Brevet FR3078252A1 — publié le 20190830

DOMAINE TECHNIQUE DE L'INVENTION La présente invention concerne l'utilisation de phytoecdysones et de leurs dérivés pour utilisation dans la prévention de la perte de force musculaire lors d'une immobilisation. ÉTAT DE LA TECHNIQUE Le risque de complications suite à l'immobilisation d'un membre ou à la tenue d'une position allongée sur le long terme (décubitus) est important et peut se manifester par des troubles musculaires, mais aussi broncho- pulmonaires, cardio-vasculaires ou ostéoarticulaires (Bodine 2013, Hermans & Van den Berghe 2015 ; De Jonghe et al. 2007 ; Wentworth et al. 2017 ; lordens et al. 2017). L'immobilisation peut être progressive ou brutale et peut concerner un membre ou bien s'étendre à tout le corps dans les cas les plus extrêmes. Les circonstances aboutissant à une immobilisation sont multiples, par exemple : - la fracture ou blessure d'un membre conduisant à la mise en place d'un dispositif d'immobilisation externe (contentions non plâtrées de type minerve, écharpe, bandage de type Dujarrier, attelles métalliques ou de Zimmer, syndactylie ou contentions plâtrées avec immobilisation complète ou incomplète d'un membre), - une rupture ligamentaire partielle ou totale nécessitant ou non une intervention chirurgicale conduisant à la mise en place d'un dispositif d'immobilisation externe, - la pose d'une prothèse de hanche, - la pose d'une prothèse de genou, - les montages orthopédiques ne permettant pas l'appui immédiat, - la fracture du bassin en période douloureuse, - la facture du col du fémur opérée ou non opérée, stable ou instable, - l'atteinte nerveuse périphérique partielle due à un traumatisme, - l'atteinte partielle de la moelle épinière due à un traumatisme, et - les patients placés de façon prolongée en position de décubitus. Dans tous les cas, l'immobilisation va conduire à des altérations du tissu musculaire. On observe une diminution de la masse musculaire, une fonte 2 musculaire ou amyotrophie, ainsi qu'une diminution de la force et de la puissance musculaire ce qui conduit généralement à une période d'incapacité et dans certains cas à un allongement de la prise en charge occasionnant une augmentation des coûts hospitaliers. 5 L'atrophie et la perte de force du muscle squelettique suite à l'immobilisation ont des conséquences fonctionnelles notamment sur la posture et l'équilibre, ce qui augmente le risque de chute, notamment chez les personnes âgées (Onambele et al., 2006). En France, on estime entre 50 000 et 80 000 par an le nombre de 10 fractures de l'extrémité supérieure du fémur chez les personnes âgées. La très grande majorité de ces fractures du fémur sont consécutives à des chutes (INSERM 2015). Les fractures du col de fémur conduisent à une baisse transitoire de la mobilité, pouvant entrainer la survenue de complications. La fracture de l'extrémité du fémur est une des principales causes de mortalité 15 chez les plus de 65 ans (Gillespie et al. 2012). Dans l'année qui suit l'accident, la mortalité est de 10 à 20% plus élevée que celle de sujets de même âge et de même sexe. Toutes causes confondues, de 20 à 30% des patients de plus de 55 ans décèdent dans l'année qui suit une fracture de l'extrémité supérieure du fémur (Klop et al., 2014 et Lund et al., 2014). 20 Chez le sujet âgé une atrophie musculaire suite à une immobilisation a de très sérieuses conséquences qui peuvent être aggravées par une atrophie musculaire en liaison avec le vieillissement (sarcopénie). Les mécanismes mis en oeuvre dans l'atrophie musculaire liée au vieillissement et dans l'atrophie musculaire liée à une immobilisation sont cependant différents (revues dans 25 Lynch et al., 2007; Romanick & Brown-Borg, 2013). Lors d'une immobilisation, on peut observer que ce sont les fibres de type I (oxydatives) qui sont particulièrement affectées par l'atrophie (Bigard et al., 1998; Ohira et al., 2006). En revanche, la sarcopénie se manifeste par une atrophie particulière concernant les fibres de type II (glycolytiques), associée 30 au développement du tissu conjonctif (fibrose) ainsi qu'à une infiltration par des cellules adipeuses (ex. Nilwik et al., 2013). La sarcopénie est caractérisée par une diminution du diamètre des fibres et de leur nombre (Lexell, 1993). En revanche, dans