Brevet FR3115284A1 — publié le 20220422

La présente invention concerne un procédé de préparation de 21-(acétyloxy)-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione (VI) ayant la formule indiquée ci-dessous : (VI) Le composé (VI) est utilisable comme précurseur de synthèse de clascotérone, un stéroïde utilisé pour traiter l'acné. DESCRIPTIONTitre de l’invention : "PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE 21-(ACÉTYLOXY)-17-(1-OXOPROPOXY)-PRÉGN-4-ÈNE-3,20-DIONE" Domaine de l'invention La présente invention concerne le domaine des procédés de synthèse de principes actifs à usage pharmaceutique, et en particulier un procédé de préparation à l'échelle industrielle de 21-(acétyloxy)-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione, composé ayant la formule développée (VI) ci-dessous : (VI) un précurseur utile pour la synthèse de 21-hydroxy-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione, également connue sous le nom de clascotérone. La clascotérone est un stéroïde à squelette prégnanique dont la formulation appropriée a récemment été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour traiter l'acné chez les patients pédiatriques à partir de l'âge de 12 ans et chez les adultes. La formule structurelle de la clascotérone est présentée ci-dessous : . État de la technique La clascotérone est décrite dans le brevet américain 3,152,154 de 1964. Comme indiqué ci-dessus, ce composé est un monoester d'un stéroïde 17α,21-dihydroxy. Selon les enseignements de l'US 3.152.154, les monoesters 17 de stéroïdes 17α,21-dihydroxy peuvent être obtenus par hydrolyse chimique sous catalyse acide des 17α,21-(1'-alcoxy)1'-prégnanes (orthoesters) correspondants du type . La description expérimentale divulguée dans le document US 3.152.154 ne donne aucun détail sur les rendements réactionnels et la qualité des produits obtenus. Les orthoesters décrits dans le brevet US 3.152.154 peuvent à leur tour être préparés en suivant la procédure décrite dans le brevet US 3.147.249. Ce second brevet ne donne pas non plus de détails sur les rendements réactionnels et la qualité des produits obtenus. Dans le cas spécifique de la préparation de la clascotérone, le composé de départ pour la préparation de l'orthoester à hydrolyser serait la 17,21-dihydroxy-prégn-4-ène-3,20-dione, un composé connu sous le nom de "cortexolone", ayant la formule structurelle indiquée ci-dessous : Toutefois, ce composé n'est disponible sur le marché qu'en quantités de laboratoire, et non en quantités nécessaires à la production industrielle. Un autre précurseur possible de la clascotérone est le composé 17,21-bis(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione, un composé de formule (VII) ci-dessous : (VII). Le composé (VII) peut être préparé comme décrit dans la demande de brevet WO 2009/019138 A2, en suivant les indications de l'article "Acylation of 17-hydroxy-20-ketosteroids", R. B. Turner, J. Am. Chem. Soc . 1953, 75, 14, 3489-3492. Cependant, l'hydrolyse acide du composé (VII) prend un temps relativement long et donne lieu à des quantités non négligeables de sous-produits. Toujours dans le WO 2009/019138 A2, l'hydrolyse enzymatique sélective par une lipase de diesters symétriques, c'est-à-dire dans lesquels le radical R des deux groupes ester est identique, est proposée selon la réaction suivante : . L'objet de la présente invention est de mettre à disposition un nouvel intermédiaire utile pour la synthèse de clascotérone, ainsi que de mettre à disposition un procédé utilisable au niveau industriel pour la synthèse dudit intermédiaire. Cet objet est atteint par la présente invention qui, dans un premier aspect, concerne un procédé de synthèse de 21-(acétyloxy)-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione, un composé de formule (VI) : (VI) utilisable comme précurseur pour la synthèse de clascotérone, procédé comprenant les étapes suivantes : réaction de 17α-hydroxyprogestérone (I) avec de la pyrrolidine pour donner le composé (II), 17-hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)prégna-3,5-diène-20-one : 17α-hydroxyprogestérone (I) (II) b) réaction du composé (II) d'abord avec de l'acide chlorhydrique puis avec du brome pour donner l'intermédiaire (III), un mélange de chlorure (21-chloro/21-bromo)-17α-hydroxy-3-(1-pyrrolidin-1-ylidène)-prégn-4-en-20-one : (II) (III) hydrolyse basique de l'intermédiaire (III) pour obtenir l'intermédiaire (IV), le mélange 21-chloro/21-bromo-17α-hydroxyprégn-4-ène-3,20-dione correspondant : (III) (IV) réaction de l'intermédiaire (IV) avec de l'acide acétique pour obtenir le composé (V), la 21-acétoxy-17α-hydroxyprégn-4-ène-3,20-dione : (IV) (V) réaction du composé (V) avec de l'acide perchlorique et de l'anhydride propionique pour obtenir le composé (VI), la 21-(acétyloxy)-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione : (V) (VI) . Le procédé de l'invention peut en outre comprendre une autre étape, (f), consistant à hydrolyser sélectivement le composé (VI) pour donner la clascotérone : (VI) Clascotérone . L'étape (f) peut être réalisée par voie chimique ou enzymatique. Dans un deuxième aspect, l'invention concerne le composé (VI), 21-(acétyloxy)-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione. Dans un troisième aspect, l'invention concerne l'obtention de la clascotérone par hydrolyse enzymatique du composé (VI) en utilisant un réacteur à flux. Enfin, dans un quatrième aspect, l'invention concerne la clascotérone solvatée dans du diméthylsulfoxyde. La montre le chromatogramme HPLC du composé 21-(acétyloxy)-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione pouvant être obtenu par le procédé de l'invention. La montre le spectre de diffraction XPRD du composé 21-(acétyloxy)-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione pouvant être obtenu par le procédé de l'invention. La montre le thermogramme DSC du composé 21-(acétyloxy)-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione pouvant être obtenu par le procédé de l'invention. La montre le