Brevet FR3062796A1 — publié le 20180817

UTILISATION D'UN COMPOSE APPARTENANT A LA FAMILLE DES DIURETIQUES POUR TRAITER LE CANCER L'invention concerne l'utilisation d'un composé appartenant à la famille des diurétiques pour traiter le cancer. Le traitement du cancer peut se faire à différents stades de la maladie, en particulier par le traitement des tumeurs cancéreuses primaires ou la prévention de l'apparition et/ou le traitement des tumeurs cancéreuses secondaires. L'apparition de métastases cancéreuses est la cause majeure des décès des patients atteints d'un cancer. L'identification de nouveaux médicaments capables de prévenir l'évolution métastatique d'une tumeur cancéreuse est donc primordiale. Le Dasatinib est un puissant inhibiteur de nombreuses tyrosines kinases (BCR-Abl et Src principalement), qui agit en se logeant dans le site actif de la kinase en compétition avec l'ATP. L'action dérégulée de ces tyrosines kinases entraîne une prolifération anormale des cellules myéloïdes à l'origine de l'apparition de leucémies. Le Dasatinib est principalement utilisé pour le traitement des leucémies myéloïdes chroniques résistantes à l'Imatinib. Des effets anti-métastatiques du Dasatinib ont également été observés sur divers modèles expérimentaux, mais ce médicament n'a pas été retenu comme traitement anti-métastatique chez l'homme, principalement en raison de sa faible tolérabilité par les patients (fatigue, hyponatrémie, diarrhée, saignements gastro-intestinaux, effusions pleurales et péricardiaques et anémie) qui peut être expliquée par son activité inhibitrice des tyrosines kinases. L'althiazide (numéro CAS : 5588-16-9) est un diurétique thiazidique utilisé principalement en combinaison avec le Spironolactone qui agit au niveau du néphron en inhibant la réabsorption du sodium, provoquant ainsi une augmentation de la diurèse et l'excrétion du sodium et des chlorures. L'état de l'art met en avant une corrélation entre l'hypertension, les traitements contre l'hypertension et la mortalité liée au cancer. Si la bibliographie semble montrer une augmentation de la mortalité liée au cancer chez les patients souffrants d'hypertension, il semblerait également qu'on observe une incidence de l'apparition de cancer suite à des traitements contre l'hypertension. En effet, les diurétiques, qui sont principalement des thiazides, pourraient être un facteur de risque de cancer rénal. Sur ce point, les résultats publiés sont très contradictoires, et ne permettent pas de conclure si la corrélation est directe ou indirecte et si elle peut être étendue à tous les cancers ou si elle se restreint aux cancers 3062796 2 rénaux. Une autre étude analyse l'impact de l'hypertension et des traitements antihypertenseurs sur la mortalité associée au cancer chez la femme. Les résultats observés sont variables et diffèrent selon les types de cancers. Pour les patients prenant un traitement antihypertenseur, la mortalité liée à certains cancers semble diminuer, alors qu'elle est augmentée 5 pour d'autres. Il existe donc un manque en molécules thérapeutiques tolérables pour les patients et efficaces pour le traitement ou la prévention des maladies causées ou exacerbées par la prolifération et la dispersion des cellules tumorales cancéreuses. C'est pourquoi l'un des buts de l'invention est de fournir un composé pour son 10 utilisation dans le traitement du cancer. Un autre but de l'invention est de fournir un composé pour son utilisation dans le traitement des tumeurs cancéreuses primaires et secondaires et/ou la prévention de l'apparition et du développement des tumeurs cancéreuses secondaires. La présente invention concerne ainsi un composé pour son utilisation dans le 15 traitement du cancer ; ledit composé étant l'althiazide de formule (I) H (I) Au sens de la présente Invention, le « traitement du cancer » se réfère à la fois au traitement de la tumeur cancéreuse primaire en prévenant la progression locale de celle-ci et à la prévention de formation des tumeurs cancéreuses secondaires appelées aussi métastases 20 cancéreuses, dans des tissus distants. Une « tumeur cancéreuse » est définie par le développement d'un tissu nouvellement fotitté au sein d'un tissu normal. La tumeur cancéreuse est provoquée par le dysfonctionnement du développement cellulaire. Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne le composé selon l'invention 25 pour son utilisation dans le traitement des tumeurs cancéreuses primaires. Au sens de la présente invention, il est entendu par « tumeur- cancéreuse primaire », une tumeur naissant au niveau même d'un organe. La présente Invention concerne ainsi 3062796 3 l'utilisation de l'althiazide de formule (I) dans un traitement dès l'apparition de la tumeur primaire afin de prévenir la progression de celle-ci localement. Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne le composé de formule (I) selon l'invention pour son utilisation dans le traitement du cancer à l'état pré-métastatique. 5 L'althiazide, utilisé seul, présente un effet anti-métastatique en conditions physiologiques normales. Au sens de l'invention, le « traitement du cancer à l'état pré-métastatique » se réfère à la prévention des tumeurs cancéreuses secondaires. Il s'agit d'un traitement du cancer avant l'apparition des métastases, dans le cas de tumeurs considérées à « haut risque » de métastases ou dès l'apparition des premières métastases et à la prévention de l'apparition des 10 suivantes. Les termes « tumeur cancéreuse secondaire » ou « métastase » définissent le développement anormal de tissus provenant de la migration par la circulation par voie sanguine ou lymphatique de cellules cancéreuses. Au sens de la présente invention, l'expression « tumeurs à « haut risque » de métastases » désigne le dernier stade de stratification des patients, déterminé en fonction du stade de développement de la tumeur, du 15 score de Gleason et de la valeur de PSA. Par exemple, les cancers de la prostate à haut risque sont les cancers localement avancés (T2c et T3 clinique), de haut grade (Gleason 4+3=7 et supérieur à 7) ou associée à une valeur de PSA total > 20 ng/ml ou dont la cinétique est > 2 ng/ml/an ou le temps de doublement REVENDICATIONS1. Composé pour son utilisation dans le traitement du cancer ; ledit composé étant l'althiazide de formule (I) : H (I) 2. Composé selon la revendication 1 pour son utilisation dans le traitement des tumeurs cancéreuses primaires. 3. Composé selon la revendication 1 pour son utilisation dans le traitement du cancer à l'état pré-métastatique. 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 en association avec un autre agent anticancéreux pour son utilisation comme agent anti-cancéreux, notamment comme agent anti-métastatique, dans le traitement du cancer. 5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4 en association avec un autre agent anticancéreux pour son utilisation dans le traitement du cancer. 6. Composé en association avec un autre agent anti-cancéreux pour son utilisation comme agent anti-cancéreux selon la revendication 5, ledit autre agent anti-cancéreux étant un rayonnement ou un agent chimique, notamment un agent de chimiothérapie, de radiothérapie, un radio-pharmaceutique ou un anti-angiogénique. 7. Composé pour son utilisation selon l'une des revendications 5 ou 6, ledit autre agent anti-cancéreux étant choisi parmi les agents alkylants tels que les alkylsulfonates notamment busulfan, la dacarbazine, la procarbazine, la cloretazine, les moutardes azotées telles que chlorméthine, melphalan, chlorambucil, cyclophosphamide, ifosfamide, les nitrosourées tels que la carmustine, la lomustine, la sémustine, la streptozocine l'altretamine, la fotémustine ; Revendications modifiées OIS 0 H 2 N 0 // 0 s H N/ Cl 3062796 - les alcaloïdes antinéoplasiques tels que la vincristine, la vinblastine, la vinorelbine, la vindesine; - les taxanes tel que le paclitaxel ou le taxotère ; les antibiotiques antinéoplasiques tels que l'actinomycine, la bleomycine; les agents intercalants tels la mitoxantrone; l'étoposide, la bléomycine, l'actinomycine D, l'amsacrine, l'alliptinium ; les antimétabolites antinéoplasiques: les antagonistes des folates, le méthotrexate; les inhibiteurs de la synthèse des purines; les analogues de la purine tels que mercaptopurine, 6-thioguanine; les inhibiteurs de la synthèse des pyrimidines, les inhibiteurs d'aromatase, la capécitabine, les analogues de la pyrimidine tels que fluorouracil, gemcitabine, cytarabine et cytosine arabinoside; le bréquinar, la nelarabine ; les inhibiteurs de topoisomérases de groupe I et II tels que l'irinotecan, l'exatecan, le topotecan, le teniposide, la camptothécine ou l'étoposide ; les agonistes et antagonistes hormonaux anticancéreux incluant le tamoxifène ; les inhibiteurs de kinase, tels que l'imatinib, le nilotinib et le dasatinib, la midaustorin, le sorafenib, le lestaurtinib, le tandutinib ; - les inhibiteurs de facteurs de croissance ; les anti-inflammatoires tels que le pentosane polysulfate, les corticostéroïdes, la prednisone, la dexamethasone ; le ceplene (dichlorhydrate d'histamine) ; les antracyclines tels que la daunorubicine, l'epirubicine, la pirarubicine, l'idarubicine, la zorubicine, l'aclarubicine, l'annamycine, la doxorubicine, la mitomycine et la méthramycine ; les complexes métalliques anticancéreux, les dérivés du platine tel que le cisplatine, le carboplatine, l'oxaliplatine, le satraplatine ; l'interféron alpha ; le triphénylthiophosphoramide ; les agents antiangiogéniques ; Revendications modifiées 3062796 - la thalidomide ; - les inhibiteurs de la farnesyl-tranferase tel le tipifarnib ; - les inhibiteurs de l'ADN methyltransferase tel le MG98 ; les adjuvants d'immunothérapie tel le gemtuzumab ozogamicin, le HuM 195 ; les agents biothérapeutiques tel le CT388-I L3; les antisens tel le GTI-2040 ; - les vaccins. 8. Composé pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, ledit composé étant formulé pour être administré aux êtres humains ou aux animaux, sous forme unitaire de 1 mg à 160 mg, en mélange avec des excipients pharmaceutiquement acceptables. 9. Composé en association avec un autre agent anti-cancéreux pour son utilisation comme agent anti-cancéreux selon l'une des revendications 1 à 8, ledit composé étant utilisé par administration par voies orale, parentérale, spray d'inhalation, voies nasale, vaginale, rectale, sous-linguale ou locale. 10. Composé pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 9, ledit cancer étant - un cancer tête et cou un cancer du poumon ; un cancer digestif, tel qu'un cancer du rectum, un cancer de l'estomac ; un cancer gynécologique tel qu'un cancer de l'utérus, un cancer du col de l'utérus, un cancer du vagin, cancer des ovaires ; un cancer urogénital tel qu'un cancer de la vessie, un cancer de la prostate, des vésicules séminales, des testicules, tumeurs des cellules germinales ; un cancer ORL tel qu'un cancer de la bouche, des joues, du palais, de la langue, des amygdales, du pharynx, de l'oropharynx et de l'hypopharynx ou un cancer des fosses nasales, des sinus, du nasopharynx et du larynx ; un cancer du sein ; - cancer de l'intestin grêle ; - cancer du colon ; Revendications modifiées 3062796 cancer du foie ; cancer des canaux biliaires ; - cancer de la vésicule biliaire ; cancer du pancréas ; cancers du rein ; - cancers des glandes endocrines y compris cancer de la thyroïde, de l'hypophyse, des glandes surrénales ; cancers de la peau y compris hémangiomes, mélanomes, sarcomes, incluant le sarcome de Kaposi ; tumeurs du cerveau, des nerfs, des yeux, des méninges, incluant astrocytomes, gliomes, glioblastomes, rétinoblastomes, neurinomes, neuroblastomes, schwannomes, méningiomes ; tumeurs malignes hématopoïétiques ; leucémies, (Acute Lymphocytic Leukemia (ALL), Acute Myeloid Leukemia (AML), Clironic Myeloid Leukemia (CML), Chronic lymphocytic leukemia (CLL)) chloromes, plasmocytomes, leucémies des cellules T ou B, lymphomes non hodgkiniens ou hodgkiniens, myélomes, hémopathies malignes diverses ; toute forme de cancer à haut risque métastatique. 11. Composé en association avec un autre agent anti-cancéreux pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 10, ledit autre agent anti-cancéreux étant un rayonnement, notamment un agent de radiothérapie, ledit cancer étant un cancer de la tête ; un cancer du cou ; un cancer du poumon ; un cancer digestif, tel qu'un cancer du rectum, un cancer de l'estomac ; un cancer gynécologique tel qu'un cancer de l'utérus, un cancer du col de l'utérus, un cancer du vagin, cancer des ovaires ; un cancer urogénital tel qu'un cancer de la vessie, un cancer de la prostate, des vésicules séminales, des testicules, tumeurs des cellules germinales ; Revendications modifiées 3062796 un cancer ORL tel qu'un cancer de la bouche, des joues, du palais, de la langue, des amygdales, du pharynx, de l'oropharynx et de l'hypopharynx ou un cancer des fosses nasales, des sinus, du nasopharynx et du larynx ; - un cancer du sein ; - cancer de l'intestin grêle ; - cancer du colon ; cancer du foie ; - cancer des canaux biliaires ; - cancer de la vésicule biliaire ; cancer du pancréas ; cancers du rein ; - cancers des glandes endocrines y compris cancer de la thyroïde, de l'hypophyse, des glandes surrénales ; cancers de la peau y compris hémangiomes, mélanomes, sarcomes, incluant le sarcome de Kaposi ; tumeurs du cerveau, des nerfs, des yeux, des méninges, incluant astrocytomes, gliomes, glioblastomes, rétinoblastomes, neurinomes, neuroblastomes, schwannomes, méningiomes ; tumeurs malignes hématopoïétiques ; leucémies, (Acute Lymphocytic Leukemia (ALL), Acute Myeloid Leukemia (AML), Clironic Myeloid Leukemia (CML), Chronic lymphocytic leukemia (CLL)) chloromes, plasmocytomes, leucémies des cellules T ou B, lymphomes non hodgkiniens ou hodgkiniens, myélomes, hémopathies malignes diverses ; toute forme de cancer à haut risque métastatique. Revendications modifiées