Brevet FR3095592A1 — publié le 20201106

Description Titre de l'invention : Composition à base de gomme gellane et de phényléphrine, procédé de fabrication et utilisation comme produit ophtalmique [pool L'invention concerne une composition particulière capable de se gélifier lorsqu'elle est déposée sur et son utilisation comme produit ophtalmique notamment pour induire une mydriase de L'invention a également pour objet un procédé de fa- brication particulier d'une telle composition. [0002] De nombreux examens ophtalmiques ou de chirurgies oculaires, comme la chirurgie de la cataracte, nécessitent une dilatation de la pupille également connue sous le nom de mydriase. [0003] On connaît plusieurs molécules capables de provoquer une mydriase. [0004] C'est le cas notamment de la phényléphrine et plus particulièrement du chlorhydrate de phényléphrine. La phényléphrine est un agoniste des récepteurs a-adrénergiques avec une affinité supérieure pour les récepteurs al, ceux-ci étant majoritairement situés au niveau de la pupille. Elle permet l'obtention d'une mydriase active par la contraction du muscle dilatateur radiaire. La phényléphrine est généralement utilisée en collyre sous le nom de Néosynéphrine0. [0005] Une autre molécule connue pour son effet mydriatique est le tropicamide, un an- tagoniste compétitif des récepteurs M4, ceux-ci étant majoritairement situés au niveau de l'iris. L'effet mydriatique du tropicamide est observé 10 minutes après l'installation de la première goutte de collyre. Le tropicamide est généralement utilisé en collyre sous le nom de Mydriaticum®. [0006] Deux autres molécules peuvent être utilisées pour induire une mydriase : - l'atropine mais elle présente des effets indésirables importants au niveau systémique, - le cyclopentolate, mais il présente un effet de courte durée et bloque l'accommodation visuelle. [0007] Classiquement, pour réaliser une dilatation pupillaire, il est. connu d'utiliser l'association de la phényléphrine et du tropicamide. Cette association agit en synergie pour permettre une dilatation efficace de la pupille. Différentes méthodes sont connues pour utiliser ces molécules en vue d'induire une mydriase. [0008] La méthode la plus classique consiste en l'association de deux collyres en solution liquide (Mydriaticum® : tropicamide 0,5% et Néosynéphrine® 10% : phényléphrine 10%). Toutefois l'administration sous forme de collyres conventionnels conduit généralement à une très faible biodisponibilité oculaire du tropicamide et de la phény- 2 léphrine. Les mécanismes de défense physiologique de l'oeil, notamment le clignement palpébral et le drainage naso-lacrymal, provoquent une élimination rapide de la surface oculaire qui diminue la durée de l'effet de mydriase qui doit être compensé par des administrations répétées dans le temps. Pour induire une mydriase efficace, il faut durant 30 à 45 minutes, administrer trois à cinq gouttes du collyre avec un intervalle de 5 minutes entre chaque goutte. Il s'agit donc d'un protocole contraignant qui conduit à un temps de prise en charge élevé des patients, à l'administration d'une trop grande quantité de produit et à un coût important en temps infirmier pour les structures hospitalières. En outre, les mécanismes de défense physiologiques de l'oeil entraînent également une absorption élevée au niveau systémique pouvant conduire à des effets secondaires. En particulier, la présence de phényléphrine au niveau systémique provoque une forte vasoconstriction et une bradycardie réflexe pouvant être graves chez les patients déjà atteints d'insuffisance ou d'arythmie cardiaque. [0009] Une autre méthode repose sur l'administration d'un insert solide de phényléphrine et de tropicamidc. L'insert est un comprimé osmotique, placé dans le cul-de-sac conjonctival inférieur par un professionnel de santé, et devant rester en place pendant 30 à 45 minutes pour obtenir l'effet mydriatique attendu. L'insert doit ensuite être retiré par un professionnel de santé dans un délai maximum de 2 heures suivant l'administration. Le temps de prise en charge du patient est donc là aussi important et le coût du comprimé osmotique est élevé. [0010] Enfin, il existe une troisième méthode qui consiste en une injection intracamérulaire de tropicamide, de phényléphrine et de lidocaïne qui a récemment été mise sur le marché. Ce produit ne peut toutefois pas être utilisé pour des examens de routine et n'est préconisé qu'en phase pré-opératoire du fait de son mode d'administration et de la présence d'un anesthésique dans sa composition. De plus l'injection intraoculaire, même pour une mydriase pré-opératoire, constitue un geste compliqué amenant un risque pour le patient et présente un coût important. [0011] Aussi, il existe un besoin important pour un produit capable de présenter un effet my- driatique efficace et rapide, facile d'utilisation et peu coûteux. [0012] L'objectif de la présente invention est de répondre à ce besoin et pallier les incon- vénients de l'art antérieur en proposant une composition capable de se gélifier au contact de [0013] A cet effet l'invention a pour objet une composition comprenant au moins de la gomme gellane et la phényléphrine. L'association d'au moins ces deux molécules permet à la composition de se présenter sous forme liquide et de se gélifier au contact de l'ceil du fait d'une variation de l'environnement ionique Ainsi, la phase liquide permet à la composition de s'étaler et de présenter une plus grande surface d'absorption que les formes solides et la phase gel permet de prolonger le temps de 3 résidence de la composition sur la surface oculaire. Ceci permet une administration aisée et une biodisponibilité oculaire élevée de la phényléphrine et des éventuelles autres molécules présentes dans la composition. De plus la composition, du fait notamment de sa faible viscosité, présente avantageusement un faible coût de fabrication industriel. [0014] L'invention a par conséquent également pour objet l'utilisation de la composition pour son utilisation comme produit ophtalmique non thérapeutique, notamment mydriatique, ou la composition pour son utilisation pour le traitement de certaines pathologies ophtalmiques. [0015] Avantageusement, la composition selon l'invention permet d'obtenir une mydriase efficace en une administration unique, une ou deux gouttes sous forme liquide, contre plusieurs instillations (2 à 8 gouttes) pour les collyres conventionnels de l'art antérieur. Ainsi, la quantité de phényléphrine et également de tropicamide lorsqu'il est présent, est 4 à 8 fois moins importante que celle nécessaire