Brevet FR3072379A1 — publié le 20190419

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la strombine et leur utilisation en cosmétique. La peau est un organe composé de plusieurs couches de tissus qui constitue la première barrière de protection de l'organisme chez l'homme. La peau est donc sujette à de nombreux types d'agressions provoquant notamment un stress oxydant à l'origine d'un vieillissement accéléré. L'oxydation fait partie d'une réaction d'oxydoréduction qui transfère les électrons d'une substance vers un agent oxydant. Cette réaction peut produire des radicaux libres qui entraînent des réactions en chaîne. Dans la peau, les réactions d'oxydations sont délétères car les radicaux libres formés attaquent et dénaturent de nombreux constituants essentiels : protéines, lipides, et même l'ADN, pouvant entrainer la mort des cellules. Bien que le corps humain ait développé des outils de lutte contre les radicaux libres, le processus d'élimination n'est pas efficace à 100%. Il est aujourd'hui largement accepté que le stress oxydatif est impliqué dans le processus de vieillissement accéléré des cellules de la peau (Ames et al., « Oxidants, Antioxidants, and the Degenerative Diseases of Aging », Proc. Natl. Acad. Sci. (1993)). Il est aujourd'hui connue que, les cellules souches, capables en se multipliant d'accélérer le renouvellement de la peau, vont, comme d'autres cellules, souffrir du stress oxydatif. Or, une baisse de la vitalité de ces cellules va engendrer une baisse du renouvellement du tissu cutané. L'industrialisation et l'urbanisation ont conduit à une pollution atmosphérique toujours croissante, particulièrement en ville. La pollution atmosphérique est majoritairement représentée par les composés suivants : ozone, dioxyde de soufre ou d'azote, particules fines (PM10, PM 2.5), métaux lourds, benzène, hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP). Tous ces polluants provoquent un stress oxydant dans les tissus de la peau, accélérant le vieillissement de celle-ci et le développement de différentes maladies pouvant même aller jusqu'au cancer. En outre, les UV vont également participer au vieillissement accéléré de la peau et 35 induire une diminution du renouvellement des tissus provoqués par un stress oxydant. 2 Plus généralement, il est à ce jour reconnu que tous les stress environnementaux vont avoir des effets délétères cumulatifs sur la peau, aggravant encore les symptômes de vieillissement accéléré des cellules (on parle « d'exposome »). 5 Or, à ce jour, dans le domaine cosmétique, il n'existe que quelques produits capables de protéger la peau (et notamment les cellules souches de celle-ci) contre les agressions externes telles que la pollution atmosphérique ou les rayons UV, limitant ainsi l'apparition du stress oxydatif dans les tissus. Il serait donc utile d'identifier de nouveaux composés capables de protéger efficacement la peau contre les agressions 10 externes telles que la pollution atmosphérique ou les rayons UV. La strombine, également appelée acide de methylimidodiacetic ou N-(D-1- carboxyethyl)-glycine, est un acide aminé de formule chimique : HO- OH N 15 La strombine a été découverte pour la première fois dans l'huître Crassotrea gigas en 1980. Il s'agit d'un produit de condensation de la glycine et de l'alanine avec le pyruvate. La strombine existe sous la forme de deux isomères optiques : la (L)-strombine et la 20 (D)-strombine. La synthèse de la (L)-strombine a été largement décrite dans la littérature, comme par exemple dans la demande de brevet internationale WO-A-2010/100589. 25 Or, il a maintenant été trouvé de nouveaux ester de la strombine, en particulier de la (L)-strombine, qui, de façon tout à fait surprenante, sont capables de protéger efficacement la peau contre les agressions externes telles que la pollution atmosphérique ou les rayons UV. En outre, ces composés stimulent la prolifération et la régénération des cellules des couches basales de l'épiderme humain et permettent 30 donc également de régénérer le tissu cutané. 3 La présente invention a donc pour objet un composé de formule générale (I) C H 3 R100CNCOOR3 I COOR2 (I) dans laquelle R1, R2 et R3 sont choisis, indépendamment les uns des autres, comme étant un groupe Cl-C10-alkyle, C2-C,0ralkényle, phényle éventuellement substitué par 5 un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe Cl-C10-alkyle ou un halogène, ou benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe Cl-C10-alkyle ou un halogène. 10 Les composés selon la présente invention n'ont jamais été décrits auparavant. Ces composés sont capables de protéger efficacement la peau contre les agressions externes telles que la pollution atmosphérique ou les rayons UV, mais également de stimuler la prolifération et la régénération des cellules des couches basales de l'épiderme humain et donc de régénérer le tissu cutané. 