Brevet FR3122082A1 — publié le 20221028

PRODUIT BIOCOMPATIBLE A MATRICE COMPRENANT UN POLYSACCHARIDE ET DU CHITOSANE CO-RETICULES Produit biocompatible à matrice réticulée dans laquelle un polysaccharide est co-réticulé avec du chitosane, du dérivé de chitosane, ou du sel de chitosane, ladite matrice comprenant en outre un cation zinc divalent. Figure à publier avec l’abrégé : Fig. 1 PRODUIT BIOCOMPATIBLE A MATRICE COMPRENANT UN POLYSACCHARIDE ET DU CHITOSANE CO-RETICULES DOMAINE TECHNIQUE DE L’INVENTION La présente invention concerne le domaine des produits biocompatibles à visées cosmétique et/ou médicale, notamment chirurgicale. Elle concerne tout particulièrement un produit biocompatible à matrice comprenant un polysaccharide au moins en partie co-réticulé avec du chitosane, de préférence un dérivé de chitosane ou un sel de chitosane. Depuis déjà un certain nombre d’années, on constate un intérêt croissant pour les produits permettant le comblement, le remplacement, l'augmentation de volume d'un tissu biologique et/ou le remplacement, la supplémentation d'un fluide biologique, aussi bien dans le domaine cosmétique que dans le domaine médical. Ainsi, par exemple l'utilisation de produits permettant l'augmentation de volume d'un tissu biologique est particulièrement intéressante dans le domaine cosmétique, pour traiter les rides et ridules mais aussi pour redéfinir les contours du visage, du corps. Les produits d'augmentation de volume, de comblement, de remplacement d'un tissu biologique, ou de remplacement, de supplémentation d'un fluide biologique peuvent également être utiles dans le domaine médical. Par exemple, on connaît dans l'art antérieur, l'utilisation de produits destinés à supplémenter le liquide synovial chez des patients atteints de dégénérescence articulaire. De tels produits comprennent le plus souvent de l'acide hyaluronique. On connaît également des produits dits « viscoélastiques » qui sont employés lors de chirurgies ophtalmiques afin de remplacer ou supplémenter l'humeur aqueuse (lors de la chirurgie de la cataracte ou dans le cadre de chirurgie réfractive) ou l'humeur vitrée (dans le cas d'une vitrectomie), tels que décrits dans le document US 4,716,154. Les propriétés rhéologiques du produit ont une importance particulière. Un certain nombre de produits biocompatibles, notamment des produits comprenant de l’acide hyaluronique réticulé ou un sel d’acide hyaluronique réticulé, ont permis de combler, remplacer, augmenter le volume d'un tissu biologique et/ou remplacer, supplémenter un fluide biologique. Toutefois, certains d'entre eux ne peuvent être utilisés efficacement ni dans le domaine cosmétique ni dans le domaine médical du fait de leurs effets secondaires indésirables et/ou de leur faible efficacité. L'efficacité de certains de ces produits pourrait être améliorée en leur procurant des propriétés rhéologiques plus élevées, et en limitant aussi les risques de dégradation de leurs propriétés rhéologiques. Il est en particulier utile et important, pour de nombreuses applications, que le produit présente une viscosité élevée, notamment à faible taux de cisaillement. Les produits à base d’acide hyaluronique réticulé ou de sel d’acide hyaluronique réticulé présentent une viscosité relativement satisfaisante après réticulation. Toutefois, la viscosité de ces produits a tendance à diminuer fortement après l’accomplissement d’un traitement thermique. Or, ces produits doivent être stérilisés avant leur utilisation chez un être humain ou animal, et cette stérilisation est généralement effectuée par un traitement thermique (par exemple au moyen d’un autoclave). Un problème proposé par la présente invention est de fournir un produit biocompatible permettant de mieux combler, remplacer, augmenter le volume d'un tissu biologique et/ou remplacer, supplémenter un fluide biologique. Simultanément, l'invention vise à fournir un tel produit présentant des propriétés rhéologiques améliorées, notamment en termes de viscosité après application d’un traitement thermique tel qu’une stérilisation. Pour atteindre ces objets ainsi que d'autres, l'invention propose un produit biocompatible à matrice comprenant : - un polysaccharide choisi dans le groupe comprenant l’acide hyaluronique, un sel d’acide hyaluronique, le sulfate de chondroïtine, les dérivés cellulosiques, et un mélange de ceux-ci, - du chitosane, de préférence un dérivé de chitosane ou un sel de chitosane, et dans lequel : - dans ladite matrice, une partie au moins du polysaccharide est co-réticulée avec une partie au moins du chitosane, du dérivé de chitosane, ou du sel de chitosane, - un cation zinc divalent est présent dans la matrice. Par « produit biocompatible » au sens de la présente invention, on entend désigner tout produit qui est bien toléré par un organisme vivant et qui ne provoque pas de réaction de rejet, de réaction toxique, de lésion ou d'effet nocif sur les fonctions biologiques de ce dernier. Par « dérivé de chitosane », on entend désigner un chitosane substitué présentant une substitution des unités D-glucosamine et/ou N-acétyl-D-glucosamine, et dans lequel le groupe de substitution est lié de manière covalente. La demanderesse a constaté qu’une co-réticulation d’un polysaccharide (choisi dans le groupe comprenant l’acide hyaluronique, un sel d’acide hyaluronique, le sulfate de chondroïtine, les dérivés cellulosiques, et un mélange de ceux-ci) avec du chitosane, un dérivé de chitosane ou un sel de chitosane, qui mène à l’établissement dans la matrice de liaisons covalentes entre le polysaccharide et le chitosane, dérivé de chitosane ou sel de chitosane, permet d’augmenter très sensiblement la viscosité du produit par rapport au polysaccharide réticulé. Toutefois, la demanderesse a aussi constaté que la viscosité dudit produit co-réticulé demeurait fortement sujette à dégradation suite à un traitement thermique tel qu’un passage à l’autoclave. C’est dans ce cadre que la demanderesse a eu la surprise de constater que la co-réticulation d’un polysaccharide (choisi dans le groupe comprenant l’acide hyaluronique, un sel d’acide hyaluronique, le sulfate de chondroïtine, les dérivés cellulosiques, et un mélange de ceux-ci) avec du chitosane, un dérivé de chitosane ou un sel de chitosane, combinée avec la présence d’un cation zinc divalent, permet non seulement d’augmenter de façon très importante la viscosité du produit, mais permet en outre de limiter efficacement la diminution de cette viscosité après un traitement thermique tel qu’un passage à l’autoclave. Cette diminution moindre de la viscosité augure également d’une durabilité améliorée et d’une meilleure aptitude pour combler, remplacer, augmenter le volume d'un tissu biologique et/ou remplacer, supplémenter un fluide biologique. Selon une première possibilité, le cation zinc divalent peut être introduit par l’ajout d’un saccharide de zinc pour être réticulé dans la matrice. On entend par « réticulé dans la matrice », au sens de la présente invention, une liaison à au moins un des constituants de la matrice par au moins deux liaisons covalentes. Selon une autre possibilité, le cation zinc divalent peut être introduit par l’ajout d’un