Brevet FR3116371A1 — publié le 20220520

Procédé de détection d’une transmission infectieuse dans une population La présente invention concerne un procédé de détection d’une transmission infectieuse dans une population, le procédé étant caractérisé en ce qu’il comprend la mise en œuvre, par des moyens de traitement de données (20) d’un client (2), d’étapes de : (b) Pour une pluralité d’isolats d’agent infectieux chacun associé à un individu de ladite population, obtention d’un vecteur de valeurs descriptives dudit isolat ; (c) Pour chaque paire d’un premier isolat (X) et d’un deuxième isolat (Y) de ladite pluralité respectivement associés à un premier individu et un deuxième individu de ladite population : (c1) calcul un premier nombre d’isolats (n(X)) correspondant au nombre d’isolats de ladite pluralité présentant une distance avec le premier isolat (X) inférieure ou égale à une distance de référence entre les premier et deuxième isolats (X, Y), et un deuxième nombre d’isolats (n(Y)) correspondant au nombre d’isolats de ladite pluralité présentant une distance avec le deuxième isolat (Y) inférieure ou égale à ladite distance de référence entre les premier et deuxième isolats (X, Y), chaque distance entre deux isolats étant représentative d’une dissimilarités entre les vecteurs de valeurs descriptives de ces deux isolats ; (c2) estimation d’une probabilité (T XY ) de transmission infectieuse directe entre les premier et deuxième individus en fonction desdits premiers et deuxième nombres d’isolats (n(X), n(Y)) ; (d) Détection ou non d’une transmission infectieuse dans ladite population en fonction des probabilités (T XY ) estimées de transmission infectieuse directe entre chaque paire d’individus. Figure pour l’abrégé : Fig. 1 Procédé de détection d’une transmission infectieuse dans une population DOMAINE TECHNIQUE GENERAL La présente invention concerne le domaine de la surveillance épidémiologique, et concerne en particulier un procédé de détection d’une transmission infectieuse dans une population. ETAT DE L’ART Les bases de la surveillance épidémiologique (détection de nouvelles épidémies et contrôle de leur propagation) peuvent être réduites à la question suivante : si deux isolats de pathogènes sont trouvés chez des individus distincts, quelle est la probabilité que les isolats de pathogènes aient été transmis entre ces individus, que ce soit directement, indirectement ou à partir d'une source commune ? La notion de transmission est liée à l’existence d’un « ancêtre commun » aux isolats de pathogènes trouvés chez ces individus distincts (dits hôtes), et plus précisément au temps écoulé depuis que les isolats pathogènes ont divergé de leur ancêtre commun, appelé techniquement le temps à l'ancêtre commun le plus récent (TMRCA, Time to the Most Recent Common Ancestor). Chez les agents pathogènes, chaque événement de divergence détectable coincide avec un événement de transmission dans le cas (le plus fréquent) où le taux de transmission est supérieur au taux d’évolution. C’est pourquoi le TMRCA d'une paire d’isolats d'agents pathogènes donne une estimation de l'âge du dernier événement de transmission dans l'ascendance des isolats d’agents pathogènes. En d’autres termes, le TMRCA peut être interprété comme une estimation de la durée de la chaîne de transmission (directe ou indirecte) impliquant les hôtes des isolats de pathogènes existants. Un TMRCA court suggère une chaîne de transmission courte et vice-versa. En résumé, la probabilité qu'une paire d'isolats ait été impliquée dans une transmission récente est inversement proportionnelle à leur TMRCA. On peut par exemple établir qu’une transmission a eu lieu entre les hôtes si le TMRCA est inférieur à un seuil caractéristique du pathogène, par exemple 14 jours pour le coronavirus SARS-CoV-2. Le TMRCA n’est malheureusement pas observable directement et doit être estimé à partir des caractéristiques observables des isolats d'agents pathogènes, généralement en mesurant la « dissimilarité » entre les isolats. En particulier, on peut séquencer le génome des isolats, et mesurer la « distance génétique » entre les isolats, c’est-à-dire le nombre de différences entre les séquences d'ADN des isolats. Ces différences s'accumulent en effet à la suite de mutations d'ADN dont le nombre est directement lié au TMRCA. Cette méthode génétique apporte satisfaction, mais est lente et chère. Il faut généralement plusieurs jours pour avoir les résultats du séquençage, ce qui est problématique dans un contexte épidémique. De plus, les limites de la méthode génétique ne la rendent pas applicable à une surveillance épidémique automatisée sur un grand nombre d’isolats. Alternativement, on peut utiliser d'autres caractéristiques des isolats pour estimer la probabilité de transmission entre une paire d'isolats. Dans ce cas, les informations génotypiques non disponibles sont remplacées par des informations phénotypiques disponibles générées dans le cadre des diagnostics microbiologiques, facilement obtenables. Les informations phénotypiques incluent généralement les espèces des isolats et leur profil de sensibilité aux antimicrobiens. Le problème est qu’on peut difficilement calculer une dissimilarité, et on se contente de considérer que seuls des isolats qui partagent des profils identiques ont été transmis récemment. Cette approche « identité implique transmission » est la pierre angulaire des méthodes actuelles de détection automatisée des épidémies à l'aide de données phénotypiques (Approche WHONET-SaTSCan, voir Tsutsui, A., Yahara, K., Clark, A., Fujimoto, K., Kawakami, S., Chikumi, H., … Stelling, J. (2019). Automated detection of outbreaks of antimicrobial-resistant bacteria in Japan. The Journal of Hospital Infection, 102(2), 226–233. doi: 10.1016/j.jhin.2018.10.005 ). Cette approche est bien plus simple mais moins fiable. Contrairement à la méthode génétique qui est de nature