Brevet FR3063079A1 — publié le 20180824

Dérivés sulfonamides hydroxyles en tant qu'agonistes inverses du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes ROR gamma (t) La présente invention concerne des dérivés sulfonamides particuliers, leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables leurs hydrates et/ou leurs solvates ainsi que leur utilisation en tant qu'agoniste inverse du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes RORyt. L'invention est également relative à une composition pharmaceutique comprenant de tels composés ainsi que son utilisation pour le traitement par voie topique et/ou orale des maladies inflammatoires médiées par les récepteurs RORyt, notamment l'acné, la dermatite atopique et/ou le psoriasis. Les récepteurs nucléaires forment une grande famille (appelée superfamille) de facteurs de transcription qui correspondent à des protéines capables d'être activées par un ligand, de se fixer sur des séquences d'ADN spécifiques et de réguler la transcription de gènes cibles. Ainsi ces récepteurs se retrouvent impliqués dans la régulation d'une grande variété de fonctions biologiques, dont la croissance, le développement, la reproduction, la différenciation et le métabolisme dans une multitude d'organismes vivants. Les premiers membres de cette superfamille à avoir été identifiés et décrits dans la littérature scientifique sont les récepteurs nucléaires des hormones stéroïdes tels que les récepteurs aux glucocorticoïdes et les récepteurs oestrogènes. Cette superfamille comprend également parmi ses membres de nombreux récepteurs pour lesquels aucun ligand n'a été identifié. Ces récepteurs nucléaires sont appelés « récepteurs orphelins ». Les récepteurs orphelins associés aux rétinoïdes (Retinoidrelated orphan receptors en langue anglaise) constituent donc une sous-famille des récepteurs nucléaires. Cette sous-famille est composée de trois membres ayant chacun leur propre profil 3063079 2 d'expression : ROR alpha (dénommé RORa), ROR beta (dénommé ROR(3) et ROR gamma (dénommé RORy). Deux isoformes des récepteurs orphelins RORy ont déjà été identifiés, à savoir RORy 1, qui s'exprime dans une variété de tissus tels que le thymus, les reins, les 5 muscles et le foie, et RORy2 (aussi nommé RORyt) qui s'exprime exclusivement dans les cellules du système immunitaire. En particulier, le récepteur RORyt joue un rôle important de régulateur dans la différenciation cellulaire des lymphocytes Th17 qui correspondent à des lymphocytes T auxiliaires ayant pour fonction 10 d'assurer la défense de l'organisme par rapport à un grand nombre d'agents pathogènes extracellulaires tels que les bactéries et les infections fongiques. Toutefois, il a été démontré que les lymphocytes Th17 sont également impliqués dans une large variété de désordres 15 inflammatoires, tels que l'acné, et de maladies auto-immunes telles que le psoriasis, la dermatite atopique, l'arthrite rhumatoïde ou encore la sclérose en plaques (Peck A, Mellins ED. Precarious balance; Th17 cells in host defense. Infect Immun. 2010 Jan ; 78(1) :32-8 ; Suarez-Farinas: J. Allergy Clin. Immunol. 2014; J. Invest. Dermatol. 2008, 20 128(11), 2625). En effet, les lymphocytes Th17 produisent de nombreuses cytokines ayant des profils distincts telles que l'interleukine-17A (IL- 17A), l'interleukine-17F (IL-17F), l'interleukine-26 (IL-26), l'interleukine-21 (IL-21), l'interleukine-22 (IL-22) et le TNFa dont 25 leur développement, leur survie et leur prolifération dépendent de l'interleukine-23 (IL-23). Ces cytokines sont capables d'activer différents types de cellules effectrices, telles que les kératinocytes, conduisant ainsi à leur hyperprolifération et à la production supplémentaire de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines et de 30 peptides antimicrobiens, qui à leur tour recrutent et activent d'autres cellules du système immunitaire dans la peau enflammée, ce qui peut conduire à une amplification de la réponse inflammatoire. Ainsi l'activation des lymphocytes Th17 est responsable du recrutement de cytokines, notamment d'interleukine-17 (IL17), et 3063079 3 d'autres types de cellules pro-inflammatoires qui vont conduire à la médiation de désordres inflammatoires tels que l'acné et/ou de maladies auto-immunes telles que le psoriasis. Des expériences menées sur des souris montrent qu'une 5 diminution au niveau de l'expression du récepteur RORyt conduit à une baisse de l'activité des lymphocytes Th17 ce qui permet, par conséquent, de fortement réduire l'expression d'interleukine-17 (IL-17) (Ivanov II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ, Cua DJ, Littman DR : Cell 2006, 126, 1121-1133) et de 10 traiter efficacement les désordres inflammatoires et les maladies auto- immunes médiées par ces cytokines, notamment celles pour lesquelles des taux importants en interleukine-17 (IL-17) sont détectés. A cet effet, la demande de brevet WO 2013/160418 décrit des composés sulfonamides utilisés comme agonistes inverses du récepteur 15 RORyt afin de pouvoir traiter les désordres inflammatoires et les maladies auto-immunes. De même les demandes W02016/097389, W02016/097394, W02016/097391, W02016/097393 et W02016/097392 décrivent des composés sulfonamides utilisés comme agonistes inverses du récepteur RORyt. De la même façon, d'autres 20 composés ont également été développés en tant qu'agonistes inverses du récepteur RORyt comme ceux décrits dans les demandes de brevet WO 2014/090712, WO 2014/008214, W02013/169588, W02013/160419, W02013/1002027, W02013/092939, W02013/092941, W02013/085890 et W02012/ 100732. 25 Il existe donc un réel besoin de développer de nouveaux composés en tant qu'agonistes inverses du récepteur RORyt afin de pouvoir traiter efficacement les maladies médiées par un tel récepteur, notamment les désordres inflammatoires, tels que l'acné et/ou les maladies auto-immunes tels que le psoriasis ou la dermatite atopique. 