saccharide de zinc pour être greffé dans la matrice. On entend par « greffé dans la matrice », au sens de la présente invention, une liaison à au moins un des constituants de la matrice par une liaison covalente. Selon encore une autre possibilité, le cation zinc divalent peut être de préférence dispersé dans la matrice. On entend par « dispersé dans la matrice » une absence de liaison covalente aux constituants de la matrice. Une dispersion dans la matrice du cation zinc divalent a procuré d’excellents résultats en termes de viscosité. Par ailleurs, le procédé de fabrication est plus simple qu’en cas d’ajout en vue d’une réticulation ou d’une greffe, car le zinc (sous forme de sel de zinc ou sous forme d’un saccharide de zinc notamment) présente une solubilité relativement médiocre dans la gamme de pH nécessaire pour une réticulation ou une greffe. Avantageusement, pour une bonne augmentation de la viscosité, la concentration de cation zinc divalent dans la matrice peut être comprise entre 0,001 % et 1 % en poids par rapport au poids total de la matrice. De préférence, afin de conserver une bonne transparence du produit pour les applications le nécessitant (notamment dans le domaine ophtalmologique ou pour des injections à proximité de la surface de la peau), la concentration de cation zinc divalent dans la matrice peut être inférieure ou égale à 0,1 % en poids par rapport au poids total de la matrice. Avantageusement, la concentration de cation zinc divalent dans la matrice peut être comprise entre 0,002 % et 0,06 % en poids par rapport au poids total de la matrice. Avec une telle concentration, la demanderesse a constaté avec un grand étonnement mais aussi un grand intérêt que la viscosité du produit selon l’invention après traitement thermique (tel qu’un passage à l’autoclave) reste élevée, peut être voisine de sa viscosité avant traitement thermique, voire peut même être supérieure à sa viscosité avant traitement thermique. De préférence, le cation zinc divalent peut être inclus dans la matrice par l’ajout d’un sel de zinc ou d’un saccharide de zinc, de préférence du gluconate de zinc, du chlorure de zinc ou du sulfate de zinc. Le gluconate de zinc favorise l’obtention d’un produit de bonne transparence, en particulier pour les applications le nécessitant (notamment dans le domaine ophtalmologique ou pour des injections à proximité de la surface de la peau). Le chlorure de zinc et le sulfate de zinc se sont révélés intéressants pour des applications en rhumatologie, en chirurgie orthopédique, ou pour le traitement d'une arthrose ou la réparation d'un défaut de cartilage. Avantageusement, on peut prévoir que : - la concentration en polysaccharide choisi dans le groupe comprenant l’acide hyaluronique, un sel d’acide hyaluronique, le sulfate de chondroïtine, les dérivés cellulosiques, et un mélange de ceux-ci, est comprise entre 0,01 % et 3 % en poids par rapport au poids total de la matrice, et/ou - la concentration en chitosane, en dérivé de chitosane, ou en sel de chitosane est comprise entre 0,01 % et 3 % en poids par rapport au poids total de la matrice. De préférence, le dérivé de chitosane peut être un carboxyalkyle chitosane. De bons résultats ont en particulier été obtenus avec le carboxyméthyle chitosane. Par carboxyalkyle chitosane, on entend désigner un chitosane présentant des unités glucosamine, des unités N-acétyl- glucosamine et des unités glucosamine substituées par un groupe carboxyalkyl. On parle ainsi de dérivé de chitosane ou de chitosane substitué. Avantageusement, le polysaccharide peut être l’acide hyaluronique ou un sel d’acide hyaluronique, et peut de préférence présenter un poids moléculaire compris entre 0,1 et 5 MDa. Selon un autre aspect de la présente invention, il est proposé une composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant un produit biocompatible tel que précédemment décrit. Cette composition cosmétique ou pharmaceutique peut se présenter sous la forme d’une solution viscoélastique ou d’un hydrogel. Avantageusement, la composition cosmétique ou pharmaceutique peut comprendre un tampon physiologiquement acceptable, contenant de préférence des polyols (mannitol, sorbitol, glycérol) et/ou des phospholipides. De préférence, ladite composition peut être utilisée dans une méthode de traitement cosmétique ou de traitement thérapeutique, comprenant notamment l’application topique, l’implantation, l’instillation ou l'injection par voie sous-cutanée, intradermique, mucosale, oculaire, intraoculaire, ou intra-articulaire, de ladite composition. Avantageusement, ladite composition peut être utilisée pour la prévention et/ou le traitement de pathologies pouvant être améliorées ou évitées par : - le comblement ou le remplacement d'un tissu biologique ; et/ou - l'augmentation de volume dudit tissu biologique ; et/ou - la supplémentation ou le remplacement d'un fluide biologique. De préférence, ladite composition peut être utilisée pour une méthode de traitement d'une arthrose, ou de réparation d'un défaut de cartilage, la composition étant par exemple formulée pour une administration par injection dans le fluide synovial ou pour une implantation dans le cartilage après mélange avec le sang, ou pour une méthode de traitement de la sécheresse oculaire. Avantageusement, ladite composition peut être utilisée dans une méthode de traitement en thérapeutique, en chirurgie, ou cosmétique, incluant en particulier un traitement en rhumatologie, en ophtalmologie, en gynécologie, en médecine esthétique, en chirurgie plastique, en chirurgie interne, en chirurgie orthopédique, pour la prévention des adhérences tissulaires post-chirurgicales, en dermatologie. De façon plus particulièrement préférée, la composition peut être utilisée dans un traitement thérapeutique d’un syndrome de l’œil sec, d’une lésion de cornée ou d’une inflammation oculaire ou articulaire. Avantageusement, ladite composition peut être utilisée dans un traitement thérapeutique lors duquel on applique ladite composition par instillation sur la surface oculaire pour prévenir ou lutter contre une lésion de cornée ou un syndrome de l’œil sec, en particulier dans le but de lubrifier ou régénérer la surface oculaire. Selon un autre aspect de la présente invention, il est proposé une composition de gouttes ophtalmiques comprenant un produit biocompatible tel que précédemment décrit. Selon un autre aspect de la présente invention, il est proposé un procédé de fabrication d’un produit biocompatible tel que précédemment décrit ou d’une composition telle que précédemment décrite, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : dissoudre dans une même solution aqueuse : un polysaccharide choisi dans le groupe comprenant l’acide hyaluronique, un sel d’acide hyaluronique, le sulfate de chondroïtine, les dérivés cellulosiques, et un mélange de ceux-ci, de préférence de l’acide hyaluronique ou un sel d’acide hyaluronique, du chitosane, de préférence un dérivé de chitosane, ou un sel de chitosane, ajouter dans ladite solution aqueuse un agent réticulant et provoquer une réticulation du mélange pour former une matrice, ajouter un cation divalent de zinc avant et/ou après l’étape b. Il doit