Brevet FR3077201A1 — publié le 20190802

Dérivés aminoacides contenant un groupement disulfanyle sous forme d'un inhibiteur de NEP et d'APN pour la prévention et le traitement des douleurs relatives au nerf trijumeau La présente invention se rapporte à des composés de type disulfure mixte comprenant un inhibiteur de NEP et un inhibiteur d'APN (de part et d'autre du pont disulfure) pour leur utilisation pour la prévention et/ou le traitement des douleurs relatives au nerf trijumeau. ARRIERE-PLAN TECHNOLOGIQUE Le nerf trijumeau La douleur est une réponse nociceptive liée à des stimulations locales dans le corps. La perception de celle-ci au niveau du système nerveux central nécessite la transmission de stimuli douloureux par les fibres nerveuses périphériques. Lors d'une stimulation au niveau des tissus, qu'elle soit thermique, mécanique ou chimique, des signaux électrochimiques sont transmis depuis les terminaisons sensorielles nerveuses vers la colonne vertébrale, et ensuite vers le cerveau où la douleur est ressentie. Il existe différents types de douleurs, d'origines très variées dont le traitement est radicalement différent selon le type de celle-ci et son étiologie. Le système trigéminé est par exemple impliqué dans les phénomènes nociceptifs provenant des zones orale, faciale et crânienne, mais avec des caractéristiques de nociception toutes particulières, ce qui a une incidence sur le traitement. En effet, les structures craniofaciales telles que la cornée, les méninges et la pulpe dentaire donnent lieu principalement à des sensations de douleur chez l'homme, mais les plus fréquemment rencontrées, comme les douleurs dentaires, sont souvent difficiles à localiser, et certaines céphalées peuvent se produire même en l'absence de toute cause externe identifiable. Le nerf trijumeau, cinquième paire de nerfs crâniens est constitué de trois branches : les divisions ophtalmique (V1), maxillaire (V2) et mandibulaire (V3). Chaque division innerve l'un des trois dermatomes du visage ainsi que les tissus muqueux, vasculaires, musculaires et méningés sous-jacents. Chez tous les mammifères, la branche ophtalmique, uniquement sensitive, innerve la cornée, la conjonctive voisine, la pointe du nez, la muqueuse intranasale, la paupière supérieure et la peau supra-orbitaire, une partie des méninges (dure-mère et vaisseaux sanguins) ainsi que la peau du front et du cuir chevelu. La division maxillaire, elle aussi uniquement sensitive, innerve la peau infra-orbitale et post-orbitale, la lèvre supérieure, l'aile du nez, la muqueuse maxillaire intra-orale et les dents de la mâchoire supérieure. La branche mandibulaire, à la fois sensitive et motrice, innerve l'articulation temporo- 2 mandibulaire, la peau des lèvres inférieures, la muqueuse mandibulaire intra-orale, les dents de la mâchoire inférieure et la partie antérieure de la langue. La transmission de la douleur aiguë implique l'activation de différents groupes de récepteurs sensoriels sur les fibres périphériques Ab et C ainsi que les nocicepteurs, qui répondent aux stimuli mécaniques, 5 thermiques et chimiques nocifs. Les voies sensorielles qui transmettent les stimuli nociceptifs cranio-faciaux à des étages plus élevés du cerveau proviennent de nocicepteurs ganglionnaires trigéminés et de leurs noyaux associés dans le complexe sensoriel du tronc cérébral du trijumeau et de la moelle épinière cervicale supérieure. Ces structures collectent simultanément des activités de 10 base provenant de nombreuses sources qui ne sont pas seulement pertinentes pour la douleur, mais qui peuvent également jouer un rôle dans la transmission continue d'informations cruciales pour maintenir l'intégrité des régions cranio-faciales. Certaines caractéristiques particulières de la nociception du trijumeau peuvent donc résulter non seulement de l'organisation anatomique-fonctionnelle unique des noyaux du tronc cérébral 15 trigéminé, mais aussi de l'interaction entre les mécanismes centraux ascendant et descendant. Les troubles douloureux orofaciaux constituent une composante majeure et coûteuse des soins de santé et présentent un taux de prévalence élevé avec un impact proportionnellement dévastateur sur la qualité de vie (Département américain de la Santé et des Services Humains, 2000), "... la santé bucco-dentaire signifie beaucoup plus que des 20 dents saines. Cela signifie être exempt de problèmes de douleur orale et faciale chroniques ". Les enquêtes communautaires indiquent que de nombreux sujets signalent généralement des douleurs dans la région orofaciale, avec des estimations de plus de 39 millions, soit 22% de la population adulte, uniquement pour les États-Unis (Lipton et al., J Am Dental Assoc (1993), 124 :115-121). D'autres enquêtes sur la population menées au Royaume-Uni 25 (Macfarlane et al., Pain (2002), 99 : 453-458), en Allemagne (Pain (2003), 102 : 257-263) ou dans des centres régionaux de soins de la douleur aux États-Unis (Dworkin et al., J Am Dent Assoc (1990), 120 : 273-281) rapportent des taux similaires (Pau et al., Oral Health & Preventive Dentistry (2003), 1 : 209-220). En outre, la douleur orofaciale provient de nombreux tissus cibles spécifiques, tels que les méninges, la cornée, la pulpe dentaire, la muqueuse 30 buccale et nasale, l'articulation temporo-mandibulaire et présente donc plusieurs caractéristiques physiologiques particulières par rapport au système nociceptif lié à la moelle épinière (Bereiter et al., The senses, a comprehensive reference (2008) vol. 5 : 435460 Academic Press San Diego, CA). La névralgie du trijumeau (NT) est une cause fréquente de céphalée aigüe récidivante, 35 concernant particulièrement les femmes à partir de 50 ans. Elle entraine des douleurs 3 importantes, qui peuvent être très handicapantes et source de détresse psychologique majeure dans les cas sévères. Son incidence est d'environ une vingtaine de nouveaux cas annuels pour 100 000 habitants. Elle est deux fois plus fréquente chez la femme et sa fréquence augmente avec l'âge. 5 Il existe 2 types de névralgies du trijumeau. La névralgie essentielle où les douleurs sont unilatérales, intéressant une partie du visage correspondant à l'un des territoires sensitifs du trijumeau. Elles sont fulgurantes, très intenses, à type de brûlures ou de décharges électriques, durant typiquement de quelques secondes à quelques minutes. Les névralgies symptomatiques du trijumeau ne sont, quant à elles, généralement pas paroxystiques mais 10 avec un fond douloureux. Elles intéressent plusieurs territoires du nerf trijumeau. Autres douleurs associées au nerf trijumeau, les migraines sont une des maladies humaines les plus fréquentes, concernant 10 à 15% de la population adulte et qui prédomine chez la femme. La plupart des céphalées sont observées en l'absence de toute cause évidente. Des affections comme la sclérose en plaques peuvent être à l'origine d'une névralgie 15 secondaire du trijumeau. Le traitement des migraines doit être instauré dès le début de la crise, le plus tôt possible. Les antalgiques de grade 1 et les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) sont suffisants pour les formes modérées. Pour les patients dont les crises sont plus intenses, le traitement nécessite l'usage de triptans par voie orale. Le traitement de la névralgie du 20 trijumeau essentielle est d'abord médical, parfois chirurgical. Le traitement médical fait appel, en première intention, à la carbamazépine dont les doses sont augmentées progressivement jusqu'à la dose minimale efficace. D'autres molécules sont utilisées : l'oxcarbazépine, le baclofène, le clonazépam, la lamotrigine ou encore la gabapentine ou la prégabaline. Divers médicaments et procédures chirurgicales ont été utilisés pour le traitement de 25 la névralgie du trijumeau (NT). Malgré les nombreuses approches disponibles, les résultats sont loin d'être satisfaisants. En outre, un certain nombre de patients deviennent résistants aux médicaments, ce qui nécessite une intervention chirurgicale pour traiter la névralgie. Néanmoins, la douleur récidive fréquemment après une ou plusieurs opérations chirurgicales (Montano et al., Ther Clin Risk Manag (2015), 11 : 289-299). 