Brevet FR3063643A1 — publié le 20180914

PREVENTION DES RISQUES ASSOCIES A UN ALLONGEMENT DE L'INTERVALLE QT D'ORIGINE MEDICAMENTEUSE A L'AIDE D'UN INHIBITEUR SPECIFIQUE DE LA PRODUCTION DE ROS D'ORIGINE MITOCHONDRIALE La présente invention a trait à la prévention et/ou au traitement des maladies dans lesquelles sont impliquées les espèces réactives de l'oxygène (ou ROS) d'origine mitochondriale. Elle concerne plus particulièrement l'utilisation d'un inhibiteur de la production de ROS mitochondriaux, en particulier de l'anéthole trithione, pour prévenir les risques associés à un allongement du QT lors d'une prise de médicaments connus pour induire un tel effet secondaire. ART ANTERIEUR La mitochondrie participe à la pathogenèse de presque toutes les maladies associées au vieillissement, y compris les maladies cardiovasculaires, les maladies neurodégénératives (maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, etc.), le diabète, ainsi que des dysfonctionnements tissulaires d'origine ischémique. Il est largement admis qu'elle joue un rôle central dans la «théorie des radicaux libres du vieillissement». Cette théorie affirme que l'accumulation de dommages causés par les espèces réactives de l'oxygène (ROS pour reactiye oxygen species) affecte de nombreuses fonctions cellulaires, en particulier les fonctions mitochondriales, qui sont essentielles pour l'approvisionnement en énergie et le bon fonctionnement cellulaire. Les mitochondries apparaissent donc comme les cibles primaires des ROS du fait qu'un fonctionnement cellulaire optimal est crucial pour fournir l'énergie dont a besoin une cellule pour se réparer. Si les mitochondries sont la principale source génératrice de ROS, elles sont aussi particulièrement sensibles aux dommages causés par ces ROS. Par conséquent, les mitochondries génèrent elles-mêmes les ROS à l'origine des dommages oxydatifs qu'elles subissent et qui contribuent à leur dysfonctionnement, ultérieurement et à la mort cellulaire. De nombreuses études ont été menées pour évaluer la capacité d'anti-oxydants à contrecarrer l'effet des ROS. Plusieurs molécules anti-oxydantes ont donné satisfaction lors des études précliniques, mais leur efficacité n'a été que partiellement confirmée dans la plupart des essais cliniques (Orr et al, Free Radic Biol. Med, 2013, 65 : 1047-59). De plus, des études récentes ont montré qu'une trop forte réduction des ROS a un effet délétère pour les cellules, suggérant qu'une production équilibrée des ROS contribue au bon fonctionnement cellulaire (Goodman et al., J. Natl. Cancer Inst., 2004, 96:1743-50; Bjelakovic G et al., JAMA. 2007, 297:842-57). 3063643 2 PROBLEME TECHNIQUE ET SOLUTION APPORTEE PAR L'INVENTION Les travaux relatifs au rôle du stress oxidatif dans de nombreuses pathologies ont mis en évidence l'intérêt de disposer d'un inhibiteur sélectif de la production de ROS d'origine 5 mitochondriale. Les anti-oxydants disponibles à ce jour ne présentent pas une telle spécificité avec, pour conséquence, le risque de survenue d'effets secondaires lorsque la production de ROS cytosolique est affectée, tout particulièrement en cas de traitement prolongé; ces effets secondaires sont bien décrits. 10 Un certain nombre de familles thérapeutiques peuvent être responsables d'un allongement de l'espace QT, notamment parmi les antiarythmiques, les antihistaminiques, les antibiotiques, les antimalariques et les psychotropes. Cette anomalie électrocardiographique peut provoquer une arythmie ventriculaire pouvant dégénérer et aboutir à une mort subite. Au titre des médicaments pouvant entrainer un allongement du QT, on peut citer les 15 fluoroquinolones (FQ), certains antituberculeux utilisés en cocktails dans le traitement des tuberculoses multirésistantes - en particulier l'association aujourd'hui devenue classique de moxifloxacine, bédaquilline et