Brevet FR3080278A1 — publié le 20191025

La présente invention entre dans le domaine des compositions médicamenteuses à base de cannabidiol sous forme de sphéroïdes, ou encore des compléments alimentaires à base de cannabidiol sous forme de sphéroïdes. Elle concerne également un procédé de fabrication desdits sphéroïdes contenant du cannabidiol, ainsi qu'en tant que tels, les sphéroïdes comprenant entre 3 et 30%, de préférence entre 3 et 10%, en poids de cannabidiol par rapport au pourcentage massique total. Enfin, elle concerne les applications qui en découlent pour l'administration de ces sphéroïdes par voie orale, notamment dans le domaine de la santé, de la pharmacie, de la cosmétologie, pour l'homme ou l'animal. La molécule de cannabidiol dit « CBD » est l'un des 15 nombreux cannabinoïdes présent dans la composition du chanvre, ce dernier est un végétal du genre Cannabis sativa L. Ces dernières années, la molécule de « CBD », par exemple prise sous forme orale, a démontré une efficacité clinique notamment pour les patients atteints d'épilepsie, en 20 particulier du Syndrome de Dravet. Un médicament, l'Epidiolex (D, qui est solution orale de Cannabidiol titrée à 100 mg/ml, est, depuis peu, disponible en France sur prescription via une autorisation temporaire d'utilisation dit ATU. En France, le potentiel clinique du « CBD » a été 25 également reconnu, notamment par l'Autorisation de Mise sur le Marché d'un médicament, le Sativex (D, pour la spasticité liée à la sclérose en plaque, contenant un ratio de 1 :1 de « CBD » et de Tétrahydrocannabinol dit THC. De récentes études cliniques ont également démontré le 30 pouvoir anticancéreux sélectif du cannabidiol. Ces études montrent que le « CBD » agirait uniquement sur les cellules cancéreuses en épargnant les cellules saines. D'autres études du « CBD » montrent également son effet antalgique et anti-inflammatoire. 35 Devant le potentiel clinique du « CBD », il est une question d'avenir de trouver une forme galénique idéale et pratique d'ingestion du « CBD » pour son administration par le 2 patient : - en gardant une efficacité comparable, voire supérieure aux formes galéniques classiques sèches, - en limitant les coûts de fabrication, 5 - en limitant le nombre d'excipients nécessaires, - en réduisant au maximum la toxicité générale, tout en stabilisant dans le temps le principe actif de cannabidiol, - en facilitant son ingestion, notamment en ayant une 10 forme galénique pratique, en particulier pour les patients atteints de spasmes ou présentant une mobilité réduite. Ainsi, l'ensemble de ces objectifs est atteint en proposant un sphéroïde plus faiblement titré en principe actif efficace de cannabidiol, qui possède une action pharmacologique, cosmétique ou diététique reconnue, tout en respectant les doses prescrites par les normes du domaine pharmaceutique. De manière usuelle dans le domaine pharmacologique ou 20 cosmétologique, lorsqu'un végétal à potentiel médicinal est découvert, la pratique consiste à identifier et isoler le principe actif responsable de l'effet thérapeutique pour son utilisation en mélange avec des excipients dans un médicament. Ce principe actif, isolé et purifié de la plante, est 25 débarrassé de ses composés annexes. Il est sensé présenter une activité thérapeutique maximale. Or dans la majorité des cas, le principe actif isolé issu du végétal n'est pas stable ou ne présente pas toutes les propriétés physico-chimiques requises, telles que la 30 solubilité, pour pouvoir être utilisé dans la fabrication d'un médicament. Ce principe actif identifié et isolé est alors généralement : Soit transformé par voie chimique pour donner un dérivé 35 approprié du composé végétal précurseur, puis il est utilisé ensuite comme principe actif dans le médicament final, 3 - Soit obtenu par hémisynthèse, ou synthèse totale, pour en assurer un approvisionnement régulier et une qualité constante. Toutefois, l'activité thérapeutique étant proportionnelle 5 à la quantité de principe actif contenu dans le médicament, les risques de toxicité ou d'effets secondaires gênants pour l'organisme augmentent avec la quantité de principe actif dans le médicament. La dose de principe actif préconisée sera définie comme 10 étant un compromis pharmaceutiquement acceptable entre l'efficacité clinique recherchée pour un médicament contenant le principe actif, par exemple du CBD, et le risque et la dangerosité des effets secondaires pouvant en découler. Au vu de ceci, le besoin existe donc d'avoir des 15 formulations médicamenteuses à base de cannabidiol qui tout en conservant une efficacité satisfaisante, seraient moins toxiques pour l'organisme, avec peu d'effets secondaires. L'invention répond à ce besoin en proposant une composition médicamenteuse à base de cannabidiol sous une forme 20 galénique d'un sphéroïde. Par ailleurs, en plus du problème de toxicité d'une substance contenant du cannabidiol, il convient de diminuer son coût de fabrication pour le rendre accessible à un nombre maximum de personne, ceci même dans les pays du tiers monde. 