Brevet FR3116433A1 — publié le 20220527

COMPOSÉS RADIOMARQUÉS POUR LE DIAGNOSTIC DE MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES CHOLINERGIQUES La présente invention concerne le composé radiomarqué de l’énantiomère (R,R) du 5-fluoro-3-4(-phénylpipéridin-1-yl)-1,2,3,4-tétrahydronaphthalèn-2-ol, ainsi que ce composé pour son utilisation dans une méthode de diagnostic in vivo , notamment d’une maladie neurodégénérative cholinergique, par exemple choisie dans le groupe constitué de la maladie d’Alzheimer, de la dysmnésie, du trouble d’apprentissage, de la schizophrénie, du dysfonctionnement cognitif, du trouble d’hyperactivité, de la névrose d’angoisse, de la dépression, de l’analgésie et de la maladie de Parkinson. Figure pour l'abrégé : néant COMPOSÉS RADIOMARQUÉS POUR LE DIAGNOSTIC DE MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES CHOLINERGIQUES La présente invention a pour objet de nouveaux composés radiomarqués au fluor-18, leur procédé de préparation ainsi que leurs utilisations, notamment pour le diagnostic de maladies neurodégénératives cholinergiques. Les systèmes cholinergiques sont impliqués dans de multiples fonctions, et de nombreuses informations ont été obtenues ces dernières années sur les mécanismes de la synthèse, du stockage, de la dégradation et des effets de l’acétylcholine sur les nombreux sous-types de récepteurs muscariniques et cholinergiques. Dans ce contexte, le transporteur vésiculaire de l’acétylcholine (VAChT) joue un rôle majeur qui, associé à sa localisation dans les terminaisons des neurones cholinergiques, en fait une cible de choix pour l’étude du fonctionnement et de l’intégrité des systèmes cholinergiques. Au niveau central ces systèmes sont particulièrement impliqués dans les processus cognitifs, et l’exploration in vivo du VAChT a un intérêt à la fois pour le diagnostic et le suivi des affections neurodégénératives associées à des altérations de ces processus. C’est le cas de la maladie d’Alzheimer (MA), qui est la cause de démence la plus fréquente, touche actuellement 900 000 personnes en France, et constitue un problème de santé publique de plus en plus aigu en raison du vieillissement de la population. De plus, des dysfonctionnements des systèmes cholinergiques se traduisant par des modifications de l’expression du VAChT ont été décrits dans d’autres affections neurodégénératives telles que la démence Parkinsonienne (Kotagal et al. Neurosci Lett. 2012 Apr 18;514(2):169-72. doi: 10.1016/j.neulet.2012.02.083, Kuhl et al Ann Neurol. 1996 Sep;40(3):399-410. doi: 10.1002/ana.410400309), la paralysie supranucléaire progressive (Mazère et al. Radiology. 2012 Nov;265(2):537-43. doi: 10.1148/radiol.12112650), l’atrophie multisystématisée (Mazère et al. Neuroimage Clin. 2013 Aug 8;3:212-7. doi: 10.1016/j.nicl.2013.07.012), la démence à corps de Lewy (Mazère et al. J Nucl Med. 2017 Jan;58(1):123-128. doi: 10.2967/jnumed.116.176180 ; Nejad-Davarani et al. Mol Psychiatry. 2019 Mar;24(3):322-327. doi: 10.1038/s41380-018-0130-5), ou dans des affections périphériques telles que le cancer (Stokholm et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016 May;43(5):906-910. doi: 10.1007/s00259-015-3143-1) ou les affections cardiaques (Durand et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2015 Aug 15;309(4):H655-62. doi: 10.1152/ajpheart.00114.2015). La méthode la plus pertinente pour l’exploration du VAChT in vivo est la tomographie par émission de positrons (TEP), qui impose de disposer de traceurs émetteurs de rayonnement beta+, en particulier le fluor-18 ( 18 F), spécifique de la cible moléculaire d’intérêt. L’exploration du VAChT a un intérêt à la fois pour le diagnostic et le suivi des affections neurodégénératives citées plus haut. Elle peut être considérée comme complémentaire de l’imagerie des protéines anormales caractéristiques de ces maladies. Par exemple, une présence de plaques beta-amyloïdes détectée par imagerie n’est pas toujours corrélée à l’intensité des scores cliniques au cours de la maladie d’Alzheimer (e.g. Stephen et al. J Alzheimers Dis. 2017;59(2):695-705. doi: 10.3233/JAD-170092). En revanche, une altération des systèmes cholinergiques est obligatoirement liée à des symptômes neuropsychiatriques (e.g. Sultzer et al. Brain. 2018 Mar 1;141(3):626-628. doi: 10.1093/brain/awy040). Dans ce contexte, une étude très récente vient de démontrer que l’exploration in vivo du VAChT permet de mettre en évidence, au cours de la maladie d’Alzheimer, une dénervation cholinergique qui est plus sensible et mieux corrélée aux symptômes cognitifs que l’exploration des plaques β-amyloïdes ou du métabolisme cérébral (Aghourian et al. Mol Psychiatry. 2017 Nov;22(11):1531-1538. doi: 10.1038/mp.2017.183.). Seul le iodobenzovésamicol marqué à l’iode-123 ([ 123 I]IBVM) a été qualifié à ce jour comme marqueur d’imagerie utile dans la quantification de la densité en VAChT dans le cerveau (Mazère et al. Neuroimage. 2008 Mar 1;40(1):280-8. doi: 10.1016/j.neuroimage.2007.11.028). Cependant cette molécule a montré des liaisons non spécifiques, en particulier une liaison aux récepteurs sigma. Par ailleurs ce traceur, marqué à l’iode-123, n’est utilisable qu’en tomographie d’émission monophotonique (SPECT), méthode d’imagerie moléculaire moins adaptée à la quantification in vivo que la TEP. Ces deux points limitent donc l’emploi de l’IBVM comme traceur en clinique. La présente invention a donc pour but de fournir un nouveau composé radiomarqué permettant le diagnostic de maladies neurodégénératives cholinergiques. La présente invention a également pour but de fournir un composé pour le diagnostic de maladies neurodégénératives cholinergiques, adapté à la tomographie par émission de positrons (TEP). La présente invention a également pour but de fournir un traceur TEP efficace in vivo avec un très bon passage de la barrière hémato-encéphalique et une accumulation spécifique dans les régions cérébrales où sont localisés les VAChT, et présentant une bonne stabilité in vivo . Ainsi, la présente invention concerne le composé répondant à la formule (I) suivante : Le composé de formule (I) selon l’invention est un composé radiomarqué et correspond à l’énantiomère radiomarqué (R,R) du 5-fluoro-3-4(-phénylpipéridin-1-yl)-1,2,3,4-tétrahydronaphthalèn-2-ol (FBVM). Ce composé est également nommé (-)-(R,R)-5-[ 18 F]-FBVM. Le composé de formule (I) selon l’invention est optiquement pur. La présente invention concerne également le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour utilisation dans une méthode de diagnostic in vivo . La présente invention concerne également le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour son utilisation dans une méthode de diagnostic in vivo d’une maladie neurodégénérative cholinergique. Selon un mode de réalisation, la maladie neurodégénérative cholinergique est choisie dans le groupe constitué de la maladie d’Alzheimer, de la dysmnésie, du trouble d’apprentissage, de la schizophrénie, du dysfonctionnement cognitif, du trouble d’hyperactivité, de la névrose d’angoisse, de la dépression, de l’analgésie et de la maladie de Parkinson. Ainsi, l’invention permet de lever le verrou du diagnostic précoce, c’est-à-dire avant l’apparition de signes cliniques, d’affections neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer, grâce à l’imagerie quantitative in vivo du VAChT dont la diminution est un index sensible de la perte des neurones cholinergiques associée à l’apparition ultérieure, à partir d’un certain seuil de perte en neurones cholinergiques, des troubles cognitifs caractéristiques de la maladie. Cette détection précoce est un enjeu majeur car les traitements, très activement recherchés, seront d’autant plus efficaces s'ils sont administrés dans les premiers stades de la maladie, les phases asymptomatiques. En comparaison, par exemple, le 5(−)-[ 18 F]FEOBV (5-fluoroéthoxybenzovésamicol) a été décrit comme traceur TEP ciblant le VAChT (Mulholland et al. 1998). Cependant les inventeurs ont montré un meilleur potentiel du composé de l’invention par rapport à ce produit qui semble être métabolisé plus rapidement, ceci entraînant la dissémination de la radioactivité. De plus l’accumulation dans le cerveau du composé selon l’invention est certes qualitativement similaire à celle du FEOBV mais est quantitativement plus importante. De par sa structure d’arylfluoré, le (-)-(R,R)-5-[ 18 F]FBVM selon l’invention n’est pas ou très peu susceptible de perdre son fluor radioactif contrairement au 5-[ 18 F]FEOBV qui est lui radiomarqué en position aliphatique. La molécule radiomarquée au fluor-18 optiquement pure selon l’invention, à savoir le composé de formule (I), se lie spécifiquement au VAChT. Comme montré plus loin, la présente invention, basée sur la structure de molécules de type (benzo)vesamicol, permet d’atteindre un bon niveau de spécificité in vitro , et le premier radioligand a déjà démontré son potentiel comme traceur TEP in vivo chez le rat au regard de son excellent passage de la barrière hémato-encéphalique, de son accumulation spécifique dans les régions cérébrales où sont localisés les VAChT et de sa bonne stabilité in vivo . Le composé de formule (I) selon l’invention peut donc également être utilisé comme traceur pour la quantification en TEP du VAChT. Le composé de formule (I) selon l’invention peut également être utilisé comme réactif pour la cartographie de VAChT (indicateur radioactif) ou similaire, qui peut être utilisé pour la tomographie par émission de positons (TEP). Le composé de l’invention peut également être utilisé pour surveiller et contrôler la progression des maladies susmentionnées ou pour suivre l’efficacité du traitement de ces maladies. La présente invention concerne également un procédé de préparation du composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, comprenant une étape (a) de préparation d’un mélange réactionnel par l’addition d’un composé de formule (III) suivante : avec des ions fluor réactifs 18 F, suivie d’une étape (b) de séparation chirale dudit mélange réactionnel obtenu à l’issue de l’étape (a). Selon un mode de réalisation, l’étape (a) est effectuée en présence de Cu(OTf) 2 . De préférence, l’étape (a) est effectuée dans un mélange de DMF et de pyridine à titre de solvant. Selon un mode de réalisation, l’étape (a) du procédé de l’invention est effectuée en présence de Cu(OTf) 2 dans un mélange de DMF et de pyridine. Selon un mode de réalisation, l’étape (a) comprend une étape de chauffage du mélange réactionnel, à une température comprise de 90°C à 120°C, de préférence égale à 100°C. Selon un mode de réalisation, ce chauffage est effectué pendant une durée comprise de 2 minutes à 30 minutes, de préférence égale à 10 minutes. De préférence, l’étape de chauffage susmentionnée est suivie d’une étape de refroidissement à une température comprise de 25°C à 40°C, de préférence égale à 30°C. Selon un mode de réalisation, l’étape (a) du procédé de l’invention comprend une étape de chauffage du mélange réactionnel, à une température comprise de 90°C à 120°C, de préférence égale à 100°C, pendant une durée comprise de 2 minutes à 30 minutes, de préférence égale à 10 minutes, ladite étape de chauffage étant de préférence suivie d’une étape de refroidissement à une température comprise de 25°C à 40°C, de préférence égale à 30°C. Selon un mode de réalisation, l’étape (b) de séparation chirale est effectuée par chargement du mélange réactionnel obtenu à l’issue de l’étape (a) sur une colonne chirale semi-préparative dont la phase stationnaire est chirale, notamment Chiral pak IA, Daicel 10*250 mm. A titre de phase mobile chirale, on utilise de préférence une phase mobile comprenant un mélange d’acétonitrile, d’acétate d’ammonium et de méthanol. De préférence, la phase mobile comprend de 50% à 90% en volume d’acétonitrile, de 0% à 20% en volume d’acétate d’ammonium et de 0% à 40% en volume de méthanol, les pourcentages étant calculés par rapport au volume total de ladite phase mobile. Une phase mobile préférée selon l’invention comprend 70% en volume d’acétonitrile, 10% en volume d’acétate d’ammonium et 20% en volume de méthanol, les pourcentages étant calculés par rapport au volume total de ladite phase mobile. Selon un mode de réalisation, le composé de formule (III) est obtenu par une réaction de diazotation d’un composé de formule (IV) suivante : suivie d’une réaction de substitution par un halogène, tel que l’iode, sur le composé diazo obtenu à l’issue de la réaction de diazotation susmentionnée, pour obtenir un composé de formule (V) suivante : et - la transformation du composé de formule (V) par borylation de Miyaura pour obtenir un composé de formule (III). Selon un mode de réalisation, le composé de formule (III) est obtenu selon un procédé comprenant les étapes suivantes : - la réaction du composé de formule (IV) suivante : avec du nitrite de sodium, notamment en présence de l’APTS mono-hydraté, suivie de l’addition d’iodure de potassium, pour obtenir un composé de formule (V) suivante : et - la transformation du composé de formule (V) par borylation de Miyaura pour obtenir un composé de formule (III). L’étape de réaction de diazotation susmentionnée est effectué dans un solvant adapté pour cette réaction. A titre d’exemple, on peut citer le toluène, le dioxane, en présence ou non d’éthanol et d’eau. L’étape de réaction susmentionnée est effectuée de préférence dans de l’acétonitrile, en particulier à température ambiante. De préférence, cette étape de réaction est effectuée pendant 4 heures. L’étape de transformation du composé de formule (V) est effectuée de préférence en présence d’acétate de potassium dans des solvants de type amide, comme par exemple le DMA ou le DMF, et préférentiellement le DMF. L’étape de réaction susmentionnée est effectuée de préférence à une température comprise de 80°C à 110°C, de préférence égale à 90°C, jusqu’à disparition du produit de départ, et notamment pendant 1 heure. La présente invention concerne également le composé de formule (II) suivante : Le composé de formule (II) selon l’invention est un composé radiomarqué et correspond à l’énantiomère radiomarqué (S,S) du 5-fluoro-3-4(-phénylpipéridin-1-yl)-1,2,3,4-tétrahydronaphthalèn-2-ol (FBVM). Ce composé est également nommé (+)-(S,S)-5-[ 18 F]-FBVM. Ce composé peut être obtenu selon le procédé décrit plus haut pour le composé de formule (I). La présente invention concerne également le composé répondant à la formule (III) suivante : EXEMPLES Synthèse