Brevet FR3083699A1 — publié le 20200117

Excipient sous forme solide comprenant un ensemble de fibres alimentaires végétales non modifiées chimiquement Domaine technique La présente invention concerne le domaine des excipients pharmaceutiques, vétérinaires, pour dispositifs médicaux ou compléments alimentaires et des compositions les comprenant. Etat de la technique 10 Les excipients traditionnellement utilisés dans les compositions à usage pharmaceutique, vétérinaire, pour dispositif médical ou complément alimentaire sont généralement des excipients de synthèse ou sont d'origine naturelle (par exemple d'origine végétale) mais ont été modifiés chimiquement. A ce titre, ils ne sont donc pas utilisables dans des compositions 15 naturelles et/ou conformes aux réglementations idoines en matière de produits biologiques et notamment au règlement CE n° 889/2008 du 5 septembre 2008 (portant sur les modalités d'application du règlement (CE) n° 834/2007 du Conseil relatif à la production biologique et à l'étiquetage des produits biologiques en ce qui concerne la production biologique, l'étiquetage et les contrôles) et ses modifications. 20 En particulier, depuis des décennies, la demanderesse commercialise avec succès des gélules au sein desquelles est/sont contenue(s) une ou plusieurs substance(s) active(s) d'origine naturelle (notamment d'origine végétale) sous forme pulvérulente ou sous forme d'extrait sec. Ces gélules sont commercialisées sous le nom de marque « Arkogélulese», dont la renommée 25 n'est plus à faire. Ces Arkogélulese sont historiquement les premières gélules dont la tunique a été spécifiquement développée, non pas à partir de gélatine animale, mais sur une base végétale (hydroxypropylméthylcellulose, abrégé en « HPMC » [n° CAS: 9004-65-3]), véritable innovation au moment de la commercialisation de ces gélules. La taille de ces gélules peut varier principalement en fonction du volume total représenté par la préparation à base de 30 substance(s) active(s) d'origine naturelle (en particulier d'origine végétale) sous forme solide et le ou les excipient(s), volume correspondant à la dose requise par la posologie. Les enveloppes de ces Arkogélulese sont adaptées et destinées à se dissoudre rapidement dans l'estomac du patient/sujet afin d'y libérer la ou les substance(s) active(s) contenue(s) et, 35 ce faisant, permettre leur biodisponibilité. 2 A minima, la formulation d'une gélule - et notamment d'une Arkogélule® - doit satisfaire aux exigences de fabrication, d'uniformité de la dose posologique, de stabilité, de désintégration et de biodisponibilité. Or, la stabilité de la forme galénique « gélule contenant une ou plusieurs substance(s) active(s) d'origine naturelle)) est une problématique majeure d'intérêt au vu de l'hygroscopicité des substances actives entrant dans la gamme Arkogélulese. Cette problématique était jusqu'alors résolue par l'ajout, dans les compositions d'intérêt, d'excipients traditionnels issus ou dérivés de l'industrie pharmaceutique. Plus précisément, il est possible de citer les excipients traditionnels suivants : - la cellulose microcristalline (n° CAS : 9004-34-6), généralement utilisée en tant qu'agent de charge (et représentant jusqu'à 80% en masse de la composition totale), est considérée comme étant d'origine végétale mais s'avère néanmoins chimiquement modifiée (séparation de la lignine et de l'hémicellulose, puis purification par hydrolyse acide de manière à éliminer la partie de la cellulose amorphe); l'emploi de ladite cellulose microcristalline n'étant de plus pas autorisée par les réglementations idoines /5 en matière de produits biologiques (et notamment règlement CE n° 889/2008 du 5 septembre 2008 et ses modifications) ; - le stéarate de magnésium (n° CAS: 557-04-0), utilisé en qualité d'agent anti- agglomérant (jusqu'à 2% en masse de la formule totale), n'est également pas autorisé par les réglementations idoines en matière de produits biologiques (et notamment le 20 règlement CE n° 889/2008 du 5 septembre 2008 et ses modifications) ; et - la ou les silices, dont l'utilisation comme agents d'écoulement et/ou agents anti- agglomérants (jusqu'à 3% de la formule totale) est à proscrire au sein de produits biologiques, notamment en raison de leur voie d'obtention synthétique. 