25 En diminuant la quantité de principe actif isolé nécessaire pour réaliser une formulation efficace, les sphéroïdes à base de cannabidiol de l'invention permettent d'être des médicaments ou des compléments alimentaires satisfaisants. Le coût de revient de fabrication des sphéroïdes 30 à base de cannabidiol de l'invention est donc inférieur à celui des médicaments classiques, ceci en conservant la même efficacité pharmacologique du « CBD » recherchée. 35 Il est à noter que la forme galénique d'un médicament contenant du cannabidiol se doit d'être stable et pérenne dans le temps, en particulier pour conserver les propriétés physico- 4 chimiques et thérapeutiques du « CBD », ceci est un objectif à atteindre pour toutes compositions contenant du « CBD ». De plus, il convient de faciliter les conditions de stockage et de conservation d'une composition ou d'un médicament contenant du 5 cannabidiol, tout en limitant ses coûts de fabrication. Ainsi, le but de l'invention est de fournir une forme galénique de médicament ou de complément alimentaire contenant du cannabidiol qui soit stable dans le temps, inerte vis-à-vis des propriétés physico-chimiques et de l'effet thérapeutique du 10 cannabidiol, peu coûteuse à la fabrication, de conservation, stockage et conditionnement faciles. Ainsi, la présente invention a pour but de pallier les inconvénients de l'état de la technique, en proposant un procédé de fabrication d'un sphéroïde dans lequel : 15 a) On mélange un principe actif isolé' avec une substance absorbante et adsorbante présentant des propriétés plastiques, b) on extrude ledit mélange jusqu'à obtention d'un produit extrudé, c) on sphéronise ledit produit extrudé jusqu'à obtention d'un sphéroïde. Selon une spécificité de l'invention, ledit principe actif isolé consiste en du cannabidiol. Avantageusement, les sphéroïdes à base de cannabidiol obtenus, selon le procédé de l'invention, constituent une forme galénique très stable, ne requérant aucun soin particulier pour son stockage et sa conservation et étant inerte vis-à-vis du cannabidiol, donc n'influençant pas sur ses propriétés physico-chimiques ou sur son effet thérapeutique recherché. De plus, selon une autre caractéristique du procédé de l'invention, après l'étape a) de mélange, on mouille ledit mélange au moyen d'un liquide d'humidification. Le liquide d'humification idoine a pour avantage de 35 permettre de transporter et déposer le cannabidiol jusqu'au coeur de la substance absorbante et adsorbante, par exemple au sein des microcavités du polymère constituant ladite substance. 5 Ainsi, la répartition de cannabidiol au sein du sphéroïde est uniforme et sa dissémination après ingestion par l'organisme sera facilitée. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, après 5 l'étape de sphéronisation c) : - On sèche le sphéroïde, et/ou - On calibre le sphéroïde et/ou, - On pellicule le sphéroïde et/ou - On regroupe les sphéroïdes obtenus dans une capsule ou 10 dans une gélule. L'étape de séchage du sphéroïde permet, en éliminant l'humidité, d'augmenter sa conservation en limitant le risque de contamination microbiologique. L'étape de calibrage permet d'obtenir des sphéroïdes, 15 comprenant du cannabidiol, de granulométrie maîtrisée et identique. Une granulométrie maîtrisée des sphéroïdes de cannabidiol peut en faciliter son conditionnement. L'étape de pelliculage des sphéroïdes de cannabidiol permet d'augmenter leur tenue et leur conservation dans le 20 temps, tout en facilitant leur conditionnement en gélules, capsules ou autres. Avantageusement, selon le procédé de l'invention, ledit principe actif de cannabidiol représente entre 3 et 30% en poids par rapport au pourcentage massique total dudit 25 sphéroïde, de préférence entre 3 et 10%. Pour limiter les risques de toxicité et les effets secondaires sur l'organisme, ainsi que les coûts de fabrication du sphéroïde, la quantité de cannabidiol consiste en le principe actif isolé, L'invention concerne également un 30 sphéroïde comprenant du cannabidiol préparé et obtenu par le procédé de fabrication du sphéroïde susmentionné. De manière avantageuse, ledit sphéroïde de l'invention comprenant du cannabidiol comporte un principe actif isolé de cannabidiol, ledit cannabidiol représente entre 3 et 30% en poids par rapport à son pourcentage massique total, de préférence entre 3 et 10%. 