Brevet FR3119541A1 — publié le 20220812

Nouvelles compositions médicamenteuses formées de molécules d’Alpha1-antitrypsine, d’Alpha2-macroglobuline et de Gamma-globulines sériques inhibitrices des protéines et des hémagglutinines/estérases constitutives de diverses familles de virus. Applications des dites compositions médicamenteuses dans la thérapeutique et la prophylaxie des maladies virales en médecines humaine et vétérinaire. Figure pour l’abrégé : pas de figure Préparation, propriétés et applications de compositions médicamenteuses contenant des globulines sériques dotées d’activités antivirales L’invention concerne le domaine médical et plus précisément celui des compositions médicamenteuses dotées d’activités antivirales De nombreux médicaments antiviraux inhibent la réplication des virus en cultures cellulaires ou lors d’infections expérimentales de l’animal de laboratoire. Des molécules de ribavirine™, et de lopinavir™, les corticostéroïdes, l’interféron ou les inhibiteurs de protéases sont utilisées dans le traitement de maladies virales humaines telles que la grippe, le zona et le sida. Ainsi le lopinavir ™ est un inhibiteur de protéases utilisé pour traiter les infections par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH), habituellement en association avec le ritonavir™. L’interféron-α (IFN-α) présente une activité antivirale puissante vis-à-vis du Coronavirus HCoV-229E. Cependant, l'administration prolongée d'IFN-α à des volontaires infectés par le Coronavirus HCoV-229E a donné lieu à des effets secondaires indésirables. La ribavirine™ est un analogue nucléosidique possédant un large spectre antiviral et semble être active à hautes doses contre les Coronavirus MERS-CoV et SARS-CoV. De façon générale l’administration prolongée et à hautes doses de composés chimiques antiviraux peut donner lieu à des effets secondaires sévères et indésirables chez les patients traités. La recherche de nouveaux médicaments antiviraux actifs et bien tolérés devient une impérieuse nécessité de Santé Publique pour lutter contre la pandémie actuelle de COVID-19. En 1979 il était découvert que l’Alpha2-Macroglobuline (A2M) humaine présente les propriétés caractéristiques d’inhiber in vitro et in vivo la réplication de virus ARN de la famille des Myxoviridae tel que le virus grippal. (M. Bonneau et Coll., 1979, brevet N°7917 110 intitulé « Nouveau médicament à base d’alpha2-macroglobuline, sa préparation et son application »). Cependant, les compositions médicamenteuses intégrant un tel composé répondaient à une problématique de l’époque et présentent donc un spectre d’activité restreint qui ne permet pas de répondre aux contraintes en vigueur actuellement. L'invention a notamment pour but de remédier à tous ces inconvénients. A cet effet l’invention a pour objet une composition médicamenteuse caractérisée par le fait qu’elle contient des molécules entières ou fragmentées de globulines sériques dotées d’activités antivirales dont une au moins est de type Alpha 1-Anti Trypsine (A1AT), de type Alpha 2- Macroglobuline (A2M) ou de type Gamma-Globulines Anticorps (GGA). Il est découvert maintenant que les molécules sériques d’Alpha1-AntiTrypsine (A1AT) et d’Alpha2-Macroglobuline (A2M) seules ou associées aux molécules sériques de Gamma-Globulines Anticorps (GGA), ont les propriétés caractéristiques d’inhiber la multiplication de divers virus porteurs de Protéases (Pr) et d’Hémagglutinines/Estérases (HE) constitutives. L’(A1AT) est une glycoprotéine sérique de masse moléculaire de 54 Kda, dotée d’une activité inhibitrice de la sérine protéase. L’(A1AT) inhibe plusieurs enzymes protéolytiques telles que la trypsine, la chymo-trypsine et la cathepsine ainsi que la protéase élastase des neutrophiles sanguins. Son taux normal est de 0,9 à 2 g/litre de sérum chez l’homme. L’(A2M) est une métalloprotéine sérique de masse moléculaire de 725 Kda, dotée d’activités anti-protéases. L’(A2M) est impliquée dans l'inhibition des protéases plasmatiques telles que, la trypsine, l’α1-chymotrypsine, la plasmine, la thrombine, la kallikréine, les métalloprotéases et les aminopeptidases. L’(A2M) intervient aussi dans l'inhibition d’enzymes du système du complément et du système de la coagulation et de la fibrinolyse. Son taux normal varie de 2,5 à 5 g/litre de sérum chez l’homme. Les (GGA) sont des glycoprotéines sériques de masse moléculaire majoritaire de 160 Kda, dotées d’activités anticorps. Elles interviennent dans la fixation, la neutralisation et l’élimination des antigènes microbiens exogènes. Leur taux normal varie de 7 à 15 g/litre de sérum chez l’homme. La présente invention a précisément pour objets la préparation, les caractéristiques et les applications médicales de nouvelles compositions médicamenteuses qui contiennent, à l’état unitaire ou à l’état associé, des molécules entières ou fragmentées d’alpha2-macroglobuline (A2M), d’alpha1-antitrypsine (A1AT) et de Gamma-Globulines Anticorps (GGA) dotées d’activités inhibitrices des Hémagglutinines- Estérases (HE) et des Protéines (Pr) constitutives de divers virus. Les procédés de préparation des globulines (A1AT), (A2M) et (GGA) utilisent soit des fractionnements physico-chimiques des sérums sanguins provenant d’organismes humains et animaux immunisés, soit des productions biotechnologiques de protéines recombinées ou de peptides de synthèse. A titre d’exemple non limitatif, on utilise la méthode décrite par E.J. COHN – (Référence J.A.C.S., 68 ,459-475.1946.) et par J.L. ONCLEY (Référence J.A.C.S., 71, 541-550., 1949.) - pour les fractionnements de diverses protéines plasmatiques et notamment pour l’obtention d’immunoglobulines et d’alpha-globulines sériques. Dans un premier temps, après une précipitation sélective des protéines sériques par une solution alcoolique à acidité et molarité données, les fractions plasmatiques respectivement enrichies en alpha-globulines et gamma-globulines sont purifiées et concentrées par des étapes successives de chromatographies séparatives sur résines échangeuse d’anions et sur résine échangeuse de cations. Dans un deuxième temps les solutions purifiées d’(A1AT) et d’(A2M) et de (GGA) sont concentrées par ultrafiltration sur membranes microporeuses à seuil de coupure moléculaire de 10 kDas puis stérilisées par microfiltration sur membranes synthétiques à seuil de coupure 0,22µ. Les solutions ainsi obtenues sont ajustées à une concentration de 50g/L de protéines dans une solution isotonique de glycocolle à 20 gr/L et de NaCl à 1gr/L. Dans un troisième temps, les fractions d’(A1AT) et d’(A2M) et de (GGA) sont soumises aux contrôles de qualité usuels d’activité et d’innocuité. Les solutions d’(A1AT), d’(A2M) et de (GGA) contrôlées sont réparties et conditionnées en flacons en verre de 2,5 litres et conservées à 4°C. Le procédé décrit ci-dessus est aussi appliqué pour l’obtention des globulines (A1AT), (A2M) et (GGA) animales à partir de plasmas d’équins, de bovins, d’ovins, de caprins, de porcins, de camélidés, de chiens, de lapins et d’oiseaux. Les compositions médicamenteuses à base de globulines (A1AT), (A2M) et (GGA) selon l’invention sont caractérisées par le fait que : - L’analyse chromatographique des globulines indique la présence de trois pics de poids moléculaires respectifs de 50 kDas pour l’(A1AT), de 160Kdas pour la (GGA) et de 720 kDas pour l’(A2M), - l’(A1AT) et l’(A2M) inhibent in vitro l’activité de la trypsine sur un substrat de N-Benzoyl-L-Arginine Ethyl Ester Hydrochloride, - l’(A1AT), l’(A2M) et la (GGA) inhibent in vitro les réactions d’hémagglutinations induites par les virus hémagglutinants tels que les virus grippaux et les coronavirus, - l’(A1AT), l’(A2M) et la (GGA) inhibent les lésions cytopathiques induites in vitro dans les cultures cellulaires sensibles par les virus appartenant aux familles des Orthomyxoviridae, des Paramyxoviridae, des Coronaviridae, - les administrations unitaires ou associées d’(A1AT), d’(A2M) et de (GGA) à l’animal de laboratoire sensible protègent celui-ci contre l’infection expérimentale concomitante par un virus pathogène d’épreuve. Par exemple, une dose donnée d’(A2M) injectée à la souris de laboratoire, inhibe le développement ultérieur de l’infection létale par un virus grippal pathogène, - les administrations unitaires ou associées d’(A1AT), d’(A2M) et de (GGA) aux animaux de laboratoire démontrent une tolérance et une innocuité satisfaisantes des doses utilisées. Le premier champ d’utilisation des nouvelles compositions médicamenteuses selon l’invention consiste en de nouveaux médicaments caractérisés par le fait qu’ils contiennent, à l’état unitaire ou à l’état associé, des molécules entières ou fragmentées d’(A1AT) et/ou d’(A2M) et/ou de (GGA) qui inhibent les Protéases (Pr) et les Hémagglutinines/Estérases (HE) structurales de divers virus. Les nouveaux médicaments selon l’invention peuvent être associés à un ou plusieurs excipients pharmaceutiques (tels que par exemples, les phosphates, glycérides, vaseline, paraffine, carbomère, alcools, citrate de sodium, propylène glycol, sorbitol,) destinés à faciliter leur conservation et leur administration par voie locale ou par voie parentérale. Les nouveaux médicaments à base d’(A1AT), d’(A2M) et de (GGA) sont présentés sous diverses formes galéniques non limitatives telles que des pommades, ou des comprimés, ou des solutions isotoniques conditionnées en flacons dispensateurs pour applications buccales, oculaires et nasopharyngées et en seringues pour injections parentérales. Ils sont proposés dans le traitement des rhinites, des pharyngites, des bronchites et des gastroentérites induites par des infections virales. Afin d’expliciter l’invention, trois exemples non limitatifs d’applications médicales des alpha-globulines selon l’invention sont indiquées ci-après : - Application 1 : le médicament est constitué d’une pommade incluant 25mgr d’(A1AT) sous 5ml. Cette formulation s’applique au traitement local de vésicules et de papules cutanées induites par les Herpèsvirus et les Morbillivirus ; - Application 2 : le médicament est constitué d’une solution tampon PBS contenant 25mgr d’(A1AT) et 50mgr de (A2M) pour 5 ml de solution. Le médicament est conditionné en flacons distributeurs pour instillations oculaires et pulvérisations nasopharyngées lors d’infections provoquées par les Orthomyxovirus, les Coronavirus, les Adénovirus, les Rhinovirus ; - Application 3 : le médicament est constitué de 0,5gr de poudre d’(A1AT) conditionnée en flacon de verre de 50cc3. Il est administré, après dissolution extemporanée par 30ml de solvant tamponné glycine/NaCl, par perfusion intraveineuse lente (4ml/mn) chez l’homme deux fois par semaine de façon à obtenir le maintien d’un taux plasmatique minimal de l’ordre de 1gr d’(A1AT) par litre de sang. De manière alternative complémentaire, la formulation précédente d’(A1AT) est associée à 2gr de poudre de (GGA) et elle est administrée, après dissolution extemporanée par 50ml de solvant tamponné glycine/NaCl, par perfusion intraveineuse lente chez l’homme dans le traitement précoce des infections par les Coronavirus, et les virus de la Dengue, du Chikungunia et du Zika. Les nouveaux médicaments à base de globulines sont appliqués, de préférence de manière homologue à l’espèce donatrice : les médicaments à base de globulines humaines sont appliqués en médecine humaine et les médicaments à base de globulines équines sont appliqués en médecine équine. De façon générale les nouveaux médicaments selon l’invention sont applicables dans les traitements de diverses maladies humaines et vétérinaires provoquées par des virus appartenant aux familles des Orthomyxoviridae , des Paramyxoviridae, des Coronaviridae , des Retroviridae , des Flaviviridae , des Reoviridae , des Herpesviridae , des Adenoviridae , des Picornaviridae . Le deuxième champ d’utilisation des nouvelles compositions médicamenteuses de globulines selon l’invention est celui des adjuvants de vaccins. La formulation de vaccins efficaces fait notamment appel à l’ajout de substances complémentaires, dénommées adjuvants vaccinaux, qui stimulent les cellules immuno- compétentes et augmentent fortement l’immunité des organismes vaccinés. Les principaux adjuvants utilisés dans les vaccins sont des composés chimiques divers : phosphate ou hydroxyde d’aluminium, polynucléotides synthétiques, squalène, polysorbate, trioléate de sorbitane, éther de polyoxyéthylène cétostéarylique. Cependant la plupart des adjuvants actuels présentent des risques d’intolérance pour certaines catégories de populations vaccinées. Les globulines sont des protéines sériques qui interviennent dans le développement naturel de l’immunité innée et dans l’acquisition de l’immunité spécifique chez diverses espèces animales et chez l’homme. Les nouvelles compositions médicamenteuses selon l’invention se caractérisent par le fait que les globulines (A1AT), (A2M) et (GGA) sont de nouveaux adjuvants vaccinaux qui forment des complexes hétéromoléculaires type « adjuvants-antigènes » avec les Hémagglutinines-Estérases (HE) et les Protéines (Pr) constitutives de divers virus. L’invention concerne la préparation et les propriétés spécifiques des nouveaux vaccins adjuvés, constitués de complexes hétéromoléculaires du type « adjuvants -antigènes », caractérisés par le fait que les « Antigènes vaccinaux », constitués de virions naturels ou recombinés, entiers ou fragmentés, ou formés de protéines virales recombinées, sont vectorisés et ciblés par les « adjuvants globulines » sur les récepteurs spécifiques des cellules du système immunitaire. De façon plus générale l’invention a pour objets les diverses combinaisons originales des adjuvants biologiques « globulines » avec les antigènes constitutifs de divers virus, les nouveaux vaccins adjuvés et leurs applications en médecines humaine et vétérinaire. - Selon un mode préférentiel mais non limitatif du procédé de préparation des vaccins adjuvés selon l’invention, les antigènes vaccinaux sont constitués de suspensions de virus naturels ou recombinés, atténués ou inactivés, et entiers ou fragmentés. L’adjuvant « globulines » est mélangé in vitro, selon des quantités prédéterminées, avec les antigènes viraux pour former de nouveaux complexes vaccinaux adjuvés selon l’invention. Le procédé de préparation des vaccins adjuvés est caractérisé par le fait que l’on fait interagir une quantité donnée d’antigènes viraux avec la quantité d’adjuvant « globulines » nécessaire pour saturer tout ou partie des Hémagglutinines/Estérases (HE) et des Protéines (Pr) virales. Les titres respectifs des adjuvants (A1AT), (A2M) et GGA) à combiner avec les antigènes viraux (HE) et (Pr) sont établis par le test d’Inhibition d’Hémagglutination Directe (IHAD), et par les tests d’Inhibitions Directe (IDC) et Indirecte de Coagulation (IIC). On détermine ainsi les proportions respectives d’antigènes viraux et d’adjuvants à associer pour former le complexe vaccinal adjuvé final. A titre d’exemples non limitatifs, les process de préparation de trois vaccins adjuvés selon l’invention sont décrits ci-après : – Exemple 1 : Préparation d’un vaccin anti grippal adjuvé (A1AT). La production du virus grippal souche H1N1 est effectuée par réplication sur cellules embryonnaires de poulet. La suspension virale obtenue est ensuite concentrée et purifiée par centrifugation. Le sédiment viral de centrifugation est remis en suspension dans un tampon PBS et il est inactivé par ajout d’une solution formolée pendant 48 heures à +4°C. Une nouvelle centrifugation élimine le surnageant formolé et on procède à un nouveau lavage du sédiment viral et à sa remise en suspension en tampon PBS. La suspension virale inactivée constitue l’antigène grippal du vaccin dont on détermine ensuite le titre protéique. La suspension finale de virions inactivés est ajustée à 50µgr de protéines /ml. Le titrage par HA- test de l’activité hémagglutinante de l’antigène grippal est effectué sur une suspension à 0,5% d’hématies de poulet. Le titre d’activité hémagglutinante est exprimé par l’inverse de la plus haute dilution d’antigène viral capable d’agglutiner la totalité des hématies. L’adjuvant (A1AT) possède la capacité de se lier in vitro avec les hémagglutinines/ sialidases-estérases de l’enveloppe des virus grippaux. La préparation du vaccin grippal adjuvé consiste dans un premier en la mise en contact in vitro d’une quantité donnée de la suspension tamponnée d’antigènes viraux avec une quantité donnée d’une solution tamponnée d’(A1AT) nécessaire pour saturer 50% des hémagglutinines-estérases pendant 12 heures à 5°C sous agitation lente. La deuxième étape consiste en l’ultrafiltration de la suspension vaccinale adjuvée ainsi obtenue et en sa stérilisation par filtration sur membrane Millipore 0,22µ et par ajout de thiomersal avant répartition en seringue ou en flacons. - Exemple 2 : Vaccin anti-coronavirus adjuvé (A2M) + (A1AT). La production initiale du Coronavirus humain souche 229E est effectuée par réplication du virus sur culture de cellules Vero. La suspension virale obtenue après culture est inactivée par ajout d’une solution formolée pendant 48 heures à +4°C. La suspension virale inactivée est ensuite concentrée par ultracentrifugation zonale et par ultrafiltration et elle constitue l’antigène vaccinal remis en suspension en tampon PBS. Le titre protéique de l’antigène vaccinal est alors ajusté à 50µgr de protéines/ml d’une solution tamponnée. Le titrage de l’activité hémagglutinante de l’antigène vaccinal s’effectue par HA-test. La préparation du vaccin adjuvé selon l’invention s’effectue ensuite en trois étapes successives. La première étape consiste en la mise en contact d’une quantité déterminée d’une solution tamponnée d’antigènes vaccinaux avec une quantité déterminée d’une solution tamponnée d’(A2M) nécessaire pour saturer 50% des hémagglutinines-estérases et suivie d’une incubation pendant 60mn à 35°C sous agitation lente. La deuxième étape consiste en l’addition d’une solution tamponnée d’(A1AT) en quantité nécessaire pour saturer 50% des hémagglutinines virales libres résiduelles et en une incubation de 60 mn à 35°C sous agitation lente. La troisième étape consiste en la concentration par ultrafiltration de la suspension vaccinale adjuvée ainsi obtenue et en sa stérilisation par filtration sur membrane Millipore 0,22µ et par ajout de thiomersal avant sa répartition en seringue unidose ou en flacon multidose de 5ml. - Exemple 3 : Vaccin anti VIH adjuvé (A2M) + (A1AT) +(GGA). La production des antigènes viraux s’effectue à partir d’une biomasse virale obtenue par réplication du Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) sur cultures de lymphoblastes et inactivée par incubation à 65°C pendant 2heures. Les virions sont alors fragmentés par une solution de tween-éther et les glycoprotéines virales constitutives du VIH telles que gp160, gp 120 et gp41 sont ensuite purifiées et concentrées par centrifugation. De manière alternative l’obtention des protéines antigéniques du VIH procède par recombinaison des séquences génétiques ENV et GAG du VIH et par productions biotechnologiques de protéines recombinées GAG telles que les protéines P55 et P24. Le test de fixation du complément (FC) permet de définir les quantités respectives d’(A2M), d’(A1AT) et de (GGA) à utiliser avec les antigènes viraux P24 et P55 pour former le vaccin adjuvé. De façon avantageuse les adjuvants (A1AT) et (A2M) sont associés au troisième adjuvant biologique (GGA anti-VIH) constitué d’Anticorps anti-VIH naturels (ACN) ou monoclonaux (ACM). Le vaccin final adjuvé anti VIH est constitué d’un mélange en trois parts égales du complexe « (A1AT) - Antigènes VIH », du complexe « (A2M) - Antigènes VIH » et du complexe « (GGA) - Antigènes VIH ». De manière générale, les trois étapes successives de préparation des vaccins décrits ci-dessus à titre d’exemples non limitatifs, sont mises en œuvre pour l’obtention des nouveaux vaccins adjuvés selon l’invention : - Etape 1 : obtention des antigènes vaccinaux. Les antigènes viraux utilisés dans les vaccins sont obtenus soit par réplication sur cellules sensibles de virions naturels ou recombinés, soit par synthèses biotechnologiques de protéines virales recombinées à partir de séquences spécifiques d’ADN, ou d’ARN ou d’Acide Ribonucléique messager (ARNm) viraux. - Etape 2 : complexation des adjuvants avec les antigènes Les adjuvants biologiques (A1AT), (A2M) et (GGA) forment des hétéro-complexes du type « adjuvants - antigènes » vectorisés et ciblés vers les récepteurs spécifiques des cellules compétentes du système immunitaire. - Etape 3 : formulation galénique et conditionnement Les nouveaux vaccins sont conditionnés, sous forme unitaire monovalente - (par exemple vaccin grippal seul) -, ou sous forme associée multivalente - (par exemple vaccin antigrippal et vaccin anti coronavirus) - en seringues pour injections parentérales et en flacons distributeurs pour applications locales. Les vaccins adjuvés selon l’invention sont utilisés de manière homologue à l’espèce donatrice des adjuvants utilisés : les vaccins adjuvés par des globulines humaines sont utilisés en vaccinations humaines et les vaccins adjuvés avec des globulines canines sont utilisés en vaccinations canines. Suite à la vaccination, les nouveaux vaccins adjuvés selon l’invention se caractérisent par le fait qu’ils induisent une forte immunité post-vaccinale systémique, humorale et cellulaire, évaluable par différentes techniques immunologiques : - in vitro par le test ELISA et par le test des Anticorps Neutralisants (AN), par le test de Cytolyse par Lymphocytes T (CLT), et par le test d’Inhibition de Migration des Monocytes (IMM), - in vivo par le test cutané d’Hyper-Sensibilité Retardée (HSR) et par le test de Résistance à l’Infection Virulente (RIV) sur animaux de laboratoire sensibles. Les nouveaux vaccins adjuvés selon l’invention sont utilisés dans la prophylaxie médicale des infections virales humaines et animales provoquées par les Orthomyxoviridae , les Paramyxoviridae , les Coronaviridae , les Flaviviridae , les Retroviridae , les Matonaviridae , les Herpesviridae , les Hepadnaviridae , les Adenoviridae , les Reoviridae , les Picornaviridae et les Papillomaviridae . Composition médicamenteuse caractérisée par le fait qu’elle contient des molécules entières ou fragmentées de globulines sériques dotées d’activités antivirales dont une au moins est de type Alpha 1-Anti Trypsine (A1AT), de type Alpha 2- Macroglobuline (A2M) ou de type Gamma-Globulines Anticorps (GGA). Composition médicamenteuse selon la revendication 1 caractérisée par le fait que les procédés de préparation des globulines (A1AT), (A2M) et (GGA) utilisent soit des fractionnements physico-chimiques de sérums sanguins humains et animaux, soit des productions biotechnologiques de protéines recombinées ou de peptides de synthèse. Composition médicamenteuse selon les revendications 1 ou 2 caractérisée par le fait que : - l’(A1AT) et l’(A2M) inhibent in vitro l’activité de la trypsine sur un substrat de N-Benzoyl-L-Arginine Ethyl Ester Hydrochloride, - l’(A1AT), l’(A2M) et la (GGA) inhibent in vitro les réactions d’hémagglutinations induites par les virus hémagglutinants tels que les virus grippaux et les coronavirus, - l’(A1AT), l’(A2M) et la (GGA) inhibent in vitro les lésions cytopathiques induites dans les cultures cellulaires sensibles par les virus appartenant aux familles des Orthomyxoviridae, des Paramyxoviridae, des Coronaviridae, - les administrations unitaires ou associées de (A1AT), de (A2M) et de (GGA) à l’animal de laboratoire sensible protègent celui-ci contre l’infection expérimentale concomitante par un virus pathogène d’épreuve, - les administrations unitaires ou associées de (A1AT), de (A2M) et de (GGA) aux animaux de laboratoire démontrent une tolérance et une innocuité satisfaisantes des doses utilisées. Médicament comprenant une composition médicamenteuse selon les revendications 1, 2 ou 3, caractérisé par le fait qu’il contient, à l’état unitaire ou à l’état associé, des molécules entières ou fragmentées d’(A1AT) et/ou d’(A2M) et/ou de (GGA) qui inhibent les Protéases (Pr) et les Hémagglutinines/Estérases (HE) structurales de divers virus. Médicament selon la revendication précédente ou comprenant une composition médicamenteuse selon les revendications 1, 2 ou 3, caractérisé par le fait qu’il contient, sous diverses formes galéniques, des globulines (A1AT), (A2M) et (GGA) associées à un ou plusieurs excipients pharmaceutiques et conditionnées en tubes ou en flacons distributeurs pour applications locales cutanées, buccales, oculaires et nasales et en seringues pour injections parentérales. Médicament selon la revendication 5, caractérisé par le fait qu’il est applicable dans les traitements de diverses maladies humaines et vétérinaires provoquées par des virus appartenant aux familles des Orthomyxoviridae , des Paramyxoviridae , des Coronaviridae , des Retroviridae , des Flaviviridae , des Reoviridae , des Herpesviridae , des Adenoviridae , des Picornaviridae . Vaccin comprenant une composition médicamenteuse selon les revendications 1, 2 ou 3, caractérisée par le fait que les globulines (A1AT), (A2M) et (GGA) sont des adjuvants vaccinaux qui forment des complexes hétéromoléculaires de type « adjuvants-antigènes » avec les Hémagglutinines-Estérases (HE) et les Protéines (Pr) constitutives de divers virus. Vaccin selon la revendication précédente caractérisé par le fait que les antigènes des complexes hétéromoléculaires sont constitués de virions naturels ou recombinés, entiers ou fragmentés, ou formés de protéines virales recombinées, et sont vectorisés et ciblés par les adjuvants vaccinaux sur les récepteurs spécifiques des cellules du système immunitaire. Vaccin selon les revendications 7 ou 8 caractérisé par le fait qu’ils induisent une forte immunité systémique post-vaccinale, humorale et cellulaire, évaluable par divers tests immunologiques in vitro et in vivo. Vaccin adjuvé selon les revendications 7, 8 ou 9 caractérisé par le fait qu’il est conditionné, sous forme unitaire monovalente ou sous forme associée multivalente, utilisable dans la prévention des maladies humaines et animales provoquées par les virus appartenant aux familles des Orthomyxoviridae , des Paramyxoviridae , des Coronaviridae , des Flaviviridae , des Retroviridae , des Hepadnaviridae , des Herpesviridae , des Adenoviridae , des Reoviridae , des Picornaviridae et des Papillomaviridae .