Brevet FR3093419A1 — publié le 20200911

Description Titre de l'invention : Composition et procédé associé de mesure de l'observance thérapeutique Domaine technique [0001] L'invention concerne le domaine de l'observance de traitements médicamenteux. Elle trouve pour application particulièrement avantageuse la mesure de l'observance de traitements de maladies chroniques. Technique antérieure [0002] Les traitements thérapeutiques, notamment dans le cadre des maladies chroniques, peuvent nécessiter la mise contrôlée et régulière de nombreux médicaments. Cette nécessité peut rendre les traitements difficiles à suivre, tout particulièrement pour des patients atteints de troubles cognitifs. [0003] Le manque d'observance thérapeutique est à l'origine de nombreux problèmes pour la santé des patients. Par exemple, la mauvaise observance des traitements anticoagulants est la cause de très nombreux accidents vasculaires pouvant aller jusqu'au décès, du fait d'une mauvaise prise du traitement, soit par excès lorsque le patient prend plusieurs fois son traitement, soit par défaut lorsque le patient oublie de prendre son traitement. [0004] Il existe des outils permettant de gérer l'observance thérapeutique. Notamment, des piluliers journaliers, semainiers ou spécifiques, manuels ou électroniques peuvent être utilisés. Cependant, ces systèmes de piluliers n'indiquent pas l'ingestion réelle du traitement par le patient et sont donc limités pour mesurer l'observance thérapeutique réelle sans avoir recours en plus à des prélèvements, tels que des prélèvements sanguins ou urinaires. [0005] Parmi les solutions existantes, l'une consiste à fournir une composition comprenant au moins une substance médicamenteuse, choisie parmi au moins un principe actif et un placebo, et au moins un agent de détection, la substance médicamenteuse étant différente de l'agent de détection, la composition étant configurée de sorte que l'agent de détection permette d'indiquer l'ingestion de la substance médicamenteuse et par voie permette de mesurer l'observance thérapeutique. [0006] Une telle composition est connue du document US 2008/0213904 Al. Ce document décrit la détection optique de la délivrance d'un principe actif grâce à un marqueur, par exemple un lluorophore. Suite à l'ingestion de la composition comprenant le marqueur et le principe actif, ledit marqueur peut. être détecté par un dispositif d'imagerie optique externe au patient. Avantageusement, une combinaison de marqueurs peut être utilisée afin de créer une signature optique propre à au moins un principe actif, de sorte qu'il 2 soit possible de déterminer quel principe ou quels principes actifs ont été ingérés. Cependant, en raison de la pénétration limitée à travers le corps de la lumière dans les longueurs d'onde du visible, le dispositif d'imagerie optique doit être disposé sur des sites préférentiels, tels que la rétine ou encore des zones du corps où l'épaisseur de peau est fine. [0007] L'analyse d'un ensemble de signatures optiques peut nécessiter un appareillage complexe pour sonder un domaine étendu en longueur d'onde. En outre, il est nécessaire que le marqueur, ou la combinaison de marqueurs, soit diffusé en quantité suffisante audit site préférentiel, ce qui peut retarder la détection de l'ingestion de la composition. Or, une détection en temps réel présente l'avantage non seulement d'éviter les oublis éventuels mais également de pouvoir adapter la prise de médications sensibles à la chronopharmacologie. [0008] Par ailleurs, il est connu, du document US 8 597 186 B2, un dispositif ingérable comportant au moins un principe actif et au moins un marqueur d'événement d'ingestion consistant en un module d'émission ionique. Ledit module s'active au contact d'un fluide conducteur, tel que le liquide stomacal ou intestinal, pour émettre un signal détectable par un dispositif implanté ou disposé à la surface du corps du patient. Ledit signal, de nature radiofréquence, magnétique ou acoustique, peut être générique afin de détecter l'ingestion d'une composition quelle qu'elle soit, ou spécifique à un module d'émission donné, ce qui permet par exemple de déterminer le principe actif ingéré. [0009] Chaque module nécessite un appareillage électronique miniaturisé et potentiellement propre à chaque principe actif administré par ingestion du dispositif. L'on comprend qu'un tel appareillage puisse entrainer un surcoût de production. [0010] Les compositions et méthodes actuelles montrent donc des limites. Notamment, aucune d'entre elles ne permet une mesure de l'observance en temps réel et à un coût de production réduit pour l'industrie pharmaceutique. [0011] Dans ce contexte, la présente invention propose, selon un premier aspect, une com- position permettant de pallier à au moins un des inconvénients précités. [0012] Plus particulièrement, la composition selon le premier aspect de l'invention vise à permettre la détection de l'ingestion d'une substance médicamenteuse en temps réel, tout en présentant un coût de production acceptable pour l'industrie pharmaceutique de sorte que la composition soit adaptée à un très large déploiement. El serait également avantageux qu'une telle composition permette d'obtenir une signature propre à une classe de substances médicamenteuses, à une substance médicamenteuse particulière, voire à la formulation particulière de ladite substance médicamenteuse. [0013] Les autres objets, caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront à l'examen de la description suivante et des dessins d'accompagnement. Il est entendu 3 que d'autres avantages peuvent être incorporés. Résumé de l'invention [0014] Pour atteindre l'un au moins des objectifs susmentionnés, selon un premier aspect, la présente invention prévoit une composition, par ailleurs conforme à la définition générique qu'en donne le préambule ci-dessus, dans laquelle ledit au moins un agent de détection comprend au moins un hydrure propre et destiné à se dissoudre au contact d'un milieu aqueux dans le corps humain ou animal en libérant du dihydrogène. [0015] Selon un mode de réalisation du premier aspect de l'invention, la composition est constituée d'au moins une substance médicamenteuse et d'au moins un agent de détection, voire d'une unique substance médicamenteuse et d'un unique agent de détection, tels qu'introduits ci-dessus. [0016] Notons par ailleurs que le dihydrogène libéré est sous forme dissoute et/ou gazeuse. En outre, l'agent de détection peut être constitué uniquement dudit au moins un hydrure ou comprendre des éléments additionnels, par exemple un additif ou un excipient. [0017] La libération du dihydrogène lors de la dissolution dudit au moins un hydrure au contact d'un milieu aqueux dans le corps humain ou animal permet la détection en temps réel de l'ingestion de la composition. En outre, la production dudit au moins un agent de détection selon les caractéristiques de la composition précédemment énoncées et les caractéristiques suivantes présente un coût de production acceptable pour l'industrie pharmaceutique. Ainsi, la composition selon la présente invention est adaptée à un très large déploiement. [0018] De manière facultative, l'invention peut en outre présenter au moins l'une quelconque des caractéristiques suivantes : ledit au moins un hydrure est formulé de sorte à libérer du dihydrogène dans une partie spécifique du corps humain ou animal, préférentiellement dans l'estomac. La composition selon cette dernière caractéristique constitue un mode de réalisation préféré de l'invention. Elle présente les avantages précédemment énoncés et est compatible avec les caractéristiques suivantes de la composition ; ledit au moins un agent de détection peut comprendre en outre du bicarbonate formulé de sorte à libérer du dioxyde de carbone dans une partie spécifique du corps humain ou animal, préférentiellement dans l'estomac. Ainsi, l'observance thérapeutique peut être mesuré par détection des gaz libérés par l'hydrure et par le bicarbonate, renforçant ainsi la fiabilité de la mesure ; la composition peut comprendre au moins un agent de formulation dudit au moins un agent de détection, chaque agent de formulation étant configuré pour se dégrader dans une partie spécifique du corps humain ou animal, préférentiellement dans l'estomac, de sorte à y libérer ledit au moins un agent de détection ; la composition peut comprendre en outre un agent de formulation de ladite au moins une substance médicamenteuse, l'agent de formulation étant configuré pour se dégrader dans une partie spécifique du corps humain ou animal, préférentiellement dans une partie du tractus gastro-intestinal postérieure à l'estomac, de sorte à y libérer ladite au moins une substance médicamenteuse. L'agent de formulation de la substance médicamenteuse peut être de même constitution. chaque agent de formulation peut être configuré de sorte à structurer l'agent de détection et/ou la substance médicamenteuse qu'il formule. Chaque agent de formulation peut plus particulièrement comprend l'un au moins parmi : - un enrobage configure pour enrober l'agent de détection et/ou la substance médicamenteuse qu'il formule et - un liant pour lier entre elles des particules de l'agent de détection et/ ou la substance médicamenteuse qu'il formule. Chaque agent de formulation joue alors également le rôle d'agent de structuration de la composition. La composition peut ainsi présentée une structure en couches concentriques successives, ou en couches planes superposées. L'agent de formulation de la substance médicamenteuse peut présenter la même fonction de structuration, que l'agent de formulation de l'agent de détection ; l'un peut même se confondre au moins en partie avec l'autre. Au contraire, l'agent de formulation de la substance médicamenteuse peut être d'une constitution différente, voire également présenter une fonction de structuration différente, que celle(s) de l'agent de formulation de l'agent de détection. Par exemple, l'agent de formulation de la substance médicamenteuse peut être un liant dans lequel la substance médicamenteuse est mélangée et l'agent de formulation de l'agent de détection peut être un enrobage contenant au moins l'agent de détection ; chaque agent de détection et des produits formés par sa dissolution ainsi que, le cas échéant, chaque agent de formulation et des produits formés par sa dégradation, sont de préférence pharmaceutiquement acceptables. Bien sûr, la substance médicamenteuse et des produits formés éventuellement par sa dissolution sont pharmaceutiquement acceptables. En effet, des produits issus de la dissolution de l'agent de détection, voire de la substance médicamenteuse, ou de la dégradation de l'agent de formulation peuvent être formés qui sont entièrement biocompatibles et éliminables par les selles ou par les fluides de l'organisme. L'acceptabilité pharmaceutique, ou la non-toxicité, de l'un quelconque parmi la substance médicamenteuse, l'agent de détection et l'agent de formulation, ainsi que de leurs produits dérivés, est à apprécier, notamment en ternies de dose limite, en regard de la maladie que l'on vise à soigner et de ses conséquences avérées ou potentielles. L'acceptabilité pharmaceutique, ou la non-toxicité, de l'agent de détection est à apprécier en regard du bénéfice que le sujet humain ou animal peut avoir de la mesure de l'observance thérapeutique grâce à la composition selon l'invention ; la substance médicamenteuse peut être mélangée ou juxtaposée directement ou indirectement audit au moins un agent de détection, par exemple ladite au moins une substance médicamenteuse est contenue dans un enrobage formé au moins en partie par ledit au moins un agent de détection ; ledit au moins un agent de formulation est configure de sorte que la libération de l'hydrure et la délivrance de la substance médicamenteuse soient simultanées ou décalées dans le temps, préférentiellement la délivrance du principe actif étant réalisée ultérieurement à la libération de l'hydrure. Selon cette caractéristique additionnelle, la substance médicamenteuse peut être délivrée avant la libération du dihydrogène, par exemple dans la bouche ou l'oesophage, simultanément à la libération du dihydrogène, ayant lieu préférentiellement dans l'estomac, ou encore après la libération du dihydrogène, par exemple dans une partie du tractus gastro-intestinal postérieure à l'estomac telle que l'intestin ; ledit au moins un agent de formulation dudit au moins un hydrure est configuré de sorte que sa dégradation provoque une libération de dihydrogène uniforme ou variable dans le temps. Le cas échéant, ledit au moins un agent de formulation dudit bicarbonate est configuré de sorte que sa dégradation provoque une libération de dioxyde de carbone uniforme ou variable dans le temps. La composition selon l'une et/ou l'autre de ces deux caractéristiques additionnelles permet de contrôler la quantité et la durée de la libération du di-hydrogène et/ou du dioxyde de carbone, voire contrôler l'évolution dans le temps de cette quantité, lors de la dégradation de l'agent de formulation dudit au moins un agent de détection. Ainsi, en plus de permettre la détection de l'ingestion de la composition comprenant au moins une substance médicamenteuse, la libération du dihydrogène et/ou du dioxyde de carbone constitue une signature potentiellement propre à ladite au moins une substance médicamenteuse et peut permettre en outre de connaître la dose de substance médica- menteuse ingérée ; lorsque la composition comprend une pluralité d'agents de formulation dudit au moins un agent de détection et/ou de ladite au moins une substance médicamenteuse, les agents de formulation de cette pluralité peuvent être configurés entre eux. Au moins deux agents de formulation de ladite pluralité peuvent plus particulièrement être mélangés entre eux, structurés en couches concentriques successives, ou structurés en couches planes superposées. La composition selon cette caractéristique additionnelle permet de contrôler la quantité et la durée de la libération du dihydrogène et/ou de dioxyde de carbone, voire contrôler l'évolution dans le temps de cette quantité, lors de la dégradation de ladite pluralité d'agents de formulation. Ainsi, l'on comprend qu'il est possible d'obtenir une multitude de signatures potentiellement propres à une classe de substances médicamenteuses, une substance médicamenteuse particulière, voire une formulation particulière d'une substance médicamenteuse ; chaque agent de formulation peut être à base de l'un au moins parmi : un matériau soluble au contact d'un milieu de potentiel hydrogène (pH) déterminé, un matériau à base d'un polymère biodégradable, tel que le polymère d'acide lactique, un matériau soluble au contact d'un milieu aqueux, et - un gel ; ledit au moins un agent de détection est de préférence poreux. L'hydrure offre ainsi une surface de contact accrue avec le milieu aqueux pour une libération plus efficace du dihydrogène. Avec le même avantage, le bicarbonate peut également être poreux ; Ledit au moins un agent de détection, et en particulier ledit au moins un hydrure, peut être sous forme de poudre dont les particules présentent de préférence une taille moyenne comprise entre 10 nm et 10 In. Chaque agent de détection offre ainsi une surface de contact accrue avec le milieu aqueux pour une libération plus efficace du dihydrogène et/ou de dioxyde de carbone. En outre, l'agent de détection ainsi formé est aisé à contenir et/ou lier ; Ledit au moins un hydrure peut être à base d'au moins l'un parmi un hydrure de silicium, un hydrure de magnésium et un hydrure de calcium ; Ledit au moins un hydrure est de préférence à base de silicium poreux. Les porosités peuvent être de taille mésoscopique et/ou nanoscopique. La composition selon cette dernière caractéristique constitue un mode de réalisation hautement préféré de l'invention. Elle permet de cumuler les avantages pré- - - - 7 cédemment énoncés. [0019] Il ressort de ce qui précède que la composition peut avantageusement prendre de nombreuses formes correspondant à autant de formulations et structurations de la composition. [0020] Un autre aspect de la présente invention concerne un procédé de mesure de l'observance thérapeutique, le procédé mettant en oeuvre au moins un système de mesure et de communication. [0021] Ledit système comprend un capteur de dihydrogène, un dispositif de transmission sans fil et un dispositif externe de réception sans fil. Le système peut en outre comprendre un capteur de dioxyde de carbone. Chaque capteur et ledit dispositif de transmission sont disposés dans le corps humain ou animal, chaque capteur étant relié fonctionnellement au dispositif de