Brevet FR3064482A1 — publié le 20181005

COMPOSITION TOPIQUE DE DOXYCYCLINE DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique comprenant 5 de la doxycycline pour une application topique, en particulier sur l'oail et les paupières. L'invention concerne également cette composition topique pour son utilisation dans le traitement des infections bactériennes de la peau et des muqueuses. ETAT DE LA TECHNIQUE 10 La doxycycline est un antibiotique de la famille des tétracyclines qui est essentiellement administrée per os dans des compositions pharmaceutiques adaptées pour une telle administration, essentiellement des comprimés de différentes formes avec différents dosages en doxycycline. Il existe également une forme liquide adaptée à une administration sous forme de perfusion intra veineuse. Le principe actif est employé sous forme d'hyclate ou bien de 15 monohydrate. Il n'existe pas de formules adaptées à une administration topique du produit, essentiellement pour des problèmes de stabilité et de conservation du principe actif dans de telles compositions. En effet, les compositions pharmaceutiques appropriées pour une application topique doivent répondre à des cahiers des charges drastiques quant à leur 20 conservation, de sorte que le produit subit peu de dégradations (moins de 5% habituellement) lorsque conservé pendant 6 mois, voire jusqu'à 2 ans. Or, la doxycycline se dégrade au contact de l'eau ce qui la rend inapte pour une exploitation sous forme de formulations topiques usuelles. L'invention permet une nouvelle solution de traitement des infections bactériennes des 25 muqueuses et de la peau avec une composition de doxycycline stable dans le temps. EXPOSE DE L'INVENTION Pour résoudre le problème de stabilité de la doxycycline, l'invention concerne une composition pharmaceutique anhydre pour une application topique de doxycycline, 30 caractérisée en ce qu'elle comprend : a) un véhicule anhydre approprié pour une application topique qui consiste en une matière hydrophobe semi-solide al) choisie parmi le petrolatum seul ou additionné de lanoline, éventuellement en mélange avec une matière hydrophobe liquide a2) choisie parmi la paraffine, les di- ou tri-esters saturés d'acides gras en 06-012, 35 b) la doxycycline sous une forme adaptée à son application sur la peau ou des muqueuses. De manière préférée, la doxycycline sous une forme adaptée à son application sur la 3064482 2 peau ou des muqueuses est un sel de doxycycline choisi parmi l'hyclate de doxycycline et le monohydrate de doxycycline, de manière préférée l'hyclate de doxycycline. La doxycycline, en particulier hyclate ou monohydrate, préférentiellement hyclate, peut être sous une forme solide pulvérulente ou micronisée ou bien en solution dans un polyol anhydre, de préférence se présentant sous forme liquide à température ambiante (15°C - 25°C) choisi parmi le glycérol, le propylène glycol, le triéthylène glycol, le butylène glycol, le méthylène glycol et les polyéthylèneglycols de poids moléculaire allant de 200 à 1500 et leurs mélanges. La concentration en doxycycline, en particulier hyclate, est comprise entre 0,001% et 10 1% (m/m), de préférence entre 0,01% et 0,1% (m/m). L'invention concerne également cette composition topique pour son utilisation dans le traitement des infections bactériennes des muqueuses et de la peau. DESCRIPTION DES FIGURES 15 La figure 1 représente une courbe de stabilité de l'hyclate de doxycycline à 0,1 % en solution aqueuse en fonction du temps à 25°C et à 40°C. La figure 2 représente une courbe de stabilité de l'hyclate de doxycycline à 0,1%, dans une solution de glycérol avec ou sans cyclodextrine, en fonction du temps à 25°C. La figure 3 représente une courbe de stabilité d'une formulation anhydre d'hyclate de 20 doxycycline à 0,1% en présence de cyclodextrine en fonction du temps à 25°C. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION La composition selon l'invention est une composition pharmaceutique, c'est-à-dire une composition destinée à être administrée à un humain ou à un animal, et, en conséquence, 25 répond aux exigences sanitaires reconnues dans le monde entier pour la conception et la préparation de ces compositions. Les excipients en particulier, leur utilisation comme les méthodes d'analyse sont connus de l'homme du métier du domaine pharmaceutique, et notamment conforme aux exigences de la pharmacopée, comme la Pharmacopée Européenne (Ph. Eur.), l'U.S Pharmacopeial Convention (USP) et la Pharmacopée Japonaise 30 (JP) en vigueur. La composition selon l'invention est une composition anhydre de manière à limiter les risques de dégradation du principe actif. A cet effet, les constituants de la composition sont anhydres, c'est-à-dire ayant un taux d'humidité résiduelle inférieure à 0,5%, de préférence inférieure à 0,2% mesurée selon la méthode de dosage indiqué par la Pharmacopée 35 Européenne en vigueur comme la méthode de Karl Fisher par exemple. La composition selon l'invention est adaptée pour une application topique, c'est à dire pour une application directe sur la peau et/ou les muqueuses. En particulier, la composition 3064482 3 selon l'invention est une composition ophtalmique, destinée à être appliquée sur l'oail, sur la muqueuse oculaire ou encore à proximité de l'oail, sur les paupières, où le produit peut migrer sur l'oail et la muqueuse oculaire. Pour une composition ophtalmique, une attention particulière est faite sur le choix des excipients, leurs qualités et les méthodes de préparation 5 pour écarter les risques de contaminations microbiennes et/ou d'effets secondaires comme les irritations oculaires du fait de la fragilité de l'oail et de la muqueuse oculaire. La matière hydrophobe semi-solide al) est avantageusement choisie parmi le petrolatum, également connu sous la dénomination « vaseline » ou encore gelée de pétrole, seul ou additionné de lanoline dans des proportions usuelles connues de l'homme du métier. Le mélange petrolatum / lanoline est également appelé lanovaseline, dans lequel la lanoline peut représenter jusqu'à 50% du poids total du mélange, généralement de l'ordre de 20 à 30%. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, la matière hydrophobe semi-solide al) est de la vaseline. La matière hydrophobe liquide a2) est choisie parmi la paraffine, les di- ou tri-esters d'acides gras en C6-C12, leurs mélanges ainsi que leurs dérivés. Ces produits employés en pharmacie sont bien connus de l'homme du métier. Les di-ou triesters saturés d'acides gras sont des esters de diols ou de triols pour lesquels des hydroxyles sont estérifiés par un acide gras. On citera en particulier les triglycérides à chaînes moyennes (ou TOM) comme par exemple les triesters de glycérine et d'acides caprique et caprylique, notamment commercialisés sous les dénominations Mygliol® 810 ou 812ou de Labrafac® Lipophile. On citera aussi des produits de synthèse comme des esters d'acides gras en C6-C12 polyoxyéthylénés commercialisés sous la dénomination Labrasol®. Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, la matière hydrophobe liquide a2) 25 est de la paraffine. Le rapport massique matière hydrophobe liquide/matière hydrophobe semi-solide va de préférence de 50/50 à 0/100. La teneur en matière hydrophobe liquide a2) dans le mélange dépendra des propriétés recherchées pour la composition finale, notamment de sa viscosité et de sa facilité d'usage, selon que l'on cherchera une application sur la peau ou sur les 30 muqueuses, par exemple, ou selon le temps durant lequel la composition doit être maintenue au contact de la peau ou des muqueuses. L'homme du métier saura déterminer cette teneur en matière hydrophobe liquide a2) en tenant compte également de la forme de doxycycline qui sera employée. De préférence, la doxycline est sous forme de sel de doxycycline choisi parmi l'hyclate de doxycycline et le 35 monohydrate de doxycycline, de manière préférée l'hyclate de doxycycline. Selon un premier mode de réalisation de l'invention, la doxycycline, en particulier l'hyclate de doxycycline est sous une forme de particules solides de taille adaptée aux 3064482 4 pommades ophtalmiques. Avantageusement, la taille des particules est inférieure ou égale à 20 pm. Cette taille de particules est mesurée selon les méthodes usuelles d'analyse des particules décrites à la Pharmacopée Européenne en vigueur telles que la technique de granulométrie à diffraction laser. La concentration finale en doxycycline, en particulier hyclate, 5 est comprise entre 0,001% et 1% (m/m), de préférence entre 0,01% et 0,1% (m/m). Dans ce cas, le véhicule anhydre approprié pour une application topique sera avantageusement constitué d'un mélange matière hydrophobe liquide/matière hydrophobe semi-solide dont le rapport massique va de 50/50 à 10/90. Selon un deuxième mode de réalisation de l'invention, la doxycycline, en particulier 10 l'hyclate de doxycycline est sous la forme d'une solution dans un polyol anhydre. Ces polyols anhydres décrits dans les pharmacopées sont avantageusement choisis parmi le glycérol, le propylène glycol, les polyéthylèneglycols de poids moléculaire allant de 200 à 1500 et leurs mélanges. Les polyéthylèneglycols de poids moléculaire allant de 200 à 1500 sont 15 avantageusement choisis parmi les Macrogols 400, 600 et 1500. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, le polyol est le glycérol. De préférence, la concentration en doxycycline, en particulier en hyclate de doxycycline dans le polyol va de 0,001% à 3,0% en masse par rapport à la masse totale de la solution. La solution de doxycycline, en particulier d'hyclate de doxycycline dans le polyol peut 20 également comprendre une ou des cyclodextrines. Les cyclodextrines dans les pharmacopées sont bien connues de l'homme du métier. On citera en particulier les acyclodextrines, les 3-cyclodextrines et les hydroxypropyl-p-cyclodextrines. Dans ce cas, la concentration en cyclodextrines dans le polyol pourra avantageusement aller de 0,01% à 4,4% en masse par rapport à la masse totale de la solution. Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, la solution comprend : - de 0,03% à 2,0% (m/m) de doxycycline, en particulier d'hyclate de doxycycline - de 0 à 4,4% (m/m) de cyclodextrine, et - de 93,6% à 99,97% (m/m) de polyol. Plus particulièrement le total doxycycline, en particulier hyclate de doxycycline, 30 cyclodextrine et polyol représente 100% en masse de la solution, c'est à dire que la solution est uniquement constituée de doxycycline, de polyol et le cas échéant de cyclodextrine. Une telle solution est préparée selon les méthodes usuelles de préparation de solutions. La doxycycline, en particulier l'hyclate de doxycycline est rajouté dans le polyol sous agitation magnétique jusqu'à dissolution complète. Le mélange obtenu est limpide. 35 La préparation de cyclodextrine, en particulier d'hyclate de doxycycline et de cyclodextrine se fait selon les conditions suivantes : - la cyclodextrine est ajoutée au polyol et agitée magnétiquement entre 1 à 5 heures, 3064482 5 de préférence entre 2 et 4 heures, - la doxycycline est ensuite ajoutée dans le mélange et mis sous agitation magnétique entre 16 et 20 heures. Le mélange obtenu est limpide. 5 Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, la composition est une émulsion de type « hydrophile dans lipophile (H/L) », la solution de doxycycline, en particulier d'hyclate de doxycycline dans le polyol formant des globules entourés du véhicule anhydre. Les globules de solution de polyol ont avantageusement une taille inférieure ou égale à 50 pm, avantageusement entre 20 et 30 pm. 10 La présente invention concerne également la solution de doxycyline dans un polyol telle que définie précédemment en tant que telle, en particulier comme composition pharmaceutique ou comme composition intermédiaire pour la préparation d'une composition pharmaceutique, plus particulièrement pour la préparation d'une composition topique sous forme d'émulsion H/L telle que décrite précédemment et ci-après. 15 De manière avantageuse, la composition selon l'invention est une composition dépourvue de conservateurs. Les agents conservateurs généralement employés dans des compositions topiques (pharmaceutiques, cosmétiques, etc.) pour éviter leur contamination par des germes, sont bien connus de l'homme du métier, comme les ammoniums quaternaires, notamment le chlorure de benzalkonium, l'alkyl-diméthyl-benzylammonium, le 20 cétrimide, le chlorure de cétylpyridinium, le bromure de benzododécinium, le chlorure de benzothonium, le chlorure de cetalkonium, les conservateurs mercuriels, comme le nitrate/acétate/borate phénylmercurique, le thiomersal, les conservateurs alcooliques, comme l'éthanol, le chlorobutanol, l'alcool benzylique, le phényléthanol, l'alcool phényléthylique, les acides carboxyliques, tels que l'acide sorbique, les phénols, en particulier méthyl/propyl 25 parabène, les amidines, par exemple le chlorhexidine digluconate et/ou des agents chélateur comme l'EDTA en association avec au moins un