Brevet FR3083086A1 — publié le 20200103

COMPOSITIONS SOUS FORME D'UNE SOLUTION AQUEUSE INJECTABLE COMPRENANT DE L'AMYLINE, UN AGONISTE AU RECEPTEUR DE L'AMYLINE OU UN ANALOGUE D'AMYLINE ET UN CO-POLYAMINOACIDE [0001] L'invention concerne les thérapies par injection d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'arnyline d'analogue d'arnyiine pour traiter le diabète. [0002] L'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'arnyline ou un analogue d'amyline et un copolyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes selon l'invention et des compositions comprenant en outre une insuline (à l'exclusion des insulines basales dont le point isoélectrique pif est compris entre 5,8 et 8,5). L'invention concerne également des formulations pharmaceutiques comprenant les compositions selon l'invention, Enfin, l'invention se rapporte égaiement à une utilisation des copolyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes selon l'invention pour stabiliser des compositions d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amené ainsi que des compositions d'arnyline, d'agoniste au récepteur de l'amynne ou d'analogue d'amyline comprenant en outre une insuline. [0003] Le diabète de type t est une maladie autoirnmune conduisant à la destruction des cellules béta du pancréas. Ces cellules sont connues pour produire l'insuline dont le rôle principal est de réguler l'utilisation du glucose dans les tissus périphériques (Gerich 1993 Control of glycaemia). Par conséquent, les patients atteints de diabète de type 1 souffrent d'hyperglycémie chronique et doivent s'administrerde l'insuline exogène afin Oe limiter cette hyperglycémie. L'insulino-thérapie a permis de changer drastiquement l'espérance de vie de ces patients. Cependant, le contrôle de la glycémie assuré par l'insuline exogène n'est pas optimal, en particulier après la prise d'un repas. Ceci est lié au fait que ces patients produisent du glucagon après la prise d'un repas, ce qui conduit au destockage d'une partie du glucose stocké dans le foie, ce qui n'est pas le cas chez la personne saine. Cette production de glucose médiée par le glucagon aggrave le problème de régulation de ia glycémie de ces patients. [0004] Il a été démontré que l'arnyline, une autre hormone produite par les cellules béta du pancréas et donc égaiement déficiente chez les patients diabétiques de type 1, joue un rôle clé dans la régulation de la glycémie post-prend:aie, L'amyline, aussi connu sous le nom de a isiet arnyloid polypeptide ou IAPP, est un peptide de 37 amino acides qui est co-stocke et c.o-sécrété avec l'insuline (Schmitz 2004 Amylin Agorusts). Cu peptide est décrit pour bloquer la production du glucagon par !es cellules alpha du pancréas. Ainsi, l'insuline et l'amyline ont des rôles complémentaires et synergetiques, puisque l'insuline permet de réduire la concentration de glucose dans le sang alors que l'amyline permet de réduire l'entrée de glucose endogène dans le sang en inhibant la production (sécrétion) glucagon endogène. [0005] Cette problématique de régulation de la glycémie post-prandiale est assez similaire pour les patients atteints de diabète de type 2 traités par l'insuline dans la mesure où leur maladie a conduit à une perte très significative de leur masse de cellules bêta et par conséquent, de leur capacité de production d'insuline d'arnyline. [0006] L'arnyline humaine a des propriétés qui ne sont pas compatibles avec les exigences pharmaceutiques en termes de solubilité et de stabilité (Goldsbury CS, Cooper G], Goldie Ktd, Muller SA, Saah EL, Grugters Misur MP, Engel A, AeBIU, Kistler 3 : Polymorphic asserribly of human J Struct Biot 119.17-27, 1997). L'arnyline est connue pour former des fibres amyioides qui conduisent à la formation de plaques qui sont insolubles dans l'eau. Bien qu'étant l'hormone naturelle, il a été nécessaire de développer un analogue afin de résoudre ces problèmes de solubilité. [0007] Les propriétés physico-chimiques Eamyline rendent ainsi son utilisation impossible l'amyline n'est stable qu'une quinzaine de minutes à ph acide, et moins d'une minute à pH neutre. 1-0008] La société Amylia a développé un analogue de harnyllne, |é pramlintitie' pour pallier le manque de stabilité de l'arnyline humaine. Ce produit commercialisé sous le nom de Symilin a été approuvé en 2005 par la EDA pour le traitement des diabétiques de type 1 et de type 2. Il doit être administré par voie sous cutanée trois fois par jour, dans l'heure précédant le repas afin d'améliorer le contrôle de la glycémie postprandiale. Ce peptide est formulé à pH acide et est décrit pour fibriller lorsque le pH de la solution est supérieur à 5,5. Des variantes d'analogues sont décrites dans le brevet US 5,686,411. [0009] Cet analogue n'est ainsi pas satisfaisant sur le plan de la stabilité lorsqu'une formulation à pH neutre est envisagée. [00010] A ce jour, il n'existe aucun moyen permettant de stabiliser harnyline humaine afin d'en faire un produit pharmaceutique. Or, H serait avantageux pour les patients d'avoir accès à la forme humaine de cette hormone physiologique. Il serait également avantageux de pouvoir formuler un analogue ou un agoniste de récepteur d'arnyline à pH neutre. [00011] De plus, il y aurait un intérêt à pouvoir mélanger en solution aqueuse Earnyline, un analogue de harnyline, ou un agoniste de récepteur à l'amyline, avec une insuline prandiale puisque ces deux produits sont à administrer avant le repas. Cela 3 permettrait d'enieurs de mimer la physiologie puisque ces deux hormones sont co- , - sécrétées par les cellules bette en réponse à un repas afin d'améliorer le contrôle de la glycémie post-prandiale. [00012] Or, compte tenu du fait que les solutions d'insulines prandiales ont un pH proche de la neutralité pour des raisons de stabilité chimique, il Mest pas possible d'obtenir une solution aqueuse répondant aux exigences pharmaceutiques en termes de solubilité et de stabilité. [00013] Pour cette raison, !a demande de brevet ii52016/001002 de la société ROCHE décrit une pompe contenant deux réservoirs séparés afin de rendre possible la co-administratlon de ces deux hormones avec un seul dispositif médical. Cependant, ce brevet ne résout pas le problème du mélange de ces deux hormones en solution qui permettrait de les administrer avec les pompes conventionnelles déjà sur le marché qui ne contiennent qu'un réservoir. [00014] La demande de brevet W02013067022 de la société XERIS apporte une solution au problème de stabilité de l'amviine et de sa compatibilité avec l'insuline en employant un solvant organique à la place de l'eau. L'absence d'eau semble résoudre les problèmes de stabilité mais l'utilisation d'un solvant organique pose des problèmes de sécurité d'utilisation chronique pour les patients diabétiques et étiolement des problèmes de compatibilité avec les dispositifs médicaux usuels, au niveau des tubulures, des joints et des plastifiants employés. [00015] te demande de brevet W02007104786 de la société Novo NORDISK décrit une méthode permettant de stabiliser une solution de prarnlintide, qui est un analogue de narnyline, et d'insuline par l'ajout d'un phospholipide, dérivé de glyceropriosphoglycérol, en particulier le dimyristoyl glycérophosphoglycérol (DMPG). Or, cette solution requiert l'emploi de quantités importantes de DMPG qui peuvent poser un problème de tolérance locale. A la connaissance de la demanderesse, il n'existe pas de moyen satisfaisant qui permette de combiner en solution aqueuse une insuline prandiale l'amyline humaine, un agoniste de récepteur d'ainviine ou un analogue de ramyline afin de pouvoir être administrée avec des dispositifs conventionnels, [00016] Le pH de formulation acide et la fibrillation rapide sont des freins pour obtenir une formulation pharmaceutique à pH neutre à base d'amyline et de pramlintide, mais aussi un frein pour combiner l'amyline ou le pramlintide à d'autres ingrédients pharmaceutiques actifs, en particulier des peptides ou des protéines. [00017] La demanderesse a remarqué que, de manière surprenante, les co- polyaminoacicies selon l'invention stabilisent des compositions d'arriyline, d'agoniste au 4 récepteur de l'arnyline ou d'analogue d'amyline à un pH compris entre 6 et 8. En effet, des compositions comprenant de l'amyliney un agoniste au récepteur de Vamyiine ou un analogue d'arnyline en combinaison avec un co-poiyaminoacide selon l'invention présentent une stabilité accrue dans le temps, ce qui est d'un grand intérêt pour le développement pnarmaceutique. [00018] La demanderesse a également constaté que les co-polyaminoacides selon l'invention permettent en outre d'obtenir une composition comprenant de l'insuline prandiale et de l'amyline, agoniste au récepteur de l'arnyline ou analogue d'amyline, ladite composition étant limpide et ayant une stabilité, à la fibrillation améliorée. [00019] Une méthode classique pour mesurer les stabilités des protéines ou peptides consiste à mesurer la formation de fibrilles à i'aide Thioflavine T, encore appelée ThT. Cette méthode permet de mesurer dans des conditions de température et d'agitation qui permettent une accélération du phénomène, le temps de latence avant la formation de fibrilles par mesure de l'augmentation de la fluorescence, Les compositions selon l'invention ont un temps de latence avant la formation de fibrilles nettement supérieur à celui de l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l'amyline ou d'un analogue d'arnyline au pH d'intérêt. [00020] Les compositions selon l'invention présentent une stabilité physique, et éventuellement chimique, satisfaisante au pH désiré. [00021] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a) de l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline ; la) un co-polyarninoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyerninoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante : f GpC) Ir la P Formule I dans laquelle GpR est un radical de formules II, Ir ou II" : H H H 0 0 *-N---R-N-* H ou * R-N-' Ir ou -=r Formule II"; GpA est un radica e for iules III ou IIV ; F-IN-' 0 il H HN-k ru ou A N--' Hu; - GpC est un radical de formule IV 1V; les "` indiquent les sites de rattachement des différents groupes; a est un entier égal à 0 ou à 1 ; h est un entier égal à 0 ou à 1; p est un entier égal à 1 ou à 2 et o si p est égal à ',alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formule III' et, o si p est aga! à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule III; c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est: égai à 0 alors d est égal à 1 du à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2; r est un entier égal à 0, 1 ou à 2, et osi r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- poiyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyl radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du copolyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine en position N terminale du précurseur du co-polyaminoacide et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe ; et d r est égal à 1 ou 2 alors le radical hydrophobe de formule lest lié au co- polyaminoacide ^ via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyi du coi-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide ou via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminal du co-poiyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine en position N terminale portée par le précurseur du copolyaminoacide; R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atonies de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant un ou plusieurs cycles insaturés ou un radical éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ; plus précisément, R est un radical choisi dans le groupe constitué par : 0 un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpFt. est un radical de formule II de 2 à 12 atomes de carbone, si GpFt est un radical de formule de 1 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule 11" de 0 à 10 atomes de carbone: 0 un radical alkyle divaient, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formuie il de 2 à 11 atomes de carbone, si GpR est un radical de formule il' de 1 à 11 atonies de carbone ou si GpR est un radical de formule 11"de 0 à 10 atonies de carbone, ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonctions -CONH2, et un radical éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atonies de carbone et de 1 à 5 atonies d'oxygène A est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyether non substitue comprenant de. 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyie linéaire ou ramifié comprenant de 1à 8 atomes de carbone et éventuellement subsitué par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique; B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone; C. est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et : os|pestéyal à 1, x est compris entre 9 et 25 (9 Si .x 5 25) : si p est égal à 2, x est compris entre 9 et 15 (9 faisant référence à l'injection ( ) (faisant référence à selon USF 35 et précisé dans selon USP 35 et dans , et USP 38 (à partir du 1er aout 2014), selon USP 38). Dans la pharmacopée européenne, les solutions injectables doivent remplir les critères donnés dans les sections 2.9.19 et 2.9.20. 9 [000]7] Dans un ronde de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si o est égal à 1. et si x est inférieur ou égal à 14 (x é 14) alors r is 0 ou r [00038] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 et si x est compris entre 15 et 16 (15 éti x é. 16), alors r [00039] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 et si x est supérieur à 17 (17 é x ) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyether. [00040] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 alors x est commis entre 17 et 2.5 (17 x 25). [00041] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone, [000421 Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que ie radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [00043] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequei R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [00044] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. [00045] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. [00046] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone, [00047] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que /e radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone. [00048] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radlcal hydrophobe de formule 1 est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. [00049] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2). [00050] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule l est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONI-12). [00051] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : [00052] Dans un mode de realisaticm, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical de formule [00053] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical de formule X2. [00054] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est lié au coi polyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (-C(JN112). [00055] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule est un radical dans lequel R est un radical linéaire éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atonies d'oxygène. [00056] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule est un radical dans lequel R est un radical éther. [00057] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule est un rad:cal dans lequel R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone. [00058] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule 1" est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 6 atomes de carbone. [00059] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule est un radical dans lequel R est un radical éther représenté par la formule [00060] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule est un radical dans lequel R est un radical polyether. [00061] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule 1 est un radical dans lequel R est un radical linéaire polyether comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène. [00062] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical polyether choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous Formule X3 0 I Formule X6 [00063] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule 7 est un radical dans lequel R est un radical de formule X3. .0, - I Formule X4 Formule X5 12 [00064] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule lcstun radical dans lequel R est un radical de formule Xi. [00065] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule est un radical dans lequel R est un radical polyether choisi dans le groupo constitué par les radicaux représentés par les formules X5 et X6 ci-dessous : r' N. , '',.." - Formule X5 ' 0 ..-------, s-- u c.- c ï .'0,5 ,-------,z 1 Formule X6 [00066] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical polyether de formule X5. [00067] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule est un radical dans lequel R est un radical polyether de formule X6. [00068] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule ldmna|squa||saeatéAa| à0 (a-0) et r est egan à 0 (r=0). [00069] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule dans laquelle a est égal à 1 (a - 1) et le radical GpA de formule III' est choisi dans le groupe constitué des radicaux représentés par les formules ci-dessous * Formule I CH3 CH3 I , Formule Y? . Formule Y3 , 31, * * * CH- Formule Y4 em3 4'0- ormule Y6 Formule Y5 13 - Hal/ N-GH3 Formule Y7 Formule Y8 Formule Y9 [00070] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à I (a = 1) et le rad|co|Gp8defornou|cl/I'ustunraU|coidefnrrnu!eYl [00071] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule dans laque:le a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA formule III' est un radical de formule Y2. [00072] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule 1 dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule III' est un radical de formule Y3. [00073] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule III' est un radical de formule Y4, [00074] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule dans laquelle a est égal à 1 (a - 1) et ie radical GpA de formule III' est un radical de formule Y5. [00075] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à I (a = 1) et le radical GoA de formule fir est un radical de formule Y6. [00076] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule dans laquelle a est égal à 1 (a - 1) et le radical GpA de formule III' est un radical de formule Y7. [00077] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule dans laonelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de. formule III' est un radical de formule Yi8i [00078] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule 1 dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule III' est un radical de formule Y9. [00079] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule 1 dans laquelle le radical GpC de formule 14 IV est choisi dans !e groupe constitué des radicaux de formules IVa, Wb ou IVc ci-après représentées [00080] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC est de formule IVa. [00081] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est chois: dans le groupe constitué des radicaux de formules Na, rvb ou wc. dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules nid, Die, et re ci-après représentées ? 0 1- Formule IVd 1 A. --.4I ',':::',4_. l \ 1 L k 1 ! 0 0 1Formule EVe i /7 \\, I * \ 7 p Cu il 1 \ / I \ / k --1- 1 Formule IVf Î''Cx I 1 i i Formule !Va NH s. :,.... B [00082] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule 1 dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou rVa dans lesquelles b 0, et répond à la formule IVd. [00083] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC formule IV dans laquelle h - I est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous - Formule CH3 Formule Y2 CH3 Formule Y4 CH3 Formule Y3 * Formule Y5 Chl3 Formule Y6 H3D id3G Formule Y7 Formule Y8 Farm ile Y9 [00084] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le redirai GpC de formule IV ou Na dans lesquelles h = 1, est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous 16 ,i, , 1 1 i 1 Formule Y9 e2-13 Formule Y3 [00085] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule. IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans ie groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires. [00086] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifies. [00087] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 14 atomes de carbone. [00088] Dans un moue de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : -; x--, 11 -... ,, ,..,_,-, -,'. ..,----, ---- ---s--, .. ..