Brevet FR3087125A1 — publié le 20200417

Procédé de fabrication d'une formulation solide pour administration orale, installation et formulation solide associées La présente invention concerne un procédé de fabrication d'une formulation solide pour administration orale, ladite formulation solide comprenant une portion de substrat comestible sur laquelle est déposée une première composition comprenant un premier principe actif pharmaceutique, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : fourniture du substrat comestible sous forme de film ; fourniture d'une première formulation liquide comprenant le premier principe actif pharmaceutique et un solvant ; puis pulvérisation de la première formulation liquide sur le film et évaporation du solvant, de sorte à former la première composition solide déposée sur le substrat. L'invention s'applique particulièrement aux formulations solides comprenant un film orodispersible. Des formes pharmaceutiques orales de films orodispersibles sont notamment connues des documents EP3281625 et US2017216220. De telles formes pharmaceutiques sont notamment réalisées en étalant sur un support une solution comprenant un principe actif pharmaceutique et des polymères, un séchage de la solution conduisant à l'obtention d'un film. De tels procédés de réalisation sont adaptés à une production de médicaments en grandes quantités, avec un dosage uniforme. Cependant, il serait intéressant de produire ce type de médicaments de manière personnalisée, par exemple en adaptant le dosage à chaque patient. A cet effet, des expérimentations de réalisation de formes pharmaceutiques orales ont été effectuées, en déposant le principe actif par impression de type jet d'encre sur un substrat. De telles expérimentations sont notamment décrites dans les documents suivants : Sandler et aL, Inkjet Printing of Drug Substances and Use of Porous Substrates-Towards Individualized Dosing Journal of Pharmaceutical Sciences 2011, Vol. 100, 3386-3395 ; Genina et. al., Behavior of printable formulations of loperamide and caffeine on different substrates - effect of print density in inkjet printing, Int. J. Pharm. 2013,453(2), 488-97 ; Alomari et al., Personalised dosing: Printing a dose of one's own medicine, International Journal of Pharmaceutics 2015, 494, 568-577. Un problème technique lié à la production industrielle de formes pharmaceutiques orales par impression est notamment le contrôle de la dose de principe actif dans chaque forme pharmaceutique produite. La présente invention a pour but de permettre la production industrielle de médicaments à façon pour administration orale. 2 A cet effet, l'invention a pour objet un procédé de fabrication du type précité, comportant les étapes suivantes : division du film en une pluralité de portions, de sorte que chaque portion supporte une quantité de premier principe actif correspondant à une valeur prédéterminée ; et après l'étape de pulvérisation, mesure de la quantité de premier 5 principe actif supportée par chaque portion et comparaison avec la valeur prédéterminée ; ladite mesure étant non destructive de la formulation solide. Suivant d'autres aspects avantageux de l'invention, le procédé comporte l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises isolément ou suivant toutes les combinaisons techniquement possibles : 10 - l'étape de comparaison avec la valeur prédéterminée conduit à classer en deux groupes les portions de film, le procédé comprenant ensuite une étape de tri dans laquelle les deux groupes sont séparés l'un de l'autre ; - la première formulation liquide présente une viscosité comprise entre 2 mPa.s et 20 mPa.s ; et/ou une tension de surface comprise entre 25 mN/m et 50 mN/m ;- le 15 premier principe actif de la première formulation liquide est choisi parmi les analgésiques, les antihistaminiques, les anti-inflammatoires, les antiépileptiques et les hormones naturelles, synthétiques ou biotechnologiques; - la première formulation liquide comporte en outre un colorant ; - le substrat comestible comprend un ou plusieurs polymères hydrosolubles, de 20 préférence un ou plusieurs dérivés cellulosiques , - la première formulation liquide est pulvérisée sur une première zone de chaque portion de film, le procédé comprenant en outre les étapes suivantes : fourniture d'une deuxième formulation liquide comprenant un deuxième solvant ; ladite deuxième formulation