Brevet FR3126057A1 — publié le 20230210

Système pour prévoir la perte de fonction causée par des variants génétiques selon la présente invention comporte une unité de prévision LoF (20) calculant la probabilité qu’une perte de fonction d’un gène cible causé par un variant génétique cible, par régression logistique au moyen d’une première formule utilisant une première probabilité d'intolérance du gène cible à la perte de fonction et une deuxième probabilité que le variant génétique cible contenu dans le gène cible cause une intolérance du gène cible. Figure pour l’abrégé : Figure 1 Système et méthode pour prévoir la perte de fonction causée par des variants génétiques Domaine technique de l’invention La présente invention concerne un système et une méthode pour prévoir la perte de fonction causée par des variants génétiques, plus particulièrement, un système et une méthode pour prévoir la perte de fonction causée par des variants génétiques pouvant calculer la probabilité de la perte de fonction causée par un variant génétique spécifique par régression logistique. Etat de la technique antérieure Grâce à la banalisation des tests génétiques, beaucoup plus de données génomiques que par le passé ont pu être exploitées pour analyser les variants génétiques et à travers cela, il devint possible d'interpréter les effets des variants génétiques sur le corps humain avec une grande précision. En particulier, avec le développement de la technologie d'apprentissage automatique exploitant un grand nombre de données génomiques, il est devenu possible d'identifier avec précision les variants pathogènes, mais les mécanismes spécifiques par lesquels les gènes provoquent la pathogénicité restent encore incertains sur de nombreux points. Il est bien connu que les variants entraînant une perte de fonction (« loss of function » en anglais, ci-après indiqué LoF) de gènes peuvent causer des maladies. Même quand on prévoit le degré de pathogénicité d'un variant génétique spécifique en quantifiant par des algorithmes et autres, les preuves sont souvent insuffisantes pour les juger en variants pathogènes, mais si on peut calculer la probabilité LoF, le mécanisme pathogène pourrait être spécifié et ainsi un diagnostic plus précis pourrait être établi. Par conséquent, si la probabilité LoF par un variant génétique pour divers gènes peut être calculée, en vérifiant l’entraînement de LoF de variants génétiques trouvés chez un patient atteint d'une maladie génétique, cela pourrait être exploiter pour trouver et diagnostiquer le gène responsable. Cependant, très peu de variants génétiques se sont avérées expérimentalement et cliniquement responsables de LoF et du fait qu'il n'existe presque pas de données cliniques évaluant si les variants génétiques provoquent ou pas de LoF dans le corps humain, le problème réside sur la difficulté d'estimer la probabilité de LoF de tous les variants génétiques. Problème à résoudre La présente divulgation vise à résoudre les problèmes susmentionnés survenant dans l’état de la technique, et selon un aspect de la présente divulgation, l’objet de la présente invention est de fournir un système et une méthode pour prévoir la perte de fonction causée par des variants génétiques pouvant être utilisés pour calculer la probabilité LoF de variants génétiques par l’utilisation de score indiquant le degré de pathogénicité d'un variant génétique et de score indiquant le degré d'intolérance du gène au LoF. Moyens de résolution Pour réaliser l'objet de la présente invention, il est fourni un système pour prévoir la perte de fonction causée par des variants génétiques comprenant une unité de prévision de perte de fonction (LoF) calculant la probabilité de perte de fonction d’un gène cible causée par un variant génétique cible, par régression logistique avec une première formule utilisant une première probabilité d'intolérance du gène cible à la perte de fonction et une deuxième probabilité que le variant génétique cible contenu dans le gène cible cause une intolérance du gène cible. Autrement dit, la deuxième probabilité est celle que le variant génétique cible entraînera une intolérance du gène cible, si le variant génétique contenu dans le gène cible signifie la mutation, soit la troncature, elle-même introduite dans le gène cible. Selon un mode de réalisation de la présente invention, le variant génétique cible peut comprendre un variant de protéine tronquée (dit « Protein Truncated Variant » en anglais) dans lequel la longueur de protéine exprimée par une mutation génétique soit plus courte que celle d’une protéine normale. Ladite protéine "normale" est une protéine de référence par rapport à la version tronquée de la protéine, c’est-à-dire une protéine non-tronquée. Selon un mode de réalisation de la présente invention, la première formule peut être formulée selon: où P LoF peut être la probabilité d’une perte de fonction du gène cible par le variant génétique cible, P(intolerant│LoF) la première probabilité et P(intolerant│variant) la deuxième probabilité. Selon un mode de réalisation de la présente invention, le système peut comprendre une première unité de calcul de score caractéristique calculant un premier score caractéristique quantifié correspondant au degré d'intolérance du gène cible à la perte de fonction, et en outre une deuxième unité de calcul de score caractéristique calculant un deuxième score caractéristique quantifié correspondant au degré de la pathogénicité du variant génétique cible et on décrit la première probabilité par , la deuxième probabilité par dans lesquelles peut être le premier score caractéristique, le deuxième score caractéristique et les a, b, c, d respectivement des constantes prédéterminées. Selon un mode de réalisation de la présente invention, un modèle log-linéaire de la première formule peut comprendre la formule suivante : où peut être une valeur log du deuxième score caractéristique, une valeur log du premier score caractéristique, les , et respectivement des constantes prédéterminées. Selon un mode de réalisation de la présente invention, le premier score caractéristique peut comprendre un score utilisant au moins l'un parmi un algorithme pLI et un algorithme LOEUF. L’objet de la présente invention est également atteint par une méthode pour prévoir la perte de fonction causée par des variants génétiques comprenant une étape de calcul de la probabilité de perte de fonction d’un gène cible causée par un variant génétique cible, par régression logistique avec une première formule utilisant une première probabilité d'intolérance du gène cible à la perte de fonction et une deuxième probabilité que le variant génétique cible contenu dans le gène cible cause une intolérance du gène cible. Selon un mode de réalisation de la présente invention, le variant génétique cible peut comprendre un variant de protéine tronquée (dit « Protein Truncated Variant » en anglais) dans lequel la longueur de protéine exprimée par une mutation génétique soit plus courte que celle d’une protéine normale. Ladite protéine "normale" est une protéine de référence par rapport à la version tronquée de la protéine, c’est-à-dire une protéine non-tronquée. Selon un mode de réalisation de la présente invention, la première formule peut être formulé selon: où peut être la probabilité d’une perte de fonction du gène cible par le variant génétique cible, la première probabilité et la deuxième probabilité. Selon un mode de réalisation de la présente invention, la méthode peut comprendre une première opération de calcul calculant un premier score caractéristique quantifié correspondant au degré d'intolérance du gène cible à la perte de fonction et, en outre, une deuxième opération de calcul calculant un deuxième score caractéristique quantifié correspondant au degré de la pathogénicité du variant génétique cible, et la première probabilité peut être exprimée par , la deuxième probabilité par dans lesquelles peut être le premier score caractéristique, le deuxième score caractéristique et les a, b, c, d respectivement des constantes prédéterminées. Selon un mode de réalisation de la présente invention, un modèle log-linéaire de la première formule peut comprendre la formule suivante : où peut être une valeur log du deuxième score caractéristique, une valeur log du premier score caractéristique, les , et respectivement des constantes prédéterminées. Selon un mode de réalisation de la présente invention, le premier score caractéristique peut comprendre un score utilisant au moins l'un parmi un algorithme pLI et un algorithme LOEUF. Effets de l’invention Selon le système et la méthode pour prévoir la perte de fonction causée par des variants génétiques tels que décrits ci-dessus, en calculant la probabilité LoF par un variant génétique, on peut déterminer le mécanisme causant la maladie et ainsi améliorer la précision du diagnostic. De plus, par le score LoF variable suivant la localisation de variant génétique, on arrive à spécifier la région jouant un rôle important dans la fonction d’un gène et ainsi fournir des informations importantes exploitable dans le développement de nouveaux médicaments ciblant les protéines, en particulier les protéines humaines. Brève description des figures est un schéma fonctionnel du système pour prévoir la perte de fonction causée par des variants génétiques, selon un mode de réalisation de la présente invention. est un schéma fonctionnel détaillé pour décrire l’unité de prévision LoF de la . est un organigramme de la méthode pour prévoir la perte de fonction causée par des variants génétiques, selon un mode de réalisation de la présente invention. est un organigramme détaillé pour décrire l’étape de calcul de la probabilité de perte de fonction d’un gène cible de la . Système pour prévoir la perte de fonction causée par des variants génétiques caractérisé en ce qu'il comprend : une unité de prévision (20) de perte de fonction (LoF) calculant la probabilité de perte de fonction d’un gène cible causée par un variant génétique cible, par régression logistique avec une première formule utilisant une première probabilité d'intolérance du gène cible à la perte de fonction et une deuxième probabilité que le variant génétique cible contenu dans le gène cible cause une intolérance du gène cible. Le système pour prévoir la perte de fonction causée par des variants génétiques selon la revendication 1, caractérisé en ce que le variant génétique cible comprend un variant de protéine tronquée dans lequel la longueur de protéine exprimée par une mutation génétique soit plus courte que celle d’une protéine normale. Le système pour prévoir la perte de fonction causée par des variants génétiques selon la revendication 2, caractérisé en ce que ladite première formule est formulée selon : où P LoF est la probabilité d’une perte de fonction du gène cible par le variant génétique cible, est la première probabilité, et est la deuxième probabilité. Le système pour prévoir la perte de fonction causée par des variants génétiques selon la revendication 3, caractérisé en ce qu’il comprend : - une première unité de calcul (30) de score caractéristique calculant un premier score caractéristique quantifié correspondant au degré d'intolérance du gène cible à la perte de fonction, et en outre - une deuxième unité de calcul (40) de score caractéristique calculant un deuxième score caractéristique quantifié correspondant au degré de la pathogénicité du variant génétique cible, et - la première probabilité est exprimé par , - la deuxième probabilité est exprimé par , dans lesquelles, est le premier score caractéristique, le deuxième score caractéristique et les a, b, c, d sont respectivement des constantes prédéterminées. Le système pour prévoir la perte de fonction causée par des variants génétiques selon la revendication 4, caractérisé en ce qu’un modèle log-linéaire de la première formule comprend la formule suivante : où est une valeur log du deuxième score caractéristique, une valeur log du premier score caractéristique, les , et sont respectivement des constantes prédéterminées. Le système pour prévoir la perte de fonction causée par des variants génétiques selon la revendication 4, caractérisé en ce que le premier score caractéristique comprend un score utilisant au moins l'un parmi un algorithme pLI et un algorithme LOEUF. Méthode pour prévoir la perte de fonction causée par des variants génétiques caractérisée en ce qu'elle comprend une étape de calcul de la probabilité de perte de fonction d’un gène cible causée par un variant génétique cible, par régression logistique avec une première formule utilisant une première probabilité d'intolérance du gène cible à la perte de fonction et une deuxième probabilité que le variant génétique cible contenu dans le gène cible cause une intolérance du gène cible. La méthode pour prévoir la perte de fonction causée par des variants génétiques selon la revendication 7, caractérisée en ce que le variant génétique cible comprend un variant de protéine tronquée (Protein Truncated Variant) dans lequel la longueur de protéine exprimée par une mutation génétique soit plus courte que celle d’une protéine normale. La méthode pour prévoir la perte de fonction causée par des variants génétiques selon la revendication 8, caractérisée en ce que la première formule est formulée selon: où P LoF est la probabilité d’une perte de fonction du gène cible par le variant génétique cible, est la première probabilité et est la deuxième probabilité. La méthode pour prévoir la perte de fonction causée par des variants génétiques selon la revendication 9, caractérisée en ce qu’elle comprend : - une première opération de calcul calculant un premier score caractéristique quantifié correspondant au degré d'intolérance du gène cible à la perte de fonction, et en outre - une deuxième opération de calcul calculant un deuxième score caractéristique quantifié correspondant au degré de la pathogénicité du variant génétique cible, et - la première probabilité est exprimée par , - la deuxième probabilité est exprimée par , dans lesquelles, est le premier score caractéristique, le deuxième score caractéristique et les a, b, c, d sont respectivement des constantes prédéterminées. La méthode pour prévoir la perte de fonction causée par des variants génétiques selon la revendication 10, caractérisée en ce que la régression logistique de la première formule comprend la formule suivante : où est une valeur log du deuxième score caractéristique, une valeur log du premier score caractéristique, les , et sont respectivement des constantes prédéterminées. La méthode pour prévoir la perte de fonction causée par des variants génétiques selon la revendication 10, caractérisée en ce que le premier score caractéristique comprend un score utilisant au moins l'un parmi un algorithme pLI et un algorithme LOEUF.