30 D'autre part, il existe un réel besoin d'identifier des agonistes inverses du récepteur RORyt possédant une moins forte lypophilie. En effet, la plupart des agonistes inverses connus à ce jour, ont tendance à présenter une forte lipophilie (logD>4) les rendant très peu solubles 3063079 4 dans des milieux aqueux et impactant leur sélectivité vis-à-vis d'autres protéines comme le canal hERG. Ce but est atteint grâce à la mise en oeuvre de dérivés sulfonamides particuliers tels que décrits ci-après qui permettent de 5 moduler l'activité du récepteur RORyt et de traiter par conséquent efficacement les désordres inflammatoires et les maladies auto-immunes de certaines pathologies. La présente invention a donc notamment pour objet un ou des composés de formule (I), leurs sels d'addition pharmaceutiquement 10 acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates : (I) Formule (I) dans laquelle : 15 - Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cio, un radical cycloalkyl en Ci-05, un radical alcoxy en Ci-Cio, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CFmH2- m)nCF01-13-0, 20 - m désigne 0, 1 ou 2, - n désigne 0 ou 1, - o désigne 1, 2 ou 3, - R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle en Ci-C3, 25 - R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRii, un groupement -SOR12, un groupement -SO2R12, un groupement sulfoximine -S(=0)(=NR13)R12, un groupement sulfonamide - SO2NRioRii ou un groupement -CRi4Ri5NRi3C(0)Riz, 3063079 5 - R6 représente un groupement -(X)p(CHR16)gY, - p = 0 ou 1, - q = 0, 1 ou 2 - R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- 5 C5, un radical cycloalkyle en C3-05 ou un radical hétérocycloalkyle en C3-05, - X représente un groupement -NR17 ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou le soufre, - Y représente un groupement alcyne, subsitué ou non par un 10 groupement alkyl en Ci-C3, un groupement alcoxy en Ci-C3, un groupement hydroxy, un groupement hétérocycloalkyle en C3-05, un groupement hétérobicycloalkyle en C5-C9, un radical cycloalkyle en C3-05 ou un groupement hétéroaromatique, - R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome 15 d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cio, ou - R8 et R9 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-05 ou un hétérocycloalkyle en C3-05, - Rio, RH, Riz, Ri3, Rio, Ri5 et Ri6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou 20 ramifié, en Ci-C3, ou - Rio et RH, Riz et Ri3, Ri3 et Rio ou Riz et Rio peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle en C3-05, - R14 et R15 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-05 ou un hétérocycloalkyle en C3-05, 25 - R17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en Ci-C3 ou un radical cycloalkyle en C3-05, - étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou hétéroaromatique peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs 30 radicaux alkyle en Cu-C3, un ou plusieurs radicaux alcoxy en Cu-C3, un ou plusieurs groupements carboxyliques -COOH ou un ou plusieurs groupements -C(0)alkyle en Ci-05. Les composés selon l'invention correspondent à des dérivés comportant dans leur structure au moins un groupement sulfonamide - 3063079 6 S02-N et au moins un cycle phényle, rattaché à l'atome de soufre du groupement sulfonamide, substitué au moins par un groupement hydroxy. Les composés selon l'invention permettent de moduler, c'est-à- 5 dire d'inhiber, l'activité du récepteur RORyt. La présente invention a également pour objet le ou les composés tels que définis précédemment en tant que médicament et cosmétique. Un autre objet de l'invention porte sur le ou les composés tels 10 que définis précédemment pour leur utilisation dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt, notamment les désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt Par ailleurs, l'invention concerne également une composition 15 pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (I) telle que définie précédemment, leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates. La présente invention a aussi trait à la composition 20 pharmaceutique telle que décrite précédemment pour son utilisation dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt, notamment les désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes. Enfin, l'invention est relative à une méthode de traitement des 25 maladies médiées par le récepteur RORyt comprenant l'administration, notamment par voie topique ou orale, d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un ou plusieurs composés tels que définis ci-avant à un patient. D'autres objets et caractéristiques, aspects et avantages de 30 l'invention apparaîtront encore plus clairement à la lecture de la description et des exemples qui suivent. Au sens de la présente invention, par radical alkyle en Ci-Cio, on entend une chaîne hydrocarbonée saturée comportant de 1 à 10 atomes de carbone. 3063079 7 Les radicaux alkyles de 1 à 10 atomes de carbone sont des chaines linéaires ou ramifiées, choisies de préférence parmi méthyle, éthyle, propyle, butyle, i-butyle, t-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, dodécyle. 5 Conformément à l'invention, les radicaux alkyles de 1 à 3 atomes de carbone sont des chaines linéaires ou ramifiée choisies de préférence méthyle, éthyle, i-propyle, n-propyle. Au sens de la présente invention, par radical alcoxy en Ci-Cio, on entend un radical alkyle saturée ayant de 1 à 10 atomes de carbone 10 relié au reste de la molécule par un atome d'oxygène. En d'autres termes, par radical alcoxy en Ci-Cio, on entend un atome d'oxygène substitué par un radical hydrocarboné comportant de 1 à 10 atomes de carbone. De préférence, le radical alkoxy est choisi parmi les radicaux 15 méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, tertio-butoxy, hexyloxy. Au sens de la présente invention, on désigne par cycloalkyle en C3-05 une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique comprenant de 3 à 5 atomes de carbone. Au sens de la présente invention, on désigne par 20 hétérocycloalkyle en C3-05 une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique comprenant de 3 à 5 atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes. Au sens de la présente invention, on désigne par hétéroaromatique, un cycle aromatique comprenant un ou plusieurs 25 hétéroatomes. Au sens de la présence invention, on désigne par hétérobicycloalkyle en C5-C9, une chaîne hydrocarbonée saturée, bicyclique comprenant de 5 à 9 atomes de carbones et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes. 30 Au sens de la présente invention, l'expression « au moins un » est équivalent à l'expression « un ou plusieurs ». De préférence, Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, un radical alcoxy en Ci-C3, un 3063079 8 groupement cyano -CN ou un groupement -(CFmE12_m),CF0H3_0, avec les indices m, n et o ayant les mêmes significations que celles indiquées précédemment. Selon un mode de réalisation, Ri et R5, identiques ou 5 différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, ou un groupement -(CF.E12_.).CF0H3_0, avec m = 2, n=0 et o = 3. De préférence, Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- 10 C3. De préférence, Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci. Encore de préférence, Ri représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, en particulier en Ci, et R5 représente un atome 15 d'hydrogène. 