lors de l'utilisation de collyres selon l'art antérieur, et donc l'exposition aux risques d'effets secondaires locaux et systémiques est moindre pour le patient. De plus l'invention permet d'obtenir en moins de 10 minutes une intensité et une durée de mydriase optimale. En outre, il n'est pas nécessaire de recourir à du personnel hautement qualifié car une seule instillation de la composition selon l'invention dans l'oeil suffit pour obtenir une mydriase efficace. [0016] L'utilisation selon l'invention est par conséquent aisée, sécurisée et reproductible. [0017] Enfin, l'invention a aussi pour objet un procédé de fabrication d'une composition comprenant au moins de la gomme gellane et la phényléphrine, en particulier un procédé de préparation d'une composition selon l'invention , caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - préparation d'une solution A comprenant au moins de la gomme gellane, - préparation d'une solution B comprenant au moins de la phényléphrine, - mélanger la solution A et la solution B, la solution A représentant entre 20 et 40% et la solution B entre 60 et 80%, les pourcentages étant donnés en poids du poids total du mélange des deux solutions. [0018] D'autres caractéristiques et avantages ressortiront de la description en détails de l'invention qui va suivre. Description des modes de réalisation [0019] L'invention se rapporte donc à une composition ophtalmique comprenant au moins de la gomme gellane et la phényléphrine. Par ophtalmique on entend adaptée à une utilisation dans l'oeil d'un être humain ou d'un animal. [0020] Préférentiellement la composition comprend également un solvent, de façon préférée de l'eau. [0021] La composition se présente très préférentiellement sous forme d'une solution, et en particulier d'une solution avec une faible viscosité, de façon préférée une viscosité inférieure ou égale à 500 mPa.s, à une température comprise entre 20 et 25°C. La composition selon l'invention peut présenter la caractéristique d'être rhéofluidifiante c'est-à-dire que sa viscosité varie lorsque le produit est cisaillé. Préférentiellement, la composition selon l'invention présente : - à cisaillement faible une viscosité de 300 à 400 mPa.s à 25 oC, - à cisaillement élevé, une viscosité de 3 à 50 mPa.s à 25 °C. [0022] Toutes les analyses rhéologiques ont été effectuées sur un rhéomètre Anton Paar MCR102 et toutes les données ont été analysées à l'aide d'un logiciel dédié. La géométrie était un cône / plan en acier inoxydable (diamètre 50 mm, angle 1 et entrefer 100 pm), qui fournissait un cisaillement homogène de l'échantillon. Le cône était équipé d'un piège à solvant pour éviter l'évaporation pendant la mesure. Grâce aux diodes Peltier placées dans la partie inférieure de la plaque, il était possible de contrôler la température avec une précision de 0,1 'C. Toutes les valeurs de viscosité présentées dans ce document ont été obtenues par cette méthode. [0023] La solution est capable de se gélifier lorsque son environnement ionique change. Ainsi lorsqu'elle est déposée à la surface d'un oeil, la composition se transforme sous forme gélifiée sous l'effet des cations mono et divalents contenus dans le liquide lacrymal, notamment le calcium et le magnésium. En atteignant la surface de la composition selon l'invention présente ainsi une transition de phase, passant de l'état liquide à l'état de gel. Cette gélification in situ permet une prolongation du temps de résidence de la composition selon l'invention sur la surface oculaire. [0024] La phase liquide permet avantageusement : - une productibilité, une sécurité et une facilité d'administration dans - un étalement et une augmentation de la surface de contact, - une fabrication et une stérilisation facilitées. La phase gel permet avantageusement : - une mucoadhésion, - un temps de rétention sur la surface oculaire prolongé, - une libération prolongée et contrôlée. [0025] Une fois administrée, la composition selon l'invention passe immédiatement d'un état liquide à un état gel. Cette cinétique de gélification rapide permet d'empêcher l'élimination de la composition à l'état liquide. En outre la composition selon l'invention est capable de rester longtemps au contact de la surface oculaire en préservant ses propriétés mécaniques et rhéologiques malgré la dilution dans le fluide lacrymal et le clignement palpébral. Ce contact prolongé est renforcé par un phénomène de mucoadhésion. Ces caractéristiques permettent une libération rapide et prolongée dans le temps de la phényléphrinc et des éventuelles autres molécules actives à une concentration efficace. [0026] Selon un autre avantage, l'activité mydriatique de la phényléphrinc et les activités des éventuelles autres molécules actives présentes dans la composition, sont préservées. [0027] De plus, la composition selon l'invention présente une innocuité pour la surface oculaire et ne gêne pas la vision du patient. [0028] Toutes ces caractéristiques et avantages sont liés au choix particulier de la gomme gellane combinée à la phényléphrinc. Il existe en effet de nombreux polymères connus pour être utilisés dans des solutions capables de se gélifier, niais seule la gomme gellane permet de répondre à l'ensemble de ces caractéristiques : - elle constitue un vecteur de choix pour l'administration oculaire de substances actives, - elle est d'origine biologique et de nature saccharidique si bien qu'elle est biocompatible et biodégradable, - c'est un polyélectrolyte chargé négativement à pH neutre grâce aux groupements acétates et glycérates présents sur ses unités tétrasaccharidiques, - elle est soluble en milieux aqueux où ses chaînes polysaccharidiques s'organisent en réseau tridimensionnel temporaire et réversible procurant des propriétés viscoélastiques adaptées, même à très faible concentration, - son caractère rhéofluidifiant permet une bonne tolérance locale en diminuant le risque d'irritation lors du clignement palpébral et son comportement non thixotrope lui permet de se restructurer et de retrouver sa viscosité initiale après chaque cisaillement de la paupière, - elle présente un pouvoir mucoadhésif, - sa viscosité et son élasticité favorisent sa persistance au niveau de la surface oculaire et permettent un temps de résidence prolongé, - elle forme un gel clair et transparent qui permet un maintien de la vision du patient, - elle forme un réseau matriciel lors de sa gélification en présence de cations qui lui confère des propriétés de libération prolongée, - elle présente une innocuité au niveau oculaire. [0029] Préférentiellement la gomme gellane est de la gomme désacétylée. La forme désacétylée permet d'obtenir un gel transparent. Il peut s'agir par exemple de KELCOGEL CG-LAO. La gomme gellane peut-être éventuellement de la gomme gellane acétylée. Il peut s'agir par exemple de KELCOGEL CG-HA@. [0030] La composition selon l'invention comprend préférentiellement au plus 0,6% de gomme gellane (pourcentage en poids de gomme gellane / volume de composition), en particulier de 0,1 à 0,6% (inclus), et très préférentiellement de 0,1% à 0,5% (inclus). 