Brevet FR3071726A1 — publié le 20190405

AGENTS INHIBANT LA PROTEINE TCTP POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES PROLIFERATIVES ET DE MALADIES INFECTIEUSES DOMAINE DE L'INVENTION L'invention concerne des composés inhibiteurs de la protéine TCTP pour leur utilisation dans le traitement de maladies prolifératives et de maladies infectieuses. ETAT DE LA TECHNIQUE Le cancer est une cause de décès majeure dans le monde, avec un nombre de nouveaux cas qui ne cesse d'augmenter. Selon l'OMS, pas moins de 15 millions de décès sont dus au cancer dans le monde chaque année, soit presque 1 décès toutes les deux secondes. Le cancer a déjà fait 84 millions de victimes entre 2005 et 2015 et si rien n'est fait, il tuerait 19 millions de personnes par an en 2025. Parmi les thérapies utilisées, la chimiothérapie antitumorale dite conventionnelle, impliquant des agents cytotoxiques, seule ou associée à la chirurgie ou la radiothérapie, occupe une place majeure. Toutefois, les traitements sont fréquemment accompagnés d'effets indésirables, par manque de sélectivité vis-à-vis des cellules tumorales. De plus, la multi-résistance, le principal mécanisme par lequel de nombreux cancers échappent aux traitements, est un facteur important de l'échec de nombreuses chimiothérapies. Par conséquent, celle-ci se doit d'évoluer sans cesse afin de lever ces principales barrières. Les progrès récents accomplis dans le traitement des cancers sont liés à l'arrivée des « thérapies ciblées » visant spécifiquement certains mécanismes impliqués dans la régulation et la croissance cellulaire. Cette approche plus rationnelle a modifié de façon importante la prise en charge des patients. Les principes actifs utilisés sont généralement mieux tolérés et n'entrainent pas les effets secondaires propres aux chimiothérapies conventionnelles (alopécie, nausées, vomissements). Cependant, ils peuvent être à l'origine de toxicités telles qu'une hausse de la pression artérielle, des maux de tête, de protéinurie, de réactions allergiques ou d'atteintes digestives. Les traitements ciblés regroupent plusieurs familles de médicaments antitumoraux : les anticorps monoclonaux, les inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine kinase et les inhibiteurs de l'angiogenèse. Malgré tout l'intérêt de ces thérapies ciblées, les traitements actuels ont montré des résultats limités, en raison de la grande diversité biologique des cancers et l'apparition de phénomènes de résistance. La réversion tumorale (1, 3) a récemment émergé comme processus cellulaire à part entière, menant à une reprogrammation de la cellule cancéreuse et à la disparition de son phénotype malin. Forcer les cellules tumorales à se « réverter » pour qu'elles deviennent 2 « pseudo » normales est une stratégie judicieuse. Le mécanisme de la réversion tumorale, par l'identification de protéine y jouant un rôle majeur, constitue ainsi une voie extrêmement prometteuse pour le développement de nouveaux agents antitumoraux. A ce titre, la TCTP (4) (translationnally Controlled Tumour protein), a été identifiée comme 5 étant un des principaux acteurs de la réversion tumorale. En effet, elle est surexprimée dans de nombreuses cellules cancéreuses et elle possède une activité anti-apoptotique en utilisant les voies dépendant de p53/MDM2 et/ou Bc1-xL/Mc1-1. La perte du phénotype malin dans la réversion tumorale passe donc probablement par le rétablissement d'une activité apoptotique normale suite à une inactivation au moins partielle de l'action de la 10 TCTP dans la cellule. La TCTP est également impliquée dans les mécanismes d'infection de plusieurs parasites, dont Plasmodium falciparum responsable de la malaria, et son inhibition permet de prévenir ou traiter les infections induites par ces parasites (6, 7). La TCTP peut notamment être inhibée par la Sertraline (VVO 2004/080445). Malgré 15 l'action antitumorale de la Sertraline sur l'homme, son affinité vis-à-vis de la TCTP reste relativement faible (Kd = 198 pM). Par conséquent, la dose efficace nécessaire est proche de sa dose maximale tolérée (MTD = 400 mg/jour) et entraine des effets secondaires indésirables. Ce phénomène a été observé lors d'essais cliniques en phase 1/11 sur des patients réfractaires ou en rechute atteints de leucémie myéloblastique aigüe (LMA). 