Brevet FR3112539A1 — publié le 20220121

Procédé de synthèse de silice poreuse. L’invention un procédé de synthèse de particules de silice poreuse nanométriques ou submicroniques comprenant les étapes suivantes : a) préparation de nuclei de silice par hydrolyse d'un précurseur de silice dans l'eau en milieu acido-catalysé, préférentiellement la quantité d'acide est choisie de sorte à être inférieure ou égale à 0,1 équivalent d’acide, puis b) formation d'une phase matrice par mélange d'au moins un agent de condensation, et d'au moins un acide biliaire, ou son sel, puis ajout d'au moins un anion monovalent, divalent, trivalent phosphate au mélange comprenant, l'agent de condensation et sel biliaire, c) condensation en milieu basique des nuclei de silice obtenus à l'étape a) par mélange sous agitation des nuclei de silice obtenus à l'étape a) et de la phase matrice obtenue à l'étape b) à pH alcalin inférieur ou égal à 10. La présente invention concerne le domaine de la synthèse par chimie douce et plus particulièrement pour la préparation de particules de silice nanométriques ou submicroniques. Figure pour l’abrégé : Fig.1C Procédé de synthèse de particules de silice poreuse nanométriques et submicroniques par chimie douce. La présente invention concerne le domaine de la synthèse par chimie douce et plus particulièrement la préparation de particules de silice nanométriques ou submicroniques. ETAT DE LA TECHNIQUE La silice et les matériaux poreux à base de silice présentent de nombreux avantages dans des domaines d’applications industrielles, technologiques et médicales variées. Des exemples d’applications non limités incluent les semiconducteurs, la catalyse, les techniques de séparation par chromatographie, les compléments alimentaires, la délivrance de médicaments, la cosmétique humaine ou vétérinaire. Cette grande variété d’application s’explique en partie par le développement d’outils qui permettent d’obtenir des silices de taille, de morphologie et de propriété très variées (hexagonales, fibres, films, matériaux fonctionnalisés etc.) directement adaptées aux applications recherchées. Les matériaux poreux à base de silice amorphe sous forme nanométrique ou submicronique sont des outils particulièrement adaptés à la délivrance d’actifs chez l’homme ou l’animal car reconnus non toxiques, biocompatibles et biodégradables. Les silices poreuses en particulier type MCM41 ou SBA15 mésoporeuses n’ont eu de cesse de gagner de l’intérêt dans ce domaine. Leurs synthèses reposent sur un principe connu et très largement décrit basé sur l’assemblage coopératif de micelles de tensioactifs permettant la condensation de silice autour de ces structures organisées. Les conditions classiques chimie sol-gel type Stöber d’hydrolyse d’un précurseur de silice et la condensation de la silice s’opèrent à pH très acides ou très alcalins, en présence de solvant organique, à températures élevées en présence de surfactants type d’ammonium quaternaires non naturels (CTAB), qu’il est nécessaire d’éliminer totalement pour libérer la porosité et limiter les risques de toxicité. La chimie dite douce est de plus en plus recherchée pour développer des procédés de synthèse qui sont plus écologiques et qui s’intègrent de façon plus harmonieuse dans les processus naturels. Des exemples de préparation de silice poreuse utilisant des surfactants naturels existent. Le brevet WO 2017/182245 par exemple, décrit l’utilisation d’agents structurants naturels de la famille des saponines en remplacement de détergents pétrosourcés . Toutefois, il existe un besoin de proposer une synthèse de particules de silice poreuse selon les procédés de chimie douce. Un objet de la présente invention est donc de proposer un procédé de synthèse de particule de silice de taille contrôlée nanométrique ou submicronique qui soit plus écologique et moins énergivore que les procédés classiques de l'état de la technique. Les autres objets, caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront à l'examen de la description suivante et des dessins d'accompagnement. Il est entendu que d'autres avantages peuvent être incorporés. RESUME Pour atteindre cet objectif, selon un mode de réalisation on prévoit Un procédé de synthèse de particules de silice poreuse nanométriques ou submicroniques comprenant les étapes suivantes : préparation de nuclei de silice par hydrolyse d'un précurseur de silice dans l'eau en milieu acido-catalysé, préférentiellement la quantité d'acide est choisie de sorte à être inférieure ou égale à 0,1 équivalent d’acide, plus préférentiellement compris entre 0,1 et 0,001, plus préférentiellement égale à 0,001 eq d’acide, préférentiellement l'acide est choisi parmi un acide carboxylique faible ou un acide fort par exemple l'acide formique ou l'acide acétique ou d'acide hydrochlorique, puis formation d'une phase matrice par mélange d'au moins un agent de condensation, et d'au moins un acide biliaire, ou son sel, puis ajout d'au moins un anion monovalent, divalent, trivalent au mélange comprenant , préférentiellement composé de, l'agent de condensation et de l’acide biliaire, puis condensation en milieu basique des nuclei de silice obtenus à l'étape a) par mélange sous agitation