Brevet FR3079129A1 — publié le 20190927

MÉTHODE DE GÉNÉ ' À TION D'UN INDICATEUR D'ÉTAT D'UNE PERSONNE DANS LE COMA DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne les méthodes de génération d'un indicateur permettant d'évaluer la probabilité d'éveil d'un patient dans le coma. L'invention s'applique particulièrement à l'analyse de signaux électrophysiologiques et plus particulièrement de signaux électroencéphalographiques. Le domaine de l'invention se rapporte aux méthodes de génération d'indicateurs graphiques et à la représentation de ces indicateurs dans un graphique bidimensionnel. ÉTAT DE LA TECHNIQUE Il existe un intérêt à évaluer l'état de patients dans le coma, et en particulier à pronostiquer les probabilités d'éveil du cas clinique traité. L'encéphalopathie post-anoxique après arrêt cardiaque est une cause fréquente d'admission pour coma en réanimation. A partir de cette base d'étude de patients en coma post-anoxique, des modalités de traitements et d'essais ont été effectuées. Un enjeu est de pronostiquer les possibilités d'éveil d'un patient et d'évaluer les dommages neurologiques afin d'établir un pronostic neurologique. Parmi les méthodes d'évaluation, il existe une évaluation clinique réalisée par le médecin et possiblement une évaluation électrophysiologique reposant sur des analyses de signaux physiologiques, par exemple, en réponse à des stimuli. Il existe également des évaluations réalisées à partir de marqueurs biologiques, par exemple les marqueurs de type protéines S100 bêta ou NSE. L'encéphalopathie post anoxi que et son pronostic est évaluée par l'électroencéphalogramme, dit EEG. L'absence de réponse N20 aux potentiels évoqués somesthésiques après stimulation du nerf médian a une spécificité presque égale à 100% pour prédire l'absence de réveil chez l'adulte. Cependant, l'absence réelle de réponse chez les patients en service de soins intensifs est difficile à affirmer en raison de l'environnement électrique qui génère de nombreux artéfacts rendant ainsi extrêmement 2 difficile l'interprétation de la réponse de faible amplitude du potentiel évoqué, chez l'enfant et le traumatisé crânien. Une solution envisageable pour améliorer le pronostic de réveil de patients repose sur l'analyse des potentiels évoqués auditifs. Les potentiels évoqués auditifs sont enregistrés 5 avec des électrodes placées sur le cuir chevelu traduisant la réponse cérébrale à des stimulations auditives répétées et moyennées. La méthode « MisMatch Negativity », dite MMN, permet de représenter une intégration cérébrale de détection automatique de ces stimulations peu fréquentes et aléatoires dans une série continue de sons. Cependant, l'analyse et la reconnaissance de la présence ou non d'indicateur permettant 10 de pronostiquer le réveil d'un patient est difficile chez les patients en soins intensifs. En effet, dans ce cas, de nombreux artéfacts ainsi qu'une possible réduction drastique de l'amplitude des potentiels évoqués rendent le traitement visuel des signaux difficile. Un autre inconvénient de cette méthode est la perte d'information inhérente aux mécanismes de moyennage des signaux acquis. 15 En tout état de cause, la méthode MMN ne représente pas non plus une méthode prédictive fiable ou facile à utiliser dans les services de réanimation. Il est donc souhaitable de définir une méthode permettant de générer un indicateur prédictif de l'état d'un patient dans le coma, notamment pour évaluer une probabilité d'éveil. 20 RÉSUMÉ La présente invention concerne une méthode de génération d'un indicateur d'état d'un patient donné dans le coma, comprenant les étapes suivantes : - génération d'au moins une stimulation auditive par la génération d'une séquence de stimuli auditifs, ladite séquence produisant des potentiels évoqués chez le 25 patient donné ; - acquisition d'un premier signal électroencéphalographique produit par ledit patient donné à partir d'au moins une électrode ; - estimation d'au moins un couple de valeurs correspondant à un premier paramètre et un deuxième paramètre extraits du premier signal acquis, le calcul du premier 3 paramètre comprenant une estimation de la variance de l'amplitude du premier signal dans une fenêtre temporelle prédéfinie, le calcul du deuxième paramètre comportant une estimation de la corrélation de deux segments du premier signal ; - génération d'un indicateur d'état défini par le couple de valeurs des premier et 5 deuxième paramètres, lesdites valeurs définissant des coordonnées d'un point dans une base de référence. Un avantage est de déterminer une représentation dans laquelle un indicateur d'état d'un patient peut permettre de le classer vis-à-vis d'un référentiel comportant d'autres indicateurs d'état correspondant à d'autres patients. 10 Selon un mode de réalisation, au moins une stimulation comprend au moins une séquence de stimuli auditifs comportant au moins un motif périodique de fréquence prédéfinie. Un avantage est de déterminer une séquence permettant d'optimiser la pertinence de l'indicateur. En outre, un tel stimulus est facilement reproductible et peut servir de référence à un ensemble de patients. 15 Selon un mode de réalisation, le calcul du premier paramètre comprend les étapes suivantes : - filtrage du premier signal acquis ; - segmentation du premier signal selon une première fenêtre temporelle afin de générer une pluralité d'époques synchronisées avec la fréquence prédéfinie, 20 lesdites époques étant moyennées sur la même fenêtre temporelle ; - extraction d'une époque moyennée dans une deuxième fenêtre temporelle prédéfinie, chacune desdites époques ayant une durée prédéfinie et étant synchronisée avec un stimulus d'au moins une séquence de stimuli auditifs ; - calcul de la variance en amplitude du signal moyenné sur la deuxième fenêtre 25 prédéfinie. Un avantage du filtrage est d'obtenir un signal dont l'exploitation est améliorée. L'avantage de la segmentation est de déterminer une portion de signal qu'il est possible de moyenner. Un avantage de la moyenne est de supprimer un ensemble d'artefacts pouvant perturber le calcul de la variance. 