être noté que l’invention n’est pas limitée à une méthode de réticulation covalente particulière, mais on peut préférer une méthode utilisant une molécule chimique servant d’agent de réticulation, dit aussi agent réticulant, tel que l’éther diglycidylique de 1,4-butanediol (BDDE) ou le polyéthylène glycol diglycidyl éther (PEGDE) notamment. Lorsque le cation divalent de zinc est ajouté avant l’étape b, cet ajout peut se faire sous la forme d’un saccharide de zinc, en vue d’une réticulation et/ou d’une greffe dans la matrice, ou peut se faire sous la forme d’un sel de zinc qui sera dispersé dans la matrice. Lorsque le cation divalent de zinc est ajouté après l’étape b, cet ajout se fait sous la forme de sel de zinc ou saccharide de zinc qui est dispersé dans la matrice. Les deux possibilités précédentes d’ajout de cation divalent de zinc peuvent être cumulées. Avantageusement, le pH du produit biocompatible ou de la composition peut être ajusté entre 6 et 8, de préférence à 7. De préférence, le produit biocompatible ou la composition peut être soumis à un traitement thermique de stérilisation, de préférence un traitement thermique à une température comprise entre 120°C et 140°C pendant une durée comprise entre 1 et 20 minutes. D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront clairement à l'homme de l'art suite à la lecture de la description explicative qui fait référence à des exemples et modes de réalisation qui sont donnés seulement à titre d'illustration et qui ne sauraient en aucune façon limiter la portée des revendications. Les exemples et modes de réalisation font partie intégrante de la présente invention et toute caractéristique apparaissant nouvelle par rapport à un état de la technique antérieure quelconque à partir de la description prise dans son ensemble, incluant les exemples et modes de réalisation, fait partie intégrante de l'invention dans sa fonction et dans sa généralité. Ainsi, chaque exemple ou mode de réalisation a une portée générale. D'autre part, dans les exemples ou modes de réalisation, tous les pourcentages sont donnés en masse, sauf indication contraire, la température est exprimée en degré Celsius sauf indication contraire, et la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire. DESCRIPTION SOMMAIRE DES DESSINS D'autres objets, caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de la description suivante de modes de réalisation particuliers, faite en relation avec les figures jointes, parmi lesquelles : La est un histogramme des viscosités de différentes formulations, mesurées avant et après traitement thermique ; et La est un graphique illustrant l’évolution des viscosités de différentes formulations et de différents produits du marché en fonction du taux de cisaillement. DESCRIPTION DES MODES DE REALISATION PREFERES Matériaux : - hyaluronate de sodium (NaHa) issu de bio fermentation, - carboxyméthyle chitosane (CMCS) avec un degré d’acétylation inférieur à 10 % (exprimé en nombre de moles d’unités N-acétyl-glucosamine par rapport au nombre de mole d'unités totales) et un degré de substitution de 80% (exprimé en nombre de moles du substituant par rapport au nombre de moles d'unités totales), - éther diglycidylique de 1,4-butanediol (BDDE), - polyéthylène glycol diglycidyl éther (PEGDE), - gluconate de zinc (ZnGluc), - chlorure de zinc (ZnCl2), - sulfate de zinc (ZnSO 4 ), - chlorure de sodium (NaCl), - tampon physiologique, - acide chlorhydrique (HCl), - hydroxyde de sodium (NaOH), - membranes de dialyse. Préparation d’une solution tampon physiologique Une solution tampon physiologique est préparée dans de l’eau déionisée pour atteindre un pH compris entre 6 et 8 et une osmolarité comprise entre 250 et 350 mOsm/L. Synthèse d’une phase réticulée comprenant un polysaccharide (à savoir de l’acide hyaluronique ou un sel d’acide hyaluronique) Pour simplifier la compréhension du lecteur, l’acide hyaluronique ou un sel d’acide hyaluronique est désigné par « HA ». La réticulation du HA est réalisée par dissolution du HA (par exemple d’hyaluronate de sodium (NaHa)) dans une solution aqueuse de soude à 0,25 mol/L jusqu’à solubilisation complète. On ajoute alors un agent réticulant (par exemple du BDDE ou du PEGDE) et on mélange pour homogénéiser. Le mélange est fermé hermétiquement et placé au bain-marie à 50°C pendant 3 heures pour induire une réaction de réticulation du HA. Des liaisons covalentes sont ainsi créées entre l’agent réticulant et le HA. Des ponts peuvent ainsi être formés entre deux chaînes de HA. Le gel est ensuite homogénéisé et neutralisé dans un récipient avec l’ajout d’une solution aqueuse d’acide chlorhydrique pour former une phase homogène et transparente. Une dialyse est alors effectuée pour éliminer l’agent réticulant résiduel et pour stabiliser le pH et l’osmolarité. Synthèse d’une phase réticulée comprenant un polysaccharide (à savoir de l’acide hyaluronique ou un sel d’acide hyaluronique) avec du chitosane, un dérivé de chitosane ou un sel de chitosane Pour simplifier la compréhension du lecteur, l’acide hyaluronique ou un sel d’acide hyaluronique est désigné par « HA », tandis que du chitosane, un dérivé de chitosane ou un sel de chitosane est désigné par « CHITO ». La réticulation du HA avec du CHITO est réalisée par dissolution du HA (par exemple d’hyaluronate de sodium (NaHa)) et d’un « CHITO » (par exemple un carboxyalkyle chitosane) dans une solution aqueuse de soude à 0,25 mol/L jusqu’à solubilisation complète. On ajoute alors un agent réticulant (par exemple du BDDE ou du PEGDE) et on mélange pour homogénéiser. Le mélange est fermé hermétiquement et placé au bain-marie à 50°C pendant 3 heures pour induire une réaction de réticulation simultanée (ou co-réticulation) du HA et du CHITO. Par « réticulation simultanée » ou « co-réticulation », on signifie que des liaisons covalentes peuvent être créées entre l’agent réticulant et le HA mais également entre l’agent réticulant et le CHITO. Des ponts peuvent ainsi être formés entre deux chaînes de HA, entre deux chaînes de CHITO, ou entre une chaîne de HA et une chaîne de CHITO. Le gel est ensuite homogénéisé et neutralisé dans un récipient avec l’ajout d’une solution aqueuse d’acide chlorhydrique pour former une phase homogène et transparente. Une dialyse est alors effectuée pour éliminer l’agent réticulant résiduel et pour stabiliser le pH et l’osmolarité. Synthèse d’une phase linéaire (non réticulée) d’un polysaccharide (à savoir d’acide hyaluronique ou de sel d’acide hyaluronique) avec un cation divalent de zinc (et avec, le cas échéant, du chitosane, un dérivé de chitosane ou un sel de chitosane) Pour simplifier la compréhension du lecteur, l’acide hyaluronique ou un sel d’acide hyaluronique est désigné par « HA », tandis que du chitosane, un dérivé de chitosane ou un sel de chitosane est désigné par « CHITO ». Du HA, pris seul ou avec un CHITO, est dissout dans une solution tampon physiologique jusqu’à solubilisation complète pour former une solution viscoélastique transparente. Un cation divalent de zinc peut être ajouté par l’incorporation (par dispersion) dans la solution d’un sel de zinc ou d’un saccharide de zinc (en particulier du gluconate de