Brevet FR3072875A1 — publié le 20190503

COMPOSITION COMPRENANT UN AGONISTE DU RECEPTEUR DU GLP-2 ET UN CO-POLYAMINOACIDE PORTEUR DE CHARGES CARBOXYLATES ET DE RADICAUX HYDROPHOBES [0001] L'invention concerne une composition comprenant un agoniste du récepteur du GLP-2 humain, encore appelé GLP-2 RA, et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes. Un GLP-2 RA peut en particulier être un analogue de GLP-2 humain. [0002] Le GLP-2 est un peptide composé de 33 amino-acides formé à partir du proglucagon, comme d'autres peptides tels que le GLP-1 ou encore le glucagon. Il est notamment co-secrété avec le GLP-1 en réponse à l'ingestion des nutriments lors de la prise alimentaire. En 1996, le rôle inducteur du GLP-2 sur la croissance de l'épithélium intestinal a pu être mis en évidence (Drucker et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 7911-7916). La démonstration des effets bénéfiques du GLP-2 sur l'intestin grêle a suscité un réel intérêt à appliquer ces propriétés au traitement de différentes maladies ou altérations de l'intestin. [0003] Cependant, ce peptide est dégradé très rapidement par le clivage au niveau de l'alanine en deuxième position N-terminale par la DPP-IV : sa demi-vie est ainsi particulièrement courte, de l'ordre de 7 minutes chez un sujet sain (Tavares et al (2000) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 278, E134-E139). [0004] Afin de pallier ce problème, la demande W097/39031 décrit des analogues du GLP-2 ayant une demi-vie augmentée. Selon un mode de réalisation, il s'agit d'analogues dans lesquels l'alanine en position 2 est substituée par un autre résidu d'acide aminé afin d'améliorer la résistance contre la dégradation par la DPP-IV. Parmi les analogues décrits figure celui dans lequel l'alanine est remplacée par la glycine, ou h[Gly2]GLP-2. Cet analogue a pour nom le téduglutide, et présente une demi-vie plasmatique nettement augmentée, environ 2 heures vs 7 minutes pour le GLP-2 naturel. [0005] Cependant, la demande W001/49314 décrit que le téduglutide ne conduit pas à des solutions aqueuses stables qui peuvent être préparées avec un procédé commercialement acceptable et recherche des moyens permettant de résoudre ce problème. La demande W001/49314 ne décrit pas d'excipients permettant de stabiliser les analogues de GLP-2 puisque des additifs classiques de type Tween 80®, de sels, comme le glutamate, le citrate, la sérine, la proline, la glycine, ainsi que l'arginine ne permettent pas d'améliorer la stabilité, voire même ont un effet négatif sur celle-ci. En revanche, il est décrit que l'ajout d'histidine permet de produire un lyophilisat facilement 2 solubilisable dans une solution aqueuse, la solution obtenue présentant une stabilité suffisante pour procéder à l'administration dans un délai de quelques heures. [0006] Cette demande couvre d'ailleurs la formulation commerciale de téduglutide (dénommée Revestive® en Europe et Gattex® aux Etats-Unis), qui est aujourd'hui le 5 seul produit commercial d'un GLP-2 RA. Ce médicament est approuvé pour le traitement du syndrome de l'intestin court, en anglais « short bowel syndrome », abrégé en « SBS ». [0007] Les notices de ces produits précisent que l'utilisation de la solution préparée à partir du lyophilisat doit avoir lieu dans les 3 heures suivant la reconstitution. La forme 10 galénique choisie pour ce produit, c'est-à-dire un lyophilisat, est la conséquence de la très médiocre stabilité physique du peptide en solution aqueuse. [0008] Par ailleurs, d'autres analogues sont décrits afin de proposer aux patients une alternative au traitement existant. [0009] Par exemple, WO 99/43361 décrit des analogues du GLP-2 substitués par une 15 chaîne alkyle. Cette alkylation par des chaînes type tétradécanoyl ou carboxynonadécanoyl permet notamment d'allonger significativement la demie-vie de ces analogues. [00010] La demande W02006/117565 décrit de nouveaux analogues du GLP-2 présentant une meilleure stabilité chimique et une activité biologique similaire, voire 20 meilleure que le GLP-2 naturel. Parmi ces analogues, le glepaglutide est actuellement engagé dans des études cliniques de phase II. [00011] Cependant, à la connaissance de la demanderesse aucun moyen permettant d'obtenir une solution aqueuse d'agoniste au récepteur du GLP-2 ou d'analogues du 25 GLP-2 ayant une stabilité physique améliorée, notamment par rapport à la demande W001/49314n'est décrite dans la littérature. Or, considérant la fréquence quotidienne d'injection de ce produit et la complexité du mode de reconstitution du lyophilisat du produit existant, il serait très avantageux pour les patients d'avoir accès à une composition sous forme de solution aqueuse prête à l'emploi, voire à un dispositif 30 d'injection sous cutané comprenant une telle solution aqueuse. [00012] Il serait en outre extrêmement avantageux de disposer de solutions aqueuses de GLP-2 RA stables physiquement, en particulier de GLP-2 ou d'analogues de GLP-2, déjà mis sur le marché, comme le téduglutide, afin de disposer d'une solution aqueuse prête à l'emploi, ou tout au moins présentant une stabilité physique améliorée, 35 comprenant un GLP-2 RA avec des coûts de développement bien inférieurs à ceux d'un nouvel actif pharmaceutique. Cela peut également permettre d'utiliser un principe actif ayant des données d'efficacité et de toxicité bien établies, diminuant les risques associés au développement d'un nouveau principe actif. 3 [00013] La demanderesse a ainsi trouvé, de manière surprenante, qu'une composition comprenant un agoniste du récepteur du GLP-2 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes présente une stabilité physique 5 supérieure aux solutions proposées dans l'art antérieur. [00014] L'obtention d'une composition comprenant un agoniste du récepteur du GLP2 ou un analogue du GLP-2 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes présentant des propriétés de stabilité physique améliorées par 10 rapport à celles décrites dans l'art antérieur est remarquable car il est bien connu de l'homme de l'art que les propriétés de stabilité physique sont très difficiles à prédire. [00015] L'invention concerne également des formulations pharmaceutiques stables comprenant de telles compositions. 15 [00016] Ces formulations pharmaceutiques peuvent être indiquées : - pour traiter des pathologies du tractus digestif, notamment, de Vcesophage, de l'estomac, du duodenum, de l'intestin grele, du colon, du rectum. - pour traiter des inflammations du tractus digestif, notamment de l'estomac ou de l'intestin, des maladies inflammatoires chroniques de l'appareil digestif telles que la 20 maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique, les maladies associées à la destruction de la muqueuse épithéliale tels que les ulcères (ulcères liés à des infect(ons, ulcères peptiques, ulcères médicamenteux, syndrome de Zollinger-Ellison), pour des maladies auto-immune de l'appareil digestif, notamment de l'intestin. - pour traiter des ischemies intestinales. 25 [00017] Selon un mode de réalisation particulier, ces formulations pharmaceutiques sont indiquées pour le traitement de la résection massive de l'intestin grêle, ou « massive small intestine resection », la maladie inflammatoire de l'intestin, ou « inflammatory bowel disease », la mucosite associée au chimiothérapies, ou 30 « chemotherapy induced mucositis », et/ou une atteinte ischémique, ou « ischemic injury ». [00018] Selon un mode de réalisation particulier, ces formulations pharmaceutiques sont indiquées pour le traitement du syndrome de l'intestin court, ou « short bowel syndrome », abrégé en « SBS ». 35 4 [00019] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a] un agoniste du récepteur du GLP-2 ou un analogue du GLP-2, ou 5 h[Gly2]GLP-2, et b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante : 10 G R G P Formule I dans laquelle - GpR est un radical de formules II ou II' : 0 H H * I I H *-N-R-N-* ou R N * IF; 15 - GpA est un radical de formules III ou III' : HN-* *IL 0 HN-* III ou * Il H A N * III'; - les -* indiquent les sites de rattachement des différents groupes; a est un entier égal à 0 ou à 1 ; b est un entier égal à O ou à 1; 25 p est un entier égal à 1 ou à 2 et o si p est égal à 1 alors a est égal à O ou à 1 et GpA est un radical de formule III' et, 20 - GpC est un radical de formule IV : 0 IV; 5 o si p est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule III; c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; - d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2; - r est un entier égal à O ou à 1, et 5 o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du copolyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine en position N terminale du précurseur du co-polyaminoacide 10 et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe , et o si r est égal à 1 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au copolyaminoacide : - via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du co-polyaminoacide, formant ainsi 15 une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide ou - via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminal du co-polyaminoacide, 20 formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine en position N terminale portée par le précurseur du copolyaminoacide; - R est un radical choisi dans le groupe constitué par : 25 o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 12 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II' de 1 à 11 atomes de carbone ; o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical 30 de formule II' de 1 à 11 atomes de carbone, ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonctions -CONH2, et o un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ; A est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de 35 carbone; - B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone; 6 - Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et : o si p est égal à 1, x est compris entre 11 et 25 (11 x 25) : o si p est égal à 2, x est compris entre 9 et 15 (9 x 15), 5 le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre entre 0 -N Formule IVf 19 groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone. [000103] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule 5 IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone. [000104] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule 10 IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 9 ou 10 atomes de carbone. [000105] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le 15 groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 15 atomes de carbone. [000106] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 13 atomes de carbone. 20 [000107] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : 25 [000108] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 14 ou 15 atomes de carbone. [000109] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 30 radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicux Em?résentés par les formules ci-dessous : --cH3 x=15 x = 9 CH3 x = 11 x =13 20 [000110] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le copolyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les copolyaminoacides dont les monomères sont constitués de monomères et/ou 5 d'oligomères liés entre eux directement ou par l'intermédiaire de bras de liaison. [000111] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le copolyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII suivante : N H 10 Hy formule VII dans laquelle, 9 D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de 15 formules I, V ou VI, dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule II, Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI dans lesquelles r=0 ou r=1 et GpR est un radical de Formule II', ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un 20 groupe acyle linéaire en C2 à d10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, - R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule II, ou un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis 25 dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à d10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques 21 5 et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par 0, N et S, - X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques ; n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de copolyaminoacide et 5 5 n + m 5 250 ; [000112] Le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule I peut également être appelé « co-polyarninoacide » 10 dans la présente description. [000113] On appelle « co-polyaminoacide statistique » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co-polyaminoacide de formule VIIa. 15 [000114] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, dans laquelle Ri = et R2 = R'2, de formule VIIa suivante : O Hy Formule VIIa 20 dans laquelle, - m, n, X, D et Hy ont les définitions données précédemment, - est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, 25 - R'2 est un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à C10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des 22 cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par 0, N et S. [000115] On appelle « co-polyaminoacide défini » un co-polyaminoacide porteur de 5 charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co-polyaminoacide de formule VIIb. [000116] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le copolyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = O de formule VIIb 10 suivante : 0 Formule VIIb dans laquelle m, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI. 15 [000117] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de formule VIIb et Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI. [000118] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- 20 polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VIIb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI dans lesquelles r = O ou r = 1 et GpR est de Formule [000119] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- 25 polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VIIb dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI dans lesquelles r = 1 et GpR est de Formule II. [000120] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un 30 groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate. 23 [000121] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en C2 à C10 ou un groupe acyle ramifié en C3 à C10. 