4 Selon un mode de réalisation, le calcul du deuxième paramètre comprend les étapes suivantes : - sélection d'au moins un premier et un deuxième segment de signal à partir du signal électroencéphalographique acquis, lesdits premier et deuxième segments 5 ayant une même durée ; - première segmentation du premier segment de signal sur une troisième fenêtre temporelle générant une pluralité d'époques de durée correspondant à la durée de la troisième fenêtre, chacune desdites époques ayant une durée prédéfinie et étant synchronisée avec un stimulus d'au moins une séquence de stimuli auditifs ; 10 - deuxième segmentation du deuxième segment de signal sur la troisième fenêtre temporelle générant une pluralité d'époques de durée correspondant à la durée de la troisième fenêtre, chacune desdites époques ayant une durée prédéfinie et étant synchronisée avec un stimulus d'au moins une séquence de stimuli auditifs ; - génération d'un premier signal résultant du moyennage des époques de la 15 première segmentation et génération d'un deuxième signal résultant du moyennage des époques de la deuxième segmentation ; - génération du deuxième paramètre à partir du calcul de la corrélation temporelle entre le premier signal moyen et le deuxième signal moyen sur une quatrième fenêtre temporelle. 20 Selon un mode de réalisation, la première fenêtre temporelle et la troisième fenêtre temporelle sont de même durée, correspondant à l'inverse de la fréquence prédéfinie. Un avantage est d'homogénéiser la représentation du couple de points choisis. Selon un mode de réalisation, la deuxième fenêtre temporelle et la quatrième fenêtre temporelle sont de durées sensiblement égales et comprises entre 20 ms et 320 ms. Selon 25 un exemple, la durée des premier et deuxième segments est comprise entre 5 min et 25 min, de préférence de l'ordre de 10 min. Un avantage est de définir une fenêtre temporelle spécialement adaptée aux réponses à des stimuli auditifs. 5 Selon un mode de réalisation, la génération de l'indicateur d'état pour ledit patient donné comprend le calcul d'une probabilité que ledit indicateur d'état appartienne à une classe d'états prédéfinie à partir d'un estimateur Gaussien et des règles de Bayes. Selon un mode de réalisation, la génération de l'indicateur d'état pour ledit patient donné 5 comprend le calcul d'une probabilité que ledit indicateur d'état appartienne à une classe d'états prédéfinie à partir de la méthode des K-voisin. Selon un mode de réalisation, la méthode comprend une étape de mesure d'une première distance entre ledit indicateur d'état et un premier ensemble de points ayant des coordonnées représentées dans la même base de référence et de mesure d'une deuxième 10 distance entre ledit indicateur d'état et un deuxième ensemble de points ayant des coordonnées représentées dans la même base de référence. Selon un mode de réalisation, la méthode comprend une étape de comparaison de la première distance et de la deuxième distance. Selon un mode de réalisation, l'indicateur d'état est associé à une probabilité calculée à 15 partir d'un modèle de classification de probabilités ou une méthode de classification par apprentissage supervisé. Selon un mode de réalisation, la classification comprend deux classes. Selon un mode de réalisation, les étapes sont répétées pour un deuxième patient et/ou tout autre patient associé à un signal électroencéphalographique ou à des données enregistrées 20 d'une base de données et comprennent en outre : a) génération d'un graphique pour une pluralité de coordonnées provenant d'une population de patients, dans laquelle chaque patient est associé à des coordonnées ; b) identification d'au moins une région d'intérêt du graphique pour lequel un sous- 25 ensemble de patients sélectionnés partage une même classe de la classification prédéfinie ; c) association d'une probabilité à l'une des classes de la classification pour chacune des régions d'intérêt identifiées ; et 6 d) génération d'une probabilité associée à l'indicateur d'état du premier patient sur la base des coordonnées. Selon un mode de réalisation, pour la constitution d'une base de référence pour l'évaluation d'une probabilité d'éveil d'un patient dans le coma, ladite méthode 5 comprend : a) génération d'un indicateur d'état d'un nouveau patient ; b) enregistrement de l'ensemble de coordonnées dans une mémoire, lesdites coordonnées étant associées à un indicateur d'état dudit premier patient ; c) mise à jour d'un ensemble de données de référence de réveil enregistrées dans une 10 mémoire. La présente invention concerne en outre un dispositif comportant une mémoire pour le stockage de données notamment de coordonnées d'un graphique ayant préalablement été calculées, et un calculateur pour réaliser des opérations sur des signaux acquis par un moyen de mesure tel qu'une électrode, ledit calculateur permettant de réaliser notamment 15 des opérations de comparaison, de calcul de moyenne ou encore de corrélation de signaux, caractérisé en ce qu'il met en oeuvre les étapes de la méthode. La présente invention concerne en outre un système comportant un générateur de stimulations auditives émises avec une période prédéfinie pendant une durée prédéfinie et un ensemble d'électrodes pour mesurer une activité électrique cérébrale d'un patient, 20 caractérisé en ce qu'il comprend un dispositif pour la génération d'un indicateur d'état