zinc, du chlorure de zinc ou du sulfate de zinc). Un mélange permet de dissoudre et d’homogénéiser le sel de zinc dans la phase linéaire. Traitement thermique Chaque formulation subit un traitement thermique correspondant à un cycle de stérilisation. Ce traitement thermique est effectué dans un autoclave de laboratoire HMT 260 MB de la société HMC EUROPE. Le plateau de stérilisation d’une durée de 1 minute est réglé à une température de 131°C. La durée totale du traitement thermique comprenant la montée en température, le plateau et le refroidissement est d’environ 22 à 23 minutes. Méthode de mesure de la viscosité Les caractérisations rhéologiques sont réalisées à l’aide d’un rhéomètre hybride Discovery « DHR2 » de la société TA Instruments, équipé d’une géométrie cône-plan de 40 mm de diamètre et ayant un angle de 2 degrés, ainsi qu’une troncature de 55 microns. Le rhéomètre est aussi équipé d’un plateau Peltier afin de contrôler la température de l’échantillon lors de la mesure. Lors d’une mesure, l’échantillon est placé sur le plateau inférieur et la géométrie est descendue jusqu’à atteindre le « trim gap » (105 µm). Le surplus de produit est éliminé à l’aide d’une spatule. Ensuite, la géométrie est descendue à 55 µm du plateau inférieur. La méthode utilisée consiste en une rampe d’écoulement à 35°C en appliquant un taux de cisaillement variant entre 1 s -1 et 1000 s -1 , avec 5 points par décade. Les viscosités pour comparer les différentes formulations sont ensuite tirées de la valeur de viscosité correspondant à un taux de cisaillement de 8,6 s -1 . Essai N°1 : Formulation d’un produit biocompatible à matrice réticulée HA, sans cation zinc divalent présent dans la matrice On prépare une formulation de HA comprenant une phase réticulée HA. La concentration finale en HA est de 0,9% en poids par rapport au poids total de la matrice. La phase réticulée de HA est préparée comme précédemment décrit. Tout d’abord, 1,12 g d’hyaluronate de sodium (NaHa) est pesé et dissout dans 8,7 g de solution aqueuse de soude à 0,25 mol/L. Après la solubilisation complète, l’agent réticulant est ajouté au goutte à goutte dans la solution. Un mélange est réalisé pour homogénéiser le milieu réactionnel et permettre une réticulation homogène. Ensuite, le récipient contenant le mélange est fermé hermétiquement et placé au bain-marie à 50°C pendant 3 heures. Le gel est ensuite stocké jusqu’au jour suivant entre 2°C et 8°C. Le jour suivant, 9,58 g de gel est collecté et placé dans un homogénéiseur, dans lequel est ajouté 87,4 g d’acide chlorhydrique en solution aqueuse (HCl) concentré à 24 mmol/L. Le milieu est homogénéisé via un mélange cisaillant, ce qui conduit à un gonflement et une neutralisation rapide du pH. Le milieu ainsi homogénéisé et neutralisé est collecté, et est ensuite transféré dans des membranes de dialyse fermées à l’aide de pinces et ces membranes sont placées dans une solution tampon pendant un minimum de 24h. Le produit biocompatible à matrice réticulée ainsi obtenu est ensuite transféré dans des seringues de 1 mL en verre. Les seringues en verre sont ensuite soumises à un traitement thermique tel que précédemment décrit, par passage à l’autoclave avec un plateau de stérilisation d’une durée de 1 minute à 131°C. La durée totale du traitement thermique comprenant la montée en température, le plateau et le refroidissement est d’environ 22 à 23 minutes. On mesure la viscosité du produit biocompatible à matrice réticulée obtenu (formulation 1) comme décrit précédemment. Essai N°2 : Formulation d’un produit biocompatible à matrice réticulée HA, avec un cation zinc divalent présent dans la matrice On prépare une formulation de HA comprenant 90% de phase réticulée HA et 10% de phase non réticulée (linéaire) à base de HA. La concentration en HA est de 0,9% en poids par rapport au poids total de la matrice. On ajoute un cation zinc divalent par dispersion dans la matrice. La phase réticulée de HA est préparée comme précédemment décrit en lien avec l’essai N°1. En parallèle, une phase linéaire est préparée comme précédemment décrit. 0,21 g d’hyaluronate de sodium (NaHa) est pesé, auquel on ajoute 20,0 g de solution tampon, et un mélange est réalisé. La phase réticulée et la phase linéaire (non réticulée) sont ensuite mélangées en respectant un ratio 9 : 1. On ajoute un cation zinc divalent dans la matrice par l’incorporation dans la solution de gluconate de zinc (au moyen d’une dispersion). Un mélange permet de dissoudre et homogénéiser le sel de zinc dans la phase linéaire. Plusieurs concentrations en cation zinc divalent sont effectuées, à savoir : 0,0022% (formulation 2a), 0,0072% (formulation 2b) et 0,0144% (formulation 2c) en poids par rapport au poids total de la matrice. Le produit biocompatible à matrice réticulée obtenu est ensuite transféré dans des seringues de 1 mL en verre. Les seringues en verre sont ensuite soumises à un traitement thermique tel que précédemment décrit, par passage à l’autoclave avec un plateau de stérilisation d’une durée de 1 minute à 131°C. La durée totale du traitement thermique comprenant la montée en température, le plateau et le refroidissement est d’environ 22 à 23 minutes. On mesure la viscosité du produit biocompatible à matrice réticulée obtenu (formulations 2a, 2b et 2c) comme décrit précédemment. Essai N°3 : Formulation d’un produit biocompatible à matrice co-réticulée HA et CHITO, sans cation zinc divalent présent dans la matrice On prépare une formulation de HA et de CHITO comprenant 90% de phase co-réticulée HA-CHITO. Les concentrations en HA et CHITO sont respectivement de 0,9% et 0,1% en poids par rapport au poids total de la matrice. La phase réticulée de HA-CHITO est préparée comme suit. Tout d’abord, 2,00 g d’hyaluronate de sodium (NaHa) est pesé. Ensuite on pèse 0,215 g de carboxyméthyle chitosane qu’on ajoute au hyaluronate de sodium. On dissout le mélange de carboxyméthyle chitosane et d’hyaluronate de sodium dans 20 g de solution aqueuse de soude à 0,25 mol/L. Après la solubilisation complète, l’agent réticulant est ajouté au goutte à goutte dans la solution. Un mélange est réalisé pour homogénéiser le milieu réactionnel et permettre une co-réticulation (ou réticulation simultanée) homogène. Ensuite, le récipient contenant le mélange est fermé hermétiquement et placé au bain-marie à 50°C pendant 3 heures. Le gel est ensuite stocké jusqu’au jour suivant entre 2°C et 8°C. Le jour suivant, 22,02 g de gel est collecté et placé dans un homogénéiseur, dans lequel est ajouté 175,4 g d’acide chlorhydrique en solution aqueuse (HCl) concentré à 28 mmol/L. Le milieu est homogénéisé via un mélange cisaillant, ce qui conduit à un gonflement et une neutralisation du pH rapide. Le milieu ainsi homogénéisé et neutralisé est collecté, et est ensuite transféré dans des membranes de dialyse fermées à l’aide de pinces et ces membranes sont placées dans une solution tampon pour un minimum de 24h. En parallèle, une phase linéaire est préparée comme précédemment décrit, avec du HA et du CHITO. 