Brevet FR3084254A1 — publié le 20200131

Dérivés deutérés du lanifibranor Domaine de l'invention La présente invention concerne des dérivés deutérés du lanifibranor, notamment pour leur usage en thérapie, en particulier dans le traitement des maladies fibrotiques. Etat de la technique Le lanifibranor ou acide 4-(1-(1,3-Benzothiazol-6-ylsulfony1)-5-chloro-indol-2-y1)- butandique est un agoniste des récepteurs PPAR utile notamment pour son usage dans le traitement de la sclérodermie systémique (SSc) et dans la stéatose hépatique non alcoolique (NASH). Le lanifibranor est notamment décrit avec d'autres dérivés indoles dans la demande de brevet WO 2007/026097, notamment pour la prévention ou le traitement des hypertriglycéridémies, des hypercholestérolémies et, d'une façon plus générale, le rétablissement de paramètres normaux lors d'une perturbation du métabolisme lipidique et glucidique, et également dans le cas du traitement de la dysfonction endothéliale, de maladies inflammatoires ou de neurodégénérescences. On connaît l'intérêt d'employer des molécules deutérées comme moyen de modifier leur métabolisme en améliorant leur stabilité métabolique et éventuellement leurs propriétés de pénétration cellulaire (Maehr & al., J. Med. Chem. 2013, 56, 3878-3888 ; Kerekes & al.,]. Med. Chem. 2011, 54, 201-210 ; Harbeson & Tung, Medchem News 2014, 2 9-22 ; Gant, J. Med. Chem. 2014, 57, 3595-3611 ; DeWitt & Maryanoff, Biochemistry 2018, 57, 472-473 ; WO 2017/136375 ; WO 2018/039521). La synthèse de médicaments deutérés est également décrite dans plusieurs articles (Modutwa & a., J. Label Compd. Radiopharm 2010, 53 686-692 ; Junk & al.,]. Label Compd. Radiopharm 1997, 39 625-630). Toutefois, il est reconnu que l'effet des substitutions d'hydrogènes par des deutériums sur le métabolisme des produits chimiques reste imprévisible et pour de nombreux auteurs, la deutération des médicaments n'est pas considérée comme un moyen de modulation fiable (Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14: 1-40; Fisher, MB et al, Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9: 101-09 ; Katsnelson, Nature Medecine 2013, 19 6 656). Exposé de l'invention L'invention concerne un dérivé deutéré du lanifibranor de formule (I) : 2 OH CI RI (I) dans laquelle au moins l'un des groupes Ri à R7 est un atome de deutérium (D) et les autres groupes Ri à R7 sont des atomes d'hydrogène (H). L'invention concerne également une composition, en particulier une composition 5 pharmaceutique, qui comprend au moins un dérivé deutéré de formule (I). L'invention concerne aussi les dérivés deutérés de formule (I) pour leur utilisation en thérapie, en particulier pour le traitement de maladies fibrotiques. Description détaillée de l'invention 10 L'invention concerne un dérivé deutéré du lanifibranor de formule (I) : CI R1 (I) dans laquelle au moins l'un des groupes Ri à R7 est un atome de deutérium et les autres groupes Ri à R7 sont des atomes d'hydrogène, et ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables. 15 Selon un premier mode de réalisation de l'invention, au moins le groupe Ri est D. En particulier le dérivé deutéré du lanifibranor est l'acide 4-(1-(2-deutério-1,3- benzothiazol-6-yl)sulfony1)-5-chloro-1H-indo1-2-yl)butandique. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, au moins l'un des groupes R2 à R7 est D. Plus préférentiellement au moins l'un des groupes R2 et R3 et/ou au moins l'un des 20 groupes R4 et R5 et/ou au moins l'un des groupes R6 et R7 est D. Encore plus préférentiellement, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 sont D. 3 En particulier, le dérivé deutéré du lanifibranor est l'acide 411-(1,3-benzothiazol-6- ylsulfony1)-5-chloro-indol-2-y1]-2,2,3,3,4,4-hexadeutériobutandique. Les sels pharmaceutiquement acceptables des dérivés deutérés selon l'invention sont les mêmes que les sels pharmaceutiquement acceptables du lanifibranor, notamment par 5 combinaison de l'acide avec une base minérale ou organique non toxique pharmaceutiquement acceptable. Parmi les bases minérales, on peut utiliser par exemple les hydroxydes de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. Parmi les bases organiques, on peut utiliser par exemple les amines, les aminoalcools, des acides aminés basiques tels que la lysine ou l'arginine ou encore des composés porteurs d'une fonction 10 ammonium quaternaire tels que par exemple la bétaïne ou la choline. Les composés selon l'invention sont préparés selon les méthodes usuelles de préparation du lanifibranor, par exemple celle décrite dans la demande de brevet WO 2007/026097, les intermédiaires de synthèse deutérés venant remplacer les mêmes intermédiaires non enrichis isotopiquement employés dans ces méthodes usuelles. 15 L'invention concerne également une composition comprenant un dérivé deutéré selon l'invention, ou l'un de ses sels ou solvates, notamment un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable, et un support approprié à son usage. Pour un usage en thérapie, la composition selon l'invention est avantageusement une composition pharmaceutique, le support comprenant des excipients usuels de la 20 pharmacopée, choisis selon le mode d'administration envisagé. De telles compositions sont connues de l'homme du métier, et notamment décrites dans les demandes de brevet WO 2007/026097 et WO 2015/189401. Pour une administration par voie orale, par exemple sous la forme de comprimé, gélule, pastille, gel, sirop, suspension buvable, la composition pharmaceutique selon l'invention 25 comprend avantageusement de 1 à 1000 mg de dérivé deutéré de formule (I), par exemple 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 500 mg ou 1000 mg. L'invention concerne aussi les dérivés deutérés de formule (I), ou leurs sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation en thérapie. Les différents usages thérapeutiques des dérivés deutérés selon l'invention sont ceux 30 connus du lanifibranor et ses analogues, tels que ceux décrits dans les demandes de brevet WO 2007/026097 et WO 2015/189401. L'invention concerne donc les dérivés deutérés de formule (I), ou leurs sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation pour lutter contre les hypercholestérolémies, les hyperlipidémies, les hypertriglycéridémies, les dyslipidémies, 4 l'insulinorésistance, le diabète ou l'obésité ainsi que les maladies cardiovasculaires qui sont la conséquence d'un déséquilibre des lipoprotéines sériques. Les composés selon l'invention sont également utiles comme principes actifs de médicaments destinés à prévenir ou traiter les maladies liées à un dysfonctionnement endothélial, 5 l'athérosclérose, l'infarctus du myocarde, l'hypertension, les problèmes cérébrovasculaires, certaines maladies inflammatoires comme par exemple l'arthrite rhumatoïde, et les neurodégénérescences comme notamment la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson. L'invention concerne en particulier les dérivés deutérés de formule (I) pour leur utilisation 