Brevet FR3094369A1 — publié le 20201002

Description Titre de l'invention : Nouvelle application thérapeutique de composés 1,2-dioxolane-3,5-disubtitués et leur procédé de fa- brication [0001] La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique de composés 1,2-dioxolanc-3,5-disubstitués, ainsi que leur procédé d'obtention. [0002] Les 1,2-endoperoxydes sont des hétérocycles comprenant un résidu peroxyde dans leur cycle. Ces motifs sont présents dans de nombreux produits naturels, dont par exemple l'artémisinine, et peuvent présenter des propriétés biologiques intéressantes, par exemple dans le traitement du cancer, des parasitoses ou les infections fongiques. [0003] Les composés 1,2-dioxolane-3,5-disubtitués constituent une classe spécifique d'endoperoxydes. Ces composés sont atypiques dans la nature et seuls deux dérivés de prostaglandine et un composé isolé à partir d'une bactérie vivant en symbiose avec un insecte, la mycangimycine, possèdent cette structure originale. La mycangimycine est toutefois une molécule complexe dont la synthèse n'est pas évidente. Par ailleurs, très peu d'exemples de synthèse de composés 1,2-dioxolane-3,5-disubstitués sont, en général, décrits dans la littérature. Plusieurs approches de synthèse d'analogues de la mycangimycine ont été décrites par Figadère et al (Nguyen, T. L., Ferrié, L., Figadère, B., Tetrahedron Leu., 2016, 57, p.5286-5289). L'approche la plus prometteuse est la formation du cycle 1,2-dioxolane par ouverture oxydative d'un dérivé de cyclopropanol. Récemment, il a été montré que les dérivés 1,2-dioxolane-3-ols ainsi obtenus peuvent donner lieu à d'autre dérivés par une séquence d'acylation de la fonction hydroxyle, suivi d'une réaction de substitution nucléophile. Ladite réaction de substitution nucléophile s'effectue toutefois à basse température ( 'J' [0375] La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un nouveau composé (le Formule II tel que défini ci-dessus dans laquelle R4 est un groupement hydroxyle, comprenant l'étape suivante : [0376] b) une étape d'oxydation du composé de Formule II-A en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de Formule II-A de 2 atomes 26 d'oxygène pour obtenir le composé de Formule H-B selon le schéma réactionnel suivant : [0377] [Chcm.31] 0-0 Formule H-a Formule 11-B 103781 dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fei, Fe3+, Ru2+, Ru3+, Rh3+, Mn2+, Mn3+, Co-'- ou Co3+, plus particulièrement parmi le Co(acac)2, le Fe(acac).3, le Mn(acac), ou le Mn(acac)3, 103791 R2et R3 sont tels que définis ci-dessus. 103801 L'étape d'oxydation h) selon la présente invention permet de transformer un dérivé de Formule 11-A dont le cycle est constitué exclusivement d'atomes de Carbone en dérivé 1,2-dioxolane-3-ol de Formule 11-B comportant 2 atomes d'Oxygène dans son cycle. Ladite étape d'oxydation s'effectue en présence d'Oxygène moléculaire et d'un sel métallique qui agit comme catalyseur. La structure du composé de Formule 11-B correspond au composé de Formule II dans laquelle R4 est un groupement hydroxyle. 103811 Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle R4 est un groupement hydroxyle, 103821 comprenant les étapes suivantes : [0383] a) une réaction de cyclopropanation entre un formiate et un réactif Grignard en présence chlorotriisopropylate de titane(IV) pour conduire à un dérivé de Formule A [0384] [Chem.32] R- FormuIe Ita 103851 dans laquelle le réactif de Grignard est un composé de structure suivant : 103861 IChem.331 [0387] dans laquelle X est choisi parmi Cl ou Br. [0388] b) une étape d'oxydation du composé de Formule II-A en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de Formule II-A de 2 atomes 27 d'oxygène pour obtenir le composé de Formule H-B selon le schéma réactionnel suivant : [0389] [Chem.34] 0-0 Formule ll-A Formulell-B [0390] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fe2., Fe", Rte-, Ru31-, Rh-;'-, Co2'- ou Co", plus particulièrement parmi le Co(acac),, le Fe(acac)3, le Mn(acac)2 ou le Mn(acac)3, [0391] R', R2et R3 sont tels que définis ci-dessus. [0392] Dans ce mode de réalisation, l'étape d'Oxydation est précédée par une étape de cy- clopropanation permettant de synthétiser le dérivé cyclopropanol de Formule Il-A. Ladite étape de cyclopropanation s'effectue selon la réaction de Kulinkovich. Par formiate on entend le formiate de méthyle ou le formiate d'éthyle. Le réactif de Grignard utilisé dans la présente Invention peut être de source commercial ou préparé selon des méthodes classiques. Ledit réactif peut être utilisé en solution éthéré, de préférence le tétrahydrofurane ou l'éther diéthylique. Cette transformation permet d'introduire la fonction peroxyde. [0393] Les dérivés cyclopropanol peuvent également être obtenus par d'autre méthodes connues par l'homme de l'art. Des réactions de Kulinkovich modifiées, utilisant d'autres complexes métalliques comme le Cp2ZrC12 ont par exemple été décrites dans l'art antérieur. De façon alternative, une cyclisation réductrice d'aldéhydes a t3-insaturés avec CrCI, peut également conduire aux dérivés de Formule II- A. [0394] La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle R4 est un groupement acétate, [0395] comprenant l'étape suivante : [0396] c) une étape d'acylation du composé de Formule H-B en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de Formule WC selon le schéma réactionnel suivant : [0397] [Chem.35] 0-0 0 Formule 1#-B Forrnue H-C [0398] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, 28 [0399] RI, R2ct R3 sont tels que définis ci-dessus. [0400] Dans cc mode de réalisation, le groupement hydroxyle présent dans la molécule de Formule II-B est acyle à l'aide d'anhydride acétique. La structure du composé de Formule II-C correspond au composé de Formule II dans laquelle R4 est un groupement acétate. [0401] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle R4 est un groupement acétate, [0402] comprenant les étapes suivantes : [0403] h) une étape d'oxydation du composé de Formule II-À en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de Formule II-À de 2 atomes d'oxygène pour obtenir le composé de Formule H-B selon le schéma réactionnel suivant : [0404] [Chem.36] Formule II-A 2 R 'y011 C-0 Formule II-B OH [0405] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fe24. Fe", RIP+, Rh3t Mn24, Co2 ou Col', plus particulièrement parmi le Co(acac)2, le Fe(acac)3, le Mn(acac), ou le Mn(acac)3, [0406] c) une étape d'acylation du composé de Formule II-B en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de Formule II-C selon le schéma réactionnel suivant : [0407] [Chem.37[ Formule II-B Formule Il-C [0408] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, [0409] RU, R2ct R3 sont tels que définis ci-dessus. [0410] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle R4 est un groupement acétate, [0411] comprenant les étapes suivantes : 29 [0412] a) une réaction de cyclopropanation entre un formiate et un réactif de Grignard en présence chlorotriisopropylate de titanc(IV) pour conduire à un dérivé de Formule II-A [0413] [Chem.38] Forrnute H-A 104141 dans laquelle le réactif de Grignard est un composé de structure suivant : 104151 1Chem.391 [0416] X est choisi parmi Cl ou Br, [0417] h) une étape d'oxydation du composé de Formule II-A en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de Formule II-A de 2 atonies d'oxygène pour obtenir le composé de Formule 11-B selon le schéma réactionnel suivant : [0418] [Chem.40] Formule I1A Formule 11-B [0419] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fe24, Fe", Re, RIPA, Mn2-, Co2- ou Col', plus particulièrement parmi le Co(acac)2, le Fe(acac),, le Mn(acac)2 ou 1c Mn(acac)S, [0420] c) une étape d'acylation du composé de Formule 11-B en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de Formule selon le schéma réactionnel suivant : [0421] [Chem.41] o o-o o Formule 11-13 Formule 11-C [0422] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, [0423] FU, R2ct R3 sont tels que définis ci-dessus. [0424] La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle le groupement R4 n'est pas un groupement hydroxyle ou acétate, [0425] comprenant les étapes suivantes : [0426] d) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule Il-C en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de Formule H selon le schéma réactionnel suivant : [0427] [Chem.42] Formule -C Formule I l [0428] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi [0429] - les sels de terres rares, ou le Bit0T03, ou l'In(OTI)3, ou le TiC14, ou le SnC14, ou le couple InC13/TMSC1 [0430] R', R2,12' et R4 sont tels que définis ci-dessus. [0431] Le procédé de la présente invention comprend une étape de substitution nucléophile d) dans laquelle le groupement acétate dans la Formule II-C sert de groupement partant. Le nucléophile est de préférence une nucléophile neutre, notamment un dérivé de triméthylsilane. L'introduction d'un groupement allyle par exemple, s'effectue de préférence avec le réactif « allyltriméthylsilane ». Le nucléophile peut également être sous la forme d'un éther d'énol silylé, notamment un éther d'énol de triméthylsilane. [0432] Les inventeurs ont trouvé que les sels de terres rares, permettent d'effectuer ladite réaction à température ambiante avec un rendement convenable, notamment un rendement supérieur à 50%. En comparaison, l'utilisation de TiC14 ou de SnCtt nécessite des températures plus basses, de préférence inférieure à 0 °C. En effet, les composés 1,2-dioxolane-3,5-disubstitués se dégradent en utilisant lesdits acides de Lewis à température ambiante. De plus une quantité stoechiométrique de ces réactifs est nécessaire. [0433] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle le groupement R4 n'est pas un groupement hydroxyle ou acétate, [0434] comprenant les étapes suivantes : [0435] c) une étape d'acylation du composé de Formule H-B en présence d'anhydride 31 acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de Formule 11-C selon le schéma réactionnel suivant : [0436] [Chem.43] Formule 11-0 Formule IvC [0437] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, [0438] d) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule WC en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de Formule H selon le schéma réactionnel suivant : [0439] [Chem.44] 0-0 Formule EE-C Formule E1: [0440] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi [0441] les sels de terres rares, ou le Bi(OTt)3, ou l'In(OT03, ou le TiCI4, ou le SnC14, ou le couple InClITMSCl, [0442] R', R2, et R4 sont tels que définis ci-dessus. [0443] Dans ce mode de réalisation, l'étape de substitution nucléophile d) est précédée par une étape d'acylation c). Le groupement hydroxyle présent dans la molécule de Formule II-C est acylé à l'aide d'anhydride acétique. [0444] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle le groupement R4 n'est pas un groupement hydroxyle ou acétate, [0445] comprenant les étapes suivantes : [0446] b) une étape d'oxydation du composé de Formule II-A en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de Formule II-A de 2 atomes d'oxygène pour obtenir le composé de Formule 11-B selon le schéma réactionnel suivant : 104471 32 [Chcm.45] Formule H-A Formule 1143 [0448] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fe2'. Fe'', Re, Ru'l. Rh", Mn", Mn'', Co2' ou Co'', plus particulièrement parmi le Co(acac),, le Fe(acac)i, le Mn(acac)2 ou le Mn(acac);, [0449] c) une étape d'acylation du composé de Formule I I-B en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de Formule 11-C selon le schéma réactionnel suivant : [0450] [Chem.46] Formule H-fl Formule 11-C [0451] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, [0452] d) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule II-C en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de Formule H selon le schéma réactionnel suivant : [0453] [Chem.47] -(r°Nr---- 0-0 Formule C Formule H 104541 dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi 104551 les sels de terres rares, ou le Bi(OT1)_, ou l'In(0Tf)3, ou le TiC14, ou le SnCL, ou le couple 1nC1iTMSC1, 104561 R', R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. 104571 Dans ce mode de réalisation, les étapes de substitution nucléophile d) est d'acylation c) sont précédées par une étape d'oxydation b). L'étape d'oxydation selon la présente invention permet de transformer un dérivé de Formule ll-Adont le cycle est constitué 33 exclusivement d'atomes de carbone en dérivé 1,2-dioxolanc-3-ol de Formule II-B comportant 2 atomes d'oxygène dans son cycle. [0458] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle le groupement R4 n'est pas un groupement hydroxyle ou acétate, [0459] comprenant les étapes suivantes : [0460] a) une réaction de cyclopropanation entre un formiate et un réactif Grignard en présence chlorotriisopropylate de titanc(IV) pour conduire à un dérivé de Formule II-A [0461] [Chem.48] Formule 1-A [0462] Dans laquelle le réactif de Grignard est un composé de structure suivant : [0463] [Chem.49] [0464] X est choisi parmi Cl ou Br, [0465] b) une étape d'oxydation du composé de Formule II-A en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de Formule II-A de 2 atomes d'oxygène pour obtenir le composé de Formule H-B selon le schéma réactionnel suivant : [0466] [Chem.50] R F". 0-0 Formule II-A Formule E143 [0467] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fei, Fe3+, Ru2-, Ru3+, Rh3+, Mn2, Mn3+, Co2. ou Co3+, plus particulièrement parmi le Co(acac),, le Fe(acac)3, le Mn(acac), ou le Mn(acac)3, [0468] c) une étape d'acylation du composé de Formule en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de Formule II-C selon le schéma réactionnel suivant : [0469] 34 [Chem.51] Formule Il-B Formule H-C [0470] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, [0471] d) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de Formule H selon le schéma réactionnel suivant : [0472] [Chem.52] Formule H-C Formule 11 104731 dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi 104741 les sels de terres rares, ou le Bi(OT03, ou l'In(OT03, ou le TiCl4, ou le SnC14, ou le couple InClITMSC1, 104751 R', R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. 104761 Dans ce mode de réalisation, l'étape d'oxydation h) est précédée par une étape de cy- clopropanation a). 104771 Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, dans laquelle le groupement R4 n'est pas un groupement hydroxyle ou acétate, [0478] comprenant les étapes suivantes : [0479] d) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule II-C en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de Formule H selon le schéma réactionnel suivant : [0480] [Chcm.53] r Formule II-C ForrruIe Il [0481] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi [0482] les sels de terres rares, ou le Bi(OT03, ou l'In(OT1)3, ou le TiCI4, ou le SnC14, ou le couple InC13/TMSC1, [0483] optionnellement précédée d'une étape d'acylation c) du composé de Formule II-B en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de Formule II-C selon le schéma réactionnel suivant : [0484] [Chcm.54] (73H Formule II-B mue II-C [0485] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, [0486] optionnellement précédée d'une étape d'oxydation b) du composé de Formule II-A en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de Formule II-A de 2 atomes d'oxygène pour obtenir le composé de Formule II-B selon le schéma réactionnel suivant : [0487] [Chem.55] [0488] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fe2+, Fe3+, Ru2+, Ru3+, Rh'", Mn2, Mn'+, Con ou Co3+, plus particulièrement parmi le Co(acac),, le Fe(acac)3, le Mn(acac), ou le Mn(acac)3, [0489] optionnellement précédée d'une réaction de cyclopropanation entre un formiate et un réactif Grignard en présence chlorotriisopropylate de titane(IV) pour conduire à un 0-0 K Forrnde Formule II-B OF' 36 dérivé de Formule II-A [0490] [Chem.56] o Formule H-A [0491] dans laquelle le réactif de Grignard est un composé de structure suivant : [0492] [Chem.57] [0493] X est choisi parmi Cl ou Br, [0494] Ri, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. [0495] La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de Formule I ou II tel que défini ci-dessus, dans laquelle le groupement R4 n'est pas un groupement hydroxyle ou acétate, [0496] comprenant l'étape suivante : [0497] d) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule I-C ou II-C en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de Formule I ou II selon le schéma réactionnel suivant : [0498] [Chem.58] Formule lt ou H-C Formuleloull 104991 dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi 105001 - les sels de terres rares, ou le Bi(OTf)3, l'In(0Tf)3, ou le couple InCIITMSCI, 105011 R', R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. 105021 Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule I ou II tel que défini ci-dessus, dans laquelle le groupement R4 n'est pas un groupement hydroxyle ou acétate, [0503] comprenant les étapes suivantes : [0504] c) une étape d'acylation du composé de Formule I-B ou II-B en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de Formule I-C ou II-C selon le schéma réactionnel suivant : 37 [0505] [Chem.59] F 1-Bout Formule 1-C ou 11-C [0506] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, [0507] d) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule I-C ou WC en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de Formule I ou II selon le schéma réactionnel suivant : [0508] [Chem.60] 0-n Formule l-C ou U-C Formule I ou Il [0509] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi [0510] les sels de terres rares, ou le Bit0T03, l'In(OT03, ou le couple InC13/TMSC1, [0511] R', R2, 12.' et R4 sont tels que définis ci-dessus. [0512] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation (l'un nouveau composé (le Formule I ou II tel que défini ci-dessus, dans laquelle le groupement R4 n'est pas un groupement hydroxyle ou acétate, [0513] comprenant les étapes suivantes : [0514] b) une étape d'oxydation du composé de Formule I-A ou II-A en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de Formule I-A ou II-A de 2 atomes d'oxygène pour obtenir le composé de Formule B selon le schéma réactionnel suivant : [0515] [Chem.61] Formule 1.-A ou H-A Formule B ou 11-B [0516] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fe2+, Fe3+, Ru2-, Ru3+, Rh3+, Mn2+, Mn3+, Co2. ou Co3+, plus particulièrement, parmi le Co(acac),, le Fe(acac)3, le Mn(acac), ou le Mn(acac)3, 38 [0517] c) une étape d'acylation du composé de Formule 1-B ou II-B en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de Formule T-C ou 11-C selon le schéma réactionnel suivant : [0518] [Chem.62] Formule i-8 ou Il-B Formule !--C ou [0519] clans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, [0520] cl) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule I-C ou II-C en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de Formule I ou II selon le schéma réactionnel suivant : [0521] [Chem.63] Formule Il-C Formule t ou H [0522] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi [0523] les sels de terres rares, ou le Bi(OT1)3, l'In(OTI)3, ou le couple InC13/TMSC1, [0524] RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. [0525] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule I ou II tel que défini ci-dessus, clans laquelle le groupement R4 n'est pas un groupement hydroxyle ou acétate, [0526] comprenant les étapes suivantes : [0527] a) une réaction de cyclopropanation entre un formiate et un réactif Grignard en présence chlorotriisopropylate de titane(IV) pour conduire à un dérivé de Formule I-A ou II-A [0528] [Chem.64] R2 *A/ Formule I-A [0529] Dans laquelle le Grignard est un composé de structure suivante : [0530] 39 [Chcm.65] 105311 X est choisi parmi Cl ou Br, 105321 b) une étape d'oxydation du composé de Formule1-A ou 11-A en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de Formule 1-A ou 11-A de 2 atomes d'oxygène pour obtenir le composé de Formule 1-B ou 11-B selon le schéma réactionnel suivant : [0533] [Chcm.66] p 0- Formule la ou II-B Formule i-A ou II-A [0534] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fe", Fe", Re-, Ru", RW4, Mn3+, Co" ou Co", plus particulièrement parmi le Co(acac),, le Fe(acac)" le Mn(acac)2 ou le Mn(acac)', [0535] c) une étape d'acylation du composé de Formule I-B ou II-B en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de Formule I-C ou II-C selon le schéma réactionnel suivant : [0536] [Chcm.67] -7; Formule ou Formule I-C ou 11-C [0537] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, [0538] d) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule I-C ou II-C en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de Formule I ou II selon le schéma réactionnel suivant : [0539] [Chem.68] 0-0 Formule I-C ou Formule ou. II 105401 dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi 105411 les sels de terres rares, ou le Bi(OTI)_, l'In(OTI)3, ou le couple InCIITMSCI, [0542] RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. [0543] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un nouveau composé de Formule I ou II tel que défini ci-dessus, dans laquelle le groupement R4 n'est pas un groupement hydroxyle ou acétate, [0544] comprenant l'étape suivante : [0545] d) une étape de substitution nucléophilc sur le composé de Formule I-C ou II-C en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de Formule I ou II selon le schéma réactionnel suivant : [0546] [Chem.69] Formule 1-C ou U-C Formde l ou [0547] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi [0548] les sels de terres rares, ou le Bi(OTf)3, l'In(OT03, ou le couple InClITMSC1, [0549] optionnellement précédée d'une étape d'acylation c) du composé de Formule I-B ou II-B en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de Formule I-C ou II-C selon le schéma réactionnel suivant : [0550] [Chem.70] Formule I-B ou li-B Formule 1-C ou 11-C [0551] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, [0552] optionnellement précédée d'une étape d'oxydation 1)) du composé de Formule 1-A ou 11-A en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de Formule I-A ou II-A de 2 atomes d'oxygène pour obtenir le composé de Formule B selon le schéma réactionnel suivant : [0553] [Chem.71] 0-0 Formule -.ek ou For-rade l ou 4l-B. 41 [0554] dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fe24, Fe3, Ru3i-, Rh3t Mnii-, Co2- ou Co3+, plus particulièrement parmi le Co(acac)2, le Fe(acac)3, le Mn(acac), ou le Mn(acac)3, [0555] optionnellement précédée d'une réaction de cyclopropanation entre un formiate et un réactif Grignard en présence chlorotriisopropylatc de titane(IV) pour conduire à un dérivé de Formule I-A ou II-A [0556] [Chem.72] OH Formule ou H-A [0557] dans laquelle le Grignard est un composé de structure suivante : [0558] [Chem.73] [0559] X est choisi parmi Cl ou Br, [0560] R', R2,12' et R4 sont tels que définis ci-dessus. [0561] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape de cyclopropanation a) est effectuée à une température comprise de 0 °C à 40 °C, notamment de 15 °C à 25 °C, notamment de 20 °C. [0562] L'addition du réactif Grignard s'effectue de préférence à basse température, notamment comprise de -20 à 10 °C, de préférence de -5 à 5 °C, notamment à 0°C. [0563] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape d'oxydation b) du composé de Formule I-A ou II-A est effectuée à une température comprise de 0 °C et 40 °C, notamment de 10 à 30 °C, de préférence d'environ 20 °C. [0564] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape d'acylation c) du composé de Formule I-B ou II-B est effectuée à une température comprise de -10 °C et 40 °C, notamment de -10 °C à 20 °C, notamment de -5 °C à 10 °C, notamment de -5 °C à 5 °C de préférence d'environ 0 °C. [0565] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape de substitution nucléophile d) sur le composé de Formule II-C est effectuée à une température comprise de -40 °C à 25 °C, notamment de -10 °C à 10 °C, notamment de 0 °C. [0566] Dans ce mode de réalisation particulier, le sel métallique est choisi parmi le TiC14, ou le SnC14. 42 [0567] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape de substitution nucléophile d) sur le composé de Formule I-C ou II-C est effectuée à une température comprise de 10 °C et 40 °C, notamment de 15 à 30 °C, notamment de 20 à 25 °C, de préférence d'environ 20 °C. [0568] Dans ce mode de réalisation particulier, le sel métallique est choisi parmi les sels de terres rares, [0569] le Bi(OTf)3, l'In(0Tf)3, ou le couple InC13/TMSC1. Ces sels métalliques permettent l'utilisation d'une température plus élevée que dans le cas de l'utilisation de TiC14, ou de SnC14. [0570] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape de cyclopropanation a) est effectuée dans un solvant organique éthéré, en particulier le tétrahydrofurane ou l'éther diéthylique. [0571] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape d'oxydation h) du composé de Formule I-A ou II-A est effectuée dans un solvant organique, en particulier l'éthanol, r acetonitrile ou le tétrahydrofurane, de préférence le tétrahydrofuranc. [0572] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans laquelle l'étape d'acylation h) du composé de Formule I-B ou II-B est effectuée de préférence sans solvant, l'anhydride acétique prenant avantageusement place de réactif et de solvant. [0573] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape de substitution nucléophile d) sur le composé de Formule IC ou II-C est effectuée dans un solvant halogéné, en particulier le dichlorométhane. [0574] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé clans l'étape d'acylation c) du composé de Formule I-B ou II-B est choisi parmi le Sc(OTII,Y(OTt),, Yb(OT03, Ln(OT03. [0575] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé clans l'étape de substitution nucléophile d) sur le composé de Formule I-C ou II-C est un sel de terre rare, en particulier le Sc(OTI) 1. Y(Orre rYb(OTO' ou le La(OTO'. [0576] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé clans l'étape de substitution nu- cléophile d) sur le composé de Formule I-C ou II-C est le couple InC13/TMSC1. [0577] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé clans l'étape d'oxydation b) du 43 composé de Formule I-A ou II-A est en quantités catalytiques, en particulier de 0,1 à 10% molaire, notamment de 0,1 à 2% molaire plus particulièrement de 0,5 à 1% molaire, par rapport au composé de Formule I-A ou II-À. [0578] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape d'acylation c) du composé de Formule I-B ou II-B est en quantités catalytiques, en particulier de 1 à 20% molaire, notamment de 5 à 15% molaire, plus particulièrement de 10% molaire, par rapport au composé de Formule I-B ou II-B. [0579] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape de substitution nucléophile d) sur le composé de Formule I-C ou II-C est en quantités catalytiques, en particulier de 0.5 à 20% molaire, notamment de 0,5 à 10% molaire, notamment de 2 à 7% molaire, plus particulièrement de 5% molaire, par rapport au composé de Formule I-C ou II-C. [0580] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape de suhstitution nucléophile d) sur le composé de Formule I-C ou II-C comprend une étape de purification du composé de Formule I ou II permettant de séparer les stéréoisomères cis et trans, ladite étape de purification étant préférentiellement effectuée par chromatographie sur gel de silice. [0581] L'étape de suhstitution nucléophile c) de la présente invention conduit, dans le plupart des cas, à un mélange de diastéréoisomères cis et trans. Un des deux isomères peut toutefois être majoritaire dans le brut réactionnel ou après une purification initiale. Une étape supplémentaire de purification permet éventuellement de séparer lesdits diastéréoisomères cis et trans, notamment par cristallisation ou chromatographie. [0582] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape de substitution nucléophile d) sur le composé de Formule I-C ou II-C comprend une étape de purification chirale permettant de séparer les énantiomères du composé de Formule I ou H, ladite étape de purification étant préférentiellement effectuée par chromatographie sur phase chirale. [0583] L'étape de purification chirale est de préférence effectuée sur des composés ayant déjà subi une étape de purification permettant de séparer les diastéréoisomères. La séparation des énantiomères est alors effectuée sur des composés ayant un excès diastéréomérique tel que défini ci-dessus [0584] La présente Invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, [0585] un composé de Formule I tel que défini ci-dessus, un excipient pharmaceutique acceptable, un actif antipaludique choisi parmi l'artémisinine, la quinoléine ou la 44 chloroquinc. [0586] Au sens de la présente invention, il est entendu par « pharmaceuaiguemena ac- ceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est de pureté et de qualité suffisante pour une utilisation vétérinaire ou humaine. [0587] Les « excipients phartnaceutiquetnent acceptables » s'entendent de substances non toxiques, biologiquement tolérables et biologiquemcnt aptes à être administrées à un sujet, tel qu'une substance inerte, ajoutée à une composition pharmacologique ou utilisée comme véhicule, support ou diluant pour faciliter l'administration d'un agent et qui est compatible avec celui-ci. [0588] Les Inventeurs ont trouvé que les composés 1,2-dioxolanc-3,5-disubstitués de la présente invention en association avec d'autres principes actifs comme r Artemisininc, la quinoléine ou la chloroquininc, apportent un effet synergique et un moyen de lutte contre la résistance aux traitements antipaludique, aussi bien en prévention qu'en traitement thérapeutique. [0589] La présente Invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, [0590] - un composé pour de Formule i tel que défini ci-dessus, un excipient pharmaceutique acceptable. Un autre actif antileishmanien, plus particulièrement l'amphotéricine B. [0591] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un com- position pharmaceutique comprenant, [0592] - un composé de Formule I d'une de quelconque des revendication 1 à 2 un excipient pharmaceutique acceptable, et un actif antipaludique choisi parmi l'artémisinine, la quinoléine ou la chloroquine, ou [0593] un autre actif antileishmanien, plus particulièrement l'amphotéricine B. [0594] Les inventeurs ont trouvé que les composés 1,2-dioxolane-3,5-disubstitués de la présente invention en association avec d'autres principes actifs comme l'amphotéricine B, apportent un effet synergique et un moyen de lutte contre la résistance aux traitements de la leishmaniose, aussi bien en prévention qu'en traitement thérapeutique. [0595] Les composés de la présente invention peuvent être administré par voie orale, de préférence sous forme de comprimé ou de gélules pour le traitement et la prévention des maladies liées à une infection par un protozoaire, plus particulièrement le paludisme ou la leishmaniose. [0596] La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, un nouveau composé de Formule H tel que défini ci-dessus, en combinaison avec un excipient pharmaceutique acceptable. [0597] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une com- position pharmaceutique comprenant, un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, en combinaison avec un excipient pharmaceutique acceptable, ledit composé de Formule II étant notamment présent à raison de 40 mg à 200 mg par dose unitaire. [0598] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une com- position pharmaceutique comprenant, [0599] - un nouveau composé de Formule II tel que défini ci-dessus, un excipient pharmaceutique acceptable, un actif antipaludiquc choisi parmi rartérnisinine, la quinoléine ou la chloroquinc. [0600] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une com- position pharmaceutique comprenant, [0601] - un nouveau composé pour de Formule II tel que défini ci-dessus, un excipient pharmaceutique acceptable. Un autre actif antileishmanien, plus particulièrement ramphotéricine B. [0602] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une com- position pharmaceutique comprenant, [0603] - un composé de Formule II d'une de quelconque des revendications 3 et 4 un excipient pharmaceutique acceptable, et optionnellement un actif antipaludique choisi parmi r artémisinine, la quinoléine ou la chloroquine, ou [0604] optionnellement un autre actif antileishmanien, plus particulièrement r amphotéricine B. [0605] La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, un nouveau composé de Formule H tel que défini ci-dessus, ledit composé étant présent à raison de 1 mg/kg à 20 mg/kg. [0606] La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, un nouveau composé de Formule H tel que défini ci-dessus, ledit composé étant présent à raison de 40 mg à 200 mg, notamment de 50 mg à 150 mg par dose unitaire. [0607] La présente invention concerne un composé de Formule I tel que défini ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention des maladies liées à une infection par un protozoaire, plus particulièrement le paludisme ou la leishmaniose, ledit composé étant sous une forme galénique, à raison de 1 mg/kg à 20 mg/kg. [0608] La présente invention concerne un composé de Formule I tel que défini ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention des maladies liées à une infection par un protozoaire, plus particulièrement le paludisme ou la leishmaniose, 46 ledit composé étant présent à raison de 40 mg à 200 mg, notamment de 50 mg à 150 mg par dose unitaire. [0609] La présente invention concerne aussi l'utilisation de la mycangimycine de Formule B dans le traitement ou la prévention de la leishmaniose, en particulier du au parasite L. donovani. La mycangimycine est un composé 1,2-dioxolanc-3,5-disubsituté spécifique dans lequel le cycle 1,2-dioxolane est substitué sur les positions 3 et 5 par un groupement acide éthanoïque et une chainc polyénique. La chainc polyénique est constituée de 20 atonies de Carbon comportant 7 double liassions. Le deux substituants sont au cycle 1,2-dioxolane avec une configuration relative cis et une stéréochimie absolue 3S, 5S. [0610] [Chem.74] [0611] Formule B [0612] La mycangimycine est connue dans l'état de l'art pour son activité antipaludique. Les Inventeurs ont trouvé que le composé présente également une activité contre les parasites protozoaires de genre Leishmania, en particulier le parasite du genre L. donovani. [0613] La mycangimycine peut être obtenue par voie biochimique, en particulier à partir de Streptomyces sp. comme décrit dans une publication de Clardy et al (org. Lctt., 2009, 11(3), p.633-636). [0614] La présente Invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, [0615] - La mycangimycine, un excipient pharmaceutique acceptable, un autre actif antileishmanien, plus particulièrement l'amphotéricinc B. [0616] La présente invention concerne la mycangimycine, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention de la leishmaniose, ledit composé étant sous une forme galénique, à raison de 1 mg/kg à 20 mg/kg. [0617] La présente invention concerne également la mycangimycine, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention de la leishmaniose, ledit composé étant présent à raison de 40 mg à 200 mg, notamment de 50 mg à 150 mg par dose unitaire. Exemples [0618] Exemple 1 : Procédure générale de la synthèse des composés cyclopropanol [0619] Example lA : Procédure générale de la réaction de Kulinkovich [0620] A un ballon rond contenant un barreau magnétique and du THF (1.5 mL/mmol), 1 47 cquiv. d'ester (ethyl formate d'éthyl ou acétate d'éthyle) et 1.1 équivalents. de chlorotriisopropoxytitanium sont additionnés. Le mélange réactionnel est refroidi 5 min à 0 °C pendant 5 min, puis le réactif de Grignard est ajouté lentement (2-2.5 cg.) à 0 °C en utilisant un pousse seringue sur 3 h. Après addition, le milieu réactionnel est laissé agiter à température ambiante et est agité toute la nuit, soit environ 16h, à cette température. Le milieu réactionnel est ensuite versé dans un large volume de HCI 10% à 0 °Cet agité 15 min. Le milieu réactionnel est filtré sur un pad de Célitc, puis ce dernier est lavé à Et,O. La phase aqueuse a été par la suite extraite 3 fois à l'Et20 et les phases organiques combinées sont lavés avec de la saumure et séché sur MgSO4. La solution est concentrée sous vide avec un évaporateur rotatif et le résidu est purifié par colonne chromatographique flash sur gel de silice. [0621] Example 1B : Procédure générale de la réaction de Kulinkovich modifiée utilisant ZrCp 2 Cl 2 [0622] A une suspension de Cp2ZrCl2 dans le toluène (1.25 cg., 0.1 mmol/mL) est ajouté du réactif de grignard (2.5 cg.) sur une période de 10-15 minutes. Après 3 h à 0-5 °C, la suspension a été traité avec du formate d'éthyle (1 eq.). Le milieu réactionnel est réchauffé à température ambiante pendant 2 h, puis hydrolysé avec un mélange 5 :1 d'éther et d'eau. Le milieu réactionnel a été filtré sur un pad de Célite qui a été ensuite lavé avec de l'éther diéthylique. La solution aqueuse est extraite 3 fois à l'éther et les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure et séchées sur MgSO4. La solution est concentrée sous vide avec un évaporateur rotatif et le résidu est purifié par colonne chromatographique flash sur gel de silice. [0623] Exemple 1C : Procédure Générale de la cyclisation réductrice d'aldéhydes a-p- insaturés avec CrC1 2 [0624] Du DMF sec (1.5 mL/mmol) est ajouté sur du CrCl, fraichement séché (4 eq.) situé dans un ballon rond. Après une solvatation exothermique de CrCl, dans le DMF, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et l'aldéhyde a-I3 insaturé (1 eq.) dans le DMF (0.5 mL/mmol) est additionné goutte à goutte suivi par de l'eau (2 eq.). Le milieu réactionnel est ensuite agité 3h à température ambiante et est suivi par by CCM ou RMN 'H sur un aliquote. Une fois le produit de départ consommé, le milieu réactionnel est hydrolysé par de l'eau. La phase aqueuse est extraite cinq fois avec un mélange 50 :50 Et20-Ether de Pétrole. Les phases organiques rassemblées ont été lavées avec de la saumure et séchées sur MgSO4. La solution est concentrée sous vide avec un évaporateur rotatif et le résidu est purifié par colonne chromatographique flash sur gel de silice. [0625] Exemple 2 : Synthèse de 2-hexylcyclopropanol [0626] 48 [Chem.75] e" [0627] Préparé à partir (le bromure d'octylmagnesium en suivant la procédure générale de l'exemple lA : 18.4 g, 130 mmol, 56% huile incolore. Purifié par distillation (80-85°C sous 0.5 mmHg). [0628] RMN 'H (300 MHz, CDC13) à 3.17 (dt, J= 6.4, 2.5 Hz, 1H), 2.21-2.01 (brs, 1H, OH), 1.46-1.22 (m, 8H), 1.20 (m, 1H), 1.06 (dg, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 0.93-0.85 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.66 (ddd, J = 9.0, 5.3, 2.8 Hz, 1H), 0.29 (q, J = 6.0 Hz, 1H). [0629] Exemple 3 : Synthèse de 2-cyclohexylcyclopropanol [0630] [Chem.761 106311 Préparé à partir de bromure de 2-cyclohexetylmagnesium en suivant la procédure générale de l'exemple lA : 571.7 mg, 2.51 mmol, 36%, huile incolore ; ou la procédure générale de l'exemple 1B : 1.15 g, 8.21 mmol 40%. 106321 RMN 'H (300 MHz, CDC13) à 3.20 (dt, J = 6.4, 2.5 Hz, 1H), 2.72 (brs, 1H, OH), 1.80 (m, 1H), 1.74-1.52 (m, 4H), 1.21-1.13 (m, 4H), 0.99 (m, 1H), 0.73 (dddd, J = 9.7, 9.0, 6.2, 2.4 Hz, 1H), 0.60 (ddd, J = 9.7, 5.4, 2.8 Hz, 1H), 0.52 (m, 1H), 0.31 (q, J = 6.2 Hz, 1H). 106331 Exemple 4 : Synthèse de 2-benzylcyclopropanol 106341 1Chem.771 'OH. [0635] Préparé à partir de bromure de 3-phenylpropylmagnesium en suivant la procédure générale de l'exemple lA : 578 mg, 3.91 mmol, 56%, huile incolore. [0636] RMN 'H (300 MHz, CDC13) S 7.38-7.20 (ni, 5H), 3.35 (ddd, J = 6.3, 5.3, 2.7 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 7.2, 4.1 Hz, 2H), 2.33 (hrs, 1H, 011), 1.36-1.20 (m, 1H), 0.83 (ddd, J = 9.9, 5.8, 3.0, 1H), 0.52 (g, J = 6.1 Hz, 1 H). [0637] Exemple 5 : Synthèse de 2-isopropylcyclopropanol [0638] [Chem.78] [0639] Préparé à partir de bromure d' isopentylmagnesium en suivant la procédure générale de l'exemple lA : 1.28g, 18.80 mmol, 23%, huile incolore. 49 [0640] RMN 'H (300 MHz. CDC13) b 3.23 (dt, J= 6.0, 2.6 Hz, 1H), 2.02 (brs, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.95-0.82 (m, 1H),0.89 (s, 3H), 0.79-0.69 (ni, 1H), 0.64 (ddd, J = 9.9, 5.5, 2.8 Hz, 1H), 0.34 (q, J = 5.5 Hz, 1H). [0641] Exemple 6 : Synthèse de 2-(tert-butyl)cyclopropanol [0642] [Chem.79] 106431 Préparé à partir de 2-terthutylacroleine en suivant la procédure générale de l'exemple 1C : 1.01 g, 8.89 mmol, 85% huile incolore. 106441 RMN 'H (300 MHz, CDC13) à 3.35 (ddd, J = 6.8, 2.9, 2.9 Hz, 1H), 1.82 (brs, OH), 0.87 (ddd, J = 10.5, 6.8, 2.9 Hz, 1H), 0.82 (s, 9H), 0.48 (ddd, J = 6.8, 6.8, 5.8 Hz, 1H), 0.59 (ddd, J = 10.5, 5.8, 2.9 Hz, 1H). 106451 Exemple 7 : Synthèse de 2-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)cyclopropanol 106461 1Chem.801 [0647] Préparé à partir de 2-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)acrylaldehyde en suivant la procédure générale de l'exemple 1C: 324 mg, 0.99 mmol, 32%, huile incolore. [0648] RMN 'H (300 MHz, CDC13) b 7.77 - 7.64 (m, 4H), 7.48 - 7.34 (m.. 6H), 3.69 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.38 (dd, J= 11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.24 (dt, J = 6.5, 2.8 Hz, 1H), 1.83 (brs, 1H, OH), 1.24 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.71 (ddd, J= 9.2, 5.7, 3.1 Hz, 1H), 0.44 (q, J = 6.1 Hz, 1H). [0649] Exemple 8 : Synthèse de 2-(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)cyclopropanol [0650] [Chem.81] 1131)PSO'' 106511 Préparé à partir de bromure de 4-((tert-butyldiphenylsilyloxy)butylmagnesium en suivant la procédure générale de l'exemple 1A: 850 mg, 2.5 mmol, 50% huile incolore. [0652] RMN 'H (300 MHz, CDC13) b 7.82-7.73 (m, 4H), 7.52-7.41 (m, 6H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27-3.08 (m, 1H), 1.80 (lis, 1H, OH), 1.52 (td, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.34 (td, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 1.08 (s, 9H), 1.03 (ni, 1H), 0.68 (ddd, J = 9.8, 5.6, 2.9 Hz, 1H), 0.30 (q, J = 6.2 Hz, 1H). [0653] Exemple 9 : Procédure générale de la synthèse des composés 1,2-dioxolan-3-ols [0654] A une solution de cyclopropanol (1 equiv.) dans le THF ou l'éthanol (1 inLhninol), est ajouté Mn(acac); (0.5 mol%) ou Co(acac)2 (1 mol%) à température ambiante. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante sous atmosphère d'oxygène ou le cas échéant d'air. Après disparition du produit du produit de départ, visualisé par CCM, du pentane est additionné précipitant les sels de Cobalt ou de Manganèse. La solution est alors filtrée sur un bloc de silice et est lavée avec de l'éther. Le solvant est évacué en utilisant un évaporateur rotatif. La pureté est généralement très satisfaisante pour une utilisation ultérieure. [0655] Exemple 10 : Synthèse de 5-hexy1-1,2-dioxolan-3-ol [0656] [Chem.82] -OH [0657] Préparé à partir de 2-hexylcyclopropanol et Mn(acac)3 dans le THF en suivant la procédure générale de l'exemple 9 : 9.20 g, 52.80 mmol. 94%, huile légèrement jaune. [0658] RMN 'H (300 MHz, CDC13, mélange 1:1 de diastereoisomères) b 5.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.41 (tt, J = 7.0, 6.0 Hz, 0.51-1 cis), 4.19 (quint, J = 7.1 I-Iz 0.51-1 trans), 3.14 (lus, 1H, OH), 2.92 (ddd, J = 12.9, 7.4, 6.0 Hz, 0.51-1 cis), 2.70 (dd, J = 12.8, 6.9, 0.8 Hz, 0.5H trans), 2.41 (dt, J = 12.8, 5.5 Hz, 0.51-1 trans), 2.12 (ddd, J = 12.5, 8.3, 1.6 Hz, 1H cis), 1.78-1.48 (m, 1.51-1), 1.48-0.96 (m, 8.5H), 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 3H). [0659] Exemple 11 : Synthèse de 5-cyclohexy1-1,2-dioxolan-3-ol [0660] 1Chcm.831 0 [0661] Préparé à partir de 2-cyclohexylcyclopropanol et Mn(acac)., dans le THF en suivant la procédure générale de l'exemple 9 : 915 mg, 5.35 mmol, 100%, huile légèrement jaune [0662] RMN 'H (300 MHz, CDC13, mélange 1:1 de diastéréoisomères) ï') 5.64 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 6.9Hz, 0.7H trans), 4.00 (hrs, 1H, OH), 3.88 (q, J = 7.9 Hz, 0.3H cis), 2.80 (ddd, J= 13.1, 7.5, 6.0 Hz, 0.3H, cis), 2.58 (dd, J= 12.8, 6.8 Hz, 0.7H, traits ), 2.45 (dt, J = 12.8, 5.5 Hz, 0.7H, trans), 2.18 (ddd, J = 13.1, 8.2, 1.5 Hz, 0.3H, cis); 1.85 (brt, J = 13.6 Hz, 1H); 1.77 - 1.48 (m, 4H); 1.47 - 1.31 (m, 0.51-1); 1.30 - 0.54 (m, 5.5H). [0663] Exemple 12 : Synthèse de 5-benzyl-1,2-dioxolan-3-ol [0664] [Chem.84] [0665] Préparé à partir de 2-benzylcyclopropanol et Mn(acac)3 dans le THF en suivant la procédure générale de l'exemple 9 : 748 mg, 4.15 mmol, 34%, huile légèrement jaune purifié par chromatographie flash sur gel de silice (DCM : Et20, 9.6:0.4 à 8.5:1.5). 51 [0666] RMN 'H (300 MHz, CDC13, mélange 1:1 de diastéréoisomères) h 7.43 - 7.33 (ni, 2H), 7.33 - 7.24 (ni, 3H), 5.73 (d, J = 5.1 Hz, 0.5H), 5.66 (d, J = 5.4 Hz, 0.5H), 4.69 (quint, J = 6.3 Hz, 0.5H), 4.49 (tt, J = 7.4, 6.3 Hz, 0.5H); 3.16 (hrs, 1H, OH), 3.08 (dt, J = 14.1, 6.1 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 0.5H); 2.89 (ddd, J = 13.1, 7.6, 6.1 Hz, 0.5H), 2.75 (dd, J = 13.8, 6.2 Hz, 0.5H), 2.68 (dd, J = 13.0, 6.8 Hz, 0.5H), 2.58 (dt, J = 13.1, 5.6 Hz, 0.5H), 2.30 (ddd, J = 13.1, 7.8, 1.0 Hz, 0.5H). [0667] Exemple 13 : Synthèse de 5-isopropyl-1,2-dioxolan-3-ol [0668] [Chem.85] [0669] Préparé à partir de 2-isopropylcyclopropanol et Mn(acac)3 dans le THF en suivant la procédure générale de l'exemple 9 : 462 mg, 3.50 mmol, 70%, huile légèrement jaune. [0670] RMN 'H (300 MHz, CDC13, mélange 1:1 de diastéréoisomères) h 5.55 (dd, J = 6.0, 1.7 Hz, 0.5H), 5.52 (d, J = 4.9 Hz, 0.5H) , 5.04 (hrs, 1H), 4.00 (q, J = 7.0, 0.5H), 3.68 (q, J = 8.0 Hz, 0.5H), 2.51-2.31 (m, 1H), 2.19-1.99 (m, 1H), 1.77 (oct, J = 6.9 Hz, 0.5H) 1.55 (oct, J= 6.9 Hz, 0.5H), 0.88 (d, J = 6.7Hz, 1.5H), 0.87 (d, J= 6.7Hz, 1.5H), 0.71 (d, J = 6.8, 1.5H), 0.64 (d, J = 6.8, 1.5H). [0671] Exemple 14 : Synthèse de 5-(tert-buty1)-1,2-dioxolan-3-ol [0672] [Chem.86] [0673] Préparé à partir de 2-isopropylcyclopropanol et Mn(acac)3 dans le THF en suivant la procédure générale de l'exemple 9 : 545 mg, 3.72 mmol, 85%, huile légèrement jaune. [0674] RMN 'H (300 MHz, CDC13, mélange 1:1 de diastéréoisomères) ch 5.65 (dd, J = 6.4, 1.3 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.5 Hz, 0.5H trans), 3.96 (t, J = 8.7 Hz, 0.51-1 cis), 3.20 (hrs, 1H, 011), 2.71 (ddd, J = 13.2, 8.0, 6.0 Hz, 0.51-1 cis), 2.57-2.47 (m, 1H trans), 2.30 (ddd, J = 13.2, 8.7, 1.3 Hz, 0.5H cis), 1.01 (s, 4.5H), 0.94 (s, 4.5H). [0675] Exemple 15 : Synthèse de 5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl )-1,2-dioxolan-3-ol [0676] [Chem.87[ 0-0 106771 Préparé à partir de 2-(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)cyclopropanol et Mn(acac)3 dans le THF en suivant la procédure générale de l'exemple 9 : 151.9 mg, 0.42 mmol 53%, huile incolore purifiée par chromatographie flash sur gel de silice 52 (DCM:Et20, de 9:1 à 7:3). [0678] RMN 'H (300 MHz, CDC13, mélange 1:1 de diastéréoisomères) h 7.79-7.63 (ni, 4H), 7.54-7.33 (m, 6H), 5.67-5.49 (m, 1H), 5.10 (hrs, 0.6 H), 4.58 (quint, J = 5.8 Hz, 0.4H), 4.46 (hrd, J = 9.5 Hz, 0.6H), 3.88 (hrd, J = 11.9 Hz, 0.6H), 3.76 (dd, J = 10.6, 6.3 Hz, 0.4H), 3.60 (dd, J = 11.9, 1.7 Hz, 0.6H), 3.57 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz), 2.90 (ddd, J = 12.7, 10.3, 5.1 Hz, 0.6H), 2.73-2.53 (1.4H), 1.11 (s, 5.4 H), 1.08 (s, 3.6H). [0679] Exemple 16 : Synthèse de 5-(2-((tert-buytldiphenylsilyl)oxy)ethyl )-1,2-dioxolan-3-ol [0680] [Chem.88] 0 -0 Tla ?F SO. [0681] Préparé à partir de 2-isopropylcyclopropanol et Mn(acac)3 dans le THF en suivant la procédure générale de l'exemple 9 : 545 mg, 3.72 mmol, 85%, huile légèrement jaune. [0682] RMN 'H (300 MHz, CDC13, mélange 1:1 de diastéréoisomères) ch 7.72-7.63 (ni, 4H), 7.49-733 (m, 6H), 5.66 (d, J = 5.8Hz, 1H), 4.75 (ddd, J = 12.4, 7.4, 5.1 Hz, 0.55H), 4.42 (m, 0.45H), 3.88 - 3.65 (m, 2H), 3.33 (hrs, OH), 3.16 (hrs, OH), 2.94 (ddd, J = 13.1, 7.8, 5.8 Hz, 0.45H), 2.76 (dd, J = 12.9, 7.2 Hz, 0.55H), 2.51 (dt, J = 13.1, 5.1 Hz, 0.55H), 2.27 (hr dd, J = 13.7, 8.4 Hz, 0.45H), 2.09 - 1.86 (ni, 1.51-1); 1.80-1.60 (m, 0.511); 1.09 - 1.08 (m, 9H). [0683] Exemple 17 : Procédure générale de la synthèse des composés acétates de 1,2-dioxolan-3-y1 [0684] A une solution de 1,2-dioxolanol (1 equiv.) dans l'anhydride acétique (2 mL/mmol) à 0 °C est ajouté 10 mol% de tritlate de terre rare (tel que Yh(OTt)3, Sc(OT1)3, ou La(0T1)3 par exemple). Le milieu réactionnel est suivi par CCM jusqu'à disparition complète du produit de départ (généralement lh environ). Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé par une solution saturée de NaHCO à 0 °C et le milieu réactionnel est agité à cette température pendant 30 min. La phase aqueuse est extraite avec de l'éther trois fois et les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure et séchées sur MgSO4. La solution est concentrée sous vide avec un évaporateur rotatif et le résidu est utilisé tel quel pour la prochaine réaction si sa pureté est satisfaisante ou purifié par colonne chromatographique flash sur gel de silice le cas échéant. [0685] Exemple 18 : Synthèse de 5-hexy1-1,2-dioxolan-3-y1 acétate [0686] [Chem.89] 106871 Préparé à partir de 5-hexy1-1,2-dioxolan-3-ol avec 10 mol% de Yb(OTf)3 en suivant la procédure générale de l'exemple 17 : 4.22 g, 19.52 mmol, 98%, huile incolore. 53 [0688] RMN 'H (300 MHz. CDC13, mélange 1:1 de diastéréoisomères) i) 6.47 (m J = 8.0, 6.3. 5.3, 1.5 Hz, 1H) 4.40 (quint, J= 6.2 Hz, 0.5H), 4.23 (quint, J= 7.1 Hz, 0.5H), 3.00 (dt, J = 13.2, 7.2 Hz, 0.5H), 2.77 (ddd, J = 13.0, 6.8, 0.8 Hz, 0.5H), 2.53 (dt J = 13.0, 5.7 Hz, 0.5H), 2.27 (ddd , J = 13.2, 8.4, 1.7 Hz, 0.5H), 2.07 (s, 1.5H), 2.06 (s, 1.5H) 1.81-1.56 (ni, 1.5H), 1.52-1.38 (m, 0.5H), 1.37-1.15 (m, 8H), 0.85 (t, J = 6.5 Hz, 3H). [0689] Exemple 19 : Synthèse de 5-cyclohexyl- 1,2-dioxolan-3-y1 acétate [0690] [Chcm.90] [0691] Préparé à partir de 5-cyclohexy1-1,2-dioxolan-3-ol avec 10 mol% de Yb(OT1)3 en suivant la procédure générale de l'exemple 17: 818 mg, 3.82 mmol 73%, huile incolore. [0692] RMN 'H (300 MHz, CDC13, mélange 1:1 de diastéréoisomères)b 6.49 (d, J = 5.1, Hz, 0.5H), 6.47 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 0.5H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 0.5H), 3.98 (q, J = 8.0 Hz, 0.5H), 2.93 (dt, J = 13.2, 7.0 Hz, 0.5H), 2.70-2.52 (m, 1H), 2.35 (ddd, J = 13.2, 8.7, 1.6 Hz, 0.5H), 2.08 (s, 1.5H), 2.09 (s, 1.5H), 1.87 (t, J = 13.7 Hz, 1H); 1.72-1.59 (ni, 4H); 1.35-1.10 (m, 4H); 1.12 - 0.92 (m, 2H). 106931 Exemple 20 : Synthèse de 5-benzy1-1,2-dioxolan-3-y1 acétate 106941 1Chem.911 [0695] Préparé à partir de 5-benzy1-1,2-dioxolan-3-ol avec 10 mol% de Yb(OT1)3 en suivant la procédure générale de l'exemple 17 : 506 mg, 2.28 mmol 55%, huile légèrement jaune, purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (Pentane:DCM:Et20, de 8.5/0.75/0.75 à 7.5/1.25/1.25). [0696] RMN 'H (300 MHz, CDC13, mélange 1:1 de diastéréoisomères) b 7.46 - 7.19 (m, 5H); 6.60 (d, J = 5.1, Hz, 0.5H), 6.54 (dd, J = 6.5, 1.3 Hz, 0.5H), 4.73 (quint, J = 6.3 Hz, 0.5H), 4.58 (quint, J = 7.1 Hz, 0.5H), 3.15 (ddd, J = 14.0, 6.9, 5.1 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 14.0, 6.5, 2.8 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 6.9Hz, 0.5H), 2.47 (ddd, J = 13.5, 8.2, 1.7 Hz, 0.5H), 2.15 (s, 1.5H), 2.14 (s, 1.5H). [0697] Exemple 21 : Synthèse de 5-isopropy1-1,2-dioxolan-3-y1 acétate [0698] [Chem.92] 1 54 [0699] Préparé à partir de 5-isopropyl-1,2-dioxolan-3-ol avec 10 mol% de Yb(0Tf)3 en suivant la procédure générale de l'exemple 17 : 276 mg, 1.59 mmol, 99%, huile incolore. [0700] RMN 'H (300 MHz. CDC13, mélange 1:1 de diastéréoisomères) c5 6.44 (d, J = 5.1, Hz, 0.5 H), 6.44 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 0.5H), 3.93 (q, J = 7.9 Hz, 0.5H), 2.90 (dt, J = 13.4, 7.0Hz, 0.5H), 2.67 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 0.5H), 2.57 (dt, J = 12.8, 6.0 Hz, 0.5H) 2.30 (ddd, J = 13.2, 8.6, 1.2 Hz, 0.5H), 2.03 (s, 3H), 1.86 (oct, J = 6.9 Hz, 0.5H), 1.74 (oct, J = 6.7 Hz, 0.5H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 1.5 H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 1.5 H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 1.5 H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 1.5 H). [0701] Exemple 22 : Synthèse de 5-(tert-butyl)-1,2-dioxolan-3-yl acétate [0702] [Chcm.93] 0-0 3 -21-04 [0703] Préparé à partir de 5-(tert-buty1)-1,2-dioxolan-3-ol avec 10 mol% de Yb(OTO 3 en suivant la procédure générale de l'exemple 17 : 563 mg, 2 99 mmol, 80%, huile incolore. [0704] RMN 'H (300 MHz, CDC13, mélange 1:1 de diastéréoisomères) b 6.50 (d, J = 4.8 Hz, 0.55H), 6.47 (dd, J = 6.3, 1.0 Hz, 0.45H), 4.16 (t, J = 7.5 Hz, 0.55H), 4.04 (t, J = 8.1 Hz, 0.45H), 2.81 (ddd, J = 13.3, 7.7, 6.5 Hz, 0.45H), 2.68 (ddd, J = 13.2, 7.7, 5.0 Hz, 0.55H), 2.61 (ddd, J = 13.2, 7.4, 1.0 Hz, 0.55H). 2.42 (ddd, J = 13.3, 8.7, 1.2 Hz, 0.5H), 2.08 (s, 3H), 0.98 (s, 4.05H), 0.93 (s, 4.95H). [0705] Exemple 23 : Synthèse de 5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl )-1,2-dioxolan-3-yl acétate [0706] [Chem.94] 0 -0 TBOPSO, [0707] Préparé à partir 5-(((tert-butyldiphenylsilypoxy)methyl)-1.2-dioxolan-3-ol avec 10 mol% de Yb(OTO4en suivant la procédure générale de l'exemple 17: 144 mg, 0.35 mmol 99%. huile incolore. [0708] RMN 'H (300 MHz, CDC13, mélange 2:1 de diastéréoisomères) b 7.78-7.61 (ni, 4H), 7.50-7.33 (ni. 6H), 6.53 (d, J = 5.9 Hz, 0.33H). 6.48 (t, J = 3.1 Hz, 0.67H). 4.60 (quint. J = 5.8 Hz, 0.67H), 4.47 (tt, J = 8.1, 4.7 Hz, 0.33H), 3.89 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz. 0.33H), 3.83 (dd. J = 11.6. 5.1 Hz, 0.33H). 3.77 (dd. J = 11.0. 6.4 Hz, 0.67H), 3.61 (dd. J = 11.0, 5.0 Hz, 0.67H), 2.95 (ddd, J = 12.5, 8.5, 6.4 Hz, 0.33H), 2.89-2.72 (ni, 3.34H), 2.72 (dd. J = 13.2. 7.2 Hz, 0.33H). 2.11 (s, 2H), 2.05 (s. 1H), 1.09 (s. 6H). 1.08 (s, 3H). [0709] Exemple 24 : Synthèse de 5-(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl )-1,2-dioxolan-3-y1 acétate [0710] [Chcm.95] TROPSCr- OAC [0711] Préparé à partir 5-(2-((tert-buytldiphenylsily1)oxy)ethyl)-1,2-dioxolan-3-ol avec 10 mol% de Yb(OT1)3 en suivant la procédure générale de l'exemple 17: 1.11 g, 2.68 mmol 99%, huile incolore. [0712] RMN 'H (300 MHz, CDC13, mélange 60:40 de diastéréoisomères) ô 7.74-7.62 (m, 4H), 7.52-7.35 (m, 6H), 6.57-6.44 (m, 1H), 4.83-4.71 (qd, J = 7.1, 5.0 Hz, 0.6H), 4.57-4.44 (quint, J = 7.3 Hz, 0.4H,), 3.90-3.68 (m, 2H), 3.03 (dq, J = 13.4, 7.0 Hz, 0.6H), 2.85 (dd, J = 13.2, 7.1 Hz, 0.6H), 2.65 (dt, J = 13.4, 5.0 Hz, 0.6H), 2.39 (ddd, J = 13.2, 8.1, 1.8 Hz, 0.4H), 2.11 (s, 1.8H), 2.09 (s, 1.2H), 2.04 - 1.86 (m, 1.6H), 1.72 (ddt, J = 13.9, 8.3, 5.0, 5.0 Hz, 0.4H), 1.06 (s, 9H). [0713] Exemple 25 : Procédure générale de la synthèse des composés 1,2-dioxolanes bi- fonctionnalisés 10714] Example 25A : Procédure générale utilisant %Cl 3 /TMSCI 10715] A une solution d'acétate de 1,2-dioxolanol (1 equiv.) et d'un nucléophile neutre (1.5-3 equiv.), dans le dichlorométhane sec (4 mL/mmol), est ajouté à température ambiante de l'InC13 (5 mol%), suivi de TMSCI (2.5 equiv.). La réaction est suivie par CCM, et une fois le produit de départ consommé, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution de saturée de NaHCO3. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec de l'éther et les phases organiques rassemblés sont lavées avec de la saumure, puis séchées sur MgSO4. La solution est concentrée sous vide avec un évaporateur rotatif et le résidu est purifié par colonne chromatographique flash sur gel de silice. 10716] Example 25B : Procédure générale utilisant du Sc(0Tf) 3 10717] A une solution d'acétate de 1,2-dioxolanol (1 equiv.) et d'un nucléophile neutre (1.5-3 equiv.), dans le dichlorométhane sec (4 mL/mmol), est ajouté à température ambiante un triflate de terre rare, idéalement Sc(OTt)3, (5mol%). La réaction est suivie par CCM, et une fois le produit de départ consommé, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution de saturée de NaHCO La phase aqueuse est extraite 3 fois avec de l'éther et les phases organiques rassemblés sont lavées avec de la saumure, puis séchées sur MgSO4. La solution est concentrée sous vide avec un évaporateur rotatif et le résidu est purifié par colonne chromatographique flash sur gel de silice. 10718] Exemple 26 : Synthèse de 3-ally1-5-hexy1-1,2-dioxolane 10719 56 [Chcm.96] [0720] Préparé à partir d'acétate de 5-hexy1-1,2-dioxolan-3-y1 suivant soit la procédure générale de l'exemple 25A, soit la procédure générale de l'exemple 25B, en présence d'allyltrimethylsilane. [0721] InC13/TMSC1: 305.3 mg, 1.54 nunol, 75%, rd(trans:cis) = 85:15 [0722] Sc(OTel : 81.2 mg, 0.41 mmol, 82%, rd(trans:cis) = 70:30 [0723] RMN 'H (300 MHz, CDC13, mélange 70:30 de diastéréoisomères) S 5.76 (ddt, J = 17.1, 10.1, 6.9 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.28 (quint, J = 6.7 Hz, 1H), 4.20 (quint, J = 6.7 Hz, 1H), 2.73 (dt, J = 11.9, 7.2 Hz, 0.3H cis), 2.56-2.10 (m, 3.4H trans), 1.84 (dt, J = 12.7, 7.8 Hz, 0.3H cis), 1.73-1.54 (m, 1H), 1.53-1.14 (m, 9H), 0.85 (t, J = 6.9, 5.9 Hz, 3H). [0724] Exemple 27 : Synthèse de 3-hexyl-5-(2-methylallyl)-1,2-dioxolane [0725] [Chem.97] 107261 Préparé à partir d'acétate de 5-hexy1-1,2-dioxolan-3-y1 suivant la procédure générale de l'exemple 25A en présence de trimethyl(2-methylallyl)silane 107271 hiC13/TMSC1: 200.7 mg, 1.01 mmol, 99%, rd(trans:cis) = 70:30 107281 RMN 'H (300 MHz, CDC13, mélange 70:30 de diastéréoisomères) S 4.80 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.47-4.33 (m, 1H), 4.29-4.12 (m, 1H), 2.75 (dt, J = 12.0, 7.2 Hz, 0.6H cis ), 2.42 (dt, J = 14.3, 6.2 Hz, 1H), 2.40-2 22 (m 0 7H, traits), 2.22 (dt, J = 14.3, 6.2 Hz, 1H), 1.84 (dt, J = 11.9, 6.9 Hz, 0.7H, cis), 1.73 (s, 3H), 1.67-1.43 (m, 1.4H), 1.51 (0.7H, cis), 1.35-1.19 (m, 8H), 0.86 (t, J = 6.8, 6.3 Hz, 3H). 107291 Exemple 28 : Synthèse de 2-(5-hexy1-1,2-dioxolan-3-y1)-1-phenylethan-l-one [0730] [Chcm.98] 107311 Préparé à partir d'acétate de 5-hexy1-1,2-dioxolan-3-y1 suivant la procédure générale de l'exemple 25A en présence de (13-styryloxy)trimethylsilane. 