des nuclei de silice obtenus à l'étape a) et de la phase matrice obtenue à l'étape b) à pH alcalin inférieur ou égal à 10, classiquement dit pH modéré ou faible, préférentiellement pH inférieur ou égal à 9, préférablement pH inférieur ou égal à 8. Le procédé selon l'invention permet la synthèse de particules de silice poreuse dans des conditions de chimie douce avec notamment une synthèse dans de l'eau et une condensation à pH alcalin modéré. De plus, un acide biliaire ou son sel est utilisé en tant que surfactant, or l’acide biliaire ou son sel est un surfactant naturel non toxique qui peut être éliminable partiellement ou totalement par des méthodes d'extraction douces. Les particules obtenues par le présent procédé présentent avantageusement une porosité contrôlée et maitrisée permettant un contrôle de la diffusion d'un actif. Avantageusement, la silice poreuse présente une surface spécifique minimale de 20 à 30 m²/g préférentiellement jusqu'à 500m²/g, par exemple de 80m²/g. Le procédé selon l’invention utilise un polymère polycationique comme matrice de condensation des précurseurs de silice mimant des procédés naturels et des détergents naturels, avantageusement endogènes tels que des acides biliaires ou leurs sels comme agent porogène de la silice néoformée. Le présent procédé de synthèse est peu couteux, efficace, doux et rapide. Le procédé mis en œuvre est biomimétique et respecte les conditions de chimie douce. Avantageusement, le procédé ne comprend pas de solvant organique. Les rendements sont de bon à excellent (min 30%, moyenne 50% jusqu’à 90%). De plus, les acides biliaires ou leurs sels utilisés de façon originale dans le procédé comme agents porogènes sont des molécules endogènes. Elles peuvent ainsi être considérées comme non toxiques. Le procédé selon l’invention permet d’obtenir directement, in situ, la formation de particules de silice contrairement aux états de la technique connus qui n’aboutissent pas à une silice poreuse sous forme de particules. Selon une possibilité avantageuse, les acides biliaires ou leurs sels sont utilisés à des concentrations inférieures à leur Concentration Micellaire Critique (CMC) ce qui permet d’obtenir des particules poreuses en utilisant moins de surfactant. BREVE DESCRIPTION DES FIGURES Les buts, objets, ainsi que les caractéristiques et avantages de l’invention ressortiront mieux de la description détaillée d’un mode de réalisation de cette dernière qui est illustré par les dessins d’accompagnement suivants dans lesquels : Les figures 1A à 1C sont des images représentatives par MET de particules de silice poreuse de l’exemple 1 après traitement à chaud dans une solution d’ammoniaque diluée min 1% ( ), dans une solution bicarbonate saturée ( ) et après calcination à 650°C ( ). La représente l'isotherme expérimentale d’adsorption et de désorption du diazote à 77 K pour l’exemple 1 (Les mesures des isothermes d'adsorption et celles de désorption de diazote (N2) à 77K (196 °C) ont été effectuées sur un appareil volumétrique de type Micromeritics TRISTAR II 3020). La représente la courbe de distribution représentative du potentiel zêta des particules de silice poreuse obtenues à l'exemple 1. Les figures 4A à 4B sont des images représentatives par microscopie électronique à balayage et après calcination ( : grossissement X50 000) ( : grossissement X10 000) de l'exemple 2. La représente un thermogramme représentatif de la perte de masse obtenue dans le domaine de température de 25 à 800 °C avec une rampe de 10°C/min pour l’exemple 2. Les figures 6A à 6B sont des images représentatives par MET de particules de silice poreuse obtenues à l'exemple 3 avant ( ) et après traitement à chaud dans l’ammoniaque ( ). Les figures 7A à 7B sont des images représentatives par MET de particules de silice poreuse obtenues à l'exemple 4 avant ( ) et après traitement à chaud dans l’ammoniaque ( ). Les figures 8A à 8D sont des images représentatives par MET de particules de silice poreuse obtenues à l'exemple 5 avec 15 mM (exemple 5A - ) ou 30mM (exemple 5B - ) d’APTES (3-aminopropyl)triéthoxysilane), respectivement ajoutés après 20 minutes d'agitation avec 15mM (exemple 5C - ) ou 30 mM (exemple 5D - ) La représente une image représentative par MET de particules de silice poreuse obtenues à l'exemple 6. La représente une image représentative par MET de particules de silice poreuse obtenues à l'exemple 7. Les dessins sont donnés à titre d'exemples et ne sont pas limitatifs de l’invention. Ils constituent des représentations schématiques de principe destinées à faciliter la compréhension de l’invention et ne sont pas nécessairement à l'échelle des applications pratiques. DESCRIPTION DÉTAILLÉE Avant d’entamer une revue détaillée de modes de réalisation de l’invention, sont énoncées ci-après des caractéristiques optionnelles qui peuvent éventuellement être utilisées en association ou alternativement : Selon un exemple, les étapes a) à c) sont réalisées à température ambiante. Selon un exemple, l’acide biliaire est choisi parmi l'acide cholique, l'acide taurocholique, l'acide glycocholique, l'acide ursocholique, l'acide glycoursocholique, l'acide hyocholique, l'acide glycohyocholique, l'acide