transmission. [0022] Selon ce procédé, suite à l'ingestion d'une composition telle que précédemment in- troduite, le dihydrogène et le cas échéant le dioxyde de carbone libéré est détecté par le capteur de dihydrogène et le cas échéant de dioxyde de carbone. Un signal radiofréquence signifiant cette détection est émis par le dispositif de transmission sans fil. Ledit signal est réceptionné, en tant que mesure de l'observance thérapeutique, par le dispositif externe de réception sans fil. [0023] Il est connu du document WO 2018/032031 Al par exemple, une capsule propre à être introduite dans le système digestif et plus particulièrement dans le tractus gastro-intestinal. Ladite capsule comprend notamment au moins un capteur de gaz propre à détecter du d'hydrogène naturellement produit dans le tractus gastro-intestinal, et plus particulièrement dans l'estomac (A humas pilot trial of ingestible electronic capsules capable of sensing different gales in the gut, Nature Electronics, vol. 1, pp. 79-87, 2018, doi : 10.1038/s41928-017-0004-x). Un tel capteur semble pouvoir être utilisé dans le système de mesure et de communication introduit ci-dessus. Notamment, sa limite de détection basse ou sa sensibilité est adaptée à la mise en oeuvre du procédé selon le deuxième aspect de l'invention, en ce sens que la composition est telle que la quantité de gaz qu'elle permet de libérer est de préférence, voire nécessairement, supérieure à la quantité de ce gaz qui est naturellement produite à l'endroit de la détection. [0024] Par ailleurs, il est connu du document US 2017/0058282 Al et du document de Mimee et al. (An ingestible bacterial-electronic system to monitor gastrointestinal health, Science, vol. 360 (6391), pp. 915-918, 2018, doi : 10.1126/science.aas9315) une capsule propre à être introduite dans le système digestif et plus particulièrement dans le tractus gastro-intestinal. Ladite capsule comprend notamment au moins un capteur comprenant des bactéries modifiées de façon à détecter un épanchement sanguin dans le tractus gastro-intestinal et produire un 8 signal capté par un appareillage électronique compris dans ladite capsule. Il paraît raisonnable, au vu de l'invention selon son premier aspect, d'envisager que ce capteur puisse être adapté à la détection de dihydrogène et/ou de dioxyde de carbone dans le tractus gastro-intestinal, et plus particulièrement dans l'estomac. [0025] Des capteurs de dihydrogène et des capteurs de dioxyde de carbone adaptés à la mise en oeuvre du procédé selon le deuxième aspect de l'invention existent. Ces capteurs permettent de détecter le gaz considéré, voire de mesurer la variation de la quantité de ce gaz au cours du temps. Le choix d'un capteur de dihydrogène et/ou d'un capteur de dioxyde de carbone parmi ces capteurs existants relève des compétences ordinaires de l'homme du métier qui prendra en compte sa limite de détection basse et éventuellement haute, ainsi qu'un éventuel seuil de détection à fixer en fonction de la composition selon le premier aspect de l'invention, et qui, le cas échéant, prendra également en compte sa capacité à mesurer l'évolution dans le temps de la quantité de gaz libérée. [0026] Selon une caractéristique additionnelle du procédé introduit ci-dessus par la présente invention, le capteur de dihydrogène, et éventuellement le capteur de dioxyde de carbone, est/sont préférentiellement placé(s) dans une partie spécifique du corps humain ou animal, préférentiellement dans l'estomac. Le ou les capteurs et le dispositif de transmission sans fil étant fonctionnellement reliés, ils forment préférentiellement un module fixé à la paroi de l'estomac par une ancre. Le ou les capteurs et ledit dispositif de transmission peuvent également être mobiles en étant intégrés dans une capsule telle que décrite dans les documents WO 2018/032031 Al et de Mimee et al. précédemment cités. [0027] Le procédé selon le deuxième aspect de la présente invention peut avoir recours à de nombreux types de capteurs et de nombreux types de dispositif de transmission sans fil, connus de l'état de la technique ou à venir. [0028] 11 est notamment connu, du document FR 3059558 Al, un système miniaturisé im- plantable propre à être fixé à une paroi de l'estomac d'un patient par une ancre et permettant une communication radiofréquence avec un dispositif situé en dehors du corps d'un patient. [0029] Le dispositif externe de réception sans fil est porté par le patient, par exemple ledit dispositif externe est un smartphone, une tablette numérique, une montre connectée, un appareil dédié ou encore un module intégré à ou branché sur un téléphone mobile ou une tablette numérique. En complément, au moins un deuxième dispositif externe, par exemple situé au domicile du patient ou dans le cabinet d'un médecin, peut être compris dans le système de mesure et de communication et mis en oeuvre par le procédé selon le deuxième aspect de la présente invention. [0030] Le procédé décrit par l'invention peut avantageusement être utilisé pour la mesure de 9 l'observance thérapeutique selon plusieurs modalités : le capteur de dihydrogènc ou de dioxyde de carbone peut être configure, non seulement pour détecter la présence de dihydrogènc ou de dioxyde de carbone, respectivement, dans ladite partie spécifique du corps humain ou animal, mais également pour mesurer la quantité de dihydrogènc ou de dioxyde de carbone, respectivement, présent dans ladite partie spécifique du corps humain ou animal, voire pour mesurer l'évolution dans le temps de cette quantité. Ainsi, une multitude de signatures diverses et variées sont détectables par le système de mesure et de communication, lesdites signatures étant potentiellement propres à une classe de substances médicamenteuses, une substance médicamenteuse particulière, voire une formulation particulière d'une substance médicamenteuse. Selon cette modalité, la mesure de l'observance thérapeutique est réalisable pour une multitude de substances médicamenteuses ou de compositions, identiques ou différentes entre elles, prises successivement, voire concomitamment ; le signal émis par le dispositif de transmission sans fil au dispositif externe de réception sans fil peut être enregistré dans une mémoire, de préférence non volatile, dudit dispositif externe afin de constituer un historique de l'observance thérapeutique d'au moins un traitement. Ledit historique peut par la suite et au besoin être relayé à un deuxième dispositif externe, consultable par exemple par le corps médical. L'historique de l'observance thérapeutique permet au patient et/ou au corps médical de suivre le traitement médicamenteux a posteriori. Le corps médical peut ainsi avantageusement adapter le traitement et suivre le patient dans le cadre d'une médecine personnalisée ; le procédé peut comprendre en outre une étape de rappel de la nécessité d'ingestion d'au moins une composition telle qu'introduite précédemment. Plus particulièrement, un signal de rappel peut être émis par le dispositif externe pour solliciter, de la part du patient, l'ingestion d'au moins une composition, à un moment défini. L'ingestion peut ensuite être vérifiée de la façon décrite plus haut. Le signal de rappel peut être un signal sonore, lumineux, une vibration ou un message écrit, par exemple de type SMS. L'émission du signal de rappel peut être définie temporellement par rapport à l'ingestion initiale ou précédente de ladite au moins une composition dont l'observance thérapeutique a été mesurée par la mise en oeuvre du procédé ou peut être prédéterminée temporellement pour solliciter une prise médicamenteuse à des heures précises. En outre, dans l'un ou l'autre de ces deux cas, si l'ingestion de la composition n'est pas détectée dans un temps donné suivant le dernier rappel, au moins un deuxième signal de rappel peut être émis. Le procédé 10 selon cette caractéristique additionnelle présente l'avantage non seulement d'éviter les oublis éventuels mais également d'adapter la prise de médications sensibles à la chronopharmacologie. [0031] Ledit procédé offre donc avantageusement, une compliance facilitée et apaisante pour le patient qui ne risque plus d'oublier la prise de ladite au moins une composition. L'observance et l'adhésion thérapeutique, sont ainsi favorisées par l'influence dudit procédé sur le comportement du patient vis-à-vis de son traitement et de ses effets. Brève description des dessins [0032] Les buts, objets, ainsi que les caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront mieux de la description détaillée de modes de réalisation particuliers de cette dernière qui sont illustrés par les dessins d'accompagnement suivants dans lesquels : [0033] [fig.1A ] les figures lA à I E illustrent différents modes de réalisation de la composition ; [0034] [fig.1B] [0035] [fig.1C] [0036] [fig. 1 D] [0037] [fig.1E] [0038] [fig.2A] les figures 2A à 2E illustrent différents modes de formulation/structuration dudit au moins un agent de détection ; [0039] [fig.2B] [0040] [fig.2C] [0041] [fig.2D] [0042] [fig.2E] [0043] [fig.3A] les figures 3A à 3E illustrent chacune un mode de libération de dihydrogène en fonction du temps t, chaque mode étant relatif à la formulation/structuration illustrée sur la figure correspondante parmi les figures 2A à 2E ; [0044] [fig.3B] [0045] [fig.3C] [0046] [fig.3D] [0047] [fig.3E] [0048] [fig.4] la figure 4 illustre une vue en transparence de certaines parties d'un corps humain et le placement relatif de certains dispositifs du système de mesure et de communication permettant la mise en oeuvre du procédé selon le deuxième aspect de l'invention ; [0049] [fig.5] 11 la figure 5 illustre schématiquement la réaction de dissolution de l'hydrure en milieu aqueux ; et [0050] [fig.6] la figure 6 illustre certaines étapes du procédé de mesure de l'observance selon un mode de réalisation du deuxième aspect de l'invention. [0051] Les dessins sont donnés à titre d'exemples et ne sont pas limitatifs de l'invention. Ils constituent des représentations schématiques de principe destinées à faciliter la compréhension de l'invention et ne sont pas nécessairement à l'échelle des applications pratiques. En particulier, les tailles respectives des différents modes de réalisation illustrés sur les figures 1A à 1E et 2A à 2E n'ont pas vocation à être comparées entre elles. [0052] Les expressions du type « égal, inférieur, supérieur » s'entendent de comparaisons pouvant accommoder certaines tolérances, notamment selon l'échelle de grandeur des valeurs comparées et les incertitudes de mesure. Des valeurs sensiblement égales, inférieures ou supérieures entrent dans le cadre d'interprétation de l'invention. [0053] On entend ici par « agent de détection » un composé ou une formulation comprenant au moins un hydrure dont la dissolution dans un milieu aqueux entraîne la libération de dihydrogène. [0054] On entend par « formulation » la détermination des quantités relatives de divers éléments entrant dans une composition, voire la détermination de l'agencement relatif de ces divers éléments entre eux. Un agent de formulation participe activement à cette détermination, au moins en tant qu'élément de la composition, voire en tant qu'élément structurant de la composition. Dans ce dernier cas, l'agent de formulation est plus particulièrement un agent de structuration. [0055] On entend par « capteur de dihydrogène » un dispositif propre à détecter le di- hydrogène, plus particulièrement à mesurer la quantité voire à mesurer l'évolution de la quantité de dihydrogène produit par dissolution dudit au moins un hydrure, ledit dispositif étant disposé dans une partie spécifique du corps humain ou animal, préférentiellement dans l'estomac. [0056] On entend par « capteur de dioxyde de carbone » un dispositif propre à détecter le dioxyde de carbone, plus particulièrement à mesurer la quantité voire à mesurer l'évolution de la quantité de dioxyde de carbone produit par dissolution du bicarbonate éventuellement compris dans la composition selon le premiers aspect de l'invention, ledit dispositif étant disposé dans une partie spécifique du corps humain ou animal, préférentiellement dans l'estomac. [0057] On entend par « dispositif de transmission sans fil » un dispositif propre à transmettre sans connexion filaire un signal radiofréquence signifiant la détection, plus particulièrement la mesure de la quantité, voire l'évolution de la quantité de dihydrogène, 12 réalisée par le capteur de dihydrogène et éventuellement par le capteur de dioxyde de carbone. [0058] On entend par « dispositif externe de réception sans fil », un dispositif situé à l'extérieur du corps humain ou animal, et propre à recevoir, sans connexion filaire, le signal radiofréquence transmis par le dispositif de transmission sans fil. [0059] Dans la suite, des modes de réalisation particuliers sont décrits dans lesquels la substance médicamenteuse est au moins un principe actif. Notons que les caractéristiques et avantages suivants s'appliquent également au cas où la substance médicamenteuse est un placebo. Il est en effet avantageux d'utiliser une composition selon le premier aspect de l'invention et de la mettre en oeuvre par un procédé selon le deuxième aspect de l'invention, même lorsque la substance médicamenteuse n'a pas ou peu d'effet thérapeutique, car cela permettra tout à la fois au corps médical et au patient d'évaluer, en fonction des mesures d'observance ainsi réalisées, de juger de la pertinence de procéder ensuite au traitement thérapeutique proprement dit, voire de choisir la traitement thérapeutique le mieux adapté, si ce n'est en termes médical, du moins en termes de capacité de suivi du traitement par le patient. [0060] En référence aux figures 1A à 1E, l'invention sc rapporte premièrement à une com- position 10 comprenant au moins un agent de détection 11 comprenant un hydrure 110. [0061] L'hydrure 110 est en particulier propre et destiné à se dissoudre au contact d'un milieu aqueux et à libérer ainsi du dihydrogène. [0062] L'agent de détection 11 peut comprendre en outre un agent de formulation 12 dudit au moins un hydrure 110. [0063] L'agent de formulation 12 non dégradé, ou avant sa dégradation, peut être configuré pour isoler l'hydrure 110 d'un environnement de la composition 10. Ainsi, l'agent de formulation 12 permet, sauf en cas de dégradation, de préserver l'hydrure 110 contenu dans la composition 10 de tout contact avec l'environnement, et notamment de tout contact avec un environnement susceptible de provoquer la libération de dihydrogène, en particulier un éventuel milieu aqueux ou même humide environnant. [0064] L'agent de formulation 12 selon l'invention peut s'entendre d'un enrobage 121 pour enrober l'hydrure 110 ou des particules 1 1 1 de l'hydrure. En alternative ou en complément, l'agent de formulation 12 selon l'invention peut s'entendre d'un liant 122 pour lier entre elles des particules Ill de l'hydrure. [0065] Par le choix de la composition et de l'épaisseur de l'agent de formulation 12, il est permis de contrôler la partie spécifique du corps humain ou animal 2, et en particulier la partie du tractus gastro-intestinal, où l'agent de formulation 12 va se dégrader. Une libération ciblée du dihydrogène est ainsi obtenue, notamment sur une partie au moins du tractus gastro-intestinal, préférentiellement dans l'estomac 22. [0066] Par le choix de la composition et de l'épaisseur du liant 122 de l'agent de for- 13 mulation 12, il est également permis de contrôler la quantité de dihydrogène libéré et la durée de libération de l'hydrogène dans une partie au moins du tractus gastro-intestinal, préférentiellement dans l'estomac 22. [0067] L'agent de formulation 12 peut plus particulièrement être configure pour se dégrader sous au moins une condition physiologique observable spécifique à une partie du corps humain ou animal 2, et plus particulièrement dans une partie au moins du tractus gastro-intestinal, préférentiellement dans l'estomac 22. Plus particulièrement encore, l'agent de formulation 12 peut être configuré pour libérer l'hydrure 110 uniquement lorsque la composition 10 se trouve sous au moins une condition physiologique spécifique. L'agent de formulation 12 peut en effet être choisi pour se dégrader lorsque mis en une condition environnementale spécifique définie par un paramètre physiologique ou une combinaison de paramètres physiologiques parmi lesquels la présence, voire la quantité d'eau, la température, le pH, la concentration en sel minéraux, etc., un tel paramètre physiologique ou une telle combinaison de paramètres physiologiques étant observable en au moins un endroit du corps humain ou animal 2, voire en une partie au moins du tractus gastro-intestinal, préférentiellement dans l'estomac 22. [0068] La dégradation de l'agent de formulation 12 permet ainsi la mise en contact de l'hydrure 110 avec le milieu aqueux que constitue l'endroit du corps humain ou animal 2 où règne le cas échéant ladite condition physiologique spécifique. Il peut en effet être préférable, voire requis, selon la traitement à suivre, que ladite condition physiologique ou ladite combinaison de conditions physiologiques définisse au moins l'estomac 22 plutôt que la bouche 21 ou l'oesophage 23 du corps humain ou animal 2, notamment au regard du mode d'administration par ingestion de la composition 10. Par voie de conséquence, la libération de dihydrogène peut être réalisée, grâce à la composition 10 selon l'invention, préférentiellement dans l'estomac 22 du corps humain ou animal 2. [0069] C'est la formulation qu'offre l'agent de formulation 12 qui permet de contrôler, suite à l'ingestion de la composition 10, au moins un endroit où ladite libération va avoir lieu, préférentiellement l'estomac 22, et au moins l'une parmi la quantité et la durée de la libération de dihydrogène. [0070] En référence aux figures lA à 1E, la composition 10 comprend en outre au moins un principe actif 13. La composition peut comprendre en outre un agent de formulation 12 dudit au moins un principe actif 13. [0071] L'agent de formulation 12 dudit au moins un principe actif 13, lorsqu'il n'est pas dégradé, ou avant sa dégradation, peut être configuré notamment pour isoler le principe actif 13 d'un environnement de la composition 10. Ainsi, l'agent de formulation 12 peut permettre, sauf en cas de dégradation, de ne pas délivrer le principe actif 13 contenu dans la composition 10 dans l'environnement de la composition. 14 [0072] L'agent de formulation 12 selon l'invention peut s'entendre d'un enrobage 121 pour enrober le principe actif 13. En alternative ou en complément, l'agent de formulation 12 selon l'invention peut s'entendre d'un liant 122 pour lier entre elles des particules du principe actif 13, dans le cas où le principe actif 13 est sous la forme d'une poudre. [0073] Par le choix de la composition et de l'épaisseur de l'agent de formulation 12, il est permis de contrôler la partie spécifique du corps humain ou animal 2, et en particulier la partie du tractus gastro-intestinal, où l'agent de formulation 12 va se dégrader. Une délivrance ciblée du principe actif 13 est ainsi obtenue, préférentiellement dans une partie du tractus gastro-intestinal postérieure à l'estomac telle que l'intestin 24. [0074] L'agent de formulation 12 peut plus particulièrement être configure pour se dégrader sous au moins une condition physiologique observable spécifique à une partie du corps humain ou animal 2, préférentiellement dans une partie du tractus gastro-intestinal postérieure à l'estomac telle que l'intestin 24. Plus particulièrement encore, l'agent de formulation 12 peut être configuré pour libérer le principe actif 13 uniquement lorsque la composition 10 se trouve sous au moins une condition physiologique spécifique. L'agent de formulation 12 peut en effet être choisi pour se dégrader lorsque mis en une condition environnementale spécifique définie par un paramètre physiologique ou une combinaison des paramètres physiologiques décrits précédemment, ledit paramètre ou ladite combinaison étant observable en au moins un endroit du corps humain ou animal 2, préférentiellement dans une partie du tractus gastro-intestinal postérieure à l'estomac telle que l'intestin 24. [0075] Ainsi, la composition 10 permet, par dégradation de l'agent de formulation 12 dudit au moins un agent de détection 11 et dissolution de l'hydrure 110, de libérer du di-hydrogène dans au moins un endroit du corps humain ou animal 2, voire en une partie au moins du tractus gastro-intestinal, et plus particulièrement dans l'estomac 22, cette partie étant définie par une ou plusieurs conditions physiologiques. [0076] En outre, la composition 10 permet, par dégradation de l'agent de formulation 12 dudit au moins un principe actif 13, la délivrance du principe actif dans une partie spécifique du corps humain ou animal 2, préférentiellement dans une partie du tractus gastro-intestinal postérieure à l'estomac telle que l'intestin 24, cette partie étant définie par une ou plusieurs conditions physiologiques. [0077] On comprend alors que la composition 10 comprenant au moins un agent de for- mulation 12 dudit au moins un agent de détection (11) et au moins un agent de formulation 12 dudit au moins un principe actif 13 permet la libération de l'hydrure 110 et la délivrance du principe actif 13 de façon simultanée ou décalée dans le temps. L'agent de formulation 12 dudit au moins un agent de détection 11 et l'agent de formulation 12 dudit au moins un principe actif 13 peuvent être mélangés ou ne former qu'un même agent de formulation pour que ladite libération et ladite délivrance soient 15 simultanées. L'agent de formulation 12 dudit au moins un agent de détection 11 et l'agent de formulation 12 dudit au moins un principe actif 13 peuvent être juxtaposés pour que ladite libération et ladite délivrance soient décalées dans le temps. Préférentiellement, l'agent de formulation 12 dudit principe actif 13 est contenu dans un enrobage comprenant au moins en partie ledit au moins un agent de détection 11 de sorte que la délivrance du principe actif 13 soit réalisée ultérieurement à la libération de l'hydrure 110. [0078] L'agent de formulation 12 peut être à hase de l'un au moins parmi : - un matériau soluble au contact d'un milieu de potentiel hydrogène (pH) déterminé, un matériau à hase d'un polymère biodégradable, tel que le polymère d'acide lactique (PLA), un matériau soluble au contact d'un milieu aqueux, et un gel. [0079] Ces différents matériaux peuvent présenter des vitesses de dégradation différentes, éventuellement dans des conditions environnementales équivalentes. Il est par exemple avantageux que différentes formules de l'agent de formulation 12 soient à hase d'un matériau choisi pour présenter une vitesse de dégradation déterminée et dans ou sous une condition physiologique définissant une partie spécifique du corps humain ou animal 2, ladite vitesse de dégradation étant préférentiellement compatible avec la durée de résidence de la composition dans ladite partie spécifique du corps humain ou animal 2. [0080] En outre, il est envisagé que la composition 10 comprenne une pluralité d'agents de formulation 12 dudit au moins un agent de détection configurés entre eux de sorte à se dégrader différemment sous une même condition physiologique définissant préférentiellement l'estomac 22. Par exemple, plusieurs agents de formulation 12 dudit au moins un agent de détection peuvent être agencés en une configuration en couches concentriques successives. Plus particulièrement, un premier agent de formulation 12 comprenant une première quantité d'un premier hydrure 110 peut être enrobé d'un deuxième agent de formulation 12 différent du premier agent de formulation 12 et comprenant le cas échéant une deuxième quantité d'un deuxième hydrure 110. Dans ce cas, les premier et deuxième hydrures peuvent être différents entre eux et/ou les première et deuxième quantités d'hydrure peuvent être différentes entre elles. Un exemple de configuration alternatif à une configuration en couches concentriques successives peut consister à superposer ou juxtaposer des couches sensiblement planes entre elles. Par exemple, il est encore envisagé que des inclusions d'un premier agent de formulation 12 comprenant une première quantité d'un premier hydrure 110 soient liées entre elles par un second agent de formulation 12 exempt d'hydrure. 16 [0081] Comme cela est décrit plus en détails ultérieurement en référence aux figures 2A à 2E, l'on comprend, au vu des compositions ci-dessus énoncées de l'agent de formulation 12, qu'il suffit de faire varier la quantité ou l'agencement relatif de l'agent de formulation 12 ou d'un ensemble d'agents dc formulation 12 dudit au moins un agent de détection 11 pour faire varier la quantité de dihydrogène et la durée de libération du dihydrogène lors dc la dégradation de l'agent de détection 11. [0082] Ainsi, la composition 10 permet, par dégradation de l'agent de formulation 12 dudit au moins un agent dc détection 11 et dissolution de l'hydrure 110, de libérer du di-hydrogène de façon modulée, dans le temps, voire le long du tractus gastro-intestinal. Ladite libération est réalisée en une quantité déterminée sur une durée maîtrisée ou en plusieurs quantités déterminées et potentiellement variables sur des durées maîtrisées, ladite ou lesdites durées étant de préférence compatibles avec le temps de résidence de la composition 10 dans la partie spécifique du corps humain ou animal 2 lorsque celle-ci et uniquement celle-ci est ciblée. [0083] Les molécules de dihydrogène libérées peuvent dès lors être détectées par le capteur de dihydrogène 30, ledit capteur produisant un signal qui est transmis par le dispositif de transmission sans fil 31 à au dispositif externe 33 au corps humain ou animal 2. Le capteur de dihydrogène 30 et le dispositif de transmission sans fil 31 sont préférentiellement liés à la paroi de l'estomac 22 du corps humain ou animal 2 par une ancre 32, comme illustré schématiquement en figure 4. Le dihydrogène se diffusant très rapidement dans le milieu constitué par le corps humain ou animal 2, la détection de l'ingestion de la composition 10 est réalisée en temps réel. En outre, la diffusion rapide du dihydrogène implique sa faible rémanence à l'endroit de sa libération et permet ainsi de discerner des potentielles variations de la quantité de dihydrogène libéré. [0084] L'invention prévoit donc de stocker l'hydrogène dans un hydrure 110 propre à se dissoudre au contact de l'eau. La quantité d'hydrogène stockée et pouvant être libérée est compatible avec l'application visée. Leur abondance, leur faible coût, leur capacité à libérer une masse significative de dihydrogène (de 1 à 7,6% de dihydrogène libéré par rapport à la masse de produit) et leur non toxicité en font des candidats de choix. Un hydrure métallique est composé d'atomes métalliques qui constituent un réseau hôte pour des atomes d'hydrogène piégés dans des sites interstitiels, tels que la surface du métal ou des défauts de réseau. Comme illustré dans la figure 5, un hydrure 110 propre à se dissoudre au contact de l'eau présente de préférence, et notamment au niveau de sa surface de contact potentiel avec un milieu aqueux environnant, un nombre significatif de terminaisons ou groupes fonctionnels « -H » qui sont propres à se recombiner spontanément avec des molécules de H2O en larguant de l'hydrogène moléculaire et en formant une couche d'oxyde passivante à la surface de l'hydrure. Les hydrures de silicium, de magnésium et de calcium, notamment non fonctionnalisés, 17 sont propres à donner lieu à de telles recombinaisons. [0085] En outre, l'hydrure 110 peut se présenter sous différentes formes. [0086] Tout d'abord, r hydrure 110 peut être poreux afin notamment d'augmenter la surface de contact de l'hydrure avec le milieu aqueux environnant et d'augmenter ainsi la vitesse ou équivalemment le débit de libération du dihydrogène. [0087] Il est également envisagé pour obtenir une vitesse et un débit de libération du di- hydrogène élevés d'utiliser un hydrure réduit en poudre. La poudre d'hydrure présente alors de préférence des particules 111 d'une taille moyenne comprise entre 10 mn et 10 p.m. De plus, une association de plusieurs hydrures, tels qu'un hydrure de calcium et/ou un hydrure de titane et/ou un hydrure de magnésium, et/ou une association d'un ou plusieurs dopants peut être envisagée. Par exemple, un broyage mécanique d'hydrure de magnésium avec 20% d'hydrure de calcium pendant 10 heures permet la création de défauts à la surface des particules de l'hydrure 111 et accélère la vitesse d'hydrolyse par 6. [0088] Un mode de réalisation préféré de l'invention consiste à utiliser du silicium poreux en tant qu'hydrure 110. [0089] Des méthodes de production de silicium poreux, notamment réductible en poudre, sont connues sous les appellations suivantes : - la dissolution chimique (ou « Slaill etchtzing » selon la terminologie anglo-saxonne) qui est notamment décrite dans l'article de DIMOVA-MALINOVSKA D., SENDO VA-VASSILEVA M., TZENOV N., KAMENOVA M., intitulé «Preparation of thin permis silicon lavers by stain etching » et publié dans Thin Solid Films, 1997, 297, pp. 9-12 ; la gravure plasma (ou « spark etchning » selon la terminologie anglo-saxonne) qui est notamment décrite dans l'article de HUMMEL R.E., MORRONE A., LUDWIG M., CHANG S.-S., intitulé « On the origin of photoluminescence in the spark-eroded silicon » et publié dans J. AppL Phys., 1993, 63, pp. 2771-2773 ; et l'anodisation électrochimique qui est notamment décrite dans l'article de SMITH R.L., COLLINS S.D., intitulé « Porous silicon formation mechanisms » et publié dans J. AppL Phys., 1992, 71, 8, pp. R1-R7 et l'article de LEHMANN V., GOSELE U., intitulé «Porous silicon formation : a quantum wire dfect » et publié dans AppL Phys. Lett., 1991, 58, pp. 856-858. Les deux premières méthodes permettent de réaliser des couches de silicium poreux de l'ordre de quelques microns d'épaisseur. L'anodisation électrochimique permet quant à elle l'obtention de couches plus épaisses. [0090] Que l'hydrure 110 soit en silicium poreux ou autres, lorsqu'il est sous forme de poudre, ses particules 111 présentent, chacune ou en moyenne, une taille comprise 18 entre 10 nm et 10µm. Plus la taille des particules sera réduite, plus la quantité d'hydrogène embarquée sera élevée. À titre d'exemple, une molécule d'hydrure de silicium, par exemple de formule SiH4 seule libèrera deux molécules d'hydrogène. [0091] TI peut être souhaitable d'avoir une vitesse et un débit de libération de dihydrogène plus faible, notamment pour moduler la libération de dihydrogène pendant une durée de temps déterminée plus longue. Auquel cas, il sera préférable d'utiliser un hydrure 110 non poreux, se présentant sous une forme volumique offrant une surface de contact limitée par sa forme avec le milieu aqueux destiné à le dissoudre. [0092] Quelle que soit la composition ou la forme de l'hydrure 110, l'hydrogène qu'elle stocke est donc formulé pour être dispensé préférentiellement dans l'estomac 22 et à des quantités précises en utilisant l'eau présente dans le corps humain ou animal 2. TI est en effet aisément possible dans une composition 10 telle que celle introduite ci-dessus de contrôler finement la quantité d'hydrure 110 présente dans la composition 10. Ladite quantité d'hydrure 110 est bien sûre proportionnelle à la quantité de di-hydrogène qui sera libérée. Il est notamment possible de calculer la quantité minimum de silicium poreux, par exemple de formule SiH4, pouvant être détectée dans l'estomac. Sachant que le volume de l'estomac d'un corps humain peut atteindre 4L, il est possible de détecter 4 pg d'hydrogène, c'est-à-dire 2 pmol de dihydrogène. Selon la réaction de dissolution décrite en figure 5, cela correspond à 2 pmol de silicium poreux de formule SiH4 soit 64 pg. En tenant compte d'un facteur 10 de rendement de fabrication de l'hydrure, et d'un autre facteur 10 pour la limite de détection du capteur de dihydrogène 30, il suffit d'avoir une quantité de 6,4 mg d'hydrure 110 dans la composition 10. Ce même calcul peut être appliqué pour moduler la quantité de silicium poreux dans la composition 10 en fonction de la quantité de dihydrogène à libérer voulue. Notons que ce calcul peut être également réalisé pour un hydrure de calcium ou de magnésium, par exemple de formule CaH2 ou MgH2. [0093] Le contrôle de la quantité d'hydrure 110 dans la composition 10 permet donc de contrôler finement la quantité de dihydrogène qui sera libérée. [0094] Comparativement aux techniques d'observance thérapeutique, la présente invention permet non seulement la détection de l'ingestion d'un principe actif, mais également la modulation de la quantité de dihydrogène libéré afin d'obtenir une multitude de signatures potentiellement spécifiques à une classe de principes actifs, un principe actif particulier, voire une formulation particulière d'un principe actif. [0095] Les modes de réalisation de la composition 10 permettant ladite modulation supprime la synthèse de nombreux marqueurs de formules et de propriétés chimiques différentes. Selon la présente invention, la formulation d'au moins un hydrure permet en effet d'obtenir une multitude de signatures. En outre, la quantité minimale d'hydrure permettant la détection est relativement faible. Ces modes de réalisation sont 19 compatibles avec une production industrielle par des techniques de galénique pour un large déploiement avec un coût de production réduit. [0096] Un autre avantage de la composition 10 est que les signatures pouvant être obtenues se basent sur au moins un effet détectable commun, la libération de dihydrogène. Ainsi, un seul capteur de dihydrogène, préférentiellement stomacal, est nécessaire pour mesurer l'observance thérapeutique de l'ingestion de nombreux principes actifs. Ceci permet avantageusement de limiter l'appareillage et de fait de limiter le coût du procédé de mesure de l'observance. [0097] De plus, le procédé de mesure de l'observance est ainsi compatible avec le cumul de plusieurs traitements par des principes actifs différents pour un même patient. Ledit procédé offre donc avantageusement, une compliancc facilitée et apaisante pour le patient qui ne risque plus d'oublier sa prise médicamenteuse. [0098] L'observance et l'adhésion thérapeutique sont ainsi favorisées par l'influence dudit procédé sur le comportement du patient vis-à-vis de son traitement et de ses effets. [0099] D'autres avantages ressortiront de la description qui est faite ci-dessous de différents modes de réalisation de la composition 10 ainsi que des éléments pouvant être utilisés dans le procédé de mesure de l'observance. [0100] Les figures 1 A à lE illustrent schématiquement différents modes de réalisation de la composition 10. [0101] La figure l A illustre un mode de réalisation de la composition 10 dans lequel l'hydrure 110 ou les particules de l'hydrure 1 1 1 et le principe actif 13 sont mélangés, potentiellement avec un agent de formulation 122, dans un comprimé hydrosoluble pouvant de plus être encapsulé par un agent de formulation 121. Dans l'exemple illustré, la dissolution du comprimé, préférentiellement dans l'estomac 22, entraîne la libération simultanée du dihydrogène et du principe actif 13. [0102] La figure 1B illustre un mode de réalisation alternatif de la composition 10 dans lequel l'agent de détection 11 comprenant l'hydrure 110 ou les particules de l'hydrure Ill enrobe le principe actif 13. Chaque couche de la composition 10 selon ce mode de réalisation peut de plus comprendre une encapsulation par un agent de formulation 121. Dans l'exemple illustré, la dégradation de l'agent de détection entraîne la dissolution de l'hydrure 110, préférentiellement dans l'estomac 22, et la libération du di-hydrogène. Selon la nature de l'agent de formulation 12 du principe actif 13, la délivrance du principe actif 13 peut être ciblée sur une autre partie du corps humain ou animal 2, par exemple au niveau de l'intestin 24 dans le cas où un enrobage 121 gastro-résistant est utilisé et peut se dissoudre à un pH caractéristique de l'intestin 24. [0103] La figure 1C illustre une variante du mode de réalisation décrit par la figure 1B, où l'élément comprenant le principe actif 13 est une gélule 15. [0104] La figure ID illustre un mode de réalisation alternatif de la composition 10 dont la 20 vue en coupe selon la section 4 est représentée sur la figure 1E. Selon ce mode de réalisation, l'agent de détection 11 comprenant l'hydrure 110 ou les particules de l'hydrure 11 est enrobé d'une couche comprenant le principe actif 13. Chaque couche de la composition 10 selon ce mode de réalisation comprendre une encapsulation par un agent de formulation 121. Dans l'exemple illustré, la dégradation de l'agent de formulation 12 du principe actif 13 peut avoir lieu dans la bouche 21 pour une délivrance du principe actif 13 dans la bouche 21 ou l'oesophage 23. Dans un deuxième temps, la dégradation de l'agent de détection entraîne la dissolution de l'hydrure 110, préférentiellement dans l'estomac 22, et la libération du dihydrogène. [0105] Les figures 2A à 2E illustrent différents modes de réalisation de la composition 10, et plus particulièrement différents agencement d'un ou d'une pluralité d'agents de formulation 12 dudit au moins un agent de détection 11. Les figures 3A à 3E illustrent différents modes de libération du dihydrogène en fonction du temps t et ainsi différentes signatures détectables pouvant correspondre aux modes de réalisation illustrés par les figures 2A à 2E. Ces modes de réalisation sont décrits pour le cas où les différents agencements sont disposés autour d'un comprimé ou d'une gélule comprenant le principe actif 13. Notons que ces modes de réalisation peuvent également convenir aux cas où l'agent de détection et le principe actif 13 sont mélangés dans un comprimé hydrosoluble, ainsi qu'aux cas où l'agent de détection est enrobé par le principe actif 13. [0106] La figure 2A illustre un mode de réalisation de la composition 10 dans lequel l'agent de détection 11 est configuré de sorte que la répartition de l'hydrure 110 ou les particules de l'hydrure 1 1 1 dans le liant 122 soit uniforme. Ainsi, la libération de di-hydrogène s'effectue de façon continue et uniforme lors de la dégradation de l'agent de détection 11, comme illustré par la figure 3A. [0107] La figure 2B illustre une variante de ce mode de réalisation de la composition 10 dans lequel l'agent de détection 11 est configuré de sorte que la répartition de l'hydrure 110 ou les particules de l'hydrure II 1 dans le liant 122 est croissante. Ainsi, la libération de dihydrogène s'effectue de façon continue et croissante de la dégradation de l'agent de détection 11, comme illustré par la figure 3B. Notons que le cas où la répartition de l'hydrure 110 ou les particules de l'hydrure 1 1 1 dans le liant 122 est décroissante est également possible. [0108] La figure 2C illustre un mode réalisation de la composition 10 dans lequel une pluralité d'agents de formulation 12 dudit au moins un agent de détection 11 sont configurés de façon à former une pluralité de couches juxtaposées à au moins un agent de formulation 12 exempt d'hydrure. Ainsi, lors de la dégradation de l'agent de détection 11, la libération de dihydrogène s'effectue de façon discontinue au cours du temps, comme illustré par la figure 3C. 21 [0109] La figure 2D illustre un mode réalisation de la composition 10 dans laquelle une pluralité d'agents de formulation 12 dudit au moins un agent de détection 11 sont configurés de façon à former une pluralité de couches juxtaposées où la concentration en hydrure 110 et/ou la porosité de l'hydrure 110 sont variables selon les couches. Ainsi, lors de la dégradation de l'agent de détection 11, la quantité de dihydrogène libéré varie au cours du temps, comme illustré dans la figure 3D. [0110] Les modes de réalisations ne se limitent pas au cas précédemment décrits mais sont de plus combinables entre eux pour obtenir une multitude de modalités de libération du dihydrogène. Notamment, une pluralité de principes actifs 13 et d'agents de détection 11 peuvent être configurés entre eux. Comme décrit en figure 2E, un premier principe actif 130 est destiné à être délivré dans une première partie spécifique du corps humain ou animal 2, telle que la bouche 21 ou l'oesophage 23. L'agent de détection 11 est destiné à être dégradé dans une deuxième partie spécifique du corps humain ou animal 2, préférentiellement dans l'estomac 22. Un deuxième principe actif 131, par exemple contenu dans une gélule gastro-résistante, est destiné à être délivré dans une troisième partie spécifique du corps humain ou animal 2, telle que l'intestin 24. [0111] De plus, comme décrit en figure 2E, les épaisseurs des agents de formulation 12 dudit au moins un agent de détection 11 et dudit au moins un principe actif 13 sont modulables. Ainsi, la composition 10 selon ce mode de réalisation permet une libération de dihydrogène en quantités déterminées sur des durées de temps variables, comme illustré en figure 3E. La formulation des agents de formulation 12 est également adaptable afin de moduler leur vitesse de dégradation. Par exemple, la dégradation d'agents de formulation 12 comprenant des particules d'hydrures 1110 et 1111 de porosités différentes induit une libération du dihydrogène plus ou moins rapide, comme illustré par les différences des pentes de la courbe illustrant la quantité de di-hydrogène libérée en fonction du temps dans la figure 3E. [0112] En référence à la figure 6, l'invention se rapporte selon un deuxième aspect à un procédé de mesure de l'observance thérapeutique mettant