Brevet FR3108853A1 — publié le 20211008

RUPTURE SÉLECTIVE ET RÉVERSIBLE DE LA BARRIÈRE HÉMATO-ENCÉPHALIQUE PAR ÉMISSION D’ULTRASONS La présente invention concerne un dispositif d’émissions d’ultrasons 1, configuré pour rompre sélectivement et réversiblement la barrière hémato-encéphalique d’un sujet, comprenant une structure 2 configurée pour être placée sur au moins une portion de la tête dudit sujet, au moins deux transducteurs ultrasonores 3 couplés à ladite structure 2 et configurés pour émettre des ultrasons à intensité diagnostic. La présente invention a également pour objet une méthode pour améliorer la biodisponibilité dans les tissus cérébraux d’au moins agent luttant contre les médiateurs de l’inflammation chez un sujet. Enfin, l’invention a pour objet l’utilisation du dispositif de la présente pour le traitement des maladies du système nerveux central. Figure de l’abrégé : Fig. 1 RUPTURE SÉLECTIVE ET RÉVERSIBLE DE LA BARRIÈRE HÉMATO-ENCÉPHALIQUE PAR ÉMISSION D’ULTRASONS DOMAINE DE L’INVENTION La présente invention concerne un dispositif configuré pour rompre sélectivement et réversiblement la barrière hémato-encéphalique d’un sujet en émettant des ultrasons. La présente invention concerne également une méthode pour améliorer la biodisponibilité dans les tissus cérébraux d’au moins un agent luttant contre les médiateurs de l’inflammation chez un sujet par rupture sélective et réversible de la barrière hémato-encéphalique d’un sujet. La présente invention concerne également l’utilisation du dispositif de la présente invention pour le traitement des maladies du système nerveux central. ÉTAT DE LA TECHNIQUE Les médiateurs de l’inflammation et particulièrement le Facteur de Nécrose Tumorale (TNF) est une composante essentielle du système immunitaire du cerveau et joue un rôle important dans la régulation de la transmission des impulsions nerveuses. En excès, il peut nuire à la bonne conduction de l’influx nerveux et provoquer une réaction inflammatoire. Dans le système nerveux central (SNC), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha) dérive de la microglie activée et joue un rôle essentiel de médiateur inflammatoire. Il a notamment été montré par imagerie cérébrale que l’activation de microglie intracérébrale entrainait une neuro-inflammation intracérébrale après un accident vasculaire cérébrale ou d’autres formes de lésions cérébrales, du fait d’un taux élevé de TNF-alpha relâché. Plusieurs analyses ont également montré que des patients atteint de la maladie d’Alzheimer avait un taux élevé de TNF-alpha dans leur liquide céphalorachidien. Généralement utilisés pour la prise en charge de maladies inflammatoires chroniques invalidantes, telles que la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, le psoriasis sévère et sa forme rhumatismale, les anti-TNF-alpha représentent une classe d’agents thérapeutiques intéressants dans le traitement des maladies du système nerveux central. Cependant, dans le traitement des maladies du système nerveux central, la barrière hémato-encéphalique (BHE) représente un obstacle majeur. En effet, la barrière hémato-encéphalique est formée par des couches de cellules tapissant le système vasculaire cérébral et permettant ainsi une stabilité de l’environnement cérébral en prévenant l’entrée de nombreuses substances, généralement d’un poids moléculaire supérieur à 180 Da, telles que des toxines, virus, bactéries et agents thérapeutiques circulant dans le sang. Ainsi, il est souvent observé dans le traitement des maladies du système nerveux central que seulement une très faible quantité de principe actif nécessaire pour traiter la pathologie parvient à traverser la barrière hémato-encéphalique. Les anti-TNF alpha connus étant des protéines de fusion ou anticorps monoclonaux, leurs poids moléculaires dépasse généralement les 100 KDa et ils présentent donc des difficultés à passer la barrière hémato-encéphalique. Il existe donc un besoin d’améliorer la biodisponibilité des anti-TNF-alpha afin de les utiliser dans le traitement des maladies du système nerveux central. Dans ce but, des techniques d’ouverture sélective et réversible de la barrière hémato-encéphalique ont été développées afin de permettre à la quantité nécessaire d’agent thérapeutique d’atteindre les tissus cérébraux de manière sûre et contrôlée. On connait par exemple le brevet US 7,896,821 portant sur une méthode et un appareil