Brevet FR3083085A1 — publié le 20200103

COMPOSITIONS SOUS FORME D'UNE SOLUTION AQUEUSE INJECTABLE COMPRENANT DE L'AMYLINE, UN AGONISTE AU RECEPTEUR DE L'AMYLINE OU UN ANALOGUE D'AMYLINE ET UN CO-POLYAMINOACIDE tir [0001] L'invention concerne les thérapies par injection d'amener d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline pour traiter le diabète. [0002] L'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse 10 injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins de l'arnytine, un agoniste au récepteur de l'annyline ou un analogue d'amyline et un copolyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes selon l'invention et des compositions comprenant en outre une insuline (à l'exclusion des insulines basales dont le point isoélectrique pI est compris entre 5,8 et 8,5). L'invention 15 concerne également des formulations pharmaceutiques comprenant les compositions selon l'invention, Enfin, l'invention se rapporte également à une utilisation des ce.- polyanlinoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes selon i'invention pour stabiliser des compositions d'arnyliner d'agoniste au récepteur de l'amtyline ou d'analogue d'amyline ainsi que des compositions d'arnyline, d'agoniste au 20 récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline comprenant en outre une insuline. [0003] Le diabète de type 1 est une maladie autoimmune conduisant à la destruction des cellules béta du pancréas. Ces cellules sont connues pour produire l'insuline dont le rôle principal est de réguler l'utilisation du glucose dans les tissus 25 périphériques (Gerich 1993 Control of glycaemia). Par conséquent, les patients atteints de diabète de type Y souffrent d'hyperglycémie chronique et doivent s'administrer de !Insuline exogène afin de limiter cette hyperglycémie. L'insulinn-Lhérapiea permis de changer drastiquement l'espérance de vie de ces patients. Cependant:, le contrôle de la - glycémie assuré par l'insuline exogène n'est pas optimal, en particulier après la prise 30 d'un repas. Ceci est lié au fait que ces patients produisent du giucagon après la prise - d'un repas, ce qui conduit au destockage d'une partie du glucose stocké dans le foie, ce qui n'est pas le cas chez la personne saine. Cette production giucose médiée par le glucagon aggrave le problème de régulation de la glycémie de ces patients. [0004] Il a été démontré que l'amener une autre hormone produite par les cellules 35 Péta du pancréas et donc également déficiente chez les patients diabétiques de type 1, joue un rôle clé dans la régulation de la glycémie post-prandiale. L'amené, aussi connu sous le nom de « isiet arnyloid polypeptide » ou IAPP, est un peptide de 37 amino acides qui est co-stocké et co-sécrété avec l'insuline (Schroitz 2004 Amylin Agonists), 2 peptide est décrit pour bloquer la production du glucagon par :es cellules alpha du pancréasr Ainsi, l'insuline et l'amyilne ont des rôles complémentaires et synergétiques, puisque l'insuline permet de réduire la concentration de glucose dans le sang alors que l'amyline permet de réduire Ventrée de glucose endogène dans le sang en inhibant la production (sécrétion) du glucagon endogène. [mos] Cette problématique de régulation de la glycémie post-urandiale est assez similaire pour les patients atteints de diabète de type 2 traités par l'insuline dans la mesure ori) leur maladie a conduit à une perte très significative de leur masse de cellules bêta et par conséquent, de leur capacité de production d'insuline et d'amyline. [0006] L'amyline humaine a des propriétés qui ne sont pas compatibles avec les exigences pharmaceutiques en termes de solubilité et de stabilité (Cioldsbury CS, Cooper G1, Goldie KN, Muller SA, Saafi EL, Cirent:ers 'ATT, Misur Engel A, Aebi Xistler Polymorphe fibriliar assernbly af human amylin. J Struct Biot 119:17-27, 1997). L'amyline est connue pour former des fibres a myloides qui conduisent a la formation de L5 plaques qui sont insolubles dans l'eau. Bien qu'étant l'hormone naturelle, il a été nécessaire de développer un analogue afin de résoudre ces problèmes de solubilité, [00071 Les propriétés physico-chimiques de Varryline rendent ainsi son utilisation impossible Varnyiine n'est stable qu'une quinzaine de minutes à pH acide, et moins d'une minute à ah neutre. 20 [0008] La société Amylin a développé un analogue de Vernyline, le pramlintide, pour paiiier le manque de stabilité de Vamyline humaine. Ce produit commercialise sous le nom de Symlin a été approuvé en 2005 par la FE)A pour le traitement des diabétiques de type et de type 2. Il doit être administré par voie sous cutanée trois fois par jour, dans l'heure précédant le repas afin d'améliorer le contrôle de la glycémie post- 25 prandiale. Ce peptide est formulé à pH acide et est décrit pour tibriller lorsque le pH de la solution est supérieur à 5,5. Des variantes d'analogues sont décrites dans le brevet US 5,686,411. [0009] Cet analogue n'est ainsi pas satisfaisant sur le plan de la stabilité lorsqu'une formulation à pH neutre est envisagée. 30 [00010] A ce jour, il n'existe aucun moyen permettant de stabiliser l'amyline humaine afin d'en faire un produit pharmaceutique. Or, il serait avantaaeux pour les patients d'avoir accès à la forme humaine de cette hormone physiologique. Il serait également avantageux de pouvoir formuler un analogue ou un agoniste de récepteur d'arnyline à pH neutre. 35 [00011] De plus, il y aurait un intérêt à pouvoir mélanger en solution aqueuse l'amener un analogue de l'amené, ou un agoniste de récepteur à Varnyline, avec une insuline prandiale puisque ces deux produits sont à administrer avant le repas. Cela permettrait d'ailleurs de mimer ia physiologie puisque ces deux hormones sont co- 3 sécrétées par les cellules béta en réponse à un repas afin d'améliorer le contrôle de la glycémie oost-prandiale. [00012] Or, compte tenu du fait que les solutions d'insulines prandiales ont un pH proche de la neutralité pour des raisons de stabilité chimique, il n'est pas possible d'obtenir une solution aqueuse répondant aux exigences pharmaceutiques en termes de soiubilité et de stabilité. [00013] Pour cette raison, /a demande de brevet U52016;001002 de la société ROCHE décrit une pompe contenant deux réservoirs séparés afin de rendre possible la coi-administration de ces deux hormones avec un seul dispositif médical. Cependant, ce 10 brevet ne résout pas le problème du mélange de ces deux hormones en solution qui permettrait de les administrer avec les pompes conventionnelles déjà sur le marché qui ne contiennent qu'un réservoir. [00014] ta demande ce brevet W02013067022 de :a société XERIS apporte une solution au problème de stabilité de l'amyline et de sa compatibilité avec l'insuiine employant un solvant organique à la place de l'eau. L'absence d'eau semble résoudre les problèmes de stabilité mais l'utilisation d'un solvant organique pose des problèmes de sécurité d'utilisation chronique pour les patients diabétiques et égaiement des probièmes de compatibilité avec les dispositifs médicaux usuels, au niveau des tubulures, des joints et des plastifiants employés. [00015] La demande de brevet W02007104786 de la société NOV0 NOROIS!: décrit une méthode permettant de stabiliser une solution de pramlintide, qui est un analogue de l'arnyline, et d'insuline par l'ajout d'un phospholipide, dérivé de giycerophosphoglycérci, en particulier le dimyristcyl glycerophosphoglycérol (DMPG), Or, cette solution requiert l'emploi de quantités importantes de DMPG qui peuvent poser un problème de tolérance locale. [00016] A la connaissance de la demanderesse, il n'existe pas de moyen satisfaisant gui permette de combiner en solution aqueuse une insuline prandiale l'amyline humaine, un agoniste de récepteur d'amyline ou un analogue de hamyline afin de pouvoir être administrée avec des dispositifs conventionnels. [00017] Le pH de formulation acide et la fibrillation rapide sont des freins pour obtenir une formulation pharmaceutique à pH neutre à base d'amyline et de pramlintide, mais aussi un frein pour combiner l'amyline ie pramlintide à d'autres ingrédients pharmaceutiques actifs, en particulier des peptides ou des protéines. [o0018] La demanderesse a remarque que, de manière surprenante, les co- polvaminoacides selon l'invention stabilisent des compositions d'arnyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline à un pH compris entre 6 et 8. En effet, des compositions comprenant de l'arnyline, un agoniste au récepteur de harnyline ou un analogue rtamyline en combinaison avec un co-polyamirioacide selon l'invention présentent une stabilité accrue dans le temps, ce qui est d'un grand intérêt pour le développement pharmaceutique. [00019] La demanderesse a égaiement constaté que les co-polyamineacides selon l'invention permettent en outre d'obtenir une composition comprenant de l'insuline prandiale et de l'arnyiine, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'arnyline, ladite composition étant limpide et ayant une stabilité à la fibrillation améliorée. 10 [00020] Une méthode classique pour mesurer :es stabilités des protéines ou peptides consiste à mesurer la formation de fibrilles à l'aide de thiofiavine 7", encore appelée ThT. Cette méthode permet de mesurer dans des conditions de température et d'agitation qui permettent une accélération du phénomène, le temps de latence avant 15 la formation de fibrilles par mesure de l'augmentation de la fluorescence. Les compositions selon !Invention ont un temps de latence avant la formation de fibrilles nettement supérieur à celui de l'arnyline, d'un agoniste au récepteur de Vannyline d'un analogue d'arnyline au pH d'interert. 20 [00021] Les compositions selon l'invention présentent une stabilité, physique, et éventuellement chimique, satisfaisante au pH désiré. (00022] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, 25 comprenant au moins a) de l'arnyline e un agoniste au récepteur de hamyl(ne ou un analogue d'amyline ; h) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes tly, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes -Hy choisi parmi les radicaux de 30 formule X telle que défi:nie ci-dessous : , r , ----- (Gp1-1)-- ---- - GpC /5) /3 ' [ j _ H:sr:mule X dans laquelle 5 Gpk est choisi parmi les radicaux de formules VII, VII' ou VII" : 0 H H Formule V II ou * II R N * Formule VII' ou Formule VII"; GpG et (3pH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI`: H NH N * Formule XI Formule XI' GpA est choisi parmi les radicaux de formoie * Formule VIII Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII`,VIII" ou VIII'~ A! 15 / CO A, Formule VIII' Formule VIII" Formule VIII"' -Got. est choisi parmi !es radicaux de formule XII HN-* H FIN * Formule XII' GpC est un radical de formule IX : te:? Formffie IX; 6 les indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ; a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' 1 si a 0 e a' - 1, 2 ou 3 si a - 1 ; - a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3 ; 5 b est un entier égal à 0 ou à 1; c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à L ou à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; e est un entier égal à 0 ou 1 - g est: un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 OU à 6; 10 h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou a 6, et au moins LUI des g, h ou lest différent de 0; lest un entier égal à 0 ou 1 et V 1 si I 0 et l' - 2 si 1 é 1 ; r est un entier égal à 0, 1 ou à 2, et s' est un entier égal à 0 ou 1 ; 15 et si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou est différent de 0 ; et si a 0 alors I 0 ; A, Ar, A2 et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyies linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique; 20 B est un radical éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifie, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone Ci, est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié éventuellement comprenant 25 une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et - Lorsque le radicai hydrophobe -tly porte 1 -GpC, alors 9 x 25, - Lorsque le radical hydrophobe porte 2 -GpC, alors 9 si x 15, Lorsque le radical hydrophobe -hly porte 3 -GpC, alors 7 S x S 13, x Lorsque le radical hydrophobe -Ely porte 4 -8pC, alors 7 S S 11, 30 ^ Lorsque le radical hydrophobe -Ky porte au moins 5 -GpC alors, 6 iS x S 11, - G est un radical alkyle linéaire ou ramifié divalent de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifie comprenant de 1 à 12 atonies de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atonies de carbone portant une ou plusieurs fonctions -COriffiz ou un radical éther polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, 7 15 Le ou les radicaux hydrophobes -Hy Formule X étant Nés PLG: u via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -1-iy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe -Ely, et n via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -11y et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG, le ratio Pi entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 th et Xi est un radical 10 dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [00091] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xct, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, XF, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [00092] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xe', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xif, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atonies de carbone. [00093] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xe, Xa, Xb, Xcr Xci, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical 20 dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. [00094] Dans un mode de realisatlon, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formoles X, Xe', Xa, Xb, Xe, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone, 25 [00095] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xe', Xa, Xb, Xe, Xd, Xe, Xf, Xg, Xi] et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone, [00096] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 30 radical hydrophobe de formules X, Xci, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xo, Xh Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. [00097] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que ie radical hydrophobe de formules X, Xet, Xa, Xe, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et 35 portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONF-12). [00098] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xci, Xa, Xb, Xe, Xd, Xe, Mi, Xg, et Xi est un radical 23 dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2b 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (--CONH2). [00099] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xe', Xa, Xb; Xc, Xd, Xe, Xf, Xo, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical choisi dans le groupe constitue par les radicaux représentés par les formules ciridessous : [0001]Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce pue le radical IO hydrophobe de formules X, Xe', Xa, Xb, Xe, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical de formuie X1, [0002]Dans un mode de réalisation., la composition est caractérisée en ce due le radical hydrophobe de formules X, Xe, Xa, Xb, Xe, Xcir Xe' Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical de formule X2, [0003]Daris un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est lié au ce-polyamlnoticide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (-CONH2), [0004]Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical 20 hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical linéaire éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, [0005]Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, xn et Xi est un radicai dans os lequel R est un radical éther, [0006]Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xe, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone. [0007]Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce due le radical 30 hydrophobe de formules X, Xe', Xa, Xb, Xc, Xcl, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 6 atomes de carbone. m Forule X1 --7-s.' I ri- e. iIl Formule -- ,,, ',oi i i 'NH 2 X2 24 [0008]Dans hydrophobe de mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical lequel R est un [0009] Dans un hydrophobe de lequel R est un formules X, Xe', Xe, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, et XI est un radical dans radical éther représenté par la formule mode de réalisation, la composition est formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, radical polyéther. caractérisée en ce que le radical Xg, Xh et Xi est un radicai dans [00010] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xe', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xtri, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical linéaire polyether comprenant de 6 à 10 atomes de carbone 10 el. de 2 à 3 atomes d'oxygène. [00011] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xe!, Ka, Kb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Kr/ et Xi est un radical dans lequel R est un radical polyether choisi dans le groupe constitue par les radicaux représentés par les formules ci-dessous 0 Formule X3 0 ,O, Formule X4 lirrirl 0 15 [0:3012] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xe, Xa, Xe, Xc, Xd, Xe, Xf, Xa, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical de formule X3. 100013j Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 20 radical hydrophobe de formules X, Kat', Ka, Xb, Xe, Xd, X,e, Xf, Kg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical de formule K4. [00014] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xe', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radlcal dans lequel R est un radical polyether choisi dans le groupe constitué par les radicaux 25 représentés par les formules X5 et X6 ci-dessous : [00015] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xe', Xa, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un rad:cal dans lequel R est un radical polyether de formule X5. 30 1-00016; Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xci, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xd, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X6. Formule X5 Formule X6 25 [00017] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 5 radical hydrophobe de formules X, Xot, Xe, Xb, Xc, Xd, Xd', X*, X[ Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel ie radical GpG et/ou GpH est de formule XI' dans lequel G est un radical alkyle comprenant 6 atomes de carbone représenté par la formule Z d-dessous Formule Z 10 [00018] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radlcal hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xd', Xe, X[ 3g, Xh et Xi est un redlcal dans lequel le radical GpG et/mu GpF1 est de formule Xi dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atonies de carbone représenté par la formule Z ci-dessous : 15 Formule Z' [00019] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xer Xd, Xd', Xe, Xf, Xg, et Xi est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un 20 radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représente par --(CH2)2-C,H(COOH)-. [00020] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xt), Xc, Xd, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpG ai/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représente par -C11((C112)2C0011)-. 25[0O021] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xe', Xa, Xb, Xc, Xd, Xd`, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans laquel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par -0-12-CH-(COL1/1,. 26 [00022] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xb, Xc, Xcl, Xd', Xe, XI', XO,XhetXimuiun radical dans lequel le radical GpG et/ou Gpti est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par -01(012)COGH)-. [00023] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe ce formules X, Xc', Xa, Xb, Xic, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpA est de formule VIII et dans laquelle AI, A2 ou A3 est, choisi dans le groupe constitué des radicaux rés té les formules ci-dessous i * Formule Y1 '14 Formule Y7 Formule Y10 * * e 1 ,'..-* '',.',,,- ' '' _...,' I -",, 1 ; *,- -,'" 1 H3C, 1 CH3 I e:I-li3 ! Formule Y2 I Formule Y3 t,' Ch, Formule Y5 I Formule Y6 ji/LN `CH3 Formule Y8 Formule q I 1 7 I [00024] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xi), XV, Xc, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IXe, IXf ou :Ag cl-apres représentées [00025] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, ,Xh, XV, Xc, Xf, Xg, et Xi est un radical dans lequel le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux 5 de formules IXe, IXf ou IXg dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IXh' IXi, et IX] ci-après représentées 0 0 Formule IXh [00026] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 10 radical hydrophobe de formules X, X.C, Xd, Xa, Xb, XtV, Xc, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radinai GpC répond à ia formule IX cu IXe dans lesquelles b 0, et répond à la formuie IXh. 27 Formule IXe /0 .Cy Formule IXf 1-Formule IXg 28 [000271 Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xci', Xd, Xa, Xh, XV, Xc, Xf, Xe, Xi-let Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires. [000281 Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xcir, Xd, Xa, Xb, Xbr, XE:, Xf, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés. [00029] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical 10 dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 19 et 14 atomes de carbone. [00030] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xci, Xd, Xa, Xb, Xb`, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx. est choisi dans ie groupe constitué par les radicaux représentés par les 15 formules ci-dessous x e 13 C143 [00031] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc.`, Xa, Xb, XV, Xc, Xf, Xg, et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué, par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone. 20 [00032] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xe', Xd, Xa, Xia, XV, Xc, Xf, Xg, Xh et Xi est un radicai dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous K = 15 [00033] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 25 radical hydrophobe de formules X, Xe', Xa, Xb, Xc, Xf, Xg, Xh Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous y-t3 x 16 [00034] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X. Xc', Xd, Xa, Xh, XV, Xc, Xf, Xg, Xi, et Xi est un radical 29 dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les entre 17 et 25 atomes de carbone. radicaux alkyles comprenant [000]5] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le Xf, Xg, Xh et Xi est un radical radicaux alkyles comprenant radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, XO, XV, Xc, dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les entre 17 et 18 atomes de carbone. est caractérisée en ce que le Xf, Xg, Xh et Xi est un radical radicaux alkyles représentés [00035] Dans un mode de réalisatlon, la composition radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, XV, Xc, dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitue par les 10 ar les formules ci-dessous T- 3 X = 17 [00037] Dans un mode de réalisabon, la composition est caractérisée en ce que le rad:cal hydrophobe. de formules X, Xie', Xd' Xa, >ib, XV, Xc, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone. 15 [00038] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xcl, Xd, Xa' Xb, Xb', Xto, XI', Xg, XI) et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous : [0003'9] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce çue radical hydrophobe est un radical de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xc, Xf, Xg, Xh et Xi dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 14 ou 15 atomes de carbone. [00040] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le /5 radical hydrophobe est un radical de formule X, Xe, Xd, Xa, Xb, Xc, Xf, Xg, Xi, et dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés Tar les formules ci-dessous 27'5, GH3 30 [00041] Dans les formules, les * indiquent les sites de rattachement des radicaux hydrophobes au PLG ou entre les différents groupes GpR, GpG, GpA, Gni. et GpC pour former des fonctions amides. k. x 19 ,H3 30 [00042] Les radicaux Hy sont rattachés au PLG via des fonctions amides. [00043] Les radicaux Hy, GpR, GpG, GpA, Gia et GpC sont chacun indépendamment identiques ou différents d'un résidu à l'autre. [00044] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le ratio NI entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,2. 10 [00045] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 30 atomes de carbone. [00046] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,6 et 7,8. [00047] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 7,0 et 7,8. 15 [00048] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que Ie pH est compris entre 6,8 et 7,4. [00049] Les compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable selon l'invention sont des solutions limpides. On entend par solution limpide », des compositions qui satisfont aux critères décrits dans les pharmacopées américaine et 20 européenne concernant les solutions injectables. Dans la pharmacopée US, les solutions sont définies dans la partie faisant référence à l'injection (.. ) (faisant référence à selon USP 35 et précise dans selon LISP 35 et dans , et LISP 38 (à partir du r, aout 2014), selon LISP 38). Dans la pharmacopée européenne, les solutions injectables doivent remplir les critères donnés 25 dans les sections 2.9,19 et 2.9.20. [00050] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyarninoacides de formule XXX suivante : 31 formule XXX dans laquelle, - D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -0-12-CH-2- (unité glutamigurpr), - Fiy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X, - Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X dans lesquelles re0 ou re1 et GpR est un radical de Formule VII', ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à no, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyrogiutarnate, - R;: est un radical hydrophobe choisi parmi :es radicaux hydrophobes de ?ennuies X ou un radical -NR'R", R` et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à dlo, le benzyle et lesdits R` et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés etlou aromatiques e|/ou pouvant comporter des hétéroatornes, choisis dans le groupe constitué par 0, N et S, ^ X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métailiques ; te n -1- m représente le degré de polymérisation DP dV ce-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités mononrieriques par chaîne de ce- polyarninoacide et 5 S n m si 250 ; 25 [000511 Le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule X peut également être appelé « no-po:y-aminoacide » dans la présente description. 10 20 [00052] On appelle « co-polyarninoacide statistique » un co-poiyaminoacide porteur dechor0escarboxy|aizeye{d'au[no|nsonraU|ca(hydrophehe,00co-pnlyao`| nnacidede formule XXXe. [0005]] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXX, dans laquelle = Rit Rs de formule XXXa suivante Formule XXXa 10 dans laquelle, rn, n, X, D et Hy ont les définitions données précédemment, est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C1'3, un benzyle, une unité « acide aminé i» terminale et un pyroglutarnate, 15 P:2 est un radical -NR`R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C.2 à C10, le benzyle et lesdits R' R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés etfou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par Ci, N S. 20 [000541 On appelle « co-pelyaminoacide défini » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co-polyaminoacide de formule XXXb. [000551 Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-oolyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyarninoacides de formule XXX dans laquelle n - O de formule XXXb suivante 33 Formule XXXb dans laquelle m, X, D, Pd et R2 ont les définitions données précédemment et au moins ou R2 est un radical hydrophobe de formule X. [00056] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-oolyarhinoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle n 0 de formule XXXb Ri est un radical hydrophobe de formule X. [00057] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le conpolyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyamineacides de formule XXXb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule X dans lesquelles r = 0 ou r 1 et GpP, est de Formule V11'. [00058] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est 15 choisi parmi les conpolyaminoacides de formules XXXb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule X. [00059] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que RI est un radical choisi dans le groupe constitue par un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifie en Ci: à C40, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et 20 un py rogluta mate. [00060] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que RI est un radical choisi dans le groupe constitue par un groupe acyle linéaire en Ci à C10 Ou un groupe acyle ramifié en Ci3 à C10. 25 [00061] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyarninoacides de formules XXX, XXXa ou XXXb dans lesquels le groupe D est un groupe eCtia- (unité aspartique). 30 [00062] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyarninpacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est 34 choisi parmi les co-polyarinoacides de formules XXX, XXXa ou XXXb dans lesquels le groupe D est un groupe --CH2-CH2-- (unité glutamique). [0006]] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que Ica ratio :entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3. [00064] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3. 10 [00065] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,2. [00066] Dans un mode de réalisation, la composition selon i'invention est 15 caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 250. [00067] Dans un mode de réalisation, la composition selen l'invention est caractérisée en ce que n + rn est compris entre /0 et 200. [00068] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 150. 20 [00069] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 100. [00070] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 80. r_000nj Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est 25 caractérisée en ce que n + rn est compris entre 15 et 65. [000721 Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n m est compris entre 20 et 60. [00073] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n ni est compris entre 20 et 50. 30 [00024] Dans un mode de réalisation, la composition selon :Invention est caractérisée en ce que n + ris est compris entre 20 et 40. [00075] L'arnyline, ou polypeptide amyloïde d'îlot (IAPP), est une hormone peptidlque à 37 résidus. Elle est ccesécretee avec de l'insuline à partir des cellules béta 35 pancréatiques dans le rapport d'environ 100:1. L'amyline joue un rôle dans la régulation glycemique en stoppant la sécrétion du giucagon endogène et en ralentissant la vidange gastrique et en favorisant la satiété, réduisant ainsi les excursions glycérniques postprandiales dans les niveaux de glucose sanguin. [00076] L'IAPP est traité à partir d'une séquence codante de 89 résidus. Le polypeptide amyloïde Proislet (proIAPP, proamyline, protéine pr)islet) est produit dans les cellules bêta pancréatiques (cellules bêta) sous la forme d'un pro-peptide deRSO 67 acides aminés, 7404 Dalton, et subit des modifications post-traductionnelies 5 comprenant le clivage de protease pour produire de l'amyline. [00077] Dans la présente demande, l'amyline telle que mentionnée fait référence aux composés décrits dans les brevets US 5,124,314 et US 5,234,906. [000781 On entend par« analogue », lorsqu'il est utiiisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides 10 aminés constitutifs de la séquence primaire ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés etiou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés etiou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 5096. Dans le cas de l'amyline, un analogue peut être par exemple 15 dérivé de la séquence d'acide aminé primaire de l'amyline en substituant un ou plusieurs acides aminés naturels ou non naturels ou peptidomimebques. [000791 On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de 20 référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants de type non amino-acide. [000801 Un agoniste au récepteur de l'arnyline fait référence à un composé qui imite une ou plusieurs caractéristiques ce l'activité de l'amyline. [000811 Des dérivés d'arayline sont décrits dans l'article Van et al., PNAS, vol. 103, 25 no 7, p 2046-2051, 2006. [000821 Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des o.:aines grasses. [0008]1 Des analogues d'amyline sont décrits dans les brevets US 5,686,411, US 6,114,304 ou bien encore US 5,410,511. 30 [000841 Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'analogue d'arnyline est le pramlintide (Symline) commercialisé par la société ASTRAZENECA AS. Dans un mode de réalisation l'amyline, agoniste au récepteur de l'arnyline ou analogue d'amyline est l'arnyllne. 35 [00085] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyarninoacide/ arnyllne, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'arnyline sont compris entre 1,5 et 75. 36 [00086] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyarninoacidej amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 50. [00087] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ arnyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline 2 et 35. [00088] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires arnyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'arnylne 2,5 et 30. 10 [00089] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline 3 et 30. [00090] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires arnyline, agoniste au récepteur de l'arnyiine ou analogue d'amyline 15 3,5 et 30. [00091] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline 4 et 30. [00092] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires 20 amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'arnyline 5 et 30. [00093] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline 7 et 30. 2.5 [00094] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires amyline, agoniste au récepteur de l'arnyline ou analogue d'amyline 9 et 30. Dans un mode de réalisation, le ratio molaire co-polye agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline est supér sont compris entre co-polyaminoacide/ sont compris entre co-polyaminoacide/ sont compris entre co-polyarninoacidel sont compris entre co-polyarninoacidej sont compris entre co-polyaminoacide/ sont compris entre co-polyaminoacide/ sont compris entre co--polyaminoacide/ sont compris entre minoacide/amyline, leur ou égal à 1. [00095] Dans un mode de réalisation, 30 amyline sont compris entre 3 et 75. [00096] Dans un mode de réalisation, amyline sont compris entre 7 et 50. [00097] Dans un mode de réalisation, amyline sont compris entre 10 et 30. 35 [00098] Dans un mode de réalisation, amyline sont compris entre 15 et 30 [00099] Dans un mode de réalisation, pramiintide sont compris entre 1,5 et 75. les ratios molaires les ratios molaires les ratios molaires les ratios molaires les ratios molaires co-polyaminoacidc/ co-polyaminoacidel co-polyaminoackiel co-polyaminoacide/ co-polyaminoacide/ 37 [000100] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires pramlintide sont compris entre 2 et 50. [000101] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires prarnlintide sont compris entre 3 et 30. [000102] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires prarnlintide sont compris entre 4 et 30. [000103] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires pramlintide sont compris entre 5 et 30. [000104] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires 10 pramlinticie sont compris entre 8 et 30. [000105) Dans un mode de réalisation, les ratios molaires pramlintide sont compris entre 10 et 30. co-polyaminoacitle/ co-polyaminoacide/ co-pmlyarninuacide/ co-polyaminoa.cide/ co-polyarninoacide/ co-polyaminoacide/ [000106] Dans un 15 amyline, agoniste au 1,5 et 150. [000107] Dans un arnyline, agoniste au 1,8 et 100. 20 [000108] Dans un amyilne, agoniste au 2. et 70. [000109] Dans un amyline, agoniste au 25 2,5 et 60. [000110] Dans un arnyline, agoniste au 3 et 60. [000111] Dans un arnyline, agoniste au 3,5 et 60. [000112] Dans un annyilne, agoniste au 4 et 60. 35 [000113] Dans un amyline, agoniste au 5 et 60. mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/ récepteur de l'amyline ou analogue d'am.yline sont compris entre mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe My / récepteur de l'arnyline ou analogue d'amyline sont compris entre mode de réailsation, les ratios molaires radical hydrophobe / récepteur de l'amyline ou analogue dramyline sont compris entre mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy récepteur de Varnyline ou analogue d'arnyline sont compris entre mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / récepteur de l'arryline ou analogue d'amyline sont compris entre mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Fly / récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Fly / récepteur de l'amené ou analogue d'arnyline sont compris entre 38 [000114] Dans un amyline, agoniste au 7 et 60. [000115] Dans un arnyline, agoniste au 9 et 60. [000116] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe hly I récepteur de l'arnyline ou analogue d'amyline sont compris entre mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrop lobe hiy / récepteur de l'amyline ou analogue d'arnyline sont compris entre mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / arnyline sont compris entre 5 et 60. [0001]7] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/ 10 arnyline sont compris entre 10 et 60. [000113j Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe HY / amyline sont compris entre 15 et 60. [00011g] Dans un mode de réalisation, ies ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 1,5 et 60. [000120] Dans un mode de réalisation, les ratios mo:aires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 2 et 60, [000121] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Ny/ oramlintide sont compris entre 3 et 60, [000122] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/ 20 pramlintide sont compris entre 4 et 60. [00012]] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 5 et 60. [000124] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 8 et 60. 25 [000125] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires rad:cal hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 10 et 60. [000126] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/arnyline, agoniste au récepteur de l'arnyline ou analogue d'amyline sont 30 compris entre 1,0 et 70. [000127] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques c o - polyaminoacidelamyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'arnyline sont compris entre 1,2 et 45. [000128] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyarninoacidelamyline, agoniste au récepteur de Vamyline ou analogue tarnyline sont compris entre 1,3 et 30. 39 [000129] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques ccipolyaminoacidetamyline, agoniste au récepteur de l'amyiine ou analogue d'amyline sont. compris entre 1,7 et 27. [000130] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co oolyaminoacidelamyline, agoniste au récepteur de l'arnyline ou analogue d'arnyline sont compris entre 2,0 et 27. [0001311 Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- agoniste au récepteur de Varnyline ana!ogue d'amyline sont polyarninoaCdeiamyline, compris entre 2,3 et 27. 10 [000132] Dans un polyarninoacidelarnyline, compris entre 2,7 et 2.7. [000133] Dans un polyarninoacide/arnynne, 15 compris entre 3,3 et 27. [0001341 Dans un polyaminoacide/amyline, compris entre 4,7 et 27. [000135] Dans un 20 polyarninoacidelamyline, mode de réalisation, mode de réalisation, mode de réalisation, les ratios massiques co- les ratios massiques coi- les ratios massiques ce- agoniste au récepteur de l'arnyline ou analogue clrernyline sont agoniste au récepteur de l'arrtyline ou analogue d'amyline sont agoniste au récepteur de l'arnyline ou analogue d'amyline sont mode de réalisation, les ratios massiques coagoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'arnyline sont 25 compris entre 6,0 et 27. [000136] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques cu- polyaminoacidefanwline sont compris entre 2,0 et 67. [000137] Dans un mode de réaitsation, les ratios massiques no- polyarninoacide/arnyline sont compris entre 1,7 et 27, [000138] Dans wn mode de réalisation, ies ratios massiques co- polyarninoacideflamyline sont compris entre 6,7 et 27. [000139] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- 30 polyaminoacideiantyline sont compris entre 10 et 27. [000140] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-oolyaminoacidet pramtintide sont compris entre 1,0 et 67. massiques co-polyamineacide/ [0001411 Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-oolyarninoacidel ]5 pramlintide sont compris entre 1,3 et 45. [000142] Dans un mode de réalisation, les ratios prantlintide sont compris entre 2,7 et 27. [000143] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyarninoacide/ pran-ilintide sont compris entre 3,3 et 27. [000144] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co---pcityarninoacide/ prainlintide sont compris entre 5,3 et 27. 5 [000145] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 6,7 et 27. [000146] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de l'insuline. i0 [000147] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'insuline est une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à pH 7. [000148] On entend par insuline prandiaie une insuline dite rapide « réguler [000149] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent répondre aux besoins provoqués par l'ingestion des protéines et des glucides durant un 15 repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes. [000150] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale dite i« regular » est de l'insuline humaine. [000151] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée 20 américaine. [000152] L'insuline humaine est par exemple commercialisée sous les marques Humulie (EtI LALLY) et Novolie (NOVO NORDISK), [000153] Les insulines prandiales dites rapides (fast acting) sont des insulines gui sont obtenues par recombinaison et dont la séquence primaire a été modifiée pour diminuer leur temps d'action. [000154] Dans un mode de réalisation, les insulines prandiales dites rapides (fast acting) sont choisies dans le groupe comprenant !Insuline lispro (Humaine), l'insuline glulisine (Apidraco) et l'insuline aspart (NovoLoer). 