Brevet FR3084585A1 — publié le 20200207

SOLUTION INJECTABLE A PH 7 COMPRENANT AU MOINS UNE INSULINE BASALE DONT LE PI EST COMPRIS ENTRE 5,8 ET 8,5 ET UN COMPOSE AMPHIPHILE PORTEUR DE RADICAUX HYDROPHOBES [0001] L'invention concerne les thérapies par injection d'insuline(s) pour traiter le diabète. [0002] L'invention concerne des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins une insuline basale dont le point isoélectrique (pl) est compris entre 5,8 et 8,5 et un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB porteur de radicaux hydrophobes. [0003] Elle concerne plus particulièrement des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins une insuline basale dont le point isoélectrique (pI) est compris entre 5,8 et 8,5 en association avec soit une insuline prandiale soit une hormone gastrointestinale soit une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, et un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB porteur de radicaux hydrophobes. [0004] L'insulinothérapie, ou thérapie du diabète par injection d'insuline, a connu ces dernières années des progrès remarquables grâce notamment à la mise au point de nouvelles insulines offrant une meilleure correction de la glycémie des patients en comparaison de l'insuline humaine et qui permettent de mieux simuler l'activité physiologique du pancréas. [0005] Lorsqu'un diabète de type II est diagnostiqué chez un patient, un traitement graduel est mis en place. Le patient prend en premier lieu des antidiabétiques oraux (OAD) comme la Metformine. Lorsque les OAD seuls ne suffisent plus à réguler le niveau de glucose dans le sang, un changement dans le traitement doit être fait et, en fonction des spécificités des patients, différentes associations de traitements peuvent être mises en place. Le patient peut par exemple avoir un traitement à base d'une insuline basale de type insuline glargine ou insuline detemir en complément des OAD, puis ensuite en fonction de l'évolution de la pathologie un traitement à base d'insuline basale et d'insuline prandiale. [0006] Par ailleurs, aujourd'hui, pour assurer la transition des traitements par les OAD, lorsque ceux-ci ne sont plus en mesure de contrôler le niveau de glucose dans le sang, vers un traitement insuline basale/insuline prandiale, l'injection d'analogues de GLP-1 RA est préconisée. 2 [0007] Les GLP-1 RA pour agonistes du récepteur Glucagon-Like Peptide-1, sont des peptides insulinotropiques ou incrétines, et appartiennent à la famille des hormones gastro-intestinales (ou Gut Hormones) qui stimulent la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie est trop élevée, par exemple après un repas. 5 [0008] Les hormones gastro-intestinales (Gut hormones) sont aussi appelées hormones de satiété. Elles comprennent notamment le GLP-1 RA (Glucagon like peptide- 1 receptor agonist) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon), le peptide YY, l'amyline, la cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine qui ont 10 des structures peptidiques ou protéiques. Elles stimulent également la sécrétion d'insuline, en réponse au glucose et aux acides gras et sont donc à ce titre des candidats potentiels pour le traitement du diabète. [0009] Parmi celles-ci, les GLP-1 RA sont celles qui ont apporté à ce jour les meilleurs résultats dans le développement de médicaments. Elles ont permis à des patients 15 atteints de diabète de type II de perdre du poids tout en ayant un meilleur contrôle de leur glycémie. [00010] Des analogues ou des dérivés de GLP-1 RA ont ainsi été développés notamment pour améliorer leur stabilité. 20 [00011] Ainsi, pour couvrir ses besoins journaliers en insuline, un patient diabétique dispose, actuellement, de façon schématisée, de deux types d'insulines ayant des actions complémentaires : les insulines prandiales (ou insulines dites à action rapide) et les insulines basales (ou insulines dites à action lente). [00012] Les insulines prandiales permettent une prise en charge rapide 25 (métabolisation et/ou stockage) du glucose apporté lors des repas et collations. Le patient doit s'injecter une insuline prandiale avant chaque prise alimentaire, soit environ 2 à 3 injections par jour. Les insulines prandiales les plus utilisées sont : l'insuline humaine recombinante, NovoLog® (insuline aspart de NOVO NORDISK), Humalog® (insuline lispro de ELI LILLY) et Apidrae (insuline glulisine de SANOFI). 30 [0001]] Les insulines basales assurent le maintien de l'homéostasie glycémique du patient, en dehors des périodes de prise alimentaire. Elles agissent essentiellement pour bloquer la production endogène de glucose (glucose hépatique). La dose journalière d'insuline basale correspond généralement à 40-50% des besoins totaux journaliers en insuline. Selon l'insuline basale utilisée, cette dose est dispensée en 1 ou 2 injections, 35 régulièrement réparties au cours de la journée. Les insulines basales les plus utilisées sont Levemir@ (insuline detemir de NOVO NORDISK) et Lantuse (insuline glargine de SANOFI). 