Brevet FR3122837A1 — publié le 20221118

La présente invention a pour objet des nanoclusters de cuivre caractérisés en ce qu’ils : - sont recouverts à leur surface d’une couche mixte comprenant de l’histidine (His) et des ions acétate (Ac), - présentent une forme sphérique, - présentent un diamètre hydrodynamique allant de 0,6 à 2,0 nm, et de préférence de 1,3 nm, - présentent un diamètre de cœur métallique allant de 0,5 à 1,5 nm, et de préférence de 1,0 nm, - présentent une stabilité dans le temps allant de 5 à 12 semaines, - présentent des propriétés spectrophotométriques, avec un épaulement sur le spectre UV-Visible à 325 ± 10 nm et un spectre de fluorescence avec des longueurs d’onde d’excitation allant de 365 à 395 nm et des longueurs d’onde d’émission allant de 445 à 475 nm, lesdits nanoclusters de cuivre étant désignés par la formule « CuNC@HisAc ». L’invention concerne encore un procédé de préparation des nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc. L’invention a encore pour objet les nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc pour une utilisation dans le traitement des pathologies liées à un déficit en cuivre, et en particulier la maladie de Menkes. Nanoclusters de cuivre, leurs procédés d’obtention et leur application dans le traitement de la maladie de Menkes La présente divulgation relève du domaine de la chimie, et plus particulièrement de la chimie pharmaceutique. L’invention concerne des nanoclusters de cuivre, leurs procédés d’obtention et leurs applications dans le traitement de maladies impliquant un déficit en cuivre, et plus particulièrement dans le traitement de la maladie de Menkes. La maladie de Menkes est une maladie génétique rare de transmission liée à l’X (X 21.1), qui touche essentiellement les garçons et qui a une occurrence correspondant à une naissance sur 300 000 en Europe, soit deux naissances chaque année en France. La maladie de Menkes est consécutive à un déficit en cuivre chez le patient. Le cuivre est un oligo-élément clé rentrant dans la composition de nombreuses enzymes clés du métabolisme et est donc indispensable à la survie de l’organisme. Dans le cas de la maladie de Menkes, un transporteur du cuivre, la protéine ATPase 7A, n’est pas fonctionnelle. De ce fait, le cuivre apporté par l’alimentation ne peut être absorbé, ce qui entraîne un déficit profond en cuivre de l’organisme. De plus, ce transporteur permet le passage du cuivre dans le cerveau, ce qui fait que l’administration de cuivre au niveau sanguin ne peut guérir ces patients car cela ne traite pas l’atteinte neurologique de la maladie., Outre le retard profond du développement psychomoteur, les enfants atteints de la maladie de Menkes présentent une hypotonie majeure, une épilepsie rebelle aux traitements anticonvulsivants, des épisodes d’hypothermie, d’hypotension etc. Il existe aussi des anomalies cutanéo-phanériennes avec un défaut de pigmentation, une peau pâle et sèche, des cheveux fragiles, secs et anormaux (Kinky hairs). Il peut également y avoir des anomalies vasculaires causant des hématomes sous-duraux ainsi que des problèmes de minéralisation osseuse. A ce jour la maladie de Menkes reste incurable et le décès survient en général précocement dans l’enfance (durée de vie inférieure à 5 ans). La seule option thérapeutique disponible concerne l’utilisation d’un complexe cuivre-histidine (l’histidinate de cuivre) fourni par l'Agence Générale des Equipements et Produits de Santé (AGEPS) de l'Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP). Ce produit est administré par voie parentérale (sous-cutanée). Ce traitement rend le cuivre disponible dans le compartiment sanguin, mais, comme cela est expliqué ci-dessus, ne permet pas son passage au niveau du cerveau et ne guérit donc pas l’atteinte neurologique de cette maladie. Il n’existe donc pas à ce jour de solution satisfaisante pour améliorer l’espérance de vie des enfants atteints de la maladie de Menkes et/ou