Brevet FR3080182A1 — publié le 20191018

PROCEDE ET DISPOSITIF DE CONTROLE D'INTEGRITE D'UNE POCHE POUR FLUIDE BIOPHARMACEUTIQUE Domaine technique L'invention concerne un procédé de contrôle d'intégrité d'une poche pour fluide biopharmaceutique, notamment pour des poches à usage unique pour des fluides biopharmaceutiques. L'invention concerne également un dispositif de contrôle d'intégrité pour la mise en oeuvre de ce procédé. Contexte et Art Antérieur La présente invention est en particulier destinée à des poches stériles à usage unique pour des fluides biopharmaceutiques. Dans ce cas, on peut être amené à placer dans les poches des produits de haute valeur ajoutée, pour lesquels il est important que la poche soit intègre et donc ne présente pas de point de fuite du produit. Ces poches sont en général souples et non poreuses. On entend ici par produit biopharmaceutique un produit issu de la biotechnologie, tels que milieux de cultures, cultures cellulaires, vaccins, solutions tampon, liquides de nutrition artificielle, ou un produit pharmaceutique ou plus généralement un produit destiné à être utilisé dans le domaine médical. Un tel produit est sous forme liquide, pâteuse, poudreuse, en une ou plusieurs phases, homogènes ou non, apte à s'écouler à travers une valve, pouvant ainsi être qualifié de fluide. L'invention peut s'appliquer également à des produits autres que biopharmaceutiques, selon la définition qui vient d'en être donnée, mais qui sont soumis à des exigences analogues en ce qui concerne leur stockage ou leur traitement. Outre le transfert d'un produit biopharmaceutique, la poche peut être adaptée pour un bioréacteur ou un fermenteur. Il est ainsi indispensable de s'assurer que les poches soient étanches, donc que le produit contenu à l'intérieur de la poche ne puisse pas être pollué ou contaminé en aucune manière par des éléments extérieurs. Cela s'impose d'autant plus dans le cas où la poche comporte des lignes de soudure qui peuvent constituer des sources de fuite. Afin de contrôler l'intégrité d'une poche, on connait par exemple le procédé de contrôle du document EP223842. 2 Le procédé de ce document consiste à introduire du gaz stérile dans la poche et à mesurer la pression de celui-ci dans la poche. Une diminution de pression est synonyme de l'existence de fuite au niveau de la poche. Ce type de test s'effectue avant utilisation 5 de la poche, c'est-à-dire lorsque la poche est vide de produit. Cependant, ce type de procédé nécessite l'injection d'un gaz stérile afin de ne pas contaminer la poche. L'opération d'injection de gaz représente ainsi un risque pour la stérilité de la poche et demande l'utilisation d'un filtre à air stérilisant qui doit lui aussi être testé en intégrité. L'opération de test est donc complexe est consommatrice de 10 temps. Par ailleurs ce type de procédé ne permet pas de tester la poche lorsque celle-ci est remplie d'un produit biopharmaceutique. On connait aussi la méthode dite du « challenge bactériologique » qui consiste à remplir la poche avec un milieu de culture et de plonger celle-ci toute entière dans un 15 milieu contenant une concentration bactérienne. On vérifie ensuite que le fluide renfermé dans la poche ne contient pas de développement bactériologique ce qui traduirait un défaut d'intégrité de la poche. L'inconvénient majeur de ce test est le temps de mise en culture qu'il nécessite, 14 jours à minima, et pendant lequel le produit biopharmaceutique élaboré dans ces poches doit être stocké avant de pouvoir être libéré 20 ou détruit s'il s'avère que la poche n'était pas intègre. Un but de l'invention est de proposer un procédé de contrôle d'intégrité d'une poche ne présentant pas les inconvénients de l'art antérieur ainsi qu'un dispositif pour un tel procédé. 