Brevet FR3125410A1 — publié le 20230127

La présente invention consiste en une composition de protéines de légumineuse, préférentiellement de pois ou de féverole, dont le degré d’hydrolyse est inférieur à 10%, en particulier pour une utilisation thérapeutique, de préférence dans la prévention et/ou le traitement d’une maladie susceptible d’être traitée par une activation de la synthèse du FGF19. METHODE D’ACTIVATION DE LA SYNTHESE DU FGF19 La présente invention consiste en une composition de protéines de légumineuse, préférentiellement de pois ou de féverole, dont le degré d’hydrolyse est inférieur à 10%, en particulier pour une utilisation thérapeutique, de préférence dans la prévention et/ou le traitement d’une maladie susceptible d’être traitée par une activation de la synthèse du FGF19. Art antérieur Un fibroblaste est une cellule humaine présente dans le tissu conjonctif. Le rôle le plus important des fibroblastes est de maintenir la matrice extracellulaire des tissus conjonctifs, et de réparer les lésions dues à un traumatisme. Ils servent aussi à réguler l'organisation et la différenciation des cellules des tissus environnants. Ces fibroblastes vont entre-autre sécréter la matrice extracellulaire, c'est-à-dire les protéines qui forment les fibres du tissu conjonctif et les glycoprotéines de la substance fondamentale. Ils interviennent également dans le métabolisme des lipoprotéines (LDL) et du cholestérol. Les facteurs de croissance des fibroblastes (ou FGF, acronyme anglais de Fibroblast Growth Factor) forment une famille comportant 23 protéines identifiées à ce jour chez l'homme (FGF1, FGF2... FGF23) qui activent la migration et la multiplication des fibroblastes. Ces facteurs sont généralement sécrétés par des fibroblastes. Le FGF19 (pour l’acronyme anglais de « Fibroblast growth factor 19 ») est une protéine appartenant à cette famille des facteurs de croissances des fibroblastes. Sa synthèse est activée par le FXR (pour l’acronyme anglais de « Farnesoid X receptor »), lui-même stimulé par les sels biliaires, ce qui a pour conséquence d'inhiber la néoglucogenèse et la synthèse des sels biliaires et d'activer la synthèse protéique et du glycogène. Il joue également sur le métabolisme lipidique et du calcium. Chez l’Homme, un taux sérique bas en FGF19 est en rapport avec des formes plus graves de stéatose hépatique non alcoolique ou NASH ( Alisi A, Ceccarelli S, Panera N et al. Association between serum atypical fibroblast growth factors 21 and 19 and pediatric nonalcoholic fatty liver disease, PLoS One, 2013;8:e6716) . Son utilisation afin de lutter contre la NASH a donc été étudiée. Sur un modèle animal, il semble hélas favoriser la formation d'un carcinome hépatocellulaire. Un analogue de la molécule a été développé, sans activité d'oncogenèse. Il semble être prometteur dans le traitement de la stéatose hépatique non alcoolique, diminuant le contenu en lipides des cellules hépatiques. L’utilisation d’un analogue est cependant contraignante du fait de la nécessité de la synthèse exogène dudit analogue et de sa consommation en tant que médicament. Il existe donc un besoin insatisfait de naturellement activer la synthèse in-vivo de FGF19 pour prévenir ou traiter la NASH. La sarcopénie est un syndrome gériatrique se caractérisant dans un premier temps par une diminution des capacités musculaires due à l'âge et qui en s’aggravant sera à l’origine d’une détérioration de la force musculaire et des performances physiques. La sarcopénie observée chez la personne âgée est imputable au processus de vieillissement mais peut être accélérée par des facteurs pathologiques et comportementaux tels que la dénutrition et la sédentarité. Le FGF19 est récemment apparu comme une opportunité afin de lutter contre la prévalence de la sarcopénie ( « Fibroblast growth factor 19 regulates skeletal muscle mass and ameliorates muscle wasting in mice. » Benoit & al., Nat Med. 2017 Aug;23(8):990-996 ). Tout comme le traitement de la NASH, Il existe donc un besoin insatisfait de naturellement activer la synthèse in-vivo de FGF19 afin de lutter contre la prévalence de ce syndrome. Résumé Il est du mérite de la demanderesse d’avoir mis en évidence qu’une composition de protéines de légumineuse, particulièrement de protéines de pois légèrement hydrolysées ou de protéines de féverole non hydrolysées permettait d’activer la synthèse in-vitro de FGF19 dans des cultures cellulaires humaines, en particulier lorsque ces protéines représentent l’unique source protéique. Leurs ingestions quotidiennes dans la ration alimentaire permettent donc d’envisager de naturellement surexprimer la synthèse de FGF19 et donc lutter contre la prévalence ou le traitement de syndromes tels que la NASH ou la sarcopénie, citées ici de manière préférentielle et non exhaustives. La présente invention consiste donc tout d’abord en une composition de protéines de légumineuse, préférentiellement de pois ou de féverole, dont le degré d’hydrolyse est inférieur à 10% pour une utilisation thérapeutique chez un sujet qui en a besoin, de préférence pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une maladie susceptible d’être traitée par une activation de la synthèse du FGF19, notamment une maladie associée à une dérégulation de la voie de signalisation du FGF19. La présente invention consiste également en une composition pharmaceutique destinée à surexprimer le FGF19 comportant des protéines de légumineuse, préférentiellement de pois ou de féverole, dont le degré d’hydrolyse est inférieur à 10% et optionnellement un excipient pharmaceutiquement acceptable. L’invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée ci-dessous Fig. 1 montre les effets des différents digestats sur l’expression du FGF19. Les cellules HT29 ont été exposées aux différents digestats protéiques (DP) seuls ou en combinaison avec un agoniste FXR. Fig. 2 montre l’augmentation de l’expression de l’ARNm FGF19 suite au traitement de cellules HT29 aux digestats RQ3 et RQ7. Les cellules HT29 ont été exposées à GW4064 à 0,1, 0,5 et 1 µM et à un agoniste FXR naturel, l’acide chenodeoxycholique (CDCA) à 50 µM seul ou en combinaison pendant 6h avec les extraits RQ3 ou RQ7. montre l’augmentation de la production et la sécrétion de la protéine FGF19 suite au traitement de cellules HT29 aux digestats RQ3 et RQ7. Les cellules HT29 ont été exposées à GW4064 à 0,1, 0,5 et 1 µM et à un agoniste FXR naturel, l’acide chenodeoxycholique (CDCA) à 50 µM seul ou en combinaison pendant 6h (gauche) et 24h (droite) avec les extraits RQ3 ou RQ7. Fig. 3 montre l’augmentation du niveau d’expression du FGF19 (ARNm) suite au traitement de co-culture de cellules Caco-2 et HT29-MTX avec des digestats RQ3 et RQ7. Composition de protéines de légumineuse dont le degré d’hydrolyse est inférieur à 10%, contenant de préférence plus de 90% en poids de globulines par rapport au poids total des protéines, pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une maladie susceptible d’être traitée par une activation de la synthèse du FGF19 chez un sujet, caractérisée en ce que ladite maladie est la sarcopénie ou la stéatohépatite non alcoolique. Composition pour l’utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que lesdites protéines de légumineuse sont la seule source protéique au sein de la composition. Composition pour l’utilisation selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que les protéines de légumineuse sont des protéines de pois dont le degré d’hydrolyse est préférentiellement compris entre 6% et 8%. Composition pour l’utilisation selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que les protéines de légumineuse sont des protéines de féverole dont le degré d’hydrolyse est compris entre 0% et 5%. Composition pour l’utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée en ce que le sujet est un mammifère, de préférence un être humain, préférentiellement une personne ayant plus de 40 ans. Composition pour l’utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 5 comprenant en outre un agoniste de FXR choisis parmi : obeticholic acid (OCA), Chenodeoxycholic acid (CDCA), 6α-ethyl-chenodeoxycholic acid (6-ECDCA), Alisol B 23-acetate (AB23A), Cafestol, Fexaramine, GW4064 (3-(2,6-Dichlorophenyl)-4-(3’-carboxy-2-chlorostilben-4-yl)oxymethyl-5-isopropylisoxazole) et Tropifexor, de préférence GW4064 et Chenodeoxycholic acid (CDCA). Composition pharmaceutique apte à surexprimer la synthèse du FGF19 comportant des protéines de légumineuse dont le degré d’hydrolyse est inférieur à 10% et optionnellement un excipient pharmaceutique acceptable, de préférence caractérisée en ce que lesdites protéines de légumineuse sont la seule source protéique au sein de ladite composition. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 caractérisée en ce que les protéines de légumineuse sont : - des protéines de pois dont le degré d’hydrolyse est préférentiellement compris entre 6% et 8%, ou - des protéines de féverole dont le degré d’hydrolyse est compris entre entre 0% et 5%. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 ou 8 comprenant en outre un agoniste de FXR choisis parmi : obeticholic acid (OCA), Chenodeoxycholic acid (CDCA), 6α-ethyl-chenodeoxycholic acid (6-ECDCA), Alisol B 23-acetate (AB23A), Cafestol, Fexaramine, GW4064 (3-(2,6-Dichlorophenyl)-4-(3’-carboxy-2-chlorostilben-4-yl)oxymethyl-5-isopropylisoxazole) et Tropifexor, de préférence GW4064 et Chenodeoxycholic acid (CDCA).