dudit patient. DÉFINITIONS Le terme « sujet » se réfère à un mammifère, de préférence un humain. Dans un mode de 25 réalisation, un sujet peut être un « patient », c'est-à-dire un animal à sang chaud, plus préférentiellement un humain, qui attend la réception ou reçoit des soins médicaux ou a été / est / sera l'objet d'une procédure médicale, ou est surveillé pour le développement d'une maladie. Dans un mode de réalisation, le sujet est un adulte (par exemple un sujet âgé de plus de 18 ans). Dans un autre mode de réalisation, le sujet est un enfant (par 7 exemple un sujet de moins de 18 ans). Dans un mode de réalisation, le sujet est un homme. Dans un autre mode de réalisation, le sujet est une femme. Le terme « stimulus », ou « stimuli », désigne tout élément physique, chimique ou biologique ou tout autre évènement, tel qu'un évènement audible ou sonore ou visuel, 5 capable de déclencher des phénomènes dans l'organisme, notamment des phénomènes électriques, électrophysiologiques, nerveux, musculaires ou endocriniens. Plus particulièrement, dans le cadre de l'invention un stimulus ou des stimuli seront des séquences sonores diffusées auprès d'un patient dans le coma. Le terme « coma » désigne un état physiologique d'un sujet, ou patient, qui a perdu 10 connaissance. Il désigne plus particulièrement une perte prolongée de la conscience et/ou de la vigilance. BRÈVE DESCRIPTION DES FIGURES La Figure 1 est un schéma d'un mode de réalisation du système de l'invention, 15 représentant les principaux éléments mettant en oeuvre les étapes du procédé de 1 ' invention. La Figure 2 est un graphique bidimensionnel selon un mode de réalisation de l'invention comportant une distribution des probabilités de réveil selon l'invention dans laquelle un point généré par la méthode de l'invention est affiché. 20 La Figure 3 est un organigramme d'un mode de réalisation de l'invention dans lequel les principales étapes du procédé de l'invention sont représentées, ce mode de réalisation, faisant intervenir une étape de comparaison des données issues d'un patient avec un corpus de données enregistrées. La Figure 4 est un organigramme d'un mode de réalisation de l'invention dans lequel les 25 principales étapes du procédé de l'invention sont représentées, ce mode de réalisation, faisant intervenir une étape de représentation graphique des données issues d'un patient avec un corpus de données généré sur une même représentation. 8 La Figure 5A est une représentation d'un signal acquis dans le cadre de la méthode de l'invention. La Figure 5B est une représentation d'un signal filtré résultant du filtrage du signal de la figure 5A conformément à une étape de la méthode de l'invention. 5 La Figure 5C est une représentation d'un signal moyenné résultant du moyennage du signal filtré de la figure 5B conformément à une étape de la méthode de l'invention. La Figure 6A est un graphique bidimensionnel selon un mode de réalisation de l'invention comportant une distribution des probabilités de réveil selon une méthode de classification Gaussienne-Bayésienne dans laquelle un point généré par la méthode de 10 l'invention est affiché. La Figure 6B est un graphique bidimensionnel selon un mode de réalisation de l'invention comportant une distribution des probabilités de réveil selon une méthode de classification K-Voisin dans laquelle un point généré par la méthode de l'invention est affiché. 15 DESCRIPTION DÉTAILLÉE La description suivante sera mieux comprise à la lecture des dessins, dans lesquels des modes de réalisation préférés de l'invention sont représentés, à titre purement illustratif. Bien entendu, la présente demande n'est pas limitée aux agencements, structures, 20 caractéristiques, modes de réalisation ou apparences décrits et représentés. Les dessins ne sont pas dessinés à l'échelle et ne sont pas destinés à limiter la portée des revendications aux seuls modes de réalisation représentés sur ces dessins. Par conséquent, il doit être compris que lorsque des caractéristiques mentionnées dans les revendications sont suivies de références, lesdites références sont inclues uniquement en vue d'améliorer la 25 compréhension des revendications et ne limitent en aucun cas la portée de ces revendications. Dans la présente description, on parlera indifféremment d'un éveil ou d'un réveil d'un coma d'un patient donné. On traitera le cas général d'un « indicateur d'état », pouvant 9 être interprété dans un cas d'application de l'invention à un « indicateur d'éveil ». En outre, l'exemple de réalisation décrit deux classes d'état CI, C2, mais selon d'autres exemples de réalisation, plusieurs classes d'états peuvent être compatibles avec 1 ' invention. 5 La figure 1 montre un mode de réalisation du système de l'invention. Le système de l'invention comprend un générateur de stimulations auditives GEN SA. Les stimulations auditives GSA générées sont de préférence répétées ou émises de manière périodique. A cet effet, un haut-parleur, une enceinte ou tout autre dispositif permettant d'émettre un son ou une séquence sonore peut être utilisé. Le générateur 10 GEN SA est préférentiellement disposé à côté d'un patient H lors de son utilisation. Le système de l'invention comprend un ensemble d'électrodes ELEC destinées à être apposées au contact d'un patient, tel qu'un patient H. Les électrodes ELEC sont destinées à mesurer une activité cérébrale du patient H. Elles permettent notamment d'acquérir des signaux Si, Si, Sn et de délivrer les signaux acquis à un calculateur K. 15 Le système de l'invention comprend ledit calculateur K. Ce dernier est configuré pour exécuter des instructions afin de déduire des paramètres de sortie des signaux acquis Si, Si, Sn par les électrodes ELEC. Le système de l'invention