Brevet FR3122989A1 — publié le 20221125

NOUVEAUX COMPOSES BIFONCTIONNELS DE TYPE PROTAC CIBLANT PXR, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE La présente demande concerne de nouveaux composés bifonctionnels de type PROTAC liant simultanément la protéine cible PXR et l’E3-ubiquitine ligase, leur procédé de préparation et leurs utilisations pour traiter les cancers surexprimant PXR. Figure pour l'abrégé : 6a NOUVEAUX COMPOSES BIFONCTIONNELS DE TYPE PROTAC CIBLANT PXR, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE La présente invention concerne le traitement du cancer et plus particulièrement les cancers surexprimant le récepteur nucléaire PXR, tels que le cancer colorectal. Le cancer colorectal (CRC) se situe au troisième rang des cancers les plus fréquents et est la troisième cause de décès par cancer. Les traitements actuels comprennent la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, parfois en association avec des thérapies ciblées qui démontrent une amélioration mineure. Cependant, l'efficacité de ces traitements est gravement compromise par l'apparition fréquente de résistance qui conduit à la rechute des patients après l’arrêt des traitements (50% des patients). Au cours des dernières années, il a été montré que des sous-populations de cellules cancéreuses, les cellules souches cancéreuses (CSCs), étaient impliquées dans l'initiation tumorale, le développement métastatique et la résistance aux médicaments, conduisant ainsi à la récidive tumorale. Les inventeurs ont désormais démontré que le récepteur nucléaire PXR (NR1I2) est préférentiellement activé dans les cellules souches cancéreuses et que l’extinction de son expression par interférence à l’ARN (shRNA) sensibilise cette population cellulaire, normalement résistante à la chimiothérapie, et retarde significativement la récidive tumorale chez la souris. L’inhibition du récepteur nucléaire PXR (NR1I2) permet donc de sensibiliser les cellules souches cancéreuses aux traitements actuels. Les antagonistes de PXR identifiés à ce jour (L-sulforaphane, ketoconazole et SAP-70) sont cependant soit non spécifiques et/ou toxiques aux concentrations nécessaires à l’inactivation de PXR, soit pas encore validés pour une utilisation en clinique. Les PROTACs (« Proteolysis Targeting Chimera ») sont des molécules bi-fonctionnelles qui lient simultanément une protéine cible et une E3-ubiquitine ligase. Cela provoque la poly-ubiquitination de la protéine cible qui est ainsi dégradée en petits peptides et acides aminés par le complexe du protéasome. L’approche PROTAC est donc une stratégie de knock-down chimique de protéine Il est donc désirable de mettre à disposition ligands chimériques bi-fonctionnels capables d’induire la protéolyse ciblée de PXR selon la stratégie PROTAC. Selon un premier objet, la présente invention concerne les composés bifonctionnels répondant à la formule générale (I) : L(PXR)-Linker-L(E3 ligase) (I) dans laquelle : L(PXR) est un ligand capable de se lier au récepteur nucléaire PXR, L(E3 ligase) représente un ligand de l’ubiquitine ligase E3, et Linker représente un groupe qui permet de lier de façon covalente L(PXR) à L(E3 ligase). La voie de l'ubiquitine-protéasome (UPP) est une voie cellulaire essentielle qui régule les protéines régulatrices clés et dégrade les protéines mal repliées ou anormales. UPP est au cœur de plusieurs processus cellulaires. Si elle est défectueuse ou déséquilibrée, elle conduit à la pathogenèse de diverses maladies. L'attachement covalent de l'ubiquitine à des substrats protéiques spécifiques est obtenu par l'action d'ubiquitine ligases E3. Ces ligases comprennent plus de 500 protéines différentes et sont classées en plusieurs classes définies par l'élément structurel de leur activité fonctionnelle E3. Le ligand de la ligase E3, qui constitue une modalité fonctionnelle des présents composés, se lie à une ubiquitine ligase E3. La ligase catalyse la fixation covalente de l'ubiquitine à la protéine cible, ce qui induit à son tour la dégradation de la protéine cible par les protéasomes natifs. Ainsi, les composés de la présente invention sont conçus d'une manière qui exploite les processus de dégradation cellulaires natifs mais où l'action de dégradation est dirigée vers des protéines cibles indésirables qui sont impliquées dans l'étiologie de la maladie. Contrairement aux inhibiteurs chimiques conventionnels, les PROTACs selon l’invention agissent comme des enzymes de dégradation avec une capacité d’action super-stœchiométrique. Les avantages des composés selon l’invention sont donc multiples : 1) ils sont actifs à des concentrations inférieures à celles de l’inhibiteur seul qui nécessite des niveaux élevés d'exposition systémique afin obtenir une saturation de la cible, 2) ils peuvent réaliser de multiples cycles de dégradation conduisant à la dégradation de la protéine ciblée, 3) comparée aux cinétiques rapides de dissociation des inhibiteurs sur leur cible, la restauration de la fonction protéique après une dégradation induite par PROTAC nécessite la synthèse de novo de la protéine par la cellule, ce qui prend beaucoup plus de temps et augmente ainsi la durée des effets des PROTACs. L(PXR) qui est une modalité fonctionnelle des présents composés qui se lie à PXR. Dans certains modes de réalisation, le ligand de ciblage est un analogue des ligands de PXR JMV6845 : JMV6845 Selon un mode de réalisation, L(PXR) peut être choisi parmi les groupes de formule (II) : (II) où représente l’attachement du groupe à Linker ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable. Ainsi, les composés selon l’invention peuvent répondre à la formule (I-1) suivante : (I-1) où Linker, L(E3 ligase) sont tels que définis ci-avant ou ci-après, ou un sel pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode de réalisation, le ligand de la ligase E3 se lie au céréblon. L(E3 ligase) peut notamment être choisi parmi : - les groupes de formule (IIIA) : (IIIA) et - les groupes de formule (IIIB) : (IIIB) ou un sel pharmaceutiquement acceptable, dans lesquelles formules (IIIA) et (IIIB) : X est NH ; X’ est -C(O)- ou -CH 2- ; Y représente H ou un groupe Alkyle en C1-C6 ; représente l’attachement du groupe à Linker . Ainsi, les composés selon l’invention peuvent notamment répondre à la formule (I-2) ou (I-3) : (I-2) (I-3) où Linker, L(PXR), L(E3 ligase), X, X’, Y sont tels que définis ci-avant ou ci-après ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable. Plus particulièrement, les composés selon l’invention peuvent répondre à l’une des formules suivantes (I-4) et (I-5) : (I-4) (I-5) dans lesquelles L(PXR), Linker sont définis ci-avant ou ci-après; ou un sel pharmaceutiquement acceptable. Linker fournit une fixation covalente du ligand de ciblage avec le ligand de la ligase E3. Selon un mode de réalisation, Linker représente un groupe alkylène en C1-C20, éventuellement interrompu ou se terminant éventuellement à l’une et/ou l’autre des deux extrémités, par l’un des groupes -0-, -S-, -N (R') -, -C(O)-, -C(O)O-, - OC(O) -, -OC(O)O -, -C(NOR')-, -C(O)N(R')-, -C(O)N(R')C(O)-, -C(O)N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -OC(O)N(R')-, -C(NR')-, -N(R')C(NR')-, -C(NR')N(R') -, -N(R')C(NR')N(R')-, -S(O) 2 -, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O) 2 -, -N(R')S(O) 2 -, -S(O) 2 N(R')-, -N(R')S-, -S(O)N(R')-, -N(R')S(0) 2 N(R') -, -N(R')S(0)N(R')-, cycloalkylène en C3 à C12, hétérocyclène de 3 à 12 chaînons et comprenant 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi N, O, S, hétéroarylène de 5 à 12 chaînons et comprenant 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi N, O, S, ou toute combinaison de ceux-ci, et dans lesquels R' identiques ou différents représentent H ou un groupe alkyle en C1-C6. Ainsi, selon un mode de réalisation particulier, Linker peut être choisi parmi les groupes alkylène en C4-C20, éventuellement interrompu par et/ou se terminant par un ou plusieurs groupes choisi parmi –NH-, -O-, -C(O)- ; pipéridinyle, piperazinylène. Plus particulièrement, Linker peut être représenté parmi les groupes de formule (IV) : (IV) où L 1 et L 2 identiques ou différents représentent indépendamment un groupe alkylène de 1 à 12 atomes de carbone éventuellement interrompu ou se terminant par un hétérocyclène de 3 à 12 chaînons et comprenant 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi N, O, S ; L 1 est lié à L(PXR) et est lié à L(E3 ligase) ; Z représente H ou un groupe alkyle en C1-C6. Selon un mode de réalisation plus particulier, L 1 est un groupe C7-alkylène (-C 7 H 14 -). Selon un mode de réalisation plus particulier, L 2 est un groupe (C2 à C8)-alkylène éventuellement interrompu par un groupe pipéridinyle. Selon un mode de réalisation, les composés selon l’invention peuvent répondre à la formule (V) suivante : (V) dans laquelle L 2 représente un groupe alkylène linéaire en C2-C8 éventuellement interrompu par un groupe pipéridinyle, et L(E3 ligase) est tel que défini ci-avant ou ci-après. Les formules (I), (II), (IIIA), (IIIB), (IV), (V) représentées ici couvrent également les sels pharmaceutiquement acceptables de celles-ci, leurs dérivés isotopiques et leurs stéréoisomères. Tel qu’utilisé ci-avant et ci-après et sauf mention spécifique : « Alkyle » désigne un groupe hydrocarboné aliphatique qui peut être linéaire ou ramifié ayant environ 1 à environ 20 atomes de carbone dans la chaîne. Des groupes alkyle préférés ont 1 à environ 12 atomes de carbone dans la chaîne, notamment de 1 à 6 atomes de carbone. Ramifié signifie qu'un ou plusieurs groupes alkyles inférieurs, tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à une chaîne alkyle linéaire. « Alkyle inférieur » signifie d'environ 1 à environ 4 atomes de carbone dans la chaîne qui peut être linéaire ou ramifiée. L’alkyle peut être substitué par un ou plusieurs « substituants de groupe alkyle », qui peuvent être identiques ou différents et comprennent halo, cycloalkyle, hydroxy, alcoxy, amino, acylamino, aroylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle, hétéroaralcoxycarbonyle ou Y 1 Y 2 NCO-, dans lequel Y 1 et Y 2 sont, indépendamment, un hydrogène, un alkyle éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué, un aralkyle éventuellement substitué ou un hétéroaralkyle éventuellement substitué, ou Y 1 et Y 2 , considérés ensemble conjointement avec le N par l'intermédiaire duquel Y 1 et Y 2 sont liés, forment un hétérocyclyle à de 4 à 7 éléments. Des exemples types de groupes alkyle comprennent le méthyle, le trifluorométhyle, le cyclopropylméthyle, le cyclopentylméthyle, l'éthyle, le n -propyle, l 'i -propyle, le n -butyle, le t -butyle, le n -pentyle, le 3-pentyle, le méthoxyéthyle, le carboxyméthyle, le méthoxycarbonyléthyle, le benzyloxycarbonylméthyle, le pyridylméthyloxycarbonylméthyle. « Alkylène » désigne un groupe alkyle tel que défini ci-avant bivalent. Les groupes alkylène préférés sont les groupes alkylène inférieurs ayant 1 à environ 6 atomes de carbone. Des exemples types de groupes alkylène comprennent le méthylène et l'éthylène. "Cycloalkyle" signifie un système de cycle non aromatique mono- ou multicyclique d'environ 3 à environ 10 atomes de carbone, de préférence d'environ 5 à environ 10 atomes de carbone. Les tailles de cycle préférées des cycles du système de cycle comprennent environ 5 à environ 6 atomes de cycle, éventuellement substitué avec un ou plusieurs substituants. Les cycloalkyles monocycliques exemplaires comprennent le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cycloheptyle, et similaires. Les cycloalkyles multicycliques exemplaires comprennent la 1-décaline, le norbornyle, l'adamant-(1 ou 2-)yle, et similaires. "Cycloalkylène" signifie un groupe cycloalkyle tel que défini ci-avant saturé, bivalent, tel que notamment le cyclohexylène. "Hétérocyclyle" signifie un système de cycle monocyclique ou multicyclique saturé non aromatique d'environ 3 à environ 10 atomes de carbone, de préférence d'environ 5 à environ 10 atomes de carbone, dans lequel un ou plusieurs des atomes de carbone dans le système de cycle est/sont un(des) élément(s) hétéro différent(s) du carbone, par exemple l'azote, l'oxygène ou le soufre. Les tailles de cycle préférées des cycles du système de cycle comprennent environ 5 à environ 6 atomes de cycle. La désignation de aza, oxa ou thia comme préfixe avant hétérocyclyle définit qu'au moins un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre est présent, respectivement, comme atome de cycle. L'hétérocyclyle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, qui peuvent être identiques ou différents, et sont tels que définis ici. L'atome d'azote d'un hétérocyclyle peut être un atome d'azote basique. L'atome d'azote ou de soufre de l'hétérocyclyle peut aussi être éventuellement oxydé en le N-oxyde, S-oxyde ou S,S-dioxyde correspondant. Les cycles hétérocyclyle monocycliques exemplaires comprennent le pipéridyle, le pyrrolidinyle, le pipérazinyle, le morpholinyle, le thiomorpholinyle, le thiazolidinyle, le 1,3-dioxolanyle, le 1,4-dioxanyle, le tétrahydrofuranyle, le tétrahydrothiophényle, le tétrahydrothiopyranyle, et similaires. Le terme "hétérocyclène" désigne un radical hétérocyclyle tel que défini ci-avant bivalent. "Hétéroaryle" signifie un système de cycle monocyclique ou multicyclique aromatique d'environ 5 à environ 14 atomes de carbone, de préférence d'environ 5 à environ 10 atomes de carbone, dans lequel un ou plusieurs des atomes de carbone dans le système de cycle est/sont un(des) hétéro élément(s) différents du carbone, par exemple l'azote, l'oxygène ou le soufre. Les tailles de cycle préférées des cycles du système de cycle comprennent environ 5 à environ 6 atomes de cycle. L'"hétéroaryle" peut aussi être substitués par un ou plusieurs substituants. La désignation de aza, oxa ou thia comme préfixe avant hétéroaryle définissent qu'au moins un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre est présent respectivement comme atome de cycle. Un atome d'azote d'un hétéroaryle peut être un atome d'azote basique et peut aussi être éventuellement oxydé en le N-oxyde correspondant. Les groupes hétéroaryle et hétéroaryle substitués exemplaires comprennent le pyrazinyle, le thiényle, l'isothiazolyle, l'oxazolyle, le pyrazolyle, le furazanyle, le pyrrolyle, le 1,2,4-thiadiazolyle, le pyridazinyle, le quinoxalinyle, le phtalazinyle, l'imidazo[1,2-a]pyridine, l'imidazo[2,1-b]thiazolyle, le benzofurazanyle, l'azaindolyle, le benzimidazolyle, le benzothiényle, le thiénopyridyle, le thiénopyrimidinyle, le pyrrolopyridyle, l'imidazopyridyle, le benzoazaindole, le 1,2,4-triazinyle, le benzthiazolyle, le furanyle, l'imidazolyle, l'indolyle, l'indolizinyle, l'isoxazolyle, l'isoquinolinyle, l'isothiazolyle, l'oxadiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le pyrrolyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, le 1,3,4-thiadiazolyle, le thiazolyle, le thiényle et le triazolyle. Les groupes hétéroaryle préférés comprennent le pyrazinyle, le théinyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, l'isoxazolyle et l'isothiazolyle. « Hétéroarylène » désigne un radical hétéroaryle tel que défini ci-avant bivalent. « Substituants » désigne un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisis parmi halogène, cyano, cycloalkyle, hydroxy, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, aroylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle, hétéroaralcoxycarbonyle. Les composés de la présente invention peuvent se présenter sous la forme d'un acide libre ou d'une base libre, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable. L’expression « sels pharmaceutiquement acceptables » fait référence aux sels d’addition acide relativement non toxiques, inorganiques et organiques, et les sels d’addition de base, des composés de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés in situ pendant l’isolement final et la purification des composés. En particulier, les sels d’addition acide peuvent être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme épurée avec un acide organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Parmi les exemples de sels d’addition acide on trouve les sels bromhydrate, chlorhydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acétate, oxalate, valerate, oléate, palmitate, stéarate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maléate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mésylate, glucoheptanate, lactobionate, sulfamates, malonates, salicylates, propionates, méthylènebis-b-hydroxynaphtoates, acide gentisique, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, methanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, cyclohexyl sulfamates et quinateslaurylsulfonate, et