Brevet FR3098395A1 — publié le 20210115

Description Titre de l'invention : Potentiel thérapeutique des nanocristaux de cellulose-cyclodextrine-curcumine dans le traitement des neu- ropathies périphériques woo ARRIERE-PLAN DE L'INVENTION [0002] La présente invention concerne le domaine du traitement de tout type de neuropathies périphériques, en particulier de la maladie de Charcot-Marie-Tooth 1A. [0003] Les nerfs périphériques sont sujets à de nombreuses pathologies et l'étiologie des neuropathies périphériques (NP) est vaste : troubles métaboliques, infections, toxines, blessures physiques et mutations génétiques, etc. La maladie de Charcot-Marie-Tooth lA (CMT1A) est la neuropathie périphérique génétique héréditaire la plus fréquente. Elle est caractérisée par une surexpression de la protéine PMP22 impliquée dans le maintien de la gaine de myéline. [0004] Actuellement, il n'existe pas de traitement pharmacologique pour cette affection. Il semble donc urgent de développer des molécules multi-cibles agissant simultanément sur différents aspects physiopathologiques. [0005] BREVE DESCRIPTION DE L'INVENTION [0006] Récemment, l'intérêt pour le rôle des antioxydants alimentaires, tels que la curcumine, a suscité de nombreuses études. Cette molécule est depuis longtemps utilisée en médecine asiatique pour ses propriétés thérapeutiques. Cependant, elle n'est pas facilement absorbée au niveau intestinal et elle est vite dégradée en raison d'un métabolisme très rapide. Il en résulte que des doses très élevées de curcumine sont nécessaires pour obtenir des effets thérapeutiques sans avoir la certitude que la curcumine atteigne l'organe cible. [0007] La curcumine est un polyphénol extrait de la racine de Curcuma longa. Cette molécule est depuis longtemps utilisée en médecine asiatique pour ses propriétés anti-inflammatoires et antibactériennes. [0008] L'un des principaux obstacles à l'utilisation de la curcumine en thérapie est sa très faible biodisponibilité, ainsi que son métabolisme très rapide. La biodisponibilité d'une molécule s'entend comme la fraction de la dose administrée ou du principe actif libéré par la forme pharmaceutique qui parvient, sous forme inchangée dans la circulation sanguine systémique et la vitesse à laquelle se réalise ce processus. Dans le cas d'une absorption par voie digestive, la curcumine est rapidement métabolisée via des mécanismes de conjugaison (en glucuronoconjugué et en sulfate). Ces modifications ont pour but de rendre la curcumine moins lipophile afin qu'elle soit éliminée plus rapidement par l'organisme. Le foie est l'organe principal au niveau duquel se déroulent 2 ces réactions de conjugaison. De manière concomitante à la conjugaison et surtout dans le cas d'une administration intraveineuse, la curcumine subit des réactions par des enzymes hépatiques microsomales, les réductases. Sont ainsi formés des métabolites qui sont majoritairement des dérivés réduits de la curcumine : dihydrocurcumine, tétrahydrocurcumine, hexahydrocurcumine et hexahydrocurcuminol. Ces principaux métabolites subissent ensuite des réactions de conjugaison afin d'être éliminés rapidement ou excrétés. [0009] Les présents inventeurs ont développé un composé innovant à base de nanocristaux de cellulose-cyclodextrinc-curcumine (CNCs-CD-Cur ou Nano-Cur) afin de surmonter cet obstacle. Ce complexe permet d'améliorer considérablement la biodisponibilité de la curcumine et ainsi de diminuer la dose nécessaire pour produire des effets thérapeutiques, notamment sur les neuropathies périphériques. [0010] Jusqu'à présent, la principale approche pharmacologique utilisée en clinique pour la prise en charge des neuropathies périphériques repose sur l'emploi d'analgésiques et d'anti-inflammatoires. Dans les situations où le nerf est partiellement ou complètement sectionné, des approches chirurgicales de suture ou de greffe de conduits nerveux, biofonctionnalisés ou non, sont utilisées. Néanmoins, l'efficacité de ces stratégies thérapeutiques reste limitée et ne s'attaque pas à la cause de la maladie, mais principalement aux symptômes. Cette absence de traitement pharmacologique est particulièrement dramatique dans le cas de neuropathies périphériques génétiques héréditaires, car celles-ci sont diffuses et se manifestent très précocement dans la vie des patients. [0011] Les nanocristaux de cellulose-cyclodextrine-curcumine développés par les présents inventeurs constituent une nouvelle approche thérapeutique pour pallier la faible biodisponibilité de la curcumine et l'absence de traitement pharmacologique efficace des neuropathies périphériques. Description des modes de réalisation [0012] Les maladies dc Charcot-Maric-Tooth (CMT) sont les formes les plus courantes de neuropathies périphériques héréditaires motrices et sensitives. D'un point de vue épidémiologique, la prévalence globale des CMT est habituellement de 1/2500. Ces neuropathies résultent de la mutation de gènes codant des protéines responsables du maintien de la gaine de myéline et/ou des axones eux-mêmes. Les maladies de CMT sont un état caractérisé par un affaiblissement extrême et une atrophie des muscles des jambes et des pieds, des anomalies de la démarche, une perte des réflexes tendineux et un engourdissement des membres inférieurs. La forme CMT1A affecte environ 30 à 40% des patients atteints de la maladie de CMT. Dans cette neuropathie, il y a une perte et/ou une mauvaise formation de la gaine de myéline des fibres nerveuses périphériques, qui peut être caractérisée par une diminution de la vitesse de conduction 3 nerveuse motrice des nerfs des membres supérieurs REVENDICATIONS[Revendication 1] - Complexe comprenant : des nanocristaux de cellulose ; au moins une molécule de p-cyclodextrinc ; au moins une molécule de curcumine, pour une utilisation dans le traitement de tout type de neuropathies périphériques. [Revendication 2] - Complexe selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la neu- ropathie périphérique est une maladie de Charcot-Marie-Tooth. [Revendication 3] - Complexe selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que la neuropathie périphérique est la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A. [Revendication 4] - Complexe selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la neu- ropathie périphérique est liée à une lésion traumatique. [Revendication 5] - Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes pour l'utilisation selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le complexe est adapté pour une administration à un sujet selon une quantité thérapeutiquement efficace. [Revendication 6] - Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes pour l'utilisation selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le complexe est adapté pour une administration à un sujet par voie injectable, de préférence sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou périneurale, par voie orale, par voie transdermique ou dans un conduit nerveux biofonctionnalisé implanté. [Revendication 7] - Composition pharmaceutique comprenant: au moins le complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour l'utilisation selon la revendication 1 ; au moins un excipient pharmaccutiquement acceptable. [Revendication 8] - Composition pharmaceutique selon la revendication 7 pour une utilisation dans le traitement de tout type de neuropathies périphériques, caractérisée par le fait que la composition pharmaceutique est adaptée pour une administration à un sujet selon une quantité thérapeutiquement efficace. [Revendication 9] - Utilisation du complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 27 6 ou de la composition pharmaceutique selon rune quelconque des revendications 7 ou 8, sous la forme notamment d'hydrogel, d'implant sous-cutané, de pompe implantablc, de conduit nerveux biafonctionnalisé implanté, pour améliorer l'observance du traitement, permettre une libération prolongée du complexe et obtenir unc meilleure pharmacocinétique.