un contexte d'atrophie liée à une immobilisation, la taille des 3 fibres diminue mais le nombre de fibres musculaire reste constant (Narici, 2010). De plus, l'atrophie met en jeu des processus d'autophagie dont la régulation diffère selon le type de fibres (Yamada et al., 2012). Les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l'atrophie musculaire 5 induite sont également différents. Certains gènes connus pour induire une atrophie musculaire, tels que MuRF1 et Atrogine, peuvent être activés par des voies de signalisation bien connues telle que NF-KB. Cette voie de signalisation est activée dans des conditions d'atrophie liée à la cachexie ou à l'immobilisation (Hunter et al., 2002) mais pas dans un contexte de sarcopénie 10 (Bar-Shai et al., 2005 ; Phillips, 2005 ; Sakuma, 2012). La myostatine, un régulateur négatif de la croissance musculaire, augmente lors de l'atrophie liée à la cachexie et lors d'une immobilisation mais il a été démontré que cela n'était pas le cas chez des animaux âgés, chez lesquels le niveau de myostatine restait relativement inchangé (Siriett et al., 15 2006 ; Lebrasseur et al., 2009). Dans ces conditions, le fait qu'une substance soit efficace pour traiter la sarcopénie ne permet pas de présager qu'elle sera efficace pour prévenir les troubles musculaires liés à l'immobilisation. L'immobilisation a également un impact sur la récupération des 20 performances physiques maximales, notamment chez les athlètes (Milsom et al. 2014). L'immobilisation plâtrée d'un membre blessé entraine des modifications structurales des muscles concernés par l'immobilisation. Pour exemple, deux mois d'immobilisation de la cheville conduisent à une diminution 25 du volume du triceps sural et du quadriceps respectivement de 21.9% et 24.1%. Deux mois après la levée de l'immobilisation, les deux muscles sont toujours 9.5% et 5.2% moins volumineux qu'avant immobilisation (Grosset & Onambele-Pearson, 2008). En termes de surface de fibres musculaires (en anglais CSA pour cross-sectional area), cinq semaines d'immobilisation 30 réduisent la CSA de 10 à 20% suivant le type de fibres et les muscles concernés (Suetta et al. 2004 ; Berg et al. 2007). La CSA de muscles supportant le poids corporel diminue approximativement de 2-3% par semaine durant les premiers mois d'immobilisation (Berg et al. 2007). 4 La force musculaire est également fortement diminuée suite à une immobilisation. De manière générale, une immobilisation de la jambe pendant deux semaines produit une perte d'un tiers de la force musculaire chez les jeunes, tandis que les sujets plus âgés perdent environ un quart de leur force. 5 Chez ces derniers, la perte de puissance musculaire peut s'avérer irréversible. Ceci peut être à l'origine d'une perte de confiance et d'une fragilité qui aboutissent invariablement à la dépendance. De plus, l'apparition d'un syndrome d'immobilisation peut être consécutive à un alitement ou simplement à une forte réduction d'activité. 10 Des patients alités pendant plus d'une semaine ont une perte de force musculaire de leurs muscles antigravitationnels des mollets et du dos (Hermans et Van den Berghe, 2015). Chez l'homme sain, durant la première semaine d'alitement, des pertes de force comprises entre 1% et 6% par jour ont été observées (Appel', 1990). Une période de 1 à 2 semaines d'inactivité 15 des membres inférieurs induit une réduction de 15% de la force des extenseurs du genou chez des sujets d'une vingtaine d'années. De plus, une étude a démontré que la pose d'un plâtre pendant 5 jours induisait une perte de force du quadriceps de 9% tandis que cette perte atteint 23% après 14 jours d'immobilisation. Un alitement de 3 mois à des effets très 20 marqués sur la force développée avec une diminution de 31% à 60% en fonction du muscle considéré (Alkner & Tesch, 2004). La mise en évidence du rôle délétère de l'immobilisation musculaire a amené à tester la faisabilité et l'efficacité de plusieurs méthodes préventives. Ainsi, dans certains cas, afin de pallier les dommages musculaires provoqués 25 par l'immobilisation, des programmes de remobilisation active ou passive précoces des patients sont mis en place. Ces programmes présentent l'inconvénient d'être difficiles à instaurer à grande échelle. De plus, l'utilisation de ces méthodes est délicate, voire impossible chez certains patients chirurgicaux chez qui la mobilisation s'avère douloureuse. 