Brevet FR3065643A1 — publié le 20181102

Le secteur technique de la prÃ©sente invention est celui des compositions nutraceutiques ou pharmaceutiques destinÃ©es Ã rÃ©duire les inflammations de l'appareil digestif et Ã limiter la prolifÃ©ration de certains microorganismes dans l'intestin. L'intestin est un environnement complexe et fragile oÃ¹ de nombreux processus physiologiques se dÃ©roulent. C'est un milieu dans lequel vivent et prolifÃ¨rent de nombreuses populations de microorganismes. Les perturbations de ces Ã©quilibres provoquent des maladies et des dÃ©sordres divers de l'organisme. De nombreux traitements sont utilisÃ©s pour Ã©viter, traiter ou amoindrir ces maladies avec, souvent, des effets nocifs sur les populations commensales vivant dans l'intestin, ce qui provoque d'autres symptÃ´mes nÃ©gatifs qui doivent Ã leur tour Ãªtre traitÃ©s. On sait depuis un certain nombre d'annÃ©es que les probiotiques et prÃ©biotiques favorisent un bon confort intestinal et permettent aussi de lutter contre certains problÃ¨mes liÃ©s Ã l'intestin (Rapport AFSSA, BoclÃ© et Thomann, fÃ©vrier 2005). Les prÃ©biotiques sont reprÃ©sentÃ©s notamment par les fructo-oligosaccharides et les galacto- oligosaccharides. Par exemple, on a montrÃ© l'intÃ©rÃªt des fructo25 oligosaccharides pour agir sur la flore intestinale, rÃ©duire l'obÃ©sitÃ© et le diabÃ¨te de type 2 (ISME Journal, 2014, 8, 2116). En ciblant et en augmentant la quantitÃ© intestinale de certaines familles de bactÃ©ries comme Akkermancia 30 muciniphila, il est aussi possible de lutter encore plus efficacement contre l'obÃ©sitÃ© (Brevet W02014075745). Des inflammations intestinales peuvent Ãªtre rÃ©duites par absorption d'un mÃ©lange constituÃ© d'un probiotique du type BifidobactÃ©rium longum associÃ© Ã un prÃ©biotique de type 35 fructo-oligosaccharide (British Journal of Nutrition, 2005, 93S1, S67). On a Ã©galement montrÃ© dans la sphÃ¨re de l'immunitÃ© que l'association d'un prÃ©biotique avec un probiotique prÃ©sente 3065643 2 un potentiel d'action sur l'immunitÃ©. Par exemple, dans une Ã©tude conduite sur des brÃ¨mes de mer, une nourriture supplÃ©mentÃ©e en prÃ©biotique du type fructo-oligosaccharides et en probiotique du type Bacillus subtilis entraine une 5 nette diminution de la mortalitÃ© de ces poissons par rapport au groupe placebo, ce qui dÃ©montre un lien avec une meilleure immunitÃ© (Fish and Shellfish Immunology, 2012, 32, 1032). De plus, une Ã©tude menÃ©e sur des enfants recevant une supplÃ©mentation alimentaire avec un prÃ©biotique du type 10 fructo-oligosaccharides et galacto-oligosaccharide a montrÃ© que ces enfants prÃ©sentaient de meilleures dÃ©fenses immunitaires. Cependant, lors de cette Ã©tude, on avait notÃ© une diminution des alpha-dÃ©fensines salivaires contrairement aux groupes tÃ©moins (Pediatria Polska, 2013, 88, 398). 15 Les dÃ©fensines sont une famille de molÃ©cules peptidiques qui possÃ¨dent des propriÃ©tÃ©s antimicrobiennes chez l'Homme. Il existe les alpha-dÃ©fensines et les bÃ©ta-dÃ©fensines dont le rÃ´le est par exemple de renforcer l'immunitÃ© ou bien encore de limiter la prolifÃ©ration de certaines bactÃ©ries. 20 Parmi les bÃ©ta-dÃ©fensines, il existe la bÃ©ta-dÃ©fensine de type 2 humaine qui est particuliÃ¨rement importante d'un point de vue biologique et qui est codÃ©e par le gÃ¨ne DEFB4 (defensin, beta 4). Elle prÃ©sente un potentiel bactÃ©ricide contre des bactÃ©ries Gram nÃ©gatif et contre les champignons du type Candida. Elle fait aussi partie du systÃ¨me de dÃ©fense de l'immunitÃ© innÃ©e. Elle contribue Ã maintenir un bon Ã©quilibre au sein du microbiote humain. Les prÃ©biotiques du type galacto-oligosaccharides ou fructo-oligosaccharides ont montrÃ© rÃ©cemment un potentiel de favorisation de la production