Brevet FR3078064A1 — publié le 20190823

L'invention concerne un procédé de décontamination d'un milieu liquide aqueux contenant des micropolluants moléculaires mettant en oeuvre des composés nucléolipidiques. En particulier, l'invention concerne un procédé de traitement d'un milieu liquide aqueux permettant de soustraire dudit milieu les micropolluants moléculaires qui y sont présents, notamment ceux provenant de médicaments 10 métabolisés. Les activités humaines, qu'elles soient domestiques, commerciales ou industrielles, libèrent dans l'eau des polluants tels que des matières organiques, des pesticides, des détergents, des hydrocarbures, des médicaments etc. Ces déchets chimiques modifient et dégradent la qualité de l'eau. 15 Les concentrations en polluants dans l'eau de mer dépendent du composé, mais sont généralement de l'ordre du nanogramme au microgramme par litre. On parle ainsi de micropolluants, c'est-à-dire, par exemple, des substances anthropiques ou naturelles prévenant de différentes origines (produits pharmaceutiques, produits de soins, produits chimiques industriels 20 etc.) présentes dans les eaux à des concentrations, notamment, de l'ordre du ng/L à celle du pg/L (Y. Luo et al., Science of the Total Environment, 2014, 473474, 619-641). Par exemple, après métabolisation dans l'organisme humain, les médicaments sont rejetés dans les systèmes d'évacuation sanitaire sous leur 25 forme initiale ou sous forme de métabolites (B. Halling-Sorensen, Chemosphere, 1998, 36, 357-393), puis traités dans les unités de traitement des eaux usées. Cependant, les micropolluants ne sont que partiellement dégradés, et engendrent des produits de dégradation qui peuvent présenter une toxicité 30 supérieure à celle des médicaments originaux. (M. lsidori et al., Sci Total Environ, 2005, 348, 93-101). Ainsi, des études ont montré que différents médicaments, en particulier le Diclofénac® (antiinflammatoire non stéroïdien) et 2 le Propranolol® (bêta-bloquant), médicaments largement utilisés, se retrouvent dans différents milieux aqueux de consommation ou environnementaux (R. Rosai et al, Water Res., 2010, 44, 578-588), notamment de l'eau de boisson. 5 De plus, même si la concentration de chaque micropolluant dans le milieu aqueux peut ne pas atteindre un niveau toxique, l'association cumulée de différents micropolluants peut atteindre des niveaux de toxicité considérablement plus élevés (R. Renner et al., Environ Sci Technol, 2002, 36, 268A-269A), et affecter tous types d'organismes vivants. La décontamination d'un milieu liquide aqueux contenant des micropolluants représente donc un enjeu de santé publique. Ce problème se pose de façon cruciale en ce qui concerne les micropolluants issus de médicaments, ceux-ci étant hautement solubles dans l'eau. Les solutions de filtration existantes ne donnent pas de résultats totalement satisfaisants (Y. Luo et al., Science of the Total Environment, 2014, 473-474, 619-641). On a maintenant trouvé qu'il était possible de mettre en oeuvre des composés nucléolipidiques pour décontaminer un milieu liquide aqueux contenant des micropolluants, lesdits micropolluants étant sous forme de molécules en solution dans ledit milieu. Les composés nucléotidiques amphiphiles, également dénommés nucléolipides ou composés nucléolipidiques, sont des composés biocompatibles constitués d'un lipide lié de manière covalente à un nucléotide. Ils sont non toxiques, biodégradables, et ont fait la preuve de leurs intéressantes propriétés dans les domaines des gels biocompatibles ou de l'imagerie médicale, ou encore dans des formulations nanoparticulaires utiles comme vecteurs médicamenteux. Dans la présente description, on utilisera indifféremment les termes « nucléolipides » ou « composés nucléolipidiques ». 3 Par exemple, les demandes W02009/098404 et W02010/136676 concernent la préparation et les utilisations de tels composés pour le transport ou la vectorisation d'agents thérapeutiques. La demande WO 2016/170010 concerne des nano-formulations non- 5 polymériques à base de lipides, chargées en particule métallique et en agent thérapeutique, en tant qu'agents pour le transport, la vectorisation, la délivrance intra-cellulaire, le ciblage cellulaire ou la localisation cellulaire dudit agent thérapeutique. La demande W02013/110902 décrit la décontamination d'échantillons 10 aqueux par des hydrogels formés, en particulier, à partir de nucléolipides et/ou d'un composé organique issu d'organisme vivant (méduse). Cependant, ces hydrogels ne sont utilisés que pour soustraire du