clofazimine -, les macrolides et avant tout l'érythromycine en cas d'administration IV, les antifungiques imidazolés, comme le kétoconazole, ou encore le TrisenoxC) indiqué dans le traitement des leucémies à promyélocytes et les antiarythmiques 20 comme le SotaloIC) ou la CordaroneC), et la liste n'est pas limitative. Ce risque contraint à abandonner certains traitements ou encore à en modérer les posologies. Ainsi, - le traitement des tuberculoses multi-résistantes par l'association moxifloxacine- 25 bédaquilline-clofazimine conduit très souvent, du fait de la survenue d'un allongement de QT, à se priver d'un des composants de l'association, décision qui s'accompagne alors d'une perte de chance pour le sujet traité ; - les posologies d'ofloxacine et de lévofloxacine sont limitées par ce même risque alors que simplement un doublement ou un triplement des doses permettrait de 30 « récupérer» l'essentiel des souches de pneumocoques résistantes à bas niveau ; - de la même manière, la possibilité d'augmentation de posologie des FQ antipseudomonas comme la ciprofloxacine ou la moxifloxacine pourrait permettre de regagner en activité à l'égard de Pseudomons spp. ou d'Acinetobacter spp., par exemple. 35 Or, tout indique que l'allongement du QT, du moins d'origine médicamenteuse, est pour partie, si ce n'est en totalité, lié à la production de ROS mitochondriaux ainsi que le démontrent deux publications récentes (Salimi A, Eybagi S, Seydi E. et al. Toxicity of macrolides antibiotics on isolated heart mitochondria : a justification for their cardiac adverse effect. Xenobiotica, 2016, 46:82-93; Won KJ, Lee KP, Yu S. et al., Ketoconazole 40 induces apoptosis in rat cardiomyocytes through reactive oxygen species-mediated parkin overexpression. Arch Toxicol, 2015, 89:1871-1880). Ces deux publications mettent en 3063643 3 évidence à la fois l'existence d'une relation dose-effet (le risque QT augmente avec la dose de macrolide comme avec la dose de kétoconazole utilisée) et, également, un effet protecteur des ROS scavengers (piégeurs de ROS) comme le tiron ou le tempol, confirmant ainsi l'existence d'un mécanisme toxique centré sur la production de ROS (Won, 2015). 5 Aucun traitement n'existe à ce jour pour prévenir ce grave effet secondaire associé à de nombreux médicaments et qui peut conduire à la production de torsades de pointe et à la mort du sujet. Dans la présente invention, les inventeurs proposent de réduire la production de ROS au 10 niveau mitochondrial pour diminuer le risque de toxicité pouvant entrainer l'allongement du QT, en s'affranchissant des effets secondaires délétères des antioxydants non sélectifs. Ainsi, les inventeurs ont établi l'intérêt d'administrer un inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale, en particulier l'anéthole trithione (AU), pour prévenir les risques d'allongement du QT d'origine médicamenteuse. 15 L'ATT bénéficie déjà d'une autorisation de mise sur la marché sous le nom commercial de SulfarlemC) pour augmenter la sécrétion de la bile et de la salive. Il est utilisé pour traiter les digestions difficiles et la sécheresse de la bouche. Depuis 70 ans que ce produit est commercialisé en France, aucun effet secondaire n'a été rapporté à ce jour relatif à une 20 utilisation à long terme de cette molécule. En effet, le mécanisme d'action d'AU peut être déduit des résultats d'une autre expérience non publiée à ce jour : les inventeurs ont traité avec succès un chat victime d'une intoxication aigüe aux organochlorés. Ce résultat fait la démonstration que la cible de l'ATT est le complexe I (ou III) ou, éventuellement, le supercomplexe Nil mitochondrial et ceci en 25 lien avec les résultats décrits en 2012 par Tebourbi (Tebourbi et al., Molecular mechanism of pesticide toxicity. In: STOYTCHEVA M. Ed. Pesticides in the modern world. Pests control and pesticides exposure and toxicity assessment. InTech publisher, 2012, chapter 15.). Tout en sachant que dès lors que des ROS sont surexprimés par la mitochondrie, cela induit une surproduction simultanée de ROS cytosolique, dont la source de production est la NADPH 30 oxydase (ou NOX, en général NOX4 et NOX2), certains auteurs en arrivent à la conclusion que les NOX sont les 1ers responsables lorsqu'il s'agit en réalité d'une production mitochondriale (Gosh R. et al., J.Clin. Diagn. Res., 2017, 11 : BC09- BC12 ; Mangum L.C. et al., Chem. Res. Toxicol, 2015, 28 : 570-584). 