de ces bÃ©ta-dÃ©fensines. Ainsi, il a Ã©tÃ© dÃ©crit lors d'une Ã©tude sur des porcelets que l'utilisation dans la nourriture de galacto-oligosaccharides favorisait la production de beta-dÃ©fensine de type-2 au niveau du colon de ces porcelets (British Journal of Nutrition, 2016, 115, 605). Une autre Ã©tude montre que des porcelets dont l'alimentation est supplÃ©mentÃ©e en probiotique de type Lactobacillus reuteri et Pediococcus pentosaceus ainsi qu'en 3065643 3 topinambour qui est riche en fructo-oligosaccharide prÃ©sentaient une augmentation intestinale de la production de bÃ©ta-dÃ©fensines des types 2 et 3 (Poliste Journal of Veterinary Sciences, 2014, 17, 61). 5 Une Ã©tude en double aveugle avec une supplÃ©mentation en prÃ©biotique de type Bifidobacterium longum et des fructooligosaccharides a montrÃ© une augmentation de la production de bÃ©ta-dÃ©fensine de type 2, 3 et 4 (GUT, 2005, 54, 242). Dans le brevet FR-2996138, on a dÃ©crit l'utilisation d'un 10 gluco-oligosaccharide dans la production cutanÃ©e de peptides antimicrobiens pour des applications dermo-cosmÃ©tiques. La littÃ©rature examinÃ©e ci-dessus montre tout l'intÃ©rÃªt des prÃ©- et probiotiques pour amÃ©liorer le confort intestinal. Toutefois, l'utilisation des oligosaccharides n'a 15 pas Ã©tÃ© complÃ¨tement explorÃ©e et on a constatÃ© que le remplacement d'un oligosaccharide par un autre ne procurait pas obligatoirement le mÃªme effet. Ainsi, les auteurs d'une Ã©tude conduite chez les rats ont montrÃ© diffÃ©rentes actions mÃ©taboliques en fonction des 20 prÃ©biotiques ingÃ©rÃ©s. Il en avait Ã©tÃ© conclu que les oligosaccharides Ã©tudiÃ©s (fructo-oligosaccharides, galacto- oligosaccharides et gluco-oligosaccharides) avaient diffÃ©rents effets mÃ©taboliques, Ã relier Ã leur structure chimique (British Journal of Nutrition, 1997, 78, 313). 25 Plus rÃ©cemment une Ã©tude comparative Ã partir de souches intestinales en contact avec deux sortes de prÃ©biotiques (gluco-oligosaccharides et fructo-oligosaccharides) a montrÃ© des diffÃ©rences mÃ©taboliques significatives (British Journal of Nutrition, 2013, 109, 1980). En 2000, ce type d'Ã©tude 30 avait Ã©tÃ© conduite sur des chiens et il avait Ã©tÃ© aussi montrÃ© qu'une modification de la structure chimique du prÃ©biotique administrÃ© entrainait des rÃ©sultats biologiques diffÃ©rents (Am. Soc. For Nutr. Sci. 2000, 1267). Ainsi, le but de l'invention est de fournir un traitement 35 intÃ©ressant parfaitement bien supportÃ© par l'organisme destinÃ© Ã stimuler la production de bÃ©ta-dÃ©fensine de type 2 par l'organisme et, par consÃ©quent, Ã provoquer une rÃ©duction ou une disparition des problÃ¨mes de colopathie fonctionnelle. 3065643 4 L'invention a donc pour objet une composition nutraceutique et/ou pharmaceutique destinÃ©e Ã stimuler la production de bÃ©ta-dÃ©fensine de type 2, caractÃ©risÃ©e en ce qu'elle comprend Ã titre de principe actif unique un gluco- 5 oligosaccharide rÃ©pondant Ã la structure de base oligomÃ©rique suivante : CH2OH / OH ) /0 0 H2o )0H o CH2OH CH2OH 0 I / -o- 0 0' / OH / OH OH OH pour le traitement des inflammations intestinales. 10 Selon une caractÃ©ristique de l'invention, la composition comprend entre 0,5 et 10 g de gluco-oligosaccharide. Avantageusement, la composition comprend 1 g de glucooligosaccharide. Avantageusement encore, la composition comprend 2,5 g de 15 gluco-oligosaccharide. Avantageusement encore, la composition comprend 4 g de gluco-oligosaccharide. Avantageusement encore, la composition comprend 6 g de gluco-oligosaccharide. 20 Avantageusement encore, la composition comprend 9,5 g de gluco-oligosaccharide. L'invention a en outre pour objet l'utilisation de la composition pour rÃ©duire ou traiter une colopathie fonctionnelle. 