Brevet FR3068233A1 — publié le 20190104

L'invention concerne un dispositif médical intra-artériel comprenant un principe actif, et ses applications, notamment dans la prévention et le traitement de certaines maladies cardio-vasculaires, et en particulier l'athérome ou athérosclérose. L'athérome qui peut affecter toutes les artères est un processus d'épaississement et d'envahissement progressif de la lumière artérielle entraînant un rétrécissement de celle-ci, dit sténose, et pouvant conduire à son obstruction, dite thrombose, et alors provoquer un défaut d'irrigation sanguine de l'organe devant être approvisionné en sang oxygéné. Ce phénomène résulte d'un dépôt par accumulation de différents éléments, à savoir des corps gras, des dérivés ou des constituants sanguins, mais aussi des minéraux dont le majoritaire est le calcium. Il est désormais établi que les calcifications artérielles sont présentes dès les stades précoces de la maladie et influent fortement sur le comportement mécanique de la plaque d'athérome. Une artère est constituée de trois tuniques, l'intima qui est en contact direct avec la circulation sanguine, la média qui donne son élasticité à l'artère et l'adventice en périphérie. Dans le processus d'athérome, on distingue deux types de calcification selon leur localisation dans l'artère. Les premières calcifications sont localisées au niveau de l'intima et sont très étroitement associées à l'athérosclérose puisque 90% des plaques athéromateuses sont porteuses de calcification. Ce type de calcification va ponctuellement introduire des éléments minéraux rigides au sein d'une lésion majoritairement lipidique et donc molle. Cette situation engendre un déséquilibre mécanique de la plaque favorisant sa rupture et par conséquent, les risques de thrombose, de déchirure de la paroi de l'artère ou dissection artérielle, et d'emboles. Les secondes calcifications, aussi connues sous le terme de sclérose de Mônckeberg, sont localisées au niveau de la média. Elles sont particulièrement associées à l'âge avancé, le diabète et l'insuffisance rénale chronique. Elles entraînent la rigidification de la paroi artérielle. Au niveau aortique, elles favorisent la survenue d'hypertension artérielle et d'insuffisance ventriculaire gauche et au niveau des vaisseaux de plus petits calibres, elles génèrent une insuffisance de l'organe irrigué par altération de la vascularisation distale. Souvent, ces deux types de calcification coexistent. Les populations concernées par ces pathologies sont les personnes de plus de 55 ans des pays occidentaux chez qui une prévalence de l'artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) de 10 à 20% est observée, mais aussi les patients 2 insuffisants rénaux chroniques dialysés. Il a aussi été constaté que les patients atteints d'ostéoporose ou d'arthropathie inflammatoire déminéralisante développent plus de calcifications artérielles que la population générale. Certaines maladies génétiques rares, comme la maladie dénommée ACDC (Arterial Calcification due to Deficiency in 5 CD73) due à une mutation sur le gène NT5E codant pour la protéine CD73, sont caractérisées par le développement de calcifications artérielles massives. Les patients porteurs de cette mutation développent des lésions artérielles calcifiées majeures au niveau des membres inférieurs, et ce dès l'âge de la trentaine. L'AOMI représente un véritable problème de santé publique. En effet, la 10 mortalité vasculaire associée à cette pathologie est majeure avec 18 à 30% de décès à 5 ans. Chez un patient en ischémie critique, le risque de mortalité à un an est de 25% et le risque d'amputation de 30%. Ces calcifications ont en outre un impact clinique majeur. En chirurgie ouverte, leur présence en quantité importante peut rendre difficile, voire impossible, la 15 réalisation des pontages des membres inférieurs. En chirurgie endovasculaire, leur présence augmente les difficultés de franchissement des lésions et accroit le risque de complications telles que perforation de vaisseaux ou dissection, ainsi que le risque d'échec technique. En modifiant les caractéristiques mécaniques des vaisseaux, les calcifications favorisent en outre la survenue de fractures de stents. 