Brevet FR3104438A1 — publié le 20210618

La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication d’une formulation solide gastro-résistante de principe actif à base de phénothiazine, à une formulation obtenue par ce procédé, notamment à une formulation comprenant de 20 à 80% de bleu de méthylène, par exemple sous forme de grains ou de comprimé, ainsi qu’à la formulation de l’invention pour une utilisation comme médicament, notamment dans traitement du paludisme. Le procédé de l’invention comprend (a) l’obtention de grains de principe actif à base de phénothiazine par granulation humide d’un mélange initial comprenant, en % en poids par rapport au poids total du mélange initial de 25 à 85 % de principe actif à base de phénothiazine sous forme de poudre tamisée afin d’éliminer les amas, de 1 à 5 % d’un désintégrant, de 1 à 60 % d’un diluant, et de 1 à 20 % d’un liant ; (b) un séchage des grains de principe actif à base de phénothiazine obtenus ; (c) éventuellement, l’obtention de comprimés par compression des grains de principe actif séchés à partir d’un mélange de compression comprenant en % en poids par rapport au poids total du mélange de 30 à 80 % desdits grains séchés, de 1 à 15 % d’un désintégrant, de 5 à 70% d’un diluant identique ou différent de celui utilisé à l’étape (a), et le reste étant un lubrifiant et un agent d’écoulement ; (d) un pelliculage des grains séchés ou des comprimés au moyen d’un premier agent de pelliculage ; et (e) un pelliculage gastro-résistant desdits grains pelliculés ou comprimés pelliculés obtenus à l’étape (d). FORMULATION POUR LE BLEU DE METHYLENE ET PROCEDE Domaine technique de l’invention La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication d’une formulation solide gastro-résistante de bleu de méthylène, à une formulation obtenue par ce procédé, notamment à une formulation comprenant de 40 à 80% de bleu de méthylène, par exemple sous forme de grains ou de comprimé, ainsi qu’à la formulation de l’invention pour une utilisation comme médicament, notamment destiné au traitement du paludisme. Le terme « Référence » suivi d’un chiffre renvoie à la liste des références bibliographies présentée après la partie « Exemples » ci-dessous. Art antérieur Le paludisme est une infection parasitaire des globules rouges (GRs) potentiellement mortelle, transmise par la piqûre d'un moustique anophèle femelle hématophage. Le paludisme reste l’une des maladies les plus meurtrières au monde, principalement dans les pays situés sur la ceinture équatoriale du globe. Selon le rapport de l’Organisation Mondiale pour la Santé (OMS) de 2018 sur le paludisme (Référence 1), au niveau mondial, le nombre de cas de paludisme était estimé à 219 millions en 2017. La majorité des cas, 200 millions ou 92 %, ont été enregistrés dans la région Afrique de l’OMS, loin devant la région Asie du Sud-Est, représentant 5 % des cas, et la région Méditerranée orientale, représentant 2 % des cas répertoriés. Les pays les plus touchés par rapport au nombre total de cas sont le Nigéria (25 %), la République démocratique du Congo (11 %), le Mozambique (5 %), l’Inde (4 %) et l’Ouganda (4 %) (Rapport OMS 2018, Référence 1). C'est la maladie parasitaire la plus fréquente chez l'homme et souvent la cause la plus fréquente de fièvre sous les tropiques. Les infections palustres humaines sont causées par Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale et Plasmodium knowlesi (White 2013 Protozoaire, Référence 2). Plasmodium falciparum est le parasite le plus prévalent dans la région Afrique selon l’OMS ; il est en effet à l’origine de 99,7 % des cas de paludisme estimés en 2017, tout comme dans les régions Asie du Sud-Est (62,8 %), Méditerranée orientale (69 %) et Pacifique occidental (71,9 %). Plasmodium vivax prédomine dans la région Amériques selon l’OMS, représentant 74,1 % des cas de paludisme (Rapport OMS 2018, Référence 1). Au niveau mondial, le nombre de décès dus au paludisme a été estimé à 435 000 en 2017, contre 451 000 en 2016. À elle seule, la région Afrique de l’OMS a enregistré 93 % des décès liés au paludisme au niveau mondial en 2017. Les enfants de moins de 5 ans représentent la tranche d’âge la plus vulnérable face au paludisme. En 2017, ils ont représenté 61 % (266 000) des décès associés au paludisme dans le monde. Chez un sujet non immunisé, les symptômes apparaissent généralement au bout de 10 à 15 jours après la piqûre infectante de moustique. Les manifestations cliniques du paludisme sont la fièvre, l'anémie et la splénomégalie. La plupart des décès sont dus aux infections à Plasmodium falciparum qui en l’absence de traitement, peuvent évoluer vers un coma cérébral profond, une acidose, une anémie sévère, ou/et un dysfonctionnement rénal et un œdème pulmonaire. Synthétisé en 1876 comme teinture à base d’aniline pour l’industrie du textile (Berneth 2008, Référence 3), le bleu de méthylène (BM) a été rapidement utilisé par Robert Koch et Paul Ehlrich pour réaliser les colorations en microscopie (Ehlrich 1881, Référence 4). Une coloration sélective et une inactivation de certaines souches microbiologiques ont été observées et ont mené à la réalisation de tests de l’activité des colorants à base d’aniline contre les maladies tropicales (Oz et al 2011, Référence 5). Le bleu de méthylène (BM) est la première molécule synthétique administrée à l’être humain, de même que la première à démontrer une activité antiseptique et une activité dans le traitement du paludisme (Guttmann et Ehlrich 1891, Oz et al 2011, Référence 6). Le bleu de méthylène (BM) a été utilisé pour la première fois à la fin du 19ème siècle de manière efficace dans le traitement de crises simples de paludisme, et son utilisation dans les zones d’épidémie du paludisme a commencé à être documentée à partir du début du 20ème siècle (Marshall DG 1920, Référence 7). C’est la première molécule de synthèse utilisée dans cette indication. L’activité contre les stades asexués du parasite, responsables du développement du paludisme clinique, a été démontrée dans plusieurs études in vitro, in vivo, et cliniques. Dans les études in vitro, la moyenne géométrique de la concentration inhibitrice de 50 % (CI50) du BM était meilleure que la chloroquine, la quinine, la méfloquine, la monodéséthylamodiaquine (le métabolite actif de l’amodiaquine) et la luméfantrine sur 23 souches de P. falciparum, mais plus élevée que pour la dihydroartémisinine (Pascual A 2011, Référence 8). Le BM a également démontré une bonne activité in vitro contre des souches de P. falciparum et de P. vivax résistantes aux antipaludiques standards (Pascual A 2011, Référence 8, et Wirjanata G 2015, Référence 9). Des travaux in vivo ont mis en évidence l’efficacité du BM dans le traitement du paludisme cérébral chez un modèle murin. (Dormoi J 2013, Impact…, Référence 10 ; Dormoi J 2013, Dose…, Référence 11 ; Dormoi J 2013 Efficacy, Référence 12). A la fin du 20ème siècle, une augmentation de la résistance du P. falciparum aux antipaludiques de première ligne tels que la chloroquine et la SP a été observée dans la plupart des pays de l’Afrique sub-saharienne (Trape J 2001, Référence 13). La nécessité de mieux prévenir le développement des résistances et l’apparition de nouvelles molécules d’action rapide ont entraîné l’utilisation et la généralisation des combinaisons thérapeutiques (CTA), ceci sur recommandation de l’OMS. Pour la bonne prise en charge des patients et le bon traitement du paludisme, l’OMS recommande l’utilisation de combinaisons thérapeutiques associant un antipaludique à ½ vie courte et un antipaludique à ½ vie longue. L’antipaludique à ½ vie courte va permettre la mise en place d’une action rapide alors celui à ½ vie longue va permettre d’obtenir une activité qui va durer dans le temps. C’est dans cet objectif que le BM a été associé à d’autres antipaludiques dans des études cliniques. Plusieurs combinaisons incluant le BM ont ainsi été étudiées in vitro et in vivo. Ces études ont porté sur l’efficacité et, dans une moindre mesure, sur la tolérance des combinaisons. Les études les plus récentes ont souvent été réalisées in vivo avec du BM purifié, conforme aux normes européennes, par exemple avec le BM Proveblue (marque déposée) commercialisé par la société PROVEPHARM. En particulier, des études in vitro sur la bithérapie entre le BM et divers composés antipaludiques (Dormoi J et al 2012, Référence 14, et Akoachere M 2005, Référence 15) mettent en évidence une synergie avec la quinine, la dihydroartémisinine, l’artémisinine et ses dérivés. Ces résultats montrent que le BM est un bon candidat pour une association avec d’autres principes actifs antipaludiques pour une combinaison thérapeutique conforme aux recommandations OMC. Ils montrent également une très bonne efficacité du BM, seul ou en combinaison thérapeutique, contre les stades sexués de P. falciparum (gamétocytes), et donc dans les stratégies de réduction de la transmission du paludisme aux moustiques vecteurs. Une étude clinique réalisée vers l’année 1900 avec une