permettant une rupture réversible de la barrière hémato-encéphalique en utilisant des ultrasons focalisés de faible intensité. On connait également la demande WO 2011/057028 portant sur un procédé et un dispositif permettant de moduler l’activité cérébrale chez l’homme en utilisant des ultrasons. Cependant, les transducteurs de l’art antérieur utilisés en thérapie ultrasonore utilisent généralement de longs trains d’ondes, proches du continu, ce qui génère de forts échauffements au sein des transducteurs. Il est donc généralement obligatoire d’utiliser un système de refroidissement par circulation d’eau, pour éviter les risques de détérioration du transducteur. Aussi, aucun des dispositifs de l’art antérieur n’a été utilisé pour l’administration d’anti-TNF-alpha pour le traitement des maladies du système nerveux central. La présente invention vise à répondre à ce besoin en proposant un dispositif configuré pour rompre sélectivement et réversiblement la barrière hémato-encéphalique d’un sujet en émettant des ultrasons. Le dispositif de la présente invention utilise des transducteurs ultrasonores micro-usinés, présentant de faibles pertes mécaniques internes comparées aux transducteurs de l’art antérieur et donc une plus faible augmentation de la température. RÉSUMÉ L’invention concerne donc un dispositif configuré pour rompre sélectivement et réversiblement la barrière hémato-encéphalique d’un sujet en émettant des ultrasons, comprenant : une structure configurée pour être placée sur au moins une portion de la tête d’un utilisateur ; et au moins deux transducteurs ultrasonores couplés à ladite structure et configurés pour émettre des ultrasons à intensité diagnostic Dans un mode de réalisation, ledit dispositif est adapté pour augmenter la biodisponibilité dans les tissus cérébraux d’au moins un agent luttant contre les médiateurs de l’inflammation. Dans un mode de réalisation préféré, l’agent luttant contre les médiateurs de l’inflammation est au moins un anti-inflammatoire. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, l’agent luttant contre les médiateurs de l’inflammation est au moins un anti-TNF alpha. Dans un mode de réalisation, lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores sont de type capacitif micro-usiné, piézoélectrique micro-usiné ou piézoélectrique. Dans un mode de réalisation, ladite structure est constituée d’un casque, d’un bonnet, d’une cagoule ou d’un bandeau. Dans un mode de réalisation, lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores sont positionnés selon un plan frontal et/ou un plan sagittal. Dans un mode de réalisation, lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores sont mobiles selon un axe frontal et/ou un axe sagittal. Dans un mode de réalisation, le dispositif comprend en outre un dispositif de contrôle couplé auxdits aux moins deux transducteurs ultrasonores et configuré pour contrôler la fréquence et la puissance des ultrasons émis par lesdits aux moins deux transducteurs ultrasonores. Dans un mode de réalisation, lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores reposent à la surface du cuir chevelu. Dans un mode de réalisation, le dispositif comprend une pluralité de transducteurs ultrasonores formant un réseau de transducteurs à la surface du cuir chevelu. Dans un mode de réalisation, lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores sont configurés pour délivrer une fréquence d’ultrasons comprise entre 0,5 et 10 MHz, de préférence entre 1 et 4 MHz. Dans un mode de réalisation, lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores sont configurés pour délivrer des ultrasons à une puissance comprise entre 50 et 800 mW/cm 2 . Avantageusement, la fréquence et la puissance des ultrasons sont choisies de manière à ce qu’une énergie suffisante soit transférée à la boite crânienne du sujet afin de que les microbulles injectées entrent en oscillation au niveau d’au moins un site ciblé du cerveau permettant ainsi la rupture sélective de la barrière hémato-encéphalique par action mécanique. DÉFINITIONS Dans la présente invention, les termes ci-dessous sont définis de la manière suivante : « Anti-inflammatoire » concerne une substance utilisée pour lutter contre l'inflammation, processus de défense de l’organisme face à une agression, caractérisé par des signes de chaleur, douleur, rougeur et tuméfaction. Dans un mode de réalisation, l’anti-inflammatoire