20 Le traitement endovasculaire le plus courant des plaques d'athérosclérose est l'angioplastie avec ou sans stent. Elle consiste à introduire un ballon ou ballonnet dans une artère, à le gonfler afin de dilater la zone de l'artère athéromateuse, et à laisser en place un stent, le cas échéant. Ce traitement est généralement combiné à un traitement médical par antiagrégant plaquettaire pour fluidifier le sang, et/ou par 25 hypolipémiant pour diminuer la cholestérolémie et/ou par anti-hypertenseur. A ce jour, il n'existe aucun traitement spécifique des calcifications artérielles, les efforts de recherche étant concentrés sur la composante lipidique de la plaque d'athérome et sur la problématique de la resténose après la pose de stent. L'invention fournit une solution efficace par le traitement local des plaques 30 calciques et pouvant être mise en oeuvre simplement, quel que soit l'état du patient, et ne possédant pas d'effets secondaires. Cette solution consiste en un dispositif médical intra-artériel comprenant un principe actif qui va entraîner la destruction de la plaque calcique. Selon l'invention, le principe actif est choisi parmi les bisphosphonates et les sels de bisphosphonates. 3 Par dispositif intra-artériel, on entend tout dispositif destiné à être implanté dans une artère, pour y demeurer en place ou non, y compris tout dispositif qui peut être absorbé en partie ou en totalité. Les biphosphonates sont des composés qui répondent à la formule I suivante : 5 0 (I) dans laquelle R1 représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un halogène et R2 représente un groupe hydroxyle, un halogène ou un groupe carboné ayant de 10 l'ordre de 1 à 10 atomes de carbone, saturé ou insaturé, linéaire, cyclique et/ou ramifié, pouvant comprendre au moins un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène, le soufre, le phosphore et les halogènes. Dans la définition ci-dessus, le choix de R1 et R2 est effectué de façon à ce qu'ils concourent à une affinité du bisphosphonate pour le calcium. 15 Entrent en particulier dans cette définition, l'acide étidronique, l'acide chlodronique, l'acide tiludronique, l'acide pamidronique, l'acide alendronique, l'acide risédronique, l'acide ibandronique, l'acide zolédronique. Les sels de bisphophonates sont avantageusement choisis parmi les sels métalliques et notamment disodiques de bisphosphonates, et en particulier de l'un 20 quelconque des acides précités. Certains bisphosphonates sont connus en tant que médicament, ils sont administrés par voie orale ou voie parentérale. Ainsi, l'étidronate, l'alendronate, le risédronate sont prescrits dans le traitement de l'ostéoporose. L'étidronate est aussi indiqué dans le traitement de la maladie de Paget, ainsi que dans la prévention de la 25 perte osseuse chez des patients nécessitant une corticothérapie prolongée. D'autres, comme le pamidronate ou le zolédronate sont utilisés dans le traitement d'hypercalcémies. Selon une mise en oeuvre de l'invention, le dispositif comprend en outre au moins un autre principe actif. A titre d'exemple, il s'agit du paclitaxel. 30 4 D'un point de vue physiopathologique, la formation des calcifications artérielles ne résulte pas d'un mécanisme passif mais répond au contraire à un phénomène hautement régulé, non encore complètement élucidé, et qui présente de nombreuses similitudes avec la régulation du tissu osseux. On a ainsi observé chez des 5 patients atteints d'une insuffisance rénale chronique, une progression simultanée de la perte minérale osseuse et du développement des calcifications artérielles, au fur et à mesure que la fonction rénale décline. Ce mécanisme de régulation est probablement un des facteurs essentiels responsables de l'efficacité limitée des bisphophonates administrés par voie 10 systémique pour le traitement d'hypercalcémie. Cette limite est parfaitement illustrée par l'exemple d'une maladie génétique rare, Generalized Arterial Calcification of Infancy (GACI). Cette maladie entraîne le décès, quelques jours après la naissance, des enfants atteints, en raison