Brevet FR3082842A1 — publié le 20191227

P-580150-U SP POLYMORPHE DU CIS-CLO1VIIFENE (ZUCLOMIFENE) ET SES PROCEDES D'UTILISATION DOMAINE DE L'INVENTION [1] Cette invention concerne le cis-clomifène pur ou son sel et des formes cristallines du citrate de cis-clomifène et leurs procédés d'utilisation. CONTEXTE DE L'INVENTION [2] Le clomifène a été largement utilisé pendant de nombreuses années pour l'induction de l'ovulation chez les femmes anovulatoires (Greenblatt et cd (1961) ; J. Am. Med. Ass. 178: 101-104). Le clomifène est utilisé pour induire l'ovulation chez les femmes qui ne produisent pas d'ovules mais ont le désir d'une grossesse. [3] Aux Etats-Unis, le clomifène est approuvé pour une utilisation sous la marque déposée Clomide, qui est un mélange de citrate de trans-clomifène (70 % à 50 %) et le restant de citrate de cis-clomifene (30 % à 50 %) pour l'induction de l'ovulation chez les femmes anovulatoires. [4] Le clomifène est un mélange racémique des isomères cis et trans. L'isomère cis appelé zuclomifène est doté d'une activité cestrogénique et l'isomère trans appelé enclomifène est doté d'une activité anticestrogénique, et leurs structures sont les suivantes : CI o P-580150-USP [5] Les oestrogènes se rapportent à un groupe d'hormones endogènes et synthétiques qui sont importantes et utilisées pour l'entretien des tissus et des os. Les oestrogènes sont des régulateurs endocriniens dans les processus cellulaires impliqués dans le développement et l'entretien du système reproducteur. Le rôle des oestrogènes dans la biologie de la reproduction, la prévention des bouffées de chaleur postménopausiques, et la prévention de l'ostéoporose postménopausique est bien établi. L'oestradiol est le principal oestrogène humain endogène et il se trouve à la fois chez les femmes et chez les hommes. [6] Le cancer de la prostate est l'un des cancers non cutanés les plus fréquemment diagnostiqués chez les hommes aux Etats-Unis. Les patients souffrant d'un cancer de la prostate avancé subissent un traitement de privation androgénique (ADT), généralement soit par des agonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (Lanf) soit par une orchiectomie bilatérale. Le traitement de privation androgénique ne réduit pas seulement la testostérone, les taux d'oestrogène sont également inférieurs puisque l'oestrogène est dérivé de l'aromatisation de la testostérone, dont les taux sont amoindris par l'ADT. Le déficit en oestrogène induit par le traitement de privation androgénique provoque des effets secondaires significatifs qui comprennent les bouffées de chaleur, la gynécomastie et la mastalgie, la perte osseuse, les diminutions de qualité et de résistance des os, l'ostéoporose et les fractures menaçant la vie, des variations lipidiques indésirables et davantage de maladie cardiovasculaire et d'infarctus du myocarde, ainsi qu'une dépression et d'autres changements de l'humeur. [7] Le cis-clomifène peut être utilisé pour le traitement du cancer de la prostate et les effets secondaires du déficit en oestrogène associés à l'ADT chez les hommes souffrant d'un cancer de la prostate, sans provoquer d'effets secondaires. RESU1VIE DE L'INVENTION [8] Dans un mode de réalisation, cette invention fournit une forme cristalline I du citrate de cis-clomifêne, qui présente un profil de diffraction des rayons X sur poudre constitué essentiellement de pics caractéristiques, exprimés en degrés 20 à environ 10,5, 11,5, 15,8, 17,5, 17,8, 19,8, 20,5. 2 P-580150-USP [009] Dans un autre mode de réalisation, la forme cristalline du citrate de cis-clomifène a un point de fusion de 136°C [0010] Dans un mode de réalisation, cette invention fournit une forme cristalline VI du citrate de cis-clomifène, qui a un point de fusion de 140 °C. [0011] Dans un mode de réalisation, cette invention fournit un cis-clomifène pur ou son sel, dans lequel ledit cis-clomifene comprend (par CL11P) pas plus de (5) 5 % de l'isomère Irons du clomifène [0012] Dans un mode de réalisation, cette invention fournit une composition pharmaceutique comprenant la forme cristalline du citrate de cis-clomifène. Dans un mode de réalisation, cette invention fournit une composition pharmaceutique comprenant la forme cristalline I ou VI du citrate de cis-clomifene. [0013] Dans un mode de réalisation, cette invention fournit une composition pharmaceutique comprenant du cis-clomifene pur ou son sel, dans lequel ledit cisclomifène comprend (par CLHP) pas plus de (1 5 % de l'isomère trans du clomifène. [0014] Dans un mode de réalisation, cette invention fournit un procédé de production des formes cristallines I ou VI du citrate de of cis-clomifène, dans lequel ledit procédé comprend les étapes de : a) la dissolution du citrate de cis-clomifène brut dans un solvant organique ou un mélange de solvant organique et d'anti-solvant à ou près du point d'ébullition ; b) laisser la solution brûlante refroidir ; c) la séparation du précipité a partir de la solution du surnageant ; d) le séchage du solide résultant sous vide à 0 à 5 °C pour donner la forme cristalline I or VI du citrate de cis-clomifène [0015] Dans un mode de réalisation, cette invention fournit un procédé pour la préparation du cis-clomifène pur ou de son sel, dans lequel ledit cis-clomifene comprend (par CLHP) pas plus de (5) 5 % de l'isomère trans du clomifène, dans lequel ledit procédé comprend les étapes de : a) la dissolution du citrate de cis-clomifène brut dans un solvant organique ou un mélange de solvant organique et d'anti-solvant à ou près du point d'ébullition ; b) laisser la solution brûlante refroidir ; 3 P-580150-USP c) la séparation du précipité à partir de la solution du surnageant ; d) le séchage du solide résultant sous vide à 0 à 5 °C pour donner le cis-clomifène pur, dans lequel ledit cis-clomifène comprend (par CLHP) pas plus de ( P-580150-USP a) la dissolution du citrate de cis-clomifène brut dans un solvant organique