analogues. (Voir par exemple S.M. Berge et al. « Pharmaceutical Salts » J. Pharm. Sci, 66 :p.1-19 (1977) qui est incorporé ici en référence). Les sels d’addition acide peuvent également être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme acide avec une base organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Les sels d’addition acide comprennent les sels aminés et métalliques. Les sels métalliques adaptés comprennent les sels de sodium, potassium, calcium, baryum, zinc, magnésium et aluminium. Les sels de sodium et de potassium sont préférés. Les sels d’addition inorganiques de base adaptés sont préparés à partir de bases métalliques qui comprennent hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d’aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc. Les sels d’addition aminés de base adaptés sont préparés à partir d’amines qui ont une alcalinité suffisante pour former un sel stable, et de préférence comprennent les amines qui sont souvent utilisées en chimie médicinale en raison de leur faible toxicité et de leur acceptabilité pour l’usage médical : ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl-glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N,N’-dibenzylethylenediamine, chloroprocaïne, diéthanolamine, procaïne, N-benzylphénéthylamine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxymethyl)-aminomethane, hydroxyde de tétraméthylammonium, triéthylamine, dibenzylamine, éphénamine, dehydroabietylamine, N-ethylpiperidine, benzylamine, tétraméthylammonium, tétraéthylammonium, méthylamine, diméthylamine, triméthylamine, éthylamine, acides aminés de base, par exemple lysine et arginine, et dicyclohexylamine, et analogues. Les composés de la présente invention peuvent avoir au moins un centre chiral et peuvent donc être sous la forme d'un stéréo-isomère, qui, tel qu'utilisé ici, englobe tous les isomères de composés individuels qui ne diffèrent que par l'orientation de leurs atomes dans l'espace. Le terme stéréo-isomère inclut les isomères d’image miroir (énantiomères qui incluent les configurations (R-) ou (S-) des composés), les mélanges d’isomères d’image miroir (mélanges physiques des énantiomères et racémates ou mélanges racémiques) de composés géométriques (isomères cis / trans ou E / Z, R / S) de composés et isomères de composés à plus d’un centre chiral qui ne sont pas des images miroirs les uns des autres (diastereoi somers). Les centres chiraux des composés peuvent subir une épimérisation in vivo; ainsi, pour ces composés, l'administration du composé sous sa forme (R ~) est considérée comme équivalente à l'administration du composé sous sa forme (S-). En conséquence, les composés de la présente invention peuvent être fabriqués et utilisés sous la forme d'isomères individuels et sensiblement exempts d'autres isomères, ou sous la forme d'un mélange de divers isomères, par exemple de mélanges racémiques de stéréoisomères. Dans certains modes de réalisation, les composés suivants sont appropriés pour se lier au Céréblon et à PXR : JMV7158 JMV7184 JMV7146 JMV7154 JMV7125 JMV7048 JMV7505 JMV7506 JMV7264 JMV7605 JMV7727 JMV7965 Tout particulièrement, les composés selon l’invention peuvent être choisis parmi les composés répondant à l’une des formules suivantes : Selon un autre objet, la présente invention concerne également le procédé de préparation d’un composé selon l’invention. Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par application ou adaptation de toute méthode connue en soi de et/ou à la portée de l’homme du métier, notamment celles décrites par Larock dans Comprehensive Organic Transformations , VCH Pub., 1989, ou par application ou adaptation des procédés décrits dans les exemples qui suivent. Selon l’invention, ledit procédé comprend le couplage d’un composé de formula (B) et d’un composé de formule (C) : L(PXR)-T T’-L(E3 ligase) (B) (C) tels que L(PXR) et L(E3 ligase) sont tels que définis ci-avant, et T et T’ sont deux groupes précurseurs de Linker c’est-à-dire dont le couplage permet de conduire au groupe Linker, tels qu’ils possèdent chacun respectivement une fonction terminale réactive complémentaire. On désigne ici par « fonctions réactives complémentaires » deux fonctions susceptibles de réagir ensemble pour former une fonction assurant une liaison covalente entre T et T’. Ainsi, typiquement, T et T’ sont tels que T possède une fonction terminale de type amine et T’ possède une fonction terminale de type acide carboxylique. Ainsi, typiquement, T représente un groupe de formule (T-B) : -L1-NH 2 (T-B) et T’ représente un groupe de formule (T-C) : (T-C) dans lesquels L 1 et L 2 sont tels que définis ci-avant. Ledit couplage peut être avantageusement réalisé en présence d’un agent de couplage peptidique tel que BOP (benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate, typiquement en présence d’une base organique telle que la base de Hünig ( N , N -diisopropyléthylamine (DIPEA ou DIEA). Selon un mode de réalisation, le composé (B) répond à la formule (A) : (A) Selon un mode de réalisation, le composé (C) répond à la formule (C-1) : (C-1) dans laquelle L 2 et L(E3 ligase) sont tels que définis ci-avant. Eventuellement ledit procédé peut également comprendre l’étape consistant à isoler le produit de formule (I) obtenu. Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger les groupes fonctionnels réactifs, par exemples les groupes hydroxy, amino, imino, thio, carboxy, lorsqu’ils sont souhaités dans le produit final, pour éviter leur participation indésirable dans les réactions. Les groupes de protection traditionnels peuvent être utilisés conformément à la pratique standard, pour des exemples voir T.W. Green et P.G.M. Wuts dans Protective Groups in Organic Chemistry , John Wiley and Sons, 1991 ; J.F.W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973. Le composé ainsi préparé peut être récupéré à partir du mélange de la réaction par les moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant du mélange de la réaction ou si nécessaire après distillation du solvant du mélange de la solution, en versant le reste dans de l’eau suivi par une extraction avec un solvant organique immiscible dans l’eau, et en distillant le solvant de l’extrait. En outre, le produit peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche mince préparative. Il sera apprécié que les composés utiles selon la présente invention peuvent contenir des centres asymétriques. Ces centres asymétriques peuvent être indépendamment en configuration R ou S. Il apparaîtra à l’homme du métier que certains composés utiles selon l’invention peuvent également présenter une isomérie géométrique. On doit comprendre que la présente invention comprend des isomères géométriques individuels et des stéréoisomères et des mélanges de ceux-ci, incluant des mélanges racémiques, de composés de formule (I) ci-dessus. Ce type d’isomères peuvent être séparés de leurs mélanges, par l’application ou l’adaptation de procédés connus, par exemple des techniques de chromatographie ou des techniques de recristallisation, ou ils sont préparés séparément à partir des isomères appropriés de leurs intermédiaires. Les produits de bases ou les réactifs utilisés sont disponibles commercialement et/ou peuvent être préparés par l’application ou l’adaptation de procédés connus, par exemple des procédés tels que décrits dans les Exemples de Référence ou leurs équivalents chimiques évidents. Le procédé selon l’invention peut mettre en œuvre l’intermédiaire de formule (A) qui est nouveau. Selon un autre objet, la présente invention concerne donc également le composé de formule (A) : (A) Le composé de formule (A) peut être préparé par couplage des composés suivants : et Ce couplage peut etre typiquement réalisé par application ou adaptation de la procédure décrite dans l’exemple 1. Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont capables d’induire la protéolyse ciblée de PXR. Les composés de formule (I) sont donc utiles dans le traitement et/ou la prévention des cancers, notamment des cancers surexprimant PXR. La présente invention a donc également pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant un composé selon l’invention avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. De préférence, ladite composition contient une quantité efficace du composé selon l’invention. Selon un autre objet la présente invention concerne également un composé de formule générale (I) pour le traitement et/ou la prévention des cancers, notamment les cancers surexprimant PXR. Des cancers surexprimant PXR sont notamment le cancer colorectal, et les cancers du pancréas, du foie et du sein. Typiquement, les composés selon l’invention peuvent être utilisés en combinaison avec un agent anti-cancéreux. De tels agents anticancéreux peuvent être notamment choisis parmi 5-Fluorouracile (5-FU), Irinotécan (CPT11), Oxaliplatine, Cisplatine, Tamoxifen, Paclitaxel, Doxorubicine, Vonblastine, Cyclophosphamide (CPA), Isophosphamide (IFO). De préférence, ladite composition est administrée à un patient qui en a besoin. Ledit patient est notamment un patient résistant aux agents anti-cancéreux précités. Le type de formulation des compositions pharmaceutiques de l’invention dépend du mode d’administration, qui peut inclure une injection entérale (par exemple orale), parentérale (par exemple sous-cutanée (sc), intraveineuse (iv), intramusculaire (im) et intrasternale, ou des techniques de perfusion, intraveineuse ou intraveineuse), artériel, intramédullaire, intrathécal, intraventriculaire, transdermique, interdermale, rectale, intravaginale, intrapéritonéale, muqueuse topique, nasale, buccale, sublinguale, instillation intratrachéale, instillation bronchique et / ou inhalation. En général, la voie d'administration la plus appropriée dépend de divers facteurs, notamment la nature de l'agent (par exemple, sa stabilité dans l'environnement du tube digestif) et / ou l'état du sujet (par exemple, si le sujet est capable de tolérer une administration orale). Dans certains modes de réalisation, les compositions sont formulées pour une administration orale ou intraveineuse (par exemple, une injection intraveineuse systémique). L'expression "véhicule pharmaceutiquement acceptable", telle que connue dans la technique, désigne un matériau, une composition ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable, convenant à l'administration de composés de la présente invention à des mammifères. Les supports appropriés peuvent inclure, par exemple, des liquides (aussi bien aqueux que non aqueux et leurs combinaisons), des solides, des matériaux d’encapsulation, des gaz et des combinaisons de ceux-ci (par exemple, des semi-solides), qui fonctionnent pour transporter ou transporter le composé d’un organe ou une partie du corps à un autre organe ou une partie du corps. Un support est «acceptable» dans le sens où il est physiologiquement inerte et compatible avec les autres composants de la formulation et qui est non toxique pour le sujet ou le patient. En fonction du type de formulation, Par conséquent, les composés de formule I peuvent être formulés en compositions solides (par exemple, poudres, comprimés, granulés dispersables, capsules, cachets et suppositoires), compositions liquides (par exemple, solutions dans lesquelles le composé est dissous, suspensions dans lesquelles les particules du composé sont dispersées, les émulsions et les solutions contenant des liposomes, des micelles ou des nanoparticules, des sirops et des élixirs); compositions semi-solides (par exemple, gels, suspensions et crèmes); et des gaz (p. ex. agents propulseurs pour compositions en aérosol). Les composés peuvent également être formulés pour une libération rapide, intermédiaire ou prolongée. Les excipients qui conviennent pour des administrations solides sont les dérivés de la cellulose ou de la cellulose microcristalline, les carbonates alcalino-terreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides. Pour l’usage parentéral, l’eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés. La posologie peut varier dans les limites importantes en fonction de l’indication thérapeutique et de la voie d’administration, ainsi que de l’âge et du poids du sujet. Figures La représente l’affinité PXR de pré-PROTAC JMV6944 mesurée par RT-FRET. La illustre l’activation de PXR par le pré-PROTAC JMV6944 et les PROTACs qui en découle mesurée grâce à un gène rapporteur luciférase placé sous le contrôle du promoteur du CYP3A4, gène cible de PXR. La représente l’induction d’un gène cible de PXR (i.e. le CYP3A4) par le pré-PROTAC JMV6944 et les PROTACs qui en découle mesurée par RT-qPCR. La illustre l'effet du JMV7048 sur l'induction du CYP34 par Western blot. Les Figures 5A et 5B illustrent les effets des PROTACs sur la viabilité cellulaire dans différentes lignées cellulaires (LS174T, HT29) et primo-culture (CRC1) issues de cancer du côlon. Les Figures 6A-F représentent respectivement les effets des PROTACs sur la dégradation de la protéine PXR dans les cellules LS174T et l’importance de la voie du protéasome dans ces effets mesurés par Western blot. Les Figures 7A-C représentent respectivement l’effet du JMV7048 sur la dégradation de la protéine PXR in vivo , sur des xénogreffes de cellules LS174T dans des souris SCID. La illustre le mode d’interaction du JMV6944 avec le LBD de hPXR. (A) Structure entière du complexe. L’hélice activatrice H12 est indiquée. La flèche symbolise l’extension des PROTACs synthétisés par la suite. (B) Zoom sur la voie de sortie du JMV6944 et superposition avec la structure du complexe hPXR-LBD/SR12813. L’extrémité de l’hélice H2’, résidus 206 à 209, se réarrange en présence du ligand. (C) Interactions du JMV6944 avec les résidus de la poche de liaison de hPXR et représentation de la densité électronique du ligand (carte différence de type omit). Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Les produits de départs utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les composés de la présente invention seront mieux compris en liaison avec les schémas de synthèse décrits dans divers exemples de travail et qui illustrent des procédés non limitatifs par lesquels les composés de l'invention peuvent être préparés. Les pourcentages sont exprimés en poids, sauf mention contraire. Exemple 1 : Synthèse du JMV6944 Etape 1 : N1-benzyl-4-nitrobenzene-1,2-diamine A une solution contenant la 2-fluoro-5-nitroaniline (5 g, 32.03 mmol) et la benzylamine (7.01 ml, 64.05 mmol) dans le DMF (50 ml) et ajouter du K2CO3 (13.28 g, 96.08 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 24h à 100°C. Le milieu réactionnel est dilué dans un mélange acétate d’éthyle / H2O. La phase organique est lavée successivement avec de l’eau, du KHSO4 1N, du NaCl saturé et séché sur sulfate de magnésium. Après évaporation, le produit est trituré dans l’éther diéthylique et essoré. Le composé 1 N1-benzyl-4-nitrobenzene-1,2-diamine est obtenu sous forme de solide jaune avec une masse de 7.5 g (rendement 96%). ESI : M+H 244.1. Etape 2 : (9H-fluoren-9-yl)methyl N-{2-[4-(1-benzyl-5-nitro-1H-1,3-benzodiazol-2-yl)butoxy]ethyl}carbamate A une solution contenant la N1-benzyl-4-nitrobenzene-1,2-diamine (0.747 g, 3.07 mmol) et le (9H-fluoren-9-yl)methyl N-[8-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)-8-oxooctyl]carbamate (1.63 g, 3.37 mmol) dans un mélange toluène / DMF (9/1) (45ml /5 ml) et ajouté du TFA (0.91 ml, 12.28 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 6h à 60°C. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis à 0°C. Le solide est essoré puis lavé deux fois avec de l’éther diéthylique. La poudre est mise en solution dans l’acide acétique et chauffée à 100° pendant 18h. Après évaporation le composé 2 (9H-fluoren-9-yl)methyl N-{2-[4-(1-benzyl-5-nitro-1H-1,3-benzodiazol-2-yl)butoxy]ethyl}carbamate est obtenu sous forme d’huile jaune 0.55 g (rendement 30%). ESI : M+H 589.2. Etape 3 : (9H-fluoren-9-yl)methyl N-[7-(5-amino-1-benzyl-1H-1,3-benzodiazol-2-yl)heptyl]carbamate A une solution contenant le (9H-fluoren-9-yl)methyl N-{2-[4-(1-benzyl-5-nitro-1H-1,3-benzodiazol-2-yl)butoxy]ethyl}carbamate (0.75 g, 1.27 mmol) dans l’éthanol (30 ml) et ajouté du SnCl2 (1.2 g, 6.34 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 2h à 80°C. Le milieu réactionnel est dilué dans un mélange acétate d’éthyle / NaHCO3 sat et filtré sur célite. La phase organique est récupérée et sécher sur MgSO4. Après évaporation le composé 3 (9H-fluoren-9-yl)methyl N-[7-(5-amino-1-benzyl-1H-1,3-benzodiazol-2-yl)heptyl]carbamate est obtenu sous forme de poudre jaune 0.55 g (rendement 77%). ESI : M+H 559.3. Etape 4 : N-[2-(7-aminoheptyl)-1-benzyl-1H-1,3-benzodiazol-5-yl]-2,4,6-trimethylbenzene-1-sulfonamide A une solution contenant le (9H-fluoren-9-yl)methyl N-[7-(5-amino-1-benzyl-1H-1,3-benzodiazol-2-yl)heptyl]carbamate (0.386 g, 0.69 mmol) dans un mélange pyridine / DCM (1/1) (5 ml / 5 ml) à 0°C et ajouté le 2-mesitylenesulfonyl chloride (0.166 g, 0.75 mmol) par portion. Le milieu réactionnel est mis à température ambiante et agité 18 h. La diethylamine (2ml) est ajouté dans le milieu réactionnel et agité 2h. La solution est concentrée sous pression réduite. L’huile obtenue est purifiée par HPLC préparative. Après lyophilisation, une poudre jaune est obtenue 0.201 g (rendement 56%). ESI : M+H 519.4. 