15 Dans le cadre de la présente invention : - on entend par « Cx-Cy-alkyle », une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, et comportant de x à y atomes de carbone ; - on entend par « Cx-Cy-alkényle », une chaîne hydrocarbonée insaturée, linéaire ou 20 ramifiée, contenant au moins une double liaison, et comportant de x à y atomes de carbone ; - on entend par « halogène », un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; - on entend par « extrait de Moringa », un extrait aqueux ou hydroglycériné de graines de Moringa pterygosperma (ou Moringa oleifera) ; 25 - on entend par « extrait de guimauve », un extrait aqueux de racine de la plante Althaea officinalis ; et - on entend par « extrait de mousse d'Irlande », un extrait aqueux de l'algue Chondrus cris pus. 30 De plus, dans le cadre de la présente invention, sauf mention contraire, les proportions exprimées en % correspondent à des pourcentages massiques par rapport au poids total de l'entité (e.g. composition cosmétique) considérée. 4 De préférence, la présente invention a pour objet un composé de formule générale (I) tel que défini précédemment dans lequel les caractéristiques suivantes sont choisies seules ou en combinaison : - Rl est un groupe méthyle, éthyle, butyle ou phényle. De préférence encore, Rl est un 5 groupe méthyle ; - R2 est un groupe méthyle, éthyle, butyle, benzyle ou phényle. De préférence encore, R2 est un groupe éthyle ; et/ou - R3 est un groupe méthyle, éthyle, butyle, benzyle ou phényle. De préférence encore, R3 est un groupe méthyle. 10 De façon préférée, la présente invention a pour objet un composé de formule générale (l-a) C H 3 R100CNCOOR3 I COOR2 (l-a) dans laquelle Rl, R2 et R3 sont tels que définis précédemment. 15 De façon tout à fait préférée, la présente invention a pour objet le composé suivant : C H3 ..',e- ... j.... CH300C N COOCH3 I CO0C2H5 Les composés de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés par tout procédé connu et classiquement utilisé par l'homme du métier. A titre 20 d'exemple, les composés de formule (I) selon la présente invention peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant : COOH COOR3 CICH2COOR1 COOR3 >N H2 R3OH N H2 Acetonitrile, Na2CO3 N COOR I CICOOR2 Ethanol absolu, Na2CO3 COOR3 N / -\ 1 COOR R200C 5 Les composés de formule (I) selon la présente invention sont donc capables de protéger efficacement la peau contre les agressions externes telles que la pollution atmosphérique ou les rayons UV. 5 La présente invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'un ou plusieurs composés de formule (I) tels que définis précédemment pour protéger la peau contre les agressions externes telles que la pollution atmosphérique ou les rayons UV et/ou pour régénérer le tissu cutané. 10 La présente invention a également pour objet une composition cosmétique comprenant (à titre de principe actif) un ou plusieurs composés de formule (I) tels que définis précédemment, ainsi que son utilisation pour le traitement cosmétique de la peau pour la protéger contre les agressions externes telles que la pollution atmosphérique ou les rayons UV et/ou pour régénérer le tissu cutané. 15 Les compositions cosmétiques selon la présente invention peuvent être formulées sous toute forme galénique appropriée à leur administration. Les compositions selon la présente invention peuvent ainsi être formulées sous forme de crème, gel, lotion, lait, émulsion huile dans eau ou eau dans huile, solution, onguent, pulvérisateur, huile 20 corporelle, lotion après-rasage, savon, shampooing, gel nettoyant, bâton protecteur des lèvres, bâton et crayon pour maquillage. Les compositions cosmétiques selon la présente invention contiennent un ou plusieurs composés de formule (I) selon la présente invention dans des teneurs allant de 25 0,005% à 75% en poids total de la composition, préférentiellement de 0,01% à 25% en poids total de la composition, préférentiellement encore de 0,05% à 5% en poids total de la composition. Pour la préparation de ces compositions cosmétiques, un ou plusieurs composés de 30 formule (I) selon la présente invention ou un ou plusieurs de leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont mélangés aux excipients classiquement utilisés dans le domaine cosmétique. Les compositions cosmétiques selon la présente invention peuvent prendre la forme d'une crème dans laquelle un ou plusieurs composés de formule (I) selon la présente invention ou un ou plusieurs de leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont associés aux excipients couramment utilisés en cosmétologie. 6 Les compositions cosmétiques selon la présente invention peuvent prendre la forme de gels dans les excipients appropriés tels que les esters de cellulose ou d'autres agents gélifiants, tels que le carbopol, le sepinov (polyacrylate), la gomme guar, etc. Les compositions cosmétiques selon la présente invention peuvent aussi prendre la 5 forme d'une lotion ou d'une solution dans lesquelles un ou plusieurs composés de formule (I) selon la présente invention ou un ou plusieurs de leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont sous forme encapsulée. Les microsphères suivant l'invention peuvent par exemple être constituées de corps gras, d'agar et d'eau. Un ou plusieurs composés de formule (I) selon la présente 10 invention ou un ou plusieurs de leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des vecteurs de type liposomes, glycosphères, cyclodextrines, dans des chylomicrons, des macro-, micro-, nano-particules ainsi que les macro-, micro- et nanocapsules et aussi être absorbés sur des polymères organiques poudreux, les talcs, bentonites et autres supports minéraux. 