Brevet FR3060252A1 — publié le 20180615

SYSTÈMES DE PRODUCTION DE RADIONUCLÉIDES ARRIÈRE-PLAN [0001] L'imagerie médicale nucléaire utilise des composés radioactifs à bas niveau, ou radionucléides, 5 pour produire des images de volumes internes d'un patient. Plus précisément, des radionucléides sont introduits dans un patient et absorbés par des organes, des os ou des tissus. Un scanner détecte des rayons gamma émis par les radionucléides absorbés et une image est 10 produite sur la base des rayons gamma détectés. [0002] Des doses de radionucléides sont produites habituellement par une radiopharmacie et distribuées à des clients (par exemple, un centre d'imagerie médicale nucléaire) suivant des termes définis à l'avance d'un 15 contrat de client. Habituellement, un optimiseur de distribution détermine un schéma de distribution de toutes les doses reposant sur des paramètres de distribution connus et sur la radioactivité convenue et les temps de préparation de lot de dose et des doses 20 individuelles de patient affectées à chaque lot. Ce qui sort de l'optimiseur de distribution permet de mobiliser des scénarios de production différents et des schémas d'affectation de dose pour déterminer l'impact sur le schéma de distribution et le coût total de la 25 distribution. [0003] L'opération de production ci-dessus est inefficace et il y a donc un besoin de systèmes procurant une intégration améliorée de la production et de la 3060252 2 distribution des radionucléides. L'invention a pour objet un système, caractérisé en ce qu'il comprend un cyclotron pour bombarder une cible, comprenant un premier matériau, par un faisceau de protons pour produire un deuxième matériau ; un système de module de chimie pour synthétiser le deuxième matériau en un marqueur radioactif de tomographie par émission de positrons ; un système de dispensation de dose pour préparer des doses du marqueur radioactif de tomographie par émission de positrons ; un dispositif d'entrée pour recevoir des valeurs de paramètre d'un opérateur et un processeur pour déterminer une fonction d'objectif représentant des coûts de création des doses et de distribution des doses à des clients, la fonction d'objectif étant soumise à des contraintes de production, à des contraintes de distribution et à des contraintes de client, les contraintes de production, les contraintes de distribution et les contraintes de client étant définies par des variables discrètes, des variables continues et des valeurs de paramètre ; recevoir les valeurs de paramètre du dispositif d'entrée ; donner une solution à la fonction d'objectif sur la base des valeurs de paramètre reçues pour déterminer des valeurs des variables discrètes et des variables continues, qui correspondent à des coûts appropriés de création des doses et de distribution des doses aux clients et produire un plan de production de marqueur radioactif de tomographie par émission de positrons et un schéma de distribution sur la base des valeurs des variables discrètes et des valeurs continues. De préférence : - Le processeur transforme, en outre, la fonction d'objectif en un modèle linéaire en nombre entier mixte. 3060252 3 - La transformation de la fonction d'objectif en un modèle linéaire en nombre entier mixte comprend la transformation de contraintes non-linéaires de la fonction d'objectif en des contraintes linéaires en 5 nombre entier mixte stochastique à plusieurs degrés. - Donner une solution à la fonction d'objectif comprend entrer le modèle linéaire en nombre entier mixte dans une application de résolution de programme en nombre entier mixte. 10 - Donner une solution à la fonction d'objectif repose sur une structure creuse du modèle linéaire en nombre entier mixte. - Les contraintes de production comprennent une durée de bombardement, un temps de disponibilité du 15 cyclotron, un temps d'indisponibilité du cyclotron, une radioactivité du premier matériau, un temps de déchargement de la cible, un temps de chargement de la cible, un temps de préparation du système de module de chimie, un temps de synthèse, un rendement en pourcentage 20 et une radioactivité du marqueur radioactif de tomographie par émission de positrons à une fin de synthèse. - Les contraintes de client comprennent une durée de distribution, une radioactivité ordonnée suivant les 25 clients à un temps de distribution et une radioactivité totale de doses non-injectées à un site de client. - Les contraintes de production comprennent une durée de bombardement, un temps de disponibilité du cyclotron, un temps d'indisponibilité du cyclotron, une 30 radioactivité du premier matériau, un temps de déchargement de la cible, un temps de chargement de la cible, un temps de préparation du système de module de chimie, un temps de synthèse, un rendement en pourcentage et une radioactivité du marqueur radioactif de 3060252 4 tomographie par émission de positrons à une fin de synthèse et dans lequel les contraintes de client comprennent une durée de distribution, une radioactivité ordonnée suivant les clients à un temps de distribution 5 et une radioactivité totale de doses non-injectées à un site de client. L'invention vise également un système comprenant une mémoire mémorisant des stades de traitement exécutables sur processeur et une unité de traitement 10 pour exécuter les stades de traitement exécutables sur processeur pour déterminer une fonction d'objectif représentant des coûts de création des doses et de distribution des doses à des clients, la fonction d'objectif étant soumise à des contraintes de production, 15 à des contraintes de distribution et à des contraintes de client, les contraintes de production, les contraintes de distribution et les contraintes de client étant définies par des variables discrètes, des variables continues et des valeurs de paramètre ; recevoir les valeurs de 20 paramètre ; donner une solution à la fonction d'objectif sur la base d'un jeu de paramètres reçu pour déterminer des valeurs des variables discrètes et des variables continues, qui correspondent à des coûts appropriés de création des doses et de