Brevet FR3075795A1 — publié le 20190628

NOUVEAUX COMPOSES INHIBITEURS DE MTOR La présente invention concerne de nouveaux composés inhibiteurs de la sérine/thréonine kinase mTOR (« mechanistic target of rapamycin » ou cible fonctionnelle de la rapamycine, également connue sous le nom de FRAP, RAFT, RAPT, SEP). Elle concerne également des compositions les comprenant, leurs procédés de préparation et leurs utilisations dans des compositions en tant que médicament. La protéine kinase mTOR est le centre catalytique de deux complexes multiprotéiques fonctionnellement distincts, conservés chez tous les eucaryotes et nommés mTORC1 et mTORC2 (Dunlop et al., « Mammalian target of rapamycin complex 1: signalling inputs, substrates and feedback mechanisms », 2009 ;-Guertin et al., « The pharmacology of mTOR inhibition », 2009). Lorsqu'elle est associée à Raptor (regulatory associated protein of TOR) et à mLST8 (mammalian lethal with sec13 protein 8), mTOR forme le complexe mTORC1. Ce complexe interagit avec Deptor (DEP domaincontaining mTORinteracting protein), FKBP38 et PRAS40 (prolinerich Akt substrate of 40 kDa), régulateurs négatifs de mTORC1. Pour former mTORC2, mTOR interagit avec les protéines Rictor (rapamycininsensitive companion of TOR), Sinl (stress- activated map kinaseinteracting protein 1) et mLST8. De plus, mTORC2 s'associe aussi avec Deptor, qui réprime son activité, ainsi qu'avec PPR5/Protor, dont la fonction demeure inconnue. Lorsqu'elle est liée à FKBP12, la rapamycine inhibe spécifiquement mTORC1. mTOR est notamment connue pour réguler la prolifération cellulaire, la croissance cellulaire, la mobilité cellulaire, la survie cellulaire, la biosynthèse des protéines et la transcription. Il a été montré que les perturbations de la voie de signalisation de mTOR sont à l'origine de plusieurs maladies, en particulier différents types de cancer et des hamartomes multiples. On connait par exemple le document brevet W02007061737 qui divulgue des composés bicycliques inhibiteurs de mTOR. Ils sont utilisés dans le traitement du cancer tel que le cancer du sein, cancer du poumon, cancer du poumon non à petites cellules, cancer du rein, carcinome rénal, cancer 2 de la prostate, cancer du sang, cancer du foie, cancer de l'ovaire, cancer de la thyroïde, cancer de l'endomètre, lymphome, carcinome des cellules rénales, ou encore lymphome du manteau. On connait également le document brevet W02009117482 qui décrit 5 plus particulièrement des sels et autres polymorphes de composés bicycliques inhibiteurs de mTOR, également utilisés dans le traitement du cancer, du même type que ceux décrits dans W02007061737. La rapamycine, inhibiteur de mTOR, est connue depuis longtemps pour ses propriétés immunosuppressives. Elle a néanmoins montré un succès 10 thérapeutique limité lorsqu'elle est administrée par voie systémique à des patients atteints de psoriasis. Aussi, des données récentes ont montré que la voie de signalisation mTOR est hyperactivée dans la peau psoriasique lésionnelle, ce qui pourrait contribuer à la maladie en interférant avec la maturation des kératinocytes. L'effet du traitement topique de la rapamycine 15 dans un modèle de souris psoriasique induite par l'imiquimod a été étudié (Bürger et al., « Blocking mTOR Signalling with Rapamycin Ameliorates lmiquimod-induced Psoriasis in Mice », 2017). L'analyse immunohistologique a révélé que la rapamycine non seulement empêchait l'activation de la voie de signalisation mTOR (niveaux de P-mTOR et de P-S6), mais presque 20 normalisait l'expression des marqueurs de différenciation épidermique. En outre, l'afflux de cellules immunitaires innées dans les ganglions lymphatiques drainants a été partiellement réduit par le traitement à la rapamycine. Ces données soulignent le rôle de la voie de signalisation mTOR dans la pathogenèse du psoriasis, et soutiennent l'étude de l'inhibition topique de la 25 mTOR en tant que nouvelle stratégie anti-psoriasique. Il existe donc un réel besoin de développer des traitements en particulier topiques de patients atteints de maladies telles que le psoriasis. Considérant ce qui précède, un problème que se propose de résoudre l'invention est de proposer de nouveaux inhibiteurs de mTOR pour améliorer 30 notamment le traitement de maladies prolifératives ou inflammatoires à médiation immunitaire de la peau. La Demanderesse a développé de nouveaux composés inhibiteurs de mTOR. 3 Ainsi, la présente invention a pour objet un composé inhibiteur de mTOR de formule générale (1) (1), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle chaque 5 variable est telle que définie et décrite ci-après. L'invention a également pour objet une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, un composé inhibiteur de mTOR de formule (1) selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Elle est destinée à être utilisée en tant que médicament, en 10 particulier dans le traitement des maladies impliquant une enzyme mTOR à activité sérine-thréonine kinase et notamment dans le traitement des affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante proliférative, inflammatoire et/ou immuno-allergique telles que par exemple le psoriasis, la dermatite utopique, la kératose actinique, ou 15 l'acné. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description non limitative qui suit, rédigée au regard des dessins annexés, dans lesquels : - la Figure 1 représente une voie de synthèse des composés 5-(4-Amino7-isobuty1-7-methy1-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5- 20 yl)benzo[d]oxazol-2-amine (énantiomère 1 - el ) et 5-(4-Amino-7-isobuty1-7- methy1-6,7-di hydro-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-y1) benzo [d] oxazol-2-a mine (énantiomère 2- e2) ; et - la Figure 2 représente une voie de synthèse des composés 1-Acety1- 4'-amino-5'-(2-a minobenzo[d]oxazol-5-yl)spiro[azetidine-3,7'- 4 cyclopenta [d]pyrimidin]-6'(5H)-one (exemple 10), tert-buty1-4'-amino-5'-(2- a minobenzo [d]oxazol-5-y1)-6'-oxo-5',6'-di hydrospiro [azetidine-3,7'- pyrrolo [3,2- cl]pyrimidine]-1-carboxylate (exemple 11), et tert-buty1-4-a mino-5'-(2- a minobenzo [d]oxazol-5-y1)-5',6'-dihydrospiro [azetidine-3,7'-pyrrolo [3,2- 5 cl]pyrimidine]-1-carboxylate (exemple 12). La présente invention concerne des nouveaux composés inhibiteurs de mTOR ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Par inhibiteur de mTOR, on entend des composés qui vont réguler négativement c'est-à-dire réduire voire supprimer l'activation de la voie de 10 signalisation mTOR, en faisant compétition avec les substrats au niveau de mTORC1 et/ou mTORC2 ou en modifiant le site actif de ces enzymes qui ne peuvent ainsi plus catalyser un substrat donné. Les composés selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale (1) NH2 R3 15 R2 (I), ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle : Ri représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci-C3, cyclopropyle ou acyle ; R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome 20 d'hydrogène, un atome d'halogène choisi parmi Cl ou F, un radical alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, interrompu ou non par un hétéroatome 0, S, ou -NR7, et non substitué ou substitué par un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle en C3-05 ou un cycle aromatique/hétérocycle non substitué ou mono- ou polysubstitué par un atome d'halogène choisi parmi Cl, F ou un radical -OH, 5 méthyle (Me), -0Me, ou forment ensemble un cycle ou un hétérocycloalkyle en C3-C6 ; étant entendu que R2 et R3 ne représentent pas tous deux un atome d'halogène ; 5 avec R7 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci-C3, acyle, ou carboxyalkyle en Ci-C4 ; R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène choisi parmi F, Cl, Br, un radical -0R8, alkyle en Ci-C3, cyclopropyle ; avec R8 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle 10 en Ci-C3, cyclopropyle ou acyle ; R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci-C3, cyclopropyle ou forment ensemble un carbonyle ou un cycle en C3-C4 ; et X représente un atome d'hydrogène, ou un radical -NH2, -OH, méthyle. 