Brevet FR3067247A1 — publié le 20181214

Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide [0001] Le glucagon humain est une hormone hyperglycémiante d'action brève qui permet d'augmenter la glycémie, corrigeant ainsi un niveau hypoglycémique pouvant résulter d'un excès d'insuline. Il permet la libération de glucose par stimulation de la glycogénolyse hépatique, et possède des propriétés antagonistes de l'insuline (hypoglycémiante). Le glucagon humain est normalement sécrété par les cellules alpha des ilots de Langerhans dans le pancréas lorsqu'une hypoglycémie est détectée. [0002] Le glucagon humain est utilisé à des fins thérapeutiques, comme le traitement d'urgence d'hypoglycémies sévères, encore appelé « rescue », mais également dans un cadre diagnostique lors de la réalisation d'examens médicaux, par exemple pour inhiber la motilité gastro-intestinale. D'autres applications sont également envisagées pour le glucagon humain, en particulier son utilisation dans un système de régulation bi-hormonal de la glycémie aussi appelé pancréas artificiel et dans l'hyperinsulinisme congénital qui est une maladie rare caractérisée par des niveaux très élevés d'insuline. [0003] L'utilisation clinique du glucagon humain a été limitée à cause de certaines de ses propriétés peu favorables pour développer un produit pharmaceutique stable à visée thérapeutique. En effet, le glucagon humain présente une très faible solubilité à pH physiologique, une forte instabilité physique, à cause de sa propension à former des fibrilles sur une large gamme de pH. C'est pour cette raison que les seuls produits commerciaux à base de glucagon humain (Glucagen®, NOVO NORDISK et Glucagon pour injection, EU I LILLY) sont des formes lyophilisées à reconstituer extemporanément. [0004] Les travaux d'Onoue et al. (Pharm. Res. 2004, 21(7), 1274-83) ont montré le caractère potentiellement dangereux de ces fibrilles : le glucagon humain fibrillé étant cytotoxique dans des cellules de mammifères en culture. [0005] Outre son instabilité physique, le glucagon humain subit divers types de dégradation chimique. En solution aqueuse, il se dégrade rapidement pour former plusieurs produits de dégradation. Au moins 16 produits de dégradation du glucagon humain ont été identifiés par Kirsh et al. (International Journal of Pharmaceutics, 2000, 203, 115-125). La dégradation chimique de ce glucagon humain est donc rapide et complexe. [0006] La mauvaise stabilité chimique et physique du glucagon humain en solution a conduit des sociétés pharmaceutiques comme NOVO NORDISK, EU I LILLY et plus récemment FRESENIUS KABI à commercialiser ce glucagon humain sous la forme d'un lyophilisat à reconstituer à pH acide (pH . 15 [000157] On entend par « composition stable physiquement » des compositions qui après une certaine durée de stockage à une certaine température satisfont aux critères de l'inspection visuelle décrite dans la pharmacopée européenne, américaine et internationale, c'est-à-dire des compositions qui sont limpides et qui ne contiennent pas de particules visibles, mais également incolores. 20 [000158] On entend par « composition stable chimiquement » des compositions qui, après stockage un certain temps et à une certaine température, présentent une recouvrance minimum des principes actifs et sont conformes aux cahiers des charges applicables aux produits pharmaceutiques. [000159] On entend par « solution aqueuse injectable » des solutions à base d'eau 25 qui répondent aux conditions des pharmacopées EP et US, et qui sont suffisamment liquides pour être injectées. [000160] On entend par « co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques » des enchaînements linéaires non cycliques d'unités acide glutamique ou acide aspartique liées entre elles par des liaisons peptidiques, lesdits enchainements 30 présentant une partie C terminale, correspondant à l'acide carboxylique d'une extrémité, et une partie N-terminale, correspondant à l'amine de l'autre extrémité de l'enchainement. [000161] On entend par « radical alkyl » une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, 35 qui ne comprend pas d'hétéroatome. [000162] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique ou bloc. [000163] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités glutamiques et/ou aspartiques. 28 [000164] Dans les formules les * indiquent les sites de rattachements des différents éléments représentés. [000165] Dans les formules I, V et VI, les * indiquent les sites de rattachement des radicaux hydrophobes au co-polyaminoacide. Les radicaux Hy sont rattachés au co- 5 polyaminoacide via des fonctions amides. [000166] Dans les formules II et II', les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpR : - au co-polyaminoacide et - à GpA si a = 1 ou à GPC si a = O. 10 [000167] Dans les formules III et III', les indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpA : - à GpR si r = 1 ou au co-polyaminoacide si r = 0 et - à GpC. [000168] Dans la formule IV, le * indique le site de rattachement de GpC : 15 - à GpA si a = 1, GpR si r= 1 et a = 0 ou au co-polyaminoacide si r= Oeta = 0. [000169] Tous les rattachements entre les différents groupes GpR, GpA et GpC sont des fonctions amides. [000170] Les radicaux Hy, GpR, GpA, GpC, et D sont chacun indépendamment identiques ou différents d'une unité monomérique à l'autre. 20 [000171] Lorsque le co-polyaminoacide comprend une ou plusieurs d'unité(s) aspartique(s), celle(s)-ci peu(ven)t subir des réarrangements structuraux. [000172] Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les co-polyaminoacides peuvent en outre comprendre des unités 25 monomériques de formule VIII et/ou VIII' : o OX Formule VIII Formule VIII' [000173] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de 30 formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est L; H3. [000174] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, 29 GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 16 et Cx est [000175] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, 0 5 GpR répond à la formule II dans laquelle R est GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est CH3, [000176] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, 10 GpR répond à la formule II dans laquelle R est , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est CH3. [000177] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, 15 GpR répond à la formule II dans laquelle R est z GpC répond à la formule IVd dans laquelle 15 et Cx est [000178] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, 20 GpR répond à la formule II dans laquelle R est ---- , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 17 et Cx est CH3. [000179] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, 25 GpR répond à la formule II dans laquelle R est _.0 , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 19 et Cx est H3. [000180] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de 30 formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVa 30 dans laquelle b 1, B est CH3 15 et Cx est CH3 [000181] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, 5 GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVa dans laquelle b = 1, B est X .1: H3 - 11 et Cx est [000182] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de 10 formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule IIIb, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 9 et Cx est CH3 15 [000183] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule IIIb, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 11 et Cx est C H3 20 [000184] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule IIIb, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est CH3 25 [000185] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, 31 GpR répond à la formule II dans laquelle R est , GpA répond à la formule IIIb, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est CH3 5 [000186] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vila, dans laquelle DP = 23 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical 10 hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est CH3. [000187] Les valeurs de degré de polymérisation DP et de ratio i sont estimés par 15 RMN 1H dans D20 en comparant l'intégration des signaux provenant des groupes hydrophobes à celle des signaux provenant de la chaine principale du copolyaminoacide. [000188] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges 20 carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIa, dans laquelle DP = 35 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle 15 et Cx est 25 CH3. [000189] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIa, dans laquelle DP = 35 +/- 5, i = 0,10 +/- 0,02 et le au moins un radical 30 hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est 32 [000190] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIa, dans laquelle DP = 35 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, 5 a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle 16 et Cx est [000191] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges 10 carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vila, dans laquelle DP = 23 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 17 et 15 Cx est [000192] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vila, dans laquelle DP = 22 +1- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical 20 hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est o. GpC répond à la formule IVd dans laquelle 19 et Cx est CH3. 25 [000193] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIa, dans laquelle DP = 30 +1- 5, i = 0,10 +/- 0,03 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, 30 a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est 0 GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et CH3. Cx est 33 [000194] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIa, dans laquelle DP = 23 +1- 5, i = 0,07 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, 5 a = 0, p 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est CH3. [000195] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges 10 carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vila, dans laquelle DP = 23 +/- 5, i = 0,05 +1- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est GpC répond à la formule IVd dans laquelle x 15 et Cx est 15 CH3 [000196] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vila, dans laquelle DP = 26 +/- 5, i = 0,04 +/- 0,02 et le au moins un radical 20 hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVa dans laquelle b = 1, B est CH3 x = 15 et Cx est 25 [000197] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 35 +/- 5, i = 0,13 +/- 0,04 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à 34 la formule IVa dans laquelle b B est x = 11 et Cx est CH3 [000198] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges 5 carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIa, dans laquelle DP = 23 +/- 5, i = 0,05 +1- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, P= o 10 laquelle 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est GpC répond à la formule IVd dans et Cx est CH3, 19 [000199] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou 15 VIIb, dans laquelle DP = 25 +/- 5, 0,033 5 i 0,05 et le radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est CH3. 20 [000200] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIb, dans laquelle DP = 30 +/- 5, 0,028 5 i 0,04et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est , GpC 25 répond à la formule IVd dans laquelle x = 17 et Cx est [000201] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou 30 VIIb, dans laquelle DP = 45 +/- 10, 0,018 .5 i 5 0,028 et le au moins un radical 35 hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 17 et Cx est CH3. 