Brevet FR3087659A1 — publié le 20200501

Dispositif miniaturisé de fabrication automatisée de compositions pharmaceutiques, et procédé associés La présente invention concerne un dispositif de fabrication de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques fabriquées industriellement sont généralement préparées en grandes quantités, selon des procédés de plusieurs jours. Les conditions de préparation, en milieu stérile et/ou sous atmosphère contrôlée, sont souvent contraignantes. Cependant, des recherches sont actuellement menées au sujet de la fabrication automatisée de petite taille de lot industrielle ainsi que la production de médicaments personnalisés, permettant notamment d'adapter le dosage à chaque patient. Il est donc intéressant de disposer de moyens de production de compositions pharmaceutiques en petite quantités, en un faible laps de temps, tout en respectant les conditions d'hygiène/sécurité et de qualité adaptées au domaine pharmaceutique La présente invention a pour but de proposer un tel moyen de production. A cet effet, l'invention a pour objet un dispositif de fabrication automatisé du type précité, comprenant une unité de mélange, ladite unité de mélange comprenant : un support ; au moins un récipient de mélange reçu sur le support ; une pluralité de réservoirs, chacun desdits réservoirs étant apte à contenir une quantité d'un produit de départ entrant dans la composition d'un médicament ; au moins un dispositif de distribution apte à distribuer une quantité d'un produit de départ dans le récipient de mélange, ledit dispositif de distribution étant assemblé ou apte à être assemblé à un réservoir ; un dispositif d'agitation, apte à agiter le récipient de mélange et/ou un contenu dudit récipient de mélange . Le dispositif de fabrication comprend en outre un module électronique de commande de l'au moins un dispositif de distribution. Suivant d'autres aspects avantageux de l'invention, le dispositif de fabrication comporte l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises isolément ou suivant toutes les combinaisons techniquement possibles : - l'unité de mélange comprend en outre un bras mécanique, mobile par rapport au support, une extrémité dudit bras mécanique comprenant un organe de couplage, ledit bras mécanique étant apte à déplacer au moins l'un de la pluralité de réservoirs par rapport au récipient de mélange ou par rapport à l'au moins un dispositif d'agitation ; - l'unité de mélange comprend un dispositif de déplacement du récipient de mélange, apte à positionner ledit récipient dans une position de distribution par rapport à l'au moins un dispositif de distribution ; 2 - la pluralité de réservoirs comprend au moins un réservoir de solide et/ou au moins un réservoir de liquide ; l'unité de mélange comprenant en outre : au moins un dispositif de distribution de solide, assemblé ou apte à être assemblé audit au moins un réservoir de solide, ledit dispositif de distribution de solide étant apte à distribuer une 5 quantité de composition solide pulvérulente dans le récipient de mélange ; et/ou au moins un dispositif de distribution de liquide, assemblé ou apte à être assemblé audit au moins un réservoir de liquide, ledit dispositif de distribution de liquide étant apte à distribuer une quantité de composition liquide dans le récipient de mélange ; - le dispositif d'agitation est choisi parmi : un dispositif de centrifugation apte à 10 recevoir le récipient de mélange et à entraîner en rotation ledit récipient ; un dispositif d'agitation magnétique et un dispositif d'agitation mécanique ; - l'unité de mélange comprend en outre un dispositif de pesée apte à recevoir le récipient de mélange, ledit dispositif de pesée étant électroniquement relié au module électronique de commande ; 15 - l'unité de mélange comprend en outre au moins un dispositif d'analyse, apte à analyser le contenu du récipient de mélange ; - le dispositif de fabrication comprend un module électronique de commande qui contrôle le fonctionnement de toutes les étapes du procès de fabrication. - le dispositif de fabrication comprend en outre une unité de traitement, ladite unité 20 de traitement étant apte à traiter le contenu du récipient de mélange et comprenant de préférence un filtre ; - le dispositif de fabrication comprend en outre un ensemble de conditionnement apte à conditionner le contenu du récipient de mélange dans au moins un récipient de conditionnement. 