20 groupement -CRi4Ri5NRi3C(0)Riz. Plus préférentiellement, R3 représente un groupement amido - 25 C(=O)NRioRii avec Rio et Rit désignant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, en particulier en Ci. Selon un mode de réalisation, R2, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène. Selon un mode de réalisation, R2, R4 et R5 représentent un 30 atome d'hydrogène et R3 représente un groupement amido C(=0)NRioRii. De préférence, R6 représente un groupement (X)p(CHR16)ciY avec p et q = 1. Selon un autre mode de réalisation, R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRii. Selon un autre mode de réalisation, R3 représente un groupement-SORiz. Selon un autre mode de réalisation, R3 représente un groupement -502R12. Selon un autre mode de réalisation, R3 représente un 3063079 9 Selon un mode de réalisation, X représente un atome d' oxygène. Selon un mode de réalisation, R16 représente un atome d'hydrogène. 5 Selon un mode de réalisation, Y désigne un radical hétéroaromatique, en particulier contenant un ou plusieurs atomes d'oxygène, plus particulièrement un atome d'oxygène. Selon un mode de réalisation particulier, R6 représente un groupement (X)p(CHR16),IY avec p et q = 1, R16 représente un atome 10 d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène et Y représente un radical hétéroaromatique, de préférence contenant un ou plusieurs atomes d'oxygène, en particulier un atome d'oxygène. Selon un mode de réalisation, R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-05, notamment ramifié. 15 Selon un mode de réalisation, R7 représente un radical cycloalkyle en C3-05 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor. De préférence, R7 représente un radical cycloalkyle en C3-05 non substitué. Selon un mode de réalisation, R7 représente un radical 20 hétérocycloalkyle en C3-05. Selon un mode de réalisation particulier, R7 représente un radical alkyle ramifié en C4. De préférence, R7 représente un radical alkyle ramifié en Ci-05, notamment en C4, ou un radical cycloalkyle en C3-05 non 25 substitué. De préférence, R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C10. Selon un mode de réalisation, R8 et R9 représentent un atome 30 d'hydrogène. Selon un mode de réalisation, R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-05, notamment ramifié, et R8 et R9, représentent un atome d'hydrogène. 3063079 10 Selon un mode de réalisation, R2, R4, R5, R8 et R9 représentent un atome d'hydrogène. Selon un mode de réalisation, R2, R4, R5, R8 et R9 représentent un atome d'hydrogène et R7 représente un radical alkyle, linéaire ou 5 ramifié, en Ci-Cs, notamment ramifié, en particulier ramifié en C4. Selon un mode de réalisation, R2, R4, R5, R8 et R9 représentent un atome d'hydrogène, R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cs, notamment ramifié, en particulier ramifié en C4, et R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRii. 10 Selon un mode de réalisation, R2, R4, Rs, R8 et R9 représentent un atome d'hydrogène, R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cs, notamment ramifié, en particulier ramifié en C4, R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRii et Ri représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3. 15 Selon un mode de réalisation, R2, R4, Rs, R8 et R9 représentent un atome d'hydrogène, R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cs, notamment ramifié, en particulier ramifié en C4, R3 représente un groupement amido -C(=O)NRioRii, Ri représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3 et R6 représente un 20 groupement (X)p(CHR16),IY avec X représentant un atome d'oxygène, p = q=1, R16 représente un atome d'hydrogène et Y désigne un hétérocycloalkyle en C3-Cs, en particulier contant un ou plusieurs atomes d'oxygène, plus particulièrement un atome d'oxygène. Conformément à ces modes de réalisation, Rio et Ru désignent 25 préférentiellement un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, en particulier en Ci. De manière alternative à ces modes de réalisation, R3 représente un groupement SORi2 ou un groupement CRi4RisNRi3C(0)Riz. 30 Selon un mode de réalisation, R8 et R9, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en CiCio, en particulier en Ci-C3. Les composés de formule (I) peuvent se présenter sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de sels 3063079 11 pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans Berge et al., 1977, «sels pharmaceutiquement acceptables», J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp 1 19. En particulier, lorsque que les composés de formule selon 5 l'invention se présentent sous la forme de sels alors l'électroneutralité desdits composés est assurée par un contre ion cationique W externe pouvant être organique ou minérale. W peut être choisi parmi les cations inorganiques appropriés tels que les ions de métaux alcalins, notamment Na+, K+, les ions 10 métaux alcalino-terreux, notamment Ca', Mg2+, ou encore d'autres cations tels que l'ion aluminium Al'. W peut être choisi parmi les cations organiques appropriés tels que l'ion ammonium NH4+, les ions ammonium substitués tels que NH3R+, NHR2+, NR4+ avec R représentant un radical alkyle en Ci-C4. 