30 [000155] Dans un mode de réalisation, Vinsuline prandiale est l'insuline lispro: [000156] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline giulisine. [000157] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiaie est l'insuline aspect. [000158] Les unités recommandées par les pharmacopées pour les insulines sont présentées dans le tableau cri-après avec leurs correspondances en mg : 35 41 Insulirse Pharmacopée EP 5.0 (2014) Pharmacopée US - USP38 (2015) Aspart 1U = 0,0350 mg d'insuline espar!' 1 USP = 0,0350 mg insulin asoart i FLissiria ni 0,0347 Fiq d'insuline lisprq ' 1 USP - 0,0347 majfinsuline lissro 1 1 USP - 0,0347 mg d'insuline Humaine rii" 0,034/ mg d'insuline humaine humaine [000159] Dans le cas de l'insuline giulisine, 1001J = 3,49 mg d'insuline glulisine (d'après "Annex 1 Suntrnary of product characteristics" relative à ADTPRAe). [000160] Néanmoins dans la suite du texte U est systématiquement utilisé indifféremment pour les quantités et les concentrations en toutes les insulines. Les valeurs respectives correspondant en ma sont celles données ci-dessus pour des valeurs exprimées en U,UIuu USP. [000161] Dans un mode de réalisation, clic concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que le concentration en insuline est comprise entre 10 240 et 3000 pM (40 à 500 ti/mL). [000162] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 3000 pfl (100 à 500 U/mL). [000163] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation l5 pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 2400 pM (100 à 400 Witn1). [000164] Dans uo mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 1800 uM (100 â 300 U/mL). 20 [000165] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 1200 pM (100 à 200 Ulm1). [000166] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 600 (100 25 ltirri1.). [000167] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 1200 itM (200 [000168] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation 30 pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 1800 pt-1 (300 titrttL). [il00169] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 2400 pM (400 U/mL). 42 [000170] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 3000 pfrl (500 0/m1). [000171] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amylines agoniste au récepteur de l'amidine ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 75. [000172] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiales les ratios molaires co-polyaminoacidel amyline, agoniste au récepteur de l'amy||neou anaioque d'amyline sont compris entre 1,8 et 50. 10 [000173] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiales les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyiine, agoniste au récepteur de l'arny|ineou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 35. [000174] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyarninoacidef amyiine, agoniste au récepteur de l'arnyline ou analogue 15 d'arnyline sont compris entre 2,5 et 30. [0001751 Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiaie, les ratios molaires co-oolyaminciacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amené ou analogue d'arnyline sont compris entre 3 et 30. [000176] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 20 molaires cospolyarninoacide/ amyline' agoniste au récepteur de l'annyline ou analogue d`a.myline sont compris entre 3,5 et 30. [000177] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, ies ratios molaires co-polyaminoacidel amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'arnyline sont compris entre 4 et 30. 25 [000178] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandlale, les ratios molaires co-polyamineacidel amena, agoniste au récepteur de l'arnyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 30, [000179] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires cospolyaminoacidel arnyhnes agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue 30 d'arnyline sont compris entre 7 et :30, [000180] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyarninoacidel arnyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 30, [000181] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 35 molaires co-polyamineacidei arnyline sont compris entre 5 et 75. [000182] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuiine prandiale, les ratios molaires co-poiyaminoacidel amyline sont compris entre 1.0 et 50. 43 [000183] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline sont compris entre 15 et [000184] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale,les ratios 5 molaires co polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,5 et 75. [000185] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, Ees ratios molaires co-polyarninoacidel pramlintide sont compris entre 2 et 50. [000186] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 3 et 30. [000187] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires c prarnlintide sont compris entre 4 et 30. [000188] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale,les ratas molaires co-polyarninoacide/ pramlintide sont compris entre 5 et 30. [000189] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 5 molaires co- polyamincacide/ pramlintide sont compris entre 8 et 30. [000190] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, :es ratios molaires co-palyarninoacide/ pramlintide sont compris entre 10 et 30. Dans un mode de réalisation le ratio molaire co-polyaminoacide/insuline est supérieur ou égal àl. [000191] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 20 molaires radical hydrophobe Hy/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 150. [000192] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'arnyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 100. 25 [000193] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale; les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 70. [000194] Dans un mode de réalisation comprenant del'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy amyline, agoniste au récepteur de l'arnyline ou 30 analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 60. [000195] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de !'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3 et 60. [000196] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, ratios 35 molaires radical hydrophobe Hy amyline, agoniste au récepteur d yline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 60. 44 [000197] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Fiy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4 et 60. [000198] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios moires radical hydrophobe Hy annyline, agoniste au récepteur de l'arnyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 60. [000199] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiaie, les ratios molaires radical hydrophobe Fiy / arnyline, agoniste au récepteur de Darnyline analogue d'arnyline sont compris entre 7 et 60. 10 [000200] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy annyline, agoniste au récepteur de l'amyline analogue d'arnyline sont compris entre 9 et 60. [000201] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insulinéa prandlale, les ratios molaires radical hydrophobe Fly arnyline sont compris entre 5 et 60. ?5, [000202] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy arnyline sont compris entre 10 et 60. [000203] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Dy amyline sont compris entre 15 et 50. [000204] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 20 molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 1,5 et 60. [000205] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuiine prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Fly pramlintide sont compris entre 2 et 60. [000206] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les: ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramiintide sont compris entre 3 et 60. 25 [000207] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy pramlintide sont compris entred et 60. [000208] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale; les ratios molaires radical hydrophobe ily pramlintide sont compris entre 5 et 60. [000209] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandialei les ratios 30 molaires radical hydrophobe Hy pramiintide sont compris entre 8 et 60. [000210] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe tly pramlintide sont compris entre 10 et 60. [000211] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 35 massiques co-polyaminoacidetamyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'arnyline sont compris entre 1,0 et 70. [000212] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandlale, les ratios massiques cmpolyaminciacidelamyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'arnyline sont compris entre 1,2 et 45. [000213] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 5 massiques co-oelyamineaciclejamyline, agoniste au récepteur de l'arnyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,3 et 30. [0002141 Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacideriamyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,7 et 27. 10 [00021.5] Dans un mode de réalisation comprenant de Vinsuline prandiale, les ratios massiques co-polyarninoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'arnyline sont compris entre 2,0 et 27. [000]16] Dans un mode de réalisation comprenant de i'insuline prandiale, les ratios massiques cospolyarranciacidelarnyline, agoniste au récepteur de l'arnyline ou analogue 15 d'arnyline sont compris entre 2,3 et 27. [000217] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyarninoacidelarnyline, agoniste au récepteur de l'arnyline ou analogue d'arnyline sont compris entre 2,7 et 27. [000218] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 20 massiques co-polyaminoacidejarnyline, agoniste au récepteur de l'amylinei ou analogue d'amyline sont compris entre 3,3 et 27. [000219] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline orandlale, les ratios massiques co-pcilyarninoacidetamyline, agoniste au récepteur de l'ami/line ou analogue d'amyiline sont compris entre 4,7 et 27, 25 [000220] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandlale, les ratios massiques co-polyaminoacidetarnyline, agoniste: au récepteur de l'arnyline ou analogue d'arnyline sont compris entre 6,0 et 27. [000221] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline erandlale, les ratios 30 massiques co-polyarninciacide/amyline sont compris entre 3,3 et 67. [000222] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuiine prandlale, les ratios massiques co-polyamineacidelamyline sont compris entre 6,6 et 27. [000223] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-poiyaroinoacidejamyline sont compris entre 10 et 27. 3'; [000224] Dans un mode de réalisation comprenant de irinsuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,0 et 67. [000225] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyamirioacidel orarnlintide sont compris entre 1,2 et 45. 46 [0002261 Dans un mode de réalisation co/npnanantde l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacidel pramlintide sont compris entre 1,3 et 27. [0002271 Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques coi-poli/am inoacide/ pramlintide sont cornons entre 1,7 et 27. [000228] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 2,0 et 27. [000229] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 2,3 et 27.. [000230] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insu/Me prandiaie, les ratios 10 massiques co-polyarnirioacide/ pramlintide sont compris entre 2,7 et 27. [000231] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuilne prandiale, les ratios massiques co-polvaminoacidel pramlintide sont compris entre 3,3 et 27. [000232) Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyarninoacidei prarniintide sont compris entre 4,7 et 27. 13 [00023]] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuiine prandiale, les ratios massiques co-polvarninoacidel pramlintide sont compris entre 6,0 et 27. [000234] Para|||eurs,dcstparticu||érernentinténesxantdeconnb|ner|'anoyi|re,un agoniste au récepteur de l'arnyline ou un analogue d'arnyline, en combinaison ou non 20 avec une insuline prandiale, avec des GLID-1, des analogues de GLP-1, des agonistes de récepteurs au GLP-1, ceux-ci sont couramment appelés GLP-1 RA. Cela permet notamment de potentialiser l'effet de l'insuline et est recommandé dans certains types de traitement du diabète. [000235] Dans un mode de réalisation, les GLP-1, analogues de GLP-1, Ou GLP-1 RA 25 sont dits ^ rapides e. On entend par a rapide des GLP-1, analogues de GLP-1., ou GLP-1 RA, dont la demi-vie apparente d'élimination après injection sous-cutanée chez l'homme est inférieure 8 heures, en particulier inférieure à 5 heures, de préférence inferieure à 4 heures ou bien encore inférieure à 3 heures, comme par exemple l'exenatide et le lixisenatide. 30 [0002361 Dans un mode de réalisation, les GLP-1, les analogues de GLP-1, ou (es GLP-1 RA sont choisis dans le groupe constitué par l'exenatide Byetta9ASTRA- ZENECA), le lixisenatide Lyxumia® (SANOF1), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharrnaceutiguernent acceptables. [000237] Dans un mode de réalisation, le GLP-1, analogue de GLP-1, ou GLP-1 RA est l'exenatide Byette, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmace-utiquernent acceptables. 47 [0002]8] Dans un mode de réalisation, GLP-1, analogue de GLP-1, ou G1P-1 FEA est le lixisenatide Lyxurnie, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharrnaceutiquement acceptables. [0002.39] Dans un mode; de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharrnaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1,0 mg pour 100 Li d'insuline, [000240] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharrnaceutiquement acceptables est de 0,01 à 0,5 mg pour 100 U 10 d'insuline. [000241] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquernent acceptables est de 0,02 à 0,4 mg pour 100 U d'insuline. [000242] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou 15 dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,03 à 0,3 mg pour 100 Li [000243] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquernent acceptables est de 0,04 à 0,2 mg pour 100 LI d'insuiine, 20 [000244] Dans un mode reallsation, la concentration en exenatioe, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharrnaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0,15 mg pour 100 U d'insuline. [000245] Dans un mode de réalisation, la concentration en livisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiguerrient acceptables est comprise dans 25 un intervalle de 0,01 à 1 mg pour 100 U d'insuline. [000246] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiguement acceptables est de 0,01 à 0,5 mg pour 100 Li d'insuline. [000247] Dans un mode réalisation, la concentration en lixise,natidej ses analogues 30 ou dérivés et leurs sels pharmaceutiguernent acceptables est de 0,02 à 0,4 mg pour 100 U [000248] Dans un mode réalisation, la concentration en iixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquernent acceptables est de 0,03 à 0,3 mg pour 100 U 35 [000249] Dans un mode réalisation, la concentration en ||xisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquernentacceptab|es est de 0,04 à 0,2 mg pour 100 U 48 [000250] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiguernent acceptables est de de 0,04 à 0,15 mg pour 100 U d'insuline. [000251] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réalisées par mélange de solutions d'arnvline et de solutions commerciales de GLP-1, d'analogue GLP-I ou de d'agoniste de récepteurs de GLP-I RA en ratios volumiques compris dans un intervalle de 10/90 à 90/10 en présence d'un co-polyamineacicie. [000252] L'invention concerne également des compositions oui comprennent en 10 outre des espèces ioniques, lesdites espèces ioniques permettant d'améliorer la stabilité des compositions. [00025]] Dans un mode de réalisation les espèces ioniques comprennent moins de 10 atomes de carbone, [000254] Lesdites espèces ioniques sont choisies dans le groupe des anions, des 15 cations et/ou zwitterions. Par zwitterion, on entend une espèce portant au moins une charge positive et au moins une charge négative sur deux atomes non adjacents. 1000255] Lesdites espèces ioniques sont utilisées seules ou en mélange et de préférence en mélange. [000256] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions 20 organiques. [000257] Dans un mode de réalisation tes anions organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone, [000258] Dans un mode de réalisation, les anions organiques sont choisis dans le groupe constitué par l'acétate, le citrate et le succincte 25 [000259] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions d'origine minérale. [000260] Dans un mode de réalisation, les anions d'origine minérale sont choisis dans ie groupe constitué par les sulfates, les phosphates et les halogénures, notamment les chlorures. 30 [000261j Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations organiques, [000262] Dans un mode de réalisation ies cations organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone, [000263] Dans un mode de réalisation, les cations organiques sont choisis dans le 35 groupe constitué par les ammoniums, par exemple le 2-Arnino-2- (hydroxymeithyppropane-1,3-diol où Famine est sous forme d'ammonium. [000264] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations d'origine minérale, 49 [000265] Dans un mode de réalisation, les cations d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par le zinc, en particulier Zri2+ et les métaux alcalins, en particulier Nad et K+, [000266] Dans un mode de réalisation, les zwitterions sont choisis parmi les 5 zwitterions d'origine organique. [000267] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis parmi les aminoacides. [000268] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aliphatiques dans ie groupe constitué par la glycine, l'alanine, la valine, 10 l'isoleucine et la leucine. [000269] Dans un modo de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides cycliques dans le groupe constitué par la praline. [000270] Dans un mode de réalisation les arninoacides sont choisis parmi les aminoacides hydroxyles ou soufrés dans le groupe constitué par la cystéine, la serine, 15 la thréonine, et la méthionine.. [000271] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les arninoacides aromatiques dans le groupe constitué par la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane, [000272] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les 20 aminoacide-Fi dont la fonction carboxyle de la chante latérale est amidifiée dans ie groupe constitue par l'asparagine et la glutamine. [000273] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitue par les aminoacides ayant une chaine latérale non chargée. 25 [000274] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les arninodiacides ou acides amines acides. [000275] Dans un mode de réalisation, les arninodiacides sont choisis dans le groupe constitué par l'acide glutamique et l'acide aspartique, éventuellement sous forme de 30 sels, [000276] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont (Moisis dans le groupe constitué par les acides aminés basiques ou dits cationiques ». [000277] Dans un mode de réalisation les arninoacides dits «. cationiques » sont choisis parmi irarginine, l'histidine et la lysine, en particulier antinine et lysine. 