Brevet FR3082422A1 — publié le 20191220

ÉMULSION POUR LA CHIRURGIE D'ABLATION ULTRASONORE DOMAINE TECHNIQUE La présente description porte sur une émulsion particulièrement adaptée à être utilisée en chirurgie d'ablation ultrasonore. La présente description porte également sur une telle émulsion pour son utilisation en tant qu'agent améliorant en chirurgie d'ablation ultrasonore ainsi que sur un procédé de fabrication d'une telle émulsion. ETAT DE L'ART La chirurgie par ablation ultrasonore est une méthode thérapeutique basée sur l'utilisation de faisceaux ultrasonores focalisés sur des organes ciblés qui se développe pour de nombreuses maladies : traitement des fibromes, actuellement en phase clinique, traitement des pathologies oculaires et traitement des cancers du sein, du foie, du rein, de la prostate et du cerveau, actuellement en phase de tests cliniques. Généralement couplée à un suivi IRM pour guider le traitement, l'ablation ultrasonore est un type de chirurgie non invasive qui évite notamment les infections, les cicatrices, permet une meilleure récupération du patient après l'intervention, et il serait donc souhaitable d'utiliser cette chirurgie de façon routinière. L'ablation ultrasonore consiste à échauffer un tissu malade au moyen d'un faisceau ultrasonore focalisé au point de brûler le tissu. L'ablation ultrasonore requiert donc des intensités ultrasonores importantes, de l'ordre de plusieurs milliers de W/cm2, d'où le terme généralement utilisé de HIFU (« High Intensity Focused Ultrasound », selon l'appellation anglo-saxonne, pour « Ultrasons Focalisés à Haute Intensité »). En outre, les fréquences généralement utilisées en chirurgie d'ablation HIFU sont supérieures à 1 MHz, et peuvent atteindre la dizaine de MHz. Afin d'échauffer une partie précise du tissu malade, des transducteurs focalisés sont utilisés pour focaliser le faisceau ultrasonore. Avant ou après le point focal, le faisceau ultrasonore est défocalisé, et possède alors une énergie moindre qu'au point focal, mais qui reste somme toute très importante. Lorsque le faisceau ultrasonore se défocalise vers des tissus peu denses, la chaleur se dissipe très vite, mais quand le faisceau atteint un milieu dense comme par exemple les vertèbres, les os accumulent facilement la chaleur apportée par le faisceau ultrasonore et il en résulte une brûlure de l'os. Une tentative de solution pour éviter ces risques de dommages collatéraux sur les os et les tissus sains est d'utiliser des intensités ultrasonores plus faibles. Cela devient possible en pratiquant l'ablation ultrasonore après injection par voie intraveineuse, intraartérielle ou 2 directement dans un tissu à traiter, d'émulsions de gouttelettes de perfluorocarbures (PFC), qui viennent s'accumuler dans le tissu. Sous l'action des ultrasons, le composé PFC contenu dans le coeur des gouttelettes peut subir un changement de phase, de liquide vers gaz, qui engendre la transformation des gouttelettes en bulles, qui peuvent ensuite imploser sous l'effet de la cavitation. Le phénomène de cavitation peut augmenter localement - en particulier au point focal de l'onde ultrasonore - la température de façon importante, ce qui conduit à la destruction des tissus ciblés, par un phénomène d'ablation amplifiée en cascade. Au point focal, la formation d'un nuage de bulles peut en outre bloquer la propagation de l'onde ultrasonore dans les zones de champs éloignées. Ainsi, pour atteindre une certaine température localement, en présence de ces gouttelettes, des ondes ultrasonores de moindre intensité peuvent être utilisées, ce qui permet parfois de limiter les dommages collatéraux en évitant l'échauffement d'os ou autres tissus denses sensibles avant et/ou après le point focal. Basée sur ce principe, l'utilisation d'émulsions de gouttelettes de perfluorocarbures a été rapportée pour un large éventail d'applications thérapeutiques telles que l'ablation HIFU, mais également l'imagerie médicale, l'embolothérapie, la délivrance ciblée de principes actifs, l'histotripsie, la correction d'aberrations optiques. Cependant, un certain flou subsiste quant aux paramètres d'insonification à adapter à la nature des gouttelettes de PFC introduites en tant qu'agents améliorants pour ces applications. En effet, le mécanisme d'action exact de transfert de chaleur de l'onde ultrasonore au milieu à traiter est encore mal compris. En ce qui concerne la chirurgie d'ablation de tumeurs, ces émulsions de gouttelettes perfluorocarbonées sont des nanoémulsions, impliquant des nanogouttelettes de PFC de taille généralement comprise entre 100 nm et 300 nm. Par exemple, le document W02017/001686A1 décrit des nanogouttelettes de cette taille, ainsi qu'une taille préférablement comprise entre 100 nm et 250 nm. Ces nanoémulsions se basent sur l'effet de rétention exacerbée des tissus tumoraux pour s'y accumuler (EPR, pour « Enhanced Permeability Retention »). Cependant, les nanoémulsions demandent des énergies d'activation importantes à la température physiologique, ce qui entraîne l'utilisation d'intensités généralement équivalentes à plusieurs milliers de W/cm2, et de fréquences généralement supérieures à 1 MHz. Ainsi, même en utilisant des émulsions de gouttelettes de PFC, en particulier lors du traitement de tissus profonds en ablation, l'atténuation rapide du faisceau ultrasonore entraîne le dépôt d'énergies importantes avant et après le point focal, causant de sévères effets secondaires tels que des brûlures d'os et de tissus sains. RE SUME 3 Dans la présente description et dans