5 [000202] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIb, dans laquelle DP = 60 +/- 10, 0,014 i 0,02 et le au moins un radical 10 hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 17 et Cx est C H 3 15 [000203] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIb, dans laquelle DP = 25 +/- 5, 0,033 i 0,05 et le radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond 0 à la formule II dans laquelle R est , GpC 20 répond à la formule IVd dans laquelle x = 19 et Cx est ,A-13 [000204] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges 25 carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIa, dans laquelle DP = 22 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule IIIb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 11 et Cx est C H3 30 [000205] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIa, dans laquelle DP = 35 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical 36 hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II et dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule IIIb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 11 et Cx est C H3 5 [000206] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIa, dans laquelle DP = 65 +1- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, 10 a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule IIIb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 11 et Cx est CH3 [000207] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges 15 carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIa, dans laquelle DP = 22 +/- 5, i = 0,04 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule IIIb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est C H3 20 [000208] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIa, dans laquelle DP = 22 +/- 5, 0,03 +/- 0,01 et le au moins un radical hydrophobe 25 de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule dans laquelle R est , GpA répond à la formule IIIb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est ,C H3 30 [000209] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIa, dans laquelle DP = 22 +/- 5, i = 0,07 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, 37 a = 1, p 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est O 0 , GpA répond à la formule IIIb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 9 et Cx est CH3 5 [000210] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIb, dans laquelle DP = 27 +/- 5, 0,031 5 i 5 0,045 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, 10 a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Mb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 11 et Cx est CH3 [000211] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges 15 carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIb, dans laquelle DP = 22 +/- 5, 0,037 5 i 5 0,055 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule IIIb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est CH3 20 [000212] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIb, dans laquelle DP = 22 +/- 5, 0,037 5 i 5 0,055 et le au moins un radical 25 hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est , GpA répond à la formule Mb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est CH3 30 [000213] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIb, dans laquelle DP = 60 +/- 10, 0,014 5 i 5 0,02 et le au moins un radical 38 hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule IIIb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est CH3 5 [000214] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIb, dans laquelle DP = 40 +1- 5, 0,022 RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,07-1,40 (24H) ; 1,49-1,63 (2H) ; 1,77-2,18 (4H) ; 2,18-2,45 (2H) ; 3,14-3,32 (2H) ; 3,42-3,63 (2H) ; 3,63-3,84 (2H) ; 4,37 (0,1H) ; 4,48 (0,9H) ; 6,81-8,81 (4H). LC/MS (ESI) : 396,5 ; (calculé ([M+H]) : 396,4). 5 Exemple AA2 : molécule AA2 Mo!ccule A3 : 15-méthylhexadécan-1-ol. [000332] Dans un tricol sous argon est introduit du magnésium (9,46 g, 389 mmol) en copeaux. Le magnésium est recouvert de THF (40 mL) anhydre et quelques gouttes 10 de 1-bromo-3-méthylbutane sont ajoutées à température ambiante pour initier la réaction. Après l'observation d'un exotherme et un léger trouble du milieu, le reste du 1-bromo-3-méthylbutane (53,87 g, 357 mmol) est ajouté au goutte à goutte en 90 min alors que la température du milieu reste stable entre 50 et 60°C. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 70°C pendant 2 h. 15 [000333] Dans un tricol sous argon, à une solution de CuCI (482 mg, 4,86 mmol) dissous dans la NMP (62 mL) à 0°C est ajoutée au goutte à goutte une solution de 12- bromo-1-dodécanol (43 g, 162.1 mmol) dans le THF (60 mL). A cette solution est ensuite ajoutée au goutte à goutte la solution de l'organomagnésien chaude fraîchement préparée de façon à maintenir la température du milieu en dessous de 20°C. Le mélange 20 est ensuite agité à température ambiante pendant 16 h. Le milieu est refroidi à 0°C et la réaction est stoppée par addition d'une solution aqueuse d'HCI 1N jusqu'à pH 1 et le milieu est extrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage de la phase organique avec une solution saturée en NaCI et séchage sur Na2SO4, la solution est filtrée et concentrée sous vide pour donner une huile. Après purification par DCVC sur gel de silice 25 (cyclohexane, acétate d'éthyle), une huile qui cristallise à température ambiante est obtenue. Rendement : 32,8 g (74%) RMN 11-1(CDC13, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1,20-1,35 (22H) ; 1,50-1,55 (3H) ; 3,64 (2H). 30 /`,4 acide 15-méthylhexadécanoïque. [000334] A une solution de molécule A3 (20,65 g, 80,5 mmol) et bromure de tétrabutylammonium (14,02 g, 42,5 mmol) dans un mélange d'acide acétique/dichloréthane/eau (124/400/320 mL) à température ambiante est ajouté par 35 petites portions du permanganate de potassium (38,2 g, 241,5 mmol). Après agitation à reflux pendant 5 h et retour à température ambiante, le milieu est acidifié à pH 1 par ajout progressif de HCI 5N. Na2S03 (44,6 g, 354,3 mmol) est ensuite ajouté progressivement jusqu'à décoloration du milieu. La phase aqueuse est extraite au 51 dichlorométhane et les phases organiques combinées sont séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique), un solide blanc est obtenu. Rendement : 19,1 g (quantitatif) 5 RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,51 (1H) ; 1,63 (2H) ; 2,35 (2H). Mufucule AS produit obtenu par réaction entre la molécule A4 et la L-proline. [000335] A une solution de molécule A4 (10 g, 37 mmol) dans le THF (360 mL) à 10 0°C sont ajoutés successivement du dicyclohexyle carbodiimide (DCC) (8,01 g, 38,8 mmol) et du N-hydroxysuccinimide (NHS) (4,47 g, 38,8 mmol). Après 17 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0°C pendant 20 min, filtré sur fritté. De la L-proline (4 g, 37,7 mmol), de la triéthylamine (34 mL) et de l'eau (30 mL) sont ajoutées au filtrat. Après 20 h d'agitation à température ambiante, le milieu est traité 15 avec une solution aqueuse d'HCI 1N jusqu'à pH 1. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (2 x 125 mL). Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse de HCI 1N (2 x 100 mL), de l'eau (100 mL), puis une solution aqueuse saturée en NaCI (100 mL). Après séchage sur Na2SO4, la phase organique est filtrée, concentrée sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice 20 (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique) Rendement : 9,2 g (72%) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,50 (1H) ; 1,67 (2H) ; 1,95-2,10 (3H) ; 2,34 (2H) ; 2,49 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,61 (1H). LC/MS (ESI): 368,3 ; (calculé ([M+H]4): 368,6). 25 Maté 6 : produit obtenu par réaction entre la molécule A5 et la Boc- éthylènediamine. [000336] A une solution de molécule A5 (9,22 g, 25,08 mmol) dans un mélange THF/DMF (200/50 mL) sont ajoutés de la triéthylamine (TEA) (5,23 mL) et du 2-(1H- 30 benzotriazol-1-y1)-1,1,3,3-tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU) à température ambiante. Après 10 min d'agitation, de la Boc-éthylènediamine (4,42 g, 27,6 mmol) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 17 h, le mélange est dilué avec de l'eau (300 mL) à 0°C et agité à froid pendant 20 min. Le précipité formé est filtré sur fritté et le filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques 35 combinées sont lavées avec une solution saturée de NaHCO3, séchées sur Na2SO4, filtrées, concentrées sous vide et le résidu est purifié par chromatographie flash (acétate d'éthyle, méthanol). Rendement : 6,9 g (54%) 52 RMN (CDCI3, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,15 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,43 (9H) ; 1,50 (1H) ; 1,64 (4H) ; 1,85 (1H) ; 1,95 (1H) ; 2,10 (1H) ; 2,31 (2H) ; 3,20-3,35 (3H) ; 3,45 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,51 (1H) ; 5,05 (1H) ; 7,24 (1H). LC/MS (ESI): 510,6 ; (calculé ([M+H]±): 510,8). 5 Molécule AA2 [000337] A une solution de la molécule A6 (5,3 g, 10,40 mmol) dans le dichlorométhane (50 mL) à 0°C est ajoutée une solution de HCI 4N dans le dioxane (13 mL). Après 5 h d'agitation à 0°C, le milieu est concentré sous vide, repris dans de l'eau 10 et lyophilisé pour donner un solide blanc de molécule AA2 sous forme de sel de chlorhydrate. Rendement : 4,6 g (99%) RMN "H (D20, ppm) : 0,91 (6H) ; 1,22 (2H) ; 1,22-1,50 (20H) ; 1,63 (3H) ; 1,98 (1H) ; 2,10 (2H) ; 2,26 (1H) ; 2,39 (1H) ; 2,43 (1H) ; 3,22 (2H) ; 3,45-3,60 (3H) ; 3,78 (1H) ; 15 4,42 (1H). LC/MS (EST): 410,4 ; (calculé ([M-Cl]): 410,7). Exemple AA3 : molécule AA3 Molécule A7 : produit obtenu par la réaction entre la molécule Al et la Boc20 tri(éthylèneglycol)diamine. [000338] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule Al (4,0 g, 11,3 mmol) et à la Boc-tri(éthylèneglycol)diamine (3,1 g, 12,4 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, toluène). 25 Rendement : 5,5 g (84%). RMN "H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,09-1,39 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,64 (2H) ; 1,79-2,01 (2H) ; 2,06-2,43 (4H) ; 3,23-3,68 (14H) ; 4,33 (0,2H) ; 4,56 (0,8H) ; 5,25 (1H) ; 6,49 (0,2H) ; 7,13-7,50 (0,8H). Molécule AA3 30 [000339] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 appliqué à la molécule A7 (5,5 g, 9,4 mmol), un solide blanc de molécule AA3 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Rendement : 4,3 g (92%). 35 RMN "H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08-1,40 (24H) ; 1,40-1,52 (2H) ; 1,71-2,02 (4H) ; 2,02-2,31 (2H) ; 2,90-2,98 (2H) ; 3,15-3,47 (5H) ; 3,50-3,66 (7H) ; 4,24 (0,6H) ; 4,32 (0,4H) ; 7,83 (0,6H) ; 7,95 (3H) ; 8,17 (0,4H). LC/MS (EST) : 484,6 ; (calculé ([M+H] ) : 484,4). 53 Exemple AA4: molécule AA4 Muic,ind,- A8: produit obtenu par la réaction entre la molécule Al et la Boc-1-amino4,7,10-trioxa-13-tridécane amine. 5 [000340] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule Al (4,5 g, 12,7 mmol) et à la Boc-1-amino-4,7,10-trioxa-13- tridécane amine (4,5 g, 14,0 mmol), une huile jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Rendement : 7,7 g (92%). 10 RMN (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,22-1,37 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,59-1,67 (2H) ; 1,67-2,00 (6H) ; 2,06-2,45 (4H) ; 3,18-3,76 (18H) ; 4,28 (0,2H) ; 4,52 (0,8H) ; 4,695,04 (1H) ; 6,77 (0,2H) ; 7,20 (0,8H). Molécule AA4 15 [000341] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 appliqué à la molécule A8 (7,7 g, 11,8 mmol), une huile jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Une coévaporation avec du diisopropyléther permet d'obtenir la molécule AA4 sous forme de sel de chlorhydrate sous forme d'un solide blanc qui est séché sous vide à 50 °C. 20 Rendement : 5,4 g (76%). RMN (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,08-1,40 (24H) ; 1,49-1,65 (2H) ; 1,76-2,39 (10H) ; 3,07-3,28 (3H) ; 3,34-3,80 (15H) ; 4,34 (0,05H) ; 4,64 (0,95H) ; 7,35 (0,05H) ; 7,66-8,58 (3,95H). LC/MS (EST) : 556,7 ; (calculé ([M+H]) : 556,5). 25 Exemple AA5 : molécule AA5 [000342] Molécule A9 produit obtenu par réaction entre la molécule Al et l'ester méthylique de la N-Boc-L-lysine. [000343] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 30 A2 appliqué à la molécule Al (4 g, 11,3 mmol) et à l'ester méthylique de la N-Boc-L- lysine (3,2 g, 12,4 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). 35 (0,1H) ; 7,36 (0,9H). LC/MS (EST) : 596,7 ; (calculé ([M+H]) : 596,5). Rendement : 4,9 g (73%). RMNI-1(CDC13, ppm) : 0,88 (3H) ; 0,99-1,54 (37H) ; 1,54-1,75 (3H) ; 1,75-2,04 (3H) ; 2,04-2,41 (4H) ; 2,94-3,19 (2H) ; 3,19-3,81 (5H) ; 4,28-4,64 (2H) ; 4,94 (1H) ; 6,45 54 MoLsi In A 1 0 produit obtenu par traitement de la molécule A9 avec de l'ammoniaque. [000344] A une suspension de molécule A9 (4,9 g, 8,2 mmol) dans 10 mL de méthanol sont ajoutés 320 mL d'une solution d'ammoniaque 7 N dans le méthanol. Après 19 h d'agitation à température ambiante en atmosphère fermée, 100 mL 5 supplémentaires de solution d'ammoniaque sont ajoutés. Après 24 h d'agitation à température ambiante en atmosphère fermée, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par trituration dans le diisopropyléther à reflux (100 mL), pour donner un solide blanc qui est séché sous vide à 50 °C. Rendement : 4,1 g (85%). 10 RMN 11-1(CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,06-1,57 (37H) ; 1,57-1,79 (3H) ; 1,88-2,41 (7H) ; 3,09 (2H) ; 3,49 (1H) ; 3,62 (1H) ; 4,34 (1H) ; 4,51 (1H) ; 4,69-4,81 (1H) ; 5,43 (0,95H) ; 5,57 (0,05H) ; 6,25 (0,05H) ; 6,52 (0,95H) ; 6,83 (0,05H) ; 7,11 (0,95H). Molécule AA5 15 [000345] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA1 appliqué à la molécule A10 (388 mg, 0,67 mmol), un solide blanc de molécule AA5 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par trituration dans le diisopropyléther. Rendement : 292 mg (85%). 20 RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,06-2,34 (38H) ; 2,61-2,81 (2H) ; 3,29-3,68 (2H) ; 4,05-4,17 (1,7H) ; 4,42 (0,3H) ; 7,00 (1H) ; 7,16 (0,7H) ; 7,43 (0,3H) ; 7,738,04(3,7H) ; 8,16 (0,3H). LC/MS (EST): 481,6 ; (calculé ([M+H]) : 481,4). 25 Exemple AA6 : molécuIC..%A6 Molé( Lne Ail : produit obtenu par la réaction entre le chlorure de stéaroyle et la L-praline. [000346] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al appliqué à la L-proline (5,0 g, 43,4 mmol) et au chlorure de stéaroyle (12,0 g, 39,6 30 mmol), un solide blanc est obtenu après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Rendement : 5,37 g (36%) RMN 'H(CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,26-1,37 (28H) ; 1,64-1,70 (2H) ; 1,88-2,10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,54-2,58 (1H) ; 3,46 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,62 (1H). 35 LC/MS (EST) : 382,6 ; (calculé ([M+H]) : 382,3). Molécule Al2 : produit obtenu par réaction entre la molécule Ail et la Boctri(éthylèneglycol)diamine. [000347] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule A11 (33,81 g, 88,6 mmol) et à la Boctri(éthylèneglycol)diamine (26,4 g, 106,3 mmol) dans le THF en utilisant la DIPEA au lieu de la TEA, un solide blanc est obtenu après purification par chromatographie flash 5 (acétate d'éthyle, méthanol). Rendement : 43,3 g (80%) RMN (CDCI3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,24 (30H) ; 1,43 (9H) ; 1,61 (2H) ; 1,82 (1H) ; 1,96 (1H) ; 2,25-2,45 (2H) ; 3,25-3,65 (14H) ; 4,30 (0,15H) ; 4,53 (0,85H) ; 5,25 (1H) ; 6,43 (0,15H) ; 7,25 (0,85H). 