Brevet FR3062854A1 — publié le 20180817

L'invention concerne une solution viscoélastique aqueuse 5 comprenant : - au moins un polymère choisi parmi l'acide hyaluronique et ses dérivés, tels que l'un de ses sels, et les dérivés cellulosiques et leurs sels, en particulier l'hydroxypropylméthylcellulose et ses sels, et - au moins un polymère hydrosoluble de type polyéther-polyuréthane Zo ou polyéther-polyester-uréthane, ainsi que son utilisation dans un dispositif d'injection, en particulier dans un dispositif destiné à l'injection d'un implant intraoculaire. Le remplacement du cristallin de l'oeil affecté par la cataracte est assuré par des implants intraoculaires. La chirurgie utilisant la 15 phacoémulsification permet la destruction du cristallin naturel et son élimination par une petite incision. Il a été développé des implants en matériaux souples et pliables pouvant être insérés à l'aide de dispositifs d'injection à travers une micro-incision. Le système d'injection est composé d'un corps tubulaire dans lequel 20 coulisse le piston d'injection surmonté d'une cartouche de chargement de l'implant ophtalmique et d'un embout de forme conique dont le diamètre diminue au fur et à mesure que l'on se rapproche de l'extrémité d'injection. Il existe deux types de dispositifs d'injection utilisés en chirurgie opthalmique, communément appelés « injecteurs ophtalmiques » : 25 - injecteur monobloc pour lequel la cartouche de chargement de l'implant et l'embout sont liés au corps tubulaire de l'injecteur. 3062854 2 - injecteur constitué de deux pièces et pour lequel la cartouche de chargement de l'implant et l'embout sont séparés du corps tubulaire. Les deux pièces s'emboîtent après le chargement de l'implant dans la cartouche (par exemple, le système Viscojet® commercialisé par Medicel AG). Quel que soit le type d'injecteur retenu, le chirurgien appuie sur le piston dont l'extrémité pousse l'implant qui se trouve dans la cartouche ; ce dernier est contraint de plus en plus dans l'embout de l'injecteur et finit par ressortir de l'injecteur totalement plié. Il est ainsi possible d'injecter un implant de plus de 6 mm de diamètre par une incision de taille inférieure à 3 mm. De très grandes contraintes sont alors exercées sur l'implant lors du transfert. Pour limiter la force d'injection et permettre à l'implant de sortir de l'embout sans dommages, il est nécessaire, d'une part, d'optimiser la géométrie de l'injecteur et, d'autre part, d'utiliser un « lubrifiant ». Le choix du matériau constitutif de l'embout et de la cartouche, ainsi que l'optimisation de sa géométrie, ne suffisent cependant pas pour injecter des implants via de micro-incisions de façon satisfaisante. Il est impératif d'utiliser un lubrifiant permettant à l'implant de glisser dans l'embout et la cartouche. Les approches permettant la lubrification décrites dans la littérature sont l'utilisation d'un agent de migration et la mise en oeuvre d'un revêtement. La première voie concerne l'utilisation d'un agent de migration (en anglais « blooming agent ») intégré par mélange (ou, selon le terme usuel, « compoundage ») dans le polymère thermoplastique constituant l'embout et la cartouche. Il s'agit généralement d'une molécule organique oléophile ou tensioactive de faible masse molaire, contenant 10 à 30 atomes de carbone par molécule, dérivée d'acide carboxylique et de type monostéarate de glycérol (GMS), monopalmitate de glycérol ou bien monooléate de glycérol etc... Mise en mélange avec le polypropylène ou bien le polyamide, ce type de molécule se répartit uniformément dans le support thermoplastique juste après injection et finit par migrer à la surface du support après plusieurs jours voire plusieurs semaines. Ce phénomène de migration est lié à la petite taille de la molécule 3062854 3 tensioactive qui est mobile comparée aux chaînes macromoléculaires du matériau thermoplastique. A titre d'exemple, les brevets US 6 733 507, US 6 679 891 et US 6 083 230 décrivent des cartouches en polypropylène (PP) contenant un 5 agent lubrifiant qui migre à la surface par phénomène de migration (« bloom ing »). Cette approche présente deux inconvénients majeurs. Le premier est la présence de traces blanches sur les implants injectés. Elles sont dues au fait que l'agent de migration n'est pas lié à la surface de l'embout et est entraîné lors de l'injection. En effet, les agents de 10 migration utilisés ne sont pas hydrosolubles et leur élimination n'est possible qu'après de nombreux rinçages, une fois l'implant injecté. Le second inconvénient est lié à la cinétique de migration de l'agent de migration à la surface du support. Cette migration peut durer plusieurs jours, voire plusieurs semaines en fonction des conditions de mise en oeuvre 15 (injection-moulage de la pièce), de la température de stockage, de post- traitement, des conditions de stérilisation, etc... , avant qu'une quantité suffisante de lubrifiant se trouve à la surface de la cartouche d'injection. La qualité de la lubrification va donc dépendre du temps d'attente entre la fabrication de l'injecteur et l'utilisation de celui-ci par le praticien. 