Brevet FR3083089A1 — publié le 20200103

SOLUTION INJECTABLE A Flt1 7 COMPRENANT AU MOINS UNE INSULINE BASALE DONT LE PI EST COMPRIS ENTRE 5,8 ET 8,5 ET ur4 CO-POLYAMINOACIDE PORTEUR DE CHARGES CARBOXYLATES ET DE RADICAUX HYDROPHOBES [0001] L'invention concerne les thérapies par injection d'insuiine(s) pour traiter le diabète. [0002] L'invention concerne des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 10 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charries carboxylates et de radicaux hydrophobes. [0003] Elle concerne plus particulièrement des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris l5 entre 5,8 et 8,5 en association avec soit une insuline prandiaie soit une hormone gastrointestinale soit une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, et un copolvarninoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes. [0004] L'insulinothérapie, ou thérapie du diabète par injection d'insuline, a connu 20 ces dernières années des proores remarquables grâce notamment à la mise au point de nouvelles insulines offrant une meilleure correction de la glycémie des patients en comparaison de l'insuline humaine et qui permettent de mieux simuler i'activité physiologique du pancréas. [0005] Lorsqu'un ciabète de type II est diagnostiqué chez un patient, un 25 traitement graduel est mis en place. Le patient prend en premier lieu des antidiabétiques oraux (OAD) comme la Metformine. Lorsque les OAD seuls ne suffisent plus à réguler le niveau de glucose dans le sang, un changement dans le traitement doit être fait et, en fonction des spécificités des patients, différentes associations de traitements peuvent être mises en place. Le patient peut par exemple avoir un traitement à base d'une 30 insuline basale de type insuline glargine insuiine detemir complément des OAD, puis ensuite en fonction de l'évolution de la pathologie un traitement à base d'insuline basale et d'insuline prandiale. [0006] Par ailleurs, aujourd'hui, pour assurer la transition des traitements par les OAD, lorsque ceux-ci ne sont plus en mesure de contrôler le niveau de glucose dans le 3e^ sang, vers un traitement insuline basale/insuline prandiale, l'injection d'analogues de GLP-1 RA est préconisée. [0007] Les GLP-1 RA pour agonistes du récepteur Glucagon-Like Peptide-1, sont des pepÜ8es|nsu||nutrop|qumsou incrétines, et appartiennent à la famille des hormones gastro-intestinales (ou Gut Hormones) qui stimulent la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie est trop élevée, par exemple après un repas. [0008] Les hormones gastro-intestinales (Gut hormones) sont aussi appelées hormones de satiété, Elles comprennent notamment le GLP-1 RA (Glucagon like peptide-5 1 receotor agonist) et le GIP (Glucose-deperident insuiinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon), le peptide yy, Varnyline., cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et Ventérostatine qui ont des structures peptidiques ou protéiques. Elles stimulent également la sécrétion d'insuline, en réponse au glucose et aux acides gras et sont donc à ce titre des candidats 10 potentiels pour le traitement du diabète. [0009] Parmi celles-ci, les GLP-1 RA sont celles qui ont apporté à ce jour les meilleurs résultats dans ie développement de médicaments. Elles ont permis à des patients atteints de diabète de type II de perdre du poids tout en ayant un meilleur contrôle de leur glycémie. 15 [00010] Des analogues ou des dérivés de GLP-1 RA ont ainsi été développés notamment pour améliorer leur stabilité, [00011] D'autre part, pour couvrir ses besoins journaliers en insuline, un patient diabétique dispose, actuellement, de façon schématisée, de deux types d'insulines ayant 20 des actions complémentaires : les insulines prandiales (ou insulines dites action rapide) et les insulines basales (ou insulines dites à action lente). [00012] Les insulines prandiales permettent une prise mn charge rapide (métabolisation et/ou stockage) du glucose apporte lors des repas et collations. Le patient doit s'injecter une insuline prend:ale avant chaque prise alimentaire, soit environ 25 2 à 3 injections par jour. Les insulines prandiaies les plus utilisées sont humaine recombinante, NovoLode (insuline aspart de NOVO NORDISK), riumalog® (insuline lispro de EU. LALLY) et Apidrae (insuline giulisine SANOFI). [00013] Les insulines basales assurent le maintien dei'hnnnéost6s}ng|ycern|quedu patient, en dehors des périodes de prise alimentaire. Elles agissent essentiellement pour 30 bloquer la production endogène de glucose (glucose hépatique). La dose journalière d'insuline basale correspond généralement à 40-50% des besoins totaux journaliers en insuline, Selon l'insuline basale utilisée, cette dose est dispensée en 1 ou 2 injections, régulièrement réparties au cours de la journée. Les insulines basales les plus utilisées sont Levemir® (insuline detemir de NOVO NORDISK) et Lantus© (insu)ine glargine de 35 SANOFI). [00014] On notera pour être exhaustif que la NPI-i (insuline NPH pour Neutra{ Protarnine Hagedorn ; Humuline Insulatarde) est la plus ancienne insuline basale, Cette formulation est le résultat d'une précipitation de l'insuline humaine (anionioue pH neutre) par une protéine cationique, la protamine. Les microcristaux ainsi formés sont dispersés dans une suspension aqueuse et se dissolvent lentement après injection sous-cutanée. Cette dissolution lente assure une libération prolongée de l'insuline. Cependant cette libération n'assure pas une concentration constante d'insuline au cours du temps. Le profil de libération est en forme de cloche et dure seulement entre 12 et 16 heures. Die est donc injectée deux fois par jour. Cette insuline basale NPH est bien moins performante que les insulines basales modernes, Levemir® et Lantus®, La NPI-1 est une insuline basale à action intermédiaire. [00015] Le principe de la NPH a évolué avec l'apparition des insulines analogues 10 rapides pour donner des produits appelés Premix » offrant à la fois une action rapide et une action intermédiaire, NovoLog Mixe (NOVO NORDISK) et Hurnalog Mixe (EL] LILLY) sont des formulations comprenant une insuline analogue rapide, Novolog® et Hurnalogoet complexée partiellement par la protamine. Ces formulations contiennent ainsi des microcristaux d'insuline analogue dont l'action est dite intermédiaire et une 15 partie d'insuline restée soluble dont l'action est rapide. Ces formulations offrent bien l'avantage d'une insuline rapide mais elles ont aussi le défaut de la NPH, c.-à-d, une durée d'action limitée entre 12 et 16 heures et une insuline libérée en « cloche ». Cependant, ces produits permettent au patient de s'injecter en une seule fois une insuline basale à action intermédiaire avec une insuline prandiale action rapide. Or 20 nombreux sont les patients soucieux de réduire leur nombre d'injections. [00016] Les insulines basales actuellement commercialisées peuvent être classées en fonction de la solution technique qui permet d'obtenir l'action prolongée et à ce jour deux approches sont utilisées. [00017] La première, celle de l'insuline detemir est la liaison à l'albumine in vivo. Il 75 s'agit d'un analopue, soluble à pH 7, qui comprend une chaire latérale d'acide gras (tetradecanoyi) fixée à la position 329 qui, in vivo, permet à cette insuline de s'associer à l'albumine. Son action prolongée est principalement due à cette affinité pour l'albumine après injection sous-cutanée. [000131] Cependant son profil pharmacocinétique ne permet pas de couvrir une 30 journée, ce qui fait qu'elle est le plus souvent utilisée en deux injections par jour. [0001911 Une autre insuline soluble à pH 7, est l'insuline degiudec commercialisée sous le nom de Tresibed. Elle comprend également une chaîne latérale d'acide gras fixée sur l'insuline (nexaclecandlidyl-y-L-Glu), [00020] La seconde, celle de l'insuline glargine, est la précipitation à pH physiologique. L'insuline glargine est un analogue de l'insuline humaine obtenu par élongation de la partie C-terminale de la cnaine B de l'insuline humaine par deux résidus arginine, et par substitution du résidu d'asparagine A21, par un résidu de glycine (LiS 5,656,722). L'addition de deux résidus d'arginine, a été pensée pour ajuster le pl. (point 4 isoélectrique) d'insuline glargine au pH physiologique, et ainsi rendre cet analogue de l'insuline humaine insoluble en milieu physiologique. mon] Aussi, la substitution de l'A21 a été pensée afin de rendre l'insuline glargine stable à pH acide et pouvoir ainsi la formuler sous forme de solution injectable à ph acide. Lors de l'injection sous-cutanée, le passage de l'insuline glargine d'un ph acide (ph 4-4,5) un ph physiologique (ph neutre) provoque sa précipitation sous la peau. La redissolution lente des micro-particules d'insuline elargine assure une action lente et prolongée. [00022] L'effet hypoglycémiant de l'insuline glargine est quasi-constant sur une IO durée de 24 heures ce qui permet à la plupart des patients de se imiter à une seule injection par ]our. [00023] L'insuline glargine est considérée aujourd'hui comme l'insuline basale la plus utilisée. [00024] Cependant le ph nécessairement acide des formulations d'insulines 15 basales, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, de type insuline glargine, peut être un réel inconvénient, car ce pH acide de la formulation d'insuline glargine entraîne parfois chez les patients des douleurs à l'injection et surtout empêche toute formulation avec d'autres protéines et en particulier avec les insuiines prandiales car ces dernières ne sont pas stables à ph acide. L'impossibilité de formuler une insuline 20 prandiale, à pH acide, tient au fait qu'une insuline prandiale subit, dans ces conditions, une réaction secondaire de dearnidation en position A21, ce qui ne permet pas de répondre aux exigences de stabilité applicables aux médicaments injectables. [00025] A ce jour, dans les demandes V./0 2013/021143 Al, 'NO 2013/104861 Al, 25 WO 2014/124994 Al et WO 2014/124993 Al il a été démontré qu'il était possible de solubiliser ces insulines basales, de type insuline elargine dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, à pH neutre, tout en maintenant une différence de solubilité entre le milieu in-vitro (le contenant) et le milieu in-vivo (sous la peau), indépcndannnnentdopM. 30 [00026] La demande VIC) 2013/104861 Al, en particulier, décrit des compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le ph est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins (a) une insuline basale dont le point isoélectrique pli est compris entre 5,8 et 8,5 et (b) co-polyarninoacide porteur de charges carboxylates substitué 35 par des radicaux hydrophobes. [00027] Ces compositions de l'art antérieur ont l'inconvénient majeur dei ne pas être suffisamment stables pour répondre aux cahiers des charges applicables aux formulations pharmaceutiques. [00028] Dans les exemples de la partie expérimentale de la présente dennandeda brevet il est démontré que les compositions décrites en particulier dans \NO 2013/104861 Al présentent une stabilité insatisfaisante dans le temps, [00029] Il existe donc un besoin de trouver une solution qui permet de soiubiliser une insuline basale dont le point isoélectrique (01 est compris entre 5,8 et 8,5 tout en conservant son profil basal après injection mais qui permettent également de satisfaire à des conditions de stabilité. physique standard pour les produits pharmaceutiques à base d'insane. [00010] De manière surprenante, la demanderesse a trouvé que les co- polyarninoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes selon l'invention permettent d'obtenir des compositions sous forme de solutions qui non seulement répondent aux exigences décrites dans WO 2013/104861 Al mais qui de plus sont en mesure de conférer une stabilité physique améliorée auxdites compositions sans avoir à augmenter la quantité d'excipients utilisée. [00031] Ces performances a priori jamais atteintes sont de plus conservées lorsque l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est associée dans la composition avec une insuline prandiale et/ou une hormone gastro-intestinale. [00032] Ainsi, de façon surprenante, l'affinité des co-polyarninnaciües selon l'invention pour l'insuline glargine a été augmentée en ce qu'elle permet d'obtenir une solubilisation et une stabilisation des solutions d'insuline glargine à un ratio [Ily]/[insuline basale] inférieur à celui de l'art antérieur ; ces résultats sont de plus obtenus sans altérer, voire en améliorant, la propension de l'insuline olargine précipiter comme cela est démontré dans la partie expérimentale. [30033] Cette amélioration de l'affinité permet en outre dans le cadre de traitements chroniques de limiter le niveau d'exposition auxdits excipients. [000]4] Les co-polyarninoacides porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes 11y selon l'invention présentent une excellente résistance à l'hydrolyse. Ceci peut notamment être mis en évidence en conditions accélérées, par exemple par des tests d'hydrolyse à pH basique (pH 12). 10 [00035] En outre des tests d'oxydation forcée, par exemple du type oxydation de fe.nton, montrent que les co-polyaminciacides porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy présentent une bonne résistance à l'oxydation. [00036] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous 15 forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a) une insuline basale dont le point isoélectrique (pI) est compris entre 5,8 et 8,5, et b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule I. [00037] Dans un mode de réaiisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectaüle, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins a) une insuline. basale dont le point isoélectrique (pl) est compris entre 5,8 et 8,5, et b} une insuline prandiale, c) on co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins 0 un radical hydrophobe de formule I. [00038] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins a) une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5, et b) une hormone gastroMtestinale, et c) un co-polyamincacide porteur de charges carboxyiates et d'au moins un radical hydrophobe de formule 20 C000391 Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le ph est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins a) une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 2.5 8,5, et b) une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, et c) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule I. [00040] Dans un muge de réalisation, l'invention concerne une composition stable physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le ph est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins . a) Une insuline glargine, b) un co-polyaminciacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante .C3pA GpC) f P Formule I 7 dans laquelle GpR est un radical de formules II, ou Ir H" H H 0 tN-FZ-N-* II ou *--11 R-41-"ip ou GpA est un radical de formules 1H ou HP : _li H 0 HN__* A-N-' Â m Ou GoC est un radical de formule IV : les le indiquent les sites de rattachement des différents urouPes; a est un entier égal à 0 ou à 1 ; b est un entier égal à 0 ou à 1; 15 p est un entier égal à 1 ou à 2 et ià si p est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formule III' et, o si p est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule HI; c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; 20 d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2; r est un entler égal à 0, à 1 ou à 2, et osi r est égai à D alors le radical hydrophobe de formule i est lié au copolyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du copolyarninoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine en position N terminale du précurseur du co-pnlyaminoacide et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe , et 0 si r est égal à 1 ou 2 alors le radical hydrophobe de formule I est hé au copolyaminoacide : Via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyi du co-polyaminoacide, formant ainsi 5 une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du coapolyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminal du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine en position N terminale portée par le précurseur du copolyaminoacide; R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical aikyle divalent, linéaire 15 ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CON1-12 ou un radical éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant un ou plusieurs 20 cycles insaturés ou un radical éther ou polyether non substitue comprenant de 4 à 14 atonies de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ; plus précisément, R est un radical choisi dans le groupe constitué par : un radical alkyle. divalent, linéaire ou rarnirie, comprenant, de 2 à 12 atomes de carbone si GpR est un radical de formule II ou de 1 à 11 atonies nis 2, de carbone si GpR est un radical de formule II' ou II" ; un rad:cal alkyle divalent, linéaire ou ramifie, comprenant, de 2 à 11 atomes de carbone si GpR est un radical de formule II ou de 1 à 11 atomes de carbone si GpR est un radical de formule 11; ou H", ledit radical alkyle pontant une ou plusieurs fonctions -CONH2, et 30 uni radical éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ; A est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 8 atomes 35 de carbone et éventuellement substitué par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique ; B est un radical alkyle linéaire ou ramifie, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9atorncsdecar0one ; 9 est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et ouipest égal à 1, x est compris entre 9 et 25 (9 x 5 25) 5 ri si p est égal à 2, x est compris entre 9 et 15 (9 x 5 15), le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 faisant référence à l'injection ( ) (faisant référence à selon USP 35 et précisé dans selon USP 35 et dans , et USP 38 (à partir du 1"' aout 2014), selon USP 38), Dans la pharmacopée européenne, ies 14 solutions injectables doivent remplir les critères donnés dans les sections 2,9.1_ et 2.9.20. [00067] On entend par « composition stable physiquement » des compositions qui satisfcint aux critères de l'inspection visuelle décrite dans la pharmacopée européenne, américaine et internationale, c'est-à-dire des compositions qui sont claires et qui ne contiennent: pas de particules visibles, mais également incolores. [00068] On entend par « solution aqueuse injectable » des solutions dont le solvant est l'eau qui répondent aux conditions des pharmacopées F.P et US. [00069] On entend par « co-polyaminciacide étant constitué d'unités glutamiques 10 ou aspartiques » des enchainements linéaires non cycliques d'unités acide glutamique ou acide aspartique liées entre elles par des liaisons peptidiques, lesdits enchainements présentant une partie C-terminale, correspondant à l'acide carboxylique d'une extrémité, et une partie N-terminale, correspondant à l'amine de l'autre extrémité de lient:haine:ment. 15 [00070] On entend par « soluble », susceptible de permettre de préparer une solution limpide et dépourvue de particules à une concentration inférieure à 50 mg/m1 dans de l'eau distillée à 25 °C. [00071] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que 29 lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi !es radicaux hydrophobes de formule dans laquelle si p est égal à 1 (p=1) et si x est inférieur ou égal à 14 (x 5 14) alors r=0 ou r-1. [00072] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule 25 dans laquelle si p est égal à 1 (p=1) et si x est compris entre 15 et 16 (15 s x 16), alors r=1. [00073] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule 1. dans laquelle si p est égal à 1 (p=1) et si x est supérieur à 17 (17 5 x) alors r=1 R 30 est un radical éther ou polyether. [00074] Dans un mode de réalisation, /a composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule dans laquelle si p est égal à 1 (p=1) alors x est compris entre 17 et 25 (17 5 x 25). 35 [00075] Dans un mode de réalisation, Ledit au moins un radical hydrophobe --Hy est choisi parmi les radicaux de formule dans laquelle r = 2 de formule kt', telle que définie ci-dessous 15 47. ------ 1,GPMpF,rmula dans laquelle. GpR1 est un radical de formule H. H H *--N--R--Kj--°Fnrmu|elT dans laquelle C,pR, GpA, GpC, R, a, p ont les définitions données précédemment, [00075] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r 2 de formule Ici, telle que définie ci-dessous : ii-Gph-GoR k.GpA..--V-DpC) p 1 0 a Formule Ici dans laquelle Gel. est un radical de formule II", Formule II" dans laquelle GpR, GpA, GpC, R, a, et p ont les définitions données orérédernment [00077] Dans un mode de réalisation, ia composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle p=1, représentée par la formule V suivante : GpC J a formule V GpR, GpA, GpC, r a ont les définitions données précédemmenti [00078] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que 25 lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle a=1 p=2, représentée par la formule VI suivante : '4 GpR GpA----1Gp ^ C) r 2 Formule VI dans laquelle 30 GpR, GpA, GpC et r ont les définitions données précédemment,. 15 20 16 [00079] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radlcal de formules I, V ou VI dans lesquelles : r est égal à I (r-1) et a est égal à 0 (a-01, [00080] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formules I, le, V ou VI dans lesquelles : r est égal à 2 (r=2) et a est égal à 0 (a=0). [00081] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, V ou VI dans laqueller est égal à 1 (ri =- 1) et a est égal à 1 (a-1). 10 [00082] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radlcai hydrophobe est un radical de formule I, Ic', V ou VI dans lesquelles r est égal à 2 (r = 2) et a est égal à I (a=1). [00083] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radmal hydrophobe est un radical de f formule I, In/ ou VI dans laquelle GpR, est un 15 radlcal de formule IL [00084] Dans un mode de réallsaton, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un rad:cal formule I, k', V ou VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone. 20 [00085] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical formule I, Io', V ou VI dans laquelle GpR est un radlcal de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atonies de carbone. [00086] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 25 radical hydrophobe est un radicalde formule I, Io', V ou VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2à 6 atomes de carbone. [00087] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que ie radical hydrophobe est un radical de formule I, V ou VI dans laquelle GpR est un 30 radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. [00088] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Id, V ou VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant 35 de 2 à 4 atomes de carbone. [00089] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, ici, V ou VI dans laquelle GpR est un 17 radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone, [00090) Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Icl, V ou VI dans laquelle? GoR est un radical de formule II'. [000911 Dans un mode de réalisation, la composition est caractérlsée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule Ic', V ou VI dans laquelle GpR est un radical de formule dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1. à il atomes de carbone. 10 [00092; Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, V ou VI dans laquelle GpR est un radical de formule II' dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. [0009:3] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 15 radical hydrophobe est un radical de formule I, Ice, V ou VI dans laquelle GpR est un radical de formule II ou II', dans laquelle R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONF-12). [00094] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule Id, V ou vI dans laquelle GpR est un 20 radical de formule II' ou II, dans laquelle R est un radical alkyle linéaire clivaient, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (- CONHz). [00095] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, ic', V ou VI dans laquelle GpR est un 25 radical de formule ou II' dans laquelle R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules cl-dessous : [00096] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 30 radical R est iié co-uolyarninoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (- CONH2). |û [00097] Dans un mode de réalisation, la compo.sition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule 1, Ic', V ou VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, II' ou II", dans laquelle R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène. 5 [000981 Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I. ic', V ou VI dans laquelle GpR. est un radical de formule 11, H' ou II", dans laquelle R est un radical éther, [00099] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ir!, V ou VI dans laquelle GpR est un IO radical de formule II, II' ou H", dans laquelle R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone, 1000100] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule 1, Ic',V ou VI dans lesquelles GoR est un radical de formule II, ou H" dans laquelle R est un radical éther représenté par la 15 formule* [000101] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formules 1, V ou VI dans lesquelles GpR est un radical de formule II, II' ou H", dans laquelle R est un radlcal polyether. [000102] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 20 radical hydrophobe est un radical de formule H Io', V ou VI dans laquelle GpR est un radica: de formule II, II' ou II", dans laquelle R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène. [00010]] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radlcal hydrophobe de formule I, k', V ou VI dans laquelie GpR est un radical de formule 25 II, II' ou II", dans laquelle R est un radical polyether choisi dans le groupe constitué par les radicaux reorésentés par les formules ci-dessous [000104] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 30 radical hydrophobe de formule 1, Tt', V ou VI dans laquelle GpR est un radical de formule 19 II dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le Groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : 0 * [000105] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 5 radical hydrophobe est un radical de formule I, Ic', V ou VI dans laquelle a est égal à 0 (a-0) r est égal à 0 (r-0). [000106] Dans un mode de réallsation, composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule le', V ou VI dans laquelle a est égal 1 (a=1) et le radical GpA est un radical de formule III' dans laquelle A est choisi dans le 10 groupe constitué des radicaux représentes par les formules, ci-dessous : C" 3 * l-I3C CH, CH3 H 1 CH3 . r * --'' * ! ,- 1 ; H0. ,eH ^ :1 , ., 1 [000107] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule f, Ie', V ou VI dans laquelle a est égal à 1 15 (Sel.) et le radical GpA est un radical de formule III dans laquelle A est choisi dans ie groupe constitué des radicaux représentés par la formule ci-dessous : 0 [000108] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, 1c', V ou VI dans laquelle le radical GpC de forrnule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVccl-ap^esrcprésentéco : i ri, Formule IVa *------rg ,0 \ i 1 I H i 11 ,''ris',' ,NtlL Cx N1 ra' it ----- È S r \ rrr .., 1 -n Formule Wb ,,, fr 0 r t r 1. I. fli Lir-r-si, ,NH NI "B"- \ ri. 20 o f \ 'irr ') Il .. '..'. . NN . Nt" 'B `r- i ,, l rrr .rirr rs. '', Formule IVc [000109] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ic', V ou VI dans laquelle le radical GpC 10 est de formule Na. [000110] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, te', V ou VI dans laquelle le radical CpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules Na, Wh ou IVc dans lesquels h est égal à 0, répondant respectivement aux formules IVd, Ive, et 15 'NU c1-aprés représentées 1 Forrmule Nid 0 0 / f iss--N' Formule I'Vf 1 Formule Ne \ [000111] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical formuie Ir°, V no VI dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou Na dans le)sciuelles b=0, et répond à la formule 5 [000112] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ici, V ou VI dans laquelleie rad:cal GoC de formule IV dans laquelle b=1 est choisi dans le groupe constitue des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par les radicaux repr:*.sentéuar les formules ci-dessous a h3Ci, s CH3 (>" CH3 [0001131 Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ir!, V ou VI dans laquelle le radical GpC CH3 10 22 de formule IV ou Na dans lesquelles b=1' est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentes par les formules ci7dessous : * * ,,' ,, ,...'-- -, - 1-13C,. n.,,..,-. : I C/43 1.,. I ,,,, I ..L., 5 [000114] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule 1, Id, V ou VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitue par les radicaux alkyles linéaires. [000115] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le LO radical hydrophobe est un radical de formule I, te', V ou VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est chois: dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés, [000116] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ic'/Ym/V[Upns}aque||e|erad|ca| GpC l5 de formule IV est choisi dans le Groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est chois: dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 14 atomes de carbone. [0001.17] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ic", V ou VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous n ' E * )t:=13 [000118] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 25 radical hydrophobe est un radical de formule I, Ic", V ou VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone, [000119] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 30 radical hydrophobe est un radical de formule I, V ou VI dans laquelle le radical Gp[de 23 formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans leiroope constitué pari les radicaux représentes par la formule cl-dessous ; x=15- [000120] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ici', V ou VI dans Laquelle le radical GpC 5 de formule ."..V est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans lesroupe constituéiar les radicaux reorésentéssar la formule ciadessous ; C113 I x=16 CH3 [000121] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ic:', V ou VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est 10 choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone. [000122] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Du', V ou VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Co est 15 choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone, [000123] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérlsée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule Ic', V ou Vi dans laquelle le radical Gp[ de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est 20 choisi ;dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par la formule ci- dessous ; ; x=17 3 [000124] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, k', V ou Vi dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone. [000125] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, kr, V ou VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitue des radicaux dans lesquels Cx est 30 choisi dans le oroupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci- dessous [000126] Dans un mode de réalisation, ia composition st caractérisée en ce que le co-polyarninoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les c -polyaminoacides de formule VII suivante o Hy VII dans laquelle, D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité p soit un groupe -CH2-CH_- (unité glutamique) ; 10 fr Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux idropho e de formules 1, V ou V1,, ifs RL est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, Ic', V ou VI dans lesquelles n,0, ria--1 ou ri= 2, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle iinéaire en C2 15 à CIO, un groupe acyle ramifié en D à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, Ic', V ou VI, ou un radical -NR'R", R" et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires 20 ou ramifiés ou cycliques en C2 à Clo, le benzyle et lesdits et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le croupe constitué par O, N et S X o - X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques ; - n m représente le degré de polymérisation DP cospolyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- r des solutions à base d'eau qui répondent aux conditions des pharmacopées européenne et américaine, et qui sont suffisamment liquides pour être injectées. 32 [000174] On entend par « co-pcilyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques », des enchainements linéaires non cycliques d'unités acide.) glutamique ou acide aspartique liées entre elles par des liaisons peptidiques, lesdits enchainements présentant une partie C terminale, correspondant à l'acide carboxylique d'une 5 extrémité, et une partie N-terminale, correspondant à l'amine de l'autre extrémité de l'enchainennent. [000175] On entend par « radical alkyl », une chaine carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatorne, 10 [000176] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique ou bloc, [0[0177] Le co-polyerninoacide est un co-polyaminc,acide statistique dans l'enchaînement des unités glutamiques etfou aspartiques. [000178] Dans les formules les "c indiquent les sites de rattachements des différents éléments représentés. [000179] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation, [000180] Dans un mode de réalisation, la composition selon Invention est 20 caractérisée en ce que le co-polyarninoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation par ouverture de cycle d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique. [000181] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyarninoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par 25 polymérisation d'un dérivé de N-cariDoxyanhyclride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique comme décrit dans l'article Derning, Ti., Adv. Potyrn. Sci. 2006, 202, 1-18. [000182] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyarninoacide est issu d'un polyarninoacide obtenu par 30 polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique. [000183] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que ie co-polyaminoacide est issu d'un polyarninoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique choisi dans le groupe constitué par le N-carboxyanhydride poly-glutarnate de méthyle (Giu0Me-NCA), 35 le N-carboxyanhydricie poly-glutamate de benzyle (CiluCEzi-NCA) et le Ncarboxyanhydride poly Glutamate de t-butyle (GluOtBu-NCA). [000184] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutarnate de méthyle (L-GluOlvie-NCA). 33 [000185] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutarriate de benzyle (L-G1u0B-21-NCA). [000186] Dans un mode de réalisation, la coniiposition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-poiyaminoacide est issu d'un polyaminoacide. obtenu par 5 polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur un complexe organométallique d'un métal de transition comme décrit dans la publication Derning, T.J., Nature 1997, 390, 386-389. [000187] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est 10 caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'ammoniaque ou une amine primaire comme décrit dans le brevet FR 2,801,226 et les références citées par ce brevet. 15 [000188] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyarninoacide est issu d'un polyaminoacicle obtenu par polymérisation d'un dérive de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'hexarnéthyldisilazane comme décrit dans la publication Lu H. ; et al., J. Arn. Chem. 20 Soc. 2007, 129, 14114-1.4115 ou une amine silylee comme décrit dans la publication Lu H. ; et al., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563. [000189] Dans un mode de réalisation, ia composition selon l'invention est caractérisée en ce que le procédé de synthèse du polyamirioacide obtenu par polymérisation d'un dérivé N-carboxyanhydricie d'acide glutamique ou d'un dérive de 25 N-carboxyanhydride d'acide asoattique dont est issu le co-polyaminoacide comprend une étape d'hydrolyse de fonctions ester. [000190] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de fonctions ester peut consister en une hydrolyse en milieu acide ou une hydrolyse en milieu basique ou âtre effectuée par hydrogénation. .30 [000191] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est une hydrolyse en milieu acide. [000192] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est effectuée. par hydrogénation. [000193] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est 35 caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyarninoacide de plus haut poids moléculaire. 34 [000194] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un poiyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique d'un polyarninoacide de plus haut poids moléculaire. [000195] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le ce-pot/aminoacide est issu d'un polyarninoacide obtenu par dépolymérisation chimique d'un polyarninoacide de plus haut poids moléculaire. [000196] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyarninoacide est issu d'un potyamirioacide obtenu par dépolymérisation enzymatique et chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids 10 moléculaire. [000197] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminnacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polvarninoacide de plus haut poids moléculaire choisi dans le groupe constitué par le polyglutarnate de sodium et le polyaspartate de sodium. 15 [000198] Dans un mode de réalisation, la composition selon hnvention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyarninoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyglutarnate de sodium de plus haut poids moléculaire. [00,01991 Dans un mode de réalisation, la composition scion l'invention est caractérisée en ce que le co-polyarninoacide. est issu d'un polyanainoacide obtenu par 20 dépolymérisation d'un polyaspartate de sodium de plus haut poids moléculaire. [000200] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutarnique acide ou poly-L-asoartique acide en utilisant les procédés de formation de lia:son amide bien connus de l'homme de l'art. 25 [000201] Dans un mode de réaiisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyarninoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide utilisés pour Ra synthèse peptidique. [0002021 Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est 30 caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-giutamique acide ou poly-L-aspartique acide comme décrit dans le brevet FR 2,840,614. [000203] L'insuline glargine, « islet arnylold polypeptide » (TAPP), est une 35 hormone peptidique à 37 résidus. Elle est Go-sécrétée avec de l'insuline à partir des cellules béite pancréatiques dans le rapport d'environ 100/1. L'insuline glargine. joue un rôle dans la régulation glyremique en stoppant la sécrétion du glucagon endogène et en ralentissant la vidange gastrique et en favorisant la satiété,réduisant ainsi les excursions glycémiques post-prandiales dans les niveaux de glucose sanguin. [000204] L'IAPP est traité à partir d'une séquence codante de 89 résidus. Le pro-islet polypeptide amyloïde (proIAPP, proamyiine, protéine proislet) est produit dans les 5 cellules bêta pancréatiques (cellules Péta) sous la forme d'un pro-peptide de 67 acides aminés, 7404 Dalton, et subit des modifications post-traductionnelles comprenant le clivage de protéase pour produire de l'insuline glargine. [000205] Dans la présente demande, l'insuline glargine telle que mentionnée fait référence aux composés décrits dans les brevets US 5,124,314 et US 5,234,906, 10 [000206] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs de la séquence primaire ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et / ou dans lequel un OU plusieurs résidus d'acides amines constitutifs ont été supprimés et ou dans el un ou plusieurs résidus d'acides aminés 15 constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50 'Vo. Dans le cas de l'insuline glargine, un analogue peut être par exemple dérivé de la séquence d'acide amine primaire de l'insuline glargine en substituant un ou plusieurs acides aminés naturels ou non naturels ou peptidomimétiques. 20 [000207] On entend par « dérivé », lorsqu'il est à un peptide ou une protéine, un peptide ou une p ne ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de - nce, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de s covalentes, pour introduire des substituants de type non amino-acide. Dans la suite, les unités utülsées sont pour les insulines celles recommandées par les pharmacopées dont les correspondances en mg/ml sont données dans le tableau ci-après alma opée EP 8.0 (2014) 1 Pharmacopée US - USP38 (2015)1 Aspart lU 0, 1 1 USP = 0,0350 mg d'insuiine aspart 1 as,art _.- i liii - 0,034! me d'insuline lisEro i 1 USP ie 0,0347 mg d'insuline liprip 1 Lispro urnaine 1 11.11 is 0,0347 mg d'insuline i J. USP - u, 'J4/ mg d'insuline ne 1 i humaine : humaine Glargine ïU ir-- 0,0364 mg d'insuline l 1 USP = 0,0364 mg d'insuline l ._ I glargine _Lgteraine Porcine I 1111 = 0,0345 mg d'insuline 1 USP = 0345 mg d'insuline i _Lporcine _pgrcine I mg d'insuline UI = 0,0342 d'iil 1 t 1 USP = 0,0342 mg d'insuline J bovir bovine 36 [000208] On entend par insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 une insuline insoluble à pH 7 et dont la durée d'action est comprise entre 8 et 24 heures ou supérieure dans les modèles standards de diabète, [000209] Ces insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 5 8,5 sont des insulines recombinantes dont la structure primaire e été modifiée principalement par introduction d'aminoacides basiques comme l'Arginine ou la Lysine, Elles sont décrites par exemple dans les brevets, demandes de brevets ou publications suivants WO 2003/053339, WO 2004/096854, US 5,656,722 et US 6,100,376. [000210] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique 1.0 est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine. L'insuline glargine est commercialisée sous la marque Lantus® (100 Li/mi) ou Toujeo® (300 Ll/m1) par SANOFI. [000211] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est une insuline glargine biosimilaire, [000212] Une insuline glargine biosimilaire est en voie de comme .ialisation sous la 15 marque Abasaglar® ou Basagiar® par EU LILLY. [0=00213] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. 20 [000214] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprenne t 40 U/rril.. d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000215] Dans un mode de réalisation, compositions selon l'invention comprennent 100 LijrnL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point 25 isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000216] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 150 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, [000217] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention 30 comprennent 200 LilmL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et [000218] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, 35 [000219] Dans un mode de réalisation,les compositions selon l'invention comprennent 250 Li/mi. d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. 37 [000220] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 LI/ml. d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000221] Dans un mode de réalisation, les compositions scion l'invention 5 comprennent 400 1.1,/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000222] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 Wint d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, 10 [000223] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et ie co-poiyarninoacide, soit copoiyaminoacide /insuline basale, est compris entre 0,2 et 8. [000224] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 6, [000225] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 5, 15 [000226] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 4. [000227] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 3. [000228] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 2. [000229] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 20 [000230] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyarninoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 60 mg,trriL. [000231] Dans un mode de réalisation, la concentration rn co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/rni... [000232] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyamirioacide 25 porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes es au plus de 20 mg/mL. [000233] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 10 ringimL. [000234] Dans un mode de réalisation, la concentration en corpolyarninoacide porteur de charges carbexylates et de radicaux hydrophobes est au plus 5 mg/mi. 30 [000235] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyarninoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus 2,5 mighni, [000236] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à pH 7. 35 [000237] On entend par insuline prandiale une insuiine. dite rapide ou « regular ». [0002]8] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent répondre aux besoins provoqués par l'ingestion des protéines et des glucides durant un repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes. 38 [000239] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale dite « régulai'* est de l'insuline humaine. [000240] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée 5 américaine. [000241] L'insuline humaine est par exemple commercialisée sous les marques tiurnulin® (EU. LILLO et Novolin® (NOVO NORDISK). [000242] Les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont des insulines 10 qui sont obtenues par recombinaison et dont la structure primaire a été modifiée pour diminuer leur temps d'action. [000243] Dans un mode de réalisation, les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont choisies dans le groupe comprenant l'insuline lispro Oliurnalogf", giulisine (Apidrie) et l'insuline aspart (NovoLoe). 15 [000244] Dans un mode de réesation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro. [000245] Dans un mode de réalisation, prandiale est l'insuline glulisine, [000246] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline aspart. [000247] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total entre 60 et 800 Wrint d'insuline avec une combinaison d'insuline 20 prandiale et d'insuline. basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000248] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total entre 100 et 500 UirriL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000249] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 800 Uhrild d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000250] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 700 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, 30 [000251] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 600 Li/mt d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, [000252] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 500 Li/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandlale et 35 d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000253] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 400 Li/rint. d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. 39 [000254] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 300 Li/ml. d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline. basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000255] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention 5 comprennent au total 266 Lifint d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 3,8 et 8,3. [000256] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 200 d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. 10 [000257] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 100 Ll/rrit d'insuline avec une combina:son d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000258] Les proportions entre l'insuline basale dont le point isoélectrique est 15 compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont par exemple en pourcentage de 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 63/37, 70/30, 75/25, 80/20, 83/17, 90/10 pour des formulations telles que décrites d-dessus comprenant de 60 à 800 Li/mL, Cependant toute autre proportion peut être réalisée. 2O [000259] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent une hormone gastrointestinale. [000260] On entend par «hormones gastrointestinales les hormones choisies dans le groupe constitué par le GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) et le GIP (Glucose-dependent insullnotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du 25 proglucagon), le peptide ni, Varnyline, /a cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline l'enterostatine, leurs analogues ou dérivés et/ou leurs sels pharmaceutig uernent acceptables. [000261] Dans un mode de réalisation, les hormones gastro-intestinales sont des analogues ou dérivés de GLP-1 RA choisis dans le groupe constitué par|'exenaMdeou 30 Byette(ASTRA-ZENECA) , le iiraglutide Victozae (N{}',10 FIORDISK), le lixisenatide ou Lyxurnie (SANGFI), l'aibigiutide Tanzeum19 (GSK) ou le dulagiutide Trulicity® (EH LELY & CO), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, [000262] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastro-intestinale est le 35 prarrilintide Syrrilie ®(ASTRA-ZENECA), [000263] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide ou ® Byetta, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000264] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide Victozao, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharrnaceutiquement acceptables. [000265] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide ou Lyxurniae, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 5 [000266] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'aibiglutide Tanzeum®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, [000267] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dutagluticie ou Trulicite, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharrnaceutiquiament acceptables, [000268] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le pramlintidie 10 ou Syrnlin9, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquernent acceptables, [000269] On entend per « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans I 5 lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés, Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50%. [000270] On entend par ric dérivé y, lorsqu'il est utiiisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifie par un 20 substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants. [000271] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaines grasses, 25 [000272] Dans un mode de réalisation, la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 100 mgirriL, [000273] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquernent acceptables est comprise dans un intervalle de 0,04 à 0,5 moirni... [000274] Dans un mode de réalisation, la concentration en liraglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 1 à 10 md/mL, [000275] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenaticie, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans 35 un intervalle de 0,01 à 1 mg/rnis. [000276] Dans un mode de réalisation, la concentration en albiglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharrnaceutiquement acceptables est comprise entre 5 à 100 ment, 30 [000277] Dans un mode de réalisation, la concentration en dulagluticie, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquernent acceptables est comprise entre 0,1 à 10 mg/rni.., [000278] Dans un mode de réalisation, la concentration en pramlintide, ses analogues ou dérivés et leurs sels oharmaceutiquement acceptables est comprise entre 0,1 à 5 mg/rint... [000279] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réalisées par mélange de solutions commerciales d'insuline basale dont le point 10 isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de soiutions commerciales de GLP-1 RA, d'analogue ou de dérivé de GLP-1. KA en ratios volumiques compris dans un intervalle de 10/90 al 90/10. [000280] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend une dose journalière d'insuline basale et une dose journalière d'hormone gastro- 15 intestinale, [000281] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 1J/rnic. et 500 thirria. d'insuline basale dont le est compris entre 5,8 et 8,5 et, entre 0,05 et 0,5 nient. d'exenatid [000282] Dans un mode de réalisation, les compositions point isoélectrique e. 20 comprennent entre 40 IlltriL. et 500 ti/roL d'insuline basale dont le selon l'invention est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 rrigpril_ liragiutide. point isoélectrique [000283] Dans un mode de réalisation, les compositions comprennent entre 40 li/rnt. et 500 U/mi... d'insuline basale dont le est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide. selon l'invention 25 [000284] Dans un mode de réalisation, les compositions point isoélectrique selon l'invention comprennent entre 40 li/mL et 500 Li/mt. d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 nag/rnIs d'albiglutide. [000285] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/rni._ et 500 Ll/rnt. d'insuline basale dont le point isoélectrique 30 est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide. [000286] Dans un mode de réalisation, les compositions seion l'invention comprennent 500 LI/m._ d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL. d'exenatide. [000287] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention 35 comprennent 500 1.J/mi_ d'insuline basale dant le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 rng/rnL araglutide. [000288] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 Ll/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est c.ompris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 memL de lixisenatide. [000289] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 1.1/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/m1 d'albiglutide, [000290] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention le point isoélectrique les compositions comprennent 500 5,8 et 8,5 et, de 0 10 [000291] Dans comprennent 400 :5,8 et 8,5 et, de 0 [000292] Dans comprennent 400 15 5,8 et 8,5 et, de 1 [000293] Dans comprennent 400 5,8 et 8,5 et, de 0 [000294] Dans 20 comprennent 400 5,8 et 8,5 et, de 5 [000295] Dans comprennent 400 5,8 et 8,5 et, de 0 25 [000296] Dans comprennent 300 5,8 et 8,5 et, de 0 [000297] Dans comprennent 300 30 5,8 et 8,5 et, de 1 [000298] Dans comprennent 300 5,8 et 8,5 et, de 0 [000299] Dans 35 comprennent 300 5,8 et 8,5 et, de 5 Wrni_. d'insuline basale dont ,1 à 10 rng/nnLdeüu|ag|uUde un mode de réalisation, 14ml_ d'insuline basale dent ,04 à 0,5 ruginaL d'exenatide. un mode de réalisation, 1.3/m1 d'insuline basale dont à 10 mg/m1 de liraglutide, un mode de réalisation, Lyrril.. d'insuline basale dont ,01. à 1 merriL lixisenatid un mode de réalisation, teriL d'insuline basale dont à 100 mg/naL d'albiglutide. un mode de réalisation., Ll/mi. d'insuline basale dont ,1 à 10 naginaL de dulaglutide un mode de réalisation, Lijrni_ d'insuline basale dont ,04à 0,5 mg,/mt d'exenatide un mode de réalisation, U/nnLdlnsuUncbasa!rdant à 10 mg/rnt. de liraglutide. un mode de réalisation, Li/mi.. d'insuline basale dont ,01 à 1 rrig/m1 de lixisenatid un mode de réalisation, LlirriL d'insuline basale dont à 100 mg/mL d'albiglutide. les compositions est compris entre scion l'invention est compris entre selon l'invention est compris entre selon l'invention le point isoélectrique le point isoélectrique les ccimpositions le point isoc;lectrique est cornphs entre e. les compositions selon l'invention ie point isoélectrique est compris entre les compositions selon l'invention le point isc..'électrique est compris entre les compositions selon l'invention le point isoélectrique est compris entre les compositions selon l'invention le point isoélectrique est compris entre les compositions selon l'invention le point isoélectrique est compris entre e. les compositions selon l'invention le point isoélectrique est compris entre 43 [000300] Dans un mode de réalisation, les compositions comprennent 300 U/nni_. d'insuline basale dont le point isoélectrique 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 rrig/mi_ de dulaglutide' selon l'invention est compris entre [000]01] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention est compris entre 5 comprennent 225 ti/rnL d'insuline basale dont le point isoélectrique selon l'invention est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide, selon l'invention [000]02] Dans un mode de réalisation, les compositions comprennent 225 LI/mt. d'insuline basale dont le point isoélectrique 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 inglini, liragiuticle, 10 [000303] Dans un mode de réalisation, les compositions comprennent 225 d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 ment. de lixisenatide, [000304] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 Ld/rnt d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre là 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 ing/rni_ d'albiglutide. [000305] Dans un mode de réalisation, !es compositions selon l'invention , le point isoélectrique est compris entre , !es compositions scion l'invention le point isoélectrique est compris entre , les compositions selon l'invention comprennent 200 U/ml_ d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 merni_ de liraglutide. 25 [000308] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 Ll/rni.. d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mi_ de lixisenatide. [000309] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 1.frn1 d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 30 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/rnt.. d'aiblgiunde. [000310] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mi. d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 riiig/nia. de dulaglutide, [000311] Dans un mode de réalisation, les compositions selon i'inverition 35 comprennent 100 Wrrii, (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,94 à 0,5 rrignriL diexenatide. comprennent 225 1-1/mi_ d'insuline basale dont 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à lOrng/mi.. de dulagiutide [000306] Dans un mode de réalisation: 20 comprennent 200 U/rni_ d'insuline basale dont 5,8 et 8,5 et, de 0,04 0,5 rnçarnt. d'exenatide [000]07] Dans un mode de réalisation 44 [000312] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 1,1/m1 (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/miL liraglutide. [000313] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/rnt. (soit environ 3,6 mg/m1) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 ment, de lixisenatide. [000314] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 11/m1 d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/m1 d'albiglutide. I0 [000315] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 11,/mt d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/m1 de dulaglutlide. [000316] Dans un mode de réalisation, les compositions selon !Invention comprennent 40 11/m1 d'insuline basale dont ie point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mo/rnt_ d'exenatide. [000]17] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'Insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 migirmIL de liraglutide. [000]18] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention 20 comprennent 40 Wrint. d'Insuline basale dont ie point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mgirri lixisenatide. [000319] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 rrig/ml_ d'albiglutide. 25 [000320] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/rrit dulaglutide. [000321] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 30 5000 M, [000322] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 4000 pM. [000323] Dans un mode de réalisation, les compositions scion l'invention 35 comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre O et 3000 pM. [000324] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 2000 pM. [000325] Dans un mode de réalisation, :es compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 1000 pM. [000326] Dans un mode de réalisation, ies compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 50 et 600 HM. Ut [000327] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 100 et 500 pM, [000328] Dans un mode de réalisation, les compositions scion l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 200 et 15 500 trM. [000329] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons. [0003]0] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM. 2U [000331] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 15 ot 50 mirtl. [000332] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate, le Tris (trishydroxyméthylaminorriéthane) et le citrate de sodium. 25 [00033]] Dans un mode de réaiisation, le tampon est le phosphate de sodium. [000334] Dans un mode de réalisation, le tampon est le Tris (trishydroxymeithylemi nome:Marie). [000335] Dans un mode de réalisation, le tampon est le citrate de sodium. [000336] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention 30 comprennent en outre des conservateurs, [000337] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans e groupe constitué par ie m- crésol et le phénoi, seuls ou en mélange. [000338] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 rnM. 35 [0003]9] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 rnM. [000340] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif. 45 [000341] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol et le polysorbate. [000342] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tek que des agents de tonicité. 5 [000343] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par la glycérine, le chlorure de sodium, le mannitol et la glycine. [000344] Les compositions selon !Invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec Les insulines utilisées aux concentrations d'usage. 10 [800345] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage etlou lyophilisation. [000346] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire. [000347] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, - 15 buccale, pulmonaire sont également envisagées. [000348] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une insuhne prend:ale. 20 [000349] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment; [000350] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris 25 entre 5'8 et 8,5 ' une insuline prandiaie et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment. [000351] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une insuline prandiale, 30 [000352] L'invention concerne également des formulations unidoses b pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment, [000353] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris 3.ç entre 5,8 et 8,5 une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment. 47 [000354] L'invention concerne également des formulations unidoses pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une insuline prandiale. [000355] L'invention concerne également des formulations unidoses à ph compris entre 6,6 et 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone dastrointestinale, telle que définie précédemment. [000356] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment. [000357] Dans un mode de réalisation, les formulations unidoses comprennent en outre un co-polyarninoacide tel que défini précédemment. [000]58] Dans un mode de réalisation, les formulations sont solution injectable, [000359] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine. [000360] [000]6:1] recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée 20 américaine. [000]62] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est choisie dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Hom aloge), glulisirie (Apidra®) et «insuline aspart (ElovoLoge). 25 [000363] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro. [000364] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline glulisine. [000365] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline aspart. [000366] Dans un mode de réalisation, le GLP-1 RA, analogue ou dérivé GLP-1 RA est choisi dans le groupe comprenant exenatide (Byettao), liraglutide (Vic.tozae), 30 lixisenatide (Lyxurnias), albigiutide (Tanzeume), dulaglutide (Trulicite) ou l'un de leurs dérives. [000]67] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide. [000]68] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide. [000369] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenaticie. ]5 [000370] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinaie est l'aibighttide. [000371] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulagiutide. [000372] La solubilisation à pH compris entre 6,0 et 8,0 des insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, par les co-polyarninoacides porteurs 5 15 sous forme d'une point isoélectrique Dans un mode de réalisation, prandiale est l'insuline humaine. Dans un mode de réalisation, l'insuline est une insuline humaine 48 de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, peut être constatée et contrôlée de manière simple, à l'oeil nu, grâce à un changement d'aspect de la solution. [000373] La solubilisation à ph compris entre 6,6 et 7,8 des insulines basales dont - le point isoélectrique. est compris entre 5,8 et 8,5, par les co-polyarninoacides porteurs de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, peut être constatée et contrôlée de manière simple, à l'oeil nu, grâce à un changement d'aspect de la solution. [000374] Par ailleurs et de façon toute aussi importante, la demanderesse a pu vérifier qu'une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, solubilisée à ph compris entre 6,0 et 8,0 en présence d'un co-polyarninoacide porteur de charges carboxylates d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention conserve son action d'insuline lente que ce soit seule ou en combinaison avec une insuline prandiale ou une hormone gastrointestinale, [000375] La demanderesse a également pu vérifier qu'une insuline prandiale mélangée à ph compris entre 6,0 et 8,0 en présence d'un c.o-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention et d'une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, conserve son action d'insuline rapide, [000376] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et d'un co-polyarninoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée, Si nécessaire, le pH de la préparation est ajuste à ph compris entre 6 et 8. [000377] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont ie point isoekotrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution d'insuline prandiale, et d'un ccepolyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical 30 hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à ph compris entre 6 et 8, [000378] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution de GLP-1 RA, un 35 analogue ou un dérivé de GL.P-1 RA, et d'un co-poiyan-dnoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon :Invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8. 15 20 1Ç 49 [000379] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution d'insuline prandiale, d'une solution de GLP-1 RA ou d'un analogue ou dérivé de GLP-1 RA et d'un ce- , polyarninoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée, Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8. [000380] Dans un mode de réalisation, le mélange d'insuline basale et de co- polyaminoacide est concentré par ultrafiltration avant le mélange avec l'insuline 0 prandiale en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. [000381] Si nécessaire, la composition du mélange est ajustée en excipients tels que glycérine, m-crésol, chlorure de zinc, et polysorhate (Tween- ) par ajout de solutions concentrées de ces excipients au sein du mélange, Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à ph compris entre 6 et 8. 15 [000382] L'invention concerne également des compositions qui comprennent en outre des espèces ioniques, lesdites espèces ioniques permettant d'améliorer la stabilité des compositions. 20 [000]83] Dans un mode de réalisation les espèces ioniques comprennent moins de 10 atomes de carbone, [000]841 Lesdites espèces ioniques sont choisies dans le groupe des anions, des cations etlou zwitterions. Par nyitterion, on entend une espèce portant au moins une charge positive et au moins une charge négative sur deux atomes non adjacents. ns [000385] Lesdites espèces ioniques sont utilisées seules ou en mélange et de préférence en mélange. [000386] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions organiques. [00038/ Dans un mode de réaiisation les anions organiques comprennent moins de 30 10 atomes de carbone. [000388] Dans un mode de réalisation, les anions organiques sont choisis dans le groupe constitué par l'acétate, le citrate et le succinate [000389] Dans un mode de réalisation, :es anions sont choisis parmi les anions d'origine minérale, 35 [000390] Dans un mode de réalisation, les anions d'origine minérale sont choisis:dans le croupe constitué par les sulfates, les phosphates et les halogénures, notamment les chlorures. [000391] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations organiques. [000392] Dans un mode de réalisation les cations organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone. 5 [000]93] Dans un mode de réalisation, les cations organiques sont choisis dans le groupe constitué par les ammoniums, par exemple le 2-Amino-2- (hydroxyrnethyl1proioane-1,3-diol oü l'amine est sous forme d'ammonium, [000394] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations d'origine minérale. 10 [000395] Dans un mode de réalisation, les cations d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par le zinc, en particulier Zn2+ et les métaux alcalins, en particulier Nat et kit, [000396] Dans un mode de réalisation, les zwitterions sont choisis parmi les zwitterions d'origine organique, 15 [000397] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis parmi les aminoacides. [000398] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aliphatiques dans le groupe constitué par la glycine, l'alanine, la valine, l'isoleucine et la leucine. 20 [000399] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides cycliques dans le groupe constitué par la praline. [000400] Dans un mode de réaiisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides hydroxyiés ou soufrés dans le groupe constitué par la cystéine, la serine, la thréonine, et la méthionine, 25 [000401] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les arnineacides aromatiques dans le groupe constitué par la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane. [000402] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides dont la fonction carboxyle de la chaine latérale est amidifiée dans le groupe 30 constitué par l'asparagine et ia giutarnine. [00040]] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminoacides ayant une chaine latérale non chargée. 35 [000404] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminodiacides ou acides aminés acides. 51 [000405] Dans un mode de réalisation, les aminogiacides sont choisis dans le groupe constitué par i'acide glutamique et l'acide aspartique, éventuellement sous forme de sels. [000406] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont 5 choisis dans le groupe constitué par les acides aminés basiques ou dits cationiques ». [000407] Dans un mode de réalisation les aminoacides dits x cationiques» sont choisis parmi l'arginine, l'histidine et la lysine, en particulier arginine et lysine. [000408] Tout particulièrement les zwitterions comprennent autant de charges négatives que de charges positives et donc une charge glogaie nulle au point isoélectrique etiou à un ph compris entre 6 et 8. [000409] Lesdites espèces ioniques sont introduites dans les compositions sous - forme de sels. L'introduction de ceux-ci peut se faire sous forme solide avant mise en solution dans les compositions, ou sous forme de solution, en particulier de solution concentrée. 15 [000410] Par exemple, les cations d'origine minérale sont apportés sous forme de sels choisis parmi le chlorure de sodium, le chlorure de zinc, le phosphate de sodium, le sulfate de sodium, etc. [000411] Par exemples, les anions d'origine organique sont apportés sous forme des sels choisis parmi le citrate de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium. 20 [000412] Par exemple, les acides amines sont ajoutés sous forme de sels choisis parmi le chlorhydrate d'arginine, le chlorhydrate d'histidine ou sous forme non salifiée comme par exemple l'histidine, l'arginine. [000413] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces - ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 10 rriM. 25 [000414] Dans un mode de réalisation, la concentration malaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 20 mfri. [000415] Dans un mode de réalisation, lo concentration molaire totaie en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 30 mit [000416] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 30 ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 50 rnM. [000412] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 75 niiM. [000418] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans là composition est supérieure ou égale à 100 inrvt. 35 [000419] Dans un mode de réalisation, |a concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 200 reit. [000420] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure, ou égale à 300 rriM. 52 [000421] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 500 rnM, [000422] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 600 mfri, 5 [000423] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 700 m151, [000424] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 800 mM, [000425] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces i0 ioniques dans la composition est supérieure ou égale 900 rnM. [000426] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inferieure ou égale à 1000 mM. [000427] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 15 ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1500 rnM. [000428] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la coeriposition est inférieure ou égale à 1200 rriM. [000429] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1000 rniM. 20 [000430] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 900 mM, [000431] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans :a composition est inférieure ou égale à BOO rnM, [000432] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 25 ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 700 rre, [0004]3] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 600 rnM, [0004]4] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 500 mfl, 30 [000435] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 400 nial. [0004]6] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 300 rnM. [000437] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 35 ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 200 mM. [0004]8] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 100 mM, [000439] Dans un mode de réalisation , la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 1000 ram, [000440] Dans un mode de réaiisation , la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 1000 rinM, 5 [000441] Dans un mode de réalisation , ha concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 1000 rnM, [000442] Dans un mode de réalisation , la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 1000 mrl. [000443] Dans un mode de réalisation , ha concentration molaire totale en espèces 10 ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 1000 mil. [000444] Dans un mode de réalisation , la concentration molaire totale en espèces ioniques dans ia composition est comprise entre 100 et 1000 rnM [000445] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale ioniques dans ia composition est comprise entre 200 et 1000 rnM. 15 [000446] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 1000 mM. [000447] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 1000 rriM. [000448] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale 20 ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 1000 rnM. [000449] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 1000 mM. [000450] Dans un mode de réalisation, ia concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 900 mM, 25 [000451] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 900 mM. [000452] Dans un mode de réaiisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 900 roM. [000453] Dans un mode de réailsation, la concentration molaire totale en espèces 30 ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 900 rnM. [000454] Dans un mode de réalisation , la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 900 rnM. [000455] Dans un mode de réalisation , la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composidon est comprise entre 100 et 900 mM. en espèces en espèces en espèces en espèces en espèces 35 [000456] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 900 rnM. espèces [000457] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en iOrliqUES dans la composition est comprise entre 300 et 900 mM. 54 [000458] Dans un mode de réalisation ioniques dans @a composition est comprise [000459] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000460] Dans un mode de réalisation ioniques dans composition est comprise [000461] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000462] Dans un mode de réalisation IO ioniques dans la composition est comprise [000463] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000464] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise ij [000455] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000466] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000467] Dans un mode de réalisation 20 ioniques dans la composition est comprise [000468] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000469] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise 1S [000470] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000471] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000412] Dans un mode de réalisation 30 ioniques dans la composition est comprise [00047]] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000474] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise 35 [000475] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000476] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise , la concentration molaire entre 400 et 900 rnM. , la concentration molaire entre 500 et 900 rnM. , la concentration molaire entre 600 et 900 mM. , la concentration molaire entre 10 et 800 rnM. , la concentration molaire entre 20 et 800 rnM. , la concentration molaire entre 30 et 800 mM. , la concentration molaire entre 50 et 800 rnil. , la concentration molaire entre 75 et 800 mM. , la concentration molaire entre 100 et 800 rtiM. , la concentration molaire entre 200 et 800 mM. , la concentration molaire entre 300 et 800 mM. , la concentration molaire entre 400 et 800 rinM. , la concentration molaire entre 500 et 800 rnM, , la concentration molaire entre 600 et 800 rnM. , la concentration molaire entre 10 et 700 mM. , la concentration molaire entre 20 et 700 rriM. , la concentration molaire entre 30 et 700 ri-1M, , la concentration molaire enUe50ct70OrnM , la concentration molaire entre 75 et 700 ruM, totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces [000477] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000478] Dans un mode de réalisation Ioniques dans la composition est comprise [000479] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000480] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000481] Dans un mode de réalisation 10 ioniques dans la composition est comprise [000482] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000483] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise 15 [000484] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000485] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000486] Dans un mode de réalisation 20 ioniques dans la composition est comprise [000487] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [0004881 Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise 25 [000489] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000490] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000491] Dans un mode de réalisation 30 ioniques dans la composition est comprise [000492] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000493] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000494] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000495] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise , la concentration molaire entre 100 et 700 mM, , la concentration molaire entre 200 et 700 rnM. , la concentration molaire entre 300 et 700 rriMi , concentration molaire entre 400 et 700 reil. , la concentration molaire entre 500 et 700 rriM. , la concentration molaire entre 600 et 700 rriM. , la concentration molaire entre 10 et 600 rriM. , la concentration molaire entre 20 et 600 mr4, , la concentration molaire entre 30 et 600 riiM. , la concentration molaire entre 50 et 600 rnM. , la concentration molaire entre 75 et 600 mM. , la concentration molaire entre 100 et 600 mM. , la concentration molaire entre 200 et 600 mM. , la concentration molaire entre 300 et 600 mM. , la concentration molaire entre 400 et 600 mM. , la concentration molaire entre 500 et 600 mM. , la concentration molaire entre 10 et 500 niM. , la concentration molaire entre 20 et 500 mM. , la concentration molaire entre 30 et 500 ne& 14; totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces totale en espèces 56 [000496] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000497] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000498] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000499] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000500] Dans un mode de réalisation 10 ioniques dans la composition est comprise [000501] Dans un mode de réalisation ioniques dans /a composition est comprise [000502] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise - la concentration molaire totale en espèces entre 50 et 500 rnM, , ia concentration molaire totale en espèces entre 75 et 500 rnM. , ia concentration molaire totale en espèces entre 100 et 500 mM. , la concentration molaire totale en espèces entre 200 et 500 mM. , la concentration molaire totale en espèces entre 300 et 500 mM. , la concentration molaire totale en espèces entre 400 et 500 mM. , la concentration molaire totale en espèces entre 1.0 et 400 rnM. 15 [000503] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 400 rriM. [000504] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise [000505; Dans un mode de réalisation 20 ioniques dans la composition est comprise [000506] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000507] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise 25 [000508] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000509] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000510] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000511] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000512] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000513] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise [000514] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 400 rriM. , la concentration molaire totale entre 50 et 400 rnM. g la concentration molaire totale entre 75 et 400 niNt g la concentration molaire totale entre 100 et 400 rriM, g la concentration molaire totale entre 200 et 400 mM. , la concentration molaire totale entre 300 et 400 rnM. , la concentration molaire totale entre 10 et 300 rre. , la concentration molaire totale entre 20 et 300 rnt-1. , la concentration molaire totale entre 30 et 300 rriM. , la concentration molaire totale entre 50 et 300 rnM, , la concentration molaire totale entre 75 et 300 rrilM. en espèces en espèces en espèces en espèces en espèces en espèces en espèces en espèces en espèces en espèces 57 [000515] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 300 rreil. [000516] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totaie en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 300 riaM. [000517] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 200 mM. [000518] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 200 mM. [000519] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 10 ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 200 rnM. [000520] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totaie en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 200 rnM. [000521] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 200 mil. 15 [000522] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 200 mM. [000523] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 100 rnM, [000524] Dans un mode de réalisation, la concentration moiaire totale en espèces 213 ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 100 mtil. [000525] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 3Ci et 100 mM. [000526] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 100 mtiel. 2.5 [000527] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 100 rnM. [000528] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces Ioniques dans la composition est comprise [000529] Dans un mode de réalisation 30 ioniques dans la composition est comprise [000530] Dans un mode de réaiisation ioniques dans la composition est comprise [000531] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise 35 [000532] Dans un mode de réalisation_ ioniques dans la composition est comprise [000533] Dans un mode de réalisation ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 75 rnM. , la concentration molaire totale en espèces entre 20 et 75 rnM, , la concentration molaire totale en espèces entre 30 et 75 rnM. , la concentration molaire totale en espèces entre 50 et 75 rntyl. , la concentration molaire totale en espèces entre 10 et SC mei. , la concentration molaire totale en espèces entre 20 et 50 rnM. [000534] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 50 trl. [000535] Dans un mode une concentration allant de [000536] Dans un mode une concentration allant de [0005]7] Dans un mode une concentration allant de 10 [000538] Dans un mode une concentration allant de [0005]9] Dans un mode une concentration allant de [000540] Dans un mode 15 une concentration allant de [000541] Dans un mode une concentration allant de [000542] Dans un mode une concentration allant de 20 [000543] Dans un mode une concentration a|bn1de [000544] Dans un mode une concentration allant de [000545] Dans un mode 25 une concentration adent de [000546] Dans un mode une concentration allant de [000547] Dans un mode une concentration ailant 30 [000548] Dans un mode une concentration allant. de [000549] Dans un mode une concentration allant de [000550] Dans un mode 35 une concentration allant de [000551] Dans un mode une concentration allant de de réalisation, lesdites 5 à 400 mM., de réalisation, lesdites 5 à 300 rriM. de réalisation, lesdites 5ù3U0rnM de réalisation, lesdites 5à 100 mM. de réalisation, lesdites 5 à 75 mrsl, de réalisation, lesdites 5 à 50 mM, de réalisation, lesdites 5 à 25 mfri. de réalisation, lesdites 5 à 20 mM, de réalisation, lesdites 5à 10 rnM. de réalisation, lesdites 10 à 400 rriM. de réalisation, lesdites 10 à 300 rnM. de réalisation, lesdites 10 à 200 mM. de réalisation, lesdites 10 à 100 rriM. de réalisation, lesdites 10 à 75 mil. de réalisation, lesdites 10 à 50 rnM. de réalisation, lesdites 10 à 25 rnM, de réalisation, lesdites 10 à 20 rnM, espèces ioniques sont espèces ioniques sont espèces ioniques sont espèces ioniques sont espèces ionique.s sont espèces ioniques sont espèces ioniques sont espèces ioniques sont espèces ioniques sont espèces ioniques sont espèces ioniques sont espèces ioniques sont espèces ioniques sont espèces ioniques sont espèces ioniques sont espèces ioniques sont espèces ioniques sont présentes en présentes en présentes en présentes en présentes en présentes en présentes en présentes en présentes en présentes en présentes en présentes en présentes en présentes en présentes en présentes en présentes en 59 [000552] Dans une concentration [000553] Dans une concentration [000554] Dans une concentrailon [000555] Dans une concentration [000556] Dans 10 une concentration [000557] Dans une concentration [000558; Dans une concentration 15 [00055.9] Dans une concentration [000560] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en allant de 20 à 300 inN1, un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en allant de 20 à 200 rte& un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en allant de 20 à 100 un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en allant de 20 à 75 rnM, un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en allant de 20 50 rnivi. un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en allant de 20 à 25 mM. un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en allant de SC à 300 mit& un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en allant de 50 a 200 midi un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 100 rnM. [000561] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en 20 une concentration allant de 50 à 75 mivl. [0005621 S'agissant des cations d'origine minérale et en particulier de Zn'', sa concentration molaire au sein de la composition peut être comprise entre 0,25 et 20 mie:, en particulier entre 0,25 et 10 mM ou entre 0,25 et 5 mM. 25 Partie A AA Synthèse des cpinposks intermegiaire.5 hyidrqphoties ily permettant d'obtenir les radiçauX JI-ly dans iesquelles u 30 [00056]] Les composés intermédiaires hydrophobes sont représentés dans le tableau suivant par la molécule hydrophobe correspondante avant greffage sur le co- pnlyarninuacidci ^ LN') _IICOMPOSES INTERMEDIAIRES HYDIZOPHOBES AA1 \ 0'7 -CwHai COMPOSES INTERMEDIAIRES HYDROPHOB 61 No 1 COMPOSES INTERMEDIAIRES HYDROPHOBES 1 N1-1 H2N' 033 Nti z . ° AA10 13H27 A1 1 i 1-1 . -, .., ,... ...-- 1 i . 0 13H27 : I 3 AA13 I ! H2N-- i AA14 ----.. '0 W14 "P 00 "--- - \ j .,. AA15 1 : ,,,,,a ., -,Nti. 3 f 'N 'NH, H,,N° 62 ; NQ COMPOSES INTERMEDIAIRES HYDROPHOBES iSAI6 I NH F '-, 0 RS>' ...--:Ci5H31 F2N.,---"rd l. ' I , 0 i- -,_ / FNlt I iiI l AA l7 I 1 I l Tableau lA : liste et structures des molecules hydrophobes synthétisées selon l'invention. Exemple AM. molécule AA1 fiétuléodie,A1 Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de palmitoyle et la 1- praline. [000564] A une solution de L-proline, (10,6 g, 92,1 mmol) dans de la soude aqueuse [000565] N (230 rnL ; 230 mmol) est ajoutée goutte-à-goutte pendant 90 min une 10 solution de chlorure de palrniFtoyle (23,0 g, 83,7 rnmol) dans l'acétone (167 PiL), Après 14 h d'agitation à température ambiante, le mélange hétérogèrFe est refroidi à cc, puis filtré sur fritté pour donner un solide blanc gui est lavé avec de l'eau (2 x 100 mL) puis du diisooropyiéther (100 mL). Le solide est séché sous pression réduite. Le solide est alors dissout à reflux dans 200 mL d'eau puis 8 rnL d'une solution d'acide chlorhydrique à 37 910 sont ajoutés pour obtenir un ohl = 1, Le milieu réactionnel opalescent est alors refroidi à 0 °C. Le précipité obtenu est filtré sur fritte puis lavé avec de l'eau (5 x 50 rnL) jusqu'à obtenir des filtrats de pH physiologique compris entre 6,0 el 8,0 pour être ensuite séché dans une étuve à 50 °C sous vide pendant une nuit. Le produit est purifié par recristallisation dans le diisopropyléther, Un solide blanc est 20 obtenu. Rendement : 22,7 g (779/3). RIAN&H(CDC:3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,19-1,45 (24H) ; 1,58-1,74 (2H) ; 1,88-2,14 (3H) ; 2,15-2,54 (3H) ; 3,47 (1H) ; 3,58 (1H) ; 4,41 (0,1H) ; 4,61 (0,9H) 6,60-8,60 (1H). 25 iteleFF.41:#1,,L;, Produit obtenu par réaction entre la molécule Al et la N-N-Boc- éthylenediannine. [000566] À une solution de molécule Al (75,1 g, 212,4 mmol) dans 1500 mi_ de chloroforme sont ajoutés successivement et à température ambiante de la N,N- 63 dlisopropyléthylamine (DIPEA) (68,8 g, 532,3 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt.) (37,1 g, 274,6 mrnol) puis du N-(3-diméthylarninopropyi)-N"-ethylcarbodilmide (EDC) (53,1 g, 277,0 mnicil). Après ES min d'agitation à température ambiante, une solution de N-Boc-éthylènediamine (BocEDA) (37,6 g, 234,7 rnmol) dans 35 mi.. de chloroforme est additionnée. Après 18 h d'agitation à température ambiante, une solution de HO 0,1 N (2,1 L), puis une solution saturée de file0 (1 L) sont ajoutées. Les phases sont séparées puis la phase organique est lavée successivement avec une solution de HO 0,1 N NaCI saturée (2,1 L/1 la), une soiution de NaCI saturée (2 L), une solution de NaHCO3 saturée (2 L), puis une solution de Na0 saturée (2 L), La phase 10 organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée puis concentrée sous pression réduite, Le solide obtenu est purifié par triturations dans le diisopropylether (3 x 400 rot), pour donner un solide après séchage sous vide à 40 °C. Rendement : 90,4 g (86 9/0). RMN 11-1 (CDC.13, ppm) ; 0,88 (3H) ; 1,20-1,37 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,54-1,70 15 (2H) ; 1,79-1,92 (1H) ; 1,92-2,04 (1H) ; 2,03-2,17 (1H) ; 2,17-2,44 (3H) ; 3,14-3,36 (4H) ; 3,43 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,29 (0,1 H) ; 4,31 (0,9 H) ; 4,82 (0,1H) 5,02 (0,9H) ; 6,84 (0,1H) ; 7,22 (0,9H). Molécule AA1, 20 [000567] À une solution de molécule A2 (20,1 g, 40,5 minol) dans 330 rit de dichlorometharre est ajoutée goutte-a-goutte et à 0 cC une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le dioxane (100 rnl., 400 mmoi), Après 3 h 30 d'agitation à température ambiante, la solution est concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash (méthanol, dichloromerthane) pour donner un solide 25 blanc de molécule AA1 sous forme de sel de chlorhydrate, Rendement : 16,3 g (9J 9O. RMN (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; l,07-1,40(24H) ; 1,49-1,63 (2H) ; 1,77-2,18 (4H) ; 2,18-2,45 (2H) ; 3,14-3,32 (2H) ; 3,42-3,63 (2H) ; 3,63-3,84 (2H) ; 4,37 (0,1H) ; 4,48 (0,9H) ; 6,81-8,81 (4H). 30 LC/MS (8.51) : 395,5 ; (calculé ([M+H]") : 396,4). Exemple AA2 : molécule AA2 Molécule 15.-meithylhexadecan-1-ol. [000568] Dans un tricol sous argon est introduit du magnésium (9,46 g, 389 mmoi) 35 en copeaux. Le magnésium est recouvert de THF (40 rriL) anhydre et quelques gouttes 1-hromo-3-rnéthylbutane sont ajoutées à température ambiante pour initier là réaction. Après l'observation d'un exotherme et un léger trouble du milieu, le reste du 1-bromo-3-méthylbutane (53,87 g, 357 trimai) est ajouté au goutte-a-goutte en 90 min 64 alors que la température du milieu reste stable entre 50 et 60 °C. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 70 °C pendant 2 h, [000569] Dans un tricol sous argon, à une solution de CuCl (482 mg, 4,86 mmol) dissout dans la NMP (62 mL) à 0 °C est ajoutée au goutte-à-goutte une solution de 12- 5 bromo-1-dodécanoi (43 g, 162,1 mmol) dans le THF (60 imL). À cette solution est ensuite ajoutée au goutte-à-goutte la solution de l'organomagnés|en chaude fraîchement préparée de façon à maintenir la température du milieu en dessous de 20 °C. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 16 h. Le milieu est refroidi à 0 °C et la réaction est stoppée par addition d'une solution aqueuse d'HG 1 N 10 jusqu'à pH 1 et le milieu est extrait l'acétate d'éthyle. Après lavage de la phase organique avec une solution saturée en NaCi et séchage sur Na2SO4, la solution est filtrée et concentrée sous vide pour donner une huile, Après purification par DCVC sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle), une huile qui cristallise à température ambiante est obtenue. 15 Rendement 32,8 g (74 94) RMN (CDCI3, ppin) : 0,87 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1,20-1,35 (22H) ; 1,50-1,55 (3H) ; 3,64 (2H), Molecniite,M t, acide 15-méthyihexadécanorque, [000570] À une solution de molécule A3 (20,65 g, 80,5 mmol) et bromure de tétrabytylmnnnoun|orn (14,02 g, 42,5 nnmml) dans un mélange d'acide acetique/dichloréthaneleau (124/400/320 mi..) à température ambiante est ajouté par petites portions du permanganate de potassium (38,2 g, 241,5 rimai). Après agitation à reflux pendant 5 h et retour à température ambiante, le miiieu est acidifié à pH 1 par ajout progressif de HO 5 N. Na2503 (44,6 g, 354,3 rittrnol) est ensuite ajouté progressivement jusqu'à décoloration du milieu. La phase aqueuse est extraite au dichigniméthane et les phases organiques combinées sont séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide, Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, actde acétique), un solide blanc est obtenu. 10 Rendement : 19,1 g (quantitatif) RMN 'H (CDCli, 0,87 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,51 (11-1) ; 1,63 (2H) ; 2,35 (2H). Motécuie A.5 Produit obtenu par réaction entre la molécule A4 et la L-prohne, 35 [000571] À une solution de molécule A4 (10 g, 37 trimol) dans le THF (360 inL) à °C sont ajoutés successivement du dicyciohexyie carbodiirnide (DCC) (8,01. g, 38,8 mrnol) et du N-hydruuysuccinimide (NHS) (4,47 g, 38,8 inmol). Après 17 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0 °C pendant 20 min, filtré sur fritté. De la t-proline (4 g, 37,7 mol), de la triéthyiamine (34 mL) et de ajoutées au filtrat:. Après 20 h d'imitation à température ambiante, avec une solution aqueuse d'HCI 1 N jusqu'à pH 1, La phase aqueuse est mL) u est tic traite avec du dichioromethane (2 x 125 mL). Les phases organiques combinées sont lavées avec 5 une solution aqueuse de MCI 1 N (2 x 100 mL), de l'eau (100 mL), puis une solution aqueuse saturée en NaCI (100 mL). Après séchage sur Na?SO4, la phase organique est filtrée, concentrée sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique) Rendement : 9,2 g (72 %) 10 RMN ^H (CDCH, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1,22-1,38 (2 ; 1,50 (1H) ; 1,6' (2H) ; 1,95-2,10 (3H) ; 2,34 (2H) ; 2,49 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,61 (1H). 1..C/M5 (F51) 368,3 ; (calculé (EM+HP) ; 368,5). °oduEt obtenu par réaction entre la molécule A5 et la '-Boc- 15 [000572] À une solution (le molécule AS (9,22 a, 25,08 mrnol) dans un melance THE/DME (200/50 nit.) sont ajoutés de la thethylamine (TEA) (5,23 niL) et du 2-(1Hbenzotriazol-1-y1)-1,1,3,3-tétraméthylbronium tétrafluoroborate (TBTU) à température ambiante, Après 10 min d'agitation, de la BocEDA (4,42 g, 27,6 mmol) est ajoutée. 20 Après agitation à température ambiante pendant 17 h, le mélange est dilué avec de l'eau (300 ml.) à 0 °C et agité à froid pendant 20 min. Le précipité formé est filtré sur fritté et le filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution saturée de NaHCO3, séchées sur NazSO4, filtrées, concentrées sous vide et le résidu est purifié par chromatographie flash (acétate d'éthyle, méthanol): 25 Rendement : 6,9 g (54 3'0) RMN 'H (CDCh, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,15 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,50 (1H) ; 1,64 (4H) ; 1,85 (1H) ; 1,95 (1H) ; 2,10 (1H) ; 2,31 (2 ) ; 3,20-3,35 (3H) ; 3,45 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,51 (1H) ; 5,05 (1H) ; 7,24 (1H). LCJMS (ESI) : 510,5 ; (calculé ((M+H1-4-) : 30 Molécule AA2 [0005/3] À une solution de la molécule A6 (5,3 g, mmcl) dans le dichlorométhane (50 rnL) à 0 °C est ajoutée une solution de HO 4 N dans le dioxane (13 EnL), Après 5 h d'agitation à 0 CC, le milieu est concentré vide, repris dans de l'eau et lyophilisé pour donner un solide blanc de molécule AA2 sous forme de sel de chlorhydrate. Rendement : 4, 0/ 66 RMN "H (D2(J, ppm) 0,91 (6H) ; 1,22 (2H) ; 1;22 1,50 (20H) ; 1,63 (3H) ; 1,98 (1H) ; 2,10 (2H) ; 2,26 (1H) ; 2,39 (1H) ; 2,43 (1H) ; 3,22 (2H) ; 3,45-3,60 (3H) ; 3,78 (1H) ; 4,42 (1H). LC/MS (ESIQ : 410,4 ; (calculé ([ +H]/ ) , 410,7). 5 Exemple AA3 molécule AA3 [0005741 Mfd_licgle.A7.; Produit obtenu par la réaction entre la molécule AI et la Boc- tri(étnylèneglycoi)diarnine. [000575] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 A2 appliqué à la molécule Al (4,0 g, 11,3 mmol) et à la Boc-tri(ethylerieglycol)diarnine (3,1 g, 12,4 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, toluène). Rendement 5,5 g (84 %), RMN (CDC.13, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,09-1,39 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,64 (2H) ; 1,79-2,01 b (2H) ; 2,06-2,43 (4H) ; 3,23-3,68 (14H) ; '1,33 (0,2H) ; 4,56 (0,81-1) ; 5,25 (1H) ; 6,49 (0,2H) ; 7;13-7,50 (0,8H), Molécule AA3 [0005761 Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 20 AA1 appliqué à la molécule A7 (5,5 g, 9,4 mrnol), un solide blanc de molécule AA3 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par chromatographie flash (méthanol, ciichlorométhiane), Rendement : 4,3 g (92 %), RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08-1,40 (24H) ; 1,40-1,52 (2H) ; 1,71-2,02 25 (4H) ; 2,02-2,31 (2H) ; 2,90-2,98 (2H) ; 3,15-3,47 (5H) ; 3,50-3,66 (7H) ; 4,24 (0,6H) ; 4,32 (0,41-1) ; 7,83 (0,6H) ; 7,95 (3H) ; 8,17 (0,4H). I_C/MS (ES1) : 404,h; (calculé ([M+HP- ) : 484,4). Exemple AA4 molécule AA4 30 [000577] liolétalimil.9;: Produit obtenu par la réaction entre la molécule Al et la Bec- 1-arnino-4,7,10-trioxe-13-tridécarie am:ne, [000578] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule Al (4,5 g, 12,7 mmol) et à la Boc-1-amlno-4,7,10-trioxa-13- tridécane amine (4,5 G, 14,0 nnol), une huile jaune est obtenue après purification par J., chromatoi.vaphie flash (méthanol, dichlorométhane). Rendement : 7,7 g (42 %), 25 67 RMN 'H (CD(J3, ppm) 0,88 (3H) ; 1,22-1,37 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,59-1,67 (2H) ; 1,67-2,00 (6H) ; 2,06-2,4.5 (4H) ; 3,18-3,76 (18H) ; 4,28 (0,2H) ; 4,52 (0,8H) ; 4,69.- 5,04 (1H) ; 6,77 (0,2H) ; 7,20 (0,8H), 5 Molécule AA4 [000579] Par un procédé similaire à celui utilisé pour :a préparation de la molécule AA1 appliqué à la molécule AS (7,7 g, 11,8 rnmol), une huile jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Une CO-évaporation avec du dlisopropyléther permet d'obtenir la molécule AA4 sous forme de 10 sel de chlorhydrate sous forme d'un solide blanc qui est séché sous vide à 50 °C. Rendement : 5,4 g (76 %). RMN 'H (CDC13, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,08-1,40 (24H) ; 1,49-1,65 (2H) ; 1,76-2,39 (10H) ; 3,07-3,28 (3H) ; 3,34-3,80 (15H) ; 4,34 (0,05H) ; 4,64 (0,95H) ; 7,35 (0,05H) ; 7,66-8,58 (3,95H), 15 LC/MS (Est) 556,7 ; (calculé ([Mthi]+) : 556,5). Exemple AAS molécule AAS [000580] M&eci,de A.9 Produit obtenu par réaction entre la molécule Al et l'ester méthylique de la N-Boc-L-lysine. 20 [000581] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule Al (4 g, 11,3 mrnol) et à l'ester méthylique de la N-Boc-Llysine (3,2 g, 12,4 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorornethane), Rendement : 4,9 g (73 %). RMN 'H (CDCH., ppm) : 0,88 (3H) ; 0,99-1,54 (37H) ; 1,54-1,75 (3H) ; 1,75-2,04 (3H) ; 2,04-2,41 (4H) ; 2,94-3,?. 9 (2H) ; 3,19-3,81 (51-1) ; 4,28-4,64 (2H) 4,94 (1H) ; 6,45 (0,11-1) ; 7,36 (0,91-i). L.C/MS (Est) : 596,7 : (calculé (|R11- HP) : 596,5). \0 Mo kka.41 Produit obtenu par traitement de la molécule A9 avec de l'ammoniaque. [000582] À une suspension de molécule AS (4,9 g, 8,2 mmol) dans 10 rnL de méthanol sont ajoutés 320 mL d'une solution d'ammoniaque 7 N dans le méthanol. Après 19 h d'agitation à température ambiante en atmosphère fermée, 100 rrIL supplémentaires de solution d'ammoniaque sont ajoutés. Après 24 h d'agitation à 35 température ambiante en atmosphère fermée, le mineu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par trituration dans le dilsopropyléther à reflux (100 mL), pour donner un solide blanc qui est séché sous vide à 50 °C, Rendernent : 4,1 g (85 %). RMN thi (CDC13, pprn) : 0,88 (3H) ; 1,06-1,57 (37H) ; 1,57-1,79 (3H) ; 1,88-2,41 (7H) ; 3,09 (2H) ; 3,49 (1H) ; 3,62 (1H) ; 4,34 (1H) ; 4,51 (111) ; 4,69-4,81 (1H) ; 5,43 (0,951-I) ; 5,57 (0,05H) ; 6,25 (0,05H) ; 6,52 (0,95H) ; 6,83 (0,05H) ; 7,11 (0,95H), Molécule AAS [000583] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 appliqué à la molécule Al0 (388 mg, 0,67 rnmol), solide blanc cle molécule AA5 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par trituration dans le dilsopropylether, 10 Rendement : 292 mg (85 %). RMN tF1 (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,06-2,34 (38H) ; 2,61-2,81 (2H) ; 3,29-3,68 (211) ; 4,05-4,17 (1,7H) ; 4,42 (0,311) ; 7,00 (1H) ; 7,16 (0,7H) ; 7,43 (0,3H) ; 7,73- 8,04(3,7H) ; 8,16 (0,3H). LCIMS (ES1) : 481,6 ; (calculé ([M+H]s) : 481,4), 15 Exemple AA6 z molécule AA6 :Molécule : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de stearoyle et la I..- proli ne. [000584] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 20 Al appliqué à la L-proline (5,0 g, 43,4 mmol) et au chlorure de stéaroyle (12,0 g, 39,6 nirnol), un solide blanc est obtenu après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Rendement ; 5,37 g (36 ciia) RMN 1H (CDC13, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,26-1,37 (28H) ; 1,64-1,70 (2H) ; 1,88-2,10 (3H) ; 25 2,36 (2H) ; 2,54-2,58 (1H) ; 3,46 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,62 (1H). LCIMS (EST) : 382,6 ; (calculé ([M-rH]f) : 382,3). M,olléQuio .. Produit obtenu par réaction entre la molécule All et la Boo- tri(éthyleneglycol)diamine. 30 [000585] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule A11 (33,81 g, 88,6 mrnol) et à la Boctri(éthylèneglycol)diarnine (26,4 g, 106,3 mrnol) dans le THE en utilisant la D1PEA au lieu de la TEA, un solide blanc est obtenu après purification par chromatographie flash 35 (acétate d'éthyle, méthanol). Rendement : 43,3 g (80 Wu) RMN 'H (CDC13, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,24 (30H) ; 1,43 (9H) ; 1,61 (2H) ; 1,82 (1H) ; 1,96 (1H) ; 2,25-2,45 (2H) ; 3,25-3,65 (14H) ; 4,30 (0,15H) ; 4,53 (0,85H) ; 5,25 (1H) ; 6,43 (0,15H) ; 7,25 (0,85H). 69 LC/MS (ESI) : 61Z,6; (calculé ([M-F-1]+) : 612,9). Molécule AA6 [000586; Par un procédé similaire à celui utilisé pour la. préparation de la molécule 5 AA2 appliqué à la molécule Al2 (43 g, 70,] duriol)' le résldu obtenu après concentration sous vide est trituré dans l'acétonitrile. La suspension est filtrée et le solide lave avec de l'acetonitrile puis de l'acétone. Après séchage sous vide, un solide blanc de molécule AA6 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu. Rendement 31,2 g (81 clo) 10 PAN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,23 (78H) ; 1,45 (2H) ; 1,70°2,05 (4H) ; 2,13 (1H) ; 2,24 (1H) ; 2,95 (2H) ; 3,10-3,25 (2H) ; 3,30-3,65 (10H) ; 4,20-4,45 (1H) ; 7,85-8,25 (4H). LC/MS (ESI) : 512,4 ; (calculé ([Mi-H] : 512,8). 15 Exemple AA7 molécule AA7 [000587] meicute Produit obtenu par réaction entre l'acide arachidique et la L- pro!: ne. [000588; Par un procédé g:ulnaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à l'aclde aracnidlque (15,51 g, 49,63 rranol) et à la L-proline (6 g, 52,11 20 mmoll en utilisant la DIPEA à la place de la 11..zA, un solide blanc est obtenu après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique). Rendement : 12,9 g (63 '3/0) R.MN (CDCH, ppm) 0,88 (3H) ; 1,23 (34H) ; 1,66 (2H) ; 1,95-2,15 (2H) ; 2,34 (2H) 25 ; 2,45 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,55 (1H) ; 4,60 (1H). LC/MS (F51): 410,4 ; (calculé ([M-l-Fir): 410,6). Mulécule,A14 ; Produit obtenu par la réaction entre la molécule A13 et la Boc-1-ernino4,7,10-trioxa-13-tridécane amine. 30 [0005891 Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al2 appliqué à la molécule A13 (10,96 g, 26,75 mmol) et à la Boc-1'arnino-4,7,10- trioxa-13-tridécane (10,29 32,11 mmo!), un solide est obtenu après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, méthanol), 35 L[/M3 (351): 712,8 ; (calculé ([M-f-H]+): 713,1). Rendement : 14,2 g (75 8U) RMN 1H (CDC.13, ppm) ; 0,88 (3H) ; 1,24 (32H) ; 1,43 (9H) ; 1,61 (2H) ; 1,80 (1H) ; 1,96 (1H) ; 2,10-2,45 (4H) ; 3,20-3,75 (18H) , 4,30 (0,2011) ; 4,55 (0,80H) ; 5,03 (1H) ; 6,75 (0,20H) ; 7,70 (0,8011). Molécule AA7 [000590] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A42 appliqué à la molécule A14 (14,25 g, 20,01. mrriol), le résidu obtenu après concentration sous vide du milieu réactionnel est dissout dans le méthanol et évaporé sous pression réduite, l'opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule AA7 sous forme de sel de chlorhydrate. Rendement 12,7 g (98 Wo) NIN 111 (DMSO-de., ppm) : 0,85 (3H) ; 1,23 (32H) ; 1,45 (2H) ; 1,64 (2H) ; 1,70-2,05 10 (GH) ; 2,10-2,30 (2H) ; 2,82 (2H) ; 3,08 (2H) ; 3,30-3,60 (15H) ; 4,15-4,30 (1H) ; 7,73-8,13 (4H). LC/MS (ESI): 512,7 ; (calculé (1M-F-Fir): 612,9). Exemple AA8 molécule AA3 15 NRacute : Produit obtenu par la réaction entre la L-leucine et le chlorure de palrnitoyle, [000591] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Ai appliqué à de la L-leucine (15,0 g, 114,4 mmol) et au chlorure de palmltoy(e (34,5 g, 125 mmol), un solide blanc est obtenu par trituration dans le dilsepropylether. 20 Rendement 13,0 ci (31 Wo) RMN (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 0,96 (6H) ; 1,16-1,35 (24H) ; 1,55-1,77 (5H) ; 2,23 (2H) ; 4,55-4,60 (1H) ; 5,88 (1H), Pl.ciéClUle A16 :4: Produit obtenu par la réaction entre la molécule A15 et l'ester méthylique 25 de la L-pre,line [000592] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule A15 (6,00 g, 16,2 r)mol) et à l'ester méthylique de la Lproline (3,23 g, 19,5 rnmel), une huile i éCI èrernent jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). 30 Rendement : 5,8 g (74 rio) RMN (COCI3, ppm) : 0,83-1,00 (9H) ; 1,18-1,32 (24H) ; 1,40-1,73 (5H) ; 1,84-2,33 (6H) ; 3,47-3,89 (2H) ; 3,70 (1,14H) ; 3,71 (1,21H) ; 3,74 (0,53H) ; 3,76 (0,121d) ; 4,40-4,56 (1H) ; 4,63-4,67 (0,04H) ; 4,84 (0,38) ; 4,90 (0,40) ; 5,06 (0,18) ; 5,99 (0,151) ; 6,08-6,21 (0,82). 35 LC/MS (ESI) : 481,6 ; (calculé ([M4 HP) : 481,4). Molécule Al7 Produit obtenu par la saponification de l'ester méthylique de la molécule A16. 71 [000593] À une solution de molécule A16 (5,8 g, 12,06 mmol) dans 30 rnL de méthanol est ajoutée de la soude 1 N (13,5 rrL, 13,5 rtirriol). Après 20 h d'agitation à température ambiante, la solution est diluée avec de Veau puis acidifiée par 20 rriL d'acide chlorhydrique 1 N à 0 et. Le précipite est filtré puis rincé avec de l'eau (50 rn1) avant d'être solubilisé dans 50 mi_ dichiorométhane. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner une huile incolore. Rendement : 4,5 g (80 °fie) RMN (CDC:3, ppm) 0,85-0,99 (9H) ; 1,14-1,41 (24H) ; 1,43-1,72 (5H) ; 1,87-2,47 (7H) ; 3,48-3,55 (0,6H) ; 3,56-3,62 (0,4H) ; 3,83-3,90 (0,4H) ; 3,90-3,96 (0,6H) ; l0 4,52-4,56 (0,611) ; 4,56-4,59 (0,4H) ; 4,80-4,86 (0,4H) ; 4,86-4,91 (0,6H) ; 6,05 (0,4H) ; 6,11 (0,6H). LC/MS (E51) : 467,6 ; (calculé ([Yi-H]r) ; 467,4). Molécule A,18: Produit obtenu par la réaction entre la N-Bocrréthylènediamine et la 15 molécule A17. [000594] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule A17 (4,5 g, 9,64 mmol) et à la BocEDA (1,70 g, 10,61 irmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichIcrométhane). 20 Rendement : 2,0 g (34 ci%) RMN11-1(C0(213, pprri) : 0,83-0,99 (9H) ; 1,19-1,32 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,48-2,37 (14H) ; 3,09-3,99 (4H) ; 4,28-5,01 (2H) ; 5;64-6,04 (1H) ; 6,87-7,06 (1H), LCIMS (ESI) ; 609,7 ; (calculé ([M-hi-i]i) 609,5). 25 Molécule AA3 [0005951 Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 appliqué à la molécule A18 (2 g, 3,28 unnol), un solide de molécule AA8 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). 30 Rendement 1,5 g (90 "/0) RMN 1H (CD(113, ppm) 0,83-1,00 (9H) ; 1,18-1,32 (24H) ; 1,37-1,77 (5H) ; 1,93-2,41 (6H) ; 3,07-3,97 (6H) ; 4,44-4,77 (2H) ; 7,66-8,21 (2H). LC/MS (EST) 509,6 ; (calculé ([Mtbil 1-) 509,4). 35 Exemple AA9 molécule AA9 plojégalft A19 Produit obtenu par la réaction entre l'acide laurieue et la L-phénylalanine, 72 [000596] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AS appliqué à l'acide !aurique (8,10 g, 40,45 minci) et à la 1-phénylalanine (7 g, 42,38 mmol), un solide blanc est obtenu. Rendement : 12,7 g (98Y6) RMN 'H (DM50-ds, ppm) : 0,86 (3H) ; 1,10-1,30 (16H) ; 1,36 (21-i) ; 2,02 (2H) ; 2,82 (1H) ; 3,05 (1H) ; 4,12 (1H) ; 7,15-7,30 (5H) ; 8,05 (1H) ; 12/61(1M). LC/M5 (ES1) 348,2 ; (calculé ([Mii-Fi]+ ) : 348,5). Mplécule_,A20_j Produit obtenu par la réaction entre la molécule A1.9 et le sel de 10 chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-proline. [000597} Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule A19 (9;98 g, 28,77 mrnol) et au sel chiorhycirate de l'ester méthylique de la L-proline (5,2] g, 31,59 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexarie, acétate "15 d'éthyle). Rendement . 5,75y (44 9iii) 20 'Molécule A2.1 ; Produit obtenu par saponification de la molécule A20. [000598] À une solution de molécule 420 (5,75 g, 12,54 mmol) dans un mélange 25 THE/méthanol/eau (40/40/10 mit) à 0 3C. est ajoutée de l'hydroxyde de lithium (LION) (600,49 mg, 25,07 mtnel) puis le mélange est agité à température ambiante pendant 20 h. Après évaporation des solvants organiques sous vide, la phase aqueuse est diluée dans l'eau, acidifiée avec une solution aqueuse de HO 1 N jusqu'à pH 1. Le produit est alors extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec une 30 solution aqueuse saturée de NaCl, séchées sur Na2,504, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner une huile incolore. Rendement : 5,7 g (quantitatif) RMN 'H (CDCl3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,10-1,30 (16H) ; 1,50-1,80 (3H) ; 1,67-2,02 (2H) ; 2,20 (2H) ; 2,25 (0,4H) ; 2,60 (0,6H) ; 2,85-3,10 (2,6H) ; 3,55-3,65 (1,4H) ; ; 4,35 35 (0,6H) ; 4,55 (0,4H) ; 4,94 OH) ; 6,28 (0,4H) ; 6,38 (0,6H) ; 7,20-7,30 (5H). L.C./MS (ESI) 445,2 ; (calculé ([M+1-1]+) : 445,6). RMN (CDCL, ppm) 0,88 (3H) ; 1,10-1,30 (15H) ; 1,50-1,75 (3H) , 1,80-2,02 (3H) ; 2,17 (2H) ; 2,65 (0,5H) ; 2,95 (1H) ; 3,05-3,20 (1,5H) ; 3,50-3,65 (1H) ; 3,75 (3H) ; 4,29 (0,51-1) ; 4,46 (0,5H) ; 4,70 (0,1H) ; 4,95 (0,9H) ; 6,20-6,30 (1H) ; 7,15-7,30 (5H). L[/MS (ESI) . 459,2 ; (calculé : 459,6). Malasule A22 Produit obtenu par réaction entre la N-Boc-ethylènediamine et la molécule A21. [000599] Par un procédé similaire à celui utilisé pour :a préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule A21 (5,67 g, 12,75 mmol) et à la BocEDA (2,25 g, 14,03 5 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par colonne chromatographlgue sur ael de silice (d(chlorométhane, méthanol). Rendement : 5,7 g (76%) RMN 11-1 (CDCls, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,25 (16H) ; 1,43 (9H) ; 1,58 (2,6H) ; 1,75-1,95 10 LC./"115 (EST.) 587,4 ; (calculé ([M+Fi]+) : 587,8). Rendement : 4,9 g (97 cla) RMN (DM50-ch,, 120 °C, ppm) : 0,89 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,43 (2H) ; 1,68 (0,6K) ; 1,75-2,00 (3H) ; 2,05-2,25 (2,4H) ; 2,82-3,05 (5H) ; 3,38 (2H) ; 3,50-3,70 (1,4H) ; 4,25 (0,6H) ; 4,63 (0,4H) ; 4,77 (0,6H) ; 7,25-7,50 (5H) ;7,55-8,20 (4H). LC/MS (Est) 487,4 ; (calculé ([NI-i-Hlt) : 487;7). 25 Exemple AA10 molécule AA10 Produit obtenu par la réaction entre la molécule B7 et la N-Boc- 30 éthylènediarnine [000601] À une solution de molécule B7 (190,00 g; 583,73 mmol) à 0 °C dans le DCM (2,9 L) sont ajoutés successivement du HOBt (8,94 g, 58,37 mmoi) puis de la BocEDÀ (112,20 g, 700,00 mmel) en solution dans le DCM (150 m1). De l'EDC (123,10 g, 642,00 mmol) est ajouté puis le mélange ast agité 1.7 h entre et et température 35 ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite lavé avec une sofutIon aqueuse saturée NaHCO3 (2X1,5 L), une solution aqueuse de HO 1 N (2x1,5 L) puis une solution aqueuse saturée en NaCI (1,5 L), séché sur Na2504, filtré et concentré sous pression réduite. Un solide blanc est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. (1,4H) ; 2,15-2,30 (3H) ; 2,64 (0,5H) ; 2,95-3,10 (2,5H) ; 3,20-3,40 (4H) ; 3,45 (0,5H) ; 3,55 (0,2H) ; 3,66 (1H) ; 4,44 (111) ; 4,50 (0,2H) ; 4,60 (0,6H) ; 4,99 (0,7H) ; 5,54 (0,5H) ; 5,95 (0,2H) ; 6,17 (1H) ; 6,60 (0,5H) ; 7,07 (0,59) ; 7,20-7,40 (5H). Molécule AA9 [5 [000600] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA2 appliqué à la molécule A22 (5,66 g, 9,65 nirriol), le résidu obtenu après concentration sous vide du milieu réactionnel est dissout dans le méthanol et évaporé sous pression réduite, l'opératlon étant répétée 4 fois pour donner une mousse blanche de molécule AA9 sous forme de sel oe chlorhydrate, 20 74 Rendement : 256,50 cl (93 IVO WIN 1frl (CDC:13, ppm) ; 0,88 (3H) ; 1,16-1,38 (20H) ; 1,44 (9H) ; 1,56-1,71 (2H) ; ),78-2,45 (6H) ; 3,11-3,72 (6H) ; 4,30 (0,1H) ; 4,51 (0,9H) ; 4,87 (0,1H) ; 5,04 (0,9H) ; 6,87 (0,1H) ; 7;23 (0,9H). 5 LCIMS (ESI) : 468,0 ; (calculé ([M+1-1]+) : 468,4). Molécule AA1.0 [000602] Aprês un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 appliqué, à la molécule A23 (256,50 g, 548,43 mrnol), un solide blanc de molécule 10 AA10 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu par trituration dans du pentane (1,6 L) et séchage. sous pression réduite à 40 °C. 15 LC/MS (ESI) : 368,2 ; (calculé ([M+H]t) 6 ,3). exemple molécule AA1.1. frh3liejectie,A2A,';; Produit obtenu par la réaction entre la molécule 37 et le Boc-1-amino- 20 4,7,10-trioxa--13-tridécane amine. [000605] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A23 appliqué à la molécule B7 (24,00 g, 73,73 rnmol) et au Boc-1-aminc-4,7,10-trioxa13-tridecane amine (28,35 g, 88,48 rinmo)), une huile orange de molécule 424 est obtenue. 25 Rendement : 44,50 g (96 07c) RMN 1H (CDC13, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,08-1,56 (20H) ; 1,43 (9H) ; 1,58-1,67 (21-1) ; 1,70-2,00 (6H) ; 2,04-2,41 (4h) ; 3,16-3,77 (18H) ; 4,26-4,29 (0,2H) ; 4,50-4,54 (0,8H) ; 4,68-5,10 (1H) ; 6,74 (0,2H) ; 7,19 (0,8H). 10/MS (ESI) : 628,4 ; (calculé ([P1-4-H]+) 628,5). 30 Molécule AAll [000606] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI applique à la molécule 424 (43,40 g, 69;12 mmol), un solide blanc de molécule AA11 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après trituration 3 fois dans le 35 diéthylether, solubilisation du résidu dans l'eau et lyophilisation. Rendement : 38,70 g (98 Wu.) [000603] Rendement : 220,00 g (99 0/0) [000604] R.MN '1-1 (Me0D-d4, ppm) 0,90 (3H) ; 1,21-1,43 (201-1) ; l,54-1,06(2U) ; 1,85-2,28 (4H) ; 2,39 (2H) ; 3,00-3,17 (2H) ; 3,30-3,40 (1H) ; 3,43-3,71 (3H) ; 4,29 (0,94H) ; 4,48 (0,06H). RMN 1H (DMSO, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,38 (20H) ; 1,41-1;52 (2H) ; 1,55-1,66 (2H) ; 1,70-2,02 (6H) ; 2,08-2,30 (2H) ; 2,78-2,87 (2H) ; 3,00-3,16 (2H) ; 3,29-3,66 (14H) ; 4,16-4,22 (0;65 H) ; 4,25-4;30 (0,35H) ; 7,74 (0,65H) ; 7,86 (3H) ; 8,10 (0,35H), LC/MS (EST) . 528,4 ; (calculé (im+Hp) : 528,4). Exemple AA12 : molécule AA12 Molécule A25 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 134 et la N-Bocéthylènediamine, [0006071 Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 A23 appliqué à la molécule 84 (12,00 g, 40,35 mmol) et à la BocEDA (7,76 g, 48,42 mmol), une huile incolore est obtenue et utilisée sans autre purification, Rendement 17,40 g (94 %) RMN 1H (CDCI3, pprn) : 0,86 (3H) ; 1,11-1,68 (18H) ; 1,41 (9H) ; 1,80-2,38 (6H) ; 3,06-3,35 (4H) ; 3,37-3,49 (1H) ; 3,51-3:73 (1H) ; 4,26-4,31 (0,1H) ; 4,45-4,52 (0,9H) 15 ; 4,91-5,19 (1H) ; 6,97 (0,1H) ; 7,23 (0,9H),L.C/MS (EST) : 440,4 (calculé ([M+H]f) : 440,3). Molécule AA12 [000608] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 20 AA1 appliqué à la molécule A25 (8,85 g, 20,13 romol), un solide blanc de molécule AA12 est obtenu après lavage basique, concentration sous pression réduite puis recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 6,53 g (96 "Ai) - RMN 1H (omso, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,56 (20H) ; 1,68-2,03 (4H) ; 2,09-2,29 (2H) 25 ; 2,50-2,58 (2H) ; 2,96-3,11 (2H) ; 3,21-3,59 (2H) ; 4,17-4,21 (0,65H) ; 4,25-4,29 .- (0,35H) ; 7,68 (0,65H) ; 8,00 (0,35H) L[/MS(EST) ; 340,3 ; (calculé ([M+11]-1 : 340,3). Exemple AA13 : molécule AA13 . 30 :Mptiénihtt:A3f1; Produit obtenu par couplage entre la molécule B1 et la N-Boc-- éthylènediamine. [000609] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A23 appliqué à la molécule 81 (30,00 g, 111,36 mrriol) et à la BocEDA(21,41. g' 133,64 mmol), un solide blanc est obtenu après recristallisation dans bacétonitrile, 35 Rendement : 34,90 g {7636) RMN 1H (CDCI), ppm) : 0,88 (311) ; 1,10-1,70 (14H) ; 1,43 (9H) ; 1,80-1,91 ((H) ; 1,92-2,01 (1H) ; 2,04-2,42 (4H) ; 343-3,70 (6H) ; 4,27-4,31 (0,15H) ; 4,47-4,53 (0,85H) ; 4,83 (0,15H) ; 5,02 (0,85H) ; 6,85 (0,15H) ; 7,21 (0,85H). 76 1C/MS (E.SI) : 412,2 ; (calculé ([M-tH]+) : 412,3), Molécule 44413 [000610] Après un procédé similaire à celui utilise pour la préparation de la molécule 5 AA1 appliqué à la molécule A26 (34,90 g, 84,79 mmol), un solide blanc de molécule AA13 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après solubilisation dans un mélange DCM/acetonitrile et concentration sous pression réduite. Rendement : 29,50 g (99 %) RMN 1H (DMSO, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,61 (14H) ; 1,70-2,06 (4H) ; 2,10-2,35 (2H) ; 276-2,87 (2H) ; 3,24-3,47 (3,25H) ; 3,56-3,64 (0,7511) ; 4,13-4,19 (0,75H) ; 4,31- 4,36 (0,25H) ; 8,05-8,36 (3,751-l) ; 8,50 (0,2511). LC/MS (ESI) : 312,2 ; (calculé : 312,3). Exemple AA14 molécule AA14 15 MpléculeA'2.1,rt Produit obtenu par hydrogénation du phytol. [000611] À une so/ution de phytol (30;00 g, 101,20 mmol) dans le THF (450 ml..) sous argon est ajouté de l'oxyde de platine (P102, 1,15 g; 6,61 mrnol) et le milieu est place sous 1 bar de dihydrogène puis agité pendant 4 h à température ambiante, Après filtration sur célite en rinçant au THF, une huile noire de molécule A27 est obtenue après 21) concentration sous pression réduite. Rendement : 29,00 g (96 %) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,84 (6H) ; 0,86 (611) 0,89 (3H) ; 1,00-1,46 (2211) ; 1,46-1,68 (3H) ; 3,61-3,73 (2H). mQfkultAzes, Produit obtenu par oxydation de la molécule A27 25 [000612] À une solution de molécule A27 (29,0 g, 97,13 mmol) dans un mélange dichlorciéthane/eau (485 rnL/388 n-11) sont ajoutés successivement du bromure de tétrabutylamrnonium (16,90 g, 52,45 rnmol), de l'acetide acétique (150 mt.., 2,62 mol) puis du KMn0.4 (46,05 g, 291,40 rrimol) par petites fractions en maintenant la température entre 16 et 19 °C. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 4 h 30 30 au reflux, refroidi à 10 °C puis acidifié jusqu'à pH 1 avec une soluition de HO 6 N (20 rn1). 0u Na2S07; (53,90 g) est ajoute progressivement en maintenant la température à 10 °C et le milieu est agite jusqu'à décoloration complète, De l'eau (200 rrit) est ajoutée, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite DCM (2 x 400 ruL). Les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse de HCI à 10 % (20 35 rincriL), de l'eau (2 x 200 mi..), une solution aqueuse saturée en NaCI (200 mL), séchées sur Na2S0,1, filtrées et concentrées sous pression réduite, Une huile jaune de molécule 77 A2S est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant cyclohexane, AcOEt). Rendement : 28,70 g (94 %) RMN 'H (CDC13, pont) : 0,84 (6H) ; 0,86 (6H) ; 0,97 (3H) ; 1,00-1,41 (20H) 1,52 (1H) ; 1,96 (1H) ; 2,14 (1H) ; 2,35 (1H) ; 11,31 (1H), LC/MS (ESI) : 311,1 (calculé ([M-H]-1 : 311,3). Molécule A2.9 t Produit obtenu par couplage entre la molécule A28 et la L-prolinate de méthyle. 10 [000613] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appllqué à la molécule A28 (18,00 g, 57,59 rnmol) et au chlorhydrate de L-prolinate de méthyle (14,31 g, 86,39 mmol), une hune jaune de molécule A29 est obtenue après lavage de la phase organique par une solution aqueuse saturée en NaHCO7i (2 x 150 mL), une solution aqueuse de HO à 10 % (2 x 150 mL), une solution aqueuse saturée 15 en NaCI (2 x 150 rnL), puis séchage sur hia2SO4, filtration et concentration sous pression réduite. Rendement : 23,20 g (95 clu) RMNI 1H (DMSO-tifi, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97-1,43 (20H) ; 1,43-1,56 (1H) ; 1,70- 1,96 (4H) ; 1,96-2,32 (3H) ; 3,33-3,55 (2H) ; 3,59 (0,6H) ; 3,67 (2,1H) ; 4,27 (0,8H) 20 ; 4,57 (0,2H). LC/MS (ESI) 424,4 (calculé ([MiiiHr) : 424,4). Molécule A30 : Produit obtenu par la saponification de la molécule A29. [000614] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 25 n 4,, A21 appliqué à la molécule A29 (21,05 0/49/6O mmol), une huile jaune de molécule A30 est obtenue. Rendement : 20,40 g (99 3,n) RfriN 1H (DMSO-da, pprn) : 0,77-0,91 (15H) ; 0,97'1,43 (20H) ; 1,43-1,56 (1H) ; 1,67- 1,96 (4H) ; 1,96-2,29 (3H) ; 3,26-3,56 (2H) ; 4,20 (0,81-i) ; 4,41 (0,2H). 30 LC/MS (ESI) : 410,3 (calculé [i±1+14]1): 410,4). Melécule A31 ; Produit obtenu par le couplage entre la molécule A30 et le Soc-1-arnino4,7,10-trioxa-13-tridécane amine. [000615] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 35 A23 appliqué à la molécule A30 (8,95 g, 21,85 ramolli. et au Soc-1.-amino-4,7,10-trioixa- 13-tridecane amine (8,40 g, 26,21 mmol), une huile incolore de molécule A31 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, AcOEt, méthanol). Rendement : 10,08 g (65 oie) 78 RMN (DFISO-d6, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97-1,43 (29H) ; 1,43-1,55 (1H) ; 1,55- 1,66 (4H) ; 1,71-2,30 (7H) ; 2,95 (2H) ; 3,00-3,19 (2H) ; 3,34-3,53 (14H) ; 4,17-4,29 (1H) ; 6,30-6,79 (1H) ; 7,67 (0,65H) ; 8,00 (0,35H). L[/MS(EST) 712,6 (calculé ([M+Hr): 712,6). Molécule AA14 [000616] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 appliqué à la molécule A31 (10,08 g, 14,16 mmol), le résidu obtenu après concentration sous pression réduite est solubilisé dans le DCM (200 ira), ia phase 10 organique est lavée par une solution aqueuse de NaOH 2 N (3x 100 rra), séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une huile incolore de molécule AA14 sous forme d'amine neutre est obtenue. Rendement : 8,23 g (95 %) 15 (0,65H) ; 8,04 (0,35H). LC/MS (ESI) 612,5 (calculé ([M+H]+): 612,5). Exemple AA1S molécule AA15 20 [0006171 La molécule AA15 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle, [000618] À une solution de 4,7,10-trioxa-1,13-tridécanediarnine (TOTAL, 10,87 nia, 49,60 mmol) dans du DC:1,4 (50 mL) est ajoutée de la D1PEA (8,64 mi_, 49,60 mmo(). Cette solution est ensuite versée sur de la résine 2-ichlorotrityle (4,00 g, 1,24 mmo)/g) 25 préalablement lavée au DCM dans un réacteur adapté à la SPPS. Après 2 h d'agitation à température ambiante, du méthanol (0,8 rra/g, 3,2 mL) est ajouté et le milieu est agité pendant 15 m0-1. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DOM (3 x 50 m1), du DMF (2 x 50 rra), DCM (2 x 50 mL), de lelsopropanol (1 x 50 ria) et du DCM (3 x 50 rnL). Les acides aminés protégés N-Fmoc-L-glycine et N-Frnoca-proline puis 30 l'aclde palmitique (3 équiva)ents) sont couplés successivement en utilisant le 1- [his(diméthylamino)rnethylene]-IH-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 3 équivalents) comme age.nt de couplage en présence de DIPEA (6 équivalents) dans un mélange DCM/DME 1 ; 1. Une solution de pipericline à 20 '3/0 dans le Drew est utilisée pour les étapes de clivage du groupe protecteur Frnoc. La 35 résine est lavée par du DCM, DMF et de l'isoprcipancil après chaque étape de couplage et de déprotection. Le clivage du produit de la résine est effectué en utilisant un mélange TF:A/DOM 1 : 1.. Les solvants sont évaporés sous pression réduite, le résidu est solubilisé RMN (DMSC-d6, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97-1,43 (20H) ; 1,43-1,69 (6H) ; 1,69- 2,30 (8H) ; 2,56 (2H) ; 2,99-3,19 (2H) ; 3,31-3,58 (14H) ; 4,15-4,29 (1H) ; 7,70 79 dans du 0CM (50 rnL) et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaOH 1 N (1 x 50 rn1.) puis une solution saturée de Na° (2 x 50 mi.). Après séchage sur Na2S0,), la phase organique est filtrée, concentrée sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorornéthane, méthanol, NH4OH). 5 Rendement 1,65 g (54 0/0 global sur 7 étapes), RMN 1H (CD03, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,18-2,39 (38H) ; 2,79 (2H) ; 3,23-3,44 (2H) ; 3,47-3,69 (14H) ; 3,76 (0,921-1) ; 3,82 (0,08H) ; 3,98 (0,08H) ; 4,03 (0,9211) ; 4,34 (0,08H) ; 4,39 (0,92H) ; 7,00-7,40 (2H). LC/MS TEST) : 613,7 ; (calcule ((t4+Hr) : 613,5), IO Exemple AA16 molécule AA16 [0006191 Par un procédé de SPPS similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 4415 et en utilisant de la N-Finoc-L-phénylalanine (3 équivalen(s) à la place de la N-Frnoc-L-clycine, la molécule 4416 est obtenue sous forme d'une huile jaune, Rendement 14,07 g (69 %) RMN (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,19-1,34 (24H) ; 1,41-1,61 (2H) ; 1,68-2,28 (12H) ; 2,84 (2H) ; 3,14 (2H) ; 3,23-3,67 (16H) ; 4,19-4,25 (0,1H) ; 4,38-4,45 (0,9H) ; 4,59-4,69 (1.Fi) ; 5,86 (1H) ; 7,03 (1H) ; 7,12-7,30 (5H). LC/MS (EST) 703,5 ; (calculé UM+1-11t) : 703,5). 20 Exemple AA17 molécule AA17 Par un procédé de SPPS similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 4415 et en utilisant du EDA (30.48 ml., 0,456mol)a la place du TOTA, la molécule 4417 est obtenue sous forme d'un solide blanc. 25 Rendement : 9,19 g ; 22 Diaprés la RMN 1-H : i - 0,056 La masse molaire moyenne calculée du co-polyarninoacide AB21 est de 4090 glmol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn= 3400 glmol. 20 Exemple AB22 : Co-polyaminoacide AB22 - poly-L-glutamate de sodium cappe à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4000 gfrnol [000646] Le sel de chlorhydrate de la molécule AA1.0 (4,56 g, 11,29 mmoi) est mis en solution dans du chloroforme (60 rriL) et de la triéthylamine. (1,14 g, 11,29 mmol) 25 est ajoutée. À une solution de co-pohyeaminoacide (10,0 g, 75,3 rimai) obtenu selon un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide 67-1 dans le DMF (420 mL), de la NMM (7,6 g, 75,26 mmol), puis de la HOPO (2,51 g, 22,58 rnmol) sont ajoutées successivement. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0 °C, puis du EDC (4,33 g, 22,58 mrnol) est ajouté, le milieu est agité 1 h à 0 "C puis la solution de 30 molécule AA10 est ajoutée. Le mélange réactionnel est agité durant 2 h entre 0 °C et température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré sur fiitre tissé 0,2 mm et coulé au goutte-à-goutte sur 3,95 L d'eau contenant du NaCi à 15 % massique et du 1-Cl (pH 2) sous agitation. À la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HO 37 0/0, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipite est collecté par filtration, (puis 35 solubilisé dans 780 mi. d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation. Après filtration sur filtre 0,45 uni, la solution est diluée par addition d'eau puis de l'acétone est ajoutée pour obtenir une solution contenant 30 % massique d'acétone. Cette solution est filtrée sur filtre de charbon actif puis l'acétone est distillée 04 (40 °C, 100 mbar), Après filtration sur fiitre 0,45 um, le produit est purifié par ultrafiltration contre une solution aqueuse de NaCI à 0,9 °A), une solution de tampon carbonate (150 mM), une solution aqueuse de NaCI à 0,9 Diri, une solution de tampon phosphate (150 rriM), une solution aqueuse de NaCI à 0,9 °t'a, puis de l'eau jusqu'à ce 5 que ka conductiméthe du perméat soit inférieure à 50 pSicrn. La solution est ensuite concentrée, filtrée sur filtre 0,2 pur et stockée à 2-8 °C, Extrait sec : 19,7 mg/g DP (estimé d'après la RMN -1-1) : D'après la RMN "H 0,16 10 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB22 est d HPLC-SEC oroanique (calibrant PEG) Mn = 4000 girnol. Exemple AB23 Co-polyaminoacide A323 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 7600 gimul :9-65çdv acide poly-L-glutamique issu polymérisation y-- berrzyl-L-giutamate N-carboxyanhydricie initiée par l'hexylarnine et cappé à :'une de s extrémités par un groupement pyroolutarriate [000647] Un acide poiy-L-glutamique (20,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui 20 utilisé pour la préparation du co-poiyaminoacide AB1-1 est solubilisé dans le DMF à 80 °C puis maintenu à cette température. Après 24 h, le milieu réactionnel est coulé dans une solution de NaCi à 15 °J'Ici et à pH 2, Après 4 h, le solide blanc est collecté par filtration, rincé à l'eau, puis séché sous vide à 30 °C. [000648) Co-polyaminoamide A823 [000649] Par un procédé sin-miiaire â celui utilisé pour préparation du co,- polyarninoacide AE22 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AM@ (2,742 g, 6,79 /limai) et au co-polyarninnacide AB23-1 (9,0 g), un acide poly-t-glutamate de sodium modifié par la molécule AA1.0 est obtenu.. Extrait sec : 71,9 mg/g DP (estimé d'après la MN iii) D'après la RMN 'H : i= 0,1 La masse molaire moyenne calculée du co-polyar ino gide AB23 est de 11034 girnol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 7600 g/mol, Exemple AB24 Co-polyarnino ide AB24 poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4300 g/rnol 105 [000650] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyarnirioacide AB23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA1.0 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminciacide AB23-1, poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA10 est obtenu. Extrait sec : 22,9 mg/g DP (estimé d'après la RMN D'après la RMN 1H : = 0,15 La masse molaire moyenne calculée du co-poiyaminoacide AB24 est de 7870 girnol. 10 HPLC-SEC organique (c.alihrant REG) Mn = 4300 girnol. Exemple AB25 : Co-polyamine:acide AB25 ~ poly-L-glutarnate de sodium et modifie par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4200 ernol 15 [000651] Par un procède slimilaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA10 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du cci-polyaminoacide 8O2] 1, un poly-L-glutarnate de sodium modifié par la molécule AA10 est obtenu. 20 Extrait sec : 25,9 rrigtg DP (estimé d'après la RMN 1H) : 39 D'après la RMN i = 0,2 La masse molaire moyenne calculée du co-pcilyaminoacide AB2.5 est de 8509 girriol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn - 4200 g/mol. 25 Exemple A026 Co-polyarninoacide AB26 ~ poly-1-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2700 igfenol [000652] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 30 polyaminoacide AB23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA10 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB23-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A.A.10 est obtenu. Extrait sec : 23,9 rrigifit,' 35 DP (estimé d'après la RMN : 22 D'après la RMN : = 0,21 La masse molaire moyenne calculée du co-pc.ilyarninoacide AB26 est de 4899 girnol. HPL.C-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2700 gjmol, 106 Excruple AB27 : Co-polyaminoacide AB27 - poly-L/Biutamatc de sodium et modifié par la molécule AAll et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4500 enicei . 5 [000653] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du CO- ' . . polyarninoacide AB23 applique au sel de chlorhydrate de la molécule AA11 et à un acide . poly-L-glotarnique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du , co-pulyamlnoacide AB23-1, un poly-L-glutarnate de sodium modifié par la molécule AA11 est obtenu. 10 Extrait sec 26,8 mg/g DR (estimé d'après la RMN 1H) : 39 D'après la RMN 1+1 : i = 0,15 La masse molaire moyenne calculée du co-peiyaminoacide AB27 est de 8808 ernoi, HPLC-BEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4500 g/rnol. Exemple AB28 Co-polyarninoacide AB28 ^ poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA12 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (lin) de 4000 ernol [000654] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 20 polyaminoacide AB23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA1.2 et à un acide poly-L-glutarnique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyarninoacide AB23-1, poly-L-giutarnate de sodium modifié par la molécule AA12 est obtenu. Extrait sec : 22,9 mg/g 25 DP (estimé d'après la RMNI-1) : 39 D'après la P.MN : I = 0,15 ta masse molaire moyenne calculée co-polyarninoacide AB28 est de 7706 gimoi, HPLC-SEC organique (calibrant PEG) Mn - 4000 g/mol. 30 07 Exemple AB29 Co-poiyaminoacide AB29 ~ poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA13 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4000 g/inol Co-i2tyznitiruiticid AB291 : acide oc:hi-Li-glutamique issu de la polymérisation du ybenzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine [000655] Dans un réacteur à double enveloppe, du y-beur/HL-glutamate N- carbox.yanhydride (500 g, 1,90 mol) est solubilise', dans du DMF anhydre (1100 Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis de 10 l'hexylamine (6,27 mL., 47/5 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité à 0 °C pendant 5 h, entre O OC et 20 °C. pendant 7 h, puis à 20 °C. pendant 7 h, Le milieu réactionnei est ensuite chauffé à 65 °C pendant 2 h, refroidi à 55 °C et du méthanol (3300 mit.) est introduit en 1 h 30. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 0 °C iaissé sous agitation pendant 18 h. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé au 15 diisopropyléther (2 x 800 ml.) puis séché sous pression réduite à 30 °C pour donner un acide poly(gami-na-benzyl-L-giutamique) (PBLG), [000656] À une solution de PBLG (180 g) dans du N,N-diméthylacétamide (DMAc, 450 nit) est ajouté du Pd/A1203 (36 g) sous atmosphère d'argon. Le mélange est placé sous atmosphère d'hydrogène (10 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h. Après 20 refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur fritté P4 puis sur membrane Omnipore 0,2 km PTFE hydrophile, une solution d'eau à pH 2 (2700 mt) est coulée goutte-à-goutte sur la solution de DMAc, sur une période de 45 min et sous agitation. Aprés 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de Veau puis séché sous pression réduite à 30 "C. 25 Co-polyarninoacide AB29 [000657] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polvarninoacide A@23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA13 et au co- polyamirmacide AB29-1, poly-L-olutamate de sodium modifie par la molécule AA13 30 est obtenu. Extrait sec : 16,1 meg OP (estime d'après la RMN 1H) 40 D'après b RMN tH = 0,15 La masse molaire moyenne calculée co-polyarninoacide AB29 est de 7734 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : 74o = 4000 girriol, Exemple AB30 Co-polyarininoacide AB30 ~ poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4300 g/mol [000658] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du cci- polyaminoacide AB29 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA1.0 et à un acide poiy-Liglutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB29-1 en utilisant la molécule AA10 comme initlateur en place de Vilexylamine, poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA10 est obtenu, Extrait sec : 29,2 mg/o 10 DP (estimé d'après la RMN 1/1) D'après la RMN 'H = 0,125 La masse molaire moyenne calculée du co-poiyaminoacide AB30 est de 7682 girnol, HPLC-SEC organique (calibrant PEG) Mn = 4300 g/mol. 15 Exemple AB31 Co-polyaminoacide AB30 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 6300 g/rnol [000659] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyarninoacide AB29 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA10 et à un acide poly-L-giutamique obtenu par un procédé similaire â celui utilisé pour /a préparation du co-polyaminoacide AB29-1 en utilisant la molécule AA10 comme initiateur en place de Viaexylamine, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA10 est obtenu. Extrait sec : 23,1 mg/g DP (estimé d'après la RMN 'H) 25 D'après la RMN i - 0,175 La niasse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB31 est de 8337 girnol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 6300 g/mol, Exemple AB32 Co-polyaminoacide AB32 ~ poly-L-giutamate de sodium et 30 modifie par la molécule AA14 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4700 gimol [000660] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du cc- polyarnino.acide AB29 appliqué à la molécule AA14 et à l'acide poly-L-glutamigue AB29-1, un poly-L-glutarnate de sodium modifié par la molécule AA14 est obtenu. 35 Extrait sec : 13,5 niti/g DP (estimé d'après la RMN 40 D'après la = 0,109 La masse molaire moyenne calculée du co-polyarnino.acide AB32 est de 8599 girnol. I09 HPLC-SEC organique al bra PEG) Co-polyaminoacides de formule VII ou VIIb 5 Exemple ABIA Co-polyarninoacide A314 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule Alll et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 gittiol F000661] Dans un contenant adapté sont introduits t I chlorhydrate de la molécule AAI (2,03 g, 4,70 mmol), du chloroforme du tamis 10 moléculaire 4 À (1,3 g), ainsi que de la résine échanoeuse d'ion Amberhte IRN 150 (1,3 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (30 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation. 15 [000662] Dans un ballon préalablement séchél'étuve, du y-benzyi-L-glutamate N- carboxyanhydride (25,59 g, 97,2 rnmcip est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (140 mt.) est introduit, Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4 GC, puis la solution de molécule AA1 préparée comme décrit précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 20 "C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 55 °C pendant 2 h, Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (1,7 L) sous agitation. Le précipité blanc est par filtration, lavé deux fois avec du diisouropyleth.er (140 rnL) puis séché sous vide à 30 GC pour obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (160 mL), et une 25 solution d'acide hydrique (HBr) â 33 Giu dans de l'acide acétique (62 mL, 354 mmol) est alors ajoutée cloute-à-goutte et à 0 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte-à-goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de dilsopropyletherfeau et sous agitation (1,9 1). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par 30 filtration, lavé successivement avec un mélange 1 : 1 (v/v) de dlisopropyléther e (280 mL) puis avec de l'eau (140 m1). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (530 mL) en aiustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/1 théorique par addition d'eau polir obtenir un volume final de 800 rrit. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCl 0,9 GAD puis de l'eau jusqu'à ce que le conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 uS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à 1 10 environ 30 git. théorique et le pH est ajusté à 7,0. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 "C. Extrait sec : 24,1 mg/g DP (estimé par RMN 1H) = 25 donc = 0,04 La masse molaire moyenne calculée du co-pri,Iyaminoacide AB1.4 est de 3378 g/mol. FHPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn - 3400 g/mol. Exemple AB15 : Co-polyaminoacide AB15 ~ poly-L-glutarnate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse 10 molaire moyenne en nombre (Mn) 4100 g/mol [000663] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyarninoacide AB14 applique au sel de chlorhydrate de la molécule A/16 (3,16g, 3,94 mnimi) et à 25,58 g (97,2 mmol) y-benzyl-L-glutarnate N-carboxyanhydride, poly- L-giutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu. 15 Extrait sec : 45,5 ingig DP (estimé par RMN H) 30 donc i - 0,033 La masse molaire moyenne calculée du co-polyarninoacide ABiS est de 5005 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (c.alibrant PEG) : Mn = 4100 g/mol. 20 Exemple AB16 Co-polyaminoacicle AB16 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA5 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 6500 g/mol [000664] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyarninoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (2,39 g, 4,36 25 mrnol) et à 50,0 g (189,9 rnmol) de y-benzyi-L-gletamate N-carboxyanhydride, poly- L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu. Extrait sec : 28,5 meg DP (estimé par WIN -= 48 donc i = 0,021 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB16 est de 7725 gimol. liPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn - 6500 ernol. Exemple A017: Co-polyamimoacide AB1.7 ~ poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3500 girnol 35 1:000665] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- poiyarninuacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate. de la molécule AA7 (2,80 g, 4,32 rurrol) et à 25,0 g (94,9 mmol) de y-benzyl-L-giutamate N-carboxyanhydride, poly L-giutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécuie AA7 est obtenu. Extrait sec : 25,2 mg/g DP (estimé par RMN 'H) 26 donc i 0,038 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide A817 est de 4500 g/mol, HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3500 g/rnol. Exemple #B18: Co-polyaminoacide AB18 - poly-L-giutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3700 g/mol [0006661 Un poly-L-y!otanov(e de sodium modifié à une de ses extrémités par Ici 10 molécule AA7 est obtenu par polymérisation du y-méthyl N-carboxyanhydride d'acide glutamique (25,0 g, 133,6 rrimol) en utilisant le sel chlorhydrate de la molécule AA7 (2,80 g, 4,32 mmol) comme initiateur et en effectuent une déprotection des esters méthyliques par utilisation d'une solution d'acide chlorhydrique à 37 % selon !e procédé décrit dans la demande de brevet FR-A-2 801 226. 15 Extrait sec : 44,3 mg/g DP (estimé par RMN "H) - 22 donc 0,045 La niasse molaire moyenne calculée du co-polyarninoacide AR18 est de 3896 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) Mn = 3700 g/mal. 78 Exemple AB19 Co-polyaminoacide AB19 ^ poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 10500 girrool [0006671 Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- poiyarninoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (1,54 g, 2,99 25 mmel) et au y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (49,3 g, 187 mmol), un poly- L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu. Extrait sec 23,4 mg/g P,P (estimé par RMN 1F1) = 65 donc 0,015 La masse molaire moyenne calculée du co-polyarninoacide A1319 est de 10293 g/mol, 30 HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10500 g/mol. 112 Exemple AB20 Co-polyaminoacide AB20 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 10400 g/rnol 5 [000668] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de ch!odhydratadelanoo|écu|eAA6(0,546g,l,0Onnrno\),duch|nrohornne(I8rxL\du tamis moléculaire 4 Â (3 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 (3 g), Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-eivaporé avec du toluène, Le résidu est 10 solubilisé dans du DM::: anhydre (10 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation. [000669] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du yeibenzyl-L-giutarnate carboxyanhydride (17,0 g, 64,6 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (30 mis) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'a solubilisation 15 complète, refroidi à 4 8{, puis la solution de molécule AA5 préparée comme décrit précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis précipité dans du diisopropyléther (0,6 L). Le précipité est récupéré par filtration, iavé deux fois avec du diisopropyléther (40 mil puis séché pour donner un solide blanc qui est dissout dans 80 rnL de THF, À cette 20 solution sont ajoutés successivement de la DIPEA, (1,7 rnL, 9,8 mmol) puis de l'anhydride acétique (0,9 rriL, 9,5 mimai). Après une nuit d'agitation à température ambiante, la solution est versée lentement dans du diisopropyléther (480 mL) sur une durée de 30 min et sous agitation. Après 1 h d'agitation, ie précipité est filtré, lavé deux fois avec du diisopropyléther (80 mis) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide 25 poly(gamma-benzyl-L-glutamique) cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié à l'autre de ses extrémités par la molécule AA6 sous la forme d'un solide blanc. [000670] Le solide est dilue dans du TFA (65 mL), et une solution d'acide bromhydrique (Fier) à 33 % dans de l'acide acétique (45 mi., 257,0 mmoi) est alors 30 ajoutée goutte-à-goutte et à 4 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte-à-goutte sur un mélange 1:1 (v/v} de diisopropyletherfeau et sous agitation (780 rut). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant Une nuit, Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1:1 (v/v) dilsopropyléther et d'eau 25 (70 ri-IL) puis avec de l'eau (70 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de Veau (300 mit) en ajustant ie pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N, Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 ig/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 440 mL. 13 Le mélange est filtré sur filtre 0,45 uni puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/crn. La solution de co-polyaminoacLif, est ensuite concentrée à environ 30 g/L. théorique et le pH est ajusté à 7,0. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 um et conservée à 4 'C. Extrait sec : 21,5 rng/g DP (estimé par RMN 1H) - 60 donc i = 0,017 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AF320 est de 9619 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) Mn - 10400 g/mol. 10 Exemple AB33 Co-polyaminoacide AB33 poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA15 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 1800 g/mol [000671] Par un procédé similaire à celui utilisé pour préparation du co- 15 polyaminoadde ABIA appliqué à la molécule AA15 (0,82 g, 1,34 mmcl) et à 7,75 g (29,4 rnrnol) de y-benzyl-L-glutarnate N-carboxyanhydride, une solution de poly-Lglutamate de sodium modifie à une de ses extrémités par la molécule AA15 est obtenu. Extrait sec : 16,8 mg/g DP (estimé par RMN 22 donc i - 0,045 20 La masse molaire moyenne calculée du co-polyamineacide A833 est de 3897 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 1800 g/mol. Exemple AB34 z Co-polyaminoaci B34 v poly-L-glutamate de sodiu modifié é une de ses e trémités par la molécule AA4 et ayant une masse molaire moyenn [000672] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (70,9 g, 269,3 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (125 triL). Le mélange est refroidi à 4 'C, puis une solution de molécule AA4 sous forme d'amine neutre (6,80 g, 12,23 mmol) dans le DMF (35 mt..) est introduite rapidement. Le mélange 30 est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 18 h, pals chauffé à 65 "C pendant 2 h. Le milieu réactionnel est alors refroidi à température ambiante et versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (2,4 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (2 x 125 rriL) puis séché sous pression réduite à 30 "C pour donner un solide blanc. Le solide est solubilisé dans du 35 -irnetly ace am:de (DmAc, 150 mi_) puis du Pd(A120:i (6 g) est ajouté sous atmosphère d'argon. Le mélange est placé sous atmosphère d'hydrogène (10 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur fritté P4 puis sur membrane Ornnipore 0,2 Lanf PTFE hydrophile, une 114 solution d'eau à pH 2 (900 rriL) est coulée goutte-à-goutte sur la solution de DMAc, sur une période de 45 min et sous agitation, Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau puis séché sous pression réduite à 30 °C. Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (1,25 L) en ajustant le pH à 7 par ajout 5 d'une solution aqueuse de soude 1 N. Le ph est ensuite ajusté à pH 12 et la solution est maintenue sous agitation pendant 1 h. Après neutralisation à pH 7, }a solution est filtrée sur 0'2 pm, diluée avec de l'éthanol afin d'obtenir une solution contenant 30 % massique d'éthanol, puis filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP). La solution obtenue est filtrée sur 0,45 uni et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaC1 0,9 % puis 10 de l'eau jusqu'à ce que la conductirnétrie du perrneat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pir et conservée à 4 °C. Extrait sec : 38,1. mg/d DP (estimé par RMN 1r1) ;-t 23 donc i = 0,043 15 La masse molaire moyenne calculée du co-polyarninoacide AB34 est de 3991. girriol. FIPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2600 gimel. Exemple AB35 Co-polyaminoacide A835 - poiy-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA1.4 et ayant une masse 20 molaire moyenne en nombre (Mn) de 2600 gimoi [00067]] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB34 applique à la molécule AA14 (0,4 g, 0,65 mrnol) solution dans le chloroforme (6,5 mi.) et à 3,79 g (14,4 cramai) y-benzyl-L-glutarriate N- carboxyanhydride en solution dans le DMF (6,5 mL), et en omettant l'étape de filtration 25 sur charbon actif, une solution de poly-L-Mutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA14 est obtenu.Extrait sec : 21,0 mgla DP (estimé par RMN = 22 donc = 0,045 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB35 est de 3896 glmol. FiPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2600 g/mol. 30 Exemple AB36: Co-polyarninoacide AB36 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AAL6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 ernol [000674] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 35 polyaminoacide AB34 appliqué à la molécule AA16 (3,28 g, 4,67 frimai) et à 27,020 (102,6 rrimo)) de y-tenzyl-L-glutemate N-carboxyanhydride, une solution de poly-Lglutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA16 est obtenu. Extrait sec : 23,9 mg/g 15 DP (estimé par RMN 22 donc i = 0,045 La masse molaire moyenne calculée du co-polyarninoacide AB36 est de 3987 girnol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) Mn = 2800 encil, 5 Exemple AB37 Co-polyaminoacide AB,31 ~ poiy-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA17 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2200 gjmoi Par un procédé similaire à celui utilisé »oor\a préparation du co-polyarninoacide AB34 appliqué à la molécule AA17 (4,50 g, 9,73 trimoi) et à 56,33 g (214,0 mrnol) de y- 10 ben7y1-L-glutamate N-carboxyanhydrider une solution de poly-L-giutarnate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA17 est obtenu. Extrait sec : 26,8 mg/g CP (estimé par Rrit\I 1H) - 24 donc i a 0,042 La masse molaire moyenne calculée du co-pelyaminoacide AB37 est de 4049 gimol. 15 HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2800 gimol. Partie Bi BB ; synthèse des des composés intermédiaires hydrophobes permettant d'obtenir les radicaux -Hy dans lesquelles p = 2 20 [000675] Les composés intermédiaires hydrophobes sont représentés dans le tableau suivant par la molécule hydrophobe correspondante avant greffage sur le ou- polyeninoacide. COMPOSES INTERMEMAIRES HYDROPHOBES HA I C19 Tl 'N1-1 BA2 - -/ C 11` ---,' 'N '/- 11 23 o K ,O >-:-"7 Cl l H23 'NH .'2:0 N H2N 0 :: i 1 i 1 i BA3 HA4 --- 'NH - 0 "Gle127 o2 'NH I.' -NN. NN g 013H27 - N" if - ô 117 RA5 r------\ C 15H31 1 .. i '^ I 0 I -Nil i- H2N .'.N 1 Ni-1 - 0 I 1 BA6 0 NH 312 if 0 gdu hiki - 0 BA7 H C 27 , 1 'i3 21F F i .i : : o , Tableau Id :: Liste des composés intermédiaires hydrophobes synthétisées selon l'invention, Part BA : Synthèse des composés intermédiaires hydrophobes dans lesquelles 5 p = 2 Exemple BAI : molécule BAI ole_çujej31 j. Produit obtenu par la réaction entre l'acide, decanoieue et !air-praline. [000676] À une solution d'adde décanoique (14,28 g, 82,91 rnniol) dans le THE (520 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement du dicyclohexyle carbod1irnide (DCC) (16,29 g, 10 78,96 mtnn1) et du ALnydroxysuccinirnide (NES) (9,09 g, 78,96 rnmol). Après 60 h H N H2N 11N d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0 °C pendant 20 min, filtré sur fritté. Dela L-proline (10 g, 86,85 rnmol), la diisopro,pyléthylamine (DIPEA) (68,8 rriL) et de l'eau (60 mL) sont ajoutés au fdtrat. Après 24 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué avec de l'eau (300 mL). La phase aqueuse est lavée avec 5 de l'acétate d'éthyle (2 x 250 mL), acidifiée jusqu'à pH -1 avec une solution aqueuse d'HO 1 N puis extraite avec du dichlaromethane (3 x 150 n'ILL Les phases organiques combinées sont séchées sur Na2SO4, filtrées, concentrées sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle). Rendement : 14,6 g (69 Yb) 10 R.MN 'H (CIDCL, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 (12H) ; 1,65 (2H) ; 2,02 (3H) ; 2,34 (2H) ; 2,41 (11-1) ; 3,48 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,58 (1H), LC/PIS (ES1) : 2/0,2; (calculé : 270,4). Muléclile 82 ; Produit obtenu par la réaction entre la molécule B1 et la Li-lysine. 15 [000677] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 81 appliqué à la molécule 81 (14,57 g, 54,07 rnmol) et à la L-lysine (4,15 g, 28,39 "rimai), une huile jaune est obtenue. Rendement : 16,4y (93 %) RMN rH (CDC13, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,26 24H) ; 1,35-1,65 (8H) ; 1,85-2,35 (12H) ; 20 2,53 (0,2H) ; 2,90 (0,8H) ; 3,45-3,75 (5H) ; 4,50-4,70 (3I-i) ; 7,82 (1H), id:MS (ESI) ; 649,6; (calculé : 649,9). Molécule JI.i3_j Produit obtenu par réaction entre la molécule 32 et la N-Bocéthylènediarnine. 25 [000678] À une solution de molécule 82 (16,4 g, 25,27 mrnol) dans le ThIF (170 rnL) sont ajoutés de la DIFFA (8,80 mt) et du 2-(11-1-benzotriazol-1-y1)-1,1,3,3- té.tramethyluronium tétrafluoroborate (T31-3, 8,52 g, 26,54 minol) à température ambiante. Après 30 min d'agitation, de la BocEDA (4,45 g, 27,8 rismol) est ajoutée, Après agitation à température ambiante pendant 2 h, le solvant est évaporé sous 30 pression réduite et le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle (400 rot). La phase organique est lavée avec de l'eau (250 rrit), une solution aqueuse saturée de NatiCO3 (250 ml), une solution aqueuse de 1 N HC1 (250 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (250 nt) et est séchée sur N122504. Après filtration et concentration sous vide, le résidu obtenu est purifié per chrornetographie sur gel de silice (acétate d'éthy:e, 35 méthanol) pour donner une huile incolore. Rendement : 12,8 g (64 %) 119 RMN (CDCI3, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,25-1,60 (42H) ; 1,80-2,05 (4H) ; 2,15-2,45 (9H) ; 3,10-3,75 (10H) ; 4,30 (1H) ; 4,50 (2H) ; 5,50 (0,6H) ; 5,89 (0,2H) ; 6,15 (0,2H) ; 7,03 (1H) ; 7,47 (1H). LC/MS (ESI) ; 791,8; (calculé :792,1). 5 Molécule 1341 [000679] À une solution de la molécule 33 (12,78 c, 16,15 mine) dans le dichlorométhane (110 mL) à 5 °C est ajoutée une solution de HO 4 N dans le dioxane (20,2 m1). Après 20 h d'agitation à 5 °C, le milieu est concentré sous vide, Le résidu 10 obtenu est dissout dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BA1 sous forme de sel de chlorhydrate. Rendement : 11,4 g (97 %) RNIN (DMSO-dé, ppm) z 0,85 (6H) ; 1,25-1,50 (33H) ; 1,57 (1H) ; 1,70-2,40 (12H) ; 2,82 (2H) ; 3,00 (2H) ; 3,25-3,70 (6H) ; 4,05-4,50 (3H) ; 7,75-8,45 (6H), 15 LC/M5 (E51) ; h91,0; (calculé ([M+H]t) 692,0). Exemple 1342 molécule 842 MOkKpie. atiu: Produit obtenu par la réaction entre l'acide !aurique et la 1-proline, [000680] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 20 Bi appliqué à l'acide laurlque (31,83 g, 157,9 minci) et à la L-proline (20 g, 173,7 mmoll, une huile jaune est obtenue. Rendement; 34,3 g (73 %) RAIN (COOL ppm) 0,87 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,35 (2H) ; 2,49 (1H) ; 3,48 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,60 (1H), 25 LC/MS (ES1) : 298,2 ; (calculé ([M+-1]-1) : 298,4). Molécule FIS ; Produit obtenu par la réaction entre la molécule 34 et la L-lysine, [000681] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à la molécule E34 (33,72 g, 113,36 namol) et à la L-lysine (8,70 g, 59,51 rinnol), un solide blanc est obtenu. Rendement : 26,2 g (66 ciiti) RMN 'H (CDCI-3, ppm) 0,88 (6H) ; 1,26 (32H) ; 1,35-1,65 (8H) ; 1,85-2,35 (15H) ; 2,87 (1H) ; 3,40-3,75 (5H) ; 4,50-4,75 (3H) ; 7,87 (1H). L[/M8(E61) : 705,6 ; (calculé ([M+F-1]-') : 706,0). 35 120 Mielàeuleil3.6_,: produit obtenu par réaction entre la N-Boceethylènediancine et la molécule BS. [000682] Par un procédé simllaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule 85 (25,74 g, 36,51 mnicil) et à la BocEDA (6,43 g, 40,16 5 mmol), une huile incolore est obtenue, Rendement : 30,9 g (Quantitatif) RMN (CDC13, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,35-1,65 (50H) ; 1,85-2,35 (13FI) ; 3,05-3,75 (10H) ; 4,25-4,65 (3H) ; 5,50 (0,4H) ; 5,88 (0,7,H) ; 6,16 (0,2H) ; 7,08 (1H) ; 7,26 (1H) ; 7,49 (0,211). 10 LC/MS (ESI) 847,8 ; (calculé ([M+1-1]-1) : 848,2), Molécule BA2 [000683] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BA1 appliqué à la molécule 86 (30,9 g, 36,47 mrnol), le résidu obtenu après ki concentration sous vide est dissout dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule F3A2 sous forme de sel de chlorhydrate après séchage sous pression réduite. Rendement : 27,65 g (97 %) RMN 1r1 (DM.50-116, pprn) : 0,85 (6H) ; 1,10-2,40 (54H) ; 2,75-3,15 (4H) ; 3,25-3,60 20 (6H) ; 4,05-4,50 (3H) ; 7,130-8,50 (6H). LC/MS (8,511) : 747,6 ; (calculé ((M+6111-) 748,1). Exemple BA3 molécule BAB tlotecule.,107:: Produit obtenu par la réaction entre l'acide mestique et la L-prol:ne. 25 [000684] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 81 appliqué à l'acide rnyristique (18,93 g, 82,91 mmol) et à la L-proline (10 q, 86,86 mmol), une huile jaunâtre est obtenue. Rendement : 20 g (78 %) RMN 1H (CDC,13, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,36 30 (2H) ; 2,51 (111) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,61 (1H). LC/MS (ESI) : 326,2; (calculé ) : 326,6). .Meléculte,88, e Produit obtenu par la réaction entre la molécule 87 et la L-lysine [000685] Par un procédé similalre à celui utilisé pour la préparation de la molécule 35 Bi appliqué à la molécule 37 (20,02 g, 61,5 mmol) et à la L-lysine (4,72 g, 32,29 rnmol), un solide blanc est obtenu. Rendement : 12,3 g (53 n/n) L21 RMN 'H (DMS(J-ds, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,26 (40H) ; 1,35-1,50 (6H) ; 1,50-2,10 (10H) ; 2,10-2,25 (4H) ; 3,01 (2H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4,10-4,40 (3H) ; 7,68 (0,6H) ; 7,97 (1H) ; 8,27 (0,49) ; 1.2,50 (1H), LC7M5 (LSI) : 761,8 ; (calculé 762,1). 5 Molécule 89 Produit obtenu par la réaction entre la N-Boc-éthylènediamine et la molécule 88. [000686] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule B8 (12 g, 1.5,77 rrirnol) et à la BocEDA (3,03 g, 18,92 mmol), 10 une huile lncolore est obtenue après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (acétate d'éthyle, méthanol). Rendement : 12,5 g (88 %) RIAN (DMSO-dc, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,20-1,55 (55H) ; 1,50-2,25 (14H) ; 2,95-3,10 (6H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4,10-4,43 (3H) ; 6,74 (1H) ; 7,60-8,25 (3H), 15 LCl/MS (ES1) : 904,1 ; (calculé ([M+II]-') : 904,3). Molécule BA3 [000687] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BAI. appliqué à la molécule 89 (12,5 g, 13,84 mmol), le résidu obtenu après 20 concentration sous vide est dissout dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule 6A3 sous forme de sel de chlorhydrate après séchage solls pression réduite. Rendement : 9,2o (79 %) RFANJ (DMSO-ds, ppm) 0,85 (6H) ; 1,10-1,65 (48H) ; 1,70-2,35 (12H) ; 2,85 (2H) ; 25 3,01 (2H) ; 3,25-3,65 (6H) ; 4,10-4,50 (3H) ; 7,70-8,40 (6H), LCIMS (ESI) 803,9 ; (calculé ([M+H]t) : 804,2). Exemple BA4 molécule BA4 Molécule : Produit obtenu par la réaction entre la rnoiécule 88 et le Boc.-1-amino- 30 4,7,10-tricom-13-tridécane amine. [000688] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 63 appilqué à la molécule 88 (29,80 g, 39,1.5 mrnoi) et au Boc-1-amino-4,7,10-trioxa13-tridecane amine (15,05 g, 46,96 rnmel), une huile épaisse incolore est obtenue. Rendement : 25,3 g (61 %) 35 RMN "H (DMSO-dc, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,25-2,35 (75H) ; 7,85-3,20 (6H) ; 3,25-3,65 (16H) ; 4,10-4,45 (3H) ; 6,38 (0,1H) ; 6,72 (0,9H) ; 7,50-8,25 (3H), LC/MS (ESI) : 1064,2 ; (calculé ([M+1-1]*) : 1064,5). 122 Molécule BA4 [000689] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 841 appliqué à la molécule B10 (25,3 g, 23,8 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est dissout dans le méthanol et évaporé sous vide, cette 5 opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BA4 sous forme de sel de chlorhydrate. après séchage sous pression réduite. Rendement : 20,02 g (84 %) RMN Iti (DMSO-dci, ppm) 0,85 (6H) ; 1,15-2,35 (66H) ; 2,80-3,20 (6H) ; 3,30-3,65 (16H) ; 4,10-4,45 (3H) ; 7,55-8,60 (6H). 10 LQMS (ES1) : 964,9 ; ;calcule : 964,6). Exemple BAS molécule BA5 lyler»Aul .......... . Produit obtenu par réaction entre à molécule Ai et la LeLysine [000690] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 15 81 appilqué à la molécule Al (19,10 g, 54,02 mrnol) et à la telysine (4,15 g, 28,36 rune!), un résidu huileux est obtenu après concentration du milieu réactionnel sous pression réduite. Ce résidu est dilué dans de l'eau (150 mL), lavé à l'acétate d'éthyle (2 x 75 rrit.) puis la phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH 1 par addition lente de HO 6 N. Le produit est extrait J fois au dichlorométhane, la phase organique est séchée sur 20 Na21304 puis filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner 11,2 g de résidu huileux jaune. Parallèlement, la phase organique d'acétate d'éthyle précédente est lavée avec une solution aqueuse de HO 2 N (2 x 75 rriL), une solution aqueuse saturée en NaCI (75 mi.), séchée sur Na2.501, filtrée et concentrée pour donner 10,2 g de résidu huileux jaune. Lin solide blanc est obtenu après recristallisation de chacun de ces résidus 25 30 Molécule _1312_,:i Produit obtenu par couplage entre la molécule 811 et la N-Bocéthylenediamine [000691] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule Bal (18,00 g, 22,02 mmol) en solution dans le THE et à la 35 BocEIDA (4,23 g, 26,43 mmol), un solide blanc est obtenu après recristallisation deux fois dans l'acétonitrile. Rendement 17,5 g (83 %) dans l'acétone. Rendement : 11,83 g (54 %) RMNI1-1(CDO3, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,06-2,44 (70H) ; 2,78-2,96 (1H) ; 3,35-3,75 (5H) ; 4,28-4,43 (0,1H) ; 4,43-4,52 (0,2H) ; 4,52-4,61 (1,8H) ; 4,61-4,75 (0,9H) ; 7,74- 8,02 (2H), LC/MS (ES1) 818,0 ; (calculé aMt-Hir) : 818,7): 123 RMN 1H (DMSO-d6, ppm) 0,85 (6H) ; 1,15-2,29 (79H) ; 2,92-3,12 (6H) ; 3,30-3,59 (4H) ; 4,06-4,13 (0,65H) ; 4,16-4,29 (2H) ; 4,38-4,42 (0,35H) ; 6,71-6,76 (1H) ; 7,60- 7,69 (1,3H) : 7,76-7,81 (0,65H) ; 7,93-7,97 (0,35H) ; 8,00-8,04 (0,35H) ; 8,10-8,17 (0,35H), LCIMS (851) : 960,4 ; (calculé ([M+Hil+) : 960,8). Molécule BAS [000692] Par un procédé similaire à celui utiiisé pour la préparation de la molécule BAI applique à la molécule B12 (24,4 g, 25,43 mmo(), le résidu obtenu après W concentration sous vide est solubilisé dans du dichlorométhane (150 mL), la phase organique est lavée 2 fois avec une solution aqueuse de soude 2 N (90 mi..). De l'acétonitrile (120 mL) est ajoute et le dichlorométhane est éliminé par concentration sous pression réduite, Ln milieu est ensuite laissé au repos pendant 72 h et un solide blanc est obtenu après filtration et rinçage à l'acétonitrile puis séchage sous pression 5 réduite. Cette opération est répétée 4 fois, Rendement : 14,28 g (65 810) RMN 'H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,06-2,32 (70H) ; 2,53-2,63 (2H) ; 2,89-3,61 (10H) ; 4,04-4,43 13H) ; 7,5.5-7,62 (0,65H) ; 7,65-7,72 (0,65H) ; 7,80 (0,65H) ; 7,91 (0,35H) , 8,03 (0,35H) ; 8,14-8,23 (0,35H). 20 LC/MS (ES1) : 860,0 ; (calculé ([M+H]I) : 860,8). Exemple BA6: molécule BA6 Molécule EB1.3 : Produit obtenu par la réaction entre le N-(tert-butoxycarbony1)-1,h' diaminobexane et la molécule 138. 2.5 [000693] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule B8 (10 g, 13,14 mmol) et au N-(tert-butinxycarbonyl)-1,6- diaminehexarie (3,41 g, 15,77 inmol) dans le dichlorométhene, un solide blanc est obtenu après recristallisation dans Pacetonitrile, Rendement : 10,7 g (85 8'4 30 RMN 1H (CDCI:3, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,17-2,40 (79H) ; 1,00-3,71 (10H) ; 4,26-4,58 (3H) ; 4,67 (1H) ; 6,74 (1H) ; 7,34-7,49 (2H). LC/MS (ES1) : 959,9 ; (calculé (m-Fii-j+) : 959,8). bloîécuie BA6 35 [000694] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BAI appliqué à la molécule B13 (10,5 g, 10,94 mrnol), une solution aqueuse de NaOri 2 N est ajoutée goutte-à-eoutte au milieu réactionnel refroidi à 0 °C. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane puis la phase organique est lavée 3 fois avec une 124 solution aqueuse de NaCI 5 %. Après séchage sur Na2S134, la phase organique est filtrée, concentrée sous vide et le résidu est recristallisé dans Vacétonitrile. Rendement 5,4 g (58 %) RMN (CDCH, ppm) 0,88 (6H) ; 1,19-2,40 (72H) ; 2,67 (2H) ; 3,03-3,70 (8H) 5 4,26-4,57 (3H) ; 6,71 (1H) ; 7,39-7,49 (21-i). LC/MS (EST) : 859,8 ;(calculé ([M+11]`) : 859,7), Exemple BA7 molécule BA7 ardiélotifie 544:: Produit obtenu p2r couplage entre la molécule 67 et l'acide 2,1- 10 diaminopropionique [000695] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 51 appliqué à la molécule 57 (80,00 g, 245,78 mmo() et au dichlorhydrate de l'acide 2,3-diaminopropionique (22,84 g, 129,04 rnmol)' un solide blanc est obtenu après recristallisation dans l'acetonitriie. 15 Rendement : 69 g (78 oie) RMN 1H (DM50-d6, ppm) : 0,86 (6[1) 1,08-1,38 (40H) ; 1,40-1,55 (4H) ; 1,68-2,30 (12H) ; 3/16-3,66 (6H) ; 4,20-4,39 (3H) ; 7,67-8,31 (2H) : 12,73 (1H). LC/MS (ESI) : 719,4 ; 741,5 : (calculé ((m+Hp-) : 719,6 ; ([M+Nal-1) : 741,6). 20 MOjecule Bai Produit obtenu par couplage entre la molécule 814 et la N-Bec- éthylènediamine [000696] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 33 appliqué à la molécule 814 (32,00 g, 44,50 mmol) en solution dans le dichlerométhane et à la BocEDA (8,56 g, 53,40 mr)ol), une huile incolore est obtenue 25 après purification par chrernatecraphie sur gel de sillce (acétate d'éthyle, méthanol). Rendement : 24,5 g (64 5/.0) RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (511) ; 1,16-2,42 (651-1) ; 2,89-3,14 (4 ; 3,17-3,66 (6h) ; 4,11-4,43 (3H) ; G,77 (1H) ; 7,38-8,23 (3H), LC/MS (ESI) 861,7 ; (calculé ([M+11]÷) : 8647), 30 Molécule BM [000697; Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BAI appliqué à la molécule 815 (24,50 g, 28,45 Frimai), le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, le résidu est solubilisé dans le ciichilorome1hane, la 35 phase organique est lavée par une solution aqueuse de Na01-1 2 N), séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc est obtenu après recristallisation clans l'acetonitrile. Rendement : 19,7 g (91 0/0) 125 RMN 'H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,10-2,40 (58H) ; 2,51-2,52 (2H) ; 2,90-- (2H) ; 3,16-3,67 (5H) ; 4,04-4,47 (3H) ; 7,33-8,27 (3H). LC/MS (EST) 761,5 ; (calculé ([m+i-r.:,) : 761,6), MI: Synthèse de.ns:»elvanitacide$ Co-poiyamineacides de forende VU ou Vila N° I CO-POLYAMINOACIDES PORTEURS DE CHARGES CARBOXYLATES ET DE RADICAUX HYDROPHOBES - I BE31 r ONa h h H Hy = 0,05, DP n) = 23 o C111123 'NH --si 21 }-1 pyro9lutamate 126 178 B54 '0 1= 0,04, DP (ni + n) = 55 Ç CiiH23 -)1(« b 0- N r-----1, 1 i 0 i 1 \ Cu H23 , NNH s , H 1 Fly - o Ri. ---. H oupyroalutarnate _ i _..., 0- 'NH % 191-1 NH --.', è11Hn Ely CH37C07_,FLou ayN29Jutamate BBS /01,4a 1-1y I - 0,042, DP (m n) 23 / (Cil H23 Ç. 129 B86 ii= 0,04, DP (ni + n = 24 / l' o 2 HY = 8 -, Ho roylutarnate 13 L 1 R1 1- F i y `."-- =:: 0,042, DP (ni 4- n) - 22 C.- 11-123 '0 ,d7 1 er----% \ 1 ; 1 CHH23 i i ' I \,.. i I i 1 i 1 , I i I il Ky = 0 1 1 H eupyroglutamate 132 E3E38 6, P (m + n) 21 1-1 NH a I 134 BBIO ONa =- 0,029, DP (m + n) = 22 N-, "131127 rt. HY = 0 = H ou pyroglutarnate 3) Rlgrgg CH3-00-, I-1 ou pyroglutag N4 3. 137 u pyggiteamate .. Tableau le Liste des co-polyamoacides synthétisés selon l'invention = 0,045, DP (m) = 22 - H otLpyro9jytamate L. Co-polyaruirioacides de formule VU ou VII6 CO-POLYAMINOACIDES PORTEUR DE CHARGES CARBOXYLATES ET E RADICAUX HYDROPHOBES BB1 034, DP (m) = 29 utarnate No 139 z%043, DP (m) 23 u_prpg!ytaniate - 0,015, DP (m) = 65 - 1-1 ou_py_ruluza mate ONu /# Ri= 2 (m) = 40 ou progRitemate 140 BBl 0,045, DP (m + C, firr 2t NH r-1',11-ri pyro lutame.,te BB2,0 No0 043, DP (m) = 23 yrr2yrrogluta mal Na0- i = 0,04, DP (ni) = 25 ji RI= H ou Dyroolutaniate BB21 I ,11, DP (m) R1=Hou pyroalutamate 14! 42 NaO` 0,048, DP (rn = 21 1= H OU DVrOqiUtarilate 43 1 Na0111Ib 1 0,09, DP (m) = 22 iNte 7,L,ye'Cl3H27 13\ Tableau if : Liste des co-ptolyaminoacides synthétisés selon l'invention. Part BB synthèse des co-polyaminoacides 5 Exemple 881 : Co-polyaminoacide BB1 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule 842 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2400 g/mol ÇOt.221Sriyinoie,:i.rteien,ki, acide poly-L-glutarnique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) relative 3860 g/mol issu de la polymérisation du y-benzyl-L-glutarnate 10 N-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine [000698] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du y- benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (90,0 g, 342 rnmol) pendant 30 min, puis du DMF anhydre (465 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 4 1'1, puis ce l'hexylarnine (1,8 rnL 14 mmcl) est 15 introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 '41:: et température ambiante 1 1 i I m II I 4'. 4-, o n. .33'3\ Cl3H27 'NH: /11-11 0 C 13F-327 'NH I Rt o 144 pendant 2 jours. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 65 "C pendant 4 h, refroidi à température ambiante puis coulé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther froid (6 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec du chisopropylether (500 rnL puis 250 rriL) puis séché sous vide à 30 oC pour donner un acide poly(y-benzy(-ii-giutamique) (PBLG). [000699] À une solution de PBLG (42,1 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 325 triL) à 4 °C est ajoutée goutte-à-goutte une solution d'acide bromhydrique (HE,r) à 33 Wh dans «acide acétique (135 mL, 0,77 mol), Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de 10 dlisgpropylether et d'eau sous agitation (1,5 L). Après 1 h 30 d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec un mélange 1:1 (v/v) diisopropyiéther et d'eau (200 mL). [000700] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 15 1 N, Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 25 IQ théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 1,5 L. [000701] La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCl 0,9 0.6, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimetrie du perméat soit inferieure à 50 pSlcm. 20 [000702] La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide chlorhydrique 37 % jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3860 g/triol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (REG), Co-polyardnoacide BB1 [000703] co-poiyarninoacide ni -1 (10,0 g) est solubilisé dans le DMF (700 mL) à 30-40 °C puis refroidi à 0°C. Le sel de chlorhydrate de la molécule BA2 (2,95 g, 3,8 mmol) est mis en suspension dans du °N'IF (45 miL) et de la triéthylamine (0,39 g, 3,8 30 rnmol) est ensuite ajoutée à cette suspension puis le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à complète dissolution. À la solution de co-polyarninoacide à 0 °C, de la Nsméthylmorpholine (NMM, 7,6 g, 75 minci) dans le DMF (14 rnL) et du chloroformate d'éthyle (ECF, 8,1 g, 25 mmol) sont ajoutés. Après 10 min à 0 oC, la solution de molécule BA2 est ajoutée et le milieu maintenu à 30 "C durant 1 h. Le milieu 35 réactionnel est coulé gouttesà-goutte sur 6 L d'eau contenant du NaCi à 15 % massique et du HO (pH 2), puis laissé reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, levé par la solution de chlorure de sodium à pH 2 (1 L) et séché sous vide pendant environ 1 h. Le solide blanc obtenu est repris dans de l'eau (600 mL) et le pH est ajusté à 7 par 145 ajout lent d'une solution aqueuse de Na01-11 N. Le volume est ajusté à 700 mL par ajout d'eau, Après filtration sur filtre 0,45 pm, la solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaC1 0,9 % puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductirnetrie oerrneat soit inferieure à 50 p.S/cm, Après déchargement, la solution est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C. Extrait sec 19,7 rrigig DP (estimé d'après la RMN 1+1) 23 D'après la P,MN i = 0,05 La masse molaire moyenne calculée du co-polyarnInoacide BS1 est de 4350 glmol. 10 11PLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2400 ciirnol. Exemple BB2 co-polyaminoacide BB2 poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule 8A2 et ayant une mese molaire moyenne en nombre (Mn) de 4900 girnol 15 [000704] lin acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne an nombre (Mn) 4100 gjrnol (5,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide E81-1. est solubilisé dans le DMF (205 int) à 30-40 °C puis maintenu à cette temperature. En parallèle, le sel de chlorhydrate de la molécule BA2 (1,44 a, 1,84 rruncip est mis en suspension dans du [MF (10 mL) et de la triéthylarnine 20 (0,19 g, 1,84 mrnol) est ajoutée, puis le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à complète dissolution, À la solution de co-polyaminoacide dans le DMF, de la NMM (3,7 g, 36,7 rrimol), la solution de molécule BA2 puis de la N-oxyde de 2- hydroxypyridine (HOP°, 0,31 g, 2,76 !trimai) sont ajoutées successivement. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0 OC, puis du EDC (0,53 g, 2,76 rnmel) est ajouté et le 25 milieu est remonté à température ambiante durant 3 h, Le milieu réactionnel est coulé au goutte-à-goutte sur 1,55 L d'eau contenant du NaCi à 15 'go massique et du HCI (pH 2) sous agitation. A la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HO 1 N, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecte par filtration, puis rincé par 100 mL d'eau. Le solide blanc obtenu est solubilisé dans 200 mL d'eau 30 par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation, puis la solution est filtrée sur filtre 0,45 prn, La solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaC1 0,9 0/0 puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimétrie perrnéat soit inférieure à 50 pS/cris. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 "C. 35 Extrait sec : 16,3 nigh DP (estimé d'après la RMN : 21 D'après la RMN 1H i = 0,047 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB2 est de 3932 ghnol. 146 HPLC-SEC aqueuse (calibrant REG) : Mn i= 4900 g/moi, Exemple BB3 : Co-polyarnineacide BB3 poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (fin) de 5 6400 ginfol Qgtppitygissc.pipedfumull .. : acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 17500 gjrnol issu de la polymérisation du y-méthyl-L-glutamate N-carboxyanhydride initiée par la L-leucinarnide [000705; Un acide pcly-L-glutamique de masse moyenne en nombre Mn) 17500 10 girnol relative à un standard polymétacryiate de méthyle (PMMA) est obtenu par poiymerisation du y-rnéthyl N-carboxyanhydride d'acide glutamique en utilisant la Lleucinarnide comme initiateur et en effectuant une déprotection des esters méthyliques par utilisation d'une solution d'acide chlorhydrique à 37 % selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR-A-2 801 226. [00071 Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co polyanainoacide E162 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (3,23 g, 1,1 rrimoi) et au co-polyarninoacie B133-1 (11 g), un poly-L-glotamate de sodium modifié par la molécule BA2 est obtenu, Extrait sec : 27,5 nig/g 20 DP (estimé d'après !a RMN 1H) : 34 D'après la RMN 'H 0,049 La masse molaire moyenne calculée du co-poiyamineacide BB3 est de 6405 girnol, hiPLC-SEC aqueuse (calibrant REG) : Mn a: 6400 g/moli Exemple BB4 co-polyaminoacicle BB4~ poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 10500 girnol [000706] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyarninoacide BB2 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule BA2 (5 g, 6,35 mmol) et à un acide poly-L-giutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn 10800 g / mol (21,7 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation co-poiyaminoacide BB1-1, poly-L-glutarnate. de sodium modifié par la molécule BA2 est obtenu, Extrait sec 28,2 mo/g 35 DP (estimé d'après la RMN 'H) : 65 D'après la RMN 'H : 0,04 La niasse molaire moyenne calculée du co-poiyamintiacide BB1 est de 11721 gingol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant REG) : Mn = 10500 gingol. 147 Exemple BB5 Co-polyaminoacide BB5 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3600 g/mol a55,1,i acide poly-L-glutarnique de Mn 3700 gimol issu de la polymérisation du yébenzyl-L-gluitarriate N-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine et cappe à une de ses extrémités par un groupement acétyle [000707] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du y- benzyl-L-giutamate PgLicarboxyanhydride (100,0 q, 380 mmol) pendant 30 min puis du l0 DMF anhydre (250 rnL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à compiète dissolution, refroidi à 4 0C, puis de l'hexylarnine (2,3 mL, 17 rnmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours puis précipité dans du dilsopropyléther (3,4 L). Le précipité est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du dilsopropyléther (225 mL) puis séché pour donner 15 un solide blanc qui est dissout dans 450 rriL de THE, À cette solution sont ajoutés successivement de la N,N-diisopropyléthylamine (DIPEA, 31 int, 176 menai) puis de l'anhydride acétique (17 inL, 176 mmol). Après une nuit d'agitation à température ambiante, la solution est versée lentement dans du diisopropyléther (3 L) sur une durée de 30 min et sous agitation. Après 1 h d'agitation, le précipité est filtré, lavé deux fois 70 avec du diisopropyléther (200 nilL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly(y-benzyl-L-glutamique) cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle. [000708] À une solution du co-polyarninoacide cappé (72 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 335 mL) à 4 °C est ajoutée geutte-à-goutte une solution d'acide brornhydrique (HFir) à 33 % dans l'acide acétique (235 rrit, 1,34 mol). te mélange est 25 agité à température ambiante pendant 3 h 30, puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de dasopropyléther et d'eau sous agitation (4 L), Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lave avec un mélange 1:1 (v/v) clilsopropyléther et d'eau (340 mL) puis avec de l'eau (340 mL). sonde obtenu est alors solubilisé dans 30 de l'eau (1,5 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 Npuis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/t. théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 2,1 L. La solution est filtrée sur filtre 0,45 prn puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCi 0,9 °Ai, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductirnéthe perméat 35 soit inférieure à 50 u3/cm. La solution de co-poiyaminoacide est ensuite concentrée jusqu'à obtenir un volume final de 1,8 L. La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide chlorhydrique 37 °i'D jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (330 mL) puis séché sous 148 vide à 30 PC. pour donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3700 gfrnol par rapport un standard de polyoxyéthylène (REG). Co-polyarninoacide BBE 5 [000709] Par un procédé similaire à celui utilise pour la préparation ou co- polyarninoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (6,92 o, 8,8 romp!) et au co-polyarninoacide BB5-1 (30,0 g), un poly-L-giutarnate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA2 est obtenu. Extrait sec : 29,4 mg/g 10 DP (estimé d'après la Rmr,i : 23 D'après la RMN i = 0,042 La masse molaire moyenne calculée du co-pelyaminoacide BB5 es e 4302 g/rnol. HPLC-SEC aqueuse (ca{ibrant PEG) : Mn i= 3600 ofrnol. 15 Exemple B66: Co-polyerninoacide BB6~ poly-i-glutamate de sodium zappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4100 girnol [000710] Par un procédé similaire à celui utilise pour la préparation du co- polyarninciacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (5,8 g, 7,4 mrnol) 20 et à un acide poly-L-glutarnique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 3300 g/ mol (25 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du Gupolyarninoacide BB5-1 en utilisant l'ammoniac à la place de Vhexylamine, un idolyi-1- glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA.2 est obtenu. 25 Extrait sec : 27,6 mg/g DP (estimé d'après la RMN 'H) : 24 D'après la RMN I 0,04 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB6 est de 4387 olmol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) i Mn 4100 girnol. 30 Exemple BB7 Co-po/yarninoacide B137^ poly-t-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4200 g/mol [000711] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 35 poiyarninoacide BF32. appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (7,07 g, 9,0 rnmol) et à un acide poly-L-giutarnique masse molaire moyenne en nombre Mn 3600 g / mol (30,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du no- 14.9 polyaminoacide BB1-1, un poly-L-glatamate de sodium modifié par la molécule BA2 est obtenu. Extrait sec : 28,3 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 22 5 D'après la RMN =0,042 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB7 est de 4039 g ol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn =42O0 girnol. Exemple BBS co-polyaminoacide BBS poly-L-glutamate de sodium modifié 10 par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 5200 gimol [000712] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (0,85 g, 1,1 mmol) et à un acide poly-L-glutamiuue de masse molaire moyenne en nombre Mn = 4lD0g/ 15 mol (5,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyarninoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 est obtenu. Extrait sec : 28,6 trig/g DP (estime d'après la RMN 1H) : 21 20 D'après la RNIN = 0,026 La masse molaire moyenne calculée du co-polyarninoacide BB8 est de 3620 gimol, Fi:PLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 5200 g/mol. Exemple B89 co-polyaminoacide BB9 - poly-L-glutamate de sodium modifié 25 par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4700 g/mol [00071.31 Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyarninoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (3,05 g, 3,6 rnmol) et à un acide poly-L-glutarnique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 4100 g / 30 moi (10,0 g) obtenu par un procédé similaire,, à celui utilisé pour la préparation du co- pplyarninoacide BB1-1, poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA:3 est obtenu. Extrait sec : 28,6 mg/g DP (estimé d'après la RMN 'H) : 26 35 D'après la n'IN = 0,05 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacIde BB9 est de 4982 girnol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4700 girno). 150 Exemple BB10 co-polyaminoacide BB10 poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BAS et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4200 g/rnol [000714] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- poiyaminoacide 882 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (1,90 g, 2,3 mmol) el: à un acide noly-L-glutarnique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 3500 g mol (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du c.o- polyarrilnoacide BB1-1, poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA3 est obtenu. 10 Extrait sec : 25,9 ingig DP (estimé d'après la RMN 1-1) 22 D'après la RMN-111 : i = 0,029 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide 81510 est de 3872 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) i Mn ie 4200 gfrnol. 15 Exemple B811 co-polyaminoacide 81311 poly-L-glutarriate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule 8A4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3900 g/mol [000715] Par un procédé similaire à celui utilise pour la préparation du co- 20 polyarninoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA4 (2,21 g, 2,2 mmol) et à un acide poiy-L-glutarnique de masse moyenne en nombre Mn = 3700 g / mol (10 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilise pour la préparation du copolyarninoacide BB5-1, un poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA4 est obtenu. Extrait sec . 28,1 irgig DP (estimé d'après la PIAN 11-i) : 22 D'après la RMN : |= 0,032 La masse molaire moyenne calculée du co-polyarninoacide 8B11 est de 4118 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3900 g/mol, 30 Exemple BB12 co-poiyaminoacide BB12 poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3900 girnol [000716] Par un procédé similaire à celui utilise pour la préparation du co- polyarninoa.cide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (1,9 g, 2,3 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse moyenne en nombre Mn = 3600 g / mol (10 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 151 polyaminoacide BB5-1, poly-L-giutamate de sodium cappe une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec 26,7 rrigh DP (estimé d'après la RMN 1H) 23 5 D'après la RMN 'H =S/03 La masse molaire moyenne calculée du co-polyamirmacide BB12 est de 4145 gjmol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3900 g/mol. Exemple B1313 co-polyarninoacide BB13 poly-L-giutarnate de sodium modifié 10 par la molécule BAI et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/rnol [000717] Par un procédé similaire à celui utilisé. pour la préparation du co- polyaminoacide BB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule BAI (3,65 g, 5 mrtial) et à un acide poiy-L-glutarnique de masse molaire moyenne en nombre Mn 5 3600 g / mol (10 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyarninoacide BB1-1, poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA1 est obtenu. Extrait sec : 2E,6 rtigig CP (estimé d'après la RMN 11-1) 25 20 D'après la : | = 0,08 La masse molaire moyenne calculée du co-polyarnineacide BB13 est de 5253 gimol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant REG) : Mn= 2800 g/mol, Exemple Bl314 co-polyaminoacide BB14 poly-L-glutamate de sodium modifié 25 à une de ses extrémités par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4020 g/mol [000718] Dans un contenant adepte sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule BA2 (2,12 g, 2,70 rnmol), du chloroforme (40 rnL), du tamis moléculaire 4 Â (1,5 g), ainsi que de la résine echangeuse d'ion Amberlite /RN 150 (1,5 30 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme, Le mélange est évaporé puis co-évapioré avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (20 mit) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation. [000719] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du yébenzyl-L-glutamate N- 35 carboxyanhydride (18 g, 68,42 mrnol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (100 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4 °C, puis la solution de molécule BA2 préparée comme décrit précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et 1'52 température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte-à-goutte dans dilsopropyléther (1,2 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lave deux fois avec du diisopropyléther (100 nt) puis séché sous vide à 30 °C pour 5 obtenir un solide blanc. Le solide est dilue dans du TFA (105 mL), et une solution d'acide bromiaycirioue ft/Br) à 33 "/0 dans de l'acide acétique (38 mL, 220 m)el) est alors ajoutée goutte-à-goutte et à 0 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte-à-goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de dilsopropylétherleau et sous agitation (600 mL), Après 2 h d'agitation, le mélange 10 hétérogène est laissé au repos pendant une nuit, Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1.:1 (v/v) je diisopropyléther et d'eau (200 rra) puis avec de l'eau (100 mr..), Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (450 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié l5 par ultrafiltration contre une solution de NaCl 0,9 puis de Peau jusqu'à ce que la conductiméthe perméat soit inférieure à 50 uSi/crn. La solution de co-polyarninoacide est ensuite concentrée à environ 30 git théorique et le pli est ajusté à 7,0. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C. Extrait sec 22,3 mg/g 20 DP (estimé par RMN IL-1) = 29 donc i = 0,034 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide 81314 est de 5039 g/mol. 1-PLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4020 g/mol. Exemple BB15 co-polyaminoacide B1115 poly-L-glutamate de sodium modifié 25 à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3389 girnol [000720] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du ce- polyarninoacide 01314 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule 13A3 (3,62 g, 4,32 mmoi) et à 25,0 c (94,97 mmol) de y-benz.y(-taglutarnate N-carboxyannydride, poly- 30 L-giutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 30,4 mg/g DP (estimé par RMN 'H) = 24 donc i = 0,042 La masse molaire moyenne calculée du co-polyarninoacide 13E315 est de 4390 g/rnol, HPLC-5EC aqueuse (calibrant PEG) Mn a- 3389 g/rnol. 35 Exemple B1316 co-polyaminoacide BB16 poly-L-glutarnate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (l'in) de 3300 g/mol L11-3 [000721] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- poiyarninoacide 8B14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA4 (5,70 g, 5,70 rumen et à 29,99 g (113,9 mmol) de y-benzyl-L-giutamate N-carboxyanhydride, un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA4 est obtenu, Extrait sec : 32,3 motg DP (estimé par RMN = 23 donc i = 0,043 La masse molaire moyenne calculée du co-polyarninoacide BE316 est de 4399 e/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol. 10 Exemple0817 co-poiyaminoackle 8617 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre de 10700 girnol [000722] Par un procédé similaire à celui utilise pour la préparation du co I 5 poiyaminoacide 3314 appilgue au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (2,51 g, 3 mrnol) et à 52,7 g (200 romp!) de y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhyciride, uo poly-Lglutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 24,5 ingig DP (estimé par RMN 65 donc i - 0,015 20 La masse molaire moyenne calculée du co-polyarninoacide 8317 est de 10585 HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) Mn = 10700 g/mol, Exemple13618 co-polyarninoacide13818 poiy-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire 25 moyenne en nombre de 6600 gimol [000723] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (2,51 g, 3 mélo!) et à 31,6 g (120 rrirriol) de y-benzyl-L-clutarriate N-carboxyanhydride, un poly-Lglutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu. 30 Extrait sec : 27,3 ing/g DP (estimé par RMN = 40 donc i = 0,025 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB18 est de 6 8 /mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 6600 g/mol. 35 Exemple B319 1 Co-polyaminoadde 3619 - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mo) de 7700 g/mcil 154 [000724] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyamlnoacide AB23 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule 8A3 et au co- polyarninoacide AB23-1, poly-L-giutarnate de sodium modifié par la molécule BA3 est obtenu- Extrait sec : 25,3 mg/g DP (estimé d'après la RMN 'H) 60 D'après la RMN 0,045 La masse molaire moyenne calculée. du co-polyaminoacide BB19 est de 11188 ernoL HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 7700 ohnol. 10 Exemple 81320 : co-polyaminoacide131320 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BAS et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/rnol [000725] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du cc- I 5 polyarninoacide B1314 appliqué à la molécule BAS sous forme d'amine libre (1,70 g, 1,98 mmol) et de y-benzyl-L-glutamate N-carboxyarhydride (11/16 g, 43,5 nuriol), un polyL-glutarriate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BAS est obtenu. Extrait sec : 20,7 mg/a DP (estimé par RMN II-S) = 23 donc: = 0,043 20 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide 51320 est de 4295 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (ca}ibrant PEG) : Mn = 2800 g/mol. Exemple131321 co-poiyaminoacicle13821 poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule 0A3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 1100 gimol [000726] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacicie 5514 appliqué à la molécule BA3 sous forme d'amine libre (3,814 g, 4,75 mmoi) et de yebenzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (10,0 g, 38,0 mmol), un poly-L-giutarnate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 16,1 meg CP (estimé par RMN 111) = 9 donc i = 0,11 La masse molaire moyenne calculée du co-polyarninoacide 8021 est de 2123 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 1100 dimol. 35 Exemple 81322 : co-polyaminoacide131322 poly-t-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3300 girmol 155 [000727] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du ce- polyaminoacide BB14 appliqué. à la molécule BA6 sous forme d'amlne iibre (4,45 g, 5,18 mrnol) et à 30,0 g (113,96 mmol) 0m y-benzyl-L--glutamate Al-carboxyanhydride, on poly-L-giutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA6 est 5 obtenu. Extrait sec : 29,0 mg/g DP (estimé par RMN 1H) - donc = 0,04 La masse molaire moyenne calculée du co-polyarninoacide BB22 est de 4597 gimol, HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol. 10 Exemple BB23 co-polyaminoacide BB23 poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2900 g/rnol [000728] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- REVENDICATIONSComposition sous forme d'une soiution aqueuse Mectable, dont le pH est compris entre 5,0 et 8,0, comprenant au moins a) de l'insuline glargine, h) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxyiates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante dans quoii (GpR \---i--G pC\ P Formule I GpR est un radical de formules II, I' ou H H 0 0 0 H R 15 H ou * R - N 11 ou GpA est un radical de formules III ou III` : 0 FIN H III ou A N 20 - GpC est un radicald IV les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes; a est un entier égal à O ou à 1; b est un entier égal à 0 ou à 1; p est un entier égal à 1 ou à 2 et E61 a si p est égal à 1 alors e est égal à 0 ou à 1 et GpA est un adi de formule III' et, si p est égal à 2 alorsGpA est un radical de formule III; e est un entier égal à 0 ou à 1, et si e est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2; r est un entier égal à 0, à 1 ou à 2, et si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au copolyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du ce- 1(1 polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine en position N terminale du précurseur du cc-polyaminoacide et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe , et 3 si r est égal à 1 eu 2 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au copolyaminoacide 15 via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du co-poiyaminoacide ou 20 via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminal du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine en position N terminale portée par le précurseur du ce- 25 polyaminoacide; R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou piusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyether non substitué comprenant de 4 30 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant un ou plusieurs cycles insaturés ou un radical éther ou polyether non substitue comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ; plus précisément, R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant, de 2 à 12 atomes de carbone si GpR est un radical de formule II ou de 1 à 11 atomes de carbone si GpR est un radical de formule ou II" ; 162 c) un rad cal alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant, de 2 à 11 atomes de carbone si GpR est un radical de formule 11 ou de 1 à 11 atomes de carbone si GpR est un radical de formule II' ou II", ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonctions -CONH2, ri un radical éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène A est u . radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 8 atomes 10 de carbone et éventuellement substitué par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique ; B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement 15 comprenant une partie cyclique, dans lequel x indiqua d'atomes de carbone et : o si p est égal à 1, x est compris entre 9 et 25 (9 s x 25) si p est égal à é, x est compris entre 9 et 15 (9 x 15), le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités 20 glutamiques ou aspartiques compris entre 0 r, I S 0,5 ; lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents ; le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques est ompris entre 5 et 250 25 les fonctions acides libres étant sous forme de sel de cation aikalin choisi dans le groupe constitué par Na' et K' 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend en 30 outre ne insuline prandiale etlou une hormone gastrointestinale 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle p 1, représentée par la formule V suivante :35 GpR (GpAV-GpC ia formule V 163 GpR, GpA, GpC, r et a tels que définis dans la revendication iL 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule T. dans laquelle a 1 et p = 2, représentée par la formule VI suivante -f GpR GpA-(GpC) Formule VI dans laquelle GpR, GpA, GpC, r et a tek que définis dans la revendication 1. 5, Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co-polyarninoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyarninoacides de formule VIT suivante 6 Hy fora uie VT dans laquelle, e D représente, indépendamment, soit un groupe -0-12- (unité aspartique) 20 soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique) e Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, Ic', V ou Vi,; RI est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, k', V ou VI dans lesquelles r=0, r=1 ou r= 2, ou un radical choisi dans le groupe constitué 'par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à CI.0, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate ; H 164 e R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes rle formules I, V ou VI, ou un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis. dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifies ou cycliques en C2 à C10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétércatornes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S ; X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomérloues par chaîne de co-polyaminoacide et 5 s7, n m S. 250, e ledit copolyarninoacide comprenant au moins un redirai Y 15 6, Composition selon la revendication 5, caractérisée ce que le co- polyarninoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vil, dans laquelle Rff, zr. et R2 = R'2, de formule Vila suivante : Hy Formule Vila 20 dans laquelle, iv, n, X, D et Hy tels que définis dans la revendication 4; R'1 est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à e10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate ; 25 R5 est un radical -NR'R", R' et R" identiques ou di rents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à C:10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des 65 cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporte des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S. 7. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyarninoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de Formule Vlib suivante : Formule ViIb dans laquelle m, X, D, R1 et F22 tels que définis dans la revendication 4et au moins R7 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en insuline giargine dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est comprise entre 40 et 500 tifivii, 9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ratio massique entre l'insuline glargine et le ce> poiyarn ioacide, soit co-polyaminoacide /insuline basale, est compris entre 0,2 et 8. 20 10. Composition selon :'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en co-pe.)lyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 60 molmL. 11 Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une insuline prandiale. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les proportions entre /insuline glargine, et l'insu ine prandiale 164 sont en pourcentage de 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 63/37, 70/30, 75/25 80/20, 83/17 ou de 90/10 13. Composition selon rune quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une hormone gastrointestïnale.