Brevet FR3068047A1 — publié le 20181228

Arrière-plan de l'invention L'invention se rapporte au domaine général des molécules chimiques. Elle concerne plus particulièrement la prédiction de propriétés d'une molécule ayant une structure moléculaire. L'invention a ainsi une application privilégiée mais non limitative dans la prédiction de la toxicité des composés, matériaux inertes ou énergétiques, voire hautement énergétiques, qui, de façon connue, sont capables de libérer de l'énergie en un temps très court. Du fait de l'énergie dégagée, de tels matériaux énergétiques intéressent aussi bien les domaines militaires que civils. Ils sont aujourd'hui couramment utilisés dans la fabrication d'engins militaires, entrent dans la constitution de gaz (ex.propergol) nécessaire à la propulsion des missiles et des lanceurs spatiaux, ou sont encore utilisés dans l'industrie automobile pour la fabrication d'airbags, etc. L'entrée en vigueur en 2007 du règlement européen REACH (Registration Evaluation Autorisation of CHemicals) impose aux industriels de l'Espace Economique Européen qui fabriquent, importent ou utilisent des substances chimiques dans leur activité en quantité supérieure à 1 tonne par an d'enregistrer au niveau européen ces substances. Il s'agit, par ce biais, de recenser, d'évaluer et de contrôler toutes les substances chimiques fabriquées, importées ou mises sur le marché européen. Ce règlement a vocation à fournir à l'Union Européenne des moyens juridiques et techniques pour garantir un haut niveau de protection contre les risques liés aux substances chimiques. Il concerne toutes les substances chimiques, qu'il s'agisse de matériaux énergétiques ou de produits inertes (ex. additifs, stabilisants, plastifiants, colles, etc.). Il existe donc un besoin pour les industriels, afin de se conformer notamment à ce règlement, de disposer de techniques permettant d'identifier les effets toxiques que peut produire une substance chimique sur l'Homme ou sur l'environnement, et plus généralement d'identifier ses propriétés c'est-à-dire son activité biologique. On s'intéresse ici aux substances chimiques ayant des structures mono-moléculaires, de sorte qu'on utilise indifféremment par la suite les expressions substances chimiques (mono-)moléculaires, structures (mono-)moléculaires ou molécules pour désigner ces substances. Des techniques in vitro ou in vivo existent, mais elles sont généralement longues, complexes à mettre en oeuvre et très coûteuses en termes de ressources, de réactifs et de méthodes de détection. Il existe par ailleurs d'autres techniques dites in silico qui s'appuient pour prédire les propriétés d'une substance chimique sur des outils informatiques (ex. modèles informatiques, moyens de calculs informatisés). Les techniques in silico les plus courantes utilisent des « relations structure-activité quantitatives » (aussi appelées QSAR pour Quantitative Structure Activity Relationship en anglais), qui sont des algorithmes (ou de façon équivalente des programmes) 2 établissant une prédiction quantitative de l'activité biologique d'une substance chimique mono-moléculaire à partir de sa structure chimique. L'activité biologique de la substance moléculaire traduite par les QSAR est basée sur des résultats expérimentaux et est propre à un test donné, corrélé typiquement aux exigences définies par le règlement REACH et/ou encore par l'OECD 5 (Organization for the Economic Cooperation and Development). Pour déterminer l'activité biologique d'une substance moléculaire au moyen d'un QSAR, les techniques in silico utilisent des bases de données (par exemple des bases de données publiques), spécifiques au test considéré, et comprenant une pluralité de molécules diversifiées, harmonisées en conformité avec la règlementation REACH et/ou OECD (ex. base de données de 10 molécules hautement énergétiques). Diverses stratégies peuvent alors être envisagées. Selon une stratégie connue, un QSAR est appliqué directement sur l'ensemble de la base de données. Un des inconvénients de cette première stratégie est que la base de données sur laquelle est appliqué le QSAR peut contenir des molécules trop différentes de la substance moléculaire dont on tente de prédire l'activité biologique, de sorte que la prédiction qui en découle 15 peut s'avérer erronée. D'autres stratégies se basent sur une recherche de similarité structurale entre la substance moléculaire dont on cherche à prédire l'activité biologique et les molécules répertoriées dans la base de données. Cette recherche par similarité s'appuie sur le postulat que toutes les molécules de la base de données analogues à la substance moléculaire considérée possèdent des 20 propriétés similaires, et notamment une activité biologique similaire. Pour faciliter la recherche de similarité structurale dans la base de données, il est courant de représenter les molécules par des clefs ou empreintes structurales (aussi appelées « fingerprints » en anglais). Ces clefs sont des descripteurs constitués d'une pluralité de valeurs de caractéristiques structurales qui permettent de caractériser les structures moléculaires. L'une des 25 meilleures clefs structurales connues pour caractériser une molécule est la clef structurale MACCS 166 (pour Molecular ACCess System), publiée par la société MDL Information Systems. Cette clef structurale caractérise chaque molécule en s'appuyant sur une table de 166 fragments moléculaires choisis suffisamment complexes pour espérer discriminer différentes molécules entre elles. 30 Chaque clef structurale MACCS 166 est plus précisément un vecteur comprenant 166 composantes ou caractéristiques, ayant des valeurs positives ou nulles et traduisant la présence ou l'absence d'un des 166 fragments moléculaires dans la molécule considérée : ainsi, une valeur nulle traduit l'absence du fragment correspondant dans la structure de la molécule, tandis qu'une valeur positive indique le nombre de fois où le fragment correspondant est présent au sein de la 35 molécule, ou simplement sa présence au sein de la molécule. Afin de comparer deux structures moléculaires entre elles, une mesure numérique de similarité entre les deux structures peut alors être calculée au moyen d'une métrique 3 T (X ,Y) Ei xi v où X et Y désignent les deux clefs structurales associées respectivement aux deux structures moléculaires comparées et où : 5 - Xi A Yi est égal à 1 si les composantes Xi et Yi sont toutes les deux positives, et à 0 sinon ; et - Xi y Y, est égal à 1 si l'une au moins des composantes Xi et Yi est non nulle, et à 0 sinon. On note que cette métrique est appliquée en simplifiant la clef structurale MACCS 166 de chaque molécule de sorte à obtenir un vecteur binaire, une valeur de composante nulle traduisant l'absence du fragment moléculaire correspondant, tandis qu'une valeur de composante 10 égale à 1 traduit la présence de ce fragment. La métrique de Tanimoto ainsi calculée fournit donc le rapport entre le nombre de composantes des clefs X et Y communes aux deux structures moléculaires sur le nombre total de composantes des clefs X et Y exprimées (i.e. auxquelles on a attribué une valeur non nulle dans les clefs) pour ces deux structures moléculaires. Les stratégies proposées aujourd'hui dans l'état de la technique utilisent cette 15 recherche de similarité structurale de deux façons différentes. Selon une stratégie, une recherche de similarité structurale est effectuée sur la base de données, conduisant à identifier un sous-ensemble de molécules de la base de données présentant une similarité minimale avec la substance moléculaire dont on souhaite prédire les propriétés. Puis un QSAR est appliqué sur le sous-ensemble de molécules ainsi identifié. On 20 comprend bien dès lors qu'en fonction du seuil de similarité que l'on se fixe pour sélectionner le sous-ensemble de molécules, il est possible d'obtenir un sous-ensemble qui ne contient pas suffisamment de molécules pour appliquer le QSAR de façon pertinente, ou au contraire un sous-ensemble qui contient des molécules trop différentes de la substance moléculaire dont on cherche à prédire les propriétés. Il peut alors en découler une prédiction erronée. 