utilisation du BM en monothérapie sur plus de 350 patients a rapporté une guérison de 90% des patients traités (Lu 2015 Efficacy, Référence 16). Une autre étude clinique a montré que le BM administré pendant 7 jours donne une guérison de 100% des patients alors que lorsque le nombre de jour de traitement est diminué le taux de guérison aussi diminue par rapport au traitement du paludisme à P. falciparum. Pendant cette étude aucun effet indésirable sévère n’a été notifié. Quelques cas de dysurie, de céphalée et de symptômes gastro-intestinaux ont été notifiés comme effets indésirables (Boutongo M 2010, Référence 17). Au début du 21ème siècle, plusieurs études cliniques utilisant le BM en combinaison avec d’autres antipaludiques ont été menées. Pour ses premiers essais en combinaison, le BM a été combiné dans une étude clinique réalisée en 1949 à l’isopentaquine (famille des 8-aminoquinolines) avec un taux de guérison à 67% mais aussi avec l’isopentaquine et la quinine en trithérapie avec un taux de guérison de 100% (Lu 2015 Efficacy, Référence 16). L’utilisation du BM à 12-24 mg/kg par jour avec association à la CQ permet une amélioration de l’efficacité (Meissner P 2006 Methylene…, Référence 18). Une étude a montré que l’association BM-AQ (BM à 20 mg/kg par jour) permet d’obtenir un taux de guérison supérieur à ceux des associations BM-Artésunate (ARS) et ARS-AQ avec respectivement des valeurs de 95%, 62% et 82% (Zoungrana A 2008 Safety…, Référence 19). Une dernière étude comparant les associations BM-ARS-AQ et ARS-AQ a montré que ces deux schémas thérapeutiques ont des taux de guérison similaires avec respectivement 80% et 85% (Coulibaly B 2015 Efficacy…, Référence 20). Le BM présente des effets secondaires et une tolérance modérée, qui posent actuellement des problèmes dans son utilisation comme antipaludéen. L'administration intraveineuse a été documentée dans son usage dans les méthémoglobinémies. Les effets indésirables rapportés sont des douleurs abdominales, des maux de tête, étourdissements, tremblements, anxiété, état de confusion, douleurs thoraciques, dyspnée, tachycardie. Par voie orale, les effets secondaires les plus fréquents du BM dans leur formulation de l’art antérieur sont les effets digestifs, notamment nausées et vomissements, également une dysurie légère et la coloration en bleu des urines, des muqueuses et des dents (Dicko A 2018 Efficacy…, Référence 21, Zoungrana A 2007 Safety…, Référence 22, et Bountogo M 2010 Efficacy…, Référence 17). Ces effets sont bénins mais ont une influence négative importante sur l’acceptabilité et le suivi des traitements à base de BM. L’influence négative sur l’observance du traitement par les patients les place en situation d’échec thérapeutique et favorise le développement des résistances. La mise au point d’un comprimé de BM doit relever plusieurs défis qui portent sur la manipulation du BM, ses propriétés chimiques, les dosages souhaités, et les effets indésirables liés à son utilisation pendant les essais cliniques. De manière plus générale, les phénothiazines sont des composés relativement peu solubles dans l'eau, s'oxydant facilement, et se décomposant rapidement en solution. Leur formulation en tant que médicament rencontre donc les mêmes difficultés chimiques que celles rencontrées par le BM. Le BM à usage pharmaceutique est sous forme d’aiguilles cristallines. Cette forme spécifique ne facilite pas son écoulement lors. Sa finesse et le fait qu’il soit très électrostatique le rendent extrêmement polluant pendant les manipulations. En outre, il interagit chimiquement avec les produits de formulation, ce qui rend les manipulations difficiles et les résultats insatisfaisants : les comprimés ne sont pas homogènes, les problèmes de coloration des dents et muqueuses subsistent, ils restent sensibles à l’acidité gastrique, provoquent les effets secondaires précités et ne résistent pas aux heurts, en particulier lors des transports et stockages. Les doses actuellement préconisées pour le traitement du paludisme représentent un réel défi pour la formulation médicament. En effet, la posologie recommandée dans les dernières études est en effet de 15mg.kg-1/jr-1 (Dicko 2018 Efficacy, Référence 21 ; Coulibaly 2015 Efficacy, Référence 20 ; et Mendes Jorge 2019, Safety …, Référence 23). Cette posologie correspond à une dose journalière de 900 mg de BM pour un adulte de 60 kg (Walpole 2012 The weight…). Avec une fréquence de deux prises par jour, cela revient à des prises de 450 mg de BM. La présente invention a précisément pour but de fournir un procédé de fabrication d’une formulation solide gastro-résistante de principes actifs à base de phénothiazine, par exemple du bleu de méthylène, permettant de palier les nombreux inconvénients précités de l’art antérieur et de relever les défis de formulation et d’administration aux patients aux posologies actuellement recommandées. Grâce au procédé de l’invention, les inventeurs ont en effet pour la première fois réussi à obtenir une formulation sous forme de grains ou de comprimé ayant une concentration en principe actif à base de phénothiazine, notamment du BM, pouvant aller jusqu’à 80% en poids, et même d’avantage, et ne présentant pas les inconvénients précités. Des proportions élevées de principe actif à base de phénothiazine, notamment du BM et/ou l’un ou plusieurs de ses dérivés, ont été testées avec succès par les inventeurs dans différentes formulations obtenues grâce au procédé de l’invention. Ainsi, la présente invention se rapporte à un procédé de fabrication d’une formulation solide gastro-résistante d’un principe actif à base de phénothiazine, par exemple du BM et/ou l’un de ses dérivés, le procédé comprenant les étapes suivantes : (a) obtention de grains de principe actif à base de phénothiazine par granulation humide d’un mélange initial comprenant, en % en poids par rapport au poids total du mélange initial : - de 25 à 85 % de principe actif à base de phénothiazine sous forme de poudre tamisée afin d’éliminer les amas, - de 1 à 5 % d’un désintégrant choisi parmi : homopolymère réticulé insoluble de N-vinyl-2-pyrrolidone et hydroxypropylcellulose, - de 1 à 60 % d’un diluant, et - de 1 à 20 % d’un liant ; et (b) séchage des grains de principe actif à base de phénothiazine obtenus ; (c) éventuellement, obtention de comprimés par compression des grains de principe actif à base de phénothiazine séchés à partir d’un mélange de compression comprenant en % en poids par rapport au poids total du mélange : - de 30 à 80 % desdits grains de principe actif à base de phénothiazine séchés, - de 1 à 15 % d’un désintégrant choisi parmi : homopolymère réticulé insoluble de N-vinyl-2-pyrrolidone et hydroxypropylcellulose, - de 5 à 67% d’un diluant identique ou différent de celui utilisé à l’étape (a), et - le reste étant un lubrifiant et un agent d’écoulement. (d) pelliculage des grains séchés ou des comprimés au moyen d’un premier agent de pelliculage choisi parmi : alcool polyvinylique, méthylcellulose, hydroxypropyl méthylcellulose, hypromellose ; et (e) pelliculage gastro-résistant desdits grains pelliculés ou comprimés pelliculés obtenus à l’étape (d). En particulier, l’invention se rapporte à un procédé de fabrication d’une formulation solide gastro-résistante de BM, dans lequel l’étape (a) est l’obtention de grains de BM, par granulation humide d’un mélange initial comprenant, en % en poids par rapport au poids total du mélange initial : - de 25 à 85 % de BM sous forme de poudre tamisée afin d’éliminer les amas ; - de 1 à 5 % d’un désintégrant choisi parmi : homopolymère réticulé insoluble de N-vinyl-2-pyrrolidone et hydroxypropylcellulose, de préférence l’hydroxypropylcellulose L-HPC, - de 1 à 60 % d’un diluant, et - de 1 à 20 % d’un liant ; les étapes (b), éventuellement (c), (d), et (e) étant les étapes définies ci-dessus. Outre les avantages précités liés aux formulations obtenues grâce au procédé de l’invention, le procédé lui-même permet de fabriquer la formulation de manière aisée et économique. La sélection particulière des produits et des étapes de procédé fournit un procédé qui permet une fabrication à grande échelle de la formulation, tout en maîtrisant les problèmes liés à la manipulation de principes actifs à base de phénothiazine, par exemple le BM et/ou un ou plusieurs de ses dérivés, de perte de produits et de contamination de l’environnement de travail. En outre, le procédé de l’invention permet la fabrication de grains, petits ou gros comprimés, gélules, avec une gamme de concentration en principe actif à base de phénothiazine, par exemple en BM et/ou l’un de ses dérivés, très étendue, pouvant aller de 20 à plus de 80% en poids, voire d’avantage, par rapport au poids total de la formulation. Par « gastro-résistant », on entend un médicament qui ne se dissout pas dans l'estomac, et qui permet ainsi une libération plus lente du principe actif dans l'organisme. Par « formulation » on entend « formulation du médicament », c’est à dire l'ensemble des substances qui entrent dans la