Brevet FR3122878A1 — publié le 20221118

La présente invention a trait à un procédé de préparation d'acide B -[(7α,17β)-17-hydroxy-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]œstra-1,3,5(10)-trién-3-yl]-boronique, également appelé acide fulvestrant-3-boronique ou ZB716, dont la structure est indiquée ci-dessous : . Procédé de préparation d'acide B -[(7α,17β)-17-hydroxy-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]œstra-1,3,5(10)-trién-3-yl]-boronique et intermédiaires dudit procédé ******************** La présente invention a trait au domaine des procédés de synthèse de principes actifs à usage pharmaceutique, et plus particulièrement à un procédé de préparation à l'échelle industrielle d'acide B -[(7α,17β)-17-hydroxy-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]œstra-1,3,5(10)-trién-3-yl]-boronique, également appelé acide fulvestrant-3-boronique ou ZB716. Le composé est identifié par le numéro de CAS 1853279-29-4. L'invention concerne en outre un intermédiaire dudit procédé. État de la technique antérieur Le ZB716 est utile pour le traitement du cancer du sein métastatique. La structure du composé est indiquée ci-dessous : Le composé est décrit et revendiqué dans le brevet EP 3473630 B1 (composé 29, Revendication 1) de l'université Xavier de Louisiane. L'article "Fulvestrant-3 boronic acid (ZB716): an orally bioavailable selective estrogen receptor downregulator (SERD)", J. Liu et al. , J. Med. Chem. 2016, 59, 8134-8140, présente une description expérimentale de la préparation du composé en question (page 8135, schéma 1) ; cette synthèse part du composé KSM, ayant la formule indiquée ci-dessous : . Le composé KSM quant à lui peut être obtenu ainsi que le rapporte l'article "Fulvestrant: from the laboratory to commercial-scale manufacture", E. J. Brazier et al. , Org. Process Res. Dev. 2010, 14, 3, 544-552, qui décrit la synthèse d'un autre principe actif, le fulvestrant, qui quant à lui est actuellement employé pour le traitement du cancer du sein métastatique. Comme on peut le voir à la lecture de J. Med. Chem. 2016, 59, 8134-8140, le composé ZB716 présente des avantages cliniques évidents par rapport au fulvestrant, avec lequel il partage une grande partie de la structure. La figure suivante met en évidence les différences structurelles entre le fulvestrant et le ZB716 : Le Déposant produit depuis des années du fulvestrant mais en utilisant un procédé différent de celui décrit dans Organic Process Research & Development 2010, 14, 544-552. Ce procédé n'envisage pas l'utilisation de l'intermédiaire 1 de J. Med. Chem. 2016, 59, 8134-8140, ayant la formule structurale suivante : . Le Déposant a donc développé une nouvelle voie de synthèse de ZB716 applicable industriellement qui emploie comme matériau de départ le fulvestrant. Cet objectif est atteint avec la présente invention, qui dans son premier aspect concerne un procédé de synthèse de ZB716 et comprend les étapes suivantes : a) réaction du fulvestrant, le (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-œstra-1,3,5(10)-triène-3,17-diol, intermédiaire N-4 du procédé, avec un agent triflatant pour obtenir l'intermédiaire N-3 , le (7α,17β)-7-[9-[(4,4, 5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-œstra-1,3,5(10)-triène-17-ol 3-triflate : b) réaction de l'intermédiaire N-3 avec du 4,4,4',4',5,5,5',5'-octaméthyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane pour obtenir l'intermédiaire N-2 , le (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-3-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-œstra-1,3,5(10)-trién-17-ol : c) réaction de l'intermédiaire N-2 avec du KHF 2 pour obtenir l'intermédiaire N-1 , le (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-œstra-1,3,5(10)-trién-17-ol-3-trifluoroborate de potassium : d) traitement de l'intermédiaire N-1 pour donner le composé ZB716, l'acide B -[(7α,17β)-17-hydroxy-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]œstra-1,3,5(10)-trién-3-yl]-boronique : . Dans son second aspect, l'invention concerne les composés : (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-œstra-1,3,5(10)-triène-17-ol 3-triflate : et le (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-œstra-1,3,5(10)-trién-17-ol-3-trifluoroborate de potassium : . Procédé de synthèse de l'acide B -[(7α,17β)-17-hydroxy-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]œstra-1,3,5(10)-trién-3-yl]-boronique (ZB716), qui comprend les étapes suivantes : a) réaction du fulvestrant, le (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-œstra-1,3,5(10)-triène-3,17-diol, intermédiaire N-4 du procédé, avec un agent triflatant pour obtenir l'intermédiaire N-3 , le (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5, 5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-œstra-1,3,5(10)-trién-17-ol 3-triflate : b) réaction de l'intermédiaire N-3 avec du 4,4,4',4',5,5,5',5'-octaméthyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane pour obtenir l'intermédiaire N-2 , le (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-3-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-œstra-1,3,5(10)-trién-17-ol : c) réaction de l'intermédiaire N-2 avec du KHF 2 pour obtenir l'intermédiaire N-1 , le (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-œstra-1,3,5(10)-trién-17-ol-3-trifluoroborate de potassium : d) traitement de l'intermédiaire N-1 pour donner le composé ZB716, l'acide B -[(7α,17β)-17-hydroxy-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]œstra-1,3,5(10)-trién-3-yl]-boronique : . Procédé selon la revendication 1, dans lequel, dans l'étape a), on utilise comme agent triflatant un bis(trifluorométhanesulfonimide) aromatique de formule générale Ar-N(Tf) 2 , où Ar indique le radical aromatique ou hétéroaromatique et le groupe N(Tf) 2 est le radical : . Procédé selon la revendication 2, dans lequel ledit agent triflatant est le 1,1,1-trifluoro-N-phényl-N-[(trifluorométhyl)sulfonyl]méthanesulfonamide. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'étape b) s'effectue en présence d'acétate de palladium (II), de tricyclohexylphosphine et d'une base choisie parmi l'acétate de potassium et le méthylate de potassium. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel, pour la transformation de l'intermédiaire N-1 en composé ZB716 dans l'étape d), on utilise un composé choisi parmi un hydroxyde d'un métal alcalin, un composé de silicium, un carbonate d'un métal alcalin, le bicarbonate de sodium et le bicarbonate de potassium. Procédé selon la revendication 5, dans lequel ledit hydroxyde d'un métal alcalin est choisi parmi l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium, ledit composé de silicium est choisi parmi le triméthylsilylchlorure, le triéthylsilylchlorure, le diméthyléthylsilylchlorure et le tert-butyldiméthylsilylchlorure, et ledit carbonate d'un métal alcalin est choisi parmi le carbonate de lithium, le carbonate de sodium et le carbonate de potassium. Procédé selon la revendication 5, dans lequel on utilise de l'hydroxyde de lithium monohydraté. Procédé selon la revendication 5, dans lequel on utilise du triméthylsilylchlorure. Composé (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-œstra-1,3,5(10)-triène-3,17-diol 3-triflate : . Composé (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-œstra-1,3,5(10)-trién-17-ol-3-trifluoroborate de potassium : .