ou un mélange de solvant organique et d'anti-solvant à ou près du point d'ébullition ; b) laisser la solution brûlante refroidir ; c) la séparation du précipité a partir de la solution du surnageant ; d) le séchage du solide résultant sous vide à 0 à 5 °C pour donner le citrate de cisclomifène pur. cis-Clomifène cristallin [0024] Dans un mode de réalisation, cette invention concerne la forme cristalline I du citrate de cis-clomifène, qui affiche un profil de diffraction des rayons X sur poudre constitué essentiellement de pics caractéristiques, exprimés en degrés 20 à environ 10,5, 11,5, 15,8, 17,5, 17,8, 19,8, 20,5. Dans un mode de réalisation, cette invention concerne la forme cristalline I du citrate de cis-clomifène telle que décrite sur la figure I. [0025] Dans un mode de réalisation, la forme cristalline I du citrate de cis-clomifène a un point de fusion caractéristique de 136 °C. [0026] Dans un mode de réalisation, la forme cristalline VI du citrate de cis-clomifène a un point d'ébullition caractéristique de 140 °C. [0027] Dans un mode de réalisation, la solubilité de la forme cristalline I du citrate de cis-clomifène est de 0,4 mg/g dans l'eau à 20 °C. [0028] Dans un mode de réalisation, la solubilité de la forme cristalline VI du citrate de cis-clomifène est de 0,5 mg/g dans l'eau à 20 °C. [0029] Dans d'autres modes de réalisation, le citrate de cis-clomifène cristallin comprend (par CLHP) pas plus de (1 4 % de l'isomère trans. [0030] Dans d'autres modes de réalisation, le citrate de cis-clomifène cristallin comprend (par CLHP) pas plus de (S) 3 % de l'isomère trans. [0031] Dans d'autres modes de réalisation, le citrate de cis-clomifène cristallin comprend (par CLHP) pas plus de (S) 2 Vo de l'isomère trans. [0032] Dans d'autres modes de réalisation, le citrate de cis-clomifène cristallin comprend (par CLHP) pas plus de (S) 1 % de l'isomère trans. [0033] Dans d'autres modes de réalisation, le citrate de cis-clomifêne cristallin est dépourvu de l'isomère trans du clomifène. 6 P-580150-USP [0034] Le terme « clomifène » est utilisé ici de façon générique pour indiquer à la fois la base libre et ses dérivés bioéquivalents, spécialement les sels d'addition d'acide contenant des anions pharmacologiquement acceptables. Le citrate est le sel d'addition d'acide préféré. [0035] Dans un mode de réalisation, cette invention fournit un procédé de production des formes cristallines I ou VI du citrate de cis-clomifène, dans lequel le procédé comprend les étapes de : a) la dissolution de citrate de cis-clomifène brut dans un solvant organique ou un mélange de solvant organique et d'anti-solvant à ou près du point d'ébullition ; b) laisser la solution brûlante refroidir ; c) la séparation du précipité a partir de la solution du surnageant ; d) le séchage du solide résultant sous vide à 0 à 5 °C pour donner la forme cristalline 1 ou VI du citrate de cis-clomifène. [0036] Dans un mode de réalisation, cette invention concerne le cis-clomifène pur ou son sel pharmaceutiquement acceptable. Les sels pharmaceutiquement acceptables appropriés du cis-clomifène peuvent être préparés à partir d'un acide inorganique ou à partir d'un acide organique. Les exemples de sels inorganiques du cis-clomifène sont les bisulfates, borates, bromures, chlorures, hémisulfates, bromhydrates, chlorhydrates, 2-hydroxyéthylsulfonates (hydroxyéthanesulfonates), iodates, iodures, isothionates, nitrates, persulfates, phosphate, sulfates, sulfamates, sulfanilates, acides sulfoniques (sulfonates d'alkyle, sulfonates d'aryle, sulfonates d'alkyle substitués par un halogène, sulfonates d'aryle substitués par un halogène), sulfonates et thiocyanates. [0037] Dans un mode de réalisation, les exemples de sels organiques du cis-clomifène peuvent être choisis parmi des classes d'acides organiques aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, araliphatiques, hétérocycliques, carboxyliques et sulfoniques, dont les exemples sont les acétates, arginines, aspartates, ascorbates, adipates, anthranilates, algénates, alcane carboxylates, alcane carboxylates substitués, alginates, benzènesulfonates, benzoates, bisulfates, butyrates, bicarbonates, bitartrates, carboxylates, citrates, camphorates, camphre sulfonates, cyclohexylsulfamates, cyclopentanepropionates, calcium édétates, camsylates, carbonates, clavulanates, cinnamates, dicarboxylates, digluconates, dodécylsulfonates, dichlorhydrates, 7 P-580150-USP décanoates, énanthuates, éthanesulfonates, édétates, édisylates, estolates, ésylates, fumarates, formates, fluorures, galacturonates, gluconates, glutamates, glycolates, glucorates, glucoheptanoates, glycérophosphates, gluceptates, glycollylarsanilates, glutarates, glutamates, heptanoates, hexanoates, hydroxymaléates, acides hydroxycarboxyliques, hexylrésorcinates, hydroxybenzoates, hydroxynaphtoates, hydrofluorates, lactates, lactobionates, laurates, malates, maléates, méthylènebis(bêtaoxynaphtoate), malonates, mandélates, mésylates, méthane sulfonates, methylbromures, méthylnitrates, méthylsulfonates, maléates monopotassiques, mucates, monocarboxylates, nitrates, naphtalenesulfonates, 2-naphtalènesulfonates, nicotinates, napsylates, N-méthylglucamines, oxalates, octanoates, oléates, pamoates, phénylacétates, picrates, phénylbenzoates, pivalates, propionates, phtalates, pectinates, phénylpropionates, palmitates, pantothénates, polygalacturates, pyruvates, quinates, salicylates, succinates, stéarates, sulfanilates, subacétates, tartrates, théophylline acétates, p-toluènesulfonates (tosylates), trifluoroacétates, téréphtalates, tannates, téoclates, trihalogénoacétates, triéthiodure, tricarboxylates, undécanoates et valérates. [0038] Dans un mode de réalisation, les sels peuvent être formés par des moyens classiques tels que par la réaction de la forme base libre ou acide libre du produit avec un ou plusieurs équivalents de l'acide ou de la base approprié dans un solvant