Brevet FR3075615A1 — publié le 20190628

La présente invention se rapporte à l'utilisation cosmétique d'un composé biphénylé particulier pour diminuer la production de sébum et notamment comme agent pour matifier la peau grasse. L'invention concerne également un procédé de traitement cosmétique pour matifier les peaux grasses, comprenant l'application topique sur la peau d'une composition renfermant, dans un milieu physiologiquement acceptable, un composé biphénylé. L'invention concerne également de nouveaux composés biphénylés ainsi que les compositions les contenant. La brillance de la peau est un problème affectant plus particulièrement les adolescents mais qui peut aussi se manifester également à l'âge adulte. Une peau brillante ou grasse est généralement une peau hyper-séborrhéique caractérisée par une sécrétion et une excrétion exagérée de sébum conduisant généralement à un taux de sébum supérieur à 200 pg/cm2 mesuré au niveau du front. Le sébum est le produit naturel de la glande sébacée qui constitue une annexe de l'unité pilosébacée. Il s'agit essentiellement d'un mélange plus ou moins complexe de lipides. Classiquement, la glande sébacée produit du squalène, des triglycérides, des cires aliphatiques, des cires de cholestérol et, éventuellement du cholestérol libre (Stewart,M.E., Semin Dermatol 11, 100-105 (1992)). L'action des lipases bactériennes convertit une part variable des triglycérides formés en acides gras libres. Le sébocyte constitue la cellule compétente de la glande sébacée. La production de sébum est associée à un programme de différenciation terminale de cette cellule. Durant cette différenciation, l'activité métabolique du sébocyte est essentiellement axée sur la biosynthèse des lipides (la lipogenèse) et plus précisément sur la néosynthèse de glycérides en particulier de triglycérides d'acide gras Si le sébum constitue normalement un hydratant naturel de l'épiderme, la surproduction de sébum peut entraîner des désagréments esthétiques, tels qu'une peau luisante, une moins bonne tenue du maquillage, la formation de comédons ou points noirs. Pour lutter contre la surproduction de sébum, il a donc été proposé dans l'art antérieur divers composés qui, par application topique sur la peau, sont susceptibles de diminuer la lipogenèse au niveau des sébocytes et limiter, par voie de conséquence, la production de sébum. 2 Les traitements actuellement disponibles à l'égard de cette surproduction ne sont pas totalement satisfaisants, notamment au regard des effets secondaires qui leur sont fréquemment associés, avec certains actifs dermatologiques topiques comme les rétinoïdes et benzoylperoxydes 5 Mais il existe toujours le besoin de disposer de compositions cosmétiques ou dermatologiques permettant de limiter la production de sébum, d'éviter les troubles esthétiques associés notamment permettant d'éviter l'aspect luisant des peaux grasses. 10 C'est dans ce contexte que la Demanderesse propose d'utiliser des composés biphénylés de formule (I) dans des compositions, ledit composé et/ou ladite composition étant destiné à atténuer les imperfections cutanées des peaux grasses, à atténuer l'aspect luisant, brillant des peaux grasses. 15 La Demanderesse a maintenant découvert que l'utilisation cosmétique non thérapeutique de composés biphénylés de formule (I), permettaient de formuler des produits ayant une bonne efficacité pour diminuer la production de sébum des peaux grasses. Certains composés biphénylés sont connus dans la demande VVO 2007016538 pour 20 traiter l'obésité. Il n'est toutefois pas suggéré dans ce document que de tels composés puissent avoir une action efficace dans le traitement cosmétique topique de la peau grasse, en particulier pour traiter les désordres esthétiques lié à une surproduction de sébum, et plus particulièrement pour matifier la peau grasse. La présente invention a donc pour objet un procédé de traitement cosmétique non 25 thérapeutique pour diminuer la production de sébum et notamment pour matifier les peaux grasses, comprenant l'application topique sur la peau, en particulier la peau grasse, d'une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que décrit ci-après. 30 Par "traitement cosmétique des peaux grasses" au sens de la présente invention, on entend l'application topique de produits de soin de la peau, destinés à réduire la brillance de la peau. L'invention concerne également l'utilisation cosmétique non thérapeutique d'au moins 35 un composé de formule (I) tel que décrit ci-après ou d'une composition le/les contenant comme agent pour atténuer les imperfections cutanées des peaux grasses, notamment 3 comme agent pour matifier la peau grasse et/ou pour diminuer la production de sébum des peaux grasses. Par "matifier", on entend rendre la peau visiblement plus mate, moins brillante. L'effet matifiant de la composition peut notamment être évalué à l'aide d'un gonioréflectomètre, 5 en mesurant le rapport R entre la réflexion spéculaire et la réflexion diffuse. Une valeur de R inférieure ou égale à 2 traduit généralement un effet matifiant. La composition utilisée selon l'invention est adaptée à une application topique sur la peau et comprend donc généralement un milieu physiologiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau. 10 Les composés biphénylés utilisés selon l'invention sont des composés choisis parmi ceux répondant à la formule (I) suivante : R R2 (I) X dans laquelle 15 p = 0 ou 1 X désigne -CO- ou -CH2- R1 désigne un radical choisi parmi : - un radical alkyle (C1-06) éventuellement substitué par un radical hydroxy et/ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi alcoxy (Cl- 20 06), carboxy, alkoxy(C1-C6)carbonyl, (di)alkyl(C1-C6)aminocarbonyle - un radical (hétéro)aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyl (01-06), hydroxyalkyl (C1-06), hydroxy, alcoxy (01-06), carboxy, alkoxy(C1-C6)carbonyl, (di)alkyl(C1- 06)aminocarbonyle 25 R2 désigne un radical choisi parmi hydroxy, alcoxy (01-06), -NRaRb avec Ra, Rb, identiques ou différents désignant H ou (hydroxy)alkyl(C1-06) , alkyl (C1-06), benzyl étant entendu que quand p=1 et que X désigne 0=0, R2 ne peut être égal à 0H, 4 ainsi que leurs isomères optiques, solvates, et sels correspondants. De préférence, p = 0 ou 1 X désigne -CO- ou -CH2- R1 désigne un radical choisi parmi - alkyle (C1-06) éventuellement substitué par un radical hydroxy et/ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi carboxy, alcoxy(C1-06)carbonyl, (di)alkyl(C1-06)aminocarbonyl, plus préférentiellement éventuellement substitué par un radical hydroxy et/ou par un radical carboxy - (hétéro)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi hydroxy, alcoxy (C1-06) R2 désigne un radical choisi parmi hydroxy, alcoxy (Ci-06), étant entendu que quand p=1 et X désigne 0=0, R2 ne peut être égal à OH . Un radical « (hétéro)aryle » représente un groupement carboné mono ou polycyclique, condensé ou non, comprenant de 4 à 11 atomes de carbone et éventuellement de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'atome d'azote, d'oxygène, et de soufre, de préférence choisis parmi l'atome d'oxygène, et dont au moins un cycle est aromatique ; préférentiellement le radical aryle est un phényle, ou un benzofurane, pyridine, morpholine, piperidine, naphthyle ; encore plus préférentiellement phényle, benzofurane et pyridine. Au sens de la présente invention et sauf indication contraire, - « alkyle » désigne un radical linéaire ou ramifié saturé contenant de 1 à 6 atomes de carbone; - « alkyle (Cx-C)» désigne un radical alkyle tel que défini précédemment, ledit radical alkyle comprenant x à y atomes de carbone ; - « alcoxy » désigne un groupe alkyle oxy avec « alkyle », tel que défini précédemment ; - « alcoxy (Cx-C)» désigne un radical alcoxy tel que défini précédemment, ledit radical alcoxy comprenant x à y atomes de carbone ; - « (di)alkyl(C1-06)aminocarbonyl » désigne un radical aminocarbonyle CONH2, mono ou dialkylaminocarbonyl ; - « (hydroxy)alkyle » désigne un radical alkyle tel que défini précédemment ou un radical hydroxyalkyle ; 5 Les sels des composés utilisables selon l'invention sont en particulier choisis parmi les sels de métal alcalin, par exemple sodium, potassium ; les sels de métal alcalino-terreux, par exemple calcium, magnésium, strontium, les sels métalliques, par exemple zinc, aluminium, manganèse, cuivre ; les sels d'ammonium de formule NI-14+ ; les sels 5 d'ammonium quaternaires ; les sels d'amines organiques, comme par exemple les sels de méthylamine, de diméthylamine, de triméthylamine, de triéthylamine, d'éthylamine, de 2-hydroxyéthylamine, de bis-(2-hydroxyéthyl)amine, de la tri-(2-hydroxyéthyl)amine ; les sels d'acides aminés en particulier de lysine, d'arginine, d'histidine. On utilise de préférence les sels choisis parmi les sels de sodium, d'arginine et de lysine. 10 Les solvates acceptables des composés décrits dans la présente invention comprennent des solvates conventionnels tels que ceux formés lors de la préparation desdits composés du fait de la présence de solvants. A titre d'exemple, on peut citer les solvates dus à la présence d'eau ou d'alcools linéaires ou ramifiés comme l'éthanol ou 15 l'isopropanol. Les isomères optiques sont notamment les énantiomères et les diastéréoismères. De façon préférentielle, les groupes alkyles linéaires ou ramifiés peuvent être choisis parmi : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertio-butyle pentyle, hexyle. 20 De façon plus préférentielle, les groupes alkyles linéaires ou ramifiés saturés peuvent être choisi parmi méthyle, éthyle propyle isopropyle butyle isobutyle, tertio-butyle, pentyle, hexyle. Selon une première variante, les composés préférés sont ceux de formule (I) dans la 25 quelle R1 désigne un radical (hétéro)aryle plus particulièrement choisi parmi un radical phényle, benzofurane, pyridine, morpholine, piperidine et naphthyle. Encore plus préférentiellement phényle ou benzofurane X désigne CH2, 30 p= 0 ou 1, R2 désigne un radical choisi parmi alcoxy (C1-06), hydroxy et NH2, de préférence hydroxy, ainsi que leurs sels, solvates et isomères optiques. 35 Selon une deuxième variante, les composés préférés sont ceux de formule (I) dans la quelle R1 désigne un radical (hétéro)aryle plus particulièrement choisi parmi un radical phényle, benzofurane, pyridine, morpholine, piperidine et naphthyle. Encore plus préférentiellement phényle, p= 0 ou 1, X désigne CO 6 R2 désigne un radical alcoxy en C1-06 plus particulièrement en 02-04, ainsi que leurs sels, solvates et isomères optiques. Plus particulièrement les composés de formule (I) sont choisis parmi les composés A à T ainsi que leurs isomères, sels et solvates suivants : Compound Structure A I. 'Ô el e 0 agu H I , u B le 0 1.1 el 0 COEt 1 H C lei r) lei gel 111 H H I OtBu 0 D lei r\ii lei el 0 OEt H H - I iii titi (1) till :i: 0 0 til 0 0 - - - - --- . 0 \ 0 ab - s- . 4. . . - . - - . - . . . . . . 0 . . . a) . - - LL, u_ ,D . - I o L' i o I I ge- e- 0 0 - a- e . . . . . - - - - - I i m I I I i I i m m 0 i - - _, 2 z I o f 2 i f - z z 0 z - - . . . . . - - - i m i i a) lb - 0 5 10 Encore plus particulièrement, les composés de formule (1) sont choisis parmi les composés 1 à 25 ainsi que leurs sels et solvates suivants : Compound Structure 1 I. 'Ô e _ (DOtBu - H .I u 2 I. r 0 el - _ OtBu H I u 3 ige 'Ô el e (DOEt H 1 Û Û T LTJ 3 0 2 3 2 LI' s- 2 LI' . 2 0 2 g ) 2 0 2 0 III». 2 le- 1. - a- a- . . . . . - - - - - 2 - le a a II II l0 N 00 12 9 . 0 el lei - (DOEt = H H Il 10 HO-H H iel lei - CD'0Et , I , 11 H(D. gli el - 0 OEt H H I 12 Me 110 - - I ON OEt I N N'-- H H , : 13 S r\iJ le lei - ON OH H H = 13 14 S N/J H H le - 0\ OH 0 I 15 I \ / * le 0,,,\ OH H H 0 r. I -7 I 16 H H - (:) 'OEt - :-- I 17 . 0 H gli - 0 0 -\ OH H 18 HCÇ H H gli ON OH - , I : 14 19 HO gli igel OH H - F I , 20 Me NI 110 le 0 OH I H H r : 21 lei Nil lab el - 0 NH2 H H I NO 22 110 N/J H H 110 igel - (1/4,, N F12 I 0 23 H gli el 0 OH - I 0 15 24 H gli el 0 0N1- I 0 25 H gli el 0 0N1- 1 Û Plus préférentiellement, les composés de formule (1) sont choisis parmi les composés 1 à 27 ainsi que leurs sels et solvates suivants: Composé Structure Nom 1 r gOi el () OtB u (s)-1-(4'- Benzoylaminobipheny1-4- carbonyI)-5-oxo-pyrrolidine-2- leH - - carboxylate de I z tert-butyle 0 (R)-1-(4'- 2 r gOi el 0 Benzoylamino-bipheny1-4- carbonyI)-5-oxo-pyrrolidine-2- leH I OtBu carboxylate de 0 tert-butyle 16 3 ige r 0 . 0 0Et (S)-1-(4'- H 0 - Benzoylaminobipheny1-4-c arbonyI)- pyrrolidine-2- carboxylate d'éthyle I û 4 ige r 5 lei X OEt (R)-1-(4- Benzoylaminobipheny1-4- carbonyI)- pyrrolidine-2- carboxylate d'éthyle H - I 5 lei I lei . N '..--otgu (S)-5-0xo-144'-(3- phenyl-ureido)- bipheny1-4- carbonyI]- pyrrolidine-2- N 0 O N - carboxylate de H H I --" tert-butyle 0 6 lei NI lei . ON otgu (R)-5-0xo-144'- (3-phenyl-ureido)- b H H - I ipheny1-4- carbonyI]- pyrrolidine-2- 0 carboxylate de tert-butyle 7 1.1 Nil lei el Il (R)-144'-(3- Phenyl-ureido)- bipheny1-4- carbonyI]- pyrrolidine-2- carboxylate d'éthyle H H I r0Et 17 8 H H 00Et (S)-144'-(3- Phenyl-ureido)- bipheny1-4- Il = pyrrolidine-2- carboxylate d'éthyle I ûcarbonyI]- 9 0 . IDOEt (S)-1-{4'-[3-(2,3Dihydrobenzofuran-7-yI)- ureido]-biphenyl4-carbonyI}- pyrrolidine-2- carboxylate d'éthyle H H - = I û 10 HO"N H lall ON OEt (S)-1-{4'43-(3- Hydroxy-propyI)- ureido]-biphenyl4-carbonyI}- pyrrolidine-2- carboxylate d'éthyle H - I : 11 HO. gli - 0 OEt (S)-1-{4'43-(4- Hydroxy-butyI)- ureido]-biphenyl4-carbonyI}- pyrrolidine-2- carboxylate d'éthyle H H I 12 Me 1 N j H 110 - O -N OEt (S)-1-{4'43-(6- Methoxy-pyridin3-yI)-ureido]- bipheny1-4- carbonyI}- pyrrolidine-2- carboxylate d'éthyle H N.'-- - , I 7 18 13 lei NJ H le lei 00H Acide (S)-1-[4'-(3- H s = Phenyl-ureido)- bipheny1-4- carbonyI]- pyrrolidine-2- carboxylique 14 lei NJ H le S ON OH Acide (R)-144-(3- Phenyl-ureido)- bipheny1-4- carbonyI]- pyrrolidine-2- carboxylique H 0 I 15 H H gel ON OH Acide (S)-1-{4'-[3- - = I (3-Methyl-butyI)- ureido]-biphenyl4-carbonyI}- pyrrolidine-2- carboxylique 16 H H el de 00Et (S)-1-{4'-[3-(3Methyl-butyI)- ureido]-biphenyl4-carbonyI}- pyrrolidine-2- carboxylate d'éthyle - - I ? 17 . 0 H gli lei O-- Acide (S)-1-{4'43- (2,3-Dihydrobenzofuran-7-yI)- ureido]-biphenyl4-carbonyI}- pyrrolidine-2- carboxylique H N OH N'- 0 = 19 18 HCÇH H gli el -N Acide (S)-1-{4'43- (3-HydroxypropyI)-ureido]- bipheny1-4- carbonyI}- pyrrolidine-2- carboxylique N....