Brevet FR3065372A1 — publié le 20181026

COMPOSITION COMPRENANT DE LA CARBOXY 1VIETHYL NARINGENINE CHALCONE POUR LE TRAITEMENT DU PRURIT ET DE LA DERMATITE ATOPIQUE DOMAINE DE L'INVENTION L'invention a trait au domaine des compositions, de préférence cosmétiques ou dermatologiques à usage topique, utiles dans le traitement des prurits et dans la prise en charge de la dermatite atopique. Plus précisément, l'invention vise des compositions comprenant de la carboxy-méthyl (CM) naringénine chalcone comme inhibiteur de la cytokine TSLP (pour « thymic stromal lymphopoietin »), impliquée dans le prurit et plusieurs autres manifestations pathologiques de la dermatite atopique. ETAT DE LA TECHNIQUE L'atopie cutanée, ou dermatite atopique (notée DA), est une dermatose inflammatoire chronique prurigineuse liée à une prédisposition héréditaire du système immunitaire qui s'accompagne d'anomalies de la barrière cutanée. Cliniquement, cette prédisposition peut aussi se manifester par une rhinite allergique et de l'asthme notamment, cette évolution portant le nom de marche atopique. L'atopie cutanée concerne surtout les enfants et est caractérisée par des poussées d'eczéma aigues, entrecoupées de périodes de rémission. Elle se manifeste quelques mois après la naissance par des lésions sur les joues et les zones de frottements. Elle évolue ensuite par crises, entre 1 et 2 ans, période durant laquelle la peau est sèche, faisant apparaitre des plaques rouges suintantes, surtout dans les plis de flexion. A partir de l'âge de 5 ans, les crises ont tendance à disparaître, mais la peau demeure sèche et sensible. Dans certains cas, l'atopie cutanée peut persister à l'âge adulte. L'atopie cutanée se traduit par une hypersensibilité à des allergènes de l'environnement qui sont normalement tolérés chez des sujets sains. L'eczéma au cours de la dermatite atopique représente une forme de réaction d'hypersensibilité retardée qui met en jeu des lymphocytes de type Th2 producteurs notamment d'IL-4 et d'IL-5 et des cellules présentatrices d'antigènes. 3065372 2 Comme toute réaction immunitaire liée à des lymphocytes T spécifiques d'antigènes, la réaction inflammatoire de l'eczéma de la dermatite atopique comporte 3 phases : - La première phase est une sensibilisation asymptomatique. Cette phase de 5 sensibilisation est cliniquement muette et aboutit à la génération de lymphocytes T spécifiques. La sensibilisation se fait classiquement pendant la petite enfance par pénétration des allergènes de l'environnement, captés par les cellules dendritiques. - Dans une deuxième phase, le déclenchement des lésions d'eczéma se produit. 10 Après un nouveau contact avec les allergènes, les cellules de Langerhans vont, après migration, activer des lymphocytes Th2 spécifiques producteurs de cytokines, qui vont à leur tour activer différents types cellulaires au niveau cutané. Ce mécanisme contribue au recrutement des leucocytes au niveau du derme et de l'épiderme, ces derniers étant responsables de la production de 15 médiateurs inflammatoires. Cette phase de durée plus ou moins longue se caractérise par les lésions d'eczéma. Elle s'accompagne chez la majorité des patients de taux élevés d'IgE spécifiques d'allergènes et de leur expression à la surface des cellules de Langerhans. - Enfin, dans une troisième phase, on observe la résolution des lésions. 20 Les mécanismes mis en jeu dans la régulation de l'inflammation et la rémission spontanée des poussées entrecoupées restent mal connus. L'atopie cutanée toucherait entre 10 et 30% de la population, serait en constante augmentation dans les pays industrialisés, et aurait même été multipliée par 2 ou 3 durant les 20 dernières années. 25 A ce jour, il n'existe aucun traitement définitif pour l'atopie. La prise en charge s'effectue avec une combinaison de dermocorticoïdes, c'est-à-dire des anti-inflammatoires locaux, et d'émollients qui aident à combattre la sècheresse cutanée. Une fois les lésions disparues, il est possible d'arrêter le traitement aux 30 dermocorticoïdes, dont l'utilisation prolongée n'est pas souhaitable car ils ont pour effet secondaire de ralentir la synthèse des hormones en jouant sur l'axe hypothalamohypophyso-surrénalien. Il existe donc un besoin d'actifs dermocosmétiques alternatifs aux dermocorticoïdes qui 35 permettent une prise en charge des symptômes de la dermatite atopique. 3065372 3 Dans ce contexte, les produits et composés capables d'inhiber l'activité de TSLP (acronyme de « thymic stromal lymphopoietin », c'est-à-dire la lymphopoïétine stromale thymique), une cytokine inflammatoire particulièrement impliquée dans divers 5 aspects de la dermatite atopique, semblent prometteurs. La TSLP appartient à la famille des cytokines hématopoïétiques à chaîne courte (Friend et al. 1994). Il s'agit d'une petite protéine d'environ 15 kDa, constituée de 132 acides aminés. Le rôle de TSLP consiste à moduler les mécanismes de réponse au niveau des 10 interfaces entre l'organisme et l'environnement (peau, voies aériennes, intestin, tissu oculaire, ...) (Ziegler et al. 2010; Takai 2012). Elle est majoritairement exprimée par les cellules épithéliales mais de récentes études ont révélé que d'autres types cellulaires étaient capables de la produire, tels que mastocytes, macrophages, basophiles, fibroblastes, cellules de muscle lisse (Takai 2012). 15 Au niveau de l'épiderme, la dermatite atopique se manifeste d'une part par une altération de la barrière cutanée, et d'autre part par un déséquilibre dans la composition du microbiote cutané, avec une hyperprolifération des microorganismes pathogènes. 