Brevet FR3122572A1 — publié le 20221111

L’invention se rapporte à une composition pharmaceutique bioadhésive comprenant du polyvinylpyrrolidone iodée (PVPI) et au moins un gélifiant choisi parmi le polyéthylène glycol (PEG), ses dérivés, le polyvinylpyrrolidone (PVP) et leurs mélanges. L’invention est également destinée à être utilisée comme médicament dans le traitement de la sphère oropharyngée ou buccale et/ou de la muqueuse nasale Composition pharmaceutique bioadhésive comprenant du PVPI L’invention se rapporte à une composition à visée antiseptique. Plus particulièrement l’invention concerne une composition pharmaceutique bioadhésive comprenant du polyvinylpyrrolidone iodée (PVPI) et au moins un gélifiant choisi parmi le polyéthylène glycol (PEG), ses dérivés, le polyvinylpyrrolidone (PVP) et leurs mélanges, caractérisée en ce que la composition n’est pas sous forme de pommade. L’invention est également destinée à être utilisée comme médicament dans le traitement de la sphère oropharyngée ou buccale et/ou de la muqueuse nasale. Dans le domaine pharmaceutique, l'iode est utilisé depuis longtemps sous diverses formes (solution, teinture) pour la désinfection fine de petites blessures. Malgré la bonne efficacité du produit, son application est limitée car il présente un certain nombre d'effets secondaires, tels que l’apparition d’irritations voire l’apparition de réactions allergiques. La polyvinylpyrrolidone iodée (PVPI) est un complexe de polyvinylpyrrolidone (PVP) et d'iode, en particulier d’iode complexé et d’iode libre qui s’équilibrent au sein du complexe. En raison de sa complexation avec la molécule de polyvinylpyrrolidone, l'iode contenu dans le complexe est libéré lentement et progressivement. La PVPI offre ainsi une meilleure tolérance que les teintures d’iode. Le PVPI est un antiseptique à large spectre, en particulier un bactéricide sur l'ensemble des bactéries y compris chlamydiae et mycoplasmes, un antifongique vis-à-vis des dermatophytes et candidas, et un virucide sur une large étendue de germes. Ainsi, la PVPI est couramment utilisée dans le domaine pharmaceutique et a supplanté l’utilisation de la teinture d’iode, en particulier : dans le domaine de la prophylaxie notamment pour la désinfection des mains, en particulier en chirurgie et pour l’antisepsie de la peau et des muqueuses, et dans le domaine de la thérapie : dans les mycoses cutanées, les pyodermies et l'acné, dans le traitement des vaginites et dans le traitement des brûlures, du décubitus et des ulcères variqueux. La polyvinylpyrrolidone iodée (PVPI) est généralement présentée sous forme de solution à usage dermique pour aseptiser les champs opératoires, en solution moussante dite scrub pour le lavage de la peau, en solution vaginale et en gargarisme. On la trouve également sous forme de tulle imprégné et d’ovules vaginales. Il est également connu des formes destinées à l’hygiène buccale et nasale. En particulier il est connu une solution de faible viscosité dosée à 10% de PVPI nécessitant d’être diluée dix fois de façon extemporanée avant l’utilisation (Bétadine® 10% bain de bouche). Or, une telle solution n’est pas satisfaisante pour le patient et exclu un usage ambulatoire. Une autre préparation prête à l’emploi sous forme d’une solution liquide dosée à 1% de PVPI est proposée (Iso-Bétadine® Buccale 1%). Une telle solution est plus satisfaisante que la solution à 10%. Toutefois, elle est de faible viscosité et ne présente que peu de propriétés bioadhésives et donc une rémanence faible. Or, une asepsie de la sphère buccale et/ou de la muqueuse nasale pendant une période de temps étendue peut s’avérer nécessaire pour de nombreuses applications, en particulier pour prévenir ou combattre des infections bactériennes, fongiques et/ou virales. Il existe donc un besoin pour une composition antiseptique à base de PVPI qui soit prête à l’emploi, facile d’utilisation et qui présente un effet rémanent afin de garantir l’asepsie de la sphère buccale et/ou de la muqueuse nasale pendant une période de temps étendue. Pour répondre à ce besoin, l’invention propose une composition bioadhésive à base de PVPI faiblement dosée destinée à l’usage buccale et/ou nasale, de viscosité importante (supérieure à 1mPa.s). Afin d’augmenter la viscosité d’une composition, il est connu d’utiliser un gélifiant. Toutefois, la PVPI est un oxydant puissant et donc incompatible avec la plupart des gélifiants classiquement utilisés dans l’industrie pharmaceutique et démontrant des propriétés bioadhésives. Ainsi, les dérivés de l’amidon utilisés de façon courante dans l’industrie pharmaceutique sont sensibles à l’oxydation et révèlent une interaction chimique qui aboutit à la réduction de l’iode en iodure au détriment de l’efficacité antiseptique. La gélatine d’origine animale ou végétale utilisée comme gélifiant est également incompatible car sensible à l'oxydation ce qui a été clairement démontré. Au niveau structural, la quantité de triples hélices et leur stabilité au chauffage ont diminué, tandis que la quantité de random coil et les β sheet ont augmenté. La pectine également utilisée comme gélifiant de différentes formes pharmaceutiques est un polysaccharide issu des parois végétales. Elle se compose principalement de motifs de répétition d'acide D-galacturonique reliés par des liaisons glycosidiques de type α 1-4. Cette structure régulière est toutefois interrompue par des monomères de L-rhamnose et des chaînes latérales contenant d'autres sucres. Ce gélifiant est très sensible à l’oxydation est donc incompatible avec la PVPI. L’alginate fréquemment utilisé comme gélifiant dans l’industrie pharmaceutique est un polymère formé de deux monomères liés ensemble : le mannuronate ou acide mannuronique dont certains sont acétylés et le guluronate ou acide guluronique. La liaison se fait via β-1-4. La proportion et la distribution de ces deux monomères est déterminantes pour une large expansion des propriétés physiques et chimiques de l'alginate. Cependant les alginates sont sensibles à l’oxydation et sont donc incompatibles avec la PVPI. Le carraghénane (ou carraghénine) est un polysaccharide (galactane) extrait d'algues rouges servant d'agent d'épaississement et de stabilisation dans l'industrie alimentaire et pharmaceutique. Il porte le code E407 de la classification des additifs alimentaires. Les carraghénanes permettent de former des gels à chaud (jusqu'à 60 C) et présentent donc un intérêt par rapport aux gélatines animales traditionnelles. Cependant ce gélifiant est sensible aux oxydants et est donc incompatible avec la PVPI. Les dérivés de la cellulose sont couramment utilisés comme gélifiant dans le domaine de la pharmacie (éthers de la cellulose, carboxyméthylcellulose sodique, hydroxypropyl cellulose méthylcellulose, éthylcellulose, hydroxypropyl méthyl cellulose, hydroxyéthyl cellulose). Là encore, ils sont sensibles à l’oxydation et donc incompatibles avec le fort pouvoir oxydant de la PVPI. Les Carbomères (Carbomère®) sont des polymères hydrosolubles de l’acide acrylique utilisés comme agent épaississant et gélifiant dans de nombreuses formulations pharmaceutiques. L’effet gélifiant est activé en deux étapes, premièrement par la dispersion et l’hydratation du Carbomère, et deuxièmement par la « neutralisation » de la solution par l’ajout de produits chimiques augmentant le pH. Les agents neutralisants comprennent la triéthanolamine (TEA), l’hydroxyde de sodium et l’hydroxyde de potassium, composés fortement basiques. Cependant la PVPI est stable à des pH compris entre 5 et 6 ce qui est incompatible avec l’utilisation de ces gélifiants (US patent N° 4,954,351 Sep. 4, 1990). De plus, les carbomères sont sensibles à l’environnement ionique qui influe sur la viscosité des solutions les rendant là encore inappropriés pour cet usage. L’invention vise donc à surmonter les inconvénients de l’art antérieur en proposant d’utiliser du polyéthylène glycol (PEG) ou polyvinylpyrrolidone (PVP). En particulier, l’invention a pour objet une composition pharmaceutique bioadhésive comprenant du polyvinylpyrrolidone iodée (PVPI) et au moins un gélifiant choisi parmi le polyéthylène glycol (PEG), les dérivés du PEG, le polyvinylpyrrolidone (PVP) et leurs mélanges, la concentration en PVPI dans la composition étant comprise entre 0,1 et 5% (p/p). Le polyéthylène glycol ou PEG est un polymère polyéther linéaire de faible masse molaire (inférieure à 20 000 g/mol) fabriqués à partir de monomères d'éthylène glycol. Ces propriétés hydrosolubles en fait un produit utilisé dans un grand nombre d'industries. Il sert par exemple comme épaississant ou gélifiant à la base de nombreux produits cosmétiques (savons liquides, crèmes hydratantes, shampoings) paramédicaux (gels hydroalcooliques, lubrifiants intimes) et pharmaceutiques. On l’appelle également macrogol. Il est décliné selon de nombreux poids moléculaires différents (PEG 200 à PEG 8000). L’utilisation des PEG avec de la PVPI a déjà été décrit sous forme d’une pommade de Bétadine (Macrogol 400, macrogol 4000, macrogol 600). Cependant, la concentration en PVPI est de 10% dans ces pommades et la viscosité est trop importante et donc non