30 La douleur liée à la sclérose en plaque peut être d'origine nociceptive, neuropathique ou être due à un mélange de celles-ci. Des conditions spécifiques incluent la névralgie du trijumeau et le phénomène de Lhermitte. Celles-ci sont associées à des douleurs extrêmes, des spasmes toniques douloureux, des douleurs associées au nerf optique, des douleurs musculaires et des migraines (Truini et al., J Neurol (2013), 260: 351-367). 4 L'encéphalite auto-immune expérimentale (EAE) est le modèle expérimental le plus utilisé de sclérose en plaques. Il partage de nombreuses caractéristiques pathologiques avec les cas humains comme la neuro-inflammation, la démyélinisation et les dommages aux neurones (Duffy et al., Muit Scier Int (2014) : 285245. doi : 10.1155/2014/285245). Bien que 5 cela ne soit pas totalement clair, il semble que la douleur générée dans ce modèle soit le résultat d'une inflammation, d'une activation gliale et d'une démyélinisation (Olechowski et al., Pain (2009), 141 : 156-164) ainsi qu'un processus lié au nerf trijumeau (Thorburn et al., Pain (2016), 157(3) : 627-642). Effet analgésique des enképhalines 10 La perception, la transmission et la régulation des influx nociceptifs sont sous la dépendance de plusieurs neurotransmetteurs, et en particulier les enképhalines (Met-enképhaline et Leu-enképhaline). Celles-ci sont des pentapeptides, opioïdes endogènes, initialement trouvés dans le cerveau de mammifères (Hugues et al., Nature (1975), 258, 577-579). Elles se lient principalement à deux classes de récepteurs, les récepteurs opioïdes 15 p et b (Waterfield et al., Eur J Pharmacol (1979), 58 : 11-18) dont les fonctions et les localisations sont différentes (VVaksman et al., Proc Natl Acad Sci USA (1986), 83: 1523-1527). Les propriétés antinociceptives des enképhalines ont été démontrées après administration par voie intracérébroventriculaire d'enképhalines exogènes (Belluzi et al., Nature (1976), 260: 625-626). Cependant, cette réponse est très fugace à cause d'une 20 métabolisation très rapide de ces peptides par des enzymes. Des analogues d'enképhalines synthétiques, modifiés pour les rendre résistants à la dégradation enzymatique ont montré des propriétés antinociceptives égales à celles de la morphine, mais ont également présenté les mêmes effets secondaires indésirables que celle-ci. D'autre part, on sait que les enképhalines (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met et Tyr-Gly-Gly-Phe- 25 Leu) sont physiologiquement inactivées par deux métallopeptidases à zinc, la néprilysine (EC 3.4.24.11, NEP) qui clive la liaison Gly3-Phe4 (Malfroy et al., Nature (1978), 276: 523-526) et l'aminopeptidase N (EC 3.4.11.2, APN) qui coupe la liaison Tyr'-Gly2 de ces peptides (Waksman et al., Eur J Pharmacol (1985), 117: 233-243). L'inhibition de ces deux activités enzymatiques, en protégeant complètement les 30 enképhalines (Bourgoin et al., J Pharm Exp Ther (1986), 238 (1), 360-366), révèlent les activités pharmacologiques et en particulier analgésiques et antidépressives (Roques, Trends Pharmacol Sci (2000), 21, 475-483 ; Jutkiewicz, CNS Drug Rev (2007), 13, 192-205) des opioïdes endogènes, les enképhalines. Interactions entre le système enképhalinergique et le nerf trijumeau 5 Les récepteurs opioïdes sont présents dans le noyau caudal du trijumeau du chat et du rat (VVang, J Neurophysiol (2000), 83 : 3570-3574). Les récepteurs delta sont impliqués dans le mécanisme de migraine (Charles & Pradhan, Curr Opin (2016), 29 : 314-319). En effet, des agonistes delta (SNC80 par exemple) 5 inhibent l'hyperalgésie liée à des cas de migraines chez la souris (Pradhan et al., Br J Pharmacol (2014), 171 : 2375-2384). Il a été montré dans le cas de neuropathies liées au nerf trijumeau qu'il y avait une activation continue de la neurotransmission des opioïdes endogènes passant principalement par une activation des récepteurs mu (Da Silva et al., Curr Pain Headache Rep (2014), 18 : 10 429. doi : 10.1007/s11916-014-0429-0). De la même manière, il a été observé une augmentation du niveau de Met-ENK chez des patients migraineux (Mosnaim et al., Headache (1986), 26 : 278-281). Dans le cas de la migraine, les récepteurs mu modulent les signaux nociceptifs (Storer et al., Br J Pharmacol (2003), 138: 317-324). En effet, il a été montré qu'une mutation du gène 15 des récepteurs mu augmentait la sensibilité aux crises de migraine (Menon et al., Pain (2012), 13 : 513-519). Une action périphérique d'agoniste mu a également été démontré (Baillie et al., Neuropharmacol (2015), 93 : 267-273). Les opioïdes (morphine, codéine et péthidine) sont efficaces dans la migraine (Siberstein, Cephalalgia (2000), 20 : 854-864). En effet, il a été démontré que des agonistes 20 opioïdes inhibaient la vasodilatation méningée neurogénique (VVilliamson et al., Br J Pharmacol (2001), 133 : 807-814) comme le font les triptans. Le transfert à l'aide de l'herpès simplex virus type-1 (HSV-1) permet la surexpression de pro-enképhalines dans les neurones primaires sensoriels au niveau lombaire. Une telle administration a permis de montrer un effet anti-hyperalgésique dans un modèle de douleur 25 chronique chez le rat ou dans un modèle de douleur neuropathique consécutive à une ligature du nerf spinal (Hao et al., Pain (2003), 102 : 135-142). Au contraire de la morphine, ce genre de traitement n'a pas montré de tolérance après 4 semaines de traitement ou après 8 semaines de traitement (Hao et al., Pain (2003), 102 : 135-142). Par contre, de la résistance a été observée lors de traitement à la morphine (Meunier et al., Mol Therap (2005), 11 : 608- 30 616). Il existe donc un besoin pour des traitements améliorés des douleurs relatives au nerf trijumeau, et notamment des douleurs comme la migraine ou la névralgie du trijumeau, qui permette d'éviter les effets secondaires des traitements connus, en particulier les phénomènes d'addiction et de tolérance. 