15 En particulier, les ions ammonium substitués sont ceux choisis parmi les dérivés de l'éthylamine, la diéthylamine, la dicyclohexylamine, la triéthylamine, la butylamine, l'étylènediamine, l'éthanolamine, la diéthanolamine, la pipérazine, la benzylamine, la phénylbenzylamine, la choline, la meglumine, et trométhamine, les 20 acides aminés tels que la lysine et l'arginine. Un exemple d'un ion ammonium quaternaire peut être l'ion N+ (CH3)4. Le ou les composés selon l'invention peuvent se présenter sous la forme de leurs solvates. 25 Au sens de la présente invention, le terme « solvate » signifie un complexe de soluté (c'est-à-dire le composé selon l'invention ou le sel dudit composé) et de solvant. Si le solvant est l'eau alors le solvate peut être commodément considéré comme un hydrate, par exemple, un semi-hydrate, un 30 monohydrate, un dihydrate, un trihydrate, etc. Par exemple, les solvates et/ou hydrates peuvent être obtenus directement à la fin du processus de synthèse, le composé cible étant isolé sous la forme d'un hydrate, par exemple un monohydrate ou 3063079 12 hémi-hydrate, ou sous la forme d'un solvate du solvant de réaction et/ou du solvant de purification. Sauf indication contraire, toute référence à un composé selon l'invention inclut également le solvate ou l'hydrate du composé 5 correspondant. Des procédures typiques pour la préparation et l'identification des hydrates et des solvates sont bien connus de l'homme du métier, voir par exemple, pages 202-209 de KJ Guillory, « Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids » dans 10 Polymorphism in Pharmaceutical Solids, edition. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999. Les hydrates et les solvates peuvent être isolés et caractérisés par des méthodes connues dans l'art telles que l'analyse thermogravimétrique (TGA), la spectroscopie TGA-masse, la 15 spectroscopie TGA-infrarouge, la diffraction de poudres aux rayons X, le titrage de Karl Fisher, la diffraction haute résolution aux rayons X et analogue. De manière étonnante, les groupements R3 décrits dans l'invention ont permis de maintenir un fort agonisme inverse sur 20 RORyt tout en apportant les bénéfices liés à une lipophilie diminuée (solubilité aqueuse accrue et inhibition de hERG diminuée) (référence : Fauber, B. P. ; Magnusson, S. J. Med. Chem. 2014,57, 5871 ; Monique B. van Niel, Benjamin P. Fauber, Matthew Cartwright, Simon Gaines, Jonathan C. Killen, Olivier René, Stuart I. Ward, 25 Gladys de Leon Boenig, Yuzhong Deng, Céline Eidenschenk, Christine Everett, Emanuela Gancia, Arunima Ganguli, Alberto Gobbi, Julie Hawkins, Adam R. Johnson, James R. Kiefer, Hank La, Peter Lockey, Maxine Norman, Wenjun Ouyang, Ann Qin, Nicole Wakes, Bohdan Waszkowycz, Harvey Wong Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014,24, 5769 : 30 Benjamin P. Fauber , Olivier René, Gladys de Leon Boenig , Brenda Burton , Yuzhong Deng , Céline Eidenschenk , Christine Everett , Alberto Gobbi , Sarah G. Hymowitz , Adam R. Johnson , Hank La , Marya Liimatta , Peter Lockey , Maxine Norman , Wenjun Ouyang , 3063079 13 Weiru Wang , Harvey Wong Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014,24, 3891). De préférence, le composé selon l'invention est un composé répondant à la formule (I) dans laquelle : 5 - R2, R4, R5, R8 et R9 représentent un atome d'hydrogène, - Ri représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cio, un radical cycloalkyl en Ci-05, un radical alcoxy en Ci-Cio, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CFmE12_m),CF0H3_0, 10 - m désigne 0, 1 ou 2, - n désigne 0 ou 1, - o désigne 1, 2 ou 3, - R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRii, un groupement -SOR12, un groupement -802R12, un groupement 15 sulfoximine -8(=0)(=NR13)R12, un groupement sulfonamide SO2NRioRii ou un groupement -CRi4Ri5NRi3C(0)R12, - R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-05, un radical cycloalkyle en C3-05 ou un radical hétérocycloalkyle en C3-05, 20 - R6 représente un groupement -(X)p(CHR16)ciY, - p = 1, - q = 0, 1 ou 2 - X représente un groupement -NR17 ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, 25 - Y représente un groupement alcyne, subsitué ou non par un groupement alkyl en Ci-C3, un groupement alcoxy en Ci-C3, un groupement hydroxy, un groupement hétérocycloalkyle en C3-05, un groupement hétérobicycloalkyle en C5-C9, un radical cycloalkyle en C3-05 ou un groupement hétéroaromatique, 30 - Rio, Rit, Riz, Ri3, Rio, Ri5 et Ri6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, ou - Rio et Rit, Riz et Ri3, Ri3 et Rio ou Riz et Rio peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle en C3-05, 3063079 14 - R14 et R15 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-05 ou un hétérocycloalkyle en C3-05, - R17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en Ci-C3 ou un radical cycloalkyle en C3-05, 5 Plus préférentiellement, le composé selon l'invention est un composé répondant à la formule (I) dans laquelle : - R2, R4, R5, R8 et R9 représentent un atome d'hydrogène, - R1 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en CiCio, de préférence en Ci-C3, en particulier en Ci, 10 - R3 est tel que défini précédemment, - R7 représente un radical alkyle ramifié en Ci-05 ou un radical cycloalkyle en C3-05 non substitué, - R6 représente un groupement (X)p(CHR16)gY, - X représente un atome d'oxygène ou un groupement -NR17, 15 de préférence un atome d'oxygène, - p = q=1, - R16 représente un atome d'hydrogène et Y désigne cycle hétéroaromatique, - R17 représente un atome d'hydrogène, 20 - Y désigne un hétérocycloalkyle en C3-05, de préférence contenant un ou plusieurs atomes d'hydrogène, en particulier un atome d' oxygène. Encore plus préférentiellement, X correspond à un atome d' oxygène. 25 De préférence, le composé de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates est choisi parmi les composés suivants : 3063079 15 Tableau I Structure IC50 IC50 hRORg hCD4/ IL17 Composé 1 OH 0 0 A A S S V elo (:) 0 N/ Composé 2 0,, s (:) B B HO ES N N Off/ O 0 N/ Composé 3a 0 ,s' o A A HO N leHN Off/ 0 N/ Composé 3b (:) ,0 A A HO- SN - N / O O 3063079 16 Composé 3c o o B C HO ei N Q,-,,,,..,,,N.'_,,--- ---- O N Composé 3d O., i,0 B B HO S, N gelHN HO O N/ I Composé 3e 0' ,, 0 C ND HO el S'N ,'------', N O / el OH O Composé 3f' 00 's' C ND HO - N leHN O N I 0 OH Composé 3g 0 o C ND ,--- N HO Il ,---'-' H [ e,-- ,-- O N O OH 3063079 17 Composé 4a HO 0 0 A A C)\/ -' , SN H i 0- \ 0 N Composé 4b 0 C ND s HO N 1 u el-' e 0 0 OH Composé 4c 0 \\ -,0 C ND HO s, N ? le O N/ 0 OH Composé 4d HO 0 ,0 B B / ,, N s, F N \ 0 0N Composé 4e 0 \\ , 0 A A s HO gel N elO lir O 0 Composé 4f' 0 A A //0 HO ge s,N O H el 0 H N 0 I 3063079 18 Composé 4g o B B o sss' HO N le0 N,IJ N O Composé 4h 0 ,o ksi B A 'S, HO'-, `% " N --_-'' 0 0 0 \ 1\1- O Composé 4i HO - S 0 F\J-------- 1 Dans le tableau I décrit ci-avant, les concentrations inhibitrices médianes IC50 pour les composés appartenant à la formule (I) selon 5 l'invention ont été données selon les modèles de transactivation GAL4-RORyt et de secrétion d'IL-17A, tels que décrits dans l'exemple 2. 3063079 27 Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant : 0 \\ 0 \\ 0 S Pyridine S 0 \ + CI o NMP 100°C Cs2-0O3 R7- I MO 100°C NH THF R'OH LiBH4 Me OH Et20 40°C 5 3063079 28 Conformément au schéma réactionnel mentionné ci-avant, R' correspond au groupement -(CHR16),IY avec Ri6, l'indique q et Y tels que mentionnés précédemment. De préférence, R16 est un atome d'ydrogène. 5 Conformément au schéma réactionnel mentionné ci-avant, le terme MO 100°C en présence de pyridine signifie une étape de chauffage à une température de 100°C aux micro-ondes dans de la pyridine. Conformément au schéma réactionnel mentionné ci-avant, 10 l'étape d'ajout du composé R'-OH se déroule en présence d'hydride de sodium NaH dans du tétrahydrofurane. De préférence, le composé de formule (I) est choisi parmi les composés 1 à 21, notamment les composés 1, 2, 3a, 3b, 3d, 4a, 4f, 5a, 6b, 6c, 6e, 6g, 7, 9, 10a, 10c, 10d, 11, 15, 16, 18a, 18b, 18c et 21. 15 L'invention concerne également le ou les composés tels que décrits précédemment en tant que médicament et cosmétique. De préférence, l'invention concerne également le ou les composés tels que décrits précédemment en tant que médicament. En effet, les composés selon l'invention présentent des 20 propriétés pharmacologiques intéressantes car lesdits composés modulent, c'est-à-dire inhibent, l'activité du récepteur RORyt. Ainsi ces propriétés rendent le ou les composés de formule (I) telle que décrite précédemment utilisables en tant que médicament dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt. 25 De préférence, le ou les composés selon l'invention sont utilisés dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou des maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt. Plus préférentiellement, le ou les composés selon l'invention sont utilisés dans le traitement de l'acné, le psoriasis et/ou la 30 dermatite atopique. Selon un mode de réalisation, les composés 1 à 21 sont utilisés dans le traitement de l'acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique. 3063079 29 De préférence, les composés 1, 2, 3a, 3b, 3d, 4a, 4f, 5a, 6b, 6c, 6e, 6g, 7, 9, 10a, 10c, 10d, 11, 15, 16, 18a, 18b, 18c et 21 sont utilisés dans le traitement de l'acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique. Selon un autre mode de réalisation, les composés sont utilisés 5 pour le traitement cosmétique de la peau. Comme indiqué ci-avant, la présente invention est aussi relative à une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (I) telle que définie précédemment, leurs sels d' addition 10 pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates. L'administration de la composition pharmaceutique selon l'invention peut être effectuée par voie orale ou topique. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. 15 Par voie orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. 20 Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de 25 solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée. 30 De préférence, la composition selon l'invention comprend un ou plusieurs composés de formule (I) dans laquelle : - R2, R4, R5, R8 et R9 représentent un atome d'hydrogène, - Ri représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cio, un radical cycloalkyl 3063079 30 en Ci-05, un radical alcoxy en Ci-Cio, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CFmE12_,,),CF,H3_0, - m désigne 0, 1 ou 2, - n désigne 0 ou 1, 5 - o désigne 1, 2 ou 3, - R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRii, un groupement -SOR12, un groupement -SO2R12, un groupement sulfoximine -S(=0)(=NR13)R12, un groupement sulfonamide SO2NR1oR11 ou un groupement -CR14R15NR13C(0)R12, 10 - R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- 05, un radical cycloalkyle en C3-05 ou un radical hétérocycloalkyle en C3-05, - R6 représente un groupement -(X)p(CHR16)qY - p = 1, 15 - q = 0, 1 ou 2 - X représente un groupement -NR17 ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, - Y représente un groupement alcyne, subsitué ou non par un groupement alkyl en Ci-C3, un groupement alcoxy en Ci-C3, un 20 groupement hydroxy, un groupement hétérocycloalkyle en C3-05, un groupement hétérobicycloalkyle en C5-C9, un radical cycloalkyle en C3-05 ou un groupement hétéroaromatique, - Rio, RH, Riz, Ri3, Rio, Ri5 et Ri6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou 25 ramifié, en Ci-C3, ou - Rio et RH, Riz et Ri3, Ri3 et Rio ou Riz et Rio peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle en C3-05, - R14 et R15 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-05 ou un hétérocycloalkyle en C3-05, 30 - R17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C3 ou un radical cycloalkyle en C3-05, Plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend un ou plusieurs composés de formule (I) dans laquelle : - R2, R4, R5, R8 et R9 représentent un atome d'hydrogène, 3063079 31 - R1 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en CiCio, de préférence en Ci-C3, en particulier en Ci, - R3 est tel que défini précédemment, - R7 représente un radical alkyle ramifié en Ci-05 ou un 5 radical cycloalkyle en C3-05 non substitué, - R6 représente un groupement (X)p(CHR16)gY, - X représente un atome d'oxygène ou un groupement -NR17, de préférence un atome d'oxygène, - p = q=1, 10 - R16 représente un atome d'hydrogène et Y désigne cycle hétéroaromatique, - R17 représente un atome d'hydrogène, - Y désigne un hétérocycloalkyle en C3-05, de préférence contenant un ou plusieurs atomes d'hydrogène, en particulier un atome 15 d' oxygène. Encore plus préférentiellement, X correspond à un atome d' oxygène. Le ou les composés