Brevet FR3102357A1 — publié le 20210430

La présente invention a pour objet des analogues de N -acyl homosérine lactones (AHLs) et des compositions pharmaceutiques les comprenant. Elle concerne également leur utilisation dans le traitement des maladies inflammatoires de l’épithélium. ANALOGUES DE N-ACYL-HOMOSERINE LACTONES ET COMPOSITION PHARMACEUTIQUE LES COMPRENANT L’invention concerne des analogues de N -acyl-homosérine lactones (AHLs) et des compositions pharmaceutiques les comprenant. Elle concerne également leur utilisation dans le traitement des maladies inflammatoires de l’épithélium. Les maladies inflammatoires de l’épithélium touchent aussi bien le tube digestif que la peau. En effet, ces organes sont en contact direct avec le milieu extérieur et leur microbiome est spécifique. Les maladies inflammatoires de la peau comprennent le psoriasis. Les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI ou IBD en anglais) sont représentées par deux maladies principales : la maladie de Crohn (MC) et la rectolite Hémorragique (RCH) caractérisées par une inflammation chronique de la muqueuse intestinale menant à des dommages de l’intestin et à un risque de cancer intestinal accru (multiplié par 4 par rapport à la popultion globale pour le colon et multiplié par 40 pour l’intestin grêle). Les conséquences socio-économiques sont importantes car les MICI affectent les sujets jeunes et leur incidence est relativement élevée dans les pays industrialisés (8 à 15 pour 100000 habitants/an). Le risque à long terme est estimé à 1% en Europe et la MC tout comme la RCH demeurent des maladies incurables. Des progrès récents dans les traitements des MICI incluant l’expansion des agents biologiques ont permis d’obtenir une rémission clinique rapide et une qualité de vie améliorée chez de nombreux patients MICI. Cependant, ces thérapies immunosuppressives puissantes ne sont pas toujours efficaces, sont coûteuses et induisent potentiellement des effets secondaires graves. Il y a donc un besoin pour des approches plus physiologiques pour induire et maintenir les rémissions avec une toxicité limitée et une efficacité de coût élevée. La MC peut a priori atteindre tous les segments du tube digestif, mais touche plus fréquemment l’iléon, le colon et l’anus. La maladie présente une inflammation transmurale, c’est à dire touchant les différentes couches de paroi digestive, pouvant provoquer des complications sévères chez les patients, telles que des sténoses et des fistules. La RCH affecte le rectum et la partie terminale du colon. L’inflammation résultante est généralement limitée aux muqueuses et sous-muqueuses intestinales. La physiopathologie des MICI est complexe et encore méconnue mais, à l’évidence, met en jeu des facteurs multiples parmi lesquels des causes environnementales, une prédisposition génétique, des perturbations immunitaires, un défaut de la fonction barrière et un déséquilibre, appelé dysbiose, de la flore intestinale : le microbiote. Le microbiote intestinal joue un rôle important dans le contrôle de l’inflammation et la régulation de la fonction de barrière. Plusieurs mécanismes de renforcement de la barrière ont été décrits, comme la stimulation de la sécrétion de peptides anti-microbiens ou du mucus, mais peu de travaux ont analysé l'influence du microbiote commensal sur la perméabilité des jonctions serrées, qui sont les acteurs clés du contrôle de la perméabilité paracellulaire. Le quorum sensing (QS) est un mode de communication entre les individus d’une colonie bactérienne, basé sur la sécrétion dans le milieu environnant de petites molécules diffusibles jouant le rôle de messagers chimiques et appelées auto-inducteurs (AI). Le quorum sensing repose sur la densité de bactéries présentes dans le milieu et sur la concentration de molécules signal dans leur environnement proche. La quantité de molécules dans le milieu est un reflet direct de l’état de la colonie : lorsque le nombre d’individus est faible, la concentration en auto-inducteurs l’est également ; mais lorsque la densité cellulaire augmente, la concentration en molécules croît à son tour jusqu’à franchir un seuil au-delà duquel un ou des phénotypes bactériens sont modifiés. C’est ce seuil qu’on appelle quorum. Le terme sensing réfère la capacité de détection des molécules dans le milieu par les bactéries via des récepteurs appropriés, d’où le nom d’auto-inducteurs car les molécules sont à la fois sécrétées et détectées. Le quorum sensing impliquant les N -acyl-homosérine lactones (AHLs) est un mode de communication inter-bactérienne décrit chez les bactéries Gram-négatif dans de nombreux écosystèmes. Ces molécules sont également capables d’exercer des effets sur les cellules de l’hôte, dans un dialogue dit « inter-règne ». Cependant, la présence de molécules de type AHLs dans l'écosystème intestinal restait jusqu'ici très peu décrite. Le microbiote intestinal regroupe l’ensemble des micro-organismes (bactéries, levures, archées et virus) présents dans notre tube digestif, parmi lesquels 10 14 bactéries (environ 10 fois le nombre de cellules humaines, bien que ce ratio soit sujet à discussion) réparties en un millier d’espèces. La relation entre l’hôte et son microbiote intestinal est symbiotique, car elle bénéficie mutuellement aux deux parties. L’hôte fournit des nutriments via son bol alimentaire, tandis que le microbiote remplit de nombreuses fonctions d’ordre physiologique (métabolisme des glucides et des lipides, transformation des acides biliaires…), immunitaire (« éducation » du système immunitaire), mais aussi écologique, car l’occupation de l’espace intestinal par une flore commensale prévient la colonisation par des espèces pathogènes. Bien que le microbiote d’un individu adulte lui soit propre, de grandes caractéristiques communes ont pu être mises en évidence pour décrire un microbiote sain en état de normobiose. Le microbiote dominant ou core microbiome est constitué de 4 phyla : les Firmicutes et Bacteroidetes sont fortement représentés, et dans une moindre mesure les phyla Actinobacteria et Proteobacteria. Dans certaines situations, il peut apparaître un déséquilibre dans la représentation des populations bactériennes normalement présentes : c’est la dysbiose. Il a ainsi été montré qu’il existait un état de dysbiose dans les MICI, qui constitue certainement un élément clé de la mise en place de ces pathologies, bien que ces mécanismes de mise en place soient à ce jour non élucidés. Cette dysbiose est caractérisée par une perte de diversité avec des changements dans la composition microbienne ( Bacteroidetes et Firmicutes diminués avec notamment une perte importante du genre Clostridia , accroissement des Gammaproteobacteria et apparition de nouveaux groupes comme les AIEC et Fusobacterium ) et dans les fonctions du microbiote (métabolisme des acides aminés et biosynthèse des SCFAs et du butyrate diminués, accroissement du stress oxydant…). Comme décrit précédemment, le QS est mis en jeu dans la communication inter-espèces bactériennes, mais peut également intervenir dans les relations hôte-microbiote ( interkingdom ou inter-règne en français). Il a été décrit dans des écosystèmes marins et diverses rhizosphères, mais aussi chez certains pathogènes gastro-intestinaux comme Yersinia . Ce dernier est capable de sécréter au moins huit AHLs différentes et possède deux systèmes homologues de LuxI/LuxR, qui le rendent sensibles aux AHLs produites par d’autres populations bactériennes. D’autres espèces ont été décrites comme possédant le récepteur SdiA (un récepteur homologue de LuxR non associé à une AHL synthase, et donc présent chez des espèces capables de détecter les AHLs sans pour autant en synthétiser elles-mêmes). De plus en plus d’études se penchent sur l’impact des AHLs, et tout particulièrement de la 3-oxo-C 12 HSL produite par le pathogène Pseudomonas aeruginosa , sur les cellules de l’hôte humain. Il a été montré que cette molécule pouvait moduler la réponse immunitaire de l’hôte en agissant comme un facteur de virulence en soi et conduire à une réponse inflammatoire par induction de cellules immunitaires et cytokines pro-inflammatoires au travers de l’expression de NF-kappaB. L’entrée de l’AHL dans les cellules eucaryotes a été démontrée en 2007 par Ritchie et al. (Ritchie AJ, Jansson A, Stallberg J, Nilsson P, Lysaght P, Cooley MA, The Pseudomonas aeruginosa Quorum-Sensing Molecule N-3-(Oxododecanoyl)-L-Homoserine Lactone Inhibits T-Cell Differentiation and Cytokine Production by a Mechanism Involving an Early Step in T-Cell Activation, Infect Immun. 