Brevet FR3086095A1 — publié le 20200320

-1 - Description Titre de l'invention: Procédé de test de bioéquivalence d'un dispositif de distribution [0001] L'invention concerne un procédé d'évaluation de la bioéquivalence entre des 5 dispositifs de distribution de produits médicaux. [0002] On connaît déjà des méthodes statistiques pour évaluer la bioéquivalence entre deux types de dispositifs de distribution médicaux, à savoir généralement entre un type de dispositif de référence, correspondant à un dispositif déjà sur le marché, et un type de dispositif testé, correspondant à un futur dispositif pour distribuer un produit, tel 10 qu'un futur médicament générique. L'évaluation de la bioéquivalence passe par la vérification qu'un ou plusieurs paramètres donnés, par exemple la surface d'un spray nasal ou la taille des gouttelettes, sont équivalents sur les deux types de dispositifs. [0003] Parmi ces méthodes, on connaît en particulier la méthode « ABE » (pour Average Bioequivalence) : on évalue la moyenne RT du paramètre donné sur une 15 population de dispositifs testés et la moyenne itR du paramètre donné sur une population de dispositifs de référence, chaque population regroupant plusieurs lots de fabrication de dispositifs, et l'on évalue ensuite si la différence entre ces deux moyennes est suffisamment faible pour conclure à une bioéquivalence (i.e. on vérifie que IFT - RARE, où BASE correspond à une limite d'équivalence prédéfinie). 20 [0004] Or, il peut arriver que les valeurs de paramètre obtenues pour les dispositifs de référence varient beaucoup d'un lot de fabrication à un autre. Autrement dit, lorsque l'on considère une population totale de dispositifs de référence, incluant plusieurs lots de fabrication, on peut constater une forte dispersion des valeurs, et de même lorsque les dispositifs testés sont répartis sur plusieurs lots de fabrication. Il résulte de cette forte 25 dispersion des valeurs dans les populations que l'on a de fortes probabilités, sur quelques échantillons pris au hasard, d'avoir un écart important entre la moyenne des valeurs pour les dispositifs de référence et celle pour les dispositifs testés, en raison de la dispersion éventuelle entre les lots de fabrication. Ceci rend difficile de conclure à une bioéquivalence sur un nombre restreint d'échantillons, de sorte que l'on doit faire le test 30 sur un grand nombre d'échantillons pour atteindre une puissance de test suffisante, ce qui est coûteux. [0005] En particulier, l'estimation des moyennes des deux populations (référence et test) prenant en compte la variabilité au sein des deux populations, il en résulte des situations où il est difficile voire impossible de conclure à une bioéquivalence sur un - 2 - nombre restreint mais statistiquement satisfaisant d'échantillons, bien que la différence entre les moyennes des dispositifs de référence et de test soit faible en comparaison de la variabilité observée entre les dispositifs de référence. [0006] L'invention a notamment pour but de fournir un procédé de test de 5 bioéquivalence fiable, permettant de garantir qu'un dispositif de distribution testé est équivalent à un dispositif de référence, tout en limitant le nombre d'échantillons nécessaires au cours du procédé de test. [0007] Ce but est notamment atteint grâce à un procédé de test de bioéquivalence d'un dispositif de distribution, permettant de vérifier si un paramètre d'un premier modèle 10 de dispositif de distribution, dit dispositif testé, est équivalent à un même paramètre d'un second modèle de dispositif de distribution, dit dispositif de référence, le procédé comprenant les étapes suivantes : a) pour le dispositif de référence : - on prélève une pluralité d'échantillons du dispositif de référence, répartis en lots, 15 appelés lots de référence (i), et on mesure le paramètre sur chacun des échantillons de la pluralité d'échantillons de référence, - on détermine la moyenne (ï.,.ef) du paramètre sur la pluralité d'échantillons de référence, et