Brevet FR3082729A1 — publié le 20191227

DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention se situe dans le domaine des compositions thérapeutiques de protéines, notamment d'immunoglobulines. Elle concerne plus particulièrement la stabilité de telles compositions thérapeutiques en fonction des conditions de stockage et plus particulièrement du récipient dans lequel elles sont stockées. La présente invention porte donc sur l'utilisation d'un bouchon revêtu d'une pellicule de polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène pour obturer un récipient contenant une composition comprenant au moins une protéine et au moins un tensioactif. ART ANTERIEUR Les immunoglobulines humaines normales (immunoglobulines humaines polyvalentes purifiées à partir de pools de plasma d'au moins 1000 donneurs) sont utilisées dans te traitement de pathologies de plus en plus nombreuses. Elles sont notamment utilisées comme traitement de substitution dans les déficits immunitaires primaires (déficits congénitaux) ou secondaires (leucémie lymphoïde chronique, myélome, infections après greffe de moelle osseuse, infections bactériennes récidivantes chez l'enfant infecté par le VIH) avec défaut de production d'anticorps. Elles sont également utilisées en tant que traitement immunomodulateur dans différentes pathologies autoimmunes, telles que le purpura thrombopénique idiopathique (PTI), ta rétinochoroïdite de Birdshot, le syndrome de Guillain-Barré, la neuropathie motrice multifocate (NMM), les potyradiculonévrites inflammatoires démyelinisantes chroniques (PIDC), ou dans la maladie de Kawasaki. Cette utilisation grandissante nécessite un approvisionnement toujours plus important en immunoglobulines humaines normales. Les conditions et la durée de leur stockage sont donc maintenant des paramètres clés qui doivent être améliorés. Les protéines, en particulier les immunoglobulines, sont formulées en compositions liquides comprenant des tensioactifs permettant notamment de réduire/éviter leur agrégation. Lorsque les protéines sont formulées en compositions 2 liquides comprenant au moins un tensioactif tel que du polysorbate, il est observé une diminution de la concentration dudit tensioactif au fil du temps. Une telle diminution n'est pas souhaitable dans un cadre pharmaceutique et pourrait entrainer un non-respect des caractéristiques de la composition de protéines telles que décrites dans le Résumé 5 des Caractéristiques Produits (RCP), et éventuellement impacter négativement la qualité de la protéine et la stabilité de la composition liquide dans le temps. RESUME DE L'INVENTION Dans le cadre de la présente invention, les inventeurs ont découvert de manière surprenante que la diminution de la concentration en tensioactif dans une composition 10 comprenant au moins une protéine et au moins un tensioactif, était principalement due à son adsorption par le bouchon du récipient contenant ladite composition. En effet, le bouchon utilisé pour obturer le récipient contenant ladite composition est généralement en gomme ou en caoutchouc. Cette matière adsorbe le tensioactif, diminuant ainsi la concentration en tensioactif dans la composition en elle-même. 15 Les inventeurs ont alors découvert qu'un bouchon revêtu d'un polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène permettait d'éviter ou au moins de limiter la perte de concentration en tensioactif dans une composition comprenant au moins une protéine et au moins un tensioactif. 20 Dans un premier aspect, la présente invention concerne donc l'utilisation d'un bouchon (2) revêtu d'une pellicule de polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène pour obturer un récipient (1) contenant une composition (3) comprenant au moins une protéine et au moins un tensioactif, caractérisée en ce que ta pellicule de polymère ou 25 copolymère de tétrafluoroéthylène évite ou limite la diminution de la concentration en tensioactif dans ladite composition. Dans un second aspect, l'invention concerne également l'utilisation d'un bouchon (2) revêtu d'une pellicule de polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène pour 30 obturer un récipient (1) contenant une composition (3) comprenant au moins une protéine et au moins un tensioactif, caractérisée en ce que la pellicule de polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène évite ou limite l'adsorption du tensioactif par ledit bouchon (2). Dans un troisième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un polymère ou 35 copolymère de tétrafluoroéthylène pour pellicuter le bouchon (2) d'un récipient (1) 3 contenant une composition (3) comprenant au moins une protéine et au moins un tensioactif, caractérisée en ce que la pellicule de polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène évite ou limite la diminution de la concentration en tensioactif dans Ladite composition. 5 Dans un quatrième aspect, L'invention concerne en outre l'utilisation d'un polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène pour pelliculer le bouchon (2) d'un récipient (1) contenant une composition (3) comprenant au moins une protéine et au moins un tensioactif, caractérisée en ce que la pellicule de polymère ou copolymère de 10 tétrafluoroéthylène évite ou limite l'adsorption du tensioactif par ledit bouchon (2). Dans un cinquième aspect, l'invention concerne en outre l'utilisation d'un bouchon (2) revêtu d'une pellicule de polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène pour éviter ou limiter l'adsorption d'au moins un tensioactif sur ledit bouchon, 15 caractérisée en ce que ledit bouchon obture un récipient (1) contenant une composition (3) comprenant au moins une protéine et ledit au moins un tensioactif. Dans un sixième aspect, l'invention concerne en outre l'utilisation d'un polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène pour éviter ou limiter l'adsorption d'au moins un 20 tensioactif sur le bouchon (2) d'un récipient (1) contenant une composition (3) comprenant au moins une protéine et ledit au moins un tensioactif. Dans un septième aspect, l'invention concerne en outre un récipient (1) obturé par un bouchon revêtu d'une pellicule de polymère ou copolymère de 25 tétrafluoroéthylène, caractérisé en ce qu'il contient une composition comprenant au moins une protéine et au moins un tensioactif. DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1. La Figure 1 représente un récipient (1) fermé par un bouchon (2) et contenant une composition (3) comprenant au moins une protéine et au moins un tensioactif. Deux 30 parties distinctes (2a) et (26) peuvent être identifiées sur le bouchon (2) : la partie (2a) est à l'extérieur du flacon alors que la partie (2b) est à l'intérieur du flacon. La partie (2b) peut donc entrer en contact avec la solution stockée dans le flacon fermé ; la partie (2a) non. La partie (2b) du bouchon peut être divisée en deux parties (2b1) et (2b2). La partie (261) est en contact direct avec les parois du flacon. La partie (2b1) est donc moins en contact avec la composition (3) que la partie (2b2). La partie (2b2) correspond à la 4 partie inférieure du bouchon (2), elle peut être en contact direct avec la composition (3). La Figure 1A représente Ledit récipient en position debout. La Figure 15 représente Ledit récipient en position retourné, la composition (3) est alors en contact avec le bouchon (2), notamment au niveau de la partie (2b2). 