0,20 g d’hyaluronate de sodium (NaHa) et 22 mg de carboxyméthyle chitosane sont mélangés, auxquels on ajoute 20,0 g de solution tampon. Un mélange est réalisé. Les phases réticulée et linéaire (non réticulée) sont ensuite mélangées en respectant un ratio 9 : 1. Le produit biocompatible à matrice réticulée obtenu est ensuite transféré dans des seringues de 1 mL en verre. Les seringues en verre sont ensuite soumises à un traitement thermique tel que précédemment décrit, par passage à l’autoclave avec un plateau de stérilisation d’une durée de 1 minute à 131°C. La durée totale du traitement thermique comprenant la montée en température, le plateau et le refroidissement est d’environ 22 à 23 minutes. On mesure la viscosité du produit biocompatible à matrice réticulée obtenu (formulation 3) comme décrit précédemment. Essai N°4 : Formulation d’un produit biocompatible à matrice co-réticulée HA et CHITO, avec un cation zinc divalent présent dans la matrice par ajout de gluconate de zinc On prépare une formulation de HA et de CHITO comprenant 90% de phase co-réticulée HA-CHITO et 10% de phase non réticulée (linéaire) à base de HA-CHITO. Les concentrations en HA et CHITO sont respectivement de 0,9% et 0,1% en poids par rapport au poids total de la matrice. La phase réticulée de HA-CHITO est préparée comme précédemment décrit en lien avec l’essai N°3. En parallèle, une phase linéaire avec du HA et du CHITO est préparée comme précédemment décrit en lien avec l’essai N°3, à ceci près qu’après dissolution complète de l’hyaluronate de sodium (NaHa) et du carboxyméthyle chitosane, on ajoute un cation zinc divalent dans la matrice par l’incorporation dans la solution de gluconate de zinc (au moyen d’une dispersion). Un mélange permet de dissoudre et homogénéiser ledit sel de zinc dans la phase linéaire. Plusieurs concentrations en cation zinc divalent sont effectuées, à savoir : 0,0072% (formulation 4a) et 0,0144% (formulation 4b) en poids par rapport au poids total de la matrice. Les phases réticulée et linéaire (non réticulée) sont ensuite mélangées en respectant un ratio 9 : 1. Le produit biocompatible à matrice réticulée ainsi obtenu est ensuite transféré dans des seringues de 1 mL en verre. Les seringues en verre sont ensuite soumises à un traitement thermique tel que précédemment décrit, par passage à l’autoclave avec un plateau de stérilisation d’une durée de 1 minute à 131°C. La durée totale du traitement thermique comprenant la montée en température, le plateau et le refroidissement est d’environ 22 à 23 minutes. On mesure la viscosité du produit biocompatible à matrice réticulée obtenu (formulations 4a et 4b) comme décrit précédemment. Essai N°5 : Formulation d’un produit biocompatible à matrice co-réticulée HA et CHITO, avec un cation zinc divalent présent dans la matrice par ajout de chlorure de zinc On prépare une formulation de HA et de CHITO comprenant 90% de phase co-réticulée HA-CHITO et 10% de phase non réticulée (linéaire) à base de HA-CHITO. Les concentrations en HA et CHITO sont respectivement de 0,9% et 0,1% en poids par rapport au poids total de la matrice. La phase réticulée de HA-CHITO est préparée comme précédemment décrit en lien avec l’essai N°4. En parallèle, une phase linéaire avec du HA et du CHITO est préparée comme précédemment décrit en lien avec l’essai N°4, à ceci près qu’après dissolution complète de l’hyaluronate de sodium (NaHa) et du carboxyméthyle chitosane, on ajoute un cation zinc divalent dans la matrice par l’incorporation dans la solution de chlorure de zinc (ZnCl 2 ) (au moyen d’une dispersion). Un mélange permet de dissoudre et homogénéiser ledit sel de zinc dans la phase linéaire. Plusieurs concentrations en cation zinc divalent sont effectuées, à savoir : 0,0072% (formulation 5a), 0,0144% (formulation 5b) et 0,048% (formulation 5c) en poids par rapport au poids total de la matrice. Les phases réticulée et linéaire (non réticulée) sont ensuite mélangées en respectant un ratio 9 : 1. Le produit biocompatible à matrice réticulée ainsi obtenu est ensuite transféré dans des seringues de 1 mL en verre. Les seringues en verre sont ensuite soumises à un traitement thermique tel que précédemment décrit, par passage à l’autoclave avec un plateau de stérilisation d’une durée de 1 minute à 131°C. La durée totale du traitement thermique comprenant la montée en température, le plateau et le refroidissement est d’environ 22 à 23 minutes. On mesure la viscosité du produit biocompatible à matrice réticulée obtenu (formulations 5a, 5b et 5c) comme décrit précédemment. Essai N°6 : Formulation d’un produit biocompatible à matrice co-réticulée HA et CHITO, avec un cation zinc divalent présent dans la matrice par ajout de sulfate de zinc On prépare une formulation de HA et de CHITO comprenant 90% de phase co-réticulée HA-CHITO et 10% de phase non réticulée (linéaire) à base de HA-CHITO. Les concentrations en HA est CHITO sont respectivement de 0,9% et 0,1% en poids par rapport au poids total de la matrice. La phase réticulée de HA-CHITO est préparée comme précédemment décrit en lien avec l’essai N°4. En parallèle, une phase linéaire avec du HA et du CHITO est préparée comme précédemment décrit en lien avec l’essai N°4, à ceci près qu’après dissolution complète de l’hyaluronate de sodium (NaHa) et du carboxyméthyle chitosane, on ajoute un cation zinc divalent dans la matrice par l’incorporation dans la solution de sulfate de zinc (ZnSO 4 ) (au moyen d’une dispersion). Un mélange permet de dissoudre et homogénéiser ledit sel de zinc dans la phase linéaire. Plusieurs concentrations en cation zinc divalent sont effectuées, à savoir : 0,0072% (formulation 6a), 0,0144% (formulation 6b) et 0,0360% (formulation 6c) en poids par rapport au poids total de la matrice. Les phases réticulée et linéaire (non réticulée) sont ensuite mélangées en respectant un ratio 9 : 1. Le produit biocompatible à matrice réticulée ainsi obtenu est ensuite transféré dans des seringues de 1 mL en verre. Les seringues en verre sont ensuite soumises à un traitement thermique tel que précédemment décrit, par passage à l’autoclave avec un plateau de stérilisation d’une durée de 1 minute à 131°C. La durée totale du traitement thermique comprenant la montée en température, le plateau et le refroidissement est d’environ 22 à 23 minutes. On mesure la viscosité du produit biocompatible à matrice réticulée obtenu (formulations 6a, 6b et 6c) comme décrit précédemment. Mesures de viscosités avant et après traitement thermique On a mesuré les viscosités des formulations 1, 2a à 2c, 3, 4a, 4b, 5a à 5c et 6a à 6c, à l’aide d’un rhéomètre hybride Discovery « DHR2 » de la société TA Instruments comme précédemment explicité, et ce avant et après application du traitement thermique précédemment explicité (stérilisation avec un plateau d’une durée de 1 minute à une température de 131°C, durée totale du traitement thermique comprenant la montée en température, le plateau et le refroidissement est d’environ 22 à 23 minutes). [Tableau 1] Résultats en termes de viscosités avant et après traitement thermique Formulations Nature de la matrice [Zn 2+ ] (source) Viscosité AVANT traitement thermique (cP) Viscosité APRES traitement thermique (cP) Variations 1 HA réticulé Non 677 271 -59,97% 2a HA réticulé Non 918 495 -46,08% 2b HA réticulé Non 932 496 -46,78% 2c HA réticulé