Brevet FR3125705A1 — publié le 20230203

L’invention porte sur une méthode de traitement des eaux et liquides de dialyse, en particulier pour capter certains métaux toxiques tels que le plomb, l’aluminium, le chrome, le nickel ou le cadmium, et prévenir leur passage dans le sang lors d’une dialyse d’un patient, par exemple hémodialyse, hémofiltration ou hémodiafiltration. En particulier, elle concerne une composition pour dialyse, comprenant un polymère de masse moléculaire moyenne en poids comprise entre 20kDa et 1000kDa portant au moins un agent chélatant d’au moins un métal exogène toxique tel que le plomb, l’aluminium, le chrome, le nickel et le cadmium, ledit polymère étant présent dans une quantité suffisante pour être à une concentration comprise entre 0,01 mg/L et 10 mg/L lors de l’utilisation au cours d’une dialyse chez un patient. Composition pour la captation de plomb et/ou de cadmium dans un fluide de dialyse La présente divulgation relève du domaine des techniques de dialyse. Elle porte plus précisément sur des méthodes de traitement des eaux et liquides de dialyse, en particulier pour capter certains métaux toxiques tels que le plomb, l’aluminium, le chrome, le nickel ou le cadmium, diminuer ainsi la concentration en cations métalliques susceptibles de diffuser au travers d’une membrane, et prévenir leur passage dans le sang lors d’une dialyse d’un patient, par exemple une hémodialyse, une hémofiltration ou une hémodiafiltration. Le maintien de l’homéostasie du milieu intérieur de l’organisme, c’est-à-dire de l’ensemble des liquides ou fluides biologiques de l’organisme, est nécessaire au bon fonctionnement de ce dernier. Dans de nombreuses pathologies, des dérégulations systémiques ou locales de l’homéostasie des métaux ont été mises en évidence. Dans l’organisme, les métaux sont soumis à de nombreux équilibres et sont associés à des fonctions complexes. Certains métaux comme le cuivre ou le fer sont indispensables pour le fonctionnement du corps humain tandis que d’autres n’ont aucune fonction reconnue et sont associés à de fortes toxicités. C’est notamment le cas des métaux lourds comme par exemple le plomb, le mercure ou le cadmium. Ces métaux peuvent notamment induire un stress oxydant ou interagir et modifier les fonctions de biomolécules essentielles. Le cadmium et le plomb sont ainsi cités par la « World Health Organization » (WHO) comme deux des dix polluants d’importance majeure pour la santé humaine (S. Satarug et al., Toxics , 2020). Ils se concentrent majoritairement dans les os et les reins, mais leur effet toxique ne se limite pas à ces organes, notamment en induisant un stress oxydant, des lésions de l’ADN, en prenant la place d’autres métaux ou en détournant de leur usage certaines protéines, notamment celles contenant des composés soufrés. Les agences de sûreté ont ainsi baissé fortement les taux acceptables de ces composés, bien qu’il ait été montré que même un taux faible en dessous de ces valeurs est reconnu comme toxique et que toute diminution plus forte de ce taux serait bénéfique. Pour le plomb, le WHO recommande ainsi un taux dans le sang inférieur à 100 µg.L -1 pour les adultes et l’agence américaine préconise un taux à 50 µg.L -1 pour les enfants (L. A. Alli, Interdiscip . Toxicol ., 2015). Pour le cadmium, le taux est beaucoup plus bas et compris entre 0,3 et 1,2 µg.L -1 pour la WHO. L’augmentation du taux de cadmium ou de plomb dans le sang est ainsi notamment liée à une augmentation du risque de maladie des reins, de maladies cardiovasculaires ou de cancers. L’hémodialyse et l’hémodiafiltration sont actuellement les traitements les plus classiquement utilisés pour les patients souffrant d’une maladie rénale en phase terminale et sont malheureusement associés à une surmortalité par infection ou maladie cardiovasculaire (M. Tonelli et al., BMC Medicine , 2009). Ces techniques consistent à permettre, à travers une membrane perméable aux molécules de poids moléculaires petits et moyens, des échanges libres d’ions et de toxines entre un fluide appelé dialysat et le sang