Brevet FR3067711A1 — publié le 20181221

DOMAINE TECHNIQUE La présente invention concerne des composés de type tétrahydroisoquinoléine (dérivés de la L-dopa) utiles comme inhibiteurs de la catéchol-O-nnéthyl-transférase (COMT). De tels composés peuvent être utilisés notamment dans le traitement de la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la dépression ou la schizophrénie. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant de tels composés et un procédé de préparation de tels composés. ARRIERE-PLAN TECHNOLOGIQUE La catéchol-O-nnéthyl-transférase est une enzyme qui inactive des neurotransmetteurs de type catécholamine (par exemple dopamine, épinéphrine et norépinéphrine) par transfert d'un groupe méthyle provenant de la S-adénosylnnéthionine (SAM) sur la catécholamine. La régulation des catécholamines peut être altérée dans certaines pathologies, telles que la maladie de Parkinson qui affecte les neurones dopanninergiques, la dépression (Fava, M. et al. J Clin Psychopharnnacol 1999, 19, 329), la schizophrénie (D. R. Weinberger et al. Biot. Psychiatry 2001, 50, 825 ; DM. F. Egan et al. Proc. Nati. Acad. Sci. U S A 2001, 98, 6917; P. Bitsios et al. Pharmacogenomics 2011, 12, 559), ou encore les troubles cognitifs (H. M. Lachnnan et al. Pharnnacogenetics 1996, 6, 243 ; A. K. Malhotra et al. Am. J. Psychiatry 2002, 159, 652 ; J. Savitz et al. Genes, Brain and Behavior 2006, 5, 311), d'où un besoin d'inhibiteurs de la COMT pour améliorer cette régulation. Par exemple, dans le cadre du traitement de la maladie de Parkinson, la L-Dopa (encore appelée lévodopa ou L-3,4-dihydroxyphénylalanine) peut être utilisée comme précurseur de la dopamine dans la mesure où elle peut, contrairement à la dopamine, franchir la barrière hénnato-encéphalique. Toutefois, pour renforcer son activité, elle est avantageusement associée à un inhibiteur de la COMT pour éviter sa dégradation par la COMT puisqu'elle en est également un substrat. 2 HO HO L-Dopa Actuellement, les deux principaux inhibiteurs de la COMT sont la tolcapone et l'entacapone. Toutefois, de tels inhibiteurs de la COMT présentent des effets 5 secondaires. Ainsi, la tolcapone est à l'origine d'hépatites fulminantes tandis que l'entacapone peut potentialiser certains effets indésirables de la L-Dopa tels que les dyskinésies et les troubles gastro-intestinaux. Il existe donc un besoin de nouveaux inhibiteurs de COMT. 10 RESUME DE L'INVENTION La présente invention concerne un composé de formule (I) ci-dessous : 0 R1 R4 R3 (I) ou un sel et/ou solvate pharnnaceutiquennent acceptable de celui-ci, dans laquelle : 15 R1 représente OR5, NR6R2 ou NR8OR9, R2 représente H ou (Ci-C6)alkyle, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, R10, CORii, C00R12 ou CON R13R14, R5, R6, R7, R8 et R9 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (Ci- 20 C6)alkyle, aryle, aryl-(Ci-C6)alkyle ou (Ci-C6)alkyl-aryle, et R10, R11, R12, R13 et R14 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (CiC6)alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué. 25 Les composés selon la présente invention pourront être sous forme d'un stéréoisonnère particulier ou d'un mélange de stéréoisonnères, en particulier un mélange d'énantiomères, tel qu'un mélange racémique. Les composés selon la présente invention pourront par exemple répondre à la formule (la) ci-dessous : 3 R1 R4 R3 La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) ou un sel et/ou solvate pharnnaceutiquennent 5 acceptable de celui-ci et au moins un excipient pharnnaceutiquennent acceptable. La présente invention concerne par ailleurs un composé de formule (I) ou un sel et/ou solvate pharnnaceutiquennent acceptable de celui-ci pour son utilisation comme médicament, utile en particulier comme inhibiteur de la catéchol-O-nnéthyl- 10 transférase (COMT), notamment dans le traitement d'une maladie impliquant la COMT telle que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la dépression ou la schizophrénie. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique 15 selon l'invention, comprenant un composé de formule (I) ou un sel et/ou solvate pharnnaceutiquennent acceptable de celui-ci et au moins un excipient pharnnaceutiquennent acceptable, pour son utilisation comme inhibiteur de la catéchol-O-nnéthyl-transférase (COMT), et en particulier pour son utilisation dans le traitement d'une maladie impliquant la COMT telle que la maladie de Parkinson, la 20 maladie d'Alzheimer, la dépression ou la schizophrénie. Enfin, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (I) ou d'un sel et/ou solvate pharnnaceutiquennent acceptable de celui-ci comprenant le couplage d'un dérivé aminé de formule (II) suivante : 0 HO R1 25 HO dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, avec un dérivé carbonylé de formule (III) suivante : 4 0 R4-..........'R3 (III) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment. DEFINITIONS 5 Dans la présente invention, on entend désigner par - pharnnaceutiquennent acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquennent ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. 