20 Cl Cl sertraline La demanderesse a découvert une nouvelle famille de composés dérivés de la sertraline 25 présentant une forte affinité vis-à-vis de la TCTP. Ces composés possèdent également une bonne cytotoxicité sur diverses lignées cellulaires cancéreuses humaines. EXPOSE DE L'INVENTION R6 R4 30 R5 Dans laquelle : L'invention a pour objet les composés de formule (1) suivante : X X" (Het)Ar 3 X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome d'azote ou un radical CH, La liaison X-Y et Y sont absents si X représente un atome d'oxygène ou de soufre, la liaison X-Y et Y sont présents si X représente un atome d'azote ou un 5 radical CH, Lorsqu'il est présent, Y représente 0 un groupe R si X représente un atome d'azote, dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à 06, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un groupe (C2-C6)alcényle, un groupe (02- 10 C6)alcynyle ou un groupe acyle, 0 un atome d'hydrogène ou un groupe -NR1R2 si X représente un radical CH, dans lequel R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à 06, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un groupe (C2-C6)alcényle, un groupe (C2-C6)alcynyle ou un groupe acyle, ou R1 et 15 R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, (Het)Ar est un cycle aromatique choisi dans le groupe constitué par les groupes aryles et hétéroaryles, ledit cycle aromatique pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis 20 parmi un atome d'halogène, un groupe -000R7, un groupe -CONR8R9, un groupe alkyle en Ci à 06, un groupe -SR19, un groupe 0F3, un groupe formyle, un groupe OR11, un groupe (02-06) alcényle, avec R7 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à 06, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle ou un résidu de sucre, 25 avec R8 et R9 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à 06, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un groupe (02-06)alcényle, un groupe (02-06)alcynyle, un résidu de sucre, un résidu d'acide aminé, un résidu de peptide ou R8 et R9 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, 30 avec R19 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à 06, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un résidu de sucre, un résidu de peptide comprenant au moins une cystéine ou -SR19 représente un résidu de cystéine, avec R11 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à 06, un groupe aryle ou un groupe benzyle, 35 R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe -NR12R13, un groupe -SR14, un groupe -0R14 ou un groupe -0F3, 4 avec R12 et R13 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à 06, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un groupe (C2-C6)alcényle, un groupe (C2-C6)alcynyle ou un groupe acyle, ou R12 et R13 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 5 chaînons, avec R14 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à 06, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un résidu de sucre, un résidu d'acide aminé ou un résidu de peptide, Lorsque Y représente un groupe -NR1R2, les groupes - NR1R2 et (Het)Ar sont en 10 conformation cis, les fonctions alcool du résidu de sucre et les fonctions amine du résidu d'acide aminé, du résidu de cystéine ou du résidu de peptide étant sous leur forme libre ou protégée, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, 15 à l'exception du composé de formule suivante : H Cl Cl pour leur utilisation dans le traitement de maladies prolifératives et de maladies infectieuses. 20 DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1. Western Blot montrant l'expression sur p53, en allant de gauche à droite, du DMSO (témoin), de la sertaline à 10pg (comparatif) et du composé AC014 à 10pg (invention) avec pour témoin l'expression de chacun de ces trois composés sur GAPDH. 25 DEFINITIONS Par groupement « alkyle en Ci à 06», on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée monovalente saturée, linéaire ou ramifiée, comportant 1 à 6, de préférence 1 à 4, atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou 30 encore hexyle. Par « aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement hydrocarboné aromatique, comportant de préférence de 6 à 10 atomes de carbone, et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle. 5 Par « hétéroaryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aromatique comprenant un ou plusieurs, notamment 1 ou 2, cycles hydrocarbonés accolés, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone, avantageusement 1 à 4 et encore plus avantageusement 1 ou 2, sont chacun remplacés par un hétéroatome tel que par exemple 5 un atome de soufre, d'azote ou d'oxygène. Des exemples de groupes hétéroaryles sont les groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, pyridyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalyle, indyle, benzofuranyle ou encore benzothiophényle. Avantageusement le groupe 10 hétéroaryle est choisi parmi une pyridine, une pyrimidine, une pyrazine, une quinoléine, une isoquinoléine, un indole, un benzofurane et un benzothiophène. Par « cycle aromatique », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle tel que défini précédemment. Par groupement « (C2-C6)alcényle », on entend, au sens de la présente invention, une 15 chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une double liaison et comportant 2 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes éthényle ou allyle. Par groupement « (C2-C6)alcynyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une triple liaison et 20 comportant 2 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes éthynyle ou propynyle. Par « acyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe alkyle en Ci à 06 ou aryle tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupement carbonyle (CO). Il peut s'agir en particulier d'un groupement acétyle ou 25 benzoyle. Par « hétérocycle à 5 ou 6 chaînons », on entend, au sens de la présente invention, un cycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou non, mais non aromatique, et contenant un ou plusieurs, avantageusement 1 à 4, encore plus avantageusement 1 ou 2, hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène. Il peut s'agir notamment 30 du groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou morpholinyle. Avantageusement, il s'agit d'un groupe pyrrolydinyle ou morpholinyle. Par « atome d'halogène », on entend, au sens de la présente invention, les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. Par « sucre », on entend au sens de la présente invention, un monosaccharide ou un 35 polysaccharide. Par « monosaccharide », on entend, au sens de la présente invention, un aldose. Il peut s'agir notamment de l'érythrose, du thréose, du ribose, de l'arabinose, du xylose, du 6 lyxose, de l'allose, de l'altrose, du glucose, du mannose, du gulose, de l'idose, du galactose, ou du talose, sous une forme D ou L. Il s'agit en particulier du glucose. Par « polysaccharide », on entend, au sens de la présente invention, un enchaînement d'au moins deux motifs monosaccharide tel que défini ci-dessus. Il pourra s'agir en 5 particulier d'un disaccharide (enchaînement de deux motifs monosaccharide), tel que le lactose. Par « résidu de sucre », on entend, au sens de la présente invention, qu'une molécule de sucre telle que définie ci-dessus, dépourvue d'atome d'oxygène sur sa position anomérique, est liée au reste de la molécule par l'intermédiaire du carbone en position 10 anomérique. Par « acide aminé », on entend, au sens de la présente invention, un acide carboxylique qui possède également un groupe fonctionnel amine. En particulier on entend tous les acides a-aminés naturels (par exemple Alanine (Ala), Arginine (Arg), Asparagine (Asn), Acide aspartique (Asp), Cystéine (Cys), Glutamine (Gin), Acide glutamique (Glu), Glycine 15 (Gly), Histidine (His), lsoleucine (lie), Leucine (Leu), Lysine (Lys), Méthionine (Met), Phénylalanine (Phe), Proline (Pro), Sérine (Ser), Thréonine (Thr), Tryptophane (Trp), Tyrosine (Tyr) et Valine (Val)) sous la forme D ou L, ainsi que les acides aminés non naturels (par exemple la [3-alanine, l'allylglycine, la tert-leucine, l'acide 3-amino-adipique, l'acide 2-aminobenzoïque, l'acide 3-aminobenzoïque, l'acide 4-aminobenzoïque, l'acide 2- 20 aminobutandique, la 4-amino-1-carboxyméthyl pipéridine, l'acide 1-amino-1- cyclobutanecarboxylique, l'acide 4-aminocyclohexaneacétique, l'acide 1-amino-1- cyclohexanecarboxyilique, l'acide (1R,2R)-2-aminocyclohexanecarboxylique, l'acide (1 R,2 S)-2-am inocyclohexanecarboxylique, l'acide (1 S,2R)-2- aminocyclohexanecarboxylique, l'acide (1S,2S)-2-aminocyclohexanecarboxylique, l'acide 25 3-aminocyclohexanecarboxylique, l'acide 4-aminocyclohexanecarboxylique, l'acide (1 R,2R)-2-am inocyclopentanecarboxylique, l'acide (IR,2S)-2- aminocyclopentanecarboxyilique l'acide 1-amino-1-cyclopentanecarboxylique, l'acide 1- amino-1-cyclopropanecarboxylique, l'acide 4-(2-aminoéthoxy)-benzoïque, l'acide 3- aminométhylbenzoïque, l'acide 4-aminométhylbenzoïque, l'acide 2-aminobutandique, 30 l'acide 4-aminobutandique, l'acide 6-aminohexandique, l'acide 1-aminoindane-1- carboxylique, l'acide 4-aminométhyl-phénylacétique, l'acide 4-aminophénylacétique, l'acide 3-amino-2-naphtoïque, l'acide 4-aminophénylbutandique, l'acide 4-amino-5-(3- indoly1)-pentandique, l'acide (4R,5S)-4-amino-5-méthylheptandique, l'acide (R)-4-amino5-méthylhexandique, l'acide (R)-4-amino-6-méthylthiohexandique, l'acide (S)-4-amino- 35 pentandique, l'acide (R)-4-amino-5-phénylpentandique, l'acide 4- aminophénylpropionique, l'acide (R)-4-aminopimérique, l'acide (4R,5R)-4-amino-5- hyroxyhexandique, l'acide (R)-4-amino-5-hydroxypentandique, l'acide (R)-4-amino-5-(phydroxyphény1)-pentandique, l'acide 8-aminooctandique, l'acide (2S,4R)-4-amino- 7 pyrrol idine-2-carboxyl igue, l'acide (2S,4S)-4-am ino-pyrrol idine-2-carboxyl igue, l'acide azétidine-2-carboxylique, l'acide (2S,4R)-4-benzyl-pyrrolidine-2-carboxylique, l'acide (S)- 4,8-diaminooctandique, l'acide tert-butylglycine, le y-carboxyglutamate, la [3- cyclohexylalanine, la citruline, l'acide 2,3-diamino propionique, l'acide hippurique, 5 l'homocyclohexylalanine, la moleucine, l'homophénylalanine, la 4-hydroxyproline, l'acide indoline-2-carboxylique, l'acide isonipécotique, l'a-méthyl-alanine, l'acide nicopetique, la norleucine, la