Brevet FR3073426A1 — publié le 20190517

PROCEDE DE SEPARATION D'UN MELANGE AVEC MESURE DE PURETE OU RENDEMENT PAR UN DETECTEUR EN LIGNE DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne un procédé chromatographique de séparation d'un mélange. ARRIERE-PLAN TECHNIQUE La chromatographie est une technique de séparation basée sur la différence de distribution des composés d'un mélange entre une phase mobile et une phase stationnaire. Les composés sont séparés en percolant une phase mobile constituée par un solvant liquide, gazeux ou supercritique dans un dispositif (appelé colonne ou cellule) rempli de phase stationnaire, une séparation étant opérée lorsque tout ou partie des composés ont une vitesse de percolation différente les uns par rapport aux autres. Cette méthode est mise en oeuvre comme technique d'analyse afin d'identifier et de quantifier les composés d'un mélange. Elle peut également être mise en oeuvre comme technique de purification. Selon les besoins, différents procédés chromatographiques sont employés pour réaliser la purification de molécules. Quelques-uns sont décrits dans le document Large Scale Adsorption and Chromatography, P.C. Wankat, CRC press, Boca-Raton, 1986, le document Adsorption and Ion Exchange, M.D. Le Van et al., Perry's Chemical Engineers' Handbook 7ème édition, Section 16, Mac-Graw-Hill, N-1, 1997 et le document Choice and optimization of operating mode in industrial chromatography, R. M. Nicoud et al., Proceeding of the 9th International Symposium on preparative and industrial chromatography, PREP 92, Avril 1992, Nancy, p. 205-220. Ces procédés peuvent être classés suivant plusieurs critères : le procédé peut être soit discontinu, soit continu, les systèmes peuvent comporter une ou plusieurs colonnes, la composition de l'éluant peut être isocratique ou un gradient peut être employé. Plusieurs méthodes pour réguler ces procédés ont été décrites, notamment dans les documents FR 2699917, US 5,457,260, FR 2762793, DE 2 19842550, US 2005/0107895 et l'article Optimal operation of simulated moving bed chromatographic processes by means of simple feedback control, H. Schramm et al., Journal of Chromatography A, 2003, vol. 1006, p.3-13. Le document EP 0878222 décrit un dispositif SMB comportant au moins 5 un détecteur de concentration situé dans le passage de circulation du fluide, des moyens situés dans les lignes de sortie pour mesurer la concentration d'un composé dans l'extrait et/ou dans le raffinat et un contrôleur d'opération déterminant les conditions de commande du fonctionnement du dispositif sur la base des données de concentrations provenant du détecteur de 10 concentration et des moyens situés sur les lignes de sortie. Le document WO 2007/101944 décrit un procédé chromatographique dans lequel un détecteur détermine en un noeud du dispositif de chromatographie l'historique d'une variable. Sur cet historique, sont détectés un point caractéristique situé dans une zone comprise entre une collecte de 15 raffinat et une collecte d'extrait successives encadrant l'injection du mélange à séparer, un point caractéristique situé sur le front d'adsorption, un point caractéristique situé sur le front de désorption et les positions de ces points sont comparées à des positions cibles. La quantité de phase mobile dans les zones portant ces points caractéristiques est alors ajustée pour faire coïncider 20 la position des points caractéristiques avec leur position cible. Ce procédé permet notamment de maximiser la quantité de mélange traité mais présente l'inconvénient de ne pas permettre le contrôle de la quantité de phase mobile injectée. Or, dans certaines applications, il est utile de pouvoir maîtriser au plus près le volume de phase mobile utilisé pour la 25 séparation des composés d'un mélange, afin notamment de maitriser la consommation d'éluant ou la quantité d'énergie nécessaire à la concentration des produits purifiés. De plus, si le volume d'éluant injecté est trop faible, la viscosité des fractions collectées peut devenir trop élevée, ce qui peut être désavantageux en vue de leur traitement ultérieur, notamment par passage 30 dans un évaporateur. Il existe donc un besoin de fournir un procédé de régulation d'une séparation chromatographique, dans lequel les paramètres opératoires sont optimisés pour satisfaire à des contraintes de pureté ou de rendement tout en permettant un contrôle précis du volume de phase mobile injecté, et ne 35 nécessitant pas l'utilisation d'un modèle de séparation ou d'un algorithme complexe. En outre, dans un procédé de chromatographie multicolonne cyclique, en tout point du système chromatographique, les concentrations des espèces 3 évoluent sans cesse de façon périodique. Cependant, il peut exister des asymétries dans le système chromatographique qui induisent des disparités de composition des fractions collectées d'une colonne à l'autre. L'obtention de la pureté précise d'une fraction collectée nécessite alors 5 souvent l'utilisation d'un dispositif hors ligne de collecte d'échantillon qui effectue un prélèvement des fluides sortant du système chromatographique (c'est-à-dire des fluides dans les lignes de sortie), au moins sur une période et préférentiellement sur un cycle. Ce dispositif hors ligne permet de stocker un fluide représentatif, qui est isolé puis analysé, cette analyse nécessitant un 10 certain temps. Entre chaque analyse, le dispositif hors ligne de collecte d'échantillon est purgé, nettoyé et préparé pour une nouvelle mesure. En plus de complexifier le dispositif d'analyse, ces étapes de purge, nettoyage et préparation peuvent empêcher de réaliser une mesure à chaque cycle. Il existe donc un besoin de fournir un procédé de mesure de pureté 15 d'une fraction collectée simplifié, permettant de s'affranchir d'un dispositif hors ligne de collecte dédié à l'analyse des échantillons prélevés dans les lignes de sortie. RESUME DE L'INVENTION 20 L'invention concerne en premier lieu un procédé de séparation d'un mélange dans un système comprenant une pluralité de colonnes de chromatographie, le procédé comprenant successivement, de manière cyclique, dans une partie donnée du système : - une étape de collecte d'un raffinat, une étape d'injection du 25 mélange à séparer, une étape de collecte d'un extrait et une étape d'injection de phase mobile ; le procédé comprenant par ailleurs la mesure de la pureté et/ou du rendement d'au moins une fraction collectée choisie parmi l'extrait et le raffinat, ladite mesure de pureté et/ou de rendement comprenant les étapes suivantes: 30 - la détermination, en un noeud du système, d'historiques d'au moins deux variables respectives représentatives de la concentration d'au moins deux espèces contenues dans le mélange à séparer, au moyen d'au moins un détecteur rapide en ligne ; - la détermination de la concentration d'au moins deux espèces du 35 mélange à séparer dans la fraction collectée à partir des historiques ; - la détermination de la pureté et/ou du rendement de la fraction collectée à partir des concentrations. 