35 6 RESUME DE L'INVENTION Des inhibiteurs mixtes de la dégradation enzymatique des enképhalines endogènes ont permis de révéler complétement les activités pharmacologiques et en particulier analgésiques et antidépressives des enképhalines. Différentes séries d'inhibiteurs mixtes ont 5 été décrits dans différents brevets (WO 98/18803 ; WO 2009/138436 ; WO 2010/010106 ; WO 2014/064166). Une bonne efficacité antinociceptive a été démontrée sur de nombreux modèles de douleurs aiguës ou neuropathiques (Poras et al., J Med Chem (2014), 57 : 5748-5763 ; Bonnard et al., Pharma Res Per (2015), 3(2), e00116, doi: 10.1002/prp2.116; Poras et al., Eur 10 J Med Chem (2015), 102: 58-67). Toutefois, l'utilisation de ces composés comme analgésiques agissant sur des douleurs spécifiquement relatives au nerf trijumeau, comme la migraine ou la névralgie du trijumeau, n'a jamais été décrite ou suggérée. Or, de manière surprenante, les inventeurs ont démontré que des dérivés de type aminoacides contenant un groupement disulfanyle - décrits en tant qu'inhibiteurs mixtes de 15 NEP et d'APN et présentant des activités analgésiques dans des modèles de douleurs centrales ou périphériques après une administration intraveineuse ou orale - sont efficaces pour la prévention et le traitement des douleurs relatives au nerf trijumeau. L'invention a ainsi pour objet un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule (I) pour prévenir ou traiter une douleur relative au nerf trijumeau, en particulier la 20 migraine ou la névralgie du trijumeau : H2N-CH(R1)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR4 (I) dans laquelle : o Ri représente : - une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 25 1 à 6 atomes de carbones, éventuellement substituée par : * un radical OR, SR ou S(0)R, dans chacun de ces radicaux R représente un hydrogène, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou benzyle, * un radical phényle ou benzyle, 30 - un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué par : * 1 à 5 halogènes, notamment le fluor, * un radical OR, SR ou S(0)R, dans chacun de ces radicaux R ayant la même signification que précédemment, 7 - un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde ; o R2 représente : 5 - un radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué par : * 1 à 5 atomes d'halogènes notamment le fluor, * un radical OR ou SR, dans chacun de ces radicaux R ayant la même signification que précédemment, * un groupement amino éventuellement mono- ou di-substitué par un groupement 10 aliphatique, cyclique ou linéaire, de 1 à 6 atomes de carbones, * un cycle aromatique à 5 ou 6 atomes, - un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 atomes, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, - un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou 15 saturé, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, les atomes d'azote et de soufre pouvant être oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde ; o R3 représente : - un hydrogène, - un groupement OH ou OR, R ayant la même signification que précédemment, 20 - une chaîne hydrocarbonée saturée (alkyle), linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical OR ou SR, dans chacun de ces radicaux R a la même signification que précédemment, - un radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué par : * 1 à 5 halogènes notamment le fluor, 25 * un radical OR ou SR, R ayant la même définition que précédemment. et o OR4 représente - un radical glycolate OCH2COOR' ou lactate OCH(CH3)COOR', dans chacun de ces radicaux R' représente : 30 - une chaîne hydrocarbonée saturée (alkyle) de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée éventuellement substituée par un groupement alkoxy en Cl-C3, de préférence un groupe alkyle en Cl-C4 éventuellement substitué par un groupe méthoxy, - un groupement cycloalkyle en 05-08, de préférence un groupe 35 cycloalkyle en C5-06, 8 - un groupement phényle, benzyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle ; - un groupement OCH(R")O(CO)OR' ou OCH(R")O(CO)R', dans chacun de ces radicaux R' a la même signification que précédemment et R" représente : - un atome d'hydrogène, 5 - une chaîne alkyle en Cl-C6 linéaire ou ramifiée éventuellement substituée par un groupement alkoxy de Cl-C3, de préférence un groupe alkyle en Cl-C4 éventuellement substitué par un groupe méthoxy, - un groupe cycloalkyle de 06-08, de préférence un groupe cycloalkyle en 05-06, 10 - un groupement phényle, benzyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle ; - un radical triglycéride OCH(CH2OCOR')2 ou OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR', dans chacun de ces radicaux R' ayant la même signification que précédemment ; - un radical glycoside tel que D-glucose, p-D-glucopyranose, a- ou p-galactopyranose ; - un radical sulfonate OCH2CH2(S02)CH3, 15 - un radical OCH(CH2OH)2. La présente invention a également trait à une composition, notamment pour son utilisation prévenir ou soulager (traiter) une douleur relative au nerf trijumeau, ladite composition comprenant à titre de principe actif au moins un sel pharmaceutiquement acceptable d'un 20 composé de formule (I) de l'invention, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également trait à l'utilisation d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule (I), ou une composition le comprenant, pour la fabrication d'un médicament pour prévenir ou soulager (traiter) une douleur relative au nerf trijumeau, en 25 particulier la migraine ou la névralgie du trijumeau. La présente invention a également trait à une méthode de prévention ou de traitement d'une douleur relative au nerf trijumeau, en particulier la migraine ou la névralgie du trijumeau, comprenant l'administration d'une dose efficace de sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule (I), ou d'une composition le comprenant, à un patient en ayant besoin. 30 Dans la présente invention, le patient (souffrant de douleur relative au nerf trijumeau) est typiquement un animal, de préférence un animal, avantageusement il s'agit d'un homme. DESCRIPTION DETAILLEE Dans le cadre de la présente invention, on entend désigner par « douleur relative au 35 nerf trijumeau » une douleur relative à la partie sensitive du trijumeau. Une « douleur relative 9 à la partie sensitive du trijumeau » recouvre selon la présente invention différents types de douleur ayant pour origine la partie sensitive du nerf trijumeau. Il s'agit en particulier de douleurs crâniofaciales, et en particulier de douleurs oro-faciales. Il peut s'agir de douleurs localisées dans la cornée, les méninges ou la pulpe dentaire, les dermatomes du visage, les 5 issus muqueux, les tissus vasculaires, ou les tissus musculaires. Il peut également s'agir de douleurs localisées dans la cornée, la conjonctive, le nez, la muqueuse intranasale, les paupières, la peau supra-orbitaire, le front, le cuir chevelu, les lèvres, la mâchoire, la langue, les gencives, la muqueuse buccale. En particulier, il s'agit de la migraine ou de la névralgie du trijumeau, notamment la 10 névralgie essentielle et la névralgie symptomatique du trijumeau. Il peut également s'agir de céphalées, notamment de céphalées aiguës, en particulier récidivantes, ou de ses symptômes telle l'allodynie cutanée céphalique. Il peut également s'agir de douleur périphérique trigéminale associée à la sclérose en plaque. 