norvaline, l'acide octahydroindole-2-carboxylique, l'ornithine, la pénicillamine, la phénylglycine, l'acide 4-phényl-pyrrolidine-2-carboxylique, l'acide pipécolique, la propargylglycine, la 3-pyridinylalanine, la 4-pyridinylalanine, l'acide 1- 10 pyrrolidine-3-carboxylique, la sarcosine, les statines, l'acide tétrahydroisoquinoline-1- carboxylique, l'acide 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-3-carboxylique, l'acide tranexamique). Par « résidu d'acide aminé », on entend, au sens de la présente invention, un acide aminé tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par sa fonction amine (N H2), sa fonction acide carboxylique (000H) ou tout autre fonctionnalité présente sur l'acide 15 aminé telle qu'une fonction thiol (SH) (par ex. dans le cas d'une cystéine). Par « résidu de cystéine » on entend, au sens de la présente invention, un acide aminé cystéine lié au reste de la molécule par son atome de soufre. Par « peptide », on entend, au sens de la présente invention, un enchaînement d'acides aminés (au moins deux) liés entre eux par des liaisons peptidiques (liaisons amides). 20 Par « résidu de peptide », on entend, au sens de la présente invention, un peptide tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par sa fonction amine (N H2), sa fonction acide (000H) ou tout autre fonctionnalité présente sur l'acide aminé telle qu'une fonction thiol (SH) (par ex. dans le cas d'une cystéine). Par « résidu de peptide contenant au moins une cystéine », on entend, au sens de la 25 présente invention, un peptide tel que défini ci-dessus contenant au moins un acide aminé de type cystéine et lié au reste de la molécule par la fonction thiol (SH) de la cystéine. Par « fonction alcool sous sa forme libre » on entend, au sens de la présente invention, un groupement -OH. Par « fonction alcool sous sa forme protégée », on entend, au sens de la présente 30 invention, une fonction alcool (OH) dans laquelle l'atome d'hydrogène a été remplacé par un groupement 0-protecteur. Par « groupe 0-protecteur », on entend, au sens de la présente invention, tout substituant qui protège le groupe hydroxyle ou carboxyle, c'est à dire un atome d'oxygène réactif, contre les réactions indésirables tels que les groupes 0-protecteur décrits dans in 35 "Greene's Protective Groups In Organic Synthesis", 4th edition, 2007, John VViley & Sons, Hoboken, New Jersey. Un groupe hydroxyle protégé par un groupe 0-protecteur peut être par exemple un éther, un ester, un carbonate, un acétal et similaire. En particulier, les groupes 0-protecteurs comprennent un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué 8 par un ou plusieurs (notamment 1 à 3) atomes d'halogène (tels que des atomes de chlore), tel que les groupes méthyle, éthyle, tert-butyle et 2,2,2-trichloroéthyle ; un groupe ary1-(C1-C6)alkyle, le noyau aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, tel que les groupes benzyle (Bn) et p-methoxybenzyle (PMB) ; un 5 groupe trityle de formule -CAr1Ar2Ar3, tel que les groupes triphénylméthyle (aussi appelé trityle - Tr), (4-méthoxyphényl)diphénylméthyle (aussi appelé méthoxytrityle - NMT) et bis(4-méthoxyphényl)phénylméthyle (aussi appelé diméthoxytrityle - DMT) ; un groupe méthyle substitué de formule CH2ORGP2 ou CH2SRGP2 (en particulier CH2ORGP2), tel que les groupes méthoxyméthyle (MOM), benzyloxyméthyle, 2-méthoxyéthoxyméthyle 10 (MEM), 2-(triméthylsily1)éthoxyméthyle et méthylthiométhyle ; un groupe éthyle substitué de formule -CH2CH2ORGP2 ou -CH2CH2SRGP2 (en particulier -CH2CH2ORGP2), tel que le groupe éthoxyéthyle (EE) ; un groupe silyle de formule -SiRGP3RGP4RGP5, tel que les groupes triméthylsilyle (TMS), triéthylsilyle (TES), t-butyldiméthylsilyle (TBS ou TBDMS) et t-butyldiphénylsilyle (TBDPS) ; un groupe carbonylé de formule CO-RGP6, tel que les 15 groupes acétyle (Ac), pivaloyle (Piv ou Pv) et benzoyle (Bz), ou de formule -0O2-RGP7, tel que les groupes allyloxycarbonyle (Alloc) et 9-fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc) ; ou un groupe tétrahydropyranyle (THP) ou tétrahydrofuranyle ; avec Arl, Ar2 et Ar3 représentant, indépendamment les uns des autres, un aryle, tel que phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy ; RGP2 20 représentant un groupe (C1-C6)alkyle (tel que méthyle or éthyle) éventuellement substitué par un groupe aryle (tel que phényle), (C1-C6)alcoxy (tel que méthoxy) ou trialkylsilyle (tel que SiMe3) ; RGP3, RGP4 et RGP5 représentant, indépendamment les uns des autres, un groupe (C1-C6)alkyle ou aryle (tel que phényle) ; et RGP6 et RGP7 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un groupe (C1-C6)alkyle, (C2-C6)alcényle, aryle, ary1-(C1- 25 C6)alkyle ou 9-fluorénylméthyle. En particulier, il s'agit d'un groupe benzyle (Bn) ou acétyle (Ac). Par « fonction amine sous sa forme libre » on entend un groupement -NH2 ou un groupement NH qui n'est pas