Brevet FR3081707A1 — publié le 20191206

INTRODUCTION L'alcool est un tératogène responsable d'atteintes physiques et comportementales. Chez l'Homme, l'exposition prénatale à l'alcool peut conduire à des altérations du neurodéveloppement. Ainsi, la consommation d'alcool au cours de la grossesse (alcoolisation foetale) constitue la première cause de handicap et notamment de retard mental d'origine non génétique au monde et également en France. Les dommages varient selon la période où le foetus a été exposé, les taux d'alcoolémie, les facteurs génétiques et environnementaux, le mode de consommation (chronique, binge drinking). Ils peuvent entraîner dans leurs manifestations les plus prononcées des anomalies physiques et des troubles des fonctions cognitives. Les effets délétères d'une exposition in utero à l'alcool sur le cerveau en développement sont maintenant bien décrits (Archibald et al., 2001, Dey. Med. Child Neurol. 43, 148-154 ; Riley et al., 2011, Neuropsychol. Rev. 21, 73-80). Plus précisément, il a été mis en évidence qu'une exposition in utero à l'alcool dégradait de nombreuses structures cérébrales, telles que le corps calleux, entraînant des troubles cognitifs et comportementaux chez ces enfants (Bakoyiannis et al., 2014, Rev. Neurosci. 25, 631-639). En particulier, il a été décrit que cette exposition perturbait la migration cellulaire dans diverses structures cérébrales telles que les ganglions de la base, le cortex frontal ou encore le cervelet (Jones and Smith, 1973, Lancet Lond. Engl. 302, 999-1001). De nombreuses études se sont intéressées aux mécanismes impliqués dans les effets délétères d'une exposition à l'alcool pendant le neurodéveloppement. Elles ont permis de démontrer que l'alcool altérait très tôt le développement cérébral en impactant la formation du tube neural (Haghighi Poodeh et al., 2014, Biochem. Biophys. Res. Commun. 446, 173-178), la neurogenèse (Olateju et al., 2017, Metab. Brain Dis. 1-14), la migration neuronale (Shenoda, 2017, Neurochem. Res. 42, 1279-1287), la mort des cellules neurales par apoptose (lkonomidou et al., 2000, Science 287, 1056-1060), la gliogenèse (Rubert et al., 2006, J. Neurosci. Res. 84, 483-496) ou encore la myélinisation par les oligodendrocytes (Pons-Vàzquez et al., 2011, Alcohol Alcohol. Oxf. Oxfs. 46, 514-522). Cibler les troubles neurologiques et en particulier les troubles neurodéveloppementaux dus à l'exposition in utero à l'alcool apparaît donc comme une stratégie thérapeutique afin de réduire, voire éviter la présence des symptômes comme l'hyperactivité, la perte de l'attention, la dépression, l'anxiété, les troubles émotionnelles, les troubles d'apprentissage, l'irritabilité excessive et les problèmes comportementaux qui se révèlent souvent entre 4 et 5 ans avec la scolarisation et sont susceptibles d'impacter à long terme sur l'intégration sociale et 2 professionnelle de ces futurs adultes. Il n'existe à ce jour aucun traitement à visée curative et/ou préventive des troubles neurologiques et en particulier des troubles neurodéveloppementaux dus à l'exposition in utero à l'alcool d'un sujet. Il existe donc un besoin visant à développer une nouvelle thérapeutique des troubles liés à 5 l'alcoolisation in utero destinée à traiter en particulier les troubles neurologiques et en particulier, les troubles du développement neuronal et les symptômes qui y sont associés. DESCRIPTION Les inventeurs ont précédemment démontré que le dosage placentaire du facteur de croissance placentaire (PIGE) permet d'identifier, parmi les enfants exposés in utero à l'alcool, ceux qui ont 10 subi des atteintes cérébrales (FR1555727). Ces enfants présentent notamment une diminution des taux de PIGE placentaire qui correspond à une angiogenèse cérébrale altérée Les inventeurs ont maintenant mis en évidence que l'exposition in utero à l'alcool impacte la mise en place de deux populations de cellules nerveuses, les oligodendrocytes et les interneurones GABAergiques, notamment en agissant sur la régulation de ces dernières par les cellules 15 endothéliales. Ils ont notamment montré qu'une exposition in utero à l'alcool perturbe l'activité de deux régulateurs de la migration cellulaire, à savoir la métalloprotéinase MMP-9 et la protéase tPA, dans les microvaisseaux localisés le long de la voie de migration des interneurones (en particulier, la voie de migration plate). Cette perturbation endothéliale est en outre corrélée à une activation des récepteurs du NMDA et à une augmentation de la mobilisation calcique dans les cellules 20 endothéliales corticales, démontrant un effet direct de l'alcool sur l'activité des cellules endothéliales néonatales. D'autre part, les inventeurs ont révélé qu'une exposition chronique à l'alcool in vivo induit une dysfonction endothéliale associée à une dérégulation de l'expression des sous-unités du récepteur NMDA. L'exposition in utero à l'alcool, via ces différents mécanismes, conduit à une perturbation de la corticogénèse des interneurones. En particulier, elle entraîne une 25 augmentation de la densité des interneurones GABAergiques dans les couches corticales superficielles néonatales. De manière surprenante, les inventeurs ont découvert dans un modèle pré-clinique d'alcoolisation in utero, qu'une supplémentation en PIGE placentaire corrige l'action de l'alcool sur des processus impliqués dans le neurodéveloppement au niveau embryonnaire et après la naissance, en 30 particulier au stade néonatal. Ces processus sont ceux impliqués principalement dans la genèse, la prolifération et la migration neuronale et/ou gliale, en particulier dans le cortex cérébral. 3 En particulier, une supplémentation en PIGE placentaire, de préférence par surexpression après électroporation placentaire in utero, corrige les effets délétères neurologiques de l'alcool en rétablissant le positionnement et la densité corticale des oligodendrocytes et des interneurones GABAe rgiques. 5 Le facteur de croissance foetal (PIGE) a été décrit dans l'art antérieur comme une cible pour le traitement des maladies cardiovasculaires, des rétinopathies, des maladies cutanées ou encore de cancers (Lu et al., Discov Med, 2016 21:349-61, Aprile et al., Crit Rev Oncol Hematol, 2015 95:16578 et Shibuya, Endocr Metab Immune Disord Drug Targets, 2015, 15:135-44). Plus spécifiquement, le PIGE a été décrit dans le traitement de rétinopathies chez l'adulte (US2015013359) et chez 10 l'enfant (Hard et al., Fondation Act Paediatrica 2011 100, pp. 1063-1065). Néanmoins, aucune étude ne suggère l'effet thérapeutique de PIGE dans le traitement des troubles neurologiques et en particulier, des troubles liés au neurodéveloppement. En outre, des traitements permettant de corriger l'effet néfaste de l'alcool sur le développement neuronal n'ont pas été suggérés. La présente invention ouvre ainsi une nouvelle voie dans la prévention et/ou le traitement des 15 troubles neurologiques (dont les symptômes sont tels que l'hyperactivité, la perte de l'attention, la dépression, l'anxiété, les troubles émotionnels, irritabilité