Brevet FR3063644A1 — publié le 20180914

PREVENTION DES EFFETS ADVERSES DES STATINES A L'AIDE D'UN INHIBITEUR SPECIFIQUE DE LA PRODUCTION DE ROS D'ORIGINE MITOCHONDRIALE La présente invention a trait à la prévention des maladies dans lesquelles sont impliquées les espèces réactives de l'oxygène (ou ROS) d'origine mitochondriale. Elle concerne plus particulièrement l'utilisation d'un inhibiteur de la production de ROS mitochondriaux, en particulier de l'anéthole trithione, pour prévenir les effets adverses des statines. ART ANTERIEUR La mitochondrie participe à la pathogenèse de presque toutes les maladies associées au vieillissement, y compris les maladies cardiovasculaires, les maladies neurodégénératives (maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, etc.), le diabète, ainsi que des dysfonctionnements tissulaires d'origine ischémique. Il est largement admis qu'elle joue un rôle central dans la «théorie des radicaux libres du vieillissement». Cette théorie affirme que l'accumulation de dommages causés par les espèces réactives de l'oxygène (ROS pour reactiye oxygen species) affecte de nombreuses fonctions cellulaires, en particulier les fonctions mitochondriales, qui sont essentielles pour l'approvisionnement en énergie et le bon fonctionnement cellulaire. Les mitochondries apparaissent donc comme les cibles primaires des ROS du fait qu'un fonctionnement cellulaire optimal est crucial pour fournir l'énergie dont a besoin une cellule pour se réparer. Si les mitochondries sont la principale source génératrice de ROS, elles sont aussi particulièrement sensibles aux dommages causés par ces ROS. Par conséquent, les mitochondries génèrent elles-mêmes les ROS à l'origine des dommages oxydatifs qu'elles subissent et qui contribuent à leur dysfonctionnement, ultérieurement et à la mort cellulaire. De nombreuses études ont été menées pour évaluer la capacité d'anti-oxydants à contrecarrer l'effet des ROS. Plusieurs molécules anti-oxydantes ont donné satisfaction lors des études précliniques, mais leur efficacité n'a été que partiellement confirmée dans la plupart des essais cliniques (Orr et al, Free Radic Biol. Med, 2013, 65 : 1047-59). De plus, des études récentes ont montré qu'une trop forte réduction des ROS a un effet délétère pour les cellules, suggérant qu'une production équilibrée des ROS contribue au bon fonctionnement cellulaire (Goodman et al., J. Natl. Cancer Inst., 2004, 96:1743-50; Bjelakovic G et al., JAMA. 2007, 297:842-57). 3063644 2 PROBLEME TECHNIQUE ET SOLUTION APPORTEE PAR L'INVENTION Les travaux relatifs au rôle du stress oxidatif dans de nombreuses pathologies ont mis en évidence l'intérêt de disposer d'un inhibiteur sélectif de la production de ROS d'origine 5 mitochondriale. Les anti-oxydants disponibles à ce jour ne présentent pas une telle spécificité avec, pour conséquence, le risque de survenue d'effets secondaires lorsque la production de ROS cytosolique est affectée, tout particulièrement en cas de traitement prolongé; ces effets secondaires sont bien décrits. 10 Les statines sont des médicaments prescrits dans la prévention des événements cardiovasculaires liés à la présence d'une dyslipidémie. Toutefois, ils sont responsables d'effets secondaires importants : musculaires, pancréatiques et hépatiques. La toxicité musculaire des statines est maintenant bien établie; on en estime l'incidence, selon les séries cliniques publiées, à 7 à 29% des patients traités (du Souich P. et al., 15 Pharmacol Ther, 2017, online 14 février 2017, doi:10.1016/j. pharmthera.2017.02.029). Cette toxicité émerge lorsque les concentrations de statines mesurées dans les myocytes atteignent des valeurs élevées. Ceci est observé toutes les fois où (du Souich, 2017, voir ci-dessus): 20 - les capacités de métabolisation des statines sont mécaniquement entravées du fait d'une diminution de l'activité des transporteurs membranaires d'influx (OATP1B1) hépatocytaires. - l'activité des transporteurs d'efflux de la cellule musculaire (MDR1 et BCRP) est