25 L'invention se rapporte en outre à un procédé de fabrication d'un médicament au moyen d'un dispositif de fabrication tel que décrit ci-dessus, le procédé comprenant les étapes suivantes : distribution, dans le récipient de mélange, d'une quantité d'un produit de départ contenu dans un premier réservoir ; répétition de l'étape précédente pour au moins un deuxième réservoir ; puis agitation du contenu du récipient de mélange ; puis 30 analyse éventuelle du contenu du récipient de mélange. Suivant d'autres aspects avantageux de l'invention, le procédé de fabrication comporte l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises isolément ou suivant toutes les combinaisons techniquement possibles : - le récipient de mélange est positionné sur le dispositif de pesée ; l'étape de 35 distribution s'effectue par déplacement d'un réservoir au-dessus du récipient de mélange ou par déplacement dudit récipient de mélange au-dessous dudit réservoir ou de l'au 3 moins un dispositif de distribution ; puis par actionnement de l'au moins un dispositif de distribution afin de déposer par gravité, dans ledit récipient de mélange, la quantité prédéterminée de produit de départ contenu dans ledit premier réservoir ; et la quantité prédéterminée de produit de départ est une masse prédéterminée, le dépôt de ladite 5 masse prédéterminée étant contrôlé par le dispositif de pesée ; - le récipient de mélange est positionné sur le dispositif d'agitation ; puis par actionnement du dispositif d'agitation, le contenu du récipient de mélange est mélangé pour un temps prédéterminée et se trouve complétement homogénéisé et/ou solubilisé à la fin d'agitation ; 10 - après l'étape d'agitation, le contenu du récipient de mélange est analysé par l'au moins un dispositif d'analyse ; et si un résultat de l'analyse est différent d'un résultat attendu, une quantité d'un produit de départ est ajoutée dans le récipient de mélange et les étapes d'agitation et d'analyse sont effectuées de nouveau jusqu'à obtention d'un résultat d'analyse conforme aux spécifications attendues ; 15 - s'il est nécessaire de produire une solution d'un volume supérieur à la capacité du récipient de mélange, le contenu du récipient de mélange peut être transféré dans un autre récipient de mélange de volume supérieur ; - au moins un produit de départ déposé dans le récipient de mélange est une composition liquide ; et après la dernière étape d'agitation, si le résultat de l'analyse est 20 conforme au résultat attendu, le contenu du récipient de mélange est prêt pour être filtré ; - après l'étape d'agitation, le contenu du récipient de mélange est conditionné dans au moins un récipient de conditionnement. Le contenu de mélange peut aussi être transféré directement, éventuellement à un dispositif d'analyse ou de filtration. 25 L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui va suivre, donnée uniquement à titre d'exemple non limitatif et faite en se référant aux dessins sur lesquels : - la figure 1 est une vue schématique d'un dispositif de fabrication selon un mode de réalisation de l'invention, comprenant notamment une unité de mélange et 30 une unité de conditionnement ; - la figure 2 est une vue schématique de l'unité de mélange du dispositif de la figure 1, selon un premier mode de réalisation de l'invention ; - la figure 3 est une vue schématique, en coupe, d'un réservoir de l'unité de mélange de la figure 2 selon un mode de réalisation de l'invention ; et 4 - les figures 4 et 5 sont des vues schématiques en coupe d'une unité de mélange selon un deuxième mode de réalisation de l'invention, de part et d'autre d'un même plan de coupe. La figure 1 représente un dispositif 100 de fabrication de compositions 5 pharmaceutiques, selon un mode de réalisation de l'invention. Le dispositif de fabrication 100 comprend notamment : un ensemble de mélange 102, un dispositif de traitement 104 et un ensemble de conditionnement 106. Le dispositif de fabrication 100 comprend en outre un module électronique de commande 28. L'ensemble de mélange 102 comporte : une première enceinte 103 à atmosphère 10 contrôlée, et une unité de mélange 10. L'unité de mélange 10 est représentée seule sur la figure 2. L'unité de mélange 10 comprend notamment : un support 12 ; un bras mécanique 14 mobile par rapport au support ; un récipient de mélange 16 ; une pluralité de réservoirs 18, 20 ; au moins un dispositif 22 de distribution d'un produit de départ ; un dispositif de 15 pesée 23 ; un dispositif d'agitation 24 ; et au moins un dispositif d'analyse 25, 26. Le support 12 comporte par exemple une plate-forme 30, des montants 32 et un rail 34 disposé en hauteur entre lesdits montants. Le rail 34 s'étend selon une direction principale horizontale le long de la plate-forme 30. Le bras mécanique 14 est assemblé au rail 34 et muni de moyens mécaniques de 20 coulissement le long dudit rail. Lesdits moyens mécaniques, par exemple des roulettes, sont de préférence commandés par le module électronique 28. Le bras mécanique 14 comprend un ou plusieurs organes de couplage 36, 38. Un premier organe de couplage 36 est par exemple un organe de préhension de type pince mécanique. Comme il sera détaillé par la suite, un deuxième organe de couplage 38 est 25 apte à coopérer avec un réservoir 18. Le récipient de mélange 16 est par exemple un récipient de type bécher, comprenant une ouverture supérieure 39. Le récipient de mélange 16 a de préférence une contenance inférieure à 1L et plus préférentiellement comprise entre 10mL et 500mL. Les réservoirs 18, 20 sont déplaçables par rapport au support 12 au moyen du 30 bras mécanique 14. Chaque réservoir 18, 20 est apte à contenir une quantité d'un produit de départ entrant dans la composition d'un médicament. La pluralité de réservoirs 18, 20 comprend au moins un réservoir 18 de solide et/ou au moins un réservoir 20 de liquide. Préférentiellement, la pluralité de réservoirs 18, 20 comprend au moins un réservoir 20 de liquide. Dans le mode de réalisation 35 représenté, la pluralité de réservoirs 18, 20 comprend plusieurs réservoirs 18 de solide et plusieurs réservoirs 20 de liquide. 