Brevet FR3088550A1 — publié le 20200522

IMPLANT A POROSITE CONTROLEE EN UN MATERIAU HYBRIDE DOPE EN NUTRIMENT OSTEOINDUCTEUR L'invention concerne un matériau d'implant pour le comblement de défauts osseux, la régénération osseuse et l'ingénierie tissulaire de l'os, un implant comprenant ce matériau et un procédé de fabrication d'un tel matériau d'implant. Le vieillissement global de la population et les troubles du système ostéo-articulaire qui l'accompagnent rendent nécessaire le développement de matériaux de substitution des tissus osseux de haute performance. 18 milliards d'euros de frais de santé sont en effet dépensés chaque année en France pour les maladies du système ostéo- articulaire et dentaires, les troubles musculo-squelettiques sont les pathologies professionnelles les plus répandues dans les pays industrialisés, tandis que l'ostéoporose se développe chez les patients âgés ; ces faits dessinent les contours d'un enjeu sociétal et économique majeur et expliquent la demande croissante en biomatériaux, implants à durée de vie accrue capables de combler les pertes osseuses. Le recours aux greffes étant limité, et les matériaux d'origine animale pouvant poser des problèmes de biocompatibilité ou des risques d'infection, les efforts de recherche visent à élaborer des biomatériaux synthétiques capables de promouvoir la régénération osseuse. On parle dans ce cas d'implants bioactifs : le matériau implanté n'est pas simplement destiné à combler de manière passive une perte osseuse en restant le plus inerte possible, mais au contraire il doit stimuler et participer activement au mécanisme de régénération osseuse. Ceci est particulièrement important dans le cas de larges défauts osseux, pour lesquels le mécanisme d' autoréparation ne fonctionne plus. Actuellement les principaux matériaux bioactifs utilisés comme substituts osseux sont les « céramiques » bioactives, telles que les phosphates de calcium, et les verres bioactifs, également appelés « bioverres ». Les premières céramiques bioactives ont été développées par L.L. Hench (L.L. Hench et al., J. Biomed. Mater. Res. 1971.2, 117-141 ; L.L. Hench et aL. J. Biomed. Mater. Res. 1973, 7, 25-42). Les premiers verres bioactifs ont été préparés à partir de SiO2, de P205, CaOde et de Na2O. Les oxydes de silicium et de phosphore sont des formateurs de réseau qui participent à la cohésion du réseau vitreux. Les alcalins et alcalin° terreux comme le 2 sodium et le calcium ne présentent pas cette capacité et viennent modifier le réseau vitreux en y introduisant des ruptures de chaines qui sont à l'origine de la faible température de fusion de ces verres associée à un désordre structural accru. Leur présence a pour conséquence une plus grande réactivité des verres bioactifs à travers notamment leur 5 corrosion dans un environnement aqueux. Cette réactivité permet la formation d'hydroxyapatite en milieu physiologique et favorise donc la reconstruction osseuse. Le bioverre qui a été le plus étudié est un verre sodo-silico-phosphocalcique dit Bioglass® ou Bioverre de Hench. Sa composition de base est 45% SiO2 - 24,5% CaO - 24,5% Na20 - 6% P205, en masse par rapport à la masse totale de la 10 composition. Les propriétés bioactives remarquables de ce matériau ne sont plus à démontrer. Le Bioglass® reste à l'heure actuelle un des matériaux bioactifs (induisant une réponse spécifique des cellules) les plus intéressants. De nombreux développements ont été faits dans le domaine des verres bioactifs depuis leur découverte (M. Vallet-Regi et al., Eur. J. lnorg. Chem. 2003, 1029- 15 1042), tels que l'incorporation de différents atomes ou l'incorporation de principes actifs. Les compositions des verres bioactifs ont été optimisées de façon à favoriser la prolifération des ostéoblastes et la formation de tissus osseux (WO 02/04606). L'incorporation d'argent a été proposée notamment pour conférer des propriétés antibactériennes aux verres bioactifs (ysTo 00/76486). 20 La demande WO 2009/027594 décrit, elle, un verre bioactif dans lequel le strontium est introduit en des quantités comprises entre 0,1 à 10% du poids total du verre bioacti f. Ces matériaux bioactifs présentent comme caractéristique d'être tout à la fois biocompatibles, capables de se lier spontanément aux tissus osseux, de promouvoir 25 l'adhésion des cellules osseuses et, enfin d'être biorésorbables, étant progressivement remplacés par du tissu osseux néoformé à mesure que la repousse osseuse avance. Cependant, malgré cet ensemble de caractéristiques très satisfaisantes, la fragilité de ces matériaux en limite les applications : en effet, bien que leur rigidité soit souvent supérieure à celle de l'os, leur manque de souplesse et de ténacité font que les 30 matériaux bioactifs ne peuvent être implantés en des sites soumis à des contraintes mécaniques cycliques. Pour pallier ce défaut, la demande de brevet EP 3003414 décrit un matériau d'implant pour le comblement de défauts osseux, la régénération osseuse et l'ingénierie tissulaire de l'os, comprenant un matériau hybride à base d'un verre bioactif M à base de SiO, et CaO, optionnellement contenant P205 et/ou optionnellement dopé au 5 strontium, et d'un polymère biodégradable P choisi parmi : - les polysaccharides biorésorbables, de préférence choisis parmi le dextran, l'acide hyaluronique, l'agar, le chitosane, l'acide alginique, l'alginate de sodium ou de potassium, le galactomannane, le carra2hénane, la pectine, - les polyesters biorésorbables, de préférence l'alcool polyvinylique ou 10 le poly(acide lactique), - les polymères synthétiques biodégradables, de préférence un polyéthylène glycol, ou le poly(caprolactone) (abrégé ci-après par PCL), et - les protéines, de préférence la gélatine ou le collagène. Ce matériau consiste en une matrice comprenant k matériau hybride, 15 cette matrice ayant au moins 70% en nombre de pores ayant la forme de sphères ou de polyèdres sphériques s'inscrivant dans une sphère, le diamètre des sphères étant compris entre 100 et 900 pm, de préférence entre 200 et 800 gm, bornes incluses, avec un écart entre le diamètre de la sphère la plus petite ou la plus grande étant au plus de 70%, de préférence au plus de 50%, plus préférablement au plus de 30%, par rapport au diamètre 20 moyen arithmétique de l'ensemble des sphères de l'implant et les interconnexions entre les pores ayant leur plus petite dimension comprise entre 25 j..tm et 250 pm, bornes incluses, au moins 70% en nombre de ces pores ayant au moins une interconnexion avec un autre pore. Les implants obtenus à partir de ce matériau ont des propriétés 25 mécaniques proches du tissu osseux, et une morphologie spécifique s'inspirant de l'os trabéculaire, à savoir une structure hautement poreuse constituée d'un réseau tridimensionnel de macropores interconnectés de plusieurs centaines de microns. En effet, dans le cas de larges défauts osseux, les cellules de l'os ont besoin d'une matrice "support" extracellulaire capable de guider et de stimuler l'adhésion, la prolifération, la 30 différenciation cellulaire tout en étant compatible avec les processus de vascularisation et d'invasion tissulaire. 4 Une telle structure macroporeuse est également requise pour les nouvelles applications envisagées en ingénierie tissulaire de l'os: il s'agit, à partir de cellules prélevées chez le patient, de fabriquer en laboratoire du tissu osseux nouveau que l'on pourra ré-implanter a posteriori chez le patient. Pour être conduite de façon optimale, 5 cette culture de tissu doit là aussi reposer sur des supports tridimensionnels poreux permettant une bonne adhésion cellulaire, la différenciation en cellules matures ainsi que la fabrication du tissu et en particulier la biominéralisation. Bien que d'excellents résultats en te es de régénération osseuse aient été obtenus in vivo avec des implants en le matériau hybride verre bioactif- polymère 10 biodégradable décrit dans la demande de brevet EP 3003414, le caractère ostéoinducteur de ce matériau pourrait ne pas suffire pour stimuler la repousse des tissus osseux chez certains patients souffrant de troubles du métabolisme osseux, comme les patients âgés ou souffrant d'ostéoporose. Des nutriments ostéoinducteurs pour stimuler la repousse des tissus 15 osseux sont connus. Des exemples de tels nutriments ostéoinducteurs sont la vitamine D (vitamine D2 (crgocalciférol), la vitamine D3 (cholicalciférol)), les dérivés et précurseurs de vitamine D, la vitamine Ki, la vitamine K2, les acides gras oméga-3, l'acide punicique, l'acide oc-lipoïque, les anthocyanines, les polyphénols, les flavonols, les procyanidines, le 20 tyrosol, l'oleuropéïne, la naringénine, la punicalagine, l'acide ellagique, la phycocyanine, et le collagène hydrolysé. Cependant, ces nutriments ostéoinducteurs sont généralement utilisés comme compléments alimentaires, en particulier les polyphénols, les composés phénoliques, et plus particulièrement la fisétine et l'hydroxytyrosol. 25 La fisétine est un polyphénol naturellement présent dans de nombreux fruits et légumes tels que la fraise, la pomme et le concombre, et l'hydroxytyrosol est un composé phénolique naturellement présent dans l'olive. Ces deux composés sont reconnus pour leurs propriétés antioxydantes et il a été prouvé qu'une alimentation riche en fisétine ou en hydroxytyrosol renforce les os 30 (Léotoing et al, The flavanoid fisetin promotes osteohlasts differentiation through Ruttr2 transcriptional activity, Mol. Nutr. Food Res. 58(6), 1239-1248, 2014, Mé,vel, Elsa thèse de doctorat en sciences de la vie et de la santé, Biomolécules, pharmacologie, 5 thérapeutique, Université de Nantes, Utilisation des procyanidines et de l'hydroxytyrosol dans la prévention nutritionnelle de l'arthrose, 2015). Cependant, ces nutriments ostéoinducteurs utilisés en tant que compléments alimentaires souffrent de plusieurs désavantages ; 5 Tout d'abord, la biodisponibilité : le nutriment ingéré doit passer l'épithélium digestif et seulement une fraction de la quantité ingérée atteint la circulation sanguine. Ensuite, l'administration par voie orale conduit à une dilution du nutriment dans la globalité de la circulation sanguine. 10 La faible biodisponibilité et la dilution du nutriment ingéré impliquent des doses conséquentes de nutriment à administrer par voie orale. Des implants en polymère biodégradable ou encore en polysaccharides dans le réseau desquels un médicament, une molécule biologique, un facteur de croissance, etc., a été introduit sont connus. 15 Par ailleurs, des implants sur lesquels un médicament ou autre composé est adsorbé pour une délivrance directement au site d'intérêt sont connus. Mais, l'adsorption ne permet pas d'obtenir une libération lente et prolongée du composé ou du médicament. La libération se produit avec un phénomène de « burst », c'est-à-dire une libération brusque et courte. 20 Des implants en polymère biodégradable ou encore en polysaccharides dans le réseau desquels un médicament, une molécule biologique, un facteur de croissance, etc., a été introduit sont connus Cependant, ces implants ne reproduisent pas la structure de l'os : ils ne comportent pas de partie(s) inorganique(s). 25 Dans ce contexte, l'invention vise à fournir un matériau d'implant en un matériau hybride polymère biodégradable-verre bioactif libérant de façon prolongée et régulière dans le temps un nutriment ostéoinducteur habituellement utilisé par voie orale. A cet effet, l'invention propose un matériau d'implant pour le comblement de défauts osseux, la régénération osseuse et l'ingénierie tissulaire de l'os 30 comprenant un matériau hybride verre bioactif M-polymère biodégradable P dopé avec un nutriment ostéoinducteur N, de préférence organique. De préférence, dans le matériau d'implant de l'invention, 6 - le polymère biodégradable P est choisi parmi : - les polysaccharides biorésorbables, de préférence choisis parmi le dextran, l'acide hyaluronique, l'agar, le chitosane, l'acide alginique, l'alginate de sodium ou de potassium, le galactomannane, le carraghénane, la pectine, 5 - les polyesters biorésorbables de préférence l'alcool polyvinylique ou le poly(acide lactique), et - les polymères synthétiques biodégradables, de préférence un polyéthylène glycol, ou le poly(caprolactone), et - le nutriment ostéoinducteur N est choisi parmi la vitamine D2 10 (ergocalciférol), la vitamine D3 (cholicalciférol), les dérivés de vitamine D tels que la 25- hydroxy vitamine D2, la 25-hydroxy vitamine D3, la 24,25-hydroxy vitamine D2, la 24,25-hydroxy vitamine D3, la 1,25 dihydroxy vitamine D2, la 1,25 dihydroxy vitamine D3, la vitamine K 1, la vitamine K2, les acides gras oméga-3, l'acide punicique, l'acide alipoïque, les anthocyanines, les tlavonols, les procyanidines, le tyrosol, l'oleuropéïne, la 15 naringénine, la punicalaginc, l'acide ellagique et la phycocyanine. Egalement de préférence, dans le matériau d'implant de l'invention, le rapport en poids polymère biodégradable P/ verre bioactif M est compris entre 20/80 et 80/20, bornes incluses et le nutriment ostéoinducteur N est présent en une quantité comprise entre 0,1 et 10 %, de préférence entre 0,1 et 5%, le plus préférablement 1%, en 20 masse par rapport à la masse totale (verre bioactif M + polymère biodégradable P + nutriment N). Encore de préférence, le matériau d'implant de l'invention consiste en une matrice comprenant le matériau hybride dopé en un nutriment ostéoinducteur N, cette matrice ayant au moins 70 % en nombre de pores ayant la forme de sphères ou de polyèdres 25 s'inscrivant dans une sphère, le diamètre des sphères étant compris entre 100 et 900 pm, de préférence entre 200 et 800 gm, bornes incluses, avec un écart entre le diamètre de la sphère la plus petite ou la plus grande étant au plus de 70%, de préférence au plus de 50%, plus préférablement au plus de 30%, par rapport au diamètre moyen arithmétique de l'ensemble des sphères de l'implant et les interconnexions entre les pores ayant leur plus 30 petite dimension comprise entre 25 p m et 250 p m, bornes incluses, au moins 70% en nombre de pores ayant au moins une interconnexion avec au moins un autre porc. 7 Dans un premier mode de réalisation préféré du matériau d'implant de l'invention, le matériau hybride dopé en un nutriment ostéoinducteur comprend 30% en masse de verre bioactif M à base de Si02 et CaO, par rapport à la masse totale (verre bioactif M + polymère biodégradable P + nutriment N), 69% en masse de 5 poly(caprolactone), par rapport à la masse totale (verre bioactif M + polymère biodégradable P + nutriment N), et 1% en musse de fisétine et/ou d'hydroxytyrosol, par rapport à la masse totale (verre bioactif M + polymère biodégradable P + nutriment N). Dans un second mode de réalisation préféré du matériau d'implant de l'invention, le matériau hybride dopé en un nutriment ostéoinducteur comprend 40% en 10 masse de verre bioactif M à base de SiO2 et CaO, par rapport à la masse totale (verre bioactif M + polymère biodégradable P + nutriment N), 59% en masse de poly(caprolactone), par rapport à la masse totale (verre bioactif M + polymère biodégradable P + nutriment N), et 1% en masse de fisétine et/ou d'hydroxytyrosol, par rapport à la masse totale (verre bioactif M + polymère biodégradable P + nutriment N). 15 Dans tous ses modes de réalisation, de préférence, le matériau d'implant de l'invention consiste en une matrice comprenant le matériau hybride dopé en un nutriment ostéoinducteur N, cette matrice ayant au moins 70 % en nombre de porcs ayant la forme de sphères ou de polyèdres s'inscrivant dans une sphère, le diamètre des sphères étant compris entre 100 et 900 pm, de préférence entre 200 et 800 prn, bornes incluses, avec un 20 écart entre le diamètre de la sphère la plus petite ou la plus grande étant au plus de 70%, de préférence au plus de 50%, plus préférablement au plus de 30%, par rapport au diamètre moyen arithmétique de l'ensemble des sphères de l'implant et les interconnexions entre les pores ayant leur plus petite dimension comprise entre 25 }am et 250 pm, bornes incluses, au moins 70% en nombre de porcs ayant au moins une 25 interconnexion avec au moins un autre pore. L'invention propose également un implant en un matériau hybride pour le comblement de défauts osseux, la régénération osseuse et l'ingénierie tissulaire de l'os, qui comprend un matériau d'implant selon l'invention. Le matériau d'implant de l'invention peut être obtenu par un procédé qui 30 est aussi un objet de l'invention. 8 Ce procédé de fabrication d'un implant en un matériau hybride dopé avec un nutriment ostéoinducteur pour le comblement de défauts osseux, la régénération osseuse et l'ingénierie tissulaire de l'os comprend les étapes suivantes : a) sélection d'un verre bioactif M à base de SiO2 et CaO, contenant 5 optionnellement P205 et/ou optionnellement dopé au strontium, b) sélection d'un polymère biodégradable P qui est soluble dans au moins un solvant S1 et insoluble dans au moins un solvant S. c) sélection de microsphères d'un agent porogène A ayant des diamètres et des tailles correspondant aux diamètres et tailles recherchés des pores dans le matériau 10 constituant l'implant à fabriquer, cet agent porogène A étant : - en un polymère insoluble dans le au moins un solvant 51 et soluble dans le au moins un solvant S. d) sélection d'au moins un nutriment ostéoinducteur N qui est : - soluble dans au moins un solvant 52 identique ou différent du solvant 15 Si, maismiscible avec le solvant Si, ne dégradant ni le polymère biodégradable P ni le verre bioactif M, et dans lequel les microsphères d'agent porogène A ne sont pas solubles, et - insoluble dans le solvant S, e) introduction des microsphères de l'agent porogène A dans un moule 20 ayant la forme et la taille recherchées pour l'implant, ces microsphères formant un empilement compact correspondant à la forme et à la taille des pores à obtenir dans le matériau d'implant, et représentant au moins 60% en volume, de préférence au moins 70% en volume par rapport au volume total du mélange agent porogène A-polymère biodégradable P-précurseurs alcoxydes du verre bioactif M-nutriment N, 25 f) introduction du nutriment ostéoinducteur N, en solution dans le solvant 52, dans le polymère biodégradable P en solution dans le solvant Si. et mélange, 2) introduction du mélange obtenu à l'étape I) dans les précurseurs alcoxydes du verre bioactif M, h) introduction du mélange obtenu à l'étape g) dans le moule, 30 i) solidification du mélange contenu dans le moule après l'étape h), j) démoulage du mélange obtenu à l'étape i), 9 k) élimination des microsphercs d'agent porogène A par lavage avec le solvant S. Dans ce procédé, de préférence : - le polymère biodégradable P est choisi parmi : 5 - les polysaccharides biorésorbables, de préférence choisis parmi le dextran, l'acide hyaluronique, l'agar, le chitosane, l'acide alginique, l'alginate de sodium ou de potassium, le galactomannane, le carraghénane, la pectine, - les polyesters biorésorbables de préférence l'alcool polyvinylique ou le poly(4cide lactique), et 10 - les polymères synthétiques biodégradables, de préférence un polyéthylène glycol, ou le pol y(caprolactone), - le matériau de l'agent porogène A est choisi parmi les polymères biodégradables insolubles dans le au moins un solvant SI et dans le au moins un solvant 52. Le matériau de l'agent porogène A est soluble dans le au moins un solvant S. Le 15 matériau de l'agent porogène A est de préférence choisi parmi les polyméthacrylates d'alkyle en CI à C4, de préférence le polyméthacrylate de méthyle ou le polyméthacrylate de butyle, le polyuréthane, l'acide polyglycoliquc, les différentes formes d'acides polylactiques, les copolymères d'acides lactique-coglycoliques, le poly(caprolactone), le polypropylène fumarate, la paraffine et le naphtalène, ou l'acrylonitrile butadiène styrène 20 (ABS), le matériau de l'agent porogène A étant différent du polymère biodégradable P. - le nutriment ostéoinducteur N est choisi parmi la vitamine D2 (crgocalciférol), la vitamine D3 (cholicalciférol), les dérivés de vitamine D tels que la 25- 25 hydroxy vitamine D2, la 25-hydroxy vitamine D3, la 24,25-hydroxy vitamine D2, la 24,25-hydroxy vitamine D3, la 1,25 dihydroxy vitamine D2, la 1,25 dihydroxy vitamine D3, la vitamine KI, la vitamine K2, les acides gras oméga-3, l'acide punicique, l'acide alipoïque, les anthocyanines, les fiavonols, les procyanidines, le tyrosol, l'oleuropéïne, la naringénine, la punicalagine, l'acide ellagique et la phycocyanine. 30 Egalement de préférence, le rapport en poids polymère biodégradable P/ verre bioactif M est compris entre 20/80 et 80/20, bornes incluses et le nutriment ostéoinducteur N est présent en une quantité comprise entre 0,1 et 10 %, de préférence 10 entre 0,1 et 5%, le plus préférablement 1% en masse par rapport à la masse totale du matériau obtenu à l'étape k). Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, le verre bioactif M est un verre à base de Si02 et de CaO, le polymère biodégradable P est le 5 poly(caprolactone), le nutriment ostéoinducteur N est la fisétine et/ou l'hydroxytyrosol, le matériau des microsphères d'agent porogène A est la paraffine, le solvant S est le cyclohexane, et le solvant Si est identique au solvant S2 et est le tétrahydrofurane (THF). L'invention sera mieux comprise et d'autres caractéristiques et avantages de celle-ci apparaîtront plus clairement à la lecture de la description explicative 10 qui suit et qui est faite en référence aux figures annexées dans lesquelles : - la figure 1 représente une photographie prise au microscope électronique à balayage de l'implant obtenu à l'exemple 1 (comparatif), dont la matrice est constituée d'un matériau hybride poly(caprolactone)-verre bioactif non dopé à un grandissement de x70, 15 - la figure 2 représente une photographie prise au microscope électronique à balayage, à un grandissement de x70 d'une coupe du matériau d'implant obtenu à l'exemple 2, constitué d'un matériau hybride poly(caprolactone)-verre bioactif dopé avec de la fisétine, - la figure 3 représente sous forme d'histogramme les résultats de 20 l'évaluation in vitro des implants selon l'invention obtenus aux exemples 2 et 3 en comparaison à l'implant de l'art antérieur obtenu à l'exemple comparatif (exemple 1). Dans ce qui précède et ce qui suit, les termes suivants ont les définitions suivantes : - "interconnexion(s) entre pores" : ouverture(s) permettant le passage 25 d'un pore à l'autre, - "milieu aqueux" : tout milieu liquide contenant de l'eau, ou eau seule, - "biodégradable" : dégratlable dans un liquide physiologique, par exemple une solution saline tamponnée (SBF), - "biorésorbable" : éliminable dans un milieu physiologique contenant 30 des cellules biologiques, - "diamètre moyen arithmétique de l'ensemble des porcs" : somme des diamètres des pores / nombre de pores, 11 - "porc sphérique" ou "sphère" : porc ou sphère dont le rapport du plus petit diamètre sur le plus grand diamètre est de 0,9 ± 0,1, - "polyèdre s'inscrivant dans une sphère" : polyèdre s'inscrivant dans une sphère ayant en tous points le même diamètre, les différences entre les différents 5 diamètres du polyèdre s'inscrivant dans cette sphère étant d'au plus ± 15% du diamètre de la sphère dans laquelle ils s'inscrivent, - "empilement compact de microsphères d'agent porogène A" : empilement de microsphères d'agent porogène A dans lequel : au moins 70% en nombre, de préférence plus de 95% en nombre de 10 microsphères sont en contact les unes avec les autres, et restent en contact les unes avec les autres lorsque le mélange agent porogène A et hybride polymère biodégradable P-verre bioactif M-nutriment N est dans le moule, et lorsque l'empilement de microsphères est recouvert et infiltré avec le mélange hybride verre bioacti M-polymère biodégradable Pnutri ment N. 15 On peut obtenir un tel empilement compact de microsphères d'agent porogène A par centrifugation du mélange microsphères d'agent porogène A et hybride polymère biodégradable P-verre bioactif M-nutriment osteoinducteur N ou encore en appliquant une pression négative (vide) ou positive (supérieure à la pression atmosphérique) sur le mélange microsphères d'agent porogène A et hybride polymère 20 biodégradable P-verre bioactif M-nutriment ostéoinducteur N introduit dans le moule, avant et pendant la gélification de ce mélange, - « matériau hybride » : matériau comprenant une phase polymère et une phase verre bioactif, la phase verre bioactif consistant en des chaînes de nanoparticulcs de vent bioactif ( en contraste à des nanoparticules) qui se relient pour 25 former un réseau tridimensionnel et qui sont entremêlées aux chaînes du polymère, au moins l'une des phases étant circonscrite à des domaines de taille inférieure à la centaine de nm, conférant ainsi au matériau hybride la propriété de réagir comme une seule phase au-delà de l'échelle moléculaire, - « matériau hybride dopé » : matériau comprenant une phase 30 polymère, une phase verre bioactif, et un nutriment ostéoinducteur, la phase vent bioactif consistant en des chaînes de nanoparticules de verre bioactif qui se relient pour former un réseau tridimensionnel, et qui sont entremêlées aux chaînes du polymère, au moins l'une 12 des phases étant circonscrite à des domaines de taille inférkure à la centaine de nm, conférant ainsi au matériau hybride la propriété de réagir comme une seule phase au-delà de l'échelle moléculaire, le nutriment ostéoinducteur étant intégré dans le réseau tridimensionnel des chaînes de nanoparticules de verre bioactif et/ou les chaînes du 5 polymère. Le matériau d'implant pour le comblement de défauts osseux, la régénération osseuse et l'ingénierie tissulaire de l'os sera décrit en relation avec les figures 1 et 2. Le matériau d'implant de l'invention comprend une matrice en un 10 matériau hybride verre bioactif M-polymère biodégradable P dopé avec un nutriment ostéoinducteur N introduit dans le réseau du matériau hybride. Cette configuration permet d'obtenir une libération du nutriment ostéoinducteur N directement au site d'intérêt, de manière prolongée et régulière, c'est-à-dire sans effet de « burst ». car le nutriment ostéoinducteur N est réparti uniformément 15 dans la masse du matériau hybride et est libéré à mesure que cc dernier se dégrade. Le nutriment ostéoinducteur N n'est pas ici dégradé et la quantité totale de cc nutriment ostéoinducteur N parvient donc au site d'intérêt. Dans un mode de réalisation préféré, la matrice du matériau d'implant de l'invention a une porosité particulière qui est celle montrée en figure 2. 20 Comme on le voit en comparant les figures 1 et 2, le matériau d'implant de l'invention comprenant une matrice en un matériau hybride polymère biodégradable-verre bioactif dopé avec un nutriment ostéoinducteur représenté en figure 2 a une morphologie identique à celle du matériau d' implant en matériau hybride polymère biodégradable-verre bioactif non dopé de l'art antérieur représenté en figure 1. 25 Il comprend une matrice en un matériau qui comprend une partie organique et une partie inorganique et un nutriment oskoinductcur, qui est lui-même de préférence organique Ce matériau est biocompatible, bioactif, biorésorbable et comme on k voit sur les figures 1 et 2, il a une morphologie très régulière, en termes de distribution de 30 pores, et en termes de forme de pores De préférence, ce matériau a des pores, en forme de sphères dont le diamètre, soit est identique en tous points, soit en forme de sphères dont le rapport du plus 13 petit diamètre au plus grand diamètre est de 0,9 ± 0,1, au maximum, soit en forme de polyèdres s'inscrivant dans une telle sphère, les différences entre les diamètres en différents points du polyèdre s'inscrivant dans cette sphère étant d'au plus ± 15 % du diamètre de la sphère dans laquelle ils s'inscrivent. 5 Les matériaux d'implant. de l'invention peuvent avoir des tailles de pores se situant dans un très large intervalle de 100 à 900 pm, de préférence 200 pin à 800 p.m, bornes incluses, avec un écart entre le diamètre de la sphère la plus petite ou la plus grande étant au plus de 70%, de préférence au plus de 50%, plus préférablement au plus de 30%, par rapport au diamètre moyen arithmétique de l'ensemble des sphères de l'implant en 10 association avec des interconnexions entre pores dont la plus petite dimension est comprise entre 25 pm et 250 Rm, bornes incluses. Au moins 70% en nombre de ces pores a au moins une interconnexion avec un autre pore. Une telle forme et distribution de tailles de pores ainsi que de telles 15 tailles d'interconnexions entre pores sont très favorables à la conduction des cellules, à la repousse osseuse et à l'invasion tissulaire comme cela a été démontré dans la demande de brevet EP 3003414. La matrice est constituée d'une phase organique, d'une phase inorganique et d'un nutriment ostéoinducteur pour augmenter le potentiel ostéoinducteur 20 du matériau d'implant de l'art antérieur. La phase inorganique est le verre bioactif M. Les céramiques bioactives et les verres bioactifs sont bien connus de l'homme du métier et sont décrits en particulier dans L.L. Hench et aL. J. Biomed. Mater. Res. 1971.2, 117-141; L.L. Hench et al., J. Biomed. Mater. Res. 1973, 7, 25-42 pour les 25 céramiques bioactives et dans M. Vallet-Regi et al., Eur. J. lnorg. Chem. 2003, 1029-1042 et WO 02/04606, WO 00/76486 et WO 2009/027594, en particulier. Dans l'invention, on utilise uniquement un verre bioactif. La partie organique du matériau d'implant de l'invention comprend k polymère biodégradable P et le nutriment ostéoinducteur N. De préférence le nutriment 30 ostéoinducteur est une molécule organique. 14 Le polymère biodégradable P est soluble dans au moins un solvant Si et insoluble dans au moins un solvant S. Ces solvants peuvent être de l'eau, un milieu aqueux ou encore un solvant organique. De préférence, le polymère biodégradable P est choisi parmi : 5 - les polysaccharides biorésorbables, de préférence choisis parmi le dextran, l'acide hyaluronique, l'agar, le chitosane, l'acide alginique, l'alginate de sodium ou de potassium, le galactomannane, le carraghénane, la pectine, - les polyesters biorésorbables, de préférence l'alcool polyvinylique ou le poly(acide lactique), et 10 - les polymères synthétiques biodégradables, de préférence un polyéthylène glycol, ou le pol y(caprolactone). Le nutriment ostéoinducteur N est soluble dans au moins un solvant S2 miscible avec le solvant SI, et insoluble dans le solvant S. Le solvant S2 ne doit pas dégrader les propriétés du matériau d'implant 15 final : il ne doit pas entraîner une séparation des phases organique et inorganique, ni modifier l'homogénéité de ces phases dans le matériau final. Il ne doit pas non plus entraîner une perte des propriétés mécaniques du matériau d'implant final : celui-ci doit rester manipulable, par exemple pour pouvoir être éventuellement mis à la forme et à la taille voulues pour l'implant final, pour que l'implant fabriqué avec ce matériau puisse 20 être manipulé par le chirurgien qui va l'implanter. De préférence, le nutriment ostéoinducteur N est choisi parmi la vitamine D2 (eitocalciférol), la vitamine D3 (cholicalciférol), leurs dérivés et précurseurs, la vitamine K I, la vitamine K2, les acides gras oméga-3, l'acide puniciquc, l'acide a.- lipoïque, les anthocyanines, les flavonols, les procyanidines, le tyrosol. Poleuropéïnc, la 25 naringénine la punicalaginc, l'acide cllagique et la phycocyanine. La matrice du matériau d'implant de l'invention est constituée du verre bioactif M et. du polymère biodégradable P, qui forment un matériau hybride, c'est-à-dire formant une seule phase et dans laquelle est incorporé le nutriment ostéoinducteur N. Dans un premier mode de réalisation préféré, dans le matériau d'implant 30 de l'invention, le matériau hybride dopé en un nutriment ostéinducteur comprend 30% en masse de vent bioactif M à base de SiO2 et CaO, par rapport à la masse totale (verre bioactif M + polymère biodégradable P + nutriment ostéoinducteur N), 69% en masse de 15 poly(caprolactone), par rapport à la masse totale (verre bioactif M + polymère biodégradable P + nutriment ostéoinducteur N), et 1% en masse de fisétine et/ou d'hydroxytyrosol, par rapport à la masse totale (verre bioactif M + polymère biodégradable P + nutriment ostéoinducteur N). 5 Dans un second mode de réalisation préféré, dans le matériau d'implant de l'invention, le matériau hybride dopé en un nutriment ostéinducteur comprend 40% en masse de verre bioactif M à base de S101 et CaO, par rapport à la masse totale (verre bioactif M + polymère biodégradable P + nutriment ostéoinducteur N), 59% en masse de poly(caprolactone), par rapport à la masse totale (verre bioactif M + polymère 10 biodégradable P + nutriment ostéoinducteur N), et 1% en masse de fisétine et/ou d'hydroxytyrosol, par rapport à la masse totale (verre bioactif M + polymère biodégradable P + nutriment ostéoinducteur N). Le matériau hybride utilisé dans l'invention est obtenu par un procédé qui est aussi un objet de l'invention. 15 Ce procédé comprend la formation d'un sol contenant tous les précurseurs alcoxydes du verre bioactif, la solubilisation du polymère biodégradable P dans le solvant Si, la solubilisation du nutriment ostéoinducteur N dans le solvant S2, l'ajout de la solution de nutriment ostéoinducteur N dans la solution du polymère biodégradable P et leur mélange jusqu'à obtenir un mélange uniforme, c'est-à-dire sans 20 séparation de phases, l'ajout de ce mélange polymère biodégradable P- nutriment ostéoinducteur N dans le sol contenant tous les précurseurs alcoxydes du verre bioactif et la gélification de la solution ainsi obtenue par une succession de réactions de polymérisation (polymérisation sol-gel de la phase inorganique) (condensation des alcoxydes). On obtient alors un mélange hybride associant intimement la phase minérale 25 et la phase organique. Le matériau hybride se distingue donc du matériau composite par une intrication intime entre les deux phases organique et inorganique, ces deux phases étant indiscernables (sauf à l'échelle moléculaire) dans le cas d'un mélange hybride. Dans un mode de réalisation préféré, le matériau d'implant de 30 l'invention est obtenu par un procédé faisant appel à un agent porogène A qui est constitué de microsphèrcs en un polymère soluble dans au moins un solvant S dans lequel le polymère biodégradable P et le nutriment ostéoinducteur N ne sont pas solubles. 16 Pour ne pas dégrader les propriétés mécaniques et morphologiques du matériau d'implant de l'invention, le solvant S2 utilisé pour solubiliser le nutriment ostéoinducteur N ne doit pas solubiliser l'agent porogène A ou le dégrader. 11 ne doit pas non plus dégrader le polymère biodégradable P ou le vent bioactif M. De plus, il doit être 5 miscible avec le solvant Si. De préférence, le solvant S2 est identique au solvant Si. Ensuite, le procédé de l'invention consiste à empiler des microsphères d'agent porogène A en un matériau polymère, différent du polymère biodégradable P, dans un moule ayant la forme et la taille correspondant à la géométrie du défaut osseux à combler ou du défaut où la régénération osseuse est voulue. 10 Ces microsphères d'agent porogène A permettent d'obtenir au final des pores dont la taille et la distribution correspondront en négatif à l'empilement de microsphères. En effet, le matériau destiné à constituer la matrice sera ensuite infiltré dans l'empilement des billes de microsphères d'agents porogènes A, puis solidifié pour 15 pouvoir être démoulé sans changer la forme et la taille de l'empilement de l'implant voulu. L'agent porogène A sera alors éliminé permettant l'obtention du matériau d'implant de l'invention. Comme on le voit, ce procédé n'utilise aucun traitement thermique à haute température pour fritter le verre bioactif M, la seule température nécessaire étant la 20 température d'évaporation du solvant S utilisé. Comme cela apparaîtra clairement, l'invention réside sur la judicieuse association du choix de différents matériaux et de différents solvants : 1) le matériau constituant le polymère biodégradable P, 2) le matériau constituant l'agent porogène A, 25 3) le nutriment ostéoinducteur N, 4) le solvant S de l'agent porogène A qui ne doit ni dissoudre ni dégrader le polymère biodégradable P Je nutriment ostéoinducteur N et le verre bioactif M, 5) les solvants Si et S2 qui peuvent être identiques ou différents mais 30 qui doivent être miscibles ensemble, ne pas dissoudre l'agent porogène A et ne dégrader ni le verre bioactif M. ni le polymère biodégradable P, ni le nutriment ostéoinducteur N. 17 On comprend alors que le choix des différents matériaux et solvants ne peut se faire indépendamment du choix des autres. Parmi les polymères biodégradables P préférés utilisables se trouvent : - les polysaccharides biorésorbables, de préférence choisis parmi le 5 dextran, l'acide hyaluronique, l'a2ar, le chitosane, akinique, l'alginate de sodium ou de potassium, le galactomannane, le carraghénane, la pectine ; - les polyesters biorésorbables, de préférence l'alcool polyvinylique; ou l'acide polylactique, et - les polymères synthétiques biodégradables, de préférence un 10 polyéthylène dycol, ou le poly(caprolactone). Alors que dans la demande de brevet EP3003414, les protéines sont citées comme polymère biodégradable utilisable, dans l'invention les protéines ne font pas partie des polymères biodégradables P utilisable, en raison de la difficulté à les solubiliser en présence des nutriments ostéoinducteurs proposés ci-avant : elles sont insolubles ou 15 pratiquement insolubles dans de nombreux solvants organiques tels qu'un alcool, le tétrahydrofurane, etc. et elles sont peu solubles dans l'eau. Des exemples de matériaux pour l'agent porogène A sont les polymères biodégradables insolubles dans un milieu aqueux et solubles dans le au moins un solvant S, de préférence choisi parmi les polyméthacrylates d'alkyle en C1 à C4, de préférence le 20 polyméthacrylate de méthyle ou le polyméthacrylate de butyle, le polyuréthane, l'acide polyglycolique, les différentes formes d'acides polylactiques, les copolymères d'acides lactique-coglycoliques, le poly(caprolactone), le polypropylène fumarate, la paraffine et le naphtalène, ou l'acrylonitrile butadiène styrène (ABS). Les solvants S sont en particulier l'acétone, l'éthanol, le chloroforme, le 25 dichlorométhane, l'hexane, k cyclohexane, le benzène, l'éther diéthylique, l'hexafluoroisopropanol, et le tétrahydrofuranc (THF). Des exemples de nutriments ostéoinducteurs N sont la vitamine D (vitamine D2 (ergocalciférol) et vitamine D3 (cholicalciférol), ses dérivés et précurseurs, la vitamine KI, la vitamine 1(2, les acides gras oméga-3, l'acide punicique, a- 30 lipoïque, les anthocyanines, les fiavonols, les procyanidines, le tyrosol, l'oleuropéïne, la naringénine, la punicalagine, l'acide ellagique et la phycocyanine. 18 Le collagène hydrolysé ne fait pas partie des nutriments osteoinducteurs utilisables dans l'invention. Comme on le verra à l'exemple 5 ci-après, le matériau d'implant en un matériau hybride poly(caprolactone)-verre bioactif- collagène hydrolysé n'a pas une tenue mécanique suffisante, en raison de la nécessité d'employer un solvant 5 THF-acide acétique pour solubiliser le mélange PCL - collagène hydrolysé. Dans l'invention, de préférence, le polymère biodégradable P est le poly(caprolactone) (PCL), les microsphères d'agent porogène A sont en paraffine, le solvant S est le cyclohexane, le nutriment ostéo inducteur N est la fisétine et/ou l'hydroxytyrosol, le solvant S1 est identique au solvant 52 et est le tétrahydrofurane 10 (THF). Dans le procédé de fabrication du matériau d'implant hybride de l'invention, l'introduction des microsphères dans le moule peut être faite avant l'introduction du mélange des précurseurs alcoxydes du verre bioactif M, du polymère biodégradable P et du nutriment ostéoinducteur N. 15 Cependant, il est également possible de d'abord introduire le mélange des précurseurs alcoxydes du verre bioactif M, du polymère biodégradable P et du nutriment ostéoinducteur N dans le moule, et d'y verser ensuite les microsphères d'agent porogène A. Il est encore possible de réaliser un mélange des précurseurs alcoxydes 20 du verre bioactif M, du polymère biodégradable P, du nutriment ostéoinducteur N et des microsphères d'agent porogène A et d'introduire le tout dans le moule. Pour obtenir un matériau dont au moins 70% en nombre de pores ont au moins une interconnexion avec un autre pore, la quantité d'agent porogène A introduite dans le mélange polymère biodégradable P-verre bioactif M doit représenter au moins 25 60% en volume du volume total du mélange polymère biodégradable P-verre bioactif M- nutriment ostéoinducteur N - agent porogène A introduit dans le moule. La taille des interconnexions est liée à la taille du point de contact entre les sphères d'agent porogène A dans l'empilement de sphères réalisé. L'augmentation de la taille des interconnexions générées, à diamètre poreux constant, est possible moyennant 30 l'ajout d'une étape consistant en une fusion partielle des sphères porogènes dans l'empilement initialement réalisé, de manière à augmenter la taille de leur point de contact. 19 Les microsphères d'agent porogène A doivent former un empilement compact, lorsque placées dans le moule avec, dans l'invention, le sol des précurseurs alcoxydes du verre bioactif M, le polymère biodégradable P et le nutriment ostéoinducteur N. 5 Pour cela, le volume d'agent porogène A, par rapport. au volume total du mélange polymère biodégradable P-précurseurs du verre bioactif M-agent porogène A-nutriment ostéoinducteur N. doit être d'au moins 60%, de préférence d'au moins 70%. Quant au rapport en masse biopolymère P/verre bioactif M, il pourra être compris entre 10/90 et 90/10. De préférence, pour des raisons de tenue mécanique du 10 matériau obtenu, il sera compris entre 20/80 et 80/20, la meilleure tenue mécanique (manipulation aisée sans déformations ou perte de matière) étant obtenue avec un rapport 70/30. La quantité de nutriment ostéoinducteur N peut varier entre 0,1% et 10%, de préférence entre 0,1% et 5%, en masse par rapport à la masse totale (verre 15 bioactif M + polymère biodégradable P + nutriment ostéoinducteur N). Dans le cas de la fisétine et de l'hydroxytyrosol, une quantité de 1% en masse par rapport à la masse totale (verre bioactif M + polymère biodégradable P + nutriment ostéoinducteur N) est suffisante. Afin de mieux faire comprendre l'invention, on va en décrire 20 maintenant, à titre purement illustratif et non limitatif, plusieurs exemples de mise en oeuvre. Exemple I : (comparatif) Fabrication d'un matériau d'implant selon l'art antérieur à matrice en matériau hybride non dopé dans lequel le polymère biodégradable P est le poly(caprolactone) et le verre bioactif M est constitué de 75% de 25 SiD, et 25% de CaO, en masse, par rapport à la masse totale du verre. La première étape était l'étape d'empilement des microsphères d'agent porogène A en paraffine dans un moule ayant la géométrie recherchée pour l'implant. Le volume des microsphères d'agent porogène A représentait 70% du volume total du mélange agent porogène A-polymère biodégradable P-précurseurs du 30 verre bioactif M. L'agent porogè,nc, était sous la forme de particules sphériques, à savoir d'un diamètre compris entre 400 et 600pm. 20 Leurs diamètres peuvent être choisis entre plusieurs dizaines à plusieurs centaines de microns, suivant les applications. La porosité du matériau d'implant de l'invention qui sera finalement obtenu peut être contrôlée sur ces deux points ; premièrement le diamètre des pores qui sera obtenu dépend directement du diamètre des 5 particules porogènes initiales. Il suffit donc d'ajuster la granulométrie des microsphères de paraffine initiales en vue d'obtenir très simplement la porosité désirée. Deuxièmement la taille des interconnexions entre pores dépend directement de la taille de la zone de contact entre les billes polymères dans l'empilement initial. La taille de cette zone de contact peut être modifiée en faisant fusionner entre elles les particules de polymère initiales, au moyen 10 d'un solvant S, ou par un traitement thermique préliminaire. Cette procédure a déjà été décrite par Descamps et al., "Manufacture of macroporous beta-tricalcium phosphate bioceramics". Journal of the European Ceratnic Society 2008, 28, (1), 149-157 et "Synthesi s of macroporous beta-tricalci um phosphate with con trol led porous architectural ". Ceratnics International 2008, 34, (5), 1131-1137. 15 A la deuxième étape, le' poly(caprolactone) a été mis en solution dans du tétrahydrofurane (THF). Dans une troisième étape, la solution de poly(caprolactone) a été versée dans le sol contenant les précurseurs alcoxydes du verre bioactif. Les précurseurs alcoxydes du verre bioactif étaient les suivants 20 - Tétraéthylorthosilicate TEOS - Ethoxyde de Calcium Ca(0E02 - FIC1 2M. Ils étaient en des quantités telles que la composition du verre bioactif était 75% SiO2 et 25% CaO, en masse, par rapport à la masse total du verre bioactif obtenu 25 au final. Dans une quatrième étape, le mélange hybride ci-dessus, a été versé dans le moule contenant l'empilement de microsphères de paraffine. Une centrifugation ou une infiltration sous pression ou une infiltration sous vide peuvent être utilisées pour aider le mélange hybiide à remplir les interstices 30 entre les microsphères de paraffine. Le matériau hybride a été obtenu par un procédé sol-gel. 21 Dans ce procédé, un sol contenant tous les précurseurs alcoxydcs du verre bioactif et le polymère biodégradable en solution est amené à gélifier par une succession de réactions de polymérisation. Cette gélification est menée à une température comprise entre 0°C et 5 60°C, inclus, afin de ne pas dégrader la matrice en matériau hybride obtenue. Une fois solidifié, le matériau d'implant contenant les microsphères de paraffine est démoulé, et les microsphères d'agent porogène en paraffine sont éliminées par lavage avec du cyclohexane. Après plusieurs étapes de lavage, l'empreinte initiale des microsphères 10 de paraffine est complètement éliminée et le matériau final est obtenu, sous la forme d'un bloc macroporeux hybride en verre bioactif/poly(caprolactone). On a obtenu un matériau d' implant constitué de 70% en masse de poly(caprolactone) et de 30% en masse de verre bioactif et ayant au moins 70%, en nombre de pores ayant au moins une interconnexion avec un autre pore. 15 La structure obtenue peut être lavée sans aucun dommage dans des bains d'éthanol, afin d'éliminer d'éventuels résidus indésirables, tels que des chlorures, du THF, etc. Exemple 2 : (selon l'invention) Fabrication d'un matériau d'implant à matrice en matériau hybride dopé en nutriment ostéoinducteur dans lequel le polymère 20 biodégradable P est le poly(caprolactone), le verre bioactif M est constitué de 75% de SiO2 et 25% de CaO, en masse, par rapport à la masse totale du verre et le nutriment ostéoinducteur N est la fisétine. La première étape était l'étape d'empilement des microsphères d'agent porogène A en paraffine dans un moule ayant la géométrie recherchée pour l'implant. 25 Le volume des microsphères d'agent porogène A représentait 70% du volume total du mélange agent porogène A-polymère biodégradable P-nutriment ostéoinducteur N-précurseurs du verre bioactif M. comme à l'exemple 1. L'agent porogène était sous la forme de particules sphériques, à savoir d'un diamètre compris entre 400 et 600 pm, comme à l'exemple 1. 30 A la deuxième étape, k poly(caprolactone) a été mis en solution dans du tétrahydrofurane (THF), comme à l'exemple 1. 22 Séparément, la fisétine a été solubilisée dans la solution de poly(caprolactone) ainsi obtenue. Cela est possible car la fisétine est soluble dans le THF. Le mélange est agité jusqu'à obtention d'une solution homogène, c'est-à-dire sans séparation de phases. 5 La quantité de fisétine introduite était telle que sa masse dans le matériau d'implant final représentait 1% de la niasse (verre bioactif plus poly(caprolactone) plus fisétine). La solution obtenue a une teinte rouge en raison de la présence de la fisétine. 10 Dans une troisième étape, la solution de poly(caprolactone) - fisétine a été versée dans le sol contenant les précurseurs alcoxydes du verre bioactif. Les précurseurs alcoxydes du verre bioactif étaient les mêmes que ceux utilisés à l'exemple 1 et dans les mêmes quantités qu'à l'exemple 1. Dans une quatrième étape, le mélange hybride ci-dessus, a été versé dans 15 le moule contenant l'empilement de microsphères de paraffine. Une centrifugation ou une infiltration sous pression ou une infiltration sous vide peuvent être utilisées pour aider le mélange hybride à remplir les interstices entre les microsphères de paraffine. Une gélification est menée à une température comprise entre 0°C et 20 60°C, inclus, afin de ne pas dégrader la matrice en matériau hybride obtenue. Une fois solidifié, le matériau d'implant contenant les microsphères de paraffine est démoulé, et les microsphères d'agent porogène en paraffine sont éliminées par lavage avec du cyclohexane. Après plusieurs étapes de lavage, l'empreinte initiale des microsphères 25 de paraffine est complètement éliminée et le matériau final est obtenu, sous la forme d'un bloc macroporcux hybride en verre bioactif/poly(caprolactone)/fisétine. On a obtenu un matériau d'implant, de couleur rougeâtre, constitué de 69% en masse de poly(caprolactone) , de 30% en masse de verre bioactif et de 1% en masse de fisétine, et ayant 70%, en nombre de pores ayant au moins une interconnexion 30 avec un autre porc. 23 La structure obtenue peut être lavée sans aucun dommage dans des bains d'éthanol, afin d'éliminer d'éventuels résidus indésirables, tels que des chlorures, du THF, etc. Lors des lavages avec le cyclohexane pour éliminer les microsphères de 5 paraffine et avec l'éthanol, les solvants restent incolores, ce qui indique un relargage négligeable, voire inexistant de la fisétine. Exemple 3 : (selon l'invention) Fabrication d'un matériau d'implant à matrice en matériau hybride dopé en nutriment ostéoinducteur dans lequel le polymère biodégradable P est le poly(caprolactone), le verre bioactif M est constitué de 75% de 10 Si02 et 25% de CaO, en masse, par rapport à la masse totale du verre et le nutriment ostéoinducteur N est l'hydroxytyrosol. On a procédé comme à l'exemple 2 mais en remplaçant la fisétine par 1' h ydro x ytyro sol La solution obtenue lors de la solubilisation de l'hydroxytyrosol dans la 15 solution de poly(caprolactone), ainsi que le matériau d'implant obtenu au final avaient une teinte jaune en raison de la présence de l'hydroxytyrosol. A cet exemple également, lors des lavages avec le cyclohexane pour éliminer les microsphères de paraffine et avec l'éthanol, les solvants restent incolores, ce qui indique un relargage négligeable, voire inexistant de l'hydroxytyrosol. 20 Exemple 4 : (comparatif) Fabrication d'un matériau d'implant à matrice en un matériau hybride dans lequel le polymère biodégradable P est le collagène hydrolysé et le verre bioactif M est constitué de 75% de SiO2 et 25% de CaO, en masse, par rapport à la masse totale du verre. Le collagène hydrolysé ne gonfle pas au contact des fluides 25 physiologiques. Il a été l'objet d'une thèse à l'INRA dans l'Unité de Nutrition Humaine (UNH UMR1019 INRA Theix) au cours de laquelle son potentiel ostéoinducteur a été démontré : il stimule l'activité des ostéoblastes, il améliore l'absorption du calcium et il possède des propriétés anti-inflammatoires et anti-oxydantes. De plus, tout comme la 30 gélatine et le collagène, le collagène hydrolysé possède des séquences d'acides aminés qui servent de récepteur aux intégrines et favorisent de ce fait l'adhésion cellulaire. 24 Le collagène hydrolysé est produit à partir du collagène. Le collagène est une protéine composée de trois chaînes polypeptidiques, reliées entre elles par des liaisons hydrogènes et des liaisons covalentes. Il est généralement extrait. de la peau de porc ou de boeuf. L'hydrolyse partielle du collagène brise les liaisons intermoléculaires et mène à la 5 dissociation des brins ; la gélatine est alors obtenue. L'hydrolyse avancée de la gélatine conduit ensuite à la rupture de liaisons peptidiques, et les brins initialement constitués de plus d'un millier d'acides aminés sont décomposés en peptides d'une vingtaine d'acides aminés ; le collagène hydrolysé est ainsi obtenu. Le collagène hydrolysé est dissout dans l'eau, puis mélangé au sol de 10 bioverre. Le sol hybride résultant contient des particules blanches qui lui donnent une couleur blanche et un aspect opaque. Après homogénéisation par agitation et ultrasons, le sol hybride est versé sur un empilement de billes en paraffine et le tout est ensuite centrifugé à 3900 tr/min pendant 3 min. Cette centrifugation ne permet pas l'infiltration du sol hybride collagène hydrolysé-bioverre. En effet, on observe un dépôt blanc sur 15 l'empilement de billes, au-dessus duquel surnage une solution limpide. Au vu de cette impossibilité d'obtenir un mélange homogène collagène hydrolysé-bioverre, des études ont été menées et ont alors montré que le collagène hydrolysé et le bioverre sont tous deux solubles dans des mélanges acide acétique (acide organique faible)-eau contenant 90% d'acide acétique. Les analyses en chromatographie - 20 spectrométrie de masse démontrent que l'acide acétique ne dégrade pas le collagène hydrolysé. Le collagène hydrolysé est alors dissout à une concentration de 0,30 g/mL dans un mélange acide acétique-eau contenant 90 % volumique d'acide acétique. Puis le sol de bioverre est ajouté de sorte à atteindre une composition massique de 70 % 25 polymère 30 % bioverre. La solution hybride obtenue est limpide. Elle est ensuite coulée sur l'empilement de billes et centrifugée. Une gélification est menée à une température comprise entre 0°C et 60°C, inclus afin de ne pas dégrader la matrice en matériau hybride obtenue. 30 Une fois solidifié, le matériau d'implant contenant les microsphères de paraffine est démoulé, et les microsphères d'agent porogène en paraffine sont éliminées par lavage avec du cyclohexane. 25 Le matériau d'implant fabriqué possède des propriétés mécaniques faibles et se dissout rapidement dans l'eau. Il est effectivement nécessaire de le manipuler avec délicatesse, sans quoi il tend à se briser. Il n'est donc pas adapté au comblement osseux. 5 Exemple 5 : (comparatif) : Fabrication d'un matériau d'implant à matrice en un matériau hybride dopé en nutriment ostéoinducteur dans lequel le polymère biodégradable P est le poly(caprolactone), le verre bioactif M est constitué de 75% de Si02 et 25% de CaO, en masse, par rapport à la masse totale du verre et le nutriment ostéoinducteur N est le collagène hydrolysé. 10 Comme déjà dit à l'exemple 4, le collagène hydrolysé stimule l'activité des ostéoblastes, améliore l'absorption du calcium et possède des propriétés anti-inflammatoires et anti -oxydantes . Bien que la synthèse de matériau d'implant d'hybride collagène hydrolysé-bioverre ait été abandonnée, il est apparu intéressant d'incorporer cette protéine 15 en faible proportion dans la trame organique de l'hybride PCL-bioverre, un dopage organique en collagène hydrolysé pouffait permettre d'améliorer le potentiel ostéoinducteur de l'hybride. Le collagène hydrolysé est substitué au PCL. On vise une composition massique de 60 % PCL, 10 % collagène hydrolysé et 30 % bioverre SiO2CaO que l'on note PCL-colH 20 Les études précédentes ont permis de révéler l'acide acétique comme solvant commun du PCL et du collagène hydrolysé (cf. exemple 4). L'acide acétique permet la dissolution des constituants organiques de façon homogène et la réalisation du sol hybride, mais après dissolution des billes de paraffine (porogène) les matériaux d'implants se désintègrent. 25 Des matériaux d'implants sont alors fabriqués en utilisant comme solvant commun du poly(caprolactone) et du collagène hydrolysé des mélanges de composition volumique 80 % acide acétique-20 % THF. Ils ne se désintègrent pas et possèdent des pores et des interconnexions bien définis et dont les diamètres sont identiques à ceux des scaffolds hybrides PCL-bioverre non-dopés. 30 Cependant, la découpe des matériaux d'implant obtenus n'est pas nette et s'accompagne d'un léger déchirement des murs. 26 Le relargage du collagène hydrolysé est étudié à travers une interaction semi-dynamique dans le SBF (Simulated Body Fluid) à raison de 1 mL par mg de matériau. Le SBF est renouvelé tous les 2 jours et le SBF interagi est analysé avec un kit de BioAssay afin de déterminer la concentration en collagène hydrolysé. L'étude compte 6 5 interactions consécutives de 2 jours. Les analyses révèlent un relargage de 40 % du collagène hydrolysé dans le SBF après la première interaction, puis la concentration en collagène hydrolysé dans le SBF est en-dessous du seuil de détection pour les interactions suivantes. Ces résultats démontrent un relargage rapide du collagène hydrolysé. Le relargage rapide était attendu puisque le collagène hydrolysé est soluble dans l'eau et est 10 simplement intriqué aux chaînes de PCL (pas de liaison covalente). Ainsi, on peut conclure que la potentielle action de ce dopage organique se fera sur le court terme. Le potentiel ostéoinducteur du matériau d'implant PCL-coln est évalué in vitro et comparé à celui de l'hybride non-dopé (PCL-BV) et de l'os trabéculaire bovin (OTB). Les matériaux d'implant sont ensemencés avec des ostéoblastes primaires de rats 15 et l'activité de l'ALP (phosphatase alcaline) est déterminée après 7 jours et 14 jours de culture cellulaire. L'activité ALP est significativement plus importante avec le PCL-colH après 7 jours, puis elle est similaire pour le PCL-colH et le PCL-BV après 14 jours. Le collagène hydrolysé stimule donc le processus de minéralisation, mais cet effet se limite à des temps courts comme attendu. Sachant que le SBF est renouvelé tous les 2 à 3 jours 20 dans cette expérience, il se peut qu'après 7 jours de culture cellulaire (c'est-à-dire 1 pré- incubation et 3 interactions) il ne subsiste plus de collagène hydrolysé dans l'hybride qui n'en relargue alors plus dans le milieu, ce qui expliquerait une ostéoinduction limitée aux temps précoces. Ainsi, ces résultats cellulaires rejoignent les observations précédentes sur le relargage rapide du collagène hydrolysé. 25 Les matériaux d'implant PCL-colF1 sont finalement implantés dans la calvaria de somis. Après 3 mois d'implantation, l'os ne s'est pas régénéré dans les matériaux d'implants PCL-colH alors que la repousse osseuse est bien avancée dans les matériaux d'implants non-dopés. Cette observation est corrélée à une activité des ostéoblastes faible dans la zone d'implantation du PCL-colH illustrée par l'absence 30 d'ALP. De plus. on constate une inflammation importante avec le PCL-colH. 27 De cc fait, le matériau PCL-colH ne semble pas adapté au comblement osseux, contrairement à l'hybride non-dopé PCL-BV pour lequel les performances in vivo sont excellentes. Exemple 6 : Evaluation des propriétés mécaniques des matériaux 5 d'implant obtenus aux exemples 1 à 3. La manipulation des matériaux d'implant obtenus aux exemples 1 à 3 permet de constater que les matériaux d'implant dopés obtenus aux exemples 2 et 3 ont des propriétés mécaniques identiques à celles du matériau d'implant de l'art antérieur obtenu à l'exemple 1 : ils ont une bonne tenue mécanique, ils sont à la fois légèrement 10 élastiques et suffisamment rigides pour permettre leur manipulation. Leur découpe au scalpel est simple et propre. Du point de vue macroscopique il n'est pas possible de différencier les matériaux dopés du matériau non dopé, hormis par la couleur. L'examen au microscope électronique à balayage ne montre pas de différence de morphologie et d'état de surface. 15 Comme illustré en figures 1 et 2, le matériau d'implant non dopé a une structure identique à celle des matériaux d'implant dopés, avec des pores bien définis et fortement interconnectés, une rugosité micrométrique en surface des parois et une porosité micrométrique à l'intérieur des murs. Exemple 7 : Evaluation in vitro des implants obtenus aux exemples 1 à 20 3. Les potentiels ostéoinducteurs des matériaux d'implant hybrides dopés en fisétine (PCL-fis) (exemple 2) ou en hydroxytyrosol (PCL-hyd) (exemple 3) sont évalués in vitro et comparés à celui de l'hybride non-dopé (PCL-BV) (exemple I). Les matériaux d'implant sont ensemencés avec des ostéoblastes 25 primaires de rats et l'activité de l'ALP est déterminée après 7 jours et 14 jours de culture cellulaire. L'activité ALP est normalisée avec la quantité relative GAPDH présente dans chaque échantillon . La culture est réalisée sous agitation orbitale (10 rpm). Comme on le voit en figure 3 qui montre les résultats quantitatifs sur la différenciation cellulaire au contact de ces matériaux, sous la forme d'histogrammes (les 30 groupes statistiques sont estimés avec un test des étendues de Tukey et un intervalle de confiance de 95 %), des différences significatives sont observées entre les trois matériaux 28 aux deux temps. L'activité ALP est plus importante avec PCL-fis, puis PCL-hyd et enfin PCL-BV, démontrant ainsi un effet ostéoinducteur de ces dopants organiques. L'effet ostéoinducteur de PCL-fis et PCL-hyd est observé jusqu'à 14 jours de culture cellulaire, qui équivalent à 1 pré-incubation et 6 interactions. El semble 5 donc que le relarga2e de ces dopants se fasse de façon durable. On observe d'ailleurs un changement de couleur des milieux de culture après interaction avec PCL-fis, ceux-ci prenant la teinte du dopant. Ce changement de couleur s'atténue au fil des renouvellements du milieu mais il est toujours notable, ce qui indique un relargage étalé dans le temps. Le 10 relarga2e progressif de la fisétine et. de l'hydroxytyrosol est à relier à une faible solubilité des composés phénoliques en milieu aqueux et de l'hybride à base de PCL. En conclusion, la fisétine et l'hydroxytyrosol améliorent le potentiel ostéoinducteur de l'hybride. Du point de vue économique également, l'utilisation de ces antioxydants en tant que constituants d'un biomatériau représente une stratégie bien plus 15 intéressante comparée à l'ingestion de compléments alimentaires post-opératoires. De nombreux composés organiques ostéoinducteurs peuvent également être envisagés pour le dopage organique de l'hybride PCL-bioverre, en particulier dans la famille des polyphénols (oleuropéine, hespéridine, naringine, REVENDICATIONS1. Matériau d'implant pour le comblement de défauts osseux, la régénération osseuse et l'ingénierie tissulaire de l'os, caractérisé en ce que il comprend un matériau hybride comprenant : - un verre bioactif M à base de Si°, et CaO, optionnellement contenant P705 et/ou optionnellemcnt dopé au strontium, et un polymère biodégradable P, et en ce que cc matériau hybride est dopé avec un nutriment ostéoinducteur N, 2. Matériau d'implant pour le comblement de défauts osseux, la régénération osseuse et l'ingénierie tissulaire de l'os, selon la revendication 1 caractérisé en ce que : - le polymère biodégradable P est choisi parmi : - les polysaccharides biorésorbables, de préférence choisis parmi le dextran, l'acide hyduronique, l'agar, le chitosane, l'acide alginique, l'alginate de sodium ou de potassium le galactomannane, le carraghénane, la pectine, - les polyesters biorésorbables, de préférence l'alcool polyvinylique ou le poly(acide lactique), et - les polymères synthétiques biodégradables de préférence un polyéthylène glycol, le poly(caprolactone), et - le nutriment ostéoinducteur N est choisi parmi la vitamine D2 (ergocalciférol), la vitamine D3 (cholicalciférol), leurs dérivés et précurseurs, la vitamine K I, la vitamine K2, les acides gras oméga-3, l'acide punicique, l'acide ct-lipoïque, les anthocyanines, les flavonols, les procyanidines, le tyrosol, Polcuropéïnc, la naringénine, la punicalagine, l'acide ellagique et la phycocyanine. 3. Matériau d'implant pour le comblement de défauts osseux, la régénération osseuse et l'ingénierie tissulaire de l'os selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que le matériau hybride dopé en un nutriment ostéoinducteur comprend 30% en masse de verre bioactif M à base de Si02 et CaO, par rapport à la masse totale (verre bioactif M + polymère biodégradable P + nutriment ostéoinducteur N), 69% en 30 masse de polytcaprolactone), par rapport à la masse totale (verre bioactif M + polymère biodégradable P + nutriment ostéoinducteur N), et 1% en masse de fisétine et/ou d'hydroxytyrosol, par rapport à la masse totale (verre bioactif M + polymère biodégradable P + nutriment ostéoinducteur N) 5 4. Matériau d'implant pour le comblement de défauts osseux, la régénération osseuse et l'ingénierie tissulaire de l'os selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que le matériau hybride dopé en un nutriment ostéinducteur comprend 40% en masse de verre bioactif M à base de Si02 et CaO., par rapport à la masse totale(verre bioactif M + polymère biodégradable P + nutriment ostéoinducteur N), 59% 10 en masse de poly(caprolactone), par rapport à la masse totale(verre bioactif M + polymère biodégradable P + nutriment ostéoinducteur N), et 1% en masse de fisétine et/ou d'hydroxytyrosol, par rapport à la masse totale (verre bioactif M + polymère biodégradable P + nutriment ostéoinducteur N). 5. Implant en un matériau hybride pour le comblement de défauts 15 osseux, la régénération osseuse et l'ingénierie tissulaire de l'os, caractérisé en ce qu'il comprend un matériau selon l'une quelconque des revendications précédentes. 6. Procédé de fabrication d'un implant en un matériau hybride pour le comblement de défauts osseux, la régénération osseuse et l'ingénierie tissulaire de l'os, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 20 a) sélection d'un verre bioactif M à base de Si02 et CaO, contenant optionnellement P205 et/ou optionnellement dopé au strontium, b) sélection d'un polymère biodégradable P qui est soluble dans au moins un solvant SI et insoluble dans au moins un solvant S, c) sélection de microsphères d'un agent porogène A ayant des diamètres 25 et dès tailles correspondant aux diamètres et tailles recherchés des porcs dans le matériau constituant l'implant à fabriquer, cet agent porogène A étant : - en un polymère insoluble dans le au moins un solvant SI et soluble dans le au moins un solvant S. d) sélection d'au moins un nutriment ostéoinducteur N : 30 - soluble dans au moins un solvant S2 identique ou différent du solvant Si niais miscible avec le solvant S 1,qui ne dégrade pas le polymère 31 biodégradable P ,qui ne dégrade pas le verre bioactif M, et dans lequel les microsphères d'agent porogène A ne sont pas solubles, et - insoluble dans le solvant S, e) introduction des microsphères de l'agent porogène A dans un moule 5 ayant la forme et la taille recherchées pour l'implant, ces microsphères formant un empilement compact correspondant à la forme et à la taille des pores à obtenir dans le matériau d'implant, et représentant au moins au moins 60% en volume, de préférence au moins 70% en volume par rapport au volume total du mélange agent. porogène A-polymère biodégradable P-précurseurs alcoxydes du verre bioactif M-nutriment 10 ostéoinducteur N. f) introduction du nutriment ostéoinducteur N. en solution dans le solvant 52, dans le polymère biodégradable P en solution dans le solvant SI, et mélange, 2) introduction du mélange obtenu à l'étape f) dans les précurseurs alcoxydes du verre bioactif M, 15 h) introduction du mélange obtenu à l'étape g) dans le moule, i) solidification du mélange contenu dans le moule après l'étape h), j) démoulage du mélange obtenu à l'étape i), k) élimination des microsphères d'agent porogène A par lavage avec le solvant S. 20 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le polymère biodégradable P est choisi parmi : - les polysaccharides hiorésorbables, de préférence choisis parmi le dextran, l'acide hyaluronique, l'agar, le chitosane, l'acide alginique, l'alginate de sodium ou de potassium, le galactomannane, le carraghénanc, la pectine, 25 - les polyesters biorésorbables de préférence l'alcool polyvinylique ou le poly(acide lactique), et - les polymères synthétiques biodégradables de préférence un polyéthylène glycol, ou le poly(caprolactone), en ce que le matériau de l'agent porogène A est choisi parmi les 30 polymères biodégradables insolubles dans le au moins un solvant SI et le au moins un solvant S2 et solubles dans le au moins un solvant S. de préférence choisi parmi les polyméthacrylates d'alkyle en C1 à C4, de préférence le polyméthacrylate de méthyle ou le 32 polyméthacrylate de butyle, le polyuréthane, l'acide polyglycoliquc, les différentes formes d'acides polylactiques, les copolymères d'acides lactique-coglycoliques, le poly(caprolactone), le polypropylène fumarate, la paraffine et le naphtalène, ou l'acrylonitrile butadiène styrène (ABS), 5 le matériau de l'agent porogène A étant différent du polymère biodégradable P, et en ce que le nutriment ostéoinducteur N est choisi parmi la vitamine D2 (ergocalciférol), la vitamine D3 (cholicalciférol) et leurs dérivés, la vitamine Kl, la vitamine K2, les acides gras oméga-3, l'acide punicique, l'acide ct-lipoïque, les 10 anthocyanines, les flavonols, les procyanidines, le tyrosol, l'oleuropéïne, la naringénine, la punicalagine, Facide ellagique et la phycocyanine, 8. Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que le rapport en poids polymère biodégradable P/ verre bioactif M est compris entre 20/80 et 80/20, bornes incluses et ce que le nutriment ostéoinducteur N est présent en une quantité 15 comprise entre 0,1 et 10%, de préférence entre 0,1% et 5%, plus préférablement de 1%, en masse pat- rapport à la masse totale du matériau obtenu à l'étape k). 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8 caractérisé en ce que : - le verre bioactif M est un verre à base de Si02 et de CaO, 20 - le polymère biodégradable P est le poly(caprolactone), - le nutriment ostéoinducteur N est la fisétine et/ou l'hydroxytyrosol, - le matériau des microsphères d'agent porogène A est la paraffine, - le solvant S est le cyclohexane, - le solvant S1 est identique au solvant S2 et est le tétrahydrofurane 25 (TUF).