Brevet FR3059551A1 — publié le 20180608

La présente invention est relative à un matériau sub-micrométrique constitué d'une enveloppe de silice renfermant un coeur de cire superparamagnétique, à son procédé de préparation et à ses utilisations, notamment pour la délivrance magnéto-stimulée de substances d'intérêt. Il est connu d'encapsuler des molécules d'intérêt telles que des médicaments, des colorants, des pigments, des réactifs, des parfums, des pesticides, etc..., pour les protéger des agressions extérieures, notamment de l'oxydation, pour les acheminer vers un lieu d'administration où elles pourront être délivrées ou bien encore pour les stocker avant une utilisation dans des conditions où elles seront libérées de leur capsule sous l'influence d'un stimulus interne ou externe. Une des premières applications de la microencapsulation a été la mise au point d'un papier copiant sans carbone commercialisé à la fin des années 60, dans lequel des microcapsules emprisonnant une encre étaient présentes sur le verso d'une feuille de papier de façon à libérer l'encre par rupture des capsules sous la pression exercée par la pointe d'un stylo lors de l'écriture. De nos jours, l'encapsulation se développe dans différents secteurs industriels tels que les industries pharmaceutique, cosmétique, alimentaire, textile et agricole. Les capsules et microcapsules deviennent de plus en plus sophistiquées, notamment dans le domaine pharmaceutique où elles permettent de délivrer de façon contrôlée et/ou ciblée un ou plusieurs principes actifs. Différents types et morphologies de capsules ont déjà été proposés tels que par exemple des capsules protéiques, des capsules peptidiques, des cyclodextrines, des liposomes thermosensibles, des polymérosomes, des colloïdosomes, des microcapsules à enveloppes de silice, des nanocapsules comprenant un coeur en silice et une enveloppe en polymère thermosensible tel que le poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAM), ou à l'inverse un coeur de polymère thermosensible tel que le Pluronic® F68 / poly(alcool vinylique) et une coquille de silice, des microsphères d'hydrogel thermosensible, des microsphères de PNIPAM-Polylactide, etc.... De nombreuses méthodes permettant de préparer ces différents types et morphologies de capsules ont également été développées durant ces dernières années, telles que par 3059551 2 exemple et de façon non exhaustive, la précipitation de polymères par séparation de phase, le dépôt d'électrolyte couche par couche, la polymérisation par polycondensation interfaciale, etc.... Selon le type et la morphologie des capsules développées, la libération des molécules d'intérêt 5 peut être lente et progressive (c'est-à-dire prolongée dans le temps) ou provoquée (c'est-à-dire déclenchée par une action). En particulier, la libération des molécules d'intérêt peut être déclenchée sous l'effet d'un ou plusieurs stimulus intérieurs et/ou extérieurs tels que par exemple un changement de pH, un procédé rédox, une catalyse enzymatique, des ultrasons, l'utilisation 10 d'agents spécifiques tels que des agents moussants, un changement de température, une irradiation lumineuse, des rayonnements proches infrarouges, une modification de la pression osmotique, la perturbation de l'enrobage par un gonflement du noyau, un champ électrique ou un champ magnétique. 15 En particulier, la demande de brevet FR-A-2 948 581 décrit un matériau micrométrique (12,5-50 dam) constitué d'une enveloppe de silice renfermant un coeur de cire contenant une ou plusieurs substances d'intérêt, ces matériaux étant préparés par minéralisation d'une émulsion de Pickering, c'est-à-dire d'une émulsion de type huile-dans-eau dans laquelle la dispersion 20 des gouttelettes d'huile dans l'eau est stabilisée par des nanoparticules colloïdales adsorbées à l'interface eau/huile. En utilisant une huile cristallisable, c'est-à-dire une huile dont la température de fusion (TF) est assez basse (par exemple 37°C), il est possible de préparer un matériau dans lequel la phase encapsulée (i.e. le coeur) est solide à température ambiante 25 mais devient liquide lorsque l'on chauffe ledit matériau à l'aide d'une platine chauffante à une température de l'ordre de 50-60°C, provoquant ainsi la rupture de la capsule par fusion et expansion thermique de la phase encapsulée et la libération concomitante et rapide de la ou des substances d'intérêt contenues dans la phase encapsulée. 