Brevet FR3119980A1 — publié le 20220826

L’invention concerne une microsonde d’imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique comprenant des moyens d’administration d’un composé d’intérêt, et des moyens de détection comprenant une micro-antenne RMN implantable, dans lequel les moyens d’administration et la micro-antenne sont adjacents et s’étendent suivant un axe longitudinal X du dispositif implantable, une extrémité distale desdits moyens d’administration et desdits moyens de détection formant une extrémité distale implantable dudit dispositif. L’invention concerne ainsi également un dispositif d'imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique comprenant une microsonde ainsi qu’un procédé d’analyse métabolique ou d’imagerie d’un échantillon biologique à l’aide de la microsonde. Dispositif couplant la détection RMN intra-tissulaire et l’administration de molécules La présente invention concerne le domaine de la résonance magnétique nucléaire (RMN). L’invention vise, plus précisément, le domaine des microsondes pouvant être mises en œuvre dans un dispositif d'analyse spectroscopique par RMN (SRM) ou d'imagerie par RMN (IRM), notamment pour l’analyse d’un échantillon biologique. Arrière plan technologique La RMN est une méthode spectroscopique d'analyse de la matière, fondée sur les propriétés magnétiques de certains noyaux atomiques. Malgré son utilisation répandue et ses applications variées, notamment dans le domaine médical, les techniques qui découlent de la RMN comme la spectroscopie par résonance magnétique (SRM) et l'imagerie par résonance magnétique (IRM) sont des techniques intrinsèquement peu sensibles comparées aux techniques d’analyse par fluorescence, spectrométrie de masse ou imagerie nucléaire. La sensibilité de la RMN s’évalue par la mesure du rapport signal/bruit (RSB) des acquisitions dans le domaine temporel ou fréquentiel. Ce rapport dépend, entre autres, de la taille de l’échantillon, de la concentration des noyaux, de la fréquence de Larmor et de l’efficacité B 1 /i de la sonde RMN, où B1 est le champ magnétique oscillant généré par la sonde RMN et i est l’intensité du courant appliqué dans la sonde. Le rapport B 1 /i est inversement proportionnel à la taille de la sonde RMN. Pour cette raison, la taille des sondes RMN est, de manière quasi systématique, adaptée au volume de l’échantillon, du tissu ou de l’organe analysé ou imagé par RMN. La sensibilité de l’analyse RMN est ainsi liée en partie à la taille de la sonde RMN. A l’heure actuelle, les sondes RMN implantables sont de taille centimétrique ou millimétrique et se présentent sous la forme de structures rigides planaires ou solénoïdales. La rigidité de leur structure permet de réaliser l’implantation de la sonde RMN dans des tissus mous (tels que l’encéphale ou la cavité péritonéale) et la géométrie planaire de la sonde assure une sensibilité de détection sur les tissus situés en vis à vis de la sonde. Un des problèmes posés par ce type de structures est lié à leur aspect invasif et destructif vis à vis des tissus. Aussi, les dimensions de ce type de sondes RMN sont contraintes par la nécessité de préserver les tissus au moment de l’insertion, le long du trajet et à la position finale d’implantation de la sonde RMN. C’est pour cette raison que les sondes RMN actuelles sont généralement implantées dans le lumen d’organes (estomac, œsophage, etc.) afin d’éviter la destruction des tissus environnant. Ainsi, les sondes RMN ne sont pas implantées directement dans le tissu à analyser, mais à proximité immédiate seulement. Le compromis actuel entre innocuité et performances (sensibilité) de la sonde RMN, ne permet pas l’utilisation des sondes RMN directement dans les tissus ou organes à imager ou à analyser, puisque leur implantation au sein du tissu d’intérêt entrainerait la destruction des tissus alentour. Un autre problème lié aux sondes RMN actuelles est qu’elles ne permettent pas d’évaluer en temps réel l’effet de composés d’intérêt au site d’implantation. L’évaluation de tels effets requière de nombreux réglages et manipulations qui nécessitent un personnel qualifié dédié. En particulier, l’administration des composés et l’analyse RMN comprend plusieurs étapes successives de mise en place et de retrait de la sonde, incompatibles avec l’analyse en temps réel. Ces manipulations répétées présentent également un risque pour le patient. Il existe donc un besoin en sondes pouvant être utilisées pour l’analyse ou l’imagerie d’échantillon biologique, qui permettent l’administration d’un composé et une analyse RMN précise de son effet en temps réel, sans destruction préjudiciable des tissus environnants. FIGURES L’invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui suit et à l’examen des figures qui l’accompagnent. Celles-ci sont présentées à titre indicatif et nullement limitatif de l’invention. représente un dispositif implantable d’imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique, selon un premier exemple de réalisation ; est un agrandissement vu de face (A) et vu de profil (B) de l’extrémité implantable du dispositif selon la ; montre schématiquement les échanges moléculaires entre le dispositif implantable selon la et la zone d’implantation dudit dispositif ; représente un dispositif implantable d’imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique, selon un second exemple de réalisation ; est un agrandissement vu de face de l’extrémité implantable du dispositif selon la . Les figures 1 à 3 illustrent un premier mode de réalisation d’un dispositif d’imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique selon l’invention. Dans ce mode de réalisation d’un dispositif 1 selon l’invention, les moyens de détection 2 et les moyens d’administration 3 s’étendent parallèlement l’un à l’autre selon un axe longitudinal X, partiellement à l’intérieur d’un manchon 4. Une extrémité distale implantable 5 dudit dispositif 1 comprend une extrémité distale 6 des moyens de détection (circuit de résonance magnétique) et une extrémité distale 7 des moyens d’administration ( ). Les moyens d’administration consistent en une sonde de microdialyse comprenant un canal d’entrée 8, un canal de sortie 9, s’étendant dans le manchon 4, et une membrane de microdialyse 10, s’étendant hors du manchon 4. Dans ce mode de réalisation, l’extrémité distale 6 du circuit de résonance magnétique a une forme générale en U, entourant la membrane de microdialyse 10 de la sonde de microdialyse. La illustre de manière schématique les échanges moléculaires entre la membrane de microdialyse 10 et le site d’implantation, tel qu’un échantillon biologique. Un perfusat est amené par le canal d’entrée 8 et diffuse dans l’échantillon biologique au niveau de la membrane de microdialyse 10, tandis qu’un dialysat remonte par le canal de sortie 9, en direction d’une extrémité proximale du dispositif, pour pouvoir être éventuellement récolté et analysé. L’extrémité implantable 6 de la micro-antenne RMN permet la détection en continue et en simultanée des composés administrés ou de ses sous-produits dans l’échantillon biologique. Les figures 4 et 5 illustrent un second mode de réalisation d’un dispositif 100 d’imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique selon l’invention. Dans ce mode de réalisation, le dispositif 100 comprend des moyens de détection 101 et des moyens d’administration 102, qui s’étendent parallèlement l’un à l’autre selon un axe longitudinal X, partiellement à l’intérieur d’un manchon 103. Une extrémité distale implantable 104 dudit dispositif 100 comprend une extrémité distale 105 des moyens de détection (circuit de résonance magnétique) et une extrémité distale 106 des moyens d’administration. La montre plus en détail l’extrémité distale implantable 104. Les moyens d’administration 102 consistent en une sonde de microdialyse comprenant un canal d’entrée 107, un canal de sortie 108, s’étendant dans le manchon 103, et une membrane de microdialyse 109, s’étendant hors du manchon 4. Dans ce mode de réalisation, l’extrémité distale 105 du circuit de résonance magnétique comprend un fil métallique 110, tel qu’un fil de cuivre, en torsade, entourant la membrane de microdialyse 109 de la sonde de microdialyse. Des échanges moléculaires similaires à ceux décrits à la pour le premier mode de réalisation, peuvent avoir lieu au niveau de l’extrémité implantable 104 du dispositif 100. Dispositif implantable d’imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique (1, 100) comprenant : - des moyens d’administration (3, 102) d’un composé d’intérêt, et - des moyens de détection (2, 101) comprenant une micro-antenne RMN implantable ; dans lequel les moyens d’administration et la micro-antenne RMN implantable sont adjacents et s’étendent selon un axe longitudinal (X) du dispositif implantable, une extrémité distale desdits moyens d’administration (7, 106) et desdits moyens de détection (6, 105) formant une extrémité implantable (5, 104) dudit dispositif. Dispositif selon la revendication 1, dans lequel les moyens d’administration sont choisis dans le groupe constitué par une aiguille, une seringue, une canule et une sonde de microdialyse, préférentiellement une sonde de microdialyse. Dispositif selon la revendication 1 ou 2, dans lequel la micro-antenne RMN comprend au moins un circuit de résonance magnétique, et dans lequel l’extrémité distale du circuit de résonance magnétique a préférentiellement une forme générale en boucle, en U, en torsade ou une forme hélicoïdale. Dispositif selon l’une des revendications 1 à 3, dans lequel les moyens d’administration comprennent ou consistent en une sonde de microdialyse, une membrane de microdialyse (10, 109) de ladite sonde de microdialyse formant l’extrémité distale des moyens d’administration, l’extrémité distale de la micro-antenne RMN entourant préférentiellement au moins partiellement la membrane de microdialyse de la sonde de microdialyse. Dispositif selon l’une des revendications 1 à 4, comprenant en outre un manchon externe (4, 103) dans lequel s’étendent au moins partiellement les moyens d’administration et les moyens de détection. Dispositif selon l’une des revendications précédentes, dans lequel un diamètre externe de l’extrémité distale implantable du dispositif est inférieur ou égal à 2 millimètres +/- 10%, de préférence inférieur ou égal à 1,5 millimètres +/- 10%, préférentiellement compris entre 0,5 et 1,5 millimètres +/- 10%, ou dans lequel un diamètre externe de l’extrémité implantable du dispositif est inférieur ou égal à 500 micromètres +/- 10%, préférentiellement compris entre 50 et 500 micromètres +/- 10%. Kit comprenant le dispositif implantable d’imagerie ou de spectroscopie selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, un circuit d'accord-adaptation apte à être disposé à distance du circuit de résonance magnétique de la micro-antenne RMN et optionnellement un composé d’intérêt destiné à être administré. Utilisation ex vivo ou in vitro d’un dispositif implantable selon l’une des revendications 1 à 6 ou du kit selon la revendication 7, pour mesurer la biodistribution d’un composé d’intérêt dans un échantillon biologique et/ou pour évaluer l’effet d’un composé d’intérêt sur un échantillon biologique, en particulier sur le métabolisme cellulaire de l’échantillon biologique. Procédé d’analyse moléculaire in vitro ou ex vivo dans un échantillon biologique, ledit procédé comprenant : - l’introduction d’une extrémité distale d’un dispositif implantable selon l’une quelconque des revendications 1 à 6 dans un échantillon biologique ; - l’administration d’un composé d’intérêt par les moyens d’administration du dispositif implantable ; - la détection des composés administrés ou de ses sous-produits dans l’échantillon biologique par la micro-antenne RMN implantable ; - optionnellement l’analyse moléculaire et structurelle de l’échantillon biologique par spectroscopie ou imagerie par résonance magnétique par la micro-antenne RMN implantable ; - optionnellement la récupération et l’analyse d’un prélèvement issu de l’échantillon biologique, ledit prélèvement étant réalisé par le dispositif implantable. Kit selon la revendication 7 dans lequel le composé d’intérêt est une molécule thérapeutique ou à visée thérapeutique. Utilisation selon la revendication 8, dans laquelle le composé d’intérêt est une molécule thérapeutique ou à visée thérapeutique. Procédé d’analyse selon la revendication 9, dans lequel le composé d’intérêt est une molécule thérapeutique ou à visée thérapeutique.