diffractogramme XPRD de la clascotérone solvatée avec du diméthylsulfoxyde et les données relatives à l'angle et à l'intensité des pics. La montre le thermogramme DSC de la clascotérone solvatée avec du diméthylsulfoxyde. La montre le spectre FT-IR de la clascotérone solvatée avec du diméthylsulfoxyde. La montre le diffractogramme XPRD de la clascotérone solvatée avec du méthanol. DESCRIPTION DÉTAILLÉE DE L'INVENTION Les inventeurs ont découvert que l'hydrolyse d'un diester "non symétrique" donne de meilleurs résultats que l'hydrolyse d'un ester symétrique dans la production de clascotérone. Dans la description qui suit, lorsqu'une relation entre une quantité de solvant et un composé est exprimée en "volumes par poids", on entend que le volume du solvant est mesuré en millilitres et le poids du composé en grammes. En outre, pour des raisons de simplicité ou de clarté de la représentation, dans certains cas, la configuration stéréochimique de certains atomes du squelette du stéroïde n'est pas indiquée sur les figures du texte ; dans ces cas, la stéréochimie de la molécule est comprise comme étant celle correspondant à la configuration naturelle du stéroïde. Le terme diester "non symétrique" désigne une structure du type dans laquelle les radicaux alkyle R et R' sont différents. Le diester non symétrique vérifié expérimentalement présente un comportement à l'hydrolyse acide plus favorable que le diester symétrique de 17,21-bis(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione de formule (II) décrit dans le document WO 2009/019138 A2 ; pour éviter toute confusion avec le composé (II) de la présente invention (l'intermédiaire de procédé 17-hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)prégna-3,5-diène-20-one), le composé (II) du WO 2009/019138 A2 sera désigné dans la présente description comme le composé (VII). En effet, en effectuant des réactions d'hydrolyse acide, en parallèle et dans les mêmes conditions (acide perchlorique dans du dichlorométhane-méthanol à 10-12 °C), sur le composé (VI) de la présente invention et sur le composé (VII) du WO 2009/019138 A2, les inventeurs ont observé que la réaction avec le composé (VI) est terminée en 37 heures (résidu du composé (VI) En outre, la composition du mélange à la fin de la réaction est également différente et, comme le montrent les données du tableau 1 ci-dessous, le meilleur résultat en termes de rendement en clascotérone est celui obtenu avec le composé (VI) (les concentrations en pourcentage indiquées dans le tableau sont calculées à partir des aires des pics des tests CLHP) : Réactif Temps de réaction (h) Produits (%) Cortexolone Transposé Clascotérone Réactif résiduel (VI) 37 h 20' 12,3 9,9 73,6 2,7 (VII) 57 h 22,8 10,4 61,0 2,4 Le seul sous-produit présent en quantités comparables dans le produit des deux réactions, hormis le résidu de réactif n'ayant pas réagi, est celui dit "transposé", dont la formation, comme décrit dans l'article "Corticosteroid 17α-monoesters of 17α,21-cyclic orthoesters", R. Gardi et al., Tetrahedron Letters (13) 1961, pages 448-451, n'est pas supprimable car elle est spécifique au produit réactionnel dans les conditions de la réaction et ne dépend pas du substrat de départ. La réaction de transposition entre les positions 17 et 21 du stéroïde est schématisée ci-dessous : Les monoesters en position 17 ayant un groupe hydroxyle libre en position 21 sont caractérisés par une instabilité dans des conditions de réaction acides provoquant la migration du groupe acylant de la position 17 à la position 21, selon le mécanisme de réaction schématiquement décrit ci-dessous : Dans son premier aspect, l'invention concerne un procédé de synthèse de 21-(acétyloxy)-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione qui nécessite les cinq étapes de synthèse (a)-(e) ci-dessus. L'étape (a) comprend la réaction du composé (I) avec de la pyrrolidine pour donner l'énamine correspondante, le composé 17-hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)prégna-3,5-diène-20-one (II), et elle est réalisée en préparant une suspension du composé (I) dans un alcool, en portant cette suspension à ébullition et en ajoutant ensuite de la pyrrolidine. Le composé de départ (I), la 17α-hydroxyprogestérone, est largement disponible sur le marché et ne nécessite pas la synthèse d'un orthoester comme intermédiaire de processus. La pyrrolidine est utilisée dans un excès molaire compris entre 20 et 60%, de préférence 40%, par rapport au composé (I). Les alcools qui peuvent être utilisés pour préparer la suspension sont l'éthanol, l'isopropanol et, de préférence, le méthanol. Le mélange réactionnel est maintenu à ébullition pendant 1 à 3 heures, de préférence entre 1,5 et 2,5 heures. Le composé (II) obtenu est isolé par cristallisation-précipitation à partir du solvant de réaction. L'étape (b) consiste à faire réagir l'énamine (II) d'abord avec de l'acide chlorhydrique puis avec du brome pour obtenir l'intermédiaire (III), un mélange de chlorure de (21-chloro/21-bromo)-17α-hydroxy-3-(1-pyrrolidin-1-ylidène)-prégn-4-ène-20-one. La réaction se fait à une température comprise entre 10 et 40 °C, de préférence entre 20 et 30 °C. Le solvant de la réaction est un alcool choisi parmi le méthanol, l'isopropanol et, de préférence, l'éthanol. L'alcool est utilisé en une quantité comprise entre 15 et 50 volumes, de préférence entre 15 et 30 volumes, rapportée au poids du composé (II). L'acide chlorhydrique est utilisé sous forme de solution à 33% en poids dans de l'éthanol ou de l'isopropanol ; la quantité de cette solution utilisée dans la réaction est comprise entre 1 et 3 fois en poids rapportée au poids du composé (II), de préférence 1,5 fois. La quantité en moles de brome ajouté varie entre 1,0 et 3 fois les moles du composé (II), de préférence 1,5 fois. Le brome est ajouté sous forme de solution dans de l'éthanol, dans un rapport volumique brome/éthanol compris entre 1:20 et 1:45, de préférence égal à 1:25. Avant d'être ajoutée à la solution préparée dans la première