30 Toutefois, ce matériau est de taille micrométrique, ce qui ne permet pas de l'utiliser dans certains domaines d'application tels que le domaine des nano-médicaments (e.g. injection intraveineuse de nano-médicaments) ou des 3059551 3 nano-cosmétiques (e.g. vésicules ou capsules renfermant un parfum, une vitamine, un antioxydant). Par ailleurs, l'utilisation d'une source de chaleur externe macroscopique (e.g. platine chauffante) n'est pas adaptée pour la libération des molécules d'intérêt dans des applications in vivo. De plus, les 5 températures et les vitesses de chauffe employées pour permettre la rupture de l'enveloppe de silice sont trop élevées pour des applications in vivo et/ou certains environnements sensibles à la chaleur. De plus, elles sont consommatrices d'énergie. En particulier, l'enveloppe de silice est un excellent isolant thermique, il est donc difficile de passer l'enceinte adiabatique que 10 constitue ladite enveloppe, notamment par chauffage externe. Enfin, le contrôle de la libération des molécules d'intérêt n'est pas optimisé (e.g. libération trop rapide). Il n'existe donc pas à ce jour de système sub-micrométrique autorisant une libération progressive de molécules d'intérêt sous l'effet d'un stimulus 15 intérieur ou extérieur en conditions douces, tout en garantissant un meilleur contrôle de la libération, notamment pour des applications in vivo. Le but de la présente invention est donc de proposer une capsule sub-micrométrique permettant d'encapsuler une ou plusieurs molécules d'intérêt qui puisse(nt) être libérée(s) progressivement en conditions douces, 20 tout en garantissant un meilleur contrôle de la libération, notamment pour des applications in vivo. Le but de la présente invention est également de proposer un procédé de préparation de capsules sub-micrométriques facile à mettre en oeuvre et économique, ledit procédé permettant d'encapsuler une ou plusieurs molécules 25 d'intérêt qui puisse(nt) être libérée(s) de façon progressive en conditions douces, tout en garantissant un meilleur contrôle de la libération, notamment pour des applications in vivo. La présente invention a pour premier objet un matériau sous la forme de particules solides contenant une phase grasse solide à la température de 30 stockage dudit matériau et une enveloppe continue comprenant au moins un oxyde de silicium et emprisonnant ladite phase grasse, ladite phase grasse 3059551 4 comprenant une huile cristallisable ayant une température de fusion (TF) inférieure à 100°C environ et au moins une substance d'intérêt, ledit matériau étant caractérisé en ce qu'il est sub-micrométrique et en ce que la phase grasse comprend en outre des nanoparticules superparamagnétiques 5 fonctionnalisées en surface par au moins un acide gras. Selon la présente invention, on entend par « température de stockage dudit matériau », la température à laquelle le matériau conforme à la présente invention est conservé avant son utilisation. Cette température est toujours inférieure au point de fusion de l'huile cristallisable contenue dans la phase 10 grasse. Elle est de préférence comprise entre -25 et 25°C environ, et de préférence encore entre 0 et 22°C environ. Lorsqu'on soumet ledit matériau à un champ magnétique alternatif, les nanoparticules superparamagnétiques fonctionnalisées contenues dans la phase grasse s'échauffent localement, ce qui entraîne localement le chauffage 15 de la phase grasse à une température supérieure à la température de fusion de l'huile cristallisable (TF). On observe alors une expansion thermique de