30 Des études d'électrostimulation musculaire ont également été menées, mais cette approche ne permet pas d'avoir un effet bénéfique systémique de la stimulation, elle peut s'avérer inefficace chez des patients présentant une 5 inexcitabilité de la membrane musculaire et le choix du territoire musculaire à stimuler est délicat dans les cas d'immobilisation étendue. Outre les modifications tissulaires et mécaniques du muscle lors d'une immobilisation, il apparait également des changements métaboliques et 5 moléculaires majeurs. Ainsi, la synthèse protéique est diminuée, tandis que l'immobilisation provoque une augmentation du stress oxydatif, de l'inflammation, de l'apoptose ainsi que l'activation de voies protéolytiques qui conduisent à la dégradation des protéines musculaires. 10 Les phytoecdysones représentent une importante famille de stérols polyhydroxylés. Ces molécules sont produites par diverses espèces de plantes et participent à la défense de ces plantes contre les ravageurs. La phytoecdysone majoritaire du règne végétal est la 20-hydroxyecdysone. Des études ont mis en avant les propriétés antidiabétiques et 15 anabolisantes de certaines phytoecdysones. Des effets stimulants sur les synthèses protéiques dans les muscles sont observés chez le rat in vivo (Syrov, 2000; Tôth et al., 2008; Lawrence, 2012) et sur des myotubes murins C2C12 in vitro (Gorelick-Feldman et al., 2008). Des dérivés hémi-synthétiques de la 20-hydroxyecdysone ont été 20 proposés dans la publication de la demande de brevet français de la société demanderesse, publiée sous le numéro FR3021318A1. OBJET DE L'INVENTION La présente invention a pour objectif de limiter le plus possible la perte 25 de force musculaire lors d'une immobilisation notamment consécutive par exemple à une fracture, un alitement ou simplement à une forte réduction d'activité. Les inventeurs ont découvert que les phytoecdysones et leurs dérivés protègent contre la perte de force musculaire liée à une immobilisation. La 30 force musculaire est définie par la force maximale isométrique absolue et spécifique du muscle squelettique. De manière inattendue, les phytoecdysones et leurs dérivés diminuent de manière significative la perte de force musculaire liée à une immobilisation 6 sans pour autant que cette propriété soit reliée à un effet anabolisant sur le muscle squelettique. La présente invention vise les phytoecdysones et leurs dérivés destinés à être utilisés dans le traitement d'affections résultant d'une altération 5 de la fonction musculaire provoquée par une immobilisation. Dans la suite de la description, on entend par phytoecdysones et leurs dérivés des extraits de végétaux riches en 20-hydroxyecdysone, et des compositions comportant à titre d'agent actif la 20-hydroxyecdysone. Lesdits extraits de végétaux riches en 20-hydroxyecdysone sont par 10 exemple des extraits de Stemmacantha carthamoides ou de Cyanotis vaga. L'invention concerne une composition comportant un ecdystéroïde, pour son utilisation chez le mammifère pour la prévention de la perte de force musculaire lors de l'immobilisation. Plus précisément, l'invention concerne une composition comportant au 15 moins une phytoecdysone ou au moins un dérivé hémi-synthétique d'une phytoecdysone, pour son utilisation chez le mammifère pour la prévention de la perte de force musculaire lors de l'immobilisation. Dans des modes de réalisation l'invention concerne une composition qui comporte de la 20-hydroxyecdysone ou un dérivé hémi-synthétique de la 20 20-hydroxyecdysone. Dans des modes de réalisation l'invention concerne une composition qui comporte un composé de formule générale (I) : 0 HO HO (I) 25 dans lequel : R1 est choisi parmi : un groupement (Ci-C6)W(C1-C6) ; un groupement (C1-C6)W(C1-C6)W(C1-06) ; un groupement (C1-C6)W(C1-06)002(01-06); un 7 groupement (C1-C6)A, A représentant un hétérocycle éventuellement substitué par un groupement de type OH, OMe, (C1-C6), N(C1-C6), CO2(C1-C6) ; un groupement CH2Br ; W étant un hétéroatome choisi parmi N, 0 et S, de préférence 0 et 5 encore plus préférentiellement S. Dans des modes de réalisation l'invention concerne une composition qui comporte un composé