distribution des doses aux 25 clients et produire un plan de production de marqueur radioactif de tomographie par émission de positrons et un schéma de distribution sur la base des valeurs des variables discrètes et des valeurs continues. DESCRIPTION SUCCINCTE DES DESSINS 30 [0004] L'agencement et l'usage de modes de réalisation apparaîtront facilement en considérant la description qui va suivre telle qu'illustrée dans les dessins annexés, dans lesquels des mêmes repères désignent des mêmes 3060252 5 parties et dans lesquels : [0005] la figure 1 illustre un système suivant certains modes de réalisation ; [0006] la figure 2 illustre une opération de production 5 de radionucléide suivant certains modes de réalisation ; [0007] la figure 3 est un diagramme de déroulement d'une opération suivant certains modes de réalisation ; [0008] la figure 4 est un schéma synoptique fonctionnel d'un système suivant certains modes de réalisation ; 10 [0009] la figure 5 est un diagramme de déroulement d'une opération suivant certains modes de réalisation. [0010] la figure 6 est un schéma synoptique fonctionnel d'un système suivant certains modes de réalisation et [0011] la figure 7 est un schéma synoptique d'un système 15 informatique suivant certains modes de réalisation. DESCRIPTION DÉTAILLÉE [0012] La description qui va suivre est donnée pour permettre à toute personne du métier de faire et d'utiliser les modes de réalisation décrits et indique le 20 meilleur mode envisagé pour effectuer les modes de réalisation décrits. Mais, diverses modifications apparaîtront facilement à l'homme du métier. [0013] La figure 1 illustre la production et la distribution de radionucléides suivant certains modes de 25 réalisation. La production est régie par un plan de production et la distribution est régie par des schémas de distribution. Un plan de production est une collection de doses, qui sont affectées à un lot précis de produits. 3060252 6 Un lot individuel peut procurer suffisamment de produit pour jusqu'à un nombre fini de doses individuelles. Le nombre de doses de chaque lot dépend des localisations des clients et des ordres des clients. Le nombre de doses 5 affectées à un lot dépend aussi de la dimension du lot, laquelle est régie à son tour par la quantité de radioactivité produite par les cyclotrons disponibles, par le rendement de la synthèse et par l'opération de contrôle de la qualité. 10 [0014] Un schéma de distribution est une collection de doses, qui sont affectées à un véhicule de distribution et qui sont envoyées aux lieux où se trouvent les clients. Les schémas de distribution sont spécifiques au site et reposent sur la géographie et sur des exigences 15 locales de client. Les schémas de distribution peuvent varier en fonction du jour de la semaine et/ou des ordres saisonniers. En outre, les schémas de distribution peuvent nécessiter des changements de dernière minute pour faire face à des modifications des ordres (par 20 exemple, des ordres nouveaux, des annulations ou une modification d'ordres antérieurs). D'autres contraintes associées à des schémas de distribution comprennent le nombre de véhicules de distribution qui sont disponibles, la capacité de chaque véhicule de distribution, etc. 25 [0015] Suivant certains modes de réalisation, un optimiseur de lot affecte des doses individuelles à des lots afin d'utiliser de la manière la plus efficace chaque lot. L'optimiseur de lot minimise simultanément les coûts associés à une production de lot, ainsi que les 30 coûts associés à une distribution de dose. Les points de départ pour l'optimisateur de lot sont une série de lots définis par l'utilisateur et une collection de doses individuelles au patient pour chaque lot, qui ont été 3060252 7 affectées manuellement à chaque lot par l'utilisateur. Ce qui sort de l'optimiseur de lot est pareil à ce qui sort de l'optimiseur de distribution mentionné ci-dessus et en inclut également les affectations optimisées de dose à 5 chaque lot, ainsi que la possibilité que l'utilisateur accepte les affectations optimisées. [0016] Certains modes de réalisation prévoient un modèle de programmation stochastique à degré multiple, pour optimiser une chaîne de fourniture de radionucléides, qui 10 s'accommode d'incertitudes de modèle, de contraintes opérationnelles douces et de contraintes physiques dures sur des variables de décision, et d'une approximation du modèle non-linéaire en un modèle linéaire en nombre entier mixte pour lequel il existe des dispositifs de 15 résolution ouverts et dans le commerce. Les modèles sont écrits de manière à présenter leur structure creuse, qui peut être exploitée pour diminuer la complexité de calcul et l'encombrement d'une mémoire. [0017] La figure 2 illustre une opération de production 20 d'une radiopharmacie ou d'un autre vendeur de radionucléides. L'opération de production représente les blocs fonctionnels représentés à la figure 1 du cyclotron jusqu'à la dispensation de dose. Avant de passer en revue la figure 2, on définira ci-après les acronymes, 25 paramètres, variables continues et variables discrètes mentionnés. 3060252 8 Acronymes BG Groupe de lot. BH Lot. BOB Début du bombardement. 5 BOS début de la synthèse. BR Branche. CM Client. CS Coffret. CY Cyclotron. 10 DS Dose. EOB Fin du bombardement. EOU Fin du déchargement. ETA Temps le plus tôt où la cible est disponible. MD Flacon multi-dose. 15 MS Site de fabrication. ND Noeud. PET Tomographie par émission de positrons. PH Pharmacie. QC Contrôle de qualité. 20 RN Radionucléide. SY Système. TN Temps. TR Voyage. UD Seringue à dose unitaire. 25 VH Véhicule. 