25 Une stratégie connue permettant d'améliorer les performances de la stratégie précitée consiste à identifier un sous-ensemble de molécules de la base de données à partir d'un autre sous-ensemble connu de molécules (ex. sous-ensemble de molécules hautement énergétiques utilisées par un industriel), et à sélectionner les molécules de la base de données qui présentent une similarité minimale avec chacune des molécules du sous-ensemble connu. Un QSAR est alors 30 appliqué sur le sous-ensemble de la base de données ainsi identifié à partir du sous-ensemble de molécules connu. Bien que cette stratégie présente de meilleures performances, des erreurs de prédiction peuvent subsister. prédéterminée. Une métrique classiquement utilisée en combinaison avec les clefs structurales MACCS 166 est la métrique de Tanimoto définie par : A Yi 4 Objet et résumé de l'invention L'invention propose une stratégie de prédiction des propriétés d'une substance moléculaire alternative aux stratégies proposées dans l'état de la technique et permettant d'obtenir une prédiction de meilleure qualité. 5 Plus précisément, l'invention propose selon un premier aspect, un procédé itératif de sélection d'un sous-ensemble de molécules dit de référence destinées à être utilisées pour prédire au moins une propriété d'une structure moléculaire dite cible, le procédé itératif de sélection comprenant une étape d'initialisation associant à une molécule dite courante une valeur d'un descripteur de molécules prédéterminé, associée à la structure moléculaire cible, et lors de chaque 10 itération du procédé de sélection : - une étape d'évaluation, pour chaque molécule d'une base comprenant une pluralité de molécules associée chacune à une valeur du descripteur, d'une mesure de similarité dite globale entre la valeur du descripteur associée à ladite molécule et la valeur du descripteur associée à la molécule courante ; 15 une étape de sélection de molécules de la base ayant une mesure de similarité globale supérieure à un seuil prédéterminé, les molécules sélectionnées étant ajoutées au sous-ensemble de référence ; et - une étape de mise à jour de la valeur du descripteur associée à la molécule courante à partir des valeurs des descripteurs associées à au moins une partie des molécules appartenant au 20 sous-ensemble de référence. Corrélativement, l'invention vise un dispositif de sélection d'un sous-ensemble de molécules dit de référence destinées à être utilisées pour prédire au moins une propriété d'une structure moléculaire dite cible, le dispositif de sélection comprenant un module d'initialisation configuré pour associer à une molécule dite courante une valeur d'un descripteur de 25 molécules prédéterminé associée à la structure moléculaire cible, ce dispositif de sélection étant en outre configuré pour activer, au cours d'une pluralité d'itérations successives : un module d'évaluation configuré pour évaluer, pour chaque molécule d'une base comprenant une pluralité de molécules associée chacune à une valeur du descripteur, une mesure de similarité dite globale entre la valeur du descripteur associée à ladite molécule et la valeur du 30 descripteur associée à la molécule courante ; un module de sélection configuré pour sélectionner des molécules de la base ayant une mesure de similarité globale supérieure à un seuil prédéterminé, les molécules sélectionnées étant ajoutées par ledit module de sélection au sous-ensemble de référence ; et un module de mise à jour configuré pour mettre à jour la valeur du descripteur associée à la 35 molécule courante à partir des valeurs des descripteurs associées à au moins une partie des molécules appartenant au sous-ensemble de référence. L'invention vise également, selon un deuxième aspect, un procédé de prédiction d'au moins une propriété d'une substance moléculaire dite cible comprenant : 5 une étape de sélection, au moyen d'un procédé itératif de sélection selon l'invention, d'un sous-ensemble de molécules dit de référence dans une base de données comprenant une pluralité de molécules associée chacune à une valeur d'un descripteur prédéterminé de molécules ; 5 une étape de prédiction d'au moins une propriété de ladite substance moléculaire cible à partir du sous-ensemble de molécules de référence sélectionné. Corrélativement, l'invention concerne aussi un dispositif de prédiction, configuré pour prédire au moins une propriété d'une substance moléculaire dite cible comprenant : un dispositif de sélection conforme à l'invention, configuré pour sélectionner un sous-ensemble 10 de molécules dit de référence dans une base de données comprenant une pluralité de molécules associée chacune à une valeur d'un descripteur de molécules prédéterminé ; un module de prédiction, configuré pour prédire au moins une propriété de ladite substance moléculaire cible à partir du sous-ensemble de molécules de référence sélectionné. On note qu'aucune limitation n'est attachée au descripteur de molécules considéré 15 dans l'invention pour décrire chaque molécule de la base ainsi que la substance moléculaire cible. Ce descripteur peut être un descripteur comprenant une pluralité N de caractéristiques ou composantes, N désignant un entier supérieur ou égal à 1, auquel cas la valeur du descripteur est définie par la valeur de chacune de ses N caractéristiques. Ces N caractéristiques peuvent être par exemple des caractéristiques structurales permettant de caractériser chaque molécule et si possible 20 de les discriminer entre elles. Par exemple, les valeurs des N caractéristiques du descripteur de molécules peuvent traduire la présence ou l'absence de N fragments moléculaires considérés dans la définition d'une clef structurale MACCS 166. En variante, d'autres descripteurs peuvent être envisagés, comme par exemple d'autres descripteurs à deux dimensions (ou fingerprints) connus tels que les fingerprints 25 MolPrint2D, BCI, ou encore ceux définis par les sociétés Tripos et Scitegic. Ces fingerprints se présentent sous la forme de vecteurs de bits, chaque bit codant la présence (bit égal à 1) ou l'absence (bit égal à 0) de certains fragments structuraux prédéfinis dans la molécule ou d'autres caractéristiques. L'invention s'applique également à d'autres types de descripteurs que des fingerprints 2D. Ainsi par exemple, on peut considérer un descripteur ayant la forme d'une variable 30 simple (autrement dit comprenant une unique composante/caractéristique), dont la valeur peut être une valeur numérique quantitative ou qualitative. L'invention s'applique aussi à des descripteurs ayant des formes plus complexes, telles que des formes vectorielles, matricielles, voire graphiques. Un tel descripteur est par exemple une matrice de connectivité entre une pluralité d'atomes prédéterminés indiquant pour chaque couple d'atomes la présence ou non d'une liaison 35 dans la molécule considérée (le descripteur comprend alors une pluralité de caractéristiques ou caractéristiques données par les composantes de la matrice). Aucune limitation n'est attachée non plus à la technique utilisée pour prédire les propriétés de la substance moléculaire cible à partir des molécules du sous-ensemble de référence. Il peut s'agir d'une relation structure-activité 6 quantitative (QSAR) comme décrite précédemment, d'un réseau de neurones, d'une méthode par analyse de composantes principales (ou PCA pour Principal Component Analysis) ou par moindres carrés partiels (ou Partial Least Squares), etc. L'invention propose donc une nouvelle façon de sélectionner les molécules de la base 5 de données initiale utilisées pour prédire les propriétés d'une substance moléculaire, et qui permet de sélectionner un sous-ensemble plus important de molécules similaires à la substance moléculaire et pertinentes pour la prédiction de ses propriétés. Cette nouvelle façon de sélectionner les molécules est basée sur un processus itératif de recherche de similarité, initialisé en premier lieu avec la substance moléculaire cible dont on cherche à prédire les propriétés. Puis, 10 au fil des itérations, des molécules « virtuelles » sont construites à partir des descripteurs des molécules sélectionnées dans la base de données initiale au cours des itérations, et une nouvelle recherche de similarité est réalisée à partir de ces molécules virtuelles. L'invention conduit ainsi, grâce à cette sélection récursive et à la prise en compte des similarités avec les molécules de la base de données, à une sélection plus complète et plus minutieuse des molécules de la base 15 destinées à être utilisées pour prédire les propriétés biologiques de la substance moléculaire cible. On note que la prédiction réalisée par l'invention est avantageusement adaptative. Elle peut aisément utiliser des bases de données publiques, régulièrement mises à jour, et répertoriant les propriétés de différentes molécules au regard de différents tests effectués sur ces molécules. Le nombre d'itérations considéré pour sélectionner le sous-ensemble de molécules de 20 référence peut être fixé au moyen d'un critère d'arrêt paramétrable. Dans ce mode de réalisation, les étapes d'évaluation, de sélection et de mise à jour sont alors réitérées tant qu'un critère d'arrêt prédéterminé n'est pas vérifié. Différents critères d'arrêt peuvent être envisagés comme par exemple : un nombre prédéterminé d'itérations réalisé ; 25 un nombre de molécules prédéterminé atteint dans le sous-ensemble de référence ; l'absence de molécules nouvellement sélectionnées lors de l'étape de sélection, c'est-à-dire de molécules n'appartenant pas déjà au sous-ensemble de référence avant l'étape de sélection. En d'autres mots, l'ensemble de référence n'est plus enrichi au fil des itérations, de sorte qu'il est inutile de continuer à itérer. 