- x--13 i ii,-,,,i_ .--iii...., '--'- ir Ctla | 1 [00089] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que ie radical hydrophobe est un rad:cal de formule I dans laquelle le rad:cal GpC formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans ie groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone. [00090] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous 17 r x-15 11'8' 1,11 1 [00091] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radi,i4 hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentes par les formules ci-dessous 013 -11-x= "C1-13 [00092] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule TV est chois: dans le groupe constitue des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitue par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone. [0009]] Dans un mode de réalisation; la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par ies radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone. [00094] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitue par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous : ix-17 3 [00095] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitue par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone. [00096] Dans un mode de réalisation; la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC formuie TV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous : L' 13 e.`", ee'N ,AN X = 21 1/48, 1 [8 [00097] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle p = 1, représentée par la formule V suivante : *--1-GpR '-1-4GpA OpC formule V ^a GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment, [00098] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle : r est égal à 1 (r=1) et a est égal à 0 (a = 0). [00099] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle r est égal à 1 (r=1) et a est égal à 1 (a=1). [000100] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 1.2 atomes de carbone. [000101] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [000102] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [00010]] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone, [000104] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. [000105] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est en radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone. !9 [000106] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire 3 divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone. [000107] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. P00108; Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fondions amide (-CON112). [000109] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéalre divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-C.ONH2). [000.110] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous Formule Xl. Formule X2 )).] [000111] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical de formule Xl. [000112] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical de formule X2. [000113] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est lié au copolyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à :a fonction amide (-C(>NH2). NH2 [000114] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formuie V est un radical dans lequel R est un radical linéaire éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène. [000115] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical éther. [000116] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone, [000117] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 6 atomes de carbone; [000118] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical éther représenté par la formule [000119] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical polyether. [000120] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical linéaire polyether comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène, [000121] Dans un mode de réallsation, la composition est caractérlsée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical polyether choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous Formule X3 k Formule X4 o.'- [000/22] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical de formule X3. I Formule X5 'art-,k, ' Ki 0 Formule X6 21 [000123] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical de formule X4. [000124] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical polyether choisi dans ie groupe constitué par les radicaux représentés par les formules X5 et X6 ci-dessous : Formule X5 * Formule 116 [000125] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical polyether fornaule X5. [000126] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical polyether de formule X6. [000127] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radica: de formule II. [000128] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II'. [000129] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formole II". [000130] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone. [000131] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de 22 formule H dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [000132] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [00013]; Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. [000134] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. [0001351 Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule H dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone. [000136] Dans un mode de réalisation, la composition est. caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule [000137] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II' dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone. [008138] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce eue le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule H' dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. [000139] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle GpR est un radical de formule II, II' ou li", dans laquelle R est un radical alk,yie divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide DCONE12). [000140] Dans un mode de réallsation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle GeR, est un radical de n - Z.5 formule II; IV ou II", dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (--cor-Jhb). [060141] Dans un mode de réallsation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle GpR est un radical de formule II, II' ou II" dans laquelle R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formoles ci-dessous : Formule X1 0- -Ntiy , Formule X2 N 2 [000142] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical R est Hé au co-polyarninoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (- CONH2). [000143] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle GpR est un radical de formule H' ou II", dans laquelle R est un radical linéaire éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène. [000144] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle GpR est un radical de formule II' ou II"; dans laqueiie R est un radical éther. [000145] Dans un mode de réalisation; la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle GpR est un radical de formule II; II' ou II"; dans laquelle R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes ge carbone. [000146] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle GpR est un radical de formule II, II' ou II" dans laquelle R est un radical éther représenté par la formule gxri-i, de Formule X7., [000147] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle GpR est un radical de formule II, ou II", dans laquelle R est un radical polyether 24 [0001481 Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un rad:cal de formule I dans laquelle GpR est un radical de formule II, ou II", dans laquelle R est un radical linéaire polyether comprenant de 6 à 10 atonies de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène. [000149] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I dans laquelle Ge. est un radical de formule II, II' ou II", dans laquelle R est un radical polyether choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : 0, Formul 10001501 e X3 Fo rni u e X4 1 Formul e X5 Forrnui e X6 0 , [0001.51] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II ou Ir, dans laquelle R est un radical de formule X3. [000152] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule ou 111, dans laquelle R est un radical de formule X4. [000153] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que ie radical hydrophobe de formule V dans laquelle GoR est un radical de formule 11 ou IL', dans laquelle R est un radical de formule X5. [000154] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle Gort est un radical de formule II ou dans laquelle R est un radical de formule X6. [000155] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule 1 dans laquelle GpR est un radical de formule II, II' ou II" dans laquelle R est un radical polyether choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : Formule X5 Formule X6 117 [000156] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical polyether de formule X5: [000/51] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de Formule II ou ITrians laquelle R est un radical polyether de formule X6. [000158] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, II' ou II", dans laquelle R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2). [000159] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radiced de formule II', II ou II", dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CON112). [000160] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, II' ou dans laquelle R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentes par les formules ci-dessous : [000161] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical R est lié co-pelyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (- CON M2). [000162] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que Oe radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de 0 Nr12 26 formule H, II' ou dans laquelle R est un radical linéaire éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxycêne. [00016]1 Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, Ir ou II", dans laquelle R est un radical éther, [000164] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radlcal de formule V dans laquelle Gp.R est un radical de formule II, II' ou II", dans laquelle R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone, [000165] Dans un mode de réalisation, !a composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule H, II: ou II" dans laquelie R est un radical éther représenté par la formule [000166] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, IV ou II", dans laquelle R est un radical polyéther. [000167] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule H, II' ou H", dans laquelle R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène, [0001681 Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule H' H' ou II", dans laquelle R est un radical poiyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous [000169] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule Ir, D^ ou II" dans laquelle R est un radical polyether choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : *'.. '....7\ ','..,,,.'7--s* "es, 0 0 0, 0 27 --- ii,' '7°Nii.,'.-- ix,'---- 'six,/ i x a." 0, ii,-1/4,- * iiiiiai `-ix'.-7 iiii,'-- '0 f * * [000170] Dans un mode de réalisation, la compositionst caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GoR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical polyether choisi dans le groupe constitue par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : * 0, [000171] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 0 (a=0) et r est égal à 0 (r-0), [000172] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule, est choisi dans le groupe constitué des radicaux représentes par les formules ci-dessous i I I I é H 3 + * `^,...--ée''Y''''' tH3 [000173] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelie le radical GpCI de formule IV est choisi dans le groupe constitue des radicaux de formules Iva, Wb liVc ci-après représentées [000174] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC est de formule IVa. [0001/5] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules lVa, IVE3 IVc dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IVO, IVe, et IVf ci-après représentées : 0 Formule IVd TTN N b .. , 'tt t'. / Formule IV! .28 ex ':5 N b _ . /0 l' Formule ive . .1 , l .,..-1 h - Ô , 1... i --- Formule Ne do [000176] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou Dia dans lesquelles b = 0, et répond â la formule IVd. [000177] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV dans laquelle h= 1 est chois: dans le groupe constitué des radicaux dans Desquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés [000178] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV ou IVa dans lesquelles b est choisi dans le (nouée constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le croupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : F-HC, - H3 [000179] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires. par les formules cd-dessous Tir CH3 [000180] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radicai formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés. [000181] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que ie radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le rad:cal GpiC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 14 atomes de carbone. [000182] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : x=11 ` [000183] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitue des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitue par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone. [000184] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GoC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans ie groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : [ [000185] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : x-16 Cri 3 [000186] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone. 31 [000187] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC formule :IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atonies de carbone. r000188:: Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de fon/iule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentes par les formules cl-dessous : t x .17 [000189] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone. [000190] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical CipC de formule IV est chois: dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous akIss. H _ 3 , Ch, x=19 l x = 21 [000191; Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle a = 1 et p = 2, représentée par la formule VI suivante : GpA Gpd) Formule VI dans laquelle GpR, Gp,A, GpC, r et a ont les definitons données précédemment. [000192] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule W aans laquelle GpR. est un radical de formule II. [00019]] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GoR est un radical de :3'2 formule II dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone. [000194] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de farmuie I/ dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [000195] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laqueile GpR est un radical de formule dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [000196] Dans un mode de réalisation, da composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est. un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. [000197] Dans un mode de réalisation, da composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. [000198] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radlcal de formule VI dans laquelle GpFt est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant 2 atomes de carbone. [000199] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II'. 000200j Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II' dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone. [000201] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II' dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atonies de carbone. [000202] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, II' ou II", dans laquelle R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone, et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2). 33 [000203] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, Ir ou II", dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2). [000204; Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle Gort est un radical de formule II, 11' ou II" dans laquelle R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : [000205] Dans un mode de reallsation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle la fonction amine du radical GpR engagée dans la formation de la fonction amide qui lie ledit radical GO. au co-polyaminiaacide est portée par un carbone en position delta ou epsilon fou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (--CONH2). [000206] Dans un mode de réallsation, la composition est caractérisée en ce due le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR, est un radical de formule O, H' ou II", dans laquelle R est un radical linéaire éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène. [000207] Dans un mode de réalisation, la composition est caracterlsée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, II' ou II" dans laquelle R est un radical éther. [000208] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical éther R est un radical comprenant de 4 à 6 atomes de carbone, [000209] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérlsée en ce que le radical éther est [000210] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule H, H' ou dans laquelle R est un radical polyether, [000211] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de 34 formuie II, II' ou II", dans laquelle R est un radical linéaire polyether comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène. [000212] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR. est un radical de formule II, II' ou Il" dans laquelle R est un radical linéaire polyether choisi dans le groupe constitué par !es radicaux représentés par les formules ci-dessous ; [000213] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule Ol est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules Ma et Mb ci-après représentées "NH Formule lila NH Formule Illb [000214] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule III est un radical de formule Mb ci-après représentée " 0 F()rrnt.ile ilib l NH 1 k ''' N,, F. I . ....` 1 I FIN I 4 i i \ >fr I [000215] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb et IVc cl-après représentées . Formule iVa ,e Formule IVb i li ji r: "i---- -,-''.1/4-ex I h i Formule iVc [0002161 Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que ie radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC est de formule Na. [000717] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb IW dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules nid, Die, et 'LW ci-après représentées : 36 [000218j Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou Na dans lesquelles b 0, et répond à la formule Nd. [000219] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce Que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone. [000220] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone. [000221] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le redicai GpC formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 9 ou 10 atomes de carbone. [000222] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que ie radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 15 atomes de carbone. ; Formule Nd \\,y. --------- ------------- 0 0 1 -Cx 37 [000223] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC formule IV ast choisi dans le Groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 13 atomes de carbone. [000224] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : x ri 9 x 11 %f1-1, x 13 s D s [0002251 Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule ni est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 14 ou 15 atomes de carbone. [0002261 Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : x=15 [000227] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-pcilyarninoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les cospolyaminoacides de formule VII suivante : 3.3 Hy formule VII dans laquelle, - D représente, indépendamment; soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), e Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules 1, V ou VI, e RI est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, ou un radical choisi dans le groupe constitue par un un groupe acyle linéaire en C2 à CLO, un groupe acyle ramifie en C3 à C10, un benzyle, une unité rî acide a/n\né» terminale et un pyrogiutamate; e R2 est un radical hydrophobe chois: parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, ou un radical -NR'R", R! et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CLO, le benzyle et lesdits R` et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitue par 0, N et S, - X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques ; 9 n ni représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités rnonomérigues par chaîne de cc-- po:y:aminoacide et 5 s-1 n m ~ 250 ; [000228] co-polyarninoacide porteur de charges carboxylates d'au moins un radical hydrophobe de formule I peut également être appelé co-polyarninoacide » dans la présente description. 