20 La fonction de barrière cutanée est tout d'abord assurée par le stratum corneum, composé de cellules appelées cornéocytes, et de lipides spécifiques comme le cholestérol, des acides gras libres, des cérébrosides et des céramides. Ces lipides jouent le rôle de ciment intercellulaire, assurant ainsi l'étanchéité du stratum corneum. Une analyse du stratum corneum de patients atteints d'atopie cutanée montre une déficience 25 marquée en certaines protéines et certains lipides cutanés. On observe une déficience en filaggrine, protéine impliquée dans l'agrégation des filaments de kératine dans les cornéocytes et en involucrine, qui est essentielle à la constitution du squelette protéique de l'enveloppe cornée. En ce qui concerne les lipides, ce sont notamment un déficit en céramides 1 et 3 qui est observé. Ces déficiences se traduisent par une perméabilité 30 accrue aux allergènes et une hyperprolifération épidermique des microbes pathogènes, notamment le staphylocoque doré (Staphylococcus aureus) et plusieurs levures opportunistes, notamment plusieurs espèces du genre Malassezia. 3065372 4 Alors que l'on considérait jusqu'à récemment que les anomalies de l'épiderme et de la barrière cutanée, caractéristiques de l'atopie, étaient une conséquence de l'activation des cellules immunitaires, il apparait désormais que dans l'étiopathogénie de la dermatite 5 atopique, ces anomalies préexistent et peuvent induire une activation du système immunitaire initialement non spécifique, qui déclenche les cycles d'inflammation et de rémission typiques de la dermatite atopique. Ainsi, un rôle clef dans l'instauration de ce véritable « cercle vicieux » semble être joué par la cytokine inflammatoire TSLP. 10 En effet, la TSLP est surexprimée par les kératinocytes dans les lésions de dermatite atopique (essentiellement dans les couches apicales de l'épiderme), mais pas dans la peau non lésionnelle des mêmes sujets (Soumelis et al. 2002). Les niveaux de TSLP produits par les kératinocytes sont d'ailleurs corrélés avec l'intensité des symptômes de la dermatite atopique (Leyva-Castillo et al. 2013). Il a également été démontré que les 15 sujets atteints de dermatite atopique présentent des taux sériques de TSLP plus élevés (Alysandratos et al. 2010; Lee et al. 2010). De manière intéressante, on notera que TSLP n'est pas surexprimée en cas d'allergie de contact au nickel, un trouble allergique médié par des lymphocytes T producteurs d'IFN-y et donc de type Thl (Soumelis et al. 2002). 20 Par ailleurs et chez l'homme, il a été démontré que l'altération mécanique ou chimique de l'intégrité du stratum corneum induit une surproduction de TSLP dans l'épiderme, conduisant à une activation des cellules dendritiques et à une orientation vers une réponse de type Th2 (Angelova-Fischer et al. 2010). En particulier, l'abolition de 25 l'expression de la filaggrine sur une lignée de kératinocytes humains ou sur un modèle d'épiderme humain reconstruit stimule la production de TSLP (Lee et al. 2011). De manière réciproque, l'ajout de cytokines Th2 (IL-4, IL-13 et IL-31) et de TNF-a dans le milieu de culture d'un épiderme humain reconstruit induit une surexpression 30 kératinocytaire de TSLP, une aberration de la différenciation épidermique, une altération de la synthèse d'acides gras à longue chaine et de céramides, conduisant à une altération de la fonction barrière caractéristiquement observée dans la dermatite atopique (Danso et al. 2014), démontrant ainsi l'action amplificatrice de TSLP sur la physiopathologie de la dermatite atopique. De manière cohérente, chez des sujets dont 35 la fonction barrière est altérée, l'application cutanée de l'anticorps anti-TNF-a Infliximab induit une amélioration des lésions de type dermatite atopique et une réduction de la production de TSLP dans la peau (Fontao et al. 2011). 3065372 5 La surproduction de TSLP semble donc bien constituer le maillon manquant entre dermatite atopique et asthme allergique. De manière logique, il est également connu que l'expression de TSLP par les cellules épithéliales bronchiques est majorée chez les sujets asthmatiques, par rapport aux sujets sains, et cette expression est directement 5 corrélée à la sévérité de l'asthme (mesure de l'obstruction des voies respiratoires). Les biopsies bronchiques réalisées chez les sujets asthmatiques démontrent une orientation très nette vers une réponse inflammatoire de type Th2 (Ying et al. 2005). En plus des travaux sur l'inflammation et la marche atopique, de récentes études ont mis 10 en évidence l'implication de TSLP dans le prurit associé à la dermatite atopique. Le prurit est médié par les fibres nerveuses afférentes primaires sensitives dont les corps cellulaires se situent au niveau des ganglions spinaux et qui innervent la peau jusqu'à l'épiderme. Ces fibres nerveuses sont activées par des pruritogènes endogènes qui 15 induisent des comportements de grattage (Ross 2011). Ces phases de grattage ont un rôle d'aggravation dans la pathologie, en accentuant les processus inflammatoires et les lésions au niveau de la fonction barrière. Une étude comparative de biopsies réalisée chez des sujets atopiques et normaux a démontré que les lésions de dermatite atopique présentent une densité accrue de fibres nerveuses spécialisées dans la médiation du 20 prurit (Tobin et al. 1992). Cette hyper-innervation a été positivement corrélée chez les sujets atopiques à des niveaux épidermiques réduits de sémaphorine 