5 Chaque réservoir de solide 18 est apte à contenir une quantité d'un produit de départ sous forme de composition solide pulvérulente. Le produit de départ contenu dans un réservoir 18 est par exemple un principe actif pharmaceutique ou un excipient entrant dans la fabrication de médicaments. 5 Dans le mode de réalisation représenté, on considère que chaque réservoir de solide 18 de l'unité de mélange 10 est sensiblement identique au réservoir 18 schématisé en coupe à la figure 3. Le réservoir 18 comporte une ampoule 40, une tige d'agitation 42 et un mécanisme distributeur 44. L'ampoule 40 est par exemple réalisée en métal ou en 10 plastique, préférentiellement en une matière USP class VI ou similaire, et définit un espace interne 46 fermé, apte à recevoir la composition pulvérulente. Le mécanisme distributeur 44 est solidaire de l'ampoule 40 et forme de préférence une paroi inférieure de l'espace interne 46. Le mécanisme distributeur 44 est apte à former, de manière réversible, un orifice 50 de taille contrôlée au bas dudit espace interne 15 46. De manière préférentielle, le mécanisme distributeur 44 comporte un diaphragme à iris, permettant un réglage continu entre sa pleine ouverture et sa fermeture maximale. L'ouverture/fermeture dudit diaphragme est de préférence contrôlée par le module électronique 28. 20 Une première extrémité de la tige d'agitation 42 est reçue dans l'espace interne 46. Une seconde extrémité 48 de ladite tige d'agitation émerge à l'extérieur de l'ampoule 40, de préférence en partie supérieure de ladite ampoule. Le deuxième organe de couplage 38 du bras mécanique 14, destiné à coopérer avec un réservoir 18 de solide, comporte notamment un moteur apte à mettre en 25 mouvement la tige d'agitation 42. Chaque réservoir 20 de liquide comporte une enveloppe 52, par exemple en acier inoxydable ou sous forme d'une poche plastique à usage unique, préférentiellement en une matière USP classe VI ou similaire. Chaque réservoir de liquide 20 comporte en outre des moyens d'assemblage avec le dispositif de distribution 22. Les réservoirs de liquide 30 20 sont notamment destinés à contenir de l'eau ou des solutions d'excipients ou de principe actif. De préférence, chaque réservoir 18, 20 comporte un identifiant, par exemple un identifiant visuel de type QR code ; et le bras mécanique 14 comporte un lecteur apte à reconnaître ledit identifiant. 35 Le dispositif de distribution 22 est par exemple une vanne de distribution, notamment de type vanne à étranglement ou « pinch-valve ». Selon une première 6 variante de réalisation, le dispositif de distribution 22 est déplaçable par rapport au support 12. Selon une deuxième variante de réalisation, le dispositif de distribution 22 est situé au-dessus du récipient de mélange 16 Le dispositif de pesée 23, de type balance de précision, reçoit ou est apte à 5 recevoir le récipient de mélange 16. De préférence, le dispositif de pesée 23 est une balance électronique reliée au module électronique 28. Le dispositif d'agitation 24 est apte à agiter le contenu du récipient de mélange 16. Le dispositif d'agitation 24 reçoit ou est apte à recevoir ledit récipient de mélange 16. Par exemple, le dispositif d'agitation 24 assemblé au récipient de mélange 16 est disposé sur 10 la balance 23. Dans le mode de réalisation représenté, le dispositif d'agitation 24 est une centrifugeuse. En variante, ledit dispositif d'agitation est par exemple un bain à ultrasons, une agitation mécanique de type pale d'agitation ou une agitation magnétique. De manière optionnelle, ledit dispositif d'agitation 24 est équipé d'un élément permettant le 15 refroidissement ou le chauffage du récipient de mélange 16. Au moins un dispositif d'analyse 25, 26, relié au module électronique 28, est destiné à contrôler le contenu du récipient de mélange 16. Dans le mode de réalisation représenté, l'unité de mélange 10 comporte des dispositifs d'analyse, par exemple un pH-mètre 25 et un spectromètre 26 avec ou sans contact, notamment de type UV ou Raman. 20 De préférence, le pH-mètre comprend : un lecteur électronique, fixé au support 12, et un capteur 29 à usage unique, tel qu'une pastille fixée à l'intérieur du récipient de mélange 16. Ledit capteur 29 est relié au lecteur. La première enceinte 103 de l'ensemble de mélange 102 définit une première chambre 107 dans laquelle ladite première enceinte est apte à maintenir une atmosphère 25 contrôlée, par exemple de classe d'air ISO 7, comme il sera décrit ci-après. Comme visible sur la figure 1, la première chambre 107 est destinée à recevoir l'unité de mélange 10 précédemment décrite. De préférence, l'unité de mélange 10 et la première enceinte 103 sont configurées de sorte qu'un volume de la première chambre 107 soit inférieur à 1 m3 et plus préférentiellement compris entre 0,1 m3 et 0,3 m3. 