3060252 9 Paramètres 'BR '1- Ilwk 'BR "DU/wk CS ' 'NDCWk VH ' MRvcok 'CM "MAccok 'CY "SCccok DS ' ETdwk 'DS lAdwk 'DS "ITc/cok 'DS LTdoik 'ND S 'RN nDRrwk 'SY DTwk 'SY FScok 'SY nIV(Ok 'SY QCwk 'TG DTtcok 'TG 'ILITtwk 'TG 'SYtwk 'TG "UBtwk TG ' "VCtcok 'RN "ENrcok 5 10 15 20 25 Distance à parcourir entre l'origine et des noeuds de destination d'une branche -e ; Durée de parcours entre l'origine et des noeuds de destination d'une branche -e ; Nombre maximum de seringues à dose unitaire dans le coffret c ; Vitesse kilométrique sous contrat avec un véhicule c ; Radioactivité maximum permise au site c du client ; Coût de démarrage du cyclotron c ; Temps le plus tôt pour distribuer une dose d ; Radioactivité d'injection d'une dose d ; Temps d'injection d'une dose d ; Dernier temps pour délivrer une dose d ; Redevance d'arrêt au site n ; Vitesse de décroissance d'un radionucléide r ; Echelon de temps discret ; Surcharge de carburant ; Nombre maximum de véhicules (internes) ; Temps requis pour effectuer le contrôle de qualité ; Temps minimum d'inaccessibilité d'une cible t ; Temps minimum (ou le plus petit) de bombardement d'une cible t ; Rendement de saturation pour une cible t ; Temps maximum (ou le plus grand) de bombardement d'une cible t ; Fonction de coût variable d'une cible t pour un cyclotron c ; Enrichissement en radionucléide r. 3060252 10 Variables continues ,',BH -4-RAbltwk Radioactivité d'un lot b à un temps k ; ''BH A-ESbcok EOS d'un lot b ; ',CY -4-RAccok Radioactivité d'un cyclotron c à un temps k ; XDDTS dwk 5 Temps de distribution d'une dose d ; x0Lok Radioactivité d'une dose d à EOB ; xndwk Fin d'un temps de bombardement EOB d'une dose d ; xRDTsdwk Temps de préparation d'une dose d ; _TG .4-RAticwk Radioactivité d'une cible tà un temps k ; 10 .4_TG 3caccok Courant de faisceau appliqué à une cible t à un temps k ; ,''TG -4'0Ftkcok Nombre d'incréments temporels où la cible t n'a pas été bombardée à la fin du temps k ; TG XONUcwk Nombre d'incréments temporels où la cible t a été 15 bombardée à la fin du temps k ; XCTTR tcok Temps de fin du voyage t ; '.TR A'DUttok Durée du voyage t. 3060252 11 Variables discrètes 'CS YVHcwok ,,CY ONtkwk CY YSDtkcok ,,CY YSTtkwk DS ,, CAdcwk ,,DS YCYdcwk DS ,, ETdiaok SY ,, Wkwk 5 10 15 Egal à 1, si le coffret c est affecté au voyage t, ou sinon à 0 ; Egal à 1, si le cyclotron c est en fonctionnement au temps k, ou sinon à 0 ; Egal à 1, si le cyclotron c est fermé au temps k, ou sinon à 0 ; Egal à 1, si le cyclotron c démarre au temps k, ou sinon à 0 ; Egal à 1, si une dose d est affectée au coffret c, ou sinon à 0 ; Egal à 1, si une dose d est affectée au cyclotron c, ou sinon à 0 ; Egal à 1, si le EOB de la dose d est au temps k, ou sinon à 0 ; Egal à 1, si tous les véhicules internes sont affectés à des voyages au temps k, ou sinon à 0 ; au début au temps k ; Egal à 1, si le bombardement se termine sur une cible c au début du temps k, ou sinon à 0 ; ,, TG ETtkcok 20 TG YoNtluok Egal à 1, si une cible t est en fonctionnement au temps k, ou sinon à 0 ; TG YSDtkwk Egal à 1, si une cible t est arrêtée au temps k, ou sinon à 0 ; 25 ,,TG YSTtkwk TR ,, ANtnkcok ,,TR YBNtnkoik 30 ,,TR YBRtItok Egal à 1, si un bombardement a commencé sur la cible tau début du temps k, ou sinon à 0 ; Egal à 1, si le voyage t arrive au noeud n au temps k, ou sinon à 0 ; Egal à 1, si le voyage t arrive au noeud n au temps k ou sinon à 0 ; Egal à 1, si le voyage t traverse une branche e de 3060252 12 5 'TR YVHtv(ok distribution, ou sinon à 0 ; ,,TR Egal à 1, si le voyage t est affecté à un véhicule d, ou sinon à 0 ; YNDtnwk Egal à 1, si le voyage t cesse au noeud n, ou sinon à 0 ; [0018] De même, en ce qui concerne la notation utilisée ci-dessous, si x est une variable, x et 7 désignent sa limite inférieure et sa limite supérieure respectivement. si XY désignent une mnémonique à deux lettres de quelque 10 classe d'objet, 3" désigne le jeu d'indice des objets correspondants. Par exemple, ND est la mnémonique à deux lettres de la classe de noeuds et 31'11) désigne le jeu d'indice des noeuds. Si e désigne un bord du réseau de distribution, o(-) et 49) désignent le noeud d'origine et 15 le noeud de destination respectivement de e. Si t désigne un voyage, 0(t) et d(t) désignent le noeud d'origine et le noeud de destination respectivement de t.Le symbole el désigne le jeu d'indice de sites de clients fixes (c'est-à-dire k = 1) et des sites de clients mobiles (c'est-à- 20 dire k = 2) . Le symbole IP désigne le jeu d'indice de temps accordé pour un voyage t, afin qu'il arrive au site c du client. Le symbole «11 désigne le jeu d'indice de véhicules internes (c'est-à-dire k = 1) et de véhicules extérieurs (c'est-à-dire k= 2). Le symbole es désigne le 25 jeu de seringues à dose unique (c'est-à-dire k = 2) et de fioles à dose multiple (c'est-à-dire k= 2). D'autres symboles ayant une portée plus étroite sont définis ci-dessous. [0019] En revenant à la figure 2, la radioactivité d'un 30 radionucléide au temps t, qt, est mis sous forme de modèle par l'équation différentielle du premier ordre 3060252 13 suivante : dqt = (1) [0020] dans laquelle 2 désigne la constante de désintégration du radionucléide respectivement. 5 [0021] A partir de (1), on peut déterminer la radioactivité perdue par désintégration radioactive sur un intervalle de temps. Par exemple, sur la base de la radioactivité dans une seringue qiNj à dose unitaire au temps d'injection tINJ, la radioactivité à la fin de la 10 synthèse Chips est : qINJ = gEosexP(-2-(tiNj tEos)) (2) [0022] A partir de (2), on peut déduire (hos de la manière suivante : (lEos = qiNje2-(tiNi-tEos). (3) 15 [0023] Opération de cyclotron [0024] Un cyclotron est un type d'accélérateur de particules ; c'est-à-dire un dispositif qui utilise des champs électromagnétiques pour propulser des particules chargées à de grandes vitesses et les contenir dans des 20 faisceaux bien définis Comme décrit à la figure 1, un cyclotron produit des radionucléides cibles ou des radioisotopes (par exemple, ion fluorure 18F) par bombardement par proton d'une cible contenant une matière première (par exemple, eau 180). Après déchargement des 25 cibles bombardées d'un cyclotron, les cibles sont synthétisés chimiquement avec des molécules organiques (par exemple, du glucose) pour former un lot de marqueur radiopharmaceutique ou radioactif (par exemple, marqueur radioactif 18F-FDG). L'absorption de 18F-FDG par des 30 tissus est un marqueur de l'absorption de glucose par le 3060252 14 tissu, qui à son tour est en corrélation étroite avec certains types de