excessive, problèmes comportementaux, etc.) dus particulièrement à des migrations neuronales et oligodendrocytaires anormales au niveau cérébral. Dans un premier aspect, la présente invention concerne ainsi un facteur de croissance placentaire 20 (PIGE) pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'un trouble neurologique chez un sujet ayant été exposé à l'alcool in utero. On entend par - PIGE » ou - Placenta( growth factor » ou - facteur de croissance placentaire » (tous ces termes sont synonymes) une protéine de la famille des facteurs de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). Plus particulièrement, PIGE au sens de l'invention est une 25 protéine de 149 acides aminés hautement similaire à VEGF-A qui est reconnue par le même récepteur que ce dernier, le VEGE-R1, mais qui n'est pas reconnue par le récepteur VEGF-R2. PIGE est fortement exprimé par le placenta, mais pas par le foetus et en particulier par le cerveau foetal. PIGE glycosylé en N-terminal est sécrété et fonctionne en dimère pour contrôler l'angiogenèse. Le terme - PIGE » se réfère notamment à l'ensemble des 4 isoformes PIGE1 -4 : 30 PIGE-1 et PIGE-3 sont des isoformes qui ne lient pas l'héparine tandis que PIGE-2 et PIGE-4 contiennent des domaines supplémentaires qui permettent de fixer l'héparine. Encore plus préférentiellement, on entend par PIGE une protéine humaine dont la séquence est choisie parmi l'une quelconque des isoformes identifiées par les numéros d'accession Uniprot P49763-2 (PIGE-1 4 dont la séquences d'acides aminés correspond à la SEQ ID NO :1) ; P49763-3 (PIGE-2 dont la séquences d'acides aminés correspond à la SEQ ID NO :2) ; P49763-1 (PIGE-3 dont la séquences d'acides aminés correspond à la SEQ ID NO :3) ; P49763-4 (PIGE-4 dont la séquences d'acides aminés correspond à la SEQ ID NO :4) présentées dans le listage de séquences annexé à la présente 5 demande. Selon un mode de réalisation de la présente invention, du PIGE recombinant ou des analogues protéiques du PIGE humain peuvent être également utilisés dans la prévention et/ou le traitement d'un trouble neurologique. Particulièrement, le PIGE de la présente invention est obtenu, en utilisant un système de 10 production de protéine recombinante procaryote ou eucaryote, notamment en i) cultivant un microorganisme ou des cellules eucaryotes transformé (es) à l'aide d'une séquence nucléotidique codant le PIGE humain (numéro d'accession NCBI du gène 5228; numéro d'accession des transcrits NM_002632.5 (SEQ ID NO :5), NM001207012.1 (SEQ ID NO :6), NM_001293643.1 (SEQ ID NO :7)) et ii) isolant la protéine produite par ledit microorganisme ou lesdites cellules eucaryotes. Cette 15 technique est bien connue de l'homme du métier. Pour plus de détails la concernant, on pourra se référer à l'ouvrage ci-après : Recombinant DNA Technology I, Editors Ales Prokop, Raskesh K Bajpai ; Annals of the New-York Academy of Sciences, Volume 646, 1991. La protéine PIGE est de préférence purifiée / isolée à partir de lysats de cellules et/ou de surnageants de cellules par lesquelles elle est exprimée et/ou sécrétée. Cette purification peut se faire par tout moyen connu 20 de l'homme du métier. De nombreuses techniques de purification sont décrites dans Voet D et Voet JG, Techniques de purification des protéines et des acides nucléiques. Les systèmes de production de protéine recombinante utilisent des vecteurs nucléotidiques comprenant des acides nucléiques codant les polypeptides à synthétiser, qui sont introduits dans des cellules hôtes qui produisent lesdits polypeptides (pour plus de détails, se référer à 25 « Recombinant DNA Technology I », Editors Ales Prokop, Raskesh K Bajpai ; Annals of the New-York Academy of Sciences, Volume 646, 1991). De nombreux vecteurs dans lesquels on peut insérer une molécule d'acide nucléique d'intérêt afin de l'introduire et de la maintenir dans une cellule hôte eucaryote ou procaryote, sont connus; le choix d'un vecteur approprié dépend de l'utilisation envisagée pour ce vecteur (par exemple 30 réplication de la séquence d'intérêt, expression de cette séquence, maintien de cette séquence sous forme extrachromosomique ou bien intégration dans le matériel chromosomique de l'hôte), ainsi que de la nature de la cellule hôte (par exemple, les plasmides sont de préférence introduits dans des cellules bactériennes, tandis que les YACs sont de préférence utilisés dans des levures). 5 Ces vecteurs d'expression peuvent être des plasmides, des YACs, des cosmides, des rétrovirus, des épisomes dérivés d'EBV, et tous les vecteurs que l'homme du métier peut juger appropriés à l'expression desdites chaînes. Les vecteurs selon l'invention comprennent l'acide nucléique codant le PIGE, ou une séquence 5 similaire, ainsi que les moyens nécessaires à son expression. On entend par - moyen nécessaire à l'expression d'un peptide », le terme peptide étant utilisé pour toute molécule peptidique, telle que protéine, polyprotéine, polypeptide, etc., tout moyen qui permet d'obtenir le peptide, tel que notamment un promoteur, un terminateur de transcription, une origine de réplication et de préférence un marqueur de sélection. Les moyens nécessaires à l'expression d'un peptide sont liés 10 de façon opérationnelle à la séquence d'acides nucléiques codant pour le fragment polypeptidique de l'invention. Par - liés de façon opérationnelle », on entend une juxtaposition desdits éléments nécessaires à l'expression du gène codant pour le fragment polypeptidique de l'invention, lesquels sont en une relation telle que cela leur permet de fonctionner de façon attendue. Par exemple, il peut exister des bases supplémentaires entre le promoteur et le gène codant le fragment 15 polypeptidique de l'invention tant que leur relation fonctionnelle est préservée. Les moyens nécessaires à l'expression d'un peptide peuvent être des moyens homologues, c'est-à-dire naturellement compris dans le génome du vecteur utilisé, ou bien être hétérologues, c'est-à-dire rajouté de façon artificielle à partir d'un autre vecteur et/ou organisme. Dans ce dernier cas, lesdits moyens sont clonés avec le fragment polypeptidique à exprimer. Des exemples de 20 promoteurs hétérologues comprennent les promoteurs viraux tels que le promoteur SV40 (Virus simien 40), le promoteur du gène de la thymidine-kinase du virus simplex de l'Herpès (TK-HSV-1), le LTR du virus du sarcome de Rous (RSV), le promoteur premier immédiat du cytomégalovirus (CMV) et le promoteur dernier majeur adénoviral (MLP), ainsi que tout promoteur cellulaire qui contrôle la transcription des gènes codant pour des peptides chez des eucaryotes supérieurs, tel 25 que le promoteur du gène de phosphoglycérate-kinase (PGK) constitutif (Adra et al., Gene Volume 60, Issue 1, 1987, Pages 65-74), le promoteur des gènes spécifiques du foie alpha1-antitrypsine et FIX et le promoteur SM22 spécifique des cellules du muscle lisse (Moessler et al., Development 1996 Aug;122(8):2415-25). Les méthodes de suppression et d'insertion de séquences d'ADN dans des vecteurs d'expression sont largement connues de l'homme du métier et consistent notamment en 30 des étapes de digestion enzymatique et ligature. Les vecteurs de l'invention peuvent également comprendre des séquences nécessaires au ciblage des peptides vers des compartiments cellulaires particuliers. Un exemple de ciblage peut être le ciblage vers le réticulum endoplasmique obtenu en utilisant des séquences d'adressage du type de la séquence leader issue de la protéine E3 de l'adénovirus (Ciernik I. F., et al., The Journal of Immunology, vol. 162, 1999, pages 3915 -3925). 