15 Selon la présente invention, par alkyle, on entend un radical linéaire ou ramifié ayant par exemple de 1 à 6 (en Ci-C6), ou de 1 à 3 (en C1-C3), atomes de carbone, avantageusement les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, 2-méthylbutyle, pentyle, 2-méthylpentyle, hexyle. 20 Par acyle, on entend un radical obtenu en enlevant le groupement hydroxyle d'un acide carboxylique ; le groupement acyle correspondant à un acide carboxylique de formule -RCOOH aura pour formule -RCO, où l'atome de carbone et celui d'oxygène sont liés par une double liaison (groupement carbonyle). 25 Par cycloalkyle, on entend un radical cycloalkyles ayant de 3 à 6 atomes de carbone avantageusement choisi parmi cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle. Par hétérocycloalkyle ou hétérocycle, on entend par exemple un radical pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino. 30 Par cycle aromatique, on entend un radical cyclique plan et possédant (4n + 2) électrons délocalisés, n étant le nombre de cycles constituant le radical ; si le cycle contient des éléments autres que le carbone et l'hydrogène, on parle d'hétérocycle aromatique. 6 Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, il s'agit de préférence d'un sel obtenu à partir d'une base ou d'un acide non toxiques. Le terme « sel pharmaceutiquement acceptable » se réfère aux sels qui 5 sont, dans le cadre d'un bon jugement médical, appropriés pour une utilisation en contact avec les tissus humains et animaux inférieurs sans toxicité excessive, irritation, réponse allergiques et similaires et sont proportionnels à un rapport bénéfice/risque raisonnable. Les sels pharmaceutiquement acceptables sont bien connus dans l'état de l'art. Les sels 10 pharmaceutiquement acceptables des composés de la présente invention comprennent ceux dérivés d'acides et de bases inorganiques et organiques appropriés. Lorsque le composé de la présente invention est acide, son sel correspondant peut être préparé à partir de bases non toxiques 15 pharmaceutiquement acceptables, comprenant des bases inorganiques et des bases organiques. Les sels dérivés de ces bases inorganiques comprennent l'aluminium, l'ammonium, le calcium, le cuivre, le fer, le lithium, le magnésium, le manganèse, le potassium, le sodium et les sels similaires. Les sels d'ammonium, 20 de calcium, de magnésium, de potassium et de sodium sont particulièrement préférés. Les sels dérivés de bases organiques non toxiques pharmaceutiquement acceptables comprennent des sels d'amines primaires, secondaires et tertiaires, ainsi que des amines cycliques et des amines 25 substituées telles que des amines substituées naturellement et synthétisées. D'autres bases organiques non toxiques pharmaceutiquement acceptables à partir desquelles des sels peuvent être formés comprennent des résines échangeuses d'ions telles que, par exemple, l'arginine, bétaTne, caféine, choline, N',N'-dibenzyléthylènediamine, diéthylamine, 230 diéthylaminoéthanol, 2-diméthylaminoéthanol, éthanolamine, N,Ndiéthyléthanolamine, éthylènediamine, N-éthylmorpholine, N-éthylpipéridine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, méthylglucamine, morpholine, pipérazine, pipéridine, résines polyamine, 7 procaïne, purines, théobromine, triéthyla mine, triméthyla mine, tripropyla mine, trométhamine et similaires. Lorsque le composé de la présente invention est basique, son sel correspondant peut être préparé à partir d'acides non toxiques 5 pharmaceutiquement acceptables, comprenant des acides inorganiques et organiques. De tels acides comprennent, par exemple, un acide acétique, benzènesulfonique, benzoïq ue, ca mphorsulfonique, citrique, éthanesulfonique, fumarique, gluconique, glutamique, bromhydrique, 10 chlorhydrique, iséthionique, lactique, maléique, malique, mandélique, méthanesulfonique, mucique, nitrique, pa moïque, pantothénique, phosphorique, succinique, sulfurique, tartrique, p-toluènesulfonique et similaires. Les acides citrique, bromhydrique, chlorhydrique, maléique, phosphorique, sulfurique et tartrique sont particulièrement préférés. 15 Selon un mode de réalisation de l'invention, le sel pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi la trométhamine, le sodium, le calcium et la L-arginine. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le sel est choisi parmi le magnésium, potassium, N,N-diéthyléthanolamine, N-méthyle-D-glucamine 20 ou pipérazine. Dans certains modes de réalisation, le sel est sous forme de sel d'hydrate ou de solvate. Dans certains modes de réalisation, le sel est sensiblement sous forme amorphe. 25 Dans certains modes de réalisation, le sel est essentiellement sous forme cristalline. Dans certains modes de réalisation, le sel est au moins à environ 95% en poids cristallin. Dans certains modes de réalisation, le sel est sensiblement sous forme 30 cristalline unique. Selon la présente invention, les composés de formule (I), ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, préférés sont ceux dans laquelle : Ri représente un atome d'hydrogène ; 8 R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci-C4 linéaire ou ramifié, interrompu ou non par un hétéroatome S ou -NR7, ou forment ensemble un hétérocycloalkyle en Ca; 5 avec R7 représentant un radical acyle, carboxytertiobutyle ; R4 représente un atome d'hydrogène ; R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, ou forment ensemble un carbonyle ; et X représente un atome d'hydrogène. 10 Plus préférentiellement, les composés de formule (1), ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont ceux dans laquelle : Ri représente un atome d'hydrogène ; R2 représente un groupe méthyle ; R3 représente un radical alkyle en Ci-C4 linéaire ou ramifié, tel que par 15 exemple un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tertiobutyle, interrompu ou non par un hétéroatome S; R4 représente un atome d'hydrogène ; R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène ; et X représente un atome d'hydrogène. 20 Encore plus préférentiellement, les composés de formule (1), ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont ceux dans laquelle : Ri représente un atome d'hydrogène ; R2 représente un groupe méthyle ; R3 représente un groupe isobutyle, les deux énantiomères R et S étant 25 représentés, R4 représente un atome d'hydrogène ; R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène ; et X représente un atome d'hydrogène. Parmi les composés de formule (1) entrant dans le cadre de la présente 30 invention, on peut notamment citer les composés suivants : - 5-(4-Amino-7-isobuty1-7-methy1-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin5-yl) benzo[d]oxazol-2-amine (énantiomère 1) ; 9 - 5-(4-Amino-7-isobuty1-7-met hy1-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin5-yl)benzo[d]oxazol-2-a mine (énantiomère 2) ; - 5-(2-Amino-benzooxazol-5-y1)-7-isobuty1-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,2- d] pyrimidin-4-ylamine ; 5 - 5-(2-Amino-benzooxazol-5-y1)-7-met hy1-7-methylsulfa nylmethy1-6,7- dihydro-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-yla mine ; - 5-(4-Amino-7,7-diethy1-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,2-d]pyrimidin-5- yl)benzo[d]oxazol-2-a mine ; - 5-(2-Amino-benzooxazol-5-y1)-7,7-dimethy1-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,2- 10 d] pyrimidin-4-ylamine ; - 5-(2-Amino-benzooxazol-5-y1)-7-met hy1-7-propy1-6,7-dihydro-5Hpyrrol° [3,2-d]pyrimidin-4-yla mine ; - 5-(2-Amino-benzooxazol-5-y1)-7,7-diethy1-6-methy1-6,7-dihydro-5Hpyrrolo [3,2-d]pyrimidin-4-yla mine ; 15 - 4-Amino-5-(2-amino-benzooxazol-5-y1)-7,7-dimethy1-5,7-dihydro- pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-6-one ; - 1-Acety1-4'-amino-5'-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-yl)spiro[azetidine-3,7'- cyclopenta [d]pyrimidin]-6'(5'H)-one; - Tert-buty1-4'-a mino-5'-(2-a minobenzo [d]oxazol-5-y1)-6'-oxo-5',6'- 20 dihydrospiro [azetidine-3,7'-pyrrolo [3,2-d]pyrimidine]-1-carboxyla te; - Tert-buty1-4'-a mino-5'-(2-a minobenzo [d]oxazol-5-y1)-5',6'- dihydrospiro [azetidine-3,7'-pyrrolo [3,2-d]pyrimidine]-1-carboxyla te. La présente invention a également pour objet une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, un composé de 25 formule (1) selon l'invention tel que défini ci-avant ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Un milieu pharmaceutiquement acceptable désigne un milieu compatible et adapté pour une utilisation en contact avec des cellules humaines et animales, en particulier avec la peau, les muqueuses et/ou les 30 phanères, sans toxicité, irritation, réponse allergique indue et similaires, et proportionné à un rapport avantage/risque raisonnable. 