on en déduit une estimation par intervalle de confiance de la moyenne (pref) du paramètre sur une population de référence, dite moyenne de 20 référence (pref), - pour chaque lot de référence (i), on détermine la moyenne le ( v-BBiref) du paramètre sur les échantillons du lot de référence, dite moyenne par lot (43Bit.er), et on en déduit une estimation par intervalle de confiance de l'écart-type (6BBR) entre les moyennes par lot sur la population (11 BBiréf) 25 b) pour le dispositif testé : - on prélève une pluralité d'échantillons du dispositif testé et on mesure le paramètre sur chacun des échantillons de la pluralité d'échantillon testée, - on détermine la moyenne fi-test, du paramètre sur la pluralité d'échantillon de test, et on en déduit une estimation par intervalle de confiance de la moyenne 30 (post) du paramètre sur la population du test, dite moyenne de test (post) - on calcule une grandeur mathématique prenant en compte la moyenne de la population de référence (prêt), la moyenne de la population de test (ptest) et l'écart-type (GBBR) entre les moyennes par lot sur la population ( ,pBBiréf) et on la compare - 3 - à une valeur prédéfinie (0) - on utilise le résultat de la comparaison pour conclure sur la bioéquivalence du paramètre du dispositif testé et de celui du dispositif de référence. [0008] Ainsi on propose une méthode d'évaluation de la bioéquivalence prenant en compte la variabilité inter-lots. En effet, les inventeurs ont eu l'idée de s'intéresser, non pas uniquement à l'écart entre la moyenne sur toute la population des dispositifs testés (post) et la moyenne sur toute la population des dispositifs de référence (prêt), mais aussi à l'écart-type (OEBBR) entre les moyennes par lot sur la population (pBBiréf), correspondant à la variabilité inter-lots. Autrement dit, on compare l'écart entre les moyennes des populations des dispositifs de référence (prêt) et de test (pies° avec un « écart moyen » entre les moyennes des lots du dispositif de référence, représenté par l'écart-type (oBBR). On comprend que l' « écart-moyen » permet de traduire la dispersion des moyennes des valeurs des lots. Ainsi, en tenant compte de la dispersion des valeurs entre des moyennes d'un paramètre sur chacun des lots de référence, on peut considérer que si par exemple la différence (prêt- ptost) entre la moyenne de référence (prêt) et la moyenne de test (jtest) est inférieure à, ou du même ordre de grandeur que, l'écart-type (aBBR) entre les moyennes des lots de la référence sur la population ( ,pBBiréf), alors la différence est acceptable (prêt- ptest), puisqu'elle est du même ordre de grandeur que l'écart moyen entre les moyennes des lots du dispositifs de référence, de sorte que le dispositif testé et le dispositif de référence peuvent être considérés comme bio-équivalents. [0009] Le procédé de test proposé ici peut avantageusement être utilisé lorsque les méthodes d'évaluation de la bioéquivalence traditionnellement admises comme la méthode ABE ou encore la méthode PBE (pour Population Bio Equivalence en anglais), ne sont pas en mesure, à tort, de prouver la bioéquivalence, non pas en raison de lacunes dans le dispositif testé, mais en raison d'une puissance de test trop faible à cause d'une trop grande dispersion dans le dispositif de référence provenant d'une variabilité importante entre les lots du dispositif de référence. La puissance de test, qui correspond à la probabilité de détecter une différence entre le dispositif de référence et le dispositif de test lorsqu'elle existe réellement, donc à la probabilité de rejeter à raison l'hypothèse nulle (i.e. rejeter l'hypothèse postulant qu'il n'y a pas bioéquivalence entre les dispositifs de test et de référence), peut donc être fortement améliorée grâce au procédé proposé. [00010] Par exemple, lorsque la variabilité sur le dispositif de référence est importante et peut s'expliquer par une variabilité élevée entre les lots de la référence, la puissance de test de la méthode ABE chute tandis que la puissance de test de la méthode proposée 35 reste acceptable. Plus précisément, pour un nombre d'échantillons donnés, le procédé - 4 - proposé permet d'avoir une forte probabilité (par exemple supérieure à 80%, voire supérieure à 90% ou 95%) de détecter une différence lorsqu'elle existe réellement. Ou dit autrement, le procédé proposé permet d'avoir une puissance de test satisfaisante tout en requérant moins d'échantillons. 