Brevet FR3119314A1 — publié le 20220805

Nanocapsule lipidique comprenant au moins un composé amino thiol ester ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptable La présente invention concerne une nanocapsule lipidique comprenant un noyau huileux et une enveloppe entourant le noyau huileux, dans laquelle le noyau huileux comprend au moins un composé aminothiolester ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptable. Elle concerne également une composition pharmaceutique comprenant ladite nanocapsule, ainsi que l’utilisation de ladite nanocapsule et de la composition pharmaceutique en tant que médicament. Figure pour l'abrégé : aucune. Nanocapsule lipidique comprenant au moins un composé aminothiolester ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptable La présente invention concerne une nanocapsule lipidique comprenant un noyau huileux et une enveloppe entourant le noyau huileux, dans laquelle le noyau huileux comprend au moins un composé aminothiolester ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptable. Elle concerne également une composition pharmaceutique comprenant ladite nanocapsule, ainsi que l’utilisation de ladite nanocapsule et de la composition pharmaceutique en tant que médicament. Les aminothiolesters sont des composées ayant des propriétés inhibitrices des enzymes aldéhyde déshydrogénasse qui ont démontré une efficacité dans le traitement des cancers (EP1296946). Cependant, de par leurs caractéristiques physico-chimiques, ces composés en tant que base libre ne peuvent être exploitées en tant que médicament et une formulation sous forme de sels de fumarate a été développée (Venton, G., Pérez-Alea, M., Baier, C. et al. Aldehyde dehydrogenases inhibition eradicates leukemia stem cells while sparing normal progenitors. Blood Cancer Journal 6, e469 (2016)). Néanmoins, il a été observé que ces molécules sous forme de sel de fumerate étaient rapidement neutralisées par hydrolyse dans les solutions aqueuses mais aussi dans les milieux biologiques, suite au clivage de leur groupe thiol-méthyl par des estérases. En particulier, certains composés aminothiolesters sont très rapidement métabolisés dans le compartiment sanguin ce qui diminue leur efficacité thérapeutique et limite leur développement comme traitement anticancéreux. Le défi majeur pour le développement de ces molécules réside donc dans l’amélioration de leur profil pharmacocinétique, et en particulier dans l’allongement de leur demi-vie. Afin de surmonter les obstacles de développement et d’exploiter le potentiel thérapeutique de ces molécules, une forme pharmaceutique innovante à base de nanocapsules lipidiques a été développée, prenant en compte les difficultés liées à la fabrication de la nanocapsule, l'efficacité d’encapsulation des aminothiolesters, ainsi que la toxicité et l'efficacité in vivo de la nanoformulation. Ainsi, les inventeurs de la présente invention ont mis au point une nanocapsule lipidique capable d’encapsuler efficacement les aminothiolesters pour augmenter leur solubilité dans les milieux aqueux, contrôler leur libération et leur biodisponibilité, et améliorer leur protection contre la dégradation chimique ou enzymatique. Ainsi, la présente invention concerne une nanocapsule lipidique comprenant : - un noyau huileux comprenant entre 25 et 90% en poids de triglycérides à chaînes moyennes, préférentiellement entre 60 et 80%, par rapport au poids total de la nanocapsule ; et - une enveloppe entourant le noyau huileux comprenant entre 3 et 25% en poids par rapport au poids total de la nanocapsule d’au moins un tensioactif lipidique, et au moins un tensioactif hydrophile ; dans laquelle le noyau huileux comprend en outre au moins un composé de formule (I) : (I) dans laquelle: - R 1 et R 2 , identiques ou différents, sont choisis parmi un alkyle en C 1 -C 10 , un phényle, un benzyle, CHR 5 CHR 6 OR 4 et (CHR 5 ) v OR 4 , ou R 1 et R 2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle, en particulier une pipéridine ou une morpholine; lesdits phényle et benzyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi: un alkyle en C 1 -C 7 linéaire ou ramifié, halogène, NO 2 et CONH 2 ; - R 3 est un alkyle en C 1 -C 7 linéaire ou ramifié, - R 4 est choisi parmi: H, un alkyle en C 2 -C 7 linéaire ou ramifié, un groupe alcényle en C 2 -C 7 linéaire ou ramifié, -CONR 7 R 8 , aryle, hétéroaryle, un (C 2 -C 7 )cycloalkyle, -(C 1 -C 7 )alkyle-aryle linéaire ou ramifié et -(C 1 -C 7 )alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié; lesdits aryle, (C 2 -C 7 )cycloalkyle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi: halogène, alkyle en C 1 -C 7 linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, alcoxy en C 1 -C 7 linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, -COOH, aryle, -NRR', -NO 2 , ou lesdits aryle et hétéroaryle sont fusionnés pour former un hétérocycloalkyle; - R 5 et R 6 identiques ou différents sont choisis indépendamment parmi: • H et alkyle en C 1 -C 7 linéaire ou ramifié, ou • R 5 et R 6 sont liés ensemble pour former avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ou • R 5 est H et R 1 et R 6 sont liés ensemble pour former avec l'atome d'azote lié à R 1 un hétérocycloalkyle ou hétéroaryle, ou • R 6 est H et R 1 et R 5 sont liés ensemble à R 1 pour former avec l'atome d'azote lié à R 1 un hétérocycloalkyle; - V est choisi de 2 à 4; - R 7 est un (C 1 -C 3 ) alkyle; - R 8 est -(C 1 -C 3 )alkyleNRR’; - R et R ’identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi H et un alkyle en C 1 -C 7 linéaire ou ramifié, ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables ; et dans laquelle le ratio en poids par rapport au poids total de la nanocapsule entre les triglycérides à chaînes moyennes et ledit au moins un composé de formule (I) est d’au moins 4. Nanocapsule lipidique Par « nanocapsule lipidique » ou NCL, on entend une formulation ayant pour agent solubilisant une huile sans solvant permettant d’encapsuler des principes actifs liposolubles. Dans le cadre de la présente invention et tel que susmentionné, la nanocapsule comprend un noyau huileux, en particulier liquide/semi liquide à température ambiante et une enveloppe entourant le noyau huileux, en particulier rigide à température ambiante et dont la température de fusion/transition est élevée (i.e comprise en particulier entre 40°C et 85°C). Le cœur de la particule est donc composé par l’huile, ici les triglycérides à chaînes moyennes. Le principe actif est solubilisé dans cette phase au centre de la nanocapsule. La surface de la nanocapsule ou enveloppe est formée de tensioactifs hydrophiles et lipidiques. Cette structure peut être illustrée par la . En particulier, ladite nanocapsule a un diamètre compris entre 25 et 115 nm, plus particulièrement entre 40 et 80 nm, et par exemple de 30, 40, 45, 50, 55, 60, 65 ou 70 nm. Cette taille permet en particulier d’assurer une efficacité optimale de la nanocapsule in vivo . En particulier, la dite nanocapsule a un PDI ou indice de polydispersité inférieur à 0,2, en particulier inférieur à 0,1. Cet indice, que l’on appelle aussi dispersité, a le sens commun connu de l’homme du métier, i.e. la mesure de l'hétérogénéité des tailles de molécules ou de particules dans un mélange. Ceci permet notamment que la distribution de tailles des nanocapsules soit mondisperse. Tel que susmentionné, le noyau huileux comprend entre 25 et 90% en poids de triglycérides à chaînes moyennes, préférentiellement entre 60 et 80%, par rapport au poids total de la nanocapsule, et par exemple, 40, 50, 55, 60 ou 70% en poids de triglycérides à chaîne moyennes. Par «triglycérides à chaînes moyennes» on entend le sens commun connu de l’homme du métier, i.e. des triglycérides dans lesquels les trois groupements hydroxyle du glycérol sont estérifiés par des acides gras à chaîne moyenne. Par chaîne moyenne, on entend en particulier des chaînes de 6 à 12 atomes de carbone. Ils sont notamment présents dans l'huile de noix de coco, l'huile de palme et le beurre. En particulier, les triglycérides à chaînes moyennes selon l’invention sont choisis parmi des mélanges de triglycérides d’acides gras saturés, en particulier d’acide caprylique (octanoïque) et d’acide caprique (décanoïque). Les acides gras sont obtenus à partir de l’huile extraite de la fraction dure et séchée de l’albumen de Cocos nucifera L . ou de l’huile extraite de l’albumen séché d’ Elaeis guineensis Jacq. répondant au prérequis de la Pharmacopée Européenne comme, plus particulièrement Kollisolv® MCT 70, MIGLYOL® 810 N, MIGLYOL® 812 N Excipient et Labrafac®, de préférence Labrafac®. En particulier, un noyau huileux selon l’invention comprend entre 25 et 90% en poids de de Labrafac®, préférentiellement entre 60 et 80%, par rapport au poids total de la nanocapsule ; par exemple 40, 50, 55, 60 ou 70%. Tel que susmentionné, l’enveloppe entourant le cœur huileux comprend entre 3 et 25% en poids par rapport au poids total de la nanocapsule d’au moins un tensioactif lipidique. En particulier, l’enveloppe comprend entre 3 et 20% en poids par rapport au poids total de la nanocapsule d’au moins un tensioactif lipidique, plus particulièrement entre 5 et 20%, par exemple 5, 6, 8, 10, 12 ou 20%. Cette proportion en tensioactif lipidique permet en particulier d’améliorer la stabilité de la nanocapsule lors de son stockage à basse température. On entend ici par basse température, une température inférieure à 0°C. Par « tensioactif lipidique », on entend le sens commun connu de l’homme du métier i.e un un agent émulsifiant ayant un tropisme accru pour les solutions lipidiques et permettant de stabiliser la nanocapsule. En particulier, ledit au moins un tensioactif lipidique est choisi parmi les lécithines issues de l’huile de soja ayant un pourcentage de phosphatidylcholine supérieur à 90% correspondant au prérequis de la Pharmacopée Européenne, en particulier, le Lipoïd ®, de préférence le Lipoïd ® S100. Plus particulièrement, l’enveloppe comprend entre 3 et 20% en poids par rapport au poids total de la nanocapsule de Lipoïd ® S100, plus particulièrement entre 5 et 20%, par exemple 5, 6, 8, 10, 12 ou 20%. Tel que susmentionné, l’enveloppe entourant le cœur huileux comprend également au moins un tensioactif hydrophile. Par « tensioactif hydrophile », on entend le sens commun connu de l’homme du métier i.e une molécule amphiphile et/ou agent émulsifiant permettant et de stabiliser la nanoparticules et rendant cette dernière soluble dans l’eau. En particulier, ledit au moins un tensioactif hydrophile est choisi parmi les agents solubilisant et/ou émulsifiant non-ioniques répondant au prérequis décrit dans la Pharmacopée Européenne, en particulier le Macrogol 15 Hydroxystearate, plus particulièrement le Kolliphor®, de préférence le Kolliphor® HS15. En particulier, l’enveloppe comprend entre 15% et 60% en poids par rapport au poids total de la nanocapsule d’au moins un tensioactif hydrophile, plus particulièrement entre 20% et 50%, par exemple 15 ; 20 ; 30 ; 35 ; 40 ou 50%. Plus particulièrement, l’enveloppe comprend entre 15% et 60% en poids par rapport au poids total de la nanocapsule de Kolliphor® HS15, plus particulièrement entre 20% et 50%, par exemple 15 ; 20 ; 30 ; 35 ; 40 ou 50%. Composés de formule (I) Par «au moins un composé de formule (I)», on entend 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 15 ou plusieurs composés de formule (I). Lorsque plus d'un composé de formule (I) est envisagé, ce composé peut être le même ou des composés différents de formule (I), en particulier le même. Les composés de formule (I) sont tel que susmentionnés et sont décrits dans le brevet EP1296946 et dans la demande de brevet EP19305989.6, ainsi que leurs procédés de préparation. En particulier, les composés de formule (I) sont caractérisés en ce que R 3 est un (C 1 -C 7 ) alkyle linéaire ou ramifié, de préférence un méthyle, R 1 est un (C 1 -C 7 ) alkyle linéaire ou ramifié, de préférence un méthyle, R 2 est un (C 1 -C 10 ) alkyle, de préférence un méthyle ou un octyle, CHR 5 CHR 6 OR 4 , (CHR 5 ) v OR 4 ou R 1 et R 2 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle, en particulier une morpholine, et R 5 et R 6 sont H. Par exemple, R 4 est choisi parmi H, un alkyle en (C 2 -C 7 ) linéaire ou ramifié, alcényle en (C 2 -C 7 ) linéaire ou ramifié, -CONR 7 R 8 , (C 2 -C 7 ) cycloalkyle linéaire ou ramifié, -(C 1 -C 7 ) alkyle-hétéroaryle, aryle ou benzyle; ledit (C 2 -C 7 ) cycloalkyle étant substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi: (C 1 -C 7 ) alkyle linéaire ou ramifié; ledit benzyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi: alkyle linéaire ou ramifié en (C 1 -C 7 ) éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, alcoxy linéaire ou ramifié en (C 1 -C 7 ) éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, halogène, ou ledit benzyle étant éventuellement fusionné pour former du 1,3-benzodioxole. Alternativement, en particulier, R 4 est choisi parmi H, alkyle en (C 2 -C 7 ) linéaire ou ramifié, alcényle en (C 2 -C 7 ) linéaire ou ramifié, - (C 1 -C 7 ) alkyle-hétéroaryle, aryle, - (C 1 -C 7 ) alkyle-aryle ou benzyle; ledit benzyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi: alkyle linéaire ou ramifié en (C 1 -C 7 ) éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, alcoxy linéaire ou ramifié en (C 1 -C 7 ) éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, halogène ou pyridyle, ou ledit benzyle étant éventuellement fusionné pour former du 1,3-benzodioxole. Alternativement, en particulier, R 5 et R 6 sont H et R 4 est choisi parmi H, alkyle en (C 2 -C 7 ) linéaire ou ramifié, alcényle en (C 2 -C 7 ) linéaire ou ramifié, -(C 1 -C 7 ) alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, -(C 1 -C 7 )alkyle-aryle ou benzyle linéaire ou ramifié; ledit benzyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi: alkyle linéaire ou ramifié en (C 1 -C 7 ) éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, alcoxy linéaire ou ramifié en (C 1 -C 7 ) éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, halogène . Alternativement, plus particulièrement, les composés de formule (I) sont caractérisés en ce que R 5 et R 6 sont H et R 4 est choisi parmi (C 2 -C 7 ) cycloalkyle, linéaire ou ramifié, -(C 1 -C 7 ) alkyle-hétéroaryle, ou benzyle; de préférence benzyle, ledit (C 2 -C 7 )cycloalkyle étant substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi: (C 1 -C 7 ) alkyle linéaire ou ramifié, ledit benzyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi: (C 1 -C 7 ) alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, (C 1 -C 7 ) alcoxy linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, halogène. En variante, encore plus particulièrement, R 1 est méthyle et R 4 est choisi parmi: H, CONR 7 R 8 avec R 7 étant un méthyle et R 8 étant NRR’ avec R et R' étant méthyle, éthyle, propène, benzyle, pyridyle, benzyloxybutyle, méthyl-cyclohexényle substitué par un ou plusieurs méthyle, et benzyle substitué par un ou plusieurs fluor, chlore, méthoxy ou méthyle. En variante, encore plus particulièrement, R 1 est un méthyle et R 4 est choisi parmi: H, éthyle, propène, benzyle, pyridyle, benzyloxybutyle et benzyle substitué par un parmi plusieurs fluor, chlore, méthoxy ou méthyle. Encore plus particulièrement, dans le cadre de l’invention, ledit au moins un composé de formule (I) est choisi parmi : S-méthyl 4-[2-éthoxyéthyl(méthyl)amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-[2-allyloxyéthyl(méthyl)amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-[2-benzyloxyéthyl(méthyl)amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(m-tolylméthoxy)éthyl]amino]pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-[2-[(3,4-diméthylphényl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-[2-[(4-méthoxyphényl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-[2-[(3,4-diméthoxyphényl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-[2-[(3-chlorophényl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-[2-[(3-fluorophényl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(2-pyridylméthoxy)éthyl]amino]pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(3-pyridylméthoxy)éthyl]amino]pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(4-pyridylméthoxy)éthyl]amino]pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-((4-(benzyloxy)butyl)(méthyl)amino)-4-méthylpent-2-ynethioate; S-méthyl 4-((2-hydroxyéthyl)(méthyl)amino)-4-méthylpent-2-ynethioate; S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(2-naphthylméthoxy)éthyl]amino]pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-[(2,6,6-triméthylcyclohexen-1- yl)méthoxy]éthyl]amino]pent-2-ynethioate; S-méthyl 2,5,10,11,11-pentaméthyl-6-oxo-7-oxa-2,5,10-triazatetradec-12-yne-14-thioate; S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl(2-phénoxycyclopentyl)amino]pent-2-ynethioate; (S)-S-méthyl 4-(2-((benzyloxy)méthyl)pyrrolidin-1-yl)-4-méthylpent-2-ynethioate; S-méthyl 4-[3(benzyloxy)-1pyrrolidinyl])-4-méthylpent-2-ynethioate; S-méthyl 1- 4-Diméthylamino-4-méthyl-pent-2-ynethioate ; S-méthyl 5- 4-Méthyl-4-morpholin-4-yl-pent-2-ynethioate; 4-méthyl-4-[méthyl(octyl)amino]pent-2-ynethioate de S-méthyle ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Sauf indication contraire, les termes utilisés ci-dessus ou ci-après en ce qui concerne les composés de formule (I) ont la signification qui leur est attribuée ci-dessous: - V est choisi de 2 à 4 signifie que le substituant «CHR 5 » est répété deux fois CHR 5 CHR 5 OR 4 , trois fois CHR 5 CHR 5 CH R 5OR 4 ou quatre fois CHR 5 CHR 5 CHR 5 CHR 5 OR 4 ; - «halogène» désigne un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, en particulier un atome de fluor ou de chlore. - "alkyle" représente un groupe hydrocarboné aliphatique qui peut être linéaire ou ramifié, ayant 1 à 10 , 1 à 7 ou 2 à 7 atomes de carbone dans la chaîne (C 1 -C 10 ) alkyle, (C 1 -C 7 ) alkyle ou (C 2 -C 7 ) alkyle, sauf indication contraire. En particulier, les groupes alkyle ont de 1 à 3 atomes de carbone dans la chaîne (alkyle en C 1 -C 3 ). Ramifié signifie qu'un ou plusieurs groupes alkyle tels que méthyle, éthyle ou propyle sont liés à une chaîne alkyle linéaire. Des exemples de groupes alkyle comprennent méthyle, éthyle, n-propyle, i propyle, n-butyle, t-butyle, 2,2-diméthylbutyle, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle, octyle, en particulier méthyle, éthyle ou octyle. - «alcényle» désigne un groupe hydrocarboné aliphatique contenant une double liaison carbone-carbone et qui peut être linéaire ou ramifié ayant 2 à 7 atomes de carbone dans la chaîne (C 2 -C 7 ) alcényle, sauf indication contraire. Les groupes alcényle préférés ont 2 à 3 atomes de carbone dans la chaîne (C 2 -C 3 ) alcényle. Des exemples de groupes alcényle comprennent éthényle, n-propényle, i-propényle, n butényle, i-butényle, 2,2-diméthylbut-1-ényle, n-pentényle, en particulier propényle. - «alcoxy» représente un groupe alkyle tel que défini précédemment lié singulièrement à l'oxygène. Des exemples d'alcoxy linéaire ou ramifié (en C 1 -C 7 ) comprennent le méthoxy (CH 3 O-) et l'éthoxy (CH 3 CH 2 O-). - «aryle» désigne un système cyclique hydrocarboné aromatique monocyclique ou multicyclique de 6 à 14 atomes de carbone, de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. Des exemples de groupes aryle comprennent phényle, naphtyle, benzyle, phénanthryle, biphényle, en particulier phényle. - «hétéroaryle» désigne un cycle aromatique mono-, bi- ou multicyclique de 5 à 14 chaînons, de préférence 5 à 10 chaînons, dans lequel au moins un membre du cycle est un hétéroatome. Les hétéroatomes peuvent être O ou N, en particulier N. En particulier, chaque cycle comprend de 1 à 3 hétéroatomes. Des exemples comprennent pyrrolyle, pyridyle, pipéridinyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, indolyle, imidazolyle, en particulier pyridyle. - «cycloalkyle» désigne un cycle hydrocarboné non aromatique monocyclique ou bicyclique saturé de 2 à 7 atomes de carbone, de préférence de 3 à 6 atomes de carbone, qui peut comprendre une ou plusieurs insaturation. Des exemples spécifiques de groupes cycloalkyle monocycliques comprennent le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclopentényle, le cyclohexyle, le cyclohexényle. De préférence, le groupe cycloalkyle est le cyclohexényle. - «- (C 1 -C 7 ) alkyle-aryle» ou «- (C 1 -C 7 ) alkyl-hétéroaryle» signifie que R 4 est lié à l'atome d'oxygène par le carbone du groupe alkyle; en particulier - (C 1 -C 7 ) alkyle-aryle est un benzyle. - "hétérocycle" ou "hétérocyclloalkyle" désigne un cycle non aromatique stable saturé ou partiellement insaturé de 3 à 14, de préférence de 5 à 10 chaînons mono, bi ou multicyclique pouvant éventuellement être ponté et dans lequel au moins un membre du cycle est un hétéroatome. Typiquement, les hétéroatomes comprennent, mais sans y être limités, O ou N. En particulier, chaque cycle comprend de 1 à 3 hétéroatomes. Des hétérocycles appropriés sont également décrits dans le Handbook of Chemistry and Physics, 76e édition, CRC Press, Inc., 1995-1996, pages 225 à 226, dont la divulgation est incorporée ici à titre de référence. Des exemples d'hétérocycloalkyle comprennent, mais sans s'y limiter, le tétrahydropyridyle, le tétrahydropyranyle, le pyrrolidinyle, le pipéridyle, le morpholinyle, l'imidazolidinyle pipéridine, morpholine ou le benzodioxole, en particulier le 1,3 benzodioxole. - le terme «substitué» désigne, sauf indication contraire, une substitution par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, par exemple choisis parmi (C 1 -C 7 )alkyle linéaire ou ramifié, halogène, NO 2 et CONH 2 , (C 1 -C 7 ) alkyle linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, (C 1 -C 7 )alcoxy linéaire ou ramifié, (C 1 -C 7 ) alcoxy linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, aryle, -COOH, -COOCH 2 CH 3 , -NRR', NH 2 , NHalkyle et N(alkyle) 2 . Des exemples incluent notamment le méthyle, le méthoxy, le chlore, le fluor, le CF3 et l'OCF3. Les composés de formule (I) tels que décrits ici peuvent comprendre un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) tels que décrits ici peuvent être fournis sous la forme d'une base libre ou sous la forme de sels d'addition avec des acides, qui font également partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais des sels avec d'autres acides, utiles par exemple pour la purification ou pour l'isolement des composés de formule (I) tels que décrits ici, font également partie de l'invention. Telle qu'utilisée ici, l'expression «pharmaceutiquement acceptable» fait référence aux composés, matériaux, excipients, compositions ou formes posologiques qui sont, dans le cadre d'un jugement médical solide, appropriés pour un contact avec les tissus d'êtres humains et d'animaux sans toxicité excessive, irritation, réponse allergique ou autres complications problématiques proportionnelles à un rapport bénéfice/risque raisonnable. Tel qu'utilisé ici, «sels pharmaceutiquement acceptables» se réfèrent à des dérivés des composés décrits dans lesquels le composé parent est modifié en produisant des sels acides ou basiques de celui-ci. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels non toxiques classiques ou les sels d'ammonium quaternaire du composé parent formé, par exemple, à partir d'acides inorganiques ou organiques non toxiques. Par exemple, de tels sels non toxiques conventionnels comprennent ceux dérivés d'acides inorganiques tels que les sels chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique, nitrique et similaires, y compris les mono, di ou tri-sels de ceux-ci; et les sels préparés à partir d'acides organiques tels que acétique, propionique, succinique, tartrique, citrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, glucoronique, glutamique, benzoïque, salicylique, toluènesulfonique, oxalique, fumarique, maléique, lactique et similaires. D'autres sels d'addition comprennent des sels d'ammonium tels que la trométhamine, la méglumine, l'épolamine, etc., des sels métalliques tels que le sodium, le potassium, le calcium, le zinc ou le magnésium. Les sels pharmaceutiquement acceptables de la présente invention peuvent être synthétisés à partir du composé parent qui contient un fragment basique ou acide par des procédés chimiques classiques. En général, de tels sels peuvent être préparés en faisant réagir les formes acide libre ou base de ces composés avec une quantité stœchiométrique de la base ou de l'acide approprié dans l'eau ou dans un solvant organique, ou dans un mélange des deux. En général, les milieux non aqueux comme l'éther, l'acétate d'éthyle, l'éthanol, l'isopropanol ou l'acétonitrile sont préférés. Des listes de sels appropriés se trouvent dans Remington's Pharmaceutical Sciences, 20e éd., Mack Publishing Company, Easton, PA, 2000, dont la divulgation est incorporée ici à titre de référence. En particulier, dans le cadre de la présente invention, ledit au moins un composé de formule (I) est présent dans une concentration comprise entre 5 et 15 mg/mL, plus particulièrement entre 8 et 13 mg/mL, par exemple 9, 10 ou 11 mg/mL. Cette concentration permet en particulier d’éviter la cristallisation du composé de formule (I) au fil du temps tout en limitant son hydrolyse. Tel que susmentionné, la nanocapsule selon l’invention comporte un ratio en poids par rapport au poids total de la nanocapsule entre les triglycérides à chaînes moyennes et ledit au moins un composé de formule (I) d’au moins 4, en particulier d’au moins 5. Par « au moins 4 », on entend en particulier entre 4 et 100, plus particulièrement entre 5 et 50, par exemple 4, 5, 6, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65,70, 75, 80, 85, 90, 95 ou 100. Par « au moins 5 », on entend en particulier entre 5 et 100, plus particulièrement entre 10 et 50, par exemple 5, 6, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65,70, 75, 80, 85, 90, 95 ou 100. Ce ratio permet en particulier d’éviter la cristallisation du composé de formule (I). Ainsi, une nanocapsule selon l’invention peut par exemple être caractérisée en ce qu’elle comprend : - un noyau huileux comprenant entre 25 et 90% en poids de Labrafac ®, préférentiellement entre 60 et 80%, par rapport au poids total de la nanocapsule ; et - une enveloppe entourant le noyau huileux comprenant entre 3 et 25% en poids par rapport au poids total de la nanocapsule de Lipoïd ® S100, et entre 15 et 60% en poids par rapport au poids total de la nanocapsule de Kolliphor® HS15, plus particulièrement entre 20 et 50%, par exemple 15 ; 20 ; 30 ; 35 ; 40 ou 50%; dans laquelle le noyau huileux comprend en outre au moins un composé de formule (I) tel que susmentionné ; dans laquelle le ratio en poids par rapport au poids total de la nanocapsule entre le Labrafac ® et ledit au moins un composé de formule (I) est d’au moins 4, de préférence d’au moins 5. En particulier, ledit au moins un composé de formule (I) peut être le 4-diméthylamino-4-méthyle-pent-2-ynethioate de S-méthyle ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Alternativement, ledit au moins un composé de formule (I) peut être le S-méthyl 4-[2-éthoxyéthyl(méthyl)amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Alternativement, ledit au moins un composé de formule (I) peut être le S-méthyl 4-[2-allyloxyéthyl(méthyl)amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Alternativement, ledit au moins un composé de formule (I) peut être le S-méthyl 4-[2-benzyloxyéthyl(méthyl)amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Alternativement, ledit au moins un composé de formule (I) peut être le S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(m-tolylméthoxy)éthyl]amino]pent-2-ynethioate ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Alternativement, ledit au moins un composé de formule (I) peut être le S-méthyl 4-[2-[(3,4-diméthylphényl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Alternativement, ledit au moins un composé de formule (I) peut être le S-méthyl 4-[2-[(4-méthoxyphenyl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Alternativement, ledit au moins un composé de formule (I) peut être le S-méthyl 4-[2-[(3,4-diméthoxyphényl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Alternativement, ledit au moins un composé de formule (I) peut être le S-méthyl 4-[2-[(3-chlorophényl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Alternativement, ledit au moins un composé de formule (I) peut être le S-méthyl 4-[2-[(3-fluorophényl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Alternativement, ledit au moins un composé de formule (I) peut être le S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(2-pyridylméthoxy)éthyl]amino]pent-2-ynethioate ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Alternativement, ledit au moins un composé de formule (I) peut être le S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(3-pyridylméthoxy)éthyl]amino]pent-2-ynethioate ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Alternativement, ledit au moins un composé de formule (I) peut être le S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(4-pyridylméthoxy)éthyl]amino]pent-2-ynethioate ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Alternativement, ledit au moins un composé de formule (I) peut être le S-méthyl 4-((4-(benzyloxy)butyl)(méthyl)amino)-4-méthylpent-2-ynethioate ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Alternativement, ledit au moins un composé de formule (I) peut être le S-méthyl 4-((2-hydroxyéthyl)(méthyl)amino)-4-méthylpent-2-ynethioate ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Alternativement, ledit au moins un composé de formule (I) peut être le S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(2-naphthylméthoxy)éthyl]amino]pent-2-ynethioate ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Alternativement, ledit au moins un composé de formule (I) peut être le S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-[(2,6,6-triméthylcyclohexen-1-yl)méthoxy]éthyl]amino]pent-2-ynethioate ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Alternativement, ledit au moins un composé de formule (I) peut être le S-méthyl 2,5,10,11,11-pentaméthyl-6-oxo-7-oxa-2,5,10-triazatetradec-12-yne-14-thioate ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Alternativement, ledit au moins un composé de formule (I) peut être le S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl(2-phénoxycyclopentyl)amino]pent-2-ynethioate ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Alternativement, ledit au moins un composé de formule (I) peut être le (S)-S-méthyl 4-(2-((benzyloxy)méthyl)pyrrolidin-1-yl)-4-méthylpent-2-ynethioate ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Alternativement, ledit au moins un composé de formule (I) peut être le S-méthyl 4-[3(benzyloxy)-1pyrrolidinyl])-4-méthylpent-2-ynethioate ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Alternativement, ledit au moins un composé de formule (I) peut être le S-méthyl 5- 4-Méthyl-4-morpholin-4-yl-pent-2-ynethioate ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Alternativement, ledit au moins un composé de formule (I) peut être le 4-méthyl-4-[méthyl(octyl)amino]pent-2-ynethioate de S-méthyle ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Préparation des composés de formule (I) Les composés de formule (I) peuvent être préparés par une variété de voies de synthèse. Les réactifs et les matières de départ sont disponibles dans le commerce, ou facilement synthétisés par des techniques bien connues par l'homme du métier. Tous les substituants, sauf indication contraire, sont tels que définis précédemment. Les composés de formule (I) peuvent être en particulier préparés par les procédés décrits dans le brevet EP1296946 et dans la demande de brevet EP19305989.6 susmentionnés. Les composés peuvent être synthétisés, par exemple, par application ou adaptation des méthodes décrites ci-dessous, ou des variations de celles-ci, comme l'apprécie l'homme du métier. Les modifications et substitutions appropriées seront facilement apparentes et bien connues ou facilement disponibles à partir de la littérature scientifique pour l'homme du métier. On notera que les composés de la présente invention peuvent contenir un ou plusieurs atomes de carbone substitués de manière asymétrique, et peuvent être isolés sous des formes optiquement actives ou racémiques. Ainsi, toutes les formes chirales, diastéréoisomères, racémiques, les formes isomères d'une structure sont visées, à moins que la stéréochimie spécifique ou la forme isomère ne soit spécifiquement indiquée. Il est bien connu dans l'art de préparer et d'isoler de telles formes optiquement actives. Par exemple, les mélanges de stéréoisomères peuvent être séparés par des techniques standard comprenant, mais sans s'y limiter, la résolution des formes racémiques, la chromatographie normale, en phase inverse et chirale, la formation préférentielle de sel, la recristallisation, etc., ou par synthèse chirale soit à partir de matières premières chirales ou par synthèse délibérée de centres chiraux cibles. Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger des groupes fonctionnels réactifs, par exemple des groupes hydroxyle, amino, imino, thio ou carboxy, lorsque ceux-ci sont souhaités dans le produit final, pour éviter leur participation indésirable aux réactions. Des groupes protecteurs conventionnels peuvent être utilisés conformément à la pratique standard, pour des exemples, voir T.W. Greene et P. G. M. Wuts dans Protective Groups in Organic Chemistry, 4e éd. (2007), John Wiley & Sons Inc., 1999; J. F. W. McOmie dans Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973. Certaines réactions peuvent être effectuées en présence d'une base. Il n'y a pas de restriction particulière sur la nature de la base à utiliser dans cette réaction, et toute base classiquement utilisée dans des réactions de ce type peut également être utilisée ici, à condition qu'elle n'ait aucun effet indésirable sur d'autres parties de la molécule, et sauf indication contraire. Des exemples de bases appropriées comprennent: l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium, la triéthylamine, les hydrures de métaux alcalins, tels que l'hydrure de sodium et l'hydrure de potassium; des composés d'alkyllithium, tels que le méthyllithium et le butyllithium; et des alcoolates de métaux alcalins, tels que le méthylate de sodium et l'éthylate de sodium. Classiquement, les réactions sont effectuées dans un solvant approprié. Divers solvants peuvent être utilisés, à condition qu'ils n'aient aucun effet indésirable sur la réaction ou sur les réactifs impliqués. Des exemples de solvants appropriés comprennent: des hydrocarbures, qui peuvent être des hydrocarbures aromatiques, aliphatiques ou cycloaliphatiques, tels que l'hexane, le cyclohexane, le benzène, le toluène et le xylène; les amides, tels que le diméthylformamide; les alcools tels que l'éthanol et le méthanol et les éthers, tels que le diéthyléther et le tétrahydrofurane. Les réactions peuvent avoir lieu sur une large gamme de températures. En général, il s'avère commode d'effectuer la réaction à une température comprise entre 0°C et 150°C (plus préférablement entre environ la température ambiante et 100°C). Le temps nécessaire à la réaction peut également varier largement, en fonction de nombreux facteurs, notamment la température de réaction et la nature des réactifs. Cependant, à condition que la réaction soit effectuée dans les conditions préférées décrites ici, une période de 3 heures à 20 heures suffit généralement. Le composé ainsi préparé peut-être récupéré du mélange réactionnel par des moyens classiques. Par exemple, les composés peuvent être récupérés par distillation du solvant du mélange réactionnel ou, si nécessaire, après distillation du solvant du mélange réactionnel, versage du résidu dans l'eau suivi d'une extraction avec un solvant organique non miscible à l'eau et distillation du solvant de l'extrait. De plus, le produit peut, si on le souhaite, être davantage purifié par diverses techniques bien connues, telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie préparative sur couche mince. Un composé de formule (I) tel que décrit dans le contexte de l’invention peut par exemple être obtenu comme suit : a) faire réagir un composé de formule (II) avec un acide organique ou inorganique (II); b) faire réagir le composé obtenu à l'étape a) avec une base; c) faire réagir le composé obtenu à l'étape b) avec du CO 2 ; d) faire réagir le composé obtenu à l'étape c) avec du chloroformiate d'alkyle, un réactif capable de former, avec le composé obtenu à l'étape c), un halogénure d'acide ou un réactif capable de former, avec le composé obtenu à l'étape c), un mélange anhydride; e) faire réagir le composé obtenu à l'étape d) avec un composé précurseur d'anion SMe-; où R 1 et R 2 sont tels que définis pour les composés de formule (I). En particulier, la base de l'étape b) a un pKa supérieur à 25, de préférence la base utilisée à l'étape b) est choisie parmi les bases lithium ou magnésium, de préférence la base est choisie parmi le butyllithium, ou l'hexyllithium. En particulier, le composé de formule (II) est obtenu par une étape a1) de réaction entre le 3-chloro-3-méthylbut-1-yne avec R 1 R 2 NH en milieu aqueux. En particulier, ledit composé obtenu à l'étape a1) est purifié par une ou plusieurs filtrations, par exemple par une filtration ou en une succession de 2 à 10 filtrations, de préférence en une succession de 2 à 5 filtrations, par exemple en 4 filtrations. Dans un mode de réalisation, le 3-chloro-3-méthylbut-1-yne est obtenu par une étape de réaction du 2-méthylbut-3-yn-2-ol avec de l'acide chlorhydrique en présence d'un catalyseur au cuivre. Dans un autre mode de réalisation, l'acide est un acide minéral choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, de préférence l'acide chlorhydrique. Dans un autre mode de réalisation, l'étape d) est réalisée avec: - un chloroformiate d'alkyle ayant un alkyle en (C 1 -C 6 ), qui peut comprendre au moins une double liaison, de préférence le chloroformiate de méthyle, d'éthyle, d'isoprényle, de tert-butyle ou d'isobutyle, de préférence le chloroformiate d'isobutyle; ou - un réactif capable de former avec le composé obtenu à l'étape c) un anhydride mixte choisi parmi les chlorures d'acides, par exemple le chlorure de pivaloyle; ou - un réactif capable de former avec le composé obtenu à l'étape c), un halogénure d'acide choisi parmi SOCl 2 , COCl 2 , PCl 3 , PCl 5 , PBr 3 ou PPh 3 Br 2 . Dans un mode de réalisation, les composés précurseurs d'anions SMe- sont choisis parmi les sels de formule XSMe dans laquelle X représente un métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple Na, méthylmercaptan, ou (SMe) 2 , de préférence NaSMe. Ce procédé est décrit en détail dans les demandes de brevet PCT/EP2017/053457, dont le contenu est incorporé par référence. Alternativement, un composé de formule (I) peut être préparé à partir de l'amine acétylénique correspondante traitée successivement par BuLi, COS et MeI. Un processus détaillé de préparation peut être trouvé par exemple dans G.Quash et al., European Journal of Medicinal Chemistry 43 (2008) 906-916, dont le contenu est incorporé par référence, en particulier dans la partie 2 de la section Matériel et Méthodes. Les réactions ci-dessus peuvent être réalisées par l'homme du métier en appliquant ou en adaptant les méthodes illustrées dans les exemples ci-après. En outre, le procédé de préparation des composés de formule (I) peut également comprendre l'étape supplémentaire d'isolement du composé de formule (I) ou (II). Ceci peut être effectué par l'homme du métier par l'un quelconque des moyens classiques connus, tels que les procédés de récupération décrits ci-dessus. En général, les produits de départ sont disponibles dans le commerce principalement auprès d'Aldrich ou d'Acros ou d'un autre fournisseur de produits chimiques classique ou peuvent être obtenus en appliquant ou en adaptant n'importe quels procédés connus ou ceux décrits dans les exemples. Préparation de la nanocapsule lipidique Les nanocapsules lipidiques peuvent être préparées tel que cela est mentionné dans la partie expérimentale. Par exemple, les nanocapsules sont produites comme suit : - Peser les triglycérides à chaînes moyennes, ajouter au moins un composé de formule (I) sous agitation et mélanger ; - Peser ledit au moins un tensioactif hydrophile et ledit au moins un tensioactif lipidique, ajouter du NaCl et de l’eau ; - Transférer la phase aqueuse dans la phase huileuse sous agitation ; - Transférer dans un bain d'huile et chauffer la solution sous forte agitation ; - Une fois une certaine température atteinte, transférer dans la glace pour refroidir ; - Transférer de nouveau au bain d'huile pour réchauffer ; - Répétez les étapes de refroidissement et de chauffage plusieurs fois ; - À la fin de la dernière étape de chauffage, transférer dans le bain de glace et refroidir ; - Lorsque la formulation atteint une certaine température, ajouter de l’eau froide ; - Retirer le bain de glace et laisser sous agitation ; - Transférer la formulation obtenue dans un contenant approprié. Dans un mode de réalisation selon l’invention, la nanocapsule est formulée dans une formulation comprenant de l’eau et un sel, tel que le NaCl. Ainsi cette formulation comprend la nanoparticule selon l’invention, de l’eau, de préférence entre 50 et 70%, et par exemple 60%, en poids par rapport au poids total de la formulation, et un sel, de préférence entre 1 et 5%, par exemple 2 ou 3%, en poids, par rapport au poids total de la composition. Composition pharmaceutique L’invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant une nanocapsule lipidique selon l’invention. Eventuellement, la nanocapsule selon l’invention peut être mélangée avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. En particulier, la composition pharmaceutique selon l’invention comprend entre 80 et 250 mg/ml de nanocapsule lipidique, plus particulièrement entre 100 et 200 mg/ml, et par exemple 85, 90, 100, 105, 120, 125, 155, 225 mg/ml. Cette concentration permet en particulier d’éviter la cristallisation du composé de formule (I) au fil du temps tout en limitant son hydrolyse. De telles compositions peuvent être préparées pour une utilisation en administration orale, en particulier sous forme de comprimés ou de gélules, en particulier de comprimés orodispersibles (lyoc); ou administration parentérale, en particulier sous forme d’émulsions. Il peut être préparé par l'un quelconque des procédés bien connus dans l'art pharmaceutique, par exemple, comme décrit dans Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20e éd .; Gennaro, A. R., Ed .; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphie, PA, 2000. Des agents de liaison et/ou des adjuvants pharmaceutiquement compatibles peuvent être inclus dans la composition. Les compositions orales comprendront généralement un support diluant inerte ou un support comestible. Ils peuvent être administrés sous forme de dose unitaire, dans laquelle le terme «dose unitaire» signifie une dose unique qui est capable d'être administrée à un patient, et qui peut être facilement manipulée et emballée, restant sous forme de dose unitaire physiquement et chimiquement stable. Les comprimés, pilules, poudres, capsules, pastilles et analogues peuvent contenir un ou plusieurs des ingrédients suivants, ou des composés de nature similaire: un liant tel que la cellulose microcristalline ou la gomme adragante; un diluant tel que l'amidon ou le lactose; un désintégrant tel que l'amidon et les dérivés de cellulose; un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium; un agent glissant tel que le dioxyde de silicium colloïdal; un agent édulcorant tel que le saccharose ou la saccharine; ou un agent aromatisant tel que la menthe poivrée ou le salicylate de méthyle. Les capsules peuvent se présenter sous la forme d'une capsule dure ou d'une capsule molle, qui sont généralement fabriquées à partir de mélanges de gélatine éventuellement mélangés avec des plastifiants, ainsi que d'une capsule d'amidon. De plus, les formes posologiques unitaires peuvent contenir divers autres matériaux qui modifient la forme physique de l'unité posologique, par exemple, des enrobages de sucre, de gomme laque ou d'agents entériques. D'autres formes posologiques orales, sirop ou élixir, peuvent contenir des édulcorants, des conservateurs, des colorants, des colorants et des arômes. De plus, les composés actifs peuvent être incorporés dans des préparations et des formulations à dissolution rapide, à libération modifiée ou à libération prolongée, et dans lesquelles ces formulations à libération prolongée sont de préférence bimodales. Les préparations liquides pour l'administration comprennent des solutions, suspensions et émulsions aqueuses ou non aqueuses stériles. Les compositions liquides peuvent également comprendre des liants, des tampons, des conservateurs, des agents chélateurs, des agents édulcorants, aromatisants et colorants, et analogues. Les solvants non aqueux comprennent les alcools, le propylène glycol, le polyéthylène glycol, les copolymères d'acrylate. Les supports aqueux comprennent des mélanges d'alcools et d'eau, des hydrogels, des milieux tamponnés et une solution saline. En particulier, un polymère de lactide biocompatible, biodégradable, un copolymère de lactide/glycolide ou des copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène peuvent être des excipients utiles pour contrôler la libération des composés actifs. Les véhicules intraveineux peuvent comprendre des régénérateurs de fluide et de nutriments, des régénérateurs d'électrolyte, tels que ceux à base de dextrose de Ringer, et similaires. Des exemples de modes d'administration comprennent la voie parentérale, par ex. administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intradermique et orale. Utilisation La présente invention concerne également une nanocapsule lipidique selon l’invention ou une composition pharmaceutique selon l’invention, pour son utilisation en tant que médicament. Plus particulièrement, elle concerne une nanocapsule lipidique selon l’invention ou une composition pharmaceutique selon l’invention pour son utilisation pour la prévention et/ou le traitement du cancer. Par « traitement », on, entend se référer à un traitement thérapeutique dans lequel le but est d'éliminer ou d'atténuer les symptômes. Les résultats cliniques bénéfiques ou souhaités comprennent, mais sans s'y limiter, l'élimination des symptômes, le soulagement des symptômes, la diminution de l'étendue de l'état de santé, l'état stabilisé (c'est-à-dire non aggravé), le retard ou le ralentissement de la progression de l'état. Par « prévenir », on entend se référer à la prévention de l'apparition, de la récurrence ou de la propagation d'une maladie ou d'un trouble, ou d'un ou plusieurs symptômes de celui-ci. Dans certains modes de réalisation, les termes se réfèrent au traitement avec ou à l'administration d’une nanocapsule fournie ici avant le début des symptômes, en particulier à des patients à risque de cancers. Les termes englobent l'inhibition ou la réduction d'un symptôme de la maladie. Les sujets ayant des antécédents familiaux d'une maladie en particulier sont des candidats pour des régimes préventifs dans certains modes de réalisation. De plus, les sujets qui ont des antécédents de symptômes récurrents sont également des candidats potentiels pour la prévention. À cet égard, le terme «prévention» peut être utilisé de manière interchangeable avec le terme «traitement prophylactique». Tel qu'utilisé ici et sauf indication contraire, le terme «cancer» désigne la croissance, la division ou la prolifération de cellules anormales dans le corps. Il fait référence à tout type de tumeur maligne (c'est-à-dire non bénigne). La tumeur maligne peut correspondre à une tumeur primaire ou à une tumeur secondaire (c'est-à-dire une métastase). En outre, la tumeur peut correspondre à une tumeur maligne solide, qui comprend par ex. carcinomes, adénocarcinomes, sarcomes, mélanomes, mésothéliomes, blastomes, ou à un cancer du sang tel que leucémies, lymphomes et myélomes. Le cancer peut par exemple correspondre à un carcinome solide, un mélanome, un cancer du poumon (incluant, mais sans s'y limiter, les carcinomes pulmonaires non à petites cellules (CPNPC), le carcinome pulmonaire à petites cellules (CPPC), les carcinomes combinés à petites cellules, les blastomes pleuropulmonaires, les tumeurs, carcinomes sarcomatoïdes, tumeurs carcinoïdes, carcinomes adénosquameux, carcinomes pulmonaires épidermoïdes, adénocarcinomes et carcinomes pulmonaires à grandes cellules), les médulloblastomes, un cancer du cerveau (y compris mais sans s'y limiter les gliomes, glioblastomes, astrocytomes, oligoastrocytomes, oligodendrogliomes et épendymomes) cancer de la moelle épinière, neuroblastome, cancer du sein, cancer de la peau, syndrome myélodysplasique, cancer du pancréas, cancer de la prostate, cancer du côlon, cancer de l'anus, tumeur stromale gastro-intestinale (GIST), cancer de l'intestin grêle, cancer de l'estomac, cancer des testicules, carcinome du col de l'utérus, cancer de l'utérus, cancer de l'ovaire, cancer du vagin, cancer de la vulve, cancer de l'œsophage, cancer de la vessie, carcinome hépatocellulaire, cancer épidermoïde de la tête et du cou, carcinome rénal, cancer du rein, carcinome à cellules de merkel, PMBCL, lymphome de Hodgkin classique, ostéosarcome, tumeur desmoïde, cancer des os, cancer de la thyroïde, cancer de la bouche et de l'oropharynx, et leucémie. En particulier, le cancer peut être un cancer radiorésistant ou chiomiorésistant. En particulier, la présente invention concerne une nanocapsule selon l’invention ou une composition pharmaceutique selon l’invention pour son utilisation pour la prévention et/ou le traitement de cancers hématologiques, plus particulièrement de la leucémie, et encore plus particulièrement de la leucémie myéloïde aigue. En particulier, le sujet nécessitant un traitement contre le cancer est un sujet atteint d'une telle maladie. Dans le contexte de la présente invention, l'identification des sujets qui ont besoin d'un traitement des maladies et états décrits ici est effectuée comme mentionné ci-dessus et est bien dans les capacités et les connaissances de l'homme du métier. Un clinicien compétent en la matière peut facilement identifier, par les techniques mentionnées ci-dessus, les sujets qui ont besoin d'un tel traitement. Une quantité thérapeutiquement efficace peut être facilement déterminée par le diagnosticien, comme l'homme du métier, en utilisant des techniques conventionnelles et en observant les résultats obtenus dans des circonstances analogues. Pour déterminer la quantité thérapeutiquement efficace, un certain nombre de facteurs sont pris en compte par le diagnosticien, y compris, mais sans s'y limiter: l'espèce du sujet; sa taille, son âge et son état de santé général; la maladie spécifique impliquée; le degré d'implication ou la gravité de la maladie; la réponse du sujet individuel; le composé particulier administré; le mode d'administration; la caractéristique de biodisponibilité de la préparation administrée; le schéma posologique choisi; l'utilisation de médicaments concomitants; et autres circonstances pertinentes. Telle qu'utilisée ici, une «quantité efficace» se réfère à une quantité qui est efficace pour réduire, éliminer, traiter ou contrôler les symptômes des maladies et états décrits ici. Le terme «contrôle» est destiné à se référer à tous les processus dans lesquels il peut être un ralentissement, une interruption, un arrêt ou un arrêt de la progression des maladies et des états décrits ici, mais n'indique pas nécessairement une élimination totale de tous les symptômes de maladie et d'affection, et est destiné à inclure un traitement prophylactique et une utilisation chronique. Le terme «patient» ou «sujet» fait référence à un animal à sang chaud tel qu'un mammifère, en particulier un être humain, mâle ou femelle, sauf indication contraire, qui est atteint ou a le potentiel d'être atteint d'une ou plusieurs maladies et affections décrites ici. La quantité de la nanocapsule selon l'invention ou de la concentration du composé de formule (I) dans la nanocapsule, qui est nécessaire pour obtenir l'effet biologique souhaité, variera en fonction d'un certain nombre de facteurs, y compris le dosage du médicament à administrer, les caractéristiques chimiques (par exemple hydrophobicité) des composés employés, la puissance des composés, le type de maladie, l'état pathologique du patient et la voie d'administration. Dans le cadre de la présente invention, il doit être entendu que "une nanocapsule lipidique pour son utilisation pour le traitement ou la prévention de" équivaut à "l'utilisation d’une nanocapsule lipidique pour le traitement ou la prévention de" et à "l'utilisation d’une nanocapsule pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de ». Les différents aspects de l'invention sont illustrés par les exemples et les figures qui suivent. FIGURES : illustration d’une nanocapsule lipidique selon l’invention : Test d’efficacité in vivo sur xenogreffes : comparaison d’efficacité entre le composé n°21 non encapsulé à 20 et 40 mg/kg et sa formulation encapsulée à 20 mg/kg. EXEMPLES P artie 1 : p réparation des c omposés de formule (I) Des composés représentatifs des composes de formule (I) sont résumés dans le tableau 1 ci-dessous: Exemple Structure Nom 1 S-méthyl 4-[2-éthoxyéthyl(methyl)amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate 2 S-méthyl 4-[2-allyloxyéthyl(méthyl)amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate 3 S-méthyl 4-[2-benzyloxyéthyl(méthyl)amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate 4 S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(m-tolylméthoxy)éthyl]amino]pent-2-ynethioate 5 S-méthyl 4-[2-[(3,4-diméthylphényl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate 6 S-méthyl 4-[2-[(4-méthoxyphenyl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate 7 S-méthyl 4-[2-[(3,4-diméthoxyphenyl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate 8 S-méthyl 4-[2-[(3-chlorophényl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate 9 S-méthyl 4-[2-[(3-fluorophényl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate 10 S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(2-pyridylméthoxy)éthyl]amino]pent-2-ynethioate 11 S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(3-pyridylméthoxy)éthyl]amino]pent-2-ynethioate 12 S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(4-pyridylméthoxy)éthyl]amino]pent-2-ynethioate 13 S-méthyl 4-((4-(benzyloxy)butyl)(méthyl)amino)-4-méthylpent-2-ynethioate 14 S-méthyl 4-((2-hydroxyéthyl)(méthyl)amino)-4-méthylpent-2-ynethioate 15 S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(2-naphthylméthoxy)éthyl]amino]pent-2-ynethioate 16 S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-[(2,6,6-triméthylcyclohexen-1- yl)méthoxy]éthyl]amino]pent-2-ynethioate 17 S-méthyl 2,5,10,11,11-pentaméthyl-6-oxo-7-oxa-2,5,10-triazatetradec-12-yne-14-thioate 18 S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl(2-phénoxycyclopentyl)amino]pent-2-ynethioate 19 (S)-S-méthyl 4-(2-((benzyloxy)méthyl)pyrrolidin-1-yl)-4-méthylpent-2-ynethioate 20 S-méthyl 4-[(3(benzyloxy)-1pyrrolidinyl])-4-méthylpent-2-ynethioate 21 4-diméthylamino-4-méthyle-pent-2-ynethioate de S-méthyle 22 4-méthyl-4-morpholin-4-yl-pent-2-ynethioate de S-méthyle 23 4-méthyl-4-[méthyl(octyl)amino]pent-2-ynethioate de S-méthyle Des composés représentatifs des composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon les procédures suivantes. Procédures analytiques générales Les spectres RMN 1H et 13C ont été enregistrés sur un Bruker Advance ALS300 et DRX400 MHz de Bruker. Les déplacements chimiques sont indiqués en ppm (δ) et ont été référencés au DMSO-d6 (1H, 2,50 ppm; 13C, 39,52 ppm) ou CDCl3 (7,26 ppm). Les constantes de couplage (J) ont été données en Hz. Les spectres de masse HRMS-ESI ont été enregistrés en mode ion positif sur un spectromètre de masse à temps de vol quadripolaire hybride (MicroTOFQ-II, Bruker Daltonics, Brême) avec une source d'ions à ionisation Electrospray (ESI). Pour la spectrométrie de masse de basse résolution, les spectres de masse LRMS-ESI ont été enregistrés avec un spectromètre Thermo Finnigan MAT 95 XL. Exemple 1: 4- [2-éthoxyéthyl (méthyl)amino] -4-méthyl-pent-2-ynéthioate de S-méthyl Préparation d u N-(2-éthoxyéthyl)-N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine: à une solution de N-méthyl-N-(2’hydroxyéthyl)-3-amino-3méthyl-1-butyne (Easton, Nelson R.; Hennion, George FUS (1967), US 3337625 19670822.) (1,0 g, 7,08 mmol) et de l'iodoéthane (0,98 ml, 7,6 mmol) dans du THF (12 ml) a été ajouté du NaH (0,459 g, 11,5 mmol) à température ambiante et le mélange a été chauffé au reflux pendant 3 h. Le mélange a ensuite été soigneusement hydrolysé à température ambiante par de l'eau et extrait par EtOAc (3x25 ml). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur Na 2 SO4 et concentrées sous vide. La purification du brut par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 70/30) a donné de la N-(2-éthoxyéthyl)-N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine pure (0,479 g, 40%) . RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 3,45 - 3,36 (m, 4H), 3,11 (s, 1H), 2,51 (t, J = 6,7 Hz,. 2H), 2,20 (s, 3H), 1,27 (s, 6H) ), 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3H). ESI-LRMS 170,0 [M + H] +. Préparation de S-méthyl 4-[2-éthoxyéthyl(méthyl)amino] -4-méthyl-pent-2-ynéthioate: au N-(2-éthoxyéthyl)-N,2-diméthyl-but-3-yn-2-amine (0,367 g, 2,17 mmol) dans du THF (11 ml) a été ajoutée goutte à goutte à une solution de n-BuLi 2,28 M dans de l'hexane (1,14 ml, 2,60 mmol) à -70°C. Après 5 min à -70°C, le mélange réactionnel a été chauffé à 0°C, maintenu 10 min à cette température puis refroidi à -70°C avant un barbotage de 30 min avec du sulfure de carbonyle (COS) à travers la solution. La solution jaune a été chauffée à 0°C, agitée pendant 10 minutes supplémentaires à cette température avant l'addition goutte à goutte d'iodométhane (0,162 ml, 2,60 mmol). Le mélange a été agité pendant 2 h, soigneusement hydrolysé à 0 C par de l'eau et extrait à l'éther. Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur Na 2 SO 4 et concentrées sous vide. La purification du brut par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 90/10) a donné du 4-[2-éthoxyéthyl(méthyl)amino]-4-méthyl-pent-2-ynéthioate pur (0,369 g, 70%). ) comme une huile presque incolore. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 3,42 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,42 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H ), 2,25 (s, 3H), 1,36 (s, 6H), 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H). ESI-HRMS calculé pour C12H22N02S [M + H] +: 244,1366, trouvé: 244,1362. Exemple 2: 4-[2-allyloxyéthyl (mé thyl)amino] -4-méthyl-pent-2-ynéthioate de S-méthyl Préparation d u N-(2-allyloxyéthyl)-N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine: Au N-méthyl-N-(2'hydroxyéthyl)-3-amino-3méthyl-1-butyne (Easton, Nelson R.; Hennion, George FUS (1967), US 3337625 19670822.)) (1,0 g, 7,08 mmol) dans du THF (12 ml) a été ajouté du NaH (0,340 g, 8,50 mmol) à 0°C. Après 15 min à 0°C et 15 min à température ambiante, du n-Bu4NI (0,026 g, 0,071 mmol) a été ajouté en une portion à 0°C suivi par l'addition goutte à goutte de bromure d'allyle (0,735 ml, 8,50 mmol). On a laissé le mélange réactionnel atteindre la température ambiante, on l'a agité pendant une nuit, puis soigneusement hydrolysé par de l'eau et extrait par de l'éther (3x25 ml). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure (25 ml), séchées sur Na 2 SO 4 et concentrées sous vide. Une purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/éther = 80/20 à 70/30) a donné de la N-(2-allyloxyéthyl)-N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine pure (0,941 g, 73% ) sous forme d'huile. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 5,88 (ddt, J = 17,3, 10,5, 5,3 Hz, 1H), 5,24 (ddd, J = 17,3, 3,8, 1,7 Hz, 1H), 5,16 - 5,09 (m, 1H), 3,93 (dt, J = 5,3, 1,6 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,12 (s, 1H), 2,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H) ), 1,27 (s, 6H). ESI-LRMS 182,0 [M + H] +. Préparation du S-méthyl 4- [ 2-allyloxyéthyl (méthyl)amino] -4-méthyl-pent-2-ynéthioate: Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour le S-méthyl 4-[2-éthoxyéthyle(méthyl) amino] -4-méthyl-pent-2-ynéthioate [exemple 1] à partir de N-(2-allyloxyéthyl)-N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine. Quantité: 2,2 mmol. Purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 90/10 à 80/20). Rendement: 65%. Huile presque incolore. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 5,88 (ddt, J = 17,3, 10,5, 5,3 Hz, 1H), 5,24 (ddd, J = 17,3, 3,8, 1,7 Hz, 1H), 5,17 - 5,10 (m, 1H), 3,94 (dt, J = 5,3, 1,5 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,26 (s, 3H ), 1,36 (s, 6H). ESI-HRMS calculé pour C13H22NO2S [M + H] +: 256,1366, trouvé: 256,1364. Exemple 3: 4-[2-benzyloxyéthyl(méthyl)amino] 4-méthyl-pent-2-ynéthioate de S-méthyl Préparation de la N- (2-benzyloxyéthyl) -N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine: Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour le N-(2-allyloxyéthyl) -N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine [exemple 2] en utilisant 1,015 éq de NaH et 1,01 éq. de bromure de benzyle. Purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/ EtOAc = 90/10). Rendement: 81%. Huile incolore. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,39 - 7,24 (m, 5H), 4,47 (s, 2H), 3,49 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,12 (s, 1H), 2,58 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,27 (s, 6H). ESI-LRMS 232,0 [M + H] +. Préparation du 4- [2-benzyl oxyéthyl(méthyl)amino] -4-méthyl-pent-2-ynéthioate de S-méthyl: Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour le S-méthyl 4-[2-éthoxyéthyle(méthyl)amino]-4-méthyl-pent-2-ynéthioate [exemple 1] à partir de N- (2-benzyloxyéthyl)-N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine. Quantité: 2,2 mmol. Purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 90/10). Rendement: 79%. Huile incolore. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,37 - 7,26 (m, 5H), 4,48 (s, 2H), 3,52 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,36 (s, 6H). ESI-HRMS calculé pour C17H24N02S [M + H] +: 306,1522, trouvé: 306,1514. Protocole alternatif: à la N-(2-benzyloxyéthyl)-N,2-diméthyl-but-3-yn-2-amine (0,650 g, 2,81 mmol) dans du THF (8 ml) a été ajoutée goutte à goutte une solution de 2,28 M de n-BuLi dans de l'hexane (1,36 ml, 3,09 mmol) à -70°C. Après 5 minutes à -70°C, le mélange réactionnel a été chauffé à 0°C, maintenu 30 minutes à cette température et du CO 2 a été mis à barboter à travers la solution pendant 30 minutes. Le mélange a été réchauffé à température ambiante en 5 minutes, puis refroidi à nouveau à 0°C. Du chloroformiate d'isobutyle (0,40 ml, 3,08 mmol) a été ajouté goutte à goutte et le mélange a été agité pendant 10 minutes avant l'addition de méthylate de sodium (0,236 g, 3,37 mmol) en une portion. Le mélange a été chauffé à température ambiante, agité pendant 15 minutes supplémentaires à cette température, puis soigneusement hydrolysé à 0°C par de l'eau et extrait avec de l'éther. Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur Na 2 SO 4 et concentrées sous vide. La purification du brut par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 90/10) a donné du 4-[2-éthoxyéthyl(méthyl) amino]-4-méthyl-pent-2-ynéthioate pur (0,307 g, 36%)). Exemple 4: 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(m-tolylméthoxy)éthyl]amino] pent-2-ynéthioate de S-méthyl Pr éparation de la N-2-diméthyl-N- [2- (m-tolylméthoxy) éthyl] but-3-yn-2-amine : Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour le N-(2-allyloxyéthyle)-N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine [exemple 2] en utilisant du bromure de 3-méthylbenzyle. Purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 90/10). Quantité: 4,5 mmol. Rendement: 79%. Huile incolore. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,26 - 7,19 (m, 1H), 7,16 - 7,05 (m, 3H), 4,43 (s, 2H), 3,48 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,12 (s, 1H), 2,57 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,27 (s, 6H). ESI-LRMS 246,1 [M + H] +. Prép aration du S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl- [2- (m-tolylméthoxy) éthyl] amino] pent-2-ynéthioate : Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour le S-méthyl 4- [2-éthoxyéthyl (méthyl) amino]-4-méthyl-pent-2-ynéthioate [exemple 1] à partir de N-2-diméthyl-N- [2- (m-tolylméthoxy) éthyl] but-3-yn- 2-amine. Quantité: 1,3 mmol. Purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 90/10). Rendement: 77%. Huile incolore. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,26 - 7,19 (m, 1H), 7,16 - 7,05 (m, 3H), 4,44 (s, 2H), 3,50 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,36 (s, 6H). ESI-HRMS calculé pour C18H26N02S [M + H] +: 320,1679, trouvé: 320,1667. Exemple 5: 4-[2-[(3,4-diméthylphényl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino] -4-méthyl-pent-2-ynéthioate Préparation de la N- [2-[(3,4-diméthylphényl)méthoxy]éthyl] -N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine: Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour la N-(2-allyloxyéthyl)-N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine [exemple 2] en utilisant du bromure de 3,4-diméthylbenzyle. Purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/ EtOAc = 60/40). Quantité: 3,8 mmol. Rendement: 60%. Huile incolore. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,12 - 7,06 (m, 2H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,45 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,12 (s, 1H), 2,56 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 1,27 (s, 6H). ESI-LRMS 182,0 [M + H] +. ESI-LRMS 260,0 [M + H] +. Préparation du 4-[2-[(3,4-diméthylphényl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino] -4-méthyl-pent-2-ynéthioate de S-méthyl: Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour le 4-[2-éthoxyéthyl(méthyl)amino]-4-méthyl-pent-2-ynéthioate [exemple 1] à partir de N- [2-[(3,4-diméthylphényl)méthoxy] éthyl] -N,2-diméthyl-but-3-yn-2-amine. Quantité: 1,3 mmol. Purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 90/10). Rendement: 77%. Huile presque incolore. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,12 - 7,06 (m, 2H), 7,05 - 6,99 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,48 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,36 (s, 6H). ESI-HRMS calculé pour C19H28NO2S [M + H] +: 334,1835, trouvé: 334,1825. Exemple 6: 4-[2 - [(4-méthoxyphény l) méthoxy] éthyl-méthyl-amino] -4-méthyl-pent-2-ynéthioate Préparation de N- [2 - [(4-méthoxyphényl) méthoxy] éthyl] -N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine: Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour la N-(2-allyloxyéthyl)-N,2-diméthyl-but-3-yn-2-amine [exemple 2] en utilisant du 1- (bromométhyl)-4-méthoxybenzène. Purification par chromatographie sur gel de silice (DCM/MeOH = 99/1 à 97,5 / 2,5). Quantité: 4,0 mmol. Rendement: 53%. Huile incolore. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,27 - 7,20 (m, 2H), 6,93 - 6,86 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,45 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,12 (s, 1 H), 2,55 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,27 (s, 6 H). ESI-LRMS 261,9 [M + H] +. Préparation du 4- [2- [(4-méthoxyphény l) méthoxy] éthyl-méthyl-amino] -4-méthyl-pent-2-ynéthioate de S-méthyl: Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour le S -méthyl 4- [2-éthoxyéthyl (méthyl) amino] -4-méthyl-pent-2-ynéthioate [exemple 1] à partir de N-[2-[(4-méthoxyphényl)méthoxy]éthyl] -N, 2-diméthyle-but-3-yn-2-amine. Quantité: 1,3 mmol. Purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / EtOAc = 80/20). Rendement: 74%. Huile presque incolore. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,27 - 7,21 (m, 2H), 6,93 - 6,87 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,48 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,36 (s, 6H). ESI-HRMS calculé pour C18H26N03S [M + H] +: 336,1628, trouvé: 336,1613. Exemple 7: 4- [2-[(3,4-diméthoxyphényl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino] -4-méthyl-pent-2-ynéthioate Préparation d u N- [2-[(3,4-diméthoxyphényl)méthoxy] éthyl] -N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine: Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour la N-(2-allyloxyéthyl)-N,2-diméthyl-but-3-yn-2-amine [exemple 2] utilisant du 4- (bromométhyl)-1,2-diméthoxybenzène. Purification par chromatographie sur gel de silice (DCM / MeOH = 99/1 à 97,5 / 2,5). Quantité: 4,0 mmol. Rendement: 67%. Huile incolore. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 6,94 - 6,88 (m, 2H), 6,87 - 6,80 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,46 ( t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,12 (s, 1H), 2,56 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,27 (s, 6H). ESI-LRMS 292,0 [M + H] +. Préparation du 4- [2 - [(3,4-diméthoxyphényl) méthoxy] éthyl-méthyl-amino] -4-méthyl-pent-2-ynéthioate de S-méthyl : Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour le 4-[2-éthoxyéthyl(méthyl)amino]-4-méthyl-pent-2-ynéthioate [exemple 1] à partir de la N- [2- [(3,4-diméthoxyphényl) méthoxy] éthyl] -N , 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine. Quantité: 1,0 mmol. Purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 90/10). Rendement: 67%. Huile presque incolore. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 6,94 - 6,87 (m, 1H), 6,87 - 6,81 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,48 ( t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,36 (s, 6H). ESI-HRMS calculé pour C19H28N04S [M + H] +: 366,1734, trouvé: 336,1720. Exemple 8: 4-[2 -[(3-chlorophényl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino] -4-méthyl-pent-2-ynéthioate de S-méthyl Préparation de N-[2-[(3-chlorophényl)méthoxy]éthyl]-N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine: Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour la N-(2-allyloxyéthyl)-N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine [exemple 2] en utilisant du bromure de 3-chlorobenzyle. Purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole /EtOAc = 70/30). Quantité: 4,0 mmol. Rendement: 71%. Huile incolore. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,43 - 7,25 (m, 4H), 4,49 (s, 2H), 3,50 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,12 (s, 1H), 2,58 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,28 (s, 6H). ESI-LRMS 266,0 [M + H] +. Préparation du 4- [2 -[(3-chlorophény l) méthoxy] éthyl-méthyl-amino] -4-méthyl-pent-2-ynéthioate de S-méthyl : Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour le S-méthyl 4-[2-éthoxyéthyl(méthyl)amino]-4-méthyl-pent-2-ynéthioate [exemple 1] à partir de N- [2- [(3-chlorophényl)méthoxy] éthyl] -N, 2-diméthyle -but-3-yn-2-amine sauf que le mélange réactionnel a été maintenu à -70°C après l'addition de n-BuLi pendant 30 minutes avant le barbotage du COS. Echelle: 1,3 mmol. Purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole /EtOAc = 75/25). Rendement: 63%. Huile presque incolore. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,44 - 7,24 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 3,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,37 (s, 6H). ESI-HRMS calculé pour C17H23ClN02S [M + H] +: 340,1133, trouvé: 340,1120. Exemple 9: 4- [2-[(3-fluorophényl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino] -4-méthyl-pent-2-ynéthioate de S-méthyl Préparation de N-[2-[(3-fluorophényl)méthoxy]éthyl] -N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine: Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour la N-(2-allyloxyéthyl)-N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine [exemple 2] en utilisant du bromure de 3-fluorobenzyle. Purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / EtOAc = 80/20). Quantité: 4,0 mmol. Rendement: 71%. Huile incolore. Préparation du 4- [2 - [(3-fluorophényl) méthoxy] éthyl-méthyl-amino] -4-méthyl-pent-2-ynéthioate de S-méthyl: Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour le S-méthyl 4-[2-éthoxyéthyl(méthyl)amino]-4-méthyl-pent-2-ynéthioate [exemple 1] à partir de N- [2 - [(3-fluorophényl) méthoxy] éthyl] -N, 2-diméthyle -but-3-yn-2-amine sauf que le mélange réactionnel a été maintenu à -70°C après l'addition de n-BuLi pendant 30 minutes avant le barbotage du COS. Quantité : 1,3 mmol. Purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole /EtOAc = 70/30). Rendement: 87%. Huile presque incolore. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,44 - 7,34 (m, 1H), 7,20 - 7,05 (m, 3H), 4,51 (s, 2H), 3,53 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,37 (s, 6H). ESI-HRMS calculé pour C17H23FNO2S [M + H] +: 324,1428, trouvé: 324,1415 Exemple 10: 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(2-pyridylméthoxy)éthyl] amino] pent-2-ynéthioate de S-méthyl Préparation de la N-2-diméthyl-N- [2-(2-pyridylméthoxy)éthyl] but-3-yn-2-amine: Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour le N- (2-allyloxyéthyle) -N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine [exemple 2] à partir du bromhydrate de 2- (bromométhyl) pyridine et en utilisant 4 éq de NaH. Purification par chromatographie sur gel de silice (DCM / MeOH = 99/1 à 95/5). Quantité: 2,1 mmol. Rendement: 71%. Huile jaune. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 8,50 (ddd, J = 4,8, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,80 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,32 - 7,24 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,56 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,13 (s, 1H), 2,61 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,23 ( s, 3H), 1,28 (s, 6H). ESI-LRMS 233,1 [M + H] +. Prép aration de S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(2-pyridylméthoxy) éthyl]amino] pent-2-ynéthioate: Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour le S-méthyl 4- [2-éthoxyéthyl (méthyl) amino]-4-méthyl-pent-2-ynéthioate [exemple 1] à partir de N-2-diméthyl-N- [2-(2-pyridylméthoxy) éthyl] but-3-yn-2-amine et en utilisant 1,5 eq de n-BuLi, 1,5 eq d'extractions MeI et DCM. Echelle: 0,9 mmol. Purification par chromatographie sur gel de silice (DC /MeOH = 99/1 à 90/10). Rendement: 18%. Huile jaune. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 8,54 - 8,48 (m, 1H), 7,80 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 6,7, 5,1 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,59 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,37 (s, 6H).). ESI-HRMS calculé pour C16H23N202S [M + H] +: 3071475, trouvé: 307,1471. Exemple 11: 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(3-pyridylméthoxy)éthyl] amino] pent-2-ynéthioate de S-méthyl Préparation de la N-2-diméthyl-N- [2- (3-pyridylméthoxy) éthyl] but-3-yn-2-amine: Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour la N- (2-allyloxyéthyle)-N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine [exemple 2] à partir du bromhydrate de 3- (bromométhyl) pyridine et en utilisant 4 éq de NaH. Purification par chromatographie sur gel de silice (DCM/MeOH = 99/1 à 95/5). Quantité: 2,1 mmol. Rendement: 67%. Huile jaune. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 8,56 - 8,52 (m, 1H), 8,49 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,78 - 7,70 (m, 1H), 7,38 (ddd, J = 7,8, 4,8 , 0,8 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,52 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,12 (s, 1H), 2,58 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H) ), 1,27 (s, 6H). ESI-LRMS 233,1 [M + H] +. Prép aration du S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(3-pyridylméthoxy) éthyl] amino] pent-2-ynéthioate: Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour le S-méthyl 4- [2-éthoxyéthyl (méthyl) amino] -4-méthyl-pent-2-ynéthioate [exemple 1] à partir de N-2-diméthyl-N- [2-(3-pyridylméthoxy)éthyl] but-3-yn-2-amine et en utilisant 1,5 eq de n-BuLi, 1,5 eq d'extractions MeI et DCM. Quantité: 0,4 mmol. Purification par chromatographie sur gel de silice (DCM/MeOH = 99/1 à 95/5). Rendement: 15%. Huile jaune. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 8,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,78 - 7,70 (m, 1H), 7,38 (ddd, J = 7,8, 4,8, 0,8 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,54 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,26 ( s, 3H), 1,36 (s, 6H)). ESI-HRMS calculé pour C16H23N202S [M + H] +: 3071475, trouvé: 307,1474. Exemple 12: 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(4-pyridylméthoxy)éthyl] amino] pent-2-ynéthioate de S-méthyl Préparation de la N-2-diméthyl-N- [2- (4-pyridylméthoxy) éthyl] but-3-yn-2-amine: Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour la N-(2-allyloxyéthyle) -N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine [exemple 2] à partir du bromhydrate de 4- (bromométhyl) pyridine et en utilisant 4 éq de NaH. Purification par chromatographie sur gel de silice (DCM/MeOH = 99/1 à 95/5). Quantité: 2,1 mmol. Rendement: 95%. Huile jaune. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 8,56 - 8,49 (m, 2H), 7,38 - 7,27 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,53 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,13 (s, 1H), 2,61 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,28 (s, 6H). ESI-LRMS 233,1 [M + H] +. Prép aration du S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(4-pyridylméthoxy) éthyl] amino] pent-2-ynéthioate : Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour le S-méthyl 4 - [2-éthoxyéthyl (méthyl) amino]-4-méthyl-pent-2-ynéthioate [exemple 1] à partir de N-2-diméthyl-N- [2- (4-pyridylméthoxy) éthyl] but-3-yn- 2-amine et en utilisant 1,5 eq de n-BuLi, 1,5 eq d'extractions MeI et DCM. Quantité: 1,0 mmol. Purification par chromatographie sur gel de silice (DCM/MeOH = 99/1 à 95/15). Rendement: 24%. Huile jaune. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 8,60 - 8,45 (m, 2H), 7,37 - 7,26 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,37 (s, 6H). ESI-HRMS calculé pour C16H23N202S [M + H] +: 3071475, trouvé: 307,1470. Exemple 13 : S-méthyl 4-((4-(benzyloxy)butyl)(méthyl)amino) -4-méthylpent-2-ynéthioate P réparation de 4- (méthyl (2-méthylbut-3-yn-2-yl) amino) butan-1-ol: Ce composé a été préparé par des protocoles standards précédemment décrits pour la synthèse de N-méthyl-N- (2'hydroxyéthyle) -3-amino-3méthyl-1-butyne (Easton, Nelson R.; Hennion, George FUS (1967), US 3337625 19670822.) à partir de 4-(méthylamino) butan-ol disponible dans le commerce. Le 4-(méth (2-méthylbut-3-yn-2-yl) amino) butan-1-ol a été obtenu sous la forme d'une huile jaune vif. Quantité : 3 mmol. Rendement: 99%. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 4,41 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 2H), 3,09 (s, 1H), 2,38 - 2,29 (m, 2H), 2,14 (s, 3H)), 1,45 - 1,36 (m, 4H), 1,27 (s, 6H). ESI - LRMS: 170,1 [M + H] + Préparation de N-(4- (benzyloxy) butyl) -N, 2-diméthylbut-3-yn-2-amine: Le composé a été obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour la N-(2-allyloxyéthyl)-N,2-diméthyl-but-3-yn-2-amine [exemple 2] à partir de 4-(méthyl (2-méthylbut-3-yn-2-yl) amino) butan-1-ol et en utilisant 1,015 éq de NaH et 1,01 éq. de bromure de benzyle. Purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/EtOAc = 80/20). Quantité : 2,4 mmol. Rendement: 55%. Huile jaune. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,39 - 7,22 (m, 5H), 4,44 (s, 2H), 3,42 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,08 (s, 1H), 2,34 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,60 - 1,37 (m, 4H), 1,26 (s, 6H). ESI - LRMS: 260,2 [M + H] + Préparation du S-méthyl 4-((4-(benzyloxy)butyl)(méthyl)amino) -4-méthylpent-2-ynéthioate: Le composé a été obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour le S-méthyl 4- [ 2-éthoxyéthyl (méthyl) amino] -4-méthyl-pent-2-ynéthioate [exemple 1] à partir de N- (4-benzyloxybutyl) -N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine. Purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/EtOAc = 90/10). Quantité de 0,77 mmol. Rendement: 80%. Huile jaune. RMN 1H (300MHz, CDCl3) δ 7,38 - 7,19 (m, 5H), 4,48 (s, 2H), 3,47 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,35 ( s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,73 - 1,48 (m, 4H), 1,39 (s, 6H). ESI - HRMS: calculé pour C19H28NO2S [M + H] + 334,1835, trouvé 334,1840. Exempl e 14 : S-méthyl 4-((2-hydroxyéthyl) (méthyl) amino) -4-méthylpent-2-ynéthioate a) voir Easton, Nelson R .; Hennion, George F., US (1966), US 3285913 b) 3,4-DHP, pTSA, DCM (70%) c) nBuLi, THF, -70°C, sulfure de carbonyle puis MeI 0°C (59%) d) pTSA, MeOH, température ambiante (90%) Préparation du composé 3: N, 2-diméthyl-N- (2-((tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)éthyl) but-3-yn-2-amine: au 2-(méthyl (2- du méthylbut-3-yn-2-yl) amino) éthanol 2 (3,00 g, 21,2 mmol) et 3,4-dihydro-2H-pyrane (5,0 eq) dans du DCM anhydre (135 ml) a été ajouté de l'acide p-toluènesulfonique (0,1 eq) à température ambiante. Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit, lavé avec du NaHCO 3 aqueux saturé (30 ml) puis de la saumure (30 ml). La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a d'abord été purifié par distillation à court trajet en utilisant un appareil Kugelrohr (10-12 Torrs, four 155°C) puis par chromatographie flash sur gel de silice (éther de pétrole /acétate d'éthyle 95/5 à 60/40) pour donner le composé 3 sous forme d’huile (rendement 70%). RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 4,60 - 4,50 (m, 1H), 3,82-3,70 (m, 1H), 3,59-3,56 (m, 1H), 3,49 - 3,35 (m, 2H), 3,12 (s, 1H)), 2,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,77 - 1,35 (m, 6H), 1,27 (s, 6H). Préparation du composé 4: S-méthyl 4-méthyl-4-(méthyl(2-((tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy)éthyl)amino) pent-2-ynéthioate: à l'amine acétylénique 3 (1,00 g, 4,44 mmol) dans du THF anhydre (22 ml) a été ajoutée goutte à goutte une solution de n-butyllithium (2,2 M dans des hexanes, 1,5 éq). On a laissé le mélange atteindre 0°C en 10 minutes puis on l'a refroidi à nouveau à -70°C avant le barbotage du sulfure de carbonyle. Au bout de 30 minutes, la solution jaune vif a été soigneusement chauffée à 0°C, agitée pendant 30 minutes à cette température et de l'iodure de méthyle (1,2 éq) a été ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel a été agité pendant 2 heures à 0°C avant hydrolyse par l'eau. Un traitement d'extraction par DCM (lavage avec de la saumure, séchage avec du sulfate de sodium et concentration sous pression réduite) a donné un brut qui a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/10 à 60/40) pour donner le composé 4 sous forme d'huile (rendement 59%). RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 4,58 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 3,75 (ddd, J = 11,4, 7,9, 3,3 Hz, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 1H), 3,49 - 3,38 (m, 2H), 2,59 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,77 - 1,39 (m, 6H), 1,36 (s, 6H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 176,62 (C = O), 98,94 (CH), 96,46 (C), 80,97 (C), 66,55 (CH2), 62,37 (CH2), 55,19 (C), 52,43 (CH2) , 37,92 (CH3), 30,75 (CH2), 28,01 (2xCH3), 25,59 (CH2), 19,63 (CH2), 12,61 (CH3). Préparation du composé 5: S-méthyl 4 -((2-hydroxyéthyl)(méthyl)amino)-4-méthylpent-2-ynéthioate: à l'aminothiolester 4 (1,00 g, 3,34 mmol) dans du méthanol (15 ml) a été ajouté de l’acide p-toluènesulfonique (1,1 éq) à température ambiante. Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit, lavé avec du NaHCO 3 aqueux saturé (30 ml) puis de la saumure (30 ml). La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 20/80) pour donner le composé 5 sous forme d'une huile (rendement 90%). RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 4,42 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,44 (td, J = 6,7, 5,6 Hz, 2H), 2,46 (, J = 6,7 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,36 (s, 6H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 176,46 (C = O), 95,56 (C), 80,89 (C), 58,92 (CH2), 54,99 (C), 53,52 (CH2), 36,12 (CH3), 27,88 (2xCH3) , 12,53 (CH3). ESI-HRMS: Calc. pour Ci0Hi8NO2S [M + H] + 216,1053 trouvé 216,1043. Exemple 15 . 4-méthyl-4-[méthyl-[2- (2-napht ylméthoxy)éthyl]amino] pent-2-ynéthioate de S-méthyl Préparation de la N, 2-dim éthyl-N- [2- (2-naphtylméthoxy) éthyl] but-3-yn-2-amine: Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour le N-(2-allyloxyéthyle) -N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine [exemple 2] en utilisant 1,015 éq de NaH et 1,01 éq. de bromure de 2-naphtyle. Purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / EtOAc = 90/10). Rendement: 61%. huile d'orange. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,91 - 7,88 (m, 4H), 7,50 - 7,48 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 3,55 (t, 6,1 Hz, 2H), 3,13 (s, 1H) , 2,62 (t, 6,2 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,28 (s, 6H). Prép aration du S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(2-naphtylméthoxy)éthyl] amino] pent-2-ynéthioate: Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour le S-méthyl 4-[2-éthoxyéthyl(méthyl)amino]-4-méthyl-pent-2-ynéthioate [exemple 1] à partir de N, 2-diméthyl-N-[2-(2-naphtylméthoxy)éthyl]but-3-yn-2-amine. Quantité: 0,65 mmol. Purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 85/15). Rendement: 28%. Huile jaune. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ7,95 - 7,82 (m, 4H), 7,55 - 7,41 (m, 3H), 4,66 (s, 2H), 3,57 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,66 (t , J = 6,1 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,37 (s, 6H). ESI - HRMS: calc. pour C21H26NO2S 356,1683, trouvé 356,1679 [M + H] + Exemple 16 : S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2- [(2,6,6-tri méthylcyclohexén-1-yl) méthoxy]éthyl] amino] pent-2-ynéthioate Préparation de N, 2-diméthyl-N- [2 - [(2,6,6-triméthylcyclohexén-1-yl)méthoxy]éthyl] but-3-yn-2-amine: Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour la N-(2-allyloxyéthyl)-N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine [exemple 2] en utilisant 1,015 eq de NaH et 1,01 eq. de 2-(bromométhyl)-1,3,3-triméthyl-1-cyclohexène (préparé à partir de β-cyclocitral par des protocoles connus (WO 2015048363)). Purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / EtOAc = 95/05). Rendement: 67%. Huile jaune pâle. 3,86 (s, 2H), 3,41 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,12 (s, 1H), 2,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,90 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,57 - 1,49 (m, 2H), 1,41 - 1,33 (s, 2H), 1,27 (s, 6H), 0,97 (s, 6H). Prép aration de S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2- [(2,6,6-triméthylcyclohexén-1-yl) méthoxy] éthyl] amino] pent-2-ynéthioate: Le composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour le S-méthyl 4-[2-éthoxyéthyl(méthyl)amino]-4-méthyl-pent-2-ynéthioate (exemple 15) à partir de N, 2-diméthyl-N-[2-[(2,6,6-triméthylcyclohexén-1-yl) méthoxy]éthyl] but-3-yn-2-amine. Purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 90/10). Rendement: 63%. Huile jaune. RMN H (300 MHz, DMSO) δ 3,87 (s, 2H), 3,44 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s , 3H), 1,91 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,57 - 1,49 (m, 2H), 1,36 (s, 6H), 1,39 - 1,34 (m, 2H), 0,97 ( s, 6H). ESI - HRMS calculé pour C20H34N02S [M + H] +: 352,2305, trouvé: 352,2289. Exemple 17 : S-méthyl 2,5,10,11,11-pentaméthyl-6-oxo-7-oxa-2,5,10-triazatétradec-12-yne-14-thioate Préparation du c omposé 6 : Une solution p-nitrochloroformate (140 mg, 0,70 mmol, 1,5 eq) dans du dichlorométhane (DCM) (2,5 mL) est ajouté en goute à goute, à une solution du composé 5 de l’exemple 14 (100 mg ; 0,46 mmol) avec du triéthylamine (TEA) (1,5 eq) dans du DCM (1,5 mL) à 0°C. Après 10 minutes à 0°C, le mélange réactionnel est chauffé à température ambiante sous agitation jusqu’à conversion complète (vérification par CCM, 1h). Le mélange est ensuite dilué dans du DCM (30 mL) puis lavé avec de la saumure (30 ml). La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. Purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/éthyle acétate 100/ à 70/30) pour donner le composé 6 sous forme d'un solide amorphe (rendement 82%). RMN 1H (300MHz, DMSO): δ(ppm) 8.35-8.30 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 2H), 4.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (s, 6H). Préparation d u S-méthyl 2,5,10,11,11-pentaméthyl-6-oxo-7-oxa-2,5,10-triazatétradec-12-yne-14-thioate : Au composé 6 (200 mg, 0,53 mmol) dans 3 mL de DCM (3 mL) est ajouté de la TEA (1,2 éq) à température ambiante. Au mélange réactionnel, une solution de N, N, N'-triméthyléthylènediamine (1,2 éq) dans du dichlorométhane (2,3 mL) est ajouté à 0°C. Le mélange réactionnel d’une couleur jaune vif est chauffé à température ambiante et agiter toute la nuit. Le mélange réactionnel, d’une couleur jaune vif, a été agité pendant une nuit à température ambiante, dilué avec du dichlorométhane (40 ml) puis lavé avec de la saumure (30 ml). La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. Purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/éthyle acétate 75/25 à 20/80). Rendement : 70%. Huile. RMN 1H (300MHz, DMSO) : δ(ppm) 3.99 (t, J = 5.7Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 7H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.36 (s, 6H). ESI – LRMS : Calc. for C 20 H 36 N 3 O 5 S [M+H] + : 430.2 ; trouvé : 430.2. Purification par chromatographie sur gel de silice DCM / MeOH (85/15). Rendement: 34%. Huile jaune. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 4,01 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,32-3,25 (m, 2H), 2,83 (grand s, 3H), 2,62 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,6-2,5 (m masqué partiellement par le pic de solvant, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (grand s, 6H), 1,36 (s, 6H). ESI-HRMS calculé pour C16H30N303S [M + H] +: 344,1992, trouvé: 344,1993. Exemple 18 : S-méthyl 4-(((1R, 2R)-2-(benzyloxy)cyclopentyl)(méthyl)amino) -4-méthylpent-2-ynéthioate Préparation de (1R, 2R) -2-benzyloxy-N- (1,1-diméthylprop-2-ynyl) cyclopentanamine : À une solution de (1R, 2R)-2-(benzyloxy)cyclopentanamine (0,93 g, 4,86 mmol) du commerce, de 3-chloro-3-méthylbut-1yne (1,3 éq) et de triéthylamine (1,3 éq) dans du THF (20 ml) a été ajouté du CuI (8% en mole) à température ambiante. Le mélange a été laissé sous agitation pendant une nuit. Le solvant a été évaporé sous pression réduite et le brut a ensuite été dilué dans une solution aqueuse saturée de NaHC O 3 , extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les couches organiques combinées ont été lavées avec une solution aqueuse de NH 4 OH à 2% puis de la saumure, séchées sur Na 2 SO 4 et le solvant évaporé sous pression réduite. La (1R,2R)-2-benzyloxy-N-(1,1-diméthylprop-2-ynyl)cyclopentanamine a été obtenue sous la forme d'une huile brune. Rendement: 99%. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,37 - 7,16 (m, 5H), 4,56 - 4,36 (m, 2H), 3,72 - 3,58 (m, 1H), 3,28 - 3,19 (m, 1H), 3,08 (s, 1H)), 2,00 - 1,88 (m, 1H), 1,86 - 1,67 (m, 2H), 1,65 - 1,49 (m, 3H), 1,40 - 1,28 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,25 (s, 3H) ). Préparation de (1R,2R)-2- (benzyloxy )-N-méthyl-N- (2-méthylbut-3-yn-2-yl) cyclopentanamine : au (1R,2R)-2-(benzyloxy)-N-(2-méthylbut-3-yn-2-yl) cyclopentanamine (0,25 g, 0,97 mmol) ont été ajoutés 5 éq d'acide formique et 1,5 éq de formaldéhyde (37% dans l'eau). Le mélange a été chauffé au reflux pendant une nuit, puis du HCl 2N a été ajouté jusqu'à ce que le pH 1 soit atteint et lavé avec de l'éther. La couche aqueuse a été basifiée avec NaOH 1N et extraite avec du DCM. La couche organique a été lavée avec de la saumure, séchée sur Na 2 SO 4 et les solvants évaporés sous pression réduite. Le brut est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/ EtOAc = 80/20), donnant une huile jaune. Rendement: 68%. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,43 - 7,17 (m, 5H), 4,52 (m, 2H), 3,94 - 3,78 (m, 1H), 3,62 - 3,49 (m, 1H), 3,11 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,78 - 1,45 (m, 6H), 1,37 (s, 3H), 1,34 (s, 3H). ESI - LRMS: 272,1 [M + H] +. Préparation du S-méthyl 4-(((1R, 2R)-2-(benzyloxy)cyclopentyl)(méthyl) amino) -4-méthylpent-2-ynéthioate : Le composé a été obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour le 4-[2-éthoxyéthyl(méthyl)amino]-4-méthyl-pent-2-ynéthioate de S-méthyl [exemple 1] à partir de (1R, 2R)-2-(benzyloxy-N-méthyl-N-(2-méthylbut-3-yn-2-yl) cyclopentanamine. Purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/ EtOAc = 80/20 puis DCM = 100). Quantité de 0,64 mmol. Rendement: 47%. Huile jaune. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,35 - 7,20 (m, 5H), 4,51 (s, 2H), 3,92 - 3,80 (m, 1H), 3,59 - 3,45 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,78 - 1,49 (m, 6H), 1,45 (s, 3H), 1,42 (s, 3H). ESI - HRMS calculé pour C20H28NO2S [M + H] +: 346,1835, trouvé: 346,1824. Exemple 19 : 4- (2-((benzyloxy) méthyl) pyrrolidin-1-yl) -4 -méthylpent-2-ynéthioate de (S) -S-méthyl: Prépa ration de (S)-2-((benzyloxy)méthyl)-1- (2-méthylbut-3-yn-2-yl) pyrrolidine : Le composé a été obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour la N-(2-allyloxyéthyl) -N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine [exemple 2] à partir de (S)-(1- (2-méthylbut-3-yn-2-yl) pyrrolidin-2-yle) méthanol 1,015 éq de NaH et 1,01 éq. de bromure de benzyle. Purification par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol = 95/5). Quantité 3,0 mmol. Rendement: 60%. L'huile d'orange. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,41 - 7,19 (m, 5H), 4,46 (s, 2H), 3,24 (dd, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 7,6, 3,2 Hz, 1H), 3,11 - 3,02 (m, 2H), 2,86 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 1H), 2,65 - 2,54 (m, 1H), 1,81 - 1,51 (m, 4H), 1,25 (s, 3H) , 1,23 (s, 3H). ESI-LRMS: 258,1 [M + H] +. Prépar ation du (S) -S-méthyl 4- (2 - ((benzyloxy) méthyl) pyrrolidin-1-yl) -4-méthylpent-2-ynéthioate : Le composé a été obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour le S -méthyl 4-[2-éthoxyéthyl(méthyl)amino]-4-méthyl-pent-2-ynéthioate [exemple 1] à partir de (S)-2 -((benzyloxy)méthyl)-1-(2-méthylbut-3-yn-2-yl) pyrrolidine. Purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 80/20). Quantité 1,2 mmol. Rendement: 50%. Huile d'orange. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,46 - 7,18 (m, 5H), 4,47 (s, 2H), 3,29 - 3,23 (m, 1H), 3,17 - 3,03 (m, 2H), 2,94 (dd, J = 8,5 , 5,7 Hz, 1H), 2,62 - 2,53 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,85 - 1,58 (m, 4H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (s, 3H). Exemple 20 : 4-(R)-S-méthyl 4-(3-(benzyloxy)pyrrolidin-1-yl) -4-méthylpent-2-ynéthioate: Préparation de (R)-3- (benzyloxy) -1- (2-méthylbut-3-yn-2-yl) pyrrolidine : Le composé a été obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour la N-(2-allyloxyéthyle) -N, 2-diméthyl-but-3-yn-2-amine [exemple 2] à partir de (R)-1-(2-méthylbut-3-yn-2-yl) pyrrolidin-3-ol en utilisant 1,01 éq de NaH et 1,01 éq. de bromure de benzyle. Purification par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol = 98/2). Quantité de 3,3 mmol. Rendement: 69%. Huile d'orange. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,40 - 7,17 (m, 5H), 4,42 (s, 2H), 4,07 (tt, J = 7,3, 3,7 Hz, 1H) 3,13 (s, 1H), 2,86 (dd, J = 9,6, 6,7 Hz, 1H), 2,75 - 2,65 (m, 2H), 2,60 - 2,53 (m, 1H), 2,06 - 1,95 (m, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 1,29 (s, 6H)). ESI - LRMS 244,1 [M + H] +. Préparation du (R)-S-méthyl 4-(3-(benzyloxy)pyrrolidin-1-yl) -4-méthylpent-2-ynéthioate : Le composé a été obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour le S-méthyl 4-[2-éthoxyéthyl (méthyl) amino]-4-méthyl-pent-2-ynéthioate [exemple 1] à partir de (R)-3-(benzyloxy)-1-(2-méthylbut-3-yn-2-yle)pyrrolidine. Purification par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol = 98/2). Quantité de 1,2 mmol. Rendement: 69%. Huile d'orange. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,32 (m, 5H), 4,44 (s, 2H), 4,09 (dq, J = 10,2, 3,5 Hz, 1H), 2,97 - 2,83 (m, 1H), 2,80 - 2,65 (m, 2H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,11 - 1,90 (m, 1H), 1,83 - 1,67 (m, 1H), 1,37 (s, 6H). ESI - HRMS calculé pour C18H24N02S [M + H] +: 318,1522, trouvé: 318,1518. Exemple 21 : préparation du 4-diméthylamino-4-méthyle-pent-2-ynethioate de S-méthyle A une solution de 0.855g de 3-diméthylamino-3-méthyl-but-1-yne [HENNION, G.F., NELSON, K.W. (1957) J. Am. Chem. Soc., 79, 2142-2144 ] (2.80 mmol) dans 14 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute en 5 minutes à -70°C 4.07 ml (9.24 mmol) d'une solution 2.27 M denbutyllithium dans l'hexane. Après 5 minutes le milieu réactionnel est ramené à 0°C et agité encore 30 minutes à cette température. Après retour à -70°C, on canule 2 ml d'oxysulfure de carbone préalablement condensé et on agite 30 minutes à -70°C. Le milieu réactionnel est ensuite porté à 0°C en 30 minutes puis on ajoute 0.575 ml (9.24 mmol) d'iodure de méthyle et on poursuit l'agitation pendant 2 heures à 0°C. On dilue dans 250 ml d'éther, on lave par une solution saturée de chlorure de sodium (3x30 ml), on sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation sous vide et purification par chromatographie sur gel de silice (élution par un mélange éther de pétrole / acétate d'éthyle = 70 / 30) on isole 1.16g du composé sous forme d'huile incolore (rendement : 81%) RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : v= 1.42 (s, 6H, (CH3)2C), 2.31 (s, 6H, (CH3)2N), 2.39 (s, 3H, CH3S). Exemple 22 : préparation du 4-méthyl-4-morpholin-4-yl-pent-2-ynethioate de S-méthyle La préparation est identique à celle décrite à l'exemple 21 en utilisant la 3-di-n-propylamino-3-méthyl-but-1-yne [HENNION, G.F., HANZEL, R.F., J. Am. Chem. Soc., 82 , 4908-4912, (1960)] à la place de la 3-méthyl-3-morpholin-4-yl-but-1-yne. Quantité: 1.5 mmol, purification par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle = 60 / 40), rendement : 77%. Solide blanc. RMN 1H (300 MHz, CDCl3):ν = 1.43 (s, 6H, (CH3)2C), 2.40 (s, 3H, CH3S), 2.65 (m, 4H, CH2O), 3.97 (m, 4H, CH2N). Exemple 23 : 4-méthyl-4-[méthyl(octyl)amino]pent-2-ynethioate de S-méthyle Au N-méthyl-N-(2-méthylbu-3-yn-2-yl)hetan-1-amine (511 mg, 2.62 mmol) en solution dans du THF anhydre (5 mL) est ajoutée une solution de nBuLi 2.28 M dans l’hexane (1.26 mL, 1.1 eq) goutte à goutte à -70°C. Le milieu réactionnel est porté à 0°C et du CO 2 gaz est introduit dans la solution par bullage par l’intermédiaire d’une aiguille pendant 30 min. Le bullage est poursuivi encore pdt 5-10 min pendant que la solution remonte à température ambiante. Après retour à 0°C, le chloroformate d’isobutyle (1.1 eq) est ajouté goutte à goutte. L’agitation est poursuivie pendant 15 min avant ajout de MeSNa (1.2 eq) en une portion. Le milieu réactionnel est porté à température ambiante et agité 15 min avant hydrolyse à l’eau. Le traitement consiste en une extraction à l’acétate d’éthyle (x3) suivi d’un lavage des phases organiques réunies à l’aide d’une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur Na 2 SO 4 et concentration à l’évaporateur rotatif le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 95/5) pour donner le thiolester (445 mg). Rendement : 63%. Solide blanc. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 2.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.35 (s, 6H), 1.42 – 1.20 (m, 10H), 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl 3 ) δ 176.38 (C), 96.50 (C), 81.03 (C), 54.98 (C), 52.39 (CH 2 ), 36.39, 31.85 (CH 2 ), 29.25 (CH 2 ), 28.79 (CH 2 ), 27.81 (2CH 3 ), 27.41 (CH 2 ), 22.62 (CH 2 ), 14.09 (CH 3 ), 12.41 (CH 3 ). ESI-LRMS 270.2 [M+H] + . P artie 2: p réparation de nanocapsules lipidiques selon l’invention Matériel et méthodes Matériels Le Labrafac® est obtenu chez Gattefosse S.A. (Saint-Priest, France), le Lipoid® S100 a été obtenu chez Lipoïd GmbH (Ludwigshafen, Allemagne) et BASF (Ludwigshafen, Allemagne). Le NaCl, le méthanol, l’acétonitrile et l’eau désionisée ont été obtenus chez VWR International LLC. Préparation des nanocapsules Les nanocapsules lipidiques sont obtenues selon le procédé suivant. Dans un premier temps, la préparation de la phase huileuse est réalisée par le mélange du Labrafac® et du composé de formule (I) pendant 15 minutes. La phase aqueuse dans laquelle sont mélangés le Lipoid®S100, le Kolliphor®HS15, le NaCl et l’eau, est ensuite ajoutée à la phase huileuse sous agitation magnétique puis chauffé à 85°C. Trois cycles progressifs de chauffage et refroidissement entre 85 et 60°C sont effectués, puis, un choc thermique à 70°C est réalisé par dilution du mélange réactionnel avec de l’eau à 0°C. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 15 minutes. Analyse des propriétés physico-chimiques Les nanocapsules sont analysées pour déterminer leur diamètre et leur distribution de charge avec un Malvern Zetasizer® Nano (Malvern Instrument S.A., Worcestershier, UK) après dilution dans de l’eau désionisée au 1/10. Chaque valeur rapportée est issue d’une moyenne de 3 mesures ± leur déviation standard. Quantification par chromatographie liquide d es composé s n° 3, 5 et 21 Les composés sont extraits des nanocapsules par ajout de 800 µL de méthanol dans 200 µL de la solution à doser. Après vortex, la solution est centrifugée 10 minutes à 14 000 g. 25 µL de surnageant est ensuite prélevé puis dilué avec 975 µL d’acétonitrile. 5 µL de la solution ainsi préparée est injectée dans un système de chromatographie liquide avec une colonne Symmetry C8, 3 1µm, 2,1 x 150 mm (Waters, ref#WAT106011) avec un gradient de 0.1M Acétate d’ammonium : acétonitrile (95/5) jusqu’à (5/95) sur 21 minutes. Débit 0.5 ml/min, détection UV à 270 nm, température de la colonne 40°C. Résultats Le tableau 2 ci-dessous montre différentes formulations de nanocapsules réalisées pour encapsuler le composé n°21. Les données physico-chimiques et le rendement d’encapsulation (concentration finale en composé n°21) sont obtenues en fonction des concentrations des différents composants de la nanocapsules à savoir les triglycerides à chaines moyennes, le tensioactif hydrophile et le tensioactif lipophile. Formulation % Labrafac® % Kolliphor® HS15 % Lipoid S100 Ratio TCM:Composé 21 [LNC] (mg/mL) Diamètre (nm) PDI [Composé 21] (mg/mL) A 50% 43% 6% 5 122 45.5 0.04 10.6 B 60% 35% 5% 5 104 65.0 0.05 10.7 C 40% 48% 12% 5 156 30.0 0.08 10.3 D 50% 40% 10% 5 122 39.8 0.03 10.1 E 60% 32% 8% 5 104 54.1 0.02 10.6 F 56% 29% 19.6% 5 125 40.1 0.05 11.4 G 70% 20% 10% 5 87 71.8 0.04 10.3 Formation des nanocapsules permettant l’encapsulation du composé n°21 en fonction des quantités des différentes composants de la nanocapsule. Le tableau 3 ci-dessous montre d’autres exemples de nanocapsules selon l’invention formées avec des composés de formule (I) qui sont autres que le composé n°21. En effet, les composés n°5 et 23 ont par exemple été encapsulés avec une composition de 51,9% Labrafac®, 44,2% de Kolliphor®HS15 et 3,9 % de Lipoïd S100. Composé de formule (I) Diamètre (nm) PDI Potentiel Zeta Concentration en composé (mg/ml) Composé n°28 57 0.05 -1.4 11.095 +/- 0.27 Composé n°5 55.7 0.05 -1 11.13 +/- 0.38 Encapsulation de composés de formule (I) avec une composition de 51,9% de Labrafac®, 44,2% de Kolliphor®HS15 et 3,9 % de Lipoïd S100. Partie 3: Utilisation de nanocapsules lipidiques selon l’invention Matériel et méthodes Matériels Le formate d’ammonium, l’acide formique, l’acide trifluoroacétique (TFA) et l’eau ont été obtenus auprès de VWR International LLC. Quantification du composé n°21 dans du sang 10 mL de sang à doser sont dilués avec une solution de stabilisation (eau + TFA 10%). La solution est mélangée avec un vortex puis centrifugée à 3500 g 5 minutes à +4°C. Le surnageant est prélevé, puis les protéines sont précipitées avec une solution acétonitrile/TFA (96/4, v/v) puis diluées, selon la concentration dans du formate d’ammonium 10 mM. 5 µL de cette solution est injectée dans le système de chromatographie liquide en utilisant un gradient de formate d’ammonium 10mM + 0,1% acide formique et acétonitrile + 0,1% acide formique pendant 5 minutes avec une colonne Luna 3 µm, Phenyl-Hexyl 100A 100*3mm (ref#00-4256-YO, Phenomenex Inc., USA). Détection par spectrométrie de masse en tandem avec un triple quadripôle spectromètre de masse API 6500 (Sciex). Efficacité des composés encapsulé dans des nanocapsule lipidiques L’efficacité in vivo du composé n°21 encapsulé ou non a été évaluée à partir d’un modèle de xénogreffe de lignée humaine de leucémie myéloïde aigue, HL-60 (DSMZ, Braunschweig, Allemagne) développé sur des souris SCIB CB17 (Charles Rivers Laboratories, USA) (n=24) via une injection sous-cutanée. Les souris sont laissées pour que les tumeurs se développent jusqu’à arriver à un volume de 100 mm 3 (mesure au pied à coulisse). Ces dernières sont, ensuite, randomisées en 4 groupes (n=6) soit : le groupe véhicule (contrôle), le groupe composé n°21 non encapsulé à 40 mg/kg et 20 mg/kg et le groupe composé n°21 encapsulé à 20 mg/kg. Les différents traitements ont été administrés par injection intrapéritonéale tous les deux jours et le développement tumoral est vérifié par un pied à coulisse les jours d’administration. Après 18 jours de protocole, les traitements sont arrêtés et les animaux euthanasiés. Résultats Le tableau 4 ci-dessous représente l’effet des nanocapsules sur l’activité résiduelle du composé n°21 après incubation de 5 minutes dans du sang. Les résultats obtenus montrent que le composé encapsulé garde une réactivité complète alors que le composé non encapsulé a déjà perdu 32.72% de son activité initiale. Pourcentage de composé restant Composé n°21 non encapsulé -32.72 Composé n°21 encapsulé +10.25 Dosage du composé n°21 après une incubation de 5 minutes dans du sang. La montre l’efficacité anticancéreuse du composé n°21 encapsulé ou non sur une xénogreffe de cellules de leucémie myéloïde aigue (HL-60). Après 18 jours de traitement, une meilleure inhibition de la progression tumorale est enregistrée avec la formulation du composé encapsulé avec 41.5 ± 8.2 % comparée avec le composé non encapsulé à 20 mg/kg -35 ± 5 % (t-test; p Nanocapsule lipidique comprenant : - un noyau huileux comprenant entre 25 et 90% en poids de triglycérides à chaînes moyennes, préférentiellement entre 60 et 80%, par rapport au poids total de la nanocapsule ; et - une enveloppe entourant le noyau huileux comprenant entre 3 et 25% en poids par rapport au poids total de la nanocapsule d’au moins un tensioactif lipidique, et au moins un tensioactif hydrophile ; dans laquelle le noyau huileux comprend en outre au moins un composé de formule (I) : (I) dans laquelle: - R 1 et R 2 , identiques ou différents, sont choisis parmi un alkyle en C 1 -C 10 , un phényle, un benzyle, CHR 5 CHR 6 OR 4 et (CHR 5 ) v OR 4 , ou R 1 et R 2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle, en particulier une pipéridine ou une morpholine; lesdits phényle et benzyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi: un alkyle en C 1 -C 7 linéaire ou ramifié, halogène, NO 2 et CONH 2 ; - R 3 est un alkyle en C 1 -C 7 linéaire ou ramifié, - R 4 est choisi parmi: H, un alkyle en C 2 -C 7 linéaire ou ramifié, un groupe alcényle en C 2 -C 7 linéaire ou ramifié, -CONR 7 R 8 , aryle, hétéroaryle, un (C 2 -C 7 )cycloalkyle, -(C 1 -C 7 )alkyle-aryle linéaire ou ramifié et -(C 1 -C 7 )alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié; lesdits aryle, (C 2 -C 7 )cycloalkyle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi: halogène, alkyle en C 1 -C 7 linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, alcoxy en C 1 -C 7 linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, -COOH, aryle, -NRR', -NO 2 , ou lesdits aryle et hétéroaryle sont fusionnés pour former un hétérocycloalkyle; - R 5 et R 6 identiques ou différents sont choisis indépendamment parmi: • H et alkyle en C 1 -C 7 linéaire ou ramifié, ou • R 5 et R 6 sont liés ensemble pour former avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ou • R 5 est H et R 1 et R 6 sont liés ensemble pour former avec l'atome d'azote lié à R 1 un hétérocycloalkyle ou hétéroaryle, ou • R 6 est H et R 1 et R 5 sont liés ensemble à R 1 pour former avec l'atome d'azote lié à R 1 un hétérocycloalkyle; - V est choisi de 2 à 4; - R 7 est un (C 1 -C 3 ) alkyle; - R 8 est -(C 1 -C 3 )alkyleNRR’; - R et R ’identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi H et un alkyle en C 1 -C 7 linéaire ou ramifié, ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables ; et dans laquelle le ratio en poids par rapport au poids total de la nanocapsule entre les triglycérides à chaînes moyennes et ledit au moins un composé de formule (I) est d’au moins 4. Nanocapsule lipidique selon la revendication 1, dans laquelle ledit au moins un composé de formule (I) est présent dans une concentration comprise entre 5 et 15 mg/mL. Nanocapsule lipidique selon l’une des revendications 1 ou 2, ladite nanocapsule ayant un diamètre compris entre 25 et 115 nm. Nanocapsule lipidique selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle les triglycérides à chaînes moyennes sont choisis parmi des mélanges de triglycérides d’acides gras saturés, en particulier d’acide caprylique et d’acide caprique, plus particulièrement Kollisolv® MCT 70, MIGLYOL® 810 N, MIGLYOL® 812 N Excipient et Labrafac ® , de préférence Labrafac ®. Nanocapsule lipidique selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle ledit au moins un tensioactif lipidique est choisi parmi les lécithines issues de l’huile de soja ayant un pourcentage de phosphatidylcholine supérieur à 90%, en particulier, le Lipoïd ®, de préférence le Lipoïd ® S100. Nanocapsule lipidique selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle ledit au moins au moins un tensioactif hydrophile est choisi parmi les agents solubilisant et/ou émulsifiant non-ioniques , en particulier le Macrogol 15 Hydroxystearate , plus particulièrement le Kolliphor® , de préférence le Kolliphor® HS15. Nanocapsule lipidique selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le dit au moins un composé de formule (I) est caractérisé en ce que R 3 est un (C 1 -C 7 ) alkyle linéaire ou ramifié, de préférence un méthyle, R 1 est un (C 1 -C 7 ) alkyle linéaire ou ramifié, de préférence un méthyle, R 2 est un (C 1 -C 10 ) alkyle, de préférence un méthyle ou un octyle, CHR 5 CHR 6 OR 4 , (CHR 5 ) v OR 4 ou R 1 et R 2 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle, en particulier une morpholine, et R 5 et R 6 sont H. Nanocapsule lipidique selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le dit au moins un composé de formule (I) est caractérisé en ce que R 5 et R 6 sont H et R 4 est choisi parmi (C 2 -C 7 ) cycloalkyle, linéaire ou ramifié, -(C 1 -C 7 ) alkyle-hétéroaryle, ou benzyle; de préférence benzyle, ledit (C 2 -C 7 )cycloalkyle étant substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi: (C 1 -C 7 ) alkyle linéaire ou ramifié, ledit benzyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi: (C 1 -C 7 ) alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, (C 1 -C 7 ) alcoxy linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, halogène. Nanocapsule lipidique selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le dit au moins un composé de formule (I) est choisi parmi : S-méthyl 4-[2-éthoxyéthyl(méthyl)amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-[2-allyloxyéthyl(méthyl)amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-[2-benzyloxyéthyl(méthyl)amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(m-tolylméthoxy)éthyl]amino]pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-[2-[(3,4-diméthylphényl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-[2-[(4-méthoxypheényl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-[2-[(3,4-diméthoxyphényl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-[2-[(3-chlorophényl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-[2-[(3-fluorophényl)méthoxy]éthyl-méthyl-amino]-4-méthyl-pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(2-pyridylméthoxy)éthyl]amino]pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(3-pyridylméthoxy)éthyl]amino]pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(4-pyridylméthoxy)éthyl]amino]pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-((4-(benzyloxy)butyl)(méthyl)amino)-4-méthylpent-2-ynethioate; S-méthyl 4-((2-hydroxyéthyl)(méthyl)amino)-4-méthylpent-2-ynethioate; S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-(2-naphthylméthoxy)éthyl]amino]pent-2-ynethioate; S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl-[2-[(2,6,6-triméthylcyclohexen-1- yl)méthoxy]éthyl]amino]pent-2-ynethioate; S-méthyl 2,5,10,11,11-pentaméthyl-6-oxo-7-oxa-2,5,10-triazatetradec-12-yne-14-thioate; S-méthyl 4-méthyl-4-[méthyl(2-phénoxycyclopentyl)amino]pent-2-ynethioate; (S)-S-méthyl 4-(2-((benzyloxy)méthyl)pyrrolidin-1-yl)-4-méthylpent-2-ynethioate; S-méthyl 4-[3(benzyloxy)-1pyrrolidinyl])-4-méthylpent-2-ynethioate; S-méthyl 1- 4-Diméthylamino-4-méthyl-pent-2-ynethioate ; S-méthyl 5- 4-Méthyl-4-morpholin-4-yl-pent-2-ynethioate; 4-méthyl-4-[méthyl(octyl)amino]pent-2-ynethioate de S-méthyle ; ou ses sels ou isomères optiques, racémates, diastéréoisomères, énantiomères ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Composition pharmaceutique comprenant une nanocapsule lipidique selon l’une quelconque des revendications précédentes. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, comprenant entre 80 et 250 mg/ml de nanocapsule lipidique. Nanocapsule lipidique selon l’une quelconque des revendications 1 à 9 ou composition pharmaceutique selon la revendication 10 ou 11, pour son utilisation en tant que médicament.