les revendications, le terme « comprendre » est synonyme de (signifie la même chose que) « inclure », « contenir », et est inclusif ou ouvert et n'exclut pas d'autres éléments non décrits ou représentés. En outre, dans la présente description, le terme « environ » est synonyme de (signifie la même chose que) une marge inférieure et/ou supérieure de 10% de la valeur respective. Un des objectifs de la présente description est de fournir une émulsion adaptée à être utilisée en tant qu'agent améliorant valorisable en chirurgie d'ablation ultrasonore tout en étant capable d'éviter des effets secondaires tels que des brûlures d'os et de tissus sains. Selon un premier aspect de la présente description, un tel objectif est atteint par une émulsion comprenant : - une première phase comprenant des gouttelettes incluant au moins un composé perfluorocarboné; et - une deuxième phase, de type aqueux et - un composé amphiphile ; dans laquelle les gouttelettes présentent un diamètre d3.4 comp s entre 0,5 pm et 5,5 pm. Dans la présente description et dans les revendications, le composé perfluorocarboné est également désigné par son acronyme PFC. Dans la présente description et dans les revendications, par d34, on entend le diamètre moyen de De Brouckère, à savoir le diamètre moyen en volume-poids des gouttelettes de l'émulsion. Dans la présente description et dans les revendications, par diamètre D10 des gouttelettes, on entend le diamètre de gouttelette pour lequel 90% de la population totale des gouttelettes de l'émulsion ont un diamètre supérieur ou égal à cette valeur. De même, par D90, on entend le diamètre de gouttelette pour lequel 10 % de la population totale de gouttelettes de l'émulsion ont un diamètre supérieur à cette valeur. Les inventeurs ont constaté avec surprise que les caractéristiques d'une telle émulsion la rendent particulièrement adaptée, sans effets secondaires, en tant qu'agent améliorant valorisable en chirurgie d'ablation ultrasonore. Sans vouloir être liés à une théorie particulière, les inventeurs ont constaté qu'une émulsion telle que définie dans une ou plusieurs formes de réalisation de la présente description peut accentuer le contraste thermique entre le tissu à traiter par ablation ultrasonore et les structures à risque dans le champ proche et lointain du point focal. En effet, même lorsque l'énergie ultrasonore est concentrée sur le point focal, celle-ci, dans le cas des nanoémulsions de 4 l'art antérieur, peut également se déposer tout le long du faisceau d'ondes ultrasonores, devant ou derrière le point focal, et causer de sévères effets secondaires tels que des brûlures d'os et de tissus sains. Or, ce problème, grâce aux énergies moins importantes déposées avant et après le point focal par l'émulsion de la présente description, est surmonté. Dans la présente description et dans les revendications, par « point focal », on entend le point où un faisceau d'ondes ultrasonores est focalisé pendant une ablation ultrasonore effectuée sur un tissu à traiter après injection par voie intraveineuse, intraartérielle ou directement dans le tissu à traiter, de l'émulsion. En outre, les inventeurs ont pu observer, sur un tissu modèle traité avec une émulsion comprenant des gouttelettes telles que définies dans une ou plusieurs formes de réalisation de la présente description, qu'une ablation ultrasonore effectuée en focalisant un faisceau ultrasonore au point focal peut engendrer une perte minime de dépôt thermique, de l'ordre d'environ 5% ou inférieure. Cette faible atténuation du rendement thermique est la preuve d'une grande stabilité des gouttelettes. En outre, des gouttelettes présentant un diamètre d3,4 compris entre 0,5 jun et 5,5 jun permet, notamment mais pas exclusivement, d'abaisser leur seuil d'activation ultrasonore en comparaison de gouttelettes plus petites, telles que des nanogouttelettes de taille inférieure à 0,5 pm Un d34 des gouttelettes supérieur à 6 jim pourrait engendrer une obstruction des capillaires sanguins. En revanche, un dm inférieur à 6 pm permet de rendre les gouttelettes transpulmonaires. Selon une ou plusieurs formes de réalisation, le diamètre d3,4 des gouttelettes est compris entre 2 pm et 5,5 pin, par exemple entre 3 jim et 5 pm. Par exemple, le diamètre dm des gouttelettes est compris entre 3,5 pm et 4,5 Jim. Selon des formes de réalisation alternatives mais toutefois combinables, lorsque le d3.4 des gouttelettes est compris entre 0,5 pm et 5,5 pin, le rapport D90/D10 peut être compris entre 1,5 et 5,5. Selon une ou plusieurs formes de réalisation, la concentration volumique de la première phase dans la deuxième phase est comprise entre 0,001 % v/v et 10 ?o v/v. Par exemple, la concentration volumique est comprise entre 0,10 % v/v et 2 % v/v. Dans d'autres exemples, la concentration est comprise entre 0,10 % v/v et 0,30 % v/v. 5 Selon une ou plusieurs formes de réalisation, l'au moins un composé perfluorocarboné a un point d'ébullition entre -40°C et 160°C. Par exemple, le point d'ébullition de l'au moins un composé perfluorocarboné peut être compris entre 130°C et 150°C. Les inventeurs ont pu constater, lors de tests menés sur des modèles de tissus exposés à des faisceaux ultrasonores, qu'une émulsion comprenant au moins un composé perfluorocarboné présentant un point d'ébullition d'au moins 130°C entraîne un effet de contraste thermique encore plus satisfaisant, notamment en termes d'augmentation de température au point focal. De telles températures pourraient prévenir toute vaporisation. Cependant même sans