Brevet FR3074423A1 — publié le 20190607

ARRIERE PLAN TECHNOLOGIQUE ET DOMAINE D'APPLICATION La presente invention concerne le domaine de ('hygiene bucco-dentaire. Elle vise notamment ('utilisation non therapeutique de dianhydrohexitol (1,4 - 3, 6dianhydrohexitol) comme agent permettant de recluire le developpement de souches bacteriennes bucco-dentaires. Le dianhydrohexitol plus particulierement vise dans la presente Demande est l'isosorbide. A cet egard, l'effet de l'isosorbide sur la croissance de nombreuses souches bacteriennes bucco-dentaires est tout a fait surprenant. En effet, de maniere tout a fait inattendue, l'isosorbide conduit a une reduction particulierement marquee de la croissance de souches bacteriennes indesirables, en comparaison avec tous les autres polyols testes par la Demanderesse. De maniere extremement surprenante et avantageuse, l'isosorbide offre un niveau de performances encore superieur a celui observe avec le xylitol ou le sorbitol, qui sont les deux polyols les plus utilises dans les dentifrices commerciaux. Cet enseignement est notamment repris dans la demande de brevet WO 2003007902, qui rappelle que ces polyols sont couramment utilises comme agent humectant dans les pates dentifrices, permettant notamment de ralentir le phenomene de durcissement de ladite pate. A titre d'exemple cite dans ce document, le produit NEOSORB 70/70 commercialise par la Demanderesse s'avere etre un polyol tout a fait performant aux fins precites. La Demanderesse indique en preambule que les dianhydrohexitols (1,4 - 3,6- dianhydro-hexitols) vises par la presente invention, sont egalement appeles isohexides, cette appellation designant des produits de deshydratation interne de sucres hydrogenes en C6 (hexitols) tels que le sorbitol, le mannitol et l'iditol. Le domaine de ('hygiene bucco-dentaire concerne par la presente invention comprend tous les produits, qu'ils se presentent sous conditionnements de liquides, de pates ou de poudres, visant a preserver la sante buccale et a ameliorer la sante bucco-dentaire en prevenant ('apparition d'infection ou de lesion dans la cavite buccale. En particulier, it peut s'agir de dentifrices utilises notamment de fagon recurrente au cours du brossage des dents, de bains de bouche qui agissent sur ('ensemble de la cavite buccale et peuvent faire ('objet d'un usage recurrent ou exceptionnel, ou encore de soins locaux pouvant par exemple prendre la forme d'une pate a appliquer localement sur une zone a 2 traiter. Ce type de soin s'adresse generalement davantage a des dentistes professionnels qu'au grand public, sans y etre cantonne pour autant. PROBLEMES TECHNIQUES 5 Certaines souches bacteriennes ont tendance a se developper dans la cavite buccale et peuvent former un biofilm qui en se developpant sur la dent donnera la plaque dentaire. Ce film ou cette plaque peut etre forme sur ('email des dents, sur une gencive ou sur n'importe quel tissu porteur de la cavite buccale. Par la suite, la locution tissu porteur designera indifferemment le support sur lequel une 10 souche bacterienne s'est developpee, qu'il s'agisse de ('email des dents, d'une gencive, d'une muqueuse ou d'un autre tissu de la cavite buccale. La formation d'un biofilm ou d'une plaque isole rapidement le tissu porteur de l'air, plagant le tissu porteur et une partie du film ou de la plaque en conditions anaerobies. Ces conditions anaerobies peuvent endommager le tissu porteur et 15 favoriser le developpement d'autres souches bacteriennes, eventuellement plus virulentes. En outre, les differentes souches bacteriennes sont susceptibles de generer des acides deleteres, agressifs chimiquement et ayant une action dernineralisante vis-a-vis des dents. 20 L'activite du biofilm ou de la plaque combinee aux conditions anaerobies imposees au tissu peut conduire a une deterioration rapide du tissu porteur, ce qui provoque une carie une lesion, une inflammation ou toute autre alteration indesirable du tissu porteur. II est donc souhaitable de reduire ou de prevenir le developpement de souches 25 bacteriennes nefastes au sein de la cavite buccale. Les principales souches dont il convient d'eviter la proliferation sont en particulier Streptococcus mutans, Lactobacillus gasseri, Actinomyces naeslundii, et Actinomyces oris. A cet effet, il est connu d'utiliser des agents antiseptiques afin de reduire la quantite de souches bacteriennes, ou des composes fluores permettant la 30 formation d'une couche protectrice peu soluble sur ('email des dents. 3 Toutefois, ces composes actifs presentent des effets indesirables. En particulier, ces composes sont generalement toxiques - a des degres divers - de sorte qu'il est important de recracher la plupart des produits d'hygiene bucco-dentaire. La question de la toxicite est particulierement pregnante chez ('enfant et le 5 nourrisson car les effets toxiques apparaissent a des doses moindres que pour les adultes et ('enfant ou le nourrisson est plus sujet a avaler le produit par accident. DESCRIPTION DE L'INVENTION II existe donc un besoin pour un compose non toxique permettant de remplacer les agents actifs des produits d'hygiene bucco-dentaire traditionnels, ou a minima d'en diminuer suffisamment la teneur sans compromettre I'effet de ces produits. L'invention parvient a satisfaire ce besoin grace a une utilisation non therapeutique de dianhydrohexitol pour reduire le developpement de souches 15 bacteriennes bucco-dentaires. De preference, le dianhydrohexitol est I'isosorbide. L'effet de I'isosorbide sur la croissance de nombreuses souches bacteriennes bucco-dentaires est fres surprenant. En effet, de maniere tout a fait inattendue, I'isosorbide conduit a une reduction particulierement marquee de la croissance 20 de souches bacteriennes indesirables, en comparaison a tous les autres polyols testes par la Demanderesse. Les effets bacteriostatiques ou merne bactericides de I'isosorbide sont donc pour le moins inattendus. L'invention a egalement pour objet une methode preventive voire therapeutique 25 pour traiter la cavite buccale comprenant ('application de dianhydrohexitol, I'isosorbide etant le dianhydrohexitol prefere, soit dans la cavite buccale, soit sur un tissu porteur a traiter et sujet a une carie, un aphte, une gingivite ou autre. L'invention a egalement pour objet un produit d'hygiene bucco-dentaire comprenant un dianhydrohexitol, I'isosorbide etant le dianhydrohexitol prefere. 30 4 DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION De maniere plus detainee, un premier objet de ('invention consiste en ('utilisation non therapeutique de dianhydrohexitol pour recluire le developpement de souches bacteriennes bucco-dentaires. 5 Cette utilisation est aussi caracterisee en ce que le dianhydrohexitol peut etre utilise dans une composition dont la teneur en dianhydrohexitol, est d'au moins 50 % en poids, de preference au moins 75 %, de maniere encore plus preferee au moins 90 %, et de la maniere la plus preferee au moins 95 %. Cette utilisation est aussi caracterisee en ce que le dianhydrohexitol peut etre 10 mis en oeuvre conjointement a au moins un autre polyol, preferentiellement choisi parmi le glycerol, les sirops de glucose hydrogenes, le maltitol, le mannitol, le sorbitol, l'erythritol, l'isomalt, le lactitol, le xylitol, et preferentiellement le xylitol et le maltitol et fres preferentiellement le xylitol. Dans ce cas, cet au moins un polyol peut constituer le complement a 100 % en poids de ladite composition. 15 L'expression « composition de dianhydrohexitol » designe une formulation d'au moins deux constituants, I'un de ces constituants etant un dianhydrohexitol, etant entendu que ce dianhydrohexitol en est le composant majoritaire. De preference, ladite composition contient au moins 50 % en poids dudit dianhydrohexitol, de preference au moins 75 %, de maniere encore plus preferee 20 au moins 90 %, et de la maniere la plus preferee au moins 95 %. Selon une variante, ladite composition peut consister en une solution aqueuse de dianhydrohexitol, c'est-a-dire d'eau et de dianhydrohexitol et d'autres produits eventuels en quantite minoritaire comme par exemple d'autres polyols. De maniere preferee, ladite solution aqueuse ne contient que de l'eau et du 25 dianhydrohexitol, avec notamment au moins 50 % en poids dudit dianhydrohexitol, de preference au moins 75 %, de maniere encore plus preferee environ 80 %. Selon une autre variante, ladite composition peut consister en une pate, en une poudre ou en un produit en ecailles ou pellets, majoritairement compose de 30 dianhydrohexitol. 5 A cet egard, la Demanderesse indique que generalement, les dianhydrohexitols sont synthetises en presence d'eau (ou de l'eau est generee au cours de leur synthese) : en recuperant ledit dianhydrohexitol dans ce milieu reactionnel, on dispose immediatement d'une composition sous forme de solution aqueuse de 5 dianhydrohexitol utilisable selon l'invention. Les solutions de dianhydrohexitols peuvent notamment etre obtenues selon les procedes decrits dans les demandes de brevet precitees EP 1 287 000 et WO 03 / 043959. On peut choisir de conserver tout ou partie de l'eau utilisee lors de la preparation du dianhydrohexitol ou d'eliminer en totalite l'eau pour obtenir un produit sous forme 10 solide qu'on remettra en solution aqueuse par simple ajout d'eau, ce qui constitue une autre possibilite pour preparer une solution aqueuse de dianhydrohexitol utilisable selon l'invention La solution aqueuse en question peut contenir un dianhydrohexitol seul, comme elle peut en contenir plusieurs. Ces dianhydrohexitols (1,4 - 3, 6- 15 dianhydrohexitols) englobent l'isosorbide (1,4 - 3, 6-dianhydrosorbitol), l'isomannide (1,4 - 3,6 dianhydromannitol), l'isoidide (1,4 - 3, 6-dianhydroiditol) et les mélanges d'au moins deux de ces produits. De preference, la solution aqueuse ne contient qu'un seul dianhydrohexitol qui est l'isosorbide. Un autre objet de la presente invention consiste en un produit d'hygiene bucco- 20 dentaire comprenant un dianhydrohexitol, de preference de l'isosorbide. Ce produit d'hygiene peut etre utilisee preventivement et de fagon quotidienne, ou de maniere curative et de fagon limit& dans le temps. Le produit d'hygiene bucco-dentaire selon l'invention peut notamment comprendre une composition de dianhydrohexitol utilisee selon l'invention. 25 Le produit d'hygiene bucco-dentaire selon l'invention peut comprendre egalement au moins un autre polyol, preferentiellement choisi parmi le glycerol, les sirops de glucose hydrogenes, le maltitol, le mannitol, le sorbitol, l'erythritol, l'isomalt, le lactitol, le xylitol, et preferentiellement le xylitol et le maltitol et fres preferentiellement le xylitol. II est a noter que la composition de dianhydrohexitol 30 peut remplacer avantageusement tout ou partie de ces polyols utilises en formulation de produits d'hygiene bucco-dentaire, du fait qu'elle se comporte intrinsequement et de fagon tout aussi efficace que ces polyols, comme un agent humectant et retenteur d'eau. 6 Selon une premiere variante, le produit d'hygiene bucco-dentaire selon l'invention peut etre un dentifrice. Ce dentifrice peut par exemple se presenter sous forme de pates ou de poudres. Alternativement, le produit d'hygiene bucco-dentaire selon l'invention peut etre un 5 bain de bouche, se presentant alors generalement sous forme liquide, pret a l'emploi ou a diluer. Alternativement, le produit d'hygiene bucco-dentaire selon l'invention peut etre un soin local. Les soins locaux comprennent les soins utilises pour le traitement des gingivites des aphtes, et des plaies buccales, en particulier les pansements 10 liquides. En outre les soins locaux, au sens de la presente invention, comprennent les compositions appliquees par l'intermediaire d'un fil dentaire, d'une gomme ou d'une lingette sur lequel elles sont appliquees. De preference, le produit d'hygiene bucco-dentaire selon l'invention contient de 0,2 % a 50 % en poids, preferentiellement de 1 % a 25 % en poids, fres 15 preferentiellement de 5 % a 15 % en poids sec de dianhydrohexitol. De fagon preferee, le dianhydrohexitol (1,4 - 3, 6-dianhydrohexitol) est choisi parmi l'isosorbide (1,4 - 3, 6-dianhydrosorbitol), l'isomannide (1,4 - 3,6 dianhydromannitol), l'isoidide (1,4 - 3, 6-dianhydroiditol) et les mélanges d'au moins deux de ces produits. De preference, il s'agit de l'isosorbide. 20 Le produit d'hygiene bucco-dentaire selon l'invention, peut comprendre en outre un compose fluore, de preference un compose fluore choisi parmi le fluorure de sodium, le monofluorophosphate de sodium, le fluorure d'etain, ou le fluorure d'amine. L'utilisation combinee d'un dianhydrohexitol, en particulier de l'isosorbide, et d'un compose fluore permet un effet bactericide accru tout en 25 permettant de limiter la quantite de compose fluore, et donc la toxicite globale du produit d'hygiene bucco-dentaire. Par ailleurs, il est connu qu'un exces de fluor peut causer une fluorose dentaire qui est caracterisee par ('apparition de taches sur les dents et cela surtout chez les enfants ages de 1 a 4 ans. L'usage de dianhydrohexitol, eventuellement 30 associe a un polyol comme le xylitol ou le maltitol apparait une solution pour eviter l'emploi de compose fluore et pour preparer des nouveaux types de produits d'hygiene buccale plus sains et plus sOrs d'emploi, notamment pour les 7 enfants en bas ages. De ce fait, l'invention a egalement pour objet un produit d'hygiene bucco-dentaire, comprenant un dianhydrohexitol comme en particulier l'isosorbide, eventuellement associe a un polyol comme en particulier le xylitol ou le matiltol, et depourvu de compose fluore. Ce type de produit d'hygiene buccale 5 est particulierement avantageux car it permet de reduire a la fois le risque de toxicite et le risque d'apparition de taches blanches sur les dents chez les enfants et les nourrissons. II est a noter que ('usage de dianhydrohexitol, eventuellement associe a un polyol comme le xylitol ou le maltitol, peut se faire par ('application buccale de lingettes impregnees. Le produit d'hygiene bucco-dentaire selon l'invention peut comprendre en outre un agent antiseptique, de preference choisi parmi la chlorhexidine et le 5-chloro2-phenol. Le 5-chloro-2-phenol est parfois denomme triclosan. L'utilisation combinee d'un dianhydrohexitol, en particulier de l'isosorbide, et d'un agent antiseptique permet un effet bactericide accru tout en permettant de limiter la 15 quantite d'agent antiseptique, et donc la toxicite globale du produit d'hygiene bucco-dentaire. Cela est particulierement vrai dans le cas des bains de bouche usage exceptionnel, qui utilisent des fortes concentrations d'agents antiseptiques. Dans une variante, le produit d'hygiene bucco-dentaire selon l'invention ne comprend pas d'agent antiseptique ; le dianhydrohexitol, et en 20 particulier l'isosorbide, permettant de s'affranchir de ces agents antiseptiques potentiellement toxiques. Le produit d'hygiene bucco-dentaire selon l'invention peut egalement comprendre en outre des agents tensio-actifs comme du lauryl sulfate de sodium. Le laurylsulfate de sodium est un agent moussant qui peut permettre d'accroitre 25 ('action du produit d'hygiene buccodentaire. L'invention pourra etre mieux comprise a l'aide des exemples de realisation non limitatifs decrits ci-apres et a ('examen du dessin annexe sur lequel : la figure 1 represente la croissance bacterienne et du biofilm forme d'une souche de Streptococcus mutans provenant d'un prelevement 30 sur une dent saine, en conditions aerobies, en presence de differents polyols, 8 la figure 2 represente la croissance bacterienne et du biofilm forme d'une souche de Streptococcus mutans mutans provenant d'un prelevement sur une dent cariee, en presence de differents polyols, la figure 3 represente la croissance bacterienne et du biofilm forme 5 d'une souche de Lactobacillus gasseri en conditions anaerobies, en presence de differents polyols, la figure 4 represente la croissance bacterienne et du biofilm forme d'une souche de Actinomyces naeslundii en conditions aerobies, en presence de differents polyols, 10 la figure 5 represente la croissance bacterienne et du biofilm forme d'une souche de Actinomyces naeslundii en conditions anaerobies, en presence de differents polyols, et la figure 6 represente la croissance bacterienne et du biofilm forme d'une souche de Actinomyces oris en conditions aerobies, en 15 presence de differents polyols. Les exemples qui suivent consistent a quantifier ('action de differents polyols sur la croissance de differentes souches bacteriennes susceptibles de se retrouver au niveau de la cavite buccale. Af in de mettre en evidence I'effet de I'isosorbide sur le developpement 20 des principales souches bacteriennes qui se developpent en milieu bucco- dentaire, les quatre souches d'interet ont fait ('objet de prelevements buccodentaires : Streptococcus mutans, Lactobacillus gasseri, Actinomyces naeslundii, et Actinomyces oris. Ces souches ont ete isolees puis identifiees dans le laboratoire de 25 bacteriologie de la faculte des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lille. La croissance de ces souches a ensuite ete mesuree en presence d'isosorbide, de maltitol, de xylitol, d'allulose, de sorbitol poudre et de dextrose monohydrate dans un milieu de culture non renouvele, incube a 37°C pendant 48H ou 72H sous condition aerobie ou anaerobie. 30 Les croissances ont ete mesurees par denombrement bacterien en milieu solide. 9 Les bacteries situees en surface, ou au moment de la formation d'une plaque ou d'un film dans la cavite buccale se developpent en milieu aerobie mais une fois la plaque ou le film forme, l'essentiel des bacteries est en milieu anaerobie. II est donc interessant d'evaluer ('impact des dianhydrohexitol, et en 5 particulier de l'isosorbide, a la fois en conditions aerobie et anaerobie. Les resultats sont exprimes en Log 10 (UFC / ml). Les milieux de culture utilises sont les milieux de culture Bacto Brain Heart Infusion (ref 237500 - BD (BHI)), et DifcoTM Brain Heart Infusion Agar (ref 241830 - BD (BHIa)). 10 Streptococcus mutans (SM) Comme illustre a la figure 1, en conditions aerobie et sur une dent saine, a T=24h, les croissances obtenues avec l'isosorbide restent absentes. La population decline ensuite legerement, mettant en evidence un effet bacteriostatique de l'isosorbide, contrairement a ce qui est observe pour tous les 15 autres polyols testes. On observe egalement une croissance fres ralentie des SM sur les souches provenant d'un prelevement bucco-dentaire realise sur une dent cariee, comme illustre a la figure 2. En conditions anaerobie, comme illustre a la figure 2, la croissance 20 bacterienne varie peu mais le biofilm forme en ('absence d'isosorbide est beaucoup plus important qu'en presence d'isosorbide apres 96 heures d'incubation. Lactobacillus gasseri Le Lactobacillus gasseri ne se developpe qu'en conditions anaerobies. 25 Comme illustre a la figure 3, a T=24H, la croissance obtenue avec l'isosorbide reste absente, les populations declinant au-dela de 24H, mettant en evidence un effet inhibiteur de l'isosorbide que Ion n'observe pas avec les autres polyols testes. 10 Actinomyces naeslundii En conditions anaerobie, comme illustre a la figure 4, la population bacterienne en presence d'isosorbide chute constamment juqu'a disparaitre completement. 