Brevet FR3062850A1 — publié le 20180817

Procédé de préparation monotope de composés organo-iodés La présente invention concerne un procédé de préparation de composés organo- iodés, ainsi que ses intermédiaires de préparation. Plus particulièrement, la présente invention concerne un procédé de préparation de composés organo-iodés utiles en tant qu'intermédiaires de préparation dans la synthèse de produits de contraste iodés. Actuellement, la majorité des procédés de synthèse des produits de contraste iodés utilisent le dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique (aussi appelé DiC0C1), de formule suivante : CI Ce composé est notamment utilisé comme produit intermédiaire dans la synthèse de nombreux produits de contraste comme l'iopamidol (lopamiron®), l'iohexol (Omnipaque®), l'ioversol (Optiray®), l'iomeprol (lomeron®) ou l'iobitridol (Xenetix®). Lors de la synthèse de produits de contraste iodés, il est nécessaire de réaliser de longues étapes de séparation et de purification pour aboutir à des intermédiaires de synthèse avec un bon degré de pureté. Ces étapes augmentent considérablement le temps de réalisation de la synthèse et augmentent donc ainsi le coût de mise en oeuvre des procédés de préparation des produits de contraste. L'une des étapes de fabrication du DiCOCI est une étape de chloruration (aussi appelée chloration) de l'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique (AATI) avec un agent chlorurant tel que le chlorure de thionyle, appelé aussi dichlorure de thionyle (SOCl2). Cette chloruration est une étape lente (plus de 7 heures 30 de temps de réaction) et consommatrice en énergie, puisqu'elle est réalisée à une température élevée de plus de 48°C. Un excès important de l'agent chlorurant par rapport à l'AATI permet d'obtenir une cinétique plus élevée mais l'utilisation de cet excès n'est pas acceptable d'un point de vue industriel et environnemental. En effet, le chlorure de thionyle, au contact de l'eau, libère du chlorure d'hydrogène (HCI) et du dioxyde de soufre (SO2), qui sont des gaz corrosifs et irritants. L'utilisation de catalyseurs de cette réaction de chloruration a été préconisée de façon à pouvoir réduire la quantité de SOCl2 utilisée tout en obtenant un bon rendement industriel. 3062850 2 Les procédés de préparation de DiCOCI utilisés ont également comme inconvénient de générer une quantité importante d'effluents, du fait de l'utilisation de grandes quantités d'eau au moment de l'hydrolyse « précipitante » du DiCOCI obtenu par l'étape de chloruration. Par exemple, dans la demande EP 0 794 937 est décrit l'ajout de 5 22,2 à 33 équivalents d'eau par équivalent d'AATI (Exemples 1 à 3) ou dans la demande EP 0 773 925 est décrit l'ajout de 120 équivalents d'eau (voir exemple 1-E) pour hydrolyser le chlorure de thionyle. Enfin, ces procédés nécessitent la réalisation d'étapes de purification par précipitation, filtration et séchage, afin d'assurer une réactivité optimale et un rendement compétitif dans les étapes suivantes. Il faut aussi noter que l'étape de 10 séchage peut s'avérer dangereuse puisque qu'elle présente un risque industriel de dégradation exothermique et doit donc être réalisée dans des conditions très maitrisées et contraignantes. Suite à cette étape de chloruration, le DiCOCI est acylé. Cette étape est très longue puisqu'elle peut durer plusieurs dizaines d'heures (jusqu'à 70h parfois). Elle 15 implique également des étapes de purification et d'isolement par essorage et séchage pour obtenir un intermédiaire de synthèse de produits de contraste iodés. L'étape de séchage présente le risque souligné ci-dessus. De plus, cette étape implique l'utilisation d'excès importants de certains réactifs qui, peuvent pour certains, s'avérer couteux que ce soit à leur achat ou même à leur synthèse. La manipulation de certains de ces réactifs 20 (par exemple le DiCOCI) peut aussi poser des problèmes du fait de leur granulométrie. Pour cette seule étape d'acylation, on obtient des rendements limités à environ 87,5%. Le rendement de l'étape de chloruration est d'environ 90,5%. Le rendement de la combinaison des étapes de chloruration et d'acylation est alors d'environ 79,2%. Il est également connu des procédés de préparation impliquant une acylation 25 suivie d'une chloruration qui présentent les mêmes inconvénients que cités précédemment. En particulier, la demande WO 2012/175903 décrit l'obtention d'un AATI acylé, obtenu à partir d'un large excès d'agent acylant. Ce composé intermédiaire acylé est ensuite isolé, filtré et séché avant d'être chloruré. 30 Par conséquent, il existe un besoin pour un procédé de préparation de produits de contraste iodés amélioré. Plus particulièrement, il existe un besoin pour un procédé de préparation de produits de contraste iodés applicable à l'échelle industrielle, plus économique, rapide et sûr. 3062850 3 La présente invention a pour but de fournir un procédé de préparation de produits organo-iodés, et plus particulièrement d'intermédiaires de synthèse de produits de contraste iodés, permettant de pallier aux inconvénients mentionnés ci-dessus. La présente invention a également pour but de fournir un procédé de préparation 5 de composés organo-iodés applicable à l'échelle industrielle, en particulier un procédé sûr, rapide, économique et acceptable d'un point de vue environnemental. La présente invention a pour but de fournir un procédé de préparation de composés organo-iodés présentant un bon rendement, et notamment un meilleur rendement par rapport aux procédés connus. 