35 Les inventeurs ont donc ainsi établi que l'ATT, à la différence des anti-oxydants classiques, agit directement et de manière sélective sur la production de ROS mitochondriaux, majoritairement au niveau du complexe I (ou du complexe III) de la chaine respiratoire mitochondriale, sites qui sont à la fois les sites principaux de production de ROS et les sites principaux des dysfonctionnements mitochondriaux (Tebourbi 0., 2012, idem ci-dessus). 40 3063643 4 L'ATT est donc le premier médicament à usage humain autorisé par la FDA et l'EMA qui empêche les mitochondries de produire des ROS au niveau des complexes I ou III de la chaîne respiratoire. Ainsi, la présente invention présente un double avantage: 5 1) Une telle approche thérapeutique permet d'envisager de diminuer, voire de supprimer, les risques d'accident cardiaque aujourd'hui associé à certains traitements, du fait qu'elle permet d'augmenter la sécurité des patients vis-à-vis d'un allongement du QT d'origine médicamenteuse. Il est à noter que certains médicaments ne sont aujourd'hui administrés qu'en milieu hospitalier pour permettre une surveillance des effets secondaires cardiaques 10 du fait des risques avérés d'allongement du QT chez les patients traités. L'administration d'un inhibiteur de la production de ROS d'origine mitochondriale pourrait rendre inutile une telle hospitalisation, procurant à la fois un gain de confort de vie pour le patient et des économies pour les centres hospitaliers. 2) Une telle approche permet également de reconsidérer à la hausse la posologie de 15 certains médicaments (en réalisant des essais en escalade de doses) et donc d'autoriser la prescription de doses thérapeutiques plus certainement efficacies sans faire courir le risque d'un allongement du QT au patient. De plus, l'ATT présente les qualités nécessaires pour répondre au problème technique de la 20 prévention du risque d'allongement du QT d'origine médicamenteuse, et ce pour plusieurs raisons. Tout d'abord, l'ATT est un puissant épargneur de radicaux libres et antioxydant aux mécanismes d'action multiples ainsi que cela a été montré sur un modèle de lymphocyte T 25 humain (human Jurkat T cells) (Khanna et al., Biochem Pharmacol 1998, 56: 61-69). Cette propriété permet une protection de la ténotoxicité provoquée par les FQ (ciprofloxacine, ofloxacine et péfloxacine) dans un modèle de culture de cellules de tendon ; une pré-incubation des ténocytes avec de l'ATT à la concentration de 10uM pendant 3 heures réduit en effet significativement la production cellulaire de ROS et protège ainsi du stress oxydant 30 induit par les FQ (Pouzaud et al., Path Biol 2004, 52 : 308-313); ceci laisse clairement entendre que la production de ROS d'origine mitochondriale constitue un mécanisme de toxicité pour les FQ et par extrapolation que l'allongement de QT observé avec les différents membre de cette famille d'antibiotiques relève très vraisemblablement d'un mécanisme de même nature. 35 D'autre part, l'ATT est, à la différence de la majorité des autres antioxydants, une molécule liposoluble ce qui lui confère une excellente pénétration tissulaire comme cellulaire (le Vd de l'ADT est, chez le rat, de l'ordre de 2L/kg, soit près de 10 fois le volume des liquides extracellulaires [Yu H-Z et al. J Pharm Sci, 2011, 100:5048-5058]), expliquant son accès à la 40 mitochondrie. Ainsi, l'ATT agit à des concentrations de l'ordre du micromolaire, 10uM dans 3063643 5 le travail de Pouzaud et al. (2004), concentration qu'il est aisé d'atteindre aux doses usuellement pratiquées ; et cette molécule semble présenter des effets persistants dans le temps, certainement de plusieurs heures ce qui devrait faciliter le mode d'administration du produit. 5 Enfin, après administration chez l'animal comme chez l'homme, l'ATT subit rapidement une déméthylation formant un dérivé lui-même très vraisemblablement actif, la 4-0Hanetholtrithione (ou ATX), porteur d'une fonction alcool sur le cycle aromatique ; cette fonction est estérifiable et peut ainsi donner accès à des esters hydrosolubles alors même que l'ATT et son métabolite ATX sont insolubles dans l'eau. 10 La présente invention propose, de manière tout à fait surprenante et innovante, d'utiliser ce médicament dans une nouvelle indication thérapeutique, à savoir pour prévenir les risques d'allongement du QT d'origine médicamenteuse. 15 DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Un premier objet de la présente invention concerne l'utilisation d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale pour prévenir les risques d'allongement de l'intervalle 20 QT d'origine médicamenteuse. Par « inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale », on entend tout composé capable d'inhiber spécifiquement la production de ROS au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale, sans affecter la production de ROS cellulaire au niveau du 25 cytosol ; cette spécificité est primordiale car elle prévient les effets secondaires associés à un défaut de ROS au niveau du cytosol, ainsi qu'on peut l'observer en cas d'inhibition excessive de la production de ROS par un anti-oxydant non sélectif. Dans un mode de réalisation préféré, cet inhibiteur est capable d'induire une inhibition spécifique de la production de ROS au niveau du complexe I (ou III) de la chaine respiratoire mitochondriale. 30 De tels inhibiteurs sont, à titre d'exemple, l'ATT, l'ATX ou le NC-POBS, mais tout autre composé présentant la même spécificité d'inhibition est approprié. Au sens de l'invention, l'utilisation d' « un inhibiteur » s'entend de l'utilisation d'au moins un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriaux ; il peut donc s'agir d'un inhibiteur ou d'une association de plusieurs inhibiteurs, comme cela est décrit par la suite. 35 L'ATT, pour anéthole trithione, est une 5-(4-méthoxyphényI)-3H-1,2-dithiole-3-thione. Elle est aussi connue sous le nom de ADT. Sa formule est la suivante: 3063643 6 L'ATX correspond à la forme phénolique de l'ATT telle qu'elle est métabolisée par le foie, à la 5 fois chez l'homme et chez l'animal. Cette forme 4-0H-anethole trithione a été décrite précédemment (Li et al., J Pharm Biomed Anal, 2008, 47 : 612-617). La structure d'ATT étant conservée lors de cette métabolisation, il y a tout lieu de penser que l'activité antiROS portée par AU est retrouvée dans ATX, ce d'autant qu'après administration orale qui est actuellement la forme commercialisée, l'essentiel du produit circulant retrouvé est l'ATX (Yu, 10 2011). De plus, l'ATX porte un groupement phénol en para qui permet la formation d'esters. Dans un mode de réalisation particulier, l'ATX est utilisé sous sa forme estérifiée, par exemple sous forme d'ester : de phosphate, d'éthylidenephosphate, de sulfate, d'hémisuccinate, d'acétate, de propionate, d'isobutyrate, d'hexanoate, de pivalate, d'éthoxycarbonate, de nicotinate, ou encore d'ester d'amino-acides comme le glycine, 15 diéthylglycine ou valine ester, et la liste n'est pas limitative. Le NC-POBS correspond au N-cyclohexy1-4-(4-nitrophénoxy)benzènesulfonamide, seule molécule décrite dans la literature à ce jour en tant qu'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriaux au site lo de la chaîne respiratoire (Orr et al., Free Radic. Biol. Med., 2013,65: 1047-1059). 20 Dans un mode de réalisation préféré, l'inhibiteur spécifique est choisi parmi l'ATT, l'ATX et un ester d'ATX. Dans un mode de réalisation particulier, la prévention de l'allongement du QT est obtenue grâce à l'association d'au moins deux molécules parmi l'ATT, l'ATX et un ester d'ATX. 25 Par « prévention», on entend au sens de l'invention le fait d'inhiber la production de ROS mitochondriaux avant que ceux-ci provoquent un allongement du QT. La prévention s'entend également de la diminution du risque d'allongement du QT associé à la prise de certains médicaments et la diminution des dommages liés à la prise médicamenteuse au 30 niveau de la fonction cardiaque. Le sujet à traiter est de préférence un être humain. Ainsi, les inventeurs proposent d'associer l'administration d'un inhibiteur de la production de ROS d'origine mitochondriale avec la prise d'un médicament connu pour favoriser l'allongement du QT. L'inhibiteur de la production de ROS mitochondriale peut être 35 administré avant ou simultanément à la prise médicamenteuse associée à un risque d'allongement du QT. 3063643 7 Les médicaments connus pour favoriser l'allongement du QT sont notamment les antiarythmiques, les antihistaminiques, les antibiotiques, les anti-tuberculeux, les antimalariques, les anti-cancéreux et les psychotropes. 5 Dans un mode de réalisation préféré, l'inhibiteur de la production de ROS d'origine mitochondriale est associé à un antibiotique de la famille des fluoroquinolones (FQ). En particulier, l'ATX ou l'un de ces dérivés peut être administré avec l'association moxifloxacine-bédaquilline-clofazimine ou au moins l'un de ces antibiotiques dans le cadre 10 du traitement des tuberculoses multi-résistantes. Il peut être associé également à la ciprofloxacine, à la lévofloxacine, à la moxifloxacine ou à tout autre FQ antibactérienne, da façon à pouvoir en augmenter la posologie et permettre ainsi de « récupérer» des souches résistantes présentes à bas niveau. 15 Dans un autre mode de réalisation préféré, l'inhibiteur de la production de ROS d'origine mitochondriale est associé à du trioxyde d'arsenic (TrisenoxC)) dans le cadre du traitement des leucémies à promyélocytes. Dans un autre mode de réalisation préféré, l'inhibiteur de la production de ROS d'origine 20 mitochondriale est associé à des antiarythmiques comme le sotalol chlorhydrate (SotaloIC)) ou l'amiodarone (CordaroneC)) dans la prévention des récidives de certaines tachycardies. La présente invention concerne également une méthode de prévention de l'allongement du QT d'origine médicamenteuse consistant à administrer une dose efficace d'un point de vue 25 thérapeutique d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale à un patient qui en a besoin. Un objet de la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant de l'ATT et/ou de l'ATX er/ou un ester d'ATX et des excipients appropriés pour prévenir 30 l'allongement du QT d'origine médicamenteuse. Cette composition sera de préférence formulée sous une forme galénique adaptée à une administration orale. 35 REVENDICATIONS1. Inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale choisi parmi l'anéthole trithione (AU) ou la 4-0H-anéthole trithione (ATX) ou un ester d'ATX ou une combinaison d'au moins deux de ces molécules pour son utilisation dans la prévention des risques d'allongement de l'intervalle QT d'origine médicamenteuse. 2. Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale choisi parmi l'anéthole trithione (AU) ou la 4-0H-anéthole trithione (ATX) ou un ester d'ATX ou une combinaison d'au moins deux de ces molécules et des excipients, pour son utilisation dans la prévention des risques d'allongement de l'intervalle QT d'origine médicamenteuse.