est stéroïdien (type cortisone). Dans un mode de réalisation, l’anti-inflammatoire est non stéroïdien. « Anti-TNF alpha » concerne des médicaments issus de la biothérapie (aussi appelés biomédicaments ou biosimilaires par rapport à un anti-TNF alpha de référence). Dans un mode de réalisation, les anti-TNF alpha sont des anticorps monoclonaux complètement ou partiellement humanisés. Dans un mode de réalisation, les anti-TNF alpha sont des protéines chimériques se comportant comme des récepteurs solubles du TNF alpha. Les anti-TNF alpha diminuent le TNF alpha sérique, ce qui va permettre de contrôler l'inflammation régionale et donc l'évolution de ces pathologies. Dans un mode de réalisation, ils sont administrés de manière réitérée par perfusions intra-veineuses. Dans un mode de réalisation, ils sont administrés par injections sous-cutanées en association ou en monothérapie. Dans un mode de réalisation, les anti-TNF alpha sont choisis parmi l’Etanercept, l’Infliximab, l’Adalimumab, le Golimumab, le Certolizumab. « Biodisponibilité » concerne la proportion d'une substance qui atteint la circulation sanguine sous forme inchangée. Au sens de l’invention, concerne la proportion d’anti-inflammatoire, notamment d’anti-TNF alpha atteignant les tissus cérébraux sous forme inchangée. « Environ », placé devant un nombre, signifie plus ou moins 10% de la valeur nominale de ce nombre. « Médiateur de l’inflammation » concerne des médiateurs chimiques qui déclenchent et stimulent la réaction inflammatoire. Ce sont ces médiateurs qui sont responsables des manifestations caractéristiques de l'inflammation : augmentation de la perméabilité vasculaire, vasodilatation, fièvre et douleur. Des exemples non limitatifs de médiateurs de l’inflammation sont l’histamine, les prostaglandines, les cytokines pro-inflammatoires (TNF, IL1, et IL6). « Plan sagittal » concerne un plan allant de l'avant vers l'arrière et formant un angle droit avec le plan frontal. Il est parallèle au plan médian. « Plan frontal » concerne un plan perpendiculaire au plan sagittal et qui sépare le corps en une partie antérieure ou ventrale et une partie postérieure ou dorsale. « Plan médian » concerne un plan qui sépare la moitié gauche et la moitié droite du corps. « Transducteur ultrasonore » concerne un système convertissant une énergie électrique en une énergie acoustique dans la gamme des ultrasons. Dans un mode de réalisation, le transducteur ultrasonore est un transducteur micro-usiné. « Transducteur micro-usiné » concerne un transducteur fabriqué selon les technologies des microsystèmes. Dans un mode de réalisation, le transducteur micro-usiné a une dimension comprise entre 10 et 100 microns. Dans un mode de réalisation, le transducteur ultrasonore est un transducteur capacitif micro-usiné (CMUT). Dans un mode de réalisation, le transducteur ultrasonore est un transducteur piézoélectrique micro-usiné (PMUT). « Ultrason » concerne une onde mécanique et élastique, qui se propage au travers de supports fluides, solides, gazeux ou liquides. Dans un mode de réalisation, la gamme de fréquences des ultrasons se situe entre 16 000 et 10 000 000 Hertz. « Intensité diagnostic » concerne une intensité des ultrasons inférieure à 800 mW/cm 2 , plus précisément comprise entre 50 mW/ cm 2 et 800 mW/cm 2 . BRÈVE DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1 est une représentation schématique du dispositif d’émissions d’ultrasons selon un mode de réalisation de la présente invention. Figure 2 est une représentation schématique du dispositif d’émissions d’ultrasons selon un autre mode de réalisation de la présente invention. Figure 3 est une représentation schématique du dispositif d’émissions d’ultrasons selon un autre mode de réalisation de la présente invention. Figure 4 est un organigramme montrant les principales étapes de la méthode selon la présente invention. RÉFÉRENCES 1 - dispositif d’émission d’ultrasons 2 - structure 3 - transducteurs ultrasonores 4 - dispositif de contrôle DESCRIPTION DÉTAILLÉE La description suivante sera mieux comprise à la lecture des dessins. Dans le but d’illustrer l’invention, le dispositif est représenté dans des modes de réalisation préférés. Il doit être compris, cependant, que la présente demande n'est pas limitée aux arrangements, structures, caractéristiques, modes de réalisation et apparence précis indiqués. Les dessins ne sont pas dessinés à l'échelle et ne sont pas destinés à limiter la portée des revendications aux modes de réalisation représentés dans ces dessins. Par conséquent, il doit être compris que lorsque des caractéristiques mentionnées dans les revendications sont suivies par des références, lesdites références sont inclues uniquement en vue d’améliorer la compréhension des revendications et ne limitent en aucun cas la portée de ces revendications. Dispositif La présente invention concerne un dispositif d’émission d’ultrasons 1, configuré pour rompre sélectivement et réversiblement la barrière hémato-encéphalique d’un sujet, comprenant une structure 2 configurée pour être placée sur au moins une portion de la tête dudit sujet et au moins deux transducteurs ultrasonores 3 couplés à ladite structure 2, configurés pour émettre des ultrasons focalisés à intensité diagnostic. Dans un mode de réalisation, ledit dispositif 1 est adapté pour augmenter la biodisponibilité dans les tissus cérébraux d’au moins un agent luttant contre les médiateurs de l’inflammation. Dans un mode de réalisation préféré, ledit dispositif 1 est adapté pour augmenter la biodisponibilité dans les tissus cérébraux d’au moins un anti-inflammatoire. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, ledit dispositif 1 est adapté pour augmenter la biodisponibilité dans les tissus cérébraux d’au moins un anti-TNF alpha. La figure 1 montre un mode de réalisation selon l’invention dans lequel le dispositif 1 comprend une structure 2 constituée d’un bandeau adapté pour entourer la tête d’un sujet, de préférence le bandeau est constitué d’une bande circulaire 2 1 configurée pour encercler la tête du sujet au niveau des tempes, d’une première bande supérieure 2 2 reliée à la bande circulaire selon un plan frontal et d’une deuxième bande supérieure 2 3 reliée à la bande circulaire selon un plan sagittal. Les deux bandes supérieures 2 2 et 2 3 sont configurées pour reposer sur le haut de la tête du sujet. Dans ce mode de réalisation, deux transducteurs ultrasonores 3 sont couplés au bandeau 2. Un premier transducteur temporal est couplé à la première bande supérieure frontale 2 2 et le deuxième transducteur frontal est couplé à la deuxième bande supérieure sagittale 2 3 . Dans ce mode de réalisation, les deux transducteurs 3 sont mobiles et sont positionnés de façon à balayer la totalité de la surface du cerveau du sujet. Le transducteur temporal est mobile selon au choix un axe frontal ou transversal et le transducteur frontal est mobile selon un axe sagittal. Comme montré sur la figure 1, les deux transducteurs 3 reposent à la surface du cuir chevelu. Comme montré sur la figure 1, les transducteurs ultrasonores 3 sont couplés à un dispositif de contrôle 4 configuré pour contrôler la fréquence et la puissance des ultrasons émis par lesdits transducteurs ultrasonores 3. Dans ce mode de réalisation, le dispositif de contrôle 4 est couplé aux transducteurs ultrasonores 3 par un câble électrique. Selon un mode de réalisation, au moins deux transducteurs ultrasonores sont couplés à la structure 2. Dans un mode de réalisation, au moins un transducteur ultrasonore est couplé à la structure 2 selon un plan frontal. Dans un mode de réalisation, au moins un transducteur ultrasonore est couplé à la structure 2 selon un plan sagittal. Dans un mode de réalisation, les au moins deux transducteurs ultrasonores sont couplés à la structure 2 selon un plan frontal. Dans un mode de réalisation, les au moins deux transducteurs ultrasonores sont couplés à la structure 2 selon un plan sagittal. Selon un mode de réalisation, les au moins deux transducteurs ultrasonores sont mobiles. Dans un mode de réalisation, les au moins deux transducteurs ultrasonores sont mobiles selon un axe frontal. Dans un mode de réalisation, les au moins deux transducteurs ultrasonores sont mobiles selon un axe sagittal. Dans ces modes de réalisation, un balayage de part et d’autre du plan médian est possible. La figure 2 montre un autre mode de réalisation selon l’invention dans lequel le dispositif 1 décrit à la figure 1 est apte à recevoir une pluralité de transducteurs ultrasonores 3. Dans ce mode de réalisation, une pluralité de transducteurs ultrasonores 3 forment un réseau de transducteurs à la surface du cuir chevelu. Comme montré sur la figure 2, les transducteurs ultrasonores sont couplés à une pluralité de bandes selon un plan