Brevet FR3088535A1 — publié le 20200522

METHODE DE DETERMINATION D'UNE CIBLE CEREBRALE STEREOTAXIQUE DOMAINE TECHNIQUE DE L'INVENTION L'invention se situe dans le domaine de la neurochirurgie, et concerne plus précisément la préparation avant une intervention 5 neurochirurgicale. L'invention concerne plus particulièrement la détermination précise d'une cible cérébrale stéréotaxique. L'invention peut concerner en particulier une méthode de détermination d'une cible cérébrale à stimuler en tant qu'étape de 10 préparation avant l'implantation d'une électrode de stimulation cérébrale profonde. ETAT DE LA TECHNIQUE La détermination d'une cible cérébrale est essentielle dans tout 15 protocole de traitement neurochirurgical, en particulier en stéréotaxie. La stéréotaxie est une technique de neurochirurgie qui utilise une méthode de repérage tridimensionnel des structures intracrâniennes assistée par l'imagerie médicale afin de déterminer avec précision, à partir d'un point situé à l'intérieur du cerveau, le volume et la localisation d'une région du cerveau 20 ou d'une lésion sur laquelle le neurochirurgien doit intervenir. Une intervention peut être la stimulation cérébrale profonde (« SCP » ou « DBS » en anglais pour « Deep Brain Stimulation »). La stimulation cérébrale profonde est une technique chirurgicale très efficace pour soulager les patients atteints de pathologies neurologiques telles que la 25 maladie de Parkinson, la maladie du tremblement essentiel, la dystonie, le trouble obsessionnel compulsif, le syndrome Gille de la Tourette, l'épilepsie réfractaire, voire la dépression sévère et résistante. La stimulation cérébrale profonde consiste en la stimulation d'une structure profonde et hyperactive du cerveau. La stimulation peut inhiber ou 30 activer les neurones, l'objectif étant de moduler le fonctionnement des réseaux neuronaux. Elle peut réduire voire supprimer les symptômes et améliorer la qualité de vie des patients résistants au traitement habituel. 2 La stimulation cérébrale profonde est généralement réalisée en implantant des électrodes sur une structure cérébrale qui correspond à un noyau, et généralement plutôt une partie de noyau de substance grise (corps cellulaires des neurones). Par la suite de la présente description, le terme 5 « noyau » pourra nommer indifféremment un noyau ou une partie de noyau. Les électrodes reçoivent un courant électrique de faible intensité qui est ainsi délivré au noyau visé. Les structures cérébrales visées dans la stimulation cérébrale profonde varient en fonction des pathologies à traiter : le noyau sous- 10 thalamique (c Pour ces zones moins visibles ou non repérables, il est connu de mettre en oeuvre des techniques de repérage dit « indirect » basées sur des atlas stéréotaxiques. Le principe de ces techniques de repérage indirect est de disposer d'un référentiel cartésien comprenant des points de repérage anatomiques facilement identifiables par une IRM, ainsi que d'un atlas indiquant la localisation de différentes zones cérébrales (par exemple différents noyaux du cerveau) qui ne sont pas toutes repérables par une IRM. Le principe est de repérer la position de n'importe quelle zone dans le cerveau d'un individu quelconque à partir de tout ou partie des points de repérage en utilisant cet atlas. On utilise un ensemble de fonctions de proportionnalité entre les points de repérage et les points de l'atlas permettant ainsi de réaligner tout cerveau, indépendamment de sa taille ou de ses spécificités anatomiques. Les atlas stéréotaxiques sont utilisés plus largement lorsque le cerveau est étudié, bien au-delà de l'application à la SCP. Un exemple connu est l'atlas ou référentiel de Talairach. Le centre de ce référentiel (i.e. le point de coordonnées x=0, y=0, z=0) est le bord supérieur et postérieur de la commissure antérieure dans le plan médio-sagittal (i.e. le plan parallèle à la face interne du cerveau aussi appelé plan inter-hémisphérique), ce point nommé « CA » (également nommé « AC ») est très facilement visible en IRM. Un autre point de référence est utilisé : le bord inférieur et antérieur de la commissure postérieure (toujours dans le plan médio-sagittal), ce point nommé « CP » (également nommé « PC ») est également très facilement visible en IRM. Les trois axes du repères sont alors définis de la façon suivante : l'axe Oy passe par CA et CP et est orienté vers l'avant du crâne. L'axe Oz est l'axe du plan sagittal perpendiculaire à Oy et passant par CA. Il 4 est orienté vers le sommet du crâne. Enfin l'axe Ox est l'axe orthogonal à Oy et à Oz passant par CA, il est orienté de gauche à droite. Un autre