5 Figure 2. La Figure 2 représente de manière agrandie le bouchon (2) et ses parties (2a) (partie hachurée), (2b1) et (2b2). DEFINITIONS Le tétrafluoroéthylène (TFE) est représenté par la formule suivante (I) : 10 F2C=CF2 (I). Le TFE est produit à partir du chloroforme. Le chloroforme est fluoré par réaction avec Le fluorure d'hydrogène pour produire du chlorodiftuorométhane (R22). La pyrolyse du chlorodifluorométhane produit ensuite le TFE (cf. D.J. Sung et al., International Journal of Chemical Reactor Engineering, Vol. 2, issue 1) : 15 CH03 + 2 HF -> CHClF2 + 2 HCl2 CHClF2 -> C2F4 + 2 HCl. Dans le cadre de l'invention, un « polymère de tétrafluoroéthylène » peut être l'homopolymère tétraftuoroéthylène de formule (I) (TFE) ou un polymère obtenu par polymérisation d'au moins un monomère issu du TFE, c'est-à-dire d'un monomère 20 représenté par la formule (II) suivante : -(F2C-CF2)- (II). Un « copolymère de tétrafluoroéthylène » est obtenu par polymérisation d'au moins un monomère issu du TFE, c'est-à-dire d'un monomère de formule (II) ci-dessus avec un autre monomère carboné. Le monomère carboné peut-être par exempte le monomère 25 éthyténique de formule (III) suivante : -(H2C-CH2)- (III), donnant ainsi l'éthylène tétrafluoroéthylène (ETFE). L'éthylène tétrafluoroéthylène (ETFE), ou plus précisément le poly(éthylène-co- tétrafluoroéthylène) est un fluoropolymère thermoplastique. 30 Dans le cadre de l'invention, le polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène peut ou non avoir subi des modifications telles qu'une fonctionnalisation, un greffage, une réticulation, etc. Le polymère ou copolymères de tétrafluoroéthylène peut être préparé par des méthodes usuelles connues de l'homme du métier. 5 Par - protéine » on entend, au sens de la présente invention, une macromolécule composée par une ou plusieurs chaîne(s) (ou séquence(s)) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on parle de protéine lorsque la chaîne contient plus de 50 acides aminés. La protéine peut être plasmatique ou recombinante. 5 Par - protéine plasmatique » on entend, au sens de la présente invention, une protéine d'intérêt industriel ou thérapeutique purifiée à partir du plasma sanguin ou de toute fraction de plasma sanguin. Les protéines du plasma sanguin englobent l'albumine, l'alpha-macroglobuline, l'antichymotrypsine, l'antithrombine, l'alpha 1 antitrypsine, les apolipoprotéines (notamment Apo A, Apo B, Apo C, Apo D, Apo E, Apo F, Apo G), beta 10 XI la, le C 1-inhibiteur, la protéine C-réactive, les composants du système du complément (notamment Cl, C1r, C1s, C2 C3, C4, C4bP, C5, C6, C1q, C8, C9), la carboxypeptidase N, céruloplasmine, les facteurs de la coagulation (notamment facteur B, facteur D, facteur H, facteur I, facteur IX, facteur V, facteur VII, facteur Vila, facteur VIII, facteur X, facteur XI, facteur XII, facteur XIII), le fibrinogène, la fibronectine, l'haptoglobine, l'hemopexine, 15 l'héparine cofacteur II, la glycoprotéine riche en histidine (HRG), les immunoglobulines (notamment IgA, IgD, IgE, IgG,et IgM), l'inter-alpha trypsine inhibiteur (ITI), la kininase II,le kininogène de haut poids moléculaire (kirinogène HPM), le lysozyme, l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène 2 (PAI 2)' l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène 1 (PAI 1), l'inhibiteur de protéine C (PCI), la plasmine, k l'inhibiteur de la plasmine, le 20 plasminogène, la préalbumine, la prékallicréine, la properdine, la protéase nexine, la protéine C, la protéine S, la protéine Z, la prothrombine, la sérum amyloïde protéine (SAP), l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI), la thiol-protéinase, la thrombomoduline, le facteur tissulaire (TF), l'activateur tissulaire du plasminogène (TPA), la transcolabamine II, la transcortine, la transferrine, la vitronectine, et le facteur 25 de Willebrand (FvW). Par « protéine recombinante », on entend une protéine produite par des cellules (eucaryotes ou procaryotes) dont l'ADN (acide désoxyribonucléique) a été modifié par recombinaison génétique. L'emploi d'un vecteur d'expression (en général un plasmide ou 30 un virus pour les vecteurs eucaryotes), jouant le rôle de transporteur génétique du gène d'intérêt codant pour la protéine recherchée est le moyen le plus souvent utilisé pour modifier l'ADN des cellules servant à la production de la protéine recombinante. La « protéine recombinante » peut également être produite par transgenèse animale, c'est-à-dire par l'insertion du gène d'intérêt codant dans l'ADN d'un animal, de préférence 6 d'un animal de type mammifère non humain, par exemple une lapine, une chèvre, une vache. Des exemples de protéine recombinante incluent le Facteur VII, l'antithrombine. Par « anticorps » ou immunoglobuline >>, on entend une molécule comprenant au moins un domaine de liaison à un antigène donné et un domaine constant comprenant un 5 fragment Fc capable de se lier aux récepteurs FcR. Chez la plupart des mammifères, comme l'homme et la souris, un anticorps est composé de 4 chaînes polypeptidiques : 2 chaînes lourdes et 2 chaînes légères reliées entre elles par un nombre variable de ponts disulfures assurant une flexibilité à la molécule. Chaque chaîne légère est constituée d'un domaine constant (CL) et d'un domaine variable (VL); les chaînes lourdes étant composées 10 d'un domaine variable (VH) et de 3 ou 4 domaines constants (CH1 à CH3 ou CH1 à CH4) selon l'isotype de l'anticorps. Chez quelques rares mammifères, comme les chameaux et les lamas, les anticorps sont constitués de seulement deux chaines lourdes, chaque chaine lourde comprenant un domaine variable (VH) et une région constante. Les domaines variables sont impliqués dans la reconnaissance de l'antigène, tandis que 15 les domaines constants sont impliqués dans les propriétés biologiques, pharmacocinétiques et effectrices, de l'anticorps. La région variable diffère d'un anticorps à un autre. En effet, les gènes codant pour les chaînes lourdes et légères des anticorps sont générés par recombinaison de respectivement trois et deux segments de gènes distincts appelés VH, DH