Brevet FR3125215A1 — publié le 20230120

Titre de l’invention Détection d’un risque de décompensation cardiaque chez un patient souffrant d’une insuffisance cardiaque L’invention concerne un système de détection précoce de risque de décompensation cardiaque chez un patient souffrant d’une insuffisance cardiaque comprenant : - des moyens de mesure (1) de poids du patient comprenant une balance de mesure de poids, -des moyens de transmission pour transmettre les mesures de poids provenant des moyens de mesure de poids (1), - des moyens de traitement informatique à processeur (7) configurés pour recevoir les mesures de poids transmises par les moyens de transmission et traiter lesdites mesures de poids au moyen d’un modèle mathématique prédéfini mis en œuvre par le processeur (7) pour en déduire un score de risque de décompensation cardiaque dudit patient, des moyens d’alerte pour déclencher une alerte de décompensation cardiaque lorsque le processeur (7) détermine que le score de risque excède un seuil d’alerte donné préfixé, et - des moyens d’affichage (3) pour afficher au moins ledit score de risque. Figure de l’abrégé : Fig. 1 Détection d’un risque de décompensation cardiaque chez un patient souffrant d’une insuffisance cardiaque L’invention concerne une méthode et un système de détection d’un risque de décompensation cardiaque chez un patient souffrant d’une insuffisance cardiaque. L’insuffisance cardiaque (IC) chronique est une maladie grave, dans laquelle le cœur s’essouffle et ne peut plus jouer son rôle de pompe sanguine envoyant le sang dans tout le corps, notamment les organes. Elle peut évoluer vers des complications, telles que l’insuffisance cardiaque aiguë, œdème pulmonaire ou périphérique aigu, ou encore décompensation cardiaque. En cas de décompensation cardiaque (DC), l’organisme ne peut plus compenser les effets négatifs de l’IC et d’autres organes peuvent alors être touchés. Par exemple, une DC gauche impacte davantage les poumons (dyspnée), alors qu’une DC droite impacte le foie et qu’une DC globale, i.e. de tout le cœur, engendre des palpitations, des malaises, des baisses de tension artérielle, des œdèmes des membres inférieurs …. Dans tous les cas, une DC nécessite une intervention rapide des secours avec en général une hospitalisation du patient. Les personnes souffrant d’une IC, i.e. patients, doivent donc être surveillées afin de pouvoir détecter rapidement tout risque de décompensation cardiaque. Or, une telle surveillance n’est pas simple à opérer car les patients souffrant d’IC sont en général hors hôpital, typiquement à leur domicile, lorsqu’une DC se produit et on comprend aisément qu’il n’est pas possible de mettre en permanence une infirmière derrière chaque patient. De plus, il est plus efficace de pouvoir intervenir et traiter le patient avant que la DC ne se produise plutôt qu’après déclenchement et ce, pour d’évidentes raisons de sécurité du patient. Dans ce contexte, le problème est de proposer une méthode, i.e. un procédé, et un système permettant de suivre à distance un (ou des) patient(s) souffrant d’une insuffisance cardiaque afin de pouvoir anticiper la survenance d’une DC chez ce patient et de prévenir le personnel soignant de manière précoce pour lui permettre d’intervenir dès détection et ainsi éviter des complications chez le patient et/ou son hospitalisation, voire un risque fatal. L’invention concerne une méthode, i.e. un procédé, pour détecter précocement un risque de décompensation cardiaque chez un patient souffrant d’une insuffisance cardiaque comprenant les étapes de: Opérer plusieurs mesures de poids du patient, transmettre les mesures de poids à des moyens de traitement à processeur, Traiter les mesures de poids au sein des moyens de traitement à processeur au moyen d’un modèle mathématique prédéfini pour en déduire un score de risque de décompensation cardiaque dudit patient, et Déclencher une alerte de décompensation cardiaque lorsque le score de risque excède un seuil d’alerte donné préfixé. Selon le mode de réalisation considéré, la méthode de l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : les mesures de poids du patient obtenues à l’étape a), le seuil d’alerte donné et le modèle mathématique sont mémorisées au sein de moyens de mémorisation. les moyens de mémorisation comprennent au moins une mémoire informatique, par exemple un disque dur, un disque SSD, un stockage S3 ou autre. les moyens de traitement à microprocesseur comprennent (au moins) un