Brevet FR3069245A1 — publié le 20190125

Ligands macrocycliques lipophiles, leurs complexes ainsi que leurs utilisations médicales La présente invention concerne de nouveaux ligands macrocycliques lipophiles ainsi que leurs complexes, notamment radioactifs, et leurs utilisations en imagerie médicale et/ou en thérapie, notamment en radiologie interventionnelle. Le besoin de traitements ciblés et personnalisés en oncologie conduit à développer des stratégies thérapeutiques nouvelles basées sur des outils de détection précoces associés à des traitements vectorisés plus spécifiques et plus efficaces. La radiologie interventionnelle est un axe très prometteur de la médecine individualisée. Elle permet de combiner dans une même séquence un diagnostic précis de la lésion ou tumeur et/ou son traitement instantané, guidé et contrôlé par l'image. Elle est décrite comme une chirurgie minimalement invasive et peut être de ce fait réalisée en ambulatoire, ce qui permet d'économiser de nombreuses et onéreuses journées d'hospitalisation pour une efficacité souvent comparable à la chirurgie conventionnelle. La radiologie interventionnelle peut donc représenter une alternative ou un complément au traitement chirurgical conventionnel. La radiologie interventionnelle permet d'accéder à une lésion ou tumeur située à l'intérieur de l'organisme pour effectuer un acte diagnostique (prélèvement par exemple) ou thérapeutique. L'imagerie par fluoroscopie, échographie, scanner ou IRM permet un repérage, un guidage et un contrôle optimal du geste médical. Il existe donc un besoin pour de nouvelles molécules utilisables en imagerie médicale et/ou en thérapie, en particulier en radiologie interventionnelle. Plus particulièrement, il existe un besoin pour des ligands permettant de complexer des éléments chimiques, en particulier des métaux, de façon à obtenir des complexes utilisables en imagerie médicale et/ou en thérapie, en particulier en radiologie interventionnelle. Il existe également un besoin pour des ligands permettant de complexer des éléments chimiques qui puissent être formulés de façon stable dans des compositions adaptées à l'imagerie médicale et/ou en thérapie. De tels ligands doivent notamment être stables et complexer de façon suffisamment forte les métaux pour que ceux-ci atteignent leur cible et ne diffusent pas dans d'autres organes ou tissus sensibles comme les os, les poumons et les reins. Ces ligands doivent en particulier permettre de stabiliser les éléments radioactifs dans les formulations pharmaceutiques voulues, en évitant la diffusion de la radioactivité dans tout l'organisme une fois administrés. 2 La présente invention a pour but de fournir de nouveaux ligands permettant de complexer des éléments chimiques, en particulier des radioéléments. La présente invention a également pour but de fournir de nouveaux complexes, en particulier des complexes radioactifs. 5 La présente invention a pour but de fournir des ligands et/ou des complexes particulièrement utiles en imagerie médicale et/ou en thérapie, notamment dans le traitement des cancers. La présente invention a également pour but de fournir une composition pharmaceutique stable comprenant des complexes permettant l'imagerie médicale, le 10 ciblage et/ou le traitement de cancers. La présente invention a pour but de fournir une composition pharmaceutique stable permettant la vectorisation de complexes selon l'invention, de façon sûre et efficace pour les patients. 15 La présente invention concerne un composé de formule générale (I) suivante : R i--\/("2)rn HOOC N N C : N N COOH I COOH Ri (I) dans laquelle : R1 est un méthyle ou un (C6-C10)aryle ; R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe 20 constitué de : H, (Cl-C20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle, (06-Cl0)aryle, (Cl-C20)alkylène-(C6-Clo)aryle, (C2-C20)alcénylène-(C6-C10)aryle et (C2- C20)alcynylène-(06-Clo)aryle ; lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle, alkylène, alcénylène et alcynylène des radicaux R3, R4 et R5 pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs 3 (C6-C10)arylène(s) et/ou un ou plusieurs (C5-C10)cycloalkylène(s) dans leur chaîne; et lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, alkylène, alcénylène et alcynylène des radicaux R3, R4 et R5 étant éventuellement substitué(s) par un ou 5 plusieurs substituant(s) choisis parmi le groupe constitué de : halogène, halogéno(C1-C20)alkyle, (C1-C20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (02- C20)alcynyle ; lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle, pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs (C6-C10)arylène(s) dans leur chaîne ; A est un groupement -(CH2),- pouvant éventuellement comprendre un ou 10 plusieurs (C6-C10)arylène(s) dans sa chaîne ; n est un nombre entier allant de 0 à 15, de préférence de 0 à 10 ; et m est un nombre entier allant de 1 à 10; ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou l'un de ses isomères optiques ou l'un de ses isomères géométriques ou l'un de ses tautomères ou l'un 15 de ses solvates. Les inventeurs ont mis au point de nouveaux complexes ligands-métal (complexes appelés également chélates) à partir du macrocycle cyclène 1,4,7,10- tetraazacyclododecane, substitué par trois bras identiques sur trois des atomes d'azote, 20 ainsi que par un bras lipophile comprenant au moins un cycle phényle sur le dernier atome d'azote. Le macrocycle cyclène est de formule suivante : /--\ r-NH N---.1 I__ H HH___ j N N De façon surprenante, les complexes selon l'invention présentent une bonne stabilité thermodynamique ainsi qu'une bonne inertie cinétique. De plus, de façon tout 25 aussi surprenante, les inventeurs ont découvert que les complexes selon l'invention pouvaient être solubilisés dans une huile iodée telle que LIPIODOL®, une huile iodée fabriquée et commercialisée par la société Guerbet et qui est constituée par des esters éthyliques des acides gras iodés de l'huile d'ceillette. Ainsi, les complexes selon l'invention solubilisés dans une huile iodée telle que LIPIODOL® peuvent être vectorisés 30 notamment vers le foie et peuvent permettre de visualiser et/ou traiter les cancers, par exemple les cancers du foie. 4 Ces complexes présentent également un bon rendement radiochimique de l'extraction dans une huile iodée telle que LIPIODOL®. Ils présentent en particulier une bonne incorporation de la radioactivité dans une huile iodée telle que LIPIODOL® et une bonne stabilité de la solution radioactive de LIPIODOL® lors de tests in vitro. 5 En particulier, la combinaison des propriétés de vectorisation de LIPIODOL®, d'efficacité thérapeutique des radioéléments, et la bonne tolérance de ces produits permettent de proposer un traitement thérapeutique des cancers sûr et plus facile à mettre en oeuvre. La vectorisation des complexes selon l'invention par une huile iodée telle que 10 LIPIODOL® permet notamment d'éviter une mauvaise délivrance des complexes en diminuant le risque d'effets indésirables dans les organes sains, en particulier le foie sain ou dans les organes extra-hépatiques, et permet d'atteindre la dose de radioactivité efficace dans la tumeur. Plus particulièrement, cette vectorisation facilite le travail du radiologue 15 interventionnel au moment de l'injection des complexes selon l'invention. Par exemple, lors d'une injection intra-artérielle suivie sous fluoroscopie, le geste du radiologue sera plus précis et plus sûr en permettant un ajustement de la vitesse de délivrance des complexes en fonction de la capture par la tumeur des complexes selon l'invention. 20 Définitions On entend par « ligand », un composé capable de complexer un élément chimique tel qu'un métal, de préférence un radioélément. Selon un mode de réalisation, les ligands au sens de l'invention sont sous forme anionique et peuvent complexer des radioéléments sous forme cationique, par exemple des cations métalliques au degré d'oxydation (III). 25 Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont des ligands. On entend par « radioélément », tout radioisotope connu d'un élément chimique, qu'il soit naturel ou produit artificiellement. Selon un mode de réalisation, le radioélément est choisi parmi les radioisotopes de l'yttrium, des terres rares et des lanthanides. Par « terres rares » sont désignés les atomes choisis parmi le groupe constitué du 30 scandium Sc, de l'yttrium Y, et des lanthanides. Par « lanthanides » sont désignés les atomes choisis parmi le groupe constitué de : La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb et Lu (soit Lanthane, Cérium, Praséodyme, Néodyme, Prométhium, Samarium, Europium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holmium, Erbium, Thulium, Ytterbium et Lutécium). 5 On entend par « complexe », l'association d'un ligand tel que défini ci-dessus avec un élément chimique, de préférence un radioélément tel que défini ci-dessus. Le terme « complexe » étant synonyme de « chélate ». On entend par « taux d'extraction » ou « rendement d'extraction », la quantité de 5 radioactivité transférée d'un milieu, par exemple un milieu polaire, comprenant un complexe radioactif selon l'invention, de préférence d'un milieu réactionnel de synthèse d'un complexe radioactif selon l'invention vers une phase huileuse, préférentiellement une huile iodée et plus préférentiellement Lipiodol®. Cette quantité est exprimée en pourcentage de la radioactivité initialement engagée exprimée en curie ou en becquerel. 10 Par « milieu réactionnel de synthèse d'un complexe radioactif selon l'invention », on entend par exemple un mélange de tampon acétate et d'éthanol. On entend par « rendement de radiomarquage », la quantité de radioactivité se retrouvant sous la forme d'un complexe après l'étape de radiomarquage d'un ligand. Cette quantité est exprimée en pourcentage de la radioactivité initialement engagée 15 exprimée en curie ou en becquerel. La « stabilité thermodynamique » représente l'affinité du ligand pour un élément donné, en particulier un métal donné. Il s'agit de la constante d'équilibre de la réaction de complexation : Métal ± Ligand Complexe 20 dont les constantes sont les suivantes : Dissociation (le complexe se dissociant en un ligand et un métal) : 1 Association (le ligand et le métal s'associant pour former un complexe): 25 KEJ = - avec Les valeurs sont en général exprimées sous forme de logarithme décimal logKA ou -logKD. Selon un mode de réalisation, les complexes selon l'invention sont de forte affinité. Selon un mode de réalisation, les complexes selon l'invention ont une constante thermodynamique d'équilibre au moins égale à 16 (LogKA au moins égal à 16). 30 Les complexes formés selon la réaction d'équilibre décrite ci-dessus sont susceptibles de se dissocier sous l'action de différents facteurs (pH, présence de métaux ou ligands compétiteurs). Cette dissociation peut avoir des conséquences importantes - 6 dans le cadre de l'utilisation des complexes en médecine humaine car elle entraine une libération du métal dans l'organisme. Afin de limiter ce risque, des complexes à dissociation lente sont recherchés, c'est-à-dire des complexes ayant une bonne inertie cinétique. L'inertie cinétique peut être déterminée par des tests de dissociation en milieu 5 acide. Ces expériences conduisent à la détermination pour chaque complexe d'un temps de demi-vie (11,2) dans des conditions définies. Dans le contexte de l'invention, le terme « traiter », « traitement » ou « traitement thérapeutique » signifie inverser, soulager, inhiber la progression de, du trouble ou l'affection auquel ce terme est applicable, ou un ou plusieurs symptôme(s) d'un tel trouble. 10 Le terme « imagerie médicale » désigne les moyens d'acquisition et de restitution d'images du corps humain ou animal à partir de différents phénomènes physiques tels que l'absorption des rayons X, la résonance magnétique nucléaire, la réflexion d'ondes ultrasons ou la radioactivité. Selon un mode de réalisation, le terme « imagerie médicale » se réfère à l'imagerie par rayons X, l'IRM (Imagerie par Résonance Magnétique), la 15 tomographie d'émission monophotonique (TEMP ou SPECT pour « Single Photon Emission Computed Tomography »), la tomoscintigraphie par émission de positons (TEP) et la luminescence. De préférence, la méthode d'imagerie médicale est l'imagerie par rayons X. Selon un mode de réalisation particulier, la méthode d'imagerie médicale est l'IRM si le complexe selon l'invention comprend du Gd(III), SPECT si le complexe selon 20 l'invention comprend un émetteur gamma et TEP si le complexe selon l'invention comprend un émetteur béta+. La capacité des agents de contraste à accélérer les vitesses de relaxation 1/11 et 1/12 des protons de l'eau est mesurée par une grandeur, la relaxivité. On définit notamment la relaxivité (r) d'un agent de contraste comme la vitesse de relaxation, 25 normalisée par la concentration de l'agent de contraste. Le terme « (C1-C20)alkyle » désigne des hydrocarbures aliphatiques saturés, qui peuvent être linéaires ou ramifiés et comprennent de 1 à 20 atomes de carbone. De préférence, les alkyles comprennent de 1 à 10 atomes de carbone, voire de 1 à 5 atomes de carbone. Par « ramifié », on entend qu'un groupement alkyle est substitué sur la 30 chaîne alkyle principale. Le terme « (C1-C20)alkylène » désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus, divalent. Le terme « (C2-C20)alcène » désigne un alkyle tel que défini ci-dessus, comprenant au moins une double liaison carbone-carbone. 7 Le terme « (C2-C20)alcénylène » désigne un alkyle tel que défini ci-dessus, comprenant au moins une double liaison carbone-carbone et divalent. Le terme « (C2-C20)alcyne » désigne un alkyle tel que défini ci-dessus, comprenant au moins une triple liaison carbone-carbone. 5 Le terme « (C2-C20)alcynylène » désigne un alkyle tel que défini ci-dessus, comprenant au moins une triple liaison carbone-carbone et divalent. Le terme « (C6-C10)aryle » désigne des composés aromatiques hydrocarbonés monocycliques, bicycliques ou tricycliques, en particulier le phényle et le naphtyle. Le terme « arylène » désigne un aryle tel que défini ci-dessus, divalent, en 10 particulier le phénylène et le naphtylène. Le terme « (C5-C10)cycloalkylène » désigne un cycloalkyle comprenant de 5 à 10 atomes de carbone, monocyclique ou bicyclique, divalent. Parmi les cycloalkylènes, peuvent être cités le cyclopentylène ou le cyclohexylène. Selon un mode de réalisation, « halogène » désigne F, Cl, Br, I, At et leurs 15 isotopes, de préférence F, Cl, Br, I et leurs isotopes. Selon un mode de réalisation particulier, l'halogène est un atome de fluor. Les huiles iodées On entend désigner par le terme « acide gras » des acides carboxyliques 20 aliphatiques saturés ou insaturés présentant une chaîne carbonée d'au moins 4 atomes de carbone. Les acides gras naturels possèdent une chaîne carbonée de 4 à 28 atomes de carbone (généralement un nombre pair). On parle d' « acide gras à longue chaîne » pour une longueur de 14 à 22 carbones et à très longue chaîne s'il y a plus de 22 carbones. On parle au contraire d' « acide gras à courte chaîne » pour une longueur de 4 25 à 10 carbones, notamment 6 à 10 atomes de carbone, en particulier 8 ou 10 atomes de carbone. L'homme du métier connaît la nomenclature associée et en particulier utilise : - Ci-Cp pour désigner une fourchette d'acides gras en Ci à Cp - Ci+Cp, le total des acides gras en Ci et des acides gras en Cp Par exemple : 30 - les acides gras de 14 à 18 atomes de carbone s'écrivent « acides gras en 014-018 » - le total des acides gras en 016 et des acides gras en 018 s'écrit 016 +018. - pour un acide gras saturé, un homme du métier utilisera la nomenclature suivante Ci: 0, où i est le nombre d'atomes de carbone de l'acide gras. L'acide palmitique sera par exemple désigné par la nomenclature (016 :0). 8 - pour un acide gras insaturé, un homme du métier utilisera la nomenclature suivante Ci: x n-N où N sera la position de la double liaison dans l'acide gras insaturé en partant du carbone opposé au groupe acide, i est le nombre d'atomes de carbone de l'acide gras, x est le nombre de double liaisons (insaturations) de cet acide gras. 5 L'acide oléique, sera par exemple désigné par la nomenclature (C18 :1 n-9). De façon avantageuse, l'huile iodée selon l'invention comprend ou est constituée de dérivés d'acides gras iodés, préférentiellement d'esters éthyliques d'acides gras iodés, plus préférentiellement d'esters éthyliques d'acides gras iodés d'huile d'ceillette, d'huile d'olive, d'huile de graines de colza, d'huile d'arachide, d'huile de graines de soja ou 10 d'huile de noix, encore plus préférentiellement d'esters éthyliques d'acides gras iodés d'huile d'ceillette ou d'huile d'olive. Plus préférentiellement, l'huile iodée selon l'invention comprend ou est constituée d'esters éthyliques d'acides gras iodés d'huile d'ceillette (aussi appelée pavot noir ou Papaver somniferum var. nigrum). L'huile d'ceillette, aussi appelée huile de graines de pavot ou huile de graines d'ceillette, contient 15 préférentiellement plus de 80% d'acides gras insaturés (en particulier de l'acide linoléique (C18 :2 n-6) et de l'acide oléique (C18 :1 n-9)) dont au moins 70% d'acide linoléique et au moins 10% d'acide oléique. L'huile iodée est obtenue à partir de la complète iodation d'une huile telle que l'huile d'ceillette dans des conditions permettant une liaison d'un atome d'iode pour chaque double liaison des acides gras insaturés (Wolff et al. 2001, 20 Medicine 80, 20-36) suivie d'une trans-estérification. L'huile iodée selon l'invention contient préférentiellement de 29 à 53% (m/m), plus préférentiellement 37% à 39% (m/m) d'iode. Comme exemples d'huiles iodées peuvent être cités le Lipiodol®, le Brassiodol® (issu de l'huile de graines de colza (Brassica compestis), le Yodiol® (issu de l'huile 25 d'arachide), l'Oriodol® (issu de l'huile d'ceillette mais sous forme de triglycérides d'acides gras), le Duroliopaque® (issu de l'huile d'olive). Préférentiellement, l'huile iodée est Lipiodol®, une huile iodée utilisée comme produit de contraste et dans certaines procédures de radiologie interventionnelle. Cette huile est un mélange d'esters éthyliques d'acides gras iodés et non-iodés d'huile de 30 graines d'ceillette. Elle consiste majoritairement (en particulier, plus de 84%) en un mélange d'esters éthyliques d'acides gras iodés à longue-chaine (en particulier des acides gras en C18) issus de l'huile de graines d'ceillette, préférentiellement en un mélange de monoiodostéarate d'éthyle et de diiodostéarate d'éthyle. L'huile iodée peut aussi être une huile à base d'ester éthylique monoiodé d'acide stéarique (C18 :0) issu de 9 l'huile d'olive. Un produit de ce type, s'appelant Duroliopaque® était commercialisé il y a quelques années. Le terme « LIPIODOL» se réfère à une huile iodée et de manière préférentielle à la spécialité pharmaceutique LIPIODOL®, solution injectable fabriquée et commercialisée 5 par Guerbet et constituée par des esters éthyliques des acides gras iodés de l'huile d'ceillette. LIPIODOL® est un produit notamment utilisé pour la visualisation, la localisation et/ou la vectorisation au cours de la chimioembolisation transartérielle du carcinome hépatocellulaire au stade intermédiaire, chez l'adulte ainsi que pour le diagnostic par voie artérielle hépatique sélective de l'extension hépatique des lésions malignes hépatiques ou 10 non. Les caractéristiques principales de Lipiodol® sont les suivantes : Composés Proportions dans le mélange d'acide gras Palmitate d'éthyle (Ethyl 016 :0) 4,6 à 6,7% (m/m), préférentiellement 4,8% (m/m) Stéarate d'éthyle (Ethyl 018 :0) 0,8 à 1,9% (m/m), préférentiellement 1,2% (m/m) Monoiodostéarate d'éthyle 11,3 à 15,3% (m/m), préférentiellement 13,4% (m/m) Diiodostéarate d'éthyle 73,5 à 82,8% (m/m), préférentiellement 78,5% (m/m) Autres caractéristiques du Lipiodole : Iode 37% à 39% (m/m) (soit 480 mg/mi) Viscosité à 37°C à 20°C 25 mPa.s 50 mPa.s Densité 1,268 - 1,290 g/cm3 à 20°C, préférentiellement 1,28 Composés de formule générale (I) 15 Les composés de formule générale (I) peuvent avoir des centres de chiralité et peuvent être sous forme racémique ou énantiomérique. Les composés de formule générale (I) sont compris sous leurs différentes formes isomériques incluant les énantiomères, les diastéréoisomères ou les mélanges racémiques des couples d'énantiomères ou les mélanges de diastéréoisomères. 20 Selon un mode de réalisation, les composés de formule générale (I) sont sous forme de sel, de préférence sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable. Par « sel pharmaceutiquement acceptable », on désigne notamment des sels permettant de conserver les propriétés et l'efficacité biologique des composés selon l'invention. Des exemples de sels pharmaceutiquement acceptables se trouvent dans 10 Berge, et al. ((1977) J. Pharm. Sd, vol. 66, 1). Par exemple, les composés de formule générale (I) sont sous forme de sel de sodium ou de méglumine (1-Deoxy-1- (methylamino)-D-glucitol ou N-Methyl-D-glucamine). L'invention concerne également les isomères optiques (énantiomères), 5 géométriques (cis/trans ou Z/E), les tautomères et les solvates tels que les hydrates des composés de formule (I). Selon un mode de réalisation, lorsque R1 est un méthyle, alors n est un nombre entier allant de 4 à 8. Selon un mode de réalisation, lorsque R1 est un méthyle, alors n est un nombre entier allant de 4 à 8 et lorsque que R1 est un (C6-C10)aryle, alors n est un 10 nombre entier allant de 0 à 6, de préférence de 0 à 5. Selon un mode de réalisation particulier, lorsque R1 est un méthyle, alors n est un nombre entier égal à 4, 6 ou 8. Selon un mode de réalisation, n est un nombre entier allant de 1 à 15, de préférence de 1 à 10, plus préférentiellement de 4 à 8, par exemple égal à 4, 6 ou 8. Selon un mode de réalisation, m est un nombre entier allant de 1 à 5, de préférence de 1 15 à 3, par exemple égal à 1. Selon un mode de réalisation, R1 est un méthyle ou un phényle. Selon un mode de réalisation, le groupement A et/ou les radicaux R3, R4 et/ou R5 comprennent au maximum 3 groupements arylènes dans leur(s) chaîne(s). Selon un mode de réalisation, A est un groupement -(CH2)n. 20 Selon un mode de réalisation particulier, le (06-010) aryle est un phényle. Selon un mode de réalisation, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H, (C1-C20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle, (C6-C10)aryle, (C1-C20)alkylène-(C6-C10)aryle, (C2-C20)alcénylène-(C6-C10)aryle et (C2-C20)alcynylène-(C6- Cl o)aryle ; 25 lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle, alkylène, alcénylène et alcynylène des radicaux R3, R4 et R5 pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs (06- Cio)arylène(s) dans leur chaîne ; lesdits groupements alkyle et/ou aryle étant éventuellement substitué(s) par un ou plusieurs substituant(s) choisis parmi les halogènes, les (01-020)alkyles ou les 30 halogéno(01-020)alkyles. Selon un mode de réalisation, R3 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H ou (01-020)alkyle, ledit groupement alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s) choisis parmi les halogènes, de préférence le fluor. 11 De préférence, R3 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, tertbutyle ou CF3. Selon un mode de réalisation, R3 et R5 sont identiques, de préférence sont H ou un tert-butyle, plus préférentiellement H. Selon un mode de réalisation, R4 est choisi parmi le groupe constitué de : H, (Cl-5 Cio)alkyle, (C6-C10)aryle, (C1-C10)alkylène-(C6-C10)aryle et (C2-C10)alcénylène-(C6- Clo)aryle et (C2-C10)alcynylène-(C6-C10)aryle ; lesdits groupements alkyle, aryle, alkylène et alcénylène étant éventuellement substitué(s) par un ou plusieurs substituant(s) choisis parmi les halogènes ou les halogéno(C1C20)alkyles. 10 Selon un mode de réalisation, R3, R4 et R5 sont choisis parmi le groupe constitué de : H, (C1-C20)alkyle, (C6-C10)aryle et (C1-C20)alkylène-(C6-C10)aryle ; lesdits groupements alkyle, aryle et alkylène des radicaux R3, R4 et R5 étant éventuellement substitué(s) par un ou plusieurs groupement(s) CF3. Selon un mode de réalisation, R4 est choisi parmi le groupe constitué de : H, (Cl- 15 C20)alkyle, phényle et (C1-C20)alkylène-phényle. Selon un autre mode de réalisation, R4 est choisi parmi le groupe constitué de : H, tert-butyle, phényle, -CH2-CH2-phényle, et - (CH2)7-CH3. Selon un mode de réalisation, les composés selon l'invention sont de formule générale (1-1) suivante : 20 /--\ /(CH2),, N N C : N N \__/ COOH COOH /(CH2)n R1 12 dans laquelle : - R1, R3, R6, n et m sont tels que définis à la revendication 1, avec n étant de préférence égal à 6 ou égal à 8; - B est une liaison, un (C1-C20)alkylène, un (C2-C20)alcénylène ou un (02- 5 C20)alcynylène ; et - R6, R7 et R8 sont choisis, indépendamment les uns des autres, parmi H et (ClC20)alkyle. De préférence, R6 et R8 sont H et R7 est (C1-C20)alkyle. Selon un mode particulier, les composés selon l'invention sont de formule 10 générale (1-1-1) suivante : dans laquelle R1, R3, R6, n et m sont tels que définis ci-dessus, avec n étant de 15 préférence égal à 6, et p est un nombre entier allant de 0 à 10, de préférence allant de 0 à 5, par exemple égal à 0, 1, 2 ou 3. Selon un mode de réalisation, les composés selon l'invention sont de formule générale (1-2) suivante : IR1 (CH2) /--\ HOOC /(CH2),, r...-N N--....1 ,...._ /1---N N---j (CH2) --- \ \ -1 COOH i COOH R1 (CH2), 13 /--\ /(CE12) N N :N N: (CI-12) \--/ % COOH CH3 / H3C dans laquelle R3, R4, R5 et m sont tels que définis ci-dessus. Selon un mode de réalisation, les composés selon l'invention sont de formule générale (1-3) suivante : dans laquelle R3, R4, R5 et m sont tels que définis ci-dessus. /--\ /(0E12) N N :N N: (CI-12)rY \--/ % COOH CH3 /(0H2)8 / 1-130 (1-3) COOH COOH (CI-12)6 (1-2) 14 Selon un mode de réalisation, les composés selon l'invention sont de formule générale (1-4) suivante : /--\ HOOC /(CH,),' A/ \-/ COOH COOH (1-4) dans laquelle R3, R4, R5, A et m sont tels que définis ci-dessus. 5 10 15 15 La présente invention concerne également un composé choisi parmi le groupe constitué des composés suivants : CH3 (CH2L HOOCN N 1----- N N : (CH2)6 1 COOH CH3 / (CH2)6 H3C COOH G3 (CH2)6 1 CH3 CH3 CF3 (CH2k HOOCX /--\ N N----i N N'j \__/ COOH /(CH2)6 H3C COOH G4 F3 CH3 (CH2L HOOCN /--\ c N N: N N (CI-12) \-1 \ COOH CH3 CH3 (CH2L HOOCN /--\ N N-_, 1"---- N N ----I -1 COOH G6 m COOH G5 ,'' )6 \__/ 1 COOH CH3 /(CI-12)6 H3C /(0H2)6 H3C (OH 2)2 16 (CH2)! OH CH3 (CH2)14.', HOOCN /--\ N :N NN--1 (CH2)rY \--/ I COOH CH3 /(CH2)4 H3C \__/ COOH G8 COOH G9 (0 2)4 \ COOH CH3 /(0H2)4 H3C (CH )7CH3 (CH2)7CH3 (CH2L (CH2L CH3 CH3 HOOC /--\ HOOCN /--\ N N--..] N N N N----1 :N N: COOH G7 (CH2)6 (CH2)8 \ COOH I COOH CH3 CH3 /(CH2)6 /(CH2)8 H3C H3C COOH G2 H2C,, HOOC , ,....-N I M "^.... CH3 (CH2L HOOCNN CN N: (cH2)(-------r \--/ I COOH CH3 COOH G1 /(CH2)8 H3C 1_1 COOH G10 CH2 ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 17 Selon un mode de réalisation, les radicaux R3, R4 et R5, de préférence R4 sont choisis parmi : - H, tert-butyle, phényle, -CH2-CH2-phényle, -(CH2)7-CH3, 5 I /-CH3 10 / 15 CH, "-> 18 5 CH3 10 , et 15 Complexes L'invention concerne également un complexe d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels, tel que défini ci-dessus, avec un élément chimique M, de préférence un métal. Préférentiellement, M est un radioélément. 19 Selon un mode de réalisation, l'élément chimique M est un cation métallique choisi parmi le groupe constitué du bismuth (III), plomb (II), cuivre (II), cuivre (I), gallium (III), zirconium (IV), technétium (III), indium (III), rhénium (VI), astate (III), samarium (III), actinium (III), lutétium (III), terbium (III), holmium (III), gadolinium (III), europium (III) et 5 yttrium (III), de préférence l'yttrium (III). Selon un mode de réalisation particulier, l'élément chimique M est un radioélément choisi parmi le groupe constitué de 212Bi(212pb), 213BioIl), 64cuoi), 67cuoi), 68Ga011), 89Zr(IV),99mTC(III), 1111nor, 186 Re(VI), 188Re(VI),211At(III), 225AC(III), 153SM(III), 149Tb(III), 166H0(111), 212Bi(212pb), 213B,111., Riii) de préférence 177LU(III), 90y011) et-166E100D. 10 Selon un mode de réalisation, l'élément chimique M est choisi parmi Sc, Y, les lanthanides ou l'un de leurs isotopes radioactifs. De préférence, M est un radioélément choisi parmi les isotopes radioactifs de l'yttrium et des lanthanides. Selon un mode de réalisation, M est choisi parmi les lanthanides, les terres rares ou l'yttrium, ou l'un de leurs isotopes radioactifs. 15 Selon un mode de réalisation, M est choisi parmi : Sc, Y, La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb et Lu. Selon un mode de réalisation, M est choisi parmi les isotopes radioactifs suivants : 485c, 86y, 90y, 140La, 143ce, 1535m, 1491b, 1521b, 1551b, 1611b, 166H0 et 177Lu. En particulier, parmi les radioéléments selon l'invention, on peut citer : 166Ho, 177Lu, 20 1491b, 1521b, 1551b, 1611b, 86y, 90y 153 et Sm. Selon un mode de réalisation particulier, M est un radioélément choisi parmi le groupe constitué de 166Ho, 177Lu et 90Y. Selon un mode de réalisation, ledit complexe est de formule générale (III) suivante : 20 000- i--\ /(C1-12), N N -000 N N P^/( \-/ I C00- Ri (III), dans laquelle R1, R3, R4, R5, A, m et M sont tels que définis ci-dessus. En particulier, dans la formule générale (III), les groupements COCY, permettant la complexation à l'élément M. 5 Selon un mode de réalisation, le rendement de radiomarquage des ligands selon l'invention est compris entre 10 et 100%, de préférence entre 75% et 99%. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de 10 formule générale (I), comprenant les étapes suivantes : a) une étape d'alkylation du cyclène-glyoxal de formule (A) suivante : par un agent alkylant de formule (B1) suivante : R4 X(C1-12)m (B1) 21 avec R3, R4, R5 et m étant tels que définis ci-dessus et X étant un halogène ou un groupe partant choisi parmi le mésyle (CH3-S02-0-), le tosyle (CH3-Ph-S02-0-) et le triflyle (CF3-S02-0-) ; pour obtenir un composé de formule (10) : /-1 N N \ / (10) dans laquelle R3, R4, R5 et m sont tels que définis ci-dessus ; b) une étape de déprotection du composé de formule (10) pour obtenir un composé de formule (ID) suivante : /--\ /(CI-12) NH N CHD N HN \ / (ID) dans laquelle R3, R4, R5 et m sont tels que définis ci-dessus ; C) une étape d'alkylation du composé de formule (ID) par un agent alkylant choisi parmi les composés de formule suivante (B2) : 000-Gp 15 RAAA (B2) avec AA étant choisi parmi les atomes d'halogène, le mésyle (0H3-S02-0-) et le triflyle (0F3-S02-0-) et /(CH) cN x NE: 5 10 22 dans laquelle R1 et A sont tels que définis ci-dessus et Gp est un groupement protecteur de la fonction acide carboxylique, par exemple un (C1-05)alkyle, de préférence un éthyle ; pour obtenir un composé de formule (IF) suivante : 5 R /--\/(C1-12) GpOOC cN N--] N N---1 P^/( \-/ COO-Gp I 000-Gp Ri A / (IF) R1 dans laquelle Gp, A, R1, R3, R4, R5 et m sont tels que définis ci-dessus ; d) une étape de saponification pour obtenir un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. 10 Selon un mode de réalisation, l'étape a) est réalisée en présence de toluène, à une température comprise entre 5000 et 70°C, par ekmple environ 60°C. Selon un mode de réalisation, l'étape b) est réalisée en présence de potasse aqueuse ou d'hydrazine monohydratée. Selon un mode de réalisation, l'étape c) est réalisée en présence d'acétonitrile anhydre et de K2003. Selon un mode de réalisation, l'étape d) est réalisée 15 en présence de KOH et d'éthanol. De préférence, les étapes a), b) et c) sont réalisées sous argon. Composition pharmaceutique L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un 20 composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un complexe tel que défini ci-dessus, et éventuellement un ou plusieurs excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s). La composition peut en outre comprendre un tampon choisi parmi les tampons d'usage établi comme par exemple les tampons lactate, tartrate malate, maléate, succinate, ascorbate, carbonate, Tris((hydroxyméthyl)aminométhane), HEPES (acide 2- 23 [4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazine]éthanesu lfon igue), MES (acide 2-morpholino éthanesulfonique) et les mélanges de ceux-ci. La composition pharmaceutique peut comprendre une phase huileuse, notamment une huile iodée telle que définie ci-dessus. Selon un mode de réalisation particulier, la 5 composition pharmaceutique comprend en outre des esters éthyliques d'acides gras iodés de l'huile d'ceillette. Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention est constituée d'une huile iodée et de complexes selon l'invention. Typiquement, la composition pharmaceutique selon l'invention est constituée de LIPIODOL® et de 10 complexes selon l'invention. LIPIODOL® est constitué d'esters éthyliques d'acides gras iodés de l'huile d'ceillette. Selon un mode de réalisation, le taux d'extraction des complexes selon l'invention dans une phase huileuse telle que définie ci-dessus est compris entre 35% et 100%, de préférence entre 75% et 100%. 15 Les complexes selon l'invention sont notamment extractibles dans une phase huileuse. Ils permettent également d'obtenir des compositions comprenant une phase huileuse stable : en présence d'un milieu aqueux, tel qu'un sérum physiologique, la fuite dans le milieu aqueux des complexes selon l'invention est faible, par exemple comprise entre 0% et 20%, et ce jusqu'à au moins 15 jours. 20 De préférence, la composition pharmaceutique selon l'invention est radio-opaque, et donc visible par radiographie aux rayons X. Selon un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique est une composition injectable. Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention est administrée par injection hépatique intra-artérielle. 25 L'invention concerne un complexe ou une composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement de cancers. L'invention concerne également un complexe ou une composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus, pour son utilisation en imagerie médicale. L'invention concerne l'utilisation d'un complexe tel que défini ci-dessus pour la 30 préparation d'un médicament pour le traitement de cancers. L'invention concerne également l'utilisation d'un complexe ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus en imagerie médicale. L'invention concerne une méthode de traitement thérapeutique d'un patient atteint d'un cancer, comprenant l'administration audit patient d'un complexe ou d'une 24 composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus. En particulier ladite méthode de traitement ne comprend pas d'étape de traitement chirurgical. L'invention concerne également une méthode d'imagerie médicale d'une tumeur comprenant : 5 - une étape d'administration à un patient atteint d'un cancer d'un complexe ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention ; et - une étape de détection de la tumeur par une méthode d'imagerie médicale. Par « cancer », on entend une prolifération cellulaire anormale (également appelée tumeur) au sein d'un tissu normal de l'organisme. Ces cellules cancéreuses 10 dérivent toutes d'un même clone, cellule initiatrice du cancer qui a acquis certaines caractéristiques lui permettant de se diviser indéfiniment. Au cours de l'évolution de la tumeur, certaines cellules cancéreuses peuvent migrer hors de leur lieu de production et former des métastases. Parmi les cancers, on peut notamment citer les cancers du foie, en particulier les 15 cancers primitifs du foie, de préférence les hépatocarcinomes. Selon un mode de réalisation particulier, on peut citer parmi les cancers, l'hépatocarcinome, l'hémangioendothéliome épithélioïde, le cholangiocarcinome, les tumeurs neuroendocrines et les métastases d'autres cancers telles que les métastases du cancer colorectal. 20 Selon un mode de réalisation particulier, le cancer est un carcinome hépatocellulaire au stade intermédiaire, chez l'adulte. Description des figures Figure 1 : La Figure 1 représente le rendement de radiomarquage en pourcentage pour 25 des ligands selon l'invention. Figure 2 : La Figure 2 représente le taux d'extraction dans la phase huileuse en pourcentage pour des complexes selon l'invention. Figure 3 : La Figure 3 représente le test de stabilité dans le sérum physiologique en donnant le taux de fuite en pourcentage en fonction des radiotraceurs selon l'invention. 30 Figure 4: La Figure 4 représente le taux de fuite en pourcentage dans le sérum physiologique des radiotraceurs H5 (a) et H6 (b) selon l'invention. Figure 5 : La Figure 5 représente le taux de fuite en pourcentage dans le sérum physiologique des radiotraceurs H5 (a) et H6 (b) selon l'invention. 25 EXEMPLES I. Conditions expérimentales générales: 5 Les produits commerciaux ainsi que les solvants utilisés pour ces synthèses proviennent essentiellement des sociétés SigmaAldrich®, Merck et VWR®. La température ambiante de la pièce varie, en général, entre 20°C et 25°C. Les évaporations des solvants sont réalisées sous pression réduite, à l'aide d'un évaporateur Buchi R-210, à des températures d'environ 40°C. Le suivi des réactions et des 10 purifications se fait par chromatographie sur couche mince (CCM) en utilisant des plaques de verre de silice (silica gel 60 F254), révélées sous UV et par l'iode. Les purifications sont réalisées sur des appareils de chromatographie flash GRACE Reveleris® ou CombiFlash® Rf provenant de Teledyne Iwo®. Les cartouches utilisées pour les purifications sur silice sont essentiellement des cartouches GRACE Reveleris® (40 iim, 4 15 ou 12g). Les chromatogrammes HPLC sont enregistrés sur un appareil Agilent Technologies® de la série 1200. La détection se fait généralement à 201 nm et 270 nm. Dans certains cas, un détecteur Corona ou ELSD est nécessaire. Les colonnes utilisées proviennent de différents fournisseurs : Waters® (Symmetry 018), Phenomenex® (Luna 20 08) et ACE® (04 ACE). Les analyses de spectrométrie de masse ont été réalisées par chromatographie liquide couplée à un spectromètre de masse amaZon X de Bruker®. Il. Synthèse des ligands: 25 Note : dans les exemples suivants, le terme « Ar » désigne un phényle substitué par les radicaux R3, R4 et R5 tel que selon l'invention. Exemple 1 : Alkylation du cyclène-Glyoxal A 30 B / \N»ri Ar Ar-(CH2)m-X, Toluène, 60°C /N+ /\ NN A C 26 Le cyclène glyoxal A (1,2éq, 5,6 mmole) est dissout dans 4mL de toluène et l'agent alkylant B avec X est un halogène (1éq, 2,16mmole) est ajouté. Le milieu réactionnel est ensuite agité sous argon à 60°C perdant 5 heures à 5 jours (suivant la nature de l'agent alkylant B). A la fin de la réaction, le solide qui a précipité est filtré et 5 lavé abondamment au toluène. Après séchage au dessiccateur le produit C obtenu est utilisé sans autre purification. Tableau 1 alkylation du cyclène glyoxal A Agent alkylant B Produit attendu C Temps Rendement Masse MS (ES+) HPLC de moléculaire 98/2 réaction (g/mole) Eau(0.05% HCOOH)/ CH3CN en 10min 100% CH3CN* (Bromométhyl)-1- tle 5 heures 97% 374,6 C231142N4 6,16 min di-tert-buty1-3,5- Br 397,2 benzène + [M+Na] N N N (Bromométhyl)-1- F3C 4 jours 90% 421,2 C19H23F6N 5,23 min di(trifluorométhyl)- le CF3 4Br 3,5- Br 421,1 benzène + N N N Chlorométhyl-1-n- 6 18 57% 397,3 C261-141N4 5,4 min octy1-4-benzène tle heures 397,2 ci- + N N N (Chlorométhyl)-4- a 24 74% 389.6 C261-133N4 5.8 min diphenyl-1,2- + Y heures 389.5 ethane iss. ....". ..) Nd Chloro-4- ci 3 jours 80% 361.5 C2311291\14 7.39 min Phénylbenzyle * le - 361.1 N NLI 27 (Bromo-2-éthyl)- el 48 70-90% 313.47 C191-129N4 4.77 min méthy1-3-benzene N ' heures 313 Br N N 1_1 (Bromo-3-propyI)- /--\ , 48 98-% 313.47 C191-129N4 4.64 min benzène F.--NxN] i. heures 313 L---N N Br 1_1 *Colonne Sunfire C-18 (Waters®), 3.5pm, 150x4.6 mm Exemple 2: Déprotection du cyclène-glyoxal monoalkylé C 5 / \ 1+11 Ar Ni+j, / \ Jr*n Ar NH N KOH ou NH2NH2 HN / 2 NH \ + Le cyclène glyoxal monoalkylé C (1éq, 1,5mmole) est dissout dans de la potasse 10 aqueuse (20%, 10mL) ou dans de l'hydrazine monohydraté (NH2-NH2-H20, 3mL). Le milieu réactionnel est ensuite chauffé et agité sous argon. Traitement : -Réaction avec la potasse: Le milieu est extrait au chloroforme (x3). Les phases organiques sont réunies, séchées, filtrées puis évaporées. Le produit souhaité D est 15 obtenu sous forme d'huile ou de solide. Dans certains cas, une purification sur colonne d'alumine basique est nécessaire. -Réaction avec l'hydrazine : Le milieu réactionnel est refroidi. Le solide obtenu est alors filtré puis repris dans l'éthanol. Le milieu est concentré sous pression réduite. Le 28 produit désiré D est obtenu sous forme d'huile ou de solide. Dans certains cas, une purification sur colonne d'alumine basique est nécessaire. Tableau 2 Déprotection du cyclène-glyoxal monoalkylé C Produit D Base Temps Rendement Masse MS (ES+) HPLC de moléculaire 98/2 Eau réaction (g/mole) (0.05% HCOOH)/ CH3CN en 10min 100% CH3CN* . Potasse 5 jours 81% 374,6 C231142N4 3,3 min HN NH 397,25 ÇF\J) [M+Na] H Hydrazine 4 heures F3C Potasse 5 jours 84% 398,4 C17H24F6N4 1,8 min tie CF3 421,10 (N [M+Na] HN NH çF\1) H Hydrazine 18 heures Hydrazine 18 heures puis 3 jours à 20 °C 32% 374,6 C231142N4 3,5 min 375,25 [M+H] 6 tile HN NH ÇN) H /--\N 4g . Hydrazine 18 91% 366.6 C231134N4 1.8 min CN D heures 367,19 [M+H] 4. le Potasse 6 jours à 60°C 83% 338.5 C21E130114 7.63 min [i 339.16 N\_ini [M+H] + 29 lei Hydrazine 2 heures 100°c 92% 290.46 C17H30N4 4.59 min 291 .N N C : N N H/ \_i \H Hydrazine 2 heures 90% 290.46 C17H30N4 4.84 min 100° 291 H, cN N el N N 1-I' \__/ 'I-1 *Colonne Sunfirelm C-18 (Waters®), 3.511m 150x4.6 mm Tableau 3 : Agents alkylants E 10 Structures de E Noms Formules brutes, RN, PM (g/mole) 0 Ester éthylique de l'acide Bromo-2- CI4H2713r02, 6974- o Dodécanoique racémique 87-4, 307.27 Br El 0 Ester éthylique de l'acide Bromo-2- C121-123Br02, 6974- 0- Décanoique 85-2, 279.22 Br racémique E2 0 Ester éthylique de l'acide Bromo-2- C1el19l3r02 WO Octanoique 5445-29-4 251.16 Br racémique E3 jr / \ )Ar N N m `..,... Acétonitrile, K2CO3 o B1 Exemple 3 : Alkylation du cyclène monoalkylé D F--- o N 2" H3C Br 5 / \ jltiAr m ..../..,,,NH N 30 Le cyclène mono-alkylé D (1éq, 1,5mmole) est dissout dans l'acétonitrile anhydre (5mL) et K2003 (3,2éq, 4,8mmole) est ajouté. L'agent alkylant E (3,5éq, 5,25mmole), préalablement dissout dans l'acétonitrile (3mL), est ajouté goutte à goutte au mélange. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 18 heures sous argon. A la fin de la 5 réaction, les sels sont filtrés et le filtrat évaporé. L'huile obtenue contenant F est ensuite purifiée par chromatographie flash sur colonne de silice : 100% de dichlorométhane puis ajout progressif de méthanol jusqu'à la proportion 80/20. Tableau 4 Alkylation du cyclène monoalkylé D 10 Types Codes Substituants Rendement Masses MS (ES+) HPLC s moléculaires 98/2 (g/mole) Eau(0. 05 % HCOOH) / CH3CN en 10min 100% CH3CN* C12 El -N-(3,5-di-tert- 31% 1053.70 C65111201\1406 - butyl)benzyle E2 -N-(4-n-octyl)benzyle 29% 1053.70 C651-1120N406 10.6 min 1053.9 [M+H] C10 F3 -N-(3,5-di-tert- 46% 969,5 C591-11081\406 9,9 min butyl)benzyle 969,98 [M+H] E4 -N-[3,5- 36% 992,7 C531-190F6N406 9,9 min Bis(trifluométhyl]benzyle 993,71 [M+H] E5 N-[4-(2-PhenylEthyl)- 23% 961.48 C591-1100N406 8.9 min benzyl] 961.92 E6 -N-(4-phenyl )benzyle 17.5% 933.46 C57F-196N406 8.5 min 933.78 E7 N-(4-n-octyl)benzyle 55% 969.54 C591-11081\406 9.6 min C8 E8 -N-(4-n-octyl)benzyle 33% 884,7 C521-194N406 8,5 min 885,85 [M+H] E9 -N-[4-(2-PhenylEthyl)- 56% 877.3 C5311881\1406 8.0 min benzyl] 877.82 *Colonne SunfireTM C-18 (Waters®), 3.511m, 150x4.6 mm 15 31 Exemple 4 : Alkylation du cyclène monoalkylé D, Alkylation stéréospécifique 10 Tableau 5 Agent alkylant E- Structure de E Nom Formule brute, RN, PM (g/mole) 0 Ester éthylique de l'acide Phény1-4- butanoique de configuration R E4 C131-115F305S, - _ 88767-98-0 CF -à 340.32 3-s ii \\ 00 -Procédure de préparation de l'agent alkylant triflate E4: 5 F3C2S17-) Acétonitrile, K2CO3 it/ila Ar NH N D Tf20 15 Pyridine A une solution de 15 mmole d'ester éthylique de l'acide R-(-) Hydroxy-2-phény1-4- butyrique dans 10 ml de CH2Cl2 et 1,2 ml de pyridine, est ajoutée goutte à goutte, à 0°C, une solution d'anhydride triflique dans 5m1 de CH2Cl2, sous argon. 32 Le milieu obtenu est maintenu à cette même température pendant 1h puis 1h à 15°C et la nuit à température ambiante. Après filtiation pour éliminer les sels de pyridinium, le filtrat est concentré puis chromatographié sur Si02 avec un éluant de composition cyclohexane 5 /AcOEt 5. Les fractions sélectionnées puis évaporées donnent 5 une huile translucide avec un rendement de 53% qui sera engagé dans l'étape suivante, rapidement. CCM : Rf = 0.5 avec éluant AcOEt 5/Cyclohexane 5. -Procédure d'alkylation avec l'agent alkylant triflate E4: 10 A une solution de 3.8 mmole de cyclène monofonctionnalisé D dans 10 ml de CH3CN et 0.54 ml de diisopropyléthylamine, est ajoutée, goutte à goutte, sous Argon et à température ambiante, une solution du réactif triflate E4 précédemment préparé (1.3 mmole dans 10 ml de CH3CN). Après 18h de réaction à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré puis concentré avant d'être chromatographié sur Si02 avec un éluant 15 de composition 0H2012/Me0H. Les fractions mélangées et évaporées donnent une huile ambrée (rendement 41%). Tableau 6 Alkylation du cyclène monoalkylé D, Alkylation stéréospécifique 20 Type Code Substituant Rendement Masse MS (ES+) HPLC moléculaire 98/2 Eau(0.05% (g/mole) HCOOH)/ CH3CN en 10min 100% CH3CN* PheEth F10 N-(4-phenyl)benzyle 41% 909.23 C57H72N406 Tr = 8.52 909.7 [M+H] 455.38 [M+21-1]2+ *Colonne Sunfirelm C-18 (Waters®), 3.511m, 150x4.6 mm 25 30 35 33 Exemple 5 : Procédure générale pour la saponification de F KOH, Et0H OH HO 5 Le ligand sous forme d'ester éthylique F (1éq, 0,5mmole) est dissout dans l'éthanol (5mL) et une solution de potasse alcoolique (2mole/L, 10mL) est ajoutée. Le milieu réactionnel est ensuite agité au reflux 18 heures. Après retour à température ambiante, l'éthanol est évaporé. L'ajout d'acide chlorhydrique (1mole/L) jusqu'à pH = 1 conduit à la précipitation d'un solide. Celui-ci est filtré et lavé abondamment à l'eau afin 10 éliminer les sels et conduire au ligand G. Pour le ligand G1, il a été possible, au stade ester de séparer quatre fractions lors de la purification par chromatographie sur silice. Ces quatre fractions ont été saponifiées séparément pour conduire à 4 fractions de ligand (G1-lso1 à G1-lso4). 15 20 25 30 35 34 Tableau 7 Saponification Ligands G selon l'invention Types Codes Produits Rende Masses MS (ES+) HPLC ments molécul 98/2 Eau aires (0.05% (g/mole) HCOOH)/ CH3CN en 10min 100% CH3CN* C12 G1 -N-(3,5-di-tert-butyl)benzyle 81% 969.54 CssH 1 osN4 - Os 969.8 OH3 [M+H] (CI-12k gbi HOOC'----N N N----i 7.........5"--N N----j COOH (CI-12)( \ I COOH CH3 /(C1-12)8 113C/ G2 -N-(4-n-octyl)benzyle 94% 969.54 CssH 1 081\14. 9.9 min Os (CH ) CH3 969.8 [M+H] CH3 (CH2k gOl HOOC"------NN N______I C.N N ----I COOH (CH2)8 I COOH CH3 /(CH2)8 H3C Cl 0 G3 -N-(3,5-di-tert-butyl)benzyle 19% 884,7 C53H96N4 (pureté Os : 93%) 885,72 [M+H] 35 CH3 Si (CI-12k HOOC-----N N N.---1 (CH2)( COOH \ 1 COOH CH3 /(CH2)6 113C/ G4 -N-[3,5-Bis(trifluométhylibenzyle 30% 908,6 C47H78F6N 406 909,59 CH3 CF CF3 [M+H] CH2), * (16,, HOOCNN N_____i CN N----1 (CH2)rY COOH 1 COOH CH3 /(CH2)6 H3C G5 -N-[4-(2-PhenylEthyl)-benzyl] 61% 877.32 C53H88N4 7.8 min Os 877.73 [M+H] (CH2)2 i. CH3 (CH2)I6,,, Si HOOCNN N_____I (CH2)(-Y COOH % COOH CH3 /(CH2)6 H3C 36 G6 -N-(4-phenyl)benzyle 90% 849.26 0511-184N4 7.5 min Os 1.1 849.72 [M+Hl CH3 (CH2)I6,,, 11101 HOOCNN N______I CN N-----1 COOH (CH2)6 1 COOH 0H3 /(CH2)6 H3C G7 -N-(4-n-octyl)benzyle 86% 885.38 053H96N4 8.4 min Os (CH2)CH3 885.7 [M+H] CH3 gOl (CH2)16,,,. HOOCNN N______I C.N N----I COOH (CH2)6 1 COOH CH3 /(CH2)6 H3C C8 G8 N-(4-n-octyl)benzyle 25% 801,6 0471-184N4 Os 801.6 [M+H] 37 (CH )C1-13 CH3 (CH2)14,,, gW1 HOOCNN N______1 CN N----I (CH2)rY COOH 1 COOH CH3 /(CH2)4 1-13C G9 -N44-(2-PhenylEthyl)-benzyl] 70% 793.2 C47H76N4 6.4 min Os 793.59 . [M+H] (CH2)2 CH3 (CH2)14,,, ô HOOCNN N_____, C.N N_.--] (CH2)rY COOH % COOH CH3 /(CH2)4 H3C PheEt G10 -N-(4-phenyl)benzyle 20% 825,07 826 8.08 h. [M+H] 413 [M+21-1]2+ 38 lei 1.1 H2C I. HOOC---.--NN N____, CN N--I H2C COOH COOH 1.1 CH2 1.1 Colonne Sunfire C-18 (waters®), 3.511m, 150x4.6 mm 5 III. Synthèse des complexes : Exemple 6 : Procédure générale pour la complexation de G avec l'yttrium 89 YC13, 6H20 10 G H Le ligand G (1éq, 0,07mmole) est dissout dans 3mL de méthanol (pH=6). Le 15 chlorure d'yttrium hexahydraté (1,5éq, 0,1mmole) est ensuite ajouté (pH=4),II est ensuite procédé à l'ajout contrôlé d'une solution de méthanolate de sodium pour obtenir un pH neutre. Le milieu est agité et chauffé à 65°C pendait une nuit. A la fin de la réaction, le solvant est évaporé et le solide obtenu est lavé abondamment à l'eau pour conduire au complexe H. 39 Tableau 8 Complexation de G avec l'yttrium 89 Complexes d'Yttrium 89 H Types Codes Produits Rendements Masses MS (ES+) moléculaires (g/mole) C12 H2 -N-(4-n- 70% 1055.42 C591-1105N406Y octyl)benzyle 1055.7 [M+H] C10 H3 -N-(3,5-di-tert- 85% 971,3 C53H931\1406Y butyl)benzyle 971.6 [M+H] H4 -N-[3,5- 80% 994,5 C471-175F6N406Y Bis(trifluométhyl] benzyle 995,46 [M+H] H5 -N-[4-(2- 963.20 C53H85N406Y PhenylEthyl)- 963.6 [M+H] benzyl] H7 -N-(4-n- 82% 971.26 C53H93N406Y octyl)benzyle 971.6 [M+H] C8 H8 -N-(4-n- 93% 887,1 C471181 N406Y octyl)benzyle 887.5 [M+H] H9 -N-[4-(2- 64% 879.0 C47H731\1406Y PhenylEthyl)- 879.42 [M+H] benzyl] Colonne Symmetry SunfireTM C-18, 3.511m, 150x4.6 mm IV. Radiochimie : Pour le radiomarquage, les matériels suivants ont été utilisés (Tableau 9): Flacons 12 mL en verre borosilicaté serti IBA Elu-III Incubateur Fisherbrand 15L Fisher Tubes 5 mL en PP à bouchon à vis VWR blanc Seringues 1 mL BD Plastipak" Becton-Dickinson Aiguilles BD Microlance 21G 2" Becton-Dickinson Activimètre CRC-127R Capintec Compteur Cobra II Auto-gamma Packard 5 10 Les expériences ont été réalisées dans des flacons en verre borosilicaté sertis. Les flacons ont été chauffés dans un bloc chauffant Bioblock permettant de chauffer jusqu'à 6 flacons. Lorsqu'une agitation était nécessaire, un vortex Lab Dancer S40 (VWR) a été utilisé. Les centrifugations ont été réalisées avec une centrifugeuse MF 20-R (Awel). 5 Les activités étaient mesurées dans un activimètre CRC-127R (Capintec), dont la calibration était réalisée chaque matin. Les contrôles qualité ont été réalisés par CCM sur papier Whatman 1, avec comme éluant un mélange Me0H/NEt3 0.1 %. Les Puretés RadioChimiques (PRO) sont déterminées à l'aide d'un phosphoimageur Cyclone (Perkin Elmer), et traitées avec le 10 logiciel Optiquant. Exemple 7 : Procédure générale pour la complexation de G avec l'yttrium 90 9°)(c13 15 G 1 mL de chlorure d'yttrium-90 en solution dans un tampon acétate pH = 7 est -3 ajouté à 1 mL de ligand G en solution dans l'éthanol à une concentration de 10 mole/L. 20 La solution est chauffée 30 min à 90°C. Le complexed'yttrium 90 J est ainsi obtenu. Tableau 10 Rendement de radiomarquage Rendement de radiomarquage % Ligands G1iso1 G1iso2 G1iso3 G1iso4 G2 G3 G4 G5 G6 G7 G8 G9 G10 Complexes 89 94.4 81.5 95.5 14.1 97.4 96 98.7 97.9 36.3 78.8 82.3 90 MOY j 25 Les résultats sont également présentés en Figure 1. On constate que les ligands selon l'invention ont un rendement de radiomarquage satisfaisant, voire très bon et notamment supérieur à 75%. 41 Exemple 8 : Procédure générale pour l'extraction dans l'huile d'oeillette Iodée 2 mL de Lipiodol® sont ajoutés au complexe J préparé à l'exemple 7 et le mélange est agité vigoureusement. Les phases sont ensuite séparées par centrifugation (3500 5 tours/min, 15 min) et la phase huileuse est collectée pour donner le radiotraceur attendu H. L'activité de la phase huileuse H est ensuite mesurée pour évaluer le taux d'extraction du complexe radiomarqué J. Tableau 11 Rendement d'extraction du complexe radiomarqué J % 10 Rendement d'extraction du complexe radiomarqué J % Complexes 90Y J1iso1 J1iso2 J1iso3 J1iso4 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8 J9 J10 J Radiotraceur90Y 96.8 99.2 41.1 75.7 41.8 96.7 99.0 97.7 96.9 64.3 87.4 88.4 76.2 H Les résultats sont également présentés en Figure 2. On constate que les rendements d'extraction des complexes selon l'invention dans 15 le Lipiodol® sont satisfaisants, voire supérieurs à 75% : ils sont donc facilement extractibles dans une phase huileuse. Exemple 9 : Procédure générale pour l'évaluation de la stabilité du radiotraceur H 20 Le dosage de l'Yttrium-90 relargué dans la solution aqueuse (sérum physiologique ou sérum humain) au cours du temps est réalisé par comptage au compteur gamma. Celui-ci est préalablement calibré pour mesurer l'yttrium-90 (calcul du rendement de comptage de l'appareil pour cet isotope). 25 A différents temps, un aliquot de 100 1..1L est prélevé sur chaque échantillon et déposé dans un tube de 5 mL, préalablement pesé. Les tubes sont pesés puis mis à compter au compteur gamma. Les mesures obtenues sont corrigées du rendement de comptage et de la décroissance de l'Yttrium-90 pour déterminer le pourcentage d'Yttrium90 relargué dans la phase aqueuse, par rapport à l'activité initiale présente dans la 30 solution. Il a également été tenu compte de la masse de liquide prélevée. 1 mL de radiotraceur H fraichement préparé est prélevé puis déposé dans un flacon en verre à fond plat de 12 mL. L'activité est mesurée à l'activimètre, et l'heure est notée. 10 mL de solution saline à 0,9% (sérum physiologique) sont ajoutés et le mélange 35 est agité. Le flacon est ensuite déposé dans l'incubateur placé à 37°C, muni d'un agitateur réglé à 30 rpm. 42 On laisse l'agitation pendant plusieurs jours. La phase aqueuse est prélevée à différents temps pour doser l'yttrium-90 relargué. Tableau 12 Stabilité à 7] dans le sérum physiologique Test de stabilité 7 j Sérum physiologique Radiotraceur H1iso1 H1iso2 H1iso3 H1iso4 H3 H5 H6 H7 H8 H9 H10 %7j 6.8 4.15 14.7 15.7 9.8 3 0.5 4.4 2.4 9.5 9 5 Les résultats sont également présentés en Figure 3. Exemple 10 : Test de stabilité dans le sérum physiologique à 15 jours 10 1 mL de radiotraceur H fraichement préparé est prélevé puis déposé dans un flacon en verre à fond plat de 12 mL. L'activité est mesurée à l'activimètre, et l'heure est notée. 10 mL de solution saline à 0,9% (sérum physiologique) sont ajoutés et le mélange est agité. Le flacon est ensuite déposé dans l'incubateur placé à 37°C, muni d'un agitateur réglé à 30 rpm. 15 On laisse l'agitation pendant 15 jours. La phase aqueuse est prélevée à différents temps pour doser l'yttrium-90 relargué. Les résultats sont présentés dans le Tableau 13 ci-dessous ainsi qu'en Figure 4. Tableau 13 Stabilité à 15] dans le sérum physiologique Temps (heure) H5% H6% 1 0.5 1.56 24 0.27 1.52 48 1.5 1.23 72 1.06 0.57 138 0.71 0.71 168 1.07 0.61 216 2.03 0.74 240 3.32 0.96 360 17.67 4.9 20 25 43 Exemple 11: Test de stabilité dans le sérum Humain à 15 jours 1 mL de radiotraceur H fraichement préparé est prélevé puis déposé dans un flacon en verre à fond plat de 12 mL. L'activité est mesurée à l'activimètre, et l'heure est 5 notée. 10 mL de sérum humain sont ajoutés et le mélange est agité. Le flacon est ensuite déposé dans l'incubateur placé à 37°C, muni d'un agtateur réglé à 30 rpm. On laisse l'agitation pendant 15 jours. La phase aqueuse est prélevée à différents temps pour doser l'yttrium-90 relargué. Les résultats sont présentés dans le Tableau 14 ci-dessous ainsi qu'en Figure 5. 10 Tableau 14 Stabilité à 15] dans le sérum physiologique Temps (heure) H5% H6% 1 14,18 7,73 24 2,4 7,7 48 1,41 3,17 72 1 2,1 138 4,18 7,98 168 6,69 10,15 216 8,83 12,95 240 9,64 14,26 360 19,44 18,5 En conclusion des tests de stabilité, on constate que les complexes selon l'invention sont stables dans une phase huileuse et ne fuient pas dans une phase 15 aqueuse telle que le sérum physiologique. Cette stabilité permet notamment une excellente vectorisation des complexes lorsqu'administrés REVENDICATIONS1. Composé de formule générale (I) suivante : dans laquelle : R1 est un méthyle ou un (C6-C10)aryle ; R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H, (C1-C2o)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle, (C6-C10)aryle, (C1-C20)alkylène-(C5-C10)aryle, (C2-C20)alcénylène-(C6-C10)aryle et (C2- C20)alcynylène-(C6-Cio)aryle ; lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle, alkylène, alcénylène et alcynylène des radicaux R3, R.4 et R5 pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs (C6-C10)arylène(s) et/ou un ou plusieurs (C5-C10)cycloalkylène(s) dans leur chaîne; et lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, alkylène, alcénylène et alcynylène des radicaux R3, R4 et R5 étant éventuellement substitué(s) par un ou plusieurs substituant(s) choisis parmi le groupe constitué de : halogène, halogéno(C1-C20)alkyle, (C1-C20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2- C20)alcynyle ; lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle, pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs (C6-C10)arylène(s) dans leur chaîne ; A est un groupement -(CH2)n- pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs (C6-C10)arylène(s) dans sa chaîne ; n est un nombre entier allant de 0 à 15 ; et m est un nombre entier allant de 1 à 10; 45 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou l'un de ses isomères optiques ou l'un de ses isomères géométriques ou l'un de ses tautomères ou l'un de ses solvates. 5 2. Composé de formule (1) selon la revendication 1, dans laquelle lorsque R1 est un méthyle, alors n est un nombre entier allant de 4 à 8. 3. Composé selon la revendication 1, de formule générale (1-1) suivante : 10 dans laquelle : - R1, R3, R5, n et m sont tels que définis à la revendication 1, avec n étant de préférence égal à 6 ou égal à 8; 15 - B est une liaison, un (C1-C20)alkylène, un (C2-C20)alcénylène ou un (C2- C2o)alcynylène ; et - R6, R7 et R5 sont choisis, indépendamment les uns des autres, parmi H et (C1C20)a lkyle. (CH2)\,r'Y COOH R, /(C112),', N N CN COOH ( H2)n 20 46 4. Composé selon la revendication 1, de formule générale (1-2) ou (1-3) suivante : ,(CI-12)6 (1-2) H3C HOOC N /(CH2), N N N N COOH (CH2)8 COOH CH3 (CH2)8 (1-3) H3C dans laquelle R3, R4, R5 et m sont tels que définis à la revendication 1. 5 5. Composé de formule (I) selon la revendication 1, choisi parmi le groupe constitué des composés suivants : 47 CH, (CH2)I\ COOH CH3 CF3 (CH2)16..,, F100C CNN NN.--1_-1 CF, G3 (CH2)6 1 CH3 /(CH2), H3C 1_1 COOH G4 COOH CH3 (CH2)1,,, HOOCNN HOOC-----N / --N CN (CH2)(--Y \--1 (CH2)6 COOH G6 % COOH 1 CH3 (CH2)6 CH, CH (CF12)ç' CH3 (CH2)I,' HOOC r-\ CNN NN-1--I COOH G8 (CH2), COOH CH3 (CH2), H3C (CH2)CH3 48 CH3 (CH2)I,' FlOOCN r-\ rN COOH CH3 COOH G9 i( F12)4 H3C CH (CH2)3 CH3 (CH2)I,, HOOC"----N r-N (CH2)( COOH CH3 (CH,) COOH G7 (CH2), 1 CH3 CH3 (CH2)I,, HOOC CNN NN-1 COOH (CH2)8 H3C COOH G2 CH3 (CH2)I8,' HOOC.N cN N (CH2)8"Y Lj COOH G1 COOH CH3 (CH2)8 H3C/ OU leurs sels pharmaceutiquement acceptables. HOOCN N 2C(N\--/ COOH 49 6. Complexe d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, avec M; M étant un élément chimique, de préférence un radioélément. 5 7. Complexe selon la revendication 6, pour son utilisation dans le traitement des cancers, en particulier des cancers du foie. 8. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou un complexe selon l'une quelconque des 10 revendications 6 à 7 et éventuellement un ou plusieurs excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s). 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, comprenant en outre une huile iodée, notamment une huile iodée comprenant des esters éthyliques 15 d'acides gras iodés de l'huile d'ceillette.