liquide comprenant de préférence un deuxième principe actif pharmaceutique 25 et/ou un arôme ; puis pulvérisation de la deuxième formulation liquide sur une deuxième zone du film et évaporation du deuxième solvant, de sorte à former une deuxième composition solide déposée sur le substrat, les première et deuxième zones du film étant distinctes l'une de l'autre. L'invention se rapporte en outre à une formulation solide pour administration orale, 30 issue d'un procédé tel que décrit ci-dessus, ladite formulation comprenant une portion de substrat comestible sur laquelle est déposée au moins une composition comprenant un principe actif pharmaceutique. L'invention se rapporte en outre à une installation de fabrication en continu d'une formulation solide pour administration orale, apte à la mise en oeuvre d'un procédé tel que 35 décrit ci-dessus, ladite installation comprenant : un dispositif de fourniture du substrat comestible sous forme d'une bande de film, ladite bande étant configurée pour être 3 divisée en une pluralité de portions ; un dispositif d'impression de la première formulation liquide ; un dispositif de contrôle relié au dispositif d'impression, ledit dispositif de contrôle étant apte à mettre en oeuvre l'impression d'une quantité prédéterminée de première formulation liquide sur chaque portion de substrat ; et un dispositif de mesure non 5 destructive d'une quantité de premier principe actif supportée par chaque portion ; le dispositif de contrôle étant muni de moyens de comparaison de la quantité mesurée avec une valeur prédéterminée correspondant à la quantité prédéterminée de première formulation liquide. Suivant un aspect avantageux de l'invention, l'installation de fabrication comprend 10 en outre un dispositif d'emballage individuel de chaque formulation solide. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui va suivre, donnée uniquement à titre d'exemple non limitatif et faite en se référant aux dessins sur lesquels : - la figure 1 est une représentation schématique de formulations solides selon 15 un premier, un deuxième et un troisième modes de réalisation de l'invention ; la figure 2 est une représentation schématique d'une installation de fabrication selon un mode de réalisation de l'invention, permettant de réaliser les formulations solides de la figure 1 ; - la figure 3 est une vue de détail de l'installation de la figure 2 ; et 20 - La figure 4 est un logigramme représentant les étapes d'un procédé de fabrication, selon un mode de réalisation de l'invention, des formulations solides de la figure 1. La figure 1 représente une première 10, une deuxième 40 et une troisième 60 formulations solides pour administration orale, respectivement selon un premier, un 25 deuxième et un troisième modes de réalisation de l'invention. Les première 10, deuxième 40 et troisième 60 formulations solides seront décrites simultanément ci-après, les éléments communs étant désignés par les mêmes numéros de référence. La formulation solide 10, 40, 60 comporte un substrat 12 et une première 30 composition 14 déposée sur ledit substrat. Dans les deuxième et troisième modes de réalisation, la formulation solide 40, 60 comporte en outre une deuxième composition 16 déposée sur le substrat 12. Le substrat 12 est un substrat comestible, se présentant sous la forme d'un film 18. De préférence, le substrat 12 est un substrat orodispersible. 35 Plus préférentiellement, le substrat 12 comprend un ou plusieurs polymères hydrosolubles. Encore plus préférentiellement, lesdits polymères hydrosolubles sont 4 choisis parmi : les dérivés cellulosiques, tels que l'hydroxypropyl cellulose (HPC), l'hydroxypropyl méthyl cellulose (HPMC), le sodium carboxyméthyl cellulose (CMC-Na) ou l'hydroxyéthyl cellulose (HEC) ; les dérivés polyvinyliques tels que la polyvinylpyrrolidone (PVP), le poly(acétate de vinyle) (PVA) ou des copolymères PVP-PVA ; les gommes 5 naturelles telles que le Xanthane ou les gommes arabiques ; les alginates, notamment les alginates de sodium ; les gommes carraghénanes, telles que les carraghénanes iota ou lambda ; les amidons, tels que l'amidon de maïs, de pois, ou les amidons prégélatinisés ; les pectines à haut degrés d'estérification ; les gélatines de type B ; les dextrines ; les pullulans. 