10 LC/MS (EST): 612,6 ; (calculé ([M+H]): 612,9). Molécule AA6 [000348] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA2 appliqué à la molécule Al2 (43 g, 70,3 mmol), le résidu obtenu après concentration 15 sous vide est trituré dans l'acétonitrile. La suspension est filtrée et le solide lavé avec de l'acétonitrile puis de l'acétone. Après séchage sous vide, un solide blanc de molécule AA6 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu. Rendement : 31,2 g (81%) RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,23 (28H) ; 1,45 (2H) ; 1,70-2,05 (4H) ; 2,13 20 (1H) ; 2,24 (1H) ; 2,95 (2H) ; 3,10-3,25 (2H) ; 3,30-3,65 (10H) ; 4,20-4,45 (1H) ; 7,85-8,25 (4H). LC/MS (EST): 512,4 ; (calculé ([M-Cl]): 512,8). Exemple AA7 : molécLle AA7 25 ivIDIëcule A13 : produit obtenu par réaction entre l'acide arachidique et la L-proline. [000349] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à l'acide arachidique (15,51 g, 49,63 mmol) et à la L-proline (6 g, 52,11 mmol) en utilisant la DIPEA à la place de la TEA, un solide blanc est obtenu après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexane, acétate 30 d'éthyle, acide acétique). Rendement : 12,9 g (63%) RMN 11-1(CDC13, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (34H) ; 1,66 (2H) ; 1,95-2,15 (2H) ; 2,34 (2H) ; 2,45 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,60 (1H). LC/MS (EST): 410,4 ; (calculé ([M+H]): 410,6). 35 MQ1(ccule A 1 4 produit obtenu par la réaction entre la molécule A13 et la Boc-1-amino- 4,7,10-trioxa-13-tridécane. [000350] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al2 appliqué à la molécule A13 (10,96 g, 26,75 mmol) et à la Boc-1-amino-4,7,10- 56 trioxa-13-tridécane (10,29 g, 32,11 mmol), un solide est obtenu après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, méthanol). Rendement : 14,2 g (75%) RMN 11-1 (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,24 (32H) ; 1,43 (9H) ; 1,61 (2H) ; 1,80 (1H) ; 5 1,96 (1H) ; 2,10-2,45 (4H) ; 3,20-3,75 (18H) ; 4,30 (0,20H) ; 4,55 (0,80H) ; 5,03 (1H) ; 6,75 (0,20H) ; 7,20 (0,80H). LC/MS (EST): 712,8 ; (calculé ([M+H]±): 713,1). Molécule AA7 10 [000351] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA2 appliqué à la molécule A14 (14,25 g, 20,01 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide du milieu réactionnel est dissous dans le méthanol et évaporé sous pression réduite, l'opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule AA7 sous forme de sel de chlorhydrate. 15 Rendement : 12,7 g (98%) RMN 1h1 (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,23 (32H) ; 1,45 (2H) ; 1,64 (2H) ; 1,70-2,05 (6H) ; 2,10-2,30 (2H) ; 2,82 (2H) ; 3,08 (2H) ; 3,30-3,60 (15H) ; 4,15-4,30 (1H) ; 7,73-8,13 (4H). LC/MS (EST): 612,7 ; (calculé ([M-Cl]): 612,9). 20 Exemple AA8 : molécule AA8 Molécule A15 - produit obtenu par la réaction entre la L-leucine et le chlorure de palmitoyle. [000352] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 25 Al appliqué à de la L-leucine (15,0 g, 114,4 mmol) et au chlorure de palmitoyle (34,5 g, 125 mmol), un solide blanc est obtenu par trituration dans le diisopropyléther. Rendement : 13,0 g (31%) RMN 1-1-1(CDC13, ppm) : 0,88 (3H) ; 0,96 (6H) ; 1,16-1,35 (24H) ; 1,55-1,77 (5H) ; 2,23 (2H) ; 4,55-4,60 (1H) ; 5,88 (1H). 30 Mk]A1.6 : produit obtenu par la réaction entre la molécule Al5 et l'ester méthylique de la L-proline [000353] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule Al5 (6,00 g, 16,2 mmol) et à l'ester méthylique de la L- 35 proline (3,23 g, 19,5 mmol), une huile légèrement jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Rendement : 5,8 g (74%) 57 RMN (CDCI3, ppm) : 0,83-1,00 (9H) ; 1,18-1,32 (24H) ; 1,40-1,73 (5H) ; 1,84-2,33 (6H) ; 3,47-3,89 (2H) ; 3,70 (1,14H) ; 3,71 (1,21H) ; 3,74 (0,53H) ; 3,76 (0,12H) ; 4,40-4,56 (1H) ; 4,63-4,67 (0,04H) ; 4,84 (0,38) ; 4,90 (0,40) ; 5,06 (0,18) ; 5,99 (0,18H) ; 6,08-6,21 (0,82). 5 LC/MS (EST) : 481,6 ; (calculé ([M+H]+) : 481,4). NlokculA7 produit obtenu par la saponification de l'ester méthylique de la molécule A16. [000354] A une solution de molécule A16 (5,8 g, 12,06 mmol) dans 30 mL de 10 méthanol est ajoutée de la soude 1 N (13,5 mL, 13,5 mmol). Après 20 h d'agitation à température ambiante, la solution est diluée avec de l'eau puis acidifiée par 20 mL d'acide chlorhydrique 1 N à 0 °C. Le précipité est filtré puis rincé avec de l'eau (50 mL) avant d'être solubilisé dans 50 mL de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner une huile incolore. 15 [000355] Rendement : 4,5 g (80%) RMN 1-H (CDCI3, ppm) : 0,85-0,99 (9H) ; 1,14-1,41 (24H) ; 1,43-1,72 (5H) ; 1,87-2,47 (7H) ; 3,48-3,55 (0,6H) ; 3,56-3,62 (0,4H) ; 3,83-3,90 (0,4H) ; 3,90-3,96 (0,6H) ; 4,52-4,56 (0,6H) ; 4,56-4,59 (0,4H) ; 4,80-4,86 (0,4H) ; 4,86-4,91 (0,6H) ; 6,05 (0,4H) ; 6,11 (0,6H). 20 LC/MS (EST) : 467,6 ; (calculé ([M+H]) : 467,4). NinIccule A18 : produit obtenu par la réaction entre la Boc-éthylènediamine et la molécule A17. [000356] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 25 A2 appliqué à la molécule A17 (4,5 g, 9,64 mmol) et à la Boc-éthylènediamine (1,70 g, 10,61 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Rendement : 2,0 g (34%) RMN (CDCI3, ppm) : 0,83-0.99 (9H) ; 1,19-1,32 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,48-2,37 (14H) 30 ; 3,09-3,99 (4H) ; 4,28-5,01 (2H) ; 5,64-6,04 (1H) ; 6,87-7,06 (1H). LC/MS (EST) : 609,7 ; (calculé ([M+H]) : 609,5). Molécule AA8 [000357] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 35 AA1 appliqué à la molécule A18 (2 g, 3,28 mmol), un solide de molécule AA8 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Rendement : 1,5 g (90%) 58 RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,83-1,00 (9H) ; 1,18-1,32 (24H) ; 1,37-1,77 (5H) ; 1,93-2,41 (6H) ; 3,07-3,97 (6H) ; 4,44-4,77 (2H) ; 7,66-8,21 (2H). LC/MS (ESI) : 509,6 ; (calculé ([M+H]) : 509,4). 5 Exemple AA9 molécule AA9 N1oIecuft Al 9 : produit obtenu par la réaction entre l'acide !aurique et la L-phénylalanine. [000358] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à l'acide laurique (8,10 g, 40,45 mmol) et à la L-phénylalanine (7 g, 42,38 mmol), un solide blanc est obtenu. 10 Rendement : 12,7 g (98%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (3H) ; 1,10-1,30 (16H) ; 1,36 (2H) ; 2,02 (2H) ; 2,82 (1H) ; 3,05 (1H) ; 4,42 (1H) ; 7,15-7,30 (5H) ; 8,05 (1H) ; 12,61 (1H). LC/MS (ESI): 348,2 ; (calculé ([M+H]): 348,5). 15 M,)10(,,Jle A20 : produit obtenu par la réaction entre la molécule A19 et le sel chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-proline. [000359] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule A19 (9,98 g, 28,72 mmol) et au sel chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-proline (5,23 g, 31,59 mmol), une huile incolore est obtenue après 20 purification par colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle). Rendement : 5,75 g (44%) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,10-1,30 (16H) ; 1,50-1,75 (3H) ; 1,80-2,02 (3H) ; 2,17 (2H) ; 2,65 (0,5H) ; 2,95 (1H) ; 3,05-3,20 (1,5H) ; 3,50-3,65 (1H) ; 3,75 (3H) ; 25 4,29 (0,5H) ; 4,46 (0,5H) ; 4,70 (0,1H) ; 4,95 (0,9H) ; 6,20-6,30 (1H) ; 7,15-7,30 (5H) LC/MS (ESI): 459,2 ; (calculé ([M+H]): 459,6). Mob,Lule A21 : produit obtenu par saponification de la molécule A20. 30 [000360] A une solution de molécule A20 (5,75 g, 12,54 mmol) dans un mélange THF/méthanol/eau (40/40/40 mL) à 0°C est ajoutée de l'hydroxyde de lithium (LiOH) (600,49 mg, 25,07 mmol) puis le mélange est agité à température ambiante pendant 20 h. Après évaporation des solvants organiques sous vide, la phase aqueuse est diluée dans l'eau, acidifiée avec une solution aqueuse de HCI 1N jusqu'à pH 1. Le produit est 35 alors extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner une huile incolore. Rendement : 5,7 g (quantitatif) 59 RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,10-1,30 (16H) ; 1,50-1,80 (3H) ; 1,67-2,02 (2H) ; 2,20 (2H) ; 2,25 (0,4H) ; 2,60 (0,6H) ; 2,85-3,10 (2,6H) ; 3,55-3,65 (1,4H) ; ; 4,35 (0,6H) ; 4,55 (0,4H) ; 4,94 (1H) ; 6,28 (0,4H) ; 6,38 (0,6H) ; 7,20-7,30 (5H). LC/MS (EST): 445,2 ; (calculé ([M+H]): 445,6). 5 Molo ule A22 : produit obtenu par réaction entre la Boc-éthylènediamine et la molécule A21. [000361] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule A21 (5,67 g, 12,75 mmol) et à la Boc-éthylènediamine (2,25 10 g, 14,03 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol). Rendement : 5,7 g (76%) 15 LC/MS (EST): 587,4 ; (calculé ([M+H]±): 587,8). Molécule AA9 20 [000362] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA2 appliqué à la molécule A22 (5,66 g, 9,65 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide du milieu réactionnel est dissous dans le méthanol et évaporé sous pression réduite, l'opération étant répétée 4 fois pour donner une mousse blanche de molécule AA9 sous forme de sel de chlorhydrate. 25 Rendement : 4,9 g (97%) RMN 1H (DMSO-c16, 120°C, ppm) : 0,89 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,43 (2H) ; 1,68 (0,6H) ; 1,75-2,00 (3H) ; 2,05-2,25 (2,4H) ; 2,82-3,05 (5H) ; 3,38 (2H) ; 3,50-3,70 (1,4H) ; 4,25 (0,6H) ; 4,63 (0,4H) ; 4,77 (0,6H) ; 7,25-7,50 (5H) ;7,55-8,20 (4H). LC/MS (EST): 487,4 ; (calculé ([M-Cl]): 487,7). 30 RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,25 (16H) ; 1,43 (9H) ; 1,58 (2,6H) ; 1,75-1,95 (1,4H) ; 2,15-2,30 (3H) ; 2,64 (0,5H) ; 2,95-3,10 (2,5H) ; 3,20-3,40 (4H) ; 3,45 (0,5H) ; 3,55 (0,2H) ; 3,66 (1H) ; 4,44 (1H) ; 4,50 (0,2H) ; 4,60 (0,6H) ; 4,99 (0,7H) ; 5,54 (0,5H) ; 5,95 (0,2H) ; 6,17 (1H) ; 6,60 (0,5H) ; 7,07 (0,5H) ; 7,20-7,40 (5H). AB : Synthèse des co-polyaminoacides Co-polyaminoacides statistiques de formule VII ou Vila o co-polyaminoacides porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes AB1 o 1-1;,""' = 0,05, DP (m + n) = 23 y = AB2 Hy = 0,05, DP (m + n) = 35 H C 51-131 Hv = 61 o H H Hy = 0,10, DP (m + n) = 35 Hy` = 0,052, DP (m + n) = 35 62 AB5 H H Hy = 0,05, DP (m + n) = 23 Hy = AB6 ,ONa 0 R1 H H ri Hy = 0,025, DP (m + n) = 20 Hy NH Ci9H39 63 0 Hy i = 0,03, DP (m + n) = 21 Hy = NI I C 9H39 R1=CH3-00- AB8 R1 H H Hy i = 0,03, DP (m + n) = 24 Hy = NH NH Cl9H39 64 R1 i = 0,12, DP (m + n) = 30 H o i = 0,08, DP (m + n) = 25 Hy = /r/ i = 0,04, DP (m + n) = 26 *\NH--NNH Tableau lb 66 H H Hy i = 0,12, DP (m+n) = 35 H H AB21 O C)Na Hy i = 0,056, DP (m + n) = 22 Hy = C191-139 N H Hy = 67 Co-polyaminoacides définis de formule VII ou VIIb : n° co-polyaminoacides porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes exemple H AB14 ON,-t Cl5F-131 H o = 0 04 DP f_rn) = 25 ONa H H o i = 0,033, DP m) = 30 ors]ï I' I AB-15 AB16 AB17 = 0,038, DP (m) = 26 o = 0,021, DP (m) = 48 68 i = 0,017, DP (m) = 60 R1=CH3-00- Tableau 1c : liste des co-polyaminoacides synthétisés selon l'invention. Partie AB: synthèse des co-polyaminoacides 5 Exemple AB1 : Co-polyaminoacide AB1 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA1 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2900 g/mol Co-polyaminoacide AB1-1 : acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) relative 3861 g/mol issu de la polymérisation du y-benzyl-L-glutamate N- 10 carboxyanhydride initiée par l'hexylamine [000363] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du y- benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (89,9 g, 341 mmol) pendant 30 min, puis du DMF anhydre (200 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 4 °C, puis de l'hexylamine (2,05 mL 15,5 mmol) est 15 introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 65 °C pendant 2 h, refroidi à température ambiante puis coulé goutte à goutte dans du diisopropyléther (3 L) sous = 0,015, DP (m) = 65 AB20 69 agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (2 x 200 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly(gamma-benzyl-Lglutamique) (PBLG). [000364] A une solution de PBLG (74,8 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 340 5 mL) à 4 °C est ajoutée goutte à goutte une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans l'acide acétique (240 mL, 1,37 mol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (4 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec un 10 mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (340 mL) puis avec de l'eau (340 mL). [000365] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1,5 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 2,1 L. 15 [000366] La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée jusqu'à obtenir un volume final de 1,8 L. [000367] La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide 20 chlorhydrique 37% jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (2 x 340 mL) puis séché sous vide à 30°C pour donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3861 g/mol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (PEG). 