- - O OH , 19 HO gli OH Acide (S)-1-{4'43- (4-Hydroxy-butyI)- ureido]-biphenyl4-carbonyI}- pyrrolidine-2- carboxylique H - _ I 20 Me NI 110 le N'- - Acide (S)-1-{4'43- (6-Methoxypyridin-3-yI)- ureido]-biphenyl4-carbonyI}- pyrrolidine-2- carboxylique 1 H H - CI-- OH I -: 21 IO Nii Ob . - F-12 0 N 1-[4'-(3-Phenylureido)-biphenyl4-carbonyI]- pyrrolidine-2- amide H H I û 22 110 NJ 110 lei - 0 NH2 5-0xo-144'-(3- phenyl-ureido)- bipheny1-4- carbonyI]- pyrrolidine-2- amide H H I 0 20 23 H * 0 OH Acide 5-0xo-144'- (3-propyl-ureido)- bipheny1-4- - I carbony1]- pyrrolidine-2- carboxylique 0 24 H * 0 N1-1,-, 5-0xo-144'-(3- propyl-ureido)- bipheny1-4- carbony1]- pyrrolidine-2- amide - . . I ` 0 25 H - lei 0 2 144'-(3-Propylureido)-biphenyl4- 1 carbony1]- pyrrolidine-2- amide û 26 110 NI le gel 00- Sel de sodium de (S)-144'-(3- phenyl-ureido)- bipheny1-4- carbony1]- pyrrolidine-2- carboxylate H H 0 - 1 ? Na' 27 fl NI 1.1 lei H3+ ON 0- NH2 0 OH (S)-Lysinium (S)- H H , 1-[4'-(3-Phenylureido)-biphenyl4-carbony1]- pyrrolidine-2- carboxylate i Composés nouveaux L'invention a également pour objet les composés nouveaux de formule (Il) : 21 0 R'2 R'1 N- N H - P' H Dans laquelle p' = 0 ou 1 X' désigne -CO- ou -CH2- 5 R'1 désigne un radical choisi parmi : - alkyle (C1-06) éventuellement substitué par un radical hydroxyet/ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi alcoxy (C1-06), carboxy, alkoxy(C1-C6)carbonyl, (di)alkyl(C1-C6)aminocarbonyl - (hétéro)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux 10 identiques ou différents choisis parmi alkyl (02-06), hydroxyalkyl (C1-06), hydroxy, hydroxy, alcoxy (01-06), carboxy, alkoxy(C1-C6)carbonyl, (di)alkyl(01-06)aminocarbonyl R'2 désigne un radical choisi parmi hydroxy, alcoxy 01-06, amino -NRaRb avec Ra, Rb, identiques ou différents désignant H ou (hydroxy)alkyl(01-06), alkyl (01- 15 06), benzyl étant entendu que quand p'=1 et X'=C=0, R'2 ne peut être égal à OH ainsi que leurs sels, solvates et isomères optiques : En particulier les composés de formule (Il) sont tels que : 20 p' = 0 ou 1 X' désigne -CO- ou -0H2- R'1 désigne un radical choisi parmi - alkyle (C1-06) éventuellement substitué par un radical hydroxy et/ou par un radical carboxy, 25 - (hétéro)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi hydroxy, alcoxy (C1-06), 22 R'2 désigne un radical choisi parmi hydroxy et alcoxy (C1-06) étant entendu que quand p'=1 et X' désigne C=0, R'2 ne peut être égal à OH Selon une forme préférée de l'invention, les composés de formule (II) désignent les composés 1 à 27 ainsi que leurs sels et/ou solvates et/ou isomères et de préférence les 5 composés 1 à 20 et 26, 27. Les composés de formule (I) ou (II) peuvent être obtenus, selon l'un des schémas 1 à 3 tels que décrits ci-après,. notamment par addition nucléophile de l'aniline sur un chlorure d'acyle ou sur un isocyanate, en présence éventuelle d'une base organique (telle que la 10 diisopropyléthylamine) dans un solvant aprotique apolaire (tel que le toluène ou le dichlorométhane) à une température comprise entre 20°C et 80°C pour conduire à l'obtention de l'amide A sur une période de 2h à 24h. D'autre part, l'addition nucléophile du dérivé proline ou pyroglutamique commercial sur le chlorure de 4-bromobenzoyle commercial a lieu en présence d'une base organique (telle que la diisopropyléthylamine) 15 dans un solvant aprotique apolaire (tel que le dichlorométhane) à température ambiante pour conduire à l'obtention de l'amide B sur une période de 2h à 18h. Les amides A et B sont mis en réaction selon un couplage de Suzuki classique en utilisant une source de palladium (II) ou (0), une base inorganique et un mélange de solvant protique / aprotique pendant 2h à 18h à une température comprise entre 50°C et 100°C pour obtenir les 20 composés de formule (I). 0 H2N R1COCI (p=0) R1-NCO (p=1) - R1,[ N H " H p = 0 ou 1 o A R2 R2 R2 o R1-f N H " H p = 0 ou 1 23 Schéma 1 Le 1-nitro-4-bromophényle commercial est mis en réaction avec le dérivé acide 4- carboxymethylphényle boronique commercial selon un couplage de Suzuki classique en utilisant une source de palladium (0), une base inorganique et un mélange de solvant 5 protique / aprotique pendant 4h à 18h à une température comprise entre 60°C et 100°C. Apres saponification de l'ester méthylique par une base organique forte en solution (tel que l'hydroxyde de sodium) dans un solvant aprotique apolaire (tel que le THF) a température ambiante pendant 4h à 12h le dérivé biphényle C est obtenu. Suite à l'activation de l'acide carboxylique du composé C en chlorure d'acyle correspondant par 10 réaction avec un agent de chloration (tel que le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle) utilisé en tant que solvant dans un milieu réactionnel chauffé entre 40°C et 70°C pendant 2h à 8h, l'addition nucléophile du dérivé proline ou pyroglutamique commercial sur ce dérivé a lieue en présence d'une base organique (telle que la triméthylamine) dans un solvant aprotique apolaire (tel que le tétrahydrofurane) à température ambiante pour 15 conduire à l'obtention du nitro amide sur une période de 2h à 18h. Ce dernier est par la suite réduit en composé D via une réaction d'hydrogénation (avec par exemple H2, Pd / C) à température ambiante pendant 8 à 16h dans un mélange de solvant protique / aprotique (tel que Me0H / TH F). En parallèle, l'amine commerciale est additionnée sur le 4-nitrophenylchloroformate commercial en présence d'une base organique (telle que 20 la diisopropyléthylamine) dans un solvant aprotique apolaire (tel que le dichlorométhane) à température ambiante pendant 2h à 6h pour obtenir le composé E. L'addition nucléophile du composé D sur le chlorure de benzoyle commercial ou le dérivé E a lieue en présence d'une base organique (telle que la triméthylamine ou la diisopropyléthylamine) dans un solvant aprotique apolaire (tel que le tétrahydrofurane) 25 à température ambiante pendant 10h pour conduire à l'obtention des composés de formule (I). R2 OH '.1? H 2) Base puis acide 21. 1) OMe 11. 2) Hydrogenation H2 ',1R2 RrICI (P = 0) ou R2 24 Schéma 2 L'addition nucléophile de l'amine commerciale sur le 4-bromophényle isocyanate commercial a lieu dans un solvant aprotique apolaire (tel que le dichlorométhane) à température ambiante en présence d'une base organique (telle que la triméthylamine) 5 pour conduire à l'obtention de l'urée F sur une période de 8h à 18h. D'autre part, l'addition nucléophile du dérivé proline ou pyroglutamique commercial sur l'acide 4- carboxyphenylboronique commercial a lieu en présence d'une base organique (telle que la diisopropyléthylamine), d'un réactif d'amidation (tel que l'1-Éthy1-3-(3- diméthylaminopropyl)carbodiimide EDC1) dans un solvant aprotique polaire (tel que la 10 N-méthy1-2-pyrrrolidinone) à température ambiante pour conduire à l'obtention de l'amide G sur une période de 2h à 6h. Ce dernier est mis en réaction avec l'urée F selon un couplage de Suzuki classique en utilisant une source de palladium ((0) ou (11)), une base inorganique et un mélange de solvant protique / aprotique pendant 20mn à 4h à une température comprise entre 90°C et 140°C pour conduire à l'obtention des 15 composés de formule (1). R1-NH2 OH R2 HO- HO- OH p = 1 Schéma 3 pour la synthèse des composés tels que p = 1 L'invention a également pour objet une composition, notamment une composition 20 cosmétique comprenant au moins un composé de formule (Il). La composition utilisée selon l'invention comprend au moins un composé de formule (1) et/ou (Il) tel que décrite précédemment dans un milieu physiologiquement acceptable. Le ou les composés de formule (1) ou (Il) définis précédemment peuvent être présents 25 dans la composition utilisée selon l'invention en une teneur allant de 0,001 à 10 % en 25 poids, par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,01 % à 5 % en poids. Le composé de formule (I) peut être présent en une teneur allant de 0,01 à 10 % en poids, par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,1 % à 5 % en poids. Le composé de formule (II) peut être présent en une quantité comprise entre 0,01 et 10 % en poids, de préférence entre 0,1 à 5% en poids, notamment de 0,5 à 3 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Par milieu physiologiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec les matières kératiniques d'êtres humains comme la peau du corps ou du visage, les lèvres, les muqueuses, les cils, les ongles, le cuir chevelu et/ou les cheveux. La composition utilisée selon l'invention peut alors comprendre tous les adjuvants usuellement employés dans le domaine cosmétique. On peut notamment citer l'eau, les solvants organiques, notamment les alcools en 02-06 ; les huiles, notamment les huiles hydrocarbonées , les huiles siliconées ; les cires, les pigments, les charges, les colorants, les tensioactifs, les émulsionnants ; les actifs cosmétiques différents des composés de formule (I) ou (II) de l'invention' les polymères, les épaississants, les conservateurs, les parfums, les bactéricides , les absorbeurs d'odeur, les antioxydants. Ces éventuels adjuvants cosmétiques peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 à 80% en poids, notamment 0,1 à 40% en poids, par rapport au poids total de la composition. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis par l'homme du métier de manière telle que les propriétés avantageuses des composés selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée. Comme actifs, il sera avantageux d'introduire dans la composition utilisée selon l'invention au moins un composé choisi parmi: les agents desquamants; les agents apaisants, les agents photoprotecteurs organique ou inorganique, les agents hydratants; les agents dépigmentants ou propigmentants; les agents anti-glycation; les inhibiteurs de NO-synthase; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; les agents tenseurs; les agents anti-pollution et/ou anti-radicalaire; et leurs mélanges. La composition utilisée selon l'invention peut comprendre un agent matifiant additionnel Par 'agent matifiant additionnel', on entend des agents différents des composés de formule (I) ou (II) destinés à rendre la peau visiblement plus mate, moins brillante. L'agent matifiant additionnel pourra notamment être choisi parmi un amidon de riz ou un amidon de maïs, la kaolinite, les silices, le talc, un extrait de graines de potiron, des 26 microbilles de cellulose, des fibres végétales, des fibres synthétiques, en particulier de polyamides, des microsphères de copolymères acryliques expansées, des poudres de polyamides, les poudres de silice, les poudres de polytétrafluoroéthylène, les poudres de résine de silicone, les poudres de copolymères acryliques, les poudres de cire, les 5 poudres de polyéthylène, les poudres d'organopolysiloxane réticulé élastomère enrobées de résine de silicone, les poudres composites de talc/dioxyde de titane/alumine/silice, les poudres de silicates mixtes amorphes, les poudres de polymères acryliques, les particules de silicate et notamment de silicate mixte, et leurs mélanges. 10 Comme agents matifiants additionnels préférés, on pourra utiliser selon l'invention un extrait de graines de potiron, un amidon de riz ou de mais, la kaolinite, des silices, le talc, les poudres de polyamides, les poudres de polyethylènes, les poudres de copolymères acryliques, les microsphères de copolymères acryliques expansées, les 15 microbilles de résines de silicones, les particules de silicate mixte et leurs mélanges. Les compositions selon l'invention sont préférentiellement des compositions cosmétiques de soin de la peau grasse. Ces compositions sont destinées à une application topique sur le visage et/ou le corps. 20 En particulier, la composition est appliquée sur les zones du visage ou du front présentant une brillance de la peau. Il pourra également s'agir de compositions de rasage ou d'après-rasage, en particulier pour hommes. Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous toutes les formes 25 galéniques classiquement utilisées pour une application topique et notamment sous forme de solutions aqueuses ou hydroalcooliques plus ou moins épaissies, d'émulsions huile-dans-eau (H/E) ou eau-dans-huile (E/H) ou multiple (triple : E/H/E ou H/E/H), de gels aqueux, ou de dispersions d'une phase grasse dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les 30 nanosphères et les nanocapsules, ou des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non ionique (liposomes, niosomes, oléosomes), de nanoémulsions, ou de films fins. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, la composition se présente sous forme d'une émulsion huile-dans-eau ou d'un gel aqueux. 27 En outre, les compositions utilisées selon l'invention peuvent être plus ou moins fluides et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elles peuvent être éventuellement appliquées 5 sur la peau sous forme d'aérosol. Elles peuvent aussi se présenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick. Il pourra s'agir d'une composition de soin, d'une composition exfoliante ou de nettoyage ou de gommage, ou d'une composition de rasage telle qu'une mousse à raser Quand la composition utilisée selon l'invention comporte une phase huileuse, celle-ci 10 contient de préférence au moins une huile. Elle peut contenir en outre d'autres corps gras. Comme huiles utilisables dans la composition de l'invention, on peut citer par exemple : - les huiles hydrocarbonées d'origine animale, telles que le perhydrosqualène ; 15 - les huiles hydrocarbonées d'origine végétale, telles que les triglycérides liquides d'acides gras comportant de 4 à 10 atomes de carbone comme les triglycérides des acides heptanoïque ou octanoïque ou encore, par exemple les huiles de tournesol, de maïs, de soja, de courge, de pépins de raisin, de sésame, de noisette, d'abricot, de macadamia, d'arara, de tournesol, de ricin, d'avocat, les triglycérides des acides 20 caprylique/caprique comme ceux vendus par la société Stearineries Dubois ou ceux vendus sous les dénominations Miglyol 810, 812 et 818 par la société Dynamit Nobel, l'huile de jojoba, l'huile de beurre de karité; - les esters et les éthers de synthèse, notamment d'acides gras, comme les huiles de formules R1000R2 et R10R2 dans laquelle R1 représente le reste d'un acide gras 25 comportant de 8 à 29 atomes de carbone, et R2 représente une chaîne hydrocarbonée, ramifiée ou non, contenant de 3 à 30 atomes de carbone, comme par exemple l'huile de Purcellin, l'isononanoate d'isononyle, le myristate d'isopropyle, le palmitate d'éthy1-2- hexyle, le stéarate d'octy1-2-dodécyle, l'érucate d'octy1-2-dodécyle, l'isostéarate d'isostéaryle ; les esters hydroxyles comme l'isostéaryl lactate, l'octylhydroxystéarate, 30 l'hydroxystéarate d'octyldodécyle, le diisostéaryl-malate, le citrate de triisocétyle, les heptanoates, octanoates, décanoates d'alcools gras ; les esters de polyol, comme le dioctanoate de propylène glycol, le diheptanoate de néopentylglycol et le diisononanoate de diéthylèneglycol ; et les esters du pentaérythritol comme le tétraisostéarate de pentaérythrityle ; 28 - les hydrocarbures linéaires ou ramifiés, d'origine minérale ou synthétique, tels que les huiles de paraffine, volatiles ou non, et leurs dérivés, la vaseline, les polydécènes, le polyisobutène hydrogéné tel que l'huile de parléam ; - les alcools gras ayant de 8 à 26 atomes de carbone, comme l'alcool cétylique, l'alcool 5 stéarylique et leur mélange (alcool cétylstéarylique), l'octyldodécanol, le 2-butyloctanol, le 2-hexyldécanol, le 2-undécylpentadécanol, l'alcool oléique ou l'alcool linoléique ; - les huiles fluorées partiellement hydrocarbonées et/ou siliconées comme celles décrites dans le document JP-A-2-295912 ; - les huiles de silicone comme les polyméthylsiloxanes (PDMS) volatiles ou non à chaîne 10 siliconée linéaire ou cyclique, liquides ou pâteux à température ambiante, notamment les cyclopolydiméthylsiloxanes (cyclométhicones) telles que la cyclohexasiloxane ; les polydiméthylsiloxanes comportant des groupements alkyle, alcoxy ou phényle, pendant ou en bout de chaîne siliconée, groupements ayant de 2 à 24 atomes de carbone ; les silicones phénylées comme les phényltriméthicones, les phényldiméthicones, les 15 phényltriméthylsiloxydiphényl-siloxanes, les diphényl-diméthicones, les diphénylméthyldiphényl trisiloxanes, les 2-phényléthyltriméthyl-siloxysilicates, et les polyméthylphénylsiloxanes ; - leurs mélanges. 