Brevet FR3090318A1 — publié le 20200626

Description Titre de l'invention : Souche Saccharomyces Cerevisiae var boulardii en Santé Orale Domaine technique [0001] La présente invention concerne le domaine de la santé orale. L'invention porte plus particulièrement sur une souche Saccharomyces cerevisiae var boulardii, utilisée seule ou en combinaison avec une levure Saccharomyces cerevisiae sèche inactivée, dans le traitement et/ou la prévention des maladies infectieuses de la cavité buccale, telles que les caries dentaires et les maladies parodontales. Contexte de l'Invention [0002] Chez l'homme, la cavité orale est un écosystème complexe, ouvert sur l'intérieur, habité par de nombreux microorganismes dont plus de 700 espèces bactériennes détectées (Ghannoum et al., PLoS Pathog., 2010; 6: e1000713; Marsh et al., Periodontol., 2000, 55: 16-35; Paster et al., Periodontol., 2000, 42: 80-87). Pour un même individu, le nombre d'espèces bactériennes résidentes varie de 150 à 250. La plupart de ces espèces sont commensales et nécessaires pour maintenir l'équilibre de cet écosystème. Pourtant, dans certaines situations (apports glucidiques importants, utilisation de tabac, ou changements physiologiques tels que le vieillissement, la puberté ou la grossesse, etc...), une rupture de cet équilibre se produit et peut conduire au développement de maladies infectieuses de la cavité buccale. [0003] Les principales maladies infectieuses de la cavité buccale sont la carie dentaire et les maladies parodontales. La carie dentaire est une maladie polybactérienne qui se manifeste par une déminéralisation des tissus durs de la dent. Cette déminéralisation est due à la production d'acides par les bactéries fermentaires présentes au sein de la plaque dentaire. Les streptocoques du groupe mutatis ainsi que les Lactobacilles sont considérés comme les principales bactéries cariogènes. Le rapport de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) sur la santé bucco-dentaire relève la forte prévalence des caries, notamment parmi les plus jeunes. Comparé au reste du monde, le risque de caries durant l'enfance est très supérieur au sein des pays développés (Amérique de Nord, Australie, Europe, Japon), en raison d'une alimentation très riche en sucre dans ces pays. 100041 Les maladies parodontales sont un ensemble de pathologies affectant le parodonte (c'est-à-dire les tissus de soutien de la dent - os et muqueuse gingivale). Ces maladies se divisent en deux grandes catégories: les gingivites et les parodontites. Les gingivites correspondent à toute inflammation limitée au parodonte superficiel. Les parodontites sont des lésions infectieuses avancées du parodonte et font souvent suite aux 2 gingivites. La présence de certaines bactéries et. une réponse inflammatoire intense entraînent la destruction du parodonte. Le passage de l'état sain à l'état de maladie parodontale s'accompagne d'une transition progressive à une flore plus riche en bactéries anaérobies et en bactéries à Gram négatif. Ce phénomène porte le nom de dérive anaérobie. Parmi les espèces bactériennes le plus fréquemment impliquées dans les maladies parodontales, on compte: Fusobacterium nucleatum et Porphyromonas gingivalis dont la co-aggrégation semble améliorer leur survie et leur pathogénicité (Diaz et al., Microbiology, 2002, 148: 467-472; Saito et al., FEMS Immunol. Med. Microbiol., 2008, 54: 349-355; Polak et al., J. Clin. Periodontol., 2009, 36: 406-410). [0005] Le traitement d'une carie dentaire, qui touche seulement l'émail ou la dentine, comprend une obturation au moyen d'un composite ou d'un amalgame d'argent. Lorsque la dent est très endommagée, le dentiste procède à une restauration à l'aide d'une couronne; et si le nerf est atteint, une dévitalisation de la dent doit être réalisée. Une carie non-traitée continue de progresser et les bactéries finissent par attaquer l'os alvéolaire sous la racine, conduisant à un abcès douloureux qu'il est nécessaire de traiter avec des antibiotiques pour ensuite passer au traitement mécanique. Les antibiotiques sont également utilisés dans le traitement des maladies