Brevet FR3122427A1 — publié le 20221104

L’invention se rapporte au domaine des traitements ciblés des maladies inflammatoires ostéoarticulaires. Plus particulièrement, l’invention concerne de nouveaux dérivés hydroxybisphosphoniques hydrosolubles de Méloxicam, leur utilisation en tant que médicament, notamment pour le traitement des maladies inflammatoires ostéoarticulaires, une composition pharmaceutique les contenant et leur procédé de synthèse. DERIVES HYDROXYBISPHOSPHONIQUES DE MELOXICAM POUR TRAITEMENT DES MALADIES INFLAMMATOIRES OSTEOARTICULAIRES L’invention se rapporte au domaine des traitements ciblés des maladies inflammatoires ostéoarticulaires. Plus particulièrement, l’invention concerne de nouveaux dérivés hydroxybisphosphoniques hydrosolubles de Méloxicam, leur utilisation en tant que médicament, notamment pour le traitement des maladies inflammatoires ostéoarticulaires, une composition pharmaceutique les contenant et leur procédé de synthèse. Domaine de l’invention Le tissu osseux est un tissu conjonctif composé d'une fraction minérale constituée de phosphate de calcium sous forme de cristaux d'hydroxyapatite et d'une fraction organique contenant une matrice extracellulaire et des cellules spécialisées. Le tissu osseux est en perpétuel remaniement grâce а un processus appelé « remodelage osseux ». Il se caractérise par une phase d'apposition due à l'activité des ostéoblastes qui synthétisent une nouvelle matrice organique et induisent sa minéralisation (Owen et al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1998, 7, 363) et une phase de dégradation assurée par les ostéoclastes qui résorbent la matrice organique et dissolvent le minéral (Roodman et al., Endocr. Rev. 1996, 17, 308). Ce processus physiologique permet de maintenir l'homéostasie phosphocalcique et la masse osseuse (Manologas et al., Endocriv. Rev. 2000, 21, 115) et de s'adapter aux contraintes mécaniques. Le dérèglement de cet équilibre lié à l’inflammation peut amener à l'apparition de pathologies ostéocondensantes ou ostéolytiques. Chez l’homme comme chez l’animal ces atteintes osseuses causent des douleurs chroniques (lombalgie) et fragilisent l’ossature des patients entrainant des fractures. La pathologie peut alors évoluer vers l’immobilisation temporaire ou permanente du patient. Le traitement de ces atteintes nécessite une administration chronique de molécules anti-inflammatoires. Les produits non stéroïdiens anti-inflammatoires (AINS) sont les traitements de référence des états inflammatoires et douloureux, y compris des pathologies ostéoarticulaires chroniques que sont l’arthrite et l’arthrose. Pour une meilleure efficacité, l’administration régulière et fréquente est souvent nécessaire. Cependant, en administration prolongée ces produits peuvent provoquer des effets secondaires rénaux et gastro-intestinaux sérieux, ce qui représente un véritable problème. Pour limiter les effets secondaires, il a été proposé de conjuguer les AINS à des molécules bisphosphoniques. Les molécules bisphosphoniques sont connues pour leur affinité envers l'hydroxyapatite (HA) de l'os et peuvent être utilisées comme molécules de ciblage, ce qui permet de limiter les effets systémiques des AINS. De plus, ces molécules de ciblage peuvent être clivées au niveau osseux pour libérer le principe actif ; cette libération in situ à proximité de l’os peut s’accompagner d’une activation de la molécule dont l’activité était jusqu’alors inhibée. Cette activation en deux temps est également intéressante pour limiter les effets secondaires systémiques à distance. Les pathologies inflammatoires ostéoarticulaires provoquent à la fois des atteintes ostéolytiques en libérant la surface osseuse et ostéocondensantes en induisant des excroissances osseuses. Ces deux types de modifications osseuses sont attrayantes pour des molécules bisphosphoniques, ce qui permet d'augmenter la sélectivité de ciblage d’articulation pathologique par rapport à l'os normal. Une des variétés des bisphosphonates (BP) sont les hydroxybisphosphonates (HBP) connus pour leur affinité supérieure pour l'os. Des études sporadiques rapportent des essais de conjugaison de molécules antiinflammatoires avec des bisphosphonates (BP). L’objectif de cette approche est d’utiliser les BP comme molécule de ciblage du principe actif anti-inflammatoire au niveau du tissu osseux, limitant la dispersion systémique des AINS. De plus, un clivage local du principe actif permet une action ciblée. A titre d’exemple, une première étude rapporte la conjugaison de cortisone à des dérivés bisphosphoniques (Guervenou et al., Phosphorus Sulfur and Silicon, 1994, 88, 1-13) mais elle ne confirme pas la capacité de libération du principe actif et aucun effet anti-inflammatoire n’est documenté. Une deuxième étude présente l’utilisation de dérivés bisphosphoniques d’un AINS, le diclofénac ; les résultats montrent une concentration du diclofénac au niveau de site osseux et puis la libération du principe actif, permettant une diminution de la dose efficace accompagnée d’une disparition des effets secondaires gastro-intestinaux classiques des AINS (H. Hirabayashi et al. , Journal of Controlled Release 70, 2001, 183 –191; H. Hirabayashi et al. , Pharmaceutical Research, 18(5), 2001, 646-651). Ce travail confirme l’intérêt de la stratégie de ciblage localisé par des molécules BP, cependant le choix du diclofenac reste contestable à cause de son risque de toxicité gastrointestinale plus élevée que celui d’autres AINS comme le Méloxicam (C Hawkey et al., British Journal of Rheumatology, 1998, 37, 937-945). De plus, dans cette étude, le vecteur BP utilisé présente une affinité moindre pour l’os que celle des dérivés HBP. Enfin, une étude publiée récemment décrit l’utilisation de dérivés HBP d’un autre AINS, l’ibuprofène. Cependant, la capacité de libération de