Brevet FR3113237A1 — publié le 20220211

PRODUIT POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES VIRALES PAR VOIE NASALE L’invention concerne un produit pour le traitement par voie nasale de maladies virales, comme le COVID-19. Le produit comprend un hydrogel comprenant du glycérol, un carbomère, et éventuellement un mucopolysaccharide. PRODUIT POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES VIRALES PAR VOIE NASALE La présente invention concerne un produit pharmaceutique pour le traitement par voie nasale de maladies virales, notamment le COVID-19. Ce produit est un hydrogel comprenant un carbomère, des polyols et éventuellement un mucopolysaccharide. Le traitement des infections virales respiratoires par pulvérisation nasale d’une composition liquide comprenant un mélange de kappa-carragenane, de chlorure de sodium et de sorbitol a été décrit dans la demande WO 2017/009351. Cependant, les concentrations en chlorure de sodium sont très élevées dans les produits proposés, et provoquent une irritation de la muqueuse nasale, ce qui est très préjudiciable lorsque la muqueuse est fragilisée par une infection. De plus, sous la force du jet, la pulvérisation de la composition propulse les virus présents dans les fosses nasales vers les voies pulmonaires, et risque d’aggraver la maladie à traiter. Le besoin subsiste de disposer d’un traitement viral par voie nasale plus efficace. Description générale de l’invention L’invention répond à ce besoin en proposant un produit pharmaceutique comprenant essentiellement de l’eau, du glycérol, un carbomère et éventuellement un mucopolysaccharide. Il a été découvert de façon surprenante que le produit selon l’invention permet de soigner et d’éviter les maladies virales. Le produit de l’invention permet avantageusement de limiter l’infection en créant un film qui empêche le virus de se fixer sur les cellules de la muqueuse nasale et d’amorcer le cycle d’infection et de réplication. Le produit empêche le virus de pénétrer les cellules de l’épithélium nasal et de les infecter. Il permet également d’éviter une déshydratation de la muqueuse nasale inflammée, sans perturber l’élimination du mucus. Le produit permet ainsi de limiter l’entrée du coronavirus par le nez, et de limiter sa dissémination dans les voies respiratoires, notamment dans la trachée et les poumons, lors de l’inspiration. Il permet d’éviter une aspiration des sécrétions contaminantes provenant des voies respiratoires supérieures, dans les poumons. L'épithélium des voies nasales est protégé de la déshydratation et des virus inhalés par la sécrétion de mucus, qui constitue une barrière physique et un filtre pour empêcher les corps étrangers d'atteindre les alvéoles pulmonaires. Le produit de l’invention permet de protéger les cellules ciliées de l’infection, sans bloquer la sécrétion de mucus par les cellules calciformes. Enfin, il n’augmente pas la consistance du mucus et ne perturbe pas son évacuation. Le traitement de la maladie est efficace dès les premiers jours de l’infection et il est facile à administrer. De nombreuses maladies virales, dont la maladie Covid-19, se manifestent principalement par une atteinte pulmonaire des bronches, des bronchioles et des alvéoles. La maladie du Covid-19 peut évoluer en syndrome de détresse respiratoire aiguë. Le produit de l’invention agit en amont de l’infection des cellules pulmonaires en limitant l’entrée du virus dans l’organisme au niveau du nez, plus précisément en évitant sa fixation et sa réplication dans les cellules épithéliales des fosses nasales. Le produit de l’invention permet de supprimer totalement la présence des virus. Il est donc beaucoup plus efficace que les produits de l’art antérieur dits « anti-viraux » qui diminuent la charge virale sans éliminer totalement le virus. Les produits de l’art antérieur utilisés pour traiter les maladies virales par voie nasale présentent une activité anti-virale permettant de réduire le nombre de virus, sans pour autant les éliminer complètement. Le produit de l’invention peut également être utilisé pour lutter contre les infections provoquées tout type de virus se fixant sur la muqueuse nasale, notamment d’autres coronavirus que le SARS-CoV-2 comme le