d'infarctus, de défaillances multiviscérales et de dissections aortiques, résultant de calcifications massives des artères coronaires et de l'aorte 15 proximale. Dans un but compassionnel, de l'étidronate a été administré à certains enfants avec des résultats encourageants, ces tentatives ayant permis une survie des enfants et la régression quasi complète des calcifications. Néanmoins, ce succès a été acquis au prix de déformations osseuses non compatibles avec une vie normale. L'invention apporte un traitement des plaques calciques, à base de 20 bisphosphonates, ne présentant pas les inconvénients précités des traitements administrés par voie systémique. Les auteurs ont découvert qu'une délivrance locale sur les lésions athéromateuses les plus significatives, d'un bisphosphonate à haute dose, permet de détruire ponctuellement lesdites lésions grâce, d'une part, à un processus physico-chimique au cours duquel le bisphosphonate se fixe sur les 25 constituants calciques de ces lésions et, d'autre part, à un processus biologique, au cours duquel le complexe bisphosphonate-constituant calcique ainsi formé est phagocyté par les cellules de la paroi artérielle de type cellules musculaires lisses et macrophages. De manière intéressante, la solution de l'invention permet de contourner le phénomène de régulation décrit précédemment qui aurait pu entraîner 30 des effets indésirables sur le métabolisme osseux. Le dispositif de l'invention comprend avantageusement un bisphosphonate choisi parmi l'acide étidronique, l'acide chlodronique, l'acide tiludronique, l'acide pamidronique, l'acide alendronique, l'acide risédronique, l'acide ibandronique, l'acide zolédronique, ou choisi parmi les sels de l'un quelconque de ces acides, ou encore 35 tout mélange de ces acides et/ou de ces sels. Ces bisphosphonates sont effectivement connus dans des administrations par voie orale ou par voie parentérale, 5 et ne présentent donc pas de contre-indication dans une administration intraartérielle locale selon l'invention. Dans une mise en oeuvre préférée de l'invention, le principe actif est l'étidronate disodique. Le dispositif peut se présenter sous toute forme adaptée permettant de 5 délivrer localement sur/dans une plaque athéromateuse ou sur/dans une plaque calcique, le principe actif ci-dessus. Les technologies des ballons et des stents bien connues de l'homme du métier sont parfaitement appropriées à la mise en oeuvre de l'invention. Dans la prévention de la resténose qui intervient rapidement après la mise en 10 place d'un stent, on utilise des stents ou des ballons comprenant un principe actif antiprolifératif qui empêche les phénomènes de prolifération et de migration cellulaires à l'origine de la resténose. Toutefois, cette technologie n'a jamais été utilisée pour le traitement local de la composante calcique de l'athérome selon l'invention qui peut être complété par l'action physique du stent ou du ballon. 15 L'invention comprend en outre tout dispositif comprenant en plus d'un ou de bisphosphonates, un principe actif antiprolifératif pour empêcher la resténose dans l'artère traitée, comme le paclitaxel. Le principe actif selon l'invention est fixé par tout mode de liaison sur le dispositif. On recherchera bien entendu une fixation optimale permettant d'amener le 20 principe actif sur le site à traiter dans l'artère et de le libérer au contact de la lésion. L'effet du principe actif sur un ballon actif résulte principalement de l'efficacité de son transport et de sa distribution à la paroi artérielle durant la durée d'inflation du ballon contre la paroi. Idéalement, la plus grande quantité de principe actif possible doit être transférée durant les 30-60 secondes que dure l'inflation du ballon et durant 25 lesquelles il est au contact de la paroi. Ainsi, le dispositif comprend avantageusement une matrice dans laquelle ledit principe actif est incorporé et de laquelle il peut être relargué au contact d'une paroi artérielle. Par incorporation dans la matrice, on comprend toute fixation telle que par adsorption, par absorption, par liaison physico-chimique plus ou moins fragile, directe ou indirecte impliquant par exemple un 30 couplage, par encapsulation. Les composants lipophiles ayant naturellement une propension plus importante à franchir la barrière hydrophobe de la couche cellulaire endothéliale des vaisseaux, la matrice est de préférence choisie parmi les polymères lipophiles et les phospholipides. 