2005;73: 1648–1655, doi:10.1128/IAI.73.3.1648-1655,2005) . L’attention s’est ainsi tournée vers la détection de QS dans le microbiote intestinal : la synthèse d’AI-2 a été rapportée dans neuf espèces commensales et dans les selles de sujets sains, mais les études sur les AHLs restent plus rares. La présence d’AHLs dans les selles de nouveau-nés a été mise en évidence par bioluminescence. Les inventeurs ont pu mettre en évidence plusieurs AHLs dans l’écosystème intestinal, dont l’une est perdue chez les patients atteints de MICI en période de poussée inflammatoire, une 3 oxo C12:2-HSL de formule B suivante : Formule B. Ils ont montré que cette AHL était associée à un microbiote sain. A ce jour deux AHL "naturelles", la 3oxo C12-HSL de formule A suivante : et la 3 oxo C12:2-HSL de formule B (activités divulguées dans Inter-kingdom effect on epithelial cells of the N-Acyl homoserine lactone 3-oxo-C12:2, a major quorum-sensing molecule from gut microbiota, Landman C, Grill JP, Mallet JM, Marteau P, Humbert L, Le Balc'h E, Maubert MA, Perez K, Chaara W, Brot L, Beaugerie L, Sokol H, Thenet S, Rainteau D, Seksik P, Quévrain E; Saint Antoine IBD Network, PLoS One, 20129;13(8):e0202587 doi:10.1371/journal.pone.0202587. eCollection 2018) sont connues et décrites comme étant des molécules ayant un effet anti-inflammatoire et une action sur les jonctions serrées. Ces deux molécules (la 3-oxo-C12-HSL produite par un pathogène et la 3-oxo-C12 :2-HSL associée à un microbiote sain) ont toutes deux une action sur les cellules eucaryotes de l’écosystème intestinal. Cependant, les AHLs "naturelles", sont des molécules à la stabilité médiocre. La dégradation des AHLs peut conduire à deux sous-produits différents : d'une part l’hydrolyse de la tête lactone produit une forme ouverte de l’AHL présentant une nouvelle fonction alcool et un acide carboxylique (cette molécule sera ici nommée 3oxoC12-HS) ; d'autre part un réarrangement de la molécule peut donner une nouvelle molécule appelée acide tétramique. La transformation des AHLs en forme ouverte peut avoir lieu par hydrolyse spontanée en milieu aqueux, ou bien être catalysée par des enzymes sécrétées par l’épithélium intestinal des mammifères, et notamment les Paraoxonases (PON1, 2 et 3). Outre la question de la stabilité des AHLs, la reconnaissance de ces molécules par des récepteurs bactériens est problématique. Il convient de garder à l’esprit qu’il s’agit en premier lieu de composés sécrétés par des bactéries pour des bactéries, et que celles-ci possèdent donc des récepteurs aux AHLs dont l’activation entraîne une cascade de réactions pour aboutir à la modification d’un phénotype. Entre autres, chez P. aeruginosa , l’activation du récepteur aux AHLs LasR dont le ligand naturel est la 3-oxo-C12-HSL provoque en aval la formation de biofilms et une sécrétion accrue de plusieurs facteurs de virulence, dont par exemple la pyocyanine. Cette activation des récepteurs bactériens est problématique car elle empêche l’emploi direct d’AHL contre l’inflammation, en particulier dans les MICI. Les risques d’activation de la pathogénicité de certaines souches bactériennes sont des effets indésirables bien trop importants. Dans ce contexte, l’invention vise à fournir des molécules bio-inspirées des AHLs naturelles (analogues des AHLs naturelles) dont les modifications structurales ont pour but : - d’augmenter leur stabilité, - de limiter leur toxicité, - de permettre leur utilisation directe comme molécules thérapeutiques, - de moduler leur activité biologique, - de permettre d'étudier leur impact sur l'hôte, - d'exploiter leurs propriétés à des fins thérapeutiques. A cet effet, l’invention propose un composé ayant la formule générale I suivante : Formule I dans laquelle : X, Y, Z et W sont indépendamment les uns des autres un atome de carbone ou un hétéroatome choisi parmi S, N et O, à condition que X soit différent de O, X, Y, Z et W sont indépendamment les uns des autres éventuellement substitués par un halogène choisi parmi Cl, F, Br, et I, ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C 1 à C 4 , x, y, z, et w, indépendamment les uns des autres valent 0 ou 1, à condition que 3 ≤ x + y+ z + w ≤ 4, R représente H ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C 1 à C 4 , ou un groupe hydroxyle (OH) ou un groupe azido (N 3 ), ----- représente une liaison simple ou double, pour utilisation dans le traitement d’une maladie inflammatoire de l’épithélium. La maladie inflammatoire de l’épithélium est plus particulièrement une maladie inflammatoire de l’intestin ou le psoriasis. De préférence, le composé de formule I est choisi dans le groupe formé par : - la ( D/L )-3oxoC12 aminothiolactone (( D/L )-3oxoC 12 -HTL) de formule I-1 suivante : Formule I-1 la ( S , S ) 3-oxo C12-aminocyclohexanol ( S , S ) 3-oxo C 12 -ACH) de formule I-2 suivante : Formule I-2, la ( S )-3–oxo C 12 aminothiolactone (( S )-3oxoC 12 –HTL) de formule I-3 suivante : Formule I-3 la ( R,S )-3-oxo C 12 -aminocyclohexanol de formule I-4 suivante : Formule I-4 la 3-oxo C 12 -aminocyclohexanol de formule I-5 suivante : Formule I-5 3-oxo C 12 -aminochlorophénol de formule I-6 suivante : Formule I-6 L’invention propose également une composition pharmaceutique comprenant : au moins un composé ayant la formule générale I suivante : Formule I dans laquelle : X, Y, Z et W sont indépendamment les uns des autres un atome de carbone ou un hétéroatome choisi parmi S, N et O, à condition que X soit différent de O, X, Y, Z et W sont indépendamment les uns des autres éventuellement substitués par un halogène choisi parmi Cl, F, Br, et I, ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C 1 à C 4 , x, y, z, et w, indépendamment les uns des autres valent 0 ou 1, à condition que 3 ≤ x + y+ z + w ≤ 4, R représente H ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C 1 à C 4 , ou un groupe hydroxyle (OH) ou un groupe azido (N 3 ), --- représente une liaison simple ou double, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. De préférence, dans la composition pharmaceutique de l’invention, le au moins un composé de formule I est choisi dans le groupe formé par : - la ( D/L )-3oxoC 12 aminothiolactone (( D/L )-3oxoC 12 -HTL) de formule I-1 suivante : Formule I-1 la ( S , S ) 3-oxo C 12 aminocyclohexanol ( S , S ) 3-oxo C 12 -ACH) de formule I-2 suivante : Formule I-2, la ( S )-3–oxo C 12 aminothiolactone (( S )-3oxoC 12 –HTL) de formule I-3 suivante : Formule I-3 la ( R,S )-3-oxo C 12 -aminocyclohexanol de formule I-4 suivante : Formule I-4 la 3-oxo C 12 -aminocyclohexanol de formule I-5 suivante : Formule I-5 3-oxo C 12 -aminochlorophénol de formule I-6 suivante : Formule I-6 La composition pharmaceutique selon l’invention est de préférence pour utilisation dans le traitement d’une maladie inflammatoire de l’épithélium, plus particulièrement une maladie inflammatoire de l’intestin ou le psoriasis. L’invention sera mieux comprise et d’autres avantages et caractéristiques de celle-ci apparaitront plus clairement à la lecture de la description explicative qui suit et qui est faite en relation avec les figures annexées dans lesquelles : La figure 1 représente sous forme de graphe à barres les résultats de stimulation de cellules Caco-2/TC7 par l’IL-1ß en présence de la (D,L)-3oxo C12 aminothiolactone de formule I-1 utilisée dans l’invention, La figure 2 montre les courbes d’activation du récepteur LasR sur souche bactérienne rapportrice par rapport aux molécules naturelles C4-HSL et 3-oxo-C12-HSL et à la molécule de formule I-1 utilisée dans l’invention, La figure 3 représente sous forme de graphe à barres les résultats de stimulation de cellules Caco-2/TC7 par l’IL-1ß en présence de la (S,S) 3-oxo C12 aminocyclohexanol (S,S) 3-oxo C12-ACH) de formule I-2 utilisée dans l’invention, La figure 4 représente la courbe d’inhibition de la sécrétion d’IL-8 par des kératinocytes humains stimulés par IL-17 et TNF-α en présence de doses croissantes de la (S,S) 3-oxo C12 aminocyclohexanol (S,S) 3-oxo C12-ACH) de formule I-2 utilisée dans l’invention, La figure 5 représente la courbe d’inhibition de la sécrétion d’IL-2 par des lymphocytes humains stimulés par CD2, CD3 et CD28, en présence de doses croissantes de la (S,S) 3-oxo C12-aminocyclohexanol (S,S) 3-oxo C12-ACH) de formule I-2 utilisée dans l’invention, La figure 6 montre les courbes d’activation du récepteur LasR sur souche bactérienne rapportrice par rapport à la molécule naturelle 3-oxo-C12HSL et à la molécule de formule I-2 utilisée dans l’invention, La figure 7 représente sous forme de graphe à barres les résultats de stimulation de cellules Caco-2/TC7 par l’IL-1ß en présence de la (S)-3–oxo C12 aminothiolactone ((S)-3oxoC12 –HTL) de formule I-3 utilisée dans l’invention, La figure 8 représente sous forme de graphe à barres les résultats de stimulation de cellules murines Raw 264.7 par la combinaison IFN-γ /LPS en présence de la (S,S)-3–oxo C12 aminocyclohexanol ((S,S)-3 oxo C12-ACH) de formule I-2 utilisée dans l’invention, La figure 9 représente sous forme de graphe à barres les résultats de stimulation de cellules Caco-2/TC7 par l’IL-1ß en présence de la (R,S) 3-oxo C12 aminocyclohexanol (R,S) 3-oxo C12-ACH) de formule I-4 utilisée dans l’invention, La figure 10 représente sous forme de graphe à barres les résultats de stimulation de cellules murines Raw 264.7 par la combinaison IFN-γ/LPS en présence de la (R,S) 3-oxo C12-ACH) de formule I-4 utilisée dans l’invention, La figure 11 montre les courbes d’activation du récepteur LasR sur souche bactérienne rapportrice par rapport à la molécule naturelle 3-oxo-C12-HSL et à la (R,S) 3-oxo C12-aminocyclohexanol de formule I-4 utilisée dans l’invention, La figure 12 représente sous forme de graphe à barres les résultats de stimulation de cellules Caco-2/TC7 par l’IL-1ß en présence de la 3-oxo C12-aminochlorophénol de formule I-6 utilisée dans l’invention, La figure 13 représente sous forme de graphe à barres les résultats de stimulation de cellules murines Raw 264.7 par la combinaison IFN-γ/LPS en présence de la 3-oxo C12-aminochlorophénol de formule I-6 utilisée dans l’invention, et La figure 14 montre les courbes d’activation du récepteur LasR sur souche bactérienne rapportrice par rapport à la molécule naturelle 3-oxo-C12-HSL et à la 3-oxo C12-aminochlorophénol de formule I-6 utilisée dans l’invention. L’invention repose sur la découverte d’analogues synthétiques bio-inspirés de N -acyl-homosérine lactones (AHLs) ayant une activité anti-inflammatoire et une action sur les jonctions serrées au moins égales à celles des AHLs naturelles produites dans l’intestin tout en ayant une meilleure stabilité, une reconnaissance bactérienne retardée et une toxicité moindre. Les AHLs naturelles, produites dans l’intestin, dont les composés utilisés dans l’invention sont des