4 Selon des modes de réalisation, le procédé comprend, après l'étape de détermination d'historiques d'au moins deux variables respectives représentatives de la concentration d'au moins deux espèces contenues dans le mélange à séparer, une étape de détermination de la valeur moyenne de 5 chaque variable sur un intervalle de mesure des historiques, ledit intervalle de mesure correspondant de préférence totalement ou partiellement à la collecte de la fraction collectée. Selon des modes de réalisation, le procédé comprend, après l'étape de détermination d'historiques d'au moins deux variables respectives 10 représentatives de la concentration d'au moins deux espèces contenues dans le mélange à séparer, une étape de détermination de la valeur de l'intégration de chaque variable sur un intervalle de mesure des historiques, ledit intervalle de mesure correspondant de préférence totalement ou partiellement à la collecte de la fraction collectée. 15 Selon des modes de réalisation, l'au moins un détecteur rapide en ligne est choisi parmi les détecteurs d'absorbance UV/visible mesurant à une seule longueur d'onde, les détecteurs UV/visible mesurant à plusieurs longueurs d'onde, les colorimètres, les densimètres, les conductimètres, les réfractomètres, les brixmètres, les polarimètres, les appareils de résonance 20 magnétique nucléaire, les spectromètres proche infrarouge, les spectromètres infrarouge, les spectromètres infrarouge à transformée de Fourier et les spectromètres Raman. Selon des modes de réalisation, la détermination d'historiques d'au moins deux variables respectives représentatives de la concentration d'au 25 moins deux espèces contenues dans le mélange à séparer est effectuée au moyen d'au moins deux détecteurs rapides en ligne. Selon des modes de réalisation, les au moins deux détecteurs rapides en ligne sont au moins un densimètre et un polarimètre. Selon des modes de réalisation, les au moins deux espèces du 30 mélange à séparer sont des monosaccharides, de préférence le glucose et le fructose, et l'extrait et le raffinat sont enrichis en des monosaccharides différents. Selon des modes de réalisation, les au moins deux détecteurs rapides en ligne sont au moins un densimètre et un conductimètre. 35 Selon des modes de réalisation, les au moins deux espèces du mélange à séparer sont une espèce ionisée et une espèce non ionisée, et l'extrait et le raffinat sont enrichis en des espèces différentes. 5 Selon des modes de réalisation, l'injection du mélange à séparer est continue ou quasi-continue, ledit procédé étant de préférence un procédé à lit mobile simulé à quatre zones. Selon des modes de réalisation, l'injection du mélange à séparer est 5 discontinue, ledit procédé étant de préférence un procédé à lit mobile simulé séquentiel. Selon des modes de réalisation, le procédé comprend en outre : - la détermination, en un noeud du système, de l'historique d'une variable représentative de la concentration d'une ou plusieurs 10 espèces contenues dans le mélange à séparer ; - la détection sur l'historique d'un point caractéristique situé entre le début d'une étape de collecte du raffinat et la fin de l'étape suivante du collecte de l'extrait ; - la comparaison de la position dudit point caractéristique par rapport 15 à une position cible ; - l'ajustement du volume porteur dudit point caractéristique modifiant la position dudit point caractéristique pour la rapprocher de sa position cible. Selon des modes de réalisation, le procédé comprend en outre : 20 - la détection sur l'historique d'un premier point caractéristique entre le début de l'étape de collecte d'extrait et la fin de l'étape suivante d'injection de phase mobile ; - la détection sur l'historique d'un deuxième point caractéristique entre le début de l'étape d'injection de phase mobile et la fin de 25 l'étape suivante de collecte de raffinat ; - la comparaison de la position de chacun des points caractéristiques à une position cible respective ; - l'ajustement du volume porteur du premier point caractéristique et du volume porteur du deuxième point caractéristique, modifiant la 30 position du premier point caractéristique et du deuxième point caractéristique, pour les rapprocher de leurs positions cibles respectives. Selon des modes de réalisation, le procédé comprend en outre : - la détermination, en un noeud du système, de l'historique d'une 35 variable représentative de la concentration d'une ou plusieurs espèces contenues dans le mélange à séparer ; 6 - la détection sur ledit historique d'un point caractéristique entre le début d'une étape de collecte de l'extrait et la fin de l'étape suivante de collecte du raffinat ; - la comparaison de la position dudit point caractéristique par rapport 5 à une position cible ; - l'ajustement du volume porteur dudit point caractéristique, modifiant la position dudit point caractéristique pour rapprocher la position dudit point caractéristique de sa position cible ; - le volume de la phase mobile injecté par cycle étant de préférence 10 maintenu supérieur ou égal à une borne minimale et/ou inférieur ou égal à une borne maximale. Selon des modes de réalisation, le procédé comprend en outre une étape de comparaison de la pureté et/ou du rendement mesuré avec une pureté et/ou un rendement cible. 15 Selon des modes de réalisation, le procédé comprend en outre : - une étape de modification du volume de mélange à séparer injecté par cycle en fonction de la différence entre la pureté et/ou le rendement mesuré et la pureté et/ou le rendement cible ; et/ou - une étape de modification du volume de phase mobile injecté par 20 cycle en fonction de la différence entre la pureté et/ou le rendement mesuré et la pureté et/ou le rendement cible ; et/ou - une étape de définition de la ou des positions cibles en fonction de la différence entre la pureté et/ou le rendement mesuré et la pureté et/ou le rendement cible. 25 La présente invention permet de surmonter les inconvénients de l'état de la technique. Selon un premier aspect, elle repose sur une régulation d'un système de séparation chromatographique permettant d'optimiser les paramètres opératoires tels que les débits ou les périodes, ayant une ou plusieurs 30 propriétés avantageuses parmi les propriétés suivantes : - le procédé permet de répondre aux exigences de pureté et/ou de rendement des fractions collectées, - le procédé permet une adaptation aux variations des conditions chromatographiques en supportant les inerties intrinsèques aux 35 systèmes chromatographiques et/ou en supportant les éventuels délais d'analyse, en particulier d'analyse de pureté et de rendement, 7 - le procédé permet de satisfaire à des contraintes de volume de phase mobile injecté, qu'il s'agisse d'un volume maximal à ne pas dépasser ou d'un volume minimal à respecter. L'invention repose sur : 5 - l'utilisation d'un point caractéristique dit « de basse concentration » localisé sur l'historique d'une variable représentative entre le début d'une étape de collecte de l'extrait et la fin de l'étape suivante de collecte du raffinat, dont la position est ramenée vers une position cible par un ajustement du volume porteur dudit point 10 caractéristique ; en conjonction avec - la fixation d'une borne minimale et/ou d'une borne maximale pour le volume de phase mobile injectée, par cycle. Dans le document WO 2007/101944, deux points caractéristiques de l'historique, respectivement dédiés à l'adsorption et la désorption, sont 15 contrôlés (voir les figures 22 et 23 et le passage correspondant de la description). Selon l'invention, un unique point caractéristique est contrôlé à la place de ces deux points caractéristiques. Par rapport à l'enseignement du document WO 2007/101944, ce contrôle de la position d'un point caractéristique unique, définissant moins parfaitement la position des deux 20 fronts d'adsorption et de désorption, permet en contrepartie de contrôler la quantité de phase mobile injectée à chaque cycle de façon précise et notamment d'en garantir une évolution contrôlée entre une quantité maximale et/ou minimale de phase mobile injectée. Selon un deuxième aspect, l'invention repose sur une mesure de pureté 25 (et/ou de rendement) d'une ou plusieurs fractions collectées ne nécessitant pas de dispositif hors ligne de collecte dédié à l'analyse de la pureté de la fraction collectée. Elle présente une ou plusieurs propriétés avantageuses parmi les suivantes : le procédé permet une obtention rapide et simple de mesure de pureté de la fraction collectée, le procédé permet des économies 30 en termes de nettoyage, le procédé permet de simplifier le dispositif nécessaire pour effectuer des mesures de pureté et permet également d'augmenter la fréquence des mesures, car les étapes de collectes cycliques d'échantillon représentatif, de nettoyage et de préparation du dispositif sont éliminées 35 Cela est accompli grâce à l'utilisation d'au moins un détecteur en ligne et à la détermination des historiques d'au moins deux variables représentatives de la concentration d'au moins deux espèces contenues dans le mélange à séparer au moyen de ce détecteur. Un détecteur comme par 8 exemple un spectromètre peut mesurer plusieurs variables représentatives. Cette mesure de pureté peut être utilisée pour un suivi d'installation ou combinée à l'utilisation de différents algorithmes de contrôle. Selon un troisième aspect, l'invention repose sur une mesure de pureté 5 (et/ou de rendement) d'une ou plusieurs fractions collectées ne nécessitant pas de dispositif hors ligne de collecte dédié à l'analyse de la pureté de la fraction collectée. L'invention présente un ou plusieurs avantages parmi les suivants : le procédé est adapté à l'emploi de détecteurs lents et peut être mis en oeuvre lorsqu'une utilisation de détecteurs rapides n'est pas possible, le 10 procédé peut être mis en oeuvre dans des installations classiques dans lesquelles une cuve de stockage précédant un autre système tel qu'un moyen de concentration est présente, le procédé n'exige pas de dispositif nécessitant d'être purgé et nettoyé entre chaque analyse de pureté. Cela est accompli grâce à la mesure des concentrations des espèces 15 de la fraction collectée dans une cuve intermédiaire présente sur la ligne de sortie de la fraction collectée. Ce dispositif de mesure de pureté peut être utilisé pour un suivi d'installation ou combiné à l'utilisation de différents algorithmes de contrôle. Dans certains modes de réalisation, le premier aspect de l'invention est 20 mis en oeuvre conjointement au deuxième aspect de l'invention. Dans certains modes de réalisation, le premier aspect de l'invention est mis en oeuvre conjointement au troisième aspect de l'invention. BREVE DESCRIPTION DES FIGURES 25 Les figures suivantes sont obtenues à partir de procédés chromatographiques à accumulation, et plus particulièrement des procédés SMB ou SSMB. La figure 1 représente un historique de densité sur lequel sont représentés trois exemples de point caractéristique de basse concentration. 30 L'axe des abscisses correspond à un indice de volume représentant le volume observé au noeud d'observation par rapport au volume total observé au noeud d'observation sur un cycle. L'axe des ordonnées correspond à la densité. La figure 2 représente un historique de pouvoir rotatoire sur lequel sont représentés trois exemples de point caractéristique de basse concentration. 35 L'axe des abscisses correspond à un indice de volume représentant le volume observé au noeud d'observation par rapport au volume total observé au noeud d'observation sur un cycle. L'axe des ordonnées correspond à la polarité. 9 Les figures 3 et 4 représentent un historique de densité obtenu lors de la mise en oeuvre d'un procédé selon l'invention dans lequel une contrainte de volume d'éluant maximal (figure 3) ou minimal (figure 4) a été imposée. Sur cet historique sont représentés la position de l'injection de l'éluant (PM), le 5 point caractéristique d'adsorption (symbole « 0 » sur la partie droite de la figure), sa position cible (symbole « + » sur la partie droite de la figure), le point caractéristique de désorption (symbole « 0 » sur la partie gauche de la figure), sa position cible (symbole « + » sur la partie gauche de la figure), le point caractéristique de basse concentration (symbole « 0 ») et sa position cible 10 (symbole « x »). L'axe des abscisses correspond au ratio de volume observé au noeud d'observation par rapport au volume total observé au noeud d'observation sur un cycle. L'axe des ordonnées correspond à la densité. La collecte de l'extrait est notée E, la collecte du raffinat est notée R. Les figures 5.A, 5.B et 5.0 représentent les graphiques de 15 concentration (en g/L) des espèces à séparer en fonction du ratio de volume d'avancement sur le volume de résine installé (volume de lit (BV)), obtenus par un modèle de simulation chromatographique conformément à la partie exemples ci-dessous, avec différentes quantités injectées. Les espèces suivis sont un mélange de polymères de glucose (DPn (degré de polymérisation) 20 supérieur à 1) (courbe constituée de losanges), le glucose (courbe constituée de