30 Le nombre d'itérations et/ou de molécules du sous-ensemble de référence peut être calibré de manière empirique. Le choix de l'un ou l'autre des critères précités (ou d'un autre critère) peut dépendre de plusieurs paramètres, comme par exemple du type de substance moléculaire cible considérée, d'un compromis entre nombre de molécules sélectionnées et la qualité de la prédiction, de la 35 méthode qui va être utilisée pour prédire les propriétés de la substance moléculaire cible à partir des propriétés des molécules sélectionnées, etc. Dans un mode particulier de réalisation dans lequel le descripteur de molécules comprend N caractéristiques où N désigne un entier supérieur à 1, l'étape d'évaluation comprend, 7 pour chaque molécule de la base, une étape de calcul, pour chacune des N composantes du descripteur, d'une mesure de similarité dite locale entre la valeur de cette caractéristique du descripteur associée à ladite molécule et la valeur de cette caractéristique du descripteur associée à la molécule courante, la mesure de similarité globale évaluée pour ladite molécule étant obtenue 5 à partir des mesures de similarité locales calculées pour cette molécule. Par exemple, l'étape de calcul comprend pour chaque caractéristique du descripteur : un calcul d'une distance entre la valeur de la caractéristique du descripteur associée à ladite molécule et la valeur de la caractéristique du descripteur associée à la molécule courante ; et une conversion de la distance calculée en un nombre réel compris entre 0 et 1 au moyen d'une 10 fonction de conversion prédéterminée, ledit nombre étant utilisé comme mesure de similarité locale pour ladite caractéristique du descripteur et ladite molécule. Une telle étape de calcul permet avantageusement d'obtenir une mesure de similarité plus précise que dans l'état de la technique. Elle peut être aisément appliquée à des valeurs numériques (ex. entières) de caractéristiques du descripteur qui sont positives ou nulles, et pas 15 uniquement binaires. On obtient ainsi une évaluation de la similarité entre deux substances moléculaires plus précise et plus générique que dans l'état de la technique. Différentes distances (algébriques) et fonctions de conversion peuvent être envisagées pour mettre en oeuvre l'invention. Un exemple de distance algébrique pouvant être considéré est d(x , = x - y où x et 20 y désignent respectivement la valeur de la caractéristique considérée du descripteur associée à ladite molécule et y la valeur de la caractéristique considérée du descripteur associée à la molécule courante. Toutefois, une telle distance, bien que très simple à calculer, ne fait pas de distinction entre deux valeurs de caractéristiques du descripteur égales à 0 et 1, et deux valeurs de 25 caractéristiques du descripteur égales à 10 et 11 présentant une même différence entre elles que les valeurs 0 et 1. Autrement dit, elle ne permet pas de tenir compte du fait que les deux molécules comparées ont dans ces deux cas des valeurs de caractéristiques du descripteur ayant des niveaux différents. Pour tenir compte de telles subtilités et offrir une évaluation de la similarité entre deux 30 substances moléculaires plus précise, dans un mode particulier de réalisation de l'invention, la distance calculée, notée d, peut vérifier : 10 si x = y -Go Si x = 0 et y> 0 d(x, y) = +00 si x > 0 et y = 0 log nsinon Y où x et y désignent respectivement la valeur de la caractéristique du descripteur associée à ladite molécule et y la valeur de la caractéristique du descripteur associée à la molécule courante. Bien entendu ces exemples ne sont donnés qu'à titre illustratif. 8 Par ailleurs, une mesure de similarité se définit comme un nombre réel compris entre 0 et 1, prenant notamment par convention la valeur 0 lorsque les deux molécules sont considérées comme totalement différentes (i.e. non similaires), et la valeur 1 lorsqu'elles sont considérées comme totalement identiques (i.e. similaires). Des valeurs intermédiaires peuvent être considérées, 5 représentant des nuances de similarité entre ces deux extrêmes. Pour se conformer à cette définition, différentes fonctions de conversion peuvent être envisagées. Ainsi, dans un mode particulier de réalisation, la fonction de conversion, notée f, peut vérifier : f (d) = exp (-2c10.2) où d désigne la distance à convertir et a un nombre réel prédéterminé. 10 Dans un mode particulier de réalisation, lors de l'étape d'évaluation, la mesure de similarité globale évaluée pour ladite molécule est le ratio entre : - la somme pondérée des N métriques de similarité locales calculées pour les N caractéristiques du descripteur pour cette molécule, et - deux fois la somme des poids appliqués aux métriques de similarité locales dans ladite somme 15 pondérée moins ladite somme pondérée. Cette définition de la mesure de similarité globale permet de prendre en compte plusieurs niveaux d'expression d'une même caractéristique du descripteur dans les molécules comparées : elle ne se limite pas à discerner uniquement deux niveaux d'expression binaires (absence ou présence de la caractéristique du descripteur) contrairement notamment à la métrique 20 de Tanimoto décrite précédemment et considérée dans l'état de la technique. En outre, cette mesure de similarité globale considère avantageusement que la non-expression commune d'un même descripteur (i.e. valeur nulle pour ce descripteur pour les deux molécules comparées) est une marque de similarité entre les deux molécules comparées. Pour mettre à jour la molécule courante au cours de chaque itération du procédé de 25 sélection, différentes stratégies peuvent être envisagées. Cette molécule courante est en quelque sorte le représentant des molécules du sous-ensemble de référence utilisée à l'itération suivante pour compléter le sous-ensemble de référence. Ainsi, dans une première variante, lors de l'étape de mise à jour mise en oeuvre lors d'une itération du procédé de sélection, ladite au moins une partie des molécules appartenant au 30 sous-ensemble de référence utilisée pour la mise à jour comprend les molécules sélectionnées lors de l'étape de sélection de cette itération qui n'appartenaient pas déjà à l'ensemble de référence avant cette étape de sélection. Autrement dit, selon cette première variante, on ne tient compte que des molécules nouvellement sélectionnées lors de l'itération courante. 9 Cette première variante peut toutefois conduire à sélectionner dans l'ensemble de référence des molécules un peu trop éloignées en terme de similarité de la structure moléculaire cible. Dans une deuxième variante, lors de l'étape de mise à jour mise en oeuvre lors d'une 5 itération du procédé de sélection, ladite au moins une partie des molécules appartenant au sous- ensemble de référence utilisée pour la mise à jour comprend les molécules sélectionnées lors de l'étape de sélection de cette itération. Selon une troisième variante encore, lors de l'étape de mise à jour mise en oeuvre lors d'une itération du procédé de sélection, ladite au moins une partie des molécules appartenant au 10 sous-ensemble de référence utilisée pour la mise à jour comprend toutes les molécules appartenant au sous-ensemble de référence à l'issue de l'étape de sélection de cette itération. Les inventeurs ont constaté que la deuxième et la troisième variante précitées ont un comportement assez proches et conduisent à des résultats comparables en terme de prédiction. Elles donnent par ailleurs de meilleurs résultats que la première variante. 