l'ibuprofène in situ ainsi que l’efficacité anti-inflammatoire ne sont pas mentionnées (Aoun et al., Synthesis 2019, 51, A–K). A part ces quelques études, le domaine de vectorisation des molécules anti-inflammatoires au moyen de vecteurs bisphosphoniques n’a pas été réellement exploré et les données relatives à l'efficacité de ces molécules dans le traitement de l'ostéoarthrite et de l’arthrose font défaut. Le Méloxicam est un AINS couramment utilisé en médecine vétérinaire. Il est aussi utilisé chez l’homme (Mobic) pour soulager les poussées aigues d’arthrose, de polyarthrite rhumatoïde et de spondylarthrite ankylosante, mais avec la formulation actuelle, le traitement doit être de courte durée et la dose la plus faible possible, du fait des effets secondaires systémiques qu’il provoque. Parallèlement, la conjugaison de molécules anticancéreuses et antibactériennes à des dérivés bisphosphoniques a été plus largement explorée, tant de point de vue de la synthèse des conjugués que de l'activité biologique de ces derniers (Farrell et al., Bone Reports 9, 2018, 47–60 ; Xing et al., Bone 138, 2020, 115492). A ce jour, le besoin de disposer de traitements anti-inflammatoires des maladies ostéoarticulaires qui soient efficaces et dénués d’effets secondaires sur le long terme n’est pas satisfait. Les molécules anti-inflammatoires objets de la présente invention consistent en une vectorisation d’un produit non stéroïdien antiinflammatoire (AINS), le Méloxicam (MLX) - un inhibiteur préférentiel de COX-2 - par un vecteur hydroxybisphosphonique (HBP) ciblant le tissu osseux. Ces molécules bifonctionnelles sont proposées pour le traitement de l’inflammation ostéoarticulaire et sont constituées de trois parties : (i) un vecteur HBP (HBP Vector) qui cible l’os et y amène le principe actif, (ii) le principe actif, le Méloxicam (MLX) et (iii) un adaptateur (Linker) reliant entre elles les parties HBP et MLX, capable d’assurer la libération du MLX. Ainsi, l’invention concerne de nouveaux dérivés hydroxybisphosphoniques de Méloxicam de formule (I) telle que définie ci-après, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. L’invention concerne également l’utilisation d’un dérivé hydroxybisphosphonique de Méloxicam de formule (I) en tant que médicament et plus particulièrement pour le traitement des maladies inflammatoires ostéoarticulaires. L’invention concerne aussi un procédé de synthèse de dérivés hydroxybisphosphoniques de Méloxicam de formule (I), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. Enfin, l’invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un dérivé d’acide hydroxybisphosphonique de formule (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et au moins un excipient. Avantages de l’invention La présente invention ouvre de nouvelles perspectives dans le traitement des maladies inflammatoires ostéoarticulaires grâce à une approche innovante de ciblage efficace des AINS au niveau de la zone osseuse inflammée. Cette approche consiste en une vectorisation des AINS, ici le Méloxicam, grâce à des dérivés HBP. Grâce au ciblage du MLX sur la zone ostéarticuliare, la concentration locale du MLX peut être augmentée sans induire d’effets secondaires systémiques. L’efficacité anti-inflammatoire est améliorée. Cette stratégie a ainsi pour avantage d’élargir la fenêtre thérapeutique du MLX et d’offrir un soulagement de la douleur d’origine inflammatoire à la fois plus fort et plus durable après administration grâce au relargage progressif de Méloxicam. Le traitement peut également être envisagé à long terme, avec des administrations répétées, grâce à une moindre toxicité systémique. De plus, le relargage progressif permet de bénéficier de l’effet antiinflammatoire pendant au moins 2 semaines alors qu’avec le Méloxicam seul une administration quotidienne est nécessaire pour soulager la douleur. On améliore ainsi significativement le traitement de l’inflammation (diminution des effets secondaires et efficacité accrue) en proposant des administrations espacées dans le temps et dont les effets délétères sont significativement atténués. La stratégie de vectorisation peut être adaptée en fonction de l’approche thérapeutique envisagée grâce au choix du linker. Dans un mode de réalisation avantageux de l’invention, le MLX est relié au vecteur HBP par un linker clivable. La molécule HBP-MLX se trouve alors sous la forme d’une prodrogue qui sera convertie en molécule active sur le site pathologique par clivage et libération du MLX. Dans un autre mode de réalisation, les molécules HBP-MLX ne sont pas clivables. Ceci entraine une moindre efficacité du MLX mais ouvre une possibilité d’administration par voie orale. En effet, dans ce cas, les molécules doivent être stables dans le milieu extrêmement acide de l’estomac. Le vecteur hydroxybisphosphonique (HBP Vector) associé au Méloxicam dans la présente invention est décrit dans le brevet (WO2016079327) où il était utilisé pour vectoriser la molécule anticancéreuse Doxorubicine en formant, avec son groupement cétone, une liaison imine. Ici, le Méloxicam (MLX) est lié au vecteur HBP par un linker ; ce linker forme un pont entre, d'un côté le MLX par l’intermédiaire d’une liaison pouvant être clivable et, de l’autre côté le vecteur par l’intermédiaire d’une liaison imine stable. Cette stratégie facilite la synthèse, permettant d'additionner le vecteur (HBP Vector) pendant la dernière étape. Les dérivés HBP libres sont très polaires, hydrophiles, chélatants et majoritairement insolubles dans les solvants organiques classiques, l'eau étant le meilleur solvant. Pour cette raison, la meilleure stratégie est d'introduire ce groupement à la fin de la synthèse, ce que permet la stratégie imine choisie dans la présente invention. Les brevets WO2012130911 et WO2016079327 exemplifient une approche équivalente utilisant d’autres