25 L'invention a Ã©galement pour objet l'utilisation de la composition Ã titre de complÃ©ment alimentaire. La composition selon l'invention se prÃ©sente sous la forme de comprimÃ©s ou de gÃ©lules administrÃ©s par dose une fois par jour. 30 Un avantage de la composition pharmaceutique selon l'invention est qu'elle ne comporte pas de composant agressif pour les microorganismes intestinaux. Un autre avantage rÃ©side dans le fait qu'elle ne dÃ©truit 3065643 5 pas de populations microbiennes bÃ©nÃ©fiques pour l'organisme simultanÃ©ment Ã l'Ã©limination des populations nocives. Un autre avantage de la prÃ©sente invention rÃ©side dans l'absence de nocivitÃ© de la composition mÃªme en cas de 5 surdosage. Un autre avantage encore de la prÃ©sente invention rÃ©side dans l'activitÃ© surprenante du gluco-oligosaccharide utilisÃ© seul comme principe actif. Un autre avantage encore de la prÃ©sente invention rÃ©side 10 dans une action directe au niveau de la muqueuse intestinale. D'autres caractÃ©ristiques, avantages et dÃ©tails de l'invention seront mieux compris Ã la lecture du complÃ©ment de description qui va suivre. Les infections intestinales sont dues en partie Ã des 15 dÃ©sÃ©quilibres dans la flore intestinale qui favorisent des microorganismes pathogÃ¨nes, au dÃ©triment des populations commensales. Ces dÃ©sÃ©quilibres ont des causes multiples parmi lesquelles on peut citer le stress, la fatigue, l'alimentation et l'Ã©tat psychologique. 20 Les prÃ©biotiques sont des oligosaccharides qui favorisent le dÃ©veloppement des microorganismes bÃ©nÃ©fiques Ã l'organisme. En effet, leur structure les rend indigestibles par l'appareil digestif. Ils arrivent donc intacts dans le cÃ´lon, oÃ¹ ils sont une source alimentaire pour les 25 microorganismes commensaux de la flore intestinale. Leur supplÃ©mentation dans l'alimentation est connue pour amÃ©liorer le confort digestif et rÃ©duire les Ã©pisodes infectieux. Le gluco-oligosaccharide de l'invention est un prÃ©biotique de ce type, dÃ©jÃ utilisÃ© pour ses propriÃ©tÃ©s 30 cosmÃ©tiques sur la peau et pour amÃ©liorer le confort intestinal. Le confort intestinal s'entend comme l'Ã©tat Â« normal Â» de fonctionnement de l'appareil digestif, qui est perturbÃ© par la colopathie fonctionnelle, communÃ©ment appelÃ©e syndrome du cÃ´lon irritable, qui est une anomalie de 35 fonctionnement du tube digestif. La colopathie fonctionnelle est un trouble de fonctionnement du cÃ´lon. Le cÃ´lon est une partie de l'intestin situÃ©e entre l'intestin grÃªle et le rectum. Il 3065643 6 termine la digestion des aliments, dÃ©butÃ©e dans l'intestin grÃªle, et participe Ã la formation et l'Ã©vacuation des selles. Due Ã une hypersensibilitÃ© du cÃ´lon, le syndrome du cÃ´lon 5 irritable est Ã l'origine de douleurs abdominales, de constipation, de diarrhÃ©e et de ballonnements. Bien que bÃ©nin, ce syndrome peut se manifester de faÃ§on chronique et entraÃ®ner une dÃ©gradation de la qualitÃ© de vie. En approfondissant leurs Ã©tudes, les inventeurs ont 10 dÃ©couvert l'effet surprenant et inattendu de ce glucooligosaccharide, utilisÃ© seul, rÃ©sidant dans son action de stimulation immunitaire en favorisant la production de bÃ©tadÃ©fensine de type 2. En effet, lors de l'ingestion du gluco-oligosaccharide, 15 en dehors de son utilisation comme aliment par les microorganismes prÃ©sents dans l'intestin, ce dernier entre en contact avec les cellules Ã©pithÃ©liales de l'intestin. Ce contact provoque, dans ces cellules de l'organisme, une augmentation de la production de bÃ©ta-dÃ©fensine de type 2. 20 La bÃ©ta-dÃ©fensine 2 est un peptide de la famille des dÃ©fensines. Elle fait partie du systÃ¨me immunitaire oÃ¹ elle joue deux rÃ´les. D'une part, elle diminue l'inflammation, d'autre part, elle est capable de dÃ©truire certains germes, en l'occurrence les bactÃ©ries Gram- et les champignons du 25 type Candida. La bÃ©ta-dÃ©fensine de type 2 fait partie des PAM, les peptides antimicrobiens, qui sont des peptides microbicides. Le gluco-oligosaccharide selon l'invention a donc un effet thÃ©rapeutique d'une part sur les inflammations telles 30 que le syndrome du cÃ´lon irritable, et d'autre part sur les infections, en stimulant la production de bÃ©ta-dÃ©fensine de type 2. On a donc rÃ©alisÃ© une Ã©tude sur un panel de 50 personnes prÃ©sentant des symptÃ´mes du cÃ´lon irritable. 35 Cette Ã©tude a Ã©tÃ© rÃ©alisÃ©e de maniÃ¨re monocentrique avec deux groupes en parallÃ¨le (le groupe avec le glucooligosaccharide et le groupe placebo) randomisÃ©e, en double aveugle et avec un contrÃ´le placebo. Les 50 sujets Ã©taient 3065643 7 des adultes prÃ©sentant un syndrome de cÃ´lon irritable associÃ© Ã de la constipation. Ils ont Ã©tÃ© rÃ©partis de maniÃ¨re alÃ©atoire dans deux groupes de 25 volontaires : un groupe traitÃ© avec le gluco-oligosaccharide et un groupe traitÃ© avec 5 un placebo (du glucose). La sÃ©curitÃ© et l'efficacitÃ© du produit ont Ã©tÃ© Ã©valuÃ©es sur une Ã©tude avec une durÃ©e de traitement fixÃ©e Ã 28 jours. Au cours d'une visite de prÃ© inclusion, on a investiguÃ© et sÃ©lectionnÃ© des sujets Ã©ligibles Ã l'Ã©tude Ã partir d'un 10 questionnaire sur les symptÃ´mes de cÃ´lon irritable et sur les habitudes alimentaires. Les prÃ©lÃ¨vements de selles ont Ã©tÃ© rÃ©alisÃ©s Ã l'aide d'un kit au dÃ©but de l'Ã©tude, au jour 0 et Ã la fin de l'Ã©tude, au 28Ã¨me jour, pour la rÃ©alisation de diffÃ©rents dosages dont 15 celui en particulier de la bÃ©ta-dÃ©fensine de type 2. Entre le jour 0 et le 28Ã¨me jour, un groupe de volontaires a pris une dose quotidienne de 2 g de gluco-oligosaccharide et l'autre groupe une dose quotidienne de 2g de glucose en guise de placÃ©bo. 20 Le traitement a Ã©tÃ© trÃ¨s bien tolÃ©rÃ© par tous les sujets de l'Ã©tude aucun effet nÃ©gatif n'a Ã©tÃ© rapportÃ©. Les rÃ©sultats obtenus sont dÃ©crits ci-dessous : La production de bÃ©ta-dÃ©fensine de type 2 a Ã©tÃ© caractÃ©risÃ©e par les inventeurs par la mÃ©thode ELISA (Enzyme-25 linked immunosorbent assay). Evaluation de la quantitÃ© de bÃ©ta-dÃ©fensine 2 (en ng / g de selle). Produits Jour 0 Jour 28 SignificativitÃ© Gluco- 51,28 62,33 p REVENDICATIONS1. Composition nutraceutique et/ou pharmaceutique destinÃ©e Ã stimuler la production de bÃ©ta-dÃ©fensines de type 2, caractÃ©risÃ©e en ce qu'elle comprend Ã titre de principe actif unique un gluco-oligosaccharide rÃ©pondant Ã la structure de base oligomÃ©rique suivante : OH pour le traitement des inflammations intestinales. 2. Composition nutraceutique et/ou pharmaceutique selon la revendication 1, caractÃ©risÃ©e en ce qu'elle comprend entre 0,5 et 10 g de gluco-oligosaccharide. 3. Composition nutraceutique et/ou pharmaceutique selon la revendication 2, caractÃ©risÃ©e en ce qu'elle comprend 1 g de gluco-oligosaccharide. 4. Composition nutraceutique et/ou pharmaceutique selon la revendication 2, caractÃ©risÃ©e en ce qu'elle comprend 2,5 g de gluco-oligosaccharide. 5. Composition nutraceutique et/ou pharmaceutique selon la revendication 2, caractÃ©risÃ©e en ce qu'elle comprend 4 g de gluco-oligosaccharide. 6. Composition nutraceutique et/ou pharmaceutique selon la revendication 2, caractÃ©risÃ©e en ce qu'elle comprend 6 g de gluco-oligosaccharide. 7. Composition nutraceutique et/ou pharmaceutique selon la revendication 2, caractÃ©risÃ©e en ce qu'elle comprend 9,5 g de gluco-oligosaccharide. 8. ComplÃ©ment alimentaire, caractÃ©risÃ© en ce qu'il comprend une composition nutraceutique et/ou pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications prÃ©cÃ©dentes. CH2OH 0 )-O OH / -O- /OH OH OH