du patient. Cette technique permet d’extraire du sang des molécules ou atomes toxiques tels que les métaux lourds. Un fluide de dialyse est essentiellement constitué d’eau. L’objectif de la dialyse étant de purifier le sang, il va de soi que l’eau utilisée pour la préparation d’un fluide de dialyse doit être stérile et la plus pure possible. Il a été montré dans de nombreuses études que les patients traités à long terme par dialyse peuvent présenter une déficience en éléments essentiels comme le zinc et le sélénium mais également une surconcentration en métaux lourds tels que le plomb ou le cadmium (A. Almeida et al., J. Trace Elem . Med. Biol., 2020). Les patients subissant une hémodialyse sont en effet soumis à une grande quantité de dialysat (> 300 L/semaine), ainsi même une pollution à l’état de trace dans le dialysat peut conduire à une surconcentration métallique en métaux lourds et à une toxicité clinique avérée (G. Filler et al., Pediatr . Nephrol ., 2014) le cadmium est par exemple associé à une dysfonction rénale ( C. G. Sotomayor Kidney int , 2020 ), à l’ostéoporose (K. A. James, Int . J . of Public Health 2013) et à l’artériosclérose ( B. Messner, Arteriosclerosis , thrombosis ans Vascular Bio 2009 ) avec une augmentation de la mortalité cardiovasculaire chez les patients exposés à des concentrations élevées ( S. Larsson, Int. J . of Epdemiology 2016) . Ces risques sont d’autant plus grands pour les enfants pour lesquels la toxicité des métaux lourds est reconnue comme encore plus critique notamment pour le développement neurocognitif et la croissance. Ces risques sont également élevés chez la femme enceinte pour le développement du fœtus. La pureté recommandée des eaux de dialyse est déjà bien stricte, et est souvent de l’ordre du ppb en concentration maximale en plomb ou cadmium, c’est-à-dire souvent des concentrations beaucoup plus faibles que la concentration totale dans le sang. Néanmoins, ces concentrations ne semblent pas encore assez faibles, pour éviter des problèmes de santés liés aux surcharges en métaux lourds. En effet, si les concentrations en métaux lourds dans le sang sont très souvent supérieures aux fluides de dialyses utilisés, il est à noter que dans le sang, la grande majorité de ces métaux est associée à des cellules (en particulier érythrocytes) et seuls quelques pourcents se retrouvent dans le plasma. La concentration plasmatique en plomb et cadmium est alors assez proche des teneurs initiales en métaux lourd dans les fluides de dialyses. Plus précisément encore, sur la teneur plasmatique en métaux, une grande majorité est associé à des protéines de grandes tailles (comme l’albumine) et ne peuvent ainsi pas diffuser à travers les membranes conventionnelles de dialyses. La concentration plasmatique en cations de métaux lourds, Pb 2+ et Cd 2+ , libres ou associés à des petites espèces qui peuvent diffuser à travers une membrane de dialyse est donc beaucoup plus faible et apparaît souvent en dessous des teneurs du fluide de dialyse. Il existe alors un risque de contamination du patient en métaux lourds lors des dialyses, même si les teneurs du fluide de dialyse sont inférieures à 1 ppb. Un fluide de dialyse purifié en partie en métaux libre, et en particulier en métaux lourds de type plomb ou cadmium, apporte un bénéfice au traitement de dialyse et surtout en hémodiafiltration, lorsque le fluide est réinjecté directement dans le patient, en amont ou aval de la dialyse. Les métaux lourds sont connus pour favoriser le stress oxydant, et une diminution de leur teneur au sein des fluides de dialyse apporterait un bénéfice au niveau de la diminution des risques de maladies cardiovasculaires, d’arthérosclérose, de diminution de la fonction rénale, de problème d’articulation et osseux et également de maladies neurodégénératives. En captant les métaux lourds on préserve l’endothélium des patients. Il est extrêmement difficile de garantir une absence d’impuretés métalliques dans des réactifs chimiques ou même une source d’eau nécessaire à la formulation d’un fluide de dialyse. Ce fait est