5 [00011] On notera que la méthode PBE (Population Bio Equivalence) est un procédé actuellement recommandé par la FDA (Food and Drug Administration) aux Etats-Unis pour l'évaluation de la bioéquivalence. Cette méthode est basée sur la comparaison des moyennes géométriques du dispositif de référence et du dispositif testé, et elle tient 10 compte de la variabilité sur le dispositif de référence. Plus précisément, par cette méthode, on considère que deux dispositifs sont bioéquivalents si : où UT est la moyenne du paramètre du dispositif testé, piR est la moyenne du paramètre du dispositif des référence, est l'écart-type sur le paramètre testé, o-R est l'écart- 15 type sur le paramètre de référence, et °PBE la limite de la bioéquivalence, fixée par la réglementation, et 6-ro2 est également une constante fixée à 0.01 par la réglementation. [00012] Ainsi, la méthode PBE ne prend pas en compte la variabilité inter-lots de la référence. De ce fait, la méthode selon l'invention permet d'obtenir un meilleur résultat que celui obtenu par la méthode PBE. 20 [00013] En particulier, la méthode PBE conclut plus facilement à la bioéquivalence si la variabilité du dispositif de test est inférieure à la variabilité du dispositif de référence : ainsi, lorsque la variabilité du dispositif de référence est élevée, un dispositif de test pour lequel la variabilité est faible mais qui a une moyenne éloignée du dispositif de référence sera considéré comme bioéquivalent par la méthode PBE, alors que la méthode selon 25 l'invention ne considèrera pas ces dispositifs comme équivalents du fait de la grande différence entre les moyennes. [00014] D'un autre côté, lorsque la variabilité du dispositif de test est supérieure à la variabilité du dispositif de référence, la méthode PBE conclura plus souvent à la nonbioéquivalence, même si les moyennes des échantillons du dispositif test et les 30 moyennes des échantillons du dispositif de référence sont proches. Au contraire, même dans le cas où la variabilité du dispositif de test est supérieure à la variabilité du dispositif de référence, si les moyennes des dispositifs de test et de référence sont proches, la méthode selon l'invention permettra de conclure à la bioéquivalence, ce qui est plus - 5 - logique. [00015] On entend de préférence par « lot de référence » un lot de fabrication, c'est-à-dire un groupe de dispositifs fabriqués dans une même période, et avec des conditions de fabrication similaires. Les dispositifs d'un lot de référence présentent en particulier 5 une même référence de numéro de lot. [00016] On entend par « moyenne » (p) du paramètre sur une population tout type de moyenne, en particulier sa moyenne arithmétique ou sa moyenne géométrique. [00017] On entend par « écart-type » (cs) la moyenne quadratique des écarts par rapport à la moyenne. Il correspond à la racine carrée de la variance (V=a2), et permet 10 de caractériser la dispersion d'une population. On comprend que dans le procédé proposé, compte tenu du lien étroit entre l'écart-type et la variance, on inclut dans l'étape de déduction ou d'utilisation de l'écart-type ( ,61313R) entre les moyennes par lot, une étape alternative ou en combinaison de déduction ou d'utilisation de la variance ( ,o-2BBR) entre les moyennes par lot. 15 [00018] On entend par « population » l'ensemble des dispositifs dont sont prélevés les échantillons. Les mesures du paramètre effectuées sur les échantillons prélevés parmi l'ensemble des dispositifs permettent une extrapolation (estimation de la moyenne et d'autres grandeurs statistiques) du paramètre sur l'ensemble des dispositifs à l'aide de calcul d'intervalles de confiance, par exemple à 95 ou 99%. 