analogues, sont la 3-oxo-C12-HSL et la -oxo-C12 :2-HSL. Les inventeurs ont segmenté ces AHLs naturelles en trois zones d’intérêt : - Tête homosérine lactone - Substitution oxo pour former une cétone au 3 ème carbone de la chaîne carbonée - Chaîne acyle de 10 à 16 carbones. De plus, le L -énantiomère de l’AHL est la forme active (pas d’activité du D -énantiomère). Les inventeurs ont alors étudié l’influence d’une modification avec divers groupements chimiques de chacune de ces trois zones d’intérêt sur l’activité biologique sur cellules humaines et murines, sur la stabilité et la reconnaissance bactérienne des analogues ainsi obtenus. Ils ont alors découvert que la longueur de la chaine carbonée peut être de 10 et jusqu’à 16 atomes de carbone, avec une longueur optimale de 14 atomes de carbone, et ne tolère l'ajout de groupements chimiques que de faible encombrement stérique. La présence du groupement lactone en position C3 est nécessaire, car son retrait ou sa transformation en acétal inhibe l'activité anti-inflammatoire des AHLs. Le groupement de tête ne peut tolérer que des modifications mineures n'accroissant pas excessivement sa taille et conservant des groupements chimiques capables de donner des liaisons hydrogènes. Ainsi, les composés utilisés dans l’invention pour le traitement des maladies inflammatoires de l’épithélium, et en particulier des maladies inflammatoires de l’intestin et le psoriasis, ont la formule générale I suivante : Formule I dans laquelle : X, Y, Z et W sont indépendamment les uns des autres un atome de carbone ou un hétéroatome choisi parmi S, N et O, à condition que X soit différent de O, X, Y, Z et W sont indépendamment les uns des autres éventuellement substitués par un halogène choisi parmi Cl, F, Br, et I, ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C 1 à C 4 , x, y, z, et w, indépendamment les uns des autres valent 0 ou 1, à condition que 3 ≤ x + y+ z + w ≤ 4, R représente H ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C 1 à C 4 , ou un groupe hydroxyle (OH) ou un groupe azido (N 3 ), - ---- représente une liaison simple ou double. Ces composés de formule I peuvent être utilisés en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable pour former une composition pharmaceutique. La composition pharmaceutique peut être formulée pour toute forme d’administration, sous une forme solide ou liquide ou semi-solide, comme par exemple sous forme de gel, de crème, de baume et peut être administrée par voie orale, rectale, intraveineuse, ou topique. Cette composition pharmaceutique est en particulier destinée au traitement d’une maladie inflammatoire de l’épithélium, et en particulier d’une maladie inflammatoire de l’intestin et le psoriasis. Les composés préférés pour utilisation dans le traitement d’une maladie inflammatoire de l’épithélium sont les composés suivants. Le premier de ces composés est la ( D/L )-3oxoC12 aminothiolactone (( D/L )-3oxoC 12 -HTL) de formule I-1 suivante : Formule I-1 Le composé de formule I-1 correspond à la 3-oxo-C 12 HSL naturelle dans laquelle la tête lactone a été remplacée par un groupement thiolactone. Comme on le voit en figure 1, qui représente sous forme de graphe à barres les résultats de stimulation de cellules Caco-2/TC7 par l’IL-1ß en présence de la (D/L)-3oxo C 12 aminothiolactone de formule I-1 utilisée dans l’invention, en comparaison au DMSO, ce composé présente dans la lignée d’entérocytes (cellules de l’épithélium intestinal) humains Caco-2/TC7 une activité équivalente à celle de la 3-oxo-C 12 HSL naturelle, et est plus active que celle-ci à la dose 100µM. La figure 2 montre les courbes d’activation du récepteur LasR sur souche bactérienne rapportrice par rapport aux molécules naturelles C 4 -HSL et 3-oxo-C 12 -HSL et à la molécule de formule I-1 utilisée dans l’invention. On voit à partir de cette figure 2 que le racémique de formule I-1 présente une capacité de reconnaissance retardée avec une EC 50 de 125 nM vs.9 nM pour la molécule naturelle 3-oxo-C 12 -HSL et vs. une absence de reconnaissance (EC 50 > 1000µM) pour la molécule naturelle C 4 -HSL. Le second de ces composés est la ( S , S ) 3-oxo C 12 aminocyclohexanol ( ( S,S ) 3 oxo C12-ACH) de formule I-2 ci-dessous : Formule I-2 Le composé de formule I-2 correspond à la 3-oxo-C 12 HSL dans laquelle la tête lactone a été remplacée par un groupement ( S,S )-aminocyclohexanol. On voit à partir de la figure 3, qui représente sous forme de graphe à barres les résultats de stimulation de cellules Caco-2/TC7 par l’IL-1 B en présence de la ( S , S ) 3-oxo C 12 aminocyclohexanol (( S , S ) 3-oxo C 12 -ACH) de formule I-2 utilisée dans l’invention, que ce composé présente dans la lignée d’entérocytes humains Caco-2/TC7 une activité équivalente à celle de la 3-oxo-C 12 HSL naturelle dans la gamme 1-50µM. Comme on le voit en figure 4, qui représente la courbe d’inhibition de la sécrétion d’IL-8 par des kératinocytes humains stimulés par IL-17 et TNF-α en présence de doses croissantes de la ( S , S ) 3-oxo C 12 aminocyclohexanol (( S , S ) 3-oxo C 12 -ACH) de formule I-2 utilisée dans l’invention, ce composé présente un EC 50 relatif de 111nM et une inhibition maximale correspondant à 39% de l’inhibition obtenue en présence du composé de référence bétaméthasone, ce qui permet de montrer la généralisation des effets anti-inflammatoire de cette molécule à plusieurs lignées cellulaires, issues de différents organes du corps humain. On voit à partir de la figure 5, qui représente la courbe d’inhibition de la sécrétion d’IL-2 par des lymphocytes humains stimulés par CD2, CD3 et CD28, en présence de doses croissantes de la ( S , S ) 3-oxo C 12 -aminocyclohexanol (( S , S ) 3-oxo C 12 -ACH) de formule I-2 utilisée dans l’invention, que ce composé présente un EC 50 relatif de 89,9 nM et une inhibition maximale correspondant à 46% de l’inhibition obtenue en présence du composé de référence bétaméthasone, ce qui confirme la généralisation des effets anti-inflammatoire de cette molécule à plusieurs lignées cellulaires, issues de différents organes du corps humain. On constate également, à partir des figures 4 et 5 que les AHL naturelles de Formules A et B sont inactives dans le cadre des tests dont les résultats figurent en fig. 4 et 5, ce qui démontre la supériorité des molécules de formule I utilisées dans l’invention. A partir de la figure 6, qui montre les courbes d’activation du récepteur LasR sur souche bactérienne rapportrice par rapport à la molécule naturelle 3-oxo-C 12 HSL et à la molécule de formule I-2 utilisée dans l’invention, le composé de formule I-2 présente une EC 50 de 165 nM. Il a donc une capacité de reconnaissance encore plus retardée que le composé de formule I-1. Enfin, cette molécule de formule I-2 est également résistante à l’hydrolyse donnant une forme ouverte (autant enzymatique que spontanée). La figure 8 montre sous forme de graphe à barres les résultats de stimulation de cellules murines Raw 264.7 par la combinaison IFN-γ/LPS en présence de la ( S,S )-3–oxo C 12 aminothiolactone (( S,S )-3 oxo C12-ACH) de formule I-2. Cette figure montre que le composé de formule I-2 est plus active que la molécule de référence 3-oxo-C12-HSL, et ce à toutes doses dans la gamme de concentrations de 1 à 50µM. Le troisième composé est la ( S )-3–oxo C 12 aminothiolactone (( S )-3oxoC 12 –HTL) de formule I-3 suivante : Le composé de formule I-3 correspond à la 3-oxo-C 12 HSL dans laquelle la tête lactone a été remplacée par un groupement thiolactone. Comme on le voit en figure 7, qui représente sous forme de graphe à barres les résultats de stimulation de cellules Caco-2/TC7 par l’IL-1ß en présence de la ( S )-3–oxo C 12 aminothiolactone (( S )-3oxoC 12 –HTL) de formule I-3, on retrouve lors de cette stimulation des effets observés avec la molécule de formule I-3 utilisée dans l’invention similaires à ceux observés avec la molécule naturelle 3-oxo-C 12 -HSL, notamment une diminution de 27% de la sécrétion inflammatoire à 5 µM. Le quatrième composé est la ( R,S )-3-oxo C 12 -aminocyclohexanol de formule I-4 suivante : La figure 9 représente sous forme de graphe à barres les résultats de stimulation de cellules Caco-2/TC7 par l’IL-1ß en présence de la ( R , S ) 3-oxo C 12 aminocyclohexanol (( R , S ) 3-oxo C 12 -ACH) de formule I-4 utilisée dans l’invention. On voit à partir de la figure 9 dans la lignée d’entérocytes humains Caco-2/TC7 une activité équivalente à celle de la 3-oxo-C 12 HSL naturelle dans la gamme 1-50µM. La figure 10 représente sous forme de graphe à barres les résultats de stimulation de cellules murines Raw 264.7 par la combinaison IFN-γ/LPS en présence de la ( R , S ) 3-oxo C 12 -ACH de formule I-4 utilisée dans l’invention. On voit à partir de la figure 10 que dans la lignée de macrophages murins Raw 264.7 la molécule présente une activité supérieure à celle de la 3-oxo-C 12 HSL naturelle dans la gamme 1-50µM. La figure 11 montre les courbes d’activation du récepteur LasR sur souche bactérienne rapportrice par rapport à la molécule naturelle 3-oxo-C 12 -HSL et à la ( R,S ) 3-oxo C 12 -aminocyclohexanol de formule I-4 utilisée dans l’invention. Comme on le voit à partir de la figure 11, la ( R,S )-3-oxo C 12 -aminocyclohexanol de formule I-4 présente un EC 50 de 200 µM. Elle a donc une capacité de reconnaissance très nettement retardée par rapport aux AHLs naturelles. Le cinquième composé est la 3-oxo C 12 -aminocyclohexanol de formule I-5 suivante : Le composé de formule I-5 correspond à la 3-oxo-C 12 HSL dans laquelle la tête lactone a été remplacée par un groupement aminocyclohexanol. Le sixième composé est la 3-oxo C 12 -aminochlorophénol de formule I-6 suivante : Le composé de formule I-6 correspond à la 3-oxo-C 12 HSL dans laquelle la tête lactone a été remplacée par un groupement aminochlorophénol. La figure 12 représente sous forme de graphe à barres les résultats de stimulation de cellules Caco-2/TC7 par l’IL-1ß en présence de la 3-oxo C 12 -aminochlorophénol de formule I-6 utilisée dans l’invention. On voit à partir de la figure 12 que dans la lignée d’entérocytes humains Caco-2/TC7 la molécule présente une activité significativement supérieure à celle de la 3-oxo-C 12 HSL naturelle dans la gamme 10-100µM. La figure 13 représente sous forme de graphe à barres les résultats de stimulation de cellules murines Raw 264.7 par la combinaison IFN-γ/LPS en présence de la 3-oxo C 12 -aminochlorophénol de formule I-6 utilisée dans l’invention. Comme on peut le voir, la molécule de formule I-6 présente dans la lignée de macrophages murins Raw 264.7 une activité significativement supérieure à celle de la 3-oxo-C 12 HSL naturelle dans la gamme 10-50µM. La figure 14 montre les courbes d’activation du récepteur LasR sur souche bactérienne rapportrice par rapport à la molécule naturelle 3-oxo-C 12 -HSL et à la 3-oxo C 12 -aminochlorophénol de formule I-6 utilisée dans l’invention. Comme on peut le voir , la molécule de formule I-6 présente un EC 50 supérieur à 1000 µM. Elle a la capacité de reconnaissance la plus retardée par rapport aux AHLs naturelles et aux molécules de formule I-1 à I-5 utilisées dans l’invention. II. EXEMPLES 1. Procédures expérimentales et protocoles utilisés en biologie Les antibiotiques pénicilline-streptomycine, les acides aminés non essentiels (NEAA) et la L -glutamine provenaient d'Invitrogen (Thermo Fisher Scientific, Waltham, États-Unis). La solution saline tamponnée au phosphate de Dulbecco (DPBS 10X), le milieu de culture cellulaire à haute teneur en glucose (DMEM GlutaMAX 4 . 5 g / L de glucose), le DMEM et le DMEM sans rouge-phénol provenaient de Gibco (Thermo Fisher Scientific, Waltham, Massachusetts, USA). Le sérum de veau fœtal provenait de GE Healthcare (Sciences de la vie, South Logan, Utah, États-Unis). La 2-hydroxyquinoline (CAS [59-31-4]), la molécule 3oxoC 12 -HSL, et le DMSO stérile ont été achetés auprès de Sigma. La molécule 3oxoC 12 : 2-HSL a été synthétisée à la demande par la société Diverchim (Roissy-en-France, France Tous les tests d'absorbance et de luminescence ont été lus sur les spectromètres SpectraMax M5 de la marque Molecular Devices®. 1.1. Culture cellulaire 1.1.1. La lignée cellulaire Caco-2 / TC7 La lignée cellulaire Caco-2 provient d'un adénocarcinome de côlon humain et représente un modèle de culture cellulaires d’entérocytes bordant l’épithélium de l'intestin grêle. La lignée de cellules Caco-2/TC7 est une population clonale de cellules Caco-2 qui reproduit dans une large mesure et de manière homogène la plupart des caractéristiques morphologiques et fonctionnelles des entérocytes normaux humains. Les cellules Caco-2/TC7 présentent une propriété d'inhibition de contact conduisant à un arrêt de la croissance lorsque les cellules atteignent la confluence, laquelle permet l'établissement d'une monocouche cellulaire. Durant la phase de croissance exponentielle (de l'ensemencement à la confluence), les cellules restent indifférenciées. À la confluence, elles peuvent spontanément (en l'absence d'inducteurs de différenciation) se différencier et se polariser progressivement. Le processus de différenciation, qui est un mécanisme lié à la croissance, est maximal à la fin de la confluence (phase stationnaire de la courbe de croissance). Les cellules développent une bordure en brosse au pôle apical contenant des microvillosités et dotée d'enzymes entérocytiques caractéristiques, telles que les hydrolases. Conformément à la littérature publiée, les cellules Caco-2/TC7 dans nos expériences ont été ensemencées à 10 5 cellules/puits (équivalent à 10-12 x 10 3 cellules/cm 2 ) dans des plaques de culture en plastique à 6 puits. Les cellules ont été maintenues dans un milieu riche en glucose (taux élevé de glucose dans le milieu DMEM GlutaMAX 4,5 g/l de glucose) supplémenté avec 20% de sérum de veau fœtal inactivé par la chaleur, 1% d'acides aminés non essentiels NEAA et 1% de pénicilline streptomycine. Les cellules ont été cultivées à 37°C dans une atmosphère 10% de CO 2 /air. Le milieu a été changé tous les jours. Dans ces conditions, les cellules présentaient une confluence au jour 6. Au jour 17, les cellules étaient privées de sérum, et étaient utilisées au jour 18. 1.1.2. La lignée cellulaire Raw 264.7 La lignée cellulaire Raw 264.7 est constituée de cellules murines de type macrophages dérivées de la lignée cellulaire transformée par le virus de la leucémie Abelson et provenant de souris BALB/c. Cette lignée cellulaire est très souvent utilisée comme modèle de macrophages in vitro . Les cellules Raw 264.7 sont capables de réaliser une phagocytose et une pinocytose, peuvent tuer les cellules cibles par cytotoxicité dépendant des anticorps et sécrètent un large éventail de cytokines inflammatoires ainsi que d'oxyde nitrique (NO). De plus, les cellules Raw 264.7 constituent une lignée cellulaire très pratique : les cellules se développent rapidement, apprécient les puits de petit diamètre et doivent être utilisées avant la confluence. Ces conditions en font une lignée avantageuse pour le criblage de composés. Les cellules ont été utilisées entre les passages 13 et 26. Les cellules Raw 264.7 utilisées proviennent de la banque ATCC. Elles ont été cultivés dans du DMEM additionné de 10% de sérum de veau fœtal inactivé par la chaleur et de 1% de L-glutamine à 200 mM, et maintenues à 37 ° C avec une atmosphère de 5% de CO 2 /air. Le milieu a été changé tous les deux jours. 1.1.3. La souche de rapporteur bactérien E. coli pSB1075 Une souche bactérienne rapportrice du Quorum Sensing a été utilisée pour étudier la capacité des molécules à être reconnues par le récepteur AHL de Pseudomonas aeruginosa (LasR) et à induire une activation. Ainsi, la souche pSB1075 d' Escherichia coli a été utilisée. L'entérobactérie Escherichia coli ne produit pas naturellement d’AHL et ne possède pas non plus de récepteur orphelin capable de reconnaître des AHL. Cette souche bioluminescente a été modifiée par addition d’un plasmide pSB1075. Ce plasmide contient des gènes codant à la fois pour la résistance à la tétracycline et l'expression du récepteur aux AHL LasR de la bactérie Pseudomonas aeruginosa , ainsi qu'un gène de fusion dérivé du promoteur LasR et du gène luxCDABE de Photorhabdus luminescens. La souche bactérienne a été cultivée dans du milieu LB supplémenté avec 5 μg/ml de tetracycline pour exercer une pression de sélection et assurer que seule la souche souhaitée est amplifiée. Le gène de fusion inclus dans le plasmide donne à la bactérie la capacité d’émettre une bioluminescence lorsque le récepteur LasR est activé, et offre à l’utilisateur un test robuste pour le criblage moléculaire. Le récepteur LasR de P. aeruginosa convient bien à la reconnaissance des AHL à longue chaîne, en particulier de son partenaire naturel, la 3oxoC 12- HSL, qui provoque la plus haute réponse bioluminescente. A l’opposé, des AHL à chaîne courte telles que la C 4 -HSL n’induisent pas l’émission de bioluminescence. Brièvement, la culture bactérienne a été commencée le jour 0 dans 10ml de milieu LB additionné de 5 μg/ml de tétracycline et maintenue 24h à 37°C et sous agitation à 70 rpm. Au jour 1, la culture a été diluée à 1/100 (P1) dans 10 ml de milieu LB supplémenté avec 5 μg/ml de tétracycline et maintenue 24h à 37°C et sous agitation à 70 rpm. Le jour 2, l'expérience a eu lieu : une suspension bactérienne diluée extemporanément au 1/10 dans du milieu LB supplémenté avec 5 μg/ml de tétracycline (P2) a été distribuée dans une plaque opaque noire à 96 puits et incubée pendant 4 heures avec une gamme de concentrations d’AHL ou des témoins jusqu'à la lecture de la luminescence résultante au point final. Toutes les expériences ont été effectuées en triplicats. 1.1.4. Dosage bactéricide La souche K12 de E. coli a été mise en culture sur gélose au jour 0 et une colonie a été transférée dans le milieu de culture bactérienne liquide LYBHI au jour 1. Au jour 2, la colonie a été diluée à 1/100 dans du milieu LYBHI et amplifiée pendant 18 heures avant transfert dans une plaque à 96 puits opaque. Dans chaque puits, on a distribué du LYBHI, des témoins ou des doses croissantes de molécules testées et des bactéries. L'absorbance à 600 nm a été lue au moment du démarrage (t = 0) et après une incubation de 18 heures. Les valeurs d'absorbance brutes ont été corrigées à l'aide de l'absorbance de solutions sans bactéries. Toutes les expériences ont été effectuées deux fois, chacune avec 4 réplicats. 1.2. Évaluation de l'activité biologique des molécules dans les cellules de mammifères 1.2.1. Stimulation de Caco-2 / TC7 avec des cytokines Les cellules Caco-2/TC7 ont été ensemencées dans des plaques à 6 puits à 100 000 cellules/puits et cultivées pendant 18 jours. Au jour 17 , les cellules étaient privées de sérum - ce qui signifie que le milieu cellulaire a été remplacé par un milieu sans sérum de veau fœtal - et utilisées au jour 18. Le milieu de stimulation était composé d'un milieu dit de « starvation » c’est-à-dire sans sérum de veau fœtal (DMEM GlutaMAX, 1% de NEAA, 1% de pénicilline-streptomycine) avec 100 µM de 2-HQ. Les cellules ont été incubées pendant 18 h à 37 ° C avec 2 ml de milieu de stimulation contenant 0,1% de DMSO (contrôle négatif) ou de milieu de stimulation contenant les composés testés aux concentrations désirées, avec ou sans cytokines pro-inflammatoires pour induire une inflammation. Pour induire l’inflammation, ont été utilisé soit l’IL-1ß à 25 ng/ml, soit la combinaison de TNF-α et IFN-γ à 50 ng/ml chacun. Au bout de 18 h, les surnageants ont été recueillis et conservés à -80 ° C avant analyse par test ELISA. Les cellules ont été lavées avec 1 ml de PBS 1X/puits, et lysées dans 100 µl de PBS 1X contenant 1% de Triton X-100. Les cellules ont été récoltées par grattage et stockées à -80 ° C avant la quantification des protéines. Le dosage de la LDH a été effectué immédiatement avant la congélation. Toutes les expériences sur les cellules ont été effectuées en triplicats. 1.2.2. Stimulation de Raw 264.7 avec LPS et IFN- γ Des cellules Raw 264.7 ont été ensemencées dans des plaques à 12 puits à 75 000 cellules/puits, ou des plaques à 24 puits à 40 000 cellules/puits, de façon à atteindre 80 à 90% de confluence après 3 jours de culture. Pour la stimulation , les cellules ont été incubées pendant 6 h à 37°C avec 750 µL (respectivement 500 µL) de milieu cellulaire enrichi en 2-HQ 100 µM, contenant 0,1% de DMSO (contrôle négatif) ou de composés testés aux concentrations désirées, avec ou sans LPS (10 ng/ml) et IFN-γ (20 U/ml) pour établir une inflammation. Au bout de 6 h , les surnageants ont été recueillis et conservés à -80 ° C avant analyse par test ELISA. Les cellules ont été récoltées en les grattant dans 100 µL de PBS 1X / puits et stockées à -80 ° C avant la quantification des protéines totales. Le dosage de la LDH a été effectué immédiatement avant la congélation. Toutes les expériences ont été effectuées en triplicats. 1.2.3. Mesure de la concentration en protéines dans le lysat cellulaire Les concentrations en protéines totales ont été déterminées dans des lysats cellulaires à l'aide des réactifs de dosage des protéines qui sont l’acide bicinchoninique (BCA) et le sérum d’albumine bovine (BSA) conformément aux instructions du fabricant (Uptima-Interchim, Montluçon, France). 1.2.4. Quantification des cytokines humaines par ELISA Les niveaux de la cytokine pro-inflammatoire IL-8 produite par les cellules ont été déterminés dans les surnageants cellulaires et/ou des lysats cellulaires en utilisant le kit de détection ELISA IL-8 disponible dans le commerce (Duoset Human C X CL8 / IL-8, réf. DY208) fournis par R & D Systems (Minneapolis, Minnesota, États-Unis) conformément aux instructions du fabricant. Tous les niveaux de cytokines ont d'abord été normalisés à la teneur en protéines déterminée dans les lysats cellulaires correspondants. Ensuite, pour comparer les expériences, ils ont pu être davantage normalisés en utilisant la condition de contrôle activé (DMSO + cytokines) comme réponse à 100%. 1.2.5. Quantification des cytokines murines Les niveaux de cytokines murines IL-6 produites par des cellules ont été déterminés dans des surnageants ou des lysats de cellules en utilisant le kit "BD OptEIA Mouse IL-6 ELISA Set" disponible dans le commerce de BD Biosciences (San Jose, Californie, USA, réf. 555240). Tous les kits ELISA ont été utilisés conformément aux instructions du fabricant. Les taux de cytokines ont d'abord été normalisés à la teneur en protéines déterminée dans les lysats cellulaires correspondants. Pour comparer les expériences, ils ont pu t être davantage normalisés en utilisant la condition de contrôle activé (DMSO + cytokines) comme réponse à 100%. 1.2.6. Test de cytotoxicité La cytotoxicité des composés testés et des contrôles, avec ou sans cytokines pro-inflammatoires, a été évaluée en utilisant un test de libération de la lactate déshydrogénase (LDH), qui suit la libération de cette enzyme dans les surnageants de cellules, un bon indicateur des dommages de la membrane et de la mortalité cellulaire. Un composé a été considéré comme cytotoxique lorsque son taux de LDH sécrétée était supérieur à 10%. Deux méthodes peuvent être utilisées pour effectuer le test : mesure avec une solution pyruvate/NADH (Sigma), ou en utilisant le kit de détection Cytotoxicité PLUS (LDH) de Roche (Sigma-Aldrich). Pour la méthode Pyruvate / NADH , une solution de pyruvate / NADH a été préparée avec 4,1 mg d'acide pyruvique (0,62 mM) et 7,7 mg de NADH (0,18 mM) dans 60 ml de PBS 0,1 M (pH 7,4). Pour mesurer la concentration de LDH dans le surnageant, 800 µL de NADH ont été ajoutés à 200 µL de surnageant dans une cuvette en plastique et la diminution de l'absorbance à 340 nm a été surveillée pendant 1 min. Pour mesurer la concentration de LDH dans le lysat cellulaire, 800 µL de NADH ont été ajoutés à 10 µL de surnageant et 190 µL de PBS 0,1 M dans une cuvette en plastique, et la diminution de l'absorbance à 340 nm a été surveillée pendant 1 min. Le pourcentage de LDH libéré dans le surnageant a été calculé comme le rapport des pentes corrigées dans le surnageant et le lysat cellulaire. Avec le kit de détection de cytotoxicité PLUS (LDH - Roche - réf. 04744934001) , les niveaux de LDH ont été déterminés dans les surnageants et les lysats cellulaires au moyen du test basé sur l’absorption et la colorimétrie, et effectué conformément aux instructions du fabricant. Le pourcentage de cytotoxicité pourrait être établi avec la formule: 1.3. Activité biologique des molécules sur la souche reporter bactérienne E. coli pSB1075 Enterobacterium Escherichia coli ne produit pas naturellement d’AHL. Cette souche bioluminescente a été mise au point par l’addition d’un plasmide pSB1075 contenant des gènes codant pour la résistance à la tétracycline et l’expression du récepteur AHL LasR , ainsi que d’un gène de fusion du promoteur LasR et du gène luxCDABE de Photorhabdus luminescens . Au jour 1, une dilution de 1/100 de la souche bactérienne (P1) a été cultivé ependant 24 heures à 37°C sous agitation (70 rpm) dans un milieu LB contenant 5 μg/ml de tétracycline (pression sélective). Au jour 2, P1 a été dilué au 1/10 dans le même milieu pour obtenir P2. Dans une plaque à 96 puits noire ont été placés 200 μL de P2 et 10 μL du composé à chaîne courte (milieu, eau et DMSO pour les contrôles négatifs, C 4- HSL comme contrôle positif, et l'échantillon à tester à la concentration souhaitée). La plaque a été incubée pendant 4 heures à 37°C sous agitation à 70 tr / min. La luminescence a ensuite été lue à toutes les longueurs d'onde (temps d'intégration 200 ms) sur un lecteur de microplaques. Pour les essais de compétition le protocole de culture était semblable mais les bactéries ont été préalablement soumises à une pré-incubation avec 1, 10 ou 100 nM de 3oxoC 12 -HSL pour différentes durées (1, 2, 6 ou 16 h) avant dilution pour obtenir P2. Après quoi l’incubation a été poursuivie selon le protocole classique, avec le composé à tester aux concentrations désirées. 1.4. Analyse statistique Toutes les données sont représentées comme la moyenne plus ou moins SEM de n expériences indépendantes, et ont été testées pour la distribution gaussienne. La signification statistique a été examinée au moyen d'un test t de Student, d'une ANOVA unidirectionnelle, d'une ANOVA à deux voies ou d'un test de Kruskal-Wallis, en fonction de l'ensemble de données, associé à un post-test (test de comparaison multiple de Tukey ou de Dunn). Les différences ont été considérées comme significatives lorsque p 2. Matériels et méthodes en chimie Sauf indication contraire, toutes les réactions ont été effectuées sous atmosphère d'argon dans de la verrerie sèche. Les réactifs ont été achetés auprès des fournisseurs commerciaux Sigma-Aldrich et TCI Chemicals et ont été utilisés sans purification supplémentaire. La chromatographie flash a été réalisée sur des colonnes de gel de silice préemballées (gel de silice SiOH irrégulier 40-63 µm) de CHROMABOND® Flash (Macherey-Nagel, Düren, Allemagne), montées sur une plate-forme automatisée SPOT de A rMen . La chromatographie en couche mince a été effectuée sur des feuilles d'aluminium recouvertes de gel de silice 60 F 254 (Millipore, Merck) et révélée avec du permanganate de potassium (KMnO 4 ), de l'iode sur de la silice, du vert de bromocrésol ou sous une lumière UV (254 nm ou 365 nm). 2.1. Convention pour la numérotation des atomes dans les N- acyl homosérine lactones et leurs analogues la numérotation des atomes adoptée dans les molécules AHL et leurs analogues est la suivante : 2.2. Procédures expérimentales de synthèse et de caractérisation physicochimique des AHL naturels, des intermédiaires et des analogues non naturels Procédure générale pour la préparation des dérivés d'acide de Meldrum 3a-b (GP1) L'acide carboxylique approprié (1,0 équiv.) a été dissous dans du DCM (1,5 ml / mmol d'acide) à température ambiante. On a ajouté au mélange successivement du DCC (1,1 équiv), de la DMAP (1,05 équiv) et de l'acide de Meldrum (1,0 équiv). Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit à température ambiante sous atmosphère d'argon. Le suivi de la réaction a été réalisé par CCM dans un mélange EtOAc / cyclohexane à 1: 1 et révélé avec de l'iode. Après complétion de la réaction, le mélange réactionnel a été filtré pour éliminer la DCU précipitée et le résidu de filtration soigneusement lavé avec du dichlorométhane. Le filtrat a été recueilli et le solvant éliminé sous vide. L'huile résultante a été diluée dans EtOAc et la phase organique a été extraite avec HCl 1 M (x2), tandis que la phase aqueuse a été lavée avec EtOAc (x2). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO 4 , avant de retirer le solvant sous vide. Le produit brut, obtenu sous forme d'huile, a été directement engagé dans l'étape suivante. 2,2-diméthyl-5- (1-oxodécyl) -1,3-dioxanne-4,6-dione 3a [182359-65-5] Préparé par GP1 avec un rendement de 94%. 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3 ): δ ,:12-3,03 (m, 2H, C (4) H 2 ), 1,74 (s, 6H, OC (CH 3 ) 2 O), 1:45-1:24 (m, 14H C (5) H 2 à C (11) H 2 ), 0,91 à 0,86 (m, 3H, C (12) H 3 ). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ): δ 198,32 (C(3)), 170,57 (ester), 160,18 (ester), 104,74 (OC (CH 3 ) 2 O), 91,23, 35,74, 31,83, 29,37, 26,76 , 26,15, 22,65, 14,08 (C (12)). R f (1: 3 EtOAc / Cychex): 12:22. 2,2-diméthyl-5- (1-oxodécyl) -1,3-dioxanne-4,6-dione 3b azoture Préparé par GP1 avec un rendement de 87%. 1 H RMN (300 MHz, chloroforme - d ) ô 3,24 (t, J = 6,9 Hz, 2 H, C (12) H ), 3:08-3:02 (m, 2H, C (4) H 2 ), 2,12 (s , 1 H, C (2) H ), 1,72 (s, 6H, C (CH 3 ) 2 ), 1,62 - 1:54 (m, 4H, C (5) H 2 et C(6) H 2 , 1:31-1:28 (m, 10H, C (7) H 2 à C (11) H 2 ). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ): δ198,33 (cétone), 170,68 (ester), 160,30 (ester), 104,88 (C 2 ), 91,36 (OC (CH 3 ) 2 O), 51,56 (C 12 , 43,87 (C 4 ), 35,82 (C 5 ), 29,37, 29,17, 28,92, 26,91 ((CH 3 ) 2 ), 26,77, 26,20, 23,91. R f (1: 3 EtOAc / Cychex): 00:25. Procédure générale pour la méthanolyse du dérivé d'acide de Meldrum 4a-b (GP2) Le dérivé d'acide 3a-c de Meldrum (1,0 équiv.) a été dissous dans du méthanol en excès et le ballon réactionnel a été équipé d'un appareil à reflux sous une atmosphère d'argon. La réaction a été chauffée au reflux pendant 2 heures, puis le chauffage a été arrêté et le mélange laissé refroidir spontanément à température ambiante et agité pendant une nuit. L'avancement de la réaction a été suivi par CCM dans un mélange EtOAc / cyclohexane à 1: 1 et révélé dans de l'iode. A complétion, le solvant a été éliminé sous vide et le produit huileux a été utilisé brut dans l'étape suivante. 3-oxododécanoate de méthyle 4a [76835-64-8] Préparé par GP2 avec un rendement de 96%. 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3,75 (s, 3H, OC H 3 ), 3:46 (s, 2H, C (2) H 2 ), 2:54 (t, J = 7,4 Hz, 2H, C (4 ) H 2 ), 1,59 (d, J = 7,4 Hz, 2H, C (5) H 2 ), 1,28 (s, 12H, C (6) H 2 à C (11) H 2 ), 0,92 à 0,87 (m , 3 H, C (12) H 3 ). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ): δ202,86 (C 3 ), 167,70 (C 1 ), 52,31 (OCH 3 ), 49,01, 43,09, 31,85, 29,39, 29,34, 29,24, 29,00, 23:47, 22,66, 14:09 ( C 12 ). R f (1: 3 EtOAc / Cychex): 12:55. Ester méthylique de l'acide 12-azido-3-oxododécanoïque 4b [1421598-01-7] Préparé par GP2 avec un rendement de 81%. 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3 ): δ3,71 (s, 3H, OC H 3 ), 3:42 (s, 2H, C (2) H 2 ), 3,22 (t, J = 6,9 Hz, 2 H, C ( 12) H 2 ), 2:50 (t, J = 7,3 Hz, 2H, C (4) H 2 ), 01:55 (q, J = 6,8 Hz, 2H, C (5) H 2 ), 1,27 (t, J = 4,7 Hz, 12H, C (6) H 2 à C (11) H 2 ). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ): δ202,85, 167,77, 52,40, 51,56, 49,11, 43,12, 29,36, 29,30, 29,14, 29,02, 28,91, 26,77, 23:50. R f (1: 3 EtOAc / cyclohexane): 0,6. Procédure générale pour l'installation d'un acétal en position C 3 5a-b (GP3) L'ester 3-cétométhylique 4a-b (1,0 équiv.) a été dilué dans du toluène (environ 1 ml / mmol d'ester) et ont été successivement ajoutés de l'acide camphorsulfonique (0,2 équiv), du triméthylorthoformate (5,0 équiv) et de l'éthylèneglycol (8,9 équiv). Le mélange réactionnel a été chauffé à 80°C pendant 3 heures, puis laissé refroidir spontanément et agité pendant une nuit à température ambiante. La réaction a été suivie par CCM dans un mélange EtOAc / cyclohexane 1: 6 et révélée avec de l'iode. A complétion, le toluène a été éliminé sous vide et l'huile résultante a été dissoute dans du DCM. La phase organique a été extraite avec une solution saturée de NaHCO 3 (x3) tandis que la phase aqueuse a été lavée avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO 4 et le solvant éliminé sous vide. Si nécessaire, le produit huileux a été purifié par Chromatographie Flash sur une colonne de silice en utilisant un gradient d'élution de 1: 8 à 1: 2 EtOAc / cyclohexane. Ester méthylique de l'acide 2-nonyl-1,3-dioxolane-2-acétique 5a [109873-29-2] Préparé par GP3 avec un rendement de 95%. 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3 ): δ04:01 - 3,95 (m, 4H, O CH 2 CH 2 O), 3,70 (s, 3H, OC H 3 ), 2,67 (s, 2 H, C (2) H 2 ), 1,83 à 1,76 (m, 2H, C (4) H 2 ), 1:41-1:36 (m, 2H, C (5) H 2 ), 1,28 (d, J = 5,4 Hz, 12H, C (6) H 2 à C (11) H 2 ), 0,91-0,85 (m, 3H, C (12) H 3 ). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ): δ170,05 (C 1 ), 109,41 (C 3 ), 65,10 (cétal), 51,72 (OCH 3 ), 42,42, 37,75, 31,88, 29,68, 29,56, 29,51, 29,29, 23:51 , 22,67, 14,10 (C 12 ). R f (1: 8 EtOAc / Cychex): 00:31. Ester méthylique de l'acide 2- (9-azido) nonyl-1,3-dioxolane-2-acétique 5b Préparé par GP3 avec un rendement de 93%. 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3 ): δ04:00 - 3,93 (m, 4H, OC H 2 CH 2 O), 3,67 (d, J = 0,9 Hz, 3H, OC H 3 ), 3,23 (t, J = 6,9 Hz, 2H, C (12) H 2 ), 2,64 (s, 2H, C (2) H 2 ), 1,80 - 1,74 (m, 2H, C (4) H 2 ), 1,61 - 1,55 (m, 2H C (5) H 2 ), 1,28 (d, J = 5,3 Hz, 12H, C (6) H 2 à C (11) H 2 ). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ): δ170,15 (C 1 ), 109,49 (C 3 ), 65,22 (acétal), 51,87 (OCH 3 ), 51,59 (C 12 ), 42,52, 37,81, 29,71, 29,51, 29,45 , 29.20, 28.93, 26.79, 23.56. R f (1: 4 EtOAc / Cychex): 12:45. Procédure générale pour l'hydrolyse basique de l'ester méthylique 6a- b(GP4) L'ester méthylique 5a-b protégé par un cétal (1,0 équiv) a été dissous dans du THF (1,25 ml / mmol d'ester) et une solution de NaOH 1 M (environ 2,5 équivalents) a été ajoutée. Le mélange réactionnel a été porté à reflux pendant 3 heures. L'avancement de la réaction a été suivi par CCM dans EtOAc / cyclohexane à 1: 8 et révélé avec de l'iode. Une fois terminé et après que le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante, le pH a été fixé à 4-5 avec du HCl IM. La phase organique a été extraite avec du DCM (x3). Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO 4 et le solvant éliminé sous vide pour donner le produit sous forme d'huile souhaitée. Acide 2-nonyl-1,3-dioxolane-2-acétique 6a [596104-60-8] Préparé par GP4 avec un rendement de 95%. 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3 ): δ10,93 (s, 1H, O H ), 4:06 - 3,99 (m, 4H, O CH 2 CH 2 O), 2,72 (s, 2 H, C (2) H 2 ), 1,85 - 1,78 (m, 2H, C (4) H 2 ), 1,43-1,37 (m, 2H, C (5) H 2 ) 1,29 (d, J = 5,2 Hz, 12H, C (6) H 2 à C (11) H 2 ), 0,92-0,87 (m, 3H, C (12) H 3 ). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ): δ174,61 (C 1 ), 109,32 (C 3 ), 65,10 (OCH 2 CH 2 O), 42,36 (C 2 ), 37,61 (C 4 ), 31,88, 29,65, 29,51 , 29,30, 26,91, 23,51, 22,67, 14,10 (C 12 ). Ne migre pas dans les conditions habituelles de TLC. Acide 2- (9-azido) nonyl-1,3-dioxolane-2-acétique 6b [1421598-02-8] Préparé par GP4 avec un rendement de 97%. 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3 ): δ8,77 (s, 1H, O H ), 4,07 à 3,93 (m, 4H, O CH 2 CH 2 O), 3,24 (t, J = 6,9 Hz, 2 H, C (12) H 2 ), 2,68 (s, 2 H, C (2) H 2 ), 1,95 à 1,82 (m, 2H, C (4) H 2 ), 1,61 à 1,55 (m, 2H, C (5) H 2 ), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 12H, C (6) H 2 à C (11) H 2 ). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ): δ174,32 (C 1 ), 109,42 (C 3 ), 65,21 (acétal), 51,59 (C 12 ), 42,50, 37,66, 29,68, 29,51, 29,45, 29,20, 28,93, 26,19 , 23.56. Ne migre pas dans les conditions habituelles de TLC. Préparation générale de cétoamides en utilisant EDC et DMAP avec installations de groupes de tête divers (GP5) Pour les groupes de tête généraux, l’acide carboxylique protégé par un cétal 6a (1,0 équiv.) a été dissous dans du DCM (environ 7 ml/mmol d’acide) et ont été ajoutés successivement : EDC (1,2 équiv), DMAP (1,7 équiv) et le groupe de tête amino approprié (1,3 équiv). Pour la ( S )-(-)- (α)-amino-(γ) butyrolactone, l’acides 6a-b protégé par un cétal (1,0 équiv.) et l’EDC (1,1 équiv.) ont été dissous dans du DCM (environ 2 ml/mmol de substrat) sous atmosphère d'argon et laissés sous agitation à température ambiante pendant 20 min. Puis du chlorhydrate de ( S )-( - )-(α) -amino- (γ) butyrolactone (1,3 équiv) et de la DMAP (1,7 équiv) dans du DCM (environ 2 ml/mmol de substrat) ont été ajoutés. La réaction a été agitée pendant 12-22 heures sous atmosphère d'argon à température ambiante. La progression de la réaction a été suivie par CCM dans un mélange EtOAc/cyclohexane et la révélation a été obtenue avec de l'iode, une lumière UV, du permanganate de potassium ou du vert de bromocrésol, selon la nature du groupe de tête. A complétion de la réaction, une quantité supplémentaire de DCM a été ajoutée (13 ml/mmol de substrat) et la couche organique a été lavée avec du HCl 1 M (x3). Les phases ont été séparées, les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO 4 et le solvant éliminé sous vide pour donner le composé désiré sous forme d’huile. Si nécessaire, le produit a été purifié par chromatographie flash sur une colonne de silice. Procédure alternative employant ECD et Et 3 N pour la préparation des cétoamides à partir de ( S )-(-)-( α ) -amino- ( γ ) butyrolactone (GP5) On a agité une solution de ( S )-( - )-(α)-amino-(γ)chlorhydrate butyrolactone (0,91 équiv) dans du DCM (approx . 6 ml/mmol de substrat). Ont été ajoutés successivement Et 3 N (1,0 équiv ), l’acide protégé 6a (1,0 équiv) et l’EDC (1,37 équiv). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 40 heures. La réaction a été suivie par CCM dans EtOAc/Cychex 1:2 et révélée avec de l'iode, du permanganate de potassium et de la lumière UV. A complétion, le mélange a été évaporé à sec sous vide . Le résidu a été partitionné entre de l'eau (8 ml/mmol de substrat) et de l'EtOAc (17 ml/mmol de substrat), et la couche organique a été lavée successivement avec une solution saturée de NaHCO 3 (x2) et saumure (x2). La couche organique a été séchée sur MgSO 4 et évaporée à sec pour donner le composé désiré sous la forme d’une huile. Si nécessaire, le produit a pu être purifié par chromatographie flash sur une colonne de silice. ( S ) -2- (2-nonyl-1,3-dioxolan-2-yl) -N- (2-oxotétrahydrofuranne-3-yl) acétamide 7a [182359-61-1] Préparé par GP5 et GP5bis avec des rendements respectifs de 88% et 91% 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3 ): δ6,99 (d, J = 6,3 Hz, 1 H, NH) , 04:58 (ddd, J = 11,6, 8,6, 6,3 Hz, 1H, C α H ), 4:46 (td, J = 9,1, 1,3 Hz, 1H, H A ), 4,27 (ddd, J = 11,2, 9,1, 5,9 Hz, 1H, H B ), 4,11 à 3,96 (m, 4H, O CH 2 CH 2 O), 2,80 ( dddd, J = 12,5, 8,7, 5,9, 1,3 Hz, 1H, H D ), 2,64 (s, 2 H, C (2) H 2 ), 2,13 (dtd, J = 12,5, 11,3, 8,8 Hz, 1H, H C ), 1,71 - 1,65 (m, 2H, C (4) H 2 ), 1,39 - 1,33 (m, 2H, C (5) H 2 ), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 12H, C (6) H 2 à C (11) H 2 ), 0,91-0,84 (m, 3H, C (12) H 3 ). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ): δ175,35 (C 1 ), 169,95 (ester), 109,76 (C 3 ), 66,06 ( C H A H B ), 65,25 (CH 2 acétal), 65,12 (CH 2 acétal ), 49,11 (CH), 44,33, 37,66, 32,02, 30,53 ( C H C H D ), 29,82, 29,67, 29,65, 29,45, 29,85, 22,82, 14,26 (C 12 ). R f (4:1 EtOAc/Cychex): 00:35. SMHR (ESI): masse exacte calculée pour C 18 H 31 NO 5 Na ([M + Na] + ): 362,2094. Trouvé 364.2095. 12-azido-3- (1,3-dioxolane) -N - ((3S) -tétrahydro-2-oxo-3-furanyl) dodécanamide 7b Préparé par GP5 avec un rendement de 69%. 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3 : δ,99 (d, J = 6,4 Hz, 1H, N H ), 4:57 (ddd, J = 11,6, 8,7, 6,4 Hz, 1H, Cα H ), 4,45 (td , J = 9,1, 1,3 Hz, 1H, H A ), 4,26 (ddd, J = 11,1, 9,1, 5,9 Hz, 1H, H B ), 4,08 - 3,95 (m, 4H, O CH 2 CH 2 O), 3,24 (t, J = 6,9 Hz, 2 H, C (12) H 2 ), 2,84 à 2,73 (m, 1H, H D ), 2,63 (s, 2 H, C (2) H 2 ), 2,13 (dtd, J = 12,5, 11,4, 8,9 Hz, 1H, H C ), 1,71 à 1,65 (m, 2H, C (4) H 2 ), 1,63 à 1,53 (m, 2H, C (5) H 2 ), 1:38-1:28 (m , 12H, C (6) H 2 à C (11) H 2 ). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ):δ175,33 (C 1 ), 169,90 (ester), 109,71 (C 3 ), 66,03 ( C H A H B ), 65,23 (CH 2 acétal), 65,11 (CH 2 acétal ), 51,60 (C 12 ), 49,07 (CH), 44,31, 37,60, 30,41 ( C H C H D ), 29,72, 29,48, 29,45, 29,21, 28,94, 26,80, 23,77. R f (2:1 EtOAc/cyclohexane): 12:20. SMHR (ESI): masse exacte calculée pour C 18 H 30 N 4 O 4 Na ([M + Na] + ): 405,2108.Trouvé: 405,2110. 2-nonyl- N- (3-tétrahydro-2-oxo-3-thiényl)-1,3-dioxalanne-2-acétamide 7f Préparé par GP5 modifié avec un rendement de 53%. 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3 ): δ6,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H, N H ), 4:56 (dt, J = 13,1, 6,7 Hz, 1H, Cα H ), 4,10 à 3,93 (m , 4H, O CH 2 CH 2 O), 03:34 (td, J = 11,7, 5,1 Hz, 1H, H B ), 3,22 (ddd, J = 11,4, 7,1, 1,3 Hz, 1H, H A ), 2,86 (dddd , J = 12,1, 6,7, 5,1, 1,4 Hz, 1H, H C ), 2,61 (s, 2 H, C (2) H 2 ), 1,92 (dq, J = 12,4, 7,0 Hz, 1H, H D ), 1,70 - 1,62 (m, 2H, C (4) H 2 ), 1:38-1:32 (m, 2H, C (5) H 2 ), 1,23 (s, 12H, C (6) H 2 à C (11) H 2 ), de 0,90 à 0,81 (m, 3H, C (12) H 3 ). 13 C RMN (75 MHz, CDC 3 ):δ 205,32 (C = O), 169,79 (C 1 , 109,75 (C 3 ), 65,17 (O C H 2 CH 2 O), 65,03 (OCH 2 C H 2 O ), 59,27 ( C H), 44,36 (C 2 ), 37,59, 31,96, 31,92, 29,77, 29,60, 29,59, 29,39, 27,59, 23,79, 22,76, 14:21 (C 12 ). R f (1: 1 EtOAc / Cychex): 12:31. SMHR (ESI): masse exacte calculée pour C 18 H 31 NO 4 SH ([M + H] + ): 358,2047. Trouvé: 358.2047. 2-nonyl- N - (3 ( S ) -tétrahydro-2-oxo-3-thiényl) -1,3-dioxalanne-2-acétamide 7g [429675-24-1] Préparé par GP5bis avec un rendement de 64%. 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3 ): δ6,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H, N H ), 4:56 (dt, J = 13,1, 6,7 Hz, 1H, H ), 4,10 à 3,93 (m, 4H, O CH 2 CH 2 O), 03:34 (td, J = 11,7, 5,1 Hz, 1H, H B ), 3,22 (ddd, J = 11,4, 7,1, 1,3 Hz, 1H, H A ), 2,86 (dddd, J = 12,1, 6,7, 5,1, 1,4 Hz, 1H, H C ), 2,61 (s, 2 H, C (2) H 2 ), 1,92 (dq, J = 12,4, 7,0 Hz, 1H, H D ), 1,70 à 1,62 (m, 2H, C (4) H 2 ), 1,38-1,32 (m, 2H, C (5) H 2 ), 1,23 (s, 12H, C (6) H 2 à C (11) H 2 ), 0,90 à 0,81 (m, 3H, C (12) H 3 ). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ): δ205,32 (C=O), 169,79 (C ), 109,75 (C 3 ), 65,17 (O C H 2 CH 2 O), 65,03 (OCH 2 C H 2 O ), 59,27 ( C H), 44,36 (C 2 ), 37,59, 31,96, 31,92, 29,77, 29,60, 29,59, 29,39, 27,59, 23,79, 22,76, 14:21 (C 12 ). R f (1:1 EtOAc / Cychex) : 12:31. SMHR (ESI): masse exacte calculée pour C 18 H 31 NO 4 SH ([M + HA] + ): 358,2047. Trouvé: 358.2047. N - ((1 S , 2 S ) -2-hydroxycyclohexyl) -2- (2-nonyl-1,3-dioxalan-2-yl) acétamide 7h Préparé par GP5 avec un rendement de 54%. 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3 ): δ6:47 (d, J = 7,5 Hz, 1H, N H ), 3,96 (p, J = 3,7, 3,1 Hz, 4H), 3,66 - 3:53 (m, 1H, NHCHC (OH) H ), 3,28 (td, J = 9,9, 4,3 Hz, 1H, NHC H ), 2,63 - 2:49 (m, 2 H, C (2) H 2 ), 2,01 (ddd, J = 11,9, 4,9, 2,5 Hz, 1H, NHCHC (H) H éq ), 1,89 (dq, J = 14,3, 4,6, 3,3 Hz, 1H, NHCHC (H) H ax ), 1,73 - 1,59 (m, 4H, C (4) H 2 et NHCHCH (OH) C H 2 ), 1,35 - 1,27 (m, 2H, C (5) H 2 ), 1,21 (s, 16H, C (6) H 2 à C (11) H 2 et NHCHCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 C (OH) H), 0,83 (t, J = 6,7 Hz, 3H, C (12) H 3 ). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ): δ170,95 (C 1 ), 109,89 (C 3 ), 75,31 (CHOH), 65,04 (cétal), 65,02 (cétal), 55.45 (NHCH), 44.56 (C 2 ), 37,51, 34,35, 31,92 (C 4 ), 31,44 (C 5 ), 29,73, 29,58, 29,55, 29,35, 24,62, 24,62, 24,06, 23,71, 22,72, 14,16 (C 12 ). R f (2: 1 EtOAc / Cychex) = 00:15. MS (ESI): masse exacte calculée pour C 20 H 37 NO 4 Na ([M + Na] + ): 355,52. Trouvé: 378,1. N - ((1 S , 2 R ) -2-hydroxycyclohexyl) -2- (2-nonyl-1,3-dioxolan-2-yl) acétamide 7i Préparé par GP5 avec un rendement de 51%. 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3 ): δ6,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H, N H ), 4:01 - 3,96 (m, 4H, cétal), 3,95 - 3,87 (m, 2H, NHCHC (OH) H et NHC H ), 2:56 (d, J = 2,7 Hz, 2 H, C (2) H 2 ), 2:37 (s, 1 H), 1,71 - 1:57 (m, 7H), 01:38 (ddd, J = 14,3, 6,9 , 4,0 Hz, 4H), 1,24 (d, J = 2,2 Hz, 12H, C (6) H 2 à C (11) H 2 ), de 0,89 à 0,83 (m, 3H, C (12) H 3 ). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ): δ169,32 (C 1 ), 110,03 (C 3 ), 69,52 (CHOH), 65,09 (cétal), 50,78 (NHCH), 44.75 (C 2 ), 37,52, 31,99, 31,53 , 29,83, 29,64, 29,43, 27,37, 23,80, 23,48, 22,79, 20,45, 14,23 (C 12 ). R f (3: 1 EtOAc / Cychex) = 12:26. HRMS (ESI): masse exacte calculée pour C 20 H 37 NO 4 Na ([M + Na] + ): 378,2615. Trouvé: 378,2615. N - (5-chloro-2-hydroxyphényl) -2- (2-nonyl-1,3-dioxolan-2-yl) acétamide 7 m Préparé par GP5 avec un rendement de 37%. 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3 ): δ8,78 (s, 1H, O H ), 8,67 (s, 1H, N H ), 7,07 (dd, J = 8,7, 12,5 Hz, 1H, aromatique), 6,98 ( d, J = 2,5 Hz, 1 H, aromatique), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H, aromatique), 4,07 (s, 4H, O CH 2 CH 2 O), 2,80 (s, 2 H, C (2) H 2 ), 1,75 - 1,69 (m, 2H, C (4) H 2 ), 1,43 - 1,36 (m, 2H, C (5) H 2 ), 1,28 - 1,25 (m, 12H, C (6) H 2 à C (11) H 2 ), 0,90-0,85 (m, 3H, C (12) H 3 ). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ): δ169,75 (C 1 ), 147,68 ( C OH), 127,04 (NH C ), 126,73 ( C Cl), 124,94 (aromatique), 121,94 (aromatique), 121,17 (aromatique) 109,77 (C 3 ), 65,29 (acétal), 44,67 (C 2 ), 37,65, 32,01, 29,73, 29,62, 29,42, 23,80, 22,81, 14,25 (C 12 ). R f (1: 4 EtOAc / Cychex): 12:14. SMHR (ESI) : masse exacte calculée pour C 20 H 30 ClNO 4 H ([M + H + ]): 384,1936. Trouvé: 384,1936. Procédure de synthèse de l'acide azido-carboxylique terminal L'acide bromocarboxylique approprié (1,0 équivalent) et l'azoture de sodium (1,5 équivalents) ont été dissous dans du DMF (5 ml / mmol d'acide carboxylique). Le mélange réactionnel a été chauffé à 60°C et agité pendant une nuit sous atmosphère d'argon. Après l'achèvement, le solvant a été éliminé sous pression réduite. L'huile résultante a été dissoute dans 1: 1: 1 (v / v / v) mélange de EtOAc , H 2 O et de la saumure. Les phases organiques sont extraites avec EtOAc (x 3) et on les lave avec de la saumure semi-saturée (x2) avant séchage sur MgSO 4 . Les solvants ont été éliminés sous vide pour donner le produit sous forme d'une huile. Acide 10-azidodécanoïque 14 [186788-32-9] Préparé avec un rendement quantitatif. 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3 ): δ3,24 (t, J = 6,9 Hz, 2 H, C (10) H 2 ), 2:33 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, C (2) H 2 ), 1,60 (dt, J = 10,1, 6,9 Hz, 4H, C (3) H 2 et C (9) H 2 ), 1,30 (m, 10H, C (4) H 2 à C (8) H 2 ). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ): δ180,31 (acide), 51,59 (C 10 ), 34,18 (C 2 ), 29,36, 29,23, 29,19, 29,11, 28,94, 26,80, 24,76. Procédure générale d'élimination du groupe protecteur de l'acétal (GP6) Le précurseur AHL ou un analogue protégé (1,0 équiv.) a été dissous dans du TFA (4 ml / mmol de substrat) et de l'eau (1 ml / mmol de substrat). Du DCM pouvait être ajouté si nécessaire pour améliorer la solubilité (jusqu'à 10 ml / mmol de substrat). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante sous atmosphère d'argon jusqu'à ce qu'une analyse CCM dans EtOAc / CycHex indique une consommation totale du réactif de départ (pendant une nuit). La réaction a été arrêtée par addition d’une solution saturée de NaHCO 3 et du NaHCO 3(s) jusqu'à ce que le pH soit stabilisé à 4-5, et la couche organique est extraite avec du DCM (x3). Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO 4 et le solvant éliminé sous vide. Si nécessaire, le produit a pu être purifié par chromatographie flash sur une colonne de silice. N -(3( S )-oxododécanoyl) homosérine lactone 1 (= 15a) [168982-69-2] Préparé par GP6 avec un rendement de 98%. 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3 ): δ7,68 (d, J = 6,6 Hz, 1H, N H ), 4:59 (ddd, J = 11,5, 8,7, 6,6 Hz, 1H, C α H ), 4:48 (dt , J = 9,1, 1,4 Hz, 1H, H A ), 4,27 (ddd, J = 11,1, 9,1, 6,0 Hz, 1H, H B ), 3,47 (s, 2 H, C (2) H 2 ), 2,76 (dddd , J = 12,6, 8,8, 6,0, 1,4 Hz, 1H, H C ), 2:52 (t, J = 7,3 Hz, 2H, C (4) H 2 ), 2:30-2:15 (m, 1H, H D ), 01:57 (d, J = 6,9 Hz, 2H, C (5) H 2 ), 1,26 (t, J = 3,1 Hz, 12H, C (6) H 2 à C (11) H 2 ), 0,90-0,85 (m, 3H, C (12) H 3 ). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ): δ206,77 (C 3 ), 174,85 (ester), 166,44 (C 1 ), 65,99 ( C H A H B ), 49,19 (C α), 48,12, 44,12, 31,99, 30.04, 29.52, 29.47, 29.38, 29.13, 23.51, 22.80, 14.24 (C 12 ). R f (2: 1 EtOAc / Cychex): 00:35. HRMS (ESI): masse exacte calculée pour C 16 H 27 NO 4 Na ([M + Na] + ): 320,1832. Trouvé: 320,1834. 12-azido-3-oxo N - ((3S) -tétrahydro-2-oxo-3-furanyl) dodécanamide 15b [1175052-13-7] Préparé par GP6 avec un rendement de 87%. 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3 ): δ7,61 (d, J = 4,9 Hz, 1H, N H ), 4:58 (ddd, J = 11,5, 8,7, 6,5 Hz, 1H, C α H ), 4:47 (dt , J = 9,1, 1,5 Hz, 1H, H A ), 4,27 (ddd, J = 11,0, 9,3, 6,1 Hz, 1H, H B ), 3,46 (s, 2H, C (2) H 2 ), 3,25 (t , J = 6,9 Hz, 2 H, C (12) H 2 ), 2,76 (dddd, J = 12,6, 8,7, 6,0, 1,5 Hz, 1H, H D ), 2,52 (t, J = 7,3 Hz, 2 H, C ( 4) H 2 ), 2,22 (dtd, J = 12,5, 11,2, 8,9 Hz, 1H, H C ), 1:59 (t, J = 6,6 Hz, 2H, C (5) H 2 ), 1:37-1:27 (m, 12H, C (6) H 2 à C (11) H 2 ). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ): δ210,56 (C 3 ), 168,45 (ester), 165,97 (C 1 ), 65,99 ( C H A H B ), 51,61 (C 12 ), 49,21, 48,19, 44,06, 30,06 ( C H C H D ), 29,35, 29,33, 29,18, 29,06, 28,96, 26,81, 23,45. HRMS (ESI): masse exacte calculée pour C 16 H 26 N 4 O 4 Na ([M + Na] + ): 361,1846. Trouvé: 361,1848. 3- oxo- N- (tétrahydro-2-oxo-3-thiényl) -dodécanamide 15f [663883-93-0] Préparé par GP6 avec rendement quantitatif. 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3 ): δ7:47 (s, 1H, N H ), 4:58 (dt, J = 13,2, 6,8 Hz, 1H, C α H ), 3:45 (s, 2 H, C (2) H 2 ), 3,40 - 3,22 (m, 2H, C H A H B ), 2,86 (dddd, J = 12,2, 6,7, 5,1, 1,5 Hz, 1H, H D ), 2,52 (t, J = 7,4 Hz, 2H , C (4) H 2 ), 2,01 (dq, J = 12,4, 7,1 Hz, 1H, H C ) 1.62 - 1:55 (m, 2H, C (5) H 2 ), 1,26 (t, J = 2,8 Hz , 12H, C (6) H 2 à C (11) H 2 ), 0,91-0,84 (m, 3H, C (12) H 3 ). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ): δ206,76 (C 3 ), 204,67 (thioester), 166,39 (C 1 ), 59,40 (C α), 48,34, 44,09, 31,99, 31,66, 29,52, 29,47, 29,38, 29,13 , 27,62, 23,50, 22,80, 14,24 (C 12 ). HRMS (ESI): masse exacte calculée pour C 16 H 27 NO 3 Na ([M + Na] + ): 336,1604. Trouvé 336,1605. 3-oxo N - [(3 S ) -tétrahydro-2-oxo-3-thiényl] -dodécanamide 15g [177158-29-1] Préparé par GP6 avec rendement quantitatif. 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3 ): δ7:48 (d, J = 6,6 Hz, 1H, N H ), 4:58 (dt, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H, C α H ), 3:45 (s, 2H , C (2) H 2 ), 3,35 (td, J = 11,5, 5,1 Hz, 1H, C H A ), 3,25 (ddd, J = 11,5, 7,1, 1,5 Hz, 1H, C H B ), 2,84 (dddd , J = 12,4, 6,7, 5,1, 1,5 Hz, 1H, H D ), 2:52 (t, J = 7,3 Hz, 2H, C (4) H 2 ), 2,01 (dq, J = 12,4, 7,1 Hz, 1H, H C ) 1,57 (t, J = 7,3 Hz, 2H, C (5) H 2 ), 1,25 (t, J = 3,1 Hz, 12H, C (6) H 2 à C (11) H 2 ), 0,91 - 0,82 (m, 3H, C (12) H 3 ). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ): δ206,72 (C 3 ), 204,71 (thioester), 166,36 (C 1 ), 59,36 (C α), 48,41 (CS), 44,06 (C 2 ), 31,98, 31,64, 29,51, 29,47, 29,37, 29,12, 27,61, 23,48, 22,79, 14,24 (C 12 ). HRMS (ESI): masse exacte calculée pour C 16 H 27 NO 3 SH ([M + H] + ): 314,1784. Trouvé: 314,1785. N - [(1 S, 2 S ) -2-hydroxycyclohexyl] -3-oxo-dodécanamide 15h [886755-19-7] Préparé par GP6 avec un rendement de 54%. 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3 ): δ7,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H, N H ), 3,65 (dddd, J = 11,2, 9,1, 7,4, 4,3 Hz, 1H, NHCHC (OH) H ax ), 3:41 (s, 2H, C (2) H 2 ), 3:38-3:27 (m, 1H, NHC H ), 2:51 (t, J = 7,3 Hz, 2H, C (4) H 2 ), 2,9 à 1,99 (m, 1H, NHCHC (H) H éq ), 1,95 (tdd, J = 7,4, 3,9, 2,3 Hz, 1H, NHCHC (H) H ax ), 1,71 (ddt, J = 8,8, 5,6, 2,7 Hz, 2H NHCHCH (OH) C H 2 ), 1,56 (p, J = 6,9 Hz, 2H, C (5) H 2 ), 1,36 - 1,16 (m, 16H, C (6) H 2 à C (11) H 2 et NHCHCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 C (OH) H, 0,90-0,81 (m, 3H, C (12) H 3 ). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ): δ207,55 (C 3 ), 167,37 (C 1 ), 75,24 (CHOH), 55,88 (NHCH), 48.60, 44.08 (C 2 ), 34,39, 31,97, 31,38, 29,50, 29.46, 29.36, 29.11, 24.67, 24.10, 23.48, 22.78, 14.22 (C 12 ). HRMS (ESI): masse exacte calculée pour C 18 H 33 NO 3 Na ([M + Na] + ): 334,2353. Trouvé 334,2353. N - [(1 S, 2 R ) -2-hydroxycyclohexyl] -3-oxo-dodécanamide 15i [897031-37-7] Préparé par GP6 avec un rendement de 67%. 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3 ): δ7:25-7:14 (m, 1H, N H ), 3,98 (ddd, J = 8,2, 6,2, 2,7 Hz, 1H, NHC H ), 3,92 (dt, J = 5,8 , 2,6 Hz, 1H, NHCHC (OH) H eq ), 3:40 (d, J = 1,5 Hz, 2 H, C (2) H 2 ), 2:52 (t, J = 7,3 Hz, 2H, C (4) H 2 ), 2,20 - 2,08 (m, 2H), 1,68 - 1,53 (m, 6H), 1,42 (ttd, J = 11,5, 5,5, 5,0, 2,8 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 3,5 Hz, 12H, C (6) H 2 à C (11) H 2 ), 0,91-0,83 (m, 3H, C (12) H 3 ). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ): δ207,31 (C 3 ), 165,84 (C 1 ), 69,38 (COH), 51,23 (NHCH), 49,17, 44,07, 31,99, 31,51, 29,52, 29,48, 29,38, 29,15, 27,32, 23,52, 23,44, 22,79, 20,43, 14,23 (C 12 ). R f (3: 1 EtOAc / CycHex) = 00:38. HRMS (ESI): masse exacte calculée pour C 18 H 33 NO 3 H ([M + H] + ): 312,2533. Trouvé: 312,2534. N - (5-chloro-2-hydroxyphényl) -3-oxododécanamide 15 m [663883-68-9] Préparé par GP6 avec un rendement de 98%. 1 H RMN (300 MHz, MeOD-d 4 ): δ8:01 (d, J = 2,5 Hz, 1H, aromatique H ), 6,94 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H, aromatique H ), 6,84 à 6,76 ( m, 1H, H aromatique ), 3,64 (dd, J = 5,5, 3,3 Hz, 1H, C (2) H -forme-énol), 2,60 (t, J = 7,3 Hz, 2H, C (4) H 2 ), 01:59 (p, J = 7,2 Hz, 2H, C (5) H 2 ), 1:34-1:26 (m, 12H, C (6) H 2 à C (11) H 2 ), 0,92 à 0,87 (m, 3H, C (12) H 3 ). 13 C RMN (75 MHz, MeOD-d 4 ): δ207,41 (C 3 ), 167,64 (C 1 ), 147,59 ( C OH), 128,30 (aromatique C ), 125,51 (aromatique C H), 124,91 (aromatique C ) , 122,45 (aromatique C H), 116,95 (aromatique C H), 43,99 (C 2 ), 33,03 (C 4 ), 30,57, 30,53, 30,40, 30,13, 24,45, 23,72, 14:43 (C 12 ). SMHR (ESI): masse exacte calculée pour C 18 H 26 ClNO 3 H ([M + H] + ): 340,1654. Trouvé 340,1663. Composé ayant la formule générale I suivante : Formule I dans laquelle : X, Y, Z et W sont indépendamment les uns des autres un atome de carbone ou un hétéroatome choisi parmi S, N et O, à condition que X soit différent de O, X, Y, Z et W sont indépendamment les uns des autres éventuellement substitués par un halogène choisi parmi Cl, F, Br, et I, ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C 1 à C 4 , x, y, z, et w, indépendamment les uns des autres valent 0 ou 1, à condition que 3 ≤ x + y+ z + w ≤ 4, R représente H ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C 1 à C 4 , ou un groupe hydroxyle (OH) ou un groupe azido (N 3 ), ----- représente une liaison simple ou double, pour utilisation dans le traitement d’une maladie inflammatoire de l’épithélium. Composé selon la revendication 1 choisi dans le groupe formé par : - la ( D/L )-3oxoC12 aminothiolactone (( D/L )-3oxoC 12 -HTL) de formule I-1 suivante : Formule I-1 la ( S , S ) 3-oxo C 12 aminocyclohexanol (( S , S ) 3-oxo C 12 -ACH) de formule I-2 suivante : Formule I-2, la ( S ) 3–oxo C 12 aminothiolactone (( S )-3oxoC 12 –HTL) de formule I-3 suivante : Formule I-3 la ( R,S )-3-oxo C 12 -aminocyclohexanol de formule I-4 suivante : Formule I-4 la 3-oxo C 12 -aminocyclohexanol de formule I-5 suivante : Formule I-5 3-oxo C 12 -aminochlorophénol de formule I-6 suivante : Formule I-6 Composé selon la revendication 1 ou 2 pour utilisation dans le traitement d’une maladie inflammatoire de l’intestin. Composé selon la revendication 1 ou 2 pour utilisation dans le traitement du psoriasis. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé ayant la formule générale I suivante : Formule I dans laquelle : X, Y, Z et W sont indépendamment les uns des autres un atome de carbone ou un hétéroatome choisi parmi S, N et O, à condition que X soit différent de O, X, Y, Z et W sont indépendamment les uns des autres éventuellement substitués par un halogène choisi parmi Cl, F, Br, et I, ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C 1 à C 4 , x, y, z, et w, indépendamment les uns des autres valent 0 ou 1, à condition que 3 ≤ x + y+ z + w ≤ 4, R représente H ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C 1 à C 4 , ou un groupe hydroxyle (OH) ou un groupe azido (N 3 ), ----- représente une liaison simple ou double, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 dans laquelle le au moins un composé de formule I est choisi dans le groupe formé par : - la ( D/L )-3oxoC12 aminothiolactone (( D/L )-3oxoC 12 -HTL) de formule I-1 suivante : Formule I-1 la ( S , S ) 3-oxo C 12 aminocyclohexanol ( S , S ) 3-oxo C 12 -ACH) de formule I-2 suivante : Formule I-2, la ( S )-3–oxo C 12 aminothiolactone (( S )-3oxoC 12 –HTL) de formule I-3 suivante : Formule I-3 la ( R,S )-3-oxo C 12 -aminocyclohexanol de formule I-4 suivante : Formule I-4 la 3-oxo C 12 -aminocyclohexanol de formule I-5 suivante : Formule I-5 3-oxo C 12 -aminochlorophénol de formule I-6 suivante : Formule I-6 Composition pharmaceutique selon la revendication 5 ou 6 pour utilisation dans le traitement d’une maladie inflammatoire de l’épithélium. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 ou 6 pour utilisation dans le traitement d’une maladie inflammatoire de l’intestin. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 ou 6 pour utilisation dans le traitement du psoriasis.