35 [000278] Tout particulièrement les zwitterions comprennent autant de charges négatives que de charges positives et donc une charge globale nulle au point isoélectrique et/ou à un pH compris entre 6 et 8. [000279] Lesdites espèces ioniques sont introduites dans les compositions sous forme de sels. L'introduction de ceux-ci peut se faire sous forme solide avant mise en solution dans les compositions, ou sous forme de solution, en particulier de solution concentrée. [000280] Par exemple, les cations d'origine minérale sont apportés sous forme de sels choisis parmi le chlorure de sodium, le chlorure de zinc, le phosphate de sodium, le sulfate de sodium, etc, [000281] Par exemples, les anions d'origine organique sont apportés sous forme des sels choisis parmi le citrate de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium. 10 [000282] Par exemple, les acides aminés sont ajoutés sous forme de sels choisis parmi le chlorhydrate d'arainine, le chlorhydrate d'histidine ou sous forme non salifiée comme par exemple l'histidine, Varginine, [0002831 Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 10 15 [0002841 Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 20 rrird. [0002851 Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 30 rnM. [000286] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 20 ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 50 rnM. [000287] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totaie en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 75 rnM. [000288] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 100 mrd, [000289] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 200 rnti, [000290] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou éoale à 300 rnM. [000291] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 30 ioniques dans la composition est supérieure ou égaie à 500 inM. [000292] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 600 rnM. [0002.93] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 700 mil, 35 [000294] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totaie en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 800 rnM. [000295] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale â 900 rnM. Si [000296] Dans un mode de réalisation, :a concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1000 rnM. [000297] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 5 ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1500 mit [000298] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1200 rnM, [000299] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égaie à 1000 naM. 10 [000300] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 900 rriM, [000301] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 800 mM. [000302] Dans un mode de realisation, la concentration molaire totaie en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égaie à 700 rriM. [000303] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 600 rnM. [000304] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans ia composition est inférieure ou égaie à 500 itiM. 20 [000305] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 400 rnM. [000306] Dans un mode de ré-alisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 300 mn [000307] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 25 ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 200 rn M. [000]08] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 100 mil. [000309] Dans un mode de réalisation, 30 ioniques dans la composition est comprise [000310] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000311] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000312] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000313] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise la concentration molaire totale en espèces entre 10 et 1000 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 20 et 1000 rnM. la concentration molaire totale en espèces entre 30 et 1000 rriM. la concentration molaire totale en espèces entre 50 et 1000 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 75 et 1000 rnM. 52 espèces espèces espèces espèces espèces espèces espèces espèces espèces espèces espèces espèces espèces [000314] Dans un mode de réalisation: la concentration molaire totale en ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 1000 anVi. [000315] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 1000 rniq. 5 [000316] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 1.000 fret [000317] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 1000 mM. [000318] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en 10 ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 1000 inM. [000319] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 1000 m[4. [000320] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en ioniques dans ia composition est comprise entre 10 et 900 mM. 15 [000321] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 900 mil. [000322] Dans on mode de réalisation, la concentration molaire totale en ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 900 mil. [000323] Dans un mode de réesation, la concentration molaire totale en 20 ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 900 mil, [000324] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 900 rnM. [000]25] Dans un mode de réaiisation, la concentration molaire totale en ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 900 rnM. 25 [000326] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 900 rnM. [000327] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 900 tinM. [000328] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces .3,P 0 ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 900 rnM. [000329] Dans un mode de réalisation, ia concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 900 rnM. en espèces [000330] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 900 rriM. en espèces 35 [000]31] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 800 mM. en espèces [000332] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 800 mil. 53 totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces [00033]] Dans un mode de réailsation, ioniques dans la composition est comprise [000]34] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise 5 [000335] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000336] Dans un mode de réalisation; ioniques dans la composition est comprise [000337] Dans un mode de réalisation, 10 ioniques dans la composition est comprise [000338] Dans un mode de réalisation; ioniques dans la composition est comprise [000339] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise 15 [000340] Dans un mode de réalisation. ioniques dans la composition est comprise [000341] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000342] Dans un mode de réalisation 20 ioniques dans la composition est comprise [000343] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000]44] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise 25 [000345] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000346] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000347] Dans un mode de réalisation 30 ioniques dans la composition est comprise [000348] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000349] Dans un mode de réalisation ioniques dans ia composition est comprise 35 [000350] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000351] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise la concentration molaire entre 30 et 800 rail. la concentration molairc entre 50 et 800 rriM, la concentration molaire entre 75 et 800 mM, la concentration molaire entre 100 et 800 mM. la concentration molaire entre 200 et 800 rnM. la concentration molaire entre 300 et 800 rriM. la concentration molaire entre 400 et 800 rnM. , la concentration molaire entre 500 et 800 mM. , la concentration molaire entre 600 et 800 mM. , la concentration molaire entre 10 et 700 naM, , la concentration molaire entre 20 et 700 m M. , la concentration molaire entre 30 et 700 mM. , la concentration molaire entre 50 et 700 rnM. , la concentration molaire entre 75 et 700 n-iM, , la concentration molaire entre 100 et 700 rnM. totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces , la concentration molaire entre 200 et 700 , la concentration molaire entre 300 et 700 mir& , la concentration molaire entre 400 et 700 rnM. , la concentration molaire entre 500 et 700 rriM, 54 [000352] Dans un mode de réalisation, :a concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 700 mM. [000353] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 600 mM. [000354] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 600 mM. [000355] Dans un mode de realisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 600 mrl. [000356] Dans un mode de réalisation , la concentration molaire totale an espèces 10 ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 600 mM, [0003571 Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [0003581 Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise 15 [0003591 Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000360] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000361] Dans un mode de réalisation 20 ioniques dans la composition est comprise [000362] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000363] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise 25 [000364] Dans un mode de récusation, ioniques dans la composition est comprise [000365] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000366] Dans un mode de réalisation, 10 ioniques dans la composition est comprise [000367] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [0003681 Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise 35 [0003691 Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000370] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise , la concentration molaire totale en espèces entre 75 et 600 mM. , la concentration molaire totale en espèces entre 100 et 600 mM. , la concentration molaire totale en espèces entre 200 et 600 rnM. , la concentration molaire totale en espèces entre 300 et 600 rnM. la concentration molaire totale en espèces entre 400 et 600 mM. , la concentration molaire totale en espèces entre 500 et 600 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 10 et 50VrnM la concentration molaire totale en espèces entre 20 et 500 rnM. la concentration molaire totaie en espèces entre 30 et 500 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 50 et 500 rnM. la concentration molaire totale en espèces entre 75 et 500 rnM. la concentration molaire totale en espèces entre 100 et 500 rriM. la concentration molaire totale en espèces entre 200 et 500 rriM. la concentration molaire totale en espèces entre 300 et 500 mM. totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces [000371] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000372] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise 5 [000373] Dans un mode de réalisation; ioniques dans la composition est comprise [000374] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000375] Dans un mode de réalisation 10 ioniques dans la composition est comprise [000376] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000]77] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise, 15 [000378] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000379] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000380] Dans un mode de réalisation 70 ioniques dans la composition est comprise [000381] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000382] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise 25 [000383] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000384] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000385] Dans un mode de réalisation 30 ioniques dans la composition est comprise [000386] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000387] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise 35 [000388] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000389] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise la concentration molaire entre 400 et 500 mil. la concentration molaire entre 10 et 400 la concentration molaire entre 20 et 400 rriM. , la concentration molaire entre 30 et 400 mM. ; la concentration molaire entre 50 et 400 - la concentration molaire entre 75 et 400 rnM. la concentration molaire entre 100 et 400 m81. , la concentration molaire entre 200 et 400 mM. ; la concentration molaire entre 300 et 400 mN1. ; la concentration molaire entre 10 et 300 niM. ; la concentration molaire entre 20 et 300 intik ; la concentration molaire entre 30 et 300 rnM. ; la concentration molaire entre 50 et 300 mi99. ; la concentration molaire entre 75 et 300 friM. , la concentration molaire entre 100 et 300 reM. ; la concentration moiaire entre 200 et 300 mM. ; la concentration molaire entre 10 et 200 mril. , la concentration molaire entre 20 et 200 mM. , la concentration molaire entre 30 et 200 mM. 56 , la concentration molaire totale en espèces entre 50 et 200 rnM. - la concentration molaire totale en espèces entre 75 et 200 niait la concentration molaire totale en espèces entre 100 et 200 rnM. , la concentration molaire totale en espèces entre 10 et 100 niiM. la concentration molaire totale en espèces entre 20 et 100 mM. - la concentration molaire totale en espèces entre 30 et 100 rnM. , la concentration molaire totale en espèces entre 50 et 100 rriM. , la concentration molaire totaie en espèces entre 75 et 100 rnM. - la concentration molaire totale en espèces entre 10 et 75 rnM. , la concentration molaire totale en espèces entre 20 et 75 mM. , la concentration molaire totale en espèces entre 30 et 75 mil, [000]90] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000391] Dans un mode de réalisation 5 ioniques dans la composition est comprise [000]92] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000393j Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000394] Dans un mode de réalisation. 10 ioniques dans la composition est comprise [000395] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000396] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000397] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000398] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000399] Dans un mode de réalisation 70 ioniques dans la composition est comprise [000400] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000401] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 75 mir& 25 [000402] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 50 rnM. [000403] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 50 rnM, [000404] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 30 ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 50 mfri. [000405] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 400 mM. [OCl0406] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en 35 une concentration allant de 5 à 300 rnM. [000407] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5à 200 rriM. 57 [000408] Dans une concentration [000409] Dans une concentration [000410] Dans une concentration [000411] Dans une concentration [000412] Dans !O une concentration [000413] Dans une concentration [000414] Dans une concentration i5 [000415] Dans une concentration [000416] Dans une concentration [0004/7] Dans 20 une concentration [000418] Dans une concentration [000419] Dans une concentration 25 [000420] Dans une concentration [000421] Dans une concentration [000422] Dans 30 une concentration [000423] Dans une concentration un mode allant de un mode allant de un mode al!aotdo un mode allant de un mode allant de un mode allant de un mode allant de un mode allant de un mode allant de un mode allant de un mode allant de un mode allant de un mode allant de un mode allant de un mode allant de un mode allant de de réalisation, 5à 100 mis& de réalisation, 5 à 75 FT«. de réalisation, 5 à 50 del. de réalisation, 5 à 25 trifil. de réalisation, 3à 20 rinfri. de réalisation, 5d 10 mM. de réalisation, 10 à 400 rit& de réalisation, 10 à 300 mM. de réalisation, 10 à 200 rnM. de réalisation, 10 à 100 mM. de réalisation, 10 à 75 mi71. de réalisation, 10 à 50 rnM. de réalisation, 10 à 25 rriM. de réalisation, 10 à 20 mil. de réalisation, 20 à 300 mM. de réalisation, 20 à 200 rriM. lesdites espèces lesdites espèces lesdites espèces lesdites espèces lesdites espèces lesdites espèces lesdites espèces lesdites espèces lesdites espèces lesdites espèces lesdites espèces lesdites espèces lesdites espèces lesdites espèces lesdites espèces lesdites espèces ioniques sont présentes en ioniques sont présentes en ioniques sont présentes en ioniques sont présentes en ioniques sont présentes en ioniques sont présentes en ioniques sont présentes en ioniques sont présentes en ioniques sont présentes en ioniques sont présentes en ioniques sont présentes en ioniques sont présentes en ioniques sont présentes en ioniques sont présentes en ioniques sont présentes en ioniques sont présentes en [000424] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 100 nit& 3 5 [000425] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 â 75 mM. [000426] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 50 rnM. 58 présentes en présentes en présentes en présentes en présentes en [000427] Dans un mode une concentration allant de [000428] Dans un mode une concentration allant de 5 [000429] Dans un mode une concentration allant de [000430] Dans un mode une concentration allant de [000431] Dans un mode 10 une concentration allant de [000432] S'agissant des de réalisation, lesdites espèces ioniques sont 20 à 25 rnM. de réalisation, lesdites espèces ioniques sont 50 à 300 mfri. de réalisation, lesdites espèces ioniques sont 50 à 200 rirtIM. de réalisation, lesdites espèces ioniques sont 50à 100 rnM. de réalisation, lesdites espèces ioniques sont 50 à 75 mM. cations d'origine minérale et en particulier de Zn21, sa concentration molaire au sein de la composition peut être comprise entre 0,25 et 20 mM, en particulier entre 0,25 et 10 rnM ou entre 0,25 et 5 mM. 15 [000433] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 500 pl'il pour 1G0 d'insuline. [000434] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 400 pfrl 20 pour 100 D d'insuline. [000435] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc une concentration comprise entre 0 et 300 pM pour 1 00 U [0004351 Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 200 nly1 pour 100 U d'insuline. [000437] Dans un mode de réalisation, les compositions seion l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 100 tiM pour 100 U 30 [000438] Dans un mode de réalisaDon, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons. [000439] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 rnM. [000440] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention 35 comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 15 et 50 rnivi. 59 1000441] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'Invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate, le Tris (trishydroxyméthylaminométhane) et le citrate de sodium. [000442] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium. [000443] Dans un mode de réalisation, le tampon est le Tris (trishydroxymethylam(nométhane). [000444] Dans un mode de réalisation, le tampon est le citrate de sodium. [000445] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs. W [000445] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol, seuls ou en mélange. [000447] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM. [000448] Dans un mode de réalisation, :a concentration des conservateurs est 15 comprise entre 10 et 40 rnM, [000449] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif. [000450] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitue par le propylène glycol et le polysorbate. 20 [000451] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité. [000452] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par la glycérine, :e chlorure de sodium, le mannitol et la giycine. [000453] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les 25 excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage. [000454] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage etfou lyophilisation. [000455] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration 30 envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire. [000456] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées. [000457] L'invention concerne également une pompe, implantabie ou transportable, 35 comprenant une composition selon l'invention. [000458] L'invention concerne encore Vutilisation d'une composition selon l'invention destinée à être placée dans une pompe, in-iplantable ou transportable. ÜS [000459] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant de l'arnyline, un agoniste au récepteur de l'arnyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminciacide selon l'invention. [000460] L'invention concerne également des formulations unidoses b pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant de l'arnyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'arnyline, co-polyarninoacide selon l'invention et un GLP-1, un analogue deGLP'1 ou un GLP-1 RA, tel que définie précédemment. [000461] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'arnyline. ou un 10 analogue d'arnyline et un co-polyaminoacide selon l'invention. [000462] L'invention concerne également des formulations unidoses pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant de l'amyline, aconiste au récepteur de l'arnyline ou un analo0uud'amy!ine, un co-pniyarninnaciÜesdnn i'invention et une insuline prandiale, telle que définie précédemment. 15 [000463] L'invention concerne également des formulations unldeses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant de l'arnyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide selon l'invention. [000464] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un 20 analogue d'amyline, un co-polyaminoacide selon l'invention et une insuline prandiale, telle que définie précédemment. [000465] Dans un mode de réalisation, les formulations unidoses comprennent en outre un co-polyarninoacide tel que défini précédemment, [000466] Dans un mode de réalisation, les formulations sont sous forme d'une solution injectable. [000467] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse de ramyline, d'un agoniste au récepteur de l'arnyline ou d'un analogue d'amyline, et d'un copolyarninoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe 30 selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8. [000468] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l'arnyline ou d'un analogue d'arnyline, d'insuline prandiale, et 35 d'un co-polyarninoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme iyophilisee. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8. 5, Ol [000469] Dans un mode de réalisation, le mélange d'insuline prandiale et de co- polyarnineacide est concentré par ultrafiltration. [000470] Si nécessaire, la composition du mélange est ajustée en excipients tels que glycérine, m -crésol, chlorure de zinc, et polysorbate (Twee0) par ajout de solutions concentrées de ces excipients au sein du mélange. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8. 1-000471] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une 10 composition de référence comprenant de Vamyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue cl'amyline mais ne comprenant pas de co-polyarnineacide porteur de charges carboxyle:es et de radicaux hydrophobes Hy. [0004721] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que 15 lesdites compositions présentent une stabiiité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de Vamyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue dramyline en combinaison avec une insuline mais ne comprenant pas de co-polyarnineacide porteur de charges carboxyiates et de radicaux hydrophobes Hy. 20 [000473] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de Van-ane, un agoniste au récepteur de Parnyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec GLP-1, analogue de GLP- 25 1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1, mais ne comprenant: pas de co-polyamingacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy. [000474] Dans un mode de réalisation, :es compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de Vamyline, un agoniste au récepteur de 30 l'amyline ou un analogue d'arnyline en combinaison avec une insuline et un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1, mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy. [000475] L'invention concerne également une utilisation d'un co-poly:aminoacide 35 porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes My pour stabiliser une composition comprenant de Vamyline, un agoniste au récepteur de Vamyline ou un analogue cfernyline. 62 [000476] L'invention concerne égaiement une utilisation d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy pour stabiliser une composition comprenant de namyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'arnyline et une insuline prandiale, et éventuellement un GLP-1, un analogue 5 de GLP-1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1. 1000477j L'invention concerne une méthode de stabiiisation de composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analociue d'arnyline ou une méthode de stabilisation de composition comprenant de l'ainyline, agoniste au récepteur de l'arnyline ou un analogue d'amyline et une insuline prandiaie, 10 et éventuellement un GLP-1, analogue GLP-1 ou un agoniste de récepteur de GLP-- 1. [000478] Les exemples suivants exemoiifient la présente demande sans toutefois présenter un caractère limitatif. 15 EstaigA SeithiailetssmiteMs tgr 41/41-'1 e iirekett 0 e tant ePhttnirlesteiçpnct, N° COMPOSES INTERMEDIAIRES HYDROPHOBES C OU , 0,, HH,;(,) ON',r, '1'13' '27 ""iswirli 0 is' di HO 63 COMPOSESNTERMEDIAIRES YDROPHOBES A2 64 COPI POSES INTERME D H3C i CH3 Exemple Al molécule Al Mcdécule Produit obtenu par la réaction entre le Firoc-Lys(Frnec)-09 et la résine 2- Ci-trityl chloride. 5 [000479] À une suspension de Frnoc-Lys(Frinoc)-OH (7,32 g, 12,40 rarnol) dans du dichlurométhane (60 rilL) à température ambiante est ajoutée de la DIPEA (4,32 mL, 24,80 mrnol). Après solubilisatlon complète (10 min), la solution obtenue est versée sur de la résine 2-0-trityl chloride préalablement lavée au dichloromethane (100-200 rnesh, 1 % DVB, 1,24 romolig) (4,00 g, 4,96 r)moi), dans un réacteur adapté à la synthèse 10 peptidigue sur support solide. Après 2 h d'agitation à température ambiante, du méthanol grade HPLC (0,8 n'Un résine, 3,2 rnt.) est ajouté et le milieu est agité à température amblante pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec dichiorométhane (3 x 60 nril.), DMF (2 x 60 mL), du dichlorométhane (2 x 60 rriL), de Visopropenoi (1 x 60 ml..) et du dichlorornéthane (3 x 60 mL). 15 Molécule: 2 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 1 et un mélange DMF/pipéridine 80:20. N'" AlO 'NH 55 - COMPOSES INTERMEDIAIRES HYDROPHOBES O ,N'r! \?. NH ratc,N, '>) CH3 [000480] La molécule 1, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange DMF/piperidine 80:20 (60 mL). Après 30 min d'agitation à température ambiante, la 66 résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 rra.), de risopropanol (1 x 60 rriL) et du dichloromethane (3 x 60 mL), Molécule .. Produit obtenu par la réaction entre la molécule 2 et le Firoc-Giu(OtBu)- : OH. [000481] À une suspension de Fmoc-Ou(01:Bu)-01-i (10,55 g, 24,80 rnmoi) et de 1- [bis(dirriethylarnino)rnethylenel-IH-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide nexafluerophosphate (HATU, 9,43 g, 24,80 mr)ol) dans un mélange DMF/dichlerrirnethane 1:1 (60 rnL) est ajoutée de la DIPEÀ (8,64 49,60 mrnoi). 10 Après solubilisation complète, la solution obtenue est versée sur la molécule 2. Après 2 h d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec duDMF(3x60rnL), l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichloromethane (3 x 60 mL), Molécule 4 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 3 et un mélange DMF/morpholine 50:50. [000482] La molécule 3, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange DMF/morpholine 50:50 (60 Après 1 h 15 d'agitation à température ambiante, la | résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 tra.), l'isopropanol (1 x int) et du clichlorometharie (3 x 60 rn1). 20 Produit obtenu par la réaction entre la molécule 4 et la molécule 11. "IÇ [000483] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 3 applique à la molécule 4 et à la molécule 11 (8,07 g, 24,80 rnmol) dans du DMF (60 rrit), la molécule 5 est obtenue. Molécule 6 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 5 et un mélange dichlorométhane/1,1,1,3,3'3-hexafluoro-2-propanol (1-IFIP) 80:20. [000484] La molécule .5 est traitée avec un mélange dichiorométhane/J.,/,1,3,3,3- hexafiuoro-2-prooanol (FIFIP) 80:20 (60 na). Après 20 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée avec du dichioreméthane(2x 60 mit.). Les 30 solvants sont évaporés sous pression redulte. Deux co-évaporations sont ensuite effectuées sur ie résidu avec du dichloromethane (60 inL) puis du dilsopropyléther (60 rnL). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol). Hn solide blanc de molécule 6 est obtenu. Rendement : 2,92 g (52 (1,5 sur 6 étapes) RPIN 1H (CD30D, ppm) : 0,90 (6H) ; 1,22-2,47 (88H) ; 3,13-3,25 (2H) ; 3,45-3,76 (4H) ; 4,24-4,55 (5H). LC/MS (ESI+) : 1131,9 (calculé ([M-i-H]t) : 113 L.5 67 Meje,hea.,;., Produit obtenu par la réaction entre la molécule fi et :a N-Boc ethylènediarnine. [000485] À une solution de la molécule 6 (2,82 g, 2,49 rrunol) dans le Me-THE (20 nt) à température amblante sont ajoutés successivement du N-hydroxybenzotriazole 5 (HOBt, 496 mg, 3,24 rnmol) et de la N-Boc éthylènediamine (BocEDÀ, 440 mg, 2,74 rnmoi). Le mélange est refroidi à 0 °C puis du chlorhydrate de (3-dirriéthylarninopropyl) NLéthylcarbodlimide (EDC, 621 mg, 3,24 romo() est ajouté. Le milieu réactionnel est agite pendant 15 min à 0 *C puis 18 h à température ambiante. La phase organique est diluée avec du dichlorornethane (30 rriL) et lavée par une solution aqueuse saturée en IO NHAiCi (2 x 20 rrtL), une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (2 x 20 mi), et une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 20 PIO. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 7 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 2,47 g (78°4} 15 RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,09-1,77 (77H) ; 1,84-2,49 (20H) ; 2,99-3,83 (10H) ; 4,16-4,25 (1H) ; 4,27-4,47 (4H) ; 5,68 (0,1H) ; 5,95-5;08 (0,9H) ; 6,91-7,14 (2H) ; 7,43-7,57 (1H) ; 7,68-7,78 (1H) ; 8,22-3,35 (1H). LCIMS (E.S1-t-) ; 1273,9 (calculé (ftetiHr') 1273,9). 20 Molécule Al [000486] À une solution de la molécule 7 (2,47 th 1,94 rnrnol) dans le dichloromethane (20 mi.) à température ambiante est ajoutée une solution de HC14 N dans le dioxane (7,27 rriL) puis le milieu est agité pendant 16 h à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, co-évaporation et lavage au 25 diisopropylether, un sol:de blanc de ia molécule sous forme sel de HO est obtenu. Ce solide est solubilisé dans de l'eau (100 rot) puis le pH est ajusté à 7 par ajout d'une solution aqueuse de NaOH 1 N. La solution est lyophilisée puis le lyophilisat est séché par co-évaporation toluène. Un solide blanc de molécule Al est obtenu. Rendement : 1,64 g (80 %) 30 RMN 1H (D20, ppm) : 0,90 (GH) ; 14.5-2,59 (70H) ; 3,06-3,86 (10H) ;4,19'4.4J (5H). LC/PIS (nit) : 1061,8 (calculé ([Mt1-14) : 1061,8). Exemple A2 : molécule A2 Mplécuid.Q.8 Produit obtenu par le couplage entre l'acide myristlque et de 1-glutamate 35 de méthyle% [000487] À une solution d'acide rinyristique (35,0 o, 153,26 minol) dans le tétrahydroturane (THF, 315 int) à V °C sont ajoutés successivement du N- 68 hydrottysuccinimide (NHS, 17,81 g, 154,79 mmol) et du N,Ar- dic.yclohexylcarboxydlimide (DCC.; ]1,94g, 154;79 mmoi). Le milieu est agité pendant 48 h tout en remontant la température à l'ambiante, filtré sur fritté puis ajouté à une solution de L-glutamate de méthyle (24,95 g, 154,79 rrimol) et de At,Ndlisopropyléthylamine (DIPEA, 99,0 g, 766,28 mmol) dans l'eau (30 mL.). Le mélange réactionnel est agité à 20 °C pendant 48 h puis concentré sous pression réduite. De l'eau (200 m1) est ajoutée et le mélange obtenu est traitée par addition successive d'acétate d'éthyle (AcOEt, 100 m1) puis d'une solution aqueuse de Na2CO3 à 5 510 (50 m1). La phase aqueuse est ensuite lavée une nouvelle fois à l'AcOEt (100 miL), acidifiée 10 par ajout d'une solution aqueuse de HO 10 Wo et le produit est extrait au dichlorornétbarie (DCM, 3 x 150 mL). La phase organique est séchée sur Na)SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de molécule 8 est obtenu. Rendement ; 47,11. g (84 %) Rtv1N (CDCH, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,07-1,66 (22H) ; 2,02-2,11 (1H) ; 2,18-2,36 (3H) 15 ; 2,39-2,47 (1H) ; 2,50-2,58 (111) ; 3,69 (3H) ; 4;54-4,59 (1H) ; 5,62 (1H) ; 8,26 (1H). LC,IMS (E514-1 : 372,2 (calculé ; 372,3). Molécule 9 , Produit obtenu par le couplage entre la molécule 8 et le 1-glutamate de méthyle. 20 [0004881 Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à la molécule 8 (35,0 g, 94,21 mrrol) et au 1-glutamate de méthyle (15,33 g, 95,15 rrimoi), un solide blanc de la molécule 9 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement 24,0 p (49 5'0) RMN 'H (DMSO-d6, pprn) 0,85 (3H) ; 1,06-1,51 (22H) ; 1,70-1,94 (3H) ; 1,96-2,15 (3H) ; 2,29-2,40 (4H) ; 3,58 (13H) ; 3,58 (3H) ; 4,16-4,22 (1H) ; 4,25-4,32 (1H) ; 7,93 (1H) ; 8,16 (1H) ; 12,66 (11-1y LCl/MS (ESI-s) 515;3 (calculé (iltl+H]s) : 515,3). 30 nojturis'. Produit obtenu par le couplage entre la molécule 9 et la N-Sidc éthyienediamlne. [000489] À une suspension de la molécule 9 (24,0 g, 46,63 mmol) dans le DCM (285 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement du N-hydroxybenzotriazole (HOBt, 714 mg, 46,66 r)mol), de la N-Boc etlayienediamine (BocEDA, 8,97 g, 55,96 mirnol) en solution 35 dans le DCM (25 mL) puis Uu chlorhydrate de (3-dlméthylemi nopropy11-W- , éthylcarbodiimide (E:DC, 9,83 g, 51,30 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant - 1 h à 0 °C puis 18 h à température ambiante. La phase organique est lavée par une 69 solution aqueuse saturée en NaFiCO3 (2 x 300 mL), une solution aqueuse de HO 1 N (2 x300 mL.), une solution aqueuse saturée en Na° (500 ririL). Du méthanol (40 mL) est ajouté, la phase organique est séchée sur Ptia2SC,i4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de :a molécule 10 est obtenu après recristallisation dans 5 l'acétonitri le. Rendement 27,15g (89 %) RMN (WC], ppm) ; 0,37 (3H) ; 1,07-1,63 (22H) ; 1,42 (9H) ; 1,97-2,18 (4H) ; 2,22-2,31 (2H) 2,35-2,55 (4H) ; 3,19-3,29 (2H) ; 3,30-3,38 (2H) ; 3,66 (3H) ; 3,68 (3H) ; 4,34-4,41 (1H) ; 4,42-4,48 (1H) ; 5,54 (1H) ; 6,99-7,18 (2H) ; 7,56 (1H). LC/MS (ESI-1-) : 657,4 (calcule (PH-hW) : 657,4). Molécule 42 [000490] À une solution de la molécule 10 (27,15 o, 41,33 mmol) dans un mélange DCM/rnéthanol (410 mL) à O 0C est ajoutée une solution de HO 4 N dans le dioxane 15 (51,7 mL) et ie milieu est agité pendant 2 h à 0 °C puis 16 à 'temperature ambiante. Après concentratlon sous pression réduite et co-évaporation au méthanol (2 x 150 mL), un solide blanc de la molécule A2 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement ; 23,2 g (95 %) 20 LC/MS (851+) : 557,3 (calcule ([M+H]t) 557,4). 25 Exemple A3 molécule 43 |u11 Produit obtenu par ia réaction entre le chlorure de myristoyie et la Lp,rollne. [000491] À une solution de L-proline (300,40 e, 2,61. mol) dans de la soude aqueuse 2 N (1,63 L) à 0 °C est ajouté lentement sur 1 h du chlorure de myristoyie (322 g, 1,30 30 mol) en solution dans du dichloromethane (DCM, 1,63 1). A la fin de l'ajout, le milieu réactionnel est remonté à 20 °C en 3 h, puis agité 2 h supplémentaires. Le mélange est refroidi à 0 °C puis une solution aqueuse de HO à 37 Rb (2.15 mt) est ajoutée en 15 min, Le milieu réactionnel est agité pendant 1 h entre 0 °C et 20 °C. La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse de HCI 10 e/r) ( 3 x 430 une solution 35 aqueuse saturée en NaCI (430 r)L), séchée sur iii(a-2S0ii, filtrée sur coton puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'heptane (1,31 L) à 50 °C, puis la solution est ramenée progressivement à température ambiante. Après amorçage de RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,05-1,52 (22H) ; 1,71-1,85 (2H) ; 1,87-2,03 (2H) ; 2,07-2,18 (2H) ; 7,24-2,37 (4H) ; 2,84 (2H) ; 3,24-3,38 (2H) ; 3,58 (3H) ; 3,58 (3H) ; 4,17-4,24 (2H) ; 7,95-8,08 (5H) ; 8,14 (1H). 70 la cristallisation à l'aide d'une tige en verre, le milieu est à nouveau chauffé à 40 °C pendant 30 min puis ramené à température ambiante pendant 4 h. Un solide blanc est obtenu après filtration sur fritté, lavage à l'heptane (2 x 350 mL) et séchage sous pression réduite. 5 Rendement : 410 cl (97 %) RMN (CDC13, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,51 (11-1) ; 3,47 (1h) ; 3,56 (1H) ; 4,61 (1H). LC/MS (EST) : 326,4 ; 651,7 ; (calculé ([M+1-1]1-) : 326,3 ; ((2M+Hr) 651,6). 10 Molécule 12 Produit obtenu par le couplage entre la molécule 1.1 et le 1-glutamate de méthyle. [000492] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à /a molécule 11 (30,0 g, 92,17 mmol) et au 1-plutamate de méthyle (15,60 g, 96,78 mmol), un solide blanc de là molécule 12 est obtenu après solubilisation dans 15 l'acétone au reflux, refroidissement à température ambiante et filtration sur fritté. Le filtrat est évaporé et le résidu est précipité dans l'acétone comme précédemment, cette opération étant répétée 3 fois. Rendement : 15,5 g (36 %) RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,37 (20H) ; 1,40-1,50 (2H) ; 1,71-2,27 20 (8H) ; 2,30-2,40 (2H) ; 3,28-3,54 (2H) ; 3,58 (1,3H) ; 3,59 (1,711); 4,1.4-4,28 (1H); 4,28-4,37 (1H) ; 8,06 (0,55h) ; 8,33 (0,45H) ; 12,64 (1H). LCIMS (ESI+) : 469,2 (calculé ([M±Fir) : 469,3). Produit obtenu par le couplage entre la molécule 12 et la N-Boc éthylénediarnine. Par un procédé simllaire à celui utilise pour la préparation de la molécule 10 et applique à la molécule 12 (15,5 g, 33,05 rnmol) et à la BocEDA (5,83 g, 36,36 rnmol); solide blanc de la molécule 13 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 19,8 g (83 %) 30 RMN (DtielSO-d6, ppm) 0,85 (3H) ; 1,07-1,55 (22H) ; 1,37 (9H) ; 1,69-2;19 (7h) ; 2,22-2,36 (3H) ; 2,91-3,17 (4H) ; 3,28-3,60 (5H) ; 4,11-4,18 (0,7H) ; 4,20-4,28 (1H) ; 4,38-4,42 (0,31-1) ; 5,74 (111) ; 7,64 (0,7H) ; 7,87 (0,7H) ; 7,98 (0,311) ; 8,22 ;0,3H). LC/MS (ES1±) : 611,4 (calculé : 611,4). 35 71 Molécule AS [000493] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 et appliqué à la molécule 13 (16,8 g, 27,50 inrncl), un solide blanc de la molécule A3 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 13,5 g (9O96) RPIN 1H (Dfris0-d6, ppm) 0,85 (3H) ; 1,03-1,52 (22H) ; 1,70-2,37 (10H) ; 2,80-2,90 (2H) ; 3,22-3,62 (4H) ; 3,57 (3H) ; 4,15-4,28 (1,75H) ; 4,41-4,44 (0,25H) ; 7,31-8,13 (4,511) ; 8,24-8,29 (0,25H) ; 8,33-8,39 (0,25H)' 10 1..C/MS (ESI+) 511,3 (calculé (1M4-11') : 511,4). Exemple A4 : Molécule A4 Molécule 14 : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de lauroyie et la L-proline [0004941 Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 15 11 et appliqué à au chlorure de lauroyle (77,42, g, 685,67 minol) et à la 1.'- praline (60,0 g, 247,27 mmol), un solide blanc de la molécule 14 est obtenu. Rendement : 78,}5g (9V8(0) RMN 'H (CDCI3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,35 (2H) ; 2,49 (1H) ; 3,48 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,60 (1H). 20 LCIMS (ES14) : 298,1 (calculé ([M+H]1) : 296,2). PIQty',l,ft ,Produit obtenu par le couplage entre la molécule 14 et le 1-giutamate méthyle. [0004951 Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 25 et appliqué à la molécule 14 (34,64 g, 116,46 mmol) et au L-glutamate de méthyle (19,14 g, 118,79 IT1FTIOD, un solide blanc de la molécule 15 est obtenu après recristallisation dans l'acétonittile. Rendement : 37,28 g (73 6'0) R.MN 1H (CDCla, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08-1,42 (16H) ; 1,54-1,06 (21-1) ; 1,80-7,47 (10H) 30 ; 3,42-3,60 (2H) ; 3,65 (2,55H) ; 3,67 (0,45H) ; 4,37-4,40 (0,15H) ; 4,51-4,58 (0,8811) ; 4,58-4,67 (1H) ; 7,26 (0,15h) ; 7,65 (0,85H) ; 8,06 (1H), LC/P15 (E5I+) : 441,1 (calculé ([M-ti-1]1-) :441,3), Molécule 16 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule 15 et la N-Boc 35 éthylènediamine. (000496] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 et appriqué. à la molécule 15 (37,30 g, 84,66 mrnol) et à la BocEDA (14,92 g, 93,13 72 mmol), un solide blanc de la molécule 16 est obtenu après recristallisation dans Vacétonitrile. Rendement 43,10 g (87 %) RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08-1,53 (18H) ; 1,37 (9H) ; 1,70-2,35 (101-1) ; 2,9i-3,60 (9H) ; 4,11-4,18 (0,7k) ; 4,21-4,28 (1H) ; 4,38-4,42 (0,311) ; 6,38 (0,1H) ; 6,74 (0,9H) ; 7,65 (0,7H) ; 7,87 (0,7H) ; 7,99 (0,31) ; 8,22 (0,311), LC/MS (851+) : 583,4 (calculé ([M-i-Hp) 583,41. Molécule A4 la [000497] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 et appliqué à la molécule 16 (43,10 g, 73,96 mmol), un solide blanc de la molécule A4 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après recristallisation dans l'acelonitrile. Rendement ; 31,90 g (33 %) RMN (DMSO-d6, pprn) : 0,135 (3H) ; 1,05-1,37 (161-i) ; 1,39-1,52 (2H) ; 1,70-2,37 (10H) ; 2,29-2,91 (2H) ; 3,20-3,62 (7H) ; 4,16-4,29 (1,7H) ; 4,12-4,46 (0,3H) ; 7,86- 8,18 (4,6H) ; 8,32 (0,3H) ; 8,40 (0,3H). LC/MS (8.51-F ) : 483,2 (calcule urvi+Hil : 483,3). 20 Exemple AS molécule AS 17s,, Produit obtenu par la réactlon entre la 1-arnino-4,7,10-trioxa-13- tridécane amine et le te.rt-butyl phienylcarbonate. [000498] À une solution de 1-amino-4,7,10-trioxa-13-tridécane amine (112,29 g, 509,71 mmol) dans l'éthanol (510 rnL) 80 °C est ajouté au goutte-à-goutte du te/t- 25 butyi phénylcarbonate (49,50 g, 254,86 nutioi). Le milieu réactionnel est aoité à 80 °C pendant 3 h 30 puis concentré sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'eau (250 rriL), le pH est ajusté à 2,3 avec une solution de HCI 37 % et le mélange est extrait au méthyl tert-butyléther (MTBE, 2 x 150 (nl). La phase aqueuse est basifiée à pH 12,6 par addition d'une solution de NaOH 2 N et extraite au DCM (3 x 250 rnL), La 30 phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaOld 1 N (1 x 100 mL), une solution aqueuse saturée en NaCi (100 r/11), séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une huile jaune de molécule 17 est obtenue, Rendement 54,4 g (67 %) RMN (CDCI3, ppm) 1,40-1,58 (11H) ; 1,73-1,81 (4H) ; 2,30-2,84 (2H) ; 3,20-3,70 35 (14H) ; 5,11 (1H). LC/M5 (55.11-) : 321,2 (calculé ((Mi-R]~) : 321,2). 73 Elolectile 18s Produit obtenu par le couplage entre la molécule 12 et la molécule 17. [000499] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 et appliqué à la molécule 12 (20,46 g, 43,86 mmol) et à la molécule 17 (16,79 g, 52,39 rnmol), une cire blanche de la molécule 18 est obtenue après purification par chromatographie flash (eluant DCM, méthanol), solubliisation du résidu dans le DCM (300 mL), lavages de la phase organique avec une solution aqueuse de NaTiCO3 (2 x 150 mi..); une solutlon aqueuse de HC: 10 % (2 x 150 une solution aqueuse saturée en NaCi (2 x 150 séchage sur Na2.504 et concentration sous pression réduite. Rendement : 30,15 g (9O56) 10 (DM50-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,09-1,52 (31H) ; 1,55-1,67 (4H) ; 1,69-2,36 (10H) ; 2,91-2,98 (2H) ; 3,02-3,17 (2H) ; 3,28-3,61 (17H) ; 4,12-4,17 (07h) ; 4,20- ,1,28 (1H) ; 4,39-4,42 (0,3H) ; 6,37 (0,11-1) ; 6,71 (0,9H) ; 7,59 (0,7H) ; 7,85 (0,7H) ; 7,94 (0,3H) ; 8,21 (0,3H). LC7PIS (EST+) : 771,4 (calculé ([Mi-H]+) : 771,5). 