parodontales en combinaison avec le détartrage et le surfaçage radiculaire, le curetage, la chirurgie dentaire ou comme traitement unique afin de réduire les bactéries avant et/ou après ces procédures parodontales courantes. [0006] L'usage intensif des antibiotiques a introduit une pression de sélection aboutissant au développement inquiétant de populations de microorganismes antibiorésistants et à une baisse générale de l'efficacité thérapeutique. Ponctuelles au départ, ces résistances sont devenues massives et préoccupantes. Certaines souches bactériennes sont devenues multi-résistantes, c'est-à-dire résistantes à plusieurs antibiotiques, et d'autres souches sont devenues toto-résistantes, c'est-à-dire résistantes à tous les antibiotiques disponibles. Ce dernier cas est heureusement encore rare, mais le phénomène est en augmentation et place les médecins dans une impasse thérapeutique. Ainsi, clans le contexte actuel d'une antibiorésistance croissante et préoccupante, les scientifiques et les professionnels de santé cherchent à identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques, y compris dans le traitement et/ou la prévention des maladies infectieuses de la cavité buccale. Résumé de l'invention [0007] Les présents Inventeurs ont trouvé, de manière surprenante, que les souches de levure Saccharomyces cerevisiae var. boulardii avaient une capacité accrue, comparée à d'autres probiotiques, à inhiber la croissance d'agents parodontopathogènes et cariogènes. L'une de ces souches est, par exemple, la souche de levure Saccharomyces 3 cerevisiae var. boulardii déposée, par le Demandeur, le 21 août 2007 auprès de la CNCM (Collection Nationale de Cultures de Microorganismes, 25 rue du Docteur Roux, 75724 Paris Cedex 15, France) sous le numéro 1-3799. [0008] Les présents Inventeurs ont également mis en évidence une synergie entre une souche de levure Saccharomyces cerevisiae var. boulardii et une souche de levure Saccharomyces cerevisiae sous forme sèche et inactivée, pour inhiber de manière significative la croissance de certains pathogènes parodontaux et cariogènes. Une telle souche de levure Saccharomyces cerevisiae var. boulardii est, par exemple, la souche numéro 1-3799 déjà décrite plus haut. Une telle souche de levure Saccharomyces cerevisiae est, par exemple, la souche Saccharomyces cerevisiae déposée, par le Demandeur, le 17 octobre 2007 auprès de la CNCM sous le numéro 1-3856. [0009] La présente invention a ainsi pour objet une souche de levure Saccharomyces ce- revisiae var boulardii, ou sa combinaison avec la forme sèche inactivée d'une souche de levure Saccharomyces cerevisiae, pour utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie infectieuse de la cavité buccale chez un sujet. [0010] Dans certains modes de réalisation, la levure Saccharomyces cerevisiae var boulardii se trouve sous forme sèche vivante. [0011] Dans certains modes de réalisation, la souche de levure Saccharomyces' cerevisiae var boulardii est la souche déposée, le 21 août 2007, auprès de la CNCM sous le numéro 1-3799. [0012] Dans certains modes de réalisation, la souche de levure Saccharomyces cerevisiae est la souche déposée, le 17 octobre 2007 auprès de la CNCM sous le numéro 1-3856. [0013] La présente invention concerne également un complément alimentaire comprenant une souche de levure Saccharomyces cerevisiae var boulardii, ou sa combinaison avec la forme sèche inactivée d'une souche de levure Saccharomyces cerevisiae, telle que définie plus haut, pour utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie infectieuse de la cavité buccale chez un sujet. [0014] Dans certains modes de réalisation, le complément alimentaire est sous forme d'une pastille à sucer, d'un bonbon, d'un chewing-gum, d'une poudre orodispersible ou à diluer dans l'eau sous forme de stick ou de sachet, d'un comprimé à sucer ou à mâcher, d'une gomme à mâcher, d'une gélule, d'un comprimé, de gouttes, ou d'une fiole avec bouchon doseur. [0015] La présente invention concerne aussi une composition para-pharmaceutique ou cosmétique comprenant une souche de levure Saccharomyces cerevisiae var