Non 978 571 -41,62% 3 HA+CHITO co-réticulés Non 4560 912 -80,00% 4a HA+CHITO co-réticulés 0,0072% (ZnGluc) 5218 2028 -61,13% 4b HA+CHITO co-réticulés 0,0144% (ZnGluc) 4808 4907 2,06% 5a HA+CHITO co-réticulés 0,0072% (ZnCl 2 ) 5297 4776 -9,84% 5b HA+CHITO co-réticulés 0,0144% (ZnCl 2 ) 5018 4790 -4,54% 5c HA+CHITO co-réticulés 0,048% (ZnCl 2 ) 2931 3926 33,95% 6a HA+CHITO co-réticulés 0,0072% (ZnSO 4 ) 5482 3084 -43,74% 6b HA+CHITO co-réticulés 0,0144% (ZnSO 4 ) 4749 4903 3,24% 6c HA+CHITO co-réticulés 0,0360% (ZnSO 4 ) 3050 3922 28,59% Ces résultats sont repris sous forme graphique sur la à l’aide d’un histogramme. En abscisse apparaissent les formulations testées, en ordonnée les viscosités mesurées (en cP). Les viscosités avant traitement thermique sont illustrées par des barres pleines tandis que les viscosités après traitement thermique sont illustrées par des barres hachurées. Une première observation, basée sur les formulations 1 et 2a à 2c, est que si l’ajout d’un cation zinc divalent permet d’augmenter sensiblement la viscosité d’une matrice réticulée de HA, il demeure toujours une perte de viscosité importante après traitement thermique. Cette perte semble presque constante (sensiblement égale à 400 cP dans cet exemple) et indépendante de la concentration en cation zinc divalent. Une deuxième observation, basée sur les formulations 1 et 3, est que la co-réticulation du HA et du CHITO permet d’accroître très significativement la viscosité de la matrice avant et après traitement thermique. On note toutefois la persistance d’une chute importante (- 80%) de la viscosité après traitement thermique. Une troisième observation, basée sur les formulations 4a, 4b, 5a à 5c et 6a à 6c, est que l’ajout d’un cation zinc divalent dans une matrice co-réticulée de HA et de CHITO selon une concentration relativement faible comprise entre 0,002 % et 0,06 % en poids par rapport au poids total de la matrice permet de conserver à la matrice, après traitement thermique, une viscosité plus élevée (au minimum deux fois plus élevée) que celle de la formulation 3 (matrice co-réticulée de HA et de CHITO dépourvue de cation zinc divalent). L’ajout d’un cation zinc divalent dans une matrice co-réticulée de HA et de CHITO selon une concentration comprise entre 0,001 % et 1 % permet ainsi d’obtenir simultanément une viscosité de la matrice bien élevée et une perte bien amoindrie de viscosité après traitement thermique. Une quatrième observation, basée plus particulièrement sur les formulations 4b, 5a à 5c, 6b et 6c, est que l’ajout d’un cation zinc divalent dans une matrice co-réticulée de HA et de CHITO selon une concentration entre environ 0,005 % et environ 0,06 % permet d’obtenir une viscosité après traitement thermique quasiment voisine de la viscosité avant traitement thermique (formulations 5a, 5b), voire même supérieure à la viscosité avant traitement thermique (formulations 4b, 5c, 6b et 6c). Cette dernière observation est très surprenante : de façon classique le traitement thermique d’une matrice réticulée tend à dégrader la cohésion de ladite matrice et donc à faire baisser sa viscosité. Ce phénomène inattendu allant même jusqu’à une « inversion de viscosité » (signifiant que la viscosité de la matrice est plus élevée après traitement thermique qu’avant traitement thermique) s’avère donc particulièrement avantageux pour toutes les applications exigeant une stérilisation d’une composition comprenant le produit biocompatible, notamment pour une utilisation dans une méthode de traitement cosmétique ou de traitement thérapeutique, comprenant notamment l’application topique, l’implantation, l’instillation ou l'injection par voie sous-cutanée, intradermique, mucosale, oculaire, intraoculaire, ou intra-articulaire, de ladite composition. La présente invention, qui permet l’obtention d’une viscosité élevée après traitement thermique, voire supérieure à la viscosité avant traitement thermique, se révèle très appréciable pour la prévention et/ou le traitement de pathologies pouvant être améliorées ou évitées par : - le comblement ou le remplacement d'un tissu biologique ; et/ou - l'augmentation de volume dudit tissu biologique ; et/ou - la supplémentation ou le remplacement d'un fluide biologique. La présente invention, qui permet l’obtention d’une viscosité élevée après traitement thermique, voire supérieure à la viscosité avant traitement thermique, se révèle également très appréciable pour une méthode de traitement d'une arthrose, ou de réparation d'un défaut de cartilage, la composition étant par exemple formulée pour une administration par injection dans le fluide synovial ou pour une implantation dans le cartilage après mélange avec le sang, ou pour une méthode de traitement de la sécheresse oculaire. La présente invention, qui permet l’obtention d’une viscosité élevée après traitement thermique, voire supérieure à la viscosité avant traitement thermique, se révèle également très appréciable pour une utilisation dans une méthode de traitement en thérapeutique, en chirurgie, ou cosmétique, incluant en particulier un traitement en rhumatologie, en ophtalmologie, en gynécologie, en médecine esthétique, en chirurgie plastique, en chirurgie interne, en chirurgie orthopédique, pour la prévention des adhérences tissulaires post-chirurgicales, en dermatologie. La présente invention, qui permet l’obtention d’une viscosité élevée après traitement thermique, voire supérieure à la viscosité avant traitement thermique, se révèle également très appréciable pour une utilisation dans un traitement thérapeutique d’un syndrome de l’œil sec, d’une lésion de cornée ou d’une inflammation oculaire ou articulaire. La présente invention, qui permet l’obtention d’une viscosité élevée après traitement thermique, voire supérieure à la viscosité avant traitement thermique, se révèle également très appréciable pour une utilisation dans un traitement thérapeutique lors duquel on applique ladite composition par instillation sur la surface oculaire pour prévenir ou lutter contre une lésion de cornée ou un syndrome de l’œil sec, en particulier dans le but de lubrifier ou régénérer la surface oculaire. On peut en particulier élaborer une composition de gouttes ophtalmiques comprenant un produit biocompatible à matrice co-réticulée de HA et de CHITO tel que décrit précédemment. Essais et tests de biocompatibilité par injection intracutanée Il a été procédé à des essais et tests de biocompatibilité (en adaptation de la norme ISO 10993 - partie 10) par injections intracutanées de doses de 0,2 mL sur le dos de lapins en des sites distincts. Les sites ont été observés immédiatement après injection. Des observations ont été menées en termes d’érythème et d’œdème après 24h (1 jour), 48h (2 jours), 72h (3 jours), 7 jours et 14 jours. Les produits suivants ont été testés : - échantillon A : un produit biocompatible selon la formulation 2a, le cation zinc divalent étant ajouté à la matrice par l’incorporation de gluconate de zinc selon une concentration en gluconate de zinc de 20 ppm (soit une concentration de cation zinc divalent dans la matrice de 0,002 %), - échantillon B : un produit biocompatible selon l’invention et ne