10 La présente invention concerne donc un procédé de préparation d'un composé organo-iodé comprenant les étapes suivantes : a) acylation de l'acide 2,4,6-triiodo-5-aminoisophtalique de formule (A) suivante : O OH OH (A) 15 pour obtenir un composé intermédiaire Y ; puis b) chloruration du composé intermédiaire Y obtenu à l'étape a) ; les étapes a) et b) étant effectuées sans isolement du composé intermédiaire Y. De façon surprenante, les inventeurs ont mis en oeuvre un procédé monotope 20 permettant de réaliser les étapes a) d'acylation et b) de chloruration dans un même milieu réactionnel et sans nécessité d'isoler les intermédiaires réactionnels acyles obtenus à l'étape a) (composés intermédiaires Y). Ainsi, l'acylation de l'AATI est réalisée puis est directement suivie par la chloruration dudit AATI acylé aboutissant ainsi au composé organo-iodé d'intérêt avec un niveau de pureté satisfaisant et ce sans isolement de l'AATI 25 acylé. La succession des étapes a) d'acylation et b) de chloruration telle que selon l'invention correspond donc à un enchainement monotope. Le procédé de préparation selon l'invention permet avantageusement d'éviter les étapes de séparation et de purification des composés intermédiaires de synthèse Y : les 30 solvants de précipitation ou de lavage sont évités, ainsi que le traitement des eaux mères correspondantes. Le procédé de préparation selon l'invention est donc plus économique, plus rapide et plus respectueux de l'environnement. 3062850 4 Le procédé selon l'invention est applicable à l'échelle industrielle et permet notamment d'obtenir des rendements cumulés d'au moins 80% pour l'enchainement monotope des étapes a) et b). Le procédé de préparation tel que selon l'invention a également comme avantage 5 de générer des intermédiaires solubles (par « solubles », on entend que le procédé ne génère pas de cristaux). Définitions Le procédé selon l'invention comprend un enchainement monotope des étapes a) 10 et b) (également appelé « one pot » en anglais), dans lequel le composé intermédiaire Y issu de l'acylation (étape a)) n'est pas isolé avant de procéder à la chloruration (étape b)). Un procédé de préparation ou un enchainement de réactions monotope est un procédé/enchainement dans lequel un intermédiaire de synthèse, par exemple l'AATI, subit plusieurs réactions successives et/ou simultanées dans son milieu réactionnel, en 15 évitant les étapes de séparation et de purification des composés intermédiaires (par exemple, les composés intermédiaires Y). Par composé « organo-iodé », on entend un composé organique comprenant au moins un atome de carbone et au moins un atome d'iode, par exemple 1, 2, 3, 4 ou 5 atomes d'iode, de préférence 3. Ledit composé organique comprend éventuellement un 20 ou plusieurs atome(s) d'hydrogène, d'oxygène, d'azote, de soufre, de phosphore, d'halogène ou une combinaison de ces atomes. De préférence, le composé organo-iodé comprend un ou plusieurs atomes d'hydrogène (composé hydrocarboné), d'oxygène, d'azote et éventuellement de chlore. Par « acylation », on entend une réaction chimique au cours de laquelle un 25 groupement acyle est ajouté à un composé organique tel que l'AATI, par l'action d'un agent acylant. Par « chloruration », également appelée chloration, on entend la substitution d'un atome et/ou d'un groupe d'atomes d'un composé organique par un atome de chlore, de préférence la substitution d'un groupement hydroxyle (-OH) par un atome de chlore (-Cl), 30 par l'action d'un agent chlorurant ou chlorant, plus préférentiellement la double substitution des groupements hydroxyles (-OH) présents sur deux fonctions acides carboxyliques par un atome de chlore (-Cl). Selon la présente invention, l'expression « milieu réactionnel » désigne le milieu dans lequel ont lieu les étapes a) d'acylation et b) de chloruration selon l'invention. Selon un mode de réalisation, ledit milieu réactionnel comprend au moins un solvant et au moins un réactif tel que l'AATI et/ou un agent acylant et/ou un agent chlorurant. 3062850 5 Par « isolement », on désigne la séparation d'un composé organo-iodé, de préférence du composé intermédiaire Y du milieu réactionnel tel que selon l'invention, éventuellement suivi de sa purification. Les méthodes de séparation et/ou de purification d'un composé organo-iodé sont connues de l'homme du métier. Peuvent par exemple 5 être citées la filtration, la chromatographie (par exemple sur silice greffée ou non), la centrifugation, l'extraction par solvant, la cristallisation, l'adsorption (par exemple sur charbon) et la distillation. Par "(C1-C20)alkyle", on entend un groupement hydrocarboné saturé comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, linéaire ou ramifié. Par "ramifié", on entend qu'un ou 10 plusieurs groupes alkyle(s) sont rattachés à un alkyle linéaire. De préférence, les alkyles sont choisis parmi le méthyle, l'éthyle, le propyle et l'isopropyle. Par "(C1-C20)alcényle", on entend des alkyles tels que définis ci-dessus et comprenant une ou plusieurs double(s) liaison(s) carbone-carbone (insaturation éthylénique). Lorsqu'ils comprennent une seule double liaison, ils peuvent typiquement 15 être représentés par la formule C,1-12,, n représentant le nombre d'atomes de carbone. Parmi les radicaux alcényles, on peut notamment citer les radicaux allyle ou vinyle. Par "(C1-C20)alcynyle", on entend des alkyles tels que définis ci-dessus et comprenant une ou plusieurs triple(s) liaison(s) carbone-carbone (insaturation acétylénique). Lorsqu'ils comprennent une seule triple liaison, ils peuvent typiquement 20 être représentés par la formule CnI-12n-2, n représentant le nombre d'atomes de carbone. Parmi les radicaux alcynyles, on peut notamment citer l'acétylène, les groupements éthynyle ou propynyle. Par "(C3-C10)cycloalkyle", on entend un groupement hydrocarboné saturé et cyclique, par exemple monocyclique ou bicyclique, comprenant de 3 à 10 atomes de 25 carbone. Parmi les cycloalkyles, on peut citer le cyclopropyle, le cyclopentyle ou le cyclohexyle. Par "(C6-C10)aryle", on entend un groupement aromatique cyclique (monocyclique, bicyclique ou tricyclique) comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, par exemple le phényle et le naphtyle. De préférence, le groupement aryle est un phényle. 