boulardii, ou sa combinaison avec la forme sèche inactivée d'une souche de levure Saccharomyces cerevisiae, telle que définie plus haut, pour utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie infectieuse de la cavité buccale chez un sujet. [0016] Dans certains modes de réalisation, la composition para-pharmaceutique ou cosmétique est sous forme d'un dentifrice, d'un bain de bouche, d'un spray oral, d'une crème ou d'un gel oral, d'une feuille orodispersible, d'une poudre destinée à être saupoudrée directement dans la cavité buccale, d'une poudre orodispersible ou à diluer dans l'eau sous forme de stick ou de sachet, ou d'une fiole avec bouchon doseur. [0017] La présente invention concerne de plus une composition pharmaceutique pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie infectieuse de la cavité buccale chez un sujet, la composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'une souche de levure Saccharomyces cerevisiae var boulardil, ou sa combinaison avec la forme sèche inactivée d'une souche de levure Saccharomyces cerevisiae, telle que définie plus haut, et au moins un excipient physiologiquement acceptable. [0018] Dans certains modes de réalisation, la composition pharmaceutique est destinée à une administration topique ou à une administration par voie orale. [0019] Dans certains modes de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un principe actif pharmaceutique supplémentaire ayant une activité apaisante, anti-irritante, analgésique, antalgique, anti-inflammatoire, cicatrisante, antibiotique, antipyrétique, ou antifongique. [0020] La présente invention concerne également un appareil médical dentaire comprenant une souche de levure Saccharomyces cerevisiae var boulardii, ou sa combinaison avec la forme sèche inactivée d'une souche de levure Saccharomyces cerevisiae, telle que définie plus haut, pour utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie infectieuse de la cavité buccale chez un sujet. [0021] Dans certains modes de réalisation, l'appareil dentaire est un implant dentaire, une couronne dentaire, un bridge dentaire, un onlay dentaire, ou une prothèse dentaire. [0022] Dans certains modes de réalisation, la maladie infectieuse destinée à être prévenue ou traitée selon la présente invention est une carie dentaire, une gingivite ou une parodontite. [0023] Dans certains modes de réalisation, la maladie infectieuse destinée à être prévenue ou traitée selon la présente invention est un effet secondaire d'un traitement médical, ou est présente ou susceptible de se développer ou de récidiver chez un patient souffrant d'une immunodéficience, ou est présente chez une femme enceinte, une personne âgée, un enfant ou un patient présentant un phénotype hyper-inflammatoire. [0024] Une description plus détaillée de certains modes de réalisation préférés de l'invention est donnée ci-dessous. Brève description des dessins Fig. 1 [0025] [fig.l] Résultats de halos obtenus (A) avec la souche Saccharomyces cerevisiae numéro 1-3856, en présence des espèces pathogènes: Fusobacterium nucleatum (Fn), Prevotella intermedia (Pi), Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa), Forphyromonas gingivalis (Pg) (B) avec la souche Saccharomyces cerevisiae var boulardii numéro 1-3799, en présence des espèces pathogènes: Fusobacterium nucleatum (Fn), Prevotella intermedia (Pi), Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa), et Forphyromonas gingivalis (Pg) ; (a) en aérobie ou (b) en anaérobie. Fig. 2 [0026] [fig.2] Effets de la souche Saccharomyces cerevisiac numéro 1-3856 (1-3856); de la souche Saccharomyces cerevisiac var houlardii numéro 1-3799 (Boulardii); et d'un contrôle (Control) sur différentes espèces bactériennes d'un hiofilm de 14-espèces, dont 4 parodontopathogèncs (A à D), et 2 cariopathogènes (E et F): (A) Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa), (B) Fusobactcrium nucleatum (Fn), (C) Porphyromonas gingivalis (Pg), (D) Prevotella intermedia (Pi), (E) Streptococcus mutans (Sm), (F) Strcptococcus sobrinus. Les valeurs représentent la moyenne ± SE à partir de triplicatas (N=3). *p .`>.`>.`>.` p