15 Motécuie AS [000500] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 et appilqué à la molécule 18 (30,0 g, 38,91 mmoi), un solide blanc de la molécule AS sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après solubilisation du résidu dans 2Vl'eau (500 mL) et lyophilisation, , Rendement : 25,2 g (91 910) i Rtlfl 'il (Dix150-dble ppm) : 0,85 (3H) ; 1,06-1,37 (20H) ; 1,39-1,52 (2H) ; 1,58-1,66 . (2E) ; 1,70-2,37 (12H) ; 2,78-2.,85 (2H) ; 3,01-3,15 (2H) ; 3,31-3,62 (17H) ; 4,11- 4,17 (0,7H) ; 4,19-4,27 (1H) ; 4,41-4,44 (0,3H) ; 7,63-7,71 (0,7H) ; 7,90-6,24 (4H) ; 25 8,28-8,35 (0,3H). - LCIMS (EST+) : 671,4 (calculé : 671,5). Exemple A7 molécule A7 Molecule:21 :: Produit obtenu par couplage entre molécule 1.1. et la 1-lysine, 30 [000501] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 appliqué à la molécule 11 (133,00 g, 408,61 mmol) et à la L-lysine (31,36 g, 214;52 nfinol), un solide blanc de molécule 21 est obtenu après cristallisation 2 fois dans l'acétone. Rendement 106,50 g (68 510) 35 RMill (DMSO-dr,, ppm) 0,85 (6H) ; 1;26 (40H) ; 1,35-1;50 (611) ; 1;50-2,10 (10H) ; 2,10-2,25 (4H) ; 3;01 (2H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4,10-4,40 (3H) ; 7,68 (0,6H) ; 7,97 (1H) ; 8,27 (0,4H) ; 12,50 (1H). LC/M5 (EST): 761,8 ; (calcula ([M-thir): 762,1). 74 Moiécule 22 : Produit obtenu par couplage entre la molécule 21 et la L-lysinate méthyle. [000502] Par un procédé similaire à celui utilise pour la préparation de la molécule 5 10 appliqué à la molécule 21 (43,00 g, 56,50 mrnol) en solution dans le THF et au chlorhydrate de 1.-lysinate de méthyle (20,12 g, 67,79 mmol), un solide transparent de molécule 22 est obtenu et utilise' sans purification complémentaire. Rendement ; 55,80 g (98 % ) 10 (0,9H) ; 7,69 (0,6H) ; 7,82 (0,6H) ; 7,95-8,06 (1H) ; 8,11-8,20 (0,4H) ; 8,26 (0,4H). LOMS (ES1) : 1003,8 (calculé (i1M+Hr) : 1003,8). Mecujs:23':, Produit obtenu par saponification de la molécule 23. 15 [000503] Une solution de molécule 22 (55,80 g, 55,61 mmol) dans un mélange THF/eau 1:1 (370 mL) à 0 8C est traitée par addition lente d'une solution de LiOti (2,00 g, 83,41 rnmol) dans l'eau (185 rnL), Après 16 h d'agitation à 0 °C, le milieu est concentré SOUS pression réduite et le résidu est repris dans l'eau (500 mL). Du DCM (500 rriL) est ajouté, le mélange hétérogène est refroidi à 10 "C et acidifié par ajout 20 d'une solution aqueuse de HO 10 % jusqu'à pH 1. La phase aqueuse est extraite au DCM (2 x 300 riaL), les phases organiques combinées sont layées par une solution aqueuse saturée NaCl (2 x 300 mt.), séchées sur Na2504, filtrées et concentrées sous pression réduite. Un solide blanc de molécule 23 est obtenu après cristallisation dans l'acétone. 25 Rendement : 46,10 (84 %) RMN (pyrielne-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,05-2,03 (67H) ; 2,07-2,61 (10H) 3,12- 3,93 (8H) ; 4,54-4,93 (2H) ; 4,98-5,16 (2H) ; 7,35-7,45 (1H) ; 8,34-8,63 (1H) ; 8,94- 9/41(2H). L.C/MS (ESI) : 939,8 (calcule ([M+H]") : 989,8). 30 Molécule A7 [000504] À une solution de la molécule 23 (12,00 g, 12,13 rrimol) dans le dichlorometharte (40 mL) à 0 °C est ajoutée une solution de HO 4 N dans ie dioxane (15,20 ml..) puis le milieu est agité pendant 15 h à 0 "C et 5 h température ambiante. 35 Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, le résidu est solubillsé dans un mélange de DCM (120 rriL) et de NaOH 2 N (60 mL). Après séparation des phases, RMN 'H (DMSO-d6, ppm,) ; 0,86 (6H) ; 1,08-2,03 (61H) ; 1,37 (9H) ; 2,07-2,30 (4H.) ; 2,84-3,09 (4H) ; 3,29-3,57 (4H) ; 3,58-3,65 (3H) ; 4,14-4,43 (4H) ; 6,40 (0,1H) ; 6,74 la phase organique est lavée par une solution de Na0E-1 2 N (60 mL), séchée sur Na2304 et concentrée sous pression réduite. Rendement 10,90g (98 %) RN1N (DMSO-d6, ppm) i 0,86 (6H) ; 1,05-2,27 (70H) ; 2,45-2,52 (2H) ; 2,90-3,58 5 (6e1) ; 3,67-3,76 (1H) ; 4,02-4,10 (0,6H) ; 4,11-4,17 (0,4H) ; 4,20-4,26 (0,6H) ; 4,30- 4,39 (1H) ; 4,42-4,46 (0,4H) ; 7,29-7,42 (1H) ; 7,71-7,80 (0,6H) ; 7,97-8,05 (0,6H) ; 8,10-8,24 (0,4H) ; 8,33-8,45 (0,4H). LC/MS (ESI) : 887,7 (calcule ([M-Ht) ; 887,7). 10 Exemple &Sa molécule A5a Motétark,30 Produit obtenu par la réaction entre le Frnoc-Lys(Frritic)-DH et la résine 2-CI-trityl chloride. [000505] À une suspension de Frnoc-Lys(Fmoc)-OH (7,32 g, 12,40 mmol) dans du DCM (60 mL) à température ambiante est ajoutée de la DIPEA (4,32 mL, 24,80 mmol). Après solubilisation complète (10 min), la solution obtenue est versée sur de la résine 2-0-trityl chloride (100-200 mesh, 1% DVB, 1,24 mmol/g) (4,00 g, 4,96 mmol) préalablement iavée au DCM, dans un réacteur adapté à la synthèse peptidique sur support solide. Après 2 h d'agitation à température ambiante, du méthanol grade HPLC (0,8 mLlig résine, 3,2 mL) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante 20 pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM (3 x 60 mL), du [MF (2 x 60 rint.), du DCM (2 x 60 mL),. de Visopropanol (1 x 60 mL) et du DCM (3 x 60 fri [4. eilokkule 4e Produit obtenu par réaction entre la moiecule 3a et un mélange DMF/pipéridine 80:20. 25 [000506] La molécule 3a, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange DMF/piperidirie 80:20 (60 mi..). Après 30 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DN1F (3 x 60 inL), l'isopronanol (1 x 60 neL) et du DCM (3 x 60 na). MoW:Lide :jas, Produit obtenu par réaction entre ia molécule 4a et l'acide 8-(9- 30 Fluorenylméthyloxycarboriyi-amind)-3,6-dioxacictarmique (Frnoc-020e-OH). [000507] À une suspension de Frnoc-020c-OH (9,56 g, 24,80 mmol) et de 1- [bis(dirriéthylamine)methylerie]1H-1,2,3-triazolo[4,5-blpyricilnium 3-oxide hexaflucrophosphate (HATU, 9,43 g, 24,80 nuriol) dans un mélange DMF/DCM 1:1 (60 mL) est ajoutée de la DIPEA (8,64 rnL, 49,60 mmol). Après solubilisation complète, la 35 solution obtenue est versée sur la molécule 4a. Après 2 h d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), ùe ilsopropandi (1 x 60 rn1) et du dichloromethane (3 x 60 rr..). 76 Molécule 6a : Produit obtenu par réaction entre la molécule 5a et un mélange DMF/pipéridine 80i 20, [000508] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 4a appliqué à la molécule 5a, la molécule Sa est obtenue. 5 Molécule( 7a Produit obtenu par réaction entre la molécule Sa et Faclde laurique. Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule Sa appliqué à la molécule 6a et à l'acide !aurique (4,97 g, 24,80 rrnol) dans du ONE (60 mL), la molécule 7a est obtenue. Iiifiqleiai/g.,84s Produit obtenu par réaction entre la molécule 7a et un mélange la dichloromethanel1,1,1,3,3,3-hexafluero-2-propanol (11F1P) 80:20. [000509] La molécule la est traitée avec un mélange dichlorométhaneR,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80:20 (60 mL). Après 20 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée avec du dichlorométhane (2 x 60 rra). Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Deux co-evaporations sont ensuite 15 effectuées sur le résidu avec du dlchlorométharie (60 mL) puis du diisopropyléther (60 nit). Un solide blanc de molécule 8a est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 2,63 g (66 % sur 6 étapes) RMN (CDCl3, ppm) ; 0,37 (6H) ; 1,09-1,66 (40H) ; 1,77-1,98 (2H) ; 2,13-2,29 (4fit) ; 3,24-3,75 (18H) ; 3,95-4,07 (4H) ; 4,65-4,70 (1H) ; 6,23-6,37 (1H) ; 6,39-6,62 2.0 (1H) ; 6,74-6,91 (1H) ; 7,38-7,54 (1H). L.C/MS (EST) : 801,6 (calculé ([114-li]-) : 801,6). Molegult,9su Produit obtenu par la réaction entre la molécule 8a et la N-Biac éthylènediarnine. 25 [000510] À une solution de la molécule 8a (2,63 g, 3,29 mmol) dans le chloroforme (20 mL) à température ambiante sont ajoutés successivement du Nhydroxyberizotriazoie (HOBt, 654 mg, 4,27 mmol) et de la /Y-Bac éthylenediamine (BocEDA, 580 mg, 3,62 mmol). Le mélange est refroidi à cc puis du chlorhydrate de (3-diméthylarninopropyl)-N'-éthylcarbodiimide (EDC, 819 mg, 4,27 inmol) est ajouté. 30 Le milieu réactionnel est agl(e pendant 15 min à °C puis 13 h à température ambiante. La phase organlque est lavée par une solution aqueuse saturée en NH4CI (2 x 10 rriL), une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (2 x 10 et une solution aqueuse saturée en Nao (2 x 10 ntiL), La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 9a est obtenu après purification 35 par chromatographie sur gel de sllice (éluant : dichlorcirnéthane, méthanol). Rendement 2,37 g (76 %) 77 RMN 1H (CDC13, ppm) ; 0,87 (6H) ; 1,08-1,47 (34H) ; 1,43 (9H) ; 1,48-1,70 (7H) ; 1,78-1,87 (1H) ; 2,14-2,25 (4H) ; 3,16-3,71 (22H) ; 3,92-4,04 (4H) ; 4,47-4,52 (1H) ; 5,33 (1±1) ; 6,10 (1H) ; 6,65-7,01 (1H) ; 7,11 -7,30 (2H) ; 7,47-7,63 (1H). s Molécule A5a [000511] À une solution de la molécule 9a (2,37 g, 2,51 mmol) dans le dichloromethane (50 rriL) à température ambiante est ajoutée une solution de HO 4 M dans le dioxane (6,3 in1) puis le milieu est mite pendant 2 h à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le résidu est solubilise dans du dichloreméthane (50 m1) puis lavé avec une solution aqueuse de Na01-1 1 N (2 x 12,5 rriL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (25 /n1). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule A5a est obtenu aprés recristallisation dans l'ecétonitrile. Rendement : 1,57 g (74 0/0) 15 RMN (CDCI3, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,08-1,43 (34H) ; 1,48-1,71 (7H) ; 1,74-1,93 (3H) ; 2,14-2,25 (4H) ; 2,79-2,86 (2H) ; 3,17-3,71 (2011) ; 3,93-4,05 (4H) ; 4,47-4,54 (1H) ; 6,08-6,29 (1H) ; 6,84-7,01 (1H) ; 7,15-7,32 (2H) ; 7,50-7,64 (1H). LC/MS (EST) 843,6 (calculé (TM-i-Hi") : 843,7). 20 Exemple ABe molecifie A6a Molécule 10a : Prc,icluit obtenu par hydrogénation de l'acide rétindique. [000512] Une solution d'acide retinoique (19,0 g, 63,24 mmol) dans du méthanol (450 mi.) en présence rte palladium sur charbon 10 % (1,9 g) est placée sous atmosphère d'hydrogène (1 atm) à température ambiante. Après une nuit, le milieu 25 réactionnel est filtre sur fritté puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Une huile incolore de molécule 10a est obtenue. Rendement : 19,50 g (9996) RMN (CDCI3, ppm) 0,15-2,01 (35 H) ; 2,10-2,17 (1H) ; 2,33-2,38 (11n) ; 11,14 (1H). 30 Lcims (EST) : 3C9,3; (calculé ([M-1-1]-) 309,3). Molettule Produit obtenu par couplage entre la Boc-1-arnine-4,7,10-trioxa-13- tridécane amine (BecTOTÀ) et la molécule 10a. (.000513j Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 35 appliqué à la molécule 10a (19,3 g, 62,15 mmol) et à la BocTOTA (23,9 g, 74,58 mmoi), une huile orange de la molécule lia est obtenue. Rendement 37,05 g (97 %) 7S RMN 111 (CD03, ppm) : 0,43-1,71 (49 H) ; 2,13-2,17 ((H) ; 3,17-3,24 (2H); 3,32-3,39 (2H) ; 3,51-3,66 (12H) ; 4,77 (0,1H) ; 4,94 (0'9H) ; 6,13 (0,9H) ; 6,29 (0,1.H), LC/145 (551.) : 613,5 ; (calculé ([M-i-H]t) : 613,5). 5 Molécule A6a [0005141 Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5a applique à la molécule lita (34,9 g, 56,94 mrnol), une huile orange de la molécule A5a est obtenue. Rendement : 28,5 g (97 %) 10 1h1 (CDC.13, ppm) : 0,41-1,96 (42 11) ; 2,13 (1H) ; 2,73 (2H) ; 3,31-3,36 (2H) ; 3,53 (41-1) ; 3,55-3,58 (411) ; 3,60-3,63 (4H) ; 6,43 (1H). LC/MS (EST) : 513,5 ; (calculé ([M+/-1]+) : 513,5). Exemple AS Molécule AS ..fi;124tiCLIIC.J.5;;;; Produit obtenu par la réaction entre l'acide decanoique et la L-leucine. 15 [0005151 Par un procédé similaire à celui utilise pour la préparation de la molécule 8 appliqué à l'acide decanaïque (8,77 g, 50,94 Fumai) et à la 1-let:eine (7,00 g, 53,]6 mmol), un solide blanc de la molécule 15a est obtenu. Rendement : 9,17g (6694| RMN 1H (DmS0-d6, ppm) : 0,82-0,89 (9H) ; 1,13-1,65 (17H) ; 2,04-2,14 (2H) ; 4,19- 20 4,23 (1H) ; 7,98 (1H) ; 12,40 (1H). L[/M5(EST) : 286,2 (calculé ([M-(-1r) : 286,2). ingfecultiL16;à: Produit obtenu par la réaction entre la molécule 15a et 'ester méthylique de la Li-lysine. 25 [000516] À une solution de molécule 15a (9,16 g, 32,11 mrnol) dans le THE (160 mi.) sont ajoutés successivement de la triéthylainine (8,12 g, 30,27 rnmol) et du 2.-(1Hbenzotriazoi-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluroniurri tétrafluorobarate (T8T11) et le milieu est agité pendant 30 min à température ambiante, Le dichlorhydrate d'ester méthylique de la 1.-lysine (3,93 g, 16,86 rnmol) est ajouté et le milieu réactionnel est agité pendant 3 30 h puis concentré sous pression réduite. Le résidu est dilué à l'Ac0Eit (200 la phase ortanique est filtrée et lavée par une solution aqueuse de HO 1 N puis à l'eau, séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 16a est obtenu après trituration du résidu dans l'acétonitrile. Rendement 7,33 g (68913) 35 RMPI 111 (DMSO-O6, ppm) : 0,80-0,91 (18H) ; 1,05-1,72 (38H) ; 2,03-2,16 (4H) ; 2,91- 3,07 (2H) ; 3,60 (1,1511) ; 3,61 (1,85H) ; 4,13-4,28 (2H) ; 4,33-4,44 (1H) ; 7,79-7,92 (3H) ; 8,13-8,26 (1H). iteis (051) 695,7 ;calculé (jivf-i-H1*) : 695,6). 79 ri:oléicole 17a : Produit obtenu par la saponification de ia molécule 16a. [000517] À une solution de molécule 16a (7,33 g, 10,55 mmol) dans un mélange THE/méthanol/eau (105 mL) est ajouté LiOH (505,13 mg, 21,09 mmol) 0 riC puis 5 le milieu est agité pendant 20 h à température ambiante et concentré sous pression réduite. La phase aqueuse est acidifiée avec une solution de HCI N jusqu'à pH 1 et le solide forme est filtré, lavé à l'eau et séché sous pression réduite pour conduire à un solide blanc de la molécule 17a. Rendement : 7,09 g (99 %) iS reei (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,89 (18H) ; 1,18-1,73 (40H) ; 2,03-2,16 (4H) ; 2,91- '3,05 (2H) ; 4,03-4,13 (1H) ; 4,21-4,27 (1H) ; 4,31-4,40 (1H) ; 7,79-9,02 (4H). LC/MS (ESI) : 681,7 (calculé ([M-i-li]) 691,6). Molécule_18a Produit obtenu par la réaction entre la molécule 17a et la N-Bor 15 éthylènediarnine. [000518] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 16a appliqué à la molécule 17a (7,09 ..q, 10,41 mm.o() et à la N-Boc ethylènediamine (1,83 g, 11,45 rnmol), un solide blanc de molécule 1Sa est obtenu après trituration dans racétonitrile. 20 Rendement : 6,64 g (77 24.-i) RMN (DM50-d6, ppm) : 0,80-0,91 (18H) ; 1,15-1,73 (49H) ; 2,03-2,18 (4H) ; 2,92- 3,13 (6H) ; 4,05-4,30 (3H) ; 6,71-6,83 (1H) ; 7,69-8,23 (5H) LC/MS (ES!) 824,0 (calculé ([M-1-11]+) : 823,7). 25 Molécule AS [000519] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule A5a appliqué à la molécule 15a (3,00 g, 3,64 rnmol) sans lavage basique, un solide beige de molécule AS sous la forme d'un sel de chicrhydrate est obtenu après co-evaporation 4 fois du résidu dans le méthanol, 30 Rendement : 2,66 g (96 °là) RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 (18H) ; 1,15-1,76 (40H) ; 2,03-2,19 (4H) ; 1,78-, 2,89 (2H) ; 2,91-3,07 (2H) ; 3,22-3,37 (2H) ; 4,08-4,14 ( ti-1) ; 4,17-4,28 (7H) ; 7,81- 8,36 (Shi), LC/MS (ESI) 723,7 (calculé ((m-i-H]+) : 723,6). 35 80 Exemple A9 Molécule A9 Molécule 19a : Adde13-rnéthy|0étradécannàque. [000520] Dans un tricol sec sous argon est introduit du magnésium (5,50 g, 226,3 mmol) en copeaux. Le magnésium est recouvert de THE (25 naL) anhydre et quelques gouttes de 1-brorno-2-méthylpropane sont ajoutées à température ambiante pour initier la réaction. Après l'observation d'un exotherrne et un léger trouble du milieu, le reste du 1-bromo-2-méthylpropane (28,42 g, 207 rarnol) dilué dans du THE (60 nit) est ajouté au goutte-à-goutte en 1 h alors que la température du milieu reste stable entre 65 et 70 °C. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 2 h. 10 [000521] Dans un tricol sous argon, à une solution de CuCI (280 mg, 2,83 moud) dissout dans la N-rnéthylpyrrolidone (NMP) préalablement distillée à 0 °C est ajoutée au goutte-à-goutte une solution d'acide 11-bromoundécarmique (25 g, 94,27 romol) dissout dans le THE (60 mir). À cette solution est ensuite ajoutée au goutte-à-goutte la solution de l'cirganomagnésien légèrement chaude diluée dans le THE (50 mL) de façon 15 à maintenir la température du milieu en dessous de 25 "C, Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 16 h. Le milieu est refroidi à 0 et la réaction est stoppée par addition lente d'une solution aqueuse d'HCI 1 N jusqu'à pH 1 (300 noLl et le milieu est extrait à l'hexane (100 mt..) et à l'acétate d'éthyle (2 x 75 iris). Après lavage de la phase organique avec une solution aqueuse d'HO 1 N (100 rriL), de l'eau (100 rnL) 20 et séchage sur Na2SO4, la solution est filtrée et concentrée sous vide pour donner un solide brun. Après purification par chromatographie flash (cyclohexane, acétate d'éthyie), un solide blanc est obtenu. Rendement : 18,1 g (79 0,6) RMN (CD03, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,11-1,18 (2H) ; 1,20-1,38 (1614) ; 1,51 (1H) ; 1,63 25 (2H) ; 2,35 (2H). Molécule 20 Produit obtenu par la réaction entre la molécule 19a et la L-leucine. [000522] À une solution de molécule 19a (18,05 g, 74,46 rnmel) dans ie THE (745 int) à température ambiante sont ajoutés successivement du DCC (14,63 g, 70,92 30 itimol) et du NHS (8,16 g, 70,92 rrimol). Après 40 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0 °C pendant 20 min, filtré sur fritté. De la Ldeucine (9,77 g, 74,46 mmoi), de la DIREÀ. (86 mL) et de l'eau (150 mL) sont ajoutes au filtrat. Après 20 h d'agitation à température ambiante, le miiieu est dilué avec une soiution aqueuse saturée de NatiCO3 (200 mL). La phase aqueuse est lavée à l'acétate. d'éthyle (2 x 200 35 mt.) et acidifiée avec une solution aqueuse d'HCI 2 N jusqu'à pH 1. Le précipité est filtré; rincé abondamment à i'eau et séché sous vide à 50 °C. Par 3 fois; le solide est trituré dans le pentime, sonique puis filtré pour donner un solide blanc. Rendement 18,8 g (75 %) 81 RMN (CD03, pprn) ; 0,36 6 ; 2,24 (2H) ; 4;58-4,83 (111) ; 5,89 (1H). LC/MS (ESI): 356,2 ; (calculé ([M Molécule 21e : Produit obtenupar la réaction entre ia molécule 20e et la Soctri(éthyleneglycol)diamine [000523] À une solution de molécule 20e (16, g, 46;97 inmol) dans le THE (235 mL) sont ajoutés de la DIPEA (20,3 mL.) et du 151-1.1 à température amblante, Après 20 min d'agitation, de la floc-tri(éthylènegi d amine (14 g, 56,36 mmol) est ajoutée. 10 Après agitation à température ambiante pendant 5 h; le mélange est concentré sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle (500 mL), lavé avec une solution aqueuse saturée de Nal-IC:03(3 x 200 rriL), une solution aqueuse de HO 1. N (3 x 200 ar7e solution aqueuse ti I (3 x 200 rriL). Après séchage sur Na2504' filtration et concentration sous vide, le résidu est purifié par chromatographie flash 15 (cyclohexane, acétate d'éthyle, méthanol) pour donner une huile incolore. Rendement 23,5 g (85 %) RMN 11-1 (CDCI3, ppm) : 0,86 (6H) ; 0,93 (6H) ; 1,10-1,17 (2H) ; 1,19-1;08 (31H) ; 2,18 (24-1) : 3,23-3,65 (12H) ; 4,41-4,56 (1H) ; 5,12-5,47 (1H) ; 5,99-6,11 (0/75H) ; 6,486,65 (1H) ; 7,30-7,40 (0,25H). 20 Molécule I1/29 [000524] Par similaire pour a préparation de la m 45a appliqué à la molécule 21e (23,46 g, 40,04 mmol) sans lavage basique, le résidu obtenu après concentration sous vide est mélange acetonitrile/acetone. 25 Le surnageant est retiré et le résidu pâteux est séché sous vide. Le résidu est ensuite trituré dans de l'acétone (1.50 ml..) et le solide blanc de molécule A9 sous forme de sel de chlorhydrate est filtré, rincé à l'acétone puis séché sous vide. Rendement 13,0 g (64 %) RMN 1H (DM50-d6, ppm) : 0,79-0,90 (12H) ; 1,09-1,61 (24H) ; 2,03-2,17 (2H) 2,92- 30 2,98 (2H) ; 3,15-3,23 (2H) ; 3/10 (2H) ; 3,50-3,58 (4H) ; 3,51 (2H) 4,30-4,23 (1H) 7,88-8,14 (5H). LC/MS (ESI): 486,4 ; (calculé ([M-Ci]`): 486,5). 82 exemple A10 Molécule A10 Produit obtenu par la réaction entre le chlorure d.`octanci.vie et la L- proline. [000525] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 11 et appliqué au chlorure choctanoyle (150,0 g, 0,922 mol) et à la L-proline (212,3 g, 1,844 mol), une huile incolore de molécule 22a est obtenue après lavages de la phase organique avec une solution aqueuse de HCl 10 0/à (3 x 300 rut), une solution aqueuse saturée en NaCi (300 rtiL), séchage sur Na2504, filtration sur coton, concentration sous pression réduite, puis ie résidu est purifié par chromatographie flash (éluant DCM, IO Me0H) Rendement 134 g (60 °,10) RMN 1H (CDC13, ppm) ; 0,87 (3H) ; 1,10-1,52 (8H) ; 1,57-1,74 (2H) ; 1,79-2,52 (6H) ; 3,37-3,67 (2H) ; 4,37-4,42 (0,07H) ; 4,53-5,63 (0,93H) ; 9,83 (1H), LC/M5 (ESI) 242,1 (calculé ([M+i-111). 242,2). 15 llo1easje773a_,;, Produit obtenu par couplage entre la molécule 22a et la Li-lysine. [000525] À une solution de la molécule 22a (132 g, 0,547 mol) dans le THF (924 mL) refroidie à une température inférieure à 5 °C, sont ajoutés successivement du NHS (66,1 g, 0,57(1 mol) et du DCC (118,5 g, 0,574 mo(). Après 21 h d'agitation, le précipité est 20 éliminé par précipitation et le filtrat est additionné en 30 min sur une solution de L- lysine (41,98 g, 0,287 mei) dans un mélange d'eau déienise (82 rriL) et de DIPE.A (476 mi.., 2,735 mol) à 15 °C. Après 23 h d'agitation à température ambiante, le réactionnel est concentré sous. pression réduite pour donner un résidu huileux qui est dilué dans de l'eau (1,3 L), La phase aqueuse est lavée deux fois avec de l'AcCIEt: (2 x 25 0,5 L), refroidie à une température inférieure à 10 °C, acidifiée par ajout d'une solution de HO 6 N (120 int.) pour atteindre un pH de 1 puis extraite trois fois avec DCM (3 x 0,6 L). Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de NaCi (0,6 L), séchées sur Na7SCH puis concentrées sous pression réduite. La mousse obtenue est reprise dans de l'acétone (240 mL) au reflux pendant 2 h. Après une nuit à 10 °C, 30 du pentane (240 mL) est ajouté goutte-à-goutte. Après 1 h d'agitation, le précipité est récupéré par filtration sous vide, lavé avec un mélange 1;1 de pentane et d'acétone (150mL) puis séché sous vide. Rendement : 83,9 g (52 %) RMN (C.DCE, ppm) ; 0,87 (6H) ; 1,06-1,78 (25H) ; 1,80-2,41 (13H) ; 2,80-3,72 35 (6H) ; 4,30-4,39 (0,15H) ; 4,46-4,70 (2,85W ; 7,34 (1H) ; 7,93 (1H). LC/MS (ESI) : 593,5 ; (calcule ([M+Fi]t) : 593,4). 83 klpiecule 24 : Produit obtenu par couplage entre la molécule 23a et l'ester méthylique de la L-lysine. [000527; Sur la molécule 23a (76,26 g, 0,129 mol) sont successivement ajoutés du HOPO (3,57 g, 32,1 trirnol), de la Lys011e dihydrochloride (15,0 g, 64,3 mrriol) et de 5 PEDC. (34,53 g, 0,18 mol) puis du DMF (600 mL) préalablement refroidie à 5 "C est ajouté. Après dissolution, de la thethylarnine (43,9 rnL, 0,315 mol) est ajouté goutte-à-goutte en maintenant la température inférieure à 5 °C pendant encore 2 h après la fin de l'addition, Après une nuit à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau/glace (2 kg) et Dcm (0,5 L). Après 15 min d'agitation, les phases 10 sent séparées. La phase aqueuse est extralte deux fois avec du DCM (2 x0'4 L). Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution de MCI 1 N (0,5 L) puis avec une solution saturée de NaCI (0,5 1), séchées sur NasS02' concentrées sous pression réduite, puis le résidu est purifié par chromatographie flash (elitant DC(1, Me0H). Rendement : 56,7 g (67 %) 15 RMN (COUD, pom) : 0,87 (12H) ; 1,10-2,40 (8211) ; 2,86-3,72 (17H) ; 1,16-4,60 (7H) ; 6,83-8,01 (6H). Molécule A10 [000528] Une solution de molécule 24 (4,0 g, 3,05 rnmol) dans de leé.thylènediarnine 20 (30 inL) est chauffée à 50 °C pendant une nuit, Le rniiieu réactionnel est alors dilue avec du méthyPtétrahydrofuranne puis la phase organique est lavée 4 fois avec une solution saturée de NaCi (4 x 30 rriL) puis 2 fois avec de l'eau (2 x 50 mL) avant d'être séchée sur Ne2S0:, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'acétonitriie au reflux pendant 30 min puis la solution est refroidie à température 25 ambiante sous agitation pendant une nuit. Le précipité blanc est alors récupéré par filtration sous vide, lavé avec de l'acétonitrile froid (2 x 20 mL) puis séché sous vide. Rendement : 3,0 g (74 (Vs) RMN (CDCI3, pprn) : 0,87 (12H) ; 1,09-2,37 (84H) ; 2,74-4,56 (25H) ; 6,85-8,00 (7H). 30 L.C/MS (ESI) 1338,0 (calculé um+1-11,-) : 1338,0). 84 Partie - Synthèse des co-anlyarninnacides hi/filen/1 e$ Co-polya.minoacides de formule XXX ou XXXa N° CO-POLYAMINOACIDES PORTEUR [31 ET DE RADICAUX HYDROPHOBE Na0, _0 ES CAR XYLATES 1 I ONe ---1 l >----------- Y-..'. I l i 0, ' c'''' 0 'N\ e---C ia'-127 l ,NEI .-1{-, ..,-Il I i fr "1- '..-flti ''''-----r- 11. r 1 1,I. i + 0 4,-.. 0 --.,} L ! I I HN, 0 0,,\: 1. 1 27 1 Na0, ---, - ,... r--- ---- hl ,J., d. i --- NH ----,--- '-, i= 0,038, DP = 26 = H ou pyrogiutamate 85 B2 pyroglutamate 86 i= 0,15, OP (m + n) = 40 Hy = C13H27 Nfrr 87 88 B5 NH 0 >11 I ; 0 (-.') f H N a 'a. o ks 0,15, DP (m n) s4 40 Hy Ri = H ou pyroglutamate o a C 13 H 77 o o r,at Na0...0 Is i\ -,, -,,,,,. pi? ,----- c,,, y , \ C13E127 m. ^ NiO 'O 0,038, DP = 26 Ri - H ou pyroglutamate 87 Co-polyaminoacide B1 poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule Al. et ayant une masse malaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 ernol [000529] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (8,95 g, 34 mmoi) est soiubiiisé dans du DMF anhydre (34 mL), Le mélange est refroidi à 4 °C, puis une solution de molécule Al (1,64 g, 1,55 mmci) dans 89 le chloroforme (6,6 rut) est introduite rapidement. Le mélange est agite entre 4 "C température ambiante pendant 68 h, puis chauffe à 65 "C. pendant 2 h. La moitié du solvant est distillé sous pression réduite puis le milieu réactionnel est refroidi à temperature ambiante et versé goutte-à-goutte dans du dlisepropylether (300 rtiL) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropylether (5 x 50 nil..) puis séché sous pression réduite à 30 "C pour obtenir un solide blanc. Le solide (7,9 g) est dilué dans du TFA (30 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33 % dans de l'acide acétique (21 mL, 120 mniol) est alors ajoutée au goutte-a-goutte à 0 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte-- IO à-goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de dilsopropylether/eau sous agitation (360 mL). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par nitration, lavé successivement avec de PIPE (2 x 30 mis) puis avec de l'eau (2 x 30 mit). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (200 ml..) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. De l'eau (65 mi.) 15 est ajoutée. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 prn puis purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCi 0,9% puis de l'eau jusqu'à ce que ia cvoducUrnétriedo perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 25 g/L théorique, le pH est ajusté à 7 et la solution aqueuse est filtrée sur 0,2 um. cette solution est diluée avec de l'eau et de l'acétone afin d'obtenir une solution 20 12 ex contenant 30 % massique d'acétone, puis elle est filtrée sur filtre de charbon actif (3M P,535L.P). L'acétone est distillée (40 °C, 100 mbar) et la solution est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCi 0,9 No puis de l'eau jusqu'a ce que ia conductimetrie perméat soit inférieure à 50 uSicro. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 25 uni et conservée à 4 °C. Extrait sec f 17,8 mg/g DP (estimé d'après la RMN : 26 D'après la RMN i = 0,038 La niasse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide 61 est de 4994 gilmol. 30 HPLC-SEC organique (calibrant PE/3) : Mn fifi 2800 gilmol Co-polyarninoacide B2 poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A2 dont les esters sont saponifiés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 5200 ernol 3S Cfo-ipolyaminoaciffie 62.-1 acide poly-L-olutamique issu de la polymérisation du y- benzyl-L-giutamate N-carboxyanhydride initiée par l'hexylarnine [000530] Dans un réacteur à double enveloppe, du y-benzyl-Liglutainate N- carboxyanhydride (500 c, 1,90 mol) est solubilise dans du DMF anhydre (1100 mL). Le 90 mélange est alors agite jusqu'à c.omplète dissolution, refroidi à 0 °C, puis de l'hexylarnine (6,27 mL, 47,5 Immo!) est introduite rapidement. Le mélange est agité à 0 °C pendant 5 h, entre 0 °C et 20 °C pendant 7 h, puis à 20 °C pendant 7 h. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 65 °C pendant 2 h, refroidi à 55 oc et du méthanol 5 (3300 mi..) est introduit en 1 h 30. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 0 °C laissé sous agitation pendant 18 h. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé au dilsouropyléther (2 x 800 rriL) puis séché sous pression réduite à 30 °C, pour donner un acide poly(gamrna-benzyl-L-giutamigue) (PBLG). [0005]1] A une solution de PBLC- (180 g) dans du fV,N-dimethylacétamide (DmAc, 10 450 mt.) est ajoute du Pd/A1203 (36 g) sous atmosphère d'argon. Le mélange. est placé sous atmosphère d'hydrogène (10 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur fritté P4 puis sur membrane Omnipore 0,2 pho PTEE hydrophile, une solution d'eau à pH 2 (2700 rint) est coulée goutte-à-goutte sur la solution de DMAc, sur une période de 45 min et sous 15 agitation, Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau (4 x 225 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C C8-poiyarrfirrioacide 82 [00053211 cu-polyarninoacide 87.-1 (15,0 g) est scilubilisé dans du DmFt' (230 rnt) à 20 40 °C puis de la ai-meithylmorpholine (NMM, 11,57 g, 114,4 rnmoi) est ajoutée, En parallèle, la molécule A2 sous forme de sel de chlorhydrate (10,17 g, 17,2 rnmoi) est mise en suspension dans du DME (250 rril.) et de la triethylamine (7,39 mi.., 17,2 mmol) est ajoutée, puis le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à complète dissolution. À la solution de co-polyaminoacide, refroidie à 25 °C, sont successivement 25 ajoutés la solution de molécule A2, de la ai-oxyde de 2-hydroxypyridine (HOPO, 3,81 g, 34,3 mmol) puis du N-(3-dimethylaininopropy11-W-ethvicarbodiirnide (EDC, 6,58 g, 34,3 mmol). Le milieu réactionnei est agité à 25 °C pendant 2 h, filtré sur filtre tissé 0,2 mm et couié au goutte-à-goutte sur 2,6 L d'eau contenant du NaCI à 15 % massique et du HO (pH 2) sous agitation. A la fin de l'ajout le pH est réajuste à 2 avec une solution 30 de HO 1 N, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis rincé par 2 x 100 int d'eau, Le solide blanc obtenu est solubilisé dans 1,2 L d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaDH 1 N jusqu'à pH sous agitation, puis la solution est filtrée sur filtre 0,45 unit De «éthanol (30 % massique) est ajouté puis la solution est filtrée sur filtre de charbon actif (3M R535LP). Une solution de Na01-1 35 10 N est lentement ajoutée sous agitation jusqu'à pH 13 puis le mélange est laissé sous agitation pendant 2 h. Après neutralisation à pH 7 par ajout d'une solution de HCI 37 Wo, la solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau, jusqu'à ce que ia conductimétrie perméat soit inférieure à 50 91 pS/crin, La solution de co-polyarninoacide est ensuite concentrée et le pH est ajusté 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 piri et conservée à 4 °C. Extrait sec : 22,6 ing/g DP (estimé d'après la RMN : 40 D'après la RMN = 0,15 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B2 est de 9301 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : = 5200 g/moi. Co-polyarninoacide 63 poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule 10 A3 dont rester est saponifié et ayant une masse molaire moyenne en nombre tfin) de 4900 ginnol [0005]:31 Le crepolyarrinoacide 62-1 (12,0 g) est solubilisé dans du DMF (92 nt) 40 °C puis de la N-méthylmorpholine (NMM, 9,25 g, 91,5 mimai) est ajoutée. En parallèle, une soiution de la molécule A3 sous forme de sel de chlorhydrate (7,51 g, ILS 13,7 primai) et de N,N-diisopropyletnylarnine (DIPEA, 2,39 naL, 13,7 rnmel) dans du DME (27 rot.) est préparée. À la solution de co-polyaminoacide refroidie à 25 'IO, sont successivement ajoutés la solution de molécule A3 et de la N-oxyde de 2- hydroxypyridine (HOPO, 3,05 g, 27,4 rnmol). Le mélange est refroidi à 0 °C puis du EDC (5,26 g, 27,4 mmol) est ajouté. Après 5 min à 0 °C, le milieu réactionnel est agité à 25 20 °C pendant 2 h, filtré sur filtre tissé 0,2 mrn et coulé au ooutte-à-goutte sur 950 int d'eau contenant du NaCi à 15 % massique et du HO (pH 2) sous agitation. A la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de fiCI 1 N, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipite est collecté par filtration, puis rincé par 3 y 100 mL. d'eau. Le solide obtenu est solubilisé dans 1 L d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de es NaOH 1 N jusqu'à ph 7 sous agitation. une fois la solubilisation complète, le pH est ajusté à oil 12 pendant 2 h puis à pH 13 pendant 1 h par ajout d'une solution de NaC.,..1-1 10 N. Après neutralisation à pH 7 par ajout d'une solution de FiCi 37 °la, cette solution est diluée avec de l'eau et de l'acétone afin d'obtenir une solution à 12 g/L contenant 30 % massique d'acétone, puis elle est filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP). 30 La solution obtenue est filtrée sur 0,45 pim et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCi 0,9 Wri puis de l'eau jusqu'à ce que la cunduct|rnétrioÜu perrnéat soit inférieure à 50 pSici-n. La solution de co-polyarninoacide est ensuite concentrée et le pH est ajusté à 7. La soiution aqueuse est filtrée sur 0,2 pnn et conservée à 4 °C. Extrait sec : 20,6 mg/g 35 DP (estimé d'après la RMN IH) :4D D'après la RUIN 'H = 0,15 La masse molaire moyenne calculée du co-peiyaminoacide 83 est de 8977 glirnol: HPLC-SEC organique (calibrant PE-:G) : Mn - 4900 g/mol. 9:2. Co-polyaminoacide 94 poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A4 dont l'ester est saponifié et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4700 g/mol 5 [000534] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide 33 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule A4 (742 g, 13,7 mrnol) et au co-polyaminoacide 62-1 (12,0 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A4 dont l'ester est saponifie est obtenu. Extrait sec : 19,4 mg/g 10 DP (estimé d'après la RMN 'H) : 40 D'après la RMN }= 0,15 La masse molaire moyenne calculée du co-polyarninoacide154 est de 8809 g/rnol. CIPLC-SEC organique (c-alibrant PEG) : Mn = 4700 girnol. i5 Co-polyaminoacide 95 ; poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AS dont rester est saponifié et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 5400 gienol [000535] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide: 53 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AS (9,71 g, 13,7 20 mmol) et au co-polyaminoacide 62-1 (12,0 g), un poly-L-glutamate de sodium modifie par la molécule A5 dont l'ester est saponifié est obtenu. Extrait sec : 20,8 mg/g DP (estimé d'après la RMN : 40 D'après la RMN zU : i = 0,15 25 La masse molaire moyenne calculée du co-poiyaminoacide 55 est de 9939 ojmoi. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 5400 Co-polyarninoacide 67 poiy-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule Al et ayant une masse molaire moyenne en nombre 30 (Mn) de 2500 girreol [000536] Par un procédé similaire à celui utilise pour la préparation du co- polyarninoacide 81 appliqué à la molécule A7 (2,50 g' 2,74 mmol) et à du y-benzyl-Lglutamate N-carboxyanhydride (15,89 g, 60,4 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule 47 est obtenu. 35 Extrait sec : 20,3 nagig DP (estimé d'après la RMN ai) : 26 D'après la RMN zH : i = 0,038 La masse molaire moyenne calculée du co-polya iinoacide 57 est de 3893 u/rnol. 93 HPLC-SEC organique (calibrant PEG) Mn = 2500 gihnol, ii) Co-pSyrninoacides de formules XXX ou XXXb CO-POLYAMINOACIDES PORTEUR DE CHARGES CARBOXYLATES ET DE RADICAUX HYDROPHOBES Ns0 >." 0,042, DP = 24 e H ou pyroglutamate Big Na0, s->0 rH, i .iii. ii,ci (-1-13 1 1 1 1= 0,043, DP (rn) = 23 1 i 1 i Ri = H ou pyroglutamate [ii ria0 Çi o 'tr{ 1 0 GNI r 0 H3C-11111 = 0,032, DP (m) = 31 Ri = H ou pyroglutannate o 94 - CO-POLYAMINOACIDES PORTEUFt DE CFIARGES CARBOXYLATES ET DE nj RADICAUX HYDROPHOBES Biltt i= 0;034, DP (m) = 29 Ri = H ou pyroglutarnate F312 NH' NaCe. y-0 f T \ i » r ;.' R ce,. : NH i l ll fit4 mi 0 ! a 't NH y ^ -,, S 1 HN, C, , 1 N ...d 1 \ e e' e r 1 ..r I 1 0,-- -,..--", .., ,e 0,042, DP (m) = 24 H ou pyroglutannate Co-polyaminoacide B7' : poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule ASa et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2600 g/mol Co-polyaminpagde 87'i poly-L-benzyiglutarnate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule ASa. 1000537] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate NI-carboxyanhydride (10,1 g, 38,4 mmoi) est solubilisé dans du DMF anhydre (19 un). 95 Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis une solution de la molécule AS:a (1,47 o, 1,74 mmol) dans le chloroforme (3,7 rra) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 "C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (0,29 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec Ou dilsopropylether (5 x 50 nta) puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc. Co-poiyarnincacicie 10 [000538] Le co-polyaminoacide (372-1 (8,33 g, 33,0 mmol) est dilué dans de l'acide trifuloroacétique Cf FA, 132 mis), puis la solution est refroidie à 4 "C. Une solution de H8r à 33 % dans l'acide acétique (92,5 roL, 0,528 mol) est alors ajoutée goutte-à-goutte. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte- à-goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de dilsopropylether et d'eau sous agitation (0,8 L). 15 Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lave avec de l'IPE (2 x 66 rra) puis avec de l'eau (2 x 66 ml..). Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (690 rra) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la : concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau (310 rra), la 20 solution est filtrée sur filtre 0,45 prin puis purifiée par ultrafiltration contre une solution : , de NaCI 0,9 °,4, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductinnétrie du permeat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C. Extrait sec 17,3 mg/g DP (estimé ci'apres ia RMN IH) : 24 25 D'après RMN '1-1 : i = 0,042 La masse molaire moyenne calculée du co-poiyaminoacide BT est de 4430 g/mol, hiPLC-SEC organique (calibrant PEG) Mn = 2600 g/moi. Exemple 68 ca-polyaminoacirle 68^ poly-L-glutamate de sodium modifié à 30 l'une de ses extrémités par la molécule A6a et ayant une masse molaire moyenne en nombre (No) de 2400 gienol Co-polyamirr oacide-8- B1 poly-L-benzylgiutarnate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A6. [000539] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-henzyl-L-giutarnate 35 N-carboxyanhydride (19,0 g, 72,2 mr-nol) est solubilisé dans du DMF anhydre (19 na). Le mélange est alors agite jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °(, puis une solution de la molécule A6a (1,68 0, 3,28 mimai) dans le chloroforme (3,7 ml..) est introduite 96 rapidement. Le mélange est agité entre 0 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte-à-goutte dans du dilsopropyléther (0,29 L) sous agitation, Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisoprooviéther (5 x 50 ritiL) puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc. C*-po;y0rnimwacide 98 [000540] Par un procédé similaire à celui utilise pour la préparation du co- 10 poiyaminoacide S7' appliqué au co-polyaminc,-acide B8-1 (14,6 g, 61,5 rrunol), poly- L-giutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A6 est obtenu, Extrait sec : 21,3 mg/g DP (estimé d'après la RMN : 23 D'après la RMN 'H : = 0,043 La masse molaire moyenne calculée du coapolyarninoacicle 58 est de 3948 g/moi. FIPLC-SEC organique (calibrant REG) : = 2400 glmol. Co-polyarninoacitim B10 p*ly'L-glutamwate de sodium modifié à rune de ses extrémités par la molécule A8 et ayant une masse molaire moyenne en nombre 20 (Mn) de 3100 girnol f:ctiwi3mmingeide.B10.-1, poly-L-berryiglutamate modifié à l'une de ses extrémités par :a molécule AS. [000541] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sei de ch|prhydratede|mnnn(écu|eA0(%'JO0g,3'U4rnrno|),duch|onohorrne(12OnlL),du 25 tamis moléculaire 4 Â (1,5 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 (1,5 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis 0o-évaporé avec du toluène, Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (40 int.) pour être directement dans la réaction de polymérisation. 30 [000542] Dans un bedon préalablement séché à l'étuve: du yeibenzyl-Li-uiatarnate N-carboxyanhydride (20,0 g, 76,0 minai) est solubilisé dans du DMF anhydre (19 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis une solution de la molécule AS, préalablement préparée, dans le chloroforme (3,7 mt.) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0 °C et température ambiante pendant 2 jours, 35 puis chauffé à 65 °C pendant 2 h, Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte-à-goutte dans du diisoprop,yleither (0,29 1) sous agitation. Le précipite blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du tilisopropyléber (5 x 50 mL) puis séché sous vide à 30 sC pour obtenir un solide blanc. Co-polyaminoacide 810 [000543] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyarninoacide 57' appliqué au co-polyarninoacide 510-1 (15,2 g, 60,8 romol), poly- Liglutarriate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A8 est obtenu. Extrait sec : 34,1 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 31 D'après la : i 0,032 La masse molaire moyenne calculée du co-polyamlnoacide B10 est de 5367 g/ M. 10 HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : = 3100 gimol. Exemple 811 co-polyarninoacide 811 - poly-L-giutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A9 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3000 g/mol 15 : poly-Lbenzylgiutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A9. [000544] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule A9 (2,023 g, 3,87 mmol), du chloroforme (120 irt), tamis moléculaire 4Â (1,5 g), ainsi que de la résine echangeuse. d'ion Amberiite 1.13N 20 150 (1,5 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évapore avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (40 nit) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation. Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du c.o-polyaminoacide 58-1 25 appliqué à la solution de la molécule A9 préalablement préparée et au yeberizy1-1.- , glutamate N-carboxyanhydride (25,5 g, 96,8 mmol), le ce-polyaminoacide 511-1 est obtenu. Co-polyaminoacide 811 'E 30 [000545] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- . polvaminoacide 57' appliqué au co-polyarninoacide 511-1 (18,4 g, 77,3 rnrnol), poly- ',glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A9 est obtenu. Extrait sec : 28,0 mg/g - DP (estimé d'après la RMN 'H) : 29 35 D'après la RMN ri, 0,034 La masse molaire moyenne calculée du co-pulyarninoacide BI I est de 4828 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn - 3000 a/mol. 97 98 Co-polyaminoacide B12 poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule Al0 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2700 emol Ce.