30 Selon un mode de réalisation, la première enceinte 103 comporte au moins une ouverture 108, pour laquelle sont prévus des moyens d'étanchéité, comme décrit ci-après. L'ensemble de mélange 102 comporte en outre une aiguille 120 disposée dans la première chambre 107 et reliée par un tube directement ou indirectement à l'ouverture 108. 35 Un procédé de fonctionnement de l'ensemble de mélange 102 et notamment de l'unité de mélange 10 sera décrit ultérieurement. 7 Les figures 4 et 5 représentent une unité de mélange 60, selon un deuxième mode de réalisation de l'invention. L'unité de mélange 60 comprend notamment : un support 62 ; un récipient de mélange 16 ; une pluralité de réservoirs 18, 20 ; un premier 64 et un deuxième 66 5 dispositif de distribution d'un produit de départ ; un dispositif de pesée 23 ; un dispositif de déplacement et d'agitation 68 ; au moins un dispositif d'analyse 70, 72 ; et un module électronique de commande 74. Le récipient de mélange 16, les réservoirs 18, 20 et le dispositif de pesée 23 sont analogues à ceux décrits ci-dessus pour l'unité de mélange 10 de la figure 2. 10 Le support 62 a la forme d'une enveloppe recevant les autres éléments de l'unité 60. De préférence, l'enveloppe 62 est apte à définir un compartiment fermé 76 à atmosphère contrôlée, par exemple de classe d'air ISO 7, comme il sera décrit ci-après. Le dispositif de déplacement et d'agitation 68, disposé sur le dispositif de pesée 23, est notamment apte à agiter le contenu du récipient de mélange 16. 15 En particulier, dans le mode de réalisation des figures 4 et 5, le dispositif d'agitation 68 est une centrifugeuse, comprenant un axe de rotation 78 destiné à être disposé verticalement. En variante, le dispositif d'agitation est un autre type de dispositif d'agitation mécanique, ou encore un dispositif d'agitation magnétique positionné sur le dispositif de déplacement avec le récipient de mélange 16. 20 De préférence, le dispositif d'agitation 68 comprend un logement 80 apte à recevoir le récipient de mélange 16. Le logement 80 est excentré par rapport à l'axe de rotation 78. Le dispositif de déplacement et d'agitation 68 est ainsi apte à déplacer le récipient de mélange 16 selon une trajectoire circulaire horizontale, comme il sera décrit par la suite. 25 De préférence, le logement 80 est articulé de sorte à incliner le récipient de mélange par rapport à la surface horizontale perpendiculaire à l'axe de rotation. Plus préférentiellement, l'inclinaison est limitée à un angle inférieur ou égal à 45°. Dans le mode de réalisation représenté aux figures 4 et 5, la pluralité de réservoirs 18, 20 comprend plusieurs réservoirs 18 de solide et plusieurs réservoirs 20 de liquide. 30 Les réservoirs de solide 18 sont fixés au premier dispositif de distribution 64, lui- même fixé à une paroi interne de l'enveloppe 62. En particulier, les réservoirs de solide 18 sont disposés de sorte que les orifices 50 desdits réservoirs forment un arc de cercle situé à la verticale de la trajectoire circulaire du récipient de mélange 16. Le premier dispositif de distribution 64 comporte une pluralité de moteurs, chacun 35 desdits moteurs étant relié à la tige d'agitation 42 de l'un des réservoirs de solide 18. 8 Le deuxième dispositif de distribution 66 comporte une vanne de distribution 81, analogue à la vanne 22 décrite ci-dessus pour l'unité de mélange 10. La vanne de distribution est située au-dessus de la trajectoire circulaire du récipient de mélange 16. Les réservoirs de liquide 20 sont fixés à une paroi interne de l'enveloppe 62, au- 5 dessus de la vanne de distribution 81. Le deuxième dispositif de distribution 66 comporte en outre des tuyaux de distribution 82, chaque tuyau reliant l'un des réservoirs de liquide 20 à la vanne de distribution 81. Ladite vanne de distribution 81 est apte à appliquer une pression plus ou moins forte sur une extrémité de chaque tuyau 82, de sorte à permettre ou non 10 l'écoulement du contenu du réservoir de liquide 20 correspondant. Dans le mode de réalisation représenté, l'unité de mélange 60 comporte des dispositifs d'analyses tels qu'un pH-mètre 70, ledit pH-mètre comprenant : une sonde 84 et un capteur 29 à usage unique, fixé à l'intérieur du récipient de mélange 16. La sonde 84 est disposée à la verticale de la trajectoire circulaire du récipient de mélange 16. Le 15 pH-mètre 70 est relié à un dispositif 86 de déplacement vertical par rapport à l'enveloppe 62, ledit dispositif permettant de plonger la sonde 84 dans le capteur 29, lui-même en contact avec le contenu du récipient de mélange 16. L'unité de mélange 60 comporte en outre un spectromètre 72 avec ou sans contact, par exemple de type UV ou Raman. Ledit spectromètre est