20 On entend par « huile hydrocarbonée » dans la liste des huiles citées ci-dessus, toute huile comportant majoritairement des atomes de carbone et d'hydrogène, et éventuellement des groupements ester, éther, fluoré, acide carboxylique et/ou alcool. Dans ce cas, la proportion de la phase huileuse de l'émulsion peut aller par exemple de 1 à 40 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les 25 émulsionnants et les co-émulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique ou dermatologique. L'émulsionnant et le co-émulsionnant sont généralement présents dans la composition, en une proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. 30 Dans le cas où elle se trouve sous la forme d'une émulsion H/E, la composition selon l'invention peut contenir, comme tensioactifs, au moins un composé choisi parmi : les esters de polyols et d'acide gras à chaîne saturée ou insaturée comportant par exemple de 8 à 24 atomes de carbone et mieux de 12 à 22 atomes de carbone, et leurs dérivés oxyalkylénés, c'est-à-dire comportant des unités oxyéthylénées et/ou oxypropylénées, 35 tels que les esters de glycéryle et d'acide gras en 08-024, et leurs dérivés oxyalkylénés, les esters de sorbitol et d'acide gras en 08-024, et leurs dérivés oxyalkylénés, les esters 29 de sucre (sucrose, glucose, alkylglucose) et d'acide gras en 08-024, et leurs dérivés oxyalkylénés ; les esters de polyéthylène glycol et d'acide gras en 08-024, et leurs dérivés oxyalkylénés ; les éthers de polyalkylène glycol et d'alcools gras en 08-024; les éthers de sucre et d'alcools gras en 08-024, et leurs mélanges. 5 La composition selon l'invention peut également contenir les adjuvants habituels dans les domaines cosmétique et dermatologique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs, les conservateurs, les solvants, les parfums, les charges, les pigments, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces 10 différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés, et par exemple de 0,01 à 20 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse ou dans la phase aqueuse. Ces adjuvants, ainsi que leurs concentrations, doivent être tels qu'ils ne nuisent pas aux propriétés avantageuses des microbilles de cellulose selon l'invention. 15 L'invention sera maintenant illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Dans ces exemples, les quantités sont indiquées en pourcentage pondéral. Exemples de préparation des composés 1 à 22 et 26 à 27 20 Exemple 1: Préparation des intermédiaires A1,A2, B1-B3 Intermédiaire Al CI o H 0 H2N B-0 0 Al Un ballon est chargé avec de l'ester pinacolato-4-aminophénylboronate (2,00 g, 9,10 mmol) dans du dichlorométhane (c= 0,36 M) et agité sous une atmosphère d'argon. 25 De la diisopropylamine DIPEA (1,18 g, 9,10 mmol) est ensuite ajouté. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 0 °C avec un bain de glace puis du chlorure de benzoyle (1,28 g, 9,10 mmol) est ajouté goutte à goutte. Le mélange est laissé à température ambiante (t.a.) et agité pendant une nuit. La réaction est neutralisée avec du HCI 1 M. Les phases sont séparées et les phases organiques sont lavées deux fois avec une 30 solution saturée de NaCI. Les phases organiques combinées sont déshydratées sur du Na2SO4. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite pour obtenir le produit brut qui est repris dans de l'éther pour obtenir le produit Al souhaité sous la forme d'une poudre blanche. Les analyses par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la structure attendue. Intermédiaire A2 30 NCO 11. A2 Un ballon est chargé avec de l'ester pinacolato-4-aminophénylboronate (13,03 g, 59,50 mmol) dans du toluène (c= 0,30 M) et agité sous une atmosphère d'argon. Du 5 phényle isocyanate (7,43 g, 62,40 mmol) est ensuite ajouté goutte à goutte. Le mélange est chauffé à 50 °C et agité vigoureusement pendant une nuit avant refroidissement à t.a. Le précipité est séparé par filtration et lavé deux fois avec 70 ml de toluène avant séchage sous vide pour obtenir le produit A2 souhaité sous la forme d'une poudre blanc cassé. Les analyses par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la 10 structure attendue. Intermédiaires B1-B3 R2 I ± Y Procédure générale 1: 15 Un ballon est chargé avec de la proline ou de l'ester éthylique d'acide pyroglutamique (1,0 eq) et du dichlorométhane ou du tétrahydrofurane anhydre, et agité sous une atmosphère d'argon. Du DIPEA (2,0 eq) est ensuite ajouté et le mélange réactionnel est refroidi à 0 °C avec un bain de glace. Le chlorure de benzoyle D dissous dans du dichlorométhane anhydre est ajouté goutte à goutte. La solution est ensuite laissée à 20 température ambiante et agitée pendant une nuit. Du HCI 1 M est ajouté et les phases organiques sont lavées deux fois avec de la saumure. Les phases organiques combinés sont déshydratés sur du Na2SO4 et le solvant est éliminé sous vide. La chromatographie avec gradient d'élution en utilisant les solvants appropriés permet d'obtenir les produits B souhaités. 25 Intermédiaire B1 Selon la procédure 1, de l'ester t-butylique d'acide R-pyroglutamique (9,5 g, 49,8 mmol) est dissous dans du THF (c=0,3 M), traité avec du Dl PEA (6,4 g, 49,8 mmol), puis avec 31 du 4-bromochlorure de benzoyle goutte à goutte (lui-même préparé in situ par mélange d'acide 4-bromobenzoïque (10,0 g, 49,8 mmol) et de chlorure de thionyle (59,2 g, 498,0 mmol) dans du toluène comme décrit dans la littérature). Après traitement, l'éluant est évaporé pour obtenir, après chromatographie (dichlorométhane / méthanol 98/2), 5 l'ester éthylique bromophényl-R-pyroglutamique B1 sous la forme d'un solide blanc. Les analyses par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la structure attendue. I ntermediai re B2 10 Selon la procédure 1, de l'ester t-butylique d'acide S-pyroglutamique (9,5 g, 49,8 mmol) est dissous dans du THF (c=0,3 M), traité avec du Dl PEA (6,4 g, 49,8 mmol), puis avec du 4-bromochlorure de benzoyle goutte à goutte (lui-même préparé in situ par mélange d'acide 4-bromobenzoïque (10,0 g, 49,8 mmol) et de chlorure de thionyle (59,2 g, 498,0 mmol) dans du toluène comme décrit dans la littérature). Après traitement, l'éluant 15 est évaporé pour obtenir, après chromatographie (dichlorométhane / méthanol 98/2), l'ester éthylique bromophényl-S-pyroglutamique B2 sous la forme d'un solide blanc. Les analyses par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la structure attendue. 20 Intermediaire B3 Selon la procédure 1, de l'ester éthylique de S-proline (5,0 g, 27,8 mmol) est dissous dans du dichlorométhane (c=0,14 M) et est traité avec du Dl PEA (7,2 g, 55,6 mmol) et du 4-bromochlorure de benzoyle (6,1 g, 27,8 mmol). Après traitement, l'éluant est évaporé pour obtenir l'ester éthylique de bromophényl-S-proline B3 sous la forme d'une 25 huile jaune. Les analyses par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la structure attendue. Exemple 2: Préparation des composés 1, 3, 5, 6 0 0 R2 R1 o o I Y 30 H P H R1N I. 3.5. 