25 Par conséquent, même si les excipients traditionnels susvisés possèdent des propriétés physico-chimiques et pharmaco-techniques reconnues, il existe un besoin de mettre au point des excipients « plus naturels », et en particulier compatibles avec les réglementations idoines en matière de produits biologiques (et notamment le règlement CE n° 889/2008 du 5 septembre 2008 et ses modifications), à savoir des excipients naturels (par exemple de nature végétale) 30 ou d'origine naturelle (par exemple d'origine végétale) non modifiés chimiquement (à savoir n'ayant subi aucune modification/transformation chimique ou biochimique ; de préférence uniquement obtenus par un ou plusieurs procédés mécaniques, permettant par exemple d'obtenir des produits pulvérulents: parés, tranchés, hachés, épluchés, moulus, broyés, décortiqués, séchés, etc.) possédant des propriétés physico-chimiques et pharmaco-techniques 35 voisines de - ou sensiblement équivalentes à - celles des excipients mentionnés supra, issus ou dérivés de l'industrie pharmaceutique. 3 En outre, le mode de fabrication préférentiel utilisé pour les susdites Arkogélules® est une homogénéisation directe des poudres, ce qui implique que les propriétés pharmaco-techniques du mélange avant mise en forme ne sont pas conférées par une étape de procédé industriel 5 proprement dite, par exemple de type granulation humide ou sèche, mais bien par l'ensemble des propriétés des ingrédients entrant dans la composition. Ce choix industriel se justifie notamment dans un souci de préservation des substances actives d'une exposition à l'humidité et à la chaleur, et est privilégié d'un point de vue industriel dans un souci économique car ces étapes sont très coûteuses en termes de temps et d'énergies consommées. Par conséquent, io les susdits excipients « plus naturels » (de préférence compatibles avec les réglementations idoines en matière de produits biologiques) doivent également permettre, en lien avec la/les substance(s) active(s) d'origine naturelle avec laquelle/lesquelles ils sont mélangés, d'obtenir directement les propriétés pharmaco-techniques souhaitées (par exemple dans le cadre d'une homogénéisation directe des poudres), notamment en termes d'écoulement et de stabilité /5 physico-chimique de la composition pendant toute la durée de fabrication et jusqu'à péremption du produit, sans nécessiter une étape de procédé industriel à proprement parler, par exemple de type granulation humide ou sèche. Dans le cadre de ses recherches, la demanderesse a découvert que ces objectifs pouvaient 20 être atteints en utilisant un ensemble de fibres alimentaires végétales non modifiées chimiquement, ledit ensemble de fibres alimentaires comprenant : - un pourcentage massique de fibres solubles dans l'eau inférieur à 20%, de préférence inférieur ou égal à 15%, par exemple inférieur ou égal à 10%, par rapport à la masse totale de l'excipient, et 25 - un pourcentage massique de fibres insolubles dans l'eau supérieur à 40%, de préférence supérieur ou égal à 45%, par rapport à la masse totale de l'excipient ; ledit excipent présentant avantageusement un pourcentage massique en eau inférieur ou égal à 8% par rapport à la masse totale de l'excipient 30 Exposé de l'invention Par conséquent, l'invention a pour objet un excipient à usage pharmaceutique, vétérinaire, pour dispositif médical (à usage humain ou animal) ou pour complément alimentaire (à usage humain ou animal), ledit excipient se présentant sous forme solide et comprenant un ensemble 35 de fibres alimentaires végétales non modifiées chimiquement, de préférence dans un pourcentage massique supérieur ou égal à 60% par rapport à la masse totale de l'excipient, 4 ledit ensemble de fibres alimentaires comprenant, consistant essentiellement en, ou consistant en : - un pourcentage massique de fibres solubles dans l'eau inférieur à 20%, de préférence inférieur ou égal à 15%, par exemple inférieur ou égal à 10%, par rapport à la masse totale de 5 l'excipient, et - un pourcentage massique de fibres insolubles dans l'eau supérieur à 40%, de préférence supérieur ou égal à 45%, par rapport à la masse totale de l'excipient ; ledit excipent présentant avantageusement un pourcentage massique en eau inférieur ou égal à 8% par rapport à la masse totale de l'excipient. 