vecteurs ; cette approche permet de vectoriser des molécules polyfonctionnelles complexes, ce qui serait plus compliqué, voire impossible, par des voies de synthèses linéaires, comme décrit dans la demande de brevet FR 2 926 081. Ainsi, le procédé de synthèse proposé ici est plus universel, économique, écologique et transposable que les procédés linéaires. Enfin, la partie HBP confère aux molécules finales une bonne solubilité dans l’eau tandis que MLX y est très peu soluble. La vectorisation participe donc à améliorer la biodisponibilité du principe actif. DESCRIPTION DETAILLEE DE L’INVENTION Un premier objet de l’invention concerne un dérivé hydroxybisphosphonique de Méloxicam de formule générale (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, (I) dans laquelle l’un et seulement un des radicaux R1 et R2 représente un groupement H (hydrogène) ou est absent et lorsque R2 est absent alors X est choisi parmi les groupements R1-A, R1-B et R1-C suivants : (R1-A) (R1-B) (R1-C) lorsque R1 = H alors X est choisi parmi les groupements R2-D, R2-E, R2-F, R2-G et R2-H suivants : (R2-D) (R2-E) (R2-F) (R2-G) (R2-H) Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, les dérivés d’acide hydroxybisphosphonique décrits précédemment peuvent se présenter sous leur forme tautomérique et sont représentés par la formule générale (II) (II) dans laquelle R2 est choisi parmi les groupements R2-D, R2-E, R2-F, R2-G et R2-H tels que décrits précédemment. Les molécules correspondantes sont dans l’ordre de présentation des composés : A (18A166), B (19A143), C (19A115), D (18A135), E (18A184), F (18A182), G (19A4) et H (19A22). Ces molécules sont représentées ci-après. Les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés sont obtenus par association avec des bases organiques ou minérales. Dans un mode de réalisation préférée de l’invention, il s’agit de sels sodiques ou de sels méglumiques . Un deuxième objet de l’invention concerne l’utilisation d’un dérivé hydroxybisphosphonique de Méloxicam tel que décrit précédemment en tant que médicament. Ce médicament peut être utilisé en médecine vétérinaire et humaine. Du fait de son action ciblée au niveau des zones ostéoarticulaires, la fréquence d’administration du produit peut être réduite à seule injection avec un effet prolongé grâce au relargage progressif de Méloxicam (pendant une durée minimale de 2 semaines). Il peut être administré sur le long terme ou de manière répétée en limitant les effets secondaires systémiques. Le vecteur HBP ayant un tropisme pour l’os et le MLX présentant des propriétés anti-inflammatoires, les dérivés hydroxybisphosphoniques de Méloxicam selon l’invention peuvent être avantageusement utilisés dans le traitement des maladies inflammatoires ostéoarticulaires. Il est particulièrement adapté au traitement de la douleur liée aux maladies inflammatoires ostéoarticulaires chroniques telles que l’arthrose et l’arthrite. Dans un mode de réalisation préféré de l’invention, les dérivés hydroxybisphosphoniques de Méloxicam sont utilisés dans le domaine vétérinaire, en particulier chez le chien et le chat. Ce traitement est néanmoins adapté aux animaux souffrant de maladies inflammatoires ostéoarticulaires. Dans un mode de réalisation préféré, le linker X permet un clivage du MLX au niveau ostéoarticulaire. La molécule de formule (I) se présente alors sous la forme d’une prodrogue activable par le clivage du MLX. Dans cette configuration, X est choisi parmi les groupements R 1 -A, R 1 -B et R 1 -C, R 2 -E, et R 2 -G. Au contraire, les molécules intégrant les groupements R 2 -D et R 2 -F sont non clivables, celle intégrant le groupement R 2 -H est théoriquement clivable in vivo . Dans un mode de réalisation tout à fait préféré, la molécule HBP-MLX est le composé C (19A115) ou le composé E (18A184). Un troisième objet de l’invention concerne un procédé de synthèse d’un dérivé hydroxybisphosphonique de Méloxicam de formule (I) tel que défini précédemment comprenant les étapes de : Couplage du Méloxicam à un linker X choisi parmi les groupements R 1 -A, R 1 -B et R 1 -C, R 2 -D, R 2 -E, R 2 -F, R 2 -G et R 2 -H tels que définis précédemment ; Couplage du dérivé HBP à l’extrémité opposée du linker par rapport au Méloxicam. Dans ce procédé, le couplage du Méloxicam au linker se fait via une liaison potentiellement et préférentiellement clivable, alors que le couplage du linker au HBP se fait via une liaison résistante au clivage de type d’imine -C=N- stable. Les composés obtenus peuvent être purifiés par chromatographie ou par précipitation. Le procédé de purification sera choisi par l’homme du métier en fonction de l’efficacité de chaque approche pour chaque molécule et selon sa forme. En particulier, on notera par exemple que le composé E (18A184) peut être obtenu par une purification chromatographique sous forme de sel sodique et par précipitation sous forme des sels sodique et méglumique. Le nombre d’équivalents de base peut être variable de 0, ce qui correspond aux acides hydroxybisphosphoniques libres, à 4 et même à 5 pour la molécule C (19A115). Dans un mode de réalisation préféré, il s’agit de 2 à 3 équivalents de base. La stratégie de synthèse des molécules selon l'invention consiste d'abord en synthèse de Méloxicam-Linker à partir de Méloxicam, puis en son couplage avec le vecteur afin d’obtenir le produit final suivant : Méloxicam + Linker —> Méloxicam-Linker —[+HBP Vector]—> Composés A, B, C, D, E, F, G ou H. Les composés A, B, C, D, E, F, G et H sont tels que représentés ci-dessous : (A) (B) (C) Et des tautomères pour les composés suivants : (D) (E) (F) (G) (H) Un quatrième objet de l’invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un dérivé hydroxybisphosphonique de Méloxicam tel que défini précédemment ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et au moins un excipient. Les sels peuvent être choisis parmi ceux obtenus soit avec des bases minérales comme les sels sodiques, et ceux obtenus avec des bases organiques comme les sels méglumiques. Le dérivé hydroxybisphosphonique d’une telle composition est préférentiellement choisi parmi les composés A, B, C, D, E, F, G et H. Dans un mode de réalisation tout à fait préféré, la composition comprend le composé C (19A115) ou le composé E (18A184) sous forme d’acide libre ou de sels, tels que les sels sodiques ou méglumiques. Cette composition peut être formulée de manière à permettre son administration, notamment, par voie sous-cutanée, intraveineuse, per os, intramusculaire ou transdermique, c’est-à-dire de préférence sous forme d’une solution injectable ou sous forme d’un patch, et destinée à l’homme et à l’animal. La posologie sera adaptée en fonction de l’individu (poids, âge…) et de la maladie. Les composés selon l’invention peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 100 mg par jour, données en une seule dose une fois par jour ou administrés en plusieurs doses, à raison par exemple de deux doses équivalentes. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 100 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d’utiliser des doses sortant de ces gammes, l’homme du métier saura évaluer ce besoin. La présente invention sera mieux comprise à la lecture des exemples qui suivent, fournis à titre d’illustration et ne devant en aucun cas être considérés comme limitant la portée de la présente invention. DESCRIPTION DES FIGURES : Synthèse du composé A : préparation du composé 2 intermédiaire à partir du composé 1 et du Méloxicam : Synthèse du composé A : préparation du composé A à partir du composé 2 et du vecteur HBP : Synthèse du composé B : préparation du composé 5 intermédiaire comprenant le Méloxicam : Synthèse du composé B: préparation du composé B à partir du composé 5 et du vecteur HBP : Synthèse du composé C : préparation du composé 7 intermédiaire à partir du composé 6 : Synthèse du composé C: préparation du composé 9 intermédiaire à partir du composé 7 et du méloxicam : Synthèse du composé C: préparation du composé C à partir du composé 9 et du vecteur HBP : Synthèse du composé D : préparation du composé 11 intermédiaire : Synthèse du composé D : préparation du composé 12 intermédiaire à partir du composé 11 : Synthèse du composé D : préparation du composé 13 intermédiaire à partir du composé 12 et du Méloxicam : Synthèse du composé D : préparation du composé D à partir du composé 13 et du vecteur HBP : Synthèse du composé E : préparation du composé 16 intermédiaire : Synthèse du composé E : préparation du composé 17 intermédiaire à partir du composé 16 et du Méloxicam : Synthèse du composé E : préparation du composé E à partir du composé 17 et du vecteur HBP : Synthèse du composé F : préparation du composé 20 intermédiaire à partir des composés 18 et 19 : Synthèse du composé F : préparation du composé 21 intermédiaire à partir du composé 20 et du Méloxicam : Synthèse du composé F : préparation du composé F à partir du composé 21 et du vecteur HBP : Synthèse du composé G : préparation du composé 23 intermédiaire à partir des composés 15 et 22 : Synthèse du composé G : préparation du composé 24 intermédiaire à partir du composé 23 et du Méloxicam : Synthèse du composé G : préparation du composé G à partir du composé 24 et du vecteur HBP : Synthèse du composé H : préparation du composé 25 intermédiaire à partir du composé 11 : Synthèse du composé H : préparation du composé 26 intermédiaire à partir du composé 25 et du Méloxicam : Synthèse du composé H : préparation du composé H à partir du composé 26 et du vecteur HBP : Evaluation in vitro de la capacité de fixation des molécules HBP-Méloxicam à l’hydroxyapatite : Evaluation de la capacité de relargage du Méloxicam par les molécules HBP-Méloxicam clivables : Analyse par ELISA de l’activité anti-COX2 des molécules HBP-Méloxicam sur chondrocytes : Évaluation de toxicité des molécules HBP-Méloxicam sur l’estomac, le duodénum et les reins après administration chez le rat : Effet thérapeutique des composés HBP-Méloxicam sur le gonflement de genou provoqué par une arthrite. : Effet thérapeutique des composés HBP-Méloxicam sur la boiterie provoquée par une arthrite. EXEMPLES Le vecteur HBP est synthétisé selon le procédé décrit dans le document WO2016/079327. EXEMPLE 1 : Synthèse du composé A (18A166) La synthèse du composé A est représentée aux Figures 1 et 2. Le composé 1 (1.088 g, 4.98 mmol, 1.17 eq) a été ajouté à une solution de Méloxicam (1.5 g, 4.27 mmol, 1 eq) et de triethanolamine (TEA) (0.75 ml, 5.4 mmol, 1.26 eq) dans du dichlorométhane DCM (6 ml). Le mélange réactionnel a été agité pendant 2 h à température ambiante. Le solide formé a été centrifugé, lavé avec du DCM (2x7 ml) et sécher sous vide à température ambiante. Le composé 2 a été obtenu (un solide claire jaune, 1.867 g, 3.5 mmol, rdt 82%, UPLC-MS : 100% et caractérisé par des spectres 1H NMR, MS et UV ( ). Une solution de composé 2 (1.5 g, 2.81 mmol, 1 eq) et vecteur HBP (70%mass, 1 g, 2.95 mmol, 1.05 eq) dans 5%TFA/DMSO (15 ml) a été agitée pendant 16 h à TA. Puis une solution aqueuse de NaHCO3 (0.5M, 46 ml) a été ajoutée suivie de 350 ml d’eau. La solution colloïde obtenue a été introduite dans une colonne C18 (4 x 40 g) et éluée dans un gradient 3% EtOH jusqu’à 50% EtOH. Les fraction (HPLC >90%) ont été regroupées. EtOH a été évaporé sous vide et la solution obtenue a été lyophilisée. Composé A (18A166) a été obtenu (un solide claire jaune, 1.11 g, 1.39 mmol, rdt 50%), HPLC : 95% et caractérisé par des spectres 1H NMR, 31P NMR, MS et UV ( ). EXEMPLE 2 : Synthèse du composé B (19A143) Le principe est le même que pour le composé A. La synthèse du composé B est représentée aux Figures 3 et 4. Le méloxicam (1 eq., 686 mg, 1.95 mmol) a été solubilisé dans du DCM (3 ml) et Et3N (1.3 eq., 350 µL, 2.54 mmol) sous argon avec la formation de solution jaune. Puis du 3-acetylbenzenesulfonyl chloride (4) (1.17 eq., 500 mg, 2.29 mmol) a été ajouté et le mélange réactionnel a été agité pendant 15 min à température ambiante. Le mélange réactionnel a été évaporé sous vide avec un gel de silice, introduit dans une colonne (gel de silice) et élué dans un gradient 9/1 à 5/5 cHex/EtOAc. Les fractions ont été évaporées sous vide, CCM : 4/6 cHex/EtOAc. Un composé 5 a été obtenu (un solide jaune, 530 mg, 79% UPLC-MS, rdt 40%). UPLC-MS : 60-80% et caractérisé par des spectres 1H NMR, MS et UV ( ). Le composé 5 (1 eq., 530 mg, 0.785 mmol) a été ajouté à la solution de vecteur HBP (1.25 eq., 314 mg, 0.994 mmol) dans 1%TFA/DMSO (4 ml). Le mélange réactionnel a été agité pendant 4 h à température ambiante sous argon et suivi par une chromatographie HPLC. La solution de 0,5M NaHCO3 a été ajoutée sur le mélange réactionnel jusqu’à atteindre un pH neutre (précipitation) suivi d’ajout de MeOH. Le solide a été filtré, lavé avec du MeOH et séché sous vide à température ambiante. Le solide jaune obtenu a été solubilisé dans l’eau MilliQ et purifié sur colonne C18 en gradient de 3% EtOH à 30% EtOH. Les fractions HPLC>90% ont été regroupées et lyophilisées. Le composé C (19A143) a été obtenu (un solide jaune, 226 mg, rdt 36%), HPLC : 95% et caractérisé par des spectres 1H NMR, 31P NMR, MS et UV ( ). EXEMPLE 3 : Synthèse du composé C (19A115) Le principe est le même que pour le composé A. La synthèse du composé C est représentée aux Figures 5, 6 et 7. La solution de TEA (5.7 ml, 41 mmol, 1 eq) dans du DCM (10 ml) a été ajoutée goutte-à-goutte à la solution de composé 6 (5 g, 41 mmol, 1 eq) et de POCl3 (38 ml, 408 mmol, 9.96 eq) dans du DCM (100 ml) à 0 °C pendant 8 min, une formation de précipité a lieu. Le mélange réactionnel a été agité pendant 1 h à 0 °C, puis concentré sous vide. L’éther (50 ml) a été ajouté, le solide a été filtré et la solution obtenue a été concentrée sous vide pdt 5 h. Composé 7 brut a été obtenu (une huile orange visqueuse, 8.5 g, 35.6 mmol, rdt 87%) et caractérisé par des spectres 1H NMR, 31P NMR, MS et UV ( ). Le composé 7 (1.5 g, 6.28 mmol, 2.21 eq) a été ajoutée à la solution de Méloxicam (1 g, 2.85 mmol, 1 eq) et TEA (1 ml, 7.19 mmol, 2.53 eq) dans DCM (8 ml) à température ambiante. Le mélange réactionnel a été agité pendant 45 min à température ambiante et puis ajouté au mélange pentane/0.5M HCl, secoué, filtré, le solide a été lavé avec 0.5M HCl et séché sous vide. Un composé 9 a été obtenu (un solide jaune 1.84 g, pureté 81%, rdt 92% pour le composite pur) et caractérisé par des spectres 1H NMR, 31P NMR, MS et UV ( ). Le composé 9 (2.84 g, 4.97 mmol, 1 eq) a été ajouté à la solution de HBP Vector (1.8 g, 5.47 mmol, 1.1 eq) dans 5%TFA/DMSO (8 ml) et la solution visqueuse obtenue a été agitée et vortexée pendant 20 min à température ambiante Puis le mélange réactionnel a été solubilisé dans un tampon phosphate avec la formation de solution colloïde, qui a été introduite dans une colonne C18 et éluée en gradient de 3% EtOH à 20% EtOH. Les fractions HPLC>90%, ont été regroupées et lyophilisées. Le composé C (19A115) a été obtenu (un solide claire jaune, 1.205 g, rendement 34%), HPLC : 98% et caractérisé par des spectres 1H NMR, 31P NMR, MS et UV ( ). EXEMPLE 4 : Synthèse du composé D (18A135) Le principe est le même que pour le composé A. La synthèse du composé D est représentée aux Figures 8, 9, 10 et 11. Du 1,4-Phthalaldehyde 10 (4 eq., 10 g, 74.6 mmol) a été solubilisé dans du DCM (25 ml) et MeOH (25 ml) à 40 °C avec la formation de solution jaune. La solution obtenue a été refroidie dans un bain avec de l’eau froide, et du NaBH4 (1 eq., 0.705 g, 18.6 mmol) a été ajoutée pendant 5 min. La solution jaune opaque a été obtenue. La réaction a été immédiate. Un contrôle CCM, DCM: 100%. Silica gel (20 g) a été ajouté, le solvant a été complètement évaporé sous vide, et le mélange a été élué sur colonne avec silica gel en gradient de 100% DCM à10% MeOH/DCM. Les fractions pures ont été concentrées sous vide. Le produit 11 est obtenue 5.3 g, une huile jaune qui se cristallise (rdt 52%, UPLC-MS: 100%) et caractérisé par des spectres 1H NMR, MS et UV ( ). Du 4-(Hydroxymethyl)benzaldehyde 11 (1 eq., 1.0 g, 7.34 mmol) a été solubilisé dans du toluène (7 ml). Puis du HBr 48 wt.% dans H2O (3.3 eq., 4.0 g, 2.7 ml, 24.24 mmol) a été ajouté et le mélange réactionnel a été mis au reflux pendant 3 h. Réaction a été suivie par UPLC-MS. La réaction a été complète. Du chloroforme (60 ml) a été ajouté et la solution obtenue a été extraite avec une solution aqueuse de NaHCO3 jusqu’à neutralisation complète d’acide. La phase organique a été séchée avec du Na2SO4 anhydre et concentrée à la pression réduite. Les cristaux beiges de composé 12 ont été obtenus, 1.69 g (rdt 100%, UPLC-MS: 97%) et caractérisés par des spectres 1H NMR, MS et UV. ( ) Le Méloxicam (1.1 eq., 0.50 g, 1.42 mmol) a été solubilisé dans DMF (20 ml) sous argon. Puis du NaH (2.3 eq., 0.13 g, 3.25 mmol) a été ajouté et le mélange réactionnel a été agité pendant 5-10 min à température ambiante. Le mélange réactionnel a été refroidi avec un bain de glace et 4-bromomethylbenzaldehyde 12 (1 eq., 0.255 g, 1.2 mmol) a été ajouté. La réaction a été inhibée (quenchée) durant 5-10 min par du NH4Cl(aq) avec la formation d’un précipité. Après l’extraction de mélange réactionnel avec EtOAc la phase organique a été a lavée avec NaCl(sat), séchée avec du Na2SO4 anhydre, concentrée à la pression réduite et utilisée dans l’étape suivante. Le produit 13 a été caractérisé par des spectres 1H NMR, MS et UV ( ). Le vecteur HBP (1 eq., 0.35 g, 1.11 mmol) a été solubilisé dans du DMSO (20 ml) avec quelques gouttes de TFA. A ce mélange incolore le produit brut 13 de l’étape précédente (1 eq, 1.20 g, 1.11 mmol) a été ajouté. La solution jaune obtenue a été agitée à température ambiante pendant 1 h. La solution aqueuse de 0.5M NaHCO3 (30 ml) a été ajoutée suivi de MeOH, le solide a été filtré, lavé avec du MeOH et séché sous vide. Le solide jaune obtenu (500 mg) a été solubilisé dans l’eau MilliQ et purifié sur une colonne C18: gradient à 20 ml/min (3%—> 25 % EtOH), les fractions HPLC >90% (HPLC, UV à 360 nm) ont été concentrées sous vide et lyophilisées. Le composé D (18A135) a été obtenu, 150 mg (un solide jaune, rendement 20%) et caractérisé par des spectres 1H NMR, 31P NMR, MS et UV ( ). EXEMPLE 5 : Synthèse du composé E (18A184) Le principe est le même que pour le composé A. La synthèse du composé E est représentée aux Figures 12, 13 et 14. Le composé 15 (1.31 ml, 12.73 mmol, 1.21 eq) a été ajouté à la solution de composé 14 (1.58 g, 10.52 mmol, 1 eq), tetrabutylammonium hydrosulfate (0.353 g, 1.04 mmol, 0.1 eq) et NaHCO3 (3.53 g, 42 mmol, 4 eq) dans un mélange d’eau (22 ml) et de DCM (22 ml) sous agitation intense à température ambiante. Après 3 h et extraction avec DCM/0.5M NaHCO3 suivie d’eau, la phase organique a été séchée avec du Na2SO4 anhydre et concentrée. Un composé 16 a été obtenu (une huile claire qui solidifie à +4 °C avec la formation d’un solide incolore, 2.12 g, 10.67 mmol, rdt 100%) et a été utilisé dans l’étape suivante sans purification supplémentaire. Le produit a été caractérisé par UPLC et des spectres 1H NMR, MS et UV ( ). Le composé 16 (2.12 g, 10.67 mmol, 1.25 eq) a été ajouté à la solution de Méloxicam (3 g, 8.54 mmol, 1 eq) et de TEA (2.4 ml, 17.27 mmol, 2 eq) dans du DCM (12 ml). Le mélange réactionnel a été agité pendant 3 jours à température ambiante. Après l’extraction avec une solution DCM/MeOH/H2O, la phase organique a été séchée avec du Na2SO4 anhydre et concentrée sous vide. Un composé 17 a été obtenu (un solide jaune, 4.44 g, 8.65 mmol, rdt 100%, UPLC-MS : 100%) et caractérisé par des spectres 1H NMR, MS et UV. ( ) La solution de composé 17 (1.66 g, 3.23 mmol, 1 eq), le vecteur HBP (78%, 1.11 g, 3.66 mmol, 1.13 eq) et TFA (0.1 ml, 1.35 mmol, 0.42 eq) dans DMSO (15 ml) ont été agitées pendant 20 min à température ambiante. Puis la solution aqueuse de 0.5M NaHCO3 a été ajoutée suivie d’eau. La solution colloïde obtenue a été introduite dans une colonne C18 et éluée dans un gradient de 3% EtOH à 50% EtOH. Les fractions HPLC>90% ont été regroupées, le EtOH a été évaporé sous vide et la solution obtenue a été lyophilisée. Le composé E (18A184) a été obtenu (un solide jaune, 0.78 g, 1 mmol, rdt 31%), HPLC : 98% et caractérisé par des spectres 1H NMR, 31P NMR, MS et UV. ( ) EXEMPLE 6 : Synthèse du composé F (18A182) Le principe est le même que pour le composé A. La synthèse du composé F est représentée aux Figures 15, 16 et 17. La solution de 3-hydroxybenzaldehyde (composé 18) (1 eq., 2.0 g, 16.38 mmol), 1,3-dibromopropane (composé 19) (4 eq., 6.6 ml, 65.51 mmol) et K2CO3 (1.3 eq., 2.9 g, 21.29 mmol) dans l’ethylene glycol (15 ml) a été agitée pendant 5 h à 80 °C. La réaction a été suivie par UPLC-MS. Le mélange réactionnel a été dilué avec l’eau et un extrait avec de l’éther. La phase organique a été séchée avec Na2SO4 et concentrée sous vide à 40 °C. L’huile incolore obtenue (UPLC-MS 69%) a été purifiée sur une colonne avec silica gel, élution en gradient 100% cHex —> 6% EtOAc/cHex, CCM: cHex/EtOAc = 9/1. Le solvant a été évaporé sous pression réduite. Le composé 20 a été obtenu, 1 g (rdt 26%) et caractérisé par des spectres 1H NMR, MS et UV ( ). Le Méloxicam (1 eq., 0.5 g, 1.42 mmol) a été solubilisé dans du DMF (25 ml) sous argon. Puis NaH (4.4 eq., 0.15 g, 6.25mmol) et NaI (1 eq., 0.21 g, 1.42 mmol) ont été rajoutés. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 5-10 min. Le composé 20 (2 eq., 0.7 g, 2.88 mmol) a été ajouté et après 1 h, une solution de NH4Cl(sat) a été ajoutée. Après l’extraction avec EtOAc la phase organique a été a lavée avec du NaCl(sat), séchée avec Na2SO4 et concentrée sous vide à 40 °C. Le composé 21 a été obtenu, 1.65 g, rdt 65% et caractérisé par des spectres MS et UV ( ). Le vecteur BP (1 eq., 0.45 g, 1.42 mmol) a été solubilisé dans du DMSO (10 ml) avec quelques gouttes de TFA. A la solution incolore obtenue, le composé 21 (1 eq., 1.65 g, 1.42 mmol) a été ajouté et la solution jaune a été agitée à température ambiante pendant 1 h. Du NaHCO3 0.5M (20 ml) a été ajouté suivi de MeOH, le solide a été filtré, lavé avec MeOH et séché sous vide. Le solide jaune obtenu (1 g) a été solubilisé dans l’eau MilliQ et purifié sur une colonne C18 en gradient de 3% EtOH à 25% EtOH, les fractions HPLC>90% ont été concentrées sous vide et lyophilisées. Le composé F (18A182) a été obtenu, 350 mg (un solide jaune, rendement 30%), HPLC : 95% et caractérisé par des spectres 1H NMR, 31P NMR, MS et UV ( ). EXEMPLE 7 : Synthèse du composé G (19A4) Le principe est le même que pour le composé G. La synthèse du composé G est représentée aux Figures 18, 19 et 20. Le composé 15 (1.81 ml, 17.58 mmol, 1 eq) a été ajoutée à la solution de composé 22 (2.92 ml, 28.42 mmol, 1.62 eq), tetrabutylammonium hydrosulfate (0.78 g, 2.3 mmol, 0.13 eq) et NaHCO3 (7.84 g, 93 mmol, 5.3 eq) dans un mélange d’eau (50 ml) avec DCM (50 ml) sous agitation intense à température ambiante. Après 3 h et extraction avec du DCM/0.5M NaHCO 3 , la phase organique a été séchée avec Na2SO4 anhydre et concentrée sous vide. Un composé 23 a été obtenu, une huile incolore, 2.68 g, 16.28 mmol, rdt 93%, a été utilisé dans l’étape suivante sans purification supplémentaire et caractérisé par un spectres 1H NMR ( ). Le composé 23 (2.3 g, 14 mmol, 1.4 eq) a été ajouté à la solution de Méloxicam (3.5 g, 10 mmol, 1 eq) et TEA (2.8 ml, 20.14 mmol, 2 eq) dans DCM (14 ml). Le mélange réactionnel a été agité pendant 48 h à température ambiante, introduit dans une colonne avec un gel de silice et élué dans un gradient cHex----> EA, CCM: DCM/EA=3/1. Le solvant a été évaporé sous pression réduite. Un composé 24 a été obtenu (un solide jaune, 1.782 g, 3.716 mmol, rdt 37%), UPLC-MS : 85% et caractérisé par des spectres 1H NMR, MS et UV ( ). Le composé 24 (1.66 g, 3.46 mmol, 1 eq) a été ajouté à la solution de vecteur HBP (1.11 g, 3.65 mmol, 1.06 eq) et TFA (0.1 ml, 1.35 mmol, 0.39 eq) dans du DMSO (15 ml) et a été agité pendant 24 h à température ambiante. Puis la solution aqueuse de 0.5M NaHCO3 solution a été ajoutée suivie de l’eau. La solution colloïde obtenue a été introduite dans une colonne C18 et éluée en gradient de 3% EtOH à 50% EtOH. Les fractions HPLC>90% ont été regroupées, l’EtOH a été évaporé sous vide et la solution obtenue (~100 ml) a été lyophilisée. Le composé G (19A4) a été obtenu (un solide jaune, 0.82 g, 1.1 mmol, rendement 32%), HPLC : 95% et caractérisé par des spectres 1H NMR, 31P NMR, MS et UV ( ). EXEMPLE 8 : Synthèse du composé H (19A22) Le principe est le même que pour le composé A. La synthèse du composé H est représentée aux Figures 21, 22 et 23 Le mélange de composé 11 (4.08 ml, 30 mmol, 1 eq), de paraformaldéhyde (0.9 g, 30 mmol, 1 eq) et de TMSCl (1.5 ml, 117 mmol, 3.92 eq) a été agité à température ambiante pendant 50 min et concentrée sous vide à température ambiante pendant 50 min. Le produit 25 brut obtenu (une huile brune, 5.53 g, ~100%) a été utilisée tout de suite dans l’étape suivante ( ). Le composé 25 (5.53 g, 30 mmol, 1.63 eq) a été rajouté à la solution de Méloxicam (6.45 g, 18.36 mmol, 1 eq) et TEA (6 ml, 43.17 mmol, 2.35 eq) dans du DCM (30 ml). Le mélange réactionnel a été agité pendant 150 min à température ambiante, puis introduit dans une colonne avec de gel de silice et élué avec un gradient cHex ---> cHex/EtOAc = 2/3, CCM: DCM/EtOAc=3/1. Un composé 26 a été obtenu : solide jaune, 1.73 g, 3.46 mmol, yield 19%, UPLC-MS : 81% et caractérisé par des spectres 1H NMR, MS et UV ( ). Un composé 26 (1.727 g, 3.46 mmol, 1 eq) a été rajouté à la solution de vecteur HBP (1.27 g, 4.18 mmol, 1.21 eq) et de TFA (0.1 ml, 1.35 mmol, 0.39 eq) dans du DMSO (15 ml) et le mélange obtenu a été agité pendant 20 min à température ambiante, puis versé dans la solution de NaHCO3, soniqué pendant 5 min. La solution trouble obtenue colloïde a été introduite dans une colonne C18 et éluée en gradient: 3% EtOH à 50% EtOH. l'EtOH des HPLC>90% a été évaporé sous vide et la solution aqueuse a été lyophilisée. Le composé H (19A22) a été obtenu, 1.314 g, solide jaune, rendement 50%, HPLC: 94-95% et caractérisé par des spectres 1H NMR, 31P NMR, MS et UV ( ). EXEMPLE 9 : Evaluation de la capacité de fixation des molécules HBP-Méloxicam à l’hydroxyapatite Les solutions des molécules A, B, C, D, E, F, G et H ont été mises en présence d'hydroxyapatite (1 ml à 1 mM avec 10 mg de HA) et le taux de fixation a été estimé après 30 minutes d'agitation à température ambiante par HPLC ; les tests ont été effectués en triplicat. Les molécules obtenues se fixent rapidement sur l´hydroxyapatite (HA), comme illustré à la . EXEMPLE 10 : Evaluation de la capacité de relargage du Méloxicam par les molécules HBP-Méloxicam clivables Les molécules obtenues ont des capacités différentes de libération de Méloxicam en solution. Les composés en solution à 37°C dans du sérum de rat ou dans 3 tampons à pH 7.4; 5 et 3 ont été analysés par HPLC. La quantité de MLX relarguée en 48 h est représentée à la . EXEMPLE 11 : Evaluation in vitro de l’activité anti-inflammatoire des molécules HBP-Méloxicam Les molécules obtenues ont été testées pour leur capacité à inhiber l’activité de l’enzyme pro-inflammatoire COX2 sur des chondrocytes articulaires primaires de rat. L’activité COX2 a été induite par stimulation des chondrocytes pendant 24 h avec du LPS à une concentration de 1 µg/mL. Lors de la stimulation LPS, les chondrocytes ont été cultivés dans du milieu DMEM sans sérum avec 25 mM d’HEPES et 0,5% de BSA. Les molécules 18A135, 18A166, 18A182, 18A184, 19A4, 19A22, 19A115, 19A143 ou le Méloxicam ont été ajoutés pendant 24 h en même temps que le LPS à des concentrations de 0.1 µM, 0.5 µM, 1 µM, 5 µM ou 10 µM. Les molécules HBP-Méloxicam ont été solubilisées dans de l’eau stérile et le Méloxicam a été solubilisé dans du PBS avec 10% de DMSO (0.1% DMSO au final au contact des cellules). L’activité COX2 a été mesurée par analyse ELISA. Les résultats sont présentés à la . Les molécules clivables 18A166, 18A184, 19A4, 19A115 et 19A143 montrent une activité inhibitrice de COX2 similaire au Méloxicam. Les molécules non clivables montrent une activité inhibitrice COX2 inférieure aux molécules clivables et au Méloxicam mais présente. EXEMPLE 12 : Evaluation de la dose maximale tolérable et de toxicité chez le rat Ces tests ont été réalisés à travers deux études différentes. Les molécules 18A135,18A166, 18A182, 18A184, 19A22, 19A115 et 19A143 ont été solubilisées dans du glucose 5% puis administrées par injection intraveineuse unique (veine caudale, infusion de 5 min, volume de 10 mL/kg) à des rats de souche Sprague Dawley mâles et femelles âgés au minimum de 16 semaines. Les molécules HBP-Méloxicam ont été administrées aux doses 30, 45, 67.5 et 101.25 µmol/kg. La toxicité aiguë des molécules a été déterminée en suivant l’évolution pondérale pendant 7 jours. La dose était considérée comme tolérable si l’animal ne présentait pas de perte de poids continue pendant 7 jours ou de perte de poids en dessous de 90% de son poids le jour du traitement, pendant 3 jours. En contrôle de la toxicité du Méloxicam dans la deuxième étude, un rat mâle et un rat femelle ont été traités avec du Méloxicam par voie orale quotidiennement pendant 28 jours à la dose 1 mg/kg - 2.85 µmol/kg, soit une dose cumulée de 79.8 µmol/kg. La valeur de la dose maximale tolérée (MTD) de chaque molécule est indiquée dans le Tableau 1 ci-après : Molécule MTD (µmol/kg) 18A135 67,5 18A166 67,5 18A182 45 18A184 45 19A4 45 19A115 45 19A143 45 Tableau 1 : Valeurs de la dose maximale tolérée pour chacune des molécules HBP-Méloxicam Les molécules 18A135 et 18A166 présentent les valeurs de MTD les plus hautes (67.5µmol/kg) tandis que les autres molécules présentent une MTD de 45µmol/kg. Les animaux ayant reçu leur dose MTD (3 mâles et 3 femelles) ont été sacrifiés 4 semaines après l’administration. Les organes caractéristiques de la toxicité du Méloxicam (estomac, duodénum, reins) ont été prélevés, fixés en formol, préparés en histologie et analysés par un pathologiste vétérinaire pour évaluer la toxicité globale sur ces organes (échelle de 0 à 12.5 dans la première étude et 0 à 13.5 dans la seconde étude). Les analyses histologiques correspondant à chaque étude sont présentées à la . La valeur médiane est représentée par la barre horizontale. Les molécules HBP-Méloxicam à leur dose MTD présentent des valeurs de toxicité identiques (molécule 18A166) ou inférieures (molécules 18A135, 18A182, 18A184, 19A4, 19A115 et 19A143) au Méloxicam administré quotidiennement. EXEMPLE 13 : Evaluation de l’efficacité anti-inflammatoire des molécules HBP-Méloxicam dans un modèle de monoarthrite chez le rat. Une monoarthrite a été induite chez des rats (mâles, souche Sprague Dawley, âgés de 14 semaines) par injection intra-articulaire (genou) de 100 µg de mBSA après deux sensibilisations préalables (2 et 3 semaines avant l’induction) par injection sous cutanée d’une émulsion de CFA contenant 500 µg de mBSA. La répartition a été réalisée à J2, 24 h après induction, en fonction de l’intensité du gonflement afin d’obtenir une homogénéité entre les groupes. Après répartition des animaux, les traitements ont été administrés avec les molécules 18A184 et 19A115 par injection intraveineuse unique (veine caudal, infusion de 5 min, volume de 10 mL/kg) à une dose identique de 30 µmol/kg. Les molécules HBP-Méloxicam étaient solubilisées dans du glucose 5%. En contrôle, les animaux pathologiques (mBSA) ont reçu une injection unique (veine caudal, infusion de 5 min, volume de 10 mL/kg) de glucose 5%. En traitement de référence, les animaux ont reçu une administration orale journalière de Méloxicam pendant 28 jours à la dose NOEL de 0.2 mg/kg - 0.57 µmol/kg, soit une dose cumulée de 15.96 µmol/kg. L’évolution de l’arthrite a été suivie en mesurant le gonflement du genou pathologique ainsi que la boiterie des animaux. La montre l’évolution du gonflement après administration des traitements à J2. Les molécules 18A184 et 19A115 montrent une efficacité sur la phase aiguë de l’arthrite (première semaine) meilleure que le Méloxicam administré quotidiennement. La molécule 18A184 montre une efficacité prolongée en comparaison à la molécule 19A115. La montre l’évolution de la boiterie depuis l’induction de l’arthrite à J1 et après l’administration des traitements à J2. Les molécules 18A184 et 19A115 montrent une efficacité sur la phase aiguë de l’arthrite (première semaine) meilleure que le Méloxicam administré quotidiennement. Cette efficacité est détectable plus précocement : arrêt boiterie 24 h après traitement 19A115 ou 48 h après traitement 18A184 contre 9 jours après traitement Méloxicam. La molécule 18A184 montre une efficacité prolongée en comparaison à la molécule 19A115. Dérivé hydroxybisphosphonique de Méloxicam de formule (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, (I) dans laquelle l’un et seulement un des radicaux R1 et R2 représente un groupement H ou est absent et lorsque R2 est absent alors X est choisi parmi les groupements R1-A, R1-B et R1-C suivants : (R1-A) (R1-B) (R1-C) lorsque R1 = H alors X est choisi parmi les groupements R2-D, R2-E, R2-F, R2-G et R2-H suivants : (R2-D) (R2-E) (R2-F) (R2-G) (R2-H) Dérivé hydroxybisphosphonique de Méloxicam selon la revendication 1 dans lequel R1 = H, ledit composé peut se présenter sous sa forme tautomérique et étant représenté par la formule générale (II) : (II) Dans laquelle R2 est choisi parmi les groupements R2-D, R2-E, R2-F, R2-G et R2-H suivants : (R2-D) (R2-E) (R2-F) (R2-G) (R2-H) Dérivé hydroxybisphosphonique de Méloxicam tel que défini à l’une des revendications 1 ou 2 pour son utilisation en tant que médicament. Dérivé hydroxybisphosphonique de Méloxicam tel que défini à la revendication 3 pour son utilisation selon la revendication 3, dans le traitement des maladies inflammatoires ostéoarticulaires. Dérivé hydroxybisphosphonique de Méloxicam tel que défini à la revendication 4 pour son utilisation selon la revendication 4 choisi parmi les composés C ou E. Procédé de synthèse d’un dérivé hydroxybisphosphonique de Méloxicam tel que défini aux revendications 1 à 3 comprenant les étapes de : Couplage du Méloxicam à un linker X choisi parmi les groupements R 1 -A, R 1 -B et R 1 -C, R 2 -D, R 2 -E, R 2 -F, R 2 -G et R 2 -H tels que définis précédemment ; Couplage du dérivé HBP à l’extrémité opposée du linker par rapport au Méloxicam. Procédé selon la revendication 6 dans lequel le linker X est choisi parmi les groupements R 1 -A, R 1 -B, R 1 -C, R 2 -E, R 2 -G et R 2 -H de sorte à obtenir une prodrogue clivable permettant la libération du méloxicam au niveau ostéoarticulaire. Composition pharmaceutique comprenant un dérivé hydroxybisphosphonique de Méloxicam tel que défini à l’une des revendications 1 à 3 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et au moins un excipient. Composition selon la revendication 8 dans laquelle ledit dérivé hydroxybisphosphonique est choisi parmi les composés C ou E. Composition selon l’une des revendications 8 ou 9 dans laquelle ledit dérivé hydroxybisphosphonique est sous la forme d’un sel sodique ou d’un sel méglumique.