10 Encore plus préférentiellement, le substrat 12 comprend un ou plusieurs dérivés cellulosiques tels que l'hydroxypropyl cellulose, l'hydroxypropyl méthyl cellulose, le sodium carboxyméthyl cellulose ou l'hydroxyéthyl cellulose. De manière optionnelle, le substrat 12 comprend en outre un arôme et/ou un édulcorant, naturel comme le fructose ou synthétique comme l'acesulfame de potassium. 15 De manière optionnelle, le substrat 12 comprend en outre un stimulant salivaire, tel que l'acide citrique ou malique ; et/ou un colorant tel que l'oxyde de titane. Le film 18 formant le substrat 12 présente de préférence une épaisseur comprise entre 200 pm et 500 pm. Le substrat 12 comporte une première 20 et une deuxième faces opposées, 20 délimitées par un contour 22. Seule la première face 20 est visible sur la figure 1. Le contour 22 définit une surface 24 du substrat 12. De préférence la surface 24 est choisie de sorte à permettre l'absorption orale en une seule prise de la formulation solide 10, 40, 60. La surface 24 est par exemple comprise entre 0,5 cm2 et 10 cm2. Dans les modes de réalisation représentés à la figure 1, le contour 22 a une forme carrée dont 25 les côtés ont une longueur d'environ 2 cm. En variante, le contour 22 peut adopter d'autres formes, par exemple rectangulaires, polygonales, rondes ou ovales. La surface 24 comporte une première zone 26, 46, 66 sur laquelle est déposée la première composition 14. La première composition 14 comprend notamment un premier principe actif 30 pharmaceutique. L'invention concerne principalement les composés actifs à des concentrations relativement faibles, de sorte à pouvoir être atteintes par la pulvérisation d'une faible quantité de composition liquide sur un substrat. De même, l'invention concerne principalement les composés solubles dans l'eau ou dans des solvants peu toxiques. 5 Le premier principe actif est par exemple un analgésique, un antihistaminique, un anti-inflammatoire, un antiépileptique ou une hormone naturelle, synthétique ou biotechnologique. Le premier principe actif peut être choisi parmi un large éventail de composés 5 incluant les petites comme les grosses molécules. De préférence, le premier principe actif est un peptide tel que la desmopressine (1-désamino-8-d-arginine vasopressine). De manière optionnelle, la première composition 14 comprend également un premier colorant, qui permet de visualiser à l'oeil nu son dépôt sur le substrat 12. Le premier colorant est par exemple choisi parmi les colorants alimentaires tels que 10 l'Érythrosine ou le Sunset Yellow. La première zone 26, 46, 66 est disposée sur la première face 20 du substrat 12. Dans les premier et deuxième modes de réalisation, la première zone 26, 46 a une forme carrée ou rectangulaire. Dans le troisième mode de réalisation, la première zone 66 a une forme sensiblement annulaire, délimitant un espace central 67. D'autres formes peuvent 15 être envisagées pour la première zone, lesdites formes correspondant par exemple à une représentation visuelle ou à un motif décoratif. Chacune des deuxième et troisième formulations solides 40, 60 comporte en outre une deuxième zone 48, 68 sur laquelle est déposée la deuxième composition 16. La deuxième composition 16 comprend par exemple un deuxième principe actif 20 pharmaceutique et/ou un arôme, ledit arôme étant par exemple choisi parmi les arômes utilisés dans l'industrie alimentaire. De manière optionnelle, la deuxième composition 16 comprend également un deuxième colorant, qui permet de visualiser à l'ceil nu son dépôt sur le substrat 12. Les première 46, 66 et deuxième 48, 68 zones sont de préférence distinctes l'une 25 de l'autre, c'est-à-dire non superposées. Plus préférentiellement, un espace 30 est ménagé entre lesdites première 46, 66 et deuxième 48, 68 zones. Selon une variante de réalisation, comme la deuxième formulation solide 40, les première 46 et deuxième 48 zones sont disposées côte à côte. Selon une autre variante de réalisation, les première et deuxième zones sont 30 disposées l'une autour de l'autre. En particulier, dans la troisième formulation solide 60, la deuxième zone 68 est disposée dans l'espace central 67 délimité par la première zone 66. Dans les deuxième et troisième formulations solides 40, 60 représentées à la figure 1, la deuxième zone 48, 68 est située sur la première face 20 du substrat 12, de 35 même que la première zone 46, 66. En variante non représentée, les première et deuxième zones sont disposées sur deux faces opposées du substrat 12. 