Brevet FR3075649A1 — publié le 20190628

DISPOSITIF POUR LE MAINTIEN DE L'HOlVIEOSTASIE 1VIETALLIQUE, ET SES UTILISATIONS DOMAINE TECHNIQUE La présente invention concerne le domaine des dispositifs médicaux, plus particulièrement les dispositifs permettant d'extraire au sein d'un organisme des métaux. L'utilisation de ces dispositifs permet par exemple de prévenir et/ou traiter des pathologies liées à une dérégulation de l'homéostasie des métaux dans l'organisme, par exemple les maladies neurologiques. CONTEXTE L'effet potentiellement délétère des métaux dans l'organisme et notamment au niveau neurologique est mis en avant par un nombre d'études scientifiques de plus en plus significatif (C. Marchetti et al., Biometals, 2014). La thérapie de chélation qui vise à diminuer la concentration en ions métalliques est déjà utilisée depuis de nombreuses années dans les cas d'intoxications aigues par des métaux. Un certain nombre de chélatants sont déjà acceptés chez l'homme, chacun étant associé à un groupe de métaux particuliers (G. Crisponi et al., Coordination Chemistry Reviews, 2015). La thérapie de chélation s'est également avérée être un outil indispensable pour le traitement des patients transfusés souffrant de P-Thalassémie. En effet, les patients transfusés à de nombreuses reprises soufrent de l'accumulation du fer dans l'organisme. Ces dépôts de fer sont régulés par l'administration par voie intraveineuse ou orale de chélatants du fer tels que la desferrioxamine, la deferiprone ou encore le deferasirox (P. V. Bernhardt et al., Dalton Trans, 2007). La thérapie de chélation par Dpenicillamine et Trientine (par voie orale) est également employée actuellement pour extraire des cations cuivre et traiter la maladie de Wilson, résultant d'une anomalie génétique touchant un transporteur du cuivre : ATP7B. Cette anomalie entraine des surcharges de cuivre avec une augmentation du cuivre circulant dans le sang et entrainant des dépôts dans les organes, principalement le foie et le cerveau (M. L. Schilsky, Clin. Liver. Dis' 2017). La thérapie de chélation présente une bonne efficacité dans le cas du traitement présymptomatique mais plus réduite dans le cas des atteintes hépatiques ou neurologiques (M. Wiggelinkhuizen et al., Aliment Pharmacol., 2009) sans doute en raison d'une difficulté à atteindre la zone ciblée et d'une faible spécificité. Malheureusement, la thérapie par chélation est également utilisée à mauvais escient par voie intraveineuse pour soigner de nombreuses autres pathologies (autisme, 2 claudication...) sans qu'une validation médicale n'ait été obtenue au préalable. Ces utilisations malavisées ont pu conduire à de lourds effets secondaires et même dans les cas les plus tragiques à la mort de patients en raison d'une trop grande dérégulation au sein du corps de l'homéostasie de métaux essentiels (G. Crisponi et al., Coordination Chemistry Reviews, 5 2015). De plus en plus d'études scientifiques mettent en avant le rôle important que pourraient avoir les métaux et en particulier le fer, mais également le cuivre, le zinc, le manganèse et même l'aluminium dans de nombreuses atteintes neurologiques (E. J. McAllum et al., J. Mol. Neurosci., 2016). C'est naturellement le cas pour la neurodégénérescence avec 10 surcharge en fer qui est une maladie rare associée à une anomalie génétique liée à une accumulation du fer dans certaines zones du cerveau et qui ne bénéficie à ce jour que de traitements palliatifs (S. Wiethoff et al., Handb. Clin. Neurol., 2017). Par ailleurs, de nombreuses études ont montré que le fer avait tendance à s'accumuler dans le cerveau avec l'âge (J. Acosta-Cabronero et al., Journal of Neuroscience, 2016). Le fer joue un rôle crucial 15 pour de nombreuses fonctions du cerveau comme la respiration mitochondriale, la synthèse de myéline et de neurotransmetteurs et le métabolisme (A. A. Belaidi et al., Journal of Neurochemistry, 2016). Dans le cerveau, le fer est majoritairement localisé dans la substantia nigra pars compacta et dans les noyaux gris centraux avec des niveaux comparables à ceux du foie. Avec l'âge, le fer a tendance à s'accumuler dans certaines régions du cerveau