Brevet FR3080533A1 — publié le 20191101

UTILISATION DE L ' IL - 6 POUR LE TRAITEMENT DU D IABE TE La présente invention concerne le traitement du diabète de type 2 en diminuant l'hyperglycémie et en améliorant la sensibilité à l'insuline via l'administration orale d'IL-6. L'invention permet une régulation de la glycémie ainsi que la diminution des effets secondaires associés au diabète ainsi que ceux associés aux traitements connus. L'interleukine-6 (IL-6) est l'une des plus importantes cytokines inflammatoires impliquée dans la communication cellulaire. L'IL-6 a été identifié comme étant impliquée dans la régénération tissulaire, l'inflammation, la défense contre les agents pathogènes. Cependant, la signalisation relayée par l'IL-6 est également impliquée dans la génèse et la progression de nombreuses pathologies telles que la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin et les septicémies. L'IL-6 peut induire une signalisation soit via un récepteur membranaire soit via une forme soluble (sIL-6R), générée par épissage alternatif ou protéolyse par des métalloprotéases. Le complexe Il-6/sIL-6R peut ensuite s'associer à la protéine transmembranaire ubiquitaire gp130, qui active les cascades de signalisation intracellulaire, telles que la voie JAK / STAT. Le récepteur IL-6R, qui est abondant dans le liquide extracellulaire, y compris le plasma et le liquide céphalo-rachidien, est plutôt pro-inflammatoire. D'un point de vue métabolique, IL-6 est fortement associée à l'inflammation chronique, y compris l'inflammation de bas grade, associée à l'obésité et au diabète de type 2. L'IL-6 est sécrétée par les cellules immunitaires (lymphocytes T et B, macrophages...) mais également par d'autres types cellulaires (tissu musculaire, tissu adipeux, cellules endothéliales, neurones."). IL-6 a longtemps été reconnue comme un initiateur de la résistance à l'insuline, en particulier parce que la perfusion d'IL6 périphérique peut nuire à l'action de l'insuline chez les souris et parce que la neutralisation 2 d'IL-6 améliore la résistance à l'insuline dans des modèles inflammatoires. Malgré son rôle préjudiciable suggéré dans l'homéostasie du glucose, un nombre croissant de preuves identifie IL-6 comme un régulateur 5 homéostatique de l'énergie et du métabolisme du glucose. À l'appui de cela, les souris dépourvues d'expression IL-6 développent une insulinorésistance systémique et une obésité tardive. En outre, IL-6 favorise l'expansion des cellules alpha pancréatiques pendant l'obésité ainsi que la sécrétion d'insuline via la production 10 accrue de peptide analogue au glucagon (GLP)-1, et constitue un médiateur crucial pour l'action régulatrice du peptide insulinotropique glucose-dépendant (GIP) dans le contrôle de glucose. Il a été démontré que l'élévation de l'IL-6 pendant l'obésité serait un mécanisme d'adaptation de l'organisme pour augmenter la production 15 d'insuline et améliorer la tolérance au glucose pour lutter contre à la résistance à l'insuline. Il a été noté que l'exercice induit une sécrétion de l'IL-6 d'origine musculaire, entraînant une augmentation de l'IL-6 systémique jusqu'à des niveaux 100 fois plus élevés que les niveaux de base, ce qui est 20 associé à une meilleure disponibilité de l'énergie périphérique et une augmentation de la sensibilité à l'insuline périphérique et hypothalamique. En outre, l'IL-6 influe sur la régulation de l'homéostasie énergétique au niveau du système nerveux central. En effet, l'IL-6 25 joue un rôle critique dans la physiologie du tissu neuronal. Deuxièmement, l'IL-6 peut activer la zone hypothalamique pour augmenter la dépense énergétique et diminuer le gain de poids corporel. Tout cela indique un rôle clef mais finalement assez confus de l'IL-6 30 dans le métabolisme du glucose et du diabète en général. 