des composés rac (+/-)-5-FBVM trans, ( R,R )-(-)-5-FBVM et ( S,S )-(+)-5-FBVM et détermination de leur stéréochimie absolue Le rac (+/-) - 5-FBVM a été synthétisé en suivant la voie de synthèse décrite sur les schémas 1 et 2 . Le 1-aminonaphtalène 1 est réduit en 5,8-dihydronaphtalène 2 en utilisant les conditions de Birch puis la fonction amine est protégée avec l’anhydride trifluoroacétique en présence de la triéthylamine pour conduire au composé 3 avec un rendement de 89%. Ce dernier est ensuite engagé dans une réaction d’époxydation pour donner le composé 4 avec un rendement de 85%. L’ouverture de l’époxyde en présence par la 4-phenylpipéridine commerciale et la triéthylamine dans le reflux de l’éthanol puis la déprotection de la fonction amine en milieu basique conduit aux deux régioisomères 5-R1 trans et 5-R2 trans avec un rendement global de 60%. Les deux régioisomères 5-R1 trans et 5-R2 trans ont été séparés puis caractérisés. Schéma 1 : Synthèse du précurseur du (rac) - (+/-) - 5-FBVM trans 5,8-Dihydronaphthalen-1-amine ( 2 ) Dans un ballon à fond rond, le composé 1 (16,0 g, 112 mmol) a été solubilisé dans du THF anhydre (180 mL) sous atmosphère d'argon, puis du sodium (6,4 g, 279 mmol, 2,5 équivalents) a été ajouté par portions pendant 15 minutes. Après agitation à température ambiante pendant 10 min, une solution de tert-BuOH (26,8 ml, 279 mmol, 2,5 équiv.) dans du THF anhydre (70 mL) a été ajoutée goutte à goutte pendant 30 min (réaction exothermique). La réaction a été laissée sous agitation à la température ambiante pendant 4h. Le mélange réactionnel a été filtré sous vide afin de recueillir le sodium n'ayant pas réagi pour le détruire dans de l'isopropanol à 0°C. Le filtrat a ensuite été concentré pour sécher sous pression réduite. Le brut résiduel a été dissous dans de l'Et 2 O (120 mL) à 0°C, puis de l'eau (120 mL) a été ajoutée lentement. Le mélange a été transféré dans une ampoule à décanter, puis la phase organique a été séparée. La phase aqueuse a été extraite avec de l'Et 2 O (3 x 10 mL) puis les phases organiques ont été combinées, séchées sur du MgSO 4 , filtrées et concentrées pour sous pression réduite. Le brut résiduel a été purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (EP/AcOEt : 95/5) pour obtenir le produit 2 souhaité sous forme de sirop brun foncé (13,8 g, 85%). Mp : 236-237°C IR : 3441, 3372, 3024, 2903, 2841, 2815, 2607, 2591, 1584, 1584, 1567, 1536, 1465, 1430, 1343, 1301, 1246, 1141, 1068, 1005, 769, 700, 668. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 10.32 (brs, 2H, NH 2 ), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H-Ar), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H, H-Ar), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H-Ar), 5.88 (s, 2H, 2 =CH), 3.53 – 3.32 (m, 4H, 2 CH 2 ). 13 C NMR (101 MHz, DMSO- d6 ) δ 135.6 (Cq), 130.3 (Cq), 128.2 (CH), 128.1 (Cq), 126.7 (CH), 124.0 (CH), 122.9 (CH), 120.9 (CH), 28.8 (CH 2 ), 24.6 (CH 2 ). N -(5,8-Dihydronaphthalen-1-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide ( 3 ) Dans un ballon à fond rond, le composé 2 (13,0 g, 89,7 mmol) a été solubilisé dans du DCM (500 mL). On a ajouté de l'Et 3 N (25,0 ml, 179,4 mmol, 2.0 équivalents), puis le mélange réactionnel a été refroidi à 0°C. L'anhydride trifluoroacétique (17,6 ml, 134,6 mmol, 1,5 équiv.) a été ajouté goutte à goutte et le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à 0°C pendant 2h. La réaction a été arrêtée par une lente addition d'eau (250 mL). Le mélange a été transféré dans une ampoule à décanter puis la couche organique a été séparée et lavée avec de la saumure (100 mL) puis une solution saturée de NaHCO 3 (100 mL), séchée sur MgSO 4 , filtrée et concentrée pour séchage sous pression réduite. Le brut a été purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice en utilisant EP/AcOEt (80/20) comme éluant pour obtenir le produit souhaité 3 sous forme de solide rose (19,3 g, 89 %). IR: 3277, 3034, 2930, 2900, 2815, 1703, 1610, 1586, 1550, 1467, 1347, 1291, 1256, 1185, 1151, 1068, 915, 782, 767, 700. 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 7.69 (brs, 1H, NH), 7.59 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H, H-Ar), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H, H-Ar), 7.10 – 7.04 (m, 1H, H-Ar), 5.90 (ddddt, J = 13.5, 12.0, 8.2, 3.4, 1.7 Hz, 2H, 2 =CH), 3.49 – 3.38 (m, 2H, CH 2 ), 3.23 (tt, J = 6.5, 2.4 Hz, 2H, CH 2 ). 13 C NMR (63 MHz, CDCl 3 ) δ 155.2 (q, J = 36.8 Hz, Cq), 135.7 (Cq), 132.1(Cq), 127.7(CH), 126.9 (Cq), 126.9(CH), 116.1 (q, J = 288.9 Hz, CF 3 ), 29.8 (CH 2 ), 25.2 (CH 2 ). 19 F NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ -75.58 (d, J = 1.3 Hz). 2,2,2-Trifluoro- N -(1a,2,7,7a-tetrahydronaphtho[2,3-b]oxiren-3-yl)acetamide ( 4 ) Dans un ballon à fond rond, le composé 3 (10,0 g, 41,5 mmol) a été solubilisé dans du DCM (80 mL) et de l'Et 2 O (20 mL) sous atmosphère d'argon. Le mélange a été refroidi à 0°C, puis du m CPBA (8,585 g, 49,8 mmol, 1,2 équivalents) a été ajouté en une seule fois. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20h. La réaction a été arrêtée par l'ajout d'une solution aqueuse saturée de NaHCO 3 (60 mL). Les phases organiques et aqueuses ont été séparées et la phase aqueuse a été extraite par du DCM (3 x 60 mL). Les phases organiques ont ensuite été combinées, séchées sur du MgSO 4 et filtrées. Après avoir éliminé les substances volatiles sous pression réduite, le brut résultant a été solubilisé dans une quantité minimale de DCM. L'ajout d'Et 2 O a permis de former un solide blanc qui a ensuite été recueilli par filtration, lavé avec de l'Et 2 O et séché sous vide pour obtenir l'époxyde 4 souhaité sous forme de solide blanc (8,4 g, 79 %). Mp : 102-103°C. IR : 3241, 3143, 3067, 3020, 2918, 2899, 2824, 1723, 1608, 1587, 1545, 1471, 1454, 1423, 1334, 1266, 1155, 1069, 998, 982, 922, 890, 860, 821, 787, 764, 741. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.15 (brs, 1H, NH), 7.28 – 7.15 (m, 2H, 2 H-Ar), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H, H-Ar), 3.57 – 3.49 (m, 2H, CH 2 ), 3.44 – 3.18 (m, 2H, CH 2 ), 2.93 (m, 2H, 2 CH). 13 C NMR (101 MHz, CDCl 3 ) δ 155.4 (q, J = 37.1 Hz, Cq), 133.2 (Cq), 132.4 (Cq), 129.2 (CH), 127.2 (CH), 126.8 (Cq), 123.6 (CH), 116.1 (q, J = 288.9 Hz, CF 3 ), 52.3 (CH), 51.5 (CH), 30.1 (CH 2 ), 25.1 (CH 2 ). Synthèse des composés 5-R1 et 5-R2 : Dans un flacon à fond rond, l'époxyde 4 (3,282 g, 12,8 mmol) a été solubilisé dans de l'EtOH (80 mL) sous argon. La 4-phénylpipéridine (2,059 g, 12,8 mmol, 1.0 équivalent) et la triéthylamine (3,558 ml, 25,5 mmol, 2.0 équivalents) ont été ajoutées puis le mélange réactionnel a été mis au reflux pendant 48 heures. L'EtOH a été éliminé sous pression réduite puis le brut résultant a été solubilisé dans du MeOH (70 mL). Une solution aqueuse de NaOH (6,128 g dans 50 ml d'eau, 12.0 équivalents) a été ajoutée et le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à température ambiante pendant 20h. À la fin de la réaction, un précipité brun s'est formé. Celui-ci a ensuite été recueilli par filtration puis solubilisé dans du DCM pour être purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice en utilisant du DCM/MeOH (100/0 à 99,5/ 0,5 puis 99/1 à 95/5) comme phase mobile pour obtenir les produits souhaités 5-R1 (1,249 g, 31%) et 5-R2 (1,189 g, 29%) comme solides beiges. 