Brevet FR3101348A1 — publié le 20210402

La présente invention a trait à un procédé de préparation de (15α,16α,17β)-œstra-1,3,5(10)-triène-3,15,16,17-tétrol, également appelé œstétrol, ayant la formule reproduite ci-dessous : Œstétrol "PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE (15α,16α,17β)-ŒSTRA-1,3,5(10)-TRIÈNE-3,15,16,17-TÉTROL (ŒSTÉTROL) ET INTERMÉDIAIRES DUDIT PROCÉDÉ" ************ DOMAINE DE L'INVENTION L'invention a trait au domaine des procédés de synthèse de principes actifs à usage pharmaceutique et plus particulièrement à un procédé de préparation à l'échelle industrielle du composé (15α,16α,17β)-œstra-1,3,5(10)-triène-3,15,16,17-tétrol, également appelé œstétrol, tant sous forme anhydre que monohydratée. L'invention concerne également un intermédiaire du procédé. ÉTAT DE LA TECHNIQUE Le composé œstétrol est un principe actif doté d'une activité pharmacologique propre à le rendre utile pour l'hormonothérapie substitutive (HTS), dans la contraception féminine, ainsi que dans le traitement de troubles auto-immuns liés à des déséquilibres hormonaux. La formule structurelle de l'œstétrol est reproduite ci-dessous : Œstrétrol Les positions 15, 16 et 17 du squelette stéroïdien (indiquées dans la formule reproduite ci-dessus) portent chacune un hydroxyle qui, comme l'indique la formule structurelle, possède une disposition spatiale définie. L'œstétrol est un produit naturel isolé à partir des urines humaines et il est connu depuis des années ; il a été décrit dans l'article "Synthesis of epimeric 15-hydroxyestriols, new and potential metabolites of estradiol", J. Fishman et al. , JOC vol. 33, n° 8, août 1968, pages 3133-3135 (composé Ia de la figure reproduite à la page 3133). En ce qui concerne l'obtention de l'œstétrol, le procédé qui peut être tiré de cet article n'est pas applicable à l'échelle industrielle à cause du faible rendement de ce procédé. Récemment, diverses demandes de brevet relatives à de nouveaux procédés de synthèse de l'œstétrol ont été publiées mais aucun de ces procédés n'évite la formation de l'isomère 15β,16β,17β, qui possède la formule structurelle reproduite ci-dessous, à partir duquel l'œstétrol doit être purifié pour pouvoir être employé dans des préparations pharmaceutiques. Isomère 15β,16β,17β Par exemple, la demande WO 2004/041839 A2 (page 6, lignes 5-10) décrit un procédé d'obtention d'œstétrol dont la pureté peut atteindre 99 %, la somme des impuretés individuelles ne dépassant pas 1 %. L'exemple 11 à la page 28 décrit un œstétrol ayant une pureté HPLC de 99,1 % (HPLC-MS) mais il ne donne pas d'indications sur la teneur en impuretés individuelles ; la limite acceptée dans les directives internationales pour les substances pharmaceutiques est de 0,1 % pour les impuretés inconnues et de 0,15 % pour les impuretés identifiées. La teneur en impuretés d'un principe actif (PAP) est une exigence essentielle, à laquelle on ne peut pas déroger, pour en permettre l'utilisation dans des préparations pharmaceutiques et c'est aussi une caractéristique fondamentale pour définir un procédé applicable à l'échelle industrielle. Tout procédé, quel que soit son rendement, qui donne un PAP dont la teneur en impuretés ne respecte pas les limites des directives internationales n'est pas un procédé utile au plan industriel puisque le PAP résultant de ce procédé n'est pas utilisable. Des demandes ultérieures relatives à la production d'œstétrol sont par exemple les WO 2012/164096 A1, WO 2013/050553 A1 et WO 2015/040051 A1. Dans le WO 2015/040051 A1, le rapport œstétrol/isomère 15β,16β,17β est égal à 99:1 dans les exemples 10 et 15, à 98:2 dans les exemples 11 et 17. Toutefois, ces exemples ne donnent aucune indication pour abaisser la teneur en isomère 15β,16β,17β à au moins 0,15 %. Même la purification chromatographique (exemple 15) ne permet pas d'obtenir ce résultat. Dans ce document, on peut lire (page 9, lignes 5-15) que les procédés décrits dans la technique antérieure discutée (représentée dans le cas de ce document par les demandes WO 2012/164096 A1 et WO 2013/050553 A1) donnent des quantités d'isomère 15β,16β,17β encore supérieures et inacceptables. Il apparaît donc clairement qu'aucun des procédés décrits n'offre une solution à la limitation de la formation de l'isomère 15β,16β,17β ou une méthode de purification de l'œstétrol à partir de cet isomère. La figure 1 montre le chromatogramme HPLC de l'œstétrol qui peut être obtenu avec le procédé de l'invention. La figure 2 montre le chromatogramme HPLC de l'œstétrol monohydraté qui peut être obtenu avec le procédé de l'invention. La figure 3 montre le diffractogramme DRX de l'œstétrol anhydre et monohydraté qui peut être obtenu avec le procédé de l'invention. La figure 4 montre le chromatogramme DSC de l'œstétrol anhydre qui peut être obtenu avec le procédé de l'invention. La figure 5 montre le chromatogramme DSC de l'œstétrol monohydraté qui peut être obtenu avec le procédé de l'invention. Procédé de synthèse d'œstétrol, (15α,16α,17β)-œstra-1,3,5(10)-triène-3,15,16,17-tétrol, qui comprend les étapes suivantes : A) oxydation du composé (17β)-3-(phénylméthoxy)-œstra-1,3,5(10),15-tétraén-17-ol (intermédiaire 1) pour donner le composé (17β)-3-(phénylméthoxy)-œstra-1,3,5 (10)-triène-15,16,17-triol (intermédiaire 2) : où Bn = benzyle et dans lequel la configuration des atomes de carbone 15 et 16 du squelette stéroïdien n'est pas fixée ; B) acétylation de l'intermédiaire 2 pour donner le composé (15α,16α,17β)-3-(phénylméthoxy)-œstra-1,3,5(10)-triène-15,16,17-triol triacétate (intermédiaire 3) en passant par l'intermédiaire 3' dans lequel la configuration des atomes de carbone 15 et 16 du squelette stéroïdien n'est pas fixée : C) transformation de l'intermédiaire 3, en passant par le composé (15α,16α,17β)-3-hydroxy-œstra-1,3,5(10)-triène-15,16,17-triol triacétate (intermédiaire 4), qui de préférence n'est pas isolé, en œstétrol : D) purification de l'œstétrol obtenu à l'étape C). Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'étape A) s'effectue en utilisant du tétroxyde d'osmium (OsO 4 ) tel quel ou supporté sur un polymère comme oxydant et une amine organique N-oxyde comme co-oxydant, en opérant dans un solvant inerte aux dérivés de l'osmium, à une température comprise entre 35 et 60 °C et pendant une durée d'au moins 12 heures. Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'étape A) s'effectue en utilisant du tétroxyde d'osmium (OsO 4 ) tel quel comme oxydant et de la triméthylamine N-oxyde dihydratée comme co-oxydant, en opérant dans du tétrahydrofurane (THF) comme solvant, à une température comprise entre 45 et 55 °C et pendant une durée d'au moins 16 heures. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel, à l'étape B), la totalité de la réaction d'acétylation de l'intermédiaire 2 à l'intermédiaire 3' s'effectue en utilisant de l'anhydride acétique comme réactif dans un solvant choisi parmi l'acétate d'isopropyle, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofurane, la pyridine et le toluène, en présence d'une base inorganique ou organique, d'un catalyseur et le cas échéant de quantités catalytiques d'anhydride trifluoroacétique, et en opérant à une température comprise entre 5 et 40 °C pendant une durée d'au moins 3 heures. Procédé selon la revendication 4, dans lequel la totalité de la réaction d'acétylation de l'intermédiaire 2 à l'intermédiaire 3' de l'étape B) s'effectue dans de la pyridine comme solvant, avec de la 4-diméthylaminopyridine comme catalyseur, en opérant à une température comprise entre 20 et 30 °C pendant une durée d'au moins 4 heures. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel, à l'étape B), la purification de l'intermédiaire 3' pour donner l'intermédiaire 3 est réalisée avec la séquence d'opérations suivante : B.1) chauffage à reflux de l'intermédiaire 3' à purifier dans un alcool aliphatique C1-C6, linéaire ou ramifié, pendant au moins 10 minutes, de préférence pendant au moins 15 minutes ; B.2) mise sous agitation de la suspension (bouillie) de l'intermédiaire 3' à purifier dans un alcool aliphatique C1-C6, linéaire ou ramifié, à une température comprise entre 15 et 35 °C, de préférence entre 20 et 30 °C et encore plus préférentiellement entre 23 et 27 °C pendant une durée comprise entre 2 et 24 heures, de préférence pendant une durée comprise entre 3 et 18 heures, encore plus préférentiellement pendant une durée comprise entre 4 et 16 heures ; B.3) récupération de l'intermédiaire 3 purifié pendant la filtration. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la réaction de débenzylation de l'étape C), de l'intermédiaire 3 à l'intermédiaire 4, s'effectue par hydrogénation avec de l'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur. Procédé selon la revendication 7, dans lequel ladite réaction de débenzylation s'effectue dans les conditions suivantes : - utilisation de palladium sur carbone (Pd/C) à 5 % ou à 10 % en poids comme catalyseur ; - pression d'hydrogène comprise entre 1 et 6 bar ; - utilisation d'un alcool aliphatique C1-C6, linéaire ou ramifié, comme solvant de réaction ; - temps de réaction d'au moins 16 heures ; - température d'hydrogénation comprise entre 30 et 60 °C. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la réaction d'hydrolyse de l'étape C), de l'intermédiaire 4 à l'œstétrol, s'effectue dans les conditions suivantes : - utilisation de carbonate de sodium, de potassium ou de lithium comme base ; - temps de réaction d'au moins 2 heures ; - température de réaction comprise entre 10 et 40 °C. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'étape D) s'effectue par cristallisation chaude-froide, dans un solvant choisi parmi le tétrahydrofurane, le méthanol et l'acétonitrile. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre une étape supplémentaire E) dans laquelle l'œstétrol produit à l'étape D) est transformé en œstétrol monohydraté selon la séquence d'opérations suivante : E.1) dissolution de l'œstétrol pur sous forme anhydre dans un solvant organique miscible à l'eau tel que l'acétone, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide jusqu'à dissolution complète ; E.2) mélangeage de la solution du point E.1) avec de l'eau, de préférence de l'eau pure ; E.3) élimination du solvant organique par distillation, de préférence sous pression réduite ; E.4) maintien de la suspension sous agitation, de préférence pendant au moins 15 minutes à une température comprise entre 5 et 20 °C ; E.5) filtration et lavage du solide ; E.6) séchage du solide pendant au moins 5 heures à au moins 40 °C et sous pression réduite. Composé (15α,16α,17β)-3-(phénylméthoxy)-œstra-1,3,5(10)-triène-3, 15,16,17-tétrol-15,16,17-triacétate : . Procédé de synthèse d'œstétrol, (15α,16α,17β)-œstra-1,3,5(10)-triène-3,15,16,17-tétrol, qui comprend comme intermédiaire essentiel l'intermédiaire (15α,16α, 17β)-3-(phénylméthoxy)-œstra-1,3,5(10)-triène-3,15,16,17-tétrol-15,16,17-triacétate.