composition finale, avec le principe actif à base de phénothiazine. Dans la formulation, on distingue généralement deux sortes de composés : le principe actif qui est responsable de l’effet thérapeutique recherché, et les excipients qui sont généralement inactifs. Par « principe actif », on entend la substance chimique qui, dans la formulation de la présente invention, possède l’effet thérapeutique. Il s’agit du principe actif à base de phénothiazine. Les inventeurs de la présente sont les tout premiers à avoir développé un procédé qui permet de fabriquer, malgré les contraintes chimiques des phénothiazines, en particulier cationiques, une formulation solide gastro-résistante pouvant comprendre jusqu’à 80% en poids, et même au-delà, du principe actif à base de phénothiazine, par exemple le BM. Le procédé de l’invention met en œuvre une combinaison de sélections particulières d’excipients tels que désintégrant(s), diluant(s) et liant(s) qui permet d’obtenir des granulats de principe actif à base de phénothiazine présentant des propriétés remarquables d’homogénéité et de stabilité, conduisant à l’obtention de grains durs et compacts, avec de bonnes propriétés d’écoulement, même à des concentrations allant jusqu’à 85% de principe actif à base de phénothiazine, y compris lorsqu’il s’agit de BM, dans le mélange initial. Selon l’invention, le principe actif à base de phénothiazine peut être choisi par exemple parmi : bleu de méthylène (BM), ou chlorure de méthylthioninium et ses dérivés, notamment nouveau bleu de méthylène (NMB – numéro CAS 6586-05-6), bleu de toluidine (TBO), et bleu de 1,9-diméthyl méthylène (DMMB) (commercialisé notamment par sigma) ou un mélange de deux ou trois ou des quatre de ceux-ci. Dans la présente, lorsqu’on utilise « BM », ont doit entendre le BM seul ou un mélange de BM et de l’un ou plusieurs de ses dérivés. Selon l’invention, le principe actif peut également être choisi parmi : phénothiazine (numéro CAS 92-84-2), prométhazine, 2-chlorophénothiazine, et chlorpromazine ou d’un mélange de ceux-ci. Selon l’invention , pour la mise en œuvre de l’étape (a) du procédé, on utilise de préférence le principe actif sous forme d’une poudre, et quoi qu’il en soit conforme à la pharmacopée Européenne. Lorsqu’il s’agit de BM, on utilise de préférence du BM sous forme trihydraté. Il peut s’agir à titre d’exemple du BM commercialisé sous la référence commerciale Proveblue (marque déposée) par la société PROVEPHARM Life Solutions, Marseille, France. Selon l’invention, dans l’étape (a) le principe actif à base de phénothiazine, par exemple le bleu de méthylène est avantageusement utilisé à une concentration de 25 à 85 % en poids, de préférence de 55 à 85 % en poids, par rapport au poids total du mélange initial destiné à la granulation humide. De préférence, le principe actif, par exemple le bleu de méthylène, est prétraité par broyage et/ou tamisage, avant la mise en œuvre de l’étape (a) du procédé de l’invention. Ce prétraitement permet de séparer les grains de principe actif, par exemple de BM, qui ont pu se coller entre eux et former des amas lors de la fabrication, du transport et du stockage, d’obtenir un mélange initial homogène en vue de la granulation humide à l’étape (a), et aussi d’obtenir les résultats attendus de la formulation par le procédé de l’invention. L’objectif de ce prétraitement est d’obtenir une poudre, de préférence homogène, de préférence ayant un diamètre moyen de particule inférieur à 800 µm, par exemple de 10 à 700 µm, par exemple inférieur à 400 µm, de préférence inférieur à 90 µm, par exemple d’environ 10 à 90 µm, de faciliter la manipulation du BM et d’améliorer son écoulement. Pour le broyage, on peut utiliser toute technique et dispositif connus de l’homme du métier pour le broyage de matières telles qu’un principe actif à base de phénothiazine, par exemple le BM, par exemple un broyeur à bille, où la micronisation de la matière s’est basée sur son écrasement entre les billes, mais aussi entre les billes et la paroi du bol. L’objectif de ce broyage est d’obtenir une poudre sans amas, dont la taille moyenne des particules est inférieure à 800 µm, par exemple de 10 à 700 µm, par exemple une taille moyenne inférieure à 400 µm, comme décrit ci-dessus. Pour le tamisage, on peut également utiliser toute technique et dispositif connus de l’homme du métier pour le tamisage de poudres tels que tamis, tamis vibrant, tamis à ultrasons, etc. Le tamisage peut à titre d’exemple consister en un passage, forcé ou non, du principe actif, par exemple du BM, dans un tamis approprié pour obtenir une poudre tamisée ayant un diamètre de particule moyen tel qu’indiqué ci-dessus. De préférence, Le tamisage est réalisé sous hotte afin d’éviter toute dissémination de particules. Le désintégrant, appelé aussi délitant ou désagrégeant dans les technologies de la formulation des médicaments, permet d’accélérer la désintégration de la formulation, donc la dispersion du principe actif, par exemple le BM, dans les sucs digestifs, et assure une disponibilité rapide de ce principe actif. Selon l’invention, le désintégrant sélectionné par les inventeurs est choisi parmi un homopolymère réticulé insoluble de N-vinyl-2-pyrrolidone et l’hydoxypropylcellulose, de préférence l’hydroxypropylcellulose L-HPC. Il peut s’agir par exemple de l’homopolymère réticulé insoluble de N-vinyl-2-pyrrolidone ayant une taille moyenne de particules de 25 à 140 µm et une densité apparente de 0,28 à 0,34. Il peut s’agir par exemple d’un homopolymère réticulé insoluble de N-vinyl-2-pyrrolidone présentant une taille moyenne de particules de 25 à 50 µm, une densité apparente de 0,32 à 0,34, une masse volumique de tassement de 0,48 à 0,52, et un indice carr de 30. Il peut s’agir par exemple de Polyplasdone XL10 crospovidone (marque déposée), commercialisé par la société Ashland (Etats-Unis). Il peut s’agir également d’hydroxypropylcellulose L-HPC disponible dans le commerce, par exemple telle que celles décrites ci-dessous pour le liant. De préférence, selon l’invention, le désintégrant est utilisé à une concentration de 1 à 5% en poids, par rapport au poids total du mélange initial. Le diluant, généralement sous la forme de poudres, sont des produits inertes agissant comme agents de charge dans la formulation de médicament. Ils permettent également de faciliter la désintégration des grains ou comprimé après administration au patient. Selon l’invention, le diluant sélectionné est avantageusement de la cellulose microcristalline (MMC), qui est hygroscopique. Elle permet d’améliorer l’écoulement du mélange initial, de faciliter l’obtention des grains et comprimé et d’améliorer le transport des liquides dans la matrice des grains et du comprimé, ce qui accélère la diffusion et l’action capillaire une fois administré au patient. On peut utiliser par exemple de la cellulose microcristalline AVICEL (marque déposée) commercialisée par la société DuPont (société DOW, Midland, au Michigan, Etats-Unis), de la cellulose COMPRECEL (marque déposée) commercialisée par la société Mintgai Chemical (Taiwan), de la cellulose VIVAPUR (marque déposée) commercialisée par la société JRS Pharma (Allemagne) ou de la cellulose EMCOCEL (marque déposée) également commercialisée par la société JRS Pharma. Ces celluloses peuvent avantageusement être choisies parmi les grades PH 101, PH 102, PH 200, PH 301 et PH 302. De préférence, selon l’invention, on utilise de la cellulose microcristalline ayant une taille nominale de particules de 20 à 200 µm, de préférence une humidité de 1 à 7% et de préférence une densité apparente de 0,10 à 0,60 g.cm -3 . De préférence, selon l’invention, le diluant est utilisé à une concentration de 1 à 60% en poids, par rapport au poids total du mélange initial. Le liant, appelé également agglutinant dans les technologies de la formulation des médicaments, a pour rôle de lier entre elles les particules de poudre du mélange initial sous l’action de la pression. Leur présence permet également de réduire la force de compression lors de la granulation, et, éventuellement, de la compression des grains de principe actif à base de phénothiazine, par exemple de BM, pour obtenir des comprimés. Selon l’invention, le liant sélectionné par les inventeurs peut être choisi parmi : gomme arabique, gomme adragante, méthylcellulose, carboxyméthylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylcellulose L-HPC (pour « Low-Substituted Hydroxypropyl Cellulose » en anglais), gélatine, amidon, PEG-4000, PEG-6000, polyvinylpyrrolidone, solutions de saccharose, de glucose ou de sorbitol. Selon l’invention, le liant peut être avantageusement la polyvinylpyrrolidone, ou povidone, ayant une masse moléculaire moyenne de 15 000 à 70 000 g.mol -1 , par exemple utilisée sous forme d’une poudre sèche ou de préférence en solution aqueuse ou alcoolique, notamment lorsque le principe actif est le BM. Il peut s’agir par exemple de polyvinylpyrrolidone vendu sous la référence KOLLIDON (marque déposée), de préférence du KOLLIDON 30 (marque