la phase grasse entraînant la rupture de l'enveloppe de silice et la libération progressive de la phase grasse en fusion (c'est-à-dire à l'état liquide) comprenant la ou les substances d'intérêt. Par ailleurs, l'échauffement local 20 des nanoparticules superparamagnétiques fonctionnalisées est suffisant pour permettre la fonte et/ou la fusion de la phase grasse entraînant ainsi la libération de la ou des substances d'intérêt. On entend dans le cadre de cet exposé par le terme « huile cristallisable », les matières grasses et les mélanges de matières grasses, 25 d'origine naturelle (animale ou végétale) ou synthétique, dont le point de fusion est supérieur à 15°C environ, de préférence dont le point de fusion varie de 20 à 100°C environ, et en particulier de 20 à 50°C environ. Tous les points de fusion mentionnés dans la description de la présente demande font référence à des points de fusion déterminés par calorimétrie différentielle à 30 balayage à pression atmosphérique (bien connue sous l'anglicisme « Differential Scanning Calorimetry » (DSC)). 3059551 5 L'huile cristallisable forme une partie majoritaire de la phase grasse et peut même, outre la ou les substances d'intérêt et les nanoparticules superparamagnétiques fonctionnalisées, être l'unique constituant de celle-ci. Généralement, l'huile cristallisable représente au moins 50% en masse 5 environ, de préférence de 50 à 99,8% en masse environ, et de préférence encore de 75 à 98% en masse environ de la phase grasse. Le choix de l'huile cristallisable dépend naturellement de l'application envisagée pour le matériau et donc de la température à laquelle on souhaite observer l'expansion thermique de la phase grasse et par voie de conséquence 10 la rupture de l'enveloppe de silice. Parmi les huiles cristallisables utilisables selon l'invention, on peut notamment citer les paraffines telles que les paraffines ayant un point de fusion entre 42 et 44°C ou entre 46 et 48°C [RN-8002-74-2] vendues par la société Merck ; les triglycérides ; les acides gras tels que l'acide dodécanoïque également appelé acide laurique dont le point de 15 fusion est de 43,2°C ; les colophanes ; les cires (alcanes longs, i.e. comprenant au moins 12 atomes de carbone) telles que l'eicosane ou l'octadécane ; les bitumes synthétiques et les huiles végétales hydrogénées ainsi que leurs mélanges. Ces huiles peuvent être utilisées seules ou en mélanges. 20 Les cires sont préférées. L'huile cristallisable a de préférence une température de fusion (TF) comprise entre 30 et 60°C environ, et de préférence entre comprise entre 30 et 40°C environ. Le matériau conforme à la présente invention est sub-micrométrique. 25 En d'autres termes, il se présente sous la forme d'une suspension de particules sub-micrométriques solides dispersées dans une phase aqueuse ou d'une poudre de particules sub-micrométriques solides. Par ailleurs, chacune des particules sub-micrométriques du matériau est une capsule sub-micrométrique (puisque chacune des particules sub30 micrométriques comprend une enveloppe de silice et une phase grasse emprisonnée dans ladite enveloppe de silice). 3059551 6 Les particules sub-micrométriques dudit matériau de l'invention sont de préférence sphériques ou sensiblement sphériques. Le diamètre des particules sub-micrométriques (ou leur plus petite dimension dans le cas où elles ne sont pas sphériques) est inférieur à 1 dam 5 environ, de préférence varie de 400 nm à 900 nm environ, et encore plus préférentiellement de 700 à 850 nm environ. Les particules sub-micrométriques constituant ledit matériau sont de préférence monodisperses. Elles présentent donc de préférence une distribution granulométrique des diamètres de particules étroite et en 10 particulier, un indice de polydispersité en taille d'au plus 0,1 environ, et de préférence d'au plus 0,07 environ. La polydispersité peut être mesurée par microscopie électronique à balayage (MEB) qui fournit une déviation standard adimensionnée, et/ou par diffusion dynamique