et JH-CH pour 20 la chaîne lourde et VL et JL-CL pour la chaîne légère. Les segments CH et CL ne participent pas à la recombinaison et forment les régions constantes des chaînes lourdes et légères respectivement. Les recombinaisons des segments VH-DH-JH et VL-JL forment les régions variables des chaînes lourdes et légères respectivement. Les régions VH et VL possèdent chacune 3 zones hyper variables ou régions déterminant la complémentarité (CDR), 25 appelées CDR1, CDR2 et CDR3, la région CDR3 étant la plus variable, puisqu'elle se situe au niveau de la zone de recombinaison. Ces trois régions CDR, et particulièrement la région CDR3, se trouvent dans la partie de l'anticorps qui sera en contact avec l'antigène et sont donc très importantes pour la reconnaissance de l'antigène. Ainsi, les anticorps conservant les trois régions CDR et chacune des chaînes lourde et légère d'un anticorps 30 conservent en grande majorité la spécificité antigénique de l'anticorps d'origine. Dans un certain nombre de cas, un anticorps ne conservant que l'un des CDR, et notamment le CDR3, conserve également la spécificité de l'anticorps d'origine. Les régions CDR1, CDR2 et CDR3 sont chacune précédées des régions FR1, FR2 et FR3 respectivement, correspondant aux régions charpentes (framework region FR) qui varient le moins d'un 35 segment VH ou VL à un autre. La région CDR3 est également suivie d'une région charpente FR4. 7 Les CDR d'un anticorps sont définis à partir de la séquence d'acides aminés de ses chaînes Lourdes et légères par rapport à des critères connus de l'homme du métier. Différentes méthodes de détermination des CDR ont été proposées, et la portion de la séquence d'acides aminés d'une région variable de chaîne lourde ou légère d'un anticorps définie 5 comme un CDR varie en fonction de la méthode choisie. La première méthode de détermination est celle proposée par Kabat et al (Kabat et al-1991). Dans cette méthode, les CDR sont définis en recherchant les acides aminés responsables de la liaison à L'antigène de l'anticorps. Une autre méthode a été proposée par L'IMGT, fondée cette fois sur la détermination des régions hypervariables. Dans cette méthode, une 10 numérotation unique a été définie pour comparer les régions variables quels que soient le récepteur à l'antigène, le type de chaîne ou l'espèce (Lefranc et al. 2003). Cette numérotation fournit une délimitation standardisée des régions charpentes ((FR1-IMGT : positions 1 à 26, FR2-IMGT : 39 à 55, FR3-IMGT : 66 à 104 et FR4-IMGT : 118 à 128) et des régions déterminant la complémentarité (CDR1-IMGT : positions 27 à 38, CDR2-IMGT : 15 positions 56 à 65 and CDR3-IMGT : positions 105 à 117). Il existe également une numérotation dite « commune dans laquelle la séquence d'un CDR particulier correspond à la séquence commune entre la numérotation de Kabat et la numérotation IMGT. D'autres définitions des CDRs existent, telles que celles de Chothia, Abm ou Contact. Dans la numérotation IMGT, les CDR peuvent être déterminés en utilisant le 20 programme IMGT/V-QUEST disponible sur http://www.imgt.org/IMGT_vquest/share/textes/ et décrit dans Brochet et al-2008. Dans les numérotations de Chothia, Abm, Kabat, et Contact, les CDRs peuvent être déterminés en utilisant le logiciel Key_annotations de la base de données abYis, disponible à l'adresse suivante : 25 http:/ /www.bioinf.org.uklabysis2.7/sequence_inputIkey_onnotationIkey annotation. html. Contrairement aux domaines variables dont la séquence varie fortement d'un anticorps à un autre, les domaines constants sont caractérisés par une séquence en acides aminés très proche d'un anticorps à l'autre, caractéristique de l'espèce et de l'isotype, avec 30 éventuellement quelques mutations somatiques. Le fragment Fc est naturellement composé de la région constante de la chaine lourde à l'exclusion du domaine CH1, c'est-à-dire de la région charnière inférieure et des domaines constants CH2 et CH3 ou CH2 à CH4 (selon l'isotype). Chez les IgG1 humaines, le fragment Fc complet est composé de la partie C-terminale de la chaine lourde à partir du résidu cystéine en position 226 (C226), 35 la numérotation des résidus d'acides aminés dans le fragment Fc étant dans toute la présente description celle de l'index EU décrit dans Edelman et al-1969 et Kabat et al- 8 1991. Les fragments Fc correspondants d'autres types d'immunoglobulines peuvent être identifiés aisément par l'homme du métier par des alignements de séquences. Le fragment Fc est glycosylé au niveau du domaine CH2 avec la présence, sur chacune des 2 chaînes lourdes, d'un N-glycanne lié au résidu asparagine en position 297 (Asn 297). 5 Les domaines de Liaison suivants, situés dans le Fc, sont importants pour les propriétés biologiques de l'anticorps : domaine de liaison au récepteur FcRn, impliqué dans les propriétés pharmacocinétiques (demi-vie in vivo) de l'anticorps : Différentes données suggèrent que certains résidus situés à l'interface des 10 domaines CH2 et CH3 sont impliqués dans la liaison au récepteur FcRn. domaine de liaison à la protéine du complément C1q, impliqué dans la réponse CDC (pour « cytotoxicité dépendante du complément ») : situé dans le domaine CH2; domaine de liaison aux récepteurs FcR, impliqué dans les réponses de type 15 phagocytose ou ADCC (pour cytotoxicité cellulaire dépendante de l'anticorps) : situé dans le domaine CH2. Au sens de l'invention, le fragment Fc d'un anticorps peut être naturel, tel que défini ci-dessus, ou bien avoir été modifié de diverses façons. Les modifications peuvent inclure la délétion de certaines parties du fragment Fe, et/ou différentes substitutions d'acides 20 aminés, ces modifications étant susceptibles de moduler tes propriétés biologiques de l'anticorps, selon les propriétés que l'on souhaite augmenter ou au contraire diminuer. Par - anticorps monoclonal » ou - composition d'anticorps monoclonal », on entend une composition comprenant des molécules d'anticorps possédant une spécificité 25 antigénique identique et unique. Les molécules d'anticorps présentes dans la composition sont susceptibles de varier au niveau de leurs modifications post-traductionnettes, et notamment au niveau de leurs structures de glycosylation ou de leur point isoélectrique, mais ont toutes été codées par les mêmes séquences de chaines lourde et légère et ont donc, avant toute modification post-traductionnelle, la même séquence protéique. 