disposé à la verticale 20 de la trajectoire circulaire du récipient de mélange 16. Le module électronique de commande 74 est notamment apte à contrôler la vitesse et le fonctionnement du dispositif de déplacement et d'agitation 68 et la position du logement 80, de sorte à déplacer l'ouverture supérieure 39 du récipient de mélange 16 sous chacun des réservoirs de solide 18, sous la vanne de distribution 81, sous le pH- 25 mètre 70 ou sous le spectromètre 72. Le module électronique de commande 74 est également apte à incliner le logement 80 et le récipient de mélange par rapport à l'horizontale, durant l'agitation dudit mélange. Selon une variante de l'invention, l'unité de mélange 60 décrite ci-dessus remplace l'ensemble de mélange 102 dans un dispositif de fabrication analogue au dispositif 100 de 30 la figure 1. A cet effet, l'enveloppe 62 comporte une ouverture 108 et l'unité de mélange 60 comprend une aiguille 120 telles que décrites ci-dessus. Selon une telle variante, le module électronique de commande 74 de l'unité de mélange 60 est éventuellement intégré au module électronique de commande 28 dudit dispositif de fabrication. 35 Un procédé de fonctionnement de l'unité de mélange 60 sera décrit plus précisément ci-après. 9 L'unité de traitement 104 du dispositif de fabrication 100 comporte un conduit de filtration 110, une poche tampon de remplissage 112 et un conduit de remplissage 114, par exemple gamma-irradié à usage unique. Dans le mode de réalisation représenté, l'unité de traitement 104 comprend en outre une poche tampon de remplissage 112. 5 Le conduit de filtration 110 est notamment formé d'un premier 116 et d'un deuxième 117 tubes souples. Une première extrémité du premier tube 116 est relié à l'aiguille 120 de l'ensemble de mélange 102 ou de l'unité de mélange 60. Dans le mode de réalisation représenté sur la figure 1, le premier tube 116 traverse l'ouverture 108, un premier joint d'étanchéité 118 étant disposé entre le premier tube 116 et les parois de 10 l'ouverture 108. Le conduit de filtration 110 comporte en outre : une première pompe 122, par exemple péristaltique ; un filtre 124 et éventuellement un dispositif d'analyse 126. La première pompe 122 et le dispositif d'analyse 126 sont disposés à l'extérieur de la première enceinte 103, sur la trajectoire du premier tube 116. Une seconde extrémité 15 dudit premier tube est reliée au filtre 124. De manière optionnelle, ledit filtre 124 est un filtre stérilisant. Le deuxième tube 117 relie ledit filtre 124 à la poche tampon de remplissage 112. Le dispositif d'analyse 126 est par exemple un spectromètre UV ou Raman permettant le contrôle final du produit (par exemple teneur en principe actif). Dans le 20 mode de réalisation représenté, la première pompe 122 et le dispositif d'analyse 126 sont reliés au module électronique 28 du dispositif de fabrication 100 précédemment décrit. En variante, la première pompe 122 et/ou le dispositif d'analyse 126 sont reliés à un autre module électronique. La poche tampon de remplissage 112, de préférence à usage unique, contient par 25 exemple une solution tampon. La poche de tampon de remplissage 112 a de préférence une contenance inférieure à 5 L et plus préférentiellement comprise entre 100 mL et 500 mL. Le conduit de remplissage 114 est notamment formé d'un troisième tube 130 souple dont une première extrémité est reliée à la poche de dilution. Le conduit de 30 remplissage 114 comporte en outre une deuxième pompe 132 disposée sur la trajectoire dudit troisième tube 130. Selon une variante non représentée, l'unité de traitement ne comporte pas de poche tampon de remplissage 112 et les deuxième 117 et troisième 130 tubes sont directement reliés l'un à l'autre. 35 L'ensemble de conditionnement 106 comporte une unité de conditionnement 140 ; et de préférence une deuxième enceinte 138 à atmosphère contrôlée. 10 La deuxième enceinte 138 définit une deuxième chambre 142 dans laquelle ladite deuxième enceinte est apte à maintenir une atmosphère contrôlée ISO 5 ou similaire. L'unité de conditionnement 140 est notamment apte à conditionner le contenu du récipient de mélange dans au moins un récipient de conditionnement. De telles unités de 5 conditionnement sont connues de l'état de la technique. Un procédé d'utilisation du dispositif de fabrication 100 va maintenant être décrit. Tout d'abord, l'unité de mélange 10 est disposé dans la première enceinte 103 pour former l'ensemble de mélange 102. L'aguille 120, qui peut être par exemple pré stérilisée, est connectée au premier tube 116 via l'ouverture 108. Puis, la chambre 107 10 est sanitisée et/ou stérilisée, par exemple par vapeur d'eau, à l'ozone ou au peroxyde d'hydrogène. En parallèle, l'unité de conditionnement 140 est disposée dans la deuxième enceinte 138 pour former l'ensemble de conditionnement 106. L'unité de traitement 104 est de préférence installée pré-stérilisée. Par exemple, 15 des éléments à usage unique, tels que le deuxième tube 117, l'éventuel filtre 124, l'éventuelle poche tampon