métabolisme de tissu. Après avoir injecté 18F-FDG à un patient, un scanner PET peut former des images en deux dimensions ou en trois dimensions de 5 la répartition de 18F-FDG au sein du corps. [0025] Un équipement de fabrication peut comprendre un cyclotron ou plusieurs cyclotrons. Chaque cyclotron produit deux lignes de faisceau, de sorte qu'un cyclotron peut bombarder une cible ou plusieurs cibles. Il est 10 ainsi possible d'utiliser n'importe quelle combinaison de cibles pour produire un lot de produit unique. Mais, si un cyclotron effectue un bombardement dual, les cibles peuvent être sur des lignes de faisceau différentes. Il n'est pas possible de bombarder simultanément deux cibles 15 sur la même ligne de faisceau. [0026] L'opération de chargement de cible de la figure 2 doit être achevée avant d'appliquer un faisceau à la cible. Si l'on utilise deux cibles dans l'opération de bombardement, l'opération de chargement de cible doit 20 être achevée pour les deux cibles avant d'appliquer le faisceau à l'une des cibles. Les cibles peuvent être chargées simultanément d'eau 180. Lorsque l'on applique en premier le faisceau à une cible, une opération d'accord est nécessaire avant de pouvoir faire opérer le 25 faisceau à pleine puissance. Le début du bombardement (BOB) se produit après que le faisceau est à pleine puissance sur la cible. Si l'on utilise deux cibles dans l'opération de bombardement, le BOB peut être différent pour chaque cible. La radioactivité d'eau 180 et le temps 30 nécessaire pour charger l'eau 180 peut différer pour chaque cible. [0027] Le courant de faisceau est une mesure de flux de 3060252 15 proton sur une cible et peut aller de 10 pA à 80 pA. La fin du bombardement (EOB) se produit lorsque le courant de faisceau est fixé à zéro. Si l'on utilise deux cibles dans l'opération de bombardement, le EOB sera le même 5 pour les deux cibles. Le temps de bombardement est le laps de temps entre le BOB et le EOB. Le temps de bombardement peut aller de 5 minutes à 4 heures. Le rendement de saturation d'une cible représente la quantité théorique maximum d'ion fluorure 18F, qui peut 10 être produite par une cible. Le rendement de saturation dépend de l'énergie de faisceau du cyclotron et peut aller de 70 mCipA-1 à 260 mCipA-1. [0028] La radioactivité de ion fluorure 18]F produite dans une cible est donnée par : 15 qF = im asy EN - (1 - e-ÀteomB) (4) ,_,TG - iTG _lérG (5) TrTG ,_RN (-1 , - BomBuok) `1Ftwk - 'BCtcok-SYttok''ENrcok^.... - [0029] dans lequel qF désigne la radioactivité de l'ion fluorure Mi', iBC désigne le courant de faisceau, asy désigne le rendement de saturation pour la cible, EN 20 désigne l'enrichissement en l'eau 180 et tBOMB désigne le temps de bombardement. [0030] Le temps de bombardement, le courant de faisceau, l'enrichissement en eau 180 et le rendement de saturation peuvent être différents pour chaque cible. Le temps de 25 bombardement et le courant de faisceau peuvent être réglés lot par lot, afin de produire la radioactivité requise de l'ion fluorure 18F. Le rendement de saturation d'une cible ne change pas d'un lot à l'autre. [0031] Les coûts de matériaux d'un lot dus à l'eau 180 30 augmentent avec la radioactivité de l'eau 180 utilisée dans la cible et avec le nombre de cibles utilisés dans 3060252 16 le bombardement. Le coût dû à l'eau 180 dépend aussi de l'enrichissement. Le coût des matériaux n'est pas affecté par le courant de faisceau, le temps de bombardement ou le rendement de saturation. Le coût du travail augmente 5 avec le temps de bombardement, en raison des coûts de travail indirects. [0032] Suivant certains modes de réalisation, un optimiseur de lot détermine le nombre de cibles, le courant de faisceau, le BOB et le temps de bombardement 10 pour chaque cible utilisée dans un lot. [0033] Opération de déchargement de cible [0034] L'ion fluorure 18F produit par chaque cible est consolidé en une solution unique pendant l'opération de déchargement de la figure 2. Pour accomplir cela, chaque 15 cible est déchargée séquentiellement dans un flacon de collecte (c'est-à-dire un flacon en v). Les cibles ne peuvent pas être déchargées simultanément. Le temps de déchargement peut être différent pour chaque cible. Le temps où le dernier déchargement de cible est achevé est 20 défini comme la fin du déchargement (EOU). Après que le déchargement de la dernière cible est achevé, l'ion fluorure 18F total est donné par : C/FTOTAL = qF1 + qF2e-21F2 + qF3e-ÂeF3 + (4.4e-144 (6) [0035] dans laquelle, quoTAL désigne la radioactivité 25 totale de la désintégration de l'ion fluorure 18]F corrigée à l'EOU, olF1 désigne la radioactivité de l'ion fluorure 18F produite dans le dernier déchargement de cible, qF2, qF3, qF4 représentent la radioactivité de l'ion fluorure 18F à la fin des déchargements de cible les plus 30 tôt et 42, ti,3, 44 représentent l'intervalle de temps entre un déchargement de cible le plus tôt et le EOU. 3060252 17 [0036] Opération de rechargement de cible en préparation d'un autre bombardement [0037] Après avoir achevé l'opération de déchargement, une cible peut être rechargée immédiatement en 5 préparation d'un autre bombardement. Le temps nécessaire pour l'opération de rechargement est le même que le temps de l'opération initiale de chargement de cible. Après que la cible est rechargée, on peut commencer à faire arriver le faisceau sur la cible et le BOB suivant se produira 10 après l'opération d'accord du faisceau. Cela représente le temps le plus tôt où la cible est disponible (ETA) pour le BOB suivant. Dans le cas d'un bombardement dual, le BOB suivant pour les deux cibles est le temps le dernier où l'une des cibles est disponible. On peut faire 15 commencer le faisceau dès que les cibles pour le lot suivant ont été rechargées. [0038] Opération de transfert de l'ion fluorure 18F [0039] Après que l'opération de déchargement de cible est achevée, la solution de l'ion fluorure 18F dans la 20 fiole de collecte est transférée au module de chimie. Quel que soit le nombre de cibles, il y a seulement une opération de transfert pour chaque lot de