39 [000229] On appelle /..' ,,,,,,,,,.. 2:'....'.--...., ,,,,.,,,,,,O,,,'-., vilLt.'-; , C:t-', {.:1-"...:, Ca" 1 I I L fl [ ,- i [t, IL / , AA16 1 Rendement 22,7 g (77 °Ai). RMN (COCU, ppm) 0,88 (3H) ; 1,19-1,45 (24H) ; 1,58-1,74 (2H) ; 1,88-2,14 (311) ; 2,15-2,54 (3H) ; 3,47 (1H) ; 3,58 (1H) ; 4,41 (0,1H) ; 4,61 (0,9}3) 6,60-8,60 (1H). MelleCule''A2 Produit obtenu par réaction entre la molécule Al et la Ali-Boci- éthylènediamine. [0007101 À une solution de molécule Al (75,1 g, 212,4 mmol) dans 1500 rot de chloroforme sont ajoutes successivement et à température ambiante de ia 111,N- disopropyléthylamine (D1PEA) (68,8 g, 532,3 mimai), 1-hydroxybenzothazcie (HOSt) (37,1 g, 274,6 mmol) puis du N-(3-diméthylaminopropy1)-e-éthylcarbodhrnice (EDC) (53,1 g, 277,0 rrimol). Après 15 min d'agitation à température ambiante, une solution de N-Boc-é.thylènediamine (BocEDA) (37;6 g, 234,7 mono') dans 35 mi_ de chloroforme est additionnée. Après 18 h d'agitation à température ambiante, une solution de HCI 0,1 N (2,1 1), puis une solution saturée de NaCI (1 L) sont ajoutées. Les phases sont séparées puis la phase organique est lavée successivement avec une solution de HCI 0,1 N NaCI saturée (2,1 L/1 L), une solution de NaCI saturée (2 L), une solution de NaHCO3 saturée (2 1), puis une solution de NaCi saturée (2 L). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par triturations dans le dlisopropyléther (3 x 400 inL), pour donner un solide après séchage sous vide à 40 °C. Rendement ; 90,4 g (86 %). RMN (COCU, ppm) ; 0,88 (3H) ; 1,20-1,37 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,54-1,70 (2H) ; 1,79-1,92 (1H) ; 1,92-2;04 (1H) ; 2,03-2,17 (1H) ; 2,17-2,44 (3H) ; 3,14-3,36 (4H) ; 3,43 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,29 (0,1 H) ; 4,51 (0,9 H) ; 4,82 (0,1H) ; 5,02 (0,9H) ; 6,84 (0,1H) ; 7,22 (0,9H). MoBécule AA1 [000711] À une solution de molécule A2 (20,1 g, 40,5 mrnol) dans 330 roL do dichloromethane est ajoutée goutte-à-goutte et à O °C une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le dioxane (100 rriL' 400 unie{). Après 3 h 30 d'agitation température ambiante, la solution est concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane) pour donner un solide blanc de molécule A.A1 sous forme de sel de chlorhydrate. Rendement 16,3 e (93 %). RMN (CDCI3, ppm) 0,88 (3H) ; 1,07-1,40 (24H) ; 1,49-1,63 (2h) ; 1,77-2,18 (1H) ; 2,18-2,45 (2H) ; 3,14-3,32 (211) ; 3,42-3,63 (2H) ; 3,63-3,84 (2H) ; 4,37 (04h) ;4,48 (0,9H) ; 6,81-8,81 (4H), 81 LC/MS (ESI) : 396,5 ; (calcule ([Mit H]-') : 396,4). Exemple AA2 molécule AA2 Molécule A3 t 15-méthylhexadécan-1-ol. [000712] Dans un tricoi sous argon est introduit du magnésium (9,46 g, 389 mmoi) en copeaux. Le magnésium est recouvert de THF (40 rnL) anhydre et quelques gouttes de 1-bromo-3-inéthylbutarie sont ajoutées à température ambiante pour initier la réaction, Après l'observation d'un exotherme et un léger trouble du milieu, le reste du 1-bromo-3-methylbutane (53,87 g, 357 mimer) est ajouté au goutte-à-goutte en 90 min alors que /a température du milieu reste stable entre 50 et 80 °C. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 70 °C pendant 2 h. [000713] Dans un tricoi sous argon, à une solution de CuCi (482 mg, 4,86 rrimol) dissout dans la NMP (62 mi..) à 0 °C est ajoutée au goutte-à-goutte une solution Ce 12- brorno-1-dodécanoi (43 g, 162,1 nom!) dans le THE (60 m1), À cette solution est ensuite ajoutée au goutte-à-goutte la solution de rorganomagnésien chaude fraîchement préparée de façon à maintenir la température du milieu en dessous de 20 °C. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 16 h. Le milieu est refroidi à V»Cot|a réaction est stoppée par addition d'une solution aqueuse d'HO 1 N jusqu'à pH 1 et le milieu est extrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage de la phase organique avec une solution saturée en NaCI et séchage sur Na2SO4, la solution est filtrée et concentrée sous vide pour donner une huile. Après purification par DCVC sur gel de silice (cyciohexane, acétate d'éthyle), une huile qui cristallise à température ambiante est obtenue, Rendement : 32,8 g (74 %} (CD03, ppm) . 0,82 (611) ; 1,14 (2H) ; 1,20-1,35 (22H) ; 1,50-1,55 (3H) ; 3,64 (2H). Molécule A4 7, acide 15-methylhexadecanoïque. [00071411 À une solution de molécule A3 (20,65 g, 80,5 rnmol) et bromure de tétrabutylarrirrionium (14,02 g, 42,5 dimoi) dans un mélange d'acide actique/dichloréthane/eau (124/400/320 rut) à température ambiante est ajouté par petites portions au permanganate de potassium (38,2 g, 241,5 rrirrial), Après agitation à reflux pendant 5 h et retour à température ambiante, le milieu est acidifié à pH 1 par ajout progressif de HO 5 N. Na2S03 (44,6 g, 354,3 inmel) est ensuite ajouté progressivement jusqu'à décoloration du milieu. La phase aqueuse est extraite au dichlorométbane et les phases organiques combinées sont séchées sur Na2SO4, filtrées 82 et concentrées sous vide. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique), un solide blanc est obtenu. Rendement : 19,1 g (quantitatif) Rte! (CliCii3, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,51 (1H) ;l,63 (2H) ; 2,35 (2H). Moienule À5 Produit obtenu par réaction entre la molécule A4 et la L-proline: [000715] À une solution de molécule A4 (10 g, 37 r)mol) dans le THE (360 mi) à 0 °C sont ajoutés successivement du dicycliabexyle carbodiimide (DCC) (8,01 g, 38,8 minci) et du Niihydroxysuccinimide (NMS) (4,47 g, 38,8 mmol). Après 17 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0 °C pendant 20 min, filtré sur fritté, De la L-proline (4 g, 37,7 mrnol), de la triéthylarnine (34 mL) et de l'eau (30 mL) sont ajoutées au filtrat. Après 20 h d'agitation à température ambiante, le milieu est traité avec une solution aqueuse d'HO 1 N jusqu'à pH 1. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorornéthane (2 x 125 mL.). Les phases organiques combinées sont lavées avec une sniution aqueuse de HO 1 N (2 x 100 mL), de l'eau (100 mL), puis une solution aqueuse saturée en NaCl (100 rni.). Après séchage sur Na2S0ii, la phase organique est filtrée, concentrée sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique) Rendement : 9,2 g (72 %) RPIN tH (0)03, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,50 (1H) ; 1,67 (2H) ; 1,95-2,1D (3H) ; 2,34 (2H) ; 2,49 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ;4,61 (1h). LC/I415 (EST) : 368,3 ;(calculé (P11-1-1P) 368,6). plohàculisi 'LÀ& Produit obtenu par réaction entre la molécule AS et la N-Boc- éthylènediamine. [000716] À une solution de molécule A5 (9,22 g, 25,08 mmo)) dans un mélange THF/DMF (200/50 mis) sont ajoutés de la triethylamine (TEÀ) (5,23 mL) et du 2-(1Hbenzetriazoi-1-yI)-1,1,3,3-tétrarné.thyluronium tetraflueroberate (TBiliti) à température ambiante. Après 10 min d'agitation, de la SocEDA (4,42 g, 27,6 mmol) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 17 h, le mélange est dilué avec de l'eau (300 rriL) à 0 eC et agité à froid pendant 20 min. Le précipité formé est filtré sur fritté et le filtrat est extrait à t'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution saturée de NafiCO3, séchées sur N32504, filtrées, concentrées sous vide et le résidu est purifie par chromatographie flash (acétate d'éthyle, méthanol), Rendement : 6,9 g (54 %) 83 RMN (CDC13, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,15 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,43 (9H) ; 1,50 (11-1) ; 1,64 (4H) ; 1,85 (1H) ; 1,95 (1H) ; 2,10 (1H) ; 2,31 (214) ; 3,20-3,35 (3H) 3,45 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,51 (1H) ; 5,05 (1H) ; 7,24 (1H). L[/MS(Est) : 510,6 ; (calcifié ([M+1-1]t) : 510,8). Molécule AA2 [00071.1 À une solution de la molécule A6 (5,3 g, 10,40 mmol) dans le dichlorométhane (50 ml.) à O 8C est ajoutée une solution de FiCl N dans le Morane (13 mi...). Après 5 h d'agitation à 0 8C, le milieu est c:oncentré sous vide, repris dans de l'eau et lyophilisé pour donner un solide blanc: de molécule AA2 sous forme de sel de chlorhydrate. Rendement : 4,6 g (99%) RMN 1-1-( (DiO, ppm) 0,91 (6H) ; 1,22 (2H) ; 1,22-1,50 (20H) ; 1,63 (3H) ; 1,96 (1H) ; 2,10 (2H) ; 2,26 (1H) ; 2,39 (1H) ; 2,43 (1H) ; 3,22 (2H) ; 3,45-3,60 (3H) ; 3,78 (1H) ; 4,42 (1F-i ). L[/MS(Est) : 410;4 ; (calcule ([M-1-F-Ijf) : 410,7). Exemple AA3 molécule AA3 Molécule A7,:; Produit obtenu par la réaction entre la molécule Al et la Soctri(éthylèneglycoi)diamine, 1:1000718] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 applique à la molécule Al (4,0 g, 11,3 mmol) et à la Boc-tri(éthyleneglycol)cliamine (3,1 g, 12,4 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatooraphie flash (méthanol, toluène). Rendement : 5/50 (84 %). RMN (CDCI3, ppm) ; 0,83 (3H) ; 1,09-1,39 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,64 (211) 1,79-2,01 (2H) ; 2,05-2,43 (4H) ; 3,23-3,68 (141-0 ; 4,33 (0,2H) ; 4,56 (0,8H) ; 5,25 (1h) ; 6,49 (0,2H) ; 7,13-7,50 (0,8H) Molécule AA3 [000719] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 appliqué à la molécule A7 (5,5 g, 9,4 romol) un solide blanc de mea:écule AA3 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par chromatographie flash (méthanol, dichiorométhane). Rendement ; 4,3 g (92 %). 84 RMN (DM50-d6, ppm) : 0,85 (3h) ; 1,08-1,40 (24H) ; 1,40-1,52 (2h) ; 1,71-2,02 (4H) ; 2;02-2,31 (2H) ; 2,90-2,98 (21-I) ; 3,15-3,47 (5H) ; 3,50-3,66 (714) ; 4,24 (0,61-1) ; 4,32 (0,4H) ; 7,83 (0,6H) ; 7,95 (3H) ; 8,17(0,4M). LC/M5 (ES!) : /184,6 ; (calculé 0:1)1+Ell+ ) 48.4,4). Exemple AA4 molécule AA4 Molécole A8 Produit obtenu par la réaction entre la molécule Al et la Boc-l-amino4,7,10-trioxa-13-tridécane amine. (000720; Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule Al (4,5 g, 12,7 rrinno) et à la Bec-1-amino-4,7,10-triexa-1J' tridecane amine (4,5 g, 14,0 mmol), une huile jaune est obtenue aprés purification par chromatographie flash (méthanol, dichloromethane). Rendement 7,7 g (92 9b). RE/IN l'H (CDCI3, ppm) 0,88 (3H) ; 1,22-1,37 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,59-1,67 (2H) ; 1,67-2;00 (6H) ; 2,06-2,45 (4H) ; 3,18-3,76 (18H) ; 4,28 (0,2H) ; 4,52 (0,81-) 4,69- 5,04 (1H) ; 6,77 (0,21-1) ; 7,20 (0,8H). Molécule AA4 [000721] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 appliqué la molécule A8 (7,7 g, 11,8 rinmol), une huile jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Une coévaporation avec du dilsopropylether permet d'obtenir la molécule AA4 sous forme de sel de chlorhydrate sous forme d'un solide blanc gui est séché sous vide à 50 oc. Rendement : 5,4g (76 ch). RMN 311 (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,08-1,40 (24h) ; 1,49-i,65 (2H) ; 1,76-2,39 (10H) ; 3,07-3,28 (3H) ; 3,34-3,80 (15H) ; 4,34 (0,05H) ; 4,64 (0,95H) ; 7,35 (0,05H) ; 7,66-8,58 (3,95H). 13C/MS (ESI) : 556,7 ; (calculé ([M441]+) 556,5). Exemple AAS molécule AAS Moleatle A9 Produit obtenu par réaction entre la molécule Al et l'ester méthylique de la N-Boc-L-lysine. [000722] Par un procédé similaire celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule Al (4 g, 11,3 rrimoi) et à l'ester méthylique de la lysine (3,2 a, 12,4 mmol), une nulle incolore est obtenue après purification par chrornaroynaptleOash (méthanol, dichlerométhane). Rendement : 4,9 g (73 510). 85 RMN (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 0,99-1,54 (37H) ; 1,54-1,75 (3H) ; 1,75-2,04 (3H) ; 2,04-2,41 (4H) ; 2,94-349 (2H) ; 3,19-3,81 (5H) ; 4,28-4,64 (2H) ; 4,94 (1H) ; 6,45 (0,1H) ; 7,36 (0,9H). LC/MS (ESI) ; 596,7 ; (calculé ([M+111+) : 596,5). ,Mottculé A10_,:, Produit obtenu par traitement de la molécule A9 avec de l'ammoniaque. [000723] À une suspension de molécule A9 (4,9 c, 8,2 mn/ni) dans 10 mi. de méthanol sont ajoutés 320 mi.. d'une solution d'ammoniaque 7 N dans le méthanol, Après 19 h d'agitation à temperature ambiante en atmosphère fermée, 100 mt. supplémentaires de solution d'ammoniaque sont ajoutés. Après 24 h d'agitation à température ambiante en atmosphère fermée, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par trituration dans le dlisepropylether à reflux (100 mt.), pour donner un solide blanc qui est séché sous vide à 50 °C. Rendement 4,1 g (85 %). RMN11-1(CDC3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,06-1,57 (37H) ; 1,57-1,79 (3H) ; 1,88-2,41 (7H) ; 3,09 (2H) ; 3,49 (1H) ; 3,52 (1H) ; 4,34 (11-i) ; 4,51 (1H) ; 4,69-4,81 (1H) ; 5,43 (0,95H) ; 5,57 (0,05H) ; 6,25 (0,05H) ; 6,52 (0,95H) ; 6,83 (0,05H) 7,11 (0,95H). Molécule AAS [000724] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI. appliqué à la molécule Al0 (388 me, 0,67 mmoi), un solide blanc de molécule AA5 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par trituration dans le diisooropyléther. Rendement ; 292 mg (85 %). RMN 'H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,06-2,34 (38H) ; 2,61-2,81 (2H) ; 3,29-3,68 (2H) ; 4,05-4,17 (1,7H) ; 4,42 (0,3H) ; 7,00 (1H) ; 7;16 (0,7H) ; 7,43 (0,3H) ; 7,73- 8,04(3,7H) ; 8,16 (0,3H). LC/MS (ESI) : 481,6 ; (calculé (P11-11r) 481,4). Exemple AA6 ; molécule AA6 Moleçule All Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de steel-00e et la Irpro:hie, [000725] Par un procédé similalre à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al appliqué à la L-proline (5,0 g, 43,4 nimcil) et au chlorure de stearoyle (12,0 g, 39,6 rrunol)' un solide blanc est obtenu après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Rendement : 5,37 g (36 gra) 86 RMN 114 (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,26-1,37 (28H) ; 1,64-1,70 (2H) ; 1,88-2,10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,54-2,58 (1H) ; 3,46 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,62 (1H). L[/MS (FM) 382,6 ; (calculé ([M+Fir) 382,3). Molécule A:12i Produit obtenu par réaction entre la molécule M 1 et la Boc- tri(éthylène.glycol)diamine. [000726] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AG appliqué à la molécule All (33,81 g, 88,6 minol) la Roctri(éthylèneglycol)diamine (26,4 g, 106,3 nurol) dans le THF en utilisant la DIPEA au lieu de la TEA, un solide blanc est obtenu après purification par chromatographie: flash (acétate d'éthyle, méthanol). Rendement : 43,3 g (80 %) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,24 (309) ; 1,43 (9H) ; 1,61 (2`1) ; 1,82 (1H) ; 1,96 (1H) ; 2,25-2,45 (2H) ; 3,25-3,65 (14H) ; 4,30 (0,15H) ; 4,53 (0,859) ; 5,25 (1H) ; 6,43 (0,15H) ; 7,25 (0,859). LC/MS (ES1) : 612,6 ; (calculé ([M-iiii-I]+) : 612,9). Molécule AA6 [000727] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation Oe la molécule AA2 appliqué à la molécule Al2 (43 g, 70,3 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est trituré dans l'acétonitrile. La suspension est filtrée et le solide lavé avec de|'acAtuoiLri|epuisds('acétune. Après séchage sous vide, un solide blanc de molécule AA6 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu, Rendement : 31,2 g (81 %) RMN 111 (DMSO-ds, ppm) : 0,85 (3H) 1,23 (28H) ; 1,45 (2H) ; 1,70-2,05 (4H) ; 2,13 (1H) ; 2,24 (1H) ; 2,95 (2H) ; 3,10-3,25 (2H) ; 3,30-3,65 (109) ; 4,20-4,45 (1H) ; 7,85-8,25 (49). LC/M5 (EST) : 512,4 ; (calcule ([Mit-Hr) : 512,8). Exemple AA7 molécule AA7 Swiolécuiie_Ans Produit obtenu par réaction entre l'acide arachidique et la L-proline. [000728] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AS appliqué à l'acide arachidique (15,51 g, 49,63 inmol) et à la 1-proline (6 g, 52,11 mmol) en utilisant la DIPEA à la place de la TEA, un solide blanc est obtenu après purification par colonne chrornatographigue sur gel de silice (cyclohexarie, acétate d'éthyle, acide acétique). Rendement : 12,9 ç (63 %) 87 RMN (CDC13, ppm) : 0;88 (]H) ; 1,28 (34H) ; 1,66 (2H) ; 1,95-2,15 (2H) ; 2,34 (2H) ; 2,45 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,60 (1H). LC/MS (nt): 410,4 ; (calculé ([M-Hi]~): 410,6). Maleicul;e A,1,4 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule A13 et la Boc-1-anfino4,7,10-trioxa-13-triciécane amine. [00072.91 Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al2 appliqué à la molécule A13 (10,95 g, 26,75 mmol) et à la 5oc-1-arnino-4,7,10- trioxa-13-tridecane (10,29 g, 32,11 ninnol), un solide est obtenu après purification par colonne chrornatographique sur gel de silice (cyclohexaner acétate d'éthyle; méthanol). Rendement : 14,2 g (75 %) RMN 1H (CIDCI3, ppnii) : 0,88 (3H) ; 1,24 (32H) ; 1,43 (9H) ; 1,61 (2H) ; 1,80 (1H) ; 1,96 (1H) ; 2,10-2,45 (4H) ; 3,20-3,75 (181-) ; 4,30 (0,20H) ; 4,55 (0,801-1) ; 5;03 (1H) ; 6,75 (0,20H) ; 7,20 (0,80H). LC/MS (ESI); 712,8 ; (calculé ([M+H]+); 713,1). Molécule AA7 [0007]01 Après un procédé similaire à celui utilise pour la préparation de la molécule AA2 appliqué à la molécule A14 (14,25 g, 20,01 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide du milieu réactionnel est dissout dans le méthanol et évapore sous pression réduite, l'opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule AA7 sous forme de sel de chlorhydrate. Rendement : 12,7 g (98 Wo) RMN (DRS(> ids' pprn) : 0,85 (3H) ; 1,23 (32H) ; 1,45(2H) ; 1,64 (2H) ; 1,70-2,05 (6H) ; 2,10-2,30 (2H) ; 2,82 (2H) ; 3,08 (2H) ; 3,30-3,60 (15H) ; 4,15-4,30 (1H) ; 7,73-8,13 (4H), 111/MS (FSI): 612,7 (calculé ([Mi-Ellt): 612,9). Exemple AA8 molécule AA8 Mioleculef115,''; Produit obtenu par la réaction entre la L-leucine et le chlorure de palmitoyle. f_00073113 Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AI app1ique à de la L-leucine (15,0 g, 114,4 mmol) et au chlorure de pairnitcyle (34,5 g, 125 reniai), un solide blanc est obtenu par trituration dans le dlisopropylether. Rendement : 13,0 g (31 %) RivIN1H(C.DC,13, pprr) : 0,88 (3H) ; 0,96 (6H) ; 1,16-1,35 (24H) 1,55-1,77 (5H) ; 2,23 (2H) ; 4,55-4,60 (1H) ; 5,88 (1H) 88 Produit obtenu par !a réaction entre la molécule Al5 et l'ester méthylique de la L-proline, [000734 Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule A15 (6,00 g, 16,2 mrnol) et à l'ester méthylique de la L-praline (3,23 g, 19,3 minci), une huile légèrement jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorornethane), Rongement : 5,8y (740/D) RMN 'H (CDCI3, ppm) : 0,33-1,00 (9H) ; 1,18-1,32 (24H) ; 1,40-1,73 (511) ; 1,84-2,33 (6H) ; 3,47-3,39 (2H) ; 3,70 (1,14H) ; 3,71 (1,711-1) ; 3,74 (0,53H) ; 3,76 (0,12H) ; 4,40-4,56 (1H) ; 4,63-4,67 (0,04H) ; 4,84 (0,33) ; 4,90 (0,40) ; 5,06 (0,15) ; 5,99 (0'181-1) ; 5,05-6,21 (0;82). LC/MS (ESI) 481,6 ; (calculé UM-14-11-') 481,4). Mcdécuie,A1.7 Produit obtenu par la saponification de l'ester méthylique de ia molécule A16. 