Brevet FR3081559A1 — publié le 20191129

L'invention concerne un procédé pour détecter, sur un sujet humain ou animal vivant, une pathologie en utilisant une information relative à la production de NO par le sujet étudié. L'invention concerne également un appareil autonome permettant de mesurer le NO dans le but de diagnostiquer et/ou prévenir l'apparition de pathologies liées à cette molécule. 10 On sait que le monoxyde d'azote NO est un gaz qui constitue un messager cellulaire. Le NO joue un rôle important dans la protection contre l'apparition et la progression de certaines maladies cardio-vasculaires. Les pathologies cardio-vasculaires associées incluent l'hyper-cholestérolémie, l'hypertension et le diabète. La maladie sous-jacente pour la plupart des maladies cardio-vasculaires 15 est l'artériosclérose, qui est, à son tour, associée à un endothélial dysfonctionnel. Le rôle cardio-protectif du NO inclut la régulation de la tension et le tonus vasculaire, l'inhibition d'accumulation plaquettaire, l'adhérence leucocytaire et la prolifération de cellules des fibres musculaires lisses. Le NO est aussi impliqué dans l'inflammation bronchique ; on a notamment mesuré que la concentration 20 de NO est plus importante chez les sujets asthmatiques que chez les sujets non asthmatiques. On a aussi constaté que le NO est impliqué, en fonction de sa concentration, dans l'apparition ou la régression de tumeurs. L'ensemble des maladies concernées par le NO s'inscrit dans les affections longue durée, dont le coût annuel devient plus important chaque année et rend nécessaire des outils 25 de prévention et de prédiction d'apparition de ces maladies. Dans le cas d'une maladie cardio-vasculaire, les dispositifs actuellement existants et les outils de prévention et de prédiction sont soit limités à une mesure indirecte du NO du patient au repos, soit limités à une mesure directe différée de plusieurs heures par rapport à une observation d'un problème pathologique. 30 Dans tous les cas, les mesures ne peuvent être réalisées que dans un environnement médicalisé. 2 Selon la présente invention, on propose un appareil permettant une mesure directe, continue et immédiate du NO dans la sueur, au niveau cutané, sur un patient, dans sa vie de tous les jours, éventuellement sur plusieurs jours et en toutes conditions environnementales, notamment en matière de pression, d'humidité et de température ; un tel appareil permet de détecter et de déduire l'évolution d'un risque d'apparition de pathologies. La présente invention a pour objet un procédé pour détecter, sur un sujet humain ou animal vivant, au moins un paramètre associé à une pathologie, dans lequel on repère la quantité de NO produite par ledit sujet au cours d'une séquence d'un état d'activité prédéfini, caractérisé en ce qu'on choisit une zone d'investigation de la peau dudit sujet, on y repère, de façon directe et continue, la production de NO dans la sueur au moyen d'un dispositif formé d'une première partie, portée par ladite zone d'investigation et maintenue sur elle de façon étanche, cette première partie étant solidarisée d'un élément sensible, qui assure la détection du NO au moyen d'un capteur, et que l'on envoie par ledit capteur, grâce à un générateur d'énergie associé audit élément sensible, un signal, dont la lecture permet la détection souhaitée. Dans une première variante de procédé, on met en oeuvre au moins une unité, qui fournit un signal comme résultat d'une mesure électrochimique faite en utilisant la sueur produite par le sujet dans la zone d'investigation, comme électrolyte entre deux électrodes de travail portées par un support planaire isolant. Dans une autre variante du procédé selon l'invention, le signal est le résultat d'une détection de désexcitation moléculaire effectuée sur la sueur obtenue sur la zone d'investigation de la peau du sujet ou d'une mise en oeuvre d'une technique de polymères électrophilés sensibles au NO. On peut prévoir que, dans le procédé selon la première variante de l'invention, on associe aux deux électrodes de travail, une électrode de référence. On peut aussi prévoir que le capteur comporte une pluralité d'unités semblables, dont les signaux sont associés pour améliorer le signal de sortie. On peut prévoir que le 3 tracé des électrodes par rapport à leur support, suit une courbe de Hilbert, pour améliorer la puissance du signal de sortie par unité de surface du support. Pour une mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on peut prévoir que les deux parties du dispositif fournissant le signal, sont disposées l'une au-dessus de 5 l'autre, la première partie comportant le capteur et la deuxième renfermant une électronique pour recueillir les mesures brutes du capteur, les traduire en concentration de NO et assurer la transmission du signal avec, éventuellement, d'autres paramètres liés à l'environnement. On peut prévoir que l'on effectue les mesures au droit d'orifices prévus dans le 10 support planaire, qui se trouve au droit des tracés conducteurs des électrodes. Dans une réalisation intéressante, les électrodes sont constituées de dépôts métalliques, notamment Ag, Au, Pt, ou de dépôts de graphène dopés par des nanoparticules d'Ag ou d'Au fonctionnalisées par des liants du NO, notamment la guanylyl-cyclase ou des porphyrines. 