3A, un inhibiteur du facteur de croissance nerveuse NGF (Tominaga et al. 2008). Le manque d'efficacité des antihistaminiques dans le soulagement du prurit associé à la 25 dermatite atopique démontre qu'il existe une voie indépendante de l'histamine pour activer ces fibres nerveuses (Oh et al. 2013). En effet, la TSLP est capable d'induire directement le prurit en activant les fibres nerveuses sensorielles périphériques. L'injection de TSLP dans la joue de souris sauvages induit un grattage intense dans les 5 minutes qui suivent l'injection et cette induction du prurit est toujours aussi rapide et 30 intense chez des souris transgéniques dépourvues de lymphocytes T et B, ou dépourvues de mastocytes, indiquant ainsi que le recrutement de ces cellules immunitaires n'est pas nécessaire à TSLP pour induire le prurit. En revanche, cette induction est inhibée chez des souris dépourvues de la chaine IL7Ra du récepteur TSLPR, démontrant ainsi que la structure hétérodimérique de ce récepteur doit être complète pour activer les fibres 35 nerveuses épidermiques. L'étude du mécanisme d'activation des fibres nerveuses par TSLP a montré que l'activation des récepteurs TSLPR induit une activation des canaux TRPA1 (via la phospholipase C) et une augmentation des flux calciques (Wilson et al. 2013). Le prurit induit par TSLP est aboli chez des souris transgéniques dépourvues de 3065372 6 canaux TRPA1, démontrant ainsi que l'activation de ces canaux est nécessaire à cette médiation (Wilson et al. 2013). Ces données sont concordantes avec l'observation d'une expression accrue des canaux TRPA1 par les fibres nerveuses afférentes dermiques et au niveau de l'épiderme chez les sujets atopiques par rapport aux sujets sains (Oh et al. 5 2013). De surcroit, le prurit induit le grattage, ce qui compromet ultérieurement la fonction barrière de l'épiderme et cause en définitif une exacerbation des manifestations cutanées de la dermatite atopique. 10 L'inhibition de l'expression ou de l'action de TSLP est donc une cible de choix pour le contrôle de l'inflammation et du prurit dans le cadre de la dermatite atopique. Ainsi, les documents W02007/096149, W02008/076321, W02009/35577, 15 W02011/056772 et W02008/076255 décrivent plusieurs anticorps monoclonaux ciblant la TSLP qui se sont révélés efficaces pour le traitement de la dermatite atopique humaine ou canine. Par ailleurs, le document W02014/082993 décrit l'utilisation de siRNA pour inhiber la 20 surexpression de TSLP, et de ce fait, traiter plusieurs conditions, notamment l'asthme et la dermatite atopique. Le document W02010/0150954, quant à lui, décrit des compositions topiques comprenant un extrait de graines d'aréquier et d'écorce de giroflier pour inhiber la 25 TSLP et ainsi traiter la dermatite atopique. Il existe néanmoins un besoin de trouver de nouvelles compositions topiques permettant d'inhiber efficacement la TSLP et ainsi de lutter notamment contre l'atopie cutanée. 30 DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Dans ce contexte, le Demandeur a mis en évidence, de manière surprenante et inattendue, qu'un dérivé de la naringénine chalcone, en pratique la carboxy-méthyl 35 (CM) naringénine chalcone, possédait un fort pouvoir inhibiteur de l'expression de TSLP, ce qui la rend adaptée au traitement des composantes « inflammation » et « prurit » de la dermatite atopique, et plus généralement des pathologies cutanées associées à un prurit. 3065372 7 Ainsi et selon un premier aspect, l'invention a pour objet une composition comprenant de la carboxy-méthyl (CM) naringénine chalcone ou un de ses sels. 5 La CM naringénine chalcone (en anglais Carboxy-Methyl-Naringenin-Chalcone) est un dérivé de la naringénine chalcone (trans-2'4'6'4-tetrahydroxychalcone ; Numéro CAS : 73692-50-9). La naringénine chalcone est un flavonoïde qui se trouve naturellement dans la peau de certains fruits et légumes, notamment des agrumes et des tomates. 10 Sont également visés par la présente invention les sels de la CM naringénine chalcone, avantageusement les sels solubles dans l'eau, en particulier le sel de sodium. Ainsi et de manière avantageuse, une composition selon l'invention comprend de la tétrasodium tétracarboxymethyl naringénine chalcone (désignation INCI : Tetrasodium Tetracarboxymethyl Naringeninchalcone) de formule : C00- N + 0 C00- Na+ Ce dérivé de la naringénine chalcone présente entres autres avantages une bonne stabilité et une bonne solubilité dans l'eau. 20 De façon avantageuse, la CM naringénine chalcone représente de 0,0001 à 10% en poids de la composition, avantageusement entre 0,01% à 5%, encore plus avantageusement de 0,05% à 1%. Avantageusement, la composition de l'invention comprend en outre au moins un autre 25 actif, également appelé ingrédient actif ou principe actif. Dans le cadre de l'invention, on entend par « actif» une molécule, un composé ou un mélange de composés tel qu'un extrait végétal possédant une activité thérapeutique d'intérêt, à distinguer d'autres ingrédients utiles à la formulation de la composition, généralement appelés excipients ou adjuvants. Selon un mode de réalisation particulier, l'autre actif présente un effet 30 bénéfique sur les mêmes pathologies que celles visées par la présente invention, notamment prurits et dermatite atopique. 