Brevet FR3080763A1 — publié le 20191108

COMPOSITION TOPIQUE POUR BRULURES SUPERFICIELLES L'invention concerne le domaine du traitement des brûlures superficielles et des coups de soleil localisés. L'épiderme est un épithélium pluristratifié, d'origine ectodermique, en perpétuel renouvellement. Il protège l'organisme de la déshydratation, des stress mécaniques, chimiques, thermiques et de certaines agressions par les rayonnements. Une brûlure peut être causée par une exposition à 15 une chaleur excessive tels que le feu, l'eau bouillante, la vapeur ou des objets chauds. Il est également bien connu que des brûlures cutanées peuvent être causées par l'exposition au soleil, aux rayons ultraviolets (UV), aux produits 20 chimiques, aux gaz toxiques, à l'électricité ou aux rayonnements ionisants. Les brûlures cutanées se caractérisent par une rougeur douloureuse et un gonflement de l'épiderme (premier degré); des lésions du tissu qui s'étendent 25 jusqu'au derme, habituellement avec des cloques, des croûtes et, dans certains cas, des cicatrices (au deuxième degré); une destruction de l'épiderme et du derme s'étendant dans le tissu plus profond avec une perte de récepteurs de la douleur (troisième degré); ou, 30 dans les cas extrêmes, les dommages qui s'étendent au tissu musculaire sous la peau (quatrième degré). 2 Le coup de soleil est une brûlure au niveau de la peau produite par une surexposition au rayonnement ultraviolet (UV) que ce soit le soleil directement ou d'autres sources d'UV telles que des lampes de bronzage, 5 Typiquement, il y a un érythème initial, suivi de divers degrés de douleur, proportionnels à la durée et à l'intensité de l'exposition, accompagnés d'oedème, de démangeaisons, de rougeurs voire d'éruptions cutanées. 10 Ces brulures sont toujours associées à un risque d'infection. Les brûlures, même mineures et peu étendues, sont douloureuses, causent de l'inconfort, risquent de s'infecter et peuvent conduire à des croûtes et à des 15 cicatrices. Une brûlure superficielle est une brûlure qui n'affecte que l'épiderme, la surface de la peau. La peau apparaît rouge (érythème) et légèrement enflée, et la brûlure est presque toujours douloureuse. Une brûlure 20 d'épaisseur partielle est une brûlure plus profonde, mais elle n'affecte pas toute la profondeur de la peau. L'épiderme est détruit et le derme, qui est la couche de tissu cutané sous l'épiderme, est également endommagé à des degrés divers. La peau apparaît rouge foncé ou 25 pourpre, enflée et boursouflée, et la surface peut avoir un aspect pluvieux et humide. La peau est extrêmement douloureuse et hypersensible, même au mouvement de l'air. 30 Les traitements actuels pour les brûlures varient selon le degré de la blessure. Ils comprennent des analgésiques, des onguents topiques ou des pansements. 3 Pour les brûlures mineures superficielles, définies comme étant des brûlures de premier et second degré, il est connu de refroidir la brûlure sous l'eau courante, couvrir la blessure avec un bandage de gaze stérile 5 accompagné d'une crème hydratante, préférentiellement non collante, d'application facile et suffisamment fluide et couvrante. Les compositions topiques connues pour application sur brulures superficielles peuvent comprendre des 10 ingrédients à base de plantes tels que de l'aloe vera par exemple. Il est ainsi important qu'une composition pour application topique sur zone de brulure présente une texture fluide et bien couvrante et non collante, soit facile d'application, fournisse une hydratation suffisante, produise un effet calmant immédiat et sur le plus long terme et contribue à la réparation de l'épiderme. Plus particulièrement, il est important de disposer de formulation dénuée d'effet photosensibilisant. Les inventeurs ont ainsi recherché à fournir une composition topique pour le traitement des brûlures superficielles présentant ces propriétés de facilité d'étalement, d'hydratation et de réparation de la peau, ainsi que de sensation d'apaisement après l'application tout en évitant l'effet collant souvent rencontré avec les formulations actuellement connues, et dénuée d'effet photosensibilisant. Par l'expression «dénuée d'effet photosensibilisant », on entend que les manifestations de photosensibilisation ne sont pas détectables. 