10 dans le traitement des maladies fibrotiques. Dans un mode de réalisation, la maladie fibrotique est une condition affectant tout organe qui peut développer une fibrose, tel que le coeur, le poumon, le foie, le rein, le tractus gastro-intestinal, la peau, les muscles, etc. La maladie fibrotique est en particulier choisie parmi: la fibrose hépatique, la stéatose hépatique, la stéatohépatite non alcoolique, la maladie rénale chronique, un trouble 15 fibrotique pulmonaire comme la fibrose pulmonaire idiopathique et la sclérodermie systémique. L'invention concerne aussi une méthode de traitement d'une maladie fibrotique telle que définie précédemment chez un patient en attente d'un tel traitement qui comprend l'administration à ce patient d'un dérivé deutéré de formule (I), en particulier au moyen 20 d'une composition pharmaceutique comprenant ledit dérivé deutéré de formule (I) sous une forme adaptée au mode d'administration choisi. Le besoin de traitement du patient aura avantageusement été déterminé auparavant par toute méthode de diagnostic appropriée à la détection de la maladie fibrotique à traiter, notamment par l'analyse des niveaux d'expression des récepteurs PPAR dans les tissus 25 fibrotiques des patients à traiter. Exemples Abréviations APCI = ionisation chimique à pression atmosphérique 30 DCM = dichlorométhane DMSO = diméthylsulfoxyde éq. = équivalent EtOAc = acétate d'éthyle 5 EtOH = éthanol h = heure HPLC = chromatographie en liquide à haute performance LCMS = chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse 5 Me0H = méthanol min = minute Pd(PPh3)4 = tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) pTsOH = acide paratoluènesulfonique RMN = résonance magnétique nucléaire 10 THF = tétrahydrofurane Exemple 1: acide 445-Chloro-1-[(2-deutério-1,3-benzothiazol-6- yOsulfonyinindol-2-ylibutandique Préparation 1 : 2-Deutério-1,3-benzothiazole 15 A partir du 1,3-benzothiazole (5,0 g, 36,9 mmol, 1,0 éq.) dissous dans le THE (80 mL), et refroidi à -78 °C du n-BuLi (37,0 mL, 92,5 mmol, 2.5 éq.; solution 2,5 M dans l'hexane) a été additionné goutte à goutte. Après addition complète, D20 (4 mL, 222 mmol, 6,0 éq.) a été ajouté au mélange réactionnel à -78 °C, le tout a été agité pendant 30 min puis amené à température ambiante. Le suivi de la réaction a été assuré par analyse LCMS. Le 20 mélange réactionnel a alors été traité par une solution de NH4CI aqueuse saturée et le tout a été extrait 3 fois au DCM. Les phases organiques ont été regroupées et séchées sur MgSO4 puis filtrées et évaporées sous pression réduite pour conduire à un brut purifié par chromatographie flash (éluant: 0 à 40% EtOAc dans du n-heptane) pour délivrer le composé de la préparation 1 (3,22 g, rendement 64%) sous forme d'huile brune. APCI 25 MS m/z 137 [M+H]'; HPLC-MS (220-254 nm) pureté : 99%. 1H RMN (300 MHz DMSO-d5): 5 7.46-7.58 (2H, m); 8.08-8.19 (2H, m). Préparation 2 : 2-Deutério-6-nitro-1,3-benzothiazole Le 2-deutério-1,3-benzothiazole (préparation 1, 2,9 g, 21,3 mmol, 1,0 éq.) a été additionné lentement sur une solution d'acide sulfurique (13 mL) à 0°C, de l'acide nitrique 30 (6,4 mL) a ensuite été additionné goutte à goutte tout en maintenant la température en dessous de 0°C. Le mélange réactionnel a alors été amené à température ambiante et agité pendant 12 h avant d'être hydrolysé sur un mélange d'eau glacée. Le précipité jaune a été filtré, lavé à l'eau et cristallisé dans l'éthanol pour conduire au produit désiré (préparation 2, 1,4 g, rendement 37%) sous forme de cristaux jaunes. APCI MS m/z 6 182 [M+H]'; HPLC-MS (220-254 nm) pureté >99%. 