6 Ces concentrations en gomme gellane sont préférées pour obtenir les effets et caractéristiques de la composition selon l'invention. [0031] La composition selon l'invention comprend préférentiellement au moins 0,1% de phényléphrine (pourcentage en poids de phényléphrine / volume de composition), encore plus préférentiellement entre 0,1 à 10%. Ces concentrations en phényléphrine, sont compatibles avec l'association de la molécule à la gomme gellane dans la composition selon l'invention, et permettent également d'obtenir un effet mydriatique efficace sans effet indésirable. [0032] Selon un mode de réalisation adapté la phényléphrine est un sel de phényléphrine et en particulier le chlorhydrate de phényléphrine. [0033] En plus de la gomme gellane, de la phényléphrine et de l'éventuel solvent, la com- position selon l'invention comprend au moins un autre constituant. [0034] La composition selon l'invention peut comprendre notamment du tropicamide pour son action synergique mydriatique avec la phényléphrine. Préférentiellement, le tropicamide est présent dans la composition à raison d'au moins 0,1% (pourcentage en poids de tropicamide / volume de composition), encore plus préférentiellement la composition comprend de 0,1 à 10% (inclus) de tropicamide. [0035] La composition selon l'invention peut comprendre également un agent régulateur de la gélification pour favoriser la phase de gélification lorsque la composition est déposée sur Cet agent régulateur de la gélification peut être choisi en particulier parmi les acides organiques, les agents chélateurs (ou chélatants) et leurs mélanges. L'agent chélatant et/ou l'acide organique est présent préférentiellement entre 0,01 et 0,2% (inclus) en poids d'agent chélatant et/ou acide organique / volume de composition. Il peut s'agir par exemple : - de l'EDTA, - de tartrates de sodium, potassium ou calcium ou d'acides tartriques, - de citrates de potassium, de sodium, de magnésium ou d'acide citrique. Il s'agit préférentiellement du citrate de sodium. Le citrate de sodium permet une meilleure hydratation des chaînes de gomme gellane lors de la préparation de la solution mère. Ses propriétés d'agent chélateur des cations lui permettent de capter les cations résiduels contenus dans la gomme gellane. Ainsi, en l'absence de cations, les chaînes de gomme gellane sont plus étendues et le polymère est mieux hydraté. Cela confère des meilleures propriétés de gélification et une viscosité plus élevée à la composition. Cela permet aussi une diminution de la température d'hydratation de la gomme gellane En outre la présence d'agent chélateur et du citrate de sodium en particulier permet de diminuer la dégradation de la phényléphrine qui est sensible à l'oxydation. 7 [0036] La composition selon l'invention peut également comprendre au moins un agent anti- oxydant. Il peut s'agir par exemple de l'acide ascorbique, de l'acide malique, de l'acide citrique ou de leurs équivalent sodés, ascorhatc de sodium, maléate de sodium, de I'EDTA, ou du citrate de sodium. [0037] Lorsque le citrate de sodium ou un acide organique ou un sel d'acide organique est présent dans la composition, que cc soit comme agent chélatant et/ou anti-oxydant, il l'est préférentiellement à raison de 0,01 à 0,2% (inclus) de citrate de sodium (ou d'acide organique ou de sel d'acide organique) en poids de citrate de sodium / volume de composition. [0038] La composition selon l'invention peut comprendre également au moins un dérivé cel- lulosique. Il peut s'agir préférentiellement de rhydroxyéthylcellulose (par exemple NATROSOL 250M®, NATROSOL 2500®) et/ou rhydroxypropylméthylcellulose. Les dérivés cellulosiques, et en particulier rhydrozyéthylct1luiose et hydroxypropylméthylcellulose sont bien tolérés ct combinés à la gomme gellane présentent des propriétés de viscosité et de texture appropriées. Ils permettent d'améliorer cncorc la viscosité, la mucoadhésion ct les propriétés de libération des molécules actives des compositions selon l'invention. Préférentiellement les dérivés cellulosiques sont présents à raison de 0 à 2% (inclus) en poids dc dérivés cellulosiques / volume de composition, cncorc plus préférentiellement de 0 à 1% (inclus). Selon un mode dc réalisation, la composition selon l'invention comprend 0 à 1% d'hydroxyéthylcellulose et 0 à 1% d'hydroxypropylméthylcellulose. [0039] La composition selon l'invention peut être obtenue par tous procédés de fabrication / préparation adaptés. [0040] Préférentiellement, la composition selon l'invention est obtenue par la mise en oeuvre d'un procédé de préparation qui comprend les étapes suivantes : - préparation d'une solution A comprenant au moins de la gomme gellane, et éventuellement également un agent chélatant et/ou un acide organique et/ou un agent antioxydant et/ou de l'eau, - préparation d'une solution B comprenant au moins de la phényléphrine, et éventuellement également du tropicamide et/ou un dérivé cellulosique et/ou de l'eau. - mélanger la solution A et la solution B, la solution A représentant entre 20 et 40% et la solution B entre 60 et 80%, les pourcentages étant donnés en poids du poids total du mélange des deux solutions. [0041] Très préférentiellement la solution contenant la gomme gellane (solution A) est versée dans la solution contenant la phényléphrine (solution B), et de façon préférée lentement ou goutte à goutte. Ceci permet d'obtenir une préparation homogène, transparente, fluide et de faible viscosité. 