milieu aqueux des particules de taille nanométrique, à l'exclusion des molécules en solution. L'invention concerne donc un procédé de décontamination d'un milieu 15 liquide aqueux contenant au moins un micropolluant sous forme moléculaire, comprenant - une étape de mise en contact dudit milieu liquide aqueux contenant au moins un micropolluant sous forme moléculaire avec au moins un composé nucléolipidique de formule (I) 20 (I) dans laquelle - X est un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe méthylène 25 - B représente une base purique ou pyrimidique, ou encore une base hétérocylique mono-ou bi-cyclique non naturelle dont chaque cycle comporte 4 à 7 chaînons, éventuellement substituée ; 4 - L1 et L2, identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un groupe oxycarbonyl -0-C(0)-, un groupe thiocarbamate -0-C(S)-NH-, un groupe carbonate -0-C(0)-0-, un groupe carbamate -0-C(0)-NH-, un atome d'oxygène, un groupe phosphate, un groupe phosphonate ou un groupe 5 hétéroaryle comprenant 1 à 4 atomes d'azote, substitué ou non substitué par une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée en C8-C30; - ou L1 représente un groupe phosphate ou phosphonate et L2 représente l'hydrogène ; - ou encore, L1 et L2, ensemble, forment un groupement cétal de 10 formule - ou encore L1 OU L2 représente l'hydrogène, et l'autre représente un groupe hydroxy ou un groupe hétéroaryle comprenant 1 à 4 atomes d'azote, non substitué ou substitué par une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée en C8-C30; 15 - R1 et R2, identiques ou différents, représentent : - une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée en C8-C30, saturée ou comportant une ou plusieurs insaturations, - une chaîne acyle en C8-C30, - une chaîne diacyle dans laquelle chaque chaîne acyle est en 20 C8-C30, - un groupe diacylglycérol dans lequel chaque chaîne acyle est en c8-c30, - un groupe sphingosine ou céramide, ou - lorsque L1 OU L2 représente l'hydrogène, et l'autre représente un 25 groupe hydroxy ou un groupe hétéroaryle comprenant 1 à 4 atomes d'azote, R1 et R2 n'existent pas ; - R3 représente : - un groupement hydroxy, am ino, phosphate, phosphonate, phosphatidylcholine, 0-alkyl phosphatidylcholine, thiophosphate, phosphonium, 30 NH2-R4, NHR4R5 ou NR4R5R6 dans lesquels R4, R5 et R6, identiques ou différents, 5 représentent un atome d'hydrogène ou une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée en Ci-C6 ou hydroxyalkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, ou - une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée en C2-C30 éventuellement substituée par un groupe hydroxy, ou 5 - un groupe hétéroaryle renfermant 1 à 4 atomes d'azote, non substitué ou substitué par un alkyle en C2-C30, ou par un groupe (CH2)m-0-(C1-12)pR9 dans lequel m = 1 à 6 et p = 0 à 20 et R9 représente l'hydrogène ou un groupe cétal cyclique renfermant 5 à 7 atomes de carbone, non substitué ou substitué par au moins un alkyle linéaire ou ramifié en C2-C30 ou par un reste stérol, ou encore 10 - R3 est lié par liaison covalente à un autre substituant R3, identique ou différent, d'un autre composé de formule (I), identique ou différent, pour former un composé de formule (I) sous forme de dimère, et - une étape de séparation de l'agrégat formé par ledit micropolluant sous 15 forme moléculaire avec ledit au moins un composé nucléolipidique de formule L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la décontamination d'un milieu liquide aqueux contenant au moins un micropolluant sous forme moléculaire. 20 En particulier, le procédé de décontamination selon l'invention permet de diminuer la concentration en micropolluant moléculaire dans ledit milieu liquide aqueux, de préférence jusqu'à une concentration inférieure à celle susceptible de provoquer une toxicité identifiée dudit milieu. En particulier, ledit micropolluant sous forme moléculaire est un 25 médicament, un dérivé de médicament ou un métabolite de médicament. Selon un aspect de l'invention, on met en oeuvre un seul composé de formule (I). Alternativement, on met en oeuvre 2 ou plus de 2 composés de formule (I) différents, de manière simultanée ou séquentielle. Avantageusement, la mise 30 en oeuvre simultanée ou séquentielle de composés de formule (I) distincts permet la décontamination de différents micropolluants. 