exemple est l'atlas de Schaltenbrand qui a permis de simplifier le système de Talairach en prenant comme centre du référentiel stéréotaxique le milieu du 5 segment [CACP], appelé point mi-commissural. Les points CA et CP représentent respectivement le centre anatomique des commissures antérieure et postérieure. Une fois le noyau à stimuler identifié en fonction de la pathologie à traiter, on le repère dans l'atlas utilisé à l'aide des points de repérage 10 identifiables par IRM. Lors de la stimulation profonde, l'électrode de stimulation devra être positionnée sur le noyau ainsi indirectement repéré. Le problème des techniques de repérage indirect connues est qu'elles sont basées sur l'hypothèse de la proportionnalité du cerveau, comme si la variabilité de la distance entre deux points pouvait rendre 15 compte de toutes les variabilités anatomiques observées, ce qui n'est pas le cas. Cela induit donc nécessairement des imprécisions de ciblage qui peuvent être très préjudiciables en stimulation cérébrale profonde. Pour pallier ces imprécisions de ciblage, la chirurgie actuelle ne peut se passer d'enregistrements électrophysiologiques et de tests cliniques 20 peropératoires afin de s'assurer que l'électrode est bien positionnée dans la cible. Le principe de l'enregistrement électrophysiologique peropératoire est d'implanter des microélectrodes parallèles au niveau de la région supposée contenir la cible anatomique, de stimuler les neurones de la région et d'enregistrer en peropératoire l'effet de la stimulation. Cette technique 25 permet d'optimiser la position de l'électrode définitive et d'affiner ainsi le ciblage. Si cette technique permet d'améliorer la précision de ciblage, elle est néanmoins très longue (durée d'opération de l'ordre de 7 à 10 heures), et elle entraîne des risques infectieux, une augmentation du risque hémorragique proportionnelle au nombre de microélectrodes 30 d'enregistrement utilisées. En outre, l'implantation de l'électrode définitive n'est pas toujours aisée à réaliser de manière précise. Enfin, l'opération chirurgicale nécessite la participation du patient afin de pouvoir tester l'effet clinique de la stimulation et ainsi optimiser la position de l'électrode. Elle doit donc être réalisée sous anesthésie locale, ce qui est très inconfortable pour 35 le patient. 5 Les techniques susmentionnées sont basées sur une approche consistant en la définition d'un noyau à stimuler, puis au ciblage dudit noyau, puis au positionnement d'une électrode de stimulation dans le cas d'une SCP. L'analyse du résultat obtenu peut aboutir au report de la position de 5 l'électrode de stimulation et/ou au recalage de la cible anatomique dans le référentiel utilisé (généralement le référentiel de Schaltenbrand ou de Talairach). Une autre technique consiste en une approche indirecte 1() consistant en l'identification de patients pour lesquels la stimulation cérébrale profonde a été concluante, la récupération de la position des électrodes chez ces patients et la corrélation avec des points référentiels facilement identifiables sur une IRM, puis le report chez de nouveaux patients à traiter en utilisant les points référentiels. Cette approche permet de ne pas multiplier 15 les facteurs d'imprécisions que sont l'identification du noyau à stimuler, le repérage (le ciblage) de la cible et le positionnement des électrodes de stimulation au niveau de la cible. On pourra parler dans ce cas de « cible clinique » ou de « cible fonctionnelle », étant donné que la cible de stimulation est déterminée à partir de cas cliniques qui ont fonctionné. 20 Une telle approche est décrite dans le document de thèse de François Caire « Imagerie per-opératoire des électrodes de stimulation cérébrale profonde et proposition d'une nouvelle modalité de repérage stéréotaxique indirect de la cible subthalamique ». La solution proposée dans cette thèse comprend les étapes suivantes : 25 - sélection de patients présentant une très bonne réponse à la stimulation profonde subthalamique ; - récupération des IRM postopératoires desdits patients ; - construction pour chaque IRM postopératoire de l'espace stéréotaxique standard CACP : pour cela, les points CA et CP 30 et le plan inter-hémisphérique sont identifiés ; - détermination sur les IRM postopératoires des coordonnées du contact actif de simulation ; - détermination sur les IRM postopératoires de différents points de repères anatomiques : 6 - calcul de la corrélation entre chaque coordonnée du contact actif et la coordonnée correspondante de chaque point de repère, en utilisant un modèle de régression linéaire ; lorsque la corrélation est correcte, calcul de l'équation de la 5 droite de régression à partir des points de repère qui offrent la meilleure corrélation avec les coordonnées x, y et z des contacts actifs ; - calcul des coordonnées d'une cible théorique en utilisant cette équation ; 10 - comparaison des coordonnées de cette cible théorique aux coordonnées effectives des contacts actifs. L'inconvénient de cette méthode est qu'elle fait l'hypothèse de la variabilité (ou de l'homothétie) du cerveau sur seulement 3 axes, en restant dans un système de proportionnalité (ici une méthode de régression linéaire). 