de remplissage 112, le troisième tube 130 et la pompe 132 pourront être pré-stérilisés. Une fois la première chambre 107 sanitisée et/ou stérilisée et la deuxième chambre 142 éventuellement stérilisée, les connexions des premier 116, deuxième 117 et 20 troisième 130 tubes de l'unité de traitement 104 sont effectuées pour finaliser le dispositif de fabrication 100 tel que représenté à la figure 1. Un procédé de fonctionnement du dispositif de fabrication 100, et en particulier de l'unité de mélange 10, est ensuite mis en oeuvre au moyen d'un programme enregistré dans le module électronique 28. Selon la variante de l'invention selon laquelle le dispositif 25 de fabrication comporte l'unité de mélange 60 des figures 4 et 5, un procédé analogue de fonctionnement de ladite unité de mélange 60 est mis en oeuvre au moyen d'un programme enregistré dans le module électronique 74. Pour chaque réservoir 18, 20 de l'unité de mélange 10 ou 60, ledit programme mémorise une quantité nécessaire à la réalisation d'une composition pharmaceutique 30 donnée. Selon le procédé de fonctionnement de l'unité de mélange 10 ou 60, la quantité nécessaire de principe actif contenu dans chacun des réservoirs 18 et/ou 20 est distribuée dans le récipient de mélange 16 ; puis ledit récipient de mélange est agité. De préférence, la distribution des produits de départ sous forme liquide est tout d'abord effectuée. 35 Dans le cas de l'unité de mélange 10, le premier organe de couplage 36 saisit un premier réservoir 20 de liquide et le bras mécanique 14 assemble ledit premier réservoir à 11 la vanne de distribution 22. Ladite vanne 22, actionnée par le module électronique 28, permet l'écoulement par gravité du liquide dans le récipient de mélange 16. Dans le cas de l'unité de mélange 60, le module électronique 74 actionne le dispositif de déplacement et d'agitation 68, de manière à positionner le récipient de 5 mélange 16 sous la vanne de distribution 81. Ladite vanne relâche la pression sur un tuyau de distribution 82 relié à un premier réservoir 20 de liquide, permettant l'écoulement par gravité dudit liquide dans le récipient de mélange 16. Pour chaque unité de mélange 10, 60, la masse de liquide reçu dans ledit récipient est contrôlée par la balance 23. La vanne de distribution 22, 81 permet de préférence un 10 débit d'écoulement maximal jusqu'à ce que la masse de liquide mesurée par la balance 23 atteigne un pourcentage prédéterminé de la valeur recherchée, ladite valeur et ledit pourcentage étant mémorisés dans le module électronique 28, 74. Le pourcentage est par exemple de l'ordre de 95% ou 97%. Le débit est ensuite réduit progressivement jusqu'à l'obtention de ladite valeur recherchée. 15 L'étape de distribution ci-dessus est répétée pour chaque réservoir 20 de liquide nécessaire à la fabrication de la composition pharmaceutique souhaitée. La distribution des produits de départ sous forme solide est ensuite effectuée. Dans le cas de l'unité de mélange 10, le bras mécanique 14 se déplace par rapport au support 12 et le deuxième organe de couplage 38 dudit bras s'assemble à un 20 premier réservoir 18 de solide et notamment à la seconde extrémité 48 de la tige d'agitation 42 (Fig. 2). Le bras 14 déplace ensuite ledit premier réservoir 18 au-dessus de l'ouverture supérieure 39 du récipient de mélange 16. Le moteur du deuxième organe de couplage 38 met en mouvement la tige d'agitation 42. Le mécanisme distributeur 44 s'ouvre partiellement, de manière à permettre l'écoulement par gravité de la poudre par 25 l'orifice 50 ainsi formé. Dans le cas de l'unité de mélange 60, le module électronique 74 actionne le dispositif de déplacement et d'agitation 68, de manière à positionner le récipient de mélange 16 sous un premier réservoir 18 de solide. Le moteur du premier dispositif de distribution 64, associé audit réservoir 18, met en mouvement la tige d'agitation 42. Le 30 mécanisme distributeur 44 s'ouvre partiellement, de manière à permettre l'écoulement par gravité de la poudre par l'orifice 50 ainsi formé. Pour chaque unité de mélange 10, 60, la masse de poudre reçue dans le récipient de mélange 16 est contrôlée par la balance 23. La taille de l'orifice 50 est régulée par le programme durant l'écoulement. Par exemple, l'orifice 50 présente une taille maximale 35 jusqu'à ce que la masse de poudre mesurée par la balance 23 atteigne un pourcentage 12 de la valeur recherchée, par exemple 95% ou 97% de ladite valeur. L'orifice 50 est ensuite réduit progressivement jusqu'à l'obtention de la valeur recherchée. L'étape de distribution ci-dessus est répétée pour chaque réservoir 18 de solide nécessaire à la fabrication de la composition pharmaceutique souhaitée. 