6 Par « milieu liquide aqueux », on entend tout mélange contenant au moins un liquide et dont le solvant est l'eau, ou un échantillon de celui-ci. Par « décontamination d'un milieu liquide aqueux contenant au moins un micropolluant », on entend le fait de soustraire ledit micropolluant dudit 5 milieu, totalement ou partiellement. On entend par « soustraire un micropolluant sous forme moléculaire d'un milieu liquide aqueux le contenant» le fait de piéger ou capturer les molécules de micropolluant présentes dans ledit milieu, ou d'en diminuer la concentration, en vue de les retirer totalement ou partiellement dudit milieu. 10 Sans vouloir lier l'invention à une théorie, on peut émettre l'hypothèse selon laquelle, dans le procédé selon l'invention, lesdites molécules de micropolluant sont piégées ou capturées par les composés nucléolipidiques de formule (I) qui interagissent avec celles-ci sans former de gel. Cette interaction permet de former un agrégat qu'il est ensuite possible d'enlever dudit milieu 15 liquide par une méthode de séparation usuelle. Par « micropolluant sous forme moléculaire », « micropolluant moléculaire » ou « molécule de micropolluant », on entend que ledit micropolluant a une taille inférieure à celle d'une particule de taille nanométrique (nanoparticule). 20 On entend par « nanoparticules », des particules de taille nanométrique (ou particules outre-fines), selon la norme ISO TS/27687, comme étant un assemblage de molécules dont au moins une des dimensions se situe à l'échelle nanométrique. Par exemple, une nanoparticule peut être définie selon la norme ISO précitée comme étant un nano-objet dont les trois dimensions 25 sont à l'échelle nanométrique, c'est-à-dire des particules dont le diamètre nominal est compris entre 0,5 nm et 100 nm. Un milieu liquide aqueux ou échantillon de celui-ci peut être, par exemple, de l'eau pour consommation humaine ou animale, en particulier de l'eau de boisson ; de l'eau de baignade (plan d'eau ou piscine) ; de l'eau utilisée 30 dans l'industrie agro-alimentaire ou pharmaceutique ; de l'eau provenant d'un plan d'eau ou d'un lac; de l'eau côtière ; de l'eau de rivière ; de l'eau de surface ; de l'eau souterraine, de l'eau utilisée pour l'agriculture, notamment 7 pour l'irrigation ; de l'eau douce ou de mer utilisée pour l'aquaculture ; de l'eau industrielle, en particulier des eaux usées industrielles ou des effluents provenant d'une mine, des effluents hospitaliers, etc ; ou tout milieu liquide aqueux dans lequel la présence de micropolluants doit être contrôlée, et, le cas 5 échéant, qui doit être soumis à une décontamination vis-à-vis dudit micropolluant. La base purique ou pyrimidique du composé de formule (I) peut, par exemple, être choisie parmi adénine, guanine, cytosine, xanthine, hypoxanthine, acide urique, caféine, théobromine, uracile, thymine, dihydrouridine, et leurs 10 dérivés. Thymine et uracile sont préférées. Dans la formule (I) ci-dessus, la base purique ou pyrimidique peut être substituée par au moins un substituant choisi, par exemple, parmi un halogène, un groupe amino, un groupe carboxy, un groupe carbonyle, un groupe 15 carbonylamino, un groupe hydroxy, azido, cyano ou thiol, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle, perfluoroalkyle, alkyloxy (par exemple, méthoxy), oxycarbonyle, vinyle, éthynyle, propynyle, acyle etc. Par « dérivé de base purique or pyrimidique », on entend, par exemple, une base non naturelle hétérocyclique mono- or bi-cyclique dans laquelle chaque 20 cycle comprend 4 à 7 membres, éventuellement substituée comme indiqué ci-dessus. Par « base non naturelle hétérocyclique mono- ou bi-cyclique», on entend, par exemple, une base universelle, telle que, par exemple, 3-nitropyrrole, 4-nitroimidazole ou 5-nitroindole, qui n'existe pas dans la nature. 25 Par « groupe hétéroaryle comprenant 1 à 4 atomes d'azote », on entend un groupe carbocyclique mono- ou bi-cyclique, aromatique ou partiellement insaturé, comprenant 5 à 12 atomes au total, interrompu par 1 à 4 atomes d'azote, qui peut être, par exemple, choisi parmi les groupes furane, pyrrole, oxazole, oxadiazole, isoxazole, pyrazole, triazole, tétrazole, imidazole, 30 pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, benzofurane, indole, quinoléine, isoquinoléine, chromane, naphtyridine et benzodiazine, triazole étant préféré. 8 Dans la formule (I) ci-dessus, la chaîne acyle, lorsqu'elle est présente, est une chaîne en C8-C30, de préférence C8-C26, et de manière plus préférée une chaîne acyle en C16-C20. La chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, lorsqu'elle est présente, 5 est une chaîne en C8-C30, de préférence en C8-C26, et de manière plus préférée en C16-C20, saturée ou comportant une ou plusieurs insaturations. La chaîne alkyle linéaire ou ramifiée, lorsqu'elle est présente, est une chaîne en C2-C30, de préférence en C2-C20, et de manière plus préférée en C8-C20. 