déposée), commercialisé par la société BASF (Allemagne). De préférence, selon l’invention, le liant est utilisé à une concentration de 1 à 20% en poids, par rapport au poids total du mélange initial. Il peut être utilisé sec, directement dans le mélange, ou être mis en solution au préalable, en respectant de préférence les concentrations finales du mélange, conformément à la présente invention. Selon l’invention, le mélange initial peut être réalisé par simple mélange du principe actif avec le désintégrant, le diluant et le liant, jusqu’à homogénéité, par exemple au moyen d’un mélangeur par retournement où une enceinte fermée est mise en rotation autour d’un axe forçant les particules de poudre à rouler les unes par rapport aux autres à la surface du mélange, générant une action de brassage doux, ou d’un mélangeur convectif à pâles ou à rubans. Il peut s’agir par exemple aussi d’un mélangeur à hélice. Le mélange peut également être réalisé directement dans un granulateur qui permettra ensuite de mettre en œuvre l’étape de granulation humide. Selon l’invention, la granulation humide du mélange initial est de préférence réalisée à partir d’un mélange homogène du principe actif à base de phénothiazine, par exemple le BM, du désintégrant, du diluant et du liant. Dans un autre mode de réalisation, le liant est mis en solution, par exemple dans de l’eau, qui est utilisée avec le mélange BM, désintégrant et diluant dans l’étape de granulation. Dans ce cas, la solution est telle qu’elle respecte le dosage visé pour le mélange initial. Dans un autre mode de réalisation encore, le liant peut être mis en tout ou partie dans le mélange des grains formés à l’étape (a), en vue des étapes suivantes. Selon l’invention, la granulation humide peut être réalisée dans tout dispositif approprié connu de l’homme du métier, par exemple dans une extrudeuse double-vis ou un granulateur double-vis. Elle permet de densifier le mélange initial et ainsi résoudre les problèmes d’écoulement et de dissémination de poudre pendant la compression. De préférence on utilise un granulateur GLATT Tisch-Mischer-Granulator, TMGTMG1/6 (marque déposée), commercialisé par la Société Glatt, Allemagne. Les paramètres de mélange dans le granulateur sont avantageusement, par exemple typiquement pour une masse de mélange initiale allant de 100 à 700 g, un temps de mélange de 2 à 10 minutes, une vitesse des organes de mélange en rpm (agitateur / émoteur) de 200 à 350. Les paramètres de granulation sont avantageusement, par exemple pour une masse de mélange initiale allant de 100 à 1000 g, un temps de granulation de 2 à 20 minutes, avec une vitesse des organes de mélange en rpm (agitateur / émoteur) de 300 à 650. Le taux de mouillage au cours de la granulation peut avantageusement être, par exemple pour une masse de mélange initiale allant de 100 à 1000 g, de 8 à 40%, de préférence de 8 à 25%. Selon l’invention, les grains obtenus peuvent être soumis, avant l’étape de séchage, à une calibration humide, par exemple dans un granulateur oscillant (par exemple dans un granulateur oscillant Erweka AR400, marque de commerce, Allemagne) avec différentes grilles, par exemple 2 mm à 3,5 mm. Selon l’invention, l’étape de séchage des grains obtenus à l’étape (a) peut être réalisée avantageusement à une température de 30 à 45°C, de préférence de 30 à 40°C. La durée du séchage dépend de la taille du lot et du moyen utilisé pour le séchage. Pour la mise en œuvre, de préférence, on visera une perte à la dessiccation de 1 à 4%. A titre d’exemple, le séchage peut durer de 6 à 30 heures. Cette étape de séchage peut être réalisée par tout moyen connu de l’homme du métier pour sécher une composition comprenant un principe actif. Le séchage peut par exemple être réalisé dans une l’étuve (par exemple Binder ED400 (marque de commerce), Allemagne) à 40°C pendant 24 heures. Selon l’invention, les grains séchés peuvent avantageusement être calibrés à l’aide d’un tamisage, avantageusement permettant d’obtenir des tailles de grains inférieurs à 800 µm. A titre d’exemple, on visera avantageusement une taille de grain moyenne de 20 à 150 µm, par exemple de 50 à 150 µm par exemple de 125 µm. Les moyens et conditions de tamisage peuvent être ceux décrits ci-dessus pour le principe actif, avec un tamis présentant une taille appropriée. Les grains obtenus à ce stade du procédé de l’invention peuvent suivre deux voies différentes, l’une comprenant l’étape (c) de compression des grains en comprimé, avant de mettre en œuvre les étapes (d) et (e), l’autre ne comprenant pas l’étape (c) avant de mettre en œuvre les étapes (d) et (e). Suivant la première voie, comprenant l’étape (c), le procédé de l’invention permet avantageusement l’obtention de formulations sous forme de comprimés, présentant l’ensemble des avantages cités dans la présente et dont la taille et la forme peuvent être choisies notamment en fonction des dosages et des patients auxquels les comprimés sont destinés, par exemple pour l’administration à des patients adultes, l’administration à des enfants ou à des personnes âgées. Suivant la deuxième voie, ne comprenant pas l’étape (c), le procédé de l’invention permet l’obtention d’une formulation sous forme de grains ou granules ou granulés, qui peuvent être administrés comme tels, mais aussi en gélule ou capsule ou en sachet. Ces éléments de formulation sont décrits ci-dessous. Selon l’invention, lorsque l’étape (c) est appliquée, la compression des grains de bleu de méthylène séchés est réalisée à partir d’un mélange de compression comprenant des grains de bleu de méthylène obtenus à l’étape (c), un désintégrant, un diluant, un lubrifiant et un agent d’écoulement. Pour cette étape également, les inventeurs ont sélectionné après de nombreuses expérimentation un mélange de compression particulier permettant d’obtenir, lorsque le principe actif est à base de phénothiazine, y compris lorsqu’il s’agit de BM, des comprimés « nus », c’est à dire sans pelliculage externe, présentant une bonne friabilité et une bonne résistance mécanique par rapport aux chutes. Selon l’invention, le mélange de compression utilisé à l’étape (c) comprend en % en poids par rapport au poids total du mélange : - de 30 à 80 % de grains de bleu de méthylène séchés, - de 1 à 15 % d’un désintégrant, de préférence choisi parmi : homopolymère réticulé insoluble de N-vinyl-2-pyrrolidone et hydroxypropylcellulose, - de 5 à 70% d’un diluant identique ou différent de celui utilisé à l’étape (a), et - le reste étant un lubrifiant et un agent d’écoulement. L’étape de compression permet de transformer les grains ou granules ou granulés en formes unitaires solides par l'application d'une force. Cette transformation est réalisée au moyen d'une presse qui va appliquer aux grains obtenus à l’étape (c) une force de compression suffisante pour donner la cohésion nécessaire au comprimé formé. Cette compression peut être réalisée en utilisant un dispositif connu de l’homme du métier pour la formation de comprimés. Il eut s’agit par exemple d’une presse alternative ou d’une presse rotative. Avantageusement, on utilise des poinçons ronds avec des rayons de courbures pour la compression, afin d’obtenir des comprimés ronds bombés, plus facilement pelliculables pour la mise en œuvre des étapes suivantes du procédé de l’invention que des comprimés plats. A titre d’exemple, la compression peut être réalisée à l’aide d’une presse rotative, commercialisée sous la marque Dott Bonapace (marque déposée) CPR-18/D-8 (Italie), équipée de 04 poinçons de diamètre 10 mm et rayon de courbure 12 mm (taille D10 R12) ou d’un presse alternative Frogerais (marque déposée) (France), équipée de poinçons de taille D12 R8. Les conditions de compression avantageuses selon l’invention font appel aux conditions opératoires générales suivantes : Température ambiante : 18°C à 25°C ; Taux d’humidité : de 25% HR à 65% HR ; Pression atmosphérique normale. Ces conditions permettent en effet d’obtenir de manière préférée des comprimés ayant une résistance à la rupture entre 20 et 100 N (Newton) visée, 20N pour des mini-comprimés, ou entre 50 à 100 N, afin d’obtenir avantageusement des comprimés le mieux adapté aux étapes (d) et (e) suivantes de pelliculage. Selon l’invention, pour l’étape (c) de compression, on utilise avantageusement de 75 à 85 % des grains de principe actif à base de phénothiazine séchés, par exemple le bleu de méthylène. Ces concentrations en grains permettent pour la première fois, grâce au procédé de l’invention, d’obtenir des comprimés ayant des concentrations supérieures à 20% en poids de principe actif par comprimé, par rapport au poids total du comprimé, et allant aisément jusqu’à 80% en poids, voire au-delà. Selon l’invention, dans l’étape (c) le désintégrant peut avantageusement être choisi parmi un homopolymère réticulé insoluble de N-vinyl-2-pyrrolidone, le glycolate d’amidon sodique, et l’hydroxypropylcellulose, de préférence faiblement substitué ou hydroxypropylcellulose L-HPC. Il peut s’agir avantageusement d’un