5 L'isosorbide presente donc un effet bactericide. On notera I'effet du xylitol : en presence de xylitol, la population bacterienne reste stable, alors qu'en presence des autres polyols testes, la population bacterienne connait une croissance exponentielle. En conditions aerobie, comme illustre a la figure 5, la croissance 10 bacterienne en presence d'isosorbide reste faible par rapport aux autres polyols. On observe une dimnution importante de la population bacterienne a partir de T=40h. A nouveau, le xylitol semble endiguer davantage la croissance bacterienne que les autres polyols testes et de fait, it peut etre interessant de 15 ('utiliser associe a I'isosorbide. Actinomyces oris En conditions aerobie, comme illustre a la figure 6, la croissance bacterienne diminue fortement avec le temps en presence d'isosorbide, puis se stabilise apres 24h. 20 En presence d'allulose et de xylitol, la croissance bacterienne est ralentie par rapport aux autres polyols testes mais reste fres superieure a celle observee en presence d'isosorbide. Dans tous les cas, on observe donc une diminution fres significative de 25 la croissance des souches bacteriennes, en presence d'isosorbide. Un tel resultat est particulierement surprenant, rien ne laissant presager d'un comportement particulier lie a l'isosorbide, par rapport aux autres polyols. 11 De maniere extremement surprenante et avantageuse, l'isosorbide offre un niveau de performances encore superieur a celui observe avec le xylitol et le sorbitol, qui sont les polyols les plus utilises dans les dentifrices commerciaux. II est entendu que les modes de realisation decrits ne sont pas limitatifs 5 et qu'il est possible d'apporter des ameliorations a ('invention sans sortir du cadre d'icelle. A moins que le contraire ne soit precise, le mot « ou » est equivalent a et/ou. De merne, REVENDICATIONS1. Utilisation non-therapeutique de dianhydrohexitol pour recluire le developpement de souches bacteriennes bucco-dentaires. 2. Utilisation selon la revendication 1, le dianhydrohexitol etant l'isosorbide. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, le dianhydrohexitol etant utilise dans une composition dont la teneur en dianhydrohexitol est d'au moins 50 % en poids, de preference au moins 75 % en poids, de maniere encore plus preferee au moins 90 % en poids, et de la maniere la plus preferee au moins 95 % en poids. 4. Utilisation selon une des revendications 1 a 3, caracterise en ce que le dianhydrohexitol est mis en oeuvre avec au moins un autre polyol, preferentiellement choisi parmi le glycerol, les sirops de glucose hydrogenes, le maltitol, le mannitol, le sorbitol, l'erythritol, l'isomalt, le lactitol, le xylitol, et preferentiellement le xylitol et le maltitol et fres preferentiellement le xylitol. 5. Produit d'hygiene bucco-dentaire comprenant un dianhydrohexitol, de preference de l'isosorbide. 6. Produit d'hygiene bucco-dentaire selon la revendication 5, comprenant egalement au moins un autre polyol, preferentiellement choisi parmi le glycerol, les sirops de glucose hydrogenes, le maltitol, le mannitol, le sorbitol, l'erythritol, l'isomalt, le lactitol, le xylitol, et preferentiellement le xylitol et le maltitol et fres preferentiellement le xylitol. 7. Produit d'hygiene bucco-dentaire selon une des revendications 5 et 6 dont la teneur en dianhydrohexitol est comprise entre 0,2 et 50% en poids sec, de preference de 1 % a 25 % en poids sec, fres preferentiellement de 5 % a 15 % en poids sec. 8. Produit d'hygiene bucco-dentaire selon l'une quelconque des revendications 5 a 7 etant un dentifrice. 9. Produit d'hygiene bucco-dentaire selon l'une quelconque des revendications 5 a 7 etant un bain de bouche. 13 10. Produit d'hygiene bucco-dentaire selon I'une quelconque des revendications 5 a 7 etant un soin local.