15 On peut prévoir que, dans le procédé selon l'invention, le dispositif utilisé effectue et transmet des mesures à une fréquence fonction de l'état d'activité du sujet, cet état étant repéré au moyen d'un module gyroscopique et/ou accélérométrique de la deuxième partie du dispositif. L'invention concerne également un appareil de détection, sur un sujet humain 20 ou animal vivant, d'au moins un paramètre associé à une pathologie, dans lequel on repère la quantité de NO produite par ledit sujet au cours d'une séquence d'un état d'activité prédéfini. Cet appareil permet la mise en oeuvre du procédé tel que ci-dessus défini, et il est caractérisé en ce que, sur une zone d'investigation de la peau dudit sujet, on repère, de façon directe et continue, la 25 production de NO dans la sueur au moyen d'un dispositif formé d'une première partie portée par ladite zone d'investigation et maintenue sur elle de façon étanche, cette première partie étant solidarisée d'un élément sensible qui assure la détection du NO au moyen d'un capteur, et que l'on envoie par ledit capteur, grâce à un générateur d'énergie associé audit élément sensible, un signal, dont la 30 lecture permet la détection souhaitée. 4 On peut prévoir que l'appareil selon l'invention comporte au moins une unité, qui fournit le signal comme résultat d'une mesure électrochimique faite en utilisant la sueur, produite par le sujet dans la zone d'investigation, comme électrolyte entre deux électrodes de travail portées par un support planaire 5 isolant. Dans une autre variante, le signal fourni par le capteur, est le résultat d'une détection photo-acoustique effectuée sur la sueur obtenue sur la zone d'investigation de la peau du sujet ou d'une mise en oeuvre d'une technique de polymère électro-filé sensible au NO. 10 Dans la première variante susmentionnée, on peut prévoir qu'une électrode de référence soit associée aux deux électrodes de travail. On peut prévoir que le capteur d'un appareil selon l'invention comporte une pluralité d'unités semblables, dont les signaux sont associés pour améliorer le signal de sortie. 15 On peut prévoir que dans l'appareil selon l'invention, le tracé des électrodes par rapport à leur support, suit une courbe de Hilbert pour améliorer la force du signal de sortie par unité de surface du support. On peut prévoir que, dans l'appareil selon l'invention, les deux parties du dispositif fournissant le signal, sont disposées l'une au-dessus de l'autre, la 20 première partie comportant le capteur et la deuxième renfermant une électronique pour recueillir les mesures brutes du capteur, pour les traduire en concentration de NO et assurer la transmission du signal avec éventuellement d'autres paramètres liés à l'environnement. Dans un tel appareil, les mesures sont effectuées au droit d'orifices prévus dans le support planaire, qui se trouve 25 au droit des tracés conducteurs des électrodes. On peut prévoir que, dans l'appareil selon l'invention, le dispositif effectue et transmet des mesures à une fréquence fonction de l'état d'activité du sujet, cet état étant repéré au moyen d'un module gyroscopique et/ou accélérométrique de la deuxième partie du dispositif. 30 On peut prévoir que, dans l'appareil selon l'invention, les électrodes sont constituées de dépôts métalliques, notamment Ag, Au, Pt, ou de dépôts de 5 graphène dopées par des nanoparticules d'Ag ou d'Au fonctionnalisées par des liants du NO, notamment la guanylyl-cyclase ou des porphyrines. Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire ci-après, à titre d'exemple purement démonstratif et non limitatif, un mode de réalisation 5 re présenté sur le dessin annexé. Sur ce dessin : -la figure 1 représente en perspective, une vue générale externe d'un appareil de détection selon l'invention ; -la figure 2 représente une vue globale d'un patient sur lequel a été mis en place un appareil selon l'invention ; 10 -la figure 3 représente une vue éclatée de l'appareil de la figure 1; -la figure 4 représente un schéma-bloc correspondant au fonctionnement de l'appareil de la figure 3; -la figure 5 représente une vue en plan d'un support planaire porteur de deux électrodes mises en place selon des courbes de Hilbert ; 15 -la figure 6 représente une courbe obtenue sur un sujet sain équipé d'un appareil selon l'invention, comme indiqué sur la figure 2. En se référant au dessin, on voit que l'appareil selon