en oeuvre un système de mesure et de communication. Le procédé ne se limite pas aux étapes illustrées en figure 6 et peut comprendre différents agencements desdites étapes ainsi que des étapes supplémentaires. [0113] Suite à l'ingestion 41 d'une composition 10 telle que décrite précédemment, il se produit au moins une étape 42 de délivrance du principe actif 13 et au moins une étape 43 de libération de dihydrogène gazeux et/ou dissout, provoquée par la dissolution de l'hydrure 110 et éventuellement la dégradation de l'agent de formulation 12. [0114] Selon le mode de réalisation de la composition 10 illustré en figure 1A, la délivrance du principe actif 13 peut être simultanée à la libération du dihydrogène. L'observance thérapeutique peut ainsi être mesurée selon le procédé de la présente invention, dans le cas de traitements où le principe actif 13 est délivré dans l'estomac 22 du patient, que la cible thérapeutique soit l'estomac 22 ou toute autre partie du corps humain ou animal 2 atteignahle par le principe actif 13 suite à sa délivrance. [0115] Selon le mode de réalisation de la composition 10 illustré dans les figures 1B et 1C, la délivrance du principe actif 13 peut être postérieure à la libération du dihydrogènc. L'observance thérapeutique peut ainsi être mesurée selon le procédé de la présente invention, dans le cas de traitements nécessitant par exemple une délivrance du principe actif 13 au niveau de l'intestin 24. [0116] Selon le mode de réalisation de la composition 10 illustré dans les figures 1D et 1E, la délivrance du principe actif 13 peut être antérieure à la libération du dihydrogènc. L'observance thérapeutique peut ainsi être mesurée selon le procédé de la présente invention, dans le cas de traitements par exemple nécessitant une délivrance du principe actif 13 au niveau de la bouche 21 ou de l'oesophage 23. [0117] Le procédé de mesure de l'observance thérapeutique comprend une étape de détection 44 de la libération du dihydrogène selon les modalités précédemment décrites. Le dihydrogènc libéré est détecté, voire la quantité de dihydrogène est mesurée, et plus particulièrement l'évolution dans le temps de cette quantité par le capteur de dihydrogène 30, ledit capteur étant de préférence stomacal. [0118] Le procédé comprend une étape de transmission 45 d'un signal radiofréquence si- gnifiant la détection voire la mesure de quantité de dihydrogène libéré. Cette transmission est effectuée par le dispositif de transmission sans fil 31 à au moins un dispositif externe 33, par exemple par un protocole Bluetooth Low Energy dans l'exemple de dispositif de transmission sans fil du document FR 3059558 Al. [0119] Le procédé comprend la réception 46 voire l'enregistrement du signal par un premier dispositif externe 33, tel qu'un un smartphone, une tablette numérique, une montre connectée, un appareil dédié ou encore un module intégré ou branché à un téléphone mobile ou une tablette numérique, permet de constituer 47 un historique de l'observance thérapeutique d'au moins un traitement. Une multitude de signatures étant détectables par le système de mesure et de communication, la mesure de l'observance de multiples traitements en parallèle est également réalisable selon les modes de réalisation précédemment décrits. Le patient peut ainsi consulter ledit historique. [0120] Au moins un deuxième dispositif externe 34 peut être ajouté au procédé, par exemple un serveur ou un ordinateur situé au domicile du patient ou dans le cabinet d'un médecin. Le procédé peut alors comprendre une étape 48 de transmission des mesures d'observance thérapeutique du premier dispositif externe 33 au deuxième dispositif externe 34, par exemple via une connexion internet ou mobile. Lesdites mesures peuvent alors être enregistrées par le deuxième dispositif externe 34. De cette façon, 23 l'historique de l'observance d'un ou de multiples traitements est également consultable par le corps médical. Le corps médical peut avantageusement adapter 49 le traitement, par exemple adapter la posologie et suivre le patient dans le cadre d'une médecine personnalisée. [0121] Le procédé peut comprendre en outre une étape 50 de rappel de l'ingestion 41 de la composition. Un signal de rappel est alors émis à un moment précis par le dispositif externe 33, tel que le téléphone du patient, pour l'ingestion de la composition 10. Lc signal de rappel est préférentiellement un signal sonore, lumineux, une vibration ou un message écrit. L'émission du signal est définie temporellement par rapport à l'ingestion initiale ou précédente dc la composition 10 ou définie à des heures précises. Si l'ingestion dc la composition 10 n'est pas détectée dans un temps donné suivant le rappel, au moins un deuxième signal peut être émis par le dispositif externe 33. [0122] Le corps médical pouvant adapter le traitement en fonction des mesures de l'observance thérapeutique, le corps médical peut avantageusement modifier 49 la posologie du traitement. Pour cela, le corps médical peut envoyer via une connexion internet ou mobile de nouvelles consignes par le dispositif externe 34, par exemple situé dans le cabinet d'un médecin, à un dispositif externe 33 ou 34 consultable par le patient afin par exemple dc modifier les paramètres de l'étape 50 de rappel de l'ingestion 41 de la composition. [0123] La présente invention trouve pour application particulièrement avantageuse la mesure de l'observance thérapeutique pour n'importe quel traitement, dont notamment les traitements pour les maladies chroniques. En particulier, son utilisation pour au moins l'observance des traitements anticoagulants, contre l'arythmie cardiaque, par antihistaminiques ou par anti-vitamine K ou des traitements sensibles à la chronopharmacologie, est envisagée. [0124] L'invention n'est pas limitée aux modes de réalisations précédemment décrits et s'étend à tous les modes de réalisation couverts par les revendications. [0125] En particulier, il est possible que la composition 10 comprenne en outre un agent de détection additionnel, différent de celui comprenant au moins un hydrure 110. Cet agent de détection additionnel serait, comme celui comprenant au moins un hydrure 110, propre à permettre d'indiquer l'ingestion de la substance médicamenteuse 13 et par voie propre à permettre de mesurer l'observance thérapeutique, mais en présentant une nature chimique le différentiant d'un hydrure. Plus particulièrement, il peut s'agir de bicarbonate. Au moins au contact d'un milieu aqueux dans le corps humain ou animal 2, la dissolution du bicarbonate est induite qui conduit à la libération de dioxyde de carbone (CO2). Le dioxyde de carbone ainsi libéré est détectable par une capteur de dioxyde de carbone. Ce dernier peut être compris le cas échéant dans le système de mesure et de communication décrit plus haut et interagir avec les 24 composants communicants de ce système de la même façon que le capteur de di-hydrogène. Le capteur de dioxyde de carbone peut par ailleurs être disposé de façon ad hoc dans le corps humain ou animal, par exemple de la même façon qu'y est disposé le capteur de dihydrogène. [0126] La composition 10 selon cette dernière caractéristique peut présenter n'importe laquelle des structures décrites ci-dessus comprenant une structuration de plusieurs hydrures en tant qu'agents de détection permettant des détections décorrélécs entre elles dans le temps. Par exemple, la composition 10 peut comprendre un enrobage en structure d'oignon qui fournit un code barre relatif au médicament avalé. Cet enrobage peut être conçu pour générer une séquence de dissolution spécifique permettant la détection de la prise médicamenteuse. [0127] On peut ainsi envisager une séquence comprenant un mélange de dihydrogène et de dioxyde de carbone et/ou une séquence spécifique impliquant ces différents gaz. [0128] Une structure d'oignon peut par exemple comprendre successivement superposées concentriquement : une première couche comprenant de l'hydrure à une première concentration, une deuxième couche comprenant du bicarbonate à une première concentration, une troisième couche comprenant de l'hydrure à une deuxième concentration, et une quatrième couche comprenant du bicarbonate à une deuxième concentration. [0129] On obtient ainsi une signature en code barre complexe correspondant à la prise médi- camenteuse. 25