6 Le terme - terminateur de transcription » désigne ici une séquence du génome qui marque la fin de la transcription d'un gène ou d'un opéron, en ARN messager. Le mécanisme de terminaison de la transcription est différent chez les procaryotes et chez les eucaryotes. L'homme du métier connait les signaux à utiliser en fonction des différents types cellulaires. Par exemple, si la cellule 5 dans laquelle le vecteur va être introduit est une bactérie, il utilisera un terminateur Rho- indépendant (séquence répétée inversée suivie d'une série de T (uraciles sur l'ARN transcrit) ou un terminateur Rho-dépendant (constitué d'une séquence consensus reconnue par la protéine Rho). Le terme - origine de réplication » (aussi appelée on) est une séquence unique d'ADN permettant l'initiation de la réplication. C'est à partir de cette séquence que débute une réplication 10 unidirectionnelle ou bidirectionnelle. L'homme du métier sait que la structure de l'origine de réplication varie d'une espèce à l'autre ; elle est donc spécifique d'une espèce bien qu'elle ait certaines caractéristiques communes entre espèces. Un complexe protéique se forme au niveau de cette séquence et permet l'ouverture de l'ADN et le démarrage de la réplication. Les vecteurs comprenant la séquence génétique codant PIGE sont préparés par des méthodes 15 couramment utilisées par l'homme du métier. Les clones résultants peuvent être introduits dans un hôte approprié par des méthodes standards connues de l'homme du métier pour introduire des polynucléotides dans une cellule hôte. De telles méthodes peuvent être la transformation à l'aide de dextrane, la précipitation par du phosphate de calcium, la transfection à l'aide de polybrène, la fusion de protoplastes, l'électroporation, l'encapsulation des polynucléotides dans des 20 liposomes, l'injection biolistique et la micro-injection directe d'ADN dans le noyau. On peut également associer ladite séquence (isolée ou insérée dans un vecteur plasmidique) avec une substance lui permettant de franchir la membrane des cellules hôtes, telle qu'un transporteur comme un nanotransporteur ou une préparation de liposomes, ou de polymères cationiques. En outre, on peut avantageusement combiner ces méthodes, par exemple en utilisant 25 l'électroporation associée à des liposomes. À titre d'exemples de microorganismes qui conviennent aux fins de l'invention, on peut citer les levures (Buckholz RG, Current Opinion in Biotechnology vol. 4, no. 5, 1993, pages 538 - 42) et les bactéries (Olins et Lee, Current Opinion in Biotechnology vol. 4, no. 5, 1993, pages 520 - 5). À titre d'exemples de cellules eucaryotes, on peut citer les cellules provenant d'animaux tels que les 30 mammifères (Edwards CP et Aruffo A, Current Opinion in Biotechnology vot. 4, no. 5, 1993, pages 558 - 63), les reptiles, et équivalent. On peut également utiliser les cellules de plantes. Parmi les cellules de mammifère, on peut notamment utiliser les cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO), du singe (cellules COS et Vero), du rein de hamster nain (cellules BHK), du rein de cochon (cellules 7 PK 15) et du rein de lapin (cellules RK13, les lignées cellulaires humaines de l'ostéosarcome (cellules 143 B), les lignées cellulaires humaines HeLa et les lignées cellulaires humaines de l'hépatome (du type cellules Hep G2). Il est également possible d'utiliser des cellules d'insectes dans lesquelles on peut utiliser des procédés mettant en oeuvre des baculovirus par exemple 5 (Luckow VA, Journal of Virology vol. 67, no. 8, 1993, pages 4566 - 79). Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la cellule hôte utilisée pour produire le fragment de l'invention est une bactérie, de préférence la bactérie E. coli. L'homme du métier connait les conditions dans lesquelles cultiver ces cellules, ainsi que les conditions expérimentales nécessaires à l'expression des fragments polypeptidiques par ces 10 cellules. Le procédé de production de PIGE recombinant peut comprendre les étapes suivantes : a) la culture dans un milieu et conditions de culture appropriés d'une cellule hôte comprenant le vecteur codant pour PIGE ; et b) l'isolement du PIGE produit à l'étape a). 15 Le PIGE peut être isolé (purifié) à partir de la cellule l'exprimant. Dans ce cas, une étape préalable de lyse desdites cellules pourra être nécessaire. Les milieux et conditions de culture associées à chaque type cellulaire utilisé pour la production de protéines recombinantes sont bien connus de l'homme du métier. L'isolement (ou la purification) de PIGE peut se faire par tout moyen connu de l'homme du métier. 20 On citera par exemple la précipitation différencielle ou l'ultracentrifugation. Il peut être également avantageux de purifier le PIGE par chromatographie d'échange ionique, par chromatographie d'affinité, par tamisage moléculaire, ou par isofocalisation. Toutes ces techniques sont décrites dans Voet D et Voet JG, Techniques de purification des protéines et des acides nucléiques, chapitre 6, Biochimie, 2nde édition. 25 Plus précisément, dans une première étape, le matériel dont on veut extraire la protéine (tissu animal ou végétal, bactéries, etc.) est généralement broyé. Divers appareils ("Waring Blender", appareil Potter-Eveljhem, "Polytron", etc.) peuvent être employés à cette fin. Cette homogénéisation se fait dans un tampon de composition appropriée, bien connue de l'homme du métier. L'homogénat ainsi obtenu est ensuite clarifié, le plus souvent par centrifugation, pour 30 éliminer les grosses particules peu ou mal broyées ou encore pour obtenir la fraction cellulaire contenant la protéine recherchée. Si la protéine est justement dans un compartiment cellulaire, 8 on utilise généralement un détergent doux (Triton X-100, Tween 20, désoxycholate de sodium, etc.) pour la libérer en dissolvant les membranes de ce compartiment. L'emploi de détergent doit souvent être fait de façon contrôlée car ils peuvent briser les lysosomes, ce qui libère des enzymes hydrolytiques (protéases, nucléases, etc.) qui peuvent attaquer et détruire les protéines ou autres 5 molécules qu'on veut isoler. Des précautions particulières doivent être prises si on travaille avec des protéines sensibles à la dégradation ou peu nombreuses. Une solution fréquente à ce problème est l'inclusion dans les solutions d'inhibiteurs de protéases qui sont physiologiques (inhibiteurs de trypsine, antipaïne, leupeptine, etc.) ou artificiels (E64, PMSF, etc.). Ensuite diverses techniques existent pour isoler la protéine recherchée. 