l'invention est désigné par 1 dans son ensemble ; il est destiné à faire une mesure de NO sur un patient humain sain ; dans l'exemple décrit, le sujet est soumis à une activité physique 20 par l'utilisation d'un vélo correspondant à une activité de 160 W. Comme le montre la figure 6, la détection de NO s'effectue dès le début du test (point 11) jusqu'à la fin du test (point 12), c'est-à-dire pendant une séquence de temps d'environ 500 secondes. L'appareil 1 se présente globalement sous la forme d'un pansement-patch-autocollant, que l'on peut positionner directement sur la peau 25 du patient. L'appareil selon l'invention comporte une embase de fixation 3 faite d'un matériau souple biocompatible et collant ; cette embase assure le maintien sur la peau de l'appareil complet ; la partie centrale 4a de l'embase 3 est un évidement circulaire où l'on positionne la première partie du dispositif, qui permet de 30 repérer la production de NO dans la zone d'investigation de la peau 2 du sujet. 6 L'évidement circulaire 4a permet donc le positionnement de la première partie 4 du dispositif de mesure directement sur la peau 2 du patient. Cette première partie 4 est solidarisée d'un élément sensible 5, qui la surmonte pour constituer la base d'un empilement. L'élément sensible 5 assure la 5 détection du NO au moyen d'un capteur, qui sera défini plus loin. Le capteur envoie ses informations sur un convertisseur 5a, qui alimente lui-même un processeur 5b, alimenté par un générateur d'énergie 5d associé audit élément sensible 5. Le processeur 5b alimente un système de communication-radio 5c, qui envoie l'information sur une instrumentation susceptible de la traduire en 10 une courbe telle que celle représentée sur la figure 6. Sur cette figure 6, la partie constituant la mesure du NO produit par le patient, est celle qui est comprise entre les points 11 et 12 de la courbe. Tous les éléments assurant les différentes fonctions schématisées sur la figure 4, sont rassemblées dans une électronique embarquée, désignée par 6 dans son 15 ensemble. Les constituants 4, 5 et 6 forment un empilement, qui est maintenu sur la peau du sujet au moyen d'une enveloppe souple et étanche à l'eau de type silicone, désignée par 7 dans son ensemble. L'électronique embarquée de l'élément 6 assure les fonctions de contrôle des organes de l'élément sensible 5; elle comporte aussi une unité gyroscopique et 20 accélérométrique et un capteur de température. L'élément sensible de l'exemple décrit est électrochimique ; celui représenté sur la figure 5 constitue un capteur supporté par un support planaire isolant 10, sur lequel on a mis en place deux électrodes 8 et 9 entre lesquelles se trouve la sueur produite par le patient au droit de l'empilement 4, 5, 6. Dans l'élément 25 représenté, on voit qu'il y a quatre unités identiques permettant chacune d'obtenir une mesure de NO, la mise en place de plusieurs unités sensibles permettant avantageusement d'obtenir une cartographie cutanée de production de NO au sein de la zone recouverte. Les intensités de courant que l'on obtient avec l'appareil selon l'invention, REVENDICATIONS1. Procédé pour détecter, sur un sujet humain ou animal vivant, au moins un paramètre associé à une pathologie, dans lequel on repère la quantité de NO produite par ledit sujet au cours d'une séquence d'un état d'activité prédéfini, caractérisé en ce qu'on choisit une zone d'investigation de la peau (2) dudit sujet, on y repère, de façon directe et continue, la production de NO dans la sueur au moyen d'un dispositif formé d'une première partie (4), portée par ladite zone d'investigation et maintenue sur elle de façon étanche, cette première partie (4) étant solidarisée d'un élément sensible (5), qui assure la détection du NO au moyen d'un capteur (8,9,10), et que l'on envoie par ledit capteur, grâce à un générateur d'énergie associé audit élément sensible (5), un signal, dont la lecture permet la détection souhaitée. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre au moins une unité, qui fournit le signal comme résultat d'une mesure électrochimique faite en utilisant la sueur, produite par le sujet dans la zone d'investigation, comme électrolyte entre deux électrodes de travail (8,9) portées par un support planaire isolant (10). 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le signal est le résultat d'une détection de désexcitation moléculaire effectuée sur la sueur obtenue sur la zone d'investigation de la peau du sujet ou d'une mise en oeuvre d'une technique de polymère électro-filé sensible au NO. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on associe aux deux électrodes de travail (8,9) une électrode de référence. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le capteur comporte une pluralité d'unités semblables, dont les signaux sont associés pour améliorer le signal de sortie. 