carrés) et le fructose (courbe constituée de triangles). La figure 5.A représente le graphique de concentration obtenu lors d'un pulse de charge, la figure 5.B représente le graphique de concentration obtenu lors d'une saturation à haute concentration et la figure 5.0 représente le graphique de 25 concentration obtenu lors d'une saturation à basse concentration. Les figures 6, 7, 8 représentent l'évolution de la position des points caractéristiques de désorption (Figure 6), d'adsorption (Figure 7), de basse concentration (Figure 8) mesurés et de la position cible respective de chacun de ces points caractéristiques (en ratio de volume rapporté au volume de 30 cycle, par rapport à la position moyenne d'injection de l'éluant) en fonction du nombre de cycles lors de la mise en oeuvre des procédés décrits dans l'exemple 1. La position cible du point caractéristique est représentée par le symbole « o », la position du point caractéristique mesurée lors de la mise en oeuvre du procédé régulé à l'aide des deux points caractéristiques 35 d'adsorption et de désorption et sans contrainte de volume d'éluant est représentée par le symbole « + » et la position du point caractéristique mesurée lors de la mise en oeuvre du procédé régulé à l'aide du point 10 caractéristique de basse concentration et avec une contrainte de volume d'éluant maximal est représentée par le symbole « x ». Les figures 9 et 13 représentent la consommation d'éluant par cycle (en volume de lit (BV)) en fonction du nombre de cycles lors de la mise en 5 oeuvre des procédés décrits dans les exemples 1 et 2. La valeur de la contrainte de volume d'éluant maximal (Figure 9) ou minimale (Figure 13) imposée est représentée par le symbole « o », la consommation réelle d'éluant par cycle lors de la mise en oeuvre du procédé régulé à l'aide des deux points caractéristiques d'adsorption et de désorption et sans contrainte de volume 10 d'éluant est représentée par le symbole « + » et la consommation réelle d'éluant par cycle lors de la mise en oeuvre du procédé régulé à l'aide du point caractéristique de basse concentration et avec une contrainte de volume d'éluant représentée par le symbole « x ». Les figures 10, 11 et 12 présentent les mêmes données (représentées 15 de la même manière) que les figures 6, 7 et 8, mais obtenues lors de la mise en oeuvre des procédés décrits dans l'exemple 2, les symboles « x » représentant la position du point caractéristique mesurée lors de la mise en oeuvre d'un procédé régulé à l'aide du point caractéristique de basse concentration et avec une contrainte de volume d'éluant minimal. 20 Les figures 14, 15, 16, 17,18 et 21 représentent l'évolution de la pureté et du rendement (axe des ordonnées à gauche, en pourcentage) et l'évolution des volumes d'éluant et d'injection de mélange (axe des ordonnées à droite, en ratio de volume rapporté au volume de colonne (volume de lit - BV) en fonction du nombre de cycles lors de la mise en oeuvre du procédé décrit dans 25 l'exemple 3 (figure 14), l'exemple 4 (figure 15), l'exemple 5 (figures 16, 17 et 18) et l'exemple 7 (figure 21). La pureté cible est représentée par le symbole « D » gris (courbe 1), le rendement cible est représenté par le symbole « o » gris (courbe 2), la pureté mesurée est représentée par le symbole « - » gris (courbe 3), le rendement mesuré est représenté par le 30 symbole « - » gris (courbe 4), le volume d'éluant injecté par cycle est représenté par le symbole « x » noir (courbe 5) et le volume de mélange à séparer injecté par cycle est représenté par le symbole « + » (courbe 6). Les figures 19 et 20 représentent l'évolution du pouvoir rotatoire du glucose (figure 19) et du fructose (figure 20) en fonction de la température et 35 de la concentration de glucose (figure 19) et de fructose (figure 20) obtenue lors de la calibration du polarimètre de l'exemple 6. L'axe des abscisses correspond à la concentration de l'espèce (glucose ou fructose) en g/L. L'axe des ordonnées correspond au pouvoir rotatoire (ou angle de rotation). Les 11 pouvoirs rotatoires sont mesurés à une température de 20°C (symbole « - »), 35°C (symbole « - »), 45°C (symbole « - »), 55°C (symbole « x ») et 65°C (symbole « i Ce qui a été énoncé ci-dessus au sujet du point caractéristique de haute concentration peut s'appliquer au troisième aspect de l'invention. Dans certains modes de réalisation, le procédé selon l'invention comprend en outre : 5 - la détection sur l'historique d'un premier point caractéristique entre le début de l'étape de collecte d'extrait et la fin de l'étape suivante d'injection de phase mobile (dit également point caractéristique d'adsorption) ; - la détection sur l'historique d'un deuxième point caractéristique 10 entre le début de l'étape d'injection de phase mobile et la fin de l'étape suivante de collecte de raffinat (dit également point caractéristique de désorption) ; - la comparaison de la position de chacun des points caractéristiques à une position cible respective ; 15 - l'ajustement du volume porteur du premier point caractéristique et du volume porteur du deuxième point caractéristique, modifiant la position du premier point caractéristique et du deuxième point caractéristique, pour les rapprocher de leurs positions cibles respectives. 20 Ce qui a été énoncé ci-dessus au sujet des points caractéristiques d'adsorption et de désorption peut s'appliquer au troisième aspect de l'invention. Dans certains modes de réalisation, le procédé selon l'invention comprend en outre : 25 - la détermination, en un noeud du système, de l'historique d'une variable représentative de la concentration d'une ou plusieurs espèces contenues dans le mélange à séparer ; - la détection sur ledit historique d'un point caractéristique de basse concentration entre le début d'une étape de collecte de l'extrait et 30 la fin de l'étape suivante de collecte du raffinat ; - la comparaison de la position du point caractéristique de basse concentration par rapport à une position cible ; - l'ajustement du volume porteur du point caractéristique de basse concentration, modifiant la position du point caractéristique de 35 basse concentration pour rapprocher la position du point caractéristique de basse concentration de sa position cible ; 46 de préférence, le volume de la phase mobile injecté par cycle étant maintenu supérieur ou égal à une borne minimale et/ou inférieur ou égal à une borne maximale. Ce qui a été énoncé ci-dessus au sujet du point caractéristique de 5 basse concentration peut s'appliquer au troisième aspect de l'invention. Dans certains modes de réalisation, le procédé comprend également une étape de comparaison de la pureté mesurée et/ou du rendement mesuré avec une pureté cible. Si la pureté et/ou