Brevet FR3083234A1 — publié le 20200103

La présente invention se rapporte à une nouvelle hydroxypropyl-p-cyclodextrine (HP(3CD) ainsi qu'à un nouveau procédé utile à sa préparation. L'invention se rapporte également à l'utilisation de cette HPpCD comme excipient. L'invention concerne également une HPpCD, pour son utilisation comme médicament, et plus particulièrement pour le traitement ou la prévention de maladies ou conditions liées à une surcharge, et/ou à un stockage, et/ou à l'accumulation de cholestérol dans les tissus, ainsi que leurs conséquences, telles que certaines affections du système nerveux central ou du système cardio-vasculaire. Contexte de l'invention Les cyclodextrines sont des oligosaccharides cycliques provenant de la dégradation enzymatique de l'amidon. Les trois cyclodextrines naturelles les plus courantes se composent de 6, 7 ou 8 unités a-D-glucopyranose en configuration chaise reliées entre elles par des liaisons a-1,4. On les appelle plus couramment a, p, ou y cyclodextrine, respectivement. Leur structure en trois dimensions apparaît sous la forme d'un cône tronqué à l'extérieur duquel se trouvent les groupements hydroxyles représentant la partie hautement hydrophile des cyclodextrines. L'intérieur du cône ou la cavité des cyclodextrines est constitué par les atomes d'hydrogène portés par les carbones C3 et 03 ainsi que par les atomes d'oxygène participant à la liaison glycosidique, leur conférant ainsi un caractère apolaire. Les cyclodextrines présentant une partie extérieure hydrophile et une cavité hydrophobe, sont généralement utilisées pour leur capacité à encapsuler les composés ou groupements lipophiles, et donc, pour leur rôle de protecteur et de solubilisant de ces composés lipophiles ou porteurs de groupements lipophiles. On les retrouve ainsi classiquement dans les domaines de l'agroalimentaire, mais aussi en galénique où elles sont utilisées comme excipient dans des formulations pharmaceutiques. Les unités anhydroglucose des cyclodextrines comprennent chacune 3 groupements hydroxyles réactifs, qui sont portés par les carbones C2, C3 et C6. De nombreux dérivés ont ainsi déjà été synthétisés par greffage de différents groupements sur ces fonctions hydroxyles, parmi lesquels on peut citer les hydroxypropyl-cyclodextrines, les méthylcyclodextrines, et les sulfoalkyl- cyclodextrines. 2 L'hydroxypropyl-beta-cyclodextrine (HPpCD) en particulier est largement utilisée en galénique, pour la délivrance orale ou parentérale de principes actifs. Classiquement, l'HUCD est obtenue par réaction d'une p-cyclodextrine avec l'oxyde de 5 propylène en milieu basique, puis la réaction est neutralisée par ajout d'acide chlorhydrique. Le brut réactionnel est ensuite purifié afin de réduire les impuretés, c'est-à-dire typiquement : 10 - les réactifs, tels que la p-cyclodextrine résiduelle (non substituée) ; les coproduits de réaction tels que les sels, le propylène glycol (propane 1,2 diol), le dipropylène glycol ; les produits de dégradation de la P-cyclodextrine ou les formes linéaires de celle- ci 15 - les produits microbiologiques tels que les endotoxines. Cette purification est assurée au moyen d'un ou plusieurs traitements comme la filtration, la décoloration, la déminéralisation, le lavage à l'éthanol, l'extraction à l'acétone, la dialyse. 20 Du point de vue réglementaire, le niveau de purification requis est élevé, en particulier lorsque 1'HPpCD est destinée au marché pharmaceutique. Ces exigences réglementaires sont d'autant plus grandes que la voie d'administration est invasive. 25 En particulier, il est connu que l'HPPCD pourrait avoir un effet positif sur certaines maladies du système nerveux central (SNC), par exemple sur certaines maladies orphelines telles que la maladie de Niemann-Pick type C. Dans ces pathologies, la voie intrathécale est privilégiée, et les exigences en matière d'innocuité sont très élevées. 30 Ainsi de préférence, l'HPpCD devrait présenter un degré moyen de substitution molaire (MS) au maximum égal à 0,71, de préférence dans une gamme de 0,50 à 0,71, et présenter le moins d'impuretés possibles. Parmi ces impuretés, la 3-cyclodextrine (3-CD) résiduelle a été identifiée comme pouvant revêtir un caractère toxique. 35 Une difficulté technique notable réside dans la conciliation de cette gamme de MS avec une faible teneur en (3-CD résiduelle. En effet cette gamme de MS est particulièrement 3 faible. La préparation d'une HPpCD de faible MS implique classiquement que moins de réactif d'hydroxypropylation est utilisé. Il en découle que le produit réactionnel comporte davantage de (3-CD n'ayant pas réagi, i.e. de (3-CD résiduelle. 5 Or cette p-CD est difficile à éliminer. Et lorsqu'on réussit toutefois à diminuer sa teneur, ceci provoque une augmentation du MS, puisque ce dernier est déterminé sur la base de l'ensemble des molécules de cyclodextrine, incluant la p-co non substituée. Par ailleurs après l'hydroxypropylation, il est nécessaire de réduire également les 10 coproduits de réaction, comme par exemple le propylène glycol ou le dipropylène glycol. Ceci provoque une ré-augmentation de la proportion en (3-CD, puisque l'élimination de ces autres coproduits diminue la masse sèche totale de l'HPPCD. Après hydroxypropylation, la teneur en propylène glycol est par exemple en effet typiquement au moins égale à 5,0 % en poids sec. 15 Il est ainsi difficile de produire des HPpCD ayant un MS et une teneur en [3-CD prédéterminés, en particulier considérant que ce MS devrait être au maximum égal à 0,71, et que la teneur en 3-CD devrait être la plus basse possible. Cette difficulté s'accroit lorsque l'on souhaite également réduire au maximum les coproduits de réaction comme le 20 propylène glycol et le dipropylène glycol. Dans la demande V1/4/0 2016/201137 (VTESSE), il a été proposé différentes méthodes de purification de l'HP[3CD comprenant la complexation avec des composés organiques, la précipitation, la chromatographie d'absorption sur alumine. Dans cette demande de 25 brevet, des HP[3CD présentant des teneurs réduites en p-CD et un MS inférieur à 0,71 ont pu être obtenues. Cependant, tous les procédés de purification permettant d'y arriver mettaient en oeuvre des solvants organiques tels que l'acétone ou le méthanol. L'utilisation de ces solvants organiques est particulièrement contraignante, dans la 30 mesure où leur mise en oeuvre nécessite un encadrement strict afin notamment de veiller à la sécurité des manipulateurs. En outre, ces solvants se retrouvent sous forme d'impureté dans le produit final et représentent un risque de toxicité pour le consommateur. 35 Il en résulte qu'il existait un besoin non satisfait de mise à disposition d'une HPI3CD de faible MS, en particulier inférieur égal à 0,71, présentant une innocuité améliorée, et en 4 particulier lorsque celle-ci est destinée à être injectée, par exemple par voie intraveineuse ou intrathécale. Objectif de l'invention 5 La présente invention a pour objectif de fournir une HPpCD présentant une qualité améliorée, en particulier pour son utilisation comme excipient ou comme principe actif pharmaceutique. 10 La présente invention a également pour objectif de fournir une HPPCD de MS au maximum égal à 0,71 présentant des teneurs réduites en I3-CD résiduelles, qui par opposition à celles de l'art antérieur, sont exemptes de solvants organiques indésirables tels que le méthanol, l'éthanol, l'acétone, l'acétonitrile, le chloroforme. 15 Présentation de l'invention La Demanderesse y est parvenue après de nombreuses études qui se sont conclues par la mise au point d'une HPpCD ayant un MS au maximum égal à 0,71, et une teneur en j3-CD au maximum de 0,3 % (sec/sec), de préférence inférieure ou égale à 0,2 % (sec/sec). 