6 Le dépôt des première 14 et deuxième 16 compositions sur deux zones à l'écart l'une de l'autre permet d'éliminer le risque d'interaction chimique entre lesdites compositions, ce qui améliore la stabilité de la formulation solide 40, 60. En variante non représentée, la formulation solide comporte au moins trois compositions, 5 préférentiellement déposées sur trois zones distinctes du substrat. Comme il sera décrit par la suite, chacune des première 14 et deuxième 16 compositions est formée par pulvérisation, sur le substrat 12, de micro-gouttelettes d'une formulation liquide comprenant un solvant, puis par évaporation dudit solvant. Les première 14 et deuxième 16 compositions comprennent donc l'ensemble des composants 10 des formulations liquides correspondantes, à l'exception des composants volatils. Par « micro-gouttelettes », on entend des gouttes d'une taille pouvant varier entre 10-12 L et 10-6 L environ. La figure 2 représente une installation 100 permettant la fabrication d'une formulation solide 10, 40, 60 telle que décrite ci-dessus. 15 L'installation 100 comprend un ensemble de dispositifs juxtaposés, chacun desdits dispositifs permettant la mise en oeuvre d'une étape d'un procédé de fabrication de la formulation solide 10, 40, 60. Un tel procédé sera décrit ultérieurement. L'installation 100 comprend notamment : un dispositif 102 de fourniture de film 18 ; un dispositif 104 d'impression ; un dispositif 106 de séchage ; un dispositif 108 d'analyse ; 20 un dispositif 110 de tri et un dispositif 111 d'emballage. L'installation 100 comprend en outre une unité électronique de commande 112, telle qu'un ordinateur, reliée auxdits dispositifs. L'unité de commande 112 renferme un programme 114 permettant la mise en oeuvre du procédé de fabrication décrit ultérieurement. Le dispositif de fourniture 102 comporte une bande 120 de film 18, partiellement 25 représentée sur la figure 3. Le film 18 est par exemple obtenu par extrusion à chaud d'une résine de polymères, ou encore par étalement d'une telle résine sur un support, suivi d'un séchage. Dans l'installation 100 de la figure 2, la bande 120 est enroulée sur elle-même autour d'un axe sous forme de rouleau 122. De préférence, le rouleau 122 comporte en 30 outre un ruban support 124 co-enroulé avec la bande 120. Le dispositif de fourniture 102 comporte en outre des moyens de dévidage du rouleau 122. Selon une variante non représentée, le rouleau est remplacé par un ensemble de feuillets distribués par un chargeur. On considère que la bande 120 déroulée s'étend principalement selon une 35 direction longitudinale X, ainsi que selon une direction transversale Y. Dans la suite de la 7 description, les termes « entrée », « sortie », « amont », « aval » se rapportant à l'installation 100 s'entendent selon la direction longitudinale X. Dans le mode de réalisation représenté sur les figures 2 et 3, la bande 120 est prédécoupée en portions 12, chaque portion étant destinée à former le substrat 12 de la 5 formulation solide 10, 40, 60. Au début du procédé, les portions 12 sont solidarisées entre elles par la présence du ruban support 124. Comme visible sur la figure 3, les portions 12 de la bande 120 sont alignées selon les directions longitudinale X et transversale Y. Selon la direction transversale, la bande 120 comporte par exemple entre trois et cent portions 12 alignées. 10 Le dispositif d'impression 104 comporte un premier 130 et un deuxième 132 modules d'impression, respectivement destinés à déposer la première 14 et la deuxième 16 compositions sur le substrat 12. Chaque module d'impression 130, 132 comporte : une tête d'impression 134 ; un réservoir 136 ; un conduit 138 reliant ladite tête audit réservoir ; et une pompe 140 15 disposée sur ledit conduit. Le réservoir 136 de chacun des premier 130 et deuxième 132 modules d'impression renferme respectivement une première 144 et une deuxième 146 formulations liquides, permettant respectivement d'obtenir la première 14 et la deuxième 16 compositions. De préférence, le réservoir 136 est muni d'un dispositif d'agitation de la 20 formulation liquide. De préférence, la fabrication de la formulation liquide 144, 146 est effectuée directement dans le réservoir 136, peu de temps avant la mise en route du dispositif d'impression 104. La tête d'impression 134 de chacun des premier 130 et deuxième 132 modules d'impression est apte à