3 [00014] Les insulines basales actuellement commercialisées peuvent être classées en fonction de la solution technique qui permet d'obtenir l'action prolongée et à ce jour deux approches sont utilisées. [00015] La première, celle de l'insuline detemir est la liaison à l'albumine in vivo. Il 5 s'agit d'un analogue, soluble à pH 7, qui comprend une chaine latérale d'acide gras (tetradecanoyl) fixée à la position B29 qui, in vivo, permet à cette insuline de s'associer à l'albumine. Son action prolongée est principalement due à cette affinité pour l'albumine après injection sous-cutanée. [00016] Cependant son profil pharmacocinétique ne permet pas de couvrir une 10 journée, ce qui fait qu'elle est le plus souvent utilisée en deux injections par jour. [00017] Une autre insuline soluble à pH 7, est l'insuline degludec commercialisée sous le nom de Tresiba®. Elle comprend également une chaîne latérale d'acide gras fixée sur l'insuline (hexadecandioyl-y-L-Glu). [00018] La seconde, celle de l'insuline glargine, est la précipitation à pH physiologique. 15 L'insuline glargine est un analogue de l'insuline humaine obtenu par élongation de la partie C-terminale de la chaine B de l'insuline humaine par deux résidus arginine, et par substitution du résidu d'asparagine A21 par un résidu de glycine (US 5,656,722). L'addition de deux résidus d'arginine a été pensée pour ajuster le pl (point isoéle(trique) d'insuline glargine au pH physiologique, et ainsi rendre cet analogue de l'insuline 20 humaine insoluble en milieu physiologique. [00019] Aussi, la substitution de l'A21 a été pensée afin de rendre l'insuline glargine stable à pH acide et pouvoir ainsi la formuler sous forme de solution injectable à pH acide. Lors de l'injection sous-cutanée, le passage de l'insuline glargine d'un pH acide (pH 4-4,5) à un pH physiologique (pH neutre) provoque sa précipitation sous la peau. 25 La redissolution lente des micro-particules d'insuline glargine assure une action lente et prolongée. [00020] L'effet hypoglycémiant de l'insuline glargine est quasi-constant sur une durée de 24 heures ce qui permet à la plupart des patients de se limiter à une seule injection par jour. 30 [00021] L'insuline glargine est considérée aujourd'hui comme l'insuline basale la plus utilisée. [00022] Cependant le pH nécessairement acide des formulations d'insulines basales, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, de type insuline glargine, peut être un réel inconvénient, car ce pH acide de la formulation d'insuline glargine entraîne 35 parfois chez les patients des douleurs à l'injection et surtout empêche toute formulation avec d'autres protéines et en particulier avec les insulines prandiales car ces dernières ne sont pas stables à pH acide. L'impossibilité de formuler une insuline prandiale, à pH acide, tient au fait qu'une insuline prandiale subit, dans ces conditions, une réaction 4 secondaire de déamidation en position A21, ce qui ne permet pas de répondre aux exigences de stabilité applicables aux médicaments injectables. [00023] La présente invention vise à proposer de nouveaux composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB comportant un ou plusieurs greffons 5 hydrophobes, lesdit greffons comprenant un ou plusieurs radicaux imidazoles. Ces composés permettent d'avoir une association x modulable » avec l'insuline glargine et également d'obtenir des compositions comprenant de l'insuline glargine qui soient stables. [00024] Par association modulable on entend que l'association dudit composé 10 amphiphile HB avec l'insuline glargine peut être plus ou moins forte selon l'environnement dudit composé amphiphile. [00025] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : 15 - une insuline basale dont le point isoélectrique (pl) est compris entre 5,8 et 8,5, et - un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I, et un sel de cation au moins divalent. 20 [00026] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins - une insuline basale dont le point isoélectrique (pI) est compris entre 5,8 et 8,5, 25 et - une insuline prandiale, et - un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I, et - un sel de cation au moins divalent. 30 [00027] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : - une insuline basale dont le point isoélectrique (pI) est compris entre 5,8 et 8,5, 35 et une hormone gastrointestinale, et un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I, et 5 un sel de cation au moins divalent. [00028] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins 5 - une insuline basale dont le point isoélectrique (pI) est compris entre 5,8 et 8,5, et - une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, et - un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I, et 10 un sel de cation au moins divalent. [00029] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition stable telle que précédemment définie caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi 15 parmi les radicaux de formule I: *-(GpR).--(Gpni-[(GpR),-(GpI)dt-GpC Formule I dans laquelle, 20 - GpI est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III : (I"' 1-1 (I"). (r)p Formule III 25 GpR est un radical de formules II, II' ou II" : H H °_N_R_N_* 0 *__IL H R N * Formule II, Formule II', ou Formule II" 30 - GpC est un radical de formule IV : 6 Formule IV; les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, II', II" III et IV) entre eux par des fonctions amides ; 5 - - fl, [i et y sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ; b est un entier égal à 0 ou à 1 ; - c est un entier égal à 0 ou à 1 ; - d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; 10 - e est un entier égal à 0 ou à 1 ; - i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i+i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 S .S6, - r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ; - si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette 15 hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile 1-1B et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et 20 - si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile 1-18 : o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical 25 hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical 30 hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB; - t est un entier égal à 0 ou à 1 ; - B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou 7 polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ; C. est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de 5 carbone et 11x.S.25 ; I', I" et I-, identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, - I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, 10 linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, - Im est un radical imidazolyl, R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant 15 une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile FIB alors ils sont identiques ou différents [00030] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition stable telle 20 que précédemment définie caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules IIIa: Formule Ma [00031] Dans un mode de réalisation, la composition selon en ce que Hy comprend entre 15 et 100 atomes de carbone. [00032] Dans un mode de réalisation, la composition selon en ce que Hy comprend entre 30 et 70 atomes de carbone. l'invention est caractérisée l'invention est caractérisée l'invention est caractérisée l'invention est caractérisée 30 [00033] Dans un mode de réalisation, la composition selon en ce que Hy comprend entre 40 et 60 atomes de carbone. [00034] Dans un mode de réalisation, la composition selon en ce que Hy comprend entre 40 et 50 atomes de carbone. 8 [00035] Dans un mode de réalisation, en ce que Hy comprend entre 40 et 60 [00036] Dans un mode de réalisation, en ce que Hy comprend entre 20 et 40 5 [00037] Dans un mode de réalisation, en ce que Hy comprend entre 20 et 30 [00038] Dans un mode de réalisation, en ce que Hy comprend entre 30 et 40 [00039] Dans un mode de réalisation, 10 [00040] Dans un mode de réalisation, [00041] Dans un mode de réalisation, est compris entre 6,0 et 8,0. [00042] Dans un mode de réalisation, 15 est compris entre 6,6 et 7,8. [00043] Dans un mode de réalisation, est compris entre 7,0 et 7,8. [00044] Dans un mode de réalisation, est compris entre 6,8 et 7,4. 20 la composition selon I 'Invention est caractérisée atonies de carbone. la composition selon I 'invention est caractérisée atomes de carbone. la composition selon I 'invention est caractérisée atomes de carbone. la composition selon I 'invention est caractérisée atomes de carbone. Hy comprend plus de 15 atomes de carbone. Hy comprend plus de 30 atomes de carbone. la composition est caractérisée en ce que le pH la composition est caractérisée en ce que le pH la composition est caractérisée en ce que le pH la composition est caractérisée en ce que le pH [00045] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HI3 est choisi parmi les GpR de formule II. [00046] Dans un mode de réalisation, lorsque r = 2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule II et le deuxième GpR est choisi parmi 25 les GpR de formule II'. [00047] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r = 2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule II". [00048] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r = 2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule II" et le 30 deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule II. [00049] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, NO, r'=0 et i'=0 de formule Ia, telle que définie ci-dessous : 35 *--(GpR)r-(Gppi-GpC Formule la dans laquelle GpR, GpI, GpC, r et i ont les définitions données précédemment. 9 [00050] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 2 , r'=0 et is=0 de formule Ib, telle que définie ci-dessous : 5 t-Gprti-GpR-(Gpl)i- -GpC Formule Ib dans laquelle GpRi. est un radical de formule II, H H *-N-R-N-* Formule II dans laquelle GpR, GpI, GpC, R et i ont les définitions données précédemment. 10 [00051] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 2, r°=0 et i'=0 de formule Ib, telle que définie ci-dessous : *--GpRi-GpR -(GpI)i- -GpC Formule Ib dans laquelle Gplii est un radical de formule II". 0 0 15 Formule II" dans laquelle GpR, GpI, GpC, Gpl, R et i ont les définitions données précédemment. [00052] _Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r 1, r'=0 et i'=0 de formule Ic, 20 telle que définie ci-dessous : *-GpR-(Gpl)i-GpC Formule Ic dans laquelle GpR est un radical de formule II H H *-N-R-N-* Formule II dans laquelle GpR, GpI, GpC, R ct ont les définitions données précédemment. 25 [0005]] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe --My est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 1, r'=0 et i'=0 de formule Ic, telle que définie ci-dessous : *-GpR-(GpI)i-GpC Formule Ic 30 dans laquelle GpR est un radical de formule II'. 0 R * dans laquelle GpR, GpI, GpC, R et i ont les définitions données précédemment. Formule II' 10 [00054] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 1, r'=0 et i'=0 de formule Ic, telle que définie ci-dessous : *-GpR-(GpI),-GpC Formule Ic 5 dans laquelle GpR est un radical de formule II", 0 0 RiL. Formule II" dans laquelle GpR, GpC, GpI, R et i ont les définitions données précédemment. 