4 C'est ainsi que la présente invention vise une composition à usage topique sous forme d'une émulsion huile dans eau ou eau dans huile comprenant une association de glycérol, d'un sel d'acide hyaluronique 5 et d'au moins un émollient. Dans un second mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de l'allantoïne. Avantageusement, selon un mode de réalisation, 10 l'émollient est choisi parmi les alcanes et avantageusement choisi parmi la paraffine liquide, la paraffine liquide légère, le squalane végétal, l'isohexadecane, ainsi que leurs mélanges. L'émollient est présent dans la composition en 15 quantité comprise entre 5 et 20% en poids de la composition, avantageusement environ 10%. L'émollient est typiquement un mélange de paraffine liquide et de squalane végétal en quantités égales. Selon un troisième mode de réalisation, la 20 composition selon l'invention comprend en outre au moins un agent filmogène, et ce en quantité comprise entre 0,5 et 2%, plus particulièrement de l'ordre de 1% environ, en poids par rapport à la composition. Cet agent filmogène permet un étalement aisé de la 25 composition. Selon un mode d'invention, l'agent filmogène est choisi parmi des dérivés silicones tel que les dimethiconol, cires de silicone ou les siloxanes. De manière avantageuse, l'agent filmogène est 30 choisi parmi les siloxanes. Typiquement, l'agent filmogène est choisi parmi les poly(diméthyl)siloxanes de formule -[0-Si(CH3)2]n- avec 5 n compris entre 10 et 1000, typiquement entre 20 et 400, dont la viscosité, à 20°C, est comprise entre 20 et 30000 mm2/s, de manière avantageuse entre 20 et 1300 MM2/S, de manière encore avantageuse entre 100 et 600 5 mm/ s. Selon un mode de réalisation de l'invention, la composition est caractérisée en ce que la quantité de sel d'acide hyaluronique est comprise entre 0,1 et 1% en poids de la composition, préférentiellement entre 0,2 et 10 0,4%. Avantageusement le sel d'acide hyaluronique est le hyaluronate de sodium. Selon un autre mode de réalisation de la composition selon l'invention, ladite composition est 15 caractérisée en ce que la quantité de glycérol est comprise entre 5 et 15% en poids de la composition, préférentiellement entre 7 et 13%, plus préférentiellement environ 10%. Selon un mode de réalisation de l'invention la 20 quantité d'allantoïne de la composition de l'invention, lorsque présent, est comprise entre 0,2 et 2% en poids de la composition, plus particulièrement entre 0,3 et 1%, plus particulièrement encore environ 0,5%. Dans un mode de réalisation, la composition selon 25 l'invention est caractérisée en ce que la quantité totale d'émollient est comprise entre 5 et 20% en poids de la composition, particulièrement entre 7,5 et 15%, plus particulièrement encore environ 10%. La composition selon l'invention peut aussi 30 comprendre un ou plusieurs excipients choisis dans le groupe constitué d'émulsifiant, conservateur, parfum, correcteur de pH. 6 Aussi selon un mode de réalisation de la présente invention, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 4 et 7, préférentiellement entre 4 et 6, encore préférentiellement entre 4,5 et 5,5. 5 Selon un mode particulier et avantageux, la composition selon l'invention est dénuée d'ingrédient photosensibilisant et permet d'éviter tout effet secondaire de type photosensibilisation. Par « ingrédient photosensibilisant », on entend un 10 ingrédient capable d'absorber une partie du rayonnement solaire, de passer à un état excité plus énergétique, d'interfère avec les structures de la peau et d'induire des réactions de photosensibilisation, soit par formation de radicaux libres, soit par formation d'un 15 photo-antigène et d'aggraver les brûlures. Par l'expression « dénuée d'ingrédient photosensibilisant », il est entendu au sens de la présente invention que la composition ne comprend pas d'ingrédient photosensibilisant en une quantité capable d'induire des 20 réactions de photosensibilisation. Une telle quantité plafond dépendra de la nature de chaque composé et ne peut pas être indiqué de manière générique. Enfin, la présente invention concerne aussi une 25 composition selon l'un quelconques des modes de réalisation précédents pour son utilisation pour le traitement des brulures. Typiquement, selon l'invention, les brulures sont des brulures superficielles de faible étendue. 30 Plus particulièrement, les brûlures sont choisies parmi les brulures thermiques, les brulures chimiques, les brulures électriques et les érythèmes solaires. 7 Selon un mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les brulures sont des brulures induites par une exposition ou une surexposition aux rayons UV. Selon un 5 mode de réalisation, la présente invention vise une composition selon l'un des modes de réalisation précédents pour son utilisation pour le traitement des brulures tout en limitant les effets de photosensibilisation. 