ou un milieu dans lequel le sel est insoluble ou dans un solvant tel que l'eau, lequel est éliminé sous vide ou par cryodessiccation ou par échange des ions d'un sel existant pour un autre ion ou une résine échangeuse d'ions appropriée. [0039] Dans un autre mode de réalisation, le cis-clomifène est un sel pharmaceutiquement acceptable. Dans un autre mode de réalisation, le cis-clomifène de cette invention comprend un sel citrate [0040] Le procédé pour la préparation du cis-clomifène pur et cristallin comprend l'utilisation d'un solvant organique. Le solvant organique est choisi dans le groupe constitué d'alcools, d'esters, de cétones, de solvants chloro-organiques, ou l'un de leurs mélanges. De préférence, lesdits alcools sont choisis dans le groupe constitué de méthanol, éthanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol ou l'un de leurs mélanges. De préférence, lesdits esters sont choisis dans le groupe constitué de l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, l'acétate de butyle ou l'un de leurs mélanges. De préférence, lesdites cétones sont choisies dans le groupe constitué de l'acétone, la méthyl-éthyl- 8 P-580150-USP cétone, Fisopropylacétone ou l'un de leurs mélanges. De préférence, les dissolvants chloro-organiques sont choisis dans le groupe constitué de dichlorométhane, chloroforme, chlorobenzène ou l'un de leurs mélanges. [0041] Le procédé pour la préparation du cis-clomifène pur et cristallin comprend l'utilisation d'un anti-solvant. L'anti-solvant est choisi dans le groupe constitué d'hydrocarbures, d'éthers ou l'un de leurs mélanges. De préférence, l'anti-solvant est un hydrocarbure saturé. De préférence, ledit hydrocarbure saturé est choisi dans le groupe constitué de pentane, heptane, hexane, cyclohexane ou l'un de leurs mélanges. De préférence, lesdits éthers sont choisis dans le groupe constitué de l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le MTBE ou l'un de leurs mélanges. [0042] Un composé organique cristallin pur a, en général, une plage de points de fusion définie. Le point de fusion est défini comme le point de fusion auquel l'échantillon est entièrement en phase liquide. La forme cristalline 1 du citrate de cis-clomifêne a un point de fusion caractéristique de 136 °C. Le point de fusion est défini comme le point auquel l'échantillon est entièrement en phase liquide La forme cristalline W du citrate de cis-clomifène a un point de fusion caractéristique de 140 °C. [0043] Les procédés ci-dessus permettent au cis-clomifène d'avoir un degré de pureté extrêmement élevé, par exemple, pur à plus de 95 %, pur à plus de 98 %, pur à plus de 99%, pur à plus de 99,5 %, pur à plus de 99,8 %. Procédés d'utilisation [0044] Dans un mode de réalisation, cette invention fournit un procédé de : (i) traitement, inhibition, ou suppression des effets secondaires d'un déficit en oestrogène associés à l'ADT chez des hommes souffrant d'un cancer de la prostate ; (ii) traitement, inhibition, ou suppression des effets secondaires d'un déficit en oestrogène associés à l'ADT chez des hommes souffrant d'un cancer de la prostate avancé ; (iii) traitement, inhibition, suppression des bouffées de chaleur, du renouvellement des cellules osseuses (fractures), du manque de libido, des variations métaboliques, ou de l'une quelconque de leurs combinaisons associées à l'ADT chez des hommes souffrant d'un cancer de la prostate ou d'un cancer de la prostate avancé ; (iv) traitement, inhibition, ou suppression de l'ostéoporose ; (v) réduction de l'incidence, inhibition, suppression, ou traitement de 9 P-580150-USP l'ostéoporose induite par une privation androgénique, des fractures osseuses et/ou de la perte de densité minérale osseuse (DMO) chez des hommes souffrant d'un cancer de la prostate ; (vi) amélioration des symptômes et/ou des complications cliniques associés à la ménopause chez une femme ; (vii) traitement, prévention, suppression, inhibition, ou réduction de l'incidence de l'hyperplasie bénigne de la prostate (1113P) ; (viii) traitement, prévention, suppression, inhibition, réduction de l'incidence des bouffées de chaleur, de la gynécomastie, et/ou de la chute des cheveux chez des hommes ; (ix) traitement, suppression, inhibition ou réduction du risque de développement d'un cancer de la prostate chez un sujet souffrant d'un cancer de la prostate ; comprenant l'administration du cis-clomifène de cette invention, de son sel pharmaceutiquement acceptable, produit pharmaceutique, polymorphe ou de l'une quelconque de leurs combinaisons au sujet. [0045] Le traitement par privation androgénique ne réduit pas seulement la testostérone, les taux d'oestrogènes sont également inférieurs car l'cestrogène est dérivé de l'aromatisation de la testostérone. Le déficit en oestrogène induit par le traitement par privation androgénique provoque des effets secondaires significatifs qui comprennent des bouffées de chaleur, la gynécomastie, la perte osseuse, des diminutions de la qualité et de la résistance des os, l'ostéoporose, l'ostéopénie, et les fractures menaçant la vie, des variations lipidiques indésirables et davantage de maladie cardiovasculaire et d'infarctus du myocarde, la perte de libido, l'impotence, la perte de masse musculaire (sarcopénie), la fatigue, le dysfonctionnement cognitif, ainsi que la dépression et d'autres changements d'humeur. [0046] Dans d'autres modes de réalisation, la présente invention fournit un procédé de traitement de toute maladie, de tout trouble, ou symptôme/effet secondaire associé à VADE Dans d'autres modes de réalisation, la présente invention fournit un procédé de traitement de toute maladie, de tout trouble, ou symptôme/effet secondaire associé à la privation de testostérone. Chaque maladie, trouble, ou symptôme représente un mode de réalisation séparé de la présente invention. [0047] Dans un mode de réalisation, le cis-clomifène de cette invention, son sel pharmaceutiquement