25 Résumé de l'invention A cet effet, selon un premier aspect il est proposé un procédé pour contrôler l'intégrité d'une poche (3) contenant un fluide biopharmaceutique, à l'aide d'un dispositif (7) comprenant au moins un capteur de pression (6;16), une unité de commande (5), deux plaques (1, 2) ayant des surfaces frontales poreuses (SF1,SF2) entre lesquelles on vient 30 interposer la poche à contrôler (3) et au moins un actionneur (4) configuré pour déplacer au moins une des plaques, le procédé comprenant : sl- appliquer, par rapprochement des deux plaques l'une vers l'autre grâce audit actionneur, prenant ainsi en sandwich la poche à contrôler, une pression de test (Ptest) prédéterminée, s2- puis maintenir la position des plaques pendant la suite du test, 3 s3- mesurer une valeur de pression représentative de la pression régnant dans la poche (3) à l'aide du capteur de pression (6;16) et déterminer les caractéristiques d'une baisse de pression au cours du temps, 5 s4- en déduire, par l'unité de commande, un état de défaut de la poche si la baisse de pression dépasse un critère prédéfini. Autrement dit, si la pression a trop baissé, en l'occurrence plus qu'une baisse admissible liée à la relaxation du matériau de la poche, cela révèle une fuite de liquide depuis l'intérieur de la poche vers l'extérieur. 10 Moyennant quoi, le procédé proposé permet de tester la poche alors que celle-ci contient déjà du fluide biopharmaceutique, sans introduire de gaz ou du liquide à l'intérieur de la poche. Il n'y a ainsi pas d'invasion à l'intérieur de la poche. On ne met pas en jeu un milieu de culture bactériologique au contact de la poche ni du dispositif. De sorte que le test s'avère particulièrement simple et relativement rapide. 15 De plus, avantageusement, on utilise seulement le déplacement relatif des plaques pour compresser la poche par l'extérieur, aucun autre élément n'est nécessaire, notamment aucun autre élément en interaction avec la poche pour la pressurer ou pour la guider. Il faut noter que le terme « poche » peut désigner ici des poches d'une capacité qui 20 peut aller de 1 litre à 1000 litres, que ce soit des poches plates dite '2D', des poches en volume à soufflets, voire des poches dites 3D, la dimension en épaisseur étant alors substantiellement du même ordre de grandeur que les deux autres dimensions. Dans divers modes de réalisation du procédé, on peut éventuellement avoir recours en outre à l'une et/ou à l'autre des dispositions suivantes, prises isolément ou en 25 combinaison. Selon une option, le critère prédéfini peut correspondre à une baisse (totale) de pression (4P) au bout d'une durée prédéfinie (TT), à savoir un état de défaut est déclaré pour la poche si la baisse de pression (4P) au bout de la durée prédéfinie (TT) est supérieure à un seuil prédéterminé (4Pth). 30 Moyennant quoi, on utilise un critère simple et fiable pour déterminer si la poche est intègre ou non ; avantageusement, ce critère de test s'avère particulièrement bien répétable ; de plus, l'utilisation d'une baisse de pression permet de travailler en mode différentiel et de s'affranchir de la valeur absolue de la pression atmosphérique locale. 4 Selon une option, on retranche, de ladite baisse de pression, une éventuelle variation de la pression atmosphérique locale, moyennant quoi on peut s'affranchir des variations éventuelles de pression atmosphérique qui pourraient subvenir pendant la durée du test. 5 Selon une option, la durée prédéfinie (TT) peut être comprise entre 3 minutes et 60 minutes, de préférence comprise entre 5 et 30 minutes, et de manière encore préférée comprise entre 10 et 20 minutes. La durée de test reste modérée, très inférieure à la durée du challenge bactériologique ; la durée de test peut être modulée en fonction de la criticité du produit 10 et du niveau d'exigence du test d'intégrité. Selon une option, le critère prédéfini peut correspondre à une baisse de pression par unité de temps (AP/t), à savoir un état de défaut est déclaré pour la poche si la baisse de pression par unité de temps est supérieure à un seuil prédéterminé. Moyennant quoi, on peut obtenir une révélation précoce d'un défaut éventuel sans attendre nécessairement la 15 durée prédéfinie prévu pour le test. Ceci permet notamment de révéler une fuite assez substantielle ou un défaut de soudure de la poche non détecté précédemment. Selon une option, la pression de test (Ptest) peut être comprise entre à 300 millibars et lbar, de préférence comprise entre 400 millibars et 700 millibars. Une telle pression de test reste modérée, elle ne risque pas de faire lâcher la soudure 20 périphérique, la pression de test peut être modulée en fonction de la criticité du produit et du niveau d'exigence du test d'intégrité ; la pression de test peut être modulée en fonction de la viscosité du produit contenu dans la poche. Selon une option, la pression de test (Ptest) est obtenue en utilisant le capteur de pression (6;16) et en rapprochant relativement les deux plaques jusqu'à ce que la 25 pression de test (Ptest) soit atteinte. Il s'agit d'une méthode simple et fiable pour appliquer par l'extérieur la pression souhaitée à l'intérieur de la poche, de plus on obtient ainsi une bonne indépendance vis-à-vis de la géométrie et du volume de la poche. Selon une option, chaque plaque comprend une armature (10,20), une couche 30 frontale poreuse (11,21) électriquement conductrice et une couche intermédiaire poreuse (12,22) interposée entre la couche frontale poreuse et l'armature, la couche intermédiaire étant électriquement non conductrice lorsqu'elle est sèche, le procédé comprenant, après l'étape sl, et le cas échéant en parallèle des étapes s3 et s4 : c- appliquer une différence de potentiel électrique entre une électrode d'armature 35 (10,20;17;27) et la couche frontale poreuse (11, 21), pour au moins une des plaques, 5 d- mesurer une valeur électrique représentative d'un courant électrique (i-leak) passant au travers de la couche intermédiaire (12,22), un tel courant étant représentatif de la présence d'un liquide de fuite à l'intérieur de la couche intermédiaire, 5 e- en déduire un état de défaut de la poche si la valeur électrique représentative d'un courant électrique dépasse un critère prédéfini (Ith). Ainsi, on combine astucieusement une méthode basée sur la détection de baisse de pression et une méthode basée sur la détection d'un liquide à l'intérieur de la couche intermédiaire ce qui révèle une fuite du liquide à l'extérieur de la poche. On peut ainsi 10 fiabiliser le critère de détermination d'intégrité ou de non-intégrité de la poche à contrôler. Selon un deuxième aspect, l'invention a pour objet un dispositif pour contrôler l'intégrité d'une poche (3) contenant un fluide biopharmaceutique, le dispositif comprenant au moins un capteur de pression (6;16), une unité de calcul (5), deux plaques 15 (1, 2) ayant des surfaces frontales poreuses entre lesquelles on vient interposer la poche à contrôler (3) et au moins un actionneur (4) configuré pour déplacer au moins une des plaques, le dispositif étant configuré pour mettre en oeuvre le procédé décrit ci-dessus. Moyennant quoi, le matériel mis en jeu s'avère particulièrement simple et convient pour une grande diversité de types de poche à contrôler. On utilise seulement le 20 déplacement des plaques pour compresser de façon maîtrisée la poche par une action extérieure, aucun autre élément n'est nécessaire, notamment aucun autre élément en interaction avec la poche ; de sorte que le test s'avère particulièrement simple, fiable et relativement rapide à mettre en oeuvre. Dans divers modes de réalisation du dispositif, on peut éventuellement avoir 25 recours en outre à l'une et/ou à l'autre des dispositions suivantes, prises isolément ou en combinaison. Selon une option, le capteur de pression (6) est agencé sur un port (33) de la poche. On mesure ainsi directement la pression qui règne à l'intérieur de la poche. Selon une option, le capteur de pression (16) est agencé dans au moins une des 30 plaque, de préférence derrière la surface ou la couche poreuse, sans contact direct avec la poche à contrôler. Moyennant quoi on obtient, par une méthode indirecte et sans contact direct avec la poche, une image représentative de la pression régnant à l'intérieur de la poche. Dans ces conditions, on peut éliminer un risque de fausse détection positive liée à une manipulation incorrecte concernant l'installation du capteur direct sur un port 6 de la poche. Il peut être prévu un tel capteur de pression sans contact dans les deux plaques. Selon une option, au moins une des plaques est montée mobile en translation, sur 5 un système de glissière. Ainsi, on exerce une action mécanique bien à plat sur les faces principales de la poche, sans risquer une déformation parasite. Selon une option, il est prévu une première plaque (1) à position fixe, et une deuxième plaque (2) montée de façon mobile, de préférence au-dessus de la première plaque. Ceci constitue un montage mécanique simple et fiable. 10 Selon une option, les plaques montées à rotation l'une par rapport à l'autre. Ce type de montage mécanique est particulièrement simple et peu onéreux à mettre en oeuvre. Selon une option, les surfaces frontales poreuses sont formées en matière non tissée, choisie parmi les polypropylènes ou les polyéthylènes, ou autres matériaux polymères similaires ou combinaison hybride de polypropylène et polyéthylène. Ces matériaux 15 s'avèrent disponibles et bon marché. Leur porosité permet de laisser passer les fluides dans la gamme de viscosité principalement visée. Selon une option, on peut choisir un matériau de type polyéthylène haute densité. Selon une option, la surface frontale est formée comme une couche frontale poreuse présentant une épaisseur comprise entre lmm et 3mm, et des pores de dimensions 20 comprises entre 20 microns et 500 microns. Une telle épaisseur s'avère suffisante et correspond à des gammes d'épaisseur disponible dans la pratique. Le diamètre des pores permet de laisser passer les fluides dans la gamme de viscosité principalement visée. Selon une option, les surfaces frontales des plaques sont agencées soit substantiellement horizontalement, soit substantiellement verticalement. On peut 25 choisir l'une ou l'autre des configurations selon les principes de manutention retenus et le volume des poches considérées. Il n'est pas exclu pour autant d'avoir une autre orientation, par exemple inclinée. Selon une option, l'actionneur (4) de mise en pression des plaques est formé comme un vérin pneumatique ou comme un vérin électrique. Ce type d'actionneur permet 30 avantageusement d'appliquer une pression mécanique de façon fiable et bien contrôlée ; de plus il n'y a pas de fluide autre que l'air, par conséquent ce type d'actionneur reste propre et n'est pas polluant. 7 Description des figures D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront au cours de la description suivante donnée à titre d'exemple non limitatif, en regard des dessins joints, 5 sur lesquels : - les figures 1A, 1B, 1C représentent une poche destinée à subir un contrôle d'intégrité, la poche contenant un produit biopharmaceutique, respectivement en vue de face, en vue de profil et en vue de dessus, - la figure 2 représente schématiquement un dispositif selon la présente invention 10 avec deux plaques de mise en pression et la poche de la figure 1, avant le début du test d'intégrité, selon un premier mode de réalisation de la présente invention, - la figure 3 est analogue à la figure 2, et représente schématiquement le dispositif pendant la mise en oeuvre du test, - la figure 4 représente schématiquement un dispositif, selon un second mode de 15 réalisation de la présente invention, avec deux plaques de mise en pression et la poche de la figure 1, avant le début du test d'intégrité, - la figure 5 est analogue à la figure 4, et représente schématiquement le dispositif pendant la mise en oeuvre du test, - la figure 6 représente un diagramme fonctionnel du dispositif avec son unité de 20 commande, - la figure 7 illustre un diagramme de temps avec des pressions mises en oeuvre pendant la séquence de test d'intégrité selon le premier mode de réalisation. - la figure 8 représente un diagramme de circuit électrique du dispositif selon le second mode de réalisation, 25 - la figure 9 illustre un diagramme de temps avec des tensions et courant mises en oeuvre pendant la séquence de test d'intégrité selon le second mode de réalisation. Description détaillée Sur les différentes figures, les mêmes références désignent des éléments identiques ou similaires. Pour des raisons de clarté de l'exposé, certaines éléments ne sont pas 30 nécessairement représentés à l'échelle, notamment concernant les épaisseurs de couches poreuses qui ont été exagérées à dessein. Le dispositif de contrôle 7 présenté aux figures permet de contrôler l'intégrité d'une poche à contrôler 3 contenant un produit biopharmaceutique F. La poche 3 peut contenir par exemple de 1 litre jusqu'à de 1000 litres de fluide biopharmaceutique F. 8 Dans l'exemple illustré aux figures, il s'agit d'une poche dite '2D' formée principalement par deux parois 31,32 agencées en regard l'une de l'autre. Les parois 31,32 sont soudées entre elles sur la bordure périphérique 34 de sorte à fermer la poche 5 de façon étanche. Il est prévu un ou plusieurs ports 33 raccordés de façon étanche à la poche pour emplir et/ou vider le contenu de la poche. Une telle poche dite '2D' présente une épaisseur substantiellement inférieure aux deux autres dimensions largeur et hauteur de la poche. Dans l'exemple qui peut telle qu'illustrée, la hauteur H (selon l'axe Y en Fig 1A) de la poche peut aller de 10 cm à 150 cm, la largeur W (selon l'axe X en Fig 10 1A) de la poche peut aller de 5 cm à 50 cm. L'épaisseur selon la troisième dimension repérée ici Z peut aller de 1 cm à 25 cm. L'invention peut également être appliquée à des poches 2D avec soufflet dans lesquelles l'épaisseur relative peut être substantiellement plus importante, comme par exemple enseignée dans le document EP223842. 15 On note aussi qu'il n'est pas exclu d'appliquer la présente invention à des poches dites pour lesquelles '3D' la dimension en épaisseur est substantiellement du même ordre de grandeur que les deux autres dimensions. Le dispositif de contrôle 7 comprend deux plaques : une première plaque 1 et une seconde plaque 2. Les première et seconde plaques 1,2 sont destinées à venir en contact 20 avec la poche 3 à contrôler. Plus précisément, comme illustré aux figures 2 et 3, la poche 3 est interposée entre les deux plaques 1,2 et les plaques 1,2, par leur déplacement relatif, viennent prendre appui sur la poche 3 et pressurent alors la poche 3. En d'autres termes, les plaques vont pressurer la poche 3 pour appliquer une pression sur la poche 3 par l'extérieur. La 25 pressurisation de la poche 3, remplie du fluide biopharmaceutique, se fait ainsi par l'extérieur de la poche 3 sans invasion intérieure de gaz ou de liquide. La poche comprend à l'extrémité libre du port 33 un robinet d'arrêt 37 sur lequel peut être raccordé un moyen de mesure de la pression, typiquement un capteur de pression 6. Dans l'exemple illustré, le capteur de pression est agencé sur un manchon en 30 T raccordé sur le robinet d'arrêt 37. Plaques Chacune des plaques 1,2, est épaisse et solide, elle forme une structure pas ou très peu deformable. 9 La plaque inférieure (ici première plaque 1) comprend une armature 10 conférant une robustesse structurelle à la plaque 1. L'armature est fabriquée en métal, par exemple acier inoxydable, aluminium, ou tout autre alliage non sujet à la corrosion. Ses 5 dimensions en longueur et largeur, peuvent aller de 30 cm à 2 m, son épaisseur peut aller de 5 cm à 25 cm. La forme générale de l'armature est parallélépipédique. L'armature comprend une face dorsale 19 qui dans l'exemple illustré va venir s'appuyer sur un bâti de laboratoire ou est monté sur châssis. La face opposée de l'armature n'est pas destinée à venir en contact directement avec la poche. En effet, il est 10 prévu une surface frontale poreuse SF1. Dans un exemple de réalisation, cette surface frontale est formée par une couche frontale poreuse repérée 11. La couche frontale poreuse 11 est formée en matière non tissée, choisie parmi les polypropylènes ou les polyéthylènes, ou autres matériaux polymères similaires ou combinaison hybride de polypropylène et polyéthylène. La 15 porosité de ces matériaux permet de laisser passer les fluides dans la gamme de viscosité principalement visée. On peut choisir par exemple un produit de la gamme Novatexx de la société Freudenberg FiltrationTM ou un produit de la gamme XS de la société PorexTM Selon une autre réalisation la couche frontale est formée d'un composé d'acétate d' éthylvinyle, ou de polyéthylène haute densité. 20 La couche frontale poreuse 11 présente de préférence une épaisseur homogène et recouvre substantiellement toute la surface de la première de manière à pouvoir traiter des poches différentes dimensions. La couche frontale poreuse 11 présente de préférence une épaisseur comprise entre lmm et 3mm. 25 La couche frontale poreuse comporte des pores de dimensions comprises entre 10 microns et 200 microns, selon une disposition de répétition géométrique du même ordre de grandeur, en surface et dans le volume. Ainsi, des liquides allant de l'eau quasi pure jusqu'à une solution de viscosité 10 milli-Poiseuille voire de viscosité 50 milli-Poiseuille peuvent traverser la couche poreuse. En somme, la couche frontale poreuse 11 permet 30 de laisser s'infiltrer une gamme de liquide avec des viscosités allant de 0,5 milli- Poiseuille à 100 milli-Poiseuille. De la sorte, on ne risque pas une occultation d'une fuite, même très petite et très localisée, de par le contact surfacique entre les plaques de mise en pression et la poche elle-même. Autrement dit la présence du matériau pour eux au contact de la poche évite de former un bouchon qui occulterait une fuite potentielle 10 Il est prévu optionnellement entre l'armature 10 et la couche frontale 11 un intervalle 15 dans lequel sont disposés un ou plusieurs capteurs de pression 16. En pratique, il peut s'agir d'une plaquette piézo-électrique, ou une plaquette de type 5 jauge de contraintes. Plusieurs capteurs de pression peuvent être disposés sur la surface utilisée ; il peut être prévu en outre des entretoises élastiques pour le maintien homogène de la couche frontale sur l'armature 10. Des capteurs de pression intégrée à l'intérieur de la plaque fournissent une image fidèle de la pression appliquée sur la poche. La plaque supérieure (ici deuxième plaque 2) comprend, dans une configuration 10 symétrique, une armature 20 conférant une robustesse structurelle à la plaque 2. Comme la première, l'armature est fabriquée en métal, par exemple acier inoxydable, aluminium, ou tout autre alliage non sujet à la corrosion. L'armature comprend une face dorsale 29 qui dans l'exemple illustré va venir recevoir au moins un actionneur de mise en pression qui sera détaillé plus loin 15 La face inférieure 18 de l'armature n'est pas destinée à venir en contact directement avec la poche. En effet, il est prévu une surface frontale poreuse SF2. Comme exposé précédemment, cette surface frontale est formée par une couche frontale poreuse repérée 21, analogue à la couche frontale décrite pour la première plaque. De même, la couche frontale poreuse 21 présente de préférence une épaisseur 20 homogène et recouvre toute la surface de la première de manière à pouvoir traiter des poches différentes dimensions. La couche frontale poreuse 21 présente une épaisseur comprise entre lmm et 3mm, et des pores de dimensions comprises entre 10 microns et 200 microns. Il faut remarquer que la deuxième plaque peut être également équipée dans un 25 intervalle entre l'armature et la couche frontale de capteurs de pression (non représentés aux figures). La forme générale de l'armature est parallélépipédique, toutefois la partie centrale peut être plus épaisse que les zones de bordure. Dans un exemple, la deuxième plaque 2 est montée à translation le long de l'axe Z, par rapport à la première plaque qui est fixe. Le montage à translation peut faire appel à 30 un système de glissières connues en soi donc non décrit en détail ici. En outre, il peut être prévu sur le système de glissières un ou plusieurs freins 44,45 qui peuvent sélectivement immobiliser la position courante de la deuxième plaque. En outre, il est prévu au moins un actionneur 4 de mise en pression des plaques l'une vers l'autre. Dans l'exemple illustré, on a représenté deux vérins pneumatiques 11 41,42 qui forment les actionneurs pour pousser vers le bas la deuxième plaque 2 afin de pressuriser la poche. En variante, il est possible d'utiliser comme actionneur(s) des vérins électriques ou 5 des systèmes de type pignon-crémaillère à moteur électrique. Il est également possible d'utiliser un système de came excentrique commandée par moto réducteur. La came excentrique pousse le dos de l'armature mobile ; dans un tel système on peut avantageusement se dispenser d'un frein pour maintenir la position. Il peut être prévu un système de rappel à ressort, agissant à l'encontre de l'action des 1() vérins, ou bien des vérins à double effet, ceci afin de de remonter la deuxième plaque à la fin du test d'intégrité. S'agissant du maintien de la couche frontale sur l'armature, plusieurs solutions peuvent être envisagées. Une solution consiste à prévoir des liens physiques comme représenté aux figures à la référence 92, de manière à maintenir la cohésion entre 15 l'armature et la couche frontale, de préférence sur les zones périphériques de la couche frontale. Une autre solution fait appel à un système à dépression ; ou à un système de ventouses. Selon l'exemple illustré aux figures, la première plaque 1 est fixe, et la deuxième plaque 2 est montée mobile, en translation le long de l'axe Z entre une position éloignée 20 (figures 2 et 4) et une position de mise en compression (figures 3 et 5). La course d'éloignement peut typiquement être de l'ordre de 50 cm voire 1 m. Il peut être prévu une cinématique mixte avec une approche grossière pour la course de rapprochement général et l'intervention de l'actionneur décrit plus haut pour le système de mise en pression concernant la course finale qui doit être finement contrôlée. 25 Dans une variante non représentée, les deux plaques pourraient être mobiles, l'une par rapport à l'autre, et le cas échéant aussi par rapport à un bâti. Dans une variante non représentée, les plaques peuvent être montées à rotation l'une par rapport à l'autre. Dans ce cas, il peut être prévu une ouverture à environ 90° pour la position éloignée. 30 Test de pression La pression utilisée pour le contrôle d'intégrité de la poche 3, est appelée ici pression de test notée Ptest. La pression de test Ptest est une pression prédéfinie comprise entre 20 millibars et 1000 millibars selon l'application visée. Par exemple, la pression de test Ptest est une pression relative comprise entre 300 millibars et 500 12 millibars, dans beaucoup de cas pratiques. Par exemple, pour certains types de liquide la pression de test Ptest est comprise entre 400 millibars et 700 millibars. Par exemples illustrés aux figures il est prévu un capteur de pression 6 agencé sur 5 un port 33 de la poche, lequel permet de mesurer directement la pression qui règne à l'intérieur de la poche. Optionnellement, on retranche de la pression mesurée par le capteur de pression de pression 6, la valeur de pression atmosphérique locale mesurée par ailleurs afin de compenser une éventuelle variation de la pression atmosphérique locale qui pourrait 10 subvenir pendant la durée du test. Comme illustré à la figure 7, le procédé propose d'appliquer un effort mécanique extérieur sur la poche pour faire monter la pression à l'intérieur de la poche jusqu'à la pression de test Ptest ; puis de maintenir la configuration sans changement, et notamment sans mouvement de la deuxième plaque, cependant que l'on examine 15 l'évolution de la pression au cours du temps. L'évolution de la pression au cours du temps peut être obtenue par un des capteurs de pression déjà mentionnée à savoir un capteur dit 'direct' en relation fluidique directe avec la poche, ou bien avec un capteur de mesure indirecte agencée à l'intérieur de la première plaque (et/ou de la deuxième plaque). Le cas échéant, l'évolution de la pression 20 au cours du temps peut être obtenue par encore un autre capteur non représenté aux figures. La pression de test Ptest est obtenue en utilisant l'un ou l'autre des capteurs de pression 6,16 et en rapprochant relativement les deux plaques jusqu'à ce que la pression de test Ptest soit atteinte. 25 La mise en pression est obtenue par déplacement d'au moins une plaque au moyen de la commande d'un actionneur 4. La phase de mise en pression entre l'instant TO et l'instant T1 peut être courte voire très courte c'est-à-dire de l'ordre de quelques secondes. A l'inverse, la durée de surveillance de l'évolution de pression est relativement plus 30 longue à savoir entre les instants T1 et T2 ce qui représente une durée notée TT, généralement de plusieurs minutes à plusieurs dizaines de minutes. La durée prédéfinie TT peut être comprise entre 3 minutes et 60 minutes, de préférence comprise entre 5 et 30 minutes, et de manière encore préférée comprise entre 10 et 20 minutes. 13 Bien entendu, la température environnante de l'équipement de test n'évolue que très peu voire pas du tout pendant la durée du test et par conséquent son influence sur la pression régnant à l'intérieur de la poche est considérée comme négligeable. 5 Les courbes Pl, P2, P3 représentées sur la figure 7 représentent plusieurs cas de figure. La courbe P3 illustre un cas de figure où une non-intégrité de la poche a été détectée alors que les courbes Pl et P2 illustre un cas où la poche a été estimée intègre. Plus précisément, on s'intéresse à la baisse de pression pendant que la position de la deuxième plaque est maintenue. En particulier, les inventeurs ont identifié un critère 1() prédéfini permettant de déduire un état de défaut de la poche. Selon un exemple type, le critère prédéfini correspond à une baisse totale de pression notée 4P au bout d'une durée prédéfinie notée TT, à comparer à un seuil de décision APth En l'occurrence si 4P > APth, alors un défaut d'intégrité de la poche déclaré, alors 15 qu'à l'inverse si AP REVENDICATIONS1. Procédé pour contrôler l'intégrité d'une poche (3) contenant un fluide biopharmaceutique, à l'aide d'un dispositif (7) comprenant au moins un capteur de pression (6;16), une unité de commande (5), deux plaques (1, 2) ayant des surfaces frontales poreuses (SF1,SF2) entre lesquelles on vient interposer la poche à contrôler (3) et au moins un actionneur (4) configuré pour déplacer au moins une des plaques, le procédé comprenant : sl- appliquer, par rapprochement des deux plaques l'une vers l'autre grâce audit actionneur (4), prenant ainsi en sandwich la poche à contrôler, une pression de test (Ptest) prédéterminée, s2- puis maintenir la position des plaques pendant la suite du test, s3- mesurer une valeur de pression représentative de la pression régnant dans la poche (3) à l'aide du capteur de pression (6;16) et déterminer les caractéristiques d'une baisse de pression au cours du temps, s4- en déduire, par l'unité de commande, un état de défaut de la poche si la baisse de pression dépasse un critère prédéfini. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le critère prédéfini correspond à une baisse (totale) de pression (3P2) au bout d'une durée prédéfinie (TT), à savoir un état de défaut est déclaré pour la poche si la baisse de pression (AP) au bout de la durée prédéfinie (TT) est supérieure à un seuil prédéterminé. 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel la durée prédéfinie (TT) est comprise entre 3 minutes et 60 minutes, de préférence comprise entre 5 et 30 minutes, et de manière encore préférée comprise entre 10 et 20 minutes. 4. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le critère prédéfini correspond à une baisse de pression par unité de temps (AP/t), à savoir un état de défaut est déclaré pour la poche si la baisse de pression par unité de temps est supérieure à un seuil prédéterminé. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel la pression de test (Ptest) est comprise entre à 300 millibars et lbar, de préférence comprise entre 400 millibars et 700 millibars. 19 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel la pression de test (Ptest) est obtenue en utilisant le capteur de pression (6;16) et en rapprochant les deux plaques jusqu'à ce que la pression de test (Ptest) soit atteinte. 5 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, dans lequel, chaque plaque ayant une armature (10,20), une couche frontale poreuse (11,21) électriquement conductrice et une couche intermédiaire poreuse (12,22) interposée entre la couche frontale poreuse et l'armature, la couche intermédiaire étant électriquement non conductrice lorsqu'elle est 10 sèche, le procédé comprenant, après l'étape sl, et le cas échéant en parallèle des étapes s3 et s4 : c- appliquer une différence de potentiel électrique entre une électrode d'armature (10,20;17;27) et la couche frontale poreuse (11, 21), d- mesurer une valeur électrique représentative d'un courant électrique (i-leak) passant au 15 travers de la couche intermédiaire (12,22), un tel courant étant représentatif de la présence d'un liquide de fuite à l'intérieur de la couche intermédiaire, e- en déduire un état de défaut de la poche si la valeur électrique représentative d'un courant électrique dépasse un critère prédéfini (Ith). 20 8. Dispositif (7) pour contrôler l'intégrité d'une poche à contrôler (3) contenant un fluide biopharmaceutique, comprenant au moins un capteur de pression (6;16), une unité de calcul (5), deux plaques (1, 2) ayant des surfaces frontales poreuses entre lesquelles on vient interposer la poche à contrôler (3), et au moins un actionneur (4) configuré pour déplacer au moins une des plaques, le dispositif étant configuré pour mettre en oeuvre le 25 procédé selon la revendication 1. 9. Dispositif selon la revendication 8, dans lequel le capteur de pression (6) est agencé sur un port (33) de la poche. 30 10. Dispositif selon la revendication 8, dans lequel le capteur de pression (16) est agencé dans au moins une des plaque, de préférence derrière la surface ou la couche poreuse, sans contact direct avec la poche à contrôler. 11. Dispositif selon l'une des revendications 8 à 10, dans lequel les plaques montées à 35 translation, sur un système de glissière. 20 12. Dispositif selon l'une des revendications 8 à 10, dans lequel il est prévu une première plaque (1) à position fixe, et une deuxième plaque (2) montée de façon mobile, de préférence au-dessus de la première plaque. 5 13. Dispositif selon l'une des revendications 8 à 12, dans lequel les surfaces frontales poreuses sont formées en matière non tissée, choisi parmi les polypropylènes ou les polyéthylènes, ou autres matériaux polymères similaires. 10 14. Dispositif selon l'une des revendications 7 à 13, dans lequel la surface frontale (SF1;SF2) est formée comme une couche frontale poreuse (11;21) présentant une épaisseur comprise entre lmm et 3mm, et des pores de dimensions comprises entre 10 microns et 200 microns. 15 15. Dispositif selon l'une des revendications 7 à 14, dans lequel il est prévu au moins une actionneur (4) de mise en pression des plaques, formé comme un vérin pneumatique ou comme un vérin électrique.