Brevet FR3124395A1 — publié le 20221230

La présente invention concerne des implants corporels tridimensionnels comprenant un hydrogel comprenant de l’alginate et de la gélatine réticulés, et en particulier des implants mammaires. L’hydrogel des implants selon l’invention peut en outre comprendre du fibrinogène. Les implants selon l’invention sont acellulaires, c’est-à-dire exempts de cellules lors de leur fabrication. IMPLANTS CORPORELS TRIDIMENSIONNELS DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention se rapporte au domaine général des bio-matériaux et en particulier des implants, destinés à être introduits dans le corps humain/organisme vivant, notamment en remplacement et/ou augmentation d’un tissu plus ou moins mou et/ou en comblement d’un espace entre le squelette et la peau, ou encore suturés sur la peau. La présente invention concerne des implants corporels tridimensionnels comprenant un hydrogel qui comprend de l’alginate et de la gélatine réticulés, et en particulier des implants provisoires ou permanents. Les implants de l’invention présentent une porosité et une résistance mécanique déterminées et particulièrement avantageuses. Ces implants sont par ailleurs acellulaires, c’est-à-dire qu’aucune cellule, et notamment aucune cellule vivante n’est intégrée à l’implant lors de sa fabrication. Dans tous les aspects de cette invention, l’hydrogel peut en outre comprendre du fibrinogène. ETAT DE LA TECHNIQUE On connaît de l’état de la technique des structures à base d’hydrogel comprenant de l’alginate et de la gélatine mais elles manquent de tenue mécanique satisfaisante, car ces constituants présentent le plus souvent une élasticité limitée (faible module d’Young, notamment), ce qui rend les structures résultantes difficilement manipulables. Les revues scientifiques récentes de Armin Vedadghavami et al ., 2017, Acta Biomaterialia 62, 42-63, de Marta Calvo Catoira et al ., 2019, Journal of Materials Science : Materials in Medicine, 30 :115, et de Gils Jose et al ., 2020, Current Medicinal Chemistry, 27, 2734-2776, mettent en avant les propriétés biocompatibles des hydrogels naturels, notamment à base d’alginate et de gélatine, mais aussi leurs limites sur le plan des propriétés mécaniques. En effet, ces polymères naturels possèdent des résistances mécaniques trop faibles pour la production de dispositifs manipulables et/ou implantables et pour la mise en œuvre de produits de structure complexe et de dimension au-delà de 5 cm 3 , limitant ainsi les applications cliniques de cette technologie. Les propriétés mécaniques des structures obtenues dans l’art antérieur restent donc insuffisantes pour les rendre aptes à être manipulées. De plus, dans le cas de structures destinées à être implantées dans le corps humain ou animal, et le cas échéant suturées, il existe un besoin d’obtenir des structures qui possèdent les propriétés mécaniques adéquates, et dont la dégradabilité au contact de cellules ou tissus vivants ne soit pas trop rapide. Un des buts de l’invention est de surmonter les inconvénients des implants de l'art antérieur, et de permettre de fournir des implants biocompatibles, dont les principaux constituants sont d’origine naturelle. Les implants de l’invention présentent en effet des caractéristiques mécaniques particulièrement avantageuses et jamais décrites dans l’art antérieur, notamment sur le plan de (i) la résistance mécanique des constituants, qui est similaire à celle des tissus natifs lors de leur introduction, (ii) la stabilité dans le temps, (iii) la souplesse et (iv) la résistance remarquable à la déchirure et aux chocs. Il est à cet effet proposé de fournir selon la présente invention, un implant corporel tridimensionnel qui : - présente une porosité globale d’au plus 5000 µm et - comprend un hydrogel comprenant de l’alginate réticulé et de la gélatine réticulée, ledit hydrogel possédant une résistance mécanique, encore nommée ici élasticité ou module d’Young, de 1 à 1000 kPa. Les implants selon l’invention peuvent présenter des zones de porosités différentes au sein de leur structure tridimensionnelle, notamment sous la forme d’un gradient réparti sur plus d’une zone de l’implant. Les implants de l’invention peuvent également, le cas échéant, contenir du fibrinogène réticulé. Les implants d’intérêt tout particulier selon l’invention sont des implants mammaires qui, de préférence, présentent au moins deux zones, et notamment trois, chacune de porosité différente. En résumé, la présente invention concerne un implant corporel tridimensionnel qui comprend un hydrogel comprenant de la gélatine réticulée et de l’alginate réticulé caractérisé en ce que ledit hydrogel possède une résistance mécanique de 1 à 1000 kPa et que ledit implant présente une porosité globale d’au plus 5000 µm. De préférence, la gélatine est réticulée par une enzyme, de préférence une transglutaminase. De préférence, l’implant présente un gradient de porosité réparti sur plus d’une zone de l’implant. De préférence, l’implant possède un volume compris dans une gamme allant de 0,05 mL à 3L, de préférence de 100mL à 600 mL. De préférence, l’implant est un implant mammaire. De préférence, l’hydrogel de l’implant comprend de 0,5 à 3 % d’alginate et de 1 à 17,5 % de gélatine. De préférence, l’hydrogel de l’implant comprend en outre du fibrinogène réticulé, et de préférence de 0,0001 % à 6 % de fibrinogène. De préférence, l’implant est obtenu par un procédé qui comprend une étape de réticulation de l’hydrogel réalisée à l’aide d’une solution contenant un cation divalent, de préférence du calcium, et un agent capable de former des liaisons covalentes entre les résidus lysine et glutamine tel qu’une enzyme, de préférence une transglutaminase. De préférence, ladite solution comprend en outre de la thrombine lorsque l’hydrogel comprend du fibrinogène. De préférence, l’implant est obtenu par un procédé d’impression 3D. DESCRIPTION DES FIGURES