autre conservateur. Par « sans conservateurs », on entend selon l'invention une composition substantiellement dépourvue de tels conservateurs pour répondre à une indication « sans conservateurs ». Sa teneur en conservateurs est inférieure ou égale à 10 ppm, plus particulièrement inférieure ou égale à 1 ppm, préférentiellement égale à 0 ppm, aucun conservateur n'entrant dans sa composition. En l'absence de conservateurs, la composition doit subir un traitement particulier au cours de sa préparation et de son conditionnement de manière à éviter et prévenir la contamination par des microorganismes (tels que Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Pneumocoques, Streptococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Klebsiella pneumoniae, Moraxella, Cotynebacterium, Acinetobacter, Escherichia cou, Haemophilus influenzae). Ces traitements 3064482 6 et procédures sont bien connus de l'homme du métier. En ce sens, une composition sans conservateurs selon l'invention se distingue d'une simple composition comprenant les mêmes ingrédients obtenue sans montrer de précautions particulières ni décrivant d'étapes du procédé permettant d'obtenir cette stérilité caractéristique des compositions selon l'invention, 5 en particulier des compositions ophtalmiques. L'invention concerne en particulier les compositions topiques suivantes : Pommade hydrophobe % masse totale de la composition Véhicule Matière hydrophobe semi-solide* 50,000 - 90,000 % Matière hydrophobe liquide* 50,000 - 9,999 % Principe actif solide Doxycycline micronisée* 0,001 - 1,000% *Tels que définis précédemment Emulsion H/L % masse totale de la composition Phase hydrophobe Matière hydrophobe semi-solide* 84,500 - 94,999 % Matière hydrophobe liquide* 0,000 - 9,500 % Phase hydrophile Doxycycline* 0,001 - 1,000% Polyol* 5,000 % *Tels que définis précédemment Emulsion H/L % masse totale de la composition Phase hydrophobe Matière hydrophobe semi-solide* 83,560 - 89,998 % Matière hydrophobe liquide* 0,000 - 5,000 % Phase hydrophile Doxycycline* 0,001 - 1,000% Cyclodextrines 0,001 - 0,440 % Polyol* 10,000 % 10 *Tels que définis précédemment La préparation des compositions selon l'invention se fait selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, en particulier avec les précautions requises pour préparer des compositions stériles et sans conservateurs. L'invention concerne une composition telle que définie précédemment, pour son 15 utilisation dans le traitement des infections bactériennes des muqueuses ou de la peau, en particulier des paupières et/ou de la muqueuse oculaire. L'invention concerne aussi une méthode de traitement des infections bactériennes des 3064482 7 muqueuses ou de la peau, en particulier des paupières et/ou de la muqueuse oculaire, pour laquelle on applique sur le lieu de l'infection et/ou à proximité, une quantité appropriée de composition selon l'invention que l'on laisse agir. L'application sera renouvelée en tant que besoin, avantageusement jusqu'à la disparition des symptômes de l'infection. 5 La composition sera avantageusement utilisée ou la méthode sera avantageusement mise en oeuvre pour des affections dues à des bactéries sensibles aux tétracyclines, comme Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Pneumocoques, Streptococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Klebsiella pneumoniae, Moraxella, Cotynebacterium, Acinetobacter, E coli, Haemophilus 10 influenzae pour les pathologies comme l'orgelet, la conjonctivite infectieuse, la kératite infectieuse, la blépharite, le dysfonctionnement des glandes de Meibomius, l'iritis (uvéite antérieure), la canaliculite et la rosacée. EXEMPLES 15 Matériels et méthodes Les différentes formulations sont réalisées à l'aide d'un mélangeur sous vide équipé d'un système de dispersion adapté. La préparation sous forme de pommade hydrophobe contenant le principe actif solide dispersé est réalisée selon la méthode suivante : 20 - La base matière hydrophobe liquide/matière hydrophobe semi-solide est formulée par mélange dans un bain marie à 70°C afin de rendre l'ensemble des composants miscibles. - La température du mélange est abaissée à 45°C et la base hydrophobe est transférée dans le mélangeur dont la température est de 45°C. - La doxycycline hyclate est ajoutée dans le mélangeur et l'ensemble est mis sous vide à 25 80%. - L'agitation de la formule est effectuée pendant 30 minutes, à 700 rpm, à 45°C puis la température de l'ensemble du mélange est descendue à 37°C. - La pommade obtenue est conditionnée et refroidie jusqu'à température ambiante. 