projeter des micro-gouttelettes de formulation liquide 144, 146 sur 25 le film 18. La tête d'impression 134 est de préférence une tête d'impression de type jet d'encre thermique ou piézoélectrique, plus préférentiellement piézoélectrique. De telles têtes d'impression sont notamment commercialisées par les sociétés Konica Minolta et Fujifilm Dimatix. Selon une variante non représentée, chaque module d'impression comporte en 30 outre une cuve tampon, interposée entre le conduit 138 et la tête d'impression 134. Ladite tête d'impression est directement reliée à la cuve tampon. Outre les composés précédemment cités de la première 14 ou deuxième 16 composition, la formulation liquide 144, 146 comprend au moins un solvant et éventuellement des excipients. 35 La formulation solide 10, 40, 60 étant destinée à être ingérée, l'au moins un solvant de la formulation liquide 144, 146 est de préférence peu ou pas toxique, par 8 exemple de classe 3 ICH. De même, l'au moins un solvant de la formulation liquide 144, 146 a de préférence une température d'ébullition peu élevée, afin de s'évaporer facilement après impression. L'au moins un solvant comporte par exemple de l'eau et/ou de l'éthanol. Eventuellement, l'au moins un solvant comprend en outre du 5 diméthylsulfoxyde (DMSO) pour une meilleure solubilisation des composés. Par ailleurs, afin d'optimiser la précision de l'impression, il est préférable de contrôler la viscosité et/ou la tension de surface de la première 144, et éventuellement de la deuxième 146, formulations liquides. De préférence, la viscosité de la première 144 et/ou de la deuxième 146 10 formulation liquide est comprise entre 2 mPa.s et 20 mPa.s, plus préférentiellement entre 2 mPa.s et 10 mPa.s. De préférence, la tension de surface de la première 144 et/ou de la deuxième 146 formulation liquide est comprise entre 25 mN/m et 50 mN/m. Une viscosité et une tension de surface suffisantes permettent la création de micro-gouttelettes stables, c'est-à-dire qui ne se dédoublent pas durant la projection par la 15 tête d'impression 134. En conséquence, la première 144 et/ou de la deuxième 146 formulation liquide comprend de préférence un additif pour modifier sa viscosité et/ou sa tension de surface, tel que le propylène glycol. En outre, la première 144 et/ou de la deuxième 146 formulation liquide comprend 20 de préférence un additif régulateur de pH, choisi en fonction des caractéristiques de stabilité du principe actif. Il peut s'agir d'un additif acide tel que l'acide acétique, ou encore d'un additif basique. En sortie du dispositif d'impression 104, l'installation 100 comprend un convoyeur 150 apte à recevoir la bande 120 de film ; et éventuellement un rouleau rotatif 152 25 permettant d'enrouler le ruban support 124 pour le dissocier de ladite bande 120. Dans une variante de réalisation où la bande 120 n'est pas prédécoupée, l'installation comprend en outre un dispositif de découpe de la bande entre le dispositif de séchage et le dispositif d'analyse. Le convoyeur 150 comporte par exemple une bande sans fin 154 s'étendant entre 30 deux cylindres d'entraînement. Le dispositif de séchage 106 est disposé sur la trajectoire du convoyeur 150. Ledit dispositif de séchage 106 est de type four et comprend un élément chauffant tel qu'une résistance électrique, ou un élément rayonnant infrarouge. Le dispositif d'analyse 108 est également disposé sur la trajectoire du convoyeur 35 150, en aval du dispositif de séchage 106 et au-dessus de la bande sans fin 154. Le dispositif d'analyse 108 est apte à mesurer une quantité de premier principe actif 9 supportée par le substrat 12 d'une formulation solide 10, 40, 60, ladite mesure étant non destructive de ladite formulation. Le dispositif d'analyse 108 comporte préférentiellement un appareil de spectroscopie électromagnétique, de type spectroscopie par proche infrarouge (NIR spectroscopy), ou spectroscopie Raman, ou un appareil d'imagerie 5 hyperspectrale. Le dispositif de tri 110 est également disposé sur la trajectoire du convoyeur 150, en aval du dispositif d'analyse 108. Le dispositif de tri 110 est apte à ôter du convoyeur 150 les formulations solides 10, 40, 60 dont les résultats d'analyse ne sont pas satisfaisants. Le dispositif de tri 110 comporte par exemple une buse 156, qui souffle de 10 l'air comprimé ou aspire les formulations solides 10, 40, 60 défectueuses pour les ôter du