3 Le diabète, qu'il soit de type 1 ou 2, est une maladie de plus en plus prévalente. En France, la population diabétique est chiffrée actuellement à 3 millions d'individus. Avec 400 nouveaux cas diagnostiqués chaque jour, elle sera voisine de 5 millions à 5 l'horizon 2022. Les traitements du diabète de type 2 sont par exemple la metformine, la thiazolidinedione, la sulphonylurea, et/ou l'insuline. Ces traitements ne sont pas sans effets secondaires 10 Les patients diabétiques présentent de nombreux troubles intestinaux (diarrhée, constipation...) dus notamment à une altération de l'activité du système nerveux entérique, responsable des fonctions sécrétoires et motrices du tractus gastro-intestinal. Ces troubles pouvant concerner jusqu'à 75 % des patients altèrent avant tout la 15 qualité de vie de ces malades. Les conséquences du diabète sur le tube digestif et l'augmentation d'incidence de la maladie vont amener les hépato-gastroentérologues à être de plus en plus confrontés aux conséquences digestives de la maladie diabétique. 20 Il subsiste ainsi un besoin en un traitement, efficace et dénué d'effets secondaire permettant de traiter le diabète mais aussi ses effets secondaires associés de type gastro-entéropathique. 25 Les inventeurs de la présente invention ont en effet découvert que l'administration d'IL-6 par voie orale permettait une diminution de la contractilité duodénale chez la souris diabétique et améliore ainsi le statut diabétique de l'animal via une diminution de la l'hyperglycémie à jeun, en restaurant la communication entre l'axe 30 intestin-cerveau et les organes périphériques impliqués dans la 4 régulation de l'homéostasie glucidique, pour améliorer la sensibilité à l'insuline au niveau musculaire. C'est ainsi que la présente invention a pour objet les modes de 5 réalisation suivants : 1. Il-6 pour son utilisation dans le traitement du diabète par voie orale. 2. IL-6 pour son utilisation selon le mode de réalisation 1, 10 caractérisée en ce que le diabète est un diabète de type 2. 3. IL-6 pour son utilisation selon le mode de réalisation 1 ou 2; caractérisée en ce que la quantité d'IL-6 pour chaque administration quotidienne est comprise entre 10 nM et 1 pM. Dans le cadre de la présente invention, la posologie correspond 15 à une administration quotidienne(s) orale d'IL-6, comprise entre 10 nM et 1 pM et de préférence comprise entre 50 nM et 750 nM, et plus particulièrement, d'au moins 100 nM, au moins 150 nM, d'au moins 200 nM, d'au moins 250 nM, d'au moins 300 nM, d'au moins 400 nM, d'au moins 500 nM, de préférence 20 comprise entre 200 nM et 1 pM par jour, de préférence environ 400 nM. L'avantage de la présente invention réside aussi dans la faible quantité de principe actif délivré. L'IL-6 administrée en faible quantité agit au niveau duodénal en modulant la 25 contractilité intestinale et n'est pas absorbée dans la circulation sanguine générale. 4. IL-6 pour son utilisation selon l'un des modes de réalisation précédents, caractérisée en ce que le diabète est associé à au moins un trouble de type gastro-entéropathique et que le dit 30 trouble est réduit. 5 5. IL-6 pour son utilisation selon le mode de réalisation 4, caractérisée en ce que le trouble de type gastro-entéropathique est choisi parmi la diarrhée, les troubles du transit, la constipation, par exemple. 5 6. IL-6 pour son utilisation selon l'un des modes de réalisation précédents, caractérisée en ce que le diabète est traité par une seconde molécule antidiabétique, en particulier choisie parmi metformine, la thiazolidinedione, la sulphonylurea, et/ou l'insuline, ou autre molécule antidiabétique connue. 10 7. IL-6 pour son utilisation selon le mode de réalisation 6, caractérisée en ce que les effets secondaires associés à la seconde molécule sont réduits. 8. Produit de combinaison comprenant les composants suivants : un composant (A) comprenant l'IL-6 et au moins un excipient 15 pharmaceutiquement acceptable ; un composant (B) comprenant un antidiabétique, préférentiellement choisi parmi metformine, la thiazolidinedione, la sulphonylurea, et/ou l'insuline, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 9. Produit selon le mode de réalisation 8, dans lequel les 20 composants (A) et (B) sont adaptés pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps. Dans un cas particulier le composant (A) est adapté pour une administration orale. Dans un autre cas particulier le composant (B) est adapté pour une administration orale. 