quantitative (car un certain nombre de différences génétiques doivent être atteintes pour exclure la transmission (David et al., 2019)), l'approche « identité implique transmission » est binaire et peut exclure à tort des transmissions sur la base de marqueurs qui évoluent très rapidement tels que les résistances aux antimicrobiens. La résistance à plusieurs antimicrobiens peut pourtant émerger et régresser chez un même patient (Choi et al., 2008) et des isolats liés épidémiologiquement peuvent présenter différents profils de résistance. Inversement, certains agents pathogènes évoluent très lentement et même l’identité n’est pas suffisante pour garantir l’existence d’une transmission. Il serait par conséquent souhaitable de disposer d’une nouvelle solution de détection d’une transmission infectieuse dans une population, qui soit aussi fiable que les méthodes génétiques, tout en étant plus simple, plus efficace et moins coûteuse. PRESENTATION DE L’INVENTION Selon un premier aspect, la présente invention concerne un procédé de détection d’une transmission infectieuse dans une population, le procédé étant caractérisé en ce qu’il comprend la mise en œuvre, par des moyens de traitement de données d’un client, d’étapes de : (b) Pour une pluralité d’isolats d’agent infectieux chacun associé à un individu de ladite population, obtention d’un vecteur de valeurs descriptives dudit isolat ; (c) Pour chaque paire d’un premier isolat et d’un deuxième isolat de ladite pluralité respectivement associés à un premier individu et un deuxième individu de ladite population : (c1) calcul d’un premier nombre d’isolats correspondant au nombre d’isolats de ladite pluralité présentant une distance avec le premier isolat inférieure ou égale à une distance de référence entre les premier et deuxième isolats, et d’un deuxième nombre d’isolats correspondant au nombre d’isolats de ladite pluralité présentant une distance avec le deuxième isolat inférieure ou égale à ladite distance de référence entre les premier et deuxième isolats, chaque distance entre deux isolats étant représentative d’une dissimilarité entre les vecteurs de valeurs descriptives de ces deux isolats ; (c2) estimation d’une probabilité de transmission infectieuse directe entre les premier et deuxième individus en fonction desdits premiers et deuxième nombres d’isolats ; (d) Détection ou non d’une transmission infectieuse dans ladite population en fonction des probabilités estimées de transmission infectieuse directe entre chaque paire d’individus. Selon des caractéristiques avantageuses et non-limitatives : L’étape (c) comprend une sous-étape préalable (c0) de calcul de la distance de référence entre les premier et deuxième isolats. Ladite probabilité de transmission infectieuse directe entre les premier et deuxième individus décroit lorsque le premier et/ou le deuxième nombre d’isolats croit. Ladite probabilité T XY de transmission infectieuse directe entre les premier et deuxième individus est donnée par la formule T XY =1/(1+n(X)+n(Y)), où n(X) est le premier nombre d’isolats et n(Y) est le deuxième nombre d’isolats. Ledit vecteur de valeurs descriptives d’un isolat comprend un profil de résistance de l’isolat et/ou une liste de pics protéiques de l’isolat. L’étape (b) comprend, pour chaque isolat de ladite pluralité, la mise en œuvre d’un antibiogramme pour déterminer ledit profil de résistance de l’isolat et/ou la mise en œuvre d’une analyse par spectrométrie de masse de l’isolat pour déterminer ladite liste de pics protéiques de l’isolat. Le procédé comprend une étape (a) d’obtention de ladite pluralité d’isolats à partir de prélèvements biologiques sur une pluralité d’individus de ladite population. Une transmission infectieuse dans ladite population est détecté à l’étape (d) s’il existe au moins une paire d’un premier isolat et d’un deuxième isolat de ladite pluralité respectivement associés à un premier individu et un deuxième individu de ladite population telle que ladite probabilité de transmission infectieuse directe entre les premier et deuxième individus estimée à l’étape (c2) est supérieure à un seuil de décision. L’étape (c) est également mise en œuvre pour chaque paire d’un premier isolat et d’un deuxième isolat de ladite pluralité associés à un même individu de ladite population de sorte à estimer une probabilité de référence, l’étape (d) comprenant le calcul dudit seuil de décision en fonction desdites probabilités de transmission infectieuse directe et desdites probabilités de référence. L’étape (d) comprend la mise en œuvre d’une action sur ladite population en fonction du résultat de la détection. Selon un deuxième aspect, l’invention concerne un équipement de détection d’une transmission infectieuse dans une population, caractérisé en ce qu’il comprend des moyens de traitement de données configurés pour implémenter des étapes de : (b) Pour une pluralité d’isolats d’agents infectieux chacun associé à un individu de ladite population, obtention d’un vecteur de valeurs descriptives dudit isolat ; (c) Pour chaque paire d’un premier isolat et d’un deuxième isolat de ladite pluralité respectivement associés à un premier individu et un deuxième individu de ladite population : (c1) calcul d’un premier nombre d’isolats correspondant au nombre d’isolats de ladite pluralité présentant une distance avec le premier isolat inférieure ou égale à une distance de référence entre les premier et deuxième isolats, et d’un deuxième nombre d’isolats correspondant au nombre d’isolats de ladite pluralité présentant une distance avec le deuxième isolat inférieure ou égale à ladite distance de référence entre les premier et deuxième isolats, chaque distance entre deux isolats étant représentative d’une dissimilarité entre les vecteurs de valeurs descriptives de ces deux isolats ; (c2) estimation d’une probabilité de transmission infectieuse directe entre les premier et deuxième