même encore plus problématique dans les pays émergents rendant nécessaire la mise en place de solutions technologiques pour garantir une dialyse qui ne contribuera pas à une surconcentration en espèces métalliques toxiques. En particulier, la purification de l’eau utilisée pour préparer un fluide de dialyse fait appel à un processus long et coûteux nécessitant des appareils de haute technicité. Par ailleurs, les teneurs en éléments potentiellement polluants pour le patient dialysé varient d’un endroit à un autre. Ainsi, de manière générale, dans les dispositifs d’hémodialyse, les utilisations d’eaux ultra-pures, mais aussi de fluides de dialyse ultra-purs sont largement conseillés. En particulier de nouveaux dispositifs, comme des filtres d’ultrafiltration, permettent de diminuer le taux d’endotoxines directement sur la ligne de circulation des fluides de dialyse, avant le passage dans le dialyseur, ou même avant leur réinsertion directe dans le patient en cas d’hémodiafiltration. Plusieurs dizaines de litres de fluides de dialyse peuvent ainsi être directement injectées dans le patient au cours d’une séance, et la qualité du fluide est très importante. Si ces dispositifs, comme par exemple le filtre d’hémodialyse DIASAFE Plus, permettent une rétention efficace des contaminations microbiennes et/ou endotoxines bactériennes, ils n’ont pas d’efficacité sur la rétention de métaux libres. Ainsi, il serait bénéfique de proposer une solution qui s’affranchisse, au moins en partie, de ces appareils et du lieu de préparation du fluide de dialyse pour prévenir la pollution du patient dialysé. C’est dans ce cadre que se situe l’invention présentée qui concerne notamment l’utilisation d’un adjuvant polymérique chélatant, présent en très faible quantité dans le dialysat et susceptible de chélater les métaux lourds indésirables, tout en présentant une taille suffisante pour prévenir son relargage dans l’organisme lors de la dialyse. Un objectif de l’invention est donc de proposer une méthode de préparation d’une composition pour dialyse, indépendante du lieu de mise en œuvre de la dialyse. Un autre objectif de l’invention est de proposer une composition de dialyse présentant des teneurs en métaux lourds diffusables (plomb et cadmium sous forme de cations libres ou associés à des petites molécules/ions complexants) extrêmement faibles, en dessous du ppb et de préférence en dessous de 0,1 ppb. Un objectif supplémentaire est de proposer une méthode permettant de prévenir la pollution par des métaux exogènes tels que le plomb ou le cadmium du patient dialysé. Ces objectifs et d’autres sont atteints grâce à la composition selon l’invention et ses utilisations détaillées ci-après. Résumé L’invention porte sur une composition pour dialyse, comprenant un polymère de masse moléculaire moyenne en poids comprise entre 20 kDa et 1000 kDa portant au moins un agent chélatant d’au moins un métal tel que le plomb, l’aluminium, le chrome, le nickel ou le cadmium, ledit polymère étant présent dans une quantité suffisante pour être dans une concentration comprise entre 0,01mg/L et 10mg/L dans le dialysat lors d’une dialyse d’un patient. L’invention porte également sur un méthode de captation d’au moins un métal toxique tel que le plomb, l’aluminium, le chrome, le nickel ou le cadmium, présent dans un fluide de dialyse, comprenant une étape d’ajout audit fluide de dialyse d’une quantité suffisante d’un polymère de masse moléculaire moyenne en poids comprise entre 20kDa et 1000kDa portant au moins un agent chélatant d’au moins un métal toxique tel que le plomb, l’aluminium, le chrome, le nickel ou le cadmium, permettant ainsi la captation dudit métal toxique par chélation avec l’agent chélatant dudit polymère. L’invention porte également sur l’utilisation d’un polymère de masse moléculaire moyenne en poids comprise entre 20kDa et 1000kDa portant au moins un agent chélatant d’au moins un métal toxique tel que le plomb, l’aluminium, le chrome, le nickel ou le cadmium pour préparer une composition pour dialyse, par exemple pour hémodialyse, hémodiafiltration