6 Selon un mode de réalisation particulier du sphéroïde à base de cannabidiol de l'invention, ledit cannabidiol est d'origine synthétique. La présente invention concerne également une composition 5 médicamenteuse comprenant du cannabidiol se présentant sous une forme galénique de sphéroïdes obtenus par le procédé de fabrication d'un sphéroïde de l'invention. La présente invention concerne aussi un complément alimentaire comprenant du cannabidiol se présentant sous une 10 forme galénique de sphéroïdes obtenus par le procédé de fabrication d'un sphéroïde de l'invention. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description détaillée qui va suivre et des modes de réalisation non limitatifs de l'invention. 15 La présente invention concerne un procédé de fabrication d'un sphéroïde dans lequel on mélange un principe actif isolé, , avec une substance absorbante et adsorbante présentant des propriétés plastiques. Selon une spécificité de l'invention, ledit principe actif 20 isolé consiste en du cannabidiol. Ceci permet d'avoir un sphéroïde avec, comme seul principe actif, le « CBD ». 25 Ainsi, le sphéroïde obtenu à l'aide du procédé de fabrication de l'invention comporte en tant que principe actif du cannabidiol. On entend par « principe actif » toute molécule ou substance ayant un effet thérapeutique lorsqu'elle est présente 30 dans une composition, notamment pharmaceutique, sous une forme galénique quelconque. Dans la présente demande, le cannabidiol est le principe actif, il peut être issu de deux sources différentes. La première source de cannabidiol est un « principe 35 actif isolé» qui est d'origine synthétique. Le cannabidiol en tant que « principe actif isolé » d'origine synthétique peut être obtenu par voie chimique en 7 laboratoire, par hémisynthèse ou encore par synthèse totale. Le cannabidiol en tant que « principe actif isolé » peut se présenter sous une forme physique quelconque, notamment solide, liquide, pâteuse, gel ou en poudre. 5 Selon l'invention, on mélange le principe actif isolé' avec une substance absorbante et adsorbante présentant des propriétés plastiques. Cette substance absorbante et adsorbante doit posséder des propriétés plastiques compatibles avec les étapes d'extrusion 10 et de sphéronisation de la suite du procédé de fabrication selon l'invention. La substance absorbante et adsorbante est préférentiellement de type polymère, tel qu'un polymère naturel ou polymère synthétique, généralement sous la forme d'une 15 poudre. Par exemple, en tant que polymères présentant des propriétés absorbantes et adsorbantes convenables et des caractéristiques plastiques satisfaisantes, on peut par exemple citer les celluloses microcristallines, les celluloses 20 microfines, les amidons, les amidons modifiés et les polysaccharides. On peut également citer un excipient technique formé d'un mélange homogène sec de polymère cellulosique hydroxypropylé faiblement substitué, notamment d'un éther de cellulose 25 hydroxypropylé faiblement substitué au niveau des groupes du noyau 13-0-glucopyranosile. Cette substance absorbante est particulièrement intéressante en tant que polymère lorsque l'on veut obtenir des sphéroïdes à dispersion rapide du cannabidiol ou plus fortement titrés. 30 Pour lui conférer des propriétés supplémentaires, on peut également ajouter au mélange de l'étape a) des substances auxiliaires, telles que par exemple d'autres excipients, notamment des liants, glissants, composés lubrifiants, tensioactifs ou autres. 35 Ces substances auxiliaires peuvent également être des composés destinés à améliorer les résultats ou la qualité des sphéroïdes selon l'invention ou à leur conférer de nouvelles 8 propriétés. Il peut ainsi s'agir de vitamines, de minéraux et/ou d'autres composants organiques. On peut citer à titre d'exemple des sucres simples à faible pouvoir énergétique, des substances 5 minérales et organiques pouvant correspondre en particulier à du lactose, du sorbitol, du mannitol, des maltodextrines, carbonates, citrates, de la gélatine, de la polyvinylpyrrolidone ou un dérivé cellulosique (éthyl, méthyl ou carboxy) et notamment la carboxyméthylcellulose sodique 10 réticulée. Toutes ces substances auxiliaires peuvent être mélangées simultanément ou successivement selon un ordre quelconque au cours de l'étape de mélange. Selon un mode de réalisation privilégié, lors de l'étape 15 a) de mélange, la masse de substance absorbante sèche, par exemple de cellulose microcristalline, est mouillée avec un liquide d'humidification jusqu'à l'obtention d'une pâte homogène et malléable pouvant subir les étapes suivantes du procédé, c'est-à-dire une extrusion et une sphéronisation. 