Brevet FR3064179A1 — publié le 20180928

La présente invention concerne un agent conservateur comprenant, en premier lieu, l'hinokitiol et/ou au moins un de ses dérivés tropolones et, en second lieu, au moins un composé pris dans le groupe formé par l'acide lévulinique et ses sels et l'acide capryloyl-salicylique et ses sels ; elle concerne aussi son utilisation en tant que conservateur dans les domaines alimentaires, pharmaceutiques, vétérinaires, cosmétiques, nutraceutiques ou agro- chimiques. Les bactéries, levures et champignons sont des agents pathogènes invasifs et problématiques, rencontrés fréquemment dans les produits commerciaux. Des exemples non limitatifs de ces pathogènes sont les Pseudomonas, Candida, Escherichia, Aspergillus et Staphylococcus... Il convient donc de préserver les produits commerciaux contre ces agents pathogènes. Des antibiotiques et/ou des conservateurs sont à ce jour utilisés à ces fins. L'hinokitiol et/ou ses dérivés tropolones sont déjà connus pour leurs propriétés antimicrobiennes depuis très longtemps, (voir notamment l'article « Antibiotic substances from the heart wood of Thuja plicata D Don; the constitution of beta-thujaplicin, Anderson AB & Gripenberg J, Acta Chem Scand. 1948; 2(8):644-650 »). L'acide lévulinique et/ou ses sels sont aussi connus pour leurs propriétés antimicrobiennes depuis très longtemps (voir notamment la publication : Studies on the utilization of levulinic acid. I. The antimicrobial activities of levulinic acid oxime and some related compounds. J Antibiot (Tokyo). 1956 Dec;9(6):218-24"). L'acide capryloyl-salicylique est également connu pour ses propriétés antimicrobiennes. Des compositions antimicrobiennes contenant soit l'acide lévulinique soit l'hinokitiol sont déjà connues y compris en 30 association avec d'autres dérivés. Certaines de ces compositions présentent des effets synergiques avec des tropolones (voir les demandes PCT W02006134160A2 et W02008006718A2 notamment) Des compositions antimicrobiennes contenant de l'hinokitiol et de l'acide salicylique sont déjà connues et présentent aussi des effets 35 synergiques (voir les deux demandes PCT précitées). En revanche, l'acide capryloyl-salicylique n'est pas mentionné dans ces deux demandes de l'état de la technique ; et il n'a jamais été décrit d'action synergique de l'ensemble de ces deux composés sur diverses souches. 3064179 2 L'hinokitiol et/ou ses dérivés tropolones peuvent être d'origine synthétique ou naturelle. Dans la version naturelle, ils peuvent être extraits à partir de différentes essences naturelles plus ou moins purifiées. Cela présente l'avantage de pouvoir 5 associer divers dérivés de tropolones ensemble et de ne pas se limiter exclusivement à la beta-thujaplicine (ou hinokitiol). En effet, les formes alpha- et gamma- de la thujaplicine se rencontrent fréquemment avec l'hinokitiol. L'acide lévulinique et/ou ses sels, tout comme l'acide 10 capryloyl-salicylique et/ou ses sels peuvent, eux aussi, être d'origine synthétique, biosynthétique ou naturelle. Des mélanges de la forme neutre avec des formes sels peuvent être envisagés. On entend par sel, un sel d'addition basique, ladite base étant de préférence choisie dans le groupe formé par l'hydroxyde de sodium ou 15 de potassium, la triéthylamine, la tertiobutylamine. La présente invention a donc pour objet un agent conservateur actif à l'encontre de microorganismes pathogènes au sein d'une composition alimentaire, vétérinaire, cosmétique, agro-chimique, ou nutraceutique, caractérisé en ce qu'il comporte, comme actifs à 20 effet conservateur supportés dans un véhicule, en premier lieu, de l'hinokitiol ou au moins un de ses dérivés tropolones et, en second lieu, au moins un composé pris dans le groupe formé par l'acide lévulinique et ses sels et l'acide capryloyl-salicylique et ses sels. Lorsque l'on utilise la présence simultanée des actifs 25 susmentionnés, on constate, de façon surprenante, l'existence d'une synergie dans l'effet conservateur. La présente invention a, entre autre, pour objet une composition alimentaire, pharmaceutique, vétérinaire, cosmétique, nutraceutique, agrochimique et nutraceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un agent conservateur tel que celui défini au précédent paragraphe, ledit agent étant ajouté à la composition à protéger en tant que « premix » qui constitue de 0,5 % à 5 % en poids de la composition à protéger. Selon un aspect de l'invention, l'agent conservateur comporte 35 un véhicule approprié à l'usage prévu pour la composition à laquelle il est destiné, ses actifs constituant moins de 20% en poids du véhicule. Les agents conservateurs selon l'invention associant l'hinokitiol et/ou ses dérivés tropolones avec au moins un acide 40 et/ou ses sels, peuvent être hydrosolubles, liposolubles ou sous 3064179 3 forme d'émulsions selon les besoins. Si l'agent conservateur est sous forme d'émulsion, il peut être conservé pendant le temps nécessaire pour son