SARS-CoV, des rhinovirus, des métapneumovirus, des virus syncytiaux, le virus de la grippe saisonnière et des adénovirus. Description détaillée de l’invention L’invention a donc pour objet un produit pharmaceutique pour son utilisation dans le traitement ou la prévention des symptômes respiratoires de la maladie du Covid-19 chez l’homme, ledit produit comprenant de l’eau et un hydrogel à base de glycérine et d’un carbomère, ledit produit étant administré sur l’épithélium respiratoire. Il a en effet été découvert de façon surprenante que le produit de l’invention est bien plus efficace que les produits administrés par voie nasale proposés dans l’art antérieur pour traiter les maladies virales. L’eau représente de préférence de 70% à 98% en masse, de préférence de 85% à 95% en masse de la masse du produit. Dans un mode de mise en œuvre, le produit de l’invention comprend plus de 90% en masse, de préférence de plus de 95% en masse et de préférence encore de plus de 99% en masse, d’un mélange constitué de l’hydrogel auquel on pourra éventuellement ajouter de l’eau. L’hydrogel représente de préférence de 10% à 30% en masse de la masse du produit. L’hydrogel contient essentiellement de la glycérine et un carbomère. On peut y ajouter des polyols. Le carbomère est un composé de dénomination INCI carbomer. Il peut avoir comme numéros CAS suivants: 9007-20-9, 9003-01-4, 76050-42-5, 9062-04-8, 9007-16-3 ou 9007-17-4. Le carbomère comprend de préférence de 55% à 70% de groupements acide carboxylique. Dans un mode de réalisation, le carbomère est un homopolymère de l’acide acrylique réticulé avec un éther allylique du pentaérythritol ou avec un éther allylique de saccharose. La viscosité du carbomère, mesurée à 0.5% en masse, à pH 7.5 et 25°C (Brookfield RVT, 20 tours/min), va de préférence de 35 000 cps à 70 000 cps, et de préférence encore de 40 000 cps à 60 000 cps. Dans un cas particulier, le carbomère est un homopolymère de l’acide acrylique réticulé avec un éther allylique du pentaérythritol dont la dénomination, selon la pharmacopée américaine est Carbomer Homopolymer Type C. Un tel carbomère est disponible dans le commerce sous la référence Carbopol® 980. Dans l’hydrogel, le ratio massique entre le carbomère et la glycérine dans l’hydrogel est compris de préférence compris entre 5/100 et 20/100. On préfère par exemple que le carbomère représente entre 0.5% et 2% en masse de l’hydrogel. Le glycérol représente de préférence de 30% en masse à 60% en masse de l’hydrogel, de préférence encore de 35% à 55% en masse de l’hydrogel. L’hydrogel peut contenir outre le glycérol et le carbomère, au moins un polyol non hydroxylé différent du glycérol, de préférence choisi dans le groupe constitué par les polyéthylène-glycols non hydroxylés et les 1,2-alcane-diols. On pourra utiliser le 1,2-octanediol à titre de 1,2-alcane-diol. On préfère utiliser des polyols non hydroxylés, car il a été découvert que les polyols hydroxylés peuvent s’avérer très irritants pour la muqueuse nasale. Le produit de l’invention contient de préférence moins de 1% en masse, de préférence encore moins de 0.1% en masse d’un polyol hydroxylé. Le produit de l’invention en est avantageusement dépourvu. Les polyéthylène-glycols utilisés dans le produit de l’invention ont de préférence une masse moléculaire en masse allant de 200 g/mol à 1000 g/mol. On préfère également que le rapport massique entre le glycérol et le(s) polyol(s) non hydroxylé(s), en particulier le rapport massique entre le glycérol et le polyéthylène-glycol, soit compris entre 1/1 et 3/1. L’hydrogel contient de préférence de 10% à 40% en masse d’eau, de préférence encore de 20% à 30% en masse d’eau. Selon un mode de réalisation, l’hydrogel est constitué d’eau, de glycérol, de l’homopolymère de l’acide acrylique réticulé avec un éther allylique du pentaérythritol, à titre de carbomère, et d’au moins un polyol non hydroxylé. L’hydrogel peut être fabriqué en mettant le carbomère, en particulier l’homopolymère d’acide acrylique réticulé avec un éther allylique du pentaérythritol, en suspension dans un mélange comprenant de l’eau et du glycérol, notamment un mélange constitué d’eau, de glycérol et éventuellement d’au moins un polyol non hydroxylé. Dans