20 Le liquide d'humidification sert également de véhicule pour transporter et déposer le principe actif isolé de cannabidiol jusqu'au coeur de la substance absorbante et 25 adsorbante, dans les microcavités du polymère. Selon une autre caractéristique du procédé de l'invention, après l'étape a) de mélange, on réalise les étapes suivantes : - on extrude ledit mélange jusqu'à obtention d'un produit extrudé (étape b), 30 - on sphéronise ledit produit extrudé jusqu'à obtention d'un sphéroïde (étape c). En d'autres termes, après l'étape a) de mélange, on extrude la masse humide de mélange à travers une filière à orifices calibrés, puis on la rend sphérique, c'est-à-dire 35 qu'on sphéronise le produit extrudé. Pendant le processus d'extrusion, la masse humidifiée est tassée et transformée par étirement en filaments compacts de 9 section généralement cylindrique et définie appelés « extrudats ». Pour obtenir des sphéroïdes, on place les « extrudats » dans un appareil cylindrique appelé « sphéroniseur » contenant, 5 en sa partie inférieure, un disque tournant à une vitesse variable et contrôlée. Sous l'effet de la force centrifuge exercée par la rotation du disque tournant, les « extrudats » se fragmentent régulièrement, puis se transforment en sphères par un effet de roulage-liage. 10 Il a été constaté que la possibilité de transformer les « extrudats » en sphéroïdes de sphéricité homogène, de granulométrie régulière préalablement définie, dépend autant des caractéristiques plastiques des extrudats, donc des caractéristiques plastiques de la masse humidifiée, que des 15 caractéristiques liées à l'opération de sphéronisation proprement dite, c'est à dire la vitesse de rotation du disque tournant et la durée de sa rotation. Selon une caractéristique de l'invention, pour obtenir une plasticité adaptée, compatible avec les techniques d'extrusion 20 puis de sphéronisation, la masse de liquide d'humidification est préférentiellement comprise entre 3 et 5 fois la masse de substance absorbante utilisée. Une caractéristique particulière de l'invention citée à titre d'exemple consiste à préparer des sphéroïdes de 25 granulométrie comprise entre 350 microns et 1250 microns, pour un rendement d'au moins 95% de la masse des sphéroïdes produits. Dans ce cas, la filière de l'extrudeuse comporte des orifices de 1000 microns de diamètre d'ouverture et de 1000 30 microns de longueur (épaisseur de la filière). La vitesse d'extrusion est de 100 rpm pour un appareil extrudeur de type frontal bivis ou autre. Le cycle de sphéronisation pour un appareil de sphéronisation de 25 am de diamètre ou autre est alors d'une 35 durée de 5 minutes avec une vitesse de rotation de 1040 rpm. Selon un mode de réalisation préférentiel, les sphéroïdes peuvent ensuite subir une étape de séchage, de préférence à une 10 température voisine de 35°-40° C. Ils peuvent sinon être simplement laissés à l'air libre pendant un certain temps. Selon un autre mode de réalisation, les sphéroïdes peuvent être calibrés, c'est-à-dire passés à travers un dispositif de 5 calibrage, constitué par exemple d'un ensemble de tamis, afin d'obtenir des systèmes multi-particulaires sphériques de granulométrie maîtrisée. Les sphéroïdes contenant du cannabidiol en tant que principe actif obtenus sont stables dans le temps, faciles à 10 contrôler et reproductibles. Ils sont d'utilisation simple et pratique. Ils peuvent être stockés sans précaution, ni soin particulier et sont facilement transportables car ils sont légers, peu encombrants et peu fragiles. Les sphéroïdes, selon la présente invention, peuvent être 15 présentés tels quels ou enrobés en vrac, en distributeurs doseurs, en gélules, comprimés, sachets ou toute autre forme appropriée. De façon préférentielle, ils sont regroupés en capsules ou gélules, correspondant à une quantité de principe actif 20 déterminée en fonction de la posologie spécifique de la composition et permettant une prise unitaire plus facile. Avant leur conditionnement, par exemple sous forme de gélules, ces sphéroïdes peuvent, en outre, être pelliculés au cours d'une étape optionnelle supplémentaire du procédé selon 25 l'invention. Cette opération consiste à les recouvrir d'un film de revêtement résistant permettant de protéger les molécules de principe actif, par exemple sensibles au pH faible de l'estomac ou dégradées par les enzymes de la lumière intestinale. 