10 Le cas échéant, le contre-ion peut être choisi, par exemple, parmi les cations monovalents, tels que Na, Li, e, NH4. Alternativement, lorsque, dans la formule (I) définie ci-dessus, R3 représente un groupement cationique, par exemple un groupement phosphonium ou NR4R5R6 tel que défini plus haut, le contre-ion peut être choisi, 15 par exemple, parmi les anions tosylate, halogénure, nitrate, sulfate, sulfonate, et thiosulfate. Ainsi, en l'absence de contre-ion, les composés de formule (I) peuvent être chargés négativement, comme, par exemple, le composé Thymidine 3'- (1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate), également dénommé diC16dT, ou 20 positivement, comme, par exemple, le composé (N-[5'-(2',3'-dioléoyl)uridine]- N',N',n-triméthylammonium tosylate) également dénommé DOTAU. Des composés nucléolipidiques de formule (I) préférés aux fins de l'invention sont ceux dans lesquels: - X est un atome d'oxygène; 25 - B est choisi parmi adénine, guanine, cytosine, thymine et uracile, thymine et uracile étant préférées; - L1 et L2, identiques ou différents, représentent un groupe oxycarbonyl -0-C(0)-, un groupe carbonate -0-C(0)-0-, un groupe carbamate -0-C(0)-NH-, un atome d'oxygène ou un groupe phosphate et/ou l'un de L1 et 30 L2 représente l'hydrogène ; - R1 et R2, identiques ou différents, représentent une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée en C8-C30, saturée ou comportant une ou 9 plusieurs insaturations, une chaîne acyle en C8-C30, une chaîne diacyle dans laquelle chaque chaîne acyle est en C8-C30 ou un groupe diacylglycérol dans lequel chaque chaîne acyle est en C8-C30; - R3 représente un groupement hydroxy, am ino, phosphate, 5 phosphonate, thiophosphate, phosphonium, NH2-R4, NHR4R5 ou NR4R5R8 dans lesquels R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée en C1-C8 ou hydroxyalkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 Des composés nucléolipidiques de formule (I) préférés aux fins de 10 l'invention sont ceux dans lesquels: - X est un atome d'oxygène; - B est choisi parmi adénine, guanine, cytosine, thymine et uracile, thymine et uracile étant préférées; - L1 est un groupe phosphate substitué par un groupe R1, dans lequel 15 R1 est un groupe diacylglycérol dans lequel chaque groupe acyle est en C8-C30, de préférence C8-C26, ou de manière plus préférée C16-C20, L2 est l'hydrogène et R2 n'existe pas, ou - L1 et L2 représentent respectivement un groupe oxycarbonyl -O-C(0)substitué par un groupe R1 et un groupe oxycarbonyl -0-C(0)- substitué par un 20 groupe R2, et R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée en C8-C30, de préférence en C16-Co, comportant une ou plusieurs insaturations, - R3 est un groupe hydroxy ou un groupe NR4R5R8 dans lesquels R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène. 25 En particulier, on utilisera des composés de formule (I) dans laquelle : - X est un atome d'oxygène; - B est la thymine; - L1 est un groupe phosphate substitué par un groupe R1, dans lequel 30 R1 est un groupe diacylglycérol dans lequel chaque groupe acyle est en C8-C30, de préférence en C8-C26, ou de manière plus préférée en C16-C20, L2 est l'hydrogène et R2 n'existe pas, et, - R3 est un groupe hydroxy. D'autres composés préférés de formule (I) sont ceux dans laquelle : - X est un atome d'oxygène; 5 - B représente l'uracile; - L1 représente un groupe oxycarbonyl -0-C(0)- substitué par un groupe R1, - L2 représente un groupe oxycarbonyl -0-C(0)- substitué par un groupe R2 , 10 _ R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, en C8-C30, de préférence en C16-C20, comportant une ou plusieurs insaturations, - R3 est un groupe NR4R5R6 dans lesquels R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène. 15 Des composés particulièrement préférés de formule (I) sont les composés : - Thymidine 3'-(1,2-dipalm itoyl-sn-glycero-3-phosphate), également dénommé diC16dT (CAS Registry Number: 1160002-70-9); 20 - (N-[5'-(2',3'-dioléoyl)uridine]-N', N',N'-triméthylammonium tosylate) également dénommé DOTAU, préparé comme décrit dans P. Chabaud et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 466-472. Pour la préparation des composés de formule (I), on peut se référer à la demande WO 2005/116043, qui décrit différentes voies d'accès à ce type de 25 composés (en particulier p. 8-17 et exemples), ainsi qu'aux demandes W02009/098404 ou WO 2010/136676 