choisi parmi les composés suivants : n° 1 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-17- (2-morpholinoacétyI)-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H- 10 cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one, n° 2 : (25,3R,5R,10R,13R,14S,175)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(3- hydroxypyrrolidin-1 -yl)acéty1]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; n° 3 : (25,3R,5R,1 OR,13R,14S,175)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(4- 15 hydroxy-1-pipéridyl)acéty1]-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro- 1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; n° 4 : (25,3R,5R,10R,13R,14S,175)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-[4-(2- hydroxyéthyl)-1 -pipéridyl]acéty1]-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; 20 n° 5 : (25,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-[2-(3-diméthylaminopropyl (méthyl)amino)acéty1]-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthy1- 2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; n° 6 : 2-[2-oxo-2-[(25,3R,5R,10R,13R,14S,175)-2,3,14-trihydroxy-10, 13-diméthy1-6-oxo-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H- 25 cyclopenta[a]phénanthrèn-17-yl]éthyl]sulfanylacétate d'éthyle; n° 7 : (25,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(2-éthylsulfanylacéty1)-2,3,14- trihydroxy-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; n° 8 : (25,3R,5R,1 OR,13R,14S,175)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(2- 30 hydroxyéthyl sulfanyl)acéty1]-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one. Dans des modes de réalisation l'invention concerne une composition qui comporte un composé de formule (11) : 8 (Il) Dans des modes de réalisation l'invention concerne une composition incorporée à une formulation pharmaceutique acceptable pouvant être administrée par voie orale. 5 Dans des modes de réalisation, les phytoecdysones sont administrées à une dose comprise entre 50 et 1000 milligrammes par jour chez l'humain. Dans des modes de réalisation, le composé de formule (II) est administré à une dose comprise entre 50 et 1000 milligrammes par jour chez l'humain. 10 Dans des modes de réalisation, la composition est administrée lors de l'immobilisation. Préférentiellement, la composition est administrée dès le premier jour de l'immobilisation. Dans des modes de réalisation, la composition est administrée jusqu'à la levée de l'immobilisation. 15 Dans des modes de réalisation, la composition est administrée en outre au cours d'une durée prédéterminée après la levée de l'immobilisation. Dans un exemple de réalisation, la durée prédéterminée de traitement après la levée de l'immobilisation correspond au temps nécessaire à la récupération d'un seuil de force correspondant par exemple à 80% ou 100% de 20 la force initiale estimée du sujet. Dans un exemple de réalisation, la durée prédéterminée de traitement correspond à une période d'au moins 28 jours. Dans un exemple de réalisation, la durée prédéterminée de traitement correspond à une période de trois à six mois. 25 Préférentiellement, le traitement après la levée de l'immobilisation est complémenté par un programme d'exercices physiques. HO HO 0 9 PRÉSENTATION DES FIGURES D'autres avantages, buts et caractéristiques particuliers de la présente invention ressortiront de la description non limitative qui suit d'au moins un mode de réalisation particulier de l'objet de la présente invention, en regard 5 des dessins annexés, dans lesquels : - La figure 1A est une image représentative de coupe histologique colorée à l'hématoxyline Eosine de muscle tibial antérieur (TA) de souris de fond génétique C57BL/6J non immobilisée, - La figure 1B est une image représentative de coupe histologique colorée 10 à l'hématoxyline Eosine de muscle tibial antérieur de souris de fond génétique C57BL/6J immobilisée et traitée avec le véhicule pendant 14 jours, - La figure 1C est une image représentative de coupe histologique colorée à l'hématoxyline Eosine de muscle tibial antérieur de souris de fond 15 génétique C57BL/6J immobilisée et traitée avec le composé de formule (Il) pendant 14 jours. - La figure 1D est un diagramme représentatif de l'air des fibres musculaires du muscle tibial antérieur de souris de fond