satisfaisante pour être compatible avec un bain de bouche ou une application sur la muqueuse nasale. De plus le goût est fortement amer et incompatible avec une administration buccale La PVP (polyvinylpyrrolidone ou povidone) est un polymère soluble en milieu aqueux, obtenu par polymérisation de la N-vinylpyrrolidone. La PVP est utilisée, comme gélifiant pour différentes formes pharmaceutiques. En fonction des conditions de polymérisation, la PVP peut être préparée avec des masses moléculaires variables comprise entre 2 500 et 1 100 000. Le standard le plus largement accepté, pour des raisons techniques et de calibration, est la méthode de la viscosité moyenne. De ce fait, les PVP de différentes masses moléculaires sont distinguées par ce qu’on appelle leur « valeur K » qui est basée sur des mesures de viscosité. Cette valeur K a permis de classer les molécules de PVP en plusieurs grades de masse moléculaire qui sont inscrits dans les Pharmacopées validées en Europe, aux USA et au Japon. De façon surprenante, la PVPI associée soit au PEG, soit au PVP permet d’obtenir une composition stable et bioadhésive tout en étant suffisamment liquide pour être utilisée dans le traitement de la sphère oropharyngée ou buccale et/ou de la muqueuse nasale. La stabilité, la viscosité et la bioadhésivité de la composition, ainsi que le dosage particulier en PVPI, permettent d’obtenir un effet rémanent garantissant l’asepsie de la sphère buccale et/ou de la muqueuse nasale pendant une période de temps étendue pour prévenir ou combattre efficacement des infections bactériennes, fongiques et/ou virales. Avantageusement, la composition est prête à l’emploi et facile d’utilisation. De plus, le procédé de fabrication est simple et économique et présente une péremption équivalente aux formes actuellement commercialisées. La composition selon l’invention est particulièrement adaptée pour être utilisée comme médicament, préférentiellement comme antiseptique dans le traitement de la sphère oropharyngée ou buccale et/ou de la muqueuse nasale, et notamment pour prévenir et/ou lutter contre des maladies virales, bactériennes et/ou fongiques. L’invention concerne également spécifiquement un stick unidose comprenant la composition selon l’invention. D’autres caractéristiques et avantages ressortiront de la description détaillée de l’invention et des exemples qui vont suivre. Composition pharmaceutique bioadhésive comprenant du polyvinylpyrrolidone iodée (PVPI) dont la concentration est comprise entre 0,1 et 5% (p/p), et au moins un gélifiant choisi parmi le polyéthylène glycol (PEG), les dérivés du PEG, le polyvinylpyrrolidone (PVP) et leurs mélanges, caractérisé en ce que le pH est compris entre 5 et 6. Composition pharmaceutique selon la revendication précédente, caractérisée en ce que la concentration en PVPI est égale à 1% (p/p). Composition pharmaceutique selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la viscosité du gélifiant est comprise entre 50 et 5.000 mPa.s. Composition pharmaceutique selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le gélifiant est le PVP dont la masse moléculaire du PVP est comprise entre 2,500 et 5,000,000 g/mol. Composition pharmaceutique selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la viscosité du PVP exprimé selon la valeur K est comprise entre 20 et 130. Composition pharmaceutique selon la revendication précédente, caractérisée en ce que la viscosité du PVP exprimé selon la valeur K est comprise entre 85 et 130. Composition pharmaceutique selon l’une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le gélifiant est le PEG dont le poids moléculaire moyen du PEG est compris entre 200 et 600 g·mol -1 . Composition pharmaceutique selon la revendication précédente, caractérisée en ce que la viscosité du PEG est comprise entre 50 et 135 mPa.s. Composition pharmaceutique selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition comprend en outre au moins un ingrédient choisi parmi un arôme, un édulcorant non cariogène et leurs mélanges. Composition pharmaceutique selon l’une des revendications précédentes, pour son utilisation comme médicament. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication précédente, comme antiseptique dans le traitement de la sphère oropharyngée ou buccale et/ou de la muqueuse nasale. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon l’une des revendications 10 à 11, dans la prévention et/ou le traitement de maladies virales et/ou bactériennes et/ou fongiques. Stick unidose comprenant entre 5 et 15 ml d’une composition selon l’une revendications 1 à 12.