Brevet FR3095206A1 — publié le 20201023

Description Titre de l'invention : Procédé de réticulation d'un polymère [0001] L'invention concerne le domaine des formulations à base de polymère utilisées en tant que biomatériaux et plus particulièrement dans les domaines médicaux et esthétiques. Dans toutes ces applications, les formulations doivent présenter des propriétés optimisées en termes de rhéologie, et il doit être garanti une bonne injectabilité ainsi qu'un bon comportement in vivo. [0002] L'invention concerne plus précisément un procédé de préparation d'une formulation à base de polymères réticulés, par exemple d'une formulation à base d'acide hyaluronique réticulé, et. notamment un procédé de réticulation permettant l'obtention de propriétés particulières. [0003] Dans le cadre de la présente demande, on appelle « réticulation » la création de liaisons covalentes entre des monomères de polymères. [0004] La préparation de formulations à base de polymères réticulés, et par exemple à base d'acide hyaluronique réticulé, comprend au moins une étape de réticulation. [0005] Lorsque la réticulation est effectuée au moyen d'un agent réticulant., le taux de réti- culation (X) peut être calculé de manière théorique au moyen de la formule suivante : [0006]= nombre de moles d agent réticulant introduites dans le milieu réactionnel X nombre de moles d unités de répétition (motif disacchariclique) introduites dans le milieu. réactionnel [0007] Ainsi, par exemple si un milieu comprend 100 motifs disaccharidiques, et que ledit milieu comprend également 10 molécules d'agent réticulant, alors le taux de réticulation (X) sera le suivant : X = 10/100 = 0,1. Ce taux de réticulation n'est donc influencé ni par le degré dc polymérisation, ni par la masse moléculaire du polymère choisi, ni par la proportion d'agent réticulant qui réagit effectivement avec au moins une fonction du polymère. Il s'agit d'une détermination théorique prenant en compte uniquement les quantités d'agent réticulant et d'unités de répétition mises en présence. [0008] La réticulation peut également être appréciée, a posteriori (après la réticulation), au moyen du degré de modification (Mod). Le Mod tient donc compte, à l'inverse du taux de réticulation X. de la proportion d'agent réticulant qui réagit effectivement avec au moins une fonction du polymère. [0009] Le degré de modification peut être exprimé comme suit : [00 1 0] mr)d (' _ nombre de moles d'agent ré lies pat au moins ttne liaison covalente à au moins on mol if disacchuridiqLLc t nombre de moles d unités de répétition présentes dans le milieu réactionnel [0011] L'unité de répétition (ou monomère) est, lorsque le polymère est l'acide hya- luronique, un motif disaccharklique. [0012] La détermination des valeurs au numérateur et au dénominateur dépend du polymère choisi et de l'agent réticulant choisi, et sont bien connues de l'homme du métier. Par exemple, dans le cas particulier d'une formulation à base d'acide hyaluronique réticulé 2 par du BDDE, la méthode décrite dans la publication L. Nord, A. Erratum, C. Siuressotz, A.H. Kenne, Degree of Modification of Hyaluronie Acid Dermal Piliers, JRth Congress of the EADV, Berlin, 2009 peut être utilisée. [0013] Dans le cas particulier d'une formulation à base d'acide hyaluronique réticulé par du BDDE, le degré de modification peut être expri nié comme suit : [0014] mod nombre rie moles de RDDE ré es par an nmins cirre liaison royal piste à au moins un motif disa(chaildique d'acide hvaluronicine 100 nombre de moles d unités rie renéInini-1 mn 'if disaccharidique cl acide hyalmunique presentes clans le milieu en cc [0015] Par exemple, une formulation à base d'acide hyaluronique réticulée par du BDDE ayant un Mod de 1% signifie qu'elle présente une molécule de BDDE (monoliée ou doublement liée) pour 100 motifs disaccharidiques. [0016] Traditionnellement, l'étape de réticulation est réalisée à une température très su- périeure à la température ambiante, pendant une durée assez courte. 100171 Ainsi, par exemple dans la demande W02009071697 au nom de la demanderesse, au sein de l'exemple 1, les conditions de réticulations sont les suivantes : 50°C durant deux heures et vingt minutes (2h20). Ces conditions de réticulation sont assez classiques et sont presque systématiquement appliquées. 100181 Il existe un besoin de disposer de procédés de réticulation simplifiés, plus res- pectueux de l'environnement, et permettant d'obtenir des polymères ayant des caractéristiques différentes. 100191 Ce n'est que très récemment qu'il a été proposé d'utiliser des températures de réti- culation inférieures aux températures classiquement utilisées. 100201 Dans la demande CN108774330 au nom de BLOOMAGE FREDA BIOPHARM CO LTD, il est proposé, dans le cadre de la préparation d'une formulation destinée à être appliquée sur la peau, l'implémentation d'une réticulation à des températures variables. Plus particulièrement, par exemple, en exemple 2, il est proposé une réticulation dont la température est, successivement, de 1 à 4°C, puis de 50°C, et l'opération est répétée plusieurs fois. Les conclusions du tableau 1 sont qu'en ce qui concerne l'étape à haute température, une température entre 50°C et 80°C est idéale. Il est à noter que les formulations divulguées sont des formulations biphasiques, à usage externe (pas d'injection, simple application sur la peau), et qu'aucun commentaire n'est fait s'agissant de la rhéologie des formulations et de la quantification de la réticulation effectuée. Enfin, dans cette demande, il n'est pas mis en évidence qu'une réticulation a lieu entre 1 et 4°C. [0021] Dans la demande CN107936272 au nom de BLOOMAGE FREDA BIOPHARN1 CO LTD, il est proposé un procédé de réticulation prévoyant également une alternance de températures basses (0 - 10°C) et hautes (30- 60°C). Il est à noter qu'aucun commentaire n'est fait s'agissant de la rhéologie des formulations. [0022] Dans la demande CN108774330 au nom de BLOOMAGE FREDA BIOPHARN1 CO 3 LTD, il est proposé un procédé de réticulation prévoyant également une alternance de températures basses (1 - 4°C) et hautes (50- 80°C). [0023] Dans la demande W017016917 au nom de GALDERMA SA, il est divulgué une ré- ticulation réalisée à forte concentration d'ions hydroxydes (1,5-8%), à forte concentration en acide hyaluronique (plus de 10%) et à des conditions de température et de temps très particulières. Par exemple, le procédé de l'exemple 3 correspond aux conditions suivantes : 29°C, 16 heures. [0024] Enfin, dans la demande CN103146003 au nom de SHANGHAI QISHENG BIOLOG PREPARATION CO LTD, il est divulgué un procédé de réticulation comprenant également une alternance de températures basses et hautes, par exemple dans le mode de réalisation 1, la réticulation débute à 4°C, puis est terminée à 40°C. Il est à noter qu'aucun commentaire n'est fait s'agissant de la rhéologie des formulations ni de l'effet de la basse température sur la réaction de réticulation. [0025] En résumé, dans les demandes précitées, la réticulation est effectuée soit inté- gralement, soit partiellement, à une température supérieure à 30°C, et/ou dans des conditions de concentrations très particulières. [0026] Ainsi, il existe un préjugé selon lequel une réticulation effectuée uniquement à basse température ne peut donner lieu à la préparation d'une formulation à base de polymère réticulé présentant des caractéristiques satisfaisantes. [0027] Au contraire, il a été mis en évidence par la demanderesse, de manière surprenante, que des formulations à base de polymères présentant en particulier des propriétés rhéologiques très intéressantes, pouvaient être obtenues au moyen d'une réticulation réalisée exclusivement à basse température (inférieure ou égale à 15°C). [0028] Par exemple, s'agissant des formulations à base d'acide hyaluronique, il a été mis en évidence que l'utilisation d'une température de réticulation basse permettait : [0029] l'optimisation de la réticulation : module élastique G' optimisé ; module visqueux G" optimisé (valeurs de G" très supérieures à celles des formulations selon l'art antérieur) ; Tan A optimisé (valeur cible > 0.25). tout en présentant un degré de modification Mod (%) plus faible ; [0030] la diminution de la dégradation du polymère lors de la réticulation ; [0031] l'optimisation de la valeur de tan A (étant le rapport du G" divisé par le G') afin d'obtenir une formulation améliorée acceptant mieux les contraintes liées à la déformation du produit (valeur cible > 0.25); [0032] bonnes caractéristiques d'injectabilité ; [0033] une consommation d'énergie diminuée (par rapport à une température haute, ou bien par rapport à des températures variables) ; [0034] un procédé fiable, reproductible, et ne nécessitant que peu d'intervention humaine ; [0035] un procédé simplifié ; [0036] une réticulation très efficace et permettant une modification minimale du polymère pouvant assurer une meilleure biocompatibilité (bonnes propriétés rhéologiques obtenues, avec un Mod assez faible). [0037] De manière également encore plus surprenante, il a été mis en évidence que lorsqu'une formulation à base de plusieurs polymères (ces polymères pouvant par exemple être des acides hyaluroniques) réticulés à basse température préalablement à leur interpénétration par mélange, était préparée selon le procédé de l'invention, alors les formulations obtenues au moyen du procédé selon l'invention avaient des propriétés encore améliorées. [0038] Par exemple, comme il sera démontré dans les exemples, le procédé de réticulation selon l'invention permet d'obtenir des valeurs de Tan A 1Hz particulièrement intéressantes (valeurs cible > 0,25). Il a été observé que pour des valeurs de Tan A >0.25, le matériau obtenu montre une diminution de sa caractéristique cassante et une augmentation de sa capacité de déformation ; ce qui parait idéal pour une application médicale de comblement ou l'amortissement d'une déformation est importante. Dans le cas particulier de l'esthétique, cette caractéristique est un avantage significatif car il permet une correction naturelle après injection. On vise donc dans ce procédé à optimiser le facteur d'amortissement tout en conservant une rigidité G' satisfaisante et équivalente à l'état de l'art. [0039] Enfin, il a été mis en évidence que l'efficacité de la réticulation était très bonne, car de très bonnes propriétés rhéologiques sont obtenues avec un Mod (%) relativement faible ; ce qui permet d'assurer une biocompatibilité améliorée. [0040] L'invention concerne un procédé de réticulation (l'un polymère, comprenant au moins les étapes suivantes : a) on dispose d'un polymère ; b) on dispose d'un agent réticulant ; c) on met en oeuvre une ou plusieurs étape(s) de réticulation en présence dudit polymère et dudit agent réticulant ; d) on obtient un polymère réticulé ; caractérisé en ce que l'étape ou chacune des étapes de réticulation est mise en oeuvre à température constante ou à température variable de façon linéaire ou par paliers, ladite température constante ou variable étant inférieure ou égale à 15°C (température 4 minutes. [0141] Dans un mode de réalisation, r autoclavagc à la vapeur est réalisé à un FO 10 minutes. [0142] Dans un mode de réalisation, r autoclavagc à la vapeur est réalisé à un FO 15 minutes. [0143] Dans un mode de réalisation, r autoclavagc à la vapeur est réalisé à un FO 20 minutes. [0144] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un actif. [0145] Dans un mode de réalisation, r au moins un actif est ajouté sous forme de poudre. [0146] Dans un mode de réalisation, r au moins un actif est ajouté sous forme de solution ou de suspension. [0147] Dans un mode de réalisation, 1' au moins un actif est ajouté sous forme de solution ou de suspension, dans un solvant ou une solution choisie dans le groupe constitué de l'eau, des solutions aqueuses salines par exemple une solution de tampon phosphate, par exemple PBS. [0148] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un actif choisi dans le groupe constitué des anesthésiques locaux, des dérives de vitamine C, des antiinflammatoires, des polyols, et de leurs mélanges. [0149] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un anesthésique local. [0150] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un anesthésique local pour obtenir une concentration en anesthésique local comprise entre 0,1 et 5%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0151] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un anesthésique local pour obtenir une concentration en anesthésique local comprise entre 0,1 et 4%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0152] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un anesthésique local pour obtenir une concentration en anesthésique local comprise entre 0,1 et 2%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0153] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un anesthésique local pour obtenir une concentration en anesthésique local comprise entre 0,1 et 1%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0154] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un anesthésique local pour obtenir une concentration en anesthésique local comprise entre 0,1 et 0,5%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0155] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un anesthésique local pour obtenir une concentration en anesthésique local d'environ 0,3%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0156] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un anesthésique local choisi dans le groupe constitué de la lidocaïne, de la mépivacaïne, et de leurs mélanges. [0157] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un anesthésique local étant la lidocaïne. [0158] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un anesthésique local étant la lidocaïne pour obtenir une concentration en lidocaïne comprise entre 0,1 et 5%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0159] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation 16 comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un anesthésique local étant la lidocaïne pour obtenir une concentration en lidocaïne comprise entre 0,1 et 4%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0160] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un anesthésique local étant la lidocaïne pour obtenir une concentration en lidocaïne comprise entre 0,1 et 2%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0161] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un anesthésique local étant la lidocaïne pour obtenir une concentration en lidocaïne comprise entre 0,1 et 1%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0162] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un anesthésique local étant la lidocaïne pour obtenir une concentration en lidocaïne comprise entre 0,1 et 0,5%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0163] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un anesthésique local étant la lidocaïne pour obtenir une concentration en anesthésique local d'environ 0,3%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0164] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un anesthésique local étant la mépivacaïne. [0165] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un anesthésique local étant la mépivacaïne pour obtenir une concentration en mépivacaïne comprise entre 0,1 et 5%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0166] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un anesthésique local étant la mépivacaïne pour obtenir une concentration en mépivacaïne comprise entre 0,1 et 4%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. 17 [0167] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un anesthésique local étant la mépivacaïnc pour obtenir une concentration en mépivacene comprise entre 0,1 et 2%, par rapport à la niasse totale de ladite formulation. [0168] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un anesthésique local étant la mépivacaïnc pour obtenir une concentration en mépivacene comprise entre 0,1 et 1%, par rapport à la niasse totale de ladite formulation. [0169] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un anesthésique local étant la mépivacaïnc pour obtenir une concentration en mépivacene comprise entre 0,1 et 0,5%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0170] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un anesthésique local étant la mépivacaïnc pour obtenir une concentration en anesthésique local d'environ 0,3%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0171] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un dérivé de vitamine C. [0172] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un dérivé de vitamine C choisi dans le groupe constitué des phosphates d'ascorbyle (comme par exemple le phosphate d'ascorbyle de magnésium, le phosphate d'ascrobyle de sodium), des glycoside d'ascorbyle (comme par exemple l'acide ascorbique-2-glucoside), et de leurs mélanges. [0173] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un dérivé de vitamine C est le phosphate d'ascorbyle de magnésium. [0174] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un antiinflammatoire. [0175] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un antiinflammatoire choisi 18 dans le groupe constitué des anti inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens. [0176] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un antiinflarnmatoire est choisi dans le groupe constitué des anti inflammatoires stéroïdiens (comme par exemple la dexaméthasone, la prednisolone, la corticosteronc, le hudésonide, la sulfasalazinc, la mésalamine, la cétirizinc, la diphénhydraminc, l'antipyrine, le salicylate de méthyle, la loratadinc, le thymol, le carvacrol, le bisaholol, l'allantoïnc, l'eucalyptol, la phénazonc (antipyrine), la propyphénazone) et non stéroïdiens (comme par exemple l'ihuprofène, le naproxene, le fénoprofène, le kétoprofene, le flurbiprofène, l'oxaprozine, l'indornétacinc, le sulindac, l'étodolac, le kétorolac, le diclofénac, la nahumétone, le piroxicam, le méloxicarn, le ténoxicam, le droxicam, le lornoxicam, l'isoxicam, l'acide méfénamique, l'acide méclofénamique, l'acide flufénamique, l'acide tolfénamique, le célécoxih, le rofécoxib, le valdécoxih, le parécoxib, le lurniracoxih, l'étoricoxih, le firocoxih, ou encore le sucrose octasulfate et/ou ses sels). [0177] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un antiinflarnmatoire est choisi dans le groupe constitué du sucrose octasulfate et de ses sels. [0178] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un antiinflarnmatoire est choisi dans le groupe constitué du sucrose octasulfate et de ses sels de sodium et de potassium. [0179] Dans un mode de réalisation, ledit sel hydrosoluble de sucrose octasulfate est choisi dans le groupe constitué par les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux, les sels d'argent, les sels d'ammonium, les sels d'acides aminés. [0180] Dans un mode de réalisation, ledit sel hydrosoluble de sucrose octasulfate est choisi dans le groupe constitué par les sels de métaux alcalins ou les sels de métaux alcalino-terreux. [0181] Dans un mode de réalisation, ledit sel hydrosoluble de sucrose octasulfate est le sel de sodium de sucrose octasulfate ou le sel de potassium de sucrose octasulfate. [0182] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un polyol. [0183] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un polyol choisi dans le groupe constitué du mannitol, du sorbitol, du glycérol, du maltitol, du lactitol et de l'érythritol. [0184] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un polyol choisi dans le groupe constitué du mannitol, du sorbitol et du glycérol. [0185] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation 19 comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un polyol pour obtenir une concentration en polyol comprise entre 0,1 mg/mi et 50 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0186] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un polyol pour obtenir une concentration en polyol comprise entre 5 mg/m1 et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0187] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un polyol pour obtenir une concentration en polyol comprise entre 10 mg/m1 et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0188] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un polyol pour obtenir une concentration en polyol comprise entre 20 mg/m1 et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0189] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un polyol pour obtenir une concentration en polyol comprise entre 30 mg/m1 et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0190] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un polyol étant le mannitol. [0191] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout de mannitol pour obtenir une concentration en mannitol comprise entre 5 mg/mi et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0192] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout de mannitol pour obtenir une concentration en mannitol comprise entre 10 mg/mi et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0193] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout de mannitol pour obtenir une concentration en mannitol comprise entre 20 mg/m1 et 40 mg/ml, par rapport à la niasse totale de ladite formulation. Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout de mannitol pour obtenir une concentration en mannitol comprise entre 30 mg/m1 et 40 mg/ml, par rapport à la niasse totale de ladite formulation. [0194] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout d'au moins un polyol étant le sorbitol. [0195] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout de sorbitol pour obtenir une concentration en sorbitol comprise entre 5 mg/m1 et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0196] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout de sorbitol pour obtenir une concentration en sorbitol comprise entre 10 mg/m1 et 40 mg/ml, pat- rapport à la masse totale de ladite formulation. [0197] Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout de sorbitol pour obtenir une concentration en sorbitol comprise entre 20 mg/m1 et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite formulation. Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape d'ajout de sorbitol pour obtenir une concentration en sorbitol comprise entre 30 mg/m1 et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0198] L'invention concerne également une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé de l'invention. [0199] Dans un mode de réalisation, la formulation est caractérisée en ce que la concentration en polymère est comprise entre 2 mg/g et 50 mg/g, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0200] Dans un mode de réalisation, la formulation est caractérisée en ce que la 21 concentration en polymère est niasse totale de ladite formulat comprise entre 4 mg/g et 40 ing/g, par rapport à la [0201] Dans un mode de réalisation la formulation est caractérisée en ce que la comprise entre 5 mg/g et 30 ing/g, par rapport à la concentration en polymère est niasse totale de ladite formulat la formulation est caractérisée en ce que la comprise entre 10 mg/g et 30 ing/g, par rapport à la [0202] Dans un mode de réalisation la formulation est caractérisée en ce que la d'environ 20 mg/g, par rapport à la masse totale de concentration en polymère est niasse totale de ladite formulat [0203] Dans un mode de réalisation concentration en polymère est ladite formulation. Dans un mode de réalisation, , la formulation est caractérisée en ce qu'elle est injectable. [0205] Dans un mode de réalisation, la formulation est caractérisée en ce qu'elle est stérile. [0206] Dans un mode de réalisation, la formulation est caractérisée en ce qu'elle est mono- phasique. [0207] Dans un mode de réalisation, la formulation est caractérisée en ce qu'elle est in- jectable et stérile. [0208] Dans un mode de réalisation, la formulation est caractérisée en ce qu'elle est in- jectable, stérile et monophasique. [0209] Dans un mode de réalisation, ladite formulation comprenant au moins un polymère réticulé selon le procédé de l'invention comprend un mélange homogène de Y polymères réticulés identiques ou différents, réticulés préalablement à leur interpénétration par mélange, Y étant compris entre 2 et 5, caractérisée en ce qu'au moins un des Y polymères est réticulé selon le procédé de préparation d'un polymère réticulé selon l'invention. [0210] Dans un mode de réalisation, Y = 2 et 1 polymère est réticulé selon le procédé de préparation d'un polymère réticulé selon l'invention. [0211] Dans un mode de réalisation, Y = 2 et 2 polymères sont réticulés selon le procédé de préparation d'un polymère réticulé selon l'invention. [0212] Dans un mode de réalisation, Y = 3 et 1 polymère est réticulé selon le procédé de préparation d'un polymère réticulé selon l'invention. [0213] Dans un mode de réalisation, Y = 3 et 2 polymères sont réticulés selon le procédé de préparation d'un polymère réticulé selon l'invention. [0214] Dans un mode de réalisation, Y = 3 et 3 polymères sont réticulés selon le procédé de préparation d'un polymère réticulé selon l'invention. [0215] Dans un mode de réalisation, Y = 2, les 2 polymères sont des acides hyaluroniques, ou des sels d'acide hyaluronique, ayant des masses moléculaires différentes. [0216] Dans un mode de réalisation, ladite formulation comprend en outre au moins un actif choisi dans le groupe constitué des anesthésiques locaux, des dérivés de vitamine C. des anti inflammatoires, des polyols, et de leurs mélanges. [0217] Dans un mode de réalisation, ladite formulation comprend en outre au moins un anesthésique local. [0218] Dans un mode de réalisation, le pourcentage massique en ledit au moins un anes- thésique local est compris entre 0,1 et 5%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0219] Dans un mode de réalisation, le pourcentage massique en ledit au moins un anes- thésique local est compris entre 0,1 et 4%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0220] Dans un mode de réalisation, le pourcentage massique en ledit au moins un anes- thésique local est compris entre 0,1 et 2%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0221] Dans un mode de réalisation, le pourcentage massique en ledit au moins un anes- thésique local est compris entre 0,1 et 1%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0222] Dans un mode de réalisation, le pourcentage massique en ledit au moins un anes- thésique local est compris entre 0,1 et 0,5%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0223] Dans un mode de réalisation, le pourcentage massique en ledit au moins un anes- thésique local est d'environ 0,3%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0224] Dans un mode de réalisation, ladite formulation comprend en outre au moins un actif. [0225] Dans un mode de réalisation, ladite formulation comprend en outre au moins un anesthésique local choisi dans le groupe constitué de la lidocaïne, de la mépivacaïne, et de leurs mélanges. [0226] Dans un mode de réalisation, ledit anesthésique local est la lidocaïne. [0227] Dans un mode de réalisation, ledit anesthésique local est la lidocaïne, le pourcentage massique en lidocaïne étant compris entre 0,1 et 5%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0228] Dans un mode de réalisation, ledit anesthésique local est la lidocaïne, le pourcentage massique en lidocaïne étant compris entre 0,1 et 4%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0229] Dans un mode de réalisation, ledit anesthésique local est la lidocaïne, le pourcentage massique en lidocaïne étant compris entre 0,1 et 2%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0230] Dans un mode de réalisation, ledit anesthésique local est la lidocaïne, le pourcentage massique en lidocaïne étant compris entre 0,1 et 1%, par rapport à la masse totale de 23 ladite formulation. [0231] Dans un mode de réalisation, ledit anesthésique local est la lidocaïnc, le pourcentage massique en lidocaïne étant compris entre 0,1 et 0,5%, par rapport à la niasse totale de ladite formulation. [0232] Dans un mode de réalisation, ledit anesthésique local est la mépivacaïnc. [0233] Dans un mode de réalisation, ledit anesthésique local est la mépivacaïnc, le pourcentage massique en mépivacaïne étant compris entre 0,1 et 5%, par rapport à la niasse totale de ladite formulation. [0234] Dans un mode de réalisation, ledit anesthésique local est la mepivacaïnc, le pourcentage massique en mépivacaïne étant compris entre 0,1 et 4%, par rapport à la niasse totale de ladite formulation. [0235] Dans un mode de réalisation, ledit anesthésique local est la mepivacaïnc, le pourcentage massique en mépivacaïne étant compris entre 0,1 et 2%, par rapport à la niasse totale de ladite formulation. [0236] Dans un mode de réalisation, ledit anesthésique local est la mepivacaïnc, le pourcentage massique en mépivacaïne étant compris entre 0,1 et 1%, par rapport à la niasse totale de ladite formulation. [0237] Dans un mode de réalisation, ledit anesthésique local est la mepivacaïnc, le pourcentage massique en mépivacaïne étant compris entre 0,1 et 0,5%, par rapport à la niasse totale de ladite formulation. [0238] Dans un mode de réalisation, ladite formulation comprend en outre au moins un dérivé de vitamine C. [0239] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un dérivé de vitamine C est choisi dans le groupe constitué des phosphates d'ascorbyle (comme par exemple le phosphate d'ascorbyle de magnésium, le phosphate d'ascorbyle de sodium), des glycoside d'ascorbyle (comme par exemple l'acide ascorbique -2-glucoside), et de leurs mélanges. [0240] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un dérivé de vitamine C est le phosphate d'ascorbyle de magnésium. [0241] Dans un mode de réalisation, ladite formulation comprend en outre au moins un an- tiinflammatoire. [0242] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un antiinflammatoire est choisi dans le groupe constitué des antiintlammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens. [0243] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un antiinflammatoire est choisi dans le groupe constitué des antiintlammatoires stéroïdiens (comme par exemple la dexaméthasone, la preclnisolone, la corticostérone, le budésonide, la sulfasalazine, la mésalamine, la cétirizine, la diphénhydramine, l'antipyrine, le salicylate de méthyle, la loratadine, le thymol, le carvacrol, le bisabolol, l'allantoïne, l'eucalyptol, la phénazone 24 (antipyrine), la propyphénazone) et non stéroïdiens (comme par exemple l'ibuprofène, le naproxene, le fénoprofene, le kétoprofene, le flurbiprofène, l'oxaprozine, l'indornétacinc, le sulindac, l'étodolac, le kétorolac, le diclofénac, la nabumétone, le piroxicam, le méloxicarn, le ténoxicam, le droxicam, le lornoxicam, l'isoxicam, l'acide méfénamique, l'acide méclofénamique, l'acide flufénamique, l'acide tolfénamique, le célécoxib, le rofécoxib, le valdécoxib, le parécoxib, le lurniracoxib, l'étoricoxib, le firocoxib, ou encore le sucrose octasulfate et/ou ses sels). [0244] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un antiinflarnmatoire est choisi dans le groupe constitué du sucrose octasulfate et de ses sels. [0245] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un antiinflarnmatoire est choisi dans le groupe constitué du sucrose octasulfate et de ses sels de sodium et de potassium. [0246] Dans un mode de réalisation, ledit sel hydrosoluble de sucrose octasulfate est choisi dans le groupe constitué par les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux, les sels d'argent, les sels d'ammonium, les sels d'acides aminés. [0247] Dans un mode de réalisation, ledit sel hydrosoluble de sucrose octasulfate est choisi dans le groupe constitué par les sels de métaux alcalins ou les sels de métaux alcalino-terreux. [0248] Dans un mode de réalisation, ledit sel hydrosoluble de sucrose octasulfate est le sel de sodium de sucrose octasulfate ou le sel de potassium de sucrose octasulfate. [0249] Dans un mode de réalisation, ladite formulation comprend en outre au moins un polyol. [0250] Dans un mode de réalisation, ladite formulation comprend en outre au moins un polyol choisi dans le groupe constitué du mannitol, du sorbitol, du glycérol, du maltitol, du lactitol et de l'érytluitol. [0251] Dans un mode de réalisation, ladite formulation comprend en outre au moins un polyol choisi dans le groupe constitué du mannitol, du sorbitol et du glycérol. [0252] Dans un mode de réalisation, ladite formulation comprend en outre au moins du mannitol. [0253] Dans un mode de réalisation, le pourcentage massique en ledit polyol étant compris entre 0,1 mg/mi et 50 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0254] Dans un mode de réalisation, le pourcentage massique en ledit polyol étant compris entre 5 mg/mi et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0255] Dans un mode de réalisation, le pourcentage massique en ledit polyol étant compris entre 10 mg/mi et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0256] Dans un mode de réalisation, le pourcentage massique en ledit polyol étant compris entre 20 mg/mi et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0257] Dans un mode de réalisation, le pourcentage massique en ledit polyol étant compris entre 30 mg/mi et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0258] Dans un mode de réalisation, ladite formulation comprend en outre au moins du mannitol, le pourcentage massique en ledit mannitol étant compris entre 0,1 mg/m1 et 50 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0259] Dans un mode de réalisation, ladite formulation comprend en outre au moins du mannitol, le pourcentage massique en ledit mannitol étant compris entre 5 mg/m1 et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0260] Dans un mode de réalisation, ladite formulation comprend en outre au moins du mannitol, le pourcentage massique en ledit mannitol étant compris entre 10 mg/m1 et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0261] Dans un mode de réalisation, ladite formulation comprend en outre au moins du mannitol, le pourcentage massique en ledit mannitol étant compris entre 20 mg/m1 et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0262] Dans un mode de réalisation, ladite formulation comprend en outre au moins du mannitol, le pourcentage massique en ledit mannitol étant compris entre 30 mg/m1 et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [0263] Les formulations obtenues par le procédé objet de l'invention ont de nombreuses ap- plications. [0264] Parmi les applications médicales, on citera par exemple les injections pour remplacer les liquides biologiques déficients, par exemple dans les articulations pour remplacer le liquide synovial, l'injection par suite d'une chirurgie pour éviter les adhésions péritonéales, les injections périurétrales pour traiter l'incontinence et les injections suite à une chirurgie de la presbytie. Parmi les applications esthétiques, on citera par exemple les injections pour le comblement des rides, des ridules et des défauts cutanés ou l'augmentation des volumes par exemple ceux des lèvres, des pommettes, etc. [0265] Les applications visées sont plus particulièrement les applications communément répandues dans le cadre des viscoélastiques injectables et des polysaccharides utilisés ou potentiellement utilisables dans les pathologies ou traitements suivants : [0266] injections esthétiques au niveau du visage : de comblement de rides, défauts cutanés ou volumatrices (pommettes, menton, lèvres) ; [0267] injections volumatrices au niveau du corps : augmentation des seins et des fesses, augmentation du point G, vaginoplastie, reconstruction des lèvres vaginales, augmentation de la taille du pénis ; [0268] en chirurgie articulaire et en chirurgie dentaire pour le comblement des poches paro- dontales par exemple. [0269] traitement de l'arthrose, injection clans l'articulation en remplacement ou en complément du liquide synovial déficient ; [0270] injection péri-urétrale pour le traitement de l'incontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne ; 26 [0271] injection post-chirurgicale pour éviter les adhésions péritonéales notamment ; [0272] injection suite à une chirurgie de la presbytie par incisions sclérales au laser ; [0273] injection dans la cavité vitréenne ; [0274] injection au cours de la chirurgie de la cataracte ; [0275] injection pour le traitement des cas de sécheresses vaginales ; [0276] injection dans les parties génitales. [0277] Plus particulièrement, en chirurgie esthétique, en fonction de ses propriétés visco- élastiques et de rémanence, les formulations obtenues par le procédé objet de l'invention pourront être utilisées : [0278] pour le comblement des rides fines, moyennes ou profondes, et être injectées avec des aiguilles de diamètre fin (27 Gange par exemple) ; [0279] comme volumatcur avec une injection par des aiguilles de diamètre plus important, de 22 à 26 Gange par exemple, et plus longues (30 à 40 mm par exemple); dans ce cas, son caractère cohésif permettra de garantir son maintien à l'emplacement de l'injection. [0280] Ces exemples d'utilisation ne sont nullement limitatifs, et les formulations obtenues selon le procédé objet de l'invention étant plus largement prévue pour : [0281] combler des volumes ; [0282] générer des espaces au sein de certains tissus, favorisant ainsi leur fonctionnement optimal ; [0283] remplacer des liquides physiologiques déficients. [0284] Les modes de réalisation suivants sont applicables au procédé de réticulation d'un polymère selon l'invention, au procédé de préparation d'une formulation comprenant un polymère obtenu par le procédé selon l'invention, à la formulation selon l'invention, ainsi qu'aux différentes utilisation de ladite formulation. [0285] Dans un mode de réalisation, ledit polymère est choisi dans le groupe des polysac- charides. [0286] Dans un mode de réalisation, ledit polymère est choisi dans le groupe des glycosami- noglycanes (GAG). [0287] Dans un mode de réalisation, ledit polymère est choisi dans le groupe des glycosami- noglycanes (GAG), comme par exemple la chondroïtine, le kératane, l'héparine, l'héparosan ou encore l'acide hyaluronique, et leurs mélanges. [0288] Dans un mode de réalisation, ledit polymère est choisi dans le groupe constitué de hyaluronique, du kératane, de l'héparine, de la cellulose, des dérivés de cellulose, de l'acide alginique, du xanthane, du carraghénane, du chitosane, de la chondroïtine, de l'heparosan et leur sels biologiquement acceptables, seuls ou en mélange. [0289] Dans un mode de réalisation, ledit polymère est l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels biologiquement acceptables, seuls ou en mélange. [0290] Dans le cadre de la présente demande, l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels biolo- 27 giquement acceptables, seuls ou en mélange, sont préférés. [0291] Dans un mode de réalisation, ledit polymère est choisi dans le groupe constitué de l'acide hyaluronique, du hyaluronate de sodium, et de leurs mélanges. [0292] Dans un mode de réalisation, ledit polymère est l'acide hyaluronique. [0293] Dans un mode de réalisation, ledit polymère est choisi dans le groupe constitué du hyaluronate de sodium et du hyaluronate de potassium. [0294] Dans un mode de réalisation, ledit polymère est le hyaluronate de sodium. [0295] Dans le cadre de la présente demande, le hyaluronatc de sodium est le polymère par- ticulièrement préféré. [0296] Dans un mode de réalisation, ledit polymère est un acide hyaluroniquc, ou l'un de ses sels, modifié chimiquement par substitution. [0297] Dans un mode de réalisation, ledit polymère est un acide hyaluroniquc, ou l'un de ses sels, substitué par un groupement apportant des propriétés lipophile ou hydratante, comme par exemple les acides hyaluroniques substitués tels que décrits dans la demande de brevet FR 2 983 483 au nom de la demanderesse. [0298] Dans le cadre de la présente demande, on appelle Mw ou « masse moléculaire » la niasse moléculaire moyenne en poids des polymères, mesurée en Daltons. [0299] Dans un mode de réalisation, ledit acide hyaluronique ou l'un de ses sels a une masse moléculaire comprise entre 0,01 MDa et 5 MDa. [0300] Dans un mode de réalisation, ledit acide hyaluronique ou l'un de ses sels a une masse moléculaire comprise entre 0,01 MDa et 3,5 MDa. [0301] Dans un mode de réalisation, ledit acide hyaluronique ou l'un de ses sels a une masse moléculaire comprise entre 0,5 MDa et 3,5 MDa. [0302] Dans un mode de réalisation, ledit acide hyaluronique ou l'un de ses sels a une masse moléculaire comprise entre 2,75 MDa et 3,25 MDa. [0303] Dans un mode de réalisation, ledit acide hyaluronique ou l'un de ses sels a une masse moléculaire comprise entre 0,75 MDa et 1,25 MDa. [0304] Dans un mode de réalisation, ledit acide hyaluronique ou l'un de ses sels a une masse moléculaire comprise entre 2 MDa et 5 MDa. [0305] Dans un mode de réalisation, ledit acide hyaluronique ou l'un de ses sels a une masse moléculaire comprise entre 2 MDa et 4 MDa. [0306] Dans un mode de réalisation, ledit acide hyaluronique ou l'un de ses sels a une masse moléculaire comprise entre 0,5 MDa et 2 MDa. [0307] Dans un mode de réalisation, ledit acide hyaluronique ou l'un de ses sels a une masse moléculaire comprise entre 0,5 MDa et 1,5 MDa. [0308] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un agent réticulant est choisi dans le groupe constitué de l'éther d'éthylèneglycoldiglycidyle, de l'éther de butanedioldiglycidyle (BDDE), de l'éther de polyglycérolpolyglycidyle, de l'éther de polyéthylène- 28 glycoldiglycidylc, dc l'éther de polypropylèneglycoldiglycidyle, d'un bis- ou polyépoxy tel que 1,2,3,4-diépoxybutane ou 1,2,7,8-diépoxyoctanc, d'une dialkylsulfone, de la divinylsulfonc, du formaldéhyde, de l'épichlorohydrine ou bien encore du glutaraldéhyde, des carbodiimides tels que par exemple le 1-éthy1-313-dimethylaminopropyl]carbodiimide hydrochloridc (EDC), des tritnétaphosphates, comme par exemple le tri métaphosphatc de sodium, le trimétaphosphate de calcium, ou encore le trimétaphosphate de barium. [0309] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un agent réticulant est choisi dans le groupe constitué de l'éther d'éthylèneglycoldiglycidyle, de l'éther de butanedioldiglycidyle (BDDE), de l'éther de polyglycérolpolyglycidyle, de l'éther de polyéthylèneglycoldiglycidylc, dc l'éther de polypropylèneglycoldiglycidyle, d'un bis- ou polyépoxy tel que 1,2,3,4-diépoxybutane ou 1,2,7,8-diépoxyoctanc, des trimétaphosphates, comme par exemple le tri métaphosphatc de sodium, le trimétaphosphate de calcium, ou encore le trimétaphosphate de barium. [0310] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un agent réticulant est choisi dans le groupe constitué de l'éther d'éthylèneglycoldiglycidyle, de l'éther de butanedioldiglycidyle (BDDE), de l'éther de polyglycérolpolyglycidyle, de l'éther de polyéthylèneglycoldiglycidylc, dc l'éther de polypropylèneglycoldiglycidyle, d'un bis- ou polyépoxy tel que 1,2,3,4-diépoxybutane ou 1,2,7,8-diépoxyoctanc. [0311] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un agent réticulant est choisi dans le groupe constitué des trimétaphosphates, comme par exemple le trimétaphosphate de sodium, le trimétaphosphate de calcium, ou encore le trimétaphosphate de barium. [0312] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un agent réticulant est choisi dans le groupe constitué des époxydes, par exemple le 1,4-butanediol diglycidyl ether (BDDE), des épihalohydrines, de la divinylsulfone (DVS). [0313] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un agent réticulant est la divinylsulfone (DVS). [0314] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un agent réticulant est le 1,4-butanediol diglycidyl ether (BDDE). [0315] Dans le cadre de la présente demande, le BDDE est particulièrement préféré. [0316] Dans un mode de réalisation, le taux de réticulation X est compris entre 0,001 et 0,5. [0317] Dans un mode de réalisation, le taux de réticulation X est compris entre 0,01 et 0,4. [0318] Dans un mode de réalisation, le taux de réticulation X est compris entre 0,03 et 0,23. [0319] Dans un mode de réalisation, le taux de réticulation X est compris entre 0,03 et 0,20. [0320] Dans un mode de réalisation, le taux de réticulation X est compris entre 0,03 et 0,15. [0321] Dans un mode de réalisation, le taux de réticulation X est compris entre 0,03 et 0,10. [0322] Dans un mode de réalisation, le taux de réticulation X est compris entre 0,10 et 0,15. [0323] Dans un mode de réalisation, le taux de réticulation X est compris entre 0,08 et 0,15. 29 103241 Dans un mode de réalisation, le degré de modification dudit polymère réticulé est inférieur à 5 %. [0325] Dans un mode de réalisation, le degré dc modification dudit polymère réticulé est inférieur à 4 %. [0326] Dans un mode de réalisation, le degré dc modification dudit polymère réticulé est inférieur à 3,5 %. [0327] Dans un mode de réalisation, le degré dc modification dudit polymère réticulé est inférieur à 3 %. [0328] Dans un mode de réalisation, le degré dc modification dudit polymère réticulé est inférieur à 2,5 %. Exemples [0329] Dans le cadre des exemples, un certain nombre de paramètres ont été mesurés. Détermination des paramètres rhéologiques G'. G" et Tan A : appareillage TA instruments DHR-2. Géométrie type cône avec un angle de 2' et un diamètre dc 40mm. Méthode d'oscillation en fréquence (logarithmic sweep), déformation (strain) de 0.8% (déformation se situant dans le domaine linéaire), plage de fréquence de 0.08 à 5 Hz, relevé des valeurs à la fréquence de 1Hz. Détermination du MoD : Les spectres RMN sont obtenus sur un spectromètre 400 MHz. La valeur de MoD est calculée à partir des intégrales du groupe signal N-acétyle de l'acide hyaluronique et un signal dc BDDE (deux groupes -CH2-). Le rapport des intégrales dc ces deux signaux (agent dc réticulation / NAc HA) correspond au MoD. Mesure de l'injectabilité : Utilisation d'un banc de traction et d'un capteur de force (N). Le banc de traction applique une vitesse de déplacement de la tige de seringue, le gel est expulsé dc l'aiguille (diamètre interne : 27G'") ; la force en Newton est enregistrée par le capteur durant l'éjection du gel à la vitesse dc 13mrn/min. [0330] La valeur du Mod (%) a été déterminée par la méthode précédemment évoquée (acide hyaluronique réticulé par du BDDE), et en utilisant la formule également précédemment évoquée. [0331] Exemple 1 : Propriétés rhéologiques d'une formulation obtenue conformément au procédé de l'invention. [0332] L'exemple 1 illustre l'influence de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention sur les propriétés (G', G" et tan A, Mod) de la formulation obtenue. Dans cet exemple, il a donc été comparé les propriétés (G', G", tan A et Mod) d'une formulation obtenue selon le procédé de l'invention, et celles d'une formulation obtenue au moyen d'une réticulation couramment utilisée (du type de celle décrite dans la demande W02009071697). [0333] Procédés de préparation des formulations [0334] Chacune des deux formulations comparées sont préparées selon le procédé suivant: [0335] Des fibres de hyaluronatc de sodium de qualité injectable (1 g ; masse moléculaire : 3 MDa) sont pesées dans un récipient. Une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 1% dans l'eau (7,4 g) est ajoutée, le tout est homogénéisé pendant environ 1 heure à la spatule, à température ambiante et à 900 mm Hg. [0336] Une quantité appropriée de BDDE pour obtenir un taux de réticulation X d'environ 0,14 est ajouté au gel de hyaluronatc de sodium non réticulé obtenu à l'étape précédente, le tout étant homogénéisé à la spatule pendant environ 30 minutes à température ambiante et à 900 mm Hg. [0337] Les conditions de réticulations sont les suivantes : [0338] - 3h10 à 50°C pour le procédé de l'art antérieur (comparatif) ; et [0339] -23 à 26h à environ 9°C pour le procédé selon l'invention. [0340] Pour chacun des procédés, le gel final réticulé est ensuite neutralisé par ajout d'HC1 1N, et placé dans un bain de tampon phosphate pour stabiliser le pH et permettre son hydratation, ou gonflement jusqu'à une concentration de 30 mg/g d'acide hyaluronique. Le gel est ensuite dialysé dans un bain de tampon phosphate jusqu'à obtenir une concentration en acide hyaluronique de 20,9mg/g. Le pH des gels correspond, à l'issue de cette étape, au pH du tampon, soit environ 7,2. Les gels finaux sont ensuite homogénéisés, et une mesure de paramètres (G', G", Mod) est réalisée. [0341] En résumé, les deux procédés comparés ne diffèrent que par les conditions de tem- pérature de réticulation et de temps de réticulation. [0342] Propriétés des formulations obtenues (avant stérilisation) [0343] Les résultats de la détermination des paramètres rhéologiques et du Mod sont donnés dans le tableau 1 ci-dessous : [Tableauxl] Procédé couramment utilisé Procédé selon l'invention Conditions de réticulation 3h10 - 50°C 23 à 26h - environ 9°C Acide hyaluronique 3 MDa 3 MDa G' (Pa) 1Hz de la for- mulation obtenue 253 401 G" (Pa) 1Hz de la for- mulation obtenue 33 107 Tan A 11-1z de la for- mulation obtenue 0,13 0,27 Mod en % de la formulation obtenue 5,9 3,4 31 Tableau 1 : exemple 1 - propriétés des formulations avant stérilisation [0344] Il est remarqué que les formulations obtenues au moyen du procédé selon l'invention ont un G' (401 Pa) très supérieur à celui des compositions obtenues selon le procédé de l'art antérieur (253 Pa). [0345] Également, la valeur de est plus de trois fois plus importante dans le cadre du procédé selon la présente invention par rapport au procédé couramment utilisé. [0346] Enfin, de manière très surprenante, ces propriétés rhéologiques améliorées sont obtenues alors que le Mod en % de la formulation préparée au moyen du procédé selon l'invention est plus faible. [0347] Propriétés des formulations obtenues (après stérilisation) [0348] Les deux formulations sont stérilisées par autoclavage (F0=44min), et une seconde mesure des mêmes paramètres (G', G") est réalisée. [0349] Les résultats de la détermination des paramètres rhéologiques et du Mod sont donnés dans le tableau 2 ci-dessous : [Tableaux2] Procédé couramment utilisé Procédé selon l'invention Conditions de réticulation 3h10 - 50°C 23 à 26h - environ 9°C Acide hyaluronique 3 MDa 3 MDa Conditions de stérilisation (autoclavage) FO en min FO =44 FO = 44 G' (Pa) 1Hz de la for- mulation obtenue (après stérilisation) 159 153 G" (Pa) 1Hz de la for- mutation obtenue (après stérilisation) 27 80 Tan A 1Hz de la for- mutation obtenue (après stérilisation) 0,17 0,52 pH (après stérilisation) 7.2 7.3 Tableau 2 : exemple 1 - propriétés des formulations après stérilisation [0350] Il est remarqué que le G' de la formulation préparée avec le procédé selon l'invention (401 Pa / 153 Pa) est plus affecté par la stérilisation que le G' de la formulation préparée avec le procédé couramment utilisé (253 Pa / 159 Pa), les G' des deux for- 31 mulations étant similaires après stérilisation. [0351] Il est remarqué que le G" de la formulation préparée avec le procédé selon l'invention reste très supérieur au G" de la formulation préparée avec le procédé couramment utilisé après stérilisation. [0352] Il découle de cc qui précède que la valeur de Tan A de la formulation préparée avec le procédé selon l'invention est doublée lors de la stérilisation (0,27 / 0,52), alors que la valeur de Tan A de la formulation préparée avec le procédé couramment utilisé est relativement peu modifiée (0,13 / 0,17). [0353] En résumé, la valeur de Tan A, déjà supérieure pour la formulation préparée selon l'invention avant stérilisation, est encore augmentée lors de l'étape de stérilisation. [0354] Le procédé selon l'invention permet donc l'obtention de formulations ayant de très bonnes propriétés rhéologiques, tout en conservant un Mod (%) relativement faible (bonne efficacité de la réticulation). Dans notre exemple, le gel présente une rigidité G' équivalente et montre une déformation (un amortissement optimisé), le gel est caractérisé comme moins cassant. [0355] Injectabilité de la formulation préparée selon le procédé de l'invention [0356] L'injectabilité de la formulation préparée selon le procédé de l'invention a été mesurée. [0357] On observe une force d'injection inférieure à 35N à 13mm/min après stérilisation pour le gel obtenu par le procédé couramment utilisé et pour le procédé selon l'invention. Ceci permettant de répondre aux applications visées dans cette demande. [0358] La formulation selon l'invention est donc une formulation qui peut être qualifiée d'injectable. [0359] Exemple 2 : Propriétés rhéologiques d'une formulation obtenue conformément au procédé objet de l'invention. [0360] Les procédés utilisés dans l'exemple 2 sont identiques à ceux de l'exemple 1, à l'exception du fait que les deux formulations sont à base d'acide hyaluronique de masse moléculaire moyenne en poids de 0,9 MDa et ont un taux de réticulation X environ égal à 0.09. [0361] Les résultats de la détermination des paramètres rhéologiques et du Mod sont donnés dans le tableau 3 ci-dessous : 33 [Tableaux3] Procédé couramment utilisé Procédé scion l'invention Conditions de réticulation 3h10 - 50°C 23 à 26h - environ 9°C Acide hyaluronique 0,9 MDa 0,9 MDa G' (Pa) 1Hz de la for- mutation obtenue 432 198 G" (Pa) 1Hz de la for- mutation obtenue 46 89 Tan A 1Hz de la for- mulation obtenue 0,11 0,45 Mod en % de la fmmulation obtenue 4,5 2,4 Tableau 3 : exemple 2 - propriétés des formulations avant stérilisation [0362] Il est remarqué que la formulation obtenue au moyen du procédé selon l'invention a un G' inférieur à celui de la formulation obtenue selon le procédé de l'art antérieur. [0363] La valeur de G" de la formulation obtenue au moyen du procédé objet de l'invention est deux fois plus importante que celle de la formulation obtenue selon le procédé couramment utilisé. [0364] Il découle de ce qui précède que la valeur de Tan A 1Hz est optimisée dans la cadre de la formulation obtenue selon le procédé de l'invention. [0365] Ici encore, la formulation obtenue par le procédé objet de l'invention présente des propriétés rhéologiques améliorée, tout en ayant un Mod (%) relativement faible. [0366] Exemple 3 : Propriétés rhéologiques d'une formulation obtenue conformément au procédé objet de l'invention. [0367] Les deux formulations préparées selon les procédés couramment utilisés des exemples 1 et 2 (avant stérilisation) sont mélangées en proportions 50/50. Il en résulte une formulation comprenant deux formulations réticulées préalablement et mélangées/ interpénétrées. [0368] Les deux formulations préparées selon les procédés selon l'invention des exemples 1 et 2 (avant stérilisation) sont également mélangées en proportions 50/50. Il en résulte une formulation comprenant deux formulations réticulées préalablement et mélangées/ interpénétrées. [0369] Les résultats de la détermination des paramètres rhéologiques et du Mod sont donnés dans le tableau 4 ci-dessous : 34 [Tableaux4] Formulation couramment utilisée interpénétrée Formulation scion l'invention inter- pénétrée G' (Pa) 1Hz dc la for- mulation obtenue 374 358 G" (Pa) 1Hz de la for- mulation obtenue 42 119 Tan A 1Hz de la for- mulation obtenue 0,11 0,33 Mod en % de la formulation obtenue 5,2 2,7 Tableau 4 : exemple 3 - formulations interpénétrées [0370] On remarque que la valeur du G' (358 Pa) de la formulation selon l'invention inter- pénétrée est beaucoup plus proche de la valeur haute (exemple 1 ; 401 Pa) que de la valeur basse (exemple 2 ; 198 Pa) des formulations la constituant. [0371] On remarque également que la valeur du G" (119 Pa) de la formulation selon l'invention est plus élevée que chacune des valeurs des formulation la constituant (exemple 1, 107 Pa ; exemple 2 ; 89 Pa). [0372] En résumé, les propriétés rhéologiques des formulation interpénétrées préparées selon le procédé de l'invention ont des caractéristiques rhéologiques particulièrement surprenantes et inattendues. La formulation obtenue selon le procédé selon l'invention a ensuite été stérilisée (FO = 14,5 minutes) et testée quant à son injectabilité. Il a été mis en évidence qu'à une vitesse de 13mm/min et à température ambiante (Gauge 27112 ), l'injectabilité est inférieure à 35N. La formulation obtenue selon le procédé selon l'invention est donc parfaitement injectable. 35 REVENDICATIONS[Revendication 1] Procédé de réticulation d'un polymère, comprenant au moins les étapes suivantes : a) on dispose d'un polymère; 1)) on dispose d'un agent réticulant ; c) on met en oeuvre une ou plusieurs étape(s) de réticulation en présence dudit polymère et dudit agent réticulant ; d) on obtient un polymère réticulé ; caractérisé en ce que l'étape ou chacune des étapes de réticulation est mise en oeuvre à température constante ou à température variable de façon linéaire ou par paliers, ladite température constante ou variable étant inférieure ou égale à 15°C. [Revendication 2] Procédé de réticulation d'un polymère selon la revendication 1, ca- ractérisé en ce que l'étape ou chacune des étapes de réticulation est mise en oeuvre à température constante. [Revendication 3] Procédé de réticulation d'un polymère selon l'une quelconque des re- vendications précédentes, caractérisé en ce que ladite étape c) de réticulation a une durée comprise entre 3 et 72 heures. [Revendication 4] Procédé de réticulation d'un polymère selon l'une quelconque des re- vendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polymère est choisi dans le groupe des polysaccharides. [Revendication 5] Procédé de préparation d'une formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé des revendications 1 à 4. [Revendication 6] Procédé selon la revendication 5, ladite formulation comprenant au moins un polymère réticulé selon le procédé des revendications 1 à 4 comprend un mélange homogène de Y polymères réticulés identiques ou différents, réticulés préalablement à leur interpénétration par mélange, Y étant compris entre 2 et 5, caractérisée en ce qu'au moins un des Y polymères est réticulé selon ledit procédé de préparation d'un polymère réticulé selon les revendications 1 à 4. [Revendication 7] Procédé selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que ledit polymère est choisi dans le groupe des polysaccharides. [Revendication 8] Formulation comprenant au moins un polymère réticulé obtenu selon le procédé des revendications 1 à 4. [Revendication 9] Formulation selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un actif choisi dans le groupe constitué des anesthésiques locaux, des dérivés de vitamine C, des antiinflam- 36 matoircs, des polyols, et de leurs mélanges.