de formule (I) peu(ven)t être présents dans la composition pharmaceutique dans une teneur allant de 0.01% à 10% 20 en poids, de préférence dans une teneur allant de 0.1% à 8% en poids, par rapport au poids total de la composition. La composition pharmaceutique est utilisée pour le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt. 25 Plus préférentiellement, la composition pharmaceutique est utilisée dans le traitement de l'acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique. Ainsi la composition pharmaceutique est utilisée dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto- 30 immunes médiées par le récepteur RORyt choisis parmi l'acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique. L'invention concerne aussi un procédé de traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt comprenant l'administration, notamment par voie topique ou orale, d'une quantité 3063079 32 thérapeutiquement efficace de la composition pharmaceutique telle que définie ci-avant à un patient. De préférence, la composition pharmaceutique est appliquée par voie topique. 5 Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans toutefois présenter un caractère limitatif. 3063079 33 EXEMPLES Exemple I : synthèse des composés de l'invention 5 I. Synthèse du 4-{13-Hydroxyméthy1-4-(tétrahydro-pyran-4- ylméthoxy)-benzenesulfonyll-isobutyl-amino}-3,N,N-triméthylbenzamide (Exemple 1) 10 A. Synthèse du 4-amino-3,N,N-triméthyl-benzamide 15 Sur un mélange comprenant de l'acide 4-amino-3- méthylbenzoïque (5.00 g; 33.08 mmol, de la diméthylamine 2M dans THF (35 ml; 2.00 M; 70.12 mmol) et de la triéthylamine (9.4 ml; 67.81 mmol) dans du dichlorométhane (50 ml) à une température de 20 0°C est ajouté du 2,4,6-tripropyl-[1,3,5,2,4,6]trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide, 50% w/w dans CH2C12 (22.31 g; 35.06 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant une durée de 17 heures à température ambiante et ensuite est hydrolysé avec une solution saturée de NaHCO3 et extrait. La phase organique est séchée sur 25 sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le composé attendu, 3063079 34 4-amino-3,N,N-triméthyl-benzamide, 5.03 g; 85 %, est obtenu sous la forme d'un solide orangé. B. Synthèse de l'ester de méthyl 5-(4-diméthylcarbamoy1-2- 5 méthyl-phénylsulfamoyl)-2-fluoro-benzoate Une solution de méthyl 5-chlorosulfonyl-2-fluoro-benzoate 10 (2.12 g; 8.39 mmol) et de 4-amino-3,N,N-triméthyl-benzamide (1.50 g; 8.39 mmol) dans de la pyridine (17 ml) est chauffée à une température de 100°C aux micro-ondes pendant une durée de 15 minutes. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'eau puis de l'acétate d'éthyle et de la saumure sont rajoutés. La phase organique est à nouveau lavée avec 15 de l'eau et de la saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (200 grammes, dépôt solide, éluant heptane/acétate d'éthyle de 50 à 100% d'acétate d'éthyle, CCM : heptane/acétate d'éthyle 1/9 Rf=0.48). L'ester méthyl de 5-(4- 20 diméthylcarbamoyl-2-méthyl-phénylsulfamoyl)-2-fluoro-benzoate (2.67 g; 80 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 3063079 C. Synthèse de l' ester méthyl 5-[(4-Dimethylcarbamoy1-2- methyl-pheny1)-isobutyl-sulfamoy1]-2-fluoro-benzoate 5 Du 1-iodo-2-méthyl-propane (2.34 ml; 20.33 mmol) est ajouté à un mélange comprenant un ester de méthyl 5-(4-diméthylcarbamoy1- 2-méthyl-phénylsulfamoy1)-2-fluoro-benzoate (2.66 g; 6.74 mmol) et 10 du carbonate de césium (2.00 ml; 10.12 mmol) dans de la 1-méthy1-2- pyrrolidone (27 ml). Le milieu réactionnel est chauffé à une température de 100°C. Après une durée de 40 minutes, du 1-iodo-2-méthyl-propane est rajouté. Au bout de 15 minutes supplémentaires, le milieu 15 réactionnel est ensuite hydrolysé avec de l'eau. De l'acétate d'éthyle et un peu de saumure sont rajoutés. La phase organique est lavée une seconde fois avec de la saumure, séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (200 g, 20 dépôt liquide, éluant heptane/acétate d'éthyle de 40 à 80% d'acétate d'éthyle, CCM : heptane/acétate d'éthyle 4/6 Rf=0.26). L'ester de méthyl 5 - [(4-diméthylcarb amoy1-2-methyl-pheny1)-isobutyl- sulfamoy1]-2-fluoro-benzoate (2.57 g; 84 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 25 3063079 36 D. Synthèse du tétrahydropyran-4-ylméthyl 5-[(4- dimethylcarbamoy1-2-methyl-pheny1)-isobutyl-sulfamoy1]-2- (tetrahydro-pyran-4-ylmethoxy)-benzoate 5 10 Du (tétrahydro-pyran-4-yl)-méthanol (0.78 g; 6.71 mmol) puis, 5 minutes plus tard, une solution d'ester de méthyl 5-[(4- diméthylcarbamoy1-2-methyl-pheny1)-isobutyl-sulfamoy1]-2-fluoro- benzoate (1.00 g; 2.22 mmol) dans du tétrahydrofurane (10 ml) sont ajoutés à une suspension d'hydride de sodium 60% (0.28 g; 7.00 15 mmol) dans du tétrahydrofurane (6 ml) à une température de 0°C. Le milieu réactionnel est ensuite remis à température ambiante. Après une durée de 2 heures et 30 minutes, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse à 1 M de dihydrogénophosphate de sodium et de l'acétate d'éthyle est rajouté. La phase organique est séchée sur 20 sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (120 g, dépôt liquide, éluant dichlorométhane/éthanol de 0 à 15% d'éthanol). Deux fractions non pures sont isolées : la fraction correspondant au produit le moins polaire est chromatographié sur gel 25 de silice (40 g, dépôt liquide, éluant heptane/acétone de 10 à 50% d'acétone). L' ester de tétrahydropyran-4-ylméthyl 5- [(4- diméthylcarbamoy1-2-méthyl-phény1)-isobutyl- sulfamoy1]-2- (tétrahydro-pyran-4-ylméthoxy)-benzoate (0.31 g; 22 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 3063079 37 La seconde fraction correspondant aux deux produits les plus polaires (qui ont été élues en même temps) est purifiée par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L'ester de méthyl 5-[(4-diméthylcarbamoyl-2-méthyl- 5 phényl)-isobutyl-sulfamoyl]-2-hydroxy-benzoate (0.15 g; 15 %) est obtenu sous la forme d'une huile incolore. L'acide 5-[(4-diméthylcarbamoy1-2-methyl-pheny1)-isobutylsulfamoy1]-2- (tetrahydro-pyran-4-ylmethoxy)-benzoïque (0.23 g; 19 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 10 E. Synthèse du 4-{ [3-hydroxyméthy1-4-(tétrahydro-pyran-4- ylméthoxy)-benzenesulfony1]-isobutyl-amino}-3,N,N-triméthyl- benzamide 15 Du méthanol (30.00 pl; 0.74 mmol) est ajouté à un mélange 20 comprenant l'ester tétrahydropyran-4-ylméthyl 5-[(4- diméthylcarbamoy1-2-méthyl-phény1)-isobutyl- sulfamoy1]-2- (tétrahydro-pyran-4-ylméthoxy)-benzoate (0.29 g; 0.46 mmol) et du borohydride de lithium (16.00 mg; 0.73 mmol) dans du diéthyléther (4.0 ml). 