10 On entend désigner par - sel, hydrate ou solvate pharnnaceutiquennent acceptable » d'un composé, un sel, hydrate ou solvate qui est pharnnaceutiquennent acceptable, comme défini ici, et qui possède l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. Les sels pharnnaceutiquennent acceptables comprennent notamment : 15 (1) les sels d'addition d'acide pharnnaceutiquennent acceptable formés avec des acides inorganiques pharnnaceutiquennent acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques pharnnaceutiquennent acceptables tels que l'acide acétique, l'acide 20 benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide cannphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide funnarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide nnandélique, l'acide nnéthanesulfonique, l'acide nnuconique, l'acide 2- 25 naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide trinnéthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires, et (2) les sels d'addition de base pharnnaceutiquennent acceptable formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent est soit remplacé par un ion 30 métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit coordonné avec une base organique pharnnaceutiquennent acceptable telle que la diéthanolannine, l'éthanolannine, N-nnéthylglucannine, la triéthanolannine, la tronnéthannine et similaires ; ou avec une base inorganique 5 pharnnaceutiquennent acceptable telle que l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium et similaires. Des solvates acceptables pour l'utilisation pharmaceutique des composés 5 selon la présente invention incluent des solvates conventionnels tels que ceux formés, durant la dernière étape du procédé de préparation des composés selon l'invention, avec le(s) solvant(s) de réaction. A titre d'exemple, il peut être fait mention des solvates formés avec l'eau (appelés communément hydrates) ou avec l'éthanol. 10 Par - stéréoisonnère », on entend, au sens de la présente invention, un isomère géométrique (ou isomère de configuration) ou un isomère optique. Les isomères géométriques résultent de la position différente des substituants sur une double liaison C=C qui peut avoir alors une configuration Z ou E, encore appelée cis ou trans. 15 Les isomères optiques résultent de la position différente dans l'espace de substituants ou doublet électronique non liant sur un atome (tel qu'un atome de carbone ou de soufre) comprenant 4 substituants différents (pouvant inclure un doublet électronique non liant). Cet atome constitue alors un centre chiral ou asymétrique. Les isomères optiques comprennent les diastéréoisonnères et les 20 énantiomères. Les isomères optiques qui sont des images l'un de l'autre dans un miroir mais non superposables sont désignés par - énantiomères ». Les isomères optiques qui ne sont ni superposables, ni images l'un de l'autre dans un miroir sont désignés par - diastéréoisonnères ». Un - mélange racémique » désigne un mélange contenant des quantités égales 25 de deux énantiomères d'un composé chiral. Par - halogène », on entend, au sens de la présente invention, un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Par - (C1-C6)alkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant 1 à 6, de préférence 1 à 4, 30 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle. Par - aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement hydrocarboné aromatique, comportant de préférence de 6 à 10 atomes de carbone, 6 et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle. Par - aryl-(C1-C6)alkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire 5 d'une chaîne (Ci-C6)alkyle telle que définie ci-dessus. A titre d'exemple, on peut citer le groupe benzyle ou encore phényléthyle. Par - (C1-C6)alkyl-aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (Ci-C6)alkyle tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe aryle tel que défini ci-dessus. A titre d'exemple, on peut 10 citer le groupe tolyle (CH3Ph). Par groupe - éventuellement substitué », on entend, au sens de la présente invention, un groupe éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements avantageusement choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, l), (Ci-C6)alkyle, aryle, 0R20, NR21R22, COR23, C00R24 et C0NR25R26, avec R20 à R26 représentant, indépendamment 15 les uns des autres, H ou (C1-C6)alkyle. Par - hétéroaryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement aromatique comprenant un ou plusieurs, notamment 1 ou 2, cycles hydrocarbonés accolés, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone, avantageusement 1 à 4 et encore plus avantageusement 1 ou 2, sont chacun 20 remplacés par un hétéroatonne tels que par exemple un atome de soufre, d'azote ou d'oxygène. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, pyridyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, innidazolyle, pyrazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, qui nolyle, qui noxalyle ou encore indyle. 25 Avantageusement, il s'agira d'un groupe quinolyle, pyridyle ou indyle. DESCRIPTION DETAILLEE Composés : Les composés selon la présente invention sont des tétrahydroisoquinoléines de 30 formule (I), notamment (la), ci-dessus ou un sel et/ou solvate pharnnaceutiquennent acceptable de ceux-ci. Selon un mode de réalisation particulier : R1 représente OR5, NR6R2 ou NR8OR9, R2 représente H ou (C1-C6)alkyle, 7 R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, R10, CORii, C00R12 ou CON R13R14, R5, R6, R7, R8 et R9 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (CiC6)alkyle, aryle, aryl-(C1-C6)alkyle ou (C1-C6)alkyl-aryle, et 5 R10, R11, R12, R13 et R14 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (Ci-C6)alkyle, aryle ou hétéroaryle, de préférence (Ci-C6)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, I), (Ci-C6)alkyle, aryle, 0R20, Il R21 R22, CO R23, COO R24 et CON R25R26, avec R20 à R26 représentant, 10 indépendamment les uns des autres, H ou (Ci-C6)alkyle. Selon un autre mode de réalisation particulier : R1 représente OR5, NR6R7 ou NR8OR9, R2 représente H ou (Ci-C6)alkyle, 15 R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, R10, CORii, C00R12 ou CON R13R14, R5, R6, R7, R8 et R9 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (CiC6)alkyle, aryle, aryl-(Ci-C6)alkyle ou (Ci-C6)alkyl-aryle, et R10, R11, R12, R13 et R14 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou 20 un groupe (Ci-C6)alkyle, aryle ou hétéroaryle, de préférence (Ci-C6)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, I), (Ci-C6)alkyle, aryle, 0R20 et NR21R22, avec R20, R21 et R22 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (Ci-C6)alkyle. 