10 [00055] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe --My est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle 1 -= 1, r'=-0 et i'=0 de formule Id, telle que définie ci-dessous : *-(GpR)r-GpI -GpC Formule Id dans laquelle GpR, GpC, GpI et r ont les définitions données précédemment. 15 [00056] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe --My est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle i = 3, r'=0 et i'=0 de formule Ie, telle que définie ci-dessous : 20 *(GpR)r-(GpI)a-GpC Formule Ie dans laquelle GpR, GpI, GpC et r ont les définitions données précédemment. [00057] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 0, r'=0 et i'=0 de formule 25 If, telle que définie ci-dessous : *-(GpI)i-GpC Formule If dans laquelle GpI, GpC et i ont les définitions données précédemment. [00058] Selon un mode de réalisation particulier i = 1. [00059] Selon un mode de réalisation particulier i = 2. 30 [00060] Selon un mode de réalisation particulier i = 3. [00061] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie ou If dans laquelle GpC est un 35 radical de formule IV dans laquelle e = 0 et GpC est un radical de formule Na. 11 b Formule IVa dans laquelle B, b et Cx ont les définitions données précédemment. [00062] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est 5 choisi parmi les radicaux de formule I, Ia, Ib, k, Id, le ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e = 1 et GpC est un radical de formule IVb. 0 0 H '40 d Formule IVb dans laquelle c, d, B, b et Cx ont les définitions données précédemment. 10 [00063] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe --My est choisi parmi les radicaux de formule I, Ia, Ib, lc, Id, le ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e = 1 b = 0 et GpC est un radical de formule IVc. d Formule IVc 15 dans laquelle c, d et Cx ont les définitions données précédemment. Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, Ic, Id, Ie ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e = b = 0 et GpC est un radical de formule IVd. 0 Formule IVd 20 dans laquelle Cx a la définition donnée précédemment. [00064] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Ic Id ou Ie. 25 [00065] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie dans laquelle GpR est 0 12 un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone. [00066] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie dans laquelle GpR est 5 un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [00067] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule 1, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant 10 de 2 à 6 atomes de carbone. [00068] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à atomes de carbone. 15 [00069] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. [00070] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 20 radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie dans laquelle GpR est alkyle divalent comprenant 2 un radical de formule II dans laquelle R est un radical atomes de carbone. est caractérisée en ce que le Id ou Ie dans laquelle GpR est [00071] Dans un mode de réalisation, la composition radical hydrophobe est un radical de formule I, 1a, lb, Ic, est caractérisée en ce que le Id ou Ie dans laquelle GpR est 25 un radical de formule II'. [00072] Dans un mode de réalisation, la composition radical hydrophobe est un radical de formule I, la, lb, lc, un radical de formule II' dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone. 30 [0007]] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Ic, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II' dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [00074] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 35 radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II' dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. l3 [00075] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II' dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. 5 [00076] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II' dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. [00077] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 10 radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Ic, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II' dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone. [00078] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie dans laquelle GpR est 15 un radical de formule II". [00079] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, lb, Ic, Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone. 20 [00080] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [00081] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 25 radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [00082] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Ic, Id ou Ie dans laquelle GpR est 30 un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. [00083] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Ic, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent 35 comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. [00084] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, lc, Id ou Ie dans laquelle GpR est 14 un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone. [00085] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 5 radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II, II' ou II", dans laquelle R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène. [00086] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 