15 Outre différentes stratégies pour sélectionner les molécules prises en compte pour la mise à jour de la molécule courante, différentes stratégies peuvent être envisagées pour déterminer les valeurs des caractéristiques du descripteur associées à la molécule courante mise à jour. Selon une première variante, lors de l'étape de mise à jour, la valeur associée à la 20 molécule courante de chaque caractéristique du descripteur est mise à jour avec une moyenne arithmétique ou pondérée des valeurs de cette caractéristique du descripteur associées aux molécules de ladite au moins une partie des molécules appartenant au sous-ensemble de référence. Cette première variante conduit à des valeurs des caractéristiques du descripteur qui 25 sont en quelque sorte « artificielles », et ne correspondent pas à des valeurs de caractéristiques présentes dans ladite au moins une partie des molécules du sous-ensemble utilisée pour la mise à jour. Pour remédier à cet aspect, selon une deuxième variante, lors de l'étape de mise à jour, la valeur associée à la molécule courante de chaque caractéristique du descripteur est mise à 30 jour avec la valeur la plus fréquente de cette caractéristique du descripteur parmi les valeurs de cette caractéristique du descripteur associées aux molécules de ladite au moins une partie des molécules appartenant au sous-ensemble de référence, ou si une pluralité de valeurs distinctes vérifient cette condition, avec la valeur la plus élevée parmi cette pluralité de valeurs distinctes. Dans un mode particulier de réalisation, les différentes étapes du procédé de sélection 35 et/ou du procédé de prédiction sont déterminées par des instructions de programmes d'ordinateurs. En conséquence, l'invention vise aussi un programme d'ordinateur sur un support d'informations, ce programme étant susceptible d'être mis en oeuvre dans un dispositif de 10 sélection, respectivement dans un dispositif de prédiction, ou plus généralement dans un ordinateur, ce programme comportant des instructions adaptées à la mise en oeuvre des étapes d'un procédé de sélection, respectivement d'un procédé de prédiction, tel que décrit ci-dessus. Ce programme peut utiliser n'importe quel langage de programmation, et être sous la 5 forme de code source, code objet, ou de code intermédiaire entre code source et code objet, tel que dans une forme partiellement compilée, ou dans n'importe quelle autre forme souhaitable. L'invention vise aussi un support d'informations ou d'enregistrement lisible par un ordinateur, et comportant des instructions d'un programme d'ordinateur tel que mentionné ci-dessus. 10 Le support d'informations ou d'enregistrement peut être n'importe quelle entité ou dispositif capable de stocker le programme. Par exemple, le support peut comporter un moyen de stockage, tel qu'une ROM, par exemple un CD ROM ou une ROM de circuit microélectronique, ou encore un moyen d'enregistrement magnétique, par exemple un disque dur. D'autre part, le support d'informations ou d'enregistrement peut être un support 15 transmissible tel qu'un signal électrique ou optique, qui peut être acheminé via un câble électrique ou optique, par radio ou par d'autres moyens. Le programme selon l'invention peut être en particulier téléchargé sur un réseau de type Internet. Alternativement, le support d'informations ou d'enregistrement peut être un circuit intégré dans lequel le programme est incorporé, le circuit étant adapté pour exécuter ou pour être 20 utilisé dans l'exécution du procédé en question. On peut également envisager, dans d'autres modes de réalisation, que le procédé de sélection, le procédé de prédiction, le dispositif de sélection et le dispositif de prédictibn selon l'invention présentent en combinaison tout ou partie des caractéristiques précitées. 25 Brève description des dessins D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de la description faite ci-dessous, en référence aux dessins annexés qui en illustrent un exemple de réalisation dépourvu de tout caractère limitatif. Sur les figures : la figure 1 représente, de façon schématique, un dispositif de prédiction conforme à 30 l'invention, dans un mode particulier de réalisation ; la figure 2 représente l'architecture matérielle du dispositif de prédiction de la figure 1, dans un mode particulier de réalisation ; la figure 3 illustre les différentes étapes d'un procédé de sélection conforme à l'invention ; et la figure 4 illustre les différentes étapes d'un procédé de prédiction conforme à l'invention. 35 Description détaillée de l'invention La figure 1 représente, dans son environnement, un dispositif de prédiction 1 conforme à l'invention, dans un mode particulier de réalisation. 11 Dans l'exemple envisagé à la figure 1, le dispositif de prédiction 1 est configuré pour prédire au moins une propriété d'une substance dite cible TARGm inconnue. On suppose que cette substance cible a une structure mono-moléculaire à partir de laquelle il est possible d'extraire la valeur d'un descripteur comprenant un nombre prédéterminé N de caractéristiques (structurales 5 ici) permettant de caractériser la substance cible. Dans le mode de réalisation décrit ici, le descripteur est un vecteur comprenant N=166 caractéristiques (ou composantes) traduisant la présence ou l'absence dans la structure moléculaire considéré des 166 fragments moléculaires considérés dans la définition de la clef structurale MACCS 166. Autrement dit, la valeur d'une caractéristique du descripteur d'une substance moléculaire indique la présence ou l'absence du 10 fragment moléculaire correspondant dans la substance moléculaire. En variante, d'autres descripteurs peuvent être envisagés pour la mise en oeuvre de l'invention, comme mentionné précédemment (ex. fingerprints 2D MolPrint2D, Bd, ou définis par les sociétés Tripos et Scitegic, variable simple dont la valeur peut être une valeur numérique quantitative ou qualitative, matrice de connectivité entre une pluralité d'atomes prédéterminés 15 indiquant pour chaque couple d'atomes la présence ou non d'une liaison dans la molécule considérée, etc.) Aucune limitation n'est attachée à la nature de la substance mono-moléculaire considérée. Il s'agit par exemple ici d'une molécule hautement énergétique (ou HEM), toutefois cet exemple n'est donné qu'à titre illustratif et l'invention s'applique à tout type de molécules. 20 Par « prédiction d'au moins une propriété de la substance cible TARGm», on entend ici la prédiction de son activité biologique. Ainsi une propriété que l'on tente de prédire peut être par exemple une propriété toxicologique de la substance cible TARGm, pour répondre notamment aux exigences du règlement européen REACH. L'invention s'applique toutefois également à la prédiction d'autres types de propriétés d'une molécule, comme par exemple des propriétés 25 physico-chimiques (logP ou poids moléculaire), des propriétés structurales, des propriétés d'absorption, de Distribution, de Métabolisme, ou d'Elimination (ADMET), des propriétés thérapeutiques, etc. Pour prédire ces propriétés, le dispositif de prédiction 1 comprend : - un dispositif de sélection 2, conforme à l'invention ; et 30 - un module de prédiction 3. Dans le mode de réalisation décrit ici, le dispositif de prédiction 1 a l'architecture matérielle d'un ordinateur telle que représentée à la figure 2, et le dispositif de sélection 2 et le module de prédiction 3 sont des modules logiciels installés dans une mémoire du dispositif de prédiction 1. 35 Plus particulièrement, le dispositif de prédiction 1 comprend notamment un processeur 4, une mémoire vive 5, une mémoire morte 6, une mémoire flash non volatile 7, des interfaces d'entrée/sortie 8 (comme par exemple un écran, un clavier, etc.), ainsi que des moyens de communication 9. 12 Ces moyens de communication 9 permettent au dispositif de prédiction 1 d'accéder à ou de télécharger par exemple une ou plusieurs bases de données 10 répertoriant chacune une pluralité de molécules. Dans le mode de réalisation décrit ici, chaque base de données 10 considérée comprend, pour chaque molécule qu'elle contient, son nom, sa structure moléculaire, 5 les valeurs des N caractéristiques structurales de la clef structurale MACCS 166 (autrement dit, les valeurs associées aux N=166 fragments moléculaires considérés dans la clef structurale MACCS 166), et le résultat expérimental atteint par cette molécule à un test biologique donné. De telles bases de données sont connues en soi et ne sont pas décrites en détail ici. Chaque base de données correspond à un test biologique réalisé sur les molécules qu'elle contient. 10 Des exemples de ces bases de données sont notamment décrits dans le document de D.J. Kirkland et al., intitulé « Testing strategies in mutagenicity and genetic toxicology : an appraisal of the guidelines of the European Scientific Committe for Cosmetics and Non-Food Products for the evaluation of hair dyes », Mutat. Res. Toxicol. Environ. Mutagen, vol. 588, pages 88-105, 2005, ou dans le document de V. Thybaud et al. intitulé « Strategy for genotoxicity testing : hazard 15 identification and risk assessment in relation to in vitro testing », Mutat. Res. Toxicol. Environ. Mutagen, vol. 627, pages 41-58, 2007. Les bases de données 10 peuvent être hébergées sur des serveurs distants ou stockées dans une mémoire du dispositif de prédiction 1 (par exemple dans sa mémoire non volatile 7). Les moyens de communication 9 du dispositif de prédiction 1 lui permettent d'y accéder 20 ou de les télécharger via un réseau de télécommunications, ou encore d'obtenir ces bases de données via un support d'enregistrement tel qu'une clé USB (Universal Serial Bus) ou un CDROM. Ils peuvent comprendre à cet effet un port USB, une carte réseau, une interface WIFI (WIreless FIdelity), etc. La mémoire morte 6 du dispositif de prédiction 1 constitue un support 25 d'enregistrement conforme à l'invention, lisible par le processeur 4 et sur lequel est enregistré ici un programme d'ordinateur PROG conforme à l'invention. Le programme d'ordinateur PROG définit des modules fonctionnels (et logiciels ici), configurés pour mettre en oeuvre les étapes du procédé de sélection et du procédé de prédiction selon l'invention. En variante, les deux procédés précités peuvent être définis par des instructions 30 de deux programmes distincts. Les modules fonctionnels définis par le programme PROG s'appuient sur et/ou commandent les éléments matériels 4-9 du dispositif de prédiction 1 cités précédemment. Ils comprennent notamment ici, comme illustré sur la figure 1 : - un module d'initialisation 2A configuré pour associer à une molécule dite courante CURm mise 35 à jour au cours du procédé de sélection selon l'invention, la valeur du descripteur MACCS 166 associée à la molécule cible TARGm (la valeur du descripteur comprenant ici N caractéristiques) ; 13 - un module d'évaluation 2B configuré pour évaluer des mesures de similarité dites « globales » entre les valeurs des descripteurs associées à un ensemble prédéterminé de molécules (typiquement les molécules d'une base de données 10) et les la valeur du descripteur associée à la molécule courante CURm ; 5 un module de sélection 2C configuré pour sélectionner des molécules de l'ensemble prédéterminé considéré ayant une mesure de similarité globale supérieure à un seuil prédéterminé, et pour ajouter les molécules ainsi sélectionnées à un sous-ensemble dit de référence noté CREF; et un module de mise à jour 2D configuré pour mettre à jour la valeur du descripteur associée à 10 la molécule courante CURm à partir des valeurs des descripteurs associées à au moins une partie des molécules appartenant au sous-ensemble de référence CREF. Les modules d'évaluation 2B, de sélection 2C et de mise à jour 2D sont les modules du dispositif de sélection 2, et sont configurés pour la mise en oeuvre d'un procédé de sélection selon l'invention. Ils sont activés par le dispositif de sélection 2 de façon répétée au cours d'une pluralité 15 d'itérations, et plus précisément dans le mode de réalisation décrit ici, tant qu'un critère prédéterminé (paramétrable) n'est pas vérifié. Le programme PROG définit également ici le module de prédiction 3 du dispositif de prédiction 1. Le module de prédiction 3 est configuré pour prédire au moins une propriété de la substance moléculaire cible TARGm à partir des molécules du sous-ensemble de référence CREF 20 sélectionné par le dispositif de sélection 2. Aucune limitation n'est attachée à la technique de prédiction mise en oeuvre par le module de prédiction 3. Il peut s'agir par exemple d'une relation de type QSAR, d'un réseau de neurones, d'une technique de prédiction par analyse de composantes principales, etc. Cette technique de prédiction utilise les résultats expérimentaux atteints par les molécules du sous-ensemble de référence CREF répertoriés dans la base de 25 données 10 dont le sous-ensemble CREF a été extrait. Les différentes fonctions des modules 2A, 2B, 2C, 2D et 3 précités sont décrites maintenant en référence aux étapes du procédé de sélection et du procédé de prédiction selon l'invention. Comme mentionné précédemment, le dispositif de prédiction 3 prédit au moins une 30 propriété de la substance moléculaire TARGm à partir des propriétés répertoriées dans les bases de données 10 pour une pluralité de molécules. Par souci de simplification, on considère ici une unique base de données 10 comprenant une pluralité de molécules et les résultats expérimentaux atteints par ces molécules à un test biologique donné. Conformément à l'invention, la prédiction réalisée par le dispositif de prédiction 3 35 s'appuie sur une sélection préalable par le dispositif de sélection 2 d'un sous-ensemble de référence CREF comprenant une pluralité de molécules extraites de la base de données 10. La figure 3 illustre les principales étapes du procédé de sélection selon l'invention mises en oeuvre par le dispositif de sélection 2 pour opérer cette sélection du sous-ensemble de référence CREF. 14 Comme mentionné précédemment, le procédé de sélection est un procédé itératif, comprenant une étape d'initialisation (étape E10) et mettant en oeuvre une pluralité d'itérations. Dans le mode de réalisation décrit ici les itérations s'enchaînent tant qu'un critère d'arrêt prédéterminé CRIT n'est pas vérifié. Les différents critères d'arrêt envisagés sont décrits plus en 5 détail ultérieurement. Au cours de l'étape d'initialisation E10 (correspondant à l'itération iter=0), le module d'initialisation 2A du dispositif de sélection 2 initialise le sous-ensemble de référence CREF à un ensemble vide. Par ailleurs, il initialise la molécule courante CURm à la molécule cible TARGm dont on 10 cherche à prédire les propriétés. Cette initialisation consiste plus particulièrement ici à associer à la molécule courante CURm la valeur de la clef structurale MACCS 166 associée à la molécule cible TARGm. Cette clé comprenant N=166 caractéristiques, l'initialisation consiste en d'autres mots à associer à la molécule courante les valeurs des N=166 caractéristiques de la clé structurale MACCS associée à la molécule cible TARGm (i.e. la valeur du descripteur est constituée des valeurs de ses 15 N=166 caractéristiques). On désigne par la suite par MACCS(CURm,1),..., MACCS(CURm,N), les valeurs des N caractéristiques MACCS associées à la molécule courante CURm. Le dispositif de sélection 2 démarre ensuite les itérations du procédé de sélection (étape E20 d'incrémentation de l'indice iter). Plus particulièrement, le dispositif de sélection 2 évalue, via son module d'évaluation 20 2B, pour chaque molécule MOLk de la base de données 10 considérée, k=1,...,K où K est un entier désignant le nombre de molécules répertoriées dans la base 10, une métrique de similarité dite globale notée S(CURm,MOLk), entre la valeur du descripteur MACCS 166 associée dans la base 10 à cette molécule MOLk et la valeur du descripteur MACCS 166 associée à la molécule courante CURm (étape E30). Cette métrique de similarité globale est plus précisément ici calculées entre les 25 N valeurs des N caractéristiques du descripteur MACCS 166 associées dans la base 10 à la molécule MOLk et les N valeurs des N caractéristiques du descripteur MACCS 166 associées à la molécule courante CURm (étape E30). Dans le mode de réalisation décrit ici, la métrique de similarité globale S(CURm,MOLk) entre chaque molécule MOLk de la base 10 et la molécule courante CURm est évaluée à partir de 30 mesures de similarité dites locales Is(CURm,MOLk,n), n=1,...N calculées pour chacunes des N caractéristiques du descripteur MACCS 166 des molécules considérées. Ces mesures de similarité locales sont définies ici à partir d'une fonction de similarité locale Is qui à tout couple de valeurs de caractéristiques entières (x,y) associe un nombre réel Is(x,y) (noté ici Is(CURm,MOLk,n) pour la nième caractéristique), compris entre 0 et 1 et vérifiant 35 les propriétés suivantes : Is(x,x)=1 pour tout entier naturel x; Is(x,y)=Is(y,x) pour x et y entiers naturels quelconques. 