comprend, en outre, un afficheur AFF permettant d'afficher des points dans une représentation de distributions de probabilités de réveil d'une pluralité 20 de patients ayant été dans le coma ou l'étant encore. Ainsi, l'afficheur AFF permet d'afficher des données traitées précédemment acquises d'une pluralité de patients H ayant été dans le coma. Ces données permettent de consolider une répartition de probabilités d'éveil ou non d'un ensemble de patients. En conséquence, l'afficheur AFF permet de déduire directement une conclusion par la 25 lecture de la position du point généré au sein de la distribution de probabilités. La comparaison d'un point généré avec la position des autres points peut être réalisée à l'oeil nu par un opérateur ou peut être réalisée automatiquement au moyen d'un calculateur à partir du calcul de la distance entre les lesdits points. 10 Un des avantages de l'invention est de générer un graphique dans un repère dont les axes correspondent à des paramètres déduits des signaux acquis. La figure 2 donne un exemple de représentation possible d'une distribution de probabilités de réveil. Le système de coordonnées COORD employé peut être défini en abscisse et en ordonnée par des 5 paramètres spectraux ou résultant d'un traitement des signaux acquis par les électrodes. Les paramètres peuvent résulter d'une ou plusieurs opérations sur les signaux acquis, à savoir des moyennes, des valeurs maximales, des écarts-types, des variances, des corrélations, ou encore des comparaisons ou des superpositions de signaux acquis. En outre, l'invention concerne une méthode d'estimation d'un indicateur d'éveil d'un 10 patient dans le coma. Selon un mode de réalisation, la méthode comprend la génération d'au moins une stimulation auditive par la génération d'une séquence de stimuli auditifs GSA. La séquence produit des potentiels évoqués chez le patient donné H dans le coma. La figure 3 représente cette étape notée GSA. 15 Selon un premier exemple, la stimulation auditive est provoquée par l'émission d'une séquence de sons prédéfmie. La séquence comprend, par exemple, une suite de sons émis à des intervalles réguliers avec un même contenu spectral. Les sons sont émis avec une fréquence fo prédéfinie. La période de répétition peut être par exemple de 1 seconde. Selon différents modes de réalisation, la période peut être comprise entre quelques 20 millisecondes et plusieurs minutes. Selon un exemple de réalisation, la séquence sonore comporte des motifs spectraux qui évoluent comme une suite de sons allant de notes aiguës vers des notes graves ou l'inverse. La séquence est alors répétée selon une période de séquences pouvant aller de quelques secondes à plusieurs heures. La séquence émise peut comporter des bruits de 25 fréquences différentes. Selon un mode de réalisation, la séquence peut se répéter à l'identique avec quelques modifications aléatoires et peu fréquentes, par exemple de 10 à 20% des séquences standards. Selon un exemple de réalisation, la séquence peut comprendre l'émission d'une succession de cinq sons identiques régulièrement espacés et d'une note ou d'un son ayant 11 un contenu spectral différent. Ainsi, de nombreuses séquences peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention. Un intérêt de produire une grande variété de séquences est de tester différentes sources de stimulations afin de constituer une bibliothèque de séquences permettant d'être adapté 5 à l'usage de l'invention. Un autre intérêt est de permettre de produire des séquences comparables d'un patient à l'autre afin de valider ou d'invalider des séquences particulières. Selon un mode de réalisation, la méthode de l'invention comprend l'acquisition d'un signal électroencéphalographique, dit signal EEG, produit par ledit patient à partir d'au 10 moins un système d'électrodes comportant par exemple au moins une électrode active et une électrode de référence. La figure 3 et la figure 4 représentent cette étape notée ACQ. Selon un mode de réalisation, les moyens de mesure des signaux électroencéphalographiques comprennent au moins deux électrodes de surface. Selon un exemple de réalisation, une première électrode de référence frontale et une deuxième 15 électrode active centrale (Cz) sont agencées sur la surface crânienne d'un patient. Selon un mode de réalisation, les électrodes sont des électrodes destinées à être montées, par exemple, sur un casque qui lui-même est destiné à être porté par un patient. Selon un mode de réalisation, le procédé comporte une étape d'estimation d'au moins un couple de valeurs correspondant à un premier paramètre Pi et un deuxième paramètre Pz. 20 Cette étape est notée EST sur la figure 3 et la figure 4. Le premier paramètre Pi et le deuxième paramètre Pz sont extraits du premier signal Si acquis ou du signal traité après son acquisition, par exemple, par un filtrage ou un moyennage. Ils peuvent par exemple restituer des propriétés des signaux sur des temps plus ou moins courts. A titre d'exemple, le premier paramètre Pi peut être élaboré de manière à restituer une propriété du signal 25 sur une période courte correspondant par exemple à la durée des tâches cognitives. Le premier paramètre Pi peut alors être perçu comme une propriété locale des réponses du sujet. Le deuxième paramètre Pz peut être élaboré ou choisi en considérant des propriétés du signal sur de plus longues périodes. 12 Le premier paramètre Pi est estimé en réalisant différentes opérations sur un signal acquis Si. Il peut être notamment filtré, segmenté, moyenné afin de définir un motif dans lequel une sélection d'un extrait du signal est utilisée pour calculer une variance en amplitude. Selon un mode de réalisation, le procédé comprend une étape de filtrage des signaux EEG 5 acquis. La figure 5A illustre une représentation d'un signal EEG 10 acquis dans laquelle figurent, en ordonnée « P », les valeurs des potentiels à l'électrode Cz, et en abscisse « t », le temps en secondes. Sur le graphique sont également représentés les moments auxquels les stimulations 12 sont générées. 