différant des formulations 4a et 4b que par une concentration en gluconate de zinc de 20 ppm (soit une concentration de cation zinc divalent dans la matrice de 0,002 %), étant précisé que le carboxyméthyle chitosane est d’origine végétale (fongique), - échantillon C : un produit biocompatible selon l’invention et ne différant des formulations 4a et 4b que par une concentration en gluconate de zinc de 20 ppm (soit une concentration de cation zinc divalent dans la matrice de 0,002 %), étant précisé que le carboxyméthyle chitosane est d’origine animale, - échantillon D : un produit commercialisé sous la marque PERFECTHA® DERM (numéro de lot : 190625-2) de la société Sinclair France SAS, - échantillon E : une solution tampon physiologique, - échantillon F : une solution de chlorure de de sodium (sérum physiologique) à 9 g/L (soit 0,9% en poids par volume). [Tableau 2] Scores moyens d’irritation selon le système de notation de la norme ISO 10993-10 Jour 1 Jour 2 Jour 3 Jour 7 Jour 14 Echantillon A 2,00 0,75 1,50 1,00 0,00 Echantillon B 2,00 0,00 0,00 0,00 0,00 Echantillon C 3,75 2,00 2,00 1,75 0,00 Echantillon D 8,00 7,25 7,00 7,00 3,50 Echantillon E 0,25 0,00 0,00 0,00 0,00 Echantillon F 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 Les produits biocompatibles selon la présente invention ont ainsi une biocompatibilité satisfaisante lors d’une injection intracutanée. Essais et tests d’irritation oculaire Il a été procédé à des essais et tests d’irritation oculaire (en adaptation de la norme ISO 10993 - partie 10) par instillation de doses de 0,1 mL d’échantillons à tester dans le sac conjonctival inférieur de l’œil gauche de lapins tandis qu’était instillée à titre de contrôle une dose de 0,1 mL d’une solution de chlorure de sodium (sérum physiologique) à 9 g/L (soit 0,9% en poids par volume) dans le sac conjonctival inférieur de l’œil droit desdits lapins. Des observations ont été menées en termes de réactions oculaires après 1h, 24h (1 jour), 48h (2 jours) et 72h (3 jours). Chaque échantillon a été testé sur deux lapins. Les produits suivants ont été testés : - échantillon G : un produit biocompatible selon la formulation 2a, le cation zinc divalent étant ajouté à la matrice par l’incorporation de gluconate de zinc selon une concentration en gluconate de zinc de 20 ppm (soit une concentration de cation zinc divalent dans la matrice de 0,002 %), - échantillon H : un produit biocompatible selon l’invention et ne différant des formulations 4a et 4b que par une concentration en gluconate de zinc de 20 ppm (soit une concentration de cation zinc divalent dans la matrice de 0,002 %), étant précisé que le carboxyméthyle chitosane est d’origine végétale (fongique), - échantillon I : un produit biocompatible selon l’invention et ne différant des formulations 4a et 4b que par une concentration en gluconate de zinc de 20 ppm (soit une concentration de cation zinc divalent dans la matrice de 0,002 %), étant précisé que le carboxyméthyle chitosane est d’origine animale. [Tableau 3] Scores oculaires de l’échantillon G et du contrôle Lapin Observations 1h 24h 48h 72h E C E C E C E C N°1 Cornée Degré d’opacité 0 0 0 0 0 0 0 0 Aire 0 0 0 0 0 0 0 0 Iris 0 0 0 0 0 0 0 0 Conjonctive Rougeur 0 0 0 0 0 0 0 0 Chémosis 0 0 0 0 0 0 0 0 Ecoulement 0 0 0 0 0 0 0 0 N°2 Cornée Degré d’opacité 0 0 0 0 0 0 0 0 Aire 0 0 0 0 0 0 0 0 Iris 0 0 0 0 0 0 0 0 Conjonctive Rougeur 0 0 0 0 0 0 0 0 Chémosis 0 0 0 0 0 0 0 0 Ecoulement 0 0 0 0 0 0 0 0 E : échantillon C : contrôle [Tableau 4] Scores oculaires de l’échantillon H et du contrôle Lapin Observations 1h 24h 48h 72h E C E C E C E C N°1 Cornée Degré d’opacité 0 0 0 0 0 0 0 0 Aire 0 0 0 0 0 0 0 0 Iris 0 0 0 0 0 0 0 0 Conjonctive Rougeur 0 0 0 0 0 0 0 0 Chémosis 0 0 0 0 0 0 0 0 Ecoulement 0 0 0 0 0 0 0 0 N°2 Cornée Degré d’opacité 0 0 0 0 0 0 0 0 Aire 0 0 0 0 0 0 0 0 Iris 0 0 0 0 0 0 0 0 Conjonctive Rougeur 0 0 0 0 0 0 0 0 Chémosis 0 0 0 0 0 0 0 0 Ecoulement 0 0 0 0 0 0 0 0 E : échantillon C : contrôle [Tableau 5] Scores oculaires de l’échantillon I et du contrôle Lapin Observations 1h 24h 48h 72h E C E C E C E C N°1 Cornée Degré d’opacité 0 0 0 0 0 0 0 0 Aire 0 0 0 0 0 0 0 0 Iris 0 0 0 0 0 0 0 0 Conjonctive Rougeur 0 0 0 0 0 0 0 0 Chémosis 0 0 0 0 0 0 0 0 Ecoulement 0 0 0 0 0 0 0 0 N°2 Cornée Degré d’opacité 0 0 0 0 0 0 0 0 Aire 0 0 0 0 0 0 0 0 Iris 0 0 0 0 0 0 0 0 Conjonctive Rougeur 0 0 0 0 0 0 0 0 Chémosis 0 0 0 0 0 0 0 0 Ecoulement 0 0 0 0 0 0 0 0 E : échantillon C : contrôle Les produits biocompatibles selon la présente invention sont non-irritants et ont ainsi une innocuité oculaire satisfaisante. Aptitude pour une utilisation dans une composition de gouttes ophtalmiques L’innocuité des produits selon la présente invention a été évaluée pour une utilisation dans un traitement thérapeutique d’un syndrome de l’œil sec, d’une lésion de cornée ou d’une inflammation oculaire ou articulaire. Pour une telle utilisation, on a généralement recours à des produits viscoélastiques. Des produits à base d’acide hyaluronique, réticulé ou non, sont largement utilisés. Pour une telle utilisation, une propriété majeure que doivent présenter les produits est le fait d’avoir un comportement viscoélastique adaptatif. Par produit à comportement viscoélastique adaptatif, on entend désigner un produit présentant : - une viscosité suffisamment élevée au repos (c’est-à-dire à un taux de cisaillement faible) pour avoir une bonne rémanence et assurer une protection satisfaisante de la cornée, et - une viscosité qui décroît pendant les clignements d’yeux (c’est-à-dire à un taux de cisaillement élevé) pour améliorer le confort et une répartition satisfaisante du produit sur la surface oculaire. L’évaluation a été menée par comparaison en termes de viscosité avec des produits commercialement disponibles du marché, à savoir les produits : - VisulXL® Gel de la société VISUfarma (échantillon J) ; - OPTIVE FUSION® de la société ALLERGAN (échantillon K) ; - HYLO-FORTE® de la société Ursapharm Arzneimittel GmbH (échantillon L). Les produits biocompatibles selon la présente invention qui ont été testés (après traitement thermique) sont : - la formulation 4a (échantillon M), - la formulation 4b (échantillon N). On a également testé la formulation 1 (échantillon O) et la formulation 3 (échantillon P). Les résultats sont illustrés sous forme graphique sur la . On observe tout d’abord que les échantillons J (VisulXL® Gel de la société VISUfarma), K (OPTIVE FUSION® de la société ALLERGAN) et Q (formulation 1) ont un comportement viscoélastique très peu adaptatif, avec une viscosité faible et sensiblement constante sur toute la plage de taux de cisaillement testée. Si l’échantillon L (HYLO-FORTE® de la société Ursapharm Arzneimittel GmbH) montre un comportement viscoélastique nettement plus adaptatif, sa viscosité reste faible sur toute la plage de taux de cisaillement testée. On observe que les formulations selon la présente invention (échantillons M et N) ont toutes une viscosité qui est élevée à faible taux de cisaillement et qui décroît de façon assez régulière (de façon plus ou moins rapide) jusqu’à une viscosité nettement plus faible à haut taux de cisaillement. Les formulations selon