15 0 0 C00- Na+ COQ- Na+o 3065372 8 Avantageusement, le ou les autres actifs possèdent également une activité inhibitrice sur l'expression de TLSP. Selon un autre mode de réalisation privilégié, ils sont choisis dans la liste suivante : 5 - l'enoxolone et ses dérivés avantageusement lipophiles, en particulier le stéaryl glycyrrhétinate : L'enoxolone ou acide 3-glycyrrhétinique peut être extrait de la racine de réglisse 10 (Glycyrrhiza spp.), ou bien être obtenu par hydrolyse acide de l'acide glycyrrhizique (ou glycyrrhizine). En pratique, l'acide 3-glycyrrhétinique peut se présenter sous la forme d'un actif pur ou sous forme d'extrait de réglisse titré en acide (3- glycyrrhétinique. 15 De préférence, la composition selon l'invention comprend de l'acide 3-glycyrrhétinique purifié de pureté au moins égale à 90%, 95%, avantageusement 98% en poids. A titre d'exemple, le produit commercialisé par MARUZEN, INDENA ou MAFCO sous la dénomination INCI glycyrrhetinic acid peut être utilisé dans le cadre de l'invention. 20 Les dérivés lipophiles de l'acide glycyrrhétinique sont produits par estérification avec des chaines hydrophobes. Dans un mode de réalisation préféré, un dérivé lipophile de l'acide glycyrrhétinique est le glycyrrhétinate de stéaryl (ou stéaryl glycyrrhétinate), c'est-à-dire l'ester formé entre l'acide stéarique et l'acide glycyrrhétinique. En pratique, le stéaryl glycyrrhétinate peut avoir un degré de pureté au moins égal à 90%, 95%, 25 avantageusement 98% en poids. A titre d'exemple, le produit commercialisé par SINERGA sous le nom de STEARYL GLYCYRRHETINATE peut être utilisé dans le cadre de la présente invention. - un extrait de thé vert, avantageusement un extrait de feuilles: 30 Les feuilles du théier (Camelha sinensis), notamment celles du thé vert, comprennent plus de 60 % de polyphénols en poids de matière sèche. Parmi les polyphénols de la classe des flavanols sont retrouvés plus particulièrement les catéchines, comme la catéchine, l'épicatéchine, l'épigallocatéchine 3-0-gallate (EGCG). De préférence, 35 l'extrait de thé vert est un extrait de feuilles issues du théier. De préférence, l'extrait de thé vert contient plus de 15 % de polyphénols de la sous-famille de catéchines en poids par rapport au poids de l'extrait, par exemple entre 19 % et 25 %. 3065372 9 De préférence, l'extrait de thé vert comprend de l'épigallocatéchine 3-0-gallate, avantageusement au moins 13% d'épigallocatéchine 3-0-gallate (EGCG) en poids par rapport au poids de l'extrait. 5 II peut s'agir d'un extrait correspondant à la désignation INCI Camellia sinensis leaf extract, tel que le produit commercialisé par INDENA sous le nom de Greenselect®. - la troxérutine ou 3-0-3-hydroxyéthylrutoside, notamment commercialisé par MERCK ; 10 - la rutine ou rutine sulfate, par exemple le produit RonaCare® Rutinsulfate commercialisé par MERCK ; - le magnolol ou magnoliol (5,5'-dially1-2,2'-biphenyldiol), par exemple le produit 15 Kopnolia commercialisé par CAREACTIV ; - un extrait d'ambora (Tambourissa trichophylla) : De préférence, l'extrait d'ambora est un extrait issu des feuilles de la plante. De 20 préférence, l'extrait d'ambora est riche en polyphénols, avantageusement riche en rutine, nicotiflorine, et/ou épicatéchine et des polymères d'acide gallique. Avantageusement, les polyphénols totaux de l'extrait d'ambora sont constitués majoritairement des tannins d'acide gallique. De préférence, l'extrait d'ambora contient 25 entre 45% et 75% de polyphénols en poids par rapport au poids de l'extrait. Un extrait d'ambora adapté est un extrait correspondant à la désignation INCI Gallic acid ou à la désignation INCI Tambourissa trichophylla leaf extract. A titre d'exemple, le produit commercialisé par BAYER HEALTHCARE sous le nom de ROSABORA 30 peut être utilisé. - un extrait d'Eperua falcata : De manière avantageuse, il s'agit d'un extrait aqueux d'écorce, tel que le produit Eperuline® commercialisé par BASF. 35 - l'acide caféique et ses dérivés ; - la naringénine ; 3065372 10 - un extrait de Fumaria officinalis : De préférence, il s'agit d'un extrait aqueux. A titre d'exemple, le produit CAPICALM® commercialisé par SILAB et correspondant à la désignation INCI « Water & Butylene 5 Glycol & Fumaria officinalis Extract » peut être mis en oeuvre dans le cadre de la présente invention. - le stévioside, tel que le produit Dolcevia® commercialisé par SINERGA ; 10 - les ginsénosides, tels que le produit Ginselect® commercialisé par INDENA ; - un extrait de Cydonia oblonga (cognassier), avantageusement un extrait de feuilles (CAS 85117-13-1). 15 Un actif privilégié à mettre en oeuvre en combinaison avec la CM naringénine chalcone est l'enoxolone (acide p- glycyrrhétinique), et/ou un de ses dérivés hydrophobes, avantageusement le stéaryl glycyrrhétinate. Selon un mode de réalisation particulier, le ou les autres actifs choisis dans la liste ci- 20 dessus, en particulier lorsqu'il s'agit d'enoxolone ou de stéaryl glycyrrhétinate, représente de 0,0001 à 10 % en poids de la composition, avantageusement entre 0,01 % à 5 %, encore plus avantageusement de 0,1 % à 2 %, voire de 0,05 % à 0,5 %. De manière avantageuse, la composition selon l'invention comprend au moins un 25 tensioactif non-ionique comme par exemple les esters de saccharose et/ou les esters de sorbitan. Les esters de saccharose et/ou esters de sorbitan adaptés à cette utilisation sont décrits en détail dans le document W02014/023895. Ces agents, seuls ou en association, permettent de réduire l'adhésion/prolifération de S. aureus sur la peau ou sur la muqueuse nasale, améliorant ultérieurement le cadre clinique général de la 30 dermatite atopique. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le tensioactif non-ionique est un sucrostéarate ayant une valeur HLB (pour « Hydrophilic-Lipophilic Balance ») d'au moins 16, ce qui correspond à une proportion relative en monoesters de sucrose et 35 d'acide stéarique comprise entre 75 et 80 %. A titre d'exemple, la matière première SURFHOPE C1816 commercialisée par GATTEFOSSE peut être utilisée dans le cadre de l'invention. 3065372 11 Dans un mode de réalisation alternatif, le tensioactif correspond à un ester de sorbitan sélectionné parmi le polysorbate 20 ou le polysorbate 80. A titre d'exemple, la matière première MONTANOX 20 DF commercialisée par SEPPIC peut être utilisée dans le cadre de l'invention. 5 De préférence, le tensioactif non-ionique, en particulier l'ester de saccharose et/ou l'ester de sorbitan, représente 0,1 % à 5 % en poids de la composition, avantageusement entre 1 et 3 °A. 10 Selon un autre mode de réalisation, la composition de l'invention comprend en outre des lipides aptes à restaurer la barrière cutanée, avantageusement choisis parmi : - au moins un lipide exogène de la peau, avantageusement une huile végétale; - un mélange de constituants naturellement présents dans la peau, comprenant des céramides 1, 3, 6, du cholestérol, des acides gras libres et de la 15 phytosphingosine ; et - le squalane. Dans un mode de réalisation avantageux, les lipides exogènes de la peau correspondent à l'huile de tournesol (INCI : Helianthus annuus seed oil) et/ou l'huile de colza (INCI: 20 canola oil). Ces deux huiles végétales ont des propriétés émollientes et anti- inflammatoires connues. Dans un mode de réalisation avantageux, le mélange de constituants naturellement présents dans la peau se présente sous la forme d'une composition contenant les lipides 25 répondant aux noms INCI suivants: Sodium Lauroyl Lactylate, Ceramide NP, Ceramide AP, Phytosphingosine, Cholesterol, Ceramide EOP. A titre d'exemple, le produit SK-Influx VTM commercialisé par EVONIK Industries est approprié à la préparation de ce mode de réalisation avantageux. 30 Dans un autre mode de réalisation, le lipide apte à restaurer la barrière cutanée est le squalane, un lipide qui se retrouve également dans la composition de la peau. Le squalane au sens de l'invention est avantageusement d'origine végétale. A titre d'exemple, la matière première PHYTOSQUALAN® commercialisée par SOPHIM peut être utilisée dans le cadre de l'invention. 35 De préférence, les lipides aptes à restaurer la barrière cutanée représentent de 0,01 à 10 % en poids de la composition, avantageusement de 0,15 à 5 °A. 3065372 12 De manière avantageuse, la composition de l'invention comprend en outre au moins un composé polyhydroxylé additionnel choisi dans le groupe comprenant le rhamnose, le xylitol et le mannitol. Ces composés polyhydroxylés contribuent à réduire l'adhésion des bactéries pathogènes, comme S. aureus, sur la peau et la muqueuse nasale humaine. 5 Le mannitol, quant à lui, possède une activité antiradicalaire. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition comprend un mélange des trois composés polyhydroxylés additionnels cités ci-dessus. Avantageusement, le rhamnose représente entre 0,01 et 1 % en poids de la composition, le xylitol représente entre 0,05 et 2 % en poids de la composition et le mannitol représente entre 0,005 et 1 % en poids 10 de la composition. De manière avantageuse, la composition de l'invention comprend en outre de la vitamine PP, aussi appelée vitamine B3, nicotinamide ou niacinamide, ou l'un de ses dérivés, composés connus pour stimuler la synthèse des lipides de la couche cornée, 15 telles que les céramides, les acides gras libres et le cholestérol. La vitamine PP agit en stimulant l'activité de la sérine palmitoyl transférase, une enzyme clef de la synthèse de sphingosine, molécule précurseur des céramides. Selon un mode de réalisation particulier, la niacinamide et/ou ses dérivés représentent 20 de 0,001 % à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition, et de préférence de 0,01 % à 5 %, encore plus avantageusement de 0,1 % à 2 %. Les compositions selon l'invention peuvent avantageusement contenir des substances prébiotiques, notamment des oligosaccharides comme des fructooligosaccharides 25 (FOS), des dextrines à chaînes courte, des arabinogalactanes, de l'inuline ou du lactulose. Dans un mode de réalisation préféré, les compositions selon l'invention contiennent des FOS, c'est-à-dire des oligomères de fructose et saccharose ayant un degré de polymérisation compris entre 2 et 10. Les FOS contribuent à l'induction de (3- défensines et sont également métabolisés par la flore saprophyte. Les FOS ont des 30 propriétés antimicrobiennes et permettent de réduire l'utilisation de conservateurs artificiels comme décrit dans le document FR 2 831 059. Les matières premières correspondant à la désignation INCI fructooligosaccharides peuvent être utilisées dans le cadre de la présente invention comme par exemple le produit commercialisé par QUIMDIS sous le nom d'ACTILIGHT 950 P®. 35 Avantageusement, les FOS représentent de 0,001 à 20 % en poids de la composition, avantageusement de 0,01 à 10 %, encore plus avantageusement de 0,1 à 5 %. 