20 [00019] On comprend par ailleurs que « BBR » est à comprendre comme "Between Batch Reference", et signifie que le paramètre est lié au dispositif de référence (Reference) et s'applique entre les lots de référence (Between Batch). [00020] On comprend également que l'étape de mesure du paramètre peut être une étape de simple observation ou une étape de mesure au moyen d'un dispositif de 25 mesure. [00021] Le procédé de test de bioéquivalence peut en outre comporter l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises seules ou en combinaison. [00022] - L'étape de calcul de la grandeur mathématique comprend une étape de calcul de l'intervalle de confiance, de préférence à 95% ou 99% de la différence (Prerprost) 30 entre la moyenne de référence (tirer) et la moyenne de test (./test). [00023] - La grandeur mathématique calculée est égale à la formule, ou est obtenue à partir de la formule : - 6 - Cutest Rre 2 Cf BBR [00024] - On conclut à une bioéquivalence du paramètre du dispositif testé et de celui du dispositif de référence si : \ 2 (Ptest tire f 02 (dispositifs non bioéquivalents) UBER - Hl : (utest-2iuref)2 G 02 (dispositifs bioéquivalents) BBR [00068] La valeur de 0 est choisie de manière à pouvoir conclure de façon fiable sur la bioéquivalence. En effet, si 0 est trop petit, le test sera trop restrictif, et au contraire si 20 0 est trop grand, le test sera trop permissif. 0 doit être supérieur à 1. Avantageusement, 0 est supérieure à 1,6, et préférentiellement supérieur à 1,8. La valeur préférée de 0 est 1,96. [00069] Dans un mode de réalisation, 0 est choisi par l'expérimentateur selon des critères permettant de conclure correctement sur la bioéquivalence, en se basant sur les 25 données ci-dessous. [00070] D'après le théorème central limite, les moyennes des lots du dispositif de référence suivent une loi Normale N(pRef, o-2/n = o-1113R). Par conséquent : - 68,27% des moyennes des lots du dispositif de référence doivent être comprises dans l'intervalleII [--Ref CBBR; ['Re! + 0-13812]- 30 - 95% des moyennes des lots du dispositif de référence doivent être comprises dans l'intervalle [PRef - 1.96 aBBR; PRef + 1.96 ammi. -14- - 99% des moyennes des lots du dispositif de référence doivent être comprises dans l'intervalle [pReir - 2.56 aBBR; URef + 2.56 amml. [00071] Si l'on fixe 0 = 1, cela signifie que l'on conclura à la bioéquivalence entre les 5 deux dispositifs lorsque l'écart réel entre les moyennes des deux dispositifs (référence et test) a 95% de chances d'être strictement inférieur à l'écart moyen réel entre les moyennes des lots du dispositif de référence. Cette condition est très restrictive. En effet on peut estimer que plus de un tiers des lots du dispositif de référence 10 ne seraient pas bioéquivalents entre eux si l'on se fixe un 0 = 1. On aura donc un grand nombre de 10 faux négatifs. [00072] Si l'on fixe 0 = 1.96, cela signifie que l'on conclura à la bioéquivalence entre les deux dispositifs lorsque l'écart réel entre les moyennes des deux dispositifs a 95% de chances d'être strictement inférieur à 1.96 fois l'écart moyen réel entre les moyennes des lots du dispositif de référence 10. Par conséquent, pour 0 = 1.96 on conclura à la 15 bioéquivalence entre les deux dispositifs lorsque la moyenne réelle sur le dispositif testé a 95% de chances d'être strictement comprise dans l'intervalle [prof - 1.96 * Borne Inf de l'IC à 95% deBER, : - cref + 1.96 *Borne Inf de PIC à 95% o-BER[. [00073] Dit autrement, pour 0 = 1.96 on conclura à la bioéquivalence entre les deux dispositifs lorsque la moyenne réelle sur le dispositif testé a 95% de chances d'être 20 strictement comprise dans l'intervalle où sont comprises 95% des moyennes des lots du dispositif de référence. [00074] Si l'on fixe 0 = 2.56, cela signifie que l'on conclura à la bioéquivalence entre les deux dispositifs lorsque