10 Un milieu pharmaceutiquement acceptable selon l'invention peut comprendre tout adjuvant connu et utilisé dans le domaine pharmaceutique, compatible avec les composés inhibiteurs de mTOR selon l'invention. A titre d'exemple non limitatif on peut citer des solvants, tampons, 5 aromatisants, liants, agents chélatants, agents tensioactifs, épaississants, lubrifiants, gélifiants, humectants, hydratants, conservateurs, antioxydants, agents apaisants, agents pro-pénétrants, colorants, parfums et similaires, ou leur mélange. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels 10 composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Leur concentration est également choisie de sorte à ce qu'elle ne nuise pas aux propriétés avantageuses des composés selon l'invention. 15 Le composé selon la présente invention, et la composition le comprenant, peuvent être administrés par voie orale, rectale, topique, ou parentérale (sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse). Ils sont de préférence administrés par voie orale ou topique, plus préférentiellement topique. 20 Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous forme liquide, solide ou encore de gaz. Par voie orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou 25 nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous 30 une forme convenant à une application par voie topique. Par voie topique, les compositions, qui sont donc plus particulièrement destinées au traitement de la peau et des muqueuses, peuvent se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme 11 d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de lotions, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou 5 nanosphères, de vésicules lipidiques ou polymériques, de patches polymériques ou gélifiés, ou d'hydrogels permettant une libération contrôlée des composés actifs. Ces compositions par voie topique peuvent par ailleurs se présenter soit sous forme anhydre, soit sous une forme aqueuse. La composition selon l'invention comprend préférentiellement entre 10 0,001% et 5% dudit composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en poids du poids total de la composition. La quantité réellement administrée à mettre en oeuvre selon l'invention dépend de l'effet thérapeutique recherché, et peut donc varier dans une 15 large mesure. L'homme de l'art, en particulier le médecin peut aisément, sur la base de ses connaissances générales déterminer les quantités appropriées. La composition selon l'invention peut comprendre au moins un autre ingrédient actif. L'ingrédient actif additionnel est préférentiellement choisi parmi le 20 groupe comprenant, mais sans s'y limiter, les antibiotiques, antibactériens, antiviraux, antiparasitaires, antifongiques, anesthésiques, analgésiques, antiallergiques, rétinoïdes, anti-radicaux libres, antiprurigineux, antihistaminiques, immunosuppresseurs, corticostéroïdes, agents kératolytiques, immunoglobulines intraveineuses, anti-angiogéniques, anti25 inflammatoires et/ou un mélange de ceux-ci. Plus préférentiellement, l'ingrédient actif additionnel est connu pour son efficacité dans le traitement des affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante proliférative, inflammatoire et/ou immuno-allergique telles que le psoriasis, la dermatite utopique, la 30 kératose actinique, ou l'acné. A titre d'exemple non limitatif d'ingrédient actif additionnel, on peut citer des ingrédients choisis parmi la bétaméthasone dipropionate glycol, clobétasol 17-propionate, halobétasol propionate, amcinonide, 12 desoximétasone, diflucortolone va lérate, fluocinonide, halcinonide, mométhasone furoate, triamcinolone acétonide, bétamethasone valérate, clobétasone 1 7-butyrate, désonide, hydrocortisone 17-va lérate, prédnicarbate, hydrocortisone, hydrocortisone acétate, calcipotriol, 5 calcitriol, adapalène, péroxyde de benzoyle, clindamycine et érythromycine. La présente invention concerne de nouveaux composés inhibiteurs de mTOR de formule (I). Ainsi, la présente invention a pour objet les composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus destinés à être utilisés à titre de médicament. 10 L'invention a également pour objet une composition selon l'invention, pour son utilisation en tant que médicament, en particulier dans le traitement des maladies impliquant une enzyme mTOR à activité sérine-thréonine kinase chez un patient. Les termes « traiter)) ou « traitement », tels qu'utilisés dans la présente 15 invention, se rapportent à l'inversion, à l'atténuation, à l'inhibition de la progression, au retard de l'apparition, à l'amélioration et/ou au soulagement partiel ou total d'une maladie ou d'un trouble, ou d'un ou plusieurs symptômes de la maladie ou du trouble, tels que décrits ci-après. Dans certains modes de réalisation, le traitement peut être administré après qu'un ou plusieurs 20 symptômes se sont développés. Dans certains modes de réalisation particuliers, le traitement peut être administré en tant que mesure préventive, pour prévenir ou arrêter la progression d'une maladie ou d'un trouble. Dans ce contexte, la « prévention » désigne une réduction du risque d'acquisition d'une maladie ou d'un trouble déterminé. Dans d'autres modes de réalisation, 25 le traitement peut être administré en l'absence de symptômes. Par exemple, le traitement peut être administré à un individu prédisposé avant l'apparition des symptômes (par exemple à la lumière d'antécédents de symptômes et/ou de facteurs génétiques ou autres facteurs de prédisposition). Le traitement peut également être poursuivi après la disparition des symptômes, 30 par exemple pour prévenir ou retarder leur réapparition. Ainsi, dans certains modes de réalisation, le terme « traitement » comprend la prévention d'une rechute ou d'une récurrence d'une maladie ou d'un trouble. 13 Le terme « patient », tel qu'utilisé dans la présente invention, désigne un mammifère et inclut des sujets humains et animaux, de préférence un humain. La composition selon l'invention est plus particulièrement destinée à être utilisée dans le traitement des affections dermatologiques liées à un 5 trouble de la kératinisation avec une composante proliférative, inflammatoire et/ou immuno-allergique. Les affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante proliférative, inflammatoire et/ou immuno-allergique comprennent les troubles ou désordres de la kératinisation portant sur la 10 prolifération cellulaire notamment, les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, les autres troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosif ormes, la maladie de Darier, les keratodermies 15 palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal), les autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique notamment, toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'utopie 20 cutanée, telle que la dermatite utopique (ou eczéma utopique) ou l'utopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale, toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les 25 lésions ou proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des kératoses actiniques, épithélioma baso et spinocellulaires. Plus préférentiellement, la composition selon l'invention est destinée à être utilisée dans le traitement des affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante proliférative, inflammatoire 30 et/ou immuno-allergique telles que le psoriasis, la dermatite utopique, la kératose actinique, ou l'acné. 14 La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I), en particulier selon les schémas réactionnels donnés aux Figures 1 et 2. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère 5 limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention et des résultats d'activité inhibitrice. Exemples 1 et 2 : voie de synthèse des composés 5-(4-amino-7-isobutyl7-methy1-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-5-yl) benzo[d]oxazol-2-a mine 10 (énantiomère 1 - el ) et 5-(4-amino-7-isobuty1-7-methy1-6,7-dihydro-5H- pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-5-yl)benzo[d]oxazol-2-a mine (énantiomère 2- e2) telle qu'illustrée par la Figure 1 H2N H2N NH2 el, et 15 a) Ethy1-2-(6-methoxy-5-nitropyrimidin-4-y1)-2,4-dimethylpentanoate 1-iodo-2-methyl-propane (13.12 ml; 0.11 mol; 1.10 eq.) est ajouté sur une suspension d'ester éthylique d'acide (6-methoxy-5-nitro-pyrimidin-4-yI)- acétique (25.00 g; 0.10 mol; 1.00 eq.) (1) et de carbonate de césium (37.15 g; 0.11 mol; 1.10 eq.) dans l'acétonitrile (250.00 m1). Le milieu réactionnel est 20 chauffé à 70°C pendant 12 heures. Du carbonate de césium (37.15 g; 0.11 mol; 1.10 eq.) suivi de iodométhane (7.74 ml; 0.12 mol; 1.20 eq.) sont ensuite ajoutés et le milieu réactionnel est chauffé à 70°C pendant 5 heures. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré pour éliminer le carbonate de césium puis le filtrat est concentré sous vide. Le résidu (33.8 g) 25 est chromatographié sur gel de silice avec dépôt solide (colonne puriFlash IR- 15 50SI/800G, puriFlash) élué à l'heptane/acétate d'éthyle (98/2 à 90/10). L'ester éthylique d'acide 2-(6-methoxy-5-nitro-pyrimidin-4-yI)-2,4-dimethyl- pentandque (21.3 g; 66%) (2) est obtenu sous la forme d'une huile jaune claire. 5 b) Ethy1-2-(6-amino-5-nitropyrimidin-4-y1)-2,4-dimethylpentanoate Dans un autoclave, de l'ammoniaque 7N dans du méthanol (216.00 ml) est ajouté sur une solution d'ester éthylique d'acide 2-(6-methoxy-5-nitropyrimidin-4-y1)-2,4-dimethyl-pentandique (21.26 g; 0.07 mol; 1.00 eq.) (2) dans du méthanol (32 ml). Le milieu réactionnel est chauffé à 90°C pendant au 10 moins 7 heures, par exemple 24 heures. Les solvants sont concentrés sous vide. L'ester éthylique d'acide 2-(6-amino-5-nitro-pyrimidin-4-y1)-2,4-dimethylpentandque (19 g; 81%) (3) est obtenu sous la forme d'un solide jaune sans plus de purification. 15 c) 7-lsobuty1-7-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-amine Une suspension de dithionite de sodium (46.78 g; 0.23 mol; 5.00 eq.) dans l'eau (136 ml) est ajoutée sur une solution chauffée à 80°C d'ester éthylique d'acide 2-(6-amino-5-nitro-pyrimidin-4-y1)-2,4-dimethyl-pentandique (15.74 g; 45.68 mmol; 1.00 eq.) (3) dans l'éthanol (271 ml). Le milieu réactionnel est chauffé à 20 80°C pendant au moins 1 heure, par exemple 5 heures. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante pendant la nuit puis filtré sur célite. Le filtrat est concentré sous vide pour fournir l'ester éthylique d'acide 2(6-a mino-5-sulfoamino-pyrimidin-4-y1)-2,4-dimethyl-pentandque (16.00 g; 101%). Le produit est directement engagé dans l'étape suivante de 25 cyclisation. Du chlorure d'hydrogène 4M (80.00 ml; 4.00 M; 0.32 mol; 5.00 V) dans du 1,4- dioxane est ajouté sur une suspension d'ester éthylique d'acide 2-(6-amino-5- sulfoamino-pyrimidin-4-y1)-2,4-dimethyl-pentandque (16.00 g; 45.68 mmol; 1.00 eq.) dans du 1,4-dioxa ne (320.00 ml). La suspension blanche est agitée à 30 température ambiante pendant 30 minutes. Une partie de l'acide chlorhydrique est éliminé sous flux d'azote et le milieu réactionnel est dilué puis versé sur un mélange glace/solution d'ammoniaque 32% pour le neutraliser. Le produit est extrait à l'acétate d'éthyle/n-butanol (90/10). Les phases 16 organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide. Plusieurs co-évaporations à l'heptane sont réalisées pour entrainer le n- butanol. Le 4-a mino-7-isobuty1-7-methy1-5,7-di hydro-6H-pyrrolo [3,2- 5 ci]pyrimidin-6-one (11.30 g; 105.07%) (4) est obtenu sous la forme d'un solide jaune pâle. Une solution d'aluminohydrure de lithium dans du tetrahydrofurane (106.76 ml; 1.00 M; 0.11 mol; 2.20 eq.) est ajouté à 0°C au goutte à goutte sur une solution de 4-a mino-7-isob uty1-7-methy1-5,7-dihydro-6H-pyrrolo [3,2-ci] pyrimidin-6-one 10 (11.30 g; 45.68 mmol; 1.00 eq.) (4) dans du tetrahydrofurane (267 ml). Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est chauffé à 90°C pendant 7 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à 0°C. 4.2 ml d'eau, 4.2 ml d'une solution aqueuse de soude 15% (3N) puis 12.6 ml d'eau sont rajoutés goutte à goutte et l'agitation est laissée pendant 30 minutes à température 15 ambiante puis 160 ml d'acétate d'éthyle sont rajoutés. Le sulfate de magnésium est ajouté pour sécher la phase organique et le milieu réactionnel est agité pendant 40 minutes supplémentaires. Le précipité est filtré sur célite et le filtrat est évaporé sous vide pour fournir le 7-isobuty1-7-methy1-6,7-dihydro5H-pyrrolo [3,2-ci]pyrimidin-4-yla mine (8.6 g; 91%) (5) sous la forme d'un solide 20 beige. d) 7-isobuty1-7-methy1-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-5-y1)-6,7-dihydro-5Hpyrrol° [3,2-ci] pyrimidin-4-a mine Le 7-isobuty1-7-methy1-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-ci]pyrimidin-4-yla mine (1.00 25 g; 4.50 mmol; 1.00 eq.) (5) et 5-bromo-2-methyl-benzooxazole (1.14 g; 5.40 mmol; 1.20 eq.) sont placés dans un ballon en présence de toluène et évaporés à sec (2x) pour éliminer toutes traces d'eau. Du tert-butoxyde de sodium (1.30 g; 13.50 mmol; 3.00 eq.) puis le mélange de 2- dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxybiphenyl (RuPhos) (419.84 mg; 0.90 30 mmol; 0.20 eq.) et de l'adduit chloro-(2-dicyclohexylphosphino-2',6'- diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2-(2-a minoethyl)phenyl]palladium(11)-methyl-t- butyl ether (adduit RuPhos Pd G1 Methyl t-Butyl Ether) (734.89 mg; 0.90 mmol; 0.20 eq.) sont ajoutés sur le mélange ci-dessus en solution dans le toluène (37 17 ml). Le mélange réactionnel est chauffé à 100°C pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé puis dilué avec de l'acétate d'éthyle. Le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées une fois à l'eau, une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, 5 séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide. Le produit brut est obtenu sous la forme d'une pâte rouge-sang et chromatographié sur gel de silice avec dépôt solide (colonne puriFlash IR-50S1/300G, CombiFlash) et élution au dichlorométhane / méthanol (99/1 à 95/5). Le 7-isobuty1-7- methy1-5-(2-methyl-benzooxazol-5-y1)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin- 10 4-ylamine (1.1 g; 70%) (6) est obtenu sous la forme d'une meringue orange foncée. e) 5-(4-a mino-7-isobuty1-7-met hy1-6,7-di hydro-5H- pyrrolo [3,2- dl pyrimidin-5-y1) be nzo [d] oxazol-2-a mine 15 Une solution d'acide chlorhydrique 35% (41.60 ml) est ajoutée sur une solution de 7-isobuty1-7-methy1-5-(2-methyl-benzooxazol-5-y1)-6,7-dihydro-5H- pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ylamine (2.08 g; 6.16 mmol; 1.00 eq.) (6) dans un mélange éthanol (41.60 ml) / eau (41.60 ml). Le milieu réactionnel est chauffé à 40°C pendant 4 heures. Les solvants sont ensuite éliminés sous vide pour 20 récupérer le produit dans l'eau. Le milieu est versé sur un mélange de 300 ml glace / 30 ml d'une solution d'ammoniaque aqueux à 32%. Le produit est extrait avec un mélange acétate d'éthyle / n-butanol (90/10) (2x). Les phases organiques sont rassemblées, lavées une fois par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées 25 sous vide. Le 2-amino-4-(4-amino-7-isobuty1-7-methy1-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[3,2-d] pyrimidin-5-y1)-phenol (7) est obtenu sous la forme d'une meringue rouge et est directement engagé dans l'étape suivante. Du di(1H-imidazol-1-yl)methanimine (2.09 g; 12.98 mmol; 1.80 eq.) est ajouté à une solution de 2-amino-4-(4-amino-7-isobuty1-7-methy1-6,7-dihydro-5H- 30 pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-5-yI)-phenol brut (2.26 g; 6.16 mmol; 1.00 eq.) (7) dans du tetrahydrofurane (34 ml). Le milieu réactionnel est chauffé à 70°C pendant 8 heures. Après retour à température ambiante, le milieu est versé dans de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Les deux phases sont séparées et la phase 18 aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice avec dépôt solide (colonne puriFlash IR-50S1/120G, CombiFlash) élué au dichlorométhane / 5 méthanol (97/3). Le 5-(4-amino-7-isobuty1-7-methy1-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-5-yl)benzo[d]oxazol-2-amine (1.9 g; 90%) (8) est obtenu sous la forme d'un solide beige pour séparation par SEC des deux énantiomères. Les deux énantiomères sont obtenus avec un rendement de 36% par séparation chirale selon les conditions suivantes : Colonne : ID (Chiral Technologies) 10 150mm*3mm, 3 pm ; température : 35°C ; pression CO2: 104 bars ; Co-solvant : 25% de méthanol ; débit total: 1.5 ml/min. L'énantiomère 1 (exemple 1) de 5-(4-Amino-7-isobuty1-7-methy1-6,7-dihydro5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-5-yl) benzo[d]oxazol-2-a mine correspond au temps 15 de rétention 2,8min. 1H RMN (DMSO-d6) 6:0.70 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.30 - 1.46 (m, 1H), 1.57 - 1.72 (m, 2H), 3.73 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 6.44 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 8.12 (s, 1H) 20 MS (ESI) m/z = 339 [M+H]+ L'énantiomère 2 (exemple 2) de 5-(4-Amino-7-isobuty1-7-methy1-6,7-dihydro5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-5-yl) benzo[d]oxazol-2-a mine correspond au temps de rétention 3,7min. 1H RMN (DMSO-d6) 6: 0.70 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 25 1.30 - 1.46 (m, 1H), 1.57 - 1.72 (m, 2H), 3.73 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 6.44 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 8.12 (s, 1H) MS (ESI) m/z = 339 [M+H]+ 30 Exemple 3: 5-(2-amino-benzooxazol-5-y1)-7-isobuty1-6,7-dihydro-5H- pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ylamine 19 NH2 Ce composé peut être obtenu selon le procédé présenté dans la Figure 1. 1H RMN (Methanol-d4) 6: 1.00 (d, J = 8.3 Hz, 6H), 1.34 (br s, 1H), 1.90 (dd, J = 5 13.8, 7.1 Hz, 1H), 2.37 (br s, 2H), 3.39 (m, 2H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (br s, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H) MS (ESI) m/z = 325 [M+H]+ Exemple 4: 5-(2-amino-benzooxazol-5-y1)-7-methy1-7- 10 methylsulfanylmethy1-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ylamine Ce composé peut être obtenu selon le procédé présenté dans la Figure 1. 1H RMN (Methanol-d4) 6: 1.39 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.76 - 2.93 (m, 2H), 3.78 (d, J 15 = 10.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H) MS (ESI) m/z = 343 [M+H]+ 20 Exemple 5: voie de synthèse du composé 5-(4-amino-7,7-diethy1-6,7- dihydro-5H-pyrrolo [3,2-d]pyrimidin-5-yl)benzo [d]oxazol-2-a mine 5 a) Ethy1-2-ethy1-2-(6-methoxy-5-nitropyrimidin-4-y1)butanoate Du iodoéthane (399.97 pl; 4.98 mmol; 1.20 eq.) est ajouté sur une suspension d'ester éthylique d'acide (6-methoxy-5-nitro-pyrimidin-4-yI)-acétique (1.00 g; 4.15 mmol; 1.00 eq.) et de carbonate de césium (1.42 g; 4.35 mmol; 1.05 eq.) dans l'acétonitrile (15 ml). Le milieu réactionnel est chauffé à 70°C pendant 10 12 heures. Du carbonate de césium (1.62 g; 4.98 mmol; 1.20 eq.) suivi de iodoéthane (499.96 pl; 6.22 mmol; 1.50 eq.) sont ajoutés et le milieu réactionnel est chauffé à 70°C pendant 5 heures. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré pour éliminer le carbonate de césium puis le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (40g, 15 dépôt liquide, éluant heptane/acétate d'éthyle de 0 à 5% d'acétate d'éthyle, CCM : heptane/acétate d'éthyle 50/50 Rf=0.8) pour fournir le ethy1-2-ethy1-2- (6-methoxy-5-nitropyrimidin-4-yl)butanoate (1.0 g; 81%) sous la forme d'une huile claire. 20 b) Ethy1-2-(6-amino-5-nitropyrimidin-4-y1)-2,4-dimethylpentanoate Dans un tube micro-onde scellé, de l'ammoniaque 7N dans du méthanol (3.0 ml) est ajouté sur une solution de ethy1-2-ethy1-2-(6-methoxy-5-nitropyrimidin-4- yl)butanoate (1.00 g; 3.36 mmol; 1.00 eq.) dans du méthanol (5.0 ml). Le milieu réactionnel est chauffé à 70°C pendant 12 heures. Les solvants sont 21 concentrés sous vide. L'ethy1-2-(6-amino-5-nitropyrimidin-4-y1)-2- ethylbutanoate (950 mg) est obtenu sous la forme d'un solide jaune sans plus de purification. 5 c) 4-a mino-7,7-diethy1-5,7-dihydro-6H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-6-one Une suspension d 'ethyl 2-(6-amino-5-nitropyrimidin-4-yI)-2-ethylbutanoate (0.95 g; 3.37 mmol; 1.00 eq.) dans l'éthanol (38.00 ml) est additionné sur une solution chauffée à 80°C de dithionite de sodium (2.93 g; 16.83 mmol; 5.00 eq.) dans l'eau (9.50 ml). Le milieu réactionnel est chauffé à 80°C pendant 1h15. 10 Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante puis filtré pour éliminer les insolubles. Le filtrat est concentré sous vide pour donner l'acide 4- a mino-6-(3-(ethoxycarbonyl) pentu n-3-y1) pyrimidin-5-yl)sulfa miq ue (1.12 g; 100.13%) sous la forme d'un solide blanc (présence de sels). Le produit est directement engagé dans l'étape de cyclisation en considérant un 15 rendement quantitatif. Du chlorure d'hydrogène 4M dans du 1,4-dioxane (11.2 ml) est ajouté sur une suspension d'acide (4-a mino-6-(3-(ethoxycarbonyl)pentan-3-yl)pyrimidin-5- yl)sulfamique (1.12 g; 3.37 mmol; 1.00 eq.) dans du 1,4-dioxane (34 ml). La suspension blanche est agitée à température ambiante pendant 30 minutes. 20 Une partie de l'acide chlorhydrique est éliminé sous flux d'azote et le milieu réactionnel est dilué puis versé sur un mélange glace/solution d'ammoniaque 32% pour le neutraliser. Le produit est extrait à l'acétate d'éthyle / n-butanol (90/10). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et 25 évaporées sous vide. Plusieurs co-évaporations à l'heptane sont réalisées pour entrainer le n-butanol. Le 4-a mino-7,7-diethy1-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-6-one (690 mg; 99%) est obtenu sous la forme d'un solide jaune pâle. 30 d) 7,7-diethy1-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-a mine Une solution d'aluminohydrure de lithium dans du tetrahydrofurane (7.36 ml; 1.00 M; 7.36 mmol; 2.20 eq.) est ajouté à 0°C au goutte à goutte sur une solution de 4-a mino-7,7-diethy1-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-6-one 22 (690.00 mg; 3.35 mmol; 1.00 eq.) dans du tetrahydrofurane (18 ml). Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est chauffé à 90°C pendant 7 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à 0°C. 0.3 ml d'eau, 0.3 ml d'une solution aqueuse de soude 15% (3N) puis 0.9 ml d'eau sont rajoutés 5 goutte à goutte et l'agitation est laissée pendant 30 minutes à température ambiante puis 5 ml d'acétate d'éthyle sont rajoutés. Le sulfate de magnésium est ajouté pour sécher la phase organique et le milieu réactionnel est agité pendant 40 minutes supplémentaires. Le précipité est filtré sur celite et le filtrat est évaporé sous vide. Le brut réactionnel est purifié en phase normale (25g, 10 dépôt liquide, éluant dichlorométhane/méthanol de 3 à 7% de méthanol, CCM : dichlorométhane/méthanol 95/5 Rf=0.2) pour fournir le 7,7-diethy1-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-amine (480 mg; 75 %) sous la forme d'un solide beige. 