20 La non-reproductibilité de la lubrification et la présence de tâches blanchâtres sur les implants lors de l'injection représentent les principaux défauts de l'utilisation de ces agents de migration. Une deuxième approche (approche « revêtement », en anglais « coating ») permettant le glissement des implants dans les 25 embouts/cartouches des injecteurs est la mise en place d'un revêtement hydrophile à l'intérieur de l'embout. Le principe de lubrification consiste à gonfler le revêtement hydrophile par l'addition d'un produit visqueux (solution d'hyaluronate ou bien d'hydroxypropylméthyl cellulose) et à glisser ainsi sur un film d'eau formé à l'interface. 3062854 4 Les brevets ou demandes de brevet JP56090838, JP3254752, US 5 716 364, EP1949871, décrivent la possibilité de réaliser un revêtement permettant de diminuer ou éliminer la friction entre l'implant et la cartouche. Le revêtement hydrophile est lié soit par des liaisons chimiques 5 covalentes soit par des liaisons physiques à la surface de l'embout/cartouche. En ce qui concerne l'approche « revêtement », les propriétés glissantes sont constantes au cours du temps et n'évoluent pas comme dans le cas des agents de migration. L'inconvénient majeur des procédés qui consistent à revêtir les dispositifs réside dans la complexité d'élaboration de tels 10 revêtements, en particulier lorsqu'il s'agit de la surface interne des injecteurs. Cette approche nécessite d'opérer en plusieurs étapes : i) activation de la surface ii), dépôt du film polymère ou polymérisation/greffage puis iii) évaporation du solvant ou du composé non réagi, enfin iv) contrôle des caractéristiques du film (homogénéité/ épaisseur), etc. Ces procédures 15 augmentent de manière significative le temps de production et le coût d'accès à des dispositifs possédant une surface glissante. Quel que soit le type de glissant utilisé (agent de migration de type GMS ou revêtement) au niveau de la cartouche, l'injection de l'implant est réalisée après addition d'une solution viscoélastique (solution d'hyaluronate ou 20 bien d'hydroxypropylméthyl cellulose). On a maintenant trouvé que l'addition d'un agent glissant dans la solution viscoélastique permet une injection aisée de l'implant sans aucun traitement préalable de la cartouche de l'injecteur. Cette approche pallie les inconvénients des approches existantes sur le marché, à savoir la non- 25 reproductibilité et la présence de traces sur les cartouches compoundées avec des agents de migration de type GMS d'une part, et, d'autre part le coût élevé des revêtements élaborés à la surface des cartouches. Il y a un grand intérêt à disposer de solutions viscoélastiques permettant, d'une part, le glissement de l'implant dans l'injecteur, et d'autre 30 part, apte à être extraite aisément en fin de procédure. 3062854 5 Selon les données du PMSI 2009 (Programme de Médicalisation des Systèmes d'Information), l'extraction extracapsulaire du cristallin par phacoémulsification, avec implantation de cristallin artificiel (lentille intraoculaire) dans la chambre postérieure de l'oeil est le motif de séjour 5 hospitalier le plus fréquent en France (plus de 98 % des motifs de séjours). Cette opération, largement menée pour répondre à des problèmes de cataracte, nécessite une incision oculaire qui entraîne une perte de l'humeur aqueuse du segment antérieur de Pour rééquilibrer la pression de ce segment, une solution viscoélastique est injectée. Elle est caractérisée par une 10 forte viscosité qui permet le maintien du volume de l'oeil et facilite également les gestes chirurgicaux de découpe capsulaire antérieure (capsulorhexis). Ce fluide visqueux assure ainsi la protection de l'endothélium cornéen avant la phase de phacoémulsification (destruction du cristallin par ultrasons et aspiration des fragments), à l'issue de laquelle il sera évacué. 