25 R1 représentera plus particulièrement un groupe OR5, notamment avec R5 représentant H, (Ci-C6)alkyle ou aryl-(Ci-C6)alkyle, tel qu'un groupe OH, OBn ou OMe. R2 représentera plus particulièrement H ou Me, notamment H. 30 R3 et R4 représenteront plus particulièrement, indépendamment l'un de l'autre, R10, CORii ou C00R12, notamment avec R10, R11 et R12 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (Ci-C6)alkyle, aryle ou hétéroaryle, de préférence (Ci-C6)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement 35 substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, I), 8 (C1-C6)alkyle, aryle, 0R20, NR21R22, COR23, C00R24 et C0NR25R26, en particulier choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, I), (C1-C6)alkyle, aryle, 0R20 et NR21R22, avec R20 à R26 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (C1-C6)alkyle. 5 Selon un mode de réalisation particulier : R1 représente OR5, R2 représente H ou (C1-C6)alkyle, en particulier H, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, R10, CORii ou COO R12, R5, R6, R7, R8 et R9 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (Ci- 10 C6)alkyle, aryle, aryl-(C1-C6)alkyle ou (C1-C6)alkyl-aryle, et R10, R11, R12, R13 et R14 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (Ci-C6)alkyle, aryle ou hétéroaryle, de préférence (Ci-C6)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, I), (Ci-C6)alkyle, aryle, OR20, 15 Il R21 R22, CO R23, COO R24 et CON R25R26, avec R20 à R26 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (Ci-C6)alkyle. Selon un autre mode de réalisation particulier : R1 représente OR5, 20 R2 représente H ou (Ci-C6)alkyle, en particulier H, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, R10, CORii ou COO R12, R5, R6, R7, R8 et R9 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (Ci- C6)alkyle ou aryl-(Ci-C6)alkyle, et R10, R11, R12, R13 et R14 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou 25 un groupe (Ci-C6)alkyle, aryle ou hétéroaryle, de préférence (Ci-C6)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, I), (Ci-C6)alkyle, aryle, 0R20 et NR21R22, avec R20, R21 et R22 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (Ci-C6)alkyle. 30 Dans les différents modes de réalisation ci-dessus, le groupe aryle sera avantageusement un groupe phényle et le groupe hétéroaryle sera avantageusement un groupe quinolyle, pyridyle ou indyle. 9 Les composés selon la présente invention pourront être avantageusement choisis parmi les composés 1 à 15 décrits dans les exemples ci-dessous, et les sels et/ou solvates pharnnaceutiquennent acceptables de ceux-ci. 5 De préférence, le composé selon l'invention ne sera pas l'un des composés ci- dessous : 0 HO OH HO NH et Ces composés sont décrits dans Mistra L, Wagner H, Phytochemistry, 2004, 65, 2565-2567 sans qu'aucune activité biologique ne soit reportée pour ces 10 composés. Compositions : La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) ou un sel et/ou solvate pharnnaceutiquennent 15 acceptable de celui-ci et au moins un excipient pharnnaceutiquennent acceptable. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être destinées à une administration par voie entérale (par exemple par voie orale, sublinguale, buccale, rectale ou vaginale), parentérale (par exemple sous-cutanée, 20 intramusculaire, intraveineuse ou intraoculaire) ou topique (par exemple transdernnique), de préférence par voie orale ou intraveineuse. L'ingrédient actif peut être administré sous des formes unitaires pour l'administration, mélangé avec des supports pharmaceutiques classiques, à des animaux, de préférence des mammifères, incluant l'homme. 25 Pour l'administration orale, la composition pharmaceutique peut être sous une forme solide ou liquide (solution ou suspension). Une composition solide peut se présenter sous la forme de comprimés, de gélules, de poudres, de granules et analogues. Dans les comprimés, l'ingrédient actif peut être mélangé avec un ou plusieurs véhicule(s) pharmaceutique(s) tel(s) que la gélatine, 30 l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique et similaires, avant d'être comprimé. Les comprimés peuvent en outre être enrobés, HO HO 10 notamment avec du saccharose ou avec d'autres matériaux appropriés, ou ils peuvent être traités de telle manière qu'ils aient une activité prolongée ou retardée. Dans les poudres ou les granules, l'ingrédient actif peut être mélangé ou granulé avec des agents dispersants, des agents mouillants ou des agents de mise en suspension et 5 avec des correcteurs de saveur ou des édulcorants. Dans les gélules, l'ingrédient actif peut être introduit dans des gélules molles ou dures sous la forme d'une poudre ou de granules comme mentionné précédemment ou sous la forme d'une composition liquide comme mentionné ci-après. Une composition liquide peut contenir l'ingrédient actif avec un édulcorant, un 10 exhausteur de goût ou un colorant approprié dans un solvant tel que l'eau. La composition liquide peut également être obtenue en suspendant ou en dissolvant une poudre ou des granules, comme mentionné ci-dessus, dans un liquide tel que de l'eau, du jus, du lait, etc.. Il peut s'agir par exemple d'un sirop ou d'un élixir. Pour une administration sublinguale (sous la langue) ou buccale (entre les 15 gencives et la joue), la composition pharmaceutique peut être sous forme solide ou liquide (solution ou suspension). Une composition solide peut être notamment sous forme de comprimés, de gélules, de poudres ou de granules tels que définis ci-dessus pour une administration orale. Il peut également être sous la forme d'un film. 20 Une composition liquide peut être telle que définie précédemment pour l'administration orale. Il peut être administré sous la forme d'un spray ou de gouttes. Pour l'administration rectale ou vaginale, on peut préparer des suppositoires ou des ovules avec des liants qui fondent à la température rectale ou vaginale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylène glycols. 