quasi-élastique de la lumière (DQEL) qui fournit un indice de polydispersité (PDI) qui est égal au carré de la 15 déviation standard adimensionnée [J. Chem. Phys., 1972, 57, 11, 48144820]. La mesure de la dispersion de taille peut s'effectuer en calculant la déviation standard adimensionnée qui est le rapport de la déviation standard de la distribution de taille sur le diamètre moyen à partir d'un histogramme de taille obtenu par mesure des diamètres individuels d'une assemblée de 20 particules sub-micrométriques (minimum 500) sur un ou plusieurs cliché MEB d'un grossissement de préférence de 8000 ou par mesure de diffusion dynamique de la lumière qui fournit le diamètre hydrodynamique moyen et le PDI d'où l'on peut déduire la déviation standard adimensionnée en prenant sa racine carrée. 25 Les nanoparticules superparamagnétiques présentent collectivement une aimantation nulle à champ nul et l'aimantation induite par application d'un champ magnétique est quasiment proportionnelle au champ appliqué sur toute la première partie de la courbe de leur aimantation en fonction du champ appliqué. Elles peuvent donc conduire à la formation d'une suspension dont la 30 stabilité n'est pas perturbée par l'attraction magnétique dipolaire entre les moments magnétiques des particules nanométriques, la suspension de ces dernières ne possédant pas d'aimantation spontanée en l'absence de champ 3059551 7 magnétique. En d'autres termes, des nanoparticules superparamagnétiques présentent le double avantage de pouvoir subir une attraction forte par un aimant ou un champ magnétique, et de ne pas s'agréger en l'absence de champ magnétique (i.e. l'absence d'aimantation spontanée en champ nul). 5 Dans l'invention, l'expression « nanoparticules » signifie qu'au moins 50% de la distribution en nombre desdites nanoparticules ont un diamètre inférieur à 100 nm. Le diamètre des nanoparticules superparamagnétiques contenues dans la phase grasse varie de préférence de 10 à 20 nm environ, et encore plus 10 préférentiellement de 12 à 16 nm environ. Dans les gammes de diamètres précitées, une puissance spécifique de chauffe optimale dans un champ magnétique radiofréquence peut être obtenue, notamment pour les oxydes de fer superparamagnétiques. Les nanoparticules superparamagnétiques sont de préférence 15 homogènes en taille, et de préférence encore monodisperses. Les nanoparticules superparamagnétiques homogènes en taille ou monodisperses présentent des propriétés de chauffe optimales par application externe d'un champ magnétique oscillant radiofréquence. La distribution de tailles des nanoparticules superparamagnétiques est 20 généralement mesurée par microscopie électronique à transmission (MET) et/ou par diffusion des neutrons aux petits angles (DNPA). La mesure de la dispersion de taille peut s'effectuer en calculant le rapport de la déviation standard de la distribution de taille sur le diamètre moyen à partir d'un histogramme de taille obtenu par mesure des diamètres individuels d'une 25 assemblée de nanoparticules (minimum 500) sur un ou plusieurs cliché MET d'un grossissement de préférence de 80000 et/ou par ajustement de la courbe de l'intensité diffusée en DNPA par convolution d'un facteur de forme de particule sphérique avec une loi de distribution des diamètres. Une homogénéité en taille peut être par exemple obtenue grâce à un 30 procédé de tri en tailles de nanoparticules superparamagnétiques, basé sur des séparations de phase et qui sera décrit ci-après. 3059551 8 Dans la présente invention, l'expression « des nanoparticules homogènes en taille » signifie des nanoparticules ayant un indice de polydispersité en taille d'au plus 0,5 environ, et de préférence d'au plus 0,4 environ. 