diminuée. Au niveau moléculaire, il est notamment observé que cette myotoxicité s'accompagne d'un 25 dysfonctionnement mitochondrial touchant la chaîne respiratoire et ceci se traduit par une baisse de la production d'ATP ainsi que par une surproduction de ROS mitochondriaux (mtROS) s'accompagnant d'une fuite de cytochrome C et d'ions calcium dans le cytosol ainsi que par une baisse des capacités antioxydantes de la cellule (du Souich, 2017). Par ailleurs, on observe, au niveau sarcoplasmique, une activation de la voie MAPK (mitogen-activated 30 protein kinase) et, à l'opposé, une diminution de la voie RhoWAKT/mTOR/PGC1alpha, ensemble de mécanismes qui contribue à l'activation des phénomènes d'apoptose, de protéolyse et de remodelage musculaire (du Souich, 2017). Et tout ceci s'inscrit dans un contexte où la présence une hypercholestérolémie est déjà elle- 35 même source d'une hyperproduction de mtROS (Farnaghi S. et al., FASEB J, 2017, 31:35E- 367). De plus, les statines inhibent la sécrétion d'insuline et majorent ainsi les risques de survenue d'un diabète chez les sujets recevant ces produits. Cet événement indésirable est lui aussi en 40 lien avec une surproduction de mtROS (Sadighara M. et al., Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2017,120:131-137). Un mécanisme analogue est également retrouvé au niveau 3063644 3 hépatocytaire et explique la toxicité hépatique de cette série médicamenteuse (Abdoli N. et al., J Biochem Mol Toxicol, 2013, 27:287-294; Abdoli N. et al., Adv Pharm Bull, 2014, 4:249254; Abdoli N. et al., Res Pharm Sci, 2015, 10:143-151; Pal S. et al., Food Chem Toxicol, 2015, 83:36-47). 5 Aucun traitement n'est proposé à ce jour pour prévenir les effets secondaires associés à la prise médicamenteuse de statines. Dans la présente invention, les inventeurs proposent de réduire, au niveau mitochondrial, la 10 production de ROS associée à la prise de statines, en s'affranchissant des effets secondaires délétères des antioxydants non sélectifs. Ainsi, les inventeurs ont établi l'intérêt d'administrer un inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale, en particulier l'anéthole trithione (AU), pour prévenir les effets délétères des statines au niveau musculaire, pancréatique et hépatique. 15 L'ATT bénéficie déjà d'une autorisation de mise sur la marché sous le nom commercial de SulfarlemC) pour augmenter la sécrétion de la bile et de la salive. Il est utilisé pour traiter les digestions difficiles et la sécheresse de la bouche. Depuis 70 ans que ce produit est commercialisé en France, aucun effet secondaire n'a été rapporté à ce jour relatif à une 20 utilisation à long terme de cette molécule. En effet, le mécanisme d'action d'AU peut être déduit des résultats d'une autre expérience non publiée à ce jour : les inventeurs ont traité avec succès un chat victime d'une intoxication aigüe aux organochlorés. Ce résultat fait la démonstration que la cible de l'ATT est le complexe I (ou III) ou, éventuellement, le supercomplexe Nil mitochondrial et ceci en 25 lien avec les résultats décrits en 2012 par Tebourbi (Tebourbi et al., Molecular mechanism of pesticide toxicity. In: STOYTCHEVA M. Ed. Pesticides in the modern world. Pests control and pesticides exposure and toxicity assessment. InTech publisher, 2012, chapter 15.). Tout en sachant que dès lors que des ROS sont surexprimés par la mitochondrie, cela induit une surproduction simultanée de ROS cytosolique, dont la source de production est la NADPH 30 oxydase (ou NOX, en général NOX4 et NOX2), certains auteurs en arrivent à la conclusion que les NOX sont les 1ers responsables lorsqu'il s'agit en réalité d'une production mitochondriale (Gosh R. et al., J.Clin. Diagn. Res., 2017, 11 : BC09- BC12 ; Mangum L.C. et al., Chem. Res. Toxicol, 2015, 28 : 570-584). 