individus en fonction desdits premiers et deuxième nombres d’isolats ; (d) Détection ou non d’une transmission infectieuse dans ladite population en fonction des probabilités estimées de transmission infectieuse directe entre chaque paire d’individus. Selon un troisième aspect, l’invention concerne un système comprenant un équipement selon le deuxième aspect et un serveur comprenant des moyens de stockage de données stockant une base de données d’isolats d’agents infectieux, et optionnellement un équipement d’analyse biologique d’isolats d’agents infectieux. Selon un quatrième et un cinquième aspect, l’invention concerne un produit programme d’ordinateur comprenant des instructions de code pour l’exécution d’un procédé selon le premier aspect de détection d’une transmission infectieuse dans une population ; et un moyen de stockage lisible par un équipement informatique sur lequel un produit programme d’ordinateur comprend des instructions de code pour l’exécution d’un procédé selon le deuxième aspect de détection d’une transmission infectieuse dans une population. PRESENTATION DES FIGURES D’autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture de la description qui va suivre d’un mode de réalisation préférentiel. Cette description sera donnée en référence aux dessins annexés dans lesquels : [Fig. 1] la figure 1 est un schéma d’une architecture pour la mise en œuvre du procédé selon l’invention ; [Fig. 2] la figure 2 illustre schématiquement les étapes d’un mode de réalisation préféré du procédé selon l’invention ; [Fig. 3] la figure 3 représente trois exemples de distribution d’isolat et les valeurs de premier et deuxième nombre d’isolats et la probabilité de transmission estimée selon un mode de réalisation du procédé selon l’invention. DESCRIPTION DETAILLEE Architecture L’invention concerne un procédé de détection d’une transmission infectieuse dans une population. « Infectieux » fait ici référence à toute infection transmissible, ladite infection impliquant un agent infectieux, i.e. un pathogène, en particulier un virus, une bactérie, un parasite, un champignon, etc. Dans la suite de la description, on fera référence à des isolats d’agents infectieux, c’est-à-dire des échantillons isolés chacun d’un agent infectieux à partir d’un prélèvement biologique sur un individu de ladite population. Ainsi, chaque isolat est associé à un individu de ladite population, dit « hôte » de l’isolat. On note qu’il est tout à fait possible d’avoir plusieurs isolats associés à un même individu, en particulier au cours du temps (cas de prélèvements multiples à des dates différentes), et c’est même souhaitable pour la mise en œuvre d’un mode de réalisation préféré de l’invention, voir plus loin. On note également que l’isolat pathogène peut exister à l’état commensal chez l’hôte, qui ne présente pas nécessairement de maladie clinique. Par transmission infectieuse dans la population, on entend l’existence d’au moins un couple P X , P Y d’individus dans la population P (P X , P X ∈ P) tel que P X et P Y partagent une même origine infectieuse, i.e. soit P X a transmis directement l’infection à P Y , soit P Y a transmis directement l’infection à P X , soit P X et P Y ont été infectés de manière concomitante (par exemple en ayant touché un même objet), en d’autres termes l’existence d’une contamination impliquant à la fois P X et P Y . On parle de transmission infectieuse directement entre P X et P Y . On peut également dire que P X et P Y font partie d’un même « cluster ». Cela s’oppose à un cas dans lequel P X et P Y aurait contracté l’infection de manière indépendante via un hôte intermédiaire, par exemple si deux individus P X’ et P Y’ – potentiellement ne faisant pas partie de ladite population - avaient été infectés de manière concomitante mais P X’ avait infecté P X et P Y’ avait infecté P Y . Dans la suite de la présente description, on appellera par commodité P X le « premier individu » et P Y le « second individu ». Comme expliqué dans l’introduction, l’existence ou non d’une transmission directe entre P X et P Y est liée à la longueur de la chaîne de transmission, et ainsi au caractère « récent » de l’événement d’origine ayant mené à l’infection conjointe de P X et P Y , c’est-à-dire dans une fenêtre temporelle donnée. Par exemple, dans le cas d’une transmission via P X’ et P Y’ , la chaîne de transmission est plus longue, et l’événement d’origine (contamination de P X’ et P Y’ ) est « ancien » de sorte qu’il n’existe pas de transmission directe entre P X et P Y au sens de l’invention. Pour reformuler, on peut considérer que la propriété « il existe une transmission directe entre P X et P Y » est équivalente à « le TMRCA est inférieur à un seuil donné ». Le résultat de ladite détection peut être binaire (transmission avérée ou non), ou probabiliste, i.e. le présent procédé estime une probabilité de transmission infectieuse directe entre individus dans ladite population. Ladite population est un ensemble d’individu identifiés, par exemple les patients d’une unité de soin, d’un service, d’un hôpital, d’un établissement médico-social, etc. Comme l’on verra, le présent procédé est particulièrement performant et peut s’appliquer à des populations élevées et impliquer plusieurs milliers voire dizaines de milliers d’isolats (typiquement 100000 isolats par an sur un hôpital – alors que les méthodes génétiques plafonnaient à 300 isolats). Le présent procédé est mis en œuvre au sein d’une architecture telle que représentée par la , grâce à un serveur 1 et un client 2. Le serveur 1 est un équipement de gestion de données de patient, par exemple un serveur central d’un hôpital, et le client 2 est un équipement d’utilisation (mettant en œuvre le procédé de détection), par exemple un autre serveur d’un médecin ou d’un hôpital. Il est tout à fait possible que les deux équipements 1, 2 soient confondus sous la forme d’un équipement