convoyeur 150. Le dispositif d'emballage 111 est disposé en sortie du convoyeur 150. En amont du dispositif d'emballage sont disposés deux rouleaux 160, chaque rouleau étant apte à dévider une feuille de matériau d'emballage 162 de type feuille d'aluminium recouverte 15 d'un film plastique. Le dispositif d'emballage 111 comporte des moyens d'entraînement aptes à disposer une feuille de matériau d'emballage 162 au contact de chacune des faces des formulations solides 10, 40, 60. De préférence, le dispositif d'emballage 111 comprend un dispositif d'inscription 164, de type gravure laser ou imprimante, apte à inscrire des informations sur le matériau 20 d'emballage 162 au fur et à mesure de son défilement. En aval des rouleaux 160, le dispositif d'emballage 111 comprend un dispositif de scellement 166, apte à fixer l'une à l'autre les deux feuilles de matériau d'emballage 162, de sorte à former un compartiment fermé 170 autour de chacune des formulations solides 10, 40, 60. Le dispositif de scellement 166 comporte par exemple un élément chauffant. 25 De préférence, le dispositif de scellement 166 comporte également des moyens de mise en oeuvre du scellement sous une atmosphère contrôlée, de type azote. En aval du dispositif de scellement 166, le dispositif d'emballage 111 comporte un dispositif de découpe 168 apte à dissocier les uns des autres les compartiments fermés 170 renfermant les formulations solides 10, 40, 60. 30 Un procédé 200 de fabrication d'une formulation solide 10, 40, 60 va maintenant être décrit. Ce procédé, schématisé par le logigramme de la figure 4, est mis en oeuvre par le programme 114 mémorisé dans l'unité électronique de commande 112. Tout d'abord (étape 202), la bande 120 prédécoupée de film 18, disposée sur le ruban support 124, est présentée en entrée du dispositif d'impression 104 et se déplace 35 selon la direction longitudinale X. La tête d'impression 134 du premier module d'impression 130 dépose, sur la première face 20 de chaque portion 12 de la bande 120, 10 des micro-gouttelettes de première formulation liquide 144 (étape 204). Le dépôt est effectué sur la première zone 26, 46, 66 de chaque portion 12. La quantité de première formulation liquide 144 par portion 12 est gérée par le programme 114, en fonction de la quantité de premier principe actif souhaitée pour la formulation solide 10, 40, 60 5 fabriquée. L'installation 100 est par exemple étalonnée avant la mise en oeuvre du procédé de fabrication, en effectuant un dosage de la première formulation liquide 144 en premier principe actif. Dans le cas des deuxième et troisième modes de réalisation, la tête d'impression 134 du deuxième module d'impression 132 dépose ensuite, sur la deuxième zone 48, 68 10 de chaque portion 12 de la bande 120, des micro-gouttelettes de deuxième formulation liquide 146 (étape 206). La quantité de deuxième formulation liquide 146 par portion 12, est gérée par le programme 114. En sortie du dispositif d'impression 104, le ruban support 124 est enroulé sur le rouleau rotatif 152 et dissocié de la bande 120 de film 18. Les portions 12 de ladite bande 15 120 sont reçues sur le convoyeur 150 et entraînées jusqu'au dispositif de séchage 106. Les solvants des première 144 et deuxième 146 formulations liquides terminent de s'évaporer (étape 208), conduisant aux première 14 et deuxième 16 compositions déposées sur le substrat 12. La formulation solide 10, 40, 60 décrite précédemment est ainsi obtenue. 20 Les formulations solides 10, 40, 60 sont ensuite entraînées par le convoyeur jusqu'au dispositif d'analyse 108. Pour chaque formulation solide 10, 40, 60, ledit dispositif d'analyse mesure la quantité Q de premier principe actif déposé sur le substrat 12 (étape 210). Ladite mesure est par exemple effectuée par spectroscopie par proche infrarouge ou spectroscopie Raman. 25 Le programme 114 compare chaque valeur Q mesurée avec une valeur de référence Ore,, mémorisée dans ledit programme (étape 212). Par exemple, le programme 114 contrôle si la valeur Q est comprise dans une fourchette [Qrei ± A0], A0 étant une valeur également mémorisée dans ledit programme. Le programme 114 identifie chaque formulation solide 10, 40, 60 comme 30 appartenant à un premier ou à un deuxième groupe, dont la valeur Q est respectivement comprise et non comprise dans la fourchette visée. Le dispositif de tri 110 ôte ensuite du convoyeur 150 (étape 214) les formulations appartenant audit deuxième groupe. En aval du dispositif de tri 110, les formulations solides 10, 40, 60 demeurant sur le convoyeur 150 comprennent donc toutes une quantité Q de premier principe actif 35 comprise dans la fourchette [Qre, ± A0]. 