Brevet FR3111559A1 — publié le 20211224

Compositions et formulations de lipase non porcine et méthodes de traitement et de fabrication de celles-ci. Figure pour abrégé : pas de figure Formulations non porcines et leurs procédés Domaine de l’invention La présente invention concerne une composition de lipase non porcine et des formes de dosage, des méthodes de traitement et des méthodes de préparation. MS1819 est une lipase recombinante autologue de levure (lipase Lip2) qui est développée par AzurRx. L’indication ciblée de MS1819 est la compensation de l’insuffisance pancréatique exocrine (IPE) due à la fibrose kystique, la pancréatique chronique et d’autres indications dont le pancréas exocrine est responsable. La symptomatologie de l’IPE est essentiellement due à une déficience en lipase pancréatique, une enzyme qui hydrolyse les triglycérides en monoglycérides et acides gras libres. La pancréatite chronique (PC), la cause la plus commune d’IPE, est une inflammation du pancréas de longue durée qui altère sa structure normale et ses fonctions, laquelle est associée à l’IPE chez environ 60 % des patients. La fibrose kystique (FK), une autre étiologie fréquente de l’IPE, est une maladie génétique grave associée à une morbidité chronique et une diminution de la durée de vie de la plupart des individus affectés. Environ 80 à 90 % des patients atteints de PC développent une IPE. De plus, l’IPE est commune après ablation chirurgicale du pancréas, laquelle est usuellement réalisée à la suite d’un cancer ou de complications de la PC. D’autres étiologies moins communes de l’IPE comprennent la chirurgie gastrique, certains troubles intestinaux (par exemple la maladie cœliaque grave, l’ablation de l’intestin grêle, et la nutrition entérale artificielle), et certaines maladies pancréatiques (par exemple trauma pancréatique, pancréatite aiguë sévère avec nécrose du pancréas, et cancer du pancréas). La compensation de l’IPE, qui repose classiquement sur des extraits pancréatiques porcins (EPP), est une préoccupation pour la Food and Drug Administration (FDA) à cause des ingrédients animaux utilisés pour la préparation des EPP et le risque de transmission d’agents infectieux conventionnels et non conventionnels qui y est associé. En outre, la dose d’EPP qui peut être administrée peut être limitée, en particulier dans la PC, du fait du risque de colopathie fibrosante associée possiblement à la présence de protéases et/ou d’agents gastro-protecteurs. Par conséquent, il existe actuellement un besoin dans l’art en matière de compositions et formes de dosage pour le traitement de l’IPE. La présente invention concerne des formes de dosage de la lipase non porcine, des méthodes de traitement et des méthodes de fabrication. Dans certains modes de réalisation, l’invention concerne une forme de dosage orale à libération retardée comprenant une lipase non porcine et une matière entérique (par exemple enrobage ou dispersée avec la substance active). Dans certains modes de réalisation, l’invention concerne des compositions de lipase non porcine séchées par pulvérisation (avec ou sans matière entérique). Dans certains modes de réalisation, l’invention concerne une forme de dosage comprenant une lipase non porcine ; et un second agent actif choisi parmi une vitamine liposoluble, une protéase, une amylase, un substitut porcin d’enzyme pancréatique, d’autres substituts non porcins, ou une combinaison de ceux-ci. Dans certains modes de réalisation, l’invention concerne des procédés de fabrication des compositions et formes de dosage divulguées dans le présent document. Dans certains modes de réalisation, l’invention concerne des méthodes de traitement de l’insuffisance pancréatique exocrine comprenant l’administration d’une forme de dosage telle que divulguée dans le présent document. Dans certains modes de réalisation, l’insuffisance peut être causée par l’un ou plusieurs des états suivants : pancréatite aiguë ou chronique, fibrose kystique, pancréatectomie (associée à un cancer tel que le cancer du pancréas ou non), vieillissement, syndrome de Shwachman-Diamond, diabète de type 1, diabète de type 2, VIH, maladie cœliaque, ou maladie de l’intestin inflammatoire (comme la colite ulcérative ou la maladie de Crohn). La présente invention concerne aussi une méthode de traitement d’un état (par exemple une maladie du colon ou un autre état qui peut être traité par une administration ciblée d’un agent actif au colon) par l’administration à un sujet d’une quelconque des compositions de gel mou à libération retardée décrites dans le présent document. La délivrance peut consister à traiter une maladie du colon ou un état et peut aussi être utilisée pour traiter un état systémique avec un médicament qui est approprié à l’absorption dans le colon. La présente invention concerne également une méthode de délivrance d’un agent actif au colon d’un patient par administration orale de l’une quelconque des capsules de gel mou à libération retardée décrites dans le présent document. Dans certains modes de réalisation, au moins 80 %, au moins 85 %, au moins 90 %, au moins 95 %, ou au moins 99 % de l’agent actif sont délivrés au colon du patient. Brève description des figures représente la dissolution de la capsule (% de l’activité maximale) à différents pH en fonction du temps (en minutes). Description détaillée de l’invention La présente invention fait progresser l’état de l’art en développant des compositions de lipase non porcine, des formes de dosage, des méthodes de traitement et des méthodes de préparation. La présente invention fait progresser l’état de l’art en développant des compositions de lipase non porcine, des formes de dosage, des méthodes de traitement et des méthodes de préparation. Dans certains modes de réalisation, la présente invention concerne une forme de dosage orale à libération retardée ou immédiate ou prolongée comprenant une lipase non porcine. Dans des modes de réalisation alternatifs, la forme de dosage comprend une matière entérique incluant ou dispersée avec la lipase non porcine. Dans certains modes de réalisation, l’invention concerne une lipase non porcine séchée par pulvérisation telle que divulguée dans le présent document. Dans certains modes de réalisation, l’invention concerne une forme de dosage comprenant (a) une lipase non porcine ; et (b) un second agent actif choisi parmi une vitamine liposoluble, une protéase, une amylase, un substitut porcin d’enzyme pancréatique, d’autres substituts non porcins, ou une combinaison de ceux-ci. Dans certains modes de réalisation, la vitamine est la vitamine A, D, E, K ou des combinaisons de celles-ci. Dans d’autres modes de réalisation, le second agent actif est la pancrélipase, la liprotamase ou une combinaison de celles-ci. Dans certains modes de réalisation, la combinaison de la lipase non porcine et du second agent actif est à chaque fois indépendamment à libération immédiate, à libération retardée, à libération prolongée ou une combinaison de celles-ci. Dans certains modes de réalisation, la lipase non porcine est une triacylglycérol hydrolase. Dans certains modes de réalisation, la lipase non porcine a un poids moléculaire d’environ 30 à environ 45 kDa, par exemple de 37 kDa. Dans des modes de réalisation alternatifs, la lipase non porcine contient d’environ 295 à environ 310 acides aminés, par exemple 301 acides aminés. Dans certains modes de réalisation, la lipase non porcine est produite à partir de Yarrowia lipolytica . Dans certains modes de réalisation alternatifs, la lipase non porcine est codée par le gène Lip2. Dans un mode de réalisation particulier, la lipase non porcine est MS1819. Dans certains modes de réalisation, les formes de dosage divulguées dans le présent document sont contenues dans une capsule, où la capsule comprend éventuellement une matière entérique, par exemple déposée sur la capsule ou dispersée à l’intérieur de la capsule. Dans certains modes de réalisation, les formes de dosage divulguées dans le présent document comprennent un comprimé comprenant éventuellement une matière entérique, par exemple déposée sur le comprimé ou dispersée à l’intérieur du comprimé. Dans certains modes de réalisation, la lipase non porcine peut se présenter sous la forme d’une poudre comprenant éventuellement une matière entérique, par exemple par mélange à sec, granulation par voie humide ou séchage par co-pulvérisation ou par co-lyophilisation. Dans certains modes de réalisation, la formulation se présente sous une forme liquide, dans laquelle la lipase non porcine est en solution ou suspension dans un milieu (par exemple un milieu aqueux, non aqueux ou mixte), comprenant éventuellement une matière entérique. Dans certains modes de réalisation, la formulation est une poudre ou des particules et est contenue dans une capsule, un sachet ou un papier pour poudre. Dans certains modes de réalisation, la matière entérique comprend une matière existant à l’état naturel ou une matière n’existant pas à l’état naturel. Dans certains modes de réalisation, la matière entérique comprend une matière cellulosique, un polymère acrylique ou une combinaison de ceux-ci. Dans certains modes de réalisation, la matière entérique comprend du succinate d’acétate d’hydroxypropylméthylcellulose. Dans certains modes de réalisation, la matière entérique comprend des polymères d’acide méthacrylique, des polymères de phtalate d’acétate de cellulose, des polymères de succinate d’acétate d’hydroxypropylméthylcellulose, des polymères de phtalate d’hydroxypropylméthylcellulose, des polymères de phtalate d’acétate polyvinylique, ou des combinaisons de ceux-ci. Dans certains modes de réalisation, la matière entérique comprend des copolymères de méthylacrylate – acide méthacrylique, du succinate d’acétate de cellulose, du phtalate d’hydroxypropylméthylcellulose, du succinate d’acétate d’hydroxypropylméthylcellulose (succinate d’acétate d’hypromellose), du phtalate d’acétate polyvinylique (PVAP), des copolymères de méthylméthacrylate – acide méthacrylique, du shellac ou des combinaisons de ceux-ci. Dans certains modes de réalisation, la matière entérique comprend du succinate d’acétate d’hydroxypropylméthylcellulose, du succinate d’hydroxypropylméthylcellulose, du succinate d’acétate d’hydroxypropylcellulose, du succinate d’hydroxyéthylméthylcellulose, du succinate d’acétate d’hydroxyéthylcellulose, du phtalate d’hydroxypropylméthylcellulose, du succinate d’acétate d’hydroxyéthylméthylcellulose, du phtalate d’acétate d’hydroxyéthylméthylcellulose, de la carboxyéthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose, du phtalate d’acétate de cellulose, du phtalate d’acétate de méthylcellulose, du phtalate d’acétate d’éthylcellulose, du phtalate d’acétate d’hydroxypropylcellulose, du phtalate d’acétate d’hydroxypropylméthylcellulose, du succinate de phtalate d’acétate d’hydroxypropylcellulose, du phtalate de succinate d’acétate d’hydroxypropylméthylcellulose, du phtalate de succinate d’hydroxypropylméthylcellulose, du phtalate de propionate de cellulose, du phtalate de butyrate d’hydroxypropylcellulose, du trimellitate d’acétate de cellulose, du trimellitate d’acétate de méthylcellulose, du trimellitate d’acétate d’éthylcellulose, du trimellitate d’acétate d’hydroxypropylcellulose, du trimellitate d’acétate d’hydroxypropylméthylcellulose, du succinate de trimellitate d’acétate d’hydroxypropylméthylcellulose, du trimellitate de propionate de cellulose, du trimellitate de butyrate de cellulose, du téréphtalate d’acétate de cellulose, de l’isophtalate d’acétate de cellulose, du pyridinedicarboxylate d’acétate de cellulose, de l’acétate de cellulose d’acide salicylique, de l’acétate de cellulose d’acide hydroxypropylsalicylique, de l’acétate de cellulose d’acide éthylbenzoïque, de l’acétate de cellulose d’acide hydroxypropyléthylbenzoïque, de l’acétate de cellulose d’acide éthylphtalique, de l’acétate de cellulose d’acide éthylnicotinique, de l’acétate de cellulose d’acide éthylpicolinique ou des combinaisons de ceux-ci. Dans certains modes de réalisation, la matière entérique est insoluble ou sensiblement insoluble à un pH inférieur à environ 4, inférieur à environ 3 ou inférieur à environ 2. Dans certains modes de réalisation, la matière entérique ne se fissure pas, ne casse pas ni ne rompt à un pH inférieur à environ 4, inférieur à environ 3 ou inférieur à environ 2. Dans certains modes de réalisation, la matière entérique est soluble ou sensiblement soluble à un pH supérieur à environ 5, supérieur à environ 5,5, supérieur à environ 6, supérieur à environ 7 ou supérieur à environ 8. Dans certains modes de réalisation, la matière entérique se fissure, casse ou rompt à un pH supérieur à environ 5, supérieur à environ 5,5, supérieur à environ 6, supérieur à environ 7 ou supérieur à environ 8. Dans certains modes de réalisation, les formes de dosage divulguées dans le présent document libèrent moins d’environ 10 %, moins d’environ 5 %, moins d’environ 3 % ou moins d’environ 1 % de lipase non porcine au bout de 30 minutes quand elles sont testées dans 900 ml de fluide gastrique simulé (à un ou plusieurs points de pH du tampon inférieur ou égal à 3,0, par exemple 3,0 et/ou 1,2) à 37°C dans un appareil USP II à 100 t/min avec ou sans plombs. Dans certains modes de réalisation, les formes de dosage libèrent moins d’environ 10 %, moins d’environ 5 %, moins d’environ 3 % ou moins d’environ 1 % de lipase non porcine au bout de 60 minutes quand elles sont testées dans 900 ml de fluide gastrique simulé (à un ou plusieurs points de pH du tampon inférieur ou égal à 3,0, par exemple 3,0 et/ou 1,2) à 37°C dans un appareil USP II à 100 t/min avec ou sans plombs. Dans certains modes de réalisation, la forme de dosage libère moins d’environ 10 %, moins d’environ 5 %, moins d’environ 3 % ou moins d’environ 1 % de lipase non porcine au bout de 90 minutes quand elle est testée dans 900 ml de fluide gastrique simulé (à un ou plusieurs points de pH du tampon inférieur ou égal à 3,0, par exemple 3,0 et/ou 1,2) à 37°C dans un appareil USP II à 100 t/min avec ou sans plombs. Dans certains modes de réalisation, la forme de dosage libère moins d’environ 10 %, moins d’environ 5 %, moins d’environ 3 % ou moins d’environ 1 % de lipase non porcine au bout de 120 minutes quand elle est testée dans 900 ml de fluide gastrique simulé (à un ou plusieurs points de pH du tampon inférieur ou égal à 3,0, par exemple 3,0 et/ou 1,2) à 37°C dans un appareil USP II à 100 t/min avec ou sans plombs. Dans certains modes de réalisation, la forme de dosage libère moins d’environ 10 %, moins d’environ 5 %, moins d’environ 3 % ou moins d’environ 1 % d’un ou des deux agents actifs au bout de 30 minutes quand elle est testée dans 900 ml de fluide gastrique simulé (à un ou plusieurs points de pH du tampon inférieur ou égal à 3,0, par exemple 3,0 et/ou 1,2) à 37°C dans un appareil USP II à 100 t/min avec ou sans plombs. Dans certains modes de réalisation, la forme de dosage libère moins d’environ 10 %, moins d’environ 5 %, moins d’environ 3 % ou moins d’environ 1 % d’un ou des deux agents actifs au bout de 60 minutes quand elle est testée dans 900 ml de fluide gastrique simulé (à un ou plusieurs points de pH du tampon inférieur ou égal à 3,0, par exemple 3,0 et/ou 1,2) à 37°C dans un appareil USP II à 100 t/min avec ou sans plombs. Dans certains modes de réalisation, la forme de dosage libère moins d’environ 10 %, moins d’environ 5 %, moins d’environ 3 % ou moins d’environ 1 % d’un ou des deux agents actifs au bout de 90 minutes quand elle est testée dans 900 ml de fluide gastrique simulé (à un ou plusieurs points de pH du tampon inférieur ou égal à 3,0, par exemple 3,0 et/ou 1,2) à 37°C dans un appareil USP II à 100 t/min avec ou sans plombs. Dans certains modes de réalisation, la forme de dosage libère moins d’environ 10 %, moins d’environ 5 %, moins d’environ 3 % ou moins d’environ 1 % d’un ou des deux agents actifs au bout de 120 minutes quand elle est testée dans 900 ml de fluide gastrique simulé (à un ou plusieurs points de pH du tampon inférieur ou égal à 3,0, par exemple 3,0 et/ou 1,2) à 37°C dans un appareil USP II à 100 t/min avec ou sans plombs. Dans certains modes de réalisation, la forme de dosage libère au moins environ 75 %, au moins environ 90 %, au moins environ 95 % ou au moins environ 99 % de la lipase non porcine au bout de 15 minutes quand elle est testée dans 900 ml de fluide intestinal simulé (à un ou plusieurs points de pH du tampon supérieur ou égal à 5,5, par exemple 5,5 ou 6,0) à 37°C dans un appareil USP II à 100 t/min avec ou sans plombs. Dans certains modes de réalisation, la forme de dosage libère au moins environ 75 %, au moins environ 90 %, au moins environ 95 % ou au moins environ 99 % de la lipase non porcine au bout de 30 minutes quand elle est testée dans 900 ml de fluide intestinal simulé (à un ou plusieurs points de pH du tampon supérieur ou égal à 5,5, par exemple 5,5 ou 6,0) à 37°C dans un appareil USP II à 100 t/min avec ou sans plombs. Dans certains modes de réalisation, la forme de dosage libère au moins environ 75 %, au moins environ 90 %, au moins environ 95 % ou au moins environ 99 % de la lipase non porcine au bout de 45 minutes quand elle est testée dans 900 ml de fluide intestinal simulé (à un ou plusieurs points de pH du tampon supérieur ou égal à 5,5, par exemple 5,5 ou 6,0) à 37°C dans un appareil USP II à 100 t/min avec ou sans plombs. Dans certains modes de réalisation, la forme de dosage libère au moins environ 75 %, au moins environ 90 %, au moins environ 95 % ou au moins environ 99 % de la lipase non porcine au bout de 60 minutes quand elle est testée dans 900 ml de fluide intestinal simulé (à un ou plusieurs points de pH du tampon supérieur ou égal à 5,5, par exemple 5,5 ou 6,0) à 37°C dans un appareil USP II à 100 t/min avec ou sans plombs. Dans certains modes de réalisation, les formes de dosage divulguées dans le présent document libèrent de manière ciblée la lipase non porcine dans le duodénum d’un patient en ayant besoin. Dans certains modes de réalisation, la lipase non porcine est préparée par un procédé comprenant le séchage, comme la lyophilisation ou le séchage par pulvérisation. Dans certains modes de réalisation, le séchage par pulvérisation utilise un stabilisant tel qu’un oligosaccharide, par exemple de la maltodextrine. Dans certains modes de réalisation, la lipase non porcine séchée est sous la forme d’une poudre ou de particules. Les particules peuvent avoir une taille de particule, par exemple d’un D50 d’environ 50 microns à environ 150 microns, d’environ 60 microns à environ 120 microns, d’environ 65 microns à environ 85 microns ou d’environ 70 microns à environ 82 microns. Dans certains modes de réalisation, le stabilisant est la maltodextrine, le xylane, le mannane, le fucoïdane, le galactomannane, le chitosane, le raffinose, le stachyose, la pectine, l’inuline, le levane, le graminane, et l’amylopectine, le saccharose, le lactulose, le lactose, le maltose, le tréhalose, le cellobiose, le nigérotriose, le maltotriose, le mélézitose, le maltotriulose, le raffinose, le kestose, ou des mélanges de ceux-ci. Dans certains modes de réalisation, le rapport de l’agent actif sur le stabilisant est d’environ 1:5 à environ 5:1 ; d’environ 1:3 à environ 3:1 ; d’environ 1:2 à environ 2:1 ; d’environ 1:1 ou d’environ 1:2. Dans certains modes de réalisation, le séchage par pulvérisation est réalisé à un pH d’environ 3 à environ 5, d’environ 2 à environ 7, d’environ 4 ou d’environ 6. Dans certains modes de réalisation, le séchage par pulvérisation est réalisé à une température supérieure à environ 125°C, supérieure à environ 150°C, ou d’environ 100°C à environ 250°C ou d’environ 150°C à environ 180°C ou d’environ 155°C à environ 165°C. Dans certains modes de réalisation, le séchage par pulvérisation produit la lipase non porcine à un rendement supérieur à environ 80 %, supérieur à environ 90 %, supérieur à environ 95 % ou supérieur à environ 99 %. Dans certains modes de réalisation, les formes de dosage divulguées dans le présent document peuvent en outre comprendre un second agent actif tel qu’une vitamine liposoluble (par exemple la vitamine A, D, E, K et des combinaisons de celles-ci), une protéase, une amylase, un substitut porcin d’enzyme pancréatique, d’autres substituts non porcins, ou une combinaison de ceux-ci. Dans des modes de réalisation alternatifs, le second agent actif est la pancrélipase, la liprotamase ou une combinaison de celles-ci. Dans certains modes de réalisation, l’invention concerne une méthode de traitement de l’insuffisance pancréatique exocrine comprenant l’administration d’une forme de dosage telle que divulguée dans le présent document. Dans certains modes de réalisation, l’insuffisance peut être provoquée par l’un ou plusieurs des états suivants : pancréatite aiguë ou chronique, fibrose kystique, pancréatectomie (associée à un cancer tel que le cancer du pancréas, ou non), vieillissement, syndrome de Shwachman-Diamond, diabète de type 1, diabète de type 2, VIH, maladie cœliaque, ou maladie de l’intestin inflammatoire (comme la colite ulcérative ou la maladie de Crohn). Dans certains modes de réalisation, la forme de dosage est administrée par un tube d’alimentation sous la forme d’une solution ou suspension ou saupoudrée sur la nourriture sous la forme d’une poudre ou administrée en tant que forme de dosage orale comme une capsule, une poudre, un comprimé, un liquide ou un semi-solide. Dans certaines méthodes divulguées dans le présent document, la au moins une partie de la lipase non porcine est délivrée au duodénum du patient. La partie peut être par exemple d’au moins environ 75 %, d’au moins environ 85 %, ou d’au moins environ 95 %. Dans certains modes de réalisation, l’invention concerne la préparation des compositions et formulations divulguées dans le présent document. Forme de dosage orale à libération retardée, comprenant : (a) une lipase non porcine ; et (b) une matière entérique comprenant la lipase non porcine. Forme de dosage orale à libération retardée selon la revendication 1, dans laquelle la lipase non porcine est une triacylglycérol hydrolase. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications 1 à 2, dans laquelle la lipase non porcine a un poids moléculaire de 30 à 45 kDa. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle la lipase non porcine a un poids moléculaire de 37 kDa. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle la lipase non porcine contient 295 à 310 acides aminés. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle la lipase non porcine contient 301 acides aminés. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle la lipase non porcine est MS1819. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, ladite forme de dosage étant contenue dans une capsule où la capsule comprend la matière entérique, par exemple déposée sur la capsule sous forme d’enrobage ou bien dispersée à l’intérieur de la capsule. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, comprenant un comprimé contenant la lipase non porcine, dans laquelle le comprimé est enrobé sur le dessus avec la matière entérique. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle la lipase non porcine est sous la forme d’une poudre comprenant éventuellement une matière entérique, par exemple par mélange à sec, granulation par voie humide ou séchage par co-pulvérisation ou par co-lyophilisation. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications 1 à 7 ou 10, dans laquelle la lipase non porcine est en solution ou en suspension dans un milieu. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications 1 à 7 ou 10, dans laquelle la poudre est contenue dans une capsule, un sachet ou un papier pour poudre. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la matière entérique comprend une matière existant à l’état naturel ou une matière n’existant pas à l’état naturel. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la matière entérique comprend une matière cellulosique, un polymère acrylique ou une combinaison de ceux-ci. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la matière entérique comprend du succinate d’acétate d’hydroxypropylmethylcellulose. Forme de dosage orale à libération retardée selon la revendication 14, dans laquelle la matière entérique comprend des polymères d’acide méthacrylique, des polymères de phtalate d’acétate de cellulose, des polymères de succinate d’acétate d’hydroxypropylméthylcellulose, des polymères de phtalate d’hydroxypropylméthylcellulose, des polymères de phtalate d’acétate polyvinylique, ou des combinaisons de ceux-ci. Forme de dosage orale à libération retardée selon la revendication 14, dans laquelle la matière entérique comprend des copolymères de méthylacrylate – acide méthacrylique, du succinate d’acétate de cellulose, du phtalate d’hydroxypropylméthylcellulose, du succinate d’acétate d’hydroxypropylméthylcellulose (succinate d’acétate d’hypromellose), du phtalate d’acétate polyvinylique (PVAP), des copolymères de méthylméthacrylate – acide méthacrylique, du shellac ou des combinaisons de ceux-ci. Forme de dosage orale à libération retardée selon la revendication 14, dans laquelle la matière entérique comprend du succinate d’acétate d’hydroxypropylméthylcellulose, du succinate d’hydroxypropylméthylcellulose, du succinate d’acétate d’hydroxypropylcellulose, du succinate d’hydroxyéthylméthylcellulose, du succinate d’acétate d’hydroxyéthylcellulose, du phtalate d’hydroxypropylméthylcellulose, du succinate d’acétate d’hydroxyéthylméthylcellulose, du phtalate d’acétate d’hydroxyéthylméthylcellulose, de la carboxyéthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose, du phtalate d’acétate de cellulose, du phtalate d’acétate de méthylcellulose, du phtalate d’acétate d’éthylcellulose, du phtalate d’acétate d’hydroxypropylcellulose, du phtalate d’acétate d’hydroxypropylméthylcellulose, du succinate de phtalate d’acétate d’hydroxypropylcellulose, du phtalate de succinate d’acétate d’hydroxypropylméthylcellulose, du phtalate de succinate d’hydroxypropylméthylcellulose, du phtalate de propionate de cellulose, du phtalate de butyrate d’hydroxypropylcellulose, du trimellitate d’acétate de cellulose, du trimellitate d’acétate de méthylcellulose, du trimellitate d’acétate d’éthylcellulose, du trimellitate d’acétate d’hydroxypropylcellulose, du trimellitate d’acétate d’hydroxypropylméthylcellulose, du succinate de trimellitate d’acétate d’hydroxypropylméthylcellulose, du trimellitate de propionate de cellulose, du trimellitate de butyrate de cellulose, du téréphtalate d’acétate de cellulose, de l’isophtalate d’acétate de cellulose, du pyridinedicarboxylate d’acétate de cellulose, de l’acétate de cellulose d’acide salicylique, de l’acétate de cellulose d’acide hydroxypropylsalicylique, de l’acétate de cellulose d’acide éthylbenzoïque, de l’acétate de cellulose d’acide hydroxypropyléthylbenzoïque, de l’acétate de cellulose d’acide éthylphtalique, de l’acétate de cellulose d’acide éthylnicotinique, de l’acétate de cellulose d’acide éthylpicolinique ou des combinaisons de ceux-ci. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la matière entérique est insoluble ou sensiblement insoluble à un pH inférieur à 4. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la matière entérique ne se fissure pas, ne casse pas ni ne rompt à un pH inférieur à 4. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la matière entérique est soluble ou sensiblement soluble à un pH supérieur à 5. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la matière entérique se fissure, casse ou rompt à un pH supérieur à 5. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la forme de dosage libère moins de10 %, moins de 5 %, moins de 3 % ou moins de 1 % de lipase non porcine au bout de 30 minutes quand elle est testée dans 900 ml de fluide gastrique simulé (pH du tampon inférieur ou égal à 3,0) à 37°C dans un appareil USP II à 100 t/min avec plombs. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la forme de dosage libère moins de 10 %, moins de 5 %, moins de 3 % ou moins de1 % de lipase non porcine au bout de 60 minutes quand elle est testée dans 900 ml de fluide gastrique simulé (pH du tampon inférieur ou égal à 3,0) à 37°C dans un appareil USP II à 100 t/min avec plombs. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la forme de dosage libère moins de10 %, moins de 5 %, moins de 3 % ou moins de 1 % de lipase non porcine au bout de 90 minutes quand elle est testée dans 900 ml de fluide gastrique simulé (pH du tampon inférieur ou égal à 3,0) à 37°C dans un appareil USP II à 100 t/min avec plombs. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la forme de dosage libère moins de 10 %, moins de 5 %, moins de 3 % ou moins de 1 % de lipase non porcine au bout de 120 minutes quand elle est testée dans 900 ml de fluide gastrique simulé (pH du tampon inférieur ou égal à 3,0) à 37°C dans un appareil USP II à 100 t/min avec plombs. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la forme de dosage libère au moins 75 %, au moins 90 %, au moins 95 % ou au moins 99 % de la lipase non porcine au bout de 15 minutes quand elle est testée dans 900 ml de fluide intestinal simulé (pH du tampon supérieur ou égal à 5,5) à 37°C dans un appareil USP II à 100 t/min avec plombs. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la forme de dosage libère au moins 75 %, au moins 90 %, au moins 95 % ou au moins 99 % de la lipase non porcine au bout de 30 minutes quand elle est testée dans 900 ml de fluide intestinal simulé (pH du tampon supérieur ou égal à 5,5) à 37°C dans un appareil USP II à 100 t/min avec plombs. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la forme de dosage libère au moins 75 %, au moins 90 %, au moins 95 % ou au moins 99 % de la lipase non porcine au bout de 45 minutes quand elle est testée dans 900 ml de fluide intestinal simulé (pH du tampon supérieur ou égal à 5,5) à 37°C dans un appareil USP II à 100 t/min avec plombs. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la forme de dosage libère au moins 75 %, au moins 90 %, au moins 95 % ou au moins 99 % de la lipase non porcine au bout de 60 minutes quand elle est testée dans 900 ml de fluide intestinal simulé (pH du tampon supérieur ou égal à 5,5) à 37°C dans un appareil USP II à 100 t/min avec plombs. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications précédentes, qui cible la libération de la lipase non porcine dans le duodénum d’un patient qui en a besoin. Forme de dosage orale à libération retardée selon l’une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre un second agent actif. Forme de dosage orale à libération retardée selon la revendication 32, dans laquelle le second agent actif est une vitamine liposoluble, une protéase, une amylase, un substitut porcin d’enzyme pancréatique, d’autres substituts non porcins, ou une combinaison de ceux-ci. Forme de dosage orale à libération retardée selon la revendication 33, dans laquelle la vitamine liposoluble est choisie parmi les vitamines A, D, E, K et des combinaisons de celles-ci. Forme de dosage orale à libération retardée selon la revendication 32, dans laquelle le second agent actif est la pancrélipase, la liprotamase ou une combinaison de celles-ci. Forme de dosage à libération retardée selon l’une quelconque des revendications 1 à 35, pour son utilisation dans le traitement d’une insuffisance pancréatique exocrine. Forme de dosage à libération retardée selon l’une quelconque des revendications 1 à 35, pour son utilisation dans le traitement de la pancréatite aiguë ou chronique. Forme de dosage à libération retardée selon l’une quelconque des revendications 1 à 35, pour son utilisation dans le traitement de la fibrose kystique. Forme de dosage à libération retardée selon la revendication 36, où l’insuffisance est provoquée par une pancréatectomie telle que celle due à un cancer du pancréas. Forme de dosage à libération retardée selon la revendication 36, où l’insuffisance est liée à l’âge ou due au syndrome de Shwachman-Diamond, au diabète de type 1, au diabète de type 2, au VIH, à la maladie cœliaque, ou à la maladie de l’intestin inflammatoire (comme la colite ulcérative ou la maladie de Crohn). Forme de dosage à libération retardée selon l’une quelconque des revendications 36 à 40, caractérisée en ce qu’elle est sous la forme d’une solution ou suspension ou saupoudrée sur la nourriture sous la forme d’une poudre, adaptée pour une administration par un tube d’alimentation. Forme de dosage à libération retardée selon l’une quelconque des revendications 36 à 41, qui délivre au moins une partie de la lipase non porcine au duodénum du patient. Forme de dosage à libération retardée selon la revendication 42, dans laquelle la partie est d’au moins 75 %. Forme de dosage à libération retardée selon la revendication 42, dans laquelle la partie est d’au moins 85 %. Forme de dosage à libération retardée selon la revendication 42, dans laquelle la partie est d’au moins 95 %. Procédé de préparation d’une forme de dosage orale à libération retardée comprenant la combinaison d’une lipase non porcine et d’une matière entérique pour former une forme de dosage selon l’une quelconque des revendications 1 à 35. Procédé selon la revendication 46, dans lequel la lipase non porcine est préparée par lyophilisation. Procédé selon la revendication 46, dans lequel la lipase non porcine est préparée par séchage par pulvérisation. Procédé selon la revendication 48, dans lequel le séchage par pulvérisation utilise un stabilisant. Procédé selon la revendication 49, dans lequel le stabilisant est un oligosaccharide. Procédé selon l’une des revendications 47 ou 48, dans lequel le séchage forme des particules ayant un D50 de 50 microns à 150 microns, de 60 microns à 120 microns, de 65 microns à 85 microns ou de 70 microns à 82 microns. Procédé selon la revendication 50, dans lequel le stabilisant est la maltodextrine, le xylane, le mannane, le fucoïdane, le galactomannane, le chitosane, le raffinose, le stachyose, la pectine, l’inuline, le levane, le graminane, et l’amylopectine, le saccharose, le lactulose, le lactose, le maltose, le tréhalose, le cellobiose, le nigérotriose, le maltotriose, le mélézitose, le maltotriulose, le raffinose, le kestose, ou des mélanges de ceux-ci. Procédé selon l’une quelconque des revendication 49 à 52, dans lequel le rapport de la substance active sur le stabilisant est de 1:5 à 5:1 ; de 1:3 à 3:1 ; de 1:2 à 2:1 ; de 1:1 ou de 1:2. Procédé selon l’une quelconque des revendications 48 à 53, dans lequel le séchage par pulvérisation est réalisé à un pH de 3 à 5, de 2 à 7, ou de 6. Procédé selon l’une quelconque des revendications 48 à 54, dans lequel le séchage par pulvérisation est réalisé à un pH de 4. Procédé selon l’une quelconque des revendications 48 à 55, dans lequel le séchage par pulvérisation est réalisé à une température supérieure à 125°C ou de 100°C à 250°C ou de 150°C à 180°C ou de 155°C à 165°C ou de 162°C. Procédé selon l’une quelconque des revendications 48 à 56, dans lequel le séchage par pulvérisation est réalisé à une température supérieure à 150°C. Procédé selon l’une quelconque des revendications 48 à 57, dans lequel le séchage par pulvérisation produit une lipase non porcine à un rendement supérieur à 80 %, supérieur à 90 %, supérieur à 95 % ou supérieur à 99 %.