30 Par "hétérocyclyle comprenant de 3 à 10 atomes", on entend un cycloalkyle tel que défini ci-dessus et dans lequel 1 ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par un ou plusieurs hétérotatomes tel que l'oxygène, le soufre ou l'azote. Par exemple, les hétérocyclyles comprennent 1 ou 2 atome(s) d'azote, 1 ou 2 atome(s) d'oxygène, 1 ou 2 atome(s) de soufre ou une combinaison de ceux-ci. Parmi les hétérocyclyles, on peut 35 notamment citer l'époxyéthyle, l'oxiranyle, l'aziridinyle, le tétrahydrofuranyle, le dioxolanyle, le pyrrolidinyle, le pyrazolidinyle, l'imidazolidinyle, le tétrahydrothiophényle, le 3062850 6 dithiolanyle, le thiazolidinyle, le tétrahydropyranyle, le dioxanyle, le morpholinyle, le pipéridyle, le pipérazinyle, le tétrahydrothiopyranyle, le dithianyle, le thiomorpholinyle, le dihydrofuranyle, le 2-imidazolinyle, le 2,-3-pyrrolinyle, le pyrazolinyle, le dihydrothiophényle, le dihydropyranyle, le pyranyle, le tétrahydropyridyle, le 5 dihydropyridyle, le tétrahydropyrinidinyle, le dihydrothiopyranyle, et les groupes correspondants issus de la fusion avec un noyau phényle, et plus particulièrement les cycles morpholinyle, dioxalanyle, benzothiazolidinyle, pyrrolidinyle, benzopyrrolidinyle. De préférence, l'hétérocyclyle est un dioxanyle. Par "hétéroaryle comprenant de 6 à 10 atomes", on entend un aryle tel que défini ci- 10 dessus et dans lequel 1 ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par un ou plusieurs hétérotatomes tel que l'oxygène, le soufre ou l'azote. Par exemple, les hétéroaryles comprennent 1 ou 2 atome(s) d'azote, 1 ou 2 atome(s) d'oxygène, 1 ou 2 atome(s) de soufre ou une combinaison de ceux-ci. Parmi les radicaux hétéroaryles, on pourra citer le pyrazinyle, le thiényle, l'oxazolyle, le furazanyle, le pyrrolyle, le 1,2,4- 15 thiadiazolyle, le naphthyridinyle, le pyridazinyle, le quinoxalinyle, le phtalazinyle, l'imidazo[1,2-a]pyridine, l'imidazo[2,1-b]thiazolyle, le cinnolinyle, le triazinyle, le benzofurazanyle, l'azaindolyle, le benzimidazolyle, le benzothiényle, le thiénopyridyle, le thiénopyrimidinyle, le pyrrolopyridyle, l'imidazopyridyle, le benzoazaindole, le 1,2,4triazinyle, le benzothiazolyle, le furanyle, l'imidazolyle, l'indolyle, le triazolyle, le tétrazolyle, 20 l'indolizinyle, l'isoxazolyle, l'isoquinolinyle, l'isothiazolyle, l'oxadiazolyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le purinyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, l'isoquinolyle, le 1,3,4-thiadiazolyle, le thiazolyle, le carbazolyle, ainsi que les groupes correspondants issus de leur fusion ou de la fusion avec le noyau phényle. Le terme "halogène" se réfère aux atomes du groupe 17 du tableau périodique des 25 éléments et inclut en particulier les atomes de fluor, chlore, brome et d'iode. De préférence, l'halogène est un atome de chlore. Sont également compris selon la présente invention les stéréoisomères, les hydrates, solvates, les sels organiques ou minéraux des composés organo-iodés, de préférence de formule générale (I), et des composés intermédiaires Y. Sont également 30 comprises leurs formes tautomères, énantiomères, atropisoméres, diastéréoisomères et épimères. Procédé de préparation d'un composé organo-iodé Selon un mode de réalisation, les étapes a) d'acylation et b) de chloruration du 35 procédé selon l'invention sont réalisées sans isolement du composé intermédiaire Y dans un seul réacteur ou dans plusieurs réacteurs, préférentiellement dans un seul réacteur. 3062850 7 Selon un mode de réalisation, l'acylation de l'acide 2,4,6-triiodo-5- aminoisophtalique de formule (A) suivante : 5 OH (A) est réalisée par un chlorure d'acyle. Selon un mode de réalisation particulier, le procédé selon l'invention comprend les étapes suivantes : 10 a) acylation de l'acide 2,4,6-triiodo-5-aminoisophtalique de formule (A) suivante : O OH H2N OH 0 (A) par un composé de formule générale (II) suivante : R2-C(0)CI (II) pour obtenir un composé intermédiaire Y ; 15 puis b) chloruration du composé intermédiaire Y pour obtenir un composé organo-iodé de formule générale (I) suivante : 20 CI (I) R1 étant H ou un groupe méthyle, R1 étant préférentiellement H, et 3062850 8 R2 étant choisi parmi le groupe constitué de : (C1-C20)alkyle linéaire ou ramifié ; (C1-C20)alcényle linéaire ou ramifié ; (C1-C20)alcynyle linéaire ou ramifié ; 5 (C3-Cl0)cycloalkyle ; (C6-Cl0)aryle ; un hétérocyclyle comprenant de 3 à 10 atomes ; et un hétéroaryle comprenant de 6 à 10 atomes ; lesdits groupes alkyle, alcényle et/ou alcynyle étant éventuellement substitués 10 par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué des atomes d'halogène, d'oxygène et d'azote ; lesdits groupes alkyle, alcényle et/ou alcynyle étant éventuellement interrompus par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de -0-, -C(0)-0- et -0-0(0)- ; et 15 lesdits groupes cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle et/ou hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué des (01-C20)alkyle linéaire ou ramifié, des atomes d'halogène d'oxygène et d'azote. Selon un mode de réalisation, pour obtenir des composés de formule (I) 20 susmentionnée dans laquelle R1 est un groupe méthyle, le procédé de l'invention comprend une étape d'acylation supplémentaire de l'acide 2,4,6-triiodo-5- aminoisophtalique par un composé de formule Me-C(0)CI. Selon un autre mode de réalisation, pour obtenir des composés de formule (I) susmentionnée dans laquelle R1 est un groupe méthyle, le procédé de l'invention 25 comprend une étape d'acylation supplémentaire du composé intermédiaire Y par un composé de formule Me-C(0)CI. Comme indiqué ci-dessus, lorsque R2 est un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle, celui-ci peut être substitué par au moins un atome d'azote, par exemple les groupes 30 alkyles, alcényles ou alcynyles peuvent être substitués par au moins une fonction amine (primaire, secondaire ou tertiaire), ou être interrompus par un groupe -NH- ou -N((C1- C6)alkyle), ou encore, lorsque R2 est un groupe alcynyle, être interrompu par au moins un atome d'azote. Selon un mode de réalisation, R2 est choisi parmi le groupe constitué de : 35 - (01-Cl0)alkyle linéaire ou ramifié ; - (01-Cl0)alcényle linéaire ou ramifié ; 3062850 9 (C1-Clo)alcynyle linéaire ou ramifié ; (C3-C1o)cycloalkyle ; un hétérocyclyle comprenant de 3 à 10 atomes ; et lesdits groupes alkyle, alcényle et/ou alcynyle étant éventuellement substitués 5 par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué des atomes d'halogène; lesdits groupes alkyle, alcényle et/ou alcynyle étant éventuellement interrompus par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de -0-, -C(0)-0- et -0-0(0)- ; et 10 lesdits groupes cycloalkyle et/ou hétérocyclyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué des (ClCio)alkyle linéaire ou ramifié et des atomes d'halogène. De préférence, R2 est choisi parmi le groupe constitué de : - (01-C20)alkyle linéaire ou ramifié ; et 15 - un hétérocyclyle comprenant de 3 à 10 atomes ; ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué des atomes d'halogène ; ledit groupe alkyle étant éventuellement interrompu par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de -0-, -C(0)-0 ou -0-0(0)- ; et 20 ledit groupe hétérocyclyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué des (01-C20)alkyle linéaire ou ramifié et des atomes d'halogène. Plus particulièrement, R2 est choisi parmi le groupe constitué de : .0....../------- o o .:::::,,,,,,,.., 0,,,>':'..,,O...,....s...'51.1 , CH3, CH201, et 0.:.k,....,.., 0)1.1 Lorsqu'il est évoqué le groupement , il est aussi évoqué aussi bien son isomère (R) que son isomère (S) ou encore un mélange racémique des formes isomériques (R) et (S) de ce groupement. 25 3062850 10 Selon un mode de réalisation particulier, R2 est choisi parmi le groupe constitué de : 00 o-o et CH2CI ; de préférence R2 est : 5 En particulier, les composés organo-iodés obtenus, préférentiellement les composés organo-iodés de formule générale (I), sont les suivants et sont utiles pour la préparation des produits de contraste correspondants, indiqués dans le tableau 1 ci-dessous. 10 Tableau 1 : Composés organo-iodés de formule générale (I) et produits de contraste correspondants Formule chimique du composé organo-iodé de formule générale (I) Nom du composé organo-iodé de formule générale (I) Nom du produit de contraste dont il est l'intermédiaire de synthèse o ---------- 1 i 1 Dichlorure de 5-[[[2-(1- lobitridol ---------1-o-- o méthyléthyl)-1,3-dioxan- 5y1]carbonyl]amino]-2,4,6-triiodo- 1,3-benzènedicarbonyle (ou DICOA) ----_. i o I c i' i ci Dichlorure de 5-{[(2S)-2- lopamidol N H O (acétyloxy)-1-oxopropyl}amino2,4,6-triiodo-1,3-benzène dicarbonyle 3062850 11 0 I - I 1 1 Dichlorure de 5-(acetylamino)- lohexol lodixanol 1\1 H I 2,4,6-triodobenzène-1 ,3- dicarbonyle o --, o I O ci i ci loversol H el Dichlorure de 5- I {[(acétyloxy)acétyl]amino}-2,4,6- triiodobenzène-1 ,3-dicarbonyle Ill I go Cl Dichlorure de 5- loversol 0 H I I [(chloroacétyl)amino]-2,4,6- triiodobenzène-1 ,3-dicarbonyle I 0 0 o I O le Cl Cl Dichlorure de 5-{[(acétyloxy)- lomeprol N I I acétyl]méthylamino}-2,4,6- triiodobenzène-1 ,3-dicarbonyle 0 Les formules chimiques de ces produits de contraste iodés sont les suivantes : Nom du produit de contraste Formule chimique (principe actif et nom commercial associé) lobitridol (XENETIXO) HO' 0 ---0 N.---,,,r,011 I 1 I OH N H ,_'--y. ab OH 011111e I O N 3062850 12 lopamidol HO., (IOPAMIRON®) o I H 7 HO.,''-- N OH ,,N glie H 1 1 O NH OH OH lohexol ..-c)H (OMNIPAQUE®) ------OH O NH I I H OH 111111 N'',,,,,'OH H 0--'-'N OH I O O lodixanol OH H H OH (VISIPAQUEO) H 0,,..,'---_,,,' N , O D N 'OH 1,,, ,-.--.. ,..-1 i I OH H OH H G .1. kil -,, 3, , i , N ,,,,1,,,,.0 H '--,..---..--' li T , If O IOH -/ 0 0 0 loversol 0 I 0 (OPTIJECTO) HO-7Y-s' N 1110 N '''---'-0 H OH H H OH I I HO-r- N --...-^- OH o lomeprol OH 0 1 O 01- (10MERONO) , H OH OH I 1-13C H 0 Selon un mode de réalisation, les composés organo-iodés obtenus, de préférence de formule générale (I) selon l'invention, sont utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des produits de contraste suivants : lobitridol, lopamidol, lohexol, lodixanol, lomeprol et 5 loversol. Selon un mode de réalisation, les étapes a) et b) sont réalisées en présence d'un solvant aprotique et polaire. Selon un mode de réalisation, les étapes a) et b) sont réalisées en présence d'au 10 moins un solvant choisi parmi le groupe constitué du diméthylacétamide, du carbonate de propylène, de l'acétonitrile et du tétrahydrofurane ou d'un mélange de ceux-ci. De 3062850 13 préférence, le solvant comprend un mélange de diméthylacétamide et de carbonate de propylène. Les étapes a) et b) étant réalisées de façon monotope, l'étape b) est réalisée dans le milieu réactionnel résultant de l'étape a) : le(s) solvant(s) utilisé(s) ainsi que leur(s) 5 quantité(s) sont donc préférentiellement identique(s). Selon un mode de réalisation, lors de l'étape b), un ou plusieurs solvant(s) peu(ven)t être ajouté(s) à celui(ceux) utilisé(s) pour l'étape a). Selon un autre mode de réalisation, le ratio, en litre par kilogramme, entre la quantité de solvant (en litre) et la quantité d'acide 2,4,6-triiodo-5-aminoisophtalique (en 10 kg) est compris entre 5 pour 1 et 1 pour 1, de préférence de 3 pour 1 ou 2,5 pour 1. Etape a) d'acylation Selon un mode de réalisation, l'acylation de l'étape a) est effectuée en présence d'un agent acylant choisi parmi le DHP-COCI, le chlorure d'acétyle, le chlorure de 2- 15 acetoxypropionyle, le chlorure de chloroacétyle, et le chlorure d'acétoxyacétyle. Ces agents acylants ont les formules chimiques suivantes : Nom de l'agent acylant Numéro CAS Formule chimique Chlorure d'acide 2-(1- 116193-72-7 o °/c méthyléthyl)-1,3-dioxane-5- carboxylique (DHPCOCI) 1 o Chlorure d'éthanoyle ou chlorure d'acétyle 75-36-5 CI Chlorure de 2-acetoxypropionyle 13831-31-7 0 ---, O O CI (ou (2S)-1-chloro-1-oxopropan- 2-yl acetate) 3062850 14 Chlorure de chloroacétyle 79-04-9 CI 0 Cl Chlorure d'acétoxyacétyle 13831-31-7 o' .