Brevet FR3106978A1 — publié le 20210813

L’invention se rapporte au domaine du traitement de la maladie de Parkinson. Plus particulièrement, elle concerne l’utilisation de l’anéthole trithione seule ou en association avec la doxycycline ou la minocycline dans le traitement de la maladie de Parkinson. NOUVELLE APPROCHE THERAPEUTIQUE DE LA MALADIE DE PARKINSON L’invention se rapporte au domaine du traitement de la maladie de Parkinson. Plus particulièrement, elle concerne l’utilisation d’une molécule inhibitrice de la production de ROS d’origine mitochondriale telle que l’anéthole trithione (ATT) ou la 4-hydroxy-anétholetrithione (ATX), seule ou en association avec une tétracycline anti-synucléine, à savoir la doxycycline ou la minocycline, ou un de leurs dérivés, dans le traitement de la maladie de Parkinson. Etat de la technique La maladie de Parkinson est une maladie neurologique chronique dégénérative affectant le système nerveux central. Elle provoque des tremblements, une lenteur dans les mouvements et une raideur musculaire. Cette maladie est restée longtemps sans traitement. C’est avec l’agrément délivré par la FDA, en 1970, pour la L-DOPA que débute véritablement le traitement de la maladie de Parkinson (MP), un traitement qui vise à restaurer le déficit en dopamine observé au niveau central. Cette logique sera reprise avec la mise sur le marché des inhibiteurs du métabolisme de la L-DOPA, COMT et IMAO-B, comme avec celle des différents agonistes dopaminergiques. Dans tous les cas, il s’agit de traitements supplétifs strictement symptomatiques agissant sur les troubles moteurs, dont les effets s’épuisent inexorablement avec le temps. De nombreuses cibles thérapeutiques ont été identifiées mais aucune d’entre elles n’a été validée cliniquement. Parmi ces différentes approches, on peut mentionner la rotigotine (US2007/0191470), un agoniste partiel de la glycine (US2004/0087596), une association d’un agent dopaminergique et d’un agoniste du récepteur à la nicotine ou d’un récepteur nicotinique (EP1977746)… On ne dispose pas, à ce jour, de traitement étiologique de la maladie de Parkinson. Les inventeurs proposent une nouvelle approche thérapeutique combinant l’inhibition de deux voies impliquées dans la maladie de Parkinson. La stratégie proposée est représentée à la Figure 1. Elle est basée sur une hypothèse jamais avancée auparavant, selon laquelle la mort des neurones dopaminergiques serait à attribuer pour l’essentiel à une boucle vicieuse qui se forme entre ROS mitochondriaux et oligomères toxiques issus de l’α-synuclein présente dans les terminaisons présynaptiques, et qui s’auto-entretient. Viennent s’ajouter à ce mécanisme premier: une activation de la microglie, responsable de la libération de facteurs proinflammatoires qui vont concourir au dysfonctionnement mitochondrial et par là à la production de ROS, ainsi que une activation des MMPs, notamment MMP3, qui forment une boucle négative avec les ROS et participent à l’entretien de ce système délétère. (Voir Figure 2) La présente invention propose donc de briser ce cercle vicieux en combinant: un blocage de la production de ROS au niveau mitochondrial par administration d’anéthole trithione (ATT), avec une stabilisation de l’équilibre α-synuclein-protofibrilles afin de stopper la production d’oligomères toxiques par administration de doxycycline. D’une part, l’anéthole trithione (ATT) a la propriété de bloquer la production de ROS au niveau du complexe Iq de la chaîne respiratoire (Detaille, 2019); ce blocage va protéger les neurones dopaminergiques de la toxicité par le MPTP (comme montré sur le modèle aigu réalisé chez la souris, brevet international n°PCT/EP2016/071170 du 8 mars 2017). L’ATT peut être substituée par l’ATX qui correspond à la forme phénolique de l’ATT. D’autre