5 Dans la présente invention, l'expression « des nanoparticules monodisperses » signifie des nanoparticules ayant un indice de polydispersité en taille d'au plus 0,1 environ, et de préférence d'au plus 0,05 environ. Grâce à la monodispersité ou à l'homogénéité en taille des nanoparticules superparamagnétiques, la réponse magnétique est homogène 10 (i.e. propriétés magnétiques homogènes sur l'ensemble d'un lot de particules). Les nanoparticules superparamagnétiques peuvent être choisies parmi les nanoparticules d'un oxyde de fer magnétique, les nanoparticules d'un oxyde mixte de fer et d'un autre métal de transition et les nanoparticules d'un oxyde ferrique de structure spinelle lacunaire de formule chimique rFe203 15 (appelé communément maghémite). Les nanoparticules d'un oxyde de fer magnétique peuvent être des nanoparticules de ferrite de fer, également appelée nanoparticules de magnétite, de formule Fe304. Les nanoparticules d'un oxyde mixte de fer et d'un autre métal de 20 transition peuvent être des nanoparticules de ferrite de formule chimique MO-Fe2O3 dans laquelle M désigne un métal de transition de structure spinelle différent du fer ou des nanoparticules de formule chimique M1_xM'x0-Fe203 dans laquelle M et M' désignent des métaux de transition différents du fer et 0 TF. La fréquence du champ magnétique alternatif radiofréquence peut être comprise entre 3 kHz et 30 MHz environ (champ basse-fréquence), entre 30 et 300 MHz environ (champ haute fréquence ou VHF) ou entre 300 MHz et 3 GHz 15 environ (champ ultra-haute fréquence ou UHF). Pour des applications in vivo, la fréquence du champ est de préférence comprise entre 30 et 900 kHz environ. L'intensité du champ magnétique alternatif radiofréquence peut varier de 2 à 40 kA/m environ (i.e. une induction magnétique B comprise entre 2,5 20 et 50 mT). Selon un mode de réalisation avantageux, notamment pour des applications in vivo, le produit de la fréquence par l'intensité du champ alternatif radiofréquence est d'au plus 5x109 A/m/s. Le champ magnétique alternatif radiofréquence peut être appliqué par 25 tout moyen approprié connu de l'homme du métier, notamment en utilisant un appareil d'imagerie par résonance magnétique (IRM). A titre d'exemple, et lorsque la substance d'intérêt est un médicament, l'huile cristallisable présente dans la phase grasse est de préférence choisie parmi les huiles cristallisables ayant un point de fusion supérieur à 36°C 30 environ. Ainsi, lorsque ledit matériau est incorporé dans une composition pharmaceutique et que cette composition est administrée à un patient, par 3059551 23 exemple par voie orale, la composition ingérée va se trouver à la température du corps, en général 37°C. Afin de provoquer la rupture de la capsule, le corps entier du patient, ou bien juste une partie, pourra être plongé dans un champ magnétique de fréquence et d'amplitude convenablement choisis, entraînant le 5 chauffage microscopique/local de la phase grasse et son expansion volumique, et ainsi la rupture de l'enveloppe de silice et la délivrance du médicament. Selon un autre exemple, la substance d'intérêt est un principe actif cosmétique et le matériau fait partie des composants d'une composition cosmétique à application topique, telle qu'une poudre, une crème ou un gel. 10 L'application d'un champ magnétique de fréquence et d'amplitude convenablement choisis peut induire progressivement l'échauffement local de la phase grasse du matériau à une température supérieure à TF (sans brûler la peau) et permettre une incorporation lente et contrôlée de la substance d'intérêt dans les pores de la peau, notamment en évitant toute explosion des 15 capsules. Si la composition cosmétique se présente sous la forme d'une poudre, l'application d'un champ magnétique de fréquence et d'amplitude convenablement choisis peut s'accompagner d'un changement de texture (transformation de la poudre en une composition ayant un toucher gras dû à 20 la rupture de l'enveloppe) en évitant toute projection de poudre dans les yeux ou les zones sensibles du corps humain. A titre d'autres exemples d'utilisation du matériau conforme à l'invention, on peut notamment citer l'utilisation dudit matériau dans le domaine de l'imagerie médicale, par exemple comme agent de contraste