pour améliorer leur qualité de vie. Résumé La présente divulgation vient améliorer la situation puisqu’elle propose une solution visant notamment à remédier aux inconvénients susmentionnés. En effet les nanoclusters de cuivre objets de la présente invention sont aptes à passer la barrière hémato-encéphalique, et donc à apporter du cuivre au cerveau des patients. De plus, ils ne s’accumulent pas, aux doses actuellement utilisées sur modèle murin, dans les organes tels que le foie, la rate, les reins ou les poumons. Les nanoclusters de cuivre de l’invention présentent encore plusieurs autres propriétés avantageuses qui seront décrites plus en détails ci-après. Les nanoclusters de l’invention, de par leurs propriétés avantageuses, sont donc des candidats prometteurs pour améliorer la qualité et l’espérance de vie des patients souffrant de la maladie de Menkes. Un autre but de l’invention est de proposer un procédé simple et rapide de synthèse des nanoclusters de l’invention. La présente invention a pour objet des nanoclusters de cuivre caractérisés en ce qu’ils : - sont recouverts à leur surface d’une couche mixte comprenant de l’histidine (His) et des ions acétate (Ac), - présentent une forme sphérique, - présentent un diamètre hydrodynamique allant de 0,6 à 2,0 nm, et de préférence de 1,3 nm, - présentent un diamètre de cœur métallique allant de 0,5 à 1,5 nm, et de préférence de 1,0 nm, - présentent une stabilité dans le temps allant de 5 à 12 semaines, - présentent des propriétés spectrophotométriques, avec un épaulement sur le spectre UV-Visible à 325 ± 10 nm et un spectre de fluorescence avec des longueurs d’onde d’excitation allant de 365 à 395 nm et des longueurs d’onde d’émission allant de 445 à 475 nm, lesdits nanoclusters de cuivre étant désignés par la formule « CuNC@HisAc ». Les nanoclusters de cuivre objets de l’invention sont des nanoclusters métalliques. Un nanocluster métallique consiste en l’association de dizaines d’atome d’élément métallique (en l’occurrence le cuivre dans l’invention) avec un diamètre de cœur métallique inférieur ou égal à 2,0 nanomètres (nm). Les nanoclusters CuNC@HisAc de l’invention sont constitués d’un cœur métallique de cuivre couvert/recouvert/entouré d’une couche/couronne mixte comprenant de l’histidine et des ions acétate. On peut employer indifféremment dans la demande les termes « couronne » ou « couche » comprenant de l’histidine et des ions acétate. Le terme « mixte » est employé pour indiquer que la couronne ou la couche qui entoure le cœur de cuivre comprend à la fois de l’histidine et des ions acétate. De même, on peut employer indifféremment les verbes « couvrir/recouvrir/entourer » pour indiquer que le cœur de cuivre comprend sur l’ensemble de sa surface une couche/couronne d’histidine et d’ions acétate. L’ensemble du nanocluster de cuivre CuNC@HisAc présente une forme sphérique. La couronne mixte comprenant l’histidine et les ions acétate confère notamment aux nanoclusters de l’invention une très grande stabilité et une faible réactivité. Une « faible réactivité » signifie une faible dégradation en particulier liée à l’oxydation (par exemple due au dioxygène de l’air). La stabilité des nanoclusters de l’invention signifie un maintien de la structure et des propriétés des nanoclusters dans le temps à une température de conservation de 4°C. Les nanoclusters de l’invention présentent des propriétés spectrophotométriques, en particulier de fluorescence, qui sont caractéristiques de cette échelle, à savoir un diamètre de cœur métallique inférieur ou égal à 2 nm, qui est intermédiaire entre la molécule et la nanoparticule. Le diamètre de cœur métallique ou diamètre métallique désigne, comme son nom l’indique, le diamètre formé par le métal cuivre. Le diamètre hydrodynamique prend en compte le diamètre du cœur cuivre et de sa couche/couronne comprenant l’histidine et les ions acétate. Le diamètre hydrodynamique désigne donc le diamètre du nanocluster de