25 10. Produit selon l'un des modes de réalisation 8 ou 9, pour son utilisation dans le traitement du diabète chez un patient. Selon un mode de réalisation, le produit de combinaison est adapté pour une administration orale, en particulier de l'IL-6. 11. Composition pharmaceutique orale comprenant l'IL-6 et un 30 excipient pharmaceutiquement acceptable. 6 12. Composition selon le mode de réalisation 11, caractérisé en ce que l'excipient pharmaceutiquement acceptable comprend un excipient gastrorésistant. Un médicament gastro-résistant est un médicament qui ne se 5 dissout pas dans l'estomac, et qui va ainsi permettre une libération de la substance active, l'IL-6 au niveau duodénal. Les formulations gastro-résistantes sont conçues pour libérer le médicament dans le compartiment intestinal. Selon la Pharmacopée Européenne 8.0, les formes posologiques gastro- 10 résistantes sont des formes posologiques à libération retardée destinées à résister au fluide gastrique et à libérer leur principe actif dans le liquide intestinal, en particulier au niveau de la lumière dudodénale. La gastro-résistance minimise l'effet alimentaire de la composition pharmaceutique de la 15 présente invention et, ainsi, améliore la biodisponibilité du médicament et permet dans le cas présent de le libérer là où il exerce son effet, c'est-à-dire au niveau duodénal. A titre illustratif La composition pharmaceutique gastro-résistante de la présente invention comprend de l'IL-6 dispersée 20 moléculairement dans un mélange contenant un polymère entérique et un polymère non entérique. La composition pharmaceutique de la présente invention peut aussi se présenter sous forme granulaire, moyennant quoi les granules peuvent être revêtus d'un polymère entérique. On préfère que le revêtement entérique 25 des granules et le constituant de polymère entérique des granules comprennent le même polymère entérique. Selon un mode de réalisation préféré, les granulés sont constitués d'IL-6, d'un polymère entérique et d'un polymère non entérique et optionnellement de tout autre excipient pharmaceutiquement 30 acceptable. 7 Selon un mode de réalisation, l'invention vise une composition pharmaceutique orale telle que décrite supra pour son utilisation dans le traitement par voie orale du diabète, en particulière du diabète de type 2. 5 L'invention vise encore une composition pharmaceutique selon l'invention pour le traitement par voie orale du diabète associé à au moins un trouble type gastro-entéropathique et que le dit trouble est réduit. Le trouble entéropathique peut être choisi parmi la diarrhée, 10 les troubles du transit, la constipation, par exemple. 13. Méthode de traitement du diabète comprenant l'administration orale d'IL-6 à un patient diabétique, en particulier un patient diabétique de type 2. 14. Méthode de limitation de l'absorption intestinale du glucose 15 via la réduction de la contractilité intestinale, en particulier duodénale, chez un patient diabétique comprenant l'administration orale d'IL-6. La réduction de la contractilité intestinale permet une limitation de l'absorption de glucose au niveau duodénal et par 20 la même une réduction de la glycémie. 15. C'est aussi un objet de la présente invention que de viser l'IL-6 pour son utilisation par voie orale pour moduler la contractilité intestinale, en particulier duodénale. 16. IL-6 pour son utilisation selon le mode de réalisation 15, 25 caractérisé en que la modulation consiste en une réduction. 17. Méthode de régulation de la glycémie chez un patient diabétique comprenant la mise en contact d'IL-6 avec la muqueuse duodénale. 18. Méthode selon le mode de réalisation 17, caractérisée en ce que la mise en contact est réalisée par administration orale. 