15 Cela est mieux que de prendre l'hypothèse que la variabilité de la distance entre deux points (CA et CP) peut rendre compte de toutes les variabilités anatomiques observées, mais cela reste néanmoins insuffisant. Ainsi, l'erreur moyenne de la méthode est de 2.5 ± 0.6 mm, ce qui est assez important en comparaison de la taille des structures à cibler. 20 L'invention vise à surmonter les inconvénients précités de l'art antérieur. Plus particulièrement l'invention vise à disposer d'une méthode de détermination d'une cible cérébrale stéréotaxique qui permette une meilleure précision de ciblage, et qui soit aisée à utiliser. Elle vise à disposer d'une 25 méthode de détermination d'une cible cérébrale stéréotaxique utilisée en tant qu'étape préparation avant un traitement neurochirurgical qui permette d'améliorer l'efficacité d'un tel traitement. EXPOSE DE L'INVENTION 30 Un objet de l'invention permettant d'atteindre ce but est une méthode de détermination d'une cible cérébrale stéréotaxique comprenant au moins un point de ciblage, ladite méthode comprenant les étapes suivantes : 7 - sélection de patients pour lesquels l'amélioration mesurée suite à un traitement en au moins un point de ciblage est supérieure ou égale à un seuil ; - détermination de coordonnées du au moins un point de 5 ciblage ; - sélection de points de repérages du cerveau ; - détermination de coordonnées des points de repérage ; - constitution d'une base d'apprentissage comprenant les coordonnées des points de ciblage et les coordonnées des 10 points de repérages déterminés pour l'ensemble des patients sélectionnés ; - détermination d'une fonction de prédiction donnant les coordonnées d'au moins un point de ciblage en fonction des coordonnées des points de repérages en utilisant la base 15 d'apprentissage et une méthode d'apprentissage statistique supervisé ; - détermination des coordonnées des points de repérages pour un nouveau patient ; - utilisation de la fonction de prédiction de manière à obtenir les 20 coordonnées d'au moins un point de ciblage pour le nouveau patient en fonction des coordonnées des points de repérages déterminés pour le nouveau patient. De manière préférée, l'invention concerne une méthode de détermination d'une cible cérébrale stéréotaxique comprenant au moins un 25 point de ciblage, ladite méthode étant préalable à un traitement neurochirurgical au niveau de ladite cible pour une pathologie donnée et comprenant les étapes suivantes : - sélection d'une pluralité de cas cliniques de patients pour lesquels l'amélioration mesurée suite au traitement réalisé pour 30 ladite pathologie en au moins un point de ciblage est supérieure ou égale à un seuil ; - sélection d'un repère mathématique, de préférence un repère cartésien orthonormé ; 8 - détermination pour chaque cas clinique sélectionné de toute ou partie des coordonnées du au moins un point de ciblage dans le repère sélectionné ; - sélection d'une pluralité de points de repérages du cerveau ; 5 - détermination pour chaque cas clinique sélectionné de toute ou partie des coordonnées des points de repérage (PR) du cerveau ; - constitution d'une base d'apprentissage comprenant les coordonnées déterminées des points de ciblage et les 1() coordonnées déterminées des points de repérages de l'ensemble des cas cliniques sélectionnés ; - détermination d'une fonction de prédiction donnant les coordonnées d'au moins un point de ciblage en fonction des points de repérages en utilisant la base d'apprentissage et une 15 méthode d'apprentissage statistique supervisé ; - détermination de toute ou partie des coordonnées des points de repérages pour un nouveau patient à traiter pour ladite pathologie ; - utilisation de la fonction de prédiction de manière à obtenir les 20 coordonnées d'au moins un point de ciblage pour le nouveau patient en fonction des coordonnées des points de repérages déterminés. La méthode selon l'invention cherche à contrôler la variabilité des cerveaux de manière multidimensionnelle et non plus sur un, deux ou trois 25 axes. En optant pour une technique d'apprentissage statistique supervisé, la méthode permet de s'affranchir de cette variabilité des cerveaux, et elle permet ainsi une meilleure précision de ciblage. En outre, les points de ciblage sont déterminés sans avoir à identifier le noyau à cibler puis à repérer (et donc cibler) la cible. Ainsi, cela 30 permet ne pas multiplier les facteurs d'imprécisions et donc d'améliorer la précision de ciblage. En outre, la méthode selon l'invention se base sur des données de cas cliniques dont l'efficacité a été prouvée. Ainsi, les points de ciblage sur lesquelles l'apprentissage est réalisé sont des cibles validées cliniquement. 