6 p=0ou1 H A Procédure générale 2: À un tube scellé est ajouté A (1,0 eq), du tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) ou du bis(di-tert-butyl-phosphine) ferrocène dichloropalladium (II) (0,05 eq), B (1,0 eq) et du 32 carbonate de potassium (4,0 eq) ou de l'hydrogénophosphate de potassium (3,0 eq), puis celui-ci est placé sous vide et dégazé avec de l'argon trois fois. Un mélange de solvants, préalablement dégazé avec de l'argon, est ajouté à l'aide d'une seringue. La solution résultante est agitée à t.a. ou chauffée à 90 °C pendant 16 h à 24 h. Le mélange 5 est ensuite refroidi à température ambiante et concentré sous pression réduite. De l'acétate d'éthyle et de l'eau sont ensuite ajoutés. Les phases organiques combinées sont déshydratées sur du Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. La chromatographie du produit brut au moyen de 20 % d'acétate d'éthyle dans du dichlorométhane permet d'obtenir les produits souhaités 1, 3, 5, 6. 10 Composé 1 Selon la procédure 2, Al (2,19 g, 6,79 mmol) est traité avec de l'ester éthylique bromophényl-S-pyroglutamique B2 (2,50 g, 6,79 mmol), du tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) (785 mg, 0,7 mmol) et du carbonate de 15 potassium (2,88 g, 27,2 mmol) et un mélange de toluène/éthanol/eau (4,5/4,5/1) (5 ml) est ajouté. Après traitement, l'éluant est évaporé pour obtenir 1 sous la forme d'une poudre blanche. Les analyses par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la structure attendue. 20 Composé 3 Selon la procédure 2, Al (500 mg, 1,50 mmol) est traité avec de l'ester éthylique de bromophényl-S-proline B3 (485 mg, 1,5 mmol), du tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) (86,7 mg, 0,075 mmol) et du carbonate de potassium (636 mg, 6,00 mmol) et un mélange de toluène/éthanol/eau (4,5/4,5/1) (5 ml) 25 est ajouté. Après traitement, l'éluant est évaporé pour obtenir 3 sous la forme d'une poudre blanche. Les analyses par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la structure attendue. Composé 5 30 Selon la procédure 2, A2 (7 mmol) est traité avec de l'ester éthylique bromophényl-S- pyroglutamique B2 (7 mmol), du bis(di-tert-butyl-phosphine)ferrocène-dichloropalladium (Il) (0,4 mmol) et de l'hydrogénophosphate de potassium (20 mmol) et un mélange de DMF/éthanol/eau (2/2/1) est ajouté. Après traitement, l'éluant est évaporé pour obtenir 5 sous la forme d'une poudre blanc cassé. Les analyses par spectrométrie MS et RMN 35 1H et 130 sont en accord avec la structure attendue. Composé 6 Selon la procédure 2, A2 (7 mmol) est traité avec de l'ester éthylique bromophényl-Rpyroglutamique B3 (7 mmol), du bis(di-tert-butyl-phosphine)ferrocène-dichloropalladium (Il) et de l'hydrogénophosphate de potassium (20 mmol) et un mélange de 5 DMF/éthanol/eau (2/2/1) est ajouté. Après traitement, l'éluant est évaporé pour obtenir 6 sous la forme d'une poudre blanc cassé. Les analyses par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la structure attendue. Exemple 3: Préparation des intermédiaires C, Dl, 02, 03 10 Intermédiaire C À une solution dégazée de 4-bromonitrobenzène commercial (10 g, 49,5 mmol), d'acide 4-méthoxycarbonylphénylboronique commercial (8,92 g, 49,5 mmol), et de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) (2,9 g, 2,5 mmol) dans 300 ml de 1,2- 15 diméthoxyéthane (DME) est ajoutée une solution de carbonate de potassium (13,68 g, 99 mmol) dans 50 ml d'eau sous une atmosphère d'azote. Le mélange est chauffé à 80 °C pendant 16 h. Après refroidissement, 100 ml d'eau et 300 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés sont déshydratés sur du Mg504 20 anhydre, filtrés et évaporés à sec, pour obtenir le composé ester biphénylique sous la forme d'un solide blanc. Rendement : 7,75 g (61 %). À une solution agitée d'ester biphénylique (7,75 g, 30,1 mmol) dans 150 ml de THF et 150 ml de méthanol est ajoutée une solution de NaOH (15,5 g, 387,5 mmol) dans 130 ml d'eau. Le mélange est agité à t.a. pendant 10 h. Après élimination des solvants organiques, le mélange est ajusté à pH 25 - 3 avec du HCI 3 N. Le précipité résultant est collecté par filtration et séché sous vide pour obtenir le composé C sous la forme d'un solide blanc. Les analyses par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la structure attendue. 1) OMe OH 2) Base puis acide 02N 33 Intermédiaire Dl 34 1) OH OtBu 2) Hydrogénation H2N Un mélange de composé C (2,2 g, 9,02 mmol) et 30 ml de chlorure de thionyle est chauffé à 70 °C pendant 6 h. Ensuite, le chlorure de thionyle résiduel est éliminé par distillation. Après dissolution du résidu résultant dans 30 ml de THF, une solution d'ester 5 tert-butylique D-pyroglutamique (2 g, 10,8 mmol) et de triméthylamine (2,2 g, 21,65 mmol) dans 20 ml de THF est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité à t.a. pendant 16 h, puis versé dans 100 ml de solution aqueuse de NaCI. La phase organique est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés sont déshydratés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés à sec. Le produit brut résultant est ensuite 10 purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane pour obtenir l'intermédiaire nitrobiphénylpyroglutamique sous la forme d'un solide jaune pâle (2 g, 55 %). À cet intermédiaire nitrobiphénylpyroglutamique (2 g, 4,88 mmol) dans 60 ml de méthanol et 60 ml de THF sont ajoutés 300 mg de 10 % Pd/C. Le mélange est hydrogéné à t.a. pendant 16 h. Après filtration, le filtrat est évaporé à sec. Le résidu 15 résultant est soumis à chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 200 / 1) pour obtenir le composé Di sous la forme d'un solide jaune pâle. Les analyses par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la structure attendue. Intermédiaire 02 1) 2) Hydrogénation 20 02N OH H2N Un mélange de composé 2 (2,3 g, 9,4 mmol) et 20 ml de chlorure de thionyle est chauffé à 70 °C pendant 6 h. Ensuite, le chlorure de thionyle résiduel est éliminé par distillation. Le résidu résultant est dissous dans 50 ml de THF. À cette solution, de l'ester éthylique de L-proline (1,6 g, 11,28 mmol) et de la triméthylamine (2,28 g, 226 mmol) sont ajoutés. 25 Le mélange est agité à t.a. pendant 6 h, puis versé dans 100 ml de solution aqueuse de NaCI. La phase organique est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits 35 combinés sont déshydratés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés à sec, pour obtenir l'intermédiaire nitrobiphénylproline sous la forme d'un solide jaune pâle (2,78 g, 77 %). À cet intermédiaire nitrobiphénylproline (2,7 g, 7,3 mmol) dans 100 ml de méthanol et 60 ml de THF sont ajoutés 300 mg de 10% Pd/C. Le mélange est hydrogéné 5 à t.a. pendant 16 h. Après filtration, le filtrat est évaporé à sec. Le résidu résultant est soumis à chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 400 / 1) pour obtenir le composé D2 sous la forme d'un solide jaune pâle. Les analyses par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la structure attendue. 10 Intermédiaire 03 Un mélange de composé 2 (3,5 g, 14,4 mmol) et 30 ml de chlorure de thionyle est chauffé à 70 °C pendant 6 h. Ensuite, le chlorure de thionyle résiduel est éliminé par distillation. Le résidu résultant est dissous dans 100 ml de THF. À cette solution, de 15 l'ester éthylique de D-proline (2,27g, 15,84 mmol) et de la triméthylamine (3,2 g, 31,68 mmol) sont ajoutés. Le mélange est agité à t.a. pendant 6 h, puis versé dans 100 ml de solution aqueuse de NaCI. La phase organique est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés sont déshydratés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés à sec, pour obtenir l'intermédiaire nitrobiphénylproline sous la forme d'un 20 solide jaune pâle (4,3 g, 81 %). À l'intermédiaire nitrobiphénylproline (4,2 g, 11,4 mmol) dans 100 ml de méthanol et 70 ml de THF sont ajoutés 400 mg de 10 % Pd/C. Le mélange est hydrogéné à t.a. pendant 16 h. Après filtration, le filtrat est évaporé à sec. Le résidu résultant est soumis à chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 400 / 1) pour obtenir le composé D3 sous la forme d'un solide jaune pâle. 25 Les analyses par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la structure attendue. Exemple 4: Préparation du composé 2 1) OH OEt 2) Hydrogénation 36 OtBu CI H2N À une solution agitée de composé Di (0,82 g, 2,16 mmol) et de triméthylamine (0,524 g, 5,18 mmol) dans 50 ml de THF est ajouté goutte à goutte du chlorure de benzoyle (0,363 g, 2,59 mmol). Le mélange est agité à t.a. pendant 16 h, puis versé dans 100 ml 5 de solution aqueuse de NaCI. La phase organique est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés sont déshydratés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et concentrés. Le précipité résultant est collecté et purifié par recristallisation dans l'éther de pétrole et l'acétate d'éthyle, pour obtenir le composé 2 sous la forme d'un solide jaune. Les analyses par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la structure 10 attendue. Exemple 5: Préparation du composé 4 CI H2N À une solution agitée de composé D3 (2,1 g, 6,21 mmol) et de triméthylamine (1,63 g, 15 16,15 mmol) dans 100 ml de THF est ajouté goutte à goutte du chlorure de benzoyle (1,13 g, 8,1 mmol). Le mélange est agité à t.a. pendant 10h, puis versé dans 100 ml de solution aqueuse de NaCI. La phase organique est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés sont déshydratés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés à sec, pour obtenir le composé 4 sous la forme d'un solide blanc. Les analyses 20 par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la structure attendue. Exemple 6: Préparation de l'Intermédiaire E N H2 H 37 À une solution agitée d'aniline (4,45 g, 47,7 mmol) et de Dl PEA (6,16 g, 47,7 mmol) dans 50 ml de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte une solution de chlorofomate de 4-nitrophényle (9,6 g, 47,7 mmol) dans 50 ml de dichlorométhane. Le mélange est agité à t.a. pendant 4 h, puis lavé avec du HCI 1 N trois fois. La phase organique est 5 déshydratée sur du MgSO4 anhydre, filtrée, et concentrée à 50 ml. Ensuite, 50 ml d'éther de pétrole sont ajoutés. Le précipité résultant est collecté par filtration et séché sous vide pour obtenir le composé E sous la forme d'un solide blanc. Les analyses par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la structure attendue. 10 Exemple 7: Préparation du Composé 7 OEt NO2 H2N 71. À une solution agitée de composé D3 (3,4 g, 10 mmol) et de DIPEA (1,8 g, 14 mmol) dans 50 ml de THF est ajoutée une solution de composé E (3,6 g, 14 mmol) dans 50 ml de THF. Le mélange est agité à t.a. pendant 10 h, puis versé dans 100 ml de solution 15 aqueuse de NaCI. La phase organique est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés sont déshydratés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés. Le résidu résultant est soumis à chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 300 / 1) pour obtenir le composé 7 souhaité sous la forme d'un solide blanc. Les analyses par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la structure 20 attendue. Exemple 8: Préparation du Composé 8 À une solution agitée de composé D2 (1,2 g, 3,55 mmol) et de Dl PEA (0,92 g, 7,1 mmol) 25 dans 20 ml de THF est ajoutée une solution de composé E (1,83 g, 7,1 mmol) dans 10 ml de THF. Le mélange est agité à t.a. pendant 16 h, puis versé dans 100 ml de solution aqueuse de NaCI. La phase organique est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. NO2 3^-- H2N 38 Les extraits combinés sont déshydratés sur du MgSO4 anhydre, filtrés et évaporés. Le résidu résultant est soumis à chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 300 / 1) pour obtenir le composé 8 souhaité sous la forme d'un solide blanc. Les analyses par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la structure 5 attendue. Exemple 9: Préparation du Composé 13 13 7--- 8 À une solution de composé 8 (2,7 g, 5,9 mmol) dans 40 ml de THF et 40 ml de méthanol 10 est ajoutée une solution de NaOH (3,2 g, 80 mmol) dans 40 ml d'eau sous agitation. Le mélange est agité à t.a. pendant 16 h. Après élimination des solvants organiques, le mélange est ajusté à pH - 3 avec du HCI 3 N. Le précipité résultant est collecté par filtration et séché sous vide pour obtenir le composé 13 sous la forme d'un solide blanc. Les analyses par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la structure 15 attendue. Exemple 10: Préparation du Composé 14 11. 7 14 OH 20 À une solution agitée de composé 7 (2 g, 4,38 mmol) dans 40 ml de THF et 40 ml de méthanol est ajoutée une solution de NaOH (3,2 g, 80 mmol) dans 40 ml d'eau. Le mélange est agité à t.a. pendant 10 h. Après élimination des solvants organiques, le mélange est ajusté à pH - 3 avec du HCI 3 N. Le précipité résultant est collecté par filtration et séché sous vide pour obtenir le composé 14 sous la forme d'un solide blanc. 25 Les analyses par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la structure attendue. 39 Exemple 11: Préparation des Intermédiaires F9, F10, F11, f12, F16 Intermédaire F9 1-(4-bromophényI)-3-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)urée N H 2 H H F9 5 1,13 g de 2,3-dihydrobenzofuran-7-amine (5,58 mmol, 1,1 eq) est ajouté goutte à goutte à une solution de 1,5 g de 1-bromo-4-isocyanato-benzène (5,08 mmol, 1,0 eq) et 0,093 g de 4-diméthylaminopyridine (0,76 mmol, 0,1 eq) dans 30 ml de dichlorométhane à température ambiante. Après 2 h une grande quantité de précipité blanc est détectée et est filtrée sur papier. Le solide blanc est successivement lavé avec 3x5 ml de 10 dichlorométhane, 3x30 ml de HCI 1M aq, et 3x30 ml d'eau avant d'être séché sous vide, pour obtenir un solide amorphe blanc F9. Les analyses par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la structure attendue. Intermédaire F10 15 - 1-(4-bromophényI)-3-(3-hydroxypropyl)urée 0 o o______ F10 NH H F10 0,63 g de 3-hydroxy-propylamine (8,38 mmol, 1,1 eq) est ajouté goutte à goutte à une solution de 1,50 g de 1-bromo-4-isocyanato-benzène (7,61 mmol, 1,0 eq) et dans 30 ml 20 de dichlorométhane à température ambiante. Après 2 h, une grande quantité de précipité blanc est détectée et est filtrée sur papier. Le solide blanc est successivement lavé avec 3x5 ml de dichlorométhane, 3x30 ml de HCI 1 M aq, et 3x30 ml d'eau avant d'être séché sous vide, pour obtenir un solide amorphe blanc F10. Les analyses par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la structure attendue. 25 Intermédaire F11 - 1-(4-bromophényI)-3-(4-hydroxybutyl)urée H2 o 0 H - H F11 0 0 H 2 40 0,74 g de 4-aminobutan-1-ol (8,38 mmol, 1,1 eq) est ajouté goutte à goutte à une solution de 1,50 g de 1-bromo-4-isocyanato-benzène (7,61 mmol, 1,0 eq) dans 20 ml de dichlorométhane à température ambiante. Après 5 min, une grande quantité de précipité blanc est détectée et est filtrée sur papier. Le solide blanc est successivement 5 lavé avec 3x5 ml de dichlorométhane, 3x30 ml de HCI 1 M aq, et 3x30 ml d'eau avant d'être séché sous vide, pour obtenir un solide amorphe blanc F11. Les analyses par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la structure attendue. Intermédaire F12 10 - 1-(4-bromophényI)-3-(6-méthoxy-3-pyridyl)urée Me0 N + H F12 1,38 g de 6-méthoxypyridin-3-amine (11,20 mmol, 1,1 eq) est ajouté goutte à goutte à une solution de 2,00 g de 1-bromo-4-isocyanato-benzène (10,15 mmol, 1,0 eq) dans 15 20 ml de dichlorométhane à température ambiante. Après 5 min, une grande quantité de précipité blanc est détectée et est filtrée sur papier. Le solide blanc est successivement lavé avec 3x100 ml de dichlorométhane, avant d'être séché sous vide, pour obtenir un solide amorphe légèrement rose F12. Les analyses par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la structure attendue. 20 Intermédaire F16 - 1-(4-bromophényI)-3-isopentyl-urée Br NH2 + 25 H H F16 0,49 g de 3-méthylbutan-1-amine (5,58 mmol, 1,1 eq) est ajoutée goutte à goutte à une solution de 1,00 g de 1-bromo-4-isocyanato-benzène (5,08 mmol, 1,0 eq) dans 20 ml de dichlorométhane à température ambiante. Après 10 min, une grande quantité de précipité blanc est détectée et est filtrée sur papier. Le solide blanc est successivement 30 lavé avec 3x5 ml de dichlorométhane, 3x30 ml de HCI 1 M aq, et 3x30 ml d'eau avant d'être séché sous vide, pour obtenir un solide amorphe blanc F16. Les analyses par spectrométrie MS et RMN 1H et 130 sont en accord avec la structure attendue. 41 Exemple 12: Préparation de l' Intermédiaire G1 0 0 OH H 0 -B H 0 -B OH OH G1 15,0 g d'acide 4-carboxyphénylborique (90,4 mmol, 1,0 eq) est solubilisé dans 80 ml de DMF et refroidi à 0 °C sous N2. 19,5 g de chlorhydrate d'ester éthylique de L-proline 5 (90,4 mmol, 1,0 eq) en solution dans 15 ml de DMF sont ajoutés goutte à goutte, suivis par 0,55 mg de 4-diméthylaminopyridine (4,52 mmol, 0,05 eq). 20,82 g de EDC HCI (108,43 mmol, 2,0 eq) sont ajoutés par portions à 0 °C. 45,63 g de diisopropyléthylamine (0,45 mol, 5,0 eq) sont ajoutés goutte à goutte en maintenant la température au-dessous de 0 °C. Le mélange de réaction est ensuite agité à température ambiante pendant 18 10 h. Le mélange de réaction est concentré sous vide à sec, 200 ml d'eau est ajouté suivi par 300 ml de HCI 1 N à 0 °C (pH REVENDICATIONS1. Procédé de traitement cosmétique pour diminuer la production de sébum et notamment pour matifier les peaux grasses, comprenant l'application topique sur la peau d'une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, d'au moins un composé de formule (I) suivant : 0 R2 N % X (I) dans laquelle p = 0 ou 1 X = -CO- ou -CH2- R1 désigne un radical choisi parmi : - un radical alkyle (C1-06) éventuellement substitué par un radical hydroxy et/ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi alcoxy (Ci-06), carboxy, alkoxy(C1-C6)carbonyl, (di)alkyl(C1-C6)aminocarbonyle - un radical (hétéro)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyl (C1-06), hydroxyalkyl (C1-06), hydroxy, alcoxy (C1-06), carboxy, al koxy(C1-C6)carbonyl, (d i)al kyl(C1- 06)aminocarbonyle R2 désigne un radical choisi parmi hydroxy, alcoxy C1-06, -NRaRb avec Ra, Rb, identiques ou différents désignant H ou (hydroxy)alkyl(C1-06) , alkyl (Ci- 06), benzyl étant entendu que quand p=1 et que X désigne 0=0, R2 ne peut être égal à 0H, ainsi que leurs isomères optiques, solvates et sels correspondants. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en que le composé de formule (I) est tel que p = 0 ou 1 R1 P 57 X = -CO- ou -CH2- R1 désigne un radical choisi parmi - un radical alkyle (C1-06) éventuellement substitué par un radical hydroxy et/ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi carboxy, 5 alkoxy(C1-C6)carbonyl, (di)alkyl(C1-C6)aminocarbonyl, - un radical (hétéro)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi hydroxy, alcoxy (C1-06) R2 désigne un radical choisi parmi hydroxy et alcoxy (C1-06) étant entendu que quand p=1 et X=C=0, R2 ne peut être égal à OH 10 ainsi que leurs isomères optiques, solvates et sels correspondants. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en que le composé de formule (I) est tel que : R1 désigne un radical (hétéro)aryle plus particulièrement choisi parmi un radical 15 phényle, benzofurane, pyridine, morpholine, piperidine et naphthyle. Encore plus préférentiellement phényle ou benzofurane, p = 0 ou 1 X désigne 0H2, R2 désigne un radical choisi parmi alcoxy (C1-06), hydroxy et NH2, de 20 préférence hydroxy, ainsi que leurs isomères optiques, solvates et sels correspondants. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en que le composé de formule (I) est tel que : 25 R1 désigne un radical (hétéro)aryle plus particulièrement choisi parmi un radical phényle, benzofurane, pyridine, morpholine, piperidine et naphthyle, plus préférentiellement phényle, p = 0 oui, X désigne CO R2 désigne un radical alcoxy en C1-06 plus particulièrement en 02-04, ainsi que leurs isomères optiques, solvates et sels correspondants. 58 5. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé (I) est choisi parmi les composés A à T suivants : Compound Structure A lei 0 el 0 00tBu NÔ H N 0 B le 0 . el 0 0 OEt N N H C . î) lei . 0 C)tBu NN 0 H H N 0 D 'OS gel 0 OEt N N 0 H H N ill iii o -Lr, z Li, o I 0 z 0 0---(---J 0 o \h 0 0----az 0 // CD 0 0 0 z 0 0 0 411 411> 11 . II - - 41> 40, - 0 zi ( zm 0 zi 0 ( m z zm 0 zm zi zi 0 ( 0 ( 0 0 zi zm 0 a, - - w u_ (D I - I 0-----(-D ill i 0 0 i i 0 0 0 o Z 0 o 0---(--D 0 o---0 0 z 0 0 0 (zD II II II II II - - - - - zi 0 ( zm 0 I zm 0 zm zi 0_( z zm 0_(i zm zi 0 ( 0 I 04im _) _1 z i o 0 z £ z I" z z o £ z )% o 00 0U o 0 o z 0 0 U 0 o 0 0 0 - - - - - zz z z 0 (zi zi zi zi 0 ( 0 ( 0 ( 0 ( zi zi zi zi z 0 " cl) - - 0 0_ 0 rz w 62 T N H ainsi que leurs isomères optiques, solvates et sels correspondants. 6. Procédé selon l'une des quelconques revendications précédentes, caractérisé en ce 5 que le composé de formule (I) est présent en une teneur allant de 0,01 à 10 % en poids, par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,1 % à 5 % en poids. 7. Procédé selon l'une des quelconques revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est destiné à limiter la production de sébum sur la peau. 10 8. Utilisation cosmétique non thérapeutique d'au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications précédentes, dans une composition adaptée à une application topique sur la peau, pour diminuer la production de sébum et notamment en tant qu'agent matifiant. 15 9. Composé de formule (II) 0 R'2 R'1 N-------N H - PI H Dans laquelle p' = 0 ou 1 20 X' désigne -CO- ou -CH2- R'1 désigne un radical choisi parmi : - alkyle (C1-C6) éventuellement substitué par un radical hydroxy et/ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi alcoxy (C1-C6), carboxy, alkoxy(C1-C6)carbonyl, (di)alkyl(C1-C6)aminocarbonyl 63 - (hétéro)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyl (02-06), hydroxyalkyl (C1-06), hydroxy, alcoxy (C1-06), carboxy, alkoxy(C1-C6)carbonyl, (di)alkyl(C1-C6)aminocarbonyl R'2 désigne un radical choisi parmi hydroxy, alcoxy 01-06, -NRaRb avec Ra, Rb, 5 identiques ou différents désignant H ou (hydroxy)alkyl(C1-06), alkyl (01-06), benzyl étant entendu que quand p'=1 et X' désigne 0=0, R'2 ne peut être égal à OH, ainsi que leurs isomères optiques, solvates et sels correspondants. 10 10. Composé de formule (Il) selon la revendication précédente pour lesquels p' = 0 ou 1 X' désigne -CO- ou -0H2- R'1 désigne un radical choisi parmi - alkyle (C1-06) éventuellement substitué par un radical hydroxy et/ou par un radical 15 carboxy - (hétéro)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi hydroxy, alcoxy (C1-06) R'2 désigne un radical choisi parmi hydroxy, alcoxy (C1-06) étant entendu que quand p'=1 et X' désigne 0=0, R'2 ne peut être égal à OH. 20 11. Composition notamment cosmétique comprenant au moins un composé de formule (Il) selon l'une des revendications 9 ou 10. 25 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle comprend un milieu physiologiquement acceptable. 13.Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que ledit composé de formule (Il) est présent en une quantité comprise entre 0,01 et 10 % en poids, de 30 préférence entre 0,1 à 5 % en poids, notamment de 0,5 à 3 % en poids, par rapport au poids total de la composition.