le rendement sont mesurés dans l'extrait et dans le raffinat, le procédé peut comprendre une étape de 10 comparaison des deux puretés et/ou rendements mesurés avec une pureté et/ou un rendement cibles respectifs. Dans certains modes de réalisation, le procédé selon l'invention comprend également une étape de modification du volume de mélange à séparer injecté par cycle en fonction de la différence entre la (ou les) pureté(s) 15 mesurée(s) et la (ou les) pureté(s) cible(s) (et/ou de la différence entre le ou les rendements mesurés et le ou les rendements cibles). Dans certains modes de réalisation, le procédé selon l'invention comprend une étape de modification du volume de phase mobile injecté par cycle en fonction de la différence entre la (ou les) pureté(s) mesurée(s) et la 20 (ou les) pureté(s) cible(s) (et/ou de la différence entre le ou les rendements mesurés et le ou les rendements cibles). Dans certains modes de réalisation, le volume de mélange injecté par cycle et le volume de phase mobile injecté par cycle sont modifiés conjointement en fonction de la différence entre la (ou les) pureté(s) 25 mesurée(s) et la (ou les) pureté(s) cible(s) (et/ou de la différence entre le ou les rendements mesurés et le ou les rendements cibles). Dans certains modes de réalisation, le procédé comprend une étape de définition de la position cible du ou des points caractéristiques en fonction de la différence entre la (ou les) pureté(s) mesurée(s) et la (ou les) pureté(s) 30 cible(s) (et/ou de la différence entre le ou les rendements mesurés et le ou les rendements cibles). Il peut s'agir de la définition de la position cible du point caractéristique de haute concentration et/ou de la définition de la position cible du point caractéristique d'adsorption et/ou de celle du point caractéristique de désorption et/ou de celle du point caractéristique de basse concentration. 35 Ce qui a été énoncé ci-dessus à propos de la comparaison d'une pureté et/ou d'un rendement mesurés avec une pureté et/ou un rendement cibles, de la modification, en fonction de cette comparaison, du volume de mélange injecté et du volume de charge mobile et de la définition, en fonction de cette 47 comparaison, de la position cible du point caractéristique peut s'appliquer au troisième aspect de l'invention. Un autre objet de l'invention consiste en un programme d'ordinateur comprenant des instructions de code de programme pour l'exécution des 5 étapes du procédé selon le troisième aspect de l'invention lorsque ledit programme est exécuté sur un ordinateur. L'invention concerne aussi un support de stockage lisible par ordinateur sur lequel est enregistré un programme d'ordinateur tel que défini ci-dessus. L'invention concerne aussi un système comprenant un processeur 10 couplé à une mémoire sur laquelle est enregistré un programme d'ordinateur tel que défini ci-dessus. Ledit système peut également comprendre le système de séparation chromatographique tel que décrit ci-dessus ou être uniquement un système de commande, connecté au système de séparation et distinct de celui-ci. 15 EXEMPLES Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Dans les exemples 1 à 5 qui suivent, un modèle de simulation chromatographique a été utilisé avec les paramètres suivants : 20 - espèces présentes dans le mélange à séparer : des polymères de glucose d'ordre supérieur ou égal à 2, le glucose et le fructose ; - phase stationnaire : résine )(A2004/30 Ca de Novasep ; - phase mobile : eau ; - température d'élution : entre 55°C et 65°C. 25 Des graphiques de concentration représentant un pulse de charge, une saturation à haute concentration et une saturation à basse concentration, dans une colonne de 2 mètres de long et de 8,5 cm de diamètre, à un débit de 20 mL/min, sont représentés respectivement en figures 5.A, 5.B et 5.C. Ces données permettent de reconstruire le modèle utilisé, à l'aide de tout logiciel 30 de simulation chromatographique, en utilisant par exemple les méthodes décrites dans le manuel Preparative Chromatography of Fine Chemicals and Pharmaceutical Agents, Henner Schmidt-Traub, Wiley-VCH, ISBN-13 978-3527-30643-5. Le procédé appliqué dans les exemples 1, 2, 4 et 5 est un SSMB4 avec 35 une hauteur totale de colonne de 8 mètres. Le procédé appliqué dans l'exemple 3 est un SMB avec une hauteur totale de colonne de 8 mètres. 48 Dans les exemples 6 à 7 qui suivent, une séparation chromatographique réelle sur pilote a été réalisée, avec les paramètres suivants : - espèces présentes dans le mélange à séparer : des polymères de 5 glucose d'ordre supérieur ou égal à 2, le glucose et le fructose ; - phase stationnaire : résine XA2004/30 Ca de Novasep ; - phase mobile : eau ; - température d'élution : entre 55°C et 65°C; - le pilote est composé de 4 colonnes de 2 mètres de long et de 8,5 10 cm de diamètre ; - les débits des produits et éluant sont situés entre 20 et 30 mL/m in ; - le procédé appliqué est un SSMB avec une hauteur totale de colonne de 8 mètres. 15 Exemple 1 Une simulation de procédé chromatographique telle que décrite ci-dessus est réalisée. Entre le cycle n°1 et le cycle n°10, le système est stabilisé, les volumes des différentes zones sont fixes et maintenus constants. Le volume de phase 20 mobile injecté est de 0,18 BV (volume de lit). A partir du cycle n°10, les zones sont régulées avec des positions cibles de points caractéristiques situées à + 0,17 pour la zone 4 (écart de la position cible du point caractéristique d'adsorption en volume rapporté au volume de cycle, par rapport à la position moyenne d'injection d'éluant) et -0,17 pour la 25 zone 1 (écart de la position cible du point caractéristique de désorption en volume rapporté au volume de cycle, par rapport à la position moyenne d'injection d'éluant). Cela correspond à une position cible du point caractéristique de basse concentration située sur le point moyen d'injection d'éluant. 30 Une comparaison est alors réalisée entre un procédé régulé à l'aide des deux points caractéristiques d'adsorption et de désorption, sans limitation de volume de phase mobile (tel que décrit dans le document WO 2007/101944), et un procédé régulé à l'aide du point caractéristique de basse concentration selon l'invention dans lequel un seuil de volume maximal a été imposée. 35 Les résultats sont résumés dans les figures 6, 7, 8 et 9. On constate que lorsque le procédé est régulé à l'aide des deux points caractéristiques d'adsorption et de désorption, les deux points caractéristiques atteignent chacun leur position cible. Il en est de même pour le point 49 caractéristique de basse concentration. Afin d'atteindre ces objectifs de position de point caractéristique, le volume de phase mobile est augmenté à 0,27 BV. Dans le second cas, le volume de phase mobile est limité à 0,22 BV et 5 le procédé chromatographique est régulé selon l'invention à l'aide du point caractéristique de basse concentration. Le point caractéristique de basse concentration est inchangé. On constate que la position cible du point de basse concentration est atteinte, le point caractéristique atteint la position du point d'injection d'éluant. Cependant, les positions cibles des points 10 caractéristiques d'adsorption et de désorption ne sont pas atteintes. Le volume de phase mobile nécessaire pour parvenir à ces positions cibles n'est pas atteint et a été limité à la valeur maximale prédéfinie. Les points caractéristiques d'adsorption et de désorption se situent à + 0,143 et - 0,143 par rapport à la position moyenne d'injection d'éluant (en volume rapporté au 15 volume de cycle) respectivement. Les valeurs absolues des écarts entre chacun des points caractéristiques d'adsorption et de désorption et leur position cible sont identiques et la somme des écarts est nulle. Ainsi, le procédé selon l'invention permet de ne pas dépasser une limite haute de volume de phase mobile utilisé, ce que ne permet pas un procédé 20 régulé en tenant compte de deux points caractéristiques d'adsorption et de désorption. Exemple 2 Une simulation de procédé chromatographique telle que décrite ci- 25 dessus est réalisée. Entre le cycle n°1 et le cycle n°10, le système est stabilisé, les volumes des différentes zones sont fixes et maintenus constants. Le volume de phase mobile est de 0,25 BV. A partir du cycle n°10, les zones sont régulées avec des positions cibles 30 de points caractéristiques situées à + 0,10 pour la zone 4 (position du point caractéristique d'adsorption en volume rapporté au volume de cycle, par rapport à la position moyenne d'injection d'éluant) et - 0,10 pour la zone 1 (position du point caractéristique de désorption en volume rapporté au volume de cycle, par rapport à la position moyenne d'injection d'éluant). Cela 35 correspond à une position cible du point caractéristique de basse concentration située sur le point moyen d'injection d'éluant. Une comparaison est alors réalisée entre un procédé régulé à l'aide des deux points caractéristiques d'adsorption et de désorption, sans limitation de volume de phase mobile (tel que décrit dans le document WO 2007/101944), et un procédé régulé à l'aide du point caractéristique de basse concentration selon l'invention dans lequel un seuil de volume minimal a été imposé. Les résultats sont résumés dans les figures 10, 11, 12 et 13. 5 On constate que lorsque le procédé est régulé à l'aide des deux points caractéristiques d'adsorption et de désorption, les deux points caractéristiques atteignent chacun leur position cible (à + 0,10 et - 0,10). Il en est de même pour le point caractéristique de basse concentration. Afin d'atteindre ces objectifs de position de point caractéristique, le volume de phase mobile est 10 réduit à 0,18 BV. Dans le second cas, le volume de phase mobile est minimisé à 0,20 et le procédé chromatographique est régulé selon l'invention à l'aide du point caractéristique de basse concentration. Le point caractéristique de basse concentration est inchangé. On constate que la position cible du point de 15 basse concentration est atteinte, sur le point d'injection d'éluant. Cependant, les positions cibles des points caractéristiques d'adsorption et de désorption ne sont pas atteintes. Le volume de phase mobile pour parvenir à ces positions cibles n'est pas atteint et a été limité à la valeur minimale prédéfinie. Les points caractéristiques d'adsorption et de désorption se situent à + 0,12 et 20 - 0,12 par rapport à la position moyenne d'injection d'éluant (en volume rapporté au volume du cycle). Les écarts entre chacun des points caractéristiques d'adsorption et de désorption et leur position cible sont identiques. Ainsi, le procédé selon l'invention permet de ne pas dépasser une limite 25 basse de volume de phase mobile utilisé, ce que ne permet pas un procédé régulé en tenant compte de deux points caractéristiques d'adsorption et de désorption. Exemple 3 30 Une simulation de procédé chromatographique telle que décrite ci- dessus est réalisée. Des mesures de pureté et de rendement en fructose dans la fraction d'extrait et de raffinat sont effectuées alors que ces fractions sont collectées dans des bacs placés en sortie de chromatographie et avec un soutirage 35 continu sur chacun d'entre eux de sorte que le volume moyen dans les bacs représente trois périodes Entre le cycle n°1 et le cycle n°10, le système est stabilisé, les volumes des différentes zones sont fixes et maintenus constants. Le volume de 51 mélange à séparer (charge) injecté est de 0,175 BV. Le rendement est de 90,3% et la pureté est de 84,9%. La position cible du point caractéristique de basse concentration est située sur le point moyen d'injection d'éluant. A partir du cycle n°10, les zones ainsi que le volume de charge injecté 5 sont régulées avec des objectifs de pureté de 90% et de rendement de 85% pour la fraction d'extrait. Le volume de phase mobile est maintenu constant à la valeur de + 0,2 BV en utilisant la régulation à l'aide du point caractéristique de basse concentration du procédé selon l'invention. Les résultats sont résumés en figure 14. 10 Le point caractéristique de basse concentration est régulé sur la position moyenne d'injection de l'éluant. Le volume de la phase mobile est ainsi maintenu constant et contrôlé. Les objectifs de rendement et de pureté sont atteints et le volume de charge injecté est augmenté à + 0,179 BV. 15 Exemple 4 Une simulation de procédé chromatographique telle que décrite ci-dessus est réalisée. Des mesures de pureté et de rendement en fructose dans la fraction 20 d'extrait sont effectuées. Entre le cycle n°1 et le cycle n°10, le système est stabilisé, les volumes des différentes zones sont fixes et maintenus constants. Le volume de mélange à séparer (charge) injecté est de 0,175 BV. Le rendement est de 90,3% et la pureté est de 84,9%. Le volume de phase mobile est constant à la 25 valeur de + 0,2 BV. La position cible du point caractéristique de basse concentration est située sur le point moyen d'injection d'éluant. A partir du cycle n°10, le procédé est régulé à l'aide du point caractéristique de basse concentration selon le procédé de l'invention, avec des objectifs de pureté et de rendement de 90% et 85% respectivement et un 30 volume de charge injecté maintenu constant à la valeur de + 0,175 BV. Les résultats sont résumés en figure 15. Le point caractéristique de basse concentration est régulé à la position moyenne de l'injection de l'éluant. Le volume de la phase mobile est ainsi contrôlé. 35 Les objectifs de rendement et de pureté sont atteints et le volume de phase mobile est réduit à + 0,194 BV. Exemple 5 52 Une simulation de procédé chromatographique telle que décrite ci-dessus est réalisée. Des mesures de pureté et de rendement en fructose dans la fraction d'extrait sont effectuées. 5 La position cible du point caractéristique de basse concentration est optimisée en fonction de la pureté et du rendement souhaités. Dans un premier essai, la position cible du point caractéristique de basse concentration est fixée à - 0,1 BV (vers l'extrait) par rapport à la position moyenne d'injection de l'éluant et la régulation décrite dans l'exemple 4 est 10 appliquée. Les résultats sont résumés en figure 16. On obtient un volume de phase mobile de + 0,198 BV. Dans un second essai, la position cible du point caractéristique de basse concentration est fixée à + 0,1 BV (vers le raffinat) par rapport à la 15 position moyenne d'injection de l'éluant et la régulation décrite dans l'exemple 4 est appliquée. Les résultats sont résumés en figure 17. On obtient un volume de phase mobile de + 0,194 BV. Il est ainsi possible de positionner le point caractéristique de basse 20 concentration pour obtenir le minimum de volume de phase mobile. Avec un point caractéristique positionné à + 0,04 BV vers le raffinat par rapport à la position moyenne d'injection de l'éluant, on obtient le volume de phase mobile minimal de cette séparation (à une valeur de + 0,193 BV) avec un volume de charge injecté fixé à + 0,175 BV. Les résultats sont résumés en figure 18. 25 Exemple 6 Un test expérimental chromatographique tel que décrit ci-dessus est réalisé. Un procédé chromatographique est mis en oeuvre pour traiter un 30 mélange à séparer contenant du glucose, du fructose et une faible quantité de polymère de glucose (avec un degré de polymérisation de 2 (DP2), de 3 (DP3) et au-dessus). Une calibration d'un densimètre et un polarimètre est effectuée pour les deux espèces à séparer (glucose et fructose), en fonction de la température 35 et en fonction de la concentration de l'espèce. Les résultats de la calibration du polarimètre sont résumés en figure 19 et 20. Deux historiques sont ensuite mesurés à l'aide du densimètre et du polarimètre préalablement calibrés positionnés en ligne. 53 Les figures 1 et 2 illustrent l'exemple car à partir de ces historiques, sur un cycle, une intégration du signal de chaque détecteur est réalisée sur la portion de l'historique correspondant à une collecte de fraction, pour chaque fraction (l'extrait et le raffinat), afin de déterminer une densité « moyenne » et 5 une polarité « moyenne » pour chaque fraction collectée. Le glucose et le mélange de polymères de glucose sont dextrogyres, c'est-à-dire que l'angle de rotation induit par le glucose et les polymères de glucose mesuré par un polarimètre est positif. Le fructose est lévogyre, c'est-à-dire que l'angle de rotation induit par le fructose mesuré par un polarimètre 10 est négatif. L'angle de rotation mesuré par un polarimètre lors d'une mesure sur un mélange est la somme des angles de rotations induits par les différentes espèces contenues dans le mélange de façon unitaire. Ainsi, on peut établir l'équation suivante : 15 a _ aarlucose rGlucose coructoseeructosi dans laquelle : - a est l'angle du mélange glucose/fructose mesuré par le polarimètre, - a(T) est l'angle de rotation de l'espèce à la température appliquée 20 à la mesure, obtenu lors de la calibration du polarimètre, et - C est la concentration de l'espèce. La mesure de la densité d'un mélange de glucose et fructose par un densimètre en fonction des concentrations de chaque sucre répond à l'équation suivante : 25 Densité= /3(T). (C0& ±cFructose)+Dens ( ,luant,T ) , dans laquelle : - Densité est la densité mesurée par le densimètre, - DensitéEtuant (T) est la densité de l'éluant à la température de la mesure, 30 - o(T) est le facteur de masse volumique du glucose et du fructose à la température appliquée à la mesure, ce facteur étant identique pour le glucose et le fructose purs à une température donnée, et - C est la concentration de l'espèce. Ces deux équations permettent, à partir de la densité et de l'angle de 35 rotation moyens caractérisant chaque fraction de calculer par la méthode du pivot de Gauss la concentration du glucose et du fructose dans le mélange. 54 La pureté de chaque fraction en glucose et en fructose peut être ensuite calculée à partir de ces concentrations. Cette méthode permet de mesurer les concentrations de glucose et de fructose d'une fraction collectée de manière relativement précise. Les puretés 5 de l'extrait et du raffinat peuvent également être corrigés à la marge d'un terme correctif dépendant de la répartition d'autres impuretés minoritaires telles que des polymères de glucose entre ces deux fractions collectées. Exemple 7 10 Un test expérimental chromatographique tel que décrit ci-dessus est réalisé. Des mesures de pureté et de rendement en fructose dans la fraction d'extrait sont effectuées. Entre le cycle n°1 et le cycle n°20, le système est stabilisé et régulé. Le 15 volume de mélange à séparer (charge) injecté est de 0,15 BV. Le rendement est de 90% et la pureté est de 90%. La position cible du point caractéristique de basse concentration est située sur le point moyen d'injection d'éluant. A partir du cycle n°20, les zones ainsi que le volume de charge injecté sont régulées avec des objectifs de pureté de 86% et de rendement de 92%. 20 Le volume de phase mobile est maintenu constant à la valeur de + 0,18 BV en utilisant la régulation à l'aide du point caractéristique de basse concentration du procédé selon l'invention. A partir du cycle n°60, des oscillations sur la concentration de la charge injectée ont été effectuées et le procédé de contrôle a maintenu les performances du système. 25 Les résultats sont résumés en figure 21. Le point caractéristique de basse concentration est régulé sur la position moyenne d'injection de l'éluant. Le volume de la phase mobile est ainsi maintenu constant et contrôlé. Les objectifs de rendement et de pureté sont atteints et le volume de 30 charge injecté est augmenté à + 0,16 REVENDICATIONS1. Procédé de séparation d'un mélange dans un système comprenant une pluralité de colonnes de chromatographie, le procédé comprenant successivement, de manière cyclique, dans une partie donnée du système : - une étape de collecte d'un raffinat, une étape d'injection du mélange à séparer, une étape de collecte d'un extrait et une étape d'injection de phase mobile ; le procédé comprenant par ailleurs la mesure de la pureté et/ou du rendement d'au moins une fraction collectée choisie parmi l'extrait et le raffinat, ladite mesure de pureté et/ou de rendement comprenant les étapes suivantes: - la détermination, en un noeud du système, d'historiques d'au moins deux variables respectives représentatives de la concentration d'au moins deux espèces contenues dans le mélange à séparer, au moyen d'au moins un détecteur rapide en ligne ; - la détermination de la concentration d'au moins deux espèces du mélange à séparer dans la fraction collectée à partir des historiques ; - la détermination de la pureté et/ou du rendement de la fraction collectée à partir des concentrations. 