10 radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II, II' ou II", dans laquelle R est un radical éther. [00087] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, lc, Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II, II' ou II", dans laquelle R est un radical éther comprenant de 15 4à 6 atomes de carbone. [00088] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II, II' ou II" dans laquelle R est un radical éther représenté par la formule 20 [00089] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Ic Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II, II' ou II", dans laquelle R est un radical polyéther. [00090] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Ic, Id ou Ie dans laquelle GpR est 25 un radical de formule II, II' ou II", dans laquelle R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6ù 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène. Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, lc, Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule H, II' ou II", dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par 30 les radicaux représentés par les formules ci-dessous : o Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule 15 dans laquelle R est un radical polyether choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : [00091] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 5 radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic ou Ie, GpR est choisi parmi les formules II, II' et/ou II" et i = 1. [00092] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II et i = 1. 10 [00093] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II" et i= 1. [00094] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic ou Ie dans laquelle GpR est un 15 radical de formule II, i = 1 et GpI est un radical de formule Ma. [00095] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib ou Ie, GpR est choisi parmi les formules II, Il' et/ou II" et i = 2 20 [00096] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, lb ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II et 2. [00097] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 25 radical hydrophobe est un radical de formule I, la, lb ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" et i = 2. [00098] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Id ou le, GpR est choisi parmi les 30 formules II, Il' et/ou II" et i =- 3 [00099] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II et i = 3. [000100] 16 [000101] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II" et i = 3. [000102] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 5 radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, i = 3 et GpI est un radical de formule Ma. [000103] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 10 radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, lc, Id, Ie ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVe, IVf ou IVg ci-après représentées : 15 [000104] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, lb, Ic Id, Ie ou If dans laquelle le radical GpC est de formule IVe. 20 [000105] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic Id, Ie ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVe, IVf ou IVg dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IVh, IVi, et IVj ci-après représentées : [000106] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic Id, le ou If dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou IVe dans lesquelles b = 0, et répond à la formule 5 IVh. [000107] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV dans laquelle b = 1 est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par 10 les radicaux représentés ar les formules ci-dessous Formule IVh Formule IVj 17 CH3 EXchi3 CH3 CH3 * * cH3 [000108] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Ic Id, le nu If dans laquelle le 18 radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels -Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires. [000109] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic Id, le ou If dans laquelle le 5 radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés. [000110] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, lb, Ic Id, Ie ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels 10 Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 14 atomes de carbone. Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Ic Id, Ie ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est 15 choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci- dessous : L,m3 x=11 x=13 [000111] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic Id, Ie ou If dans laquelle le 20 radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone. [000112] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Ic Id, le ou If dans laquelle le 25 radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : Lx=15 [000113] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Ic Id, le ou If dans laquelle le 30 radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci dessous: x=16 19 [000114] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic Id, Ie ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 5 25 atomes de carbone. [000115] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, lb, Tc Id, Ie ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 10 18 atomes de carbone. [000116] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les 15 formules ci-dessous : CHa x=17 [000117] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, lb, Ic Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 20 25 atomes de carbone. [000118] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic Id, Ie ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les 25 formules ci-dessous : - cH3 x=19 ---, ---, ... 