique anhydre par rapport à la masse totale du système capable de tamponner la composition, et (iii) environ 60 % en masse de bicarbonate de sodium par rapport à la masse totale du système capable de tamponner la composition pharmaceutique. Selon un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique est exempte de composé additionnel susceptible de protéger le principe actif protéinique vis-à-vis d’une dégradation par les enzymes digestives. Dans ce mode de réalisation, le système capable de tamponner la composition pharmaceutique à un pH allant de 4 à 8 est donc le seul composé présent dans la composition pharmaceutique ayant la capacité de protéger le principe actif protéinique vis-à-vis d’une dégradation par les enzymes digestives. En particulier, la composition pharmaceutique selon l’invention ne comprend pas de système physique de protection tel qu’un revêtement, un enrobage, une matrice, une paroi de capsule, tel qu’un liposome enveloppant le principe actif protéinique et le protégeant d’une dégradation par les enzymes digestives. En particulier, la composition pharmaceutique selon l’invention est exempte de composé capable d’inhiber l’action des enzymes digestives, comme par exemple un minéral, un composé SNAC, la pepstatine, un diazokétone, un alginate et/ou un extrait de soja. Préférentiellement, la composition selon l’invention ne comprend pas d’autre(s) principe(s) actif(s) protéinique(s), tels que l’insuline, un de ses dérivés ou un de ses analogues. La composition peut être sous forme solide ou liquide. Lorsque la composition est sous forme solide, elle comprend un système capable de tamponner la composition pharmaceutique lors de sa mise en solution, par exemple dans l’estomac après la prise de la composition pharmaceutique selon l’invention par voie orale. Une composition solide peut être par exemple sous la forme de comprimés, notamment dispersibles, orodispersibles, effervescents, de gélules, d'une poudre, d'une poudre effervescente, de granulés, de granulés effervescents ou d'un lyophilisat. De préférence, la composition est sous une forme effervescente, avantageusement sous la forme de comprimés effervescents. Dans un mode de réalisation particulier et lorsque la composition est sous forme solide, le système capable de tamponner la composition pharmaceutique comprend : (i) de 0,5 à 20 % en masse de phosphate mono-sodique di-hydraté par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, de préférence de 1 à 15 %, de préférence encore de 2 à 10 % en masse de phosphate mono-sodique di-hydraté par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, (ii) de 10 à 60 % en masse de citrate mono-sodique anhydre par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, de préférence de 20 à 50 %, de préférence encore de 30 à 45 % en masse de citrate mono-sodique anhydre par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, et (iii) de 20 à 95 % en masse de bicarbonate de sodium par rapport à la masse totale du système capable de tamponner la composition pharmaceutique, de préférence de 40 à 80 %, de préférence encore de 50 à 70 % en masse de bicarbonate de sodium par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique. Dans un mode de réalisation très particulier et lorsque la composition est sous forme solide, le système capable de tamponner la composition pharmaceutique comprend : (i) environ 3,5 % en masse de phosphate mono-sodique di-hydraté par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, (ii) environ 32 % en masse de citrate mono-sodique anhydre par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, et (iii) environ 59 % en masse de bicarbonate de sodium par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique. Dans un mode de réalisation très préférentiel de l’invention et lorsque la composition est sous forme solide, la composition pharmaceutique selon l’invention comprend : (i) de 0,5 à 20 % en masse de phosphate mono-sodique di-hydraté par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, de préférence de 1 à 15 %, de préférence encore de 2 à 10 % en masse de phosphate mono-sodique di-hydraté par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, par exemple 3,5 %, (ii) de 10 à 60 % en masse de citrate mono-sodique anhydre par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, de préférence de 20 à 50 %, de préférence encore de 30 à 45 % en masse de citrate mono-sodique anhydre par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, par exemple 32 %, (iii) de 20 à 95 % en masse de bicarbonate de sodium par rapport à la masse totale du système capable de tamponner la composition pharmaceutique, de préférence de 40 à 80 %, de préférence encore de 50 à 70 % en masse de bicarbonate de sodium par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, par exemple 59 %, (iv) de 0,5 à 20 % en masse de benzoate de sodium par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, de préférence de 1 à 10 %, de préférence encore de 2 à 5 % en masse de benzoate de sodium