l'écart réel entre les moyennes des deux dispositifs a 95% de chances d'être strictement inférieur à 2.56 fois "l'écart moyen" réel entre les moyennes 25 des lots du dispositif de référence. [00075] Par conséquent, pour 0 = 2.56 on conclura à la bioéquivalence entre les deux dispositifs lorsque l'écart réel entre les moyennes des deux dispositifs a 95% de chances d'être strictement compris dans l'intervalle [µr«. - 2.56 * Borne Inf de l'IC à 95% de 6BBR; piref + 2.56 30 * Borne lnf de l'IC à 95% ausid [00076] Dit autrement, pour 0 = 2.56 on conclura à la bioéquivalence entre les deux dispositifs lorsque l'écart réel entre les moyennes des deux dispositifs a 95% de chances d'être strictement compris dans l'intervalle où sont comprises 99% des moyennes des lots du dispositif de référence. On aura dans ce cas un nombre non négligeable de faux -15- négatifs. [00077] Dans un autre mode de réalisation, 0 est ajusté en tenant compte de la variabilité inter-lots, et en particulier en fonction de la valeur de CYBBR - [00078] Pour la construction d'un intervalle de confiance des hypothèses de test HO 5 et 111, nous proposons d'utiliser la méthode des moments après linéarisation de la formulation. (ILtest-Pref) \ 2 [00079] HO : HO : (itt es, - e fj - 62 X °/1/3R asfis [00080] L'estimation ponctuelle Ela linéarisée de la méthode est égale à : \ 2 2 [00081] E = (Xtest X'f ) - 02 X S BBR 10 [00082] La bome supérieure Ha. de l'intervalle de confiance est égale à : [00083] H, + Vsomme des erreurs d'estimation au carré [00084] Après l'application de la méthode des moments, on en déduit la borne supérieure à (1-o) de l'intervalle de confiance unilatéral : [00085] H, 2 - (Xtest Îref 62 X SEER + ((litest 2 tl-a, dl (ftest fr - nrest _L ,tre f 2 S2 Test Ref 15 20 + _02 x (nbLots Référence-1)''BBR + 02 2 X SBER ( z '1-a, nbLols Référence-1 '2 y [00086] Le terme df définit les degrés de liberté avec correction de Welch avec df = nRef + n-rest - 2 si sTest = sRef et nTest = nRef, n-rest et nRef étant respectivement le nombre d'échantillons total du dispositif de test et du dispositif de référence. [00087] dt est le quantile d'ordre (1- a) de la loi de Student à df degré de liberté. [00088] Dans un autre mode de réalisation, O est ajusté en tenant compte des contraintes biologiques d'une équivalence entre les deux dispositifs sur le paramètre étudié. [00089] La figure 2 est un graphe représentant un exemple de valeurs 116a, 116b 25 d'un paramètre mesuré pour une pluralité d'échantillons d'un dispositif de référence, les échantillons étant regroupés en lots, et de valeurs 126a, 126b pour une pluralité d'échantillons d'un dispositif testé, et un premier diagramme en boite 110 représentant la -16- répartition de ces valeurs 116a, 116b pour le dispositif de référence et un deuxième diagramme en boite 120 représentant la répartition de ces valeurs 126a, 126b pour le dispositif testé, dans un premier cas extrême. [00090] Dans ce premier cas extrême, la variabilité intra-produit du dispositif de 5 référence est très importante. En parallèle, la variabilité intra-produit du dispositif de test est très faible, mais la moyenne du paramètre sur la population de test est éloignée de la moyenne du paramètre sur la population de référence. [00091] Ainsi, les dispositifs ne sont pas considérés comme bioéquivalents selon la méthode ABE alors qu'on constate visuellement que les échantillons de tests devraient 10 être conforme puisque largement inscrits dans l'intervalle des échantillons de référence. La méthode selon l'invention, quant à elle, considère qu'il y a bien bioéquivalence. [00092] La figure 3 est un graphe représentant un exemple de valeurs 216a, 216b d'un paramètre mesuré pour une pluralité d'échantillons d'un dispositif de référence, les échantillons étant regroupés en lots, et de valeurs 226a, 226b pour une pluralité 15 d'échantillons d'un dispositif testé, et un premier diagramme en boite 210 représentant la répartition de ces valeurs 216a, 216b pour le