et à la publication P. Chabaud et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 466-472 (préparation de DOTAU). Selon un aspect préféré, l'invention concerne un procédé de décontamination d'un milieu liquide aqueux contenant au moins un 30 micropolluant sous forme moléculaire, comprenant 10 11 - une étape de mise en contact dudit milieu liquide aqueux contenant au moins un micropolluant sous forme moléculaire avec au moins un composé nucléolipide de formule (I) telle que définie plus haut, - une étape d'incubation dudit milieu liquide aqueux contenant au moins 5 un micropolluant sous forme moléculaire avec au moins un composé nucléolipide de formule (I) telle que définie plus haut, et - une étape de séparation de l'agrégat formé par ledit micropolluant sous forme moléculaire avec ledit au moins un composé nucléolipide de formule (I). 10 Par « incubation », on entend une période de mise en contact effectuée pendant une durée suffisante pour permettre l'interaction du ou des composé(s) de formule (I) avec le ou les micropolluant(s) moléculaire(s) présents dans le milieu liquide aqueux. A titre purement indicatif, on peut, par exemple, effectuer l'incubation pendant une durée de 1 min à 4 h, notamment de 5 min à 2 h. 15 Cette incubation peut être effectuée, par exemple, à température ambiante. La séparation peut être effectuée, par exemple, par décantation, centrifugation, filtration etc. selon des techniques connues dans le domaine technique, en fonction du milieu liquide aqueux et du volume à traiter. 20 La figure 1 représente les taux de décontamination obtenus pour le Propranolol® ou le Diclofénac® dans l'eau distillée, en présence ou en absence de composé nucléolipidique de formule (I). La figure 2 représente les taux de décontamination obtenus pour le Propranolol® ou le Diclofénac® dans l'eau du robinet, en présence ou en 25 absence de composé nucléolipidique de formule (I). La figure 3 représente les taux de décontamination obtenus pour des solutions de Propranolol® et de Diclofénac® contenant soit un nucléolipide de formule (I) (DOTAU ou diC16dT), soit les deux nucléolipides, ajoutés simultanément ou successivement 30 L'invention est illustrée par les exemples suivants. 12 Exemple 1 : Décontamination d'un milieu liquide aqueux contenant du Propranolol® ou du Diclofénac® par un composé nucléolipide de formule (1) On a utilisé le Propranolol® et le Diclofénac® (Sigma-Aldrich). 5 Les nucléolipides de formule (1) diC16dT et DOTAU ont été préparés selon les procédures décrites respectivement dans Khiati et al., Bioconjug. Chem, 2009, 20, 1765-1772, Bioconjug. Chem, 2009, 20, 1765-1772 et Chabaud et al., Bioconjug. Chem., 2006, 17, 466-472. On a également utilisé, à titre de comparaison, un composé décontaminant sous forme de poudre, 10 disponible commercialement, le Trivorex® (Prevor). 1/ Préparation d'une solution de calibration du Propranolol®, du Diclofénac® et du Trivorex® 7 mg de produit (médicament ou Trivorexc)Lsont ajoutés à 7 ml d'eau 15 déionisée (solution mère : 1 mg/mL). La À max a été déterminée par des mesures spectrales pour chaque composé. Différentes solutions ont été réalisées à partir de leurs solutions-mères et dosées dans des cellules de quartz de 100 pl avec un spectrophotomètre-UV Jacso V-630. L'epsilon de chaque composé est 20 déterminé à 258 nm, 266 nm, 276 nm et 289 nm (A=a x C+b avec A est l'absorbance, C la concentration, a est l'epsilon et b est la valeur de l'ordonnée à l'origine). Le Trivorex® n'absorbe pas en solution d'eau distillée. Le même protocole a été utilisé dans l'eau du robinet (l'epsilon ne change pas dans l'eau 25 du robinet). Les concentrations des solutions de travail ont ainsi été déterminées pour le Propranolol® à 50pg/mL et pour le Diclofénac® à 20 pg/mL, pour des longueurs d'onde d'absorption respectives de 289 nm et 276 nm. 30 13 2/ Etude de la décontamination du Propranolol® par la diC16-3'-dT et du Diclofénac® par la DOTAU Les expériences ont été réalisées en trois exemplaires. 10 mg de DiC16dT ont été ajoutés à la solution à décontaminer (solution de Propanolol® 5 à 50 pg/mL dans l'eau distillée ou dans l'eau du robinet). Après incubation (15 min dans l'eau déionisée ou 2 h dans l'eau du robinet) sous agitation magnétique à température ambiante, 600 pL de cette solution ont été filtrés sur membrane Millexc)-GS 0,22 pm, MF-Millipore. Les spectres des échantillons ont été acquis à l'aide d'un 10 spectrophotomètre UV avec des cellules de quartz de 100 pL. Les concentrations finales en Propranolol® et les pourcentages de décontamination ont été calculés par la méthode de mode multicomposant (Wagdarikar et al., Pharm. Sci. Res., 2015, 545, 2013-2018). Le même protocole a été mis en oeuvre pour une solution de 15 Diclofénac® à 20 pg/mL dans l'eau distillée ou dans l'eau du robinet en utilisant la DOTAU et avec un temps d'incubation sous agitation magnétique de 10 min dans l'eau distillée ou de 30 min dans l'eau du robinet. Le même protocole a été suivi en remplaçant, pour chacun des médicaments, le composé nucléolipide par le Trivorex®. 