25 Le milieu réactionnel est chauffé à une température de 40°C et, au bout d'une durée de 40 minutes, du borohydride de lithium (27.00 mg; 1.24 mmol), du méthanol (100.00 pl; 2.47 mmol) et du diéthyléther (2.0 ml) sont rajoutés. Au bout de 55 minutes, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse à 1 M d'acide 30 chlorhydrique et de l'acétate d'éthyle est rajouté. Le produit brut est 3063079 38 purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). Une impureté est présente, une seconde purification par HPLC préparative en condition acide est réalisée. Le 4- { [3 -Hydroxymethy1-4-(tétrahydro-pyran-4-ylméthoxy)- 5 benzenesulfonyfl-isobutyl-amino}-3,N,N-triméthyl-benzamide (6.90 mg; 3 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 1H NMR (DMSO-d6) ô: 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.31 - 1.50 (m, 3H), 1.63 - 1.73 (m, 2H), 1.98 - 2.11 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.88 - 2.94 (m, 3H), 2.94 - 3.00 (m, 3H), 3.08 (dd, 10 J = 13.1, 4.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.40 (m, 3H), 3.86 - 3.94 (m, 2H), 3.96 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.64 (m, 1H) 15 Exemple 2 : mesure des 1050 des composés de l'invention Les mesures des IC50 sont effectuées avec les tests de Transactivation GAL4-RORy et de Sécrétion d'IL-17A. 20 Transactivation GAL4-RORy Le modèle de transactivation RORy a été développé à partir de la lignée HG5LN qui est une lignée HeLa exprimant stablement un 25 gène reporter luciférase contrôlé par un pentamère du domaine de reconnaissance GAL4 de levure et d'un promoteur 3-globine. La lignée HG5LN a été transfectée stablement par le DNA-binding domain (DBD) (ou domaine de liaison à l'ADN) de GAL4 fusionné au ligandbinding domain (LBD) ROR gamma. Les molécules inhibant l'activité 30 constitutive ROR gamma réduisent l'expression de la luciférase induisant ainsi une baisse de la luminescence émise. Les cellules sont ensemencées en plaques 384 puits (5 000 cellules dans 441L/puits de milieu de culture contenant 10% de sérum de veau foetal) et incubées pendant une durée de 4 heures à une 3063079 39 température de 37°C, 5% CO2. 51.IL des molécules à tester (composés décrits dans les tableaux décrits ci-avant) sont ensuite ajoutées à chaque puits et les plaques sont incubées pendant 18 heures à une température de 37°C sous 5% de CO2. 200_, du substrat de la 5 luciférase (Promega) sont ajoutés à chaque puits et la luminescence émise est lue par un lecteur de microplaques. Les unités de luminescence (`RLU') sont normalisées par des contrôles positifs CPOS' contenant une concentration saturante de benzène sulfonamide, N-(2,2,2-trifluoroéthyl)-N-[442,2,2-trifluoro-1- 10 hydroxy-1-(trifluorométhy1)éthyl]phényl]) et des contrôles négatifs (`NEG'contenant du DMSO) : % inhibition=((RLU-NEG)*100)/(POSNEG). Les IC50 sont calculées à partir d'un modèle logistique à 4 paramètres à l'aide du logiciel XLFit (IDB S). 15 Sécrétion IL-17A Ce modèle permet de mesurer l'effet d'inhibiteurs sur la sécrétion d'IL-17A par des cellules CD4+. Les cellules sont des CD4+ congelées (STEMCELL, # 70026), isolées de sang humain 20 périphérique et activées par les anticorps anti-CD3 et anti-CD28. La quantité d'IL-17A sécrété est mesurée par la technologie TR-FRET (kit HTRF® Human Interleukin 17A (Cisbio, #64H17PEC)). Les cellules sont décongelées rapidement, resuspendues dans leur milieu de culture (RPMI 10% SVF inactivé) supplémenté avec des 25 anticorps anti-CD28 solubles et ensemencées (100 000 cellules/puits) dans des plaques 96 puits préalablement coatées avec des anticorps anti-CD3. Les cellules sont ensuite traitées par les gammes des inhibiteurs à tester (de 1000nM à 0.05nM, 0.1% DMSO). Après 4 jours d'incubation, le signal HTRF est mesuré à l'aide d'un lecteur de 30 microplaque (,excitation=337nm, kémission=620/665nm). Les ratios obtenus (665/620) sont normalisés par rapport au contrôle positif (cellules activées par anti-CD3 et anti-CD28, 0.1% DMSO). Les ICso sont calculées à partir d'un modèle logistique à 4 paramètres à l'aide du logiciel XLFit (IDB S). 35 3063079 Exemple 3 : mesure des concentrations inhibitrices médianes (ICso) sur le gène hERG et de la solubilité aqueuse 5 Inhibition de hERG Le test hERG permet d'étudier un gène qui code pour une protéine nécessaire au fonctionnement des canaux potassium du tissu cardiaque. La méthode du patch clamp sur les cellules CHO-K1 10 (cellules transfectées avec le gène hERG et qui présente une activité des ions K+ sur les membranes) est utilisée pour prédire in vitro le blocage de hERG (human Ether-a-go-go Related). La solution extracellulaire (contrôle) est appliquée en premier. Les cellules (cellules ovariennes de Hamster Chinois exprimant le 15 gène Human Ether-a-go-go Related Gene) sont stabilisées avec la solution extracellulaire pendant 5 minutes. Les cellules sont incubées pendant 5 minutes avec les molécules de la plus faible à la plus forte concentration à 0.6 % DMSO final. La méthode de calcul de l' inhibition pour chaque 20 concentration : % inhibition = 100 x (amplitude Tail current de la molécule incubée - amplitude tail current du véhicule contrôle). Le résultat est exprimé sous la forme d'un ICso en 1.1M. Mesure de la solubilité aqueuse 25 5 1.1L d'une solution de l'actif à 10mM dans le DMSO est dilué dans 4951.1L d'une solution tampon PB S (pH=7.4). Après agitation 18H à 20°C et filtration, la partie soluble est dosée par UHPLC-UV contre un standard de référence 30 Les concentrations inhibitrices médianes ICso et la solubilité aqueuse pour les composés appartenant à la formule (I) selon l'invention sont présentées dans le tableau II suivant: 3063079 41 Tableau II ID hERG Solubilité IC50 pM aqueuse pI\4 Composé 1 >30 62 Composé 2 >30 80 Composé 3a >30 56 Composé 3b >30 59 Composé 3c >30 87 Composé 3d >30 77 Composé 3e >30 91 Composé 4a 28 47 Composé 4d 14 37 Composé 4e ND 61 Composé 4f ND 62 Composé 