107321 lnCl3/TMSCI : 77.3 mg, 0.28 mmol, 55%, rd(trans:cis) = 40:60 107331 RMN 'H (300 MHz, CDC13, diastéréomère traits) ô 7.42 (s, 5H), 4.73 (quint, J = 6.5 Hz, 1H), 4.29 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 15.4, 6.9 Hz, 1H), 2.48 (ddd, .1=12.3, 7.5, 5.2 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 12.3, 7.1, 5.7 Hz, 1H), .78-1.16 (m, 10H), 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H). 57 [0734] RMN 'H (300 MHz, CDC13, diastéréomère ris) h 7.42 (s, 5H), 4.75 (quint, J = 6.5 Hz, 1H), 4.22 (quint, J = 6.9 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 15.5, 6.5 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 12.1, 7.5 Hz, 1H), (m, 2H), 2.85 (dd, J = 15.5, 6.7 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J = 12.1, 7.5, 5.2 Hz, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.48-1.16 (m, 8H), 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H). [0735] Exemple 29 : Synthèse de 1-(5-hexy1-1,2-dioxolan-3-y1)-3,3-dimethylbutan-2-one [0736] [Chem.99] 107371 Préparé à partir d'acétate de 5-hexy1-1,2-dioxolan-3-y1 suivant la procédure générale de l'exemple 25A en présence de ((3,3-dimethylbut-l-en-2-yl)oxy)trimethylsilane. 107381 1nC13/TMSCI : 15.6 mg, 0.0609 mmol, 12% rd(trans:cis) = 67:33 107391 RMN 'H (300 MHz, CDC13, mélange 67:33 de diastéréoisomères) h 4.72-4.57 (m, 1H), 4.26-4.10 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 17.2, 5.8 Hz, 0.33H, ris), 2.99 (dd, J = 17.2, 5.0Hz, 0.67H, trous), 2.90 (dt, J = 12.3, 7.0,Hz, 0.33H, ris), 2.60 (dd, J = 17.2, 7.1 Hz, 0.33H, ris), 2.58 (dd, J = 17.2, 5.5 Hz, 0.67H, trous), 2.44 (ddd, J = 12.0, 7.4, 5.6 Hz, 0.67H, trous), 2.23 (ddd, J = 12.0, 7.6, 5.4 Hz, 0.67H, trous), 1.72 (ddd, J = 12.3, 7.3, 5.8 Hz, 0.33H, ris), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.54-1.40 (m, 1H), 1.34-1.19 (m, 8H), 1.11(s, 9H), 0.85 (t, J = 6.2 Hz, 3H). 107401 Exemple 30 : Synthèse de S-ethyl 2-(5-hexy1-1,2-dioxolan-3-yl)ethanethioate [0741] [Chem.100] 107421 Préparé à partir d'acétate de 5-hexy1-1,2-dioxolan-3-y1 suivant la procédure générale de l'exemple 25A en présence de -(ethylthio)vinyl)oxy)tritnethylsilane. 107431 lnCl3/TMSCI : 105 mg, 0.403 mmol, 81 % rd(trans:cis) = 50:50. 107441 RMN 'H (300 MHz, CDC13, mélange 50:50 de diastéréoisomères) ch 4.70 (quint, J = 6.3 Hz, 0.5H), 4.70 (quint, J = 6.3 Hz, 0.5H), 4.25 (quint, J = 6.2 Hz, 0.5H), 4.19 (quint, J = 6.5 Hz, 0.5H), 3.02 (dd, J = 15.2, 6.6 Hz, 1H,), 2.96-2.80 (m, 0.5H, ris), 2.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (ddd, J = 15.2, 6.8 Hz, 1H), 2.45 (ddd, J= 12.1, 6.8, 5.0 Hz, 0.5H, trous), 2.37 (ddd, .1= 12.1, 7.2, 6.0 Hz, 0.5H, trous), 1.90 (ddd, J = 12.5, 7.5, 5.4 Hz, 0.5H, ris), 1.73-1.58 (m, 1H), 1.58-1.44 (ni, 1H), 1.44-1.14 (ni, 8H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.4 Hz, 3H). 107451 Exemple 31 : Synthèse deS-phenyl 2-(5-hexy1-1,2-dioxolan-3-yl)ethanethioate 107461 58 [Chem.101] 107471 Préparé à partir d'acétate de 5-hexy1-1,2-dioxolan-3-y1 suivant la procédure générale de l'exemple 25A en présence de trimethyl((1-(phenylthio)vinyl)oxy)silane 107481 E1C13/TMSC1: 82.1 mg, 0.266 mmol, 53% rd(trans:cis) = 50:50. 107491 Des échantillons analytiques de l'isomère cis et trans ont pu être séparés par chroma- tographie et caractérisés. [0750] RMN 'H (300 MHz, CDC13, trans) S 7.42 (s, 5H), 4.73 (quint, J= 6.5 Hz, 1H), 4.29 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 15.4, 6.9 Hz, 1H), 2.48 (ddd, J =12.3, 7.5, 5.2 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 12.3, 7.1, 5.7 Hz, 1H), .78-1.16 (m, 10H), 0.88 (t, J= 6.4 Hz, 3H). [0751] RMN 'H (300 MHz, CDC13, cis) i) 7.42 (s, 5H), 4.75 (quint, J = 6.5 Hz, 1H), 4.22 (quint, J = 6.9 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 15.5, 6.5 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 12.1, 7.5 Hz, 1H), (m, 2H), 2.85 (dd, J = 15.5, 6.7 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J = 12.1, 7.5, 5.2 Hz, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.48-1.16 (tn, 8H), 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H). [0752] Exemple 32 : Synthèse deethyl 2-(5-hexy1-1,2-dioxolan-3-y1)- 2-methylpropanoate [0753] [Chem.102] [0754] Préparé à partir d'acétate dc 5-hexy1-1,2-dioxolan-3-y1 suivant la procédure générale de l'exemple 25A en présence dc ((1-ethoxy-2-methylprop-1-en-1-yl)oxy)tri methylsilane. [0755] InC13/TMSCI : 111 mg, 0.408 mmol, 82%, rc(trans:cis)= 45:55. [0756] RMN 'H (300 MHz, CDC13, mixture of diastéréoisomères of translcis: 45:55) (') 4.43 (dd, J = 6.9, 3.7 Hz, 0.55H, trans), 4.41 (dd, J = 5.9, 3.0 Hz, 0.45H, cis), 4.24-3.97 (m, 1H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63 (dt, J = 12.1, 7.3 Hz, 0.55H, trans), 2.48 (dt, J = 12.1, 6.7 Hz, 0.45H, cis), 2.19 (ddd, J = 12.1, 8.2, 5.9 Hz, 0.45H, cis), 1.99 (dt, J = 12.1, 7.5 Hz, 0.55H, trans), 1.69-1.51 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 1H), 1.37-1.16 (m, 18H), 0.83 (t, J = 6.3 Hz, 3H). [0757] Exemple 32 : Synthèse de5-hexy1-1,2-dioxolane-3-carbonitrile [0758] 59 [Chem.103] 0 [0759] Préparé à partir d'acétate dc 5-hexy1-1,2-dioxolan-3-y1 suivant la procédure de l'exemple 25A en présence de cyanotrimethylsilyle. [0760] InC13/TMSC1: 197.04 mg, 1.07 mmol, 98% rd(trans:cis)= 50:50 [0761] RMN 'H (300 MHz, C6D6, mélange 50:50 de diastéréoisomères) S 4.28 (dd, J = 8.0, 3.5 Hz, 0.511, ris), 4.26 (dd, J = 8.0, 2.3 1-1z, 0.5H trans), 4.02 (tt, J = 7.7, 5.0 1-1z, 0.511, cis), 3.73 (quint, J = 7.1 Hz, 0.51-1 trans), 2.31 (ddd, J = 12.5, 7.7, 2.3 Hz, 0.51-1 cis), 2.24 (dt, J = 12.5, 8.0 Hz, 0.5H trans), 1.98 (ddd, J = 12.5, 7.3, 3.5 Hz, 0.5H trans), 1.74 (ddd, J = 12.5, 8.4, 5.0Hz, 0.5H, cis), 1.42-0.93 (m, 10H), 0.96 (t, J = 7.0Hz, 1.5H), 0.95 (t, J = 7.0Hz, 1.5H). [0762] Exemple 33 : Synthèse de3-azido-5-hexyl-1,2-dioxolane [0763] [Chem.104] [0764] Préparé à partir d'acétate dc 5-hexy1-1,2-dioxolan-3-y1 suivant soit la procédure dc l'exemple 25A, soit la procédure de l'exemple 25B, en présence d'azidotrimethylsilane [0765] InCI3/TMSCI: 181.8 mg, 0.91 mmol, 93% rd(trans:cis) = 50:50 [0766] RMN 'H (300 MHz, C6D6, mélange 50:50 de diastéréoisomères) S 4.93 (dd, J = 6.9, 2.3, 0.5 H, cis) 4.92 (d, J = 6.3 Hz, 1H, trans), 3.99 (tt, J = 7.5, 5.2 Hz, 0.5H, trans), 3.86 (quint, J = 7.3 Hz, 0.5H, cis), 2.23 (dt, J = 13.1, 7.3, Hz, 0.5H, cis), 2.18 (dd, J = 12.8, 7.0 Hz, 0.5H, trans), 1.82 (td, J = 12.8, 5.8 Hz, 0.5H, tains), 1.75 (ddd, J = 13.1, 8.1, 2.4 Hz, 0.5H, cis), 1.50-0.97 (in, 10H), 0.86 (t, J = 6.5 Hz, 1.5H), 0.84 (t, J = 6.5 Hz, 1.5H). [0767] Exemple 34 : Synthèse de3-ally1-5-cyclohexy1-1,2-dioxolane [0768] [Chem.105] 0-0 [0769] Préparé à partir d'acétate de 5-cyclohexy1-1,2-dioxolan-3-y1 suivant soit la procédure de l'exemple 28A, soit la procédure (le l'exemple 25B, en présence d'allyltrimethylsilane [0770] InC13/TMSC1: 79.6 mg, 0.406 mmol, 81% rd(trans:cis) = 70:30 [0771] Sc(OTI)3 : 70.1 mg, 0.357 mmol, 71% rd(trans:cis) = 70:30 [0772] RMN 'H (300 MHz, CDC13, mélange 70:30 de diastéréoisomères) à 5.78 (ddt, J = 17.1, 10.1, 6.9 Hz, 1H), 5.16-5.04 (m, 2H), 4.30 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 3.95 (g, J = 7.4 Hz, 1H), 2.65 (dt, J = 11.9, 7.3 Hz, 0.30H, cis), 2.50-2.19 (m, 3.40H), 1.95 (dt, J = 11.9, 7.1 Hz, 0.30H, cis), 1.86 (hrd, J = 12.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 4H), 1.55 - 1.41 (ni, 1H); 1.31 - 1.07 (m, 3H), 0.90-0.78 (ni, 3H). [0773] Exemple 35 : Synthèse de 3-ally1-5-benzy1-1,2-dioxolane [0774] [Chem.106] [0775] Préparé à partir d'acétate de 5-benzy1-1.2-dioxolan-3-y1 suivant soit la procédure de l'exemple 28A, soit la procédure de l'exemple 25B. en présence d'allyltrimethylsilane. [0776] InC14/TMSC1: 78.9 mg, 0.386 nunol, 78% rd(trans:cis)= 50:50 [0777] Sc(OTO3 : 59 mg, 0.289 mmol 58% rd(trans:cis)= 60:40 [0778] RMN 'H (300 MHz, CDC14. mélange 50:50 de diastéréoisomères) S 7.45 - 7.17 (m, 5H), 5.93 - 5.73 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 27.0, 17.7 Hz, 2H), 4.55 (dg. J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.67 (na, 0.5H) 2.55 - 2.19 (m. 3.50H). 2.03 (dt. J = 12.7. 6.6 Hz, 0.5H). [0779] Exemple 36 : Synthèse dei-ally1-5-isopropy1-1,2-dioxolane [0780] [Chem.107] 0-0 [0781] Préparé à partir d'acétate de 5-isopropy1-1,2-dioxolan-3-y1 suivant soit la procédure de l'exemple 28A, soit la procédure de l'exemple 25B, en présence d'allyltrimethylsilane [0782] InC14/TMSC1: 32.8 mg, 0.21 mmol, 42% rd(trans:cis)= 75:25 [0783] Sc(OTf) : 51.8 mg, 0.332 mmol, 58% rd(trans:cis) = 75:25 [0784] RMN 'H (300 MHz, CDC14, mélange 75:25 de diastéréoisomères) b 5.78 (ddt, J = 17.1, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.11 (dm, J = 17.1 Hz, 1H), 5.08 (dm, J = 10.2 Hz, 1H), 4.31 (quint, J= 6.7 Hz, 1H), 3.93 (quint, J= 7.4 Hz, 1H), 2.66 (dt, J= 11.8, 7.1 Hz, 0.25H, cis), 2.56-2.12 (m, 3.5H), 1.94 (dt, J= 11.8, 7.1 Hz, 0.25H, cis), 1.88-1.65 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 1.2 H, cis), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 1.8 H, trans), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H). [0785] Exemple 37 : Synthèse de 3-ally1-5-(tert-buty1)-1,2-dioxolane [0786] [Chem.108] 0 -0 61 [0787] Préparé à partir d'acétate de 5-(tort-buty1)-1,2-dioxolan-3-y1 suivant soit la procédure de l'exemple 25A, soit la procédure de l'exemple 28B, en présence d'allyltrimethylsilane [0788] InC13/TMSCI : 59.6 mg, 0.35 mmol, 70% rd(trans:cis) = 70:30 [0789] Sc(OT-03 : 78 mg, 0.458 mmol, 80%, rd(trans:cis) = 70:30 [0790] RMN 'H (300 MHz, CDC13, mélange 70:30 de diastéréoisomères) h 5.77 (ddt, J = 17.1, 10.1, 7.