5 Pour chaque unité de mélange 10, 60, le dispositif d'agitation 24, 68 est ensuite actionné durant quelques minutes, de manière à mélanger le contenu du récipient de mélange 16. Au moins un dispositif d'analyse est ensuite actionné, contrôlé par le module électronique 28, 74. Si une valeur mesurée est différente d'une valeur déterminée par le programme, ladite valeur est ajustée par ajout d'une solution contenue dans l'un des 10 réservoirs 20 de liquide ou d'un solide contenu dans l'un des réservoirs 18. Par exemple, le pH du contenu du récipient de mélange 16 est contrôlé à l'aide du pH-mètre 25, 70 et/ou une concentration dudit contenu est mesurée par le spectromètre 26, 72. De manière optionnelle, s'il est nécessaire de produire une solution d'un volume 15 supérieur à la capacité du récipient de mélange, le contenu du récipient de mélange est transféré dans un autre récipient de mélange de volume supérieur. Celui-ci est par exemple équipé de différentes stations d'addition de liquide ainsi que d'autres dispositifs d'agitation et d'analyse. Selon un premier mode de réalisation de l'invention, un procédé de 20 fonctionnement de l'unité de traitement 104 et de l'ensemble de conditionnement 106 est ensuite mis en oeuvre au moyen d'un programme enregistré dans le module électronique 28. Selon une première étape, l'aiguille 120 est tout d'abord introduite dans le récipient de mélange 16, par exemple par le bras mécanique 14 ou par un déplacement vertical. La 25 première pompe 122 est ensuite actionnée, la solution contenue dans le récipient de mélange 16 étant ainsi aspirée dans le conduit de filtration 110. Ladite solution est de préférence analysée par le dispositif 126, afin de contrôler la qualité de ladite solution. La solution est ensuite éventuellement filtrée en traversant le filtre 124. La solution atteint ensuite la poche tampon de remplissage 112. 30 Selon une deuxième étape, la deuxième pompe 132 est actionnée et le contenu de la poche de dilution 112 est aspiré dans le conduit de remplissage 114, jusqu'à l'unité de conditionnement 140. De manière connue, ladite unité de conditionnement 140 conditionne la solution dans au moins un récipient de conditionnement. Selon un deuxième mode de réalisation de l'invention, l'unité de traitement 104 ne 35 comprend pas de poche tampon de remplissage 112 ; et un procédé de fonctionnement 13 de l'unité de traitement 104 et de l'ensemble de conditionnement 106 est mis en oeuvre de la manière suivante : L'aiguille 120 est tout d'abord introduite dans le récipient de mélange 16. La première pompe 122 est ensuite actionnée, la solution contenue dans le récipient de 5 mélange 16 étant ainsi aspirée dans le conduit de filtration 110. Ladite solution est de préférence analysée par le dispositif 126, puis est éventuellement filtrée par le filtre stérilisant 124, puis la solution est transférée à l'unité de conditionnement 140. De manière connue, ladite unité de conditionnement 140 conditionne la solution dans au moins un récipient de conditionnement. 10 Les procédés ci-dessus sont réalisés dans un environnement stérile, les étapes mises en oeuvre dans les première 102 et deuxième 138 enceintes étant effectuées sous atmosphère contrôlée. Un tel processus permet de préparer et de conditionner rapidement, de manière automatique, un certain nombre de doses, qui peuvent être par exemple individualisées, d'une composition pharmaceutique donnée. 15 Les étapes de stérilisation sont néanmoins facultatives et dépendent de la composition produite. Entre deux cycles de préparation, il est facile de remplacer ou de modifier les réservoirs 18, 20 et leur contenu, ainsi que les équipements à usage unique, ce qui permet la préparation d'une large gamme de compositions pharmaceutiques. 20 Le dispositif de fabrication 100 décrit ci-dessus permet de produire et de libérer en moins de deux heures des doses de composition pharmaceutiques adaptées à un ou à quelques patients. Le dispositif 100 peut être produit à faible coût et donc pourrait équiper un grand nombre d'établissements de type hôpitaux ou pharmacies, de manière à permettre un accès local aux patients. 25 Les compositions pharmaceutiques étant produites en petites quantités, il n'est REVENDICATIONS1.- Dispositif (100) de fabrication de compositions pharmaceutiques, comprenant une unité de mélange (10, 60), ladite unité de mélange comprenant : - un support (12, 62) ; - un récipient de mélange (16), reçu sur le support ; - une pluralité de réservoirs (18, 20), chacun desdits réservoirs étant apte à contenir une quantité d'un produit de départ entrant dans la composition d'un médicament, - au moins un dispositif de distribution (22, 44, 64, 66) apte à distribuer une quantité d'un produit de départ dans le récipient de mélange, ledit dispositif de distribution étant assemblé ou apte à être assemblé à un réservoir ; et - un dispositif d'agitation (24, 68), apte à agiter le récipient de mélange et/ou un contenu dudit récipient de mélange ; le dispositif de fabrication comprenant en outre un module électronique (28, 74) de commande de l'au moins un dispositif de distribution et du dispositif d'agitation. 2.- Dispositif de fabrication selon la revendication 1, dans lequel l'unité de mélange (10) comprend en outre un bras mécanique (14), mobile par rapport au support, une extrémité dudit bras mécanique comprenant un organe de couplage (36, 38), ledit bras mécanique étant apte à déplacer au moins l'un de la pluralité de réservoirs (18, 20) par rapport au récipient de mélange (16). 3.- Dispositif de fabrication selon la revendication 1, dans lequel l'unité de mélange (60) comprend un dispositif (68) de déplacement du récipient de mélange, apte à positionner ledit récipient dans une position de distribution par rapport à l'au moins un dispositif de distribution (44, 64, 66). 4.- Dispositif de fabrication selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la pluralité de réservoirs comprend au moins un réservoir (18) de solide et/ou au moins un réservoir (20) de liquide ; l'unité de mélange comprenant en outre : au moins un dispositif (44) de distribution de solide, assemblé ou apte à être assemblé audit au moins un réservoir (18) de solide, ledit dispositif de distribution de solide étant apte à distribuer une quantité de composition solide pulvérulente dans le récipient de mélange (16) ; et/ou au moins un dispositif (22, 66) de distribution de liquide, assemblé ou apte à être assemblé audit au moins un 15 réservoir (20) de liquide, ledit dispositif de distribution de liquide étant apte à distribuer une quantité de composition liquide dans le récipient de mélange. 5.- Dispositif de fabrication selon l'une des revendications précédentes, dans 5 lequel le dispositif d'agitation (24, 68) est choisi parmi : un dispositif de centrifugation apte à recevoir le récipient de mélange (16) et à entraîner en rotation ledit récipient ; un dispositif d'agitation magnétique et un dispositif d'agitation mécanique. 6.- Dispositif de fabrication selon l'une des revendications précédentes, dans 10 lequel l'unité de mélange comprend en outre un dispositif de pesée (23) apte à recevoir le récipient de mélange (16), ledit dispositif de pesée étant électroniquement relié au module électronique (28, 74) de commande. 7.- Dispositif de fabrication selon l'une des revendications précédentes, dans 15 lequel l'unité de mélange comprend en outre au moins un dispositif d'analyse (25, 26, 70, 72), apte à analyser le contenu du récipient de mélange (16). 8.- Dispositif de fabrication selon l'une des revendications précédentes, comprenant en outre une unité de traitement (104), ladite unité de traitement étant apte à 20 traiter le contenu du récipient de mélange (16) et comprenant de préférence un filtre (124). 9.- Dispositif de fabrication selon l'une des revendications précédentes, comprenant en outre un ensemble de conditionnement (106) apte à conditionner le 25 contenu du récipient de mélange (16) dans au moins un récipient de conditionnement. 10.- Procédé de fabrication d'un médicament au moyen d'un dispositif de fabrication (100) selon l'une des revendications précédentes, le procédé comprenant les étapes suivantes : 30 - distribution, dans le récipient de mélange (16), d'une quantité d'un produit de départ contenu dans un premier réservoir (18, 20) ; - répétition de l'étape précédente pour au moins un deuxième réservoir (18, 20) ; puis - agitation du contenu du récipient de mélange (16). 35 16 11.- Procédé de fabrication selon la revendication 10, au moyen d'un dispositif de fabrication selon la revendication 6, dans lequel : - le récipient de mélange est reçu sur le dispositif de pesée (23) ; - l'étape de distribution s'effectue par déplacement d'un réservoir (18, 20) au- 5 dessus du récipient de mélange (16) ou par déplacement dudit récipient de mélange au- dessous dudit réservoir ou de l'au moins un dispositif de distribution (44, 66) ; puis par actionnement de l'au moins un dispositif de distribution (22, 44, 81) afin de déposer par gravité, dans ledit récipient de mélange, la quantité prédéterminée de produit de départ contenu dans ledit premier réservoir ; et 10 - la quantité prédéterminée de produit de départ est une masse prédéterminée, le dépôt de ladite masse prédéterminée étant contrôlé par le dispositif de pesée. 12.- Procédé de fabrication selon la revendication 10 ou la revendication 11 au moyen d'un dispositif de fabrication selon la revendication 7, dans lequel, 15 - après l'étape d'agitation, le contenu du récipient de mélange est analysé par l'au moins un dispositif d'analyse (25) ; et - si un résultat de l'analyse est différent d'un résultat attendu, une quantité d'un produit de départ est ajoutée dans le récipient de mélange. 20 13.- Procédé de fabrication selon l'une des revendications 10 à 12 au moyen d'un dispositif de fabrication selon la revendication 8, dans lequel : - au moins un produit de départ déposé dans le récipient de mélange (16) est une composition liquide ; et - après l'étape d'agitation, le contenu du récipient de mélange est éventuellement 25 filtré. 14.- Procédé de fabrication selon l'une des revendications 10 à 13 au moyen d'un dispositif de fabrication (100) selon la revendication 9, dans lequel, après l'étape d'agitation, le contenu du récipient de mélange est conditionné dans au moins un récipient 30 de conditionnement.