Brevet FR3080984A1 — publié le 20191115

PROCEDE D'OBTENTION D'UNE MESURE DE REFERENCE NORMALE PERSONNALISEE DE L'ACTIVITE RESPIRATOIRE D'UN SUJET ET APPAREIL DE DETECTION PERSONNALISEE DE LA RESPIRATION DE CHEYNE-STOKES Domaine technique La présente invention se rapporte au secteur de la santé et appartient au domaine des procédés de mesures techniques et des appareils de diagnostic. Plus précisément, elle se rapporte à un procédé d'obtention d'une mesure de référence personnalisée de l'activité respiratoire d'un sujet pouvant servir par la suite de mesure normale témoin lors d'une détection ou d'un diagnostic ultérieur d'une condition respiratoire particulière, notamment pathologique et plus spécifiquement de la respiration périodique de Cheyne-Stokes avec ou sans apnées centrales du sommeil. Elle se rapporte également à un appareil permettant la mise en oeuvre d'un tel procédé, ainsi qu'à un appareil de détection personnalisée d'une condition respiratoire particulière, notamment pathologique et plus spécifiquement 2 0 la respiration périodique de Cheyne-Stokes avec ou sans apnées centrales du sommeil. Art antérieur La respiration de Cheyne-Stokes est une maladie respiratoire qui se 2 5 traduit chez le patient par des épisodes anormaux pendant lesquels son rythme respiratoire devient périodique et se caractérise par une alternance de périodes d'apnée ou d'hypopnée, pendant lesquelles la ventilation diminue et peut même provisoirement s'arrêter, suivies de périodes d'hyperpnée, pendant lesquelles l'amplitude de la respiration est augmentée. Alors que le volume respiratoire 30 courant (volume d'air entrant/volume d'air sortant lors de la respiration) est sensiblement constant dans le temps chez une personne normale, celui-ci est instable et oscille beaucoup (mode crescendo/decrescendo) chez les patients atteints de cette maladie. En outre, cette maladie respiratoire présente souvent une 3 5 implication cardiaque pour le patient. La respiration de Cheyne-Stokes, qu'elle soit diurne et/ou nocturne, est en effet présente chez environ 30 à 40 % des insuffisants 2 cardiaques sévères. Elle en aggrave les symptômes et augmente sa mortalité. Lorsqu'elles surviennent au cours du sommeil, sans être dues à une lésion des centres respiratoires, la respiration de Cheyne-Stokes et d'autres formes de respiration périodique similaires sont regroupées dans un syndrome général 5 appelé syndrome d'apnée du sommeil de type central. Un tel syndrome diminue la qualité du sommeil et empêche la bonne oxygénation du sang du patient, ce qui peut être la cause de nombreux symptômes ayant un impact négatif sur la qualité de vie et le bien-être quotidien des patients, tels que la fatigue, les maux de tête, les troubles de la concentration ou de la mémoire, la perte de libido, etc. S'il n'est pas 10 soigné, un tel syndrome peut avoir à long terme des conséquences fâcheuses, car il aggrave ou déclenche d'autres pathologies graves telles que : l'hypertension artérielle, les maladies cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux, le diabète de type II, l'obésité ou la dépression. En raison de la gravité de leurs conséquences potentielles, il est très 15 important de pouvoir détecter le plus précocement possible la respiration de Cheyne-Stokes ou toute autre condition respiratoire de ce type, car leur présence peut modifier la prise en charge thérapeutique. De nombreuses méthodes et appareils de détection de la maladie de 2 0 Cheyne-Stokes ont été développés et décrits dans l'art antérieur. La plus couramment utilisée est la polysomnographie. Elle consiste à enregistrer les signaux respiratoires du patient pendant son sommeil, pendant toute la durée d'une nuit. Pour cela, de nombreux capteurs et appareils de mesure sont fixés sur le patient et doivent être conservés pendant la nuit qui se déroule sous observation à 2 5 l'hôpital. L'ensemble des mesures est enregistré et analysé par la suite afin de détecter, de comptabiliser et de mesurer les éventuelles phases d'apnée du sommeil survenues pendant la nuit. Un tel examen, qui nécessite au moins une nuit d'hospitalisation, est particulièrement coûteux. Il est en outre très inconfortable pour le patient qui, ainsi appareillé pendant de longues heures, passe en général une 3 0 très mauvaise nuit. De ce fait, le sommeil analysé est peu représentatif de son sommeil habituel et les enregistrements obtenus peuvent ne pas être exploitables ou donner des résultats non représentatifs du sommeil habituel du sujet. Cette méthode classique de diagnostic présentant de nombreux désavantages, beaucoup d'autres méthodes ou appareils ont été proposés dans l'art 3 5 antérieur. On peut citer à titre d'exemple ceux décrits dans les demandes de brevets antérieures suivantes : WO 2015/120521, WO 2013/110136, WO 2010/121290, US 7413549 et US 2005/0119711. 3 Même si les paramètres mesurés sont variables, toutes ces méthodes antérieures de détection se déroulent selon le même schéma général qui correspond à celui d'un procédé classique de diagnostic. Elles comprennent une première phase d'investigation au cours de 5 laquelle on recueille des données physiologiques représentatives de la respiration du patient, une phase d'analyse de ces données au cours de laquelle on les compare à des données de référence servant de témoin de normalité, et une phase de détection ou de diagnostic au cours de laquelle, en fonction des résultats de l'étape précédente de comparaison, on décide si un événement de type Cheyne-Stokes 10 et/ou apnée centrale du sommeil est présent ou non. Au cours de la phase d'investigation, des paramètres variés, différents selon les procédés, sont mesurés et enregistrés. Il s'agit par exemple de l'amplitude respiratoire, des mouvements du thorax, de la pression partielle des gaz respiratoires (02 et CO2), des taux de gaz sanguins, du rythme cardiaque, de 15 l'activité cérébrale etc. Pendant la phase d'analyse, les données recueillies sont comparées le plus souvent à des données externes se trouvant dans une base de données et correspondant à des valeurs prédéfinies caractéristiques de la condition respiratoire recherchée. Il s'agit de valeurs enregistrées chez un ou plusieurs autres patients atteints de la maladie que l'on cherche à diagnostiquer et que l'on a jugées représentatives de la maladie recherchée. Les valeurs recueillies peuvent également être comparées aux données mesurées sur un sujet sain ou plus préférentiellement sur un groupe de sujets sains, les valeurs moyennes de ces données étant utilisées comme témoin de référence de normalité pour la comparaison (valeurs de référence). Malheureusement, toutes ces méthodes présentent le désavantage d'être très sensibles aux facteurs de variabilité inter-patient. En effet, les données respiratoires recueillies peuvent être fortement influencées par les différences individuelles de chaque patient, et notamment par le genre, l'âge, le poids, le patrimoine génétique etc. du sujet. Ainsi, une part importante des différences relevées lors de la phase de comparaison de ces méthodes antérieures peut provenir non pas de l'existence ou non de la maladie respiratoire recherchée, mais des différences physiologiques entre l'individu testé et le groupe de personnes utilisées comme témoins de référence. Cette diversité inter-patient accroît l'incertitude et augmente les risques de mauvaise détection lors du diagnostic à l'aide de ces techniques conventionnelles. Il en résulte un nombre important de diagnostics erronés, qu'il s'agisse de faux positifs ou de faux négatifs, ou des données 4 inexploitables ne permettant pas d'aboutir à un diagnostic. Dans d'autres méthodes de l'art antérieur, on enregistre les données respiratoires du sujet sur une longue période et on compare les données en cours de mesure à celles qui avaient été enregistrées précédemment, afin de détecter une 5 évolution qui traduirait la survenue d'un événement par exemple de type respiration périodique de Cheyne-Stokes. Dans ce cas, lors de la phase d'investigation, les données respiratoires d'un sujet sont comparées à ses propres données respiratoires antérieures. Il n'y a donc pas d'erreur d'analyse induite par des facteurs de variabilité inter-patient. Cependant, ces méthodes impliquent la réalisation 10 d'enregistrements répétés, réalisés sur de longues périodes. Elles sont donc coûteuses et peu confortables pour les patients. En outre, les données respiratoires d'un sujet ne sont pas comparées avec une mesure de référence qui sert de témoin de normalité ou qui est caractéristique d'une maladie respiratoire particulière. Ces méthodes ne permettent 15 donc pas de réaliser une détection ou un diagnostic d'une condition respiratoire particulière, mais permettent uniquement de suivre une évolution de l'état de santé d'un patient, préférentiellement précédemment diagnostiqué, afin de détecter la survenue d'un événement particulier, par exemple une crise de respiration de type Cheyne-Stokes, ou son arrêt, par exemple en réponse à l'administration d'un 20 traitement afin d'en vérifier l'efficacité. Les difficultés liées à la réalisation d'un diagnostic fiable, précis et précoce sont connues de longue date de l'homme du métier. Dans l'art antérieur de nombreux articles publiés ont relevé ce problème de mauvais diagnostic des syndromes d'apnée du sommeil et les différents inconvénients des méthodes de 25 détection connues sans pouvoir y apporter de solution satisfaisante. On peut citer à titre d'exemple les articles suivants : L. Ting, A. Malhotra, "Disorders of sleep: An overview", juin 2005, Elsevier; R. L. Riha, "Diagnostic approaches to respiratory sleep disorders", 2015, Journal of Thoracic Disease; 30 S. J. Jaiswal, R. L. Owens, A. Malhotra, "Raising awareness about sleep disorders", mai- juin 2017, Lung India. Il existe donc depuis de nombreuses années un besoin pour une nouvelle méthode et un nouvel appareil de diagnostic des maladies respiratoires de type respiration périodique de Cheyne-Stokes avec ou sans apnées centrales du 35 sommeil qui permettraient de pallier les inconvénients de ces méthodes et appareils antérieurs et qui permettraient d'obtenir un diagnostic fiable et précoce de ces pathologies. 5 Exposé de l'invention En proposant une nouvelle méthode d'obtention d'une mesure de référence personnalisée de l'activité respiratoire d'un sujet, l'invention permet de s'affranchir des défauts et inconvénients des méthodes connues du diagnostic des 5 maladies respiratoires de type Cheyne-Stokes. En effet, le procédé de mesure technique selon l'invention permet d'obtenir une mesure de référence de l'activité respiratoire, qui peut servir par la suite de mesure témoin de normalité pendant la phase d'analyse de la méthode de diagnostic, pendant laquelle cette mesure de référence est comparée aux données 10 physiologiques mesurées sur le patient qui sont représentatives de sa respiration. Pour cela, le procédé selon l'invention utilise de manière surprenante l'effet régulateur du dioxyde de carbone sur la respiration des patients. En effet, il a été démontré que l'activité respiratoire des sujets, atteints de syndromes respiratoires de type respiration Cheyne-Stokes associée ou non à des 15 apnées centrales du sommeil, se stabilise lorsque ces sujets inhalent de l'air enrichi en dioxyde de carbone. Il s'agit en effet d'un mécanisme naturel de stimulation des chémorécepteurs par le stimulus hypercapnique, qui a déjà été utilisé à des fins thérapeutiques sur des patients atteints de ces maladies, dans des protocoles de recherche. 20 De manière inédite et particulièrement originale, l'invention propose d'utiliser cet effet régulateur de l'air enrichi en dioxyde de carbone pour obtenir, après stabilisation de la respiration du patient, une mesure qui peut être considérée comme normale pour le patient concerné et qui peut donc être utilisée comme mesure de référence témoin proche de l'activité respiratoire d'un individu sain, non 25 atteint de ce syndrome respiratoire. Cette mesure de référence peut par la suite être utilisée dans le cadre d'un procédé de diagnostic ultérieur, pendant lequel elle sera comparée pendant la phase d'analyse à une mesure de l'activité respiratoire de ce même sujet recueillie classiquement en condition de ventilation naturelle, c'est-à-dire alors qu'il respire normalement de l'air ambiant non enrichi en dioxyde de 30 carbone. Une différence entre ces deux mesures pourra alors être interprétée comme étant le signe de l'existence d'une condition respiratoire particulière chez ce sujet et par exemple de l'existence d'une respiration périodique de Cheyne-Stokes associée ou non à un syndrome d'apnées centrales du sommeil. La mesure de référence obtenue par le procédé de mesure technique 35 selon l'invention est avantageusement recueillie sur le même sujet que celui faisant l'objet du diagnostic ultérieur. Cette mesure de référence témoin est donc 6 personnalisée, le patient étant sa propre référence de comparaison. Elle est donc parfaitement adaptée au patient et tient compte de la variabilité biologique entre chaque sujet. On évite ainsi avantageusement l'incertitude et les erreurs liées aux facteurs de nuisance tels que le genre, le poids, l'âge ou les facteurs génétiques qui 5 diffèrent entre l'individu ou le groupe d'individus pris comme référence et le sujet diagnostiqué. Cette personnalisation de la mesure de référence permet d'améliorer la sensibilité, la fiabilité et la spécificité du diagnostic ultérieur par rapport aux méthodes de diagnostic antérieures. 10 En outre, un diagnostic réalisé au moyen de la mesure de référence obtenue par le procédé selon l'invention ne nécessite pas la détection de périodes d'apnée, ou la survenue d'un événement particulier contrairement à certaines méthodes de l'art antérieur. On peut donc avantageusement détecter la respiration de Cheyne-Stokes ou un syndrome d'apnées centrales du sommeil avant même 15 l'apparition de phases d'apnée et donc beaucoup plus précocement qu'avec ces méthodes antérieures. Or, en raison de la gravité des symptômes, cardiaques ou autres, induits par ces syndromes, il est crucial de pouvoir détecter ces maladies le plus précocement possible, afin de pouvoir traiter les patients qui en sont atteints ou au moins effectuer un suivi médical régulier de ces patients. 20 Enfin, grâce au procédé selon l'invention, le diagnostic d'un syndrome respiratoire tel que la respiration de Cheyne-Stokes est rapide et généralement bien toléré par les patients. Il est en outre beaucoup moins coûteux que les méthodes classiques par polysomnographie, car la nuit d'hospitalisation est évitée, une partie des mesures pouvant même être réalisée à distance au domicile 25 du patient. Pour cela, l'invention enseigne un procédé d'obtention d'une mesure de référence normale personnalisée de l'activité respiratoire d'un sujet vivant pouvant servir de mesure normale témoin à comparer avec une mesure de l'activité respiratoire dudit sujet lors d'un diagnostic ultérieur d'une condition respiratoire 30 particulière, notamment la maladie de Cheyne-Stokes. Ce procédé comprend les étapes suivantes : - on fait respirer au sujet de l'air enrichi en dioxyde de carbone ; - on détecte et on mesure au moins un paramètre représentatif de l'activité respiratoire du sujet pendant qu'il respire cet air enrichi en dioxyde de 35 carbone ; - on enregistre cette mesure dudit paramètre au cours du temps et on la stocke comme étant une mesure de référence normale personnalisée de l'activité 7 respiratoire du sujet. Selon un mode de réalisation du procédé selon l'invention, on fait respirer au sujet de l'air enrichi en dioxyde de carbone avec une fraction inspirée de dioxyde de carbone comprise entre 1 et 6 %, plus préférentiellement comprise 5 entre 2 et 4 % et encore plus préférentiellement voisine de 3 % environ. Le pourcentage indiqué pour la fraction inspirée de dioxyde de carbone correspond à un pourcentage volumique du CO2 par rapport au volume total de gaz inspiré, qui est mesuré au moyen d'un analyseur de CO2 selon la norme ISO/IEC 8 060 1-2-5 5 . 10 Selon une variante du procédé selon l'invention, on mesure le paramètre représentatif de l'activité respiratoire du sujet au moyen par exemple d'un spiromètre, d'une ceinture abdomino-thoracique, d'une thermistance nasale, d'un oxymètre de pouls ou d'un pléthysmographe. Selon un mode de réalisation du procédé selon l'invention, on 15 n'enregistre pas immédiatement la mesure du paramètre représentatif de l'activité respiratoire lorsque le sujet commence à respirer l'air enrichi en dioxyde de carbone. On attend de préférence que l'activité respiratoire du sujet se soit stabilisée avant de commencer l'enregistrement, afin que la mesure technique obtenue soit la plus représentative possible d'une respiration spontanée sous 2 0 inhalation d'un air enrichi en CO2. Ainsi, par exemple, on ne commence pas à enregistrer la mesure du paramètre représentatif de l'activité respiratoire du sujet, avant que le sujet ait respiré l'air enrichi en dioxyde de carbone pendant de préférence au moins 1 minute, plus préférentiellement pendant au moins 2 minutes et encore plus 2 5 préférentiellement pendant au moins 3 minutes. Selon un mode de réalisation du procédé selon l'invention, on enregistre la mesure du paramètre représentatif de l'activité respiratoire du sujet pendant une durée comprise entre 10 secondes et 8 minutes, préférentiellement entre 30 secondes et 8 minutes et encore plus préférentiellement entre 3 et 6 3 0 minutes. Selon un mode de réalisation du procédé selon l'invention, on détecte, on mesure et on enregistre en outre au moins un paramètre représentatif de l'activité cardiaque du sujet. L'invention enseigne en outre un appareil permettant la mise en 3 5 oeuvre du procédé décrit précédemment d'obtention d'une mesure de référence normale personnalisée de l'activité respiratoire d'un sujet vivant. Cet appareil comporte : 8 - un dispositif de fourniture d'air enrichi en dioxyde de carbone ; - un dispositif d'inhalation au moyen duquel le sujet peut respirer l'air enrichi en dioxyde de carbone ; - un dispositif de détection et de mesure de l'activité respiratoire sous CO2 qui 5 détecte et mesure au moins un paramètre représentatif de l'activité respiratoire du sujet pendant qu'il respire cet air enrichi en dioxyde de carbone; - une unité d'enregistrement de la mesure sous CO2 qui enregistre la mesure au cours du temps dudit paramètre représentatif de l'activité respiratoire du sujet 10 pendant qu'il respire cet air enrichi en dioxyde de carbone; - une unité de stockage dans laquelle la mesure enregistrée est conservée comme étant une mesure de référence normale personnalisée de l'activité respiratoire dudit sujet. Selon un mode de réalisation, le dispositif de fourniture d'air enrichi 15 en dioxyde de carbone comprend un réservoir d'air enrichi en dioxyde de carbone. Selon un autre mode de réalisation, le dispositif de fourniture d'air enrichi en dioxyde de carbone comprend un réservoir de dioxyde de carbone et un dispositif de mélange dans lequel de l'air ambiant est mélangé à du dioxyde de carbone provenant du réservoir de dioxyde de carbone afin de fournir de l'air 20 enrichi en dioxyde de carbone. Selon encore un autre mode de réalisation, le dispositif de fourniture d'air enrichi en dioxyde de carbone comprend un réservoir d'air enrichi en dioxyde de carbone et un dispositif de mélange dans lequel de l'air ambiant est mélangé à de l'air enrichi en dioxyde de carbone provenant du réservoir afin de fournir de l'air 25 enrichi en dioxyde de carbone moins concentré en dioxyde de carbone que celui du réservoir. Selon un mode de réalisation, l'appareil selon l'invention comporte en outre une unité d'analyse qui compare la mesure de référence normale personnalisée de l'activité respiratoire du sujet conservée dans l'unité de stockage, 30 à une mesure au cours du temps dudit paramètre représentatif de l'activité respiratoire du sujet pendant qu'il respire de l'air ambiant non enrichi en dioxyde de carbone. Selon une variante avantageuse, cette unité d'analyse utilise pour cette comparaison un modèle de fonction d'oscillation dont le profil temporel 35 correspond à deux demi-fonctions de Pearson reliées par une portion de droite. Selon un mode de réalisation, l'appareil selon l'invention comporte en outre : 9 - un dispositif de détection et de mesure de l'activité respiratoire sous air ambiant qui détecte et mesure ledit paramètre représentatif de l'activité respiratoire du sujet pendant qu'il respire de l'air ambiant non enrichi en dioxyde de carbone; 5 - une unité d'enregistrement de la mesure sous air ambiant qui enregistre la mesure au cours du temps dudit paramètre représentatif de l'activité respiratoire du sujet pendant qu'il respire de l'air ambiant non enrichi en dioxyde de carbone. Selon une première variante, cet appareil peut comporter deux 10 modules séparés : un premier module comprenant le dispositif de fourniture d'air enrichi en dioxyde de carbone, le dispositif d'inhalation, le dispositif de détection et de mesure de l'activité respiratoire sous CO2 et l'unité d'enregistrement de la mesure sous CO2; et un deuxième module, préférentiellement portatif, comprenant le dispositif de détection et de mesure de l'activité respiratoire sous air ambiant et 15 l'unité d'enregistrement de la mesure sous air ambiant. Selon une deuxième variante, cet appareil peut comporter un dispositif de détection et de mesure unique qui sert alternativement de dispositif de détection et de mesure de l'activité respiratoire sous CO2 et de dispositif de détection et de mesure de l'activité respiratoire sous air ambiant, et une unité 2 0 d'enregistrement unique qui sert alternativement d'unité d'enregistrement de la mesure sous CO2 et d'unité d'enregistrement de la mesure sous air ambiant. Selon un mode de réalisation préférentiel, l'appareil selon l'invention est un appareil de diagnostic d'une condition respiratoire particulière, notamment d'un syndrome d'apnée du sommeil ou de la maladie de Cheyne- 2 5 Stokes. Brève description des figures D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à 3 0 la lecture de la description détaillée qui va suivre, description faite en référence aux dessins annexés, dans lesquels : la figure 1 est une représentation schématique d'une première variante d'appareil selon l'invention ; la figure 2 est une représentation schématique d'une deuxième variante 35 d'appareil selon l'invention ; la figure 3 est la représentation graphique en fonction du temps de la fonction 10 d'oscillation utilisée comme modèle par l'unité d'analyse statistique ; - la figure 4 est un graphique correspondant à un chronogramme d'acquisition du signal de référence normale lors d'un exemple de réalisation du procédé selon l'invention ; 5 les figures 5 et 6 sont des graphiques représentant les signaux de ventilation en fonction du temps d'un patient sain, lorsqu'il respire respectivement de l'air enrichi en dioxyde de carbone et de l'air ambiant ; les figures 7 et 8 sont des graphiques représentant les signaux de ventilation en fonction du temps d'un patient pathologique, lorsqu'il respire 10 respectivement de l'air enrichi en dioxyde de carbone et de l'air ambiant ; les figures 9 et 10 sont des graphiques représentant les signaux de ventilation en fonction du temps d'un autre patient pathologique, lorsqu'il respire respectivement de l'air enrichi en dioxyde de carbone et de l'air ambiant. 15 Exposé détaillé de l'invention On définira dans cette demande de brevet l'air ambiant comme étant de l'air qui n'a pas été enrichi en dioxyde de carbone. Il s'agit d'un mélange gazeux dont la fraction inspirée d'oxygène (F102) est sensiblement égale à 21% qui 20 peut être de l'air directement prélevé dans l'atmosphère ambiante ou un mélange gazeux de composition similaire provenant d'un réservoir, par exemple de type bouteille d'air comprimé. Sur la figure 1, on a représenté de manière schématique une première variante d'un appareil 1 selon l'invention. 25 Cet appareil 1 permet d'obtenir une mesure de référence normale personnalisée de l'activité respiratoire d'un sujet 2. Il s'agit préférentiellement d'un appareil de diagnostic d'une condition respiratoire particulière, notamment d'un syndrome respiratoire pathologique tel que la respiration périodique de CheyneStokes avec ou sans apnées centrales du sommeil associées. 30 Cet appareil 1 comprend un dispositif de fourniture d'air enrichi en dioxyde de carbone 3. Il s'agit par exemple d'une bouteille d'air comprimé enrichi en dioxyde de carbone avec une teneur adaptée en CO2 Il peut s'agir également d'un ou plusieurs réservoir(s) contenant du dioxyde de carbone pur ou de l'air très concentré en dioxyde de carbone, 35 accompagné d'un dispositif de mélange au moyen duquel de l'air ambiant provenant de l'atmosphère ou d'une autre bouteille est mélangé au gaz du ou des 11 réservoir(s) afin de le diluer et ainsi d'obtenir de l'air enrichi en dioxyde de carbone à une teneur adaptée. Le dispositif de fourniture d'air enrichi en dioxyde de carbone 3 fournit ainsi un mélange gazeux dont la fraction inspirée de CO2 (FICO2) est 5 préférentiellement comprise entre 1 et 6%, plus préférentiellement entre 2 et 4 % et encore plus préférentiellement sensiblement égale à 3 %. Avantageusement, un analyseur rapide de CO2 (non représenté) peut être placé à la sortie du dispositif de fourniture d'air enrichi en dioxyde de carbone 3, afin de vérifier, de préférence en temps réel et de façon continue, que la 10 valeur de la fraction inspirée de CO2 (FICO2) correspond bien à la valeur souhaitée par l' opérateur. L'appareil 1 comprend également un dispositif d'inhalation 4 permettant d'administrer au sujet 2, pour qu'il le respire, l'air enrichi en dioxyde de carbone provenant du dispositif 3. Il s'agit par exemple d'un masque naso-facial 15 destiné à l'inhalation, pouvant être appliqué sur le visage du sujet 2. Selon une variante avantageuse, le dispositif d'inhalation 4 peut également permettre de faire respirer au sujet 2, alternativement, de l'air ambiant, directement prélevé dans l'atmosphère ou provenant d'une bouteille. Ceci peut avantageusement être utilisé pour attendre que la respiration du sujet 2 se soit 20 adaptée et ait atteint un régime ventilatoire stable de repos, avant de commencer à délivrer de l'air enrichi en dioxyde de carbone. Cette caractéristique optionnelle peut également être utilisée lors de la deuxième phase du procédé de diagnostic, comme on le verra par la suite. L'appareil 1 comprend en outre un dispositif de détection et de 25 mesure de l'activité respiratoire sous CO2 5, qui détecte et de mesure au moins un paramètre représentatif de l'activité respiratoire du sujet pendant qu'il respire cet air enrichi en dioxyde de carbone. Ce dispositif 5 comporte ainsi un ou plusieurs capteurs capables de fournir des mesures de paramètres physiologiques du sujet représentatifs de son 30 activité respiratoire. Il s'agit par exemple de capteurs mesurant le débit ventilatoire, la fréquence respiratoire, le débit ventilé, la pression partielle en CO2 et/ou en 02 dans les gaz exhalés et/ou inhalés, la saturation en oxygène dans le sang, les mouvements du thorax et/ou de l'abdomen du patient, etc. Ces capteurs sont par exemple ceux utilisés spirométrie, en oxymétrie, en polysomnographie, ou 35 en polygraphie ventilatoire. On peut citer à titre d'exemple un spiromètre, une ceinture abdomino-thoracique, une thermistance nasale, un oxymètre de pouls, ou un 12 pléthysmographe. Dans un mode de réalisation préférentiel, l'appareil peut comprendre en outre un dispositif de détection et de mesure de l'activité cardiaque sous CO2 (non représenté) qui comporte un ou plusieurs capteurs susceptibles de 5 fournir des mesures représentatives de l'activité cardiaque ou cardiovasculaire du sujet, afin de compléter l'analyse réalisée. Il s'agit de dispositifs utilisés notamment en cardiologie, par exemple comportant des capteurs de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle, des dispositifs de type électrocardiographe (ECG), électroencéphalographe (EEG), électro-oculographe (EOG), électromyographe 10 (EMG), Miter et traces longues, tensiomètre, oxymètre de pouls, pléthysmographe ou autres. L'appareil 1 comporte également une unité d'enregistrement de la mesure sous CO2 6 qui enregistre la mesure au cours du temps du ou des paramètres représentatifs de l'activité respiratoire, et éventuellement aussi du ou 15 des paramètres représentatifs de l'activité cardiaque, du sujet 2 pendant qu'il respire de l'air enrichi en dioxyde de carbone. Ces quatre dispositifs nécessaires à la réalisation de l'enregistrement sous CO2 sont préférentiellement regroupés dans un premier module 7. L'appareil 1 comporte enfin une unité de stockage 8 dans laquelle la 20 mesure enregistrée est conservée à titre de mesure de référence normale personnalisée de l'activité respiratoire du sujet 2. Selon les variantes de l'appareil 1 selon l'invention, l'unité d'enregistrement 6 et l'unité de stockage 8 peuvent être regroupées dans un même dispositif ou être deux unités séparées. 25 Dans ce deuxième cas, l'unité de stockage peut appartenir au premier module 7 ou faire partie d'un dispositif indépendant situé à proximité ou à distance. L'unité d'enregistrement 6 et l'unité de stockage 8 sont de préférence reliées par un moyen de transmission à distance, avec ou sans fil, par exemple par Internet, Bluetooth, Wi-Fi ou tout autre moyen de transmission à distance de 30 technologie adaptée. Dans le cas préférentiel où l'appareil 1 est un appareil de diagnostic, il comporte en outre un dispositif de détection et de mesure de l'activité respiratoire sous air ambiant 9, qui détecte et mesure ledit paramètre représentatif 35 de l'activité respiratoire du sujet pendant qu'il respire de l'air ambiant non enrichi en dioxyde de carbone ; de préférence une unité d'enregistrement de la mesure sous air ambiant 10 qui enregistre la mesure au cours du temps dudit paramètre 13 représentatif de l'activité respiratoire du sujet pendant qu'il respire de l'air ambiant non enrichi en dioxyde de carbone ; et une unité d'analyse 11 qui compare la mesure de référence normale personnalisée de l'activité respiratoire du sujet conservée dans l'unité de stockage 8 à une mesure au cours du temps dudit 5 paramètre représentatif de l'activité respiratoire du sujet pendant qu'il respire de l'air ambiant non enrichi en dioxyde de carbone. Avec la variante de l'appareil 1 représentée sur la figure 1, cette mesure du paramètre représentatif de l'activité respiratoire pendant que le sujet 10 respire de l'air non enrichi en dioxyde de carbone est réalisée avec le module 7 décrit ci-dessus. En effet, dans cette variante, le dispositif de détection et de mesure de l'activité respiratoire sous CO2 5 peut servir également de dispositif de détection et de mesure de l'activité respiratoire sous air ambiant 9 et ainsi constituer un 15 dispositif de détection et de mesure unique 12. Il est ainsi utilisé également pour détecter et mesurer au moins un paramètre représentatif de l'activité respiratoire du sujet 2 pendant qu'il respire de l'air ambiant. Pour cela, le sujet 2 peut directement respirer de l'air ambiant en 20 retirant le dispositif d'inhalation 4 ou respirer de l'air l'ambiant, prélevé dans l'atmosphère ou provenant d'un réservoir, à travers le dispositif d'inhalation 4, si celui-ci permet de faire respirer alternativement de l'air ambiant ou du CO2 au sujet 2. La mesure réalisée est alors envoyée à l'unité d'analyse 11 qui 25 compare la mesure de référence normale personnalisée de l'activité respiratoire du sujet conservée dans l'unité de stockage 8. Cette mesure peut être envoyée directement, en temps réel, à l'unité d'analyse 11 ou être préalablement enregistrée au moyen d'une unité d'enregistrement de la mesure sous air ambiant 10. 30 Là encore, l'unité d'enregistrement de la mesure sous CO2 6 peut servir également d'unité d'enregistrement de la mesure sous air ambiant 10 et ainsi constituer une unité d'enregistrement unique 13. Si l'appareil le permet, cette mesure peut également être complétée par une mesure au cours du temps du ou des paramètres représentatifs de l'activité 35 cardiaque du sujet 2 pendant qu'il respire de l'air ambiant. Selon une autre variante de l'appareil 1 représentée sur la figure 2, 14 cette mesure du paramètre représentatif de l'activité respiratoire pendant que le sujet respire de l'air non enrichi en dioxyde de carbone peut alternativement être réalisée à l'aide d'un deuxième module 14, indépendant du premier module 7 décrit ci-dessus. 5 Ce module 14 indépendant regroupe alors un dispositif de détection et de mesure de l'activité respiratoire sous air ambiant 9 et une unité d'enregistrement de la mesure sous air ambiant 10. Lorsqu'il utilise ce deuxième module 14, le sujet 2 respire librement de l'air ambiant atmosphérique et il n'est donc pas nécessaire d'utiliser de dispositif 10 d'inhalation. Le deuxième module 14 peut donc avantageusement ne pas en comporter et se limiter simplement aux deux éléments cités précédemment. Il peut donc avantageusement être réalisé sous la forme d'un module compact, de petite taille et préférentiellement portatif. On peut imaginer différentes réalisations possibles pour celui-ci, 15 notamment sous la forme d'un objet portable connecté, tel que par exemple une montre connectée, un tensiomètre connecté, une balance connectée, un vêtement connecté ou autre. Comme dans cette variante le deuxième module 14 est indépendant du premier module 7, la détection et l'enregistrement de la mesure sous air ambiant 20 peut se faire dans un lieu différent de celles de la mesure sous CO2 et par exemple au domicile du sujet 2. Ce module 14 étant en outre peu encombrant, la mesure peut être réalisée en conditions habituelles de respiration, alors que le sujet 2 poursuit ces activités quotidiennes. Cette méthode de mesure est ainsi particulièrement bien acceptée par les patients qui s'y conforment sans difficulté. 25 Là encore, la mesure réalisée par le deuxième module 14 peut être envoyée directement, avec ou sans enregistrement préalable et de préférence en temps réel, à l'unité d'analyse 11, par tout moyen de communication adapté et par exemple via internet. Elle peut également être stockée dans l'unité d'enregistrement 10 du module 14 et être transmise à l'unité d'analyse dans un 30 second temps, par exemple après connexion filaire des deux unités ou récupération des données stockées par un opérateur. Afin de réaliser ces différentes fonctions, l'appareil 1 selon l'invention peut comporter en outre un ou plusieurs autres moyens optionnels non représentés tels que par exemple une unité de compression et de chiffrement des 35 signaux de mesure, une unité de transfert des données compressées via internet, une unité de de décompression des données, une unité de stockage des données décompressées... 15 L'unité d'analyse 11 est une unité de calcul statistique qui compare et analyse conjointement (et non séparément) la mesure de référence normale personnalisée de l'activité respiratoire obtenue en inhalant du CO2 et les données 5 mesurées on inhalant l'air ambiant. Cette analyse nécessite l'utilisation d'un modèle ou patron de la fonction d'oscillation à identifier sur les signaux de mesure. Pour cela, elle utilise de préférence un modèle paramétré des oscillations à identifier en comparant les signaux normalisés grâce à l'inhalation de CO2 et ceux mesurés sous air ambiant. Ce modèle, adapté à la détection sur les 10 signaux de mesure de fluctuations périodiques de type Cheyne Stokes, présente un profil temporel représenté sur la figure 3. Le profil temporel y(t) de la fonction d'oscillation à rechercher dans les signaux de mesure est constitué à gauche et à droite de deux demi-fonctions de Pearson yi et y3 et d'un segment de droite y2 reliant ces deux demi-fonctions, dont 15 les équations sont les suivantes : t, REVENDICATIONS1. Procédé d'obtention d'une mesure de référence normale personnalisée de l'activité respiratoire d'un sujet vivant pouvant servir de mesure normale témoin à comparer avec une mesure de l'activité respiratoire dudit sujet lors d'un diagnostic ultérieur d'une condition respiratoire particulière, notamment la maladie de Cheyne-Stokes, procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : on fait respirer au sujet de l'air enrichi en dioxyde de carbone ; on détecte et on mesure au moins un paramètre représentatif de l'activité respiratoire du sujet pendant qu'il respire cet air enrichi en dioxyde de carbone ; on enregistre cette mesure dudit paramètre au cours du temps et on la stocke comme étant une mesure de référence normale personnalisée de l'activité respiratoire du sujet. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait respirer au sujet de l'air enrichi en dioxyde de carbone avec une fraction inspirée de dioxyde de carbone comprise entre 1 et 6 %, plus préférentiellement comprise entre 2 et 4 % et encore plus préférentiellement voisine de 3 % environ. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'on mesure le paramètre représentatif de l'activité respiratoire du sujet au moyen d'un spiromètre, d'une ceinture abdominothoracique, d'une thermistance nasale, d'un oxymètre de pouls, ou d'un pléthysmographe. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'on n'enregistre pas immédiatement la mesure du paramètre représentatif de l'activité respiratoire lorsque le sujet commence à respirer l'air enrichi en dioxyde de carbone. 5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on ne commence pas à enregistrer la mesure du paramètre représentatif de l'activité respiratoire du sujet, avant que le sujet ait respiré l'air enrichi en dioxyde de carbone pendant au moins 1 minute, préférentiellement pendant au moins 2 minutes et encore plus préférentiellement pendant au moins 3 minutes. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'on enregistre la mesure du paramètre représentatif de l'activité respiratoire du sujet pendant une durée comprise entre 10 secondes et 8 minutes, préférentiellement entre 30 secondes et 8 minutes et encore 20 plus préférentiellement entre 3 et 6 minutes. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'on détecte, l'on mesure et l'on enregistre en outre au moins un paramètre représentatif de l'activité cardiaque du sujet. 5 8. Appareil (1) permettant la mise en oeuvre du procédé d'obtention d'une mesure de référence normale personnalisée de l'activité respiratoire d'un sujet vivant selon l'une quelconque des revendications précédentes, appareil (1) caractérisé en qu'il comporte : un dispositif de fourniture d'air enrichi en dioxyde de carbone (3) ; 10 un dispositif d'inhalation (4) au moyen duquel le sujet peut respirer l'air enrichi en dioxyde de carbone ; - un dispositif de détection et de mesure de l'activité respiratoire sous CO2 (5) qui détecte et mesure au moins un paramètre représentatif de l'activité respiratoire du sujet pendant qu'il respire cet air enrichi en dioxyde de 15 carbone; - une unité d'enregistrement de la mesure sous CO2 (6) qui enregistre la mesure au cours du temps dudit paramètre représentatif de l'activité respiratoire du sujet pendant qu'il respire cet air enrichi en dioxyde de carbone; 20 une unité de stockage (8) dans laquelle la mesure enregistrée est conservée comme étant une mesure de référence normale personnalisée de l'activité respiratoire dudit sujet. 9. Appareil (1) selon la revendication 8 caractérisé en ce que le dispositif de fourniture d'air enrichi en dioxyde de carbone (3) comprend un 25 réservoir d'air enrichi en dioxyde de carbone ; ou un réservoir de dioxyde de carbone et un dispositif de mélange dans lequel de l'air ambiant est mélangé à du dioxyde de carbone provenant du réservoir de dioxyde de carbone afin de fournir de l'air enrichi en dioxyde de carbone ; ou encore un réservoir d'air enrichi en dioxyde de carbone et un dispositif de mélange dans lequel de l'air ambiant est 30 mélangé à de l'air enrichi en dioxyde de carbone provenant du réservoir afin de fournir de l'air enrichi en dioxyde de carbone moins concentré en dioxyde de carbone que celui du réservoir. 10. Appareil (1) selon la revendication 8 ou 9 caractérisé en ce qu'il comporte en outre : 35 - une unité d'analyse (11) qui compare la mesure de référence normale personnalisée de l'activité respiratoire du sujet conservée dans l'unité de stockage (8), à une mesure au cours du temps dudit paramètre représentatif 21 de l'activité respiratoire du sujet pendant qu'il respire de l'air ambiant non enrichi en dioxyde de carbone. 11. Appareil (1) selon la revendication 10 caractérisé en ce que l'unité d'analyse (11) utilise pour cette comparaison un modèle de fonction 5 d'oscillation dont le profil temporel correspond à deux demi-fonctions de Pearson reliées par une portion de droite. 12. Appareil (1) selon l'une quelconque des revendications 8 à 11 caractérisé en ce qu'il comporte en outre : un dispositif de détection et de mesure de l'activité respiratoire sous air 10 ambiant (9) qui détecte et mesure ledit paramètre représentatif de l'activité respiratoire du sujet pendant qu'il respire de l'air ambiant non enrichi en dioxyde de carbone; - une unité d'enregistrement de la mesure sous air ambiant (10) qui enregistre la mesure au cours du temps dudit paramètre représentatif de l'activité 15 respiratoire du sujet pendant qu'il respire de l'air ambiant non enrichi en dioxyde de carbone. 13. Appareil (1) selon la revendication 12 caractérisé en ce qu'il comporte deux modules séparés : un premier module (7) comprenant le dispositif de fourniture d'air enrichi en dioxyde de carbone (3), le dispositif d'inhalation (4), 20 le dispositif de détection et de mesure de l'activité respiratoire sous CO2 (5) et l'unité d'enregistrement de la mesure sous CO2 (6); et un deuxième module (14) comprenant le dispositif de détection et de mesure de l'activité respiratoire sous air ambiant (9) et l'unité d'enregistrement de la mesure sous air ambiant (10). 14. Appareil (1) selon la revendication 13 caractérisé en ce que le 25 deuxième module (14) est un module portatif. 15. Appareil (1) selon la revendication 12 caractérisé en ce qu'il comporte un dispositif de détection et de mesure unique (12) qui sert alternativement de dispositif de détection et de mesure de l'activité respiratoire sous CO2 (5) et de dispositif de détection et de mesure de l'activité respiratoire 30 sous air ambiant (9), et une unité d'enregistrement unique (13) qui sert alternativement d'unité d'enregistrement de la mesure sous CO2 (6) et d'unité d'enregistrement de la mesure sous air ambiant (10). 16. Appareil (1) selon l'une quelconque des revendications 8 à 15 caractérisé en ce qu'il comprend une unité d'analyse (11) qui est une unité de 35 calcul statistique et qui compare et analyse conjointement la mesure de référence normale personnalisée de l'activité respiratoire du sujet et une mesure au cours du temps du paramètre représentatif de l'activité respiratoire du sujet pendant qu'il 22 respire de l'air ambiant non enrichi en dioxyde de carbone, et en déduit la présence ou l'absence d'une condition respiratoire particulière, notamment de la respiration périodique de Cheyne-Stokes avec ou sans syndrome d'apnées centrales du sommeil associé, ou en estime le risque.