homopolymère réticulé insoluble de N-vinyl-2-pyrrolidone ayant une taille moyenne de particules de 25 à 140 µm et une densité apparente de 0,28 à 0,34. Il peut s’agir par exemple aussi de l’hydroxypropylcellulose L-HPC ayant une granulométrie de 45 µm et 8% d’hydroxypropoxy, par exemple commercialisée par la société Shin-Etsu Pharmaceutical (Japon), ou encore l’hydoxypropylcellulose L-HPC commercialisée par la société SEPPIC (France) ou Klucel (marque déposée), commercialisée par ASHLAND (Etats-Unis). Selon l’invention, dans l’étape (c) le diluant peut être le même que celui utilisé à l’étape (a) et détaillé ci-dessus. Il peut s’agir également d’une cellulose microcristalline, de préférence ayant une taille nominale de particules de 100 à 300 µm, de préférence une humidité de 2 à 7% et de préférence une densité apparente de 0,10 à 0,70 g.cm -3 . Selon l’invention, dans l’étape (c), le lubrifiant et l’agent d’écoulement peuvent en général être à des concentrations au total de 1 à 2% en poids par rapport au poids du mélange de compression. Ils permettent d’assurer une régularité d’écoulement des grains, atténuer les frictions au niveau de la paroi dans le compresseur, d’éviter le collage des grains sur les poinçons du compresseur, et d’améliorer les transmissions des pressions au sein de la masse des grains. Dans la présente invention, pour la mise en œuvre du procédé, ils sont avantageusement choisis parmi le stéarate de magnésium, le talc, le stéarylfumarate de sodium, l’huile végétale hydrogénée, la silice pyrogénée, ou d’un mélange de ceux-ci. Avantageusement, il peut s’agir d’un mélange de stéarate de magnésium et de silice pyrogénée. Une fois les grains et comprimés fabriqués, différents contrôles, notamment de masse moyenne, résistance à la rupture, friabilité et désagrégation peuvent être réalisés sur ces derniers. Ces grains ou comprimés sont dits « nus », car ils ne comprennent pas le pelliculage des étapes suivantes. Au cours des nombreuses expérimentations réalisées, les inventeurs ont observé que le procédé de l’invention, par la sélection particulière des excipients et de l’étape de granulation humide avant compression, n’entrainait pas de dissémination de poudre pour toutes les formulations incluant le principe actif à base de phénothiazine, y compris lorsqu’il s’agit de BM. Selon l’invention, soit à partir des grains obtenus à l’étape (b), soit à partir des comprimés obtenus à l’étape (c), on applique l’étape (e) de pelliculage des grains séchés ou des comprimés. Ce pelliculage consiste en un dépôt d’un film ou pellicule fin(e) à la surface des grains ou des comprimés. Selon l’invention, le pelliculage de l’étape (e) est réalisé au moyen d’un premier agent de pelliculage (ou sous-couche vis-à-vis du pelliculage gastro-résistant appliqué à l’étape suivante du procédé de l’invention) choisi parmi : alcool polyvinylique, méthylcellulose, hydroxypropyl méthylcellulose, hypromellose, copolymères de diméthylaminoéthyl métacrylate et d'esters neutres métacryliques (Eudragit) ou un mélange de ceux-ci. Il s’agit par ce choix d’agents d’un pelliculage non-ionique, c’est à dire non fonctionnel. Lorsque la méthylcellulose est choisie, il s’agit de préférence d’une méthyl cellulose de basse densité, c’est-à-dire une méthylcellulose basse viscosité avec une viscosité en solution dans 2% d’eau de 350-550 cps . A condition d’utiliser l’un de ces agents de pelliculage précités ou un mélange de ceux-ci, le pelliculage peut être réalisé par toute technique connue de l’homme du métier. Il est généralement réalisé dans un appareil appelé pelliculeuse, par exemple le Procept 4m8 Trix (marque déposée), (Belgique). On peut par exemple effectuer, à partir d’une suspension de pelliculage de l’agent de pelliculage choisi, une pulvérisation de l’agent de pelliculage de manière continue dans un tambour de pelliculage dont l'axe est incliné par rapport à l'horizontale permettant une circulation continue des grains ou comprimés introduits en amont et à la partie supérieure de ce tambour et, après pelliculage, récupérés, en aval et à la partie inférieure dudit tambour. Par exemple, on peut utiliser une méthode d’enrobage en turbine perforée GLATT (marque déposée), suivant la méthode décrite dans http://spotidoc.com/doc/1336133/enrobage-en-turbine-perforee (Référence 24). Selon l’invention, on dépose de préférence de 1,5 à 8% en poids de film à la surface des grains ou comprimés. Selon l’invention, suite à l’étape (e), on applique un deuxième pelliculage sur les grains ou comprimés. Ce deuxième pelliculage est avantageusement fonctionnel. Il s’agit d’un pelliculage gastro-résistant. Il est de préférence réalisé en utilisant un produit choisi parmi : polyvinyl acétate phtalate, gomme laque, acéthylphtalate de cellulose, phtalate d’hydroxypropylméthylcellulose, copolymères anioniques d’acide acrylique et d’ester méthacryliques, copolymères d’acide acrylique et d’éthyle acrylate, hypromellose acétate, phtalate d'hypromellose, Ethylcellulose, Acétate de cellulose Copolymères neutre d'esters acryliques et méthacryliques. Il peut être réalisé par toute technique connue de l’homme du métier, identique ou différente de celle utilisée à l’étape (d), pourvu que la sélection des produits précitée soit respectée. L’appareil utilisé et le procédé peuvent être par exemple ceux précités. Selon l’invention, on dépose de préférence de 5 à 12 % en poids de pellicule gastro-résistante à la surface des grains ou comprimés. A l’issue de l’étape (e) du procédé de l’invention, on obtient, grâce au procédé de l’invention, une formulation conforme à la présente invention, avec les nombreux avantages décrits dans la présente. Les différents choix avantageux et préférés pour la mise en œuvre du procédé de l’invention exposés ci-dessus sont utilisés de préférence ensemble pour la mise en œuvre de la présente invention, permettant ainsi d’augmenter la qualité des résultats obtenus, et les expérimentations exposées ci-dessus sont réalisées dans ce cadre. La présente invention se rapporte également à une formulation solide gastro-résistante de principe actif à base de phénothiazine, par exemple de bleu de méthylène, obtenue par le procédé de la présente invention. La formulation gastro-résistante de principe actif à base de phénothiazine de l’invention, dans l’exemple du BM, peut comprendre une concentration de BM supérieure à 20% en poids de la formulation, aisément de 40 à 80% en poids de BM, voir au-delà. Selon l’invention, la formulation peut être sous forme de grains, de gélule ou de comprimé. Selon l’invention, les grains et comprimés peuvent être administrés directement à un patient, notamment sans les effets secondaires précités associés au BM. Les grains peuvent être introduits dans des gélules ou capsules ou sachets, afin de disposer d’un conditionnement permettant d’assurer un dosage ou posologie précis pour l’administration au patient. L’introduction des grains en gélule, capsule ou sachet peut être réalisée par les procédés classiques connus de l’homme du métier dans le domaine du médicament . Également, lorsqu’il s’agit de gélules ou de capsules, l'enveloppe des gélules ou capsules peut être avantageusement une des enveloppes classiquement utilisées pour cette forme galénique, la formulation de l’invention présentant l’avantage d’être chimiquement neutre et compatible avec les enveloppes couramment utilisées pour ce type de conditionnement. Les gélules ou capsules peuvent être par exemple constituées d’un mélange de gélatine, animale ou végétale, et de glycérol, qui sert de plastifiant et en diminue la dureté. L’enveloppe peut également contenir d’autres éléments tels que colorants, traitements antibactériens, désagrégeant, lubrifiants, traitement de surface. L'enveloppe de ces gélules ou capsules peut en outre comprendre une inscription de reconnaissance du médicament, afin de le distinguer d’autres médicaments sous la même forme, et également une indication du dosage en BM qui y a été introduit sous forme de grains. La répartition des grains de la formulation de la présente invention en gélules ou capsule doit bien sûr être de toute préférence parfaitement régulière et choisie de façon à garantir la même dose de substance active dans chaque unité de prise du médicament. La présente invention se rapporte également à la formulation de l’invention pour une utilisation comme médicament. Par exemple, lorsque le principe actif à base de phénothiazine est le bleu de méthylène, pour une utilisation dans le traitement du paludisme. Les grains et comprimés obtenus grâce au procédé de l’invention peuvent être avalées facilement, et permettent en outre avantageusement d’éviter la coloration en bleu des muqueuses et des dents, de réduire les effets digestifs liés à l’administration de BM, à savoir nausées et vomissements, et, du fait des concentrations élevées en BM rendues possibles par la présente invention, de réduire le nombre de comprimés par prise pour le traitement des patients, y compris aux posologies élevées, telle que celles