3065372 13 Avantageusement, la composition selon l'invention comprend au moins un inducteur des peptides antimicrobiens, c'est-à-dire un ingrédient actif capable d'induire la synthèse et/ou sécrétion des peptides antimicrobiens chez l'homme (notamment, des f3- défensines) ou au niveau du microbiote. Ces propriétés ont été mises en évidence 5 notamment dans des extraits végétaux, tels que l'extrait de Peumus boldus (boldo) ou l'extrait de Filipendula ulmaria (reine-des-prés). Ces extraits sont notamment disponibles dans le commerce par exemple sous les marques Betapur® et Dermapur®. Avantageusement, l'inducteur de peptides antimicrobiens est l'extrait de boldo ou 10 l'extrait de la reines-des-prés. Avantageusement, ces extraits représentent de 0,001 à 5 % en poids de la composition, encore plus avantageusement de 0,01 % à 1 °A. La composition selon l'invention est avantageusement formulée pour être cosmétiquement et/ou dermatologiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la 15 peau, les muqueuses, les cheveux et le cuir chevelu. De préférence, la composition de l'invention est une composition pour application cutanée ou à usage topique. Par « composition pour application cutanée » ou «à usage topique », il est fait référence à une composition apte à être appliquée sur la peau, de préférence la peau humaine, c'est-à-dire compatibles avec la peau, les muqueuses, les cheveux et le cuir chevelu. 20 La composition de l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques appropriées pour une application topique, notamment sous forme de solution aqueuse, hydroalcoolique, organique ou huileuse; de suspension ou de dispersion dans des solvants ou des corps gras, de type lotion ou sérum; sous forme de dispersion 25 vésiculaire; sous forme d'émulsion eau dans huile (E/H), huile dans eau (HIE) ou multiple telle qu'une émulsion eau dans huile dans eau (E/H/E). L'émulsion peut être plus au moins épaisse et se présente sous forme de une crème ou lait; la composition de l'invention peut se présenter également sous forme de pommade, de gel, de bâtonnet solide, de produits anhydres pâteux ou solides, de mousse, notamment aérosol, de 30 composition biphasique ou encore de composition pulvérisable. La forme galénique de la composition et son mode de préparation, et par conséquent les excipients appropriés à la composition de l'invention, peuvent être choisis par l'homme du métier sur la base de ses connaissances générales en fonction du type de composition 35 recherchée. 3065372 14 Notamment, la composition peut comprendre tout corps gras usuellement utilisé dans le domaine cosmétique et/ou dermatologique. On peut notamment citer les corps gras silicones tels que les huiles, les gommes et les cires de silicone, ainsi que les corps gras 5 non silicones tels que les huiles et les cires d'origine végétale, minérale, animale et/ou synthétique. Les huiles peuvent être volatiles ou non volatiles. On peut encore citer les hydrocarbures, les esters et les éthers de synthèse, les alcools gras et les acides gras. La composition peut également comprendre un milieu aqueux, un milieu hydroalcoolique contenant un alcool tel que l'éthanol ou l'isopropanol, ou un milieu organique 10 comprenant des solvants organiques usuels tels que des alcools en C1-6, notamment l'éthanol et l'isopropanol, des glycols tels que le propylène glycol, des cétones. La composition peut comprendre au moins un émulsifiant classique, choisi parmi les émulsifiants amphotères, anioniques, cationiques ou non ioniques, utilisés seuls ou en 15 mélange. Elle peut également comprendre les adjuvants habituels dans le domaine considéré, tels que les épaississants ou gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les actifs notamment cosmétiques, les conservateurs, les antioxydants, les 20 parfums, les charges, les pigments, les filtres UV, les absorbeurs d'odeur, les colorants, les hydratants (glycérine), des vitamines, des acides gras essentiels, des polymères liposolubles notamment hydrocarbonés, les opacifiants, les stabilisants, les séquestrants, les conditionneurs et les agents propulseurs. 25 Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels adjuvants ou excipients complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée. 30 La CM naringénine chalcone trouve donc une application toute particulière dans des compositions pouvant se présenter : - sous la forme d'un produit de soin dermatologique ou cosmétique de la peau, des muqueuses ou du cuir chevelu et des cheveux ; - sous la forme d'une composition désodorisante, d'un gel ou lotion après-rasage 35 ou d'une crème dépilatoire ; - sous la forme d'une composition solide telle qu'un savon ou un pain de nettoyage, 3065372 15 - sous la forme d'un produit liquide ou gélifié de nettoyage tel qu'une solution micellaire, une lotion nettoyante, une gelée démaquillante. Il peut être particulièrement avantageux de formuler la composition de l'invention de 5 façon qu'elle soit pulvérisable. Ceci peut être réalisé par exemple par la formulation d'émulsions spécifiques comprenant des combinaisons particulières d'excipients. De préférence, la composition de l'invention est une émulsion pulvérisable et comprend en outre au moins une combinaison d'excipients choisis dans le groupe suivant : 10 - des huiles polaires et/ou des huiles apolaires, et de la gomme gellane, lesdites huiles et ladite gomme étant émulsifiées, de préférence émulsifiées par un sucroester ; - des huiles polaires et/ou des huiles apolaires, de la cellulose microcristalline et un polymère acrylate, lesdites huiles et ladite gomme étant émulsifiées, de 15 préférence émulsifiées par un sucroester; - des huiles polaires et/ou des huiles apolaires, et de la gomme gellane, lesdites huiles et ladite gomme étant émulsifiées, de préférence émulsifiées par un acyl glutamate ; - des huiles polaires et/ou des huiles apolaires, et un polymère acrylate, 20 lesdites huiles et ledit polymère étant émulsifiés, de préférence émulsifiés par un alkyl poly glucoside. La composition de l'invention est particulièrement utile dans le traitement d'affections dermatologiques causées par une surexpression de TLSP. Au vu de l'implication de 25 cette voie dans les prurits, l'invention vise donc une composition telle que définie dans le cadre de la présente demande pour son utilisation dans le traitement des affections dermatologiques provoquant des prurits. Sont particulièrement visées les affections dermatologiques choisies dans le groupe suivant : dermatite atopique (DA), Psoriasis, urticaire chronique, prurit sénile. 30 Selon un autre aspect, l'invention concerne une composition telle que définie dans le cadre de la présente demande pour son utilisation dans le traitement de la dermatite atopique. 35 Avantageusement et en relation avec ces différentes applications, la composition de l'invention est appliquée ou administrée par voie topique. 3065372 16 Selon un autre aspect, l'invention concerne un procédé de traitement cosmétique consistant à appliquer sur la peau, avantageusement la peau atopique ou présentant un prurit, une composition telle que définie ci-dessus. 5 Plusieurs avantages ressortent donc à la lecture de la présente demande : - L'inhibition de l'expression de TSLP réduit la réponse inflammatoire typique de l'atopie, soulageant en partie les manifestations de cette pathologie ; - L'inhibition de l'expression de TSLP réduit la sensation de prurit associé à 10 la dermatite atopique, et donc cause une diminution des comportements de grattage qui engendrent un cercle vicieux chez les individus affectés par la dermatite atopique dans la détérioration de la barrière cutanée ; - Les actifs et associations d'actifs inhibant la TSLP sont également pourvus des propriétés émollientes et/ou antibactériennes, contribuant ainsi à 15 améliorer l'état général de la peau atopique par d'autres voies. La manière dont l'invention peut être réalisée et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation qui suivent, donnés à titre indicatif et non limitatif, à l'appui de la figure annexée. 20 La figure 1 représente l'effet de la CM naringénine chalcone sur les niveaux de TSLP mesurés dans les surnageants de kératinocytes humains normaux induits, cultivés en milieu complet et traités pendant 24 h en présence de celle-ci. Un témoin positif d'inhibition de TSLP, la dexaméthasone (T+), a été utilisé à une concentration de 1!..tM. 25 Les résultats représentent le % d'expression de TSLP dosée dans les surnageants de culture normalisé par rapport aux résultats de cytotoxicité. EXEMPLES DE REALISATION 30 Les pourcentages indiqués sont donnés en poids de produit par rapport au poids total de la composition dans les tableaux ci-dessous. 3065372 17 I - Exemple de formulation d'une crème hydratante adaptée aux états préatopiques Nom INCI Pourcentage Aqua/Water/Eau 94,28% Glycerin 2,00% Hydroxyethyl Acrylate/Sodium Acryloyldimethyl Taurate Copolymer 1,125% Isohexadecane 0,765% Titanium Dioxide [Nano] 0,375% Phenoxyethanol 0,35% Chlorphenesin 0,26% Tetrasodium Tetracarboxymethyl Naringenin chalcone 0,20% Stearyl glycyrrhetinate 0,10 % Polysorbate 20 0,165% Alumina 0,045% Stearic Acid 0,035% 5 II - Exemple de formulation d'une crème adaptée aux peaux atopiques Nom INCI Pourcentage Aqua/water/eau 77,25599% Helianthus annuus (sunflower) seed oil 8,015% Glycerin 8,00% Sucrose stearate 2,00% Canola / canola oil / huile de colza 1,99998% Hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer 0,88% Pentylene glycol 0,55% 1,2-hexanediol 0,25% Caprylyl glycol 0,25% Tetrasodium Tetracarboxymethyl Naringenin chalcone 0,20% Glycyrrhethinic acid 0,1% Sodium lauroyl lactylate 0,10% 3065372 18 Polysorbate 60 0,06% Sorbitan isostearate 0,06% Tocopherol 0,035% Ceramide NP 0,01% Ethylhexylglycerin 0,009% Ceramide AP 0,006% Phytosphingosine 0,006% Cholesterol 0,005% Carbomer 0,004% Xanthan gum 0,004% Citric acid 0,00002% Ceramide EOP 0,00001% Exemple III - spray anti-démangeaisons NOM INCI Pourcentage Aqua/water/eau 68,18185% Glycerin 15,00% Dipropylene glycol 9,00% Isostearyl isostearate 2,00% Propylheptyl caprylate 1,999% Squalane 1,00% Sodium cocoyl glutamate 0,8825% Glycyrrhetinic acid 0,50% Pentylene glycol 0,50% Niacinamide 0,27055% Disodium EDTA 0,20% Tetrasodium Tetracarboxymethyl Naringenin chalcone 0,20% Citric acid 0,17% Propanediol 0,125% Xanthan gum 0,10% Tocopherol 0,036% 3065372 19 IV Inhibition de la synthèse de TSLP dans les kératinocytes par la CM naringénine chalcone 5 IV -1 But de l'étude Le but de l'étude est de mettre en évidence l'effet inhibiteur exercé par la CM naringénine chalcone sur la synthèse de TSLP induite par le mélange de trois inducteurs 10 connus de celle-ci: Poly:IC + TNFa + IL-4 (notés « i» à la Figure 1). Les tests ont été réalisés sur des cultures de kératinocytes humains normaux (KHN). IV -2 Matériels et méthodes 15 Les souches et conditions de culture suivantes ont été sélectionnées pour ce test : - Type cellulaire : Kératinocytes humains normaux - Milieu de culture : milieu de culture complet sans hydrocortisone (noté « KGM » à la Figure 1). 20 - Densité d'ensemencement : 20 000 cellules/puits dans des plaques 96 puits avec 100 pl de milieu - Temps de traitement : 24 heures Les conditions d'induction de la synthèse de TSLP sont les suivantes : 25 - Déplétion en hydrocortisone - Mélange des 3 inducteurs (cf Tableau 1) : - Poly:IC à 10 tg/ml -TNFa à 20 ng/ml -IL-4 à 100 ng/ml 30 - Temps de traitement : 24 heures - Témoin positif d'inhibition de TSLP induite : dexaméthasone à 1pM (notés « T+» à la Figure 1). Lecithin Helianthus annuus (sunflower) seed oul 0,0201% 0,015% 3065372 20 Inducteurs Réf. lots fournisseurs Conc testées Solutions mères en ltg/ml TNFa 300-01A 0906CY25 Peprotech 0,02 10 tg/ml dans eau IL-4 200-04 1004141 Peprotech 0,1 100pg/m1 C1411 dans eau Poly :IC P9582 034M4086V Sigma 10 10 mg/m1 dans eau Tableau 1 : Inducteurs de la synthèse de TSLP par les kératinocytes utilisés dans l'étude. 5 Les doses de CM naringénine chalcone (produit à tester) et de déxaméthasone (contrôle positif de l'inhibition de TSLP) utilisées sont indiquées dans le tableau 2 ci-dessous. actifs Réf. lots Solution mère Dose testée Sodium tétracarboxyméthyl naringénine chalcone (90%) / 0630-003 10% dans le 0,5% milieu 0,05% 0,005% Dexaméthasone 9- D8893 SLBN5236V 0,1% dans 1 [iM = 0,00004% fluoro-11(3,17,21- trihydroxy-16améthylprégna-1,4- diène-3,20-dione (dexaméthasone) l'éthanol Tableau 2 : actifs testés dans l'étude pour leur capacité à inhiber la synthèse de TSLP induite par les inducteurs du Tableau 1 10 Un test de cytotoxicité (en utilisant le bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2-y1)-2,5- diphényl tétrazolium, test MTT) est réalisé en amont afin de déterminer les doses maximales non cytotoxiques et en parallèle de chaque expérience pour vérifier que la dose testée n'est pas cytotoxique. Aucune des doses retenues n'induit une cytotoxicité 15 significative dans le modèle cellulaire étudié. 3065372 21 Dosage de TLSP : La quantification de TLSP dans les surnageants est réalisée grâce à un test ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay ; Réf. : DY1398, R&D systems) selon les instructions du fabricant. IV-3 Résultats et conclusions Les résultats des tests sont présentés à la figure 1. Les résultats sont issus d'une expérience avec 3 puits/condition. Un test de Student a été réalisé. La dexaméthasone à 11.1M (témoin positif) induit une diminution significative de l'expression de TSLP induite de -62,1 %. La CM naringénine chalcone, testée sous forme de sel de sodium (Sodium 15 tétracarboxyméthyl naringénine chalcone), a un effet inhibiteur avéré sur la synthèse de TSLP, qui est dose-dépendant : -99,7%, -43,4% et -20,6% aux doses respectives de 0,5%, 0,05% et 0,005%. En conclusion, la CM naringénine chalcone exerce une inhibition significative, 20 importante et dose-dépendante sur la synthèse de TSLP induite par les inducteurs Poly :IC, TNFa et IL-4. Aux doses maximales, l'inhibition induite par le CM naringénine chalcone est plus importante que celle obtenue avec le contrôle positif (dexaméthasone). 5 10 3065372 22 REFERENCES Alysandratos K.D., Angelidou A., Vasiadi M., Zhang B., Kalogeromitros D., KatsarouKatsari A. and Theoharides T.C. (2010) Increased affected skin gene expression and 5 serum levels of thymie stromal lymphopoietin in atopic dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 105(5): 403-404. Angelova-Fischer I., Fernandez I.M., Donnadieu M.H., Bulfone-Paus S., Zillikens D., Fischer T.W. and Soumelis V. (2010) Injury to the stratum corneum induces in vivo 10 expression of human thymie stromal lymphopoietin in the epidermis. I Invest. Dermatol. 130(10): 2505-2507. 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REVENDICATIONS1/ Composition cosmétique et/ou dermatologique à usage topique comprenant de la carboxy-méthyl (CM) naringénine chalcone ou un de ses sels tel qu'un sel de sodium, 5 représentant avantageusement de 0,0001 à 10% en poids de la composition, encore plus avantageusement entre 0,01% à 5%, voire même de 0,05% à 1%. 2/ Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de l'enoxolone ou un de ses dérivés lipophiles, avantageusement le stéaryl 10 glycyrrhétinate. 3/ Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'enoxolone ou un de ses dérivés lipophiles, avantageusement le stéaryl glycyrrhétinate, représente de 0,0001 à 10% en poids de la composition, avantageusement entre 0,01% à 5%, encore plus 15 avantageusement de 0,1% à 2%. 4/ Composition selon une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un tensioactif non-ionique sélectionné parmi les esters de saccharose et/ou les esters de sorbitan. 20 5/ Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le tensioactif non-ionique est le polysorbate 20 ou le polysorbate 80. 6/ Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le tensioactif non- 25 ionique est un sucrostéarate ayant une valeur HLB (Balance Hydrophile Lipophile) d'au moins 16. 7/ Composition selon une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend des lipides aptes à restaurer la barrière cutanée, avantageusement 30 choisis parmi: au moins un lipide exogène de la peau, avantageusement une huile végétale; un mélange de constituants naturellement présents dans la peau comprenant des céramides 1, 3, 6, du cholestérol, des acides gras libres et de la phytosphingosine ; et 35 le squalane. 8/ Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est apte à être pulvérisée. 3065372 25 9/ Composition dermatologique telle que définie dans l'une des revendications 1 à 8 pour utilisation dans le traitement d'affections dermatologiques provoquant des prurits. 10/ Composition dermatologique telle que définie dans l'une des revendications 1 à 8 pour utilisation dans le traitement de la dermatite atopique. 11/ Composition dermatologique pour son utilisation selon la revendication 9 ou 10 10 caractérisée en ce que la composition est administrée par voie topique.