Brevet FR3094208A1 — publié le 20201002

Description Titre de l'invention : composition pharmaceutique contenant de l'éthanol et un antibiotique et apte à former une masse solide au contact avec une solution saline - produit et dispositif de concentration et relargage de proximité associés [0001] La présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant de l'éthanol et un antibiotique ; cette composition est apte à former une masse solide au contact d'une solution saline (composant majoritaire d'un tissu physiologique). La présente invention concerne également un produit de combinaison pouvant servir à la préparation de la composition de l'invention et son utilisation pour la formation d'un implant. La présente invention concerne également la composition pour son utilisation comme traitement de maladies répondant aux antibiotiques et ciblant notamment des sites infectieux, des kystes ou d'autres maladies entrainant des modifications pathologiques tissulaires. [0002] Le document WO 03/087108 Al décrit une composition pharmaceutique qui contient de l'éthylcellulose et de l'éthanol à 95%. Cette composition présente l'avantage de former un solide lorsqu'elle vient en contact avec une solution saline ; elle forme donc une masse solide lorsqu'elle est injectée dans un organisme. [0003] Le document WO 2017/175081 Al décrit la même composition que précitée mais suggère de la mélanger avec un antibiotique. Le but recherché est la diffusion de l'antibiotique au niveau du site infectieux dans lequel la composition a été injectée. Le document précité montre que l'éosine migre bien de la masse solide formée par contact avec une solution saline vers le milieu extérieur à la masse, soit la solution saline. Le document ne comporte aucun résultat s'agissant des antibiotiques. Au vu de ce document, il n'est pas évident qu'un antibiotique puisse effectivement migrer hors de la masse. Il est connu que l'éthanol ne migre pas hors de la masse mais reste piégé dans cette dernière probablement du fait de liaison avec les groupements hydroxyle de l'éthylcellulose. De plus, il n'est pas évident au vu de l'enseignement de ce document que l'antibiotique conserve ses propriétés antibiotiques après sa diffusion vers le milieu extérieur. En effet, l'activité antibiotique est souvent liée à la conformation de la molécule et les interactions entre l'antibiotique, l'éthylcellulose et l'éthanol n'étant pas bien connues, il est probable que même si und fraction de la quantité d'antibiotique contenue dans la composition migre vers le milieu extérieur, cette fraction ne soit plus active en tant qu'antibiotique. [0004] Un but de la présente invention est de proposer und composition pharmaceutique qui soit apte à former une niasse solide lorsqu'elle est mise en contact avec une solution 2 saline, la masse étant elle apte à rclarguer progressivement l'antibiotique sans altération notable de l'activité antibiotique de cc dernier. [0005] La présente invention propose une composition pharmaceutique contenant de l'éthanol et apte à former une niasse solide lorsqu'elle est mise en contact avec une solution saline. De manière caractéristique, selon l'invention, elle contient au moins un antibiotique choisi parmi les péta lactamines et en particulier r Arnoxicillinc, les céphalosporines, en particulier la Capodoxime, les tétracyclines, en particulier la Lymécycl ine, la Clarithrornycine, les nitrofuranes, en particulier le Nifuroxazide, les nitro imidazoles, en particulier le Secnidazole et le Thiamphenicol. [0006] Ces antibiotiques qui sont des antibiotiques fréquemment utilisés se sont révélés être aptes à : [0007] - être emprisonnés dans la masse solide formée par contact entre la composition contenant de l'éthanol et une solution saline ; [0008] - puis être relargués par diffusion hors de la masse vers le milieu extérieur, constitué d'une solution saline. [0009] La Demanderesse a de plus mis en évidence que l'activité antibiotique des anti- biotiques précités n'était pas altérée par l'emprisonnement de l'antibiotique dans la niasse solide. En effet, en dépit des nombreuses interactions de type ionique et/ou Van der Waals et/ou liaison hydrogène pouvant avoir lieu dans la masse, notamment avec les hydroxyles de l'éthanol et ceux de l'éthylcellulose, les antibiotiques précités sont, de manière surprenante, relargués sans modification de leur structure ou de leur conformation. Ils demeurent actifs en tant qu'antibiotique et ce même après avoir séjourné un temps certain, de l'ordre de plusieurs semaines ou mois dans la masse ou dans la composition de l'invention. [0010] Selon un mode de réalisation particulier, la composition comprend de l'éthylcellulose. Une telle composition est en effet apte à former une masse solide lorsqu'elle est mise au contact avec une solution saline (composant majoritaire d'un tissu physiologique). La composition de l'invention n'est néanmoins pas limitée à ce type de composition. [0011] Avantageusement, la composition de l'invention est constituée d'eau, d'éthanol, d'éthylcellulose et dudit antibiotique. [0012] Avantageusement, la composition de l'invention présente une viscosité permettant de l'injecter dans un organisme, notamment au moyen d'une seringue (montée d'une aiguille ou d'un cathéter). La Demanderesse a constaté que l'ajout d'antibiotique ne modifie pas la viscosité et la rhéologie du mélange éthanol + éthylcellulose. Le placement de l'aiguille ou du cathéter sous contrôle radioscopique permet de placer leur extrémité distale dans le site infectieux. Le mélange constitué du gel à base d'éthanol et d'antibiotique reste injectable ; ce qui permet d'atteindre des foyers in- 3 fectieux internes, de manière ciblée, par exemple des foyers infectieux situés dans des os. On évite ainsi une prise systémique massive d'antibiotique générale, notamment par voie orale ou intraveineuse. [0013] Selon un mode de réalisation particulier, la composition de l'invention contient au moins 50% en volume d'éthanol et de préférence au moins 90% et au moins 95% en volume d'éthanol. [0014] La composition de l'invention contient une concentration massique dudit antibiotique adaptée à son utilisation. A titre d'exemple, elle peut comprendre une concentration massique dudit antibiotique sensiblement égale ou supérieure à 0,001 g/mL et sensiblement égale ou inférieure à 1g/mL et en particulier sensiblement égale à 0,313g/mL. L'Homme du Métier est à même de procéder à des tests de cinétique de diffusion de l'antibiotique hors de la masse afin de déterminer la quantité d'antibiotique à mélanger avec le mélange éthanol - éthylcellulose en fonction de l'utilisation envisagée. [0015] La présente invention concerne également un produit de combinaison comprenant une composition pharmaccuticalement acceptable comprenant ou constituée d'eau, d'éthanol et d'éthylcellulose et un antibiotique choisi parmi choisi parmi les héta lactamines, en particulier Amoxicilline, les céphalosporines, en particulier la Ccfpodoxime, les tétracyclines, en particulier la Lymécycline, la Clarithromycine, les nitrofuranes, en particulier le Nifuroxazide, les nitro imidazoles, en particulier le Secnidazole et le Thiamphenicol. Ces deux composants du produit de combinaison que sont la composition à base d'éthanol et l'antibiotique peuvent être mélangés pour former, par exemple juste avant l'injection, la composition de l'invention. [0016] Avantageusement, ladite composition pharmaceutique contient au moins 50% en volume d'éthanol et de préférence au moins 90% et au moins 95% en volume d'éthanol. [0017] La présente invention concerne également la masse solide apte à former un implant et obtenue par mise en contact de la composition selon l'invention avec une solution saline. [0018] [0016] La présente invention concerne également l'utilisation de la composition phaimaceuticalement acceptable selon l'invention ou du produit de combinaison selon l'invention pour la formation d'un implant dans le corps d'un sujet , ledit implant étant apte à délivrer un antibiotique dans le corps du sujet. Le sujet est de préférence un mammifère et notamment un humain. [0019] La présente invention concerne également la masse solide de l'invention pour son utilisation en tant que médicament et en particulier pour son utilisation en tant que médicament pour le traitement des infections chez un sujet, notamment un mammifère en particulier un humain. [0020] La présente invention concerne également la composition selon l'invention pour son utilisation en tant que médicament et notamment en tant que médicament pour le traitement des infections localisées ou des foyers infectieux, en particulier des infection localisées de la peau et du tissu cellulaire sous-cutané, des kystes infectieux et plus particulièrement des kystes osseux infectieux. La présente invention concerne également la composition selon l'invention pour son utilisation en tant que médicament pour le traitement des maladies répondant aux antibiotiques, plus particulièrement pour le traitement des sites infectieux, des kystes et des maladies entrainant des modifications pathologiques tissulaires, plus particulièrement les foyers infectieux, les kystes et plus particulièrement les kystes infectieux, les kystes rénaux, les ostéomes ostéoïdes, les tumeurs hépatocellulaires et les angiomes artérioveineux. [0021] L'antibiotique diffusant hors de la masse de l'invention, il va pouvoir agir localement dans le site infectieux ou foyer infectieux où la composition de l'invention a été injectée. [0020] DEFINITIONS [0022] Le terme éthanol désigne tout mélange d'eau et d'éthanol et notamment le mélange azéotropique à 20°C et pression atmosphérique. [0023] L'Amoxicilline désigne acide 7[2-amino-2-(4-hydroxyphény1)-acéetyllamino-3, 3-diméthyl-6-oxo-2-thia-5-azabicycl o [3.2.0]heptanc-4-carboxylique. [0024] La Cefpodoxime désigne la molécule de formule I suivante : [Chem.1] (I) [0025] La Lymécycline désigne le composé de formule II suivante : [Chem.2] (II) [0026] La Clarithromycine désigne le 6-o-méthyl érythromycine A. [0027] Le Nifuroxazide désigne le 4-hydroxy-N-R5-nitrofuran-2-yl)méthylèneibenzohydrazide. [0028] Le Sccdinazole désigne le 1-(2-Methy1-5-nitro-1H-imidazol-1-y1)-2-propanol. [0029] Le Thiamphénicol désigne le 2,2-dichloro-N-{ (1R,2R)-2-hydroxy-1-(hydroxy méthyl)-244-(méthylsulfonyl)phényl] éthy I }acétamide. [0030] Les antibiotiques utilisés dans le cadre de cette expérimentation ont été présé- lectionnés pour la sensibilité de la souche Eschcrichia Coli parmi les six familles sur les dix existantes d'antibiotique, notamment pour les Béta lactamines, les Cyclincs, les Macrol ides, les Nitrofurancs /Nitroimidazolcs, les Quinolones, les Phénicolés. PARTIE EXPERIMENTALE Fabrication de la composition pharmaceutique [0031] La composition pharmaceuticalement acceptable est obtenue en mélange de l'éthylcellulose (Aqualon 100N) à de l'éthanol à 96% (EMPROVEO cxp Ph. Eur 1009712500) [0032] La composition Fl présente une concentration massique en éthylcellulose de 0,0678. [0033] La composition F6 présente une concentration massique en éthylcellulose de 0,0584 [0034] La composition F12 une concentration massique en éthylcellulose de 0,0500. [0035] Toutes les compositions obtenues forment un gel qui présente une viscosité telle qu'il peut être injecté au moyen d'une seringue. Antibiotiques testés [0036] 20m1 de chaque composition pharmaceutique FI, F6 et F12 a été mélangée à 18°C avec les antibiotiques suivants : Cefpodoxime®, Lymécycline®, Clari- thromycine®, Nifuroxazide®, Secnidazole®, Thiamphénicol®. La quantité d'antibiotique utilisée est de 6,26g. Chaque composition selon l'invention contient donc l'antibiotique en une concentration massique de 0,313g/mL [0037] La température de la salle sous atmosphère contrôlée et à air conditionnée est fixée à 18°C pendant l'expérience. Vérification du fait que le mélange composition pharmaceutique + antibiotique reste injectable [0038] 20mL de chacune des compositions FI à F12 ont été mélangés à 6,26g d'amoxicilline en poudre. Pour vérifier la possibilité de prélever et injecter le mélange obtenu on va utiliser une seringue en polycarbonate de lml montée d'une aiguille à ailettes de 21G (de diamètre très fin) avec une tubulure de 30 cm. ce qui représente une situation d'extrême difficulté au prélèvement et à l'injection du mélange obtenu. Il a été constaté que même pour la composition F12, il est possible de prélever la composition obtenue contenant l'antibiotique à travers l'aiguille précitée et qu'il est également possible ensuite de l'injecter à 20°C sans résistance particulière du piston et 6 sans obstruction. Test de relargage de l'antibiotique et test de conservation de son activité [0039] On utilise un osmoseur comprenant une membrane hémiperméable. D'un côté de la membrane, on place les compositions pharmaceutiques contenant l'antibiotique et de l'autre, on place du sérum physiologique stérile à 9g/L en NaCI. [0040] Pour l'activité antibiotique, on utilise une souche non pathogène d'E. coli « calibré » EpowerTM cultivée dans des boîtes de Pétri sur un milieu nutritif TAS agar. Une boîte est conservée en tant que contrôle. [0041] Après mise au contact de la composition pharmaceutique chargée en antibiotique avec le sérum physiologique, on obtient une masse solide. Après 3 heures de contact avec le sérum physiologique dans l'osmoseur, on prélève la solution contenue dans le compartiment de l'osmoseur ne contenant pas la masse solide. On prélève 5m1 de cette solution. 0.1 mL de cette solution est versée sur une pastille (pour antibiogramme) d'un diamètre de 10 mm2, puis et mise en contact avec la souche d'E. (-oui précitée dans des boîtes de Pétri. On observe alors l'action de la solution sur les colonies d'E. coll. On lit l'antibiogramme constitué : on mesure après incubation le diamètre des zones d'inhibition, c'est-à-dire les zones où l'antibiotique a été efficace et a tué la colonie de bactérie. Plus la zone autour de la pastille est grande, plus l'antibiotique a été efficace et donc plus il a tué de bactéries et inversement. [0042] Selon le diamètre de la zone, la bactérie est soit : [0043] - Sensible (si le diamètre est supérieur à 13rmn) - l'antibiotique est efficace. Il suffit d'une faible concentration de l'antibiotique en question pour tuer les bactéries. [0044] - Intermédiaire (si le diamètre est compris entre 12mm et 13mm) - l'antibiotique est efficace que dans certaines conditions ; [0045] - Résistante (si diamètre est inférieur à lOmm) l'antibiotique est inefficace. En effet, la dose nécessaire pour tuer les bactéries est beaucoup trop élevée pour être supportée chez l'homme sans effets secondaires. [0046] L'incubation des boîtes ensemencées avec la bactérie est réalisée à 30°C (+1-1°c) pendant 5 jours. On effectue une lecture du diamètre du disque à partir de 24h. [0047] Les résultats présentés dans les tableaux suivants sont obtenus après 16 heures d'incubation. [0048] Les expérimentations ont été répétées trois fois. [0049] Le signe + indique l'obtention d'une zone de diamètre supérieur à 13mm dans laquelle la bactérie E. coli ne s'est pas développée. 7 [Tableaux]] Composition phar- maccutique PETRI (( I ) PETRI (2) PETRI (3) Moyenne inhibition sur les trois boites mise en culture Pastille in- hibitricc(Oui / Non) Pastille in- hibitricc(Oui / Non) Pastille in- hibitricc(Oui / Non) Fl + Amoxicilline° A + + + + FI + Cefpodoxi me® + + + + FI + Lymécycline® + + + + Fl + Clari- thromycine® + + + + Fl+ Nifuroxazide® + + + + Fl + Secnidazole® + + + + Fl+ Thiamphénicole + + + + F6 + Amoxicilline° A + + + + F6 + Ccfpodoxi me® + + + + F6 + Lymecycline® + + + + F6 + Clari- thromycine® + + + + F6+ Nifuroxazide® + + + + F6 + Secnidazole® + + + + F6+ Thiamphénicole + + + + F12 + Amoxicilline® A + + + + F12 + Capodoxime + + + + F12 + Lymecycline® + + + + 8 F12+ Clari- thromycinee + + + + F12+ Nifuroxazkle® + + + + F12 + Secnidazole° + + + + F12+ Thiam- phénicoP° + + + + [0050] Dans les boîtes de Pétri témoins de deux types : celle qui contenant de la gélose et une pastille imbibée de sérum physiologique, ou une pastille d'éthanol + éthylcellulose (sans antibiotique), la bactérie s'est développée montrant que l'inhibition de sa croissance est bien duc à l'antibiotique (seul) présent dans la solution de sérum physiologique, cet antibiotique provenant lui-même de la masse formée par réaction entre la composition de l'invention et le sérum physiologique. 9 REVENDICATIONS[Revendication I] Composition pharmaceutique contenant de l'éthanol et apte à former une masse solide lorsqu'elle est mise en contact avec une solution saline, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un antibiotique choisi parmi les béta lactamines en particulier l'Amoxicillinc", les céphalosporines, en particulier la Ccfpodoxi me", les tétracyclines, en particulier la Lymécycline®, la Clarithromycinc", les nitrofuranes, en particulier le Nifuroxazide®, les nitro imidazoles, en particulier le Secnidazole® et le Thiamphenicol". [Revendication 2] Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'éthylcellulose. [Revendication 3] Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'eau, d'éthanol, d'éthylcellulose et dudit antibiotique. [Revendication 4] Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, ca- ractérisée en que ladite composition présente une viscosité permettant de l'injecter dans un organisme, notamment au moyen d'une seringue. [Revendication 5] Composition selon l'une quelconque des revendication précédentes, ca- ractérisée en ce qu'elle contient au moins 50% en volume d'éthanol et de préférence au moins 90% et au moins 95% en volume d'éthanol. [Revendication 6] Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, ca- ractérisée en ce qu'elle contient une concentration massique dudit antibiotique sensiblement égale ou supérieure à 0,001 g/mL et sensiblement égale ou inférieure à 1g/mL et en particulier sensiblement égale à 0,313g/mL [Revendication 7] Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour son utilisation en tant que médicament et notamment en tant que médicament pour le traitement des maladies répondant aux antibiotiques, plus particulièrement pour le traitement des sites infectieux, des kystes et des maladies entrainant des modifications pathologiques tissulaires, plus particulièrement les foyers infectieux, les kystes et plus particulièrement les kystes infectieux, les kystes rénaux, les ostéomes ostéoïdes, les tumeurs hépatocellulaires et les angiomes artérioveineux. [Revendication 8] Produit de combinaison comprenant une composition pharmaceuti- calement acceptable comprenant ou constituée d'eau, d'éthanol et d'éthylcellulose et un antibiotique choisi parmi les béta lactamines, en particulier l'Amoxicilline®, les céphalosporines, en particulier la Cefpodoxime®, les tétracyclines, en particulier la Lymécycline®, la Clari- 10 [Revendication 9] thromycine®, les nitrofuranes, en particulier le Nifuroxazide®, les nitro imidazolcs, en particulier le Secnidazole® et le Thianiphenicol®. Produit selon la revendication 8, caractérisé en ce que ladite composition pharmaceutique contient au moins 50% en volume d'éthanol et de préférence au moins 90% et au moins 95% en volume d'éthanol. Masse solide apte à former un dispositif de concentration et de relargage d'au moins un antibiotique et obtenue par mise en contact de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 avec une solution saline [Revendication 10]