utilisation, à des températures comprises entre 0° et 50° C sans qu'il y ait sédimentation des constituants ou 5 séparation de phase. Ces agents conservateurs sont utilisés, de préférence, comme « premix » et ajoutés dans les compositions que l'on veut préserver des pathogènes invasifs, dans une proportion pondérale généralement comprise entre 0,5 % et 5 %. Selon un autre aspect de l'invention, la composition finale 10 peut comporter au moins un agent actif autre que l'hinokitiol (et/ou ses dérivés tropolones) et l'acide lévulinique (et/ou ses sels) et/ou l'acide capryloyl-salicylique (et/ou ses sels), pour exercer au moins une action complémentaire ou synergique confortant l'effet conservateur ; cet actif conservateur complémentaire peut ou non 15 provenir du « premix » utilisé. Selon un autre aspect de l'invention, la composition selon l'invention se présente sous forme de gélules, crème, gel, lotion, lait, émulsion H/E ou E/H, solution, onguent, huile corporelle, shampoing, savon, bâton protecteur des lèvres, bâton et crayon pour 20 maquillage. Selon un autre aspect de l'invention, la composition, lorsqu'elle est sous forme de gel, peut comprendre des excipients appropriés, tels que les esters de cellulose, ou d'autres agents gélifiants, tels que le polymère carboxylique « Carbopol® » et la 25 gomme de guar, par exemple. Selon un autre aspect de l'invention, la composition selon l'invention, lorsqu'elle est sous forme d'une émulsion ou d'une solution, jouit d'une bonne stabilité et peut être conservée pendant le temps nécessaire pour l'utilisation à des températures comprises 30 entre 0 et 50 °C, sans qu'il y ait sédimentation des constituants ou séparation de phases. Selon un autre aspect de l'invention, le « premix » ou certains des composés de l'agent conservateur sont mis en place dans des moyens d'encapsulation choisis dans le groupe formé par des microsphères, des liposomes, des glycosphères, des chylomicrons, des macro-, micro-, et nano-particules, des macro-, micro- et nanocapsules. Selon un autre aspect de l'invention, dans l'agent conservateur ou dans la composition où ledit agent conservateur est 40 introduit, au moins un des composés du « premix » est absorbé ou 3064179 4 adsorbé sur des polymères organiques poudreux, des talcs, de la bentonite ou d'autres supports minéraux en poudre. Selon un autre aspect de l'invention, dans l'agent conservateur, les actifs à effet conservateur sont présents à raison 5 de 0,1% à 5 % en poids d'hinokitiol et ou ses dérivés tropolones, de 1% à 30% en poids d'acide lévulinique et/ou ses sels et/ou de 1% à 30% d'acide capryloyl-salicylique et/ou ses sels, ces pourcentages étant donnés en poids par rapport au poids total de l'agent conservateur. 10 Pour la préparation des compositions selon l'invention, on peut préparer des « premix » d'agent conservateur à incorporer dans des compositions cosmétique, alimentaire, agro-chimique, vétérinaire ou pharmaceutique dans des pourcentages à définir en fonction de l'activité microbiologique souhaitée. D'une manière générale, les 15 compositions finales contiennent souvent de 0,01% à 1 % d'hinokitiol et/ou ses dérivés tropolones et de 0,1 % à 2 % d'acide lévulinique et/ou ses sels et d'acide capryloyl-salicylique et/ou ses sels, toutes ces proportions étant données en poids par rapport au poids total de la composition. 20 L'invention concerne donc l'utilisation d'un agent conservateur tel que ci-dessus défini comme préservateur, antibactérien, antifongique et anti-levure. L'utilisation peut servir à préserver les compositions mais aussi comme actif utilisable par voie topique ou orale. 25 Afin de déterminer le pouvoir conservateur ou la stabilité microbiologique d'un produit (molécules, extraits ou produits finis) comme une crème, une lessive, une préparation alimentaire, vétérinaire, pharmaceutique, agro-chimique ou analogues), il existe plusieurs méthodes dont deux sont bien connues. Le challenge-test 30 est un test communément employé dans le secteur de la cosmétique pour évaluer la stabilité microbiologique d'un ingrédient ou d'une crème. La détermination de la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) est un autre moyen de déterminer la concentration minimale, qui permet de détruire toute une population microbienne. 