Brevet FR3090320A1 — publié le 20200626

Description Titre de l'invention : UTILISATION DE LA DECORINE DANS LE TRAITEMENT DU DIABETE Domaine technique [0001] La présente invention se rapporte au domaine de la santé et concerne plus particu- lièrement le traitement du diabète. ARRIERE PLAN TECHNOLOGIQUE [0002] Actuellement, une personne meurt du diabète toutes les six secondes. En 2017, l'estimation de l'OMS fait état de 466 millions de personnes atteintes du diabète dans le monde et de 3,5 millions en France (à cela s'ajoute entre 500 000 et 800 000 diabétiques qui s'ignorent). Le diabète est une maladie chronique qui apparaît lorsque le pancréas ne produit pas suffisamment d'insuline ou que l'organisme n'utilise pas correctement l'insuline qu'il produit. S'en suit un trouble de l'assimilation, de l'utilisation et du stockage du glucose apporté lors des différents repas de la journée. Il en résulte alors une augmentation du taux de glucose dans le sang, c'est l'hyperglycémie. Selon l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), si la glycémie est supérieure à 1,26 g/L à jeun, alors le patient est diabétique. Il existe de nombreuses formes de diabètes, les principales étant le diabète de type 1, le diabète de type 2 et le diabète gestationnel. [0003] Le diabète de type 1, aussi appelé diabète insulino-dépendant, se déclare après la des- truction des cellules du pancréas productrices d'insuline par le système immunitaire du malade : les cellules bêta. Il en résulte alors une diminution importante de la quantité d'insuline produite par le corps, provoquant ainsi une augmentation du taux de glucose dans le sang. Les symptômes aigus sont nombreux, notamment une polyurie (excrétion excessive d'urine), une polydipsie (soif intense), une faim constante ainsi qu'une pelle de poids. 100041 Pour traiter les patients diabétiques, plusieurs solutions thérapeutiques existent. 100051 La première option est. l'insulinothérapie, reposant sur l'administration pluriquo- tidienne d'insuline en injection par un stylo à insuline ou en perfusion par des pompes à insuline. Ce type de traitement est très contraignant et impacte fortement la qualité de vie des patients. 100061 La deuxième option est la transplantation de pancréas. Ce traitement chirurgical est réservé aux patients diabétiques atteints de eraves complications rénales et devant subir des dialyses. Dans ce cas, la ereffe de pancréas est généralement associée à la greffe d'un autre organe, en général le rein. L'opération a pour avantage de remplacer totalement les injections d'insuline. Elle permet donc une qualité et une espérance de vie améliorée, ainsi qu'une diminution des complications liées au diabète. Malheu- 2 reusement, cette technique connaît de nombreuses limites comme le rejet du greffon, la nécessité d'un traitement immunosuppresseur à vie, des infections ou encore des hémorragies internes. A ceci s'ajoute un acte chirurgical très lourd sous anesthésie générale, présentant un risque de morbidité non négligeable. [0007] La troisième option est la transplantation d'îlots pancréatiques. Cette approche consiste à transplanter les cellules sécrétrices du pancréas chez un receveur diabétique. Cette technique permet de s'affranchir de certaines limites de la greffe de pancréas, en transplantant seulement la fraction endocrine du pancréas : les cellules des îlots pancréatiques. Cette alternative a l'avantage d'être peu invasive, rapide et provoque moins de complications liées à l'intervention chirurgicale. Elle assure la stabilisation du métabolisme du glucose, une diminution significative des épisodes hypoglycémiques sévères et la normalisation des niveaux d'hémoglobine glyquée (Shapiro A.M. et al., 2000, The New England Journal of Medecine, N°343, p. 230-238. ; Pepper A.R. et al., 2013, World Journal of Transplantation, N'3, p. 48-53). Cette technique est particulièrement recommandée pour les patients dont le diabète est particulièrement instable (hypoglycémies sévères, épisodes de corna) mettant ainsi en jeu leur pronostic vital, pour lesquels les injections d'insuline ne sont pas une piste thérapeutique envisageable. [0008] La transplantation d'îlots pancréatiques se déroule en plusieurs étapes. Tout d'abord, le pancréas du donneur est prélevé chirurgicalement et transporté jusqu'à un établissement capable d'effectuer l'isolement des îlots pancréatiques. Une digestion mécanique et enzymatique est réalisée pour séparer les différents tissus qui composent le pancréas. Les îlots sont purifiés et séparés des autres tissus grâce à un gradient discontinu de Ficoll. Les îlots ainsi isolés sont mis en culture pendant 12 à 48h avant d'être transplantés. Chez le patient receveur, la transplantation d'îlots pancréatiques est une procédure s'effectuant sous anesthésie locale en 30 à 45 minutes. Les îlots pancréatiques sont injectés dans le foie du patient receveur grâce à un cathéter placé dans la veine porte. Les îlots s'embolisent ensuite dans le foie où ils libérèrent de l'insuline. [0009] Bien que la transplantation d'îlots pancréatiques soit une méthode prometteuse, elle tonnait aujourd'hui plusieurs limites, notamment liées à la survie des îlots pancréatiques. En effet, lors des différentes étapes de cette transplantation, les cellules ne sont plus vascularisées et le taux de mortalité cellulaire est élevé. En particulier, la quantité de cellules vivantes diminue après la mort cérébrale du donneur, lors de la préservation du pancréas, lors de la digestion de l'organe et de l'isolement des îlots, puis lors de l'implantation chez le patient receveur. Ainsi, avant la transplantation d'îlots chez le receveur, seulement 50% des îlots pancréatiques du donneur sont encore viables. La perte d'îlots encore fonctionnels est également très importante à l'implantation, notamment en raison d'une réaction inflammatoire, de stress oxydant et surtout d'un défaut de vascularisation chez le patient receveur. C'est pour ces raisons 3 qu'à l'heure actuelle, il faut recourir à deux ou trois donneurs pour transplanter une quantité suffisante d'îlots chez le receveur et obtenir une insuhnodépendance durable. [0010] Ainsi, il existe un besoin de développer de nouvelles stratégie de traitement du diabète, et notamment de mettre à disposition un médicament et une méthode permettant la préservation des cellules des ilots pancréatiques avant et/ou après leur transplantation pour favoriser le traitement du diabète. Résumé de l'invention [0011] Face au problème posé par la diminution d'ilots pancréatiques viables lors d'une transplantation, les inventeurs montrent ici que la décorine est une candidate intéressante pour résoudre le problème de mortalité précoce des cellules transplantées en favorisant une réaction anti-inflammatoire, une revascularisation plus rapide des ilots pancréatiques dans les patients receveurs ainsi que la sécrétion d'insuline par les cellules de ces ilots, permettant ainsi le traitement du diabète et l'insulino-indépendance des patients. Plus généralement, les inventeurs ont démontré l'intérêt de la décorine dans le traitement du diabète pour sa capacité à diminuer la mortalité des cellules des *dots pancréatiques et améliorer la synthèse et la sécrétion d'insuline par ces cellules. De plus, les inventeurs montrent que la décorine protège les cellules pancréatiques de la perte dc fonction et la mort cellulaire observés dans un diabète dc type 2. [0012] Un aspect de l'invention concerne de la décorine ou une composition pharma- ceutique comprenant de la décorine, pour son utilisation en tant que médicament dans le traitement du diabète ou d'une complication du diabète chez un sujet. De préférence, le diabète est le diabète de type 1, le diabète de type 2 ou le diabète gestationnel. La complication du diabète est sélectionnée parmi l'acidocétose diabétique, le coma hyperosmolaire, l'hypoglycémie sévère, la rétinopathie, la néphropathie, l'insuffisance rénale, les maladies cardiovasculaires, en particulier la coronaropathie, l'artériopathie oblitérante des membres inférieurs, les AVC/AIT ou autres atteintes vasculaires artérielles périphériques en lien avec l'athérosclérose, les infections de la bouches, les ulcères du pied, les infections et le mal perforant plantaire. [0013] Particulièrement, l'invention concerne de la décorine ou une composition pharma- ceutique comprenant de la décorine, pour son utilisation dans le traitement d'un sujet greffé ou susceptible d'être greffé avec des cellules d'îlots pancréatiques. [0014] L'invention concerne également de la décorine ou une composition pharmaceutique comprenant de la décorine, pour son utilisation en combinaison avec une thérapie immunosuppressive et/ou un traitement anti-inflammatoire concomitant ou suivant la transplantation de cellules d'îlots pancréatiques chez un sujet, ou pour son utilisation en combinaison avec un principe actif antidiabétique. 100151 L'invention est aussi relative à de la décorine ou une composition pharmaceutique pour son utilisation dans le traitement d'un sujet donneur de cellules d'îlots pancréatiques avant les prélèvements desdites cellules. [0016] Un deuxième aspect de l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant de la décorine et un principe actif antidiabétique. [0017] La composition selon l'invention peut également comprendre des cellules humaines et de la décorine en tant que substance active. En particulier, les cellules sont choisies parmi des cellules endocrines et des cellules d'ilots pancréatiques. [0018] Un troisième aspect de l'invention concerne un procédé pour maintenir ou augmenter la viabilité de cellules d'îlots pancréatiques ex vivo, comprenant une étape consistant à mettre en présence des cellules d'îlots pancréatiques avec de la décorine en tant que substance active. [0019] L'invention concerne également l'utilisation de la décorine pour préserver ou augmenter la viabilité des cellules d'îlots pancréatiques ex vivo. [0020] L'invention concerne enfin une séquence d'acides nucléiques codant pour de la décorine, pour son utilisation dans le traitement du diabète ou dans le traitement d'une complication du diabète chez un sujet. [0021] Bien entendu, les différentes caractéristiques, variantes et formes de réalisation de l'invention peuvent être associées les unes avec les autres selon diverses combinaisons dans la mesure où elles ne sont pas incompatibles ou exclusives les unes des autres. [0022] De plus, diverses autres caractéristiques de l'invention ressortent de la description annexée effectuée en référence aux dessins qui illustrent des formes, non limitatives, de réalisation de l'invention et où : Brève description des dessins [0023] [fig.1] représente l'impact de la décorine sur la viabilité des îlots pancréatiques. Evaluation de l'apoptose par mesure des cellules TUNEL positives réalisée sur coupes d'îlots pancréatiques de 10 pm. Les colonnes noires et blanches représentent respectivement les conditions contrôle (CTL) et traitement des îlots pancréatiques avec la décorine. Les résultats sont présentés sous la forme moyenne ± SEM. n=6 expérimentations indépendantes ; p i . ne tkl oleuc e (o Leucine (L) et i i'li,1)- Phényiaianine ( Tyrosine VI Tryptopha ne (W) 100561 Groupes de substitution conservative alternatifs 100571 ITableaux31 RésEdrus aavec un gr iupe Mc 01 S et T Résidus. iiphati 5 0 i, avec un cycle aromatique F, H, te.' et Y Résidu h d bes A, C, F, G. H ' R, T, V W, et Y Résidus " négativement D et E Rés s chargés positivement K. R et H Ré . polaires C, D, , K> N, ri, S. et T Petits résk0 A, C, . G, N., R, Ti pt V Très etitsrésidus AT G, et 5 Résidus i T, K s G et [0058] Classification fonctionnelle et physique supplémentaire des acides aminés [0059] Par « myokine », on entend une substance soluble produite et libérée par les cellules des muscles en réponse aux contractions musculaires. Ces molécules ont la capacité 11 d'agir directement ou indirectement sur plusieurs organes, conduisant aux changements métaboliques nécessaires pendant ou après un exercice physique. [0060] Le ternie « diabète » se rapporte ici à une maladie chronique qui survient lorsque le pancréas ne produit pas assez d'insuline ou lorsque l'organisme n'est pas capable d'utiliser efficacement l'insuline qu'il produit. Le diabète est un trouble de l'assimilation, de l'utilisation et du stockage des sucres apportés par l'alimentation. Ceci se traduit par une hyperglycémie, caractérisée par un taux de glucose élevé dans le sang, généralement supérieur à 1,26 g/L de sang. On distingue principalement deux types de diabète : le diabète de type 1 qui touche environ 6% des diabétiques et le diabète de type 2 qui en touche 92 %. Les autres types de diabète concernent les 2 % restants (MODY, LADA ou diabète secondaire à certaines maladies ou prises de médicaments). [0061] On entend par « diabète de type 1 » ou « diabète insulino-dépendant » une forme par- ticulière de diabète, généralement considérée comme une maladie auto-immune, qui résulte de la disparition des cellules bêta du pancréas, entraînant une carence totale en insuline. Le glucose ne pouvant entrer dans les cellules retourne dans le sang, ceci entraine une forte augmentation de la glycémie, caractérisée par un taux de glucose bien supérieur à 1,26 g/L de sang. [0062] On entend par « diabète de type 2» ou « diabète non insulino-dépendant » une forme particulière de diabète, résultant soit d'une insulinopénie lorsque le pancréas fabrique insuffisamment de l'insuline, soit d'une insulinorésistance lorsque cette insuline n'est pas capable d'agir suffisamment pour réguler la glycémie. Dans les deux cas, la glycémie n'est pas régulée. [0063] On entend par « diabète gestationnel » une forme particulière de diabète qui est un trouble de la tolérance glucidique conduisant à une hyperglycémie de sévérité variable, débutant ou diagnostiqué pour la première fois chez une femme pendant la grossesse. Le diabète gestationnel apparait en particulier chez des femmes qui ont un diabète méconnu et que la grossesse va révéler ou chez des femmes qui développent un diabète uniquement à l'occasion de la grossesse, trouble qui disparaît le plus souvent après la naissance du bébé. [0064] Par « complication du diabète » sont entendus tous les états, conditions, troubles ou maladies qui résultent des conséquences d'une hyperglycémie relative au diabète. Pratiquement toutes les parties du corps et des organes peuvent subir les contrecoups d'un diabète et/ ou d'une glycémie mal contrôlée. L'hyperglycémie peut en particulier affaiblir les parois des vaisseaux sanguins qui approvisionnent les tissus et/ou les organes en oxygène et en éléments nutritifs. Les complications du diabète englobent les complications aigiies telles que l'acidocétose diabétique et les états hyperosmolaires, ainsi que les complications à long terme telles que les troubles oculaires, les 12 néphropathies et les maladies cardio-vasculaires. Les complications sont plus particulièrement décrites ci-après dans le paragraphe « Diabètes et complications ciblées par la présente invention ». [0065] Par « insuline », on entend ici une hormone protéique sécrétée par les cellules ri des îlots pancréatiques. Elle permet de réguler la glycémie en favorisant la captation du glucose dans les cellules du muscle, du foie ou dans les cellules adipeuses. C'est une hormone hypoglycémiante. [0066] Par « hypoglycémie » est entendu ici un taux de glucose bas dans le sang, géné- ralement inférieur à 0,60 g/L de sang. [0067] Les termes « cellules d'îlots pancréatiques » ou « cellules d'îlots de Langerhans » se rapporte ici aux cellules endocrines du pancréas, regroupées en amas sphériques. Les îlots sont composés en majorité de cellule bêta et de cellule alpha. Ces dernières sécrètent respectivement l'insuline et le glucagon. [0068] Le terme "traitement" se rapporte ici à l'obtention d'un effet pharmacologique et/ou physiologique souhaité. L'effet peut être prophylactique en ternies de prévention totale ou partielle d'une maladie ou d'un symptôme et/ou peut être thérapeutique en ternies de guérison partielle ou complète d'une maladie et/ou d'un effet indésirable attribuable à la maladie. Le terme « traitement » tel qu'utilisé ici couvre tout traitement d'une maladie chez un mammifère, en particulier chez un humain, pour : réduire l'incidence et/ou le risque de rechute de la maladie pendant une période sans symptômes; soulager ou réduire un symptôme de la maladie; empêcher la maladie de se produire chez un sujet qui peut être prédisposé à la maladie mais qui n'a pas encore été diagnostiqué comme l'ayant; inhiber la maladie, c'est-à-dire stopper son développement (par exemple, réduire le taux de progression de la maladie); réduire la fréquence des épisodes de la maladie; ralentir le développement de la maladie et soulager la maladie, c'est-à-dire provoquer une régression totale ou partielle de la maladie. [0069] L'expression "quantité thérapeutiquement efficace", telle qu'utilisée ici, se réfère à une quantité qui résulte en une amélioration de l'état d'un organe ou d'un sujet, ou en une diminution de la maladie, du trouble ou des symptômes de la maladie ou du trouble en question. [0070] Les termes «individu», «hôte», «sujet» et «patient», sont utilisés ici de manière inter- changeable, et désignent un mammifère, plus particulièrement un sujet animal et plus particulièrement encore un humain. Le sujet peut souffrir de diabète. [0071] Les termes « donneur », « patient donneur » et « sujet donneur » sont utilisés ici de manière interchangeable et réfère aux personnes chez qui les ilots pancréatiques sont prélevés. Il peut s'agir de personnes décédées, particulièrement en état de mort encéphalique (principalement due à des traumatismes, accidents vasculaires cérébraux, anoxies ou intoxications) ou de sujet vivant. 13 [0072] Les termes « receveur », « patient receveur », « sujet receveur », « sujet greffé », « sujet susceptible d'être greffé » réfèrent à un sujet ayant subi ou étant susceptible de subir une transplantation de cellules d'îlots pancréatiques, lesdites cellules provenant d'un donneur. De préférence, le receveur souffre de diabète. [0073] Telle qu'utilisée ici, une "composition pharmaceutique" désigne une préparation d'un ou plusieurs des agents actifs avec d'autres composants chimiques optionnels tels que des supports physiologiquement appropriés et/ou des excipients. Le but d'une composition pharmaceutique est de faciliter l'administration de l'agent actif à un organisme. Les compositions de la présente invention peuvent se présenter sous une forme appropriée pour toute voie d'administration ou d'utilisation conventionnelle. La composition pharmaceutique selon l'invention englobe les compositions pharmaceutiques utilisées en médecine humaine et les compositions pharmaceutiques utilisées en médecine animale, c'est à dire les compositions vétérinaires. Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre un véhicule pharmaceutiquement acceptable. [0074] Tel qu'utilisé ici, les termes « support pharmaceutiquement acceptable » ou « excipient pharmaceutiquement acceptable » ou «véhicule pharmaccutiquernent acceptable » sont interchangeables et comprennent tous composés ou combinaisons de composés qui sont connus de l'homme de l'art comme étant utiles dans la formulation de compositions pharmaceutiques ou vétérinaires. Dans le contexte de la présente invention, on entend par «physiologiquement acceptable » ou « pharmaceutiquement acceptable », tout milieu ou additif qui n'interfère pas avec l'efficacité de l'activité biologique de la substance active (ici, la décorine), et qui n'est pas excessivement toxique pour le patient ou sujet, aux concentrations auxquelles il est administré et/ou qui ne produisent pas de réaction indésirable lorsqu'elles sont administrées à un humain ou à un animal. Un véhicule, un support ou un excipient physiologiquement acceptable peut être approprié à l'administration aux humains et/ou aux animaux (en particulier aux mammifères). [0075] Le terme « substance active », tel qu'utilisé ici, désigne une substance ou molécule qui, dans une composition, un mélange ou un milieu engendre un effet particulier et recherché sur des cellules ou sur un sujet. La substance active s'oppose aux ingrédients « inertes » n'ayant pas d'activité pharmacologique particulière, notamment les excipients ainsi qu'aux composés secondaires, ayant ou non un effet pharmacologique, qui servent de support ou d'adjuvant à la substance active principale, et qui n'agissent seulement que pour renforcer l'effet de la substance active de manière directe (en agissant sur la substance active) ou de manière indirecte (en agissant sur les conditions ou troubles impliqués dans la maladie). [0076] Le terme "médicament", tel qu'utilisé ici, englobe des médicaments à usage humain 14 et animal en médecine humaine et vétérinaire et fait référence à toute substance acceptable sur le plan pharmacologique qui procure un effet thérapeutique et/ou bénéfique. Le terme "médicament" utilisé ici n'est pas nécessairement limité aux substances nécessitant une autorisation de mise sur le marché. [0077] Par « transplantation » ou « greffe », on entend une intervention, en particulier une intervention chirurgicale qui consiste à transférer un organe, un tissu ou des cellules d'un individu à l'autre. En particulier, ces termes font référence à une hétérogreffe et/ ou à une allogreffc. De préférence, une transplantation consiste à remplacer un organe ou tissu malade par un organe ou tissu sain, appelé « greffon » ou « transplant » et provenant d'un sujet donneur. Dans le contexte de l'invention, le greffon correspond aux ilots pancréatiques prélevés chez le patient donneur et/ou aux cellules d' ilots pancréatiques purifiées destinées à être transplantées chez le patient receveur. Par exemple, le greffon peut correspondre à des ilots pancréatiques qui ont été préparés à partir de cellules souches. [0078] Tel qu'utilisé ici, le terme de « cellule souche embryonnaire » se réfère à des cellules dérivées de la masse cellulaire interne du blastocystc et qui ont la capacité de conduire à la formation de tous les tissus de l'organisme (mésoderme, endoderme, ectoderme), y compris aux cellules de la lignée germinale. La pluripotence des cellules souches embryonnaires peut être évaluée par la présence de marqueurs tels que les facteurs de transcription OCT4 et NANOG et des marqueurs de surface comme SSEA3/4, Tra1-60 et Tra-1-81. [0079] Tel qu'utilisé ici, le terme de « cellule souche pluripotente induite » (CSPi, ou iPS), se réfère à des cellules souches pluripotentes obtenues par reprogrammation génétique de cellules somatiques différenciées, et présentant une morphologie et un potentiel d'autorenouvèlement et de pluripotence en partie similaires à ceux des cellules souches embryonnaires. Ces cellules sont notamment positives pour les marqueurs de pluripotence, notamment la coloration à la phosphatase alcaline et l'expression des protéines