35 Compte tenu du phénomène biologique cellulaire décrit précédemment dans lequel le complexe bisphosphonate-constituant calcique est phagocyté, une matrice 6 préférée est de nature phospholipidique, et mieux encore constituée par des liposomes, notamment des nanoliposomes. Les bisphosphonates ont effectivement la capacité de s'associer à des molécules liposolubles pour former des complexes particulièrement adaptés à la technologie de l'invention. 5 Le dispositif peut en outre comprendre tout excipient classiquement employé par les fabricants de ballons et stents actifs. Il est judicieusement choisi afin d'être capable de retenir le principe actif sur le ballon durant la navigation du ballon dans le réseau artériel jusqu'au site lésionnel, puis de permettre le transfert homogène et efficace du principe actif vers la paroi artérielle. Des exemples de tels excipients sont 10 l'iopromide, l'urée, le butyryl-trihexyl-citrate, les polysorbates, le sorbitol, les dextrans, les hydrogels, le polyéthylène glycol. Avantageusement, la concentration de principe(s) actif(s) sur le dispositif va de 3 à 9 ug/mm2. Lorsque le dispositif comprend une matrice, le rapport pondéral du ou des principes actifs à la matrice est d'au moins 0,1 et/ou d'au plus 0,5. 15 L'invention concerne aussi un procédé de fabrication d'un dispositif de l'invention. Il comprend l'étape d'enduction d'un dispositif nu du principe actif, mais de préférence d'une matrice dans laquelle est distribué le principe actif bisphosphonate, par tout moyen notamment par micropipettage ou par pulvérisation (spray-coating). Comme dit précédemment, cette technologie est connue de l'homme 20 du métier qui pourra se reporter notamment à celle appliquée à la fabrication de ballonnet activés au paclitaxel. Pour la préparation de liposomes de bisphosphonate, l'homme du métier pourra aussi se reporter à l'article de D. Gutman et al, Journal of Controlled Release 161 (2012) 619-627 décrivant la préparation de liposomes d'alendronate. La matrice 25 liposome- biphosphonate peut être fabriquée sous forme de film puis extrudée et déposée sur un ballon. Le rapport pondéral principe actif est de l'ordre de 1:3 à 1:5. La taille des particules est déterminée de manière à permettre l'internalisation des particules par les monocytes-macrophages et à permettre aux particules d'être facilement stérilisées. Elle est de préférence comprise entre 80 et 200 nm. La charge 30 négative des particules favorise également leur absorption par la paroi artérielle. En plus de sa capacité à détruire localement des plaques athéromateuses, un dispositif selon la présente invention a un effet double, comme expliqué ci-dessous. Il permet de limiter la survenue d'une resténose : A la suite d'un traitement endovasculaire d'une lésion athéromateuse, les 35 cellules de type monocytes- macrophages s'accumulent sur le site traité du fait de l'initiation d'un mécanisme inflammatoire. Leur effet, à travers la phagocytose et la 7 sécrétion de médiateurs de l'inflammation, est de protéger l'organisme face à une agression extérieure. Néanmoins, leur accumulation en excès peut avoir un effet délétaire et entretenir voire aggraver les effets de l'inflammation. C'est ce qui se produit lorsqu'apparait une resténose post-angioplastie et mise en place d'un stent. 5 Les biphosphonates qui sont des analogues des pyrophosphates, une fois délivrés sur le site de l'angioplastie vont être phagocytés par les cellules de type monocytes-macrophages et s'accumuler au niveau intracellulaire, entrainant l'apoptose de ces cellules. Cette déplétion en monocytes-macrophages aura un effet bénéfique inhibiteur sur la survenue de resténose. 