9 Ceci permet d'améliorer le traitement neurochirurgical qui peut suivre la méthode selon l'invention. La méthode selon l'invention peut se baser sur des images extraites d'une IRM classiquement utilisée, par exemple d'une IRM à 1.5 T. Il 5 n'est pas nécessaire de disposer d'une IRM plus puissante, par exemple à 3T ou à 7T qui est beaucoup plus coûteuse (notamment en termes Hardware), et qui nécessite des compétences de radiologies plus importantes que celle à 1.5T. Ces images sont traitées afin de déterminer les coordonnées des points de repérage. 10 La méthode selon l'invention permet en outre de déterminer une cible et non seulement un point, et de construire ainsi une cible en 3D. Enfin, la méthode de détermination d'une cible stéréotaxique selon l'invention peut être utilisée en préparation à tout traitement neurochirurgical nécessitant la détermination d'au moins une cible cérébrale précise. 15 En particulier, dans le cas de la stimulation cérébrale profonde, la méthode de l'invention permet de s'affranchir de l'électrophysiologie pour déterminer une cible de stimulation. De ce fait, la méthode de la présente invention n'est pas invasive pour le patient. En utilisant des techniques adaptées de sélection et d'optimisation 20 des paramètres de la fonction de prédiction (également nommée metamodèle »), la méthode permet d'améliorer encore davantage la précision de ciblage. Ainsi, selon un mode de réalisation avantageux, la méthode peut comprendre en outre une étape de : 25 consolidation de la fonction de prédiction en utilisant une méthode de validation croisée, ladite étape de consolidation aboutissant à une fonction de prédiction consolidée donnant les coordonnées d'au moins un point de ciblage en fonction des points de repérage ; 30 l'étape d'utilisation de la fonction de prédiction consistant en l'utilisation de la fonction de prédiction consolidée. Selon un mode de réalisation, les coordonnées des points de repérage et du au moins un point de ciblage sont déterminés en exploitant au moins une image IRM, de préférence plusieurs images IRM. 10 La méthode peut ainsi comprendre une étape de réalisation d'IRM postopératoire chez les patients sélectionnés et la détermination des points de repérage peut comprendre une étape de traitement des images obtenues par IRM et/ou la détermination du au moins un point de ciblage peut 5 également comprendre une étape de traitement des images obtenues par I RM. La méthode peut alternativement ou de manière complémentaire comprendre une étape de réalisation d'une tomodensitométrie (TDM) postopératoire chez les patients sélectionnés et la détermination du au moins 10 un point de ciblage peut comprendre une étape de traitement des images obtenues par TDM et/ou la détermination des points de repérage peut comprendre une étape de traitement des images obtenues par TDM. Selon un mode de réalisation, la méthode d'apprentissage 15 statistique supervisé comprend l'utilisation d'une méthode de régression ridge à noyaux dans un espace de Hilbert à noyau reproduisant. Selon un autre mode de réalisation, la méthode d'apprentissage statistique supervisé comprend l'utilisation d'une méthode de type Machine à Vecteurs de Supports. 20 Selon un autre mode de réalisation, la méthode d'apprentissage statistique supervisé comprend l'utilisation d'une méthode de type réseaux de neurones. Selon un mode de réalisation, la méthode de validation croisée 25 comprend l'utilisation d'une méthode « leave-one-out cross-validation ». Selon un autre mode de réalisation, la méthode de validation croisée comprend l'utilisation d'une méthode « leave-k-out cross validation >>. Selon un mode de réalisation particulier, le repère mathématique 30 choisi est un repère cartésien orthonormé, la droite passant par le bord supérieur et postérieur de la commissure antérieure et le bord inférieur et antérieur de la commissure postérieure formant l'axe Oy, le bord inférieur et antérieur de la commissure postérieure formant le centre du repère, et l'axe Oz étant la droite perpendiculaire à l'axe Oy dans le plan inter- 35 hémisphérique. 11 Selon un mode de réalisation particulier, les points de repérage sont choisis parmi les dix-huit points suivants, de préférence définis par rapport au repère mathématique précédemment choisi : le premier point de repérage étant le faisceau mamillo- 5 thalamique sur le troisième plan axial ; les deuxième, troisième et quatrième points de repérage étant la pointe antérieure du putamen sur chacun des premier, second et troisième plans axiaux ; les cinquième et sixième points de repérage étant la pointe 10 médiale du putamen sur les premier et second plans axiaux ; les septième et huitième points de repérage étant la pointe postérieure du putamen sur les premier et second plans axiaux le neuvième point de repérage étant la commissure 15 habénulaire sur le second plan axial ; le dixième point de repérage étant le bord antérieur du thalamus sur le second plan axial ; le onzième point de repérage étant le bord postérieur du thalamus sur le second plan axial ; 20 le douzième point de repérage étant la commissure antérieure ; le treizième point de repérage étant le bord médial du troisième ventricule au point mi-commissural ; le quatorzième point de repérage étant la hauteur du thalamus 25 sur le plan sagittal passant par le treizième point de repérage ; le quinzième point de repérage étant le milieu du segment défini par les treizième et quatorzième points de repérage ; le seizième point de repérage étant le bord antérieur du thalamus sur la droite parallèle à la droite passant par le bord 30 supérieur et postérieur de la commissure antérieure et le bord inférieur et antérieur de la commissure postérieure et passant par le quinzième point de repérage ; le dix-septième point de repérage étant le bord supérieur du putamen sur le plan coronal passant par le cinquième point de 35 repérage ; et 12 le dix-huitième point de repérage étant le bord latéral du putamen sur le plan coronal passant par le cinquième point de repérage. D'autres repères mathématiques, notamment les repères 5 habituellement utilisés dans les atlas stéréotaxiques connus, peuvent être utilisés. D'autres points de repérage peuvent être utilisés. Un autre objet de l'invention est l'utilisation de la méthode dans une étape de préparation à une stimulation cérébrale profonde, ou dans une 10 étape de préparation à un gammaknife, ou encore dans une étape de préparation à un traitement par ultrasons focalisés. Les points de repérage, ou les points de ciblage sont adaptés en fonction du traitement prévu, et donc en fonction de la pathologie à traiter. 15 DESCRIPTION DES FIGURES D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à l'aide de la description qui suit donnée à titre illustratif et non limitatif, faite en regard des figures annexées parmi lesquelles : - la figure 1 est une image de synthèse illustrant l'implantation 20 de deux électrodes de stimulation en deux points différents et selon deux directions différentes ; la figure 2 est une image de synthèse illustrant une électrode implantée dans une cible et comprenant plusieurs contacts actifs ; 25 les figures 3A à 3F sont des images IRM vues selon différentes coupes illustrant 18 points de repérage ; les figures 4A et 4C sont trois images IRM illustrant les axes du repère mathématique CA-CP et la figure 4D montre le repère mathématique CA-CP en 3D ; 30 la figure 5 est un logigramme représentant un exemple de méthode selon l'invention, ainsi que des variantes. EXPOSÉ DÉTAILLÉ DE MODES DE RÉALISATION PARTICULIERS 13 L'invention consiste à reconstruire la position de structures profondes intracérébrales non visibles par imagerie en utilisant des points de repérage visibles par imagerie et des données (points de repérage et points de ciblage) issues de cas cliniques de patients intégrées dans une base 5 d'apprentissage. Une technique d'apprentissage statistique supervisé est utilisée pour construire un metamodèle, ou fonction de prédiction, apte à fournir les coordonnées d'au moins un point de ciblage en fonction des points de repérages. La description des modes de réalisation qui suit est généralement 10 illustrée dans le cas où la méthode selon l'invention est appliquée en tant que préparation à un traitement par stimulation cérébrale profonde, étant entendu que l'invention et notamment lesdits modes de réalisation peuvent être appliqués plus généralement pour tout traitement neurochirurgical nécessitant la détermination d'au moins une cible cérébrale précise. 