partie de cette étape, la solution de brome dans de l'éthanol est refroidie à une température comprise entre -50 et -60 °C, de préférence à -55 °C. L'ajout de la solution de brome s'effectue dans un délai compris entre 20 minutes et 2 heures, de préférence entre 80 et 100 minutes. L'intermédiaire (III) obtenu à la fin de l'étape b) peut être cristallisé avec un alcool linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un éther ou un mélange de ceux-ci ; le solvant préféré pour la cristallisation de l'intermédiaire (III) est le méthyl-tert-butyléther (MTBE). Le résultat de la réaction est un mélange de chlorure de (21-chloro/21-bromo)-17α-hydroxy-3-(1-pyrrolidinium-1-ylidène)-prégn-4-ène-20-one, intermédiaire (III), qui est utilisé tel quel dans la suite de la synthèse puisque les deux produits réagissent de la même manière pour donner le produit 21-acétoxy souhaité ; c'est pourquoi, dans cette description, le mélange (III) est appelé intermédiaire de réaction unique. Le composant minoritaire du mélange (III), le 21-chlorostéroïde, est présent dans un pourcentage allant de 5 à 30%. Dans une variante de réalisation, l'étape b) pourrait être réalisée en faisant réagir directement l'énamine (II) avec de l'acide bromhydrique, donnant dans ce cas comme intermédiaire (III) uniquement le composé 21-bromo. L'étape (c) du procédé de l'invention consiste en l'hydrolyse basique de l'intermédiaire (III) pour obtenir le mélange 21-chloro/21-bromo-17α-hydroxyprégn-4-ène-3,20-dione correspondant ; ce mélange est également utilisé tel quel dans la réaction ultérieure du procédé, ce qui fait qu'il est désigné dans la présente description comme un seul intermédiaire, l'intermédiaire (IV). La réaction peut être réalisée dans un mélange aqueux d'acétone, de méthanol ou d'éthanol, dans lequel l'eau est présente en quantité inférieure à 50 % en volume. De préférence, on utilise un mélange eau/méthanol dans lequel le volume de méthanol est supérieur à 70 % du volume total. La base utilisée peut être choisie parmi NaHCO 3 , Na 2 CO 3 , KHCO 3 ou K 2 CO 3 ; de préférence le KHCO 3 est utilisé en une quantité en moles supérieure à 2 fois les moles de l'intermédiaire (III). La température réactionnelle est comprise entre 10 °C et la température de reflux du mélange ; la réaction est de préférence maintenue à une température comprise entre 20 et 30 °C. Le temps de réaction est compris entre 2 et 16 heures, de préférence entre 4 et 6 heures. L'intermédiaire (IV) obtenu peut être cristallisé en employant comme solvants l'éther méthyl-t-butylique (MTBE), l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, l'acétone, la méthyléthylcétone (MEK), la méthylisobutylcétone (MIBK), un alcool linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou des mélanges de ceux-ci ; pour cette opération, on utilise de préférence le mélange MEK-MeOH 1:1 (v/v) en utilisant une technique chaud-froid. Cette technique, bien connue des techniciens spécialisés dans la synthèse organique, consiste à chauffer le produit à purifier en présence d'un solvant. La suspension et/ou la solution qui en résulte est ensuite refroidie. Le produit sous forme solide est filtré tandis que les impuretés présentes restent en solution. Dans l'étape suivante, (d), l'intermédiaire (IV) est mis à réagir pour donner le composé (V), la 21-acétoxy-17α-hydroxyprégn-4-ène-3,20-dione. La réaction peut être conduite avec de l'acide acétique glacial dans un solvant choisi parmi le diméthylformamide (DMF), l'acétone, la méthyléthylcétone (MEK), la méthylisobutylcétone (MIBK), le méthanol, l'éthanol, le 2-propanol, le toluène ou leurs mélanges, en présence d'une base inorganique choisie parmi le KHCO 3 , le NaHCO 3 , le K 2 CO 3 , le Na 2 CO 3 ou d'une base organique choisie parmi la triéthylamine (TEA), la triméthylamine (TMA) ou la pyridine. De préférence, on travaille dans de l'acétone ou de la méthyléthylcétone (MEK) avec de l'acide acétique glacial et de la triéthylamine (TEA). La réaction peut également être réalisée avec de l'acétate de sodium ou de potassium. Le temps de réaction est compris entre 1 et 24 heures et la température entre 20 °C et la température de reflux du mélange ; de préférence, un temps compris entre 4 et 6 heures est utilisé à la température de reflux du mélange. Le composé (V) obtenu est cristallisable en utilisant comme solvants l'éther méthyl-t-butylique (MTBE), l'acétone, la méthyléthylcétone (MEK), la méthylisobutylcétone (MIBK), un alcool linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou leurs mélanges ; les solvants préférés sont la méthyléthylcétone (MEK) et l'éthanol. Enfin, l'étape (e) du procédé de l'invention consiste à faire réagir le composé (V) avec de l'acide perchlorique et de l'anhydride propionique pour obtenir le composé (VI), la 21-(acétyloxy)-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione. La réaction se fait en diluant le composé (V) dans du dichlorométhane (DCM), avec une quantité comprise entre 10 et 50 volumes, de préférence 25 volumes de DCM rapportée au poids du stéroïde, à une température comprise entre –25 et +25 °C, de préférence entre –25 et –15 °C. Le temps de réaction peut varier de 5 à 60 minutes, de préférence entre 5 et 25 minutes. L'anhydride propionique est utilisé dans un rapport molaire compris entre 6:1 et 9:1, de préférence entre 6:1 et 8:1 par rapport au stéroïde. Le composé (VI) peut être purifié par cristallisation à partir d'acétate d'éthyle, d'acétate d'isopropyle, de méthyléthylcétone (MEK), de méthylisobutylcétone (MIBK), d'acétone, de méthanol, d'éthanol, de 2-propanol, d'acétonitrile, de toluène, de THF ou de méthyl-THF. Dans un mode de réalisation, le procédé de l'invention comprend une étape supplémentaire, f), comprenant l'hydrolyse sélective du composé (VI) pour donner la clascotérone. L'étape f) peut être réalisée par hydrolyse acide, de manière analogue aux conditions décrites dans le document US 3.152.154 pour l'hydrolyse des orthoesters. Par exemple, la réaction peut se faire dans les conditions