1/4 - ,,-----. -..', , ',,,, ./ N> N. - " 'CH, x = 21 , ' [000119] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou IVe dans lesquelles b = 0, et répond à la formule 30 IVh. [000120] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels 20 Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone. [000121] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, lc, Id, Ie ou If dans laquelle le 5 radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone. [000122] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie ou If dans laquelle le [0 radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 9 ou 10 atomes de carbone. [00012]] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Ic, Ie ou If dans laquelle le 15 radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 15 atomes de carbone. [000124] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie ou If dans laquelle le 20 radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 13 atomes de carbone. [000125] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie ou If dans laquelle le 25 radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous [000126] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 30 radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 14 ou 15 atomes de carbone. Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical 35 hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Ic, Id, le ou If dans laquelle le radical CH3 x = 9 .x=11 cH3 x a-- 13 21 GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous x=15 5 [000127] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le précurseur du squelette hydrophile HB porteur d'au moins un radical hydrophobe est un polymère dont les unités de répétition sont choisies dans le groupe de la lysine, l'acide glutamique, l'acide aspartique, et les éthers, notamment l'éthylène glycol et le 10 propylène glycol. [000128] Selon un mode de réalisation particulier les polyéthers présentent deux extrémités. [000129] Selon un mode de réalisation particulier les extrémités des polyéthers sont deux amines, deux acides ou une amine et un acide. 15 [000130] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un co-polyaminoacide choisi parmi les polyglutamates ci-après désignés par PLG. [000131] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée 20 en ce que le squelette hydrophile HB est un co-polyaminoacide PLG porteur de radicaux hydrophobes, ledit squelette hydrophile est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX suivante Hy Formule XXX 25 dans laquelle, - D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), 22 - Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un I-1, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, 5 - R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité «acide aminé » terminale et un pyroglutamate, - ledit copolyaminoacide comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que ci-dessus défini, 10 - X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins; - si n = 0 alors m > 1 - si m -= 0 alors n 1 n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le 15 nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 n + m S 250 et - le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition étant compris entre 0 Z - 20 25 Les radicaux Q' étant identiques ou différents et choisis dans le groupe constitué par les radicaux de formules QIII à QVI' suivantes, pour former Q[-*]1, 5 par un radical de formule QUI : * Fa dans laquelle 1 s tg S 8 par un radical de formule QIV : Formule QIII 0 *- Fb--[CH2lu °HcH2 u., u- ° Formule QIV 1 dans laquelle : Au moins un des u"1. ou u"2 est différent de O. Si u"i * 0 alors u'l * 0 et si u"2 * 0 alors u'2* 0, 15 u'i et Li', sont identiques ou différents et, 2 50 m. mL 8 CB1 2 8 > 50 CB1-3 8 > 50 CB1-4 8 > 50 Tableau 4 : Résultats de stabilité accélérée en dynamique à 25 °C des compositions [D1-1 à CB1-4. [000624] Les compositions décrites permettent d'obtenir une bonne stabilité 5 dynamique. Exemple D2 : Stabilité accélérée à 30 °C en statique [000625] 5 %dais de 3 mL remplis avec 1 mL de composition sont placés verticalement dans une étuve maintenue à 30 °C. Les vials sont inspectés visuellement de manière 10 quotidienne afin de détecter l'apparition de particules visibles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacoppée Européenne (EP 2.9.20) : les vials sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir. Le nombre de semaines de stabilité correspond à la durée à partir de laquelle au moins la moitié des vals présentent des particules 15 visibles ou sont turbides. [000626] Ces résultats sont en accord avec la pharmacopée US (USP ). [000627] Les résultats de stabilité accélérée (obtenus avec différentes compositions) sont présentés dans le tableau ci-après. 20 Tableau 5 : Résultats de stabilité accélérée en dynamique à 30 °C des compositions [B1-1 à CB1-5. > 16 > 16 CB1-3 > 16 > 16 CB1-2 8 CB1-4 8 CB1-5 8 concentration en co- Stabilité en semaines Composition polyaminoacide (mq/mL) 8 CB1-1 > 16 Les compositions décrites permettent d'obtenir REVENDICATIONS1. Composition stable physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins - une insuline basale dont le point isoélectrique (pI) est compris entre 5,8 et 8,5, et - un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I, - et un sel de cation au moins divalent. 2. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, selon la revendication précédente caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une insuline prandiale. 3. Composition sous torme d'une solution aqueuse injectable, selon L'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une hormone gastrointestinale. 4. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un anion, cation ou zvvitterion choisi parmi les espèces ioniques différentes des cations au moins divalents. 5. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine ou une insuline glargine biosimilaire. 6. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'insuline prandiale est de l'insuline humaine ou une insuline humaine recombinante. 7. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'insuline prandiale est choisie dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humaloge), l'insuline glulisine (Apidrae) et l'insuline aspart (NovoLogo). 8. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que [hormones gastro-intestinale est choisie parmi les analogues ou dérivés de GLP-1 RA choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byetta4(ASTRA-ZENECA) , le liraglutide ou Victoza® (NOVO NORDISK), le SI lixisenatide ou Lyxumia® (SANOFI), l'albiglutide ou Tanzeume (GSK) ou le dulaglutide ou Trulicitye (ELI LILLY tà CO), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables 9. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I: *-(GpR),-(GpI)i-[(GpR),,-(Gpi)ilt-GpC Formule I dans laquelle, - GpI est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III : Formule III (r)y H (1")" GpR est un radical de formules II, II' ou II" : H H *-N-R-N-* 0 * Il R * 0 0 LL R JJ_ - GpC est un radical de formule IV : Formule IV; Formule II, Formule II', ou Formule II" les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, II', II" III et IV) entre eux par des fonctions amides ; - u, p et y sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ; b est un entier égal à 0 ou à 1 ; c est un entier égal à 0 ou à 1 ; 82 d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; - e est un entier égal à 0 ou à 1 ; et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i+i` est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 s i+i' 56, r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ; - si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou 0 via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile I-113; - t est un entier égal à 0 ou à 1 ; B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ; Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et 115x 10. Composition stable selon la revendication 9, caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Ma: Formule lila 11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le précurseur du squelette hydrophile 1-113 porteur d'au moins un radical hydrophobe est un polymère dont les unités de répétition sont choisies dans le groupe de la lysine, l'acide glutamique, l'acide aspartique, et les éthers, notanmient l'éthylène glycol et le propylène glycol. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le squelette hydrophile FIS est un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes, ledit squelette hydrophile est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX suivante : 0 Hy Formule XXX dans laquelle, 84 - D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), - Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité acide aminé » terminale et un pyroglutamate, - R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -1-1y, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité "acide aminé » terminale et un pyroglutamate, - ledit copolyaminoacide comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que ci-dessus défini, - X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins; - si n = 0 alors m 1 - si m 0 alors n 1 - n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 n + m 250. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le squelette hydrophile 1113 est une polylysine porteuse de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polylysine de formule XXXX suivante : FORMULE XXXX dans laquelle, 85 - est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un -H ou une unité « acide aminé » terminale, - R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine ou une unité « acide aminé » terminale, - ladite polylysine comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que ci-dessus défini, - si n 0 alors m 1 - si m 0 alors n 1 - n + m représente le degré de polymérisation DP de la polylysine, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polylysine et 5Sn+mS 250. 14. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un polyéthylène glycol porteur de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polyéthylèneglycol de formule XXXXX suivante dans laquelle, - Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un -H ou -OH, - R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH ou -H, - et au moins un parmi Ri ou R2 est un radical hydrophobe -Hy - pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 pn' s 5 - pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylèneglycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylèneglycol et 5s n+mS 250.