35 Afin d'étudier les synergies possibles, nous avons utilisé la méthode de mesure des CMI. La synergie est déterminée par l'équation de Kull ( Kull FC, Eisman, Sylwestrowicz HD et Mayer RL, Mixture of quaternary ammonium compounds and long-chain fatty acids as antifungal agents. App Microbio 1961, 9, 538-541), qui est la suivante : 3064179 5 L'index de synergie SI = Qa/QA + Qb/QB QA= CMI du composé A seul, en % Qa= CMI du composé A dans le melange, en % QB= CMI du composé B seul, en % 5 Qb= CMI du composé B dans le melange, en % Tous les pourcentages sont donnés en poids. Si SI (index de synergie) est : >1 , effet antagoniste des produits =1 effet additif des produits 10 REVENDICATIONS1. Agent conservateur à l'encontre de microorganismes pathogènes au sein d'une composition alimentaire, vétérinaire, cosmétique, 5 agro-chimique ou nutraceutique, caractérisé en ce qu'il comporte, comme actif à effet conservateur supportés dans un véhicule, en premier lieu, de l'hinokitiol ou au moins un de ses dérivés tropolones et, en second lieu, au moins un composé pris dans le groupe formé par l'acide lévulinique et ses sels et l'acide 10 capryloyl-salicylique et ses sels. 2. Agent selon la revendication 1, caractérisé en ce qie le véhicule qu'il comporte, est approprié à l'usage prévu pour la composition à laquelle il est destiné, ses actifs définis à la revendication 1 constituant moins de 20% en poids du poids total du 15 véhicule. 3. Agent selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que ses actifs sont d'origine naturelle ou synthétique. 4. Agent selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comporte plusieurs dérivés tropolones. 20 5. Agent selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que les sels d'acide lévulinique ou capryloyl-salicylique sont des sels d'addition basique, la base étant choisie dans le groupe formé par l'hydroxyde de sodium ou de potassium, la triéthylamine, la tertiobutylamine et leurs mélanges. 25 6. Agent selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comporte au moins un actif à effet conservateur autre que ceux mentionnés à la revendication 1, ledit actif ayant une action complémentaire pour conforter l'effet conservateur. 7. Agent selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce 30 qu'il se présente sous forme d'émulsion ou de solution et peut être conservé pendant le temps nécessaire pour son utilisation, à des températures comprises entre 0° et 50° C, sans qu'il y ait sédimentation des constituants ou séparation de phases. 8. Agent selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce 35 qu'au moins certains de ses constituants se trouvent dans des moyens d'encapsulation choisis dans le groupe formé par des microsphères, des liposomes, des glycosphères, des chylomicrons, des macro-, micro- et nanoparticules, des macro-, micro- et nanocapsules. 3064179 14 , 9. Agent selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'un au moins de ses actifs à effet conservateur est absorbé ou adsorbé sur des polymères organiques poudreux, des talcs, de la bentonite ou d'autres supports minéraux en poudre. 10. Agent selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il contient de 0,1% à 5% en poids d'hinokitiol ou de ses dérivés tropolones, de 1% à 30% en poids d'acide lévulinique et/ou de ses sels et/ou de 1% à 30% en poids d'acide capryloyl-salicylique et/ou de ses sels, tous ces pourcentages étant donnés par rapport au poids total de l'agent conservateur. 11. Agent selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il contient 1,5 % d'hinokitiol, 15 % d'acide lévulinique, 30 % de propanediol, eau qsp 100 %, l'ensemble de ces pourcentages étant donné ci-dessus en poids par rapport au poids total de l'agent. 12. Agent selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il contient 1,5 % d'hinokitiol, 15 % d'un mélange acide lévulinique/lévulinate de sodium, 40 % de propanediol, eau qsp 100 %, l'ensemble de ces pourcentages étant donné ci-dessus en poids par rapport au poids total de l'agent. 13. Composition alimentaire, pharmaceutique, vétérinaire, cosmétique, nutraceutique, agrochimique et nutraceutique, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un agent conservateur selon l'une des revendications 1 à 12, en tant que « premix » qui constitue de 0,5 % à 5 % en poids de la composition à protéger. 14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gélule, crème, gel, lotion, lait, émulsion H/E ou E/H, solution, onguent, huile corporelle, shampoing, savon, bâton protecteur des lèvres, bâton et crayon pour le maquillage. 15. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gel et qu'elle comprend des esters de cellulose ou des agents gélifiants tels que le polymère carboxylique connu sous la dénomination commerciale de « Carbopol » et la gomme de Guar. 16. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une émulsion de bonne stabilité pouvant être conservée à des températures comprises entre 0° et 50° C pendant le temps nécessaire pour l'utilisation. 3064179 15 17. Composition selon l'une des revendications 13 à 16, caractérisée en ce qu'elle comporte au moins un de ses 2ctifs conservateurs absorbé ou adsorbé sur des polymères organiques poudreux, des talcs, de la bentonite ou d'autres supports minéraux 5 en poudre. 18. Composition selon l'une des revendications 13 à 17, caractérisée en ce qu'elle comporte divers adjuvants et notamment des lipides d'extraction ou de synthèse, des polymères viscosants, des tensio-actifs, des émulsifiants, des actifs hydro ou 10 liposolubles, des extraits de plantes, des extraits tissulaires et des extraits marins.