11000733] À une solution de molécule A16 (5,8 g, 12,06 minai) dans 30 rriL de méthanol est ajoutée de la soude 1 N (13,5 mL, 13,5 rrimol), Après 70 h d'agitation à température ambiante, la solution est diluée avec de l'eau puis acidifiée par 20 mL d'acide chlorhydrique 1 N à 0 °C. Le précipité est filtre puis rincé avec de l'eau (50 mL) avant d'être solubilisé dans 50 mi_ dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner une huile incolore. Rendement 4,5 g (80 %) RMN (CDCIL ppm) : 0,85-0,99 (911) ; 1,14-1,41 (24H) ; 1,43-1,72 (5H) ; 1,87-2,47 (7H) ; 3,48-3,55 (0,6H) ; 3,56-3,62 (0,4H) ; 3,83-3,90 (0,4H) ; 3,90-3,96 (0,61-) ; 4,52-4,56 (0,61-1) ; 4,56-4,59 (0,4H) ; 4,80-4,86 (0,4H) ; 4,86-4,91 (0,6H) ; 6,05 (0,4H) ; 6,11 (0,6H). LC/MS (ES!) ; 467,6 ; (calculé Ull+H]l) 467,4). Mcil'éictule AUL:, Produit obtenu par la réaction entre la N-Boc-éthylènecliamine et la molécule A17, [0007341 Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule A17 (4,5 g, 9,64 rrimol) et à la BocEDA (1,70 g, 10,61 nnol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Rendement : 2,0 g (34 %) 89 RMN (COM, ppm) : 0,83-0,99 (9H) ; 1,19-1,32 (24H) ; 1,41 (9H) ; 1,48'2,37(l43) ; 3,09-3,99 (411) ; 4,28-5,01 (211) ; 5,64-6,04 (1H) ; 6,87-7,06 (1H). LC/MS (1351) : 609,7 ; (calculé ([(4i-r11]-1-) : 609,5). Molécule AA8 [0007]5] Par un procédé similaire à celul utilisé pour la préparation de la molécule AA1 applique à la molécule Al8 (2 o, 3,28 Immo!), un solide de molécule AA8 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlarciméthane). Rendement : 1'5 g (90 %) RMN 'H (CDCla, ppm) : 0,83-1,00 (9H) ; 1,18-1;32 (21H) ; 1,37-1,77 (5H) ; 1,93-2,41 (6hi) ; 3,07-3,97 (61-1) ; 4,44-4,77 (21-1) ; 7,66-8,21 (2H). LC/MS (6,51) : 509,6 ; (calculé UNI-rH') : 509,4). Exemple AA9 molécule AA9 egéntija Produit obtenu par la réaction entre l'acidelaurique et la L-phénylalanine. [000736] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à l'acide laurique (8,10 g, 40,45 mmol) et à la L-phénylalanine (7 o, 42,38 muriol), un solide blanc est obtenu. Rendement : 12,7 g (90Y6) RMN 'H (DMSO-ds, ppm) : 0,86 (3H) ; 1,10.-1,30 (16H) ; 1,36 (2H) ; 2,02 (2H) ; 2,82 (111) ; 3,05 (1H) ; 1,42 (1H) ; 7,15-7,30 (511) ; 8,05 (1H) ; 12,61 (1H). LC/14S (ESI) : 318,2 ; (calculé ([M-Hd]+) ; 348,3), 1)101écula lés>'2:0L,:, Produit obtenu par la réaction entre la molécule A19 et le sel de chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-proline. [0007]7] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule A.19 (9,98 g, 28,72 rtimicil) et au sel chlorhydrate de l'ester méthylique de la léproline (5,23 ci, 31,59 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par colonne chromatographique- sur gel de silice (cyclohexane' acétate d'éthyle), Rendement : 5,73U [44%) RMN 1H (COCU, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,10-1,30 (1611) ; 1,50-1,75 (31-1) ; 1,80-2,02 (3H) ; 2,17 (2H) ; 2,65 (0,5H) ; 2,95 (1H) ; 3,05-3,20 (1,51-) ; 3,50-3,6.5 (1H) ; 3,75 (3H) ; 4,29 (0,5H) ; 4,46 (0,5H) ; 4,70 (0,1H) ; 1,95 (0,9H) ; 6,20-6,30 (1H) ; 7,15-7,30 (5H). LC/MS (ES1) : 459,2 ; (calculé ([11+11]+) : 459,6), 90 Produit obtenu par saponification de la molécule A20. [0007]8] À une solution de molécule A20 (5,75 g, 12,54 mmol) dans un mélange 1-HF/méthanol/eau (40/40/40 rr,L) à 0 ^Costa1outéede Hydroxyde de lithium (LiOti) (600,49 mg, 25,07 mmol) puis le mélange est agité à température ambiante pendant 20 h, Après évaporatlon des solvants organiques sous vide, la phase aqueuse est diluée dans l'eau, acidifiée avec une solution aqueuse de HO 1 N jusqu'à pH 1. Le produit est alors extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner une huile incolore. Rendement 5,7 g (quantitatif) RMN (C3C13, ppm) 0,88 (3H) ; 1,10-1,30 (16H) ; 1,50-1,80 (3H) ; 1,67-2;02 (2H) ; 2,20 (2H) ; 2,25 (0,4H) ; 2,60 (0,6F1) ; 2,85-3,10 (2,6H) ; 3,55-3,65 (1,4H) ; ;4,J5 (0,6H) ; 4,55 (0,4h) ; 4,94 (1H) ; 6,28 (0,4H) ; 6,38 (0,6H) ; 7,20-7,30 (5H). LC/M5 (E51) : 445,2 ; (calculé ([M+1111) : 445,6). Iiilojejtuje77h2Zs Produit obtenu par réaction entre la N-Boc-éthylènediamine et la molécule A21. [000739] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule A21 (5,67 g, 12,75 mmoi) et à la BocEDA (2,25 g, 14,03 nurol), une huile incolore est obtenue après purification par colonne chromatographigue sur gel de silice (dichloromethane, méthanol). Rendement : 5,7y (76%) RMN 1H (CDChi, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,25 (16H) ; 1,43 (9H) ; 1,58 (2,6H) ; .1,75-1,95 (1,4H) ; 2,15-2,30 (3H) ; 2,64 (0,511) ; 2,95-3710 (2,5H) ; 3;20-3,40 (4H) ; 3,45 (0,5H) ; 3,55 (0,2H) ; 3,66 (1H) ; 4,44 (1H) ; 4;50 (0,2H) ; 4,60 (0,6H) ; 4799 (0,7H) ; 5,54 (0,5H) ; 5,95 (0,2H) ; 6,17 (1H) ; 6,60 (3,511) ; 7,07 (0,5H) ; 7,20-7,40 (5H). LC/MS (ESI) ; 587,4 ; (calculé (Nil-Np) 587,8). Molécule AA9 [000740] Après un procédé simliaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA2 applique à la molécule A22 (5,66 g, 9,65 mmol), le résidu obtenu apres concentration sous vide du milieu réactionnel est dissout dans le méthanol et évaporé sous pression réduite, l'opération étant répétée 4 fois pour donner une mousse blanche de molécule AA9 sous forme de sel de chlorhydrate. Rendement : 4,9 g (97 %) 9E RmN (omso-d,i, 120 QC, pprn) : 0,89 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,43 (2H) ; 1,68 (0,6H) ; 1,75-2;00 (3H) ; 2,05-2;25 (2,41-1) ; 2,82-3,05 (5H) ; 3,38 (2H) ; 3,50-3,70 (1,4H) ; 4,25 (0,6H) ; 4,63 (0,4H) ; 4;77 (0,61-1) ; 7,25-7,50 (5H) ;7'.55-8,20 (4H). LE/MS (EST) : 487,4 ; (calculé ([M-1-Hp) : 487,7). Exemple AA10 molécule AA10 abléct,tie A23:: Produit obtenu par la réaction entre la molécule 87 et la N-Bociethylènediamine [000741] À une solution de rriolécule 57 (190,00 g, 583,73 mime!) à 8 "(Li dans le DCM (2,9 L) sont ajoutes successivement HOBt (8,94 g, 58,37 mrnol) puis Ce la BocEDA (112,20 g; 700,00 mmol) en solution dans ie Dcm (150 l'EDC (123,10 g, 642,00 rrimoi) est ajoute puis le mélange est agité 17 h entre 0 °C. et température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite lave avec une solution aqueuse saturée on NaHC0ii (2x1,5 14, une solution aqueuse de HO 1 N (2x1,5 L) puis une solution aqueuse saturée en NaC1 (1,5 L), séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Un solide blanc est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.. Rendement ; 256,50 g (93 %) RMN 41 (CDC.13, ppm) : 0,68 (3H) ; 1,16-1,38 (2.0H) ; 1,44 (9H) ; 1,56-1,71 (2H) ; 1,78-2,45 (6H) ; 3,11-3,72 (611) ; 4,30 (0,1H) ; 4,51 (0,9H) ; 4,87 (0;1H) ; 5,04 (0,9H) ; 6,87 (0,111) ; 7,23 (0,9H). L[/MS (ESI) : 468,0 ; (calculé ([M-i-H]+) : 468,4). Molécule AA1.0 [000742] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 appliqué à la molécule A23 (25O,500, 548,43 alma!), un solide blanc de molécule AA10 sous forme de sel de cniorhydrate_ est obtenu par trituration dans du pentane (1,6 1) et séchage sous pression réduite à 40 °C. Rendement : 220,00 g (99 %) RMN (MeCED-C4, ppm) 0,90 (3H) ; 1,21-1,43 (20H) ; 1,54-1,66 (2H) ; 1,85-2,28 (411) ; 2,39 (2H) ; 3,00-3,17 (2H) ; 3,30-3,40 (1H) ; 3,43-3,/1 (31-) ; 4,29 (0,9411) ; 4,48 (0,06H). LC/M5 (EST) : 368,2 ; (calculé (tM-t-Effi) ; 368,3), Exemple AAll molécule AM/ MoiéculerA24 Produit obtenu par la réaction entre la molécule 67 et ie Boc-1-arnino4,7,10-trioxa-13-trid6cane amMe. [000743] Par un procédé simrialre, à celul utilisé pour la préparation de la molécule A23 appliqué à la molécule 37 (24,00 g, 73,73 mmol) et au Boc-1-arnino-4,7,10-trioxa13-tridécarre amine (28,35 g, 88,48 mmoi), une nulle orange de molécule A24 est obtenue. Rendement : 44,50 g (96 %) RMN 1H (CDC.13, ppm) : 0,87 (39) ; 1,08-1,56 (20H) ; 1,43 (9H) ; 1,58-1,67 (2H) ; 1,70-2,00 (6H) ; 2,04-2,41 (4H) ; 3,16-3,77 (18H) ; 4,26-4,29 (0,2H) ; 4,50-4,54 (0,8H) ; 4,68-5,10 (1H) ; 6,74 (0,29) ; 7,19 (0,8H). l_QMS (EDI) : 628,4 ; (calculé ([M+11]-') : 628,5). Molécule AAll [000744] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 appliqué à la molécule A24 (43,40 g, 69,12 mrnol), un solide blanc de molécule AAll sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après trituration 3 fois dans le diéthylether, solubilisation du résidu dans l'eau et lyophilisation. Rendement: 38,70 g (9S %) RiviN 1H (DM50, pprn) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,38 (20H) ; 1,41-1,52 (2H) ; 1,55-1,66 (2H) ; 1,70-2,02 (6H) ; 2,08-2,30 (2H) ; 2,78-2,87 (2H) ; 3,00-3,16 (2H) ; 3,29-3,66 (14H) ; 4,16-4,22 (0,65 H) ; 4,25-4,30 (0,359) ; 7,74 (0,65H) ; 7,86 (3H) ; 8,10 (0,351-). LC/M5 (E5.1) : 528,4 ; (calculé ([M+-Hyl) : 528,4). Exemple AA12 molécule AA12 Molécule A25 Produit obtenu par la réaction entre la molécule 84 et ta N-Boc- ethylènediamine. [000745] Par un procédé slmilaire celui utilisé pour la préparation de la molécule A23 appliqué à la molécule 64 (12,00 g, 40,35 mmol) et à la BocEDA (7,76 g, 48,42 mrnol), une huile incolore est obtenue et utilisée sans autre purification, Rendement ; 17,40 g (94 %) RMN 1H (CDC13, ppm) : 0,86 (3H) ; 1,11-1,68 (18H) ; 1,41 (9H) ; 1,80-2,38 (6H) ; 3,06-3,35 (4H) ; 3,37-3,49 (1H) ; 3,51-3,73 (1H) ; 4,26-4,31 (0,1H) ; 4,45-4,52 (0,9H) ; 4,91-5,19 (1H) ; 6,97 (0,19) ; 7,23 (0,9H).LC/1915 (651) : 440,4 (calcule ([M+H]+) : 440,3). 93 Molécule AA12 [0007461 Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 applique à la molécule A25 (8,85 g, 20,13 mmoi), un solide blanc de molécule AA12 est obtenu après lavage basique, concentration sous press:on réduite puis recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement 6,539 (96 °,4)) RMN 1H (DMSO, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,56 (20H) ; 1,68-2,03 (4H) ; 2,09-2,29 (2H) ; 2,50-2,58 (2H) ; 2,96-3,11 (2H) ; 3,21-3,59 (2H) ; 4,17-4,21 (0'651-1) ; 4,25-4,29 (0,35H) ; 7,68 (0,65H) ; 8,00 (0,35H) LC/MS (ESI) 340,3 ; (calculé ([1,1+H],) : 340,3). Exemple AA13 molécule AA13 iMolécufe A26 :( Produit obtenu par couplage entre la molécule Bi et la N-Bocéthylènediamine, [000747] Par un procédé similaire à celui utilisé pour fa préparation de la molécule A23 appliqué à la molécule 61 (30,00 g, 111,36 mmol) et à la BecEDA(21,41. g, 133,64 mrnol), un solide blanc est obtenu après recristallisation dans l'acetonitrile, Rendement 34,90 g (76 14(0) RMN 1H (CDCE, ppm) : 0,88 (31-1) ; 1,10-1,70 (14H) ; 1,43 (9H) ; 1,80-1,91 (1H) ; 1,92-2,01 (1H) ; 2,04-2,42 (4H) ; 3,13-3,70 (6H) ; 1,27-1,31 (0,1.5b1) ; 1,17-4,53 (0,8511) ; 4,83 (0,15H) ; 5,02 (0,65H) ; 6,85 (0,15H) ; 7,21 (0,85H). LC/MS (ESI) 412,2 ; (calculé ([M+Hp) : 412,3). Molécule AA13 [000748] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 appliqué à la molécule A26 (34,90 g, 84,79 rrimol), un solide blanc de molécule AA13 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après solubilisation dans un mélange DCM/acetonitille et concentration sous pression réduite. Rendement : 29,50 g (99 Wu) RMN 1H (DMSO, ppm) : 0,85 (31-1) ; 1,07-1,61 (14H) ; 1,70-2,06 (4H) ; 2,10-2,35 (2H) : 2,76-2,87 (2H) ; 3,24-3,47 (3,25H) ; 3,56-3,64 (0,75H) ; 4,13-4,19 (0,75H) ; 1,31- 4,36 (0,25H) ; 8,05-8,36 (3,75H) ; 8,50 (0,25H). LC/MS (ESI) : 312,2 ; (calculé : 312,3). 94 Exemple AA14 molécule AA14 Molécule A27 ; Produit obtenu par hydrogénation du phytol. [000749] À une solution de phytol (30,00 g, 101,20 nimol) dans le THE (450 mt) sous argon est ajouté de l'oxyde de platine (131.02, 1,15 g, 6,61 mrnol) et le milieu est placé sous 1 bar de dihydrogène puis agité pendant 4 h à température ambiante. Après filtration sur célite en rinçant au THF, une huile noire de molécule A2Z est obtenue après concentration sous pression réduite* Rendement : 29,00 g (96 %) RMN1H (CDC13, pprn) : 0,84 (6H) ; 0,86 (6H) ; 0,89 (3H) ; 1,00-1,45 (22H) ; 1,46-1,68 (3H) ; 3,61-3,73 (2H). ,MottIcttie 1\28 Produit obtenu par oxydation de la molécule A27 [000750] À une solution de molécule A27 [29,0 g, 97,13 menol) dans un mélange dichloroéthane/eau (485 rnL/388 us) sont ajoutés successivement du bromure de tétrabutylarnmonium (16,90 g, 52,45 mmol), l'acetide acétique (150 rriL, 2,62 moi) puis do KMnOs (46,05 g, 291,40 minai) par petites fractions en maintenant la temperature entre 16 et 19 C*C. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 4 h 30 au reflux, refroidi à 10 8C puis acidifie jusqu'à pH 1 avec une soluition de MCI 6 N (20 rot). Du Na2503 (53,90 g) est ajouté progressivement en maintenant la température à 10 8C et le milieu est agité jusqu'à décoloration complète. De l'eau (200 imL) est ajoutée, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite au DCM (2 x 400 mis). Les phases organiques combinées sont layées par une solution aqueuse de HCil à 10 % (20 mat), de Veau (2 x 200 rrit.), une solution aqueuse saturée en NaCI (200 mL), séchées sur Na2504, filtrées et concentrées sous pression réduite* Une huile jaune de molécule A28 est obtenue après purification par chromatographie flash (Muant cyclohexane, AcOEt.)* Rendement ; 28,70 g (94 %) RMN (CDCI3, ppm) : 0,84 (6H) ; 0,86 (6H) ; 0,97 (3H) ; 1,00-1,41 (20H) ; 1,52 (1H) ; 1,96 (1H) ; 2,14 (1H) ; 2,35 (1H) ; 11,31 (1H)* tQMS (ESI) : 311,1 (calculé ([M-Ht) : 311,3). Molécule A,29'i,, Produit obtenu par couplage entre la molécule A28 et la L-prolinate de méthyle. [000751] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule A28 (18,00 g, 57,59 mmol) et: au chlorhydrate de L-prolinate de méthyle (14,31 g, 86,39 mmol), une huile jaune de molécule A29 est obtenue après lavage de la phase organique par une solution aqueuse saturée en NaHCC3 (2 x 150 95 mL), une solution aqueuse de HCI à 10 % (2x 150 mL), une solution aqueuse saturée enNaC|(2xl5VrnL),puisséchagesyrNaz3C4,fi|LraÜonet concentration sous pression réduite. Rendement : 23,20 g (95f6) RMN i-H(DMSO-dr,, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97-1,43 (20H) ; 1,43-1,56 (1H) ; 1,70- 1,96 (4H) ; 1,96-2,32 (3H) ; 3,33-3,56 (2H) ; 3,59 (0,6H) ; 3,67 (2,411) ; 4,27 (0,8H) ; 4,57 (0,21-1). LC/MS (ES!) 424,4 (calcule ([11-1-HP-) : -124,4). ;. Molécule A30 Produit obtenu par la saponification de la molécule A29. - [000752] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A21 appliqué à la molécule A29 (21,05 g, 49,68 mmol), une huile jaune de molécule A:30 est obtenue. Rendement 20,40 g (99 5`0) RMN 111 (DMSO-d6, ppfrI) 0,77-0,91 (15H) ; 0,97-1,43 (20H) ; 1,43-1,56 (1H) ; 1,67- 1,96 (4H) ; 1,96-2,29 (3H) ; 3,26-3,56 (2H) ; 4,20 (0,8H) ; 4,41 (0,2H), LC/M5 (ESI) 410,3 (calculé ([M-t-H]l): 410,4). Molécule A31 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule A30 et le Boc-1-amino- : - 4,7,10-trioxa-13-tridécane amine. [000753; Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A23 appliqué à la molécule A30 (8,95 g, 21,85 rnmol) et au Soc-1-aminci-4,7,10-trioxa- , 13-tridecane amine (8,40 g, 26,21 mrnol), une huile incolore de molécule A31 est obtenue après purification par chromatographie flash (eluant : DCM, At:OEt, méthanol), Rendement : 10,08 g (65 °Ai) RMN 'H (Dmso-d6, ppm) 0,78-0,89 (15H) ; 0,97-1,43 (29H) ; 1,43-1,55 (1H) ; 1,55- . ,- 1,66 (4h) ; 1,71-2,30 (7H) ; 2,95 (2H) ; 3,00-3,l9(2K) ; 3,34-3,58 (14H) ; 4,17-4,29 (1H) ; 6,30-6,79 (1H) ; 7,67 (0,651-1) ; 8,00 (0,35H). LC/145 (ES]) : 712,6 (calculé (f_M-i-hilf): 712,6). Molécule AA14 [000754] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 appliqué à la molécule A31 (10,08 g, 14,16 mirnol), le résidu obtenu après concentration sous pression réduite est solubilisé dans le DCM (200 rol.), la phase organique est lavée par une solution aqueuse de NaOH 2 N (2 x 100 mL), séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une huile incolore de molécule AA14 sous forme d'amine neutre est obtenue. 96 Rendement : 8,23 g (95 %) RMN (DMSO-ds, ppm) 0,78-0,89 (15H) ; 0,97-1,43 (20H) ; 1,43-1,69 (6f1) ; 1,69- 2,30 (8H) ; 2,56 (2H) ; 2,99-3,19 (2H) ; 3,31-3,58 (14H) ; 4,15-4,29 (1H) ; 7,70 (0,65H) ; 8,04 (0,35H). LC/M5 (ESI) : 612,5 (calculé ([M-i-1-111.'-): 61.2,5). Exemple AA15 molécule AA15 [000755] La molécule AA.1.5 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse pepticlique en phase solide (SPP5) sur résine 2-chlorotrityie, [000756] À une solution de 4,7,10-trioxa-1,13-triciecanediarnine co-rA, 10,87 rnL 49,60 mime') dans du DCM (50 inL) est ajoutée de la DIPEP, (8,64 mt., 49,60 mrriol). Cette solution est ensuite versée sur de la résine 2-chlorotrityle (4,00 g, 1;24 rrimol/g) préalablement lavée au DCM dans un réacteur adapté à la SPPS. Après 2 h d'agitation à température ambiante, du methanoi (0,3 m1./9, 3,2 in1) est ajouté et le milieu est agité pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM (3 x 50 mL), DMF (2 x 50 rriL), DCM (2 x 50 n'IL), de l'isopropanoi (1 x 50 mt..) et du DCM (3 x 50 mL). Les acides aminés protégés N-Frnoc-Lmiycine N-Frnec-L-proline puis l'acide palmitique (3 équivalents) sont couplés successivement en utilisant le 1- fbis(diméthylemino)methylèner 1H-1,2,3-triazolo[4,5-h]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 3 équivalents) comme agent de couplage en présence de DIPEA (6 équivalents) dans un mélange DCM/DME 1 : Une solution de pipéridine à 20 dans le DMF est utilisée pour les étapes de clivage du groupe protecteur Fmoc. La résine est lavée par du DCM, DMF et de Hisopropanol après chaque étape de couplage et de déprotection. Le clivage du produit de la résine est effectue utiiisant méiange TFA/DCM : 1. Les solvants sont évapores sous pression réduite, le résidu est solubilisé dans du DCM (50 mL) et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaOH 1 N (1 x 50 rnL) puis une solution saturée de NaCI (2 x 50 rr)L). Après séchage sur Nai:SO4, la phase organique est filtrée, concentrée sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichioromethane, méthano(, Ni-1,1011). Rendement : 1,65 g (54 °,(0 global sur 7 étapes), RMN (CDCH, ppm) : 0,66 (3i-l) ; 1,13-2,39 (381-1) ; 2,79 (2H) ; 3,23-3,44 (2h) ; 3,47-3,69 (14H) ; 3,76 (0,9211) 3,82 (0,061-0 ; 3,98 (3,08H) ; 4,03 (0,92H) ; 4,34 (0,08H) ; 4,39 (0,92H) ; 7,00-7,40 (2H). LC/MS (ESI) ; 613,7 ; (calculé UM-i-H]*) : 613,5). 97 Exemple AA16 ; molécule AA16 [000757] Par un procédé de SPPS similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA15 et en utilisant de la N-Fmcc-L-phényialanine (3 équivalents) à la place de ia N-Frroc-L.--glycine, la molécule AA16 est obtenue sous forme d'une huile jaune. Rendement : 14,07 g (69 'Vo) RMN (CDCI3, ppm) 0,88 (3H) ; 1,19-1,34 (24H) ; 1,41-1,61 (2H) ; 1,68-2;28 (12H) 2,84 (2H) ; 3,14 (2H) ; 3,23-3,67 (15H) ; 4,19-4,25 (0,1H) ; 4,38-4,45 (0,9H) ; 1,59-4;69 (1H) ; 6,86(1V) ; 7,03 (1H) ; 7;12-7,30 (5H). LC/MS (ESI) : 703,5 ; (calculé ([MiiiH]^) : 703,b). Exemple AA1 7 molécule AA17 [000758] Par un yrocédéUe SPPS similaire à celui utilisé pour la préparation de le molécule AA15 et en utilisant du EDA (30.48q; 0.456moi)à la place du roTA, la moiécule AA17 est obtenue sous forme d'un solide blanc. Rendement : 9,19 g (89 %) RMN 1-H1 (Me0D-d4, ppm) : 0;90 (3H) ; 1,22-1,43 (24H) ; 1,55-1,67 (2H) ; 1,91-2;04 (2H) ; 2,04-2,15 (111) ; 2,17-2,29 (1H) ; 2,39 (2H) ; 2,69-2,82 (2H) ; 3,25-3,36 (2H) ; 3,58-3,70 (2H) ; 3,70-3,97 (2H) ; 1,25-1,34 (0,9H) ; 4,44-4,50 (0,1H). LC/M5 (E51) : 153,3 ; (calculé, : 453,4). AB Synthèse des co-polyarninoacides modifiés par des molécules hydrophobes dans lesquelles p = 1 Co-poïyarninoacides statistiques de formule VII ou Vila I CO-POLYAMINOACIDES PORTEUR DE CHARGES CARBOXYLATES ET I DE RADICAUX HYDROPHOBES AB1 u Py iu ta m ate n H U 0 AB3 , 0 1 R r NH n) = 35 o 'CisH31 Hy I = 0,10, DP (m Hy - H ou pyroglutamate AB4 ïO ONa R1 99 Hy 0,052, DP (m + n) - 35 Hy = H ou oyroceutamate 1-13C," 100 Hy = 0,025, DP (ni + n) = 20 NH o 019H39 = H ou oyroglutanoate Hy = s Ri - ou_pyroglutamate A56- 0, '"--(:)Na ,NH o Hy --- 0,05, DP (ni ± n) = 23 1 0, 101 AB7 ! 0 ONa RI-CH-3-C70-7, H ou pYroolutamate ,NH -77 N Cl9H39 Ri É ' 0' 03 DP (m + n) 777 21 Hy ABB r ONa Hye 5 = 0,03, DP (rn + 24 .0 0 Ri .7 H ou..proulutornate H ou pzyro9lutarnate H ri CH3-00- __ou H ou pyroglutarnate 103 = H ou Dyroolutamate Hy - Hou pyroglutamate AE321 i 0 ONe o -on aniate AB22 D 27 roglotaniate 2 I DP ()Ti n) = 60 ClaH27 ou 'yregiut,aruot t 05 - 107 - 0,20, 0F (m n) - 22 1 10g 109 5, DST (m + n) = 40 AB3 Cl3H77 Hy = pyrogiutamate 110 H. A632 o o Hy` 1 1 = 0,109 DP (ni n) 40 I fiy I .Nk4 C F RL =,pyroglutamate Tableau 1B Liste des co-polyamlnoacides de formule VII ou Villa synthétlsés selon 19n ventl on Co-polyarninoacides de formule VII ou VIIb -TCO-POLYAMINOACIDES PORTEUR DE CHARGES CARBOXYLAT ET DE RADICAUX HYDROPHOBES AE14 "Ma I = 0,04, DP (ni) = 25 Ri. - H ou,pyrosilutarnate___________ AB15 lorqa l l 1 1 H Ri ..', 1 H . 1 11 111 . 0 1 i 1 = 0,033, DP (ni) = 30 i RI = H OU pyroclutamote 0,021, DP ( a Ha = 26 ou pyroaluternate 200, AB18 AB17 ,m (ni) -= 22 OU pvrociutarnate A819 D ayroelutar CHr 0,017, DP mle60 J pyrocOutamat 112 AB33 , 5,DP (ni) 1-1 qupyrornutarna AB34 r1,113 1 = 0,0 , DP (rn) = 23 R1 = H .pyroglutaniate t- r AB35 0,045, DP (ni) = 22 R - H ou pyroulutamate 11,4, i = 0,045, DP (ni) = 22 Ri = H ou Proolutaria AB3G 113 A837 01,,h> r i = 0,042, DP (m) = 24 R1 H ou nyroglutamate Tati:eau 1C : Liste des co-polyaminoacides formule VII ou Vitt synthétisés selon l'invention. Partie AB Synthèse des co-polyaminoacides modifiés par des molécules hydrophobes dans lesquelles p = 1 Co-poiyaminoacides de formule VII ou VlIa Exemple ABI Co-polyarninoacide ABI - poly-L-glutamate de sodium modifié par ia molécule AAI et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2900 girnol :Co-ioolvaminoacide A141-1 acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) relative 3361 ci/mol issu de la polymérisation du y-benzyl-L-giutarnate N-carbo xy an h yd ride initiée par l'hexylamine [000759] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du y- benzyl-L-alutamate N-carboxyanhyclride (89,9 g, 341 rnmol) pendant 30 min, puis du DMF anhydre (200 rriL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 4 'C., puis de l'hexylamine (2,05 mL 15,5 mmoi) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C st température ambiante pendant 2 jours. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé 65 °C pendant 2 h, refroidi à température ambiante puis coulé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (3 L) sous agitation. Le précipite blanc est récupéré par filtration, lavé avec du dlisopropyléther (2 s200 n-it.) puis séché sous vide ia 30 °C. pour donner un acide poly(garnma-benzyl-Lglutamique) (F3113). [000760] À une soiution de PBLG (74,8 g) dans l'acide trifiuoroacetique (TFA, 340 mL) à 4 °C est ajoutée goutte-à-motte une solution d'acide bromhydrique (HFr) à 33 °Là dans l'acide acétique (240 rnL, 1,37 moi). Le mélange est agité à température amblante pendant 2 h, puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (4 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par 114 filtration, lavé avec un mélange 1:1 (v/v) diisopropyléther et d'eau (340 mL) puis avec de l'eau (340 rriL). [000761] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1,5 I.S) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L. théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 2,1 L, [000762] La solution est filtrée sur filtre 0,45 urri puis purifiée par uitrafiitration contre une solution de NaCi 0,9 0/0, puis de l'eau jusqu'à ce que la cnnduc1inoéthedu perrnéat soit inférieure à 50 uS/crin. La solution de cc-poli/aminoacide est ensuite concentrée jusqu'à obtenir un volume final de 1,8 L, [000763] La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide, chlorhydrique 37 °A jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (2 x 340 rra.) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3861 girnol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (PEG). Co-polyamineacide AB1 [000764] Le co-polyaminoacide A31-1 (10,0 g) est solubilisé dans le DMF (700 mL) 30-40 °C puis refroidi à 0 °C. La molécule A.A). sous forme de sel de chlorhydrate (1,64 g, 3,8 rramol) est mise en suspenslon dans du DNIF (23 mit) et de la triethylamine (0,39 g, 3,8 mmol) est ensuite ajoutée et le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à complète dissolution. À la solution de co-polyaminoacide à °C, de la Ai-rnethylmorptioline (NMM, 7,6 ça, 75 rurale') dans le DMF (14 rriL) et du chloroformate d'éthyie (ECF' 3,2 rd, 73 narnol) sont ajoutés. Après 10 min à 0 °C, la solution contenant la molécule AA1 est ajoutée et le milieu maintenu à 30 °C durant 2 h. Le milieu réactionnel est coulé goutte-à-goutte sur 5,5 L d'eau contenant du Na[{ à 15 % massique et du FICI (pH 2), puis laissé reposer une nuit. Le précipité est coliecté par filtration et séché sous vide pendant environ 30 min. Le solide blanc obtenu est repris dans de l'eau (500 mis) et le pH est ajusté à 7 par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N. Après filtration sur filtre 0,45 prn, la solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCi 0,9 % puis de l'eau, Jusqu'à ce que la conductimétrie porméat soit inférieure à 50 pS/cm. Après déchargement, la solution est filtrée sur filtre 0,2 prin et stockée à 2-8 °C. Extrait: sec : 24,9 mgh [000765] Un degré de polymérisation moyen (DP) de 23 est estimé par RMN dans 020 en comparant l'intégration des signaux provenant de l'hydrophobe greffé à celle des signaux provenant de la chaine principale. 115 D'après la RMN : 0,05 [000766] La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB1 est calculée sur la base des masses molaires des radicaux RI et R2, des résidus asoartate et/ou glutamate (y compris une liaison amide), du radical hydrophobe, du DS et du DR. La masse molaire moyenne calculée du co-poiyaminoacide. AB1 est de 3945 g/moi. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2900 g/rriol. Exemple AB2 Co-polyaminoacide AB2 poly-L-glutarnate sodium modifie par la molécule AA1 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3700 g/mol [000767] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyarninoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA1 (1,64 g, 3,8 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de Mn relative 5200 g/mol (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyarnincacicie AB1-1, poly-L-glutarnate de sodium modifié par la molécule AA1 est obtenu. Extrait sec : 14,1 mci/g DP (estimé d'après la RMN : 35 D'après la RE1N 1H i = 0,05 La masse molaire moyenne calculée du co-polyarnincacide 4,132 est de 5972 g/moi. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3700 g/mol. Exemple AB3 Co-polyarninoacide A03 - poiy-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA1 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4900 ernol [0007661 Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyarninoacide A81 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA1 (3,30 g, 7,6 rnmol) et à un acide poly-L-glutamique ce masse moyenne en nombre (Mn) relative 5200 girnol (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation do co-poiyaminoacide AB1-1, un poly-Ligiutarnate de sodium modifié par la molécule AM_ est obtenu. Extrait sec : 2'3,4 mg/o DP (estimé d'après la RNIN 35 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB3 est de 6594 g/moli D'après la p,friN = 0,10 HRLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn - 4900 g/mol, 116 Exemple AB4 Co-polyaminoacide AB4~ poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 1800 pirnol [000769] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polvarninoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA2 (1,09 g, 2,4 roma) et à un acide poly-1.-glutamique de masse moyenne Mn = 5600 g/mol (6,3 g) obtenu par un procédé slmilaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1 mais avec une étape de déprate,ction des esters benzyliques utilisant l'iodure de triméithylsilane selon le protocole décrit dans la publication 1 Am. Chern. Soc, 2000, 122, 26-34 (Subramarilan G., et ai.), un poly-Li-giutamate de sodium modifie par la molécule AA2 est obtenu. Extrait sec 21,5 linglg DP (estimé d'après la RMN 11d) 35 D'après la RMN : I = 0,052 La niasse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB4 est de 6022 g/rnol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : ri 1800 g/mol. Exemple ABS Co-polyarninoacide ABS - poly-L-glutamate de sodium modifié par h molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2600 g/mol [000770] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- pelyamlnoaclde AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (2,06 g, 3,8 mrrici) et à un acide poly-L-glutamigue (9,8 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyarninoacide AB1-1, poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA6 est obtenu. Extrait sec : 20,9 ing/g DP (estimé d'après la P.MN 1H) : D'après la P,MN 111-i - 0,05 La masse molaire moyenne caicuiée c.ci-pulyarnirioacide A135 est de 4079 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PECi) : Mn = 2600 girnol. Exemple AB6 Co-polyaminoacide ABS - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4000 erriol [000771] Un acide poly-L-glutamique de masse moyenne Mn = 3500 glmcd et de degré de polymérisation 22 (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AF1-/ est solubilisé dans le DMF (420 mL) à 30- 117 40 °C puis maintenu à cette température, En parallèle, le sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (1,47 g, 2,3 rnrnol) est mis en suspension dans du DfilF (12 mit) et de la triéthylamine (0,23 g, 2,3 mmol) est ajoutée, puis le mélange est légèrement chauffe sous agitation jusqu'à complète dissolution. À la solution de co-polyamineacide dans le DtrIE, de la NMM (7,6 g, 75 mmol), la solution de AA7 puis de la Nioxycie de 2- hydroxypyridine (HOPO, 0,84 g, 7,5 rnmol) sont ajoutées successivement. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0 '3C., puis du EDC (1,44 g, 7,5 mrno!) est ajouté et le milieu est remonté à température ambiante durant 2 h. Le milieu réactionnel est filtré sur filtre tissé 0,2 mm et coulé au goutte-à-goutte. sur 3,5 L d'eau contenant du NaCI à 15 cle massique et du HO (pH 2) sous agitation. À la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HO 37 et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis rince par 100 mi_ d'eau, Le solide blanc obtenu est solubilisé dans 500 rriL d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation, puis la solution est filtrée sur filtre 0,45 prn. La solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCi 0,9 % puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimetrie perméat soit inférieure à 50 p5/cm. La solution est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-3 °C. Extrait sec : 21,6 rrig/g DP (estimé d'après la RMN IH) : 20 D'après la RMN 1r1 i ---- 0,025 [000772] La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB6 est de 3360 ternol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn 4000 girriol. Exemple AB7 Co-polyaminoncide AB7 ~ poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par in molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3300 ernol [000773] Çgiipelviarniippaigide acide poly-L-giutarnique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) relative 3600 gimol et de DP 21 issu de la polymérisation du yebenzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine et cappé à l'une de ses extrémités par un groupement acétyle [000774] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du y- benzyl-Liglutaniate Nirearboxyanhydride (Glu(OBn)-NCA, 100,0 g, 330 minai) pendant 30 min puis du DM[ anhydre (225 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complete dissolution, refroidi à 4 °C, puis de l'hexylamine (1,78 g, 17 mrricii) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 et température ambiante pendant 2 jours puis précipité dans du d,iisopropyléther (3,4 L). Le précipité 118 est récupéré par filtration; lavé deux fois avec du diisopropyléther (225 nt) puis séché pour donner un solide blanc qui est dissout dans 450 nt de THE. À cette solution sont ajoutés successivement de la DIPEA, (31 mL, 176 mmol) puis de l'anhydride acétique (17 mi.., 176 rnmol). Après une nuit-. d'agitation à température ambiante, la solution est versée lentement dans du diisopropyléther (3 L) sous agitation. Après 1 h d'agitation, le précipité est filtré, lavé deux fois avec du diisopropyléther (250 nit) puis séché sous vide à 30 °C1 pour donner un acide poly(garnma-benzyl-L-giutarnique) cappe à une de ses extrémités par un groupement acétyle. [000775] À une solution du co-polyaminoacide ci-dessus (72 g) dans l'acide trifluoroacetique (IllEA, 335 mL) à 4 "0 est ajoutée goutte-à-goutte une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33 % dans l'acide acétique (235 mt.), Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 X30, puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (4 L), Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration; lavé avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (340 mi.) puis avec de l'eau (340 alL). [000776] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1,5 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la solution est diluée par addition d'eau pour obtenir un volume final de 2,1 L. La solution est filtré.e sur filtre 0,45 [JIM puis purifiée- par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0;9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm, La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée jusqu'à obtenir un volume final de 1,8 L. [000777] La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide chlorhydrique 37 ",(5 jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (330 mt) puis séché sous vide à 30 '0 pour donner un acide poly-D-olutarnique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3600 rilmoi par rapport à un standard de polyoxyéthylene (PEG), et de degré moyen de polymérisation 21. Co-poli/aminoacide AB7 (000778] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- po)yarninoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de ia molécule AA7 (1,43 d, 2,2 mmol) et au co-polvarninoacide AB7-1 (10,0 g), un acide poly-L-glutarriate de sodium modifié par la molécule AA7 est obtenu. Extrait sec : 24,3 mgig 110 DP (estimé d'après la RMN IH) i 21 D'après la RPIN : i = 0,03 La niasse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB7 est de 3677 girnoL HPLC-SEC aqueuse (calibrant REG) : Mn 3300 gjinol. Exemple ABB Co-polyarninoacide ABB - poly-L-glutamake de sodium modifié par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3600 g/mol Coixgyilirninoadde ABEHI : acide poly-Lglutarnique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3800 g mol et de degré de polymérisation 24 issu de la polymérisation du y-rnéthyl-L-giutarnate N-carboxyanhydride initiée par l'ammoniac [000779] Par un procédé similaire à celui décrit dans la demande de brevet FR-A-2 801 226 appliqué au y-méthyl-L-acide glutamique N-carboxyanhydride (25,0 g, 133,6 mmoi) et à une solution d'ammoniaque 0,5 8 dans le dioxane (12,1 mL, 6,05 rbel), un acide polyL-giutarnique est obtenu. Co-polyarninoacide AB8 [000780] Par un procédé similaire à celui utilise pour la préparation du co- polyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (2,1 g, 3,24 nimol) et au co-polyaminoacide ABB-1 (14,3 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule. AA7 est obtenu, Extrait sec : 25,2 mg/g DP (estimé d'après la RMN 21 D'après la RMN i 0,03 La masse molaire moyenne calcuiée co-poiyaminoacide A88 est de 1099 girnol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PE-G) : Mn = 3600 Exemple AB9 Co-polyaminoacicle AB9 poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 girnol [000781] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du ce- polyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA3 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire celui utilisé pour la préparation du co-poiyaminoacide A81.-1, un poly-L-giutarnate de sodium modifié par la moiécule AA3 est obtenu. Extrait sec 14,7 rugh Di> (estlié d'après la RMN 11-1) 30 D'après la RMN :LH i=0,12 La masse molaire moyenne calculée du co-polyarninoacide ALS9 est de 6192 g/rnol. HPLC-SEC aqueuse (cal:brant PEG) Mn = 3200 glrriol. Exemple AB10 Co-polyarninoacide AB10 - poly-L-giutamate de sodium modifié par la molécule AA4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2600 g/mol [000782] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB7 appliqué au se| de chlorhydrate de la molécule AA4 et à un acide poly-L- glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyarninoacide AB1-1, un poly-L-giutarnate de sodium modifié par !a molécule AA4 est obtenu, Extrait sec : 18,3 mg/g DP (estimé d'après la RMN `1-1) : 25 D'après la RMN : i 0,08 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AE310 est de 4870 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2600 glmol. Exemple AB11 Co-polyaminoacide AB1 poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA5 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2700 g/mol [000783] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du ce- polyansinoacide A86 applique au se: de chlorhydrate de la molécule AA5 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyamino-acide A81-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par !a molécule AA5 est obtenu. Extrait sec i 20,2 mg/g DP (estimé d'après la RMN 111) 23 D'après la REIN : -é- 0,05 La masse molaire moyenne calculée du cc -poiyaminoacide A.1311 est de 4072 girnol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 27VVy//no/. Exemple AB12 : Co-polyarninoacide A612 - poly-L-g}utamate de sodium modifié par la molécule AA8 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3000 g/mol [000784] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyarninoacide /\E31 appliqué au sei de chlorhydrate de la molécule AA8 et à un acide poly-L-giutarnique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un pely-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA8 est obtenu. Extrait sec : 19,5 mri/g DP (estimé d'après la RMN : 26 D'après la P.MN . V,04 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB1.2 est ee 4477 g/n-iol. HPLC-SEC aqueuse (ca)ibrant PEG) : Mn = 3000 glmol. Exemple Af313 Co-polyaminoacide AB13 - poly-L-glutamate sodium modifié par la molécule AA9 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3300 girnol [000785] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyarninoacide ABE appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA9 et à un acide poly-L-giutarnique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du ce-poiyaminoacide AB1-1 en utilisant l'isoarrylamine comme initiateur en place de l'hexylarrine, poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA9 est obtenu. Extrait sec : 22,3 rogtg DP (estimé d'après la RMN 'H) : 35 D'après la RMN 1H I = 0,12 La niasse molaire moyenne calculée co-polyarninoacide AB13 est de 7226 gjirol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn 3300 gjrnol. Exemple AB21 Co-potyaminoacide AB21 ~ poly-L-glutarnate de sodium modifié par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol [000786] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoaclde ABE appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (2,44 g, 2,4 mrool) et à un acide poly-L-glutamique (10 g) obtenu par un procédé similaire à celui utiiisq pour la préparation du co-polyaminoacide ABI-1, poly-L-glutarnate, de sodium modifié par la molécule AA7 est obtenu, Extrait sec : 22,7 rna/g DP (estime d'après la RMN : 22 D'après RMN : - 0,056 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB21 est de 4090 d/rriol. riP1C-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3400 citmol. 122 Exemple AB22 Co-polyaminoacide AB22 - poly-L-glutamate de sodium cappe une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4000 g/rnol [000787] Le sel de chlorhydrate de la molécule AA1.0 (4,56 g, 11,29 mirnol) est mis en solution dans du chloroforme (60 inL) et de la triéthylamine (1,14 g, 11,29 mmol) est ajoutée. À une solution de co-polyarninoacide (10,0 g, 75,3 mmol) obtenu selon un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du cospolyamincacide 87s:1 dans le DMF (420 rnL), de la NMM (7,6 g, 75,26 inmol), puis de la HC)130 (2,51 g, 22,58 mmol) sont ajoutées successivement. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0 °C, puis du EDC (4,33 g, 22,58 rnrnol) est ajouté, le milieu est agité 1 h à 0 °C puis la solution de molécule AA10 est ajoutée. Le mélange réactionnel est agité durant 2 h entre 0 °C et température ambiante. Le milieu réactionne: est filtré sur filtre tissé 0,2 mm et coulé au goutte-la-goutte sur 3,95 L d'eau contenant du NaCi 15 Aro masslque du 1-1C1 (pH 2) sous agitation. À. la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HO 37 Vo, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis solubilisé dans 730 ml_ d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation. Après filtration sur filtre 0,45 pn-i, la solution est diluée par addition d'eau puis de l'acétone est ajoutée pour obtenir une solution contenant 30 56 massique d'acétone. Cette solution est filtrée sur filtre de charbon actif puis l'acétone est distillée (40 °C, 100 mbar). Après filtration sur filtre 0,45 urn, le produit est purifié par ultrafiltration contre une solution aqueuse de NaCI à 0,9 °,10, une solution de tampon carbonate (150 mM), une solution aqueuse de NaCl b0,9 Wu,. une solution de tampon phosphate (150 mM), une solution aqueuse de NaCl à 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductirnétrie du permeat soit inférieure à 50 uS/cm. La solution est ensuite concentrée, filtrée sur filtre 0,2 un) et stockée à 2-8 °C. Extrait sec 19,7 mg/g DP (estimé d'après la [M'IN .41) : 38 D'après la R,MN I -a- 0,16 La masse molaire moyenne calculée du cospolyaminoacide AB22 est de 7877 glmol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4000 gimol, Exemple AB23 Co-polyarninoacide AB23 poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 7600 g/mol goToolyamineacide_A132.37U acide polys1.-glutarnique issu de la polymérisation du y- benzylstsgluturnate N-icarboxyanhydride initiée par fillexylamine cappé à l'une de ses extrémités par un groupement pyroglutarnate [23 [000788; tin acide poiy-L-glutamique (20,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyarninoacide AB1-1 est solubilisé dans le DMir à 80 °C puis maintenu à cette température. Après 24 h, le milieu réactionnel est coulé dans une solution de NaC| à 15 % et à pH 2. Après 4 h, le solide blanc est collecté par filtration, rincé à l'eau, puis séché sous vide à 30 °C. Cw-pnlyamminoannideAB23 [000789] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du CO- polyaminoacide AB22 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA10 (2,742 g, 6,79oo/no|)mtaucn'po|yanoin:addeABZ31(9,Oy)/onmc|dppo|y-L-û|utarnatede sodium modifié par la molécule AA10 est obtenu, Extrait sec 21,9 ingig DP (estimé d'après la RMN -1H) : 60 D'après ia RMN 1-11 |=U,1 La masse molaire moyenne calculée du co-poiyaminoacide AB23 est de 1/034 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : = 7600 g/moi. Exemple AB24 Co-polyarninoacide AB24 - poiy-L-glutamate de sodium et modifié par !a molécule A1110 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4300 ghnol [000790] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- prilyaminoacide AB23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA10 et à un acide poly-L-glutarnigue. obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyarninoacide AB23-1, poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA10 est obtenu. Extrait sec : 22,9 mg/g DP (estimé d'après la RMN : 39 D'après la RMN 1H : i 0,15 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminciacide AB24 est de 7870 g/rnol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : qn = 4300 g/mol. Exemple AB25 : Co-polyarninoacide AB25 - poly-L-giutamate de sodium et modifié par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4200 g/rnol [000791] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du cc,- polyaminoacide AB23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA10 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du 124 co-polyarninoacide A1323-1, un poly-L-glutarnate de sodium modifié par /a molécule AA10 est obtenu. Extrait sec : 25,9 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 39 D'après la Pym °H = 0,2 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide A825 est de 8509 g/mol, 1-IPLE-SEC organique (calibrant PEG) : Mn =-- 4200 girnol, Exemple AB26 : Co-polyarninoacide AB26 poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2700 g/mo/ [000792] Par un procédé similaire à celui utilise pour la préparation du co- poiyarninoacide AB23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA10 et à un acide poly-L-giutarnique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyarninoacide AB23-1, poly-L-glutarnate de sodium modifié par la molécule AAIO est obtenu. Extrait sec : 23,9 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 22 D'après la RMN 1b1 : La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacicle AB25 est de 4899 giimol. F-IPLC-SEC ()manique (calibrant PEG) : Mn = 2700 gjmol. Exempte AB27 Co-po aminoacide AB27 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA11 et ayant une niasse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4500 g/mol [0007931 Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide A82] appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AAll et à un acide pory-L-glutarnique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du ca-polyaminoacide A1323-1, u^ poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA1.1 est obtenu, Extrait sec : 26,8 rrigig DP (estimé d'après la RMN : 39 D'après la RMN = 0,15 La masse molaire moyenne calculée du co-pelyarnindacicle AB27 est de B808 EIPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn - 4500 gimol, Exemple AB28 Co-polyarninoacide AB28 poly-L-glutarnate de sodium et modifié par la molécule AA12 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4000 gjrnol [000794] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du cm- polyarninoacide AB23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA12 et à un acide poly-L-glutarnique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyarninoacide AB23-1, poly-L-glutamate de sodium modifié par la mole:Cule AA12 est obtenu. Extrait sec : 22,9 rricilg DP (estimé d'après la RMN tH) 39 D'après la RMN 1H : i = 0,15 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB28 est de 7706 g/rricil. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4000 gjmol. Exemple AB29 Co-polyarninoacide AB29 ~ poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA13 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4000 gimoi Cornolvamineacide AB29,-1 : acide poly-Ligluitamigue issu de la polymérisation Üv benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine [000795] Dans un réacteur à double enveloppe, du yebe.nzyli-L-glutamate carboxyanhydrlde (500 g, 1,90 mol) est solubilisé dans du DMF anhydre (1100 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis de l'hexylarnine (6,27 inL, 47,5 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité à 0 "C pendant 5 h, entre 0 cC et 20 °C pendant 7 h, puis à 20 °C pendant 7 h. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 65 "C pendant 2 h, refroidi à 55 cC et du méthanol (3300 m1) est intrndu!ten1h3Q.Lenoé|aogeréac1|onne|eyiaiorsnefro|diù0`Cct laisse sous agitation pendant 18 h. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé au diisopropyléther (2 x 800 ria) puis séché sous pression réduite à 30 "C pour donner un acide poly(gamena-benzyl-L-giutarnique) (PBLG). [000796] A une solution de PBLG (180 g) dans du N,N-diméthyiacétamide (DP-iAci, 450 nt) est ajouté du Pd/Al...IO:3(36 g) sous atmosphère d'argon, Le mélange est placé sous atmosphère d'hydrogène (10 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur fritté P4 puis sur membrane Omnip,ore 0,2 iirn PTFE hydrophile, une solution d'eau pH 2 (2700 ml..) est coulée goutte-à-goutte sur la solution de DMAc, sur une période de 45 min et sous agitation. Après 18 h sous acitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lave avec de l'eau puis séché sous pression réduite à 30 "C 126 Co-polyarninoacide AB29 [000797] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- poiyaininoacide &B23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA13 et au copolyaminoacide AB29-1, un poly-L-glutamate de sodium modifie par la molécule AA1.3 est obtenu, Extrait sec 16,1 rrigig DP (estimé d'après la RMN 11) 40 D'après ia R.MN 1H i = 0,15 La masse molaire moyenne calculée du co-polyarninoacide AB29 est de 7734 g/rtiol. HPLC-SEC organique (calibrant REG) Mn = 4000 gjrnol, Exemple AB30 Co-polyarninoacide AB30 ^ poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (f4n) de 4300 girnol [000798] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- poiyarninoacide AB29 applique au sel de chlorhydrate de la molécule AA10 et à un acide polyi-L-giutarraque obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du cc-polyarninoacide &B29-1 en utilisant la molécule AA10 comme initiateur en place de l'hexylarnine, pair-Li-glutamate de sodium modifié par la molécule AA10 est obtenu. Extrait sec : 29,2 rnialg DP (estimé d'après la Rmr,J 1H) : 40 D'après la RMN 11-1 I = 0,125 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB30 est de 7682 glrnol. HPLC-SEC, organique (calibrant REG) : Mn = 4300 glmol. Exemple AB31 : Co-polyaminoacide AB30 ^ poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 6300 girnol [000799] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB29 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA1.0 et à un acide orily-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide A1329-1 en utilisant la molécule AA10 comme initiateur en place de l'hexylaroine, poly-L-giutarrate de sodium modifié par la molécule AA10 est obtenu, Extrait sec : 23,1 mg/g DP (estimé d'après la RMN 'H) 40 D'après la RMN tH : I = 0,175 I?? La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB31 est de 8337 gimol' HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn - 6300 gimot Exemple AB32 Co-polyarninoacide AB32 - poly-L-olutainate de sodium et modifié par la molécule AA14 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4700 gternol [000800] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyarninoacide AB29 appliqué à la molécule AA1.4 et à l'acide poly-t-glutamlque AB29-1, un poly-L-glutarnate de sodium modifié par la molécule AA14 est obtenu, Extrait sec : 13,5 itigig DP (estime d'après la REIN 'H) 40 D'après la RMN 'H i 0,109 La masse molaire moyenne calculée du co-poiyarninoacide AB32 est de 8599 gjrnol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) Mn = 4700 g/mol. Co-polyaminoacicles définis de formule VII ou VIIb Exemple AB14 Co-polyaminoacide AB14 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA1 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 girnol [0008011 Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule AA1. (2,03 g, 4,70 mmol), du chloroforme (5 mit), du tamis moléculaire 4 Â (1,3 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Arnberlite 150 (1,3 g). Après 1 h d'aoitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évapore puis co-evaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DE"' anhydre (30 nit) pour etre utilisé directement dans la réaction de polymérisation. [000802] Dans un balion préalablement séché à l'étuve, du yébenzyl-L-giutamate N- carboxyanhydride (25,59g, 97,2 mrnol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (140 rnt) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4 °C, puis la solution de molécule AA1 préparée comme décrit précédemment est introduite rapidement. te mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis verse goutte-à-goutte dans du dlisopropylether (1,7 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du cilisopropylether (140 mi..) puis séché sous vide à 30 "C pour obtenir un solide blanc, Le solide est dilué dans du TFA (160 mL), et une 128 solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33 'Yr dans de l'acide acétique (62 roL, 354 mmol) est alors ajoutée goutte-à-goutte et à O °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte-à-goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de dlisopropyiétherteau et sous agitation (1,9 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lave successivement avec un mélange 1 : 1 (v/v) diisopropyléther et e'eau (280 mL) puis avec de l'eau (140 mL). Le solide obtenu est solubilise dans de l'eau (530 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de BOO rot. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 °ici puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie périnéal: soit inférieure à 50 itS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 glL théorique et le pH est ajusté à 7,0. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 tim et conservée à 4 'C. Extrait sec 24,1 rrigig DP (estimé par RMN 1H) = 25 donc i = 0,04 La masse molaire moyenne cakuée co-polyaminoacide AB14 est de 3378 g/rnol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3400 g/mol. Exemple AB15 Co-poiyarninoacide AB15 - poly-L-glutarnate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) 4100 g/mol [000803] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyarninciacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (2,16 g, 3,94 mrnol) et à 25,58 g (97,2 n)rnol) de yi-ibenzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride, poly- L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu. Extrait sec : 45,5 rnglg DP (estimé par P.Mhi 1H) re 30 donc i = 0,033 La masse molaire moyenne calcuiée co-polyarninoacide AB15 est de 5005 g/mot HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4100 g/incl. Exemple AB16 Co-polyarninoacide AB16 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 6500 ernol [000804] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB14 applique au sel de chiorhydrate de la molécule AA6 (2,39 g, 4,36 129 mmoi) et à 50,0 g (189,9 mmol) de yebenzyl-L-glutamate N-carboxyanhydricle, pely- L-giutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu. - Extrait sec 28,5 mg/g DP (estimé par RNIN "H) = 48 donc i = 0,021 La masse molaire moyenne calculée du co-polyamineacide AB16 est de 7725 glnisol. HPLC -SEC aqueuse (calibrant PEG) Mn = 6500 girriol. Exemple AB17 Co-polyaminoacide AB17 ^ poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3500 ernol 10008051 Par un procédé similaire à COM utilise pour la préparation du co- polyarnirioa.cide AB IA appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (2,80 g, 4,32 rnmol) et à 25,0 g (94,9 rhmol) y-benzyl-L--glutamate N-carboxyanhydride, poly- L-giutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 est obtenu, Extrait sec 25,2 mg/g DP (estime par RMN 'H) = 26 donc i = 0,038 La masse molaire moyenne calculée du co-poiyaminoacirle A017 est de 4500 glmol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) Mn = 3500 gimoii Exemple ABIB: Co-polyaminoacide AB18 ~ poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrérnités par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre Ovin) de 3700 gimoi [000806] Un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par ia molécule AA7 est obtenu par polymérisation du y-rnéthyl N-carboxyanhydride d'acide glutamique (25,0 g, 1.33,6 mmol) en utilisant le sel chlorhydrate de la molécule AA7 (2,80 g, 4,32 mmol) comme initiateur et en effectuant une déprotection des esters méthiyliques par utilisation d'une solution d'acide chlorhydrique à 37 % selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR-A-2 801 226i Extrait sec 44,3 ingig OP (estimé par RMN 'i-i) = 22 donc = 0,045 La masse molaire moyenne calculée du co-poiyaminoacide AB18 est de 3896 gimol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : = 3700 gimol. !;V Exemple AB19 Co-polyaminoacide AB19 poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 10500 g/mot [000807] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du cOE- polyarrinoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (1,64 g, 2,99 rnmol) et au yebenzyl-L-glutamate fil-carboxyanhydride (49,3 g, 187 mmol), un poly1-glutamate de sodium modifie à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu. Extrait sec : 23,4 mg/g, DP (estime par RMN ie 65 donc i 0,015 La masse molaire moyenne calculée du co-polyarninciacide AB19 est de 10293 gjrnol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10500 igtmol. Exemple AB20 : Co-polyaminoacide AB20 poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 10400 g/mol [000808] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (0,545 q, 1,00 mmol), du chloroforme (10 m1), du tamis moléculaire 4 (3 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite lERN 1.50 (3 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-evaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (10 mit) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation. [000809] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du yebenzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (17,0 g, 64,6 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis DMF anhydre (30 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète; refroidi à 4 "C, puis la solution de molécule AA6 préparée comme décrit précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 'C température ambiante pendant 2 jours, puis précipité dans du diisopropylether (0,6 L). Le précipité est récupéré par filtradon, lavé deux fois avec du diisopropyiéther (40 mL) puis séché pour donner un solide blanc qui est dissout dans 80 noLdeTnf. À cette solution sont ajoutés successivement de la DIPEA, (1,7 9,8 mural) puis de l'anhydride acétique (0,9 inLy 9,5 trimai). Après une nuit d'agitation à température ambiante, la solution est versée lentement dans du diisepropylether (480 mit) sur une durée de 30 min et sous agitation. Après 1 h d'agitation, le précipité est filtré; lavé deux fois avec du diisopropyléther (80 mL) puis séché sous vide à 30 °C. pour donner un acide poly(parnma-benzyl-L-glutarnique) cappé à une de ses extrémités par un groupement 131 acétyle et modifié à Vautre de ses extrémités par ia molécule AA6 sous la forme d'un solide blanc. [000810] Le solide est dilué dans du TFA (65 naL), et une solution d'acide bromhydrique (NBr) à 33 5lici dans de l'acide acétique (45 naL, 257,0 narricii) est alors ajoutée goutte-à-goutte et à 4 ciC. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte-à-goutte sur un mélange 1:1 (v/v) Ue diisopropyléther/eau et sous agitation (780 rra), Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1:1 (v/v) diisopropylether et d'eau (70 rriL) puis avec de l'eau (70 roL). Le solide obtenu est solubilisé dans de Veau (300 mis) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 440 naL. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 uni puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI @,996 puis de Veau jusqu'à ce que ia conductiméthe du perrnéat soit inférieure à 50 uSierni La solution de coi-poli/aminoacide est ensuite concentrée à ianviron gti'L théorique et le pH est ajuste à 7,0, La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et consEirvée à 4 ciC. Extrait sec 21,5 mplg DP (estimé par RMN 'H) = 60 donc I = 0,017 La masse molaire moyenne calculée du co-polyarninoacide AB20 est de 9619 g/rnol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant BEC') Mn 10400 g/mol. Exemple AB33 Co-polyaminoacide AB33 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA15 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 1800 g/mol [000811] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB14 appliqué à la molécule AA15 (0,82 g, 1,34 mmol) et à 7,75 g (29,4 mmol) ribenzybleglutamate Niicarboxyanhydride, une solution de poly-L- glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA15 est obtenu. Extrait sec : 16,8 ing/g Dr) (estimé par RMN 1H) = 22 donc i = 0,045 La niasse molaire moyenne calculée du co-polyarninoacide AB3.3 est de 3897 gtmoi, HPLC-SEC aqueuse (calibrant PE-G) : Mn - 1800 g/rnoi. 132 Exemple AB34 : Co-polyaminoacide AB34 ^ poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2600 girnol [000812] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du yebenzyl-L-giutarnate N- carboxyanhydride (70,9 g, 269,3 rnmol) est scdubilisé dans du DMF anhydre (125 ioL). Le mélange est refroidi à 4 °C, puis une saltation de molécule AA4 sous forme d'amine neutre (6,80 g, 12,23 rnmol) dans le DMF (35 nit) est introduite rapidement. Le mélange. est agité entre 4 °Ci et température ambiante pendant 18 h, puis chauffé à 65 pendant 2 h. Le milieu réactionnel est alors refroidi à température ambiante et versé goutte-à-goutte dans du dilsouropyléther (2,4 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par fiitration, lavé avec du dlisopropyléther (2 x 125 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C2 pour donner un solide blanc. Le solide est solubilisé dans du N,N-clirnethylacétamide (DMAc, 150 rraL) puis du Pd/A1203 (6 g) est ajouté sous atmosphère d'argon. Le mélange est place sous atmosphère d'hydrogène (10 bar) et agite à 60 °C pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur fritté P4 puis sur membrane Omnipore 0,2 pm PTE-fi hydrophile, une solution d'eau à pH 2 (900 mL) est coulée goutte-à-goutte sur la solution de DMAc, sur une période de 45 min et sous agitation. Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de Veau puis séché sous pression réduite à 30 °C. Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (1,25 L) en ajustant le ph à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Le pH est ensuite ajusté à pH 12 et la solution est maintenue sous agitation pendant 1 h. Après neutralisation à pH 7' la solution est filtrée sur 0,2 pari, diluée avec de l'éthanol afin d'obtenir une solution contenant 30 % massique d'éthanol, puis filtrée sur filtre de charbon actif (3M R5351P). La solution obtenue est filtrée sur 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCl 0,9 813 puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du nermeat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 ig/L théorique et ie pH est ajuste à /. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pin et conservée à 4 °C. Extrait sec : 38,1 mg/g DP (estimé par RMN th) = 23 donc i = 0,043 La masse molaire moyenne calculée du ro-poiyaminoaride AB34 est de 3991 gimpl. hiPLC-SEC organique (calibrant PEG) ; Mn = 2600 g/mol. 133 Exemple A1335 Co-polyaminoacide A835 - poly-i-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA14 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2600 g/mol [000813] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co pplyarnirioacide A834 appliqué à la molécule .44.14 (0,4 g, 0,65 rnmol) en solution dans le chloroforme (6,5 rnt.) et à 3,79 g (14,4 camp!) de y-benzyl-triglutarnate Ncarboxyanhydride en solution dans le DME (6,5 rni4, et en omettant l'étape de filtration sur charbon actif, une solution de poly-L-olutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA14 est obtenu.Extrait sec : 21,0 rricr/g DP (estimé par FtMNi IH) = 22 donc i = 0,045 La masse moialre moyenne calculée du co-polyaminoacide AB35 est de 3896 gimol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2600 gjrnol, Exemple 4836 Co-pulyanninoacide AB36 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA16 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 girnol [000814] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- poiyaminoacide AB34 appliqué à la molécule A.A16 (3,28 g, 4,67 mmol) et à 27,02 g (102,6 ramai) 0e y-benzyl-L-glutarrate N-ca-rboxyanhydride' une solution de poly-Lglutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule 44,16 est obtenu. Extrait sec : 23,9 rrigio DP (estimé par RMN 41) = 22 donc 0,045 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide 4836 est de 3987 g/moi, HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2800 girnol, Exemple AB37 Co-polyarninoacide AB37 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA17 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol [000815] Par un procédé similaireà celui utilisé pour la préparation du co- polyarninoacide A1334 applique à la molécule AA17 (4,50 g, 9,73 mmol) et à 56,33 g (214,0 mmol) dc y-benzyl-Cgiutamate N-carboxyanhydride, une solution de poly-Lglutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA17 est obtenu, Extrait sec : 26,8 mg,/g DP (estimé par RMN 1H) = 24 donc i = 0,042 La masse molaire moyenne calculée du c.o-polyarninoacide AB37 est de 4049 girnol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : = 2800 gfinol, 114 BB Synthèse des des composés intermédiaires hydrophobes Hy permettant d'obtenir les radicaux -Hy dans lesquelles p = 2 [0008161 Les composés intermédiaires hydrophobes sont représentés dans le tableau suivant par le composé intermédiaire hydrophobe correspondante avant greffage sur le cospolyamingacide. N° t COMPOSES INTERMEDIAIRES HYDROPHOBES BA1 NH o N131 k"-N, Hei NH 1 Nil 0 4 A2 8A3 1 1 i 1 11 o C13- 27 ' ,...- .,.'.((,-0 .., '> Ce119 -0 0 N UM23 o He .N11 Cr712.7 r 0 135 r BA/4 vv Cv-iDH27 [- ... .; ,0 , ', ----7, i \ H2N r k.i if- NH *0 a i h-- va 1 i / ;Di CisHsi 1 T \ ...1 , 0 0 1 _.--t------', i v--r- Mi 1 1 .i ------, -/ " D I ',N.', I \ 1 'eei 1 H2 '''`'- CleH.-31 v i 1 I BA6 v C: \ 0H ,7 -1,-- \i' 0 i. 0 r- \0":' r. 11.27cHa -çv vv 12N N&ÀN vivié VAN o Tableau 1D Liste des composés intermédiaires hydrophobes synthétisés selon l'invention. 0 -o 1 o Hm, N 136 BA synthèse des composés intermedlares hydrophobes Hy permettant d'obtenir les radicaux -1-ly dans lesquelles p = 2 exemple BA1 i molécule BA1 Molecule_61 ; Produit obtenu par la réaction entre l'acide decanorque et la L-p,roline. [000317] À une solution d'acide der:endigue (11,28 g, 82,91 mima() dans le THE (520 it,,L) à 0 °C sont ajoutes successivement du dicyclohexyle carbodiirmde (DCC) (16,29 g, 78,96 mmol) et du N-hydroxysuccinimide ((VHS) (9,09 g, 79,96 mmel). Après 60 h d'agitation à température ambiante, ie milieu est refroidi à 0 eC pendant 20 min; filtre sur fritté. De la L-proline ;10 g, 96,86 mrricil), de la dilsoprodyléthylarnine (DIPEÀ) (68,8 mi ) et de l'eau (60 mL) sont ajoutés au filtrat. Après 24 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué avec de l'eau (300 m1). La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle (2. x 250 mL), acidifiée jusqu'à phl -1 avec une solution aqueuse d'HO 1 N puis extraite avec du dichlorométhane (3 x 150 rut). Les phases organiques combinées sont séchées sur Na/S@^, filtrées, concentrées sous vide et ie résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'ethyie). Rendement 14,6 g (69 %) erg (CDCH, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 (12H) ; 1,65 (2H) ; 2,02 (3H) ; 2,34 (2H) ; 2,41 (1,H) ; 3;48 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4;58 (1H). LC/MS (ESI) : 270,2; (calculé (1M+Hp) 270,4). MoIécule B2 Produit obtenu par la réaction entre la molécule B1 et la Ldysine, [000918] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Fil appliqué à la molécule El (14,57 g, 54,07 mrnol) et à la L-lysine (4,15 g, 28,39 rnmol), une huile jaune est obtenue. Rendement : 16,4 g (93 55) remN (CDChi, ppm) : 0,83 (6H) ; 1,26 (24H) ; 1;35-1,65 (8H) , 1,85-2,35 (12H) ; 2;53 (0,2H) ; 2,90 (0,811) ; 3,45-3,75 (5H) ; 4,50-4;70 (3H) ; 7,82 (1H). LC/MS (ESI) ; 649,6; (calculé ([M+H]t) 649,9). Molécule 133 t Produit obtenu par réaction entre la molécule B2 et la N-Bocéthylèned lamine. [000819] À une solution de molécule B2 (16,4 g, 25,27 mrnol) dans le ThiF (170 inL) sont ajoutés de la D1PEA (8,80 mis) et du 2-(1H-benzotriazol-1-y|)-1,193,3- tétraméthylumnium tétrafluoroborate (TBTLi, 3,52 g, 26,54 mmel) à température amblante, Après 30 min d'agitation, de la BocEDÀ (4,45 g, 27,9 rrir)ol) est ajoutée. 137 Après agitation à température ambiante pendant 2 h, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle (400 rut). La phase organique est lavée avec de l'eau (250 rnL), une solution aqueuse saturée de NaHCO: (250 ml), une solution aqueuse de 1 N HCI (250 mL), une solution aqueuse saturée en NaCi (250 rrit) et est séchée sur Na2SO4. Après filtration et concentration sous vide. le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle, méthanol) pour donner une huile incolore. Rendement : 12,8 g 1 0/8 mol/mol ml 0,88 30 - CV9 t 17 .. / 5,4 __CV10 il 1,32 i > 5,4 1,47 5 1 3 111- 6 4;8 1 8 i 1 5.4 1 i 9 6 i 1.0 il 1 > 72 Tableau 22 : Mesure du temps de latence par ThT (40 »I) des solutions CV1 à CV10. [000951] Le temps de latence d'une solution d'amyline humaine à pH 774 (CV1), dépourvue de co-polyaminoacide, est inférieur à 0,02 h ; les solutions CV5 à CV10 selon l'invention, contenant des ratios molaires 5815 / amyline humaine supérieurs à 5 permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à une heure, un ratio molaire de 10 permettant d'obtenir des temps de latence supérieurs à 72 h. 201 Exemple D2 : Stabilité de solutions d'arnyline humaine à 0,6 mylmL et d'insuline humaine 100 til à pH 7,4 en présence de co-polyarninoacide 3515 à différentes concentrations. ,--- 1 Solution Ratio 1 Concentration en i r Temps de latence (h) BB15/arnyline co-polyaminoacide humaine BB15 1 0(6 L CX11 17,5 *Temps de latence non mesuré car solution turbide Tableau 23 : Mesure du temps de latence par DIT (40 el) des solutions, CX6, CX10 et CX11, 1 I CX1 mol/mol r CX1010 1 motreL j j rriM 1 * 3,6 irjj . i > 0 1 6 > 5 0,88 j 1- 1 10,5 1 2,57 [000952] La solution d'amyline humaine et d'insuline humaine à pH 7,4 (C,X1) est turbide, Le co-polyamincacide B1315 permet d'obtenir une solution limpide contenant de l'amyline humaine en présence d'insuline humaine à pH 7,4 avec des temps de latence supérieurs à 0,1 heure à partir d'un ratio molaire D015/ amyline humaine de 6, et supérieurs à 5 h pour un ratio molaire B315 arrivline humaine de 17,5. Exemple D3 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,4 mc 11 à pH 7,4 en présence co-polyarninoacide BB15 à différentes concentrations, Solution Concentration en co-: Ratio 1 Temps de latence (h) poiyaminoacide 3515 15/pramlintide mg/rrit. ji mM mol/mol I I CVV1 0,7 1 r ON2 2,4 0,59 6 > 40 : .... Tableau 24 : Mesure du temps de latence par Thill (1 tiM) des solutions CW:1 à CW3, [000953] La solution de pramlintide à pH 7,4 (CW1.) dépourvu de co-polyamincacide a un temps de latence court, Le co-polyaminoacide 5315 permet d'obtenir une solution contenant du pramlintide à pH 7,4 avec des temps de latence supérieurs à 40 h à partir d'un ratio molaire 5315 / prarrilintide de 6, eoe Exemple D4 : Stabilité de solutions de prarnlintide à 0,9 mren-it. à pH 7,4 en présence de cri-polyarnincacide B815 à différentes concentrations. Ratio Concentration en BB15 Temps de latence (h) i a3B1515aràiiiin1ine _ CY6 CY2 CY3 CY4 CY5 CY7 _2] _, ...,, us__ 6 5 4 i 1 22 10 4 2 3 5 e _ ____________ ...._ ..... __... 4,5 2,7 . 0266 3 6 1,8 9 i 044 0 p8 1,10 1,32 - -- ----- ----- - --- ------- ------- ... . >53 > 0,8 > 30 >63 >63 > 4 .... ... - - mollmol mieni a rnM CY1 Tableau 25 Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des solutions CY1 à CY7 [000954] La solution de pramlinticie à pH 7,4 (0(1) dépourvue de co-polyarninoacicie présente un temps de latence court ; les temps de latence des solutions contenant un co-rmiyarninoacide sont supérieurs ou égaux aux temps de latence de la composition sans co-polyarninoacide à un ratio molaire de co-polyaminoacide L615 / prarrilinticie de 2:1. Exemple D5 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,9 rreginatt à pH 7,4 en présence de différents co-polyaminoacides. l Concentration en i Ratio Temps CO- . , CO- de polyaminoacide 1 polyaminciacide./pramlintid latere:- I J e e (h) men al rriMa 1 molimol 1-- a 1 4 4 1 -- -, 0 7 - 1 I 5 l 122 :i., >63 10 10,8 > 63 ]_]__2/45 l 10 l 1,96 86 l > 15 ti 10 fi 1,22 9,8 l > 63 l 5 i 0,72 3,2 a > 63 l 10 l 1,44 5 1 --r 4,4 - ! > 50 8 8 > 63 5 1,27 5,6 > 10 10 2254 11,2 > 63 i Co- p I y a na é ra ad ca i ci e .., E3B15 aaa':. P :Cl 5B14 [ CP4 AB17 i CP10 i 13[318 i eaïl -a. i 539 1 i _-_,_ 1352 a2P1.2 Tableau 26 : Mesure du temps de latence par ThT (2 UM) des compositions CY1, CP2 à CP/2. 203 [000955] La solution de pramlintide à pH 7,4 (CV1) dépourvue de co-pelyarninoacide présente un temps de latence court. Les co-polyarnineacides de l'invention permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à 10 n dans les conditions testées. Exemple 06 : Stabiiité de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mt. à pH 6,6 en présence co poiyami noacide B515 à différentes Ratio concentrations. Concentration f2r1 CO-_1221:YD11],0_12M-11gLi5 Temps de latence ; Solution mol/mol mernt rnM (h) CH1 2 1, 3 0,29 CH2 ',' i k 1 >4 ii C3 k 7 ki:__ i 3 2 r 0.45 i - >10 i CH5 '6 8 4 i 0 9-0 i >50 n di6 f r- _....... 1 CH7 4.,_, I, CH8 5,3 i 1.19 >50 f 6,7 _Ikk 10 1 10 1,50 1 >50 15 r 2 24 i >50 Tableau 27 : Mesure du temps de latence par TriT (2 tiM) des solutions 0-11. et CH2 à CH8, [000956] La solution de pramlintide à pH 6,6 (C1-11) dépourvue de co-polyamineacide présente un temps de latence court ; les temps de latence des solutions contenant un co-polyarninoacide sont supérieurs aux temps de latence de la composition sans cooolyaminoacide. Exemple 07 ; Stabilité de solutions de pramlintide à 0,6 ing/m1 à pH 6,6 en présence de différents co-polyarninoacides. (h) - >10 >20 de t polyarn|noecideloramkntide latence mol/mol 4 2 4 2 4 2 2 4 1 2 1 2 >10 >10 >50 >50 >10 >10 >10 >10 50 >10 >10 Solution Co- Concentration I Cil polyaminoacide en co- 02 3820 polyaminoacide mg; rn L : rn M 1,3 0,3 2,6 1.3 8821 C13 AB22 2,4 0,:3 C14 8E324 , g 0 6 CI5 BE3,25 1.5 0,3 3 06 - CI6 AB23 | 3,4 0,23 , I C17 AB28 2.3 O,- 1 4 7 i 0,6 1 C18 AB24 1,2 I 0,15 1 2 4 0 3 i CI9 AF325 1,3 : 0,15 i 2,6 i 0,3 Ratio ; Temps co- 204 ti Rao Temps co- 1 de 0.3 g Jr :4100 , , 1 1 --: n 6 7'. 1 >5 1 1 >10 1 2 >10 1 Tableau 28 : Mesure du temps de latence par ThT (2 uM) des compositions C11 à C114, [000957] La solution de pramlinticie à pH 6,6 (CH1) dépourvue de oc-- polyamlnoacide présente un temps de latence court. Les co-onlyarninoacides de l'invention permettent d'obternr des temps de latence supérieurs à 5 h dans les conditions testées, Exemple ID1A : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,6 rng/rnl à pH 6,6 en présence du co-polyarninoacide AB14 et de différentes teneurs en chlorure de sodium et en chlorure de zinc. Solution ro- r [P,Ia[I] r Temps '1 de CP6 polyaminoacide 1 1 Concentration en 1 [ZnC12] 11 latence CT1 AB14 co-polyarninoacide | 1 i VO I. 1 1 5 014 1 ABIA. 6 3 ' -I- 50 . 0'.75 14 >5 1 CT5 il AB14 6,3 1,87 1 100 i 0,75 1 >20 i 1 871 1 Tableau 29 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des compositions CT1 à 015 [000958] La solution de pramlintide à pH 6,6 et de co-polyaminoacicie AB14 présente un temps de latence plus important en présence de chlorure de sodium ou de chlorure de sodium et de zinc. I' SolutiOn Concentration 1 ro_ en co- 1- 1 1 polyaminoacide col ,ammoacide 1 1 ! -1-- AB27 ernt. 1 mM CI10 i AB31 1,3 1 0,15 Cil/ 1,3 C112 11 a r I EL? 8'9 1,3 25 Fi CI 1 3 i AB29 _1 15 e.- 1 C114 i AB32 0,15 1 I 03 1 polvarnineacide/pramlintide i latence 1 (h) no/na 1 1 1 1 >5 I 205 Exemple D7B Stabilité de solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml à pH 6,6 en présence de différents co-polyarninoacides et de différentes teneurs en chlorure de sodium et en chlorure de zinc. i - : > 10 : _ , 1 - I >50 'I ! 1 - l [ >30 1 m i - >50 1 8 - >50 _ 1-r >20 >50 111 i , 1 US Tableau 30 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des compositions CS1 à CS11 [000959] Les solutlons de prarrilintide à pH 6,6 et de co-polyamlnoacitle AB15 et AB16 présentent un temps de latence plus important en presence de chlorure de sodium ou de chlorure de sodium et de zinc. [ Solution Co- ' Concentration co-poryaminoacide en [114aCI] (rn) 1 polyamineacide , mg/mL 111 1 50 i 1 50 . 50 i wo - mM I - 1 r AB1.5 7,8 1 1,6 CS1 t 1 AB15 - CS2 C52 CM CS5 AB15 ----1- - 1 AB15 1 1,31 1 1 1 6 1 - pi§ I_ 1 15 1 ' 6,3 7,8 l CS6 1 AB15 ! 39 1,- CS7 1 AE316 i 12.4 1 CSB 1 CS9 I CS10 1 CS11 1 1 I l i 16,7 7 4 ,-ç 1 l4 1 21_ 21 - AB16 -I - ' 1 9 ' - 50 AB1.6 1.LS 1 50 AB16 0,9 1 50 AB16 1 l /2,4 7,4 [7n021 1 Temps de 1 1 latence 11±1 (m), MM 1 % -- 4_, - i >30 d --m- -i Solutiol n Co- T Concentration r en co- Ratio poiyamlnoaci po1yarninoacidI CO- de e 1 nt poiyarninoacidelpramil ide [m Temp CI, s de T [-102 latenc ] I e (h) rnM mol/mol j (n[M) (911) CS12 :514 1 Aans 12,4 1,6 10,5 25 ..." ir 1331:0 -1 CS7 ABI., 12,4 15 1 10,2: --- ----. ---- AB16 1,3 I 8,4 ' 50 1 I AB16 1,3 4 I 8,4 F100 :S1.5 i ..... ! CS16 i AB34 1,5 F 10 - - I 40 I r CS19 I AB33 1 1 5,7 1,g 10 r: - ° 10 . 1 /0 I 50 1 >35 AB33 206 emp 1 st de I latere e (h) t piaci a- -1 Concentration t E oiyarnirioaci en ce- F t de poiyaminoacid t e 1 ce- ol rninoacide/pramlint ide AB33 mgirn L 5,7 AB36 3 5,1 ' AB35 C527 Tableau 30a : Mesure du temps de latence par ThT (2 ii M) des compositio C.512, C514 à 0517 et 0519 à 0427 [000960) L'ajout de sel seul ou en présence de zinc permet d'une part d'atteindre des temps de latence très atisafaisants et de réduire de façon appréciable les concentrations en co-polyaminoacide dans les compositions. Exemple DS Stabilité de solutions de pramiintide à 0,4 mg/ml et d'in humaine 100 UI/ml à pH 7,4 contenant du co-polyaminoacide B615. [000961] La solution de prarnlintide et crins line humaine à pH '7,4 (C ) dépourvue de co-polyaminoacide est turbide.. [000962] Le co-polyarninoacld 5 permet d'obtenir une solution limpide de pramiintide à 0,4 ing/m1 et d'insuline humaine 100 Lnimi à pH 7,4 avec des temps de latence supérieurs à 19 h pour des ratios molaires BB15/pramlintide supérieurs à 6. Concentration en Temps de latence (h) co-polyarninoacide BB arrilintide BB15 mol/mol N2 f2,4 O,59 _ ......... ci\j- ... ... .... .... ......... *Temps de latence non mesuré car solution turbide. Tableau 31 Mesure du temps de latence par ThT: (1 pfl) des campo ions crai à CN3. rt- miglitn1 E mM >60 AB35 1 3,6 10 6 J 43 j :57 et 207 Exemple D9 : Stabilité de solutions de praffilintide à 0,9 mg/rial et d'insuline humaine 100 (.11/m1 à pH 7,4 en présence de co-polyaminoacide BE115 à différentes concentrations. 1 Ratio Concentration en 11 Temps de latence (h) a 1 BB15/pramlintide cc- i i polyarninoacide i ' 1 BB15 . i moymol _ j tri_g/m1 1 niM 1 i 2 i 1 8 r 0 44 i 3 i 2,7 4 0,66 > 0,5 . 1 e > 2 4 i 3,6 1 0,88 i > 6 n 1 44 5 i 1.10 l-- > 9 111- 191111 -I- -2-20 *.> 9 1 10 ,'. Solution C11_13 CR2 CR3 CR4 Cli8 tTernos de latence non mesuré car solution turbide. Tableau 32 , Mesure du temps de latence par ThT (2 uM) des solution CR1 à CR4 et CL.13 à ClJ8. [00096311 Une solution de prarnlintide à 0,9 mg/ml et d'insuline humaine 100 iffinid à pH 7,4 (CB1.) dépourvue de co-polyaminoacide est turbide. Les solutions limpides de pramlintide à 0,9 nagirril et d'insuline humaine 100 tlifrril à pH 7,4 en présence de copolyaminoacide BB15 présentent des temps de latence supérieurs à 0,5 heure à ratio molaire 13815/pramlintide de 2, pouvant être supérieurs à 9 h pour des ratios molaires BB15/pramlintide supérieurs à 5. Exempie D10 : Stabilité de solutions de prarnlintide à 0,9 ring/roi et d'insuline humaine 100 UT/rni à pH 7,4 en présence de différents co-polyarninoaciries. i cG4 AB17 5 1 1,11 4,9 ..> n if 10 1 72 9,8 »5 i I i 1 i ' j mol/mol Solution Co- Concentration Ratio polyaminoacide en co- polyaminoacide Q Temps de latence (h) po- polyaminoacidelpramlintitie CG2 1 BB15 5 i 1,22 5,4 ». I , | 10 2,95 10,8 >7 i CG3 41 BB14 10 | 1,96 8,6 *Temps de latence non mesuré car solution turbide. Tableau 33 Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des solu o s CG2 à CG12, [000964] La solution de pramlintide et ci"insuiïne humaine 1) est turbide. Les ccepolyaminoacides permettent d ;obtenir des temps de latence supérieurs à 1 heure dans les conditions testées. Exemple Dili Stabilité de .solutions de prarniintide à 0,9 mg ml et Li.. 00 UV Mi à pH 7,4 en présence de co-poiyarninoacide 5E315 à différentes concentrati mg/ iLi mal/moi 11,2 2,54 208 ie Concentration ! Ratio Temps li en o- i co- de c poilyaminciacicie ! lyarninoacidelprarri ti latence f'h) ,99 -6:7577 1,44 1 4,1 2,01 8,8 5,6 1,27 10 5 CD1 CD3 CD4 CDS r CD6 co;' CD8 Ratios Concentration en co- ./_12i-a ol ninoacide B015 KA/ni i r I i mrii 1 i i -de- 2 ]! .._ 0,44 3 2.7 } , , 0,56 4 5 6 10 Temps de latence (h) *Temps de .nce non mesuré car solution Tableau 34 : Mesure du temps de latence par ThT (2 IpM ï des solutions CD1 et CD3 à C08. [000965] La solution de prarnlintide et d'insuline lispro à pH 7,4 (CD1) est turbide. Les co-pelyaminoacides permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à 0,6 heure dans les conditions 209 Exemple D12 : Stabilité de solutions de prarnlintide à 0,6 mg/m1 et d'insuline hu 100 US/ml à pH en présence de co-p«lyaminoacide BI315 à différentes concentration.% ol n .i Ratio Concentration 1 B815/premlintide polyaminoacid I moVirol mpiniL 1 mM CK1 -li- - CK3 i 3 20 45 CK4 r 2 7 061 CKS i 0,90 CK6 5,3 1 19 CK7 10 6,7 15 10 2,24 Temps de latence (h) >0,5 >5 >5 *Temps de latence non mesuré car solution turbide. Tableau 35 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des solutions CK1 et CK3 à CK8. [0009661 La solution de pramlintide et d'insuline humaine à pH 6,6 (CK1) est ide. Les solutions limpides de pramlintide à 0,6 mg/mt. et d'insuline humaine 100 Li à pH â,6 en présence de co-polyaminoacide 8515 présentent des temps de latence supérieurs à 0,5 h a ratio molaire BB1.5/pramlintide de 3, pouvant être supérieurs à 5 h à partir d'un ratio 3515/pramlintide de 4. Exemple D13 Stabilité solutions de pramiintid yi,I1tril et d'insuline humaine 100 à pH 6,6 en présence de différents co-pelyaminoacides. mg/mL mol; nioI lution Co- Concentration eolyar a i en co- i polyarninoacide Ratio 1 Temps CO- de polyaminoacidelpramlintide 1 latence I I (h) il 3820 I2,6 0,61 3821 A822 0y76 31725 1 5 0 3d B522 7 7 I 0 6 I AB23 1 7.7 I 0.69 BB19 A328 I C.. --- ------ CM3 CM4 CM5 CM6 CM7 CM8 1 C. M CM10 I CM 1.1 .A824 CM12 A625 A326 5,3 f 1,22 3 0.6 4 4,6 2 2 r >5 t >5 4 7,4 2,9 0,3 0,6 >10 >10 Les co-polyaminoacides permettent d'obteni des temps de latence supérieurs à 1 h dans :es conditions testées. Exemple 0134 ë Stabilité de solutions de pramiintide à 0,6 rrieml et d'insuline humaine 100 à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides et de différentes teneurs en chlorure de sodium et en chlorure de zinc. Tableau 37 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des solutions CQ1 à CQ12 [0009681 Les solutions n 'in ,uhne humaine à pH 6,6 en présence des co-polyarninoacides de AB14, AB.15 et A316, de chlorure de sodium et de zinc présentent des temps de latence supérieurs à 1 h dans les conditions testées. L'ajout 2l0 olution Concentration Ratio pofyarrinpaolde en CO- CO- polyaminoacide polyamii idelpramlintid rnM mol/mol CM1.4 AB27 AB30 1,2 2.3 AB31 l 1,3 0,15 2 5 0.3 CM17 I AB29 5,9 0,8 5 I 8,9 1,15 i 7,6 .8 A AB32 I 2_,.5 0,3 L 2 Tableau 36 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des solutions et CM1 [000967; La solution: de pramb d'ir Jrnaine à pH 6,6 (CK1) est turbide. CM16 Concentration eri Solution C polyarnin cide I co-polyarninoacide Temps de n e [Zn CH AB14 AB15 AB15 A315 A315 AS> 15 f A315 .. -KB-915 AB16 A316 AB16 mg/m1.. 6,3 7 7 7,4 0,23 0 23 >1 0,23 50 1 >2 t- 7 211 de chlorure de sodium ou de chlorure de sodium et de zinc permet d les temps de latence. Exemple D14 : Stabilité de compositions présentant des concentrations pramiintide variables et de l'insuline humaine à 100 UI/rnL en présence de co-polyaminoacide AB24, de m-crésol (29 mM), de Glycérine (174 mM) et de chlorure de zinc (229 pM) à pr-I 6,6. Tableau 38 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des solutions CF2 à CF6, [000969] Les solutions de pramhntide de concentration variables et d'insuline humaine à 100 UI/mL 6 sont turbides (exemples E). Les s pramlintide de concentration variables et d'insuline humaine à 100 UI/mL à phi présence du co-polyamincacide AB24 présentent des temps de latence supérieurs à 5 h dans les conditions testées, D Etude de la stabilité des compositions selon l'invention D II Ar. Prépaie Composition Dl Préparation d'une o' -ion de pramlintide à 0,9 ma/mL contenant du m-crésol (29 rnM) et de la glycérine rnM) à pH 6,6. [000970] Par un procédé sien celui utilisé à l'exemple CF11 une solution de pramlintide à 0,9 rng/mL contenant du m-crésol (29 rnM) et de la glycérine mM) à pH 6,6 est obtenue. La solution est limpide. S ation en 1 Ratio prami co- i co- polyaminoacide i pol rninoacidel AB24 oramiintide mg/rL nM moi/mol .-.1--- I 0,9 5,4 0,,,,,67 0,8 ei- 8 0,6 CF4 0.6 3,6 0,45 r 1 crs r0.3 0,22 I 3 i--- ---F- i CF6 1 0,2 I I 10,125 j 2,5 212 Composition 02 Préparation d'une solution de pramlintide à 0,9 mg/mt. contenant du co-polyaminoacide BE315, du m-crésol (29 r)Pl) et de la glycérine (174 rriM) à pH 6,6. [000971; Par un procédé similaire à celui utilisé à l'exemple Bli0 une solution de pramlintide à 0,9 rnwr.. et de co-polyarninoacide BB15 à 10 mg/mi_ contenant du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 rnM) à pH 6,6 est obtenue, La solution est limpide. D II 5 : Procédure d'inspection visuelle : [000972] Les vials ou cartouches de 3 mL remplis avec 1 !TÉ_ de formulation sont inspectés visuellement afin de détecter l'apparition de particules visibles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les vials sont soumises à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observées face à un fond blanc. et un fond noir. Le nombre de semaine ou de mois de stabilité correspond à la durée à partir de laquelle ies solutions contiennent des particules visibles ou sont turbides. [0009731 Ces résultats sont en accord avec la pharmacopée US (USP ). D II C Procédure de dosage des formulations [000974] La quantification de la pureté de pramlintide et d'insuline et du recouvrement en peptide natif est réalisée par HPLC en phase inverse équipée d'une colonne CA18 de dimension 4,6 x 150 mm avec une taille de particules de 3,5 pm. Le pramlintide est détecté à une longueur d'onde de 214 nm et l'insuline est détectée à une longueur d'onde de 276 nm. L'élution est réalisée dans une phase mobile aqueuse avec un gradient linéaire d'acétonitrile, [000975i Le recouvrement de orarnlintide ou d'insuline (%) à un temps t représente le rapport entre Paire du pic de pramlintide ou l'aire du pic d'insuline au temps t et l'aire du pic de pramlintide [000976] La pureté de pramlintide et d'insuline (oit) représente le rapport entre l'aire du pic d'absorbance pramlintide d'isuline et l'aire totale de l'ensemble des pics incluant pramlintiee et ses impuretés. 213 D II : Stabilité physique en cartouches à 3T 'C de solutions de pramlintide à 0,9 mg/m1 en présence du co-polyarrignoacide B015, de m-crésol (29 rnM) et de glycérine (174 rnM) à pH 6,6 ou pH 7,4. [000977] Les solutions Di, CY1, D2 et CY7 sont filtrées (0,22 dm). 1 mL de solution est introduit dans une cartouche en verre de 3 mi. pour stylo auto-injecteur. Les cartouches sont placées dans une étuve à 37 °Cen statique. Les cartouches sont observées avec une fréquence hebdomadaire. - Solution Concentration en co- i pH Stabilité physique 37 °Cen cartouches 7 4 (semaines) _ 4 ____d_______ _ CY7 r 10 I 7,4. >q Tableau 39 : Résultats des stabilités physiques à 37 'Clen cartouche des compositions de pramlinitide à 0,9 rno/rriL en présence de co-polyaminoacide Br315. [000978] Les solutions de prarnlintide à 0,9 rnp/mL à pH 6,6 et pH 7,4 présente une stabilité physique à 37 °C en cartouche inférieure à une semaine. [000979] Los solutions de pramlintide à 0,9 mg/m1 à pH 6,6 et pH 7,4 en présence de co-polyaminoacide BE115 présentent une stabilité physique à 37 °C en cartouches d'au moins 4 semaines. Exemple D C Stabilité chimique en cartouches à 37^t de solutions de prarniintide à 0,9 ing/mt, en présence du co-polyaminoacicle BB15, m-crésol (29 rnM) et de glycérine (174 mM) à pH 6,6 et 7,4. Les solutions décrites à l'exemple D D sont analysées par chromatographie RP-HPL.C. polvaminoacide BF315 rirm/rni_ ------ --- Solution 1 Concentration en l 1 co-polyarniboacide 1 ir B015 l l r moired_ kmrs 37 e, ' i TO 79 _ 1 _ , i 1/4.- , - ----- ----- ------ -±- , Di i - 6,6 T 90 97,8 >85 CY7 i 10 . 7)4 . >60 98 6 >60 Tableau 40 i Résultats des stabilités chimiques des compositions en pramlintide à 0,9 rrigirriL en présence de co-polyarninoacide 61315. pH | Recouvrement Pureté prarnlintide (84.1) pramlintide (8/0) 32 jours- 37 °C 2!4 [000980] Les solutions de pramlintide à 0,9 ment. à pH 6,6 et pH 7,4 présentent un recouvrement en pramlintide inférieur à 60 % % et la pureté de prarrilirdide est inférieure à 50 % % après 32 jours à 37 °Cen cartouche. [000981] Les solutions de pramlintide à 0,9 mg/mi à pH 6,6 et pH 7,4 en présence c000lyaminoacide B815 présentent un recouvrement supérieur à 65 % et pouvant être supérieur à 90 % à pH 6,6 après 32 tours à 37 °C en cartouches. En présence de co-pplyamirmacide [31315, la pureté de pramlintide est supérieure à 65 9/o et peut âtre supérieure à 85 °,4, à pH 6,6. Exemple D E Stabilité physique en vial et cartouche à 30 °C de solutions de pramlintide à 0,9 ring/ml_ et à0\6 mg/m1.. en présence du co-polyaminoacicle BB1S, de ni-crésol (29 mr4) et de glycérine (174 rnPil) à pH 6,6. [000982] Les solutions 01, CH1, 02 et CHS sont filtrées (0,22 pin). 1 roiL de solution est introduit dans des cartouches en verre de J ml. pour stylo auto-injecteur et dans des vials en verre de 3 inL. Les cartouches et les vials sont placées dans une étuve à 30 °C en statique puis sont observées toutes les 2 semaines. l Solution Concentration ro- Concentration l i Stabilité Stabilité il / 1 . l 1 polyaminoacide orandintide i physique physique i illatiML I 30 °C en i 30 °C en ! I'PBi5 i i (mg/rni-) I viai cartouche lI . ill D1 1 4--- (semaine) f semaine) 12 >12 Tableau 41 : Résultats des stabilités physiques en vial et en cartouche à 30 °C des compositions en pramlintide à 0,9 et 0,6 merrit en présence de co-polyaminoacide 8315. 215 Exemple D II F Stabilité chimique en vial à 30 °C de solutions de pramlintide â 0,9 ingfrni et à 0,6 rnernl«. en présence du co-polyaminoacide BB15, de mores& (29 mM) et de glycérine (174 rriti) à pli 6,6' Les solutions décrites à l'ex:ai-noie DUE sont analysées par chromatographie RP--HPLC. 1.. 8 el Etro-nIF-) nicenfnablo irnio - B B15 Concentration i Recouvrement ] pramlintide I prarnlintide I pramlintide (0/0) I L Purete I polyarninoacide i (%) I I I I 1 ...1 .1 rng/mL (mg/mL) I 5 semaines I TU 5 30 °C semaines l 1 : 30 °C I D1 I - 0,9 t 95 I 97 8 >90 CHS 11) 0,6 1 >95 94,6 >90 Tableau 42 : Résultats des stabilités chimiques en vial à 30 °Cdes compositions en pramlintide à 0,9 et 0,6 rrie/rni.. en présence de co-polyaminoadde 5615 à pH 6,6. [000985] La solution de pramlintide à 0,9 mg/m1 à pH 6,6 présente un recouvrement en pramlintide inférieur à 70 °fo et la pureté de pramlintide est inférieure à 60 °le après S semaines à 30 °C en vial. [000986] Les solutions de pramlintide à 0,9 mg/ml et 0,6 mcilmL à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide 6E15 présentent un recouvrement en pramlintide supérieur à 95 % et la pureté de pramlintide est supérieure à 90 °fo après 5 semaines à 30 °C. Exemple D II F Stabilité physique en vial et cartouches â 30 °C de solutions de pramlintide à 0,6 mgirriL et d'insuline 100 à pH 6,6 en présence du co-polyaminoacide BB1S, de m-crésol (29 mM), de glycérine (174 mM) et de zinc à pli 6,6. [000987] La solution 0(8 est filtrée (0,22 pH). 1 rnl_ de solution est introduit dans des cartouches en verre de 3 Ra pour stylo auto-injecteur et dans des vials en verre de 3 rriL. Les cartouches et les vials sont placées dans une étuve à 30 °C en statique puis sont observées toutes les 2 semaines. 216 Solution Concentration 1 Concentration i Concentration Stabilité Stabilité i co- i i pramlintide i Insuline I physique physique 30 °C en cartouche (4:sel-naine) _ I polyarninoacide l l l 30 oc en * ±i (mq/n111_ i - :nal - . I 06 I.4_ rriglir L 4 11_117533L) _I (sernainel I / i 100 I * i CK1 r i CK8 4...I.4 f 0,8 1 1004 10 [ 1 i *solution turbide dès sa préparation. Tableau 43 : Résultats des stabilités physiques en vial et en cartouche à 30 °Cdes compositions de prandintide à 0,6 ing/mL, d'insuline 100 Utiiiiit. et en présence de ciopolyardinoacide 31315 à pH 6,6. [000088] La solution de pramlintide à 0,6 rogirriL et d'insuline à 100 111./inL à pH 6,6 est turbide. [000909; La solution de pramlintide à 0,6 ringirrn. et d'insuline humaine à 100 tillnit.. à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide BB15 présente une stabilité physique à 30 °C supérieure à 3 semaines eh vial et supérieure à 12 semaines en cartouche. Exemple D II G Stabilité chimique en vial à 30 °C d'une solution de pramlintide à 0,6 mg,f roi et d'insuline 100 à pH 6,6 en présence du co- polyarninoacide 9E315, m-crésol (29 rnM), de glycérine (174 mM) et de zinc, La solution décrite à l'exemple D II F est analysée par chromatographie RP--1PLC. Solution I Recouvrement Pureté | Recouvrement i Pureté prarrilintide pramlintide (%) Insuline ç Insuline i ---i 5 semaines TC 5 i 5 semaines TO 5 semaines 1 30 °C., semaines I 30 °C 30 °C i 30 °C -4 1-96 8 > 90 I > 90 1497 9 CK8 i >90 > no Tableau 44 : Résultats de stabilité chimique en vial à 30 °C. d'une composition de prarrilintide à 0,6 mg/criL, d'insuline 100 III en présence de co-polyarninoacide B515 à pH 6,6. [000990] La solution de pramlintide à 0,6 mglint et d'insuline à 100 1/1/mL. à pH 6,6 est turbide. [000991] La solution de prarnlintide à 0,5 mta3,311.. et d'insuline à 100 LJIMIL. pH 6,6 en présence de co-polyarninoacide BB15 présente un recouvrement en pramlintide supérieur à 90 91i et la pureté de pramlintide est supérieure à 90 Wei après 5 semaines à '217 30 ° Cen vial. Le recouvrement en insuline est supérieur à 90 54* et la pureté de l'insuline est supérieure à 90 % après 5 semaines à 30 °C en via/. Exemple D II H Stabilité physique en vial â 30 °C et cartouche à 30 °C/37 °C de solutions de pramlintide à 0,6 rug/rni et d'insuline 100 UI/rni à pH 6,6 en présence du co-polyaminoacide AB24 à 2,4 mg/mi, de m-crésol (29 mM), de glycérine (174 mM) et de zinc à pH 6,6. [000992] La solution CM11 est filtrée (0,22 pM). 1 mi_ de solution est introduit dans des cartouches en verre de. 3 mL pour stylo auto-injecteur et dans des vials en verre de 3 inL. Les cartouches et les viols sont placées dans une étuve à 30 °C en statique puis sont observées toutes les 2 semaines. Des cartouches sont également placées dans une étuve à 37 °C en statique puis sont observées toutes les semaines, Solu-1 Concentration-il-Concentra co- l - tien polyamirioacid lion e A324 prarriiintid e mq/miL 0(1 ri5112,4 0,6 1 *solution turbide dès sa préparation. tabilité Stabilité I Stabilité -1 physique physique physique 30 °Cen 30 °Cen 37 °Cen viai cartouche cartouche (semaines 1 (semaines (semaines ) 1 ) 0,6 ....oncentra tien Insuline 100 -- 100 I > 12 >9 Tableau 45 z Résultats des stabilités physiques en vial à 30 °C et en cartouche à 30 et 37 °C des compositions de pramlintide à 0,6 mg/mL, d'insuline 100 LlIirnt_ et en présence de co-polyaminoacide AB24 à pH 6,6. [000993] La solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline à 100 UI L à pH 6,6 est turbide. [000994] La solution de pramlintide à 0,6 rnemL et d'insuline humaine à 100 1.11/011.. à pH 6,6 en présence de co-polyarninoacide AB24 présente une stabilité physique à 30 °Ci supérieure à 9 semaines en vial et supérieure à 12 semaines en cartouche. La stabilité physique à 37 °C en cartouche est supérieure à 9 semaines. Exemple D II I Stabilité chimique en vial et cartouche à 30 °C de solutions de pramlintide à 0,6 trig/rni et d'insuline 100 III/mL â pH 6,6 en présence du copolyaminoacide A624 à 2,4 mg/mL, de m-crésol (29 mM), de glycérine (174 mM) et de zïnc à pH 6,6. [000995] La solution décrite à l'exemple D II H est analysée par chromatographie RP-HPLC. Tableau 46: Résultats des stabilités chimiques en vial et cartouche à 30 °Cdes compositions de prarrinntide à6 mg/mL, d'insuline 100 LB en présence de copoiyarninoacide A324 à pH 6,6. [000996] La solution de pramlintide à 0,6 ni et d'insuline hu à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide AB24 présente un recouvrement en pramiintide supérieur à 88 0/ et une pureté supérieure à respectivement 90 et 85 % après 9 semaines de stockage à 30 oCen vial et en cartouche. Dans ces conditions le recouvrement en insuline est supérieur à 90 % et la pureté de l'insuline supérieure à 90 % en vial et en cartouche. Exemple D II 3 Stabilité physique en cartouche à 4 ct de solutions de pramiintide à 0,6 mg/mi à pH 6,6 en présence du co-polyaminoacide BB15, de m-crésol (29 mM), de glycérine (174 mM) à pH 6,6. [000997] La solution CH8 est filtrée (0,22 pri). 1 mL de solution est introduit dans des cartouches en verre de 3 mL pour stylo auto-injecteur. Les cartouches sont placées dans un réfrigérateur à 4 °C. Concentration co- i Con E lira n 1a Stabilité . olyairiInoacidet B81.51 physique mg/mL. 4 "Cen cartouche (moisl > 6 Tableau 47 : Résultats de la stabilité physique en cartouche à 4 "C dd'une composition de pramlintide à 0,6 mg,/mL et en présence de co-polyarninoacide 8815 à pH 6,6. [000998] La solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine y 1/ à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide B815 présente une stabilité p cartouche supérieure à 6 mois, ue ert >90 215 Solution Recouvrement Pureté pramlintide pramlintide (%) (%) Recouvrement i Pureté Insuline Insuline (%)3 (%) CM11 j 9 semaines 30 °C >88 TO 9 i 9 semaines semaines i 30 GC, 4_30 GC. 1 i 96,7 l >90 9 emaines 30°C >90 >90 ache >85 219 Exemple D II K Stabilité physique en cartouche à 4 oc de solutions de pramlintide à 0,6 rrigirrt à pH 6,6 et pH 7,4 en présence de DMPG à 4,5 mM. [000999] Les solutions CZO et CZ1 sont filtrées (0,22 pM). 1 rnL de solution est introduit dans des cartouches en verre de 3 nt L pour stylo auto-injecteur. Les cartouches sont placées dans un réfrigérateur à 4 °C, CZO DMPG Concentration pH f Excipients Stabilité 1 (rnM) pramlinticle i physique (mg/mL) à 4 °C. en cartouche (moisi__ 0,6 6,6 ria-crésol 29 ' sur le nombre injections parentérales. Tableau 49 Résultats de la stabilité chimique en pompe à 37^[ des compositions dé pramlintide à 0,6 rrig/m1, d'insuline 100 et en présence de coi-polyarninoacide AB24 à pH 6,5. [0001004] Après une semaine de stablite en pompe à 37 °C, la solution de prarnlinticie à 0,6 ingfraL et d'insuline humaine à 100 titirrit à pH 6,6 en présence de copolyarninoacide AB24 est limpide et présente un nombre de particules subvisibles conforme à la norme LISP . Dans ces conditions les recouvrement et les puretés de pramlintide et d'insuline sont supérieurs à 95 "ib. Exemple D 11M Stabilité en pompe de solutions de pramlintide â 0,6 mernt. et d'insuline lispro à 100 111/mi à pH 6,6 en présence du co-poiyarninoacide AB24 à 3,6 ing/rni. [0001005] La solution CAS composée de 0,6 migfmt de pramlintide et de 100 LUirrit d'insuline lispro à pH 6,6 en présence du co-polyaminoacide AB24 à 3,6 raigiralL est filtrée (0,22 prei) et soumise à un test de stabilité en pompe par un protocole identique à celui décrit à l'exemple D II L. 1-3olution 1 Particules i Recouvre I Pureté Recouvrera@ -11 Pureté i subvisible li ment I pramntide nt , li i Insune I (Micro How i pramlintid i ( % ) Insunne (%) I Imaging, MFI) l i i e i i humaine I l (%) i I I i (%) i ; l i i î semaine 37 "C pirtiouLes>1',_ 95 particules> 2.> tir sur le nombre de particules sub vi.siibles dans les produits pour injections parentérales. Tableau 50 Résultats de la sta pompe à 37 °C des compositions pramliniide à 0,6 ingli-nL, d'insulin à 100 tetnaL et en présence de co- polyaniinoacide A624 à pH 6,6. 10001006] Après une -1 pompe à 37 °c, ia solution de prarril à 0,6 molmt et d'insuline lispro à 100 l.SijmL à pH 6,6 en présence de co-"poiyarninoacide AB24 est limpide et présente un nombre de particules subvisibles conforme à la norme USP . Dans ces conditions les recouvrement et les puretés de pramlintide et d'insuline lispro sont sup=érieur-,s à 95 %. E. PHARMACODYNAMIE ET PHARMACOCINETZQUE El: Protocole de mesure de la pharmacocinétique de formulations de prarnlintide et [0001007] Des porcs domestiques d'environ 50 kg, préalablement cathét="risés au niveau de la jugulaire, sont mis à jeun 2,5 heures avant le début de l'expérience. Dans l'heure précédant l'injection des formulations de pramiintide et d'insuline, 3 prélèvements sanguins sont réalisés afin de déterminer le niveau basai de prandintide, 1 semai e 37 °C -ernaine SE main 37 °C 37 °C Solution Particules Recouvre i Pureté subvisible l nient pramlintide 'Micro Flow I (%) Pureté nsuline (%) (° vrem o CA5 1 0 95 / 99,3 >95 REVENDICATIONS1. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 5,0 et 8,0, comprenant au moins : e) de l'arnyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline ; b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyarninoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante : '46pR GpA (GpC) ' a ' Formule I dans laquelle GpR est un radical de formules II, ou Il" 0 H 0 0 Fi H * R N tir ou *---1-1--R H W Formule Ir; GpA est un radical de formules III ou III' ! / *--1--A 0 1 H HN ou * --A -N-* III'; les t' indiquent les sites de rattachement des différents groupes; a est un entier égal à 0 ou à 1 b est un entier égal à 0 ou à 1; p est un entier égal à 1 ou à 2 et GpC est un radical de formule IV 0 IV; 226 ci si p est égalà1a ors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un dical de formule III' et, si p est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule 111; c est un entier égal à 0 ou à 1, et s: c est égal 0 alors d est égal à 1 ou à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2; r est un entier égal à 0, 1 ou à 2, et o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co-polyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du copolyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine en position N terminale du précurseur du co-polyaminoacide et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe , et si r est égal à 1 ou 2 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au copolyaminoacide via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl carbony riu co-polyarninoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide ou via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminal du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine en position N terminale portée par le précurseur du copolyaminoacide; R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifie comprenant de à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant un ou plusieurs cycles insaturés ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ; plus précisément, R est un radical choisi dans le groupe constitué par ci un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 12 atonies de carbone, si GpR est un radical de formule II" de 1 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II" de 0 à 10 atomes de carbone; o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 11 atomes de carbone, si Ge, est un radical de formule II' de 1 à 11 atonies de carbone ou si GpR est un radical de formule II" de 0 à 10 atomes de carbone, ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonctions -corNLy et o un radical éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ; A est un radical choisi dans le groupe constitué par un radicai éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement subsitué par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique; - B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à g atomes de carbone; Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et : O si p est égal à 1, x est compris entre 9 et 25 (9 x S 25) : o si p est égal à 2, x est compris entre 9 et 15 (9 s x s 15), - le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre entre 0