10 L'excipient selon l'invention permet de résoudre tout ou partie des problèmes susvisés et/ou atteindre tout ou partie des objectifs susmentionnés. En particulier, ledit excipient est un excipient « plus naturel » que les excipients traditionnellement utilisés (issus et/ou dérivés de l'industrie pharmaceutique), potentiellement compatible avec les réglementations idoines en /5 matière de produits biologiques (et notamment le règlement CE n° 889/2008 du 5 septembre 2008 et ses modifications) et présentant des propriétés pharmaco-techniques voisines de - ou sensiblement équivalentes à - celles des excipients traditionnellement utilisés. De surcroît, cet excipient est tout à fait compatible avec la technique d'homogénéisation directe 20 des poudres, technique privilégiée par la demanderesse pour la fabrication de ses Arkogélules® pour les raisons exposées supra. Selon un mode de réalisation préféré, l'ensemble de fibres alimentaires susvisé comprend une teneur en eau et/ou une valeur d'Aw de départ basse, avantageusement les deux (teneur en 25 eau inférieure à 8% et/ou valeur d'Aw inférieure à 0,5, avantageusement les deux). Selon un mode de réalisation préféré, ledit ensemble de fibres alimentaires comprend, consiste essentiellement en, ou consiste en, des fibres de fruit(s) et/ou des fibres de céréale(s), de préférence des fibres de pomme, d'avoine, d'aronia, de cassis et/ou de sarrasin. 30 De préférence, les susdites fibres alimentaires végétales non modifiées chimiquement sont obtenues par un procédé comprenant, consistant essentiellement en, ou consistant en : a) une étape de préparation de la matière première (par exemple fruit(s) et/ou céréale(s)), par exemple par pressage, séchage ou stabilisation thermique, 35 b) une ou plusieurs étape(s) de broyage de la matière première préparée conformément à l'étape a), 5 c) une ou plusieurs étape(s) de tamisage de la matière première broyée obtenue à l'étape b), de manière à obtenir des fibres alimentaires végétales non modifiées chimiquement ayant une granulométrie inférieure à 1000 pm et se situant préférentiellement entre 1 et 250 pm (cette granulométrie étant particulièrement 5 préférée dans la mesure où elle permet d'obtenir des poudres fines ; la faible granulométrie de ces poudres permettant d'obtenir une surface d'échange importante et, par conséquent, une capacité d'absoprtion d'autant plus importante et de s'adsorber relativement aisément à la surface des particules de substance(s) active(s) à protéger grâce aux forces régissant le comportement des particules de io faible taille constituant ces poudres fines (poudres de faible granulométrie). Selon un mode de réalisation préféré, ledit excipient se présente sous forme pulvérulente, de préférence sous forme de particules de taille micronique telles que des particules micronisées, de préférence lesdites particules de taille micronique ayant une granulométrie inférieure ou égale à 1000 pm, préférablement inférieure à 1000 pm, et se situant préférentiellement entre environ 1 pm et environ 250 pm (de préférence entre 1 pm et 250 pm) ; cette dernière granulométrie étant en effet particulièrement préférée dans la mesure où elle permet d'obtenir des poudres fines. En effet, et tel qu'indiqué précédemment, la faible granulométrie de ces « poudres fines)) permet : i) d'obtenir une surface d'échange importante et, par conséquent, une capacité d'absoprtion d'autant plus importante, et ii) de s'adsorber relativement aisément à la surface des particules de substance(s) active(s) à protéger grâce aux forces régissant le comportement des particules de faible taille constituant ces poudres fines (poudres de faible granulométrie). Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, ledit excipient sous forme pulvérulente présente la distribution granulométrique suivante : - Dvi 0 à 90pm), facteur d'incidence lubrification/dosage, dont la méthode de contrôle est également 5 définie par la monographie PE 2.9.38, la colonne de tamis utilisée est composée des tamis 710pm, 500pm, 355pm, 250pm, 180pm, 125pm, 90pm et fond de tamis. Toutefois, et contrairement aux attentes originelles de la demanderesse, les résultats exprimant la distribution granulométrique par tamisage (°/0 P>à 90pm), facteur d'incidence lubrification/dosage, n'ont pu figurer sur le graphique radar, car la méthode de contrôle PE 10 2.9.38 s'avère ne pas être appropriée au vu de la finesse des particules des fibres alimentaires végétales d'intérêt. Il a été observé que les particules ont un comportement collectif entraînant une tendance au colmatage des grilles de tamis, faussant ainsi les résultats. L'ensemble des fibres d'intérêts ont alors été analysées par granulométrie laser qui est une méthode de détermination plus précise et plus spécifique pour l'analyse des particules de taille inférieure à /5 90 pm. Les résultats de cette analyse granulométrique sont présentés au point 1.3.2 infra. En résumé, la construction pour chaque excipient selon l'invention d'un graphique dit « graphique radar)> (également dénommé « profil radar ») permet une évaluation rapide des avantages et des limites de ces excipients en termes de propriétés pharmaco-techniques et, le 20 cas échéant, également une comparaison rapide des différents profils entre eux. Plus précisément, la lecture des graphiques « radar » présentés au sein de la présente demande de brevet doit être réalisée comme suit : la cible attendue pour chacun des critères testés doit être au minimum de 5 (sur 10) pour être considérée comme un critère performant, sauf en ce qui concerne le pourcentage d'humidité relative (/oHR) et l'activité de l'eau libre (Aw) pour lesquels 25 la lecture est inversée. En effet, pour chacun de ces deux critères, la valeur cible attendue doit être idéalement la plus proche possible de 0 (sur 10) ; 5 (sur 10) étant un résultat moyen et au-delà, la performance pour ces deux critères sera considérée de médiocre à critique. Le pourcentage d'humidité relative (%HR) et l'activité de l'eau libre (Aw) sont considérés comme des critères clés au sens de la présente invention. 30 1.2.2 Suivi de la teneur en humidité (A%HR) en enceinte climatique à 40°C/75%HR La poudre est placée en conditions environnementales de stress (en vrac en boîte de Petri, laquelle est placée en enceinte climatique à 40°C/75%HR), conditions qui favorisent un 35 vieillissement accéléré. Les mesures du taux d'humidité sont effectuées à TO, T2H00, T4H00, T 6H00 par thermogravimétrie au moyen d'une thermobalance infra-rouge (MA 45 Analyseur 22 d'humidité, SARTORIUS, Allemagne). L'échantillon est réparti de manière régulière et en fine couche sur une coupelle dédiée, est pesé sur la thermobalance puis chauffé jusqu'à une température de 105°C grâce aux rayons infrarouge jusqu'à arrêt automatique à masse constante 5 1.2.3 Suivi de l'activité de l'eau en enceinte climatique à 40°C/75%HR La poudre est placée en conditions environnementales de stress (en vrac en boîte de Petri, laquelle est placée en enceinte climatique à 40°C/75%1-IR), conditions qui favorisent un io vieillissement accéléré. Les mesures de l'activité de l'eau libre sont effectuées à TO, T2Hoo, ;Hop, T 6H00 par la technique du point de rosée au moyen d'un Awmètre (4TE Dew Point VVater Activity Meter, AQUALAB,Decagon Devices, Inc., USA). L'échantillon de poudre est placé dans une cupule en plastique dédiée, puis dans l'Aw-mètre au niveau de l'emplacement prévu à cet effet. Il suffit de refermer le capot de la machine pour lancer l'acquisition. L'arrêt de la mesure /5 est automatique et la valeur de mesure d'Aw directement lue sur l'affichage numérique. 1.2.4 Etablissement d'isothermes de sorption Par ailleurs, les isothermes de sorption des excipients selon l'invention (listés au point 1.1.1 20 supra) ont été réalisées au moyen d'un analyseur de sorption de vapeur AquaLab (VSA, AQUALAB,Decagon Devices, Inc., USA), afin de déterminer leur capacité d'absorption en eau, et d'identifier leur éventuel changement d'état en cas de dépassement d'Aw critique. De même, les isothermes de sorption de l'excipient de référence (cf. point 1.1.2 supra) et des 25 excipients comparatifs (cf. point 1.1.3 supra) ont été réalisés afin de pouvoir justifier des conclusions apportées sur les résultats obtenus sur les excipients selon l'invention. Les résultats sont présentés au point 1.3.5 infra. 