par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, par exemple 4,5 %, et (v) de 0,0001 à 5 % en masse de l’agoniste du récepteur du GLP-1, préférentiellement de sémaglutide, par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, de préférence de 0,001 à 1 %, de préférence encore de 0,01 à 0,5 % en masse de l’agoniste du récepteur du GLP-1 par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, par exemple 0,08 %, 0,2 % ou 0,4 %. Dans un mode de réalisation préférentiel de l’invention et lorsque la composition est sous forme solide, par exemple sous forme de comprimé effervescent, la composition pharmaceutique selon l’invention comprend : (i) 120 milligrammes (mg) de phosphate mono-sodique dihydraté, (ii) 1142 mg de citrate mono-sodique anhydre, (iii) 2076 mg de bicarbonate de sodium, (iv) 157 mg de benzoate de sodium par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, et (v) de 0,5 à 40 mg, de préférence 3, 7 ou 14 mg d’un agoniste du récepteur duGLP-1, préférentiellement de sémaglutide. Etant donné que la composition pharmaceutique peut être exempte de composé additionnel susceptible de protéger le principe actif protéinique vis-à-vis d’une dégradation par les enzymes digestives, lorsque la composition pharmaceutique selon l’invention est sous forme solide, elle ne présente pas d’enrobage gastro-résistant. Lorsque la composition est sous forme liquide, elle peut être sous la forme d'un soluté, d'une suspension ou d'un sirop. La composition pharmaceutique peut comprendre un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, qui convient à la forme de la composition choisie. La composition selon l’invention peut comprendre séparément un principe actif protéinique et un système capable de tamponner la composition pharmaceutique. Dans ce mode de réalisation, le principe actif protéinique et le système capable de tamponner la composition pharmaceutique sont administrés conjointement de sorte que la composition selon l’invention est tamponnée au moment du passage du principe actif protéinique dans le système digestif. Dans un mode de réalisation particulier, la composition pour utilisation selon l’invention est préparée à partir (i) d’un système capable de tamponner la composition pharmaceutique sous forme de comprimé effervescent et (ii) d’un principe actif protéinique sous forme de comprimé, par exemple de comprimé effervescent. Les deux comprimés sont alors mélangés en solution pour former la composition pour utilisation selon l’invention. Selon un autre mode de réalisation, la composition selon l’invention peut être formulée sous forme unitaire, à savoir le principe actif protéinique et le système capable de tamponner la composition pharmaceutique sont formulés ensemble. Procédé Selon un second objet, l’invention concerne un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon l’invention, dans lequel un principe actif protéinique est mélangé avec un système capable de tamponner ladite composition pharmaceutique à un pH allant de 4 à 8, ledit principe actif protéinique étant un agoniste du récepteur du GLP-1 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1). La préparation d’une telle composition est réalisée selon les méthodes classiques décrites dans la littérature. Un mode de préparation particulier d’une composition pharmaceutique selon l’invention est détaillé dans les exemples. La préparation d’une composition pharmaceutique sous forme solide ou liquide est réalisée en utilisant les méthodes classiques, décrites dans la littérature. La préparation d’une composition sous forme solide comprend le mélange d’un principe actif protéinique choisi parmi les agonistes du récepteur du GLP-1 et d’un système capable de tamponner ladite composition pharmaceutique à un pH allant de 4 à 8. Le système tampon sera alors capable de tamponner la composition sous forme solide lors de sa mise en solution, par exemple dans l’estomac après la prise de la composition pharmaceutique selon l’invention par voie orale. Les caractéristiques de la composition pharmaceutique telles que décrites ci-dessus, notamment dans la partie « composition pharmaceutique » sont applicables au procédé selon l’invention. Trousse de réactifs (ou Kit-of-parts) Selon un troisième objet, l’invention concerne une trousse de réactifs, également appelée kit-of-parts, pour utilisation comme médicament, dans le traitement par voie orale d'une maladie, ladite trousse de réactifs comprenant : (i) une composition pharmaceutique sous forme solide comprenant un principe actif protéinique, ledit principe actif protéinique étant un agoniste du récepteur du Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), et (ii) une composition pharmaceutique comprenant un système tampon, dans laquelle ladite composition pharmaceutique comprenant un système tampon (ii) est capable de tamponner la composition pharmaceutique comprenant le principe actif protéinique (i) à un pH allant de 4 à 8, lorsque les compositions (i) et (ii) sont mélangées en solution. La