15 e) 7,7-diet hy1-5-(2- methylbenzo [d]oxazol-5-y1)-6,7-dihydro-5H- pyrrol° [3,2-d] pyrimidin-4-a mine Le 7,7-diethy1-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-amine (200.00 mg; 1.04 mmol; 1.00 eq.) et 5-bromo-2-methyl-benzooxazole (242.64 mg; 1.14 mmol; 1.10 eq.) sont placés dans un ballon en présence de toluène et évaporés à 20 sec (2x) pour éliminer toutes traces d'eau. Du tert-butoxyde de sodium (242.64 mg; 1.14 mmol; 1.10 eq.) puis le mélange de 2-dicyclohexylphosphino-2',6'- diisopropoxybiphenyl (RuPhos) (127.45 mg; 0.16 mmol; 0.15 eq.) et de l'adduit chloro-(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2-(2- a minoethyl) phenyl] pa Iladium(II)-methyl-t-butyl ether (adduit RuPhos Pd G1 25 Methyl t-Butyl Ether) (127.45 mg; 0.16 mmol; 0.15 eq.) sont ajoutés sur le mélange ci-dessus en solution dans le toluène (8 ml). Le mélange réactionnel est chauffé à 100°C pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé puis dilué avec de l'acétate d'éthyle. Le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées une fois à l'eau, une fois avec 30 une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide. Le produit brut est obtenu sous la forme d'une pâte et chromatographié sur gel de silice avec dépôt solide et élution au dichlorométhane / méthanol (99/1 à 95/5). Le 7,7-diethy1-5-(2- 23 methylbenzo[d]oxazol-5-y1)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,2-ci]pyrimidin-4-a mine (28 mg; 8.32 %) est obtenu sous la forme d'un solide rose. f) 2-a mino-4-(4-a mino-7,7-diet hy1-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,2- 5 ci] pyrimidin-5-yl)phenol Une solution d'acide chlorhydrique 35% (0.56 mL) est additionnée sur du 7,7- diet hy1-5-(2- met hyl-benzooxazol-5-y1)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,2-ci] pyrimidin4-yla mine (28.00 mg; 0.09 mmol; 1.00 eq.) en solution dans l'éthanol (1.12 ml) et l'eau (1.12 ml). Le milieu réactionnel est chauffé à 70°C pendant 5 heures. 10 Les solvants sont éliminés sous vide pour récupérer le produit dans l'eau. Le milieu réactionnel est versé sur une solution à 0°C de NH3aq 15% puis le pH est ajusté jusqu'à pH=8 avec une solution de NH3aq. 32%. Le produit est extrait par le mélange dichlorométhane/n-butanol (80/20) (2x). Les phases organiques sont rassemblées, lavées une fois par de l'eau puis séchées sur sulfate de 15 magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le 2-amino-4-(4-amino-7,7- diethy1-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-ci]pyrimidin-5-y1)phenol (26.00 mg; 100%) est obtenu sous la forme d'un solide rose et directement engagé dans l'étape suivante. 20 g) 5-(4-Amino-7,7-diet hy1-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,2-ci] pyri midin-5- yl) benzo [d]oxazol-2-a mine Le di(1H-imidazol-1-yl)methanimine (35.0 mg; 0.22 mmol; 2.50 eq.) est ajouté à une solution de 2-amino-4-(4-amino-7,7-diethy1-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2- ci]pyrimidin-5-y1)phenol brut (26.0 mg; 0.09 mmol; 1.00 eq.) dans du 25 tetrahydrofura ne (1.6 ml). Le milieu réactionnel est chauffé à 70°C pendant 8 heures. Après retour à température ambiante, le milieu est versé dans de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le 30 résidu est chromatographié sur gel de silice avec dépôt solide et élué au dichlorométhane / méthanol (99/1 à 94/6). Le 5-(4-amino-7,7-diethy1-6,7- dihydro-5H-pyrrolo [3,2-ci] pyrimidin-5-y1) benzo [d]oxazol-2-a mine (10 mg; 32 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 24 1H RMN (DMSO-d6) 6: 0.69 (t, J = 7.4 Hz, 7H), 1.49 - 1.67 (m, 5H), 3,75 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 6.42 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 8.12 (s, 1H) MS (ESI) m/z = 325 [M+H]+ 5 Exemple 6: 5-(2-amino-benzooxazol-5-y1)-7,7-dimethy1-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[3,2-d] pyrimidin-4-ylamine 10 Ce composé peut être obtenu selon le procédé présenté dans la Figure 1. 1H RMN (DMSO-d6) 6: 1.18 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 6.43 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 8.13 (s, 1H) MS (ESI) m/z = 297 [M+H]+ 15 Exemple 7: 5-(2-amino-benzooxazol-5-y1)-7-methy1-7-propy1-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ylamine 25 Ce composé peut être obtenu selon le procédé présenté dans la Figure 1. 1H RMN (DMSO-d6) 6: 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.22 - 1.32 (m, 2H) 1.35 - 1.45 (m, 1H) 1.43 - 1.57 (m, 1H), 3.69 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 6.42 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5 8.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 8.12 (s, 1H) MS (ESI) m/z = 325 [M+H]+ Exemple 8: 5-(2-amino-benzooxazol-5-y1)-7,7-di ethy1-6-methy1-6,7- dihydro-5H-pyrro lo[3,2-d]pyrimidin-4-ylamine 10 Ce composé peut être obtenu selon le procédé présenté dans la Figure 1. 1H RMN (DMSO-d6) 6: 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.53 - 6.64 (m, 15 1H), 6.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 8.09 (s, 1H) MS (ESI) m/z = 339 [M+H]+ Exemple 9: 4-amino-5-(2-amino-benzooxazol-5-y1)-7,7-dimethy1-5,7- dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-6-one 20 26 Ce composé peut être obtenu selon le procédé présenté dans la Figure 1. 1H RMN (DMSO-d6) 6: 1.35 (s, 6H), 5.44 (s, 2H), 7.01 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 8.25 (s, 1H) MS (ESI) m/z = 311 [M+H]+ 5 Exemples 10, 11 et 12: voie de synthèse des composés 1-acety1-4'- a mino-5'-(2-a minobenzo[d]oxazol-5-yl)spiro [azetidine-3,7'- cyclopenta [d]pyrimidin]-6'(5'H)-one (15- exemple 10), tert-buty1-4'-amino-5'- (2-a minobenzo [d]oxazol-5-y1)-6'-oxo-5',6'-dihydrospiro [azetidine-3,7'- 10 pyrrol° [3,2-d] pyrimidine]-1-carboxylate (14 - exemple 11), et tert-buty1-4'- a mino-5'-(2-a minobenzo[d]oxazol-5-y1)-5',6'-dihydrospiro [azetidine-3,7'- pyrrolo[3,2-d]pyrimidine]-1-carboxylate (16- exemple 12) telle qu'illustrée par la Figure 2 NH2 ((15)-exemple10), ((14)-exemplel 1) ((16)-exemple12) 15 et 27 a) 5-lodo-1,3-benzoxazol-2-a mine Dans un tube scellé, du 5-bromo-1,3-benzoxazol-2-amine (1.0 g, 4.69 mmol), iodure de sodium (1.77 g, 11.73 mmol), iodure de cuivre (1) (225 mg, 1.17 mmol) et N,N'-dimethylethylenediamine (414 mg, 4.69 mmol) sont agités dans 30 ml 5 de dioxane à 120°C pendant la nuit. Du iodure de cuivre (1) (224 mg) et N,N'- dimethylethylenediamine (0.25 ml) sont ajoutés et l'agitation est poursuivie pendant 24h à 120°C. Après refroidissement, 100 ml d'Et0Ac sont ajoutés et le milieu est filtré. Le filtrat est complété de 100 ml d'eau et transféré dans une ampoule à décanter. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est 10 extraite deux fois à l'Et0Ac. Les fractions organiques rassemblées sont lavées à l'eau, à la saumure, séchées sur Na2SO4 et évaporées à sec. Le résidu solide est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant au DCM pour obtenir le 5-iodo-1,3-benzoxazol-2-amine (318 mg, 25%). 15 b) 4-chloro-6-methoxy-2-methylsulfany1-5-nitro-pyrimidine (9) Du 4,6-dichloro-2-methylsulfany1-5-nitro-pyrimidine (10.0 g, 41.6 mmol) dans 102 ml de méthanol sont ajoutés lentement (9.49 ml, 41.6 mmol) de méthylate de sodium 30% en poids (un précipité jaune pâle se forme). Le milieu réactionnel est refroidi à 0°C, le précipité est filtré puis rincé au méthanol deux 20 fois et séché à l'étuve à vide à 40°C pour obtenir 4.62g d'une poudre jaune pâle. Le filtrat est concentré à sec puis resuspendu dans l'eau, filtré et séché à l'étuve à vide à 40°C pour obtenir 5.5g supplémentaires d'une poudre jaune pâle. Les deux fractions obtenues contiennent 70% de produit attendu (4- chloro-6-methoxy-2-methylsulfany1-5-nitro-pyrimidine - (9)) et 30% de 25 l'analogue diméthoxy. c) 1-(tert-buty1)-3-methy1-3-(6-methoxy-2-(methylthio)-5-nitropyrimidin4-yl) azetidine-1,3-dicarboxylate (10) A une solution de 4-chloro-6-methoxy-2-methylsulfany1-5-nitro-pyrimidine (4.27 30 g, 17.2 mmol, 1.0 eq.) (9) dans du tetrahydrofura ne (86 ml), sont ajoutés du 1- (tert-butyI)-3-methyl azetidine-1,3-dicarboxylate (3.56 ml, 18.08 mmol, 1.1 eq.). Le mélange hétérogène résultant a été refroidi à -78°C, puis du LiHMDS 1M dans du THF (18.07 ml, 18.08 mmol, 1.1 eq.) a été ajouté goutte à goutte et le 28 mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 22 heures. Le mélange réactionnel a été versé lentement dans de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Les couches ont été séparées et la couche aqueuse a été soumise à une réextraction avec de l'acétate d'éthyle. Les couches organiques 5 combinées ont été lavées avec de l'eau et de la saumure, séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en utilisant du dichlorométhane dans l'heptane de 50% à 100% pour donner le composé souhaité (1-(tert-buty1)-3- methy1-3-(6-methoxy-2-(methylthio)-5-nitropyrimidin-4-yl)azetidine-1,3- 10 dicarboxylate (10)) sous la forme d'une poudre jaune (4.73 g, rendement 66%). d) 1-(tert-buty1)-3-methy1-3-(6-amino-2-(methylthio)-5-nitropyrimidin-4- y1)azetidine-1,3-dicarboxylate (11) Du 1-(tert-buty1)-3-methy1-3-(6-methoxy-2-(methylthio)-5-nitropyrimidin-4- 15 yl)azetidine-1,3-dicarboxylate (4.71 g, 11.36 mmol, 1.0 eq.) (10) a été dilué dans une solution d'ammoniaque 7 N dans du méthanol (38 ml, 266 mmol, 20.0 eq.). La suspension résultante a été agitée pendant 3h30 à température ambiante. Ensuite, le précipité formé a été filtré et lavé avec du méthanol pour donner le composé attendu (1-(tert-buty1)-3-methy1-3-(6-amino-2- 20 (methylthio)-5-nitropyrimidin-4-yl)azetidine-1,3-dicarboxylate (11)) sous la forme d'une poudre blanche (3.75 g, rendement 78%). e) Tert-buty1-4'-amino-2Mmethylthio)-6'-oxo-5',6'-dihydrospiro[azetidine3, 7'-pyrrolo [3,2-ci] pyrimidine]-1-carboxylate (12) 25 A une suspension de 1-(tert-buty1)-3-methy1-3-(6-amino-2-(methylthio)-5- nitropyrimidin-4-y1)azetidine-1,3-dicarboxylate (3.53 g, 8.84 mmol, 1.0 eq.) (11) dans du méthanol (44 ml), de la poudre de fer (2.47 g, 44.2mmol, 5.0 eq.) a été ajoutée, suivie par du chlorure d'ammonium (2.36 g, 44.2 mmol, 5.0 eq.). Le mélange hétérogène résultant a été chauffé au reflux pendant 3h30. La 30 solution a été refroidie à température ambiante et agitée à cette température pendant une nuit. Le mélange a ensuite été filtré sur de la poudre de talc et rincé plusieurs fois avec du méthanol. Le filtrat a été concentré à sec et précipité dans l'eau pour donner le composé attendu 29 (Tert-buty1-4'-a mi no-2'-(met hylthio)-6'-oxo-5',6'-di hydrospiro [azetidine-3,7- pyrrolo[3,2-d]pyrimidine]-1-carboxylate (12)) sous la forme d'une poudre beige (2.35 g, rendement 79%). 5 f) Tert-buty1-4'-amino-5'-(2-aminobenzo [d]oxazol-5-y1)-2'-(methylthio)-6'- oxo-5',6'-dihydrospiro [azetidine-3,7-pyrrolo [3,2-d] pyri midi ne]-1-carboxylate (13) A une solution de tert-buty1-4-a mino-2-methylsulfany1-6-oxo-spiro [5Hpyrrolo[3,2-d]pyrimidine-7,3'-azetidine]-1'-carboxylate (500.0 mg, 1.48 mmol, 10 1.0 eq.) dans 10 ml de DMF sec (10 ml), du tert-butoxyde de potassium (532 mg, 4.74 mmol, 3.0 eq.) a été ajouté. Après 5 min d'agitation, on ajoute au mélange réactionnel de la 5-iodo-1,3-benzoxazol-2-amine (1.16 g, 4.45 mmol, 3.0 eq.), puis de la N, N-diméthylglycine (519.9 mg, 4.89 mmol. 3.0 eq.) et du bromure de cuivre (1) (235 mg, 1.63 mmol, 1.0 eq.). Le mélange réactionnel a 15 été dégazé avec de l'argon, puis le tube a été scellé et chauffé à 145°C pendant 7 heures. Ensuite, une solution de KHS041M a été ajoutée jusqu'à pH = 5 et le mélange a été extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les couches ont été séparées et la couche aqueuse a ensuite été soumise à une réextraction avec de l'acétate d'éthyle. Les couches organiques combinées ont été 20 lavées avec de l'eau et de la saumure, séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en utilisant du méthanol dans du dichlorométhane de 0% à 10% pour obtenir le tert-buty1-4'-a mino-5'-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-y1)-2'- (methylthio)-6'-oxo-5',6'-dihydrospiro [azetidine-3,7'-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine]- 25 1-carboxylate (148 mg, rendement 21%) (13). g) Tert-buty1-4'-amino-5'-(2-a minobenzo [d]oxazol-5-y1)-6'-oxo-5',6'- di hydrospiro [azetidine-3,7'-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine]-1-carboxyla te (14 - exemple 11) 30 Une solution de tert-buty1-4'-a mino-5'-(2-a minobenzo [d]oxazol-5-y1)-2'- (methylthio)-6'-oxo-5',6'-dihydrospiro [azetidine-3,7'-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine]- 1-carboxylate (75.0 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq.) (13) dans du 1,4-dioxane/Me0H (1:1, 10 ml) a été hydrogéné sur un appareil H-CUBE PRO en utilisant une 30 cartouche Ni-Raney (0.5 ml/min, 7 bar, 50°C). Le mélange réactionnel a été évaporé pour donner le composé attendu (tert-buty1-4'-amino-5'-(2- a minobenzo [d] oxazol-5-y1)-6'-oxo-5',6'-di hydrospiro [azetidine-3,7'- pyrrolo [3,2- d]pyrimidine]-1-carboxylate (14 - exemple 11)) (50 mg, rendement 74%). 5 1H RMN (DMSO-d6) 6: 1.43 (s, 9H), 4.08 (b, 4H), 5.53 (b, 2H), 7.01 (dd, J = 2.05, 8.30 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.05 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 8.33 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 424 [M+H]+ 10 h) 1-acety1-4'-a mino-5'-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-yl)spiro[azetidine- 3,7'-cyclopenta[d]pyrimidin]-6'(5'H)-one (15- exemple 10) A une solution de tert-buty1-4'-amino-5'-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-y1)-6'-oxo5',6'-di hydrospiro [azetidine-3,7'-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine]-1-ca rboxyla te (48.0 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq.) (14- exemple 11) dans du DCM (1 ml) à 4°C sous N2, 15 de l'acide trifluoroacétique (0.5 ml) a été ajouté goutte à goutte. Après 4 heures, le mélange réactionnel a été concentré sous vide. Le résidu a été dissous dans du DCM / Me0H (9:1) et passé à travers une lame d'alumine basique en utilisant un mélange DCM / Me0H (9:1) comme éluant. Les fractions contenant le composé attendu ont été évaporées et le produit brut 20 directement engagé dans l'étape suivante. A une solution de 4'-amino-5'-(2-amino-1,3-benzoxazol-5-yl)spiro[azetidine3,7'-pyrrolo[3, 2-ci]pyrimidine]-6'-one (38.0 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq.) dans du DCM (2 ml) refroidi à -78°C sous N2, de la triéthylamine (18.2 pl, 0.13 mmol, 1.1 eq.) et du chlorure d'acétyle (8,43 pL, 0,12 mmol, 1,0 eq.) ont été 25 respectivement ajoutés. Le mélange réactionnel a été maintenu à -78°C pendant 2 heures, suivi d'un retour lent à température ambiante. Une solution d'eau froide (4°C) a ensuite été ajoutée et le mélange biphasique a été agité pendant 5 minutes. Il a ensuite été transféré dans un entonnoir de séparation, la couche organique a été recueillie et la phase aqueuse a été extraite deux 30 fois avec du DCM. Les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et séchées sous vide. Le résidu solide a été purifié par chromatographie sur une colonne d'alumine basique en utilisant un gradient de DCM / Me0H de 98:2 à 9:1. Les fractions pures ont été combinées 31 pour donner le composé attendu (1-acety1-4-a mi no-5'-(2- a minobenzo [d] oxazol-5-yl)spiro [azetidine-3,7-cyclopenta [d] pyrimidin]- 6'(5H)-one (15- exemple 10)) sous la forme d'une poudre blanche (2.2 mg, rendement 5%). 