10 Une des méthodes se prêtant le mieux à de gros volumes est la précipitation différentielle au sulfate d'ammonium. Les chromatographies d'échange ionique ou les chromatographies d'affinité, applicables aussi à de gros volumes d'échantillon mais ayant un assez bon pouvoir de séparation, constituent de bonnes méthodes intermédiaires. Pour finaliser la purification, le tamisage moléculaire ou l'isofocalisation sont souvent utilisés. Ces techniques permettent de raffiner la 15 pureté, mais nécessitent de très petits volumes de protéines concentrées. Il est souvent avantageux, entre ces étapes, d'éliminer les sels ou produits utilisés dans ces chromatographies. Ceci peut être obtenu par dialyse ou par ultrafiltration. Il peut aussi être avantageux d'utiliser un vecteur portant une séquence permettant d'identifier le PIGE de l'invention. De plus, il peut être avantageux de faciliter la sécrétion dans un système 20 procaryote ou eucaryote. En effet, dans ce cas, la protéine recombinante d'intérêt sera présente dans le surnageant de la culture cellulaire plutôt qu'a l'intérieur des cellules hôtes. Le PIGE peut être produit à des taux atteignant au moins 1mg par litre, de préférence 2 mg par litre, de manière encore plus préférée, 5mg par litre de culture cellulaire. De manière alternative, il est possible de préparer le PIGE par synthèse chimique. L'homme du 25 métier connaît les procédés de synthèse chimique, par exemple les techniques mettant en oeuvre des phases solides ou utilisant des phases solides partielles, par condensation de la protéine ou par une synthèse en solution classique. Les fragments de l'invention peuvent par exemple être synthétisés par les techniques de la chimie de synthèse, telles que la synthèse de type Merrifield qui est avantageuse pour des raisons de pureté, de spécificité antigénique, d'absence de produits 30 secondaires non désirés et pour sa facilité de production. Cette synthèse chimique peut être couplée à une approche de génie génétique ou par génie génétique seul en utilisant les techniques bien connues de l'homme du métier et décrites par exemple dans Sambrook J. et al., Molecular Cloning : A Laboratory Manual, 1989. Les réactifs et produits de départ sont commercialement 9 disponibles, ou peuvent être synthétisés par des techniques conventionnelles bien connues (voir par exemple, WO 00/12508, WO 2005/085260). En particulier des analogues de PIGE peuvent être synthétisés en utilisant la technique décrite par Zheng et al. (Acta Ophthalmologica 2012 90(7) : e512 - e523). 5 Comme indiqué précédemment, la présente invention a pour objet un PIGE pour son utilisation dans la prévention et le traitement d'un trouble neurologique chez un sujet ayant été exposé à l'alcool in utero. On entend par - trouble neurologique » l'ensemble des troubles dus à une atteinte des nerfs, de la moelle épinière, du tronc cérébral, du cervelet ou du cerveau (dont l'ensemble constitue le système nerveux). Les troubles neurologiques ont souvent pour effet des 10 troubles moteurs, des troubles sensitifs et/ou sensoriels. On entend par - système nerveux » un système biologique animal responsable de la coordination des actions avec l'environnement extérieur et de la communication rapide entre les différentes parties du corps. Plus particulièrement, le - système nerveux » selon l'invention est un groupe organisé de cellules spécialisées pour la conduction des stimuli électrochimiques à partir des 15 récepteurs sensoriels à travers un réseau vers le site auquel une réponse se produit. On distingue le système nerveux central et le système nerveux périphérique. Dans le contexte de la présente invention, le terme - système nerveux central ou SNC » désigne un système constitué par l'encéphale comprenant le cerveau, le tronc cérébral, et le cervelet situés dans la boîte crânienne, et la moelle épinière située dans le canal rachidien. Le rôle du 20 système nerveux central est de recevoir, enregistrer et interpréter les signaux qui parviennent de la périphérie, et d'organiser la réponse à envoyer. Le système nerveux central est souvent opposé au système nerveux périphérique qui est constitué par les nerfs crâniens et les nerfs spinaux, rattachés au système nerveux central. Les éléments du système nerveux central sont les cellules nerveuses, à savoir : les neurones et les cellules gliales. 25 Dans le contexte de la présente invention, les termes - neurones » ou - cellules neuronales » désignent une cellule anatomiquement et physiologiquement spécialisée dans la réception, l'intégration et la transmission d'informations. Les neurones possèdent ainsi des structures propres (axones, dendrites et synapses) leur permettant d'exercer la transmission nerveuse. Dans le contexte de la présente invention, le terme - cellules gliales » désigne les cellules qui 30 constituent le tissu de soutien du système nerveux. Elles assurent le lien avec les vaisseaux sanguins et apportent les nutriments essentiels au fonctionnement métabolique du système nerveux. On 10 distingue plusieurs types de cellules gliales, comme par exemple, les astrocytes, les oligodendrocytes, la microglie, et les cellules épendymaires. Selon un mode de réalisation préféré, la présente invention a pour objet un PIGE pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'un trouble neurologique chez un sujet ayant 5 été exposé à l'alcool in utero, ledit trouble neurologique étant un trouble de neurodéveloppement. Dans le contexte de la présente invention, le terme - trouble de neurodéveloppement » ou trouble du développement neurologique » ou - trouble neurodéveloppemental » se rapporte à un ensemble d'affections qui débutent au stade embryonnaire et qui affectent le développement du système nerveux, en particulier le développement du système nerveux central. 10 Selon un mode de réalisation préféré, le trouble neurodéveloppemental est une défaillance dans la mise en place du système nerveux central. Celle-ci affecte préférentiellement, la prolifération, la migration la croissance et/ou la différenciation des cellules nerveuses et ou des cellules gliales chez un sujet exposé à l'alcool in utero. Dans le contexte de la présente invention l'expression - la mise en place du système nerveux 15 central » signifie la compartimentalisation du SNC à laquelle aboutit le neurodéveloppement. Cette compartimentalisation peut être affectée par l'exposition in utero à l'alcool, ce qui aboutit par exemple à la mise en place d'agrégats de neurones, localisés ou diffus. Dans le contexte de la présente invention, l'expression - la prolifération de cellules neuronales et/ou des cellules gliales » désigne la capacité des cellules souches neuronales et gliales à se 20 multiplier, ce qui résulte ultimement dans la production des neurones et de la glie radiale, lesquels sont nécessaires à la formation définitive d'une structure neuronale, notamment à la formation du cortex cérébral. Lorsque la prolifération des cellules nerveuses est affectée suite à une exposition in utero à l'alcool, cette prolifération affectée, se traduit par exemple, par une modification, le plus souvent, par une diminution du nombre des cellules neuronales et/ou gliales de manière 25 générale dans plusieurs structures cérébrales. En particulier, il peut s'agir d'une modification du nombre de neurones dans le néocortex. La désorganisation du réseau vasculaire cérébral qui participe à la migration des cellules nerveuses peut entraîner par exemple une altération de la migration des neurones GABAergiques vers le cortex cérébral. Dans le contexte de la présente invention, l'expression - la migration des cellules neuronales et/ou 30 des cellules gliales » désigne le processus par lequel ces cellules migrent d'un endroit ou d'une structure du système nerveux central où elles sont normalement produites vers un autre endroit ou une autre structure de ce système où elles participent à la formation d'une structure neuronale 11 particulière et à son fonctionnement. A la suite d'une exposition à l'alcool in utero, la migration cellulaire neuronales et/ou gliale peut être diminuée, voir totalement empêchée, ce qui a pour résultat un dysfonctionnement de la structure neuronale vers laquelle les cellules nerveuses et/ou gliales devaient migrer. L'exposition foetale à l'alcool peut provoquer également une migration 5 accrue des cellules nerveuses entraînant une augmentation anormale de la densité des structures neuronales qui empêchent également leur fonctionnement. Par exemple une altération de la migration des cellules neuronales et/ou des cellules gliales entraîne le plus fréquemment une réorganisation du cortex cérébral qui se traduit par une microcéphalie. Une altération de la migration des neurones NMDA et des interneurones GABAérgiques entraînera le plus souvent une 10 perte d'équilibre entre les processus d'excitation et d'inhibition du SNC. Particulièrement, l'alcoolisation foetale affecte les migrations radiale et tangentielle de cellules nerveuses dans le cortex cérébral et empêche ainsi une corticogenèse correcte. Dans le contexte de la présente invention, l'expression - la croissance des cellules neuronales et/ou des cellules gliales » désigne le processus par lequel ces cellules accumulent de la masse et 15 augmentent leur taille physique. Une altération de la croissance de ces cellules sous l'effet de l'alcool peut notamment provoquer un retard de croissance morphologique intra-utérine, une microcéphalie ou à la réduction de la taille du cortex préfrontal. Dans le contexte de la présente invention, l'expression - la différenciation des cellules nerveuses » renvoie au processus par lequel des cellules précurseurs se différencient en cellules neuronales 20 et/ou gliales ayant des structures et des fonctions spécifiques. Une défaillance de ce processus peut, par exemple, se traduire par l'impossibilité pour les cellules gliales de se différencier en oligodendrocytes ou en astrocytes impliqués dans les processus de migration cellulaire, de myélinisation des fibres nerveuses et de régulation de l'homéostasie nerveuse. La consommation d'alcool pendant la grossesse entraîne souvent l'apparition d'un ou plusieurs des 25 troubles neurodéveloppementaux mentionnés ci-dessus. Selon un autre mode de réalisation préféré de la présente invention, le trouble neurodéveloppemental est une défaillance de la mise en place de l'organisation corticale (ou néocorticale). Dans le contexte de la présente invention, on entend par - la mise en place de l'organisation 30 corticale » les processus aboutissant à l'organisation du cortex cérébral (ou encore mommé néocortex dans la présente description). La mise en place du cortex cérébral est une opération complexe qui met en jeu la production d'une variété remarquable de neurones excitateurs et 12 inhibiteurs, qui sont ensuite assemblés en circuits fonctionnels qui s'organisent en couches et en aires. Les pathologies du développement cortical sont nombreuses et variées ; elles jouent un rôle important dans l'étiologie de nombreuses pathologies neuropsychiatriques. Dans certains cas, il s'agit de pathologies sévères de la mise en place du cortex à des stades précoces du développement 5 comme des malformations et des désordres de lamination, mais il peut aussi s'agir d'altérations plus subtiles de la formation et du raffinement des connexions nerveuses qui altèrent la balance excitation/inhibition. De fait, les effets de l'exposition foetale à l'alcool peuvent notamment se traduire par une altération du développement du cortex cérébral qui intervient entre le 3eme et le 7eme mois de grossesse à partir de la partie dorsale du télencéphale. Particulièrement, cette 10 altération concerne la prolifération, la migration, la différenciation, la synaptogénèse et l'apoptose des cellules neuronales et/ou des cellules gliales qui constituent le cortex cérébral. Spécifiquement, l'exposition foetale à l'alcool altère la migration des cellules nerveuses et/ou des cellules gliales. Ainsi, selon la présente invention, le PIGE est utilisé dans la prévention et/ou le traitement d'un 15 trouble neurodéveloppemental qui est une défaillance dans la mise en place de l'organisation corticale. Selon un autre mode de réalisation, les troubles du neurodéveloppement résultant de l'exposition d'un sujet à l'alcool in utero sont associés à la perturbation de la gliogenèse des astrocytes et/ou des oligodendrocytes, à une perturbation de la productions des progéniteurs neuronaux, ou encore 20 à une ventriculomégalie associée à des anomalies des ganglions de la base, du corps calleux, de l'hippocampe, de l'hypothalamus, de l'hypophyse, du cervelet, du bulbe olfactif, du diencéphale ou du tronc cérébral. Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, le trouble neurodéveloppemental est une défaillance de la migration des cellules neuronales et/ou des cellules gliales ou une 25 défaillance de leur prolifération. De manière préférée, le trouble neurodéveloppemental est une défaillance de la migration des cellules neuronales et/ou des cellules gliales. De manière encore plus préférée, cette défaillance est une défaillance dans la migration des interneurones GABAergiques et/ou des oligodendrocytes. Dans le contexte de la présente invention, le terme interneurone » désigne un neurone bi ou 30 multipolaire qui établit de multiples connexions entre un réseau afférent et un réseau efférent. La majorité des interneurones sont inhibiteurs et sécrètent un neurotransmetteur caractéristique, le GABA (acide y-aminobutyrique). 