indiquées ci-dessus pour comparer les composés (VI), de l'invention, et (VII), de la technique antérieure, c'est-à-dire avec de l'acide perchlorique dans du dichlorométhane-méthanol à 10-12 °C ; comme mentionné ci-dessus, dans ces conditions, l'hydrolyse acide du composé (VI) de l'invention nécessite 37 h pour être terminée. L'hydrolyse du composé (VI) peut également être réalisée de manière enzymatique, soit en opérant avec un réacteur discontinu classique, soit en opérant avec un réacteur à flux. Par exemple, un échantillon de 21-(acétyloxy)-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione (VI), mis à réagir à 44-46 °C dans du toluène/n-butanol dans un ballon à plusieurs cols équipé d'un agitateur mécanique et d'un thermomètre en présence de lipase LIPOMODTM 34MDP (Biocatalysts, 115 U/mg), a été hydrolysé en 21-hydroxy-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione (clascotérone). De même, mais en utilisant un réacteur à flux de la série E Easy-Medchem de la société Vapourtec Ltd, Bury St Edmunds, (GB), équipé d'une colonne garnie de Novozym® 435 (Candida Antarctica Lipase B supportée sur résine acrylique ; colonne vendue par Strem Chemicals Inc, Bischheim, France), le composé (VI) dissous dans du toluène/n-butanol est hydrolysé en 21-hydroxy-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione (clascotérone). Dans l'hydrolyse enzymatique, l'enzyme peut être employée sous forme libre dans le mélange réactionnel, mais de préférence sous forme supportée. La réaction peut se faire dans des conditions statiques, mais de préférence dans des conditions d'écoulement. La température réactionnelle est comprise entre 40 et 80 °C, de préférence entre 50 et 70 °C. Le mélange de solvants à utiliser dans la réaction comprend du toluène et un alcool linéaire, le composant majoritaire étant le toluène. Les alcools utilisables sont le méthanol, l'éthanol, le 1-propanol et, de préférence, le n-butanol. La teneur en n-butanol du mélange toluène/n-butanol est calculée par rapport aux moles du composé (VI). On utilise entre 1 et 10 moles, de préférence entre 2,5 et 5 moles, de n-butanol par mole de composé (VI). Dans un mode de réalisation de l'invention, la clascotérone peut être obtenue sous forme de solvate à partir de diméthylsulfoxyde (DMSO). Dans le solvate, la clascotérone et le DMSO sont présents dans un rapport molaire de 1:1 tel que déterminé par l'analyse RMN. Le solvate dans le DMSO peut être obtenu directement à partir d'une solution après réaction enzymatique par remplacement du solvant de réaction par du DMSO ou par un intermédiaire solide consistant en un solvate méthanolique métastable, comme décrit dans l'exemple 11. Ce solvate présente un spectre de diffraction de poudre (XPRD) comme illustré sur la , un thermogramme DSC comme illustré sur la , et un spectre FT-IR comme illustré sur la . Le diffractogramme XPRD est caractérisé par deux doubles pics intenses, avec des réflexions à 15,71° et 15,79° 2θ pour le premier double pic, et des réflexions à 19,61° et 19,71° 2θ pour le second double pic ; Les autres pics caractéristiques du diffractogramme XPRD de ce solvate sont à 11,38°, 12,74°, 16,50°, 17,78°, 18,39°, 18,76° et 20,06° 2θ ; toutes ces valeurs de pic doivent être considérées à ± 0,2° 2θ près. Le thermogramme DSC, obtenu dans l'azote et avec une vitesse de chauffage de 10 °C/min, ne présente qu'un seul événement endothermique intense avec un pic à 87,45 °C. Une fois obtenu, le solvate de clascotérone dans du DMSO peut être recristallisé plusieurs fois à partir de ce solvant jusqu'à l'obtention du niveau de pureté souhaité. Le processus de recristallisation à partir d'un solvant est bien connu des spécialistes et consiste à former une solution de la substance à purifier dans le solvant souhaité en amenant le système à une température appropriée, environ 65 °C dans le cas du DMSO, et en le laissant ensuite refroidir jusqu'à la solidification du composé, qui peut alors être récupéré par des méthodes connues telles que la filtration. La clascotérone solvatée à partir de DMSO est particulièrement utile dans les compositions pharmaceutiques pour des applications topiques ou lorsqu'il est nécessaire d'augmenter la perméabilité d'un tissu corporel à un principe actif. L'utilisation de composés comme composants actifs de formulations à base de DMSO est décrite par exemple dans le brevet américain 3,711,602 de 1973, où de nombreux exemples concernent les stéroïdes. L'invention va être illustrée plus en détail par les exemples suivants. INSTRUMENTS, MÉTHODES ET CONDITIONS EXPÉRIMENTALES RMN : spectromètre RMN JEOL 400 YH (400 MHz) ; logiciel JEOL Delta v5.1.1 ; spectres enregistrés dans des solvants deutérés tels que : chloroforme-d, D 99,8%, contenant 0,1% (v/v) de tétraméthylsilane (TMS) comme étalon interne ; et chloroforme-d, "100%", D 99,96%, contenant 0,03% (v/v) de TMS, CD 3 OD et DMSO-d 6 . CCM : MERCK : CCM gel de silice 60 F 254 , feuilles d'aluminium 20 x 20 cm, code 1.0554.0001. Détecteur CCM : phosphomolybdate de cérium : dissoudre 25 g d'acide phosphomolybdique et 10 g de sulfate de cérium(IV) dans 600 ml de H 2 O. Ajouter 60 ml de H 2 SO 4 à 98 % et compléter à 1 litre avec du H 2 O. La plaque est imprégnée de solution puis chauffée jusqu'à la détection des produits. UPLC-MS : Système chromatographique UPLC-MS Waters Acquity équipé de détecteurs PDA et QDa. Méthode UPLC-MS : Colonne : Waters Acquity BEH C18, 2.1(ID) x 50 (L) mm, 7 µm ; Débit : 0,8 ml/min ; Phase mobile : acétonitrile/eau 1:1 (0-0,5') à 9:1 (0,5'-2,5') ; Modificateur de pH : acide formique 0,01% ; Détecteur UV : 244 nm ; XPRD : diffractomètre Bruker® D2 Phaser (2 ème éd.) fonctionnant en géométrie Bragg-Brentano et équipé d'un multi-échantillonneur rotatif à 6 positions. La source de rayons X est un tube radiogène avec anode en cuivre, fonctionnant à 30 kV et 10 mA. La longueur d'onde analytique utilisée est le Kα du cuivre (λ = 1,54184 Å). Le rayonnement Kβ est filtré par un filtre en nickel. Le détecteur de rayons X est un