distant, généralement sécurisé pour des questions de confidentialité des données, avec un accès depuis un terminal tel qu’un équipement grand public, notamment un ordinateur de bureau, un portable, etc. Le serveur 1 est typiquement connecté à des équipements d’analyse biologique 10 tel qu’un spectromètre de masse, voir plus loin. Dans tous les cas, chaque équipement 1, 2 est typiquement un équipement informatique distant relié à un réseau local ou un réseau étendu tel que le réseau internet pour l’échange des données. Chacun comprend des moyens de traitement de données 3, 20 de type processeur, et des moyens de stockage de données 4, 21 telle qu’une mémoire informatique, par exemple une mémoire flash ou un disque dur. Le client 2 comprend typiquement une interface utilisateur 22 telle qu’un écran pour interagir, même si comme expliqué elle peut être déportée sur un terminal distant. Le serveur 1 stocke avantageusement comme l’on verra une base de données d’isolats d’agents infectieux, dans laquelle chaque isolat est représenté par un vecteur de valeurs descriptives dudit isolat. On répète que par isolat on entend comme son nom l’indique un échantillon isolé d’un agent infectieux dans un prélèvement biologique (i.e. une population homogène de cet agent infectieux – par exemple une cellule bactérienne unique ou une colonie bactérienne), et ledit vecteur d’un isolat décrit en particulier l’agent infectieux de cet isolat. De manière connue, ledit vecteur de valeurs descriptives d’un isolat peut comprendre un profil de résistance de l’isolat et/ou un spectre tel qu’une liste de pics protéiques de l’isolat (par exemple issu de l’analyse par spectrométrie de masse, notamment MALDI-ToF). Isolats On suppose qu’on dispose d’une pluralité d’isolats. En référence à la , le procédé peut commencer directement par une étape (b) d’obtention, par les moyens de traitement de données 20 du client 2, pour une pluralité d’isolats d’agent infectieux chacun associé à un individu de ladite population, d’un vecteur de valeurs descriptives dudit isolat. Ces vecteurs de valeurs peuvent être déjà stockés sur les moyens de stockage de données 4 du serveur 1 (en particulier dans la base de données évoquée), auquel cas cette étape n’est qu’un chargement de ces vecteurs, mais alternativement (en particulier en cas d’isolats frais, par exemple du jour) comprend pour au moins un isolat la détermination du vecteur de valeurs descriptives de l’isolat, en particulier au moyen de l’équipement d’analyse 10 et/ou des moyens de traitement de données 3 du serveur 1. Plus précisément, on vient analyser biologiquement l’isolat pour déterminer son vecteur de valeurs. Dans le cas où ledit vecteur de valeurs descriptives d’un isolat comprend un profil de résistance de l’isolat et/ou une liste de pics protéiques de l’isolat, l’étape (a) peut comprendre la mise en œuvre d’un antibiogramme pour déterminer ledit profil de résistance de l’isolat et/ou la mise en œuvre d’une analyse par spectrométrie de masse de l’isolat pour déterminer ladite liste de pics protéiques de l’isolat, comme expliqué typiquement grâce à l’équipement d’analyse biologique 10. Les résultats peuvent être récupérés par le serveur 1 (avantageusement automatiquement) et stockés dans lesdits moyens de stockage de données 4 du serveur 1 de sorte à enrichir ladite base de données. Naturellement, l’étape (b) peut être précédée d’une étape (a) d’obtention de ladite pluralité d’isolats à partir de prélèvements biologiques sur une pluralité d’individus de ladite population. En pratique il est nécessaire que chaque isolat soit physiquement obtenu une fois, et ensuite lorsque le vecteur de valeurs descriptives de l’isolat est généré et mis à disposition (en particulier sur le serveur 2), il peut être réutilisé à l’infini. La présente invention s’inscrit typiquement dans le contexte d’un hôpital dans lequel de nombreux prélèvement sont faits tous les jours sur un certain nombre de patients, permettant de constituer autant d’isolats. On suppose donc à l’issue de l’étape (b) que lesdits moyens de traitement de données 20 du client 2 ont accès auxdits vecteurs. Métrique de densité de voisinage Le présent procédé propose une métrique innovante, dit N-métrique (pour « neighborhood metric ») ou métrique de densité de voisinage, permettant d’estimer efficacement la probabilité d’une transmission infectieuse directe entre deux individus de ladite population, sans la nécessité d’analyses génétiques. Les analyses évoquées avant (antibiogramme et/ou spectrométrie de masse) sont en effet bien plus facilement accessibles, rapides et peu couteuses. Ladite probabilité de transmission directe entre deux individus est, techniquement, la probabilité qu’il n’existe pas d’hôte intermédiaire entre lesdits individus dans la population. Cela revient à faire l’hypothèse simplificatrice que toute transmission a lieu dans cette population ou, de façon équivalente, qu’aucun individu de la population ne peut être infecté par un tiers en dehors de la population. L’idée est de constater que la probabilité que deux isolats « similaires » (en termes phylogénétiques) appartiennent à une chaîne de transmission dépend de la distribution des marqueurs dans la population d'agents infectieux : deux isolats similaires avec un phénotype fréquent sont beaucoup moins susceptibles d'être liés épidémiologiquement que deux isolats similaires avec un phénotype très rare. Par exemple, une paire d'isolats de Serratia marcescens phénotypiquement identiques et inhabituels est plus susceptible de partager un lien de transmission qu'une paire identique d' Escherichia coli omniprésente, car ces derniers ont beaucoup plus de parents potentiels, conformément au bon sens dans la pratique clinique. La présente invention utilise astucieusement une approche quantitative et probabiliste pour dériver la probabilité de transmission, en considérant la distribution des