sagittal. Dans un mode de réalisation représenté à la figure 3, une pluralité de transducteurs ultrasonores 3 sont couplés à la structure 2 au niveau de la zone temporal. Dans ce mode de réalisation, l’émission d’ultrason est concentrée sur la zone temporale d’un sujet. Selon un mode de réalisation, la structure 2 est configurée pour recouvrir entièrement la tête d’un sujet. Dans un mode de réalisation, la structure 2 est configurée pour recouvrir partiellement la tête d’un sujet. Dans un mode de réalisation, la structure 2 est configurée pour entourer la tête d’un sujet, de préférence au niveau des tempes dudit sujet. Selon un mode de réalisation, la structure 2 est constituée d’un casque. Dans un mode de réalisation, la structure 2 est constituée d’un bonnet. Dans un mode de réalisation, la structure 2 est constituée d’une cagoule. Selon un mode de réalisation, la structure 2 est constituée d’un bandeau. Dans un mode de réalisation, les au moins deux transducteurs ultrasonores sont choisis parmi les transducteurs ultrasonores capacitifs micro-usinés (CMUT), les transducteurs ultrasonores piézoélectriques micro-usinés (PMUT) ou les transducteurs piézoélectriques. Dans un mode de réalisation préféré, les au moins deux transducteurs ultrasonores sont de type capacitif micro-usiné. Selon un mode de réalisation, les au moins deux transducteurs ultrasonores sont constitués d’au moins une barrette comprenant au moins deux éléments. Dans un mode de réalisation, les au moins deux transducteurs ultrasonores sont des éléments isolés. Selon un mode de réalisation, le dispositif de contrôle 4 est externe au dispositif 1. Dans un mode de réalisation, le dispositif de contrôle 4 est couplé auxdits au moins deux transducteurs 3 par un câble électrique. Dans un mode de réalisation, le dispositif de contrôle 4 est intégré auxdits au moins deux transducteurs 3. Dans un mode de réalisation, le dispositif de contrôle 4 est configuré pour générer un signal électrique permettant d’activer les au moins deux transducteurs ultrasonores 3. Dans un mode de réalisation, le dispositif de contrôle 4 est configuré pour générer des signaux séparément afin d’activer indépendamment les uns des autres chacun desdits au moins deux transducteurs ultrasonores 3. Dans un mode de réalisation, le dispositif de contrôle 4 est configuré pour générer un signal unique permettant l’activation simultanée de tous les transducteurs ultrasonores 3. Dans un mode de réalisation, le dispositif de contrôle 4 est configuré pour contrôler différents paramètres desdits au moins deux transducteurs ultrasonores 3. Dans un mode de réalisation, le dispositif de contrôle 4 est configuré pour contrôler la fréquence des ultrasons émis par lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores 3. Dans un mode de réalisation, le dispositif de contrôle 4 est configuré pour contrôler la puissance des ultrasons émis par lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores 3. Dans un mode de réalisation, le dispositif de contrôle 4 est configuré pour contrôler l’amplitude des ultrasons émis par lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores 3. Selon un mode de réalisation, lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores sont configurés pour délivrer des ultrasons à une fréquence faible. Dans un mode de réalisation, lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores sont configurés pour délivrer une fréquence d’ultrasons comprise entre 0,5 et 10 MHz. Dans un mode de réalisation, lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores sont configurés pour délivrer une fréquence d’ultrasons comprise entre 1 et 4 MHz. Dans un mode de réalisation, lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores sont configurés pour délivrer une fréquence d’ultrasons comprise entre 0,5 et 1 MHz. Dans un mode de réalisation, lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores sont configurés pour délivrer une fréquence d’ultrasons comprise entre 4 et 10 MHz. Dans un mode de réalisation préférée, lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores sont configurés pour délivrer une fréquence d’ultrasons d’environ 1,5 MHz. Selon un mode de réalisation, lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores sont configurés pour délivrer des ultrasons à une puissance comprise entre 50 et 800 mW/cm 2 . Dans un mode de réalisation, lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores sont configurés pour délivrer des ultrasons à une puissance comprise entre 50 et 100 mW/cm 2 . Dans un mode de réalisation, lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores sont configurés pour délivrer des ultrasons à une puissance comprise entre 100 et 400 mW/cm 2 . Dans un mode de réalisation, lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores sont configurés pour délivrer des ultrasons à une puissance comprise entre 400 et 600 mW/cm 2 . Dans un mode de réalisation, lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores sont configurés pour délivrer des ultrasons à une puissance comprise entre 600 et 800 mW/cm 2 . Dans un mode de réalisation préféré, lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores sont configurés pour délivrer des ultrasons à une puissance d’environ 800 mW/cm 2 . Dans un mode de réalisation, lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores 3 reposent à la surface du cuir chevelu d’un sujet. Dans ce mode de réalisation, une pression uniforme est exercée sur la tête du sujet permettant ainsi de minimiser la perte d’énergie et l’effet de chauffage dû aux ultrasons émis. Méthode L’invention concerne également une méthode pour améliorer la biodisponibilité des agents luttant contre les médiateurs de l’inflammation chez un sujet. Dans ce but, la méthode est configurée pour émettre des ultrasons focalisés sur au moins un site spécifique du cerveau d’un sujet afin de rompre sélectivement et réversiblement la barrière hémato-encéphalique. Comme montré sur la figure 4, la méthode de la présente invention comprend quatre étapes principales. Dans une première étape 100, une dose d’agents luttant contre les médiateurs de l’inflammation est administrée à un sujet. La seconde étape 200 consiste à injecter des microbulles de gaz audit sujet. Dans une troisième étape 300 le dispositif de la présente invention est appliqué sur au moins une portion de la tête dudit sujet. Enfin, la quatrième étape 400 consiste à émettre des ultrasons focalisés sur au moins un site du cerveau. Dans un mode de réalisation, une dose d’au moins un agent luttant contre les médiateurs de l’inflammation est administrée au sujet soumis aux ultrasons. Dans un mode de réalisation, une dose d’au moins un agent luttant contre les médiateurs de l’inflammation est administrée au sujet au moins une fois par semaine. Dans un mode de réalisation, une dose d’au moins un agent luttant contre les médiateurs de l’inflammation est administrée au sujet au moins deux fois par semaine. Dans un mode de réalisation, une dose d’au moins un agent luttant contre les médiateurs de l’inflammation est administrée au sujet pendant au moins 24 semaines. Dans un mode de réalisation, une dose d’au moins un agent luttant contre les médiateurs de l’inflammation est administrée au sujet au moins une fois par semaine et pendant au moins 24 semaines. Dans un mode de réalisation, une dose d’au moins 25 mg d’au moins un agent luttant contre les médiateurs de l’inflammation est administrée au sujet. Dans un mode de réalisation, la dose d’au moins un agent luttant contre les médiateurs de l’inflammation est administrée par injection sous cutanée. Selon un mode de réalisation préféré, ledit au moins un agent luttant contre les médiateurs de l’inflammation est un anti-inflammatoire. Selon un mode de réalisation plus préféré, ledit au moins un agent luttant contre les médiateurs de l’inflammation est un anti-TNF-alpha. Dans un mode de réalisation, l’anti-TNF alpha est choisi parmi l’Etanercept, l’Infliximab, l’Adalimumab, le Golimumab, le Certolizumab. Dans un mode de réalisation préféré, l’anti-TNF alpha administré est l’Etanercept. Selon un mode de réalisation, les microbulles de gaz sont injectées audit sujet par voie intraveineuse. Dans ce mode de réalisation, une solution d’hexafluorure de soufre est injectée audit sujet. Selon un mode de réalisation, les microbulles ont un diamètre moyen d'environ 2,5 µm. Dans un mode de réalisation, les microbulles ont un diamètre compris 2 µm et 11 µm. Dans un mode de réalisation, les microbulles ont un diamètre compris 2 µm et 6 µm. Avantageusement, l'interface entre les bulles d'hexafluorure de soufre et le milieu aqueux agit comme un réflecteur du faisceau d'ultrasons, améliorant ainsi l'échogénicité du sang et augmentant le contraste entre le sang et les tissus environnants. L'intensité du