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) : δ 10.53 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.92 Hz, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.20 (d, J= 6.81 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 1.79, 8.88 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.26 (m, 6H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 155.3, 142.7, 139.2, 135.8, 135.4, 133.9, 132.3, 129.4, 129.3, 129.3, 128.5, 127.3, 117.7, 113.7, 47.7, 39.4, 39.2, 28.6, 28.4, 27.3, 26.5. Exemple 2 : Synthèse du JMV7048 Etape 1 : 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione Le milieu réactionnel contenant le 4-Fluorophtalic anhydride (2.43 g, 14.63 mmol) et le 3-aminopiperidine-2,6-dione (2.38 g, 14.63 mmol) et l’acetate de sodium (2.4 g, 29.26 mmol) dans l’acide acétique (50 ml) est chauffé à 100°C pendant 24h. Après refroidissement à température ambiante ajouter de l’eau (150ml) dans le mélange réactionnel, essoré le mélange et laver avec de l’éther plusieurs fois. Mettre au dessiccateur une nuit à 50°C, le composé 1 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione est obtenu sous forme de solide rose avec une masse de 4 g (Rendement 99%) ESI : M+H 277.2. 1 H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) : δ 11.15 (s, 1H), 8.03-8.00 (dd, J = 4.59, 8.02 Hz, 1H) , 7.87-7.85 (dd, J = 2.29, 8.02 Hz, 1H), 7.75-7.71 (t, J= 2.29, 4.59, 8.02 Hz, 1H), 5.19-5.16 (dd, J= 5.51, 13.03, 1H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.10-2.05 (m,1H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO- d 6 ) δ 173.2, 173.2, 170.2, 170.1, 167.4, 166.6, 166.6, 166.3, 165.4, 134.7, 134.6, 127.9, 126.7, 126.7, 122.3, 122.1, 112.0, 111.8, 49.6, 31.3, 22.4. Etape 2 : tert-butyl 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazine-1-carboxylate Le composé 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (500 mg, 1.81 mmol) est dissout dans la NMP (7 ml) à température ambiante. La DIEA (0.89 ml, 5.43 mmol) et le t-butyl 1-piperazinecarboxylate (370.9 mg, 1.99 mmol) sont additionnés et le mélange est agité à 140°C pendant 24h. La solution est diluée dans l’eau (100 ml). Extraire avec de l’acétate d’éthyle deux fois et la phase organique est lavée avec du NaCl saturé et séché sur sulfate de magnésium. Après évaporation, l’huile obtenue est purifiée sur gel de silice avec un éluant éther de pétrole / Acétate d’éthyle (3/1). tert-butyl 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazine-1-carboxylate est obtenu sous forme de solide jaune avec une masse de 655 mg (rendement 82%). ESI : M+H 443.1. 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) : δ 11.09 (s, 1H) , 7.70 (d, J= 8.56 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 2.08 Hz, 1H), 7.26-7.24 (dd, J= 2.08, 8.56 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 3.47 (s, 8H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.61-2.48 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.43 (s, 9H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 173.2, 170.5, 167.9, 167.4, 155.4, 154.3, 134.3, 125.3, 119.0, 118.3, 108.5, 79.6, 49.2, 47.0, 31.4, 28.5, 22.6. Etape 3 : 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(piperazin-1-yl)isoindoline-1,3-dione Le composé tert-butyl 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazine-1-carboxylate (464 mg, 1.04 mmol) est dissout dans une solution d’HCl 4N dans le dioxane (4ml) et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis concentré et trituré avec de l’éther. Le solide obtenu sous forme d’une poudre jaune avec une masse de 323 mg (rendement 90%). ESI : M+H 343.1. 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) : δ 11.09 (s, 1H), 9.71 (m, 2H), 7.73 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 2.08 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 2.08, 8.61 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 2.61-2.48 (m, 2H), 2.03 (m, 1H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 173.2, 170.4, 167.8, 167.3, 154.8, 134.2, 125.4, 120.0, 119.0, 109.2, 49.2, 44.5, 42.4, 31.4, 22.6. Etape 4 : acide 6-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)hexanoi que Le composé 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(piperazin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (100 mg, 0.29 mmol) est dissout dans l’acétonitrile (5 ml). L’acide 6-bromohexanoique (152 mg, 0.73 mmol) et la DIEA (0.193 ml, 1.16 mmol) sont additionnés et le mélange est agité à 60°C pendant 24h. La solution est concentrée sous pression réduite. L’huile obtenue est purifiée par HPLC préparative. Après lyophilisation, une poudre jaune est obtenue avec une masse de 90 mg (rendement 65%). ESI : M+H 457.3. 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) : δ 12.08 (m, 1H), 11.04 (s, 1H), 9.73 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.50 Hz), 7.50 (d, J= 1.90 Hz), 7.37 (dd, J= 1.90, 8.50 Hz), 5.10 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.33 (m, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 174.7, 173.2, 170.4, 167.8, 167.3, 154.6, 134.2, 125.4, 120.4, 119.2, 109.4, 55.7, 50.7, 49.3, 44.8, 33.7, 31.4, 25.9, 24.3, 23.4. Etape 5 : JMV7048 A une solution contenant le N-[2-(7-aminoheptyl)-1-benzyl-1H-1,3-benzodiazol-5-yl]-2,4,6-trimethylbenzene-1-sulfonamide (41 mg, 0.079 mmol) (exemple 1, JMV6944) , 6-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)hexanoic acid (34 mg, 0.079 mmol) et la DIEA (0.039 ml, 0.237 mmol) dans du DMF (5ml) est ajouté le BOP (52 mg, 0.12 mmol) . Le milieu réactionnel est agité pendant deux heures à température ambiante. La solution est concentrée sous pression réduite. L’huile obtenue est purifiée par HPLC préparative. Après lyophilisation, une poudre jaune est obtenue avec une masse de 52 mg (rendement 66%). ESI : M+H 958.0. 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) : δ 11.02 (s, 1H), 10.42 (m, 1H), 9.78 (m, 1H), 7.69 (d, J= 8.49 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.89 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 5H), 7.11 (m, 2H), 7.00 (dd, J= 2.01, 8.89 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.02 (dd, J= 5.53, 13.14 Hz, 1H) Exemple 3 : Synthèse du JMV7505 Etape 1 : acide 7-{4-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]piperazin-1-yl}heptanoique Le composé 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(piperazin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (100 mg, 0.29 mmol) ( e xemple2, étape 3) est dissout dans l’acétonitrile (5 ml). L’acide 7-bromoheptanoique (155 mg, 0.73 mmol) et la DIEA (0.193 ml, 1.16 mmol) sont additionnés et le mélange est agité à 60°C pendant 24h. La solution est concentrée sous pression réduite. L’huile obtenue est purifiée par HPLC préparative. Après lyophilisation, une poudre jaune est obtenue avec une masse de 93 mg (rendement 65%). ESI : M+H 471.3. Etape 2 : A une solution contenant le N-[2-(7-aminoheptyl)-1-benzyl-1H-1,3-benzodiazol-5-yl]-2,4,6-trimethylbenzene-1-sulfonamide (41 mg, 0.079 mmol) (exemple 1, JMV6944) , 6-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)heptanoic acid (34 mg, 0.079 mmol) et la DIEA (0.039 ml, 0.237 mmol) dans du DMF (5ml) est ajouté le BOP (52 mg, 0.12 mmol) . Le milieu réactionnel est agité pendant deux heures à température ambiante. La solution est concentrée sous pression réduite. L’huile obtenue est purifiée par HPLC préparative. Après lyophilisation, une poudre blanche est obtenue avec une masse de 52 mg (rendement 68%). ESI : M+H 971.5. 