-goivarotgoacide poly-L-benzylglutarnate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule MO. 10005451 Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyarninoacide 310-1 appliqué à fa molécule An (3,0 g, 2,24 mrnol) et au y-benzylL-glutarnate N-carboxyanhydride (1.2,99 g, 49,3 mrnol), le co-polyarninoacide 312-1 est obtenu. lO Co-polyaminoacide BI2 [000547] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- pelyaminoacide 37' appliqué co-polyaminoacide B12-1 (13,2 g, 48,0 mmol), un poly- L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A10 est obtenu. 15 Extrait sec ; 13,2 mg/g DP (es(imé d'après la 12MN 11-i) : 24 D'après la RMN 'H : i= 0,042 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide 312 est de 4924 gimel. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2700 giniol. dg Partie C : Compositions Exemple Prépantion iljune solution ris_priarrilintide 0,6 rrigireit coMegjaiit du in- qtetiatILMAI (Ità 25 [000548] Une solution de pramlintide concentrée à 5 maimt est préparée par dissolution de pramlinticie sous forme de poudre achetée chez Amhiopharm. Cette solution est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine) de manière à obtenir la composition finale visée, Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de Na0H/HCI. 30 Exemple, C2 ; Prèparation id:une solution de_prefeintitie o,5 contenanLdu es- oolyarrenoa "" ont (29 eaje La sifneeingi LI7J flirta à [000549] Une solution concentrée de co-polyaminoacide B3 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'exc)pients (ni-crésol, glycémie) à une 35 solution concentrée de co-polyarninoacide 33. 1000550j Une solution de prarnlintide concentrée à 5 mgfrini_ à pH 4 est ajoutée à cette solution concentrée de co-polyaminoacide 33 et d'excipients de manière à obtenir les compositions Finales 2--1 2-5 (tableau 1), Le pH Final est ajusté à 6,6 par ajout de NaCHJHCI.. Tableau 1 Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à pH 6,6 à différentes concentrations en co-polyarninoacide 53. [000551] Par un protocole similaire celui décrit à l'exempEe C2, des solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL. contenant différents co-polyaminoacides de l'invention, du rn- crésol (29 mM) et de la glycérine (174 . pH 7,4 C3-1 à C3-3 et C3-7 sont obtenues. Ratio B3fprainlintide olut-sosa 1' C2-5 Concentration en co- Aspect visuel de la polyarninoacicle B3- solution 1 Limpide, 0,15 I t...impide_____ j z,0 0 23 Limpide 2.7 I 0,30 l tiinpide J 6..28i. 0,76 7 Limpide _1J) I5 ,0 70 5,0 Sia.' dtio polyami e Ratio Aspect co- visuel polya acide/prandin d de la e mol /mol C3-2 1 j 4 5,3 15 Tableau 2 : Compositions et aspect visuel de solution pH 6,6 en présence de différents co-polyarninoacides. 2 2 3 4 vain ntid Umpide limpide limpide limpide j moirriL 100 Tableau 2a : Compositions et: aspect visuel tic solutions de prnrniintide à 0,6 mg/mL pH 6,6 en présence de différents co-polyarninoacides pie 8 Préparation d'une solution de nramliroride 0, 129 miv_LLdri man et du chlorure de zi. [000552) Une solution concentrée de co-polyarnin acide 610 et d'excipients est 10 préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, NaCI, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyarninoacide B10: [000553] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL à pH 4 est ajoutée à cette solution concentrée de co-polyamirtoacide B10 et d'excipients de manière à obtenir les compositionsfinales C3a-1 à C3a-2 (tableau 2a), Le pH final est ajuste à 6,6 par 15 ajout èe N 7,3 ; hm Ride pd tien i Co- on r 1:` I polyaminoaci en cU- e Ratio ce- polyarninoacide/pramiinticl e mol /moi ICH on polyarninoa n en co- co° i II cide polyarninoani ! polvanninoacide/prarn I ^ [Zna Aspec 21 i t visue 1 de la 1 soluti 1 on m lintide 1 1 1 Cm ,8 C8-5 B8 01-6 B8 I I C8-I8 B11 1 7,3 1 C8-9 B10 11 i 1 8.2 1 4,8 1 L C8-7 511 1 7,3 1 1 C8-10 510 2. i - l 8 1 1,22 i 8 10 10 10 10 1,5 1 1,5 1 1,5 1 i 1 ,5 I 1 1 I 100 limoid 1 1 e i 1 limpid I e i I 100 1 :i limpid i 1 e 1 1 100 i 1 lirripid 1 :i i e 1 100 1 1 1 limait:1 1 41 i e 1 100 - 11 pid 1 lim1 1 Tableau 2b : Compositions et aspect visuel de solutions de oramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 en présence du co-polyaminoacide 137-1, de chlorure de sodium et de chlorure de zinc. Exemple 19.1t , Préparation durie so1ution nramlInitide à 0,65 meurs) et trinsuiine nui:naine a 1001 contenant, du m-cresol (29 mMIL' de le glycérine (174 ro1.11 et du ,(1h10.twe 5u.fi [000554] La solution de pramlinticle concentrée à 5 ing/mL Cl est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-cresol, glycérine). Une solution d'insuline humaine à 500 Il/mL est préparée par dissolution d'insuline humaine sous forme de poudre achetée chez Amphastar. Cette solution est ajoutée à la solution concentrée de pramlintide et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de Na0H/FICI. Exemple 05: Préparation d'une solution de pramlinticle à 0,6 ingfrni. et d'insuline 15 buniaing à 100 LULtel.ipoutenantduco-gelyariErioacicie 6.3. du in-crésol (29 nit1), de la jyt et.g,u cjiltdrurtde zigs ,(229,11611, a,,p1-1 6,6 [000555] Une solution concentrée de co-polyamincacide 83 et d'excipients est 20 préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-criesol, glycérine, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide 133. Une solution de prarelintide concentrée à 5 mginit. à pH 4 puis une solution d'insuline humaine à 500 Hilmi_ sont ajoutées à la solution concentrée de co-polyaminoacide 133 102 et d'excipients de manièreobtenir la compositiri `finale V est ajusté à 6,6 par ajout En( 1-1/HCI. Les solutions C4 et C.5-9 à C5-5 sont préparées selon le protee (tableau 3). Le pl-I final Solution Concentration en co- i Ratio polyarninoacide S3 63/PreiRlikitlete mol/rnol 1,01 114 1,5 2.0 6,8 Aspect visuel de /a solution 5-3 3x7 C5 -4 C5-5 i 0,23 0 30 0,46 Turbide __Li mpicie .. Limpide Limpide Limpide Limpide ri Tableau 3 Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide 0,6 me m! et d'insuline humaine à pH 6,6 à différentes concentrations en co-poiyarninoacide B3. ariardon d'une et d'insuline ri crante ne nt ,d>4 -0Kall'UnQegii.e ViElvenUon,, du_ ms s tee . .014. XFtMlet die C Ê3 [000556] Par un procédé similaire à l'exemple C5, une solution de pramhintideà 0,6 mg/mi. d'insuline humaine à 100 ililrriL contenant un co-oolyaminoacide de l'invention, du m-crésoi ,(2 174 mM) et du chlorure de zinc (229 pM) à pH 6,6 est obtenue. Les solutions CG-1 à C6-4 sent préparées selon le protocole i ci-dessus. Solutio Ii 1 Concentration Ratio Aspect n polyarninoacid 1 en co- co- visuel e I polyaminoacicle polyaminoacide/pramlintid I de la i e ' solutin Frei nnol/rnol n 0,76 pid 6,1 i 1,22 82 , 1 0,15 limpide . 2,8 0,3 2 iirripide 1 4,2 i 9445 C6-4 b4 2,7 0,3 I iimplue 4 0,45 limpide 0.75 Tableau 4 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mgirriL et d'insuline humaine à 100 IL1.0TiL. à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides. I 103 Solutio i Co- Concentration Ratio l Aspect n I polyarninoacid en ce- cri- I visuel 1 e polyarninoacide l polyamineacide/prarnlintid I de la l 1 I , -+ e i solutio 1 I mg/ru i mien rool/rnol i n i l L l l i 06-4 I ! limpide i o 4,8 1 '1,2 S I - ' ...1'.... - ,i 0.6t5 1 - B7' 3,4 i 0,77 5 : limpide , 6 7 ! 4,51 10 limpide Tableau 4a : Composition el. aspect visuel de la solution de pramlintide à 0,6 ing/m1. et d'insuline humaine à 100 iltbrinL à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides. 5l'ijiiiciraple CU: : Preieratioe_e:LLotu soljtition :';ejaliainjiritistie à 0,e el ' rg ' d'intul"ne hunudge à 100 HErnt.. cpoteent clu co-po(yLamiggacide B8, du tri-cre5c1 L29 reM). dsi le glycérine (174 niKI, et différentes teneurs en chlorure de sodium et en chlorure de zinc [800557] Une solution concentrée de co-polyaminoacide B8 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, 10 chlorure de sodium, chlorure de zinc) à une solution concentrée duco-pn|yaminnacide 88, [0005581 Une solution de pramlintide concentrée à 5 no]lirt. à pH 4 puis une solution d'insuline humaine à 500 111,M-L. sont ajoutées à cette solution concentrée de copolyarninoacide B8 et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée. Le ES pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NalDH/FiCi. Les solutions 010-6 et C10-7 sont pré arées selon le adtocele ci-dessus Soluti Co- Concentratio atio I [NaC [ZnCITAspec 1 on polyantinoa n en ce- l co- l I] z] t I | cideolyarninoac i polyarninoacide/prarn i visuel i ide I lintide 1 I I I I i I i 1 --- Ii rngirrn rinM j i de la soiuti on I i l ) ! i 1 010-6 il 1 limpicl i 138 l 122 8 , 100 1 C10-7 I 4,8 I e i l I I . 88 -,7o 1 100 1 limbid i I i t........ ......t, .5.2.8_ e i Tableau 4b : Compositions et aspect visuel de solutions de oramiletide à 0,6 rtig/rriL et d'insuline à 100 LUinilL à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacicies, de chlorure de sodium et de chlorure de zinc, L ! (mei 20 104 Résultats des observations visuelles au mélange et des mesures de fibrillation par ThT Principe [000559] La mauvaise stabilité d'un peptide peut conduire à la formation de fibrilles amyloïdes, définies comme des structures macromoléculaires ordonnées. Celles-ci peuvent éventuellement résulter à la formation de gel au sein de l'échantillon. [0005601 L'essai de suivi de la fluorescence de la thioflavine. T (ThT) est utilise pour analyser la stabilité physique des solutions. La Thionavine est une petite molécule sonde 10 ayant une signature de fluorescence caractéristique lorsque se lie à des fibrilles de type amyloïdes (Naiki et al. (1989) Anal, BioChern. 177, 244-249 ; LeVine (1999) Methods. Enzymoi. :309, 274-284), [300561] Cette méthode permet de suivre la formation de fibrilles pour de faibles concentrations de ThT au sein de solutions non diluées. Ce suivi est réalisé dans des conditions de stabilité accélérées sous agitation et à 37 °C. Conditions expérimentales [000562] Les échantillons ont été préparés juste avant le début de la mesure, La préparation de chaque composition est décrite dans l'exemple associé. La Thiciflavirie T 20 a été ajoutée dans la composition à partir d'une solution mère concentrée de manière à induire une dilution négligeable de la composition, La concentration de Thiofievine T dans la composition est de 2 pM. [000563] un volume de 150 pl.. de la composition a été introduit au sein d'un puits d'une plaque 96 puits. Chaque composition a été analysée en en trois essais (triplicat) au sein d'une même plaque. La plaque a été scellée par du film transparent afin d'éviter l'évaporation de la composition. [0005611 Cette plaque a ensuite été placée dans l'enceinte d'un lecteur de plaques (EnVision 2104 Multilabel, Perkin ['mer). La température est réglée à 37 °C, et une agitation latérale de 960 rpm avec 1 mm d'amplitude est imposée. 30 10005651 Une lecture de l'intensité de fluorescence dans chaque puit est réalisée avec une longueur d'onde d'excitation de 442 nrn, et une longueur d'onde d'émission de 482 min au cours du temps. [000556] Le processus de fibrillation se manifeste par une forte augmentation de la fluorescence après un délai appelé temps de latence. 33 [000567] Pour chaque puit, ce délai a été déterminé graphiquement comme l'intersection entre la ligne de base du signal de fluorescence et la pente de la courbe de fluorescence en fonction du temps déterminée pendant la forte augmentation initiale 105 de fluorescence. La valeur de temps de latence reportée correspond à la moyenne des mesures de temps de latence faites sur trois puits. [000568] [000569] tin exemple de détermination oraphique est représenté à la figure 1, 5 [000570] Sur cette figure est représentée de façon graphique la détermination du temps de latence (LT) par suivi de la fluorescence de la Thioflavine T, sur une courbe ayant en ordonnées la valeur de la fluorescence (en u,a, unités arbitraires) et en abscisses le temps en minutes. laEitceMPlet.ÇAL: StabUide.5Pluti2FALIfi'...MAIILSCI etealhattà,ati &ken etéStair? den2a9ScItYinlitt9t1Çtdede:.;,3 a. d iff.ir.enlers ..cuçprtrati90,5 oiution . Ftatio Concentration en co- 1 Ternes de latence-1 (h) -1 33/prandintide moUrnol polyarninoacide i33 i ment mm Cl - l C2-1 I- 4,1 ....__L 1 - 6 8 - e 1 0 , >19 ' C2-4 0.46 - C2-5 1 0/6 l 3 0 >60 i 5,0 >60 Tableau 5 : Mesure du temps de latence par ThT des solutions Cl et C2-1 à C2-5, 20 [000571] La solution de pramlintide à pH 6,6 (C1) dépourvue de co-polyarninoacide de latence des solutions contenant le présente un temps de latence court ; les temps co-polyaminoacide [33 sont supérieurs. af) 6 rr[rilmi a_pti 6,6 nrèsence Exemifie CA2 : Stat.:tee de satinions de_pram[intide de différents co-nolvaminoacides rsolution Co- I Concentration Ratio Temps i - co- de 03- 3. ^ polyarninoacide 1 en co- polvaminoacide/pra intide latence [ . olvaminoacide (h) >20 >40 >15 >20 >40 i L net ' moUrnal 1 3 - I [3.1 2 3 4 0 46 3 - i I ' : ' ... , 03-2 I B2 15 1 - 24[3 4, ,3 l i 64 2,7 t 0,3 7 i 03-3 I 4 l 0,46 3 i l 4 5 3 l 0 61 I, 2.-. Tableau 6 Mesure du temps de latence par ThT des compositions C3-1 à C3-3 et C3- 7. 106 [0005721 La solution de pramlintide à pH 6,6 (C1) dépourvue de sa-poli/aminoacide présente un temps de latence court. Les co-polyaminoacides de l'invention permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à 3 h dans des conditions testées. 5 Emeimple_Ch2a,...:_Slabilité.de,solutieris 0'.'6.19gLipt'.eitgréisense pgly,arrfinoâcids de tn!sireaol_229 gliiicering_a 74 mit el NaCt et de chlorure de zinc old 6 6, Soluti Cm- Concontratio ! Ratio on polyarninoe n en ce- 1 CO- cide polyarninond 1 polyaminoacideinrami ide 1 intide 1 Cl 5 C3-5 i B8 C8-5 B8 C8-6 58 i 20 l Tableau 6a : Mesure du temps de latence par ThT des compositions C3-7 et C3a-1 à 10 C3a-2. La solution de prarnlintide à pH 6,6 (Cl) dépourvue de co-polyaminoacide présente un temps de latence court ; les temps de latence des solutions contenant ies ropolyaminoacides selon l'invention en présence de chlorure de sodium ou de chlorure de sodium et de zinc sont supérieurs. 15 Iif.070r, 611 C3-7 !T 010 i 810 C8-10 i . i 'J CS-9 1 610 . " 1 ii rng, . i 1 nit. ! 9 2,27 1 15 C3 1;51 1 10 i i.),! l 2 I l 8 . .... , 3 1 1 e 5 8 I 4 8 i 1 22 I ! 10 1 i I, I 4,8 ! 1,22 1 1- ! ! = t 4 1 7,3 1 1,5 I 10 1 8 2 !iii- I I 8,2 1,52 1.0 --1 .! 2 1 10 ! 5 l 10 0,2 ! o I r[NaC-(ZnCI Ternp I ] 23 1 i r l h 2 ; 4 20 100 ! 1 l > 20 100 ,4-- --i.- ---i i 100 . 1 >10 ) s de leen ce (h) i i i l - - r- 1 100 I ; >20 ! 107 Exemple CA3 Stabilité, de solutions de pramlintide à 0,6 tinolml et d'insuline .ijM aine 100 rriL. à att 6,6 en présence de co-oolyarniricarliidet33 à différentes concentrations Solution l Ratio Concentration polyarninciacide 1 Temps de latence --1 i 53/prarnlintide . m9/mt. en ce- t (h) i rnoTf_eincil 2,0 B3 l I -11-441. { rnbli ll 1 li. 0,23 i il , 1 C5-2 1,5 i >2 C5-3 2,0 3,0 >4 C5-9 0,46 .t ____ >4 ___ i i_t_ C5-5,_ t t,i _ it _.- _ 0,76 . . ttit _tt. _5,0_ _ ._ ._ _ __6'5 _ >9 _ _ _ 5 Tableau 7 Mesure du temps de latence par ThT des compositions C5-1 à C5-5, «* » signifie que la solution est turbide [00057]] Une solution de pramlintide à 0,6 nitgln-il et d'insuline humaine 100 à pH 6,5 dépourvue de co-polyarninoaciee tiC4) est turbide. Les solutions limpides de 10 prartilintide à 0,6 ingirtil et d'insuline humaine 100 Iiilmi à pH 6,6 en présence de co- polyaminoacide 53 présentent des temps de latence supérieurs à 0,5 h à ratio molaire 63/prainlintide de 1 et pouvant être supérieurs à 4 h pour des ratios molaires B3/prarniintide supérieurs à 2. :5 Fixai:male Cl'A.4 Stabilité de solutions die prarrikrifide à 0.6 rogintii d'insulitle humaine 100 itiLlinti. à pH 6,6 en orêsence Ottférenbs cia,-.2aborninoacidos, Solution 1 Co- 1 Concentration -1- Ratio Temps g polyamlnoacide 1 en co- ce- de w 1 poiyaminoacide 1 polyarninoacidefpramtintide latence 1 i mg/mi I meel mol/mol (h) 1 ? 4 > 10 } . I 4 l CG-1 1 57 I 2,4 i 0,6 1 t 1 C6-2 51 I 3,5 i 0,76 l 5 >4 9 6 1 I .;. 22 I 3 >6 2 .r.? 1 L0-3 52 , 2,8 O] >3 , >5 . l i 4 2 l 0,45 >3 1.,_ >4 CG-4 l 54 i 2,7 il 0,3 0,75 Tableau 8 : Mesure du temps de latence par ThT des compositions CG-1 à CG- e 5. 20 108 Tableau Ha : Mesure du temps de latence par ThT des compositions 6-4 La solution de pramlintide et d'insuline humaine à pH 6,6 (C4) est turbirfe. Les copolyernirioacides permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à 1 h dans les conditions testées. 15 [000574] La solution de pramlintide et d'insuline humaine à ph 6'6 (C ) est turbide. L'ajout de sel et de chlorure de zinc dans :es solutions contenant 68 permet d'augmenter de façon importante les temps de latence par apport à celui obtenu avec la solution C6-4 sans sel ni zinc. Concentration en ce- aolyaminoacide mginnt. mm Ratio cize. otyaredno [ZriC z] 100 iL ...-4. 8 100 1.2 ' >9 Exemaie. a_ hlorure, de zinc -n chlorure de sodium fie osa Co- Concentratio olyarninoa n en ce- cide 1. polyaminoac ide Ratio [rd co- polyarainoacidelp arril i n'ide SOI titi on 1 4ï8 Tableau 14b Mesure du temps de latence pa C10-7 ThT des compositions C6-4 et C10-6 à 1,22 REVENDICATIONS1. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a) de l'arnyiine, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'arnyline ; b) un co-polyarninoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes i-iy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous : k. -(Gp& ÏGpA\f--- ; ta dans laqueiie GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VII' ou vir" : 0 H H *-N-R -N Formule VII ou R Formule VII' ou 0 *Ji.._R Formule VII"; GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI': GpC /h a' Formule X 20 H NH-G NH Formule XI' L-G-N-' Formule XI GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII - NH ENH * Formule VIII Dans laquelle A' s choisi parmi les radicaux de formule VIII',VIII" ou VIII"' A^ N A2 - A3 CO Ar---N A2 * * Formule VIII' Formule VIII" Formule VIII"' 110 Gpi est choisi parmi les radicaux de formule XII 0 FIN e sr II A/ FIN-* Formule XII, GpC est un radical de fui-mule IX : s Formule IX; les 4' indiquent les sites de rattachement des différents groupes par des fonctions amides ; a est un entier égai à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = u 3 si a = 1 ; a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3 ; b est un entier égal à 0 ou à 1 ; c est un entier égal à O ou à 1, et si c est égai a 0 alors ci est égal à 1 ou à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 e est un entier égal à ou à ; g est un entier égai à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 OU à 6; 15h est un entier éaal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à ou à 6, et au moins un des g, h ou est différent de 0; est un entier égal à 0 ou 1 et = 1 si 1 ---- 0 et l' = 2 si I 1 r est un entier égal à 0, 1 ou à 2, et s' est un entier égal à 0 ou 1 z 20 et si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou I est diffé et si a = 0 alors I 0 ; A, AI, AZ et A identiques oi différents sont des radicaux; alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique; B est un radical éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à S atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant del à 9 atomes de carbone C. est un radical lkyl monovalent linéaire ou ramifié éventuellement comprenant 30 une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et 20 25 30 Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 -.5 x 5 25, Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 x 15, Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC., alors 7 5 x s 13, Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 S. x 5 11, e Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 x 11, G est un radical alkyle linéaire ou ramifié ivalen à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant, une ou plusieurs fonction(s acide carboxylique libre, R est un radical choisi dans ie groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle, clivaient, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyether non substitue comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG: o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLC, et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe -Hy, et o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe erbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de ia réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG, le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'arnyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue cl'amyiine est l'amyline. 10 7. Composition. selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'amyline, agoniste au récepteur de l'amyrine ou analogue d'amyiine est le oramlintide. S. Composition se/on l'une quelconque des revendications précédentes, 15 caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une insuline prandiale. 0 Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ratio molaire co-polyaminoacide/insuline est supérieur ou égal à 1, Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que ladite composition présente une stabilité mesurée par ThT supérieure à celie d'une composition de référence comprenant de l'arnyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline mais ne comprenant pas de co-poiyaminoacide porteur de charges carb,exylates et de radicaux hydrophobes Hy. 2 0 95