Brevet FR3078630A1 — publié le 20190913

L'invention concerne un nouveau système de formulation de composés actifs sous forme de solide divisé hydrophobe permettant la stabilisation et la gastroprotection tout en facilitant l'administration du composé actif formulé. Les produits obtenus sous forme de solides divisés ou poudres selon l'invention. sont hydrophobes, stabilisés et gastroprotégés. Ils sont utilisés pour l'élaboration de produits agroalimentaires, biotechnologiques, vétérinaires, techniques, et. pharmaceutiques. 10 De nombreux composés sont: utilisés sous forme de poudre. On peut: distinguer les composés naturels obtenus bruts et ceux transformés en. poudre par fragmentation et broyage selon les techniques classiques décrites par Randolph et Larson,"Theory of Particulate Processes", 2nd Edition, Academie Press, Ni, 1988 et J. A. Dodds, C. Frances, P. 15 Guigon, A. Thomas "Méthodologies pour la Modélisation du Broyage Fin", Colloque sur Science et. Technologie des Poudres, Lyon, France, Novembre 1994. Les composés naturels obtenus par extraction en solvant ainsi que les composés synthétiques et hémisynthétiques, préparés par synthèse 20 chimique, sont récupérés par la phase classique de précipitation. en solvant, comme décrit dans ", Handbook of industrial Crystallization edition", d'Allan S. Myerson; BH Editions 2002. Pour les produits en phase aqueuse, d'autres techniques basées sur la séparation solide/liqnide, permettent d'obtenir des composés 25 actifs sous forme de poudre. C'est le cas de la lyophilisation bien décrite par S.0 Tsinontides dans l'article : "Freeze drying-principles and practice for successful scale-up to manufacturing ; International Journal of Pharmaceutics vol 280, Issues 1-2, August 2004 pi-16". La technique d'atomisation, encore appelée Spray--Drying, est 30 aussi employée dans la. séparation solide/liqnide, comme décrit dans Preparation via Spray Dryer", l'article de D. Kumar D. et al :"Powder Ceram. Forum Int., 5 (1988)141-44. Dans la. suite de la description, on actif ou principe actif, tout composé qui entend par actif, composé permet d'obtenir un effet 35 physicochimique, technique, biologique; pharmaceutique; cosmétique, agroalimentaire, biotechnologique. De nombreux composés ainsi obtenus sous forme de poudre sèche, présentent un certain nombre d'inconvénients. Les composés sensibles peuvent se dégrader sous l'effet de facteurs chimiques et/ou physiques 40 et/ou biologiques. On peut citer à. titre d'exemples les réactions de dégradation suivantes : l'hydrolyse au contact de l'eau, la dégradation acide ou alcaline, l'oxydation, la photodégradation, la dégradation enzymatique, l'instabilité de la forme cristalline. Ces phénomènes peuvent apparaitre dès La fabrication, lors du stockage ou lors de leur utilisation ultérieure. Pour répondre à ces difficultés, plusieurs solutions ont. été développées. Une solution porte sur la modification des conditions de préparation. il est possible de limiter la dégradation pendant la 10 préparation par le changement de solvant conférant un effet protecteur, Ainsi pour protéger l'acide ascorbique lors du. broyage, des auteurs ont proposé dans le brevet EP1688130A1, de procéder à cette étape en phase huileuse anhydre. D'autres techniques visent à protéger l'actif ultérieurement lors du stockage ou de l'utilisation. 15 La solution technique la plus utilisée consiste à mettre en place un système de protection par encapsulation du composé à l'aide de polymères tel que décrit, dans les brevets US4434009. Ces techniques sont aussi appliquées pour les actifs pharmaceutiques, sensibles à l'hydrolyse ou au stress acide. Ces 20 techniques d'encapsulation ou d'enrobage sont bien connues de l'homme de l'art. On peut distinguer les procédés d'enrobade physique, basés sur la pulvérisation de la solution d'enrobage dans une turbine ou dans un lit fluidisé comme décrits dans les brevets WO 00/30617 et WO 02/092106 d'une part, et l'enrobage physicochimique basé sur la. 25 coacervation ou séparation de phases comme décrit dans le brevet US 3341416 d'autre part. Ces techniques d'enrobage des actifs pharmaceutiques permettent d'obtenir des poudres d'actifs stabilisés et protégés, doués de propriétés de libération prolongée décrites dans le document US6660382 et de stabilisation et résistance au milieu 30 gastrique très acide décrit dans le document EP1051174, Cependant ces techniques de préparation et/ou de traitement des poudres présentent un certain nombre d'inconvénients. Ainsi, la technique de broyage en solvant protecteur huileux ou organique implique d'obtenir une forme huileuse non sèche. 35 L'élimination de la phase huileuse est difficile et implique IL' utilisation. de solvants ou de techniques d'élimination par séchage ou évaporation. Toutes ces techniques sont onéreuses, longues et ne permettent pas d'éliminer les résidus du solvant. Enfin l'efficacité est. trop faible et ne permet pas de protéger contre l'oxydation à long 40 terme et contre la. dégradation acide, par exemple en milieu gastrique. La technique de modification par traitement de surface des cristaux et/ou des particules d'actif, présente l'inconvénient majeur d' induire une modification chimique de l'actif, Pour les applications pharmaoeutiques, alimentaires et biologiques, l'actif ainsi traité n'est plus identique à l'actif initial. Il ne peut donc plus être utilisé. Enfin. les technologies d'enrobage, ou. d'encapsulation, présentent elles aussi un certain nombre d'inconvénients : - les cinétiques de dissolution et de dispersion de l'actif sont 10 considérablement modifiées - les particules enrobées ont: une taille de quelques centaines de microns à quelques millimètres, et sont perceptibles lors de l'absorption. Dans ce cas leur rupture peut entraîner un. mauvais goût lors de l'administration_ 15 - ces technologies sont difficilement compatibles avec la préparation de formes liquides stables - ces procédés sont complexes , comportent de nombreuses étapes ont un coût élevé et sont incompatibles avec la préparation de formes lyophilisées ou tout procédé utilisant un solvant aqueux. 20 Ces technologies de préparation ou/et de traitement des poudres ne sont donc pas pleinement satisfaisantes. Nous désignerons par mélange contenant le composé actif ou matrice contenant l'aotif ou produit contenant l'actif, le résultat du mélange des excipients et du. ou des composés après fusion dans le 25 réacteur. De façon totalement inattendue nous avons découvert que le mode de formulation selon l'invention. permet d'obtenir une poudre stable de particules dans laquelle l'actif est protégé contre les agressions aqueuses, acides, basiques, oxydatives et biologiques sans rencontrer 30 les inconvénients précédemment énoncés, Les actifs ainsi formulés peuvent être administrés oralement sans dégradation gastrique. Ce mode de formulation permet par exemple la réalisation d'aliments contenant des composés probiotiques gastroprotégéc; particulièrement intéressants pour l'alimentation animale. 35 La poudre de matrice particulaire contenant l'actif protégé est ainsi caractérisée en ce qu'elle est - composée d'une matrice cireuse contenant le ou le mélange d'actif -- strictement hydrophobe et gastroprotégée, 40 - sans trace de solvant aqueux ou organique, - dépourvue de composés tensioactifs ou amphiphiles ou détergents -- dépourvue de polymères et de résidus d'agent polymérique - caractérisée par une répartition. homogène de l'aotif au sein de la matrice sans gradient radial -- biocompatible et dispersible en milieu intestinal -- Les particules constituant la. poudre selon l'invention ne sont. pas administrables par voie parentérale -- contiennent de 0,2 % à 85 % d'actif seul ou en mélange par 10 rapport au poids. La poudre obtenue selon l'invention, présente une stabilité accrue dans les conditions de stockage tropicale et en milieux aqueux. La matrice hydrophobe solide selon l'invention, est constituée par un mélange de composés hydrophobes insolubles dans l'eau, solides à 15 température ambiante et totalement dépourvue de composés tensioactifs, de résidus de solvant et d'eau qui peuvent être à l'origine de réactions d'hydrolyse ou d'oxydation_ A cette matrice on peut incorporer des actifs mais toujours compatibles avec les excipients utilisés, en particulier de type lipidique. 20 A titre d'exemple on peut citer les cires hydrophobes ou les mélanges de ces cires, végétales, animales, synthétiques et/ou minérales mais aussi d'huiles et de composés hydrophobes permettant d'ajuster le point de fusion, la dureté, les propriétés physicochimiques et les propriétés biologiques comme la. 25 biodégradabilité. Elles peuvent contenir en outre des additifs, des aotifs solubles ou insolubles comme les particules minérales. Selon l'invention, on utilise des mélanges dont le point de fusion est compris entre 15°C et 60°C, préférentiellement entre 32°C et 52°C. On peut utiliser les triglycérides d'acides gras, de C8 à 030 30 ainsi que les paraffines. il est aussi