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) : δ 11.02 (s, 1H), 10.42 (m, 1H), 9.78 (m, 1H), 7.69 (d, J= 8.49 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.89 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 5H), 7.11 (m, 2H), 7.00 (dd, J= 2.01, 8.89 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 5.02 (dd, J= 5.53, 13.14 Hz, 1H) Exemple 4 : Synthèse du JMV7506 Etape 1 : acide 8-{4-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]piperazin-1-yl}octanoique Le composé 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(piperazin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (100 mg, 0.29 mmol) ( e xemple2, étape 3) est dissout dans l’acétonitrile (5 ml). L’acide 8-bromooctanoique (160 mg, 0.73 mmol) et la DIEA (0.193 ml, 1.16 mmol) sont additionnés et le mélange est agité à 60°C pendant 24h. La solution est concentrée sous pression réduite. L’huile obtenue est purifiée par HPLC préparative. Après lyophilisation, une poudre jaune est obtenue avec une masse de 101 mg (rendement 67%). ESI : M+H 485.6. Etape 2 : A une solution contenant le N-[2-(7-aminoheptyl)-1-benzyl-1H-1,3-benzodiazol-5-yl]-2,4,6-trimethylbenzene-1-sulfonamide (41 mg, 0.079 mmol) (exemple 1, JMV6944) , 6-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)octanoique acid (36 mg, 0.079 mmol) et la DIEA (0.039 ml, 0.023 mmol) dans du DMF (5ml) est ajouté le BOP (52 mg, 0.12 mmol) . Le milieu réactionnel est agité pendant deux heures à température ambiante. La solution est concentrée sous pression réduite. L’huile obtenue est purifiée par HPLC préparative. Après lyophilisation, une poudre blanche est obtenue avec une masse de 45 mg (rendement 61%). ESI : M+H 985.5. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) : δ 11.02 (s, 1H), 10.42 (m, 1H), 9.78 (m, 1H), 7.69 (d, J= 8.49 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.89 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 5H), 7.11 (m, 2H), 7.00 (dd, J= 2.01, 8.89 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.54 (s, 4H), 5.02 (dd, J= 5.53, 13.14 Hz, 1H) Exemple 5 : Synthèse du JMV7965 Etape 1 : tert-butyl 4-({4-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]piperazin-1-yl}methyl)piperidine-1-carboxylate A une solution contenant 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(piperazin-1-yl)isoindoline-1,3-dione (100 mg, 0.29 mmol) ( e xemple2, étape 3) et le tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate (112 mg, 0.53 mmol) dans le DCE est ajouté 3 ml de MeOH. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30mns. Ajouter par portion le sodium triacetoxyborohydride et agiter le milieu réactionnel à température ambiante pendant 18h. Concentrer le milieu réactionnel et réaliser une HPLC préparative. Après lyophilisation, une poudre jaune est obtenue avec une masse de 85 mg (rendement 53%). ESI : M+H 540.2. Etape 2 : 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-{4-[(piperidin-4-yl)methyl]piperazin-1-yl}-2,3-dihydro-1H-isoindole-1,3-dione Le composé tert-butyl 4-({4-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]piperazin-1-yl}methyl)piperidine-1-carboxylate (100 mg, 0.19 mmol) est dissout dans le DCM (50ml). Le TFA (5ml) est additionné goutte à goutte dans le milieu réactionnel et agiter à température ambiante pendant 5h. La solution est concentrée sous pression réduite. L’huile obtenue (75mg, rendement 92%) est utilisée tel quel dans l’étape 3. ESI : M+H 440.3. Etape 3 : tert-butyl 2-[4-({4-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]piperazin-1-yl}methyl)piperidin-1-yl]acetate Le composé 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-{4-[(piperidin-4-yl)methyl]piperazin-1-yl}-2,3-dihydro-1H-isoindole-1,3-dione (128 mg, 0.29 mmol) est dissout dans le DCM en présence de DIEA (0.14ml, 0.88mmol). Ajouter goutte à goutte le tert-butyl bromoacetate (0.043 ml, 0.29 mmol) et agiter à température ambiante pendant 18h. Concentrer le milieu réactionnel et réaliser une HPLC préparative. Après lyophilisation, une poudre jaune est obtenue avec une masse de 85 mg (rendement 53%). ESI : M+H 554.4. Etape 4 : acide 2-[4-({4-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]piperazin-1-yl}methyl)piperidin-1-yl]acetique Le composé tert-butyl 2-[4-({4-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]piperazin-1-yl}methyl)piperidin-1-yl]acetate (83 mg, 0.19 mmol) est dissout dans le DCM (25ml). Le TFA (5ml) est additionné goutte à goutte dans le milieu réactionnel et agiter à température ambiante pendant 18h. La solution est concentrée sous pression réduite. L’huile obtenue (70mg, rendement 93%) est utilisée tel quel dans l’étape 3. ESI : M+H 498.3. Etape 5 : A une solution contenant le N-[2-(7-aminoheptyl)-1-benzyl-1H-1,3-benzodiazol-5-yl]-2,4,6-trimethylbenzene-1-sulfonamide (21 mg, 0.0402 mmol) (exemple 1, JMV6944) , 2-[4-({4-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]piperazin-1-yl}methyl)piperidin-1-yl]acetic acid (20 mg, 0.0402 mmol) et la DIEA (0.020 ml, 0.12 mmol) dans du DMF (5ml) est ajouté le BOP (27 mg, 0.0603 mmol) . Le milieu réactionnel est agité pendant deux heures à température ambiante. La solution est concentrée sous pression réduite. L’huile obtenue est purifiée par HPLC préparative. Après lyophilisation, une poudre jaune est obtenue avec une masse de 25 mg (rendement 62%). ESI : M+H 998.3. Exemple 6 : Synthèse du JMV7605 Etape 1 : tert-butyl 4-{4-[(2,6-dioxopiperidin-3-yl)carbamoyl]phenyl}piperazine-1-carboxylate A une solution contenant l’acide 4-[4-(tert-butoxycarbonyl)piperazino]benzoique (0.775 g, 2.53 mmol), 3-Aminopiperidine-2,6-dione HCl (0.50 g, 3.03 mmol) et la DIEA (1.25 ml, 7.59 mmol) dans du DMF (50ml) est ajouté le BOP ( 1.11 g, 2.53 mmol) . Le milieu réactionnel est agité pendant deux heures à température ambiante. Ajouter de l’eau dans le milieu réactionnel et extraire avec de l’acétate d’éthyle. Laver successivement la phase organique avec HCl 1N, NaHCO3 sat et NaCl sat. Sécher la phase organique avec du MgSO4, filtrer et concentrer sous pression réduite. Une poudre blanche est obtenue avec une masse de 0.4 g (rendement 38%). ESI : M+H 417.3. Etape 2 : N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-(piperazin-1-yl)benzamide Le composé tert-butyl 4-{4-[(2,6-dioxopiperidin-3-yl)carbamoyl]phenyl}piperazine-1-carboxylate (0.4 g, 0.96 mmol) est dissout dans une solution d’HCl 4N dans le dioxane (6ml) et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis concentré et trituré avec de l’éther. Le solide obtenu sous forme d’une poudre blanche avec une masse de 0.285 mg (rendement 94%). Le milieu réactionnel est agité pendant deux heures à température ambiante. La solution est concentrée sous pression réduite. L’huile obtenue est purifiée par HPLC préparative. Après lyophilisation, une poudre blanche est obtenue avec une masse de 45 mg (rendement 52%). ESI : M+H 317.3. Etape 3 : acide 7-(4-{4-[(2,6-dioxopiperidin-3-yl)carbamoyl]phenyl}piperazin-1-yl)heptanoique Le composé N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-(piperazin-1-yl)benzamide (50 mg, 0.15 mmol) est dissout dans le DMF (5 ml). L’acide 7-bromoheptanoique (66 mg, 0.31 mmol) et la DIEA (0.078 ml, 0.47 mmol) sont additionnés et le mélange est agité à 100°C pendant 24h. La solution est concentrée sous pression réduite. L’huile obtenue est purifiée par HPLC préparative. Après lyophilisation, une poudre jaune est obtenue avec une masse de 38 mg (rendement 55%). ESI : M+H 445.1. Etape 4 : A une solution contenant le N-[2-(7-aminoheptyl)-1-benzyl-1H-1,3-benzodiazol-5-yl]-2,4,6-trimethylbenzene-1-sulfonamide (35 mg, 0.067 mmol) (exemple 1, JMV6944) , 7-(4-{4-[(2,6-dioxopiperidin-3-yl)carbamoyl]phenyl}piperazin-1-yl)heptanoic acid (30 mg, 0.067 mmol) et la DIEA (0.033 ml, 0.20 mmol) dans le DMF (5ml) est ajouté le BOP (44 mg, 0.101 mmol) . Le milieu réactionnel est agité pendant deux heures à température ambiante. La solution est concentrée sous pression réduite. L’huile obtenue est purifiée par HPLC préparative. Après lyophilisation, une poudre blanche est obtenue avec une masse de 41 mg (rendement 65%). ESI : M+H 945.8. Exemple 7 : Synthèse du JMV7159 (exemple comparatif) Etape 1 : 5-fluoro-2-(1-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-1,3-dione Le composé 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-fluoroisoindoline-1,3-dione (250mg, 0.90 mmol) est dissout dans le DMF anhydre (5ml) et le milieu réactionnel est agiter et mis à 0°C. Ajouter par portion le NaH et laisser agiter pendant 20 minutes. Ajouter le iodomethane et agiter 2 heures. Stopper la réaction avec une solution de NH4Cl. Extraire avec de l’acétate d’éthyle et laver