phénotypes dans la population d'agents infectieux lors de l'estimation de cette probabilité. L’objectif est de proposer une mesure indirecte de la probabilité de transmission directe de deux isolats d’agent infectieux entre deux individus d’une population, en l'absence de séquences d'ADN et d'estimations des TMRCA entre les isolats. L’autre intérêt de cette approche est qu’on obtient une métrique puis une probabilité qui est directement exploitable, et non un temps comme le TMRCA qui doit être comparé à un temps de référence qui reste difficile à déterminer. Plus précisément, la métrique et la probabilité de transmission sont directement liées, et comme l’on verra la probabilité est typiquement inversement proportionnelle à la métrique. Ainsi, dans une étape (c) principale pour chaque paire d’un premier isolat X et d’un deuxième isolat Y de ladite pluralité respectivement associés à un premier individu P X et un deuxième individu P Y de ladite population P, on calcule ladite métrique de densité de voisinage notée N XY pour estimer la probabilité T XY de transmission infectieuse directe entre les premier et deuxième individus P X , P Y . L’étape (c) comprend une sous-étape (c1) de calcul d’un premier nombre d’isolats n(X) correspondant au nombre d’isolats de ladite pluralité présentant une distance avec le premier isolat X inférieure ou égale à une distance de référence entre les premier et deuxième isolats X, Y, et un deuxième nombre d’isolats n(Y) correspondant au nombre d’isolats de ladite pluralité présentant une distance avec le deuxième isolat Y inférieure ou égale à ladite distance de référence entre les premier et deuxième isolats X, Y, chaque distance entre deux isolats étant représentative d’une dissimilarité entre les vecteurs de valeurs descriptives de ces deux isolats. Ladite distance de référence entre les premier et deuxième isolats X, Y, notée D XY , est avantageusement calculée dans une sous-étape préalable (c0). Par « dissimilarité » entre deux vecteurs, on entend une valeur basse voire nulle lorsque les vecteurs sont identiques, et élevée lorsque les vecteurs sont différents. On ne sera limité à aucune fonction de distance D particulière et on pourra utiliser notamment toute norme sur l’espace des vecteurs de valeurs descriptives d’isolats, et en particulier définir que la distance entre deux isolats est donnée comme la norme de la différence desdits vecteurs, i.e. D XY =||V X -V Y ||, avec V X et V Y les vecteurs respectifs du premier et du deuxième isolat X, Y. On peut ainsi par exemple utiliser : La distance de Manhattan, i.e. ||V X -V Y ||=Σ|V Xi -V Yi | La distance euclidienne, i.e. ||V X -V Y ||= √Σ(V Xi -V Yi )² La distance de Minkowski, i.e. ||V X -V Y ||= p √Σ|V Xi -V Yi | p La distance de Tchebychev, i.e. ||V X -V Y ||=sup|V Xi -V Yi | Etc. De manière particulièrement préférée, on peut même utiliser une distance composite fonction des valeurs dudit vecteur, i.e. dépendant des paramètres représentés par ces valeurs, typiquement la distance de Gower ou une variante de celle-ci. Au niveau des taxons, D peut être la divergence phylogénétique connue entre les taxons estimée à partir du taux d'évolution dérivé des protéines ribosomales (voir Jauffrit, F., Penel, S., Delmotte, S., Rey, C., de Vienne, D. M., Gouy, M., … Brochier-Armanet, C. (2016). RiboDB Database: A Comprehensive Resource for Prokaryotic Systematics. Molecular Biology and Evolution, 33(8), 2170–2172. doi: 10.1093/molbev/msw088 ). Bien que la transmission épidémiologique entre différents taxons ait une probabilité nulle, on peut conserver la divergence inter-taxons pour l'exhaustivité et les développements futurs du modèle qui pourraient impliquer une probabilité de transfert de gènes de résistance horizontale, qui est proportionnelle à la proximité des taxons. Au niveau du spectre de masse, D peut être la divergence entre les spectres MALDI-ToF (voir Christner, M., Trusch, M., Rohde, H., Kwiatkowski, M., Schlüter, H., Wolters, M., … Hentschke, M. (2014). Rapid MALDI-TOF mass spectrometry strain typing during a large outbreak of Shiga-Toxigenic Escherichia coli. PloS One, 9(7), e101924. doi: 10.1371/journal.pone.0101924 ). Plusieurs métriques de divergence sont étudiées pour la congruence avec la divergence basée sur le taxon et la résistance. Au niveau du profil de résistance, D peut être la distance de Gower généralisée entre les profils de résistance par molécule, en utilisant des données quantitatives, notamment les concentrations minimales inhibitrices des molécules, lorsqu'elles sont disponibles. Les distances impliquant des valeurs manquantes peuvent être calculées comme la distance moyenne entre les valeurs non manquantes. Dans tous les cas, la distance de référence D XY permet de définir un « voisinage » desdits premier et deuxième isolats X, Y, comme l’on voit sur la . Dans cette figure, on a représenté pour trois distributions d’isolats un cercle de rayon D XY centré sur chacun des premier et deuxième isolats X, Y. Plus précisément, un isolat dans le cercle de rayon D XY centré sur le premier isolat X présente une distance avec le premier isolat X inférieure ou égale à D XY . Similairement, un isolat dans le cercle de rayon D XY centré sur le deuxième isolat Y présente une distance avec cet isolat inférieure ou égale à D XY . Naturellement, un isolat peut être dans les deux voisinages. A noter que la « distance » est ici toujours en termes de distance vectorielle, i.e. de dissimilarité entre leurs vecteurs. Lesdits premier et deuxième nombres n(X) et n(Y) correspondent ainsi au nombre d’isolats respectivement dans le voisinage du premier et du deuxième isolat X, Y. En termes d’interprétation, on comprend que les nombres n(X), n(Y) sont croissants par rapport à D XY (plus les premiers isolats X, Y sont différents, plus leur voisinage est grand, et donc plus la probabilité qu’on rencontre des isolats dans ce voisinage est élevée) et décroissants par rapport à leur rareté (plus un isolat est rare, moins son voisinage contiendra d’autres isolats). Préférentiellement, on ne compte pas les premiers et deuxièmes isolats X, Y dans leurs voisinages respectifs (mais uniquement les « autres » isolats de ladite pluralité). Dans la , l’exemple A montre deux isolats X, Y similaires et rares. On a n(X)=n(Y)=0. L’exemple B montre deux isolats X, Y similaires mais communs. On a n(X)=n(Y)=3. L’exemple C montre deux isolats X, Y dissimilaires, avec X commun. On a n(X)=9 et n(Y)=3. On comprend qu’il faut réaliser un grand nombre de calculs de distance pour calculer les premier et deuxième nombres. Ainsi on peut optimiser de manière connue en incorporant une matrice de dissimilarité par paire dans un espace euclidien de dimension inférieure par décomposition en vecteurs propres, puis en réduisant les calculs à un problème de recherche classique de voisins proches à rayon fixe résolu en utilisant des méthodes efficaces et parallélisables (par exemple la méthode t-SNE « distributed stochastic neighbor embedding »). Dans une étape (c2), on estime la probabilité T XY de transmission infectieuse directe entre les premier et deuxième individus en fonction desdits premiers et deuxième nombres d’isolats n(X), n(Y), préférentiellement uniquement en fonction des premier et deuxième nombres n(X), n(Y). Comme expliqué cette étape (c2) comprend préférentiellement le calcul intermédiaire de la métrique de densité de voisinage N XY associée à la paire d’isolats X, Y, en fonction de leurs premier et deuxième nombres n(X), n(Y), préférentiellement uniquement en fonction des premier et deuxième nombres n(X), n(Y) ; la probabilité T XY de transmission infectieuse directe entre les premier et deuxième individus P X , P Y étant ensuite estimée à partir de la métrique N XY , préférentiellement uniquement en fonction de la métrique N XY . Il reste bien entendu possible de calculer directement la probabilité T XY à partir des premier et deuxième nombres n(X), n(Y). Le présent procédé n’est pas limité à une formule particulière liant la métrique de densité de voisinage N XY avec n(X) et n(Y), ou à une formule particulière liant la probabilité de transmission T XY avec la métrique N XY , il suffit que T XY décroisse lorsque le premier et/ou le deuxième nombre d’isolats n(X), n(Y) croit, et en particulier que N XY croisse lorsque le premier et/ou le deuxième nombre n(X), n(Y) croit et que T XY décroisse lorsque N XY croît. En effet, le nombre d’isolats dans un voisinage témoigne de la variété d’alternatives possibles à une transmission infectieuse directe entre X et Y. Plus les voisinages sont « peuplés », ou denses, plus l’origine de la transmission dans la population d’hôtes peut être multiple et donc plus une transmission directe entre X et Y est incertaine. Au contraire, si les voisinages sont vides, ou peu denses, cela signifie qu’il n’y a pas d’autres chemins possibles qu’une transmission entre X et Y. En d’autres termes, la vraisemblance d’une transmission directe entre X et Y décroît avec la densité du voisinage de X et Y. De manière préférée, on prend les formules N XY =1+n(X)+n(Y) et T XY =1/N XY , que l’on combine pour obtenir T XY =1/(1+n(X)+n(Y)). On pourra utiliser de nombreuses autres formules telles que N XY =(1+n(X)(1+n(Y)) et/ou T XY =e -N XY , etc. Dans la , l’exemple A montre deux isolats X, Y similaires et rares. On a TXY=1/(1+0+0)=100%. L’exemple B montre deux isolats X, Y similaires mais communs. On a TXY=1/(1+3+3)=14.3%. L’exemple C montre deux isolats X, Y dissimilaires, avec X commun. On a TXY=1/(1+9+2)=8.3%. Dans une étape (d), on détecte ou non une transmission infectieuse dans ladite population en fonction des probabilités T XY estimées de transmission infectieuse directe entre chaque paire d’individus. Par exemple, on peut déterminer qu’une transmission a eu lieu s’il existe au moins une paire d’un premier isolat X et d’un deuxième isolat Y pour lesquels la probabilité T XY de transmission infectieuse directe entre les premier et deuxième individus P X , P Y associés à ces isolats est supérieure à un seuil donné, dit seuil de décision, par exemple 80%. Le seuil de décision peut ainsi être prédéterminé, mais alternativement et de manière préférée il peut être également calculé dans l’étape (d), sur la base desdites probabilités T XY mais également de probabilités de transmission infectieuses calculées pour une paire d’isolats de ladite pluralité associés au même individu (i.e. un premier et un deuxième isolat X 1 et X 2 du même individu P X , probabilité notées abusivement T XX pour l’individu P X ). On comprendra bien entendu que la notion de « transmission infectieuse directe » ne s’applique plus si le premier et le deuxième individu sont le même, et on parlera plutôt de probabilité « de référence » (pour ledit individu P X ). A ce titre, l’étape (c) est avantageusement également mise en œuvre pour chaque paire d’un premier isolat X 1 et d’un deuxième isolat X 2 de ladite pluralité associés à un même individu de ladite population (i.e. au final pour chaque paire d’isolats possible). On a pour ces paires exactement les mêmes étapes (c1) et (c2). Ainsi, le seuil de décision peut être obtenu en comparant la distribution des valeurs des probabilités T dans deux sous-ensembles de paires d’isolats issues de ladite pluralité d’isolats, i.e. deux sous-ensembles de l’ensemble des paires possibles, le premier sous-ensemble étant constitué des paires d’isolats issus du même individu (paires dite « intra-patient », probabilités notées T XX ) et le second sous-ensemble étant constitué des paires d’isolats issues d’individus différents (paires dites « inter-patients », probabilités notées T XY ). Le seuil de décision choisi est par exemple la valeur séparant au mieux les deux groupes de valeurs de probabilités, on pourra l’obtenir par n’importe quelle méthode d’analyse discriminante, par exemple une minimisation de la somme du nombre de T XX inférieures au seuil et de T XY supérieures au seuil. En effet, naturellement les probabilités T XX de références sont en moyenne plus élevées que les probabilités T XY , puisqu’on peut être quasiment sûr que les deux isolats associés à un même individu partagent une même origine récente. Si la valeur de T XY entre des isolats d’individus différents est comparable aux valeurs de probabilité T XX observées précédemment entre des isolats d’un même individu, alors le TMRCA de cette paire d’isolats d’individus différents est comparable au TMRCA que l’on observerait si les isolats provenaient d’un unique individu : cette situation indique une transmission récente. Cette méthode préférentielle de détermination du seuil de décision présente l’avantage de pouvoir être appliquée directement à l’ensemble des agent infectieux présents dans la population, à condition qu’un nombre suffisant de paires d’isolats intra-patient et inter-patients soient disponibles, et de façon à ce que le seuil de décision obtenu pour chaque agent infectieux reflète la diversité des profils des isolats (obtenus par les analyses évoquées avant, dont l’antibiogramme et/ou spectrométrie de masse) dans la population au sein de laquelle une transmission infectieuse doit être détectée. Dans la , on peut donc conclure à l’existence d’une transmission infectieuse directe entre PX et PY dans l’exemple A puisque TXY=100%, et donc une transmission dans ladite population est détectée. Cette étape (d) peut comprendre le déclenchement d’une alerte sur l’interface 22 du client 2 mais également la mise en œuvre d’une action sur ladite population en fonction du résultat de la détection, notamment des mesures de lutte contre l’infection en cas de détection avérée, par exemple de l’allocation de ressources à des services d’hygiène et/ou la mise en œuvre de prélèvements à plus grande échelle. En particulier, la détection d’une transmission dans un service d’un hôpital peut entraîner une désinfection complète du service et/ou un test systématique de tous les patients. Alternativement ou en complément, l’étape (d) peut comprendre la vérification d’une transmission détectée par analyse génétique. En effet il y aura au maximum une poignée de transmissions entre individus avec une probabilité élevée, de sorte que le nombre de tests génétiques reste bas et peut être effectué rapidement. Equipement, produit programme d’ordinateur Selon un deuxième aspect, l’invention concerne un équipement de détection d’une transmission infectieuse dans une population pour la mise en œuvre du procédé selon le premier aspect, i.e. le client 2. Comme expliqué cet équipement 2 comprend des moyens de traitement de données 20 configurés pour implémenter des étapes de : (b) Pour une pluralité d’isolats d’agents infectieux chacun associé à un individu de ladite population, obtention d’un vecteur de valeurs descriptives dudit isolat ; (c) Pour chaque paire d’un premier isolat X et d’un deuxième isolat Y de ladite pluralité respectivement associés à un premier individu P X et un deuxième individu P Y de ladite population : (c1) calcul d’un premier nombre d’isolats n(X) correspondant au nombre d’isolats de ladite pluralité présentant une distance avec le premier isolat X inférieure ou égale à une distance de référence D XY entre les premier et deuxième isolats (X, Y (le cas échéant après (c0) de calcul de la distance de référence D XY entre les premier et deuxième isolats X, Y), et d’un deuxième nombre d’isolats n(Y) correspondant au nombre d’isolats de ladite pluralité présentant une distance avec le deuxième isolat Y inférieure ou égale à ladite distance de référence D XY entre les premier et deuxième isolats X, Y, chaque distance entre deux isolats étant représentative d’une dissimilarité entre les vecteurs de valeurs descriptives de ces deux isolats ; (c2) estimation d’une probabilité T XY de transmission infectieuse directe entre les premier et deuxième individus en fonction desdits premiers et deuxième nombres d’isolats n(X), n(Y) ; (d) Détection ou non d’une transmission infectieuse dans ladite population en fonction des probabilités T XY estimées de transmission infectieuse directe entre chaque paire d’individus Selon un troisième aspect l’invention concerne un système comprenant un équipement 2 selon le deuxième aspect et un serveur 1 comprenant des moyens de stockage de données 4 stockant une base de données d’isolats d’agents infectieux (chacun représenté par un vecteur de valeurs), et optionnellement un équipement d’analyse biologique 10 d’isolats d’agents infectieux, pour la détermination desdits vecteurs de valeurs représentatifs des isolats. Selon un quatrième et un cinquième aspects, l’invention concerne un produit programme d’ordinateur comprenant des instructions de code pour l’exécution (en particulier sur les moyens de traitement de données 3, 20 du serveur 1 et/ou du client 2) d’un procédé selon le premier aspect de détection d’une transmission infectieuse dans une population, ainsi que des moyens de stockage lisibles par un équipement informatique (une mémoire 4, 21 du serveur 1 et/ou du client 2) sur lequel on trouve ce produit programme d’ordinateur. Procédé de détection d’une transmission infectieuse dans une population, le procédé étant caractérisé en ce qu’il comprend la mise en œuvre, par des moyens de traitement de données (20) d’un client (2), d’étapes de : (b) Pour une pluralité d’isolats d’agent infectieux chacun associé à un individu de ladite population, obtention d’un vecteur de valeurs descriptives dudit isolat ; (c) Pour chaque paire d’un premier isolat (X) et d’un deuxième isolat (Y) de ladite pluralité respectivement associés à un premier individu et un deuxième individu de ladite population : (c1) calcul d’un premier nombre d’isolats (n(X)) correspondant au nombre