20 Cette HPpCD est avantageusement exempte des solvants organiques qui résultent classiquement des procédés de purification de cette dernière, à la différence des HP[3CD utilisées dans la demande de brevet WO 2016/201137. 25 En effet l'HPpCD de l'invention est avantageusement obtenue selon un nouveau procédé réalisé en milieu aqueux. De façon originale, la solution réside dans l'étape d'hydroxypropylation davantage que dans les étapes de purification. En particulier, la Demanderesse a montré que le choix judicieux des paramètres d'hydroxypropylation permettait de parvenir à l'HPpCD de l'invention. 30 Il est ainsi possible de s'affranchir d'étapes de purification mettant en jeu des solvants organiques non désirés, lesquels se retrouvent inévitablement dans le produit final. Des étapes de purification réalisées en milieu aqueux sont suffisantes. L'HPISCD ainsi obtenue présente un MS n'excédant pas 0,71, et en particulier dans une gamme de 0,50 à 0,71. 35 Sa teneur en p-CD est réduite, et n'excède pas les 0,3 %, de préférence les 0,2 %. Les 5 coproduits de réactions non désirables comme le propylène glycol et le dipropylène glycol peuvent également être réduits. Résumé de l'invention 5 La présente invention a ainsi pour premier objet une hydroxypropyl-beta-cyclodextrine (HP(3CD) caractérisée : - en ce qu'elle présente un degré moyen de substitution molaire (MS) inférieur ou égal à 0,71 ; et, en ce qu'elle présente une teneur en (3-cyclodextrine ((3-CD) inférieure ou égale à 10 0,3 %, de préférence inférieure ou égale à 0.2% en poids sec ; et, - en ce qu'elle présente les teneurs en solvants organiques suivantes : - moins de 2000 ppm de d-limonène ; - moins de 2000 ppm d'éthanol ; - moins de 2000 ppm de méthanol ; 15 - moins de 2000 ppm de d'acétonitrile ; - moins de 2000 ppm d'acétone ; - moins de 2000 ppm de chloroforme ; ces teneurs étant exprimées en poids sec desdits solvants organiques par rapport au poids sec total de l'HPpCD. 20 La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'HPpCD, particulièrement utile à la préparation d'une HPPCD de l'invention, caractérisé en ce qu'il comprend : - une étape (a) de préparation d'une solution aqueuse comprenant de la beta- 25 cyclodextrine ((3-CD) et une base; - une étape (b) d'addition d'oxyde de propylène à la solution obtenue à l'étape (a), caractérisée en ce que : o la température de la solution obtenue à l'étape (a), avant introduction de l'oxyde de propylène, est choisie dans une gamme allant de 80°C à 30 120°C ; o le rapport molaire oxyde de propylène : anhydroglucose mis en oeuvre est choisi dans une gamme allant de 0,70:1,00 à 0,86:1,00 ; o le débit d'ajout de l'oxyde de propylène est choisi dans une gamme allant de 0,15 à 0,30 kg/h/kg de 3-co ; 35 - une étape (c) de purification, caractérisée en ce qu'elle ne met pas en oeuvre de solvants organiques; 6 - une étape (d) de récupération de l'HUCD ainsi obtenue. La présente invention a également pour objet une HPpCD susceptible d'être obtenue 5 selon le procédé de préparation d'HUCD de l'invention. La présente invention concerne également l'utilisation d'une HPpCD selon l'invention comme médicament, et/ou comme excipient, et/ou pour encapsuler une substance, eVou solubiliser une substance en milieu aqueux, et/ou pour améliorer la stabilité chimique 10 d'une substance, et/ou pour améliorer la délivrance d'une substance au niveau et à travers des membranes biologiques, et/ou pour augmenter la stabilité physique d'une substance, et/ou pour formuler une substance d'une forme liquide vers une forme pulvérulente, et/ou pour prévenir les interactions d'une substance avec une autre substance, et/ou pour réduire l'irritation locale après une administration topique ou orale 15 d'une substance, et/ou pour prévenir l'absorption d'une substance au niveau de certains tissus comme la peau, et/ou pour obtenir une libération prolongée d'une substance, et/ou pour masquer le goût d'une substance, en particulier son amertume, et/ou pour masquer l'odeur d'une substance, et/ou pour modifier la biodisponibilité d'une substance. 20 La présente invention concerne également une composition comprenant une HIPpCD selon l'invention et au moins une autre substance. Annexe 25 L'annexe 1 présente la Monographie de l'Hydroxypropyl betadex (HP(3CD) de l'USE' 41 NF 36, et fait partie intégrante de la description de la demande de brevet. Description détaillée de l'invention 30 Ainsi, la présente invention a pour objet une hydroxypropyl-beta-cyclodextrine (HP(3CD) caractérisée : en ce qu'elle présente un degré moyen de substitution molaire (MS) inférieur ou égal à 0,71 ; et, en ce qu'elle présente une teneur en p-cyclodextrine (j3-co) inférieure ou égale à 35 0,3 % en poids sec ; et, 7 en ce qu'elle présente les teneurs en solvants organiques suivantes : moins de 2000 ppm de d-limonène ; moins de 2000 ppm d'éthanol ; moins de 2000 ppm de méthanol ; 5 moins de 2000 ppm de d'acétonitrile ; moins de 2000 ppm d'acétone ; moins de 2000 ppm de chloroforme ; ces teneurs étant exprimées en poids sec desdits solvants organiques par rapport au poids sec total de l'HPpCD. 10 Il est communément entendu que l'expression « HPpCD », couvre classiquement un mélange de molécules d'HPpCD, ainsi que de substances résultant de son procédé de préparation. En effet, par opposition à une substance chimique de structure bien définie, l'HPpCD correspond généralement à un mélange de molécules d'HUCD présentant des 15 profils de substitution différents, et donc qui sont structurellement différentes. L'HUCD de l'invention est premièrement caractérisée par son degré moyen de substitution molaire (MS), lequel est inférieur ou égal à 0,71. De préférence, ce MS est choisi dans une gamme allant de 0,50 à 0,71. Il est de préférence encore inférieur ou égal 20 à 0,70, de préférence inférieur ou égal à 0,69. De préférence, ce MS est au moins égal à 0,58, c'est-à-dire choisi dans une gamme allant de 0,58 à 0,71. Ce MS est par ailleurs généralement au moins égal à 0,60, voire au moins égal à 0,65. Il est typiquement égal à 0,66, ou égal à 0,67, ou égal à 0,68 ou égal à 0,69. 25 On rappelle ici que le « degré moyen de substitution molaire (MS) » correspond au nombre moyen de groupements hydroxypropyle, par unité anhydroglucose. À noter que le MS est différent du degré moyen de substitution moléculaire (DS) qui correspond au nombre moyen de groupements hydroxypropyle par molécule de cyclodextrine, et qui est donc fonction de nombre d'unités anhydroglucose constituant la cyclodextrine de départ. 30 Ainsi pour l'HIppCD, le DS est égal à 7 fois le MS, les p-cyclodextrines étant constituées de 7 unités anhydroglucose. Le MS peut être classiquement déterminé par l'homme du métier par Résonance Magnétique Nucléaire du proton (RMN), de préférence selon la méthode « Hydroxypropyl 35 Betadex ; Molar substitution » de l'USP 41 NF 36 reproduite en annexe. 8 Comme exposé précédemment, ce mélange contient classiquement des molécules de beta-cyclodextrine ((3-CD) native résiduelles, c'est-à-dire non hydroxypropylées, mais qui se trouvent avantageusement réduites dans l'HPpCD de l'invention. 