dispositif de référence et un deuxième diagramme en boite 220 représentant la répartition de ces valeurs 226a, 226b pour le dispositif testé, dans un deuxième cas extrême. [00093] Dans ce deuxième cas extrème, la méthode PBE conclue facilement à la 20 bioequivalence car la variabilité du dispositif de test est inférieure à la variabilité du dispositif de référence : comme la variabilité du dispositif de test est élevée, le dispositif de test pour lequel la variabilité est très faible mais qui a une moyenne éloignée du dispositif de référence est considéré comme bioéquivalent par la méthode PBE, mais la méthode selon l'invention ne considérera pas ces dispositifs comme équivalent du fait de 25 la grande différence de moyenne, ce qui est plus intuitif [00094] La figure 4 est un graphe représentant un exemple de valeurs 316a, 316b d'un paramètre mesuré pour une pluralité d'échantillons d'un dispositif de référence, les échantillons étant regroupés en lots, et de valeurs 326a, 326b pour une pluralité d'échantillons d'un dispositif testé, et un premier diagramme en boite 310 représentant 30 la répartition de ces valeurs 316a, 316b pour le dispositif de référence et un deuxième diagramme en boite 320 représentant la répartition de ces valeurs 326a, 326b pour le dispositif testé, dans un troisième cas extrême. [00095] Dans ce troisième cas extrême, lorsque la variabilité du dispositif de test est supérieure à la variabilité du dispositif de référence, la méthode PBE concluera souvent 35 à la non-bioéquivalence, même si les moyennes des échantillons et les moyennes des -17- variabilités interlots sont proches. Ainsi, si les moyennes des variabilités inter-lots sont proches, la méthode selon l'invention permettra de conclure à la bioéquivalence, ce qui est plus intuitif. 5 [00096] Dans un mode de réalisation, le dispositif testé est un spray nasal, et les paramètres sont choisis, de manière non limitative, parmi : - une quantité (ou volume) de produit distribué, - une masse de produit distribué, - une aire du spray distribué, 10 - un paramètre représentatif de la forme du spray distribué (paramètres d'une ellipse par exemple), - un paramètre représentatif du cône formé par le spray (hauteur, largeur et angle du cône par exemple), - une distribution de la taille de gouttelettes du spray 15 [00097] Dans un autre mode de réalisation, le dispositif testé est un dispositif d'inhalation, et le produit distribué est sous forme solide ou liquide, et les paramètres sont choisis, de manière non limitative, parmi - une quantité de produit distribué, - une distribution de la taille de gouttelettes ou des particules, 20 - une masse de particules fines dans le cas d'une distribution d'un produit solide, - un paramètre représentatif de la forme du spray distribué (par exemple paramètres d'une ellipse ou angle du spray). [00098] -Dans encore un autre mode de réalisation, le dispositif testé est un dispositif d'injection, notamment comprenant une seringue d'injection pour une injection sous-25 cutanée ou intramusculaire, et le paramètre est choisi parmi au moins : - une force d'injection, - une dose délivrée, - une taille des gouttes délivrées. [00099] Selon encore un autre mode de réalisation possible, le dispositif est un 30 dispositif de distribution de liquide sous forme de goutte, par exemple un dispositif ophtalmique, et le paramètre est choisi parmi au moins : -18- - une taille des gouttes, - un poids des gouttes, - une distribution des gouttes. 