20 A titre de comparaison, on a également soumis des solutions contenant uniquement le Propranolol® ou le Diclofénac® (respectivement à 50 pg/mL et 20 pg/mL) dans l'eau distillée ou dans l'eau du robinet à une simple filtration sur membrane Millexc)-GS 0,22 pm, MF-Millipore, en l'absence de composé nucléolipidique. 25 Pour la détermination des concentrations réelles en Propranolol® et en Diclofénac® et du pourcentage de décontamination, on a appliqué les formules 1 et 2 ci-dessous. Formule 1: détermination de la concentration réelle en Propranolole et 30 du pourcentage de décontamination par la méthode du mode multicomposant [Propranolol] expérimental = A mélange 266nm x E DiC16dT 289nm - E DiC16dT 266nm x A mélange 289nm 5 E Propranolol 266nm x E DiC16dT 289nm - E DiC16dT 266nm x E Propranolol 289nm [Propranolol] expérimental 10 % décontamination = 100- ( x 100) [Propranolol] solution de travail Formule 2: détermination de la concentration réelle en Diclofénac® et 15 du pourcentage de décontamination par la méthode du mode multicomposant. [Diclofénac] expérimental = 20 A mélange 258nm x E DOTAU 276nm - E DOTAU 258nm x A mélange 276nm E Diclofénac 258nm x E DOTAU 276nm - E DOTAU 258nm x E Diclofénac 276nm 25 [Diclofénac] expérimental % décontamination = 100- ( x 100) [Diclofénac] solution de travail 30 3/ Analyse des données L'analyse des données a été effectuée en testant la normalité (test de Shapiro-Wilk) et l'homoscédasticité (test de Bartlett), puis on a utilisé le test paramétrique ANOVA pour détecter les différences significatives entre les méthodes de décontamination. Lorsque le test ANOVA était significatif (p REVENDICATIONS1. Procédé de décontamination d'un milieu liquide aqueux contenant au moins un micropolluant sous forme moléculaire, comprenant - une étape de mise en contact dudit milieu liquide aqueux 5 contenant au moins un micropolluant sous forme moléculaire avec au moins un composé nucléolipidique de formule (I) (I) 10 dans laquelle - X est un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe méthylène - B représente une base purique ou pyrimidique, ou encore une base hétérocyclique mono-ou bi-cyclique non naturelle dont chaque cycle comporte 4 à 7 chaînons, éventuellement substituée ; 15 Li et L2, identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un groupe oxycarbonyl -0-C(0)-, un groupe thiocarbamate -0-C(S)-NH-, un groupe carbonate -0-C(0)-0-, un groupe carbamate -0-C(0)-NH-, un atome d'oxygène, un groupe phosphate, un groupe phosphonate ou un groupe hétéroaryle comprenant 1 à 4 atomes d'azote, substitué ou non substitué par une 20 chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée en C8-C30 ; - ou Li représente un groupe phosphate ou phosphonate et L2 représente l'hydrogène ; - ou encore, Li et L2, ensemble, forment un groupement cétal de formule 19 FR1851548 - ou encore Li ou L2 représente l'hydrogène, et l'autre représente un groupe hydroxy ou un groupe hétéroaryle comprenant 1 à 4 atomes d'azote, non substitué ou substitué par une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée en C8-C30 ; - Ri et R2, identiques ou différents, représentent : une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée en C8-C30, saturée ou comportant une ou plusieurs insaturations, une chaîne acyle en C8-C30, une chaîne diacyle dans laquelle chaque chaîne acyle est en C8- 1 0 C30, - un groupe diacylglycérol dans lequel chaque chaîne acyle est en C8- C30, - un groupe sphingosine ou céramide, ou lorsque Li ou L2 représente l'hydrogène, et l'autre représente un 15 groupe hydroxy ou un groupe hétéroaryle comprenant 1 à 4 atomes d'azote, Ri et R2 n'existent pas ; R3 représente : - un groupement hydroxy, amino, phosphate, phosphonate, phosphatidylcholine, 0-alkyl phosphatidylcholine, thiophosphate, phosphonium, 20 NH2-R4, NHR4R5 ou NR4R5R6 dans lesquels R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée en Ci-Co ou hydroxyalkyle linéaire ou ramifiée en Ci-Co, ou - une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée en C2-C30 