vaporisation, la densité importante des perfluorocarbures liquides leur permet d'emmagasiner l'énergie acoustique reçue pour la transformer en chaleur ce qui conduit à une surélévation locale de température. Si la vaporisation est toutefois atteinte, une stabilité améliorée des gouttelettes peut alors être obtenue, grâce à la réversibilité du processus de vaporisation des gouttelettes en bulles de gaz dans des temps très courts, ce qui offre un meilleur contrôle en ablation ultrasonore, permettant de mieux accentuer le contraste thermique entre le tissu à traiter et les structures ou tissus sains à risque dans le champ proche et lointain du point focal. Notamment, les risques d'embolie peuvent être réduits de la sorte, étant donné que les bulles formées sont de taille plus importante que les gouttelettes sujettes aux faisceaux ultrasonores. De plus, les gouttelettes ayant survécu au traitement peuvent alors être utilisées pour des applications ultérieures, par exemple en imagerie, qui peut accompagner l'ablation ultrasonore afin de mieux guider l'ablation ultrasonore ou pour de la vectorisation et de la libération contrôlée de principes actifs. Selon une ou plusieurs formes de réalisation, l'au moins un composé perfluorocarboné est sélectionné dans le groupe comprenant le bromure de perfluorooctyle (PFOB), perfluorohexane 150 (PFH), pertluoropentane (PFP), pertluoro-15-crown-5-ether (PFCE), dodecafluoropentane, perfluoropropane, decafluorobutane (DFB), octafluoropropane (OFP). Selon une ou plusieurs formes de réalisation, l'au moins un composé perfluorocarboné est sélectionné dans le groupe comprenant le bromure de perfluorooctyle (PFOB) et le perfluoro-15- crown-5-ether (PFCE). 155 Selon une ou plusieurs formes de réalisation, l'au moins un composé perfluorocarboné peut être en présence d'un ou plusieurs autres composés perfluorocarbonés tels que définis plus haut et également inclus dans la première phase de l'émulsion. 6 Selon des formes de réalisation alternatives mais toutefois combinables, lorsque les gouttelettes incluent un composé perfluorocarboné dont le point d'ébullition est compris entre 160 130°C et 150°C, la pression de vapeur saturante dudit composé perfluorocarboné peut être comprise entre 0,1 kPa et 10 kPa. Selon une ou plusieurs formes de réalisation, les gouttelettes sont dispersées dans la deuxième phase, aqueuse. Selon une ou plusieurs formes de réalisation, le composé amphiphile, qui remplit la fonction de tensioactif, peut encapsuler les gouttelettes en conférant à celles-ci de 165 la stabilité. Selon une ou plusieurs formes de réalisation décrites ci-après, cette stabilité peut encore être améliorée en sélectionnant le composé amphiphile parmi des composés particulièrement adaptés à conférer de la stabilité aux gouttelettes et/ou d'autres propriétés. Selon une ou plusieurs formes de réalisation, le composé amphiphile comprend un 170 dendrimère de type Dendri-TAC, tel que ceux décrits dans la demande de brevet EP3095806 Al. Les Dentri-TAC constituent une nouvelle classe de composés amphiphiles possédant des propriétés d'auto-assemblage et hautement modulables, que ce soit au niveau de la queue hydrophobe ou de la multiplication des branches de la tête hydrophile. Selon une ou plusieurs formes de réalisation, le composé amphiphile comprend un 175 oligomère de type FiTAC, Les composés amphiphiles de type F,TAC,, confèrent non seulement une stabilité améliorée aux gouttelettes, mais présentent également une bonne biocompatibilité. Les F,TAC,, comprennent une partie hydrophile (ou « tête polaire ») comprenant un oligomère de type polyTRIS, et une partie hydrophobe comprenant une chaîne linéaire alkyle 180 fluorée. Ainsi, n est le degré d'oligomérisation de la partie polyTRIS et i est le nombre d'atomes de carbone portant des atomes de fluor. Selon une ou plusieurs formes de réalisation, i est compris entre 6 et 10. Selon une ou plusieurs formes de réalisation, lorsque i est compris entre 6 et 10, n est compris entre 1 et 40, de préférence entre 4 et 30. 185 Selon une ou plusieurs formes de réalisation, lorsque i est 8, n est compris entre 1 et 40, par exemple entre 4 et 30. Selon une ou plusieurs formes de réalisation, le composé amphiphile est sélectionné dans le groupe comprenant F-TAC sont F6TAC7, F6TACI7, F6TAC79, FsTAC7, FsTAC/3 et FsTACr. 7 Selon une ou plusieurs formes de réalisation, il est possible de fonctionnaliser les 190 gouttelettes de l'émulsion en introduisant de façon variable des ligands spécifiques sur la tête polaire du tensioactif, tels que des peptides RGD ou des motifs glycosidiques (mannose, glucose, galactose...), afin de fournir aux gouttelettes une spécificité à l'environnement de la tumeur ou de tout autre tissu que la chirurgie vise à éradiquer. Selon un deuxième aspect, l'objectif précité, ainsi que d'autres avantages, sont obtenus 195 par une émulsion pour une utilisation en tant qu'agent améliorant en chirurgie d'ablation ultrasonore, l'émulsion comprenant : - une première phase comprenant des gouttelettes incluant au moins un composé perfluorocarboné présentant un point d'ébullition compris entre -40°C et 160°C , - une deuxième phase, de type aqueux et 200 - un composé amphiphile ; dans laquelle les gouttelettes présentent un diamètre d3A compris entre 0,5 pm et 5,5 pm. Selon une ou plusieurs formes de réalisation, l'émulsion peut comprendre une ou plusieurs caractéristiques déjà présentées ci-dessus en référence aux formes de réalisation de l'émulsion. Ainsi, par exemple, le diamètre d1.4 des gouttelettes peut être compris entre 2 pm et 205 5,5 pm, par exemple entre 3 pm et 5 pm. Dans d'autres exemples, le diamètre d34 desdites gouttelettes est compris entre 3,5 pm et 4,5 pm. Selon une ou plusieurs formes de réalisation, la concentration volumique de la première phase dans la deuxième phase est comprise entre 0,001 % v/v et 10 % v/v. Par exemple, la concentration volumique de la première phase dans la deuxième phase est comprise entre 0,10 % 210 v/v et 2 % v/v. Dans d'autres exemples, la concentration de la première phase dans la deuxième phase est comprise entre 0,10 % v/v et 0,30 % v/v. Ces concentrations, pour lesquelles des lésions satisfaisantes de tissus ont été mesurées, améliorent la faisabilité/biocompatibilité in vivo. Selon une ou plusieurs formes de réalisation, l'au moins un composé perfluorocarboné est 215 sélectionné dans le groupe comprenant le bromure de perfluorooctyle (PFOB), perfluorohexane (PFH), perfluoropentane (PFP), perfluoro-15-crown-5-ether (PFCE), dodecafluoropentane, perfluoropropane, decafluorobutane (DFB), octafluoropropane (OFP). Ainsi, le PFOB (bp = 142°C) peut être utilisé en tant que composé PFC unique dans les 220 gouttelettes, mais pas exclusivement. Selon d'autres formes de réalisation, des composés PFC 8 présentant des caractéristiques différentes (point d'ébullition, pression de vapeur différente) peuvent être combinés. En plus des avantages détaillés plus haut, l'utilisation d'un composé PFC sélectionné 225 dans le groupe offre la possibilité d'être utilisé avec une toxicité limitée, vues la stabilité chimique et biologique de la liaison carbone-fluor et l'absence de métabolisation des perfluorocarbures dans l'organisme - aucun système enzymatique capable de métaboliser les PFC n'étant connu à ce jour. L'émulsion selon une ou plusieurs formes de réalisation offre la possibilité de déposer des 230 énergies moins importantes avant et après le point focal et des fréquences ultrasonores plus basses que celles couramment utilisées en chirurgie d'ablation HIFU. La profondeur de pénétration ultrasonore dans l'organisme étant inversement proportionnelle à la fréquence, des cibles profondément ancrées dans l'organisme à traiter peuvent ainsi être atteintes. En outre, le chauffage du tissu à traiter peut être focalisé sur ce tissu, sans chauffage pré-focal ou post-focal. 235 De cette façon, on peut augmenter le dépôt thermique localisé de l'onde ultrasonore, ce qui permet de diminuer le temps requis pour l'ablation de tumeurs, et de réduire les risques de sécurité pour le patient, en assurant la protection des tissus sains dans le champ proche et lointain de l'onde ultrasonore, tout en utilisant de l'énergie plus faible que dans l'ablation ultrasonore de l'art antérieur. 240 Selon une ou plusieurs formes de réalisation, l'utilisation comprend la transmission d'un faisceau ultrasonore focalisé et appliqué sur un tissu cible de la chirurgie d'ablation. Selon une ou plusieurs formes de réalisation, le faisceau ultrasonore focalisé est appliqué sur au moins une zone du tissu cible, ladite au moins une zone comprenant des points de focalisation du faisceau ultrasonore. 245 La transmission du faisceau ultrasonore à un tissu à éradiquer peut par exemple être réalisée en une ou plusieurs zones du tissu, lesdites zones pouvant être insonifiées de façon répétée. On entend par exemple par « zone » un cercle de diamètre compris entre 0,5 mm et 10 mm, par exemple entre 2 mm et 6 mm, et comprenant plusieurs points de focalisation du faisceau ultrasonore, par exemple de 1 à 100 points, lesdits points de focalisation étant espacés entre eux 250 de façon régulière et de façon à former ledit cercle délimitant la zone. Selon une ou plusieurs formes de réalisation, l'au moins une zone peut ainsi être insonifiée par le faisceau ultrasonore en mode pulsé et appliqué sur cette zone pour une durée d'insonification prédéterminée. L'insonification d'une zone peut par exemple être effectuée sur une période comprise entre 0 et 100 s, par exemple entre 20 et 40 s. 9 255 Selon une ou plusieurs formes de réalisation, la durée d'insonification prédéterminée de chaque point de l'au moins une zone peut être régulière, c'est-à-dire égale pour chaque point, et comprise entre 50 et 100 ms, par exemple entre 70 et 90 ms. Ces insonifications peuvent être appliquées en un même point avec un rapport cyclique compris entre 3 % et 100 % (mode continu), par exemple compris entre 70 % et 90 g'). Dans le cas de ces durées d'insonification 260 relativement longues, il s'est avéré que le seuil d'activation énergétique des gouttelettes augmente de façon proportionnelle à la fréquence utilisée, sur une plage de fréquence allant, par exemple, de 0,5 MHz à 2 MHz. Selon une ou plusieurs formes de réalisation, on peut également mesurer un rapport cyclique correspondant à l'insonification d'un point de la zone sur la durée totale de 265 l'insonification de la zone, qui peut par exemple être compris entre 0 et 100 %, par exemple entre 1 et 10 %. Ce rapport cyclique est directement corrélé au nombre de points comptés dans une zone lorsque la durée d'insonification est égale en chaque point. Les inventeurs ont pu observer qu'en présence d'une émulsion selon la présente description, la répétition de pulsations au même point focal engendre une perte minime de dépôt 270 thermique sur un tissu modèle, par exemple d'environ 5 %. Selon une ou plusieurs formes de réalisation, l'utilisation comprend la transmission d'un faisceau ultrasonore focalisé ayant une fréquence comprise entre 500 kHz et 2 MHz, par exemple comprise entre 600 kHz et 1,50 MHz. La fréquence utilisée peut par exemple être comprise entre 600 kHz et 1,20 MHz 275 Selon une ou plusieurs formes de réalisation, le faisceau ultrasonore transmis à une zone du tissu à traiter en chirurgie d'ablation a une intensité comprise entre 0,05 W/cm2 et 10 000 W/cm2. Par exemple, l'intensité du faisceau ultrasonore appliqué sur une zone du tissu peut être comprise entre 500 W/cm2 et 1000 W/cm2, par exemple entre 650 W/cm2 et 850 W/cm2. Selon une ou plusieurs formes de réalisation, l'utilisation de l'émulsion en chirurgie 280 d'ablation ultrasonore comprend la transmission d'un faisceau ultrasonore appliqué sur des organes hautement vascularisés. En effet, les émulsions de gouttelettes selon une ou plusieurs formes de réalisation se distinguent par une plus grande taille de gouttelettes que les émulsions de gouttelettes couramment utilisées, pour lesquelles le d3,4 est inférieur à 0,5 uum. En cela, les émulsions selon 285 une ou plusieurs formes de réalisation sont davantage valorisables en chirurgie d'ablation de tumeurs hautement perfusées, pour lesquelles la thermo-coagulation souhaitée est compliquée par un effet dissipateur de chaleur. 10 Par exemple, les organes ciblés par la chirurgie d'ablation ultrasonore mettant en jeu un exemple d'émulsion selon la présente description peuvent être sélectionnés dans le groupe 290 comprenant le foie, la rate, les reins, la prostate, les seins, le pancréas. Selon une ou plusieurs formes de réalisation, l'utilisation comprend le suivi par IRM ou par échographie de l'émulsion en chirurgie d'ablation ultrasonore, afin de guider le traitement. Selon un troisième aspect, la description concerne un procédé de fabrication de l'émulsion telle que définie par une ou plusieurs des formes de réalisation indiquées ci-dessus, le procédé 295 comprenant : - la fourniture d'un composé amphiphile, d'une première phase comprenant un composé perfluorocarboné, et d'une deuxième phase aqueuse , - le mélange du composé amphiphile, de la première phase et de la deuxième phase ; - le refroidissement du mélange obtenu ; 300 - l'homogénéisation à basse énergie du mélange pour obtenir l'émulsion selon une ou plusieurs formes de réalisation de l'émulsion décrite ci-dessus. Selon une ou plusieurs formes de réalisation, le mélange peut être refroidi à une température environ égale à 0°C, par exemple à l'aide d'un bain de glace. En outre, l'homogénéisation comprend l'utilisation d'un appareil d'homogénéisation. Cet 305 appareil s'est avéré supérieur en comparaison de procédés mettant en jeu de plus hautes énergies, et utilisant par exemple un appareil « bioblock scientific vibracell 75043, 13-mm diameter sonotrode ». Les inventeurs ont en effet constaté que ce type de procédé mène à la formation indésirable de populations bimodales de gouttelettes, d'ordres à la fois nanométrique et micrométrique. 310 Les formes de réalisation décrites ci-dessus ne sont pas exhaustives. Notamment, il est entendu que des formes de réalisation supplémentaires peuvent être envisagées sur la base de différentes combinaisons des formes de réalisation explicitement décrites. Sauf spécification contraire dans la présente description, il sera apparent pour l'homme du métier que toutes les formes de réalisation décrites ci-dessus peuvent être combinées entre elles. Par exemple, sauf 315 spécification contraire, toutes les caractéristiques des formes de réalisation décrites ci-dessus, qu'elles se réfèrent à l'émulsion ou aux utilisations de celle-ci, peuvent être combinées avec ou remplacées par d'autres caractéristiques d'autres formes de réalisation. 11 Des formes de réalisation selon les aspects référencés ci-dessus ainsi que des avantages supplémentaires apparaîtront à la lecture de la description détaillée suivante et des revendications 320 annexées. BREVE DESCRIPTION DES DESSINS La FIG. 1 est une représentation d'une structure moléculaire d'un premier et d'un second exemple de composés amphiphiles pouvant être utilisés dans des émulsions selon des formes de réalisation de la présente description. 325 La FIG. 2 montre une image en 1RM du 19F d'un tissu modèle traité avec des émulsions selon des formes de réalisation selon la présente description. La FIG. 3 montre une vue frontale d'une superposition entre image IRM d'un tissu modèle chargé en émulsions selon des formes de réalisation de la présente description, et une carte de températures obtenue par thermométrie durant l'exposition du tissu modèle à un 330 faisceau ultrasonore, pour différentes concentrations volumiques d'émulsions (a) (b) (c); soit, respectivement 0 % v/v, 0,1 % v/v, 0,5 % v/v. La FIG. 4 montre les différences de facteur d'échauffement mesurées sur des tissus modèles chargés en émulsions selon des formes de réalisation de la présente description, à des concentrations volumiques différentes et à deux rapports cycliques différents. Les cas a) 0,1 335 % v/v et 0 % v/v ; b) 0,5 % v/v et 0,1 (,)/0 v/v sont représentés. La FIG. 5 montre les différences en augmentation de dépôt thermique enregistrées par rapport à un tissu modèle de contrôle (sans émulsion), pour deux concentrations volumiques différentes d'émulsions selon des formes de réalisation de la présente description, et à deux rapports cycliques différents. 