5 [000100] L'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation présentés et d'autres modes de réalisation apparaîtront clairement à l'homme REVENDICATIONS1. Procédé de test de bioéquivalence d'un dispositif de distribution, permettant de vérifier si un paramètre donné d'un premier modèle de dispositif de distribution, dit dispositif testé (20), est équivalent à un même paramètre d'un second modèle de dispositif de distribution, dit dispositif de référence (10), caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) pour le dispositif de référence : - on prélève une pluralité d'échantillons (16a, 16b) du dispositif de référence, répartis en lots (15a, 15b), appelés lots de référence (i), et on mesure le paramètre sur chacun des échantillons de la pluralité d'échantillons de référence, - on détermine la moyenne (4.,f) du paramètre sur la pluralité d'échantillons de référence, et on en déduit une estimation par intervalle de confiance de la moyenne (poer) du paramètre sur une population de référence, dite moyenne de référence (prof), - pour chaque lot de référence (i), on détermine la moyenne (±'i'f) du paramètre sur les échantillons du lot de référence, dite moyenne par lot (43Bit.er), et on en déduit une estimation par intervalle de confiance de l'écart-type ( ,r7BBR) entre les moyennes par lot sur la population (11 BBiréf), b) pour le dispositif testé : - on prélève une pluralité d'échantillons (26a, 26b) du dispositif testé et on mesure le paramètre sur chacun des échantillons de la pluralité d'échantillon testée, - on détermine la moyenne (>test) du paramètre sur la pluralité d'échantillons de test et on en déduit une estimation par intervalle de confiance de la moyenne (ptest) du paramètre sur la population du test, dite moyenne de test (post), - on calcule une grandeur mathématique prenant en compte la moyenne de la population de référence (prêt), la moyenne de la population de test (ptest) et l'écart- type (aBBR) entre les moyennes par lot sur la population (,0 let on la compare à BBiréf, une valeur prédéfinie (0), - on utilise le résultat de la comparaison pour conclure sur la bioéquivalence du paramètre du dispositif testé (20) et de celui du dispositif de référence (10). -20- 2. Procédé selon la revendication précédente, au cours duquel l'étape de calcul de la grandeur mathématique comprend une étape de calcul de la différence (utest- r- u réf) entre la moyenne de test (pies° et la moyenne de référence (prêt) , 5 3. Procédé selon la revendication précédente, au cours duquel la grandeur mathématique calculée est égale à la formule ou est obtenue à partir de la formule : Oit est - Rre 2 Cf BBR 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, au cours duquel 10 on conclut à une bioéquivalence du paramètre du dispositif testé et de celui du dispositif de référence si : \2 (utest f J G 02 2 (TBBR 5. Procédé selon la revendication précédente, dans lequel la première valeur 15 prédéfinie (0) est supérieure ou égale à 1, de préférence supérieure à 1,6, de préférence supérieure à 1,8, par exemple voisine de 1,96. 6. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la comparaison de la grandeur mathématique avec la valeur prédéfinie comprend le calcul de de 20 la borne supérieure de l'intervalle de confiance à 95% de la grandeur mathématique, la borne supérieure devant être inférieure à la valeur prédéfinie (0) pour conclure à la bioéquivalence du paramètre du dispositif testé et de celui du dispositif de référence. 25 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, au cours duquel on prélève une pluralité d'échantillons du dispositif de référence, répartie en un nombre de lots compris entre 3 et 10, de préférence compris entre 3 et 5. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, au cours duquel 30 on prélève un nombre d'échantillons par lot compris entre 3 et 30, de préférence -21 - compris entre 6 et 10 échantillons par lot. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans lequel le dispositif est un dispositif de distribution sous forme de spray, par exemple un 5 dispositif nasal, et le paramètre est choisi parmi au moins : - une quantité de produit distribué, - une masse de produit distribué, - une aire du spray distribué, - un paramètre représentatif de la forme du spray distribué (paramètres d'une 10 ellipse par exemple), - un paramètre représentatif du cône formé par le spray (hauteur, largeur et angle du cône par exemple), - une distribution de la taille de gouttelettes du spray 15