15 Dans le mode de réalisation décrit ici, la fonction Is résulte de la composition d'une fonction d assimilable à une distance géométrique entre les valeurs x et y, et d'une fonction f de conversion de la distance entre x et y en une mesure de similarité locale, soit : Is(x,y)=f(d(x,y)) 5 Différents choix sont possibles pour la distance algébrique d(x,y). Dans le mode de réalisation décrit ici, le module d'évaluation 2B utilise la distance d ainsi définie : 0 si x = y -00 si x = 0 et y> 0 d(x, y) = +00 si x > 0 et y = 0 log (-x) sinon Y Par ailleurs, le module d'évaluation 2B utilise comme fonction de conversion f, une fonction de Gauss normalisée définie par : f (d (x, y)) = exp (d(x'y)\ 2o-2 ) où a un nombre réel prédéterminé. 10 Bien entendu, d'autres distances et d'autres fonctions de conversion peuvent être utilisées par le module d'évaluation 2B pour déterminer les métriques de similarité locales entre les N valeurs de caractéristiques du descripteur considéré de la molécule courante CURm et les N valeurs de caractéristiques du descripteur considéré de la molécule MOLk. On choisit toutefois préférentiellement une fonction de conversion associant à tout nombre de la droite réelle achevée 15 une valeur réelle comprise entre 0 et 1 telle que : f(+/-00)=0 (i.e. à une distance infinie entre deux valeurs d'une caractéristique on associe une valeur de similarité nulle) ; et (ii) f(0)=1 (i.e. à une distance nulle entre deux valeurs d'une caractéristique, on associe une valeur de similarité unitaire). 20 Ainsi, au cours de l'étape d'évaluation E30, pour chaque molécule MOLk de la base de données 10, le module d'évaluation 2 calcule pour chaque caractéristique du descripteur MACCS 166 indexée par l'entier n, n=1,...,N, la métrique de similarité locale suivante : Is(CURm,MOLk,n)=f(d(MACCS(CURm,n), MACCS(MOLk,n)) où MACCS(CURm,n) et MACCS(MOLk,n) désignent respectivement la valeur de la n-ième 25 caractéristique du descripteur MACCS de la molécule courante CURm et la valeur de la n-ième caractéristique du descripteur MACCS de la molécule de la molécule MOLk. Puis le module d'évaluation 2 évalue la métrique de similarité globale S(CURm,MOLk) entre la molécule MOLk et la molécule courante CURm selon l'équation suivante : e=ils(MOL - A, MOL - B, n) S(CURm, MOLk) = 2 E.;vwn - wids(MOL - A, MOL - B, n) où wn, n=1,...,N désignent des poids réels. 30 Il convient de noter que cette expression de la similarité globale résulte d'une recherche par les inventeurs d'une mesure de similarité qui, contrairement à la métrique de 16 Tanimoto couramment utilisée dans les techniques de l'art antérieur, permet de tenir compte de différents niveaux d'expression d'une même caractéristique du descripteur (c'est-à-dire de différentes valeurs d'une même caractéristique) entre deux molécules comparées, et qui par ailleurs considère la non-expression commune d'une même caractéristique du descripteur (i.e. 5 valeur nulle de cette caractéristique) comme une marque de similarité entre les deux molécules comparées. Pour obtenir cette expression, les inventeurs ont eu l'idée judicieuse d'utiliser l'indice de Jaccard J(A,B) de deux ensembles A et B défini par : IA n BI IA n BI u BI IAI + IBI - IA n BI où les symboles n et u désignent respectivement l'intersection et l'union des ensembles A et B, et 10 I XI fait référence au cardinal d'un ensemble X. Ils ont ensuite appliqué cet indice de Jaccard à deux ensembles A et B constitués de l'ensemble des couples formés de chaque indice n de caractéristique, n=1,...,N et de la valeur de la caractéristique correspondante, associés à deux molécules distinctes notées MOL-A et MOL-B (par exemple ici MOL-A=CURm et MOL-B=MOLk). L'intersection des ensembles A et B peut alors s'écrire sous la forme : 15 IA n BI = MACCS(MOL - A, n)) n [n, MACCS(MOL - B, n))I en considérant que les couples des molécules MOL-A et MOL-B correspondant à des caractéristiques de descripteur MACCS différentes ont des intersections vides, et où wn, n=1,...,N désignent des poids réels. Puis en posant : lin, MACCS(MOL - A, n) n {n, MACCS(MOL - B, n)}1 = ls(MOL - A, MOL - B, n) on obtient que : IA n BI = wnls(MOL - A, MOL - B, n) n=1 20 En notant que IAI=IBI=N, on obtient à partir de la formule de l'indice de Jaccard : Vir=i ls(MOL - A, MOL - B, n) J(A, B) = 2 rii=i wn - wnls(MOL - A, MOL - B, n) En appliquant aux molécules CURm et MOLk cet indice de Jaccard, les inventeurs ont obtenu la mesure de similarité globale utilisée par le module d'évaluation 2 au cours de l'étape E30. On note qu'une définition différente des ensembles A et B auxquels on applique 25 l'indice de Jaccard A et B défini ci-dessus avec des poids wn=1 pour n=1,...,N, permet d'obtenir la métrique de Tanimoto. Dans le mode de réalisation décrit ici, le module d'évaluation 2 utilise des poids wn, n=1,...,N tous égaux à 1. En variante, des poids réels distincts de 1 peuvent être appliqués par le module 30 d'évaluation 2. Différentes stratégies peuvent être considérées pour déterminer les poids wn, n=1,...,N. Par exemple, ces poids peuvent être déterminés par expertise à partir d'une connaissance métier de la pertinence de chaque caractéristique du descripteur compte tenu du 17 type de la molécule cible TARGm dont on veut prédire la propriété. Ces poids peuvent être également déterminés au moyen de méthodes statistiques, en particulier de méthodes de classification comme l'analyse discriminante linéaire (ou LDA pour Linear Discriminant Analysis en anglais) qui permet de déterminer des poids conduisant à une meilleure discrimination entre les 5 molécules expérimentalement positives (i.e. qui sont considérées comme ayant répondu positivement au test de toxicité considéré) et négatives (i.e. qui sont considérées comme ayant répondu négativement au test de toxicité considéré). Une fois les métriques de similarité globales S(CURm, MOLk) évaluées pour chaque molécule MOLk de la base de données 10, le dispositif de sélection 2, via son module de sélection 10 2C, détermine quelles sont les molécules de la base 10 qui ont une mesure de similarité globale supérieure à un seuil prédéterminé THRmin (ou de façon équivalente supérieure ou égale à un seuil THRmin' prédéterminé) et les sélectionne (étape E40). Les molécules ainsi sélectionnées forment un ensemble C(iter) de molécules considérées comme similaires à la molécule courante CURm. Le seuil THRmin est un paramètre 15 constant ici au cours des itérations du procédé de sélection, et compris entre 0 et 1. Il peut dépendre notamment du type de molécule cible TARGm dont on cherche à déterminer les propriétés (ex. molécule hautement énergétique, solvant, plastifiants, liquide, etc.). Ce seuil peut être déterminé préalablement expérimentalement. Les inventeurs ont ainsi par exemple déterminé par expérimentation qu'un seuil 20 THRmin=0.85 (ou supérieur ou égal à 0.85) conduit à de bonnes prédictions pour différentes catégories de molécules (charges, plastifiants, liquides, etc.). En variante, le seuil THRmin peut évoluer au fil des itérations. L'ensemble des molécules C(iter) sélectionné lors de l'itération courante iter est alors ajouté par le module de sélection 2C à l'ensemble de référence CREF (étape E50). On note que 25 certaines molécules contenues dans l'ensemble C(iter) peuvent déjà être présentes dans l'ensemble de référence CREF auquel cas l'ajout des molécules de l'ensemble C(iter) à l'ensemble de référence CREF se borne à ajouter seulement les molécules nouvelles non déjà présentes dans l'ensemble de référence CREF. Puis, dans le mode de réalisation décrit ici, le dispositif de sélection 2, via son module 30 de mise à jour 2D, réalise une mise à jour de la valeur du descripteur MACCS associée à la molécule courante (étape E60). Ceci se traduit ici par une mise à jour des N valeurs des caractéristiques MACCS(CURm,1),...,MACCS(CURm,N) du descripteur associées à la molécule courante CURm. Il s'agit par ce biais de définir en quelque sorte une nouvelle molécule « virtuelle » courante pour l'itération suivante à partir de laquelle sera réalisée une nouvelle 35 recherche de similarité dans la base de données 10. Conformément à l'invention, cette mise à jour est réalisée à partir des valeurs des descripteurs d'au moins une partie des molécules présentes dans le sous-ensemble de référence CREF à l'issue de l'étape E50. 