15 Durant l'implantation de la lentille, un fluide de plus basse viscosité est utilisé notamment dans le sac cristallin, et/ou dans le sulcus ciliaire afin de faciliter la mise en place de l'implant. Plusieurs solutions viscoélastiques à usage chirurgical intraoculaire sont disponibles commercialement. Elles sont essentiellement composées de 20 hyaluronate de sodium (NaHA), associée ou non à de la chondroïtine sulfate ou à un dérivé de cellulose tel que l'hydroxypropylméthy(cellulose (HPMC). Une telle solution est décrite, par exemple, dans la demande US 2004/0241155. Les solutions viscoélastiques à base d'hyaluronate de sodium se différencient par l'origine de l'acide hyaluronique, la masse moléculaire (entre 25 0,22 MDa et 6 MDa) et la viscosité au repos (entre 10 Pa/s et 7 000 Pa/s) (source : Les solutions viscoélastiques, CHIRURGIE DE LA CATARACTE, Cahier des dispositifs médicaux Le Moniteur Hospitalier n° 259 du 01/10/2013). Il existe une autre catégorie de solution viscoélastique, à base d'hydroxylpropylméthylcellulose (HPMC) ou hypromellose, d'origine végétale. 30 L'hypromellose est caractérisée par sa capacité d'étalement et donc sa capacité de protection de l'endothélium. Elle est de faible viscosité. Son extraction en fin de procédure est plus difficile. 3062854 6 La demande EP 1496037 écrit un produit de modification de l'acide hyaluronique, dans lequel l'acide hyaluronique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables est lié à un polymère à bocs. Ce produit de modification est utilisable comme produit thérapeutique en chirurgie 5 ophtalmique ou réparatrice, ou encore pour le traitement de maladies articulaires. Les solutions viscoélastiques selon l'invention sont des solutions viscoélastiques à usage chirurgical intraoculaire dont la spécificité est de posséder des propriétés physicochimiques permettant à l'implant de glisser 10 dans l'injecteur, c'est-à-dire une action mécanique et non thérapeutique. Cette propriété repose sur la composition de la solution dont l'ingrédient principal est un polymère choisi parmi l'acide hyaluronique et ses sels, le hyaluronate de sodium étant préféré, et les dérivés cellulosiques, en particulier l'hydroxypropylméthycellulose et ses sels, auquel est associé, de préférence en 15 faible quantité, un polymère hydrosoluble de type polyéther-uréthane ou polyéther-polyester-uréthane, présentant des propriétés intrinsèques de lubrification en milieu aqueux. Par « sel », on entend dans la présente description un sel pharmaceutiquement acceptable. 20 Le comportement des solutions viscoélastiques hautement pseudoplastiques, c'est-à-dire dont la viscosité diminue sous cisaillement, utilisées selon l'invention permet à la fois une mise en place facilitée de l'implant et un retrait aisé de la solution visqueuse lors de l'intervention chirurgicale, ce qui leur confère un grand avantage par rapport aux solutions 25 viscoélastiques existantes. Cet avantage est apporté par la propriété de glissance conférée par le polymère hydrosoluble contenu dans la solution. La glissance peut être quantifiée par la mesure de la force nécessaire à l'injection de lentille intraoculaire. Les solutions viscoélastiques selon l'invention sont des solutions 30 stériles, non immunogènes, non toxiques, proches du pH physiologique de l'oeil (6,8-7,6), transparentes, faciles à injecter et à retirer. 3062854 7 Selon la masse molaire du polymère choisi parmi l'acide hyaluronique et ses sels, et les dérivés cellulosiques, en particulier l'hydroxypropylméthycellulose et ses sels, les solutions viscoélastiques seront soit de type cohésif, soit de type dispersif, pour une utilisation séquentielle ou 5 conjointe. A titre d'exemple, les solutions viscoélastiques de type cohésif peuvent comprendre de l'acide hyaluronique de masse molaire comprise entre 1,5 MDa et 5MDa. Alternativement, les solutions viscoélastiques de type dispersif peuvent contenir de l'acide hyaluronique de plus faible masse molaire, 10 comprise entre 0,5 MDa et 1,5 MDa. Les solutions viscoélastiques peuvent, par exemple, contenir jusqu'à 0, 5%, notamment 0,25% (exprimé en poids/volume) de polymère glissant (polymère hydrosoluble de type polyéther-uréthane ou polyéther-polyester-uréthane) et sont constituées de solutions isotoniques garantissant un pH physiologique et une osmolalité de 300 à 350 mOsm/kg. 15 L'invention a donc pour objet une solution viscoélastique aqueuse comprenant : - au moins un polymère choisi parmi l'acide hyaluronique et ses sels, et les dérivés cellulosiques et leurs sels, et - au moins un polymère hydrosoluble de type polyéther-polyuréthane ou zo polyéther-polyester-uréthane. L'invention a également pour objet l'utilisation d'une solution viscoélastique aqueuse comprenant : - au moins un polymère choisi parmi l'acide hyaluronique et ses sels, et les dérivés cellulosiques et leurs sels, et 25 - au moins un polymère hydrosoluble de type polyéther-polyuréthane ou polyéther-polyester-uréthane, dans un dispositif d'injection. Avantageusement, l'utilisation de ladite solution viscoélastique aqueuse permet de diminuer la force à exercer sur le piston dudit dispositif 30 d'injection, communément appelée « force d'injection ». 