détecteur linéaire à semi-conducteurs modèle LYNXEYE. Les échantillons ont été déposés sous forme de couche mince sur des porte-échantillons en silicium de type "zero background". Le diffractogramme est enregistré dans la plage angulaire 4,0-40,0° 2θ par incréments de 0,016° et à une vitesse de balayage de 1,0 s/ incrément dans le cas du solvate dans le DMSO, tandis qu'une vitesse de balayage de 0,25 s/ incrément a été utilisée dans le cas du solvate métastable dans le méthanol. Les données ont été analysées à l'aide du logiciel DIFFRAC.EVA (Bruker). DSC : Instrument Diamond DSC (Perkin Elmer) fonctionnant sous atmosphère d'azote. Les échantillons ont été préparés dans des creusets en aluminium de 40 µl munis de couvercles et fermés avant l'analyse à l'aide de la presse appropriée. L'analyse a été effectuée à une vitesse de chauffage constante de 10 °C/min dans la plage 25-210 °C. ATR-FTIR : spectrophotomètre FTIR Nicolet 6700 (Thermo Fischer Scientific) équipé d'un module ATR Smart iTR (Thermo Fisher Scientific) avec un cristal de diamant. L'acquisition a été réalisée en effectuant 64 balayages dans la plage 4000-650 cm -1 avec une résolution de 4 cm -1 tant pour la mesure de l'échantillon analytique que pour la mesure du blanc (mesure en l'absence d'échantillon), qui a été acquise immédiatement avant la mesure de l'échantillon et automatiquement soustrait de celle-ci. L'affichage et l'analyse du spectre ont été réalisés à l'aide du logiciel Omnic (Thermo Fisher Scientific). NOTES L'eau utilisée dans les descriptions expérimentales doit être comprise comme étant de l'eau pure, sauf indication contraire. Les solvants organiques utilisés dans les descriptions expérimentales sont de qualité "technique", sauf indication contraire. Les réactifs et catalyseurs utilisés dans les descriptions expérimentales sont de qualité commerciale, sauf indication contraire. EXEMPLE 1 Cet exemple concerne l'étape a) du procédé de l'invention, de la 17α-hydroxy-progestérone (I) à la 17-hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)prégna-3,5-diène-20-one (II) : 17α-hydroxy-progestérone (I) (II) On met 148,1 g de 17α-hydroxy-progestérone (I) en suspension dans 740 ml de méthanol. On chauffe à reflux (65 °C) sans observer de solubilisation du solide. On ajoute goutte à goutte 52,4 ml de pyrrolidine : il y a dissolution complète du produit de départ et reprécipitation presque immédiate de l'énamine (II). On maintient sous agitation à cette température pendant deux heures puis on refroidit d'abord à la température ambiante puis à 0 °C pendant 1 heure. On filtre sur un entonnoir Büchner en lavant avec 200 ml de méthanol froid. On sèche le solide sous vide à 25 °C pendant 10 heures pour donner 166,2 g de solide presque blanc, composé (II). Analyse de la 17-α-hydroxy-progestérone (I) : RMN 1 H, CDCl 3 : 5.74 (1H, s, H-4) ; 2.77 (1H, s, OH-17) ; 2.72-2.65 (1H, m) ; 2.47-2.26 (4H, m) ; 2.29 (3H, s, H-21) ; 2.06-2.01 (1H, m) ; 1.90-1.81 (2H, m) ; 1.77-1.56 (7H, m) ; 1.46-1.33 (3H, m) ; 1.19 (3H, s, H-19) ; 1.17-1.07 (1H, m) ; 1.02-0.95 (1H, m) ; 0.77 (3H, s, H-18). Masse : 331 (M + +1). Analyse du composé (II) : RMN 1 H, CDCl 3 : 5.07-5.06 (1H, m, H-6) ; 4.78 (1H, s, H-4) ; 3.15-3.12 (4H, m, N- CH 2 ) ; 2.74 (1H, br, OH) ; 2.71-2.65 (1H, m) ; 2.33-2.29 (2H, m) ; 2.28 (3H, s, H-21) ; 2.21-2.15 (1H, m) ; 1.91-1.56 (12H, m) ; 1.47-1.24 (4H, m) ; 1.11-1.05 (1H, m) ; 1.01 (3H, s, H-19) ; 0.76 (3H, s, H-18). EXEMPLE 2 Cet exemple concerne l'étape (b) du procédé de l'invention à partir d'énamine (II) intermédiaire (III), mélange (21-chloro/21-bromo)-17α-hydroxy-3-(1-pyrrolidinium-1-ylidène)-prégn-4-en-20-one : (II) (III) On met 83 g du composé (II) obtenu dans l'exemple précédent en suspension dans 1660 ml d'éthanol sous atmosphère d'azote à 20-25 °C. On ajoute 125,6 g de HCl dans de l'éthanol (33 % p/p) : on observe une dissolution complète. Une solution de brome dans de l'éthanol, préalablement préparée et refroidie à –55 °C (16,6 ml de brome dans 415 ml d'éthanol), est ensuite ajoutée goutte à goutte sur une période d'environ 90 minutes. On observe la formation du précipité vers la fin de l'ajout. On maintient sous agitation pendant environ 1 heure à 20 à 25 °C après la fin de l'ajout et on contrôle par CCM : le produit de départ a presque complètement disparu. On élimine le solvant sur un évaporateur rotatif sous vide à 45 °C, on strippe à trois reprises avec du MTBE (450 ml à chaque fois), la dernière fois en laissant un volume total d'environ 330 ml. On laisse refroidir à 0 °C et on maintient sous agitation pendant 1 heure. On filtre sur un entonnoir Büchner en lavant avec du MTBE froid. On sèche pendant 2 heures à 45 °C sous vide pour obtenir 106,6 g de poudre blanche, intermédiaire (III). Analyse de l'intermédiaire (III) : RMN 1 H, DMSO : 6.51 (1H, s, H-4) ; 5.62 (1H, br, OH-17) ; 4.60 (1H, partie A d'un système AB, J AB = 15 Hz, H-21) ; 4.37 (1H, partie B d'un système AB, J AB = 15 Hz, H-21) ; 3.98-3.78 (4H, m, N- CH 2 ) ; 2.89-2.74 (2H, m) ; 2.61-2.55 (3H, m) ; 2.05-1.19 (16H, m) ; 1.12 (3H, s, H-19) ; 1.09-0.99 (1H, m) ; 0.95-0.89 (1H, m) ; 0.56 (3H, s, H-18). Les pics suivants, appartenant au dérivé 21-chloro de l'iminium, sont également présents dans le spectre : 5,59 (1H, br, OH-17) ; 4,79 (1H, partie A d'un système AB, JAB = 17 Hz, H-21) ; 4,48 (1H, partie B d'un système AB, JAB = 17 Hz, H-21). Masse : 462, 464 (M + +1) 21-bromo ; Masse : 418, 420 (M + +1) 21-chloro. EXEMPLE 3 Cet exemple se réfère à l'étape (c) du procédé de l'invention, de l'intermédiaire (III) à l'intermédiaire (IV) 21-chloro/21-bromo-17α-hydroxyprégn-4-ène-3,20-dione : (III) (IV) On dissout 105,5 g du produit intermédiaire (III) obtenu dans l'exemple précédent dans 1582 ml de méthanol, on ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de potassium (114,5 g de KHCO 3 dans 458 g d'eau) et on agite à 25 °C pendant environ 5 h ; la CCM montre que la réaction est complète. On ajoute 2000 ml d'eau et on maintient sous agitation pendant 30 minutes. On filtre sur un entonnoir Büchner en lavant avec 500 ml d'eau. On sèche le produit dans une étuve à 50 °C sous vide pendant 16 heures pour obtenir 75,1 g de solide presque blanc, qui est recristallisé avec 225 ml d'un mélange MEK-méthanol 1:1 (v/v), donnant 70,2 g de solide presque blanc, intermédiaire (IV). Analyse de l'intermédiaire (IV) : RMN 1 H, DMSO-d6 : 5,63 (1H, s, H-4) ; 5,56 (1H, s, OH-17) ; 4,58 (1H, partie A d'un système AB, JAB = 15 Hz, H-21) ; 4,35 (1H, partie B d'un système AB, JAB = 15 Hz, H-21) ; 2. 