maladie peut être une maladie métabolique telle que le diabète de type 2, la stéatohépatite non alcoolique (appelé NASH pour non-alcoholic steatohepatitis) et/ou l’obésité. De préférence, la maladie est le diabète de type 2. Notamment dans le cadre du traitement de l’obésité, la trousse de réactifs (ou kit-of-parts) selon l’invention permet de réduire l’appétit, d’induire la satiété, ce qui se traduit par une diminution de l’apport alimentaire. Dans la cadre de la trousse de réactifs selon l’invention, la composition pharmaceutique comprenant un système tampon (ii) est capable de tamponner la composition pharmaceutique comprenant le principe actif protéinique (i) à un pH allant de 4 à 8, lorsque les compositions (i) et (ii) sont mélangées en solution, par exemple à un pH allant de 4,5 à 7,5, à un pH allant de 5 à 7, à un pH allant de 5,5 à 7, à un pH allant de 6 à 7. De façon particulièrement préférée, la composition pharmaceutique comprenant un système tampon (ii) est capable de tamponner la composition pharmaceutique comprenant le principe actif protéinique (i) à un pH allant 6,5 à 7, lorsque les compositions (i) et (ii) sont mélangées en solution. Le système tampon de la composition pharmaceutique (ii) de la trousse de réactifs, lorsqu’il est mélangé en solution avec la composition pharmaceutique (i), est capable de protéger le principe actif protéinique de la composition pharmaceutique (i) vis-à-vis d’une dégradation par les enzymes digestives, telles que les protéases, préférentiellement choisies parmi la pepsine, la trypsine ou la chymotrypsine, en particulier la pepsine. Dans le contexte de l’invention, la protection par le système tampon de la composition pharmaceutique (ii) correspond à une inactivation de l’effet des enzymes digestives dans le milieu gastro-intestinal sur le principe actif protéinique de la composition pharmaceutique (i). Une fois que les compositions (i) et (ii) de la trousse de réactifs sont mélangées en solution, la protection du principe actif protéinique peut être mesurée de la même façon que pour la composition pharmaceutique selon l’invention, par exemple par HPLC. Les compositions (i) et (ii) de la trousse de réactifs peuvent être mélangées en solution dans l’estomac après la prise des compositions pharmaceutiques (i) et (ii) séparément par voie orale. Alternativement, les compositions (i) et (ii) peuvent être mélangées en solution avant la prise par voie orale. Avantageusement, le système tampon de la composition pharmaceutique (ii), lorsqu’il est mélangé en solution avec la composition pharmaceutique (i), est capable de protéger au moins 70 % du principe actif protéinique de la composition pharmaceutique (i) (par une analyse structurelle ou fonctionnelle) d’une dégradation par au moins une enzyme digestive lorsque la solution comprenant les compositions (i) et (ii) est mise en contact avec ladite ou lesdites enzyme(s) digestive(s), par exemple au moins 75 %, au moins 80 %, au moins 85 %, au moins 90 %, au moins 95 %. Une protection de 100 % du principe actif protéinique correspond à un actif protéinique n’ayant subi aucune dégradation et ayant conservé la totalité de son activité biologique. Une protection de 70 % du principe actif protéinique correspond à un principe actif dégradé à 30 %, c’est-à-dire que, dans une composition pharmaceutique (ii) comprenant le principe actif protéinique, 70 % du principe actif protéinique n’est pas dégradé et 30 % du principe actif protéinique est dégradé. Une protection de 0 % du principe actif protéinique correspond à un principe actif totalement dégradé et ayant perdu toute son activité biologique. Avantageusement, le système tampon est capable de protéger au moins 70 %, au moins 80 %, au moins 90 % du principe actif protéinique d’une dégradation par de la pepsine, par exemple lorsque la solution comprenant les compositions (i) et (ii) est mise en contact avec 2 à 5 mg/mL de pepsine, par exemple 3,2 mg/mL de pepsine, pendant une heure ou pendant deux heures. Lorsque la composition pharmaceutique (i) de la trousse de réactifs est sous forme solide, elle peut être par exemple sous la forme de comprimés, notamment dispersibles, orodispersibles, effervescents, de gélules, d'une poudre, d'une poudre effervescente, de granulés, de granulés effervescents ou d'un lyophilisat, avantageusement sous la forme de comprimés effervescents. Lorsque la composition pharmaceutique (i) de la trousse de réactifs est sous forme solide, elle peut comprendre de 0,5 à 40 mg d’agoniste du récepteur du GLP-1, de préférence 3, 7 ou 14 mg d’un agoniste du récepteur du GLP-1. Par exemple, la composition pharmaceutique (i) comprend 3, 7 ou 14 mg de sémaglutide. La composition pharmaceutique (i) de la trousse de réactifs peut comprendre un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, qui convient à la forme solide. Un exemple de composition pharmaceutique (i) pouvant être utilisées dans le cadre de la trousse de réactifs selon l’invention correspond au produit commercial