10 La figure 5B représente le signal filtré 11. Dans cet exemple, le signal est filtré avec un filtre passe-bande Butterworth de rang n=4 sur la plage de fréquence 0.1-50Hz. La figure 5C représente une réponse moyennée 13 ramenée sur l'intervalle de temps [0,1s] afin de définir des époques. L'intervalle de temps [0-1s] définit une première fenêtre temporelle Fi. Cette première fenêtre F1 est configurable en fonction du mode de 15 réalisation envisagé. Dans cet exemple, le temps t=0 correspond au moment auquel les stimuli auditifs sont produits. Cette étape préliminaire permet de moyenner les réponses afin de faire ressortir la réponse de l'EEG aux stimulations. Les époques extraites sont toutes synchronisées avec la fréquence fo à laquelle les stimulations sont produites. Selon un mode de réalisation, les étapes de filtrage et de moyennage sont des étapes 20 intervenant pour l'estimation du paramètre Pi. Selon un premier exemple de réalisation, un paramètre extrait correspond à la variance de l'amplitude du signal dans l'intervalle de temps de 20 à 320 ms. Cet intervalle défini une deuxième fenêtre temporelle F2. La variance de l'amplitude peut être calculée à partir d'un moyen de calcul tel qu'un calculateur. 25 L'échelle de temps choisie correspond avantageusement à des échelles de temps de réponses de réseaux de neurones impliqués dans des tâches cognitives. Selon d'autres modes de réalisation, les échelles de temps considérées peuvent être plus sélectives, par exemple de 60 ms à 200 ms. 13 Selon un autre mode de réalisation, l'intervalle de temps est divisé en différentes sous-gammes, comme par exemple [20; 120 ms], [120 ms ; 220ms], [220 ms ; 320 ms]. Cette subdivision permet par exemple d'affiner les analyses en segmentant les réponses des réseaux de neurones à des tâches cognitives différentiées. Selon un exemple, des calculs 5 intermédiaires de variances d'amplitude peuvent être réalisés et combinés ensuite. Selon un mode préféré, le calcul de la variance d'amplitude est réalisé sur la plage de durées allant de 20 ms à 320 ms. Selon un mode de réalisation, le calcul de la variance de l'amplitude rend compte de l'amplitude des fluctuations que représente l'activité basale des réseaux de neurones. 10 La figure 2 représente en ordonnée le paramètre correspondant à la variance de l'amplitude du signal acquis ou traité après filtrage et moyennage. L'étape de moyennage permet de rendre le calcul plus fiable du fait des différentes mesures prises en compte. L'étape de filtrage permet de s'affranchir du bruit et des artefacts qui ne résulteraient pas directement de l'activité électrique produite par les 15 stimulations. Selon un mode de réalisation, l'étape d'estimation des paramètres comprend l'estimation d'un paramètre restituant une propriété des signaux sur une plus longue période. Il s'agit d'un indicateur résultant d'une corrélation de deux segments SEG1 et SEG2 des signaux acquis ou traités. 20 Selon un exemple de réalisation, le temps d'acquisition DA est de 20 minutes. Selon d'autres exemples, il peut être compris entre quelques minutes et plusieurs minutes. De préférence la durée choisie est comprise entre 10 min et 40 min. Selon un mode de réalisation, le temps d'acquisition DA est segmenté en deux plages de durée Dl sensiblement égale. Par exemple les deux plages [1-10] min et [10-20] min 25 peuvent définir deux plages successives permettant de segmenter le premier signal Si. Selon d'autres modes de réalisation, le nombre de segmentations peut être de trois plages à quelques dizaines de plages. 14 Le procédé comprend une étape segmentation de chaque segment de durée Di en une pluralité d'époques segmentées dans une fenêtre temporelle prédéfinie. Il s'agit d'une troisième fenêtre temporelle F3. Cette fenêtre est avantageusement de même durée que la première fenêtre ayant permis de calculer le paramètre Pi. 5 Selon un exemple de réalisation, Fi = F3 = 1 s, c'est-à-dire, dans cet exemple, l'inverse de fo. L'étape d'estimation du paramètre P2 comprend le moyennage des époques sur chacune des fenêtres de temps segmentées définies au paragraphe précédent. Selon un mode de réalisation, l'estimation du deuxième paramètre P2 comprend une 10 génération de deux signaux, notés X(t) et Y(t). Selon un exemple de réalisation, les époques sont définies dans l'intervalle de temps [0,1] s. Selon d'autres exemples, la normalisation de la fenêtre F3 peut être plus courte ou plus longue, comme par exemple une demi-seconde ou deux secondes. L'étape d'estimation du paramètre P2 comprend un calcul de la corrélation temporelle de 15 ces deux signaux par la fonction R(X, Y) sur une fenêtre temporelle F4. Selon un mode de réalisation, la fenêtre temporelle F4 est de durée sensiblement égale à celle de la deuxième fenêtre temporelle F2, c'est-à-dire comprise dans l'intervalle [20, 320] ms. Avantageusement, une partie du signal moyenné sur la fenêtre F3 est utilisée pour calculer la corrélation temporelle R(X, Y). La partie utilisée, comme précédemment, correspond 20 avantageusement à l'échelle de temps de la réponse neuronale aux stimulations. Selon un exemple de réalisation, la fonction de corrélation R peut s'écrire : R(X, Y) =[ ] / VX(t)2> représente la moyenne temporelle et m(X) la moyenne de la variable X. Selon un mode de réalisation, le procédé de l'invention permet de définir des coordonnées 25 à partir d'un couple de valeur {Pi ; P2} . Selon un exemple, le