8 [0042] De façon préférée, la solution A est préparée par la mise en oeuvre des étapes suivantes : dissoudre dans l'eau la gomme gellane et éventuellement l'agent chélatant et/ou l'acide organique et/ou l'agent anti-oxydant, préférentiellement sous agitation, * chauffer la solution entre 60°C et 90°C, préférentiellement sous agitation, * laisser sous agitation pendant 1 à 15 minutes, * arrêter le chauffage et laisser sous agitation jusqu'à ce que la température atteigne 15°C à 30°C. * éventuellement filtration stérilisante, préférentiellement avec un filtre de porosité inférieur ou égal à 0,22pm. [0043] De façon préférée, la solution B est préparée par la mise en oeuvre des étapes suivantes : * dissoudre dans l'eau la phényléphrine et éventuellement le tropicamide, * mettre sous agitation entre 1 et 3 heures jusqu'à dissolution complète, * éventuellement dissoudre le dérivé cellulosique, * éventuellement filtration stérilisante, préférentiellement avec un filtre de porosité inférieur ou égal à 0,22pm. [0044] De façon préférée, le mélange de la solution A et de la solution B est réalisé par la mise en oeuvre des étapes suivantes : * placer la solution A sous agitation, préférentiellement une agitation lente pour plus d'homogénéité, ajouter la solution B, sous agitation, préférentiellement une agitation lente pour plus d'homogénéité, laisser sous agitation jusqu'à obtention d'un mélange homogène. [0045] La composition selon l'invention est préférentiellement stockée dans des contenants unidoses adaptés à une utilisation ophtalmique. Ils sont préférentiellement stockés à température ambiante et/ou dans des conditions permettant leur conservation jusqu'à utilisation. [0046] La composition selon l'invention peut être utilisée comme produit ophtalmique en particulier comme produit ophtalmique non thérapeutique. L'invention vise donc une telle utilisation. En effet, la composition est caractérisée en ce qu'elle se gélifie lorsqu'elle est déposée à la surface de l'oeil sous l'effet des cations mono et divalents contenus dans le liquide lacrymal. [0047] En particulier, l'invention a pour objet l'utilisation d'une composition telle que décrite précédemment comme produit ophtalmique mydriatique. En effet, la composition selon l'invention peut être utilisée dans l'oeil d'un être humain ou d'un animal pour induire une mydriase, en particulier avant une opération dudit oeil ou avant un examen dudit oeil. La composition selon l'invention peut être utilisée pour induire une 9 mydriase en moins de 10 minutes, et qui dure plus de 120 minutes. [0048] L'utilisation selon l'invention consiste préférentiellement à appliquer au moins une goutte dans En effet, une seule goutte suffit à induire une mydriase rapidement et de longue durée. [0049] Indépendamment de son utilisation non thérapeutique pour induire une dilatation de la pupille préalablement à un examen ou une opération de l'oeil afin de faciliter ces interventions, la composition selon l'invention peut être utilisée comme médicament dans le traitement de pathologies oculaires, et en particulier dans le traitement d'inflammations uvéalcs (uvéite antérieure et postérieure, réactions uvéales secondaires à un traumatisme ou à une chirurgie, pour prévenir ou arrêter la formation de synéchies postérieures) et/ou des kératites. En effet la dilatation induite permet de traiter ces pathologies. [0050] L'invention est à présent illustrée par des exemples de compositions selon l'invention et par des résultats d'essais démontrant l'effet de l'invention en particulier l'effet mydriatique. Exemples [0051] Exemple 1 : exemple de composition gellane - phényléphrine [0052] La composition de l'exemple 1 est constituée par : - gomme gellane : 0,5% - phényléphrinc : 9% - eau : QSP [0053] La composition est obtenue par la mise en oeuvre des étapes suivantes : - Préparation d'une solution A dans une cuve 1 : - dissoudre la gomme gellane dans l'eau sous agitation, " chauffer la solution jusqu'à 75°C, sous agitation, " laisser sous agitation pendant 5 minutes, - arrêter le chauffage et laisser sous agitation jusqu'au retour à température ambiante, " transfert vers une cuve 3 avec filtration stérilisante ; - Préparation d'une solution B dans une cuve 2 : " dissoudre la phényléphrinc dans l'eau, - laisser sous agitation pendant 1h45 environ jusqu'à dissolution complète, - transfert vers la cuve 3 avec filtration stérilisante ; - Mélange final dans une cuve 3 : placer la solution A sous agitation, - ajouter la solution B sous agitation, - laisser sous agitation jusqu'à obtention d'un mélange homogène. [0054] Exemple 2 : exemple de composition gellane - phényléphrine [0055] La composition de l'exemple 2 est constituée par : - gomme gellane : 0,2% - hydroxyéthylcellulose 0,1% et/ou hydroxypropylméthylcellulose 0,1% - phényléphrinc : 9% - eau : QSP [0056] La composition est obtenue par la mise en oeuvre des étapes suivantes : - Préparation d'une solution A dans une cuve 1 : * dissoudre la gomme gellane dans l'eau sous agitation, * chauffer la solution jusqu'à 75°C, sous agitation, * laisser sous agitation pendant 5 minutes, * arrêter le chauffage et laisser sous agitation jusqu'au retour à température ambiante, * transfert vers une cuve 3 avec filtration stérilisante ; - Préparation d'une solution B dans une cuve 2 : * dissoudre la phényléphrinc dans l'eau, * laisser sous agitation pendant 1h45 environ jusqu'à dissolution complète, * dissoudre l' hydroxyéthylcellulose et/ou l' hydroxypropylméthylcellulose sous agitation, * transfert vers la cuve 3 avec filtration stérilisante ; - Mélange final dans une cuve 3 : * placer la solution A sous agitation, ajouter la solution B sous agitation, laisser sous agitation jusqu'à obtention d'un mélange homogène. [0057] Exemple 3 : exemple de composition gellane - phényléphrine [0058] La composition de l'exemple 3 est constituée par : - gomme gellane : 0,2% - phényléphrine : 7% - tropicamide : 0,5% - eau : QSP [0059] La composition est obtenue par la mise en oeuvre des étapes suivantes : - Préparation d'une solution A dans une cuve 1 : dissoudre la gomme gellane dans l'eau sous agitation, chauffer la solution jusqu'à 75°C, sous agitation, laisser sous agitation pendant 5 minutes, arrêter le chauffage et laisser sous agitation jusqu'au retour à température ambiante, transfert vers une cuve 3 avec filtration stérilisante ; - Préparation d'une solution B dans une cuve 2 : dissoudre la phényléphrine et le tropicamide dans l'eau, laisser sous agitation pendant 2h00 environ jusqu'à dissolution complète, 11 * transfert vers la cuve 3 avec filtration stérilisante ; - Mélange final dans une cuve 3 : * placer la solution A sous agitation, * ajouter la solution B sous agitation, * laisser sous agitation jusqu'à obtention d'un mélange homogène. [0060] Exemple 4 : exemple de composition gcllanc - phényléphrinc [0061] La composition de l'exemple 4 est constituée par : - gomme gellane : 0,2% - citrate de sodium : 0,05% - phényléphrinc : 8% - tropicamidc : 0,6% - eau : QSP [0062] La composition est obtenue par la mise en oeuvre des étapes suivantes : - Préparation d'une solution A dans une cuve 1 : * dissoudre la gomme gellane et le citrate de sodium dans l'eau sous agitation, * chauffer