deux fois avec du NaCl sat la phase organique. Sécher sur MgSO4, filtrer et concentrer sous pression réduite. Le composé 5-fluoro-2-(1-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-1,3-dione est obtenu sous forme d’une poudre blanche avec une masse de 253 mg (rendement 96%). ESI : M+H 291.1. Etape 2 : tert-butyl 4-[2-(1-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]piperazine-1-carboxylate Le composé 5-fluoro-2-(1-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-1,3-dione (250 mg, 0.86 mmol) est dissout dans la NMP (4 ml) à température ambiante. La DIEA (0.42 ml, 2.58 mmol) et le t-butyl 1-piperazinecarboxylate (176 mg, 0.94 mmol) sont additionnés et le mélange est agité à 140°C pendant 24h. La solution est diluée dans l’eau (100 ml). Extraire avec de l’acétate d’éthyle deux fois et la phase organique est lavée avec du NaCl saturé et séché sur sulfate de magnésium. Après évaporation, l’huile obtenue est purifiée sur gel de silice avec un éluant éther de pétrole / Acétate d’éthyle (3/1). tert-butyl 4-[2-(1-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]piperazine-1-carboxylate est obtenu sous forme de solide jaune avec une masse de 338 mg (rendement 86%). ESI : M+H 457.3. Etape 3 : 2-(1-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-1,3-dione Le composé tert-butyl 4-[2-(1-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]piperazine-1-carboxylate (250 mg, 0.54 mmol) est dissout dans une solution d’HCl 4N dans le dioxane (4ml) et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis concentré et trituré avec de l’éther. Le solide obtenu sous forme d’une poudre jaune avec une masse de 175 mg (rendement 90%). ESI : M+H 357.3. Etape 4 : acide 6-{4-[2-(1-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]piperazin-1-yl}hexanoique Le composé 2-(1-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-1,3-dione (100 mg, 0.28 mmol) est dissout dans l’acétonitrile (5 ml). L’acide 6-bromohexanoique (136 mg, 0.70 mmol) et la DIEA (0.139 ml, 0.84 mmol) sont additionnés et le mélange est agité à 60°C pendant 24h. La solution est concentrée sous pression réduite. L’huile obtenue est purifiée par HPLC préparative. Après lyophilisation, une poudre jaune est obtenue avec une masse de 85 mg (rendement 65%). ESI : M+H 471.3. Etape 5 : A une solution contenant le N-[2-(7-aminoheptyl)-1-benzyl-1H-1,3-benzodiazol-5-yl]-2,4,6-trimethylbenzene-1-sulfonamide (28 mg, 0.055 mmol) (exemple 1, JMV6944) , 6-{4-[2-(1-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]piperazin-1-yl}hexanoic acid (26 mg, 0.055 mmol) et la DIEA (0.165 ml, 0.165 mmol) dans du DMF (5ml) est ajouté le BOP (36 mg, 0.082 mmol) . Le milieu réactionnel est agité pendant deux heures à température ambiante. La solution est concentrée sous pression réduite. L’huile obtenue est purifiée par HPLC préparative. Après lyophilisation, une poudre blanche est obtenue avec une masse de 30 mg (rendement 56%). ESI : M+H 971.6. Exemple 8 : Biochimie et cristallographie Le domaine de liaison au ligand du récepteur PXR humain (hPXR-LBD, résidus 130-434), a été produit sous la forme d’une protéine recombinante dans les bactéries E. coli BL21-DE3. La protéine a été purifiée sur colonne d’affinité puis par chromatographie d’exclusion de taille. Après concentration, hPXR-LBD a été cristallisé en présence du ligand JMV6944. La structure du complexe hPXR-LBD/JMV6944 a été déterminée par radiocristallographie par la méthode de remplacement moléculaire, puis reconstruite et affinée sur la base de la densité électronique (données de diffraction collectées au synchrotron ESRF, Grenoble). La structure est présentée en . En A, la structure entière du complexe montre le mode de liaison du JMV6944. L’originalité du JMV6944 réside dans la position de l’extension ajoutée à la molécule parente JMV6845 et sa voie de sortie du domaine protéique. Contrairement aux PROTACs connus pour les autres récepteurs nucléaires qui sont tous basés sur la modification d’un ligand antagoniste, l’extension greffée sur l’agoniste JMV6845 ne s’étend pas vers l’hélice H12 mais pointe dans la direction opposée entre les hélices H2’, H6, H7 et le brin S1 pour finalement atteindre la surface externe du LBD. La présence du bras alkyl/NH (entouré en B) induit un changement conformationnel de l’extrémité de H2’ qui permet à ce ligand de s’extraire de la poche de liaison et d’interagir spécifiquement avec un résidu de surface, la C207 (C). Au sein de la poche de liaison du ligand, le JMV6944 établit par ailleurs des liaisons hydrogènes avec l’H407 et la S247, ainsi que des interactions hydrophobes avec la L411 et la F428 d’une part, et les résidus de la région « π-trap » d’autre part (F288, W299, Y306). Exemple 9 : Résultats biologiques 9.1 Mesure de l’affinité préPROTAC/PXR L’affinité de liaison entre la molécule JMV6944 (préPROTAC) et le domaine de liaison des ligands (LBD) de PXR a été quantifiée par FRET grâce au kit LanthaScreen TR-FRET PXR Competitive binding assay Kit (Invitrogen). Les molécules ont été incubées 1h30 à température ambiante avec le LBD de PXR en présence d’un ligand de référence fluorescent. Le déplacement du ligand fluorescent provoqué par le préPROTAC ou le ligand de PXR SR12813 a été mesuré par lecture des émissions à 520nm et 495nM après excitation à 337nM sur un appareil PHERA-Star (BMG LABTECH). Les résultats sont illustrés en qui montre que la molécule JMV6944 est un ligand de PXR avec une affinité de 18.38nM. 9 .2 Mesure des effets des PROTAC sur l’activité transcriptionnelle de PXR (gène rapporteur) Traitement de cellules LS174T stablement transfectées avec un vecteur d’expression codant la protéine PXR, un gène rapporteur Luciférase placé sous le contrôle du promoteur du CYP3A4 (gène cible de PXR) et d’une cassette d’expression codant pour la protéine GFP placée sous le contrôle du promoteur CMV pour la normalisation des signaux. Les cellules ont été traitées 48h avec 5μM des molécules JMV6944 (préPROTACs), les PROTACs JMV7048 et JMV7605, ainsi que la rifampicine (5μM, ligand de PXR). A l’issue des traitements, l’activité transcriptionnelle de PXR est mesurée par le ratio des signaux luciférase/GFP mesurés sur un appareil PHERA-Star (BMG LABTECH). La montre que seuls le préPROTAC JMV6944 et la rifampicine sont capables d’activer l’activité transcriptionnelle de PXR. 9 .3 Mesure des effets des PROTAC sur l’activité transcriptionnelle de PXR (expression de l’ARNm du CYP3A4) Les cellules LS174T ont été traitées 48h avec 5μM des molécules JMV6944 (préPROTACs), JMV7048, JMV7505, ou le JMV5159 (équivalent inactif du JMV7048 suite à l’ajout d’un groupement méthyle sur le ligand de l’ubiquitine ligase CNBR) en présence ou en absence de la rifampicine (ligand de PXR) à 5μM final. Apres lyse des cellules et purification des ARN totaux (Qiagen RNAeasy), les ADN complémentaires ont été préparés (SuperScript II en présence d’amorces aléatoire de 6 nucléotides, Invitrogen). L’expression des ARNm du CYP3A4 et des gènes de ménages RPLO et actine a été mesurée par RT-qPCR sur un appareil LC480 (Roche) en présence de SyberGreen (Millipore). Les niveaux d’expression relatifs ont été calculés selon la méthode RQ = Relative quantification = 2-ΔΔCt, les cellules non traitées servant de calibreur fixé à 1. La montre que le préPROTAC et le PROTAC inactivé (JMV7159) ont un effet additif sur l’expression de l’ARNm du CYP3A4. La montre que le PROTAC JMV7048 diminue l’induction du CYP3A4. 9 . 4 Mesure des effets des PROTAC sur l’activité transcriptionnelle de PXR (expression du CYP3A4) Les cellules LS174T ont été traitées 48h avec 5μM JMV7048 en présence ou en absence de la rifampicine (ligand de PXR) à 5μM final. Après la lyse des cellules (RIPA + antiprotéases), les protéines ont été purifiées et dosées avant d’être déposées (90μg) sur gel SDS-PAGE 10%. Après la migration sur gel, elles ont été transférées sur une membrane de nitrocellulose (GE Healthcare) avant d’être révélées avec des anticorps dirigés contre CYP3A4 (sc-53850, Santa Cruz) et béta-actine (A5441, Sigma ou Ab-253283, AbCAm) puis des anticorps secondaires couplées à la péroxidase (anti-mouse HRP, Santa Cruz). Les intensités des signaux ont été mesurés par une caméra (BioRad MP Touch). 9 . 