Rybelsus®. Le système tampon de la composition pharmaceutique (ii) de la trousse de réactifs peut être choisi parmi la liste des systèmes tampons donnée dans la Pharmacopée Européenne, édition en cours (monographie 4.1.3). Préférentiellement, le système tampon de la composition pharmaceutique (ii) est choisi parmi les tampons suivants : phosphate, acétate, maléate, phtalate, succinate, citrate, tel que le citrate mono-sodique anhydre, imidazole, tétrabutylammonium, trihydroxyméthylaminométhane, tris-glycine, bicarbonate tel que le bicarbonate de sodium, barbitol, tris-EDTA BSA, sulfate de cuivre et zwittérionique. Le système tampon de la composition pharmaceutique (ii) comprend avantageusement un tampon phosphate, tel que le phosphate mono-sodique di-hydraté, un tampon citrate, tel que le citrate mono-sodique anhydre, et un tampon bicarbonate, tel que du bicarbonate de sodium. Dans un mode de réalisation particulier, le système tampon de la composition pharmaceutique (ii) consiste en un tampon phosphate, tel que le phosphate mono-sodique di-hydraté, un tampon citrate, tel que le citrate mono-sodique anhydre, et un tampon bicarbonate, tel que du bicarbonate de sodium. Dans un mode de réalisation particulier, le système tampon de la composition pharmaceutique (ii) de la trousse de réactifs comprend : (i) de 0,5 à 20 % en masse de phosphate mono-sodique di-hydraté par rapport à la masse totale du système tampon de la composition pharmaceutique (ii), de préférence de 1 à 15 %, de préférence encore de 2 à 10 % en masse de phosphate mono-sodique di-hydraté par rapport à la masse totale du système tampon de la composition pharmaceutique (ii), (ii) de 10 à 60 % en masse de citrate mono-sodique anhydre par rapport à la masse totale du système tampon de la composition pharmaceutique (ii), de préférence de 20 à 50 %, de préférence encore de 30 à 45 % en masse de citrate mono-sodique anhydre par rapport à la masse totale du système tampon de la composition pharmaceutique (ii), et (iii) de 20 à 95 % en masse de bicarbonate de sodium par rapport à la masse totale du système tampon de la composition pharmaceutique (ii), de préférence de 40 à 80 %, de préférence encore de 50 à 70 % en masse de bicarbonate de sodium par rapport à la masse totale du système tampon de la composition pharmaceutique (ii). Dans un mode de réalisation très particulier, le système tampon de la composition pharmaceutique (ii) comprend : (i) environ 5 % en masse de phosphate mono-sodique di-hydraté par rapport à la masse totale du système tampon de la composition pharmaceutique (ii), (ii) environ 35 % en masse de citrate mono-sodique anhydre par rapport à la masse totale du système tampon de la composition pharmaceutique (ii), et (iii) environ 60 % en masse de bicarbonate de sodium par rapport à la masse totale du système tampon de la composition pharmaceutique (ii). La composition pharmaceutique (ii) de la trousse de réactifs peut être sous forme solide ou liquide. Lorsque la composition pharmaceutique (ii) de la trousse de réactifs est sous forme solide, elle peut être par exemple sous la forme de comprimés, notamment dispersibles, orodispersibles, effervescents, de gélules, d'une poudre, d'une poudre effervescente, de granulés, de granulés effervescents ou d'un lyophilisat. De préférence, la composition pharmaceutique (ii) est sous une forme effervescente, avantageusement sous la forme de comprimés effervescents. Lorsque la composition pharmaceutique (ii) de la trousse de réactifs est sous forme solide, par exemple sous forme de comprimé effervescent, elle comprend de préférence : (i) 120 milligrammes (mg) de phosphate mono-sodique dihydraté, (ii) 1142 mg de citrate mono-sodique anhydre, (iii) 2076 mg de bicarbonate de sodium, et (iv) 157 mg de benzoate de sodium. Lorsque la composition pharmaceutique (ii) de la trousse de réactifs est sous forme liquide, elle peut être sous la forme d'un soluté, d'une suspension ou d'un sirop. La composition pharmaceutique (ii) de la trousse de réactifs peut comprendre un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, qui convient à la forme de la composition (ii) choisie. De préférence la composition pharmaceutique (i) et la composition pharmaceutique (ii) sont sous forme solide, par exemple sous forme de comprimés effervescents. Selon un mode de réalisation préféré, la trousse de réactifs (ou kit-of-parts) selon l’invention est exempte de composé additionnel susceptible de protéger le principe actif protéinique de la composition pharmaceutique (i) vis-à-vis d’une dégradation par les enzymes digestives. En particulier, la composition (i) et la composition (ii) sont exemptes de composé additionnel susceptible de protéger le principe actif protéinique de la composition pharmaceutique (i) vis-à-vis d’une dégradation par les enzymes digestives. Dans ce mode de réalisation, le système tampon de la composition pharmaceutique (ii) est le seul composé présent dans la trousse de réactifs selon l’invention ayant la capacité de protéger