4g >30 75 Composé 4h ND 81 Composé 4i >30 54 Composé 4j ND 21 Composé 4k ND 83 Composé 41 ND 0.5 Composé 4m ND 83 Composé 5a 7 13 Composé 5b >30 82 Composé 5c 24 46 Composé 5d 10 1 Composé 5e 17 49 Composé 5f 11 49 Composé 5g 24 32 Composé 5h >30 67 Composé 5i >30 31 Composé 6a >30 86 Composé 6b >30 80 Composé 6c 18 70 Composé 6d 27 77 Composé 6e >30 78 Composé 6f ND 20 Composé 6g ND 1 Composé 7 >30 75 3063079 42 Composé 8 5 15 Composé 9 >30 85 Composé 10a >30 47 Composé 10b >30 78 Composé 10c >30 25 Composé 10d ND 6 Composé 11 >30 55 Composé 12 >30 78 Composé 13 ND 38 Composé 14 ND 1 Composé 15 ND 42 Composé 16 >30 0.5 Composé 17 ND 50 Composé 18a ND 12 Composé 18b >30 79 Composé 18c ND 95 Composé 19 >30 0.5 Composé 20 24 0.5 Composé 21 19 32 ND : non déterminé Les composés de l'invention montrent une sélectivité vis à vis des protéines du canal hERG et une solubilité en milieu aqueux 5 mesurées selon les tests mentionnés précédemment tout en maintenant une forte activité sur le récepteur RORyt. De part ces propriétés les agonistes inverses décrits se démarquent de la plupart des agonistes inverses décrits précédemment. REVENDICATIONS1. Composé de formule (I), leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates : (I) Formule (I) dans laquelle : - Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cio, un radical cycloalkyl en Ci-05, un radical alcoxy en Ci-Cio, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CFmH2- m)nCF0113 -o, - m désigne 0, 1 ou 2, - n désigne 0 ou 1, - o désigne 1, 2 ou 3, - R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en Ci-C3 ou - R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRii, un groupement -SOR12, un groupement -SO2R12, un groupement sulfoximine -S(=0)(=NR13)R12, un groupement sulfonamide SO2NRioRii ou un groupement -CRi4Ri5NR13C(0)Riz, - R6 représente un groupement -(X)p(CHR16)ciY, - p = 0 ou 1, - q = 0, 1 ou 2 3063079 44 - R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-05, un radical cycloalkyle en C3-05 ou un radical hétérocycloalkyle en - X représente un groupement -NR17 ou un hétéroatome choisi 5 parmi l'oxygène ou le soufre, - Y représente un groupement alcyne, subsitué ou non par un groupement alkyl en Ci-C3, un groupement alcoxy en Ci-C3, un groupement hydroxy, un groupement hétérocycloalkyle en C3-05, un groupement hétérobicycloalkyle en C5-C9, un radical cycloalkyle en 10 C3-05 ou un groupement hétéroaromatique, - R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cio, ou - R8 et R9 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-05 ou un hétérocycloalkyle en C3-05, 15 - Rio, RH, Ri2, Ri3, Ri4, Ris et Ri6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, ou - Rio et Rii, Ri2 et Ri3, Ri3 et Ri4 ou Ri2 et Ri4 peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle en C3-05, 20 - Ri4 et R15 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-05 ou un hétérocycloalkyle en C3-05, - R17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en Ci-C3 ou un radical cycloalkyle en C3-05, - étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, 25 hétérocycloalkyle ou hétéroaromatique peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux alkyle en Ci-C3, un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-C3, un ou plusieurs groupements carboxyliques -COOH ou un ou plusieurs groupements -C(0)alkyle en Ci-Cs. 3063079 45 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, un radical alcoxy en Ci-C3, un groupement cyano -CN ou un 5 groupement -(CF.E12_.).CF0H3_0, avec les indices m, n et o tels que définis selon la revendication 1. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, de 10 préférence en Ci. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 représente : - un groupement amido -C(=O)NRioRii, - un groupement -SOR12 ou 15 - un groupement -CRi4Ri5NRi3C(0)Riz. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R2, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 20 précédentes, caractérisé en ce que R6 représente un groupement (X)p(CHR15)qY avec p et q = 1 7. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R7 représente un radical alkyle ramifié en Ci-05. 25 8. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que X représente un atome d'oxygène. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R16 représente un atome d'hydrogène. 30 10. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cio. 3063079 46 11. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : Composé 1 OH \/ 0 0 s O 0...,....,....- 0 N.----. I Composé 2 0, (:) ,s.., ... HO go N N 0..'......./ - 0 N/ I Composé 3a 0' 0 ,s,,, HO . N HN 0.....,....'...- O N.."" Composé 3b 0 ,,0 HO ,S S N N' 0',,_,,..--- O ------.Ni 3063079 47 Composé 3c HO o o 1\1 s, 0.,,,,'.N.',_,,,- ' - 1 O '1\1 Composé 3d HO O., i,0 HO S, de N gelHN O N/ I Composé 3e 0 HO O o OH ' ' el S'N el 0 Composé 3f HO - 0's' ci 0 OH N leHN 0 N Composé 3g HO,-----,' 0 ,o H,------- , O OH s, N O 1\1 Composé 4a HO 0 0 O le N el0 0 N 3063079 48 Composé 4b 0 ,// HO --N 1111 - le 0 0 OH Composé 4c 0 0 N 11111 HO s, 0111 0 0 N...---- 0 OH Composé 4d 0 '0 ., HO Oie S' 1 -------"- O 1 N,-- ,--- 0 'N F Composé 4e 0 \\ , 0 , HO,-- - N ,------ .-- ,- O 0 N ,0 Composé 4f 0// HO s, - N O H el \ N 0 H I Composé 4g 0 ss , o s, HO el N O ------ el N., \N O I\K 3063079 49 Composé 4h , o o \\ , ,--,,,,,,s, HO',,_ N 0 0 0',___'-- 1\1 'o Composé 4i 0 o HO - Sr\l-------- 12. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés 1, 2, 3a, 3b, 3d, 4a, 4f, 5a, 6b, 6c, 6e, 5 6g, 7, 9, 10a, 10c, 10d, 11, 15, 16, 18a, 18b, 18c et 21. 13. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes en tant que médicament. 14. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes dans le traitement des désordres 10 inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt choisis parmi l'acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique. 15. Composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule 15 (I) telle que définie selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates 16. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 15, caractérisée dans le traitement des désordres 3063079 58 inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORy choisis parmi l'acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique.