Brevet FR3095698A1 — publié le 20201106

Description Titre de l'invention : PROCEDE D'ESTIMATION DE L'EFFICACITE DE TRAITEMENT PAR UN AGENT ANTI-CD20 CHEZ UN PATIENT ATTEINT DE POLYARTHRITE RHUMATOIDE ET EN REPONSE INADEQUATE A AU MOINS UNE BIOTHERAPIE Domaine technique [0001] La présente invention concerne le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Elle concerne plus particulièrement un procédé d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent anti-CD20, en particulier par le Rituximab (RTX), chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde (PR) et ayant eu une réponse inadéquate à un ou plusieurs traitement(s) antérieur(s) par biothérapie, consistant à analyser un échantillon biologique dudit patient vis-à-vis de l'expression d'un ensemble de biomarqueurs, la corrélation des résultats obtenus pour cet ensemble de biomarqueurs permettant, notamment par comparaison avec des valeurs de références, de déterminer si l'agent anti-CD20 est un traitement prometteur permettant de conduire à une réponse bénéfique pour ledit patient. [0002] La présente invention concerne également un système d'estimation de l'efficacité dudit traitement chez ledit patient comprenant des moyens de mesure ou de réception des données du niveau d'expression desdits biomarqueurs et des moyens de traitement de ces données configurés pour estimer ladite efficacité dudit traitement chez ledit patient. 100031 ARRIERE PLAN TECHNIQUE 100041 La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire chronique ca- ractérisée par une synovite, des lésions articulaires, un handicap fonctionnel et une augmentation significative de la mortalité. 100051 L'intervention précoce à l'aide de sDMARD (synthetic Disease-Modifying Anti- Rheumatic Drug) est maintenant reconnue comme étant essentielle pour prévenir les dommages structurels articulaires et la perte progressive de la fonction. Pour les patients qui ne répondent pas au traitement par sDMARD ou qui développent une réponse inadéquate à ces médicaments au fil du temps, les hDMARDs (biological DMARD) sont une option de traitement additif efficace. En pratique clinique, le premier choix de la thérapie biologique est habituellement un inhibiteur du TNFa (Turner Necrosis Factor alpha). La réponse à un traitement peut varier de manière très importante d'un patient à un autre. Environ 30% à 40% des patients qui commencent 2 un traitement par un inhibiteur du TNFa développent par la suite une réponse insuffisante ou inadéquate à ces médicaments. Les options pour la continuation du traitement chez les patients insuffisants du TNFa incluent l'utilisation d'un deuxième agent biologique. Compte tenu du nombre d'options de traitement bDMARD disponibles pour les cliniciens et de leur efficacité dans le traitement de la PR, le passage entre les différents hDMARDs est une pratique courante. C'est pourquoi à l'heure actuelle, le praticien préconise, pour la plupart des maladies, un traitement de première intention, puis en cas de réponse insuffisante ou inadéquate, un traitement de seconde intention, et ainsi de suite. Cependant, au sein de cette stratégie globale, il existe un débat sur l'efficacité relative de l'utilisation d'un autre inhibiteur du TNFa (cycle) ou d'un agent biologique avec un mode d'action différent (commutation). De plus, la probabilité pour le patient ayant déjà reçu un and-TNP-1 de répondre à un autre traitement biologique diminue progressivement en fonction du nombre croissant d'échecs de traitements antérieurs. Ainsi, les données de la littérature indiquent que toute intervention précoce permet de mieux contenir la progression de la maladie. [0006] Hélas, aujourd'hui, le praticien manque d'éléments objectifs capables de l'aider dans son choix thérapeutique afin de pouvoir cibler et identifier a priori le traitement adéquat pour son patient. Un outil capable d'apporter au clinicien un score de probabilité de réponse ou de non-réponse à un traitement serait un élément bénéfique important. [0007] En effet, le temps perdu à la mise en évidence d'un éventuel échec thérapeutique se fait au détriment de l'efficacité de l'action thérapeutique et du bien-être du patient, qui dans certains cas peut avoir abouti à de nouveaux symptômes ou conséquences préjudiciables et irréversibles en termes d'état général. De plus, il peut s'agir de traitements coûteux et qui peuvent être lourds à mettre en place, ce qui est tout à fait insatisfaisant lors d'un constat d'échec thérapeutique. [0008] D'importants progrès ont été réalisés ces dernières années concernant le diagnostic, la prise en charge, le traitement et le suivi des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques. [0009] En termes de traitements des maladies inflammatoires chroniques, et notamment les rhumatismes inflammatoires chroniques, il existe notamment des biothérapies qui consistent en des molécules biologiques, telles que des protéines, des anticorps, ayant une action thérapeutique. Certaines d'entre elles, sont déjà utilisées et d'autres en cours de développement. [0010] Parmi les maladies inflammatoires chroniques, la polyarthrite rhumatoïde est un trouble auto-immun de la synovie qui se caractérise par la prolifération des synoviocytes et l'infiltration des cellules inflammatoires dans l'articulation. Diverses cytokines jouent un rôle important dans la régulation des maladies inflammatoires. 3 [0011] Les hDMARDs ciblant le facteur de nécrose tumorale (TNF) ou la co-stimulation des eellulles lymphocytaires T par exemple ont permis un progrès considérable pour le traitement de la PR. Actuellement, 10 bDMARDs incluant le modulateur de la costimulation de cellules lymphocytaires T Abatacept (ABA), les anti-IL-6 Toeilizumah (TCZ) et Sarilumab (SAR), l'anti-CD20 Rituximab (RTX), l'anti-Interleukine-1 (W-1) Anakinra (ANK) et les anti-TNFa Adalimumab (ADA), Etanercept (ETN), Inflixitnab (IFX), Golimumab (GOL) et Certolizumah Pegol (CTP), sont approuvés pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Cependant, les réponses à chaque agent biologique varient pour chaque individu. Par conséquent, faire un choix optimal de ou d'un hDMARD(s) au sein d'une fenêtre d'opportunité thérapeutique est essentiel pour obtenir une efficacité du traitement qui s'avère très coûteux. En effet, les chances de réussite d'un traitement biologique s'amenuisent en fonction du nombre croissant d'échecs thérapeutiques par biothérapie. [0012] Le praticien manque cependant d'éléments à sa disposition pour l'aider dans son choix thérapeutique. Un outil capable d'apporter au clinicien un score de probabilité de réponse ou de non-réponse à un traitement serait assurément le bienvenu. [0013] En particulier, il manque actuellement des hiomarqueurs très précoces pouvant, entre autres, donner des orientations quant à la possible réponse ou non-réponse à un traitement de fond biologique ou conventionnel. [0014] Ces hiomarqueurs font appel à la biologie moléculaire et à la biochimie. L'approche hypothético-déductive a réduit la médecine personnalisée à quelques biomarqueurs dont l'intérêt a été fixé a priori et qui n'a pas permis d'épuiser les questions du diagnostic précoce ou de l'approche théranostique. Ainsi, la quête DU biomarqueur pennettant de prédire LA réponse à un traitement biologique dans les maladies inflammatoires chroniques, et donc dans la PR, est une illusion. La multiplicité des biomarqueurs génétiques ou biochimiques associés à la bonne réponse ou la non-réponse clinique à un traitement biologique rend la tâche ardue. [0015] La génomique, la transcriptomique, l'épigénétique et la protéomique sont des piliers complémentaires et non redondants dans cette perspective. [0016] Une approche prédictive de type médecine personnalisée ou stratifiée est très novatrice dans le domaine des rhumatismes inflammatoires chroniques et permettrait de prescrire le bon traitement au bon patient au bon moment, de limiter la progression du handicap en orientant le patient le plus rapidement possible vers le traitement auquel il a la plus grande chance de répondre, et d'éviter de prescrire des traitements qui, au contraire, sont associés à une faible probabilité de réponse. [0017] Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre la molécule CD20 qui se lie spécifiquement à cet antigène transmembranaire présent à la surface des cellules B du stade pré-B au stade de lymphocyte B mature. L'action du rituximab induit la déplétion lymphocytaire B selon différents mécanismes notamment par cytotoxicité cellulaire ou par apoptose. [0018] Quelques études se sont focalisées sur la mise en lumière de biomarqueurs permettant de prédire la réponse au traitement RTX chez des patients atteints de PR. Ces études portent essentiellement sur la caractérisation de biomarqueurs d'ADN et d'ARN (Raterman et al., 2012) néanmoins ces gènes ne correspondent pas aux biomarqueurs pertinents selon la présente invention ; voire sur la caractérisation de la population de cellules circulantes spécifiques (Tony et al., 2015). Cependant, l'ADN et TARN sont assujettis à d'éventuelles modifications (épigénétique, régulation de l'expression des gènes, épissage) liées à l'environnement avant d'être traduits en protéines qui sont les effecteurs finaux. L'approche protéomique permet donc de minimiser les variations possibles entre le niveau d'expression des biomarqueurs et les résultats cliniques observés. [0019] Des études ont montré un lien entre la présence d'anticorps anti-peptides citrullinés et du facteur rhumatoïde au niveau basal avec une meilleure réponse à un traitement RTX (Isaacs et al., 2013). Les concentrations sériques de S100A8A9 et de IL-33 sont prédicteurs de la réponse au rituximab chez de patients PR naïfs de toutes biothérapie (Choi et al., 2015a; Sellam et al., 2016). Cependant ces études n'ont pas utilisé de stratégie de combinaison de biomarqueurs pour améliorer la spécificité ou la sensibilité et se focalisent sur des patients PR naïfs de toutes biothérapies. De plus, ces études se focalisent sur des patients PR naïfs de toutes biothérapies ou appartenant à une population indifférenciée de patients naïfs et en rotation, c'est-à-dire en réponse insuffisante ou inadéquate à au moins une biothérapie. La distinction entre les populations dîtes naïves et celles ayant déjà reçu une ou plusieurs biothérapies est très importante car de nombreuses études ont démontré un changement du protéome après traitement par les biothérapies (Takeuchi et al., 2007). Ainsi, les biomarqueurs prédictifs de réponse chez des patients naïfs de toutes biothérapies sont susceptibles d'être modifiés et ne plus être pertinents chez les patients ayant déjà reçu une ou plusieurs biothérapies. Aussi, la distinction de la situation thérapeutique du patient (naïf ou en rotation) est un critère essentiel dans le choix du biomarqueurs prédictifs. Alors que la plupart des études sur RTX portant sur des patients en situation de rotation, c'est-à-dire en réponse insuffisante ou inadéquate à au moins une biothérapie, se concentrent sur l'efficacité de RTX et de sa relevante thérapeutique par rapport à d'autres bDMARDs (Soliman et al., 2012), la présente invention se focalise sur la prédiction de réponse d'une population de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et ayant eu une réponse insuffisante ou inadéquate à au moins une biothérapie. [0020] Il existe en effet un besoin d'identifier de nouvelles méthodes et/ou biomarqueurs permettant d'orienter de manière personnalisée le praticien vers le traitement qui est le plus prometteur en termes (l'efficacité pour un patient donné atteint d'une maladie inllammatoire chronique, en particulier pour les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, et notamment pour ceux qui sont en situation de réponse inadéquate à un ou plusieurs traitements par biothérapie. [0021] La présente invention vient répondre à ce problème technique vis-à-vis de la réponse à un traitement par un agent anti-CD20 pour un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde n'ayant pas eu de réponse thérapeutique suffisante à un ou plusieurs traitement(s) antéricur(s) par biothérapie ; les inventeurs ayant identifié un ensemble de hiomarqucurs biologiques dont le niveau d'expression détecté dans un échantillon biologique prélevé chez un tel patient permet d'estimer la probabilité d'une réponse efficace à ce traitement chez ce patient. Résumé de l'invention [0022] La présente invention concerne un procédé d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent anti-CD20 chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et n'ayant pas cu de réponse thérapeutique adéquate à un ou plusieurs traitement(s) antérieur(s) par biothérapie, ledit procédé comprenant : [0023] a) la mesure in vitro du niveau d'expression d'au moins deux hiomarqucurs choisis dans le groupe constitué de Fctuin-A (FetA), Thyroxine Binding Glohulin (TBG), Sérum amyloïde A protéine (SAA), C4h Binding Protcin (C4BP), complexe protéique S I 00A8/A9 (S100A8A9), lipoprotéin(a) (Lp(a)), Haptoglobine (HAPT), Protéine du complément Clq (Clq), protéine C réactive (CRP) dans un échantillon biologique issu dudit patient, [0024] h) l'estimation de ladite efficacité de traitement par ledit agent anti-CD20 chez ledit patient en fonction de chaque niveau d'expression mesuré pour un hiomarqucur choisi dans ledit groupe. [0025] En particulier, le procédé d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent anti- CD20 selon l'invention comprend : [0026] a) la mesure in vitro du niveau d'expression d'au moins deux hiomarqucurs choisis dans le groupe constitué de : Fctuin-A (FctA), Thyroxine Binding Glohulin (TBG), Sérum amyloïde A protéine (SAA), C4h Binding Protcin (C4BP), complexe protéique S100A8/A9 (S100A8A9), lipoprotéin(a) (Lp(a)), Haptoglobine (HAPT), Protéine du complément Clq (Clq), protéine C réactive (CRP) dans un échantillon biologique issu dudit patient, bl) la comparaison du niveau d'expression mesuré à l'étape a) par rapport à celui mesuré dans une pluralité d'échantillons de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et ayant reçu un traitement par ledit agent anti-CD20 pour lequel l'efficacité de traitement est connue ; ladite comparaison étant réalisée à l'aide d'un modèle 6 d'apprentissage statistique en utilisant comme données d'entrées les niveaux d'expression d'au moins deux des biomarqueurs mesurés à l'étape a), b2) l'estimation de ladite efficacité de traitement par ledit agent anti-CD20 chez ledit patient en fonction des résultats déterminés par le modèle défini à l'étape bl). [0027] L'ensemble des hiomarqueurs identifiés par les inventeurs est donc particulièrement adapté pour estimer l'efficacité de traitement par un agent anti-CD20 chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde. [0028] La présente invention concerne par ailleurs un système d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent anti-CD20 chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur par biothérapie, ledit système comprenant : - des moyens de mesure ou de réception des données de mesure du niveau d'expression d'au moins deux hiomarqueurs choisis dans un groupe constitué de : Fetuin-A (FetA), Thyroxine Binding Glohulin (TBG), Sérum amyloïde A protéine (SAA), C4b Binding Protcin (C4BP), complexe protéique S100A8/A9 (S100A8A9), lipoprotéin(a) (Lp(a)), Haptoglohine (HAPT), Protéine du complément Clq (Clq), protéine C réactive (CRP) dans un échantillon biologique issu dudit patient, - des moyens de traitement de données de mesure configurés pour estimer ladite efficacité de traitement chez ledit patient en fonction de chaque niveau d'expression mesuré pour un hiomarqueur choisi dans ce groupe. [0029] De manière préférée, le procédé d'estimation et le système d'estimation selon l'invention permettent d'estimer la réponse à un agent anti-CD20, en particulier un agent qui se fixe, directement ou indirectement à la molécule CD20 pour entrainer la destruction des lymphocytes B. De manière avantageuse, le procédé d'estimation et le système d'estimation selon l'invention permettent d'estimer la réponse à un anticorps entrainant la destruction des lymphocytes B porteurs du CD20, et en particulier d'estimer la réponse au Rituximab. Brève description des dessins [0030] [fig.1] représente la courbe ROC (Recciver Operating Characteristic) obtenue lors de l'évaluation des performances du procédé selon 1' invention avec l'étude des 3 biomarqueurs Fet-A, TBG et Lp(a) pour la prédiction de la réponse à RTX. Elle représente un exemple de la sensibilité du test (en ordonnées) en fonction du complémentaire de la spécificité du test : 1 - spécificité (en abscisses). Description des modes de réalisation 100311 Le problème rencontré dans le domaine de l'invention pour la mise au point d'un test prédictif robuste consiste tout d'abord à identifier les hiomarqueurs qui, pris ensemble, permettent d'obtenir une prédiction pertinente avec à la fois une spécificité et une sen- 7 sihilité élevées. [0032] C'est ainsi que selon un premier aspect, la présente invention concerne un procédé d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent anti-CD20 chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur par biothérapie, ledit procédé comprenant, voire consistant en : a) la mesure in vitro du niveau d'expression d'au moins deux biomarqueurs choisis dans le groupe constitué de Fetuin-A (FetA), Thyroxine Binding Glohulin (TBG), Sérum amyloïde A protéine (SAA), C4b Binding Protcin (C4BP), complexe protéique S100A8/A9 (S100A8A9), lipoprotéin(a) (Lp(a)), Haptoglobine (HAPT), Protéine du complément Clq (Clq), protéine C réactive (CRP) dans un échantillon biologique issu dudit patient, h) l'estimation de ladite efficacité de traitement par ledit agent anti-CD20 chez ledit patient en fonction de chaque niveau d'expression mesuré pour un hiomarqueur choisi dans ledit groupe. [0033] Les inventeurs ont en effet identifié des ensembles ou combinaisons de biomarqueurs pertinents pour estimer l'efficacité de traitement par un agent anti-CD20 chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur par biothérapie, à savoir au moins deux biomarqueurs choisis dans le groupe constitué Fctuin-A (FetA), Thyroxine Binding Glohulin (TBG), Sérum amyloïde A protéine (SAA), C4b Binding Protein (C4BP), complexe protéique SI00A8/A9 (S100A8A9), lipoprotéin(a) (Lp(a)), Haptoglobine (HAPT), Protéine du complément Clq (Clq), protéine C réactive (CRP). [0034] De manière particulière, le procédé d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent anti-CD20 selon l'invention comprend : a) la mesure in vitro du niveau d'expression d'au moins cieux biomarqueurs choisis dans le groupe constitué de : Fetuin-A (FetA), Thyroxine Binding Globulin (TBG), Sérum amyloïde A protéine (SAA), C4b Binding Protein (C4BP), complexe protéique SIO0A8/A9 (S100A8A9), lipoprotéin(a) (Lp(a)), Haptoglobine (HAPT), Protéine du complément Clq (Clq), protéine C réactive (CRP) dans un échantillon biologique issu dudit patient, bl) la comparaison du niveau d'expression mesuré à l'étape a) par rapport à celui mesuré dans une pluralité d'échantillons de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et ayant reçu un traitement par ledit agent anti-CD20 pour lequel l'efficacité de traitement est connue ; ladite comparaison étant réalisée à l'aide d'un modèle d'apprentissage statistique en utilisant comme données d'entrées les niveaux d'expression d'au moins deux des biomarqueurs mesurés à l'étape a), b2) l'estimation de ladite efficacité de traitement par ledit agent anti-CD20 chez ledit patient en fonction des résultats déterminés par le modèle défini à l'étape hl). 8 [0035] La mesure du niveau d'expression des combinaisons particulières de ces bio- marqueurs particuliers et leur analyse notamment à l'aide d'un modèle d'apprentissage statistique permet d'obtenir une estimation pertinente de la prédiction de réponse à un agent anti-CD20 pour un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde. [0036] La présente invention concerne donc un procédé de prédiction personnalisée de réponse à un agent anti-CD20, en particulier au Rituximab d'un patient donné, atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur par hiothérapic. Elle permet de déterminer, chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur par hiothérapic, un niveau d'efficacité basé sur une probabilité de bonne réponse et de non-réponse à cet agent anti-CD20. Le procédé selon l'invention permet ainsi d'identifier des patients répondeurs et en particulier des patients non-répondeurs à l'agent anti-CD20 dont il est question. [0037] S'agissant de l'étape a) du procédé selon l'invention, les hiomarqucurs pertinents identifiés par les inventeurs sont définis ci-après. [0038] Fétuine A également connu sous le nom de Alpha 2-Heremans Schmid Glycoprotein (AHSG), est une protéine dîte « porteuse » circulante secret& par le foie abondamment présente chez le foetus (Dabrowska et al., 2015). Fétuine A peut influencer la résolution de l'inflammation en modulant la phagocytose des cellules apoptotiqucs par les macrophages. Quelques études montrent un niveau d'expression de FetA est différente chez les patients PR par rapport à celle de sujets sains alors que certaines études montrent une expression diminuée de FetA (Papichev et al., 2018) dans la PR d'autres observent au contraire une augmentation (Harman et al., 2017). A la connaissance des inventeurs, l'aspect prédictif de la FetA en tant que biomarqueur dans le traitement de la PR par les bDMARDs n'a pas été rapporté dans la littérature. [0039] La Thyroxine Binding Globulin (TBG) (Refetoff et al., 1996) lie les hormones thy- roïdiennes circulantes ; elle assure le transport de la T3 (triiodothyronine) et de 70% de la T4 (thyroxine). Les variations de concentration en TBG interviennent directement sur la quantité d'hormones thyroïdiennes biodisponibles. A la connaissance des inventeurs, aucune étude ne décrit le rôle de la TBG dans la PR et son potentiel prédictif dans la réponse aux traitements bMARDs. [0040] Les protéines sérum amyloïde A (SAA) (Xu et al., 2005) appartiennent à une famille de protéines affiliées à la phase aiguë de l'inflammation. Exprimé à un taux basal, elles sont synthétisées au cours de phase aiguë, à des taux de 100 à 1 000 fois sa valeur normale, majoritairement produite par le foie sous l'action de cytokines pro-inflammatoires. Il a été suggéré que les niveaux de SAA reflètent mieux l'activité de la maladie dans les maladies inflammatoires articulaires que la vitesse de sédimentation et la CRP traditionnellement utilisé pour estimer le score de l'activité de la maladie 9 dans la PR. Une étude montre que la concentration de la SAA demeure élevé durant un traitement par DMARD contrairement aux indicateurs classiques de la PR (CRP et la vitesse de sédimentation) et qu'elle pourrait donc être un hiomarqueur plus sensible pour déterminer l'activité de la maladie. Une corrélation entre le niveau basal de SAA et l'activité de la PR a été décrite avec une diminution du taux de SAA un an après traitement par un hDMARD (adalimumab, infliximah, etanercept ou anakinra (Connolly et al., 2012)). Ces études mettent en avant la relation entre la diminution du taux de SAA au cours du traitement et la réponse clinique associée mais ne se focalise pas sur la valeur prédictive du taux de SAA basale en lui-même. Une étude cependant a observé une expression diminuée de SAA au niveau basal chez des répondeurs au rituximab mais qui demeure constante tout au long du traitement (Raterman et al., 2013). Néanmoins le caractère prédictif de la SAA pour le traitement rituximab n'a pas été abordé aussi bien seul ou sous forme de combinaison. De plus cette étude porte sur une population mixte de patients naïfs ou en rotation. [0041] Le système du complément (Ricklin and Lambris, 2013) est un des mécanismes de défense qui intervient dans la destruction des agents infectieux, dans l'élimination des complexes immuns, mais aussi dans le contrôle des réponses inflammatoires et la modulation des réponses immunes spécifiques. C'est une cascade d'activation et la fraction C3 joue un rôle central dans l'activation du complément puisque l'ensemble des voies d'activation du complément aboutissent à son clivage par des systèmes protéolytiques spécifiques en C3a et C3b. Un lien entre le système du complément et la PR a été mis en évidence. L'activation excessive ou mal orientée du complément contribue à la pathogenèse des maladies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde (Swaak et al., 1987). La protéine de liaison au complément C4b (C4BP) est une protéine impliquée dans le système du complément où elle agit comme inhibiteur Elle inhibe l'action des voies classiques et des lectines, plus particulièrement C4. Elle a également la capacité (le lier C3b L'utilisation de la protéine recombinante C4BP dans deux modèles de PR murins réduit la sévérité de la maladie (Blom et al., 2009). A la connaissance des inventeurs, aucune étude ne décrit le potentiel prédictif de la C4BP dans la réponse aux traitements bMARDs ni en particulier pour rituximab. [0042] Protéine du complément Clq (Clq) est l'unité de reconnaissance des activateurs de la voie classique du système du complément. Elle fait partie de la fraction Cl du complément (deux sous-unités Clq et d'un tétramère formé de deux molécules de Clr et de deux molécules de Cls). Les fractions Cl, C4 et C2 interagissent pour former la C3 convertase de la voie classique d'activation du complément responsable de l'activation de C3. Les anticorps anti-peptides citrullinés (ACPA), connus pour jouer dans la PR, active in vitro le système du complément via la voie classique (Trouw et al., 2017). Le niveau plasmatique du complexe Clq-C4 est plus élevé chez des patients avec une PR active comparé à ceux en rémission (Woutcrs et al., 2006). Une ancienne étude par contre ne montre pas de corrélation entre le niveau sérique de Clq avec les paramètres connus de l'activité de la PR (Persellin and Cheng, 1981). A la connaissance des inventeurs, aucune étude ne décrit le potentiel prédictif de la Clq dans la réponse aux traitements bMARDs ni en particulier pour rituximah. [0043] S100A8 (également appelé MRP8, calgranuline A) et S100A9 (MRP14, calgranulinc B) sont des protéines de liaison au calcium (motifs EF hand) appartenant à la famille de protéines S100. Le complexe protéiques S100A8/A9 (calprotectin) sont des protéines inflammatoires secrétécs majoritairement par les polynucléaires neutrophiles et décrites depuis quelques années comme acteurs dans le développement des rhumatismes inflammatoires chroniques (Baillot, 2010; Baillet et al., 2010). Ce complexe a été décrit comme un paramètre corrélé à l'activité de la PR mais aussi l'estimation de son niveau basal peut être prédictif de la réponse au méthotrexate chez des patients PR (Patro et al., 2016). Les protéines S100A8/A9 apparaissent aussi comme des biomarqueurs pour le suivi de la réponse à la biothérapie etanercept (Drynda et al., 2004) niais peut revêtir un caractère prédictif de réponse aux bDMARDs comme les antiTNFa (Choi et al., 2015b) ou rituximah (Nair et al., 2016). Néanmoins ces deux études provenant de la même cohorte portent sur une population mixte de patients naïfs et en rotation. [0044] A la connaissance des inventeurs, aucune étude ne décrit le potentiel prédictif de la calprotectin dans la réponse aux traitements bMARDs ni en particulier pour rituximab pour une population de patients PR en rotation. [0045] La lipoprotéin(a) (Lp(a)) (Ors() and Schrnitz, 2017) est une lipoprotéine constituée de LDL Low Density Lipoprotein, ou lipoprotéines (le faible densité) et d'apo B100 dont le métabolisme est indépendant des autres fractions lipidiques. Une concentration plasmatique élevée de Lp(a) est un facteur de risque indépendant pour le développement de l'athérosclérose, avec risque d'accidents cardiovasculaires et cérébrovasculaires Une diminution de l'expression de Lp(a) est observée au cours du traitement de patients PR par le tocilizumab ou l'adalimumab aussi bien chez les répondeurs que non-répondeurs (Gabay et al., 2016). Cependant, cette baisse de Lp(a) consécutive à une traitement anti-TNFa n'est pas retrouvée dans d'autres études (Seriolo et al., 2006). A la connaissance des inventeurs, aucune étude ne décrit le potentiel prédictif de la Lp(a) dans la réponse aux traitements bMARDs ni en particulier pour rituximab. [0046] L'haptoglobine (Hp) (Andersen et al., 2017), synthétisée par le foie, est une protéine circulante qui se combine facilement avec l'hémoglobine extra-globulaire pour procéder à son élimination. Elle est constituée de deux chaine alpha et de deux chaine beta. Son taux diminue fortement en cas de destruction de globules rouges et représente un marqueur de l'hémolyse. C'est aussi une protéine de la réaction in- 11 flammatoire. Son expression est altérée chez des patients PR comparée à celle des sujets sains (Saroha et al., 2011). Une augmentation de son niveau sérique basal peut être prédictif de la non-réponse au méthotrexate chez des patients PR (Tan et al., 2016). La combinaison avec la vitamin D binding protein et r apolipoprotcin C-III a un potentiel prédictif de la réponse à un anti-TNFa (etnaercept) chez des patients PR naïfs de hDMARDs (Blaschke et al., 2015). A la connaissance des inventeurs, aucune étude ne décrit le potentiel prédictif de l'haptoglohine dans la réponse au rituximab. [0047] La protéine C réactive (CRP), est un marqueur du statut inflammatoire dont l'utilisation est très répandue en clinique et notamment dans le suivi des rhumatismes inflammatoires chroniques (Amos et al., 1977). Son expression augmente fortement an phase algue. Ces cytokines, à leur tour, signalent les cellules stromales pour la synthèse des médiateurs inflammatoires secondaires tels que l'interleukine 6 (IL-6), l'interleukine 8 (IL-8) ou encore des protéines chimio-attractantes monocytaires. La CRP est traditionnellement utilisées pour estimer le score de l'activité de la PR (Wells et al., 2009). [0048] De manière préférée, le procédé d'estimation de l'efficacité de traitement selon l'invention est basé sur la mesure in vitro du niveau d'expression d'au moins trois des neuf biomarqueurs susmentionnés, d'au moins quatre, d'au moins cinq, d'au moins six, d'au moins sept, d'au moins huit, ou des neuf biomarqueurs du groupe constitué de Fetuin-A (FetA), Thyroxine Binding Glohulin (TBG), Sérum amyloïde A protéine (SAA), C4b Binding Protein (C4BP), complexe protéique SIO0A8/A9 (S100A8A9), lipoprotéin(a) (Lp(a)), Haptoglobine (HAPT), Protéine du complément Clq (Clq), protéine C réactive (CRP). [0049] Les modes de réalisation préférés du procédé d'estimation de l'efficacité de traitement selon l'invention comprennent la mesure in vitro du niveau d'expression des combinaisons particulières des biomarqueurs suivants parmi la liste des neuf biomarqueurs susmentionnés - au moins Fet-A et TBG ou au moins TBG et SAA, de manière plus préférée au moins Fet-A et Lp(a); - au moins Fet-A, SAA et Lp(a) ou au moins Fet-A, TBG et C4BP, ou encore et de manière plus préférée au moins Fet-A, TBG et Lp(a) ou au moins Fet-A, C4BP et Lp(a). [0050] Ces ensembles permettent d'obtenir les résultats les plus pertinents en termes d'estimation de l'efficacité de traitement. [0051] Avec ces combinaisons de deux ou trois biomarqueurs préférées susmentionnées, on peut en particulier également mesurer in vitro le niveau d'expression d'au moins un autre biomarqueur choisi parmi les six ou sept restants dans la liste des neuf biomarqueurs décrits dans la présente description, à savoir Fetuin-A (FetA), Thyroxine 12 Binding Globul in (TBG), Sérum amyloïde A protéine (SAA), C4h Binding Protcin (C4BP), complexe protéique S100A8/A9 (S100A8A9), lipoprotéin(a) (Lp(a)), Haptoglohine (HAPT), Protéine du complément Clq (Clq), protéine C réactive (CRP). Le procédé selon l'invention permet d'estimer l'efficacité de traitement par un agent antiCD20 chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur par une biothérapie. [0052] Par « patient atteint de polyarthrite rhumatoïde qui a été en réponse inadéquate », on entend un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde qui a été en réponse insuffisante à au moins un traitement antérieur par une hiothérapie, mais également un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde qui a été en réponse satisfaisante à au moins un traitement antérieur par une hiothérapie mais qui a présenté au moins un événement indésirable d'intensité modérée à sévère lors du(des) traitement(s) antérieur(s) nécessitant l'arrêt de traitement. [0053] Par « réponse insuffisante à au moins un traitement antérieur par une hiothérapie », on entend désigner un patient n'ayant pas présenté de réponse thérapeutique positive à un ou plusieurs traitement(s) antérieur(s) par un bDMARD (hiological DiscaseModifying Anti-Rheumatic Drug). Dans le cadre du traitement des maladies inflammatoires chroniques, les stratégies thérapeutiques actuelles sont conduites pour réduire l'activité du rhumatisme et la réponse au traitement se juge au cours de la première année, généralement à 6 mois. Concernant la polyarthrite rhumatoïde, la réponse au traitement est déterminée par l'évolution de l'activité du rhumatisme selon la réponse EULAR (European League Against Rheumatism). La réponse EULAR prend en compte l'activité du rhumatisme qui est évaluée par le DAS28 (Disease Activity Score 28) ainsi que sa variation. Le DAS est un score composite calculé sur la base du nombre d'articulations douloureuses sur 28 articulations, l'EVA (Echelle Visuelle Analogique), et un paramètre inflammatoire biologique : VS (vitesse de sédimentation) ou CRP (Prevoo et al., 1995). La réponse EULAR à un temps T est définie en fonction du score DAS28 au temps T et de la différence entre le DAS28 au temps T et le DAS28 initial, c'est-à-dire avant traitement. Dans le cadre de la présente invention, on entend en particulier par « réponse insuffisante à un traitement », une réponse EULAR avec un DAS28 au temps T supérieur à 12 ou une variation de DAS28 entre le temps T et le DAS28 avant traitement inférieure ou égale à 1.2. [0054] A l'inverse, on entend par « réponse suffisante à un traitement », une réponse EULAR avec un DAS28 au temps T inférieur ou égal à 3.2 associé à une variation de DAS28 entre le temps T et avant traitement supérieure à 1.2. [0055] Par biothérapie, on entend une thérapie faisant appel à l'utilisation d'un bDMARD. Les DMARDs sont une catégorie de médicaments définis par leur utilisation dans la polyarthrite rhumatoïde pour ralentir la progression de la maladie Il existe plusieurs 13 types de DMARDs classés de la manière suivante : - synthétiques (sDMARDs) qui comprennent les conventionnels synthétiques (csDMARDs) et les synthétiques ciblés (targeted) (tsDMARDs). Les csDMARDs sont les médicaments traditionnels comme le méthotrexate, la sulfasalazine, le leflunomide, l'hydroxychloroquine, les sels d'or etc. Les tsDMARDs sont des médicaments qui ont été développés pour cibler une structure moléculaire particulière. - biologiques (hDMARDs) qui comprennent les DMARDs biologiques originaux (hoDMARDs) et hiosimilaires (hsDMARDs). Les bsDMARDs sont ceux qui ont la même structure primaire, secondaire et tertiaire que le traitement biologique original (hoDMARD) et possèdent une efficacité et une sécurité similaires à celles de la protéine originale. [0056] Par « réponse suffisante à un traitement », on entend désigner un patient ayant présenté une réponse thérapeutique suffisante à un ou plusieurs traitement(s) antérieur(s) par un bDMARD (hiological Disease-Modifying Anti-Rhcumatic Drug). Dans le cadre de la présente invention, on entend en particulier par « réponse suffisante à un traitement », une réponse EULAR avec un DAS28 à 6 mois inférieur ou égal à 3.2 associé à une variation de DAS28 à 6 mois et de DAS28 avant traitement supérieure à 1.2. [0057] On entend par « évènement indésirable », ou EL toute manifestation nocive survenant chez un patient, que cette manifestation soit liée ou non au traitement par biothérapie. Si cet évènement indésirable est considéré par le médecin comme ayant un lien de causalité scientifiquement raisonnable avec la procédure, la méthode, l'acte ou le traitement, il est qualifié d'effet indésirable. L'expression « lien de causalité scientifiquement raisonnable » signifie qu'il existe une preuve ou un argument permettant de suggérer, sur le plan scientifique, une relation de cause à effet entre la réaction nocive et non désirée observée et la procédure, la méthode, l'acte ou le traitement. [0058] L'intensité des événements indésirables est évaluée par le médecin en s'aidant de la classification suivante, bien connue dans le domaine : - intensité légère de grade 1 : événement indésirable généralement transitoire et sans retentissement sur les activités normales - intensité modérée de grade 2 : événement indésirable suffisamment gênant pour retentir sur les activités normales - intensité sévère de grade 3 : événement indésirable modifiant considérablement le cours normal des activités du sujet, ou invalidant, ou constituant une menace pour la vie du sujet. [0059] Les grades de tous les évènements indésirables connus en fonction des pathologies sont répertoriés par le National Cancer Institute et accessible sur le site web du National Institutes of Health (Common Terminology Criteria for Adverse Events 14 (CTCAE) ; https://safetyprofiler-ctep.nci.nih.gov/CTC/CTC.aspx). Les différents évènements indésirables liés à un traitement par biothérapie sont notamment classés dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP). [0060] De manière préférée, le procédé selon l'invention permet d'estimer l'efficacité de traitement par un agent anti-CD20 qui est le Rituximab chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur par une biothérapie anti-TNFa. [0061] De manière encore plus préférée, le procédé selon l'invention permet d'estimer l'efficacité de traitement par un agent anti-CD20 chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur choisi parmi Etanercept, Adalimumab, Infliximab, Tocilizumab, Ahataccpt, Certolizumab Pegol, Golimumab, Sarilumab et Anakinra, et de préférence à un seul de ces traitements et en particulier à Etancrcept, Adalimumab, Infliximab, Certolizumab Pegol ou Golimumab. [0062] Selon l'invention, le procédé permet d'estimer l'efficacité de traitement par un agent anti-CD20. Un tel agent peut être défini comme étant un agent qui est capable de se lier, directement ou indirectement à la molécule de surface CD20, en particulier en entraînant une destruction des lymphocytes B. Parmi ces agents, on peut notamment citer le hDMARD Rituximab. [0063] De manière particulièrement avantageuse, le procédé selon l'invention permet d'estimer l'efficacité de traitement par un agent anti-CD20 qui est le Rituximab. [0064] Tout échantillon biologique constitué d'un fluide biologique peut être utilisé dans le cadre de l'invention pour mesurer in vitro le niveau d'expression des biomarqueurs et combinaisons de biomarqueurs mentionnés ci-dessus, et parmi lesquels on peut notamment citer le liquide synovial, le sérum, le plasma, la salive, l'urine, etc, de préférence le sérum. [0065] Selon un mode de réalisation préféré, le niveau d'expression des biomarqueurs et combinaisons de biomarqueurs mentionnés ci-dessus est mesuré in vitro sur un échantillon de sérum issu du patient pour qui on cherche à estimer l'efficacité de traitement par un agent anti-CD20 qui est le Rituximab. [0066] De manière avantageuse, le procédé d'estimation de l'efficacité de traitement selon l'invention comprend à l'étape a) la mesure in vitro du niveau d'expression des biomarqueurs ou combinaisons de biomarqueurs protéiques. [0067] Des modes de réalisation particulièrement préférés du procédé selon l'invention sont les suivants, chacun étant à appliquer aux combinaisons de biomarqueurs définies précédemment, à savoir au moins deux biomarqueurs choisis dans le groupe constitué de Fetuin-A (FetA), Thyroxine Binding Globulin (TBG), Sérum amyloïde A protéine (SAA), C4b Binding Protein (C4BP), complexe protéique SIO0A8/A9 (S100A8A9), poprotéin(a) (Lp(a)), Haptoglohine (HAPT), Protéine du complément Clq (Clq), protéine C réactive (CRP) : - L'estimation de l'efficacité de traitement par le Rituximab, chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde ; - L'estimation de l'efficacité de traitement par le Rituximab, chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde comprenant la mesure du niveau d'expression protéique d'au moins deux marqueurs choisis parmi les neuf mentionnés dans la présente description ; - L'estimation de l'efficacité de traitement par le Rituximab, chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur par une biothérapie choisie parmi Etanercept, Adalimumab, Infliximab, Tocilizumab, Abatacept, Certolizumab Pegol, Golimumab, Sarilumah et Anakinra, de préférence à un seul de ces traitements ; - L'estimation de l'efficacité de traitement par le Rituximab, chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur par une biothérapie choisie parmi Etanercept, Adalimumab, Infliximab, Tocilizumab, Abatacept, Certolizumab Pegol, Golimumab, Sarilumah et Anakinra, comprenant la mesure du niveau d'expression protéique d'au moins deux marqueurs choisis parmi les neuf mentionnés dans la présente description, de préférence à un seul de ces traitements ; - L'estimation de l'efficacité de traitement par le Rituximab, chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse insuffisante à au moins un traitement antérieur par une biothérapie choisie parmi Etanercept, Adalimumab, Infliximab, Tocilizumab, Abatacept, Certolizumab Pegol, Golimumab, Sarilumab et Anakinra, de préférence à un seul de ces traitements ; - L'estimation de l'efficacité de traitement par le Rituximab, chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse insuffisante à au moins un traitement antérieur par une biothérapie choisie parmi Etanercept, Adalimumab, Infliximab, Tocilizumab, Abatacept, Certolizumab Pegol, Golimumab, Sarilumab et Anakinra, comprenant la mesure du niveau d'expression protéique d'au moins deux marqueurs choisis parmi les neuf mentionnés dans la présente description, de préférence à un seul de ces traitements. [0068] A l'étape bl) du procédé d'estimation selon l'invention, le niveau d'expression des biomarqueurs ou combinaisons de biomarqueurs mesuré à l'étape a) décrite ci-dessus est comparé à celui mesuré dans une pluralité d'échantillons de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et ayant reçu un traitement par un agent anti-CD20 pour lequel l'efficacité de traitement est connue. [0069] Cette comparaison est réalisée à l'aide d'un modèle d'apprentissage statistique en utilisant comme données d'entrées les niveaux d'expression d'au moins deux des bio- 16 marqueurs mesurés à l'étape a). Pour ce faire, n'importe quel modèle d'apprentissage statistique peut être utilisé, et notamment les modèles obtenus par des méthodes de régression logistique, d'analyse discriminante, de réseaux de neurones, d'apprentissage par arbres de décision, de machines à vecteurs supports (SVM), ou d'agrégation de modèles. [0070] De manière préférée, dans le procédé d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent anti-CD20 selon l'invention, les niveaux d'expression de chaque biomarqueur mesuré à l'étape a) sont utilisés pour obtenir un score relié à l'estimation de l'efficacité de traitement chez ledit patient, ledit score étant comparé avec au moins un seuil prédéterminé de sorte à classifier le pronostic parmi une pluralité de classes. Dans ce mode de réalisation, on peut notamment utiliser une pluralité de classes qui comprend au moins deux classes dont une classe de non réponse au traitement par ledit agent anti-CD20, et de préférence qui comprend, voire consiste en, deux classes dont une classe de non réponse au traitement par ledit agent anti-CD20. Les deux classes peuvent par exemple être issues des patients dits « non répondeurs », qui présentent une réponse insuffisante au traitement et des patients dits « répondeurs » qui présentent une réponse suffisante au traitement. Toujours dans ce mode de réalisation, l'estimation de l'efficacité de traitement chez le patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur par biothérapie comprend la comparaison dudit score avec un seuil prédéterminé au-dessous duquel une mauvaise efficacité est prédite et au-dessus duquel une bonne efficacité est prédite. [0071] De manière préférée, le procédé d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent anti-CD20 selon l'invention utilise à l'étape bl) un modèle d'apprentissage basé sur une analyse préalable d'échantillons d'une cohorte comprenant des patients traités par ledit agent anti-CD20 présentant des bonnes réponses au traitement et des patients traités par ledit agent anti-CD20 présentant des mauvaises réponses au traitement. Dans ce mode de réalisation, le modèle d'apprentissage est de préférence basé sur une analyse préalable qui comprend l'application d'une méthode d'apprentissage et de sélection de variables. De manière avantageuse, on utilisera la régression logistique en tant que méthode d'apprentissage et de sélection de variables. [0072] Toujours dans ce mode de réalisation basé sur une analyse préalable qui comprend l'application d'une méthode d'apprentissage et de sélection de variables, les niveaux d'expression des biomarqueurs ou combinaisons de biomarqueurs mesurés à l'étape a) sont pondérés en fonction de l'analyse préalable de la cohorte comprenant des patients traités par ledit agent anti-CD20 présentant des bonnes réponses au traitement et des patients traités par ledit agent anti-CD20 présentant des mauvaises réponses au traitement pour dériver le score relié à l'estimation de l'efficacité de traitement. 17 [0073] Toujours dans ce mode de réalisation basé sur une analyse préalable qui comprend l'application d'une méthode d'apprentissage et dc sélection de variables, le procédé d'estimation de l'efficacité de traitement selon l'invention peut utiliser une méthode d'apprentissage par arbre de décision. Selon cc mode de réalisation, les niveaux d'expression des hiomarqucurs ou combinaisons de hiomarqucurs mesurés à l'étape a) sont comparés à une valeur de référence à chaque noeud dc l'arbre. [0074] Les valeurs de référence peuvent âtre obtenues par l'analyse du niveau d'expression des hiomarqucurs ou combinaisons dc hiomarqucurs dans des échantillons biologiques d'un ensemble dc patients atteints de polyarthrite rhumatoïde avant traitement de manière à disposer d'un ensemble de données sur les niveaux d'expression des biomarqueurs associés à chaque échantillon biologique de chaque patient. [0075] Ces valeurs de référence peuvent évoluer au cours du temps en fonction des résultats obtenus avec d'autres patients qui viennent compléter le nombre de résultats servant à définir la valeur seuil. [0076] Selon un deuxième aspect, l'invention concerne également un système d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent anti-CD20 chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur par biothérapie, ledit système comprenant : - des moyens de mesure ou de réception des données dc mesure du niveau d'expression d'au moins deux hiomarqucurs choisis dans un groupe constitué de : Fetuin-A (FetA), Thyroxine Binding Globulin (TBG), Sérum amyloïde A protéine (SAA), C4b Binding Protein (C4BP), complexe protéique SIO0A8/A9 (S100A8A9), lipoprotéin(a) (Lp(a)), Haptoglobine (HAPT), Protéine du complément Clq (Clq), protéine C réactive (CRP) dans un échantillon biologique issu dudit patient, - des moyens de traitement de données de mesure configurés pour estimer ladite efficacité de traitement chez ledit patient en fonction de chaque niveau d'expression mesuré pour un biomarqueur choisi dans ce groupe. [0077] Parmi les moyens de mesure du niveau d'expression des biomarqueurs ou com- binaisons de biomarqueurs choisis, on peut notamment citer des réactifs spécifiques de chacun des biomarqueurs tels que des enzymes, substrats ou anticorps qui peuvent être utilisés dans des méthodes, telles qu'entre autres la néphélométrie, la chimiluminescence, l'immunoturbidimétrie, la cytométrie en flux, l'ELISA, etc, mais également des moyens physiques tels que les méthodes d'analyse en spectrométrie de masse par exemple. [0078] Le système selon l'invention peut par ailleurs contenir des moyens de réception des données de mesure, permettant ainsi d'estimer, pour ledit patient, l'efficacité de réponse au traitement par l'agent anti-CD20, à partir de données fournies par exemple par un praticien ayant fait mesurer le niveau d'expression des biomarqueurs bio- 18 loeiques tels que décrits précédemment. [0079] Les moyens de réception peuvent notamment comprendre des moyens d'émission/réception pour échanger avec un serveur distant par l'intermédiaire d'un réseau de communication tel qu'un réseau intranet ou le réseau internet sécurisé. Le dispositif peut également comprendre des moyens de saisie tels qu'un clavier. [0080] Les moyens de traitement des données peuvent notamment faire appel à de la gestion de base de données, à des instructions de code, au développement d'un logiciel comprenant une brique algorithmique, à une interface pour permettre à l'utilisateur de consulter les résultats, etc. Ces différents éléments peuvent être enregistrés sur un support de stockage tel qu'un disque dur, un CD ROM, une clé USB, ou tout autre support de stockage connu de l'homme du métier. [0081] Ils peuvent être mis en oeuvre par un dispositif qui peut être fixe ou mobile. Le dispositif est par exemple un ordinateur personnel, un téléphone portable, une tablette électronique, ou tout autre type de terminal connu de l'homme du métier. [0082] En variante, le système peut également comprendre des moyens d'émission pour transmettre, toujours via intranct ou internet par exemple, les résultats de l'estimation de l'efficacité du traitement chez le patient concerné. [0083] Selon une autre variante avantageuse, le système selon l'invention comprend des moyens de réception des données d'efficacité obtenue, et ce afin de compléter et d'enrichir les valeurs de référence au vu du résultat de traitement obtenu au regard du niveau d'expression des biomarqueurs choisis. Exemples [0084] Matériels & Méthodes [0085] Développement du modèle prédictif : [0086] Le lien entre la réponse à la biothérapie et chaque variable est analysé au travers d'un modèle de régression logistique sur un jeu de données. La variable à expliquer est la bonne réponse à 6 mois. [0087] Tout d'abord, une pré-sélection des variables à inclure dans le modèle multivarié est réalisée. Pour cela, la capacité prédictive de chaque variable explicative est analysée individuellement. Les biomarqueurs sont analysés de façon quantitative et qualitative. Une méthode de sélection de variables est mise en place pour conserver uniquement les variables pertinentes qui seront ensuite introduites dans un modèle multivarié. Les biomarqueurs sont présélectionnés s'ils présentent : - Sous forme quantitative, une p-value 0.60 - Sous forme qualitative, une p-value 0.65 [0088] Les critères choisis sont volontairement larges pour inclure les variables signi- ficatives, mais également les variables présentant des tendances dans le modèle 19 multivarié. [0089] Les biornarqueurs présélectionnés présentent des tendances pertinentes à analyser. Les modèles multivariés avec les différentes combinaisons possibles de ces biomarqueurs sont construits, et les AUC calculés. Les modèles présentant un AUC>0.70 sont considérés comme pertinents et sont conservés. [0090] Les modèles ainsi construits permettent de pondérer les résultats de dosage de chacun des biomarqueurs spécifiques pour obtenir une probabilité de réponse. Les coefficients de chaque modèle permettent de calculer à partir des valeurs de dosage de chaque patient une probabilité de réponse associée. Les caractéristiques de performance (AUC (aire sous la courbe), sensibilité et spécificité, VPP (valeur prédictive positive) et VPN (valeur prédictive négative)) de chaque modèle sont calculées pour définir sa pertinence. [0091] Un AUC > 0.70 est considéré comme une discrimination acceptable, un AUC > 0.80 démontre une très bonne capacité de discrimination. Un niveau de probabilité seuil est fixé pour calculer la spécificité et la sensibilité. Ce seuil optimal est déterminé en se basant sur l'indice de Youdcn. A ce seuil, les patients peuvent être classifiés en fonction du tableau 1 suivant : [0092] [Tableauxl] Répondeur Non répondeur Test positif (proba > seuil) VP FP Test négatif (proba 0.75. Toutes les combinaisons incluant au moins 2 des 9 biomarqueurs parmi FetA, TBG, SAA, C4BP, S100A8A9, Lp(a), HAPT, Clq, CRP apportent des résultats pertinents : [0105] n x x x x PetA Y. n y N n TEG s: n SM m P 5100APAP x x u x Lel) x n x HAPT n x Chi CRP c kô r^ p ke CJ ko c p J cr. p 0 0 0 C.) 0 Co p 5.3 o a p cs le) p p o it, o le p t.e. U3 o 'O ido ppopp 0 te u, s, p L 0 p Cm W. w W ir up '2) ie tly ks tes ;D -t), ID it) W il G. A U) .Y- Ul 0 ut mCi --n Lrl Ul Ul Ul 1 US dl di 0 up ce, ça w t, w u. ,i), -P- -P. rn z TEZ r SRA w>.,,e.x. r. ,d r r 531)0A6A9 :.,: RAPT »I Y. C. 1q S-. CRI" a 41e^ o 0:.1 W bj en 0 uf.i 000 10 îb pp hv .. 0 p000eicio 0, en üA tA 0 ul 99 0 15) ;XI oono9p90 0 te Ce CA 45: (.4) '0 00009 0 b) op 40 oo lei 4/4 0 O 0 q > b) bo o) 0 0 ied Lb 4» (C 0 OD 4. 4,, ei 0 .tn b) '11» 14 0 Cil 0 Ui 0 0 b4) D) 1.4) o ^ ri N 0 te le 1-4 4..4. 0 1. 0 0 0 ...4 0 0 te te. o 23 & ct ei a g suc ci- r u .0.,e 05'7 0,37 O,85 0 N K,3 Li 0,34 033 K 0,3.3 _ 0 0,82 0MO x 0MO OMO 0,79 0.79 ei ,7 g 0,77 En prenant par exemple le modèle à 3 variables Fet-A, TBG et Lp(a) les caractéristiques obtenues sont présentées dans le tableau 3 ci-dessous. [0107] [Tableaux3] Modèle à 3 variables : Fet-A, TBG et Lp(a) Réponse AUC 0.98 Sensibilité 1 Spécificité 0.96 VPP 0.91 VPN 1 [0108] La courbe ROC correspondante est représentée dans la figure 1 annexée. Liste des documents cités [0109] Amos, R.S., Constable, T..1., Crockson, R.A., Crockson, A.P., and McConkey, B. 24 (1977). 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Arthritis Rheum. 54, 1143-1150. 27 [Revendication I] [Revendication 2] [Revendication 3] [Revendication 4] REVENDICATIONSProcédé d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent antiCD20 chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur par biothérapie, ledit procédé comprenant : a) la mesure in vitro du niveau d'expression d'au moins deux biomarqueurs choisis dans le groupe constitué de Fctuin-A (FctA), Thyroxine Binding Globul in (TBG), Sérum amyloïde A protéine (SAA), C4b Binding Protein (C4BP), complexe protéique S 00A8/A9 (S100A8A9), lipoprotéin(a) (Lp(a)), Haptoglobine (RAPT), Protéine du complément Clq (Clq), protéine C-reactive (CRP), dans un échantillon biologique issu dudit patient, b) l'estimation de ladite efficacité de traitement par ledit agent antiCD20 chez ledit patient en fonction de chaque niveau d'expression mesuré pour un biomarqueur choisi dans ledit groupe. Procédé d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent antiCD20 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape b) comprend : bl) la comparaison du niveau d'expression mesuré à l'étape a) par rapport à celui mesuré dans une pluralité d'échantillons de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et ayant reçu un traitement par ledit agent anti-CD20 pour lequel l'efficacité de traitement est connue ladite comparaison étant réalisée à l'aide d'un modèle d'apprentissage statistique en utilisant comme données d'entrées les niveaux d'expression d'au moins deux des biomarqueurs mesurés à l'étape a), b2) l'estimation de ladite efficacité de traitement par ledit agent antiCD20 chez ledit patient en fonction des résultats déterminés par le modèle défini à l'étape bl). Procédé d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent antiCD20 selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que les niveaux d'expression de chaque biomarqueur mesuré à l'étape a) sont utilisés pour obtenir un score relié à l'estimation de l'efficacité de traitement chez ledit patient, ledit score étant comparé avec au moins un seuil prédéterminé de sorte à classifier le pronostic parmi une pluralité de classes. Procédé d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent antiCD20 selon la revendication 3, caractérisé en ce que ladite pluralité de 28 [Revendication 5] [Revendication 6] [Revendication 7] [Revendication 8] [Revendication 9] [Revendication 10] [Revendication 11] [Revendication 12] classe comprend au moins deux classes dont une classe de non réponse au traitement par ledit agent anti-CD20. Procédé d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent antiCD20 scion l'une quelconque des revendications 3 à 4, caractérisé en cc que l'estimation de ladite efficacité de traitement chez ledit patient comprend la comparaison dudit score avec un seuil prédéterminé au-dessous duquel une mauvaise efficacité est prédite et au-dessus duquel une bonne efficacité est prédite. Procédé d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent antiCD20 selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, dans lequel le modèle d'apprentissage est basé sur une analyse préalable d'échantillons d'une cohorte comprenant des patients traités par ledit agent anti-CD20 présentant des bonnes réponses au traitement et des patients traités par ledit agent anti-CD20 présentant des mauvaises réponses au traitement. Procédé d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent antiCD20 selon la revendication 6, dans lequel ladite analyse préalable comprend l'application d'une méthode d'apprentissage et de sélection de variables. Procédé d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent antiCD20 selon la revendication 7, dans lequel ladite méthode d'apprentissage et de sélection de variables est la régression logistique. Procédé d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent antiCD20 selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, dans lequel lesdits niveaux d'expression sont pondérés en fonction de l'analyse préalable de ladite cohorte pour dériver ledit score. Procédé d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent antiCD20 selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, dans lequel ladite méthode d'apprentissage comprend un arbre de décision dans lequel chaque noeud correspond à une comparaison du niveau d'expression mesuré à l'étape a) à une valeur de référence. Procédé d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent antiCD20 selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape b) concerne l'estimation de l'efficacité de traitement par l'agent Rituximab. Procédé d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent antiCD20 selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit échantillon biologique dans lequel la mesure in vitro du niveau d'expression d'au moins deux biomarqueurs choisis 29 [Revendication 13] [Revendication 14] [Revendication 15] dans ledit groupe qui est réalisée à l'étape a), est issu d'un patient qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur choisi parmi Etanercept, Adalimumab, Infliximab, Tocilizumah, Abataccpt, Certolizumab Pegol, Golimumab, Sarilumab et Anakinra. Procédé d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent antiCD20 selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en cc que l'échantillon biologique est constitué d'un échantillon de fluide biologique, et de préférence le sérum. Procédé d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent antiCD20 selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en cc que le ou les biomarqueurs dont le niveau d'expression est mesuré à l'étape a) est un/sont des biomarqueur(s) protéique(s). Système d'estimation de l'efficacité de traitement par un agent antiCD20 chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et qui a été en réponse inadéquate à au moins un traitement antérieur par biothérapie, ledit système comprenant : - des moyens de mesure ou de réception des données de mesure du niveau d'expression d'au moins deux biomarqueurs choisis dans un groupe constitué de : Fctuin-A (FetA), Thyroxine Binding Glohulin (TBG), Sérum amyloïde A protéine (SAA), C4h Binding Protcin (C4BP), complexe protéique SI00A8/A9 (S100A8A9). lipoprotéin(a) (Lp(a)), Haptoglobine (HAPT), Protéine du complément Clq (Clq), Protéine C-reactive (CRP) dans un échantillon biologique issu dudit patient, - des moyens de traitement de données de mesure configurés pour estimer ladite efficacité de traitement chez ledit patient en fonction de chaque niveau d'expression mesuré pour un biomarqueur choisi dans ce groupe.