30 Certaines différences de séquences protéique, liées à des modifications posttraductionnelles (comme par exemple le clivage de la lysine C-terminale de la chaine lourde, la déamidation de résidus asparagine et/ou l'isomérisation de résidus aspartate), peuvent néanmoins exister entre tes différentes molécules d'anticorps présentes dans la composition. Un anticorps monoclonal sera la plupart du temps produit de manière 35 recombinante, et purifié à partir d'un clone transformé par un vecteur d'expression des chaines lourdes et légères de l'anticorps. Des exemples d'anticorps monoclonaux utilisés 9 en thérapie incluent les anticorps monoclonaux dirigés contre le facteur Rhésus D, pour prévenir l'altoimmunisation des femmes enceintes Rhésus D négatives porteuses d'un enfant Rhésus D positif, contre le CD20, le TNFalpha. Par « anticorps polyclonal » ou « immunoglobuline polyclonale «, on entend un 5 mélange d'anticorps reconnaissant différents épitopes d'un antigène donné. Un anticorps polyclonal dirigé contre un antigène donné est généralement obtenu en immunisant un animal ou un individu à l'aide de l'antigène d'intérêt. Les lymphocytes B reconnaissant différents épitopes de l'antigène sont alors stimulés et se différencient en plasmocytes sécrétant différents anticorps dirigés contre le même antigène d'intérêt. Les anticorps 10 présents dans le plasma d'un individu comprend un ensemble d'anticorps polyclonaux dirigés contre différents antigènes. Des exemples d'anticorps polyclonaux humains utilisés en thérapie incluent les anticorps polyclonaux dirigés contre des pathogènes usuels (par exemple, le tétanos, l'hépatite B, la rage, la varicelle ou le cytomégalovirus CMV) ou contre le facteur Rhésus D, pour prévenir l'alloimmunisation des femmes 15 enceintes Rhésus D négatives porteuses d'un enfant Rhésus D positif. Un anticorps polyclonal n'est pas produit de manière recombinante, mais purifié à partir d'un échantillon obtenu de l'animal ou sujet immunisé. Par « immunoglobuline humaine normale -, « immunoglobuline humaine thérapeutique » ou IgIV -, on entend une préparation médicinale comprenant un 20 mélange d'anticorps polyclonaux humains purifié (essentiellement des IgG) à partir de pools de plasma provenant d'un minimum de 1000 dons. Là encore, il s'agit de protéines non recombinantes. Par - fragment fonctionnel » d'un anticorps, on entend un fragment d'anticorps conservant le domaine de liaison à l'antigène et ayant donc la même spécificité 25 antigénique que l'anticorps d'origine, tels que les fragments Fv, ScFv, Fab, F(ab')2, Fab', scFv-Fc ou les dianticorps (- diabodies »). Par « dérivé » d'un anticorps, on entend une protéine de liaison formée d'un peptide support et d'au moins un des CDR de l'anticorps d'origine permettant de préserver sa capacité à reconnaitre l'antigène. 30 Par protéine de fusion entre le fragment Fc d'un anticorps et un second polypeptide » ou « protéine de fusion Fc », on entend une protéine comprenant un fragment Fc d'anticorps lié de manière opérationnelle à un second polypeptide. Une telle protéine de fusion Fc comprend un fragment Fc lui conférant les propriétés effectrices et pharmacologiques d'un anticorps (ainsi que la capacité à se lier à la protéine A), et un 35 second polypeptide (partenaire de fusion) lui conférant d'autres propriétés biologiques. 10 Les protéines de fusion Fc comprennent, tout comme les anticorps monoclonaux, un fragment Fc se Liant à la protéine A. Par conséquent, les enseignements techniques obtenus par les inventeurs sur des anticorps monoclonaux s'appliquent directement aux protéines de fusion Fc. 5 Le second polypeptide ou partenaire de fusion peut notamment être choisi parmi un récepteur (ou le domaine de liaison d'un récepteur à son ligand), un ligand (ou le domaine de liaison d'un ligand à son récepteur), une molécule d'adhésion, une cytokine, une chémokine, ou tout autre protéine ou domaine d'une protéine. La fusion entre le fragment Fc et le second polypeptide peut être directe ou 10 indirecte via un linker, qui peut notamment être constitué d'un ou plusieurs acides aminés de type glycine ou serine. De telles protéines de fusion Fc ont été développées pour différentes applications thérapeutiques. Notamment, les protéines de fusion Fc suivantes sont susceptibles d'être utilisées selon l'invention : 15 - abatacept et bélatacept: protéines de fusion entre l'ectodomaine de CTLA-4 et le Fc d'une IgG1, utilisées dans l'immunosuppresssion dans la polyarthrite rhumatoïde (abatacept) et transplantation (bélatacept) - etanercept : protéine de fusion entre l'ectodomaine du récepteur TNF-RII et le Fc d'une IgG1, utlisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du psoriasis, 20 - alefacept : protéine de fusion entre l'ectodomaine de LFA-3 (CD58) et le Fc d'une IgG1, utilisé en thérapeutique dans le traitement du psoriasis, ou - rilonacept : protéine de fusion dimérique constituée des domaines de liaison des parties extracellulaires du récepteur de type I de l'interleukine-1 (IL-1R1) et d'une protéine accessoire du récepteur de l'IL-1 (IL-1RAcP) liés linéairement à la portion 25 Fc de l'immunoglobuline humaine IgG1, utilisée dans le traitement des formes sévères des syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS), incluant le syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS) et le syndrome de MuckleWells (MWS). - atacicept : de fusion recombinante qui contient le récepteur soluble TACI associé 30 au fragment Fc d'une IgG1 humaine, utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, le lupus systémique et la sclérose en plaques. - briobacept : protéine de fusion constituée du récepteur BAFF et d'un fragment constant d'IgG1, utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. De telles protéines de fusion Fc sont produites de façon recombinante, par toute 35 technologie appropriée choisie notamment parmi celles décrites ci-dessus pour la 11 production d'anticorps monoclonaux recombinants (clone cellulaire transformé, animal non-humain transgénique, plante transgénique notamment). Par « tensioactif » ou « agent de surface » ou « surfactant » ou « détergent non ionique » on entend, au sens de la présente invention, un composé qui modifie la tension 5 superficielle entre deux surfaces. Les composés tensioactifs sont des molécules amphiphiles, c'est-à-dire qu'elles présentent deux parties de polarité différente, l'une lipophile (qui retient les matières grasses) et apolaire, l'autre hydrophile (miscible dans l'eau) et polaire. Ils permettent ainsi de solubiliser deux phases non miscibles, en interagissant avec l'une phase apotaire (c'est-à-dire lipophile donc hydrophobe), par sa 10 partie hydrophobe ; tandis qu'avec Vautre phase qui est polaire, il interagira par sa partie hydrophile. Le tensioactif utilisé dans la composition selon l'invention est avantageusement choisi parmi les polysorbates et notamment parmi le polysorbate 80 (ou Tween080, ou encore -monooléate de polyoxyéthylènesorbitanne), et le polysorbate 20 (ou Tween020, ou encore monotaurate de polyoyéthylènesorbitanne-). Le tensioactif 15 peut être également être choisi parmi le Triton® X 100 (octoxinot 10 ou t- Octylphenoxypolyethoxyethanot), poloxamères, polyoxyéthylène alkyl éthers, un bloc copolymères d'éthylène! polypropylène et le Pluronic0F68 (polyéthylènepotypropylène glycol). Par polysorbates » on entend, au sens de la présente invention, les esters 20 d'acides gras et de polyoxyéthylène sorbitane (dérivé éthoxylé du sorbitane). Ils sont constitués d'une chaîne aliphatique hydrophobe (l'acide ou tes acides gras) et d'une - tête » éthoxytée hydrophile. On peut citer comme exemple, le monolaurate de polyoxyéthylène sorbitane (polysorbate 20) ou Tween® 20, le monooléate de polyoxyéthylène sorbitane (polysorbate 80) ou Tween® 80, le monopalmitate de 25 polyoxyéthylène sorbitane (polysorbate 40), te monostéarate de polyoxyéthylène sorbitane (polysorbate 60) ou le tristéarate de polyoxyéthylène sorbitane (polysorbate 65). Les polysorbates peuvent se trouver communément dans le commerce. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION 30 La présente invention a pour premier objet, l'utilisation d'un bouchon (2) revêtu d'une pellicule de polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène pour obturer un récipient (1) contenant une composition (3) comprenant au moins une protéine et au moins un tensioactif, caractérisée en ce que la pellicule de polymère ou copolymère de 12 tétrafluoroéthylène évite ou limite la diminution de la concentration en tensioactif dans Ladite composition. La présente invention a pour second objet, l'utilisation d'un bouchon (2) revêtu 5 d'une pellicule de polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène pour obturer un récipient (1) contenant une composition (3) comprenant au moins une protéine et au moins un tensioactif, caractérisée en ce que la pellicule de polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène évite ou limite l'adsorption du tensioactif par Ledit bouchon (2). 10 Dans un troisième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène pour pelliculer le bouchon (2) d'un récipient (1) contenant une composition (3) comprenant au moins une protéine et au moins un tensioactif, caractérisée en ce que la pellicule de polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène évite ou limite la diminution de la concentration en tensioactif dans 15 ladite composition. Dans un quatrième aspect, l'invention concerne en outre l'utilisation d'un polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène pour pelliculer le bouchon (2) d'un récipient (1) contenant une composition (3) comprenant au moins une protéine et au 20 moins un tensioactif, caractérisée en ce que la pellicule de polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène évite ou limite l'adsorption du tensioactif par ledit bouchon (2). Dans un cinquième aspect, l'invention concerne en outre l'utilisation d'un bouchon (2) revêtu d'une pellicule de polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène 25 pour éviter ou limiter l'adsorption d'au moins un tensioactif sur ledit bouchon (2), caractérisée en ce que Ledit bouchon (2) obture un récipient (1) contenant une composition (3) comprenant au moins une protéine et ledit au moins un tensioactif. Dans un sixième aspect, l'invention concerne en outre l'utilisation d'un polymère 30 ou copolymère de tétrafluoroéthylène pour éviter ou limiter l'adsorption d'au moins un tensioactif sur le bouchon (2) d'un récipient (1) contenant une composition (3) comprenant au moins une protéine et ledit au moins un tensioactif. Dans un septième aspect, l'invention concerne en outre un récipient (1) obturé 35 par un bouchon revêtu d'une pellicule de polymère ou copolymère de 13 tétrafluoroéthylène, caractérisé en ce qu'il contient une composition comprenant au moins une protéine et au moins un tensioactif. Selon un aspect particulier de l'un quelconque des objets de l'invention, le 5 tensioactif est avantageusement choisi parmi les potysorbates, le Triton° X 100 (octoxinol 10), les poloxamères, les polyoxyéthylène alkyl éthers, un bloc co-polymères d'éthylène/polypropylène et le Pluronic0F68 (polyéthylènepolypropylène glycol). Plus avantageusement, le tensioactif est choisi parmi tes potysorbates. Dans un mode de réalisation particulier, le tensioactif est avantageusement un polysorbate choisi parmi le 10 monolaurate de polyoxyéthylène sorbitane (polysorbate 20), le monooléate de polyoxyéthylène sorbitane (polysorbate 80), le monopalmitate de polyoxyéthylène sorbitane (polysorbate 40), le monostéarate de polyoxyéthylène sorbitane (polysorbate 60) ou le tristéarate de polyoxyéthylène sorbitane (polysorbate 65). Plus avantageusement, le polysorbate est le monooléate de polyoxyéthylène sorbitane 15 (polysorbate 80). Dans le cadre de la présente invention, on dit que la diminution de la concentration en tensioactif dans ladite composition est « évitée » lorsque ladite concentration ne présente pas de différence significative après un stockage de 6 mois, 20 c'est-à-dire que le taux de perte tel que défini ci-dessous est inférieur à 10 %. En cas de concentration mesurée après un stockage de 6 mois supérieure à la concentration initiale, on considèrera que la concentration est identique, la variation à la hausse de la concentration correspondant uniquement à la précision de la méthode de mesure. En outre, on dit que la diminution de la concentration en tensioactif dans ladite 25 composition est « limitée » lorsque le taux de perte en tensioactif ne dépasse pas un certain seuil maximal déterminé selon le type de tensioactif utilisé et selon les conditions de stockage de ladite composition. Ce taux de perte en tensioactif se calcule comme suit : 30 [tensioactif]initiale- [tensioactif] finale Taux de perte (%) = [tensioactif] initiale La concentration initiale et la concentration finale en tensioactif dans la composition (3) sont mesurées par la même méthode, choisie parmi les méthodes connues de l'homme du métier. Notamment, pour la mesure du polysorbate 80 on pourra utiliser 35 ta méthode consistant en une étape de saponification du polysorbate 80 en présence 14 d'une solution méthanolique d'hydroxyde de potassium. L'acide oléique libéré lors de la saponification et le standard interne (acide heptadécanoïque) sont ensuite estérifiés par le méthanol en présence d'acide borotrifluorhydrique. Le méthyl oléate libéré par la saponification et le méthyl heptadécanoate ainsi formés sont extraits dans l'hexane et 5 dosés par chromatographie en phase gazeuse sur colonne capillaire. L'analyse des échantillons est réalisée sous flux d'hélium à l'aide d'un gradient de température. L'injection est réalisée en mode splitless et la détection est réalisée par ionisation de flamme. 