5 Ainsi, l'HPI3CD de l'invention présente une teneur en (3-CD inférieure ou égale à 0,3 %, de préférence inférieure ou égale à 0,2 %, ce pourcentage étant exprimé en poids sec de j3-CD, par rapport au poids sec total de l'HUCD. Cette teneur en I3-CD résiduelle peut être classiquement déterminée par l'homme du 10 métier par chromatographie liquide haute performance (HPLC), de préférence selon un mode opératoire conforme à la méthode de l'USP 41 NF 36 (« « Hydroxypropyl Betadex; limit of betadex, propylene glycol, and other related substances ») reproduite en annexe. L'HUCD de l'invention est également caractérisée par le fait qu'elle présente les teneurs 15 en solvants organiques suivantes : - moins de 2000 ppm de d-limonène, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm ; 20 - moins de 2000 ppm d'éthanol, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm; - moins de 2000 ppm de méthanol, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence 25 moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm; - moins de 2000 ppm de d'acétonitrile, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 30 ppm; - moins de 2000 ppm d'acétone, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm; - moins de 2000 ppm de chloroforme, de préférence moins de 1000 ppm, de 35 préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence 9 moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm; ces teneurs étant exprimées en poids sec desdits solvants organiques par rapport au poids sec total de l'HPI3CD. 5 Ces teneurs en solvants organiques peuvent être classiquement déterminées par l'homme du métier par chromatographie en phase gazeuse avec détection par spectrométrie de masse (GC/MS), de préférence en effectuant les analyses par Headspace GC/MS. On peut par exemple procéder selon la méthode telle que décrite dans les 10 Exemples au point A. Tout préférentiellement, l'HPI3CD de l'invention ne contient pas de quantités détectables de d-limonène, et/ou d'éthanol, et/ou de méthanol, et/ou d'acétonitrile, et/ou d'acétone et/ou de chloroforme. 15 De préférence, l'HPI3CD de l'invention présente en outre les teneurs en solvants organiques suivantes : moins de 2000 ppm de p-xylène, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence 20 moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm; et/ou - moins de 2000 ppm de toluène, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm; et/ou 25 - moins de 2000 ppm de 1-menthol, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm; et/ou - moins de 2000 ppm de trichloroéthylène, de préférence moins de 1000 ppm, de 30 préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm, de préférence moins de 5 ppm, de préférence moins de 1 ppm; Tout préférentiellement, l'HPI3CD de l'invention ne contient pas de quantités détectables de p-xylène, et/ou de toluène, et/ou de l-menthol, et/ou de trichloroéthylène. 35 10 De préférence, l'HI3pCD de l'invention présente une teneur totale en solvants organiques dits de classe 1 selon la section « Residual solvents » du chapitre général de l'USP 41 NF 36 inférieures à 2000 ppm, de préférence inférieures à 1000 ppm, de préférence inférieures à 500 ppm, de préférence inférieures à 200 ppm, de 5 préférence inférieures à 100 ppm, de préférence inférieures à 50 ppm, de préférence inférieures à 10 ppm. De préférence, l'HIPpCD de l'invention présente une teneur totale en solvants organiques dits de classe 2 selon la section « Residual solvents » du chapitre général de 10 l'USP 41 NF 36 inférieures à 2000 ppm, de préférence inférieures à 1000 ppm, de préférence inférieures à 500 ppm, de préférence inférieures à 200 ppm, de préférence inférieures à 100 ppm, de préférence inférieures à 50 ppm, de préférence inférieures à 10 ppm. 15 De préférence, l'HIPp,CD de l'invention présente une teneur totale en solvants organiques dits de classe 3 selon la section « Residual solvents » du chapitre général de l'USP 41 NF 36 inférieures à 2000 ppm, de préférence inférieures à 1000 ppm, de préférence inférieures à 500 ppm, de préférence inférieures à 200 ppm, de 20 préférence inférieures à 100 ppm, de préférence inférieures à 50 ppm, de préférence inférieures à 10 ppm. De manière alternative ou complémentaire, l'HIPPCD de l'invention peut être définie par le fait qu'elle est susceptible d'être obtenue, ou obtenue, par un procédé 25 d'hydroxypropylation et de purification excluant la mise en oeuvre de solvants organiques, c'est-à-dire entièrement réalisé en milieu aqueux. De préférence, l'HIPpCD de l'invention présente le profil de substitution suivant, tel que déterminé par ionisation par électronébuliseur - Spectrométrie de masse (Electrospray 30 ionization - Mass spectrometry (ESI-MS)) : - signal correspondant à la I3-CD non substituée (HPO) : égal à 0,0 % ; et/ou - signal correspondant aux molécules d'HPPCD ayant un degré de substitution égal à 1 (HP1) : inférieur ou égal à 3 %, de préférence inférieur ou égal à 1 %, de préférence égal à 0 %; et/ou 11 - signal correspondant aux molécules d'HUCD ayant un degré de substitution égal à 2 (HP2) : inférieur ou égal à 5 %, de préférence dans une gamme de 0 à 4 %, de préférence de 1 à 3 %, et/ou - signal correspondant aux molécules d'HUCD ayant un degré de substitution égal 5 à 3 (HP3) : dans une gamme de 1 à 10 %, de préférence de 2 à 8 %, de préférence de 3 à 7 %; et/ou - signal correspondant aux molécules d'HPpCD ayant un degré de substitution égal à 4 (HP4) : dans une gamme de 5 à 20 %, de préférence de 7 à 17 %, de préférence de 9 à 15 %; et/ou 10 - signal correspondant aux molécules d'HPI3CD ayant un degré de substitution égal à 5 (HP5) : dans une gamme de 10 à 30 %, de préférence de 15 à 25 %, de préférence de 17 à 25 %; et/ou - signal correspondant aux molécules d'HPPCD ayant un degré de substitution égal à 6 (HP6) : dans une gamme de 15 à 35 %, de préférence de 20 à 30 %, de 15 préférence de 24,0 à 28,0 % ; et/ou - signal correspondant aux molécules d'HPpCD ayant un degré de substitution égal à 7 (HP7) : dans une gamme de 10 à 30 %, de préférence de 15 à 25 %, de préférence de 17 à 25 %; et/ou - signal correspondant aux molécules d'HPpCD ayant un degré de substitution égal 20 à 8 (HP8) : dans une gamme de 5 à 20 %, de préférence de 5 à 15 %, de préférence de 6 à 13 %; et/ou - signal correspondant aux molécules d'HPpCD ayant un degré de substitution égal à 9 (HP9) : dans une gamme de 1 à 10 %, de préférence de 2 à 8 %, de préférence de 2 à 6 %; et/ou 25 - signal correspondant aux molécules d'HPPCD ayant un degré de substitution égal à 10 (HP10) : inférieur à 5 %, de préférence inférieur à 2 %, de préférence inférieur ou égal à 1 %, de préférence égal à 1 %; et/ou - signal correspondant aux molécules d'HUGD ayant un degré de substitution supérieur ou égal à 11 (HIP11) : inférieur ou égal à 2 %, de préférence inférieur 30 ou égal à 1 %, de préférence égal à 0 %; ces pourcentages étant exprimés par rapport à la somme des signaux obtenus pour chaque degré de substitution pour lesquels le signal était supérieur à celui du bruit de fond. 35 Il est bien entendu admis qu'on entend par « signal » l'aire sous la courbe du (ou des) ion(s) correspondant à (ou aux) degré(s) de substitution d'intérêt. 12 Dans la présente invention, le profil de substitution est déterminé par ESI-MS, de préférence, en faisant la moyenne des mesures réalisées en triplicat. Pour la détermination de ce profil de substitution, on peut en particulier procéder selon la 5 méthode telle que décrite ci-après dans les Exemples, au point A. De préférence, l'HIPpCD de l'invention présente une teneur en propylène glycol inférieure ou égale à 5,00 %, ce pourcentage étant exprimé en poids sec de propylène glycol par rapport au poids sec total de l'HPI3CD. Cette teneur en propylène glycol est de préférence 10 inférieure ou égale à 2,50 %, de préférence inférieure ou égale à 1,00 %, de préférence inférieure ou égale à 0,50 %, de préférence inférieure ou égale à 0,10 %, de préférence inférieure ou égale à 0,05 %. Cette teneur en propylène glycol peut être classiquement déterminée par l'homme du 15 métier par chromatographie liquide haute performance (HPLC), de préférence selon un mode opératoire conforme à la méthode de l'USP 41 NF 36 reproduite en annexe (« « Hydroxypropyl Betadex monograph; limit of betadex, propylene glycol, and other related substances »). 