6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le tracé des électrodes (8,9) par rapport à leur support suit une courbe de Hilbert pour améliorer la puissance du signal de sortie par unité de surface du support (10). 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que les deux parties (4,5) du dispositif fournissant le signal sont disposées l'une au- 8 dessus de l'autre, la première partie (4) comportant le capteur et la deuxième (5) renfermant une électronique pour recueillir les mesures brutes du capteur, les traduire en concentration de NO et assurer la transmission du signal avec éventuellement d'autres paramètres liés à l'environnement. 5 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on effectue les mesures au droit d'orifices (11) prévus dans le support planaire, qui se trouve au droit des tracés conducteurs des électrodes (8,9). 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que les électrodes sont constituées de dépôts métalliques, notamment Ag, Au, Pt, ou de dépôts de 10 graphène dopés par des nanoparticules d'Ag ou d'Au fonctionnalisées par des liants du NO, notamment la guanylyl-cyclase ou des porphyrines. 10. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le dispositif effectue et transmet des mesures à une fréquence fonction de l'état d'activité du sujet, cet état étant repéré au moyen d'un module gyroscopique et/ou 15 accélérométrique de la deuxième partie (5) du dispositif. 11. Appareil (1) de détection, sur un sujet humain ou animal vivant, d'au moins un paramètre associé à une pathologie, dans lequel on repère la quantité de NO produite par ledit sujet au cours d'une séquence d'un état d'activité prédéfini, cet appareil permettant la mise en oeuvre du procédé selon la 20 revendication 1, caractérisé en ce que, sur une zone d'investigation de la peau (2) dudit sujet, on repère, de façon directe et continue, la production de NO dans la sueur au moyen d'un dispositif formé d'une première partie (4) portée par ladite zone d'investigation et maintenue sur elle de façon étanche, cette première partie étant solidarisée d'un élément sensible (5), qui assure la 25 détection du NO au moyen d'un capteur, et que l'on envoie par ledit capteur, grâce à un générateur d'énergie (5d) associé audit élément sensible (5), un signal, dont la lecture permet la détection souhaitée. 12. Appareil selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il comporte au moins une unité, qui fournit le signal comme résultat d'une mesure 30 électrochimique faite en utilisant la sueur, produite par le sujet dans la zone 9 d'investigation, comme électrolyte entre deux électrodes de travail (8,9) portées par un support planaire isolant (10). 13. Appareil selon la revendication 1, caractérisé en ce que le signal fourni par le capteur est le résultat d'une détection photo-acoustique effectuée sur la 5 sueur obtenue sur la zone d'investigation de la peau du sujet ou d'une mise en oeuvre d'une technique de polymère électro-filé sensible au NO. 14. Appareil selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'une électrode de référence est associée aux deux électrodes de travail. 15. Appareil selon l'une des revendications 11 ou 12, caractérisé en ce que le 10 capteur comporte une pluralité d'unités semblables, dont les signaux sont associés pour améliorer le signal de sortie. 16. Appareil selon la revendication 12, caractérisé en ce que le tracé des électrodes (8,9) par rapport à leur support (10) suit une courbe de Hilbert pour améliorer la force du signal de sortie par unité de surface du support. 15 17. Appareil selon l'une des revendications 11 à 16, caractérisé en ce que les deux parties du dispositif fournissant le signal sont disposées l'une au-dessus de l'autre, la première partie (4) comportant le capteur et la deuxième (5) renfermant une électronique pour recueillir les mesures brutes du capteur, pour les traduire en concentration de NO et assurer la transmission du signal avec 20 éventuellement d'autres paramètres liés à l'environnement. 18. Appareil selon la revendication 17, caractérisé en ce que les mesures sont effectuées au droit d'orifices (11) prévus dans le support planaire (10), qui se trouve au droit des tracés conducteurs des électrodes (8,9). 19. Appareil selon l'une des revendications 11 à 18, caractérisé en ce que le 25 dispositif effectue et transmet des mesures à une fréquence fonction de l'état d'activité du sujet, cet état étant repéré au moyen d'un module gyroscopique et/ou accélérométrique de la deuxième partie (5) du dispositif. 20. Appareil selon la revendication 12, caractérisé en ce que les électrodes (8,9) sont constituées de dépôts métalliques, notamment Ag, Au, Pt, ou de épôts 30 de graphène dopées par des nanoparticules d'Ag ou d'Au fonctionnalisées par des liants du NO, notamment la guanylyl-cyclase ou des porphyrines.