Brevet FR3088531A1 — publié le 20200522

Microsonde pour analyse par résonance magnétique nucléaire DOMAINE TECHNIQUE La présente invention concerne le domaine dc la résonance magnétique nucléaire (RMN). L'invention vise, plus précisément, le domaine des microsondes pouvant être mises en oeuvre dans un dispositif d'analyse spectroscopique par RMN (SRM) ou d'imagerie par RMN (IRM), notamment pour l'analyse d'un échantillon biologique. ARRIERE PLAN TECHNOLOGIQUE La RMN est une méthode spectroscopique d'analyse de la matière, fondée sur les propriétés magnétiques de certains noyaux atomiques. Malgré son utilisation répandue et ses applications variées, notamment dans le domaine médical, les techniques qui découlent de la RMN comme la spectroscopie par résonance magnétique (SRM) et l'imagerie par résonance magnétique (IRM) sont des techniques intrinsèquement peu sensibles comparées aux techniques (l'analyse par fluorescence, spectrométrie de masse ou imagerie nucléaire. La sensibilité de la RMN s'évalue par la mesure du rapport signal/bruit (RSB) des acquisitions dans le domaine temporel ou fréquentiel. Cc rapport dépend, entre autres, de la taille de l'échantillon, dc la concentration des noyaux, dc la fréquence de Larmor et de l'efficacité Bi/i de la sonde RMN, où Bi est le champ magnétique oscillant généré par la sonde RMN et i est l'intensité du courant appliqué dans la sonde. Le rapport B in est inversement proportionnel à la taille de la sonde RMN. Pour cette raison, la taille des sondes RMN est, de manière quasi systématique, adaptée au volume de l'échantillon, du tissu ou de l'organe analysé ou imagé par RMN. La sensibilité de l'analyse RMN est ainsi liée à la taille de la sonde RMN. A l'heure actuelle, les sondes RMN implantablcs sont dc taille centimétrique ou millimétrique et se présentent sous la forme de structures rigides planaires ou solénoïdales. La rigidité de leur structure permet de réaliser l'implantation de la sonde RMN dans des tissus mous (tels que l'encéphale ou la cavité péritonéale) et la géométrie planaire de la sonde assure une sensibilité de détection optimale sur les tissus situés en vis à vis de la sonde. Le principal problème posé par ce type de structures est lié à leur aspect invasif et destructif vis à vis des tissus. Aussi, les dimensions de ce type de sondes RMN sont contraintes par la nécessité de préserver les tissus au moment de l'insertion, le long du trajet et à la position finale d'implantation de la sonde RMN. C'est pour cette raison que les sondes RMN actuelles sont généralement implantées dans le lumen d'organes (estomac, oesophage, etc.) afin d'éviter la 2 destruction des tissus environnant. Ainsi les sondes RMN ne sont pas implantées directement dans le tissu à analyser, mais à proximité immédiate seulement. Le compromis actuel entre innocuité et performances (sensibilité) de la sonde RMN, ne permet pas l'utilisation des sondes RMN directement dans les tissus ou organes à imager ou à analyser, 5 puisque leur implantation au sein du tissu d'intérêt entrainerait la destruction des tissus alentour. 11 existe donc un besoin en sondes RMN pouvant être utilisées pour l'analyse ou l'imagerie d'échantillons biologiques, qui permettent une analyse précise sans destruction préjudiciable des tissus 10 RESUNIE DE L'INVENTION La présente invention vise donc à remédier aux inconvénients des sondes RMN actuelles, en proposant une microsonde RMN extensible de taille submillimétrique, avantageusement flexible. L'invention permet une implantation des microsondes invasive à minima, tout en assurant une biocompatibilité et une sensibilité de détection RMN adaptées aux études SRM/IRM in vivo. 15 Ces microsondes RMN implantables selon l'invention peuvent avantageusement être utilisées pour réaliser des analyses SRM ou 1RM à haute sensibilité de détection, notamment sur échantillons biologiques de faible volume. La sensibilité des sondes selon l'invention permet d'envisager le profilage (détection, quantification) d'espèces chimiques biologiques (par exemple des métabolites, neurotransmetteurs ou petites molécules), de noyaux (par exemple 23Na, 31P ou 20 13C) présents en faibles quantités dans les échantillons analysés, notamment en quantités inférieures à la nanomole, ou bien encore de réaliser des images à haute résolution spatiale d'échantillons biologiques. La présente invention concerne particulièrement une microsonde implantable d'imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique comprenant : 25 - un capillaire comprenant une extrémité distale et une extrémité proximale, ledit capillaire ayant un diamètre externe compris entre 50 et 300 micromètres, - au moins un microballon expansible solidaire de l'extrémité proximale du capillaire, ledit microballon étant en communication fluidique avec ledit capillaire, et ledit microballon ayant un diamètre compris entre 50 et 300 micromètres en position dégonflée et un diamètre compris entre 30 500 et 1000 micromètres en position gonflée ; et - au moins un circuit de résonance magnétique expansible solidaire du microballon, ledit circuit de résonance magnétique présentant un périmètre commis entre 300 et 500 micromètres. 3 De préférence, le circuit de résonance magnétique expansible est fixé sur la surface interne et/ou la surface externe du microballon, le au moins un circuit de résonance magnétique expansible étant préférentiellement disposé de façon à couvrir l'ensemble de la surface interne et/ou externe du au moins un microballon. 5 Avantageusement, le circuit de résonance magnétique expansible est sous forme plissée. Avantageusement, le circuit de résonance magnétique expansible comprend au moins un microfil de cuivre, ayant un diamètre compris entre 10 et 70 micromètres, de préférence entre 20 et 60 micromètres, plus préférablement entre 30 et 50 micromètres. Dans un mode de réalisation, la microsonde comprend au moins deux circuits de résonance 10 magnétique expansibles, préférentiellement disposés sans recouvrement entre eux lorsque le microballon est en position gonflée. Dans un mode de réalisation particulier, la microsonde comprend deux microballons expansibles disposés l'un dans l'autre de manière à former un microballon interne et un microballon externe, et au moins un circuit de résonance magnétique expansible fixé sur le microballon interne et/ou 15 externe. Avantageusement, le microballon est constitué par un polymère silicone extensible, de préférence de type élastomère polydiméthylsiloxane. Dans un mode de réalisation, le volume de détection de la microsonde est compris entre 100 et 500 nanolitres, de préférence entre 200 et 300 nanolitres. 20 L'invention concerne également un kit d'insertion d'une microsonde comprenant une micro-aiguille creuse et une microsonde selon l'invention. De préférence, la micro-aiguille a un diamètre externe compris entre 300 et 500 micromètres et/ou un diamètre interne compris entre 100 et 300 micromètres. Dans un mode de réalisation particulier, le kit d'insertion d'une microsonde comprend en outre 25 des molécules thérapeutiques. L'invention porte également sur une utilisation d'un kit d'insertion d'une microsonde pour l'analyse métabolique d'un échantillon biologique. L'invention a également trait à un dispositif d'imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique comprenant une microsonde selon l'invention, ledit. dispositif d'imagerie ou de 30 spectroscopie par résonance magnétique comprenant en outre un circuit d'accord-adaptation disposé à distance du circuit de résonance magnétique de la microsonde. 4 L'invention concerne également un procédé d'analyse métabolique d'un échantillon biologique, ledit procédé comprenant : - l'insertion d'une microsonde selon l'invention, de préférence par une micro-aiguille creuse comprenant ladite microsonde, dans un échantillon biologique ; 5 - l'expansion du microballon par l'introduction d'un liquide ou d'un gaz introduit à l'extrémité distale du capillaire ; et - l'analyse métabolique de l'échantillon biologique, de préférence en utilisant un système de spectroscopie par résonance magnétique. L'invention concerne finalement un procédé d'imagerie par résonance magnétique, ledit procédé 10 comprenant : - l'insertion de la microsonde selon l'invention, de préférence par une micro-aiguille creuse comprenant ladite microsonde, dans un échantillon biologique ; - l'extension du microballon par l'introduction d'un liquide ou d'un gaz introduit à l'extrémité distale du capillaire ; et 15 - la prise d'image de l'échantillon biologique par résonance magnétique, de préférence en utilisant un système d'imagerie par résonance magnétique. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION L'invention a pour objet une microsonde implantable d'imagerie ou de spectrométrie par 20 résonance magnétique comprenant un capillaire comprenant une extrémité proximale et une extrémité distale, au moins un microballon expansible solidaire de l'extrémité proximale du capillaire. ledit microballon étant en communication fluidique avec ledit capillaire, et au moins un circuit de résonance magnétique expansible solidaire du microballon. On entend par « microsonde pour résonance magnétique nucléaire » la partie d'un appareil pour 25 l'analyse par résonance magnétique nucléaire destinée à générer un champ magnétique radiofréquence pour exciter les spins nucléaires d'un échantillon et/ou pour détecter un champ magnétique. Une telle microsonde comprend généralement un circuit résonant de type LC (circuit RLC) qui assure le couplage avec un champ magnétique radiofréquence externe, ainsi qu'un circuit d'adaptation d'impédance. 30 Par « implantable », on entend que la microsonde peut être insérée dans un échantillon, notamment dans un échantillon biologique tel qu'un tissu, éventuellement au sein d'un organe. 5 Par « échantillon biologique » on entend un ensemble de cellules regroupées en amas, réseau ou faisceau. Dans un mode de réalisation, l'échantillon biologique est un organe ou une portion d'organe. Notamment, l'échantillon biologique peut être un prélèvement tissulaire obtenu par exemple par biopsie, une partie d'organe, un tissu cancéreux, etc. Dans un mode de réalisation 5 particulier, l'échantillon biologique est un liquide, préférentiellement contenu dans une cavité tissulaire ou osseuse, tel que le liquide céphalorachidien, le liquide pleural, le liquide péritonéal, le liquide cardiaque ou le sang. L'échantillon biologique peut être d'origine animale, humaine ou végétale. L'échantillon biologique peut être analysé ou imagé in vivo ou ex vivo/ in vitro Avantageusement, le capillaire a une forme tubulaire cylindrique. Avantageusement, le capillaire 10 est en matériau biocompatible, de préférence en verre. Dans un mode de réalisation, le capillaire a un diamètre externe compris entre 50 et 300 micromètres, entre 75 et 250 micromètres, entre 100 et 300 micromètres ou entre 90 et 290 micromètres. De préférence, le capillaire a un diamètre externe compris entre 90 et 290 micromètres. 15 Par « extrémité proximale », on entend la portion du capillaire la plus rapprochée du microballon et/ou de la zone implantable. Inversement, par « extrémité distale » on entend la portion du capillaire la plus éloignée du microballon et/ou de la zone implantable. Par « expansible » on entend la possibilité de développement en volume et/ou en surface de la microsonde, du microballon et/ou du circuit RLC. Notamment, l'expansion de la sonde RIVIN est 20 liée à l'expansion du microballon et du circuit RLC. Lors de l'inflation du microballon, le circuit se déploie à la surface du microballon. Pour assurer l'expansion du microballon, un gaz ou un liquide sous pression (quelques centaines de mbar) peut être injecté à l'intérieur du capillaire par son extrémité distale, ce qui permet le déploiement du microballon et du circuit RLC. Avantageusement, le circuit RLC est expansible. De préférence, le circuit RLC est réalisé sous 25 une forme plissée pour permettre son déploiement. Par « plissée » on entend que le circuit est plié en accordéon, les plis pouvant être réguliers ou irréguliers tant par leur taille que par leur disposition. Le circuit RLC peut avoir une forme plissée lorsque le microballon est en position dégonflée et/ou gonflée. Alternativement, le circuit RLC peut présenter une forme ondulée ou incurvée pour épouser parfaitement la surface du microballon lorsque celui-ci est en position 30 gonflée. Bien entendu, il est possible que le circuit présente une forme plissée, ondulée ou incurvée uniquement lorsque le microballon est en position dégonflée. Dans un mode de réalisation, le circuit RLC est fixé de façon solidaire à la surface du microballon, de préférence par des points de fixation, notamment des points de colle biocompatible. 6 Alternativement, le circuit peut être fixé sur toute sa longueur à la surface du microballon, notamment par une prise dans la masse du circuit dans le microballon, par exemple lors du séchage de l'élastomère qui compose le microballon, ou par tout autre procédé adapté. De préférence, le circuit est fixé de manière irréversible sur la surface du microballon. Alternativement, le circuit 5 peut être fixé de manière réversible sur la surface du microballon. Dans un mode de réalisation, au moins un circuit de résonance magnétique expansible est fixé sur la surface interne et/ou la surface externe du microballon. Dans un mode de réalisation, au moins un circuit de résonance magnétique expansible est fixé sur la surface interne et sur la surface externe du microballon. 10 Bien entendu, il est possible qu'au moins un circuit de résonance magnétique expansible soit fixé uniquement sur la surface interne du microballon, de manière à être totalement recouvert par le microballon. Alternativement, il est également possible qu'au moins un circuit de résonance magnétique expansible soit uniquement fixé sur la surface externe du microballon, de façon à être directement exposé à l'environnement dans lequel la microsonde sera implantée. 15 Dans un mode de réalisation, le circuit de résonance magnétique expansible est disposé de façon à couvrir l'ensemble de la surface interne et/ou externe du microballon. De manière alternative, le circuit RLC peut recouvrir au moins 50% ou au moins 75% de la surface interne et/ou externe du microballon. Alternativement, le circuit RLC peut recouvrir moins de 75% ou moins de 50% de la surface interne et/ou externe du microballon 20 Dans un mode de réalisation particulier, le circuit de résonance magnétique expansible présente un périmètre compris entre 300 et 800 micromètres, entre 300 et 700 micromètres, entre 300 et 600 micromètres ou entre 300 et 500 micromètres. De préférence, le circuit de résonance magnétique expansible présente un périmètre compris entre 300 et 500 micromètres. Le périmètre du circuit représente la distance que parcourt le circuit RLC à la surface du microballon. 25 Le circuit de résonance magnétique expansible peut être réalisé à l'aide de procédures de réalisation de systèmes micro-électromécaniques (Micro-Electro-Mechanical Systems ou MEMS) par micro-gravure de circuit électrique (alliage de cuivre) sur un substrat de Parylene C (PaC), un polymère biocompatible et flexible. Particulièrement, le circuit de résonance magnétique est formé d'un métal et/ou d'une encre conductrice. De préférence, le circuit de résonance magnétique 30 comprend un microfil de cuivre. Dans un mode de réalisation, le microfil de cuivre a un diamètre inférieur à 150 micromètres ou inférieur à 100 micromètres, de manière préférée inférieur à 70 micromètres, à 60 micromètres, à 50 micromètres, à 40 micromètres, à 30 micromètres ou à 20 micromètres. Préférentiellement, le 7 microfil de cuivre a un diamètre inférieur ou égal à 50 micromètres. Alternativement, le microfil de cuivre a un diamètre compris entre 10 et 70 micromètres, entre 20 et 60 micromètres ou entre 30 et 50 micromètres. De préférence, le microfil de cuivre a un diamètre compris entre 30 et 50 micromètres. 5 Dans un mode de réalisation particulier, la microsonde comprend une pluralité de circuits de résonance magnétique expansibles. De préférence, la microsonde comprend au moins 2, au moins 3, au moins 4, au moins 5, au moins 6, au moins 7, au moins 8, au moins 9, au moins 10 circuits RLC. De manière préférée, la microsonde comprend 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 circuits RLC. Préférentiellement, lesdits circuits RLC sont disposés sans recouvrement entre eux sur la surface 10 du microballon lorsque celui-ci est en position gonflée. Par « sans recouvrement » est entendu que les circuits ne se rencontrent pas, ne se chevauchent pas, ni ne se recoupent entre eux sur la surface du microballon lorsque celui-ci est en position gonflée. Dans un mode de réalisation, le microballon a un diamètre externe compris entre 100 et 400 micromètres, entre 100 et 300 micromètres ou entre 100 et 200 micromètres en position dégonflée. 15 De préférence, le microballon a un diamètre externe compris entre 100 et 300 micromètres en position dégonflée. Dans un mode de réalisation, le microballon a un diamètre externe compris entre 500 et 1000 micromètres, entre 500 et 900 micromètres, entre 500 et 800 micromètres, ou entre 500 et 700 micromètres en position gonflée. De préférence. le microballon a un diamètre compris entre 500 20 et 1000 micromètres en position gonflée. Préférentiellement, le microballon a un diamètre externe inférieur à 1 millimètre en position gonflée. Dans un mode de réalisation particulier, la microsonde comprend au moins deux microballons disposés l'un à l'intérieur de l'autre. De préférence, la microsonde comprend deux microballon(s) expansible(s) disposés l'un à l'intérieur de l'autre. Dans ce mode de réalisation, un circuit de 25 résonance magnétique peut être fixé sur la surface interne et/ou externe du premier microballon. et/ou du deuxième microballon. De préférence, la microsonde selon l'invention comprend deux microballons expansibles disposés l'un dans l'autre de manière à former un microballon interne et un microballon externe, et au moins un circuit de résonance magnétique expansible fixé sur le microballon interne et/ou externe. 30 Particulièrement, le au moins un circuit de résonance magnétique est fixé sur la surface interne et/ou externe du microballon interne et/ou du microballon externe. Dans un mode de réalisation, la microsonde selon l'invention comprend au moins un circuit de résonance magnétique expansible fixé sur la surface interne du microballon interne. 8 Dans un autre mode de réalisation, la microsonde selon l'invention comprend au moins un circuit de résonance magnétique expansible fixé sur la surface externe du microballon interne. Dans un autre mode de réalisation, la microsonde selon l'invention comprend au moins un circuit de résonance magnétique expansible fixé sur la surface interne du microballon externe. 5 Dans un autre mode de réalisation, la microsonde selon l'invention comprend au moins un circuit de résonance magnétique expansible fixé sur la surface externe du microballon externe. Dans un autre mode de réalisation, la microsonde selon l'invention comprend au moins un circuit de résonance magnétique expansible fixé sur la surface interne du microballon interne et au moins un circuit de résonance magnétique expansible fixé sur la surface interne du microballon externe. 10 Dans un autre mode de réalisation, la microsonde selon l'invention comprend au moins un circuit de résonance magnétique expansible fixé sur la surface externe du microballon externe. Dans un autre mode de réalisation, la microsonde selon l'invention comprend au moins un circuit de résonance magnétique expansible fixé sur la surface interne du microbal Ion externe. Dans un autre mode de réalisation, la microsonde selon l'invention comprend au moins un circuit 15 de résonance magnétique expansible fixé sur la surface interne du microballon interne et au moins un circuit de résonance magnétique expansible fixé sur la surface externe du microballon externe. Dans un mode de réalisation, le microballon est fixé de façon solidaire à l'extrémité proximale du capillaire de manière à être en communication fluidique avec le capillaire. Par « fixation solidaire », on entend une liaison étroite entre le microhallon et le capillaire. De 20 préférence, le microballon est fixé de manière irréversible sur l'extrémité proximale du capillaire Alternativement, le microhallon est fixé de manière réversible sur l'extrémité proximale du capillaire. Par « communication fluidique » on entend que le capillaire et le microballon sont liés ou connectés entre eux de manière à pouvoir faire passer un fluide, par exemple un liquide ou un gaz, 25 du capillaire au microballon et/ou du microballon au capillaire. De préférence, cette connexion est étanche. L'expansion de la microsonde selon l'invention est notamment réalisée par l'expansion, c'est-à-dire le gonflement, du microballon. L'expansion du microballon peut être réalisée par l'introduction d'un fluide ou d'un gaz à l'extrémité distale du capillaire. Dans un mode de 30 réalisation particulier, le liquide est choisi parmi l'eau, un fluide sans proton tel que l'eau deutérée et un perfluorocarbure de type perfluorodécaline. Dans un autre mode de réalisation particulier, le gaz est choisi parmi l'air, l'azote et un gaz inerte tel que l'hélium. 9 Les positions « gonflée »/« expansée » et « dégonflée »/« non expansée » du microballon s'entendent par ailleurs respectivement de la position pour laquelle le microballon est tendu après inflation, notamment après son remplissage par un liquide ou un gaz, et de la position dans laquelle le microballon est vide, par exemple avant ou pendant l'implantation de la microsonde, et avant 5 remplissage par un gaz ou un liquide. Avantageusement, le microbal Ion expansible a une forme ovoïde en position non expansée et une forme sphérique en position expansée. Avantageusement, le microballon est constitué d'un matériel biocompatible, de préférence un polymère silicone extensible, préférentiellement de type élastomère polydiméthylsiloxane. 10 Dans un mode de réalisation particulier, la réalisation du microballon pourra suivre la procédure suivante rapportée par Cao et collègues (Biosens Bioelectron. 2014 Apr. 15 ; 54 :610-6) : - une goutte de photorésine est déposée à l'extrémité d'un capillaire, - la goutte de photorésine est enduite, à l'exception de son sommet, d'une couche de silicone (par exemple PDMS ou PMMA). L'ensemble est séché à haute température puis la photorésine est 15 éliminée par dissolution chimique (par exemple acétone, DMSO, etc.). - la couche de silicone est scellée au sommet par addition de silicone au sommet afin de former le microballon. L'ensemble est séché à haute température. L'invention a également pour objet un kit d'insertion d'une microsonde comprenant une micro-aiguille creuse et une microsonde selon l'invention. De préférence, la microaiguille comporte un 20 embout biseauté pour faciliter son introduction dans l'échantillon biologique. Le positionnement de microsondes RMN à l'aide d'une micro-aiguille comprise dans un kit d'insertion, suivi du déploiement et de l'expansion de ces microsondes permet par exemple d'accéder et d'explorer par SRM/IRM l'ensemble des tissus d'un échantillon biologique de façon invasive a minima. De préférence, une microsonde selon l'invention peut être montée en translation dans une 25 microaiguille. Le kit peut ainsi soit comporter une microaiguille prête à l'emploi dans laquelle est déjà logée en translation une microsonde, soit une microaiguille et une microsonde prête à être montée en translation à l'intérieur de la microaiguille. Dans un mode de réalisation, la micro-aiguille a un diamètre externe compris entre 100 et 800 micromètres, entre 200 et 700 micromètres, entre 200 et 600 micromètres, entre 300 et 500 30 micromètres ou entre 300 et 400 micromètres. De préférence, la micro-aiguille a un diamètre externe compris entre 300 et 500 micromètres. 10 Dans un mode de réalisation, la micro-aiguille a un diamètre interne compris entre 100 et 400 micromètres, entre 100 et 300 micromètres ou entre 100 et 200 micromètres. De préférence, la micro-aiguille a un diamètre interne compris entre 100 et 300 micromètres. D'une manière générale, le diamètre de la microai2uille est strictement supérieur au diamètre 5 externe de la microsonde, de manière à pouvoir monter la microsonde en translation à l'intérieur de la microaiguil le. De préférence, la micro-aiguille est en matériau biocompatible, de préférence en métal, en particulier en métal de type acier inoxydable. Le kit d'insertion peut également comprendre des molécules thérapeutiques. Dans un mode de 10 réalisation, le kit d'insertion comprend des molécules thérapeutiques pour leur administration à un sujet. Dans le contexte de l'invention, le terme « sujet » désigne un mammifère, et préférentiellement un humain, y compris un adulte, un enfant ou un nounisson. Le terme « sujet » peut également désigner un animal non humain, en particulier un primate non humain. Dans le contexte de l'invention, une telle administration de molécules thérapeutiques permet 15 l'analyse de l'activité des molécules thérapeutiques administrées par la microsonde RMN selon l'invention. Ainsi, l'invention a également pour objet l'utilisation d'un kit d'insertion d'une microsonde pour l'analyse métabolique d'un échantillon biologique. L'échantillon biologique peut être analysé in vivo ou ex vivo, notamment après prélèvement d'un échantillon, tissu ou organe chez un sujet. 20 L'invention a également pour objet un dispositif d'imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique comprenant la microsonde selon l'invention, ledit dispositif d'imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique comprenant en outre un circuit d'accord-adaptation disposé à distance du circuit de résonance magnétique de la microsonde. Dans un mode de réalisation, la microsonde est interfacée (via la chaîne d'amplification, de 25 numérisation et de traitement des signaux) avec le système d'imagerie par résonance magnétique pour la production d'images et de spectres par résonance magnétique. Avantageusement, le dispositif d'imagerie par résonance magnétique comprenant la microsonde selon l'invention permet d'obtenir des spectres d'un échantillon biologique avec une résolution spectrale inférieure à 5 Hz. 30 L'invention a également pour objet un procédé d'analyse métabolique d'un échantillon biolo2ique, ledit procédé comprenant : 11 - l'insertion de la microsonde selon l'invention, de préférence par une micro-aiguille creuse comprenant ladite microsonde, dans un échantillon biologique ; - l'expansion du microballon par l'introduction d'un liquide ou d'un gaz introduit à l'extrémité distale du capillaire ; et 5 - l'analyse métabolique de l'échantillon biologique, de préférence en utilisant un système de spectrométrie par résonance magnétique. Dans un mode de réalisation, l'insertion de la microsonde dans un échantillon biologique et l'analyse métabolique de cet échantillon sont réalisés in vivo ou ex vivo, de préférence sur un échantillon préalablement prélevé sur le sujet. 10 Particulièrement, la microsonde selon l'invention a un volume de détection de l'échantillon biologique compris entre 100 et 400 nanolitres, entre 100 et 300 nanolitres ou entre 100 et 200 nanolitres, de préférence entre 150 et 300 nanolitres, entre 150 et 250 nanolitres, entre 150 et 200 nanolitres ou entre 200 et 250 nanolitres. Préférentiellement, la microsonde a un volume de détection de l'échantillon biologique d'environ 200 nanolitres. Par « volume de détection » on 15 entend le volume de la région de l'échantillon biologique dans laquelle la microsonde a la capacité de recueillir et de transmettre le signal RMN. Par exemple, la sensibilité de la microsonde selon l'invention a été évaluée in vitro sur des solutions de lactate ainsi qu'en situation d'implantation in situ dans des grains de raisins. Des seuils de détection de 1 mM sur le lactate ont été obtenus avec des temps d'acquisition de l'ordre 20 de la seconde. Ces seuils de détection sont compatibles avec les concentrations de nombreux métabolites et molécules d'intérêt présents in vivo (NAA, lactate, créatine, glutamate, etc.), notamment dans un corps animale ou humain. L'invention a également pour objet un procédé d'imagerie anatomique par résonance magnétique, ledit procédé comprenant : 25 - l'insertion de la microsonde selon l'invention, de préférence par une micro-aiguille creuse comprenant ladite microsonde, dans un échantillon biologique ; - l'extension du microballon par l'introduction d'un liquide ou d'un gaz introduit à l'extrémité distale du capillaire ; et - la prise d'image de l'échantillon biologique par résonance magnétique, de préférence en utilisant 30 un système d'imagerie par résonance magnétique. Dans un mode de réalisation, l'insertion de la microsonde dans un échantillon biologique et la prise d'images de cet échantillon sont réalisés in vivo ou ex vivo. De préférence, l'échantillon 12 biologique est un tissu et/ou un organe d'un sujet et la microsonde est insérée à un emplacement anatomique d'intérêt dans un tissu et/ou un organe d'un sujet. L'utilisation d'une telle sonde se rapproche ainsi d'une méthode de biopsie in situ et non destructive sur des tissus vivants. Particulièrement, les pathologies concernées par l'utilisation de microsondes implantables pour de 5 l'imagerie ou de la spectroscopie RMN sont : - le cancer, par exemple pour le développement de biomarqueurs, l'évaluation du grade de la tumeur, le suivi de la tumeur, l'évaluation de traitements thérapeutiques. Le type de cancer ciblé pouvant être le gliome, le cancer du sein, le cancer du foie, le cancer du poumon, ou les sarcomes, - les maladies neurodégénératives, par exemple pour la quantification de neurotransmetteurs dans 10 la maladie de Parkinson, le développement de biomarqueurs dans la maladie d'Alzheimer et la sclérose en plaques, - les pathologies métaboliques telles que la stéatose hépatique ou le diabète. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui suit et à l'examen des figures 15 qui l'accompagnent. Celles-ci sont présentées à titre indicatif et nullement limitatif de l'invention. Figure 1 : Représentation schématique d'un circuit RLC compris dans une microsonde selon un mode de réalisation de l'invention. Figure 2A-2B : Représentation schématique du déploiement d'une microsonde selon un mode de réalisation de l'invention, en position dégonflée (A) et gonflée (B). 20 Figure 3A-3C : Représentation schématique d'un mode d'utilisation d'un kit d'insertion d'une microsonde selon la figure 2. La figure 1 montre de manière schématique une des formes envisagées ici une forme ondulée que peut prendre un circuit RLC à la surface d'un microhallon selon l'invention. La figure 2A montre de manière schématique un exemple de réalisation d'une microsonde 10 selon 25 l'invention comprenant un capillaire 1 comprenant une extrémité distale 2 et une extrémité proximale 3, un microballon expansible 4 solidaire de l'extrémité proximale et en communication fluidique avec le capillaire 1 et un circuit de résonnance magnétique 5 solidaire par des points de fixation 6 au microballon expansible 4, le microballon étant en position dégonflée. Dans ce mode de réalisation, le circuit RLC 5 est sous forme plissée lorsque le microballon est en position 30 dégonflée. 13 La figure 2B montre de manière schématique ladite microsonde 10 lorsque le microballon est en position gonflée, notamment suite à l'introduction d'un fluide ou gaz 7 par l'extrémité distale 2 du capillaire 1. Dans cc mode de réalisation, le circuit RLC 5 conserve une forme plissée lorsque le microballon est en position gonflée. 5 La figure 3 montre de manière schématique un exemple d'utilisation d'un kit d'insertion 20 d'une microsonde 10 selon l'invention. Dans une première étape A, la micro-aiguille 8, à l'intérieur de laquelle est positionnée la microsonde 10, est insérée dans l'échantillon biologique d'intérêt (non représenté) ; - Dans une deuxième étape B, la micro-aiguille 8 est retirée et la microsonde RMN 10 laissée 10 implantée à la position désirée. - Enfin, dans une troisième étape C. le microballon 4 est gonflé par l'injection d'un gaz ou liquide au niveau de l'extrémité distale 2 du capillaire 1 pour permettre le déploiement du circuit RLC 5 de la microsonde 10 avant analyse par RMN/1RM. C'est le déploiement local dc la microsonde par l'expansion du microballon qui permet d'adapter 15 sa géométrie à la zone à analyser en SRM/IRM et d'optimiser la sensibilité en élargissant la zone de détection. REVENDICATIONSI. Microsonde (10) implantable d'imagerie ou de spectroscopie par réson, comprenant !étique - un capillaire (1) comprenant une extrémité distale (2) et une extrémité proximale (3'ledit capillaire ayant un diamètre externe compris entre 50 et 300 micromètres, - au moins un microbalionexpansible s e l'extrémité ale (3) du eapil (1.), ledit microballon (4) étant en communication fluidique avec ledit capillaire (1), et ledit microballon (4) ayant un diamètre compris entre 100 et 300 micromètres en position dégonflée et un diamètre compris entre 500 et 1000 micromètres en position gonflée ; et au moins un circuit de résonance magnétique expansible (5) soLidaire du niicrobalion ) ledit circuit de résonance magnétique (5) présentant un périmètre compris entre 300 et 500 micromètres. 2. Microsonde (10) selon la revendication 1, comprenant oins un circuit de résonance magnétique expansible (5) -fixé sur la surface interne et/ou la surface externe du au moins un microballon (4), le au moins un circuit de résonance magnétique expansible (5) étant préférentiellement disposé de façon à couvrir l'ensemble de la surface interne et/ou externe du au moins un microballon (4). 3. Microsonde (10) selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle k circuit de résonance magnétique expansible (5) est sous forme plissée> et/ou dans laquelle le circuit de résonance magnétique expansible (5) comprend au moins un miel-et-d de cuivre, ayant un diamètre compris entre 10 et 70 micromètres, de préférence entre 20 et 60 micromètres, plus préférablement enn-e 30 et 50 micromètres. 4. Microsonde (10) selon l'une quelconque des revertdieatjons I A 3, comprenant une pluralité de circuits de résonance magnétique expansibles préférentiellement disposés sans recouvrement entre eux lorsque le microballon est en position gonflée. 5. Microsonde ([f)) scion l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle la microsonde comprend deux mieroballons expansibles disposés l'un dans l'autre de manière former un microballon intente et un microballon externe, et au moins un circuit de résonance magnétique expansible t fixé sur le microballon interne etiou externe, et/ou dans laquelle le microballon (4) est constitué par un polymère silicone extensible, de préférence de type élastomère polydiméthylsiloxane. 15 6. Microsonde (Ï 0) selon l'une quelconque des revendications I à 5, dans laquelle e volume de détection de la microsonde est compris entre 100 et 500 nanolitres, de préférence entre 200 ilitres. 7. Kit d'insertion d'une microsonde 10) comprenant une mie aiguille (8) creuse et une microsonde (10) selon l'une quelconque des revendications là 6, ladite micro-aiguille (8) ayant avantageusement un diamètre externe compris entre 300 et 500 micromètres et/ou un diamètre interne compris entre 100 et 300 micromètres, l'insertion (20) d'une microsonde (10) selon la revendication 7, comprenant en outre des s thérapeutiques. 9. drills d'un kit d'insertion (20) d'une microsonde (10) selon la revendication 7 ou 8, pour l'analyse métabolique in vitro / ex vivo d'un échantillon biologique. 10. Dispositif d'imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique comprenant une microsonde (10) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ledit dispositif d'imagerie ou de spectroscopie par résonance magnétique comprenant en outre un circuit d'accord-adaptation disposé à distance du circuit de résonance magnétique de la microsonde. 11. Procédé d'analyse métabolique in vitro / ex n échantillon biologique, ledit procédé comprenant - l'insertion un microsonde (10) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, de préférence par une micro-aiguille creuse (8) comprenant ladite microsonde (10), dans un échantillon biologique; - l'expansion du microballon (4) par l'introduction d'un liquide l'extrémité distale (2) du capillaire ; et gaz CO introduit à - l'analyse métabolique de l'échantillon biologique de préférence n utilisant un système de spectroscopie par résonance magnétique. Procédé d'imagerie par résonance magnétique in vitro / ex vivo, ledit procédé comprenant: - l'insertion de la microsonde (10) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, de préférence par une micro-aiguille (8) creuse comprenant ladite microsonde (10), dans un échantillon biologique; - l'extension du tnieroballon (4) par P l'extrémité (listai° (2) du capillaire ; et oduction d'un liquide, ou d'un gaz (7) introduit à 16 - la prise d'image de l'échantillon biologique par résonance magnétique, de piéférence en utilisant un système d'imagerie par résonance magnétique.