produit. Un petit pourcentage de l'ion fluorure 18F total se perd pendant l'opération de transfert. Le temps de où 25 l'opération de transfert de l'ion fluorure 18F est achevée est défini comme étant le début de la synthèse (BOS). La radioactivité de l'ion fluorure 18F au BOS est donnée par : BOS = qvroTAL(1 - na)e-AITRAN (7) 30 [0040] dans laquelle (Bos désigne la radioactivité de l'ion fluorure 18F au BOS, n désigne le nombre de cibles, 3060252 18 a est le pourcentage en fraction perdu pendant l'opération de déchargement et tTRAN est l'intervalle de temps entre l'achèvement de l'opération de déchargement de la cible et le BOS. 5 [0041] Le pourcentage en fraction de la radioactivité perdue et le temps de transfert peuvent être généralisés comme étant les mêmes pour toutes les cibles à un équipement de fabrication. [0042] Module de chimie 10 [0043] Un équipement de fabrication peut avoir un module de chimie ou plusieurs modules de chimie. Un module de chimie peut être capable de traiter jusqu'à quatre lots de produit. Pour des modules de chimie ayant cette capacité, le module peut produire seulement des lots 15 séquentiellement (c'est-à-dire qu'il n'est pas possible qu'un module de chimie prépare simultanément plus qu'un lot de produit). [0044] Après que l'opération de transfert de l'ion fluorure ]-F est achevée, un module de chimie transforme 20 l'ion fluorure 18F disponible en le médicament PET auquel on s'intéresse. Un pourcentage de l'ion fluorure 18F se perd pendant l'opération de chimie. Ce pourcentage est connu comme étant le rendement en pourcentage de l'opération de chimie. Le temps où l'opération de chimie 25 est achevée est désigné comme étant la fin de la synthèse (EOS). La radioactivité du produit à l'EOS est donnée par : gEOS = qgosne 2-tCHEM (8) [0045] dans laquelle gEos désigne la radioactivité du 30 produit à l'EOS, PY désigne le rendement en pourcentage de l'opération et tcliEm est l'intervalle de temps entre 3060252 19 l'EOS et le BOS (c'est-à-dire le temps de synthèse). [0046] Chaque produit de médicament PET a un rendement en pourcentage unique et un temps de synthèse unique. Le rendement en pourcentage et le temps de synthèse peuvent 5 varier à chaque équipement de fabrication. Le rendement en pourcentage et le temps de synthèse sont constants pour chaque lot de produit à un équipement de fabrication. Le coût des matériaux et du travail pour l'opération de chimie comprend les coûts associés à la 10 production et au test QC. Les matériaux et les coûts du travail sont constants pour chaque lot, mais sont différents pour chaque produit. [0047] Nettoyage et préparation pour un autre lot [0048] Un module de chimie est associé à un temps de 15 nettoyage, qui définit l'état jusqu'à ce que le module puisse être réutilisé pour un autre lot de produit. Le temps de nettoyage peut comprendre aussi un laps de temps nécessaire pour une désintégration radioactive de la radioactivité résiduelle, afin de permettre une 20 intervention manuelle dans la préparation du lot suivant. Après expiration du temps de nettoyage, un module de chimie peut être utilisé pour préparer un autre lot de produit. Ce temps de nettoyage/préparation peut être unique pour chaque produit à un équipement de 25 fabrication. [0049] Test de contrôle de qualité [0050] Après que l'opération de chimie est achevée, le produit est échantillonné à des fins de test de contrôle de qualité (QC). Cet échantillon est un pourcentage du 30 produit provenant de l'opération de chimie. La radioactivité restante du produit est disponible pour une 3060252 20 dispensation de dose. La radioactivité du produit disponible pour une dispensation de dose, désintégration corrigée de l'EOS, est donnée par : qDISP = (1 - fl)qEos (9) 5 [0051] dans laquelle qmsp désigne la radioactivité du produit disponible pour une dispensation de dose et fl désigne le pourcentage du produit utilisé dans l'échantillon. [0052] Chaque médicament PET a un pourcentage 10 d'échantillonnage unique et un temps d'échantillonnage unique. Le pourcentage d'échantillon et le temps d'échantillonnage peuvent varier à chaque équipement de fabrication. Le pourcentage d'échantillon et le temps d'échantillonnage sont constants pour chaque lot de 15 produit à un équipement de fabrication. [0053] Après que l'échantillon a été retiré du produit, l'opération QC est effectuée et l'opération de dispensation de dose peut commencer sur le produit restant qmsp. Chaque médicament PET a un temps 20 d'opération QC unique. Le temps d'opération QC peut varier à chaque équipement de fabrication. Le temps d'opération QC est constant pour chaque lot de produit à un équipement de fabrication. [0054] Dispensation de dose 25 [0055] L'opération de dispensation de dose peut être exécutée simultanément à l'opération QC. Les doses dispensées peuvent ne pas être libérées de l'équipement de fabrication jusqu'à ce que l'opération QC soit achevée et jusqu'à ce que le lot satisfasse tous les critères de 30 libération QC. L'opération de dispensation de dose peut être utilisée pour préparer des flacons à dose multiple 3060252 21 ou des seringues à dose unique en vue de leur répartition. La radioactivité agrégée, corrigée de la désintégration de toutes les doses dispensées ne peut pas excéder qmsp. Cette relation est donnée par : 5 gDISp E gposEe--i(tDosE) (10) [0056] dans laquelle gposE désigne la radioactivité du produit dans une dose individuelle au temps d'injection, tDOSE est l'intervalle de temps entre le temps d'injection et l'EOS et la sommation s'effectue sur toutes les doses 10 affectées au lot. [0057] La figure 3 comprend un diagramme de déroulement d'une opération 300 suivant certains modes de réalisation. L'opération 300 peut être exécutée pour déterminer un plan de production et un schéma de 15 distribution de radionucléides suivant un certain mode de réalisation. L'opération 300 et les autres opérations qui sont décrites ici peuvent être effectuées en utilisant toute combinaison appropriée de matériel, logiciel ou moyens manuels. Un logiciel incorporant ces opérations 20 peut être mémorisé