35 De plus, l'ATT est, à la différence de la majorité des autres antioxydants, une molécule liposoluble ce qui lui confère une excellente pénétration tissulaire comme cellulaire (le Vd de l'ADT est, chez le rat, de l'ordre de 2L/kg, soit près de 10 fois le volume des liquides extracellulaires [Yu H-Z et al. J Pharm Sci, 2011, 100:5048-5058]), expliquant son accès à la mitochondrie. Ainsi, l'ATT agit à des concentrations de l'ordre du micromolaire, 10uM dans 40 le travail de Pouzaud et al. (2004), concentration qu'il est aisé d'atteindre aux doses 3063644 4 usuellement pratiquées ; et cette molécule semble présenter des effets persistants dans le temps, certainement de plusieurs heures ce qui devrait faciliter le mode d'administration du produit. Enfin, après administration chez l'animal comme chez l'homme, l'ATT subit rapidement une 5 déméthylation formant un dérivé lui-même très vraisemblablement actif, la 4-0H- anetholtrithione (ou ATX), porteur d'une fonction alcool sur le cycle aromatique ; cette fonction est estérifiable et peut ainsi donner accès à des esters hydrosolubles alors même que l'ATT et son métabolite ATX sont insolubles dans l'eau. 10 Les inventeurs ont donc ainsi établi que l'ATT, à la différence des anti-oxydants classiques, agit directement et de manière sélective sur la production de ROS mitochondriaux, majoritairement au niveau du complexe I (ou du complexe III) de la chaine respiratoire mitochondriale, sites qui sont à la fois les sites principaux de production de ROS et les sites principaux des dysfonctionnements mitochondriaux (Tebourbi 0., 2012, idem ci-dessus). 15 L'ATT est donc le premier médicament à usage humain autorisé par la FDA et l'EMA qui empêche les mitochondries de produire des ROS au niveau des complexes I ou III de la chaîne respiratoire. La présente invention propose, de manière tout à fait surprenante et innovante, d'utiliser ce 20 médicament dans une nouvelle indication thérapeutique, à savoir pour prévenir les effets adverses des statines. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION 25 Un premier objet de la présente invention concerne l'utilisation d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale pour prévenir des effets adverses associés à la prise médicamenteuse de statines. 30 Par « inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale », on entend tout composé capable d'inhiber spécifiquement la production de ROS au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale, sans affecter la production de ROS cellulaire au niveau du cytosol ; cette spécificité est primordiale car elle prévient les effets secondaires associés à un défaut de ROS au niveau du cytosol, ainsi qu'on peut l'observer en cas d'inhibition excessive 35 de la production de ROS par un anti-oxydant non sélectif. Dans un mode de réalisation préféré, cet inhibiteur est capable d'induire une inhibition spécifique de la production de ROS au niveau du complexe I (ou III) de la chaine respiratoire mitochondriale. De tels inhibiteurs sont, à titre d'exemple, l'ATT, l'ATX ou le NC-POBS, mais tout autre composé présentant la même spécificité d'inhibition est approprié. 3063644 5 Au sens de l'invention, l'utilisation d' « un inhibiteur » s'entend de l'utilisation d'au moins un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriaux ; il peut donc s'agir d'un inhibiteur ou d'une association de plusieurs inhibiteurs, comme cela est décrit par la suite. 5 L'ATT, pour anéthole trithione, est une 5-(4-méthoxyphényI)-3H-1,2-dithiole-3-thione. Elle est aussi connue sous le nom de ADT. Sa formule est la suivante: 10 L'ATX correspond à la forme phénolique de l'ATT telle qu'elle est métabolisée par le foie, à la fois chez l'homme et chez l'animal. Cette forme 4-0H-anethole trithione a été décrite précédemment (Li et al., J Pharm Biomed Anal, 2008, 47 : 612-617). La structure d'ATT étant conservée lors de cette métabolisation, il y a tout lieu de penser que l'activité antiROS 15 portée par AU est retrouvée dans ATX, ce d'autant qu'après administration orale qui est actuellement la forme commercialisée, l'essentiel du produit circulant retrouvé est l'ATX (Yu, 2011). De plus, l'ATX porte un groupement phénol en para qui permet la