le principe actif protéinique de la composition pharmaceutique (i) vis-à-vis d’une dégradation par les enzymes digestives. En particulier, la composition pharmaceutique (i) comprenant un principe actif protéinique et la composition pharmaceutique (ii) comprenant un système tampon ne comprennent pas de système physique de protection tel qu’un revêtement, un enrobage, une matrice, une paroi de capsule, tel qu’un liposome enveloppant le principe actif protéinique et le protégeant d’une dégradation par les enzymes digestives. En particulier, la composition pharmaceutique (i) comprenant un principe actif protéinique et la composition pharmaceutique (ii) comprenant un système tampon sont exemptes de composé capable d’inhiber l’action des enzymes digestives, comme par exemple un minéral, un composé SNAC, la pepstatine, un diazokétone, un alginate et/ou un extrait de soja. Préférentiellement, la composition pharmaceutique (i) de la trousse de réactifs comprenant un principe actif protéinique et la composition pharmaceutique (ii) comprenant un système tampon ne comprennent pas d’autre(s) principe(s) actif(s) protéinique(s), tels que l’insuline, un de ses dérivés ou un de ses analogues. Etant donné que les compositions pharmaceutiques (i) et (ii) de la trousse de réactifs peuvent être exemptes de composé additionnel susceptible de protéger le principe actif protéinique vis-à-vis d’une dégradation par les enzymes digestives, lorsque l’une ou l’autre des compositions pharmaceutiques (i) et (ii) sont sous forme solide, elles ne présentent pas d’enrobage gastro-résistant. Exemple Exemple 1 : Préparation d’un système capable de tamponner une composition pharmaceutique selon l’invention. Exemple 1A : Une préparation sous forme de comprimés effervescents comprenant un système tampon a été préparée selon le tableau 1. Etape 1) L’hydrogénocarbonate de sodium, le citrate mono-sodique anhydre, et le phosphate mono-sodique di-hydraté ont été mélangés à sec. Etape 2) Le mélange obtenu à l’étape 1) a été granulé à l’aide d’une solution de mouillage composée d’eau et d’éthanol à 96 %. Etape 3) Les granulés ainsi obtenus ont été calibrés puis séchés jusqu’à obtenir une humidité résiduelle prédéterminée. Etape 4) Les granulés ont été mélangés avec du benzoate de sodium. Etape 5) Le mélange final a été comprimé afin d’obtenir une dureté, une résistance à la rupture, un diamètre et une masse prédéterminées. L’agoniste du récepteur du GLP-1 peut être formulé séparément puis mélangé extemporanément au comprimé une fois que le comprimé est mis en solution ou incorporé directement au comprimé comme détaillé à l’Exemple 1B. Le comprimé peut ainsi être incorporé à un agoniste du récepteur du GLP-1 de son choix. Le tableau 1 présente la composition des comprimés effervescents ainsi préparés. Ingrédients Quantité en mg/comprimé Hydrogénocarbonate de sodium (aussi appelé bicarbonate de sodium) 2076,0 Citrate mono-sodique anhydre 1142,0 Benzoate de sodium 157,2 Phosphate mono-sodique di-hydraté 120,0 Ethanol à 96% (évaporé durant l’étape de séchage) QS granulation Eau purifié (évaporé durant l’étape de séchage) QS granulation Total 3495,6 (soit 3,5 g) Exemple 1B : Une préparation sous forme de comprimés effervescents comprenant un système tampon a été préparée selon le tableau 2. Etape 1) L’hydrogénocarbonate de sodium, le citrate mono-sodique anhydre, et le phosphate mono-sodique di-hydraté ont été mélangés à sec. Etape 2) Le mélange obtenu à l’étape 1) a été granulé à l’aide d’une solution de mouillage composée d’eau et d’éthanol à 96 %. Etape 3) Les granulés ainsi obtenus ont été calibrés puis séchés jusqu’à obtenir une humidité résiduelle prédéterminée. Etape 4) Les granulés ont été mélangés avec une teneur en sémaglutide de 3 mg, 7 mg ou 14 mg par rapport à la masse totale du comprimé et du benzoate de sodium. Etape 5) Le mélange final a été comprimé afin d’obtenir des comprimés qui présentent une dureté, une résistance à la rupture, un diamètre et une masse prédéterminées. Le tableau 2 présente la composition des comprimés effervescents ainsi préparés. Ingrédients Quantité en mg/comprimé Hydrogénocarbonate de sodium (aussi appelé bicarbonate de sodium) 2076,0 Citrate mono-sodique anhydre 1142,0 Benzoate de sodium 157,2 Phosphate mono-sodique di-hydraté 120,0 Sémaglutide 3,0 à 14,0 Ethanol à 96% (évaporé durant l’étape de séchage) QS granulation Eau purifié (évaporé durant l’étape de séchage) QS granulation Total 3495,6 (soit 3,5 g) Exemple 2 : Mesure de la protection du sémaglutide avec une composition selon l’invention, dans des conditions gastriques reproduites in vitro (pH acide et ajout de pepsine). Ce test a pour objectif de monter la stabilité gastrique du sémaglutide dans une composition selon l’invention. Etape 1) Le comprimé obtenu à l’Exemple 1A a été mis en solution dans 50 mL d’eau potable afin d’obtenir une solution tamponnée. Etape 2) Le milieu gastrique simulé a été préparée avec de l’acide chlorhydrique (HCl 0,2 N), en ajustant le pH à 