Brevet FR3107058A1 — publié le 20210813

L’invention a trait aux molécules d’anti-UV d’origine naturelle, leur procédé de synthèse ainsi que celui de leurs analogues. Plus particulièrement, elle concerne un procédé de synthèse en deux étapes du sinapoyl malate, de la sinapine et de leurs analogues et dérivés; ce procédé est plus rapide et plus écologique que les procédés de l’art antérieur. NOUVELLE VOIE DE SYNTHESE DU SINAPOYL MALATE, DE LA SINAPINE ET DE LEURS ANALOGUES, ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MOLECULES ANTI-UV L’invention a trait aux molécules anti-UV d’origine naturelle, leur procédé de synthèse et ainsi que celui de leurs analogues. Plus particulièrement, elle concerne un procédé de synthèse en deux étapes du sinapoyl malate, de la sinapine et de leurs analogues et dérivés; ce procédé est plus rapide et plus écologique que les procédés de l’art antérieur. Le sinapoyl malate est un filtre UV-B essentiel chez les plantes ; il suscite beaucoup d’intérêt en tant que molécule anti-UV dans de nombreuses applications. Jusqu’alors, deux procédés d’obtention du sinapoyl malate et de ses dérivés ont été décrits dans la littérature (F. Allais et al ., 2009, Synthesis ; N. Pernodet et al. WO2018/165189). Ces procédés sont comparables. Ils ont notamment pour point commun d’être fastidieux : ils nécessitent de nombreuses étapes de protection, déprotection, activation et utilisent une large quantité d’agent de couplage et de solvants toxiques. Le procédé de préparation du sinapoyl malate décrit dans la publication de Allais et al. est représenté à la Figure 1. Il comprend 6 étapes et nécessite a minima 26 jours de réaction (hors temps de traitement des réactions). La durée conséquente de la réaction est principalement due à une première étape de protection relativement longue (22 jours) des deux acides de l’acide malique (Figure 1: N , N -diisopropylcarbodiimide (DCI) vers composé 2 ). L’agent de couplage (DCI: corrosif, pétro-sourcé, non réutilisable) est activé en présence d’un catalyseur cuivré (CuCl: toxique, pose des problèmes en cosmétique à l’état de trace) en présence d’un large excès de tert -butanol (inflammable, mais réutilisable) pour former le composé 1 . Ce produit est ensuite utilisé pour la protection de l’acide malique (Figure 1: Molécule 2 ). La réaction nécessite un large excès d’agent de couplage activé (Molécule 1 ; 6,7 eq alors qu’il faudrait en théorie uniquement 2 eq), le tout dissous dans du dichlorométhane (cancérigène, toxique). Cette réaction produit une quantité stœchiométrique d’urée qui n’est pas réutilisable et qu’il faut éliminer. Avant de réaliser l’estérification, l’acide sinapique est acétylé afin de protéger le phénol libre (anhydride acétique: explosif; pyridine: toxique, cancérigène, non renouvelable) (Figure 1: Acide Sinapique vers molécule 3 ). La molécule 3 peut ensuite être estérifiée en présence du composé 2 . La formation du composé 4 nécessite l’utilisation d’un activateur et d’un agent de couplage (DCI, diméthylaminopyridine (DMAP)) dans le dichlorométhane (Figure 1). Ces réactifs sont non réutilisables, toxiques, souvent mis en large excès et génèrent également la formation d’une quantité stœchiométrique d’urée. Il faut ensuite déprotéger la molécule 4 au niveau des tert -butanols (O t -Bu) mais également au niveau de l’acétate. Pour cela la première déprotection requiert l’utilisation d’acide trifluoroacétique (TFA) en large excès (20 eq) (TFA: corrosif, toxique) toujours dans le dichlorométhane (Figure 1: Molécule 4 vers 5 ). Ensuite l’acétate (OAc) est déprotégé en présence de HCl dans l’acétone (Figure 1: Molécule 5 vers sinapoyl malate). Durant ce procédé, plusieurs litres de solvants sont nécessaires (ex. cyclohexane, acétate d’éthyle, dichlorométhane, hexane, pyridine, eau) notamment pour les 5 purifications par colonne indispensables pour mener à bien la synthèse. Après ces 6 étapes fastidieuses et nécessitant l’utilisation de composés et de solvants extrêmement toxiques, le rendement final de la molécule est de 30%. Le brevet W02018/165189 décrit une approche comparable représentée à la Figure 2. Celle-ci comprend la protection de l’acide malique par des iso -propanol et non des tert -butanol (Figure 2, composé 6 ), bien que la méthode de protection ne soit pas décrite en elle-même. Ce procédé de synthèse de l’acide sinapique induit la protection in situ du phénol libre, ce qui réduit d’une étape la voie de synthèse mais conduit à un rendement très moyen: 35% (Figure 2: Syringaldéhyde vers composé 3 ). L’estérification de l’acide sinapique est réalisée en présence d’un agent de couplage et d’un activateur (Dicyclohexylcarbodiimide (DCC), DMAP: toxiques, pétro-sourcés, non réutilisables) ce qui entraine la formation d’urée, comme dans le procédé décrit précédemment. Suite à l’estérification, les groupements protecteurs ( iso -propanol et acétate) sont retirés en présence d’acide sulfurique, ce qui n’est pas sélectif de l’un ou l’autre des groupements protecteurs. Ceci peut également induire l’hydrolyse du sinapoyl malate pour libérer de l’acide sinapique et de l’acide malonique. Cela peut certainement expliquer en partie le très faible rendement obtenu sur 5 étapes dans ce brevet (7%). Malgré la présence d’une seule purification sur colonne, les deux procédés décrits précédemment nécessitent l’utilisation de grandes quantités de solvants pour les différentes étapes de cristallisation ou d’extraction (méthanol, eau, toluène, acétone, acétate d’éthyle, méthyl- tert -butyl éther…). La sinapine est une autre molécule naturelle anti-UV, présente dans les coproduits de la moutarde, du colza et autres plantes de la famille des Brassicaea . Un seul procédé de synthèse de cette molécule est à ce jour décrit. Toutefois, la littérature rapporte plusieurs procédés de synthèse de dérivés de sinapine. L’unique voie de synthèse de la sinapine décrite à ce jour est représentée à la Figure 3. Ce procédé consiste à halogéner la choline pour former la chlorocholine (composé disponible dans le commerce). Cette halogénation requiert l’utilisation d’un excès de réactifs toxiques comme le chlorure de thionyle. L’acide sinapique est ensuite mis en présence de la chlorocholine dans le méthanol pour former la sinapine tel que représenté à la Figure 3. En partant de la chlorocholine commerciale, le rendement de synthèse de sinapine atteint 50%, cependant ce composé n’est disponible commercialement qu’en petite quantité. Pour les dérivés de la sinapine, la littérature fait état de plusieurs procédés différents. Tous ces procédés utilisent des composés toxiques générant beaucoup de sous-produits. Elles requièrent l’utilisation d’alkyles halogénés (MeI, MeBr) générant la formation de sel, mais également l’utilisation de solvants toxiques. Ces techniques conduisent généralement à de faibles rendements, notamment du fait de l’étherification du phénol non protégé (réaction secondaire parasite). La sinapine étant structurellement proche du sinapoyl malate, les méthodes de synthèse envisagées pour ce dernier pourraient être aisément appliquées à la sinapine et ses analogues. Il existe un besoin de disposer de nouveaux procédés de synthèse du sinapoyl malate, de la sinapine et de leurs analogues et dérivés industrialisables et plus écologiques. Les inventeurs ont mis au point un procédé en deux étapes de synthèse du sinapoyl malate, de la sinapine et de leurs analogues qui est à la fois plus rapide et plus écologique, respectant les principes de la chimie verte. Ils ont également montré que ces molécules présentent des propriétés antibactériennes, anti-UV, anti-tyrosinase et/ou antioxydantes. Le sinapoyl malate, la sinapine et leurs analogues obtenus par le procédé selon l’invention sont englobés dans la formule générale (I) ci-dessous: (I) dans laquelle R 1 est un groupement (CH 2 ) n COOH ou (CH 2 ) n N(R 4 ) 3 + X 2 - R 2 est un groupement H, (CH 2 ) n COOH, (CH 2 ) n CH 3 , (CH 2 ) n (CHOH) n COOH, (CH 2 ) n (CHOR 3 ) n COOH, (CH 2 ) n N(R 4 ) 3 + X 2 - , (CH 2 ) n (CHOH) n N(R 4 ) 3 + X 2 - ou (CH 2 ) n (CHOR 3 )N(R 4 ) 3 + X 2 - R 3 correspond au groupement A R 4 est choisi parmi H ou un groupement C n H 2n+1 X 1 est un groupement O ou NH X 2 - est un contre-ion négatif (anion) choisi parmi des halogénures, des acétates, des nitrates, des oxydes, des phosphates, sulfates, bisulfites, carboxylates, citrates n étant un nombre entier compris entre 0 et 5 R 5 , R 6 , R 7 , R 8 et R 9 sont indépendamment choisis parmi, un H, un OH, un NH 2 , un SH, un halogène, un groupement alkyle en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé, un groupement O-alkyle en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé, un groupement NH-alkyle en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé; un groupement N-(alkyle) 2 en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé. Ainsi, le procédé de synthèse des composés de formule (I) consiste à mettre en contact un acide de Meldrum de formule (II) (II) avec un composé nucléophile de formule (III) dans laquelle R 1 est un groupement (CH 2 ) n COOH ou (CH 2 ) n N(R 4 ) 3 + X 2 - R 2 est un groupement H, (CH 2 ) n COOH, (CH 2 ) n CH 3 , (CH 2 ) n (CHOH) n COOH, (CH 2 ) n N(R 4 ) 3 + X 2 - ou (CH 2 ) n (CHOH) n N(R 4 ) 3 + X 2 - R 4 est choisi parmi H ou un groupement C n H 2n+1 X 1 est un groupement OH ou NH 2 X 2 - est un contre-ion négatif (anion) choisi parmi des halogénures, des acétates, des nitrates, des oxydes, des phosphates, sulfates, bisulfites, carboxylates, citrates n étant un nombre entier compris entre 0 et 5 n’ étant un nombre entier compris entre 0 et 5 et à incuber le mélange soit sans solvant, soit dans un solvant polaire aprotique, puis à ajouter un benzaldéhyde de formule (IV) (IV) dans laquelle R 5 , R 6 , R 7 , R 8 et R 9 sont indépendamment choisis parmi, un H, un OH, un NH 2 , un SH, un halogène, un groupement alkyle en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé, un groupement O-alkyle en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé, un groupement NH-alkyle en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé; un groupement N-(alkyle) 2 en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé. au mélange obtenu et à incuber ce mélange en présence d’un catalyseur et d’un solvant. La Figure 4 représente un tel procédé appliqué à la synthèse de sinapoyl malate. Avantages de l’invention Le procédé proposé est particulièrement avantageux comparé aux procédés disponibles dans l’art antérieur. En effet, il permet de produire des molécules naturelles présentant un large spectre applicatif (anti-UV, anti-âge, antibactérien…) dans des conditions de synthèse durable. De plus, ce procédé est beaucoup plus rapide que ceux décrits antérieurement. Ce procédé permet de manière remarquable, d’obtenir des molécules de sinapoyl malate, de sinapine et leurs analogues qui sont solubles dans l’eau (à l’exception des ditartrates), ce que ne produisent pas les procédés de l’art antérieur. Le fait de disposer de molécules solubles dans l’eau ouvre la voie à de nouvelles applications. Les grandes avancées de ce développement par rapport aux technologies actuellement disponiblespeuvent être résumées comme suit : La voie de synthèse est plus durable proposant une économie d’atomes très fortement améliorée comparativement aux procédés publiés dans la littérature. Ce procédé se caractérise par 4 points majeurs : Absence d’agent de couplage et d’activateur Pas besoin de protection/déprotection des acides de la molécule (II) Les seuls coproduits généréssont l’acétone et le CO 2 , qui sont faciles à traiter et/ou recycler Gain de temps substentiel (quelques heures vs. plusieurs jours) De plus, la réaction peut être réalisée en «one pot». L’utilisation de composés toxiques et pétrosourcés est limitée. Les co-produits de la réaction peuvent être valorisés (par exemple l’acide sinapique en tant que co-produit de la synthèse du sinapoyl malate). DESCRIPTION DETAILLEE DE L’INVENTION Un premier objet de l’invention concerne un procédé de composés de formule (I): (I) dans laquelle R 1 est un groupement (CH 2 ) n COOH ou (CH 2 ) n N(R 4 ) 3 + X 2 - R 2 est un groupement H, (CH 2 ) n COOH, (CH 2 ) n CH 3 , (CH 2 ) n (CHOH) n COOH, (CH 2 ) n (CHOR 3 ) n COOH, (CH 2 ) n N(R 4 ) 3 + X 2 - , (CH 2 ) n (CHOH) n N(R 4 ) 3 + X 2 - ou (CH 2 ) n (CHOR 3 )N(R 4 ) 3 + X 2 - R 3 correspond au groupement A R 4 est choisi parmi H ou un groupement C n H 2n+1 X 1 est un groupement O ou NH X 2 - est un contre-ion négatif (anion) choisi parmi des halogénures, des acétates, des nitrates, des oxydes, des phosphates, sulfates, bisulfites, carboxylates, citrates n étant un nombre entier compris entre 0 et 5 R 5 , R 6 , R 7 , R 8 et R 9 sont indépendamment choisis parmi, un H, un OH, un NH 2 , un SH, un halogène, un groupement alkyle en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé, un groupement O-alkyle en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé, un groupement NH-alkyle en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé; un groupement N-(alkyle) 2 en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé comprenant les étapes de : A) mise en contact d’un acide de Meldrum de formule (II) (II) et d'un composé nucléophile de formule (III) dans laquelle R 1 est un groupement (CH 2 ) n COOH ou (CH 2 ) n N(R 4 ) 3 + X 2 - R 2 est un groupement H, (CH 2 ) n COOH, (CH 2 ) n CH 3 , (CH 2 ) n (CHOH) n COOH, (CH 2 ) n N(R 4 ) 3 + X 2 - ou (CH 2 ) n (CHOH) n N(R 4 ) 3 + X 2 - R 4 est choisi parmi H ou un groupement C n H 2n+1 X 1 est un groupement OH ou NH 2 X 2 - est un contre-ion négatif (anion) choisi parmi des halogénures, des acétates, des nitrates, des oxydes, des phosphates, sulfates, bisulfites, carboxylates, citrates n étant un nombre entier compris entre 0 et 5 B) Incubation du mélange sans solvant ou dans un solvant polaire aprotique, C) Ajout d’un hydroxybenzaldéhyde de formule (IV) au mélange obtenu à l’étape B) (IV) dans laquelle R 5 , R 6 , R 7 , R 8 et R 9 sont indépendamment choisis parmi, un H, un OH, un NH 2 , un SH, un halogène, un groupement alkyle en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé, un groupement O-alkyle en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé, un groupement NH-alkyle en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé; un groupement N-(alkyle) 2 en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé. D) Incubation du mélange obtenu à l’étape C) en présence d’un catalyseur et d’un solvant. Dans un mode de réalisation préféré, le composé de formule (I) est le sinapoyl malate ou la sinapine. Dans un mode de réalisation préféré de l’invention, le composé nucléophile de formule (III) est hydrophile. De manière préférée, à l’étape B), le mélange est incubé à une température à laquelle au moins un des réactifs (composé (II) ou (III) ) est à l’état liquide; cette température peut se situer autour de 80 °C, 90 °C, 94 °C en fonction des réactifs. Le temps d’incubation est également adapté, mais à titre indicatif, un rendement intéressant a été obtenu autour d’une durée d’incubation de 20 min pour une réaction sans solvant et autour de 2h à reflux pour une réaction en présence de solvants polaires aprotiques. L’homme du métier saura adapter ces paramètres pour optimiser les réactions. De manière préférée à l’étape D), l’incubation est réalisée pendant plusieurs heures, par exemple toute une nuit, soit environ 16h. La témpérature d’incubation est choisie en fonction du solvant utilisé. Elle sera par exemple de 60 °C avec le mélange pyridine/aniline et de 90 °C avec le mélange proline/éthanol. L’homme du métier saura adapter ces paramètres pour optimiser les réactions. Par “analogues”, on entend les analogues du sinapoyl malate et de la sinapine. Des exemples d’analogues du sinapoyl malate sont le feruloyl malate, le caffeoyl malate, le coumaroyl malate. Les analogues du sinapoyl malate sont représentés à la Figure 5. Ce procédé est également applicable pour la synthèse d’autres analogues du sinapoyl malate, comme les composés dérivés du sinapoyl lactate tels que le feruloyl lactate, le caffeoyl lactate et le coumaroyl lactate représentés à la Figure 6, et les dérivés du sinapoyl tartrate tels que le feruloyl tartrate, caffeoyl tartrate, coumaroyl tartrate, disinapoyl tartrate, diferuloyl tartrate, dicaffeoyl tartrate et le dicoumaroyl tartrate représentés à la Figure 7. Des exemples d’analogues de la sinapine sont la feruloyl choline, la caffeoyl choline et la coumaroyl choline. Ils sont représentés à la Figure 8. De manière préférée, le composé de formule (III) est choisi parmi l’acide malique, l’acide lactique, l’acide tartrique ou la choline. L’acide malique permet d’acccéder au sinapoyl malate et à ses dérivés, l’acide lactique au sinapoyl lactate et à ses dérivés, l’acide tartrique au sinapoyl tartrate et à ses dérivés et la choline à la sinapine et à ses dérivés. Pour tous les composés envisagés, l’étape A) peut être mise en œuvre en l’absence de solvant, ce qui rend le procédé plus économique et plus écologique. Le catalyseur et le solvant utilisés à l’étape D) sont soit la proline et l’éthanol, soit la piperidine et le DMF soit la pyridine et l’aniline. La réaction sera de préférence réalisée en présence de proline et d’éthanol de sorte à rendre la procédé plus écologique. Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne un procédé de synthèse de sinapoyl malate à partir d’un acide de Meldrum et d’acide malique comprenant les étapes de: Synthèse d’un mélange comprenant un composé de formule 9 et de l’acide malonique par réaction d’un acide de Meldrum de formule (II) avec de l’acide malique pendant minimum 20 min à au moins 94 °C ; cette étape est réalisée de maniére préférée «sans solvant» (c’est-à-dire sans solvant organique, ni même de l’eau) ou en présence de solvant polaire aprotique au minimum 2h à reflux. Ajout d’un benzaldehyde de formule (IV) au mélange comprenant un composé de formule 9 et de l’acide malonique obtenu à l’étape a) Synthèse de sinapoyl malate et d’acide sinapique par réaction du mélange obtenu à l’étape b) pendant une nuit à 60 °C en présence de proline et d’éthanol ou de piperidine et DMF ou de pyridine et d’aniline. Un tel mode de réalisation est représenté à la Figure 9. Le procédé selon l’invention peut comprendre en outre une étape de purification du sinapoyl malate, de la sinapine et de leurs analogues; cette purification peut être réalisée par extraction liquide/liquide suivie d’un passage sur colonne de chromatographie en phase normale ou inverse. Cette étape n’est pas indispensable dans le cas où l’on synthétise des sinapoyl malate, tartrate et lactate. En effet, la production simultanée de l’acide sinapique ne pose pas de problème vu que ce dernier possède également des propriétés physiques/biologiques comparables. Il est donc tout à fait envisageable d’utiliser le mélange tel quel, sans avoir à mettre en œuvre de purification, ce qui permet de simplifier davantage le procédé tout en diminuant son coût. Un second objet de l’invention concerne l’utilisation du sinapoyl malate et de ses analogues et dérivés en tant que molécule anti-UV, molécule anti-oxydante et/ou molécule anti-bactérienne. En effet, les inventeurs ont mis en évidence que les composés présentent de telles propriétés. De plus, ces composés étant obtenus par un procédé écologique, ils peuvent être utilisés dans de nouvelles applications, jusqu’alors exclues du fait de la présence de coproduits non acceptables dans les domaines tels que la cosmétique, l’agroalimentaire, phytosanitaire, voir dans le domaine médical. Plus particulièrement, l’invention concerne l’utilisation d’un composé choisi parmi le feruloyl malate, caffeoyl malate, coumaroyl malate, sinapoyl mono-tartrate, feruloyl mono-tartrate, caffeoyl mono-tartrate, coumaroyl mono-tartrate, sinapoyl lactate, feruloyl lactate, coumaroyl lactate, disinapoyl tartrate, diferuloyl tartrate, dicaffeoyl tartrate, dicoumaroyl tartrate, sinapine, feruloyl choline, caffeoyl choline, coumaroyl choline en tant que filtre anti-UV. Elle concerne également l’utilisation d’un composé choisi parmi le caffeoyl malate, le ferruloyl malate, coumaroyl malate, sinapoyl mono-tartrate, coumaroyl mono-tartrate, sinapoyl lactate, feruloyl lactate, caffeoyl lactate, coumaroyl lactate, disinapoyl tartrate, diferuloyl tartrate, dicaffeoyl tartrate, dicoumaroyl tartrate, feruloyl choline, caffeoyl choline, coumaroyl choline en tant que molécule anti-oxydante. Elle concerne aussi l’utilisation d’un composé choisi parmi le sinapoyl malate, feruloyl malate, caffeoyl malate, coumaroyl malate, feruloyl mono-tartrate, caffeoyl mono-tartrate, coumaroyl mono-tartrate, sinapoyl lactate, feruloyl lactate, caffeoyl lactate, coumaroyl lactate, disinapoyl tartrate, diferuloyl tartrate, dicaffeoyl tartrate, dicoumaroyl tartrate, sinapine, feruloyl choline, caffeoyl choline, coumaroyl choline en tant que molécule anti-bactérienne. Compte tenu de leurs propriétés, ces composés peuvent être utilisés dans l’agroalimentaire et en cosmétique par exemple en tant que conservateurs, dans le domaine du biocontrôle, dans les produits phytosanitaires et comme additifs pour les polymères, notamment en tant que additif, monomère ou agent de réticulation. Les composés cités peuvent être utilisés en fonction de leur activités mais une autre propriété est tout à fait intéressante: les composés obtenus sont solubles dans l’eau contrairement aux mêmes composés obtenus par les procédés de l’art antérieur. Ainsi, ils peuvent être utilisés pour la préparation de compositions aqueuses sans ajout d’additifs solubilisants. Un troisième objet de l’invention concerne une composition aqueuse anti-UV et/ou anti-oxydante et/ou anti-bactérienne comprenant au moins deux composés choisis parmi sinapoyl malate, feruloyl malate, caffeoyl malate, coumaroyl malate, feruloyl mono tartrate, caffeoyl mono tartrate, coumaroyl mono tartrate, sinapoyl lactate, feruloyl lactate, caffeoyl lactate, coumaroyl lactate, disinapoyl tartrate, diferuloyl tartrate, dicaffeoyl tartrate, dicoumaroyl tartrate, sinapine, feruloyl choline, caffeoyl choline, coumaroyl choline. BREVE DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1 : Voie de synthèse du sinapoyl malate décrite par Allais et al. Synthesis Figure 2 : Voie de synthèse du sinapoyl malate décrite dans W02018/165189 Figure 3 : Voie de synthèse de la sinapine publiée dans la littérature Figure 4 : Voie de synthèse générale du sinapoyl malate, de la sinapine et de leurs analogues selon l’invention Figure 5 : Dérivés du sinapoyl malate Figure 6: Dérivés du sinapoyl lactate Figure 7 : Dérivés du sinapoyl tartrate Figure 8 : Dérivés de la sinapine Figure 9 : Procédé de synthèse du sinapoyl malate selon le procédé de l’invention Figure 10 : Spectres UV des différentes molécules en série malate Figure 11 : Spectres UV des différentes molécules en série mono tartrate Figure 12 : Spectres UV des différentes molécules en série choline Figure 13 : Croissance bactérienne (E.Coli) en présence d’un pourcentage variable en feruloyl malate sur 24h EXEMPLES EXEMPLE 1 : Procédé de synthèse des composés sinalpoyl malate, sinapine et leurs analogues Synthèse du sinapoyl malate L’objectif était d’optimiser la voie de synthèse du sinapoyl malate. Pour cela, il a été choisi de limiter les quantités de solvants et les quantités d’agent de couplage et de catalyseur pour appliquer au mieux une politique d’économie d’atome respectant les principes de la chimie verte. Le procédé mis au point est représenté à la Figure 4 et décrit ci-après. La première étape de synthèse s’opère sans solvant, à 95 °C durant seulement 2h. Elle permet d’obtenir l’intermédiaire de synthèse 9 aux alentours de 80%, et les 20% de co-produits (l’acide malonique) sont par la suite valorisés. La réaction de la deuxième étape est lancée sur le brut de réaction sans étape de traitement ni de purification. La réaction de Knoevenagel-Doebner classique est réalisée sans nécessiter de protéger le phénol (ici le syringaldéhyde pour obtenir le sinapoyl malate), en présence de pyridine et d’une quantité catalytique d’aniline. Dans ces conditions, aucun agent de couplage n’est nécessaire. L’économie d’atome réalisée sur cette synthèse est remarquable comparativement aux deux procédés de l’art antérieur. Après 16h de réaction, la totalité du syringaldéhyde de départ est consommé au profit de la formation d’acide sinapique et de sinapoyl malate. Une extraction liquide/liquide est nécessaire avant une purification sur colonne. A l’issue de ces deux étapes, la quantité de sinapoyl malate obtenue correspond à un rendement de 48%. Le procédé de synthèse donne également accès à un co-produit de réaction valorisable: l’acide sinapique (vendu à un prix >1000€/kg; constitue 20% des produits obtenus). Alternativement , la voie de synthèse peut être rendue plus éco-responsable en présence de proline dans l’éthanol en remplacement de la pyridine et de l’aniline. Synthèse des dérivés phenol du sinapoyl malate Les composés feruloyl malate, caffeoyl malate et coumaroyl malate sont obtenus en remplaçant le syringaldéhyde lors de la réaction de Knoevenagel-Doebner par la vanilline, le 3,4-hydroxybenzaldéhyde ou le 4-hydroxybenzaldéhyde, respectivement. Synthèse des dérivés lactate du sinapoyl malate Le procédé selon l’invention est mis en œuvre en faisant réagir un acide lactique avec un acide de Meldrum. Synthèse des dérivés tartrate du sinapoyl malate Le procédé selon l’invention est mis en œuvre en faisant réagir un acide tartrique avec un acide de Meldrum. Synthèse de la sinapine et de ses analogues Le procédé selon l’invention est mis en œuvre en faisant réagir une choline avec un acide de Meldrum. EXEMPLE2: Propriétés des composés Activités anti-UV Les profils anti-UV des composés ainsi que leur stabilité aux UV ont été étudiés et les résultats sont présentés aux Figures 10 à 12. La Figure 10 montre des propriétés équivalentes pour le sinapoyl malate et autres composés de la série malate à savoir le feruloyl malate, le caffeoyl malate et le coumaroyl malate. La Figure 11 montre les activités anti-UV de 3 composés de la série mono-tartrate; le coumaroyl mono-tartrate étant plus protecteur que le sinapoyl monotartrate, lui-même plus protecteur que le feruloyl mono-tartrate. La Figure 12 montre les activités anti-UV de 4 composés de la série choline; la coumaroyl choline étant plus protectrice que la feruloyl choline, elle-même plus protectrice que la sinapine et la caffeoyl choline. Le pouvoir antioxydant de certaines molécules a été évalué et concorde avec les valeurs décrites dans la littérature, ce qui conforte les résultats obtenus. Activités anti-bactériennes Les activités antibactériennes des composés en série malate, mono tartrate, la sinapine et ses analogues ont été évaluées et tous les composés présentent une activité antibactérienne très intéressante sur E.Coli, ce qui n’a jamais été décrit auparavant. Les résultats obtenus avec le feruloyl malate sont illustrés à la Figure 13. Les courbes représentant la croissance d’E.coli sur 24h en présence de différents pourcentages de feruloyl malate dans le milieu de culture. On observe qu’à partir de 0.31% la croissance bactérienne est ralentie avec un temps de latence pour démarrer la croissance plus conséquent. A partir de 0.63% de produit dans le milieu de culture, la croissance est complètement inhibée sur 24h. L’activité antibactérienne des autres composés en série malate est comparable à celle présentée ci-dessus. BIBLIOGRAPHIE Allais, F.; Martinet, S.; Ducrot, P.-H., Straightforward total synthesis of 2- O -feruloyl-L-malate, 2- O -sinapoyl-L-malate and 2- O -5-hydroxyferuloyl-L-malate, Synthesis 2009 , 21 , 3571-3578: DOI 10.1055/s-0029-1216983; (b) Pernodet, N.; Chen, C.-W.; Dong, K.; Huang, J.; Koch, O.; Bugdahn, N. Topical compositions containing synthetic esters of sinapinic acid and methods for treating keratin surfaces. WO2018165189A1, 2018. Menezes, J. C. J. M. D. S.; Kamat, S. P.; Cavaleiro, J. A. S.; Gaspar, A.; Garrido, J.; Borges, F., Synthesis and antioxidant activity of long chain alkyl hydroxycinnamates. Eur. J. Med. Chem. 2011 , 46 (2), 773-777: DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.12.016; (b) Padilha, G.; Birmann, P. T.; Domingues, M.; Kaufman, T. S.; Savegnago, L.; Silveira, C. C., Convenient Michael addition/β-elimination approach to the synthesis of 4-benzyl- and 4-aryl-selenyl coumarins using diselenides as selenium sources. Tetrahedron Lett. 2017 , 58 (10), 985-990: DOI: 10.1016/j.tetlet.2017.01.084. Procédé de synthèse d’un composé de formule (I) (I) dans laquelle R 1 est un groupement (CH 2 ) n COOH ou (CH 2 ) n N(R 4 ) 3 + X 2 - R 2 est un groupement H, (CH 2 ) n COOH, (CH 2 ) n CH 3 , (CH 2 ) n (CHOH) n COOH, (CH 2 ) n (CHOR 3 ) n COOH, (CH 2 ) n N(R 4 ) 3 + X 2 - , (CH 2 ) n (CHOH) n N(R 4 ) 3 + X 2 - ou (CH 2 ) n (CHOR 3 )N(R 4 ) 3 + X 2 - R 3 correspond au groupement A R 4 est choisi parmi H ou un groupement C n H 2n+1 X 1 est un groupement O ou NH X 2 - est un contre-ion négatif (anion) choisi parmi des halogénures, des acétates, des nitrates, des oxydes, des phosphates, sulfates, bisulfites, carboxylates, citrates n étant un nombre entier compris entre 0 et 5 R 5 , R 6 , R 7 , R 8 et R 9 sont indépendamment choisis parmi, un H, un OH, un NH 2 , un SH, un halogène, un groupement alkyle en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé, un groupement O-alkyle en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé, un groupement NH-alkyle en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé; un groupement N-(alkyle) 2 en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé. comprenant les étapes de : A) mise en contact d’un acide de Meldrum de formule (II) (II) et d'un composé nucléophile de formule (III) dans laquelle R 1 est un groupement (CH 2 ) n COOH ou (CH 2 ) n N(R 4 ) 3 + X 2 - R 2 est un groupement H, (CH 2 ) n COOH, (CH 2 ) n CH 3 , (CH 2 ) n (CHOH) n COOH, (CH 2 ) n N(R 4 ) 3 + X 2 - ou (CH 2 ) n (CHOH) n N(R 4 ) 3 + X 2 - R 4 est choisi parmi H ou un groupement C n H 2n+1 X 1 est un groupement OH ou NH 2 X 2 - est un contre-ion négatif (anion) choisi parmi des halogénures, des acétates, des nitrates, des oxydes, des phosphates, sulfates, bisulfites, carboxylates, citrates n étant un nombre entier compris entre 0 et 5 B) Incubation sans solvant ou dans un solvant polaire aprotique, C) Ajout d’un hydroxybenzaldéhyde de formule (IV) au mélange obtenu à l’étape B) et (IV) dans laquelle R 5 , R 6 , R 7 , R 8 et R 9 sont indépendamment choisis parmi, un H, un OH, un NH 2 , un SH, un halogène, un groupement alkyle en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé, un groupement O-alkyle en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé, un groupement NH-alkyle en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé; un groupement N-(alkyle) 2 en C 1 à C 8 linéaire, cyclique ou branché, saturé ou insaturé. D) Incubation en présence d’un catalyseur et d’un solvant. Procédé selon la revendication 1 dans lequel ledit composé nucléophile de formule (III) est hydrophile. Procédé selon l’une des revendications 1 ou 2 dans lequel ledit composé de formule (III) est choisi parmi l’acide malique, l’acide lactique, l’acide tartrique ou la choline. Procédé selon l’une des revendications précédentes dans lequel l’étape A) est réalisée en l’absence de tout solvant. Procédé selon l’une des revendications précédentes dans lequel ledit catalyseur et ledit solvant utilisés à l’étape D) sont soit la pyridine et l’aniline, soit la proline et l’éthanol. Procédé selon l’une des revendications précédentes comprenant en outre une étape de purification du sinapoyl malate, de la sinapine et de leurs analogues par extraction liquide/liquide suivie d’un passage sur colonne de chromatographie en phase normale ou inverse. Utilisation d’un composé choisi parmi le feruloyl malate, caffeoyl malate, coumaroyl malate, sinapoyl mono tartrate, feruloyl mono-tartrate, caffeoyl mono-tartrate, coumaroyl mono-tartrate, sinapoyl lactate, feruloyl lactate, coumaroyl lactate, disinapoyl tartrate, diferuloyl tartrate, dicaffeoyl tartrate, dicoumaroyl tartrate, sinapine, feruloyl choline, caffeoyl choline, coumaroyl choline en tant que filtre anti-UV. Utilisation d’un composé choisi parmi le caffeoyl malate, coumaroyl malate, sinapoyl mono-tartrate, coumaroyl mono-tartrate, sinapoyl lactate, feruloyl lactate, caffeoyl lactate, coumaroyl lactate, disinapoyl tartrate, diferuloyl tartrate, dicaffeoyl tartrate, dicoumaroyl tartrate, feruloyl choline, caffeoyl choline, coumaroyl choline en tant que molécule anti-oxydante. Utilisation d’un composé choisi parmi le sinapoyl malate, feruloyl malate caffeoyl malate, coumaroyl malate, feruloyl mono-tartrate, caffeoyl mono-tartrate, coumaroyl mono-tartrate, sinapoyl lactate, feruloyl lactate, caffeoyl lactate, coumaroyl lactate, disinapoyl tartrate, diferuloyl tartrate, dicaffeoyl tartrate, dicoumaroyl tartrate, sinapine, feruloyl choline, caffeoyl choline, coumaroyl choline en tant que molécule anti-bactérienne. Composition aqueuse anti-uv et/ou anti-oxydante et/ou anti-bactérienne comprenant au moins deux composés choisis parmi sinapoyl malate, feruloyl malate, caffeoyl malate, coumaroyl malate, feruloyl mono tartrate, caffeoyl mono tartrate, coumaroyl mono tartrate, sinapoyl lactate, feruloyl lactate, caffeoyl lactate, coumaroyl lactate, disinapoyl tartrate, diferuloyl tartrate, dicaffeoyl tartrate, dicoumaroyl tartrate, sinapine, feruloyl choline, caffeoyl choline, coumaroyl choline.