11 Dans le cas où la deuxième composition 16 comprend un deuxième principe actif, les étapes d'analyse et de tri sont également effectuées sur ledit deuxième principe actif (étape 216). Chaque formulation solide 10, 40, 60 est ensuite emballée individuellement par le 5 dispositif d'emballage 111 (étape 218). Sur chaque emballage, le dispositif d'inscription 164 inscrit des informations telles qu'un numéro de lot, un identifiant du premier et/ou du deuxième principe actif, ou une date de fabrication ou de péremption. Des formulations solides 10, 40, 60, emballées individuellement, sont ainsi récupérées en sortie de l'installation 100. 10 Eventuellement, le procédé comprend en outre une étape d'emballage secondaire, dans laquelle des formulations solides 10, 40, 60 emballées individuellement sont regroupées dans un récipient de type boîte en carton. L'installation 100 et le procédé 200 précédemment décrits permettent une flexibilité importante dans la réalisation des formulations solides 10, 40, 60. Le 15 programme 114 permet de faire varier et de contrôler en temps réel la quantité de première 144 et/ou de deuxième 146 formulation liquide pulvérisée sur chaque portion 12 de la bande 120. Il est ainsi facile de produire successivement des formulations solides 10, 40, 60 correspondant à différents dosages, sans interrompre la production. De même, il est possible de modifier rapidement la formulation liquide 144, 146 du 20 dispositif d'impression 104, de sorte à produire en continu, à partir d'un même substrat, des formulations solides comprenant différents principes actifs. L'installation 100 et le procédé 200 permettent ainsi de produire aisément et à faible coût des médicaments à façon, en adaptant le dosage à chaque patient. Dans le mode de réalisation décrit ci-dessus, la bande 120 est fournie 25 prédécoupée avant l'étape d'impression 204. Selon une variante non représentée, la bande 120 fournie est continue et le procédé comprend, après l'étape d'impression, une étape de découpe de ladite bande en une pluralité de portions 12. De préférence, ladite étape de découpe est réalisée avant l'étape d'analyse 210, 212 et de tri 214. Selon une variante de réalisation, les formulations solides 10, 40, 60 ne sont pas 30 des formulations orodispersibles mais sont destinées à être utilisées sous forme de patchs buccaux, muco-adhésifs ou non. Seule la nature du substrat 12 nécessite d'être modifiée pour réaliser cette variante. 12 Exemples de réalisation 1.- Réalisation du film 18 du substrat 12 L'objectif est d'obtenir un substrat 12 souple et non cassant ; de pH légèrement acide (4.7-5.0) ; avec un faible taux d'humidité, notamment inférieur à 10% ; et qui se 5 dissout en moins de 10 s. Les quatre formulations ci-dessous ont été développées : 4 Formulation 1 : - Hypromellose - Glycerine végétale 10 - Eau purifiée - R Acide phosphorique dilué 4 Formulation 2 : - Pullalane 15 - Cellulose microcrystalline - Amidon de mais - Polysorbate 80 - Glycérine végétale - eau purifiée 20 - R Acide Phosphorique dilué - Titanium (IV) Oxide 4 Formulation 3 : - HPMC (Hydroxy Propyl Methyl Cellulose) 25 - Acide Citrique - Kollicoat® (Sigma-Aldrich) 4 Formulation 4 : - HPMC 30 - Acide Citrique - Kollicoat® - EPO De préférence, les dérivées cellulosiques représentent au moins 40 % en masse 35 de la composition sèche ; l'acide est de préférence utilisé en proportion inférieure à 1%. 13 La formulation est étalée sur une surface plane et séchée. Le film 18 est obtenu avec une épaisseur de 250 pm environ. 2.- Fabrication de la première formulation liquide 144 - Principe Actif (Desmopressine) - 40mg/m1 5 - DMSO : Ethanol (50 :50) - Propylène Glycol 30% - Acide acétique 1% - Colorant (par exemple Sunset Yellow) - 5mg/ml REVENDICATIONS1.