1,2. Etape 3) La solution tamponnée obtenue à l’étape 1) a été mélangée avec 50 ml de milieu gastrique simulé, afin d’obtenir une solution finale de 100 ml avec du HCL à 0,1 N. Etape 4) Du sémaglutide a été ajouté à la solution obtenue à l’étape 3), afin d’obtenir une concentration finale de sémaglutide de 0,05 mg/ml. Etape 5) La pepsine a été ajoutée à la solution obtenue à l’étape 4) à une concentration finale de 3,2 mg/ml ou sans ajout de pepsine (sans pepsine), et la solution obtenue a été maintenue sous agitation constante à 37°C pendant 2 heures. Le dosage de sémaglutide a été réalisé par chromatographie liquide ultra haute performance (UHPLC) couplée à un détecteur ultra-violet (UV) à l'aide d'un étalonnage standard externe. La teneur résiduelle de sémaglutide a été calculée en mesurant la teneur de sémaglutide à un temps t par rapport à la teneur initiale de sémaglutide. Le résultat est un ratio exprimé en pourcentage (%). La teneur résiduelle de sémaglutide correspond au pourcentage de protection du sémaglutide. Teneur résiduelle de sémaglutide (%) Milieu gastrique simulé à un pH de 1,2 (sans pepsine) Milieu gastrique simulé à un pH de 1,2 avec pepsine (3,2 mg/ml) Solution comprenant le sémaglutide et sans système tampon T 0h 100 % T 2h 100 % T 0h 0 % T 2h 0 % Teneur résiduelle de sémaglutide (%) Milieu gastrique simulé à un pH de 1,2 (sans pepsine) Milieu gastrique simulé à un pH de 1,2 avec pepsine (3,2 mg/ml) Solution comprenant le sémaglutide et la solution tamponnée T 0h 103,5% T 2h 104,1% T 0h 104,6% T 2h 105,2% Résultats Les résultats décrits en tableaux 3 et 4 montrent que le sémaglutide n’a pas été protégé en milieu acide en présence de pepsine lorsqu’il n’a pas été formulé dans une composition selon l’invention (0 % de teneur résiduelle avec pepsine et sans système tampon). Lorsque le sémaglutide a été formulé avec un système tampon selon l’invention, le sémaglutide n’a pas été dégradé après 2 heures avec et sans pepsine. Ces résultats montrent que la composition selon l’invention confère une protection totale du sémaglutide vis-à-vis d’une dégradation par la pepsine en milieu gastrique simulé. Exemple 3 : Mesure de la protection de l’exénatide avec une composition selon l’invention, dans des conditions gastriques reproduites in vitro (pH acide et ajout de pepsine) Etape 1) Un comprimé effervescent (selon l’Exemple 1A) a été mis en solution dans 50 mL d’eau potable afin d’obtenir une solution tamponnée. Etape 2) Le milieu gastrique simulé a été préparée avec de l’acide chlorhydrique (HCl 0,2 N), en ajustant le pH à 1,2. Etape 3) La solution tamponnée obtenue à l’étape 1) a été mélangée avec 50 ml de milieu gastrique simulé, afin d’obtenir une solution finale de 100 ml avec du HCL à 0,1. Etape 4) L’exénatide a ensuite été ajouté à la solution obtenue à l’étape 3) afin d’obtenir une concentration finale de de 0,05 mg/mL (5 mg d’exénatide dans 100 mL final) ou de 1 mg/mL (5 mg d’exénatide dans 5 mL final) dans la solution finale. La solution a été mélangée pour solubiliser l’exénatide et homogénéiser la solution. Etape 5) La pepsine a été ensuite ajoutée à la solution à la dose conventionnelle de 3,2 mg/mL ou sans ajout de pepsine (sans pepsine). La solution a été maintenue sous agitation constante à 37°C pendant 2 heures. La teneur d’exénatide a été mesurée de manière spécifique par chromatographie liquide haute performance (HPLC). La teneur résiduelle a été calculée en mesurant la teneur d’exénatide à un temps t par rapport à la teneur initiale d’exénatide. Le résultat est un ratio exprimé en pourcentage (%). La teneur résiduelle d’exénatide correspond au pourcentage de protection de l’exénatide. Teneur résiduelle d’exénatide en pourcentage (%) Conditions Mélange comprenant le milieu gastrique simulé (pH 1,2 avec pepsine (3,2 mg/mL)) et la solution tamponnée comprenant 0,05 mg/mL d’exénatide Mélange comprenant le milieu gastrique simulé (pH 1,2, avec pepsine (3,2 mg/mL)) et la solution tamponnée comprenant 1 mg/mL d’exénatide Mélange comprenant le milieu gastrique simulé (pH 1,2 sans pepsine) et la solution tamponnée comprenant 0,05 mg/mL d’exénatide T = 0h NA NA NA T = 1h 94,1 % 98,6 % - T = 2h 92,8 % 97,8 % 116 % Teneur résiduelle d’exénatide en pourcentage (%) Conditions Mélange comprenant le milieu gastrique simulé (pH 1,2 sans pepsine) et la solution comprenant de l’exénatide (sans système tampon) Mélange comprenant le milieu gastrique simulé (pH 1,2, avec pepsine (3,2 mg/mL)) et la solution comprenant de l’exénatide (sans système tampon) T = 0h 100 % 0 % T = 2h 100 % 0 % Résultats Les résultats sont présentés aux tableaux 5 et 6. L’exénatide a été protégée par le système capable de tamponner la composition pharmaceutique en présence de pepsine. La composition selon l’invention a également permis de protéger l’exénatide en absence de pepsine (Tableau 5). Toutefois, lorsque l’exénatide a été introduite seule (sans système tampon) en milieu gastrique avec pepsine, l’exénatide a été totalement dégradée (Tableau 6). Ces résultats montrent l’effet protecteur du système tampon sur l’exénatide en condition gastrique et en présence de pepsine. Exemple 4 : Mesure de la protection du sémaglutide avec une composition selon l’invention par rapport au produit Rybelsus®, dans des conditions gastriques reproduites in vitro (pH acide et ajout de pepsine) Les essais de gastro-résistance avec le sémaglutide ont été conduits à la concentration de 0,05 mg/mL (5 mg de sémaglutide dans 100 mL final). Le milieu gastrique simulé a été préparé en suivant le même protocole que celui décrit à l’Exemple 3. Le produit Rybelsus® comprend du sémaglutide, du salcaprozate de sodium (SNAC), du Povidone, de la cellulose microcristalline, et du stéarate de magnésium. Etape 1) Un comprimé de Rybelsus® de 14 mg a été utilisé pour les essais comparatifs et a été mis en solution dans 50 mL d’eau potable durant 3 minutes sous agitation. La concentration finale en sémaglutide était de 0,28 mg/mL. Etape 2) Un comprimé effervescent (selon l’Exemple 1A) a été ajouté ou non à la solution obtenue à l’étape 1. Après cessation d’effervescence, 50 ml d’HCL à 0,2 N à pH 1,2 ont été ajoutés afin d’obtenir une solution finale de 100 ml d’HCL 0,1 N, ce qui correspond au milieu gastrique simulé. La concentration finale de sémaglutide est de 14 mg pour 100 mL. Etape 3) La pepsine a été ensuite ajoutée ou non à la solution obtenue à l’étape 2, à la dose conventionnelle de 3.2 mg/mL. L’essai a été conduit durant 2h à une température de 37°C. La teneur en sémaglutide a été dosée de manière spécifique par chromatographie liquide haute performance (HPLC). La teneur résiduelle a été calculée en mesurant la teneur de sémaglutide à un temps t par rapport à la teneur initiale de sémaglutide. Le résultat est un ratio exprimé en pourcentage (%).La teneur résiduelle en sémaglutide correspond au pourcentage de protection du sémaglutide. Teneur résiduelle de sémaglutide en pourcentage (%) Mélange comprenant le milieu gastrique simulé (pH 1,2 avec pepsine (3,2 mg/mL mg/mL)) et la solution tamponnée comprenant 0,05 mg/ml de sémaglutide Mélange comprenant le milieu gastrique simulé (pH 1,2 sans pepsine) et la solution tamponnée comprenant 0,05 mg/mL de sémaglutide T = 0h NA NA T = 1h 104,6 % 103.5 % T = 2h 105,2 % 104.1 % Teneur résiduelle de sémaglutide en pourcentage (%) Mélange comprenant le milieu gastrique simulé (pH 1,2 sans pepsine) et la solution comprenant du Rybelsus (sans système tampon) Mélange comprenant le milieu gastrique simulé (pH 1,2 avec pepsine) et la solution comprenant du Rybelsus (sans système tampon) Mélange comprenant le milieu gastrique simulé (pH de 1,2, avec pepsine), la solution tamponnée et la solution comprenant du Rybelsus T = 0h NA NA NA T = 1h 78,6 % 0 % 102,8 % T = 2h 16,2 % 0 % 96,8 % Résultats Les résultats montrent une protection totale du sémaglutide en milieu gastrique simulé en présence de pepsine et avec le système tampon (Tableau 7). En absence de pepsine, le sémaglutide est également stable en présence du système tampon (Tableau 7). Les résultats montrent qu’en absence de pepsine, Rybelsus n’est stable qu’à hauteur de 78 % pendant 1h en milieu gastrique et ne se maintient qu’à hauteur de 16 % au bout de 2 heures (Tableau 8). Le sémaglutide formulé dans Rybelsus est complétement et immédiatement dégradée par la pepsine en milieu gastrique simulé et sans système tampon (Tableau 8). Ainsi, la composition pharmaceutique de l’invention permet de protéger le produit Rybelsus de l’acidité en milieu gastrique et de la pepsine. Listage de séquences SEQ ID NO : 1 GLP-1 humaine HDEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG SEQ ID NO : 2 GLP-1 (7-36) humaine HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR SEQ ID NO : 3 GLP-1 (7-37) humaine HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG Composition pharmaceutique pour utilisation comme médicament, sous une forme adaptée au traitement par voie orale d'une maladie, ladite composition pharmaceutique comprenant : (i) un principe actif protéinique, ledit principe actif protéinique étant un agoniste du récepteur du Glucagon-like peptide- 1 (GLP-1), et (ii) un système capable de tamponner la composition pharmaceutique à un pH allant de 4 à 8. Composition pharmaceutique pour utilisation selon la revendication 1, ladite composition pharmaceutique étant exempte de composé additionnel susceptible de protéger le principe actif protéinique vis-à-vis d’une dégradation par les enzymes digestives. Composition pharmaceutique pour utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 ou 2, dans laquelle l’agoniste du récepteur du GLP-1 est choisi parmi GLP-1, un analogue du GLP-1, l’exendin-4 ou un analogue de l’exendin-4. Composition pharmaceutique pour utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle la maladie est une maladie métabolique, telle que le diabète de type 2, la stéatohépatite non alcoolique et/ou l’obésité. Composition pharmaceutique pour utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle l’agoniste du récepteur du GLP-1 est (a) GLP-1 ou un analogue de GLP-1 choisi parmi le liraglutide, le dulaglutide, l’albiglutide et le sémaglutide, préférentiellement le sémaglutide, ou (b) l’exendin-4 ou un analogue de l’exendin-4, choisi parmi l’exénatide et le lixisenatide. Composition pharmaceutique pour utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle la composition est sous forme liquide ou sous forme solide. Composition pharmaceutique pour utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle le système capable de tamponner la composition pharmaceutique est choisi parmi les systèmes phosphate, acétate, maléate, phtalate, succinate, citrate, imidazole, tétrabutylammonium, trihydroxyméthylaminométhane, tris-glycine, bicarbonate, barbitol, tris-EDTA BSA, sulfate de cuivre et zwittérionique. Composition pharmaceutique pour utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle le système capable de tamponner la composition pharmaceutique permet d’obtenir un pH allant de 4,5 à 7,5, préférentiellement allant de 5 à 7, encore plus préférentiellement de 6 à 7. Composition pharmaceutique pour utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle le système capable de tamponner la composition pharmaceutique est capable de protéger au moins 70 % du principe actif protéinique d’une dégradation par au moins une enzyme digestive lorsque la composition pharmaceutique est mise en contact avec ladite ou lesdites enzyme(s) digestive(s ), par exemple au moins 75 %, au moins 80 %, au moins 85 %, au moins 90 %, au moins 95 %. Composition pharmaceutique pour utilisation selon la revendication 9, dans laquelle le système capable de tamponner la composition pharmaceutique est capable de protéger au moins 70 % du principe actif protéinique d’une dégradation par de la pepsine lorsque la composition pharmaceutique est mise en contact avec 2 à 5 mg/ml de la pepsine pendant une heure. Composition pharmaceutique pour utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, dans laquelle la composition ne comprend pas d’insuline, un de ses dérivés ou un de ses analogues et/ou dans laquelle la composition ne comprend pas d’autre(s) principe(s) actif(s) protéinique(s). Composition pharmaceutique pour utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 11, dans laquelle la composition est une composition sous forme solide qui comprend : (i) de 0,5 à 20 % en masse de phosphate mono-sodique di-hydraté par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, (ii) de 10 à 60 % en masse de citrate mono-sodique anhydre par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, (iii) de 20 à 95 % en masse de bicarbonate de sodium par rapport à la masse totale du système capable de tamponner la composition pharmaceutique, (iv) de 0,5 à 20 % en masse de benzoate de sodium par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, et (v) de 0,0001 à 5 % en masse de l’agoniste du récepteur du GLP-1, préférentiellement de sémaglutide, par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, de préférence de 0,001 à 1%, de préférence encore de 0,01 à 0,5 % en masse de l’agoniste du récepteur du GLP-1 par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique. Composition pharmaceutique pour utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 12, dans laquelle la composition est une composition sous forme solide qui comprend : (i) 120 milligrammes (mg) de phosphate mono-sodique di-hydraté par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, (ii) 1142 mg de citrate mono-sodique anhydre par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, (iii) 2076 mg de bicarbonate de sodium par rapport à la masse totale du système capable de tamponner la composition pharmaceutique, (iv) 157 mg de benzoate de sodium par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique, et (v) de 0,5 à 40 mg d’un agoniste de GLP-1, préférentiellement de sémaglutide, par rapport à la masse totale de la composition pharmaceutique. Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, dans lequel un principe actif protéinique est mélangé avec un système capable de tamponner ladite composition pharmaceutique à un pH allant de 4 à 8, ledit principe actif protéinique est un agoniste du récepteur du Glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Trousse de réactifs pour utilisation comme médicament, sous une forme adaptée au traitement par voie orale d'une maladie, ladite trousse de réactifs comprenant : (i) une composition pharmaceutique sous forme solide comprenant un principe actif protéinique, ledit principe actif protéinique étant un agoniste du récepteur du Glucagon-like peptide- 1 (GLP-1), et (ii) une composition pharmaceutique comprenant un système tampon, dans laquelle ladite composition pharmaceutique comprenant un système tampon (ii) est capable de tamponner la composition pharmaceutique comprenant le principe actif protéinique (i) à un pH allant de 4 à 8, lorsque les compositions (i) et (ii) sont mélangées en solution.