la solution jusqu'à 75°C, sous agitation, * laisser sous agitation pendant 5 minutes, * arrêter le chauffage et laisser sous agitation jusqu'au retour à température ambiante, * transfert vers une cuve 3 avec filtration stérilisante ; - Préparation d'une solution B dans une cuve 2 : dissoudre la phényléphrine et le tropicarnide dans l'eau, laisser sous agitation pendant 2h00 environ jusqu'à dissolution complète, transfert vers la cuve 3 avec filtration stérilisante ; - Mélange final dans une cuve 3 placer la solution A sous agitation, ajouter la solution B sous agitation, laisser sous agitation jusqu'à obtention d'un mélange homogène. [0063] Exemple 5 : exemple de composition gellane - phényléphrine [0064] La composition de l'exemple 5 est constituée par : - gomme gellane : 0,15% - citrate de sodium : 0,09% - hydroxyéthylcellulose 0,25% - phényléphrine : 5% - tropicamide : 0,5% - eau : QSP [0065] La composition est obtenue par la mise en oeuvre des étapes suivantes - Préparation d'une solution A dans une cuve 1 dissoudre la gomme gellane et le citrate de sodium dans l'eau sous agitation, 12 * chauffer la solution jusqu'à 75°C, sous agitation, * laisser sous agitation pendant 4 minutes, * arrêter le chauffage et laisser sous agitation jusqu'au retour à température ambiante, * transfert vers une cuve 3 avec filtration stérilisante ; - Préparation d'une solution B dans une cuve 2 : * dissoudre la phényléphrine et le tropicamidc dans l'eau, * laisser sous agitation pendant 2h00 environ jusqu'à dissolution complète, * dissoudre l'hydroxyéthylcellulose et/ou l'hydroxypropylméthylcellulose sous agitation, * transfert vers la cuve 3 avec filtration stérilisante ; - Mélange final dans une cuve 3 : * placer la solution A sous agitation, * ajouter la solution B sous agitation, * laisser sous agitation jusqu'à obtention d'un mélange homogène. [0066] ESSAIS ET RESULTATS [0067] Dans les études présentées ci-dessous, trois compositions selon l'invention ont été testées. Elles sont présentées dans le tableau 1. [0068] [Tableaux 1] Gomme gellane (% m/v) Phényléphrine (% m/v) Tropicamille (% m/v) Citrate de sodium (% m/v) Hydroxyéthylcellulos e (% m/v) A 0,15 5,0 0,5 0,09 0 B 0,15 5,0 0,5 0,09 0,25 C 0,15 5,0 0,5 0,09 0,5 [0069] I. Etude in vitro démontrant l'état liquide de compositions selon l'invention avant ad- ministration et leur gélification en présence de liquide lacrymal artificiel [0070] Les compositions A, B et C ont été évaluées en ce qui concerne le pH, l'osmoktrité et la transparence et leurs propriétés rhéologiques, ainsi que leur viscosité et leur pouvoir de gélification. [0071] Transparence Le pourcentage de transmittance de la lumière dans le spectre de la lumière visible de 400 à 800 nm de longueur d'onde contre l'eau comme référence a été mesurée à l'aide d'un appareil UV-Vis Perkin-Elmer spectromètre Lambda 25. Les mesures ont été effectuées en triple et. la valeur moyenne ± SD pour chaque composition a été calculée. [0072] Mesure du pH Le pH des compositions a été mesuré en utilisant un pH-mètre préalablement 13 étalonné. Les compositions ont été testées en triple pour le pH et la valeur moyenne ± SD a été calculée. [0073] Osmolarité L'osmolarité des compositions a été testée à l'aide d'un osmomètre automatique. Avant l'utilisation, l'appareil a été étalonné avec de l'eau distillée stérile (0 mOsm/L) et une solution standard de 300 mOsm/L. Les mesures ont été effectuées en triple et la valeur moyenne ± SD pour chaque composition a été calculée. [0074] Études rhéologiques Toutes les analyses rhéologiques ont été effectuées sur un rhéomètre et toutes les données ont été analysées à l'aide d'un logiciel dédié. La géométrie était un cône / plan en acier inoxydable (diamètre 50 mm, angle 1 et entrefer 100 pm), qui fournissait un cisaillement homogène de l'échantillon. Le cône était équipé d'un piège à solvant pour éviter l'évaporation pendant la mesure. Grâce aux diodes Peltier qui ont été placées dans la partie inférieure de la plaque, il était possible de contrôler la température avec une précision de 0,1 °C. [0075] Évaluation du comportement viscoélastique et de la gélification Les comportements viscoélastiques des systèmes de gélification in situ ont été évalués, avant et après addition de liquide lacrymal simulé (STF), à 25 et 35 °C respectivement. Des expériences oscillatoires ont été réalisées. Le module de stockage G' et le module de perte G" ont été mesurés. Des expériences ont été effectuées avec des valeurs de fréquence et d'amplitude appartenant à un régime linéaire viscoélastique où G' est resté invariant et où l'échantillon n'a pas été soumis à des modifications structurelles. La fréquence était de 1 Hz et l'amplitude de 0,1 %. Les résultats correspondent à la moyenne ± SD de n = 6 expériences. Le STF a été ajouté à un ratio de 7:30 correspondant au rapport entre le volume du liquide lacrymal physiologique et de la composition instillée en gouttes. Le volume physiologique du liquide lacrymal étant de 7 pl et le volume moyen d'une goutte de collyre de 30 pl. La composition du STF est présentée dans le Tableau 2. [0076] 14 [Tableaux2] Poids (g) Chlorure de sodium 0,670 Bicarbonate de sodium 0,200 Chlorure de calcium 0,008 Chlorure de magnésium 0,005 Chlorure de potassium 0,138 Eau 98,979 [0077] [0078] Comportement d'écoulement et viscosité [0079] Les propriétés d'écoulement des gels in situ mentionnés précédemment ont été dé- terminées après addition de STF à 35 'C. Après 2 min, le taux de cisaillement a été augmenté progressivement de 0,1 à 5000 s-1 (courbe ascendante). Ensuite, le taux de cisaillement a été maintenu à 5000 s-1 pendant 30 secondes et ensuite diminué progressivement de 5000 à 0,1 s-1 (courbe descendante). Les résultats sont la moyenne ± SD de n = 6 expériences. Les courbes de viscosité ont été ajustées selon l'équation croisée suivante. [0080] ,' - [Math.1] [0081] Où q représente la viscosité apparente à un taux de cisaillement donné (mPa.$), y' est le taux de cisaillement (s-1), 110 est la viscosité à cisaillement nul (mPa.$), floc est la viscosité à cisaillement infini (mPa.$), C est la constante (s) de temps et l'inverse, 1 / C, donne un taux de cisaillement critique qui est un indicateur utile du taux de cisaillement, m est la constante de Cross, elle est sans dimension et est une mesure du degré de dépendance de la viscosité à la vitesse de cisaillement. Une valeur de zéro pour m, indique un comportement newtonien alors que les valeurs de m tendant vers 1 indiquent une augmentation du comportement d'amincissement par cisaillement. [0082] Évaluation du comportement viscoélastique et de la gélification [0083] Les expériences oscillatoires ont été principalement, utilisées pour déterminer si les compositions selon l'invention étaient liquides ou en gel, avec ou sans STF. [0084] Plus la valeur G' est élevée, plus le caractère élastique est prononcé. Inversement, plus la valeur G" est élevée, plus les propriétés visqueuses sont prononcées. Pour extrapoler, on peut considérer que lorsque la valeur G" est supérieure à la valeur G', la préparation présente un comportement visqueux dominant (c'est-à-dire semblable à un liquide). Inversement, lorsque la valeur G' est supérieure à la valeur G", la préparation présente un comportement élastique dominant (c'est-à-dire semblable à un solide). Ensuite, la tangente de l'angle de phase, un quantificateur utile de la présence et de l'étendue de l'élasticité dans un fluide peut être calculée comme suit : tant) = G " / G '. Ainsi, un état visqueux (de type liquide) est observé lorsque tant) > 1. Un état de gel (de type solide) est observé lorsque tanti 0,05). De plus, des collyres de PHE (Néosynéphrine® 10%) et de TPC (Mydriaticum® 0,5%) disponibles dans le commerce ont été testés individuellement. De nouveau, Néosynéphrine® 10% a induit une réduction significative de la viabilité avec des valeurs similaires à celles des compositions A, B et C (p > 0,05). Mydriaticum® à 0,5% a induit une diminution plus faible de la viabilité des cellules, mais celle-ci n'était tout de même pas supérieure à 39,3 ± 16,1%. Par conséquent, la toxicité apparente présentée par les compositions A, B et C devrait être duc à la toxicité induite principalement par la PHE mais également par le TPC. [0162] Enfin, l'intégrité de la membrane cellulaire oculaire n'a pas été altérée par les com- positions de gels in situ sans PHE et TPC (compositions A', B' et C') et est restée supérieure à 100%. Le dosage au rouge neutre n'indiquait aucune différence significative de viabilité après exposition aux compositions A', B' et C' et aux cellules non traitées (p> 0,05). En conséquence, les systèmes d'administration développés n'ont pas induit de toxicité, qui était duc aux principes actifs. Néanmoins, la FDA et l'EMA, entre autres, ont largement utilisé et approuvé l'utilisation de PHE et de TPC. De plus, la PHE et le TPC sont utilisés comme traitement mydriatiquc ponctuel et ne sont pas destinés aux administrations oculaires chroniques. Ainsi, la toxicité des compositions développées n'était pas supérieure à celle des collyres disponibles dans le commerce. En outre, la toxicité oculaire pourrait être réduite en raison de la quantité inférieure de PHE et de TPC qui pourrait être nécessaire pour induire une mydriase efficace en utilisant des systèmes d'administration gélifiants in situ. [0163] VI. Etude in vivo en imagerie de l'efficacité des compositions selon l'invention sur la dilatation de la pupille et sur la persistance au niveau du site d'administration. [0164] Les expériences in vivo ont été réalisées chez des lapins non anesthésiés et maintenus dans des boîtes de contention. Cependant, leur tête était libre de tout mouvement, de sorte que les mouvements normaux des paupières et des yeux étaient autorisés pendant les expériences. [0165] Une goutte de préparation a été soigneusement administrée dans le cul-de-sac conjonctival de l'animal à l'aide d'une pipette Pasteur en plastique. L'oeil controlatéral n'a pas été traité et utilisé comme témoin. Le volume des gouttes de différentes compositions ainsi que de la solution de contrôle a été mesuré et aucune variation significative n'a été constatée (de 28,6 ± 0,8 jiL à 30,1 ± 1,2 pL). Une réglette flexible a été placée sur la joue du lapin et des images des deux yeux ont été enregistrées à l'aide d'un Canon EOS 350D équipé d'un objectif macro EF 100 mm f / 2.8 de Canon fournissant un zoom et une mise au point automatique permettant de capturer avec une très grande précision la région oculaire et ensuite de se concentrer sur les régions d'intérêt. Les lapins ont été placés sous un éclairage chirurgical (Halux LED 20 P SX, éclairage médical Derungs) afin de maintenir un éclairage constant de l'ceil et d'éviter les variations physiologiques de la mydriase. Les acquisitions ont été effectuées avant l'administration (image de référence) et jusqu'à cinq heures après l'administration de la composition. [0166] Les compositions selon l'invention A, B et C ont été comparées à une solution témoin (CTRL) (phényléphrine 5% et tropicamide 0,5%, dans de l'eau stérile) et à un collyre disponible dans le commerce (CED) : Mydryaticum® (tropicamide 0,5%) et 41 Néosynéphrine® (chlorhydrate de phényléphrinc 10%). Dans le cas des collyres commercialisés, un protocole standard utilisé cliniquement a été suivi : 4 gouttes de chaque collyre, espacées de cinq minutes ont été instillées de tO à 35 minutes. Les données cinétiques de la mydriase ont finalement été obtenues en analysant les images à l'aide du logiciel de traitement d'image open source Image J. Les diamètres de la pupille ont été mesurés et les diamètres moins le diamètre de référence ont été tracés en fonction du temps pour exprimer la dilatation de la pupille. L'aire sous courbe (AUC) a été calculée. Les résultats sont la moyenne ± l'écart type de n = 3 expériences réalisées sur trois lapins différents. Chaque lapin a eu une période minimale de lavage de 48 heures entre deux expériences. [0167] À la fin du protocole, les lapins ont été placés en famille d'accueil par une association approuvée, aucun sacrifice n'était nécessaire. [0168] Une mydriase efficace est définie par une augmentation de 5 mm ou plus du diamètre de la pupille par rapport au diamètre de référence (tO) et par l'absence de réflexe de la pupille. [0169] Les compositions A, B et C permettent d'obtenir une mydriase efficace en moins de 10 minutes et maintiennent une dilatation suffisante pendant plus de 3 heures. Au contraire, la solution de contrôle a permis d'obtenir une mydriase efficace en environ 20 minutes et a maintenu un effet suffisant pendant moins d'une heure. Il est important de noter qu'une goutte des compositions développées selon l'invention contient la même quantité de PHE et de TPC qu'une goutte de solution de contrôle. Par conséquent, la même quantité de PHE et de TPC a été instillée. [0170] La surface sous les courbes a été calculée et une différence significative a été observée entre les compositions A, B et C par rapport à la solution contrôle, mettant en évidence l'effet direct des compositions gélifiantes in situ sur la biodisponibilité (Tableau 