éventuellement substituée par un groupe hydroxy, ou 25 un groupe hétéroaryle renfermant 1 à 4 atomes d'azote, non substitué ou substitué par un alkyle en C2-C3o, ou par un groupe (CH2)m-0- (CH2)p-R9 dans lequel m = 1 à 6 et p = 0 à 20 et R9 représente l'hydrogène ou un groupe cétal cyclique renfermant 5 à 7 atomes de carbone, non substitué ou substitué par au moins un alkyle linéaire ou ramifié en C2-C30 ou par un reste 30 stérol, ou encore 20 FR1851548 - R3 est lié par liaison covalente à un autre substituant R3, identique ou différent, d'un autre composé de formule (I), identique ou différent, pour former un composé de formule (I) sous forme de dimère, et 5 - une étape de séparation de l'agrégat formé par ledit micropolluant sous forme moléculaire avec ledit au moins un composé nucléolipidique de formule (I). 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on met en oeuvre un seul composé de formule (I). 3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on met en oeuvre 2 ou plus de 2 composés de formule (I) différents, de manière simultanée ou séquentielle. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant - une étape de mise en contact dudit milieu liquide aqueux contenant au moins un micropolluant sous forme moléculaire avec au moins un composé nucléolipidique de formule (I), - une étape d'incubation dudit milieu liquide aqueux contenant au moins un micropolluant sous forme moléculaire avec au moins un composé nucléolipidique de formule (I), et - une étape de séparation de l'agrégat formé par ledit micropolluant sous forme moléculaire avec ledit au moins un composé nucléolipidique de formule (I). 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel, dans la formule (I), B représente une base purique ou pyrimidique choisie parmi adénine, guanine, cytosine, xanthine, hypoxanthine, acide urique, caféine, théobromine, uracile, thymine, dihydrouridine, et leurs dérivés, de préférence thymine ou uracile. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel on met en oeuvre un composé nucléolipidique de formule (I) dans laquelle : 21 FR1851548 - X est un atome d'oxygène; - B est choisi parmi adénine, guanine, cytosine, thymine et uracile; - Li et L2, identiques ou différents, représentent un groupe oxycarbonyl -0-C(0)-, un groupe carbonate -0-C(0)-0-, un groupe carbamate 5 -0-C(0)-NH-, un atome d'oxygène ou un groupe phosphate et/ou l'un de Li et L2 représente l'hydrogène ; - Ri et R2, identiques ou différents, représentent une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée en C8-C30, saturée ou comportant une ou plusieurs insaturations, une chaîne acyle en C8-C30, une chaîne diacyle dans 10 laquelle chaque chaîne acyle est en C8-C3o ou un groupe diacylglycérol dans lequel chaque chaîne acyle est en Cs-Cm; - R3 représente un groupement hydroxy, amino, phosphate, phosphonate, thiophosphate, phosphonium, NH2-R4, NHR4R5 ou NR4R5R6 dans lesquels R4, R5 et Rs, identiques ou différents, représentent un atome 15 d'hydrogène ou une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée en Ci-C6 ou hydroxyalkyle linéaire ou ramifié en Ci-C6. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel on met en oeuvre un composé nucléolipidique de formule (I) dans laquelle : 20 - X est un atome d'oxygène; - B est choisi parmi adénine, guanine, cytosine, thymine et uracile, de préférence uracile ou thymine; - Li est un groupe phosphate substitué par un groupe Ri, dans lequel Ri est un groupe diacylglycérol dans lequel chaque groupe acyle est en C8-C30, 25 L2 est l'hydrogène et R2 n'existe pas, ou - Li représente un groupe oxycarbonyl -0-C(0)- substitué par un groupe Ri et L2 représente et un groupe oxycarbonyl -0-C(0)- substitué par un groupe R2, et Ri et R2, identiques ou différents, représentent chacun une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée en Cs-Cm, comportant une ou plusieurs 30 insaturations ; - R3 est un groupe hydroxy ou un groupe NR4R5R6 dans lesquels R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène. 22 FR1851548 8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel on met en oeuvre un composé nucléolipidique de formule (I) dans laquelle : - X est un atome d'oxygène; -B est la thymine; 5 - Li est un groupe phosphate substitué par un groupe Ri, dans lequel Ri est un groupe diacylglycérol dans lequel chaque groupe acyle est en C8-C3o, de préférence C8-C26, ou de manière plus préférée C16-C20, L2 est l'hydrogène et R2 n'existe pas, et, - R3 est un groupe hydroxy. 