20 De préférence, l'HPI3CD de l'invention présente une teneur en dipropylène glycol inférieure ou égale à 0,10 %, ce pourcentage étant exprimé en poids sec de dipropylène glycol par rapport au poids sec total de l'HIP[3CD. Cette teneur en dipropylène glycol est de préférence inférieure ou égale à 0,05 %, de préférence inférieure ou égale à 0,03 %. Elle est par exemple située dans une gamme allant de 0,01 à 0,05 %. 25 De préférence l'HIPpCD de l'invention présente une teneur en sucres réducteurs inférieure ou égale à 1,0 %, ce pourcentage étant exprimé en poids sec de sucres réducteurs par rapport au poids sec total de l'HPeD. De préférence, cette teneur en sucres réducteurs est inférieure ou égale à 0,5 %, de préférence inférieure ou égale à 0,1 %. 30 Cette teneur en sucres réducteurs peut être classiquement déterminée par l'homme du métier par la méthode dite de Bertrand, par exemple selon la méthode telle que décrite dans les Exemples, au point A. ci-après. 35 Généralement et avantageusement, l'HPf3CD de l'invention présente une teneur en chlorures inférieure ou égale à 1000 ppm, cette teneur étant exprimée en poids sec d'ions 13 chlorure par rapport au poids sec total de l'HUCD. De préférence, cette teneur en chlorures est inférieure ou égale à 500 ppm, de préférence inférieure ou égale à 100 ppm, de préférence inférieure ou égale à 50 ppm, de préférence inférieure à 50 ppm. 5 Cette teneur en chlorures peut être classiquement déterminée par l'homme du métier par titrage potentiométrique d'une solution d'HPpCD au moyen d'une solution de nitrate d'argent de concentration connue.. De préférence, l'HPpCD de l'invention présente une absorbance maximale, de 230 à 10 400 nm, inférieure ou égale à 1,00; ladite absorbance maximale étant mesurée sur la base d'une solution en eau distillée à 2,50 g sec d'HPPCD par 100 mL de solution, en utilisant une cellule ayant une longueur de trajet optique de 10 mm. De préférence, cette absorbance maximale est inférieure à 0,50, de préférence inférieure à 0,10, de préférence inférieure à 0,05, par exemple dans une gamme de 0,01 à 0,50. 15 Dans un mode de réalisation avantageux, l'HUCD de l'invention se présente sous forme pulvérulente. Dans ce cas, elle présente avantageusement une perte de masse à la dessiccation (ou « taux d'humidité ») inférieure ou égale à 10,0 %, de préférence inférieure ou égale à 5,0 %, par exemple choisie dans une gamme allant de 2,0 à 5,0 %. Cette teneur en eau peut être classiquement déterminée par l'homme du métier par mesure de la perte de masse à la dessiccation, de préférence selon un mode opératoire conforme à la méthode de l'USP 41 NF 36 reproduite en annexe (« Hydroxypropyl betadex monograph ; loss on drying »). Cette forme pulvérulente est avantageuse notamment pour ce qui concerne le stockage et le transport de l'HPpCD. Avantageusement, cette HPpCD pulvérulente se présente sous la forme d'un produit 30 atomisé, c'est-à-dire sous la forme d'une poudre obtenue par séchage par atomisation d'une solution d'HPpCD. De préférence, l'HPpCD de l'invention présente un pH dans une gamme allant de 5,0 à 7,5 ; ledit pH étant mesuré sur la base d'une solution d'HUCD constituée de 2 g 35 d'HPO.CD sec, 98 g d'eau distillée et de 0,3 mL d'une solution de chlorure de potassium à 225 g/L. 20 25 14 De préférence, l'HUCD de l'invention présente une conductivité inférieure ou égale à 200 pS/cm, ladite conductivité étant mesurée sur la base d'une solution en eau distillée à 10 % sec d'HIPpCD. De préférence, cette conductivité est inférieure ou égale à 100 pS/cm, de préférence inférieure ou égale à 50 pS/cm, de préférence inférieure ou 5 égale à 25 pS/cm, de préférence inférieure ou égale à 10 pS/cm. Cette conductivité est par exemple dans une gamme de 1 à 10 pS/cm, voire de 2 à 5 pS/cm. Cette conductivité peut être classiquement déterminée par l'homme du métier selon un mode opératoire conforme à la méthode décrite dans l'USP 41 NF 36 reproduite en 10 Annexe (« Hydroxypropyl betadex monograph ; conductivity »). On peut par exemple procéder selon la méthode décrite dans les exemples au point A. ci-après. De préférence l'HUCD de l'invention présente une teneur en impuretés apparentées à l'HPPCD autres que le propylène glycol et que la j3-CD inférieure à 0,5 %, de préférence 15 inférieure à 0,1 %. Cette teneur en (3-CD résiduelle peut être classiquement déterminée par l'homme du métier par chromatographie liquide haute performance (HPLC), de préférence selon un mode opératoire conforme à la méthode de l'USP 41 NF 36 (« limit of betadex, propylene 20 glycol, and other related substances ») reproduite en Annexe, étant entendu que les impuretés apparentées à l'HIPpCD autres que le propylène glycol et que la j3-CD correspondent aux « other related substances » dans ladite méthode. De préférence l'HUCD de l'invention est en outre conforme à la monographie US telle 25 qu'en vigueur au 1er Juin 2018. De préférence l'HPPCD de l'invention est en outre conforme à la monographie Chinoise telle qu'en vigueur au 1er Juin 2018. De préférence l'HPI3CD de l'invention est en outre conforme à la monographie Européenne telle qu'en vigueur au 1er Juin 2018. 30 La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'HPPCD, particulièrement utile à la préparation d'une HP5CD telle que décrite précédemment, caractérisé en ce qu'il comprend : - une étape (a) de préparation d'une solution aqueuse comprenant de la beta- cyclodextrine (j3-CD) et une base; 35 - une étape (b) d'addition d'oxyde de propylène à la solution obtenue à l'étape (a), caractérisée en ce que : 15 o la température de la solution obtenue à l'étape (a), avant introduction de l'oxyde de propylène, est choisie dans une gamme allant de 80°C à 120°C ; o le rapport molaire oxyde de propylène : anhydroglucose mis en oeuvre est 5 choisi dans une gamme allant de 0,70:1,00 à 0,86:1,00 ; o le débit d'ajout de l'oxyde de propylène est choisi dans une gamme allant de 0,15 à 0,30 kg/h/kg de j3-CD ; - une étape (c) de purification caractérisée en ce qu'elle ne met pas en oeuvre de solvants organiques; 10 - une étape (d) de récupération de l'HP173CD ainsi obtenue. De préférence, la masse sèche de I3-CD de la solution de l'étape (a) est choisie dans une gamme allant de 30 à 70 % en poids, ce pourcentage étant exprimé en poids sec de p-CD par rapport au poids total de la solution. De préférence, cette masse sèche de j3-CD est 15 choisie dans une gamme allant de 40 à 60 %, de préférence de 45 à 55 %, de préférence de 50 à 55 %. De préférence, la base de la solution de l'étape (a) est une base forte, de préférence la soude. De préférence, la quantité de soude de la solution est typiquement choisie dans 20 une gamme allant de 0,5 à 10,0 % en poids sec de soude, par rapport au poids sec de (3- CD. De préférence encore, cette quantité de soude est supérieure ou égale à 1,0 %, de préférence supérieure ou égale à 1,2 %. De préférence, cette quantité de soude est inférieure à 6,0 %, de préférence inférieure à 5,0 %, de préférence inférieure à 4,0 %, de préférence inférieure ou égale à 3,0 %. 25 De préférence, à l'étape (b), la température de la solution aqueuse de (3-CD, avant introduction de l'oxyde de propylène, est supérieure ou égale à 85°C, de préférence supérieure ou égale à 90°C. Cette température est en outre de préférence inférieure ou égale à 110°C, de préférence inférieure ou égale à 100°C. Elle est par exemple choisie 30 dans une gamme allant de 90 à 100°C, de préférence allant de 94 à 96°C. Elle est par exemple égale à environ 95°C. De préférence, à l'étape (b), le rapport molaire oxyde de propylène : anhydroglucose mis en oeuvre est supérieur ou égal à 0,75:1,00, de préférence supérieur ou égale à 35 0,80:1,00, de préférence supérieur ou égal à 0,82:1,00, de préférence supérieur ou égal à 0,84:1,00, de préférence égal à 0,85 :1,00. 