Brevet FR3121679A1 — publié le 20221014

La présente invention a trait à un procédé de préparation à l'échelle industrielle de la γ-lactone de l'acide 17β-hydroxy-6β,7β;15β,16β-diméthylène-3-oxo-17α-prégn-4-ène-21-carboxylique, connue sous le nom courant de drospirénone, sous forme de poudre fine sans utiliser de techniques de broyage mécanique ou de micronisation mais en exploitant un double changement de forme cristalline, de la forme cristalline I à la forme cristalline II et de la forme cristalline II à la forme cristalline I. L'invention a trait en outre à la nouvelle forme cristalline II de drospirénone obtenue dans le procédé. Procédé de préparation de drospirénone SOUS FORME de poudre fine par double changement DE FORME CRISTALLINE ******************** La présente invention a trait au domaine des principes actifs à usage pharmaceutique et en particulier à un procédé de préparation à l'échelle industrielle de la γ-lactone de l'acide 17β-hydroxy-6β,7β;15β,16β-diméthylène-3-oxo-17α-prégn-4-ène-21-carboxylique, connue sous le nom courant de drospirénone, sous forme de poudre fine sans utiliser de techniques de broyage mécanique ou de micronisation, mais en exploitant la formation d'une nouvelle forme solide. L'invention a trait en outre à la nouvelle forme solide de drospirénone obtenue par ce procédé. État de la technique antérieur La drospirénone est un stéroïde largement utilisé dans les contraceptifs oraux combinés (COC) et dans le traitement hormonal de substitution post-ménopausique en combinaison avec le 17-β-œstradiol comme progestatif. La formule développée de la drospirénone est la suivante : . La drospirénone est connue dans la littérature depuis la fin des années 1980 (J Steroid Biochem, 19(1), 771-76, 1983). À ce jour, la drospirénone est connue sous une forme cristalline unique qui se présente avec un habitus octaédrique, comme le montre la figure 1, et qui sera définie dans la suite de la description “drospirénone sous forme cristalline I” ; la seule autre forme solide connue du composé est la forme amorphe, comme indiqué dans le brevet italien n° 1357209 B1 au nom du présent déposant. On connaît à partir de l'EP 1214076 B1 l'avantage d'utiliser la drospirénone sous forme micronisée dans des compositions pharmaceutiques. Pharmaceutical Development and Technology vol. 9, N° 1, pages 1-13 (2004) discute différentes techniques de réduction de la taille des particules d'un principe actif pharmaceutique (ces principes sont indiqués dans le domaine avec le sigle “API”) utilisables dans des compositions pharmaceutiques. Ces techniques vont de méthodes de broyage mécanique au séchage par pulvérisation, aux cristallisations avec des fluides supercritiques, aux précipitations par changement de solvant. La technique la plus utilisée et la plus pratique dans le domaine pharmaceutique est le broyage mécanique des API, qui présente cependant une série d'inconvénients, comme l'expose clairement la page 3 de l'article de Pharmaceutical Development and Technology cité plus haut. Le principal de ces problèmes est l'altération partielle ou totale de la structure cristalline (amorphisation, transformation en formes solides différentes) due à la contrainte mécanique à laquelle les poudres sont soumises pendant le broyage/la micronisation. Ces changements non contrôlés de forme cristalline sont indésirables pour les procédés de l'industrie pharmaceutique car ils entraînent des problèmes d'uniformité de contenu de l'API dans la forme galénique (typiquement des comprimés) par suite d'interactions mécaniques non prévisibles avec les excipients ou du possible retour dans le temps à la forme cristalline de départ (lorsque celle-ci est plus stable du point de vue thermodynamique), et en général d'une altération de la biodisponibilité de l'API. L'objectif de la présente invention est de mettre à disposition une méthode de réduction de la granulométrie de la drospirénone cristalline sous la forme cristalline I sans employer de méthodes de broyage mécanique. Cet objectif est atteint avec la présente invention, qui dans son premier aspect consiste en un procédé de production directe de drospirénone à granulométrie fine au moyen d'un double changement de forme cristalline : 1) de la forme cristalline I à la forme cristalline II ; et 2) de la forme cristalline II à la forme cristalline I, qui comprend les étapes suivantes : a) préparation d'une suspension d'une forme solide de drospirénone de forme cristalline I dans un mélange d'acétone et d'éther diisopropylique ; b) refroidissement de la suspension à une température égale ou inférieure à –5 °C ; c) agitation de la suspension à la température du point b) jusqu'à observer la formation de cristaux aciculaires de forme cristalline II ; d) filtration de la suspension à une température égale ou inférieure à –5 °C ; e) séchage du solide cristallin obtenu à une température supérieure à +5 °C pour obtenir de la drospirénone de forme cristalline I et à granulométrie fine. Dans un mode de réalisation préféré, le procédé comprend l'ajout à la suspension de l'étape c) d'une amorce de forme cristalline II de la drospirénone. Dans son deuxième aspect, l'invention concerne la nouvelle forme cristalline II de la drospirénone, produite au moyen du procédé décrit ci-dessus. Description des figures L'invention va être décrite en se référant aux figures, sur lesquelles : figure 1 - La figure 1 montre deux photographies à différents grossissements obtenues au microscope électronique à balayage (MEB) de cristaux de drospirénone de forme cristalline I selon la technique connue ; [Fig. 2] - La [Fig. 2] montre deux photographies obtenues avec la sonde ParticleView V19, en premier lieu de drospirénone ( ) et ensuite ( ) de la transformation de la forme cristalline I en forme cristalline II ; - La montre le spectre XRPD sur poudre de drospirénone de forme cristalline I ; - La montre le spectre XRPD sur poudre de drospirénone de forme cristalline II ; - La montre une photographie obtenue au microscope électronique à balayage (MEB) de cristaux de drospirénone sous la forme finale de l'invention, la forme cristalline I, après retransformation à partir de la forme cristalline II ; - La montre des détails agrandis de la ; - La montre des détails agrandis de la ; - La montre des détails agrandis de la ; - La montre un graphique de distribution dimensionnelle de poudres de drospirénone sous la forme finale de l'invention, la forme cristalline I, après retransformation à partir de la forme cristalline II ; - La montre un graphique de distribution dimensionnelle de poudres de drospirénone de forme cristalline I obtenues suivant l'exemple comparatif 3. . Drospirénone de forme cristalline II, caractérisée par un diffractogramme des rayons X qui présente des pics de diffraction aux positions angulaires 8,90, 16,75°, 18,44° et 18, 56 ° ± 0,2 ° 2θ. . Drospirénone de forme cristalline II, selon la revendication 1, caractérisée par un diffractogramme des rayons X qui présente des pics de diffraction aux positions angulaires 11,61°, 13,54°, 23,08°, 24,40 ° et 27,30° ± 0,2 ° 2θ. Procédé de production de la γ-lactone de l'acide 17β-hydroxy-6β,7β;15β,16β-diméthylène-3-oxo-17α-prégn-4-ène-21-carboxylique (drospirénone) ayant une granulométrie fine, caractérisée par une valeur de X 90 inférieure à 50 µm, au moyen d'un double changement de forme cristalline : 1) de la forme cristalline I à la forme cristalline II, caractérisée par la présence dans un spectre XRPD de pics aux angles 8,90°, 16,75°, 18,44° et 18,56° ± 0,2° 2θ ; et 2) de la forme cristalline II à la forme cristalline I, caractérisée par la présence dans un spectre XRPD de pics aux angles 12,30° et 17,35° ± 0,2° 2θ, et en ce que le procédé comprend les étapes suivantes : a) préparation d'une suspension d'une forme solide de drospirénone de forme cristalline I dans un mélange d'acétone et d'éther diisopropylique ; b) refroidissement de la suspension à une température égale ou inférieure à –5 °C ; c) agitation de la suspension à la température du point b) jusqu'à observer la formation de cristaux de forme cristalline II ; d) filtration de la suspension à une température égale ou inférieure à –5 °C ; e) séchage du solide cristallin obtenu à une température supérieure à +5 °C pour obtenir de la drospirénone de forme cristalline I ayant une granulométrie fine. Procédé de production selon la revendication 3, dans lequel l'étape a) est effectuée, selon un mode opératoire a1), en mettant en suspension des poudres de forme cristalline I de drospirénone dans un mélange d'acétone et d'éther diisopropylique. Procédé de production selon la revendication 3, dans lequel l'étape a) est effectuée, selon un mode opératoire a2), par dissolution dans de l'acétone en conditions de reflux de poudres de drospirénone de forme cristalline I ou de forme amorphe, refroidissement de la solution obtenue à une température comprise entre 40 et 45 °C, et ajout d'éther diisopropylique à la solution refroidie, en réalisant toute la procédure sous agitation. . Procédé de production selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, dans lequel l'étape c) est effectuée, selon un mode opératoire c1), en laissant se produire la transformation spontanée en forme cristalline II pendant une durée comprise entre 0,5 et 48 heures. . Procédé de production selon la revendication 6, dans lequel l'étape c) selon le mode opératoire c1) est effectuée à une température comprise entre –10 et –5 °C pendant une durée comprise entre 0,5 et 24 heures. . Procédé de production selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, dans lequel l'étape c) est effectuée, selon un mode opératoire c2), en ajoutant à la suspension de l'étape b) une amorce de drospirénone de forme cristalline II. . Procédé de production selon la revendication 8, dans lequel l'étape c) selon le mode opératoire c2) est effectuée à une température comprise entre –10 et –5 °C pendant une durée comprise entre 0,5 et 2 heures. . Procédé de production selon l'une quelconque des revendications 8 ou 9, dans lequel on effectue un ajout supplémentaire d'éther diisopropylique à la suspension. [Revendication11]. Procédé de production selon l'une quelconque des revendications 3 à 10, dans lequel l'étape e) est effectuée à une température comprise entre 40 et 50 °C en opérant sous une pression inférieure à l'ambiante.