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.30 (quint, J = 7.0 Hz, 0.3H, cis), 4.25 (quint, J = 6.8 Hz, 0.7H, irons), 3.99 (t, J = 7.7 Hz, 0.7H, irons), 3.96 (t, J= 7.7 Hz, 0.3H, cis), 2.52 (dt, J = 12.1, 7.3 Hz, 0.3H, cis), 2.41 (dt, J = 12.2, 6.6 Hz, 0.7H, irons), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.27 (dd, J = 14.3, 6.6 Hz, 1H), 2.15 (ddd, J = 12.2, 8.2, 6.2 Hz, 0.7H, irons), 2.02 (ni, J = 12.1, 8.3, 6.9 Hz, 0.3H, cis ), 0.93 (s, 2.7H, Gis), 0.92 (s, 6.3H, irons). [0791] Exemple 38 : Synthèse de ((5-allyI-1,2-dioxolan-3-yl)methoxy)(tert-butyl) diphe- nylsilane [0792] [Chcm.109] ranpso [0793] Préparé à partir d'acétate de 5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-1,2-dioxolan-3-y1 suivant la procédure générale de l'exemple 25A en présence d'allyltrimethylsilane. [0794] InC13/TMSC1: 35.2 mg, 0.092 mmol, 53% rd(trans:cis) = 70:30 [0795] RMN 'H (300 MHz, CDC13, mélange 70:30 de diastéréoisomères) S 7.70 (m, 4H), 7.43 (m, 6H), 5.79 (ddt, J = 17.1, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.15 (dm, J =10.2 Hz, 0.7H, trous ), 5.13 (dm, J =17.2 Hz, 0.7H, trans), 5.11 (dm, J =17.2 Hz, 0.3H, cis), 5.09 (dm, .1 =10.2 Hz, 0.3H, Gis), 4.54-4.38 (m, 1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 0.3H, Gis), 3.76 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 0.7H, trous), 3.66 (dd, J = 11.2, 4.6 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 12.2, 7.6 Hz, 0.3H, Gis), 2.52 (ddd, J = 12.0, 7.3, 4.7 Hz, 0.7H, trous), 2.48-2.20 (m, 2.5H), 2.05 (dt, J = 12.2, 6.7, 5.8 Hz, 0.3H, cis), 1.09 (s, 2.7 H, Gis), 1.08 (s, 6.3 H, traits). 107961 Exemple 39 : Synthèse de ((5-allyI-1,2-dioxolan-3-yl)ethoxy)(tert-butyl) diphe- nylsilane 107971 1Chem.1101 9 -0 so [0798] Préparé à partir d'acétate dc 5-(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)-1,2-dioxolan-3-y1 soit suivant la procédure générale dc l'exemple 25A, soit la procédure générale de l'exemple 25B, en présence 62 d'allyltrimethylsilanc. [0799] RMN 'H (300 MHz, CDC13, mélange 70:30 de diastéréoisomères) c5 7.81 - 7.60 (m, 4H), 7.52 - 7.30 (m, 6H), 5.78 (ddt, J = 17.1, 10.1, 6.9 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.52 (quint, J = 6.6 Hz, 1H), 4.34 (quint, J = 6.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.63 (m, 2H), 2.79 (dt, J = 11.9, 7.3 Hz, 0.3H, cis), 2.58 - 2.23 (m, 3.6H), 1.99 (ni, 0.3H, cis), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.07 (s, 9H). [0800] Exemple 40 :Synthèse du 3-ally1-5-hexy1-1,2-dioxolane utilisant le chlorure d'étain (IV) en fonction de la température : mise en évidence d'une dégradation à plus haute température. [0801] La procédure générale 25B a été mise en oeuvre en utilisant du SnCI4 comme ca- talyseur. [0802] [Chcm.111] [0803] [Tableauxl] Entrée Equivalent Température Rendement (%) rd (trans/cis) 1 0.95 -40 °C 80 70/30 2 1.0 0 °C 31% 78/22 3 1.0 19 °C 0% 108041 Tableau 1 : essais de substitution nucléophile à differentes températures 108051 Exemple 41 Préparation des cultures pour les essais antipaludique 108061 Des cultures parasite contenant du P.falciparum chloroquinine-sensible 3D7 ont été maintenues selon la procédure modifiée de Trager et Jensen (Science, 1976, 193(4254), p.673-675). 108071 Le parasite a été cultivé séparément dans une jarre de culture à 37 °C sur médium de culture RPM1 1640 (104,3 x 100-2% m/v), contenant 2.5% hématocrite, hypoxanthine (0,5 x 100-2% m/v), HEPES (59,4 x 100-2% m/v), glucose (0,25 x 100-2% m/v) albumax H (104,3 x 100-2% m/v), tamponné à pH 7,34 avec NaHCO3. La culture fraiche a été maintenue au minimum pendant 96 h (2 cycles de vie complètes) avant d'être utilisée dans les essais. Les cultures ont été synchronisées avec 5% de D-sorbitol (Sigma-Aldrich, France), et au minimum 90% de formes d'anneaux ont été obtenues avant les essais. Avant le début des essais, le niveau de parasitémic d'un aliquot de la culture cellulaire a été déterminé par microscopie après une coloration Gicmsa. 63 [0808] Exemple 42 Préparation des cultures pour les essais antileishmaniens [0809] Des formes promastigote ont été obtenues dans un médium de culture M-199 complété avec 40 mM HEPES, 100 mM adénosine, 0,5 mg/L haemin, 10%, sérum de veau foetal inactivé (SVF) et 50 pl de gentamycine à 26 °C en absence de lumière et sous atmosphère de 5% de CO,. La différenciation des Promastigotes dans amastigotes axéniques a été effectuée par dilution de 1 x 106 de Promastigotes dans 5 ml de medium amastigote axénique (15 mM KCI ; 8 mM glucose ; 5 mM glutamine, 1 xM-199, 2,5% BBL' trypticaselm peptone, 4 mM haemin et 20% de sérum de veau foetal). Le pH a été ajusté à 5.5. Des Amastigotes axéniques ont été cultivés à 37 °C dans 5% de CO2. L'ensemble des essais a été conduit avec des parasites dans leur phase de croissance logarithmique. [0810] Exemple 43 évaluation de l'activité biologique des dérivés 1,2-dioxolane-3,5-disubstitués [0811] L'activité anti-plasmodialc a été déterminée in vitro contre les souches Leishmania. Donovani (LV9) et Plasmodium falciparum (P. falciparum), utilisant le test de fluorescence SYBR Green I dans des microplaques à 96 puits. Les références négatives ne contiennent pas d'inhibiteur et les références positives contiennent de la chloroquinc ou de la Miltéfocine (HEPC). Des solutions stocks ont été préparées dans le DMSO et diluées avec un medium de culture pour conduire à une concentration finale maximale de DMSO de 0,5% dans une volume de 200 pl de culture, contenant 1% de parasitémie et 2,5% d'hématocrite. Les échantillons ont été dilués 2 fois, jusqu'à 0,098 à 100 pg/ ml. Après 42 h d'incubation dans une jarre de culture, les plaques ont été gelées à -80 °C pendant la nuit puis lyophilisées. 5 pl d'homogénat a ensuite été additionné à 45 pl de SYBR® Green I dans un tampon de lyse sur une plaque PCR. La plaque PCR a été incubée à température ambiante pendant 1 hem-e et la fluorescence a été mesurée avec une lecteur multi-puits (Eppendorf realplex mastercycler ep gradient S), sur une bande d'excitation de 485 nm et une bande d'émission à 530 nm. L'IC50 moyenne a été estimé avec ICEestimator. [0812] 64 [Tableaux 2] Moi eues L seonovrmir,,,,.9 L. tionevaei LYS 56,5B.Dgcte- .e...B564.ies amastrgote3 1-2.5-1.3, -.1 SM 03.1) intrarnaapphagiques 1550 ± SD .(5643 120 ±OE49 123 4 0.31 35.93 4 13 5.4. ., 4.41 .1.34 --..--.N_ P-rL ï',.., .." 130 ± 0.09 2835±15.44 ' -a'....: ---t-t,./. - 0-4 1.45 4 C.21 3.3.55 ±8.75 "B... :Br ,:-.--,3 "%. cr-o 37.61 ± 11.05 ,',D I t:t.,01 4 1,57 3-0 4..48 3 11.55 6,78 ±125 0-0 641 4 0,23 - ---\--i^,,,..)'-' .'"- [0813] 108141 Tableau 2 activité biologique in vitro contre la leishmaniose 108151 66 [Tablcaux3] 10816] Tableau 3 activité biologique in vitro contre le paludisme 10817] Exemple 44 Détermination de la cytotoxicité des dérivés 1,2-dioxolane-3,5-disubstitués 10818] La détermination de la cytotoxicité a été réalisée sur les cellules HUVEC (Human Umbilical Vein Endothelial Cells). Les cellules ont été cultivées en milieu Dulhecco's Modified Eagle medium/nutrient mixture F-12 (DMEM-F12), en présence de 10% de sérum foetal de veau (FBS) plus 1% streptomycin et incubées sous 5% CO2 à 37 °C. La cytotoxicité a été évaluée par la technique au MTT (3-(4,5-ditnethylthiazol-2-y1)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (Mosmann, 1983). Les cellules HUVEC ont été ensemencées dans des plaques de 96 puits, à raison de 15 000 cellules par puits et incubées 24 h jusqu'à ce qu'elles rentrent à plus de 80% de Molekules 0,17 ±OE05 0,02 0,009 0,03 0)11 0,39 ut. 30,OE 0,371.0,10 19,98 10,31 0,25 - 0)35 n ?-1 P, fificiperuen 307 Molécules 1450 (KM) ± SD 0,57 9,09 0E1 fi 0,0955 0 FODPSO falciperuni CSO (giVi)t SD 67 confluence. L'ancien milieu de culture a ensuite été remplacé par du milieu neuf contenant les produits à évaluer à 8 concentrations espacées de raison 2, la concentration finale la plus élevée dans le puits étant de 100 M. Après 24 h d'incubation, 20 pL d'une solution de MTT a 5 mg/mL, ont été ajoutés à chaque puits et la plaque a ensuite été incubée pendant 3 h. Les cristaux de formazan formés ont été repris dans 100 pl de DMSO et l'absorbante lue avec un lecteur de plaque Eppendorf à 546 nm. La CC50, définie comme la concentration cytotoxique 50%, qui réduit de 50% la viabilité des cellules, a été calculée en utilisant le logiciel GraphPad Prism (Version 5.0, San Diego, CA, USA). [0819] [Tableaux4] Molé alles Cellules HUVEC Molécules Cellules HLIVEC CC5.0 (1.4M) CC 5o (All ' 9 )-nk- 2a19 ± 4,01 N c -a 0,7 ± 0,16 ------N- ._._/,,,,,S...,_,.----, Nc.}______o-0 zy... 59,32 ± 6,07 --___--,___,N___;0_,L .',:._____ 11,6 1/2 -,--- ..)---ntt 12,23 ± 1,63 .2 \-. /r 6,13 ± 0,55 i__ 12,56 ± 1,16 2-0 12,17 ± 1,48 - - - - - - ---N---N--1 ' - '--r a. 0-5 24,90 ÿ 3,3 o-o 9,02 ± 0,43 )----/=----- \---7-,.-------,_ ,r - i ___ ., ",.. -----\ -o, 59,33 ± 3,54 N, 1,89 ± 0,55 \----2--...--"61-! \------ \- i t, ---- ijc 55,25 ±4,â1 0-0)'..? 0,06 ± 0,16 ---^ \----N ..._ .,--- OEt N.- 0-0 039 ± 0,08 TBDPSOIS&-, Tableau 4 cytotoxicité des dérivés 1,2-dioxolane-3,5-disubstitués 68 [Revendication I] REVENDICATIONSComposé l,2-dioxolane-3,5-disuhstitué de Formule I [Chem.] 12] For 2. [Revendication 9] Composition pharmaceutique comprenant, 80 un composé de Formule I d'une de quelconque des revendication 1 à 2 un excipient pharmaceutique acceptable, et un actif antipaludique choisi parmi l'artémisinine, la quinoléine ou la chloroquinc, ou [Revendication 10] un autre actif antileishmanicn, plus particulièrement l'amphotéricine B. Composition pharmaceutique comprenant, un composé de Formule II d'une de quelconque des revendications 3 et 4, en combinaison avec un excipient pharmaceutique acceptable, ledit composé de Formule II étant notamment présent à raison de 40 mg à 200 mg par dose unitaire. Composition pharmaceutique comprenant, [Revendication 11] un composé de Formule II d'une de quelconque des revendications 3 et 4 un excipient pharmaceutique acceptable, et optionnellement un actif antipaludique choisi parmi l'artémisinine, la quinoléine ou la chloroquine, ou optionnellement un autre actif antileishmanien, plus particulièrement l'amphotéricine B.