possible d'utiliser d'autres cires comme les alcools gras de haut poids moléculaire, les acides gras préférentiellement linéaires et saturés pairs de 012 à 030, les esters d'acides et. d'alcools à haut poids moléculaire notamment les esters des acides de C8 à 030 et des alcools de 02 à C32. Dans tous les cas le 35 mélange obtenu est solide et caractérisé par l'absence de composés tensioactifs, par un comportement hydrophobe, une non. mouillabilité par l'eau et l'absence d'hygroscopicité. La poudre contient des acides gras ou des esters d'acides gras, compris entre 0,5% et 85% de la masse et préférentiellement entre 25% et 75%. L'huile de palme, la cire de Carnauba, la cire de candeilila, d'alfa, le beurre de cacao, les cires végétales, comme la cire d'olivier, la cire de riz, la cire de jojoba hydrogénée ou les cires absolues de fleur, les cires d'abeilles et cires d'abeilles modifiées, peuvent aussi être utilisées comme cires d'origine naturelle, les polyoléfines, les acides gras non neutralisés, les esters d'acides gras, choisis parmi les acides gras à char ries linéaires ayant un nombre d'atomes de carbone compris entre 4 et 30, tels que par exemple l'acide laurique, l'acide palmitique ou encore l'acide stéarique, les lipides hydrophobes. Les acides gras utilisés selon l'invention sont sous forme acide. Leurs sels formant des savons, ne peuvsnt en aucun cas être utilisés car ils favoriseraient la mouillabilité de la matrice. Pour améliorer la solubilité ou la dispersabilité de l'actif dans la matrice, il est parfois nécessaire d'ajouter un.e huile. Elle permet aussi de pouvoir ajuster le point de fusion. Outre les cires mentionnées ci-dessus, la composition selon l'invention peut contenir une huile ou un mélange, choisis parmi les huiles de silicones hydrophobes, les cyclométhicones, les huiles organofluorées lipophiles, le squalène et ses dérivés, les triglycérides à courte chaînes et les esters. D'autres composés huileux comme l'alcool oléique, l'huile de tournesol, l'huile de palme, l'huile d'olive, les acides gras et alcools gras peuvent être utilisés, mais le mélange obtenu doit. être caractérisé par un comportement hydrophobe, un.e absence de miscibilité avec l'eau. L'homme de l'art sait que pour ces compositions de matrice, la. température de chauffage ne doit pas dépasser la température de dégradation des différents composés. D'autres composés peuvent être ajoutés à la matrice. On peut citer les agents de charges, comme le talc, le kaolin, les colorants, les agents permettant d'ajuster l'aspect, la couleur, la densité et la dureté de la matrice. Pour les applications biologiques et pharmaceutiques, il convient de choisir une composition appropriée, compatible en termes de toxicité, de biocompatibilité, de non immunogénic ité et de biodégradabilité avec l'absorption par voie orale ou par application topique. La matrice contient un actif ou un mélange d'actifs pouvant être sous une forme dispersée ou solubilisée ou présenter les deux formes. Certains actifs peuvent être tout ou partie sous forme amorphe. Selon un mode de réalisation, la poudre contient des actifs seuls ou en mélange choisis parmi les dérivés du phosphate et des sels de potassium, les hydroxyacides, du noir de carbone. Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, cette 5 poudre contenant un actif, est douée de propriétés de protection et permet aussi de masquer le goût mais aussi de moduler la libération. Selon une forme de réalisation, le mélange peut contenir des composants tels que des pigments, des oxydes métalliques, des sels de fer et de cuivre, des sels d'aluminium et d'argent. Il peut aussi 10 contenir des composés à activité biologique, des huiles essentielles, des arômes, et d'autres substances actives. La capacité de chargement: des matrices peut s'étendre de 0,2 96 à 85 % par rapport au poids. L'homme de l'art sait que lorsqu'on effectue l'inoorporation de ces composants dans les matrices selon l'invention, il convient de choisir 15 une composition cireuse hydrophobe appropriée de telle sorte que la formulation selon l'invention puisse être mise en oeuvre. Parmi les composants pouvant être incorporés dans les matrice cireuses, on peut citer, les caroténoïdes, les substances antiradicalaires, les antiseptiques, les molécules agissant sur la 20 pigmentation, sur l'inflammation, les vitamines ou provitamines A, B, C, D, Er PP et leurs esters. Dans cette description, le terme composant actif pharmaceutique est: utilisé pour désigner n'importe qûelle substance thérapeutique active ou mélange, pouvant être avantageusement administrés à l'homme 25 ou aux animaux pour diagnostiquer, soigner, réduire, traiter ou prévenir la maladie. A titre d' exemple on peut citer les anticancéreux et les anti-inflammatoires, les immunomodulateurs, immunosuppresseurs, les antibiotiques, les hypolipémiants, les antithrombotiques, les inhibiteurs de la pompe à protons, les vasodilatateurs, les 30 vasoconstricteurs, les antidiurétiques et diurétiques, les antiviraux et antirétroviraux,les fibrates, les antipaludéens, les composés vétérinaires, les vaccins, les alcaloides, les oligonucléotides, les hormones, les produits contre l'ostéoporose, l'octréotide, la somatostatine, les statines. Dans cette description, le terme nutriment 35 ou probiotique ou complément alimentaire est utilisé pour désigner n'importe quelle substance ou mélange comestible, pouvant être avantageusement administrés à l'homme ou aux animaux à. des fins d'alimentation. A titre d'exemples, on peut citer les vitamines, les sels minéraux, les protéines, les acides aminés, les oligoéléments comestibles, les microorganismes comme saocharomyoes boulardi utilisés pour leur propriété probiotique. Dans cette description, le terme catalyseur biologique est utilisé pour désigner n'importe quels molécules ou microorganismes ou. mélange, pouvant être avantageusement utilisés dans un procédé de fermentation ou de biotransformation. A titre d'exemple on peut citer saccharomyces cerevisiae utilisé dans les procédés de panification, L'incorporation de ces levures dans les matrices hydrophobes selon l'invention permet d'améliorer la qualité des formes sèches dans les 10 régions soumises à des conditions climatiques difficiles dans les pays chauds et humides. L'invention procure une meilleure stabilité à température ambiante, une plus longue conservation caractérisée par un meilleur pouvoir fermentaire. L'homme de l'art sait que la matrice selon l'invention. est 15 incompatible avec les composés pouvant agir sur les lipides et dégrader la matrice selon l'invention comme les oxydants puissants, les acides forts ou les lipases. La poudre obtenue selon l'invention peut être conditionnée dans des formes unitaires ou multiples de capacité de 0,1 gramme à 1000g. La 20 poudre peut. être formulée sous une forme galénique classique comme la gélule, la capsule, le comprimé, le comprimé orodispersible, la tablette issue de lyophilisation, la suspension aqueuse, la forme de poudre dispersible en sachet ou en flacon permettant d'obtenir. une forme liquide. Avantageusement les poudres formulées peuvent être 25 mélangées à des additifs comme des agents de lubrification par exemple le talc, des agents d'amélioration de l'homogénéité comme la silice, des colorants, des conservateurs, des édulcorants, des épaississants comme les dérivés de cellulose. La poudre selon l'invention peut être aussi mélangée à des préparations alimentaires humaines ou animales. 30 Dans une -réalisation préférentielle de la formulation selon l'invention, la poudre est préparée selon le procédé suivant : a - Préparation de la matrice hydrophobe par fusion des excipients sous agitation au dessus de la température de fusion du mélange final. 35 b -Addition et dispersion mécanique du ou des actifs dans la matrice fondue c - Récupération et solidification de la matrice par refroidissement à au moins 10°C en dessous du point de fusion du mélange obtenu d - Prébroyage si nécessaire e - Broyage à une température d'au moins 20°C sous le point de fusion de la matrice contenant l'actif f -- Récupération de la poudre d'aotif Dans une première étape de l'invention, le principe actif est dispersé dans une cire ou un mélange de cires et d'excipients strictement. hydrophobes appelés matrice hydrophobe préalablement fondue. Il est protégé de tout contact avec l'oxygène et l'eau et plus généralement de tout stress chimique externe. L'addition de l'actif dans la matrice se fait. au dessus du point de fusion de la matrice, au 10 minimum à 3°C, de préférence .5°C, mais toujours en dessous de la température de dégradation ou de désactivation du principe actif. La matrice liquide obtenue, contenant le principe actif, est alors solidifiée par refroidissement puis éventuellement prébroyée. La motrice est ensuite broyée afin d'obtenir une poudre de 15 granulométrie contrôlée et prête à l'emploi. Cette poudre de matrice particulaire peut être dispersée dans l'eau sans risque pour l'actif, en raison de sa nature strictement hydrophobe. Ce procédé est donc rapide et ne nécessite pas de modifications chimiques de l'actif ou de traitement de surface des particules ou des 20 cristaux d'actifs. Il permet d'inoorporer le principe actif à la composition dès la première phase de mélange des différents produits de la composition. Il est peu onéreux et facile à mettre en oeuvre. Les figures annexées illustrent l'invention, La figure 1 représente le dispositif selon l'invention_ La figure 2 illustre l'exemple 1 et 25 représente l'amélioration de stabilité de l'actif formulé selon l'invention, Le procédé, ne fait pas intervenir de composé tensioactif, d'agents émulsionnants ni de produits amphiphiles dans la composition, et ne nécessite pas non plus de solvants organiques dont l'élimination 30 reste toujours difficile et dont l'emploi est; de plus en plus restrictif. Il ne fait pas non plus intervenir d'agent rhéofluidifiant. il n'y a aucun contact avec un solvant organique ou aqueux ou avec l'eau au cours du procédé, Cela empêche la solubilisation et; l'extraotion des actifs hydrosolubles capables 35 d'interagir avec les actifs et de diminuer la stabilité physicochimlque, La durée de conservation et le taux de chargement. Le composé actif est donc uniformément réparti dans La matrice divisée contrairement à d'autres techniques Le mélange des différents composants de la matrice et des 40 principes actifs, constituant la composition à partir de laquelle sera obtenue la. poudre finale, est réalisé dans la première étape du procédé, dans un réacteur thermostaté, un fondoir (1) ou tout autre système adapté, On fait. fondre en premier l'excipient présentant le point de fusion le plus élevé, puis on ajoute successivement les excipients de point de fusion décroissant. Dans une mise en réalisation préférentielle, on diminue la température mais en la maintenant toujours à. 3°C au dessus du point de fusion du mélange obtenu. L'actif est ajouté en dernier. Il peut s'avérer nécessaire de moduler la température en fonction des propriétés de l'actif, mais toujours entre 10 15°c et. 105°c L'homme de l'art sait qu'il est nécessaire d'appliquer un mode d'agitation mécanique approprié à la dispersion homogène de tous les composants, Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, l'agitation a pour caract:ér I stque de présenter une pale équipée d'une 15 hélice (2), préférentiellement tripale profilée de type Agimel TPE®, destinée à disperser la composition. L'actif, seul ou en mélange, est alors ajouté au mélange fondu_ Dans une forme particulière de l'invention, l'utilisation de turbine de type Turraxe série T ou turbine Agimel TTCe peut être nécessaire pour obtenir une dispersion 20 homogène de l'actif, La durée d'agitation. dépend fortement de sa nature. Cette étape de mélange est donc rapide et ne nécessite pas d'étape d'agitation longue et délicate. L'homme de l'art sait qu'on peut: aussi utiliser, si ils sont adaptés, d'autres modes de dispersion. par exemple la sonication, 25 l'extrusion, les mélangeurs statiques ou les mélangeurs linéaires, les pompes de recirculation, mais en s'assurant que le mélange obtenu soit bien homogène. Le mélange est alors refroidi immédiatement afin de protéger les actifs les plus sensibles et obtenir une phase solide. Selon une mise 30 en oeuvre particulière de l'invention, pour les quantités inférieures à. 1 kg, le refroidissement de la matrice fondue contenant l'actif dispersé peut être réalisé par étalement sur des plateaux à refroidissement de contact, La solidification est obtenue en moins de 120 secondes, puis les plateaux sont placés en chambre froide ce qui 35 permet de découpler les étapes si nécessaire. Pour des quantités plus importantes le refroidissement peut être réalisé par passage sur un système de refroidissement continu_ On peut citer à titre d'exemple le système de refroidissement en continu sur bande d'acier inoxydable Sandvik modèle 321. Selon une réalisation 40 particulière de l'invention, Le produit fondu est déposé sous forme de -10- gouttelettes, de filaments ou de film sux un convoyeur à bande d'acier inoxydable qui traverse une chambre de refroidissement et est récupéré sous forme solide en. sortie. Le refroidissement est réalisé par échange thermique avec un flux. gazeux froid ou par conduction avec le support refroidi. En fonction de la quantité de produit et de la température de solidification à atteindre, l'homme de l'axt régulera les paramètres du système, en particulier le débit de matière, la vitesse de défilement de la bande, la longueur et la température de la chambre de refroidissement. Selon 10 certains équipements, la bande est aussi refi-oidie, par exemple à l'azote liquide. Dans une réalisation particulière, le réacteur ou fondoir contenant la matrice fondue est; équipé d'une pompe permettant le transfert à débit contrôlé vers le système de solidification (3). 15 La température de refroidissement de la matrice est contrôlée à au moins 10°C en dessous de la température de fusion du mélange et préférentiellement à 15°c en. dessous de cette température et dans une forme particulière à 45°c en dessous de la température de fusion. Selon une forme de réalisation de l'invention, la température de 20 refroidissement est. comprise entre -195°C et 45°C et préférentiellement de -10°C à 5°C. Dans une forme particulière de l'invention, le fondoir est équipé en sortie de filières multiples (3) permettant de produire des filaments de matrice fondue. Ces filaments sont solidifiés en continu 25 par contact. sur un système de tambour rotatif réfrigéré(4) en acier inoxydable comme décrit dans la figure 1. Un racloir (5) en position tangentielle permet de décrocher et de fragmenter les filaments solidifiés. La matrice fragmentée est ensuite refroidie par contact ou 30 convection avant d'être déversée dans le système de prébroyage. Il est nécessaire de prébroyer la matrice solidifiée, afin d'obtenir des fragments préférentiellement de taille inférieure à 40 mm et de façon particulière de taille inférieure à 5 mm, pour pouvoir alimenter correctement le broyeur. A cet effet on peut utiliser des prébroveurs à 35 rotor, à marteaux, à disques, à couteaux de type Retsch 0M ou des prébroyeurs à. mâchoires de type Jaw Crushe:rs Serie BE commercialisés par la société Retsch, ou des convoyeurs à vis cryogé:niques comme les convoyeurs de type WAM CX refroidis par addition d'azote liquide ou tout autre système approprié. Certains mélanges solidifiés sont fragiles et peuvent être prébrovés et broyés dans le même appareil en une seule étape mais à des vitesses différentes. Dans une dernière étape, la. matrice prébroyée et solidifiée par refroidissement, est réduite en poudre par broyage(6). Un grand nombre 5 de broyeurs peuvent être utilisés comme les broyeurs à marteaux, à couteaux, à rotor, à billes ou à jets. On peut citer le broyeur APP-' de la. société Hosokama Alpin. AG, les broyeurs de type Fe, LlA°, commercialisés par la société Fitzpatrick ou les séries SM, 5M et GM de la société Retsch. Pour faciliter le broyage de la matrice cireuse, une 10 mise en oeuvre préférentielle de l'invntion consiste à. refroidir la matrice pour la durcir et la fragiliser. Cette opération intervient avant ou au cours de l'étape de broyage. Le c:ryobroyage est une technique bien. connue de l'homme de l'art comme décrit dans le brevet FR2550961. De nombreux systèmes de broyage 15 peuvent recevoir des équipements spécifiques de refroidissement à l'azote liquide ou par carboglace comme les systèmes d'alimentation des broyeurs proposés par la société Fizpatrick Co ou Retsch. Certains systèmes d'alimentation peuvent aussi être utilisés pour refroidir le mélange. A titre d'exemple on peut citer les convoyeurs de type MAM CX 20 refroidis par addition d'azote liquide. La. poudre de matrice particulaire obtenue à l'issue du broyage peut être conditionnée directement. La poudre selon l'invention a une granulométrie comprise entre 5 et 3500 microns et préférentiellement entre 10 et. 2500 microns, Dans une mise en oeuvre préférentielle la poudre a une granulométrie 25 comprise entre 150 et 800 microns. Dans une mise en oeuvre particulière selon l'invention, le mélange fondu contenant l'actif peut être solidifié et fragmenté avant le broyage par la technique de cryopelletization décrite par Beteta et Ivanova dans "Cool Down with. Liquid Nitrogen CEP Septembre 2015". A. 30 titre d'exemple on peut utiliser l'appareil CRYOGENIC PELLETIZER de la société CES. On obtient selon. cette technique des pellets de quelques millimètres solidifiés à partir de la matrice fondue. Cette étape est suivie de l'étape de broyage. 35 Les exemples qui suivent ne sont pas limitatifs, ils servent; seulement à illustrer l'invention. Pour certains des exemples suivants, les tests de masquage de goût ont été réalisés auprès d'un échantillon de 10 individus. Les produits testés ne sont jamais absorbés. Les résultats sont exprimés selon l'échelle suivante : 40 -- I: le goût du principe actif n'est pas détecté -12- - 2 : le goût du prinbipe actif est légèrement: perçu - 3 : le goût du principe actif est détecté -- 4 : le goût du principe actif est encore acceptable - 5 le goût du principe actif n'est pas acceptable La valeur du test est calculée en réalisant la moyenne des notes obtenues /10 Exemple 1 : Préparation d'une formulation gastrorésistante (BZ-AT) contenant un dérivé du benzimidazole instable en milieu acide. Le 10 dérivé ici dénommé (BZ) est le 2-([4-(3-méthoxypropoxy)-3- méthylpyridin-2-yl]méthylsulfiny1)-1H-benzo[d]imidazol Composition : -- Mélange de Triglycérides Captex® (société ABITEC) 69,2 g - Triglycérides PUB PP (Stéarinerie Dubois) 10 g 15 - BZ (Sigma) : 20 g - Talc (Cooper) 0.5 - Hydrogénocarbonate de sodium (Cooper) 0.2g - Silice (Aérosil) 0.1Q Dans un réacteur thermostaté de 500 ml, on porte le composé de 20 plus haut point de fusion, les triglycérides PUB PP à 55°C, puis on ajoute progressivement les différents composés du point de fusion le plus élevé au moins élevé. La température du mélange est progressivement abaissée poux être maintenue à. 45 °C. Pendant l'addition de la composition, la vitesse d'agitation de l'hélice 25 tripale est. de 100 tours/min. On ajoute en dernier le BZ. La dispersion de cet actif dans la. phase lipidique, est réalisée à l'aide d'un système d'agitation de type turbine de marque Turrax T25 à une vitesse de 6000 tours/min. La matrice est solidifiée par écoulement sur des plateaux inox dont la 30 température est portée à -10°C. Les fragments récupérés d'une taille moyenne de 35 millimètres sont alors prébroyés puis broyés à l'aide d'une broyeur à couteaux type Retsch GM200 cochargé en glace carbonique selon. les conditions suivantes: - Prébroyage : 20 secondes à 1500 tours/min 35 -- Broyage : 70 secondes à 3000 tours/min Les particules ainsi obtenues ont une taille moyenne de 342 microns. Essai de stabilité en solution d'acide chlorhydrique 0,1N : Méthode de dosage CLHP 13 Colonne (ProntoSIL, Bischoff, Allemagne) : C18, 5pm, 120 A, 4,6 x 150 mm, Phase mobile : méthanol, 65% / Na2HPO4 10 mM, 35%, Débit : 1,00 mI/min, 5 Température : 20 °C (thermostat), Détection : (X= 310 nm) Volume d'injection : 20 }IL. La stabilité est mesurée en milieu HC1 0.1N à 25°C, pour un volume de 500 ml et 20 mg de BZ. Les résultats rassemblés dans la 10 figure 2 sont exprimés en pourcentage de la dose initiale. Le BZ préparé dans l'exemple 1 (BZ-T5) présente une dégradation inférieure à 8% à 120 minutes d'incubation, La dégradation du BZ non formulé (BZ) est de 100%. 15 Essai de gastroprotection et de biodisponibilité préliminaire sur animal, Nous comparons dans cet essai la capacité de protection de la formulation BZ-AT selon l'invention telle que décrite dans cet exemple contre une forme non protégée de BZ. Chaque formulation est administrée par voie orale à des rats 20 males de type Sprague-Dawley de poids compris entre 175-250 grammes. Nous testerons le BZ pur et la. forme EZ-AT repris à 10 mg/mi dans la solution aqueuse suivante Saccharose 65 g Parahydoxybenzoate de methyle sodique 0,015g Parahydoxybenzoate de propyle sodique 0,03g Eau purifiée qsp 100m1 le volume administrable est ajusté en fonction de chaque animal 25 pour permettre d'atteindre la. dose de 4 mL/kg soit 40 mg/Kg de BZ. L'administration est réalisée par voie orale sur animal à jeun. Les résultats sont rassemblés dans le tableau. 1 ci dessous. Analytical Route T max (h) C max. AUC score (ng/ml) (ng.h/m1) BZ-T5 0.987 PO 0,11 210,47 116,1 B.17, 0.987 PO 0,8 2.54 REVENDICATIONS1) Formulation, gastroprotectrice et hydrophobe d'un principe actif, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme de particules solides d'un mélange d'exoipients cireux et. dudit: actif, ces particules étant strictement hydrophobes, non hygroscopiques , non inlectables, dépourvues d'eau, de tensioactifs, d'agents émulsionnants, de traces de solvants, de traces de polymère rhéofluidifiant, de taille comprise entre 5 et 3500 microns, de point de fusion compris entre 15 et 60°C, et contenant de 0,2 à 85% d'un actif seul ou en mélange, uniformément réparti dans la matrice, choisi préférentiellement parmi les actifs à usage agroalimentaire, vétérinaire, probiotique, pharmaceutique, lesdites particules étant: dispersibles en. milieu intestinal, protégeant l'actif lors du passage gastrique et améliorant. sa stabilité. 2) Formulation sous forme de poudre de particules selon la. revendication. 1, caractérisée en ce qu'elle est_ constituée au moins d'une cire choisie parmi les triglycérides et dérivés, l'huile de palme, la cire de carnauba, la cire de candellila, la cire d'alfa, le beurre de cacao, les cires végétales comme la cire d'olivier, la cire de riz, la cire de jojoba hydrogénée ou les cires absolues de fleurs, les cires d'abeilles ou les cires d'abeilles modifiées, les polyoléfines, les acides gras non neutralisés, les esters d' acides gras, choisis parmi les acides gras à chaînes linéaires ayant un nombre d'atomes de carbone compris entre 4 et 30, tels que par exemple l'acide laurique, l'acide palmitique ou encore l'aoide stéarique, les lipides hydrophobes. 3) Formulation sous forme de poudre de particules selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisée en. ce qu'elle contient des acides gras ou des esters d'acides gras, compris entre 0,5% et 85% de la masse et préférentiellement entre 25% et 75%. 4) Formulation sous forme de poudre de particules selon l'une quel conque des revendications 1 à. 3, caractérisée en ce se présente sous la forme de particules hydrophobes ayant une taille comprise entre 10 et 2500 microns et préférentiellement. entre 150 et 800 microns. 5) Formulation sous forme de poudre de particules selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le point de fusion est: compris entre 25°C et 60°C, préférentiellement entre 32°C et 52°C. -. 18 6) Formulation. sous forme de poudre de particules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient des actifs seuls ou en mélange choisis parmi les dérivés du phosphate et des sels de potassium , les nutriments destinés à. l'alimentation humaine ou animale, des composés probiotiques, des levures, les composés à activité biologique, les arômes, des composés à activité pharmaceutique comme les anticancéreux, les anti-inflammatoires, les immunomodulateurs, immunosuppresseurs, les antibiotiques, les hypolipémiants les antithrombotiques, les 10 inhibiteurs de la pompe à proton, les composés vétérinaires, les vaccins, les alcaloides, les oligonucléotides, les caxoténoïdes, les substances anti-radicalaires, les hydroxyacides, les molécules agissant sur la pigmentation, les vitamines ou provitamines A, B, C, D, E, PP et leurs esters, des pigments, du noir carbone, des oxydes 15 métalliques, des sels de fer et de cuivre, des sels d'aluminium et d'argent. 7) Procédé de préparation. de formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 20 a/ Préparation. de la maxrir'e hydrophobe par fusion des excipients sous agitation puis diminution de la température à 3°C au dessus de la température de fusion du mélange final, b/ Addition et dispersion du ou des actifs dans la. matrice fondue, 25 c/ Récupération et solidification de la matrice par refroidissement à. une température à au moins 10°C sous le point de fusion de la matrice, d/ Prébroyage si nécessaire, e/ Broyage mécanique à une température à au moins 20°C sous le 30 point de fusion de la. matrice contenant l'actif, f/ Récupération de la poudre de particules de matrice broyée de taille comprise entre 5 et 3500 microns, 8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'étape de broyage de la matrice est réalisé par un broyeur à marteaux, 35 à couteaux, à disques, à mâchoires, à billes ou à jets. 9) Procédé selon les revendications 7 et 8, caractérisé en. ce que les étapes de solidification, de p:rébroyage et/ou de broyage sont réalisées avec un refroidissement par la carboglace ou l'azote liquide. 10) Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisé en ce que l'étape de solidification de la matrice est - 19 réalisé par écoulement sur un tambour rotatif réfrigéré comprenant un couteau tangentiel assurant le décollement de la matrice solidifié et le prébroyage concomitant. 11) Procédé selon. l'une clialconque des revendications 7 à 10, caractérisé en ce que le broyeur est alimenté à l'aide d'un convoyeur à vis, réfrigéré par addition d'azote liquide ou de carboglace, permettant le prébroyage et: l'alimentation du broyeur en une seule étape. 12) Composition prête à l'emploi comprenant au moins une 10 formulatiem telle que décrite dans l'une quelconque des revendications à 6 et éventuellement un ou des excipients, cette composition se présentant sous la forme de poudre en sachet, ou de comprimé ou de tablette obtenue par lyophilisation, ou de gélule, ou de capsule, ou de poudre permettant de reconstituer un flacon par addition. d'eau, 15 l'ensemble contenu dans un contenant unitaire ou multiple de capacité de, 0,1 gramme à 1000g.