30 La préparation sous forme d'émulsion H/L contenant le principe actif en solution dans le polyol est réalisée selon la méthode suivante : - La base matière hydrophobe liquide/matière hydrophobe semi-solide (appelée phase A) est formulée par mélange dans un bain marie à 75°C afin de rendre l'ensemble des composants miscibles. Pour le ratio massique matière hydrophobe liquide/matière 35 hydrophobe semi-solide 0/100, la matière hydrophobe semi-solide est ajoutée directement dans le mélangeur à 45°C. - La température de la phase A est abaissée à 45°C puis la phase A est transférée dans le 3064482 8 mélangeur dont la température est de 45°C. - L'hyclate de doxycyline est ajouté au polyol (appelé phase B) et agité magnétiquement jusqu'à dissolution complète puis la température de la solution est augmentée jusqu'à 45°C. 5 - Lorsque les phases A et B sont à même température, la phase B est ajoutée à la phase A sous agitation pour former une émulsion. - L'émulsion est agitée pendant 30 minutes, à 700 rpm, à 45°C puis la température de l'ensemble du mélange est abaissée à 37°C. - L'émulsion obtenue est conditionnée et refroidie jusqu'à température ambiante. 10 La préparation sous forme d'émulsion H/L contenant le principe actif et les cyclodextrines en solution dans le polyol est réalisée selon la méthode suivante : - La base matière hydrophobe liquide/matière hydrophobe semi-solide (appelée phase A) est formulée par mélange dans un bain marie à 75°C afin de rendre l'ensemble des 15 composants miscibles. Pour le ratio massique matière hydrophobe liquide/matière hydrophobe semi-solide 0/100, la matière hydrophobe semi-solide est ajoutée directement dans le mélangeur à 45°C. - La température de la phase A est abaissée à 45°C puis la phase A est transférée dans le mélangeur dont la température est de 45°C. 20 - La cyclodextrine est ajoutée au polyol (appelé phase B) et agitée magnétiquement puis l'hyclate de doxycyline est ajouté à la phase B et agitée magnétiquement jusqu'à dissolution complète de l'ensemble des composants, la température de la solution est augmentée jusqu'à 45°C. - Lorsque les phases A et B sont à même température, la phase B est ajoutée à la phase 25 A sous agitation pour former une émulsion. - L'émulsion est agitée pendant 30 minutes, à 700 rpm, à 45°C puis la température de l'ensemble du mélange est abaissée à 37°C. - L'émulsion obtenue est conditionnée et refroidie jusqu'à température ambiante. 30 Afin d'effectuer le dosage du principe actif dans la formulation, l'extraction suivante est réalisée : - 1,0 g de formule est dilué dans 10,0 g d'eau et agité à l'aide d'un système d'agitation adapté pendant 30 minutes à 45°C - Après filtration avec un filtre nylon à 0,45 pm, une dilution dans la phase mobile est 35 effectuée pour un dosage par chromatographie en phase liquide à haute performance. 3064482 9 La teneur en principe actif est déterminée selon la méthode par chromatographie en phase liquide à haute performance suivante : - Colonne : XTerra® RP 8 5pm 4.6x250 mm - Phase mobile : 5 o 65% d'eau contenant de l'acide oxalique à 0,13% o 22 % d'acétonitrile o 13% de méthanol - Débit : 1,0 mL/min 10 Tests de stabilité Des tests de stabilité sont réalisés aux températures de 25°C et 40°C: En solution aqueuse à 0,1%, la doxycycline est rapidement dégradée comme le montre la figure 1. Dans le glycérol (doxycycline hyclate à 0.1%) avec et sans 8-cyclodextrines, les 15 compositions selon l'invention marquent leur grande stabilité avec pas ou peu de dégradation de la doxycycline (tenant compte des marges d'erreurs des mesures), comme le montre la figure 2. Dans la formulation topique à 25°C selon l'invention, une formulation anhydre à 0,1% en doxycycline hyclate en présence de cyclodextrine, comme le montre la figure 3. 20 Compositions particulières Pour la préparation des compositions ci-dessous, on emploie comme matière hydrophobe semi-solide la vaseline blanche (petrolatum) et comme matière hydrophobe liquide la paraffine liquide. 