un exemple particulier, le produit de l’invention est constitué à plus de 99% en masse d’eau et de l’hydrogel, l’hydrogel étant constitué de glycérol, d’un homopolymère de l’acide acrylique réticulé avec un éther allylique du pentaérythritol, d’au moins un polyol non hydroxylé, et éventuellement d’un mucopolysaccharide. De façon avantageuse, le produit de l’invention ne contient pas de composés anti-inflammatoires stéroïdiens ou non stéroïdiens généralement utilisés dans l’art antérieur. Il a en effet été découvert de façon surprenante, que le produit de l’invention est doté d’une activité anti-inflammatoire sur la muqueuse nasale, en l’absence de tout principe actif pénétrant dans le métabolisme. Le pH du produit de l’invention va de préférence de 5.5 à 6.5, et peut être de l’ordre de 6.0. Selon un mode de réalisation particulier, l’hydrogel comprend un mucopolysaccharide. Les mucopolysaccharides, conformément à la définition qui en est donnée dans le dictionnaire de l’Académie de Médecine portent également le nom de glycosaminoglycanes. Ils sont formés d’unités de répétition issues d’un ose (le galactose ou un acide uronique tel que l’acide iduronique ou l’acide glucuronique) et d’un disaccharide comprenant une hexosamine sulfatée ou non. Parmi les mucopolysaccharides que l’on peut utiliser dans le cadre de l’invention figurent l'acide hyaluronique, les chondroïtines-sulfate, les héparanes-sulfate, l'héparine, les dermatanes-sulfate et les kératanes-sulfate. Les mucopolysaccharides sulfatés peuvent être liés à des protéines par l'intermédiaire d'une courte séquence glycanique pour former un protéoglycane. Le mucopolysaccharide est avantageusement apporté dans le produit par un ingrédient d’origine naturelle le contenant. Un de ces ingrédients est le mucus purifié d’escargot. Le produit de l’invention peut contenir de 1% à 10% en masse de mucopolysaccharide(s), par exemple de l’ordre de 5% en masse. Le produit de l’invention contient avantageusement de très faibles quantités de conservateur(s), comme par exemple l’éthanol, l’éthylène-diamine-tétraacétique, le phénoxyéthanol, le sorbate de potassium et les parabens. Il en est de préférence essentiellement dépourvu, voir totalement dépourvu. En entend par « essentiellement dépourvu », une quantité ne dépassant pas 0.01% en masse. Contrairement à la plupart des produits utilisés dans l’art antérieur pour soigner les maladies touchant la muqueuse nasale, le produit de l’invention contient des quantités de chlorure de sodium inférieures à 0.1% en masse. Il en est avantageusement dépourvu, car le chlorure de sodium est irritant et desséchant pour les muqueuses nasales. Son pouvoir irritant est d’autant plus préjudiciable lorsque la muqueuse est inflammée. Le produit peut être sous toute forme adaptée à une administration nasale, de préférence sous une forme adaptée pour une application sur l’épithélium de l’oropharynx (arrière des fosses nasales). Le produit peut ainsi être appliqué à l’aide d’un moyen d’application local tel qu’un coton-tige jetable ou une canule. On préfère utiliser un coton-tige jetable dans le cadre de l’invention. La viscosité du produit est de préférence comprise entre 40 000 cps et 100 000 cps, par exemple entre 50 000 cps et 90 000 cps , lorsqu’elle est mesurée à 25°C avec un appareil Brookfield DV+PRO muni d’une aiguille RV06, à la vitesse de 3 tours par minutes, la mesure étant effectuée 1 minute après le début de la mise en rotation. Le produit est avantageusement administré dès les premiers symptômes de la maladie pour supprimer la charge virale et traiter la maladie. Le produit peut être administré en l’absence de tout symptôme pour prévenir une infection virale, en particulier pour prévenir une infection à coronavirus comme le Covid-19. Le produit de l’invention peut être fabriqué en au moins deux étapes, dont une première étape de fabrication de l’hydrogel de glycérol et de carbomère, et une deuxième étape de mélange éventuelle des autres ingrédients entrant dans la composition du produit avec l’hydrogel obtenu à l’issue de l’étape précédente. Dans le cadre de l’étape de fabrication de l’hydrogel, on prépare un mélange d’eau et de glycérol, le ratio massique entre le glycérol et l’eau