signal réfléchi dépend de la concentration en microbulles et de la fréquence du faisceau d'ultrasons. Selon un mode de réalisation, le dispositif de la présente invention est appliqué de façon à recouvrir entièrement la tête d’un sujet. Dans un mode de réalisation, le dispositif de la présente invention est appliqué de façon à recouvrir partiellement la tête d’un sujet. Dans un mode de réalisation, le dispositif de la présente invention est appliqué de façon à recouvrir ou entourer la tête d’un sujet, de préférence au niveau des tempes dudit sujet. Dans un mode de réalisation, le dispositif de la présente invention est appliqué de façon à ce que les au moins deux transducteurs ultrasonores reposent à la surface du cuir chevelu. Dans un mode de réalisation, ledit sujet est soumis à des ultrasons focalisés sur au moins un site spécifique du cerveau dudit sujet. Dans un mode de réalisation, ledit sujet est soumis à des ultrasons pendant une période comprise entre 5 min et 1 heure. Dans un mode de réalisation, ledit sujet est soumis à des ultrasons pendant une période comprise entre 5 min et 30 min. Dans un mode de réalisation, ledit sujet est soumis à des ultrasons pendant une période comprise entre 30 min et 1 heure. Dans un mode de réalisation, ledit sujet est soumis à des ultrasons pendant une période d’au moins 30 minutes. Dans un mode de réalisation préféré, ledit sujet est soumis à des ultrasons pendant une période de 30 minutes. Dans un mode de réalisation, ledit sujet est soumis à des ultrasons au moins une fois par jour. Dans un mode de réalisation, ledit sujet est soumis à des ultrasons au moins deux fois par jour. Dans un mode de réalisation, ledit sujet est soumis à des ultrasons deux fois par jour. Dans un mode de réalisation, ledit sujet est soumis à des ultrasons au moins un jour par semaine. Dans un mode de réalisation, ledit sujet est soumis à des ultrasons au moins deux jours par semaine. Dans un mode de réalisation, ledit sujet est soumis à des ultrasons au moins trois jours par semaine. Dans un mode de réalisation, ledit sujet est soumis à des ultrasons au moins quatre jours par semaine. Dans un mode de réalisation, ledit sujet est soumis à des ultrasons au moins cinq jours par semaine. Dans un mode de réalisation, ledit sujet est soumis à des ultrasons au moins six jours par semaine. Dans un mode de réalisation, ledit sujet est soumis à des ultrasons sept jours par semaine. Dans un mode de réalisation, le sujet est soumis à des ultrasons pendant au moins 2 semaines. Dans un mode de réalisation, le sujet est soumis à des ultrasons pendant au moins 4 semaines. Dans un mode de réalisation, le sujet est soumis à des ultrasons pendant au moins 8 semaines. Dans un mode de réalisation, le sujet est soumis à des ultrasons pendant au moins 12 semaines. Dans un mode de réalisation, le sujet est soumis à des ultrasons pendant au moins 24 semaines. Dans un mode de réalisation, le sujet est soumis à des ultrasons pendant 24 semaines. Selon un mode de réalisation préféré, le sujet est soumis à des ultrasons pendant 30 minutes, deux fois par jour, au moins cinq jours par semaine et pendant au moins 24 semaines. Dans un mode de réalisation, le sujet est soumis à des ultrasons à une fréquence comprise entre 0,5 et 10 MHz. Dans un mode de réalisation, le sujet est soumis à des ultrasons à une fréquence comprise entre 1 et 4 MHz. Dans un mode de réalisation, le sujet est soumis à des ultrasons à une fréquence comprise entre 0,5 et 1 MHz. Dans un mode de réalisation, le sujet est soumis à des ultrasons à une fréquence comprise entre 4 et 10 MHz. Dans un mode de réalisation, le sujet est soumis à des ultrasons à une fréquence de 1,5 MHz. Dans un mode de réalisation, le sujet est soumis à des ultrasons à une puissance comprise entre 50 et 800 mW/cm 2 . Dans un mode de réalisation, le sujet est soumis à des ultrasons à une puissance comprise entre 50 et 100 mW/cm 2 . Dans un mode de réalisation, le sujet est soumis à des ultrasons à une puissance comprise entre 100 et 400 mW/cm 2 . Dans un mode de réalisation, le sujet est soumis à des ultrasons à une puissance comprise entre 400 et 600 mW/cm 2 . Dans un mode de réalisation, le sujet est soumis à des ultrasons à une puissance comprise entre 400 et 800 mW/cm 2 . Dans un mode de réalisation, le sujet est soumis à des ultrasons à une puissance d’environ 800 mW/cm 2 . Avantageusement, la fréquence et