5 [000122] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, Vila ou VIIb dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique). 10 [000123] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, VIIa ou VIIb dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique). 15 [000124] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3. [000125] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou 20 aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3. [000126] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,2. [000127] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 25 radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,15. [000128] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux 30 hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,1. [000129] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 35 et 0,08. [000130] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 9 24 et 10 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,03 et 0,15. [000131] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 5 radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0,1. [000132] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 10 11 et 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08. [000133] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 15 13 et 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,1.Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités 20 glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06. [000134] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3. 25 [000135] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3. [000136] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 30 radical hydrophobe répond à la formule V et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0,2. [000137] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 35 et 14 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,1 et 0,2. 25 [000138] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 9 et 10 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,05 et 0,3. 5 [000139] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 9 et 10 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,1 et 0,25. [000140] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 10 radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 9 et 10 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,15 et 0,20. [000141] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 15 radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,05 et 0,3. [000142] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 20 et 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,1 et 0,3. [000143] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le 25 nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,1 et 0,25. [000144] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,1 et 0,2. 30 [000145] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,15 et 0,3. [000146] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 35 radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,15 et 0,25 26 [000147] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,15 et 0,2. 5 [000148] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,05 et 0,3. [000149] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 10 radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,1 et 0,3. [000150] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 15 et 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,1 et 0,25. [000151] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le 20 nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,1 et 0,2. [000152] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,15 et 0,3. 25 [000153] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,15 et 0,25 [000154] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 30 radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,15 et 0,2. [000155] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 35 radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend 11 ou 13 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,05 et 0,3. 27 [000156] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend 11 ou 13 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,1 et 0,3. 5 [000157] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend 11 ou 13 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,1 et 0,25. [000158] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 10 radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend 11 ou 13 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,1 et 0,2. [000159] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend 11 ou 15 13 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,15 et 0,3. [000160] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend 11 ou 13 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre 20 d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,15 et 0,25 [000161] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend 11 ou 13 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,15 et 0,2. 25 [000162] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 15 et 16 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,04 et 0,15. 30 [000163] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 et 18 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,06. [000164] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 35 radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06. 28 [000165] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,05. 5 [000166] Dans un mode de réalisation, la composition en ce que n + m est compris entre 10 et 250. [000167] Dans un mode de réalisation, la composition en ce que n + m est compris entre 10 et 200. 10 [000168] Dans un mode de réalisation, la composition en ce que n + m est compris entre 15 et 150. [000169] Dans un mode de réalisation, la composition en ce que n + m est compris entre 15 et 100. [000170] Dans un mode de réalisation, la composition 15 en ce que n + m est compris entre 15 et 80. [000171] Dans un mode de réalisation, la composition en ce que n + m est compris entre 15 et 65. [000172] Dans un mode de réalisation, la composition en ce que n + m est compris entre 20 et 60. 20 [000173] Dans un mode de réalisation, la composition en ce que n + m est compris entre 20 et 50. [000174] Dans un mode de réalisation, la composition en ce que n + m est compris entre 20 et 40. selon l'invention est caractérisée selon l'invention est caractérisée selon l'invention est caractérisée selon l'invention est caractérisée selon l'invention est caractérisée selon l'invention est caractérisée selon l'invention est caractérisée selon l'invention est caractérisée selon l'invention est caractérisée 25 [000175] L'invention concerne également lesdits co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes de formule I et les précurseurs desdits radicaux hydrophobes. [000176] Les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes de formule I sont solubles dans l'eau distillée à un pH compris entre 6 et 30 8, à une température de 25°C et à une concentration inférieure à 100 mg/ml. [000177] L'invention concerne en outre en une méthode de préparation de compositions injectables stables physiquement. [000178] On entend par « soluble », un composé susceptible de permettre de préparer une solution limpide et dépourvue de particules à une concentration inférieure 35 à 100 mg/mi dans de l'eau distillée à 25°C. [000179] On entend par « solution » une composition liquide dépourvue de particules visibles, en utilisant la procédure conforme aux pharmacopées EP 8.0, au point 2.9.20, et US . 29 [000180] On entend par « composition stable physiquement » des compositions qui après une certaine durée de stockage à une certaine température satisfont aux critères de l'inspection visuelle décrite dans la pharmacopée européenne, américaine et internationale, c'est-à-dire des compositions qui sont limpides et qui ne contiennent pas 5 de particules visibles. [000181] On entend par «composition stable chimiquement » des compositions qui, après stockage un certain temps et à une certaine température, présentent une recouvrance minimum des principes actifs et sont conformes aux cahiers des charges applicables aux produits pharmaceutiques. 10 [000182] Une méthode classique pour mesurer les stabilités des protéines ou peptides consiste à mesurer la formation de fibrilles à l'aide de Thioflavine T, encore appelée ThT. Cette méthode permet de mesurer dans des conditions de température et d'agitation qui permettent une accélération du phénomène, le temps de latence avant la formation de fibrilles par mesure de l'augmentation de la fluorescence. Les compositions selon 15 l'invention ont un temps de latence avant la formation de fibrilles nettement supérieur à celui des compositions décrites dans l'art antérieur. [000183] On entend par « solution aqueuse injectable » des solutions à base d'eau qui répondent aux conditions des pharmacopées EP et US, et qui sont suffisamment fluides pour être injectées. 20 [000184] On entend par « co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques » des enchaînements linéaires non cycliques d'unités acide glutamique ou acide aspartique liées entre elles par des liaisons peptidiques, lesdits enchaînements présentant une partie C terminale, correspondant à l'acide carboxylique d'une extrémité, et une partie N-terminale, correspondant à l'amine de l'autre extrémité de 25 l'enchainement. [000185] On entend par « radical alkyl » une chaine carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome. [000186] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique ou bloc. 30 [000187] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités glutamiques et/ou aspartiques. [000188] Dans les formules les -* indiquent les sites de rattachements des différents éléments représentés. [000189] Dans les formules I, V et VI, les -* indiquent les sites de rattachement des 35 radicaux hydrophobes au co-polyaminoacide. Les radicaux Hy sont rattachés au co- polyaminoacide via des fonctions amides. [000190] Dans les formules II et II', les -* indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpR : 30 - au co-polyaminoacide et - à GpA si a = 1 ou à GPC si a = O. [000191] Dans les formules III et III', les -* indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpA : 5 - à GpR si r= 1 ou au co-polyaminoacide si r = O et - à GpC. [000192] Dans la formule IV, le * indique le site de rattachement de GpC : - à GpA si a = 1, GpR si r = 1 et a = O ou au co-polyaminoacide si r = 0 et a = 0. [000193] Tous les rattachements entre les différents groupes GpR, GpA et GpC sont des 10 fonctions amides. [000194] Les radicaux Hy, GpR, GpA, GpC, et D sont chacun indépendamment identiques ou différents d'une unité monomérique à l'autre. [000195] Lorsque le co-polyaminoacide comprend une ou plusieurs d'unité(s) 15 aspartique(s), celle(s)-ci peu(ven)t subir des réarrangements structuraux. [000196] Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les co-polyaminoacides peuvent en outre comprendre des unités monomériques de formule VIII et/ou VIII' : 0 OX [000197] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r= 1, a = 0, p = 1, GpR répond 25 à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est [000198] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r= 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle CH3 30 x = 16 et Cx est 'CH`. [000199] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r= 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est , GpC répond à la N H 20 Formule VIII Formule VIII' 31 formule IVd dans laquelle 15 et Cx est [000200] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond .0 0 5 à la formule II dans laquelle R , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est cH3. [000201] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond , GpC répond à la formule IVd cH3 N 10 à la formule II dans laquelle R est dans laquelle x = 15 et Cx est [000202] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond 15 à la formule II dans laquelle R est * , GpC répond à la dans laquelle x = 17 et Cu est cH3. [000203] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond formule IVd O -- O , GpC 20 à la formule II dans laquelle R est 0 répond à la formule IVd dans laquelle x = 19 et Cx est [000204] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond 25 à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVa dans laquelle c b = 1, B est CH3 , X = 15 et Cx est cH3. [000205] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond 32 à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVa dans laquelle b = 1, B est , x = 11 et Cx est CH3 5 [000206] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Mb, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 9 et Cx est CH3 10 [000207] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r= 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule IIIb, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 11 et Cx est CH3 15 [000208] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r= 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Mb, GpC répond 20 à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est CH3 [000209] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond 25 à la formule II dans laquelle R est GpA répond à la formule IIIb, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx CH , est * 30 [000210] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou 33 VIIa, dans laquelle DP = 23 +/- 5, i = 0,05 +1- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle - 15 et Cx est 5 cH3. [000211] Les valeurs de degré de polymérisation DP et de ratio i sont estimés par RMN 1H dans D20 en comparant l'intégration des signaux provenant des groupes hydrophobes à celle des signaux provenant de la chaîne principale du copolyaminoacide. 10 [000212] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vila, dans laquelle DP = 35 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, 15 a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle - 15 et Cx est CH3. [000213] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges 20 carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIa, dans laquelle DP = 35 +/- 5, i = 0,10 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à dans laquelle x = 15 et Cx est 25 [000214] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIa, dans laquelle DP = 35 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical 30 hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x - 16 et Cx est CH3 la formule IVd 35 [000215] Dans un mode de réalisation, le co-polyanninoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou 34 VIIa, dans laquelle DP = 23 +1- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r= 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 17 et 5 Cx est - [000216] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vila, dans laquelle DP = 22 +/- 5, I = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical 10 hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est O , GpC répond à la formule IVd dans laquelle 19 et Cx est CH3, 15 [000217] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIa, dans laquelle DP = 30 +/- 5, i = 0,10 +/- 0,03 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r= 1, 20 a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est [000218] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges 25 carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIa, dans laquelle DP = 23 +/- 5, i = 0,07 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est GpC répond à la formule IVd dans 30 laquelle x = 15 et Cx est "Nci-13. [000219] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vila, dans laquelle DP = 23 +1- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical 35 hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, 35 a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est GpC répond à la formule IVd dans laquelle x 15 et Cx est c 5 [000220] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIa, dans laquelle DP = 26 +/- 5, i = 0,04 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à H3C 10 la formule IVa dans laquelle b 1, B est C H x = 15 et Cx est CH3. [000221] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou 15 VIIa, dans laquelle DP = 35 +/- 5, i = 0,13 +/- 0,04 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVa dans laquelle b = 1, B est x = 11 et Cx est CH3 20 [000222] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIa, dans laquelle DP = 23 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, 25 a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est 0 , GpC répond à la formule IVd dans 36 laquelle 19 et Cx est [000223] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges 5 carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIb, dans laquelle DP = 25 +/- 5, 0,033 5 i 0,05 et le radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est cH3. 10 [000224] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIb, dans laquelle LW = 30 +/- 5, 0,028 5 i 0,04et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 15 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est * GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 17 et Cx est [000225] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges 20 carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIb, dans laquelle DP = 45 +/- 10, 0,018 5 i 5 0,028 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 17 et [000226] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIb, dans laquelle OP = 60 +/- 10, 0,014 5 i 5 0,02 et le au moins un radical 30 hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p 25 Cx est a = 0, p = 1, GpR Cx est répond à la formule II dans laquelle R est GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 17 et 35 [000227] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIb, dans laquelle DP = 25 +/- 5, 0,033 5 i 5 0,05 et le radical hydrophobe de formule I 37 est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est répond à la formule IVd , GpC laquelle x = 19 et Cx est dans 5 [000228] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIa, dans laquelle DP = 22 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r= 1, 10 a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CHz-CH2-, GpA répond à la formule Mb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 11 et Cx est CH. [000229] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges 15 carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIa, dans laquelle DP = 35 +/- 5, i = 0,05 -F/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II et dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule IIIb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 11 et Cx est CH3 20 [000230] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIa, dans laquelle DP = 65 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical 25 hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r= 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Mb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 11 et Cx est Cl-ln 30 [000231] Dans un mode de réalisation, le co-polyanninoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIa, dans laquelle DP = 22 +/- 5, i = 0,04 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à 38 la formule IIIb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est CH 3 [0002]2] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges 5 carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIa, dans laquelle DP = 22 +/- 5, 0,03 +/- 0,01 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est , GpA répond à la formule Mb , GpC 10 répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est CH3 [000233] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou 15 VIIa, dans laquelle DP = 22 +/- 5, i = 0,07 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est 0 , GpA répond à la formule IIIb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 9 et Cx est CH3 20 [000234] [000235] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIb, dans laquelle DP = 27 +1- 5, 0,031 i 0,045 et le au moins un radical 25 hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r= 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Mb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 11 et Cx est CH3 30 [000236] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIb, dans laquelle DP = 22 +/- 5, 0,037 i 0,055 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r= 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à 39 la formule IIIb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cr est CH [000237] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges 5 carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIb, dans laquelle DP = 22 +/- 5, 0,037 5 i 5 0,055 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est , GpA répond à la formule Mb , GpC 10 répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est CH3 [000238] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou 15 VIIb, dans laquelle DP = 60 +/- 10, 0,014 5 i 5 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Mb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est CH3 20 [000239] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VIIb, dans laquelle DP = 40 +/- 5, 0,022 5 i 5 0,029 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, 25 a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CI-12-CH2-, GpA répond à la formule Mb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est CH3 [000240] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée 30 en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation. [000241] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyarninoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation par ouverture de cycle d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique. [000242] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de Ncarboxyanhydride d'acide aspartique comme décrit dans l'article de revue Adv. Polym. 5 Sci. 2006, 202, 1-18 (Deming, [000243] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique. [000244] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée 10 en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique choisi dans le groupe constitué par le N-carboxyanhydride glutamate de méthyle (GluOMe-NCA), le Ncarboxyanhydride glutamate de benzyle (G1u0BzI-NCA) et le N-carboxyanhydride glutamate de t-butyle (GluOtBu-NCA). 15 [000245] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride L-glutamate de méthyle (L-GluOMe-NCA). [000246] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride L-glutamate de benzyle (L-G1u0BzI-NCA). [000247] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée 20 en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de Ncarboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur un complexe organométallique d'un métal de transition comme décrit dans la publication Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, T.].). 25 [000248] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de Ncarboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'ammoniaque ou une amine primaire comme décrit dans le brevet FR 2,801,226 (Touraud, F. ; et al.) et les 30 références citées par ce brevet. [000249] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N- carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur 35 l'hexaméthyldisilazane comme décrit dans la publication J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14114-14115 (Lu H. ; et al.) ou une amine silylée comme décrit dans la publication J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563 (Lu H. ; et al.). 41 [000250] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le procéde de synthèse du polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique dont est issu le co-polyaminoacide comprend une étape d'hydrolyse 5 de fonctions ester. [000251] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de fonctions ester peut consister en une hydrolyse en milieu acide ou une hydrolyse en milieu basique ou être effectuée par hydrogénation. [000252] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester 10 est une hydrolyse en milieu acide. [000253] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est effectuée par hydrogénation. [000254] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyanninoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par 15 dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire. [000255] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire. [000256] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée 20 en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire. [000257] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique et chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids 25 moléculaire. [000258] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire choisi dans le groupe constitué par le polyglutamate de sodium et le polyaspartate de sodium. 30 [000259] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyglutamate de sodium de plus haut poids moléculaire. [000260] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par 35 dépolymérisation d'un polyaspartate de sodium de plus haut poids moléculaire. [000261] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un 42 poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide bien connus de l'homme de l'art. [000262] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un 5 poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide utilisés pour la synthèse peptidique. [000263] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide comme décrit dans le brevet FR 10 2,840,614 (Chan, Y.P. ; et al.). [000264] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/mL. [000265] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur 15 de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 30 mg/mL. [000266] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 20 mg/mL. [000267] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 10 mg/mL. 20 [000268] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 5 mg/mL. [000269] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 2,5 mg/mL. [000270] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur 25 de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 1 mg/mL. [000271] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 0,5 mg/mL. [000272] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou 30 une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50%. 35 En particulier le pourcentage d'homologie est d'au moins 60 %, notamment d'au moins 70 9/0 ; voire d'au moins 80 0/0, encore plusparticulièrement d'au moins 90 °h, voire d'au moins 95 0/0. 43 [000273] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de 5 liaisons covalentes, pour introduire des substituants. [000274] Les agonistes de récepteurs du GLP-2, ou GLP-2 RA, potentiellement utiles activent les récepteurs de GLP-2 en se liant d'abord au récepteur du GLP-2, puis stimulent un système de second messager intra-cellulaire au récepteur. 10 [000275] Dans un autre mode de réalisation, le peptide GLP-2 est un analogue du GLP- 2 humain qui incorpore une ou plusieurs substitutions, additions, délétions, ou modifications et qui conserve une activité biologique de type GLP-2. [000276] Les GLP-2 RA peuvent être identifiés par screening des peptides contre des cellules génétiquement designées pour produire des récepteurs du GLP-2. Le récepteur 15 du GLP-2 a été cloné, cf Munroe et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96 (4) : 1569 (1999). Des cellules fonctionnelles incorporant le récepteur du GLP-2, et leur utilisation pour screener des GLP-2 RA ont été également décrites dans WO 98/25955. [000277] Dans un mode de réalisation, les GLP-2 RA avec une activité agoniste ont été modifiés afin de leur conférer une résistance à la dégradation par des enzymes 20 endogènes, comme la DPP-IV. Ces GLP-2 RA peuvent comprendre un remplacement du résidu alanine à la position 2. Tout particulièrement, le résidu Ala2 est remplacé par Glycine ou Sérine ou d'autres résidus décrits par exemple dans US 5, 789, 379. [000278] Dans un mode de réalisation, l'analogue du GLP-2, est un analogue ne 25 comportant pas de chaine acyle, i.e. pas de chaine issue d'acide gras comprenant une chaine alkyle de plus de 10 carbones. [000279] Selon un mode de réalisation, l'agoniste du récepteur du GLP-2 est le téduglutide, encore appelé h[Gly2]GLP-2 ou (Gly2)GLP-2. [000280] Dans un mode de réalisation particulier, le GLP-2 RA est le téduglutide. 30 [000281] Selon un mode de réalisation, l' analogue de GLP-2 est le téduglutide, encore appelé h[Gly2]GLP-2 ou (Gly2)GLP-2. [000282] Les agonistes du récepteur du GLP-2 et les analogues de GLP-2 peuvent être utilisées à des posologies variant selon les indications etiou les patients. 35 [000283] Selon un mode de réalisation, la dose journalière va de 0,01 à 0,1 mg/kg. [000284] Selon un mode de réalisation, la dose journalière va de 0,02 à 0,075. [000285] Selon un mode de réalisation, la dose journalière va de 0,025 à 0,05 mg/kg. 44 [000286] Selon un mode GLP-2 ou en analogue de [000287] Selon un mode GLP-2 ou en analogue de 5 [000288] Selon un mode GLP-2 ou en analogue de [000289] Selon un mode GLP-2 ou en analogue de [000290] Selon un mode 10 GLP-2 ou en analogue de [000291] Selon un mode GLP-2 ou en analogue de de réalisation, la concentration GLP-2 va de 0,5 à 20 mg/ml. de réalisation, la concentration GLP-2 va de 1 à 18 mg/ml. de réalisation, la concentration GLP-2 va de 2 à 15 mg/ml. de réalisation, la concentration GLP-2 va de 4 à 12 mg/ml. de réalisation, la concentration GLP-2 va de 5 à 10 mg/ml. de réalisation, la concentration GLP-2 est de 10 mg/ml. en agoniste du récepteur du en agoniste du récepteur du en agoniste du récepteur du en agoniste du récepteur du en agoniste du récepteur du en agoniste du récepteur du [000292] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de 15 charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur téduglutide est compris entre 0,2 et 15 [000293] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur agoniste du récepteur du GLP-2 ou analogue de GLP-2 est compris entre 0,25 et 15. 20 [000294] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur agoniste du récepteur du GLP-2 ou analogue de GLP-2 est compris entre 0,25 et 10. [000295] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur agoniste du récepteur du GLP-2 25 ou analogue de GLP-2 est compris entre 0,3 et 5. [000296] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur agoniste du récepteur du GLP-2 ou analogue de GLP-2 est compris entre 0,1 et 10. 30 [000297] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur agoniste du récepteur du GLP-2 ou analogue de GLP-2 est compris entre 0,15 et 8. [000298] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur agoniste du récepteur du GLP-2 35 ou analogue de GLP-2 est compris entre 0,2 et 5. [000299] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur agoniste du récepteur du GLP-2 ou analogue de GLP-2 est compris entre 0,2 et 3. [000300] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur agoniste du récepteur du GLP-2 ou analogue de GLP-2 est compris entre 2 et 7. 5 [000301] L'agoniste du récepteur du GLP-2 peut être obtenu de différentes manières, par synthèse peptidique par recombinaison. [000302] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en outre un composé nicotinique ou un de ses dérivés. [000303] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de la nicotinamide. 10 [000304] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide va de 10 à 160 mM. [000305] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide va de 20 à 150 mM. [000306] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide va de 40 à 120 15 mM. [000307] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide va de 60 à 100 mM. [000308] Dans un mode de réalisation, la compoosition comprend en outre un composé 20 polyanionique. [000309] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est choisie dans le groupe constitué des polyacides carboxyliques et leurs sels de Na+, e, Ca2+ ou Mg2+. [000310] Dans un mode de réalisation, le polyacide carboxylique est choisi dans le groupe constitué par l'acide citrique, l'acide tartrique, et leurs sels de Na+, K+, Ca2+ ou 25 Mg2+. [000311] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est choisi dans le groupe constitué des polyacides phosphoriques et leurs sels de Na+, e, Ca2+ ou Mg2+. [000312] Dans un mode de réalisation, le polyacide phosphorique est le triphosphate et ses sels de Na+, e, Ca2+ ou Mg2+. 30 [000313] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est l'acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+. [000314] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est l'acide tartrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+. [000315] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est l'acide 35 triphosphorique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+. [000316] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 1 et 20 mM. 46 [000317] Dans comprise entre [000318] Dans comprise entre 5 [000319] Dans de 10 mM. [000320] Dans de 5 mM. un mode de 2 et 15 mM. un mode de 3 et 12 mM. un mode de réalisation, la concentration réalisation, la concentration réalisation, la concentration en composé polyanionique est en composé polyanionique est en composé polyanionique est composé polyanionique est un mode de réalisation, la concentration en 10 [000321] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 10 mM pour des concentrations en GLP-2 RA comprises entre 0,5 mg/mi et 3 mg/ml. [000322] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 10 mM pour des concentrations en GLP-2 comprises entre 0,5 mg/mi et 2 mg/ml. [000323] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est 15 de 10 mM pour des concentrations en GLP-2 comprises entre 1 mg/m1 et 2 mg/ml. [000324] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 5 mM pour des concentrations en GLP-2 comprises entre 0,5 mg/mi et 3 mg/ml. [000325] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est 20 de 5 mM pour des concentrations en GLP-2 comprises entre 0,5 mg/mi et 2 mg/ml. [000326] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 5 mM pour des concentrations en GLP-2 comprises entre 1 mg/mi et 2 mg/ml. [000327] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 25 en outre une hormone gastrointestinale. [000328] On entend par « hormones gastrointestinales », les hormones choisies dans le groupe constitué par les GLP-1 RA pour agonistes du récepteur du Glucagon humainLike Peptide-1 (Glucagon like peptide-1 receptor agonist)Glucagon like) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du 30 proglucagon humain), le peptide YY, la cholecystokinine, la ghreline, a motiline et l'entérostatine, leurs analogues ou dérivés et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000329] Il est particulièrement intéressant de combiner en solution aqueuse un GLP-2 RA et le GLP-1, un analogue du GLP-1, ou un agoniste au récepteur du GLP-1. Cette 35 combinaison permettrait notamment de potentialiser les effets de chaque hormone et de pouvoir potentiellement réduire les doses de chacune d'elles. [000330] Ainsi, dans un mode de réalisation, les hormones gastro-intestinales sont des analogues ou dérivés de GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) choisis 47 dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byetta® (ASTRA-ZENECA), le liraglutide ou Victoza® (NOVO NORDISK), le lixisenatide ou Lyxumia® (SANOFI), l'albiglutide ou Tanzeum® (GSK) et le dulaglutide ou Trulicity® (ELI LILLY 8t. CO), le semaglutide, ainsi que leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 5 [000331] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre une hormone pancreatique. [000332] On entend par « hormones pancreatiques », les hormones choisies dans le groupe constitué par l'amyline, le glucagon, le polypeptide pancreatique et leurs analogues ou dérivés. 10 [000333] Dans un mode de réalisation, l'hormone pancréatique est le pramlintide ou Symlie(ASTRA-ZENECA). [000334] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide ou Byetta® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 15 [000335] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide ou Victoza® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000336] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide ou Lyxumia® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000337] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'albiglutide ou 20 Tanzeum® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000338] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide ou Trulicity® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquennent acceptables. [000339] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réalisées 25 par mélange de solutions de GLP-2 RA, et de solutions de GLP-1, d'analogue de GLP-1 ou de GLP-1 RA en ratios volumiques compris dans un intervalle de 10/90 à 90/10. [000340] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un ou plusieurs composés ralentissant la motilité intestinale. 30 [000341] Parmi ces composés on peut citer le Loperamide et l'Octreotide. [000342] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaines grasses. [000343] Dans un mode de réalisation, la concentration en hormone gastrointestinale 35 est comprise dans un intervalle de 0,01 à 10 mg/mL. [000344] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,04 à 0,5 mg/mL. 48 [000345] Dans un mode de réalisation, la concentration en liraglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 1 à 10 mg/mL. [000346] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues 5 ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1 mg/mL. [000347] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réalisées par mélange de solutions GLP-2 RA obtenues par reconstitution de lyophilisat et de 10 solutions de GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist), d'analogue ou de dérivé de GLP-1 RA, lesdites solutions de GLP-1 RA étant commerciales ou reconstituées à partir de lyophilisat. [000348] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 15 en outre des tampons. [000349] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM. [000350] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 15 et 50 mM. 20 [000351] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate, le Tris (trishydroxyméthylaminométhane) ou le citrate de sodium. [000352] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium. [000353] Dans un mode de réalisation, le tampon est le Tris 25 (trishydroxyméthylaminométhane). [000354] Dans un mode de réalisation, le tampon est le citrate de sodium. [000355] Dans un mode de réalisation les compositions comprennent de l'histidine. [000356] Dans un mode de réalisation les compositions comprennent de l'histidine à 30 une concentration allant de 1 à 20 mg/ml. [000357] Dans un mode de réalisation les compositions comprennent de l'histidine à une concentration allant de 2 à 15 mg/ml. [000358] Dans un mode de réalisation les compositions comprennent de l'histidine à une concentration allant de 5 à 10 mg/ml. 35 [000359] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en outre un sel de zinc, en particulier du chlorure de zinc. 49 [000360] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs. [000361] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol seuls ou en mélange. 5 [000362] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des antioxydants. [000363] Dans un mode de réalisation, les antioxydants sont choisis parmi la méthionine. [000364] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise 10 entre 10 et 50 mM. [000365] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM. [000366] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif. 15 [000367] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol ou le polysorbate. [000368] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité. [000369] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe 20 constitué par le chlorure de sodium, le mannitol, du sucrose, du sorbitol et le glycérol. [000370] Dans un mode de réalisation, la composition comprend du mannitol. [000371] Dans un mode de réalisation, la composition comprend du mannitol à une concentration allant de 20 à 50 mg/ml. [000372] Dans un mode de réalisation, la composition comprend du mannitol à une 25 concentration allant de 25 à 35 mg/ml. [000373] Dans un mode de réalisation, la composition comprend du mannitol à une concentration de 30 mg/ml. [000374] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec le glucagon humain et les 30 GLP-1 RA utilisés aux concentrations d'usage. [000375] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation. [000376] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration 35 envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire. [000377] Selon un mode de réalisation particulier le mode d'administration est la voie sous-cutanée. [000378] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées. [000379] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 5 6 et 8 comprenant du GLP-2 RA. [000380] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant du GLP-2 RA et une hormone gastrointestinale ou une hormone pancréatique, telle que définie précédemment. [000381] Dans un mode de réalisation les formulations unidoses comprennent en outre 10 un co-polyaminoacide substitué tel que défini précédemment. [000382] Dans un mode de réalisation, les formulations sont sous forme d'une solution injectable. Dans un mode de réalisation, le GLP-1 RA, analogue ou dérivé de GLP-1 RA est choisi dans le groupe comprenant exenatide (Byetta®), liraglutide (Victoza8), lixisenatide (Lyxumia8), albiglutide (Tanzeure), dulaglutide (Trulicity ), sémaglutide, 15 ou l'un de leurs dérivés. [000383] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide. [000384] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide. [000385] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide. [000386] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'albiglutide. 20 [000387] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide. [000388] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution de GLP-2 RA, d'une solution de GLP-1 RA, d'un analogue ou un dérivé de GLP-1 RA, et d'un co-polyaminoacide porteurs 25 de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH 7. [000389] Dans un mode de réalisation le mélange de GLP-2 RA et de co-polyaminoacide substitué est concentré par ultrafiltration avant le mélange avec de GLP-1 RA, d'un 30 analogue ou un dérivé de GLP-1 RA en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. [000390] Si nécessaire, la composition du mélange est ajustée en excipients. [000391] S'agissant de la stabilité « physique », la méthode classique pour mesurer les stabilités des protéines ou peptides consiste à mesurer la formation de fibrilles à l'aide 35 de Thioflavine T, encore appelée ThT. Cette méthode permet de mesurer dans des conditions de température et d'agitation permettant une accélération du phénomène, le temps de latence avant la formation de fibrilles par mesure de l'augmentation de la fluorescence. Les compositions selon l'invention ont un temps de latence avant la 51 formation de fibrilles nettement supérieur à ceux décrits dans la littérature. Avantageusement, les compositions selon l'invention présentent une stabilité physique supérieure à celles décrites dans l'art antérieur. [000392] L'essai de suivi de la fluorescence de la thioflavine T (ThT) est utilisé pour 5 analyser la stabilité physique des solutions. La Thioflavine est une petite molécule sonde ayant une signature de fluorescence caractéristique lorsque se lie à des fibrilles de type amyloïdes (Naiki et al. (1989) Anal. BioChem. 177, 244-249 ; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309, 274-284). [000393] Cette méthode permet de suivre la formation de fibrilles pour de faibles 10 concentrations de ThT au sein de solutions non diluées. Ce suivi est réalisé dans des conditions de stabilité accélérées : sous agitation et à 37°C. [000394] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions solubilisent le GLP-2, l'analogue de GLP-2 ou l'agoniste de 15 récepteur du GLP-2 à pH 7,0 et une stabilité physique mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant un GLP-2, un analogue de GLP-2 ou un agoniste de récepteur du GLP-2, éventuellement en combinaison avec une hormone gastro-intestinale, en particulier un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un agoniste de récepteur du GLP-1, ou en combinaison avec une hormone pancréatique telle que 20 l'annyline ou le glucagon ou leurs analogues ou dérivés, ou une substance active reduisant la motilité intestinale, telle que l'octréotide ou le lopéramide.. [000395] Les compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable selon l'invention sont des solutions limpides. On entend par «solution limpide », des 25 compositions qui satisfont aux critères décrits dans les pharmacopées américaines et européenne concernant les solutions injectables. Dans la pharmacopée US, les solutions sont définies dans la partie faisant référence à l'injection ( ) (faisant référence à selon USP 35 et précisé dans selon USP 35 et dans , et USP 38 (à partir du ler aout 2014), selon USP 38). Dans la 30 pharmacopée européenne, les solutions injectables doivent remplir les critères donnés dans les sections 2.9.19 et 2.9.20. 52 Partie A. Al : Synthèse des molécules hydrophobes [000396] Les radicaux hydrophobes sont représentés dans le tableau suivant par la molécule hydrophobe correspondante avant greffage sur le co-polyaminoacide. Structure de la molécule hydrophobe avant greffage sur le co-polyaminoacide NH 0 0 53 Tableau 1 : Liste et structures des molécule hydrophobes précurseurs des radicaux hydrophobes avant greffage sur le co-polyaminoacide. Molécule 1 5 Molécule 1-01 : produit obtenu par la réaction entre le chlorure de myristoyle et la L- proline [000397] A une solution de L-proline (300,40 g, 2,61 mol) dans de la soude aqueuse 2 N (1,63 L) à 0°C est ajouté lentement sur 1 h du chlorure de myristoyle (322 g, 1,30 mol) en solution dans du dichlorométhane (DCM, 1,63 L). A la fin de l'ajout, le milieu 10 réactionnel est remonté à 20°C en 3 h, puis agité 2 h supplémentaires. Le mélange est refroidi à O °C puis une solution aqueuse de HCI à 37% (215 nnL) est ajoutée en 15 min. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 h entre 0°C et 20°C. La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse de HCI 10% (3 x 430 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (430 mL), séchée sur Na2SO4, filtrée sur coton puis concentrée 15 sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'heptane (1,31 L) à 50°C, puis la solution est ramenée progressivement à température ambiante. Après amorçage de la cristallisation à l'aide d'une tige en verre, le milieu est à nouveau chauffé à 40°C pendant 30 min puis ramené à température ambiante pendant 4 h. Un solide blanc est obtenu 54 après filtration sur fritté, lavage à l'heptane (2 x 350 mL) et séchage sous pression réduite. Rendement : 410 g (97%) RMN 1-1-1 (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,36 5 (2H) ; 2,51 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,61 (1H). Molécule 1-02 : produit obtenu par la réaction entre la molécule 1-01 et la N-Bocéthylènediamine 10 [000398] A une solution de molécule 1-01 (190,0 g, 583,7 mmol) à 0°C dans le DCM (2,9 L) est ajouté du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt, 8,94 g, 58,37 mmol), puis de la NBoc-éthylènediamine (112,2 g, 700,5 mmo() en solution dans le DCM (150 mL) est introduite sur une période de 15 min. Du chlorhydrate de {3-diméthylaminopropyI) N'- éthy|carbodiinnide (EDC, 123,1 g, 642,1 mmol) est ensuite ajouté par portions, puis le 15 mélange est agité pendant 1 h à 0°C et 17 h entre 0°C et température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite lavé avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (2 x 1,5 L), une solution aqueuse de HCI 1 N (2 x 1,5 L), une solution aqueuse saturée en NaCI (1,5 L), puis séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Un solide blanc est obtenu après recristallisation dans Vacétonitrile. 20 Rendement : 256,5 g (93 %). RMN 11-1 (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,16-1,38 (20H) ; 1,44 (9H) ; 1,56-1,71 (2H) ; 1,78-2,45 (6H) ; 3,11-3,72 (6H) ; 4,30 (0,1H) ; 4,51 (0,9H) ; 4,87 (0,1H) ; 5,04 (0,9H) ; 6,87 (0,1H) ; 7,23 (0,9H). LC/MS (ES}) : 468,3 ; (calculé ([M+H]+) : 468,4). 25 Molécule 1 [000399] A une solution de molécule 1-02 (256,5 g, 548,4 mmol) dans le DCM (2,75 L) est ajoutée goutte à goutte et à 0°C une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans le dioxane (685 mL, 2,74 mol). Après 16 h d'agitation à 0°C, le milieu réactionnel est 30 ramené à température ambiante en 1 h et la solution est concentrée sous pression réduite. Le résidu est trituré dans du pentane (1,6 L) filtré sur fritté et séché à 40°C sous pression réduite pour donner un solide blanc de molécule 1 sous forme de sel de chlorhydrate. Rendement : 220,0 g (9096) 35 RMN 11-I (MeOD-d4, ppm) : 0,90 (3H) ; 1,21-1,43 (20H) ; 1,54-1,66 (2H) ; 1,85-2,28 (4H) ; 2,39 (2H) ; 3,00-3,17 (2H) ; 3,30-3,40 (1H) ; 3,43-3,71 (3H) ; 4,29 (0,94H) ; 4,48 (0,06H). LC/MS (ESI) : 368,2 ; (calculé ([M+Hr) : 368,3). Molecule 2 [000400] A une solution de la molécule 1-01 (356,1 g, 1,1 mol) dans le tétrahydrofurane (THF, 1,7 L) à 0°C sont ajoutés successivement du N- 5 hydroxysuccinimide (NHS, 132,2 g, 1,15 mol) puis du N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC, 237,1 g, 1,15 mol). Le milieu réactionnel est agité pendant 43 h entre 0°C et température ambiante, filtré sur fritté, puis ajouté en 50 min sur une solution de L-lysine (84 g, 574,5 mmol) et de N,N-diisopropyléthylamine (DIPEA, 707,1 g, 5,47 mol) dans l'eau (220 mL). Après 17 h d'agitation à température ambiante, le milieu est 10 concentré sous pression réduite, le résidu est dilué dans de l'eau (3 L) et la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle (AcOEt, 2 x 1,3 L) puis acidifée jusqu'à pH 1 par addition d'une solution aqueuse de HCI 6 N. La phase aqueuse est extraite au DCM, la phase organique est ensuite lavée par une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 1,3 L), séchée sur Na2SO4, filtrée sur coton et concentrée sous pression réduite. Un 15 solide blanc de la molécule 2 est obtenu après recristallisation dans l'acétone. Rendement : 224,2 g (5496} RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,26 (40H) ; 1,35-1,50 (6H) ; 1,50-2,10 (10H) ; 2,10-2,25 (4H) ; 3,01 (2H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4,10-4,40 (3H) ; 7,68 (0,6H) ; 7,97 (1H) ; 8,27 (0,4H) ; 12,50 (1H). 20 LC/MS (ESI) : 761,8 ; (calculé ([M+H]+) : 761,6). Molécule 3 Molécule 3-01 : produit obtenu par couplage entre la molécule 2 et la N-Bocéthylènediami ne 25 [000401] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 1-02 appliqué à la molécule 2 (174,0 g, 228,6 mmol) et à la Boc-éthylènediamine (44 g, 274,3 mmol), un solide blanc de la molécule 3-01 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 195,0 g {9496) 30 RMN 11-1 (DMSO-do, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,20-1,55 (55H) ; 1,50-2,25 (14H) ; 2,95-3,10 (6H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4,10-4,40 (3H) ; 6,74 (1H) ; 7,60-8,25 (3H). LC/MS (ESI) : 903,7 ; (calculé ([M+H]+) : 903,7). Molécule 3 [000402] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 35 1 appliqué à la molécule 3-01 (192,3 g, 212,9 mmol), le résidu obtenu après évaporation du mélange réactionnel sous pression réduite est dilué dans le DCM (1,1 L), la phase organique est lavée par une solution aqueuse de soude 2 M (2 x 0,7 L), séchée sur 56 Na2SO4, filtrée sur coton et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 3 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 152,1 g (89 0/0) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,10-1,65 (48H) ; 1,70-2,35 (12H) ; 2,85 (2H) ; 5 3,01 (2H) ; 3,25-3,65 (6H) ; 4,10-4,50 (3H) ; 7,70-8,40 (6H). LC/MS (ESI) : 803,9 ; (calculé ([M+H]÷) : 803,7). Molécule 4 Molécule 4-01 : produit obtenu par la réaction entre l'acide laurique et la L-proline. [000403] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 1-01 appliqué au chlorure de lauroyle (60,0 g, 274,3 nnmol) et à la L-proline (63,15 g, 548,5 mmol), un solide blanc de la molécule 4 est obtenu. Rendement : 78.3 g (96 °/0) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,35 (2H) ; 2,49 (1H) ; 3,48 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,60 (1H). 15 LC/MS (ESI) : 298,2 ; (calculé ([M+H]+) : 298,2). Molécule 4 [000404] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 2 appliqué à la molécule 4-01 (42,5 g, 142,9 mmol) et à la L-lysine (13,7 g, 75 mmol), un solide blanc de la molécule 4 est obtenu. 20 Rendement : 30,2 g (60 9/0) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,26 (32H) ; 1,35-1,65 (8H) ; 1,85-2,35 (15H) ; 2,87 (1H) ; 3,40-3,75 (5H) ; 4,50-4,75 (3H) ; 7,87 (1H). LC/MS (ESI) : 705,6 ; (calculé ([M+H]+) : 705,6). Molécule 5 25 Molécule 5-01 : produit obtenu par couplage entre la molécule 4 et la N-Boc- éthylènediami ne [000405] A une solution de la molécule 4 (36,7 g, 52,1 mmol) dans le THF (350 mL) sont ajoutés successivement de la N,N-diisopropyléthylamine (DIPEA, 16,8 g, 130,1 nnmol) et du 2-(1H-benzotriazol-1-y|)-1,1,3,3-tétraméthyluronium tétrafluoroborate 30 (TBTU, 17,5 g, 54,7 mmol). Après 30 min d'agitation à température ambiante, la N- Boc-éthylènediamine (9,2 g, 57,3 mmol) est ajoutée et le milieu est agité pendant 20 h. Le solvant est éliminé sous pression réduite, le résidu est dilué dans l'AcOEt (500 mL), puis la phase organique est lavée par une solution aqueuse de HCI 0,5 N (3 x 500 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (3 x 500 mL), une solution aqueuse 35 saturée en NaCI (3 x 150 mL), séchée sur Na2SO4, filtrée sur fritté et concentrée sous pression réduite. Une huile épaisse de la molécule 5-01 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : AcOEt, Me0H). Rendement : 41,8 g, 95 96 57 RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,10-2,40 (63H) ; 2,90-3,60 (10H) ; 4,00-4,45 (3H) ; 6,25-6.80 (1H) ; 7,50-8,25 (3H). LC/MS (ESI) : 847,8 ; (calculé ([M+H]+) : 847,7). Molécule 5 5 [000406] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 1 appliqué à la molécule 5-01 (30,9 g, 36,47 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est dissous dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule 5 sous forme de sel de chlorhydrate après séchage sous pression réduite. 10 Rendement : 27,65 g (97%) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,10-2,40 (54H) ; 2,75-3,15 (4H) ; 3,25-3,60 (6H) ; 4,05-4,50 (3H) ; 7,50-8,50 (6H). LC/MS (ESI) : 747,6 ; (calculé ([M+H]+) : 747,6). 15 A2 : S nthèse des co- oly.aminoacides co-polyaminoacides porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes i = 0,15, DP (m + n) = 39 Hy = no Al C'31127 58 Hy i = 0,045, DP (m + n) = 60 Hy = C13H27 i = 0,042, DP (m) = 24 59 Tableau 2 : Co-polyaminoacides porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Exemple Al Co-polyaminoacide Al : poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule 1 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4771 gimol [000407] Co-polyaminoacide A1-1: acide poly-L-glutamique de masse molaire 5 moyenne en nombre (Mn) 5360 g/mol issu de la polymérisation du y-benzyl-L- glutamate N-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine [000408] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (200,8 g, 763 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (480 mL). Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0°C, puis 10 de l'hexylamine (2,5 mL ; 19,1 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0°C et température ambiante pendant 18 h. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 70°C pendant 2 h, refroidi à température ambiante puis coulé goutte à goutte dans du diisopropyléther (6,7 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (3 u450 mL) puis séché sous vide à 30°C pour 15 donner un acide poly(gamma-benzyl-L-glutamique) (PBLG). [000409] A une solution de PBLG (159,3 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 730 mL) à 4°C est ajoutée goutte à goutte une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans l'acide acétique (510 mL, 2,9 mol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther 20 et d'eau sous agitation (8,7 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé au diisopropyléther (2 x 725 mL) puis avec de l'eau (2 x 725 mL). [000410] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (3,2 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 25 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau (1,7 L). La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9%, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée jusqu'à obtenir un volume final de 2,5 L. 30 [000411] La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution de HCI 12 N (55 mL) jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 16 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (2 x 730 mL) puis séché sous vide à 30°C pour donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 5360 g/mol par rapport à un standard de polyoxyéthylène glycol (PEG). 35 Co-polyaminoacide Al [000412] Le co-polyaminoacide A1-1 (12,0 g) est solubilisé dans du DMF (500 mL) en chauffant pendant 10 min à 40°C, puis sont ajoutées successivement et à température ambiante de la N-méthylmorpholine (NMM, 9,1 g, 90,3 mmol) et de la N- 61 oxyde de 2-hydroxypyridine (HOPO, 3,0 g, 27,1 mmol). Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0°C, puis de l'EDC.HCI, 5,2 g, 27,1 mmol) est ajouté et le milieu est agité pendant 1 h à 0°C puis remonté à température ambiante. Une solution de la molécule 1 (5,5 g, 13,5 mmol) et de triéthylamine (TEA, 1,9 nnL, 13,5 mmol) dans le DMF (72 5 mL) est ajoutée, et la solution est agitée pendant 2 h. Le milieu réactionnel est filtré sur filtre tissé 0,2 mm et coulé au goutte-à-goutte sur 4,6 L d'eau contenant du NaCI à 15% massique et du HCI (pH 2) sous agitation. A la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HCI 37%, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis rincé par de l'eau (3 x 250 mL). Le solide blanc obtenu est 10 solubilisé dans l'eau (850 mL) par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 12 sous agitation, puis la solution est agitée 45 min. Le pH est ajusté à 7 avec une solution aqueuse de HCI, de l'eau (150 mL) et de l'éthanol (580 mL) sont ajoutés et la solution est filtrée sur disque de charbon actif R53SLP (3M). La solution obtenue est filtrée sur membrane de PES 0,2 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution 15 de NaCI 0,9% puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8°C. Extrait sec : 17,7 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 39 D'après la RMN 1+1 : i = 0,15 20 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide Al est de 7870 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4771 g/mol. Exemple A2 Co-polyaminoacide A2 poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule 25 3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 6471 g/mol [000413] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide Al appliqué à la molécule 3 (2,46 g, 3,07 mmol) et à un acide poly-Lglutamique de Mn relative 6611g/mol (8,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-poiyaminoacide A1-1, un poly-L-glutamate de sodium 30 modifié par la molécule 3 est obtenu. Extrait sec : 25,3 mg/g DP (estimé d'après la RMN 11-I) : 60 D'après la RMN 11-I : i = 0,045 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide A2 est de 11188 g/mol. 35 HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 7552 g/mol. 62 Exemple Co-polyaminoacide : poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule 3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3264 g/mol 5 [000414] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (144,2 g, 548 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (525 mL). Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à -10°C, puis une solution de molécule 3 (20,0 g, 24,9 mmol) dans le DCM (100 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité pendant 13 h à 0°C, 6 h à 20°C puis chauffé à 65°C 10 pendant 2 h. La totalité du DCM et 60 % du DMF sont distillés sous pression réduite à 70°C, puis le milieu réactionnel et refroidi à 55°C et du méthanol (1,1 L) est ajouté sur une période de 50 min. La suspension obtenue est agitée pendant 18 h à 0°C puis filtrée sur fritté. Le solide blanc de PBLG obtenu est rincé avec du diisopropyléther (IPE, 2 x 275 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite. 15 [000415] Le PBLG (25,0 g) est dilué dans du TFA (150 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans de l'acide acétique (70 mL, 400 mmol) est alors ajoutée au goutte à goutte et à 0°C. La solution est ensuite agitée pendant 2 h à température ambiante puis refroidie à 10°C. De l'IPE (125 mL) puis de l'eau (125 mL) sont introduits sur le mélange réactionnel en maintenant la température à 10°C, la 20 suspension obtenue est agitée pendant 30 min, filtrée sur fritté et rincée avec de l'IPE (2 x 100 mL) puis de l'eau (2 x 100 mL). Le solide obtenu est mis en suspension dans une solution aqueuse de NaOH 0.1 N (310 mL), puis solubilisé en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Une fois la solubilisation complète, le pH est monté à 12 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N et le mélange est agité 25 pendant 30 min avant d'être neutralisé jusqu'à pH 7 par ajout d'une solution d'acide acétique à 27%. De l'acétone (30% en masse) est ajouté à la solution et le produit est filtré sur disque de charbon actif R53SLP (3M) avec un débit de 5,4 g / min. L'acétone est ensuite distillée à 40°C et sous pression réduite, puis le produit est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau jusqu'à ce que la 30 conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 2-8°C. [000416] Extrait sec : 25,5 mg/g [000417] DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24 35 [000418] D'après la RMN 11-I : i = 0,042 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B1 est de 4390 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3264 g/mol. 63 Exemple B2 co-polyaminoacide B2 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule 5 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3317 gimol 5 [000419] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule 5 (5,07 g, 5,18 mmol), du chloroforme (127 mL) et de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 (50 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu (3,87 g, 5,18 mmol) est solubilisé dans du 10 DMF anhydre (10 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation. [000420] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (30 g, 11,4 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (57 mL). Le mélange est refroidi à 4°C, puis la solution de molécule 5 dans le DMF est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4°C et température ambiante pendant 17 h, 15 puis chauffé à 65°C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte à goutte dans du diisopropyléther (860 mL) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (2 x 60 mL) puis séché sous vide à 30°C pour obtenir un solide blanc. Le solide (26,3 g) est dilué dans du TFA (105 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans 20 de l'acide acétique (74 mL, 424 mmol) est alors ajoutée au goutte à goutte et à 0°C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation (1,3 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec de l'IPE (2 x 100 mL) puis 25 avec de l'eau (2 x 100 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (660 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. De l'eau (200 mL) est ajoutée, le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCl 0,9% puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à 30 environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 2-8°C. Extrait sec : 20,6 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1+1) : 22 D'après la RMN 1-1-1 : i = 0,045 35 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B2 est de 4031 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3317 g/mol 64 Exemple Cl co-polyaminoacide Cl - poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule 3 et modifié par la molécule 3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2904 g/mol 5 [000421] Co-polyaminoacide C1-1: acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 2512 g/mol modifié à une de ses extrémités par la molécule 3 et cappé à l'autre extrémité par l'acide pidolique. [000422] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (122,58 g, 466 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du 10 DMF anhydre (220 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à -10°C, puis une solution de molécule 3 (17,08 g, 21,3 mmol) dans le chloroforme (40 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0°C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65°C pendant 4 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 25°C puis est ajouté de l'acide pidolique 15 (13,66 g, 105,8 mmol), du HOBt (2,35 g, 15,3 mmol) et de l'EDC (20,28 g, 105,8 mmol). Après 24 h d'agitation à 25°C, la solution est concentrée sous vide pour éliminer le chloroforme et 50% du DMF. Le mélange réactionnel est alors chauffé à 55°C et 1150 mL de méthanol sont introduit en 1 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 0°C. Après 18 h, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé trois fois avec 270 mL de 20 diisopropyl éther puis séché sous vide à 30°C pour obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (390 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans de l'acide acétique (271 mL, 1547 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte et à 0°C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v} de diisopropyléther / eau et sous agitation (970 nnL). Après 2 25 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec du diisopropyléther (380 mL) puis deux fois avec de l'eau (380 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (3,6 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par 30 ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9%, une solution de NaOH 0,1 N, une solution de NaCI 0,9%, une solution de tampon phosphate (150 mM), une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique, filtrée sur 0,2 pm puis acidifiée à pH 2 sous agitation par addition d'une 35 solution de HCI à 37%. Le précipité est alors récupéré par filtration, lavé deux fois avec de l'eau puis séché sous vide à 30°C pour obtenir un solide blanc. Co-polyaminoacide Cl [000423] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide Al appliqué à la molécule 3 (1,21 g, 1,50 mmol) et au copolyaminoacide C1-1 (5,5 g, 33,4 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une 5 de ses extrémités par la molécule 3 et modifié par la molécule 3 est obtenu. Extrait sec : 19,0 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 22 D'après la RMN 1H : i = 0,089 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide Cl est de 4826 g/mol. 10 HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2904 g/mol. B. Compositions Exemple B1: préparation d'une solution S1 de teduglutide à 10 mg/m1 15 contenant du mannitol (165 mM), de la L-histidine (50 mM) et un tampon phosphate (35 mM) à pH 7,4 [000424] Une solution de teduglutide concentrée à 10 mg/mi est préparée par dissolution d'un lyophilisat commercialisé par Shire contenant 5 mg de teduglutide, 3,88 mg de L-histidine, 15 mg de mannitol, 0,644 mg de phosphate de sodium monobasique 20 et 3,434 mg de phosphate de sodium dibasique heptahydrate. Ce lyophilisat est repris avec 500 pL d'eau stérile. Le pH de la solution obtenue est de 7,4. Exemple B2 : préparation d'une solution aqueuse S2 de mannitol (165 mM), de L-histidine (50 mM) et de phosphate (35 mM) à pH 7,4 25 [000425] Une solution d'excipients est préparée à partir de solutions aqueuses concentrées de L-histidine, de mannitol, de tampon phosphate à pH 7,4 et d'eau de manière à obtenir une concentration finale de 50 mM de L-histidine, 165 mM de mannitol et 35 mM de phosphate à pH 7,4. 30 Exemple B3 préparation de solutions S3 à S6 comprenant des concentrations variables de 0,5 à 3 mg/m1 de teduglutide et contenant du mannitol (165 mM), de la L-histidine (50 mM) et un tampon phosphate (35 mM), à un pH de 7,4 [000426] Une solution S2 d'excipients est ajoutée à la solution S1 concentrée de teduglutide de manière à obtenir les solutions S3 à S6 ayant une concentration finale 35 en teduglutide telles que présentées dans le Tableau 3, et une concentration finale de mannitol de 165 mM, une concentration finale de L-histidine de 50 mM et une concentration finale en phosphate de 35 mM, et avec un pH de 7,4. [000427] 66 Limpide Limpide Limpide Limpide Tableau 3: concentrations en teduglutide des solutions S3 à S6 Exemple B4 : préparation de solutions de teduglutide à 1 mg/mi contenant du co-polyaminoacide Al, du mannitol (165 mM), de la L-histidine (50 mM) et un 5 tampon phosphate (35 mM) à pH 7,4 [000428] Les solutions A1-1 et A1-2 (décrites dans le Tableau 4) sont obtenues en mélangeant les volumes adéquats de solutions concentrées d'excipients (mannitol, L-histidine, tampon phosphate à pH 7,4), d'une solution S1 concentrée de teduglutide, et d'une solution concentrée de co-polyaminoacide Al. 10 Tableau 4 : compositions et aspect visuel des solutions A1-1 et A1-2 Exemple B5 : préparation de solutions de teduglutide à 1 mg/mi contenant du co-polyaminoacide A2, du mannitol (165 mM), de la L-histidine (50 mM) et un 15 tampon phosphate (35 mM) à pH 7,4 [000429] Les solutions A2-1 et A2-2 (décrites dans le Tableau 5) sont obtenues en mélangeant les volumes adéquats de solutions concentrées d'excipients (mannitol, L-histidine, tampon phosphate à pH 7,4), d'une solution S1 concentrée, et d'une solution concentrée de co-polyaminoacide A2. Solution Ratio Concentration en Concentration Aspect A2/teduglutide co-polyaminoacide en visuel de A2 teduglutide la solution A2-1 mol/mol rin9/m1 pM mci/m1 A2-2 0,34 1 89 1 Limpide 1 3 268 1 Limpide Tableau 5 : compositions et aspect visuel des solutions A2-1 et A2-2. Ratio Al/teduglutide mol mol 0,17 Concentration en co-polyaminoacide Al m ml Concentration en tedu-lutide Aspect visuel de la solution Limpide Lim ide Solution 20 67 Exemple B6 : préparation de solutions de teduglutide à 1 mg/m1 contenant du co-polyaminoacide B1, du mannitol (165 mM), de la L-histidine (50 mM) et un tampon phosphate (35 mM) à pH 7,4 [000430] Les solutions B1-1 à B1-5 (décrites dans le Tableau 6) sont obtenues en 5 mélangeant les volumes adéquats de solutions concentrées d'excipients (mannitol, L- histidine, tampon phosphate à pH 7,4), d'une solution S1 concentrée de teduglutide, et d'une solution concentrée de co-polyaminoacide B1. 802 1 Limpide Tableau 6 : compositions et aspect visuel des solUtions B1-1 à B1-5. Solution B1-2 B1-3 B1-4 B1-5 Ratio B1/teduglutide Concentration en co-polyaminoacide 81 1,2 2,42 3,63 pM 137 221 265 535 Concentration en teduglutide mg/m1 1 1 Aspect visuel de la solution Limpide Lim ide Limpide Limpide 10 Exemple B7: préparation de solutions de teduglutide à 10 mg/mi contenant du co-polyaminoacide B1, du mannitol (165 mM), de la L-histidine (50 mM) et un tampon phosphate (35 mM) à pH 7,4 [000431] La solution B1-6 (décrite dans le Tableau 7) est obtenue par dissolution 15 d'un lyophilisat commercialisé par Shire contenant 5 mg de teduglutide, 3,88 mg de L- histidine, 15 mg de mannitol, 0,644 mg de phosphate de sodium monobasique et 3,434 mg de phosphate de sodium dibasique heptahydrate. Ce lyophilisat est repris avec 500 pL d'une solution aqueuse stérile de co-polyaminoacide 81 à 36,2 mg/ml. Le pH final est de 7,4. 20 Tableau 7 : composition et aspect visuel de la solution B1-6 Exemple B8 : préparation d'une solution de teduglutide à 1 mg/mi contenant du co-polyaminoacide B2, du mannitol (165 mM), de la L-histidine (50 mM) et 25 un tampon phosphate (35 mM) à pH 7,4 [000432] La composition B2-1 (décrite dans le Tableau 8) est obtenue en mélangeant les volumes adéquats de solutions concentrées d'excipients (mannitol, L-histidine, tampon phosphate à pH 7,4), d'une solution S1 concentrée de teduglutide, et d'une solution concentrée de co-polyaminoacide B2. Ratio B1/teduglutide mol/mol Concentration en co-polyaminoacide B1 mg/mi 36,2 Concentration en teduglutide mg/m1 10 Aspect visuel de la solution Limpide pM 8,0 Solution B1-6 3 30 68 Concentration en Concentration co-polyaminoacide en B2 tedu lutide mol/mol mg/m1 pM B2-1 1 1,08 268 Tableau 8 : composition et aspect visuel de la solution B2-1. Solution Ratio B2/teduglutide Aspect visuel de la solution Lim ide Exemple B9 : préparation de solutions de teduglutide à 1 mg/mi contenant du co-polyaminoacide Cl, du mannitol (165 mM), de la L-histidine (50 mM) et un 5 tampon phosphate (35 mM) à pH 7,4 [000433] Les solutions C1-1 et C1-2 (décrites dans le Tableau 9) sont obtenues en mélangeant les volumes adéquats de solutions concentrées d'excipients (mannitol, L-histidine, tampon phosphate à pH 7,4), d'une solution S1 concentrée de teduglutide, et d'une solution concentrée de co-polyaminoacide Cl. 10 Aspect visuel de la solution Limpide Lim ide Solution Ratio Concentration en Concentration Cl/teduglutide co-polyaminoacide en Cl teduqlutide mol/rnol m ml M m ml 0,65 135 1 - , C1-1 0,5 1 C1-2 1 | 1,3 269 1 Tableau 9 : compositions et aspect visuel des solutions C1-1 et C1-2. C. Physico-Chimie Résultats des observations visuelles au mélange et des mesures de fibrillation 15 par ThT Observations visuelles [000434] 2 vials de 1,5 mL remplis avec 0,5 mL de solutions copolyaminoacide/teduglutide sont placés verticalement à 30°C en conditions statiques. Les vials sont inspectés visuellement de manière quotidienne/hebdomadaire afin de 20 détecter l'apparition de particules visibles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les vials sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir. Le nombre de jours de stabilité correspond à la durée à partir de laquelle au moins un vial présente des particules visibles ou une turbidité. 25 Mesures de fibrillation à la ThT Principe [000435] La mauvaise stabilité d'un peptide peut conduire à la formation de fibrilles amyloïdes, définies comme des structures macromoléculaires ordonnées. Celles-ci 30 peuvent éventuellement conduire à la formation de gel au sein de l'échantillon. [000436] L'essai de suivi de la fluorescence de la thioflavine T (ThT) est utilisé pour analyser la stabilité physique des solutions. La Thioflavine est une petite molécule sonde 69 ayant une signature de fluorescence caractéristique lorsqu'elle se lie à des fibrilles de type amyloïdes (Naiki et al. (1989) Anal. BioChem. 177, 244-249 ; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309, 274-284). [000437] Cette méthode permet de suivre la formation de fibrilles au sein de 5 solutions non diluées. Ce suivi est réalisé dans des conditions de stabilité accélérées : sous agitation et à 37°C. Conditions expérimentales [000438] Les échantillons ont été préparés juste avant le début de la mesure. La 10 préparation de chaque composition est décrite dans l'exemple associé. La Thioflavine T a été ajoutée dans la composition à partir d'une solution mère concentrée de manière à induire une dilution négligeable de la composition. La concentration de Thioflavine T dans la composition est de 40 pM. [000439] Un volume de 150 pL de la composition a été introduit dans un puits d'une 15 plaque 96 puits. Chaque composition a été analysée avec au moins deux essais (duplicat) au sein d'une même plaque. La plaque a été scellée par du film transparent afin d'éviter l'évaporation de la composition. [000440] Cette plaque a ensuite été placée dans l'enceinte d'un lecteur de plaques (EnVision 2104 Multilabel, Perkin Elmer). La température est réglée à 37°C, et une 20 agitation latérale de 960 rpm avec 1 mm d'amplitude est imposée. [000441] Une lecture de l'intensité de fluorescence dans chaque puits est réalisée avec une longueur d'onde d'excitation de 442 nm, et une longueur d'onde d'émission de 482 nm au cours du temps. [000442] Le processus de fibrillation se manifeste par une forte augmentation de la 25 fluorescence après un délai appelé temps de latence. [000443] Pour chaque puits, ce délai a été déterminé graphiquement comme l'intersection entre la ligne de base du signal de fluorescence et la pente de la courbe de fluorescence en fonction du temps déterminée pendant la forte augmentation initiale de fluorescence. La valeur de temps de latence reportée correspond à la moyenne des 30 mesures de temps de latence faites sur deux puits. [000444] Un exemple de détermination graphique est représenté à la figure 1. [000445] Sur cette figure est représentée de façon graphique la détermination du temps de latence (LT) par suivi de la fluorescence de la Thioflavine T, sur une courbe ayant en ordonnées la valeur de la fluorescence (en u.a. unités arbitraires) et en 35 abscisses le temps en minutes. Exemple Cl: temps de latence de solutions de teduglutide à différentes concentrations Concentration Temps de Solution en teduglutide latence (h) ms/mL) S3 0 5 1,25 S4 1 1,15 S5 1,55 S6 3 1,35 Tableau 10 : Temps de latence par ThT des solutions S3 à S6. 5 [000446] Le temps de latence d'une solution de teduglutide sur une gamme de concentrations allant de 0,5 à 3 mg/mi est compris entre 1,15 et 1,55 h. Le temps de latence du peptide seul est donc sensiblement identique sur une gamme de concentrations proches de celle du produit commercial (10 mg/mi). 10 Exemple C2 : Stabilité du teduglutide à 1 mg/m1 à pH 7,4 en présence de copolyaminoacide Al Temps de Solution latence h > 13 Tableau 11 : Temps de latence par ThT des solutions A1-1 et A1-2, en comparaison avec la référence S4 . 15 [000447] Le temps de latence d'une solution S4 de teduglutide, dépourvue de co- polyaminoacide, est inférieur à 1,5 h; les solutions A1-1 et A1-2 , permettent d'obtenir des temps de latence respectivement au moins supérieurs à 7 et 13 h. Exemple C3 : Stabilité du teduglutide à 1 mg/m1 à pH 7,4 en présence de co20 polyaminoacide A2 Solution Temps de latence (h) S4 3 A2-2 > 21 Tableau 12: Temps de latence par ThT des solutions A2-1 et A2-2, en comparaison avec la solution S4. 25 [000448] Le temps de latence d'une solution S4 de teduglutide, dépourvue de co- polyaminoacide, est inférieur à 1,5 h; les solutions A2-1 et A2-2 permettent d'obtenir des temps de latence respectivement au moins supérieurs à 3 et 21 h. 71 Exemple C4: Stabilité du teduglutide à 1 mg/mi à pH 7,4 en présence de copolyaminoacide Bi Solution Ratio Concentration en Concentration teduglutide Temps de Bl/teduglutide co-polyaminoacide latence 81 mol/mol mg/mi m h S4 m.` 1 5 B1-2 0,8 221 1 > 10 B1-3 1 1,2 265 1 > 15 B1-4 2 2,42 535 1 >4O B1-5 3 3,63 802 1 >6g Tableau 13 : Temps de latence par ThT (des solutions B1-1 à B1-5, en comparaison avec la solution S4. [000449] Le temps de latence d'une solution S4 de teduglutide, dépourvue de co- polyaminoacide, est inférieur à 1,5 h; les solutions B1-1 à B1-5, contenant des ratios molaires Bl/teduglutide de 0,5 à 3, permettent d'obtenir des temps de latence au moins 10 supérieurs à 5 h, un ratio molaire de 3 permettant d'obtenir un temps de latence supérieur à 69 h. Exemple C5 : Stabilité du teduglutide à 1 mg/mi à pH 7,4 en présence de copolyaminoacide B2 Tableau 14 : Temps de latence par ThT de la solution B2-1, en comparaison avec la solution S4. [000450] Le temps de latence d'une solution S4 de teduglutide dépourvue de co- 20 polyaminoacide, est inférieur à 1,5 h; la solution B2-1permet d'obtenir un temps de latence supérieur à 11 h. Exemple C6 : Stabilité du teduglutide à 1 mg/mi à pH 7,4 en présence de co- polyaminoacide C1 25 Solution Temps de latence (h) S4 B2-1 il 15 Solution S4 C1-1 C1-2 Temps de latence (h) 8 > 11 5 Tableau 15 : Temps de latence par ThT des solutions C1-1 et C1-2, comparaison avec la solution S4. 72 [000451] Le temps de latence d'une solution S4 de tedug(utide, dépourvue de co- polyaminoacide, est inférieur à 1,5 h; les solutions C1-1 et C1-2 , permettent d'obtenir des temps de latence au moins supérieurs à 8 h. 5 Exemple C10 : Stabilité physique du teduglutide (1 mg/mL) à 30°C en présence ou non de co-polyaminoacide B1 Tableau 16 : stabili` c physique à 30°C (statique) d'une solution S4 de teduglutide sans co-polyaminoacide, et de solutions B1-3 et B1-5 [000452] Une solution 54 de teduglutide, dépourvue de co-polyaminoacide, est conforme moins de 7 jours aux critères de stabilité physique par observation visuelle. La solution B1-5, contenant un ratio molaire B1/teduglutide de 3, permet de prolonger la stabilité physique à 30°C jusqu'à au moins 63 jours. Exemple C11 Stabilité physique du teduglutide (10 mg/mL) à 30°C en présence ou non de co-polyaminoacide B1 Aspect visuel de la solution à TO Conformité en statique 30°C (jours) Solution Limpide 10 15 Conformité en statique 30°C (jours) Solution Aspect visuel de la solution à TO 21 Tableau 17 : stabilité physique à 30°C (statique) d'une solution S1 de teduglutide sans 20 co-polyaminoacide, et de la solution B1-6 [000453] Une solution S1 de teduglutide, dépourvue de co-polyaminoacide, est conforme moins de 11 jours aux critères de stabilité physique par observation visuelle. La solution B1-6, permet de prolonger la stabilité physique à 30°C jusqu'à au moins 21 jours. 25 D. Analyse [000454] La stabilité chimique des formulations a été évaluée par RP-HPLC sur un système HPLC Agilent 1200 Series selon la méthode décrite dans le tableau 18. 30 L'analyse est effectuée avec une colonne de chromatographie de phase inverse type C18 en suivant un gradient classique en conditions acides avec l'ajout de 0,05 °h d'acide trifluoroacétique et 0,05 % d'acide formique dans la phase A aqueuse et la phase B organique. L'aire des signaux du téduglutide natif et de ses produits de dégradations 73 sont ensuite déterminés manuellement via le logiciel ChemStation pour calculer le recouvrement en téduglutide total (peptide natif et produits de dégradation) et le recouvrement en téduglutide natif. Paramètre de la méthode Colonne Phases mobiles Attribution Waters XBridge peptide BEH C18 150 x 4,6 mm, ranulométrie de 3 5 Em A: H20 + 0,05 % TFA and 0,05 0/0 HA B: MeCN + 0,05 0/0 TFA and 0,05 % HA C: Ammonium acetate 10 mM pH 9 H20/MeCN 2:8 Débit 1,0 mL/min 5 DL 30°C Volume d'injection 2-8°C Température de four Température auto- n -ecteur 5 Tableau 18 : Description de la méthode analytique [000455] Les résultats de stabilité des solutions stockées à 30°C (S4, B1-3, B1-5 et D1-3) sont présentés dans le tableau 19. Les conditions de l'étude sont décrites dans la partie « Observations visuelles » de la partie C. Des échantillons ont été prélevés à 7 et 10 49 jours, dans un flacon dédié, pour effectuer l'analyse RP-HPLC. Ce tableau contient pour chaque solution, le recouvrement total et natif en téduglutide ainsi que la teneur en produits de dégradation du téduglutide (obtenu par différence entre le recouvrement total et natif en téduglutide). Tableau 19 : Recouvrement total et natif en téduglutide et teneur en produits de dégradation du téduglutide à 7 et 49 jours pour des solutions conservées à 30°C. [000456] La comparaison des recouvrements en téduglutide des solutions placées en 20 stabilité montre que la présence de co-polyaminoacide permet d'obtenir une stabilité chimique du téduglutide. lEn effet, après un stockage de 7 jours à 30°C des formulations, une perte de recouvrement de plus de 85 96 est observée pour le Recouvrement total en téduglutide (0/0) 7 49 14,2 NP* 100,5 | 64,9 97,4 ' 97,8 Recouvrement en téduglutide natif Ch) 49 NP* 57,6 89,9 Teneur totale en produits de dégradation du téduglutide (0/0) 7 49 NP* 7,3 7,9 Solution Jours S4 B1-3 B1-5 7 13,2 97,7 95,6 1,0 2,8 1,8 15 NP : not performed 74 téduglutide sans co-polyaminoacide (S4) contre une perte de maximum 5 0/0 REVENDICATIONS1. Composition stable physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a) un agoniste du récepteur du GLP-2 ou un analogue du GLP-2, ou h[Gly23GLP-2, et b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante : *--fGpR GpA GpC) P Formule I dans laquelle - GpR est un radical de formules II ou II' : 0 H H - Il H *-N-R -N-* R ou N *Ir; - GpA est un radical de formules III ou III' : Il - HN-* * A 0 H HN-* III ou * II A N * III'; 25 - les -* indiquent les sites de rattachement des différents groupes; a est un entier égal à 0 ou à 1; - b est un entier égal à 0 ou à 1; - p est un entier égal à 1 ou à 2 et - GpC est un radical de formule IV : 0 IV; 20 76 o si p est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formule III' et, o si p est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule III; c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; 5 - d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2; - r est un entier égal à 0 ou à 1, et o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au copolyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du co- 10 polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine en position N terminale du précurseur du co-polyaminoacide et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe , et o si r est égal à 1 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au copolyaminoacide : 15 ^ via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide ou via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminal du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine en position N terminale portée par le précurseur du co- polyaminoacide; R est un radical choisi dans le groupe constitué par : o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant-si GpR est un radical de formule II de 2 à 12 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II' de 1 à 11 atomes de carbone ; o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II' de 1 à 11 atomes de carbone, ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonctions -CONH2, et o un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ; A est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; 77 B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone; Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et : 5 o si p est égal à 1, x est compris entre 11 et 25 (11 5. x 25) : o si p est égal à 2, x est compris entre 9 et 15 (9 5 x 15), le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre entre 0 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,6 et 7,8. 3. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que 20 le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII suivante : O formule VII dans laquelle, 25 - D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), - Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule I, dans laquelle r = 1 et GpR est un radical de Formule II, 78 Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule I, dans laquelle r=0 ou r=1 et GpR est un radical de Formule H', ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, 5 une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, - R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule I, dans laquelle r = 1 et GpR est un radical de Formule II, ou un radical -NR'R", R` et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en 10 C2 à C10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S, - X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe 15 comprenant les cations métalliques ; - n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de copolyaminoacide et 5 n + m 5. 250 ; 4. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que 20 l'agoniste du récepteur du GLP-2 ou l'analogue du GLP-2, ou h[Gly2]GLP-2 est le téduglutide, encore appelé h[Gly2]GLP-2 ou (Gly2)GLP-2. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur 25 téduglutide est compris entre 0,2 et 15. 6. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur agoniste du récepteur du GLP-2 ou analogue de GLP-2 est compris 30 entre 0,25 et 15. 7. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un composé nicotinique ou un de ses dérivés. 35 8. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un composé polyanionique. 79 9. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une hormone gastrointestinale. les compositions selon l'invention comprennent en outre une hormone pancreatique. 5 10. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un ou plusieurs composés ralentissant la motilité intestinale.