sur tout support tangible non-transitoire, y compris un disque fixe, un disque souple, un CD, un DVD, une mémoire flash ou une bande magnétique. [0058] Des contraintes de production sont déterminées initialement à S310. Suivant certains modes de 25 réalisation, les contraintes de production sont déterminées sur la base de paramètres, de variables continues et de variables discrètes comme énumérés ci-dessus. Les contraintes de production peuvent être mises sous forme de modèle pour supporter divers produits, 30 chacun d'entre eux ayant une durée de demi-vie unique, le coût de fabrication et le temps de fabrication (par exemple, FDG, Amyvid, NaF, NH4, FLT et Lantheus). Suivant 3060252 certains production cyclotron, contraintes 5 contraintes 22 peuvent comprendre des des contraintes de bloc de bloc de contrôle de de dispensation de dose. contraintes de contraintes de de chimie, des qualité et des modes de réalisation, les [0059] Contraintes de cyclotron [0060] Les contraintes de production peuvent comprendre des contraintes se rapportant directement au cyclotron ou aux cyclotrons utilisés pour bombarder la cible ou les 10 cibles. Le nombre de cibles produites par campagne déterminent le débit et le coût d'un lot. Un cyclotron a des temps fixes minimum de disponibilité et d'indisponibilité, de sorte que la radioactivité de sortie d'un produit dépend de la durée de bombardement 15 (c'est-à-dire l'intervalle de temps entre EOB et SOB). [0061] Les contraintes (11) de production ci-dessous modélisent les contraintes de temps minimum de disponibilité et d'indisponibilité d'un cyclotron. La contrainte (11a) définit d'incréments temporels ou un 20 cyclotron t a été en fonctionnement à la fin d'un intervalle de temps k. La contrainte (11b) définit le nombre d'incréments temporels où un cyclotron t n'a pas fonctionné à la fin d'un intervalle de temps k. Par Xl définition, aidt:Wk est un nombre entier non-négatif et 25 ,TG /10Ftkcok est un nombre entier non-positif. Ainsi, le temps minimum d'indisponibilité est la valeur absolue de ,TG La contrainte (12a) définit la radioactivité 'ORkwk. d'une cible à partir de SOB et la contrainte (12b) indique que la radioactivité produite par un cyclotron 30 est la somme de la radioactivité des cibles associées. 3060252 23 'TG ('TG ,TG TG + 'TG vt 2TG, vk E ATM, E jSC, ^ONtkcok lYONt(k-1)cok YSDt(k--1)cok)XONt(k-1)% ' YONtkcok, ,TG ,TG ,TG TG ,TG ^OFtkcok YONt(k-1)cok YSTt(k-l)cok)X0Ft(k-1)(ok + YONtkcok 1, et E 3TG, ek gTM, -ONtkwkJ ,TG 0, vt E 3TG, vk E /Tm, TG YoNtkcok) E DS Aoik, v u XRAbWk dEgb (15b) 30 DS (16b) EbE7BH YCYdbcok - 1, Vd E jDS 3060252 25 (16c) ,TG (16d) SDt(d)kwk Yei'dkwk, b d E JI)s, Vk E gTM, S xEDTcicok = EkE1TM 3edk,k-, wri E gDS, [0070] En retournant à l'opération 300, les contraintes de distribution sont déterminées à 5320, après 5 détermination des contraintes de production à 5310. Les contraintes de distribution déterminées peuvent reposer aussi sur des paramètres, des variables continues et des variables discrètes. [0071] Les contraintes de distribution suivant certains 10 modes de réalisation relèvent de deux classes de coursiers : des coursiers extérieurs (par exemple, UPS, BDS, Carefree and MDS) et des coursiers internes. Par convention, chaque coursier peut servir un jeu donné d'emplacements de pharmacie et de client. Un véhicule 15 sera associé à un itinéraire et distribuera à un nombre spécifié d'emplacements de client. Chaque véhicule a une charge utile maximum. Le temps maximum de EOS au temps d'injection est de 11 heures (par exemple, pour FDG). Les temps varieront suivant le produit. Chaque véhicule est 20 autorisé à porter un niveau maximum de radioactivité dans chaque itinéraire (c'est-à-dire suivant sa licence de matériau radioactif (RAM)). Comme la radioactivité diminue en route, en raison de la décroissance radioactive, on compare ce niveau maximum au total de la 25 radioactivité de chaque conteneur au début de l'itinéraire (par exemple, à l'équipement de production). [0072] Les contraintes peuvent utiliser une moyenne (c'est-à-dire une moyenne de flacons par coffret) pour déterminer le nombre de coffrets à envoyer. Les coffrets 30 doivent arriver 15 à 60 minutes avant le temps d'injection, le temps réel peut différer d'une convention à l'autre. Le modèle doit recommander la composition de 3060252 26 chaque itinéraire sur la base de données de client, du temps de préparation de chaque cargaison et du temps de distribution de chaque cargaison. Dans le cas de certaines pharmacies, il est nécessaire que le véhicule 5 revienne à la pharmacie pour décharger des coffrets vides et rapportér des clés. Il se peut que le véhicule doive arriver plus tôt à un emplacement de client (par exemple, pour satisfaire à des exigences de sécurité précises). Suivant l'emplacement, cette arrivée plus tôt peut varier 10 entre 0 à X minutes et cela est pris en considération dans le calcul de la radioactivité des itinéraires les meilleurs et des temps de distribution. Certains modes de réalisation déterminent, en outre, des contraintes de distribution se rapportant au transport aérien. 15 [0073] La contrainte (17) ci-dessous se rapport à la 20 cohérence de l'itinéraire, pour tout ieg". (17a) 25 [0074] si i =o(t), (17b) -1, si i = d(t), (17c) sinon les tronçons pas défini par En d'autres par un véhicule. [0075] réels TR TR YBRik,wk UBRif'Jk e:c1(f)=i Un itinéraire n'est de route empruntés termes, un itinéraire peut avoir plus qu'une seule possibilité de tronçon de route. [0076] Un schéma de distribution est dit non-préemptif, si une fois qu'un véhicule a commencé un voyage, le 30 véhicule doit achever le voyage avant de commencer un autre voyage. Un schéma est faisable seulement s'il est non-préemptif et chaque véhicule est affecté à au plus un voyage à un temps t. 3060252 27 [0077] La contrainte (18a) assure que chaque voyage est affecté à au plus un véhicule. La contrainte (18b) assure que le schéma de distribution n'est pas préemptif. Les contraintes (18c) et (18d) assurent qu'un véhicule 5 extérieur est affecté à un voyage seulement si un véhicule interne n'est pas disponible au temps k. En d'autres termes, les véhicules internes sont préférés. EvE3vH Y\Filtv,,,k 5_ 1, Vt E 9TR, (18a) '- ,,TR ,,TR 'JR ,,TR cTtiwk°laidwk -DutiwiMiAtt idwk OU 10 ,TR TR ,TR ,,TR L ,TR TR -ucrti,w1, gDrt ik diJk Crt je4 D ft ti &oh. D t kce YrRtkdwk' TR (18b) et - ti el .t-t elvil (18c) 'h., (18d) YISVYktok 'TR (18e) ndE3TR YVHtvwk, vt E gTR, Y'TR co ,SY E qVH VHtvk k + 1 cok k V ilTM I ,TG 'TG n 4^T=k L ONt-nok - Y SDtkcoki = IgTM itptcok (25c) où îetwk = Mintl/TM eriNt(bk Xnt0(0k) (1 - Yntotilk)} 5 [0098] La contrainte (24a) se rapporte aux contraintes de disponibilité minimum de chaque cible t qui a été en fonctionnement à une période 0 pendant une période de temps n'excédant pas leur disponibilité minimum. La contrainte (24b) se rapporte à la logique de 10 disponibilité minimum pour tous les jeux de périodes TG consécutives de dimension TIUTtwk- Les contraintes (24c) se rapportent à la logique de temps de disponibilité minimum pour les dernières périodes TrTjGrrt,k -1 ; c'est-à-dire si une cible t est démarrée dans l'une de ses heures, elle 15 doit rester en fonctionnement jusqu'à la fin de l'horizon de planification. Les contraintes (25a) à (25c), qui se rapportent à la logique d'indisponibilité minimum sont déduite de (24a) à (24c) par substitution de 1 icigtk(ok eu Amowk ,TG ,TG ,TG TG 'TG ,TG 4_ 'TG SrAuJok ,urawk ^oNtowk DTd(wo ,Lunwk pour yoNtk.k, 20 respectivement. [0099] En ce qui concerne la production de radioactivité et la désintégration, l'approximation linéaire en nombre entier mixte suivante peut être utilisée pour représenter des cas éventuels, dans lesquels un courant de faisceau 25 variable peut être appliqué à une cible : TG TG 0, [0100] Les contraintes de production mixte suivantes se 30 rapportent à la faisibilité des états en fonctionnement (26a) (26b) (26c) 3060252 et hors de fonctionnement et des transitions d'état (par exemple une cible ne peut pas être simultanément en fonctionnement et hors de fonctionnement). TG TG 'TG ,TG YSTtl ' aok - SDtkcok - Y ONtk% + _L Y ONt(k-1-)wk = vt E1TG vk E ATM 5 Ï'STGTt kwk + Y 'SDtkTG tok 1 ,'TGt (k- t)wk1.(28b) TG --'TG ,,,TG REVENDICATIONS1. Système, caractérisé en ce qu'il comprend : un cyclotron pour bombarder une cible, comprenant 5 un premier matériau, par un faisceau de protons pour produire un deuxième matériau ; un système de module de chimie pour synthétiser le deuxième matériau en un marqueur radioactif de tomographie par émission de positrons ; 10 un système de dispensation de dose pour préparer des doses du marqueur radioactif de tomographie par émission de positrons ; un dispositif d'entrée pour recevoir des valeurs de paramètre d'un opérateur et 15 un processeur pour : déterminer une fonction d'objectif représentant des coûts de création des doses et de distribution des doses à des clients, la fonction d'objectif étant soumise à des contraintes de 20 production, à des contraintes de distribution et à des contraintes de client, les contraintes de production, les contraintes de distribution et les contraintes de client étant définies par des variables discrètes, des variables continues et des 25 valeurs de paramètre ; recevoir les valeurs de paramètre du dispositif d'entrée ; donner une solution à la fonction d'objectif sur la base des valeurs de paramètre reçues pour 30 déterminer des valeurs des variables discrètes et des variables continues, qui correspondent à des coûts appropriés de création des doses et de distribution des doses aux clients et 3060252 42 produire un plan de production de marqueur radioactif de tomographie par émission de positrons et un schéma de distribution sur la base des valeurs des variables discrètes et des valeurs continues. 2. Système suivant la revendication 1, le processeur transformant, en outre : la fonction d'objectif en un modèle linéaire en 10 nombre entier mixte. 3. Système suivant la revendication 2, dans lequel la transformation de la fonction d'objectif en un modèle linéaire en nombre entier mixte comprend la 15 transformation de contraintes non-linéaires de la fonction d'objectif en des contraintes linéaires en nombre entier mixte stochastique à plusieurs degrés. 4. Système suivant la revendication 2, dans lequel 20 donner une solution à la fonction d'objectif comprend entrer le modèle linéaire en nombre entier mixte dans une application de résolution de programme en nombre entier mixte. 25 5. Système suivant la revendication 2, dans lequel donner une solution à la fonction d'objectif repose sur une structure creuse du modèle linéaire en nombre entier mixte. 6. Système suivant la revendication 2, dans lequel 30 les contraintes de production comprennent une durée de bombardement, un temps de disponibilité du cyclotron, un temps d'indisponibilité du cyclotron, une radioactivité du premier matériau, un temps de décharge de la cible, un temps de charge de la cible, un temps de préparation du 3060252 43 système de module de chimie, un temps de synthèse, un rendement en pourcentage et une radioactivité du marqueur radioactif de tomographie par émission de positrons à une fin de synthèse. 5 7. Système suivant la revendication 6, dans lequel les contraintes de client comprennent une durée de distribution, une radioactivité ordonnée suivant les clients à un temps de distribution et une radioactivité totale de doses non-injectées à un site de client. 8. Système suivant la revendication 1, dans lequel les contraintes de production comprennent une durée de bombardement, un temps de disponibilité du cyclotron, un temps d'indisponibilité du cyclotron, une radioactivité du premier matériau, un temps de décharge de la cible, un temps de charge de la cible, un temps de préparation du système de module de chimie, un temps de synthèse, un rendement en pourcentage et une radioactivité du marqueur radioactif de tomographie par émission de positrons à une fin de synthèse et dans lequel les contraintes de client comprennent une durée de distribution, une radioactivité ordonnée suivant les clients à un temps de distribution et une radioactivité totale de doses non-injectées à un site de client. 