génétique C57BL/6J non immobilisées (contrôle), immobilisées et traitées avec le 20 véhicule pendant 14 jours ou immobilisées et traitées avec un composé de formule (II) pendant 14 jours. - La figure 2A est un diagramme représentatif du poids du muscle tibial antérieur des groupes de souris de fond génétique C57BL/6J non immobilisées (contrôle), immobilisées et traitées avec le véhicule 25 pendant 14 jours ou immobilisées et traitées avec le composé de formule (II) pendant 14 jours. - La figure 2B est un diagramme représentatif du poids du muscle gastrocnémien des groupes de souris de fond génétique C57BL/6J non immobilisées (contrôle), immobilisées et traitées avec le véhicule 30 pendant 14 jours ou immobilisées et traitées avec le composé de formule (II) pendant 14 jours. 10 - La figure 3A représente la force isométrique maximale absolue du muscle tibial antérieur de souris de fond génétique C57BL/6J à différents temps post immobilisation : non immobilisées (JO), après 14 jours d'immobilisation (J14), après 14 jours d'immobilisation et 1 5 semaine de remobilisation (J21) ou après 14 jours d'immobilisation et 2 semaines de remobilisation (J28), traitées par le véhicule ou par le composé de formule (II). - La figure 3B représente la force isométrique maximale spécifique du muscle tibial antérieur de souris de fond génétique C57BL/6J à 10 différents temps post immobilisation : non immobilisées (JO), après 14 jours d'immobilisation (J14), après 14 jours d'immobilisation et 1 semaine de remobilisation (J21) ou après 14 jours d'immobilisation et 2 semaines de remobilisation (J28), traitées par le véhicule ou par le composé de formule (II). 15 DESCRIPTION DÉTAILLÉE DE L'INVENTION Procédé de synthèse du composé de formule (II) Le composé de formule (II) auquel il est fait référence dans le reste de la description est le suivant: HO HO 20 0 (II) Le composé de formule (II) est obtenu par hémi-synthèse à partir de 20-hydroxyecdysone puis purification au grade pharmaceutique. Le procédé de préparation du composé de formule (II) par hémisynthèse comporte notamment: 25 - une étape de coupure oxydante de la chaîne latérale de la 20- hydroxyecdysone entre les carbones C20 et C22 pour obtenir la poststérone, 11 - une étape d"introduction d'un atome de brome en position C21, et - une étape de réaction du dérivé bromé avec de l'éthane-thiol. Activité biologique du composé de formule (II) 5 Un modèle d'immobilisation d'une patte postérieure de souris de fond génétique C57BL/6J a été mis en oeuvre à l'aide d'un tube (Lang et al., 2012). Des souris C57BL/6J femelles âgées de 13 semaines ont été utilisées. Dix souris ont été sacrifiées à JO, ces souris n'ont pas été immobilisées afin de servir de contrôle. 10 On entend par JO, J14, J21, J28 le temps écoulé à compter du démarrage de l'expérimentation, exprimé en jours. Ainsi, JO désigne le début de l'expérimentation (avant traitement et avant immobilisation), J14 désigne le 14ème jour à compter du début de l'expérimentation, etc.. Deux groupes des souris ont été constitués, un groupe de test et un 15 groupe témoin. Chaque groupe est exposé, par voie orale, de manière chronique soit au véhicule (groupe témoin) soit au composé de formule (II) à la dose de 50 mg/kg par jour (groupe test). Le traitement par voie orale sur 28 jours consiste au gavage pendant cinq jours par semaine et dans l'eau de boisson deux jours par semaine. 20 Les animaux de tous les groupes ont été testés pour leur capacité fonctionnelle in situ grâce à des mesures de la force maximale isométrique absolue et spécifique du muscle tibial antérieur (TA) (Figures 3A et 3B) après 14 jours d'immobilisation (n=13 pour le véhicule, n=10 pour le composé de formule (II) ), après 14 jours d'immobilisation et 1 semaine de remobilisation 25 (n=7 pour le véhicule, n=8 pour le composé de formule (II)) et après 14 jours d'immobilisation et deux semaines de remobilisation (n=6 pour le véhicule, n=8 pour le composé de formule (II)). Histologie et atrophie des muscles (Figure 1) 30 Une étude histologique du muscle tibial antérieur est réalisée sur des coupes colorées à l'hématoxyline Eosine (HE). L'aire des fibres musculaires est évaluée sur des muscles de souris contrôle, ou traitée avec le véhicule ou avec le composé de formule (II). Le muscle