la puissance des ultrasons sont choisies de manière à ce qu’une énergie suffisante soit transférée à la boite crânienne du sujet afin de que les microbulles injectées entrent en oscillation au niveau d’au moins un site ciblé du cerveau permettant ainsi la rupture sélective de la barrière hémato-encéphalique par action mécanique. Selon un mode de réalisation, les étapes 200 à 400 sont répétées autant de fois que nécessaire. Comme décrit plus haut, le dispositif de la présente invention permet une rupture sélective et réversible de la barrière hémato-encéphalique par émission d’ultrasons focalisés sur au moins un site spécifique du cerveau dudit sujet. La rupture localisée de la barrière hémato-encéphalique permet à la dose de modulateur de l’inflammation administrée circulant dans le sang de pénétrer plus efficacement à travers la région ouverte de la barrière hémato-encéphalique, délivrant ainsi la dose efficace nécessaire pour le traitement de la maladie ciblée. Utilisation Selon un mode de réalisation, le dispositif de la présente invention est utilisé pour le traitement des maladies du système nerveux central. Dans un mode de réalisation, la maladie du système nerveux central est choisie parmi la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, l’épilepsie, les maladies cérébro-vasculaires, y compris l’accident vasculaire cérébral, la migraine, la sclérose en plaques, les infections du système nerveux, les tumeurs du cerveau, les troubles traumatiques du système nerveux tels que les traumatismes crâniens, la dépression et les troubles neurologiques liés à la malnutrition. Bien que divers modes de réalisation aient été décrits et illustrés, la description détaillée ne doit pas être considérée comme étant limitée à ces derniers. Diverses modifications peuvent être apportées aux modes de réalisation par l'homme du métier sans s'écarter du véritable esprit et de la portée de la divulgation telle que définie par les revendications. Dispositif configuré pour rompre sélectivement et réversiblement la barrière hémato-encéphalique d’un sujet en émettant des ultrasons, comprenant : une structure configurée pour être placée sur au moins une portion de la tête d’un utilisateur ; au moins deux transducteurs ultrasonores couplés à ladite structure et configurés pour émettre des ultrasons à intensité diagnostic ; caractérisé en ce que lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores sont de type capacitif micro-usiné, piézoélectrique micro-usiné ou piézoélectrique et configurés pour délivrer une fréquence d’ultrasons comprise entre 0,5 et 10 MHz, de préférence entre 1 et 4 MHz, lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores étant adapté pour augmenter la biodisponibilité dans les tissus cérébraux d’au moins un agent luttant contre les médiateurs de l’inflammation, de préférence d’au moins un anti-inflammatoire, encore plus préférentiellement d’au moins un anti-TNF alpha. Dispositif selon la revendication 1 , caractérisé en ce que ladite structure est constituée d’un casque, d’un bonnet, d’une cagoule ou d’un bandeau. Dispositif selon la revendication 1 ou la revendication 2 , caractérisé en ce que lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores sont positionnés selon un plan frontal et/ou un plan sagittal. Dispositif selon l’une quelconque des revendications 1 à 3 , caractérisé en ce que lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores sont mobiles selon un axe frontal et/ou un axe sagittal. Dispositif selon l’une quelconque des revendications 1 à 4 , caractérisé en ce qu’il comprend en outre un dispositif de contrôle couplé auxdits aux moins deux transducteurs ultrasonores et configuré pour contrôler la fréquence et la puissance des ultrasons émis par lesdits aux moins deux transducteurs ultrasonores. Dispositif selon l’une quelconque des revendications 1 à 5 , caractérisé en ce que lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores reposent à la surface du cuir chevelu. Dispositif selon l’une quelconque des revendications 1 à 6 , caractérisé en ce qu’il comprend une pluralité de transducteurs ultrasonores formant un réseau de transducteurs à la surface du cuir chevelu. Dispositif selon l’une quelconque des revendications 1 à 7 , caractérisé en ce que lesdits au moins deux transducteurs ultrasonores sont configurés pour délivrer des ultrasons à une puissance comprise entre 50 et 800 mW/cm 2 .