9. Système comprenant : une mémoire préconisant des stades de traitement 30 exécutables sur processeur et une unité de traitement pour exécuter les stades de traitement exécutables sur processeur pour : déterminer une fonction d'objectif représentant des coûts de création des doses et de 3060252 44 distribution des doses à des clients, la fonction d'objectif étant soumise à des contraintes de production, à des contraintes de distribution et à des contraintes de client, les contraintes de 5 production, les contraintes de distribution et les contraintes de client étant définies par des variables discrètes, des variables continues et des valeurs de paramètre ; recevoir les valeurs de paramètre ; 10 donner une solution à la fonction d'objectif sur la base d'un jeu de paramètre reçu pour déterminer des valeurs des variables discrètes et des variables continues, qui correspondent à des coûts appropriés de création des doses et de 15 distribution des doses aux clients et produire un plan de production de marqueur radioactif de tomographie par émission de positrons et un schéma de distribution sur la base des valeurs des variables discrètes et des valeurs 20 continues. 10. Système suivant la revendication 9, l'unité de traitement exécutant, en outre, les stades de traitement exécutable sur processeur pour : 25 transformer la fonction d'objectif en un modèle linéaire en nombre entier mixte. 11. Système suivant la revendication 10, dans lequel la transformation de la fonction d'objectif en un modèle linéaire en nombre entier mixte comprend la transformation de contraintes non-linéaires de la fonction d'objectif en des contraintes linéaires en nombre entier mixte stochastique à plusieurs degrés. 3060252 45 12. Système suivant la revendication 10, dans lequel donner une solution à la fonction d'objectif comprend entrer le modèle linéaire en nombre entier mixte dans une application de résolution de programme en nombre 5 entier mixte. 13. Système suivant la revendication 10, dans lequel donner une solution à la fonction d'objectif repose sur une structure creuse du modèle linéaire en 10 nombre entier mixte. 14. Système suivant la revendication 10, dans lequel les contraintes de production comprennent une durée de bombardement, un temps de disponibilité du 15 cyclotron, un temps d'indisponibilité du cyclotron, une radioactivité du premier matériau, un temps de décharge de la cible, un temps de charge de la cible, un temps de préparation du système de module de chimie, un temps de synthèse, un rendement en pourcentage et une 20 radioactivité du marqueur radioactif de tomographie par émission de positrons à une fin de synthèse, et dans lequel les contraintes de client comprennent une durée de distribution, une radioactivité ordonnée suivant les clients à un temps de distribution 25 et une radioactivité totale de doses non-injectées à un site de client. 15. Procédé mis en oeuvre par ordinateur comprenant : 30 déterminer une fonction d'objectif représentant des coûts de création des doses et de distribution des doses à des clients, la fonction d'objectif étant soumise à des contraintes de production, à des contraintes de distribution et à 3060252 46 des contraintes de client, les contraintes de production, les contraintes de distribution et les contraintes de client étant définies par des variables discrètes, des variables continues et des 5 valeurs de paramètre ; recevoir un jeu de paramètre ; donner une solution à la fonction d'objectif sur la base du jeu de paramètre reçu pour déterminer des valeurs des variables discrètes et 10 des variables continues, qui correspondent à des coûts appropriés de création des doses et de distribution des doses aux clients et produire un plan de production de marqueur radioactif de tomographie par émission de positrons 15 et un schéma de distribution sur la base des valeurs des variables discrètes et des valeurs continues. 16. Procédé suivant la revendication 15, 20 comprenant, en outre : la fonction d'objectif en un modèle linéaire en nombre entier mixte. 17. Procédé suivant la revendication 16, dans 25 lequel la transformation de la fonction d'objectif en un modèle linéaire en nombre entier mixte comprend la transformation de contraintes non-linéaires de la fonction d'objectif en des contraintes linéaires en nombre entier mixte stochastique à plusieurs degrés. 30 18. Procédé suivant la revendication 17, dans lequel donner une solution à la fonction d'objectif repose sur une structure creuse du modèle linéaire en nombre entier mixte. 3060252 47 19. Procédé suivant la revendication 17, dans lequel les contraintes de production comprennent une durée de bombardement, un temps de disponibilité du 5 cyclotron, un temps d'indisponibilité du cyclotron, une radioactivité du premier matériau, un temps de décharge de la cible, un temps de charge de la cible, un temps de préparation du système de module de chimie, un temps de synthèse, un rendement en pourcentage et une 10 radioactivité du marqueur radioactif de tomographie par émission de positrons à une fin de synthèse, et dans lequel les contraintes de client comprennent une durée de distribution, une radioactivité ordonnée suivant les clients à un temps de distribution 15 et une radioactivité totale de doses non-injectées à un site de client. 20. Système suivant la revendication 15, dans lequel les contraintes de production comprennent une 20 durée de bombardement, un temps de disponibilité du cyclotron, un temps d'indisponibilité du cyclotron, une radioactivité du premier matériau, un temps de décharge de la cible, un temps de charge de la cible, un temps de préparation du système de module de chimie, un temps de 25 synthèse, un rendement en pourcentage et une radioactivité du marqueur radioactif de tomographie par émission de positrons à une fin de synthèse, et dans lequel les contraintes de client comprennent une durée de distribution, une radioactivité 30 ordonnée suivant les clients à un temps de distribution et une radioactivité totale de doses non-injectées à un site de client.