10 Avantageusement, on dit que la diminution de la concentration en tensioactif dans la composition est limitée » lorsque le taux de perte en tensioactif est inférieur à 10%, avantageusement inférieur à 9 %, plus avantageusement inférieur ou égal à 8 %, de préférence inférieur ou égal à 7 %, plus préférentiellement inférieur ou égal à 6%, après un stockage de 6 mois à une température de 5±2 °C, ou inférieur à 20 %, plus 15 avantageusement inférieur ou égal à 15%' de préférence inférieur ou égal à 10%, plus préférentiellement inférieur ou égal à 9%, inférieur ou égal à 8%, inférieur ou égal à 7%, en particulier inférieur ou égale à 6 %, inférieur ou égal à 5%, inférieur ou égal à 4%, inférieur ou égal à 3%, inférieur ou égal à 2%, inférieur ou égal à 1%, après une période de stockage de 24 mois à une température de 25±5 °C. 20 Dans le cadre de l'invention, on entend par - adsorption -, le phénomène de surface par lequel des molécules (adsorbats) se fixent sur une surface solide (adsorbant) depuis une phase liquide ou une solution. Ce phénomène est bien distinct de la lixiviation où la solution vient lessiver la surface solide, mais où les molécules ne font que venir en 25 contact sans s'accrocher et repartent en emmenant avec elle des particules issues de la surface solide (impuretés lavées par la solution). Dans le cadre de la présente invention, l'adsorption consiste en la fixation des molécules de tensioactif initialement contenu dans la solution thérapeutique sur le bouchon. Ce phénomène entraine la diminution de la quantité de tensioactif résiduel dans la solution thérapeutique. L'adsorption se déroule 30 au cours du stockage de la solution thérapeutique dans son récipient (1) fermé par le bouchon (2) en contact avec la solution. Dans le cadre de la présente invention, le taux d'adsorption du tensioactif par le bouchon se calcule comme suit : [tensioactilinitiale- [tensioactinfi'ie Taux d'adsoption du tensioactif (%) = [tensioactif]initiale 35 15 La concentration initiale et la concentration finale en tensioactif dans la composition (3) sont mesurées comme décrit ci-dessus. Dans le cadre de la présente invention, on dit que l'adsorption du tensioactif par le bouchon est « évitée » lorsque la concentration en tensioactif dans la composition (3) 5 ne présente pas de différence significative après un stockage de 6 mois, c'est-à-dire que le taux d'adsorption tel que défini ci-dessus est inférieur à 10%'. En cas de concentration mesurée après un stockage de 6 mois supérieure à la concentration initiale, on considérera que la concentration est identique, la variation à la hausse de la concentration correspondant uniquement à la précision de la méthode de mesure. 10 En outre, on dit que la diminution de l'adsorption du tensioactif par le bouchon est - limitée lorsque le taux d'adsorption du tensioactif par le bouchon ne dépasse pas un certain seuil maximal déterminé selon le type de tensioactif utilisé et selon les conditions de stockage de ladite composition. Avantageusement, on dit que l'adsorption du tensioactif dans la composition (3) est - limitée » lorsque le taux d'adsorption en 15 tensioactif est inférieur à 10%, avantageusement inférieur à 9 %, plus avantageusement inférieur ou égal à 8 %, de préférence inférieur ou égal à 7 %, plus préférentiellement inférieur ou égal à 6%, après un stockage de 6 mois à une température de 5±2 °C, ou inférieur à 20 %, plus avantageusement inférieur ou égal à 15%' de préférence inférieur ou égal à 10 %, plus préférentiellement inférieur ou égal à 9%, inférieur ou égal à 896, 20 inférieur ou égal à 7%, en particulier inférieur ou égale à 6 %, inférieur ou égal à 5%, inférieur ou égal à 4%, inférieur ou égal à 3%, inférieur ou égal à 2%, inférieur ou égal à 1%, après une période de stockage de 24 mois à une température de 25±5 C. 25 Dans le cadre de la présente invention, le tensioactif est avantageusement compris dans la composition en une concentration initiale comprise entre 5 et 1000 ppm , avantageusement entre 10 et 800 ppm, voire entre 20 et 700 ppm. La concentration initiale en tensioactif peut dépendre de la protéine présente, en sus du tensioactif, dans la composition (3). En particulier, lorsque la composition (3) 30 comprend, outre le tensioactif, une immunoglobuline humaine normale, le tensioactif est avantageusement compris dans la composition en une concentration initiale comprise entre 5 et 100 ppm, avantageusement entre 10 et 60 ppm, voire entre 20 et 50 ppm. Lorsque la composition (3) comprend, outre le tensioactif, un anticorps monoclonal (ou un fragment fonctionnel ou un dérivé de celui-ci), le tensioactif est avantageusement 35 compris dans la composition en une concentration initiale comprise entre 100 et 1000 ppm, avantageusement entre 200 et 800 ppm, voire entre 300 et 700 ppm. Lorsque la 16 composition (3) comprend, outre le tensioactif, un facteur de coagulation (notamment recombinant), le tensioactif est avantageusement compris dans la composition en une concentration initiale comprise entre 10 et 200 ppm, avantageusement entre 50 et 150 ppm, voire entre 80 et 100 ppm. 5 Dans le cadre de la présente invention, la composition comprend, outre au moins un tensioactif, au moins une protéine. Avantageusement, la composition comprend la protéine en une teneur initiale comprise entre 0,1 et 200 g/L. 10 Dans le cadre de la présente invention, la protéine est avantageusement une protéine thérapeutique plasmatique ou recombinante, et plus particulièrement une immunoglobuline, notamment une immunoglobuline polyclonale, une immunoglobuline humaine normale, ou un anticorps monoclonal (ou un fragment fonctionnel ou un dérivé de celui-ci) ; ou une protéine de fusion Fc ; ou un facteur de coagulation plasmatique ou 15 recombinant. Dans le cas où la composition (3) comprend au moins un anticorps monoclonal ou un fragment ou un dérivé de celui-ci ou au moins un anticorps polyclonal, celui-ci peut être de toute spécificité antigénique d'intérêt. Dans un mode de réalisation préféré, la composition (3) comprend une immunoglobuline humaine normale. La teneur initiale en protéine peut varier en fonction de la protéine présente dans 20 la composition (3).L'immunoglobuline humaine normale est avantageusement présente dans la composition (3) à une concentration d'au moins 50 g/L, et de préférence comprise entre 50 et 200 g/L. L'anticorps monoclonal (ou un fragment fonctionnel ou un dérivé de celui-ci) est avantageusement présent dans la composition (3) à une concentration d'au moins 0,1 g/L, 25 et de préférence comprise entre 0,1 et 10 g/L. Le facteur de coagulation (notamment recombinant) est avantageusement présent dans la composition (3) à une concentration d'au moins 0,1 g/L, et de préférence comprise entre 0,1 et 10 g/L. Comme indiqué ci-dessus, les concentrations