10 En effet, les inventeurs ont constaté que le choix des ingrédients de la composition selon l'invention permet d'éviter tout phénomène de photosensibilisation et tout retard dans la guérison des brûlures. 15 Dans le cadre de la présente invention, on appellera « association », l'association glycérol, d'un sel d'acide hyaluronique, d'au moins un émollient, 20 optionnellement d'allantoïne, présente au sein d'une émulsion huile dans eau ou eau dans huile. Dans la composition selon l'invention, l'association est présente selon une proportion comprise entre 10 et 20 % et préférentiellement entre 10 et 15 % 25 en poids par rapport au poids total de la composition. La concentration en glycérol est comprise entre 5 et 15 %, préférentiellement entre 7 et 13 % et de manière particulièrement préférée est d'environ 10% en poids par rapport au poids total de la composition. La quantité 30 totale d'émollient est comprise entre 5 et 20% en poids de la composition, particulièrement entre 7,5 et 15%, plus particulièrement encore environ 10%. La 8 concentration en allantoïne, lorsque présent, est comprise entre 0,2 et 2 %, préférentiellement entre 0,3 et 1 % et de manière particulièrement préférée est d'environ 0,5% en poids par rapport au poids total de la 5 composition. La concentration en sel d'acide hyaluronique, en particulier le hyaluronate de sodium, est comprise 0,1 et 1% en poids de la composition et de manière particulièrement préférée est d'environ 0,2% en poids par rapport au poids total de la composition. 10 Dans la composition selon l'invention, l'eau est comprise entre 50 et 80 % en poids par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, la composition selon l'invention comprend environ 10% de glycérol, optionnellement 15 environ 0,5% d'allantoine, environ 0,2% d'un sel d'acide hyaluronique, en particulier le hyaluronate de sodium, 10 % d'émollient, 1% d'agent filmogène, plus particulièrement le diméticone, en poids par rapport au poids total de la composition. De manière avantageuse 20 l'émollient est un mélange de paraffine liquide légère dans une quantité de l'ordre de 5% en poids par rapport à la composition et de squalane végétal en quantité de l'ordre de 5% en poids par rapport à la composition. La composition dermatologique selon l'invention 25 comprend, en outre, des excipients usuels dermatologiquement compatibles. La composition dermatologique selon la présente invention peut être préparée sous la forme d'une émulsion eau dans huile (E/H) ou huile dans eau (HIE), 30 d'une émulsion multiple comme par exemple, une émulsion eau dans huile dans eau (E/H/E) ou une émulsion huile dans eau dans huile (H/E/H), ou encore sous la forme 9 d'une hydrodispersion ou une lipodispersion, un gel ou un aérosol. Les excipients dermatologiquement compatibles peuvent être tout excipient parmi ceux connus de l'homme 5 de l'art en vue d'obtenir une composition pour l'application topique sous forme de crème, d'une lotion, d'un gel, d'une pommade, d'une émulsion, d'une microémulsion, d'un spray, etc. La composition selon l'invention peut en 10 particulier contenir des additifs et aides à la formulation, tels que des émulsionnants, des épaississants, des gélifiants, des fixateurs d'eau, des stabilisants, des colorants, des parfums et des conservateurs. 15 Des émulsionnants appropriés comprennent l'acide stéarique, le PEG-40-stéarate ou des mélanges comme le Sépinéo® S68 ou le Sépinéo® P600. De préférence, la composition selon l'invention présente environ 4% à 7% d'émulsionnants en poids par 20 rapport au poids total de la composition. De manière avantageuse, la composition selon l'invention est dénuée de vaseline. Par l'expression «dénuée de vaseline », on entend que la composition ne contient pas plus de 2% de vaseline, préférentiellement 25 pas plus de 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. Selon un cas particulier la composition ne contient pas de quantité détectable de vaseline. Des épaississants appropriés comprennent le monostéarate de glycérol, le PEG 600. 30 De préférence, la composition selon l'invention présente environ 5% d'épaississants en poids par rapport au poids total de la composition. 10 Des conservateurs appropriés comprennent le benzoate de sodium, le propionate de sodium, le sorbate de potassion ou encore l'acide lactique, utilisés seuls ou en mélange. 