l’invention ont ainsi un comportement viscoélastique adaptatif les rendant aptes à une utilisation dans une composition de gouttes ophtalmiques, et la concentration de cation zinc divalent dans la matrice et le taux de réticulation de la matrice permettent d’adapter la viscosité à l’utilisation souhaitée. Les formulations selon la présente invention sont ainsi particulièrement intéressantes pour un traitement thérapeutique par instillation sur la surface oculaire pour prévenir ou lutter contre une lésion de cornée ou un syndrome de l’œil sec, en particulier dans le but de lubrifier ou régénérer la surface oculaire. A faible taux de cisaillement, la viscosité des formulations selon l’invention (M et N) est nettement supérieure à la viscosité des produits disponibles sur le marché. La présente invention n'est pas limitée aux modes de réalisation qui ont été explicitement décrits, mais elle en inclut les diverses variantes et généralisations contenues dans le domaine des revendications ci-après. Produit biocompatible à matrice comprenant : - un polysaccharide choisi dans le groupe comprenant l’acide hyaluronique, un sel d’acide hyaluronique, le sulfate de chondroïtine, les dérivés cellulosiques, et un mélange de ceux-ci, - du chitosane, de préférence un dérivé de chitosane ou un sel de chitosane, caractérisé en ce que : - dans ladite matrice, une partie au moins du polysaccharide est co-réticulée avec une partie au moins du chitosane, du dérivé de chitosane, ou du sel de chitosane, - un cation zinc divalent est présent dans la matrice. Produit biocompatible selon la revendication 1, caractérisé en ce que la concentration de cation zinc divalent dans la matrice est comprise entre 0,001 % et 1 % en poids par rapport au poids total de la matrice. Produit biocompatible selon l’une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la concentration de cation zinc divalent dans la matrice est inférieure ou égale à 0,1 % en poids par rapport au poids total de la matrice. Produit biocompatible selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la concentration de cation zinc divalent dans la matrice est comprise entre 0,002 % et 0,06 % en poids par rapport au poids total de la matrice. Produit biocompatible selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le cation zinc divalent est inclus dans la matrice par l’ajout d’un sel de zinc ou d’un saccharide de zinc, de préférence du gluconate de zinc, du chlorure de zinc ou du sulfate de zinc. Produit biocompatible selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que : - la concentration en polysaccharide choisi dans le groupe comprenant l’acide hyaluronique, un sel d’acide hyaluronique, le sulfate de chondroïtine, les dérivés cellulosiques, et un mélange de ceux-ci, est comprise entre 0,01 % et 3 % en poids par rapport au poids total de la matrice, et/ou - la concentration en chitosane, en dérivé de chitosane, ou en sel de chitosane est comprise entre 0,01 % et 3 % en poids par rapport au poids total de la matrice. Produit biocompatible selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le dérivé de chitosane est un carboxyalkyle chitosane, de préférence un carboxyméthyle chitosane. Produit biocompatible selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le polysaccharide est l’acide hyaluronique ou un sel d’acide hyaluronique, et a de préférence un poids moléculaire compris entre 0,1 et 5 MDa. Composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant un produit biocompatible selon l’une quelconque des revendications 1 à 8. Composition cosmétique ou pharmaceutique selon la revendication 9, comprenant un tampon physiologiquement acceptable, contenant de préférence des polyols et/ou des phospholipides. Composition selon l’une des revendications 9 ou 10, pour une utilisation dans une méthode de traitement cosmétique ou de traitement thérapeutique, comprenant notamment l’application topique, l’implantation, l’instillation ou l'injection par voie sous-cutanée, intradermique, mucosale, oculaire, intraoculaire, ou intra-articulaire, de ladite composition. Composition pour l’utilisation selon la revendication 11, pour la prévention et/ou le traitement de pathologies pouvant être améliorées ou évitées par : - le comblement ou le remplacement d'un tissu biologique ; et/ou - l'augmentation de volume dudit tissu biologique ; et/ou - la supplémentation ou le remplacement d'un fluide biologique. Composition pour l’utilisation selon l’une des revendications 11 ou 12, pour une utilisation dans une méthode de traitement d'une arthrose, ou de réparation d'un défaut de cartilage, la composition étant par exemple formulée pour une administration par injection dans le fluide synovial ou pour une implantation dans le cartilage après mélange avec le sang, ou pour une méthode de traitement de la sécheresse oculaire. Composition selon l’une des revendications 9 ou 10, pour une utilisation dans une méthode de traitement en thérapeutique, en chirurgie, ou cosmétique, incluant en particulier un traitement en rhumatologie, en ophtalmologie, en gynécologie, en médecine esthétique, en chirurgie plastique, en chirurgie interne, en chirurgie orthopédique, pour la prévention des adhérences tissulaires post-chirurgicales, en dermatologie. Composition selon l’une des revendications 9 ou 10, pour une utilisation dans un traitement thérapeutique d’un syndrome de l’œil sec, d’une lésion de cornée ou d’une inflammation oculaire ou articulaire. Composition selon l’une des revendications 9 ou 10, pour une utilisation dans un traitement thérapeutique lors duquel on applique ladite composition par instillation sur la surface oculaire pour prévenir ou lutter contre une lésion de cornée ou un syndrome de l’œil sec, en particulier dans le but de lubrifier ou régénérer la surface oculaire. Composition de gouttes ophtalmiques comprenant un produit biocompatible selon l’une quelconque des revendications 1 à 8. Procédé de fabrication d’un produit biocompatible selon l’une quelconque des revendications 1 à 8 ou d’une composition selon l’une quelconque des revendications 9 à 17, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : dissoudre dans une même solution aqueuse : un polysaccharide choisi dans le groupe comprenant l’acide hyaluronique, un sel d’acide hyaluronique, le sulfate de chondroïtine, les dérivés cellulosiques, et un mélange de ceux-ci, de préférence de l’acide hyaluronique ou un sel d’acide hyaluronique, du chitosane, de préférence un dérivé de chitosane, ou un sel de chitosane, ajouter dans ladite solution aqueuse un agent réticulant et provoquer une réticulation du mélange pour former une matrice, ajouter un cation divalent de zinc avant et/ou après l’étape b. Procédé de fabrication selon la revendication 18, caractérisé en ce que le pH du produit biocompatible ou de la composition est ajusté entre 6 et 8, de préférence à 7. Procédé de fabrication selon l’une des revendications 18 ou 19, caractérisé en ce que le produit biocompatible ou la composition est soumis à un traitement thermique de stérilisation, de préférence à un traitement thermique à une température comprise entre 120°C et 140°C pendant une durée comprise entre 1 et 20 minutes.