15 Par groupe « amino », on entend, au sens de la présente invention, un groupe de formule -NR*R**, où R* et R** représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique, comportant de 1 à 6, de préférence de 1 à 4, atomes de carbone, ou R* et R** forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou non, 20 et ne comportant pas d'autre hétéroatome que l'azote qui porte les deux radicaux R* et R**. En particulier, le groupe amino peut être un groupe -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHPr, NHiPr, - NH Bu, -NHiBu, -NHtBu, pipéridinyle ou pyrrolidinyle. De préférence, un groupe amino est un groupe de formule -NR*R**, où R* et R** représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C6 (de préférence en Cl-C4) linéaire ou ramifié. 25 Dans le cadre de la présente invention, l'expression « chaîne hydrocarbonée » désigne des alcanes, des alcènes ou des alcynes. En particulier, l'expression « chaîne hydrocarbonée saturée » désigne des radicaux alkyles comportant de 1 à 6 atomes de carbone (C1-C6) ou de 1 à 4 atomes de carbone (Cl-C4), linéaires ou ramifiés. Comme exemple de radicaux alkyles comportant de 1 à 4 atomes de carbones, on peut citer les radicaux méthyl, éthyl, propyl, butyl, 30 isopropyl, 1-méthyl-éthyl, 1-méthyl-propyl, 2-méthyl-propyl. Comme exemple de radicaux alkyles comportant de 1 à 6 atomes de carbones, on peut en outre citer les radicaux pentyl, hexyl 1-méthyl-butyl, 1-méthyl-pentyl 2-méthyl-butyl 2-méthyl-pentyl, 3-méthyl-butyl, 3-méthylpentyl, 4-méthyl-pentyl ou 1-éthyl-propyl, 1-éthyl-butyl, 2-éthyl-butyl. L'expression « chaîne hydrocarbonée insaturée » désigne des radicaux alcényle (au moins une double liaison), par 10 exemple vinyle, allyle ou analogue, ou alcynyle (au moins une triple liaison) comportant de 2 à 6 atomes de carbone, ou de 2 à 4 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés. Par « cycloalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un cycle hydrocarboné saturé comportant de 5 à 8 atomes de carbone, en particulier le groupe cyclohexyle, 5 cyclopentyle ou cycloheptyle. Le terme « halogène » utilisé ici désigne un chlore, un brome, un iode et un fluor. Avantageusement, il s'agit d'un atome de fluor, de brome ou de chlore. Encore avantageusement, il s'agit d'un atome de fluor ou de brome, et de préférence de fluor. Par groupement ou radical « aromatique », on entend, au sens de la présente invention, 10 un groupement aromatique, comportant de préférence de 5 à 10 atomes de carbone, sauf mention contraire, et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle. Par groupement ou radical « hétéroaromatique », on entend, au sens de la présente invention, tout groupe aromatique tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atome(s) 15 de carbone a(ont) été remplacé(s) par un ou plusieurs hétéroatome(s), avantageusement 1 à 4 et, encore plus avantageusement 1 à 2, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène, les atomes de soufre et d'azote pouvant être éventuellement oxydé sous forme de S-oxyde ou de N-oxyde. Des exemples de groupes hétéroaromatique sont les groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrimidyle, pyrazolyle, imidazolyle, tétrazolyle ou encore 20 indyle. De préférence, il s'agit d'un groupe thiényle. Par « cycle hétéroaromatique à 5 ou 6 atomes », on entend, au sens de la présente invention, un groupe hétéroaromatique tel que défini ci-dessus ne comportant qu'un seul cycle à 5 ou 6 atomes. Il s'agit notamment d'un groupe thiényle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrimidyle, pyrazolyle, imidazolyle ou encore tétrazolyle. 25 Par « hétérocycle », on entend, au sens de la présente invention, un cycle hydrocarboné, avantageusement à 5 ou 6 atomes, dont un ou plusieurs atome(s) de carbone a(ont) été remplacé(s) par un ou plusieurs hétéroatome(s), avantageusement 1 à 4 et, encore plus avantageusement 1 à 2, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène, les atomes de soufre et d'azote pouvant être éventuellement oxydés sous forme de N-oxyde 30 et de S-oxyde. Sauf mention contraire, ce cycle pourra être saturé ou aromatique. Comme exemple de noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 atomes, aromatiques ou saturés, possédant comme hétéroatome un atome d'azote ou de soufre, on peut citer, mais sans limitation, les radicaux suivants : thiényl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, 35 piperidyl, piperazinyl, thiadiazolyle, les atomes d'azote et de soufre étant éventuellement 11 oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde. Comme exemple de noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 atomes, aromatiques ou saturés, possédant comme hétéroatome un atome d'oxygène, on peut citer, mais sans limitation, les radicaux suivants : furyl, pyranyl, isoxazolyl, morpholinyl, furazanyl, oxazolyl, oxazolidinyl, oxazolinyl. 5 Les composés de formule (I) ont potentiellement de 2 à 9 centres d'asymétrie. Les radicaux R1, R2 et R3 seront typiquement introduits de façon à obtenir des enchaînements optiquement purs correspondant à une stéréochimie reconnue par les activités enzymatiques. Les radicaux R4 pourront éventuellement contenir un centre d'asymétrie non résolu. Les composés de l'invention sont sous forme de sels pharmaceutiquerment 10 acceptables, ou d'un hydrate de ceux-ci. Dans la présente invention, on entend par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. 15 On entend désigner par « sels pharmaceutiquement acceptables » d'un composé, des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : (1) les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable formés avec des acides, et 20 (2) les hydrates et les solvates de ceux-ci. Typiquement, les composés de formule (I) sont sous forme de sels d'addition obtenus avec des acides organiques ou minéraux pharmacologiquement acceptables tels que les phosphates, le chlorhydrate, l'acétate, le méthanesulfonate, le borate, le lactate, le fumarate, le succinate, l'hémisuccinate, le citrate, le tartrate, l'hémitartrate, le maléate, l'ascorbate, 25 l'hemifumarate, l'hexanoate, l'heptanoate, l'hippurate, l'hydrocinnamate, le phénylglyoxylate et le nicotinate. Le solvate est de préférence un alcoolate, tel qu'un éthanolate. De préférence, les composés de l'invention sont sous forme de sels de fumarate ou d'un hydrate de ceux-ci. 30 Le radical Ri représente avantageusement un radical alkyle ayant de 1 à 6 ou de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical OR, SR ou S(0)R, dans chacun de ces radicaux R la même signification que précédemment, et représente avantageusement un hydrogène, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 carbones, un radical phényle ou benzyle. Ri représente encore plus avantageusement un radical alkyle ayant de 1 35 à 4 atomes de carbone substitué par un radical SR, R ayant la même signification que 12 précédemment, en particulier R représente une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone. Le radical R2 représente avantageusement : - un groupe phényle ou benzyle, éventuellement substitué par : 5 *1 à 5 atomes d'halogènes notamment le fluor, un hydroxyle ou un thiol, un éther OR ou un thio-ether SR, R ayant la même signification que ci-dessus, *un cycle aromatique ou hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 atomes, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, - un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou 10 saturé, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, les atomes d'azote et de soufre étant éventuellement oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde. En particulier, le radical R2 représente un radical benzyle ou phényle, ou un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, éventuellement oxydé sous forme de N- 15 oxyde ou de S-oxyde. En particulier, le radical R2 représente un radical benzyle ou un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde, encore plus avantageusement un radical benzyle ou un radical méthylène substitué par un radical thiophényle (thiényle). 