d’isolats de ladite pluralité présentant une distance avec le premier isolat (X) inférieure ou égale à une distance de référence entre les premier et deuxième isolats (X, Y), et d’un deuxième nombre d’isolats (n(Y)) correspondant au nombre d’isolats de ladite pluralité présentant une distance avec le deuxième isolat (Y) inférieure ou égale à ladite distance de référence entre les premier et deuxième isolats (X, Y), chaque distance entre deux isolats étant représentative d’une dissimilarité entre les vecteurs de valeurs descriptives de ces deux isolats ; (c2) estimation d’une probabilité (T XY ) de transmission infectieuse directe entre les premier et deuxième individus en fonction desdits premiers et deuxième nombres d’isolats (n(X), n(Y)) ; (d) Détection ou non d’une transmission infectieuse dans ladite population en fonction des probabilités (T XY ) estimées de transmission infectieuse directe entre chaque paire d’individus. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l’étape (c) comprend une sous-étape préalable (c0) de calcul de la distance de référence (D XY ) entre les premier et deuxième isolats (X, Y). Procédé selon l’une des revendications 1 et 2, dans lequel ladite probabilité (T XY ) de transmission infectieuse directe entre les premier et deuxième individus décroit lorsque le premier et/ou le deuxième nombre d’isolats (n(X), n(Y)) croit. Procédé selon la revendication 3, dans lequel ladite probabilité T XY de transmission infectieuse directe entre les premier et deuxième individus est donnée par la formule T XY =1/(1+n(X)+n(Y)), où n(X) est le premier nombre d’isolats et n(Y) est le deuxième nombre d’isolats. Procédé selon l’une des revendications 1 à 4, dans lequel ledit vecteur de valeurs descriptives d’un isolat comprend un profil de résistance de l’isolat et/ou une liste de pics protéiques de l’isolat. Procédé selon la revendication 5, dans lequel l’étape (b) comprend, pour chaque isolat de ladite pluralité, la mise en œuvre d’un antibiogramme pour déterminer ledit profil de résistance de l’isolat et/ou la mise en œuvre d’une analyse par spectrométrie de masse de l’isolat pour déterminer ladite liste de pics protéiques de l’isolat. Procédé selon l’une des revendications précédentes, comprenant une étape (a) d’obtention de ladite pluralité d’isolats à partir de prélèvements biologiques sur une pluralité d’individus de ladite population. Procédé selon l’une des revendications 1 à 7, dans lequel une transmission infectieuse dans ladite population est détecté à l’étape (d) s’il existe au moins une paire d’un premier isolat (X) et d’un deuxième isolat (Y) de ladite pluralité respectivement associés à un premier individu et un deuxième individu de ladite population telle que ladite probabilité (T XY ) de transmission infectieuse directe entre les premier et deuxième individus estimée à l’étape (c2) est supérieure à un seuil de décision. Procédé selon l’une des revendications 1 à 7, dans lequel l’étape (c) est également mise en œuvre pour chaque paire d’un premier isolat (X 1 ) et d’un deuxième isolat (X 2 ) de ladite pluralité associés à un même individu de ladite population de sorte à estimer une probabilité (T XX ) de référence, l’étape (d) comprenant le calcul dudit seuil de décision en fonction desdites probabilités (T XY ) de transmission infectieuse directe et desdites probabilités (T XX ) de référence. Procédé selon l’une des revendications 1 à 9, dans lequel l’étape (d) comprend la mise en œuvre d’une action sur ladite population en fonction du résultat de la détection. Equipement (2) de détection d’une transmission infectieuse dans une population, caractérisé en ce qu’il comprend des moyens de traitement de données (20) configurés pour implémenter des étapes de : (b) Pour une pluralité d’isolats d’agents infectieux chacun associé à un individu de ladite population, obtention d’un vecteur de valeurs descriptives dudit isolat ; (c) Pour chaque paire d’un premier isolat (X) et d’un deuxième isolat (Y) de ladite pluralité respectivement associés à un premier individu et un deuxième individu de ladite population : (c1) calcul d’un premier nombre d’isolats (n(X)) correspondant au nombre d’isolats de ladite pluralité présentant une distance avec le premier isolat (X) inférieure ou égale à une distance de référence entre les premier et deuxième isolats (X, Y), et d’un deuxième nombre d’isolats (n(Y)) correspondant au nombre d’isolats de ladite pluralité présentant une distance avec le deuxième isolat (Y) inférieure ou égale à ladite distance de référence entre les premier et deuxième isolats (X, Y), chaque distance entre deux isolats étant représentative d’une dissimilarité entre les vecteurs de valeurs descriptives de ces deux isolats ; (c2) estimation d’une probabilité (T XY ) de transmission infectieuse directe entre les premier et deuxième individus en fonction desdits premiers et deuxième nombres d’isolats (n(X), n(Y)) ; (d) Détection ou non d’une transmission infectieuse dans ladite population en fonction des probabilités (T XY ) estimées de transmission infectieuse directe entre chaque paire d’individus Système comprenant un équipement (2) selon la revendication 11 et un serveur (1) comprenant des moyens de stockage de données (4) stockant une base de données d’isolats d’agents infectieux, et optionnellement un équipement d’analyse biologique (10) d’isolats d’agents infectieux. Produit programme d’ordinateur comprenant des instructions de code pour l’exécution d’un procédé selon l’une des revendications 1 à 10 de détection d’une transmission infectieuse dans une population, lorsque ledit programme est exécuté sur un ordinateur. Moyen de stockage lisible par un équipement informatique sur lequel un produit programme d’ordinateur comprend des instructions de code pour l’exécution d’un procédé selon l’une des revendications 1 à 10 de détection d’une transmission infectieuse dans une population.