16 De préférence, à l'étape (b), le débit d'ajout de l'oxyde de propylène est choisi dans une gamme allant de 0,20 à 0,30 kg/h/kg de I3-CD, de préférence allant de 0,20 à 0,25 kg/h/kg de j3-CD, de préférence allant de 0,21 à 0,23 kg/h/kg de j3-CD, par exemple égal à 0,22 kg/h/kg de 8-CD. 5 La réaction peut ensuite être neutralisée, par exemple au moyen de l'ajout l'acide chlorhydrique. Pour la réalisation de l'étape (c), l'HUCD obtenue à l'étape (b) peut subir un ou plusieurs 10 traitements, typiquement choisis parmi la filtration, la nanofiltration, le traitement au charbon actif, la déminéralisation. De préférence, cette purification comprend les traitements suivants, de préférence réalisés dans cet ordre : 15 (b.1) décoloration ; (b.2) filtration(s) ; (b.3) purification membranaire. De préférence, l'étape (b.1) de décoloration est réalisée au moyen d'un traitement au 20 charbon actif, typiquement réalisé en batch. De préférence, ce traitement est réalisé pendant au moins 1 heure, à 70°C ± 5°C. De préférence, l'étape (b.2) comprend au moins une étape de filtration sur filtre à manche. De préférence, l'étape (b.2) comprend au moins une étape de filtration sur filtre à 25 cartouche de 0,22 ,trn. De préférence, l'étape (b.2) comprend au moins une étape de filtration sur filtre à cartouche de 0,1 ktm, préférentiellement antérieure à celle éventuellement réalisée sur filtre à cartouche de 0,22 lm. De préférence, l'étape (b.3) de purification membranaire est réalisée par nanofiltration, de 30 préférence au moyen d'un module de nanofiltration équipé d'une membrane ayant un seuil de coupure inférieur à 800 Da ou un taux de rétention nominal supérieur à 65% CaCl2, à une pression inférieure à 35 bars et à une température supérieure à 45°C. De préférence, la purification comprend en outre une étape (b.4) de déminéralisation 35 comprenant avantageusement une étape de passage sur colonne échangeuse de cations, puis sur colonne échangeuse d'anions. De préférence, la déminéralisation 17 comprend en outre un passage sur lit mixte. De préférence, l'étape (b.4) est réalisée de sorte que la résistivité du produit en sortie est supérieure à 500 000 0.cm. De préférence, les traitements (b.1) et (b.2) sont de nouveau réalisés après la purification 5 membranaire (b.3), ou éventuellement après le traitement de déminéralisation (b.4) lorsque celui-est réalisé. Avantageusement, en particulier lorsqu'on souhaite obtenir une HPpCD pulvérulente, le procédé de l'invention comprend, postérieurement à la purification, une étape de séchage 10 du produit hydroxypropylé et éventuellement purifié. Cette étape de séchage peut être réalisée par toute technique connue de l'homme du métier, typiquement par évaporation ou par atomisation, de préférence par atomisation. Cette atomisation peut être une atomisation simple-effet ou multiple-effet. Dans le cas 15 d'une atomisation multiple-effet, l'atomiseur est couplé avec un lit fluidisé, éventuellement intégré à la tour d'atomisation, qui permet d'agglomérer les particules formées par atomisation. Ce dernier procédé est particulièrement intéressant si l'on souhaite obtenir des poudres de diamètre moyen supérieur, et en fonction de l'écoulement souhaité pour la poudre résultante. 20 L'HP13CD de l'invention peut être utilisée dans différentes applications, parmi lesquelles on distingue ici les applications thérapeutiques des applications non thérapeutiques. Ainsi l'invention porte premièrement sur une HPpCD conforme à l'invention pour son 25 utilisation comme médicament. De préférence, cette utilisation est pour le traitement ou la prévention d'une condition ou d'une maladie liée à une surcharge, et/ou à un stockage, et/ou à l'accumulation de cholestérol dans les tissus, ainsi que leurs conséquences. Cela inclut par exemple les 30 maladies cardiovasculaires, les maladies vasculaires, les maladies artérielles périphériques occlusives telles que l'athérosclérose ou les complications liées à un athérome, les maladies du système nerveux central comme la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la glomérulosclérose segmentaire et focale, et les maladies lysosomale affectant le système nerveux central comme par exemple la maladie de 35 Niemann-Pick, telle que la maladie de Niemann-Pick type A, la maladie de Niemann-Pick type B, ou la maladie de Niemann-Pick type C. Les complications liées à un athérome qui 18 sont traitées et/ou prévenues par l'utilisation d'une HP3CD selon l'invention sont de manière non limitative l'ischémie, par exemple l'ischémie du myocarde, les maladies coronariennes, l'angine de poitrine, le syndrome coronarien aigu, l'infarctus du myocarde, l'infarctus mésentérique, l'accident vasculaire-cérébral, l'anévrisme ou l'artériopathie des 5 membres inférieurs. Les HIP3CD de l'invention sont pour une utilisation dans le traitement de la maladie de Niemann-Pick type C ou dans le traitement de la glomérulosclérose segmentaire et focale. 10 De préférence, les HIP3CD de l'invention sont destinées à être administrées à l'humain ou à l'animal, de préférence à l'humain. Les HP3CD de l'invention sont susceptibles d'être administrées par voie orale, par voie 15 parentérale, ou par voie cutanée ou mucosale. La voie parentérale comprend par exemple l'administration sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire ou intrapéritonéale, bien que cette dernière soit plutôt réservée à l'animal. La voie mucosale comprend par exemple l'administration par voie nasale, par voie pulmonaire, par la muqueuse rectale. La voie cutanée comprend par exemple la voie dermique, notamment via un dispositif 20 transdermique, typiquement un patch. Pour le traitement et/ou la prévention des maladies du système nerveux central, la voie intrathécale ou la voie rachidienne sont également susceptibles d'être employées. La présente invention concerne également l'utilisation d'une HP3CD selon la présente invention pour la fabrication d'un médicament, notamment destiné au traitement et/ou à la 25 prévention des conditions et pathologies précitées. Elle est également relative à une méthode de traitement et/ou de prévention des conditions et pathologies précitées chez un sujet, comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'une HP3CD selon l'invention. 30 L'HP3CD conforme à l'invention a en outre d'autres applications possibles, notamment choisies parmi celles usuellement rencontrées pour ce type de produits. Ainsi l'invention concerne également l'utilisation d'une HIP3CD selon l'invention comme excipient, et/ou pour encapsuler une substance, et/ou solubiliser une substance en milieu 35 aqueux, et/ou pour améliorer la stabilité chimique d'une substance, et/ou pour améliorer la délivrance d'une substance au niveau et à travers des membranes biologiques, et/ou pour 19 augmenter la stabilité physique d'une substance, et/ou pour formuler une substance d'une forme liquide vers une forme pulvérulente, et/ou pour prévenir les interactions d'une substance avec une autre substance, et/ou pour réduire l'irritation locale après une administration topique ou orale d'une substance, et/ou pour prévenir l'absorption d'une 5 substance au niveau de certains tissus comme la peau, et/ou pour obtenir une libération prolongée d'une substance, et/ou pour masquer le goût d'une substance, en particulier son amertume, et/ou pour masquer l'odeur d'une substance, et/ou pour modifier la biodisponibilité d'une substance. 