3062854 8 Ledit dispositif d'injection, peut être, selon un aspect préféré, un dispositif destiné à l'injection d'un implant intraoculaire (communément appelé « injecteur ophtalmique »). Ladite solution viscoélastique joue le rôle d'agent glissant, sans pour 5 autant revêtir les surfaces de la cartouche de l'injecteur. De préférence, l'acide hyaluronique peut avoir une masse molaire comprise entre 1,5 MDa et 5MDa, ou alternativement, comprise entre 0,5 MDa et 1,5 MDa De préférence, l'acide hyaluronique est sous forme de sel de 10 préférence d'hyaluronate de sodium ou de potassium. Un dérivé cellulosique préféré aux fins de l'invention est l'hydroxypropylméthylcellulose ou un de ses sels, notamment le sel de sodium ou de potassium. De préférence, l'acide hyaluronique et/ou l'un de ses sels, d'une part, 15 et le dérivé cellulosique, notamment l'hydroxypropylméthylcellulose et/ou l'un de ses sels, d'autre part, sont présents dans ladite solution viscoélatique à raison de 5 à 25 mg/mL, en particulier de 10 à 25 mg/mL. Des polymères thermogélifiants hydrosoluble de type polyétherpolyuréthane particulièrement adaptés l'utilisation selon l'invention sont les 20 poly(urée-uréthane)s comportant des groupements poly(oxyde d'éthylène-boxyde de propylène-b-oxyde d'éthylène) (POE-b-POP-b-POE), en particulier des copolymères à blocs d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène ramifié comprenant des ponts uréthane, allophanate et urée tels que ceux décrits dans la demande W00306536. 25 Ces poly(urée-uréthane)s sont obtenus par polycondensation de diisocyanates et de diols triblocs POE-b-POP-b-POE thermosensibles et peuvent comprendre des groupements uréthane et/ou allophanate, urée et/ou biuret. Ces polymères sont connus, notamment, sous le nom d'ExpertGel® et commercialisés par la société PolymerExpert. 3062854 9 Ces polymères thermogélifiants hydrosoluble de type polyétherpolyuréthane ont, de préférence, une masse molaire supérieure ou égale à 20 KDa, et, plus particulièrement, une masse molaire comprise entre 20 et 100 KDa. 5 Le polymère hydrosoluble de type polyéther-polyester-uréthane peut être un copolymère de polyéther et de polyester ramifié comprenant des ponts uréthane, allophanate et urée. Ces copolymères ont de préférence, une masse molaire supérieure ou égale à 20 KDa, et, en particulier,comprise entre 20 et 100 KDa. Ces polyéther-polyester-uréthanes sont obtenus par polycondensation de diisocyanates et de diols polyéther et polyester et peuvent comprendre des groupements uréthane et/ou allophanate, urée et/ou biuret. La teneur en polymère hydrosoluble de type polyéther-polyuréthane ou polyéther-polyester-uréthane dans la solution viscoélastique aqueuse peut être comprise entre 0,10 et 0,5 %, de préférence entre 0,10 et 0,25 %, 15 exprimée en poids/volume ou, autrement dit, entre 1 mg/mL et 5 mg/mL, de préférence entre 1 mg/mL et 2,5 mg/mL. Le dispositif destiné à l'injection d'un implant intraoculaire peut comprendre, en particulier, un corps d'injection, un embout, une cartouche de chargement et un piston d'injection. 20 Selon un aspect avantageux, la solution viscoélastique telle que décrite plus haut peut être introduite dans ladite cartouche de chargement et dans l'embout préalablement ou simultanément au chargement de l'implant intraoculaire. Avantageusement, ladite solution viscoélastique permet l'injection d'un implant intraoculaire hydrophile ou hydrophobe par un dispositif d'injection 25 équipé d'un embout ayant une ouverture de diamètre égal ou inférieur à 2,6 mm avec une force d'injection inférieure à 30N, de préférence inférieure à 25N. Selon l'invention, ce résultat est obtenu alors même que la cartouche de chargement n'a subi aucun traitement de type « revêtement » et qu'aucun agent de migration n'a été intégré au polymère thermoplastique constituant 30 l'embout. 3062 854 10 L'invention concerne également un dispositif destiné à l'injection d'un implant intraoculaire, comprenant un corps d'injection, une cartouche de chargement et un piston d'injection, dans lequel la cartouche de chargement contient une solution viscoélastique telle que définie plus haut, dans tous ses 5 aspects généraux et préférés. L'invention est illustrée par les exemples ci-dessous. Les exemples 1 à 4 concernent la préparation de polymères hydrosolubles de type polyétheruréthane et polyéther-polyester-uréthane utilisables aux fins de l'invention et les exemples 5 à 8 visent des solutions viscoélastiques selon l'invention et l'étude de leurs propriétés. Les abréviations suivantes sont utilisées : GMS : monostéarate de glycérol NaHA : hyaluronate de sodium HPMC : hydroxypropylméthylcellulose 15 PEG : polyéthylèneglycol Exemple 1 : préparation d'un polymère hydrosoluble de type polyétherpolyuréthane (EG230) Le polymère EG230 est un polyuréthane composé d'un copolymère 20 tri bloc oxyde ethylène - oxyde de propylène - oxyde d'éthylène reliés entre eux par des liaisons uréthane, allophanate et urée. Le polymère EG230 est obtenu par réaction entre les polymères présentant des groupes hydroxyles et un réactif isocyanate. L'Adekanol F108 est séché dans un réacteur sous vide et sous 25 agitation continue à 120°C de manière à ce que la totalité de l'eau soit retirée. Le PEG600 est placé dans un récipient permettant le chauffage et la mise sous vide et mis à fondre sous vide à 80°C jusqu'à fusion complète. 3062 854 11 Après refroidissement du réacteur contenant le F108 à une température d'environ 70°C, on ajoute sous azote la 2-butanone préalablement séchée sur CaCl2 et filtrée, puis l'eau, le diisodicyanate-4,4' de dicyclohexylméthane et le dibutyldilaurate d'étain (catalyseur). Les réactifs sont 5 mélangés en maintenant le chauffage. Lorsque la conversion des fonctions isocyanate atteint 58%, on ajoute en une seule fois le PEG600 sec et liquide (80°C), sous flux d'azote. Le chauffage est arrêté lorsqu'au moins 99% des isocyanates sont consommés. Après arrêt du flux d'azote, on ajoute l'éthanol dans le milieu réactionnel sous agitation pendant 30 min. Le polymère EG230 est précipité dans 1,5 fois le volume de milieu réactionnel et séché à 40°C sous vide. Sa composition est donnée dans le tableau 1 ci-dessous : 3062854 12 Tableau 1 Rapport Masse Masse (g) Molaire molaire (g/mol) Adekanol F108 (commercialisé par AD E KA) 1 - 300 Diisocyanate-4,4' 2,06 262 15 de dicyclohexylméthane monométhyl ether 1,73 600 35 du polyéthylène glycol (PEG 600) 2-butanone sèche - 900 mL Eau déminéralisée 0, 2g/100g F108 0,6 Dibutyldilaurate d'étain 50 0,15 ppm/F0108 Ethanol 99% nature 100m L/100 kg F108 100 mL Exemple 2: préparation d'un polymère hydrosoluble de type polyétherpolyuréthane (EG68(0)) 5 L'ExpertGel EG68(0) est un polyuréthane composé d'un copolymère tri bloc oxyde d'éthylène - oxyde de propylène - oxyde d'éthylène reliés entre eux par des liaisons uréthane, allophanate et urée. L'ExpertGel EG68(0) est obtenu par réaction entre les polymères représentant des groupes hydroxyles et un réactif isocyanate. 10 Brièvement, le Lutrol F68 (Kolliphor P188) est séché dans un réacteur sous vide et sous agitation continue à 120°C de manière à ce que la totalité de l'eau soit retirée. Le PEG600 est placé dans un récipient permettant le chauffage et la mise sous vide et mis à fondre sous vide à 80°C jusqu'à fusion complète. 3062854 13 Après refroidissement du réacteur contenant le F68 à une température d'environ 70°C, on ajoute sous azote la 2-butanone préalablement séchée sur CaCl2 et filtrée, puis l'eau, le diisodicyanate-4,4' de dicyclohexylméthane et le dibutyldilaurate d'étain (catalyseur). Les réactifs sont 5 mélangés en maintenant le chauffage. Lorsque la conversion des fonctions isocyanate atteint 58%, on ajoute en une seule fois le PEG600 sec et liquide (80°C), sous flux d'azote. Le chauffage est arrêté lorsqu'au moins 99% des isocyanates sont consommés. Après arrêt du flux d'azote, on ajoute l'éthanol dans le milieu réactionnel sous agitation pendant 30 min. Le polymère l'EG68(0) est précipité dans 1,5 fois le volume de milieu réactionnel et séché à 40°C sous vide. Sa composition est donnée dans le tableau 2 ci-dessous : Tableau 2 Rapport Masse Masse (g) Molaire molaire (g/mol) Lutrol F68 (Kolliphor P188 commercialisé par BASF) 1 - 300 ± 3 Diisocyanate-4,4' 2,06 262 18,4 de dicyclohexylméthane monométhyl ether 1,82 600 37,1 du polyéthylène glycol (PEG 600) Dibutyldilaurate d'étain 5 0,15 ppm0/F0 68 2-butanone sèche - 0,9L Eau déminéralisée 0 2g/1 , 0,6 F680 0g Ethanol 99% nature 5mL/kg F68 0,15 3062854 14 Exemple 3: préparation d'un polymère hydrosoluble de type polyétherpolyuréthane (EG88(0)) Le polymère EG88(0) est un polyuréthane composé d'un 5 copolymères tri bloc oxyde d'éthylène - oxyde de propylène - oxyde d'éthylène reliés entre eux par des liaisons uréthane, allophanate et urée. Le polymère EG88(0)est obtenu par réaction entre les polymères représentant des groupes hydroxyles et un réactif isocyanate. Le protocole de synthèse est similaire à celui du polymère EG68(0) de l'exemple 2, mais en remplaçant le Lutrol F68 10 par le Lutrol F88. Sa composition est donnée dans le tableau 3 ci-dessous: Tableau 3 Rapport Masse Masse (kg) Molaire molaire (g/mol) Lutrol F88 1 - 300 ± 3 (commercialisé par BASF) Diisocyanate-4,4' 2,06 262 14,2 de dicyclohexylméthane monométhyl ether 1,82 600 28,7 du polyéthylène glycol (PEG 600) Dibutyldilaurate d'étain 500 0,15 ppm/F88 2-butanone sèche - 0,9 L Eau déminéralisée 0 2g/1 , 0,6 F880 0g Ethanol 99% nature 5mL/kg F88 0,15 3062854 15 Exemple 4: préparation d'un polymère hydrosoluble de type polyétherpolyester-uréthane (ES) Le polymère ES est un copolymère de polyéther et polyester ramifié, 5 présentant des ponts uréthane et allophanate (et très peu d'urée). Il est obtenu par réaction d'un polycaprolactone dihydroxyteléchélique et d'un polyéthylèneglycol et d'un diisocyanate. Brièvement, la polycaprolactone (CAPA) et le PEG sont séchés dans un réacteur sous vide et sous agitation continue à 100°C. Lorsque la CAPA et 10 le PEG sont totalement fondus, on maintient le chauffage et le vide de manière à ce que la totalité de l'eau contenue dans les polymères soit retirée. Après refroidissement du réacteur à une température d'environ 80°C, on ajoute sous azote la 2-butanone préalablement séchée sur CaCl2 et filtrée, puis le diisodicyanate-4,4' de dicyclohexylméthane et le carboxylate de bismuth 15 (catalyseur). Les réactifs sont mélangés en maintenant le chauffage pendant au moins 15h à 60°C. Après arrêt du flux d'azote, on ajoute l'éthanol dans le milieu réactionnel sous agitation pendant 30 min, puis on vérifie l'absence d'isocyanate. On dilue le milieu réactionnel avec 17L de 2-butanone, puis le 20 polymère ES final est précipité dans l'heptane et séché à 40°C sous vide. Sa composition est donnée dans le tableau 4 ci-dessous. 3062854 16 Tableau 4 Masse (g) Polycaprolactone CAPA 2125 (commercialisé par Perstorp) 305,5 monométhyl ether du polyéthylène glycol (PEG 6000) 6700 Diisocyanate-4,4' de dicyclohexylméthane 329,2 Carboxylate de bismuth 3,5 2-butanone sèche 3,08 L Ethanol 99% nature 10mL Exemple 5 : préparation d'une solution viscoélastique aqueuse comprenant un polymère hydrosoluble de type polyéther-polyuréthane ou polyéther-polyester5 uréthane à 0,25% poids/volume La première partie de la préparation est effectuée en salle propre. Une solution à 2,5% poids/volume de polymère hydrosoluble de type polyétheruréthane tel que ceux indiqués dans les exemples 1 à 3 ou polyester-polyéther- 10 uréthane tel que celui de l'exemple 4 est réalisée par dissolution sous agitation mécanique en introduisant le polymère (2,5 g) sous forme de poudre dans de l'eau isotonique tamponnée à pH 7 (97,5 mL). Après complète dissolution, la solution est stérilisée par filtration à 0,2 micron sur filtre nylon. Le hyaluronate de sodium est ajouté (16 g) sous forme de poudre dans la solution de polymère 15 et 884 mL d'eau isotonique tamponnée est ajoutée pour ajuster les concentrations. Le mélange est secoué sur un mélangeur orbital, à une vitesse de 300 rpm, à température ambiante jusqu'à complète dissolution du hyaluronate de sodium. 3062854 17 Après environ 30 h de solubilisation, la solution viscoélastique aqueuse comprenant 16 mg/mL d' hyaluronate de sodium (1,6%) et 2,5 mg/mL polymère hydrosoluble de type polyéther-polyuréthane ou polyéther-polyesteruréthane (0,25%) est mise en seringue. 5 Exemple 6: conditionnement des solutions viscoélastiques aqueuses comprenant du hyaluronate de sodium et un polymère hydrosoluble de type polyéther-polyuréthane ou polyéther-polyester-uréthane Les seringues pré-stérilisées sont remplies de 1,1 mL de solution. 10 Elles sont ensuite stérilisées en autoclave. L'emballage secondaire en blister de polyester est alors réalisé avant de procéder à une nouvelle stérilisation par oxyde d'éthylène (ETO). Exemple 7 : Solutions viscoélastiques aqueuse comprenant un polymère 15 hydrosoluble de type polyéther-polyuréthane et du hyaluronate de sodium (NaHA) Différentes solutions viscoélastiques aqueuses selon l'invention et leurs caractéristiques sont données dans le tableau 5 ci-dessous . 