Brevet FR3108842A1 — publié le 20211008

Utilisation d'hémoglobine d'Annélides pour traiter le syndrome de détresse respiratoire aiguë La présente invention se rapporte à l’utilisation d’une molécule choisie parmi une globine d’Annélides, un protomère de globine d’Annélides et une hémoglobine extracellulaire d’Annélides, pour traiter le syndrome de détresse respiratoire aiguë. Figure pour l'abrégé : néant Utilisation d'hémoglobine d'Annélides pour traiter le syndrome de détresse respiratoire aiguë La présente invention concerne l’utilisation d’une molécule choisie parmi une globine d’Annélides, un protomère de globine d’Annélides et une hémoglobine extracellulaire d’Annélides, pour traiter le syndrome de détresse respiratoire aiguë. Le SARS-CoV-2 (pour « severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 »), virus responsable de la maladie COVID-2019 (i.e. maladie à coronavirus 2019), est un nouveau coronavirus découvert dans la ville de Wuhan, dans la province de Hubei en Chine, en décembre 2019. Il est responsable d'une épidémie dont l'épicentre se trouvait, au départ, en Chine. Depuis début 2020, l'épidémie s'étend à de nombreux pays, dont l’Europe, incluant la France, et maintenant les Etats-Unis. Les coronavirus sont des virus à ARN enveloppé appartenant à la famille des Coronaviridae . Bien que la plupart des maladies soient bénignes chez l'homme, elles peuvent parfois provoquer des situations plus graves, notamment des infections des voies respiratoires comme le SARS-CoV (pour « severe acute respiratory syndrome-related coronavirus »), le MERS-CoV (pour « Middle East respiratory syndrome-related coronavirus ») et maintenant le SARS-CoV-2. La période d'incubation du SARS-CoV-2 semble être de 5 jours en moyenne (de 2 à 12 jours), avec un temps de doublement de l'épidémie de 6,4 à 7,5 jours. La période de contagiosité n'est pas encore bien définie et il n'est pas exclu qu'une personne puisse être contagieuse dans les 24h précédant les symptômes. Du point de vue clinique, pour la grande majorité des patients infectés, des formes non graves sont observées, comme la présence d'infections des voies aériennes supérieures (rhinopharyngite, toux ou odynophagie), conjonctivite ou encore syndrome pseudo-grippal avec céphalées, myalgies, asthénie et parfois diarrhées. Cependant, pour un nombre plus faible de patients infectés, on observe des forme graves de la maladie, telles qu’une pneumonie hypoxémiante ou syndrome de détresse respiratoire aigüe (SDRA). Dans ces cas, il est nécessaire de recourir à l’oxygénothérapie, et d’hospitaliser les sujets concernés. Il n’existe à l’heure actuelle pas de traitement ni de vaccin contre la maladie. Par ailleurs, le SDRA constitue l’un des stades les plus critiques, bien qu’il ne soit pas lié exclusivement au COVID-19. En effet, le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est une forme très sévère de défaillance pulmonaire aiguë, consécutive à une altération drastique de la perméabilité capillaire. Il est caractérisé par une inflammation du parenchyme pulmonaire qui mène à des anomalies d'échanges de gaz avec une libération en parallèle de médiateurs inflammatoires du parenchyme pulmonaire qui causent une inflammation et une hypoxémie ; souvent une défaillance multi-viscérale en résulte. Quatre éléments sont nécessaires et suffisants au diagnostic de SDRA (d’après « le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) 193a, Dominique Falcon, août 2002): 1 : Le patient présente une détresse respiratoire aiguë (ce qui exclut les maladies chroniques type fibrose interstitielle, sarcoïdose, insuffisance respiratoire en décompensation). 