Brevet FR3092581A1 — publié le 20200814

Description Titre de l'invention : FORMES CRISTALLINES D'UN IN- HIBITEUR DE JAK2 Domaine de l'invention [0001] La présente invention met à disposition des composés, et leurs compositions, utiles en tant qu'inhibiteurs de protéines kinases [0002] Arrière-plan de l'invention [0003] La recherche de nouveaux agents thérapeutiques a été grandement facilitée ces dernières années par une meilleure compréhension de la structure d'enzymes et d'autres biomolécules associées à des maladies. Une classe importante d'enzymes qui a fait l'objet d'études poussées est celle des protéines kinases [0004] Les protéines kinases constituent une grande famille d'enzymes structurellement ap- parentées qui sont responsables du contrôle de divers processus de transduction de signal dans la cellule. On pense que les protéines kinases ont évolué à partir d'un gène ancestral commun du fait de la conservation de leur structure et de leur fonction catalytique. Presque toutes les kinases contiennent un domaine catalytique similaire de 250 à 300 acides aminés. Les kinases peuvent être catégorisées en familles par les substrats qu'elles phosphorylent (par exemple protéine-tyrosine, protéine-sérine/ thréonine, lipides, etc.). 100051 En général, les protéines kinases ont un effet médiateur sur la signalisation intra- cellulaire en effectuant un transfert de phosphoryle depuis un nucléoside triphosphate vers un accepteur protéique qui est impliqué dans une voie de signalisation. Ces événements de phosphorylation agissent comme des commutateurs moléculaires marche/arrêt qui peuvent moduler ou réguler la fonction biologique de la protéine cible. Ces événements de phosphorylation sont au final déclenchés en réponse à divers stimuli extracellulaires et autres. Des exemples de ces stimuli comprennent les signaux de stress environnemental et chimique (par exemple choc osmotique, choc thermique, rayonnement ultraviolet, endotoxine bactérienne, et H20,), les cytokines (par exemple interleukine-I (1L-1) et facteur a nécrosant les tumeurs (TNF-a)), et les facteurs de croissance (par exemple facteur stimulant les colonies de macrophages et granulocytes (GM-CSF), et facteur de croissance des fibroblastes (FGF)). Un stimulus extracellulaire peut affecter une ou plusieurs réponses cellulaires liées à la croissance cellulaire, la migration, la différenciation, la sécrétion d'hormones, l'activation de facteurs de transcription, la contraction d'un muscle, le métabolisme du glucose, le contrôle de la synthèse des protéines, et la régulation du cycle cellulaire. 100061 De nombreuses maladies sont associées à des réponses cellulaires anormales dé- 2 clenchées par des événements à médiation par une protéine kinase comme décrit ci-dessus. Ces maladies comprennent, mais sans s'y limiter, les maladies auto-immunes, les maladies inflammatoires, les maladies osseuses, les maladies métaboliques, les maladies neurologiques et neurodégénératives, les cancers, les maladies cardiovasculaires, les allergies et l'asthme, la maladie d'Alzheimer, et les maladies liées aux hormones. Par conséquent, on a encore besoin de trouver des inhibiteurs de protéine kinase utiles en tant qu'agents thérapeutiques. Résumé de l'invention [0007] Dans certains modes de réalisation, la présente description met à disposition une ou plusieurs formes cristallines du Composé 1 : [0008] [Che m.1[ 1 100091 Dans certains modes de réalisation, le Composé 1 est utile dans le traitement d'un trouble myéloprolifératif. Dans certains modes de réalisation, un trouble myéloprolifératif est choisi parmi une myélofibrose, une polyglobulie primitive et une thrombocytémie essentielle. Dans certains modes de réalisation, la myélofibrose est choisie parmi une myélofibrose primaire et une myélofibrose secondaire. Dans certains modes de réalisation, la myélofibrose secondaire est choisie parmi une post-polyglobulie primitive et une post-thrombocytémie essentielle. 100101 Dans certains modes de réalisation, la présente description met à disposition un procédé pour inhiber l'activité d'une kinase JAK2, ou d'un mutant de celle-ci, dans un échantillon biologique, comprenant l'étape de mise en contact dudit échantillon biologique avec le Composé 1 (par exemple une forme anhydride cristalline, une forme hydratée cristalline, une forme solvatée cristalline, ou une forme hétérosolvatée cristalline), ou une composition de celui-ci. [0011] Conformément à un autre mode de réalisation, la présente description concerne un procédé pour inhiber l'activité d'une kinase JAK2, ou d'un mutant de celle-ci, chez un patient, comprenant l'étape d'administration audit patient du Composé 1 (par exemple une forme anhydride cristalline, une forme hydratée cristalline, une forme solvatée cristalline, ou une forme hétérosolvatée cristalline), ou d'une composition de celui-ci. Dans d'autres modes de réalisation, la présente description met à disposition un procédé pour traiter une maladie ou un trouble à médiation par JAK2, chez un patient en ayant besoin, comprenant l'étape d'administration audit patient du Composé 1 ou 3 d'une composition de celui-ci. Brève description des dessins [0012] [fig.1] La Figure 1 montre le spectre FT-Raman de la Forme A du Composé 1. [0013] [fig.2] La Figure 2 montre le motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres (XRPD) de la Forme A du Composé 1. [0014] [fig.3A] La Figure 3A montre le motif d'analyse thermogravimétrique (TGA) de la Forme A du Composé 1. [0015] [fig.3B] La Figure 3B montre le motif de calorimétrie à balayage différentiel (DSC) de la Forme A du Composé 1. [0016] [fig.4] La Figure 4 montre le spectre FT-Raman de la Forme B du Composé 1. [0017] [fig.5] La Figure 5 montre le motif XRPD dc la Forme B du Composé 1. [0018] [fig.6A] La Figure 6A montre le motif TGA de la Forme B du Composé 1. [0019] [fig.613] La Figure 6B montre le motif DSC de la Forme B du Composé 1. [0020] [fig.7] La Figure 7 montre le motif XRPD dc la Forme C du Composé 1. [0021] [fig.8] La Figure 8 montre le motif XRPD de la Forme D du Composé 1. [0022] [fig.9] La Figure 9 montre le motif XRPD de la Forme E du Composé 1. [0023] [fig.10] La Figure 10 montre le motif XRPD dc la Forme F du Composé 1. [0024] [fig.11] La Figure 11 montre le motif TGA de la Forme F du Composé I. [0025] [fig.12] La Figure 12 montre l'isotherme de sorption de vapeur dynamique (DVS) de la Forme F du Composé 1. [0026] [fig.13] La Figure 13 montre le motif XRPD dc la Forme G du Composé 1. [0027] [fig.14] La Figure 14 montre le motif TGA de la Forme G du Composé 1. [0028] [fig.15] La Figure 15 montre l'isotherme DVS de la Forme G du Composé I. [0029] [fig.16] La Figure 16 montre le motif XRPD dc la Forme H du Composé 1. [0030] [fig.17] La Figure 17 montre le motif TGA de la Forme H du Composé 1. [0031] [fig.18] La Figure 18 montre l'isotherme DVS de la Forme H du Composé I. [0032] [fig.19] La Figure 19 montre le motif XRPD dc la Forme I du Composé I. Description détaillée de l'invention 100331 Description générale de certains aspects de l'invention 100341 Le brevet des Etats-Unis 7 528 143, délivré le 5 mai 2009 ("le brevet '143"), dont la totalité est incorporée ici à titre de référence, décrit certains composés pyrimidine 2,4-disubstituée qui sont utiles dans le traitement de troubles myéloprolifératives, y compris une polyglobulie primitive, une thrombocytémie essentielle et une myélofihrose (par exemple une myélofihrose primaire et une myélofihrose secondaire telle qu'une myélofihrose post-polyglobulie primitive et une myélofihrose postthromhocytémie essentielle). Ces composés comprennent le N - tert-buty1-31(5-méthy1-2-(14-(2-pyrrolidin- 1-yléthoxy)phényl lamino} pyrimidin-4-yl)a mino]benzènesulfonamide : [0035] [Chcm.2] 100361 Le N - tert-buty1-31(5-méthy1-2- ( 4-(2-pyrrolidin-l-yléthoxy)phényl lamino} pyrimidin-4-yl)a minolbenzènesulfonamide est appelé composé numéro LVII et sa synthèse est décrite en détail à l'Exemple 90 du brevet '143. 100371 Le N - tert-buty1-31(5-méthy1-2- ( 4-(2-pyrrolidin-l-yléthoxy)phényl lamino} pyrimidin-4-yl)a minolbenzènesulfonamide est actif dans divers dosages et modèles thérapeutiques démontrant l'inhibition de la Janus kinase 2 (JAK2). Par conséquent, le N - tert-buty1-31(5-méthy1-2-(14-(2-pyrrolidin-l-yléthoxy)phényl lamino} pyrimidin-4-yl)a minolbenzènesulfonamide et ses sels, hydrates ou solvates sont utiles pour le traitement d'un ou plusieurs troubles associés à l'activité de JAK2. 100381 Dans certains modes de réalisation, la présente description met à disposition une ou plusieurs formes cristallines du Compose 1 : [0039] [Chem.3] [0040] On appréciera le fait qu'une forme cristalline du Composé 1 peut exister sous forme pure ou non solvatée, sous forme hydratée, et/ou sous forme solvatée. Dans certains modes de réalisation, une forme cristalline du Composé I est une forme cristalline pure ou non solvatée et donc n'a pas d'eau ou de solvant incorporé dans la structure cristalline. Dans certains modes de réalisation, une forme cristalline du Composé I est une forme hydratée ou solvatée. Dans certains modes de réalisation, une forme cristalline du Composé I est une forme hydratée/ solvatée (également appelée ici "hétérosolvatée"). [004 I ] Par conséquent, dans certains modes de réalisation, la présente description met à dis- position une ou plusieurs formes cristallines anhydres du Composé 1 : [0042] [Chcm.4] 1 100431 Dans certains modes de réalisation, la présente description met à disposition une ou plusieurs formes cristallines hydratées du Composé 1 : 100441 IChem.5l 1 [0045] Dans certains modes de réalisation, la présente description met à disposition une ou plusieurs formes solvatées cristallines du Composé 1 : [0046] [Chem.6] 1 100471 Dans certains modes de réalisation, la présente description met à disposition un échantillon comprenant une forme cristalline du Composé 1, lequel échantillon est pratiquement exempt d'impuretés. Telle qu'utilisée ici, l'expression "pratiquement exempt. d'impuretés" signifie que l'échantillon ne contient pas une quantité significative de matières étrangères. Dans certains modes de réalisation, un échantillon comprenant une forme cristalline du Composé 1 est pratiquement exempt du Composé 1 amorphe. Dans certains modes de réalisation, l'échantillon comprend au moins environ 90 % en poids d'une forme cristalline du Composé L Dans certains modes de réalisation, l'échantillon comprend au moins environ 91 %, au moins environ 92 %, au moins environ 93 %, au moins environ 94 % en poids d'une forme cristalline du Composé 1. Dans certains modes de réalisation, l'échantillon comprend au moins environ 95 % en poids d'une forme cristalline du Composé L Dans encore d'autres modes de réalisation, l'échantillon comprend au moins environ 99 % en poids d'une forme cristalline du Composé 1. 6 [0048] Conformément à certains modes de réalisation, l'échantillon comprend au moins environ 95, 97, 97,5, 98,0, 98,5, 99, 99,5, 99,8 pour cent en poids (% pds) d'une forme cristalline du Composé 1, lesquels pourcentages sont basés sur le poids total de l'échantillon. Selon certains modes de réalisation, un échantillon comprenant une forme cristalline du Composé 1 comprend au plus environ 5,0 % d'impuretés organiques totales. Dans certains modes de réalisation, un échantillon comprenant une forme cristalline du Composé 1 comprend au plus environ 3,0 % en poids d'impuretés organiques. Dans certains modes de réalisation, un échantillon comprenant une forme cristalline du Composé 1 comprend au plus environ 1,5 % en poids d'impuretés organiques totales. Dans certains modes de réalisation, un échantillon comprenant une forme cristalline du Composé 1 comprend au plus environ 1,0 % d'impuretés organiques totales. Dans certains modes de réalisation, un échantillon comprenant une forme cristalline du Composé 1 comprend au plus environ 0,6 % d'impuretés organiques totales. Dans certains modes de réalisation, un échantillon comprenant une forme cristalline du Composé 1 comprend au plus environ 0,5 % d'impuretés organiques totales. Dans certains modes de réalisation, le pourcentage d'impuretés organiques totales est mesuré par HPLC. [0049] On a trouvé que le Composé 1 peut exister sous au moins neuf formes cristallines distinctes, ou polymorphes. [0050] Dans certains modes de réalisation, la présente description met à disposition une forme cristalline hydratée du Composé 1. Dans certains de ces modes de réalisation, une forme cristalline hydratée du Composé 1 est un monohydrate. Dans certains modes de réalisation, une forme monohydratée cristalline du Composé 1 est caractérisée par un ou plusieurs pics dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres choisis parmi 4,3, 9,6, 10,0, 12,4, 12,7 et 17,0 ± 0,2 degrés 20. Dans certains de ces modes de réalisation, une forme cristalline monohydratée du Composé 1 est la Forme A. [0051] Dans certains modes de réalisation, la forme A est caractérisée par les pics suivants dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres : [0052] 7 [Tableauxl] Position Espacement [Â] Hauteur [cts] Position Espacement [À] Hauteur [cts] 20±0,2 degrés 20±0,2 degrés 4,3 20,776 681 23,6 3,765 2011 9,6 9,220 1040 24,1 3,695 7573 10,0 8,883 692 24,9 3,579 1015 12,4 7,163 825 25,3 3,520 2108 12,7 6,944 1182 25,6 3,484 962 13,5 6,567 2426 26,1 3,410 612 14,2 6,226 1568 26,9 3,317 1246 15,0 5,910 1612 27,2 3,282 1490 16,0 5,531 2875 27,7 3,215 2008 17,0 5,227 7509 30,0 2,979 962 17,6 5,051 2863 30,5 2,934 727 18,0 4,915 5744 31,0 2,888 431 18,6 4,776 1002 31,9 2,803 508 18,9 4,684 472 34,3 2,615 915 21,0 4,229 1594 35,1 2,557 556 21,7 4,089 3006 36,3 2,475 517 22,7 3,912 398 [0053] Dans certains modes de réalisation, la Forme A est caractérisée par le spectre FT- Raman représenté sur la Figure 1. [0054] Dans certains modes de réalisation, la Forme A est caractérisée par le motif XRPD représenté sur la Figure 2. [0055] Dans certains modes de réalisation, la Forme A est caractérisée par le motif TGA re- présenté sur la Figure 3A. Dans certains modes de réalisation, la Forme A est caractérisée par le motif DSC représenté sur la Figure 3B. 100561 Dans certains modes de réalisation, la présente description met à disposition une forme cristalline trihydratée du Composé 1. Dans certains de ces modes de réalisation, une forme cristalline trihydratée du Composé 1 est caractérisée par un ou plusieurs pics dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres choisis parmi 5,4, 6,2, 11,6, 13,9, 16,4 et 16,7 ± 0,2 degrés 20. Dans certains de ces modes de réa- 8 lisation, une forme cristalline trihydratée du Composé 1 est la Forme B. [0057] Dans certains modes de réalisation, la Forme B est caractérisée par les pics suivants dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres : [0058] [Tableaux[Tablen Position Espacement d [À] Hauteur [cts] Position ° 20 ± 0,2 degrés Espacement [À] Hauteur [cts] 0 ± 0,2 degrés 5.4 16,435 988 20,6 4,311 586 6,2 14,334 494 21,0 4,237 325 6,9 12,755 169 215 4,131 119 10,4 8,487 191 22,9 3,890 373 11,6 7,640 607 23,2 3,829 387 13,4 6,631 845 24,0 3,704 394 13,9 6,373 1572 24,9 3,583 568 14,5 6,097 635 25,6 3,483 485 14,8 5,997 518 26,2 3,403 533 15,3 5,792 149 26,7 3,338 652 15,8 5,609 484 27,5 3,249 240 16,4 5,391 1340 28,9 3,091 213 16,7 5,299 1418 30,2 2,959 232 18,0 4,940 115 31,5 2,843 250 18,4 4,810 591 33,2 2,702 69 19,8 4,482 944 34,3 2,618 71 20,2 4,406 852 35,5 2,527 90 [0059] Dans certains modes de réalisation, la Forme B est caractérisée par le spectre FT- Raman représenté sur la Figure 4. 100601 Dans certains modes de réalisation, la Forme B est. caractérisée par le motif XRPD représenté sur la Figure 5. 100611 Dans certains modes de réalisation, la Forme B est. caractérisée par le motif TGA re- présenté sur la Figure 6A. Dans certains modes de réalisation, la Potine A est caractérisée par le motif DSC représenté sur la Figure 6B. 100621 Dans certains modes de réalisation, la présente description met à disposition une 9 forme cristalline anhydre du Composé 1. Dans certains de ces modes de réalisation, une forme cristalline anhydre du Composé 1 est caractérisée par un ou plusieurs pics dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres choisis parmi 4,3, 6,2, 8,6, 9,7, 13,6 et 17,3 ± 0,2 degrés 20. Dans certains de ces modes de réalisation, une forme cristalline anhydre du Composé 1 est la Forme C. [0063] Dans certains modes de réalisation, la Forme C est caractérisée par les pics suivants dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres : [0064] [Tableaux3] Position ° 20 ± 0,2 degrés Position ° 20 ± 0,2 degrés 4,3 21,8 6,2 22,0 8,6 22,2 9,7 23,7 10,0 24,3 12,3 24,8 13,1 25,4 13,6 25,7 14,0 25,9 15,2 26,1 15,8 26.9 16,4 27,4 17,3 27,7 17,7 28,3 18,0 29,2 18,6 29,5 19,8 35,1 20,7 [0065] Dans certains modes de realisation, la présente description met à disposition un procédé de préparation d'une forme cristalline anhydre du Composé 1 comprenant le chauffage, à d'environ 40°C à environ 80°C, de la Forme A dans une atmosphère inerte. Par conséquent, dans certains modes de réalisation, la présente description met à disposition un procédé pour préparer la Forme C, le procédé comprenant : [0066] (a) l'obtention de la Forme A et [0067] (h) le chauffage, à d'environ 40°C à environ 80°C, de la Forme A dans une at- mosphère inerte. [0068] Dans certains modes de réalisation, la Forme C est caractérisée par le motif XRPD représenté sur la Figure 7. [0069] Dans certains modes de réalisation, la présente description met à disposition une forme cristalline anhydre du Composé 1 caractérisée par un ou plusieurs pics dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres choisis parmi 12,8, 13,6, 14,9, 16,1 et 17,2 ± 0,2 degrés 20. Dans certains de ces modes de réalisation, une forme cristalline anhydre du Composé 1 est la Forme D. [0070] Dans certains modes de réalisation, la Forme D est caractérisée par les pics suivants dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres : [0071] [Tableaux4] Position ° 20 ± 0,2 degrés Position ° 20 ± 0,2 degrés 4,3 16,1 6,1 17,2 8,5 17,7 9,8 19,6 12,3 21,8 12,8 21,9 13,6 24,2 13,9 25,3 14,1 25,9 14,9 [0072] Dans certains modes de realisation, la présente description met à disposition un procédé de préparation d'une forme cristalline anhydre du Composé 1 comprenant le chauffage, à d'environ 25°C à environ 70°C, de la Forme B dans une atmosphère inerte. Par conséquent, dans certains modes de réalisation, la présente description met à disposition un procédé pour préparer la Forme D, le procédé comprenant : 100731 (a) l'obtention de la Forme B ; et 100741 (b) le chauffage, à d'environ 25°C à environ 70°C, de la Forme B dans une at- mosphère inerte. 100751 Dans certains modes de réalisation, la Forme D est caractérisée par le motif XRPD représenté sur la Figure 8. 11 [0076] Dans certains modes de réalisation, la présente description met à disposition une forme cristalline solvatée du Composé 1. Dans certains de ces modes de réalisation, une forme cristalline solvatée du Composé 1 est un monosolvate. Dans certains modes de réalisation, une forme cristalline monosolvatée du Composé 1 est un solvate dans le monoisopropanol. Dans certains de ces modes de réalisation, une forme cristalline solvatée dans le monoisopropanol du Composé 1 est caractérisée par un ou plusieurs pics dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres choisis parmi 7,2, 10,4, 10,8, 13,2 et 17,5 ± 0,2 degrés 20. Dans certains de ces modes de réalisation, une forme cristalline solvatée dans le monoisopropanol du Composé 1 est la Forme E. [0077] Dans certains modes de réalisation, la Forme E est caractérisée par les pics suivants dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres : [0078] [Tableaux5] Position ° 20 ± 0,2 degrés Position ° 20 ± 0,2 degrés 7,2 20,1 10,4 24,7 10,8 26,6 13,2 27,4 17,5 [0079] Dans certains modes de réalisation, la Forme E est caractérisée par le motif XRPD représenté sur la Figure 9. [0080] Dans certains modes de réalisation, une forme cristalline solvatée du Composé 1 est un tétrasolvate. Dans certains modes de réalisation, une forme cristalline tétrasolvatée du Composé 1 est caractérisée par un ou plusieurs pics dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres choisis parmi 5,3, 6,4, 8,2, 10,5, 15,3 et 15,7 ± 0,2 degrés 20. Dans certains de ces modes de réalisation, une forme cristalline tétrasolvatée du Composé 1 est la Forme F. [0081] Dans certains modes de réalisation, la Forme F est caractérisée par les pics suivants dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres : [0082] 12 [Tahlcaux6] Position ° 20 ± 0,2 degrés Position ° 20 ± 0,2 degrés 5,3 20,4 6,4 21,0 8,2 22,8 10,5 25,6 15,3 25,9 15,7 26,4 17,7 31,0 100831 Dans certains modes de réalisation, la Forme F est caractérisée par le motif XRPD re- présenté sur la Figure 10. 100841 Dans certains modes de réalisation, la Forme F est caractérisée par le motif TGA re- présenté sur la Figure 11. 100851 Dans certains modes de réalisation, la Forme F est caractérisée par l'isotherme DVS représenté sur la Figure 12. 100861 Dans certains modes de réalisation, une forme cristalline solvatée du Composé 1 est un hétérosolvate. Dans certains modes de réalisation, une forme cristalline hétérosolvatée du Composé 1 est un hétérosolvate dans l'eau-isopropanol. Dans certains modes de réalisation, une forme cristalline hétérosolvatée dans l'eau-isopropanol du Composé 1 est caractérisée par un ou plusieurs pics dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres choisis parmi 7,3, 7,6, 10,4, 10,8 et 17,5 ± 0,2 degrés 20. Dans certains de ces modes de réalisation, une forme cristalline hétérosolvatée dans l'eau-isopropanol du Composé 1 est la Forme G. [0087] Dans certains modes de réalisation, la Forme G est caractérisée par les pics suivants dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres : [0088] 13 [Tablcaux7] Position ° 20 ± 0,2 degrés Position ° 20 ± 0,2 degrés 7,3 20,2 7,6 21,3 10,4 24,8 10,8 24,9 13,2 26,6 14,9 27,4 17,5 30,1 18,3 [0089] Dans certains modes de réalisation, la Forme G est caractérisée par le motif XRPD représenté sur la Figure 13. [0090] Dans certains modes de réalisation, la Forme G est caractérisée par le motif TGA re- présenté sur la Figure 14. [0091] Dans certains modes de réalisation, la Forme G est caractérisée par l'isotherme DVS représentée sur la Figure 15. [0092] Dans certains modes de réalisation, une forme cristalline solvatée du Composé 1 est un solvate dans llexafluoroisopropanol. Dans certains modes de réalisation, une forme cristalline solvatée dans llexalluoroisopropanol du Composé 1 est caractérisée par un ou plusieurs pics dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres choisis parmi 4,3, 6,0, 6,9, 10,9, 11,5, 14,7 et 17,1 ± 0,2 degrés 20. Dans certains de ces modes de réalisation, une forme cristalline solvatée dans l'hexalluoroisopropanol du Composé 1 est la Forme H. 100931 Dans certains modes de réalisation, la Forme H est caractérisée par les pics suivants dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres : 100941 14 [Tahleaux8] Position ° 20 ± 0,2 degrés Position ° 20 ± 0,2 degrés 4,3 17,1 6,0 14,6 6,9 20,6 8,6 21,0 10,9 22,5 11,5 24,2 12,0 26,7 14,2 31,7 14,7 [0095] Dans certains modes de réalisation, la Forme H est caractérisée par le motif XRPD représenté sur la Figure 16. [0096] Dans certains modes de réalisation, la Forme H est caractérisée par le motif TGA re- présenté sur la Figure 17. [0097] Dans certains modes de réalisation, la Forme H est caractérisée par l'isotherme DVS représentée sur la Figure 18. [0098] Dans certains modes de réalisation, une forme cristalline solvatée du Composé 1 est un solvate dans l'éthanol. Dans certains modes de réalisation, une forme cristalline solvatée dans l'éthanol du Composé 1 est caractérisée par un ou plusieurs pics dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres choisis parmi 5,3, 10,6 et 15,9 ± 0,2 degrés 20. Dans certains de ces modes de réalisation, une forme cristalline solvatée dans l'éthanol du Composé 1 est la Forme I. [0099] Dans certains modes de réalisation, la Forme H est caractérisée par les pics suivants dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres : [0100] [Tableaux9] Position ° 20 ± 0,2 degrés 5,3 10,6 15,9 21,2 26,6 [0101] Dans certains modes de réalisation, la Forme i est caractérisée par le motif XRPD re- présenté sur la Figure 19. [0102] Utilisations, formulation et administration [0103] Compositions pharmaceutiquement acceptables [0104] Conformément à un autre mode de réalisation, la présente description met à dis- position une composition comprenant le Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatéc, ou une forme cristalline hétérosolvatéc) et un support, adjuvant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. Dans certains modes de réalisation, la quantité du Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatée, ou une forme cristalline hétérosolvatée) dans les compositions de cette description est telle qu'elle va être efficace pour inhiber de façon mesurable JAK2, ou un mutant de celle-ci, dans un échantillon biologique ou chez un patient. Dans certains modes de réalisation, une composition de cette description est formulée pour être administrée à un patient ayant besoin d'une telle composition. Dans certains modes de réalisation, une composition de cette description est formulée pour être administrée par voie orale à un patient. [0105] Les composés et compositions conformément au procédé de la présente invention sont administrés par utilisation de n'importe quelle quantité et de n'importe quelle voie d'administration efficaces pour traiter ou diminuer la gravité d'un trouble présenté ici (c'est-à-dire une maladie ou un trouble à médiation par JAK2). La quantité exacte requise va varier d'un sujet à un autre, en fonction de l'espèce, de l'âge et de l'état général du sujet, de la gravité de l'infection, de l'agent particulier, de son mode d'administration, etc. Le Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatée, ou une forme cristalline hétérosolvatée) est de préférence formulé sous une forme posologique unitaire pour faciliter l'administration et l'uniformité du dosage. [0106] Les compositions de la présente description peuvent être administrées par voie orale, parentérale, par un spray à inhaler, par voie topique, rectale, nasale, buccale, vaginale, intrapéritonéale, intracistemale ou via un réservoir implanté. Dans certains modes de réalisation, les compositions sont administrées par voie orale, intrapéritonéale ou intraveineuse. [0107] Les formes injectables stériles des compositions de cette description peuvent être des suspensions aqueuses ou oléagineuses. Ces suspensions peuvent être formulées conformément à des techniques connues utilisant des agents mouillants ou dispersants et des agents de mise en suspension convenables. La préparation injectable stérile peut aussi être une solution ou suspension injectable stérile dans un diluant ou solvant non toxique acceptable par voie parentérale, par exemple sous la forme d'une solution dans 16 le 1,3-butanediol. Parmi les véhicules et solvants acceptables qui peuvent être employés, il y a l'eau, la solution de Ringer et la solution de chlorure de sodium isotonique. De plus, les huiles fixes stériles sont habituellement employées en tant que solvant ou milieu de mise en suspension. [0108] A cette fin, n'importe quelle huile fixe insipide peut être employée, y compris les mono- ou di-glycérides synthétiques. Les acides gras, tels que l'acide oléique et ses dérivés glycérides, sont utiles dans la préparation de compositions injectables, tout comme le sont les huiles naturelles pharmaccutiquement acceptables, telles que l'huile d'olive ou l'huile de ricin, en particulier dans leurs versions polyoxyéthylénécs. Ces solutions ou suspensions huileuses peuvent aussi contenir un diluant ou dispersant alcool à longue chaîne, tel que la carboxyméthylcclIuIosc ou des agents dispersants similaires qui sont couramment utilisés dans la formulation de formes posologiqucs pharmaceutiquement acceptables, y compris les émulsions et les suspensions. D'autres tensioactifs couramment utilisés, tels que les séries Tween et Span et d'autres agents émulsionnants ou des amplificateurs de biodisponibilité qui sont couramment utilisés dans la fabrication de formes posologiques solides, liquides ou autres pharmaceutiquement acceptables, peuvent aussi être utilisés aux fins d'une formulation. [0109] Les formulations injectables peuvent être stérilisées par exemple par filtration sur un filtre retenant les bactéries, ou par incorporation d'agents stérilisants sous la forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes ou dispersées dans de l'eau stérile ou un autre milieu injectable stérile avant utilisation. [0110] Afin de prolonger l'effet du Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatée, ou une forme cristalline hétérosolvatée), il est souvent souhaitable de ralentir l'absorption du composé après injection sous-cutanée ou intramusculaire. Ceci peut être accompli par l'utilisation d'une suspension liquide de matériau cristallin ou amorphe médiocrement soluble dans l'eau. La vitesse d'absorption du Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatée, ou une forme cristalline hétérosolvatée) dépend alors de sa vitesse de dissolution qui, à son tour, peut dépendre de la taille des cristaux et de la forme cristalline. En variante, l'absorption retardée d'un Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatée, ou une forme cristalline hétérosolvatée) administré par voie parentérale est obtenue par dissolution ou mise en suspension du composé dans un véhicule huileux. Les formes retard injectables sont préparées par formation de matrices microencapsulées du composé dans des polymères biodégradables tels que le polylactide-polyglycolide. En fonction du rapport composé/ polymère et de la nature du polymère particulier employé, la vitesse de libération du composé peut être contrôlée. Des exemples d'autres polymères biodégradables com- 17 prennent les polyorthocsters et les polyanhydrides. Les formulations injectables retard sont aussi préparées par piégeage du Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatéc, ou une forme cristalline hétérosolvatéc) dans des liposomes ou des microémulsions qui sont compatibles avec les tissus corporels. [0111] Dans certains modes de réalisation, les compositions pharmaceutiquement ac- ceptables mises à disposition sont formulées pour une administration par voie orale. Ces formulations peuvent être administrées avec ou sans nourriture. Dans certains modes de réalisation, les compositions pharmaceutiquement acceptables de cette description sont administrées sans nourriture. Dans d'autres modes de réalisation, les compositions pharmaceutiquement acceptables de cette description sont administrées avec de la nourriture. [0112] Les compositions pharmaceutiquement acceptables de cette description peuvent être administrées par voie orale sous n'importe quelle forme posologique acceptable par voie orale, y compris, mais sans s'y limiter, les capsules, comprimés, et suspensions ou solutions aqueuses. Dans le cas de comprimés pour une utilisation par voie orale, les véhicules couramment utilisés comprennent le lactose et l'amidon de maïs. Des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium sont aussi typiquement ajoutés. Pour une administration par voie orale sous forme de capsule, des diluants utiles comprennent le lactose et l'amidon de maïs séché. Quand des suspensions aqueuses sont requises pour un usage oral, le principe actif est combiné avec des agents émulsionnants et de mise en suspension. Si on le souhaite, certains agents édulcorants, aromatisants ou colorants peuvent aussi être ajoutés. [0113] Les formes posologiques solides pour une administration par voie orale comprennent les capsules, comprimés, pilules, poudres et granules. Dans ces formes posologiques solides, le Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatée, ou une forme cristalline hétérosolvatée) est mélangé avec au moins un excipient ou véhicule inerte phannaceutiquement acceptable tel que le citrate de sodium ou le phosphate dicalcique et/ou a) des charges ou agents de remplissage tels que les amidons, le lactose, le saccharose, le glucose, le mannitol et l'acide silicique, b) des liants comme par exemple la carboxyméthylcellulose, les alginates, la gélatine, la polyvinylpyrrolidone, le saccharose et la gomme arabique, c) des humectants tels que le glycérol, d) des agents délitants tels que l'agar-agar, le carbonate de calcium, l'amidon de pomme de terre ou de tapioca, l'acide alginique, certains silicates, et le carbonate de sodium, e) des agents retardateurs de mise en solution tels que la paraffine, f) des accélérateurs d'absorption tels que les composés d'ammonium quaternaire, g) des agents mouillants comme par exemple l'alcool cétylique et le monostéarate de glycérol, h) des absorbants tels que le kaolin et 18 l'argile bentonite, et/ou i) des lubrifiants tels que le talc, le stéarate de calcium, le stéarate de magnésium, les polyéthylèneglycols solides, le laurylsulfate de sodium, et leurs mélanges. Dans le cas de capsules, comprimés et pilules, la forme posologique peut aussi comprendre des agents tampons. [0114] Des compositions solides d'un type similaire peuvent aussi être employées en tant que charges dans des capsules de gélatine remplies molles et dures, par utilisation d'excipients tels que le lactose ou le sucre de lait ainsi que des polyéthylèneglycols de niasse moléculaire élevée et analogues. Les formes posologiques solides de comprimés, dragées, capsules, pilules et granules peuvent être préparées avec des enrobages et des coques tels que des enrobages entériques et d'autres enrobages bien connus dans la technique de la formulation pharmaceutique. Elles peuvent éventuellement contenir des agents opacifiants et elles peuvent aussi avoir une composition telle qu'elles libèrent le ou les principes actifs uniquement, ou de préférence, dans une certaine partie des voies digestives, éventuellement d'une manière retardée. Des exemples de compositions d'enrobement utilisables comprennent les substances polymères et les cires. Des compositions solides d'un type similaire peuvent aussi être employées en tant que charges dans des capsules de gélatine remplies molles et dures par utilisation d'excipients tels que le lactose ou le sucre de lait ou des polyéthylèncglycols de masse moléculaire élevée et analogues. [0115] Le Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatée, ou une forme cristalline hétérosolvatée) peut aussi être sous forme micro-encapsulée avec un ou plusieurs excipients comme noté ci-dessus. Les formes posologiques solides de comprimés, dragées, capsules, pilules et granules peuvent être préparées avec des enrobages et des coques tels que des enrobages entériques, des enrobages régulateurs de libération et d'autres enrobages bien connus dans la technique de la formulation pharmaceutique. Dans ces formes posologiques solides, le Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatée, ou une forme cristalline hétérosolvatée) peut être mélangé avec au moins un diluant inerte tel que le saccharose, le lactose ou l'amidon. Ces formes posologiques peuvent aussi comprendre, comme cela est normal dans la pratique, des substances additionnelles autres que des diluants inertes, par exemple des lubrifiants pour fabrication de comprimés et d'autres auxiliaires de fabrication de comprimés tels que le stéarate de magnésium et la cellulose microcristalline. Dans le cas des capsules, comprimés et pilules, les formes posologiques peuvent aussi comprendre des agents tampons. Elles peuvent éventuellement contenir des agents opacifiants et peuvent aussi être telle qu'elles libèrent le ou les principes actifs uniquement, ou de préférence, dans une certaine partie des voies intestinales, éventuellement d'une manière retardée. Des exemples de compositions 19 d'enrobement utilisables comprennent les substances polymères et les cires. [0116] Les formes posologiques liquides pour une administration par voie orale com- prennent, mais sans s'y limiter, les émulsions, microérnulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables. En plus du Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatée, ou une forme cristalline hétérosolvatée), les formes posologiques liquides peuvent contenir des diluants inertes couramment utilisés dans la technique comme, par exemple, l'eau ou d'autres solvants, des agents solubilisants et des émulsionnants tels que l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, le carbonate d'éthyle, l'acétate d'éthyle, l'alcool benzylique, le benzoate de benzyle, le propylèneglycol, le 1,3-butylèneglycol, le diméthylformarnide, les huiles (en particulier les huiles de coton, noix, maïs, germe, olive, ricin et sésame), le glycérol, l'alcool tétrahydrofurfurylique, les polyéthylèneglycols et les esters d'acide gras et de sorbitan, ainsi que leurs mélanges. Outre les diluants inertes, les compositions à usage oral peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des agents mouillants, des agents émulsionnants et de mise en suspension, et des agents édulcorants, aromatisants et parfumants. [0117] En variante, des compositions pharmaccutiquement acceptables de cette description peuvent être administrés sous la forme de suppositoires à administrer par voie rectale. Ceux-ci peuvent être préparés par mélange du Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatée, ou une forme cristalline hétérosolvatée) avec un excipient non irritant convenable qui est solide à la température ambiante mais liquide à la température rectale et qui par conséquent va fondre dans le rectum pour libérer le médicament. Ces matériaux comprennent le beurre de cacao, la cire d'abeille et les polyéthylèneglycols. [0118] Les compositions pour une administration par voie rectale ou vaginale sont de préférence des suppositoires qui peuvent être préparés par mélange du Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatée, ou une forme cristalline hétérosolvatée) avec des excipients ou véhicules non irritants convenables tels que le beurre de cacao, le polyéthylèneglycol ou une cire de suppositoire, qui sont solides à la température ambiante mais liquides à la température du corps et qui par conséquent fondent dans le rectum ou la cavité vaginale et libèrent le composé actif. [0119] Les compositions pharmaceutiquement acceptables de cette description peuvent aussi être administrés par voie topique, en particulier quand la cible du traitement comprend des zones ou organes facilement accessibles par application topique, y compris des maladies des yeux, de la peau, ou des voies intestinales inférieures. Les formulations à usage topique convenables sont facilement préparées pour chacun de ces organes ou zones. [0120] L'application topique aux voies intestinales inférieures peut être effectuée par une formulation de suppositoire à usage rectal (voir ci-dessus) ou une formulation de lavement convenable. On peut aussi utiliser des patchs topiques-transdermiques. [0121] Pour les applications topiques, les compositions pharmaccutiquement acceptables mises à disposition peuvent être formulées dans une pommade convenable contenant le Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatéc, ou une forme cristalline hétérosolvatée) en suspension ou en solution dans un ou plusieurs véhicules. Les véhicules pour une application topique du Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatéc, ou une forme cristalline hétérosolvatée) comprennent, mais sans s'y limiter, l'huile minérale, le pétrolatum liquide, le pétrolatum blanc, le propylèneglycol, le polyoxyéthylène, les composés polyoxypropylénés, la cire émulsionnante et l'eau. En variante, les compositions pharmaceutiquement acceptables mises à disposition peuvent être formulées dans une lotion ou crème convenable contenant le Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatéc, ou une forme cristalline hétérosolvatéc) en suspension ou en solution dans un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables. Des véhicules convenables comprennent, mais sans s'y limiter, l'huile minérale, le monostéarate de sorbitan, le polysorbate 60, les cires d'esters cétyliques, l'alcool cétéarylique, le 2-octyldodécanol, l'alcool benzylique et l'eau. [0122] Pour un usage ophtalmique, les compositions pharmaceutiquement acceptables mises à disposition peuvent être formulées sous la forme de suspensions micronisées dans de la solution salée isotonique stérile à pH ajusté, ou de préférence sous la forme de solutions dans de la solution salée isotonique stérile à pH ajusté, avec ou sans un conservateur tel que le chlorure de benzallconium. En variante, pour un usage ophtalmique, les compositions pharmaceutiquement acceptables peuvent être formulées dans une pommade telle que le pétrolatum. [0123] Les compositions pharmaceutiquement acceptables de cette invention peuvent aussi être administrées par aérosol nasal ou inhalation. Ces compositions sont préparées conformément à des techniques bien connues dans le domaine de la formulation pharmaceutique et peuvent être préparées sous la forme de solutions dans de la solution salée, employant de l'alcool benzylique ou d'autres conservateurs convenables, des promoteurs d'absorption pour amplifier la biodisponibilité, des fluorocarbures, et/ou d'autres agents solubilisants ou dispersants conventionnels. [0124] Les formes posologiques pour une administration par voie topique ou transdermique du Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatée, ou une forme cristalline hétérosolvatée) com- 21 prennent les pommades, pâtes, crèmes, lotions, gels, poudres, solutions, sprays, produits à inhaler, ou patchs. Le Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatéc, ou une forme cristalline hétérosolvatéc) est mélangé dans des conditions stériles avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable et de quelconques conservateurs ou tampons nécessaires si besoin. La portée de cette invention envisage également d'englober les formulations à usage ophtalmique, les gouttes auriculaires, et les gouttes oculaires. De plus, la présente description envisage l'utilisation de patchs transdermiqucs, qui ont l'avantage supplémentaire de réaliser une délivrance contrôlée du Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatéc, ou une forme cristalline hétérosolvatéc) dans le corps. Ces formes posologiqucs peuvent être préparées par dissolution ou mise en suspension du composé dans le milieu approprié. On peut aussi utiliser des amplificateurs d'absorption pour augmenter le flux du Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatéc, ou une forme cristalline hétérosolvatée) à travers la peau. La vitesse peut être contrôlée soit par disposition d'une membrane régulatrice de vitesse soit par dispersion du Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatée, ou une forme cristalline hétérosolvatée) dans un gel ou une matrice polymère. [0125] Dans certains modes de réalisation, les compositions décrites ici comprennent une quantité de Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatée, ou une forme cristalline hétérosolvatée) qui est l'équivalent molaire de la base libre N - tert-buty1-3-[(5-méthyl-2- [4-(2-pyrrolidin-l-yléthoxy)phényl]aminolpyrimidin-4-yea mino]benzènesulfonamide. Par exemple, une formulation de 100 mg de N - tert-buty1-3-[(5-méthyl-2- [4-(2-pyrrolidin-l-yléthoxy)phényl]aminolpyrimidin-4-yea mino]benzènesulfonamide (par exemple le parent base libre non solvaté du Composé 1, MM = 524,26) comprend 117,30 mg de Forme A (MM = 614,22). [0126] Dans certains modes de réalisation, la présente description met à disposition une composition comprenant le Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatée, ou une forme cristalline hétérosolvatée) et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Dans certains modes de réalisation, le ou les excipients pharmaceutiquement acceptables sont choisis parmi un liant et un lubrifiant. [0127] Dans certains modes de réalisation, le liant est une cellulose microcristalline. Dans certains de ces modes de réalisation, la cellulose microcristalline est de la cellulose microcristalline siliciée. [0128] Dans certains modes de réalisation, le liant est le stéarylfumarate de sodium. [0129] Dans certains modes de réalisation, la composition comprend : [0130] [Tableaux10] Composant Quantité Pourcentage N-tort-buty1-3-[(5-méthy1-2-{ [4-(2-pyrrolidin-l-ylét hoxy)phényl]aminolpyrimidin-4-yl)amino]benzènes ulfonamide 100 mg 35,53 Cellulose microcristallinc siliciée (haute densité 90 Pm) 178,45 mg 63,404 Stéarylfumarate de sodium 3,0 mg 1,066 TOTAL 281,45 mg 100 [0131] Dans certains modes de réalisation, la composition comprend : [0132] [Tableaux11] Composant Quantité Forme A 117,30 mg (100 mg du parent base libre) Cellulose microcristalline siliciée (haute densité 90 pm) 178,45 mg Stéarylfumarate de sodium 3,0 mg TOTAL 298,75 mg [0133] Utilisation de composés et de compositions pharmaceutiquentem acceptables [0134] Les composés et compositions décrits ici sont généralement utiles pour inhiber l'activité kinase d'une ou plusieurs enzymes. Des exemples de kinases qui sont inhibées par les composés et compositions décrits ici et contre lesquelles les procédés décrits ici sont utiles comprennent JAK2, ou un mutant de celle-ci. [0135] L'activité du Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatée, ou une forme cristalline hétérosolvatée) utilisé en tant qu'inhibiteur d'une kinase JAK2, ou d'un mutant de celle-ci, peut être déterminée in vitro, in vivo ou dans une lignée cellulaire. Les dosages in vitro comprennent des dosages qui déterminent l'inhibition soit de l'activité de phosphorylation et/ou des conséquences fonctionnelles subséquentes, soit de l'activité d'APTase de la kinase JAK2 activée ou d'un mutant de celle-ci. [0136] Conformément à un mode de réalisation, l'invention concerne un procédé pour nhiber l'activité d'une protéine kinase dans un échantillon biologique, comprenant 23 l'étape de mise en contact dudit échantillon biologique avec le Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatée, ou une forme cristalline hétérosolvatéc), ou une composition de celui-ci. [0137] Conformément à un autre mode de réalisation, l'invention concerne un procédé pour inhiber l'activité d'une kinase JAK2, ou d'un mutant de celle-ci, dans un échantillon biologique, comprenant l'étape de mise en contact dudit échantillon biologique avec le Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatée, ou une forme cristalline hétérosolvatée), ou une composition de celui-ci. [0138] Conformément à un autre mode de réalisation, l'invention concerne un procédé pour inhiber l'activité d'une kinase JAK2, ou d'un mutant de celle-ci, chez un patient, comprenant l'étape d'administration audit patient du Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatée, ou une forme cristalline hétérosolvatée), ou d'une composition de celui-ci. Dans d'autres modes de réalisation, la présente description met à disposition un procédé pour traiter une maladie ou un trouble à médiation par JAK2, chez un patient en ayant besoin, comprenant l'étape d'administration audit patient du Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatée, ou une forme cristalline hétérosolvatéc), ou d'une composition phamaaceutiquement acceptable de celui-ci. Ces troubles sont décrits ici en détail. [0139] Les formes cristallines décrites ici sont utiles dans le traitement de divers troubles, y compris, mais sans s'y limiter, par exemple, les troubles myéloprolifératifs, une rétinopathie diabétique proliférative et d'autres troubles associés à une angiogenèse, y compris les tumeurs solides et d'autres types de cancers, une maladie oculaire, une inflammation, un psoriasis et une infection virale. Les types de cancers qui peuvent être traités comprennent, mais sans s'y limiter, un cancer des voies alimentaires/ gastro-intestinales, un cancer du côlon, un cancer du foie, un cancer de la peau, un cancer du sein, un cancer ovarien, un cancer de la prostate, un lymphome, une leucémie (y compris une leucémie myéloïde aiguë et une leucémie myéloïde chronique), un cancer du rein, un cancer du poumon, un cancer des muscles, un cancer des os, un cancer de la vessie ou un cancer du cerveau. [0140] Certains exemples des maladies et troubles qui peuvent être traités comprennent aussi une néovascularisation oculaire, les hémangiomes infantiles ; une hypoxie organique, une hyperplasie vasculaire, un rejet de greffe d'organe, un lupus, la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde, un psoriasis, le diabète de type 1 et les complications des diabètes, une maladie inflammatoire, une pancréatite aiguë, une pancréatite chronique, l'asthme, les allergies, le syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, une maladie car- 24 diovasculaire, une maladie du foie, d'autres troubles du sang, l'asthme, la rhinite atopique, une dermatite, les troubles thyroïdiens auto-immuns, la recto-colite hémorragique, la maladie de Crohn, un mélanome métastasique, un sarcome de Kaposi, un myélome multiple, les états associés aux cytokines, et d'autres maladies auto-immunes, y compris une glomérulonéphrite, une sclérodermie, une thyroïdite chronique, la maladie de Grave, une gastrite auto-immune, une anémie hémolytique auto-immune, une neutropénie auto-immune, une thrombocytopénic, une maladie atopique (par exemple asthme allergique, dermatite atopique, ou rhinite allergique), une hépatite active chronique, une myasthénie grave, la sclérose en plaques, une maladie intestinale inflammatoire, une réaction du greffon contre l'hôte, les troubles neurodégénératifs, y compris une maladie des neurones moteurs, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique, la chorée de Huntington, une ischémie cérébrale, ou une maladie neurodégénérative provoquée par une lésion traumatique, un accident vasculaire, une ncurotoxicité au glutamate ou une hypoxie ; une lésion ischémique/par reperfusion lors d'un accident vasculaire cérébral, une ischémie myocardiquc, une ischémie rénale, les attaques cardiaques, une hypertrophie cardiaque, l'athérosclérose et l'artériosclérose, une hypoxie organique, et une agrégation plaquettaire. [0141] Des exemples de certains troubles et maladies supplémentaires qui peuvent être traités comprennent aussi une hypersensibilité à médiation cellulaire (dermatite de contact allergique, pneumonite d'hypersensibilité), les maladies rhumatismales (par exemple lupus érythémateux disséminé (LED), arthrite juvénile, syndrome de Sjogren, sclérodermie, polymyosite, spondylarthrite ankylosante, arthrite psoriasique), les maladies virales (virus d'Epstein Ban, hépatite B, hépatite C, VIH, HTLVI, virus de la varicelle et du zona, virus du papillome humain), une allergie alimentaire, une inflammation cutanée, et une immunosuppression induite par des tumeurs solides. [0142] Dans certains modes de réalisation, le Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatée, ou une forme cristalline hétérosolvatée) est utile dans le traitement d'un trouble myéloprolifératif. Dans certains modes de réalisation, le trouble myéloprolifératif est choisi parmi une myélofibrose primaire, une polyglobulie primitive, et une thrombocythérnie essentielle. Dans certains modes de réalisation, le trouble myéloprolifératif est choisi parmi une myélofibrose primaire et une myélofibrose secondaire. Dans certains modes de réalisation, le trouble myéloprolifératif est une myélofibrose secondaire. Dans certains de ces modes de réalisation, la myélofibrose secondaire est choisie parmi une myélofibrose post-polyglobulie primitive et une myélofibrose post-thrombocythémie essentielle. [0143] Dans certains modes de réalisation, un procédé mis à disposition comprend l'administration du Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatéc, ou une forme cristalline hétérosolvatée) à un patient antérieurement traité avec un inhibiteur de JAK2. Dans certains de ces modes de réalisation, un procédé mis à disposition comprend l'administration du Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatéc, ou une forme cristalline hétérosolvatée) à un patient antérieurement traité au ruxolitinib (JAKAFIG). [0144] Dans certains modes de réalisation, un procédé mis à disposition comprend l'administration du Composé 1 (par exemple une forme cristalline anhydre, une forme cristalline hydratée, une forme cristalline solvatéc, ou une forme cristalline hétérosolvatée) à un patient souffrant de ou diagnostiqué avec un trouble myéloprolifératif qui est insensible au ruxolitinib. Dans certains modes de réalisation, le patient souffre de ou a été diagnostiqué avec un trouble myéloprolifératif qui est réfractaire ou résistant au ruxolitinib. [0145] Dans certains modes de réalisation, le patient a rechuté pendant ou après un traitement au ruxolitinib. [0146] Dans certains modes de réalisation, le patient est intolérant au ruxolitinib. Dans certains modes de réalisation, l'intolérance du patient au ruxolitinib est mise en évidence par une toxicité hématologique (par exemple anémie, thrombocytopénic, etc.) ou une toxicité non hématologique. [0147] Dans certains modes de réalisation, le patient a eu une réponse inadéquate ou est in- tolérant à l'hydroxyurée. [0148] Dans certains modes de réalisation, le patient présente ou subit, ou a présenté ou subi, un ou plusieurs des suivants durant un traitement au ruxolitinib - absence de réponse, progression de la maladie, ou pelle de réponse à n'importe quel moment durant le traitement au ruxolitinib. Dans certains modes de réalisation, la progression de la maladie est mise en évidence par une augmentation de la taille de la rate durant le traitement au ruxolitinib. [0149] Dans certains modes de réalisation, un patient antérieurement traité au ruxolitinib a une mutation somatique ou un marqueur clonai associé à ou indicatif d'un trouble myéloprolifératif. Dans certains modes de réalisation, la mutation somatique est choisie parmi une mutation de JAK2, une mutation de CALR ou une mutation de MPL. Dans certains modes de réalisation, la mutation de JAK2 est V617F. Dans certains modes de réalisation, la mutation de CALR est une mutation dans l'exon 9. Dans certains modes de réalisation, la mutation de MPL est choisie parmi W515K et W515L. [0150] Dans certains modes de réalisation, la présente description met à disposition un procédé pour traiter un trouble myéloprolifératif récidivant ou réfractaire, dans lequel le trouble myéloprolifératif récidive ou est réfractaire au ruxolitinib. 26 [0151] Dans certains modes de réalisation, un trouble myéloprolifératif est choisi parmi une myélofihrose à risque intermédiaire et une myélofibrose à haut risque. [0152] Dans certains modes de réalisation, la myélofibrose à risque intermédiaire est choisie parmi une myélofihrose primaire, une myélofibrose post-polyglobulie primitive (post-PV) et une myélofibrose post-thrombocytémie essentielle (post-ET). Dans certains modes de réalisation, la myélofihrose est à risque intermédiaire 1 (également appelé risque intermédiaire-1). Dans certains modes de réalisation, la myélofibrose est à risque intermédiaire 2 (également appelé risque intermédiaire-2). [0153] Dans certains modes de réalisation, la myélofibrose à haut risque est choisie parmi une myélofibrose primaire, une myélofihrose post-polyglobulie primitive (post-PV) et une myélofihrose post-thrombocytémic essentielle (post-TE). [0154] Dans certains modes de réalisation, la présente description met à disposition un article manufacturé comprenant un matériau d'emballage et une composition pharmaceutique contenue dans le matériau d'emballage. Dans certains modes de réalisation, le matériau d'emballage comprend une étiquette qui indique que la composition pharmaceutique peut être utilisée pour le traitement d'un ou plusieurs troubles identifiés ci-dessus. [0155] Exemple 1 : détermination de solubilité [0156] On a déterminé la solubilité dans une série de divers solvants afin de faciliter le choix des systèmes solvants et des stratégies de dosage correspondantes pour les expériences subséquentes de criblage des formes cristallines. On a estimé visuellement la solubilité de la Forme A dans 12 solvants à la température ambiante et, s'il y avait lieu, à 40°C, par dosage de petites aliquotes du solvant dans une quantité fixe de l'ingrédient pharmaceutique actif (10,0 mg) jusqu'au point de dissolution ou jusqu'à avoir atteint un volume maximal de 1,8 ml. Comme le montre le Tableau 1, la Forme A présente une solubilité élevée (> 100 mg/ml) dans le DMSO, le Me0H et l'eau, mais une faible solubilité ( 400 N/A 2 M cOH > 400 N/A 3 Eau 100-400 N/A 4 IPA/eau (9/1) 5 5 IPA REVENDICATIONS1 Forme cristalline du Composé 1 : H [Revendication 2] [Revendication 3] [Revendication 4] [Revendication 5] J 2HCI t Forme cristalline selon la revendication 1, laquelle forme est un hydrate. Forme cristalline selon la revendication 2, laquelle forme est un monohydrate. Forme cristalline selon la revendication 2, dans laquelle le monohydrate est caractérisé par un ou plusieurs pics dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres choisis parmi 4,3, 9,6, 10,0, 12,4, 12,7 et 17,0 ± 0,2 degrés 20. Forme cristalline selon la revendication 2, dans laquelle le monohydrate est caractérisé par les pics suivants dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres : [Tableaux16] Position Espacement [À] Hauteur [ets] Position Espacement [À] Hauteur [ctsl 20±0,2 degrés 20±0,2 degrés 4,3 20,776 681 23,6 3,765 2011 9,6 9,220 1040 24,1 3,695 7573 10,0 8,883 692 24,9 3,579 1015 12,4 7,163 825 25,3 3,520 2108 12,7 6,944 1182 25,6 3,484 962 13,5 6,567 2426 26,1 3,410 612 14,2 6,226 1568 26,9 3,317 1246 15,0 5,910 1612 27,2 3,282 1490 16,0 5,531 2875 27,7 3,215 2008 17,0 5,227 7509 30,0 2,979 962 17,6 5,051 2863 30,5 2,934 727 18,0 4,915 5744 31,0 2,888 431 18,6 4,776 1002 31,9 2,803 508 44 18,9 4,684 472 34,3 2,615 915 21,0 4,229 1594 35 , , , 1 2,557 556 21,7 4,089 3006 36,3 2,475 517 22,7 3,912 398 [Revendication 6] Forme cristilline selon la revendication 2, laquelle forme est un trihydrate. [Revendication 7] Forme cristalline selon la revendication 6, dans laquelle le trihydrate est caractérisé par un ou plusieurs pics dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres choisis parmi 5,4, 6,2, 11,6, 13,9, 16,4 et 16,7 ± 0,2 degrés 20. [Revendication 8] Forme cristalline selon la revendication 6, dans laquelle le trihydrate est caractérisé par les pics suivants dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres : [Tableaux17] Position ° Espaceme nt d [À] Hauteur [cts] Position ° Espaceme nt [À] Hauteur [cts] 20 ± 0,2 degrés 20 ± 0,2 degrés 5,4 16,435 988 20,6 4,311 586 6,2 14,334 494 21,0 4,237 325 6,9 12,755 169 21,5 4,131 119 10,4 8,487 191 22,9 3,890 373 11,6 7,640 607 23,2 3,829 387 13,4 6,631 845 24,0 3,704 394 13,9 6,373 1572 24,9 3,583 568 14,5 6,097 635 25,6 3,483 485 14,8 5,997 518 26,2 3,403 533 15,3 5,792 149 26,7 3,338 652 15,8 5,609 484 27,5 3,249 240 16,4 5,391 1340 28,9 3,091 213 16,7 5,299 1418 30,2 2,959 232 18,0 4,940 115 31,5 2,843 250 18,4 4,810 591 33,2 2,702 69 45 [Revendication 9] [Revendication 10] [Revendication 111 19,8 4,482 944 34,3 2,618 71 20,2 4,406 852 35,5 2,527 90 Forme cristalline selon la revendication 1, laquelle forme est anhydre. Forme cristalline selon la revendication 9, dans laquelle la forme anhydre est caractérisée par un ou plusieurs pics dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres choisis parmi 4,3, 6,2, 8,6, 9,7, 13,6 et 17,3 ± 0,2 degrés 20. Forme cristalline selon la revendication 9, dans laquelle la forme anhydre est caractérisée par les pics suivants dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres : ITableaux181 Position ° 20 ± 0,2 degrés Position ° 20 ± 0,2 degrés 4,3 21,8 6,2 22,0 8,6 22,2 9,7 23,7 10,0 24,3 12,3 24,8 13,1 25,4 13,6 25,7 14,0 25,9 15,2 26,1 15,8 26,9 16,4 27,4 17,3 27,7 17,7 28,3 18,0 29,2 18,6 29,5 19,8 35,1 20,7 [Revendication 12] Forme cristalline selon la revendicaron 9, dans laquelle la forme 46 [Revendication 13] [Revendication 14] [Revendication 15] [Revendication 16] [Revendication 17] anhydre est caractérisée par un ou plusieurs pics dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres choisis parmi 12,8, 13,6, 14.9, 16,1 et 17,2 ± 0,2 degrés 20. Forme cristalline scion la revendication 9, dans laquelle la forme anhydre est caractérisée par les pics suivants dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres : [Tahleaux19] Position ° 20 ± 0,2 degrés Position ° 20 ± 0,2 degrés 4,3 16,1 6,1 17.2 8,5 17,7 9,8 19,6 12,3 21,8 12,8 21,9 13,6 24,2 13,9 25,3 14,1 25,9 14,9 Forme cristalline selon la revendication 1, laquelle forme est un solvate. Forme cristalline selon la revendication 14, laquelle forme est un solvate dans le monoisopropanol. Forme cristalline selon la revendication 15, dans laquelle le solvate dans le monoisopropanol est caractérisé par un ou plusieurs pics dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres choisis parmi 7,2, 10,4, 10,8, 13,2 et 17,5 ± 0,2 degrés 20. Forme cristalline selon la revendication 15, dans laquelle le solvate dans le monoisopropanol est caractérisé par les pics suivants dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres : I Tableaux' Table201I Position ° 20 0,2 degrés ± Position ° 20 0,2 degrés ± 7,2 20,1 10,4 24,7 47 [Revendication 18] [Revendication 19] [Revendication 20] [Revendication 21] [Revendication 22] [Revendication 23] [Revendication 24] 10,8 26,6 13,2 27.4 17,5 Forme cristalline selon la revendication 14, laquelle forme est un solvate dans le tétraisopropanol. Forme cristalline selon la revendication 18, dans laquelle le solvate dans le tétraisopropanol est caractérisé par un ou plusieurs pics dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres choisis parmi 5,3, 6,4, 8,2, 10,5, 15,3 et 15,7 ± 0,2 degrés 20. Forme cristalline selon la revendication 18, dans laquelle le solvate dans le tétraisopropanol est caractérisé par les pics suivants dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres : [Tableaux21] Position ° 20 ± 0,2 degrés Position ° 20 ± 0,2 degrés 5,3 20,4 6,4 21,0 8,2 22,8 10,5 25,6 15,3 25,9 15,7 26,4 17,7 31,0 Forme cristalline selon la revendicaron 1, laquelle forme est un hétérosolvate. Forme cristalline selon la revendication 1, laquelle forme est un hétérosolvate dans l'eau-isopropanol. Forme cristalline selon la revendication 22, dans laquelle l'hétérosolvate dans l'eau-isopropanol est caractérisé par un ou plusieurs pics dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres choisis parmi 7,3, 7,6, 10,4, 10,8 et 17,5 ± 0,2 degré 20. Forme cristalline selon la revendication 22, dans laquelle l'hétérosolvate dans l'eau-isopropanol est caractérisé par les pics suivants dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres : [Tableaux22] 48 [Revendication 25] [Revendication 26] [Revendication 27] Position ° 20 ± 0,2 degrés Position ° 20 ± 0,2 degrés 7,3 20,2 7,6 21,3 10,4 24,8 10,8 24,9 13,2 26,6 14,9 27,4 17,5 30,1 18,3 Forme cristalline selon la revendication 14, laquelle forme est un solvate dans l'hexatluoroisopropanol. Forme cristalline selon la revendication 25, dans laquelle le solvate dans l'hexatluoroisopropanol est caractérisé par un ou plusieurs pics dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres choisis parmi 4,3, 6,0, 6,9, 10,9, 11,5, 14,7 et 17,1 ± 0,2 degrés 20. Forme cristalline selon la revendication 25, dans laquelle le solvate dans l'hexatluoroisopropanol est caractérisé par les pics suivants dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres : ITableaux23l Position ° 20 ± 0,2 degrés Position ° 20 ± 0,2 degrés 4,3 17,1 6,0 14,6 6,9 20,6 8,6 21,0 10,9 22,5 11,5 24,2 12,0 26,7 14,2 31,7 14,7 [Revendication 28] Forme cristalline selon la revendication 14, laquelle forme est un solvate 49 [Revendication 29] [Revendication 30] [Revendication 311 [Revendication 32] [Revendication 33] [Revendication 34] [Revendication 35] [Revendication 36] [Revendication 37] [Revendication 38] [Revendication 39] [Revendication 40] dans l'éthanol. Forme cristalline scion la revendication 28, dans laquelle le solvate dans l'éthanol est caractérisé par un ou plusieurs pics dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres choisis parmi 5,3, 10,6 et 15,9 ± 0,2 degrés 20. Forme cristalline scion la revendication 28, dans laquelle le solvate dans l'éthanol est caractérisé par les pics suivants dans son motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres : [Tableaux24] Position ° 20 ± 0,2 degrés 5,3 10,6 15,9 21,2 26,6 Echantillon comprenant la forme cristalline selon l'une quelconque des revendications 1 à 30, lequel échantillon est pratiquement exempt d'impuretés. Echantillon selon la revendication 31, lequel échantillon comprend au moins environ 90 % en poids de Composé 1. Echantillon selon la revendication 31, lequel échantillon comprend au moins environ 95 % en poids de Composé 1. Echantillon selon la revendication 31, lequel échantillon comprend au moins environ 99 % en poids de Composé 1. Echantillon selon la revendication 31, lequel échantillon ne comprend pas plus d'environ 5,0 % d'impuretés organiques totales. Echantillon selon la revendication 31, lequel échantillon ne comprend pas plus d'environ 3,0 % d'impuretés organiques totales. Echantillon selon la revendication 31, lequel échantillon ne comprend pas plus d'environ 1,5 % d'impuretés organiques totales. Echantillon selon la revendication 31, lequel échantillon ne comprend pas plus d'environ 1,0 % d'impuretés organiques totales. Echantillon selon la revendication 31, lequel échantillon ne comprend pas plus d'environ 0,5 % d'impuretés organiques totales. Forme cristalline selon l'une quelconque des revendications 1 à 30, ou une composition de celle-ci , pour son utilisation pour inhiber l'activité 50 [Revendication 41] d'une kinase JAK2, ou d'un mutant de celle-ci, dans un échantillon biologique. [Revendication 42] Forme cristalline selon l'une quelconque des revendications 1 à 30, ou composition de celle-ci, pour son utilisation pour inhiber l'activité d'une kinase JAK2, ou d'un mutant de celle-ci, chez un patient. Forme cristalline selon l'une quelconque des revendications 1 à 30, ou composition pharmaccutiquement acceptable de celle-ci, pour son utilisation pour traiter une maladie ou un trouble à médiation par JAK2 chez un patient en ayant besoin.