5 De préférence, la composition selon l'invention présente environ 0,1% à 0,5% de conservateurs en poids par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, la composition selon l'invention présente entre 0,25% de de benzoate de sodium, en poids 10 par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, le pH de la composition selon l'invention est compris entre 4 et 7,5, particulièrement entre 4 et 6, plus particulièrement entre 4,5 et 5,5, plus particulièrement encore entre 4 et 5. Un tel pH 15 permet d'optimiser la conservation de la composition sur le plan bactériologique. Avantageusement, la composition selon l'invention présente des fixateurs d'eau appropriés comprenant le polyéthylène glycol, de préférence le polyéthylène 20 glycol 600. L'eau utilisée pour la phase aqueuse de l'émulsion peut être une eau distillée ou une eau thermale ayant des propriétés dermato-cosmétique. Avantageusement, la composition selon l'invention 25 comprend, en pourcentage en poids : - environ 10 % de glycérol, environ 0 à 0,5% d'allantoïne, environ 0,2 % de hyaluronate de sodium environ 4% à 7% de paraffine liquide, 30 - environ 1 à 7% de cétéaryl alcool ou un mélange d'émulsionnants, 11 - environ 4% à 7% de squalane végétal, environ 0.5 à 2 % de diméthicone, environ 0,05 à 1% de benzoate de sodium, environ 0.01 à 0.1% d'acide lactique, 5 - qsp jusqu'à 100% en eau. EXEMPLES Exemple 1 : effet réparateur de brulure UV induite 10 Deux formulations ont été réalisées et testées sur des épidermes reconstruits ayant subi une brulure induite aux UV Composition A (en % en poids) - Hyaluronate de Na : 0,2% 15 - Glycérol : 10% - Parrafine liquide (émollient): 0,5% - Sépineoe (mélange polymère émulsifiant stabilisant) : 6% - Diméticone: 1% 20 - Squalane végétal (émollient): 5% - Eau : qsp 100 g Composition B : Idem à Composition A mais sans hyaluronate de sodium. 25 Les Compositions sont évaluées vis-à-vis des dommages causés par une irradiation UV solaire aigüe dans un modèle d'épiderme reconstruit in vitro. Des épidermes humains reconstruits générés in vitro sont 30 mis en culture. Après 13 jours de différenciation, les épidermes sont soumis à une irradiation UV à une 12 intensité correspondant à 0,5 DEM soit des doses totales d'UVA et d'UVB comme indiquées dans le tableau ci-dessous : UV Total UV Total UVA UVB (J/m2) (J/cm2) (J/cm2) (J/cm2) 0,5 DEM 27500 2,75 2,55 0,2 5 La DEM est la plus petite quantité de lumière capable de déclencher après 24h, un coup de soleil à l'endroit de l'exposition. Exprimée en mJ/cm2 ou J/cm2, la DEM 10 permet de déterminer chez un individu, le risque d'érythème, et la photosensibilité. Pour mesurer la DEM, on utilise le test de Saidman qui consiste à administrer des doses croissantes, d'un rayonnement en lumière totale (UV, visible, IR) selon une progression 15 arithmétique ou géométrique. Il démontre essentiellement les effets des UVB, sur la peau du dos (DEMB). La lecture se fait à la 24e heure. Une DEMA peut être établie par administration croissante d'un rayonnement UVA seul. La lecture se fait alors entre 4h et 6h après 20 l'irradiation). Après irradiation, les Compositions A ou B sont immédiatement appliquées à la surface des épidermes reconstruits à raison de 5 mg/cm2. Après 4 heures, les sous-nageants de culture sont 25 récupérés et l'on procède aux dosages des activités Caspase illustrative de l'apoptose. Après 20h, une analyse histologique des tissus est réalisée. 13 Activité Caspase : sur le témoin irradié et non traité, l'activité caspase est fortement induite et est de l'ordre de 330000 Unités (RLU, unité relative), pour l'échantillon irradié et traité avec la composition B 5 l'activité caspase est de 180000 unités, et pour l'échantillon irradié et traité par la composition A l'activité Caspase est de 80000 Unités. Ceci démontre que les applications immédiates des compositions A et B ont partiellement inhibé l'apoptose cellulaire et donc 10 les dommages induits par l'irradiation, avec une meilleure efficacité pour la composition A. Analyse histologique : Les épidermes humains reconstruits irradiés puis traités par la composition B 15 montrent de nombreuses cellules apoptotiques notamment au niveau de la couche basale, ainsi qu'une diminution drastique de l'épaisseur de l'épiderme. Ces modifications, semblables à celles observées dans les épidermes irradiés non traités par la composition, 20 indiquent une faible efficacité de la composition B sur la protection ou la réparation des dommages cellulaires causés par l'irradiation UV. Au contraire,les épidermes