10 De préférence, ces substances sont des composés lipophiles ou porteurs d'au moins un groupement lipophile. Ces composés lipophiles ou porteurs d'au moins un groupement lipophile peuvent par exemple être choisis parmi les composés peu solubles, très peu solubles, voire 15 pratiquement insolubles dans l'eau, à température ambiante (15-25°C). Par « composé peu soluble dans l'eau », on entend classiquement qu'un volume d'eau de 100 à 1 000 mL est nécessaire pour dissoudre 1 gramme dudit composé. Pour un « composé très peu soluble dans l'eau », ce volume d'eau est de plus de 1 000 mL et va jusqu'à 10 000 mL. Pour un « composé pratiquement insoluble dans l'eau », ce volume d'eau est 20 de plus de 10 000 mL. À ce sujet, voir en particulier la définition donnée dans la Pharmacopée Européenne de référence « 1.4. Monographs, 07/2014: 10000 ». La substance à laquelle il est fait référence ici peut classiquement être un actif ou une substance indésirable en fonction de l'utilisation choisie. Par exemple, les HPf3CD de 25 l'invention peuvent être utilisées pour masquer les mauvaises odeurs, par exemple sous la forme d'un aérosol désodorisant. Elles peuvent également être utilisées pour prolonger l'effet d'un arôme dans une composition alimentaire, ou encore pour solubiliser et/ou stabiliser un actif. 30 On entend classiquement par « actif » toute substance d'intérêt par exemple pharmaceutique, vétérinaire, alimentaire, nutraceutique, cosmétique, ou agro-chimique. Des exemples de tels actifs sont les principes actifs pharmaceutiques, les colorants, les arômes. De préférence, les actifs de l'invention sont des principes actifs pharmaceutiques, de préférence destinés à l'humain. 35 20 Les actifs utiles à l'invention, en particulier les principes actifs pharmaceutiques, peuvent être des molécules chimiques, mais également des actifs dits « biologiques », comme c'est le cas par exemple des principes actifs à base de ou dérivés de protéines, d'acides nucléiques - comme ceux dérivés de l'ADN ou de l'ARN -, de cellules ou de virus. 5 La présente invention a également pour objet une composition comprenant une HIppCD selon l'invention et au moins une autre substance. De préférence, ladite autre substance est telle que définie précédemment dans la section 10 concernant l'utilisation des HPj3CD selon l'invention. Il s'agit par exemple d'un actif, de préférence d'un principe actif pharmaceutique, et/ou d'un composé lipophile ou porteur d'au moins un groupement lipophile et/ou d'un composé peu soluble, très peu soluble, ou pratiquement insoluble dans l'eau, à température ambiante (15-25°C). 15 Ces autres substances peuvent en outre être choisies parmi les composés habituels, en fonction de l'utilisation et/ou de la forme galénique souhaitée, tant que ces derniers ne contreviennent pas aux propriétés recherchées dans la présente invention. Ces autres substances peuvent par exemple être choisies parmi les liants, les (super)désintégrants, les lubrifiants. 20 Les HPf3CD et compositions les comprenant selon l'invention peuvent être sous toute forme galénique que l'homme du métier juge adaptée, notamment en fonction de l'utilisation visée. Elles peuvent par exemple être sous forme liquide, solide, ou semisolide. Il peut par exemple s'agir de solutions, en particulier de solutions injectables, de 25 suspensions, de dispersions, d'émulsions, de « pellets », de granules, de films, de poudres, de gels, de crèmes, d'onguents, de pâtes, de sticks, de comprimés, de gélules dures, de capsules molles, de dispositifs osmotiques, de patchs. On rappelle dans la présente invention que lorsqu'il est fait mention d'une concentration 30 d'une substance en solution exprimée en pourcentage, et sauf indication contraire, cette dernière correspond classiquement à la quantité en grammes de substance sèche pour 100 mL de solution. On rappelle également que lorsqu'on fait référence à une masse sèche de substance 35 (« poids sec »), il s'agit effectivement d'une masse de substance anhydre. En d'autres 21 termes, cette masse exclut l'eau éventuellement présente dans la substance de départ sous forme pulvérulente. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples qui suivent, lesquels se veulent 5 illustratifs et non limitatifs. Exemples A. Méthodes utilisées pour caractériser les HPI3CD 10 1. Le taux d'humidité (perte de masse à la dessiccation) a été déterminé conformément à la méthode de l'USP 41 NE 36 reproduite en Annexe (« Hydroxypropyl betadex monograph ; loss on drying »). 15 2. La teneur en sucres réducteurs a été déterminée par la méthode de Bertrand, par précipitation à l'oxyde cuivreux en milieu réducteur, filtration sur verre fritté et pesage du résidu. 3. Le pH en solution a été déterminé par mesure de la différence de potentiel entre deux 20 électrodes immergées, à 20-25°C. La solution d'HPpCD était constituée de 2 g sec d'HPPCD, 98 g d'eau distillée présentant une résistivité supérieure à 500 000 ohms.cm, et de 0,3 mL d'une solution de chlorure de potassium à 225 g/L. 4. La teneur en chlorures (Cl-) a été déterminée par titrage potentiométrique d'une 25 solution d'HPf3CD, au moyen d'une solution de nitrate d'argent de concentration connue. 5. L'absorbance maximale de 230 à 400 nm a été déterminée sur la base d'une solution en eau distillée à 2,50 g sec d'HPpCD par 100 mL de solution, en utilisant une cellule ayant une longueur de trajet optique de 10 mm. 30 6. Les teneurs en substances apparentées dans l'HPPCD (P-CD, propylène glycol, autres impuretés apparentées (incluant le dipropylène glycol)) ont été déterminées selon une méthode conforme à l'USP 41 NF 36 (« Hydroxypropyl betadex monograph ; limit of betadex, propylene glycol, and other related substances »). 35 22 7. La conductivité a été déterminée à 25°C selon un mode opératoire conforme à la méthode décrite dans l'USP 41 NF 36 reproduite en Annexe (c, Hydroxypropyl betadex monograph ; conductivity >,' sur la base d'une solution de 100 mL, à 10 % d'HP6CD préparée dans de l'eau distillée présentant une résistivité supérieure à 500 000 ohms.cm. 5 La résistivité R de la solution ainsi obtenue a été mesurée par conductivimetre électronique, et la conductivité calculée à partir de cette dernière (1 /R). 8. Le degré moyen de substitution molaire (MS) a été déterminé par RMN, conformément à la méthode de l'USP 41 NF 36 reproduite en Annexe (« Hydroxypropyl betadex 10 monograph ; Molar substitution »). 9. Le profil de substitution a été déterminé par ionisation par électronébuliseur Spectrométrie de masse (Elestrospray ionization - Mass psectrometry (ESI-MS)). Une 15 solution d'HP(3CD à 1 g sec/L a été préparée dans un mélange méthanol/eau (50/50, v/v) avec 1 mM d'acétate de sodium. L'infusion de chaque échantillon a été effectuée pendant 1 min à 10 pL/min et les données MS ont été enregistrées comme décrit ci-dessous. Entre deux injections successives, 500 pl_ d'un mélange méthanol/eau (50/50, v/v) ont été injectées pour laver la source ionique. Les paramètres de ionisation par électronébuliseur 20 (ESI) étaient les suivants : tension de pulvérisation : 5 kV ; gaz nébuliseur : 9, gaz auxiliaire : 2 ; gaz de balayage : 0; tension capillaire : 23 V ; température capillaire : 275°C ; lentille de tube : 80 V. Les paramètres de spectrométrie de masse étaient les suivants : balayage complet ; gammes de balayage : 50-200 m/z ; gamme de masse : normale, taux de numérisation : amélioré ; temps d'acquisition : 1 min. Pour chaque 25 molécule d'HUCD substituée (appelées HPX, X étant le nombre de substitutions, par molécule de 6-CD), le courant ionique extrait pour chaque ion (XIC) a été intégré et comparé à la somme de tous les courants ioniques HPX, pour lesquels les intensités des pics correspondants étaient supérieurs aux intensités du bruit de fond. Comme l'adduit de sodium était l'ion d'HP6CD le plus intense, l'aire sous la courbe du pic correspondant pour 30 chaque HPX a été intégrée et rapportée à la somme des aires des ions HPX pris en compte pour la caractérisation (intensité supérieure à celle du bruit de fond), afin de l'exprimer en pourcentage. 