1H RMN (300 MHz DMSO-d6): 5 8.27-8.38 (2H, m); 9.25 (1H, d, J=2.3 Hz). Préparation 3 : 2-Deutério-1,3-benzothiazol-6-amine A partir du composé de la préparation 2 (2,0 g, 11,0 mmol, 1,0 éq.) dissous dans un 5 mélange 1:1 EtOH - EtOAc (60 mL), de la poudre de chlorure d'étain (7,3 g, 38,6 mmol, 3,5 éq.) a été ajoutée et la solution a été agitée à température ambiante durant 4 h. A la fin de la réaction le mélange réactionnel a été filtré à travers une cartouche de CeliteTM et extrait par une solution saturée de Na2CO3. Les phases organiques ont été regroupées et séchées sur MgSO4 puis filtrées et évaporées sous pression réduite pour conduire à un 10 brut purifié par chromatographie flash (éluant: 0 à 20% Me0H dans DCM) pour obtenir le composé désiré (préparation 3, 970 mg, rendement 58%) sous forme de cristaux marron. APCI MS m/z 152 [M+H]'; HPLC-MS (220-254 nm) pureté : 97%. 1H RMN (300 MHz DMSO-d6): 5.38 (2H, s); 6.8 (1H, dd, J=8.7 Hz et 3=2.2 Hz); 7.11 (1H, d, 3=2.2 Hz); 7.7 (1H, d, J=8.7 Hz). 15 Préparation 4 : chlorure de 2-Deutério-1,3-benzothiazole-6-sulfonyle Une solution aqueuse (4,SmL) de chlorure de thionyle (1,1 mL) a été préparée à 0°C et stockée une nuit à 4°C. Dans cette solution du chlorure de cuivre (I) (0,05 éq.) a été additionné à -10 °C. Le composé de la préparation 3 (450 mg, 2,9 mmol, 1,0 éq.) a été dissous dans de l'acide chlorhydrique (3,5 mL) en maintenant la température en dessous 20 de 25°C, cette dernière solution ayant alors été refroidie à -10°C et une solution de nitrite de sodium (3,3 mmol, 0,7 mL, 1.1 éq.) a été additionnée sans que la température dépasse -2°C. Le mélange ainsi obtenu a été agité pendant 15 min à -2°C puis additionné goutte à goutte à la première solution de chlorure de thionyle à -5°C. Le mélange réactionnel a alors été agité à -5°C pendant 3 h puis la réaction a été hydrolysée dans de 25 l'eau. Le précipité formé a été filtré puis lavé à l'eau pour conduire au produit désiré (préparation 4, 255 mg, rendement 37%) sous forme de cristaux marron clair. Ce composé a été utilisé dans l'étape suivante sans aucune purification. HPLC-MS (220-254 nm) pureté : 94%. Préparation 5: N-(4-Chloro-2-iodophényI)-2-deutério-1,3-benzothiazole-6- 30 sulfonamide Sous argon, de la 4-chloro-2-iodoaniline (564 mg, 2,2 mmol, 1,0 éq.) a été dissoute dans de la pyridine anhydre (8 mL) et le composé de la préparation 4 (600 mg, 2,5 mmol, 1,15 éq.) a été additionné. La solution a alors été agitée à température ambiante pendant 2 h. Le solvant a été évaporé et le brut réactionnel a été purifié par chromatographie flash 7 (éluant: 0 à 30% EtOAc dans du n-heptane;) pour conduire au produit désiré (préparation 5, 0,73 g, rendement 73%) sous forme de cristaux marron. APCI MS m/z 452 [M+H]F; HPLC-MS (220-254 nm) pureté : 94%. 1H RMN (300 MHz DMSO-d6): b 7.01 (1H, d, 3=8.5 Hz); 7.4 (1H, dd, 3=8.5 Hz et 3=2.3 Hz); 7.82 (1H, dd, J=8.7 Hz et J=1.8 5 Hz); 7.88 (1H, d, J=2.4 Hz); 8.26 (1H, d, J=8.7 Hz); 8.6 (1H, d, 3=1.5 Hz); 10.03 (1H, s). Préparation 6: acide 445-Chloro-1-[(2-deutério-1,3-benzothiazol-6- ypsulfonylnindol-2-yl]butandique Sous argon le composé de la préparation 5 (1,31 g, 2,9 mmol, 1,0 éq.) a été dissout 10 dans du DMF anhydre (30 mL), ensuite de l'acide 5-hexynoïque (360 mg, 3,2 mmol, 1,1 éq.), de l'iodure de cuivre (56 mg, 0,3 mmol, 0,1 éq.), du Pd(PPh3)4 (168 mg, 0,15 mmol, 0,05 éq.) et de la triéthylamine (606 pL, 4,4 mmol, 1,5 éq.) ont été additionnés et le mélange réactionnel a été agité à 80°C pendant 2 h. A la fin de la réaction le mélange a été repris avec une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique et extrait deux fois par de 15 l'acétate d'éthyle. Les phases organiques ont été regroupées et séchées sur Mg504 puis filtrées et évaporées sous pression réduite pour conduire à un brut purifié par chromatographie flash (éluant: 0 à 5% Me0H dans DCM) pour conduire au produit désiré, (Exemple 1, 1,05 g, rendement 83%) sous forme de cristaux marron. APCI MS m/z 452 [M-FH] ; HPLC-MS (220-254 nm) pureté : 94%. 1H RMN (300 MHz DMSO-d6): S 1.86-2.01 20 (2H, m); 2.29-2.41 (2H, m); 3.08 (2H, t, 3=7.2 Hz); 6.61 (1H, s); 7.31 (1H, dd, 3=8.7 Hz et J=2.0 Hz); 7.51 (1H, d, 3=2.0 Hz); 7.84 (1H, dd, J=8.7 Hz et 3=1.8 Hz); 8.08 (1H, d, J=8.7 Hz); 8.19 (1H, d, J=8.7 Hz); 8.97 (1H, d, 3=1.8 Hz); 12.13 (1H, s). Taux d'incorporation du deutérium dosé par RMN 500MHz : 98%. Exemple 2: Acide 411-(1,3-benzothiazol-6-ylsulfony1)-5-chloro-indol-2-y11- 25 2,2,3,3,4,4-hexadeutério-butanoïque. Préparation 7 : 2-(1,1,2,2,3,3,4,4-octadeutério-4-iodo-butoxy)-tétra- hydropyrane De l'iodure de triméthylsilyle (25 g, 125 mmol, 1 éq.) a été additionné à 0°C à du THF-D8 (10 g, 125 mmol, 1 éq.). Après agitation pendant 2 h à 0°C, de l'éther (80 mL) et de l'eau 30 (20 mL) ont été additionnés. Le mélange a été agité pendant 3 h puis décanté. La phase organique a alors été séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel ainsi obtenu a été repris dans du DCM (100 mL) à 0°C, puis du dihydropyrane (12,5 mL, 150 mmol, 1,2 éq.) et du pTsOH (50 mg, 0,2 mmol, 0,002 éq.) ont été additionnés. Le mélange réactionnel a ensuite été agité à 0°C pendant une nuit. 8 La solution a été lavée successivement à l'aide d'une solution saturée de NaHCO3 (3 x 15 mL), puis de saumure puis séchée sur du Na2SO4 avant d'être concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel a été purifié par chromatographie flash (éluant: 1:20 jusqu'à 1:5 EtOAc:Hexane) pour conduire au produit désiré (Préparation 7, 23 g, rendement 5 62%) sous forme d'une huile incolore qui a été utilisée directement dans l'étape suivante. Préparation 8 : 2-(1,1,2,2,3,3,4,4-octadeutériohex-5-ynoxy)tétrahydropyrane Dans une solution d'acétylure de lithium (19,94 g, 186,3 mmol, 1 éq.) dans du DMSO (60mL) fraichement distillé a été additionnée goutte à goutte à 5°C une solution du composé de la préparation 7 (30 g, 102,7 mmol, 0,55 éq.) dans du DMSO (30 mL). 10 Cette solution ainsi obtenue a été agitée pendant 2 h puis hydrolysée par une solution de NH41 à 0°C. Ce mélange a alors été extrait par de l'hexane et lavé à l'aide d'une solution de sulfate de cuivre (5%, 20 mL) puis à l'aide de saumure (20 mL). Les phases organiques ont été regroupées et séchées sur Na2SO4 avant d'être concentrées sous pression réduite, pour conduire au produit désiré (Préparation 8, 10,7 g, rendement 15 55%) sous forme d'une huile jaune qui a été utilisée directement dans l'étape suivante sans aucune purification. Préparation 9 : 1,1,2,2,3,3,4,4-octadeutériohex-5-yn-1-ol A une solution du composé de la préparation 8 (10,7 g, 56,2 mmol, 1 éq.) dans un mélange de THF (12,5 mL) et de Me0H (350 mL) à 0°C, a été additionné par petites 20 portions du pTsOH (360 mg, 1,82 mmol, 0,03 éq.) et le mélange réactionnel ainsi obtenu a été agité pendant une nuit. Le mélange a ensuite été lavé à l'aide d'une solution saturée de NaHCO3 (3 x 15 mL) et de saumure (15 mL), puis séché sur Na2SO4 avant d'être concentré sous pression réduite. Le brut réactionnel a été purifié par chromatographie flash (éluant: 1:20 jusqu'à 1:5 EtOAc:Hexane) pour conduire au produit désiré 25 (Préparation 9, 5 g, rendement 82%) sous forme d'une huile incolore qui a été utilisée directement dans l'étape suivante. Préparation 10 : acide 2,2,3,3,4,4-hexadeutériohex-5-ynoïque A une solution du composé de la préparation 9 (9,25 g, 87 mmol, 1 éq.) dans de l'acétone (87 mL) et sous agitation a été ajouté du réactif de Jones (Cr03 (17,45 g, 174,5 30 mmol, 2 éq.) dans H2SO4 10N (218 mL)) en 5 min à 0°C. Le mélange réactionnel a alors été agité pendant 1 h avant d'être concentré sous pression réduite. Puis de l'éther (130 mL) et de l'eau (4 mL) ont été additionnés immédiatement. Le solide obtenu a été filtré et le filtrat a été extrait par de l'éther (6 x 100 mL). Les phases organiques ont été regroupées et lavées avec de l'eau puis séchées sur Na2SO4 avant d'être filtrées et 9 concentrées sous pression réduite pour conduire au produit désiré (Préparation 10, 9,17 g, rendement 89%) sous forme d'une huile orange qui a été utilisée directement dans l'étape suivante sans aucune purification. Préparation 11 : acide 411-(1,3-benzothiazol-6-ylsulfony1)-5-chloro-indol-2- 5 yI]-2,2,3,3,4,4-hexadeutériobutanoïque Un mélange d'acide benzothiazole-6-sulfonique (4-chloro-2-iodo-phényI)-amide (16 g, 35,5 mmol, 1 éq.), d'acide hex-5-ynoïque (préparation 10, 5,2 g, 44 mmol, 1,24 éq.), d'iodure de cuivre (335 mg, 1,75 mmol, 0,05 éq.), de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium (1,24 g, 1,72 mmol, 0.05 éq.), de triéthylamine (130 mL) et de N,N- 10 diméthylformamide (130 mL) a été agité sous azote à 110°C pendant 1 h. Le mélange réactionnel a alors été dilué avec une solution 1M de HCI et extrait à l'acétate d'éthyle, les insolubles ont été filtrés et le filtrat a été séché sur Na2SO4 avant d'être concentré sous pression réduite. Le brut réactionnel a été purifié par chromatographie flash puis recristallisé dans le DCM pour conduire au produit désiré (Exemple 2, 2,3 g, rendement 15 15%) sous forme d'un solide blanc. Taux d'incorporation du deutérium dosé par RMN 500MHz : >99%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 6.62 (1H, cl, J = 0.6 Hz), 7.32 (1H, dd, 8.9 et 2.2 Hz), 7.57 (1H, d, 2.1 Hz), 7.85 (1H, dd, 8.7 et 2.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.99 (1H, s), 9.66 (1H, s), 12.15 (1H, s). Exemple 3 : Activité Pharmacologique 20 Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques de façon à évaluer leur potentiel à traiter ou prévenir certaines pathologies. Dans un premier temps, on a mesuré l'aptitude des composés à se comporter en activateur des récepteurs nucléaires PPAR. Un test de transactivation a été utilisé comme test de screening primaire. Des cellules 25 Cos-7 ont été transfectées avec un plasmide exprimant une chimère d'un récepteur murin ou humain PPAR-Ga14 (récepteur PPARo-Ga14 ou PPARS-Ga14 ou PPARy-Ga14) et d'un plasmide rapporteur SGal4pGL3 TK Luc. Les transfections ont été réalisées à l'aide d'un agent chimique (Jet PEI). Les cellules transfectées ont été distribuées dans des plaques 384 puits et laissées au 30 repos pendant 24 heures. Au temps 24 heures le milieu de culture a été changé. Les produits à tester ont été ajoutés (concentration finale comprise entre 109 et 3.10-10 M) dans le milieu de culture. Après une nuit d'incubation, l'expression de luciférase a été mesurée après addition de « SteadyGlo » selon les instructions du fabricant (Promega). 10 L'acide fénofibrique à 10-5 M (agoniste PPARa), le GW501516 à 10-8 M (agoniste PPARS) et la rosiglitazone à 10-6 M (agoniste PPARy) ont été utilisés comme références. Les résultats sont exprimés en taux d'induction (nombre de fois) comparativement au niveau basal en pourcentage d'activité de la référence adéquate (référence = 100 %). Les 5 courbes effet-concentration et les ECso ont été calculées à l'aide du logiciel Assay Explorer (MDL). Tableau 1 Récepteur humain PPARa PPARS PPARy Exemple ECso(nM) Top(%)EC50(nM) Top(%)ECso(nM) Top(%) 1 2317 67 952 80 85 53 2 2280 62 1177 80 136 50 Comme on peut le constater à la lecture du tableau ci-dessus, les dérivés deutérés du 10 lanifibranor activent les trois sous-types de récepteurs PPAR (PPARa, PPARy et PPARS), avec une EC50 inférieure à 2,5 pM pour chacun des sous-types. On peut également noter que le rapport entre les EC50 de deux sous-types PPAR est soit inférieur à 100, soit supérieur à 0,01. 11 Références 1. DeWitt & Maryanoff, Biochemistry 2018, 57, 472-473 2. Fisher et al, Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9: 101-09 3. Foster, Adv Drug Res 1985, 14: 1-40 5 4. Gant, J. Med. Chem. 2014, 57, 3595-3611 5. Harbeson 81. Tung, Medchem News 2014, 2 9-22 6. Junk & al., J. Label Compd. Radiopharm 1997, 39 625-630 7. Katsnelson, Nature Medecine 2013, 19 6 656 8. Kerekes & al., J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210 10 9. Maehr & al., J. Med. Chem. 2013, 56, 3878-3888 10. Modutwa & a., J. Label Compd. Radiopharm 2010, 53 686-692 11. WO 2007/026097 12. WO 2015/189401 13. WO 2017/136375 15 14. WO 2018/039521 REVENDICATIONS1. Dérivé deutéré du lanifibranor de formule (I) : CI R, (I) dans laquelle au moins l'un des groupes R1 à R7 est un atome de deutérium et les autres groupes R1 à R7 sont des atome d'hydrogène, et ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivé deutéré selon la revendication 1, dans lequel au moins le groupe R1 est D. 3. Dérivé deutéré selon la revendication 2, qui est l'acide 4-(1-(2-deutério-1,3- benzothiazol-6-yl)sulfony1)-5-chloro-1H-indol-2-yDbutandique. 4. Dérivé deutéré selon la revendication 1, dans lequel au moins l'un des groupes R2 à R7 est D. 5. Dérivé deutéré selon la revendication 4, dans lequel au moins l'un des groupes R2 et R3 et/ou au moins l'un des groupes Rq et R5 et/ou au moins l'un des groupes R6 et R7 est D. 6. Dérivé deutéré selon la revendication 5, qui est l'acide 411-(1,3-benzothiazol-6- ylsulfony1)-5-chloro-indol-2-y1]-2,2,3,3,4,4-hexadeutériobutandique. 7. Composition qui comprend un dérivé deutéré selon l'une des revendications 1 à 6, ou l'un de ses sels ou solvates, et un support approprié. 13 8. Composition pharmaceutique qui comprend un dérivé deutéré selon l'une des revendications 1 à 6, ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un support pharmaceutiquement acceptable. 5 9. Dérivé deutéré selon l'une des revendications 1 à 6, ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation en thérapie. 10. Dérivé deutéré selon l'une des revendications 1 à 6, ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation dans le traitement des 10 maladies fibrotiques, en particulier choisies parmi: la fibrose hépatique, la stéatose hépatique, la stéatohépatite non alcoolique, la maladie rénale chronique, un trouble fibrotique pulmonaire comme la fibrose pulmonaire idiopathique, et la sclérodermie systémique.