acceptable, produit pharmaceutique, polymorphe ou l'une quelconque de leurs combinaisons peut être utilisé pour le traitement, la réduction de l'incidence, la suppression, la réduction de la gravité ou l'inhibition des bouffées de chaleur ou des bouffées de chaleur sévères induites par le traitement par privation P-580150-USP androgénique (ADT) chez un homme. Dans un mode de réalisation, le sujet souffre d'un cancer de la prostate. Dans un autre mode de réalisation, le sujet souffre d'un cancer de la prostate avancé. [0048] Dans un mode de réalisation, l'administration du cis-clomifène de cette invention, de son sel pharmaceutiquement acceptable, produit pharmaceutique, polymorphe ou de l'une quelconque de leurs combinaisons au sujet supprime, réduit l'incidence, inhibe ou traite les effets secondaires typiques associés au traitement par privation androgénique classique (ADT). Dans un autre mode de réalisation, le sujet souffre d'un cancer de la prostate. Dans un autre mode de réalisation, le sujet souffre d'un cancer de la prostate avancé. Une telle prévention et/ou réduction des effets secondaires est par rapport à un groupe placebo ou témoin. Dans un mode de réalisation, les effets secondaires typiques associés au traitement par privation androgénique classique (ADT) comprennent les bouffées de chaleur, la gynécomastie, la diminution de la densité minérale osseuse et l'augmentation des fractures osseuses. Dans un autre mode de réalisation, l'administration du cis-clomifène de cette invention, de son sel pharmaceutiquement acceptable, produit pharmaceutique, polymorphe ou de l'une quelconque de leurs combinaisons au sujet empêche les bouffées de chaleur d'apparaître comme celles observées en utilisant des formes classiques de traitement par privation androgénique (ADT). Dans un autre mode de réalisation, l'administration du cisclomifène de cette invention, de son sel pharmaceutiquement acceptable, produit pharmaceutique, polymorphe ou de l'une quelconque de leurs combinaisons au sujet empêche la gynécomastie d'apparaître comme celle observée en utilisant des formes classiques de traitement par privation androgénique (ADT). Dans un autre mode de réalisation, l'administration du cis-clomifène de cette invention, de son sel pharmaceutiquement acceptable, produit pharmaceutique, polymorphe ou de l'une quelconque de leurs combinaisons au sujet empêche la diminution de la densité minérale osseuse (DMO) d'apparaître comme celle observée en utilisant des formes classiques de traitement par privation androgénique (ADT). Dans un autre mode de réalisation, l'administration du cis-clomifène de cette invention, de son sel pharmaceutiquement acceptable, produit pharmaceutique, polymorphe ou de l'une quelconque de leurs combinaisons au sujet empêche l'augmentation des fractures osseuses d'apparaître comme celle observée en utilisant les formes classiques de traitement par privation 11 P-580150-USP androgénique (ADT). Dans un autre mode de réalisation, l'augmentation des fractures osseuses concerne des fractures pathologiques, des fractures non traumatiques, des fractures vertébrales, de nouvelles fractures morphométriques, des fractures cliniques ou l'une quelconque de leurs combinaisons. [0049] Dans un mode de réalisation, le terme « traitement classique par privation androgénique » concerne l'orchiectomie (castration chirurgicale) dans laquelle le chirurgien prélève les testicules. Dans un autre mode de réalisation, le terme « traitement classique par privation androgénique » concerne l'administration d'analogues de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHR_H). Ces médicaments abaissent la quantité de testostérone fabriquée par les testicules. Les exemples d'analogues de la LHREI disponibles aux Etats-Unis comprennent le leuprolide (Lupron, Viadur, Eligard), la goséréline (Zoladex), la triptoréline (Trelstar), et Phistréline (Vantas). Dans un autre mode de réalisation, le terme « traitement classique par privation androgénique » concerne l'administration d'antiandrogènes : les antiandrogènes bloquent la capacité du corps à utiliser un androgène quelconque. Même après l'orchiectomie ou durant un traitement avec des analogues de la LHRH, une petite quantité d'androgènes est toujours fabriquée par les glandes surrénales. Les exemples de médicaments antiandrogènes comprennent l'abiratérone (Zytiga), le flutamide (Eulexin), le bicalutamide (Casodex), l'enzalutamide (Xtandi), l'apalutamide (Erleada) et le nilutamide (Nilandron). Dans un autre mode de réalisation, le terme « traitement classique par privation androgénique » concerne l'administration d'antagonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) tel que l'abarélix (Plenaxis) ; le dégarélix (Firmagon) est un nouvel antagoniste de la LITEM qui a été approuvé pour une utilisation par la FDA en 2008 pour traiter le cancer de la prostate avancé. Dans un autre mode de réalisation, le terme « traitement classique par privation androgénique » concerne l'administration d'inhibiteurs de la 5a-réductase tels que le finastéride (Proscar) et le dutastéride (Avodart) : les inhibiteurs de la 5a-réductase bloquent la capacité du corps à convertir la testostérone en l'androgène plus actif, la 5adihydrotestostérone (DHT). Dans un autre mode de réalisation, le terme « traitement classique par privation androgénique » concerne l'administration d'inhibiteurs de la biosynthèse de la testostérone tels que kétoconazole (Nizoral). 