serveur informatique. le (les) serveur informatique est un serveur local, c'est-à-dire agencé sur site, un serveur embarqué (ou edge) ou distant (ou cloud). les mesures de poids sont télétransmises à l’étape b). les mesures de poids du patient sont opérées à l’aide d’une balance, par exemple une balance connectée comprenant des moyens de télétransmission de mesures. les mesures de poids du patient sont opérées sur plusieurs jours, de préférence au moins 3 jours, de préférence encore au moins 5 jours, typiquement au moins 7 jours. à l’étape c), le modèle mathématique comprend des sous-modèles obtenus (i.e. reposant sur) chacun à partir de données historiques de poids et d’évènements de décompensation provenant de plusieurs échantillons de patients issus d’un même groupe de patients. les données historiques de poids et les évènements de décompensation d’un groupe de patients sont mémorisés, de préférence mémorisés en étant corrélés. à l’étape c), les mesures de poids sont traitées au sein de chaque sous-modèle pour déterminer un score de risque par sous-modèle compris entre 0 et 1 et en déduire un score de risque moyen égal à la moyenne des scores de risque par sous-modèle ayant été déterminés. à l’étape d), on déclenche l’alerte de décompensation cardiaque lorsque le score de risque moyen excède le seuil d’alerte donné. De préférence, le seuil d’alerte convenable peut être réglé par un professionnel de santé pour assurer un bon compromis entre fausses alertes et non détection de risque, en tenant compte de la survenance d'événements. les évènements de décompensation comprennent les consultations médicales et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque non-planifiées des patients. à l’étape d), le déclenchement d’une alerte de décompensation cardiaque comprend un affichage sur des moyens d’affichage d’au moins le score de risque de décompensation cardiaque de patients. chaque sous-modèle est configuré pour déterminer un score de risque compris entre 0 et 1 à partir des données historiques de poids et des évènements de décompensation provenant d’un échantillon de patient, en particulier par : Extraction et priorisation de plusieurs caractéristiques statistiques obtenues à partir des données historiques de poids et des évènements de décompensation, et de leur fréquence de survenance, Détermination d’au moins un niveau de seuil de décision pour chacune des caractéristiques statistiques pour créer au moins une condition associée à chaque dépassement du seuil de décision, Analyse des conditions suivant un ordre hiérarchique défini en fonction de la priorisation des caractéristiques statistiques de l’étape i), Définition d’un score de risque en se basant sur les fréquences de survenance des évènements de décompensation pour lesdites caractéristiques statistiques et lesdits niveaux de seuil de décision, et Élaboration d’une règle de décision en fonction de la satisfaction de plusieurs conditions représentatives d’un risque de décompensation à partir du score de risque défini à l’étape iv). les caractéristiques statistiques comprennent déviation (en %), écart-type, variance, tendance, écart entre valeur minimale et maximale de poids sur plusieurs jours (typiquement 2 à 5 jours), déviation moyenne absolue, coefficient d’aplatissement (kurtosis), symétrie, activité, mobilité et complexité. à l’étape d), le déclenchement d’une alerte de décompensation cardiaque comprend un affichage sur des moyens d’affichage d’au moins le score de risque de décompensation cardiaque de patient et d’au moins l’une desdites caractéristiques statistiques, de préférence un écart entre les valeurs minimale et maximale de poids, et une tendance. chaque sous-modèle est configuré pour déterminer le score de risque à partir en outre d’au moins un symptôme du patient (dyspnée, orthopnée, toux, œdème, fatigue) et/ou de données additionnelles (âge, sexe, lieu de résidence, historique médical…) renseignés par le patient au moyen d’un questionnaire ou autre. le traitement des mesures de poids comprend un filtrage des valeurs de poids aberrantes et/ou des valeurs manquantes. le patient est un adulte ou un adolescent. les moyens de traitement à processeur comprennent un ou plusieurs microprocesseurs. les moyens d’affichage comprennent au moins un écran d’affichage, par exemple un écran d’ordinateur, de tablette numérique ou de téléphone multifonction (smartphone). les moyens d’affichage sont situés dans un centre de suivi à distance, i.e. de télé-suivi, par exemple chez un prestataire de santé à domicile (PSAD). la transmission des mesures de poids est opérée via des moyens de communication ou de télétransmission, c'est-à-dire de communication ou transmission à distance via un protocole de télécommunication permettant un échange de données, par exemple en Bluetooth® ou via un réseau de téléphonie mobile, tel le réseau GSM (e.g. 4G/5G). les moyens de télétransmission comprennent et/ou mettent en œuvre un téléphone multifonction, une tablette numérique, un ordinateur ou autre. on opère en outre une ou des mesures additionnelles d’un ou plusieurs autres signaux vitaux du patient au moyen d’appareil(s) adaptés, tels que la tension au moyen d’un tensiomètre, la saturation sanguine en oxygène au moyen d’un oxymètre ou autre. les mesures additionnelles d’un ou plusieurs autres signaux vitaux du patient sont aussi télétransmises et peuvent être utilisées dans le modèle mathématique pour augmenter sa précision. L’invention concerne en outre un système, telle une installation, de détection précoce de risque de décompensation cardiaque chez un patient souffrant d’une insuffisance cardiaque comprenant : des moyens de mesure de poids du patient comprenant une balance de mesure de poids, des moyens de transmission pour transmettre les mesures de poids provenant des moyens de mesure de poids, des moyens de traitement informatique à processeur configurés pour recevoir les mesures de poids transmises par les moyens de transmission et traiter lesdites mesures de poids au moyen d’un modèle mathématique prédéfini mis en œuvre par le processeur pour en déduire un score de risque de décompensation cardiaque dudit patient, des moyens d’alerte pour déclencher une alerte de décompensation cardiaque lorsque le processeur détermine que le score de risque excède un seuil d’alerte donné préfixé, et des moyens d’affichage pour afficher au moins ledit score de risque. Selon le mode de réalisation considéré, le système de l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : les moyens de mesure de poids du patient comprennent une balance connectée. les moyens de traitement informatique comprennent au moins un serveur informatique. les moyens d’affichage comprennent au moins un écran d’affichage, tel un écran d’ordinateur. il comprend en outre des moyens de mémorisation de données, par exemple un disque dur, un disque SSD, un stockage S3 ou analogue. des moyens de transmission sont ou comprennent des moyens de communication ou de télétransmission configurés pour opérer une communication ou transmission à distance via un protocole de télécommunication permettant un échange de données, par exemple en Bluetooth® ou via un réseau de téléphonie mobile, tel le réseau GSM (e.g. 4G/5G). Le système de détection précoce de risque de décompensation cardiaque selon l’invention peut être mis en œuvre sur site, c'est-à-dire chez le patient, ou à distance, par exemple chez un prestataire de santé à domicile (PSAD) ou autre. L’invention va maintenant être mieux comprise grâce à la description détaillée suivante, faite à titre illustratif mais non limitatif, en référence aux figures annexées parmi lesquelles : schématise un premier mode de réalisation de l’invention. schématise un second mode de réalisation de l’invention. schématise un premier mode de réalisation de l’invention pour opérer une détection d’un risque de décompensation cardiaque chez un patient souffrant d’une insuffisance cardiaque. Dans un premier temps, des mesures de poids du patient sont opérées au moyen d’une balance 1 équipée d’un capteur de poids 1a, d’une mémoire 1b et d’une source de courant 1c, par exemple une balance connectée. Ces mesures de poids peuvent être enregistrées dans la mémoire 1b de la balance 1. Elle comprend en outre un afficheur 1d et éventuellement un ou plusieurs autres éléments, tel un haut-parleur par exemple. Dans ce mode de réalisation, la plupart des composants sont intégrés à la balance 1, laquelle permet d’opérer les mesures de poids, les récupérations d’informations ou données optionnelles, les calculs, le déclenchement d’alerte en cas de détection d’un risque de décompensation cardiaque chez un patient, etc… Plus précisément, les mesures de poids sont opérées par le capteur de poids 1a sur plusieurs jours, à savoir au moins 3 jours, typiquement au moins 7 jours, afin de disposer de suffisamment de mesures pour obtenir un résultat représentatif, comme expliqué ci-après. Les moyens de traitement informatique 6 intégrés dans la balance 1 sont configurés pour traiter les mesures de poids au sein de leur (micro) processeur(s) 7 grâce à (au moins) un modèle mathématique prédéfini, i.e. enregistré, pour en déduire un score de risque de décompensation cardiaque du patient considéré, c'est-à-dire du patient pour lequel les mesures de poids ont été transmises et déclencher une alerte de décompensation cardiaque 8 lorsque le score de risque excède un seuil d’alerte donné préfixé. Plus précisément, les mesures de poids reçues par les moyens de traitement informatique 6 peuvent subir, au sein du processeur 7, un prétraitement (en 7.1), tel qu’un filtrage : pour éliminer les valeurs aberrantes par des techniques de détection d’anomalies, par exemple par détection de poids hors de plages de valeurs acceptables, et/ou pour combler les valeurs manquantes par des techniques de remplacement par moyenne glissante, d’interpolation de valeur ou encore de propagation de valeur. Ensuite, le modèle mathématique comprend des sous-modèles obtenus chacun à partir de données historiques de poids et d’évènements de décompensation provenant de plusieurs échantillons de patients issus d’un même groupe de patients. Ces données historiques de poids et les évènements de décompensation qui leur sont associés sont des informations stockées dans une base de données pré-enregistrée qui a été constituée à partir de données/informations recueillies dans un groupe total de patients comprenant plusieurs centaines de patients, par exemple au moins 400 patients. L’ensemble de ces informations, i.e. historiques de poids et les évènements de décompensation, constitue une base de données d’apprentissage de référence. Bien entendu, ont été éliminés de cette base de données ou corrigées, toutes les informations inadéquates, non-représentatives ou erronées, notamment : Les données provenant de patients ayant eu un suivi de moins de 15 jours entre le premier jour et le dernier jour de mesures valides. Les patients avec moins de 7 mesures valides sur 15 jours de suivi. Les mesures manquantes de poids d’une journée sont remplacées par les mesures précédentes. Les mesures manquantes des symptômes ou autres signes vitaux éventuels sont remplacées par des valeurs issues d’interpolations linéaires. Afin de constituer les sous-modèles, le processeur 7 utilise des échantillons différents de plusieurs dizaines de patients pris dans le groupe total de patients. Plus précisément, chaque sous-modèle est configuré pour déterminer un score de risque (entre 0 et 1) par : extraction et priorisation de plusieurs caractéristiques statistiques obtenues à partir des données historiques de poids et des évènements de décompensation, et de leur fréquence de survenance, détermination d’au moins un niveau de seuil d’alerte pour chacune des caractéristiques statistiques, et définition d’un score de risque en se basant sur les fréquences de survenance des évènements de décompensation pour les caractéristiques statistiques considérées et les niveaux de seuil d’alerte ayant été déterminés. Les caractéristiques statistiques obtenues à partir des données historiques de poids et des évènements de décompensation sont typiquement : déviation (en %), écart-type, variance, tendance, écart entre valeur minimale et maximale de poids sur plusieurs jours (2 à 5 jours), déviation moyenne absolue, coefficient d’aplatissement (kurtosis), symétrie, activité, mobilité et complexité. Plus précisément, les caractéristiques statistiques sont telles que : la déviation (en %) en poids correspond à : Où : P est la déviation (en %) en poids, x(t) est le poids mesuré au jour t, j est le nombre de jours suivant le jour t pour le calcul de la déviation. l'écart-type est calculé comme suit : Où : Sigma est l’écart type, x(t) est le poids mesuré au jour t, mu est la moyenne des poids x(t) sur N jours. la variance correspond à : Où : Var est la variance, sigma est l’écart type. la tendance correspond à : Où : â est la tendance estimée, b^ est l'origine estimée, x(t) est le poids mesuré au jour t. l’écart entre valeur minimale et maximale de poids sur plusieurs jours (2 à 5 jours) correspond à : Où : M est l’écart entre valeur minimale et maximale, x(t) est le poids mesuré au jour t. la déviation moyenne absolue correspond à : Où : A est la déviation moyenne absolue, N est le nombre de jours, x(t) est le poids mesuré au jour t, mu est la moyenne des poids x(t) sur N jours. le coefficient d’aplatissement (kurtosis) correspond à : Où : G est le coefficient d'aplatissement, mu4 est le moment statistique d’ordre 4, mu2 est le moment statistique d’ordre 2. la symétrie correspond à : Où : S est l’asymétrie, mu3 est le moment statistique d’ordre 3, sigma est l’écart-type. l’activité correspond à : Où : Act est l’activité, var est la variance, x(t) est le poids mesuré au jour t. la mobilité correspond à : Où : Mob est la mobilité, var est la variance, x(t) est le poids mesuré au jour t, dx(t) est la dérivée du poids x au jour t. la complexité correspond à : Où : Com est la complexité, Mob est la mobilité, var est la variance, x(t) est le poids mesuré au jour t, dx(t) est la dérivée du poids x au jour t. Une fois les différents sous-modèles obtenus, les mesures de poids sont traitées (en 7.2) au sein de chaque sous-modèle pour déterminer un score de risque par sous-modèle, lequel score est compris entre 0 et 1, puis en déduire un score de risque moyen (en 7.3) égal à la moyenne des scores de risque par sous-modèle. Le processeur 7 déclenche une alerte de décompensation cardiaque (en 8) lorsque le score de risque moyen excède un seuil d’alerte donné, typiquement mémorisé. Le déclenchement d’alerte (en 8) comprend notamment l’émission 2 d’une alerte de décompensation cardiaque et un affichage de cette alerte sur des moyens d’affichage 3, tel un écran d’ordinateur ou analogue, incluant un affichage du score de risque de décompensation cardiaque déterminé pour le patient considéré et éventuellement d’autres informations utiles. Optionnellement, on prévoit aussi une base de données externe 4 qui peut contenir des données additionnelles comme l’âge, le sexe, le lieu d'habitation, l'historique médical ou d’autres informations liées au patient pouvant être aussi émises 2 et affichées sur les moyens d’affichage 3. L’affichage de l’alerte et éventuellement d’autres informations liées au patient se fait sur un afficheur 3 pouvant se trouver chez le patient ou, à distance, dans un centre de suivi à distance, i.e. de télé-suivi, par exemple chez un prestataire de santé à domicile (PSAD) par exemple, via le réseau internet, GSM ou autre. L’afficheur 3 peut également être le même que l’afficheur 1d de la balance ou un autre afficheur, comme celui d’un téléphone multifonction (i.e. smartphone), d’une tablette numérique, d’un ordinateur portable ou fixe, ou tout autre appareil à afficheur. Ainsi, un opérateur d’un PSDA opérant un télé-suivi du patient peut détecter immédiatement et simplement en consultant un écran d’affichage, un risque de décompensation cardiaque chez le patient considéré souffrant d’une insuffisance cardiaque et donc prendre les mesures adéquates, tel un envoi d’une infirmière sur place etc…, pour intervenir sans tarder afin d’éviter une hospitalisation du patient. Optionnellement, on peut aussi opérer une ou des mesures additionnelles d’autres signaux vitaux du patient au moyen d’appareil(s) adaptés 10, tels que la tension au moyen d’un tensiomètre, la saturation sanguine en oxygène au moyen d’un oxymètre ou autre. Ces mesures additionnelles d’un ou plusieurs autres signaux vitaux du patient peuvent également être télétransmises (11) et utilisées dans le modèle mathématique mis en œuvre par le processeur 7 ou utilisées différemment pour affiner ou améliorer la détection de décompensation cardiaque. schématise un second mode de réalisation de l’invention pour opérer une détection d’un risque de décompensation cardiaque chez un patient souffrant d’une insuffisance cardiaque, lequel est analogue et fonctionne globalement de la même manière que le premier mode de réalisation de , à l’exception du fait que la plupart des composants servant aux récupérations de mesures opérées par la balance 1 et éventuellement d’autres informations ou données optionnelles, les calculs, le déclenchement d’alerte en cas de détection d’un risque de décompensation cardiaque chez un patient, etc… ne sont plus intégrés à la balance 1 mais situés sur un serveur distant. Dans ce cas, les mesures de poids provenant de la balance 1, et éventuellement d’autres appareils, comme une tablette 12 ou analogue servant à répondre à des questionnaires de santé ou d’autres appareils de mesure 10, sont d’abord transmises 2 via des moyens de télétransmission 3 mettant en œuvre un protocole de télécommunication permettant un échange de données, par exemple en Bluetooth® ou via un réseau de téléphonie mobile, tel le réseau GSM (e.g. 4G/5G). Les mesures de poids peuvent aussi être (télé)transmises 2 à une base de données externe 4 pour y être stockées, i.e. mémorisées, et à un serveur informatique distant 9 comprenant des moyens de traitement informatique à (micro)processeur 7 pour traiter les données et mesures, comme précédemment, par exemple un serveur ‘cloud’, ou autre. Là encore, les mesures de poids sont opérées sur plusieurs jours, à savoir au moins 3 jours, typiquement au moins 7 jours, afin de disposer de suffisamment de mesures pour obtenir un résultat représentatif, comme expliqué ci-après. Les moyens de traitement informatique à (micro)processeur 7 sont, là aussi, configurés pour traiter les mesures de poids grâce au modèle mathématique prédéfini, i.e. enregistré, comme expliqué ci-avant pour en déduire un score de risque de décompensation cardiaque du patient considéré, c'est-à-dire du patient pour lequel les mesures de poids ont été transmises et déclencher une alerte de décompensation cardiaque 8 lorsque le score de risque excède un seuil d’alerte donné préfixé. L’affichage de l’alerte se fait, là encore, sur un afficheur 3 situé à distance, typiquement dans un centre de suivi à distance, i.e. de télé-suivi, chez un prestataire de santé à domicile (PSAD) par exemple, via le réseau de communication 3.1, tel le réseau internet, GSM ou autre. Système de détection précoce de risque de décompensation cardiaque chez un patient souffrant d’une insuffisance cardiaque comprenant : des moyens de mesure (1) de poids du patient comprenant une balance de mesure de poids, des moyens de transmission pour transmettre les mesures de poids provenant des moyens de mesure de poids (1), des moyens de traitement informatique à processeur (7) configurés pour recevoir les mesures de poids transmises par les moyens de transmission et traiter lesdites mesures de poids au moyen d’un modèle mathématique prédéfini mis en œuvre par le processeur (7) pour en déduire un score de risque de décompensation cardiaque dudit patient, des moyens d’alerte pour déclencher une alerte de décompensation cardiaque lorsque le processeur (7) détermine que le score de risque excède un seuil d’alerte donné préfixé, et des moyens d’affichage (3) pour afficher au moins ledit score de risque. Système selon la revendication 1, caractérisé en ce que les moyens de mesure (1) de poids sont configurés pour opérer plusieurs mesures de poids du patient sur plusieurs jours, de préférence au moins 3 jours. Système selon la revendication 1, caractérisé en ce qu’il comprend des moyens de mémorisation pour mémoriser les mesures de poids du patient, le seuil d’alerte donné et le modèle mathématique. Système selon la revendication 1, caractérisé en ce que les moyens de traitement à microprocesseur comprennent un serveur informatique. Système selon la revendication 1, caractérisé en ce que les mesures de poids du patient sont opérées à l’aide d’une balance connectée. Système selon la revendication 1, caractérisé en ce que les moyens de traitement informatique à processeur (7) sont configurés pour mettre en œuvre un modèle mathématique comprenant des sous-modèles obtenus chacun à partir de données historiques de poids et d’évènements de décompensation provenant de plusieurs échantillons de patients issus d’un même groupe de patients. Système selon les revendications 1 et 6, caractérisé en ce que les moyens de traitement informatique à processeur (7) sont configurés pour traiter les mesures de poids au sein de chaque sous-modèle pour déterminer un score de risque par sous-modèle compris entre 0 et 1 et en déduire un score de risque moyen égal à la moyenne des scores de risque par sous-modèle. Système selon la revendication 6, caractérisé en ce que les évènements de décompensation comprennent les consultations médicales et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque non-planifiées des patients. Système selon la revendication 7, caractérisé en ce que chaque sous-modèle est configuré pour déterminer un score de risque compris entre 0 et 1 à partir des données historiques de poids et des évènements de décompensation provenant d’un échantillon de patients. Système selon la revendication 1, caractérisé en ce que les moyens de transmission comprennent des moyens de communication ou de télétransmission configurés pour opérer une communication ou transmission à distance via un protocole de télécommunication permettant un échange de données. Système selon la revendication 1, caractérisé en ce que les moyens d’affichage (3) comprennent au moins un écran d’affichage.