présente dans tous les cas une 12 histologie de tissu musculaire sain (figure 1 A à C); en revanche, comme on pouvait s'y attendre, après 14 jours d'immobilisation, l'aire moyenne des fibres est fortement diminuée chez les animaux ayant reçu le véhicule par rapport aux animaux contrôle (-24,4 %, p=0,006) qui n'ont pas été immobilisées. L'aire des 5 fibres musculaires du groupe traité avec le composé de formule (II)) est également diminuée par rapport au groupe contrôle (-26,8%, p=0,002). On n'observe donc pas de différence significative entre les groupes d'animaux traités avec le véhicule et le groupe traité avec composé de formule (II) (p=0,73). Après 14 jours d'immobilisation, le composé de 10 formule (II) n'exerce donc pas d'effet protecteur contre la perte de volume musculaire. Poids des muscles tibial antérieur (TA) et gastrocnémien (Figure 2) Le poids des muscles TA (Figure 2A) et gastrocnémien (Figure 2B) ont 15 été évalués chez des souris non immobilisées (contrôle), et après 14 jours d'immobilisation chez des souris traitées soient par le véhicule soit par le composé de formule (II), pendant les 14 jours d'immobilisation. De manière attendue, on observe que l'immobilisation provoque une diminution de la masse musculaire du TA et du gastrocnémien chez des souris 20 ayant reçu le véhicule par rapport au groupe contrôle (-34,9%, p REVENDICATIONS1 - Composition comportant au moins une phytoecdysone ou au moins un dérivé hémi-synthétique d'une phytoecdysone, pour son utilisation chez le mammifère pour la prévention de la perte de force musculaire lors de l'immobilisation. 2 - Composition pour son utilisation selon la revendication précédente, qui comporte de la 20-hydroxyecdysone ou un dérivé hémi-synthétique de la 20-hydroxyecdysone. 3 - Composition pour son utilisation selon la revendication 1, qui comporte un composé de formule générale (I) : (I) dans lequel : R1 est choisi parmi : un groupement (Ci-C6)W(Ci-C6) ; un groupement (C1C6)W(Ci-C6)W(C1-C6) ; un groupement (Ci-C6)W(Ci-C6)CO2(C1-C6); un groupement (C1-C6)A, A représentant un hétérocycle éventuellement substitué par un groupement de type OH, OMe, (C1-C6), N(C1-C6), CO2(C1C6) ; un groupement CH2Br ; W étant un hétéroatome choisi parmi N, 0 et S, de préférence 0 et encore plus préférentiellement S. 4 - Composition selon la revendication 1, qui comporte un composé choisi parmi les composés suivants : 18 n° 1: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthy1-17-(2- morpholinoacéty1)-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1Hcyclopenta[a] phénanthrèn-6-one, n° 2 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(3- 5 hydroxypyrrolidin-1-yl)acéty1]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; n° 3: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-1742-(4-hydroxy-1- pipéridyl)acéty1]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16, 17-décahydro-1Hcyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; 10 n° 4: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-[4-(2- hydroxyéthyl)-1-pipéridyl]acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15, 16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénafithrèn-6-one; n° 5: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-[2-(3-diméthylaminopropyl (méthypamino)acéty1]-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl- 15 2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; n° 6 : 2-[2-oxo-2-[(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13- diméthy1-6-oxo-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1Hcyclopenta[a] phénanthrèn-17-yl]éthyl]sulfanylacétate d'éthyle; n° 7: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(2-éthylsulfanylacéty1)-2,3,14- 20 trihydroxy-10,13-diméthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H- cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; n° 8: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(2-hydroxyéthyl sulfanyl)acéty1]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one. 5 - Composition pour son utilisation selon la revendication 1, qui comporte un composé de formule (11) : 19 HO HO 6 - Composition pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes, sous une forme incorporée à une formulation 5 pharmaceutique acceptable convenant pour une administration par voie orale.