cuivre CuNC@HisAc de l’invention. On peut constater que les nanoclusters de l’invention présentent un diamètre de cœur métallique et un diamètre hydrodynamique quasi équivalents (respectivement de 1,0 et 1,3 nm). Les nanoclusters de l’invention sont désignés indifféremment dans ce qui suit par « nanoclusters », « nanoclusters de cuivre », « nanoclusters CuNC@HisAc ». Selon un mode de réalisation de l’invention, les nanoclusters de cuivre se présentent sous forme liquide ou sous forme sèche. On entend par « forme sèche » une forme solide qui peut être réduite en poudre si nécessaire. La forme sèche des nanoclusters est avantageuse notamment en ce qu’elle permet un stockage, une conservation et un transport facile des nanoclusters de l’invention. Selon un mode de réalisation avantageux, les nanoclusters de cuivre de l’invention sont encore caractérisés en qu’ils présentent au moins une des caractéristiques suivantes : - ils sont aptes à passer la barrière hémato-encéphalique, - ils présentent une bonne biodisponibilité, - ils sont biocompatibles, - ils sont biodégradables, - ils sont lyophilisables, - ils ne sont pas toxiques pour l’organisme humain, - ils ne s’accumulent pas dans les organes tels que le foie, la rate, les reins ou les poumons. Le fait que les nanoclusters de l’invention ne soient pas séquestrés dans les dits organes est notamment dû à leur faible taille (diamètre hydrodynamique inférieur ou égal à 2,0 nm. La taille des nanoclusters de l’invention permet une circulation dans le sang plus longue, comparée à des composés de taille plus importante. Les nanoclusters de l’invention possèdent des propriétés de surface les rendant capable de traverser la barrière hémato-encéphalique en utilisant les systèmes de transport de capillaires sanguins cérébraux. En outre, l’histidine permet notamment d’aider à l’adressage du nanocluster au cerveau car l’histidine y est transformée en histamine. La « bonne biodisponibilité » signifie que lorsque les nanoclusters de cuivre sont administrés par voie sous-cutanée, ils atteignent bien la circulation générale et sont bien distribués aux organes cibles. On entend par « biocompatibilité » le fait que les nanoclusters de cuivre sont bien acceptés par les différents organes de l’organisme et permettent une restauration des fonctions biologiques liées au cuproprotéines sans être toxiques pour ces organes. Le fait que les nanoclusters soient biodégradables signifie que leur dégradation libère des substances qui sont métabolisées ou éliminées sans problème par l’organisme (cuivre, histidine et acétate). Le fait que les nanoclusters soient lyophilisables permet notamment de les stocker, conserver et transporter facilement. Les propriétés avantageuses des nanoclusters de l’invention sont notamment dues à la combinaison originale de ses constituants, à savoir le cuivre, l’histidine et les ions acétate. La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation de nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc, caractérisé en ce qu’il comprend les étapes suivantes : - réaction entre de l’acétate de cuivre (II) et de l’histidine afin d’obtenir un mélange d’acétate de cuivre et d’histidine, - réaction entre le mélange d’acétate de cuivre et d’histidine avec de l’acide ascorbique afin d’obtenir un mélange d’acétate de cuivre, d’histidine et d’acide ascorbique, - récupération des nanoclusters de cuivre recouverts à leur surface d’une couche mixte comprenant de l’histidine et des ions acétate. L’acide ascorbique est un réducteur. La réaction entre le mélange d’acétate de cuivre et d’histidine avec l’acide ascorbique est plus particulièrement une réaction de réduction du mélange d’acétate de cuivre et d’histidine avec de l’acide ascorbique. L’acide ascorbique permet notamment d’obtenir des nanoclusters de cuivre dépourvus de toute toxicité. La présente invention résulte notamment de la découverte inattendue des Inventeurs que la combinaison originale des réactifs