précitées. Ces effets avantageux de la présente invention permettent d’avoir une influence positive importante sur l’observance du traitement, à savoir l’acception et le suivi des traitements à base de BM. Ils participent de ce fait à augmenter l’efficacité de traitement et à réduire la dissémination de la maladie. Par exemple, la formulation gastro-résistante de BM trouve un intérêt à la fois comme prophylaxie anti-palustre et comme traitement de l'accès palustre dans la monothérapie, dans les bithérapies ou les trithérapies développées. Par exemple, dans les bithérapies ou trithérapie, les grains ou comprimés ou gélules de BM de la présente invention pourront être utilisé en combinaison dans un traitement thérapeutique ou prophylactique avec un ou plusieurs autres médicaments antipaludéens, par exemple choisies parmi l’amodiaquine, chloroquine, la quinine, l’halofantrine, la méfloquine, la primaquine, l’artéméther, l’artémisine, l’artésunate, la pipéraquine, la lumefantrine, l’artéminol ou dihydroartemisine, la sulfadoxine, la pyriméthamine, le proguanil, l’atovaquone, et la doxycycline. Par ailleurs, la formulation de BM de la présente invention peut également être utilisée dans d’autres indications thérapeutiques utilisant le BM, par exemple la maladie de Chagas, le traitement de la méthémoglobinémie, la prévention d’encéphalopathie ifosfamide-induite, la prévention des infections du tractus urinaire, la visualisation intra-opératoire des nerfs et des glandes endocriniennes et la stérilisation du sang à transfuser. Par ailleurs, la formulation de principe actif à base de phénothiazine de la présente invention peut être utilisée dans les différentes indications thérapeutiques visées par le principe actif à base de phénothiazine utilisé. D’autres avantages apparaîtront encore à la lumière des exemples qui suivent, donnés à titre illustratif et non limitatifs, en référence aux figures annexées. EXEMPLES De nombreuses expérimentations ont été réalisées par les inventeurs. Les expérimentations présentées ci-dessous sont volontairement présentées avec des concentrations élevées en principe actif, ici le BM, afin de démontrer que le procédé de l’invention permet de fabriquer des formulations présentant l’ensemble des avantages attendus et relevant les défis de l’art antérieur, malgré ces concentrations élevées en BM. Sont présentés ci-dessous des paramètres de fabrication pour : - Comprimé adultes gastro résistant dosé à 300mg et 400mg ; - Un grain enrobé gastro résistant pour sachet ; - Mini comprimé pédiatrique, dosage 15 à 20 mg ; et - Gélules non gastro résistante contenant le grain enrobé. Le développement d’un comprimé de BM gastro résistant adultes est détaillé au niveau formulation et résultats. Les protocoles décrivent des exemples non limitatifs de paramètres de mise en œuvre du procédé de l’invention et les contrôles qui ont été effectués pendant la fabrication des dosages présentés. Exemple 1 : matériel de fabrication et de contrôle Matériel de fabrication : Balances (Sartorius) ; Tamis (800 µm) ; Granulateur TMG (cuve de 4L) ; Etuve de séchage ; Mélangeur Turbula à retournement (2L) ; Machine à comprimé alternative (Frogerais, société SVIAC, France) ; Poinçon rond D13 R16 et D12 R16 R2.5 et D4R3 ; Mélangeur à hélice (IKA) ; Pelliculeuse, Procept 4M8TRIX 4L. Matériel de contrôle : Balance de précision de laboratoire (Sartorius); Thermo balance (Sartorius); Duromètre (société Pharmatest, Allemagne), Appareil de friabilité (société Erweka, Allemagne), Voluménomètre (société Erweka, Allemagne) ; Appareil de délitement (société Pharmatest, Allemagne). Exemple 2 : Principe actif et excipients Composants Fonction Bleu de méthylène Proveblue (marque déposée) Actif Cellulose microcristalline Avicel PH 301 (marque déposée) Diluant Cellulose microcristalline Avicel PH 200 (marque déposée) Diluant Polyvinylpyrrolidone Kollidon 30 (marque déposée) Liant Crospovidone Polyplasdone XL 10 (marque déposée) Désintégrant Silice colloïdale anhydre Aerosil 200 (marque déposée) Lubrifiant Stéarate de magnésium Lubrifiant Polyvinyl Alcohol Opadry II (marque déposée) Agent de pelliculage sous couche Polyvinyl Acetate Phthalate (Sureteric) Agent de pelliculage gastro-résistant Les formules présentées ci-dessous sont homothétiques et peuvent être utilisées selon le procédé de l’invention pour n’importe quel dosage final visé et donc taille de comprimés (adultes ou mini comprimé adulte, pédiatrique ou gériatrique) ou gélule. A) Exemples de compositions pour l’étape de granulation Voici différents exemples de compositions utilisables pour la mise en œuvre de l’étape (a) de granulation humide du procédé de la présente invention. Composition 1 % en poids Quantité g/lot Bleu de méthylène Proveblue (marque déposée) 82,28 400,00 Kollidon 30 (marque déposée) 2,53 12,31 Cellulose microcristalline Avicel PH 301 (marque déposée) 12,66 61,53 Polyplasdone XL 10 (marque déposée) 2,53 12,31 Total 100,00 486,15 Composition 2 % en poids Quantité mg/ comprimé Quantité mg/comprimé Bleu de méthylène Proveblue (marque déposée) 65,00 450,00 300,00 Cellulose microcristalline (Avicel PH 301) 10,00 69,23 46,15 Kollidon 30 2,00 13,85 9,23 Polyplasdone XL 10 2,00 13,85 9,23 Composition 3 % en poids Quantité mg/comprimé. Bleu de méthylène Proveblue (marque déposée) 56,48 300,00 Cellulose microcristalline Avicel PH 301 (marque déposée) 8,69 46,15 Kollidon 30 (marque déposée) 1,74 9,23 Polyplasdone XL 10 (marque déposée) 1,74 9,23 Composition 4 % en poids Quantité mg/comprimé. Bleu de méthylène Proveblue (marque déposée) 57,65 450,00 Cellulose microcristalline Avicel PH 301 (marque déposée) 8,87 69,23 Kollidon 30 (marque déposée) 1,77 13,85 Polyplasdone XL 10 (marque déposée) 1,77 13,85 B) Exemples de matériel et paramètres de fabrication pour la mise en œuvre de l’étape (a) de granulation Calibration de la substance active Matériel, Tamis 800 µm Calibration du bleu de Méthylène car présence d’amas Pesées Matériels, Balance Sartorius Pesées des composants dans des contenants différents pré-mélange de granulation Matériels : Granulateur TMG, Cuve de 4L Introduire dans la cuve de 4L : Bleu de méthylène tamisé, Avicel pH 301, Polyplasdone XL 10 ; Mélanger pendant 5 minutes au moyen d’un agitateur 250 rpm, Emotteur 300 rpm; LOD (105°C) 13% Rpm : tour par minute Granulation Matériels : Granulateur TMG, Cuve de 4L Ajouter la solution de granulation ; Mélanger pendant 2 min, agitateur 350 rpm ; Emotteur : 350 rpm ; Granuler : Mélanger pendant 2 minutes 30 secondes, agitateur 350 rpm, Emotteur 350 rpm ; Taux de mouillage : 21.59% Séchage Matériels : Etuve de séchage, 40°C Mettre le grain à sécher une nuit à 40°C en étuve ; LOD (105°C automatique temps 6min30sec) : 13,66% Ces paramètres ont été testés avec différentes compositions en principe actif et excipients du mélange initial, notamment celles présentées ci-dessus, et les tests se sont tous révélés satisfaisants. Les grains obtenus ont pu être utilisés pour la compression ou pour la mise en gélule, après pelliculage avec une première pellicule, non-ionique, puis par un pelliculage gastro résistant pour la mise en sachet (voir exemples ci-dessous). C) Exemples de compositions pour l’étape de compression Voici différents exemples de compositions utilisables pour la mise en œuvre de l’étape (c) de compression du procédé de la présente invention. Les compositions de mélange initial présentées ci-dessus pour l’étape de granulation ont été testées avec les compositions de compression ci-dessous définie. Les % en poids ci-dessous sont des % en poids exprimés pour le mélange avec les grains obtenus à partir des compositions 1 à 4 présentées ci-dessus. Mélange pour la compression % en poids % en poids % en poids % en poids Cellulose microcristalline Avicel PH 200 (marque déposée) 16,50 14,34 14,63 67,66 Polyplasdone XL 10 3,00 2,61 2,66 3,51 Silice colloïdale anhydre Aerosil 200 (marque déposée) 1,00 0,87 0,89 1,17 Stéarate de magnésium 0,50 0,43 0,44 0,59 Compositions 1, 2, 3 ou 4 présentées dans les tableaux 1 à 3 ci-dessus 79 81,75 80,38 27,07 Total (comprimé nu) après compression 100,00 100,00 100,00 D) Exemples de matériel et paramètres de fabrication pour la mise en œuvre de l’étape (c) de compression : Comprimé adulte et mini-comprimé pédiatrique Mélange de compression Matériels : Cuve de 2L, Turbula Introduire dans la cuve de 2L : grains de BM obtenus dans les exemples ci-dessus ; Aérosil 200 (calibré sur 800µm) ; Avicel pH 200 ; Polyplasdone XL 10 ; Mélanger pendant 10 min vitesse 32 tr/min ; Ajouter stéarate de magnésium ; mélanger pendant 1 min vitesse 32 tr/min Compression Matériels : Forgerais ; Taille poinçon D13 R10 (450mg) ; D12 R16 R2.5 (300mg) D4 R3 Masse de comprimés : 692,31mg ou 461,54mg ; dureté : 50 à 60 N ; vitesse de compression : 3600cps/h ; friabilité inférieure à 1,5% E) Etapes (e) et (f) de pelliculage Après l’étape de compression, les grains ou comprimés sont pelliculés avec une sous-couche ou premier agent de pelliculage qui est ici du Polyvinyl Alcohol, puis