Brevet FR3064462A1 — publié le 20181005

DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne l'évaluation de la perception des couleurs chez les mammifères, et plus particulièrement un procédé et un système de génération d'un indicateur ou biomarqueur de la perception des couleurs chez un sujet mammifère, tel qu'un être humain ou un animal. CONTEXTE DE L'INVENTION La perception des couleurs est fortement variable d'un sujet mammifère à l'autre. Cette variabilité s'explique traditionnellement par des concentrations, des 15 répartitions et des sensibilités différentes, entre sujets, des photorécepteurs chromatiques (cônes) dans les zones sollicitées de la rétine, généralement sur et autour de la fovéa. La perception des couleurs évolue avec l'âge du sujet. Elle s'altère aussi par un dysfonctionnement lié à une pathologie génétique 20 ou acquise de l'oeil (les photorécepteurs chromatiques), des voies optiques ou des aires cérébrales visuelles. L'évaluation de la perception des couleurs est utile pour de nombreuses applications, médicales et non-médicales. Une méthode d'évaluation, dite d'iso-luminance chromatique, consiste à 25 déterminer lorsqu'une combinaison de couleurs, dont l'une varie dans le temps, est perçue par le sujet comme ayant toutes (généralement deux) la même luminance. Cette évaluation est largement utilisée dans les études psychophysiques et neurophysiologiques du traitement visuel chez les mammifères. Elle permet notamment d'évaluer l'intégrité de la perception des couleurs chez le sujet, mais 30 également d'isoler la contribution relative des cellules sensibles à la luminance dans la perception des couleurs. Longtemps l'évaluation de l'iso-luminance chromatique est restée subjective car se reposant sur des jugements perceptifs des sujets. Pour permettre une évaluation objective chez des sujets mammifères non 35 verbaux, tels que les animaux et les bébés, des indicateurs ou biomarqueurs de la 3064462 2 perception des couleurs chez un sujet mammifère ont été créés. Ces indicateurs ou biomarqueurs sont en quelque sorte des signatures neurologiques et physiologiques objectives de la perception des couleurs testées. La publication « Screening for color blindness using optokinetic 5 nystagmus» (Cavanagh P. et aL, 1984) décrit par exemple la génération d'un signal représentatif du nystagmus de l'oeil du sujet en réponse à un scintillement illusoire dans une grille formée de barres rouges et vertes, l'une des couleurs étant graduellement modifiée dans le temps. Ce signal de réponse est un indicateur de la perception de couleurs chez le sujet testé. Notamment l'iso-luminance entre les deux 10 couleurs testées (rouge et verte) est obtenue au moment où la direction de mouvement de l'oeil s'inverse dans le signal du nystagmus. La publication « A new technique for estimating chromatic isoluminance in humans and monkeys» (Chaudhuri A. et aL, 1990) divulgue également la génération d'un signal de réponse opto-cinétique à l'affichage d'un stimulus bicolore dynamique. Un changement de direction du nystagmus est également utilisé pour identifier l'iso- luminance entre les deux couleurs (vert et gris) utilisées. Ces techniques basées sur la réponse opto-cinétique des sujets comme indicateur de la perception des couleurs requièrent cependant une analyse très précise du mouvement des yeux. En effet, les oscillations involontaires des yeux en réponse au stimulus bicolore dynamique sont généralement brutales et rapides. Des dispositifs d'acquisition d'images sophistiqués (par exemple des caméras 100 images/seconde) et des moyens de traitement performants, notamment pour des traitements temps-réel, sont donc nécessaires. En outre, pour garantir cette précision, il est nécessaire que le regard du sujet ne bouge pas. Cette contrainte est difficile à tenir pour certains sujets, tels que les animaux et les bébés. De plus, l'utilisation d'un oculomètre pour la mesure des mouvements oculaires nécessite une procédure de calibration de l'oculomètre. Cette procédure de calibration nécessite aussi une réponse de la part des sujets, rendant ces mesures difficiles à faire précisément sur des sujets non-coopérants. Il existe ainsi un besoin de disposer d'indicateurs ou biomarqueurs de la perception des couleurs qui soient plus simples à obtenir et moins contraignants. 3064462 3 RESUME DE L'INVENTION Les inventeurs ont eu l'idée de s'appuyer sur la réponse de la pupille à la variation de luminance. En effet, cette réponse (contraction ou dilatation de la pupille) étant plus lente que le nystagmus, les inventeurs ont pensé que des équipements et 5 des traitements moins sophistiqués seraient alors suffisants. Dans ce contexte, la présente invention concerne tout d'abord un procédé de génération d'un indicateur ou biomarqueur de la perception des couleurs chez un sujet mammifère, comprenant les étapes suivantes : soumettre le sujet mammifère à au moins un stimulus bicolore dynamique 10 comprenant l'affichage, sur un périphérique d'affichage (écran ou tout autre support visuel), d'un motif bicolore dont les couleurs sont inversées périodiquement à une fréquence dite de marquage, contrôler une modification dans le temps d'au moins une des couleurs du motif bicolore lors de l'affichage du stimulus bicolore dynamique, pour faire varier la 15 luminance affichée de cette couleur (généralement plusieurs fois), acquérir, par un dispositif d'acquisition d'images, une réponse oscillatoire d'au moins une pupille du sujet mammifère, lors de l'affichage du stimulus bicolore dynamique, et générer, à partir de la réponse acquise, un signal de puissance 20 représentatif de la puissance de la réponse oscillatoire de la pupille en fonction de la modification dans le temps d'au moins une des couleurs lors de l'affichage du stimulus bicolore dynamique. La fréquence de marquage est préférablement choisie en adéquation avec le temps de réponse oscillatoire pupillaire, afin d'obtenir une réponse oscillatoire 25 complète à chaque inversion des couleurs. De façon classique, la réponse oscillatoire de la pupille consiste à mesurer l'évolution (constriction et dilatation) du diamètre de la pupille dans le temps. Avantageusement, les pupilles des deux yeux peuvent être analysées séparément ou en combinaison (par exemple au travers d'une moyenne). 30 Du fait de la réponse oscillatoire lente de la pupille, la fréquence de marquage utilisée est assez faible et, de plus, éloignée des autres fréquences physiologiques du sujet. Par cet éloignement des fréquences physiologiques, le rapport signal/bruit de la réponse oscillatoire de la pupille se trouve être naturellement élevé. Il permet alors d'obtenir un signal de puissance de la réponse oscillatoire représentant 3064462 4 fidèlement la réponse pupillaire, sans contamination. Ce signal représentatif de la réponse rétinienne et/ou perception (propre au sujet) relative des couleurs testées peut donc servir directement ou être lié directement à un indicateur ou biomarqueur fiable de la discrimination et/ou perception des couleurs. 5 Le signal généré peut alors être utilisé dans des applications médicales ou non-médicales, comme évoqué par la suite, et par exemple pour la détermination d'une iso-luminance chromatique entre deux couleurs testées. En outre, par l'usage d'une fréquence de marquage faible, généralement de l'ordre de 0,1 Hz à 5 Hz, des dispositifs d'acquisition vidéo conventionnels, 10 typiquement des caméras 25 images par seconde (comme celles équipant les ordinateurs et téléphones mobiles), sont suffisants. Les traitements, notamment temps réel, des signaux acquis s'en trouvent alors substantiellement allégés. Corrélativement, l'invention concerne un système de génération d'un indicateur ou biomarqueur de la perception des couleurs chez un sujet mammifère, 15 comprenant : un périphérique d'affichage, un système informatique de stimulation du sujet mammifère par stimulus bicolore dynamique, le système informatique commandant l'affichage, sur le périphérique d'affichage, d'un motif bicolore dont les couleurs sont inversées 20 périodiquement à une fréquence dite de marquage, un contrôleur de couleurs configuré pour modifier dans le temps au moins une des couleurs du motif bicolore lors de l'affichage du stimulus bicolore dynamique, pour faire varier la luminance affichée de cette couleur, un dispositif d'acquisition d'images pour acquérir une réponse oscillatoire 25 d'au moins une pupille du sujet mammifère, lors de l'affichage du stimulus bicolore dynamique, et un générateur d'indicateur ou biomarqueur configuré pour générer, à partir de la réponse acquise, un signal de puissance représentatif de la puissance de la réponse oscillatoire de la pupille en fonction de la modification dans le temps d'au 30 moins une des couleurs lors de l'affichage du stimulus bicolore dynamique. Ce système présente des avantages similaires à ceux du procédé décrit ci- dessus. Des caractéristiques optionnelles du procédé selon l'invention sont par ailleurs définies dans les revendications dépendantes. Le système selon l'invention 3064462 5 peut également comprendre des moyens configurés pour mettre en oeuvre ces caractéristiques optionnelles. Dans un mode de réalisation, le procédé comprend en outre une étape consistant à déterminer la configuration bicolore d'iso-luminance (c'est-à-dire les 5 valeurs des couleurs) du stimulus bicolore dynamique correspondant à un minimum du signal de puissance de la réponse oscillatoire de la pupille. Les inventeurs ont constaté qu'à raison de l'inversion périodique des couleurs dans le motif, la pupille oscille à la fréquence correspondante (de marquage) avec une réponse d'autant plus puissante que le différentiel perçu d'intensité des deux couleurs est important. Aussi, la 10 détermination du minimum de signal de puissance permet de déterminer l'iso- luminance chromatique perçue par le sujet pour les couleurs testées. La correspondance d'iso-luminance chromatique peut être utilisée comme indicateur ou marqueur de la perception de la couleur chez un sujet. En effet, elle peut être comparée à celle obtenue pour d'autres sujets. 15 Les calculs mis en oeuvre pour la détermination de l'iso-luminance chromatique sont excessivement simplifiés par rapport aux techniques connues. En outre, la position du minimum dans le signal de puissance est indépendante de l'unité utilisée pour mesurer la réponse oscillatoire de la pupille. Aussi, cette configuration permet de s'affranchir d'une calibration (étalonnage) du dispositif d'acquisition 20 d'images. Dans un mode de réalisation, l'autre couleur du motif bicolore est maintenue fixe pendant l'affichage du stimulus bicolore dynamique. Dans un autre mode de réalisation, la fréquence de marquage est fonction du sujet. Notamment, le procédé peut comprendre en outre une étape préalable de 25 détermination de la fréquence de marquage, comprenant la soumission du sujet à au moins un flash lumineux de calibration, la mesure d'un temps de réponse moyen de la pupille du sujet mammifère au flash lumineux de calibration, et la fixation de la fréquence de marquage en fonction du temps de réponse moyen mesuré. Ces dispositions permettent notamment, à faible coût temporel, d'améliorer 30 la fiabilité des mesures effectuées, par exemple la configuration d'iso-luminance chromatique pour les couleurs testées. En outre, elles permettent d'ajuster au mieux la durée du test (soumission au stimulus bicolore dynamique), et notamment de la réduire. Dans un mode de réalisation, le contrôle de la modification dans le temps 35 de la couleur comprend une modification graduelle par incréments (ou paliers). Cela 3064462 6 permet d'acquérir des réponses oscillatoires stables, notamment sur une fenêtre glissante d'analyse. En particulier, une fréquence de modification de la couleur (par incrément) est inférieure à la fréquence de marquage. Préférentiellement, la fréquence de modification de la couleur est un sous-multiple de la fréquence de marquage. Cela 5 permet d'avoir plusieurs alternances des mêmes deux couleurs dans le motif bicolore affiché, et donc d'acquérir une réponse oscillatoire de meilleure qualité. Dans un mode de réalisation, le sujet mammifère est soumis à deux stimuli bicolores dynamiques successifs basés sur deux couples de couleurs différents. Cette disposition permet d'obtenir un indicateur relatif complet de la perception des couleurs 10 chez le sujet. En effet, l'espace colorimétrique est généralement tri-dimensionnel (par exemple RGB, pour Red-Green-Blue, soit Rouge-Vert-Bleu) de telle sorte que la connaissance de la perception relative de deux couples de couleurs permet de déduire (par des calculs par exemple) la perception relative de l'ensemble des couples de couleurs. Cette perception relative est par exemple la correspondance d'iso-luminance 15 chromatique. Dans un mode de réalisation, l'affichage de couleurs sur le périphérique d'affichage est contrôlé à l'aide de triplets de valeurs Rouge-Vert-Bleu, et les deux couleurs du motif bicolore sont des couleurs pures pour lesquels deux des trois composantes Rouge, Vert, Bleu sont nulles. Ainsi, la modification dans le temps de la 20 couleur se fait simplement par l'incrément progressif de la troisième composante non nulle. Dans ce cas, les deux couples de couleurs indiqués ci-dessus sont choisis, dans l'espace RGB, parmi les couples RG, RB et GB, où R, G, B sont respectivement les couleurs rouge pure, verte pure et bleue pure. 25 Le signal de puissance peut être formé de différentes manières selon le traitement appliqué au signal de réponse acquis. Dans un premier mode de réalisation, le signal de puissance est un signal de puissance d'oscillation de la pupille à la fréquence de marquage, représentatif de l'évolution de la composante fréquentielle, à ladite fréquence de marquage, de la 30 réponse oscillatoire de la pupille. Le passage dans le domaine fréquentiel améliore la résistance de l'indicateur ou biomarqueur alors généré, au bruit. Par exemple, la génération du signal de puissance d'oscillation de la pupille à la fréquence de marquage comporte l'application, à la réponse acquise, d'une transformée de Fourier rapide discrète sur 35 une fenêtre temporelle glissante et la mémorisation, pour chaque fenêtre temporelle, 3064462 7 de la valeur de la composante fréquentielle à la fréquence de marquage du spectre fréquentiel obtenu. Ces traitements peuvent être avantageusement réalisés en temps réel, avec peu de ressources mémoires. Notamment, la largeur de la fenêtre temporelle glissante est choisie au 5 moins égale à la période associée à la fréquence de marquage, par exemple au moins le double de cette période. Selon une autre caractéristique particulière, la fenêtre temporelle glissante est décalée d'un échantillon de la réponse acquise, à chaque nouvelle application de la transformée de Fourier rapide discrète. La précision temporelle des échantillons 10 dépend généralement du dispositif d'acquisition d'images utilisé et de sa configuration. Avantageusement, la présente invention permet d'utiliser une fréquence d'échantillonnage de 25 Hz, correspondant à la définition d'une caméra classique (25 images par secondes). Ainsi, grâce à la disposition ci-dessus, le signal de puissance d'oscillation généré a la meilleure définition possible compte tenu du dispositif 15 d'acquisition utilisé. Dans un mode de réalisation particulier, la génération du signal de puissance d'oscillation de la pupille à la fréquence de marquage comporte en outre l'approximation d'un signal formé des valeurs mémorisées de la composante fréquentielle à la fréquence de marquage par au moins une fonction mathématique, par 20 exemple une fonction par morceaux qui peut combiner une ou plusieurs sous-fonctions parmi une fonction affine, une fonction exponentielle. Des techniques classiques d'approximation et de sélection de chaque meilleure sous-fonction pour une partie du signal formé des valeurs mémorisées peuvent être utilisées. Le recours à une telle approximation permet d'obtenir un indicateur ou biomarqueur relativement simple, et 25 donc de simplifier les traitements ultérieurs, par exemple l'usage de cet indicateur pour personnaliser des opérations informatiques ou pour évaluer l'évolution d'une pathologie ou l'efficacité d'un traitement contre une telle pathologie. Dans un second mode de réalisation, la génération du signal de puissance comporte la détermination d'une amplitude de variation du diamètre de la pupille en 30 réponse à chaque inversion des couleurs du motif bicolore, ledit signal de puissance étant formé à partir des amplitudes ainsi déterminées. Ces amplitudes, c'est-à-dire les différences de diamètre de la pupille à chaque réponse pupillaire, sont en effet représentatives de la puissance de la réponse pupillaire, à un coefficient près (le temps de réponse de la pupille). 3064462 8 Toute autre méthode permettant d'obtenir un signal représentatif de la puissance de la réponse oscillaire de la pupille peut être utilisée. Pour l'ensemble de ces méthodes l'analyse peut être effectuée sans filtrage préalable particulier. Par ailleurs et avantageusement, la présente invention 5 permet d'utiliser une fréquence d'échantillonnage de 25 Hz, correspondant à la définition d'une caméra classique (25 images par secondes). Ainsi, le signal de puissance d'oscillation est généré avec la meilleure définition possible compte tenu du dispositif d'acquisition utilisé. Dans un mode de réalisation, le procédé peut en outre comprendre la 10 détermination du minimum du signal de puissance généré, par exemple le minimum de la fonction par morceaux construite ci-dessus ou le minimum du signal des amplitudes d'oscillation de la pupille. Ce minimum permet alors d'identifier la configuration bicolore d'iso-luminance perçue. Dans un mode de réalisation, le procédé comprend en outre une étape de 15 filtrage de la réponse oscillatoire acquise, l'étape de filtrage comprenant l'interpolation, préférentiellement linéaire, d'un signal de réponse oscillatoire lors d'un clignement d'oeil. Cela permet de corriger des artéfacts ponctuels dans la courbe. Nombreuses pathologies entraînent une dégradation de la perception des couleurs chez le mammifère. Il est un besoin de disposer d'indicateurs ou 20 biomarqueurs efficaces de ces pathologies. Dans ce contexte, l'invention concerne également un procédé de détermination d'un indicateur ou biomarqueur caractéristique d'une pathologie chez un sujet mammifère, comprenant les étapes suivantes : générer au moins deux indicateurs ou biomarqueurs de la perception des couleurs chez le sujet mammifère à deux instants distincts respectifs, à l'aide de la 25 méthode décrite ci-dessus en utilisant le même stimulus bicolore dynamique (c'est-à- dire les mêmes couleurs, la même fréquence de marquage, etc.), et déterminer un indicateur de modification entre les deux signaux de puissance ainsi générés. En effet, les inventeurs ont constaté que les dégradations de perception 30 des couleurs liées à ces pathologies altèrent (et donc modifient) directement les signaux de puissance représentatifs de la puissance de la réponse oscillatoire de la pupille lors des deux moments de test. Ils ont alors eu l'idée d'établir un indicateur caractéristique de ces pathologies à partir de l'évolution, dans le temps, de ces signaux de puissance d'oscillation pupillaire. 3064462 9 Cet indicateur de modification, c'est-à-dire l'indicateur ou biomarqueur caractéristique d'une pathologie, peut ainsi être utilisé dans un processus plus spécifique de détection d'une pathologie, de suivi d'une pathologie, de suivi de l'efficacité d'un traitement contre une pathologie, etc. 5 Par ailleurs, les deux yeux du sujet concerné ne perçoivent généralement pas les couleurs de la même manière. La différence de perception peut être légère ou significative. Il peut donc être prévu d'obtenir un tel indicateur de modification pour chacun des deux yeux. En effet, certains types de pathologies (certaines maladies neurologiques par exemple) peuvent être détectés lorsque les deux indicateurs sont 10 significatifs, alors que d'autres types de pathologies, à effet plus local (maladies ophtalmologiques telles le glaucome ou une maladie rétinienne, mais également certaines maladies neurologiques telles la sclérose en plaque), peuvent être détectés lorsqu'un seul des indicateurs (celui de l'oeil affecté) est significativement dégradé. Notamment pour des maladies neurologiques telles la sclérose en plaque, l'indicateur 15 ainsi généré permet d'identifier quel oeil se trouve être affecté par la maladie. Corrélativement, l'invention concerne un système de détermination d'un indicateur ou biomarqueur caractéristique d'une pathologie chez un sujet mammifère, comprenant : un système de génération d'un indicateur ou biomarqueur de la perception 20 des couleurs chez un sujet mammifère, tel que défini plus haut, et un module de traitement configuré pour déterminer un indicateur de modification entre deux signaux de puissance générés, par le système de génération, à deux instants distincts pour le même sujet en utilisant le même stimulus bicolore dynamique. 25 Des caractéristiques optionnelles du procédé selon l'invention sont par ailleurs définies dans les revendications dépendantes. Le système selon l'invention peut également comprendre des moyens configurés pour mettre en oeuvre ces caractéristiques optionnelles. Dans un mode de réalisation, l'indicateur de modification inclut une 30 différence entre les valeurs moyennes des deux signaux de puissance générés. Préférentiellement, l'étape de génération d'au moins deux indicateurs ou biomarqueurs comprend la détermination, pour chacun des deux instants, de la configuration bicolore d'iso-luminance (c'est-à-dire les valeurs des couleurs) du stimulus bicolore dynamique correspondant à un minimum du signal de puissance 3064462 10 généré, et l'indicateur de modification comprend une différence entre les valeurs de couleurs des deux configurations bicolores déterminées. Un tel indicateur ou biomarqueur est simple à obtenir, sans effort excessif pour le sujet suivi. Il permet de détecter une altération de la perception des couleurs, et 5 donc une dégradation de l'oeil (les photorécepteurs chromatiques), des voies optiques (nerf optique) ou des aires cérébrales visuelles. Ainsi, cet indicateur ou biomarqueur permet de diagnostiquer, mais également de suivre l'évolution, des pathologies telles que, de façon non exhaustive, la sclérose en plaques, les hépatites (le court-circuitage du foie pouvant s'accompagner 10 d'une dégradation neurologique due à des intoxications), le diabète (pouvant également s'accompagner d'une dégradation neurologique), les maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson), neuro-développementales (schizophrénie, autisme), neuro-vasculaires (AVC), les intoxications (affectant le système neurologique), la dégénérescence maculaire liée à l'âge, le glaucome et les maladies 15 rétiniennes, etc. Dans ce contexte, l'invention concerne également l'utilisation de l'indicateur de modification obtenu pour un sujet mammifère par le procédé ci-dessus de détermination d'un indicateur ou biomarqueur caractéristique d'une pathologie chez un sujet mammifère, dans le diagnostic d'une pathologie ou le suivi de l'évolution d'une 20 pathologie chez le sujet. Cette utilisation peut notamment comprendre la comparaison de l'indicateur de modification avec une valeur seuil. A titre d'exemple, si la différence d'iso-luminance chromatique entre deux mesures effectuées (les deux configurations bicolores minimisant le signal de puissance d'oscillation) est grande (supérieure à la valeur 25 seuil), cela peut signifier que le système neurologique du sujet s'est dégradé, et qu'ainsi un traitement curatif en cours d'essai n'est pas efficace, ou à l'inverse que le système neurologique du sujet s'est amélioré (si la différence montre un retour vers une configuration d'iso-luminance plus conforme). Bien entendu, la valeur seuil peut être ajustée en fonction de l'écart entre les deux instants de mesure, mais également 30 en fonction de la pathologie suivi et du sujet concerné. 3064462 11 BREVE PRESENTATION DES FIGURES D'autres particularités et avantages de l'invention apparaîtront encore dans la description ci-après, illustrée par les dessins ci-joints, dans lesquels : - la Figure 1 illustre un système de génération d'un indicateur ou 5 biomarqueur de la perception des couleurs chez un sujet mammifère selon un mode de réalisation de l'invention ; - la Figure 2 illustre schématiquement un stimulus bicolore dynamique selon un mode de réalisation de l'invention ; - la Figure 3a illustre un motif de modification d'une des couleurs du motif 10 bicolore du stimulus de la Figure 2 selon un mode de réalisation ; - la Figure 3b représente un exemple d'une réponse oscillatoire d'une pupille en réponse à un stimulus bicolore dynamique du type celui de la Figure 2 selon un mode de réalisation ; - la Figure 3c illustre schématiquement un spectre fréquentiel issu de 15 l'application d'une transformée de Fourier rapide discrète sur une fenêtre d'analyse du signal de la Figure 3b selon un mode de réalisation ; - les Figures 3d et 3d' illustrent des signaux de puissance d'oscillation de la pupille, et une fonction par morceaux les approximant, selon différents modes de réalisation ; 20 - la Figure 3e illustre la détermination d'une valeur d'iso-luminance chromatique sur le motif de modification de la Figure 3a selon un mode de réalisation ; - la Figure 4 illustre, par un organigramme, un procédé de génération d'un indicateur ou biomarqueur de la perception des couleurs chez un sujet mammifère selon des modes de réalisation de l'invention ; et 25 - la Figure 5 illustre, par un organigramme, un procédé de détermination d'un indicateur ou biomarqueur caractéristique d'une pathologie chez un sujet mammifère selon des modes de réalisation de l'invention. DESCRIPTION DETAILLEE DE MODES DE REALISATION DE L'INVENTION 30 La présente invention s'intéresse à la perception ou discrimination des couleurs chez les mammifères pour en faire un biomarqueur caractéristique de chaque sujet testé. Elle tire profit de la réponse oscillatoire pupillaire lente (entre 0,1 Hz à 5 Hz) d'un sujet mammifère à un stimulus lumineux oscillatoire pour générer une signature neurologique objective de la perception relative des couleurs par un sujet. 3064462 12 Une méthode par marquage fréquentiel de la pupille (« pupil frequencytagging method » en langue anglo-saxonne) est utilisée à une fréquence de marquage Ftag adaptée à la vitesse de réponse pupillaire, et qui avantageusement est éloignée des autres fréquences physiologiques associées aux mouvements de réponse de l'oeil 5 du sujet. A titre d'exemple Ftag est de l'ordre de 1 Hz voire moins. Cette méthode est robuste aux bruits résultant d'autres mouvements oculaires du sujet et ne nécessite pas de calibration de la part du sujet. Cette méthode permet par exemple de déterminer l'iso-luminance chromatique perçue par un sujet à partir de la signature neurologique obtenue. 10 La Figure 1 illustre un système 1 de génération d'un indicateur ou biomarqueur de la perception des couleurs chez un sujet mammifère 2. Il comporte un écran d'affichage 10, un dispositif d'acquisition d'images 20 et un système informatique de commande et de traitement 30. L'écran d'affichage 10 est une dalle de pixels, par exemple de résolution 15 1920x1080 pixels avec une fréquence d'affichage de par exemple 60 Hz, pilotées par une carte vidéo du système 30. Chaque pixel est formé de trois composantes couleurs sur 8 bits chacune (c'est-à-dire pouvant prendre des valeurs de 0 à 255) : Rouge, Vert, Bleu (RGB). Bien entendu d'autres définitions de pixels (nombre de bits par couleur, espace colorimétrique) peuvent être envisagées dans le cadre de la présente 20 invention. L'écran 10 peut être positionné centré face aux yeux du sujet, dans un plan perpendiculaire au regard, et à une distance fixe du sujet 2. Pour éviter tout mouvement du sujet 2, la tête de celui-ci peut être stabilisée en la faisant reposer par appui du menton et appui frontal sur des supports appropriés. 25 Le dispositif d'acquisition d'images 20 est typiquement une caméra sensible à l'infrarouge ou tout type de capteur permettant d'enregistrer le diamètre de la pupille, également disposée face au sujet afin de pouvoir acquérir des images d'une ou plusieurs pupilles du sujet 2. Pour des raisons de simplification des explications, on se limitera par la 30 suite à l'acquisition d'images d'une seule pupille du sujet 2. Bien entendu, des traitements similaires peuvent être réalisées sur l'acquisition d'images des deux pupilles, par exemple effectuer des moyennes ou corroborer les résultats obtenus pour une pupille par les résultats de l'autre pupille, ou enfin analyser l'altération d'une pupille relativement à l'autre. 3064462 13 Compte tenu de la fréquence de marquage Ftag relativement faible, l'usage de caméra 20 sur étagère, du type 25 images/seconde, est possible. Notamment les caméras embarquées sur les dispositifs électroniques conventionnels (téléphones mobiles, ordinateurs, tablettes numériques, caméra portatives) peuvent être utilisées 5 pour autant qu'elles soient sensibles aux infrarouges. Bien entendu, des caméras disposant de fréquences d'acquisition supérieures à 25 im/s peuvent être utilisées. Lorsqu'une caméra opère sur un spectre fréquentiel plus large que celui de l'infrarouge, un filtrage (physique ou électronique) peut être prévu selon des techniques 10 connues (et non décrites ici) afin d'obtenir en fin d'acquisition uniquement des images dans le spectre infrarouge ou à tout le moins permettre de déterminer le diamètre de la pupille observée. Le système informatique de commande et de traitement 30 comporte un module informatique de stimulation du sujet mammifère par stimulus bicolore 15 dynamique 31, un contrôleur de couleurs 32 et un générateur d'indicateur ou biomarqueur 33. Ces différents éléments sont mis en oeuvre par logiciel car il s'agit essentiellement de traitements visant à commander un affichage sur l'écran 10 ou à traiter des données acquises par le dispositif 20. A cette fin, le système 30 comporte également une carte vidéo classique 38 à laquelle est relié l'écran 10, et une carte 20 d'acquisition vidéo classique 39 à laquelle est relié le dispositif d'acquisition 20. Le système 30 peut en outre comprendre des moyens d'entrées/sorties (clavier, souris, carte réseau) pour permettre à un opérateur de paramétrer le système et de déclencher les processus et applications de l'invention. Le module informatique de stimulation du sujet mammifère par stimulus 25 bicolore dynamique 31 commande l'affichage, sur l'écran 10, d'un motif bicolore dont les couleurs sont inversées périodiquement à la fréquence de marquage Ftag. La Figure 2 illustre schématiquement un exemple de motif bicolore formé des couleurs C1 et C2, un fond d'écran homogène d'une des couleurs (ici laissé en blanc pour une meilleure lisibilité) avec, en son centre, un cercle homogène de l'autre 30 couleur (ici en hachuré pour une meilleure lisibilité). Le stimulus bicolore dynamique consiste à créer une alternance entre les deux couleurs C1 et C2 à la fréquence Ftag. Le motif bicolore peut être présenté sur un fond blanc par exemple. Préférentiellement, les deux couleurs C1 et C2 du motif bicolore sont des couleurs pures, c'est-à-dire des couleurs pour lesquels deux des trois composantes 35 Rouge, Vert, Bleu sont nulles. Dans l'espace colorimétrique RGB, Cl et C2 sont ainsi 3064462 14 soit RG, soit RB, soit GB, où R, G, B sont respectivement les couleurs rouge pure (r,,0,0), verte pure (0,g,,O) et bleue pure (0,0,b,). A noter que Cl et 02 peuvent être choisies comme étant la même couleur pure (RR, GG, BB), notamment pour des tests de contrôle. Bien entendu, d'autres 5 choix de couples de couleurs (Cl, 02) n'impliquant pas nécessairement des couleurs pures peuvent être envisagés. Le contrôleur de couleurs 32 est configuré pour modifier dans le temps au moins une des couleurs du motif bicolore (Figure 2) lors de l'affichage du stimulus bicolore dynamique sur l'écran 10, pour faire varier la luminance affichée de cette 10 couleur (généralement plusieurs fois). Pour des couleurs pures, la variation de luminance est facile à obtenir, consistant simplement à modifier la seule composante (r, ou g, ou b,) non nulle. Dans un mode de réalisation, l'autre couleur du motif bicolore, disons Cl, est maintenue fixe pendant l'affichage du stimulus bicolore dynamique. Cela signifie 15 que pendant tout le test (l'ensemble des images affichées de la Figure 2), la couleur Cl est affichée avec le même triplet RGB. Bien entendu, cette autre couleur peut également être modifiée dans le temps (par exemple en sens contraire de la première couleur). Ce qui importe ici est de déterminer le décalage entre les deux couleurs qui assure une iso-luminance perçue. En première approximation, ce décalage peut 20 ensuite être appliqué à n'importe quelle valeur d'une des couleurs, pour obtenir la valeur de l'autre couleur en configuration d'iso-luminance. La modification dans le temps de la couleur 02 est préférentiellement réalisée par paliers croissants dans une plage de valeurs possibles (par exemple de 0 à 255 pour la seule composante modifiée) ou dans une plage de valeurs à tester, ou 25 par paliers décroissants (par exemple de 255 à 0) pendant le test. Pour des couleurs non pures, la luminance résultante (différentes formules à partir des composantes RGB sont à la disposition de l'homme de l'art) sera choisie croissante ou décroissante pendant le test. En variante, une modification de la couleur 02 par dichotomie autour d'une 30 première valeur d'iso-luminance déterminée lors d'un premier test (basé selon les techniques de la présente invention ou selon d'autres méthodes) peut être envisagée. La Figure 3a illustre un exemple de contrôle de la modification dans le temps de la couleur 02 consistant en une modification graduelle par incréments (ou escaliers). Dans cet exemple, on fait varier la composante non nulle de la couleur 02 35 entre 20 et 220 (les extrêmes ne sont pas significatifs), par paliers de 20 unités. Bien 3064462 15 entendu, d'autres plages testées, avec d'autres paliers peuvent être utilisés pour réduire ou allonger le temps de test, mais également réduire ou améliorer la précision de la détermination par exemple de l'iso-luminance chromatique. Notamment, une précision plus importante (plage plus étroite et paliers plus 5 petits) peut être utilisée, dans un second test, autour d'une valeur approximative d'iso- luminance (c'est-à-dire la valeur de 02 ayant la même luminance perçue par le sujet 2 que la valeur fixe de Cl) déterminée au préalable lors d'un premier test (basé selon les techniques de la présente invention ou selon d'autres méthodes). Comme illustré sur la Figure 2, la fréquence Fstep d'incrément de la valeur 10 de 02 est choisie inférieure à la fréquence de marquage Ftag, par exemple 3 fois inférieure (Figure 2 - signifiant que trois images affichées consécutives ont la même valeur de couleur 02), 10 fois inférieure environ (Figure 3a) voire plus, éventuellement un sous-multiple de Ftag. De retour à la Figure 1, le générateur d'indicateur ou biomarqueur 33 est 15 configuré pour générer, à partir d'une réponse oscillatoire SIGr'p d'au moins une pupille du sujet 2 acquise par le dispositif d'acquisition 20, un signal de puissance d'oscillation SIGpower de la pupille. Un exemple de réponse oscillatoire est illustré en Figure 3b, alors que des exemples de signaux de puissance d'oscillation de la pupille sont illustrés en Figures 3d et 3d'. 20 Ce signal de puissance d'oscillation SIG power est représentatif de la puissance de la réponse oscillatoire de la pupille en fonction de la modification dans le temps (Figure 3a) d'au moins une des couleurs lors de l'affichage du stimulus bicolore dynamique. Différents modes de réalisation peuvent être envisagés pour obtenir ce 25 signal de puissance d'oscillation SIG power- Une première méthode rapide consiste à déterminer une amplitude A de variation du diamètre de la pupille en réponse à chaque inversion (à t,) des couleurs du motif bicolore. Chaque amplitude A, quantifie la modification du diamètre de la pupille lors de la réponse pupillaire. Une telle amplitude est représentative de la puissance de 30 la réponse pupillaire, à un coefficient près (le temps de réponse de la pupille). Le signal de puissance SIGpower est alors formé des amplitudes ainsi déterminées (voir Figure 3d' dans laquelle les triangles représentent schématiquement chaque amplitude A(t) déterminée). Une deuxième méthode plus résistante au bruit consiste à travailler dans le 35 domaine fréquentiel de la réponse oscillatoire SIGresp. Dans ce cas, le signal de 3064462 16 puissance d'oscillation SIG power est un signal de puissance d'oscillation de la pupille à la fréquence de marquage, représentatif de l'évolution de la composante fréquentielle Poag, à ladite fréquence de marquage Ftag, de la réponse oscillatoire SIGresp de la pupille en fonction de la modification dans le temps (Figure 3a) de la couleur 02 lors de 5 l'affichage du stimulus bicolore dynamique (Figure 2). Le signal de puissance SIG power est alors formé des composantes fréquentielles Poag ainsi déterminées (voir Figure 3d). Puis, à partir du signal de puissance SIG power I le générateur d'indicateur ou biomarqueur 33 peut notamment déterminer l'iso-luminance de 02 par rapport à Cl 10 (fixe). Comme expliqué par la suite en référence à la Figure 4 en lien avec les Figures 3d et 3e, cette iso-luminance chromatique correspond à la configuration bicolore d'isoluminance du stimulus bicolore dynamique correspondant à un minimum du signal de puissance SIG power- En effet, l'amplitude de la réponse pupillaire et donc sa puissance d'oscillation suivent de près les variations de luminance du stimulus affiché. Elles sont 15 donc minimales lorsque les variations de luminance sont minimales, c'est-à-dire lors de l'iso-luminance chromatique du motif bicolore affiché. En référence maintenant à la Figure 4, on décrit un exemple de procédé de génération d'un indicateur ou biomarqueur de la perception des couleurs chez un sujet mammifère selon les enseignements de l'invention. 20 Au démarrage du système 1, une étape optionnelle 40 permet de calibrer le système 1 au sujet 2 testé. En particulier cette étape a pour but de déterminer la fréquence Ftag en fonction du sujet 2. En effet, le temps de réponse pupillaire varie, parfois fortement, d'un sujet à l'autre. Aussi, pour réduire la durée du test ou garantir des mesures pertinentes, il est préférable que Ftag soit aussi grande que possible tout 25 en évitant qu'elle ne dépasse la vitesse de réponse pupillaire du sujet. L'étape 40 de calibration consiste de façon générale à mesurer le temps de réponse pupillaire du sujet (généralement en constriction), pour en déduire une fréquence Ftag à utiliser (par exemple à l'aide d'une table de correspondance). A titre d'exemple, le sujet 2 peut être soumis à au moins un flash lumineux 30 de calibration commandé par le système 30 et affiché sur l'écran 10 (écran blanc soudain à partir d'un écran sombre). Une acquisition, par le dispositif 20, des images de la ou des réponses pupillaires du sujet 2 (au flash ou aux flashes multiples) permet d'obtenir un signal représentatif de la variation (constriction) de la pupille (notamment de son diamètre), à partir duquel le temps de réponse (éventuellement moyen sur 35 plusieurs réponses) de la pupille peut être mesuré par des techniques classiques (par 3064462 17 exemple le temps mis, à compter du flash, pour atteindre 90% de la constriction en réponse). Classiquement, le temps de réponse pupillaire d'un individu est de l'ordre de 0,5 secondes à 2 secondes. A partir de ce temps de réponse mesuré ou calculé, l'étape 40 fixe la 5 fréquence Ftag. Ce peut être fait à l'aide d'une table de correspondances (qui associe, à des plages de temps de réponse, des valeurs de Ftag respectives) afin d'avoir un nombre limité de valeurs de fréquences de marquage. En variance, la période associée à la fréquence de marquage Ftag peut être mise au double du temps de réponse ou à un autre multiple du temps de réponse mesuré. 10 A l'étape 41, le sujet 2 est soumis à au moins un stimulus bicolore dynamique. Bien que la description qui suit s'intéresse à la soumission du sujet à un seul stimulus bicolore, il peut être prévu de le soumettre à deux stimuli bicolores dynamiques successifs basés sur deux couples de couleurs différents, afin notamment 15 d'obtenir une perception relative des couleurs du sujet sur l'ensemble de l'espace colorimétrique tridimensionnel RGB. A titre d'exemple, un test déterminant l'isoluminance chromatique du couple RG pour le sujet peut être combiné à un deuxième test déterminant l'iso-luminance chromatique du couple GB. La perception relative entre les couleurs Rouge et Bleu peut alors se déduire directement, de sorte que la 20 perception relative de toutes les couleurs dans l'espace colorimétrique est connue pour le sujet. Lors de l'étape 41, le module informatique de stimulation du sujet mammifère par stimulus bicolore dynamique 31 commande l'affichage du motif bicolore et l'inversion périodique des deux couleurs C1 et 02 à la fréquence Ftag (Figure 2). 25 Dans le même temps, la luminance de la couleur 02 est modifiée dans le temps selon un motif de modification 410, sous le contrôle du contrôleur de couleurs 32. Le motif de modification peut être incrémental comme montré sur la Figure 3a pour la composante non nulle de 02. A l'étape 42, le dispositif d'acquisition d'images 20 filme et acquiert des 30 images, dans le spectre infrarouge, de la pupille surveillée du sujet 2. Ces images sont transmises au système 30 et stockées en mémoire 420. L'acquisition est réalisée à une fréquence d'échantillonnage Fs'phng de 25 à 1000 images par seconde, selon les capacités du dispositif 20. A l'étape 43, les images acquises sont traitées à l'aide d'un algorithme de 35 détection de contours de la pupille et de mesure du diamètre de la pupille. Ces 3064462 18 mesures permettent de dresser un signal de réponse oscillatoire SIGr'p de la pupille lors de l'affichage du stimulus bicolore dynamique, représentant l'évolution du diamètre de la pupille dans le temps. La Figure 3b illustre un exemple de réponse oscillatoire SIGr'p de la 5 pupille à un stimulus bicolore dynamique Rouge-Vert, dont la couleur rouge pure est fixée à (140,0,0) et la couleur verte pure suit la courbe de la Figure 3a (Fstep=0,0345 soit des paliers d'environ 29 secondes). La fréquence Ftag est fixée à 0,345 Hz. La courbe SIGr'p ainsi obtenue est stockée en mémoire 430 du système 30. 10 A noter que les traitements de détection de contours et de génération de SIGr'p peuvent être embarqués dans le dispositif d'acquisition 20 afin de réduire le volume de données à transmettre au système informatique 30. La réponse oscillatoire SIGr'p peut être exploitée telle quelle aux étapes 45 à 49 décrites ci-dessous. En effet, l'utilisation de la fréquence Ftag, éloignée des 15 fréquences de bruits physiologiques, garantit une bonne robustesse de cette réponse. Il peut cependant être prévu, de façon optionnelle, un filtrage de cette réponse aux fins notamment de supprimer des artéfacts dans le signal. Dans ce cas, le procédé se poursuit à l'étape optionnelle 44 de filtrage de la réponse oscillatoire SIGr'p acquise. Ce filtrage a notamment pour objectif de 20 supprimer du bruit dans le signal, par exemple le bruit résultant d'un clignement de l'oeil où aucune pupille n'a pu être détectée par l'algorithme de détection des contours). Dans un mode de réalisation, l'étape 44 consiste à interpoler, préférentiellement de façon linéaire, le signal de réponse oscillatoire SIGr'p lors d'un ou plusieurs clignements d'oeil, c'est-à-dire lorsque l'algorithme de détection de 25 contours n'a pas pu détecter de pupille dans les images. Des techniques classiques d'interpolation peuvent être utilisées. A titre d'exemple, un filtrage basé sur la méthode Savitzky-Golay peut être mis en oeuvre. Le signal ainsi filtré est conservé en mémoire 440 du système 30. 30 C'est à partir de ce signal SIGr'p filtré ou non que le signal de puissance SIG power est généré. Dans le premier mode de réalisation évoqué ci-dessus, le générateur 33 peut déterminer les instants t d'inversion des couleurs dans le stimulus bicolore affiché, puis déterminer dans chaque réponse oscillatoire correspondante, l'amplitude 35 A(t) de la variation du diamètre pupillaire du sujet 2. 3064462 19 Il peut s'agit simplement de déterminer la différence entre la valeur du diamètre au moment de l'inversion de couleur et la valeur extrémale opposée (maximale ou minimale) du diamètre dans une fenêtre temporelle correspondant sensiblement au temps de réponse du sujet. 5 Bien entendu, d'autres méthodes d'évaluation de l'amplitude peuvent être envisagées, comme par exemple utiliser un pourcentage de la valeur extrémale du diamètre ou la valeur du diamètre à 90% de la réponse. L'ensemble des amplitudes calculées, associées aux instants respectifs d'inversion des couleurs, forment le signal de puissance SIG power (Figure 3d') utilisé 10 aux étapes 48 et 49 ci-dessous. Dans le deuxième mode de réalisation basé sur le domaine fréquentiel, le signal SIGresg obtenu (éventuellement filtré) est transformé dans le domaine spectral pour analyser l'évolution de la composante fréquentielle Ftag. Pour ce faire, on applique au signal SIGresg une transformée de Fourier rapide discrète (DFFT) sur une fenêtre 15 temporelle glissante W. On obtient ainsi un spectre fréquentiel correspondant à la portion de signal analysée par la fenêtre. Puis, on mémorise, pour chaque fenêtre temporelle d'analyse VV,, la valeur Poag de la composante fréquentielle à la fréquence Ftag. La Figure 3b illustre les fenêtres temporelles d'analyse W, utilisées depuis 20 la première fenêtre Wo jusqu'à la dernière fenêtre VVN. Pour assurer la présence de la composante fréquentielle à Ftag dans le spectre, la largeur de la fenêtre temporelle glissante W, est au moins égale à la période 'tag associée à la fréquence de marquage Ftag. Dans l'exemple de la figure, on choisit par exemple une largeur égale à 2 * TTag (ou supérieure). Ainsi, dès la fenêtre Wo, centrée sur to, une composante Po,tag non 25 nulle peut être obtenue. Chaque fenêtre d'analyse W, est centrée sur (donc associée à) l'instant t,. Préférentiellement, on associe une fenêtre W, à chaque instant d'échantillonnage, afin d'obtenir la résolution maximale du signal de puissance oscillatoire formée par les valeurs {Pi,tag}. Dans ce cas, la fenêtre temporelle glissante W est décalée d'un 30 échantillon de la réponse SIGresg acquise, à chaque nouvelle application de la transformée de Fourier rapide. Bien entendu, le pas STEPw de décalage de la fenêtre d'analyse W peut être supérieur à une seule période d'échantillonnage (rsampling=1 /Fsampling) utilisée dans cet exemple. Un pas STEPw fixé à plusieurs périodes d'échantillonnage permet de réduire les calculs et la taille mémoire requise. 3064462 20 Pour obtenir un signal de puissance d'oscillation SIG power de la pupille à la fréquence Ftag représentatif de l'évolution de la composante fréquentielle Ftag de la réponse oscillatoire SIGresp de la pupille, le procédé peut tout d'abord comprendre l'initialisation de la variable T à zéro (pour traiter chaque échantillon) à l'étape 45. 5 Puis, la DFFT est appliquée à la portion du signal SIGresp définie par la fenêtre temporelle courante W, centrée sur l'échantillon ri' à traiter (c'est-à-dire t,). La Figure 3c illustre un exemple schématique de spectre fréquentiel obtenu. On notera l'absence de composantes fréquentielles en deçà de la fréquence correspondant à la largeur de la fenêtre W, et au-delà de la demi-fréquence d'échantillonnage (critère de 10 Nyquist). Ce graphique montre que la composante fréquentielle P,,tag à Ftag présente un excellent rapport signal/bruit, du fait que Ftag est éloignée des fréquences physiologiques du sujet 2 éventuellement parasitaires. La valeur P,,tag est obtenue et mémorisée en mémoire 460. Il s'agit de l'étape 46. Il est entendu que la DFFT, puisqu'elle opère sur des valeurs discrètes 15 (échantillons), ne produit pas nécessairement de composante fréquentielle exactement à la fréquence Ftag. Aussi, la valeur P,,tag peut être celle de la composante fréquentielle obtenue la plus proche de Ftag, ou une approximation (linéaire par exemple) entre les deux (ou plus) composantes fréquentielles entourant Ftag, ou encore une moyenne de deux ou plus composantes fréquentielles entourant Ftag. 20 A noter que l'utilisation d'une fréquence d'échantillonnage Fsampiing et/ou d'une taille de fenêtre VV aussi grandes que possible accroît le nombre d'échantillons fréquentiels dans le spectre, notamment autour de Ftag. Après l'étape 46, on détermine si toutes les DFFT ont été réalisées (test 47 vérifiant que i=N, nombre d'échantillons à traiter sur la période de test), sinon on 25 incrémente la variable T (étape 470) pour réaliser la DFFT du signal sur la fenêtre W, suivante. Lorsque la DFFT a été appliquée à l'aide de toutes les fenêtres (c'est-à-dire sur tous les morceaux de la réponse SIGresp), la mémoire 460 stocke l'ensemble des valeurs Poag qui forment ensemble le signal de puissance d'oscillation SIG power de la 30 pupille à la fréquence Ftag (voir Figure 3d). Le signal de puissance d'oscillation SIG power généré selon l'une quelconque des méthodes constitue déjà un indicateur ou biomarqueur de la perception des couleurs chez le sujet 2. H s'agit en effet d'une signature neurologique robuste du sujet 2. Comme on le verra par la suite, l'analyse de son évolution dans le temps peut 3064462 21 permettre de détecter une pathologie ou une aggravation de la pathologie. C'est le cas par exemple de la sclérose en plaques. Des étapes optionnelles 48 et 49 permettent de raffiner cet indicateur ou biomarqueur. La forme générale du signal SIGpower montre une zone centrale plus 5 basse que les zones latérales. A l'étape optionnelle 48, un algorithme d'approximation du signal SIGpower est mis en place afin notamment de faire correspondre ce signal à une fonction mathématique. Notamment, on cherche à faire correspondre le signal à une fonction par morceaux, donc chaque morceau peut correspondre à une fonction affine, une 10 fonction exponentielle ou toute autre fonction classique. Dans l'exemple de la Figure 3d on utilise une fonction exponentielle par morceaux (deux morceaux) APPROXpower afin de correspondre à la partie globalement décroissante du signal (à gauche) et à la partie globalement croissante du signal (à droite). Des techniques classiques d'approximation par mise en correspondance 15 peuvent être utilisées, sans avoir à les détailler ici. Le signal APPROXpower ainsi obtenu peut également être utilisé comme indicateur ou biomarqueur de la perception des couleurs chez le sujet 2. L'étape également optionnelle 49 consiste à déterminer la valeur c2 de la couleur 02 qui minimise le signal de puissance SIGpower ou son approximation 20 APPROXpower. Cela passe par la détermination du minimum MIN du signal de puissance SIGpower ou APPROXpower, selon des techniques classiques et la détermination de la valeur de 02 à l'instant tn-', correspondant à ce minimum de signal, à l'aide du motif de modification 410 (Figure 3a reprise en Figure 3e). Dans l'exemple présent, la valeur c2(t,,,)=120 est obtenue pour 02. En 25 d'autres termes, le sujet 2 perçoit une iso-luminance chromatique relative entre les couleurs pures rouge et verte pour les valeurs Ci=(140,0,0) et C2=(0,120,0). La configuration d'iso-luminance 499 ainsi obtenue peut servir d'indicateur ou biomarqueur de la perception des couleurs chez le sujet 2. Dans un mode de réalisation, cette configuration peut être confirmée en 30 reproduisant le test avec un motif de modification 410 inverse (décroissant par paliers de 220 à 20 par exemple). Notamment, une moyenne des deux valeurs c2 obtenues lors de ces deux tests peut être calculée pour représenter la configuration moyenne d'iso-luminance du sujet 2 pour les couleurs Cl et 02. La méthode ci-dessus a été testée sur 4 sujets humains pendant 14 35 sessions de 45 minutes et 7 sujets mammifères non-humains pendant une session de 3064462 22 20 minutes. La fréquence de marquage retenue a été 0,345 Hz, adaptée à l'ensemble des sujets étudiés. Le motif bicolore utilisé a été celui de la Figure 2, avec une couleur fixe et l'autre variant par escalier (comme illustré schématiquement sur la Figure 3). L'écran plat 10, de définition 1920x1080 pixels, 8 bits par couleur, 60 Hz a été fixé à 5 une distance de 67 cm des sujets. Les inventeurs ont bien constaté, pour l'ensemble des sujets, une réduction maximale de la puissance des oscillations pupillaires induites par les variations de luminance du stimulus à la configuration d'iso-luminance du motif bicolore testé. Comme on va le voir maintenant en référence à la Figure 5, ces différents 10 indicateurs ou biomarqueurs peuvent être utilisés à des fins médicales, notamment dans la détermination d'un indicateur ou biomarqueur caractéristique d'une pathologie chez un sujet mammifère, et pouvant donc intervenir dans un processus de diagnostic. Un système de détermination d'un indicateur ou biomarqueur caractéristique d'une pathologie chez un sujet mammifère peut être similaire au 15 système 1 de la Figure 1 dans lequel un module de traitement 34 (non représenté) est prévu et configuré pour déterminer un indicateur de modification entre deux signaux de puissance d'oscillation de la pupille générés, par le système de génération, à deux instants distincts pour le même sujet en utilisant le même stimulus bicolore dynamique. La Figure 5 illustre un exemple de procédé de détermination d'un 20 indicateur ou biomarqueur caractéristique d'une pathologie chez un sujet mammifère, et son utilisation dans un processus de diagnostic. Le procédé comprend la génération d'au moins deux indicateurs ou biomarqueurs de la perception des couleurs chez le sujet à deux instants distincts respectifs t1 et t2. De préférence, on utilise les enseignements de l'invention et 25 notamment la méthode décrite ci-dessus en lien avec les Figures 1 à 4. Les deux indicateurs ou biomarqueurs sont obtenus, aux étapes 50 et 51, en utilisant le même stimulus bicolore dynamique : même couleur fixe Cl, même motif de modification 410 de la couleur C2, la même fréquence de marquage Ftag, etc. Les deux indicateurs ou biomarqueurs sont de même nature et sont par 30 exemple deux signaux de puissance d'oscillation SIG lt 1 et SIG lt 1 460, deux power -1, power\-2, signaux d'approximation de puissance d'oscillation APPROXpower(ti) et APPROXpower -2, lt 1, ou deux configurations d'iso-luminance 499 (ou plus simplement les deux valeurs non nulles c2(t1) et c2(t2) de C2 correspondant à l'iso-luminance chromatique des deux tests effectués). 3064462 23 Ces deux indicateurs ou biomarqueurs sont ensuite comparés à l'étape 52 pour déterminer un indicateur 53 représentatif d'une modification entre les deux signaux de puissance d'oscillation de la pupille. Par exemple, l'indicateur de modification 53 est la différence entre les 5 valeurs moyennes des deux signaux de puissance d'oscillation : moyenne[SIG - moyenne[SIG 1-1 nu power -1' power -2,,, moyenne[APPROX - moyenne[APPROX power -1 power -2'- En variante, l'indicateur de modification 53 est la différence entre les valeurs de couleurs des deux configurations d'iso-luminance chromatique: c2(t1) - c2(t2). 10 C'est cet indicateur de modification 53 qui constitue un indicateur ou biomarqueur efficace caractéristique d'une éventuelle pathologie chez le sujet. L'indicateur de modification 53 peut alors être utilisé dans le diagnostic d'une pathologie ou le suivi de l'évolution d'une pathologie chez le sujet. Par exemple à l'étape 54, l'indicateur de modification 53 est comparé à une 15 valeur seuil 55. Si l'indicateur de modification 53 dépasse cette valeur seuil, alors une pathologie est diagnostiquée ou une dégradation de la pathologie est prononcée (étape 56). Les inventeurs ont en effet constaté qu'une altération de l'oeil (les photorécepteurs chromatiques), des voies optiques (nerf optique) ou des aires 20 cérébrales visuelles conduit à une diminution, parfois nette, de la puissance oscillatoire de la pupille et/ou à une modification nette de la perception des couleurs. Ainsi, à titre d'exemple, l'indicateur de modification 35 peut être utilisé pour suivre une éventuelle intoxication d'un patient opéré d'une hépatite par court-circuitage du foie. Notamment, si la valeur verte d'iso-luminance chromatique avec le rouge pur 25 (140,0,0) chute de plus de 40 unités par rapport à la valeur relevée avant opération, alors une suspicion d'intoxication est diagnostiquée. Les inventeurs ont notamment constaté que cet indicateur ou biomarqueur 53 est efficace pour la détection des phases progressives de la sclérose en plaques (SEP) ou le suivi de cette progression en cas de traitement médical (parfois 30 expérimental). Or les techniques actuelles pour cette détection sont notamment basées sur les potentiels évoqués visuels (PEV) qui sont sensibles à des artéfacts de mouvement du sujet, qui nécessitent de longues sessions d'enregistrements et qui requièrent des équipements complexes (électrodes). L'utilisation de l'indicateur ou biomarqueur 53 selon la présente invention s'affranchit de ces contraintes. 3064462 24 Les inventeurs ont également constaté que cet indicateur ou biomarqueur 53 est approprié au suivi de l'évolution neurologique de certaines pathologies ou résultant d'interventions dues à ces pathologies, par exemple le diabète, l'hépatite (à raison des intoxications post-opératoires). Il permet donc également de détecter toute 5 pathologie altérant la perception des couleurs (par altération du système neurologique du sujet), telle que les maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson), neurodéveloppementales (schizophrénie, autisme), neuro-vasculaires (AVC), les intoxications (affectant le système neurologique), la dégénérescence maculaire liée à l'âge, le glaucome et les maladies rétiniennes, etc. 10 En effet, l'altération de zones neurologiques (nerfs optiques, aires cérébrales visuelles) conduits à une modification, parfois nette, de la perception des couleurs par le sujet. A l'opposé, un sujet sain conserve une perception des couleurs relativement constante dans le temps (même si elle se modifie légèrement avec le temps). 15 La publication « Colour vision deficiencies in Alzheimer's disease » (Patche M. et al., 2003) a par exemple montré l'altération de la vision des couleurs chez les sujets atteints par la maladie d'Alzheimer. La publication « Abnormalities in color vision and contrast sensitivity in Parkinson's disease » (Price M.J. et al., 1992) en a fait de même pour la maladie de Parkinson. La publication « Reversible colour vision defects 20 in obstructive jaundice » (Varnek L. et al., 1981) fait également le lien entre un altération de la perception des couleurs et des intoxications liées à des traitements hépatiques. La publication « Diabetic retinopathy seeing beyond glucose-induced microvascular disease » (Antonetti D.A. et al., 2006) lie diabète et altération de la rétine, et donc de la perception des couleurs. 25 Certaines pathologies (par exemple des maladies neurologiques) affectent les deux yeux du sujet étudié. Aussi, un indicateur/biomarqueur 53 peut être généré pour chacun des deux yeux. Dans ce cas, il est déterminé si chaque indicateur est significativement dégradé. En variante, une moyenne des deux marqueurs peut être utilisée. 30 D'autres pathologies ont des effets plus localisés, affectant généralement un seul oeil. C'est le cas notamment de maladies ophtalmologiques (glaucome, maladie rétinienne), mais également le cas de certaines maladies neurologiques (par exemple la sclérose en plaque peut affecter un seul nerf optique et provoquer une névrite optique locale). De telles pathologies peuvent être détectées lorsqu'un seul des 35 deux indicateurs/biomarqueurs 53 générés est significativement dégradé. De façon 3064462 25 réciproque, ces indicateurs 53 permettent de localiser la zone d'effet (c'est-à-dire l'oeil) d'une maladie (par exemple dans le cas de la sclérose en plaque évoquée ci-dessus). Les exemples qui précèdent ne sont que des modes de réalisation de l'invention qui ne s'y limite pas. REVENDICATIONS1. Procédé de génération d'un indicateur ou biomarqueur (SIG power I APPROXpower, 499) de la perception des couleurs chez un sujet mammifère (2), comprenant les étapes suivantes : soumettre (41) le sujet mammifère à au moins un stimulus bicolore dynamique comprenant l'affichage, sur un périphérique d'affichage (10), d'un motif bicolore dont les couleurs sont inversées périodiquement à une fréquence dite de marquage (Ftag), contrôler (41) une modification dans le temps d'au moins une (C2) des couleurs du motif bicolore lors de l'affichage du stimulus bicolore dynamique, pour faire varier la luminance affichée de cette couleur, acquérir (42, 43, 44), par un dispositif d'acquisition d'images (20), une réponse oscillatoire (SIGresp) d'au moins une pupille du sujet mammifère, lors de l'affichage du stimulus bicolore dynamique, et générer (46, 48), à partir de la réponse acquise, un signal de puissance (SIG power I APPROXpower) 1 représentatif de la puissance de la réponse oscillatoire (SIGresp) de la pupille en fonction de la modification dans le temps d'au moins une des couleurs lors de l'affichage du stimulus bicolore dynamique. 2. Procédé selon la revendication 1, comprenant en outre une étape consistant à déterminer la configuration bicolore d'iso-luminance du stimulus bicolore dynamique correspondant à un minimum (MIN) du signal de puissance (SIG power I APPROX power) 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel l'autre couleur (C1) du motif bicolore est maintenue fixe pendant l'affichage du stimulus bicolore dynamique. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel la fréquence de marquage (Ftag) est fonction du sujet (2). 5. Procédé selon la revendication 4, comprenant en outre une étape préalable (40) de détermination de la fréquence de marquage (Ftag), comprenant la soumission du sujet à au moins un flash lumineux de calibration, la mesure d'un temps de réponse moyen de la pupille du sujet mammifère au flash lumineux de calibration, et la fixation de la fréquence de marquage en fonction du temps de réponse moyen mesuré. 3064462 27 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel le sujet mammifère (2) est soumis à deux stimuli bicolores dynamiques successifs basés sur deux couples de couleurs différents. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, dans lequel le signal de 5 puissance est un signal de puissance d'oscillation de la pupille à la fréquence de marquage, représentatif de l'évolution de la composante fréquentielle, à ladite fréquence de marquage, de la réponse oscillatoire de la pupille. 8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel la génération (46, 48) du signal de puissance d'oscillation (SIG power I APPROXpower) 1 de la pupille à la 10 fréquence de marquage (Ftag) comporte l'application (46), à la réponse acquise (SIGresp), d'une transformée de Fourier rapide discrète sur une fenêtre temporelle glissante (W,) et la mémorisation, pour chaque fenêtre temporelle, de la valeur (P,,tag) de la composante fréquentielle à la fréquence de marquage du spectre fréquentiel obtenu. 15 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, dans lequel la génération (46, 48) du signal de puissance comporte la détermination d'une amplitude de variation du diamètre de la pupille en réponse à chaque inversion des couleurs du motif bicolore, ledit signal de puissance (SIG power I APPROXpower) 1 étant formé à partir des amplitudes ainsi déterminées. 20 10. Procédé de détermination d'un indicateur ou biomarqueur (53) caractéristique d'une pathologie chez un sujet mammifère (2), comprenant les étapes suivantes : générer (50, 51) au moins deux indicateurs ou biomarqueurs (SIG power I APPROXpower, 499) de la perception des couleurs chez le sujet mammifère à deux 25 instants distincts respectifs (t1, t2), à l'aide du procédé selon l'une des revendications 1 à 9 en utilisant le même stimulus bicolore dynamique, et déterminer (52) un indicateur de modification (53) entre les deux signaux de puissance (SIG power I APPROXpower) de la pupille ainsi générés. 11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel l'étape de génération 30 (50, 51) d'au moins deux indicateurs ou biomarqueurs comprend la détermination, pour chacun des deux instants (t1, t2), de la configuration bicolore d'iso-luminance du stimulus bicolore dynamique correspondant à un minimum (MIN) du signal de puissance généré (SIG power I power, APPROX ' et l'indicateur de modification (53) comprend une différence entre les valeurs (c2(t1), c2(t2)) de couleurs des deux configurations bicolores déterminées. 3064462 28 12. Utilisation de l'indicateur de modification (53) obtenu pour un sujet mammifère (2) par le procédé selon la revendication 10 ou 11, dans le diagnostic d'une pathologie ou le suivi de l'évolution d'une pathologie chez le sujet. 13. Utilisation selon la revendication 12 pour la détection ou le suivi d'une 5 pathologie parmi la sclérose en plaques, l'hépatite, le diabète, les maladies neurodégénératives telles que les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, les maladies neuro-développementales telles que la schizophrénie et l'autisme, les maladies neurovasculaires telles que les accidents vasculaires cérébraux, les intoxications, la dégénérescence maculaire liée à l'âge, le glaucome et les maladies rétiniennes. 10 14. Système (1) de génération d'un indicateur ou biomarqueur (SIG power I APPROXpower, 499) de la perception des couleurs chez un sujet mammifère (2), comprenant : un périphérique d'affichage (10), un système informatique (31) de stimulation du sujet mammifère par 15 stimulus bicolore dynamique, le système informatique commandant l'affichage, sur le périphérique d'affichage, d'un motif bicolore dont les couleurs sont inversées périodiquement à une fréquence dite de marquage (Ftag), un contrôleur de couleurs (32) configuré pour modifier dans le temps au moins une (02) des couleurs du motif bicolore lors de l'affichage du stimulus bicolore 20 dynamique, pour faire varier la luminance affichée de cette couleur, un dispositif d'acquisition d'images (20) pour acquérir une réponse oscillatoire (SIGresp) d'au moins une pupille du sujet mammifère, lors de l'affichage du stimulus bicolore dynamique, et un générateur d'indicateur ou biomarqueur (33) configuré pour générer, à 25 partir de la réponse acquise, un signal de puissance (SIG power I APPROX power) représentatif de la puissance de la réponse oscillatoire (SIGresp) de la pupille en fonction de la modification dans le temps d'au moins une des couleurs lors de l'affichage du stimulus bicolore dynamique. 15. Système de détermination d'un indicateur ou biomarqueur (53) 30 caractéristique d'une pathologie chez un sujet mammifère (2), comprenant : un système (1) de génération d'un indicateur ou biomarqueur de la perception des couleurs chez un sujet mammifère conforme à la revendication 14, et un module de traitement (34) configuré pour déterminer un indicateur de modification (53) entre deux signaux de puissance (SIG power I A P P ROX pOWer) générés, 3064462 29 par le système de génération (1), à deux instants distincts (t1, t2) pour le même sujet en utilisant le même stimulus bicolore dynamique.