point de coordonnées {Pi, P2} est généré dans une base de référence BREF. Selon un mode de réalisation, la base de référence constitue un référentiel normalisé. Selon un exemple de réalisation, la base 15 de référence est matérialisée par un graphique comportant un référentiel à deux axes (Ox), (Oy) définissant une abscisse et une ordonnée. Dans l'exemple de la figure 2, en abscisse est représenté le paramètre P2 et en ordonnée le paramètre Pi. Les coordonnées du point 2 correspondent à celles d'un nouveau patient 5 et sont notées GCOOR. Selon un exemple de réalisation, le procédé de l'invention comprend la génération d'un graphique comportant une pluralité de points définissant une base de référence affichée sur un même graphique. La figure 2 représente un premier ensemble de points ENSI définissant des triangles noirs et appartenant à une première classe d'états donnée Ci de 10 patients, et un deuxième ensemble ENS2 de points définissant des carrés blancs et appartenant à une deuxième classe C2 d'états donnée de patients. Selon un exemple de réalisation, la représentation bidimensionnelle des données est obtenue en générant un point pour un patient H donné à partir des valeurs des paramètres Pi et P2 qui ont été obtenues consécutivement à une phase de tests auditifs et de mesure 15 d'une activité cérébrale. Cette étape est notée GGR sur les figures 3 et 4. Dans ce cas, selon l'axe Oy, la variance de l'amplitude s(X) est calculée sur l'ensemble de l'échantillon de 20 minutes. Selon l'axe Ox, la fonction de la corrélation R(X, Y) est calculée comme détaillé précédemment. Enfin, un point Pt donné a pour coordonnées : Pt = (x,y) = (s(X), r(X, Y)). 20 L'invention permet donc de générer une cartographie pour un ensemble de patients H. La figure 2 représente ainsi une pluralité de points, chaque point correspondant à un test effectué pour un patient H donné. La figure 2 représente une distribution de patients H ayant été dans le coma ou étant encore dans le coma. Dans cet exemple, deux fenêtres de temps de 10 min ont été 25 configurées avec une mesure, notamment en considérant l'électrode Cz. On retrouve selon l'axe Ox, la corrélation R(X, Y), et selon l'axe Oy, l'écart-type s(X) du bruit, c'est-à-dire des fluctuations du signal EEG moyenné. Les patients décédés sont représentés par des triangles noirs et constituent l'ensemble ENSI. Les patients ayant survécu et s'étant réveillés sont représentés par des carrés blancs et constituent l'ensemble ENS2. 16 L'invention permet donc visuellement de détecter à quel ensemble un nouveau point 2 généré peut appartenir. La figure 3 représente les principales étapes d'un mode de réalisation du procédé permettant de générer un indicateur d'état. La figure 4 représente un mode de réalisation du procédé de l'invention comportant des 5 étapes supplémentaires visant à associer une probabilité à l'indicateur d'état. Selon un mode de réalisation, l'invention permet d'affecter à l'indicateur d'état une probabilité d'éveil du patient H, c'est-à-dire une probabilité qu'il sorte du coma. Le procédé de l'invention comporte donc une représentation de probabilités sur un graphique permettant d'affecter une probabilité donnée en fonction de la position du 10 point 2 dans le graphique. Lorsque le graphique comporte des zones identifiées comme d'iso-probabilité, le procédé comprend l'identification de la région d'intérêt RI pour lequel un sous-ensemble de patients sélectionnés partage une probabilité identique d'appartenir à une même classe de la classification prédéfinie, par exemple dans le cas présent Ci ou Cz. Cette étape est notée 15 ID sur la figure 4. Le procédé est donc alors en mesure de déduire une association entre le point généré sur le graphique et une probabilité d'éveil selon la position du point. Le procédé peut alors comprendre une étape automatique de génération, notée GPROB, d'une probabilité PR que le premier patient H appartienne à une classe ou à une autre. 20 Les figures 6A et 6B représentent deux exemples détaillés ci-après de représentations des probabilités permettant de calculer les chances qu'un patient H a de se réveiller ou non de son coma. Le graphique représente une distribution de probabilités et génère donc un indicateur dans un graphique sans spécifiquement permettre de déduire un diagnostic. 25 Selon une autre variante, l'invention ne comprend pas de génération d'une représentation bidimensionnelle mais une étape alternative qui comprend le calcul d'une distance entre 17 un nouveau point 2 généré et un ensemble de points ENSi ou ENS2 d'une classe donnée d'état. Il est alors possible de définir une distance, telle qu'une distance euclidienne ou tout autre distance pouvant être utilisée dans le cadre de l'invention. 5 On calcule la distance di = d(2, ENSI) définissant la distance entre le point 2 de la figure 2 d'un nouveau patient H et l'ensemble ENSI. D'autre part, on mesure la distance d2= d(2, ENS2) définissant la distance entre le point 2 de la figure 2 d'un nouveau patient H et l'ensemble ENS2 Les deux distances di, d2 sont ensuite comparées et un coefficient est affecté au point 2 10 qui peut être, par exemple, pondéré par la mesure de la distance ou un rapport des deux distances di, d2. Le coefficient peut également être interprété comme une probabilité. Selon un mode de réalisation, le procédé de l'invention comporte une étape de définition de régions dites de survie. Cette étape permet d'améliorer la précision du calcul de la probabilité qui sera affectée à un nouveau point généré dans le graphique. Elle permet 15 également de pondérer la distance lorsque cette dernière est utilisée. La figure 6A représente un premier mode de réalisation dans lequel un classificateur statistique est appliqué pour pouvoir attribuer une probabilité en tout point de la carte, ou qui viendrait se rajouter sur la représentation bidimensionnelle Ox et Oy telles que définies précédemment avec Pi et P2. 