1.3 Résultats 30 1.3.1 Profils radar Le profil radar de référence, obtenu pour l'excipient de référence (cellulose microcristalline 102) en mettant en oeuvre la méthodologie définie au point 1.2. supra est présenté en figure 1. 35 23 Les profils radar obtenus en mettant en oeuvre la susdite méthodologie pour les excipients selon l'invention sont présentés en figures 2A (VITACEL® fibres de pomme BIO EC009986), 2B (fibres d'avoine BIO EC0010030), 2C (fibres de sarrasin bio EC010742 ORGANIC BUCKVVHEAT FIBRE M20), 2D (fibres d'avoine EC011037 OAT FIBRE M20 (GREENFIELD 5 distribué par ESENCO), 2E (fibres d'aronia EC010872 ARONIA FIBRE M20) et 2F (fibres de cassis EC0011038 CASSIS FIBRE M20). 1.3.2 Résultats de l'analyse granulométrique io Les résultats de l'analyse de la distribution granulométrique par granulométrie laser sont présentés dans le tableau 2 infra. Les excipients ont été classés en fonction des résultats d'analyse par ordre croissant de granulométrie. /5 Excipient selon Distribution Distribution Distribution en taille des particules Dv90 l'invention en taille des en taille particules Dv10 des particules Dv50 Fibres de pomme bio EC009986 3,89 pm 17,5 pm 41,2 pm Fibres d'avoine bio 2,52pm 14,6 pm 225 pm M20 EC0010030 Fibres aronia M20 EC010872 7,44 pm 32,6 pm 129 pm Fibres de sarrasin bio M20 4,59 pm 48,4 pm 160 pm EC010742 Fibres avoine M20 EC011037 5,43pm 46,3 pm 188 pm Fibre de cassis M20 EC0011038 14,7 pm 65pm 173pm Tableau 2 24 1.3.3 Suivi de la teneur en humidité (A%HR) en enceinte climatique à 40°C/75%HR Le suivi de la teneur en humidité en enceinte climatique à 40°C/75%HR (humidité relative) a été effectué pour chacun des six excipients selon l'invention présentés au point 1.1.1, ainsi que 5 pour l'excipient de référence. Les résultats sont présentés sous forme de graphique en figures 3 et 4. 1.3.4 Suivi de l'activité de l'eau en enceinte climatique à 40°C/75%HR io Le suivi de de l'activité de l'eau en enceinte climatique à 40°C/75%HR (humidité relative) a été effectué pour chacun des six excipients selon l'invention présentés au point 1.1.1, ainsi que pour l'excipient de référence. Les résultats sont présentés sous forme de graphique en figures 5 et 6. /5 1.3.5 Isothermes de sorption Les isothermes de sorption réalisées à partir des excipients selon l'invention, de l'excipient de référence et des excipients comparatifs sont présentées en figures 7 et 8. En outre, et dans un souci d'exhausfivité, les observations réalisées en lien avec ces isothermes de sorption sont 20 résumées au sein du tableau 3 infra. Excipient testé A %HRE Observations CELLULOSE TO= 4.3% En fin de test la poudre a légèrement MICRO 102 Tf = 8.2°/o motté. Soit un A %HRE = 3.9% GOMME TO= 9% A 25°C et à 30°C =>mottage se produit à ACACIA Tf = 16% partir d'une humidité ambiante de 52% Soit un A %HRE = 7% environ et pour une teneur en eau de la poudre voisine de 10%. INULINE (non TO= 5.2% A 25°C, deux points d'inflexion sont B10) Tf = 12.8% relevés témoignant de deux changements Soit un A %HRE = 7.6% d'état successifs. CASSIS TO= 5.4% Poudre inchangée à 25°c et à 30°C pour FIBRES Tf = 9.4% une humidité ambiante pouvant évoluer EC011038 Soit un A %HRE = 4.0% jusqu'à 70%HR FIBRES TO= 5.6% Pas de phénomènes de mottage ni de prise en masse. La poudre à tendance à adhérer un peu sur les surfaces dans une POMME BIO Tf = 11.4% ambiance humide voisine de 70%HR. EC009986 Soit un A %HRE = 5.8% FIBRES TO= 5.6% Pas de changement d'aspect de la poudre AVOINE code Tf = 11.3% EC011037 Soit un A, %HRE = 5.7% 25 FIBRES A Wol-IRE à 25°C = 12-4= Forte capacité d'absorption de l'eau. A SARRASIN BIO 8%1-IRE une humidité voisine de 45cAHR, un léger EC010742 mottage apparait mais est très facilement dispersible. ARONIA TO= 5.8 cki Pas de changement d'aspect de la poudre FIBRES non Tf= 11.0% BIO Soit un A %HRE = 5.2% EC010872 FIBRES TO= 5.6% Pas de changement d'aspect de la poudre AVOINE Tf = 11.4% Code EC010030 Soit un A %HRE = 5.8% Tableau 3 1.4. Discussion et