étant de préférence compris entre 1/1 et 3/1, puis on disperse le carbomère dans ce mélange, de préférence sous agitation. On peut ensuite éventuellement ajouter le ou les polyol(s) non hydroxylé(s). Enfin, une solution de soude est ajoutée pour obtenir l’hydrogel. La deuxième étape peut comprendre l’ajout d’au moins un ingrédient choisi dans le groupe constitué par l’eau, un agent gélifiant, un mucopolysaccharide, un conservateur, un agent ajusteur de pH. Selon un mode de réalisation particulier, on ajoute de l’eau, un agent gélifiant et un agent ajusteur de pH. Selon un autre mode de réalisation particulier, on ajoute de l’eau, un agent gélifiant, un mucopolysaccharide, et un agent ajusteur de pH. L’invention est illustrée par l’exemple suivant. Exemple : Le produit selon l’invention est obtenu à partir des ingrédients suivants, les pourcentages étant en masse. On prépare l’hydrogel de glycérol et de carbomère, avant d’ajouter les autres ingrédients. Ingrédients utilisés : 10% de glycérol, 0.3% de Carbopol® 980 (Carbomer Homopolymer Type C), 2% de PEG 600, 5% de mucus purifié d’escargot, 0.1% de NaOH 10 N, et le complément à 100% d’eau purifiée. On disperse le carbomère dans la glycérine et une partie de l’eau sous agitation à température ambiante, puis on ajoute le PEG-400 et le NaOH pour former l’hydrogel de glycérol et de carbomère qui représente 12.4% du produit. On ajoute ensuite le mucus purifié d’escargot, et le reste de l’eau purifiée. Le produit peut éventuellement être filtré avant son conditionnement. Le produit est appliqué sur l’épithélium nasal à l’aide d’un coton-tige jetable chez plusieurs personnes présentant les premiers symptômes du COVID-19, à raison de trois à quatre fois par jour. Le produit permet d’éliminer tous les virus présents dans la fosse nasale. Produit pharmaceutique pour son utilisation dans le traitement ou la prévention des symptômes respiratoires de la maladie du Covid-19 chez l’homme, ledit produit comprenant un hydrogel de glycérol et d’un carbomère, ledit produit étant sous une forme adaptée pour être administré sur l’épithélium respiratoire. Produit pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le carbomère est un homopolymère de l’acide acrylique réticulé avec un éther allylique du pentaérythritol. Produit pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 2, caractérisé en ce que l’hydrogel est fabriqué en mettant l’homopolymère d’acide acrylique réticulé avec un éther allylique du pentaérythritol, en suspension dans un mélange comprenant de l’eau et du glycérol. Produit pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 2, caractérisé en ce l’hydrogel est constitué d’eau, de glycérol, de l’homopolymère de l’acide acrylique réticulé avec un éther allylique du pentaérythritol, et d’au moins un polyol non hydroxylé. Produit pharmaceutique pour son utilisation selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le ratio massique entre le carbomère et la glycérine dans l’hydrogel est compris entre 5/100 et 20/100. Produit pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que l’hydrogel représente de 10% à 30% en masse de la masse du produit. Produit pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce qu’il comprend plus de 90% en masse d’un mélange constitué de l’hydrogel auquel on pourra éventuellement ajouter de l’eau. Produit pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce qu’il contient en outre un mucopolysaccharide. Produit pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication précédente, caractérisé en ce que le mucopolysaccharide est dans une concentration comprise entre 1 % en masse et 10 % en masse de la masse du produit. Produit pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 6, caractérisé en ce que le mucopolysaccharide est choisi parmi l'acide hyaluronique, les chondroïtines-sulfate, les héparanes-sulfate, l'héparine, les dermatanes-sulfate et les kératanes-sulfate. Produit pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 6, caractérisé en ce que le mucopolysaccharide est du mucus purifié d’escargot. Produit pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le produit est sous une forme adaptée pour être administré sur l’épithélium de l’oropharynx.