30 Elle permet également de réguler la libération du principe actif de cannabidiol dans l'organisme. La libération peut ainsi être retardée afin de délivrer le cannabidiol de manière sélective à certains niveaux du système digestif, par exemple au niveau gastrique et dans les parties supérieures de 35 l'intestin grêle. En utilisant des revêtements de différentes natures pour les sphéroïdes d'une même gélule, il est également possible de 11 délivrer successivement plusieurs doses de cannabidiol au moyen d'une prise unique de composition. Avantageusement, le procédé selon l'invention permet d'obtenir une forme galénique pour le cannabidiol solide, 5 facile à utiliser et notamment administrable par voie orale. De plus, cette forme galénique assure la stabilité physique et chimique dans le temps du cannabidiol utilisé même dans des conditions de stockage défavorables. De façon surprenante, on assiste, avec la composition 10 selon l'invention, à une activité renforcée du cannabidiol, ce qui permet de réaliser des formulations plus efficaces ou d'efficacité comparable, mais moins dosées et donc moins toxiques pour l'organisme. Cette suractivité peut s'expliquer d'une part par la bio- 15 disponibilité exceptionnelle du cannabidiol chargé sur les sphéroïdes selon l'invention. En effet, après une absorption orale de la composition selon l'invention, une libération rapide du cannabidiol a lieu dans l'estomac, le liquide gastrique réalisant le lessivage nécessaire. L'ensemble du 20 principe actif est libéré très rapidement, de manière contrôlée et reproductible. Pour toutes ces raisons, les sphéroïdes comprenant du cannabidiol selon l'invention constituent une formulation 25 originale et d'un grand intérêt pour la médecine préventive et curative. Il est ainsi possible de diminuer la toxicité d'un traitement médicamenteux à base de cannabidiol, mais surtout d'en réduire considérablement le prix, ce qui est un aspect 30 crucial pour les pays sous-développés. Ainsi, la présente invention a pour avantage de proposer un nouveau moyen pharmaceutique ; peu coûteux, peu toxique, limitant les risques d'effets secondaires pour l'organisme, de conservation facile, d'ingestion facile par les patients ; pour 35 utiliser le cannabidiol en tant que principe actif d'un médicament, par exemple un antalgique, un anti-inflammatoire, REVENDICATIONS1. Procédé de fabrication d'un sphéroïde comprenant du cannabidiol dans lequel : a) On mélange un principe actif isolé, avec une substance absorbante et adsorbante présentant des propriétés plastiques, b) on extrude ledit mélange jusqu'à obtention d'un produit extrudé, c) on sphéronise ledit produit extrudé jusqu'à obtention d'un sphéroïde, caractérisé en ce que ledit principe actif isolé consiste en du cannabidiol. 2. Procédé de fabrication d'un sphéroïde comprenant du 15 cannabidiol, selon la revendication précédente, dans lequel après l'étape a) de mélange, on mouille ledit mélange au moyen d'un liquide d'humidification. 3. Procédé de fabrication d'un sphéroïde comprenant du cannabidiol, selon l'une quelconque des revendications 20 précédentes, dans lequel après l'étape de sphéronisation c) : - On sèche le sphéroïde, et/ou - On calibre le sphéroïde et/ou, - On pellicule le sphéroïde et/ou - On regroupe les sphéroïdes obtenus dans une capsule 25 ou dans une gélule. 4. Procédé de fabrication d'un sphéroïde comprenant du cannabidiol, selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit principe actif isolé de cannabidiol représente entre 3 et 30% en poids par rapport 30 au pourcentage massique total dudit sphéroïde. 5. Sphéroïde comprenant du cannabidiol, caractérisé en ce qu'il est obtenu et préparé par le procédé de fabrication d'un sphéroïde comprenant du cannabidiol, selon l'une quelconque des revendications précédentes. 35 6. Sphéroïde comprenant du cannabidiol, selon la revendication précédente, caractérisé en ce qu'il comporte un principe actif isolé de cannabidiol, ledit cannabidiol représente entre 3 et 30% en poids par rapport à son pourcentage massique total. 7. Sphéroïde comprenant du cannabidiol, selon la revendication précédente, caractérisé en ce que ledit 5 cannabidiol est d'origine synthétique. 8. Composition médicamenteuse comprenant du cannabidiol, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme galénique de sphéroïdes comprenant du cannabidiol obtenus par le procédé selon l'une quelconques des revendications 1 à 5. 10 9. Complément alimentaire comprenant du cannabidiol, caractérisé en ce qu'il se présente sous une forme galénique de sphéroïdes comprenant du cannabidiol obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5.