20 Avantageusement, le radical R3 représente : - un hydrogène, - un groupement OH ou OR, R ayant la même signification que ci-dessus, - un alkyle en Cl-C6 linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe OH, OR, SH ou SR, R ayant la même signification que ci-dessus, 25 - un groupe phényle ou benzyle substitué ou non par 1 à 5 halogènes notamment le fluor, par un groupe OR ou SR, R ayant la même définition que ci-dessus. En particulier, le radical R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, encore plus avantageusement 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical OR ou SR, dans chacun de ces radicaux R ayant la 30 même signification que précédemment. Le radical R3 représente encore plus avantageusement un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, encore plus avantageusement 1 à 4 atomes de carbone, substitué par un radical OH ou SH. Le radical OR4 représente avantageusement : 13 - un radical glycolate OCH2COOR', R' ayant la même signification que précédemment (en particulier R' représente un groupe alkyle en C1-04 éventuellement substitué par un groupe méthoxy ou un groupe cycloalkyle en C5-06), - un radical OCH(R")O(CO)OR' ou OCH(R")O(CO)R', R' et R" ayant la même 5 signification que précédemment (en particulier R' et/ou R" représente un groupe alkyle en Ci- 04 éventuellement substitué par un groupe méthoxy ou un groupe cycloalkyle en C5-06 ou R" représente un atome d'hydrogène), - un radical triglycéride OCH(CH2OCOR')2 ou OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR', dans chacun de ces radicaux R' ayant la même signification que précédemment 10 - un radical glycoside tel que D-glucose, - un radical sulfonate OCH2CH2(S02)CH3, - un radical OCH(CH2OH)2. Alternativement, le radical OR4 peut représenter : - un radical glycolate OCH2COOR' ou lactate OCH(CH3)COOR', 15 - un groupement OCH2OCOR' ou OCH(CH3)000OR', ou - un radical triglycéride OCH(CH2OCOR')2 ou OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR', R' représentant un groupe alkyle en Cl-C4 linéaire ou ramifié. En particulier, le radical OR4 représente un groupement OCH(R")O(CO)OR' ou OCH(R")O(CO)R', le radical R' représentant une chaîne alkyle en C1-04 (en particulier le 20 radical éthyle) et le radical R" représentant un radical méthyle, CH(CH3)2, cyclohexyle ou phényle. Selon un mode de réalisation particulier, le sel de l'invention est un sel de la formule (Il) : A-, H3N+-CH(R1)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR4 (Il) 25 dans laquelle : o A- représente un anion phosphate, chlorure, acétate, méthanesulfonate, borate, lactate, fumarate, succinate, hémisuccinate, citrate, tartrate, hémitartrate, maléate, ascorbate, hemifumarate, hexanoate, heptanoate, hippurate, hydrocinnamate, phénylglyoxylate ou nicotinate ; 30 o R1 représente une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbones, substituée ou non par un groupement OR, SR ou S(0)R dans lequel R représente un hydrogène, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 carbones, un radical phényle ou benzyle ; o R2 représente : 35 - un groupe phényle ou benzyle, éventuellement substitué par : 14 *1 à 5 atomes d'halogènes notamment le fluor, un hydroxyle ou un thiol, un éther OR ou un thio-ether SR, R ayant la même signification que ci-dessus, *un cycle aromatique ou hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 atomes, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, 5 - un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, les atomes d'azote et de soufre étant éventuellement oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde ; o R3 représente : - un hydrogène, 10 - un groupement OH ou OR, R ayant la même signification que ci-dessus, - un alkyle en Cl-C6 linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe OH, OR, SH ou SR, R ayant la même signification que ci-dessus, - un groupe phényle ou benzyle substitué ou non par 1 à 5 halogènes notamment le fluor, par un groupe OR ou SR, R ayant la même définition que ci-dessus ; 15 o OR4 représente : - un radical glycolate OCH2COOR' ou lactate OCH(CH3)COOR', - un groupement OCH2OCOR' ou OCH(CH3)000OR', ou - un radical triglycéride OCH(CH2OCOR')2 ou OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR', R' représentant un alkyle en Cl-C4 linéaire ou ramifié. 20 De préférence, dans la formule (11), A- représente un anion fumarate. Toutes les combinaisons des modes de réalisation particuliers, avantageux et préférés des substituants R1, R2, R3 et R4 dans les formules I et 11 sont envisagées dans la présente invention. L'invention concerne en particulier les sels d'addition d'acide des composés suivants, 25 et en particulier leurs sels de fumarate : 1-(2-(1-(2,3-diacétoxypropoxycarbonyI)-éthylcarbamoy1) -3-thiophèn-3-ylpropyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl-amine, 1-(2-(1-(2-méthanesulfonyléthoxycarbonyI)-éthylcarbamoy1) -3-thiophèn-3-ylpropyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 30 1-(2-(1-(1-éthoxycarbonyloxyéthoxycarbony1))-éthylcarbamoy1) -3-thiophèn-3-yl-propyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1-éthoxycarbonylméthyloxycarbonyléthyl carbamoyl) -3-thiophèn-3-yl-propyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1-(1-éthoxycarbonyloxyéthoxycarbonyI)-2-hydroxypropylcarbamoy1) -3-thiophèn- 35 3-ylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 15 1-(2-(1-(2-acétoxy-1-acétoxyméthyléthoxycarbony1)-éthylcarbamoy1) -3-thiophèn-3-y1 propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1-(2-hydroxy-1-hydroxyméthyléthoxycarbony1)-éthylcarbamoy1) -3-thiophèn-3-y1 propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 5 1-(2-(1-(3,4,5,6-tétrahydroxytétrahydropyran-2-ylméthoxycarbony1) -éthylcarbamoy1)- 3-thiophèn-3-yl-propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1-(1-éthoxycarbonyloxy-éthoxycarbonyI)-2-hydroxypropylcarbamoy1) -3-phényl propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1-(2-acétoxy-1-acétoxyméthyl-éthoxycarbonyI) -2-hydroxypropylcarbamoy1)-3- 10 phénylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(24(1-éthoxycarbonyloxy-éthoxycarbonylméthyl)-carbamoy1) -3-phényl-propyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 3-(2-amino-4-méthylsulfanyl-butyldisulfany1)-2-benzyl-N-(5-éthyl-(1,3,4) -thiadiazol-2- yI)-propionamide, 15 1-(24(1-éthoxycarbonyloxy-2-méthyl-propoxycarbonylméthyl)-carbamoy1) -3-phényl- propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanyl-propyl-amine, 