D’autres caractéristiques, buts et avantages de l’invention ressortiront de la description qui suit, qui est purement illustrative et non limitative, et qui doit être lue en regard des dessins annexés sur lesquels : La est une représentation schématique d’un implant selon l’invention, de type mammaire, qui possède un gradient de porosité réparti sur trois zones. La représente la comparaison du module d'Young et de la viscosité d’hydrogels AG et FAG qui constituent les implants selon l’invention. La représente la comparaison des modules d’Young E0 (Pa) d’un hydrogel AG dans lequel la gélatine est réticulée avec et sans transglutaminase et, conservé jusqu’à 7 jours à 37°C. La représente la comparaison des modules d’Young E0 (Pa) d’un hydrogel AG et d’hydrogels commerciaux réticulés ou non avec la transglutaminase. La représente la viabilité et la croissance cellulaire mesurées de manière cinétique sur des hydrogels FAG et AG qui constituent les implants selon l’invention, et qui ont été colonisés in vitro par des fibroblastes, après leur fabrication. La représente la viabilité et la croissance cellulaire mesurées de manière cinétique sur des hydrogels FAG et AG qui constituent les implants selon l’invention, et qui ont été colonisés in vitro par des cellules souches du tissu adipeux, après leur fabrication. La représente l’activité métabolique d’implants AG selon l’invention à différents points de culture suite à leur colonisation in vitro par une fraction de tissu adipeux purifié, après leur fabrication. La représente les analyses histologiques par coloration Hématoxyline, Phloxine, Safran (HPS) d’implants AG selon l’invention après 2 jours (4 images de gauche) ou 7 jours (2 images de droite) d’incubation in vitro avec une fraction de tissu adipeux purifié, après leur fabrication (Haut : bords externes des matrices ; Bas : pores internes des matrices ; images prises en lumière blanche ; grossissement100X ; échelle 100 μm). La représente l’immunomarquage de la périlipine-1 et la coloration des noyaux cellulaires au Dapi, sur des implants AG selon l’invention après 2 jours (image du haut) ou 7 jours (image du bas) d’incubation in vitro avec une fraction de tissu adipeux purifié, après leur fabrication (imagerie à fluorescence ; grossissement200X ; échelle 50 μm). La représente la comparaison des modules d'Young d’implants AG pour des réticulations à durées variables à 21 et 37°C. La représente la comparaison des modules d’Young E0 et des viscosités d’implants AG et FAG après réticulation avec différentes concentrations en CaCl2, TAG et thrombine. La représente la comparaison des modules d’Young E0 et des viscosités d’implants AG et FAG après réticulation séquentielle ou concomitante avec CaCl2, TAG et thrombine. La représente la comparaison des modules d’Young E0 et des viscosités d’implants AG et FAG après réticulation avec une solution contenant du chlorure de calcium ou du chlorure de baryum. La illustre l’étude de la variation des dimensions et des pores d’implants AG et FAG selon l’invention avant et après réticulation (A) et la illustre l’impact de la stérilisation sur les dimensions et le module d’Young de ces implants (B). La illustre la répétabilité de la production d’implants AG selon l’invention au niveau des dimensions, du volume et de la porosité. La illustre la répétabilité de la rétractation d’implants AG selon l’invention après consolidation. La illustre la répétabilité de la rétractation d’implants AG selon l’invention en fonction de la méthode de stérilisation. La illustre la répétabilité du diamètre d’extrusion (A) et la illustre la répétabilité de la longueur des pores (B) d’implants AG selon l’invention. La représente des images de pores de taille variable dans un implant AG selon l’invention. La représente le plan chirurgical (à gauche) de l’implantation in vivo en sous cutanée (à droite) d’implants AG et FAG selon l’invention. La représente les analyses histologiques après coloration au trichrome de Masson sur des coupes d’implants AG selon l’invention, après implantation sous-cutanée in vivo dans des sites de dos de rat pendant 3 semaines (images à faible, moyen et fort grossissement). Implant corporel tridimensionnel qui comprend un hydrogel comprenant de la gélatine réticulée et de l’alginate réticulé caractérisé en ce que ledit hydrogel possède une résistance mécanique de 1 à 1000 kPa et que ledit implant présente une porosité globale d’au plus 5000 µm. Implant selon la revendication 1, caractérisé en ce que la gélatine est réticulée par une enzyme, de préférence une transglutaminase. Implant selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu’il présente un gradient de porosité réparti sur plus d’une zone de l’implant. Implant selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu’il possède un volume compris dans une gamme allant de 0,05 mL à 3L, de préférence de 100mL à 600 mL. Implant selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu’il est un implant mammaire. Implant selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l’hydrogel comprend de 0,5 à 3 % d’alginate et de 1 à 17,5 % de gélatine. Implant selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l’hydrogel comprend en outre du fibrinogène réticulé, et de préférence de 0,0001 % à 6 % de fibrinogène. Implant selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu’il est obtenu par un procédé qui comprend une étape de réticulation de l’hydrogel réalisée à l’aide d’une solution contenant un cation divalent, de préférence du calcium, et un agent capable de former des liaisons covalentes entre les résidus lysine et glutamine tel qu’une enzyme, de préférence une transglutaminase. Implant selon la revendication 8, caractérisé en ce que ladite solution comprend en outre de la thrombine lorsque l’hydrogel comprend du fibrinogène. Implant selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu’il est obtenu par un procédé d’impression 3D.