Brevet FR3122329A1 — publié le 20221104

L'invention concerne des composés capables d'induire une autophagie et la reprogrammation métabolique et leur utilisation en tant que cardioprotecteurs, notamment dans le cadre d'une thérapie anti-cancéreuse. CARDIOPROTECTION PAR INDUCTION D'AUTOPHAGIE ET REPROGRAMMATION METABOLIQUE L'invention concerne des composés capables d'induire l’autophagie et la reprogrammation métabolique et leur utilisation en tant que cardioprotecteurs, notamment dans le cadre d'une thérapie anti-cancéreuse. ARRIERE-PLAN TECHNOLOGIQUE Malgré les progrès récents des stratégies thérapeutiques anti-cancéreuses (e.g. radiothérapie, chimiothérapie et immunothérapie), ces dernières sont associées à un risque élevé de complications cardiaques, notamment d'insuffisance cardiaque ou de cardiomyopathies chez de nombreux patients survivants, résultant en une morbidité et mortalité cardiovasculaires accrues. Par ailleurs, le vieillissement général de la population s'accompagne d'une augmentation du nombre de maladies cardiaques impliquant un excès de mort cellulaire, notamment d'infarctus du myocarde, d'ischémie-reperfusion et d'insuffisance cardiaque. Afin de prévenir la cardiotoxicité, une stratégie combinant une thérapie anti-cancéreuse à des molécules possédant une activité cardioprotectrice a été développée. Ainsi, la FDA (Food and Drug Administration; agence du médicament des Etats Unis d'Amérique) a autorisé l'administration de la dexrazoxane, un antioxydant, à des patients pour contrecarrer les effets des stratégies anti-cancéreuses. Il a toutefois été observé depuis que l'emploi de dexrazoxane dans ce contexte est associé à un taux plus élevé de néoplasmes malins secondaires (Shaikh et al., J Natl Cancer Inst, 2016, 108(4)). Il existe donc toujours un besoin urgent de molécules capables de prévenir la cardiotoxicité à long terme. Les inventeurs ont mis au point un test de criblage à haut débit pour identifier des inhibiteurs des principales modalités de mort cellulaire cardiaque, c'est-à-dire la nécrose induite par H 2 O 2 et l'apoptose induite par la camptothécine parmi des banques chimiques composées de 1600 molécules sur une lignée de cardiomyoblastes H9C2. Ce test a ainsi permis d'identifier des molécules cardioprotectrices capables de compenser les effets cardiotoxiques des stratégies thérapeutiques anti-cancéreuses. Les inventeurs ont pu montrer que les molécules identifiées dans le cadre de la présente invention agissent en inhibant la mort des cardiomyocytes par l'induction d'autophagie et une reprogrammation métabolique résultant en une inhibition des phénomènes d'apoptose et de nécrose. Les molécules identifiées peuvent notamment être utilisées en combinaison avec la chimiothérapie ou la radiothérapie pour protéger les cellules cardiaques et diminuer les effets secondaires des traitements anti-cancéreux. Ainsi, selon un premier aspect, l'invention concerne de telles molécules cardioprotectrices capable d'induire une autophagie et une reprogrammation métabolique, pour leur utilisation dans la prévention des effets secondaires cardiaques d'un traitement anti-cancéreux. Selon un second aspect, l'invention concerne une méthode de criblage de composés possédant une activité cardioprotectrice. Composé choisi dans le groupe constitué de SG6163F, LOPA87, VP331 et leurs analogues, pour leur utilisation en tant que cardioprotecteur. Composé pour son utilisation selon la revendication 1, choisi parmi SG6163F, LOPA87, et leurs analogues. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, choisi parmi SG6163F et LOPA87. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour son utilisation dans le traitement d'une maladie cardiaque choisie parmi l'infarctus du myocarde, l'ischémie-reperfusion ou l'insuffisance cardiaque. Composé choisi dans le groupe constitué de SG6163F, LOPA87, VP331 et leurs analogues, combiné à un agent thérapeutique tel qu'un agent anticancéreux, pour son utilisation dans la cardioprotection contre les effets secondaires cardiotoxiques d'une thérapie, telle qu'une thérapie contre le cancer, induisant des effets secondaires cardiotoxiques. Composé pour son utilisation selon la revendication 5, ladite thérapie induisant des effets secondaires cardiotoxiques étant une thérapie anticancéreuse. Ensemble de composants comprenant: (a) un composé choisi dans le groupe constitué de SG6163F, LOPA87, VP331 et leurs analogues; et (b) un agent thérapeutique utile pour traiter un patient, ledit agent induisant toutefois des effets secondaires cardiotoxiques; dans lequel le composant (a) est destiné à être utilisé pour son effet cardioprotecteur contre les effets secondaires cardiotoxiques du composant (b). Ensemble de composants selon la revendication 7, pour son utilisation dans le cadre du traitement d'un cancer, le composant (b) étant un agent anticancéreux chimiothérapeutique ou immunothérapeutique, et le composant (a) étant utilisé pour son effet cardioprotecteur contre les effets secondaires cardiotoxiques du composant (b). Méthode de criblage de composés susceptibles de posséder une activité cardioprotectrice, ladite méthode comprenant les étapes suivantes: a) la culture de cellules cardiaques dans un milieu de culture contenant un composé test; b) la culture des cellules cardiaques dans un milieu de culture contenant un inducteur de mort cellulaire; et c) la mesure de la viabilité des cellules.