10 Il permet aussi d'empêcher le développement de calcifications ultérieures : En se fixant sur les cristaux, les biphosphonates préviennent leur agrégation et leur croissance. A forte dose, leur effet est d'empêcher le développement des calcifications et des effets de réversion ont été observés in vivo et in vitro. L'invention présente l'intérêt de mettre en oeuvre une technologie connue aux 15 fins du traitement, mais aussi de la prévention, de l'athérome, mais qui n'avait jamais été envisagée dans le cadre de cette maladie. L'utilisation de bisphophonate conduit à un traitement et une prévention efficace, doublés d'effets tels que décrits ci-dessus, complémentaires et inattendus. A ce jour, aucune molécule, ni aucun traitement mécanique n'a montré d'effet significatif sur les calcifications artérielles. Or il a été 20 montré que les lésions infra-poplitées, extrêmement présentes chez les patients diabétiques et insuffisants rénaux possèdent des caractéristiques différentes des lésions athéromateuses des autres territoires. Ces lésions se distinguent par leur caractère calcifié, aboutissant à un « empierrement » du vaisseau, son occlusion et cliniquement à un risque élevé d'amputation majeure (jambe et cuisse). 25 L'invention a aussi trait à une méthode de traitement thérapeutique mettant en oeuvre un dispositif de l'invention tel que décrit ci-dessus. Cette méthode vise en particulier la disparition au moins partielle des athéromes ou des plaques calciques intra-artérielles, pour le traitement de l'athérosclérose, mais aussi le traitement préventif de telles plaques. 30 La méthode de pose du ballon actif ou stent actif aux biphosphonates fait appel aux technologies actuellement utilisées en pratique clinique courante, bien connues et pratiquées par l'homme du métier. Elle est rappelée ci-dessous. Par abord percutané, une ponction artérielle typiquement fémorale sera réalisée de manière antérograde (on pique vers le bas ie dans le sens du flux). Un 35 guide est introduit dans l'artère, fil d'Ariane qui garantit d'être dans la lumière. Puis un introducteur va permettre de stabiliser cet accès artériel et sa lumière interne est 8 suffisamment grande pour accepter le passage de matériel de calibre plus important type ballon et stent. La lésion à traiter est repérée par artériographie : injection de produit radio-opaque et acquisition de cette injection par un appareil de radiologie type amplificateur de brillance utilisé au bloc opératoire. Une fois la lésion repérée, 5 on amène au contact de cette lésion le ballon ou le stent selon le choix technique de l'opérateur et la lésion est traitée. Une artériographie de contrôle permet de juger de la qualité finale du geste. Le patient est par la suite traité par un médicament de type anti-agrégant plaquettaire comme c'est le cas pour la mise en place d'un REVENDICATIONS1. Dispositif médical intra-artériel comprenant un principe actif choisi parmi les bisphosphonates. 2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le principe actif est choisi parmi l'acide étidronique, l'acide chlodronique, l'acide tiludronique, l'acide pamidronique, l'acide alendronique, l'acide risédronique, l'acide ibandronique, l'acide zolédronique, les sels de l'un quelconque de ces acides, et les mélanges de ces acides et/ou de ces sels. 3. Dispositif selon la revendication 2, caractérisé en ce que le principe actif est l'étidronate disodique. 4. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un autre principe actif, par exemple le paclitaxel. 5. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les ballons et les stents. 6. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend une matrice dans laquelle ledit principe actif est incorporé et de laquelle il peut être relargué au contact d'une paroi artérielle. 7. Dispositif selon la revendication 6, caractérisé en ce que la matrice est choisie parmi des polymères lipophiles, des phospholipides. 8. Dispositif selon la revendication 7, caractérisé en ce que la matrice est choisie par les liposomes. 9. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la concentration de principe actif va de 3 à 9 ug/mm2. 10. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le rapport pondéral du ou des principes actifs à la matrice est d'au moins 0,1 et/ou d'au plus 0,5.