2 : L’hypoxie est sévère et résistante à l’oxygénothérapie seule. Son importance est évaluée par le rapport entre la pression partielle artérielle en oxygène et de la fraction inspirée en oxygène (PaO2/FiO2), en l’absence de pression positive télé-expiratoire. Ce rapport est inférieur à 300 mmHg dans le SDRA. La gravité est évaluée selon le rapport P/F : SDRA léger : PaO 2 /FiO 2 entre 200 et 300 mmHg avec pression expiratoire positive (PEP) ou ventilation en pression positive continue (en anglais CPAP ou Continuous Positive Airway Pressure ) ≥ 5 cm H 2 O, SDRA modéré : PaO 2 /FiO 2 entre 100 et 200 mmHg avec PEEP ≥ 5 cm H 2 O, SDRA sévère : PaO 2 /FiO 2 ≤ 100 mmHg avec PEEP ≥ 5 cm H 2 O. 3 : La radio thoracique de face montre des images alvéolaires non systématisées, bilatérales, diffuses, compatibles avec un œdème pulmonaire. Ceci exclue les hypoxies après embolie pulmonaire ou les atteintes d’un seul poumon (pneumopathie…). 4 : Cet œdème pulmonaire ne doit pas être la conséquence d’une défaillance cardiaque gauche. Le traitement du SDRA, à la fois étiologique et symptomatique, ne permet une survie que dans la moitié des cas pour les SDRA dits « sévères ». Son pronostic reste donc encore très sombre et il peut laisser des séquelles importantes. Il existe donc un besoin pour un traitement efficace et rapide du SDRA, en particulier du SDRA causé par le COVID-19. La présente invention permet de répondre à ces attentes. De façon surprenante, la Demanderesse a découvert que l’administration d’au moins une molécule choisie parmi une globine d’Annélides, un protomère de globine d’Annélides et une hémoglobine extracellulaire d’Annélides, chez des patients atteints de SDRA, permet d’apporter de l’oxygène directement aux tissus. Cette administration de la molécule au patient atteint de SDRA permet de restaurer le pouvoir oxyphorique du sang. Les patients atteints de SRDA selon l’invention sont typiquement des patients humains. Par « pouvoir oxyphorique du sang », on entend la quantité d'O2 totale prise en charge par le sang en conditions de saturation. Ainsi chez l’homme, avec un taux normal d'hémoglobine de 14 à 15 g/dl, la capacité de transport d'un décilitre de sang est d'environ 20 ml d'oxygène (soit un pouvoir oxyphorique de 20 ml d’O2/dl de sang). La présente invention a pour objet l’utilisation d’une molécule choisie parmi une globine d’Annélides, un protomère de globine d’Annélides et une hémoglobine extracellulaire d’Annélides, pour traiter le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). L’utilisation d’une molécule choisie parmi une globine d’Annélides, un protomère de globine d’Annélides et une hémoglobine extracellulaire d’Annélides selon l’invention permet d’augmenter la quantité d’oxygène dans le sang, et donc d’améliorer son pouvoir oxyphorique et/ou sa saturation. En effet, l’administration d’une molécule choisie parmi une globine d’Annélides, un protomère de globine d’Annélides et une hémoglobine extracellulaire d’Annélides, pour traiter le SDRA selon l’invention, permet d’apporter de l’oxygène in situ aux tissus du patient. Ainsi, la PaO2 et/ou la saturation est augmentée. En outre, l’administration de ladite molécule se fait typiquement dans la circulation sanguine du patient, elle est donc circulante ; elle peut ainsi se régénérer en oxygène dans les poumons du patient, et apporter de l’oxygène en continu aux tissus. Typiquement, l’effet dure quelques jours, par exemple au moins 2 ou 3 jours. De préférence, le patient atteint de SRDA visé par l’invention est un patient humain hypoxique. De préférence, la présente invention se rapporte à l’utilisation d’une molécule choisie parmi une globine d’Annélides, un protomère de globine d’Annélides et une hémoglobine extracellulaire d’Annélides, pour traiter le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) chez des patients humains hypoxiques. De préférence, le patient atteint de SRDA visé par l’invention est un patient humain présentant une perte de pouvoir oxyphorique du sang d’au moins 3 ml d’O2/dl de sang, de préférence d’au moins 4 ml d’O2/dl de sang, de préférence d’au moins 5 ml d’O2/dl de sang. Typiquement, on mesure le pouvoir oxyphorique du sang de manière usuelle, soit indirectement en mesurant la concentration des globules rouges (l'hématocrite), soit directement en déterminant la concentration d'hémoglobine. De préférence, la présente invention se rapporte à l’utilisation d’une molécule choisie parmi une globine d’Annélides, un protomère de globine d’Annélides et une hémoglobine extracellulaire d’Annélides, pour traiter le SDRA chez des patients humains présentant une perte de pouvoir oxyphorique du sang d’au moins 3 ml d’O2/dl de sang, de préférence d’au moins 4 ml d’O2/dl de sang, de préférence d’au moins 5 ml d’O2/dl de sang. De préférence, le patient atteint de SRDA visé par l’invention est un patient humain présentant une saturation en oxygène basse, i.e. inférieure à 85%, de préférence inférieure à 80%. De préférence, la présente invention se rapporte à l’utilisation d’une molécule choisie parmi une globine d’Annélides, un protomère de globine d’Annélides et une hémoglobine extracellulaire d’Annélides, pour traiter le SDRA chez des patients humains présentant une saturation en oxygène basse, i.e. inférieure à 85%, de préférence inférieure à 80%. Selon un mode de réalisation, le SDRA est causé par une infection par le coronavirus SARS-Cov-2 (i.e. le SDRA causé par le COVID-19). De préférence, la présente invention se rapporte à l’utilisation d’une molécule choisie parmi une globine d’Annélides, un protomère de globine d’Annélides et une hémoglobine extracellulaire d’Annélides, pour traiter le SDRA chez des patients humains infectés par le coronavirus SARS-Cov-2 et/ou atteints de COVID-19. La molécule selon l’invention est choisie parmi une globine d’Annélides, un protomère de globine d’Annélides et une hémoglobine extracellulaire d’Annélides. Cette molécule est un transporteur d’oxygène. Par « transporteur d’oxygène », on entend une molécule capable de transporter l’oxygène, de façon réversible, depuis l’environnement jusqu’aux cellules, tissus ou organes cibles. L’hémoglobine extracellulaire d’Annélides est présente chez les trois classes d'Annélides: les Polychètes, les Oligochètes et les Achètes. On parle d’hémoglobine extracellulaire car elle est naturellement non contenue dans une cellule, et peut donc circuler librement dans le système sanguin sans modification chimique pour la stabiliser ou la rendre fonctionnelle. L’hémoglobine extracellulaire d’Annélides est un biopolymère géant de poids moléculaire compris entre 2000 et 4000 kDa, constitué d'environ 200 chaînes polypeptidiques comprises entre 4 et 12 types différents que l'on regroupe généralement en deux catégories. La première catégorie, comptant 144 à 192 éléments, regroupe les chaînes polypeptidiques dites "fonctionnelles" qui portent un site actif de type hème, et sont capables de lier réversiblement l'oxygène ; ce sont des chaînes de type globine (huit types au total pour l’hémoglobine d’ Arenicola marina : a1, a2, b1, b2, b3, c, d1 et d2), dont les masses sont comprises entre 15 et 18 kDa. Elles sont très similaires aux chaînes de type α et β de vertébrés. La deuxième catégorie, comptant 36 à 42 éléments, regroupe les chaînes polypeptidiques dites de « structure » ou « linkers » possédant peu ou pas de site actif mais permettant l'assemblage des sous-unités appelées douzièmes ou protomères. On compte deux types de linkers, L1 et L2. Chaque molécule d'hémoglobine est constituée de deux hexagones superposés que l'on a nommés bicouche hexagonale (hexagonal bilayer) et chaque hexagone est lui-même formé par l'assemblage de six sous-unités (dodécamère ou protomère) en forme de goutte d'eau. La molécule native est formée de douze de ces sous-unités (dodécamère ou protomère). Chaque sous-unité a une masse moléculaire d’environ 250 kDa, et constitue l'unité fonctionnelle de la molécule native. De préférence, l'hémoglobine extracellulaire d’Annélides est choisie parmi les hémoglobines extracellulaires d’Annélides Polychètes et les hémoglobines extracellulaires d’Annélides Oligochètes. De préférence, l'hémoglobine extracellulaire d’Annélides est choisie parmi les hémoglobines extracellulaires de la famille des Lumbricidae , les hémoglobines extracellulaires de la famille des Arenicolidae et les hémoglobines extracellulaires de la famille des Nereididae . Encore plus préférentiellement, l'hémoglobine extracellulaire d’Annélides est choisie parmi l’hémoglobine extracellulaire de Lumbricus terrestris , l’hémoglobine extracellulaire d’ Arenicola sp et l’hémoglobine extracellulaire de Nereis sp. Plus préférentiellement selon l’invention, l’hémoglobine extracellulaire d’ Arenicola marina ou de Nereis virens, plus préférentiellement l’hémoglobine extracellulaire d’ Arenicola marina . L’arénicole Arenicola marina est un ver annélide polychète vivant essentiellement dans le sable. Selon l’invention, le protomère de globine de l’hémoglobine extracellulaire d’Annélides constitue l’unité fonctionnelle de l’hémoglobine native, comme indiqué ci-dessus. Enfin, la chaîne de globine de l’hémoglobine extracellulaire d’Annélides peut notamment être choisie parmi les chaînes de globine de type Ax et/ou Bx d’hémoglobine extracellulaire d’Annélides. L’hémoglobine extracellulaire d’Annélides, ses protomères de globine et/ou ses globines ne nécessitent pas de cofacteur pour fonctionner, contrairement à l'hémoglobine de mammifère, notamment humaine. Enfin, l’hémoglobine extracellulaire d’Annélides, ses protomères de globine et/ou ses globines ne possédant pas de typage sanguin, ils permettent d'éviter tout problème de réaction immunologique ou allergique. L’hémoglobine extracellulaire d’Annélides, ses protomères de globine et/ou ses globines présentent une activité superoxide dismutase (SOD) intrinsèque. Par conséquent, cette activité anti-oxydante intrinsèque ne nécessite aucun antioxydant pour fonctionner, contrairement à l'utilisation d'une hémoglobine de mammifères pour laquelle les molécules antioxydantes sont contenues à l'intérieur du globule rouge et ne sont pas liées à l'hémoglobine. L’hémoglobine extracellulaire d’Annélides, ses protomères de globine et/ou ses globines peuvent être natifs ou recombinants. De préférence, l’hémoglobine extracellulaire est celle d’ Arenicola marina . De préférence, la molécule choisie parmi une globine d’Annélides, un protomère de globine d’Annélides et une hémoglobine extracellulaire d’Annélides selon l’invention, est formulée dans une composition comprenant une solution tampon. La composition, appelée composition selon l’invention, comprend alors la molécule selon l’invention, dissoute dans la solution tampon. De préférence, la molécule choisie parmi une globine d’Annélides, un protomère de globine d’Annélides et une hémoglobine extracellulaire d’Annélides selon l’invention, est présente dans la composition selon l’invention en une concentration comprise entre 1 et 200 g/L, de préférence entre 5 et 100 g/L, de préférence entre 10 et 80 g/L. La solution tampon créée un environnement salin adéquat pour l’hémoglobine, ses protomères et ses globines, et permet ainsi le maintien de la structure quaternaire, et donc de la fonctionnalité de cette molécule. La solution tampon selon l’invention est de préférence une solution aqueuse comprenant des sels, de préférence des ions chlorure, sodium, calcium, magnésium et potassium, et confère à la composition selon l’invention un pH compris entre 5 et 9, de préférence entre 5.5 et 8.5, de préférence entre 6.5 et 7.6. Sa formulation est similaire à celle d’un liquide physiologiquement injectable. Dans ces conditions, l’hémoglobine extracellulaire d’Annélides, ses protomères de globine et ses globines restent fonctionnels. Dans la présente description, le pH s’entend à température ambiante (25°C), sauf mention contraire. De préférence, la solution tampon est une solution aqueuse comprenant du chlorure de sodium, du chlorure de calcium, du chlorure de magnésium, du chlorure de potassium, ainsi que du sodium gluconate et du sodium acétate, et a un pH compris entre 6.5 et 7.6, de préférence égal à 7,1 ± 0,5, de préférence d’environ 7.35. Plus préférentiellement, la solution tampon est une solution aqueuse comprenant 90 mM de NaCl, 23 Mm de Na-gluconate, 2,5 mM de CaCl 2 , 27 mM de Na-acétate, 1,5 mM de MgCl 2 , 5 mM de KCl, et a un pH de 7,1 ± 0,5. De préférence, la solution tampon comprend aussi au moins un agent stabilisant. Cet agent stabilisant assure le maintien de la structure quaternaire et donc de la fonctionnalité de l’hémoglobine, ses globines et ses protomères. L’agent stabilisant selon l’invention est de préférence choisi parmi les disaccharides, les polyols, les antioxydants, les maltodextrines et leurs mélanges. De préférence, les disaccharides sont choisis parmi le saccharose, le tréhalose et le raffinose, de préférence parmi le tréhalose et le saccharose, et de préférence le tréhalose. De préférence, les polyols sont choisis parmi le mannitol et le sorbitol. De préférence, l’antioxydant est l’acide ascorbique ou le glutathion réduit, de préférence l’acide ascorbique. Le tréhalose est aussi appelé α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside ou alpha,alpha-tréhalose, ou α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside, dihydrate. C’est un disaccharide composé de deux molécules de glucose reliées entre elles par une liaison α,α-1,1 (ou «1,1-α-glycosidique ») particulièrement stable. Le saccharose un disaccharide formé par la condensation d’une molécule de glucose avec une molécule de fructose. Son nom chimique est le β-D-fructofuranosyl-(2↔1)-α-D-glucopyranoside. Le mannitol, ou 1,2,3,4,5,6-hexanehexol, et le sorbitol, ou (2R,3S,4S,5S)-Hexane-1,2,3,4,5,6-hexol, sont des polyols. L’acide ascorbique est un acide organique ayant des propriétés anti-oxydantes. Il peut être présent sous forme D ou L. De préférence, l’agent stabilisant est l’acide L-ascorbique. Les maltodextrines sont des polymères d’unités glucose. De préférence, la maltodextrine est la maltodextrine DE 7, qui est une chaîne linéaire de glucoses liés par des liaisons osidiques α(1↔4). La longueur de la chaîne varie entre 3 et 20 unités. Le DE (Dextrose Equivalent) est une mesure de la quantité de sucre réduit dans le produit ; le dextrose étant du D-Glucose. Le DE est un pourcentage du pouvoir réducteur du dextrose (qui est de 100) donnant une information sur le degré de polymérisation de la maltodextrine. De préférence, l’agent stabilisant est choisi parmi le tréhalose, le mannitol, l’acide ascorbique, les maltodextrines et leurs mélanges. De préférence, l’agent stabilisant est un mélange de tréhalose, de mannitol et d’acide ascorbique. De préférence, l’agent stabilisant est présent dans la composition selon l’invention en une concentration comprise entre 1 et 500 g/L, de préférence entre 5 et 100 g/L. Plus préférentiellement, l’agent stabilisant est au moins un disaccharide, de préférence le tréhalose, présent en une concentration comprise entre 5 et 30 g/L, de préférence entre 10 et 20 g/L. Plus préférentiellement, l’agent stabilisant est au moins un polyol, de préférence le mannitol, présent en une concentration comprise entre 1 et 30 g/L, de préférence entre 5 et 20 g/L. Plus préférentiellement, l’agent stabilisant est au moins un antioxydant, de préférence l’acide ascorbique, présent en une concentration comprise entre 1 et 20 g/L, de préférence entre 5 et 20 g/L. Plus préférentiellement, l’agent stabilisant est au moins une maltodextrine, présente en une concentration comprise entre 1 et 100 g/L, de préférence entre 5 et 50 g/L. Selon un premier mode de réalisation, la molécule choisie parmi une globine d’Annélides, un protomère de globine d’Annélides et une hémoglobine extracellulaire d’Annélides est formulée dans une composition se présentant sous forme liquide. Selon un second mode de réalisation, la molécule choisie parmi une globine d’Annélides, un protomère de globine d’Annélides et une hémoglobine extracellulaire d’Annélides est formulée dans une composition se présentant sous forme de poudre. De préférence, la composition selon l’invention, comprenant la molécule choisie parmi une globine d’Annélides, un protomère de globine d’Annélides et une hémoglobine extracellulaire d’Annélides, et une solution tampon, se présente sous forme de poudre. Cette poudre peut être obtenue par séchage, par atomisation, ou bien encore par lyophilisation. Dans le cas d’une lyophilisation, la poudre peut être obtenue selon les étapes suivantes : i) le mélange de la molécule choisie parmi une globine d’Annélides, un protomère de globine d’Annélides et une hémoglobine extracellulaire d’Annélides selon l’invention, d’une solution tampon et d’au moins un agent stabilisant choisi parmi les disaccharides, les polyols, les antioxydants, le maltodextrines et leurs mélanges, ii) la congélation du mélange obtenu en i) à une température comprise entre -20°C et -100°C pendant un temps d’au moins 24h, de préférence au moins 48h ; iii) la sublimation du mélange congelé obtenu en ii) pendant au moins 2h, sous vide ; iv) le séchage final du mélange obtenu en iii), jusqu’à l’obtention d’une poudre. Le mélange de l’étape i) peut se faire par vortex. Le cycle de lyophilisation, i.e. les étapes ii) à iv), comprend trois étapes : - la congélation (étape ii) : Cette première phase consiste à congeler la solution de telle façon que l’eau contenue soit transformée en glace. De préférence, la congélation de l’étape ii) du procédé selon l’invention est effectuée à une température comprise entre -20°C et -90°C pendant au moins 24h, de préférence au moins 48h. De préférence, la congélation est effectuée à environ -80°C pendant au moins 24h, de préférence au moins 48h. - la dessiccation primaire ou sublimation (étape iii) : L’étape de sublimation permet le passage de la glace présente dans la solution congelée de l’état solide à l’état gazeux, sans étape intermédiaire. La solution congelée est desséchée du fait d’une mise sous vide ; la glace devient alors de la vapeur. La sublimation se fait à l’aide d’une pompe à vide poussé, d’une pompe mécanique ou d’une cryo-pompe. De préférence, la sublimation de l’étape iii) est effectuée pendant au moins 4h. - la dessiccation secondaire ou séchage final (étape iv) : Lorsque la glace est totalement sublimée, la phase de dessiccation secondaire peut débuter. Elle permet d’extraire par désorption les molécules d’eau piégées à la surface des produits séchés. A la fin de la lyophilisation, le lyophilisat obtenu comprend entre 1 et 5% en poids d’eau. De préférence, lorsque la composition selon l’invention se présente sous forme de poudre, elle peut se redissoudre complètement dans un liquide hydrophile (diluant), sans résidus insolubles. La poudre peut être stockée dans des bouteilles ou des flacons de verre ou de plastique, de préférence en verre. De préférence, la composition selon l’invention se présente sous forme liquide ou sous forme de poudre dans des flacons unidoses. La molécule choisie parmi une globine d’Annélides, un protomère de globine d’Annélides et une hémoglobine extracellulaire d’Annélides, ainsi obtenue, est facile à transporter et à stocker, mais aussi facile à reconstituer et prête à être utilisée. De préférence, la molécule choisie parmi une globine d’Annélides, un protomère de globine d’Annélides et une hémoglobine extracellulaire d’Annélides selon l’invention, ou la composition selon l’invention, est administrée directement au patient atteint de SDRA. De préférence, la molécule choisie parmi une globine d’Annélides, un protomère de globine d’Annélides et une hémoglobine extracellulaire d’Annélides selon l’invention, ou la composition selon l’invention, est administrée par voie entérale ou parentérale. De préférence, la molécule choisie parmi une globine d’Annélides, un protomère de globine d’Annélides et une hémoglobine extracellulaire d’Annélides selon l’invention, ou la composition selon l’invention, est administrée par injection, de préférence par voie intramusculaire, sous-cutanée, intra-artérielle ou intraveineuse, plus préférentiellement par voie intraveineuse. De préférence, la molécule choisie parmi une globine d’Annélides, un protomère de globine d’Annélides et une hémoglobine extracellulaire d’Annélides selon l’invention, ou la composition selon l’invention, est administrée par injection, notamment par voie intraveineuse. Typiquement, dans ce cas, ladite molécule est administrée à une dose comprise entre 0,5 g/L et 70 g/L de sang, de préférence entre 0,7 g/L et 50 g/L, de préférence entre 0,8 /L et 10 g/L. Molécule choisie parmi une globine d’Annélides, un protomère de globine d’Annélides et une hémoglobine extracellulaire d’Annélides, pour son utilisation pour traiter le syndrome de détresse respiratoire aiguë. Molécule pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu’elle est choisie parmi les hémoglobines extracellulaires de la famille des Lumbricidae , les hémoglobines extracellulaires de la famille des Arenicolidae et les hémoglobines extracellulaires de la famille des Nereididae , préférentiellement parmi l’hémoglobine extracellulaire de Lumbricus terrestris , l’hémoglobine extracellulaire d’ Arenicola sp et l’hémoglobine extracellulaire de Nereis sp , plus préférentiellement parmi l’hémoglobine extracellulaire d’ Arenicola marina et de Nereis virens , plus préférentiellement l’hémoglobine extracellulaire d’ Arenicola marina . Molécule pour son utilisation selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le syndrome de détresse respiratoire aiguë est causé par une infection par le coronavirus SARS-Cov-2. Molécule pour son utilisation selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le syndrome de détresse respiratoire aiguë est présent chez des patients présentant une perte de pouvoir oxyphorique du sang d’au moins 3 ml d’O2/dl de sang, de préférence d’au moins 4 ml d’O2/dl de sang, de préférence d’au moins 5 ml d’O2/dl de sang. Molécule pour son utilisation selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le syndrome de détresse respiratoire aiguë est présent chez des patients présentant une saturation en oxygène basse, i.e. inférieure à 85%, de préférence inférieure à 80%. Molécule pour son utilisation selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle est formulée dans une composition comprenant une solution tampon. Molécule pour son utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que la solution tampon est une solution aqueuse comprenant des sels, de préférence des ions chlorure, sodium, calcium, magnésium et potassium, et confère à la composition un pH compris entre 5 et 9, de préférence entre 5.5 et 8.5, de préférence entre 6.5 et 7.6, et de préférence comprend aussi au moins un agent stabilisant, de préférence choisi parmi les disaccharides, les polyols, les antioxydants, les maltodextrines et leurs mélanges. Molécule pour son utilisation selon l’une des revendications 6 ou 7, caractérisée en ce qu’elle est présente dans la composition en une concentration comprise entre 1 et 200 g/L, de préférence entre 5 et 100 g/L, de préférence entre 10 et 80 g/L. Molécule pour son utilisation selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle est formulée dans une composition se présentant sous forme de poudre. Molécule pour son utilisation selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle est sous une forme adaptée pour être administrée par voie entérale ou parentérale, de préférence par injection, de préférence par voie intramusculaire, sous-cutanée, intra-artérielle ou intraveineuse, plus préférentiellement par voie intraveineuse.