part, la doxycycline présente (i) une activité anti-amyloïde en se liant aux protofibrilles, bloquant ainsi la production d’oligomères toxiques ainsi que la propagation interneuronale ( seed effect ) de ces oligomères toxiques (Gonzalez-Lizarraga, 2017), mais également (ii) s’oppose à la réaction inflammatoire qui accompagne l’activation de la microglie (Bortolanza, 2018) et par ailleurs diminue la libération et l’expression des MPPs dans les neurones dopaminergiques (Bartolanza, 2018 ; Santa-Cecilia, 2019). Il est à noter que la doxycycline pourrait être remplacée, dans l’indication du traitement de la maladie de Parkinson, par la minocycline qui partage avec la doxycycline plusieurs propriétés utilisables dans l’indication proposée. Enfin, les inventeurs ont mis en évidence que l’utilisation de l’ATT seul a un effet significatif sur les signes de la maladie de Parkinson à une dose supérieure à celle à laquelle il est administré à savoir à une dose journalière de 75 mg maximum (voir posologie du Surfalem ®); ici dans le traitement de Parkinson, la dose envisagée est d’au moins 300 mg par jour. Ainsi, la présente invention concerne l’utilisation de l’ATT ou l’ATX, seul ou en combinaison avec une tétracycline anti-synucléine telle que la doxycycline ou la minocycline ou un de leurs dérivés pour le traitement de la maladie de Parkinson. Avantages de l’invention La présente invention constitue la première approche thérapeutique étiologique de la maladie de Parkinson. Elle permet une réversion des symptômes se maintenant sur le long terme (au moins 2 ans) et apporte donc un réel bénéfice au patient. Elle repose sur l’utilisation de molécules disponibles sur le marché et dont l’innocuité est établie de longue date, ce qui devrait faciliter son adoption par les médecins et les patients. DESCRIPTION DETAILLEE DE L’INVENTION Un premier objet de l’invention concerne l’utilisation d’une molécule inhibitrice de la production de ROS d’origine mitochondriale telle que l’anéthole trithione (ATT) ou son dérivé la 4-OH-anéthole trithione (ATX) pour traiter la maladie de Parkinson, dans laquelle la dose journalière est comprise entre 300 mg et 1200 mg. L’ATT et l’ATX sont deux inhibiteurs spécifiques des ROS d’origine mitochondriale. L’ATX correspond à la forme phénolique de l’ATT telle qu’elle est métabolisée par le foie, à la fois chez l’homme et chez l’animal. Cette forme 4-OH-anethole trithione a été décrite précédemment (Li et al., J Pharm Biomed Anal, 2008, 47: 612-617). La structure d’ATT étant conservée lors de cette métabolisation, il y a tout lieu de penser que l’activité antiROS portée par ATT est retrouvée dans ATX, ce d’autant qu’après administration orale qui est actuellement la forme commercialisée, l’essentiel du produit circulant retrouvé est l’ATX (Yu, 2011). De plus, l’ATX porte un groupement phénol en para qui permet la formation d’esters. Dans un mode de réalisation particulier, l’ATX est utilisé sous sa forme estérifiée, par exemple sous forme d’ester: de phosphate, d’éthylidenephosphate, de sulfate, d’hémisuccinate, d’acétate, de propionate, d’isobutyrate, d’hexanoate, de pivalate, d’éthoxycarbonate, de nicotinate, ou encore d’ester d'amino-acides comme la glycine, diéthylglycine ou valine ester, et la liste n’est pas limitative. La dose proposée est nettement supérieure aux doses proposées dans l’art antérieur pour traiter des maladies dont l’atteinte est périphérique. En effet, la dose de 300 mg à 1200 mg par jour est considérée comme nécessaire pour permettre à la molécule active d’atteindre les neurones après passage de la barrière hémato-céphalique. Cette dose peut être ajustée en fonction du stade de la maladie et/ou du patient par exemple à 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg ou 1200 mg par jour. Il est préféré