Brevet FR3065878A1 — publié le 20181109

Domaine technique de l'invention La présente invention concerne une composition pharmaceutique qui peut être utilisée comme médicament, notamment pour le traitement thérapeutique de l'immunodéficience acquise à la suite d'une infection virale ou consécutive à une pathologie. Art Anterieur L'AZT, initialement conçu pour bloquer la multiplication des cellules cancéreuses, s'est révélé à la fois inefficace et toxique. En revanche, sa capacité à bloquer un des mécanismes de la réplication du VIH en a fait le premier médicament contre le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Au cours des dernières décennies, des progrès remarquables ont été réalisés dans la prévention contre cette pandémie. Cette prévention implique une stratégie intégrée qui articule de manière combinée la prévention primaire, le dépistage et la prise en charge des personnes séropositives. D'autre part, l'amélioration des connaissance des processus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIII) a permis l'identification de nouvelles cibles et la mise au point des traitements antirétroviraux hautement actifs (HAART). Ces traitements perturbent le cycle de réplication du VIH et visent à diminuer de façon profonde et durable la quantité de virus circulant dans l'organisme, et surtout de faire remonter le nombre de lymphocytes T auxiliaires. Ces antirétroviraux sont des molécules de synthèses de différentes natures chimiques. Ils se subdivisent en quatre grandes familles : les inhibiteurs nucléosidiques ou non nucléosidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs de protéase, les inhibiteurs de fusion et les inhibiteurs d'intégrase. Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, sont les premiers antirétroviraux développés actifs sur le VIH-1 et -2. Ils rentrent en compétition avec les substrats naturels de la transcriptase inverse et bloquent la fabrication de l'ADN pro- viral. Par contre les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, agissent sans interférer sur le substrat de l'enzyme. Ils sont spécifique le la transcriptase inverse du VIH-1 et inactif sur le VIH-2. Les inhibiteurs de protéase sont tous des peptidomimétiques, ils agissent au niveau du processus d'assemblage des protéines virales nouvellement synthétisées. Ainsi, en se fixant sur le site actif de la protéase virale, ils l'empêchent de catalyser le clivage des polypeptides du virus. La maturation protéique étant altérée, les virions formés sont inactifs et non infectieux. Les inhibiteurs de fusion, empêchent le VIH de s'attacher à la surface externe des cellules, et ainsi, d'entrer dans ces dernières. Les inhibiteurs de l'intégrase, bloquent 3065878 2 l'intégration de l'ADN pro-viral au génome de la cellule infectée. De nouvelles stratégies de traitement contre le VIH sont ainsi apparues : Il s'agit d'associations utilisées à différents fins, que ce soit dans le cadre d'une combinaison de médicaments de première intention, en l'occurence la trithérapie ou encore d'associations plus 5 complexes ciblant les personnes déjà traitées, ayant une accumulation de résistances, et justifiant ainsi le passage à une quadrithérapie voir à une pentathérapie. Par rapport à une monothérapie utilisant l'AZT, les thérapies combinées antirétrovirales se sont révélées capables de supprimer efficacement la réplication virale. Cependant elles ne permettent qu'une régénération partielle du système immunitaire, et notamment la réponse immunitaire T 10 spécifique du VIH n'est pas restaurée. D'autre part, ces combinaisons thérapeutiques antivirales ne guérissent pas de l'infection par le VIH et aucun des vaccins développés, à base de vecteurs viraux ou bactériens, de pseudo-virions ou de peptides ne protège de l'infection consécutive à une épreuve expérimentale. Tout arrêt du traitement est suivi d'une multiplication des virus qui 15 persistent dans l'organisme à l'état latent dans les cellules T mémoire. De plus ces médicaments sont responsables d'effets secondaires importants, souvent transitoires, mais aussi à long terme, parmi lesquels : Trouble physique (modifications corporelles, fatigue, ballonnements, nausées, vomissements, perte d'appétit, fièvres, diarrhées, réactions cutanées...), trouble neuropsychique (troubles du sommeil, sentiment de vide, tristesse, perte 20 de mémoire, crampes, douleurs au des muscles...), altération de la qualité de vie (limitation due à la fatigue, gêne liée aux modifications corporelles, aux troubles neuropsychiques), anomalies hématologiques (anémie, lymphopénie, leucopénie, thrombopénie, neutropénie), une hépatotoxicité plus fréquente chez les patients co-infectés, une lipodystrophie localisée ou généralisée, une dyslipidémie pouvant s'accompagner d'un diabète, de maladies 25 cardiovasculaires, d'athérosclérose, d'artériopathie périphérique ou artériopathie oblitérante des membres inférieures, de maladies thrombo-emboliques, des lésions rénales, des anomalies osseuses. Par ailleurs, la prévalence de la co-infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) chez les personnes infectées par le VIH est élevée, ceci à cause 30 des modes de contamination similaires. Ces co-infections aboutissent à de nombreuses recombinaisons entre souches de virus d'ou émergent des souches mosaïques dites formes recombinantes en circulation (CRF : Circulating recombinant forms). De nombreux 3065878 3 médicaments anti-VIH sont dégradés par le foie, ce qui peut stresser cet organe et lui causer plus de dommages. La prise en charge thérapeutique de l'infection à VHB ou VHC est limitée et prend en compte la nécessité ou non de traiter l'infection à VIH, d'intégrer les traitements anti-VHB ou anti-VHC et anti-VIH au sein d'une stratégie globale pour éviter la chronicité de 5 l'infection, pour faire régresser la fibrose, prévenir les complications de la cirrhose et la survenue d'un carcinome hépatocellulaire. Ces traitements interagissent les uns avec les autres et peuvent causer des effets secondaires plus nombreux ou plus grave, et impose de ce fait des contraintes de surveillance virologique, immunologique, biochimique et histologique. D'autre part, le vieillissement des sujets infectés par le VIH a conduit à l'émergence de 10 comorbidité et d'autres causes de mortalité, notamment les maladies cardiovasculaires, les cancers classant sida (le sarcome de kaposi, les lymphomes, le cancer du col de l'utérus, le cancer du foie... etc), qui représentent un nouveau défi dans la prise en charge des personnes traitées par les antirétroviraux en succès sérologique. L'immunodépression cellulaire induite par le VIH favoriserait la persistance et l'oncogénicité des agents pathogènes. De plus, la 15 chimiothérapie conventionnelle cytotoxique ciblant autant les cellules tumorales que les cellules de la lignée médullaire constitue un risque important sur terrain fortement déprimé. Par ailleurs, il est connu que l'acemannane peut être utilisé comme immunostimulant. Il a en particulier une activité antivirale et des effets immunomodulateurs considérables, qui règlent les défenses immunitaires selon l'état physiologique du corps humain. Son activité 20 anti-inflammatoire est connu avec pour corollaire des capacités antitumorales. C'est un régénérant sanguin et cellulaire qui combat les bactéries, les virus et aussi les parasites. Il est utilisé par notre corps pour produire la lubrification nécessaire à nos articulations, ce qui nous protège des rhumatisme, de l'arthrose et de l'usure des articulations. Le beta-elemene est connu pour augmenter le taux des CMH (complexe majeur 25 d'histocompatibilité), de CD40, et de CD86. Il est également connu pour augmenter la fonction phagocytaire des macrophages et de ce fait, il améliore l'immunité et la qualité de vie des patients. Ses propriétés immunostimulatrices sont connues. Il a des propriétés anti-inflammatoires. Son activité anticancéreuse est bien connu. Il possède aussi des propriétés antivirales. 30 Le cadinene, notamment le 4beta,14- dihydroxy-6alpha,7b H-1(10)-cadinene est connu pour son activité anti VIH-1. De plus, le fagarstérol, composé pharmacologiquement actif, ayant des propriétés 3065878 4 antiprotozoaires, antimicrobiennes à large spectre, antitumorales et chimiopréventives. Il est également connu pour ses propriétés anti-inflammatoires. antioxydantes, cardio-protectrices. Ses propriétés hypoglycémiantes sont également connues. Son potentiel pharmacologique en fait un agent contre les complications métaboliques et l'apparition des maladies opportunistes 5 au stade sida. L'ester phényléthylique de l'acide caféique (CAPE) est connu depuis 1979 pour son activité antifongique et antibactérienne. Il est aussi connu pour ses effets antitumoraux. Il possède une activité anti-VIH, notamment anti-intégrase faisant de lui un agent anti-HIV1. Il active la synthèse des anticorps et de ce fait, renforce le système immunitaire de l'organisme. 10 il possède aussi des propriétés anti-oxydantes, anti-inflammatoires, hépatoprotecteurs. Le cinnzeylanine est connu pour ses propriétés antivirales, notamment sur le virus de l'herpes. [Problème Technique a résoudre] Un but de la présente invention est de proposer une nouvelle composition 15 pharmaceutique utilisable en tant que médicament et plus particulièrement utilisable dans le traitement du syndrome d'immunodéficience acquise, du syndrome d'immunodéficience de l'âge adulte ou du déficit immunitaire combinée sévère. Un autre but de l'invention est de proposer une nouvelle composition pharmaceutique utilisable en tant que médicament et plus particulièrement utilisable dans la prévention et le 20 traitement du syndrome de l'immunodéficience acquise qui remédie à tout ou une partie des inconvénients liés aux compositions de l'art antérieur précité. Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique qui permet de gripper la glycoprotéine gp120 et/ou gp41, d'inhiber les co-récepteurs CCR5 et/ou CXCR4, d'inhiber l'expression du CCR5, d'empêcher l'entrée du virus dans la cellule 25 cible, d'induire une immunité humorale neutralisante, une immunité cellulaire vigoureuse, notamment les lymphocytes CD8+ et CD4+, et d'induire une défense immunitaire au niveau des muqueuses, notamment au niveau du GALT (tissus lymphoïde associé au tube digestif). Un autre but de l'invention est de proposer une composition pharmaceutique qui permet de bloquer l'infectivité des différentes souches virales sauvages même en dépit de leur 30 énorme variabilité génétique et de cibler les cellules réservoirs qui abritent le virus (formes latentes) dans les organismes des patients sous traitement antirétroviral. Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique 3065878 5 qui permet d'empêcher ou du moins de retarder significativement l'apparition des manifestations cliniques de la maladie et de prolonger la durée de vie des personnes contaminées, de les rendre moins contagieuses pour leur entourage. Un autre de but de la présente invention est de proposer une composition 5 pharmaceutique qui permet d'inhiber la surexpression des molécules, telles que, le CCL5, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF alpha), l'Interleukine 1-beta (IL-1b), les Interleukines 6 et 8, notamment dans l'inflammation chronique et l'hyperactivation immunitaire sytémique chez les patients infectés par le VIH et développant les maladies cardiovasculaires, auto-immunes, hépatiques, rénales, les maladies artérielles périphériques, les maladies pulmonaires 10 et les comorbidités, les complications au niveau du système nerveux central (neuroAIDS) et le cancer. Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique qui permet de réduire chez les patients infectés par le VIH, les troubles métaboliques responsable du diabète, des dyslipidémies, des maladies cardiovasculaires, du cancer, du 15 syndrome cachectique, du processus de vieillissement y compris la senescence des cellules immunitaires. Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique qui inhibe les nombreuses voies de signalisation cellulaire (Raf/MEK/ERK, MAPKinase, p38, JNK, PKC delta, ...etc) impliquées dans la réplication virale, la sécrétion des cytokines pro-20 inflammatoires et dans la prolifération cellulaire. Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique utilisable dans le traitement et la prévention des tumeurs malignes fréquemment associées à l'immunodépression induite par le VIH, notamment les cancers « classant sida», à savoir, le sarcome de Kaposi, les lymphomes malins non Hodgkiniens (LMNH), le cancer du col de 25 l'utérus, et les cancers « classant non sida ». Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique utilisable en tant que médicament dans le traitement d'une infection simultanée par plusieurs virus choisis parmi le virus de l'hépatite B, le virus de l'hépatite C, le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'herpes (HSV, herpes simplex virus), le 30 cytomégalovirus (CMV). Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique utilisable en tant que médicament dans le traitement des infections bactériennes, fongiques, 3065878 6 parasitaires et mycosiques. Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique notamment telle que précitée, qui présente une toxicité réduite et/ou qui est bien tolérée par les patients. 5 [Brève Description de l'invention] Pour résoudre au moins un des problèmes techniques précités, la présente invention propose une composition pharmaceutique, qui de manière caractéristique selon l'invention, comprend en tant que principe actif, une combinaison de béta-élémene, le lupéol, d'acémannane et un agent actif choisi parmi l'ester phényléthylique de l'acide caféique, le 10 4beta,14-dihydroxy-6alpha,7b H-1(10)-cadinene, le béta-sitostérol, le cinnzeylanine, la curcumine et leurs melanges. Le demandeur a en effet constaté qu'une telle composition pharmaceutique s'avérait active dans la prévention et le traitement du syndrome d'immunodéficience acquise, notamment en retardant la propagation du virus dans l'organisme et en réduisant le nombre 15 d'affections opportunistes ainsi que leur gravité. Le demandeur a également mis en évidence un effet synergique d'au moins trois des constituants qui procure une action renforcée de la composition sur au moins un mécanisme impliqué dans le développement de la maladie sida, à savoir un mécanisme choisi parmi l'activation des voies de signalisations cellulaires (Raf/MEK/ERK, MAPKinase, p38, JNK, 20 PKC delta), la surexpression des molécules solubles telles que le CCL5, le TNF-a, IL-lb, IL-6, IL-8, l'inflammation, la dégradation autophagique, l'intégration de l'ADN pro-viral dans l'ADN de la cellule hôte. Le demandeur a également mis en évidence qu'une telle composition pharmaceutique gripperait la gp120 et/ou gp41, le (les) co-récepteur(s) CCR5, CXCR4, empêchant de ce fait 25 la formation du complexe gp120-CD4+-CCR5/CXCR4 et la fusion proprement dite entre les membranes virales et cellulaires. [Description détaillée] La composition pharmaceutique selon l'invention peut être utilisée en tant que médicament et notamment pour son utilisation dans le traitement du Syndrome 30 d'immunodéficience acquise. Selon un mode de réalisation particulier de la présente invention, la composition de l'invention peut comprendre, en outre un mélange de cinnzeylanine et de l'ester phényléthylique de l'acide caféique ou un mélange de cinnzeylanine 3065878 7 et de 4beta,14- dihydroxy-6alpha,7b H-1(10)-cadinene ou un mélange de l'ester phényléthylique de l'acide caféique et de 4beta,14- dihydroxy-6alpha,7b H-1(10)-cadinene. De préférence, elle ne comprend pas un mélange de 4beta,14-dihydroxy-6alpha,7b H1(10)-cadinene, de l'ester phényléthylique de l'acide caféique et de cinnzeylanine. 5 A titre d'exemple, elle peut comprendre en pourcentage massique de la masse totale des ingrédients actifs, un pourcentage de béta-élémène sensiblement égal ou supérieur à 10% et sensiblement égal ou inférieur à 50%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 20% et sensiblement égal ou inférieur à 30%, un pourcentage massique de lupéol sensiblement égal ou supérieur à 10% et sensiblement égal ou inférieur à 50, et notamment sensiblement égal ou 10 supérieur à 20% et sensiblement égal ou inférieur à 30%, un pourcentage d'acémannane sensiblement égal ou supérieur à 10% et sensiblement égal ou inférieur à 50%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 20% et sensiblement égal ou inférieur à 30%, un pourcentage de l'ester phényléthylique de l'acide caféique sensiblement égal ou supérieur à 10% et sensiblement égal ou inférieur à 50%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 15 20% et sensiblement égal ou inférieur à 40%, un pourcentage de 4beta,14-dihydroxy6alpha,7b H-1(10)-cadinene sensiblement égal ou supérieur à 10% et sensiblement égal ou inférieur à 50%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 20% et sensiblement égal ou inférieur à 40%, un pourcentage de cinnzeylanine sensiblement égal ou supérieur à 10% et sensiblement égal ou inférieur à 50%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 20% et 20 sensiblement égal ou inférieur à 40%, un pourcentage de béta-sitostérol, lorsque ladite composition contient cet ingrédient, sensiblement égal ou supérieur à 10% et sensiblement égal ou inférieur à 50%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 20% et sensiblement égal ou inférieur à 40%. Lorsque la composition comprend de l'ester phényléthylique de l'acide caféique et de 4beta,14-dihydroxy-6alpha,7b H-1(10)-cadinene, leur pourcentage 25 massique par rapport à la masse totale des ingrédients actifs est notamment égal et notamment sensiblement égal à 10%. La composition selon l'invention comprend en outre, au moins un excipient pharmacologiquement acceptable. Cet excipient peut être solide ou liquide. Il peut être choisi, par exemple, parmi l'eau purifiée, l'alcool éthylique, le propylène glycol, la glycérine, les 30 huiles végétales, les huiles animales, les hydrocarbures, les silicones, les sucres tels que le glucose, le levulose, l'amidon de blé, l'amidon de maïs, l'amidon de pomme de terre, la gomme xanthane, la gomme arabique, la gomme adragante, la gomme de Sterculia, la gomme 3065878 8 Guar ou "Guaranates", les pectines, les alginates, les carraghénates, la gélose ou Agar-Agar, la gélatine, la cellulose et ses dérivés. La composition de l'invention peut être administrée par n'importe quelle voie appropriée, par exemple par la voie orale, rectale, locale (topique, par exemple), 5 intrapéritonéale, systémique, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou mucosale, notamment sublinguale, ou bien en utilisant un patch, ou encore sous forme encapsulée dans, ou immobilisée sur, des liposomes, des microparticules, des microcapsules, associée à des nanoparticules et analogues. On peut notamment citer, à titre d'exemples non limitatifs d'excipients appropriés pour une administration par voie orale, le talc, le lactose, l'amidon et 10 ses dérivés, la cellulose et ses dérivés, les polyéthylène glycols, les polymères d'acide acrylique, la gélatine, le stéarate de magnésium, des matières grasses animales, végétales ou synthétiques, les dérivés de la paraffine, les glycols, les stabilisants, les conservateurs, les antioxydants, les agents mouillants, les antiagglomérants, les dispersants, les émulsionnants, les agents modifiants du goût, les agents de pénétrations, de solubilisation. Les techniques de 15 formulation et d'administration des médicaments et compositions pharmaceutiques sont bien connues dans la technique ici considérée, l'Homme du Métier pouvant notamment se référer à l'ouvrage Remington's Pharmaceutical Sciences, dernière édition. Selon l'invention, la composition peut être avantageusement administrée par voie orale, par injection en intraveineuse. 20 Avantageusement, la composition selon l'invention est adaptée pour être administrée par voie orale ou intraveineuse à une dose sensiblement égale ou supérieure à 40 mg/kg/24h et sensiblement égale ou inférieure à 200 mg/kg/24h en une ou plusieurs prises à un mammifère présentant un tel besoin. A titre d'exemples, la composition de l'invention peut être utilisée pour réduire ou 25 éradiquer réservoir viral digestif (GALT), pour restaurer une immunité muqueuse compétente, notamment les lymphocytes T et empêcher par conséquent les anomalies de l'architecture du tissus intestinal, les infections à candidoses, à cytomégalovirus (CMV), à cryptosporidiose, à isosporidiose, à mycobactéries atypiques, la septicémie à salmonella non thyphi récurrente, les ulcères chroniques, les infections bronchiques, pulmonaires ou oesophagiennes, la 30 coccidioidomycose disséminée ou extra-pulmonaire, l'histoplasmose disséminée ou extra-pulmonaire, la cryptococcose extra-pulmonaire, la pneumonie à pneumocystis carinii, la leuco-encéphalopathie multifocale progressive, la toxoplasmose cérébrale. 3065878 9 La composition selon l'invention peut avantageusement être utilisée chez les patients atteints de cancer classant sida choisi parmi le cancer du col de l'utérus, le sarcome de Kaposi, le lymphome de burkitt, le lymphome immunoblastique, le lymphome cérébral primitif, le lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH) et les cancers non classant sida choisis parmi le 5 cancer anal, le cancer du foie, les cancers digestifs, le cancer du poumon, les cancers du sang dont le lymphome de Hodgkin, les tumeurs de l'encéphale et d'autres à localisation au niveau du système nerveux. Dans le cas du VIH, le Demandeur a mis en évidence que la composition selon l'invention donnait de bons résultats au moins in vitro et ne présentait aucune toxicité pour les 10 lymphocytes du patient. Le mode d'action de la composition de l'invention n'est pas totalement élucidé. Il est plus que probable qu'elle agisse simultanément sur différents mécanismes impliqués dans l'infection par VIH et dans le développement de la pathologie tumorale chez les sujets infectés en situation immunovirologique satisfaisante. Ainsi, la composition de l'invention peut être 15 utilisée dans le traitement préventif et thérapeutique du sida en tant qu'agent inhibiteur de la glycoprotéine 120 (gp 120) et/ou en tant que inhibiteur de la glycoprotéine 41 (gp 41) et/ou en tant qu'agent inhibiteur du co-récepteur CCR5(ou CXCR4) et/ou en tant qu'agent inhibiteur de la formation du complexe gp120/CD4+/CCR5(ou CXCR4) et/ou en tant qu'inhibiteur de l'intégrase, et/ou en tant qu'agent inhibiteur de la surexpression d'au moins une molécule 20 soluble choisie parmi le CCL5, le TNF alpha, l'IL-lb, l'IL-6, l'IL-8, et/ou en tant qu'agent anti-inflammatoire et/ou en tant qu'agent inhibant la dégradation autophagique des cellules T et/ou en tant qu'agent immunostimulant et/ou en tant qu'agent inhibiteur de la prolifération cellulaire et/ou en tant qu'agent provoquant l'apoptose des cellules cancéreuses et/ou en tant qu'agent inhibiteur de l'angiogenèse et/ou en tant qu'agent anti-métastatique. 25 La présente invention concerne également une préparation pharmaceutique qui comprend la composition selon l'invention, et, en outre, en mélange ou conditionné séparément, au moins un agent anti-cancéreux, un agent immunostimulant, un agent antiviral pour leur utilisation dans le traitement thérapeutique du syndrome d'immunodéficience acquise associé à une pathologie tumorale. 30 A titre d'exemple, l'agent anticancéreux peut être choisi parmi les anti-métabolites (méthotrexate, capécitabine, 5-fluorouracile...etc), les agents alkylants (cisplatine, mitomycine c, busulfan...etc), les molécules ayant une action sur le fuseau mitotique (vinblastine, 3065878 10 vincristine, doxétaxel...etc), les inhibiteurs de la tyrosine kinase (afatinib, erlotinib, sunitinib...etc), les inhibiteurs de la serine thréonine kinase (vemurafenib, everolimus, temsirolimus...etc), les agents agissant sur la topo-isomérase (daunorubicine, doxorubicine, étoposide...etc), les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de la DNA méthyltransférase, 5 les inhibiteurs de l'histone déacétylase, les immunomodulateurs (les interférons, les corticoïdes, le talimogène...etc), les anticorps monoclonaux (cetuximab, gemtuzumab, rituximab...etc), certains virus génétiquement modifiés qui ciblent préférentiellement les cellules cancéreuses, la curcumine, le gluthation, la vitamine c et leurs mélanges, et notamment le mélange de deux desdits agents anti-cancéreux, les agents radioactifs utilisables 10 en curiethérapie et/ou les métabolites actifs injectables ou ingérables. L'agent antiviral peut être choisi parmi les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase reverse, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase reverse, les inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs de l'intégrase, les inhibiteurs de la fusion. La présente invention concerne également une préparation pharmaceutique qui 15 comprend en combinaison le béta-élémène, le lupéol et/ou béta-sitostérol, l'acemannane, l'ester phényléthylique de l'acide caféique, le 4beta,14-dihydroxy-6alpha,7b H-1(10)- cadinene, le cinnzelanine et éventuellement de la curcumine. La présente invention concerne également un complément alimentaire qui comprend en combinaison du béta-élémène, du lupéol et/ou béta-sitostérol et l'acemannane un agent 20 pharmacologiquement actif choisi parmi l'ester phényléthylique de l'acide caféique, le 4beta,14-dihydroxy-6alpha,7b H-1(10)-cadinene, le cinnzeylanine et leurs mélanges et éventuellement de la curcumine. [Définitions] Les termes « traitement thérapeutique » font référence au traitement curatif et au 25 traitement prophylactique ; au sens de la présente invention, un traitement thérapeutique permet de restaurer au moins partiellement, de corriger au moins partiellement ou de modifier au moins partiellement des fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. Le terme « patient » fait référence à un mammifère animal ou humain. La composition 30 selon l'invention peut également être utilisée en médecine vétérinaire. Au sens de la présente invention, un « agent anti-cancéreux » est un élément qui présente au moins in vitro une action contre les cellules cancéreuses, indépendamment de son 3065878 11 mécanisme d'action. Par « action » on entend, au sens de la présente invention la destruction ou la modification au moins partielle des cellules cancéreuses qui permet notamment de limiter la prolifération des cellules cancéreuses et/ou leur propagation. Le terme « infection virale » fait référence à une entité biologique que ce soit le virus 5 de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'herpes (HSV, herpes simplex virus), le cytomégalovirus (CMV) nécessitant un hôte, le plus souvent une cellule, dont il utilise les constituants pour se multiplier. Le terme « maladie opportuniste » en médecine humaine ou vétérinaire fait référence à 10 une maladie due à des germes habituellement peu agressifs mais qui sont susceptibles de provoquer de graves complications en affectant des personnes ayant un système immunitaire très affaibli, comme les personnes subissant une greffe d'organe, une chimiothérapie ou atteintes du SIDA. Les termes « patients atteints de diabète » font référence aux patients atteints de 15 diabète de type 1, les patients atteints de diabète de type 2, les patientes atteintes de diabète gestationnel, les patients atteints de diabète insipide et les patients atteints de diabète rénal. Le terme « dyslipidémie » fait référence aux hyperlipidémies et aux hypolipidémies déterminées en fonction des critères en vigueur. Au sens de la présente invention, un « complément alimentaire » est une denrée 20 alimentaire dont le but est de compléter le régime alimentaire normal et qui constitue une source concentrée de nutriments ou d'autres substances ayant un effet nutritionnel ou physiologique seuls ou combinés. S'agissant des agents cités, les termes utilisés englobent, sauf indications contraires, les isomères de constitution, les stéréo-isomères de conformation, les énantiomères et les 25 diastéréo- isomères du composé chimique considéré. [Quelques exemples] Le pourcentage des compositions ci-dessous est un pourcentage en masse par rapport à la masse totale des ingrédients actifs. Exemples non exhaustifs Composition la : béta-élémène (20%), lupéol (20%), Acémannane (20%), ester 30 phényléthylique de l'acide caféique (20%) et cinnzeylanine (20%). Composition lb : béta-élémène (20%), lupéol (20%), Acémannane (20%), 4beta,14- dihydroxy-6alpha,7b H-1(10)-cadinene (20%) et cinnzeylanine (20%). 3065878 12 Composition 2 : béta-élémène (20%), lupéol (20%), Acémannane (20%), ester phényléthylique de l'acide caféique (10%), 4beta,14-dihydroxy-6alpha,7b H-1(10)-cadinene (10%) et cinnzeylanine (20%). Composition 3a : béta-élémène (30%), lupéol (30%), Acémannane (10%), ester 5 phényléthylique de l'acide caféique (10%) et cinnzeylanine (20%). Composition 3b : béta-élémène (30%), lupéol (30%), Acémannane (10%), 4beta,14- dihydroxy-6alpha,7b H-1(10)-cadinene (10%) et cinnzeylanine (20%). Composition 4a : béta-élémène (20%), lupéol (30%), Acémannane (20%), ester phényléthylique de l'acide caféique (20%) et cinnzeylanine (10%). 10 Composition 4b : béta-élémène (20%), lupéol (30%), Acémannane (20%), 4beta,14- dihydroxy-6alpha,7b H-1(10)-cadinene (20%) et cinnzeylanine (10%). Composition 5a : béta-élémène (10%), lupéol (10%), Acémannane (30%), ester phényléthylique de l'acide caféique (30%) et cinnzeylanine (20%). Composition Sb : béta-élémène (10%), lupéol (10%), Acémannane (30%), 4beta,14- 15 dihydroxy-6alpha,7b H-1(10)-cadinene (30%) et cinnzeylanine (20%). Composition 6a : béta-élémène (20%), lupéol (10%), Acémannane (20%), ester phényléthylique de l'acide caféique (20%) et cinnzeylanine (30%). Composition 6b : béta-élémène (20%), lupéol (10%), Acémannane (20%), 4beta,14- dihydroxy-6alpha,7b H-1(10)-cadinene (20%) et cinnzeylanine (30%). 