25 Pour l'administration parentérale, la composition peut se présenter sous la forme d'une suspension aqueuse ou d'une solution qui peut contenir des agents de suspension et / ou des agents mouillants. La composition est avantageusement stérile. Elle peut se présenter sous la forme d'une solution isotonique (en particulier par rapport au sang). 30 Le au moins un excipient pharnnaceutiquennent acceptable utilisé dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention pourra notamment être choisi parmi : - les diluants tels que le lactose, le saccharose, le dextrose, l'inositol, le mannitol, le sorbitol, le phosphate dicalcique, le sulfate de calcium, le lactate 11 de calcium, la cellulose nnicrocristalline ou l'amidon (e.g. de maïs, de blé ou de pomme de terre) ; les liants tels que les gommes (e.g. gomme arabique, gomme d'acacia, gomme de guar, gomme adragante), la gélatine, l'amidon (e.g. de maïs, de blé ou de 5 pomme de terre) éventuellement prégélatinisé, le saccharose, la polyvinylpyrrolidone ou povidone (PVP), la cellulose, la nnéthylcellulose, l'éthylcellulose, la carboxynnéthylcellulose, l'hydroxylpropylcellulose (HPC), l'hydroxylpropylnnéthylcellulose (HPMC), l'hydroxyléthylcellulose, le beurre de cacao, les alginates, les argiles (e.g. silicate double de magnésium et 10 d'aluminium, bentonite) ou les polyéthylène glycols ; les délitants tels que l'amidon (e.g. de maïs, de blé ou de pomme de terre) éventuellement sous forme prégélatinisée ou de glycolate sodique, les argiles (e.g. silicate double de magnésium et d'aluminium), les alginates, les gommes (e.g. agar-agar, gomme de guar, gomme adragante, gomme de caroube, gomme 15 karaya), la pectine, la polyvinylpyrrolidone, la nnéthylcellulose, la cellulose nnicrocristalline et la carboxynnéthylcellulose ; les lubrifiants tels que la glycérine, le talc, les cires, la silice, les stéarates (e.g. de magnésium, de calcium, de sodium, d'aluminium), les oléates (e.g. de sodium), les lauryl sulfates (e.g. de sodium, de magnésium) ; 20 les agents de suspension tels que les alginates (e.g. de sodium), la carboxynnéthylcellulose, la nnéthylcellulose, l'hydroxylnnéthylcellulose, l'hydroxyléthylcellulose, l'hydroxylpropylcellulose (HPC), l'hydroxylpropylnnéthylcellulose (HPMC), la cellulose nnicrocristalline, une gomme (e.g. agar-agar, gomme d'acacia, gomme de guar, gomme de caroube, gomme 25 adragante, gomme xanthane, gomme karaya), la pectine, la gélatine, un carraghénane, la polyvinylpyrrolidone, les carbonnères (e.g. carboxypolynnéthylène), les polyéthylène glycols et les argiles( e.g. bentonite, hectorite, attapulgite, sépiolite) ; les agents mouillants tels que la glycérine, le propylène glycol, la lécithine, un 30 polysorbate ou un poloxannère ; les agents agissant sur la viscosité tels que la povidone, l'hydroxypropylnnéthylcellulose (HPMC), l' hydroxyéthylcellulose, la carboxynnéthylcellulose, les poloxannères, les carbonnères, le dextrane, les carbopols, les gommes (e.g. gomme arabique, gomme adragante, gomme de 35 Caroube, gomme karaya, gomme de guar) ou la gélatine ; 12 les conservateurs tels que l'alcool benzylique, le phénol, le phényléthanol, le crésol, le chlorobutanol, l'acide sorbique, un parabène (e.g. le nnéthylparabène, l'éthylparabène, le propylparabène ou le butylparabène), le chlorure de benzalkoniunn, le chlorure de benzéthoniunn, le bromure de benzododéciniunn, le 5 thinnerosal, l'acétate phénylnnercurique ou le nitrate phénylnnercurique ; les antioxydants tels que l'acide ascorbique, l'acide citrique, l'acétylcystéine, les sels d'acide sulfurique (e.g. bisulfite, nnétabisulfite), le nnonothioglycérol, le fornnaldéhyde sulfoxylate de sodium, la thiourée ou le tocophérol ; les agents chélatants tels qu'un sel d'acide éthylène diamine tétraacétique 10 (EDTA) (e.g. sodique) ; les tampons tels que l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide gluconique, l'acide carbonique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide acétique, l'acide phtalique, Tris (trishydroxynnéthylanninonnéthane, encore appelé trométhamine) ou encore un tampon à base de phosphate ; 15 les édulcorants tels que l'aspartanne, l'acésulfanne, le sucralose, le lactose, le saccharose, le dextrose ou le glucose ; les agents colorants ou opacifiants tels que l'oxyde de titane. Le au moins un excipient pharnnaceutiquennent acceptable utilisé dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention pourra par exemple être 20 choisi parmi le lactose, le saccharose, le sucralose, le dextrose, le glucose, l'inositol, le mannitol, le sorbitol, le phosphate dicalcique, le sulfate de calcium, le lactate de calcium, la cellulose et ses dérivés (e.g. cellulose nnicrocristalline, nnéthylcellulose, éthylcellulose, carboxynnéthylcellulose, hydroxylnnéthylcellulose, hydroxyléthylcellulose, hydroxylpropylcellulose (H PC), hydroxylpropylnnéthylcellulose 25 (HPMC)), l'amidon (e.g. de maïs, de blé ou de pomme de terre) éventuellement sous forme prégélatinisée ou de glycolate sodique, les gommes (e.g. agar-agar, gomme arabique, gomme d'acacia, gomme de guar, gomme adragante, gomme de caroube, gomme xanthane, gomme karaya), la pectine, la gélatine, un carraghénane, la polyvinylpyrrolidone ou povidone (PVP), le beurre de cacao, les alginates (e.g. de 30 sodium), les argiles (e.g. silicate double de magnésium et d'aluminium, bentonite, hectorite, attapulgite, sépiolite), les carbonnères (e.g. carboxypolynnéthylène), les polyéthylène glycols, la glycérine, le talc, les cires, la silice, les stéarates (e.g. de magnésium, de calcium, de sodium, d'aluminium), les oléates (e.g. de sodium), les lauryl sulfates (e.g. de sodium, de magnésium), la glycérine, le propylène glycol, la 35 lécithine, les polysorbates, les poloxannères, le dextrane, les carbopols, l'alcool 13 benzylique, le phénol, le phényléthanol, le crésol, le chlorobutanol, l'acide sorbique, un parabène (e.g. nnéthylparabène, éthylparabène, propylparabène, butylparabène), le chlorure de benzalkoniunn, le chlorure de benzéthoniunn, le bromure de benzododéciniunn, le thinnerosal, l'acétate phénylnnercurique, le nitrate 5 phénylnnercurique, l'acide ascorbique, l'acide citrique, l'acétylcystéine, les sels d'acide sulfurique (e.g. bisulfite, nnétabisulfite), le nnonothioglycérol, le fornnaldéhyde sulfoxylate de sodium, la thiourée, le tocophérol, un sel d'acide éthylène diamine tétraacétique (e.g. sodique), l'aspartanne, l'acésulfanne, et l'oxyde de titane. 10 Les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans une composition pharmaceutique à une dose allant de 0,01 mg à 1000 mg par jour, administrés en une seule dose une fois par jour ou en plusieurs doses durant la journée, par exemple deux fois par jour à des doses égales. La dose administrée quotidiennement est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, et plus avantageusement entre 10 15 mg et 200 mg. Cependant, il peut être nécessaire d'utiliser des doses en dehors de ces plages, ce dont pourra se rendre compte l'homme du métier. Applications : La présente invention concerne un composé selon l'invention, à savoir un 20 composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un sel et/ou solvate pharnnaceutiquennent acceptable de celui-ci, ou une composition pharmaceutique selon l'invention, à savoir comprenant un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un sel et/ou solvate pharnnaceutiquennent acceptable de celui-ci et au moins un excipient pharnnaceutiquennent acceptable, pour son utilisation comme 25 médicament. La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention pour la préparation d'un médicament. La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention comme médicament. 30 La présente invention concerne également un composé ou une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation comme inhibiteur de la catéchol-O-nnéthyl-transférase (COMT). 14 La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention pour la préparation d'un médicament utile comme inhibiteur de la catéchol-O-rnéthyl-transférase (COMT). La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé ou d'une 5 composition pharmaceutique selon l'invention comme inhibiteur de la catéchol-O- rnéthyl-transférase (COMT). La présente invention concerne également une méthode d'inhibition de la catéchol-O-rnéthyl-transférase (COMT) impliquant l'administration à un patient en ayant besoin d'une quantité efficace d'un composé ou d'une composition 10 pharmaceutique selon l'invention. La présente invention concerne également un composé ou une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation dans le traitement d'une maladie impliquant la COMT. 15 La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention pour la préparation d'un médicament utile dans le traitement d'une maladie impliquant la COMT. La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention dans le traitement d'une maladie 20 impliquant la COMT. La présente invention concerne également une méthode de traitement d'une maladie impliquant la COMT impliquant l'administration à un patient en ayant besoin d'une quantité efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention. 25 Une maladie impliquant la COMT pourra être par exemple la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la dépression ou la schizophrénie. Procédés de préparation : Un procédé de préparation d'un composé selon l'invention comprend 30 notamment les étapes suivantes : (1) couplage d'un dérivé aminé de formule (II) suivante : 0 HO HO R1 15 dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus, avec un dérivé carbonylé de formule (III) suivante : 0 F\4 F\3 (III) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, 5 pour donner un composé de formule (I) avec R2 = H, (2) éventuellement alkylation de l'amine du composé de formule (I) obtenu à l'étape qui précède pour donner un composé de formule (I) avec R2 = (CiC6)alkyle, (3) lorsque Ri représente OR5 avec R5 # H, éventuellement déprotection de l'ester 10 du composé de formule (I) obtenu à l'étape qui précède pour donner un composé de formule (I) avec Ri = OH, et (4) éventuellement salification et/ou solvatation du composé de formule (I) obtenu à l'étape qui précède pour donner un sel et/ou solvate pharnnaceutiquennent acceptable d'un composé de formule (I). 15 Etape (1 ) : Le couplage du dérivé aminé de formule (II) avec le dérivé carbonylé de formule (III) peut être réalisé dans un solvant polaire tel que l'eau, l'isopropanol ou l'acétonitrile. La réaction pourra être réalisée en particulier à une température de 20 20 à 60°C. Ce couplage peut être réalisé en milieu acide, notamment en présence d'acide trifluoroacétique (TFA), en particulier pour des dérivés aminés de formule (II) pour lesquels CORI ne représente pas un acide carboxylique (COOH). Par exemple, lorsque le dérivé aminé de formule (II) est la dopa (3,4- 25 dihydroxyphénylalanine), la réaction pourra être réalisée dans un solvant polaire tel que l'eau, avantageusement à une température comprise entre 20 et 40°C, notamment à environ 30°C. Lorsque le dérivé aminé de formule (II) est un ester de la dopa (Ri = OR5), la réaction pourra être réalisée dans un solvant polaire tel que l'isopropanol ou 30 l'acétonitrile, avantageusement à une température comprise entre 30 et 60°C, notamment à environ 50°C. 16 Etape (2) : L'alkylation d'une amine est une réaction bien connue de l'homme du métier qui connaît les conditions réactionnelles à mettre en oeuvre. Elle peut être réalisée par exemple par réaction de l'amine avec un 5 (C1-C6)halogénoalcane de formule Alk-Hal avec Alk représentant un groupe (C1-C6)alkyle tel que défini ci-dessus et Hal représentant un atome d'halogène tel que défini ci-dessus. De préférence, l'atome d'halogène sera un atome de brome, de chlore ou d'iode. 10 Etape (3) : La déprotection de la fonction ester (CORI = COOR5) du composé de formule (I) pour donner un composé de formule (I) portant une fonction acide carboxylique (CORI = COOH) peut être réalisée dans des conditions bien connue de l'homme du métier (voir par exemple "Greene's Protective Groups In Organic Synthesis", 4th 15 edition, 2007, John Wiley Et Sons, Hoboken, New Jersey). Lorsque l'ester est un ester benzylique, le groupement benzyle pourra être éliminé par hydrogénation, par exemple en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que Pd/C sous atmosphère d'hydrogène. Lorsque l'ester est un ester méthylique, le groupement méthyle pourra être 20 éliminé par traitement acide, notamment en présence l'eau. L'acide pourra être par exemple de l'acide paratoluènesulfonique. Etape (4) : L'étape de salification pourra être réalisée dans des conditions bien connues 25 de l'homme du métier, en présence d'un acide ou d'une base pharnnaceutiquennent acceptable. Lorsque le composé se trouve sous une forme solvatée, cette solvatation a généralement lieu dans la dernière étape du procédé, le solvant de la forme solvatée étant dans ce cas le solvant du milieu réactionnel. 30 Le composé selon l'invention obtenu par le procédé décrit ci-dessus pourra être séparé du milieu réactionnel par des méthodes bien connues de l'homme du métier, comme par exemple par extraction, évaporation du solvant ou encore par précipitation et filtration. 17 Le composé pourra être par ailleurs purifié si nécessaire par des techniques bien connues de l'homme du métier, comme par recristallisation si le composé est cristallin, par distillation, par chromatographie sur colonne sur gel de silice ou encore par chromatographie liquide haute performance (HPLC). 5 La présente invention est illustrée par les exemples non limitatifs ci-dessous. EXEMPLES I - Obtention des composés selon l'invention 10 Deux procédés de synthèse distincts ont été utilisés : (1) un procédé par condensation directe d'un aldéhyde ou d'une cétone sur la L-dopa (pour obtenir un composé de formule (I) avec R = H), et (2) un procédé par condensation d'un aldéhyde ou d'une cétone sur un ester de la L-dopa (pour obtenir un composé de formule (I) avec R # H), 15 éventuellement suivi d'une étape de déprotection de l'ester (pour obtenir un composé de formule (I) avec R = H). Pour la préparation de composés selon l'invention avec R2 = OH, le procédé (2) est préféré, en particulier pour la synthèse à partir de cétones, dans la mesure où il est plus rapide et donne de meilleurs rendements. 20 D'autres produits ont également été extraits de graines de Mucuna pruriens. Procédé (1) - Préparation directe à partir de L-dopa - procédure générale : 0 0 p D HO Fx4 , .3 HO OH ... HO NH2 H20, 30°C HO NH R4 R3 A une solution de L-dopa (300 mg, 1,52 nnnnol, 1 equiv) dans de l'eau (20 nnL) est 25 ajoutée l'aldéhyde [1,1 equiv]. Après 4 jours d'agitation à 30°C, l'eau est évaporée sous vide à l'aide d'un évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est dissous dans de l'acide acétique (20%) et la tétrahydroisoquinoléine selon l'invention est obtenue sous forme de cristaux. 30 Procédé (2) - Préparation directe à partir d'un ester de la L-dopa - procédure générale avec l'ester benzylique : 0 OH 18 0 0 0 R4 R3 OBn ]... OBn HO MeCN, TFA, 50°C HO NH R4 R3 L'ester de benzyle de la L-dopa (0,287 g, 1 nnnnol, 1 equiv) est dissout dans de l'acetonitrile (3 nnL). L'aldéhyde ou la cétone (1,1 equiv) est ajouté à 0°C sous argon, puis l'acide trifluoroacétique (TFA) (0,114 g, 1 nnnnol, 1 equiv) et le milieu 5 réactionnel est agité à 50°C pendant 12h. Après refroidissement à température ambiante, le solvant est évaporé. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur silice avec un mélange dichloronnethane : Me0H adjuvé de 0,2% d'acide formique pour obtenir la tétrahydroisoquinoléine selon l'invention sous forme d'ester de benzyle. 0 HO NH2 HO 0 10 R4 R3 R4 R3 HO HO OBn H2, Pd/C, Me0H OH La tétrahydroisoquinoléine sous forme d'ester de benzyle (1 nnnnol) peut ensuite être dissoute dans du méthanol (5 nnL) et Pd/C 10% (0,1g/g de produit) est ajouté à température ambiante. Le milieu réactionnel est agité sous une atmosphère d'hydrogène pendant 2h. Après filtration du milieu réactionnel sur célite, la 15 tétrahydroisoquinoléine selon l'invention sous forme d'acide carboxylique est obtenue. Ce procédé a également été mis en oeuvre avec l'ester méthylique de la L-dopa, la première étape étant similaire à celle réalisée avec l'ester benzylique et la seconde 20 étape étant réalisée via une hydrolyse acide selon la procédure générale ci-dessous. 0 0 HO HO OH OMe Ts0H HO iPrOH/H20 HO Reflux R4 R3 R4 R3 A la tétraisoquinoléine (2.5 nnnnol) sous forme d'ester de méthyle dissoute dans l'isopropanol (20 nnL) est ajouté de l'acide paratoluènesulfonique nnonohydraté (0.25 nnnnol) et de l'eau (5 nnL) et le mélange est porté à reflux pendant 24 h, puis 25 concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur silice avec 19 un mélange dichlorornéthane : Me0H adjuvé de 0,2% d'acide formique pour obtenir la tétrahydroisoquinoléine selon l'invention sous forme d'acide carboxylique. Procédure d'extraction : 5 De la poudre de graines de Mucuna pruriens a été soumise à une chromatographie sur colonne de gel de silice avec une élution au mélange de solvant suivant : iPrOH/AcOEt/H20/HCO2H (20 :19 :10 :1). La fraction 7 contenant entre autre le produit 15 a été ensuite soumise à une chromatographie CLHP préparative avec une colonne SUNFIRETM C18 (19x150 mm, 5unn) avec un gradient de solvant 10 H20(0,2%TFA)/Me0H et un développement de 2% à 10% de Me0H en 10 min, puis de 10% à 100% de Me0H en 10 minutes. Produits synthétisés ou extraits : N° Formule Données Procédé utilisé 1 HO SI 0 NH OH 1FI NMR (Me0D, 400 MHz): ô, 6.97 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H). (2) à partir de l'ester benzylique HO Me0 el OMe 2 HO SI 0 NH OH 1FI NMR (Me0D, 300 MHz): ô, 6.98 (s, 1H), 6.92-6.65 (m, 2H), 6.64 (s, 1H, 118 os), 6.14 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.93-3.72 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.272.98 (m, 2H). (2) à partir de l'ester benzylique HO HO I. OMe 20 3 HO 0 1FI NMR (Me0D, 400 MHz): ô, 6.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.58 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H). (1) HO OH SI NH HO I. OH 4 HO 0 1FI NMR (Me0D, 400 MHz): ô 7.48 - 7.34 (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 6.61 (s, 1H, H5), 5.38 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.38 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 2H). (2) - 1ère étape HO * OBn NH 0 OH 5 HO 0 1FI NMR (Me0D, 400 MHz): ô 7.17 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 11.3, 5.4 Hz, 1H), 3.18 - 2.98 (m, 2H, H4). (2) à partir de l'ester benzylique HO OH * NH 0 OH 6 HO 0 Mélange de diastéréoisonnères 1:1. (2) - 1ère étape HO l el OBn 1FI NMR (300 MHz, Methanolc/4) ô 7.44 (m, 5H), 7.07 (s, 0.5H, cis isomère), 7.03 (s, 0.5H, trans isomère), 6.57 (s, 0.5H, isomère), 6.55 (s, 0.5H, trans isomère), 5.35 (d, J = 11.5 Hz, 1H, ), 5.29 (d, J = 11.5 Hz, NH 0 1H), 4.54 (m, 1H), 3.35 (1H) OH 21 3.28 - 2.95 (m, 2H), 1.90 (s, 1.5H, trans isomère), 1.83 (s, 1.5H, cis isomère). 7 HO gWI 0 Mélange de diastéréoisonnères cis:trans 60:40. (2) à partir de l'ester benzylique HO 0 NH OH 1H NMR (300 MHz, Methanol- c/4) ô 7.07 (s, 0.6H), 7.03 (s, 0.4H), 6.58 (s, 0.6H), 6.57 (s, 0.4H), 4.60 (m, 0.4H), 4.20 (m, 0.6H), 3.25-2.95 (m, 2H), 1.90 (s, 1.2H), 1.84 (s, 1.8H). OH 8 HO el 0 Mélange de diastéréoisonnères 1:1. (2) - 1ère étape HO 0 OBn 1FI NMR (300 MHz, Methanold4) ô 7.53 - 7.37 (m, 5H), 6.94 (s, 0.5H, cis isomère), 6.84 (s, 0.5H, trans isomère), 6.58 (s, 0.5H, cis isomère),6.56 (s, 0.5H, trans isomère) 5.35 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 12.5, 4.9 Hz, 1H, trans isomère), 3.88 (s, 1.5H, cis isomère), 3.77 (s, 1.5H, trans isomère), 3.30-3.90 (m, 2H), 1.88 (s, 1.5H, trans isomère), 1.83 (s, 1.5H, cis isomère). NH 0 / 9 HO . 0 Mélange de diastéréoisonnères 1:1. (2) à partir de l'ester benzylique HO 0 OH 1H NMR (300 MHz, Methanol- d4) ô 7.53 - 7.37 (m, 5H), 6.94 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.5H), 6.58 (s, 0.5H), 6.56 (s, 0.5H) 5.35 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = NH 0 / 22 12.5, 4.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.903.30 (m, 2H), 1.88 (s, 1.5H), 1.83 (s, 1.5H). 10 HO Ig01 0 1FI NMR (300 MHz, Methanol- c/4) ô 7.46 - 7.32 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.30 (dd, J = 12.2 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 12.2 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 16.4, 5.3 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 16.4, 10.0 Hz, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). (2) - 1ère étape HO OBn NH --- 0 11 HO le 0 1FI NMR (300 MHz, Methanol- c/4) ô 7.46 - 7.32 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.30 (dd, J = 12.2 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 12.2 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 16.4, 5.3 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 16.4, 10.0 Hz, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). (2) à partir de l'ester benzylique HO OH NH --- 0 12 HO le 0 1FI NMR (400 MHz, Methanol- c/4) ô 6.40 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.69 (m, 2H). (1) HO OH NH 13 HO le 0 1FI NMR (400 MHz, Methanol- c/4) ô 6.72 (s, 1H), 6.61 (s, 1H) 4.42 (dd, 12.4, 5.2 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz), 3.07 (t, J = 12. 0 Hz), 1.76 (s,3H), 1.63 (s,3H). (2) à partir de l'ester méthylique HO OH NH 14 HO gWI 0 1FI NMR (400 MHz, Methanol- c/4) ô 6.65 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.56 (q, J = 6.4 Hz), 4.32 (dd, 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.29 (dd, J (1) HO NH OH 23 = 12.4, 4.8 Hz), 3.07 (t, J = 12. 0 Hz), 1.7 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 15 HO gWI HO NH 0 1FI NMR (400 MHz, Methanol- d4 ô 6.87 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 3.6, 0.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 12, 4.78 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J = 6.4, 5.2, 1.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 12.0 Hz, 1H). Extraction HO HO HO OH OH OH Les composés 12 et 14 sont des composés présents dans la plante Mucuna pruriens (cf. Misra L., Wagner H, Phytochennistry 2004, 65, 2525-2567). Il a également été mis en évidence que les composés 3 et 15 sont également présents dans cette même plante. 5 Il - Activité inhibitrice de la COMT des composés selon l'invention Les composés synthétisés ont été testés sur l'enzyme cible COMT. L'enzyme extraite de cerveau de rats est mise en présence de L-dopa, et le produit 3-0MD est mesuré par spectrométrie de masse. L'ajout de concentrations croissantes 10 d'inhibiteur diminue la formation de 3-0MD. La courbe de concentration de 3-0MD donne l'IC50 de l'inhibiteur. Ainsi, dans un tube type Eppendorf, 20 laL de L-Dopa à 20 nnM est incubé dans une solution aqueuse d'HCl à 0,01 nnM, auquel est ajouté 40 laL d'honnogénat de foie, 40 laL de SAM à 10 nnM dans un tampon de CH3COONH4 (0,5M à pH 7,4) et 20 laL de MgCl2 15 à 50 nnM dans un tampon de CH3COONH4 (0,5M à pH 7,4) et 80 laL de tampon CH3COONH4 (0,5M à pH 7,4). Après 30 min à 37°C, la réaction est stoppée par addition de 50 laL d'HCl04 4M. Le mélange est ensuite centrifugé et le surnageant est ensuite injecté dans un équipement HPLC-MS pour analyse de 3-0MD. 20 24 Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau ci-dessous : Composé testé ICso exp (pM) 7 9 4 45 9 90 14 125 3 220 5 305 15 370 III - Cytotoxicité La cytotoxicité des composés synthétisés a également été testée selon le protocole 5 décrit dans : Jiménez, N., Krouwer, V. Et Post, J. A new, rapid and reproducible nnethod to obtain high quality endotheliunn in vitro. Cytotechnology 65, 1-14 (2012). Les produits 7, 14, 3, 15, 12, 13 testés à 10 pM n'ont pas montré de cytotoxicité sur la lignée HUVEC. 10 IV - Conclusion Les composés tétrahydroisoquinoléines selon l'invention possèdent une activité inhibitrice marquée sur COMT contenue dans des extraits de cerveaux de rats avec absence de cytotoxicité sur cellules HUVEC permettant d'envisager REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) ci-dessous : HO HO R4 R3 (I) ou un sel et/ou solvate pharnnaceutiquennent acceptable de celui-ci, dans laquelle : R1 représente OR5, NR6R7 ou NR8OR9, R2 représente H ou (C1-C6)alkyle, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, R10, CORii, C00R12 ou C0NR13R14, R5, R6, R7, R8 et R9 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (CiC6)alkyle, aryle, aryl-(Ci-C6)alkyle ou (Ci-C6)alkyl-aryle, et R10, R11, R12, R13 et R14 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (CiC6)alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué ou un hétéroaryle éventuellement substitué, à l'exclusion des composés ci-dessous : R1 HO HO OH HO HO et 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un groupe OR5. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1 représente OH, benzyloxy (0Bn) ou nnéthoxy (0Me). 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R2 représente H. 26 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, R10, CORii ou C00R12. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce 5 que R5, R6, R7, R8 et R9 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (Ci- C6)alkyle ou aryl-(C1-C6)alkyle. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R10, R11, R12, R13 et R14 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou 10 un groupe (Ci-C6)alkyle, hétéroaryle ou aryle, de préférence (Ci-C6)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène, (Ci -C6)alkyle, aryle, 0R20, I\IR21 R22, CO R23, C00 R24 et CON R25R26, avec R20 à R26 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (Ci-C6)alkyle. 15 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R10, R11, R12, R13 et R14 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (Ci-C6)alkyle, hétéroaryle ou aryle, de préférence (Ci-C6)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène, (Ci-C6)alkyle, aryle, 0R20 et NR21R22, avec R20, R21 et R22 20 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (Ci-C6)alkyle. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que : R1 représente OR5, 25 R2 représente H ou (Ci-C6)alkyle, en particulier H, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, R10, CORii ou C00R12, R5, R6, R7, R8 et R9 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (CiC6)alkyle ou aryl-(Ci-C6)alkyle, et R10, R11, R12, R13 et R14 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (Ci-C6)alkyle, hétéroaryle ou aryle, de préférence (Ci-C6)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène, (Ci-C6)alkyle, aryle, 0R20 et NR21R22, avec R20, R21 et R22 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (CiC6)alkyle. 27 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés ci-dessous : 1 HO Me0 SI NH 2 HO 1.1 HO 0 HO 0 OH OH I. NH OMe HO I. OMe 3 HO 0 4 HO 0 HO OH HO OBn SI NH * NH HO' 0 OH OH 5 HO 0 6 HO 0 HO OH l OBn 5 NH HO el NH 0 OH 0 OH 7 HO gWI 0 OH 8 HO le 0 HO 0 NH OH HO 0 OBn NH 0 / 9 HO gWI 0 NH OH 10 HO le 0 HO 0 O / HO NH OBn :- 0 28 et les sels et/ou solvates pharnnaceutiquennent acceptables de ceux-ci. 11. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou l'un des deux composés ci-dessous : HO , 5 HO pour son utilisation conne médicament. 12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou l'un des deux composés ci-dessous : 0 HO OH 10 HO , pour son utilisation comme inhibiteur de la catéchol-O-nnéthyl-transférase (COMT). HO HO OH 11 13 0 HO HO 15 0 HO HO 13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou l'un des deux composés ci-dessous : 29 O HO HO NH et , pour son utilisation dans le traitement d'une maladie impliquant la COMT telle que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la dépression ou la schizophrénie. 5 14. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou l'un des deux composés ci-dessous : 0 HO OH HO , et au moins un excipient pharnnaceutiquennent acceptable. 10 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, pour son utilisation dans le traitement d'une maladie impliquant la COMT telle que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la dépression ou la schizophrénie. 16. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 comprenant les 15 étapes suivantes : (1) couplage d'un dérivé aminé de formule (II) suivante : 0 HO HO R1 dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1, avec un dérivé carbonylé de formule (III) suivante : 0 20 R4 R3 (III) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, pour donner un composé de formule (I) selon la revendication 1 avec R2 = H, HO OH NH 30 (2) éventuellement alkylation de l'amine du composé de formule (I) obtenu à l'étape qui précède pour donner un composé de formule (I) selon la revendication 1 avec R2 = (Ci-C6)alkyle, (3) lorsque R1 représente OR5 avec R5 # H, éventuellement déprotection de l'ester 5 du composé de formule (I) obtenu à l'étape qui précède pour donner un composé de formule (I) selon la revendication 1 avec R1 = OH, et (4) éventuellement salification et/ou solvatation du composé de formule (I) obtenu à l'étape qui précède pour donner un sel et/ou solvate pharnnaceutiquennent acceptable d'un composé de formule (I) selon la revendication 1. 10