irradiés puis traités par la composition A présentent clairement des améliorations nettes morphologiques par 25 rapport aux épidermes irradiés non traités ou ceux traités avec la compostions B : on ne note aucune cellules apoptotiques dans les couches suprabasales et la diminution de l'épaisseur de l'épiderme est bien moindre. Ces observations indiquent que la composition A 30 a clairement protégé/réparé l'épiderme de l'effet de l'irradiation UV. On conclut ainsi que le hyaluronate de 14 Na joue un rôle important dans la réparation des brulures. EXEMPLE 2 : Stabilité d'une composition selon 5 l'invention Le tableau ci-après détaille la formulation (en % en poids de la composition) de plusieurs compositions selon l'invention ainsi que leur stabilité microbiologique. 10 Formule 1 : Hyaluronate de Na 0.2%, Glycérol 10%, Paraffine légère 5%, Squalane végétal 5%, mélange de Sépinéo0 S68 & Sépinéo® P600 6%, Benzoate de Na 0.25%, Allantoine 0.5%, Diméticone 1%, Acide Lactique, Eau Qsp 15 100, pH 4,74. Formule 2 : idem que Formule 1, incluant Parfum 0.1%, pH 4,79. 20 Les deux formulations ont fait l'objet d'une étude microbiologique selon le test efficacité conservation Pharmacopée Européenne 5.1.3 et Qualité microbiologique Pharmacopée Européenne 2.6.12 & 2.6.13 & 5.1.4 pour 25 préparation buccale. Les deux formulations sont conformes en ce sens qu'après 28 jours les bactéries ainsi que les levures et moisissures n'augmentent pas. 30 Exemple 3 - Non photosensibilisation. 15 Les deux formules selon l'exemple 2 ont été évaluées via un spectrophotomètre de lumière visible afin de calculer le coefficient d'extinction molaire entre 290 nm et 700 nm afin de statuer sur leur potentiel réactif et donc 5 photosensibilisant. Aucune absorption n'a été détectée pour les deux formulations et conformément aux Guidelines OCDE, REVENDICATIONS1. Composition à usage topique sous forme d'une émulsion huile dans eau ou eau dans huile, comprenant une association de glycérol, d'un sel d'acide hyaluronique et d'au moins un émollient 2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de l'allantoïne. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que l'émollient est choisi parmi les alcanes, et avantageusement choisi parmi la paraffine liquide, la paraffine liquide légère, le squalane végétal, l'isohexadecane, ainsi que leurs mélanges. 4 Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant au moins un agent filmogène. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'agent filmogène est choisi parmi les siloxanes. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent filmogène est choisi parmi les poly(diméthyl)siloxanes de formule -[0-Si(CH3)2]n- avec n compris entre 10 et 1000, dont la viscosité, à 20°C, est comprise entre 20 et 30000 mm2/s. 7. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la quantité de sel d'acide hyaluronique est comprise entre 0,1 et 1% en poids de la composition. - 17 8. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la quantité de glycérol est comprise entre 5 et 15% en poids de la composition. 5 9. Composition selon l'une des revendications 2 à 8, caractérisée en ce que la quantité d'allantoïne est comprise entre 0,2 et 2% en poids de la composition. 10. Composition selon l'une des revendications 1 à 10 9, caractérisée en ce que la quantité d'émollient est comprise entre 5 et 20% en poids de la composition. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant un ou 15 plusieurs excipients choisis dans le groupe constitué d'émulsifiant, conservateur, parfum, correcteur de pH. 12 Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le pH est 20 compris entre 4 et 6, préférentiellement entre 4,5 et 5,5. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes pour son utilisation pour le traitement des brulures. 25 14.Composition pour son utilisation selon la revendication 13, tout en limitant les effets de photosensibilisation. 15. Composition pour son utilisation selon la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce que 30 les brulures sont des brulures superficielles de faible étendue. e 18 * 16. Composition pour son utilisation selon la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce que les brulures sont choisies parmi les brulures thermiques, les brulures chimiques, les 5 brulures électriques et les érythèmes solaires. 17. Composition pour son utilisation selon la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce que les brulures sont des brulures induites par une surexposition aux rayons UV. 10