15 Ces émulsions jouissent d'une bonne stabilité et peuvent être conservées pendant le temps nécessaire pour l'utilisation à des températures comprises entre 0 et 50°C sans qu'il y ait sédimentation des constituants ou séparation des phases. Les compositions cosmétiques selon la présente invention peuvent aussi contenir des additifs ou des adjuvants usuels en cosmétologies, comme par exemple des agents 20 antimicrobiens ou des parfums mais aussi des lipides d'extraction ou de synthèse, des polymères gélifiants et viscosifiants, des tensio-actifs et des émulsifiants, des principes actifs hydro- ou liposolubles, des extraits de plantes, des extraits tissulaires, des extraits marins, des actifs de synthèse. 25 Les compositions cosmétiques selon la présente invention peuvent aussi comprendre d'autres principes actifs complémentaires choisis pour leur action. Lorsque les compositions selon la présente invention contiennent des principes actifs complémentaires, ceux-ci sont généralement présents dans la composition à une concentration suffisamment élevée pour qu'ils puissent exercer leur activité. De 30 préférence, les compositions cosmétiques selon la présente invention contiennent un composé de formule (I) tel que défini précédemment et un second actif choisi parmi l'extrait de Moringa, l'extrait de guimauve ou l'extrait de mousse d'Irlande. De préférence encore, les compositions cosmétiques selon la présente invention contiennent le composé de formule (I) tel que défini précédemment et un second actif 35 choisi parmi l'extrait de Moringa, l'extrait de guimauve ou l'extrait de mousse d'Irlande dans un ratio (massique) composé de formule (I) : extrait variant de 0,0001:1 à 0,3:1, de préférence de 0,01:1 à 0,2:1. 7 Les compositions cosmétiques selon la présente invention sont de préférence utilisées quotidiennement et appliquées une ou plusieurs fois par jour. 5 La présente invention est illustrée de manière non limitative par les exemples suivants. Exemple 1: Préparation de l'éthyle carbamate du L-strombinate de méthyle (composé 1) C H 3 CH300CNCOOCH3 I COOC2 H5 10 1.1 - Préparation de la L-strombinate de méthyle COOH SOCl2 COOCH3 CICH2COOCH3 COOCH3 N H2 Me0H N H2 HCI N H-\ (L)-Alanine COOCH3 MW=89,09 Methyl L-Strombinate MW=175,19 M. 15 Acetonitrile, Na2CO3 Dans un réacteur dans un réacteur DIE de 2 litres sous azote, on charge 89 g (1mole) de (L)-Alanine. On coule 400 ml de méthanol sous agitation, laquelle est maintenue durant 5 minutes 20 à 20°C. Puis on refroidit le milieu à -10°C ± 3°C avec un bain thermostaté et on coule goutte à goutte 140g (1,18eq.) de chlorure de thionyle à une température comprise entre -10°C et 5°C. 25 Après avoir agité pendant 1h ± 15min à une température comprise entre -10°C et +5°C, on arrête le bain thermostaté, on vidange la double enveloppe et on laisse la température de la solution remonter la température à 20°C-25°C. 30 La solution est de nouveau agitée jusqu'à disparation totale de la L-alanine (environ 17h00 ± 5h). La solution obtenue est colorée et limpide. On branche ensuite le vide de la trompe à eau et on chauffe à 50°C ± 5°C via la double 5 enveloppe, puis on distille le méthanol et l'excès de chlorure de thionyle (environ 250 m1). On obtient finalement un résidu sous forme d'une poudre blanche solide agitable auquel on ajoute à 50°C±5°C 700 ml d'acétonitrile. La solution est agitée et chauffée à 10 environ 55-60°C pour dissoudre la poudre. On ajoute ensuite 116g de carbonate de sodium (1,1eq) à une température comprise entre 30°C et 40°C et on agite pendant 30 minutes ± 10min, puis on coule lentement 120g de chloroacétate de méthyle (1,1eq). La solution obtenue est chauffée au reflux (82°C REVENDICATIONS1. Composé de formule générale (I) C H 3 R100CNCOOR3 COOR2 (I) I dans laquelle R1, R2 et R3 sont choisis, indépendamment les uns des autres, comme étant un groupe C,-C,0-alkyle, C2-C,0ralkényle, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe C,-C,0-alkyle ou un halogène, ou benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment les uns des autres comme étant un groupe C,-C,0-alkyle ou un halogène. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Rl est un groupe méthyle, éthyle, butyle ou phényle. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Rl est un groupe méthyle. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R2 est un groupe méthyle, éthyle, butyle, benzyle ou phényle. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R2 est un groupe éthyle. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R3 est un groupe méthyle, éthyle, butyle, benzyle ou phényle. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R3 est un groupe méthyle. 8. Composé de formule générale (I-a) C H3 R100CNCOOR3 I COOR2 (I-a) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans l'une des revendications 1 à 7. 9. Composition cosmétique comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à 7. 10. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend un second actif choisi parmi l'extrait de Moringa, l'extrait de guimauve ou l'extrait de mousse d'Irlande. 11. Utilisation cosmétique d'une composition selon la revendication 9 ou 10 pour protéger la peau contre les agressions externes telles que la pollution atmosphérique ou les rayons UV et/ou pour régénérer le tissu cutané. 15