12 P-580150-USP [0050] Dans un mode de réalisation, le terme « bouffées de chaleur » se rapporte à une perturbation épisodique de la température corporelle, par exemple, une élévation soudaine de la température corporelle chez un sujet. Dans un autre mode de réalisation, la perturbation est accompagnée de perspiration. Dans un mode de réalisation, le terme « bouffées de chaleur » se rapporte à la sensation soudaine de chaleur dans la partie supérieure ou la totalité du corps, un rougissement de la face et du cou, des rougeurs apparaissant sur la poitrine, le dos et les bras, une transpiration intense, des frissons, etc., ou l'une quelconque de leurs combinaisons. Dans un mode de réalisation, les bouffées de chaleur sont expérimentées par un être humain, dans un autre mode de réalisation, un homme. Dans un mode de réalisation, les bouffées de chaleur sont le résultat de l'ADT. Dans un autre mode de réalisation, les bouffées de chaleur ne sont pas un résultat de l'ADT. Dans un mode de réalisation, les bouffées de chaleur sont un effet secondaire du traitement du cancer de la prostate. Dans un autre mode de réalisation, les bouffées de chaleur ne sont pas un effet secondaire du traitement du cancer de la prostate. [0051] Le terme « bouffées de chaleur légères » se rapporte à une sensation de chaleur sans transpiration. Dans un mode de réalisation, les bouffées de chaleur modérées se rapportent à une sensation de chaleur avec transpiration, possibilité de continuer une activité. Dans un mode de réalisation, les bouffées de chaleur sévères se rapportent à une sensation de chaleur avec transpiration, provoquant la cessation d'activité. [0052] Les procédés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des bouffées de chaleur, dans un mode de réalisation, pour traiter des bouffées de chaleur qui résultent, par exemple, de la ménopause, d'un traitement à l'acétate de tamoxifène, d'un déficit en alcool déshydrogénase, ou d'un syndrome carcinoïde/phéochromocytome. Chaque type de bouffées de chaleur représente un mode de réalisation séparé de la présente invention. [0053] Dans un autre mode de réalisation, l'invention fournit un procédé de traitement, de retard de l'installation, de réduction de l'incidence ou de réduction de la gravité d'un cancer de la prostate chez un sujet comprenant l'administration du cis--clomifène de cette invention, de son sel pharmaceutiquement acceptable, produit pharmaceutique, polymorphe ou de l'une quelconque de leurs combinaisons au sujet. 13 P-580150-USP [0054] Dans un autre mode de réalisation, l'invention fournit un procédé de traitement, de retard de l'installation, de réduction de l'incidence ou de réduction de la gravité d'un cancer de la prostate avancé chez un sujet comprenant l'administration du cis-clomifène de cette invention, de son sel pharmaceutiquement acceptable, produit pharmaceutique, polymorphe ou de l'une quelconque de leurs combinaisons au sujet. [0055] Le terme « cancer de la prostate avancé » se rapporte à un cancer métastatique ayant pour origine la prostate, et ayant métastase au-delà de la prostate comme dans les tissus environnants incluant les vésicules séminales, les ganglions lymphatiques pelviens ou les os, ou d'autres parties du corps. Les pathologies de cancer de la prostate sont évaluées avec un score de Gleason de 1 à 5 dans l'ordre de la malignité croissante. Dans un autre mode de réalisation, les patients présentant un risque significatif de maladie progressive et/ou de décès à cause d'un cancer de la prostate devront être inclus dans la définition et tout patient souffrant d'un cancer en dehors de la capsule prostatique avec des stades pathologiques aussi bas que IIB souffre clairement d'une maladie « avancée ». [0056] Dans un autre mode de réalisation, l'invention fournit un procédé de réduction du risque de développer un cancer de la prostate chez un sujet comprenant l'administration d'un cis-clomifène de cette invention, de son sel pharmaceutiquement acceptable, produit pharmaceutique, polymorphe ou de l'une quelconque de leurs combinaisons. [0057] Dans un mode de réalisation, selon ces aspects de l'invention, les procédés sont appropriés pour le traitement, la suppression, l'inhibition, ou la réduction de risque de développer un cancer de la prostate latent. [0058] Dans un autre mode de réalisation, l'invention fournit un procédé de traitement, prévention, suppression, inhibition, ou réduction de l'incidence des bouffées de chaleur, de la gynécomastie, du renouvellement des cellules osseuses (fractures), du manque de libido, des variations métaboliques et/ou de la chute des cheveux chez des femmes, ou dans un autre mode de réalisation, chez des hommes. Dans un mode de réalisation, l'invention fournit un procédé de traitement, prévention, suppression, inhibition, ou réduction de l'incidence des bouffées de chaleur, de la gynécomastie, du renouvellement des cellules osseuses (fractures), du manque de libido, des variations métaboliques et/ou de la chute des cheveux chez un homme souffrant d'un cancer de la prostate ou d'un 14 P-580150-USP cancer de la prostate avancé, comprenant l'administration de cis-clomifène de cette invention, de son sel pharmaceutiquement acceptable, produit pharmaceutique, polymorphe ou de l'une quelconque de leurs combinaisons. [0059] Dans certains modes de réalisation, le cis-clomifène de cette invention, son sel pharmaceutiquement acceptable, produit pharmaceutique, polymorphe ou l'une quelconque de leurs combinaisons peut être utilisé pour des applications ou le traitement de la chute des cheveux, de l'alopécie, de l'alopécie androgénique, de la pelade, de l'alopécie due à une chimiothérapie, de l'alopécie due à une radiothérapie, de l'alopécie induite par la formation de cicatrices ou de l'alopécie induite par le stress. Dans un mode de réalisation, « chute des cheveux », ou « alopécie », se rapporte à la calvitie comme dans le type très courant de calvitie masculine. La calvitie débute généralement par une chute de cheveux par plaques sur le cuir chevelu et parfois progresse jusqu'à une calvitie complète et même la perte des poils corporels. La chute des cheveux affecte à la fois les hommes et les femmes. [0060] Dans un mode de réalisation, le cis-clomifène de cette invention est utile dans la prévention ou l'inversion des effets secondaires induits par un traitement par privation androgénique (ADT) tels que la réduction de la masse musculaire, la réduction de la force musculaire, la fragilité, l'hypogonadisme, l'ostéoporose, l'ostéopénie, la diminution de la DMO, et/ou la diminution de la masse osseuse. [0061] Dans un mode de réalisation, cette invention fournit l'utilisation de cisclomifène tel que décrit ici, ou de son sel pharmaceutiquement acceptable ou de son polymorphe pour : a) accélérer la réparation osseuse ; b) traiter les troubles osseux ; c) traiter la perte de densité osseuse ; d) traiter la faible densité minérale osseuse (DMO) ; e) traiter la masse osseuse réduite ; f) traiter la maladie métabolique des os ; g) favoriser la croissance ou la recroissance osseuse ; h) favoriser la restauration osseuse ; i) favoriser la réparation des fractures osseuses ; j) favoriser le remodelage osseux ; k) traiter les lésions osseuses à la suite d'une chirurgie de reconstruction incluant la face, les hanches ou les articulations ; 1) amplifier la résistance et la fonction osseuse ; m) augmenter la masse d'os cortical ; n) augmenter la connectivité trabéculaire. [0062] Dans un autre mode de réalisation, le trouble associé aux os est une perte de la densité minérale osseuse (DMO). Dans un autre mode de réalisation, le trouble associé P-580150-USP aux os est toute combinaison d'ostéoporose, ostéopénie, augmentation de la résorption osseuse, fractures osseuses, fragilité osseuse et perte de DMO. Chaque trouble représente un mode de réalisation séparé de la présente invention. Composition pharmaceutique [0063] Dans certains modes de réalisation, cette invention fournit des procédés d'utilisation qui comprennent l'administration d'une composition comprenant les composés décrits. Tel qu'utilisé ici, « composition pharmaceutique » signifie une « quantité thérapeutiquement efficace » du principe actif, c'est-à-dire, le cis-clomifène, conjointement avec un support ou un diluant pharmaceutiquement acceptable. Une « quantité thérapeutiquement efficace » telle qu'utilisée ici se rapporte à cette quantité qui fournit un effet thérapeutique pour une affection et un régime d'administration donnés. [0064] Tel qu'utilisé ici, le terme « administration » se rapporte à la mise en contact d'un sujet avec un composé de la présente invention. Telle qu'utilisée ici, l'administration peut être accomplie in vitro, c'est-à-dire, dans un tube à essai, ou in vivo, c'est-à-dire, dans des cellules ou des tissus d'organismes vivants, par exemple des êtres humains. Dans un mode de réalisation, la présente invention englobe l'administration des composés de la présente invention à un homme ou une femme. [0065] Cette invention fournit, dans d'autres modes de réalisation, des produits pharmaceutiques des composés décrits ici. Le terme « produit pharmaceutique » se rapporte, dans d'autres modes de réalisation, à une composition appropriée pour une utilisation pharmaceutique (composition pharmaceutique), par exemple, telle que décrite ici. [0066] Le cis-clomifène ou son sel pharmaceutiquement actif de l'invention peut être administré seul ou en tant que principe actif d'une formulation. Ainsi, la présente invention comprend également des compositions pharmaceutiques de cis-clomifène ou de son sel pharmaceutiquement actif, contenant, par exemple, un ou plusieurs supports pharmaceutiquement acceptables. [0067] De nombreuses références standard disponibles décrivent des procédures pour la préparation de diverses formulations appropriées pour l'administration de cis-clomifène 16 P-580150-USP selon l'invention. Des exemples de formulations et de préparations potentielles sont contenus, par exemple, dans le Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (édition actuelle) ; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, éditeurs) édition actuelle, publié par Marcel Dekker, Inc., ainsi que Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editeur), 1553-1593 (édition actuelle). [0068] Le mode d'administration et les formes posologiques sont étroitement associés aux quantités thérapeutiques des composées ou compositions qui sont souhaitables et efficaces pour l'application thérapeutique donnée. [0069] Les formes posologiques appropriées comprennent, mais n'y sont pas limitées, l'administration orale, rectale, sublinguale, mucosale, nasale, ophtalmique, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, spinale, intrathécale, infra-articulaire, intra-artérielle, sous-arachnoïdienne, bronchique, lymphatique, et infra-utérine, et d'autres formes posologiques pour une administration systémique de principes actifs. Les formulations appropriées pour une administration orale sont préférées. [0070] Pour préparer de telles formes posologiques pharmaceutiques, le principe actif peut être mélangé avec un support pharmaceutique selon des techniques classiques de mélanges pharmaceutiques. Le support peut prendre une large diversité de formes selon la forme de la préparation souhaitée pour l'administration. [0071] Dans la préparation des compositions sous forme posologique orale, l'un quelconque des milieux pharmaceutiques habituels peut être employé. Ainsi, pour des préparations orales liquides, telles que, par exemple, des suspensions, des élixirs et des solutions, les supports et les additifs appropriés comprennent l'eau, les glycols, les huiles, les alcools, les agents aromatisants, les conservateurs, les agents colorants et analogues. Pour les préparations orales solides telles que, par exemple, les poudres, les capsules et les comprimés, les supports et les additifs appropriés comprennent les amidons, les sucres, les diluants, les agents de granulation, les lubrifiants, les liants, les agents de désagrégation et analogues. En raison de leur facilité d'administration, les comprimés et les capsules représentent la forme posologique unitaire orale la plus avantageuse. Si c'est souhaité, les comprimés peuvent être enrobés de sucre ou d'un enrobage gastrorésistant par des techniques classiques. 17 P-580150-USP [0072] Le cis-clomifène sera généralement administré sous la forme du citrate, puisqu'il est bien absorbé par la voie orale et ce mode d'administration est le plus pratique pour le patient. [0073] Pour les formulations parentérales, le support comprendra habituellement de l'eau stérile, bien que tout autre composant, par exemple, des composants qui aident à la solubilité ou à la conservation, peuvent être inclus. Des solutions injectables peuvent être également préparées, en quel cas des agents stabilisants appropriés peuvent être employés. [0074] Dans certaines applications, il peut être avantageux d'utiliser l'agent actif sous une forme « vectorisée », comme par encapsulation du principe actif dans un liposome ou un autre milieu d'encapsulation, ou par fixation de l'agent actif, par exemple, par liaison covalente, chélation, ou coordination associative, sur une biomolécule appropriée, telle que celle choisie parmi des protéines, des lipoprotéines, des glycoprotéines, et des polysaccharides. [0075] Les procédés de traitement de la présente invention utilisant des formulations appropriées pour une administration orale peuvent se présenter sous la forme d'unités distinctes telles que des capsules, des cachets, des comprimés, ou des pastilles, chacune contenant une quantité prédéterminée du principe actif comme, par exemple, une poudre ou des granulés. Eventuellement, une suspension dans une liqueur aqueuse ou un liquide non aqueux peut être employée, telle qu'un sirop, un élixir, une émulsion ou une potion. [0076] Un comprimé peut être fabriqué par compression ou moulage, ou granulation humide, éventuellement avec un ou plusieurs composants accessoires. Les comprimés compressés peuvent être préparés par compression dans une machine appropriée, avec le composé actif sous une forme fluide telle qu'une poudre ou des granulés, qui est ensuite éventuellement mélangée avec, par exemple, un liant, un agent de désagrégation, un lubrifiant, un diluant inerte, un tensioactif ou un agent de décharge. Les comprimés moulés composés d'un mélange du principe actif sous forme de poudre avec un support approprié peuvent être fabriqués par moulage dans une machine appropriée. [0077] Un sirop peut être fabriqué par l'ajout du principe actif à une solution aqueuse concentrée d'un sucre, par exemple de saccharose, à laquelle peuvent être ajoutés tous les composants accessoires. Ces composants accessoires peuvent comprendre des agents aromatisants, des conservateurs appropriés, des agents pour retarder la cristallisation du 18 P-580150-ils? sucre, et des agents pour augmenter la solubilité de tout autre composant, tel qu'un alcool polyhydroxylé, par exemple, le glycérol ou le sorbitol. [0078] Les formulations appropriées pour une administration parentérale peuvent comprendre une préparation aqueuse stérile du composé actif, qui est de préférence isotonique avec le sang du receveur (par exemple, le sérum physiologique). De telles formulations peuvent comprendre des agents de suspension et des agents épaississants et des liposomes ou d'autres systèmes microparticulaires qui sont conçus pour cibler le composé vers des composants sanguins ou un ou plusieurs organes. Les formulations peuvent se présenter sous forme de dose unitaire ou multidose. [0079] L'administration parentérale peut comprendre toute forme appropriée pour une administration systémique. L'administration peut être, par exemple, - intraveineuse, intra-artérielle, intrathécale, intramusculaire, sous-cutanée intramusculaire, intramuscular, infra-abdominale (par exemple, intrapéritonéale), etc., et peut être effectuée par des pompes de perfusion (externes ou implantables) ou tout autre moyen approprié pour la modalité d'administration souhaitée. [0080] Des formulations de pulvérisations nasales et autres mucosales (par exemple, des formes inhalables) peuvent comprendre des solutions aqueuses purifiées des composés actifs avec des agents conservateurs et des agents isotoniques. De telles formulations sont de préférence ajustées à un pH et un état isotonique compatibles avec les membranes nasales et autres muqueuses. En variante, elles peuvent être sous la forme de poudres solides finement divisées en suspension dans un gaz inerte. De telles formulations peuvent être- administrées ,par tout moyen ou procédé approprié, par exemple, par nébuliseur, atomiseur, inhalateur doseur, ou analogues. [0081] Les formulations pour une administration rectale peuvent se présenter sous la forme d'un suppositoire avec un support approprié tel que le beurre de cacao, les graisses hydrogénées, ou les acides carboxyliques de graisses hydrogénées. [0082] Les formulations transdenniques peuvent être préparées par incorporation de l'agent actif dans un support thixotrope ou gélatineux tel qu'un milieu cellulosique, par exemple, la méthylcellulose ou l'hydroxyéthylcellulose, avec la formulation résultante étant ensuite conditionnée dans un dispositif transdermique adapté pour être fixé en contact dermique avec la peau d'un porteur. 