20 Selon un mode de réalisation, une classification Bayésienne basée sur l'hypothèse que chaque classe est indépendante, c'est-à-dire sans corrélation statistique, est utilisée. Dans l'exemple de réalisation représenté, le nombre de classes est égal à deux. Ces deux classes correspondent par exemple au cas « patient décédé » ou « patient en vie ». Dans le cas d'un estimateur Gaussien, la moyenne et la matrice de covariance estimée sur 25 les deux classes Ci (patient en vie) et C2 (patient décédé) sont représentées. La probabilité de chacune des classes est calculée empiriquement en utilisant par exemple un estimateur du maximum de vraisemblance : 18 OÙ ns est le nombre de patients H ayant survécu et na le nombre de patients H décédés. Les points X=(x,y) associés aux patients qui ont survécu suivent une loi normale multidimensionnelle. 5 La probabilité associé à un point X=(x,y) est donc : P(X Ci) = e 2771I1 où la moyenne ti et la variance /1 sont calculées sur l'échantillon de la base de données des patients ayant survécu : Patient in C, et 1 fil = ns Patient in C1 10 Un calcul similaire est utilisé pour calculer la moyenne et la variance de la base de données des patients H décédés. En utilisant les règles de Bayes, la probabilité conditionnelle d'avoir X E Ci et d'avoir les coordonnées du point associé à un sujet (patient) égales à x, avec une probabilité pour la classe Ci (patient en vie), est donnée par : 71° s 15 ns +nd Il découle alors la probabilité conditionnelle suivante : p (patient E Ci I Xpatient = 1 1 1 + 1- 71- II1121exp (x 1,12)7 - 171(x ii2) (x _ r (x mi)) 11217 19 La figure GB représente une alternative pour établir une distribution de probabilités sur un graphe bidimensionnel. La méthode « K-voisin » consiste à prendre en compte les K plus proches voisins en calculant un ratio pour la probabilité d'appartenir à une classe. 5 Selon un exemple de réalisation, cette probabilité peut être calculée empiriquement par la relation suivante : p(y= I où kr est le nombre de points voisins sur un total de K. Le résultat de cette analyse est une carte de probabilités telle que celle illustrée à la figure 10 6B. A chaque fois qu'un nouveau patient H est ajouté à la base de données, une nouvelle moyenne uo, in et les matrices de covariances o, i sont recalculées. Le point 2 sur les figures 6A et 6B représente respectivement un point correspondant à la probabilité P=0.62 et P=0.83. Le procédé permet donc d'attribuer une probabilité de survie à un patient donné, par 15 exemple en visualisant la position du point lui correspondant sur une représentation bidimensionnelle comme cela est représenté à la figure GA ou 6B. Selon un mode de réalisation, le procédé peut comprendre une étape de validation statistique. Cette étape est réalisée en considérant un nombre prédéterminé de patients H, par exemple 20, 30 ou 40. Dans cette étape de validation d'une donnée, la donnée 20 correspondant au nouveau patient est alors exclue. Il est alors possible de comparer la probabilité de survie d'un patient H vis-à-vis d'une survie effective. Un intérêt de la méthode est de générer une variable qui peut correspondre à une probabilité de réveil. La méthode lorsqu'elle est mise en oeuvre par un ordinateur peut 20 alors définir un outil de prédiction pour prédire le taux de survie de patients H dans le coma. Bien que divers modes de réalisation aient été décrits et illustrés, la description détaillée ne doit pas être considérée comme étant limitée à ces derniers. Diverses modifications 5 peuvent être apportées aux modes de réalisation par l'homme du métier sans s'écarter REVENDICATIONS1. Méthode de génération d'un indicateur d'état (2) d'un patient donné (H) dans le coma, comprenant les étapes suivantes : - génération d'au moins une stimulation auditive par la génération d'une séquence de stimuli auditifs (GSA), ladite séquence produisant des potentiels évoqués chez le patient donné (H) ; - acquisition (ACQ) d'un premier signal électroencéphalographique (Si) produit par ledit patient donné (H) à partir d'au moins une électrode ; - estimation (EST) d'au moins un couple de valeurs correspondant à un premier paramètre (Pi) et un deuxième paramètre (P2) extraits du premier signal (Si) acquis, le calcul du premier paramètre (Pi) comprenant une estimation de la variance de l'amplitude du premier signal (Si) dans une fenêtre temporelle prédéfinie (F1), le calcul du deuxième paramètre (P2) comportant une estimation de la corrélation de deux segments du premier signal (Si) ; - génération d'un indicateur d'état (2) défini par le couple de valeurs des premier et deuxième paramètres (Pi, P2), lesdites valeurs définissant des coordonnées (GcooR) d'un point dans une base de référence (BREF). 2. Méthode selon la revendication 1, dans laquelle au moins une stimulation comprend au moins une séquence de stimuli auditifs (GSA) comportant au moins un motif périodique de fréquence prédéfinie (fo). 3. Méthode selon la revendication 2, dans laquelle le calcul du premier paramètre (Pl) comprend les étapes suivantes : a. filtrage du premier signal acquis (Si) ; b. segmentation du premier signal (Si) selon une première fenêtre temporelle (Fi, 1 s) afin de générer une pluralité d'époques synchronisées avec la fréquence prédéfinie (fo), lesdites époques étant moyennées sur la même fenêtre temporelle (Fi) ; c. extraction d'une époque moyennée dans une deuxième fenêtre temporelle prédéfinie (F2, [20 ms-320 ms]), chacune desdites époques ayant une 22 durée prédéfinie et étant synchronisée avec un stimulus d'au moins une séquence de stimuli auditifs ; d. calcul de la variance (VA) en amplitude du signal moyenné sur la deuxième fenêtre prédéfinie (F2). 4. Méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le calcul du deuxième paramètre (P2) comprend les étapes suivantes : - sélection d'au moins un premier et un deuxième segment (SEGI, SEG2) de signal à partir du signal électroencéphalographique acquis (Si), lesdits premier et deuxième segments (SEG-1, SEG2) ayant une même durée (Di) ; - première segmentation du premier segment (SEGI) de signal sur une troisième fenêtre temporelle (F3, 1 s) générant une pluralité d'époques de durée correspondant à la durée de la troisième fenêtre, chacune desdites époques ayant une durée prédéfinie et étant synchronisée avec un stimulus d'au moins une séquence de stimuli auditifs ; - deuxième segmentation du deuxième segment (SEG2) de signal sur la troisième fenêtre temporelle (F3, 1 s) générant une pluralité d'époques de durée correspondant à la durée de la troisième fenêtre, chacune desdites époques ayant une durée prédéfinie et étant synchronisée avec un stimulus d'au moins une séquence de stimuli auditifs ; - génération d'un premier signal (X(t)) résultant du moyennage des époques de la première segmentation et génération d'un deuxième signal (Y(t)) résultant du moyennage des époques de la deuxième segmentation ; - génération du deuxième paramètre (P2) à partir du calcul de la corrélation temporelle (R(X,Y)) entre le premier signal moyen (X(t)) et le deuxième signal moyen (Y(t)) sur une quatrième fenêtre temporelle (F4, [20 ms-320 ms]). 5. Méthode selon la revendication 4, caractérisée en ce que la première fenêtre temporelle (Fi) et la troisième fenêtre temporelle (F3) sont de même durée, correspondant à l'inverse de la fréquence prédéfinie (fo). 23 6. Méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle la génération de l'indicateur d'état (2) pour ledit patient donné (H) comprend le calcul d'une probabilité que ledit indicateur d'état (2) appartienne à une classe d'états prédéfinie (C1, C2) à partir d'un estimateur Gaussien et des règles de Bayes. 7. Méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle la génération de l'indicateur d'état (2) pour ledit patient donné (H) comprend le calcul d'une probabilité que ledit indicateur d'état (2) appartienne à une classe d'états prédéfmie (Ci, C2) à partir de la méthode des K-voisin. 8. Méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend une étape de mesure d'une première distance (di) entre ledit indicateur d'état (2) et un premier ensemble de points (ENS') ayant des coordonnées représentées dans la même base de référence (BREF) et de mesure d'une deuxième distance (d2) entre ledit indicateur d'état (2) et un deuxième ensemble de points (ENS2) ayant des coordonnées représentées dans la même base de référence (BREF). 9. Méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend une étape de comparaison de la première distance (di) et de la deuxième distance (d2). 10. Méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que l'indicateur d'état (2) est associé à une probabilité calculée à partir d'un modèle de classification de probabilités ou une méthode de classification par apprentissage supervisé. 11. Méthode selon la revendication 10, caractérisée en ce que la classification comprend deux classes (Ci, C2). 12. Méthode selon l'une quelconque des revendication 1 à 11, dans laquelle les étapes sont répétées pour un deuxième patient (H2) et/ou tout autre patient (Hi) associé à un signal électroencéphalographique ou à des données enregistrées d'une base de données et comprennent en outre : 24 a. génération d'un graphique (GGR) pour une pluralité de coordonnées provenant d'une population de patients (Hi), dans laquelle chaque patient (Hi) est associé à des coordonnées [(Pi) ;( P2)]i ; b. identification (ID) d'au moins une région d'intérêt (RI) du graphique pour lequel un sous-ensemble de patients sélectionnés partage une même classe de la classification prédéfinie ; c. association d'une probabilité à l'une des classes de la classification pour chacune des régions d'intérêt (RI) identifiées ; d. génération (GPROB) d'une probabilité associée à l'indicateur d'état (2) du premier patient (H) sur la base des coordonnées [(Pi) ;( P2)]. 13. Méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la constitution d'une base de référence pour l'évaluation d'une probabilité d'éveil d'un patient (H) dans le coma, ladite méthode comprenant : a. génération d'un indicateur d'état (2) d'un nouveau patient (H) selon la méthode de l'une quelconque des revendications 1 à 12; b. enregistrement de l'ensemble de coordonnées dans une mémoire, lesdites coordonnées étant associées à un indicateur d'état (2) dudit premier patient ; c. mise à jour d'un ensemble de données de référence de réveil (DRR) enregistrées dans une mémoire. 14. Dispositif comportant une mémoire pour le stockage de données, notamment de coordonnées d'un graphique ayant préalablement été calculées, et un calculateur pour réaliser des opérations sur des signaux acquis par un moyen de mesure tel qu'une électrode, ledit calculateur permettant de réaliser notamment des opérations de comparaison, de calcul de moyenne ou encore de corrélation de signaux, caractérisé en ce qu'il met en oeuvre les étapes de la méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 13. 25 15. Système comportant un générateur de stimulations auditives émises avec une période prédéfinie pendant une durée prédéfinie et un ensemble d'électrodes (ELEC) pour mesurer une activité électrique cérébrale d'un patient (H), caractérisé en ce qu'il comprend un dispositif selon la revendication 14 pour la génération d'un indicateur d'état (2) dudit patient.