Brevet FR3100715A1 — publié le 20210319

Utilisation de HDL dans la prophylaxie de la maladie du greffon contre l’hôte La présente invention concerne une lipoprotéine de haute densité (HDL), un mimétique de HDL, ou un activateur de la formation et/ou de la maturation de HDL pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) ou du syndrome de relargage des cytokines, chez un sujet. Figure pour l'abrégé : néant Utilisation de HDL dans la prophylaxie de la maladie du greffon contre l’hôte La présente invention concerne la prévention et/ou le traitement de la maladie du greffon contre l’hôte. L’efficacité curative de la transplantation de cellules hématopoïétiques allogéniques (BMT) est considérablement diminuée par la maladie du greffe contre l’hôte (GvHD) qui entraine une mortalité et une morbidité significative. La GvHD représente une pathologie pour laquelle la corticothérapie reste à ce jour la première ligne de traitement. Toutefois, d’une part la corticothérapie est associée à de nombreuses complications iatrogènes (diabète, perturbations du métabolisme osseux avec risque de nécroses osseuses aseptiques, hypertension artérielle, dyslipidémie, etc..), et d’autre part, le pronostic est sombre en cas de résistance à ce traitement. Il n’existe pas de consensus de traitement dans ces situations graves et les outils disponibles restent des approches d’immunosuppression interférant avec le cycle cellulaire des lymphocytes T. Il existe donc un besoin important de traitements alternatifs de la GvHD évitant de tels effets secondaires. La présente invention vise à répondre à ce besoin. Les sous-groupes de lymphocytes T du donneur sont reconnus comme étant les médiateurs et effecteurs cellulaires principaux de la GvHD aiguë. Des interactions des lymphocytes T avec les cellules présentatrices d’antigènes (APC) originaires de l’hôte et du donneur sont nécessaires pour atteindre le statut de « lymphocyte T activé alloréactif » générant l’attaque cytotoxique contre les organes cibles. Cependant, le réveil préliminaire des APC par des signaux d’alarme exogènes ou endogènes provenant de cellules blessées ou « en détresse » est critique pour recruter et mener une activation des lymphocytes T efficace. Les signaux exogènes sont un groupe de profils microbiens naturels très répandus appelés « profils moléculaires associés au pathogène » (PAMP) et il est supposé qu’ils sont transloqués à partir du microbiote en cas de faiblesse des barrières naturelles du corps, en particulier la muqueuse intestinale. Parmi ces PAMP, le lipopolysaccharide (LPS) est le plus fortement étudié dans la pathophysiologie de la GvHD. La présente invention résulte de la découverte inattendue par les inventeurs que l’administration répétée de lipoprotéines HDL neutralise les LPS dans le contexte de la GvHD, réduisant la maturation des cellules présentatrices d’antigènes et diminuant l’activation de cellules effectrices de la GvHD, les lymphocytes T Tc1, et diminuant la survenue et la gravité de la GvHD aiguë. Ainsi, pour la première fois, le traitement proposé ici par les inventeurs, l’administration de HDL, permet de prévenir et traiter la GvHD, sans reposer sur un traitement immunosuppresseur toxique, mais sur une modulation du métabolisme lipidique sans impact sur la qualité de la reconstitution immunitaire post-greffe et avec une toxicité minime attendue sur les autres organes. Cooke et al. (2001) J. Clin. Invest. 107 :1581 ont été étudié l’utilisation d’un inhibiteur compétitif du LPS, le composé B975, dans un modèle murin de transplantation de moelle osseuse. Contrairement au composé B975, HDL n’est pas un inhibiteur compétitif du LPS mais le neutralise et l’élimine. De plus, les HDL présentent en outre un effet anti-inflammatoire, indépendant du LPS, renforçant encore leur intérêt pour prévenir et/ou traiter la GvHD, une pathologie avec une forte composante inflammatoire. La présente invention concerne ainsi une lipoprotéine de haute densité (HDL), un mimétique de HDL ou un activateur de la formation et/ou de la maturation de HDL pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) ou du syndrome de relargage des cytokines, chez un sujet. Lipoprotéine de haute densité (HDL), mimétique de HDL, ou activateur de la formation et/ou de la maturation de HDL pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) ou du syndrome de relargage des cytokines, chez un sujet. HDL, mimétique de HDL, ou activateur de la formation et/ou de la maturation de HDL pour son utilisation selon la revendication 1, dans lequel la HDL est isolée de sang de donneur sain. HDL, mimétique de HDL, ou activateur de la formation et/ou de la maturation de HDL pour son utilisation selon la revendication 1, dans lequel l’activateur de la formation et/ou de la maturation de HDL est l’apolipoprotéine A1. HDL, mimétique de HDL, ou activateur de la formation et/ou de la maturation de HDL pour son utilisation selon l’une des revendications 1 à 3, dans lequel la GvHD est la GvHD aiguë. HDL, mimétique de HDL, ou activateur de la formation et/ou de la maturation de HDL pour son utilisation selon l’une des revendications 1 à 4, pour traiter la GvHD, dans lequel le sujet a subi une greffe de cellules hématopoïétiques.