340 La FIG. 6 montre l'évolution de la température dans des tissus modèles chargés en émulsions selon des formes de réalisation de la présente description à différentes concentrations volumiques d'émulsions durant l'exposition du tissu modèle à un faisceau ultrasonore. La FIG. 7 montre l'impact de la répétition d'une exposition à des faisceaux ultrasonores 345 sur l'augmentation en température du tissu modèle. La FIG. 8 montre une vue sagittale d'une superposition entre l'image IRNI d'un tissu modèle chargé en émulsion selon une forme de réalisation de la présente description, à une concentration volumique de 0,5 % v/v, et exposé à un faisceau ultrasonore, et la carte de température déterminée par thermométrie. 350 DESCRIPTION DETAILLEE 12 Dans la description détaillée suivante des formes de réalisation de la présente invention, de nombreux détails spécifiques sont exposés afin de fournir une compréhension plus approfondie de la présente description. Cependant, il apparaîtra à l'homme du métier que la présente description peut être mise en oeuvre sans ces détails spécifiques. Dans d'autres cas, des 355 caractéristiques bien connues n'ont pas été décrites en détail pour éviter de compliquer inutilement la description. Des exemples d'émulsion 1-6 (voir Tableau 2) selon des formes de réalisation de la présente description sont décrits ci-dessous. Les émulsions 1-6 mettent en jeu des composés amphiphiles exemplaires, de type F-TAC, un exemple de composé perfluorocarboné, à savoir le 360 bromure de perfluorooctyle (PFOB), ainsi qu'un exemple de deuxième phase, à savoir l'eau. L'émulsion 2, utilisée en tant qu'exemple d'émulsion pour une utilisation en tant qu'agent améliorant selon la présente description, a été introduite dans des tissus modélisant des tissus cibles en chirurgie d'ablation ultrasonore. Les résultats de l'exposition des tissus modèles chargés en émulsion 2 à différentes concentrations volumiques, sont détaillés vide infra. 365 La description donne également un exemple de procédé de fabrication des émulsions 1-6. 1. Exemple de synthèse de composés amphiphiles Les surfactants de type F-TAC, utilisés en tant qu'exemples de composés amphiphiles, sont synthétisés par polymérisation radicalaire, en une étape, selon un protocole décrit dans la littérature [Contino-Pepin et collab., 2002, « Amphiphilic Oligomers: A New Kind of 370 Macromolecular Carrier of Antimitotic Drugs. Curr. Med. Chem. - Anti-Cancer Agents », 2, 645-665]. Deux types de perfluoroalcanethiols (C6FliC2F4SH ou C8F17C2H4SH, agents télogènes) ainsi que l'azo-bis-isobutyronitrile (AIBN) ont été utilisés, respectivement en tant que réactifs de transfert et qu'amorceur radicalaire. 10 mL de solvant sont utilisés par gramme de monomère polymérisable dérivé du Tris, à savoir le tris(hydroxyméthyl)acrylamidométhane 375 (THAM ; C = 0,57 mol/L). Dans un tube de Schlenk sous atmosphère inerte, le THAM (C = 0,57 mol/L), un agent télogène (introduit avec un ratio molaire Ro tel que défini dans le Tableau 1 ci-dessous) et de l'AIBN (0,5 équivalent molaire par rapport à l'agent télogène) sont dissous dans du méthanol fraichement distillé ou dans un mélange de méthanol et d'eau (9/1, v/v) pour la préparation de F- 380 TAC ayant des DPn élevés (DPn = n = degré de polymérisation). Après 3 cycles gel-dégel sous pression réduite, le mélange est chauffé à 90°C pendant 4 heures sous agitation jusqu'à disparition complète du monomère suivie par chromatographie sur couche mince (CCM). Le brut réactionnel est alors précipité par deux fois dans le diéthyl éther et filtré. Le filtrat est ensuite 13 séché sous vide et correspond au produit attendu (poudre blanche, 32-84%, voir Tableau 1 ci- 385 dessous). Le DPn est évalué par RMN du 19F, comme précédemment décrit dans Astafyeva, K. et collab., 2015, « Perfluorocarbon nanodroplets stabilized by fluorinated surfactants: characterization and potentiality as theranostic agents » J. Mater. Chem. B, 3, 2892-2907. Tableau 1 Conditions de polymérisation pour différents F-TACs (où Ro est le ratio molaire (agent télogène)/(THAM)) F6TAC7 F6TAC 12 F6TAC29 FSTACT FsTACI2 FsTAC i s 1/Ro 4 12 20 4 8 12 AIBN 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 Rendement 63,4% 81,3% 31,8% 65,2% 84,0% 65,1% 390 2. Frein ile de rocédé de abrication d'émulsions 1-6 Des émulsions exemplaires l-6, comprenant les F-TAC du Tableau 1 ainsi qu'un exemple de composé PFC, à savoir le PFOB, ainsi qu'un exemple de deuxième phase, à savoir l'eau, peuvent être formées selon le protocole général ci-dessous. Les caractéristiques de ces émulsions 395 1-6, telles que le d3,4 ou le F-TAC utilisé, sont regroupées dans le Tableau 2. Les émulsions 1-6 sont préparées avec un appareil d'homogénéisation Polytron® system PT 3100 de marque Kinematica. Pour préparer une émulsion de gouttelettes incluant le PFOB et un F-TAC à 10 % v/v, les inventeurs ont procédé comme suit: 835 mg (12.8 mg/ml d'émulsion) de tensioactif F-TAC sont 400 dissous dans 58,5 ml d'eau distillée à l'aide d'un bain à ultrasons. 6,5 ml de PFOB sont ensuite ajoutés; le mélange résultant est refroidi à d'aide d'un bain de glace et le processus de fabrication de l'émulsion est ensuite lancé trois fois 15 mn à l'aide du Polytron® system PT 3100 à 22500 RPM, en attendant 30 mn entre chaque cycle afin d'observer la disparition totale de mousse. L'émulsion est ensuite conservée à 4°C et diluée à la concentration voulue avant son utilisation 405 en chirurgie d'ablation ultrasonore. Détermination de la fraction volumique de l'Ir pour chaque émulsion La fraction volumique de PFC pour chaque émulsion 1-6 a été évaluée après chaque préparation, en utilisant une méthodologie connue basée sur la RMN du 19F [Astafyeva, K. et collab., 2015, « Perfluorocarbon nanodroplets stabilized by fluorinated surfactants: 410 characterization and potentiality as theranostic agents » J. Mater. Chem. B, 3, 2892-2907]. La méthode a été modifiée dans le but d'obtenir une solution totalement homogène contenant à la 14 fois le composé PFC et l'eau. Un mélange contenant du méthanol et de l'éther diéthylique (50/50, v/v) a été utilisé à cette fin, afin de permettre une solubilisation complète du composé PFC. 415 Mesure du d3 4 des gouttelettes pour chaque émulsion La taille, ainsi que la distribution de tailles parmi une population de gouttelettes de chaque émulsion 1-6, sont évaluées par un analyseur de taille de particules à diffraction laser Mastersizer 2000 (Malvern Instruments, Orsay, France) équipé avec un Hydro2000S en tant qu'unité de dispersion d'échantillon (A), utilisant un instrument de diffusion dynamique de la lumière. Les 420 indices de réfractions utilisés pour le PFOB et le dispersant (l'eau) sont respectivement 1,305 et 1,333. Selon l'échantillon, un nombre de gouttes variable d'émulsion est ajouté à l'unité de dispersion d'échantillon (agitation 500 RPM) et le diamètre moyen d3.4 en volume-poids (diamètre moyen de De Brouckère) est déterminé par la théorie de Mie. Tableau 2 Taille et polydispersité des gouttelettes des émulsions 1-6 Composé F8TAC2 F6TAC7 F6TAC 12 F6TAC29 F8TAC,13 F8TAC17 amphiphile Emulsion 1 2 3 4 5 6 d3,4 en jun 4,07+0.12 3,67+0.17 1,48+0.22 1,47+0.09 0.62+0.02 0.62+0.09 (D90/D10) 4,84 , 4,00 2,90 , 2,00 , 3.97 3.30 425 3. Exemple d'exposition de tissus modèles chargés en émulsion 2 à des faisceaux ultrasonores L'émulsion 2 comprenant le PFOB en tant que première phase, l'eau en tant que deuxième phase et le composé amphiphile biocompatible F6TAC7, a été utilisée en tant qu'émulsion 430 exemplaire pour une utilisation en tant qu'agent améliorant de chirurgie d'ablation ultrasonore. Les exemples d'utilisation de l'émulsion 2 ont été réalisés sur des tissus modèles mimant les propriétés acoustiques des tissus mous vivants. Les tissus modèles ont été chargés uniformément en émulsion 2, utilisée à différentes concentrations volumiques et exposés à des faisceaux ultrasonores. 435 La montée en température des tissus modèles exposés à des faisceaux ultrasonores a pu être vérifiée et comparée à un tissu de contrôle ne contenant pas d'émulsion 2. La montée en température à travers les tissus modèles a été mesurée en temps réel, par thermométrie à résonance magnétique PRSF (pour « proton resonance shift frequency »). Cette méthode permet 15 d'obtenir un retour précis de la carte des températures au point focal à haut nombre d'images par 440 seconde, et avec une résolution millimétrique. L'imagerie IRM du 19F est venue confirmer que les gouttelettes de l'émulsion 2 étaient uniformément distribuées à travers le tissu modèle pour les deux concentrations volumiques testées, ainsi que l'absence de bulles d'air (voir FIG. 2). Tissu modèle utilisé 445 Le tissu modèle, acoustiquement absorbant et composé notamment de gel d'agar-agar, a été utilisé pour sa capacité à reproduire des propriétés acoustiques très proches de celles des tissus mous, comme par exemple attesté par Ramnarine, K., Anderson, T., Hoskins, P., 2001, Construction and geometric stability of physiological flow rate wall-less stenosis phantoms, ULTRASOUND Med. Biol. 27, 245-250. La composition du gel d'agar utilisé en tant que tissu 450 modèle est détaillée dans le Tableau 3. Elle a notamment été adaptée au besoin de la rendre compatible aux mesures de thermométrie, basées sur l'Imagerie par Résonance Magnétique. Tableau 3 : Composition du premier tissu modèle Matériau Glycérol BAL Agar SiO2 (1,5 pm) S102 (0,5 pm) Eau Mass (g) 33,6 0,27 9,0 2,85 2,64 251.6 Le tissu modèle chargé en gouttelettes a la même composition que le premier tissu modèle décrit 455 ci-dessus à la différence que le volume d'émulsion introduit dans la préparation se substitue à un même volume d'eau pour arriver à un volume constant de gel final. Influence de la concentration volumique de l'émulsion sur l'effet d'amélioration thermique L'impact de la concentration de l'émulsion 2 exemplaire sur l'effet d'amélioration 460 thermique sous exposition à des faisceaux ultrasonores a été mesuré. Deux concentrations d'émulsion 2 différentes, 0,1 % v/v et 0,5 % v/v ont été testées. La FIG. 3 représente la superposition d'une image IRM d'un tissu modèle et de la carte de température à des concentrations volumiques différentes: 0,0 % v/v, 0,1 % v/v et 0,5 % v/v. La FIG. 3 permet d'observer que la surface affectée par le dépôt thermique est plus grande pour le 465 tissu modèle chargé en émulsion 2 que pour le tissu modèle de contrôle (sans émulsion 2), et que cette surface augmente avec la concentration volumique en gouttelettes de PFOB de l'émulsion 2. Paramètres d'insonification 1ir ultrasonore focalisé : 16 470 Le faisceau ultrasonore est transmis à une zone du tissu cible du tir ultrasonore. La zone est délimitée par 16 points en lesquels le faisceau ultrasonore est appliqué, l'ensemble des 16 points formant un cercle de 4 mm de diamètre. L'insonification de cette zone dure 1,65s et couvre l'insonification de chaque point. Chaque point est insonifié en mode pulsé sur une période de 100 ms avec un rapport cyclique de 70 % ou 90 %. L'insonification des 16 points, correspondant 475 à un tour complet du cercle, est répétée 20 fois par tir, aboutissant à une durée totale de tir de 33s. Le faisceau ultrasonore a une fréquence centrée autour de 1 MHz et la puissance acoustique a été réglée à 94 W sur le temps total d'irradiation ultrasonore, ce qui correspond à une intensité de 748 W/cm2 du faisceau ultrasonore appliqué à la zone. Deux rapports cycliques ont été testés, 70 % et 90 %, correspondant à des durées de pulsation de 70 ms et 90 ms, respectivement, sur 480 l'intervalle de 100 ms d'insonification alloué à chaque point de la zone, par tour complet de cercle. Ceci correspond à une différence en énergie délivrée de 32 % entre les deux montages, et à une équivalence de temps total d'insonification pour chaque point de 1,40 s et 1,80 s respectivement, avec un rapport cyclique sur la durée totale du tir de 4,24 % et 5,45 %, respectivement. 485 Comme le montre la FIG. 5, dans les deux conditions, les résultats sont similaires avec un rendement thermique, comparé au tir réalisé sur le tissu modèle de contrôle (sans émulsion), de 9 °C et 15 °C pour des fractions volumiques en gouttelettes de 0,1 % v/v et 0,5 % v/v, respectivement. Mesure du rendement thermique : 490 Le facteur d'échauffement différentiel rend compte pour chaque mesure de l'augmentation en température par rapport au tissu modèle de contrôle par unité d'énergie délivrée (en kJ), et est calculé suivant la Formule 2, d'après les facteurs d'échauffement respectifs de chaque gel (chargé ou pas en gouttelettes), calculés selon la Formule 1 : Formule (1) : 495 Facteur d'échauffement (°C/kJ) = [(augmentation de la température en °C) - ((durée d'insonification totale en secondes)) x (Puissance en Watts))] Formule (2) : Facteur d'échauffement différentiel (°C/kJ) = Facteur d'échauffement gel chargé - Facteur d'échauffement gel blanc 500 Les mesures de facteur d'échauffement différentiels dans les tissus modèles chargés uniformément en émulsion 2 selon la présente description ont montré que la relation entre la concentration volumique de l'émulsion 2 et la génération de chaleur induite par l'exposition du 17 tissu modèle à un faisceau ultrasonore n'est pas linéaire. La FIG. 4 montre clairement que le maximum de l'augmentation en facteur de chauffe se situe pour des concentrations volumiques 505 basses, entre 0 % v/v et 0,1 % v/v. Preuve de la possibilité de contrôle en chirur ie apportée par les présentes émulsions Pour chaque concentration en gouttelettes, la température augmente de façon continue tant que dure l'insonification, mais dès qu'elle est stoppée, la température commence à décroître, comme illustré par la FIG. 6. Ceci est la preuve d'une possibilité de contrôle supplémentaire en 510 chirurgie d'ablation ultrasonore, apportée par l'émulsion selon la présente description. De même, la FIG.7 illustre le fait que contrairement aux résultats d'autres équipes de recherche qui observent une perte dans le rendement thermique des gouttelettes sous exposition à des faisceaux ultrasonores, les résultats expérimentaux ont démontré la possibilité de répéter l'exposition à des faisceaux ultrasonores avec une perte minimale de 5 °1) de gain de température. 515 Ce comportement des gouttelettes confirme, si la vaporisation a lieu, que la transition liquide vers gaz est réversible une fois que l'irradiation ultrasonore est stoppée. A chaufage pré- ou post focal ffiL Comme le montre la FIG. 8 par la forme en cigare obtenue après exposition d'un tissu modèle à des faisceaux ultrasonores selon la présente description, les inventeurs ont constaté que 520 l'utilisation d'une REVENDICATIONS1. Emulsion comprenant : - une première phase comprenant des gouttelettes incluant au moins un composé perfluorocarboné ; - une deuxième phase, de type aqueux ; et - un composé amphiphile dans laquelle les gouttelettes présentent un diamètre d3,4 compris entre 0,5 !lm et 5,5 F1M. 2. Emulsion selon la revendication 1, dans laquelle la concentration volumique de la première phase dans la deuxième phase est comprise entre 0,001 % v/v et 10 % v/v. 3. Emulsion selon la revendication- 1 ou la revendication 2, dans laquelle l'au moins un composé perfluorocarboné a un point d'ébullition compris entre -40° et 160°C. 4. Emulsion selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le composé perfluorocarboné est sélectionné dans le groupe comprenant le bromure de perfluorooctyle (PFOB), le perfluorohexane (PFH), le perfluoropentane (PFP), le perfluoro15-crown-5-ether (PFCE), le dodecafluoropentane, le perfluoropropane, le decafluorobutane (DFB), l'octafluoropropane (OFP). 5. Emulsion selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le composé amphiphile comprend un dendrimère de type Dendri-TAC ou un oligomère de type F,TAC'. 6 Emulsion selon la revendication 5, dans laquelle le composé amphiphile est sélectionné dans le groupe comprenant F6TAC7, F6TAC/2, F6TAC29, FSTAC7, F8TACH, FaTAC17. 7. Emulsion selon l'une quelconque des revendications précédentes pour une utilisation en tant qu'agent améliorant en chirurgie d'ablation ultrasonore. 8. Emulsion pour une utilisation selon la revendication 7, dans le traitement d'un cancer affectant un organe sélectionné dans le groupe comprenant le foie, la rate, les reins, la prostate, les seins, le pancréas. 9. Procédé de fabrication de l'émulsion selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, comprenant - la fourniture d'un composé amphiphile, d'une première phase comprenant un composé perfluorocarboné, et d'une deuxième phase aqueuse ; 19 - le mélange du composé amphiphile, de la première phase et de la deuxième phase ; - le refroidissement du mélange obtenu ; - l'homogénéisation à basse énergie du mélange pour obtenir l'émulsion selon l'une quelconque des revendications 1 à6.