Brevet FR3108504A1 — publié le 20211001

L’invention concerne les phytoecdysones et des dérivés hémi-synthétiques de phytoecdysones, destinés à être utilisés dans le traitement de l’altération de la fonction respiratoire chez le mammifère, notamment dans le cadre d’une infection virale et plus particulièrement lors d’une infection par un coronavirus. Phytoecdysones et leurs dérivés pour leur utilisation dans le traitement d’altérations de la fonction respiratoire lors d’une infection virale Domaine technique de l’invention L’invention relève de l’utilisation de phytoecdysones et de dérivés hémi-synthétiques de phytoecdysones pour le traitement d’altérations de la fonction respiratoire, particulièrement dans le cadre de pathologies d’origine virale. Les infections respiratoires d’origine virale affectent le tractus respiratoire supérieur et inférieur. Les virus responsables de ces infections sont nombreux. Il s’agit notamment du rhinovirus, du virus respiratoire syncytial, du virus de la grippe (influenza), du virus de la grippe A (H1N1) et des coronavirus. Il existe une grande diversité de coronavirus animaux. Au cours des vingt dernières années, la transmission de coronavirus à l’homme a provoqué plusieurs épidémies mortelles. Les coronavirus humains provoquent des infections des voies respiratoires supérieures et inférieures. Une proportion de patients, variable selon les épidémies et les coronavirus impliqués, développe une aggravation rapide de l'insuffisance respiratoire et un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA, Mckay & Al-Haddad 2009) nécessitant une intubation. Le SDRA représente la principale cause de mortalité chez les patients infectés par des coronavirus (Greenland et al. 2020 ; Zhou et al. 2020). Par conséquent, il est primordial de détecter et traiter le plus tôt possible l’atteinte respiratoire. Les trois principales épidémies mortelles à coronavirus au 21 e siècle sont celles de 2003 (SRAS-CoV originaire de la province de Guangdong, Chine), celle de 2012 (MERS-CoV originaire du moyen orient) et celle de 2019 (SRAS-CoV2, originaire de Hubei, Chine). Pour exemple, le taux de mortalité chez les patients lors de la pandémie COVID-19 en cours est de 3,6%. Treize pour cent des patients atteints sont considérés comme graves (c'est-à-dire avec décompensation respiratoire). A ce jour, on dénombre plus de 500.000 cas et plus de 25.000 morts à travers le monde provoqués par le SRAS-CoV2. Pour conclure, l’insuffisance respiratoire, caractérisée par l’incapacité du système respiratoire à fournir une oxygénation et une élimination du dioxyde de carbone adéquates, est commune chez les patients infectés par les coronavirus. Par conséquent, l’évaluation du dysfonctionnement de la fonction respiratoire est un paramètre important à considérer dans la mise en place et l’évaluation de solutions thérapeutiques dans le cadre d’une infection par coronavirus. L'enzyme de conversion de l'angiotensine-2 (ACE2), notamment exprimée dans les cellules épithéliales et endothéliales pulmonaires, est le récepteur du SRAS-CoV et du SRAS-CoV-2, respectivement responsables des épidémies de SRAS de 2003 et 2019 (Hoffmann et al. 2020 ; Wan et al. 2020 ; Xu et al. 2020). L'ACE2, qui fait partie du système rénine angiotensine (SRA), convertit l'angiotensine II (Ang II) en angiotensine 1-7 (Ang-1-7). Ang-1-7 assure la médiation des effets anti-inflammatoires, anti-oxydants et vasodilatateurs en se liant au récepteur Mas (MasR) (Magalhaes et al. 2018 ; Jiang et al. 2013 ; van Twist et al. 2014). A l'inverse, l'ACE convertit l'angiotensine I (Ang I) en angiotensine II (Ang II). La liaison de Ang II à son récepteur (récepteur Ang II de type 1 (AT1) induit des effets vasoconstricteurs, pro-inflammatoires et pro-oxydants. Les axes ACE / Ang II / AT1 et ACE2 / Ang-1-7 / MasR sont respectivement connus sous le nom de bras « nocif » et « protecteur » du SRA (Santos et al. 2013). Sur la base des connaissances accumulées avec le SRAS-CoV, il semblerait que l'interaction du SRAS-CoV-2 avec l'ACE2 réduise l'activité de l'ACE2, ce qui se traduit par une production plus faible d’Ang-1–7 et une production excessive de Ang II par l’ACE, conduisant à une dérégulation générale du SRA. Le déséquilibre entre les bras « protecteur » et « nocif » du SRA semble jouer un rôle central dans la lésion pulmonaire aiguë (PLA) et le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) associé à COVID-19 (Kuba et al. 2005 ; Imai et al. 2005). L'inhibition du bras ACE2 / Ang-1-7 / MasR « protecteur » de SRA au profit de la signalisation de l’axe ACE / Ang II / AT1 « nocif » semble être à l'origine de vasoconstrictions pulmonaires (Lipworth & Dagg 1994), et de lésions inflammatoires / oxydantes des organes, progressant finalement vers la PLA / SDRA chez les patients infectés par le SRAS-CoV-2 (Zhang & Baker 2017). Cette théorie est appuyée par une étude récente montrant que les niveaux d'Ang II sériques chez les patients COVID-19 étaient significativement plus élevés que chez les individus non infectés et, plus important encore, étaient linéairement associés à la charge virale et aux lésions pulmonaires (Liu et al. 2020). Un certain nombre d'études ont démontré le potentiel de la stimulation de l'axe ACE2 / Ang-1-7 / Mas pour produire des effets bénéfiques sur le tissu pulmonaire et la fonction respiratoire. C'est notamment le cas dans le contexte de l'emphysème pulmonaire (Candida Bastos et al. 2019), de la fibrose pulmonaire (Meng et al. 2014 ; Meng et al. 2015 ; Shao et al. 2019), de l'hypertension pulmonaire (Daniell et al. 2020), de l'inflammation pulmonaire (Ye et al. 2020 ; Chen et al. 2013) et du tabagisme (Zhang et al. 2018). L’angiotensine 1-7 possède par ailleurs des propriétés vasodilatatrices et a des effets hypotenseurs (Benter et al. 1993) et anti-hypertenseurs (Zhang et al. 2019). Les phytoecdysones représentent une importante famille de phytostérols polyhydroxylés structuralement apparentés aux hormones de mue des insectes. Ces molécules sont produites par de nombreuses espèces végétales et participent à leur défense contre les insectes ravageurs. La phytoecdysone majoritaire est la 20-hydroxyecdysone (20E). La 20E est pharmacologiquement active chez les mammifères. Elle active le récepteur Mas sur le bras protecteur du SRA (Dilda et al . 2019). L'engagement de Mas par la 20E est responsable d'un certain nombre d'activités bénéfiques précliniques dans des contextes normaux et pathologiques. La 20-hydroxyecdysone a des effets anti-inflammatoires in vivo dans un modèle murin de lésion pulmonaire aiguë (ALI). Les cytokines inflammatoires (TNF-α, IL-2, IL-6, IL-8) et anti-inflammatoires (IL-4, IL-10) plasmatiques sont respectivement diminuées et augmentées par le traitement avec la 20-hydroxyecdysone. La modulation de l'inflammation est associée à une diminution des lésions pulmonaires, comme le montre l'examen histologique des poumons des animaux traités (Xia et al. 2016 ; Song et al. 2019). BIO101 est une préparation orale de 20-hydroxyecdysone de pureté supérieure ou égale à 97%. Son procédé de préparation est divulgué dans la demande de brevet internationale WO2018197731 (Lafont et al. 2018). BIO101 est un nouveau candidat médicament développé cliniquement dans la sarcopénie et dans la dystrophie musculaire de Duchenne. Cette dernière application thérapeutique fait l’objet de la demande de brevet internationale WO2018197708 (Dilda et al. 2018). Des dérivés hémi-synthétiques de 20-hydroxyecdysone ont également été développés, comme divulgué dans la demande de brevet internationale WO2015177469 (Lafont et al. 2015), et sont utilisés pour de telles applications thérapeutiques. Une option visant à rétablir l’équilibre du système rénine angiotensine (SRA) chez les patients infectés par SRAS-CoV ou SRAS-CoV2 est d’inhiber le bras « nocif » du SRA en utilisant soit des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (ACE), soit des antagonistes du récepteur de l’angiotensine 2 (AT1). Toutefois, il semble inapproprié et potentiellement dangereux d'interférer avec l'axe ACE / Ang II / AT1 dans le contexte d’une infection par coronavirus. En effet, les inhibiteurs de l'ACE sont connus pour induire des effets respiratoires indésirables (Kostis et al. 2005) et l'utilisation d’antagonistes du récepteur AT1 est connue pour induire l'expression de l'ACE2 (Wang et al. 2016 ; Klimas et al. 2015) qui est le récepteur des SRAS-CoV et SRAS-CoV2, un effet susceptible de favoriser l’entrée du virus dans les cellules. Il apparaît donc intéressant de trouver une autre voie pour rétablir l’équilibre du système rénine angiotensine (SRA) chez les patients infectés. Présentation de l'invention À cet effet, l’invention vise une composition comprenant au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de phytoecdysone, pour son utilisation dans le traitement d’une altération de la fonction respiratoire résultant d’une infection virale chez le mammifère. L’activation directe, avec une phytoecdysone et/ou un dérivé hémi-synthétique de phytoecdysone, du bras « protecteur » du système rénine angiotensine (SRA), en aval de l'enzyme de conversion de l'angiotensine-2 (ACE2), via l'activation du récepteur Mas semble être une option de traitement efficace pour rétablir l'équilibre du SRA lors d’une infection virale chez le mammifère. De