20 3062854 18 Tableau 5 Polymère dans la solution Concentration HA Concentration polymère Masse Viscosité * (Pa.$) molaire HA EG230 16 mg/mL 2,5 mg/mL 1,9 MDa 130 0,25% EG230 16 mg/mL 1,0 mg/mL 1,9 MDa 110 0,1% EG88(0) 16 mg/mL 2,5 mg/mL 1,9 MDa 135 0,25% EG88(0) 16 mg/mL 1,0 mg/mL 1,9 MDa 110 0,1% EG68(0) 16 mg/mL 2,5 mg/mL 1,9 MDa 90 0,25% EG68(0) 16 mg/mL 1,0 mg/mL 1,9 MDa 100 0 ,1% * à taux de cisaillement nul déterminée par un rhéomètre TA de type AR1500EX, géométrie aluminium cône-plan, 40 mm, 63pm, 2°, T=25°C 5 Exemple 8 : Essais d'injection de lentilles intraoculaires (IOL) en présence de solutions viscoélastique aqueuse comprenant un polymère hydrosoluble de type polyéther-polyuréthane ou polyéther-polyester-uréthane 10 Les essais ont été réalisés avec certaines solutions viscoélastiques de l'exemple 7, en utilisant des cartouches sans aucun traitement favorisant l'éjection de la lentille (ni revêtement, ni GMS). On procède de la manière suivante : On introduit un implant ophtalmique dans la cartouche de 15 chargement d'un système d'injection comprenant un corps d'injection, une cartouche de chargement (n'ayant subi aucun traitement de type coating ou GMS) et un piston d'injection. 3062854 19 On y ajoute une solution viscoélastique selon l'invention, à savoir une solution de NaHA ou HPMC associée à un polymère permettant le glissant dans ladite cartouche de chargement. On place le système d'injection dans un dynamomètre de type Instron 3367 équipé d'un capteur de force de sensibilité 5 0,5 kN, à une vitesse de compression de 8,5 mm/s. On mesure la force de compression nécessaire à l'injection de l'implant, en comparaison avec une solution viscoélastique du commerce contenant du NaHA uniquement (solution Visthesia® commercialisée par Zeiss) ou une solution viscoélastique contenant HMPC uniquement. 10 Les résultats sont donnés dans les tableaux 6 et 7 ci-dessous. 1) Injection de lentille intraoculaire (IOL) hydrophile_au travers d'un embout Viscojet non revêtu de diamètre intérieur 2,0 mm (IOL commerciale AcriLISA® de Zeiss) 15 Tableau 6 Nature de la solution viscoélastique Force d'injection (N) Dioptrie 17 Dioptrie 28 NaHA 1,6%-EG88(0) 0,25% 11 +/- 1 12 +/- 1 NaHA 1,6%-EG88(0) 0,10% 12 +/- 2 14 +/- 1 NaHA 1,6%-EG230 0,25% 13 +/- 2 12 +/- 0 NaHA 1,6%-EG230 0,10% 13 +/- 2 12 +/- 0 NaHA 1,6%-EG68(0) 0,25% - 12 +/- 0* NaHA 1,6%-EG68(0) 0,10% - 12 +/- 1* NaHA 1,6%-ES 0,25% 10 +/- 0 13 +/- 3 NaHA 1,6%-ES 0,10°A 14 +/- 2 17 +/- 1 Solution Visthesia® (Zeiss) Non éjectée Non éjectée HPMC* 1,5%- EG68(0) 0,25% 16+/-1 18+/-2 HPMC* 1,5% Non éjectée Non éjectée *HPMC de masse molaire 800KDa 3062854 20 2) Injection de lentille intraoculaire (IOL) hydrophobe au travers d'embout Viscojet non revêtu de diamètre intérieur 2,6 mm (IOL commerciale Hydromax® de Zeiss) Tableau 7 5 Nature de la solution viscoélastique Force d'injection (N) Dioptrie 11 Dioptrie 28 NaHA 1,6%-EG88(0) 0,25% 18 +/- 4 27 +/- 0 NaHA 1,6%-EG88(0) 0,10% 16 +/- 1 28 +/- 1 NaHA 1,6%-EG230 0,25% 15 +/- 3 21 +/- 3 NaHA 1,6%-EG230 0,10% 14 +/- 0 24 +/- 0 NaHA 1,6%-EG68(0) 0.25% - - NaHA 1,6%-EG68(0) 0,10% - 29 +/- 0 NaHA 1,6%-ES 0,25% 20 +/- 4 27 +/- 4 NaHA 1,6%--ES 0,10% 24 +/- 1 29 +/- 2 Solution Visthesia® (Zeiss) Non éjectée Non éjectée Les résultats montrent que la présence de solution viscoélastique glissante (solution contenant du hyaluronate de sodium ou de l'hydroxypropylméthylcellulose associé(e) à un polymère de type polyéther- 10 ou bien polyéther-polyester-uréthane) lors de l'injection permet à des lentilles intraoculaires, de nature hydrophobes, hydrophiles ou encore hydrophiles à surface hydrophobe, d'être injectées au travers d'embout de faible diamètre, avec des forces d'injection inférieures à 30N. Ces essais ont été réalisés avec des cartouches sans aucun traitement favorisant l'éjection de 15 la lentille intraoculaire. Sur ce même dispositif, l'éjection d'une lentille intraoculaire, même de faible dioptrie, au moyen de solution contenant uniquement du hyaluronate de sodium ou de l'hydroxypropylméthylcellulose (sans polymère glissant) n'est pas possible. Les valeurs de force d'injection mesurée en présence des solutions 20 viscoélastiques utilisées selon l'invention sont comparables à celles mesurées pour des embouts d'injecteur revêtus d'un polymère glissant et utilisant une solution viscoélastique standard. 