substitué par un groupement N-protecteur. Par « fonction amine sous sa forme protégée », on entend au sens de la présente 30 invention, une fonction amine (NH) dans laquelle l'atome d'hydrogène a été remplacé par un groupement N-protecteur. Par « groupe N-protecteur », on entend, au sens de la présente invention, tout substituant qui protège le groupe NH2 contre les réactions indésirables tels que les groupes N-protecteur décrits dans in "Greene's Protective Groups In Organic Synthesis", 4th edition, 35 2007, John VViley & Sons, Hoboken, New Jersey. Une fonction amine protégée par un groupe N-protecteur peut être par exemple un carbamate, un amide, un sulfonamide, un dérivé N-alkylé, un dérivé amino acétale, un dérivé N-benzylé, un dérivé imine, un dérivé énamine ou un dérivé N-hétéroatome. En particulier, les groupes N-protecteurs 9 comprennent un groupe formyle ; un groupe aryle, tel que phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, tel que le groupe p-méthoxyphényle (PMP); un groupe ary1-(C1-C6)alkyle, tel que benzyle, le noyau aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, tel que les groupes benzyle (Bn), p- 5 methoxybenzyle (PMB) et 3,4-diméthoxybenzyle (DMPM) ; un groupe -CO-RGP8 tel que les groupes acétyle (Ac), pivaloyle (Piv ou Pv), benzoyle (Bz) et pméthoxybenzylcarbonyle (Moz) ; un groupe -0O2-RGP8 tel que les groupes tbutyloxycarbonyle (Boc), trichloroéthoxycarbonyle (TROC), allyloxycarbonyle (Alloc), benzyloxycarbonyle (Cbz or Z) et 9-fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc) ; un groupe - 10 S02-RGP8 tel que les groupes phénylsulfonyle, tosyle (Ts ou Tos) et 2 nitrobenzènesulfonyle (aussi appelé nosyle - Nos or Ns) ; et similaire, avec RGP8 représentant un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs aromes d'halogènes tels que F ou Cl ; un groupe (C2-C6)alcényle tel qu'un groupe allyle ; un groupe aryle, tel que phényle, éventuellement substitué par un ou 15 plusieurs groupes choisis parmi les groupes OMe (méthoxy) et NO2 (nitro) ; un groupe ary1-(C1-C6)alkyle, tel que benzyle, le noyau aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy ; ou un groupe 9-fluorénylméthyle. En particulier, il s'agit d'un groupe acétyle (Ac). Par « les groupes - NR1R2 et (Het)Ar sont en conformation cis », on entend, au sens de la 20 présente invention, que les deux groupes - NR1R2 et (Het)Ar sont situés du même côté du cycle 1,2,3,4-tetrahydronaphtyle du composé selon la formule (I). Ainsi, lorsque Y représente un groupe -NR1R2 et que les groupes -NR1R2 et (Het)Ar sont en conformation cis, le composé de formule (I) selon l'invention a la formule suivante : NR1R2 R3 (Het)Ar R6 R4 R5 25 Dans la présente invention, on entend désigner par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. On entend désigner par « sel pharmaceutiquement acceptable » d'un composé, un sel qui 30 est pharmaceutiquement acceptable, comme défini ici, et qui possède l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent notamment : (1) les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable formés avec des acides inorganiques pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, 10 l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide 5 glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide 10 triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires, et (2) les sels d'addition de base pharmaceutiquement acceptable formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit coordonné avec une base organique pharmaceutiquement acceptable telle que la 15 diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires ; ou avec une base inorganique pharmaceutiquement acceptable telle que l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium et similaires. Avantageusement, le sel pharmaceutiquement acceptable est un chlorhydrate. 20 Par « maladie proliférative », on entend une maladie dans laquelle les cellules prolifèrent de manière incontrôlée. Par « maladie infectieuse », on entend toute infection, et en particuliers les infections dues à des parasites, encore appelée infections parasitaires. Un exemple d'une telle infection est la malaria. 25 Par « un niveau de TCTP surexprimé » on entend que le niveau d'expression de TCTP dans la cellule, en particulier une cellule cancéreuse, est plus élevé que le niveau d'expression de la TCTP dans une cellule saine, en particulier une cellule non cancéreuse. Par « prise en charge » d'une maladie on entend la prévention et/ou le traitement de la 30 maladie et/ou de ses manifestations. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION L'invention a pour objet les composés de formule (I) suivante : 11 X (Het)Ar R6 R4 R5 (I) telle que définie ci-dessus pour leur utilisation dans le traitement de maladies prolifératives et de maladies infectieuses. 5 D'une manière surprenante, il a été découvert que les composés selon l'invention présentent une affinité avec la protéine TCTP. Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement de maladies prolifératives, notamment dans le traitement du cancer, en tant qu'agents antitumoraux. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement des maladies infectieuses, notamment des maladies infectieuses parasitaires telles que la 10 malaria. D'une manière générale, les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention de toute maladie ou infection qui nécessite, pour sa prise en charge, d'inhiber la TCTP. De plus, les composés selon l'invention présentent une affinité forte, puisque de l'ordre du 15 micromolaire, vis-à-vis de la protéine TCTP. Ainsi, alors que pour la sertraline, la dose efficace nécessaire avoisine sa dose maximale tolérée (MTD), les concentrations à utiliser chez l'animal ou l'homme avec les composés selon l'invention peuvent être réduites par rapport aux concentrations nécessaires en sertraline. Les doses efficaces nécessaires sont alors diminuées, amenant à une plus grande différence avec les doses maximales 20 tolérées. L'utilisation des composés selon l'invention est donc possible chez l'homme et l'animal. De plus, cette amélioration de l'affinité des composés selon l'invention permet aussi de réduire les effets secondaires indésirables. Avantageusement, l'affinité des composés selon l'invention vis-à-vis de la protéine TCTP est comprise entre 1pM et 200 pM, avantageusement entre 1pM et 195 pM, de préférence entre 1 nM et 200 pM, 25 avantageusement entre 1 nM et 195 pM , voire entre 1 nM et 150 pM. En lien avec leur affinité de l'ordre du micromolaire vis-à-vis de la protéine TCTP, les composés selon l'invention sont également capables d'induire la surexpression de p53 (1, 5). La protéine p53 est une protéine facteur de transcription qui régule notamment certaines fonctions cellulaires importantes comme la mitose ou la mort programmée. Elle 30 joue également un rôle majeur dans la réversion tumorale. Son activation peut impliquer soit la réversion tumorale des cellules cancéreuses soit leur apoptose. L'induction de la surexpression de p53 par les composés selon l'invention indique ainsi que les composés selon l'invention peuvent être utilisés en tant qu'agent antitumoraux et qu'ils semblent agir notamment à travers un mécanisme de réversion tumorale. 12 Les composés selon l'invention présentent ainsi une classe thérapeutique innovante d'agents antitumoraux en agissant notamment par un mécanisme de réversion tumorale. Les composés selon l'invention sont donc particulièrement adaptés au traitement du cancer, en particulier du cancer dans lesquels la TCTP est sur-exprimée. R6 R4 R5 (I) telle que définie ci-dessus pour leur utilisation dans le traitement de maladies 10 prolifératives et de maladies infectieuses. Selon une premier mode de réalisation de l'invention, X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, Y étant absent. Dans une première variante du premier mode de réalisation, X représente un atome 15 d'oxygène. Dans une seconde variante du premier mode de réalisation, X représente un atome de soufre. Selon un second mode de réalisation de l'invention, X représente un atome d'azote ou un 20 radical CH, Y étant présent. Dans une première variante du second mode de réalisation, X représente un atome d'azote et Y est présent. Y représente alors un groupe R. En particulier R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à 06, ou un groupe acyle. En particulier, R représente un atome d'hydrogène. 25 Dans une seconde variante du second mode de réalisation, X représente un radical CH et Y est présent. Avantageusement, Y représente un atome d'hydrogène. Avantageusement, Y représente un groupe -NR1R2. Avantageusement, lorsque R1 ou R2 est un groupe acyle, il est choisi parmi un benzoyle 30 et un acétyle. Avantageusement, lorsque R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, -NR1R2 représente une pyrrolydine ou une morpholine. En particulier, lorsque Y représente un groupe -NR1R2, R1 et/ou R2 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe acyle. 5 Composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention L'invention a pour objet les composés de formule (I) suivante : X X" (Het)Ar 13 De préférence, lorsque Y représente un groupe -NR1R2, R1 représente un groupe acyle, de préférence un groupe acétyle, et R2 représente un atome d'hydrogène. Dans l'un quelconque de ces modes de réalisation, selon une variante de l'invention, 5 lorsque (Het)Ar est un aryle, il est avantageusement choisi parmi un phényle et un naphtyle. Le groupe aryle ainsi défini peut être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -000R7, un groupe -CONR8R9, un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe -SR10, et un groupe CF3, avec R7, R8, R9 et R1° tels que décrits précédemment, le groupe aryle n'étant pas substitué par plus d'un atome 10 d'halogène. Avantageusement, lorsque (Het)Ar est un phényle, il est non substitué ou substitué en position méta ou para par l'un quelconque des groupes décrits précédemment. Avantageusement, lorsque l'aryle est substitué par un atome d'halogène, l'atome d'halogène est choisi parmi un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. En 15 particulier, il est choisi parmi un atome de chlore, de brome et d'iode. Dans l'un quelconque de ces modes de réalisation, selon une variante de l'invention, lorsque (Het)Ar est un hétéroaryle, il est choisi parmi une pyridine, une pyrimidine, une pyrazine, une quinoléine, une isoquinoléine , un indole, un benzofurane et un 20 benzothiophène. Le groupe hétéroaryle ainsi défini peut être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -COOR7, un groupe -CONR8R9, un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe -SR10, un groupe CF3, avec R7, R8, R9 et R1° tels que décrits précédemment, le groupe hétéroaryle n'étant en particulier pas substitué par plus d'un atome d'halogène. En particulier, l'hétéroaryle n'est pas substitué. 25 Dans l'un quelconque des modes de réalisation et des variantes de l'invention, avantageusement, selon une autre variante de l'invention, le cycle aromatique Het(Ar) est substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe - COOR7, et un groupe -CONR8R9 avec R7, R8 et R9 tels que décrits précédemment, le 30 cycle aromatique Het(Ar) n'étant pas substitué par plus d'un atome d'halogène. Dans l'un quelconque des modes de réalisation et des variantes de l'invention, avantageusement, lorsque le cycle aromatique Het(Ar) est substitué par un atome d'halogène, l'atome d'halogène est choisi parmi un atome de fluor, de chlore, de brome et d'iode. En particulier, il est choisi parmi un atome de chlore, de brome et d'iode, de 35 préférence il est choisi parmi un atome de brome et d'iode. Dans l'un quelconque des modes de réalisation et des variantes de l'invention, lorsque le cycle aromatique est substitué par un groupe -COOR7, R7 représente avantageusement un groupe méthyle, un groupe éthyle ou un groupe isopropyle. 14 Dans l'un quelconque des modes de réalisation et des variantes de l'invention, lorsque le cycle aromatique est substitué par un groupe -CONR8R9 et lorsque R8 et/ou R9 représentent un résidu de sucre, le sucre est avantageusement choisi parmi le glucose, le mannose, l'arabinose ou le galactose. Lorsque R8 et R9 forment ensemble avec l'atome 5 d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, -NR8R9 représente avantageusement une pyrrolydine ou une morpholine. Dans l'un quelconque des modes de réalisation et des variantes de l'invention, lorsque le cycle aromatique est substitué par un groupe -SR19 et lorsque R19 représente un résidu de sucre, le sucre est avantageusement choisi parmi le glucose, le mannose, l'arabinose ou 10 le galactose. Dans l'un quelconque des modes de réalisation et des variantes de l'invention, avantageusement, selon une variante de l'invention, les groupes R3, R4, R5, R6 représentent un atome d'hydrogène. 15 Dans l'un quelconque des modes de réalisation et des variantes de l'invention, avantageusement, selon une autre variante de l'invention, R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un 12-13 groupe -NR 1- 10pM N W 0 S. lei AC085 s 30 25±1 -s AC069 o 24±16 1pM : 0% 10pM : 33% (viabilité) Sel lel AC014 5 7±3 8±1 Sel lel AC082 ô 123±33 1pM :9±1% 10pM : 33% (viabilité) N el si H AC056 H N 28,5±10 17±3 W 0 0 lel SI 0 AC088 H 135±37 10pM : 33% (viabilité) N W 0 Br le lel AC087 H 16±11 10pM : 33% (viabilité) N I W 0 1.1 le AC034 5 29±7 25±9 o le el o AC041 i 5 59±30 9±1,2 le el AC096 Cl 5 14±7 1pM : 29±3% ci le igel AC095 CI e 150 10pM : 40% (viabilité) IO 1.1 Cl OMe Numéro Structure Kd SPR 0150 (pM) (pM) AC101 OMe 145±34 7±0,4 AC249-cis Ac0 0A0cAc 8±2 pM A 0 0 NHAc . S & ENI le Ni 0 S 0 OAc Acco0Ac AC268-cis OAc NHAc 170±31 pM AcAoco- s io 101 OAc VM060-cis OAc e NHAc 26+8 pM 10pM : 15% (viabilité) AcAoco-M IV el OAc 0 VM055-cis NHAc 176 pM e HO le le 0 Les composés AC014, AC070, AC096, AC087, AC069, AC085, AC056, AC034 et AC041 ont montré d'excellentes affinités vis-à-vis de la protéine TCTP et présentent également un profil d'activité antiproliférative identique à celui de la sertraline. 5 2.3 .Surexpression de la protéine p53 Le composé AC014 est capable d'induire la surexpression de p53 (figure 1). Les analyses par Western Blot montrent que le composé AC014 induit à 10pM, l'expression de la protéine p53. Cette induction est plus prononcée si l'on compare à celle induite par la 10 sertraline. Le Western blot a été réalisé selon le protocole décrit dans l'article suivant : Amson R, Pece S, Lespagnol A, Vyas R, Mazzarol G, Tosoni D, Colaluca I, Viale G, Rodrigues-Ferreira S, VVynendaele J, Chaloin 0, Hoebeke J, Marine JC, Di Fiore PP, 15 Telerman A. Nat Med. 2011 Dec 11;18(1):91-9. 56 Les anticorps suivants ont été utilisés dans l'analyse par Western blot: des anticorps anti TCTP ont été générés contre la protéine entière d'origine humaine de TCTP. Ces anticorps polyclonaux ont été purifiés par colonne d'affinité couplés à la protéine TCTP (Agro-Bio). 5 L'anticorps de souris anti-P53 1012 (Cell Signalling Technology) a été utilisé à une dilution de 1/1000. Les anticorps secondaires (anti-lapin et anti-souris) conjugués à l'HRP ont été utilisés à une dilution de 1/5000 pour visualiser les signaux par Western blots. 10 57 REVENDICATIONS R6 R4 R5 (I) Dans laquelle : X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome d'azote ou un radical CH, La liaison X--Y et Y sont absents si X représente un atome d'oxygène ou de soufre, la liaison X--Y et Y sont présents si X représente un atome d'azote ou un radical CH, Lorsqu'il est présent, Y représente 0 un groupe R si X représente un atome d'azote, dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un groupe (C2-C6)alcényle, un groupe (C2- C6)alcynyle ou un groupe acyle, 0 un atome d'hydrogène ou un groupe -NR1R2 si X représente un radical CH, dans lequel R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un groupe (C2-C6)alcényle, un groupe (C2-C6)alcynyle ou un groupe acyle, ou R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, (Het)Ar est un cycle aromatique choisi dans le groupe constitué par les groupes aryles et hétéroaryles, ledit cycle aromatique pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -COOR7, un groupe -CONR8R9, un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe -SR19, un groupe CF3, un groupe formyle, un groupe OR11, un groupe (C2-C6) alcényle, avec R7 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle ou un résidu de sucre, avec R8 et R9 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un groupe (C2-C6)alcényle, un groupe (C2-C6)alcynyle, un résidu de sucre, un1. Composé de formule (I) suivante : X X' (Het)Ar 58 résidu d'acide aminé, un résidu de peptide ou R8 et R9 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, avec R19 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à 06, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un résidu de sucre, un résidu de peptide 5 comprenant au moins une cystéine ou -SR19 représente un résidu de cystéine, avec R11 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à 06, un groupe aryle ou un groupe benzyle, R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe -NR12R13, un groupe -SR14, un 10 groupe -0R14 ou un groupe -0F3, avec R12 et R13 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à 06, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un groupe (C2-C6)alcényle, un groupe (C2-C6)alcynyle ou un groupe acyle, ou R12 et R13 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 15 chaînons, avec R14 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à 06, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un résidu de sucre, un résidu d'acide aminé ou un résidu de peptide, Lorsque Y représente un groupe -NR1R2, les groupes - NR1R2 et (Het)Ar sont en 20 conformation cis, les fonctions alcool du résidu de sucre et les fonctions amine du résidu d'acide aminé, du résidu de cystéine ou du résidu de peptide étant sous leur forme libre ou protégée, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, 25 à l'exception du composé de formule suivante : H N Cl Cl pour son utilisation dans le traitement de maladies prolifératives et des maladies infectieuses. 30 2. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 de formule (II) suivante : NR1R2 (Het)Ar R6 R3 R4 59 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 etHet(Ar) sont tels que définis à la revendication 1. 3. Composé pour son utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que R1 représente un groupe acyle, de préférence acétyle, et R2 représente un atome 5 d'hydrogène. R6 R4 R5 (III) Dans laquelle : 10 - X' représente CH2, 0, S ou N-R, R, R3, R4, R5, R6 etHet(Ar) sont tels que définis à la revendication 1. 4. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que (Het)Ar est un cycle aromatique choisi dans le groupe constitué par 15 les groupes phényles ou naphtyles, ledit cycle aromatique pouvant être substitué par un groupe -COOR7, un groupe - CONR8R9, un groupe -SR19, un groupe CF3, ou par au plus un atome d'halogène, R7, R8, R9 et R19 étant tels que définis à la revendication 1. 20 6. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : - * * IO . meo IO ei c, IO 011 - - - 01. - Br * Ob 0 0. . - ô - IO 1. ' IO - 0*le - ô ô ' 5 - B: IO ei me° IO - 5. Composé pour son utilisation selon la revendication 1, de formule (III) suivante : X' (Het)Ar 0 ' e mz 'z 0 0 . . de / * - d i . 0 0 .11 41> e a de - a , , ,4 e - a - a * a 0 '' w m u 0 . * 0 - e . 0 0 0 0 0 e 0 - d e . . , z i z z z z z 0 z z (7) (7) * 1 ' N â) 0 e 0 u ) I EN1 * gr 0 * 0 S 2)