5-Amino-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol ( 5-R1 ) : Mp : 165-166°C. IR : 3453, 3372, 3061, 3023, 3005, 2929, 2903, 2846, 2846, 2814, 1618, 1586, 1494, 1466, 1439, 1409, 1374, 1331, 1300, 1250, 1141, 1068, 1005, 783, 765. HRMS (ESI + ) : calc. pour C 21 H 27 N 2 O [M+H] + : 323.21179 trouvé : 323.21168. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.36 – 7.29 (m, 2H, H-Ar), 7.28 – 7.19 (m, 3H, 3H-Ar), 6.99 (t, J = 7.7 Hz, 1H, H-Ar), 6.65 – 6.50 (m, 2H, 2 H-Ar), 4.19 (brs, 1H, OH), 3.87 (td, J = 10.5, 5.5 Hz, 1H, CH), 3.60 (brs, 2H, NH 2 ), 3.25 (dd, J = 15.9, 5.5 Hz, 1H, H de CH 2 ), 2.99 (dt, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H, H of CH 2 ), 2.93 – 2.76 (m, 4H, CH and H of 2 CH 2 et CH 2 ), 2.71 (dd, J = 15.5, 5.6 Hz, 1H, H of CH 2 ), 2.62 – 2.40 (m, 3H, 2 H of 2 CH 2 et CH), 1.99 – 1.82 (m, 3H, CH 2 et 1H of CH 2 ), 1.76 (qd, J = 12.4, 3.8 Hz, 1H, H de CH 2 ). 13 C NMR (101 MHz, CDCl 3 ) δ 146.2 (Cq), 144.6 (Cq), 135.1 (Cq), 128.6 (2CH), 127.1 (CH), 127.0 (2CH), 126.4 (CH), 119.9 (CH), 119.9 (Cq), 112.8 (CH), 66.8 (CH), 65.4 (CH), 53.69 (CH 2 ), 45.1 (CH 2 ), 43.1 (CH), 38.3 (CH 2 ), 34.5 (CH 2 ), 34.0 (CH 2 ), 21.0 (CH 2 ). 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ -75.3. 8-Amino-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol (5-R2) : Mp : 210-211°C. IR : 3441, 3374, 3067, 3023, 2929, 2904, 2846, 2813, 1618, 1587, 1494, 1466, 1439, 1410, 1375, 1331, 1299, 1250, 1129, 1068, 1005, 983, 783, 765, 700. HRMS (ESI + ) : calc. pour C 21 H 27 N 2 O [M+H] + : 323.21179 trouvé : 323.21146. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 2H-Ar), 7.28 – 7.19 (m, 3H, 3H-Ar), 6.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H, H-Ar), 6.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H, H-Ar), 4.34 (brs, 1H, OH), 3.93 (td, J = 9.8, 6.1 Hz, 1H, CH), 3.62 (brs, 2H, NH 2 ), 3.13 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H, 1H of CH 2 ), 3.00 (d, J = 11.2 Hz, 1H, CH 2 ), 2.93 – 2.73 (m, 5H, CH et 2 CH 2 ), 2.57 (tt, J = 12.0, 4.1 Hz, 1H, CH), 2.47 – 2.32 (m, 2H, 2 H de 2 CH 2 ), 1.98 – 1.82 (m, 3H, CH 2 et H de CH 2 ), 1.75 (qd, J = 12.3, 3.8 Hz, 1H, 1H de CH 2 ). 13 C NMR (101 MHz, CDCl 3 ) δ 146.2 (Cq), 144.6 (Cq), 136.1 (Cq), 128.6(2CH), 127.0 (CH), 127.0 (2CH), 126.4 (CH), 119.5 (CH), 118.9 (Cq), 112.7 (CH), 66.2 (CH), 66.1 (CH), 53.8 (CH 2 ), 45.2 (CH 2 ), 43.1 (CH), 34.4 (CH 2 ), 34.0 (CH 2 ), 33.3 (CH 2 ), 26.6 (CH 2 ). Le régioisomère d’intérêt 5-R1 trans a été ensuite engagé dans une réaction de Balz-Schiemann pour donner le produit (rac) - 5-FBVM Trans avec un rendement de 59%. Afin de séparer les deux énantiomères du (rac) - (+/-) - 5-FBVM Trans, ce dernier a été transformé en ester de Mosher par le biais de ( R )-( + )-acide α-méthoxy-α-trifluorométhylphénylacétique commercial utilisé comme copule chirale. En utilisant les conditions de Steglich, les deux diastéréoisomères 6-D 1 et 6-D 2 ont été obtenus et séparés avec un rendement global de 60%. Schéma 2 : Synthèse de l’ester de Mosher et séparation des diastéréoisomères. Plaque CCM montrant la séparation de ces produits. 5-Fluoro-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol ( ( rac )-(+/-)-5-FBVM ) : Dans un réacteur tubulaire séché au four équipé d'un agitateur et d'un bouchon à vis en téflon, le composé 5-R1 (849 mg, 2,6 mmol), le BF 3 .Et 2 O (818 µl, 6,6 mmol, 2,5 équivalents) et le 1,2-dichlorobenzène (9 mL) ont été ajoutés. Le mélange a été refroidi à 0°C, puis du tert-BuONO (629 µl, 4,7 mmol, 1,8 équiv.) a été ajouté à l'aide d'une seringue sous atmosphère d'argon et à 0°C. Le mélange a été agité à 0°C pendant 15 min puis une solution de PIDA (170 mg, 0,5 mmol, 0,2 équiv.) dans du 1,2-dichlorobenzène (2 mL) a été ajoutée. Le réacteur a été scellé et chauffé à 40°C pendant 36h. Après refroidissement, le mélange a été évaporé sous vide. Le brut a été solubilisé dans du DCM (30 mL) et lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHCO 3 (30 mL) séchée sur du MgSO 4 , puis filtré sous pression réduite. Le brut obtenu a été purifié par chromatographie flash en utilisant EP/AcOEt (10/0 à 1/1) comme éluant pour obtenir le (rac)-5-FBVM (500 mg, 59%) souhaité sous forme de solide beige pâle. Mp : 147-148°C. IR (ν cm-1) : 3434, 3079, 3048, 3025, 2931, 2910, 2870, 2840, 2813, 1579, 1492, 1462, 1411, 1376, 1278, 1238, 1141, 1124, 1072, 1003, 981, 782, 769, 711, 696. HRMS (ESI + ) : calc. pour C 21 H 25 FNO [M+H] + : 326. 19146 trouvé : 326.19131. 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 7.37 – 7.17 (m, 5H, 5H-Ar), 7.11 (td, J = 7.9, 5.7 Hz, 1H, H-Ar), 6.95 – 6.80 (m, 2H, 2 H-Ar), 4.34 (brs, 1H, OH), 3.87 (td, J = 10.2, 5.6 Hz, 1H, CH), 3.33 (dd, J = 16.2, 5.7 Hz, 1H, H de CH 2 ), 3.15 – 3.02 (m, 1H, H de CH 2 ), 3.02 – 2.84 (m, 3H, CH de CH2 et CH2), 2.83 – 2.50 (m, 4H, 2H de CH2 et 2 CH), 2.44 (td, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H, H de CH 2 ), 2.01 – 1.86 (m, 3H, CH et H de CH 2 ), 1.85 – 1.62 (m, 1H, H de CH 2 ). 13 C NMR (63 MHz, CDCl 3 ) δ 161.1 (d, J = 243.9 Hz, Cq), 146.2(Cq), 136.8 (d, J = 4.3 Hz, Cq), 128.6 (2CH), 127.4 (d, J = 8.7 Hz, CH), 127.0(2CH), 126.4 (CH), 124.7 (d, J = 3.3 Hz, CH), 122.7 (d, J = 17.6 Hz, Cq), 112.4 (d, J = 21.9 Hz, CH), 66.2 (CH), 65.4(CH), 53.8(CH 2 ), 45.1(CH 2 ), 43.0 (CH), 37.9 (d, J = 2.2 Hz, CH 2 ), 34.5 (CH 2 ), 34.0 (CH 2 ), 19.2 (d, J = 3.3 Hz, CH 2 ). 19 F NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ -117.3 (dd, J = 9.9, 5.5 Hz). Synthèse des esters de Mosher 6-D1 et 6-D2 : Dans un ballon à fond rond séché au four, le rac-(+/-)-5-FBVM (650 mg, 2.0 mmol) a été solubilisé dans du DCM (5 mL). La DCC (515 mg, 2,5 mmol, 1,25 équiv.), le DMAP (5 mg, 0,4 mmol, 0,2 équiv.) et l'acide de Mosher (561 mg, 2,4 mmol, 1,2 équiv.) ont été ajoutés respectivement sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. La réaction a été arrêtée en ajoutant une solution aqueuse saturée de NaHCO 3 (30 mL), puis transférée dans une ampoule à décanter. La couche organique a été recueillie et la couche aqueuse a été extraite avec du DCM (2 x 30 mL). Ensuite, les couches organiques ont été combinées ensemble, séchées sur du MgSO 4 et filtrées. Le solvant a été éliminé sous pression réduite. Le brut obtenu a été purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice en utilisant le mélange EP/AcOEt (100/0 à 95:5) comme éluant pour obtenir les produits souhaités 6-D1 (276 mg, 26%) et 6-D2 (369 mg, 34%) sous forme de solides amorphes blancs. ( R)-(2R,3R) -5-Fluoro-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl 3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoate ( 6-D 1 ) : HRMS (ESI + ) : calc. pour C 31 H 32 F 4 NO 3 [M+H] + : 542.23128 trouvé : 542.23097. IR (ν cm -1 ): 3060.5, 3002.6, 2975.1, 2947.0, 2889.8, 2850.1, 2353.1, 1738.2, 1588.1, 1496.7, 1474.7, 1452.4, 1405.2, 1384.4, 1258.2, 1197.8, 1187.1, 1170.0, 1112.5, 1079.8, 1054.2, 1015.7, 995.1, 969.9, 952.5, 88.8, 793.5, 763.0, 745.8, 736.7, 720.8, 704.0, 661.8. 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 7.80 (dd, J = 6.5, 3.1 Hz, 2H, 2H-Ar), 7.54 – 7.44 (m, 3H, 3 H-Ar), 7.41 – 7.31 (m, 2H, 2H-Ar), 7.31 – 7.21 (m, 3H, 3 H-Ar), 7.21 – 7.09 (m, 1H, 1 H-Ar), 7.02 – 6.80 (m, 2H, 2 H-Ar), 5.63 (td, J = 9.5, 5.9 Hz, 1H, CH), 3.78 (s, 3H, OMe), 3.32 – 3.09 (m, 4H, CH et 3 H de 3CH 2 ), 3.07 – 2.76 (m, 4H,2H of 2CH 2 et CH 2 ), 2.64 – 2.40 (m, 2H, CH et 1H de CH 2 ), 2.02 – 1.62 (m, 4H, 2 CH 2 ). 13 C NMR (63 MHz, CDCl 3 ) δ 166.0 (Cq), 160.7 (d, J = 244.5 Hz, Cq), 146.5 (Cq), 135.7 (d, J = 4.4 Hz, Cq), 132.6 (Cq), 129.8 (CH), 128.6 (4CH), 127.8 (2CH), 127.5 (d, J = 8.6 Hz, CH), 126.9 (2CH), 126.3 (CH), 124.0 (d, J = 3.3 Hz, CH), 123.5 (q, J = 288.9, CF 3 ),122.5 (d, J = 17.7 Hz, Cq), 112.9 (d, J = 21.8 Hz, CH), 85.0 (q, J = 27.4 Hz, Cq), 71.2 (CH), 63.2 (CH), 55.70 (d, J = 1.5 Hz, CH 3 ), 52.8 (CH 2 ), 46.8 (CH 2 ), 42.9 (CH), 34.8 (d, J = 2.1 Hz, CH 2 ), 34.5 (CH 2 ), 33.2 (CH 2 ), 19.9 (d, J = 2.9 Hz, CH 2 ). 19 F NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ -71.1, -117.8 (dd, J = 9.4, 5.7 Hz). (R)-(2S,3S) -5-Fluoro-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl 3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoate ( 6-D 2 ) : HRMS (ESI + ): calc. pour C 31 H 32 F 4 NO 3 [M+H] + : 542.23128 trouvé : 542.23125. IR (ν cm -1 ): 3025.6, 2978.2, 2943.6, 2911.9, 2849.8, 2794.8, 2737.6, 2621.6, 2603.5, 2497.9, 1746.9, 1619.3, 1584.5, 1493.1, 1465.6, 1450.7, 1397.5, 1385.3, 1325.9, 1293.4, 1243.5, 1187.3, 1166.1, 1122.5, 1108.9, 1079.6, 1012.2, 966.5, 786.5, 762.8, 734.5, 719.2, 699.7. 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 7.74 – 7.61 (m, 2H, 2H-Ar), 7.47 – 7.38 (m, 3H, 3H-Ar), 7.34 – 7.26 (m, 2H, 2H-Ar), 7.23 – 7.06 (m, 4H, 4H-Ar), 6.94 – 6.83 (m, 2H, 2H-Ar), 5.51 (td, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H, CH), 3.63 (q, J = 1.2 Hz, 3H, OMe), 3.34 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H, H de CH 2 ), 3.15 – 2.73 (m, 6H, CH 2 , 3H de 3CH 2 et CH), 2.51 (td, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H, H de CH 2 ), 2.42 – 2.22 (m, 2H, H of CH 2 and CH), 1.67 (dtq, J = 28.9, 12.2, 4.0 Hz, 4H, 2CH 2 ). 13 C NMR (63 MHz, CDCl 3 ) δ 166.0 (Cq), 160.7 (d, J = 244.8 Hz, Cq), 146.5 (Cq), 135.6 (d, J = 4.4 Hz, Cq), 132.4 (Cq), 129.7 (CH), 128.5 (2CH), 128.5 (2CH), 127.8 (2CH), 127.5 (d, J = 8.6 Hz, CH), 126.9 (2CH), 126.2 (CH), 124.0 (d, J = 3.4 Hz, CH),123.5 (q, J = 288.6 Hz, CF 3 ), 122.7 (d, J = 17.7 Hz, Cq), 113.0 (d, J = 21.7 Hz, CH), 84.7 (q, J = 27.5 Hz, Cq), 72.3 (CH), 62.6 (CH 2 ), 55.7 (CH 3 ), 51.3 (CH 2 ), 48.7 (CH 2 ), 42.8 (CH), 34.7 (d, J = 2.2 Hz, CH 2 ), 34.2 (CH), 33.6 (CH 2 ), 21.3 (d, J = 3.1 Hz, CH 2 ). 19 F NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ -71.84, -118.06 (dd, J = 9.5, 5.7 Hz). 1-(( 2R,3R )-8-Fluoro-3-((( R )-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoyl)oxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)-4-phenylpiperidin-1-ium chloride ( 6-D1.HCl ) Dans un ballon à fond rond, le composé 6-D1 (250 mg, 0,46 mmol) a été solubilisé dans un dioxane (3 ml) puis refroidi à 0°C. Une solution de HCl 4N dans le dioxane (173 µL, 0,69 mmol, 1,5 équivalent) a été ajoutée goutte à goutte et laissée sous agitation à t.r. pendant 24 heures. Le solvant et l'excès de HCl ont été éliminés à la pression atmosphérique pour obtenir des cristaux. Le brut était ensuite trituré avec de l'Et 2 O pour obtenir un solide blanc, qui était recueilli par filtration puis séché sous vide pour obtenir du 6-D1-HCl en rendement quantitatif. Certains cristaux ont été collectés pour l'analyse aux rayons X. Mp : 168-169 °C. IR (ν cm -1 ) : 3028.3, 3006.8, 2951.6, 2853.6, 2359.9, 1748.3, 1590.4, 1470.3, 1446.9, 1245.0, 1163.4, 1118.8, 1078.9, 1014.8, 963.9, 845.0, 750.2, 721.3, 700.1, 664.1, 552.4. 1 H NMR (250 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.62 (bs, 1H, NH), 7.48 (s, 5H, 5H-Ar), 7.40 – 7.30 (m, 2H, 2H-Ar), 7.29 – 7.12 (m, 4H, 4 H-Ar), 7.10 – 6.92 (m, 2H, 2H-Ar), 5.95 (d, J = 4.9 Hz, 1H, CH), 3.99 – 3.83 (m, 1H, CH), 3.79 – 2.90 (m, 11H, 4CH 2 et OMe), 2.88 – 2.67 (m, 1H, CH), 2.27 (d, J = 14.0 Hz, 2H, 2H of 2 CH 2 ), 2.07 – 1.86 (m, 2H, 2H de 2 CH 2 ). 13 C NMR (63 MHz, DMSO- d 6 ) δ 164.7 (Cq), 159.1 (d, J = 244.2 Hz, Cq), 144.1 (Cq), 135.5 (d, J = 2.9 Hz, Cq), 130.7 (Cq), 130.0 (CH), 128.8 (2CH), 128.6 (2CH), 128.2 (d, J = 8.2 Hz, CH), 127.2 (2CH), 126.6 (3CH), 124.2 (CH),123.1 (q, J = 290.4 Hz, CF 3 ) 119.7 (d, J = 16.5 Hz, Cq), 113.4 (d, J = 20.9 Hz, CH), 84.2 (q, J = 27.2, 26.6 Hz, Cq), 71.9 (CH), 63.14 (CH), 55.6 (CH 3 ), 50,6 (CH 2 ), 49.3 (CH 2 ), 39.2 (CH), 32.6 CH 2 , 29.8 (CH 2 ), 29.6 (CH 2 ), 20.7 (CH 2 ). 19 F NMR (235 MHz, DMSO- d 6 ) δ -70.9, -119.9 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz). La cristallisation des esters de Mosher 6-D 1 et 6-D 2 dans divers solvants et combinaison de solvants a échoué. Toutefois, la solubilisation de 6-D 1 dans une solution de HCl (4N) dans le dioxane suivi de l’évaporation lente du solvant à température ambiante a permis d’obtenir des cristaux du sel 6-D 1 .HCl. L’analyse de ces derniers par diffraction des rayons X a montré que les trois centres asymétriques de 6-D1 possèdent comme stéréochimie absolue ( R, R, R ). Les cristaux ont donc été ensuite engagés dans une réaction d’hydrolyse de l’ester en milieu basique pour donner le (R,R) - 5-FBVM avec un rendement de 80%. Finalement, le (R,R) - 5-FBVM a été analysé par polarimétrie afin de déterminer le sens de déviation de la lumière polarisée. Cette analyse a montré un pouvoir rotatoire de [α D ] 20°C = -82.0° (10 mg dans 1ml de Chloroforme). Le (-) -(R,R) - 5-FBVM est donc obtenu ( Schéma 3 ). Schéma 3 : Obtention de (-)-(R,R) - 5-FBVM par hydrolyse de l’ester de Mosher 6-D 1. (2R,3R)-5-Fluoro-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol ( ( R,R )-(-)-5-FBVM ) Dans un ballon à fond rond, le composé 6-D1 (96 mg, 0,14 mmol) a été solubilisé dans du 1,4-dioxane (3 mL), puis une solution aqueuse 1M de NaOH (3 mL) a été ajoutée et le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à 50°C pendant 18 heures. Les solvants ont été éliminés sous pression réduite, puis le brut obtenu a été solubilisé dans l'eau et extrait avec de l’AcOEt (3 x 5 mL). Les phases organiques ont été combinées et séchées sur du MgSO 4 . Le solvant a été éliminé sous pression réduite pour obtenir le produit souhaité (R,R)-(-)-5-FBVM sous forme de solide beige pâle (48 mg, 83%). [α D ] 20°C = -82.0 (10 mg in 1 mL of Chloroform). Mp : 148-149 °C. IR (ν cm -1 ): 3379, 3062, 3027, 2937, 2919, 2848, 2798, 2771, 1618, 1601, 1578, 1493, 1464, 1453, 1443, 1413, 1392, 1374, 1337, 1325, 1309, 1285, 1238, 1218, 1161, 1137, 1074, 1052, 1022, 1003, 977, 804, 791, 771, 758, 710, 701. HRMS (ESI + ): calc. pour C 21 H 25 FNO [M+H] + : 326. 19146 trouvé : 326.19131. 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 7.37 – 7.17 (m, 5H, 5H-Ar), 7.11 (td, J = 7.9, 5.7 Hz, 1H, H-Ar), 6.95 – 6.80 (m, 2H, 2 H-Ar), 4.34 (brs, 1H, OH), 3.87 (td, J = 10.2, 5.6 Hz, 1H, CH), 3.33 (dd, J = 16.2, 5.7 Hz, 1H, H of CH 2 ), 3.15 – 3.02 (m, 1H, H de CH 2 ), 3.02 – 2.84 (m, 3H, CH de CH2 et CH2), 2.83 – 2.50 (m, 4H, 2H de CH2 et 2 CH), 2.44 (td, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H, H of CH 2 ), 2.01 – 1.86 (m, 3H, CH et H of CH 2 ), 1.85 – 1.62 (m, 1H, H de CH 2 ). 13 C NMR (63 MHz, CDCl 3 ) δ 161.1 (d, J = 243.9 Hz, Cq), 146.2(Cq), 136.8 (d, J = 4.3 Hz, Cq), 128.6 (2CH), 127.4 (d, J = 8.7 Hz, CH), 127.0(2CH), 126.4 (CH), 124.7 (d, J = 3.3 Hz, CH), 122.7 (d, J = 17.6 Hz, Cq), 112.4 (d, J = 21.9 Hz, CH), 66.2 (CH), 65.4(CH), 53.8(CH 2 ), 45.1(CH 2 ), 43.0 (CH), 37.9 (d, J = 2.2 Hz, CH 2 ), 34.5 (CH 2 ), 34.0 (CH 2 ), 19.2 (d, J = 3.3 Hz, CH 2 ). 19 F NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ -117.3 (dd, J = 9.9, 5.5 Hz). L’analyse de ce dernier par HPLC chirale montre qu’il s’agit effectivement d’un seul énantiomère. De la même manière l’ester de Mosher 6-D 2 a été hydrolysé pour donner le ( +) - (S,S) - 5-FBVM avec un rendement de 89%. Celui-ci a été a été analysé par polarimétrie et possède un pouvoir rotatoire de [α D ] 20°C = + 82.8° (10 mg dans 1mL de Chloroforme). Son analyse HPLC chirale dans les mêmes conditions montre qu’il s’agit un seul énantiomère avec un temps de rétention plus long. (2S,3S)-5-Fluoro-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol ( ( S,S )-(+)-5-FBVM ) Dans un ballon à fond rond, le composé 6-D2 (100 mg, 0,17 mmol) a été solubilisé dans du 1,4-dioxane (3 mL), puis une solution aqueuse 1M de NaOH (3 mL) a été ajoutée et le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à 50°C pendant 18 heures. Les solvants ont été éliminés sous pression réduite, puis le brut obtenu a été solubilisé dans l'eau et extrait avec de l’ AcOEt (3 x 5 ml). Les phases organiques ont été combinées et séchées sur du MgSO4. Le solvant a été éliminé sous pression réduite pour obtenir le produit souhaité (S,S)-(+)-5-FBVM sous forme de solide beige pâle (56 mg, 99 %). [α D ] 20°C = +82.8 (10 mg dans 1 mL de chloroforme). Mp :148-149 °C. IR (ν cm -1 ): 3379, 3064, 3027, 2937, 2926, 2849, 2798, 2771, 1619, 1601, 1578, 1492, 1463, 1453, 1443,1413, 1392, 1374, 1337, 1325, 1309, 1285, 1238, 1218, 1161, 1137, 1073, 1052, 1022, 1003, 791, 772, 758, 711, 701. HRMS (ESI + ) : calc. pour C 21 H 25 FNO [M+H] + : 326. 19146 trouvé : 326.19131. 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 7.37 – 7.17 (m, 5H, 5H-Ar), 7.11 (td, J = 7.9, 5.7 Hz, 1H, H-Ar), 6.95 – 6.80 (m, 2H, 2 H-Ar), 4.34 (brs, 1H, OH), 3.87 (td, J = 10.2, 5.6 Hz, 1H, CH), 3.33 (dd, J = 16.2, 5.7 Hz, 1H, H of CH 2 ), 3.15 – 3.02 (m, 1H, H of CH 2 ), 3.02 – 2.84 (m, 3H, CH of CH2 and CH2), 2.83 – 2.50 (m, 4H, 2H of CH2 and 2 CH), 2.44 (td, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H, H of CH 2 ), 2.01 – 1.86 (m, 3H, CH and H of CH 2 ), 1.85 – 1.62 (m, 1H, H of CH 2 ). 13 C NMR (63 MHz, CDCl 3 ) δ 161.1 (d, J = 243.9 Hz, Cq), 146.2(Cq), 136.8 (d, J = 4.3 Hz, Cq), 128.6 (2CH), 127.4 (d, J = 8.7 Hz, CH), 127.0(2CH), 126.4 (CH), 124.7 (d, J = 3.3 Hz, CH), 122.7 (d, J = 17.6 Hz, Cq), 112.4 (d, J = 21.9 Hz, CH), 66.2 (CH), 65.4(CH), 53.8(CH 2 ), 45.1(CH 2 ), 43.0 (CH), 37.9 (d, J = 2.2 Hz, CH 2 ), 34.5 (CH 2 ), 34.0 (CH 2 ), 19.2 (d, J = 3.3 Hz, CH 2 ). 19 F NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ -117.3 (dd, J = 9.9, 5.5 Hz). Synthèse de l’ester boronique 8 (précurseur pour le radiomarquage 18 F) Afin de réaliser le radiomarquage au 18 F, l’ester boronique 8 a été utilisé comme précurseur (correspondant au composé de formule (III) susmentionnée). Celui-ci a été synthétisé en suivant la voie de synthèse décrite dans le schéma 4 . Le composé 5-R 1 Trans a été transformé in-situ en sel de diazonium correspondant par action de NaNO 2 en présence de l’APTS mono-hydraté. Ce dernier conduit à l’intermédiaire iodé 7 Trans sous l’action de l’iodure de potassium présent dans le milieu réactionnel avec un rendement de 50%. Les conditions de borylation de Miyaura ont permis par la suite de transformer l’intermédiaire 7 Trans en composé 8 Trans désiré avec un rendement de 44%. Schéma 4 : Synthèse du précurseur 8 Trans 5-Iodo-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol ( 7 ) Dans un ballon à fond rond, le composé 5-R1 (1,00 g, 3,10 mmol) a été solubilisé dans du CH 3 CN (18 ml), puis du PTSA.H 2 O (1,80 g, 9,32 mmol, 3,0 équivalents) a été ajouté en une seule fois. Le mélange a été refroidi à 0°C, puis une solution de NaNO 2 (428 mg, 6,2 mmol, 2,0 équivalents) et de KI (1,20 g, 7,75 mmol, 2,5 équivalents) dans de l'eau (5 mL) a été ajoutée. Après avoir été agité à 0°C pendant 15 minutes, le mélange réactionnel a été chauffé à r.t. et laissé sous agitation pendant 4h. De l'eau (17 mL) et une solution saturée de NaHCO 3 (35 mL) ont été successivement ajoutées. La couche aqueuse a été extraite avec AcOEt (3 x 25 ml) et les phases organiques combinées ont été séchées sur du MgSO 4 , filtrées puis séchées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (PE/AcOEt : 85/15) pour obtenir le produit souhaité 7 sous forme de solide jaunâtre (587 mg, 50%). R f : 0.43. 1H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) ppm: 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 1 H-Ar), 7.39 – 7.16 (m, 6H, 6 H-Ar), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H, 1 H-Ar), 6.83 (t, J = 7.7 Hz, 1H, OH), 3.83 (td, J = 10.2, 5.6 Hz, 1H, CH), 3.24 -2.33 (m, 12H, 6 CH 2 ). 3-(4-Phenylpiperidin-1-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol ( 8 ) : Dans un tube séché au four, le composé 7 (100 mg, 0,23 mmol) a été solubilisé dans du DMF anhydre dégazé (2 mL), puis le B2Pin 2 (88 mg, 0,35 mmol, 1,5 équivalent), le KOAc (68 mg, 0,69 mmol, 3,0 équivalents) et le Pd(dppf)Cl 2 .DCM (19 mg, 0,02 mmol, 0,1 équivalent) ont été ajoutés respectivement. Le tube a été scellé sous argon et chauffé à 160°C pendant 1h30. Le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante puis le DMF a été séché sous pression réduite. Le résidu a été lavé avec de la saumure (20 ml) et filtré sur un tampon de célite. Le filtrat a été extrait par AcOEt (3 x 10 mL). Les phases organiques ont été combinées ensemble et séchées sur du MgSO 4 . Après élimination du solvant sous pression réduite, le résidu a été purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (PE/AcOEt : 85/15 et 5% d'Et 3 N) pour obtenir le produit souhaité 8 sous forme de solide blanc (50 mg, 44%). R f : 0.27. 1 H NMR (250 MHz, DMSO) ppm: 7.48 – 7.43 (m, 1H, H-Ar), 7.33 – 7.23 (m, 4H, 4 H-Ar), 7.22 – 7.15 (m, 3H, 3 H-Ar), 4.49 (s, 1H, OH), 3.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H, CH), 2.99 (ddd, J = 32.1, 20.4, 8.7 Hz, 4H, 2 CH 2 ), 1.81 – 1.63 (m, 4H, 2 CH 2 ), 1.32 (s, 12H, 4 CH 3 ). Radiochimie Précédemment la radiochimie avait permis la préparation du rac (+/-)-5-FBVM Trans marqués au Fluor 18 et la séparation chirale à chaud des deux isomères qu’il contient. Il s’agit des 2 énantiomères marqués au 18 F et nommés 18 F E1 et 18 F E2 ( Schéma 5) . Comme toutes les analyses HPLC chirales par détection UV (chimie froide) et radio (chimie chaude) ont été réalisées sur le même support chiralpak IA, nous pouvons donc affirmer par combinaison de ces résultats que l’isomère chaud 18 F E1 correspond à l’isomère froid (-)-(R,R)-5 FBVM et le 18 F E2 au (+)-(S,S)-5-FBVM . D’après l’analyse HPLC radio analytique chirale, le temps de rétention pour (-)-(R,R)-5-[ 18 F]FBVM = 18 F E1 est 16 minutes et le temps de rétention pour (+)-(S,S)-5-[ 18 F]FBVM= 18 F E2 est 21 minutes. Par effet rebond, on peut conclure qu’il y a 3 molécules marquées au 18 F : la plus active et utilisable comme traceur 18 F qui est le dérivé chaud (-)-(R,R)-5-[ 18 F]FBVM = 18 F E1 (correspondant au composé de formule (I) susmentionnée), l’autre diastéréoiomère (+)-(S,S)-5-[ 18 F]FBVM = 18 F E2 (correspondant au composé de formule (II) susmentionnée) et le mélange des 2 le ( +/- )-5-[ 18 F]FBVM Trans. Schéma 5 : Radiomarquage du dérivé 8 Trans au 18 F. Obtention des Traceurs racémiques et des traceurs énantiopurs 18 F E1 et 18 F E2 identifiés respectivement comme les (-)-(R,R)-5-[ 18 F]FBVM et (+)-(S,S)-5-[ 18 F]FBVM. Radiosynthèse des rac-18F-5-FBVM, (R,R)-(-)- 18F-5-FBVM et (S,S)-(+)- 18F-5-FBVM Production des radiotraceurs Production du (+/-) [18F]-5-FBVM Les ions fluorures [ 18 F] sont produits à l’aide d’un cyclotron (PET trace, GE Healthcare) par irradiation d’une cible d’eau enrichie en oxygène 18 par un faisceau de protons au moyen de la réaction nucléaire 18 O(p,n) 18 F. Les ions fluorures [ 18 F] produits sont transférés dans un automate modifié TRACERlab FX-FN Pro (GE), passés sur une cartouche échangeuse d’anions (Waters Sep-Pak Accell Light QMA conditionnée à l’aide d’une solution de carbonate de potassium). Les ions fluorures [ 18 F] piégés sont élués de la cartouche par 550 µL d’une solution contenant du KOTf (5 mg) et du K 2 CO 3 (50 µg). Une distillation azéotropique est ensuite réalisé par ajout de 1 mL d’acétonitrile. L’évaporation de l’eau est réalisée à 90°C sous flux d’hélium et en dépression et cette opération est répétée par deux fois avant de réaliser la substitution nucléophile. Le précurseur 8 (2 mg) avec du Cu(OTf) 2 (3.6 mg) dissous dans du DMF (960 µL) et de la pyridine (40 µL) sont ajoutés aux ions fluorures [ 18 F]. Le mélange est porté à 100°C pendant 10 min puis refroidie à 30°C et diluée avec de l’eau (8 mL). Le mélange réactionnel est passé sur une cartouche t C18 plus (Waters) puis rincée avec de l’eau (4 mL) pour piégé le produit d’intérêt et éliminer la majeure partie des composés polaires. Le (+/-) [ 18 F]-5-FBVM est élué de la cartouche par de l’acétonitrile (2 mL) et la solution diluée avec de l’acétate d’ammonium 0,1 M (1 mL). La solution obtenue est chargée dans la boucle d’injection HPLC de l’automate et purifiée sur une colonne semi-préparative (PhenylHexyl – Phenomenex, 10 x 250 mm) avec comme phase mobile un mélange ACN/ acétate d’ammonium 0,1M 70/30 à un débit de 4 mL.min -1 . Dans ces conditions le (+/-) [ 18 F]-5-FBVM a été collecté avec un temps de rétention de l’ordre de 11 min. La fraction collectée a été diluée avec de l’eau (30 mL) puis passée sur une cartouche a t C18 light (Waters) puis la cartouche a été rincée avec de l’eau (5 mL). Le (+/-) [ 18 F]-5-FBVM est élué de la cartouche par de l’éthanol injectable (0,8 mL) et la formulation est complétée par l’ajout de 7,2 mL de NaCl (0,9 %). Production du (-) [ 18 F]-5-FBVM et (+) [ 18 F]-5-FBVM La production des énantiomères isolés (+) [ 18 F]-5-FBVM et (-) [ 18 F]-5-FBVM se déroule en suivant le procédé de fabrication du (+/-) [ 18 F]-5-FBVM en y ajoutant une purification chirale HPLC. La fraction pure collectée de (+/-) [ 18 F]-5-FBVM est chargée dans la boucle HPLC de l’automate pour réaliser une nouvelle purification HPLC, cette fois ci sur une colonne semi-préparative chirale (Chriralpak IA , Daicel, 10x250 mm). La phase mobile utilisée se compose d’acétonitrile/ acétate d’ammonium : 0.1M 85/15 et la purification est effectuée à 4 mL.min -1 . Dans ces conditions le (-) [ 18 F]-5-FBVM est collecté avec un temps de rétention de 18 min environ quand le (+) [ 18 F]-5-FBVM présente un temps de rétention d’environ 22 min. Par cette méthode, chaque énantiomère pur peut être produit séparément. La fraction énantiomériquement pure collectée, le (-) ou (+) [ 18 F]-5-FBV, est diluée avec de l’eau (30 mL) puis passée sur une cartouche a t C18 light (Waters). Lla cartouche est rincée avec de l’eau (5 mL). Le (-) [ 18 F]-5-FBVM ou (+) [ 18 F]-5-FBVM est élué de la cartouche par de l’éthanol injectable (0,8 mL) et la formulation est complétée par l’ajout de 7,2 mL de NaCl (0,9 %). Production du (-)-(R,R)-[ 18 F]-5-FBVM avec une seule purification HPLC Comme le composé le plus actif identifié est le (-)-(R,R)-[ 18 F]-5-FBVM et qu’il correspond au premier composé élué lors de la purification chirale HPLC, le procédé de fabrication a été modifiée de manière à n’avoir qu’une seule purification HPLC. Le procédé reprend celui décrit plus haut jusqu’à l’étape de purification. La solution brute de (+/-) [ 18 F]-5-FBVM est chargée dans la boucle HPLC et injectée sur la colonne chirale (Chiralpak IA , Daicel, 10x250 mm). La purification est réalisée en utilisant une mélange acétonitrile/méthanol/ acétate d’ammonium 0,1 M : 70/10/20 comme phase mobile et à un débit de 4 mL/min. Dans ces conditions le temps de rétention du (-)-(R,R)-[ 18 F]-5-FBVM de l’ordre de 14,5 min. La formulation reprend les procédés présentés ci-dessus. Contrôle qualité des radiotraceurs Les radiotraceurs ont été contrôlés par HPLC analytique équipée d'un détecteur UV et radio. La pureté (+/-) [18F]-5-FBVM a été vérifiée à l'aide d'une colonne analytique (Phenomenex Luna 5µ Phenyl Hexyl 4,6x250 mm ) utilisant de l'ACN/Ac Am 0,1M 70/30 comme phase mobile et un débit de 1 mL/min. Dans ces conditions, le temps de rétention est de 9 min. Dans le cas d'une purification énantiomérique, en plus du contrôle précédent et d'un contrôle CLHP utilisant une colonne chirale (Chiralpak IA 4,6 x 250 mm 5 µ), on peut évaluer la pureté énantiomérique de (+) [18F]-5-FBVM ou (-) [18F]-5-FBVM. Pour ce contrôle, l'ACN/Ac Am 0,1M 85/15 a été utilisé comme phase mobile à un débit de 1 ml/min. Dans ces conditions, le temps de rétention de (-) [18F]-5-FBVM ou (+) [18F]-5-FBVM était respectivement de 16,2 et 21,1 min. Pour tous les composés, la pureté radiochimique était supérieure à 99 %, l'activité molaire supérieure à 100 GBq/µmole et aucune dégradation n'a été observée dans les milieux de formulation comme dans le sérum pendant au moins 4h. Biologie Biologie in vitro La mesure de l’affinité des différents composés pour le VAChT a été réalisée par méthode de radioliaison sur preparation memebranaire de cerveau de rat selon la méthode décrite dans Scheunemann et al . (Bioorg Med Chem 2004;12:1459-65). Le L-(-)-vesamicol provenait de Sigma Aldrich (Saint-Quentin-Fallavier, France) et le [ 3 H]vesamicol (activité spécifique 1705.7 GBq/mmol) de Perkin-Elmer (Courtaboeuf, France). Les valeurs d’IC 50 ont été déterminées graphiquement pour chaque composé et le Ki (constante d’inhibition) a été calculé selon la méthode de Cheng & Prussoff (Biochemical pharmacology 1973;22:3099-108). Les résultats sont exprimés en moyenne des Ki ± écart type à la moyenne à partir de 3 expériences indépendantes. Par complémentarité les valeurs des affinités des trois produits fluorés froids ont été assignées : rac (+/-)-5-FBVM Trans : Ki = 1.3 +/-0.2 nM (-) -(R,R) - 5-FBVM E1 : Ki = 0.9 +/- 0.3 nM (+)-(S,S)-5-FBVM. E2 : Ki = 35 +/- 5 nM En comparaison le Ki du (-)-FEOBV est de Ki= 61±2.8 nM selon les mêmes conditions expérimentales. Biologie in vivo Démonstrations expérimentales réalisées La présente invention basée sur la structure de molécules de type (benzo)vesamicol permet d’atteindre un bon niveau de spécificité in vitro , et le premier radioligand (rac (+/-)-5-FBVM Trans) a démontré son potentiel comme traceur TEP in vivo chez le rat au regard de son excellent passage de la barrière hémato-encéphalique, de son accumulation spécifique dans les régions cérébrales où sont localisés les VAChT et de sa bonne stabilité in vivo . De plus, les 2 isomères du [ 18 F]FBVM racémique ont été séparés, obtenant ainsi le (-) -(R,R) -5-FBVM 18 F E1 et le (+)-(S,S)-5-[ 18 F]FBVM 18 F E2. Il a été montré que le (-) -(R,R) -5-FBVM 18 F E1 est supérieur en termes de passage de la barrière hémato-encéphalique et de liaison au VAChT que le racémique et l’autre isomère. En effet dans le striatum, région cérébrale connue pour être la plus dense en VAChT, le pourcentage de dose de traceur injecté par gramme de tissu (%DI/g) est le plus élevé pour le (-)-(R,R)-5-FBVM 18 F E1 (Tableau 1). Les valeurs obtenues pour les rapports d’accumulation entre le striatum et le cervelet, connu comme zone de référence pour la fixation non-spécifique car dépourvu de VAChT, démontrent également la supériorité du (+)-(S,S)-5-[ 18 F]FBVM 18 F E2 par rapport à l’autre isomère, (-)-(R,R)-5-FBVM 18 F E1, et le racémique [ 18 F]FBVM. [Tableau 1] : Accumulation cérébrale des traceurs chez le rat Cervelet Striatum Striatum/cervelet [ 18 F]FBVM 0,185 ± 0,003 0,721 ± 0,011 3,90 (-) -(R,R) -5-FBVM 18 F E1 0,232 ± 0,017 1,356 ± 0,069 5,84 (+)-(S,S)-5-[ 18 F]FBVM 18 F E2 0,215 ± 0,011 0,327 ± 0,015 1,52 Les résultats sont exprimés en pourcentage de la dose injectée/g de tissu cérébral (%DI/g) ± SEM, 2 heures après injection i.v. des traceurs ; n=6/groupe. Il a également été montré que la fixation cérébrale du (-) -(R,R) -5-FBVM 18 F E1 est bien spécifique du VAChT, puisqu’elle est fortement inhibée chez les animaux dont ces sites ont été occupés par l’administration d’un ligand connu du VAChT. En effet, dans le striatum, l’accumulation du (-) -(R,R) -5-FBVM 18 F E1 est diminuée de 46% chez les animaux ayant reçu une dose de 0.5 µmole/kg de (-)vesamicol 5 minutes avant injection du traceur. Dans une seconde étape, les inventeurs ont comparé, dans le même protocole expérimental chez le rat, le (-) -(R,R) -5-FBVM 18 F E1 avec le traceur décrit dans la littérature, le [ 18 F]FEOBV, dont le radiomarquage a été réalisé sur site. Les résultats ( Tableau 2 ) démontrent une plus forte accumulation du (-) -(R,R) -5-FBVM 18 F E1 comparé au [ 18 F]FEOBV dans le striatum, avec un ratio signal/bruit (= striatum/cervelet) supérieur pour le (-)-(R,R)-5-FBVM E1 que pour le [ 18 F]FEOBV. [Tableau 2] : Accumulation cérébrale du (-) -(R,R) -5-FBVM E1 et du [ 18 F]FEOBV Cervelet Striatum Striatum/cervelet (-) -(R,R) -5-FBVM 18 F E1 0,232±0,017 1,356±0,069 5,84 [ 18 F]FEOBV 0,844±0,025 0,235±0,011 3,59 Les résultats sont exprimés en pourcentage de la dose injectée/g de tissu cérébral (%DI/g) ± SEM, 2 heures après injection i.v. des traceurs ; n=6/groupe. Modes opératoires in vivo des rac-5-FBVM, (R,R)-(-)-5FBVM et (S,S)-(+)-5FBVM Animaux : Les expériences ont été réalisées chez des rat mâles de souche Wistar pesant 250-300 g (Centre d’Elevage R. Janvier, Le Genest St Isle, France). Toutes les procédures ont été réalisées dans le respect de la règlementation Européenne concernant l’expérimentation animale (2010/63/EU) avec l’autorisation du Comité Régional d’Ethique en Expérimentation Animale. Etudes de biodistribution : Les rats du groupe témoin ont reçu une injection i.v. de traceur (4-6 MBq dans 0.3 mL) sous anesthésie gazeuse à l’isofurane (n= 6/groupe). Dans le groupe VES (n=6/groupe), l’injection du traceur a été précédée (5 min) d’une injection i.v. de vesamicol (0.5 μmol/kg). Les rats ont été sacrifiés par décapitation à 2 h post injection du traceur. Le cerveau entier est prélevé puis disséqué en différentes zones : cortex, striatum, hippocampus, thalamus et cerebellum. Des fractions sanguine et osseuse sont également prélevées. Les échantillons biologiques sont ensuite pesés et leur radioactivité est mesurée avec un compteur γ (2480 Gamma counter Wizard, Perkin Elmer), et le pourcentage de dose injectée/ g de tissu (%ID/g) est calculé.. Imagerie TEP : Les rats ont reçu une injection i.v. de 37 MBq du traceur . Les acquisitions ont été réalisées avec un système d’imagerie microPET eXplore VISTA-CT system (GE Healthcare, France) sous anesthésie à l’isoflurane (Baxter, France), à 4-5% dans oxygène pour l’induction puis 1.5-2% pendant l’enregistrement. Chaque acquisition a duré 91 minutes et les images ont été séquencées en list-mode en 1 séquence de 1 min suivie de 9 séquences de s of 10 min. Après correction d’atténuation, les images ont été reconstruites selon un algorithme 2-D OSEM (GE Healthcare, France) en voxels de 0.3875 × 0.3875 × 0.775 mm 3 . Composé répondant à la formule (I) suivante : Composé de formule (I) selon la revendication 1, pour utilisation dans une méthode de diagnostic in vivo . Composé de formule (I) selon la revendication 1, pour utilisation dans une méthode de diagnostic in vivo d’une maladie neurodégénérative cholinergique. Composé de formule (I) pour son utilisation selon la revendication 3, dans laquelle la maladie neurodégénérative cholinergique est choisie dans le groupe constitué de la maladie d’Alzheimer, de la dysmnésie, du trouble d’apprentissage, de la schizophrénie, du dysfonctionnement cognitif, du trouble d’hyperactivité, de la névrose d’angoisse, de la dépression, de l’analgésie et de la maladie de Parkinson. Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1, comprenant une étape (a) de préparation d’un mélange réactionnel par l’addition d’un composé de formule (III) suivante : avec des ions fluor réactifs 18 F, suivie d’une étape (b) de séparation chirale dudit mélange réactionnel obtenu à l’issue de l’étape (a). Procédé selon la revendication 5, dans lequel l’étape (b) de séparation chirale est effectuée par chargement du mélange réactionnel obtenu à l’issue de l’étape (a) sur une colonne chirale semi-préparative en utilisant une phase mobile chirale comprenant un mélange d’acétonitrile, d’acétate d’ammonium et de méthanol. Procédé selon la revendication 6, dans lequel la phase mobile comprend de 50% à 90% en volume d’acétonitrile, de 0% à 20% en volume d’acétate d’ammonium et de 0% à 40% en volume de méthanol, par rapport au volume total de ladite phase mobile, de préférence 70% en volume d’acétonitrile, 10% en volume d’acétate d’ammonium et 20% en volume de méthanol, par rapport au volume total de ladite phase mobile. Procédé selon l’une quelconque des revendications 5 à 7, dans lequel le composé de formule (III) est obtenu selon un procédé comprenant les étapes suivantes : - la réaction de diazotation d’un composé de formule (IV) suivante : suivie d’une réaction de substitution par un halogène, tel que l’iode, sur le composé diazo obtenu à l’issue de la réaction de diazotation susmentionnée, ladite étape étant de préférence une étape de réaction du composés de formule (IV) avec du nitrite de sodium, notamment en présence de l’APTS mono-hydraté, suivie de l’addition d’iodure de potassium, pour obtenir un composé de formule (V) suivante : et - la transformation du composé de formule (V) par borylation de Miyaura pour obtenir un composé de formule (III). Composé répondant à la formule (II) suivante : Composé répondant à la formule (III) suivante :