18 Différentes manières de mettre à jour les N valeurs des caractéristiques MACCS(CURm,n), n=1,...,N du descripteur MACCS peuvent être mises en oeuvre par le module de mise à jour 2D. Ces manières peuvent se distinguer d'une part, par les molécules du sous-ensemble de référence CREF qui sont utilisées, et d'autre part, par la façon dont les valeurs des 5 caractéristiques du descripteur de ces molécules sont combinées pour obtenir les valeurs mises à jour de la molécule courante CURm. Dans le mode de réalisation décrit ici, la mise à jour des valeurs des caractéristiques du descripteur MACCS de la molécule courante CURm est basée sur les valeurs des caractéristiques du descripteur MACCS des molécules sélectionnées lors de l'itération courante iter, autrement dit 10 sur les molécules contenues dans l'ensemble C(iter). Dans un autre mode de réalisation, la mise à jour des valeurs des caractéristiques du descripteur MACCS de la molécule courante CURm est basée sur les valeurs des caractéristiques du descripteur MACCS de toutes les molécules appartenant à l'ensemble de référence CREF à l'issue de l'étape E50. 15 Dans un autre mode de réalisation encore, la mise à jour des valeurs des caractéristiques du descripteur MACCS de la molécule courante CURm est basée uniquement sur les valeurs des caractéristiques du descripteur MACCS des molécules nouvellement sélectionnées lors de l'étape de sélection E40 mise en oeuvre lors de l'itération courante iter, autrement dit sur les valeurs des caractéristiques du descripteur MACCS des molécules appartenant à l'ensemble 20 C(iter) mais qui n'appartiennent pas déjà à l'ensemble de référence CREF avant l'étape E50. Par ailleurs, dans le mode de réalisation décrit ici, pour mettre à jour chaque valeur MACCS(CURm,n) de caractéristique du descripteur MACCS de la molécule courante CURm, n=1,...,N, le module de mise à jour 2D utilise la valeur la plus fréquente de chaque caractéristique parmi les valeurs de cette caractéristique associées aux molécules considérées pour la mise à jour. 25 En cas d'ambiguïté, c'est-à-dire si plusieurs valeurs distinctes vérifient cette condition de fréquence, le module de mise à jour 2D utilise la valeur la plus élevée parmi cette pluralité de valeurs distinctes. En variante, pour mettre à jour chaque valeur MACCS(CURm,n) des caractéristiques du descripteur MACCS de la molécule courante CURm, n=1,...,N, le module de mise à jour 2D peut 30 utiliser une moyenne des valeurs de cette caractéristique associées aux molécules considérées pour la mise à jour (ou la valeur entière la plus proche de cette moyenne pour obtenir des caractéristiques entières), cette moyenne pouvant être une moyenne arithmétique ou pondérée. A l'issue de cette étape E60, on obtient ainsi une nouvelle molécule courante CURm sur laquelle une nouvelle recherche de similarité dans la base 10 peut être effectuée au cours de 35 l'itération suivante. Dans le mode de réalisation décrit ici, le dispositif de sélection 2 vérifie, à l'issue de l'étape E60, si le critère d'arrêt CRIT est vérifié (étape test E70). Différents critères d'arrêt peuvent être envisagés, comme par exemple : 19 un nombre prédéterminé ITERMAX d'itérations réalisé ; un nombre KMAX de molécules atteint dans l'ensemble de référence CREF; l'absence de molécules nouvellement sélectionnées dans l'ensemble C(iter) lors de l'étape de sélection E40. 5 Ce critère d'arrêt peut être paramétrable. Les nombres ITERMAX et KMAX sont également paramétrables, et dépendent notamment du type de molécules considérées. Si le critère d'arrêt n'est vérifié (réponse non à l'étape test E70), alors une nouvelle itération du procédé de sélection est mise en oeuvre (étape d'incrémentation E20), cette itération comprenant la répétition des étapes E30 à E70 pour la nouvelle molécule courante CURm obtenue 10 lors de l'étape E60. Si le critère d'arrêt est vérifié (réponse oui à l'étape test E70), les itérations du procédé de sélection sont interrompues et l'ensemble de référence CREF est fourni au module de prédiction 3 pour la prédiction des propriétés de la substance molécule cible TARGm. On note que si le critère d'arrêt CRIT considéré est un nombre KMAX de molécules 15 atteint dans l'ensemble de référence CREF, l'ensemble de référence CREF considéré est préférentiellement celui obtenu à l'issue de l'itération permettant de ne pas dépasser le nombre KMAX. La figure 4 illustre les différentes étapes du procédé de prédiction mises en oeuvre par le dispositif de prédiction 1. 20 Sur cette figure l'étape F10 reprend les étapes du procédé de sélection du sous- ensemble de référence CREF décrites précédemment en référence à la figure 3 et mises en oeuvre par le dispositif de sélection 2 du dispositif de prédiction 1. Comme mentionné ci-dessus, l'ensemble de référence CREF obtenu par le dispositif de sélection 2 est alors fourni au module de prédiction 3. Celui-ci est configuré pour prédire au moins 25 une propriété de la substance moléculaire cible TARGm à partir des molécules de l'ensemble de référence CREF sélectionné par le dispositif de sélection 2 (étape F20). Aucune limitation n'est attachée à la technique de prédiction mise en oeuvre par le module de prédiction 3 à cet effet. Il peut notamment utiliser une relation de type QSAR telle que décrite précédemment et couramment utilisée dans l'état de la technique, ou un réseau de 30 neurones, une technique de prédiction par analyse de composantes principales, etc. Cette technique de prédiction utilise les résultats expérimentaux atteints par les molécules de l'ensemble de référence CREF et répertoriés dans la base de données 10 dont l'ensemble CREF a été extrait. L'utilisation de telles techniques de prédiction est connue en soi et n'est pas décrite plus en détail ici. 35 Le dispositif de prédiction 1 obtient alors à l'issue de l'étape F20 une prédiction d'au moins une propriété biologique de la substance moléculaire cible TARGm. D'autres prédictions peuvent être effectuées par le dispositif de prédiction 1 à partir d'autres bases de données 10 correspondant à d'autres tests biologiques. 20 L'invention, via le nouveau procédé de sélection proposé, permet d'obtenir une prédiction fiable des propriétés d'une substance moléculaire à partir des propriétés de molécules de même type répertoriées dans des bases de données publiques notamment. Les inventeurs ont constaté une amélioration des prédictions obtenues par rapport aux techniques de prédiction de 5 l'état de l'art, et ce pour différentes catégories de molécules (charges, plastifiants, oxydants, liquides, stabilisant, composants pyrotechniques, REVENDICATIONS1. Procédé itératif de sélection d'un sous-ensemble de molécules (CREF) dit de référence destinées à être utilisées pour prédire au moins une propriété d'une structure moléculaire dite cible, le procédé itératif de sélection comprenant une étape d'initialisation (E10) associant à une molécule dite courante une valeur d'un descripteur de molécules prédéterminé associée à la structure moléculaire cible, et lors de chaque itération (E20) du procédé de sélection : une étape d'évaluation (E30), pour chaque molécule d'une base (10) comprenant une pluralité de molécules associée chacune à une valeur dudit descripteur, d'une mesure de similarité dite globale entre la valeur du descripteur associée à ladite molécule et la valeur du descripteur associée à la molécule courante ; une étape de sélection (E40) de molécules de la base ayant une mesure de similarité globale supérieure à un seuil prédéterminé, les molécules sélectionnées étant ajoutées (E50) au sous-ensemble de référence ; et une étape de mise à jour (E60) de la valeur du descripteur associée à la molécule courante à partir des valeurs des descripteurs associées à au moins une partie des molécules appartenant au sous-ensemble de référence. 