1-(2-((cyclohexyl-éthoxycarbonyloxy-méthoxycarbonylméthyl)-carbamoy1) -3-phénylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanyl-propyl-amine, 1-(2-((éthoxycarbonyloxy-phényl-méthoxycarbonylméthyl)-carbamoy1) -3-phényl- 20 propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanyl-propyl-amine, 3-méthylsulfany1-1-(3-phény1-24(1-propionyloxy-éthoxycarbonylméthyl) -carbamoy1)- propyldisulfanylméthyl)-propyl-amine, 1-(24(2-méthy1-1-propionyloxy-propoxycarbonylméthyl)-carbamoy1) -3-phénylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanyl-propyl-amine, 25 1-(2-((cyclohexyl-propionyloxy-méthoxycarbonylméthyl)-carbamoy1) -3-phényl- propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanyl-propyl-amine, 3-méthylsulfany1-1-(3-phény1-2-( (phényl-propionyloxy-méthoxycarbonylméthyl)- carbamoyI)-propyl disulfanylméthyl)-propyl-amine. De manière préférée, le composé de l'invention est le (5S, 10S)-10-benzy1-16-methyl- 30 11,14,18-trioxo-15,17,19-trioxa-2,7,8-trithia-12-azahenicosan-5-aminium fumarate (ou (E)-3- carboxyacrylate) (ci-après composé 1): CO21-1 H2N 0 HO2C ° 010Et Bn 0 0 16 Les sels des composés de formule (I) peuvent être synthétisés, par exemple, par des méthodes décrites dans WO 2007/048787. Plus particulièrement, le composé 1 peut être synthétisé comme décrit dans WO 2017/064250. 5 Les composés de formule (I) sont formulés en accord avec des méthodes décrites par l'homme de l'art, en particulier pour la voie d'administration désirée. L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif au moins un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule générale (I) ou hydrates de ces sels en combinaison avec un ou plusieurs supports inertes ou 10 autres véhicules pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation pour prévenir ou soulager une douleur relative au nerf trijumeau, en particulier la migraine ou la névralgie du trijumeau. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être, à titre d'exemple, des compositions administrables par voie orale, nasale (administration par aérosol), 15 sublinguale (administration par diffusion perlinguale), rectale, parentérale intraveineuse et percutanée. A titre d'exemple de compositions administrables par voie orale, on peut citer les comprimés, les gélules, les granules, les microsphères, les poudres et les solutions ou suspensions orales. En particulier, ils sont solubles dans les solvants du type alcool/polysorbate/eau, en particulier éthanol/Tween0/eau et mannitol/eau ou à l'aide de 20 cyclodextrines appropriées à l'administration chez l'homme, qui sont fréquemment utilisés pour l'administration par voie intraveineuse. Les compositions selon l'invention peuvent donc être administrées par voie intraveineuse. Elles peuvent également être administrées par voie orale ou nasale, en particulier via un aérosol ou par diffusion perlinguale ou au sein d'une préparation galénique appropriée (microémulsions). 25 Les compositions selon l'invention peuvent être administrées soit sous la forme d'aérosols (microémulsions) par voie orale ou nasale soit par voie intraveineuse. Ces voies d'administration permettent ainsi une administration de la composition selon l'invention par une voie non digestive. Ceci est particulièrement intéressant lorsque la composition comprend des composés complémentaires, qui peuvent présenter des effets non désirés sur le système 30 digestif (en particulier l'intestin), tels que par exemple des dérivés de cannabinoïdes. Ceci permet également d'augmenter la biodisponibilité (notamment cérébrale) des composés ou associations. De préférence, les compositions de l'invention sont appropriées pour une administration par voie orale ou par voie intraveineuse. 17 Dans un mode de réalisation particulier, une formulation de la présente invention comprend une cyclodextrine, telle que l'hydroxypropyl béta-cyclodextrine ou bien encore la sulfobutyl ether béta-cyclodextrine, ou du sodium de polystyrène sulfonate. Les compositions administrées en accord avec les méthodes décrites dans la présente 5 invention contiennent une quantité active pour une utilisation, d'un sel d'un composé de formule (I) ou d'un sel de formule (II), en particulier du composé 1. Cela signifie une quantité suffisante pour prévenir ou soulager (traiter) une douleur relative au nerf trijumeau, en particulier la migraine, la névralgie du trijumeau, l'algie vasculaire de la face ou la douleur périphérique trigéminale liée à la sclérose en plaques. 10 Les compositions de l'invention peuvent avantageusement comprendre un second principe actif utile pour traiter la douleur relative au nerf trijumeau, notamment les antalgiques, les anti-inflammatoire non stéroïdiens (AINS), les opioïdes, les triptans, les modulateurs de GABA, les inhibiteurs des canaux sodiques Nav 1.7, les inhibiteurs de l'action du CGRP et/ou 15 les cannabinoïdes. Ainsi, selon un mode de réalisation, la composition comprend en outre un antalgique, notamment les AINS, l'aspirine et le paracétamol. Selon un autre mode de réalisation, la composition comprend en outre un AINS, tel que l'ibuprofène, le diclofénac, le piroxicam, le kétoprofène, l'indométhancine, l'acide 20 acétylsalicylique, le célécoxib, le naproxène. Selon un autre mode de réalisation, la composition comprend en outre un opioïde, notamment l'alfentanil, l'aniléridine, la buprénorphine, le butorphanol, le carfentanil, la codéine, le dextropropoxyphène, le fentanyl, l'hydrocodone, l'hydromorphone, la morphine, la nalbuphine, l'oxycodone, l'oxymorphone, la pentazocine, la mépéridine, le propoxyphène, le 25 rémifentanil, le sufentanil, et le tramadol. Avantageusement, il s'agit de la morphine ou de ses dérivés, notamment de la morphine. En effet, la morphine est également capable de potentialiser l'effet analgésique induit par les composés selon l'invention. Selon un autre mode de réalisation, la composition comprend en outre un triptan, notamment le sumatriptan, le naratriptan, le zolmitriptan, l'élétriptan, l'almotriptan, le 30 frovatriptan, et/ou le rizatriptan. Les modulateurs de GABA sont notamment la carbamazépine, l'oxcarbazépine, le baclofène, le clonazépam, la lamotrigine, la gabapentine ou la prégabaline. Avantageusement, il s'agit de la la carbamazépine, la gabapentine ou de la prégabaline. Des inhibiteurs de l'action du CGRP (pour « peptide associé au gène de la 35 calcitonine », « calcitonin gene-related peptide » en anglais) sont notamment décrits dans Tso 18 AR et al., Curr Treat Options Neurol (2017) 19 : 27 DOI 10.1007/s11940-017-0463-4 « AntiCGRP monoclonal antibodies : the next era of migraine prevention ? », dont le contenu est incorporé ici par référence. Des inhibiteurs de canaux sodiques Nav 1.7 sont notamment décrits dans Zakrzewska 5 JM et al, Lancet Neurol (2017), 16 : 291-300 « Safety and efficacy of a Nav1.7 selective sodium channel blocker in patients with trigeminal neuralgia : a double-blind, placebo-controlled, randomised withdrawal phase 2a trial », dont le contenu est incorporé ici par référence. Les compositions de l'invention peuvent en outre comprendre un au moins un dérivé de cannabinoïdes, en particulier le 3,9 THC, ou un protecteur de son métabolisme (revue 10 Piomelli et al., TIPS (2000), 21 : 218-224). Il a en effet été constaté que la co-administration (simultanée ou étalée dans le temps) de faibles doses de dérivés de cannabinoïdes (en particulier, le 3,9 THC) permet de potentialiser l'effet analgésique des sels selon l'invention (sels des composés de formule (I) ou sels de formule (II)) sans induire, d'une manière significative, les effets néfastes desdits cannabinoïdes, qui par voie intraveineuse (iv) 15 apparaissent dès 4-5 mg/kg (sédation). Au sens de la présente invention, on entend par l'expression « teneur très faibles en cannabinoïdes » des teneurs en cannabinoïdes inférieures à celles induisant lesdits effets secondaires indésirables. Au sens de la présente invention, on entend par l'expression « cannabinoïdes » le THC, des agonistes du récepteur CB1 synthétiques ou des inhibiteurs de la dégradation de 20 l'anandamide. Les cannabinoïdes introduits dans les compositions selon l'invention sont de préférence le 3,9 THC. Selon un mode de réalisation particulier, la composition de l'invention comprend en outre un second principe actif choisi parmi la morphine, le 3,9 THC, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, le baclofène, le clonazépam, la lamotrigine, la gabapentine ou la prégabaline, 25 les inhibiteurs des canaux sodiques Nav1.7, les inhibiteurs de l'action du CGRP, avantageusement le second principe actif est choisi parmi la morphine, le 3,9 THC, la gabapentine ou la prégabaline. Un autre objet de l'invention est un kit comprenant : i) une première composition comprenant au moins un composé de formule (I) tel que 30 défini précédemment, et ii) une seconde composition comprenant au moins un second principe actif utile pour traiter la douleur relative au nerf trijumeau, notamment choisi parmi les antalgiques, les anti-inflammatoire non stéroïdiens (AINS), les opioïdes, les triptans, les modulateurs de GABA et/ou les cannabinoïdes (avantageusement choisi parmi la morphine, le 3,9 THC, 35 l'oxcarbamazépine, le baclofène, le clonazépam, la lamotrigine, la gabapentine ou la 19 prégabaline les inhibiteurs des canaux sodiques Nav1.7, les inhibiteurs de l'action du CGRP, de préférence parmi la morphine, le 3,9 THC, la gabapentine ou la prégabaline), en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps. Ce kit peut être utilisé en tant que médicament, notamment dans le traitement des douleurs 5 relatives au nerf trijumeau, telle la migraine, la névralgie du trijumeau ou la douleur neuropathique associée à la sclérose en plaques. La dose efficace d'un composé de l'invention varie en fonction de nombreux paramètres tels que, par exemple, la voie d'administration choisie, le poids, l'âge, le sexe, 10 l'état d'avancement de la pathologie à traiter et la sensibilité de l'individu à traiter. En conséquence, la posologie optimale devra être déterminée, en fonction des paramètres jugés pertinents, par le spécialiste en la matière. DESCRIPTION DES FIGURES 15 Figure 1 : Temps de latence de retrait de la queue (en secondes), pour le groupe contrôle (avec le véhicule ou 20 minutes après injection ip d'une dose de 50 mg/kg de composé 1), et pour le groupe modèle d'EAE (avec le véhicule ou 20 minutes après injection d'une dose de 50 mg/kg ou de 100 mg/kg de composé 1). Les seuils nociceptifs sont mesurés à J21, J28 et J35. La représentation est faite à J28. * : p REVENDICATIONS1. Sel pharmaceutiquement acceptable, en particulier sel d'addition d'acide, d'un composé de formule (I), pour utilisation pour la prévention ou le traitement d'une douleur relative au nerf trijumeau : H2N-CH(R1)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR4 (I) dans laquelle : o R1 représente : - une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbones, éventuellement-substituée par : * un radical OR, SR ou S(0)R, dans chacun de ces radicaux R représente un hydrogène, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou benzyle, * un radical phényle ou benzyle, un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué par : * 1 à 5 halogènes, notamment le fluor, * un radical OR, SR ou S(0)R, dans chacun de ces radicaux R ayant la même signification que précédemment, - un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde ; o R2 représente : - un radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué par : * 1 à 5 atomes d'halogènes notamment le fluor, * un radical OR ou SR, dans chacun de ces radicaux R ayant la même signification que précédemment, * un groupement amino éventuellement mono- ou di-substitué par un groupement aliphatique, cyclique ou linéaire, de 1 à 6 atomes de carbones, * un cycle aromatique à 5 ou 6 atomes, - un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 atomes, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, - un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, les atomes d'azote et de soufre pouvant être oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde ; 26 o R3 représente : - un hydrogène, - un groupement OH ou OR, R ayant la même signification que précédemment, - une chaîne hydrocarbonée saturée (alkyle), linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 5 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical OR ou SR, dans chacun de ces radicaux R a la même signification que précédemment, - un radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué par : * 1 à 5 halogènes notamment le fluor, * un radical OR ou SR, R ayant la même définition que précédemment. 10 et o OR4 représente - un radical glycolate OCH2COOR' ou lactate OCH(CH3)COOR', dans chacun de ces radicaux R' représente : - une alkyle en C1-Cs, linéaire ou ramifié éventuellement substitué par 15 un groupement alkoxy en Cl-C3, de préférence un groupe alkyle en Cr C4 éventuellement substitué par un groupe méthoxy, - un groupement cycloalkyle de Cs-Cs, de préférence un groupe cycloalkyle en C5-C6, - un groupement phényle, benzyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle ; 20 - un groupement OCH(R")O(CO)OR' ou OCH(R")O(CO)R', dans chacun de ces radicaux R' a la même signification que précédemment et R" représente : - un atome d'hydrogène, - une chaîne alkyle en Cl-Cs linéaire ou ramifiée éventuellement substituée par un groupement alkoxy de Cl-C3, de préférence un 25 groupe alkyle en Cl-C4 éventuellement substitué par un groupe méthoxy, - un groupe cycloalkyle de Cs-Cs, de préférence un groupe cycloalkyle en Cs-Cs, - un groupement phényle, benzyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle ; 30 - un radical triglycéride OCH(CH2OCOR')2 ou OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR', dans chacun de ces radicaux R' ayant la même signification que précédemment ; - un radical glycoside tel que D-glucose, 0-D-glucopyranose, a- ou [3-galactopyranose ; - un radical sulfonate OCH2CH2(SO2)CH3; - un radical OCH(CH2OH)2. 