19 P-580150-USP [0083] En plus des composants susmentionnés, les formulations de cette invention peuvent comprendre un ou plusieurs composants accessoires choisis parmi, par exemple, des diluants, des tampons, des agents aromatisants, des liants, des agents de désagrégation, des tensioactifs, des épaississants, des lubrifiants, des conservateurs (y compris des antioxydants), et analogues. [0084] Les formulations de la présente invention peuvent avoir une libération immédiate, une libération prolongée, une libération retardée ou tout autre profil de libération connu de l'homme du métier. [0085] Dans un mode de réalisation, les procédés de cette invention peuvent comprendre l'administration de cis-clomifene ou de son sel pharmaceutiquement acceptable à divers dosages. Dans un mode de réalisation, le cis-clomifène ou son sel pharrnaceutiquement acceptable est administré à un dosage de 1 à 1000 mg par jour. Dans des modes de réalisation supplémentaires, le cis-clomifène ou son sel pharmaceutiquement acceptable est administré à une dose de 10 à 200 mg par jour, 1 à 10 mg par jour, 10 à 100 mg par jour, 5 à 100 mg par jour, 3 à 50 mg par jour, 3 à 30 mg par jour, 10 à 50 mg par jour, 15 à 60 mg, 50 à 100 mg par jour, 50 à 200 mg par jour, 150 à 300 mg par jour, 20 à 50 mg par jour, 5 à 50 mg par jour, 200 à 500 mg par jour, 150 à 500 mg par jour, 200 à 1000 mg par jour, 300 à 1000 mg par jour ou 100 à 1000 mg par jour. [0086] Dans des modes de réalisation supplémentaires, le cis-clomifène ou son sel pharmaceutiquement acceptable est administré à un dosage de 10 mg, 30 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 450 mg, 500 mg, 600 mg, 900 mg, ou 1000 mg. [0087] Dans certains modes de réalisation, la composition pharmaceutique est une forme posologique solide. Dans un autre mode de réalisation, la composition pharmaceutique est un comprimé. Dans un autre mode de réalisation, la composition pharmaceutique est une capsule. Dans un autre mode de réalisation, la composition pharmaceutique est une solution. Dans un autre mode de réalisation, la composition pharmaceutique est un patch transdermique. [0088] Pour une administration à des mammifères, et particulièrement des êtres humains, on s'attend à -ce que le médecin détermine le véritable dosage et la durée du traitement, qui seront le plus appropriés pour un individu et qui peuvent varier avec l'âge, le poids, la génétique et/ou la réponse de l'individu particulier. P-580150-USP [0089] Dans un autre mode de réalisation, les compositions peuvent comprendre des principes actifs supplémentaires, dont l'activité est utile pour l'application particulière pour laquelle le composé de cette invention est administré. [0090] Les procédés de cette invention comprennent l'administration d'une combinaison d'autres formes d'ADT et de eis-clomifène ou de son sel phannaceutiquement acceptable. Dans un mode de réalisation, les autres formes d'ADT comprennent un agoniste de la LHRH. Dans un autre mode de réalisation, l'agoniste de la LHRH comprend l'acétate de leuprolide (Luprong) (US 5 480 656; US 5 575 987; 5 631 020; 5 643 607 ; 5 716 640 ; 5 814 342 ; 6 036 976 qui sont tous incorporés ici en référence) ou l'acétate de goséréline (Zoladexe) (US 7 118 552; 7 220 247; 7 500 964 qui sont tous incorporés ici en référence). Dans un mode de réalisation, les autres formes d'ADT comprennent un antagoniste de la L1-11211. Dans un autre mode de réalisation, l'antagoniste de la LHRH comprend le dégarélix. Dans un mode de réalisation, les autres formes d'ADT comprennent des antiandrogènes. Dans un autre mode de réalisation, les antiandrogènes comprennent le bicalutamide. le flutamide, le finastéride, le dutastéride, MDV3100, le nilutamide, la chlormadinone, ou l'une quelconque de leurs combinaisons. [0091] Dans certains modes de réalisation, les compositions de cette invention seront constituées essentiellement d'un composé de cette invention, sous toute forme ou mode de réalisation tel que décrit ici. Dans certains modes de réalisation, le terme « comprendre » se rapporte à l'inclusion de l'agent actif indiqué, tel que le composé de cette invention, ainsi que l'inclusion d'autres agents actifs, et de supports, d'excipients, d'émollients, de stabilisants, etc. pharmaceutiquement acceptables, tels que connus dans l'industrie pharmaceutique. Dans certains modes de réalisation, le terme « constituée essentiellement de » se rapporte à une composition, dont le seul principe actif est le principe actif indiqué, toutefois, il peut être inclus d'autres composés qui sont destinés à la stabilisation, la conservation, etc. de la formulation, mais qui ne sont pas impliqués directement dans l'effet thérapeutique du principe actif indiqué. Dans certains modes de réalisation, le terme « constitué essentiellement de » peut se rapporter à des composants qui facilitent la libération du principe actif. Dans certains modes de réalisation, le terme « constituée » se rapporte à une composition, qui contient le principe actif et un support ou un excipient pharmaceutiquement acceptable. 21 P-580150-USP [0092] Il faut comprendre que toute utilisation du cis-clomifène ou de son sel pharmaceutiquement acceptable tel que décrit ici peut être utilisée dans le traitement de toute maladie, tout trouble ou toute affection tels que décrits ici, et représente un mode de réalisation de cette invention. [0093] Alors que certaines caractéristiques de l'invention ont été illustrées et décrites ici, un grand nombre de modifications, substitutions, changements, et équivalents viendront à présent à l'esprit d'une personne de compétence moyenne dans le domaine. Par conséquent, il faut comprendre que les revendications annexées sont prévues couvrir la totalité de ces modifications et changements qui se situent au sein de l'esprit véritable de l'invention. REVENDICATIONS1. Forme cristalline I du citrate de cis-clomifene, présentant un profil de diffraction des rayons X sur poudre constitué essentiellement de pics caractéristiques, exprimés en degrés 20 à environ 10,5, 11,5, 15,8, 17,5, 17,8, 19,8 et 20. 2. Fouine cristalline VI du citrate de (Lis-dorade:le, ayant un point de fusion de 140 oc. 3 Forme cristalline selon la revendication I ou 2, dans laquelle ledit c tr clomifene est dépourvu de toute autre forme physique. 4. Forme cristalline selon la revendication 1, ayant un point de fusion de 136 "C. 10 5. Forme cristalline du cisi-elotnifene selon la revendication I or 2, dans laquelle ledit citrate de cis--clomifene comprend (par CLFIP) pas plus de (ci-i) 5 % de l'isomère inirtiis. 6 Forme cristalline du citrate de eis-clomifene selon la revendication 5, dans laquelle ledit eis-clornifene comprend (par CLI-31)) pas plus de (