2. Procédé de sélection selon la revendication 1 dans lequel le descripteur de molécules comprend N caractéristiques où N désigne un entier supérieur à 1, et dans lequel l'étape d'évaluation (E20) comprend, pour chaque molécule de la base, une étape de calcul, pour chacune des N caractéristiques du descripteur, d'une mesure de similarité dite locale entre la valeur de cette caractéristique du descripteur associée à ladite molécule et la valeur de cette caractéristique du descripteur associée à la molécule courante, la mesure de similarité globale évaluée pour ladite molécule étant obtenue à partir des mesures de similarité locales calculées pour cette molécule. 3. Procédé de sélection selon la revendication 2 dans lequel l'étape de calcul comprend pour chaque caractéristique du descripteur : un calcul d'une distance entre la valeur de cette caractéristique du descripteur associée à ladite molécule et la valeur de cette caractéristique du descripteur associée à la molécule courante ; et une conversion de la distance calculée en un nombre réel compris entre 0 et 1 au moyen d'une fonction de conversion prédéterminée, ledit nombre étant utilisé comme mesure de similarité locale pour ladite caractéristique du descripteur et ladite molécule. 4. Procédé de sélection selon la revendication 3 dans lequel la distance calculée, notée d, vérifie : 22 o si x = y -00 si x = 0 et y> 0 d(x, y) = +00 si x > 0 et y = 0 log (-x) sinon Y où x et y désignent respectivement la valeur de la caractéristique du descripteur associée à ladite molécule et y la valeur de la caractéristique du descripteur associée à la molécule courante. 5. Procédé de sélection selon la revendication 3 ou 4 dans lequel la fonction de 5 conversion, notée f, vérifie : f (d) = exp (-2610.2) où d désigne la distance à convertir et cr un nombre réel prédéterminé. 6. Procédé de sélection selon l'une quelconque des revendications 2 à 5 dans lequel lors de l'étape d'évaluation (E20), la mesure de similarité globale évaluée pour ladite molécule est 10 le ratio entre : - la somme pondérée des N métriques de similarité locales calculées pour les N caractéristiques du descripteur pour cette molécule, et - deux fois la somme des poids appliqués aux métriques de similarité locales dans ladite somme pondérée moins ladite somme pondérée. 15 7. Procédé de sélection selon l'une quelconque des revendications 2 à 6 dans lequel les valeurs des N caractéristiques du descripteur traduisent la présence ou l'absence de N fragments moléculaires considérés dans la définition d'une clef structurale MACCS 166. 20 8. Procédé de sélection selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans lequel lors de l'étape de mise à jour (E60), la valeur associée à la molécule courante de chaque caractéristique du descripteur est mise à jour avec une moyenne arithmétique ou pondérée des valeurs de cette caractéristique du descripteur associées aux molécules de ladite au moins une partie des molécules appartenant au sous-ensemble de référence. 25 9. Procédé de sélection selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans lequel le descripteur de molécules comprend N caractéristiques où N désigne un nombre supérieur ou égal à 1, et dans lequel, lors de l'étape de mise à jour (E60), la valeur associée à la molécule courante de chaque caractéristique du descripteur est mise à jour avec la valeur la plus fréquente de cette 30 caractéristique du descripteur parmi les valeurs de cette caractéristique du descripteur associées aux molécules de ladite au moins une partie des molécules appartenant au sous-ensemble de référence, ou si une pluralité de valeurs distinctes vérifient cette condition, avec la valeur la plus élevée parmi cette pluralité de valeurs distinctes. 23 10. Procédé de sélection selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans lequel lors de l'étape de mise à jour (E60) mise en oeuvre lors d'une itération du procédé de sélection, ladite au moins une partie des molécules appartenant au sous-ensemble de référence comprend 5 les molécules sélectionnées lors de l'étape de sélection de cette itération qui n'appartenaient pas déjà à l'ensemble de référence avant cette étape de sélection. 11. Procédé de sélection selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans lequel lors de l'étape de mise à jour (E60) mise en oeuvre lors d'une itération du procédé de sélection, 10 ladite au moins une partie des molécules appartenant au sous-ensemble de référence comprend les molécules sélectionnées lors de l'étape de sélection de cette itération. 12. Procédé de sélection selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans lequel lors de l'étape de mise à jour (E60) mise en oeuvre lors d'une itération du procédé de sélection, 15 ladite au moins une partie des molécules appartenant au sous-ensemble de référence comprend toutes les molécules appartenant au sous-ensemble de référence à l'issue de l'étape de sélection de cette itération. 13. Procédé de sélection selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 dans lequel 20 les étapes d'évaluation, de sélection et de mise à jour sont réitérées tant qu'un critère d'arrêt (CRIT) prédéterminé n'est pas vérifié (E70), ledit critère d'arrêt étant choisi parmi : un nombre prédéterminé d'itérations réalisé ; un nombre de molécules prédéterminé atteint dans le sous-ensemble de référence ; une absence de molécules sélectionnées lors de l'étape de sélection n'appartenant pas déjà au 25 sous-ensemble de référence. 14. Procédé de prédiction d'au moins une propriété d'une substance moléculaire dite cible comprenant : une étape de sélection (F10), au moyen d'un procédé itératif de sélection selon l'une 30 quelconque des revendications 1 à 13, d'un sous-ensemble de molécules dit de référence dans une base de données comprenant une pluralité de molécules associée chacune à une valeur d'un descripteur de molécules prédéterminé ; une étape de prédiction (F20) d'au moins une propriété de ladite substance moléculaire cible à partir dudit sous-ensemble de molécules de référence sélectionné. 35 15. Programme d'ordinateur (PROG) comportant des instructions pour l'exécution des étapes du procédé de sélection selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 ou pour 24 l'exécution des étapes du procédé de prédiction selon la revendication 14 lorsque ledit programme est exécuté par un ordinateur. 16. Support d'enregistrement (6) lisible par un ordinateur sur lequel est enregistré un 5 programme d'ordinateur comprenant des instructions pour l'exécution des étapes du procédé de sélection selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 ou pour l'exécution des étapes du procédé de prédiction selon la revendication 14. 17. Dispositif de sélection (2) d'un sous-ensemble de molécules (CREF) dit de 10 référence destinées à être utilisées pour prédire au moins une propriété d'une structure moléculaire dite cible, le dispositif de sélection comprenant un module d'initialisation (2A) configuré pour associer à une molécule dite courante une valeur d'un descripteur de molécules prédéterminé associée à la structure moléculaire cible, ledit dispositif de sélection étant en outre configuré pour activer, au cours d'une pluralité d'itérations successives : 15 un module d'évaluation (2B) configuré pour évaluer, pour chaque molécule d'une base comprenant une pluralité de molécules associée chacune à une valeur du descripteur, une mesure de similarité dite globale entre la valeur du descripteur associée à ladite molécule et la valeur du descripteur associée à la molécule courante ; un module de sélection (2C) configuré pour sélectionner des molécules de la base ayant une 20 mesure de similarité globale supérieure à un seuil prédéterminé, les molécules sélectionnées étant ajoutées par ledit module de sélection au sous-ensemble de référence ; et un module de mise à jour (2D) configuré pour mettre à jour la valeur du descripteur associée à la molécule courante à partir des valeurs des descripteurs associées à au moins une partie des molécules appartenant au sous-ensemble de référence. 25 18. Dispositif de prédiction (1), configuré pour prédire au moins une propriété d'une substance moléculaire dite cible comprenant : un dispositif de sélection (2) conforme à la revendication 17, configuré pour sélectionner un sous-ensemble de molécules dit de référence dans une base de données (10) comprenant une 30 pluralité de molécules associée chacune à une valeur d'un descripteur prédéterminé de molécules ; un module de prédiction (3), configuré pour prédire au moins une propriété de ladite substance moléculaire cible à partir du sous-ensemble de molécules de référence sélectionné. 35