Brevet FR3121841A1 — publié le 20221021

La présente invention concerne un composé de formule (I) suivante : (I) ou un sel, hydrate ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour une utilisation dans la prévention ou le traitement de l’hyperammoniémie chez un individu. (pas de figure) Traitement des hyperammoniémies Domaine de l’invention La présente demande concerne des composés et des compositions pharmaceutiques utiles dans la prévention ou le traitement de l’hyperammoniémie, notamment de l’hyperammoniémie pharmaco-induite. Arrière-plan technique L’hyperammoniémie est un trouble métabolique caractérisé par des niveaux élevés d’ammoniac, un composé contenant de l'azote, dans le sang. L'ammoniac est une source importante d'azote et est nécessaire à la synthèse des acides aminés. Il est également nécessaire pour un équilibre acido-basique normal. Toutefois, lorsqu'il est présent à des concentrations élevées, l'ammoniac est toxique. Normalement, l'ammoniac est produit dans le côlon et l'intestin grêle d'où il est transporté vers le foie pour être converti via le cycle de l'urée en urée, un composé hydrosoluble qui sera ensuite excrété par les reins. Les conséquences de l’hyperammoniémie sont variées et peuvent être graves. En effet, l'ammoniac est une neurotoxine puissante et l’entrée de celle-ci dans le cerveau est une cause de troubles neurologiques pouvant conduire à des convulsions, une ataxie, des lésions de type AVC, un coma, une psychose, une perte de vision, une encéphalopathie aiguë, et un œdème cérébral. D’autres symptômes tels que des vomissements, une alcalose respiratoire, une hypothermie et une atteinte hépatique pouvant conduire à la mort sont également observés chez les individus atteints d’hyperammoniémie. L'hyperammoniémie doit être détectée tôt et traitée immédiatement pour éviter le développement de complications potentiellement mortelles telles qu'un œdème cérébral ou une hernie cérébrale. Actuellement, la prise en charge de l’hyperammoniémie implique la combinaison de plusieurs mesures afin réduire le taux d’ammoniaque dans le sang. Généralement, les patients reçoivent un régime pauvre en protéine associé à la prise de médicaments destinés à favoriser l’élimination de l’azote, tel que le phénylbutyrate de sodium, le benzoate de sodium et le phénylbutyrate de glycérol (Enns et al ., (2007) New Engl J Med ., 356 :2282–2292). Toutefois, ces médicaments doivent être administrés plusieurs fois par jour et engendrent de nombreux effets secondaires, en particulier des nausées, des vomissements, une irritabilité et une anorexie. En outre, en raison de la nécessité de calculer les dosages, un surdosage peut facilement se produire et entraîner des effets secondaires métaboliques graves et la mort. Ainsi, il subsiste un besoin de traitement et de prévention alternatif efficace de l’hyperammoniémie. La présente invention découle de la mise en évidence inattendue par les inventeurs que le stiripentol permettait de diminuer l’hyperammoniémie induite par la méthionine sulfoximine (MSO) ainsi que les convulsions liées à l’hyperammoniémie induite par la méthionine sulfoximine (MSO). Ainsi, la présente invention concerne un composé de formule (I) suivante : (I) dans lequel : - n représente 1 or 2, - A 1 , A 2 et A 3 , identiques ou différents, représentent un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone, - R 1 , R 2 et R 3 représentent indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone, et - Y représente -OH, =O ou -SH ; ou un sel, hydrate ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour une utilisation dans la prévention ou le traitement de l’hyperammoniémie chez un individu. La présente invention concerne également le composé de formule (I) ou le sel hydrate ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour une utilisation telle que définie ci-dessus en combinaison avec au moins un composé additionnel pour la prévention ou le traitement de l’hyperammoniémie ou pour la prévention ou le traitement d’un ou plusieurs symptômes associés à l’hyperammoniémie. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un sel, hydrate ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, pour une utilisation dans la prévention ou le traitement de l’hyperammoniémie. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un sel, hydrate ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, et comprenant optionnellement au moins un composé additionnel pour la prévention ou le traitement de l’hyperammoniémie ou pour la prévention ou le traitement d’un ou plusieurs symptômes associés à l’hyperammoniémie. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un sel, hydrate ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, et comprenant optionnellement au moins un composé additionnel pour la prévention ou le traitement de l’hyperammoniémie ou pour la prévention ou le traitement d’un ou plusieurs symptômes associés à l’hyperammoniémie sélectionné dans le groupe constitué des médicaments neuroprotecteurs, des médicaments anti-inflammatoires, du benzoate de sodium, du phénylbutyrate de sodium, du phénylbutyrate de glycérol, de la N-carbamylglutamate, du benzoate de sodium, du phénylacétate de sodium, de la lactulose, du chlorhydrate d’arginine, de la L-arginine, de l’acide carglumique, de L-ornithine, de L-aspartate, de la citrulline et de leur mélange. La présente invention concerne également des produits contenants : au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un sel, hydrate ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et au moins un composé additionnel pour la prévention ou le traitement de l’hyperammoniémie ou pour la prévention ou le traitement d’un ou plusieurs symptômes associés à l’hyperammoniémie, comme produit de combinaison pour une utilisation, notamment simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour la prévention ou le traitement de l’hyperammoniémie chez un individu. La présente invention concerne également une méthode pour prévenir ou traiter l’hyperammoniémie chez un individu comprenant l’administration à l’individu d’une quantité efficace d’un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou d’un sel, hydrate ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Dans un mode de réalisation de l’invention, la méthode telle que définie ci-dessus comprend également l’administration d’au moins un composé additionnel pour la prévention ou le traitement de l’hyperammoniémie ou pour la prévention ou le traitement d’un ou plusieurs symptômes associés à l’hyperammoniémie. La présente invention concerne également l’utilisation d’un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou d’un sel, hydrate ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour la préparation d’un médicament destiné à la prévention ou au traitement de l’hyperammoniémie chez un individu. Dans un mode de réalisation de l’invention, le médicament tel que défini ci-dessus comprend au moins un composé additionnel pour la prévention ou le traitement de l’hyperammoniémie ou pour la prévention ou le traitement d’un ou plusieurs symptômes associés à l’hyperammoniémie. Composé de formule (I) suivante : (I) dans lequel : - n représente 1 or 2, - A 1 , A 2 et A 3 , identiques ou différents, représentent un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone, - R 1 , R 2 et R 3 représentent indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone, et - Y représente -OH, =O ou -SH ; ou un sel, hydrate ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour une utilisation dans la prévention ou le traitement de l’hyperammoniémie chez un individu. Composé ou sel, hydrate ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour une utilisation selon la revendication 1, dans lequel le composé de formule (I) est de formule (II) suivante : (II) dans lequel n, A1, A2, A3 et R 1 sont tels que définis dans la revendication 1. Composé ou sel, hydrate ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour une utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le composé de formule (I) est de formule (III) suivante : (III). Composé ou sel, hydrate ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, pour la prévention ou le traitement des convulsions liés à l’hyperammoniémie. Composé ou sel, hydrate ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, pour la prévention ou le traitement de l’hyperammoniémie pharmaco-induite. Composé ou sel, hydrate ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, conditionné en une dose unitaire de 50mg à 1500 mg. Composé ou sel, hydrate ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, convenant pour une administration par voie orale. Composé ou sel, hydrate ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, sous forme d’une poudre, de cachets, de gélules, de sachets ou de suppositoires. Composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l’une quelconque des revendication 1 à 3, ou un sel, hydrate ou solvate de celui-ci, éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, et comprenant optionnellement au moins un composé additionnel pour la prévention ou le traitement de l’hyperammoniémie ou pour la prévention ou le traitement d’un ou plusieurs symptômes associés à l’hyperammoniémie. Composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l’une quelconque des revendication 1 à 3, ou un sel, hydrate ou solvate de celui-ci, éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, et comprenant au moins un composé additionnel pour la prévention ou le traitement de l’hyperammoniémie ou pour la prévention ou le traitement d’un ou plusieurs symptômes associés à l’hyperammoniémie sélectionné dans le groupe constitué des médicaments neuroprotecteurs, des médicaments anti-inflammatoires, du benzoate de sodium, du phénylbutyrate de sodium, du phénylbutyrate de glycérol, de la N-carbamylglutamate, du benzoate de sodium, du phénylacétate de sodium, de la lactulose, du chlorhydrate d’arginine, de la L-arginine, de l’acide carglumique, de L-ornithine, de L-aspartate, de la citrulline et de leur mélange.