10 9. Procédé selon la revendication 7, dans lequel on met en oeuvre un composé nucléolipidique de formule (I) dans laquelle : - X est un atome d'oxygène; - B représente l'uracile; - Li représente un groupe oxycarbonyl -0-C(0)- substitué par un 15 groupe Ri, - L2 représente un groupe oxycarbonyl -0-C(0)- substitué par un groupe R2, - R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée en C8-C3o, de préférence en C16-C2o, 20 comportant une ou plusieurs insaturations, - R3 est un groupe NR4R5R6 dans lesquels R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel, dans la formule (I) : 25 - la chaîne acyle, lorsqu'elle est présente, est une chaîne en C8-C26, de préférence en C16-C2o, _ la chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou comprenant une ou plusieurs insaturations, lorsqu'elle est présente, est en C8-C26, de préférence en C16-C2o. 30 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans lequel on met en oeuvre un composé nucléolipidique de formule (I) choisi parmi : 23 FR1851548 - Thymidine 3'-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosPhate); - (N45'-(2',3'-dioléoypuridineFN',N',N'-triméthylammonium tosylate). 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, dans lequel l'étape de séparation est effectuée par décantation, centrifugation ou 5 filtration. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans lequel le micropolluant est un médicament, un dérivé de médicament ou un métabolite de médicament. 14. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) 10 (I) 15 dans laquelle R1 L2 X est un atome d'oxygène, B représente une base de R2 purique soufre ou un groupe méthylène ou pyrimidique, ou encore une base hétérocyclique mono-ou bi-cyclique non naturelle dont chaque cycle comporte 4 à 7 chaînons, éventuellement substituée ; Li et L2, identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un groupe oxycarbonyl -0-C(0)-, un groupe thiocarbamate -0-C(S)-NH-, un groupe 20 carbonate -0-C(0)-0-, un groupe carbamate -0-C(0)-NH-, un atome d'oxygène, un groupe phosphate, un groupe phosphonate ou un groupe hétéroaryle comprenant 1 à 4 atomes d'azote, substitué ou non substitué par une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée en Cs-Cm ; - ou Li représente un groupe phosphate ou phosphonate et L2 25 représente l'hydrogène ; - ou encore, Li et L2, ensemble, forment un groupement cétal de formule 24 FR1851548 1 - ou encore Li ou L2 représente l'hydrogène, et l'autre représente un groupe hydroxy ou un groupe hétéroaryle comprenant 1 à 4 atomes d'azote, non substitué ou substitué par une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée en C8-C30; 5 - Ri et R2, identiques ou différents, représentent : - une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée en Cs-Cm, saturée ou comportant une ou plusieurs insaturations, une chaîne acyle en C8-C3o, une chaîne diacyle dans laquelle chaque chaîne acyle est en C8- 1 0 C30, - un groupe diacylglycérol dans lequel chaque chaîne acyle est en C8- C30, - un groupe sphingosine ou céramide, ou - lorsque Li ou L2 représente l'hydrogène, et l'autre représente un 15 groupe hydroxy ou un groupe hétéroaryle comprenant 1 à 4 atomes d'azote, Ri et R2 n'existent pas ; - R3 représente : un groupement hydroxy, amino, phosphate, phosphonate, phosphatidylcholine, 0-alkyl phosphatidylcholine, thiophosphate, phosphonium, 20 NH2-R4, NHR4R5 ou NR4R5R6 dans lesquels R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée en Ci-C60u hydroxyalkyle linéaire ou ramifiée en Ci-Ce, ou - une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée en C2-C30 éventuellement substituée par un groupe hydroxy, ou 25 un groupe hétéroaryle renfermant 1 à 4 atomes d'azote, non substitué ou substitué par un alkyle en C2-C30, ou par un groupe (CH2)m-0- (CH2)p-Rs dans lequel m = 1 à 6 et p = 0 à 20 et R9 représente l'hydrogène ou un groupe cétal cyclique renfermant 5 à 7 atomes de carbone, non substitué ou substitué par au moins un alkyle linéaire ou ramifié en C2-C30 ou par un reste 30 stérol, ou encore 25 FR1851548 R3 est lié par liaison covalente à un autre substituant R3, identique ou différent, d'un autre composé de formule (I), identique ou différent, pour former un composé de formule (I) sous forme de dimère, pour la décontamination d'un milieu liquide aqueux contenant au moins 5 un micropolluant sous forme moléculaire. 15. Utilisation selon la revendication 14, dans laquelle le composé de formule (I) est choisi parmi : - Thymidine 3'-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate), et - (N45'-(2',3'-dioléoyOuridineFN',N',N'-triméthylammonium tosylate). 10