2. Procédé selon la revendication 1, comprenant, après l'étape de détermination d'historiques d'au moins deux variables respectives représentatives de la concentration d'au moins deux espèces contenues dans le mélange à séparer, une étape de détermination de la valeur moyenne de chaque variable sur un intervalle de mesure des historiques, ledit intervalle de mesure correspondant de préférence totalement ou partiellement à la collecte de la fraction collectée. 3. Procédé selon la revendication 1, comprenant, après l'étape de détermination d'historiques d'au moins deux variables respectives représentatives de la concentration d'au moins deux espèces contenues dans le mélange à séparer, une étape de 56 5 4. 10 15 5. 20 6. 25 7. 30 8. 35 9. détermination de la valeur de l'intégration de chaque variable sur un intervalle de mesure des historiques, ledit intervalle de mesure correspondant de préférence totalement ou partiellement à la collecte de la fraction collectée. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel l'au moins un détecteur rapide en ligne est choisi parmi les détecteurs d'absorbance UV/visible mesurant à une seule longueur d'onde, les détecteurs UV/visible mesurant à plusieurs longueurs d'onde, les colorimètres, les densimètres, les conductimètres, les réfractomètres, les brixmètres, les polarimètres, les appareils de résonance magnétique nucléaire, les spectromètres proche infrarouge, les spectromètres infrarouge, les spectromètres infrarouge à transformée de Fourier et les spectromètres Raman. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel la détermination d'historiques d'au moins deux variables respectives représentatives de la concentration d'au moins deux espèces contenues dans le mélange à séparer est effectuée au moyen d'au moins deux détecteurs rapides en ligne. Procédé selon la revendication 5, dans lequel les au moins deux détecteurs rapides en ligne sont au moins un densimètre et un polarimètre. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, dans lequel les au moins deux espèces du mélange à séparer sont des monosaccharides, de préférence le glucose et le fructose, et dans lequel l'extrait et le raffinat sont enrichis en des monosaccharides différents. Procédé selon la revendication 5, dans lequel les au moins deux détecteurs rapides en ligne sont au moins un densimètre et un conductimètre. Procédé selon la revendication 8, dans lequel les au moins deux espèces du mélange à séparer sont une espèce ionisée et une 57 espèce non ionisée, et dans lequel l'extrait et le raffinat sont enrichis en des espèces différentes. 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, dans lequel 5 l'injection du mélange à séparer est continue ou quasi-continue, ledit procédé étant de préférence un procédé à lit mobile simulé à quatre zones. 11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, dans lequel 10 l'injection du mélange à séparer est discontinue, ledit procédé étant de préférence un procédé à lit mobile simulé séquentiel. 12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, comprenant en outre : 15 - la détermination, en un noeud du système, de l'historique d'une variable représentative de la concentration d'une ou plusieurs espèces contenues dans le mélange à séparer ; - la détection sur l'historique d'un point caractéristique situé entre le début d'une étape de collecte du raffinat et la fin de 20 l'étape suivante du collecte de l'extrait ; - la comparaison de la position dudit point caractéristique par rapport à une position cible ; - l'ajustement du volume porteur dudit point caractéristique modifiant la position dudit point caractéristique pour la 25 rapprocher de sa position cible. 13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, comprenant en outre : - la détection sur l'historique d'un premier point caractéristique 30 entre le début de l'étape de collecte d'extrait et la fin de l'étape suivante d'injection de phase mobile ; - la détection sur l'historique d'un deuxième point caractéristique entre le début de l'étape d'injection de phase mobile et la fin de l'étape suivante de collecte de raffinat ; 35 - la comparaison de la position de chacun des points caractéristiques à une position cible respective ; - l'ajustement du volume porteur du premier point caractéristique et du volume porteur du deuxième point 58 caractéristique, modifiant la position du premier point caractéristique et du deuxième point caractéristique, pour les rapprocher de leurs positions cibles respectives. 5 14. Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, comprenant en outre : - la détermination, en un noeud du système, de l'historique d'une variable représentative de la concentration d'une ou plusieurs espèces contenues dans le mélange à séparer ; 10 - la détection sur ledit historique d'un point caractéristique entre le début d'une étape de collecte de l'extrait et la fin de l'étape suivante de collecte du raffinat ; - la comparaison de la position dudit point caractéristique par rapport à une position cible ; 15 - l'ajustement du volume porteur dudit point caractéristique, modifiant la position dudit point caractéristique pour rapprocher la position dudit point caractéristique de sa position cible ; - le volume de la phase mobile injecté par cycle étant de 20 préférence maintenu supérieur ou égal à une borne minimale et/ou inférieur ou égal à une borne maximale. 15. Procédé selon l'une des revendications 1 à 14, comprenant en outre une étape de comparaison de la pureté et/ou du rendement 25 mesuré avec une pureté et/ou un rendement cible. 16. Procédé selon la revendication 15, comprenant en outre : - une étape de modification du volume de mélange à séparer injecté par cycle en fonction de la différence entre la pureté 30 et/ou le rendement mesuré et la pureté et/ou le rendement cible ; et/ou - une étape de modification du volume de phase mobile injecté par cycle en fonction de la différence entre la pureté et/ou le rendement mesuré et la pureté et/ou le rendement cible ; 35 et/ou - une étape de définition de la ou des positions cibles en fonction de la différence entre la pureté et/ou le rendement mesuré et la pureté et/ou le rendement cible.