13 Dans le contexte de la présente invention, le terme - interneurones GABAergiques » désigne des interneurones utilisant le GABA comme neurotransmetteur. Ces interneurones représentent 20 à 30 % des neurones corticaux et sont localisés autour des neurones pyramidaux excitateurs afin d'en assurer leur régulation. Il existe chez l'Homme deux lignages de précurseurs d'interneurones 5 GABAergiques distincts par leurs origines embryonnaires. Le premier lignage, qui représente 65 % de l'innervation corticale GABAergique, est originaire des ZV et ZSV du télencéphale dorsal. Le second lignage est originaire des éminences ganglionnaires (EG) du télencéphale ventral et représente 35 % des interneurones GABAergiques. Dans le cortex cérébral mature, l'homéostasie de l'activité neuronale est assurée par une balance entre les systèmes neuronaux excitateur et 10 inhibiteur. La composante inhibitrice est assurée en majorité par les interneurones GABAergiques. Au sens de la présente invention, l'expression - migration des interneurones GABAergiques » désigne un processus qui débute par la migration des progéniteurs GABAergiques du télencéphale où ils sont générés pour atteindre leur position définitive dans le néocortex mais également au niveau du stratum de l'hippocampe ou encore dans les bulbes olfactifs. Chez l'Homme, une partie 15 de ces neurones migrent par voie radiale et l'autre par voie tangentielle. Ils existent deux voies de migration tangentielle différentes : une voie superficielle ou plate et une voie profonde ou périventriculaire. La principale vague de migration des neurones corticaux s'étend de la 10ème à la 25ème SG, même si certains progéniteurs GABAergiques commencent à migrer avant cette période. Pendant leur phase de migration tangentielle, les progéniteurs GABAergiques vont se 20 servir du réseau vasculaire déjà mis en place comme support physique et comme guide de leur migration. En effet, les cellules endothéliales du réseau vasculaire cérébral vont sécréter du GABA qui va se fixer sur les récepteurs GABA-A et GABA-B exprimés par les précurseurs GABAergiques en migration. La fixation du GABA va ainsi agir comme un signal de guidage assurant la communication entre la cellule en migration et la cellule endothéliale. Une fois leur migration tangentielle 25 achevée, les précurseurs GABAergiques doivent migrer radialement afin d'atteindre leur destination finale au sein de la plaque corticale. Les interneurones GABA utilisent également la glie radiaire comme support de migration et comme support structural de leur positionnement dans le néocortex. Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, le PIGE est utilisé pour prévenir 30 et/ou traiter un trouble neurodéveloppemental causé par la défaillance de la migration de la voie plate des interneurones GABAergiques consécutive à la dysfonction endothéliale induite par l'alcoolisation in utero. 14 Selon un autre mode de réalisation préféré de la présente invention, le PIGE est utilisé pour prévenir et/ou traiter un trouble neurodéveloppemental causé par une défaillance de la prolifération, la croissance, la migration et/ou la différenciation, en particulier par une défaillance de la migration des oligodendrocytes. 5 Dans le contexte de la présente invention, le terme - oligodendrocyte » désigne une cellule du système nerveux central appartenant à la névroglie interstitielle (il s'agit d'une cellule de soutien). On la retrouve ces cellules aussi bien dans la substance grise que dans la substance blanche. Dans la substance grise, les oligodendrocytes ont une position proche des péricaryons (corps cellulaires) des neurones et ont un rôle métabolique. Dans la substance blanche, ils ont le rôle de myélinisation 10 axonale. Elles proviennent des précurseurs de cellules gliales (glioblastes) du tube neuronal embryonnaire. Chez les mammifères, les oligodendrocytes qui vont coloniser le corps calleux et le néocortex sont générés au niveau des éminences ganglionnaires et migrent selon un processus vasculo-dépendant (Tsai et al., Science, 2016). Selon un autre mode, la présente invention concerne un PIGE pour son utilisation dans la prévention 15 et/ou le traitement d'un trouble neurodéveloppemental lié à une perturbation de l'activité des métalloprotéinases matricielle (MMP) et/ou d'un inhibiteur de celle-ci. Dans le contexte de la présente invention, le terme - métalloprotéinase matricielle ou MMP » désigne une famille des protéases capables de dégrader des éléments de la lame basale endothéliale de la matrice extracellulaire lorsqu'elles sont activées. 20 Dans le contexte de la présente invention le terme - inhibiteur de métalloprotéase » désigne une a-macroglobuline ou des protéines inhibitrices telles que TIMP - Tissue Inhibitors of Matrix Metalloprotease », qui peuvent former des complexes non covalents avec la métalloprotéinase sous sa forme active. Selon un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne un PIGE pour son utilisation 25 dans la prévention et/ou le traitement d'un trouble neurodéveloppemental lié à une perturbation de l'activité des métalloprotéases matricielle MMP-2 et/ou MMP-9, préférablement MMP-9. Dans le contexte de la présente invention, le terme - MMP-9 » (dont la séquence d'acides aminés correspond à la SEQ ID NO :8 ; référence Uniprot : P14780 et référence NCBI correspondant à la séquences d'acides nucléiques : Genbank : NG_011468.1) désigne une métalloprotéinase qui 30 appartient à la famille des gélatinases et est principalement sécrétée par les cellules endothéliales et en petite quantité par les astrocytes. Le glutamate, via le récepteur NMDA, peut entraîner l'activation de ces MMP-9 en induisant la sécrétion de l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA 15 dont la séquence d'acides aminés correspond à la SEQ ID NO :9 ; référence Uniprot : P00750 et référence NCBI correspondant à la séquence d'acides nucléiques : Genbank : NG_023264.1) endothélial qui va alors provoquer le clivage du plasminogène en plasmine, permettant ainsi le clivage du pro-domaine des MMP-9 et son activation (Figure 3). 5 Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne un PIGE pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'un trouble neurodéveloppemental lié à une perturbation de l'activité de l'inhibiteur tPA (l'activateur tissulaire du plasminogène). Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, la présente invention concerne un PIGE pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'un trouble neurodéveloppemental lié 10 à une perturbation de l'activité de la métalloprotéase matricielle MMP-9 et/ou de l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA). La perturbation de l'activité de MMP-9 et/ou de tPA dépend de la manière dont se passe l'exposition à l'alcool in utero, à savoir, de manière chronique (de l'alcool, même en faible quantité absorbée de manière régulière au cours de la grossesse) ou de manière aigüe (une forte 15 quantité d'alcool même absorbée une seule fois au cours de la grossesse). Les inventeurs ont démontré qu'un traitement aigu à l'alcool (absorption d'une quantité d'alcool importante en une seule fois) conduit à une inhibition de l'activité de MMP-9 et/ou de tPA au niveau de la voie de migration plate ce qui diminue la migration neuronale et/ou gliale. Au contraire, une exposition chronique à l'alcool exacerbe l'activité de MMP-9 et/ou de tPA 20 provoquant ainsi une migration accrue des interneurones GABAergiques vers le néocortex ou leur densité se trouve augmenter plus que la normale. Les troubles