--- o ci Selon un mode de réalisation, l'acylation de l'étape a) est effectuée en présence d'un agent acylant, de préférence un chlorure d'acyle, présent en une quantité comprise entre 5 1 et 1,5 équivalents molaires par rapport à la quantité d'acide 2,4,6-triiodo-5- aminoisophtalique ; préférentiellement entre 1,1 et 1,3, par exemple 1,1 ou 1,3 équivalent molaire par rapport à la quantité d'acide 2,4,6-triiodo-5-aminoisophtalique. Etape b) de chloruration 10 Selon un mode de réalisation, la chloruration de l'étape b) est effectuée en présence d'un agent chlorurant choisi parmi le groupe constitué du chlorure de thionyle, de l'oxychlorure de phosphore, du trichlorure de phosphore, du chlorure d'oxalyle, du pentachlorure de phosphore et du dichlorure de méthanoyle. Selon un mode de réalisation, la chloruration de l'étape b) est effectuée en présence d'un réactif choisi parmi 15 le groupe constitué du chlorure de thionyle, du trichlorure de phosphore et du pentachlorure de phosphore. De préférence, l'agent chlorurant est le chlorure de thionyle. Selon un mode de réalisation particulier, la quantité d'agent chlorurant est comprise entre 2 et 6 équivalents molaires par rapport à la quantité d'acide 2,4,6-triiodo-5- aminoisophtalique, préférentiellement comprise entre 2,5 et 5 équivalents, plus 20 préférentiellement entre 3 et 5 équivalents, par exemple 3,5 ou 5 équivalents, encore plus préférentiellement entre 3,2 et 4 équivalents, par rapport à la quantité d'acide 2,4,6- triiodo-5-aminoisophtalique. Préparation de l'agent acylant 25 Selon un mode de réalisation, une étape de préparation de l'agent acylant est effectuée avant l'étape a), de préférence sans isolement de l'agent acylant obtenu. Selon un mode de réalisation, le procédé comprend un enchainement monotope des étapes suivantes : préparation de l'agent acylant ; 30 étape a) d'acylation telle que définie précédemment ; et étape b) de chloruration telle que définie précédemment. 3062850 15 En particulier, la synthèse de l'agent acylant est réalisée dans le même réacteur que celui dans lequel seront réalisées les étapes a) et b) telles que selon l'invention. De manière préférentielle, l'agent acylant est préparé par chloruration de l'acide carboxylique correspondant à celui-ci. Préférentiellement, l'acide carboxylique correspondant à l'agent 5 acylant utilisé dans le procédé de préparation selon l'invention est choisi parmi l'acide 2- (1-méthyléthyl)-1,3-dioxane-5-carboxylique, l'acide acétique, l'acide acétoxypropionique, l'acide chloroacétique et l'acide acétoxyacétique. Selon un mode de réalisation, l'étape a) est réalisée pendant une durée de 2 à 70 10 heures, préférentiellement de 2 à 24h ; et/ou l'étape b) est réalisée pendant une durée de 2 à 22 heures, préférentiellement de 4 à 12h. Selon un autre mode de réalisation, l'étape a) est réalisée à une température de 10 à 70°C, de préférence de 15 à 60°C, encore pluspréférentiellement de 15 à 30°C, par exemple entre 15 et 20°C. Selon un autre mode de réalisation, l'étape b) est réalisée à 15 une température de -15 à 30°C, préférentiellement cb -10 à 10°C, encore plus préférentiellement de 0 à 10°C. Composés intermédiaires de préparation Y La présente invention concerne également un composé de formule générale (Y1) 20 suivante : 0 OH N R1 (Y1) R1 étant H ou un groupe méthyle, R1 étant préférentiellement H, et R2 étant choisi parmi le groupe constitué de : (C1-C20)alkyle linéaire ou ramifié ; 25 (C1-C20)alcényle linéaire ou ramifié ; (C1-C20)alcynyle linéaire ou ramifié ; (C3-C10)cycloalkyle ; (C6-C10)aryle ; un hétérocyclyle comprenant de 3 à 10 atomes ; et 30 un hétéroaryle comprenant de 6 à 10 atomes ; 3062850 16 lesdits groupes alkyle, alcényle et/ou alcynyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué des atomes d'halogène, d'oxygène et d'azote; lesdits groupes alkyle, alcényle et/ou alcynyle étant éventuellement 5 interrompus par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de -0-, -C(0)-0- et -0-0(0)- ; et lesdits groupes cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle et/ou hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué des (01-C20)alkyle linéaire ou ramifié, des atomes d'halogène 10 d'oxygène et d'azote ; oo),L, à condition que R2 soit différent du groupement Selon un mode de réalisation, R2 est tel que défini ci-dessus pour les composés organo-iodés de formule générale (I), à condition que R2 soit différent 0 .?...,,,,,,..,0.>.1 du groupement De préférence, le composé ci-dessus a l'une des formules suivantes : OH CI OH (ay) (by) OH (dy) OH (ey) 15 20 3062850 17 De préférence, les composés sont les composés (ay), (by) et (cy). Les composés de formule générale (Y1) correspondent notamment aux composés intermédiaires Y tels que définis ci-dessus. La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule 5 générale (Y1) telle que définie ci-dessus pour la préparation de composés organo-iodés, de préférence de formule générale (I) telle que définie ci-dessus. La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (Y1) telle que définie ci-dessus pour la préparation de produits de contraste, de préférence pour la préparation de produits de contraste iodés et encore plus 10 préférentiellement pour la préparation de l'iopamidol (lopamiron®), l'iohexol (Omnipaque®), l'ioversol (Optiray®), l'iomeprol (lomeron®) ou l'iobitridol (Xenetix®). De manière préférentielle, la présente invention concerne l'utilisation du composé de formule générale : OH (ay) 15 pour la préparation du iobitridol et/ou l'utilisation du composé de formule générale O OH O CI N H OH OH (bY) et/ou (cy) pour la préparation du ioversol et/ou l'utilisation du composé de formule générale (ey) pour la préparation du iomeprol. 20 3062850 18 Les exemples figurant ci-après sont présentés à titre illustratif et ne sont pas limitatifs de l'invention. 5 EXEMPLES Méthodes analytiques utilisées Les composés de synthèse sont analysés par deux techniques de Résonnance 10 Magnétique Nucléaire : RMN du proton à 400 MHz et RMN du carbone 13 à 100 MHz. Les composés sont solubilisés dans du DMSO-d6. Les composés sont également analysés par Spectrométrie de Masse, en mode négatif et en mode positif. L'identification RMN est effectuée avec un spectromètre RMN de marque Bruker, 400Mz. L'identification MS avec un spectromètre de Masse du type Orbitrap de Marque Thermo Fischer Q- 15 Exactive, Par « V », on entend désigner un rapport volumique, soit le volume d'un réactif ou d'un solvant par rapport à un 1 kg d'AATI. Par « eq. », on entend désigner un nombre d'équivalent molaire, soit le rapport entre le nombre de moles d'un réactif et le nombre de moles de l'AATI. 20 3062850 19 Exemple 1 : Synthèse du dichlorure de 5-[[[2-(1-methylethyl)-1,3-dioxan- 5yl]carbonyllamino-2,4,6-triiodo-1,3-benzènedicarbonyl (DICOA) Schéma général de la synthèse OH Acide 2-(1-méthyléthyl)-1,3 -dioxane5-carboxylique Chlorure d'Acide Acide 2,4,6-Triiodo-5-aminoisophthalique 2-(1-méthyléthyl)-1,3-dioxane5-carboxylique étape a) : acylation OH Acide 5-[[[2-(1-méthyléthyl)-1,3-dioxan-5-yl]carbonyl]amino]-2,4,6-thiodo-1, 3-benzènedicarboxylique étape b) : chloruration SOCl2 CI Dichlorure de 5-[[[2-(1-methylethyl)-1,3-dioxan-5-yl]carbonyl]amino]-2,4,6-thiodo-1, 3-benzènedicarbonyle "DICOA" 5 MODE OPERATOIRE 1: Etape d'acylation 10 Du diméthylacétamide (33,7mL ; 1,35V) et de l'acide 2-(1-méthyléthyl)-1,3- dioxane-5-carboxylique (8,7 g, 1,125 eq.) sont mélangés à 25°C jusqu'à dissolution de l'acide de départ. Le milieu réactionnel est refroidi à 0°C puis le chlorure de thionyle (6.31g, 1.06 eq./ acide de départ) est ajouté en 1h-1h30 entre 0°C et 15°C. Le milieu est 3062850 20 agité pendant 3h à 15°C pour compléter la réaction. Du carbonate de propylène (3,7mL, 0,15V) est ajouté à 15°C dans un réacteur de 250 mL Ensuite, l'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique (25 g ; 1 eq.) est introduit durant 30 minutes. A la fin de l'introduction, le milieu est réchauffé à la température de 18°C, puis 5 la réaction d'acylation est mise en oeuvre durant 24 heures à une température comprise entre 18°C et 30°C. L'intermédiaire acide 5-[[[2-(1-méthyléthyl)-1,3-dioxan-5-yl]carbonyl]amino]-2,4,6- thiodo-1,3-benzènedicarboxylique (composé (ay)) est alors formé. Le milieu est ensuite fluidifié avec du carbonate de propylène (25mL : rapport 10 volumique de 1) puis refroidi à la température de 5°C. Etape de chloruration Dès que le milieu a atteint la température de 5°C, du chlorure de thionyle (18 g ; rapport molaire équivalent de 3,5) est ajouté. L'ajout de chlorure de thionyle dure 2 heures 15 à la température de 5°C. A la fin de l'introduction du réactif, la réaction de chloruration est mise en oeuvre durant 5 heures à température de 5°C. Le taux de conversion alors obtenu est de 85% (s/s) en dichlorure de 5-[[[2-(1- méthyléthyl)-1,3-dioxan-5-yl]carbonyl]amino]-2,4,6-thiodo-1,3 benzènedicarbonyl. 20 Le milieu réactionnel est lentement ajouté sur un mélange eau/éthanol/acétate de sodium. Le solide obtenu est filtré, lavé, séché puis analysé. Le rendement obtenu est de 82%. RESULTATS ANALYTIQUES : 25 Résonance Magnétique Nucléaire : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 : 10.4 (s, 1H), 4.3 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.9 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.0 (ddt, J = 11.1, 6.9, 4.6 Hz, 1H), 1.7 (dhept, J = 6.9, 4.8 Hz, 1H), 0.9 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 30 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) 5: 169.4-169.8, 168.3, 149.7-150.3, 143.1-143.9, 105.0, 87.1-102.0, 69.0, 41.9, 32.5, 17.3. Spectrométrie de masse : [M - = 749.7321 uma (masse exacte = 749.7310 uma) 35 [M + H]+ = 751.7453 uma (masse exacte = 751.7456 uma) 3062850 21 MODE OPERATOIRE 2 : Etape d'acylation Du diméthylacétamide (40mL ; 1,6V) et de l'acide 2-(1-méthyléthyl)-1,3-Dioxane-5- 5 carboxylique (10,2g, 1,3 eq.) sont introduits dans un réacteur de 250 mL de volume. Le milieu réactionnel est refroidi à 0°C puis le chlonire de thionyle (5.4g 1.06 eq./ acide de départ) est ajouté en 1h-1h30 entre 0°C et 15°C. Lemilieu est agité pendant 3h à 15°C pour compléter la réaction. Ensuite, l'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique (25g, 1 eq.) est introduit durant 30 minutes. 10 A la fin de l'introduction, le milieu est réchauffé à la température de 18°C, puis la réaction d'acylation est mise en oeuvre durant 70 heures à une température de 18°C. L'intermédiaire acide 5-[[[2-(1-méthyléthyl)-1,3-dioxan-5-yl]carbonyl]amino]-2,4,6- thiodo-1,3-benzènedicarboxylique (composé (ay)) est alors formé. 15 Etape de chloruration Le milieu réactionnel est ensuite refroidi jusqu'à la température de -10°C. Dès que le milieu a atteint la température de -10°C, du chbrure de thionyle (26,6g, 5 eq.) est ajouté. L'ajout de chlorure de thionyle dure 2 heures, à la température de -10 °C. A la fin de l'introduction du réactif, la réaction de chloruration est mise en oeuvre durant 12 heures 20 à la température de -10°C. Le taux de conversion alors obtenu est de 86% (s/s) en dichlorure de 5-[[[2-(1- méthyléthyl)-1,3-dioxan-5-yl]carbonyl]amino]-2,4,6-thiodo-1, 3-benzènedicarbonyle. Le milieu réactionnel est ensuite ajouté lentement sur un mélange eau/éthanol/ 25 acétate de sodium. Le solide obtenu est filtré, lavé, séché puis analysé. Le rendement obtenu est de 84,5%. RESULTATS ANALYTIQUES : 30 Résonance Magnétique Nucléaire : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S : 10.4 (s, 1H), 4.3 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.9 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.0 (ddt, J = 11.1, 6.9, 4.6 Hz, 1H), 1.7 (dhept, J = 6.9, 4.8 Hz, 1H), 0.9 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) S : 169.4-169.8, 168.3, 149.7-150.3, 143.1-143.9, 105.0, 35 87.1-102.0, 69.0, 41.9, 32.5, 17.3. 3062850 22 Spectrométrie de masse : [ M - H = 749.7321 uma (masse exacte = 749.7310 uma) [ M + H ]+ = 751.7453 uma (masse exacte = 751.7456 uma) 5 Exemple 2: Synthèse du dichlorure de 5-(acetylamino)-2,4,6-triodobenzène-1,3- dicarbonyle (intermédiaire de synthèse du lohexol/lodixanol) Schéma de la synthèse o OH Chlorure d'acétyle + I O Acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique étape a) : acylation OH Acide 5-(acetylamino)-2,4,6-triiodobenzène-1,3-dicarboxylique intermédiaire (dy) non isolé étape b) : chloruration I SOCl2 Cl Dichlorure de 5-(acetylamino)-2,4,6-triiodobenzène-1,3-dicarbonyle 10 Etape d'acylation Du diméthylacétamide (67,5mL ; 1,35V) et du carbonate de propylène (7,5mL ; 0,15V) sont mélangés dans un réacteur de 250 mL de volume. Du chlorure d'acétyle (7,7g ; 1,1 eq.) est ensuite ajouté au mélange. Après 15 refroidissement jusqu'à la température de 15°C, l'aide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique 3062850 23 (50 g ; 1 eq.) est introduit durant 30 minutes. A la fin de l'introduction, le milieu est réchauffé à température de 18°C, puis la réaction dacylation est mise en oeuvre durant 36 heures à une température de 18°C. L'intermédiaire acide 5-(acétylamino)-2,4,6-triiodobenzène-1,3-dicarboxylique 5 (composé (dy)) est alors formé. Le milieu est ensuite fluidifié avec du diméthylacétamide (50 mL ; 1V) et du carbonate de propylène (50 mL ; 1V). Puis le milieu est refroidi à une température de 5°C. Etape de chloruration 10 Dès que le milieu a atteint la température de 5°C, du chlorure de thionyle (52,8 g ; 5 eq.) est ajouté. L'ajout de chlorure de thionyle dure 2 heures à température de 5°C. A la fin de l'introduction du réactif, la réaction de chloruration est mise en oeuvre durant 5 heures à température de 5°C. Le taux de conversion alors obtenu est de 85% (s/s) en dichlorure de 5- 15 (acetylamino)-2,4,6-triiodobenzène-1,3-dicarbonyle. Le milieu réactionnel est lentement ajouté sur un mélange eau/éthanol/acétate de sodium. Le solide obtenu est filtré, lavé, séché puis analysé. Le rendement obtenu est de 60%. 20 RESULTATS ANALYTIQUES : Résonance Magnétique Nucléaire : 25 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S : 10.1 (s, 1H), 2.1 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) S : 168.3, 144.1-150.2, 86.8-102.2, 169.5-169.8, 144.8, 23.4. Spectrométrie de masse : 30 [M - = 635.6634 uma (masse exacte = 635.6630 uma) [M + Na]+ = 659.6593 uma (masse exacte = 659.6594 uma) 3062850 24 Exemple 3: Synthèse du dichlorure de 5-{[(25)-2-(acetyloxy)-1-oxopropyl}amino- 2,4,6-triiodo-1,3-benzène dicarbonyle (intermédiaire de synthèse du lopamidol) Schéma de la synthèse OH I O O o o (2S)-1-chloro-1-oxopropan-2-y1 acétate Acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique étape a) : acylation OH Acide 5-{[(2S)-2-(acetyloxy)-1-oxopropyl]amino}-2,4,6-triiodo-1, 3-benzènedicarboxylique intermédiaire (ey) non isolé étape b) : chloruration SOCl2 CI Dichlorure de 5-{[(2S)-2-(acetyloxy)-1-oxopropyl]amino}-2,4,6-triiodo-1, 3-benzènedicarbonyle 5 Etape d'acylation Du diméthylacétamide (34 mL ; 1,35V) et du carbonate de propylène (3,75 mL ; 0,15V) sont mélangés dans un réacteur de 250 mL de volume. Du (2S)-1-chloro-1-oxopropan-2-yl acétate (7,5 g ; 1,1 eq.) est ensuite ajouté au 10 mélange. Après refroidissement jusqu'à la température de 15°C, l'acide 5-amino-2,4,6- triiodoisophtalique (25 grammes ; 1 eq.), est introduit durant 30 minutes. A la fin de l'introduction, le milieu est réchauffé à température de 18°C, puis la réaction d'acylation est mise en oeuvre durant 66 heures à une température de 18°C. 3062850 25 L'intermédiaire acide 5-{[(2S)-2-(acetyloxy)-1-oxopropyl}amino-2,4,6-triiodo-1,3- benzendicarboxylique (composé (ey)) est alors formé. Le milieu est ensuite dilué avec du carbonate de propylène (25 mL, 1V). Puis le milieu est refroidi à une température de 5°C. 5 Etape de chloruration Dès que le milieu a atteint la température de 5°C, du chlorure de thionyle (18,5 g ; 3,5 eq.) est ajouté. L'ajout de chlorure de thionyle dure 1 heure à température de 5°C. A la fin de l'introduction du réactif, la réaction de chloruration est mise en oeuvre durant 5 10 heures à température de 5°C. Le taux de conversion alors obtenu est de 87% (s/s) en dichlorure de 5-{[(2S)-2- (acetyloxy)-1-oxopropyl}amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbonyle. Le milieu réactionnel est lentement ajouté sur un mélange eau/éthanol/acétate de 15 sodium. Le solide obtenu est filtré, lavé, séché puis analysé. Le rendement obtenu est de 70%. RESULTATS ANALYTIQUES : 20 Résonance Magnétique Nucléaire : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S : 10.3 (s, 1H), 5.2 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.1 (s, 3H), 1.5 (d, J = 6.9Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) S : 142.9-150.4, 87.2-101.9, 168.5-170.0, 169.9, 168.9, 69.9, 21.3, 18.0. 25 Spectrométrie de masse : [M - = 707.6847 uma (masse exacte = 707.6841 uma) [M + Na]+ = 731.6806 uma (masse exacte = 731.6806 uma) 30 3062850 26 Exemple 4: Synthèse du dichlorure de 5-{Racetyloxy)acetyllamino}-2,4,6- triiodobenzèn-1,3-dicarbonyle (intermédiaire de synthèse du loversol) Schéma de la synthèse 5 OH Acétate de 2-chloro-2-oxoéthyl Acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique étape a) : acylation OH 0 Acide 5-{[(acetyloxy)acetyl]amino}-2,4,6-triiodobenzène-1,3-dicarboxylique intermédiaire (cy) non isolé étape b) : chloruration SOCl2 CI O Dichlorure de 5-{[(acetyloxy)acetyl]amino}-2,4,6-triiodobenzène-1,3-dicarbonyle Etape d'acylation Du diméthylacétamide (67,5 mL, 1,35V) et du carbonate de propylène (7,5 mL ; 10 0,15V) sont mélangés dans un réacteur de 250 mL de volume. Du 2-chloro-2-oxoéthyl acétate (13,3 g ; 1,1 eq.) est ensuite ajouté au mélange. Après refroidissement jusqu'à la température de 15°C, l'acide 5-amino-2,4,6- triiodoisophtalique (50 g ; 1 eq.) est introduit durant 45 minutes. A la fin de l'introduction le 3062850 27 milieu est réchauffé à température de 18°C, puis laréaction d'acylation est mise en oeuvre durant 65 heures à une température de 18°C. L'intermédiaire acide de 5-{[(acetyloxy)acétyl]amino}-2,4,6-triiodobenzène-1,3- dicarboxylique (composé (cy)) est alors formé. 5 Le milieu est ensuite dilué avec du carbonate de propylène (50 mL ; 1V). Puis le milieu est refroidi à une température de 5°C. Etape de chloruration Dès que le milieu a atteint la température de 5°C, du chlorure de thionyle (37 g ; 10 3,5 eq.) est ajouté. L'ajout de chlorure de thionyle dure 2 heures à température de 5°C. A la fin de l'introduction du réactif, la réaction de chloruration est mise en oeuvre durant 4 heures à température de 5°C. Le taux de conversion alors obtenu est de 90,5 % (s/s) en dichlorure de 5- {[(acétyloxy)acétyl]amino}-2,4,6-triiodobenzène-1,3-dicarbonyle. 15 Le milieu réactionnel est lentement ajouté sur un mélange eau/éthanol/acétate de sodium. Le solide obtenu est filtré, lavé, séché puis analysé. Le rendement obtenu est de 87%. 20 RESULTATS ANALYTIQUES : Résonance Magnétique Nucléaire : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 : 10.4 (s, 1H), 4.7 (s, 2H), 2.2 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) 5 : 143.0-150.3, 87.3-102.0, 169.4-169.8, 170.1, 166.1, 25 62.6, 21.0. Spectrométrie de masse : [M - = 693.6691 uma (masse exacte = 693.6684 uma) [M + Na] = 717.6645 uma (masse exacte = 717.6649 uma) 30 35 3062850 28 Exemple 5: Synthèse du dichlorure de 5-[(chloroacétypamino]-2,4,6- triiodobenzène-1,3-dicarbonyle (intermédiaire de synthèse du loversol) 5 Schéma de la synthèse OH I O O CI)-LCI + Chlorure de chloroacétyle étape a) : acylation i Acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique I OH I O Acide 5-[(chloroacetyl)amino]-2,4,6-triiodobenzène-1,3-dicarboxylique intermédiaire (by) non isolé étape b) : chloruration I SOCl2 I Cl Dichlorure de 5-[(chloroacétypamino]-2,4,6-triiodobenzène-1,3-dicarbonyle 10 3062850 29 Etape d'acylation Du diméthylacétamide (67,5 mL ; 1,35V) et du carbonate de propylène (7,5 mL ; 0,15V) sont mélangés dans un réacteur de 250 mL de volume. 5 Du chlorure de chloroacétyle (11 g ; 1,1 eq.) est ensuite ajouté au mélange. Après refroidissement jusqu'à la température de 15°C, l'aide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique (50 g ; 1 eq.), est introduit par portions, soit environ 3,4 g toutes les deux minutes, durant 30 minutes. A la fin de l'introduction le milieu est réchauffé à température de 18°C, puis la 10 réaction d'acylation est mise en oeuvre durant 40 heures à une température de 18°C. L'intermédiaire acide 5-[(chloroacetyhamino]-2,4,6-thiodobenzène-1,3- dicarboxylique (composé (by)) est alors formé. Le milieu est ensuite fluidifié avec du diméthylacétamide (50 mL ; 1V) et du carbonate de propylène (50 mL ; 1V). Puis le milieu est refroidi à une température de 5°C. 15 Etape de chloruration Dès que le milieu a atteint la température de 5°C, du chlorure de thionyle (52,9 g ; 5 eq.) est ajouté. L'ajout de chlorure de thionyle dure 3 heures à température de 5°C. A la fin de l'introduction du réactif, la réaction de chloruration est mise en oeuvre durant 18 20 heures à température de 5°C. Le taux de conversion alors obtenu est de 88 % (s/s) en dichlorure de 5- [(chloroacetyhamino]-2,4,6-thiodobenzène-1,3-dicarbonyle. Le milieu réactionnel est lentement ajouté sur un mélange eau/éthanol/acétate de 25 sodium. Le solide obtenu est filtré, lavé, séché puis analysé. Le rendement obtenu est de 86%. Résultats analytiques : 30 Résonance Magnétique Nucléaire 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 : 10.6 (s, 1H), 4.4 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) 5 : 142.9-150.3, 87.5-101.8, 169.4-169.8, 164.8, 98.4, 43.3. Spectrométrie de masse : 35 [M - = 669.6245 uma (masse exacte = 669.6240 uma) [M + Na]+ = 693.6202 uma (masse exacte = 693.6205 uma) REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'un composé organo-iodé comprenant les étapes suivantes : a) acylation de l'acide 2,4,6-triiodo-5-aminoisophtalique de formule (A) suivante : OH (A) pour obtenir un composé intermédiaire Y ; puis b) chloruration du composé intermédiaire Y obtenu à l'étape a) ; les étapes a) et b) étant effectuées sans isolement du composé intermédiaire Y. 2. Procédé de préparation selon la revendication 1, dans lequel les étapes a) et b) sont réalisées dans un seul réacteur. 3. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant les étapes suivantes : a) acylation de l'acide 2,4,6-triiodo-5-aminoisophtalique de formule (A) suivante : O OH OH (A) par un composé de formule générale (II) suivante : R2-C(0)CI (II) pour obtenir un composé intermédiaire Y ; puis 3062850 31 b) chloruration du composé intermédiaire Y pour obtenir un composé organo-iodé de formule générale (I) suivante : Cl (I) R1 étant H ou un groupe méthyle, et R2 étant choisi parmi le groupe constitué de : (C1-C20)alkyle linéaire ou ramifié ; - (C1-C20)alcényle linéaire ou ramifié ; (C1-C20)alcynyle linéaire ou ramifié ; (C3-C10)cycloalkyle ; (C6-C1o)aryle ; - un hétérocyclyle comprenant de 3 à 10 atomes ; et un hétéroaryle comprenant de 6 à 10 atomes ; lesdits groupes alkyle, alcényle et/ou alcynyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué des atomes d'halogène, d'oxygène et d'azote ; lesdits groupes alkyle, alcényle et/ou alcynyle étant éventuellement interrompus par un ou plusieurs groupe(s) choisi(s) parmi le groupe constitué de -0-, -C(0)-0- et -0-C(0)- ; et lesdits groupes cycloalkyle, hétérocyclyle, aryle et/ou hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi le groupe constitué des (C1-C20)alkyle linéaire ou ramifié, des atomes d'halogène d'oxygène et d'azote. 3062850 32 4. Procédé selon la revendication 3, dans lequel R2 est choisi parmi le groupe constitué de : ..--^^-^-^----^ , CH3, CH2CI, o o)L, Z...'......,,,,,,, o ........'....,o),, et 5. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel les étapes a) et b) sont réalisées en présence d'au moins un solvant choisi parmi le groupe constitué du diméthylacétamide, du carbonate de propylène, de l'acétonitrile et du tétrahydrofurane ou d'un mélange de ceux-ci. 6. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la chloruration de l'étape b) est effectuée en présence d'un agent chlorurant choisi parmi le groupe constitué du chlorure de thionyle, de l'oxychlorure de phosphore, du trichlorure de phosphore, du chlorure d'oxalyle, du pentachlorure de phosphore et du dichlorure de méthanoyle.