3062854 21 A titre de comparaison, la force nécessaire pour injecter un implant hydrophile de type AcriLISA® de dioptrie 28 au travers d'une cartouche Viscojet de diamètre 2 mm revêtues par un polymère glissant est de 13 N +/- 1. REVENDICATIONS1. Solution viscoélastique aqueuse comprenant : - au moins un polymère choisi parmi l'acide hyaluronique et ses sels, et les dérivés cellulosiques et leurs sels, et - au moins un polymère hydrosoluble de type polyéther-polyuréthane ou polyéther-polyester-uréthane. 2. Solution viscoélastique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'acide hyaluronique a une masse molaire comprise entre 1,5 MDa et 5MDa. 3. Solution viscoélastique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'acide hyaluronique a une masse molaire comprise entre 0,5 MDa et 1,5 MDa. 4. Solution viscoélastique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'acide hyaluronique est sous forme d'hyaluronate de sodium ou de potassium. 5. Solution viscoélastique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, 15 caractérisée en ce que ledit dérivé cellulosique est l'hydroxypropylméthylcellulose ou un de ses sels. 6. Solution viscoélastique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'acide hyaluronique et/ou l'un de ses sels et le dérivé cellulosique, en particulier l'hydroxypropylméthylcellulose et/ou l'un de ses sels, 20 sont présents respectivement dans ladite solution viscoélatique à raison de 5 à 25 mg/mL, en particulier de 10 à 25 mg/mL. 7. Solution viscoélastique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le polymère hydrosoluble de type polyéther-polyuréthane est un copolymère à blocs d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène. 25 8. Solution viscoélastique selon la revendication 7, caractérisée en ce que le polymère hydrosoluble de type polyéther-polyuréthane est un copolymère à 3062854 23 blocs d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène ramifié comprenant des ponts uréthane, allophanate et urée. 9. Solution viscoélastique selon l'une des revendication 7 ou 8, caractérisée en ce que ledit polymère hydrosoluble de type polyéther-polyuréthane a une 5 masse molaire supérieure ou égale à 20 KDa, de préférence comprise entre 20 et 100 KDa. 10. Solution viscoélastique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le polymère hydrosoluble de type polyéther-polyesteruréthane est un copolymère de polyéther et de polyester ramifié comprenant 10 des ponts uréthane, allophanate et urée. 11. Solution viscoélastique selon la revendication 10, caractérisée en ce que ledit polymère hydrosoluble de type polyéther-polyester-uréthane a une masse molaire supérieure ou égale à 20 KDa, de préférence comprise entre 20 et 100 KDa. 12. Solution viscoélastique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que la teneur en polymère hydrosoluble de type polyéther-polyuréthane ou polyéther-polyester-uréthane dans la solution viscoélastique aqueuse est comprise entre 0,10 et 0,5 %, de préférence entre 0,10 et 0,25 %, exprimée en poids/volume. zo 13. Utilisation d'une solution viscoélastique aqueuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans un dispositif d'injection. 14. Utilisation d'une solution viscoélastique aqueuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans un dispositif destiné à l'injection d'un implant intraoculaire. 25 15. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que ledit dispositif comprend un corps d'injection, un embout, une cartouche de chargement et un piston d'injection. 3062854 24 FR1751134 16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en ce que ladite solution viscoélastique aqueuse permet d'appliquer une force d'injection inférieure à 30N, de préférence inférieure à 25N sur le piston d'un dispositif d'injection équipé d'un embout ayant une 5 ouverture de diamètre égal ou inférieur à 2,6 mm. 17. Utilisation selon l'une des revendications 14 ou 15, caractérisée en ce que ladite solution viscoélastique est introduite dans ladite cartouche de chargement préalablement ou simultanément au chargement de l'implant intraoculaire. 10 18. Solution viscoélastique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour son utilisation pour l'injection d'un implant intraoculaire hydrophile ou hydrophobe. 19. Dispositif destiné à l'injection d'un implant intraoculaire, comprenant un corps d'injection, une cartouche de chargement et un piston d'injection, dans 15 lequel la cartouche de chargement contient une solution viscoélastique telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 12.