25 Pommade hydrophobe Masse pesée % masse totale de la composition Véhicule Matière hydrophobe semi- 450,000 g 70,000 % solide Matière hydrophobe liquide 49,900 g 29,900 % Principe actif solide dispersé Hyclate de doxycycline 0500g 0,100% micronisé 3064482 10 Emulsion 1 Masse pesée % masse totale de la composition Phase hydrophobe Matière hydrophobe semi- 427,000 g 85,400 % solide Matière hydrophobe liquide 47,500 g 9,500 % Phase hydrophile Hyclate de doxycycline 0,500 g 0,100 % Polyol 25,000 g 5,000 % Emulsion 2 Masse pesée % masse totale de la composition Phase hydrophobe Matière hydrophobe semi- 474,500 g 94,900 % solide Phase hydrophile Hyclate de doxycycline 0,500 g 0,100 % Polyol 25,000 g 5,000 % Emulsion 3 Masse pesée % masse totale de la composition Phase hydrophobe Matière hydrophobe semi- 448,200 g 89,640 % solide Phase hydrophile Hyclate de doxycycline 0,150 g 0,030 % p-cyclodextrine 1,650 g 0,330 % Polyol 50,000 g 10,000 % Emulsion 4 Masse pesée % masse totale de la composition Phase hydrophobe Matière hydrophobe semi- 448,400 g 89,680 % solide Phase hydrophile Hyclate de doxycycline 0,500 g 0,100 % 3064482 11 8-cyclodextrine 1,100 g 0,220% Polyol 50,000 g 10,000 % Emulsion 5 Masse pesée % masse totale de la composition Phase hydrophobe Matière hydrophobe semi- 447,300 g 89,460 % solide Phase hydrophile Hyclate de doxycycline 0,500 g 0,100 % 8-cyclodextrine 2,200 g 0,440 % Polyol 50,000 g 10,000 % REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique anhydre pour une application topique de doxycycline, caractérisée en ce qu'elle comprend : a) un véhicule anhydre approprié pour une application topique qui consiste en une matière hydrophobe semi-solide al) choisie parmi le petrolatum seul ou additionné de lanoline, éventuellement en mélange avec une matière hydrophobe liquide a2) choisie parmi la paraffine, les di- ou tri-esters saturés d'acides gras en C6-C12, et b) la doxycycline sous une forme adaptée à son application sur la peau ou des muqueuses. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la doxycycline est un sel de doxycycline choisi parmi l'hyclate de doxycycline et le monohydrate de doxycycline. 3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la doxycycline est sous une forme solide pulvérulente ou micronisée. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisé en ce que la doxycycline se présente sous une forme solide de poudre micronisée avec une taille de particule inférieure ou égale à 20 pm. 5. Composition selon l'une des revendications 3 ou 4, caractérisée en ce que le rapport massique matière hydrophobe liquide/matière hydrophobe semi-solide va de 50/50 à 10/90. 6. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la doxycycline se présente sous la forme d'une solution dans un polyol anhydre. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que la concentration en doxycycline dans le polyol va de 0,001% à 3% en masse par rapport à la masse totale de la solution. 8. Composition selon l'une des revendications 6 ou 7, caractérisée en ce que la solution dans un polyol anhydre comprend une ou des cyclodextrines. 9. Composition selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisée en ce que la solution comprend : - de 0,03% à 2,0% (m/m) de doxycycline hyclate - de 0 à 4,4% (m/m) de cyclodextrine, et - de 93,6% à 99,97% (m/m) de polyol. 10. Composition selon l'une des revendications 6 à 9, caractérisée en ce qu'elle est une émulsion de type « hydrophile dans lipophile (H/L) », la solution de doxycycline dans le polyol formant des globules entourés du véhicule anhydre. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que les globules de solution de polyol ont avantageusement une taille inférieure ou égale à 50 pm, avantageusement 3064482 13 entre 20 et 30 pm. 12. Composition selon l'une des revendications 6 à 11, caractérisée en ce que le rapport massique paraffine/petrolatum va de 50/50 à 0/100. 13. Composition selon l'une revendication 1 à 12, caractérisée en ce que la teneur en 5 doxycycline est comprise entre 0,001% et 1% (m/m), de préférence entre 0,01% et 0,1% (m/m). 14. Composition selon l'une des revendications 1 à 13, pour son utilisation dans le traitement des infections bactériennes des muqueuses ou de la peau, en particulier l'orgelet, la conjonctivite infectieuse, la kératite infectieuse, la blépharite, le dysfonctionnement des 10 glandes de Meibomius, l'iritis (uvéite antérieure), la canaliculite et la rosacée.