8 19. Utilisation d'IL-6 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement par voie orale du diabète, en particulier le diabète de type 2. 20. Il-6 pour son utilisation pour le traitement, par voie orale, 5 d'une pathologie médiée par une altération de la contractilité intestinale, en particulier duodénale. En particulier, l'altération est une diminution. 21. IL-6 pour son utilisation selon le mode de réalisation 20, caractérisé en ce que la pathologie est choisie parmi le diabète, 10 en particulier le diabète de type 2, ses complications et ses effets secondaires tels que l'obésité et les troubles de type gastro-entéropathique. 22. IL-6 pour son utilisation pour le traitement de l'hyperglycémie, par voie orale. 15 23. IL-6 pour son utilisation séparée, simultanée ou séquentielle avec un composé antidiabétique, en particulier choisi parmi la metformine, la thiazolidinedione, la sulphonylurea, et/ou l'insuline ou autre molécule antidiabétique connue, pour le traitement de l'hyperglycémie. 20 En ciblant les neurones du système nerveux entérique, les inventeurs ont ainsi démontré qu'une diminution de la contractilité duodénale, suite à l'administration orale d'IL-6, chez la souris diabétique améliore le statut diabétique de l'animal. Cela se traduit par 1) une 25 diminution de l'hyperglycémie à jeun, et 2) par une restauration de l'axe intestin-cerveau permettant d'améliorer la sensibilité à l'insuline. Ce second effet permet une meilleure utilisation du glucose par les cellules, en particulier musculaires, et contribue aussi au contrôle de la glycémie. 9 La molécule selon l'invention, l'IL-6, est une cytokine dont les effets sur cette cible cellulaire/moléculaire est inconnue par voie orale. 5 FIGURES Figure 1 : Mesure in vivo de l'amplitude de contraction mécanique duodénale en réponse à une administration orale d'eau (contrôle HFD60%) ou IL-6 0,03pg pendant une semaine. n = 5 par groupe. ** p 10 REVENDICATIONS1. Il-6 pour son utilisation dans le traitement du diabète par voie orale. 2. IL-6 pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le diabète est un diabète de type 2. 3. IL-6 pour son utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, pour la fabrication d'une composition convenant pour l'administration de l'IL-6 en une quantité comprise entre 10 nM et 1 pM. 4. IL-6 pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le diabète est associé à au moins un trouble de type gastro-entéropathique et que le dit trouble est réduit. 5. IL-6 pour son utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que le trouble de type gastro-entéropathique est choisi parmi la diarrhée, les troubles du transit et la constipation. 6. IL-6 pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le diabète est traité par une seconde molécule antidiabétique, en particulier choisie parmi la metformine, la thiazolidinedione, la sulphonylurea, et/ou l'insuline. 7. IL-6 pour son utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que les effets secondaires associés à la seconde molécule sont réduits. 8. Produit de combinaison comprenant les composants suivants : un composant (A) comprenant l'IL-6 et au moins un excipient Jeu de revendications copie propre 14 pharmaceutiquement acceptable ; un composant (B) comprenant un antidiabétique, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 9. Produit selon la revendication 8, dans lequel les composants 5 (A) et (B) sont adaptés pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps. 10. Composition pharmaceutique orale comprenant l'IL-6 et un excipient pharmaceutiquement acceptable. 10 11. Composition selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'excipient pharmaceutiquement acceptable comprend un excipient gastrorésistant. 15 12. IL-6 pour son utilisation par voie orale pour moduler la contractilité intestinale, en particulier duodénale. 13. IL-6 pour son utilisation pour le traitement de l'hyperglycémie, par voie orale. 20 Jeu de revendications copie propre