d’administrer cette dose en 3 ou 4 prises reparties à intervalles réguliers sur la journée afin d’assurer autant que possible un taux constant d’ATT ou d’ATX dans les neurones dopaminergiques, cellules-cibles dans cette pathologie. De manière préférée, l’administration est répartie en 3 prises pour le confort de vie du patient. Les doses pour l’ATX sont les mêmes que celles proposées pour ATT dans la mesure où ATX est porteur de l’essentiel de l’activité d’ATT puisque ATT se métabolise presqu’immédiatement et totalement en ATX via une O-déméthylation, au point qu’on ne retrouve quasiment pas d’ATT dans les urines des 24h (He J. et al. J Pharm Biomed Anal. 2011, 54 : 551-556 ; Li TM. et al. Anal Chim Acta 2007, 594 : 274-278; Li WY. et al. J Pharm Biomed Anal. 2008, 47 : 612-617). L’ATT ou l’ATX peut être administré chez un patient traité par la L-DOPA. Un deuxième objet de l’invention concerne l’utilisation d’une association de (i) une molécule inhibitrice de la production de ROS d’origine mitochondriale telle que l’ATT ou son dérivé l’ATX et de (ii) une tétracycline anti-synucléine telle que la doxycycline, la minocycline ou d’un de leurs dérivés, pour traiter la maladie de Parkinson. Par «dérivés de la doxycycline», on entend la 9-amino-doxycycline et la 9-aminométhyl-doxycycline, et leurs dérivés acylés respectifs, ainsi que la 9-amino-4-dédiméthylamino-doxycycline et la 9-aminométhyl-4-dédiméthylamino-doxycycline, et leurs dérivés acylés respectifs. Par «dérivés de la minocycline», on entend la 9-amino-minocycline et la 9-aminométhyl-minocycline, et leurs dérivés acylés respectifs. Dans un mode de réalisation particulier de cette utilisation, la dose journalière d’ATT ou son dérivé l’ATX est comprise entre 300 mg et 1200 mg et la dose journalière de doxycycline ou de minocycline ou d’un de leurs dérivés est comprise entre 30 mg et 200 mg. Les doses peuvent varier selon le stade de la maladie et/ou le patient. La dose de doxycycline ou de minocycline peut par exemple être comprise entre 30mg et 60 mg, ou entre 60 mg et 90 mg ou entre 90 mg et 120 mg ou encore entre 120 mg et 200 mg par jour. Cette dose journalière est repartie en 3 ou 4 doses, de préférence en 3 doses. Dans un mode de réalisation préféré, l’association comprend l’ATT et la doxycycline. Cette association de molécules peut être administrée chez un patient sous traitement par la L-DOPA. Ces deux traitements peuvent être considérés comme complémentaires, l’association ATT/ATX – doxyclycline/minocycline permettant d’inhiber deux mécanismes d’action majeurs de la maladie de Parkinson alors que la L-DOPA vient compenser la perte de fonction des neurones dopaminergiques. Ainsi, les deux traitements peuvent agir de manière complémentaire, d’une part sur la cause de la perte des neurones dopaminergiques et d’autre part sur le niveau de dopamine pour atténuer les symptômes présents. Le fait de combiner ces deux traitements peut être tout à fait avantageux, surtout en cas d’échappement d’une des voies thérapeutiques ciblées. Un troisième objet de l’invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une molécule inhibitrice de la production de ROS d’origine mitochondriale telle que l’ATT ou de l’ATX, une tétracycline anti-synucléine telle que la doxycycline ou la minocycline ou l’un de leurs dérivés, et des excipients. Une telle composition peut être formulée de sorte à permettre 3 prises médicamenteuses par jour. A titre d’exemple, une telle composition peut comprendre entre 100 mg et 400 mg d’ATT ou ATX et entre 10 mg et 65 mg de doxycycline ou de minocycline ou de l’un de leurs dérivés. Dans un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique comprend de l’ATT et de la doxycycline. Un quatrième objet de l’invention concerne l’utilisation d’une composition pharmaceutique comprenant (i) une molécule inhibitrice de la production de ROS d’origine mitochondriale telle que l’ATT, (ii) une tétracycline anti-synucléine telle que la doxycycline ou la minocycline ou l’un de leurs dérivés, et (iii) des excipients pour traiter la maladie de Parkinson. Cette composition peut être administrée à un patient traité par la L-DOPA, notamment chez un patient présentant des symptômes malgré une prise médicamenteuse de L-DOPA. Un cinquième objet de l’invention concerne une chimère, entre (i) l’ATX et (ii) un dérivé de tétracycline anti-synucléine telle que la doxycycline ou la minocycline. Par «chimère»,aussi appelé produit de condensation, on entend la molécule qui se forme après une réaction de condensation entre la 4-OH-anétholetrithione (ATX) et l’un des dérivés en position 9de la doxycycline ou de la minocycline. Dans un mode de réalisation préféré, la chimère comprend la conjugaison de l’ATX avec un dérivé de la doxycycline. La présente invention sera mieux comprise à la lecture des exemples qui suivent, fournis à titre d’illustration et ne devant en aucun cas être considérés comme limitant la portée de la présente invention. DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1: Représentation graphique de l’approche thérapeutique objet de l’invention combinant l’inhibition de deux voies impliquées dans la maladie de Parkinson; ces voies créent une boucle vicieuse associant les ROS mitochondriaux et les oligomères toxiques issus de l’α-synuclein présente dans les terminaisons présynaptiques, et qui s’auto-entretient. D’après ESK El Sayed, 2018 etRM Meade, 2019. Figure 2: Vue schématique du mécanisme de mort cellulaire observé au niveau neuronal dans la maladie de Parkinson; d’après Bortolanza, 2018; El Sayed, 2018; Guo, 2018; Liu, 2018: Mead, 2019; Santa-Cecilia, 2019. (Abréviations: ETC – Electron Transport Chain; MMP – Matrix metalloproteinase; mPTP – mitochondria permeability transition pore; mtDNA – ADN mitochondrial; ROS – Reactive Oxygen Species). EXEMPLE : Description d’un cas clinique Cette solution thérapeutique a été testée chez un homme âgé de 69 ans atteint de la maladie de Parkinson. Un historique des évènements sur 2 ans est présenté ans ci-après: Etape 1 : Effet de l’ATT sur les symptômes de la maladie de Parkinson Symptômes : Tout début 2018, surviennent les premières manifestations d’un Parkinson: tremblements de la main gauche, ralentissement de la marche, descente chaotique des escaliers, bascule du tronc vers l'avant accompagnée de douleurs dorso-lombaires à type de contractures musculaires, ainsi que les prémices de divers désordres non moteurs patents (repli sur soi, indifférence, prises de décision difficile, perte de la joie de vivre, dépression...), constipation, hypo-osmie. Dans un 1 er temps, l’ATT a été testé en monothérapie. Traitement: S’est posé alors le problème du choix de la dose à employer. Le patient prend déjà de l’ATT pour traiter un problème d’hypertrophie bénigne de la prostate (cf. brevet WO2019/O73173) et l’utilise avec la plus grande satisfaction à la dose de 3cp à 25mg, donnée matin et soir, mais dose qui s’avère de fait insuffisante pour prendre en charge une maladie de Parkinson. Il est suspecté un problème de passage de la barrière hémato-encéphalique et il est décidé d’augmenter de 4 fois cette dose en la répartissant en 4 prises journalières, soit 4 x 6 comprimés /jour (équivalent à 600 mg/jour), ceci, de façon à réduire au maximum les fluctuations de concentration (la demi-vie plasmatique d’ATT chez l’homme est de l’ordre de 3h). Résultat: De manière tout à fait spectaculaire, trois jours plus tard, tous les signes cliniques ont disparu, excepté les tremblements, l’hypo-osmie et la constipation. Ces premiers résultats constituent la première preuve de concept de l’action bénéfique de l’ATT sur la maladie de Parkinson. De manière corrélée, ils confirment l’hypothèse émise selon laquelle les ROS, notamment mitochondriaux, sont impliqués dans la maladie de Parkinson. Etape 2: Effet de l’association de l’ATT et de la doxycycline Symptômes : En avril-mai 2019, une fatigabilité inhabituelle se manifeste lors de l’exécution de tâches pénibles. En juillet 2019, apparition de troubles de l’équilibre dans un contexte de profonde fatigue qui justifie l’introduction du Sinemet ® ; la L-DOPA règle le problème des pertes d’équilibre mais les tremblements de la main ne sont que légèrement améliorés et la fatigabilité persiste tout comme une difficulté à accélérer la marche, et, persiste également la constipation. Une micrographie apparaît. Traitement : Devant une fatigabilité qui s’aggrave, il est décidé, le 19 décembre 2019, d’ajouter de la doxycycline à la dose de 50mg toutes les 6h, dose sensée assurer des concentrations stables dans le LCR de l’ordre de 0.9μM/L (Dotevall, 1989; Karlsson, 1996), soit environ 3 fois ce que recommande Gonzalez-Lizzaraga (2017). Résultats : Cinq jours plus tard, les problèmes de fatigabilité ont considérablement régressé et la marche parvient à être plus rapide; à J10, l’impression de fatigabilité a disparu et la marche est pratiquement revenue à la normale tandis que le tremblement de la main n’est quasiment plus perceptible. A un mois de traitement, les douleurs de dos sont devenues exceptionnelles et la micrographie a disparu. Parallèlement, les doses de Sinemet ont pu être diminuées de 20-25%. Enfin, depuis le 15 janvier 2020, la posologie a été aménagée en 3 administrations par jour [3 fois 8 comprimés d’ATT à 25mg + 3 fois 50mg de doxycycline] sans perte des bénéfices du traitement. Il est important d’ajouter qu’aucun effet secondaire notable n’a été relevé au cours de ces presque deux années de traitement, si ce n’est un météorisme intestinal lié à la prise d’ATT. Conclusion: L’échappement au traitement par ATT puis, la récupération observée après recours à la doxycycline, constituent une première validation de la réalité de ces deux cibles, ROS et oligomères toxiques de l’α-synuclein, qui coopèrent dans un processus conduisant à la mort des neurones dopaminergiques centraux. Cette coopération implique donc que la thérapeutique choisie, pour être pleinement efficace et durable dans le temps, soit dirigée contre chacune de ces deux cibles à la fois. Association de (i) une molécule inhibitrice de la production de ROS d’origine mitochondriale telle que l’anéthole trithione ou son dérivé la 4-OH-anéthole trithione et de (i) une tétracycline anti-synucléine telle que la doxycycline, la minocycline ou de l’un de leurs dérivés pour son utilisation dans le traitement de la maladie de Parkinson. Association selon l’une des revendications 1 ou 2 pour son utilisation selon la revendication 1 dans laquelle l’ATT est associée à la doxycycline. Composition pharmaceutique comprenant (i) une molécule inhibitrice de la production de ROS d’origine mitochondriale telle que l’anéthole trithione ou de son dérivé la 4-OH-anéthole trithione, (ii) et une tétracycline anti-synucléine telle que la doxycycline, la minocycline ou un de leurs dérivés, et (iii) des excipients. Composition pharmaceutique selon la revendication 3 comprenant entre 100 mg et 400 mg d’anéthole trithione ou de son dérivé la 4-OH-anéthole trithione et entre 10 mg et 65 mg de doxycycline, de minocycline ou d’un de leurs dérivés. Composition pharmaceutique selon l’une des revendications 3 ou 4 comprenant de l’ATT et de la doxycycline. Composition selon l’une des revendications 3 à 5 pour son utilisation dans le traitement de la maladie de Parkinson. Chimère entre (i) l’ATX et (ii) un des dérivés en C9 de la doxycycline ou de la minocycline.