ou hémofiltration, en particulier une composition selon l’invention. Les caractéristiques exposées dans les paragraphes suivants peuvent, optionnellement, être mises en œuvre, indépendamment les unes des autres ou en combinaison les unes avec les autres. D’autres caractéristiques, détails et avantages apparaîtront à la lecture de la description détaillée ci-après, et à l’analyse des dessins annexés, sur lesquels : Fig. 1 La est un schéma décrivant le principe d’une ultrafiltration Vivaspin. Fig. 2 La est un graphique représentant l’efficacité de la captation du Pb 2+ et du Cd 2+ selon l’exemple 1. Fig. 3 La est un chromatogramme HPLC-MS de la détection du Pb 2+ dans l’acide acétique selon l’exemple 2. Fig. 4 La est un chromatogramme HPLC-MS de la détection du Pb 2+ dans l’acide citrique selon l’exemple 2. Fig. 5 La est un chromatogramme HPLC-MS de la détection du Pb 2+ dans l’acide acétique selon l’exemple 3. Fig. 6 La est un chromatogramme HPLC-MS de la détection du Pb 2+ dans l’acide citrique selon l’exemple 3 Fig. 7 La est un graphique représentant l’efficacité de la captation du Pb 2+ selon l’exemple 4. Fig. 8 La représente 2 graphiques représentant l’efficacité de la captation du Pb 2+ et du Cd 2+ , à haute et basse concentration, selon l’exemple 5. Fig. 9 La est un graphique représentant l’efficacité de la captation du Cu 2+ et du Mn 2+ , selon l’exemple 5. Fig. 10 La est un graphique représentant l’efficacité de la captation du Pb 2+ , selon l’exemple 6. Fig. 11 La est un graphique représentant l’efficacité de la captation du Cd 2+ , Cu 2+ et du Pb 2+ , selon l’exemple 7. Fig. 12 La est un graphique représentant l’efficacité de la captation du Cd 2+ , Cu 2+ et du Pb 2+ , selon l’exemple 8. Fig. 13 La est un graphique représentant l’efficacité de la captation du Cd 2+ , Cu 2+ et du Pb 2+ , selon l’exemple 9. Fig. 14 La est un graphique représentant l’efficacité de la captation du Cd 2+ , Cu 2+ et du Pb 2+ , selon l’exemple 10. Fig. 15 La représente un chromatogramme représentant la stabilité du MEX-CD1 dans de l’acide citrique selon l’exemple 11. Fig. 16 La représente un chromatogramme représentant la stabilité du PEG@DOTAGA dans de l’acide citrique selon l’exemple 11. Fig. 17 La un chromatogramme représentant la chélation du Pb 2+ et du Cd 2+ selon l’exemple 12. Fig. 18 La est un chromatogramme représentant la chélation du Pb 2+ et du Cd 2+ en milieu acide selon l’exemple 12. Fig. 19 La est un chromatogramme représentant la chélation de l’aluminium selon l’exemple 13. Fig. 20 La est un chromatogramme représentant la chélation de l’aluminium en présence de citrate selon l’exemple 13. Fig. 21 La est un graphique représentant la concentration en aluminium mesurée par ICP-MS selon l’exemple14. Fig. 22 La est un graphique représentant le pourcentage d’aluminium extrait selon l’exemple 14. Composition pour dialyse, comprenant un polymère de masse moléculaire moyenne en poids comprise entre 20 kDa et 1000 kDa portant au moins un agent chélatant d’au moins un métal tel que le plomb, l’aluminium, le chrome, le nickel ou le cadmium, ledit polymère étant présent dans une quantité suffisante pour être dans une concentration comprise entre 0,01mg/L et 10mg/L dans le dialysat lors d’une dialyse d’un patient. Composition pour dialyse selon la revendication 1, caractérisée en ce que le métal est choisi parmi les métaux lourds tels que le plomb ou le cadmium. Composition pour dialyse selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l’agent chélatant est choisi dans le groupe constitué du DOTA, NOTA, NODAGA, DOTAGA, DOTAM, DO3AM, NOTAM, DOTP, NOTP, TETA, TETAM, DTPA, EDTA et DFO, de préférence dans le groupe constitué du DOTAGA, DFO, DOTAM et du DTPA, et de manière plus préférée le DOTAGA. Composition pour dialyse selon l’une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le polymère est un polysaccharide statistique portant au moins un agent chélatant. Composition pour dialyse selon l’une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le polymère est un polysaccharide statistique de formule