15 Dans l'application particulière à la stimulation cérébrale profonde, un point de ciblage peut également être nommé point de stimulation. Sélection des cas cliniques (patients) : Les patients pour lesquels la stimulation par électrode en au 20 moins un point de stimulation a été efficace pour traiter une même pathologie sont sélectionnés. La pathologie peut être la maladie de Parkinson, la maladie du tremblement essentiel, la dystonie, le trouble obsessionnel compulsif, le syndrome Gille de la Tourette, l'épilepsie réfractaire, voire la dépression 25 sévère et résistante. Le noyau à cibler pour la stimulation peut être le noyau sous-thalamique (STN) pour traiter la maladie de Parkinson, le noyau ventral intermédiaire du thalamus (VIM) pour traiter le tremblement essentiel, le Globus Pallidus interne (GPi) pour traiter la dystonie et certaines formes de 30 maladie de Parkinson. L'efficacité de la stimulation (et plus largement du traitement neurochirurgical) peut être définie par une évaluation clinique postopératoire, par exemple à au moins trois mois post-opératoire, au moyen d'échelles spécifiques à la pathologie traitée et d'échelles de qualité de vie. Cela permet 35 de déterminer le seuil pour la sélection des patients. 14 Les patients sélectionnés vont permettre de construire une base d'apprentissage statistique contenant des couples points de repérage / points de ciblage pour au moins une pathologie. Les points de repérage sont des points caractéristiques de 5 structures anatomiques du cerveau repérables dans le repère mathématique utilisé, et sont des points anatomiques visibles notamment à l'aide d'une I RM. Ainsi, les points de repérage peuvent être obtenus en exploitant une imagerie issue d'IRM postopératoires existantes. if) Dans le mode de réalisation particulier décrit, un point de ciblage (ou point de stimulation) est un point d'implantation de l'électrode. Un point de stimulation est caractérisé par ses coordonnées dans le repère mathématique utilisé. Il peut également être caractérisé par la direction d'une électrode (Fi, E2) implantée en ce point (PC1, P02), comme illustré sur les 15 figures 1 et 2. Chaque point de stimulation est déterminé par exemple en réalisant et en exploitant une imagerie post-opératoire, par exemple par IRM ou par tomodensitométrie (« TDM ») et en reconstruisant l'électrode dans le référentiel à partir de l'artéfact distal et des artéfacts créés par les différents 20 contacts. Dans la présente description, un point de ciblage ou l'ensemble de points de ciblage constitue une « cible », ou « cible de stimulation » dans l'application particulière de la stimulation cérébrale profonde. Une cible est caractérisée par les coordonnées de chaque point de ciblage. Dans 25 l'application particulière de la stimulation cérébrale profonde, elle peut en outre être caractérisée par la direction de l'électrode en un point de stimulation (coordonnées du vecteur directeur de l'électrode). Ces points de repérage et de ciblage déterminés pour les patients sélectionnés constituent ainsi une base d'apprentissage statistique. 30 La méthode selon l'invention comprend l'utilisation d'une méthode de régression basée sur l'apprentissage statistique supervisé, exploitant ladite base d'apprentissage, de manière à établir une fonction de prédiction entre les points de repérage et le(s) point(s) de ciblage. 15 La description qui suit, donnée notamment en référence aux figures 3A à 3F et 4A à 4D décrit un mode de réalisation particulier de la méthode. 5 Etape de construction et/ou d'initialisation de la base d'apprentissage Repère mathématique utilisé On désigne par c 0 est le coefficient de régularisation donné. Le théorème de représentation de Riesz indique que la solution à 10 l'équation (2) peut s'écrire comme : F (x) =I aiK(x , Xi) i=1 où a = (ai) e Rn est une nouvelle inconnue. En définissant la matrice de Gram K = (K1i)iti=1...11 avec K1 = K(xi, xi), l'équation (2) à résoudre équivaut à résoudre l'équation (3) 15 suivante : 1 min f- (Ka - y)T(Kci - y) + AdrKix} aeRn n dont la solution est donnée simplement par l'équation (4): = (K + Anry (4) I étant la matrice identité dans Ir. Puisque la cible (regroupant le ou les points de ciblage) n'est pas 20 définie par seulement une caractéristique scalaire mais par un vecteur Y de taille p contenant les coordonnées de chaque point de ciblage et/ou la direction d'une électrode de stimulation à positionner en chaque point (caractérisée par les coordonnées d'un vecteur dans les trois axes) et/ou d'autres coordonnées en fonction de l'intervention neurochirurgicale prévue, 25 il s'agit de résoudre l'équation (5) suivante : A= (K + XnI)-1Y (5) (3) 22 I étant la matrice identité dans 11r. A E IV