pour 25 l'imagerie par résonance magnétique (IRM). En effet, les nanoparticules superparamagnétiques encapsulées peuvent apporter des propriétés de contraste des images IRM en modifiant les temps de relaxation des noyaux hydrogènes de l'eau et des graisses dans les organes. Une fois dans l'organisme, le matériau peut en sus être guidé vers un organe ou en 30 particulier une tumeur grâce à l'application d'un champ magnétique statique et inhomogène (gradient de champ), ce qui est un autre avantage du contrôle magnétique à distance des capsules (en plus de la libération d'actif magnéto- 3059551 24 induit). On peut donc utiliser ledit matériau pour le guidage magnétique vers un organe ou une tumeur ciblé(e). L'invention a également pour objet l'utilisation du matériau tel que décrit ci-dessus, à titre d'ingrédient, pour la préparation de produits 5 pharmaceutiques, cosmétiques ou alimentaires, ainsi que les produits pharmaceutiques, cosmétiques ou alimentaires, renfermant, à titre d'ingrédient, au moins un matériau conforme à l'invention. Ces compositions peuvent renfermer les supports pharmaceutiques, cosmétiques ou alimentaires classiques et bien connus de l'homme du métier, 10 ainsi qu'un ou plusieurs tensioactifs destinés à favoriser la libération de la phase grasse liquide lors de la rupture de la capsule. La présente invention est illustrée par les exemples de réalisation suivants, auxquels elle n'est cependant pas limitée. EXEMPLES 15 Les matières premières utilisées dans les exemples qui suivent sont listées ci-après : - Bromure de cétyl-triméthylammonium (CTAB), pureté 98%, société Sigma-Aldrich ; - éther diéthylique, société Sigma-Aldrich ; 20 - solution d'acide chlorhydrique à 37% en masse, société Sigma-Aldrich ; - méthanol technique, société Sigma-Aldrich ; - solution d'acide nitrique à 69% en masse, société Sigma-Aldrich ; - acétone technique, société Sigma-Aldrich ; 25 - solution d'hydroxyde d'ammonium à 30% en masse, société Sigma-Aldrich ; - nitrate ferrique non hydraté, pureté 98%, société Alfa Aesar ; - solution de chlorure ferrique à 45% en masse, société Sigma-Aldrich ; 3059551 25 - chlorure ferreux tétra hydraté, pureté 98%, société Alfa Aesar ; - acide oléique, pureté 90%, société Sigma-Aldrich ; - acide stéarique, pureté 95%, société Sigma-Aldrich ; - chloroforme, société Sigma-Aldrich ; 5 - nanoparticules de silice de 7 nm de diamètre, vendues sous la dénomination AerosilTM A380 par la société Evonik Degussa ; - n-eicosane (C201-142), pureté 99%, point de fusion = 36°C, société Aldrich ; et - Tetraéthoxyorthosilane (TEOS), société Sigma-Aldrich. 10 Ces matières premières ont été utilisées telles que reçues des fabricants, sans purification supplémentaire. Les matériaux obtenus ont été caractérisés par plusieurs techniques décrites ci-dessous. Afin de déterminer la concentration en acide gras des nanoparticules 15 d'oxyde de fer fonctionnalisées, des analyses thermogravimétriques (ATG) ont été effectuées à l'aide d'une balance thermique vendue sous la dénomination commerciale Setaram InstrumentationTM en utilisant un flux d'air et en chauffant l'échantillon de 20 à 800°C avec une montée en température de 10°C par minute. 20 Les matériaux ont été observés à l'aide d'un microscope électronique à balayage (MEB) vendu sous la référence TM-1000 par la société Hitachi. Le matériau analysé a été préalablement soit séché à température ambiante, soit lyophilisé pendant 12 h à -80°C à l'aide d'un appareil à lyophiliser vendu sous la dénomination Alpha 2-4 LD Plus par la société Christ. Tous les matériaux 25 ont été recouverts d'or avant d'être observés en MEB. Les expériences d'hyperthermie magnétique ont été effectuées à l'aide d'un appareil de brasage tendre à induction vendu sous la dénomination commerciale Minimax Junior- 1TS de la société italienne Seit Elettronica revendu par la société Maxmatic. L'appareil utilisé comprend un générateur de 3059551 26 3,5 kW à transistor MOSFET (acronyme anglais de Metal Oxide Semiconductor Field Effect Transistor - qui se traduit par transistor à effet de champ à structure oxyde de métal semiconducteur ou transistor à effet de champ à grille isolée) produisant un champ magnétique alternatif quasi-sinusoïdal à une 5 radiofréquence de 755 kHz dans un circuit résonant comprenant une bobine d'induction 4 tours (diamètre interne de 50 mm et hauteur de 32 mm) réfrigéré par circulation interne d'eau froide (i.e. à l'intérieur des fils conducteurs). L'intensité du champ magnétique alternatif a été estimée à 10,2 kA/m à puissance totale (747 V, 234 Amps) grâce à un logiciel de simulation 10 par éléments finis des problèmes de magnétisme FEMM (acronyme anglais de Finite Element Model Magnetics - qui se traduit par modélisation par éléments finis en magnétisme) (http://www.femm.info/). EXEMPLES Exemple 1 : Préparation et caractérisations de matériaux conformes à 15 l'invention 1) Préparation de matériaux conformes à l'invention 1.1) Préparation des nanoparticules superparamagnétiques monodisperses fonctionnalisées par un acide gras Des nanoparticules superparamagnétiques de maghémite de formule 20 y-Fe203 ont été préparées selon le procédé décrit par Massart et al. [IEEE Transactions on Magnetics, 1981, 17, 2, 1247-1248]. Dans un premier temps, des nanocristaux polydisperses de magnétite de formule Fe304 (ou FeO-Fe203) ont été préparés en phase aqueuse par coprécipitation alcaline. Pour ce faire, 180 g d'un chlorure ferreux et 367 ml 25 d'une solution de chlorure ferrique à 45% (i.e. 4,1 M) ont été introduits selon les proportions molaires non stoechiométriques 0,9:1,5 dans une solution comprenant 100 ml d'HCI concentré à 37% (environ 12,2 M) dilués dans 500 ml d'eau. La solution résultante a ensuite été diluée avec de l'eau pour former un volume total de solution aqueuse de 3 litres. La solution aqueuse résultante 30 a été placée sous agitation mécanique vigoureuse (environ 800 tours par minute) et 1 litre d'une solution d'ammoniaque concentrée à 30% a été 3059551 27 ajoutée le plus rapidement possible afin de permettre la coprécipitation. Un précipité noir caractéristique de la magnétite a ainsi été obtenu. La suspension résultante a été agitée pendant 30 minutes et décantée à l'aide d'un aimant permanent en ferrite vendu sous la dénomination commerciale Calamit 5 MagnetiTm de dimensions 152x101x25,4 mm3, jusqu'à ce que le surnageant soit incolore (au moins 10 minutes). L'aimant a été utilisé pour accélérer l'extraction du surnageant puis son aspiration à l'aide d'une fiole à vide. Après le lavage du précipité avec 1 litre d'eau distillée puis à nouveau la sédimentation magnétique, le floculat a été acidifié avec une solution 10 comprenant 360 ml d'acide nitrique à 69% (15 M) dilués dans 1,6 litres d'eau distillée. Après 30 minutes d'agitation, la suspension désormais acide a été à nouveau décantée sur l'aimant permanent jusqu'à obtenir un surnageant limpide, qui a été ensuite aspiré puis éliminé. Dans un deuxième temps, l'intégralité des nanocristaux polydisperses 15 de magnétite Fe304 colloïdale obtenus précédemment a été oxydé en maghémite de formule y-Fe203 par ajout d'une solution comprenant 323 g de nitrate ferrique (FeNO3) dilués dans 800 mL d'eau portée à ébullition (90100°C) sous agitation mécanique. La suspension résultante est devenue rouge brique, couleur caractéristique de la maghémite. Le précipité a été décanté sur 20 l'aimant permanent, le surnageant aspiré, puis 360 ml d'acide nitrique à 69% dilués dans 1,6 litre d'eau distillée lui ont été ajoutés. Afin de retirer tous les ions de nitrate ferrique en excès, la suspension a été lavée une fois avec 1 litre d'acétone (agitation 10 minutes, décantation magnétique puis aspiration du surnageant), puis deux fois avec 500 ml d'éther diéthylique (agitation 10 25 minutes, décantation magnétique puis aspiration du surnageant). Enfin, les solvants organiques ont été évaporés par agitation mécanique sous une hotte aspirante, les particules de maghémite ayant été au