5 Mesure des effets des PROTACs sur la viabilité cellulaire L’effet des PROTACs sur la viabilité cellulaire a été testée sur différentes lignées CRC1, HT29 et LS174T. Les cellules ont été incubées en présence de concentrations croissantes de molécules pendant 72h avant d’être fixées et marquées par le Sulforhodamine B (Sigma). Après lavages et lyse des cellules, le colorant incorporé libéré par les cellules est directement proportionnel à la biomasse cellulaire. Il est mesuré à 565nM par un spectrophotomètre pour plaques de 96 puits (Técan). Le signal obtenu pour les cellules non traité est fixé à 100%. La Figure 5A illustre l’absence de toxicité des PROTACs JMV7048, JMV7505 et JMV7605 sur la lignée LS174T. Sur la Figure 5B, on voit que le PROTAC JMV7048 n’affecte pas la viabilité des cellules HT29 ou de la protoculture CRC1 (issues d’un patient atteint d’un cancer du côlon. 9 . 6 Mesure des effets des PROTACs sur la dégradation PXR western-blot in vitro L’effet des PROTACs sur le niveau d’expression de la protéine PXR ont été étudiés par Western-blot. Les cellules LS174T ont été traitées avec les PROTACs en présence ou absence d’inhibiteur du protéasome (Bortezomib) ou de l’ubiquitine Ligase CNBR (MLN4924). Après la lyse des cellules (RIPA + antiprotéases), les protéines ont été purifiées et dosées avant d’être déposées (90μg) sur gel SDS-PAGE 10%. Après la migration sur gel, elles ont été transférées sur une membrane de nitrocellulose (GE Healthcare) avant d’être révélées avec des anticorps dirigés contre PXR (sc-48340, Santa Cruz), GAPDH (sc-32233, Santa Cruz) et béta-actine (A5441, Sigma ou Ab-253283, AbCAm) puis des anticorps secondaires couplées à la péroxidase (anti-mouse HRP, Santa Cruz). Les intensités des signaux ont été mesurés par une caméra (BioRad MP Touch). Les Figures 6A et 6B montrent que les PROTACs JMV7048, JMV7505, JMV7506 et JMV7605 diminuent le niveau d’expression de la protéine PXR, contrairement à un mutant inactif du JMV7048 (i.e. JMV7159). Les Figures 6C et 6D illustrent l’effet du JMV7048 sur le niveau d’expression de PXR en fonction du temps de traitement (effet maximal atteint après 3h de traitement) et de la concentration utilisée (diminution dépendante de la dose, avec un effet maximal observé dès 500nM). Les figures 6E et 6F confirment l’importance de la voie du protéasome sur la diminution du niveau d’expression de la protéine PXR induite par le PROTAC JMV7048 : la diminution du niveau d’expression de PXR induite par le JMV7048 est reversée par des inhibiteurs de l’ubiquitine ligase CRBN (MLN4924, Figure 6E) ou par un inhibiteur du protéasome 26S (Bortezomib, Bz ; Figure 6F), alors que le mutant du JMV7048 (i.e. JMV7159, ne permettant pas le recrutement du CNBR) ne provoque pas de diminution du niveau d’expression de PXR. 9 . 7 Mesure des effets des PROTACs sur la dégradation PXR western-blot in vivo L’effet des PROTACs sur le niveau d’expression de la protéine PXR ont été étudiés in vivo par Western-blot après xénogreffes de cellules LS174T dans des souris SCID. Lorsque les tumeurs ont atteint 100mm3, 10 souris ont été traitées par I.V. avec du solvant 5% EtOH, 20 % solutol in D5W ou du PROTACS (25mg/kg) toutes les 24h pendant 4 jours. Les souris ont été pesées tous les jours. Quatre heures après le dernier traitement, les tumeurs ont été reséquées avant d’être lysées dans un tampon RIPA grâce à des billes de céramiques (Lysing matrix D, MP-Bio) avec un appareil Fast-Prep 24 (MP-Bio). Les protéines ont été purifiées et dosées avant d’être déposées (90μg) sur gel SDS-PAGE 10%. Après la migration sur gel, elles ont été transférées sur une membrane de nitrocellulose (GE Healthcare) avant d’être révélées avec des anticorps dirigés contre PXR (sc-48340, Santa Cruz), GAPDH (sc-32233, Santa Cruz) et béta-actine (A5441, Sigma ou Ab-253283, AbCAm) puis des anticorps secondaires couplées à la péroxidase (anti-mouse HRP, Santa Cruz). Les intensités des signaux ont été mesurés par une caméra (Biorad MP Touch). On voit sur la Figure 7A qu’un traitement à 25mk/kb pendant 4 jours ne modifie pas significativement le poids des souris. La figure 7B confirme que ce traitement est capable d’induire une baisse significative du niveau d’expression de la protéine PXR au sein des tumeurs. Composé bifonctionnel répondant à la formule générale (I) : L(PXR)-Linker-L(E3 ligase) (I) dans laquelle : L(PXR) est un ligand capable de se lier au récepteur nucléaire PXR, L(E3 ligase) représente un ligand de l’ubiquitine ligase E3, et Linker représente un groupe qui permet de lier de façon covalente L(PXR) à L(E3 ligase). Composé bifonctionnel selon la revendication 1 telle que L(PXR) est un groupe de formule (II): (II) où représente l’attachement du groupe à Linker ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable . Composé selon la revendication 1 ou 2 tel que L(E3 ligase) est choisi parmi : - les groupes de formule (IIIA) : (IIIA) et - les groupes de formule (IIIB) : (IIIB) ou un sel pharmaceutiquement acceptable, dans lesquelles : X est NH; X’ est -C(O)- ou -CH 2- ; Y représente H ou un groupe Alkyle en C1-C6 ; représente l’attachement du groupe à Linker . Composé selon l’une quelconque des revendications précédentes, tel que Linker représente un groupe alkylène en C1-C20, éventuellement interrompu ou se terminant éventuellement à l’une et/ou l’autre des deux extrémités, par l’un des groupes -0-, -S-, -N (R') -, -C(O)-, -C(O)O-, - OC(O) -, -OC(O)O -, -C(NOR')-, -C(O)N(R')-, -C(O)N(R')C(O)-, -C(O)N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -OC(O)N(R')-, -C(NR')-, -N(R')C(NR')-, -C(NR')N(R') -, -N(R')C(NR')N(R')-, -S(O) 2 -, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O) 2 -, -N(R')S(O) 2 -, -S(O) 2 N(R')-, -N(R')S-, -S(O)N(R')-, -N(R')S(0) 2 N(R') -, -N(R')S(0)N(R')-, carbocyclène en C3 à C12, hétérocyclène de 3 à 12 chaînons et comprenant 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi N, O, S, hétéroarylène de 5 à 12 chaînons et comprenant 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi N, O, S, ou toute combinaison de ceux-ci, et dans lesquels R' identiques ou différents représentent H ou un groupe alkyle en C1-C6. Composé selon l’une quelconque des revendications précédentes, tel que Linker représente un groupe de formule (IV) : (IV) où L 1 et L 2 identiques ou différents représentent indépendamment un groupe alkylène de 1 à 12 atomes de carbone éventuellement interrompu ou se terminant par un hétérocyclène de 3 à 12 chaînons et comprenant 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi N, O, S ; L 1 est lié à L(PXR) et est lié à L(E3 ligase) ; Z représente H ou un groupe alkyle en C1-C6. Composé selon l’une quelconque des revendications précédentes, tel qu’il répond à l’une des formules suivantes (I-4) et (I-5): (I-4) (I-5) dans lesquelles L(PXR), Linker sont définis selon l’une quelconque des revendications 1 à 5 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable. Composé selon l’une quelconque des revendications précédentes, tel qu’il répond à la formule (V) suivante : (V) dans laquelle L 2 représente un groupe alkylène linéaire en C2-C8 éventuellement interrompu par un groupe pipéridinyle, et L(E3 ligase) est tel que défini selon l’une quelconque des revendications 1 à 6. Composé selon l’une quelconque des revendications précédentes, tel qu’il répond à l’une des formules suivantes : Procédé de préparation d’un composé selon l’une quelconque des revendications précédentes comprenant le couplage d’un composé de formula (B) et d’un composé de formule (C) : L(PXR)-T T’-L(E3 ligase) (B) (C) tels que L(PXR) et L(E3 ligase) sont tels que définis selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, et T et T’ sont deux groupes précurseurs de Linker, tels qu’ils possèdent chacun respectivement une fonction terminale réactive complémentaire. Procédé selon la revendication 9 tel que le composé (B) répond à la formule (A) : (A) et le composé (C) répond à la formule (C-1) : dans laquelle L 2 et L(E3 ligase) sont tels que définis selon l’une quelconque des revendications 1 à 7. Composé de formule (A) : (A) Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 7 pour son utilisation pour le traitement et/ou la prévention de cancer surexprimant le récepteur nucléaire PXR. Composé pour utilisation selon la revendication 13 en combinaison avec un agent anti-cancéreux. Composé pour utilisation selon l’une quelconque des revendications 13 ou 14 pour administration chez des patients résistants à l’agent anti-cancéreux.