25 Co-polyaminoacide AB1 [000368] Le co-polyaminoacide AB1-1 (10,0 g) est solubilisé dans le DMF (700 mL) à 30°C-40°C puis refroidi à 0 °C. La molécule AA1 sous forme de sel de chlorhydrate (1,64 g, 3,8 mmol) est mise en suspension dans du DMF (23 mL) et de la triéthylamine (0,39 g, 3,8 mmol) est ensuite ajoutée et le mélange est légèrement chauffé sous 30 agitation jusqu'à complète dissolution. A la solution de co-polyaminoacide à 0 °C, de la N-méthylmorpholine (NMM, 7.6 g, 75 mmol) dans le DMF (14 mL) et du chloroformate d'éthyle (ECF, 8,2 g, 75 mmol) sont ajoutés. Après 10 min à 0°C, la solution contenant la molécule AA1 est ajoutée et le milieu maintenu à 30°C durant 2 h. Le milieu réactionnel est coulé goutte-à-goutte sur 5,5 L d'eau contenant du chlorure de sodium 35 à 15% massique et du HCI (pH 2), puis laissé reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration et séché sous vide pendant environ 30 min. Le solide blanc obtenu est repris dans de l'eau (500 mL) et le pH est ajusté à 7 par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1N. Après filtration sur filtre 0,45 pm, la solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. Après déchargement, la solution est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8°C. Extrait sec : 24,9 mg/g 5 Un degré de polymérisation moyen (DP) de 23 est estimé par RMN 1F1 dans D20 en comparant l'intégration des signaux provenant de l'hydrophobe greffé à celle des signaux provenant de la chaîne principale. D'après la RMN : i = 0,05 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB1 est calculée sur la base 10 des masses molaires des radicaux Ri et R2, des résidus aspartate et/ou glutamate (y compris une liaison amide), du radical hydrophobe, du DS et du DP. La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB1 est de 3945 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2900 g/mol. 15 Exemple AB2: Co-polyaminoacide AB2 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA1 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3700 g/mol [000369] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacideAB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA1 (1,64 g, 3,8 20 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de Mn relative 5200 g/mol (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacideAB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA1 est obtenu. Extrait sec : 14,1 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 35 25 D'après la RMN 1+-1 : i = 0,05 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB2 est de 5972 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3700 g/mol. Exemple AB3 : Co-polyaminoacide AB3 - poly-L-glutamate de sodium modifié 30 par la molécule AA1 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4900 g/mol [000370] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA1 (3,30 g, 7,6 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse moyenne en nombre (Mn) relative 35 5200 g/mol (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA1 est obtenu. Extrait sec : 23,4 mg/g 71 DP (estimé d'après la RMN 1+1) : 35 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB3 est de 6594 g/mol. D'après la RMN : i = 0,10 HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4900 g/mol. 5 Exemple AB4: Co-polyaminoacide AB4 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 1800 g/mol [000371] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 10 polyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA2 (1,09 g, 2,4 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse moyenne Mn = 5600 g/mol (6,3 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1 mais avec une étape de déprotection des esters benzyliques utilisant l'iodure de triméthylsilane selon le protocole décrit dans la publication J. Am. Chem. Soc. 2000, 15 122, 26-34 (Subramanian G., et al.), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA2 est obtenu. Extrait sec : 21,5 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) 35 D'après la RMN 11-1 : i = 0,052 20 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB4 est de 6022 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 1800 g/mol. Exemple AB5: Co-polyaminoacide AB5 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 25 2600 g/mol [000372] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (2,06 g, 3,8 mmol) et à un acide poly-L-glutamique (9,8 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium 30 modifié par la molécule AA6 est obtenu. Extrait sec : 20,9 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11-I) : 23 D'après la RMN 1F1 : i = 0,05 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB5 est de 4079 g/mol. 35 HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2600 g/mol. 72 Exemple AB6: Co-polyaminoacide AB6 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4000 g/mol [000373] Un acide poly-L-glutamique de masse moyenne Mn = 3500 g/mol et de 5 degré de polymérisation 22 (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1 est solubilisé dans le DMF (420 mL) à 30°C-40°C puis maintenu à cette température. En parallèle, le sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (1,47 g, 2,3 mmol) est mis en suspension dans du DMF (12 mL) et de la triéthylamine (0,23 g, 2,3 mmol) est ajoutée, puis le mélange est légèrement chauffé 10 sous agitation jusqu'à complète dissolution. A la solution de co-polyaminoacide dans le DMF, de la NMM (7,6 g, 75 mmol), la solution de AA7 puis de la N-oxyde de 2- hydroxypyridine (HOPO, 0,84 g, 7,5 mmol) sont ajoutées successivement. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0°C, puis du EDC (1,44 g, 7,5 mmol) est ajouté et le milieu est remonté à température ambiante durant 2 h. Le milieu réactionnel est filtré 15 sur filtre tissé 0,2 mm et coulé au goutte-à-goutte sur 3,5 L d'eau contenant du NaCI à 15% massique et du HCI (pH 2) sous agitation. A la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HCI 37%, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis rincé par 100 mL d'eau. Le solide blanc obtenu est solubilisé dans 500 mL d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N 20 jusqu'à pH 7 sous agitation, puis la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm. La solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C. Extrait sec : 21,6 mg/g 25 DP (estimé d'après la RMN 11-I) : 20 D'après la RMN : i = 0,025 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB6 est de 3369 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4000 g/mol. 30 Exemple AB7 : Co-polyaminoacide AB7 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3300 g/mol [000374] Cu puly(miinodcicle. AB7-1 : acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) relative 3600 g/mol et de DP 21 issu de la polymérisation du 35 y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine et cappé à l'une de ses extrémités par un groupement acétyle [000375] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du y- benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (Glu(OBn)-NCA, 100,0 g, 380 mmol) pendant 73 30 minutes puis du DMF anhydre (225 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 4°C, puis de l'hexylamine (1,78 g, 17 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4°C et température ambiante pendant 2 jours puis précipité dans du diisopropyléther (3,4 L). Le précipité 5 est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (225 mL) puis séché pour donner un solide blanc qui est dissous dans 450 mL de THF. A cette solution sont ajoutés successivement de la DIPEA, (31 mL, 176 mmol) puis de l'anhydride acétique (17 mL, 176 mmol). Après une nuit d'agitation à température ambiante, la solution est versée lentement dans du diisopropyléther (3 L) sous agitation. Après 1 h d'agitation, 10 le précipité est filtré, lavé deux fois avec du diisopropyléther (250 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly(gamma-benzyl-L-glutamique) cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle. [000376] A une solution du co-polyaminoacide ci-dessus (72 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 335 mL) à 4°C est ajoutée goutte à goutte une solution d'acide 15 bromhydrique (HBr) à 33% dans l'acide acétique (235 mL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h 30, puis coulé goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (4 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (340 mL) puis 20 avec de l'eau (340 mL). [000377] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1,5 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10N puis une solution aqueuse de soude 1N. Après solubilisation, la solution est diluée par addition d'eau pour obtenir un volume final de 2,1 L. La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration 25 contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée jusqu'à obtenir un volume final de 1,8 L. [000378] La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide chlorhydrique 37% jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité 30 obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (330 mL) puis séché sous vide à 30°C pour donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3600 g/mol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (PEG), et de degré moyen de polymérisation 21. [000379] Co-polyaminoacide AB7 : Par un procédé similaire à celui utilisé pour la 35 préparation du co-polyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (1,43 g, 2,2 mmol) et au co-polyaminoacide AB7-1 (10,0 g), un acide poly-Lglutamate de sodium modifié par la molécule AA7 est obtenu. Extrait sec : 24,3 mg/g 74 DP (estimé d'après la RMN 'H) : 21 D'après la RMN 1-1-1 : i = 0,03 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB7 est de 3677 g/mol, 5 HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol. Exemple ABS : Co-polyaminoacide ABS - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3600 g/mol 10 [000380] Co pol^idiiimoaucl,' AB8-1 . acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3800 g / mol et de degré de polymérisation 24 issu de la polymérisation du y-méthyl-L-glutamate N-carboxyanhydride initiée par l'ammoniac [000381] Par un procédé similaire à celui décrit dans la demande de brevet FR-A-2 801 226 appliqué au y-méthyl-L-acide glutamique N-carboxyanhydride (25,0 g, 133,6 15 mmol) et à une solution d'ammoniaque 0,5N dans le dioxanne (12,1 mL, 6,05 mmol), un acide poly-L-glutamique est obtenu. Co-polyaminoacide ABS: [000382] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (2,1 g, 3,24 20 mmol) et au co-polyaminoacide AB8-1 (14,3 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 est obtenu. Extrait sec : 25,2 mg/g DP (estimé d'après la RMN 41) : 24 D'après la RMN 1h1 : i = 0,03 25 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB8 est de 4099 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3600 g/mol. Exemple AB9 : Co-polyaminoacideAB9 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 30 3200 g/mol [000383] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacideAB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA3 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA3 35 est obtenu. Extrait sec : 14,7 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11-1) : 30 D'après la RMN : i = 0,12 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB9 est de 6192 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol. Exemple AB10 : Co-polyaminoacideAB10 - poly-L-glutamate de sodium modifié 5 par la molécule AA4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2600 g/mol [000384] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB7 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA4 et à unacide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du 10 co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA4 est obtenu. Extrait sec : 18,3 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11-I) : 25 D'après la RMN :i = 0,08 15 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB10 est de 4870 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2600 g/mol. Exemple AB11 : Co-polyaminoacide AB11 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA5 et ayant une masse molaire moyenne en nombre 20 (Mn) de 2700 g/mol [000385] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA5 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA5 25 est obtenu. Extrait sec : 20,2 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 23 D'après la RMN : i = 0,05 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB11 est de 4072 g/mol. 30 HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2700 g/mol. Exemple AB12 Co-polyaminoacide AB12 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA8 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3000 g/mol 35 [000386] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA8 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du 76 co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA8 est obtenu. Extrait sec : 19,5 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 26 5 D'après la RMN 1H : i = 0,04 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB12 est de 4477 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3000 g/mol. Exemple AB13: Co-polyaminoacide AB13 - poly-L-glutamate de sodium 10 modifié par la molécule AA9 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3300 g/mol [000387] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA9 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du 15 co-polyaminoacide AB1-1 en utilisant l'isoamylamine comme initiateur en place de l'hexylamine, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA9 est obtenu. Extrait sec : 22,3 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 35 D'après la RMN 1H : I = 0,12 20 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB13 est de 7226 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol. Exemple AB21 : Co-polyaminoacide AB21 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre 25 (Mn) de 3400 g/mol [000388] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (2,44 g, 2,4 mmol) et à un acide poly-L-glutamique (10 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium 30 modifié par la molécule AA7 est obtenu. Extrait sec : 22,7 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 22 D'après la RMN 'H : i = 0,056 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB21 est de 4090 g/mol. 35 HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3400 g/mol. 77 Exemple AB14 : Co-polyaminoacide AB14 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA1 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol [000389] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de 5 chlorhydrate de la molécule AA1 (2,03 g, 4,70 mmol), du chloroforme (5 mL), du tamis moléculaire 4S, (1,3 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 (1,3 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (30 mL) pour être utilisé directement dans la réaction 10 de polymérisation. [000390] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (25,59 g, 97,2 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (140 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4 °C, puis la solution de molécule AA1 préparée 15 comme décrit précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte à goutte dans du diisopropyléther (1,7 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (140 mL) puis séché sous vide à 20 30 °C pour obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (160 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans de l'acide acétique (62 mL, 354 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte et à 0 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation (1,9 L). Après 2 h d'agitation, le mélange 25 hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (280 mL) puis avec de l'eau (140 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (530 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est 30 ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 800 mL. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCl 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7,0. La solution aqueuse est filtrée sur 35 0,2 pm et conservée à 4 °C. Extrait sec : 24,1 mg/g DP (estimé par RMN 11-I) = 25 donc i = 0,04 78 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB14 est de 3378 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3400 g/mol. Exemple AB15: Co-polyaminoacide AB15 - poly-L-glutamate de sodium 5 modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) 4100 g/mol [000391] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (2,16 g, 3,94 mmol) et à 25,58 g (97,2 mmol) de y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride, un poly- 10 L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu. Extrait sec : 45,5 mg/g DP (estimé par RMN 1H) = 30 donc i = 0,033 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB15 est de 5005 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4100 g/mol. 15 Exemple AB16 : Co-polyaminoacide AB16 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 6500 g/mol [000392] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 20 polyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (2,39 g, 4,36 mmol) et à 50,0 g (189,9 mmol) de y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride, un polyL-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu. Extrait sec : 28,5 mg/g DP (estimé par RMN 1H) = 48 donc i = 0,021 25 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB16 est de 7725 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 6500 g/mol. Exemple AB17 : Co-polyaminoacide AB17 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 et ayant une masse 30 molaire moyenne en nombre (Mn) de 3500 g/mol [000393] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (2,80 g, 4,32 mmol) et à 25,0 g (94,9 mmol) de y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride, un polyL-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 est obtenu. 35 Extrait sec : 25,2 mg/g DP (estimé par RMN 1H) = 26 donc i = 0,038 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB17 est de 4500 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn -= 3500 g/mol. 79 Exemple AB18: Co-polyaminoacide AB18 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3700 g/mol 5 [000394] Un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 est obtenu par polymérisation du y-méthyl N-carboxyanhydride d'acide glutamique (25,0 g, 133,6 mmol) en utilisant le sel chlorhydrate de la molécule AA7 (2,80 g, 4,32 mmol) comme initiateur et en effectuant une déprotection des esters méthyliques par utilisation d'une solution d'acide chlorhydrique à 37% selon le procédé 10 décrit dans la demande de brevet FR-A-2 801 226. Extrait sec : 44,3 mg/g DP (estimé par RMN 'I-1) = 22 donc i = 0,045 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB18 est de 3896 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3700 g/mol. 15 Exemple AB19 : Co-polyaminoacide AB19 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) d2 10500 g/mol [000395] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 20 polyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (1,64 g, 2,99 mmol) et au y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (49,3 g, 187 mmol), un polyL-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu. Extrait sec : 23,4 mg/g DP (estimé par RMN 1H) = 65 donc i = 0,015 25 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB19 est de 10293 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10500 g/mol. Exemple AB20 : Co-polyaminoacide AB20 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié à une de ses 30 extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 10400 g/mol [000396] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (0,545 g, 1,00 mmol), du chloroforme (10 mL), du tamis moléculaire at (3 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 35 (3 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (10 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation. [000397] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (17,0 g, 64,6 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (30 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4 °C, puis la solution de molécule AA6 préparée comme décrit 5 précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis précipité dans du diisopropyléther (0,6 L). Le précipité est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (40 mL) puis séché pour donner un solide blanc qui est dissous dans 80 mL de THF. A cette solution sont ajoutés successivement de la DIPEA, (1,7 mL, 9,8 mmol) puis de 10 l'anhydride acétique (0,9 mL, 9,5 mmol). Après une nuit d'agitation à température ambiante, la solution est versée lentement dans du diisopropyléther (480 mL) sur une durée de 30 min et sous agitation. Après 1 h d'agitation, le précipité est filtré, lavé deux fois avec du diisopropyléther (80 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly(gamma-benzyl-L-glutamique) cappé à une de ses extrémités par un groupement 15 acétyle et modifié à l'autre de ses extrémités par la molécule AA6 sous la forme d'un solide blanc. [000398] Le solide est dilué dans du TFA (65 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans de l'acide acétique (45 mL, 257,0 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte et à 4 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température 20 ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation (780 mL). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (70 mL) puis avec de l'eau (70 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (300 mL) en ajustant 25 le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 440 mL. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La 30 solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7,0. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C. Extrait sec : 21,5 mg/g DP (estimé par RMN 11-I) = 60 donc i = 0,017 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB20 est de 9619 g/mol. 35 HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10400 g/mol. 81 Partie B: BB : synthèse des molécules hydrophobes dans lesquelles p = 2 [000399] Les radicaux sont représentés dans le tableau suivant par la molécule 5 hydrophobe correspondante avant greffage sur le co-polyaminoacide. , Structure de la molécule hydrophobe avant greffage sur le copolyaminoacide 82 I-12N 000 Tableau ld : liste des molécules hydrophobes synthétisées selon l'invention. Part BA : synthèse des molécules hydrophobes dans lesquelles p = 2 Exemple BA1 : mo;écLie ;A1 5 Molécule EY! ' produit obtenu par la réaction entre l'acide décanoïque et la L-proline. [000400] A une solution d'acide décanoïque (14,28 g, 82,91 mmol) dans le THF (520 mL) à 0°C sont ajoutés successivement du dicyclohexyle carbodiimide (DCC) (16,29 g, 78,96 mmol) et du N-hydroxysuccinimide (NHS) (9,09 g, 78,96 mmol). Après 60 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0°C pendant 20 min, filtré 10 sur fritté. De la L-proline (10 g, 86,86 mmol), de la diisopropyléthylamine (DIPEA) (68,8 mL) et de l'eau (60 mL) sont ajoutés au filtrat. Après 24 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué avec de l'eau (300 mL). La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle (2 x 250 mL), acidifiée jusqu'à pH -1 avec une solution aqueuse d'HCI 1N puis extraite avec du dichlorométhane (3 x 150 mL). Les phases organiques 15 combinées sont séchées sur Na2SO4, filtrées, concentrées sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle). Rendement : 14,6 g (69%) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 (12H) ; 1,65 (2H) ; 2,02 (3H) ; 2,34 (2H) ; 2,41 (1H) ; 3,48 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,58 (1H). 20 LC/MS (EST): 270,2; (calculé ([M+H]): 270,4). : produit obtenu par la réaction entre la molécule B1 et la L-lysine. [000401] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Bi appliqué à la molécule B1 (14,57 g, 54,07 mmol) et à la L-lysine (4,15 g, 28,39 25 mmol), une huile jaune est obtenue. Rendement : 16,4 g (93%) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,26 (24H) ; 1,35-1,65 (8H) ; 1,85-2,35 (12H) ; 2,53 (0,2H) ; 2,90 (0,8H) ; 3,45-3,75 (5H) ; 4,50-4,70 (3H) ; 7,82 (1H). 83 LC/MS (EST): 649,6; (calculé ([M+H]±): 649,9). WIL:cule B3 : produit obtenu par réaction entre la molécule B2 et la Bocéthylèned iamine. [000402] A une solution de molécule B2 (16,4 g, 25,27 mmol) dans le THF (170 mL) 5 sont ajoutés de la DIPEA (8,80 mL) et du 2-(1H-benzotriazol-1-y1)-1,1,3,3- tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU, 8,52 g, 26,54 mmol) à température ambiante. Après 30 min d'agitation, de la Boc-éthylènediamine (4,45 g, 27,8 mmol) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 2 h, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle (400 mL). La phase 10 organique est lavée avec de l'eau (250 mL), une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (250 ml), une solution aqueuse de 1 N HCI (250 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (250 mL) et est séchée sur Na2504. Après filtration et concentration sous vide, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle, méthanol) pour donner une huile incolore. 15 Rendement : 12,8 g (64%) RMNI1-1(CDC13, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,25-1,60 (42H) ; 1,80-2,05 (4H) ; 2,15-2,45 (9H) ; 3,10-3,75 (10H) ; 4,30 (1H) ; 4,50 (2H) ; 5,50 (0,6H) ; 5,89 (0,2H) ; 6,15 (0,2H) ; 7,03 (1H) ; 7,47 (1H). LC/MS (EST): 791,8; (calculé ([M+H]÷): 792,1). 20 Molécule BA1 [000403] A une solution de la molécule B3 (12,78 g, 16,15 mmol) dans le dichlorométhane (110 mL) à 5°C est ajoutée une solution de HCI 4N dans le dioxane (20,2 mL). Après 20 h d'agitation à 5°C, le milieu est concentré sous vide. Le résidu 25 obtenu est dissous dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BA1 sous forme de sel de chlorhydrate. Rendement : 11,4 g (97%) RMN 1H(DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,25-1,50 (33H) ; 1,57 (1H) ; 1,70-2,40 (12H) ; 2,82 (2H) ; 3,00 (2H) ; 3,25-3,70 (6H) ; 4,05-4,50 (3H) ; 7,75-8,45 (6H). 30 LC/MS (EST): 691,6 ; (calculé ([M-Cl]): 692,0). Exemple BA2 : molécule BA2 Molécule II4 : produit obtenu par la réaction entre l'acide laurique et la L-proline. [000404] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 35 B1 appliqué à l'acide laurique (31,83 g, 157,9 mmol) et à la L-proline (20 g, 173,7 mmol), une huile jaune est obtenue. Rendement : 34,3 g (73%) 84 RMN 1-1-1 (CDCI3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,35 (2H) ; 2,49 (1H) ; 3,48 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,60 (1H). LC/MS (EST): 298,2 ; (calculé ([M+H]): 298,4). 5 Mulc'cule B5 : produit obtenu par la réaction entre la molécule B4 et la L-lysine. [000405] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à la molécule B4 (33,72 g, 113,36 mmol) et à la L-lysine (8,70 g, 59,51 mmol), un solide blanc est obtenu. Rendement : 26,2 g (66%) 10 RMN 1F1 (CDCI3, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,26 (32H) ; 1,35-1,65 (8H) ; 1,85-2,35 (15H) ; 2,87 (1H) ; 3,40-3,75 (5H) ; 4,50-4,75 (3H) ; 7,87 (1H). LC/MS (EST): 705,6 ; (calculé ([M+H]): 706,0). Molécule B.6 : produit obtenu par réaction entre la Boc-éthylènediamine et la molécule 15 B5. [000406] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule B5 (25,74 g, 36,51 mmol) et à la Boc-éthylènediamine (6,43 g, 40,16 mmol), une huile incolore est obtenue. Rendement : 30,9 g (quantitatif) 20 RMN (CDCI3, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,35-1,65 (50H) ; 1,85-2,35 (13H) ; 3,05-3,75 (10H) ; 4,25-4,65 (3H) ; 5,50 (0,4H) ; 5,88 (0,2H) ; 6,16 (0,2H) ; 7,08 (1H) ; 7,26 (1H) ; 7,49 (0,2H) LC/MS (EST): 847,8 ; (calculé ([M+H]): 848,2). 25 Molécule BA2 [000407] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BA1 appliqué à la molécule B6 (30,9 g, 36,47 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est dissous dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BA2 sous forme 30 de sel de chlorhydrate après séchage sous pression réduite. Rendement : 27,65 g (97%) RMN 1-H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,10-2,40 (54H) ; 2,75-3,15 (4H) ; 3,25-3,60 (6H) ; 4,05-4,50 (3H) ; 7,50-8,50 (6H). LC/MS (EST): 747,6 ; (calculé ([M-Cl]): 748,1). 35 Exemple BA3 : molécu:e E,A3 Molép,JIc L7: produit obtenu par la réaction entre l'acide myristique et la L-proline. [000408] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Bi appliqué à l'acide myristique (18,93 g, 82,91 mmol) et à la L-proline (10 g, 86,86 5 mmol), une huile jaunâtre est obtenue. Rendement : 20 g (78%) RMN 11-I (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,51 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,61 (1H). LC/MS (EST): 326,2; (calculé ([M+H]±): 326,6). 10 Mo1:2Lulc. U_J produit obtenu par la réaction entre la molécule B7 et la L-lysine [000409] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à la molécule B7 (20,02 g, 61,5 mmol) et à la L-lysine (4,72 g, 32,29 mmol), un solide blanc est obtenu. 15 Rendement : 12,3 g (53%) RMN 1-1-1 (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,26 (40H) ; 1,35-1,50 (6H) ; 1,50-2,10 (10H) ; 2,10-2,25 (4H) ; 3,01 (2H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4,10-4,40 (3H) ; 7,68 (0,6H) ; 7,97 (1H) ; 8,27 (0,4H) ; 12,50 (1H). LC/MS (EST): 761,8 ; (calculé ([M+H]): 762,1). 20 Molocule B9 : produit obtenu par la réaction entre la Boc-éthylènediamine et la molécule B8. [000410] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule B8 (12 g, 15,77 mmol) et à la Boc-éthylènediamine (3,03 g, 25 18,92 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (acétate d'éthyle, méthanol). Rendement : 12,5 g (88%) RMN 11-1 (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,20-1,55 (55H) ; 1,50-2,25 (14H) ; 2,95-3,10 (6H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4,10-4,40 (3H) ; 6,74 (1H) ; 7,60-8,25 (3H). 30 LC/MS (EST): 904,1 ; (calculé ([M+H]): 904,3). Molécule BA3 [000411] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BA1 appliqué à la molécule B9 (12,5 g, 13,84 mmol), le résidu obtenu après 35 concentration sous vide est dissous dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BA3 sous forme de sel de chlorhydrate après séchage sous pression réduite. Rendement : 9,2 g (79%) 86 RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,10-1,65 (48H) ; 1,70-2,35 (12H) ; 2,85 (2H) ; 3,01 (2H) ; 3,25-3,65 (6H) ; 4,10-4,50 (3H) ; 7,70-8,40 (6H). LC/MS (EST): 803,9 ; (calculé ([M-Cl]): 804,2). 5 Exemple BA4: molécule Molécule 310 : produit obtenu par la réaction entre la molécule B8 et le Boc-1-amino4,7,10-trioxa-13-tridécane. [000412] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule B8 (29,80 g, 39,15 mmol) et au Boc-1-amino-4,7,10-trioxa- 10 13-tridécane (15,05 g, 46,96 mmol), une huile épaisse incolore est obtenue. Rendement : 25,3 g (61%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,25-2,35 (75H) ; 2,85-3,20 (6H) ; 3,25-3,65 (16H) ; 4,10-4,45 (3H) ; 6,38 (0,1H) ; 6,72 (0,9H) ; 7,50-8,25 (3H). LC/MS (EST): 1064,2 ; (calculé ([M+H]±): 1064,5). 15 Molécule BA4 [000413] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BA1 appliqué à la molécule B10 (25,3 g, 23,8 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est dissous dans le méthanol et évaporé sous vide, cette 20 opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BA4 sous forme de sel de chlorhydrate après séchage sous pression réduite. Rendement : 20,02 g (84%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,15-2,35 (66H) ; 2,80-3,20 (6H) ; 3,30-3,65 (16H) ; 4,10-4,45 (3H) ; 7,55-8,60 (6H). 25 LC/MS (EST): 964,9 ; (calculé ([M-Cl]): 964,6). 87 BB Syrdllèse cie:=; Looplyarninoacides Co-polyaminoacid staistï.-Iques de formures VU ou Vila BB1 ONa C iH23 H H 3 H co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy i = 0,05, DP (m + n) = 23 O 88 H Hy = 0,047, DP (m + n) = 21 C111-123 NH H H Hy i = 0,049, PJSL± n = 34 89 C111-123 N H \NH H Hy = 0,04, DP (m + n) = 65 C111-123 ON a BB6 R1 Hy = 0,042, DP (m + n) = 23 C111-123 NH 0 H Hy = 0,04, DP m + n = 24 91 Hy = 0,042, DP (m + n) = 22 F-ly i = 0,026, DP m + n) = 21 92 NH Hy = Hy i = 0,05, DP m + n =26 BB9 93 C131-127 H Hy = 0,029, DP (m + n) = 22 94 Hy i = 0,032, DP (m + n) = 22 BB1 3 0 'NH Hy= Tableau le 96 Co-polyaminoacides définis de formules VII ou VIIb [ co-polyaminoacides porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes 97 i = 0,015, DP (m) = 65 ONa o i = 0,025, DP (m) = 40 Ri= CH3-00- Tableau Tableau 1f: liste des co-polyaminoacides synthétisés selon l'invention. 98 Part BB : synthèse des co-polyaminoacides Exemple BB1 : Co-polyaminoacide BB1 - poly-L-glutamate de sodium modifié 5 par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2400 g/mol Co-polyarnino6u Jr:Je BB1-1 : acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) relative 3860 g/mol issu de la polymérisation du y-benzyl-L-glutamate Ncarboxyanhydride initiée par l'hexylamine 10 [000414] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du y- benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (90,0 g, 342 mmol) pendant 30 min, puis du DMF anhydre (465 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 4 °C, puis de l'hexylamine (1,8 mL 14 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante 15 pendant 2 jours. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 65 °C pendant 4 h, refroidi à température ambiante puis coulé goutte à goutte dans du diisopropyléther froid (6 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (500 mL puis 250 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly(y-benzyl-L-glutamique) (PBLG). 20 [000415] A une solution de PBLG (42,1 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 325 mL) à 4 °C est ajoutée goutte à goutte une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans l'acide acétique (135 mL, 0,77 mol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (1,6 L). Après 1 h 30 d'agitation, le mélange hétérogène est 25 laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (200 mL). [000416] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 25 g/L théorique par 30 addition d'eau pour obtenir un volume final de 1,5 L. [000417] La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. [000418] La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide 35 chlorhydrique 37% jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3860 g/mol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (PEG). 99 Co-polyaminoacide BB1 [000419] Le co-polyaminoacide BB1-1 (10,0 g) est solubilisé dans le DMF (700 mL) à 30-40 °C puis refroidi à 0 °C. Le sel de chlorhydrate de la molécule BA2 (2,95 g, 3,8 5 mmol) est mis en suspension dans du DMF (45 mL) et de la triéthylamine (0,39 g, 3,8 mmol) est ensuite ajoutée à cette suspension puis le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à complète dissolution. A la solution de co-polyaminoacide à 0 °C, de la N-méthylmorpholine (NMM, 7,6 g, 75 mmol) dans le DMF (14 mL) et du chloroformate d'éthyle (ECF, 8,1 g, 75 mmol) sont ajoutés. Après 10 min à 0 °C, la 10 solution de molécule BA2 est ajoutée et le milieu maintenu à 30 °C durant 1 h. Le milieu réactionnel est coulé goutte-à-goutte sur 6 L d'eau contenant du chlorure de sodium à 15% massique et du HCI (pH 2), puis laissé reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, lavé par la solution de chlorure de sodium à pH 2 (1L) et séché sous vide pendant environ 1 h. Le solide blanc obtenu est repris dans de l'eau (600 mL) et le pH 15 est ajusté à 7 par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N. Le volume est ajusté à 700 mL par ajout d'eau. Après filtration sur filtre 0,45 pm, la solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. Après déchargement, la solution est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C. 20 Extrait sec : 19,7 mg/g DP (estimé d'après la RMN 'H) : 23 D'après la RMN : i = 0,05 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB1 est de 4350 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2400 g/mol. 25 Exemple BB2 : co-polyaminoacide BB2 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une mase molaire moyenne en nombre (Mn) de 4900 g/mol [000420] Un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 30 4100 g/mol (5,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide BB1-1 est solubilisé dans le DMF (205 mL) à 30-40 °C puis maintenu à cette température. En parallèle, le sel de chlorhydrate de la molécule BA2 (1,44 g, 1,84 mmol) est mis en suspension dans du DMF (10 mL) et de la triéthylamine (0,19 g, 1,84 mmol) est ajoutée, puis le mélange est légèrement chauffé sous agitation 35 jusqu'à complète dissolution. A la solution de co-polyaminoacide dans le DMF, de la NMM (3,7 g, 36,7 mmol), la solution de molécule BA2 puis de la N-oxyde de 2- hydroxypyridine (HOPO, 0,31 g, 2,76 mmol) sont ajoutées successivement. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0 °C, puis du EDC (0,53 g, 2,76 mmol) est ajouté et le milieu est remonté à température ambiante durant 3 h. Le milieu réactionnel est coulé au goutte-à-goutte sur 1,55 L d'eau contenant du NaCI à 15% massique et du HCI (pH 2) sous agitation. A la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HO 1 N, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, 5 puis rincé par 100 mL d'eau. Le solide blanc obtenu est solubilisé dans 200 mL d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation, puis la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm. La solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée 10 sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C. Extrait sec : 16,3 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1-1-1) : 21 D'après la RMN 1-1-1 : i = 0,047 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB2 est de 3932 g/mol. 15 HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4900 g/mol. Exemple BB3 : Co-polyaminoacide BB3 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 6400 g/mol 20 Co-pc3!ywrimoacid L3EJJ-1 : acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 17500 g/mol issu de la polymérisation du y-méthyl-L-glutamate Ncarboxyanhydride initiée par la L-Ieucinamide [000421] Un acide poly-L-glutamique de masse moyenne en nombre (Mn) 17500 g/mol relative à un standard polymétacrylate de méthyle (PMMA) est obtenu par 25 polymérisation du y-méthyl N-carboxyanhydride d'acide glutamique en utilisant la L- leucinamide comme initiateur et en effectuant une déprotection des esters méthyliques par utilisation d'une solution d'acide chlorhydrique à 37% selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR-A-2 801 226. [000422] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 30 polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (3,23 g, 4,1 mmol) et au co-polyaminoacie BB3-1 (11 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 est obtenu. Extrait sec : 27,5 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11-1) : 34 35 D'après la RMN 'H : li = 0,049 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB3 est de 6405 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 6400 g/mol. 101 Exemple BB4: co-polyaminoacide BB4 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 10500 g/mol [000423] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 5 polyaminoacide BB2 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule BA2 (5 g, 6,35 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 10800 g / mol (21,7 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 est obtenu. 10 Extrait sec : 28,2 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 65 D'après la RMN 1H : i = 0,04 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB4 est de 11721 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10500 g/mol. 15 Exemple BB5 : Co-polyaminoacide BB5 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3600 g/mol ÇQ.:QQIy.dmFnLcd BB5 L: acide poly-L-glutamique de Mn 3700 g/mol issu de la 20 polymérisation du y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine et cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle [000424] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du y- benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (100,0 g, 380 mmol) pendant 30 minutes puis du DMF anhydre (250 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à 25 complète dissolution, refroidi à 4 °C, puis de l'hexylamine (2,3 mL, 17 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours puis précipité dans du diisopropyléther (3,4 L). Le précipité est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (225 mL) puis séché pour donner un solide blanc qui est dissout dans 450 mL de THF. A cette solution sont ajoutés 30 successivement de la N,N-diisopropyléthylamine (DIPEA, 31 mL, 176 mmol) puis de l'anhydride acétique (17 mL, 176 mmol). Après une nuit d'agitation à température ambiante, la solution est versée lentement dans du diisopropyléther (3 L) sur une durée de 30 min et sous agitation. Après 1 h d'agitation, le précipité est filtré, lavé deux fois avec du diisopropyléther (200 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide 35 poly(y-benzyl-L-glutamique) cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle. [000425] A une solution du co-polyaminoacide cappé (72 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 335 mL) à 4°C est ajoutée goutte à goutte une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans l'acide acétique (235 mL, 1,34 mol). Le mélange est 102 agité à température ambiante pendant 3 h 30, puis coulé goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (4 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (340 5 mL) puis avec de l'eau (340 mL). Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1,5 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 2,1 L. La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 10 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée jusqu'à obtenir un volume final de 1,8 L. La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide chlorhydrique 37% jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (330 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner 15 un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3700 g/mol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (PEG). Co-polyaminoacide BB5 [000426] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 20 polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (6,92 g, 8,8 mmol) et au co-polyaminoacide BB5-1 (30,0 g), un poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA2 est obtenu. Extrait sec : 29,4 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 23 25 D'après la RMN 'H : I = 0,042 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB5 est de 4302 g/mol HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3600 g/mol. Exemple BB6 Co-polyaminoacide BB6 - poly-L-glutamate de sodium cappé à 30 une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4100 g/mol [000427] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (5,8 g, 7,4 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 3800 g / 35 mol (25 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB5-1 en utilisant l'ammoniac à la place de l'hexylamine, un poly-Lglutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA2 est obtenu. 103 Extrait sec : 27,6 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24 D'après la RMN 1-1-1 : i = 0,04 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB6 est de 4387 g/mol. 5 HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4100 g/mol. Exemple BB7 : Co-polyaminoacide 7577 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4200 g/mol 10 [000428] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (7,07 g, 9,0 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 3600 g / mol (30,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 est 15 obtenu. Extrait sec : 28,3 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11-I) 22 D'après la RMN : i = 0,042 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB7 est de 4039 g/mol. 20 HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4200 g/mol. Exemple BB8 : co-polyaminoacide BB8 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécuTe DA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 5200 g/mol 25 [000429] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (0,85 g, 1,1 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 4100 g / mol (5,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 est 30 obtenu. Extrait sec : 28,6 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11-1) : 21 D'après la RMN 11-I : i = 0,026 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB8 est de 3620 g/mol. 35 HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 5200 g/mol. 104 Exemple BB9: co-polyaminoacide BB9 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4700 g/mol [000430] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 5 polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (3,05 g, 3,6 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 4100 g / mol (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA3 est obtenu. 10 Extrait sec : 28,6 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11-1) : 26 D'après la RMN 11-1 :i = 0,05 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB9 est de 4982 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4700 g/mol. 15 Exemple BB10 : co-polyaminoacide BB10 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4200 g/mol [000431] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 20 polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (1,90 g, 2,3 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 3500 g / mol (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA3 est obtenu. 25 Extrait sec : 25,9 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11-I) : 22 D'après la RMN : i = 0,029 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB10 est de 3872 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4200 g/mol. 30 Exemple BB11 : co-polyaminoacide BB11 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3900 g/mol [000432] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 35 polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA4 (2,21 g, 2,2 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse moyenne en nombre Mn = 3700 g / mol (10 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB5-1, un poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA4 est obtenu. Extrait sec : 28,1 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11-I) : 22 5 D'après la RMN 1+1 : i = 0,032 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB11 est de 4118 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3900 g/mol. Exemple BB12 : co-polyaminoacide BB12 - poly-L-glutamate de sodium cappé 10 à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3900 g/mol [000433] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (1,9 g, 2,3 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse moyenne en nombre Mn = 3600 g / mol (10 15 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB5-1, un poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 26,7 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 23 20 D'après la RMN 11-1 : i = 0,03 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB12 est de 4145 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3900 g/mol. Exemple BB13 : co-polyaminoacide BB13 - poly-L-glutamate de sodium modifié 25 par la molécule BA1 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol [000434] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule BA1 (3,65 g, 5 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 30 3600 g / mol (10 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA1 est obtenu. Extrait sec : 25,6 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11-I) : 25 35 D'après la RMN 1H : i = 0,08 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB13 est de 5253 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2800 g/mol. 106 Exemple BB14 : co-polyaminoacide E14 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4020 g/mol 5 [000435] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule 6A2 (2,12 g, 2,70 mmol), du chloroforme (40 mL), du tamis moléculaire 4Â (1,5 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 (1,5 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est 10 solubilisé dans du DMF anhydre (20 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation. [000436] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (18 g, 68,42 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (100 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation 15 complète, refroidi à 4 °C, puis la solution de molécule BA2 préparée comme décrit précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte à goutte dans du diisopropyléther (1,2 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, 20 lavé deux fois avec du diisopropyléther (100 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (105 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans de l'acide acétique (38 mL, 220 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte et à 0 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther 25 / eau et sous agitation (600 mL). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (200 mL) puis avec de l'eau (100 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (450 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution 30 aqueuse de soude 1 N. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0.9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7,0. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C. 35 Extrait sec : 22,3 mg/g DP (estimé par RMN 1H) = 29 donc i = 0,034 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB14 est de 5089 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4020 g/mol. 107 Exemple BB15 : co-polyaminoacide 15 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3610 g/mol 5 [000437] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (3,62 g, 4,32 mmol) et à 25,0 g (94,97 mmol) de y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride, un polyL-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 26,5 mg/g 10 DP (estimé par RMN "H) = 24 donc i = 0,042 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB15 est de 4390 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3610 g/mol. Exemple BB16 : co-polyaminoacide E16 - poly-L-glutamate de sodium modifié 15 à une de ses extrémités par la molécule BA4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3300 g/mol [000438] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA4 (5,70 g, 5,70 mmol) et à 29,99 g (113,9 mmol) de y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride, un 20 poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA4 est obtenu. Extrait sec : 32,3 mg/g DP (estimé par RMN "H) = 23 donc i = 0,043 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB16 est de 4399 g/mol. 25 HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol. Exemple BB17 : co-polyaminoacide BB17 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre de 10700 g/mol 30 [000439] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (2,51 g, 3 mmol) et à 52,7 g (200 mmol) de y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride, un poly-Lglutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 24,5 mg/g 35 DP (estimé par RMN 'H) = 65 donc i = 0,015 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB17 est de 10585 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10700 g/mol. 108 Exemple BB18 : co-polyaminoacide BB18 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre de 6600 g/mol [000440] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 5 polyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (2,51 g, 3 mmol) et à 31,6 g (120 mmol) de y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride, un poly-Lglutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 27,3 mg/g DP (estimé par RMN 1H) = 40 donc i = 0,025 10 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB18 est de 6889 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 6600 g/mol. Partie C: 15 Le glucagon utilisé est du glucagon humain issu d'un processus de synthèse peptidique. Il provient de la société Bachem (référence 407473). Exemple Cl : Solution de Glucagon à 2 mg/m1 [000441] Du glucagon (80 mg) en poudre est introduit dans un tube falcon de 45 ml. 20 Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0,01 N (40 ml) est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 2 mg/mi est alors filtrée sur membrane (0,22 Pm). 25 Exemple C2 : Solution de Glucagon à 4 mg/m1 [000442] Du glucagon (160 mg) en poudre est introduit dans un tube falcon de 45 ml. Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0.003 N (40 ml) est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 4 mg/m1 est alors filtrée sur 30 membrane (0,22 pm). Exemple C3 : Solution de Glucagon à 6 mg/mi [000443] Du glucagon (240 mg) en poudre est introduit dans un tube falcon de 45 ml. Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0.003 N (40 ml) est ajoutée. La poudre 35 de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 6 mg/mi est alors filtrée sur membrane (0,22 pm). 109 Exemple C4 : Solution de Glucagon à 10 mg/mi [000444] Du glucagon (400 mg) en poudre est introduit dans un tube falcon de 45 ml. Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0.003 N (40 ml) est ajoutée. La poudre 5 de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 10 mg/m1 est alors filtrée sur membrane (0,22 pm). 10 [000445] Des essais ont été d'abord effectués afin de vérifier si les copolyaminoacides permettent de solubiliser le glucagon, et la concentration minimum de co-polyaminoacide nécessaire pour solubiliser le glucagon a été déterminée. Exemple CA1 : Compositions de co-polyaminoacide AB16 à concentrations variables et 15 de glucagon à 1 mg/ml. [000446] X mg de co-polyaminoacide AB16 sont pesés précisément, et ajouté à 2 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du glycérol (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm). 20 [000447] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide telle que préparée ci-dessus afin de conduire à une composition comprenant X mg/mi de co-polyaminoacide et 1 mg/mi de glucagon. [000448] Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non 25 une solution limpide. Le résultat de la concentration minimum est présenté en Tableau 5. Exemple CA2 : Compositions de co-polyaminoacide AB21 à concentrations variables et de glucagon à 1 mg/ml. [000449] De la même manière que décrite dans l'exemple CA1, des compositions 30 comprenant X mg/mi de co-polyaminoacide AB21 et 1 mg/m1 de glucagon sont préparées. [0001] Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non une solution limpide. Le résultat de la concentration minimum est présenté en Tableau 5. 35 Exemple CA3 : Compositions de co-polyaminoacide BB14 à concentrations variables et de glucagon à 1 mg/ml. [0002] De la même manière que décrite dans l'exemple CA1, des compositions comprenant X mg/m1 de co-polyaminoacide BB14 et 1 mg/m1 de glucagon sont préparées. [0003] Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non 5 une solution limpide. Le résultat de la concentration minimum est présenté en Tableau 5. Exemple CA4 : Compositions de co-polyaminoacide BB2 à concentrations variables et de glucagon à 1 mg/ml. 10 [0004] De la même manière que décrite dans l'exemple CA1, des compositions comprenant X mg/mi de co-polyaminoacide BB2 et 1 mg/mi de glucagon sont préparées. [0005] Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non une solution limpide. Le résultat de la concentration minimum est présenté en Tableau 15 5. Exemple CA5 : Compositions de co-polyaminoacide BB15 à concentrations variables et de glucagon à 1 mg/ml. [0006] De la même manière que décrite dans l'exemple CA1, des compositions 20 comprenant X mg/mi de co-polyaminoacide BB15 et 1 mg/mi de glucagon sont préparées. [0007] Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non une solution limpide. Le résultat de la concentration minimum est présenté en Tableau 5. 25 Exemple CA6 : Compositions de co-polyaminoacide BB9 à concentrations variables et de glucagon à 1 mg/ml. [0008] De la même manière que décrite dans l'exemple CA1, des compositions comprenant X mg/mi de co-polyaminoacides BB9 et 1 mg/mi de glucagon sont 30 préparées. [0009] Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non une solution limpide. Le résultat de la concentration minimum est présenté en Tableau 5. 111 Exemple Co- Concentration minimale en co- polyaminoacide polyaminoacide (en mg/m1) pour la solubilisation du glucagon humain (1 mg/mL) AB16 50,82 AB21 Exemple CB24 : Solution de co-polyaminoacide B615 à 6,3 mg/ml, de glucagon à 1 mg/m1 et d'exenatide à 0,5 mg/m1 [00070] Une solution de co-polyaminoacide BB15 à 12,6 mg/mi est préparée en dissolvant 28,2 mg de lyophilisat de co-polyaminoacide BB15 avec 750 pL d'eau, 817 5 pL de m-crésol à 126,7 mM, 224 pL de Glycerol à 4,9 M, 225 pL d'une solution de tampon phosphate à 100 mM and 226 pL d'exenatide à 10 mg/mL, telle que préparée dans l'exemple ci-dessus. La solution est filtrée sur membrane (0,22 pm). [00071] La solution finale est préparée en mélangeant 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl et 2 ml de la solution de co-polyaminoacide 10 BB15 à 12,6 mg/m1 telle que préparée ci-dessus. Le mélange est homogénéisé manuellement et contient 1 mg/mL of glucagon, 0,5 mg/mL d'exenatide, 6,3 mg/mL de co-polyaminoacide BB15, 5 mM de tampon phosphate, 23 mM m-crésol et 249 mM de glycérol. [00072] Trois échantillons d'l ml chacun de cette solution sont préparés et placés 15 en conditions statiques à 37°C. Exemple CB25 : Solution de co-polyaminoacide AB21 à 8,6 mg/m1 et de glucagon à 1 mg/mi [00073] 34,4 mg de co-polyaminoacide AB21 sont pesés précisément, et ajouté à 2 20 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du glycérol (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm). [00074] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide telle que préparée dessus. Puis 25 trois échantillons d'1 ml chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C. Partie D : STABILITE 30 Exemple Dl : Stabilité physique de compositions co-polyaminoacide/glucagon [00075] L'inspection visuelle des échantillons placés en conditions statiques à 37°C est effectuée à 0, 7, 14 et 21 jours à 37°C afin de détecter l'apparition de particules visibles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les vials sont soumis à un éclairage d'au 35 moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir. Quand des particules sont visibles dans au moins 2 des 3 échantillons la composition est estimée non stable. Stable signifie donc qu'au jour de l'inspection au moins 2 échantillons étaient dépourvus de particules. 121 [00076] Les résultats des inspections visuelles sont reportés dans le tableau 7 suivant. CB2 CB3 CB4 CB5 CB6 rB7 CB8 CB9 CB10 Glucagon 1 Exenatide L-méthionine Stable (mg/mi) (mg/mi) à 7 j Co- Polyaminoacide (mg/mi) BB15 (3,8) AB1 (15) AB5 (10) AB7 (8.6) AB15 (14) AB16 (16,2) AB17 (6.4) CB11 CB12 CF" CB14 CB15 CB16 BB16 (3,8) CB17 BB16 (6,3) CB18 BB15 (4,4) CB19 BB15 (8,6) CB20 BB15 (6,3) CB21 BB15 (6,3) CB22 BB15 (6,3) CB23 BB15 (6,3) CB24 BB15 (6,3) CB25 AB21 (8,6) - » signifie non observé o 0 0 1 0 1 1 0 1 0 0 0 Stable Stable à 14 j à 21 j oui OUI non 0 0 0 oui oui 0 oui oui oui 0 oui oui oui 0 oui oui oui 0 oui oui non oui non non 0 oui oui 0 BB2 (8) BB5 (9) BB7 (15,4) BB8 (7,6) BB9 (4.3) BB11 (5,9) BB11 (8,6) BB14 (9.1) 0 o oui oui oui oui oui OW oui OU! Oui 0 0 0 oui 0 oui oui oui oui oui non oui oui oui ou I 0,1 0 oui oui 0,25 0 oui oui 0,5 0 oui oui 0 oui I 5 Tableau 7 : Résultats des inspection visuelles de compositions comprenant un co- polyaminoacide et du glucagon 122 Exemple D2 : Stabilité chimique de compositions co-polyaminoacide/glucagon [00077] Une méthode RP-HPLC adaptée à partir des directives USP a été utilisée pour déterminer la concentration de glucagon et de ses produits de dégradation. Cette méthode a été utilisée pour évaluer la stabilité chimique du glucagon des compositions. 5 Les conditions HPLC sont les suivantes, et le gradient HPLC est résumé ci-après : Colonne : 4.6 x 150 mm, C-18 Phase mobile A : Solution S/Acétonitrile 80/20 (v/v), la solution S étant une solution de dihydrogénophosphate de potassium 150 mm dans l'eau, ajustée à pH 2,7 avec une solution d'acide phosphorique à 85% 10 - Phase mobile B : eau/acétonitrile 60/40 (v/v) - Phase mobile C : eau/acétonitrile 10/90 (v/v) Température de colonne : 45°C Detection : UV 210 nm Température de l'autoéchantillonneur : 4°C 15 [00078] La recouvrance a été mesurée sur des échantillons à 7, 14 et 21 jours à 37°C en conditions statiques. Les données de stabilités chimiques, c'est-à-dire de recouvrance en glucagon obtenues par RP-HPLC sont présentées dans le tableau 8 suivant. 20 Glucagon Exenatide L- I Recouv Recouv Recouv (n18/1m1) (mg/mi) méthionine rance à ; rance à rance à (mg/ml 7 14j 21 0 >95 285 0 0 o 0 0 295 290 295 290 290 2 90 295 290 290 > 95 .290 285 > 95 >90 290 _>95 k90 Exemple CB1e CB4 CB5 CB7 CB8 CB10 CB14 CB15 CB17 CB18 CB19 CB20 Co- Polyaminoacide (rremp BB15 (3,8) AB7 (8.6) AB15 (14) AB17 (6.4) BB2 (8) BB7 (15,4) BB11 (8,6) BB14 (9,1) BB16 (6,3) BB15 (4,4) 31315 (8,6) BB15 (6,3) 1 1 1 1 1 1 1 7 1 295 290 285 290 290 295 k90 290 >90 290 123 1 o CB21 BB15 (6,3) CB23 BB15 (6,3) CB24 BB15 (6,3) CB25 AB21 (8,6) 1 90 0 95 ?. 90 0 ?_95 k 90 0 .?_ 90 85 ' « - » signifie non mesuré Tableau 8 : Mesures de recouvrance de compositions comprenant un co-polyaminoacide et du glucagon 5 Partie F : Etudes de pharmacodynamie chez le porc [00079] Des études ont été conduites dans l'objectif d'évaluer la pharmacodynamie d'une composition de co-polyaminoacide BB15 et de glucagon (exemple CB1e) à une dose de 2pg/kg chez le cochon. 10 [00080] Les effets hyperglycémiants de cette composition de l'exemple CB1e ont été comparés par rapport à une injection d'une solution de glucagon (Glucagene, NOVO NORDISK) à 2pg/kg. [00081] Douze animaux qui ont été mis à jeun depuis 5,5 heures environ ont été injectés dans le flanc à la dose de 2pg/kg à l'aide d'un stylo Junior Star®. Afin de 15 d'affranchir des effets régulateurs de la glycémie par la sécrétion d'insuline, en réponse à l'effet hyperglycémiant induit par l'injection de glucagon, 30 minutes avant l'injection, 44 pg/kg d'octréotide est administré aux cochons par voie sous cutanée. Trois prélèvements sanguins sont réalisés dans l'heure précédant l'injection (T-40min, T20min et T-10min), afin de déterminer le niveau basal de glucose et de glucagon. Des 20 prélèvements sanguins sont ensuite réalisés pendant les 3h suivant l'administration. La glycémie est déterminée au moyen d'un glucomètre. [00082] Les courbes de pharmacodynamie médianes de la glycémie exprimées par la différence de glucose par rapport au niveau basal sont représentées à la figure 1. [00083] La courbe représentant les résultats obtenus avec la composition de 25 l'exemple CB1e est représentée par des carrés vides et la courbe représentant les résultats de la composition de glucagen® est représentée par des ronds pleins. [00084] Les résultats de pharmacodynamie obtenus à partir de l'administration de la formulation de l'exemple CB1e et de Glucagen® montrent une activité hyperglycémiante rapidement après injection avec une glycémie maximale atteinte 30 30 minutes après injection. Ces profils pharmacodynamiques montrent que la formulation de l'exemple CB1e et le glucagon humain commercial (Glucagene) REVENDICATIONS1. Co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy constitué d'unités glutamiques ou aspartiques caractérisé en ce que lesdits radicaux hydrophobes Hy sont choisis parmi les radicaux de formule I suivante : * (G R GpA GpC) P Formule I dans laquelle GpR est un radical de formules II ou II' : 0 H H Il H *-N-R-N-* ou * R N *ii`; GpA est un radical de formules III ou III' : 20 les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ; a est un entier égal à 0 ou à 1 ; b est un entier égal à 0 ou à 1; p est un entier égal à 1 ou à 2 et 25 o si p est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formule III' et, o si p est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule III; 0 HN-* A' 0 H HN-* III ou * A IN * HF; GpC est un radical de formule IV : 0 IV; 15 125 c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2; r est un entier égal à 0 ou à 1, et o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- 5 polyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du copolyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine en position N terminale du précurseur du co-polyaminoacide et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe , et 10 o si r est égal à 1 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide : - via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide ou - via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminal du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine en position N terminale portée par le précurseur du copolyaminoacide; R est un radical choisi dans le groupe constitué par : o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 12 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II' de 1 à 11 atomes de carbone ; o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II' de 1 à 11 atomes de carbone, ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonctions -CONH2, et o un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ; A est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone; Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et : 126 o si p est égal à 1, x est compris entre 11 et 25 (11 5 x 5_ 25) : o si p est égal à 2, x est compris entre 9 et 15 (9 .5 x 5 15), le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités 5 glutamiques ou aspartiques étant compris entre entre 0 2. Co-polyaminoacide selon la revendication 1, caractérisé en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans 15 laquelle p = 1, représentée par la formule V suivante : . ( G R GpA GpC a formule V GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment. 20 3. Co-polyaminoacide selon la revendication 1, caractérisé en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle a = 1 et p = 2, représentée par la formule VI suivante : 25 GpR' -GpA GpC) 2 Formule VI dans laquelle GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment. 30 4. Co-polyaminoacide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII suivante : 127 Hy formule VII dans laquelle, 0 D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) 5 soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule II, o Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de 10 formules I, V ou VI dans lesquelles r=0 ou r = 1 et GpR est un radical de Formule II', ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de 15 formules I, V ou VI dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule H, ou un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à C10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques 20 et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par 0, N et S, o X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques ; n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, 25 c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 n + m 250 ; 128 5. Co-polyaminoacide selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, dans laquelle Ri = R'i et R2 = R'2, de formule Vila suivante : Hy Formule VIIa 5 dans laquelle, m, n, X, D et Hy ont les définitions données précédemment, R'i est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, 10 R'2 est un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à C10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par 0, N et S. 15 6. Co-polyaminoacide selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de formule VIIb suivante : O Formule VIIb 20 dans laquelle m, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI. OX D R1 H 129 7. Co-polyaminoacide selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VIIb dans laquelle R2 est un radical 5 hydrophobe de formule I, V ou VI dans lesquelles r = 1 et GpR est de Formule II'. 8. Co-polyaminoacide selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisé en qu'il est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, Vila ou VIIb dans lesquels le au moins un co-polyaminoacide est choisi parmi les co-polyaminoacides dans 10 lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique). 9. Co-polyaminoacide selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, Vila ou VIIb dans lesquels le au moins un co-polyaminoacide est choisi parmi les co-polyaminoacides dans 15 lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique).