Brevet FR3064917A1 — publié le 20181012

FACTEUR X MUTÉ Domaine technique de l'invention La présente invention a pour objet un facteur X muté pour la prévention ou le traitement d'un accident hémorragique chez un patient atteint d'hémophilie A ou B. État de la technique de l'invention L'hémophilie A comme l'hémophilie B regroupe deux types d'hémophilie, l'hémophilie constitutionnelle et l'hémophile acquise. L'hémophilie constitutionnelle de type A est une maladie hémorragique caractérisée par un déficit quantitatif ou qualitatif en FVIII résultant d'une anomalie du gène du FVIII. L'hémophilie constitutionnelle de type B est également une maladie hémorragique mais caractérisée par un déficit quantitatif ou qualitatif en FIX résultant d'une anomalie du gène du FIX. L'hémophilie acquise de type A ou B se définit par l'apparition d'auto anticorps dirigés contre ces FVIII ou FIX. L'hémophilie se traduit par un déficit de la coagulation sanguine responsable d'une hémorragie. Les hémophiles de type A ou B non traités présentent des symptômes tels que des saignements excessifs en cas de blessure et même des hémorragies spontanées. Les patients atteints d'hémophilie A et B peuvent être traités par des concentrés comprenant respectivement du FVIII ou du FIX qui peuvent être des dérivés plasmatiques ou des produits issus du génie génétique. Ces concentrés peuvent être administrés à l'occasion de chaque hémorragie, dans ce cas, il convient de commencer le traitement le plus rapidement possible, à l'apparition des premiers signes. Le traitement peut également être administré de façon prophylactique, régulièrement 2 à 3 fois par semaine de façon à prévenir les hémorragies. Cependant, le traitement peut donner lieu à l'apparition d'anticorps dirigés contre le FVIII ou le FIX appelés inhibiteurs. La présence de tels anticorps rend alors inefficace les administrations de facteurs VIII ou IX. Ces anticorps sont des immunoglobulines de classe G. 3064917 2 Ils se développent tôt dès les premières administrations, souvent avant la dixième. Certains patients restent de faibles répondeurs (titre d'anticorps REVENDICATIONS1. Facteur Xa (FXa) muté, dépourvu de domaine Gla, non thrombogène, capable de se lier à l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI) et comprenant une mutation de son site actif sélectionnée dans le groupe constitué d'une mutation de l'histidine, de l'acide aspartique ou de la sérine de la triade catalytique ou d'une combinaison de celles-ci - pour l'utilisation dans la prévention ou le traitement d'un accident hémorragique chez un patient atteint d'hémophilie A ou B. 2. FXa muté pour l'utilisation selon la revendication 1, dans lequel ladite mutation de son site actif est une mutation par substitution de l'acide aspartique de la triade catalytique en asparagine. 3. FXa muté pour l'utilisation selon la revendication 1, dans lequel ladite mutation de son site actif est une mutation par substitution de la sérine de la triade catalytique en alanine. 4. FXa muté pour l'utilisation selon la revendication 1 dans lequel ledit FXa muté est représenté par la SEQ ID No. 7 ou la SEQ ID No. 8. 5. FXa muté pour l'utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, chez un patient hémophile présentant des anticorps anti-facteur VIII (FVIII) ou facteur IX (FIX). 6. Composition pharmaceutique comprenant le FXa muté pour l'utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes. 7. procédé de purification du FXa muté selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 comprenant les étapes suivantes : a. Purification du FXa muté sur colonne d'échange de cations ; b. ajout d'un tag, de préférence HPC4, en C-terminal du FXa muté ; et c. purification sur une colonne d'anticorps monoclonal anti-HPC4 en présence de Calcium.