10. Les teneurs en solvants organiques ont été déterminées par chromatographie en 35 phase gazeuse avec détection par spectrométrie de masse (GC/MS). Plus précisément, les analyses ont été effectuées par Head-space - GC/MS. Les conditions opératoires 23 étaient les suivantes : GC/MS Bruker équipé d'une colonne Vf-wax 30m * 0,25mm, df 0,25 pm ; Programme de température : 5 min à 40°C, 5°C/min jusqu'à 230°C ; injecteur 250°C split 1 :10 ; Détecteur MS en El +. L'échantillon a été préparé de la façon suivante : 0,2 g d'HP8CD sec ont été dissous dans 1 mL d'eau ultra-pure. 5 B. Art antérieur : valeurs de MS et de teneurs en B-CD d'HPBCD commerciales Dans cette section, des valeurs de MS et de teneurs en I3-CD ont été mesurées pour différentes HUCD commerciales (Mes.). Les spécifications fournisseur ont également été 10 indiquées à titre d'information (Spec.) lorsqu'elles étaient disponibles. MS p-CD Spec. -> Mes. Spec. -> Mes. KLEPTOSE® HP (ROQUETTE) 0,81-0,99 -> 0,88 1,0% -> 0,1% KLEPTOSE® HPB (ROQUETTE) 0,58-0,68 -> 0,63 1,0% -> 0,6% CAVASOL® W7 HP Pharma (WACKER) 0,59-0,73 -> 0,64 1,0% -> 0,5% CAVASOL® W7 HP5 Pharma (WACKER) 0,59-0,73 -> 0,65 1,5% -> 0,5% CAVASOL® W7 HP7 Pharma (WACKER) 0,86-1,14 -> 1,02 1,5% -> 0,1% TRAPPSOLO Cyclo Inconnu -> 0,91 Inconnu -> ND CELLDEX® HPB-EC Pharma grade Inconnu -> 0,62 Inconnu -> 0,7% C*CAVITRON® 82005 (CARGILL) Inconnu -> 0,66 Inconnu -> 0,4% COMPLEXOL-HP -GANGWAL Inconnu -> 0,74 Inconnu -> 0,3% CHEMICALS) Ces résultats confirment que les HPI3CD disponibles dans le commerce ne concilient pas faible MS et faibles teneurs en I3-CD résiduelle. Ainsi par exemple, les produits 15 KLEPTOSE® HP, CAVASOL® W7 HP7 et COMPLEXOL-HP, qui présentent des teneurs en (3-CD inférieures ou égales à 0,3 %, présentent néanmoins un MS qui excède systématiquement 0,71. A l'inverse, les produits KLEPTOSE® HPB, CAVASOL® W7 HP, CAVASOL® W7 HP5 et C*CAVITRON® présentent un MS inférieur à 0,71, mais leurs teneurs en 8-CD résiduelle excède systématiquement les 0,3 %. 24 C. Préparation et caractérisation d'HPBCD conformes ou non à l'invention 1. Procédé 1 - avec purification par décoloration, filtrations et purification membranaire Cette section a pour objet de présenter l'influence des paramètres d'hydroxypropylation sur les caractéristiques des HPI3CD obtenues. 5 Une HP[3CD selon l'invention (IN-1) a été préparée de la façon suivante : 1313 g de [3- cyclodextrine ([3-CD) commerciale (correspondant à 1188 g de p-CD anhydre) ont été dissous en milieu alcalin, sous agitation et dans un autoclave sous atmosphère inerte. Une solution comprenant 52 % de p-CD en poids sec par rapport au poids total de 10 solution, et 2,9 % de soude par rapport au poids sec de [3CD a ainsi été obtenue. Le milieu réactionnel a été maintenu 30 minutes à une température [T] de 95°C, puis 361,6 g d'oxyde de propylène ont été ajoutés à un débit [D] de 0,22kg/h/kg de (3-CD sec, soit dans un rapport molaire oxyde de propylène : anhydroglucose [PO:G] de 0,85:1,00. Après la fin de l'introduction de l'oxyde de propylène, le milieu réactionnel a été maintenu 4h sous 15 agitation puis neutralisé à l'acide chlorhydrique. L'HPPCD a ensuite été purifiée et séchée par les techniques suivantes, en milieu aqueux, c'est-à-dire sans mettre en oeuvre de solvants organiques : - Décoloration ; 20 - Filtrations ; - Purification membranaire - Séchage par évaporation. L'étape de décoloration au charbon actif a été réalisée en batch, sous agitation pendant 25 un minimum d'l h à 70°C ± 5°C. Le milieu a ensuite été filtré sur filtre cricket puis sur filtre à cartouche de 0,22 pm. L'étape de purification membranaire a en particulier été réalisée à l'aide d'un module de nanofiltration équipé d'une membrane ayant un seuil de coupure 800 Da, à une pression inférieure à 35 bars et à une température supérieure à 45°C. La teneur en propylène glycol du retentat a été contrôlée par dosage HPLC. L'opération a été 30 stoppée dès l'atteinte d'une teneur en propylène glycol inférieure à 0,5% en poids sur produit sec. L'HPI3CD ainsi obtenue a ensuite été séchée sous pression réduite à l'évaporateur rotatif de manière à présenter une teneur en matières sèches en poids supérieure à 95%. 35 Une HPf3CD comparative (CP-1) a été préparée de la façon suivante : 656 g de [3- cyclodextrine ((3-CD) commerciale (correspondant à 594,4g de p-CD anhydre) ont été dissous en milieu alcalin, sous agitation et dans un autoclave sous atmosphère inerte. 25 Une solution comprenant 52 % de p-CD en poids sec par rapport au poids total de solution, et 2,9 % de soude par rapport au poids sec de [3CD a ainsi été obtenue. Le milieu réactionnel a été maintenu 30 minutes à une température [T] de 75°C puis 182,6 g d'oxyde de propylène ont été ajoutés à un débit [D] de 0,14kg/h/kg de 6-CD sec, soit dans 5 un rapport molaire oxyde de propylène : anhydroglucose [PO:G] de 0,86:1,00. Après la fin de l'introduction de l'oxyde de propylène, le milieu réactionnel a été maintenu 4h sous agitation puis neutralisé à l'acide chlorhydrique. L'HP6CD ainsi obtenue a été purifiée et séchée de la même manière que l'HP6CD IN-1. 10 Les HP6CD obtenues ont été caractérisées en ce qui concerne leur MS et leur teneur en (3-CD. Les conditions d'hydroxypropylation ainsi que les valeurs de MS et de teneur en (3-CD sont présentées dans le tableau suivant : Caractéristiques des Conditions d'hvdroxvuropvlation HP CD obtenues Essai ref. [T] [D] [PO:G] MS [3-CD IN-1 95°C 0,22 kg/h/kg 13-CD 0,85:1,00 I 0,68 0,26 % I CP-1 75°C 0,14 kg/h/kg 13-CD 0,86:1,00 0,72 0,24 % 15 Ces essais montrent que lorsque les conditions d'hydroxypropylation sont judicieusement paramétrées, il est possible d'obtenir une HP6CD ayant le MS et les teneurs en [3-CD visées par la présente invention. De façon très avantageuse pour la purification, il n'est pas nécessaire de faire intervenir 20 des solvants organiques. Ainsi, l'HP6CD selon l'invention peut être exempte de substances organiques autres que celles qui résultent classiquement de l'étape d'hydroxypropylation et des matières premières utilisées pour cette hydroxypropylation. 2. Procédé 2 - avec décoloration et filtrations additionnelles 25 Cette section a pour objet de présenter un procédé optimisé pour la préparation d'une HP6CD de l'invention. Une HP6CD selon l'invention (IN-2) a été préparée de la façon suivante : 1305 g de [3- 30 cyclodextrine ((3-CD) commerciale (correspondant à 1204 g de I3-CD anhydre) ont été dissous en milieu alcalin, sous agitation et dans un autoclave sous atmosphère inerte. Une solution comprenant 52 % de (3-CD en poids sec par rapport au poids total de solution, et 2,9 % de soude par rapport au poids sec de [3CD a ainsi été obtenue. Le milieu réactionnel a été maintenu 30 minutes à une température [T] de 95°C, puis 367g 26 d'oxyde de propylène ont été ajoutés à un débit [D] de 0,22kg/h/kg de p-CD sec, soit dans un rapport molaire oxyde de propylène : anhydroglucose [PO:G] de 0,85:1,00. Après la fin de l'introduction de l'oxyde de propylène, le milieu réactionnel a été maintenu 4h sous agitation puis neutralisé à l'acide chlorhydrique. 5 L'HPI3CD obtenue a ensuite été purifiée et séchée par soumission aux étapes suivantes, en milieu aqueux, c'est-à-dire sans mettre en oeuvre de solvants organiques : - Décoloration ; - Filtrations ; - Purification membranaire ; 10 - Déminéralisation ; - Décoloration ; - Filtrations ; - Séchage par atomisation. 15 L'étape de décoloration a été effectuée par traitement sur charbon actif pendant 1h à 70°C. Le milieu a ensuite été filtré sur filtre à manche puis filtre à cartouche 1 pm puis 0,22 pm. L'étape de purification membranaire a été réalisée à l'aide d'un module de nanofiltration équipé d'une membrane ayant un seuil de coupure inférieur à 800 Da, à une pression inférieure à 35 bars et à une température supérieure à 45°C. La teneur en 20 propanediol du retentat a été contrôlée par dosage HPLC. L'opération de nanofiltration a été stoppée dès l'atteinte d'une teneur en propanediol inférieure à 0,1% en poids sur produit sec. L'étape de déminéralisation a en particulier été réalisée par passage sur colonne échangeuses d'ions cationique, puis anionique et enfin sur un lit mixte afin d'obtenir une résistivité en sortie supérieure à 500 000 Q.cm. La seconde étape de 25 décoloration a été réalisée en batch par traitement au charbon actif sous agitation à 70°C pendant 1h minimum. La solution d'HIPi3CD a ensuite était filtrée sur filtre à manches puis filtres à cartouche de 1 pm à 0,22 grn. L'HPI3CD a ensuite été obtenue sous forme pulvérulente par séchage par atomisation de la solution d'HPBCD. 30 Une caractérisation poussée de l'HIPpCD de l'invention IN-2 a ensuite été menée. Les résultats sont présentés dans le tableau suivant : 27 IN-2 MS 0,69 Teneur en I3-CD 0,24 % Teneur en propylène glycol 10thog Inteaker ehAted es^VM Ire. ypli Syrafp, toril fias brssitn dinksrl in a 1 'd ttrlar l yI' tlattç KI I fy 0.1 rnrr SI. ullimi Aatri7m! nli itlta lwllayiatntdw lie th Ait. hi 1n ad th non rant I Ttikr i efri ,haie IO fil, a s e M Perim va6Pd Tirer. ai tri CO 02 02 lie 1 20 20 11 Tronc 0 roi toridf4y; errak tvilzy M In tic arnn,inMr sin Muni ri 110' filto, hr riaid soleetor rhrestatOeradtlf,, respeime nt pn Oefettellni^, liner On prfflictir °Mai wdkrItiser Me ente rattes n t pwripylet, nnckr cmi Eillese mt tire: Urbided pidoWlisSin vernes 141P r PetVlefin OXklti In oititt crin, ris ru goesliiiret rIiek sisioteins, (key 100 ci rthuhl Pin ffre peint% and ciermIaki t coollimn top Afin lia pion Ille elddixt es et NE pr Mir,r7rcerkeryraahmHtritauIgA A. miltâblei cydrunir yeinis a tien (raflant nurtunlorri aJ1 a t11AW Iiinelititis the Poe tenu ri misas the Rineed cvii mi the niisiiistfe Midi,. Ma daaartaa hatavam Ms Kant dnd lotit sir et die et" tiltinekiniit the 104 itirevinits T,4 ka aal. praimiltie ralski Sone, Kikeeems Cakeate Dru ;Incertur. et prispyknu onde in trio portlart Wren Rose -i i+dpb)x Inn hin total Matilnit propre oKte entn thr gre üi Mu t0Nytikirn (pg) mitiebe of I iydreayiwne Bouin tains In ré attelai Na4 0 fait% preitearii et, Ktgeifei reg» SPIECIfIC TESTI - Plilicuommt INIMERAIIISAN liers {dl> and Tanstaiee net letinetiolieetnitte 1674: lOt tira« errotulr snioeeal corral dires rosat excped ritipq, and th, eote coin heur d Mi ad' 'ttel it10111 dee`, 41011 isieteiSil 102 Citt1 k. hpnstnr 200 I Cd. t11 tin Hale! ido heiteib ion 0 4 mcillrelt e Sarnple sotte! Malade«. saga ileataapiaae atansa ; maki« hiqp velum and cap Add syreie Allas. skie Mil the Narre Chotsze*gresphle 'st t. Moder. Cr serie 1piere sornette hawanue Ciittle iitellhei le kred site .5111 ri I C9am Rayer d eelooaty paaraa Ci liminperatum% trectIon port Deltedoas 250' Cuittoren terr pee r. 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Stantimd soluttorm Propaeo treew standard aoluttens of potasbaren chloade uartabareq 0.0746, and a.0149 reapexamely, potaYslran tiateritio per t 000 0 .a et aohitleao- There ',torde...hm dered KA perd Laina AS, artar h hao Won pif-maous, boifed and coite F10001 Eeinperature and 11es wroluctlely that dors rext rexce-yi >,- - t. ronductlyIty Aïd retevey trime erer, Sbrefeeri 'm'Ume et 20' ire green In /Mie 2. Taler at 001» 1234 0,2 00040 3 0- 30'4) 2e e 37 boa GA1)441Éon %alpine Omets, e reonat Londuravtly t Abattra the expected c e arlatarn flint 101.1$11S0 th dia tAtty rrekh hes tel cnmstanls en uts ôta and 10 r '. Usa a Manland 3odutron nI potassturn chlorate rital ls appaArtato ter the oreasarternent. Tho membrevey cher r4 e°1e 5Watiaed seAeliort of petrwaurre d'aralia Amokt 1er oc« the unperted ferreaKtRaty colin of the Sacre Warren? 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Irrenatto &nouant« 097Aer Inorr---Dtnegani any joli M aient. 71 0 ore SarerM.; rd Hydroxyprepel Crilelow Analyht Dissokve the Serer In 100 ml nI mater Transfer 1 r 1l ot thEh yoaracat te ' glass plata. and ale ale mate tri nnptree Aytepirrace catelle A dan 111mh !oterpod. ASSAI' e. 4TDROXY110110400.11T Gamin internai etandarel solution: Aloasykyclorarexano kt eyrtytente (a REVENDICATIONS1. Hydroxypropyl-beta-cyclodextrine (HP(3CD), caractérisée : - en ce qu'elle présente un degré moyen de substitution molaire (MS) inférieur ou égal à 0,71 ; et, - en ce qu'elle présente une teneur en 3-cyclodextrine ((3-CD) inférieure ou égale à 0,3 % en poids sec ; et, - en ce qu'elle présente les teneurs en solvants organiques suivantes : - moins de 2000 ppm de d-limonène, - moins de 2000 ppm d'éthanol, - moins de 2000 ppm de méthanol, - moins de 2000 ppm de d'acétonitrile, - moins de 2000 ppm d'acétone, - moins de 2000 ppm de chloroforme, ces teneurs étant exprimées en poids sec desdits solvants organiques par rapport au poids sec total de l'HPpCD. 2. HP(3CD selon la revendication 1, caractérisée en ce que le MS est choisi dans une gamme allant de 0,50 à 0,71. 3. HPpCD selon la revendication 2, caractérisée en ce que le MS est choisi dans une gamme allant de 0,58 à 0,71. 4. HPpCD selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que sa teneur en I3-CD est inférieure ou égale à 0,2 % en poids sec. 5. Procédé de préparation d'HPI3CD, caractérisé en ce qu'il comprend : - une étape (a) de préparation d'une solution aqueuse comprenant de la beta- cyclodextrine ((3-CD) et une base; - une étape (b) d'addition d'oxyde de propylène à la solution obtenue à l'étape (a), caractérisée en ce que : o la température de la solution obtenue à l'étape (a), avant introduction de l'oxyde de propylène, est choisie dans une gamme allant de 80°C à 120°C ; o le rapport molaire oxyde de propylène : anhydroglucose mis en oeuvre est choisi dans une gamme allant de 0,70:1,00 à 0,86:1,00 ; 32 o le débit d'ajout de l'oxyde de propylène est choisi dans une gamme allant de 0,15 à 0,30 kg/h/kg de (3-CD ; - une étape (c) de purification, caractérisée en ce qu'elle ne met pas en oeuvre de solvants organiques; 5 - une étape (d) de récupération de l'HUCD ainsi obtenue. 6. HPpCD selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou susceptible d'être obtenue selon le procédé de la revendication 5, pour son utilisation comme médicament. 10 7. Utilisation d'une HPPCD selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou susceptible d'être obtenue selon le procédé de la revendication 5, comme excipient, et/ou pour encapsuler une substance, et/ou solubiliser une substance en milieu aqueux, et/ou pour améliorer la stabilité chimique d'une substance, et/ou pour 15 améliorer la délivrance d'une substance au niveau et à travers des membranes biologiques, et/ou pour augmenter la stabilité physique d'une substance, et/ou pour formuler une substance d'une forme liquide vers une forme pulvérulente, et/ou pour prévenir les interactions d'une substance avec une autre substance, et/ou pour réduire l'irritation locale après une administration topique ou orale d'une substance, et/ou pour 20 prévenir l'absorption d'une substance au niveau de certains tissus comme la peau, et/ou pour obtenir une libération prolongé d'une substance, et/ou pour masquer le goût d'une substance, en particulier son amertume, et/ou pour masquer l'odeur d'une substance, et/ou pour modifier la biodisponibilité d'une substance. 25 8. Composition comprenant une HPI3CD selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou susceptible d'être obtenue selon le procédé de la revendication 5,et au moins une autre substance. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que cette substance est un 30 actif. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que ledit actif est un principe actif pharmaceutique.