60-2,53 (1H, m) ; 2,45-2,36 (2H, m) ; 2,26-2,13 (2H, m) ; 1,99-1,94 (1H, m) ; 1,84-1,18 (11H, m) ; 1,14 (3H, s, H-19) ; 1,05-0,94 (1H, m) ; 0,92-0,85 (1H, m) ; 0,56 (3H, s, H-18). Les 21 pics dérivés du chlore suivants sont également présents dans le spectre : 5,54 (1H, s, OH-17) ; 4,77 (1H, partie A d'un système AB, J AB = 17 Hz, H-21) ; 4,46 (1H, partie B d'un système AB, JAB = 17 Hz, H-21). Masse : 409, 411 (M + +1) 21-bromo ; 365, 367 (M + +1) 21-chloro. EXEMPLE 4 Cet exemple concerne l'étape (d) du processus de l'invention, de l'intermédiaire (IV) à l'obtention du composé (V) ; 21-acétoxy-17α-hydroxyprégn-4-ène-3,20-dione : (IV) (V) On met 70 g de l'intermédiaire (IV) obtenu dans l'exemple précédent en suspension dans 2100 ml d'acétone sous flux d'azote. On ajoute 190,8 ml de TEA et 39,2 ml d'acide acétique glacial et on chauffe à reflux (58 °C). On n'observe plus de solution claire. Après 5 h, la réaction est pratiquement complète. On élimine le solvant sur un évaporateur rotatif, on reprend le résidu avec de l'eau (650 ml) et du DCM (450 ml) et on sépare les phases. On réextrait la phase aqueuse avec du DCM (100 ml) et on lave les phases organiques réunies avec de l'eau (2 x 400 ml). On élimine le solvant sur un évaporateur rotatif et on ajoute 400 ml de CME. On élimine le solvant à l'évaporateur rotatif jusqu'à obtenir une pâte. On répète l'opération avec 400 ml de CME supplémentaires. On ajoute 400 ml de MEK et on élimine le solvant jusqu'à obtenir un volume d'environ 350 ml de mélange. On laisse refroidir à 0 °C pendant 1 heure et on filtre sur un entonnoir Büchner, en lavant avec de la MEK froide (80 ml). On sèche dans une étuve à 45 °C sous vide pour obtenir 59,1 g de solide blanc, composé (V). Analyse du composé (V) : RMN 1 H, CDCl 3 : 5.73 (1H, s, H-4) ; 5.08 (1H, partie A d'un système AB, J AB = 17 Hz, H-21) ; 4.87 (1H, partie B d'un système AB, J AB = 17 Hz, H-21) ; 2.76-2.69 (1H, m) ; 2.72 (1H, s, OH-17) ; 2.48-2.26 (4H, m) ; 2.17 (3H, s, CO- CH 3 ) ; 2.07-2.01 (1H, m) ; 1.90-1.33 (11H, m) ; 1.19 (3H, s, H-19) ; 1.15-1.04 (1H, m) ; 1.01-0.94 (1H, m) ; 0.72 (3H, s, H-18). Masse : 389 (M + +1). EXEMPLE 5 Cet exemple concerne l'étape e) du procédé de l'invention, du composé (V) au composé (VI), la 21-(acétyloxy)-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione, objet de l'invention : (V) (VI) On dissout 28,8 g du composé (V) obtenu dans l'exemple ci-dessus dans 720 ml de DCM, sous flux d'azote. On ajoute 71,1 ml d'anhydride propionique et on refroidit à -20 °C. On ajoute 7,3 ml de solution aqueuse de HClO 4 à 70 % en poids, observant une exothermie de –20 à –15 °C. On maintient sous agitation pendant 10 minutes à –20 °C. La réaction est terminée et on verse le mélange réactionnel dans 650 ml de solution aqueuse saturée de NaHCO 3 , en maintenant sous agitation pendant 30 minutes. On sépare les phases et on réextrait la phase aqueuse avec 100 ml de DCM. On lave les phases organiques réunies à l'eau (2 x 300 ml). On élimine le DCM sous vide sur un évaporateur rotatif jusqu'à l'obtention d'une pâte. On ajoute 350 ml d'heptane et on élimine le solvant jusqu'à obtention d'une pâte. On répète l'opération avec 350 ml d'heptane supplémentaires. Enfin, on ajoute 350 ml d'heptane et on distille le solvant jusqu'à obtenir un volume résiduel du mélange d'environ 290 ml. On maintient sous agitation pendant 1 heure à 25 °C et on filtre sur un entonnoir Büchner en lavant avec de l'heptane. On sèche dans une étuve à 45 °C sous vide pour obtenir 32,3 g d'un solide presque blanc (composé (VI)). Analyse du composé (VI) : RMN 1 H, CDCl 3 : 5.75 (1H, s, H-4) ; 4.89 (1H, partie A d'un système AB, J AB = 16 Hz, H-21) ; 4.63 (1H, partie B d'un système AB, J AB = 17 Hz, H-21) ; 2.88-2.81 (1H, m) ; 2.49-2.27 (6H, m) ; 2.17 (3H, s, CO- CH 3 ) ; 2.08-2.03 (1H, m) ; 1.95-1.60 (9H, m) ; 1.53-1.34 (2H, m) ; 1.20 (3H, s, H-19) ; 1.17-1.10 (1H, m) ; 1.16 (3H, t, J = 7 Hz, CH 2 - CH 3 ) ; 1.07-0.99 (1H, m) ; 0.76 (3H, s, H-18). Masse : 445 (M + +1). HPLC (pureté) : 99%, le chromatogramme est présenté sur la . L'échantillon est également soumis à une analyse DSC et XPRD dans les conditions de test ci-dessus ; les résultats des deux tests sont présentés sur les figures 2 et 3. EXEMPLE 6 Cet exemple concerne l'hydrolyse du composé (VI) de l'invention en clascotérone avec une enzyme supportée en utilisant un réacteur à flux. (VI) Clascotérone . Pour ce faire, on utilise un réacteur à flux Vapourtec easy-Medchem E-series sur lequel le réacteur tubulaire fourni est chargé de 845 mg de Novozym® 435 (Candida Antarctica Lipase B supportée sur résine acrylique). On dissout 14,28 g du composé (VI) dans 1000 ml de toluène dans une bouteille préparée pour être raccordée au réacteur à flux, on ajoute 7,5 ml de n-butanol et on agite jusqu'à dissolution. On fait passer la solution dans le réacteur tubulaire chargé de l'enzyme, thermostaté à 60 °C, à un débit de 0,1 ml/min. La progression de la conversion en clascotérone est contrôlée par analyse UPLC-MS sur un échantillon de la solution réactionnelle. L'efficacité de l'enzyme, comme le montrent les données présentées dans le tableau ci-dessous, reste intacte même après plus de 100 h de réaction à débit constant. Contrôle Temps d'écoulement total (h) Clascotérone : aire en % du chromatogramme UPLC 1 1 95,66 2 9 95,55 3 22,5 96,34 4 33 96,19 5 47 97,00 6 57 96,63 7 71 97,28 8 81 96,33 9 105 96,98 EXEMPLE 7 Cet exemple se réfère à l'hydrolyse du composé (VI) en clascotérone avec une enzyme supportée dans un réacteur fermé