17). Cette augmentation significative de la dilatation de la pupille pourrait s'expliquer par le temps de résidence prolongé et la libération prolongée de médicament précédemment évalués pour les systèmes de délivrance gélifiants in situ développés. [0171] [Tableaux17] Composition A11C0.3O0,',' (mm min) A 1781.6 ± 121.7 B 1618.8 ± 151.8 C 1586.2 ± 120.9 CTRL 1080.5 ± 169.1 CED 1690.6 ± 97.6 42 [0172] [0173] Les résultats sur le temps de résidence in vivo (Tableau 18), et la mydriase in vivo (Tableau 19) sont présentés ci-après. [0174] [Tahlcauxl8] Intensité de fluorescence Composition A Composition B Composition C Ctrl temps (min) Moycnn c SD Moycnn c SD Moycnn c SD Moycnn c SD 1 62,8697 34,840 33,9132 11,307 45,0626 20,8656 10,3962 1,74499 539 38 115 75 211 165 752 811 5 51,8108 31,435 21,8863 2,9300 35,0690 11,5005 1,40346 1,11136 41 31 686 91 954 264 266 365 10 50,1494 32,214 25,0951 1,6179 29,8503 16,3190 1,48590 0,80562 53 45 385 3 684 121 594 465 20 34,5570 21,264 26,2860 0,4656 32,7929 15,9938 0,48819 0,65095 361 13 681 9 051 915 163 849 30 36,6428 17,432 25,8971 8,0248 29,3522 8,26076 0,73153 0,47617 201 11 432 55 18 914 247 501 60 31,5799 11,883 16,7488 0,9292 24,5007 12,4247 0,70220 0,33080 921 81 078 05 674 003 789 955 120 25,1128 8,4533 20,6344 0,5506 21,2059 12,5465 1,34051 1,12552 953 58 449 63 506 744 212 796 180 27,5303 12,373 17,7455 2,2539 18,7843 11,9583 0,69406 0,30927 625 08 303 33 575 957 134 919 [0175] [0176] 43 [Tableaux19] Augmentation du diamètre de la pupille (n ni) Composition A Composition B Composition C Ctrl Collyres conimeranisés Time Moyen SD Moyen SD Moyen SD Moyen SD Moyenne SD (min) ne ne ne ne 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 10 5,686 0,49 4,924 0,31 6,527 0,72 4,344 0,23 3,689 1,118 6 8 1 0 20 6,426 0,63 6,277 0,45 6,891 0,39 5,174 0,50 6,401 0,425 6 0 5 2 30 7,100 0,47 6,698 0,15 7,003 0,46 5,157 0,32 6,732 0,858 5 0 4 4 60 7,109 0,24 6,710 0,43 7,232 0,65 5,441 0,65 7,397 0,317 2 7 1 3 120 6,352 0,63 6,017 0,55 5,480 0,38 4,192 0,51 6,284 0,374 8 1 4 4 180 6,010 0,62 5,699 1,01 4,801 0,46 3,022 1,25 5,612 0,454 8 9 7 0 300 4,609 0,29 3,283 0,51 3,760 0,61 1,896 0,84 4,002 0,106 8 6 2 2 [0177] [0178] Avec l'administration de CED, une mydriase efficace a été atteinte en environ 20 minutes et a été maintenue pendant 3 heures. À l'exception des 20 premières minutes où l'intensité de la mydriase consécutive à l'administration de CED était significativement inférieure à celle des compositions A, B et C, les profils d'intensité de la mydriase étaient alors comparables. 101791 Toutes les compositions selon l'invention ont permis une mydriase efficace après l'administration d'une seule goutte. De plus, une mydriase suffisante a été obtenue plus rapidement qu'avec le protocole de référence. L'intensité et la durée de la mydriase induite par les compositions A, B et C étaient similaires à celles obtenues après l'administration de CED. 101801 Ainsi, les compositions selon l'invention peuvent être considérées comme des al- ternatives prometteuses aux traitements existants. Une mydriase efficace peut être induite après l'instillation d'une seule goutte de liquide, qui se gélifie lors de 44 l'administration sur la surface oculaire, ce qui augmente le temps de résidence et la libération prolongée du médicament, augmentant considérablement la biodisponibilité. [0181] De plus, les quantités de PHE et de TPC administrées selon le protocole CED étaient plus grandes respectivement de 8 et 4 fois. Néanmoins, la dilatation de la pupille a été plus lente à apparaître et n'a pas duré plus longtemps, ce qui met en évidence la hiodisponihilité plus faible et le taux d'élimination plus élevé des actifs sur la surface oculaire après l'administration de collyres classiques. [0182] Par conséquent, l'invention entraîne une diminution du risque d'effets secondaires. D'une part, les irritations locales de la région de la surface oculaire pourraient être réduites car la quantité totale d'ingrédients actifs requise pour induire la mydriase était plus petite en utilisant les systèmes d'administration gélifiants in situ développés par rapport au CED. La PHE et la TPC ont montré une cytotoxicité importante sur les cellules épithéliales cornéennes humaines. Au cours des expériences, une gêne entraînant une augmentation de la fréquence des clignements a été observée après l'administration d'une goutte de phényléphrine (Néosynéphrine® 10%) (5 à 6 clignements supplémentaires dans les 30 secondes suivant l'administration). Aucune augmentation de la fréquence de clignement ni aucune sensation de gêne n'a été observée après l'administration des compositions A, B et C. Cet effet pourrait être dû à la forte osmolarité (> 900 mOsm / L) des collyres de phényléphrine. Une sensation de picotements a été signalée à de nombreuses reprises chez l'homme après l'administration de ce collyre [44]. Le confort du patient pourrait donc être amélioré par l'utilisation de systèmes d'administration gélifiants in situ. D'autre part, les effets secondaires systémiques pourraient être réduits du fait de la diminution de l'élimination du médicament de la surface oculaire potentiellement absorbée au niveau systémique. En effet, le temps de résidence oculaire accru permettait de retenir la PHE et le TPC sur la région de la surface oculaire, ce qui conduirait à une plus grande quantité de médicament absorbée localement. [0183] Essais com aratifs avec d'autres iol mères élifiants [0184] D'autres polymères gélifiants, viscosifiants et/ou mucoadhésifs tels que les po- loxamères, les carbomères, les alginates, ou la gomme xanthane ont été testés. [0185] Les poloxamères présentent une gélification dépendante de la concentration et de la température ce qui n'est pas adapté aux applications oculaires selon la présente invention car l'effet de dilution en présence de liquide lacrymal provoque une grande variabilité sur la température de gélification. [0186] Les alginates gélifient uniquement en présence d'ions calcium. La concentration en calcium dans le liquide lacrymal est trop faible pour permettre une gélification adaptée aux applications envisagées et aux objectifs de la présente invention. La gomme xanthane entraîne une gélification des préparations avant même leur uti- lisation. Cette gélification est duc notamment aux interactions ioniques entre la phényléphrine ionisée et les charges négatives des chaînes de gomme xanthanc. [0187] Les carhomercs sont des polymères gélifiants en fonction du pH. Ils se présentent sous forme liquide visqueuse à pH acide et gélifient à pH neutre. L'administration d'une solution acide au niveau oculaire n'est pas optimale pour la tolérance et le confort du patient. 46 REVENDICATIONS[Revendication 1] Composition comprenant au moins de la gomme gellane et la phény- léphrine. [Revendication 2] Composition selon la revendication I. caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une solution présentant une viscosité inférieure ou égale à 500 mPa.s. à une température comprise entre 20 et 25°C. [Revendication 3] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend au plus 0,6% de gomme gcllanc, le pourcentage étant donné en poids de gomme gellane/volume de composition. [Revendication 4] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,1 à 0,5% de gomme gellane, le pourcentage étant donné en poids de gomme gellane/volume de composition. [Revendication 5] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins 0,1% de phényléphrine, le pourcentage étant donné en poids de phényléphrine/volume de composition. [Revendication 6] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,1 à 10% de phényléphrine, le pourcentage étant donné en poids de phényléphrine/volume de composition. [Revendication 7] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un autre constituant en plus de la phényléphrine et de la gomme gellane. [Revendication 8] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend également le tropicamide. [Revendication 9] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins 0,1% de tropicamide, le pourcentage étant donné en poids de tropicamide / volume de composition. [Revendication 10] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,1 à 10% de tropicamide, le pourcentage étant donné en poids de tropicamide / volume de composition. [Revendication 11] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un agent régulateur de la gélification. [Revendication 12] Composition selon la précédente revendication, caractérisée en ce que l'agent régulateur de la gélification est choisi parmi les acides or- ganiques, les agents chélateurs et leurs mélanges. [Revendication 13] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un agent anti-oxydant. 47 [Revendication 14] [Revendication 15] [Revendication 16] [Revendication 17] [Revendication 18] [Revendication 19] [Revendication 20] [Revendication 21] [Revendication 22] [Revendication 23] [Revendication 24] [Revendication 25] [Revendication 26] [Revendication 27] Composition selon l'une des revendications 11 à 13, caractérisée en ce que l'agent régulateur de la gélification et/ou ragent anti-oxydant est au moins le citrate de sodium ou un acide organique ou un sel d'acide organique. Composition selon la précédente revendication, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 0,01 et 0,2% de citrate de sodium ou d'acide organique ou d'un sel d'acide organique le pourcentage étant donné en poids par rapport au volume de la composition. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un dérivé cellulosique. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend également l' hydroxyéthylcellulose et/ou hydroxypropylméthylcellulose. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend également de l'eau. Composition selon l'une des précédentes revendications, pour son utilisation comme produit ophtalmique. Composition selon l'une des revendications 1 à 18, pour son utilisation comme produit ophtalmique caractérisée en ce qu'elle se gélifie lorsqu'elle est déposée à la surface de l'oeil sous l'effet des cations mono et divalents contenus dans le liquide lacrymal. Composition pour son utilisation selon la revendication 19 ou 20, comme produit ophtalmique mydriatique. Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 19 à 21, dans l'oeil d'un être humain ou d'un animal pour induire une mydriase avant une opération dudit oeil ou avant un examen dudit oeil. Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 19 à 22, dans l'oeil d'un être humain ou d'un animal pour induire une mydriase en moins de 10 minutes. Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 19 à 23, dans l'oeil d'un être humain ou d'un animal pour induire une mydriase qui dure plus de 120 minutes. Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 19 à 24, caractérisée en ce qu'elle consiste à appliquer au moins une goutte dans Composition selon l'une des revendications 1 à 18, pour son utilisation comme médicament dans le traitement de pathologies oculaires. Composition pour son utilisation selon la précédente revendication, dans 48 [Revendication 28] [Revendication 29] [Revendication 30] [Revendication 31] le traitement d'inflammations uvéalcs et/ou des kératites. Procédé de préparation d'une composition selon l'une des reven- dications 1 à 18, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - préparation d'une solution A comprenant au moins de la gomme gellane - préparation d'une solution B comprenant au moins de la phényléphrine - mélanger la solution A et la solution B, la solution A représentant entre 20 et 40% et la solution B entre 60 et 80%, les pourcentages étant donnés en poids du poids total du mélange des deux solutions. Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce que la solution A est versée dans la solution B. Procédé selon la revendication 28 ou 29, caractérisé en ce que : - la solution A comprend également un agent chélatant et/ou un acide organique et/ou un agent anti-oxydant et/ou de - la solution B comprend également du tropicamide et/ou un dérivé cellulosique et/ou de l'eau. Procédé selon la précédente revendication, caractérisé en ce que : - la solution A est préparée par la mise en oeuvre des étapes suivantes : * dissoudre dans l'eau la gomme gellane et éventuellement l'agent chélatant et/ou l'acide organique et/ou l'agent anti-oxydant, sous agitation, chauffer la solution entre 60°C et 90°C, sous agitation, * laisser sous agitation pendant 1 à 15 minutes, arrêter le chauffage et laisser sous agitation jusqu'à ce que la température atteigne 15°C à 30°C, * éventuellement filtration stérilisante ; - et/ou la solution B est préparée par la mise en oeuvre des étapes suivantes : dissoudre dans l'eau la phényléphrine et éventuellement le tropicamide, mettre sous agitation entre 1 et 3 heures jusqu'à dissolution complète, * éventuellement dissoudre le dérivé cellulosique, * éventuellement filtration stérilisante ; - et/ou le mélange de la solution A et de la solution B est réalisé par la mise en oeuvre des étapes suivantes : * placer la solution A sous agitation, * ajouter la solution B. sous agitation, * laisser sous agitation jusqu'à obtention d'un mélange homogène.