neurologiques et en particulier les troubles neurodéveloppementaux se manifestent typiquement précocement durant le développement. Ils sont caractérisés par des déficits du développement qui entraînent une altération du fonctionnement personnel, social, scolaire ou 25 professionnel. Les troubles du développement neurologique s'exprimant parfois par un retard mental et plus souvent par des difficultés d'apprentissage, difficulté de mémorisation, perte de concentration, hyperactivité, dépression, instabilité émotionnelle et troubles comportementaux etc. La majorité des enfants qui ont été exposés à l'alcool in utero présente des troubles neurologiques 30 qui s'expriment par des troubles d'inadaptation et du comportement qui se révèlent progressivement avec l'âge (comprenant des difficultés d'allaitement et d'alimentation, des 16 troubles du sommeil puis, à l'âge scolaire, des anomalies du comportement, des troubles cognitifs retentissant sur l'apprentissage, des déficits intellectuels avec un QI abaissé de 20 points (1 à 2 écarts type), des difficultés d'apprentissage de la lecture (dyslexie) et plus encore du calcul (dyscalculie), des troubles de l'attention accompagnés d'hyperactivité ou d'hypercinésie. Ils sont 5 connus sous le nom de Syndrome Déficitaire de l'Attention avec hyper kinésie (SDAH) (ou Attention Deficit Hyperactivity Desorder (ADHD) en anglais). Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne un PIGE pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'un trouble neurologique se manifestant par un ou plusieurs symptômes choisis dans le groupe comprenant la diminution de la masse cervicale, l'hyperactivité, 10 la perte de l'attention, la difficulté d'apprentissage, la difficulté de mémorisation, la dépression, l'anxiété, les troubles émotionnelles, l'irritabilité excessive et les problèmes comportementaux. Selon un mode de réalisation de la présente invention le sujet ayant été exposé in utero à l'alcool est choisi parmi un embryon, un foetus ou un enfant, de préférence un foetus ou un enfant, en particulier, un enfant prématuré. 15 Ainsi, selon un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne un PIGE pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'un trouble neurologique dû à l'exposition in utero à l'alcool chez un enfant prématuré. La période entre la 30eme semaine gestationnelle et le terme de la grossesse est essentielle pour la corticogenèse cérébrale. Il est ainsi particulièrement préféré d'administrer le PIGE à un foetus 20 exposé in utero à l'alcool à cette période précisément. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, lorsque le sujet est un enfant prématuré, le traitement consistera à supplémenter en PIGE ce sujet sur la période ex utero correspondante aux semaines de vie intra-utérines perdues. De préférence, la fenêtre de traitement peut s'étendre de la 30ème semaine gestationnelle au terme théorique (40 semaines gestationnelles), période 25 durant laquelle l'angiogenèse cérébrale chez l'Homme est particulièrement intense. On entend par sujet » selon l'invention un humain, et de préférence un embryon, un foetus ou un enfant. Un embryon », tel qu'on l'entend ici, correspond à un ovocyte fécondé de moins de trois mois. Par foetus », on entend ici un individu pris avant la naissance et dont l'âge gestationnel est compris entre 3 et 9 mois. Après l'accouchement, le sujet devient un enfant. Par 30 « enfant », on entend selon l'invention un individu dont l'âge est inférieur à 3 ans. Sont ainsi compris dans la catégorie des enfants selon l'invention, les nouveau-nés, dont l'âge est compris entre 0 et 1 mois, les nourrissons, qui ont entre 1 mois et 2 ans, et les enfants proprement dits, 17 qui sont âgés d'au moins 2 ans. Un - nouveau-né », comme on l'entend ici, peut aussi bien être né à terme qu'être prématuré. Dans le contexte de la présente demande le terme - prématuré » désigne un enfant né vivant avant 37 semaines d'aménorrhée. Ce terme recouvre trois sous-catégories : la prématurité extrême ( 0.9999, ns (Fig. 7D) Ctrl vs Et0H 6 heures p=0.5381, ns Ctrl vs Ket 24 heures p= 0.0007*** Activité de la caspase-3 (Fig 7E) t test apparié - Test de Wilcoxon n=4 (Oh) Ctrl vs Et0H 0 heures p=0.8750, ns n=15 (3h and 6h Eth) Ctrl vs Et0H 3 heures p=0.7197, ns n=12 (24h Eth) Ctrl vs Et0H 6 heures p=0.1205, ns n=10 (24h ket) Ctrl vs Et0H 24 heures p=0.3804, ns Ctrl vs Ket 24 heures p=0.0378* Résultats Effets de la surexpression placentaire de PIGF in utero sur le positionnement des oligodendrocytes et des interneurones GABA lors de l'exposition intra-utérine à l'alcool Les résultats montrés dans la Figure 1 indiquent que l'alcoolisation in utero altère fortement le 5 positionnement des oligodendrocytes en migration (Olig2 ; Figure 1B) et des interneurones GABA en migration (Lhx6 ; Figure 1C). La surexpression du PIGE placentaire (CRISPR-PlGF-Act+) restaure un profil histologique comparable aux contrôles. D'un point de vue quantitatif, la surexpression de PIGE après l'électroporation in utero des plasmides PGF/CRISPR-dCas9 (sujets « CRIPR-P/gf-Act +»), n'a pas d'effet sur la densité des cellules nerveuses dans les groupes - Contrôles -. En revanche, 37 elle augmente l'épaisseur de la couche d'oligodendrocytes dans le groupe « Alcohol - compensant ainsi les effets néfastes de l'alcool sur l'organisation nerveuse et permet de rétablir un phénotype proche de celui des contrôles. VL/LV : ventricule latéral. Les mêmes résultats ont été obtenus pour les interneurones GABA ce qui démontre la capacité de PIGE à améliorer la migration vasculo- 5 dépendante de ces cellules nerveuses dans le néocortex. L'alcool altère l'activité endothéliale de la MMP-9 dans la route de migration piale de coupes corticales cultivées des souriceaux nouveau-nés P2 Des expériences de zymographie en gel réalisées à P2 lorsque les interneurones GABA migrent le long de la voie migratoire plate (Anderson et al., 2001, Development. 128, 353-363. ; Xu et al., 10 2011, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 70, 841-858), ont révélé que le traitement des tranches corticales avec du glutamate (100 pM) de l'activité MMP-9 (p Puisque la morphologie des épines dendritiques constitue une bonne indication du processus de différenciation neuronale (Boume et Harris, 2008, Annu. Rev. Neurosci. 31, 47-67 ;Dailey et Smith, 1996, J. Neurosci. 16, 2983-2994), les inventeurs ont étudié les effets de l'exposition à l'alcool in utero en se basant sur l'observation des épines des interneurones Gad67-GFP (Figure 6G, H). La 5 visualisation et la quantification de différents sous-types d'épines dendritiques ont montré que l'exposition in utero à l'alcool ne modifiait pas la distribution des filipodia, des stubbies et des champignons (Figure 6G). En revanche, l'exposition in utero à l'alcool augmente significativement la densité cellulaire des épines dendritiques (Figure 6H). Enfin, le traitement des coupes corticales à de l'éthanol (50 mM) ne modifie pas significativement 10 ni le clivage ni l'activité de la caspase-3 (Figure 7). L'ensemble de ces résultats indiquent que l'exposition chronique à l'alcool exacerbe l'activité des protéases endothéliales MMP-9 et tPA au niveau de la voie de migration plate et se traduit par une augmentation anormale de la densité des interneurones GABAergiques au niveau des couches corticales superficielles. Ainsi, en favorisant la dégradation de la matrice extracellulaire, une 15 alcoolisation chronique favoriserait la migration vasculo-dépendante des interneurones GABA le long de la voie de migration piale. Conclusion Au vu des différents résultats obtenus par les inventeurs chez la Souris gravide, il apparait que : - la surexpression de PlGF au niveau placentaire permet l'amélioration de la neurogénèse 20 et l'organisation neuronale embryonnaires et chez les nouveau-nés après une exposition in utero à l'alcool ; - la surexpression de PlGF dans le placenta d'une souris gravide exposée à l'alcool permet de corriger, chez les souriceaux, les anomalies de migration corticale de cellules nerveuses telles que les interneurones GABAergiques et les oligodendrocytes qui utilisent 25 un mode de migration vasculo-dépendant ; - la surexpression de PlGF peut être utilisée efficacement en tant que médicament dans le traitement des troubles neurologiques, en particulier, des troubles neurodéveloppementaux liés à une organisation néocorticale défaillante due à l'exposition in utero à l'alcool. REVENDICATIONS1. Facteur de croissance placentaire (PIGE) pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'un trouble neurologique chez un sujet ayant été exposé à l'alcool in utero. 2. PIGE pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le trouble neurologique est un trouble neurodéveloppemental. 3. PIGE pour son utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que le trouble neurodéveloppemental est une défaillance dans la mise en place du système nerveux central, particulièrement une défaillance choisie parmi une défaillance de la prolifération, de la migration, de la croissance et/ou de la différenciation des cellules neuronales et/ou des cellules gliales. 4. PIGE pour son utilisation selon les revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que le trouble neurodéveloppemental est une défaillance dans la mise en place de l'organisation néocorticale. 5. PIGE pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisée en ce que le trouble neurodéveloppemental est une défaillance de la migration des cellules neuronales et/ou des cellules gliales, particulièrement une défaillance dans la migration des interneurones GABAergiques et/ou des oligodendrocytes. 6. PIGE pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisée en ce que le trouble neurodéveloppemental est causé par une perturbation de l'activité d'une métalloprotéinase matricielle lors d'une alcoolisation in utero, en particulier de l'activité de la métalloprotéinase matricielle MMP-9 et/ou de l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA). 7. PIGE pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le trouble neurologique se manifeste par un ou plusieurs symptômes choisis dans le groupe comprenant la diminution de la masse cervicale, l'hyperactivité, la perte de l'attention, la difficulté d'apprentissage, la difficulté de mémorisation, la dépression, l'anxiété, les troubles émotionnelles, l'irritabilité excessive et les problèmes comportementaux. 42 8. PIGE pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que ledit PIGE possède la séquence représentée par une parmi SEQ ID NO : 1 à SEQ ID NO :4. 9. PIGE pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il est obtenu par génie génétique ou par synthèse chimique. 5 10. PLGF pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le sujet ayant été exposé à l'alcool in utero est choisi parmi un embryon, un foetus et un enfant, en particulier un enfant prématuré. 11. Composition pharmaceutique pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'un trouble neurologique chez un sujet ayant été exposé à l'alcool in utero, ladite 10 composition comprenant un PIGE tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 10 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 12. PIGE pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou composition pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 11, caractérisés en ce que ladite utilisation comprend une étape préalable d'identification du sujet, ladite identification 15 comprenant les étapes suivantes : a) mesure de la quantité de PIGE dans un échantillon biologique dudit sujet, de préférence provenant du placenta ou du sang du cordon ombilical ; b) comparaison de la quantité de PIGE de l'étape a) avec une référence qui est une mesure de la quantité de PIGE chez un sujet sain, et 20 c) détermination d'un trouble neurologique ou risque de développer un tel trouble chez ledit sujet. 13. PIGE ou composition pour leur utilisation selon la revendication 12, caractérisés en ce que le sujet souffre d'un trouble neurologique ou risque de développer un tel trouble si la quantité mesurée de PIGE à l'étape a) est inférieure à la référence de l'étape b). 25 14. PIGE ou composition pour leur utilisation selon la revendication 12, caractérisés en ce que la quantité de PIGE est déterminée en mesurant la quantité d'acide nucléique PIGE ou la quantité du polypeptide PIGE. 15. PIGE ou composition pour leur utilisation selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisés en ce que la quantité de PIGE est mesurée par une méthode sélectionnée parmi le Northern blot, le Southern blot, la PCR, la RT-PCR, la RT-PCR quantitative, le SAGE 43 et ses dérivés, les puces d'acides nucléiques, notamment les puces à ADNc, les puces à oligonucléotides et les puces à ARNm, les puces à tissu et le RNA-Seq et/ou par une méthode sélectionnée parmi l'immunohistologie, l'immunoprécipitation, le western blot, le dot blot, l'ELISA ou l'ELISPOT, les puces à protéines, les puces à anticorps, ou les puces à tissu 5 couplées à l'immunohistochimie, les techniques de FRET ou de BRET, les méthodes de microscopie ou d'histochimie, dont notamment les méthodes de microscopie confocale et de microscopie électronique, les méthodes basées sur l'utilisation d'une ou plusieurs longueurs d'onde d'excitation et d'une méthode optique adaptée, comme une méthode électrochimique (les techniques voltamétrie et d'ampérométrie), le microscope à force 10 atomique, et les méthodes de radiofréquence, comme la spectroscopie résonance multipolaire, confocale et non-confocale, détection de fluorescence, luminescence, chemiluminescence, absorbance, réflectance, transmittance, and biréfringence ou index de réfraction (par exemple, par résonance des plasmons de surface, par ellipsométrie, par méthode de miroir résonnant, etc.), cytométrie de flux, imagerie par résonance 15 radioisotopique ou magnétique, analyse par électrophorèse en gel de polyacrylamide (SDS- PAGE); par spectrophotométrie HP LC-Mass, par chromatographie liquide/spectrophotométrie de masse /spectrométrie de masse (LC-MS/MS).