conclusion L'ensemble des excipients selon l'invention présentent des propriétés intéressantes en termes de capacité d'absorption d'humidité. Ces propriétés, corrélées à l'absence de prise en masse, et ce même après une exposition prolongée en conditions drastiques d'humidité et de température (enceinte climatique 40°C/75%HR), permettent de conclure que les susdits 26 excipients selon l'invention représentent des agents anti-agglomérants (en en particulier des agents protecteurs contre l'humidité) de première importance notamment lorsque l'on utilise des matières premières hygroscopiques (telles que certaines poudres de plante(s) et la quasi-totalité des extraits secs de plantes), qui plus est, conformes aux réglementations idoines en 5 matière de produits biologiques et notamment au règlement CE n° 889/2008 du 5 septembre 2008 (et ses modifications). Même si les propriétés d'écoulement intrinsèques des excipients selon l'invention testés semblent être inférieures à celles obtenues à partir de l'excipient de référence (cellulose 10 microcristalline 102), ces propriétés pourront, le cas échéant, être compensées qualitativement et quantitativement par l'ajout d'un ou plusieurs autres agent(s) de charge approprié(s). Au cours des essais de suivi de la teneur en eau et activité de l'eau réalisés, il a été constaté qu'aucune des fibres alimentaires végétales selon l'invention ne présentait d'aptitude à la prise /5 en masse ni de changement organoleptique majeur malgré une capacité d'absorption d'humidité importante mise en évidence. Cette aptitude est précisément une des propriétés clés recherchées pour la protection de substances actives/ingrédients actifs sensibles pour lesquels les fibres végétales testées joueront le rôle de « tampon » absorbeur d'humidité et d'antiagglomérant. 20 Les données en la matière figurant sur le graphique radar, ont été complétées par la construction de graphiques comparatifs de l'évolution : - de la teneur en humidité (%HR) de l'échantillon (à 40°C/75%HR) - de l'activité de l'eau de l'échantillon (à 40°C/75c/oHR) 25 Les graphiques permettent une comparaison plus facile visuellement des fibres d'intérêt entre elles, et notamment en ce qui concerne l'évolution de la teneur en humidité (°/01-IR), et la mise en évidence d'une évolution similaire pour l'ensemble des fibres d'intérêt étudiées ainsi que pour l'excipient de référence. Cela se traduit notamment par des valeurs initiales de teneur en eau basses ( REVENDICATIONS1. Excipient à usage pharmaceutique, vétérinaire, pour dispositif médical ou pour complément alimentaire, ledit excipient se présentant sous forme solide et comprenant un ensemble de fibres alimentaires végétales non modifiées chimiquement, de préférence dans un pourcentage massique supérieur ou égal à 60% par rapport à la masse totale de l'excipient, ledit ensemble de fibres alimentaires comprenant : - un pourcentage massique de fibres solubles dans l'eau inférieur à 20%, de préférence inférieur ou égal à 15%, par exemple inférieur ou égal à 10%, par rapport à la masse totale io de l'excipient, et - un pourcentage massique de fibres insolubles dans l'eau supérieur à 40%, de préférence supérieur ou égal à 45%, par rapport à la masse totale de l'excipient ; ledit excipent présentant avantageusement un pourcentage massique en eau inférieur ou égal à 8% par rapport à la masse totale de l'excipient. 15 2 Excipient selon la revendication précédente, dans lequel ledit ensemble de fibres alimentaires comprend des fibres de fruit(s) et/ou des fibres de céréale(s), de préférence des fibres de pomme, d'avoine, d'aronia, de cassis et/ou de sarrasin. 20 3 Excipient selon la revendication 1 ou 2, ledit excipient se présentant sous forme pulvérulente, de préférence sous forme de particules de taille micronique telles que des particules micronisées, lesdites particules de taille micronique ayant une granulométrie inférieure ou égale à 1000 pm, préférablement inférieure à 1000 pm, et se situant préférentiellement entre environ 1 pm et environ 250 pm. 25 4 Excipient selon la revendication précédente, ledit excipient sous forme pulvérulente ayant la distribution granulométrique suivante : - Dvi 0