- Procédé (200) de fabrication d'une formulation solide (10, 40, 60) pour administration orale, ladite formulation solide comprenant une portion (12) de substrat comestible sur laquelle est déposée une première composition (14) comprenant un premier principe actif pharmaceutique, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : - fourniture (202) du substrat comestible sous forme de film (18) ; - fourniture d'une première formulation liquide (144) comprenant le premier principe actif pharmaceutique et un solvant ; puis - pulvérisation (204) de la première formulation liquide sur le film et évaporation du solvant, de sorte à former la première composition solide (14) déposée sur le substrat ; le procédé étant caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes : - division du film (18) en une pluralité de portions (12), de sorte que chaque portion supporte une quantité (Q) de premier principe actif correspondant à une valeur prédéterminée (Orel) ; et - après l'étape de pulvérisation, mesure (210) de la quantité de premier principe actif supportée par chaque portion et comparaison (212) avec la valeur prédéterminée ; ladite mesure étant non destructive de la formulation solide. 2.- Procédé de fabrication selon la revendication 1, dans lequel l'étape (212) de comparaison avec la valeur prédéterminée conduit à classer en deux groupes les portions (12) de film, le procédé comprenant ensuite une étape de tri (214) dans laquelle les deux groupes sont séparés l'un de l'autre. 3.- Procédé de fabrication selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel la première formulation liquide (144) présente une viscosité comprise entre 2 mPa.s et 20 mPa.s ; et/ou une tension de surface comprise entre 25 mN/m et 50 mN/m. 4.- Procédé de fabrication selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le premier principe actif de la première formulation liquide (144) est choisi parmi les analgésiques, les antihistaminiques, les anti-inflammatoires, les antiépileptiques et les hormones naturelles, synthétiques ou biotechnologiques. 5.- Procédé de fabrication selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la première formulation liquide (144) comporte en outre un colorant. 15 6.- Procédé de fabrication selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le substrat comestible (12) comprend un ou plusieurs polymères hydrosolubles, de préférence un ou plusieurs dérivés cellulosiques. 5 7.- Procédé de fabrication d'une formulation solide (40, 60) selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la première formulation liquide (144) est pulvérisée sur une première zone (46, 66) de chaque portion (12) de film, le procédé comprenant en outre les étapes suivantes : - fourniture d'une deuxième formulation liquide (146) comprenant un deuxième 10 solvant ; ladite deuxième formulation liquide comprenant de préférence un deuxième principe actif pharmaceutique et/ou un arôme ; puis - pulvérisation de la deuxième formulation liquide sur une deuxième zone (48, 68) du film et évaporation du deuxième solvant, de sorte à former une deuxième composition solide (16) déposée sur le substrat, 15 les première et deuxième zones du film étant distinctes l'une de l'autre. 8.- Formulation solide (10, 40, 60) pour administration orale, issue d'un procédé selon l'une des revendications précédentes, ladite formulation comprenant une portion (12) de substrat comestible sur laquelle est déposée au moins une composition (14) 20 comprenant un principe actif pharmaceutique. 9.- Installation (100) de fabrication en continu d'une formulation solide (10, 40, 60) pour administration orale, apte à la mise en oeuvre d'un procédé selon l'une des revendications 1 à 7, ladite installation comprenant : 25 - un dispositif (102) de fourniture du substrat comestible sous forme d'une bande (120) de film (18), ladite bande étant configurée pour être divisée en une pluralité de portions (12) ; - un dispositif (104) d'impression de la première formulation liquide (144) ; - un dispositif (112, 114) de contrôle relié au dispositif d'impression, ledit dispositif 30 de contrôle étant apte à mettre en oeuvre l'impression d'une quantité prédéterminée de première formulation liquide (144) sur chaque portion (12) de substrat ; et - un dispositif (108) de mesure non destructive d'une quantité (Q) de premier principe actif supportée par chaque portion ; le dispositif de contrôle étant muni de moyens (114) de comparaison de la quantité 35 (Q) mesurée avec une valeur prédéterminée (Q,i) correspondant à la quantité prédéterminée de première formulation liquide. 16 10.- Installation de fabrication selon la revendication 9, comprenant en outre un dispositif (111) d'emballage individuel de chaque formulation solide (10, 40, 60).