plus, les phytoecdysones et leurs dérivés hémi-synthétiques ne récapitulent pas l’ensemble des effets de l’angiotensine 1-7 (Ang-1-7) (Benter et al. 1993 ; Zhang F. et al. 2019). Si elles en possèdent les effets anti-inflammatoires et antifibrotiques, elles n’ont pas d’effet sur les paramètres cardiovasculaires du mammifère. Or un effet hypotenseur peut s’avérer dommageable dans une situation de détresse respiratoire liée en particulier à une infection virale et à un état de choc (Bitker & Burell et al. 2019 ; Wujtewicz et al. 2020). Les phytoecdysones et leurs dérivés hémi-synthétiques n’ont avantageusement pas non plus d’effet sur le débit inspiratoire de pointe (DIP), sur le débit expiratoire de pointe (DEP), sur la fréquence respiratoire et enfin sur le PenH. Dans des modes particuliers de réalisation, l’invention répond en outre aux caractéristiques suivantes, mises en œuvre séparément ou en chacune de leurs combinaisons techniquement opérantes. Les phytoecdysones et leurs dérivés sont avantageusement purifiés au grade pharmaceutique. Une phytoecdysone utilisable selon l’invention est par exemple la 20-hydroxyecdysone et un dérivé hémi-synthétique de phytoecdysone utilisable est par exemple un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone. A cet effet, selon un mode particulier de réalisation, la composition comporte de la 20-hydroxyecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone. La 20-hydroxyecdysone et ses dérivés sont avantageusement purifiés au grade pharmaceutique. La 20-hydroxyecdysone utilisée est de préférence sous forme d’un extrait de végétaux riches en 20-hydroxyecdysone ou d’une composition comportant à titre d’agent actif la 20-hydroxyecdysone. Des extraits de végétaux riches en 20-hydroxyecdysone sont par exemple des extraits de Stemmacantha carthamoides (aussi appelée Leuzea carthamoides ), Cyanotis arachnoidea et Cyanotis vaga . Les extraits obtenus sont de préférence purifiés au grade pharmaceutique. Dans un mode de réalisation la 20-hydroxyecdysone est sous forme d’extrait de plante ou d’une partie de plante, ladite plante étant choisie parmi les végétaux contenant au moins 0,5% de 20-hydroxyecdysone en poids sec dudit végétal, ledit extrait comportant au moins 95%, et de préférence au moins 97%, de 20-hydroxyecdysone. Ledit extrait est de préférence purifié au grade pharmaceutique. Ledit extrait est appelé par la suite BIO101. Il comporte de façon remarquable entre 0 et 0,05 %, en poids sec de l’extrait, d’impuretés, comme des composés mineurs, susceptibles d’affecter l’innocuité, la disponibilité ou l’efficacité d’une application pharmaceutique dudit extrait. Selon un mode de réalisation de l’invention, les impuretés sont des composés à 19 ou 21 atomes de carbone, tels que la Rubrostérone, la Dihydrorubrostérone ou la Poststérone. La plante à partir de laquelle est produit BIO101 est de préférence choisie parmi Stemmacantha carthamoides (aussi appelée Leuzea carthamoides ), Cyanotis arachnoidea et Cyanotis vaga . Les dérivés de phytoecdysones et notamment de 20-hydroxyecdysone sont obtenus par hémisynthèse et peuvent notamment être obtenus de la façon décrite dans la demande de brevet internationale n° WO2015177469 (Lafont et al. 2015). Selon un mode de réalisation particulier, l’invention vise la composition pour son utilisation dans le traitement d’une altération de la fonction respiratoire résultant d’une infection virale chez le mammifère par un virus choisi parmi le rhinovirus, le virus respiratoire syncytial, le virus de la grippe (influenza), le virus de la grippe A H1N1) et un coronavirus. L’activation directe du bras « protecteur » du système rénine angiotensine (SRA), en aval de l'enzyme de conversion de l'angiotensine-2 (ACE2), via l'activation du récepteur Mas semble être une option de traitement efficace pour rétablir l'équilibre du SRA et ainsi protéger les patients infectés par un coronavirus du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Selon un mode de réalisation particulier, l’invention vise la composition pour son utilisation dans le traitement d’une altération de la fonction respiratoire résultant d’une infection virale par un coronavirus utilisant ACE2 comme récepteur à la surface des cellules de mammifère. Selon un mode de réalisation préféré, l’invention vise la composition pour son utilisation dans le traitement d’une altération de la fonction respiratoire résultant d’une infection virale par un SRAS-CoV chez le mammifère. Un SRAS-CoV est un coronavirus responsable d’un syndrome respiratoire aigu sévère. Selon un mode de réalisation particulier, l’invention vise la composition pour son utilisation dans le traitement d’une altération de la fonction respiratoire résultant d’une infection virale par un SRAS-CoV2 chez le mammifère. Un SRAS-CoV2 est un coronavirus de type 2 responsable du syndrome respiratoire aigu sévère de la pandémie COVID-19. Selon un mode de réalisation particulier, le traitement de l’altération de la fonction respiratoire comprend la prévention et le traitement d’une insuffisance respiratoire chez le mammifère atteint de l’infection virale. Selon un mode de réalisation particulier, le traitement de l’altération de la fonction respiratoire comprend la prévention et le traitement du syndrome de détresse respiratoire aigüe chez le mammifère atteint par l’infection virale. Dans un mode de réalisation particulier, l’invention vise la composition pour son utilisation dans le traitement d’au moins une ou plusieurs des altérations de la fonction respiratoire chez le mammifère atteint de l’infection virale, choisies parmi l'hypoxie et la diminution de la capacité à éliminer le CO 2 . Dans un mode de réalisation particulier, le traitement de l’altération de la fonction respiratoire comprend le traitement de la fonction musculaire respiratoire. Dans un mode de réalisation, l’invention vise la composition pour son utilisation chez le mammifère dans le traitement d’une altération de la fonction respiratoire liée à l’évolution d’au moins un des paramètres choisi parmi : la mortalité et la guérison caractérisée par le transfert du patient vers son domicile ou vers un service de soins de médecine générale, le nombre d’événements de type d'insuffisance respiratoire, définis par une saturation artérielle en oxygène insuffisante, la nécessité d’une ventilation mécanique (y compris les patients qui n’auront pas subi une intubation) et par la nécessité d’un soutien respiratoire non-invasif tel que la ventilation en pression positive continue des voies respiratoires ou de l'oxygène à haut débit, le score d’évaluation séquentielle de la défaillance respiratoire (SOFA), l’indice de sévérité pulmonaire (PSI) et l’imagerie médicale qui permet de graduer le niveau de progression de la pathologie inflammatoire exsudative, le taux plasmatique de cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires. Dans un mode de réalisation particulier, les phytoecdysones sont administrées à une dose comprise entre 1 et 15 milligrammes par kilogramme par jour chez l’humain. On entend ici par phytoecdysone, aussi bien les phytoecdysones de manière générale que leurs dérivés, la 20-hydroxyecdysone (notamment sous forme d’extrait) et ses dérivés. De préférence, les phytoecdysones sont administrées à une dose de 200 à 1000 mg/jour, en une ou plusieurs prises, chez un humain adulte, et une dose de 5 à 350 mg/jour, en une ou plusieurs prises, chez l’humain enfant ou nourrisson. On entend ici par phytoecdysone, aussi bien les phytoecdysones de manière générale que leurs dérivés, la 20-hydroxyecdysone (notamment sous forme d’extrait) et ses dérivés. Dans des modes de réalisation la composition comporte au moins un composé considéré comme un dérivé de phytoecdysone, ledit au moins un composé étant de formule générale (I) : dans laquelle : V-U est une liaison simple carbone-carbone et Y est un groupement hydroxyle ou un hydrogène, ou V-U est une liaison éthylénique C=C ; X est un oxygène, Q est un groupement carbonyle ; R 1 est choisi parmi : un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) ; un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) ; un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 )CO 2 (C 1 -C 6 ); un groupement (C 1 -C 6 ) A , A représentant un hétérocycle éventuellement substitué par un groupement de type OH, OMe, (C 1 -C 6 ), N(C 1 -C 6 ), CO 2 (C 1 -C 6 ) ; un groupement CH 2 Br ; W étant un hétéroatome choisi parmi N, O et S, de préférence O et encore plus préférentiellement S. Dans le cadre de la présente invention on entend par « (C 1 -C 6 ) », tout groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbones, linéaire ou ramifié, en particulier, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle. Avantageusement il s’agit d’un groupe méthyle, éthyle, iso-propyle ou t-butyle, en particulier d'un groupe méthyle ou éthyle, plus particulièrement d’un groupe méthyle. Dans un mode de réalisation préféré, dans la formule (I) : Y est un groupement hydroxyle ; R 1 est choisi parmi : un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) ; un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) ; un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 )CO 2 (C 1 -C 6 ); un groupement (C 1 -C 6 ) A , A représentant un hétérocycle éventuellement substitué par un groupement de type OH, OMe, (C 1 -C 6 ), N(C 1 -C 6 ), CO 2 (C 1 -C 6 ) ; W étant un hétéroatome choisi parmi N, O et S, de préférence O et de préférence encore S. Dans des modes de réalisation la composition comporte au moins un composé choisi parmi les composés suivants : n° 1 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-17-(2-morpholinoacétyl)-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one, n° 2 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; n° 3 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(4-hydroxy-1-pipéridyl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; n° 4 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipéridyl]acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; n° 5 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-[2-(3-diméthylaminopropyl (méthyl)amino)acétyl]-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; n° 6 : 2-[2-oxo-2-[(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-6-oxo-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17-yl]éthyl]sulfanylacétate d’éthyle; n° 7 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(2-éthylsulfanylacétyl)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; n° 8 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(2-hydroxyéthyl sulfanyl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one. Dans des modes de réalisation la composition comporte au moins un composé considéré comme un dérivé de phytoecdysone, ledit au moins un composé étant de formule générale (II) : Le composé de formule (II) est par la suite appelé BIO103. Dans des modes de réalisation la composition est incorporée à une formulation pharmaceutique acceptable pouvant être administrée par voie orale. Dans le cadre de la présente invention on entend par « pharmaceutique acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûre, non toxique et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. Brève description des figures L’invention sera mieux comprise à la lecture de la description suivante, donnée à titre d’exemple nullement limitatif, et faite en se référant aux figures qui représentent : La figure 1 représente un schéma illustrant le rationnel scientifique de l’activation du bras ACE2/Ang1-7/Mas dans le cadre de patients atteints par un coronavirus utilisant l’ACE2 comme récepteur. La figure 2A représente un graphe illustrant l’absence d’effet anti-hypertenseur de BIO101 chez des animaux spontanément hypertendus. Les effets de BIO101 seul ont été évalués après administration orale unique. Six rats SH ont été utilisés en traitements croisés (traitement crossover) avec une période d’élimination de 72h minimum entre les traitements. Préalablement au traitement, les animaux ont été équipés d'instruments de télémétrie pour les mesures de pression artérielle. Pour l’expérimentation décrite en figure 2A les animaux ont reçu les traitements suivants : véhicule, ou BIO101 à 5 mg/kg, ou BIO101 à 50 mg/kg, ou Enalapril à 50 mg/kg. La figure 2B représente un graphe illustrant l’absence d’effet hypotenseur de BIO101 chez des animaux hypertendus déjà traités par un anti-hypertenseur : Enalapril. L’Enalapril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion (ACE). Les effets de BIO101 seul ont été évalués après administration répétée chez des animaux ayant été traité pendant 4 jours avec l’Enalapril (30 mg/kg*jour). Six rats SH ont été utilisés en traitements croisés (traitement cross-over) avec une période d’élimination de 72h minimum entre les traitements. Préalablement au traitement, les animaux ont été équipés d'instruments de télémétrie pour les mesures de pression artérielle. Pour l’expérimentation décrite en figure 2B les animaux ont reçu les traitements suivants : Enalapril à 30 mg/kg pendant 4 jours, ou Enalapril à 30 mg/kg + BIO101 à 5 mg/kg pendant 4 jours, ou Enalapril à 30 mg/kg + BIO101 à 50 mg/kg pendant 4 jours. La figure 3A représente un graphe illustrant les effets de BIO101 sur la pression artérielle moyenne évalués après administration orale unique. Quatre chiens beagle ont été utilisés en traitements croisés (traitement crossover) avec une période d’élimination de 72h minimum entre les traitements. Préalablement au traitement, les animaux ont été équipés d'instruments de télémétrie pour les mesures de pression artérielle. Pour l’expérimentation décrite en figure 3A les animaux ont reçu les traitements suivants par voie orale : véhicule, ou BIO101 à 30 mg/kg, ou BIO101 à 120 mg/kg, ou BIO101 à 500 mg/kg. La figure 3B représente un graphe illustrant les effets de BIO101 sur la fréquence cardiaque évalués après administration orale unique. Quatre chiens beagle ont été utilisés en traitements croisés (traitement crossover) avec une période d’élimination de 72h minimum entre les traitements. Préalablement au traitement, les animaux ont été équipés d'instruments de télémétrie pour les mesures de fréquence cardiaque. Pour l’expérimentation décrite en figure 3B les animaux ont reçu les traitements suivants par voie orale : véhicule, ou BIO101 à 30 mg/kg, ou BIO101 à 120 mg/kg, ou BIO101 à 500 mg/kg. La figure 4A représente un graphe illustrant l’absence d’effets de BIO101 sur le débit inspiratoire de pointe (DIP) après administration par voie orale de doses uniques. Huit rats ont été utilisés en traitements croisés (traitement cross-over) avec une période d’élimination de 72h minimum entre les traitements. Pour cette expérimentation les animaux ont reçu les traitements suivants par voie orale : véhicule, ou BIO101 à 100 mg/kg, ou BIO101 à 300 mg/kg, ou BIO101 à 1000 mg/kg. Les paramètres respiratoires sont mesurés par pléthysmographie pendant 4h 30 min. La figure 4B représente un graphe illustrant l’absence d’effet de BIO101 sur le débit expiratoire de pointe (DEP) après administration par voie orale de doses uniques. Huit rats ont été utilisés en traitements croisés (traitement cross-over) avec une période d’élimination de 72h minimum entre les traitements. Pour cette expérimentation, les animaux ont reçu les traitements suivants par voie orale : véhicule, ou BIO101 à 100 mg/kg, ou BIO101 à 300 mg/kg, ou BIO101 à 1000 mg/kg. Les paramètres respiratoires sont mesurés par pléthysmographie pendant 4h 30 min. La figure 4C représente un graphe illustrant l’absence d’effet de BIO101 sur la fréquence respiratoire après administration par voie orale de doses uniques. Huit rats ont été utilisés en traitements croisés (traitement crossover) avec une période d’élimination de 72h minimum entre les traitements. Pour cette expérimentation les animaux ont reçu les traitements suivants par voie orale : véhicule, ou BIO101 à 100 mg/kg, ou BIO101 à 300 mg/kg, ou BIO101 à 1000 mg/kg. Les paramètres respiratoires sont mesurés par pléthysmographie pendant 4h 30 min. la figure 4D représente un graphe illustrant l’absence d’effet de BIO101 sur le Penh après administration par voie orale de doses uniques. Le Penh est représentatif de la réactivité bronchique. Il se calcule de la manière suivante : PenH = [(TE/TR) -1] * (DEP/DIP). TR = temps de relaxation (temps nécessaire pour expirer 70% du volume courant) et TE = temps expiratoire (temps depuis début d'expiration au début de l‘inspiration suivante). Huit rats ont été utilisés en traitements croisés (traitement cross-over) avec une période d’élimination de 72h minimum entre les traitements. Pour cette expérimentation les animaux ont reçu les traitements suivants par voie orale : véhicule, ou BIO101 à 100 mg/kg, ou BIO101 à 300 mg/kg, ou BIO101 à 1000 mg/kg. Les paramètres respiratoires sont mesurés par pléthysmographie pendant 4h 30 min. 1. Essai clinique Les inventeurs ont testé les phytoecdysones et plus particulièrement BIO101 sur la fonction respiratoire et les paramètres respiratoires de patients atteints par le coronavirus SRAS-CoV-2 responsable de la pandémie COVID-19. L'étude concerne des adultes de 18 ans et plus, atteints d'une infection par le SRAS-CoV-2 prouvée par PCR, au cours des 28 derniers jours et qui ont développé des manifestations sévères, au cours des 7 derniers jours, définies comme : signes de décompensation respiratoire par l'un des paramètres suivants : une fréquence respiratoire supérieure ou égale à 25 cycles respiratoires (inspiration et expiration) par minute et/ou une saturation artérielle en oxygène inférieure ou égale à 92% sous air ambiant ou avec 3 litres d’oxygène par minute. BIO101 est administré par voie orale quotidiennement. BIO101 est un extrait de plante choisie parmi les végétaux contenant au moins 0,5% de 20-hydroxyecdysone en poids sec dudit végétal, ledit extrait comportant au moins 97% de 20-hydroxyecdysone. L’effet du traitement par BIO101 sur les patients atteints par le coronavirus SRAS-CoV2 est évalué après 7, 14 et 28 jours sur la base des mesures suivantes : La mortalité et la guérison caractérisée par le transfert du patient vers son domicile ou vers un service de soins de médecine générale, Le nombre d’événements de type d'insuffisance respiratoire, définis par une saturation artérielle en oxygène insuffisante, la nécessité d’une ventilation mécanique (y compris les patients qui n’auront pas subi une intubation) et par la nécessité d’un soutien respiratoire non-invasif tel que la ventilation en pression positive continue des voies respiratoires ou de l'oxygène à haut débit, L’effet du traitement est aussi évalué à l’aide des paramètres que sont le score d’évaluation séquentielle de la défaillance respiratoire (SOFA, Zhou et al. 2020), l’indice de sévérité pulmonaire (PSI, Liu et al. 2020) et l’imagerie médicale qui permet de graduer le niveau de progression de la pathologie inflammatoire exsudative. L’effet de BIO101 sur le taux plasmatique de cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires est également évalué. 2. Evaluation préclinique concernant les effets sur les paramètres cardiovasculaires et respiratoires Les inventeurs ont testé les phytoecdysones et plus particulièrement BIO101 sur la pression artérielle moyenne par télémétrie chez des animaux hypertendus après administration orale aux doses de 5 et 50 mg/kg. L’étude concerne des rats hypertendus de type SH (spontaneously hypertensive). Dans les conditions expérimentales retenues, BIO101 aux doses de 5 et 50 mg/kg n'induit pas de diminution de la pression artérielle moyenne des animaux hypertendus et ce quelle que soit la dose utilisée (Figure 2A). BIO101 n’a donc pas d’effet anti-hypertenseur. En revanche, l’Enalapril, un inhibiteur d’ACE, possède une activité d’anti-hypertenseur. Lorsque la pression artérielle moyenne des animaux est normalisée par l’utilisation d’Enalapril à 30 mg/kg pendant 4 jours, le traitement par BIO101 aux doses de 5 et 50 mg/kg n'induit pas de diminution supplémentaire de la pression artérielle moyenne des animaux et ce quelle que soit la dose utilisée (Figure 2B). Ceci démontre que BIO101 n’a pas d’effet hypotenseur. Les inventeurs ont testé les phytoecdysones et plus particulièrement BIO101 sur la pression artérielle moyenne et le rythme cardiaque par télémétrie chez des animaux normo tendus après administration orale aux doses de 30, 120 et 500 mg/kg. L’étude concerne des chien beagle. Dans les conditions expérimentales de cette étude, l'administration orale unique de BIO101 à 30, 120 ou 500 mg/kg n'a eu aucun effet sur la pression artérielle (Figure 3A) et la fréquence cardiaque (Figure 3B) chez des chiens beagle mâles conscients. Les inventeurs ont testé les phytoecdysones et plus particulièrement BIO101 sur les paramètres respiratoires par pléthysmographie chez des rats vigiles après administration orale aux doses de 100, 300 et 1000 mg/kg. Dans les conditions expérimentales de cette étude, l'administration orale unique de BIO101 à 100, 300 ou 1000 mg/kg n'a eu aucun effet sur le débit inspiratoire de pointe (DIP, Figure 4A), sur le débit expiratoire de pointe (DEP, Figure 4B), sur la fréquence respiratoire (Figure 4C) et enfin sur le PenH (Figure 4D). Références bibliographiques Benter IF, Diz DI, Ferrario CM. Cardiovascular actions of Angiotensin(1-7). Peptides 1993; 14: 679-684. Bitker L, Burrell LM. Classic and nonclassic renin-angiotensin systems in the critically ill. Crit. Clin Care 2019; 35: 213-227. Candida Bastos A, Magalhães GS, Gregório JF, Matos NA et al. Oral formulation angiotensin-(1-7) therapy attenuates pulmonary and systemic damage in mice with emphysema induced by elastase. 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Composition pour son utilisation selon la revendication 1, dans laquelle l’altération de la fonction respiratoire résulte d’une infection par un virus choisi parmi le rhinovirus, le virus respiratoire syncytial, le virus de la grippe, le virus de la grippe A et un coronavirus. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 et 2, dans laquelle l’altération de la fonction respiratoire résulte d’une infection par un coronavirus utilisant ACE2 comme récepteur à la surface des cellules de mammifère. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle l’altération de la fonction respiratoire résulte d’une infection par coronavirus de type SRAS-CoV. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle l’altération de la fonction respiratoire résulte d’une infection par coronavirus de type SRAS-CoV-2. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle le traitement de l’altération de la fonction respiratoire comprend la prévention et le traitement d’une insuffisance respiratoire chez le mammifère atteint de l’infection virale. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle le traitement de l’altération de la fonction respiratoire comprend la prévention et le traitement du syndrome de détresse respiratoire aigüe chez le mammifère atteint de l’infection virale. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle le traitement de l’altération de la fonction respiratoire comprend le traitement de la fonction musculaire respiratoire. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle le traitement de l’altération de la fonction respiratoire comprend le traitement d’au moins une des affections de la fonction respiratoire chez le mammifère atteint de l’infection virale choisies parmi l'hypoxie, la diminution de la capacité à éliminer le CO 2 . Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, dans laquelle l’altération de la fonction respiratoire est liée à l’évolution d’au moins un des paramètres choisis parmi : - la mortalité et la guérison caractérisée par le transfert du patient vers son domicile ou vers un service de soins de médecine générale - le nombre d’événements de type d'insuffisance respiratoire définis par la nécessité d’une ventilation mécanique et par la nécessité d’un soutien respiratoire non-invasif tel que la ventilation en pression positive continue des voies respiratoires ou de l'oxygène à haut débit, - le score d’évaluation séquentielle de la défaillance respiratoire (SOFA) et l’indice de sévérité pulmonaire (PSI) et l’imagerie médicale qui permet de graduer le niveau de progression de la pathologie inflammatoire exsudative. - le taux plasmatique de cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, comportant de la 20-hydroxyecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone. Composition pour son utilisation selon la revendication 11, dans laquelle la 20-hydroxyecdysone est sous forme d’extrait de plante ou d’une partie de plante, ladite plante étant choisie parmi les végétaux contenant au moins 0,5% de 20-hydroxyecdysone en poids sec dudit végétal, ledit extrait comportant au moins 95%, et de préférence au moins 97%, de 20-hydroxyecdysone. Composition pour son utilisation selon la revendication 12, comportant de façon remarquable entre 0 et 0,05 %, en poids sec de l’extrait, d’impuretés susceptibles d’affecter l’innocuité, la disponibilité ou l’efficacité d’une application pharmaceutique dudit extrait. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 12 à 13, dans laquelle la plante est choisie parmi Stemmacantha carthamoides, Cyanotis arachnoidea et Cyanotis vaga . Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 14, comportant au moins un composé de formule générale (I) : dans laquelle : V-U est une liaison simple carbone-carbone et Y est un groupement hydroxyle ou un hydrogène, ou V-U est une liaison éthylénique C=C ; X est un oxygène, Q est un groupement carbonyle ; R 1 est choisi parmi : un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) ; un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) ; un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 )CO 2 (C 1 -C 6 ); un groupement (C 1 -C 6 ) A , A représentant un hétérocycle éventuellement substitué par un groupement de type OH, OMe, (C 1 -C 6 ), N(C 1 -C 6 ), CO 2 (C 1 -C 6 ) ; un groupement CH 2 Br ; W étant un hétéroatome choisi parmi N, O et S, de préférence O et encore plus préférentiellement S. Composition pour son utilisation selon la revendication 15, dans laquelle dans la formule générale (I) : Y est un groupement hydroxyle ; R 1 est choisi parmi : un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) ; un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) ; un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 )CO 2 (C 1 -C 6 ); un groupement (C 1 -C 6 ) A , A représentant un hétérocycle éventuellement substitué par un groupement de type OH, OMe, (C 1 -C 6 ), N(C 1 -C 6 ), CO 2 (C 1 -C 6 ) ; W étant un hétéroatome choisi parmi N, O et S, de préférence O et de préférence encore S. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 15 à 16, dans laquelle ledit au moins un composé de formule générale (I) est choisi parmi : - n°1 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-17-(2-morpholinoacétyl)-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; - n°2 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; - n°3 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(4-hydroxy-1-pipéridyl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; - n°4 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipéridyl]acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; - n°5 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-[2-(3-diméthylaminopropyl(méthyl)amino)acétyl]-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; - n°6 : 2-[2-oxo-2-[(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-6-oxo-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17-yl]éthyl]sulfanylacétate d’éthyle; - n°7 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(2-éthylsulfanylacétyl)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; - n°8 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(2-hydroxyéthylsulfanyl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 17 comportant au moins un composé de formule générale (II) :