chenodeoxycholique, l'acide glycochenodeoxycholique, l'acide ursodeoxycholique, l'acide glycoursodeoxycholique, l'acide hyodeoxycholique, l'acide glycohyodeoxycholique, l'acide deoxycholique, l'acide glycodeoxycholique ou un de ses sels. Selon un exemple, le précurseur de silice est choisi parmi l'un au moins parmi TEOS (orthosilicate de tétraéthyle), TMOS (orthosilicate de tétraméthyle), MTMOS (méthyltriméthoxysilane), MTEOS (méthyltriéthoxysilane), ETEOS (éthyltriéthoxysilane), ETMOS (éthyltriméthoxysilane), APTES ((3-Aminopropyl)triéthoxysilane) et métasilicate de sodium. Selon un exemple, à l’étape a) le précurseur de silice est en quantité inférieure ou égale à 3000 mM. Selon un exemple, à l’étape c) le précurseur de silice est en quantité inférieure ou égale à 1000 mM, préférentiellement inférieure ou égale à 500 mM. Selon un exemple, l'agent de condensation est choisi parmi un polymère polycationique basique banché ou linéaire. Selon un exemple, l'agent de condensation est choisi parmi les polyaminoacides, les polyallylamines, les polyéthylènes imines, des dérivés des propylènes imines Selon un exemple, l'agent de condensation est utilisé en quantité inférieure ou égale à 100g/L, préférentiellement inférieure ou égale à 50 g/L, préférentiellement inférieure ou égale à 20 g/L. Selon un exemple, l’acide biliaire ou son sel est ajouté en quantité inférieure ou égale à 10 fois la Concentration Micellaire Critique (CMC), préférentiellement comprise entre 0,05 et 10 fois la CMC, plus précisément entre 0,1 et 10 fois la CMC. Selon un exemple, le au moins un anion monovalent, divalent ou trivalent est ajouté en concentration inférieure ou égale à 200 mM. Selon un exemple, le au moins un anion monovalent, divalent ou trivalent est choisi parmi l'un au moins parmi un sel de phosphate, un sel de tartrate et un sel de citrate. Selon un exemple, les particules de silice poreuse sont avantageusement sphériques. Selon un exemple, le procédé comprend après l'étape c) une étape d) de séparation des particules et éventuellement une étape e) de séchage des particules de silice poreuse obtenues et éventuellement une étape f) de purification des particules isolées. Selon un exemple, l'étape d) de séparation est réalisée par centrifugation ou filtration par voie tangentielle. Selon un exemple, l'étape e) de séchage est réalisée atomisation. Selon un exemple, l'étape f) de purification pour éliminer des résidus organiques est réalisée par lavage, extraction chimique ou calcination. La présente invention concerne un procédé de synthèse de particules de silice poreuse dans des conditions de chimie douce. Préférentiellement, le procédé met en œuvre une synthèse bio-inspirée. Les particules obtenues sont avantageusement biocompatibles et/ou biodégradables. Ceci représente un avantage indéniable pour les applications visées. Les particules obtenues par le procédé selon l’invention sont particulièrement adaptées aux applications pharmaceutiques humaines ou vétérinaires, cosmétiques, phytosanitaires, agroalimentaires ou en parfumerie. La silice poreuse produite par le présent procédé présente avantageusement une porosité dite intermédiaire, contrôlée permettant notamment l’emport d’actifs. À titre préféré, la porosité est supérieure à 50 m 2 /g. Avantageusement, la silice poreuse présente une surface spécifique minimale de 20 à 30 m²/g, par exemple de 80 m²/g, préférentiellement jusqu'à 500m²/g. Selon un mode de réalisation le procédé selon l’invention permet d’orienter la silice poreuse produite sous forme de particules de tailles nanométriques ou submicronique. On entend par nanométrique que les particules ont leur plus grande dimension inférieure ou égale à 100 nm, plus précisément comprise entre 0,1 et 100 nm. On entend par submicroniques que les particules ont leur plus grande dimension inférieure ou égale à 1 µm. Les particules de silice poreuse sont avantageusement produites de forme sphérique. Ce qui présente un avantage en termes de biocompatibilité par rapport à des formes de types bâtonnets, ou autres, moins bien tolérés. Les particules de silice poreuse obtenues suivant un des modes de réalisation présentent une charge de surface positive. Ceci représente un avantage notamment en terme de ciblage passif de cellules et/ou tissus/épithélium qui présentent une charge résiduelle de surface négatives. Le procédé comprend avantageusement 3 étapes. Avantageusement, les trois étapes : étape a), étape b) et étape c) sont réalisées en milieu aqueux. Selon un mode de réalisation, le procédé comprend une étape a) de préparation des nucléi de silice. Selon l'invention, l'étape a) est une hydrolyse d'au moins un précurseur de silice. L'étape a) est réalisée en milieu aqueux et préférentiellement en milieu aqueux acido-catalysé. Selon un mode de réalisation, le au moins un précurseur de silice est choisi parmi des précurseurs : de type siloxy répondant à la formule (R) x Si(O-R1) 4-x avec R1= groupement alkyle (C1-C4) ou hydroxyle, et R= groupement type alkoxy, hydrogène, alkyle linéaire ou branché ou un alcène, pouvant présenter un groupement fonctionnel type amine, carboxyle, thiol, hydroxyle, époxy de type silicate répondant à la formule (M2O) x ·(SiO2) y x=1 ou 2, y = 1 ou 2. avec M=métal tel que Ca, Na par exemple. Préférentiellement, le au moins un précurseur de silice est choisi parmi l'un au moins parmi orthosilicate de tétraéthyle (TEOS), l’orthosilicate de tétraméthyle (TMOS), le (3-Aminopropyl)triethoxysilane (APTES), le métasilicate de sodium, le silicate de calcium, le triméthoxyméthylsilane (MTMOS), le triéthoxyméthylsilane (MTEOS), le triéthoxysilanetriméthoxysilane, le triéthoxy(éthyl)silane (ETEOS), l’isobutyl(triméthoxy)silane, le propyl(triméthoxy)silane. Préférentiellement, la quantité de précurseur de silice dans l'étape a) est inférieure ou égale à 3000 mM,. Préférentiellement, la quantité de précurseur de silice dans l'étape c) est inférieure ou égale à 1000 mM, plus préférentiellement inférieure à 500 mM. Selon un mode de réalisation, la quantité d'acide ajouté est avantageusement inférieure ou égale à 0,1 équivalent acide. Plus précisément, la quantité d'acide est comprise entre 0,001 et 0,1 équivalent acide. À titre d'exemple préféré, la quantité d'acide est égale à 0,001 équivalent acide. Ces faibles quantités d’acide représentent un avantage. Selon une possibilité, l'acide est choisi parmi un acide carboxylique faible ou un acide fort. À titre préféré, l'acide est choisi parmi l'acide formique, l'acide acétique ou l'acide hydrochlorique. Avantageusement, le pH du milieu aqueux dans lequel les nucléi sont préparés est inférieur ou égal à 5, préférentiellement inférieur ou égal à 4, plus préférentiellement, le pH est inférieur ou égal à 3. Ce pH est ajusté à l’aide de la quantité minimale d’acide requise de sorte à favoriser des conditions de chimie douce au procédé. À titre d'exemple, les nucléi de silice formés présentent une taille de l'ordre de quelques nm de diamètre et préférentiellement inférieur à 20 nm, préférentiellement inférieur à 10nm, plus préférentiellement inférieur à 5nm. La faible taille favorise une entropie maximale qui permet l’obtention d’un plus grand nombre de particules ainsi que d’une meilleure homogénéité en terme de taille et de forme sphérique. Selon un mode de réalisation, le procédé comprend une étape b) de formation d'une phase matrice. La phase matrice s'entend comme la phase destinée à permettre la formation de la silice poreuse. La matrice est formée par mélange d'au moins un agent de condensation et d'au moins un acide biliaire ou son sel. Puis ce mélange est additionné d'au moins un anion monovalent, divalent, ou trivalent ou un mélange d’anion monovalent, divalent, ou trivalent. L'agent de condensation est avantageusement un polymère polycationique basique. Ceci représente un avantage par rapport à l’utilisation plus classique de tensioactifs cationiques de type CTAB. Préférentiellement, le polymère est choisi pour avoir un poids inférieur ou égal à 800 KDa. Selon un aspect, ledit polymère comprend les polyaminoacides notamment basiques comme les polyarginines, les polylysines et polyhistidines, mais également les polyallylamines, les polyéthylènes imines (PEI), les polypropylènes imines. L’agent de condensation peut découler de la modification chimique d’un des polymères cités ci-dessus et ceci afin de moduler ses propriétés physico-chimiques. Selon un aspect, l'agent de condensation est plus précisément un polymère riche en fonction amines primaires, secondaires ou tertiaires c'est à dire comprenant un nombre de résidus amines supérieures ou égal à 4. Dans le cas des polyéthylènes imines (PEI) branchés ou linéaires, ils sont constitués du motif répétitif éthylène imine type (C2H5N)n de masse molaire 43.04g/mol. À titre d'exemple, un polymère peut être le diéthylènetriamine ou tous ses homologues supérieurs. L'agent de condensation peut aussi être un PEI branché de formule suivante : H(NHCH 2 CH 2 ) n NH 2 )n de poids moléculaire compris entre 25000 et 750000. Selon un aspect, l'agent de condensation est un dendrimère polyaminé de génération supérieure à 1 contenant des motifs type [-CH 2 CH 2 N(CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 ) 2 ] 2 , à titre d'exemple le DAB-Am-4, Polypropylenimine tetramine dendrimère, génération 1. Préférentiellement, l'agent de condensation est ajouté lors de l'étape b) pour atteindre une concentration massique finale dans la matrice inférieure ou égale à 100 g/L, préférentiellement inférieure ou égale à 50 g/L, préférentiellement inférieure ou égale à 20 g/L. Le procédé selon l’invention permet d’utiliser une faible quantité d’agent de condensation et donc obtenir un pH de condensation basique le plus proche des conditions physiologiques, préférentiellement de l’ordre d’un pH de 8. L’agent de condensation est avantageusement sélectionné pour présenter des groupements chimiques favorables à la formation d’interactions non covalentes telles que par exemple des liaisons électrostatiques et/ou type liaisons hydrogènes. De cette manière, l’agent de condensation assiste de manière contrôlée la polymérisation des monomères de silice. L’agent de condensation est, de façon optimale, un polymère bio-inspiré ou naturel ou bio-sourcé. L’agent de condensation est potentiellement recyclé à la fin du procédé selon l’invention. Le recyclage de l’agent de condensation représente un avantage indéniable. Il est par exemple réalisé par des procédés connus de l’homme de l’art tels que par des techniques de filtration sur gel d’exclusion et/ou résines échangeuses d’ions, ultrafiltration sur des membranes de poids moléculaire nominal limite adaptées. Avantageusement, l’acide biliaire ou son sel est un agent structurant porogène tout en étant un surfactant naturel. Préférentiellement, l’acide biliaire est choisi parmi l'acide cholique, l'acide taurocholique, l'acide glycocholique, l'acide ursocholique, l'acide glycoursocholique, l'acide hyocholique, l'acide glycohyocholique, l'acide chenodeoxycholique, l'acide glycochenodéoxycholique, l'acide ursodéoxycholique, l'acide glycoursodéoxycholique, l'acide hyodéoxycholique, l'acide glycohyodéoxycholique, l'acide déoxycholique, l'acide glycodéoxycholique ou un de leurs sels, tel que par exemple, le sel d’ammonium ou de sodium. Le sel biliaire peut être adapté à l'application de la silice poreuse produite. L'ajout de l’acide biliaire ou son sel permet notamment d'augmenter les propriétés d'emport des particules par la création de pores et donc par l’augmentation de la surface spécifique. Selon une possibilité, l’acide biliaire ou son sel est ajouté à l'étape b) à une concentration inférieure ou égale à 10 fois sa Concentration Micellaire Critique (CMC). Plus précisément, la quantité d’acide biliaire ajoutée est comprise entre 0,05 et 10 fois la CMC, plus préférentiellement, de 0,1 à 10 fois la CMC. Selon une autre possibilité, la quantité d’acide biliaire est inférieure à la CMC, préférentiellement de 0,05, plus préférentiellement de 0,1 à 1 fois la CMC. Selon une autre possibilité, la quantité d’acide biliaire est supérieure à la CMC, préférentiellement jusqu'à 10 fois la CMC. Le choix de la concentration à utiliser dépend de l’objectif en terme de taille des particules. En effet, cette sélection selon l’invention présente l’avantage de moduler la taille des particules produites. En règle générale, plus la concentration diminue, plus la taille de la particule est petite. Même utilisé sous sa CMC, l’acide biliaire, ou un de ses sels, peut localement atteindre une concentration d’agrégation suffisante afin de s'organiser en structures supramoléculaires favorisant la formation de pores au sein de la silice produite. La Concentration Micellaire Critique ou CMC est la concentration en tensioactif dans un milieu au-dessus de laquelle des micelles se forment spontanément. La CMC d’un tensioactif peut être déterminée par des techniques telles que des mesures de la tension de surface ou de la diffusion de la lumière ou encore par des méthodes potentiométriques. Par exemple, une mesure de la CMC des sels biliaires est donnée dans la publication de Roda et al , journal of lipid research vol 31, 1990 1433 À titre d'exemple préféré, les acides biliaires ou leurs sels sont ajoutés pour atteindre une concentration molaire finale dans la matrice inférieure ou égale à 100 mM, préférentiellement inférieure ou égale à 60 mM, plus préférentiellement comprise entre 1 et 20 mM. Selon un mode de réalisation, le au moins un anion monovalent, divalent, ou trivalent est choisi parmi l'un au moins parmi un sel de phosphate, un sel de citrate, un sel de tartrate, un sel de sulfate, ou un sel de nitrate. À titre d'exemple, le sel de phosphate est choisi parmi phosphate de sodium, phosphate de magnésium, phosphate de potassium, phosphate de calcium . À titre d'exemple, le sel de citrate est choisi parmi le citrate de sodium, citrate de potassium, citrate de calcium, citrate de magnésium. À titre d'exemple, le sel de tartrate est choisi parmi le tartrate de sodium, tartrate de potassium, tartrate de calcium, tartrate de sodium et potassium, tartrate de choline, tartrate d’ammonium. Préférentiellement, l’anion monovalent, bivalent, ou trivalent est ajouté lors de l'étape b) pour atteindre une concentration finale inférieure ou égale à 300 mM, plus précisément 200 mM, par exemple 60 mM. L’ajout d’au moins un anion ou d’un mélange d’anion dans cette sélection de concentration permet d’obtenir l’effet de l’anion tout en limitant l’impact sur le pH du milieu de condensation. Le au moins un anion, ou mélange d’anions, monovalent, divalent ou trivalent est ajouté au mélange de l'agent de condensation et de l’acide biliaire ou son sel pour notamment assurer des interactions électrostatiques au niveau de la matrice, pour contrôler la formation des particules. Selon une possibilité, les nucléi obtenus à l'étape a), également dénommée phase hydrolyse, sont ajoutés à la matrice obtenue à l'étape b) est également dénommée, phase matrice. Selon un mode de réalisation, la phase hydrolyse est ajoutée en une seule portion à la phase matrice. Selon un mode de réalisation, le procédé comprend une étape c) de condensation en milieu basique. L'étape de condensation assure la condensation des nucléi de silice obtenus à l'étape a) de manière contrôlée grâce à la matrice obtenue à l'étape b). L’étape de condensation permet aux nucléi obtenus à l’étape a) de grandir en taille pour obtenir les particules souhaitées. L'étape c) comprend avantageusement le mélange des nucléi de silice et de la matrice, préférentiellement sous agitation. Avantageusement, l'étape c) de condensation est réalisée à pH basique, dit modéré, c'est-à-dire inférieur ou égal à 10. Préférentiellement, à pH inférieur ou égal à 9, encore plus préférentiellement inférieur ou égal à 8 et supérieur à 7. Selon un mode de réalisation avantageux de la présente invention, le procédé de synthèse est réalisé à une température ambiante. Avantageusement, les différentes étapes a), b) et c) sont réalisées à température ambiante ce qui ne nécessite aucun chauffage ou refroidissement assurant un procédé peu consommateur d'énergie et permettant la synthèse dans des conditions dites douces. La température ambiante s'entend préférentiellement entre 18°C et 30°C, plus préférentiellement entre 20°C et 25°C. Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention assurant la synthèse de particules nanométrique ou submicroniques de silice poreuse comprend avantageusement une étape d), postérieure à l'étape c) de condensation, comprenant une étape de séparation des particules. L'étape de séparation permet de dissocier les particules de la matrice et des nucléi n'ayant pas condensés. L'étape de séparation des particules peut par exemple être réalisée par centrifugation ou par filtration tangentielle à courant transversal. Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention assurant la synthèse de particules nanométriques ou submicroniques de silice poreuse comprend avantageusement une étape de séchage des particules e), postérieure à l'étape c) et éventuellement à l’étape d). L'étape de séchage permet d’obtenir les particules sous la forme d’une poudre sèche, ce qui peut être un avantage en termes de stockage par exemple. L'étape de séchage des particules peut par exemple être réalisé par atomisation ou spray-drying. Avantageusement, cette étape de séchage par atomisation ou spray drying peut conduire à une étape de mise en forme mécanique de la silice poreuse obtenue. Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention assurant la synthèse de particules nanométriques ou submicroniques de silice poreuse comprend avantageusement une étape f), postérieure à l'étape c) ou éventuellement à l’étape d) ou à l’étape e), de purification des particules séparées. L'étape de purification est destinée à permettre la suppression des résidus organiques issus du procédé, ce qui est un avantage. Cependant, du fait du procédé de synthèse selon l'invention réalisé en conditions de chimie douce et notamment avantageusement sans solvant organique, les résidus organiques éventuels sont non nocifs et n'impactent pas les propriétés des particules. Par exemple, les sels biliaires ne doivent pas obligatoirement être retirés des particules . À titre d'exemple, l'étape de purification peut être effectuée par des cycles de lavage/centrifugation, ou calcination. À titre d'exemple, la phase de purification par cycles de lavage/centrifugation est réalisée par extraction à chaud dans de l'eau comprenant une base diluée telle que par exemple une solution aqueuse d'ammoniaque, ou de l'hydroxyde d'ammonium. Par exemple, un traitement à minimum 85°C, avantageusement durant 2 heures, dans une solution à 1% minimum, par poids, en hydroxyde d’ammonium. La phase de purification est également dénommée phase d'élimination notamment des sels biliaires. Selon une possibilité avantageuse, les sels biliaires peuvent ainsi être recyclés. Sans être lié à une théorie particulière, il a été constaté que la taille des particules augmente avec la concentration en précurseur de silice et en anion monovalent, bivalent ou trivalent ou et/ou également la concentration en agent structurant : les sels biliaires. Selon un aspect, le procédé comprend une étape ultérieure à l'étape c), préférentiellement à l'étape d), et éventuellement à l'étape e) ou f), destinée à la modification de la surface de la silice poreuse et plus préférentiellement des particules de silice poreuse. L'étape de modification de la surface permet de moduler les propriétés de surface telles que la charge et/ou le type de fonctions ou ligands pour effectuer un ciblage actif ou pour du diagnostic. L'étape de modification de la surface est réalisée par traitement chimique ou thermique. Exemples Exemple 1 : formation de particules de silice poreuse en présence d’acide cholique . Un mélange contenant 300 mM de MTMOS (méthyltriméthoxysilane) acidifié à pH 3, 15 g/L de polyéthylènimine (25 kDa), 6,7 mM d’acide cholique (sous forme de sel d’ammonium, pH 9,5) et 5 mM d’une solution de phosphate de sodium pH 7 est agité à température ambiante pendant environ 45 min. Les particules obtenues sont isolées par centrifugation (min 10000 rpm) et rincées par lavage à l’eau ultrapure. L’extraction de l’acide cholique est effectuée par un traitement à 85°C (minimum), 1 heure dans une solution à 1% (en masse) minimum en hydroxyde d’ammonium ( ) ou dans une solution saturée de bicarbonate de sodium ( ). Les particules ont été obtenues avec un rendement de 73% et présentent un diamètre moyen de 72 nm +/- 24 nm mesuré à partir d’observations par microscopie électronique à transmission (MET) et retraitées par le logiciel ImageJ. La morphologie sphérique est contrôlée par MET (Figure 1). Une surface spécifique d’environ 86 m2/g a été mesurée par absorption et désorption de gaz (azote) avec le modèle BET ( ). Les particules présentent un potentiel zêta de 32,1 mV et un diamètre hydrodynamique mesuré par diffusion dynamique de la lumière (DLS) de 177,5 nm ( ). Après une étape de calcination de 2 h à 550°C (rampe 5°C/min jusqu’à 550°C puis maintient 2 h à 550°C), le potentiel zêta est de -19 mV et le diamètre primaire mesuré à partir d’observations MET de 61 nm +/- 14 nm ( ). Exemple 2 : la formation de particules de silice poreuse en présence d’acide cholique. Un mélange contenant 300 mM de MTMOS acidifié à pH 3, 15 g/L de polyéthylènimine (25 kDa), 6,7 mM d’acide cholique (sous forme de sel d’ammonium, pH 9,5) et 30 mM d’une solution de phosphate de sodium pH 7 est agité à température ambiante pendant environ 45 min. Les particules obtenues sont isolées par centrifugation (min 10000 rpm), rincées par lavage à l’eau et séchées dans un four à convection à 110°C (1 heure minimum). Les particules ont été obtenues avec un rendement de 51% et un diamètre moyen de 100 nm +/- 19 nm mesuré à partir des observations MET. Après une étape de calcination de 2 h à 550°C (rampe 5°C/min jusqu’550°C puis maintient 2 h à 550°C), la morphologie sphérique a été confirmée par MEB (Figures 4A et 4B respectivement sous grossissement de x50000 et x10000). La présence d’acide cholique résiduelle avant calcination a été déterminée comme étant inférieure à 5% de la masse totale par analyse thermogravimétrique (ATG) réalisée avec une rampe de 10°C/min de 25 à 800°C ( ). Exemple 3 : formation de par ticules de silice poreuse en prés ence d’acide désoxycholique Un mélange contenant 300 mM de TMOMS acidifié à pH 3, 15 g/L de polyéthylènimine (25 kDa), 6,7mM de déoxycholate de sodium et 5 mM d’une solution de phosphate de sodium pH 7 est agité à température ambiante pendant environ 45 min. Les particules obtenues sont isolées par centrifugation (min 10000 rpm) et rincées par lavage à l’eau. L’extraction partielle de l’acide cholique est effectuée par un traitement à 85°C (minimum) 2 heures dans une solution à 1% (en masse) minimum en hydroxyde d’ammonium. Les particules ont été obtenues avec un rendement de 70% et un diamètre moyen de 293 nm +/- 83 nm mesuré par MET ( avant, après, traitement à chaud dans l’ammoniaque). Exemple 4 : formation de particules de silice poreuse en présence d’acide taurocholique Un mélange contenant 300 mM de TMOMS acidifié à pH 3, 15 g/L de polyéthylènimine (25 kDa), 6,7mM de taurocholate de sodium (sous forme de sel d’ammonium, pH 9,5) et 5 mM d’une solution de phosphate de sodium pH 7 est agité à température ambiante pendant environ 45 min. Les particules obtenues sont isolées par centrifugation (min 10000 rpm) et rincées par lavage à l’eau. L’extraction partielle de l’acide cholique est effectuée par un traitement à 85°C (minimum) 2 heures dans une solution à 1% (en masse) minimum en hydroxyde d’ammonium. Les particules ont été obtenues avec un rendement minimum de 50% et un diamètre moyen de 65 nm +/- 10 nm mesuré par MET ( avant, après, traitement à chaud dans l’ammoniaque). Exemple 5 : formation de particules de silice poreuses en présence d’un mélange d’ organosilane et d’acide cholique Une solution contenant 300 mM de MTMOS acidifié à pH 3, 15 g/L de polyéthylènimine (25 kDa), 6,7mM d’acide cholique (sous forme de sel d’ammonium, pH 9,5), 5 mM d’une solution de phosphate de sodium pH 7 et 15 mM (exemple 5A) ou 30 mM (exemple 5B) d’APTES (3-aminopropyl)triéthoxysilane) agité à température ambiante pendant environ 45 min. Dans l'exemple 5C, l’APTES en quantité de 15 mM est ajouté après 20 minutes d’agitation. Dans l'exemple 5D, l’APTES en quantité de 30 mM est ajouté après 20 minutes d’agitation. Les particules obtenues sont isolées par centrifugation (min 10000 rpm) et rincées par lavage à l’eau. L’extraction de l’acide cholique est effectuée par un traitement à 85°C (minimum), 1 heure dans une solution à 1% (en masse) minimum en hydroxyde d’ammonium. Les particules ont été obtenues avec un rendement minimum de 50% et un diamètre moyen inférieur à 100 nm mesuré par MET (Tableau 1). La morphologie sphérique est contrôlée par microscopie à transmission (MET) (Figures 8A à 8D). Les particules présentent un potentiel zêta supérieur à +20 mV et un diamètre hydrodynamique mesuré par DLS inférieur à 190 nm. Exemples Diamètre primaire nm (déterminé par TEM) Potentiel zêta (mV) Diamètre hydrodynamique (nm) 5A 86 +/- 23 20.0 156,3 5B 91+/-22 23,7 186,2 5C 93 +/- 19 27.4 163.2 5D 83 +/- 22 21.5 162.3 Tableau 1: Diamètres primaires et hydrodynamiques des particules de silice et leur potentiel zêta (exemples 5A à 5D) Exemple 6 : formation de par ticules de silice poreuse en prés ence d’acide désoxycholique Un mélange contenant 300 mM de TMOMS acidifié à pH 3, 15 g/L de polyéthylènimine (25 kDa), 3,3mM de déoxycholate de sodium et 5 mM d’une solution de phosphate de sodium pH 7 est agité à température ambiante pendant environ 45 min. Les particules obtenues sont isolées par centrifugation (min 10000 rpm) et rincées par lavage à l’eau. L’extraction partielle de l’acide cholique est effectuée par un traitement à minimum 70°C 2 heures dans une solution à 1% (en masse) minimum en hydroxyde d’ammonium. Les particules ont été obtenues avec un rendement minimum de 50% et un diamètre moyen de 123 nm +/- 25 nm mesuré par MET ( après, traitement à chaud dans l’ammoniaque). Exemple 7 : formation de par ticules de silice poreuse en prés ence d’acide désoxycholique Un mélange contenant 300 mM de TMOMS acidifié à pH 3, 15 g/L de polyéthylènimine (25 kDa), 1,7mM de déoxycholate de sodium et 5 mM d’une solution de phosphate de sodium pH 7 est agité à température ambiante pendant environ 45 min. Les particules obtenues sont isolées par centrifugation (min 10000 rpm) et rincées par lavage à l’eau. L’extraction partielle de l’acide cholique est effectuée par un traitement à 70°C (minimum) 2 heures dans une solution à 1% (en masse) minimum en hydroxyde d’ammonium. Les particules ont été obtenues avec un rendement minimum de 50% et un diamètre moyen de 63 nm +/- 12 nm mesuré par MET ( après, traitement à chaud dans l’ammoniaque). L’invention n’est pas limitée aux modes de réalisations précédemment décrits et s’étend à tous les modes de réalisation couverts par les revendications. Procédé de synthèse de particules de silice poreuse nanométriques ou submicroniques comprenant les étapes suivantes : préparation de nuclei de silice par hydrolyse d'au moins un précurseur de silice dans l'eau en milieu acido-catalysé, la quantité d'acide est choisie de sorte à être inférieure ou égale à 0,1 équivalent d’acide, puis formation d'une phase matrice par mélange d'au moins un agent de condensation, et d'au moins un acide biliaire, ou son sel, puis ajout d'au moins un anion monovalent, divalent ou trivalent au mélange comprenant l'agent de condensation et d’acide biliaire ou son sel, condensation en milieu basique des nuclei de silice obtenus à l'étape a) par mélange sous agitation des nuclei de silice obtenus à l'étape a) et de la phase matrice obtenue à l'étape b) à pH alcalin inférieur ou égal à 10. Procédé selon la revendication précédente dans lequel les étapes a) à c) sont réalisées à température ambiante. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes dans lequel l’acide biliaire est choisi parmi l'acide cholique, l'acide taurocholique, l'acide glycocholique, l'acide ursocholique, l'acide glycoursocholique, l'acide hyocholique, l'acide glycohyocholique, l'acide chenodeoxycholique, l'acide glycochenodeoxycholique, l'acide ursodeoxycholique, l'acide glycoursodeoxycholique, l'acide hyodeoxycholique, l'acide glycohyodeoxycholique, l'acide deoxycholique, l'acide glycodeoxycholique ou un de ses sels. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes dans lequel le précurseur de silice est choisi parmi l'un au moins parmi TEOS (orthosilicate de tétraéthyle), TMOS (orthosilicate de tétraméthyle), MTMOS (méthyltriméthoxysilane), MTEOS (méthyltriéthoxysilane), ETEOS (éthyltriéthoxysilane), ETMOS (éthyltriméthoxysilane), APTES ((3-Aminopropyl)triéthoxysilane) et métasilicate de sodium. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes dans lequel à l’étape a) le précurseur de silice est en quantité inférieure ou égale à 3000 mM. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes dans lequel l'agent de condensation est choisi parmi un polymère polycationique basique banché ou linéaire. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes dans lequel l'agent de condensation est choisi parmi les polyaminoacides, les polyallylamines, les polyéthylènes imines, des dérivés des propylènes imines Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes dans lequel l'agent de condensation est utilisé en quantité inférieure ou égale à 100g/L, préférentiellement inférieure ou égale à 50 g/L, préférentiellement inférieure ou égale à 20 g/L. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes dans lequel l’acide biliaire ou son sel est ajouté en quantité inférieure ou égale à 10 fois la Concentration Micellaire Critique (CMC), préférentiellement comprise entre 0,05 et 10 fois la CMC, plus précisément entre 0,1 et 10 fois la CMC. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes dans lequel le au moins un anion monovalent, divalent ou trivalent est ajouté en concentration inférieure ou égale à 200 mM. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans lequel le au moins un anion monovalent, divalent ou trivalent est choisi parmi l'un au moins parmi un sel de phosphate, un sel de tartrate et un sel de citrate. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant après l'étape c) une étape d) de séparation des particules et éventuellement une étape e) de séchage des particules de silice poreuse obtenues et éventuellement une étape f) de purification des particules isolées. Procédé selon la revendication précédente dans lequel l'étape d) de séparation est réalisée par centrifugation ou filtration par voie tangentielle. Procédé selon l'une quelconque des deux revendications précédentes dans lequel l'étape e) de séchage est réalisée atomisation. Procédé selon l'une quelconque des trois revendications précédentes dans lequel l'étape f) de purification pour éliminer des résidus organiques est réalisée par lavage, extraction chimique ou calcination.