formation d'esters. Dans un mode de réalisation particulier, l'ATX est utilisé sous sa forme estérifiée, par exemple sous forme d'ester : de phosphate, d'éthylidenephosphate, de sulfate, 20 d'hémisuccinate, d'acétate, de propionate, d'isobutyrate, d'hexanoate, de pivalate, d'éthoxycarbonate, de nicotinate, ou encore d'ester d'amino-acides comme le glycine, diéthylglycine ou valine ester, et la liste n'est pas limitative. Le NC-POBS correspond au N-cyclohexy1-4-(4-nitrophénoxy)benzènesulfonamide, seule molécule décrite dans la literature à ce jour en tant qu'un inhibiteur spécifique de la 25 production de ROS mitochondriaux au site 10 de la chaîne respiratoire (Orr et al., Free Radic. Biol. Med., 2013,65: 1047-1059). Dans un mode de réalisation préféré, l'inhibiteur spécifique est choisi parmi l'ATT, l'ATX et un ester d'ATX. Dans un mode de réalisation particulier, la prévention des effets adverses 30 associés à la prise médicamenteuse de statines est obtenue grâce à l'association d'au moins deux molécules parmi l'ATT, l'ATX et un ester d'ATX. Par « prévention», on entend au sens de l'invention le fait d'inhiber la production de ROS mitochondriaux avant que ceux-ci ne provoquent des effets délétères, en particulier au 35 niveau musculaire, pancréatique et hépatique. La prévention s'entend également de la 3063644 6 diminution du risque de survenue d'effets adverses associés à la prise médicamenteuse de statines. Le sujet à traiter est de préférence un être humain. Dans un mode de réalisation préféré, l'administration d'un inhibiteur de la production de 5 mtROS a pour objectif de prévenir les effets délétères au niveau musculo-tendineux. Dans un autre mode de réalisation préféré, l'administration d'un inhibiteur de la production de mtROS a pour objectif de prévenir le rsique de survenue d'un diabète. 10 Ainsi, les inventeurs proposent d'associer l'administration d'un inhibiteur de la production de ROS d'origine mitochondriale avec la prise d'un médicament comprenant des statines. L'inhibiteur de la production de ROS mitochondriale peut être administré avant ou simultanément à la prise médicamenteuse de statines. Ces deux prises de médicaments peuvent être indépendantes. 15 Des exemples de médicaments comprenant des statines sont, à titre d'exemples : la rosuvastatine (Crestore), la ravastatine (Elisore), l'atorvastatine (Trehore) et la simvastitine (ZocorC)). 20 La présente invention concerne également une méthode de prévention des effets adverses associés à la prise médicamenteuse de statines consistant à administrer une dose efficace d'un point de vue thérapeutique d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale à un patient qui en a besoin. 25 Un objet de la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant de l'ATT et/ou de l'ATX er/ou un ester d'ATX et des excipients appropriés pour prévenir les effets adverses associés à la prise médicamenteuse de statines. Cette composition sera de préférence formulée sous une forme galénique adaptée à une 30 administration orale. REVENDICATIONS1. Inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale choisi parmi l'anéthole trithione (AU) ou la 4-0H-anéthole trithione (ATX) ou un ester d'ATX ou une combinaison d'au moins deux de ces molécules, pour son utilisation dans la prévention des effets adverses associés à la prise médicamenteuse de statines. 2. Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale choisi parmi l'anéthole trithione (AU) ou la 4-0Hanéthole trithione (ATX) ou un ester d'ATX ou une combinaison d'au moins deux de ces molécules et des excipients, pour son utilisation dans la prévention des effets adverses associés à la prise médicamenteuse de statines. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 pour son utilisation selon la revendication 2 dans la prévention les effets délétères au niveau musculotendineuse. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 pour son utilisation selon la revendication 2 dans la prévention du rique de survenue d'un diabète.