où on le 20 trouve majoritairement associé à la ferritine et à la neuromélanine. Les zones où les taux de fer sont les plus susceptibles d'augmenter sont la subtsantia nigra, le putamen, le globus pallidus, le noyau caudé ou le cortex, chacune de ces zones étant associé à des troubles neurodégénératifs différents (D. J. Hare et al., Nat. Rev. Neurol., 2015). Plusieurs maladies neurologiques telles qu'Alzheimer, Parkinson et la maladie d'Huntington s'accompagnent 25 d'accroissement de la quantité de fer dans des zones spécifiques entrainant des dommages cellulaires ainsi que du stress oxydant (A. A. Belaidi et al., Journal of Neurochemistry, 2016). Pour la maladie de Parkinson, il a été observé une augmentation de la quantité de fer dans la substantia nigra, qui est la région du cerveau susceptible d'être touchée par la dégénération associée à la maladie de Parkinson. L'augmentation du taux de fer est spécifique de la 30 substantia nigra et n'apparait pas dans les autres régions non touchées par la pathologie. Cette augmentation du taux de fer peut entrainer des dommages suivant la réaction de Fenton et il est établi que les dommages oxydatifs sont une des caractéristiques des maladies neurodégénératives (S. Ayton et al., Biomeel. Res. Int., 2014). La maladie d'Alzheimer est également caractérisée par des perturbations des quantités de métaux dans le cerveau mais 3 associées à d'autres régions du cerveau et d'autres protéines. Il semble en effet que dans ce cas une augmentation des taux de fer et une diminution des taux de cuivre soient observés (S. F. Graham et al., I Alzheimers Dis., 2014). La maladie de Huntington est une autre maladie neurodégénérative se traduisant par des troubles du mouvement, un déclin cognitif et des 5 problèmes d'ordre psychiatriques. Dans cette pathologie, de nombreux marqueurs du stress oxydant sont observés au niveau du cerveau qui peut être relié à une dérégulation de l'homéostasie du fer (S. J. A. van den Bogaard et al., International Review of Neurobiology, 2013). L'augmentation du niveau de fer au niveau de plusieurs régions du cerveau (putamen, noyau caudé et pallidum) a été ainsi validée par plusieurs études IRM dont celle de Bartzorkis 10 and co-workers (G. Bartzorkis et al., Archives of Neurology, 1999). Ces nombreuses évidences du rôle de la dérégulation de l'homéostasie du fer dans de nombreux troubles neurodégénératifs ont poussé les scientifiques à étudier l'impact d'une thérapie de chélation sur ces pathologies (Tableau 1). Ainsi, la deferiprone (utilisée pour le traitement des dépôts de fer intervenant lors des transfusions pour la 13-thalassémie) a été 15 utilisée dans un essai clinique de phase II (DeferipronPD, NCT01539837) ayant inclus 22 patients (A. Martin-Bastida et al., Scientific Reports, 2017). Lors de cet essai clinique, le traitement a duré 6 mois et a été bien toléré par les patients. Une baisse du niveau de fer a été observée dans le noyau denté et le noyau caudé. La réduction du taux de fer dans la substantia nigra n'a été observée que chez 3 patients. Aucune modification du taux de fer dans le globus 20 pallidus et le putamen n'a été observée. Lors de cet essai, une tendance à l'amélioration des scores moteurs et de la qualité de vie a été montrée mais elle ne s'est pas révélée statistiquement significative. Un autre essai utilisant la deferiprone a été mené (Fair-Park I) par une autre équipe qui a montré une diminution du taux de fer dans la substantia nigra et une amélioration des scores moteurs mais sans atteindre également une signifiance statistique 25 (G. Grolez et al., BMC Neurology, 2015). En raison des résultats encourageants de l'essai Fair-Park I, un essai Fair-Park II a démarré en 2016 (Tableau 1). Au vu des résultats encourageants des essais pour Parkinson, la deferiprone a été proposée récemment pour un essai clinique sur la maladie d'Alzheimer (Tableau 1). Précédemment, un autre chélatant métallique : le clioquinol avait été testé afin d'étudier son impact sur la formation des fibres 30 amyloïdes (Tableau 1). Ce médicament avait été interdit dans les années 70 en raison de son lien supposé avec la neuropathie myélo-optique (C. W. Ritchie et al., Arch. Neurol., 2003) et était réévalué au cours de cette étude. Lors de cette étude, la sûreté du produit a été estimée satisfaisante pour de futurs essais cliniques même si quelques effets adverses ont été reportés et des bénéfices cliniques ont été observés chez les patients les plus atteints par la maladie. A 4 la suite de cet essai, un dérivé du clioquinol (PBT2) a été développé et mis en jeu dans un essai de phase Ha (L. Lannfelt et al., Lancet Neural., 2008). Une bonne tolérance du traitement a été observée. Une baisse du taux de protéines Abeta a été observée dans le liquide caphalo-rachidien mais pas dans le plasma. Deux fonctions exécutives ont également été 5 améliorées pour les patients ayant subi le traitement. Pathologie Nom de l'essai Phase Nombre de Substance Principaux résultats patients active Parkinson DeferipronPD H 22 Deferiprone Bonne tolérance du traitement. NCT01539837 (Complété) Diminution de la quantité de fer dans certaines zones du cerveau Tendance à l'amélioration des scores moteurs. Parkinson Fair-Park I II/III 40 Deferiprone Bonne tolérance du traitement. - Diminution de la quantité de fer dans la NCT00943748 substantia nigra. (Complété) Tendance à l'amélioration des scores moteurs. Parkinson Fair-Park II II/III - Deferiprone - - NCT02655315 (En cours) Parkinson SKY H - Deferiprone - - NCT02728843 (En cours) Alzheimer The 3D Study H - Deferiprone - - NCT03234686 Alzheimer Ref : C. W. H 36 Clioquinol Tolérance du traitement satisfaisante. Ritchie et al., (PBT1) Bénéfice du traitement observé seulement Arch Neurol., chez les patients les plus atteints. 2003. Alzheimer 78 PBT2 Bonne tolérance du traitement. Diminution du taux de protéines Abeta dans le liquide céphalo-rachidien. 5 Amélioration de deux fonctions exécutives. Plusieurs chélatants du fer tels de la desferrioxamine, le clioquinol, MAO, Vk-28, M30 ou M30A (N. Wang et al., Biomacromolecules, 2017) ont ainsi attiré l'attention des chercheurs lors des essais précliniques ou même cliniques pour le traitement par chélation des 5 maladies neurodégénératives. Néanmoins, l'efficacité de ces molécules et d'autres chélatants du fer est toujours limitée par leur faible temps de vie dans l'organisme, leur éventuelle cytotoxicité à haute dose, leur difficulté à passer la barrière hémato-encéphalique puis à cibler la zone la plus touchée du cerveau et à leur saturation préalable par des cations endogènes. En parallèle de ces études, un essai clinique avait été demandé par le NIH (National 10 Institutes of Helath) en 2001 pour vérifier l'intérêt de l'EDTA pour le traitement des maladies cardiovasculaires en utilisant un protocole scientifique rigoureux. En effet, il avait été postulé dans les années 50 que l'EDTA pouvait chélater le calcium des plaques d'athérosclérose entrainant ainsi leur dégradation. En raison du manque de résultats cliniques, la plupart des cardiologues refusaient cette pratique. Néanmoins, des praticiens continuaient à l'utiliser et en 15 2007, une étude a montré que plus de 110000 patients par an aux USA subissaient ce traitement. En 2002, le NIH finança l'essai TACT (Trial to Assess Chelation Therapy, NCT 00044213)) qui enrôla 1708 patients âgés de 50 ans ou plus ayant subi au moins six mois plus tôt un infarctus du myocarde. L'essai montra une bonne tolérance du traitement par l'EDTA chez les patients enrôlés (D. B. Mark et al., Circ. Cardiovasc. Quai Outcomes, 2014). Un 20 effet modeste mais significatif a été observé pour les patients ayant subi le traitement par l'EDTA (P. Ouyang et al., Curr. Cardiol. Rep., 2015). Cet effet s'est néanmoins révélé beaucoup plus important pour un sous-groupe de patients souffrant de diabète (633 patients) (E. Escolar et al., Circ. Cardiovasc. Quai Outcomes, 2014). Les patients diabétiques soumis à un traitement par l'EDTA ont ainsi montré une réduction relative du risque de 41% pour le 25 critère d'évaluation cardiovasculaire combiné (p REVENDICATIONS1. Dispositif pour le maintien de l'homéostasie métallique à des fins thérapeutiques, caractérisé en ce qu'il comprend un moyen permettant l'extraction de cations métalliques, 5 ledit moyen étant notamment choisi parmi : - un polymère, un implant ou un solide sur lequel est greffé au moins un agent chélatant, ou - un fluide de perfusion contenant au moins un agent chélatant. 10 2. Dispositif pour le maintien de l'homéostasie métallique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent chélatant est capable de complexer les cations métalliques, et caractérisé en ce que la constante de complexation log(Kci) dudit agent chélatant pour au moins un desdits cations métalliques est supérieure à 10, et de préférence supérieure ou égale à 15, et notamment lesdits cations sont choisis parmi les cations des métaux Cu, Fe, Zn, 14g, 15 Cd, Pb, Mn, Mg, Ca, Gd et Al, et plus particulièrement Cu, Fe et Zn. 3. Dispositif pour le maintien de l'homéostasie métallique selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il contient des oligoéléments, choisis parmi le Calcium, Magnésium, Fer, Cuivre, Zinc, ou Manganèse. 20 4. Dispositif pour le maintien de l'homéostasie métallique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ledit moyen permet d'extraire les cations métalliques d'un fluide biologique, d'un organe ou d'un tissu, notamment lorsque la teneur desdits cations métalliques est inférieure à 1 ppm, notamment 0,1 ppm, 0,01ppm et est de 25 préférence inférieure à 1 ppb. 5. Dispositif pour le maintien de l'homéostasie métallique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que ledit moyen permet d'extraire une quantité de cations métalliques représentant au moins 1% de sa masse, et de préférence plus de 10% de sa 30 masse. 6. Dispositif pour le maintien de l'homéostasie métallique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend un système de dialyse comprenant : 27 a. une membrane de dialyse poreuse, et b. un réservoir comprenant un fluide de perfusion, et en ce que le fluide de perfusion est choisi parmi : - une suspension colloïdale de nanoparticules dont le diamètre moyen est supérieur 5 aux pores de ladite membrane de dialyse poreuse, lesdites nanoparticules comprenant à titre de principe actif au moins un agent chélatant, ou - une suspension colloïdale de polymères dont le diamètre moyen est supérieur aux pores de ladite membrane de dialyse poreuse, lesdits polymères étant greffés à un principe actif qui est au moins un agent chélatant, 10 - une solution de molécules chélatantes. 7. Dispositif pour le maintien de l'homéostasie métallique selon la revendication 6, caractérisé en ce que la suspension colloïdale contient plus de 1% massique de nanoparticules ou de polymères, et de préférence plus de 10% massique. 15 8. Dispositif pour le maintien de l'homéostasie métallique selon l'une quelconque des revendications 6 à 7, caractérisé en ce que ladite nanoparticule est une nanoparticule à base de polysiloxane ayant un diamètre moyen supérieur à 3 nm, et de préférence inférieur à 50 nm. 20 9. Dispositif pour le maintien de l'homéostasie métallique selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que ladite nanoparticule comprend : a. des polysiloxanes, avec un rapport massique en silicium d'au moins 8% de la masse totale de la nanoparticule, de préférence entre 8% et 50% de la masse totale de la nanoparticule, 25 b. des agents chélatants, de préférence dans une proportion comprise entre 5 et 1000, et de préférence entre 5 et 100 par nanoparticule, c. le cas échéant, des éléments métalliques, par exemple dans une proportion comprise entre 5 et 100, et de préférence entre 5 et 20 par nanoparticule, lesdits éléments métalliques étant complexés aux agents chélatants. 30 10. Dispositif pour le maintien de l'homéostasie métallique selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que ladite nanoparticule est de formule (I) suivante : Sin [0],n [On [Chda [ChAb [Ch31c [1\e]d [Dle [Gf]f (I) 28 dans laquelle: n est compris entre 20 et 50000 préférentiellement entre 50 et 1000. m est supérieur à n et inférieur à 4 n o est compris entre 0 et 2 n Chi, Ch2 et Ch3 sont des agents chélatants, identiques ou différents, reliés aux Si des polysiloxanes par une liaison covalente Si-C ; a, b et c sont des entiers compris entre 0 et n et a + b + c est inférieur ou égal à n, de préférence a + b + c est compris entre 5 et 100, par exemple entre 5 et 20, MY+ et Dz+ sont des cations métalliques, identiques ou différents entre eux avec y et z=1 à 6; d et e sont des entiers compris entre 0 et a + b + c, et d + e est inférieur ou égal à a + b + c, Gf sont des greffons de ciblage, identiques ou différents entre eux, reliés chacun au Si par une liaison Si-C et issus du greffage d'une molécule de ciblage permettant le ciblage des nanoparticules vers des tissues biologiques d'intérêt, par exemple vers des tissus tumoraux, f est un entier compris entre 0 et n. 11. Dispositif pour le maintien de l'homéostasie métallique selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisé en ce que les agents chélatants sont obtenus par greffage sur la nanoparticule ou sur le polymère de l'une des molécules complexantes suivantes ou ses 20 dérivés : DOTA, DTPA, EDTA, EGTA, BAPTA, NOTA, DOTAGA, DFO, DOTAM, NOTAM, DOTP, NOTP, TETA, TETAM, TETP et DTPABA, ou leurs mélanges. 12. Dispositif pour le maintien de l'homéostasie métallique selon l'une quelconque des revendications 6 à 11, caractérisé en ce que ladite nanoparticule est une nanoparticule à base 25 de polysiloxane d'un diamètre moyen compris entre 3 et 50 mn, comprenant l'agent chélatant obtenu par greffage de DOTA, DOTAGA ou du DTPA sur la nanoparticule. 13. Dispositif pour le maintien de l'homéostasie métallique selon l'une quelconque des revendications 6 à 12, caractérisé en ce que ladite nanoparticule est une nanoparticule à base 30 de polysiloxane d'une taille moyenne supérieure à 20 l(Da et inférieure à 1 MDa, comprenant l'agent chélatant obtenu par greffage de DOTA, DOTAGA ou du DTPA sur la nanoparticule. 14. Dispositif pour le maintien de l'homéostasie métallique selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que ledit dispositif comporte des moyens permettant 35 d'être mis en contact, inséré ou implanté au sein : - - - - - - 29 - d'un fluide biologique, tel que le sang, le liquide cérébro-spinal, le liquide synovial ou le liquide péritonéal, ou - d'un organe, tel que le cerveau, le foie, le pancréas, les intestins ou les poumons, ou - d'un tissu, tel que le péritoine ou le tissu tumoral. 5 15. Suspension colloïdale de nanoparticules comprenant un principe actif ou de polymères greffés à un principe actif, pour son utilisation à des fins thérapeutiques, caractérisée en ce qu'elle est contenue dans un dispositif pour le maintien de l'homéostasie métallique comprenant une membrane de dialyse poreuse, et en ce que le diamètre moyen desdites 10 nanoparticules ou desdits polymères greffés est supérieur aux pores de la membrane de dialyse poreuse dudit dispositif. 16. Nanoparticule à base de polysiloxane ayant un diamètre supérieure à 3 nm, de préférence inférieure à 50 nm, pour son utilisation à des fins thérapeutiques dans un dispositif 15 pour le maintien de l'homéostasie métallique, ladite nanoparticule comprenant à titre de principe actif au moins un agent chélatant capable de complexer lesdits cations métalliques, et caractérisé en ce que sa constante de complexation log(Kci) pour au moins un desdits cations métalliques est supérieure à 10, et de préférence supérieure ou égale à 15. 17. Polymère, pour son utilisation à des fins thérapeutiques dans un dispositif pour le maintien de l'homéostasie métallique, ledit polymère étant greffé à au moins un agent chélatant capable de complexer lesdits cations métalliques, et caractérisé en ce que sa constante de complexation log(Kci) pour au moins un desdits cations métalliques est supérieure à 10, et de préférence supérieure ou égale à 15. 18. Nanoparticule ou suspension colloïdale ou polymère pour son utilisation selon la revendication 15 ou 16 ou 17, pour son utilisation dans le traitement des pathologies liées à une dérégulation de l'homéostasie des métaux de l'organisme telles que : - les maladies neurologiques ou de dégénérescences cérébrales, telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, les maladies de type NBIA, la maladie de Wilson, ou la maladie de Huntington, - l'autisme, 30 - le diabète de type II ou des maladies cardiovasculaires, ou - les tumeurs.