20 Composition 7a : béta-élémène (10%), lupéol (20%), Acémannane (30%), ester phényléthylique de l'acide caféique (30%) et cinnzeylanine (10%). Composition 7b : béta-élémène (10%), lupéol (20%), Acémannane (30%), 4beta,14- dihydroxy-6alpha,7b H-1(10)-cadinene (30%) et cinnzeylanine (10%). [Résultats expérimentaux] 25 Pour examiner l'activité antivirale de cette composition pharmaceutique, les leucocytes du sang périphérique (PBL) ont été sélectionnés. Toutes ces cellules ont été maintenues à 37° C et 5% de CO2 dans du RPMI 1640 contenant 10% (vol/vol) de sérum de veau foetal, 2 mM del-glutamine, 1 U/ml de pénicilline et 0,1 mg/mi de streptomycine. Ces cellules ont été mise en contact avec un volume prédéterminé d'isolat primaire de 30 VIII afin d'obtenir une charge virale minimale nécessaire pour la culture. Le milieu de culture a été traité avec différentes dilutions de la composition pharmaceutique à tester. Tous les protocoles de traitement et de contrôle ont été préparés 3065878 13 comme décrit précédemment. Après 5 à 7 jours d'incubation, les cultures ont été examinées visuellement au microscope électronique. La réplication virale a été quantifiée en mesurant l'antigène p24 dans le surnageant. Dans les solutions à tester, il a été observé une diminution des agglutinations entre les 5 virus et les leucocytes du sang périphériques, une limitation de la réplication virale. Ainsi, ces compositions pharmaceutiques diminueraient la susceptibilité des leucocytes du sang périphérique à l'infection. D'autre part, il a été aussi observé une diminution du taux des cytokines, chimiokines participant à l'inflammation, au recrutement et à l'activation des cellules cibles du VIN. 10 Ces résultats suggèrent que cette composition pharmaceutique inhiberait les nombreuses voies de signalisation activatrices (MAPKinases, ERIC...etc), les kinases p38 et JNK capable d'induire les facteurs de transcription tels que NF-KB impliquées dans la réplication virale, le processus de cancérisation et dans la balance survie cellulaire /apoptose cellulaire. 15 Cette composition pharmaceutique peut donc à juste titre être utilisée dans la prévention et le traitement du syndrome d'immunodéficience acquise, des maladies opportunistes liée à l'immunodéficience et du cancer. REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend en tant que principe actif, une combinaison de béta-élémène, de lupéol, d'acémannane et d'un agent actif choisi parmi l'ester phényléthylique de l'acide caféique, le 4 beta,14-dihydroxy-6alpha H-1(1O)5 cadinène, le beta-sitostérol, le cinnzeylanine, la curcumine et leurs mélanges. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend, en outre un mélange cinnzeylanine et de l'ester phényléthylique de l'acide caféique ou de cinnzeylanine et de 4 beta,14-dihydroxy-6alpha H-1(10)-cadinène ou un mélange de l'ester phényléthylique de l'acide caféique et de 4 beta,14-dihydroxy-6alpha H-1(1O)- 10 cadinène. 3. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en pourcentage massique de la masse totale des ingrédients actifs, un pourcentage de béta-élémène sensiblement égal ou supérieur à 10% et sensiblement égal ou inférieur à 50%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 20% et 15 sensiblement égal ou inférieur à 30%, un pourcentage de lupéol sensiblement égal ou supérieur 10% et sensiblement égal ou inférieur à 50%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 20% et sensiblement égal ou inférieur à 30%, un pourcentage d'acémannane sensiblement égal ou supérieur à 10% et sensiblement égal ou inférieur à 50%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 20% et sensiblement égal ou inférieur à 30%, un 20 pourcentage de l'ester phényléthylique de l'acide caféique sensiblement égal ou supérieur à 10% et sensiblement égal ou inférieur à 50%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 20% et sensiblement égal ou inférieur à 40%, un pourcentage de 4 beta,14-dihydroxy-6alpha H-1(10)-cadinène sensiblement égal ou supérieur à 10% et sensiblement égal ou inférieur à 50%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 20% et sensiblement égal ou inférieur à 25 40%, un pourcentage de cinnzeylanine sensiblement égal ou supérieur à 10°A et sensiblement égal ou inférieur à 50%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 20% et sensiblement égal ou inférieur 40%, un pourcentage du béta-sitostérol lorsque ladite composition contient cet ingrédient, sensiblement égal ou supérieur à 10% et sensiblement égal ou inférieur à 50%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 20% et sensiblement égal ou inférieur à 40%. 30 Lorsque la composition comprend l'ester phényléthylique de l'acide caféique et de 4 beta,14dihydroxy-6alpha H-1(10)-cadinène, leur pourcentage massique par rapport à la masse totale des ingrédients actifs est notamment égal et notamment sensiblement égal à 10%. 3065878 15 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes pour son utilisation dans le traitement du syndrome d'immunodéficience acquise en tant qu'agent inhibant l'expression des récepteurs des chimiokines (CCR5), en tant qu'agent inhibant la surexpression de molécules choisies parmi le CCL5, le TNF alpha, l'IL-lb, l'IL-6, l'IL-8, notamment dans l'inflammation chronique et l'hyperactivation immunitaire systémique chez les patients infectés par le VIH et développant les maladies cardiovasculaires, auto-immunes, hépatiques, rénales, les maladies artérielles périphériques, les maladies pulmonaires et les comorbidités, les complications au niveau du système nerveux central (neuroAIDS) et le cancer. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle permet chez les patients selon la revendication 4, d'inhiber les voies de signalisation cellulaire impliquées dans la réplication virale, la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires et la prolifération cellulaire, d'inhiber la fusion entre les membranes virales et cellulaires, d'inhiber l'intégration de l'ADN pro-viral dans l'ADN de la cellules hôte. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle permet de réduire chez les patients infectés par le VIH, les troubles métaboliques responsable du diabète, des dyslipidémies, des maladies cardiovasculaires, du cancer, du syndrome cachectique, du processus de vieillissement y compris la senescence des cellules immunitaires. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour son utilisation dans le traitement thérapeutique du cancer en tant qu'agent inhibiteur de la prolifération cellulaire et/ou en tant qu'agent provoquant l'apoptose des cellules cancéreuses et/ou en tant qu'agent inhibiteur de l'angiogenèse et/ou en tant qu'agent anti-métastatique, notamment dans les cancers classant sida choisis parmi le cancer du col de l'utérus, le sarcome de Kaposi, le lymphome de burkitt, le lymphome immunoblastique, le lymphome cérébral primitif, le lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH) et les cancers non classant sida choisis parmi le cancer anal, le cancer du foie, les cancers digestifs, le cancer du poumon, les cancers du sang dont le lymphome de Hodgkin, les tumeurs de l'encéphale et d'autres à localisation au niveau du système nerveux. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle permet de réduire ou d'éradiquer le réservoir viral digestif (GALT), de restaurer une immunité muqueuse compétente, notamment, les lymphocytes T et empêcher 3065878 16 par conséquent les anomalies de l'architecture du tissus intestinal, les infections à candidoses, à cytomégalovirus (CMV), à cryptosporidiose, à isosporidiose, à mycobactéries atypiques, la septicémie à salmonella non thyphi récurrente, les ulcères chroniques, les infections bronchiques, pulmonaires ou oesophagiennes, la coccidioidomycose disséminée ou extra- 5 pulmonaire, l'histoplasmose disséminée ou extra-pulmonaire, la cryptococcose extra-pulmonaire, la pneumonie à pneumocystis carinii, la leuco-encéphalopathie multifocale progréssive, la toxoplasmose cérébrale. 9. Préparation pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend la composition selon l'une quelconque des revendications précédentes et, en outre, en mélange ou conditionné 10 séparément, au moins un agent anti-cancéreux, un agent immunostimulant, un agent antiviral pour leur utilisation dans le traitement thérapeutique du syndrome d'immunodéficience acquise associé à une pathologie tumorale. 10. Préparation pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que ledit agent anticancéreux est choisi parmi les anti-métabolites (méthotrexate, capécitabine, 5- 15 fluorouracile), les agents alkylants (cisplatine, mitomycine c, busulfan), les molécules ayant une action sur le fuseau mitotique (vinblastine, vincristine, doxétaxel), les inhibiteurs de la tyrosine kinase (afatinib, erlotinib, sunitinib), les inhibiteurs de la serine thréonine kinase (vemurafenib, everolimus, temsirolimus), les agents agissant sur la topo-isomérase (daunorubicine, doxorubicine, étoposide), les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de la 20 DNA méthyltransférase, les inhibiteurs de l'histone déacétylase, les immunomodulateurs (les interférons, les corticoïdes, le talimogène), les anticorps monoclonaux (cetuximab, gemtuzumab, rituximab), certains virus génétiquement modifiés qui ciblent préférentiellement les cellules cancéreuses, la curcumine, le gluthation, la vitamine c et leurs mélanges, et notamment le mélange de deux desdits agents anti-cancéreux, les agents radioactifs utilisables 25 en curiethérapie et/ou les métabolites actifs injectables ou ingérables. L'agent antiviral peut être choisi parmi les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase reverse, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase reverse, les inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs de l'intégrase, les inhibiteurs de la fusion.