Brevet FR3108503A1 — publié le 20211001

Composition pharmaceutique active contre une infection virale du type coronavirus L’invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un support pharmaceutique et une quantité d’agent actif contre une infection virale d’un corps humain ou animal par un virus du type coronavirus dont le SRAS-CoV, le MERS-CoV et le SARS-SoV-2 provoquant la maladie du Covid-19. La composition comprend un alcaloïde de naphthylisoquinoline ou un mélange d’alcaloïdes de naphthylisoquinoline ou de leurs dérivés. L’invention concerne un procédé de traitement ou de prévention d’une infection virale comprenant une étape d’administration par voie orale ou par injection d’une telle composition pharmaceutique. Composition pharmaceutique active contre une infection virale du type coronavirus Domaine technique de l'invention La présente invention concerne une composition pharmaceutique active contre une infection virale du type coronavirus ainsi qu’un procédé de traitement ou de prévention d’une infection virale du corps humain ou animal par un virus du type coronavirus. Art antérieur Les coronavirus forment une famille de virus dont certains peuvent infecter les humains entraînant le plus souvent des symptômes bénins de type rhume. Ce n’est cependant pas le cas de tous les coronavirus et certains peuvent entraîner des épidémies graves. Il convient de citer, sans être exhaustif, le SRAS-CoV, le MERS-CoV et le SRAS-CoV2 provoquant la pandémie Covid-19. Il n'y a pas encore de vaccins ou de médicaments antiviraux pour prévenir ou traiter les infections à coronavirus pour les humains ou animaux, notamment en ce qui concerne le SRAS-CoV2. Des premières recherches ont cependant montré qu’un médicament connu pour traiter le paludisme et appelé chloroquine s’avérait efficace pour la prévention d’une infection virale de type SRAS-CoV2. La chloroquine est un anti-paludéen de la famille des amino-4-quinoléines. Elle a été largement commercialisée sous forme d’hydroxychloroquine ou de sels. La chloroquine est avec la quinine, dont elle est un substitut synthétique, le traitement qui a été le plus employé, en préventif comme en curatif, contre le paludisme. Une récente étude clinique publiée le 19 février 2020 dans la revue Bioscience Trends par les chercheurs Jianjun Gao, Zhenxue Tian et Xu Yang, basée sur un large échantillon de patients traités a démontré que le phosphate de chloroquine était plus efficace que le traitement reçu par un groupe témoin pour contenir l'évolution de la pneumonie, améliorer l'état des poumons, faire redevenir les patients négatifs au virus SRAS-CoV2 et raccourcir la durée de leur maladie. Un traitement de 500 mg de chloroquine par jour pendant dix jours serait ainsi suffisant pour traiter la maladie Covid-19. L’administration de chloroquine, soit par voie orale ou injection, présente cependant des effets secondaires, n’est pas sans toxicité et la dose de traitement curatif du Covid-19 est relativement élevée comparée à la prise de chloroquine contre le paludisme. Il a été fréquemment cité comme effets indésirables de la chloroquine en traitement curatif, des céphalées, nausées, risques d’abcès au point d’injection et de choc anaphylactique aux sulfites avec la forme injectable. Des risques cardiaques ont aussi été évoqués sans que cela soit formellement prouvés. Dans un traitement anti-paludéen, il a donc été proposé de remplacer la chloroquine ou de la combiner avec d’autres médicaments. Le document EP-B1-0 741 569 propose ainsi d’utiliser des alcaloïdes de naphthylisoquinoline et leurs dérivés en tant que composition pharmaceutique présentant une activité anti-paludéenne et des procédés d'utilisation des composés pour le traitement ou la prévention du paludisme. Cependant, dans ce document cantonné uniquement au traitement ou à la prévention du paludisme, il n’y a aucun enseignement ou suggestion qu’un alcaloïde de naphthylisoquinoline pur, ni une composition pharmaceutique spécifique de ce type d’alcaloïde, aurait une quelconque activité médicamenteuse contre les virus et notamment les coronavirus. Le document CN-A-110437149 enseigne qu’une isoquinoline présente une activité anti-tumoral et peut servir d’inhibiteur de croissance de cellules cancéreuses pulmonaires. Ce document ne traite cependant pas d’une activité d’une isoquinoline contre les virus et notamment les coronavirus. Par conséquent, le problème à la base de l’invention est, de trouver un médicament prévenant ou traitant une maladie du corps humain ou animal provoquée par un virus du type coronavirus. A cet effet, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un support pharmaceutique et une quantité d’agent actif contre une infection virale d’un corps humain ou animal par un virus du type coronavirus dont le SRAS-CoV, le MERS-CoV et le SARS-SoV-2 provoquant la maladie du Covid-19, caractérisée en ce qu’elle comprend un alcaloïde de naphthylisoquinoline ou un mélange d’alcaloïdes de naphthylisoquinoline ou de leurs dérivés. L’avantage d’une telle composition est sa toxicité moindre que celle de la chloroquine tout en présentant au moins la même efficacité médicamenteuse. Des essais sont en cours pour le prouver. De tels alcaloïdes de naphthylisoquinoline étaient certes connus pour le traitement anti-paludéen de même que la chloroquine mais leur efficacité anti-virale n’avait jamais été expérimentée. Avantageusement, la composition comprend en outre une quantité efficace de chloroquine, hydroxychloroquine, quinine, méfloquine, phénantrène, artémisinine, artéméther, pyriméthamine, azithromycine, ces substances étant présentes dans la composition unitairement ou en combinaison. Il a été constaté qu’un effet de synergie existait de par la combinaison de plusieurs compositions majoritairement connues pour leur action anti-paludéenne ou d’un antibiotique du type de l’azithromycine du groupe des azalides. Avantageusement, la composition comprend en outre une quantité efficace d’une substance antivirale, notamment contre les virus de la grippe, en particulier la grippe A(H1N1)v. Il existe aussi une synergie résultant de l’emploi de substances antivirales traitant des virus voisins des coronavirus contagieux par voie respiratoire, étant donné que des complications pulmonaires peuvent résulter d’une infection Covid-19. Avantageusement, la composition comprend, prises unitairement ou en combinaison, une ou des naphthyl-isoquinolines, de préférence une naphtalène-tetrahydroisoquinoline dimère, une ou des dioncophyllines, une ou des michellamines A ou B ou leurs dérivés. Avantageusement, la naphthyl-isoquinoline est extraite d’une des espèces végétales de l’ancistrocladus, de dionchophyllaceae ou de triphyophyllum peltatum. Avantageusement, les dérivés d’alcaloïde de naphthylisoquinoline ou d’un mélange d’alcaloïdes de naphthylisoquinoline sont un ou des esters, des sulfonates ester ou des éthers, un O-diméthyle, des amides, des sulfamides, des amines ou un aryle. L’invention concerne aussi un procédé de traitement ou de prévention d’une infection virale du corps humain ou animal par un virus du type coronavirus dont le SRAS-CoV, le MERS-CoV et le SARS-SoV-2, caractérisé en ce qu’il comprend une étape d’administration par voie orale ou par injection sur l’humain ou l’animal d’une composition pharmaceutique telle que précédemment décrite. Avantageusement, le traitement est limité à une ou deux semaines. Avantageusement, la dose d’administration par voie orale est comprise entre 100 et 800 milligrammes en une ou plusieurs prises pour un traitement curatif et entre 50 et 350 milligrammes pour un traitement prophylactique de prévention. La dose d’administration peut varier selon la taille du patient traité et selon qu’il est humain ou animal. Cette dose peut varier si elle est prise en combinaison avec d'autres médicaments. La dose peut aussi tenir compte de la pharmocinétique de la composition étant donné que les alcaloïdes de naphthylisoquinoline ou leurs dérivés peuvent présenter des efficacités et des cinétiques de traitement différentes. Description détaillée de l'invention En avant-propos, il est rappelé la formule chimique de la chloroquine : La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un support pharmaceutique et une quantité d’agent actif contre une infection virale d’un corps humain ou animal par un virus du type coronavirus dont le SRAS-CoV, le MERS-CoV et le SARS-SoV-2 provoquant la maladie du Covid-19. Cette composition pharmaceutique comprend un alcaloïde de naphthylisoquinoline ou un mélange d’alcaloïdes de naphthylisoquinoline ou de leurs dérivés. Les alcaloïdes sont des molécules à bases azotées, le plus souvent hétérocycliques, très majoritairement d'origine végétale. Ils peuvent se présenter sous forme de molécules organiques hétérocycliques azotées basiques. La chloroquine est aussi une molécule organique hétérocyclique avec comme hétéro-atome un atome d’azote. De manière générale, la structure de base des alcaloïdes de naphtylisoquinoléine comprend un système biaryle, par exemple un assemblage de deux composés aromatiques avec des groupes aryl, les deux composés aromatiques étant reliés par une liaison simple. Le système biaryle peut consister en un naphtalène et une isoquinoléine ou une fraction isoquinoléine dihydrogénée ou tétrahydrogénée avec un groupe méthyl. Parmi les alcaloïdes de naphthylisoquinoline, il est possible de citer, sans que cela soit exhaustif, les dioncophyllines A, B et C, ou leurs dérivés comme les dioncophyllacines, les épi-dioncophyllines, les N-méthyl-dioncophyllines et leurs dérivés -O-déméthyl-, les benzyl-dioncophyllines, les michellamines A et B, les ancistrobrevines A, B et D et leurs dérivés, les dioncopeltines, les dioncolactones, les ancistrocladines. Référence sera faite aux divers articles de Gerhard Bringmann publiés dans des revues scientifiques et cités dans le document EP-B1-0741 569 précédemment mentionné pour les caractéristiques spécifiques des alcaloïdes de naphthylisoquinoline. Les dérivés d’alcaloïde de naphthylisoquinoline ou d’un mélange d’alcaloïdes de naphthylisoquinoline peuvent être un ou des esters, des sulfonates ester ou des éthers, un O-diméthyle, des amides, des sulfamides, des amines ou un aryle, ce qui n’est pas limitatif. La composition pharmaceutique peut comprendre en outre une quantité efficace de chloroquine, hydroxychloroquine, quinine, méfloquine, phénantrène, artémisinine, pyriméthamine et artéméther, avantageusement combiné avec de la luméfrantrine. Ces substances peuvent être présentes dans la composition pharmaceutique unitairement ou en combinaison et sont connues pour leur action anti-paludéenne mais leur activité anti-virale n’était pas connue. Il peut aussi être possible d’adjoindre dans la composition pharmaceutique un antibiotique, de préférence un antibiotique macrolide du groupe des azalides. L'azithromycine dérivée de l'érythromycine est préférée. Un tel antibiotique peut traiter des complications pulmonaires résultant d’une infection Covid-19. La composition pharmaceutique peut comprendre en outre une quantité efficace d’une substance antivirale, notamment contre les virus de la grippe, en particulier la grippe A(H1N1)v. On peut citer l’oseltamivir et le zanamivir, inhibiteurs de la neuraminidase. Il est possible aussi d’utiliser de l’amantadine et/ou de la rimantadine qui sont des inhibiteurs M2. La composition pharmaceutique peut comprendre, prises unitairement ou en combinaison, une ou des naphthyl-isoquinolines, de préférence une naphtalène-tetrahydroisoquinoline dimère, une ou des dioncophyllines, une ou des michellamines A ou B ou leurs dérivés. Dans un but purement illustratif, la formule chimique d’une tetrahydroisoquinoline est donnée ci-dessous. La formule chimique d’une dioncophylline A est donnée ci-dessous La formule chimique d’une michellamine B est donnée ci-dessous Avantageusement, la naphthyl-isoquinoline est extraite d’une des espèces végétales de l’ancistrocladus, de dionchophyllaceae ou de triphyophyllum peltatum. Ces plantes poussent principalement en milieu tropical ou équatorial, notamment en Afrique de l’Ouest. L’extraction peut se faire à partir d’une plante séchée avec un solvant organique afin d’obtenir un extrait de départ à partir duquel on obtient une fraction base organique brute soumise à une chromotographie de partition centrifuge. La substance, par exemple la naphtyl-isoquinoline, avantageusement une naphtalène-tetrahydroisoquinoline est alors isolée en colonne de chromotographie liquide en phase amino-liée qui est une technique de séparation analytique et/ou préparatrice de molécules présentes dans un mélange. L’invention concerne aussi un procédé de traitement ou de prévention d’une infection virale du corps humain ou animal par un virus du type coronavirus dont le SRAS-CoV, le MERS-CoV et le SARS-SoV-2. Le procédé comprend une étape d’administration par voie orale ou par injection sur l’humain ou l’animal d’une composition pharmaceutique telle que précédemment décrite, c’est-à-dire comprenant un alcaloïde de naphthylisoquinoline ou un mélange d’alcaloïdes de naphthylisoquinoline ou de leurs dérivés. Ce traitement peut être limité à une ou deux semaines. Pour une prise orale, la dose d’administration par voie orale peut être comprise entre 100 et 800 milligrammes répartie en une ou plusieurs prises pour un traitement curatif et entre 50 et 350 milligrammes pour un traitement prophylactique de prévention. L’invention n’est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et illustrés qui n’ont été donnés qu’à titre d’exemples. Composition pharmaceutique comprenant un support pharmaceutique et une quantité d’agent actif contre une infection virale d’un corps humain ou animal par un virus du type coronavirus dont le SRAS-CoV, le MERS-CoV et le SARS-SoV-2 provoquant la maladie du Covid-19, caractérisée en ce qu’elle comprend un alcaloïde de naphthylisoquinoline ou un mélange d’alcaloïdes de naphthylisoquinoline ou de leurs dérivés. Composition selon la revendication précédente, laquelle comprend en outre une quantité efficace de chloroquine, hydroxychloroquine, quinine, méfloquine, phénantrène, artémisinine, artéméther, pyriméthamine, azithromycine, ces substances étant présentes dans la composition unitairement ou en combinaison. Composition selon l’une quelconque des deux revendications précédentes, laquelle comprend en outre une quantité d’une substance antivirale contre les virus de la grippe. Composition selon la revendication précédente, dans laquelle ladite substance antivirale contre les virus de la grippe est effective contre la grippe A(H1N1)v. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, laquelle comprend une ou des naphthyl-isoquinolines, de préférence une naphtalène-tetrahydroisoquinoline dimère, une ou des dioncophyllines, une ou des michellamines A ou B ou leurs dérivés, ces substances étant présentes dans la combinaison unitairement ou en combinaison. Composition selon la revendication précédente, dans laquelle la naphthyl-isoquinoline est extraite d’une des espèces végétales de l’ancistrocladus, de dionchophyllaceae ou de triphyophyllum peltatum. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle les dérivés d’alcaloïde de naphthylisoquinoline ou d’un mélange d’alcaloïdes de naphthylisoquinoline sont un ou des esters, des sulfonates ester ou des éthers, un O-diméthyle, des amides, des sulfamides, des amines ou un aryle. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications précédentes pour une utilisation par administration orale ou injection dans le traitement ou la prévention d’une infection virale du corps humain ou animal par un virus du type coronavirus dont le SRAS-CoV, le MERS-CoV et le SARS-SoV-2.