par un pelliculage gastro-résistant, qui est ici du Polyvinyl Acetate Phthalate. Grâce à la sous-couche conforme au procédé de l’invention, avant le pelliculage gastro résistant, le pelliculage gastro-résistant est facilité. L’appareil utilisé est une Pelliculeuse à turbine perforée Procept 4M8TRIX (marque de commerce). Les grains ou comprimés obtenus comme dans les exemples précédents sont introduits dans le tambour de pelliculage de l’appareil et sont exposés à un courant d’air chaud. Les grains et comprimés doivent de toute préférence atteindre leur température minimum d'équilibre, leur permettant de recevoir le jet de pelliculage sans s'humidifier. Dans le cas présent, les températures de 40 à 45°C ont donné de très bons résultats. La solution de pelliculage a été pulvérisée sur les grains ou comprimés en mouvement dans la pelliculeuse. Pendant la pulvérisation de l’agent de pelliculage la température des grains ou comprimés doit de préférence rester stable, en réalisant l'équilibre thermodynamique, et la masse des comprimés augmente régulièrement au cours du pelliculage. Quand la masse cible est atteinte avec le pelliculage (des contrôles sont régulièrement réalisés), la pulvérisation est arrêtée, le soufflage d'air chaud continue, permettant le séchage des grains ou comprimés, jusqu'à ce que les grains ou comprimés aient atteint la teneur en eau conforme, c’est-à-dire soient remonté en température entre 40°C et 45°C. Pour la bonne conduite de l’opération de pelliculage, les paramètres de mouvement, de pulvérisation et de séchage doivent être contrôlés. Les paramètres de mouvement sont principalement représentés par la vitesse de rotation de la turbine. Cette vitesse de rotation doit permettre un passage régulier de l’ensemble des noyaux devant la buse de pulvérisation. Les paramètres de pulvérisation regroupent le débit et la pression de pulvérisation du produit de pelliculage, et le positionnement de la buse de pulvérisation. Les paramètres de séchage utilisés sont représentés par le débit d’air d’entrée, sa température et son hygrométrie. Les inventeurs ont utilisé les paramètres décrits par le fournisseur. Les grains ou comprimés obtenu grâce au procédé de l’invention ne s’abiment pas et ne collent pas entre eux, contrairement à ce qui se produit avec les procédés de l’art antérieur et qui limite le dosage >20% en poids de principe actif à pas de phénothiazine, par exemple de BM. Les expérimentations réalisées montrent qu’à partir de 6,5% de dépôt d’agent gastro-résistant, les comprimés ne s’ouvrent pas avant 2h à pH 2. Les pourcentages retenus préférés par les inventeurs, donnant de bons résultats, sont même à partir de 7,7%. Les pourcentages d’agent gastro-résistant testé préférés sont dans la série 7,7%, 9,4%, 10% et 11,5%. Des exemples de matériels et méthode utilisés par les inventeurs pour mettre en œuvre ces étapes sont présentés dans les tableaux 9 à 12 ci-dessous. Comprimé dosé à 300mg : composition % Quantité mg/ comprimé % Quantité mg/ comprimé Phase interne (granulation) Bleu de méthylène 56,48 300,00 55,34 300,00 Cellulose microcristalline Avicel PH 301 (marque déposée) 8,69 46,15 8,51 46,15 Kollidon 30 (marque déposée) 1,74 9,23 1,70 9,23 Polyplasdone XL 10 1,74 9,23 1,70 9,23 Phase externe (compression) Cellulose microcristalline Avicel PH 200 (marque déposée) 14,34 76,15 14,05 76,15 Polyplasdone XL 10 2,61 13,85 2,55 13,85 Silice colloïdale anhydre Aerosil 200 (marque déposée) 0,87 4,62 0,85 4,62 Stéarate de magnésium 0,43 2,31 0,43 2,31 Total (comprimé nu) 461,54 461,54 Pelliculage sous couche Opadry II (Polyvinyl Alcohol) 3,36 17,86 3,29 17,86 Total (sous couche) 479,40 479,40 Pelliculage gastro résistant Sureteric (Polyvinyl Acetate Phthalate) 9,74 51,73 11,57 62,72 Total (comprimé pelliculé) 100,00 531,13 100,00 542,12 Comprimé dosé à 450 mg : composition % Quantité mg/comprimé % Quantité mg/ comprimé Phase interne (granulation) Bleu de méthylène 57,65 450,00 56,75 450,00 Cellulose microcristalline Avicel PH 301 (marque déposée) 8,87 69,23 8,73 69,23 Kollidon 30 (marque déposée) 1,77 13,85 1,75 13,85 Polyplasdone XL 10 (marque déposée) 1,77 13,85 1,75 13,85 Phase externe (compression) Cellulose microcristalline Avicel PH 200 (marque déposée) 14,63 114,23 14,41 114,23 Polyplasdone XL 10 2,66 20,77 2,62 20,77 Silice colloïdale anhydre Aerosil 200 (marque déposée) 0,89 6,92 0,87 6,92 Stéarate de magnésium 0,44 3,46 0,44 3,46 Total (comprimé nu) 692,31 87,31 692,31 Pelliculage, sous couche Opadry II (marque déposée) Polyvinyl Alcohol 3,53 27,575 3,25 25,757 Total (sous couche) 719,89 718,07 Pelliculage gastro résistant Sureteric (Polyvinyl Acetate Phthalate) 7,77 60,68 9,44 74,87 Total (comprimé pelliculé) 100,00 780,57 100,00 792,94 Des exemples de paramètres de solutions de pelliculage et de pelliculage sont présentés dans le tableau 11 ci-dessous : Préparation de la solution de pelliculage Matériels : Mélangeur VMI (Hélice) Solution d’Opadry II (sous-couche) : Incorporer l’opadry (15% W/W) dans l’eau distillée sous agitation à 500rpm ; Laisser sous agitation 45min à 200rpm ; Solution de sureteric (gastro-résistant) : Solubiliser l’anti mousse (diméthicone) (0.1% de la masse sèche du polymère) ; Incorporer le sureteric (15%W/W) dans la solution sous agitation à 500rpm ; Laisser sous agitation 45min à 200rpm, puis également durant le pelliculage Pelliculage sous couche (taille de lot 250g) Matériels : Type matériel ; Pelliculeuse, Procept 4M8TRIX Turbine : 4L Préchauffage : Température d’air d’entrée : 60°C ; vitesse d’entrée d’air : 0,3 m 3 /min ; Température produit :45 °C ; Vitesse de turbine : 5 rpm ; Durée : 5 min ; Pelliculage : Température d’air d’entrée : 60°C ; Vitesse d’entrée d’air : 0,3 m 3 /min Température produit : 38°C ; Pression d’atomisation : 30 L/min ; Débit de pulvérisation : 2,07 g/min ; Vitesse de turbine : 24 rpm Durée : 39min ; Séchage : Température d’air d’entrée : 60°C ; vitesse d’entrée d’air : 0,3 m 3 /min ; Température produit : 40°C Vitesse de turbine : 5 rpm ; Durée : 5 min Pelliculage gastro-résistant (taille de lot 250g) Matériels : Type atériel Pelliculeuse, Procept 4M8TRIX, Turbine : 4L Préchauffage : Température d’air d’entrée : 60 °C ; Vitesse d’entrée d’air : 0,3 m 3 /min ; Température produit : 45°C ; Vitesse de turbine : 5 rpm ; Durée : 5 min ; Pelliculage : Température d’air d’entrée : 60 à 65°C ; Vitesse d’entrée d’air : 0,3 à 0,38 m 3 /min ; Température produit : 36 à 38 ; Pression d’atomisation : 31,5 L/min ; Débit de pulvérisation : 1,6 à 3,4 g/min ; Vitesse de turbine : 25 rpm ; Durée : 67 min ; Séchage : Température d’air d’entrée : 60°C ; Vitesse d’entrée d’air : 0,3 m3/min ; Température produit : 40°C ; Vitesse de turbine : 5 rpm ; Durée : 5 min Des exemples de paramètres de fabrication de grains gastro-résistants selon l’invention, utilisables pour un conditionnement en sachet ou en gélules sont décrits dans le tableau 12 ci-dessous. Préparation de la solution de pelliculage Matériels : Mélangeur VMI (Hélice) Solution d’opadry II (sous-couche) : Incorporer l’opadry (15% W/W) dans l’eau distillée sous agitation à 500rpm ; Laisser sous agitation 45min à 200rpm ; Solution de sureteric (gastro-résistant) : Solubiliser l’anti mousse (diméthicone) (0.1% de la masse sèche du polymère) ; Incorporer le sureteric (15%W/W) dans la solution sous agitation à 500rpm ; Laisser sous agitation 45min à 200rpm, puis durant le pelliculage Pelliculage sous couche du grain Matériels : Type matériel, mini LAF Glatt, Type de cuve Wurter Fabrication du grain : voir paramètres de fabrication des grains, ci-dessus ; Préchauffage : Température d’air d’entrée : 60°C Débit d’air : à déterminer m 3 /min ; Température produit :45 °C Durée : à déterminer min ; Pelliculage : Température d’air d’entrée : 60°C ; Débit d’air : à adapter m 3 /min ; Température produit :45 °C ; Pression d’atomisation : à adapter L/min ; Débit de pulvérisation : à adapter/min ; Durée : à déterminer min ; Séchage : Température d’air d’entrée : 60°C ; Débit d’air : à déterminer m 3 /min ; Température produit :45 °C ; Durée : suivant quantité et résultat, en minutes Pelliculage gastro-résistant () Matériels : Type matériel, Mini LAF Glatt, Type de cuve Wurter Préchauffage : Température d’air d’entrée : 60°C ; Débit d’air : à déterminer m 3 /min ; Température produit :45 °C ; Durée : à déterminer min ; Pelliculage : Température d’air d’entrée : 60°C Débit d’air : à adapter m 3 /min ; Température produit : 35 à 45 °C ; Pression d’atomisation : à adapter L/min ; Débit de pulvérisation : à adapter/min pour obtenir le % de pelliculage souhaité ; Durée : à déterminer min ; Séchage : Température d’air d’entrée : 60°C ; Débit d’air : à déterminer m 3 /min ; Température produit : 45 °C ; Durée : suivant quantité et résultat, en minutes F) Exemple de mise en gélule de grains selon l’invention Un exemple de mise en gélules est décrit dans le tableau 13 ci-dessous. Mise en gélules Matériels : Géluleuse semi-automatique Bonapace Taille gélule de 0 à 4 Masse : à déterminer en fonction de la dose en BM et de la taille de la gélule Composition de la gélule -gélatine de porc ou de bœuf (fournisseur LGA) Pour une gélule de taille 2 de volume de 0.37ml : masse de grain de 180mg à recalculer en fonction de la densité tassé du grain enrobé. Végétal : Hydroxypropylmethylcellullose, ou Hypromellose ou G) Contrôles réalisés aux différentes étapes de fabrication et validation des avantages du procédé de l’invention Les contrôles sont effectués sur les formulations grains, notamment pour la fabrication des comprimés à 450mg de BM. Les contrôles pour, les grains et les comprimés pelliculés sont effectués pour chaque dosage. Le tableau 14 ci-dessous concerne les contrôles réalisés sur les formulations de BM en grains fabriqués dans les exemples ci-dessus : Contrôle du grain Grains Masse échantillon (g) 50,03 Ecoulement (sec/100g) 8 V0 (ml) 128 V10 (ml) 120 V500 (ml) 104 V1250 (ml) 102 (Si V500-V1250 > 2ml) V2500 (ml) 100 M/V0 (g/ml) 0,39 M/V1250 (g/ml) 0,50 V10-V500 (ml) 16 Index de compressibilité / Carr index (%) 22 Ratio Hausner 1,28 LOD (%) 105°C critère d'arrêt : automatique 6min30sec 13,66 Le tableau 15 ci-dessous montre la distribution des grains fabriqués dans les exemples ci-dessus : Grains Taille tamis (µm) Grains retenus (%) 710 1,26 500 8,10 355 9,80 250 8,70 180 10,08 125 16,96 90 12,55 Fond 32,55 Total 100,00 Le tableau 16 ci-dessous résume les résultats des contrôles pharmacotechniques des grains fabriqués dans les exemples ci-dessus : Contrôle du mélange Grains Masse échantillon (g) 50,05 Ecoulement (sec/100g) 6 V0 (ml) 112 V10 (ml) 106 V500 (ml) 94 V1250 (ml) 92 (Si V500-V1250 > 2ml) V2500 (ml) 92 M/V0 (g/ml) 0,45 M/V1250 (g/ml) 0,54 V10-V500 (ml) 12 Index de compressibilité / Carr index (%) 18 Ratio Hausner 1,22 LOD (%) 105°C critère d'arrêt : automatique 5min40sec 12 Le tableau 17 ci-dessous résume les résultats des contrôles des comprimés nus et pelliculés taille adultes, à 350 mg de BM : Contrôles des comprimés Comprimés 300mg BM Comprimé nu Pelliculage Gastro résistant 9,74% 11,57% Apparence Comprimé rond bleu foncé Cp rond et blanc Cp rond et blanc Uniformité de masse (mg) : dans l’ordre Moyenne, Min, Max, Ecart type (%) 472,01 ; 469,90 ; 474,60 ; 1,54 531,13 ; 520,70 ; 539,30 ; 5,21 542,12 ; 530,60 ; 549,00 ; 6,07 Dureté (N) : dans l’ordre Moyenne, Min, Max, Ecart type (%) 63 ; 58 ; 67 ; 3,67 113 ; 107 ; 122,5 ; 8,05 108 ; 104 ; 110,4 ; 3,29 Friabilité (100 rotations) % 0 - - Temps de désagrégation ED à 37°C 3min 30sec - - Tampon pH 2 à 37°C 2h - Pas d’ouverture Pas d’ouverture Tampon pH 6,8 à 37°C Désagrégation complète - 10 min 10 min Le tableau 18 ci-dessous résume les résultats des contrôles des comprimés nus et pelliculés taille adultes, à 450 mg de BM : Contrôles des comprimés Comprimés 450mg BM cp nus Pelliculage Gastro résistant 7,77% 9,44% Apparence Comprimé rond bleu foncé Cp rond et blanc Cp rond et blanc Uniformité de masse (mg) : dans l’ordre Moyenne, Min, Max, Ecart type (%) 699,95 ; 694,80 ; 706,60 ; 3,51 788,21 ; 772,80 ; 809,60 ; 8,09 802,39 ; 792,80 ; 811,10 ; 5,10 Dureté (N) : dans l’ordre Moyenne, Min, Max, Ecart type (%) 66 ; 59,6 ; 70,9 ; 3,88 136 ; 101 ; 155 ; 22,86 152 ; 124 ; 167 ; 16,72 Friabilité (100 rotations) % 0,12 - - Temps de désagrégation (min, sec) ED à 37°C 4min27 sec - - Tampon pH 2 à 37°C 2h - Pas d’ouverture Pas d’ouverture Tampon pH 6.8 à 37°C Début diffusion Ouverture totale - 1 min 30 sec ; 9 min 30 4min30 12 min Dans ces tableaux, « cp » = comprimés. L’ensemble des résultats obtenus dans les nombreuses expérimentations, dont celles reproduites ci-dessus pour des forts dosages en BM, démontre que le procédé de la présente invention permet de fabriquer des comprimés de BM à libération retardée avec un dosage > 20% en poids de BM. Les analyses en calorimétrie différentielle à balayage ou « Differential Scanning Calorimetry » en anglais (DSC), les analyses au granulolaser et les analyses microscopiques sont tous satisfaisants. Les différentes formes orales qui ont pu être fabriquées à partir du BM comme principe actif peuvent être destinées à une utilisation pour le traitement du paludisme simple chez l’adulte ou dans le cadre de la réduction de la transmission du paludisme. Par la mise au point du procédé de l’invention et l’obtention des grains et comprimés de BM à des concentrations allant au-delà de 80% en poids par rapport au poids des grains ou comprimé a relevé plusieurs défis qui portent sur la manipulation du BM, les doses utilisées, et les effets indésirables liés à son utilisation pendant les essais cliniques et les traitements. Références bibliographiques - Référence 1 : Organisation mondiale de la santé, 2018. World malaria report 2018. - Référence 2 : White, N.J., 2014. 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PLoS ONE 3, e1630, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0001630. - Référence 20 : Coulibaly, B et al, 2015, « Efficacy and Safety of Triple Combination Therapy With Artesunate-Amodiaquine-Methylene Blue for Falciparum Malaria in Children : A Randomized Controlled Trial in Burkina Faso », Journal of Infectious Diseases 211, 689–697, https://doi.org/10.1093/infdis/jiu540 - Référence 21 : Dicko A et al, 2018, « Efficacy and safety of primaquine and methylene blue for prevention of Plasmodium falciparum transmission in Mali: a phase 2, single-blind, randomised controlled trial. 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Procédé de fabrication d’une formulation solide gastro-résistante de bleu de méthylène, le procédé comprenant les étapes suivantes : (a) obtention de grains de bleu de méthylène par granulation humide d’un mélange initial comprenant, en % en poids par rapport au poids total du mélange initial : - de 25 à 85 % de principe actif à base de phénothiazine sous forme de poudre tamisée afin d’éliminer les amas, - de 1 à 5 % d’un désintégrant choisi parmi : homopolymère réticulé insoluble de N-vinyl-2-pyrrolidone et hydroxypropylcellulose, - de 1 à 60 % d’un diluant, et - de 1 à 20 % d’un liant ; et (b) séchage des grains de bleu de méthylène obtenus ; (c) éventuellement, obtention de comprimés par compression des grains de bleu de méthylène séchés à partir d’un mélange de compression comprenant en % en poids par rapport au poids total du mélange : - de 30 à 80 % desdits grains de bleu de méthylène séchés, - de 1 à 15 % d’un désintégrant choisi parmi : homopolymère réticulé insoluble de N-vinyl-2-pyrrolidone et hydroxypropylcellulose, - de 5 à 70% d’un diluant identique ou différent de celui utilisé à l’étape (a), et - le reste étant un lubrifiant et un agent d’écoulement, (d) pelliculage des grains séchés ou des comprimés au moyen d’un premier agent de pelliculage choisi parmi : alcool polyvinylique, méthylcellulose, hydroxypropyl méthylcellulose, hypromellose ; et (e) pelliculage gastro-résistant desdits grains pelliculés ou comprimés pelliculés obtenus à l’étape (d). Procédé selon la revendication 1 dans lequel dans l’étape (a) le bleu de méthylène est utilisé à une concentration de 55 à 85 % en poids, par rapport au poids total du mélange. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la granulation humide est réalisée à partir d’un mélange homogène du bleu de méthylène, du désintégrant, du diluant et du liant. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel, dans les étapes (a) et (c), le diluant est de la cellulose microcristalline. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel dans l’étape (a), le liant est choisi parmi : gomme arabique, gomme adragante, méthylcellulose, carboxyméthylcellulose, hydroxypropylcellulose, gélatine, amidon, PEG-4000, PEG-6000, polyvinylpyrrolidone, solutions de saccharose, de glucose ou de sorbitol. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel dans l’étape (c) on utilise de 75 à 85 % desdits grains de bleu de méthylène séchés. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel dans l’étape (c) on utilise un désintégrant choisi parmi : un homopolymère réticulé insoluble de N-vinyl-2-pyrrolidone et l’hydroxypropylcellulose. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel dans l’étape (c) le diluant est de la cellulose microcristalline ayant une taille nominale de particules de 100 à 300 µm, une humidité de 2 à 7% et une densité apparente de 0,10 à 0,70 g.cm -3 . Formulation solide gastro-résistante de principe actif à base de phénothiazine obtenue par le procédé défini dans l’une quelconque des revendications précédentes. Formulation solide gastro-résistante de principe actif à base de phénothiazine, dans laquelle le principe actif à base de phénothiazine est le bleu de méthylène, à une concentration de 20 à 80% en poids par rapport au poids de la formulation. Formulation selon la revendication 9 ou 10, ladite formulation étant sous forme de grains, de gélule ou de comprimé. Formulation solide gastro-résistante de bleu de méthylène selon la revendication 10 ou selon la revendication 11 lorsqu’elle dépend de la revendication 10 pour une utilisation dans le traitement du paludisme.