conventionnel. (VI) Clascotérone . Dans un réacteur en verre de 100 ml, on dissout 250 mg de 21-acétoxy-17α-propoxy-progestérone (VI) dans 17,5 ml de toluène, on ajoute 250 mg de Novozym® 435 (Candida Antarctica Lipase B supportée sur résine acrylique) et enfin 257 µl de n-butanol. On met sous agitation et on porte la température à 60 °C, en surveillant la progression de la réaction dans le temps par une analyse UPLC. Après 14 heures et 30 minutes d'agitation, les quantités de composé résiduel (VI) et de produit clascotérone dans le mélange réactionnel sont respectivement de 0,75 % et 96 %, comme le montre l'aire des pics respectifs dans le chromatogramme UPLC. EXEMPLE 8 Cet exemple concerne l'hydrolyse enzymatique du composé (VI) de l'invention en clascotérone par rapport à l'hydrolyse, également enzymatique, du diester symétrique de 17,21-bis(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione (VII) décrit dans le WO 2009/019138 en utilisant un réacteur de type classique. Dans un flacon en verre de 50 ml, on dissout 250 mg de 21-acétoxy-17α-propoxy-progestérone (composé (VI), pureté UPLC = 99,7 %) dans 17,5 ml de toluène, on ajoute 250 mg de Novozym® 435 (Candida Antarctica Lipase B supportée sur résine acrylique) et enfin 257 µl de n-butanol. On met sous agitation et on porte la température à 60 °C, en surveillant la réaction dans le temps par une analyse UPLC. Le test est répété dans des conditions identiques avec la 17,21-dipropoxy-17α-progestérone (composé (VII), pureté UPLC = 99,5 %), à la seule différence que, compte tenu du poids moléculaire plus élevé du composé (VII) par rapport au composé (VI), on utilise 258 mg du composé (VII). La progression de la conversion en clascotérone est contrôlée par une analyse UPLC-MS et les résultats obtenus sont présentés dans le tableau suivant (la clascotérone est indiquée dans le tableau comme CLA). Comme on peut le voir, l'hydrolyse du composé (VI) se déroule plus rapidement que celle du composé (VII). Heures de réaction 0 4 8 11,15 14,3 23,2 (VI) 99,7 24,6 5,34 1,75 0,75 0,47 (VII) 99,5 36,9 12,9 5,27 2,25 0,64 CLA de (VI) 0 74,3 90,2 93,4 96,0 96,5 CLA de (VII) 0 61,9 85 90,3 94,8 95,6 EXEMPLE 9 Cet exemple se réfère à l'obtention de clascotérone solvatée avec du DMSO. On concentre 445 ml de la solution obtenue à la fin de la réaction décrite dans l'exemple 6 à 50 °C et sous pression réduite jusqu'à obtenir 14,3 g de solution. On ajoute ensuite 6,2 ml de diméthylsulfoxyde et on continue l'évaporation à 50 °C et sous pression réduite jusqu'à obtenir une solution dans laquelle le solvant est composé à au moins 99 % de diméthylsulfoxyde (contrôle GC). Ensuite, on met la solution sous agitation à 20-25 °C pendant 16 heures pour faire précipiter un solide qui, après filtration, est soumis à une analyse XPRD par voie humide. Le diffractogramme obtenu est reproduit sur la ; la liste des principaux pics du diffractogramme, caractérisés par les positions angulaires 2θ (± 0,2°) et les intensités relatives, est donnée dans le tableau suivant : 2θ (°) Intensité (%) 11,38 47,3 12,74 51,8 15,71 96,2 15,79 100,0 16,50 32,4 17,78 65,5 18,39 48,3 18,76 25,4 19,61 79,2 19,71 86,4 20,06 40,3 On dissout ensuite le solide humide (3,5 g) dans 3,5 ml de diméthylsulfoxyde à 60 °C sous agitation, puis on refroidit la solution à 25 °C en 1 heure environ et on la laisse sous agitation pendant 4 heures. Le solide précipité, isolé par filtration, est séché sous pression réduite à 40 °C pendant 16 h (2,6 g de solide blanc) et soumis à une analyse XPRD, DSC, FT-IR, RMN 1 H- (CDCl 3 ). Le diffractogramme XPRD sur le produit sec est identique à celui obtenu sur le produit humide ( ) ; le thermogramme DSC et le spectre FT-IR sont reproduits respectivement sur les Fig. 5 et 6 (la plage significative de 25 à 155 °C du thermogramme DSC est indiquée sur la Fig. 5). Le spectre RMN montre que le solide est un solvate de clascotérone et de diméthylsulfoxyde dans une proportion molaire de 1:1. Pureté HPLC : > 99%. EXEMPLE 10 Cet exemple concerne l'hydrolyse enzymatique du composé (VI) de l'invention dans la clascotérone par rapport à l'hydrolyse, également enzymatique, du diester symétrique de 17,21-bis(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione, composé (VII), en utilisant un réacteur à flux au moyen d'une enzyme supportée sur un matériau inerte. On dissout 1,01 g du composé (VII) (pureté de 99,5 %) dans 68,5 ml de toluène, on ajoute 1,01 ml de n-butanol et on agite jusqu'à dissolution. On fait passer la solution obtenue dans un réacteur tubulaire préalablement rempli de 1,068 g de Novozym® 435, fonctionnant à un débit de 0,134 ml/min, avec un temps de séjour de 19,1 min à 60 °C. L'instrument utilisé est un Vapourtec easy-Medchem E-series. De la même manière, on travaille avec une solution du composé (VI) (pureté 99,6 %), toujours dans du toluène et du n-butanol, dans les mêmes conditions. La progression de la conversion en clascotérone est contrôlée par analyse UPLC-MS en échantillonnant la solution réactionnelle. Le rapport entre les aires des pics UPLC du composé (VII) n'ayant pas réagi et du composé (VI) n'ayant pas réagi est de 1,64. EXEMPLE 11 Cet exemple concerne l'obtention de clascotérone solvatée avec du DMSO par le biais du solvate métastable à partir de méthanol. On distille 632 ml d'une solution obtenue à la fin de la réaction décrite dans l'exemple 6 à 50 °C sous pression réduite jusqu'à un poids de 9 g. On reprend la solution avec du méthanol et on la concentre sous pression réduite et à 50 °C à trois reprises (en utilisant 26,4 ml de méthanol pour chaque cycle de dilution/ concentration), de manière à toujours avoir une solution. On ajoute 8,8 ml de méthanol et on agite la solution à 20-25 °C pendant 30 minutes, puis à 4 °C pendant 6 heures. On filtre la suspension ainsi obtenue pour obtenir un solide blanc sur lequel on enregistre immédiatement un diffractogramme XPRD (produit humide) montrant une phase solide différente des formes connues. Le diffractogramme XPRD de ce composé est reproduit sur la ; la liste des principaux pics du diffractogramme, caractérisés par leurs positions angulaires et leurs intensités relatives 2θ, est donnée dans le tableau suivant : 2θ (°) Intensité (%) 5,74 100,0 6,02 58,6 11,49 25,2 11,63 11,4 11,74 13,1 15,67 24,4 17,24 10,4 On dissout rapidement le solide humide dans 7 ml de diméthylsulfoxyde. On distille la solution obtenue sous pression réduite à 50 °C pour éliminer le résidu de méthanol, puis on l'agite à la température ambiante pendant quatre heures. On filtre la suspension ainsi obtenue et on sèche le solide sous vide dans une étuve à 40 °C pendant 16 heures. On obtient ainsi 2,3 g de solide blanc dont le diffractogramme XPRD correspond à celui de la clascotérone solvatée avec du DMSO, comme le montre la . EXEMPLE 12 Cet exemple concerne l'obtention de clascotérone solvatée avec du DMSO. On concentre 3100 ml de solution réactionnelle obtenue de la même manière que celle décrite dans l'exemple 6, contenant environ 40 g de clascotérone, à 50 °C et sous pression réduite jusqu'à obtenir 144,2 g de solution. On ajoute 40 ml de DMSO et on continue à concentrer la solution à 50 °C et sous pression réduite jusqu'à obtenir un poids final de 84,9 g. On chauffe la solution à 65 °C, on la refroidit à 20 °C en 1 h environ et on la laisse sous agitation pendant 22 h (on observe la précipitation d'un solide). Après filtration, on sèche le produit humide sous pression réduite à 40 °C pendant 20 h pour donner 34,3 g de clascotérone solvatée par du DMSO (solide blanc, pureté UPLC = 99,19 %). Ensuite, on purifie la clascotérone solvatée à partir de DMSO (34,3 g) par recristallisation. On mélange le solvate avec 23,4 ml de DMSO. On chauffe la suspension à 65 °C, on la maintient sous agitation pendant 10 min, puis on la refroidit à 20 °C en 1 h et on la laisse sous agitation à 20 °C pendant 22 h. On filtre la suspension et on sèche le solide humide dans une étuve à 40 °C et sous pression réduite pendant 20 h pour donner 26,2 g de clascotérone solvatée par le DMSO sous forme de solide blanc d'une pureté UPLC = 99,70 %. EXEMPLE 13 Cet exemple concerne l'obtention de clascotérone solvatée à partir de DMSO par amorçage avec des germes cristallins. On concentre 3350 ml de solution réactionnelle obtenue de la même manière que celle décrite dans l'exemple 6, contenant 43 g de clascotérone, à 50 °C sous pression réduite jusqu'à obtenir 93,2 g de solution. On ajoute 43 ml de DMSO et on poursuit la distillation sous pression réduite jusqu'à obtenir un poids final de 92,5 g. On chauffe la solution à 65 °C, on la maintient sous agitation pendant 10 min, puis on la refroidit à 50 °C en 15 min environ. On ajoute 0,23 g de clascotérone solvatée à partir de DMSO obtenue par la procédure décrite dans l'exemple 12 et on la laisse sous agitation pendant 10 min. On refroidit la suspension à 20 °C en 1 h, puis on la laisse sous agitation à 20 °C pendant 18 h. On filtre le solide obtenu puis on le sèche dans une étuve à 40 °C et sous pression réduite pendant 20 h donner 43,4 g de clascotérone solvatée à partir de DMSO (solide blanc, pureté UPLC = 99,41 %) Là encore, comme dans l'exemple 12, la clascotérone obtenue en solution dans du DMSO peut être recristallisée à partir de DMSO jusqu'à obtenir le niveau de pureté souhaité. Procédé de synthèse de 21-(acétyloxy)-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione, un composé de formule (VI) : (VI) qui comprend les étapes suivantes : : a) réaction de 17α-hydroxy-progestérone (I) avec la pyrrolidine pour donner le composé (II), 17-hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)prégna-3,5-dién-20-one : 17α-hydroxy-progestérone (I) (II) b) réaction du composé (II) d'abord avec de l'acide chlorhydrique puis avec du brome pour donner l'intermédiaire (III), un mélange de chlorure de (21-chloro/21-bromo)-17α-hydroxy-3-(1-pyrrolidinium-1-ylidène)-prégn-4-én-20-one : (II) (III) c) hydrolyse basique de l'intermédiaire (III) pour obtenir l'intermédiaire (IV), le mélange 21-chloro/21-bromo-17α-hydroxyprégn-4-ène-3,20-dione correspondant : (III) (IV) d) réaction de l'intermédiaire (IV) avec de l'acide acétique pour obtenir le composé (V), la 21-acétoxy-17α-hydroxyprégn-4-ène-3,20-dione : (IV) (V) e) réaction du composé (V) avec de l'acide perchlorique et de l'anhydride propionique pour obtenir le composé (VI), la 21-(acétyloxy)-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione : (V) (VI) Procédé selon la revendication 1, comprenant en outre une étape (f) d'hydrolyse sélective du composé 21-(acétyloxy)-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione, composé de formule (VI) pour donner le composé 21-hydroxy-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione (clascotérone). Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'étape f) est réalisée par hydrolyse acide. Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'étape f) est réalisée par hydrolyse enzymatique. Procédé selon la revendication 4, dans lequel ladite hydrolyse enzymatique est effectuée en employant une lipase supportée comme réactif. Procédé selon la revendication 4 ou 5, dans lequel on opère avec un réacteur à flux. Procédé selon la revendication 6, dans lequel on opère en présence de toluène et d'un alcool. Procédé selon la revendication 7, dans lequel ledit alcool est le n-butanol. Composé 21-(acétyloxy)-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione (VI) : . Composé 21-(acétyloxy)-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione (VI) utilisable comme intermédiaire pour la synthèse de 21-hydroxy-17-(1-oxopropoxy)-prégn-4-ène-3,20-dione (clascotérone). Solvate de clascotérone avec du diméthylsulfoxyde. Solvate selon la revendication 11, dans lequel le rapport molaire clascotérone : diméthylsulfoxyde est de 1:1. Solvate selon l'une des revendications 11 ou 12, destiné à être utilisé comme médicament. Composition pharmaceutique comprenant le solvate de l'une quelconque des revendications 11 ou 12 et des excipients pharmaceutiquement acceptables.