optimales en protéine et en 30 tensioactif, et en particulier en polysorbate, peuvent varier en fonction de la protéine comprise dans la composition (3) et peuvent être déterminée par l'homme du métier sur la base de ses connaissances générales et d'expériences de routine. Dans le cas où la protéine est une immunoglobuline humaine normale, la concentration en protéine sera de préférence comprise entre 50 g/L et 200 g/L et la concentration en tensioactif, et 35 notamment en polysorbate (en particulier en polysorbate 80), sera de préférence comprise entre 5 ppm et 100 ppm. 17 Dans le cadre de la présente invention, la composition comprenant au moins une protéine et au moins un tensioactif est une composition thérapeutique de protéines. Cette composition peut également comprendre tout excipient pharmaceutiquement 5 acceptable avantageusement utilisable pour la formulation de protéines humaines, notamment choisi parmi les sels, les acides aminés, les sucres, tes tensioactifs ou tout autre excipient. La composition peut ainsi comprendre un acide aminé tel que la glycine, l'arginine, la lysine, l'isoteucine et/ou un sucre tel que le mannitol, un sel d'acétate de sodium, citrate de sodium ou chlorure de sodium. 10 Dans le cadre de la présente invention, la composition (3) comprenant au moins une protéine et au moins un tensioactif est contenue dans un récipient (1) obturé par un bouchon (2). Dans le cadre de la présente invention, le bouchon (2) obture le récipient, c'est-à-dire qu'il ferme de façon hermétique le récipient. Le bouchon (2) est 15 généralement en caoutchouc, en gomme, en bromobutyle, ou en chlorobutyle. Les trois éléments (récipient (1), bouchon (2) et composition (3)) sont représentés sur la Figure 1. Deux parties distinctes (2a) et (2b) peuvent être identifiées sur le bouchon (2) : la partie (2a) à l'extérieur du flacon et la partie (2b) à l'intérieur du flacon. La partie (2b) peut donc entrer en contact avec la solution stockée dans le flacon fermé ; la partie 20 (2a) non. La partie (26) du bouchon peut être divisée en deux parties (261) et (262). La partie (2b1) est en contact direct avec les parois du flacon. La partie (2b1) est donc moins en contact avec la composition (3) que la partie (2b2). La partie (2b2) correspond à la partie inférieure du bouchon (2), elle peut être en contact direct avec la composition (3). La Figure 1A représente ledit récipient en position debout. La Figure 1B représente ledit 25 récipient en position retourné, la composition (3) est alors en contact avec le bouchon (2), notamment au niveau de la partie (2b2). Dans le cadre de la présente invention, le récipient (1) est généralement un flacon ou une seringue, en verre de grade pharmaceutique ou en plastique. Dans un mode de réalisation avantageux, le récipient (1) est un flacon ou une seringue en verre. Dans un 30 autre mode de réalisation avantageux, le récipient (1) est un flacon ou une seringue en plastique, par exemple en polymères cycliques d'oléfines comme les seringues Daikyo Cristal Zenith®, ledit plastique pouvant être éventuellement également revêtu d'une pellicule de polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène selon l'invention. La forme de la partie (2b2) peut varier mais est en général de forme incurvée (par 35 exemple sphérique, conique, cubique, cylindrique, tétraédrique...), et peut présenter une surface de contact variable avec la solution thérapeutique. C'est au niveau de cette 18 surface de contact qu'a lieu l'adsorption du tensioactif, qui sera d'autant plus élevée que ta surface d'échange est grande. Dans le cadre de la présente invention, par bouchon revêtu d'une pellicule de polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène » on entend, un bouchon 5 (avantageusement en gomme, en caoutchouc, en bromobutyle, ou en chlorobutyle) dont au moins la surface de la partie (262) est totalement revêtue par une pellicule de polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène. Avantageusement, au moins la partie (2b) (i.e. (2b1)+(2b2)) est totalement revêtue par une pellicule de polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène. La pellicule de polymère ou copolymère de 10 tétrafluoroéthylène peut également revêtir les parties (2a) et (2b2), ou le bouchon selon l'invention peut également être totalement revêtu d'une pellicule de polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène, c'est-à-dire l'ensemble des parties (2a) et (2b). Dans le cadre de la présente invention, le polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène est avantageusement choisi parmi l'éthylène tétrafluoroéthylène 15 (ETFE) et le polytétrafluoroéthylène (PTFE). Dans un mode de réalisation avantageux, le polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène est le polymère d'éthylène tétrafluoroéthylène (ETFE). Dans un autre mode de réalisation particulier, le polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène est le polytétrafluoroéthylène (PTFE). Des polymères ou copolymères de tétrafluoroéthylène sont connus et commercialisés sous le 20 nom de FluroTec0 ou Omniflex0. Différents bouchons (2) adaptés à l'obturation d'un récipient (1) et revêtus d'un polymère ou d'un copolymère de tétrafluoroéthylène selon l'invention sont disponibles dans le commerce et sont donc accessibles à l'homme du métier. A titre d'exemple, on peut citer les bouchons suivants : Nom du produit Matériau du Polymère ou copolymère de Fabricant bouchon tétrafluoroéthylène utilisé pour /fournisseur le revêtement Westar RS serum chlorobutyle FluroTec0 = éthylène West stopper 4543 tétrafluoroéthylène (ETFE) 4110/40 B2-40 Westar RS serum stopper 4023/50 bromobutyle FluroTec0 = éthylène West tétrafluoroéthylène (ETFE) Daikyo Seiko D21- 75 S10-F57 chlorobutyle FluroTec0 = éthylène Daikyo Seiko tétrafluoroéthylène (ETFE) + RB2-40 19 Datwyter bromobutyle Omniftex0 + FLCO Datwyter FM259/0 V9048 Datwyter bromobutyle Omniftex0 3G (FLCO) Datwyter FM457/0 V9407 L'homme du métier peut aussi utiliser un bouchon initialement non revêtu d'un polymère ou d'un copolymère de tétrafluoroéthylène et le revêtir d'une pellicule d'un polymère ou d'un copolymère de tétrafluoroéthylène. Le procédé d'application du 5 revêtement sur le bouchon est un procédé connu de l'homme du métier, qui saura l'exécuter à l'aide de ses connaissances générales dans le domaine. En particulier, le revêtement du bouchon (au moins de la partie (2b2) par une pellicule de polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène peut être réalisé par toute méthode connue de l'homme du métier, par exemple comme décrit dans la demande de brevet EP 0 294 127, 10 notamment à la page 4, lignes 7 à 48 et dans l'exemple 1 page 5. Dans le cadre de la présente invention, chacune des caractéristiques préférées décrites ci-dessus peuvent être appliquée à chacune des utilisations selon l'invention. Ces caractéristiques préférées peuvent en outre être combinées pour former des modes de 15 réalisation particulièrement préférés. Une combinaison particulièrement préférée dans le cadre des différentes utilisations selon l'invention est présentée ci-dessous : - composition (3) comprenant une immunoglobuline humaine normale et du Polysorbate 80; et 20 bouchon (2) en chlorobutyle ou bromobutyle revêtu, au moins sur la partie (2b2), d'une pellicule d'ETFE modifié ou non. Une seconde combinaison particulièrement préférée dans le cadre des différentes utilisations selon l'invention est présentée ci-dessous : composition (3) comprenant un anticorps monoclonal et du Potysorbate 80 ; et 25 - bouchon (2) en chlorobutyle ou bromobutyle revêtu, au moins sur la partie (2b2), d'une pellicule d'ETFE modifié ou non. Une troisième combinaison particulièrement préférée dans le cadre des différentes utilisations selon l'invention est présentée ci-dessous : composition (3) comprenant un facteur de coagulation recombinant et du 30 Potysorbate 80 ; et - bouchon (2) en chlorobutyle ou bromobutyle revêtu, au moins sur la partie (2b2), d'une pellicule d'ETFE modifié ou non. 20 Dans toutes les combinaisons préférées ci-dessus, les concentrations préférées en protéines et/ou tensioactif décrites ci-dessus pourront être utilisées. L'invention concerne également un récipient (1) obturé par un bouchon revêtu 5 d'une pellicule de polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène, caractérisé en ce qu'il contient une composition comprenant au moins une protéine et au moins un tensioactif. L'ensemble des caractéristiques (aussi bien générales que préférées) décrites ci-dessus pour les utilisations selon l'invention peuvent également s'appliquer, seules ou en 10 combinaison, au récipient (1) selon l'invention. Les exemples qui suivent visent à illustrer la présente invention. EXEMPLES Exemple 1 : Evolution de la concentration en polysorbate 80 dans des compositions 15 comprenant des immunoglobulines. 8 compositions d'immunoglobulines comprenant - 100 g/L d'immunoglobulines - 50 ppm de polysorbate 80 - 250 mM de glycine 20 à pH 4,6 ont été préparées et réparties en flacon verre de 70mL col 32 Type I BTA Asolvex. Les flacons sont bouchés soit : - avec un bouchon non revêtu par de l'ETFE (Bouchon C5359 6720 GC 6 DH2 bromobutyle de Stelmi) ci-après dénommé « Stelmi 25 - avec un bouchon revêtu par de l'ETFE (Bouchon Westar RS serum stopper 4543 4110/40 52-40 chlorobutyle Flurotec0 de West) ci-après dénommé West C- avec un bouchon revêtu par de l'ETFE (Bouchon Westar RS serum stopper 4543 4023/50 52-40 bromobutyle Flurotec0 de West) ci-après dénommé West B» 30 Les flacons sont stockés à l'envers (bouchon en contact avec la composition) ou debout dans différentes conditions de température : - +25°C ±2°C / RH 60% ± 5% - +30°C ±2°C ! RH 65% 21 - +40°C ±2°C Les taux de polysorbate 80 (ppm) et de protéine sont mesurés et les résultats sont les suivants : 5 Bouchon Stelmi Bouchon West C Bouchon West B Flacon debout Bouchon West B Flacon à l'envers Flacon à l'envers Flacon à l'envers Taux de Taux de Taux de polysorbate Taux de potysorbate Taux e Taux d protéine . potysorba e Bo polysorbate 80 protéine 80 8° +25-C -±2`C / T 0 99,3 57 99,2 56 56 56 RH 60% ± 5% +25`C +2 ' C / T6 102,6 47 102,7 55 59 52 RH 60% ± mois 5% +30"C ±-2.-C / . Non Non RH 65% ± T 0 99, 7 99,2 déterminé déterminé 56 5% 0-C +2'C / T6 Non Non 104,9 46 104 54 RH 65% ± mois déterminé dete mine 5% +40'C Non Non T 0 99,3 57 99,2 56 -±2'C déterminé déterminé +40`C T6 Non Non 101,9 33 107,3 57 ±2'C mois déterminé déterminé Conclusion : A partir de ces résultats, on peut conclure que la teneur en polysorbate 80 diminue dans la composition stockée dans un flacon fermé par un bouchon non revêtu par de l'ETFE, confirmant le phénomène d'adsorption du tensioactif (à l'inverse, si un 10 phénomène de lixiviation avait lieu, la teneur en polysorbate 80 serait stable au cours du temps). 22 Les résultats confirment que le l'utilisation d'un bouchon revêtu par de l'ETFE permet de diminuer l'adsorption du tensioactif de type potysorbate 80 par te bouchon. Les résultats confirment également que la teneur en protéine est stable quel que soit le 5 bouchon utilisé. Ainsi, ta problématique d'adsorption par le bouchon ne concerne bien que le tensioactif. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunologicat Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Heatth, Bethesda, Md. (1991) 10 Lefranc et al. 2003 Brochet et al-2008 Edelman et al-1969 Sung D.J. et al., International Journal of Chemical Reactor Engineering, Vol. 2, REVENDICATIONS1. Utilisation d'un bouchon (2) obturant un récipient (1) contenant une composition (3) comprenant au moins une protéine et au moins un tensioactif, afin d'éviter ou Limiter la diminution de la concentration en tensioactif dans ladite composition, caractérisée en ce que ledit bouchon est revêtu d'une pellicule de polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène. 2. Utilisation d'un bouchon (2) obturant un récipient (1) contenant une composition (3) comprenant au moins une protéine et au moins un tensioactif, afin d'éviter ou limiter l'adsorption du tensioactif par ledit bouchon (2), caractérisée en ce que ledit bouchon est revêtu d'une pellicule de polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène. 3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications let 2, caractérisé en ce que le tensioactif est choisi parmi les polysorbates et notamment parmi le polysorbate 80 et le polysorbate 20, octoxinol 10, poloxamères, polyoxyéthylène alkyl éthers, un bloc copolymères d'éthylène/polypropylène et le polyéthylènepolypropylène glycol. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la composition (3) comprend le tensioactif en une teneur initiale comprise entre Set 1000 ppm. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le tensioactif est un polysorbate, en particulier le polysorbate 80. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la composition comprend la protéine en une teneur initiale comprise entre 0,1 et 200 g/L. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la protéine est une protéine plasmatique en particulier une immunoglobuline humaine normale, une protéine recombinante, un anticorps, un anticorps polyclonal ou un anticorps monoclonal, plus particulièrement une immunoglobuline humaine normale. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène est choisi parmi l'éthylène 24 tétrafluoroéthylène (ETFE) et le polytétrafluoroéthytène (PTFE), avantageusement le polymère ou copolymère de tétrafluoroéthylène est l'éthylène tétrafluoroéthylène.