Brevet FR3120787A1 — publié le 20220923

La présente invention concerne une composition pharmaceutique topique sous forme d’émulsion huile dans eau comprenant une phase huileuse à base d’amitriptyline sous forme base et une phase aqueuse alcaline. L’invention porte également sur la composition selon l’invention pour son utilisation par voie topique dans le traitement des douleurs neuropathiques et de l’érythromélalgie. COMPOSITION PHARMACEUTIQUE TOPIQUE COMPRENANT DE L’AMITRIPTYLINE ET UNE PHASE AQUEUSE ALCALINE La présente invention concerne une composition pharmaceutique topique sous forme d’émulsion huile dans eau comprenant une phase huileuse à base d’amitriptyline sous forme base et une phase aqueuse alcaline. L’invention porte également sur la composition selon l’invention pour son utilisation par voie topique dans le traitement des douleurs neuropathiques et de l’érythromélalgie. La douleur neuropathique périphérique est causée par l’endommagement des structures nerveuses telles que les terminaisons nerveuses périphériques ou les nocicepteurs qui deviennent extrêmement sensibles à la stimulation et qui peuvent générer des impulsions en l’absence de stimulation. Ces dommages peuvent être causés pour de nombreuses raisons comme les traumatismes, les maladies telles que le diabète, le zona et les cancers en phase avancée, les traitements chimio-thérapeutiques ou encore une brûlure chimique. La lésion du nerf périphérique peut conduire à des états pathologiques caractérisés par la présence de douleurs spontanées continues superficielles (sensation de brûlures ou de froid douloureux) ou profondes (sensation de compression ou d’étau), de douleurs paroxystiques (décharges électriques, coup de couteau) avec à l’examen clinique une hypoesthésie ou, au contraire une hyperalgésie (réponse accrue aux stimuli nocifs), une allodynie (douleur induite par un stimulus non douloureux) ou encore une hyperpathie (douleur persistante lors de stimulations répétées non nociceptive en temps normal). Les neuropathies peuvent également être associées à des signes sensitifs tels que les paresthésies, les engourdissements, le prurit. Les neuropathies chimio-induites sont particulièrement fréquentes, invalidantes et difficiles à traiter. Elles sont doses-dépendantes. Les atteintes des nerfs périphériques représentent la majorité des atteintes neurologiques liées à la toxicité des chimiothérapies. Elles sont la conséquence d'une atteinte toxique directe de l'axone ou d'une démyélinisation et représentent le facteur limitant le plus fréquent après la toxicité hématologique. La demande WO 2018/197307 précédemment déposée par Algotherapeutix, ainsi que l’article « Rossignol, J. et al . High concentration of topical amitriptyline for treating chemotherapy-induced neuropathies. Support Care Cancer 27, 3053–3059 (2019) » décrivent l’utilisation topique dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques de compositions pharmaceutiques sous forme de crème à concentration élevée en amitriptyline et à pH légèrement acide. La demande FR 2 003 425 ( numéro d’enregistrement ) précédemment déposée par Algotherapeutix, décrit l’utilisation topique dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques d’une composition pharmaceutique sous forme de gel à concentration élevée en amitriptyline et à pH acide. Il existe un réel besoin de développer et de mettre à disposition de nouvelles compositions à base d’amitriptyline, qui présentent une bonne efficacité, voire une efficacité améliorée, en application cutanée dans le traitement de la douleur, notamment dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques et en particulier des douleurs neuropathiques induites par chimiothérapie. En outre, l’amitriptyline, comme pour tous les antidépresseurs tricycliques, peut présenter de nombreux effets indésirables (hypotension artérielle, sédation, allongement du QT), notamment par prise per os . Il est ainsi également d’intérêt de formuler de nouvelles compositions à faible concentration en amitriptyline, afin d’en réduire le risque d’effets indésirables, tout en conservant une bonne efficacité, voire en améliorant l’efficacité, en application cutanée dans le traitement de la douleur. Il a été découvert de manière surprenante qu’une composition pharmaceutique pour une application topique sous forme d’émulsion huile dans eau comprenant une phase huileuse contenant de 1 à 30% en poids d’amitriptyline sous forme base par rapport au poids total de la composition, et une phase aqueuse de pH supérieur ou égal à 7, permettait de traiter efficacement les douleurs, en particulier les douleurs neuropathiques périphériques post-chimiothérapie (ou CIPN pour « chemotherapy-induced peripheral neuropathy »), les douleurs neuropathiques post-zostériennes (ou PHN pour « post herpetic neuralgia ») ou encore les douleurs neuropathiques diabétiques (ou DPN pour « diabetic peripheral neuropathy »). En particulier, cette découverte est d’autant plus surprenante que, contrairement à ce qui était attendu, l’augmentation du pH d’une composition à base d’amitriptyline à un pH alcalin n’a pas eu pour effet de faire précipiter l’amitriptyline. La composition est alors sous la forme d’une émulsion comprenant des gouttelettes d’amitriptyline sous forme base dispersées dans une phase aqueuse alcaline. L’invention a ainsi pour objet une composition pharmaceutique sous la forme d’une émulsion huile dans eau pour une application topique comprenant : une phase huileuse contenant au moins de l’amitriptyline sous forme base, en une teneur totale allant de 1 à 30% en poids par rapport au poids total de la composition ; et une phase aqueuse, ayant un pH supérieur ou égal à 7. Il a été constaté que la composition pharmaceutique selon l’invention permet de faciliter la pénétration de l’amitriptyline à travers la peau, et ainsi d’obtenir une bonne efficacité thérapeutique, même avec une faible concentration en amitriptyline. En particulier, il a été observé que la composition selon l’invention avec une phase aqueuse ayant un pH supérieur ou égal à 7, et plus préférentiellement à un pH supérieur ou égal à 8, voire encore mieux à un pH entre 8,5 et 12, présente une meilleure pénétration de l’amitriptyline à travers la peau, qu’une composition similaire avec une phase aqueuse à pH acide. La composition selon l’invention présente par ailleurs une bonne biodisponibilité à des concentrations en amitriptyline de préférence entre 1 à 10% en poids et plus préférentiellement entre 1 et 9% en poids, par rapport au poids total de la composition. En outre, la composition selon l’invention comprend peu d’excipients, ce qui favorise une bonne tolérance locale de la composition (moins de risque d’allergie, moins de risque d’irritation). La composition selon l’invention présente également de bonnes propriétés d’usage, à savoir la composition est inodore et agréable au toucher. Il a également été découvert de façon tout particulièrement surprenante que la composition pharmaceutique selon l’invention, permettait de traiter efficacement l’érythromélalgie par voie topique. L’érythromélalgie est un acrosyndrome épisodique peu fréquent affectant principalement les deux membres inférieurs de manière symétrique par la présence d’érythème, de chaleur et de douleur brûlante. De nombreux articles scientifiques décrivent cette maladie orpheline, notamment « Leroux MB. Erythromelalgia: a cutaneous manifestation of neuropathy? An Bras Dermatol . 2018; 93(1) : 86-94 ». L’application topique (par voie cutanée) de la composition selon l’invention résulte en un traitement efficace de l’érythromélalgie et des douleurs neuropathiques, plus particulièrement des douleurs neuropathiques périphériques tels que les douleurs neuropathiques périphériques post-chimiothérapie, post-zostériennes, et diabétiques. Il a été constaté qu’une composition à base d’amitriptyline permet en plus de pallier aux douleurs, de retrouver une peau plus saine. De plus, l’application topique de la composition selon l’invention présente peu, voire ne présente pas d’effets secondaires. En particulier, il n’est pas observé d’irritations cutanées à l’endroit d’application de la composition. L’invention a également pour objet la composition selon l’invention pour son utilisation en tant que médicament, et plus particulièrement pour son utilisation par voie topique dans le traitement des douleurs neuropathiques tels que les douleurs neuropathiques périphériques, et dans le traitement de l’érythromélalgie. D'autres objets, caractéristiques, aspects et avantages de l'invention apparaîtront encore plus clairement à la lecture de la description et de l’exemple qui suit. Dans la présente description, et à moins d’une indication contraire : - l’expression "au moins un" est équivalente à l’expression "un ou plusieurs" et peut y être substituée ; - l’expression "compris entre…et…" est équivalente à l’expression "allant de…à…" et peut y être substituée, et sous-entend que les bornes sont incluses ; - l’expression « polyoxyalkyléné » correspond, au sens de l’invention, à un motif –(O-alkyle) n –, où n est un nombre entier variant de 2 à 200, de préférence de 2 à 40, plus préférentiellement de 2 à 20 ; - l’expression « polyoxyéthyléné » correspond, au sens de l’invention, à un motif –(O-CH 2 CH 2 ) n –, où n est un nombre entier variant de 2 à 200, de préférence de 2 à 40, plus préférentiellement de 2 à 20. Selon l’invention, la composition est sous forme d’émulsion huile-dans-eau. La composition selon l’invention ne se présente pas sous forme de gel. De préférence, l’émulsion huile-dans-eau selon l’invention, présente une taille moyenne en volume des gouttelettes huileuses allant de 1 nm à 50 µm. Plus préférentiellement, la taille moyenne en volume des gouttelettes huileuses dans la composition selon l’invention va de 10 nm à 20 µm, et plus préférentiellement encore de 100 nm à 10 µm. La taille moyenne en volume des gouttelettes huileuses peut être déterminée en particulier selon la méthode connue de diffusion dynamique de la lumière (DLS). A titre d'appareil utilisable pour cette détermination, on peut citer un microscope de marque Zeiss modèle Axio ou les granulomètres de marque Malvern modèle Mastersizer 3000 ou modèle Zetasizer Nano ZS, équipé d’un laser standard de 4 mW de puissance et à une longueur d'onde de 633 nm. Ce dispositif est également équipé d’un corrélateur (25 ns à 8000 s, 4000 canaux maxi). Amitriptyline La composition selon la présente invention comprend une phase huileuse à base d’amitriptyline sous forme base. Selon l’invention, la teneur totale en amitriptyline va de 1 à 30% en poids par rapport au poids total de la composition. L’amitriptyline est de formule (I) suivante : (I) Avantageusement, l’amitriptyline présent dans la composition selon l’invention est sous forme base. Autrement dit, l’amitriptyline présent dans la composition selon l’invention n’est pas salifiée. Ou encore, l’atome d’azote de l’amitriptyline présent dans la composition selon l’invention, n’est pas protoné. De préférence, l’amitriptyline sous forme base constitue la phase huileuse de la composition selon l’invention. Selon un mode de réalisation particulier de l’invention, la composition selon l’invention peut comprendre en outre un ou plusieurs corps gras liquides, différents de l’amitriptyline. De préférence, la teneur totale en amitriptyline va de 1 à 10% en poids, plus préférentiellement de 1 à 9% en poids, plus préférentiellement encore de 1 à 8% en poids, et encore mieux de 1 à 7% en poids, par rapport au poids total de la composition. Il a notamment été observé une meilleure pénétration de l’amitriptyline à travers la peau, lorsque la teneur totale en amitriptyline va de 1 à 10% en poids, mieux de 1 à 9% en poids, encore mieux de 1 à 8% en poids, voire de 1 à 7% en poids, par rapport au poids total de la composition selon l’invention. Eau La composition selon la présente invention comprend de l’eau. De préférence, la teneur totale en eau est supérieure ou égale à 75% en poids, plus préférentiellement comprise entre 75 et 95% en poids ; plus préférentiellement encore entre 75 et 90% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les tensioactifs De préférence, la composition selon la présente invention comprend en outre au moins un tensioactif. Les tensioactifs utilisables selon l’invention peuvent être choisis parmi les tensioactifs anioniques, les tensioactifs cationiques, les tensioactifs amphotères ou zwittérioniques, les tensioactifs non ioniques, et leurs mélanges. Plus préférentiellement, le ou les tensioactifs utilisables selon l’invention sont choisis parmi les tensioactifs non ioniques. Les tensioactifs non ioniques utilisables selon l’invention peuvent être choisis parmi les alkyl polyglucosides (APG), les esters de glycérol oxyalkylénés, les esters d'acides gras et de sorbitan oxyalkylénés, les esters d’acides gras polyoxyalkylénés (en particulier polyoxyéthylénés et/ou polyoxypropylénés) éventuellement en association avec un ester d’acide gras et de glycérol comme le mélange PEG-100 Stearate / Glyceryl Stearate commercialisé par exemple par la société ICI sous la dénomination Arlacel 165, les esters de sucre oxyalkylénés, et leurs mélanges. Comme alkylpolyglucosides, on peut citer ceux contenant un groupe alkyle comportant de 6 à 30 atomes de carbone et de préférence de 8 à 16 atomes de carbone, et contenant un groupe glucoside comprenant de préférence 1,2 à 3 unités de glucoside. Les alkylpolyglucosides peuvent être choisis par exemple parmi le decylglucoside (Alkyl-C 9 /C 11 -polyglucoside (1.4)) comme le produit commercialisé sous la dénomination Mydol 10 ® par la société Kao Chemicals ou le produit commercialisé sous la dénomination Plantacare 2000 UP ® par la société Cognis ; le caprylyl/capryl glucoside comme le produit commercialisé sous la dénomination Plantacare KE 3711 ® par la société Cognis ; le laurylglucoside comme le produit commercialisé sous la dénomination Plantacare 1200 UP ® par la société Cognis ; le cocoglucoside comme le produit commercialisé sous la dénomination Plantacare 818 UP ® par la société Cognis ; le caprylylglucoside comme le produit commercialisé sous la dénomination Plantacare 810 UP ® par la société Cognis ; et leurs mélanges. Les esters de glycérol polyoxyalkylénés sont notamment les dérivés polyoxyéthylénés des esters de glycéryle et d’acide gras et de leurs dérivés hydrogénés. Ces esters de glycérol oxyalkylénés peuvent être choisis par exemple parmi les esters de glycéryle et d’acides gras hydrogénés et oxyéthylénés tel que le PEG-200 hydrogenated glyceryl palmate commercialisé sous la dénomination Rewoderm LI-S 80 par la société Goldschmidt ; les cocoates de glycéryle oxyéthylénés comme le PEG-7 glyceryl cocoate commercialisé sous la dénomination Tegosoft GC par la société Goldschmidt, et le PEG-30 glyceryl cocoate commercialisé sous la dénomination Rewoderm LI-63 par la société Goldschmidt ; les stéarates de glycéryle oxyéthylénés ; et leurs mélanges. Les esters de sucres oxyalkylénés sont notamment les éthers de polyéthylène glycol des esters d’acide gras et de sucre. Ces esters de sucre oxyalkylénés peuvent être choisis par exemple parmi les esters de glucose oxyéthylénés tels que le PEG-120 methyl glucose dioleate commercialisé sous la dénomination Glucamate DOE 120 par la société Amerchol. De préférence, le nombre de moles d’oxyde d’alkylène des tensioactifs non ioniques utilisables selon l’invention varie de 2 à 400 ; plus préférentiellement de 4 à 250. De préférence, la composition selon l’invention comprend au moins un tensioactif non ionique ; plus préférentiellement un tensioactif non ionique éventuellement polyoxyalkyléné, choisi parmi les esters de sorbitan, les esters de glycérol, et leurs mélanges ; plus préférentiellement encore parmi les esters de glycérol polyoxyalkylénés ; encore mieux parmi les esters de glycéryle et d’acides gras hydrogénés et polyoxyéthylénés, les cocoates de glycéryle polyoxyéthylénés, les stéarates de glycéryle polyoxyéthylénés, et leurs mélanges. De préférence, lorsque la composition selon l’invention comprend au moins un tensioactif, la teneur totale en tensioactif(s) est comprise entre 0,1 et 10% en poids, plus préférentiellement entre 0,5 et 5% en poids, plus préférentiellement encore entre 1 et 4% en poids, par rapport au poids total de la composition. De préférence, lorsque la composition selon l’invention comprend au moins un tensioactif, la teneur totale en tensioactif(s) non ionique(s) est comprise entre 0,1 et 10% en poids, plus préférentiellement entre 0,5 et 5% en poids, plus préférentiellement encore entre 1 et 4% en poids, par rapport au poids total de la composition. Polyols De préférence, la composition selon la présente invention comprend en outre au moins un polyol en C 2 -C 8 . Par « polyol en C 2 -C 8 » au sens de la présente invention, on entend un composé organique constitué d’une chaîne hydrocarbonée en C 2 -C 8 , éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d’oxygène, et porteuse d’au moins deux groupements hydroxyles libres (-OH) portés par des atomes de carbone différents, ce composé pouvant être cyclique ou acyclique, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, et à l’état liquide à température ambiante (25°C) et à pression atmosphérique (soit 1,013.10 5 Pa). De préférence, le ou les polyols en C 2 -C 8 selon l’invention sont acycliques et non-aromatiques. Les polyols en C 2 -C 8 selon l’invention comprennent dans leur structure de 2 à 8 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, plus préférentiellement de 2 à 5 atomes de carbone. Plus particulièrement, le ou les polyols utilisables selon l’invention comprennent de 2 à 10 groupements hydroxy, plus préférentiellement de 2 à 5 groupements hydroxy, plus préférentiellement encore de 2 à 3 groupements hydroxy. De manière préférée, le ou lesdits polyols en C 2 -C 8 utilisables selon l’invention sont choisis parmi les polyols en C 3 -C 6 , l’éthylène glycol, et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, le ou lesdits polyols en C 2 -C 8 utilisables selon l’invention sont choisis parmi le propylène glycol, le 1,3-propanediol, le 1,3-butylène glycol, le pentane-1,2-diol, le dipropylène glycol, l’hexylène glycol, le pentylène glycol, le glycérol, l’éthylène glycol, et un mélange de ces composés ; plus préférentiellement la composition comprend au moins le propylène glycol. De préférence, lorsque la composition selon l’invention comprend au moins un polyol en C 2 -C 8 , la teneur totale en polyol(s) en C 2 -C 8 est comprise entre 0,1 et 15% en poids, plus préférentiellement entre 0,5 et 10% en poids, plus préférentiellement encore entre 1 et 6% en poids, et encore mieux entre 3 et 6% en poids, par rapport au poids total de la composition. De préférence, lorsque la composition selon l’invention comprend au moins un polyol en C 2 -C 8 , la teneur totale en propylène glycol est comprise entre 0,1 et 15% en poids, plus préférentiellement entre 0,5 et 10% en poids, plus préférentiellement encore entre 1 et 6% en poids, et encore mieux entre 3 et 6% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les agents épaississants De préférence, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un agent épaississant. Plus préférentiellement, le ou les agents épaississants sont des polymères épaississants. Par « polymère épaississant », on entend selon la présente invention des polymères qui augmentent, par leur présence à une concentration de 0,05% en poids, la viscosité des compositions cosmétiques dans lesquelles ils sont introduits d’au moins 20 cps (20 mPa.s), de préférence d’au moins 50 cps (50 mPa.s), à température ambiante (25°C), à pression atmosphérique et à un taux de cisaillement de 1s -1 (la viscosité peut être mesurée à l’aide d’un viscosimètre cône/plan, Rhéomètre Haake R600 ou analogue). À titre d’exemple, on peut citer comme agent épaississant : les homopolymères ou copolymères d'acide acrylique ou méthacryliques réticulés, homopolymères réticulés d'acide 2-acrylamido-2-méthyl-propane sulfonique et leurs copolymères réticulés d'acrylamide, les homopolymères d’acrylate d'ammonium ou les copolymères d'acrylate d'ammonium et d'acrylamide, les polymères cellulosiques, et leurs mélanges. Parmi les homopolymères d'acide acrylique réticulés, on peut citer ceux réticulés par un éther allylique d'alcool de la série du sucre, comme par exemple les produits vendus sous les noms CARBOPOLS 980, 981, 954, 2984 et 5984 par la société NOVEON ou les produits vendus sous les noms SYNTHALEN M et SYNTHALEN K par la société 3 VSA. Ces polymères ont pour dénomination INCI Carbomer. Les polymères épaississants peuvent être aussi des copolymères d’acide (méth)acryliques réticulés tels que le polymère vendu sous la dénomination AQUA SF1 par la société NOVEON. Plus préférentiellement encore, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un polymère cellulosique. Par polymère « cellulosique », on entend selon l’invention tout composé polysaccharidique, substitué ou non, possédant dans sa structure des enchaînements de résidus glucose unis par des liaisons β-1,4 ; outre les celluloses non substituées, les dérivés de celluloses peuvent être anioniques, cationiques, amphotères ou non-ioniques. Ainsi, les polymères cellulosiques utilisables selon l’invention peuvent être choisis parmi les celluloses non substituées y compris sous une forme microcristalline et les celluloses substituées. Plus préférentiellement, les polymères cellulosiques utilisables selon l’invention ne comportent pas de chaîne grasse latérale en C 10 -C 30 dans leur structure. De préférence, le ou les polymères cellulosiques utilisables selon l’invention présentent un poids moléculaire moyen compris entre 5 000 et 1 500 000, plus préférentiellement entre 50 000 et 800 000, plus préférentiellement encore entre 400 000 et 800 000. Parmi les polymères cellulosiques selon l’invention, on peut distinguer les éthers de celluloses, les esters de celluloses et les esters éthers de celluloses. Parmi les esters de celluloses, on trouve les esters inorganiques de cellulose (nitrates, sulfates ou phosphates de cellulose…), les esters organiques de cellulose (monoacétates, triacétates, amidopropionates, acétatebutyrates, acétatepropionates ou acétatetrimellitates de cellulose….) et les esters mixtes organique/inorganique de cellulose tels que les acétatebutyratesulfates et les acétatepropionatesulfates de cellulose. Parmi les esters éthers de cellulose, on peut citer les phtalates d’hydroxypropylméthylcellulose et les sulfates d’éthylcellulose. Parmi les éthers de cellulose non-ioniques, on peut citer les (C 1 -C 4 )alkylcelluloses telles que les méthylcelluloses et les éthylcelluloses (par exemple Ethocel standard 100 Premium de DOW CHEMICAL) ; les (poly)hydroxy(C 1 -C 4 )alkylcelluloses telles que les hydroxyméthylcelluloses, les hydroxyéthylcelluloses (par exemple Natrosol 250 HHR proposé par AQUALON) et les hydroxypropylcelluloses (par exemple Klucel EF d’AQUALON) ; les celluloses mixtes (poly)hydroxy(C 1 -C 4 )alkyl-(C 1 -C 4 )alkylcelluloses telles que les hydroxypropyl-méthylcelluloses (par exemple Methocel E4M de DOW CHEMICAL), les hydroxyéthyl-méthylcelluloses, les hydroxyéthyl-éthylcelluloses (par exemple Bermocoll E 481 FQ d’AKZO NOBEL) et les hydroxybutyl-méthylcelluloses. Parmi les éthers de cellulose anioniques, on peut citer les (poly)carboxy(C 1 -C 4 )alkylcelluloses et leurs sels. A titre d’exemple, on peut citer les carboxyméthylcelluloses, les carboxyméthylméthylcelluloses (par exemple Blanose 7M de la société AQUALON) et les carboxyméthylhydroxyéthylcelluloses et leurs sels de sodium. Parmi les éthers de cellulose cationiques, on peut citer les dérivés de cellulose cationiques tels que les copolymères de cellulose ou les dérivés de cellulose greffés avec un monomère hydrosoluble d'ammonium quaternaire, et décrits notamment dans le brevet US 4 131 576, tels que les (poly)hydroxy(C 1 -C 4 )alkyl celluloses, comme les hydroxyméthyl-, hydroxyéthyl- ou hydroxypropyl celluloses greffées notamment avec un sel de méthacryloyléthyl-triméthylammonium, de méthacrylmidopropyl-triméthylammonium, de diméthyl-diallylammonium. Les produits commercialisés répondant à cette définition sont plus particulièrement les produits vendus sous la dénomination « Celquat ® L 200 » et « Celquat ® H 100 » par la Société National Starch. Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, le ou les polymères cellulosiques sont choisis parmi les polymères cellulosiques ne comportent pas de chaîne grasse latérale en C 10 -C 30 dans leur structure ; plus préférentiellement parmi les éthers de cellulose ; plus préférentiellement encore parmi les éthers de cellulose non-ioniques ; encore mieux parmi (a) les (C 1 -C 4 )alkylcelluloses telles que les méthylcelluloses et les éthylcelluloses, (b) les (poly)hydroxy(C 1 -C 4 )alkylcelluloses telles que les hydroxyméthylcelluloses, les hydroxyéthylcelluloses et les hydroxypropylcelluloses, (c) les celluloses mixtes (poly)hydroxy(C 1 -C 4 )alkyl-(C 1 -C 4 )alkylcelluloses telles que les hydroxypropyl-méthylcelluloses, les hydroxypropyl-éthylcelluloses, les hydroxyéthyl-méthylcelluloses, les hydroxyéthyl-éthylcelluloses et les hydroxybutyl-méthylcelluloses, et (d) leurs mélanges. Plus préférentiellement, la composition selon l’invention comprend au moins une (poly)hydroxy(C 1 -C 4 )alkylcellulose telles que les hydroxyméthylcelluloses, les hydroxyéthylcelluloses et les hydroxypropylcelluloses ; encore mieux au moins l’hydroxyéthylcellulose. De préférence, lorsque la composition selon l’invention comprend au moins un agent épaississant, la teneur totale en agent(s) épaississant(s) est comprise entre 0,1 et 10% en poids, plus préférentiellement entre 0,5 et 5% en poids, plus préférentiellement encore entre 1 et 2,5% en poids, par rapport au poids total de la composition. De préférence, lorsque la composition selon l’invention comprend au moins un polymère cellulosique, la teneur totale en polymère(s) cellulosique(s) est comprise entre 0,1 et 10% en poids, plus préférentiellement entre 0,5 et 5% en poids, plus préférentiellement encore entre 1 et 2,5% en poids, par rapport au poids total de la composition. De préférence, lorsque la composition selon l’invention comprend au moins un polymère cellulosique, la teneur totale en (poly)hydroxy(C 1 -C 4 )alkylcellulose(s) est comprise entre 0,1 et 10% en poids, plus préférentiellement entre 0,5 et 5% en poids, plus préférentiellement encore entre 1 et 2,5% en poids, par rapport au poids total de la composition. De préférence, lorsque la composition selon l’invention comprend au moins un polymère cellulosique, la teneur totale en hydroxyéthylcellulose est comprise entre 0,1 et 10% en poids, plus préférentiellement entre 0,5 et 5% en poids, plus préférentiellement encore entre 1 et 2,5% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les corps gras liquides La composition selon l’invention peut éventuellement comprendre en outre au moins un corps gras liquide. Par « corps gras », on entend au sens de la présente invention, un composé organique insoluble dans l'eau à 30°C et à pression atmosphérique (760 mm de Hg, soit 1,013.10 5 Pa), c’est-à-dire de solubilité inférieure à 5% et de préférence inférieure à 1%, encore plus préférentiellement inférieure à 0,1%. Les corps gras liquides sont généralement solubles dans des solvants organiques dans les mêmes conditions de température et de pression, comme par exemple le chloroforme, l’éthanol ou le benzène. Par « corps gras liquides », on entend au sens de la présente invention, un corps gras à l’état liquide à 25°C et à pression atmosphérique (760 mm de Hg, soit 1,013.10 5 Pa). Ils présentent de préférence une viscosité inférieure ou égale à 2 Pa.s, mieux inférieure ou égale à 1 Pa.s et encore mieux inférieure ou égale à 0,1 Pa.s à la température de 25 °C et à un taux de cisaillement de 1 s -1 . Les corps gras liquides utilisables dans la composition selon l’invention ne sont généralement pas oxyalkylénés et de préférence ne contiennent pas de fonction acide carboxylique COOH. Avantageusement, les corps gras liquides selon l’invention peuvent être choisis parmi les hydrocarbures, les alcools gras comprenant de préférence de 8 à 40 atomes de carbone, les esters gras comprenant de préférence de 8 à 40 atomes de carbone, les éthers gras comprenant de préférence de 8 à 40 atomes de carbone, les silicones et leurs mélanges. Par hydrocarbure liquide, on entend un hydrocarbure composé uniquement d’atomes de carbone et d’hydrogène, liquide à température 25°C) et à pression atmosphérique (760 mm de Hg, soit 1,013.10 5 Pa), d’origine minérale ou végétale ou synthétique. Plus particulièrement, les hydrocarbures liquides sont choisis parmi : - les alcanes en C 6 -C 16 linéaires ou ramifiés, éventuellement cycliques. A titre d’exemples, on peut citer l’hexane, l’undécane, le dodécane, le tridécane et les isoparaffines comme l'isohexadécane, l’isododécane et l'isodécane, et leurs mélanges. - les hydrocarbures linéaires ou ramifiés, d’origine minérale animale ou synthétique, de plus de 16 atomes de carbone, tels que les huiles de paraffine ou de vaseline, l’huile de vaseline, les polydécènes, le polyisobutène hydrogéné tel que celui vendu sous la marque Parléam ® par la société NOF Corporation, le squalane. Par alcool gras liquide, on entend un alcool gras non glycérolé et non oxyalkyléné, liquide à 30°C) et à pression atmosphérique (760 mm de Hg, soit 1,013.10 5 Pa). De préférence, les alcools gras liquides de l’invention comportent de 8 à 30 atomes de carbone, mieux de 8 à 20 atomes de carbone. Les alcools gras liquides de l’invention peuvent être saturés ou insaturés. Les alcools gras liquides saturés sont de préférence ramifiés. Ils peuvent éventuellement comprendre dans leur structure au moins un cycle aromatique ou non. De préférence, ils sont acycliques. Plus particulièrement, les alcools gras saturés liquides de l’invention sont choisis parmi l’octyldodécanol, l’alcool isostéarylique, le 2-hexyldécanol. Les alcools gras insaturés liquides présentent dans leur structure au moins une double ou triple liaison, et de préférence, une ou plusieurs doubles liaisons. Lorsque plusieurs doubles liaisons sont présentes, elles sont de préférence au nombre de 2 ou 3 et elles peuvent être ou non conjuguées. Ces alcools gras insaturés peuvent être linéaires ou ramifiés. Ils peuvent éventuellement comprendre dans leur structure au moins un cycle aromatique ou non. De préférence, ils sont acycliques. Plus particulièrement, les alcools gras insaturés liquides de l’invention sont choisis parmi l’alcool oléique (ou oléylique), l’alcool linoléique (ou linoléylique), l’alcool linolénique (ou linolénylique), et l’alcool undécylénique. Par ester gras liquide, on entend un ester issu d’un acide gras et/ou d’un alcool gras, liquide à 30°C) et à pression atmosphérique (760 mm de Hg, soit 1,013.10 5 Pa), et différent du ou des monoesters d’acide gras et de (poly)glycérol. Les esters gras liquides sont de préférence les esters liquides de mono- ou polyacides aliphatiques saturés ou insaturés, linéaires ou ramifiés, en C 1 -C 26 et de mono- ou polyalcools aliphatiques saturés ou insaturés, linéaires ou ramifiés, en C 1 -C 26 , le nombre total d’atomes de carbone des esters liquides étant supérieur ou égal à 10. De préférence, pour les esters gras de monoalcools, l’un au moins de l’alcool ou de l’acide dont sont issus les esters de l’invention est ramifié. Parmi les monoesters de monoacides et de monoalcools, on peut citer les palmitates d'éthyle et d'isopropyle, les myristates d'alkyle tels que le myristate d'isopropyle ou d’éthyle, le stéarate d’isocétyle, le laurate d’éthyle, l’isononanoate de 2-éthylhexyle, l’isononanoate d’isononyle, l’octanoate d’éthyle, le caprate d’éthyle, le néopentanoate d’isodécyle, et le néopentanoate d’isostéaryle. On peut également utiliser les esters d'acides di- ou tricarboxyliques en C 4 -C 22 et d'alcools en C 1 -C 22 et les esters d'acides mono-, di- ou tricarboxyliques et d'alcools non-sucres di-, tri-, tétra- ou pentahydroxylés en C 4 -C 26 . Enfin, on peut aussi utiliser les esters naturels ou synthétiques de di- ou triacides avec le glycérol. Parmi ceux-ci, on peut citer les huiles végétales ou d’origine végétale. Comme huiles d’origine végétale ou triglycérides synthétiques, utilisables dans la composition de l’invention à titre d’esters gras liquides, on peut citer par exemple les huiles triglycérides d’origine végétale ou synthétique, telles que les triglycérides liquides d’acides gras comportant de 6 à 30 atomes de carbone comme les triglycérides des acides heptanoïque ou octanoïque ou encore, par exemple les huiles de tournesol, de maïs, de soja, de courge, de pépins de raisin, de sésame, de noisette, d’abricot, de macadamia, d’arara, de tournesol, de ricin, d'avocat, d'olive, de colza, de coprah, de germe de blé, d'amande douce, d'abricot, de carthame, de noix de bancoulier, de camélina, de tamanu, de babassu et de pracaxi, les triglycérides des acides caprylique/caprique comme ceux vendus par la société STEARINERIES DUBOIS ou ceux vendus sous les dénominations Miglyol® 810, 812 et 818 par la société DYNAMIT NOBEL, l’huile de jojoba, l’huile de beurre de karité. La ou les huiles utilisables dans la composition selon l’invention peuvent être également choisies parmi les silicones. De préférence, la ou les silicones liquides sont choisies parmi les polydialkylsiloxanes, notamment les polydiméthylsiloxanes (PDMS), et les polysiloxanes organo-modifiés comportant au moins un groupement fonctionnel choisi parmi les groupements aminés, les groupements aryle et les groupements alcoxy. Les organopolysiloxanes sont définis plus en détail dans l'ouvrage de Walter NOLL « Chemistry and Technology of Silicones » (1968), Academie Press. Les silicones organomodifiées utilisables conformément à l'invention sont des silicones telles que définies précédemment et comportant dans leur structure un ou plusieurs groupements organofonctionnels fixés par l'intermédiaire d'un groupe hydrocarboné. Les silicones organomodifiées peuvent être des polydiaryl siloxanes, notamment des polydiphénylsiloxanes, et des polyalkyl-arylsiloxanes fonctionnalisés par les groupes organofonctionnels mentionnés précédemment. Le ou les corps gras liquides selon l’invention sont différents de l’amitriptyline et des tensioactifs décrits précédemment. Selon un mode de réalisation particulier de l’invention, la composition comprend en outre au moins un corps gras liquide choisi parmi les hydrocarbures, les esters gras comprenant de 8 à 40 atomes de carbone, les silicones, et leurs mélanges. De préférence, la teneur totale en corps gras liquide(s) est comprise entre 0 et 20% en poids, plus préférentiellement entre 0 et 10% en poids, par rapport au poids total de la composition. Plus préférentiellement, la composition selon l’invention ne comprend pas de corps gras liquide, différent de l’amitriptyline et des tensioactifs décrits précédemment. La composition selon l’invention peut contenir en outre des additifs habituellement utilisés en pharmaceutique, comme un ou plusieurs parfums et/ou anti-bactériens. Comme antibactérien, les parabènes, tel que le méthyl-parabène ou le propyl-parabène, le phénoxyéthanol et les isothiazolinones sont de préférence utilisés, et plus préférentiellement les isothiazolinones telles que la benzisothiazolinone, la méthylisothiazolinone et/ou la méthylchloroisothiazolinone. Ces additifs peuvent être présents dans la composition selon l'invention en une quantité allant de 0 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'homme de métier veillera à choisir ces éventuels additifs et leurs quantités de manière à ce qu'ils ne nuisent pas aux propriétés des compositions de la présente invention. Le pH de la phase aqueuse de la composition selon l’invention est supérieur ou égale à 7. De préférence, le pH de la phase aqueuse est supérieur ou égale à 8, plus préférentiellement le pH va de 8 à 13, plus préférentiellement encore de 8,5 à 13, mieux de 9 à 12,5, et encore mieux de 9 à 12. Selon une variante de l’invention, le pH de la composition selon l’invention est compris entre 7 et 8. Le pH peut être ajusté à la valeur désirée au moyen d'agents alcalinisants habituellement utilisés. Parmi les agents alcalinisants, on peut citer, à titre d’exemples, l'ammoniaque, les alcanolamines, les hydroxydes minéraux ou organiques. La composition selon l’invention peut éventuellement comprendre un ou plusieurs agents alcalinisants tels que cités ci-avant. Pour ajuster le pH, la composition selon l’invention peut éventuellement comprendre une ou plusieurs solutions tampon. À titre d’exemple il peut être cité les tampons phosphate, citrate, borate, sorbate, acétate ou encore tris-EDTA. Ces tampons sont commercialisés notamment par les sociétés Fischer ou VWR. Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, la composition comprend : une phase huileuse contenant au moins de l’amitriptyline sous forme base, en une teneur totale allant de 1 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 1 à 9% en poids, plus préférentiellement de 1 à 8% en poids, plus préférentiellement encore de 1 à 7% en poids, par rapport au poids total de la composition ; et une phase aqueuse, ayant un pH supérieur ou égal à 7. Selon un mode de réalisation particulier de l’invention, la composition comprend : une phase huileuse constituée d’amitriptyline sous forme base, en une teneur totale allant de 1 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 1 à 9% en poids, plus préférentiellement de 1 à 8% en poids, plus préférentiellement encore de 1 à 7% en poids, par rapport au poids total de la composition ; une phase aqueuse, ayant un pH supérieur ou égal à 7. Selon une variante de l’invention, la composition comprend : une phase huileuse contenant au moins de l’amitriptyline sous forme base, en une teneur totale allant de 1 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 1 à 9% en poids, plus préférentiellement de 1 à 8% en poids, plus préférentiellement encore de 1 à 7% en poids, par rapport au poids total de la composition ; et une phase aqueuse, ayant un pH compris entre 7 et 8. L’invention est une composition telle que décrite précédemment pour son utilisation par voie topique. La composition selon l’invention est une composition adaptée pour une administration par voie topique. L’invention a également pour objet une composition selon l’invention telle que décrite précédemment pour son utilisation en tant que médicament. L’invention a aussi pour objet une composition selon l’invention telle que décrite précédemment pour son utilisation par voie topique dans le traitement des douleurs neuropathiques ; de préférence pour son utilisation par voie topique dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques ; plus préférentiellement pour son utilisation par voie topique dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques post-chimiothérapie, des douleurs neuropathiques post-zostériennes, des douleurs neuropathiques diabétiques ; plus préférentiellement encore pour son utilisation par voie topique dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques post-chimiothérapie. L’invention a également pour objet une composition selon l’invention telle que décrite précédemment pour son utilisation par voie topique dans le traitement de l’érythromélalgie. L’invention porte également sur une composition selon l’invention telle que décrite précédemment pour son utilisation pour remédier ou prévenir des douleurs neuropathiques susceptibles d’être induites par la chimiothérapie. Plus particulièrement, l’invention porte sur une composition selon l’invention telle que décrite précédemment pour son utilisation dans le traitement de cancers comportant des séances de chimiothérapie, la composition étant administrée par voie topique entre les séances de chimiothérapie pour remédier ou prévenir des douleurs neuropathiques susceptibles d’être induites par la chimiothérapie. Les exemples suivants illustrent la composition selon l’invention et les avantages de cette composition. Cependant, ils ne représentent en rien une limitation de la présente invention mais illustrent simplement l’invention. Exemple : La composition A selon l’invention suivante a été préparée à partir des ingrédients indiqués dans le tableau ci-après dont les quantités sont exprimées en % en poids. COMPOSITION A (Invention) Quantité Amitriptyline 8 Hydroxyéthylcellulose 1 Propylène glycol 5 Méthyl parabène 0,1 Agent de pH Qsp pH 7 Eau Qsp 100 Il a notamment été observé qu’une augmentation du pH d’une composition à base d’amitriptyline au-delà de 7 permet de conserver une bonne efficacité, voire d’améliorer l’efficacité, en application cutanée dans le traitement de la douleur, tout en réduisant la concentration en amitriptyline et ainsi d’en réduire le risque d’effets indésirables. Il a également été observé que la composition selon l’invention apporte une bonne pénétration de l’amitriptyline à travers la peau, même pour une faible teneur en amitriptyline. Composition pharmaceutique sous forme d’émulsion huile dans eau pour une application topique comprenant : une phase huileuse contenant au moins de l’amitriptyline sous forme base, en une teneur totale allant de 1 à 30% en poids par rapport au poids total de la composition ; et une phase aqueuse, ayant un pH supérieur ou égal à 7. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que la teneur totale en amitriptyline va de 1 à 10% en poids, de préférence de 1 à 9% en poids, plus préférentiellement de 1 à 8% en poids, plus préférentiellement encore de 1 à 7% en poids, par rapport au poids total de la composition. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la taille moyenne en volume des gouttelettes huileuses va de 1 nm à 50 µm ; de préférence va de 10 nm à 20 µm ; et plus préférentiellement de 100 nm à 10 µm. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le pH de la phase aqueuse est supérieur ou égale à 8 ; de préférence va de 8 à 13 ; plus préférentiellement de 8,5 à 13 ; plus préférentiellement encore de 9 à 12,5 ; et encore mieux de 9 à 12. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre au moins un tensioactif ; de préférence choisi parmi les tensioactifs non ioniques. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre au moins un tensioactif non ionique, éventuellement polyoxyalkyléné, choisi parmi les esters de sorbitan, les esters de glycérol, et leurs mélanges. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre au moins un polyol en C 2 -C 8 . Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre au moins un agent épaississant ; de préférence choisi parmi les polymères cellulosiques. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en eau est supérieure ou égale à 75% en poids, de préférence comprise entre 75 et 95% en poids ; et plus préférentiellement entre 75 et 90% en poids, par rapport au poids total de la composition. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l’amitriptyline sous forme base constitue la phase huileuse. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu’elle comprend au moins un corps gras liquide ; de préférence choisi parmi les hydrocarbures, les esters gras comprenant de 8 à 40 atomes de carbone, les silicones, et leurs mélanges. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes pour son utilisation en tant que médicament. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes pour son utilisation par voie topique dans le traitement des douleurs neuropathiques ; de préférence pour son utilisation par voie topique dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques post-chimiothérapie, des douleurs neuropathiques post-zostériennes, des douleurs neuropathiques diabétiques ; plus préférentiellement pour son utilisation par voie topique dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques post-chimiothérapie. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 12 pour son utilisation par voie topique dans le traitement de l’érythromélalgie.