NANOG, SOX2, OCT4 et SSEA3/4. Les procédés permettant l'obtention des cellules souches pluripotentes induites sont bien connus de l'homme du métier et sont notamment décrits dans les articles de Yu et al (Science, 2007, 318 (5858): 1917-1920), Takahashi et al (Cell, 2007, 131(5): 861-872) et Nakagawa et al (Nat Biotechnol, 2008, 26(1): 101-106). [0080] Par « adjuvant d'une thérapie » ou « adjuvant d'un traitement », on entend un traitement qui complète un traitement principal (généralement un « traitement de première intention » ou « traitement standard ») afin renforcer l'effet thérapeutique recherché, afin de prévenir ou de retarder la réapparition (récidive) de la maladie, ou afin de diminuer les risques de complications découlant de la maladie ou du traitement. [0081] Par « milieu », « milieu de culture » ou « milieu de conservation », on entend une composition qui permet le maintien et/ou la culture de cellules d'îlots pancréatiques viables et/ou fonctionnels. Ce milieu peut être spécifique à la séparation, l'isolation, la culture et le contrôle des cellules des îlots pancréatiques. En principe, les cellules trouvent dans ce milieu les composants indispensables pour leur survie et/ou leur multiplication tels que des acides aminés, des vitamines, des sels inorganiques, du glucose. En particulier, ce milieu est optimisé pour la culture in vitro d'îlots pancréatiques. [0082] Par « maintien de la viabilité des cellules d'ilots pancréatiques » ou « préservation de la viabilité des cellules d' ilots pancréatiques », on entend le maintien de la survie et/ou de la fonctionnalité des cellules des ilots pancréatiques, et/ou la diminution de l'occurrence et/ou de la fréquence d'apoptosc des cellules des ilots pancréatiques. [0083] Dans le cadre de la présente demande on entend par "acide nucléique" un dicster de phosphate d'une forme polymérique de ribonucléosides (adénosine, guanosine, uridine ou cytidinc; "molécules ARN") ou de désoxyribonucléosides (désoxyadénosine, désoxyguanosinc, désoxythymidinc, or désoxycytidinc; "molécules ADN"), ou un analogue phosphodiestcr quelconque de ceux-ci, tels que des phosphorothioates et des thioesters, sous forme simple brin ou sous forme double brin. L'acide nucléique peut ainsi être un acide désoxyribonucléique ou un acide ribonucléique. Il peut s'agir de séquences d'origine naturelle ou artificielle, et notamment d'ADN génomique, d'ADNc, d'ARNm, de séquences d'acides aminés hybrides ou de séquences synthétiques ou scmi synthétiques, modifiés ou non. [0084] Tels qu'utilisés ici, les termes "construction d'acide nucléique" et "vecteur" sont équivalents et font référence à une molécule d'acide nucléique qui sert à transférer et/ ou exprimer une séquence d'acides nucléiques, telle qu'un ADN ou un ARN, dans une cellule hôte. Un vecteur peut comprendre une origine de réplication, un marqueur sélectionnable et éventuellement un site approprié pour l'insertion d'une séquence ou d'un gène. Un vecteur peut être soit un vecteur extra-chromosomal auto-réplicatif, soit un vecteur qui s'intègre dans le génome de la cellule hôte. Il peut également comprendre des éléments d'expression comprenant, par exemple, un promoteur, une séquence d'initiation de la traduction ribosomal, un codon d'initiation, un codon de terminaison et/ou une séquence de terminaison de la transcription. Les vecteurs capables de diriger l'expression de la séquence d'acide nucléique auxquels ils sont liés de manière opérationnelle peuvent également être appelés ici "vecteurs d'expression". La construction d'acide nucléique peut être un vecteur pour l'expression stable ou transitoire d'un gène ou d'une séquence. Tel qu'utilisé ici, le terme "identité de séquence" ou "identité" ou « pourcentage d'identité » se réfère au pourcentage de résidus d'acides aminés identiques entre les deux séquences comparées, ce pourcentage étant obtenu après mise en oeuvre du meilleur alignement (alignement optimum) entre les deux séquences. L'identité de séquence est déterminée en comparant les séquences lorsqu'elles sont alignées de 16 manière à maximiser le chevauchement et l'identité tout en minimisant les interruptions de séquence. Notamment, le pourcentage d'identité par rapport à la séquence de référence sera calculé en divisant (i) le nombre total de résidus identiques alignés entre les deux séquences par (ii) le nombre total de résidus contenus dans la séquence de référence, puis en multipliant par 100 le quotient obtenu. En particulier, l'identité de séquence peut être déterminée en utilisant un quelconque des nombreux algorithmes d'alignement global ou local, en fonction de la longueur des deux séquences. Des séquences de longueurs similaires sont de préférence alignées en utilisant des algorithmes d'alignement global (ex. Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol 48:443, 1970) qui alignent les séquences de manière optimale sur toute la longueur, tandis que dcs séquences de longueurs sensiblement différentes sont de préférence alignées en utilisant un algorithme d'alignement local, par exemple l'algorithme de Smith et Waterman (Smith et Watcrman, Adv. Appt. Math. 2:482, 1981) ou l'algorithme d'Altschul (Altschul et al (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402 ; Altschul et al (2005) FEBS J. 272:5101-5109). L'alignement dans le but de déterminer le pourcentage d'identité de séquences d'acides aminés peut être réalisé par toute méthode connue de l'homme du métier, par exemple en utilisant un logiciel disponible sur des sites Internet tels que http: fiblast.ncbi.nlm. nih.gov ou http://www.ebi.ac.uk/Tools/emboss/. L'homme de Part peut aisément déterminer les paramètres appropriés pour mesurer l'alignement. Aux fins de la présente invention, les valeurs de pourcentage d'identité de séquence d'acides aminés désignent des valeurs générées en utilisant le programme EMBOSS Needle d'alignement de séquences par paires qui crée un alignement global optimal de deux séquences en utilisant l'algorithme de Nccdlernan-Wunsch dans lequel les paramètres sont les paramètres par défaut : Scoring matrix = BLOSUM62, Gap open = 10, Gap extend = 0.5, End gap penalty = falsc, End gap open = 10 and End gap extend = 0.5. [0085] Tel qu'utilisé ici, le terme "comprenant" ou "comprend" est utilisé en référence à des substances, composés ou procédés qui sont essentiels à l'invention, mais qui sont ouverts à l'inclusion d'éléments non spécifiques, essentiels ou non. [0086] Le terme "et/ou" tel qu'il est utilisé ici doit être considéré comme une description spécifique de chacune des deux caractéristiques ou composants spécifiés, avec ou sans l'autre. Par exemple, «A et/ou B» doit être considéré comme une divulgation spécifique de chacun des éléments suivants: (i) A, (ii) B et (iii) A et B. comme si chacun d'eux était présenté individuellement. Décorine [0087] La décorine selon l'invention est une myokine, en particulier une myokine de mammifère, de préférence une myokine humaine, de manière préférée l'isoforme A de la décorine humaine, de manière encore plus préférée la décorine décrite par la SEQ ID 17 No : 1 ou un fragment ou variant fonctionnel de celle-ci. [0088] Il est entendu que la présente invention concerne également toute protéine présentant des modifications, tels que des mutants, des variants ou des homologues, ayant le même effet ou activité que la décorine selon Les termes « homologue », « variant », « équivalent biologique » ou « mutant » sont interchangeables et réfèrent à une protéine ayant une homologie ou une identité de séquence avec la séquence nucléotidique de la décorine selon l'invention, ledit variant fonctionnel conservant l'activité hiologique de la protéine dont il est issu. Tel qu'utilisé ici, le terme "mutation" comprend des mutations naturelles ou induites, comprenant au moins des altérations comprenant des délétions, des insertions, des substitutions connues de l'homme de l'art, y compris une modification génétique introduite dans une séquence de nucléotides ou d'acides aminés. Par exemple, un variant présente au moins environ 70%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 98% d'homologie ou d'identité de séquence avec la protéine de référence (encore appelée « séquence parente »), et présente une activité hiologique sensiblement équivalente à celle-ci. Par "variant" ou "équivalent", on entend également une séquence polypeptidique ou protéique qui diffère de celle d'une séquence de référence par au moins une modification ou mutation d'acide aminé. [0089] Ainsi, la décorine peut comprendre une séquence présentant un pourcentage d'identité d'au moins 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% avec la séquence de la décorine mature (c'est-à-dire sans le peptide signal et le propeptide), plus spécifiquement pour l'homme avec la séquence entre les positions 31-359 de la SEQ ID NO :1. De manière alternative, la décorine peut comprendre la séquence mature de la décorine (plus spécifiquement pour l'homme avec la séquence entre les positions 31-359 de la SEQ ID NO : 1) et présenter en outre 1 à 20 modifications choisies parmi une substitution, une délétion ou une addition d'un acide aminé. De préférence, les substitutions sont conservatives. [0090] En particulier, la décorine selon l'invention peut comprendre 1 à 20 substitutions conservatives, de préférence 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 substitutions conservatives par rapport à la SEQ ID No.1 ou un fragment correspondant aux acides aminés 17-359 ou31-359 de celle-ci. La décorine selon l'invention peut particulièrement comprendre la substitution T268M ou E273Q. [0091] Selon un mode de réalisation, la décorine est un fragment biologiquement actif de la décorine. Par « fragment biologiquement actif » on entend ici un fragment protéique ou polypeptidique qui présente une activité biologique sensiblement équivalente à la décorine. Ainsi, la décorine peut être choisie parmi la décorine avec le peptide signal et le propeptide (notamment la SEQ ID NO : 1 pour l'homme), la décorine sans le peptide signal et avec le propeptide (notamment 17-359 de la SEQ ID NO : 1 pour l'homme), ou la décorine sans le peptide signal et le propeptide (notamment 31-359 de 18 la SEQ ID NO : 1 pour l'homme). [0092] Suivant le sujet traité, la décorine sera de préférence une décorine de la même espèce. Ainsi, si le sujet à traiter est un patient humain, la décorine sera une décorine humaine. [0093] En particulier, l'invention concerne de la décorine pour son utilisation en tant que médicament dans le traitement du diabète, par exemple du diabète de type 1, de type 2 ou le diabète gestationncl, de préférence dans le traitement du diabète de type 1. [0094] En effet, dans le contexte du traitement du diabète, la décorine permet d'améliorer la synthèse et la sécrétion d'insuline par les cellules des ilots pancréatiques, en particulier en réponse à une stimulation par le glucose, et de diminuer la mortalité des cellules de ces ilots. [0095] Selon un mode de réalisation privilégié, le médicament est destiné à être administré au sujet diabétique avant, pendant et/ou à la suite d'une transplantation de cellules d'îlots pancréatiques. [0096] En particulier, la décorine est destinée à être administrée à un patient receveur, notamment dans le but de faciliter la prise de la greffe des cellules d'îlots pancréatiques. [0097] Alternativement ou parallèlement, la décorine est destinée à être administrée à un patient donneur, notamment dans le but de préserver la viabilité des ilots pancréatiques qui seront prélevés. [0098] Acides nucléiques et Vecteurs pour l'expression de la décorine [0099] La présente invention concerne également une séquence d'acides nucléiques codant pour de la décorine selon l'invention pour son utilisation dans le traitement du diabète ou d'une complication du diabète. De préférence, la séquence d'acides nucléiques code pour la décorine telle que décrite ci-dessus ou un fragment ou un variant de celle-ci. Par exemple, une séquence codante pour la décorine est décrite dans la SEQ ID NO : 2. [0100] L'invention est également relative à un vecteur recombinant comprenant une séquence d'acides nucléiques codant pour de la décorine selon l'invention telle que décrite ci-dessus pour son utilisation dans le traitement du diabète d'une complication du diabète. [0101] De préférence, il s'agit de vecteurs d'expression comprenant, outre une séquence d'acides nucléiques conforme à l'invention, des séquences régulatrices permettant d'en contrôler la transcription et/ou la traduction. Notamment, le vecteur selon l'invention comprendra notamment des éléments de régulation de l'expression de la séquence codant pour la décorine selon l'invention, tels que des promoteurs et des séquences activatrices ("enhancers") ainsi que des séquences d'initiation et d'arrêt de la transcription appropriées. [0102] En outre, les vecteurs selon l'invention pourront comprendre une ou plusieurs 19 origines de réplication chez les hôtes cellulaires dans lesquels leur amplification et/ou leur expression est recherchée et/ou des marqueurs de sélection. [0103] En particulier, les vecteurs comprenant la séquence d'acides aminés codant pour la décorine peuvent être des vecteurs viraux ou non. Les vecteurs viraux sont bien connus de l'homme du métier et peuvent comprendre par exemple des vecteurs baculoviraux, adénoviraux, parvoviraux, rétroviraux, lentiviraux ou des vecteurs dérivés de virus adéno-associés, par exemple décrits dans Giannoukakis et al., Diahetes 48:2107-2121 (1999); Efrat, Eur. J. ofEndocrinol 138:129-133 (1998); Stone et al., J. Endocinol 164:103-118 (2000); Castro et al., Baillieres BestPrac. Res. Clin. Endocrinol Metab. 13:431-449 (1999); Becker et al., J Biol. Chem. 59:21234-21238 (1994); Cscte et Transplantation 59:263-268 (1995); Sigalla et al., Hum. Gen. Ther. 8:1625-1634 (1997); Leibowitz et al., Diahetes 48:745-753 (1999); Guo et al., Cell Transplant 8:661-671 (1999). [0104] Les vecteurs selon l'invention comprennent en particulier des promoteurs eucaryotes uhiquitaires, constitutifs ou inductibles, tels que des promoteurs uhiquitaires (par exemple HPRT, vimentine, a-actine, tuhuline), les promoteurs des filaments intermédiaires (par exemple desmine, neurofilaments, kératine, GFAP) les promoteurs spécifiques de tissus (par exemple le promoteur du gène de l'albumine du foie) ou le promoteur précoce du Cytomégalovirus (Boshart et al., 1985, Cell 41 :521-530). [0105] Dans un mode de réalisation particulier, la séquence d'acides nucléiques ou le vecteur comprend en outre un système CRISPR-Cas, de préférence un système CRISPR-Cas9, notamment destiné à être utilisé en thérapie génique dans le traitement du diabète, en particulier pour introduire la séquence d'acide nucléique codant pour la décorine dans le génome d'une cellule cible. De préférence, le système CRISPR contient deux éléments distincts, à savoir i) une endonucléase et ii) un ARN guide. Cellules [0106] La séquence d'acides nucléiques ou le vecteur la comprenant peuvent être transduits dans une cellule hôte. Ainsi, un aspect de l'invention concerne une cellule comprenant la séquence d'acides nucléiques codant pour de la décorine selon l'invention pour son utilisation dans le traitement du diabète ou d'une complication du diabète. [0107] L'introduction de la séquence d'acides nucléiques ou du vecteur selon l'invention dans une cellule hôte peut être réalisée in vitro, selon les techniques bien connues de l'homme du métier tel que l'électroporation, pour transformer ou transfecter des cellules, soit en culture primaire, soit sous la forme de lignées cellulaires. Alternativement l'introduction de la séquence d'acides nucléiques ou du vecteur selon l'invention peut être réalisée dans des cellules in vivo, en particulier chez un sujet atteint de diabète. [0108] De préférence, la cellule hôte est une cellule eucaryote, de manière préférée une cellule humaine. Toute cellule du corps humain ou toute cellule appropriée pour une transplantation d'ilots pancréatiques peut être utilisée. De préférence, les cellules sont des cellules souches ou des cellules endocrines, en particulier des cellules d'ilots pancréatiques ou des cellules du foie, de manière préférée les cellules sont des cellules bêta et/ou alpha des ilots pancréatiques. De manière préférée, les cellules sont des cellules bêta des ilots pancréatiques. Alternativement, les cellules sont des cellules alpha des ilots pancréatiques. [0109] Selon un aspect particulier, la cellule comprenant une séquence d'acides nucléiques codant pour de la décorine selon l'invention ou un vecteur comprenant celle-ci est une cellule souche. Les cellules souches sont de préférence obtenues par différenciation de cellules souches pluripotentes, en particulier des cellules souches embryonnaires (ES) ou des cellules souches pluripotentes induites (iPS ou hiPSC) par exemple obtenue par dédifférenciation. [0110] Les cellules souches embryonnaires peuvent être obtenues sans destruction de l'embryon dont elles sont issues, par exemple à l'aide de la technique décrite par Chung et al. (Cell Stem Cell, 2008, 2(2): 113-117). Dans un mode de réalisation particulier, et pour des raisons légales ou éthiques, les cellules souches embryonnaires sont des cellules souches embryonnaires non humaines. Dans un autre mode de réalisation particulier, les cellules souches embryonnaires utilisées dans l'invention sont des cellules souches embryonnaires humaines, de préférence obtenues sans destruction de l'embryon dont elles sont issues. Les embryons utilisés sont de préférence des embryons surnuméraires obtenus dans le cadre d'un projet parental après obtention des autorisations réglementaires et éthiques conformes aux lois en vigueur. [0111] Un avantage de l'utilisation de cellules souches pal- rapport à des cellules d'îlots diffé- renciées est que les cellules souches s'adaptent particulièrement à leur environnement grâce à leur capacité à se différencier in situ. [0112] Alternativement, la cellule comprenant une séquence d'acides nucléiques codant pour de la décorine selon l'invention ou un vecteur comprenant celle-ci est un précurseur de cellules d'îlots pancréatiques, en particulier de cellules bêta d'îlots pancréatiques. Dans un autre mode de réalisation, cette cellule est une cellule du foie. [0113] Dans un autre mode de réalisation, la cellule comprenant une séquence d'acides nu- cléiques codant pour de la décorine selon l'invention ou un vecteur comprenant celle-ci est une cellule neuroendochne, telles que celles que l'on trouve dans les glandes pituitaires et adrénales. En effet, ces cellules possèdent la machinerie sécrétoire nécessaire pour une sécrétion régulée d'hormones polypeptidiques. Compositions pharmaceutiques et médicament [0114] Selon un aspect de l'invention, la décorine, un variant ou un fragment de celle-ci, une séquence d'acides nucléiques codant pour la décohne, un vecteur comprenant cette 21 séquence d'acides nucléiques, ou une cellule comprenant la séquence d'acides nucléiques ou le vecteur, est comprise dans une composition pharmaceutique. Typiquement, la composition pharmaceutique comprend la décorine, une séquence d'acides nucléiques codant pour la décorine, un vecteur comprenant cette séquence d'acides nucléiques, ou une cellule comprenant la séquence d'acides nucléiques ou le vecteur, et un support pharmaceutiquement acceptable. [0115] La composition selon l'invention peut être une composition pharmaceutique destinée à un usage en médecine humaine ou un usage vétérinaire. [0116] L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant de la décorine, d'une séquence d'acides nucléiques codant pour la décorine, d'un vecteur comprenant cette séquence d'acides nucléiques, ou d'une cellule comprenant la séquence d'acides nucléiques ou le vecteur, pour son utilisation dans le traitement du diabète, en particulier dans le traitement du diabète de type 1, du diabète de type 2 ou du diabète gestationnel, ainsi que dans le traitement d'au moins une complication du diabète. [0117] Selon un aspect, l'invention concerne également l'utilisation de la décorine, d'une séquence d'acides nucléiques codant pour la décorine, d'un vecteur comprenant cette séquence d'acides nucléiques, ou d'une cellule comprenant la séquence d'acides nucléiques ou le vecteur, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à être utilisée comme médicament, en particulier comme médicament antidiabétique ou comme médicament anti-inflammatoire. [0118] L'invention concerne également une composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus pour son utilisation en tant que médicament dans le traitement du diabète ou d'une complication du diabète. En particulier, l'invention concerne une composition pharmaceutique pour son utilisation en tant que médicament dans le traitement du diabète de type 1 ou d'une complication de celui-ci. Alternativement, l'invention concerne une composition pharmaceutique pour son utilisation en tant que médicament dans le traitement du diabète de type 2 ou d'une complication de celui-ci. Selon un mode de réalisation particulier, le médicament est destiné à être administré avant, pendant et/ou à la suite d'une transplantation de cellules d'îlots pancréatiques. Alternativement, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant de la décorine pour son utilisation en tant que médicament dans le traitement du diabète gestationnel ou d'une complication de celui-ci. [0119] Selon un aspect, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant de la décorine en tant que substance active principale, c'est-à-dire que la décorine est la substance de la composition qui a l'activité et/ou l'effet recherché. Notamment, la décorine est une substance active de la composition pharmaceutique par son activité sur les cellules des flots pancréatiques, en particulier sur la synthèse et sécrétion d'insuline, sur la survie des cellules et/ou sur l'amélioration de la vascularisation des ilots pancréatiques. [0120] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique peut, en outre, contenir au moins un principe actif pharmaceutique supplémentaire ou être destinée à être utilisée en combinaison avec au moins un principe actif supplémentaire. On entend par « principe actif pharmaceutique», tout composé ou substance dont l'administration a un effet thérapeutique ou un effet bénéfique à la santé ou condition générale d'un patient ou d'un sujet auquel il est administré. Des exemples de principes actifs pharmaceutiques qui peuvent être présents dans une composition pharmaceutique de la présente invention ou utilisés en combinaison avec cette composition pharmaceutique incluent, sans limitation, des anti-inflammatoires, des agents immunosuppressifs, des agents antidiabétiques, des antibiotiques, des agents antipyrétiques, des agents antiémétiques, des agents antihistaminiques, des vitamines, des agents antispasmodiques, des agents antiulcéreux ou des combinaisons de ceux-ci. Le médicament selon l'invention peut ainsi être administré en association avec un autre médicament, tel qu'un agent anti-inflammatoire, un agent immunosuppressif, un agent antibiotique, un agent antipyrétique, un agent antihistaminique, des vitamines, un agent antispasmodique ou un agent antiulcéreux. [0121] Plus particulièrement, la décorine, une séquence d'acides nucléiques codant pour la décorine, un vecteur comprenant cette molécule d'acides nucléiques, ou une cellule comprenant la séquence d'acides nucléiques ou le vecteur, ou la composition pharmaceutique le/la comprenant peut être utilisée en combinaison avec un ou plusieurs traitements ou médicaments utilisés pour le traitement du diabète, en particulier un principe actif antidiabétique. Ainsi, la composition peut comprendre en outre un principe actif antidiabétique. La présente invention concerne donc une composition pharmaceutique comprenant de la décorine, une séquence d'acides nucléiques codant pour la décorine, un vecteur comprenant cette molécule d'acides nucléiques, ou une cellule comprenant la séquence d'acides nucléiques ou le vecteur, et un principe actif antidiabétique. En particulier, la présente invention concerne donc une composition pharmaceutique comprenant de la décorine et un principe actif antidiabétique. [0122] De manière alternative, la composition peut être destinée à être utilisée pour le traitement du diabète en combinaison avec un tel principe actif. La présente invention concerne donc un kit comprenant la décorine et un principe actif antidiabétique pour une utilisation simultanée, séparée ou séquentielle, notamment dans le traitement du diabète. [0123] Par exemple, le principe actif antidiabétique peut être choisi dans la liste non- exhaustive suivante : insuline, metformine, des sulfonylurées comme le tolbutamide, l'acétohexamide, le tolazamide, le chlorproparnide, le glibenclamide, le glimépiride, le 23 glipizide, le glicazidc, le glycopyramide et le gliquidone, des inhibiteurs d'alpha-glucosidase comme racarbose, le miglitol et le voglibosc, des thiazolidinediones comme le piogl itazonc et le rosiglitazone, des méglitinides comme le répaglinide et le natéglinidc, un incrétino-mimétique, un analogue du glucagon-likc peptide comme l'exénatide ou ses dérivés, le taspoglutide, le liraglutide, le semaglutidc, un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 comme le vildagliptine, le sitagliptine, le saxagliptine, le linagliptine, l'allogliptine, et le septagliptine, un analogue de ramylinc comme le pamlintide, un inhibiteur du transporteur de sodium glucose comme rempaglifozine, la dapaglifozinc, la canamycinc, ou une combinaison de ceux-ci. [0124] En outre, la présente invention concerne également de la décorine ou une com- position pharmaceutique pour une utilisation dans le traitement du diabète dans le cadre d'une transplantation de cellules d' dots pancréatiques. Ainsi, ceci concerne des sujets receveurs, c'est-à-dire greffés ou susceptibles d'être greffés avec des cellules d'îlots pancréatiques. [0125] Dans ce mode de réalisation particulier, la décorine ou la composition selon l'invention peut être combinée avec des agents conventionnels utilisés pour favoriser la prise de la greffe des cellules des ilots pancréatiques, notamment des molécules induisant une immunosuppression ou une réduction de l'inflammation. [0126] Ces médicaments ou compositions comprennent notamment des compositions immu- nosuppressives et des compositions anti-inflammatoires. Ces compositions comprennent en outre de la thymoglobuline pour favoriser l'induction, des anti-TNFa pour contrôler la réaction inflammatoire précoce, de la rapamune en début de greffe pour bénéficier de son rôle anti-macrophagique, des inhibiteurs des calcineurines ou des combinaisons de ceux-ci. Une combinaison particulière comprend une combinaison d'anti-thymoglobuline et de rituximab. Ces compositions peuvent également comprendre différents agents dépléteurs de lymphocyte T. [0127] Ainsi, selon un aspect particulier, l'invention concerne de la décorine ou une com- position pharmaceutique comprenant de la décorine pour son utilisation comme adjuvant d'une thérapie immunosuppressive ou d'un traitement anti-inflammatoire concomitant ou suivant la transplantation de cellules d'ilots pancréatique chez un patient receveur. L'utilisation de la décofine en tant qu'adjuvant permet d'augmenter la probabilité de la prise de la greffe des cellules d'ilots pancréatiques, de favoriser la vascularisation des cellules d'ilots pancréatiques et/ou de favoriser la sécrétion d'insuline par les cellules d'ilots pancréatiques transplantées. [0128] Ainsi, la composition pharmaceutique selon l'invention est destinée à être ad- ministrée à un patient receveur, notamment dans le but de faciliter la prise de la greffe des cellules d'îlots pancréatiques, de favoriser la vascularisation des cellules d'ilots 24 pancréatiques et/ou de favoriser la sécrétion d'insuline par les cellules d'ilots pancréatiques transplantées. En particulier, la décorine est utilisée dans le but de diminuer l'occurrence et/ou la fréquence d'apoptose chez les cellules d'ilots pancréatique qui sont destinées à être transplantées ou ont été transplantées chez le receveur. [0129] La décorinc ou la composition pharmaceutique pourra être administrée au sujet sus- ceptible d'être greffé avec des cellules d'îlots pancréatiques avant la greffe et/ou au sujet ayant reçu une greffe de cellules d'îlots pancréatiques de manière concomitante à la greffe et/ou après la greffe. [0130] Alternativement ou parallèlement, la composition pharmaceutique est destinée à être administrée à un patient donneur, notamment dans le but de préserver la viabilité des ilots pancréatiques qui sont destinés à être prélevés, c'est-à-dire pour diminuer l'occurrence et/ou la fréquence d'apoptose chez les cellules d'ilots pancréatique qui sont prélevé chez le donneur. Formulation de la composition pharmaceutique [0131] La formulation d'une composition selon la présente invention peut varier en fonction de la voie d'administration et du dosage pour lesquels la composition est destinée à être utilisée. La composition selon l'invention peut notamment être sous forme solide, semi-sol ide ou liquide. Après formulation avec au moins un véhicule ou excipient physiologiquement acceptable, une composition selon l'invention peut être sous toute forme appropriée pour l'administration à un mammifère, en particulier l'homme, par exemple sous la forme de tablettes, comprimés, pastilles, dragées, capsules, gélules, pilules, granulats, poudre, suspensions, émulsions, sirops, onguents, ampoule de liquide, flacon muni d'un compte-goutte et autres formes analogues de préparations liquides ou en poudres destinées à être prises en unités mesurées de faible quantité, solutions injectables ou suppositoires. [0132] L'homme de l'art sait sélectionner les véhicules et excipients les plus appropriés à la préparation d'un type donné de formulation. Ainsi, par exemple, les excipients tels que l'eau, le 2,3-butanediol, la solution de Ringer, les solutions isotoniques de chlorure de sodium, les mono ou diglycérides synthétiques, et l'acide oléique sont souvent utilisés pour la foimulation de préparations injectables. Des supports appropriés peuvent également être choisis parmi le carbonate de magnésium, le stéarate de magnésium, le talc, le sucre, le lactose, la pectine, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la gomme adragante, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique, une cire à bas point de fusion et le beurre de cacao. [0133] Les compositions solides peuvent être formulées en présence d'un excipient inerte comme le citrate de sodium, et éventuellement d'additifs tels que par exemple des agents liants, des agents humectants, des agents de désintégration, des accélérateurs d'absorption, des agents lubrifiants, etc. D'autres formes appropriées comprennent des préparations sous forme solide qui sont destinées à être transformées peu avant leur utilisation en préparations sous forme liquide. [0134] Le véhicule physiologiquement acceptable peut être un liquide, et la composition selon l'invention est sous la forme d'une solution. Les véhicules liquides sont utilisés dans la préparation de solutions, de solvants, de milieux de dispersion, de suspensions, d'émulsions, de sirops, d'élixirs et de compositions sous pression. Les supports liquides ou à base de gel appropriés comprennent, sans s'y limiter: l'eau et les solutions salines physiologiques; les émulsions ou les suspensions, y compris les solutions salines et les milieux tamponnés, l'urée; des alcools (par exemple, méthanol, éthanol, propanol, butanol); des glycols (par exemple, l'éthylène glycol, le propylène glycol et similaires), des solvants non aqueux comme le propylène glycol, le polyéthylène glycol, des huiles végétales ou de graines telles que l'huile d'olive, et des esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Généralement, les véhicules à hase d'eau possèdent un pH neutre (par exemple, pH 7,0 ± 1,0 ou 0,5 unité de pH). Les compositions liquides, y compris par exemple les émulsions, microémulsions, solutions, suspensions, sirops, ou élixirs peuvent être formulés notamment en présence de solvants, d'agents solubilisants, d'émulsifiants, d'huiles, d'acides gras, et/ou d'autres additifs comme par exemple des agents de suspension, des conservateurs, des édulcorants, des arômes naturels ou synthétiques, des agents viscosifiants, des agents stabilisants et/ou épaississants et/ou des agents colorants de qualité alimentaire, qui doivent tous être compatibles avec le maintien de l'activité de la décorine. [0135] Les émulsions peuvent être préparées dans des solutions aqueuses de propylène glycol ou peuvent contenir des agents émulsifiants tels que la lécithine, le monooléate de sorbitan ou l'acacia. Des agents épaississants bien connus peuvent également être ajoutés aux compositions telles que l'amidon de maïs, des gommes naturelles ou synthétiques, des résines, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique, la gomme de guar, la gomme de xanthane et analogues. Des conservateurs peuvent également être inclus dans la composition, y compris le méthylparabène, le propyl- parabène, benzylique et les sels d'éthylène diamine tétra-acétate. Ces com- positions peuvent également comprendre un plastifiant tel que le glycérol ou le polyéthylène glycol (par exemple, dans une gamme de masse moléculaire de MW = 800 à 20 000). La composition de l'excipient peut être modifiée aussi longtemps qu'elle n'interfère pas de manière significative avec l'activité pharmacologique de la décorine. Sujet et régime d'administration [0136] La décorine ou la composition pharmaceutique selon l'invention peuvent être employées à des fins de médecine humaine ou animale, le sujet considéré pouvant notamment être un mammifère, plus particulièrement tout sujet animal comme un animal de laboratoire (par exemple, primate non humain, rat, souris, hamster, cobaye), 26 un animal de compagnie ou d'élevage (chiens, chats, chevaux..), ou encore un humain. [0137] Le sujet peut souffrir du diabète, en particulier du diabète de type 1, du diabète de type 2 du diabète gestationnel ou être susceptible de développer un diabète. De préférence, le sujet a été diagnostiqué comme étant diabétique de type 1 ou de type 2. En particulier, le patient receveur été diagnostiqué comme étant diabétique de type 1 ou de type 2. [0138] Alternativement, le sujet donneur des cellules d'ilots pancréatique n'est pas diabétique. De préférence, le donneur est un individu sain. [0139] Lorsque le sujet donneur est un humain, le donneur remplit les exigences relatives au don d'organes connues de l'homme du métier. Par exemple, les caractéristiques qui permettent la proposition du pancréas pour greffe d'organe ou d'îlots par un donneur humain sont définies par un poids supérieur à 10 kg, un âge inférieur à 65 ans, l'absence d'antécédent de diabète, d'augmentation dcs transaminases hépatiques supérieure à 3 fois la normale et d'arrêt cardiaque. [0140] Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être admi- nistrées en utilisant toute combinaison de dosage et de voie d'administration efficace pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. La quantité exacte à administrer et la fréquence d'administration dépendront notamment du type de sujet, humain ou animal, en fonction de l'âge, du poids, de la condition générale du patient ou de l'animal, de la nature et de la gravité du diabète. La voie d'administration peut être choisie en fonction de la nature et de la gravité du diabète et/ou en fonction de l'âge et/ou de la santé du patient. [0141] La composition selon l'invention peut être administrée de manière systémique, par voie orale, par inhalation ou par injection, par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, transdermique, infra-artérielle. [0142] La composition selon l'invention peut être administrée en une ou plusieurs fois, c'est-à-dire sous la forme d'une dose unique ou de doses multiples. En particulier, la composition selon l'invention peut être administrée sous la forme de plusieurs doses. [0143] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention peut être administrée de manière chronique. De préférence, l'administration de la décorine, du médicament ou de la composition comprenant la décorine est à intervalles réguliers. De préférence, la composition est administrée au sujet à une fréquence comprise entre une dose par jour et une dose par semaine, en particulier une dose tous les 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 jours. Alternativement, la fréquence d'administration peut être de plusieurs doses par jour, par exemple 2, 3, 4 ou 5 doses par jour. Selon l'âge du sujet ou son état physiologique, les doses journalières peuvent être fractionnées pour faciliter l'administration, par exemple avec une administration le matin et une autre le soir. Traitement du diabète 27 [0144] La présente invention est relative à une méthode de traitement du diabète comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace de décorine ou d'une composition pharmaceutique comprenant de la décorine selon la présente invention, une séquence d'acides nucléiques codant pour celle-ci, un vecteur comprenant cette séquence d'acides nucléiques, ou une cellule comprenant ladite séquence d'acides nucléiques ou ledit vecteur, à un sujet diabétique ou susceptible de développer un diabète. [0145] En particulier, la présente invention concerne une méthode de traitement du diabète comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace de décorine ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention et la transplantation de cellules d'ilots de Langerhans à un sujet diabétique. Les cellules de cellules d' ilots de Langerhans sont transplantées en utilisant la procédure habituelle dans le domaine. Notamment, elles sont transplantées dans le foie du patient receveur, où elles vont s'implanter par voie intraportalc. [0146] Les méthodes de traitement selon l'invention impliquent généralement l'administration à un individu qui en a besoin d'une quantité efficace de décorine, d'une formulation ou composition pharmaceutique selon l'invention, soit afin de limiter ou retarder le diabète et ses symptômes et/ou de limiter ou retarder l'apparition des complications du diabète, soit pour réduire l'inflammation, soit pour favoriser la prise de la greffe d' ilots pancréatiques. [0147] Les méthodes de traitement du diabète comprennent des méthodes de traitement d'individus chez lesquels on a diagnostiqué un diabète; des méthodes de réduction du risque de complications du diabète chez un individu chez qui on a diagnostiqué du diabète et qui ont été soignés par des traitements conventionnels, en particulier des individus ayant subi ou étant susceptibles de subir une transplantation de cellules d'ilots pancréatiques. [0148] En particulier, la quantité thérapeutiquement efficace ou suffisante de décorine ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention, est une quantité permettant d'obtenir l'effet recherché, à savoir un effet favorisant l'augmentation de la sécrétion d'insuline par des ilots pancréatiques et/ou un effet diminuant l'inflammation et/ou un effet favorisant la viabilité des cellules des dots pancréatiques, en particulier celle des ilots pancréatiques transplantés et/ou leur vascularisation. [0149] Notamment, la quantité thérapeutiquement efficace ou suffisante de décorine ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention, peut être une quantité permettant d'augmenter la durée d'insulino-indépendance d'un patient diabétique, en particulier celle d'un patient receveur ayant subi une transplantation de cellules d'ilots pancréatiques. [0150] De préférence, la quantité thérapeutiquement efficace ou suffisante de décorine ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention, est une quantité permettant de 28 retarder l'apparition de complications du diabète chez un patient diabétique, en particulier celle d'un patient receveur ayant subi une transplantation de cellules d' ilots pancréatiques. [0151] Dans une méthode de traitement du diabète, une "quantité thérapeutiquement efficace" de décorine ou d'une composition selon l'invention est une quantité qui réduit la sévérité d'un symptôme et/ou réduit un paramètre mesurable associé au diabète d'au moins environ 10%, au moins environ 20%, au moins environ 25%, au moins environ 30%, au moins environ 40%, au moins environ 50%, au moins environ 60%, au moins environ 70%, au moins environ 80%, ou au moins environ 90% ou plus, en comparaison avec le symptôme (par exemple, la sévérité du symptôme), ou en comparaison avec le paramètre mesurable associé au diabète, en l'absence de traitement du sujet. De préférence, le paramètre mesurable est la glycémie. [0152] Dans une autre méthode de traitement du diabète, une "quantité thérapeutiquement efficace" de décorine ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention est une quantité qui réduit l'inflammation d'au moins environ 10%, au moins environ 20%, au moins environ 25%, au moins environ 30%, au moins environ 40%, au moins environ 50%, au moins environ 60%, au moins environ 70%, au moins environ 80%, ou au moins environ 90% ou plus, en comparaison avec le symptôme (par exemple, la sévérité du symptôme), ou en comparaison avec la condition inflammatoire d'un patient diabétique n'ayant pas été traité avec de la décorine ou par une composition pharmaceutique la comprenant. [0153] Dans une autre méthode de traitement du diabète, une "quantité thérapeutiquement efficace" de décofine ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention est une quantité qui augmente la viabilité des cellules des ilots pancréatiques d'au moins environ 10%, au moins environ 20%, au moins environ 25%, au moins environ 30%, au moins environ 40%, au moins environ 50%, au moins environ 60%, au moins environ 70%, au moins environ 80%, ou au moins environ 90% ou plus, en comparaison avec la viabilité des cellules des ilots pancréatiques en l'absence de traitement du sujet par de la décofine ou par une composition pharmaceutique selon l'invention. [0154] Dans une autre méthode de traitement du diabète, une "quantité thérapeutiquement efficace" de décofine ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention est une quantité qui augmente la vascularisation des cellules des ilots pancréatiques d'au moins environ 10%, au moins environ 20%, au moins environ 25%, au moins environ 30%, au moins environ 40%, au moins environ 50%, au moins environ 60%, au moins environ 70%, au moins environ 80%, ou au moins environ 90% ou plus, en comparaison avec la vascularisation des cellules des ilots pancréatiques en l'absence de traitement du sujet par de la décofine ou par une composition pharmaceutique selon l'invention. 29 [0155] La présente invention peut être utilisée dans des circonstances où l'on souhaite améliorer la viabilité des cellules des ilots pancréatiques indépendamment de la condition diabétique sous-jacente. Un avantage de la présente invention est qu'elle peut être utilisée pour favoriser la viabilité et/ou la vascularisation des cellules d' ilots pancréatique, par administration de la décorine, d'une composition pharmaceutique ou d'un médicament comprenant la décorine, une séquence d'acides nucléiques codant pour la décorine, un vecteur comprenant cette séquence d'acides nucléiques, ou une cellule comprenant ladite séquence d'acides nucléiques ou ledit vecteur, avant, pendant et/ou après la transplantation des cellules d'ilots pancréatique. [0156] Selon un aspect, l'invention concerne une méthode pour augmenter la qualité et/ou la durée de survie de cellules d'îlots pancréatiques, comprenant l'administration à un sujet donneur et/ou receveur d'une composition pharmaceutique selon l'invention, de telle sorte que la qualité et/ou la durée de survie du greffon soit augmentée. De préférence, le greffon correspond aux cellules d' ilots pancréatiques avant et/ou après purification. [0157] Ainsi, l'invention concerne également l'utilisation de la décorine pour favoriser la re- vascularisation des ilots pancréatiques après transplantation chez un patient receveur. [0158] Particulièrement, la présente invention concerne la décorine, une séquence d'acides nucléiques codant pour la décorine, un vecteur comprenant cette séquence d'acides nucléiques, ou une cellule comprenant ladite séquence d'acides nucléiques ou ledit vecteur, pour la préparation d'un médicament ou d'une composition destinée au traitement du diabète, notamment dans le cadre d'une transplantation de cellules d'ilots pancréatiques chez l'homme. Elle concerne également une méthode permettant de favoriser la prise de la greffe des cellules d'ilots pancréatiques chez un patient, la méthode comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace de la décorine ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention et la transplantation des cellules d'ilots pancréatiques. [0159] Dans un mode de réalisation, le patient donneur est traité par de la décorine, une composition pharmaceutique ou un médicament comprenant la décorine, une séquence d'acides nucléiques codant pour la décorine, un vecteur comprenant cette séquence d'acides nucléiques, avant le prélèvement des ilots pancréatiques. [0160] Dans un mode de réalisation, le patient receveur est traité par de la décorine, une composition pharmaceutique ou un médicament comprenant la décorine, une séquence d'acides nucléiques codant pour la décorine, un vecteur comprenant cette séquence d'acides nucléiques, ou une cellule comprenant ladite séquence d'acides nucléiques ou ledit vecteur, avant, pendant et/ou après la transplantation des ilots pancréatiques. L'administration de décorine ou d'une composition selon l'invention au patient receveur peut ainsi avoir lieu avant, pendant et/ou après que le patient receveur ait subi la transplantation des cellules des ilots pancréatiques. [0161] Ainsi, selon un aspect particulier, le patient receveur peut se voir administrer de la décorine ou une composition pharmaceutique selon l'invention en combinaison avec des cellules d'ilots pancréatiques. De préférence, ces cellules d' ilots pancréatiques proviennent d'un individu donneur ayant été traité avec de la décorine, une composition pharmaceutique ou un médicament comprenant la décorine, une séquence d'acides nucléiques codant pour la décorine ou un vecteur comprenant cette séquence d'acides nucléiques, avant le prélèvement des flots pancréatiques. Alternativement ou additionnement, les cellules d' ilots pancréatiques peuvent avoir été cultivées dans un milieu comprenant de la décorine avant leur transplantation chez le patient receveur. [0162] L'invention concerne également l'administration ou la transplantation de cellules d'ilots pancréatiques ayant été mis en contact avec de la décorine ou avec une composition comprenant de la décorine, une séquence d'acides nucléiques codant pour la décorine ou un vecteur comprenant cette séquence d'acides nucléiques, chez un patient receveur, de préférence un patient souffrant de diabète, en particulier un diabète de type 1. [0163] L'invention concerne également des procédés de thérapie génique destinés au traitement du diabète, permettant l'introduction d'une séquence d'acides nucléiques codant pour de la décorine selon la présente invention, afin d'induire la sécrétion de la décorine dans la circulation sanguine et/ou au niveau d'un tissus ou d'un organe, de préférence le pancréas et/ou le foie. [0164] La thérapie génique consiste à corriger une déficience ou une anomalie (par exemple une mutation, expression aberrante) ou à assurer l'expression d'une protéine d'intérêt par introduction de sa séquence en acides nucléiques dans la cellule ou l'organe affecté. Cette séquence en acides nucléiques peut être introduite soit ex vivo dans une cellule extraite d'un individu, la cellule étant alors introduite dans l'organe ou le tissu cible de l'individu après sa transformation, soit directement in vivo dans les cellules du tissu ou l'organe approprié. [0165] En particulier, des cellules sont issues d'un sujet diabétique ou d'un sujet donneur et soumises à une manipulation génétique pour y transférer une séquence codant pour la décorine ou pour un variant de celle-ci ou un vecteur comprenant cette séquence. De préférence, ces cellules sont des cellules eucaryotes, en particulier des cellules humaines choisies parmi des cellules souches, des cellules endocrines, des cellules d'ilots pancréatiques ou des cellules du foie. De manière préférée, les cellules sont des cellules d'ilots pancréatiques, en particulier des cellules bêta. [0166] Ainsi, selon un aspect particulier, l'invention concerne une thérapie génique de cellules d'ilots pancréatiques ex vivo. Dans ce contexte, le transfert dans les cellules de la séquence nucléique codant pour la décorine ou du vecteur la comprenant, peut être réalisée par électroporation, par biolistique ou par liposomes, ces méthodes pouvant 31 être optimisées pour la transfection de cellules d'ilots pancréatiques (Levinc et al., Diabctes Metab. Rev. 13:209-246 (1997)). Dans un mode de réalisation particulier, le système CRISPR /Cas peut être utilisé pour modifier les cellules cibles. Le transfert dans les cellules peut également être réalisé avec des vecteurs viraux, de préférence des vecteurs ayant un tropisme pour les cellules cibles, par exemple celles des îlots pancréatiques ou des cellules hépatiques. [0167] Selon un aspect particulier, l'invention concerne une méthode de traitement du diabète chez un sujet diabétique comprenant les étapes consistant à : a) fournir une ou plusieurs cellules d' ilots pancréatiques, de préférence des cellules d'ilots pancréatiques purifiées, h) l'introduction dans les cellules d'une séquence d'acide nucléique codant pour la décorine ou d'un vecteur comprenant ladite séquence, c) la transplantation des cellules modifiées de l'étape h) chez le sujet diabétique receveur en quantités suffisantes pour favoriser la survie des cellules d' ilots pancréatiques greffés, pour favoriser la production d'insuline par ces cellules et/ou traiter le diabète chez l'individu. [0168] En particulier, les cellules d' ilots pancréatiques peuvent être issues d'un patient donneur ou du patient receveur lui-même. Ainsi, les cellules d'ilots pancréatiques transformées comprenant une séquence d'acides nucléique codant pour la décorine ou un variant de celle-ci peuvent provenir de différents patients ou d'un même patient. [0169] De préférence, l'augmentation de la survie des cellules transformées avec la séquence d'acides nucléiques codant pour la décorine ou un variant de celle-ci qui sont transplantées chez le receveur est d'au moins 20 %, 50 % ou 75 %, par rapport à des cellules n'ayant pas été transformées avec une séquence d'acides nucléiques codant pour la décorine. Des comparaisons dans le taux de survie de cellules peuvent être effectuées à tout moment après une transplantation, par exemple, une semaine, un mois, trois mois, six mois, un an, cinq ans, etc. [0170] Dans certains modes de réalisation, les cellules transformées avec la séquence d'acides nucléiques codant pour la décorine ou un variant de celle-ci favorisent la production d'insuline en quantités suffisantes pour traiter le diabète chez le receveur pendant plus d'une semaine; de préférence trois mois; de manière plus souhaitable un an; et idéalement pour la vie entière du sujet receveur de ces cellules. [0171] Les diabètes et les complications ciblées par l'invention [0172] Le diabète se caractérise par un taux de sucre dans le sang à jeun supérieur ou égal à 1,26 ga, vérifié à deux reprises. Il existe plusieurs tests pour détecter ou surveiller un diabète. Le diagnostic du diabète est basé sur la clinique, la présence d'une hyperglycémie, et l'interrogatoire du patient. L'examen de référence pratiqué en laboratoire d'analyses médicales est une prise de sang mesurant la glycémie ou le taux de sucre sanguin, qui varie selon les apports alimentaires. L'examen de la glycosurie, qui 32 consiste à rechercher l'albumine et le sucre dans les urines, est également utile pour détecter un diabète. [0173] Le diabète de type 1 survient chez des patients jeunes et sans surpoids. La présence d'un autre cas de diabète de type 1 dans la famille (dans 1 cas sur 10) ou d'une autre maladie auto-immune associée (dans 1 cas sur 10) renforce le diagnostic. Le diabète de type 1 est généralement accompagné d'un syndrome cardinal et d'une cétonurie. [0174] Le diabète de type 2 survient chez des patients généralement de plus de 40 ans, en surpoids à prédominance abdominal. La présence d'antécédents familiaux de diabète de type 2, l'existence d'une HTA, d'une hypertriglycéridémie, d'une hypertension artérielle et d'une hypo HDL-cholestérolémie sont fréquemment associés à l'hyperglycémie dans le diabète de type 2 et renforcent le diagnostic. [0175] Le diabète gestationnel survient chez des femmes enceintes. La grossesse est par nature diabétogène car il existe physiologiquement pendant cette période un état d'insulinorésistance qui peut s'aggraver progressivement au cours de la grossesse. Le diabète gestationnel peut être asymptomatique ou présenter des symptômes similaires à ceux des autres types de diabète. Un premier test de glycémie àjeun au premier trimestre de la grosses est recommandé pour détecter un diabète antérieur à la grossesse qui est passé inaperçu. Un second test appelé HGPO (Hyperglycémie provoquée par voir orale) est réalisé entre la 24e et la 28e semaine d'aménorrhée à 75g de glucose. Une valeur de glycémie supérieure aux seuils définis (0,92g/L àjeun; ou 1,80g/L 1h après la charge orale en glucose ; ou 1,53g/L 2h après) suffit à diagnostiquer un diabète gestationnel. Dans ce cas, le diabète gestationnel doit être surveillé et traité car il comporte un risque pour la mère (accouchement prématuré, risque de développer un diabète de type II post accouchement) comme pour l'enfant (détresse respiratoire, hypoglycémie néonatale, risque de développer un diabète de type II). [0176] L'invention concerne également de la décorine ou une composition pharmaceutique selon l'invention pour une utilisation en vue de prévenir et/ou retarder l'apparition et/ ou limiter la progression d'au moins une des complications du diabète. Les complications concernent notamment les complications aigues telles que l'acidocétose diabétique, le coma hyperosmolaire, l'hypoglycémie sévère, la rétinopathie, la néphropathie, l'insuffisance rénale, les maladies cardiovasculaires, en particulier la coronaropathie, l'artériopathie oblitérante des membres inférieurs, les AVC/AIT ou autres atteintes vasculaires artérielles périphériques en lien avec l'athérosclérose, les infections de la bouches, les ulcères du pied, les infections ou le mal perforant plantaire. L'invention concerne également de la décorine ou une composition comprenant de la décorine pour une utilisation en vue d'améliorer les facteurs d'aggravation du diabète ou les comorbidités associées, notamment l'hypertension, la résistance à l'insuline, 33 l'obésité, le surpoids, l'hyperlipidémie ou la dépression. L'invention concerne également de la décorine ou une composition comprenant de la décorine pour une utilisation en vue d'améliorer l'équilibre glycémique global, notamment la diminution des hypoglycémies et des hyperglycémies, l'amélioration de l'HbAlc et des autres paramètres d'évaluation de l'équilibre glycémique (TIR par exemple). Préservation des ilots pancréatiques [0177] L'invention concerne également la préparation et l'utilisation d'un milieu de culture, de préservation ou de transformation des cellules d'ilots pancréatiques, le milieu comprenant de la décorine. La décorine est présente dans ce milieu en tant que substance active, c'est-à-dire ayant un effet sur les cellules d' ilots pancréatiques, notamment sur leur survie, qualité et leur capacité à sécréter de l'insuline, et/ou ayant un effet sur la diminution de l'inflammation. [0178] L'isolation et la purification d'îlots pancréatiques humains nécessitent un processus en plusieurs étapes de 5 à 7 h pour extraire et purifier la fraction d'îlots pancréatiques qui sera transplantée au patient receveur. Unc digestion enzymatique, un cisaillement mécanique doux, une purification et une culture contrôlés sont l'approche établie pour la préparation d'un produit final enrichi en cellules d'îlots. [0179] La préparation finale des îlots avant leur implantation consiste en leur incubation dans un milieu de culture pendant 24 à 72 heures, afin de permettre le contrôle de la qualité de l'évaluation de la libération du produit, ainsi que le lancement du traitement immunosuppresseur chez le receveur avant la greffe. Cette période de culture d'îlots permet de minimiser le nombre de cellules mortes ou apoptotiques et de leurs sous-produits, qui une fois transplantés pourraient déclencher et/ou augmenter l'inflammation, exposant les îlots nouvellement transplantés à des cytokines nocives. [0180] La capacité de la décorine de préserver la viabilité des cellules d'îlots pancréatiques en culture permet de les expédier vers des centres de transplantation cliniques distants et permet également de concentrer les compétences en matière d'isolation et de purification des îlots dans les installations régionales de traitement des cellules humaines, réduisant ainsi les coûts associés au traitement des pancréas et du repiquage de cellules d'îlots. [0181] Ainsi, selon un aspect particulier, l'invention concerne un milieu de culture, de pré- servation ou de transformation des cellules d'ilots pancréatiques comprenant ou consistant essentiellement en de la décorine, l'utilisation de la décorine pour préparer des cellules d'ilots pancréatiques destinées à être transplantées chez un patient diabétique, une méthode de préparation de cellules d'ilots pancréatiques destinées à être transplantées chez un patient diabétique ainsi qu'un greffon comprenant des cellules d'ilots pancréatiques préparé par cette méthode ou comprenant de la décorine. En particulier, le milieu de culture, de préservation ou de transformation des cellules 34 d'ilots pancréatiques ne comprend pas de collagène. [0182] La méthode de préparation de cellules d'ilots pancréatiques destinées à être trans- plantées chez un patient diabétique comprenant la mise en contact ex vivo de cellules d'ilots pancréatiques avec le milieu ou la composition comprenant de la décorine. Ainsi, la méthode comprend les étapes de fournir des cellules des ilots pancréatiques et de mettre en contact lesdites cellules avec de la décorine. Dans un premier aspect, les cellules des ilots pancréatiques ont été obtenues par prélèvement chez le sujet donneur. Les cellules peuvent être mises en contact avec la décorine directement après leur prélèvement du donneur, une fois purifiées, ou à la fois au moment du prélèvement et de la purification des cellules. Dans un autre aspect, les cellules des ilots pancréatiques ont été préparées à partir de cellules souches, notamment en induisant leur différentiation en cellules des ilots pancréatiques. [0183] En particulier, l'invention concerne un procédé ex vivo de préparation de cellules d'ilots pancréatiques destinées à être transplantées chez un patient diabétique, ledit procédé comprenant : [0184] - la fourniture de cellules d' ilots pancréatiques, [0185] - facultativement, la mise en contact des cellules d'ilots pancréatiques avec de la décorine, [0186] - la purification des cellules d'ilots pancréatiques, éventuellement en présence de décorine ; et [0187] - la culture des cellules d'ilots pancréatiques, de préférence dans un milieu comprenant de la décorine, [0188] le procédé comprenant au moins une étape qui est réalisée en présence de décorine. [0189] Dans un mode de réalisation particulier, toutes les étapes sont réalisées en présence de décorine. Notamment, la décorine est utilisée en prétraitement chez le sujet donneur, au court du prélèvement d'ilots chez le donneurs, en culture d'ilots pancréatiques in vitro avant la transplantation, en prétraitement chez le sujet receveur, en traitement post-greffe chez le receveur et/ou tout a long de la vie de la greffe chez le sujet receveur. [0190] Par ailleurs, l'invention concerne une composition ou un greffon comprenant de la décorine et des cellules d'ilots pancréatiques. Les cellules d'ilots pancréatiques peuvent avoir été préparées par la méthode ci-dessus détaillée ou avoir été préparées par la méthode actuellement classiquement mise en oeuvre pour la préparation de greffon de cellules d'ilots pancréatiques. Optionnellement, ces cellules peuvent avoir été transformées avec une séquence d'acides nucléiques codant pour de la décorine selon l'invention ou avec un vecteur comprenant cette séquence, en particulier après leur purification selon la méthode décrite ci-dessus. [0191] Ainsi l'invention concerne également un procédé de traitement du diabète chez un sujet diabétique, ledit procédé comprenant la transplantation d'une composition comprenant des cellules d'îlots pancréatiques purifiées et un milieu comprenant de la décorine chez un sujet receveur, de préférence un sujet receveur diabétique. [0192] En particulier, l'invention concerne également un procédé de traitement du diabète chez un sujet diabétique, ledit procédé comprenant : [0193] - le prélèvement d' ilots pancréatiques chez un patient donneur, [0194] - facultativement, la mise en contact des ilots pancréatiques prélevés avec de la décorine, [0195] - la purification des cellules d'ilots pancréatiques, éventuellement en présence de décorine ; [0196] - facultativement, la transformation des cellules d' ilots pancréatiques avec une séquence d'acides nucléiques codant pour de la décorine selon l'invention ou avec un vecteur comprenant cette séquence, [0197] - la culture des cellules d' ilots pancréatiques, de préférence dans un milieu comprenant de la décorine, et [0198] - la transplantation chez un sujet receveur de la composition comprenant des cellules d'îlots pancréatiques purifiées et facultativement de la décorine, [0199] le procédé comprenant au moins une étape réalisée en présence de décorine. [0200] Dans un mode de réalisation particulier, toutes les étapes sont réalisées en présence de décorine. Notamment, la décorine est utilisée en prétraitement chez le sujet donneur, au court du prélèvement d'ilots chez le donneurs, en culture d'ilots pancréatiques in vitro avant la transplantation, en prétraitement chez le sujet receveur, en traitement post-greffe chez le receveur et/ou tout a long de la vie de la greffe chez le sujet receveur. [0201] Selon un autre aspect, l'invention concerne procédé pour favoriser la production d'insuline chez un sujet diabétique, ledit procédé comprenant la transplantation d'une composition ou un greffon comprenant des cellules d'îlots pancréatiques et de la décorine. [0202] Selon un autre aspect, l'invention concerne une méthode pour augmenter la durée d'insulino-indépendance d'un patient, pour diminuer les risques d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie, et/ou pour augmenter la stabilisation de la glycémie, la dite méthode comprenant la transplantation d'une composition ou un greffon comprenant des cellules d'ilots pancréatiques et de la décorine. [0203] L'invention concerne de la décorine pour son utilisation pour préserver, augmenter et/ou maintenir la viabilité des cellules des ilots pancréatiques et/ou augmenter la sécrétion d'insuline par les cellules des flots pancréatiques et/ou diminuer l'inflammation. En particulier, les cellules des ilots pancréatiques sont présentes dans un greffon ou dans une composition destinée à être transplantée. La décorine est en 36 particulier pour agir sur les cellules des ilots pancréatiques entre le moment du prélèvement des ilots chez le patient donneur et leur transplantation chez le patient receveur. Plus spécifiquement, elle peut être utilisée pour agir sur les cellules des flots pancréatiques entre le moment du prélèvement des ilots chez le patient donneur et le moment de la purification des ilots, et/ou entre le moment de la purification des cellules des ilots pancréatiques et le moment de leur transplantation chez un patient receveur. Exemples [0204] Les figures et exemples suivants sont présentés de manière à fournir à l'homme du métier une divulgation et une description complètes de la manière de réaliser et d'utiliser la présente invention. Ils et ne sont pas destinés à limiter la portée de cc que les inventeurs considèrent comme leur invention et ne représente pas forcément toutes les expériences effectuées. Bien que la présente invention ait été décrite en se référant à ses modes de réalisation spécifiques, l'homme du métier comprendra que divers changements peuvent être apportés et que des équivalents peuvent être substitués sans s'écarter de l'esprit et de la portée véritables de l'invention. De nombreuses modifications peuvent être apportées pour adapter une situation, une composition, une méthode, une ou plusieurs étapes d'une méthode, à l'objectif, à l'esprit et au cadre de la présente invention. Toutes ces modifications éventuelles entrent dans le cadre des revendications annexées. [0205] Dans le cadre de 1' invention, une étude protéomique a permis d'identifier les facteurs/myokines sécrétés par le muscle. Cette étude a permis d'étudier les mécanismes moléculaires précis à l'origine des effets induits par certaines myokines en situation «contrôle» et après induction de l'insulinorésistance voire du diabète chez l'animal. Cette étude protéomique a révélé unc myokine qui a attiré toute l'attention des inventeurs : la décorine. [0206] 1.1. Effets de la décorine sur l'apoptose et la prolifération des cellules des îlots pancréatiques [0207] Dans un premier temps, les effets de la décorine sur la survie des îlots pancréatiques ont été évalués, en particulier en lien avec l'apoptosc. Pour déterminer l'effet de la décorine sur l'apoptose des cellules, la méthode TUNEL a été utilisée. Cette méthode permet de marquer de manière fluorescente les cellules dont l'ADN est fragmenté et qui sont donc en apoptose. Le noyau des cellules a également été marqué avec du DAPI, environ 1000 cellules ont été comptées pour chaque échantillon. Les îlots sont cultivés en absence ou présence de décorine pendant 24 heures, puis des coupes histologiques et un marquage TUNEL sont réalisés. [0208] Le taux d'apoptose des cellules non-traitées est de 14,51 ± 4,46% alors que celui des 37 cellules traitées avec la décorine est de seulement 4,51 ± 1,14% (n=6, * p 3 g/ 49 L à l'aide d'un lecteur de glycémie (Accu-chek Performa, Roche). Les rats ont été ensuite divisés en 9 groupes de 6 animaux par groupe et un suivi métabolique fut réalisé pendant 2 mois. Concernant la transplantation d'îlots pancréatiques, après anesthésie gazeuse à l'isoflurane, les rats diabétiques ont subi une laparotomie suivi d'une injection intraportale soit de milieu CMRL seul (groupe SHAM), soit d'îlots pancréatiques, à raison de 5000 1EQ/kg (condition suboptimale, permet rapidement d'identifier des différences entre les groupes) ou de 10000 1EQ/ke (condition optimale, comparable à ce qui est réalisé en clinique). Ainsi, parmi les rats transplantés, nous trouvons les groupes contrôle (sans pré-traitement des îlots) et décorine (pré-traitement des îlots avec 1 pg/mL de décorine pendant 24h) en quantité suboptimale ou optimale et ayant reçu ou non une injection intrapéritonéale quotidienne de 1 pg/mL de décorine. [0283] Les rats diabétiques ont reçu une injection quotidienne sous-cutanée d'insuline de 6U1 (glycémie > 3 g/L) ou de 3U1 (2 g/L > glycémie 5 3 g/L) diluée dans du sérum physiologique stérile quotidien (Lantus SoloStar0 avec 100 UI / mL d'insuline glarginc, Sanofi, Paris, France). Suivi métabolique [0284] Lc contrôle métabolique a été surveillé pendant 56 jours après la transplantation. Lc gain de poids corporel (gramme par rapport à t=0 post transplantation), la glycémie (g/L) et la c-peptidémic (pmol/L) ont été évalué au cours du temps mais également sur l'ensemble des 56 jours de suivi métabolique par la mesure de l'aire sous la courbe. Pour compléter ces données, une étude comparative entre les groupes a été réalisée concernant, d'une part l'apparition de l'insulinoindépendance et d'autre part les besoins quotidien en insuline. Analyse statistique des résultats [0285] Les analyses statistiques ont été réalisées en utilisant le logiciel Statistica (StatSoft, Maisons-Alfort, France). Pour analyser les résultats, un test non-paramétrique de Mann-Whitney est utilisé. Les résultats sont présentés sous la forme moyenne ± SEM et le nombre de répétitions est indiqué pour chaque graphique. Une valeur de p inférieure à 0,05 a été considérée comme significativement statistique. Pour la représentation graphique, la valeur de p est notée comme suit : p