35 27 2. Sel pour utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone substitué par un radical SR, R étant tel que défini dans la revendication 1, et représentant en particulier une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone. 5 3. Sel pour utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R2 représente un radical benzyle ou un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde. 10 4. Sel pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone substitué par un radical OH ou SH. 15 5. Sel pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que OR4 représente un groupement OCH(R")O(CO)OR' ou OCH(R")O(CO)R', le radical R' représentant une chaîne alkyle en C1-C4, et le radical R" représentant un radical méthyle, CH(CH3)2, cyclohexyle ou phényle. 20 6. Sel pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est sous forme de sel de fumarate. 7. Sel pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (II) suivante : 25 K, H3N+-CH(R1)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR4 (II) dans laquelle : o K représente un anion phosphate, chlorure, acétate, méthanesulfonate, borate, lactate, fumarate, succinate, hémisuccinate, citrate, tartrate, hémitartrate, maléate, ascorbate, hemifumarate, hexanoate, heptanoate, hippurate, hydrocinnamate, phénylglyoxylate ou 30 nicotinate, de préférence K représente un anion fumarate ; o R1 représente une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbones, substituée ou non par un groupement OR, SR ou S(0)R dans lequel R représente un hydrogène, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 carbones, un radical phényle ou benzyle ; 35 o R2 représente : 28 un groupe phényle ou benzyle, éventuellement substitué par : *1 à 5 atomes d'halogènes notamment le fluor, un hydroxyle ou un thiol, un éther OR ou un thio-ether SR, R ayant la même signification que ci-dessus, *un cycle aromatique ou hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 atomes, l'hétéroatome 5 étant un oxygène, un azote ou un soufre, - un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, les atomes d'azote et de soufre étant éventuellement oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde ; o R3 représente : 10 - un hydrogène, - un groupement OH ou OR, R ayant la même signification que ci-dessus, - un alkyle en Cl-C6 linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe OH, OR, SH ou SR, R ayant la même signification que ci-dessus, - un groupe phényle ou benzyle substitué ou non par 1 à 5 halogènes notamment le 15 fluor, par un groupe OR ou SR, R ayant la même définition que ci-dessus ; o OR4 représente : - un radical glycolate OCH2COOR' ou lactate OCH(CH3)COOR', - un groupement OCH2OCOR' ou OCH(CH3)OCOOR', ou - un radical triglycéride OCH(CH2OCOR')2 ou OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR', 20 R' représentant un alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié. 8. Sel pour utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les sels pharmaceutiquement acceptables des composés suivants : 1-(2-(1-(2,3-diacétoxypropoxycarbony1)-éthylcarbamoy1) -3-thiophèn-3-ylpropyl 25 disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl-amine, 1-(2-(1-(2-méthanesulfonyléthoxycarbonyI)-éthylcarbamoy1) -3-thiophèn-3-ylpropyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1-(1-éthoxycarbonyloxyéthoxycarbony1))-éthylcarbamoy1) -3-thiophèn-3-epropyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 30 1-(2-(1-éthoxycarbonylméthyloxycarbonyléthyl carbamoyl) -3-thiophèn-3-yl-propyl disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1-(1-éthoxycarbonyloxyéthoxycarbony1)-2-hydroxypropylcarbamoy1) -3-thiophèn3-ylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1-(2-acétoxy-l-acétoxyméthyléthoxycarbony1)-éthylcarbamoy1) -3-thiophèn-3-y1 35 propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 29 1-(2-(1-(2-hydroxy-1-hydroxyméthyléthoxycarbony1)-éthylcarbamoy1) -3-thiophèn-3-y1 propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1-(3,4,5,6-tétrahydroxytétrahydropyran-2-ylméthoxycarbony1) -éthylcarbamoy1)- 3-thiophèn-3-yl-propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 5 1-(2-(1-(1-éthoxycarbonyloxy-éthoxycarbonyI)-2-hydroxypropylcarbamoy1) -3-phényl propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(2-(1-(2-acétoxy-1-acétoxyméthyl-éthoxycarbony1) -2-hydroxypropylcarbamoy1)-3- phénylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 1-(24(1-éthoxycarbonyloxy-éthoxycarbonylméthyl)-carbamoy1) -3-phényl-propyl 10 disulfanylméthyl)-3-méthylsulfanylpropyl- amine, 3-(2-amino-4-méthylsulfanyl-butyldisulfany1)-2-benzyl-N-(5-éthyl-(1,3,4) -thiadiazol-2- y1)-propionamide, 1-(24(1-éthoxycarbonyloxy-2-méthyl-propoxycarbonylméthyl)-carbamoy1) -3-phénylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanyl-propyl-amine, 15 1-(24(cyclohexyl-éthoxycarbonyloxy-méthoxycarbonylméthyl)-carbamoy1) -3-phényl- propyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanyl-propyl-amine, 1-(2-((éthoxycarbonyloxy-phényl-méthoxycarbonylméthyl)-carbamoy1) -3-phénylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanyl-propyl-amine, 3-méthylsulfany1-1-(3-phény1-2-((1-propionyloxy-éthoxycarbonylméthyl) -carbamoy1)- 20 propyldisulfanylméthyl)-propyl-amine, 1-(2-((2-méthy1-1-propionyloxy-propoxycarbonylméthyl)-carbamoy1) -3-phénylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanyl-propyl-amine, 1-(2-((cyclohexyl-propionyloxy-méthoxycarbonylméthyl)-carbamoy1) -3-phénylpropyldisulfanylméthyl)-3-méthylsulfanyl-propyl-amine, 25 3-méthylsulfany1-1-(3-phény1-2-( (phényl-propionyloxy-méthoxycarbonylméthyl)-carbamoy1)- propyl disulfanylméthyl)-propyl-amine. 9. Sel pour utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du (5S, 10S)-10-benzy1-16-methy1-11, 14, 18-trioxo-15,17,19-trioxa-2,7,8-trithia-12-azahenicosan-5- 30 aminium fumarate. 10. Composition pour utilisation pour la prévention ou le traitement d'une douleur relative au nerf trijumeau, comprenant à titre de principe actif au moins un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des 30 revendications 1 à 6, 8 et 9 ou au moins un sel de formule (II) tel que défini dans la revendication 7, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 11. Composition pour utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle 5 comprend en outre un second principe actif utile pour traiter la douleur relative au nerf trijumeau choisi parmi les antalgiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les opioïdes, les triptans, les modulateurs de GABA, les inhibiteurs ds canaux sodiques Nav 1.7, les inhibiteurs de l'action du CGRP et/ou les cannabinoïdes. 10 12. Composition selon la revendication 11, caractérisé en ce que le second principe actif est choisi parmi choisi parmi la morphine, le A9 THC, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, le baclofène, le clonazépam, la lamotrigine, la gabapentine ou la prégabaline. 15 13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou composition selon les revendications 10, 11 ou 12, pour utilisation pour traiter ou prévenir la migraine ou la névralgie du trijumeau. 14. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou composition selon les 20 revendications 10, 11 ou 12, pour utilisation pour traiter ou prévenir la névralgie essentielle du trijumeau, la névralgie symptomatique du trijumeau, la migraine, l'allodynie cutanée céphalique, l'algie vasculaire de la face, ou la douleur périphérique trigéminale associée à la sclérose en plaques.