Brevet FR3125300A1 — publié le 20230120

La présente invention porte sur un procédé d’évaluation in vitro ou ex vivo du risque de complication chez un patient admis au sein d’un établissement de santé, comprenant la mesure de la charge virale d’au moins un torque teno virus (TTV) dans un échantillon biologique dudit patient, caractérisé en ce que ledit patient n’est pas sous traitement immunosuppresseur. UTILISATION DU VIRUS TORQUE TENO (TTV) EN TANT QUE MARQUEURS POUR DETERMINER LE RISQUE DE COMPLICATION CHEZ UN PATIENT ADMIS AU SEIN D’UN ETABLISSEMENT DE SANTE INTRODUCTION Les infections secondaires (ou infections associées aux soins - IAS) sont des complications majeures de la prise en charge médicale, en particulier dans les structures de soins médicalisées comme les hôpitaux où l’on parlera d’infections nosocomiales. Les infections nosocomiales surviennent chez 20 à 40% des patients admis en unité de soins intensifs et ont pour conséquence un allongement de la prise en charge hospitalière souvent associé à l’utilisation de dispositifs médicaux invasifs, ainsi qu’à l’administration plus importante d’antibiotiques. A terme, la morbidité et la mortalité sont également plus élevées. L’occurrence des infections associées aux soins est particulièrement exacerbée depuis quelques années, de par l’augmentation des pathogènes multirésistants. L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) estime à environ 5 millions le nombre d’infections nosocomiales dans les hôpitaux en Europe, conduisant à environ 50 000 morts et un surcoût annuel de 13 à 24 milliards d’euros. Des recommandations ont été publiées, et la mise en place de programmes de contrôle des infections a été encouragée, en particulier par le U.S. Department of Health and Human Services , le Centre européen pour la prévention et le contrôle des maladies, l’OMS et les agences nationales, pour lesquels la prévention et la réduction des infections associées aux soins sont devenues une priorité majeure. D’après certaines modélisations, un test qui réduirait le temps d’identification des patients à haut risque de contracter des infections associées aux soins permettrait de réduire la mortalité chez ces patients, avec un bon rapport coût/efficacité. Il est donc important de pouvoir identifier des marqueurs précoces associés à un risque d’IAS et, d’une plus manière générale, à un risque de développer une complication lors d’une prise charge médicale, notamment afin d’apporter une réponse thérapeutique adaptée dès qu’un risque est détecté. De nombreux facteurs influent sur la survenue et le développement des infections associées aux soins, comme des facteurs liés à la prise en charge du patient mais aussi l’état général de santé du patient. Plusieurs études ont démontré l’existence d’une relation entre les altérations immunitaires et une incidence accrue d'infections secondaires (revue dans (Delano et al., 2016), mais ces résultats restent controversés et une étude plus récente remet en question l’existence d’un lien (Venet et al., 2021). Certaines études ont également tenté d’établir un lien entre le phénomène de réactivation virale (herpèsvirus (Hpv) et torque teno virus (TTV) notamment) et la survenue de complications liées aux soins. Le phénomène de réactivation virale existe notamment chez les patients non immunodéprimés, gravement malades (sepsis) ou blessés (trauma, brûlure, chirurgie), qui présentent une paralysie immunitaire (ou immunoparalysie, caractérisée par un dysfonctionnement des systèmes immunitaires adaptatif et inné, en réponse à un état hyper inflammatoire initial). A ce jour, les implications cliniques de la réactivation virale ne sont pas clairement établies. En particulier, il n’est pas clair si les virus qui se réactivent doivent être considérés comme de simples marqueurs reflétant une altération du système immunitaire, ou au contraire, comme des agents pathogènes favorisant les infections secondaires et nécessitant la mise en place d’un traitement préventif ( Limaye et al , 2010 ) . Récemment, Mallet et collaborateurs (Mallet et al., 2019 - Intensive Care Medicine Exp . 7 :28) ont publié les résultats d’une étude suggérant l’existence d’un lien entre la co-réactivation des virus EBV (virus d'Epstein-Barr) et TTV, et une diminution non significative de la mortalité. Une autre étude récente, menée chez des patients ayant subi une greffe de rein, a établi qu’une mesure de la charge virale en TTV permettait d’identifier les patients présentant un faible risque d'infection secondaire (Strassl et al., The Journal of Infectious Deseases, 2018 ;218 :1191-9). La portée de cette étude reste toutefois limitée, d’autant plus que les patients impliqués ont tous reçu un traitement immunosuppresseur et sont donc plus à risque de développer des maladies infectieuses. Cela ne permet donc pas d’établir un lien crédible entre la charge virale en TTV et le risque d’une infection secondaire (ou infection associée aux soins), et donc d’identifier quels sont les patients à haut risque de développer une infection secondaire. Il y a donc toujours besoin d’une méthode de diagnostic simple et fiable permettant d’identifier les patients à risque de développer une complication, en particulier une infection associée aux soins, lors de leur prise charge médicale au sein d’un établissement de santé. Un premier objet de la présente invention porte sur un procédé d’évaluation in vitro ou ex vivo du risque de complication chez un patient admis au sein d’un établissement de santé, comprenant la mesure de la charge virale d’au moins un torque teno virus (TTV) dans un échantillon biologique dudit patient, caractérisé en ce que ledit patient n’est pas sous traitement immunosuppresseur. Selon un mode de réalisation préféré, ledit procédé se caractérise en ce que le patient est un patient admis au sein d’un hôpital, de préférence au sein du service des urgences, du service de réanimation, en unité de soins intensifs ou en unité de soins continus. Selon un autre mode de réalisation préféré, ledit procédé se caractérise en ce que ledit patient est un patient en état septique, plus particulièrement, en choc septique, un patient atteint de brûlures, plus particulièrement de brûlures graves, un patient atteint de traumatismes, plus particulièrement de traumatismes graves, ou un patient ayant subi une opération chirurgicale, plus particulièrement une opération chirurgicale lourde. Selon un autre mode de réalisation préféré, ledit procédé se caractérise en ce que la complication consiste en la survenue d’une d’infection associée aux soins (IAS). Selon un autre mode de réalisation préféré, ledit procédé se caractérise en ce qu’il comprend la mise en œuvre des étapes consistant à : a) mesurer la charge virale d’au moins un TTV dans un échantillon biologique dudit patient, b) comparer la charge virale déterminée pour ledit échantillon biologique à une valeur de référence prédéterminée, et c) établir un risque de complication lorsque la charge virale déterminée pour ledit échantillon est supérieure ou inférieure à la valeur de référence prédéterminée. Selon un autre mode de réalisation préféré, ledit procédé se caractérise en ce qu’il comprend la mise en œuvre des étapes consistant à : a) mesurer une première charge virale d’au moins un TTV dans ledit échantillon biologique du patient issu d’un premier prélèvement effectué au temps T1, b) mesurer une deuxième charge virale d’au moins un TTV dans ledit échantillon biologique du patient issu d’un second prélèvement effectué au temps T2, c) calculer la variation entre la charge virale à T2 et la charge virale à T1, donnant une valeur ΔTTV, d) établir une conclusion quant au risque de complication, à partir du résultat des comparaisons. Selon un autre mode de réalisation préféré, ledit procédé se caractérise en ce qu’il comprend également la détection de la présence d’au moins un Herpèsvirus (HPV). Selon un autre mode de réalisation préféré, ledit procédé se caractérise en ce qu’il comprend également la mesure de la charge virale d’au moins un Herpèsvirus (HPV). Selon un autre mode de réalisation préféré, ledit au moins un HPV est sélectionné dans le groupe constitué par : CMV, EBV, HHV6 et HSV-1, et est de préférence EBV. Selon un autre mode de réalisation préféré, ledit procédé se caractérise en ce que la charge virale est mesurée par amplification, séquençage ou hybridation d’au moins une séquence de TTV, et d’au moins un Herpès virus le cas échéant, préférablement par amplification, plus préférentiellement par PCR en temps réel. Selon un autre mode de réalisation préféré, ledit procédé se caractérise en ce que l’échantillon biologique est un fluide biologique provenant du patient, ledit fluide étant sélectionné dans le groupe constitué par : le sang ou ses dérivés tels que plasma et/ou le sérum, le liquide céphalorachidien, l’urine, et les lavages broncho-alvéolaires. Procédé d’évaluation in vitro ou ex vivo du risque de complication chez un patient admis au sein d’un établissement de santé et qui n’est pas sous traitement immunosuppresseur, comprenant la mesure de la charge virale d’au moins un torque teno virus (TTV) dans un échantillon biologique dudit patient. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l’échantillon biologique est issu d’un patient admis au sein d’un hôpital, de préférence au sein du service des urgences, du service de réanimation, en unité de soins intensifs ou en unité de soins continus. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l’échantillon biologique est issu d’un patient en état septique, plus particulièrement, en choc septique, d’un patient atteint de brûlures, plus particulièrement de brûlures graves, d’un patient atteint de traumatismes, plus particulièrement de traumatismes graves, ou d’un patient ayant subi une opération chirurgicale, plus particulièrement une opération chirurgicale lourde. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le risque de complication est le risque de survenue d’une d’infection associée aux soins (IAS). Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu’il comprend la mise en œuvre des étapes consistant à : a) mesurer la charge virale d’au moins un TTV dans un échantillon biologique dudit patient, b) comparer la charge virale déterminée pour ledit échantillon biologique à une valeur de référence prédéterminée, et c) établir un risque de complication lorsque la charge virale déterminée pour ledit échantillon est supérieure ou inférieure à la valeur de référence prédéterminée. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu’il comprend la mise en œuvre des étapes consistant à : a) mesurer une première charge virale d’au moins un TTV dans ledit échantillon biologique du patient issu d’un premier prélèvement effectué au temps T1, b) mesurer une deuxième charge virale d’au moins un TTV dans ledit échantillon biologique du patient issu d’un second prélèvement effectué au temps T2, c) calculer la variation entre la charge virale à T2 et la charge virale à T1, donnant une valeur ΔTTV, d) établir une conclusion quant au risque de complication, à partir du résultat des comparaisons. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu’il comprend également la détection de la présence d’au moins un Herpèsvirus (HPV). Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu’il comprend également la mesure de la charge virale d’au moins un Herpèsvirus (HPV). Procédé selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que ledit au moins un HPV est sélectionné dans le groupe constitué par : CMV, EBV, HHV6 et HSV-1, et est de préférence EBV. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que la charge virale est mesurée par amplification, séquençage ou hybridation d’au moins une séquence de TTV, et d’au moins un Herpès virus le cas échéant, préférablement par amplification, plus préférentiellement par PCR en temps réel. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l’échantillon biologique est un fluide biologique provenant du patient, ledit fluide étant sélectionné dans le groupe constitué par : le sang ou ses dérivés tels que plasma et/ou le sérum, le liquide céphalorachidien, l’urine, et les lavages broncho-alvéolaires