utilisés, à savoir l’acétate de cuivre, l’histidine et l’acide ascorbique, permet d’obtenir des nanoclusters de cuivre aux propriétés particulièrement avantageuses. L’excellente stabilité des nanoclusters de l’invention en est un exemple. Selon un mode de réalisation de l’invention, les nanoclusters de cuivre peuvent être plus particulièrement préparés selon le protocole « en solution » ou selon le protocole « en phase solide ». Chacune de ces deux voies de synthèse est conforme au procédé ci-dessus décrit. Protocole en solution Selon un mode de réalisation avantageux de l’invention, le procédé de préparation tel que ci-dessus défini est plus particulièrement caractérisé en ce qu’il est effectué sous gaz inerte et en ce que : - l’acétate de cuivre est sous forme de solution et l’histidine est sous forme de poudre, - une solution d’acétate de cuivre et d’histidine est préparée par ajout d’histidine dans la solution d’acétate de cuivre, - la solution d’acétate de cuivre et d’histidine est ajustée à une valeur de pH allant de 11 à 13, et de préférence est de 12, - l’acide ascorbique est sous forme de poudre, - une solution d’acétate de cuivre, d’histidine et d’acide ascorbique est préparée par ajout d’acide ascorbique à la solution d’acétate de cuivre et d’histidine dont le pH a été ajusté aux valeurs susmentionnées, - la solution d’acétate de cuivre, d’histidine et d’acide ascorbique est agitée pendant 2h à 6h, et de préférence 4h, à une température allant de 35°C à 45°C, et de préférence 40°C, - une solution comprenant des nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc est obtenue à l’issue de l’étape précédente d’agitation, - la solution qui comprend les nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc est éventuellement dialysée afin d’obtenir une solution purifiée de nanoclusters de cuivre. La dialyse permet notamment de supprimer tout ce qui n’est pas lié au cœur métallique de cuivre, comme par exemple éventuellement un excès d’histidine ou d’acide ascorbique ou encore du cuivre résiduel éventuellement présent dans la solution de nanoclusters. La couche comprenant l’histidine et les ions acétate est liée au cœur métallique de cuivre par des liaisons de coordination. Le procédé de préparation tel que ci-dessus défini est encore caractérisé en qu’il comprend en outre au moins une caractéristique choisie parmi : - le gaz inerte est de l’azote, - la solution d’acétate de cuivre est préparée par ajout d’acétate de cuivre dans de l’eau ultra pure filtrée, - la solution d’acétate de cuivre présente une concentration allant de 0,5 à 5,0 mM, - la concentration d’histidine est supérieure à la concentration de la solution d’acétate de cuivre, - le pH de la solution d’acétate de cuivre et d’histidine est ajusté à l’aide d’hydroxyde de sodium, - la concentration d’acide ascorbique est égale à la concentration d’histidine, - la solution qui comprend les nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc, éventuellement dialysée, présente une concentration allant de 16 à 160 µg/mL, - la solution qui comprend les nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc, éventuellement dialysée, est lyophilisée afin d’obtenir une forme sèche de nanoclusters de cuivre. Protocole en phase solide Selon un autre mode de réalisation avantageux de l’invention, le procédé de préparation tel que ci-dessus défini est plus particulièrement caractérisé en ce que : - l’acétate de cuivre est sous forme de poudre et l’histidine est sous forme de poudre, - un mélange pulvérulent d’acétate de cuivre et d’histidine est obtenu par mélange de chacune des poudres d’acétate de cuivre et d’histidine, - le mélange pulvérulent d’acétate de cuivre et d’histidine est broyé jusqu’à obtention d’un mélange pulvérulent homogène en couleur, - le mélange pulvérulent homogène d’acétate de cuivre et d’histidine est placé dans un réacteur, - l’acide ascorbique est sous forme de poudre, - l’acide ascorbique est ajouté dans le réacteur comprenant le mélange pulvérulent homogène d’acétate de cuivre et d’histidine, - le mélange pulvérulent d’acétate de cuivre, d’histidine et d’acide ascorbique ainsi obtenu est mis sous agitation, puis de l’eau est ajoutée goutte à goutte dans le réacteur, ladite eau étant de l’eau ultra pure filtrée, - le réacteur est mis sous gaz inerte et à l’abri de la lumière, - le mélange d’acétate de cuivre, d’histidine, d’acide ascorbique et d’eau est maintenu sous agitation dans le réacteur pendant 16h à 36h, et de préférence 24h, - un mélange liquide qui comprend les nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc est obtenu à l’issue de l’étape précédente d’agitation, - le mélange liquide qui comprend les nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc est éventuellement dialysé afin d’obtenir un mélange liquide purifié de nanoclusters de cuivre. La poudre d’acétate de cuivre ci-dessus utilisée est de couleur bleue et la poudre d’histidine est de couleur blanche. Lorsque ces deux poudres sont mélangées on cherche à obtenir une poudre de couleur bleu clair la plus homogène possible. Le procédé de préparation tel que ci-dessus défini est encore caractérisé en qu’il comprend en outre au moins une caractéristique choisie parmi : - la concentration d’histidine est supérieure à la concentration d’acétate de cuivre, - la concentration d’acide ascorbique est égale à la concentration d’histidine, - l’eau ajoutée dans le réacteur est de l’eau ultra pure filtrée, - le gaz inerte est de l’azote, - le mélange liquide qui comprend les nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc, éventuellement dialysé, présente une concentration allant de 1600 à 4000 µg/mL, - le mélange liquide qui comprend les nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc, éventuellement dialysé, est lyophilisé afin d’obtenir une forme sèche de nanoclusters de cuivre. Le lyophilisat est conservé sous azote. Selon un mode de réalisation de l’invention, la forme sèche de nanoclusters de cuivre obtenue à l’issue de la lyophilisation (selon le protocole « solution » ou le protocole « en phase solide ») est conservée sous azote, de préférence dans des flacons, et de préférence à 4°C. Dans de telles conditions, la poudre de nanoclusters de cuivre pourra être conservée pendant une durée de 41 jours sans altération de la stabilité des nanoclusters de cuivre. Selon un autre aspect, la présente invention a également pour objet des nanoclusters de cuivre tels que ci-dessus définis ou susceptibles d’être obtenus selon les procédés tels que ci-dessus définis, pour une utilisation comme médicament. La présente invention a plus particulièrement pour objet des nanoclusters de cuivre tels que ci-dessus définis ou susceptibles d’être obtenus selon les procédés tels que ci-dessus définis pour une utilisation dans le traitement des pathologies liées à un déficit en cuivre. A titre d’exemple(s) de pathologies liées à un déficit en cuivre, on pourra plus particulièrement citer la maladie de Menkes. Les nanoclusters de cuivre de l’invention sont plus particulièrement destinés aux patients atteints d’un déficit en ATPase7A. Parmi les patients atteints d’un déficit en ATPase7A, on pourra citer les patients atteints de la maladie de Menkes, à savoir les enfants. Selon un mode de réalisation de l’invention, les nanoclusters de cuivre sont donc plus particulièrement destinés à une utilisation pédiatrique. Cependant, parmi les patients atteints d’un déficit en ATPase7A, on pourra également citer des patients adultes atteints de la forme atténuée de la maladie de Menkes, à savoir des patients adultes souffrant d’un syndrome de la corne occipitale (SCO). Selon un autre mode de réalisation de l’invention, les nanoclusters de cuivre sont également adaptés pour une utilisation dans le traitement du syndrome de la corne occipitale. L'invention a encore pour objet une composition pharmaceutique renfermant une quantité thérapeutiquement efficace des nanoclusters de cuivre tels que ci-dessus définis ou susceptibles d’être obtenus selon les procédés tels que ci-dessus définis. La quantité de nanoclusters de cuivre pourra varier selon le mode d’administration envisagé, l’âge et le poids du patient. Les nanoclusters de cuivre ou la composition pharmaceutique de l’invention pourront se présenter sous une forme appropriée pour être administrés par voie sous-cutanée ou par voie intraveineuse.Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, les nanoclusters de cuivre sont administrés par voie sous cutanée, de préférence une fois par jour. Selon un mode de réalisation avantageux, les nanoclusters de cuivre ou la composition pharmaceutique de l’invention sont administrés de façon continue via une pompe sous-cutanée. A titre d’exemple, la pompe sous-cutanée est utilisée depuis de nombreuses années dans le traitement du diabète de l’enfant. Le médicament est ainsi administré en continu, via une pompe, que le patient porte sur lui, et qui administre, via un cathéter sous-cutané, le médicament de façon continue. L’invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique de la maladie de Menkes comprenant l’administration chez un sujet d’une quantité thérapeutiquement efficace de nanoclusters de cuivre ou d’une composition pharmaceutique telle que ci-dessus définie. D’autres caractéristiques, détails et avantages apparaîtront à la lecture de la description détaillée ci-après, et à l’analyse des dessins annexés, sur lesquels : Fig. 1 est une représentation schématique d’un nanocluster de cuivre CuNC@HisAc de l’invention, constitué d’un cœur métallique de cuivre entouré d’une couronne mixte comprenant de l’histidine et de l’acétate. Fig. 2 est une analyse par chromatographie ionique des nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc, montrant la présence d’ions d’acétate à la surface du cœur métallique de cuivre. Fig. 3 illustre le diamètre hydrodynamique (en nanomètre) des nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc évalué par diffusion dynamique de la lumière. Fig. 4 illustre le diamètre métallique (en nanomètre) des nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc évalué par microscopie électronique à transmission. Fig. 5 illustre le diamètre hydrodynamique (en nanomètre) des nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc évalué par dispersion de Taylor. Fig. 6 est un spectre UV-Visible des nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc. Fig. 7 est un spectre de fluorescence des nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc. Fig. 8 représente la survie des animaux sur une courbe de Kaplan-Meir en fonction du traitement (traité ou non traité) et de la dose de nanoclusters de cuivre reçue : WT (« Wild-type »), NT (souris hémizygotes non traitées), 1X (souris hémizygotes traitées à la dose de nanoclusters de cuivre 1x, injectée 3 jours par semaine), 2X (souris hémizygotes traitées à la dose de nanoclusters de cuivre 2x, injectée 3 jours par semaine), 4X 3x/semaine (souris hémizygotes traitées à la dose de nanoclusters de cuivre 4x, injectée 3 jours par semaine) et 4X 5x/semaine (souris hémizygotes traitées à la dose de nanoclusters de cuivre 4x, injectée 5 jours par semaine). Le nombre de souris traitées est indiqué pour chaque groupe de souris par la lettre n. Fig. 9 montre un marquage histologique du cuivre par coloration à la rhodanine sur une coupe de tissus de reins issus de souris hémizygotes non traitées (HE NT) et de souris hémizygotes traitées avec une solution de nanoclusters de cuivre à la dose 2x (HE X2). Fig. 10 montre un marquage histologique du cuivre par coloration à la rhodanine sur une coupe de tissus de foie issus de souris hémizygotes non traitées (HE NT), de souris hémizygotes traitées avec une solution de nanoclusters de cuivre à la dose 2x (HE X2). Fig. 11 montre l’analyse de la chaîne respiratoire dans le cerveau de souris hémizygotes non traitées (HE NT) et de souris hémizygotes traitées avec une solution de nanoclusters de cuivre à la dose 2x (HE 2x). Nanoclusters de cuivre caractérisés en ce qu’ils : - sont recouverts à leur surface d’une couche mixte comprenant de l’histidine (His) et des ions acétate (Ac), - présentent une forme sphérique, - présentent un diamètre hydrodynamique allant de 0,6 à 2,0 nm, et de préférence de 1,3 nm, - présentent un diamètre de cœur métallique allant de 0,5 à 1,5 nm, et de préférence de 1,0 nm, - présentent une stabilité dans le temps allant de 5 à 12 semaines, - présentent des propriétés spectrophotométriques, avec un épaulement sur le spectre UV-Visible à 325 ± 10 nm et un spectre de fluorescence avec des longueurs d’onde d’excitation allant de 365 à 395 nm et des longueurs d’onde d’émission allant de 445 à 475 nm, lesdits nanoclusters de cuivre étant désignés par la formule « CuNC@HisAc ». Nanoclusters de cuivre selon la revendication 1, caractérisés en ce qu’ils se présentent sous forme liquide ou sous forme sèche. Nanoclusters de cuivre selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisés en qu’ils présentent au moins une des caractéristiques suivantes : - ils sont aptes à passer la barrière hémato-encéphalique, - ils présentent une bonne biodisponibilité, - ils sont biocompatibles, - ils sont biodégradables, - ils sont lyophilisables, - ils ne sont pas toxiques pour l’organisme humain, - ils ne s’accumulent pas dans les organes tels que le foie, la rate, les reins ou les poumons. Procédé de préparation de nanoclusters de cuivre selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu’il comprend les étapes suivantes : - réaction entre de l’acétate de cuivre (II) et de l’histidine afin d’obtenir un mélange d’acétate de cuivre et d’histidine, - réaction entre le mélange d’acétate de cuivre et d’histidine avec de l’acide ascorbique afin d’obtenir un mélange d’acétate de cuivre, d’histidine et d’acide ascorbique, - récupération des nanoclusters de cuivre recouverts à leur surface d’une couche mixte comprenant de l’histidine et des ions acétate. Procédé de préparation selon la revendication 4, caractérisé en ce qu’il est effectué sous gaz inerte et en ce que : - l’acétate de cuivre est sous forme de solution et l’histidine est sous forme de poudre, - une solution d’acétate de cuivre et d’histidine est préparée par ajout d’histidine dans la solution d’acétate de cuivre, - la solution d’acétate de cuivre et d’histidine est ajustée à une valeur de pH allant de 11 à 13, et de préférence est de 12, - l’acide ascorbique est sous forme de poudre, - une solution d’acétate de cuivre, d’histidine et d’acide ascorbique est préparée par ajout d’acide ascorbique à la solution d’acétate de cuivre et d’histidine dont le pH a été ajusté aux valeurs susmentionnées, - la solution d’acétate de cuivre, d’histidine et d’acide ascorbique est agitée pendant 2h à 6h, et de préférence 4h, à une température allant de 35°C à 45°C, et de préférence 40°C, - une solution comprenant des nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc est obtenue à l’issue de l’étape précédente d’agitation, - la solution qui comprend les nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc est éventuellement dialysée afin d’obtenir une solution purifiée de nanoclusters de cuivre. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en qu’il comprend en outre au moins une caractéristique choisie parmi : - le gaz inerte est de l’azote, - la solution d’acétate de cuivre est préparée par ajout d’acétate de cuivre dans de l’eau ultra pure filtrée, - la solution d’acétate de cuivre présente une concentration allant de 0,5 à 5,0 mM, - la concentration d’histidine est supérieure à la concentration de la solution d’acétate de cuivre, - le pH de la solution d’acétate de cuivre et d’histidine est ajusté à l’aide d’hydroxyde de sodium, - la concentration d’acide ascorbique est égale à la concentration d’histidine, - la solution qui comprend les nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc, éventuellement dialysée, présente une concentration allant de 16 à 160 µg/mL, - la solution qui comprend les nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc, éventuellement dialysée, est lyophilisée afin d’obtenir une forme sèche de nanoclusters de cuivre. Procédé de préparation selon la revendication 4, caractérisé en ce que : - l’acétate de cuivre est sous forme de poudre et l’histidine est sous forme de poudre, - un mélange pulvérulent d’acétate de cuivre et d’histidine est obtenu par mélange de chacune des poudres d’acétate de cuivre et d’histidine, - le mélange pulvérulent d’acétate de cuivre et d’histidine est broyé jusqu’à obtention d’un mélange pulvérulent homogène en couleur, - le mélange pulvérulent homogène d’acétate de cuivre et d’histidine est placé dans un réacteur, - l’acide ascorbique est sous forme de poudre, - l’acide ascorbique est ajouté dans le réacteur comprenant le mélange pulvérulent homogène d’acétate de cuivre et d’histidine, - le mélange pulvérulent d’acétate de cuivre, d’histidine et d’acide ascorbique ainsi obtenu est mis sous agitation, puis de l’eau est ajoutée goutte à goutte dans le réacteur, ladite eau étant de l’eau ultra pure filtrée, - le réacteur est mis sous gaz inerte et à l’abri de la lumière, - le mélange d’acétate de cuivre, d’histidine, d’acide ascorbique et d’eau est maintenu sous agitation dans le réacteur pendant 16h à 36 h, et de préférence 24h, - un mélange liquide qui comprend les nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc est obtenu à l’issue de l’étape précédente d’agitation, - le mélange liquide qui comprend les nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc est éventuellement dialysé afin d’obtenir un mélange liquide purifié de nanoclusters de cuivre. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu’il comprend en outre au moins une caractéristique choisie parmi : - la concentration d’histidine est supérieure à la concentration d’acétate de cuivre, - la concentration d’acide ascorbique est égale à la concentration d’histidine, - l’eau ajoutée dans le réacteur est de l’eau ultra pure filtrée, - le gaz inerte est de l’azote, - le mélange liquide qui comprend les nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc, éventuellement dialysé, présente une concentration allant de 1600 à 4000 µg/mL, - le mélange liquide qui comprend les nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc, éventuellement dialysé, est lyophilisé afin d’obtenir une forme sèche de nanoclusters de cuivre. Procédé selon la revendication 6 ou 8, caractérisé en ce que la forme sèche de nanoclusters de cuivre CuNC@HisAc est conservée sous azote, de préférence dans des flacons, et de préférence à 4°C, ladite poudre pouvant être conservée pendant une durée de 41 jours sans altération de la stabilité des nanoclusters de cuivre. Nanoclusters de cuivre tels que définis à l’une quelconque des revendications 1 à 3 ou obtenus selon le procédé de l’une quelconque des revendications 4 à 9, pour une utilisation comme médicament. Nanoclusters de cuivre tels que définis à l’une quelconque des revendications 1 à 3 ou obtenus selon le procédé de l’une quelconque des revendications 4 à 9, pour une utilisation dans le traitement des pathologies liées à un déficit en cuivre. Nanoclusters de cuivre pour une utilisation selon la revendication 11, caractérisés en ce que la pathologie liée à un déficit en cuivre est la maladie de Menkès. Nanoclusters de cuivre pour une utilisation selon la revendication 12, caractérisés en ce qu’ils sont sous une forme adaptée à une administration par voie sous cutanée. Nanoclusters de cuivre pour une utilisation selon la revendication 12, caractérisés en ce qu’ils sont sous une forme adaptée à une administration continue via une pompe sous-cutanée. Nanoclusters de cuivre pour une utilisation selon la revendication 12, caractérisés ce qu’ils sont destinés à une utilisation pédiatrique.