5 1H RMN (DMSO-d6) 6: 1.86 (s, 3H), 4.09 (b, 2H), 4.38 (b, 2H), 5.51 (b, 2H), 7.03 (dd, J = 2.12, 8.20 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 8.33 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 366 [M+H]+ 10 h') Tert-buty1-4'-a mino-5'-(2-a minobenzo [d]oxazol-5-y1)-2'-(methylthio)- 5',6'-di hydrospiro [azetidi ne-3,7'-pyrrolo [3,2-d] pyri midine]-1-ca rboxyla te A une solution de tert-buty1-4'-amino-5'-(2-a mino-1,3-benzoxazol-5-y1)-2'- methylsu Ifa ny1-6'-oxo-spiro [azetidine-3,7'-pyrrolo [3,2-d] pyrimidi ne]-1- carboxylate (145.0 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq.) dans 3 ml de tetra hydrofura ne, une 15 solution du complexe borane-méthylsulfure 2M dans du dichlorométhane (1.39 ml, 2.78 mmol, 1.0 eq.) a été ajoutée. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant une nuit et 1 heure à 60°C. Ensuite, de l'eau et de l'acétate d'éthyle ont été ajoutés. Les couches ont été séparées et la couche aqueuse a ensuite été soumise à une réextraction avec de l'acétate 20 d'éthyle. Les couches organiques combinées ont été lavées avec de l'eau et de la saumure, séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en utilisant du méthanol dans du dichlorométhane de 2% à 15% pour obtenir le composé désiré tert-buty1-4'-a mi no-5'-(2-a mi nobenzo [d] oxazol-5-y1)-2'- 25 (methylthio)-5',6'-dihydrospiro [azetidine-3,7'-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine]-1- carboxylate (26 mg, rendement 19%). i') Tert-buty1-4'-amino-5'-(2-a minobenzo [d]oxazol-5-y1)-5',6'- di hydrospiro [azetidine-3,7'-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine]-1-carboxyla te (16 - 30 exemple 12) Du tert-buty1-4'-a mino-5'-(2-a minobenzo [d]oxazol-5-y1)-2'-(methylt hio)-6'-oxo5',6'-di hydrospiro [azetidi ne-3,7'-pyrrolo [3,2-d] pyri midine]-1-ca rboxyla te (10.0 mg, 0.022 mmol, 1.0 eq.) a été dissous dans 4 ml d'un mélange de 1,4-dioxane 32 et de méthanol 1:1. La solution résultante a été filtrée sur millipore et hydrogénée en présence de nickel de Raney sur un appareil H-CUBE PRO (0,5 ml/mn, 7 bars, 50°C). Le système a été rincé avec 20 ml de DMSO pour donner une solution contenant le composé attendu. Le volume a été réduit sous 5 pression réduite et l'huile ainsi obtenue a ensuite été purifiée par chromatographie sur RP18 phase inverse en utilisant un gradient de méthanol dans l'eau de 30% à 50%, pour donner le composé souhaité (tert-buty1-4'- a mino-5'-(2-a minobenzo [ci] oxazol-5-y1)-5',6'-di hydrospiro [azetidine-3,7'- pyrrol° [3,2-ci] pyrimidine]-1-carboxyla te (16 - exemple 12)) (0.8 mg, 10 rendement 10%). 1H RMN (DMSO-d6) 6: 1.46 (s, 9H), 4.04 (b, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.26 (b, 2H), 6.71 (dd, J = 2.07, 8.41 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H). MS (ESI) m/z =410 [M+H+ 15 Exemple 13: activités enzymatique mTOR et cellulaire mTORC1/mTORC2 13.1 Activité inhibitrice de la kinase mTOR 20 Le modèle de criblage de l'activité inhibitrice des molécules sur mTOR a été développé avec la technologie LANTHASCREENTm (Lifetechnologies). Le substrat de la réaction (400 nM final), les dilutions sérielles des molécules (1% DMSO final) et l'enzyme ( 9999 >9999 aminobenzo[d]oxazol-5- yl)spiro[azetidine-3,T- cyclopenta[d]pyrimidin]-6'(5'H)- one 11 tert-buty1-4'-amino-5'-(2- 109.7 aminobenzo[d]oxazol-5-y1)-6'-oxo- 5',6'-dihydrospiro[azetidine-3,T- pyrrolo[3,2-d]pyrimidine]-1- carboxylate 12 tert-buty1-4'-amino-5'-(2- 50.5 88.1 127.9 aminobenzo[d]oxazol-5-y1)-5',6'- dihydrospiro[azetidine-3,7'- pyrrolo[3,2-d]pyrimidine]-1- carboxylate énantiomère Exemple 4 5-(2-amino-benzooxazol-5-y1)-7- 51.6 82.1 158.6 methy1-7-methylsulfanylmethy1-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin- 4-ylamine racémique 5-(2-amino-benzooxazol-5-y1)-7- 2.4 4.2 6.3 (Exemples 1 isobuty1-7-methy1-6,7-dihydro-5H- et 2) pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ylamine autre 5-(2-amino-benzooxazol-5-y1)-7- 8.0 4.7 8.3 énantiomère methy1-7-methylsulfanylmethy1-6,7- Exemple 4 dihydro-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidi n- 4-ylamine IC50 : concentration de l'inhibiteur causant 50% d'inhibition. Il s'agit d'un indice pratique d'efficacité. Ki: constante de dissociation du complexe enzyme - inhibiteur. Il 5 indique l'affinité entre l'enzyme et l'inhibiteur (de façon inverse). L'affinité d'un inhibiteur pour une enzyme est donnée par la constante d'inhibition Ki, qui représente la concentration en inhibiteur pour laquelle la moitié des sites enzymatiques sont occupés. Ainsi, l'affinité d'un inhibiteur est d'autant plus grande que le Ki est petit. Cette constante d'inhibition, exprimée 5 en mole par litre correspond aussi à la constante de dissociation du complexe enzyme-inhibiteur. Considérant les résultats ci-dessus, le composé selon l'exemple 1 apparait présenter la meilleure activité inhibitrice de la kinase mTOR, REVENDICATIONS1. Composé inhibiteur de mTOR de formule générale (I) (I), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle : Ri représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci-Cs, cyclopropyle ou acyle ; R2 et Rs représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène choisi parmi Cl ou F, un radical alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, interrompu ou non par un hétéroatome 0, S, ou -NR7, et non substitué ou substitué par un cycloalkyle ou un hétérocycloalkyle en Cs-Cs ou un cycle aromatique/hétérocycle non substitué ou mono- ou polysubstitué par un atome d'halogène choisi parmi Cl, F ou un radical -OH, méthyle (Me), -0Me, ou forment ensemble un cycle ou un hétérocycloalkyle en Cs-C6 ; étant entendu que R2 et R3 ne représentent pas tous deux un atome d' halogène ; avec R7 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci-Cs, acyle, ou carboxyalkyle en Ci-C4 ; R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène choisi parmi F, Cl, Br, un radical -ORs, alkyle en Ci-C3, cyclopropyle ; avec Rs représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci-C3, cyclopropyle ou acyle ; 37 Rs et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci-C3, cyclopropyle ou forment ensemble un carbonyle ou un cycle en C3-C4 ; et X représente un atome d'hydrogène, ou un radical -NH2, -OH, méthyle. 5 2. Composé inhibiteur de mTOR de formule (I) selon la revendication 1, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle : Ri représente un atome d'hydrogène ; R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome 10 d'hydrogène, un radical alkyle en Ci-C4 linéaire ou ramifié, interrompu ou non par un hétéroatome S ou -NR7, ou forment ensemble un hétérocycloalkyle en C4; avec R7 représentant un radical acyle, carboxytertiobutyle ; R4 représente un atome d'hydrogène ; 15 R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, ou forment ensemble un carbonyle ; et X représente un atome d'hydrogène. 3. Composé inhibiteur de mTOR de formule (I) selon l'une des 20 revendications 1 ou 2, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle : Ri représente un atome d'hydrogène ; R2 représente un groupe méthyle ; R3 représente un radical alkyle en Ci-C4 linéaire ou ramifié, interrompu 25 ou non par un hétéroatome S; R4 représente un atome d'hydrogène ; Rs et R6 représentent un atome d'hydrogène ; et X représente un atome d'hydrogène. 30 4. Composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, un composé inhibiteur de mTOR de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 38 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 0,001% et 5% dudit composé en poids du poids total de la composition. 5 6. Composition selon la revendication 4 ou 5, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme adaptée pour une administration par voie orale ou topique. 7. Composition selon l'une des revendications 4 à 6, pour son utilisation 10 en tant que médicament. 8. Composition selon la revendication 7, pour son utilisation dans le traitement des maladies impliquant une enzyme mTOR à activité sérinethréonine kinase. 15 9. Composition selon la revendication 8, pour son utilisation dans le traitement des affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante proliférative, inflammatoire et/ou immuno-allergique telles que le psoriasis, la dermatite atopique, la kératose 20 actinique, ou l'acné.