I : [Chem. 1] Formule I dans laquelle : chaque Rc représente indépendamment un groupement comportant un agent chélatant, chaque Z représente indépendamment un liant pouvant être une simple liaison ou une chaine hydrocarbonée comportant entre 1 et 12 atomes de carbone, ladite chaine pouvant être linéaire ou ramifiée et pouvant comporter une ou plusieurs insaturations et pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence choisi parmi l’azote, l’oxygène, le soufre et les atomes de la famille des halogènes, x est compris entre 0,005 et 0,7, de préférence entre 0,05 et 0,7, préférentiellement entre 0,2 et 0,6, et plus préférentiellement entre 0,25 et 0,4, y est compris entre 0,01 et 0,7, de préférence entre 0,05 et 0,2, le rapport y/x étant supérieur ou égal à 0,05, de préférence supérieur ou égal à 0,15, et la somme x + y étant supérieure ou égale à 0,30, de préférence supérieure ou égale à 0,35. Composition pour dialyse selon l’une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le polymère est un polymère biocompatible, par exemple de type polyéthylène glycol (PEG). Composition pour dialyse, selon l’une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu’il s’agit d’une solution concentrée ou d’un additif pour solution concentrée pour dialyse, de préférence une solution concentrée acide comprenant, en plus du polymère, une quantité suffisante d’acide acétique, d’acide chlorhydrique, ou d’acide citrique. Composition pour dialyse, selon l’une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu’il s’agit d’une solution concentrée comprenant un ou plusieurs électrolytes, en particulier choisi parmi le sodium, le potassium, le chlore, le magnésium ou le calcium, et des bicarbonates. Composition pour dialyse, selon l’une des revendications 1 à 7, caractérisé en qu’il s’agit d’une solution concentrée conditionnée dans une poche adaptée pour un dispositif de dialyse, de préférence une poche contenant un volume de solution compris entre 500 et 5000 mL, et une quantité dudit polymère comprise entre 5 et 5000 mg et de préférence entre 10 et 100 mg. Méthode de captation d’au moins un métal toxique tel que le plomb, l’aluminium, le chrome, le nickel ou le cadmium, présent dans un fluide de dialyse, comprenant une étape d’ajout audit fluide de dialyse d’une quantité suffisante d’un polymère de masse moléculaire moyenne en poids comprise entre 20kDa et 1000kDa portant au moins un agent chélatant d’au moins un métal toxique tel que le plomb, l’aluminium, le chrome, le nickel ou le cadmium, permettant ainsi la captation dudit métal toxique par chélation avec l’agent chélatant dudit polymère. Méthode de captation selon la revendication 10, caractérisée en ce que le métal toxique est l’aluminium. Méthode de captation selon la revendication 10, caractérisée en ce que le métal toxique est le plomb et que la concentration dans le fluide de dialyse est inférieure à 0,1 ppb. Méthode de captation selon la revendication 10 caractérisée en ce que le métal toxique est le cadmium et que la concentration dans le fluide de dialyse est inférieure à 0,01 ppb. Méthode de captation selon la revendication 10 ou 11, caractérisée en ce qu’au moins 120L de fluide de dialyse est utilisé dans une dialyse d’un patient. Méthode de captation selon l’une des revendications 10 à 12, caractérisée en ce que le fluide de dialyse est introduit dans un réservoir d’un dispositif de dialyse, susceptible d’être connecté à un dispositif de circulation sanguine extracorporel comprenant une membrane de dialyse poreuse. Méthode selon la revendication 13, caractérisée en ce que le seuil de coupure de la membrane poreuse est inférieur à la taille du polymère. Utilisation d’un polymère de masse moléculaire moyenne en poids comprise entre 20kDa et 1000kDa portant au moins un agent chélatant d’au moins un métal toxique tel que le plomb, l’aluminium, le chrome, le nickel ou le cadmium pour préparer une composition pour dialyse, par exemple pour hémodialyse, hémodiafiltration ou hémofiltration, en particulier une composition selon l’une des revendications 1 à 9.