préalable redispersées dans de l'eau acidifiée à un pH de 2 environ par ajout d'acide nitrique, pour former une suspension de nanoparticules de maghémite stable mais 30 polydisperses, avec des tailles allant de 5 nm à 20 nm environ. Dans un troisième temps, les nanoparticules de maghémite obtenues ont subi un procédé de sélection (ou tri) en taille tel que décrit par Massart et 3059551 28 al. [Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 1995, 149, 1-2, 6-7]. Ce procédé a permis de réduire la polydispersité de nanoparticules de maghémite. Ce procédé de tri granulométrique est bien connu de l'homme du métier. Il est basé sur la séparation de phase par fractionnement. Pour ce faire, une solution 5 d'acide nitrique en excès (HNO3 à 15 M) a été ajoutée à la suspension mère de nanoparticules de maghémite polydisperses telle que préparée ci-dessus. Cela a permis ainsi de diminuer le pH (initialement à 2) jusqu'à 0,8 et d'induire une augmentation de la force ionique et ainsi la formation d'une phase supérieure, le surnageant, plus diluée en fraction solide et contenant des nanoparticules 10 de plus petites tailles, et d'une phase inférieure plus concentrée, attirée par l'aimant, contenant des particules de plus grandes tailles. Les deux phases ont ensuite été séparées après décantation à l'aide d'un aimant tel que décrit ci-dessus et aspiration de la phase supérieure. En répétant ces étapes sur chacune des fractions, il a été possible d'obtenir une fraction comprenant des 15 nanoparticules triées de maghémite de taille comprise entre 12 et 15 nm environ. Les nanoparticules telles que préparées ci-dessus ont ensuite été fonctionnalisées soit par de l'acide stéarique, soit par de l'acide oléique. En ce qui concerne les nanoparticules fonctionnalisées avec de l'acide 20 oléique, un mélange comprenant les proportions molaires suivantes en acide oléique/ammoniaque/fer de 1/1/5, a été chauffé à 60°C environ pendant 30 minutes sous agitation mécanique. Le mélange résultant s'est séparé entre une phase aqueuse moussante et une pâte hydrophobe de couleur marron-noir, qui a été sédimentée sur l'aimant permanent après refroidissement à 25 température ambiante (20°C environ), puis lavée trois fois avec du méthanol et séchée sous vide pendant 30 min pour retirer le plus possible d'eau. En ce qui concerne les nanoparticules fonctionnalisées avec de l'acide stéarique, un mélange comprenant les proportions molaires en acide stéarique/ammoniaque/fer de 1/1/5, a été chauffé à 70°C environ pendant 30 30 minutes sous agitation mécanique. Le mélange résultant s'est séparé entre une phase aqueuse moussante et une pâte hydrophobe de couleur marron-noir, qui a été sédimentée sur l'aimant permanent après refroidissement à 3059551 29 température ambiante (20°C environ), puis lavée trois fois avec du méthanol et séchée sous vide pendant 30 min pour retirer le plus possible d'eau. La fonctionnalisation a conféré aux nanoparticules de maghémite un caractère lipophile, permettant ainsi de les incorporer dans une phase grasse 5 telle que définie dans l'invention. Ainsi, les nanoparticules de maghémite triées en taille fonctionnalisées vont former une suspension stable dans l'huile cristallisable lorsque celle-ci est sous la forme liquide et demeurent au coeur des capsules sub-micrométriques au cours de leur fabrication. La puissance spécifique massique de chauffe ou SAR (acronyme 10 anglais de Specific Absorption Rate - qui se traduit littéralement par taux d'absorption spécifique et s'exprime en Watts par gramme) des nanoparticules superparamagnétiques de maghémite fonctionnalisées a été mesurée à 280 W/g environ dans l'eau dans les conditions de champ magnétique alternatif employées (10,2 kA/m à 755 kHz). Cette puissance diminue dans l'eicosane à 15 8 W/g environ (nanoparticules de maghémite fonctionnalisées par l'acide oléique) ou à 6 W/g (nanoparticules de maghémite fonctionnalisées par l'acide stéarique) vraisemblablement du fait de l'immobilisation des nanoparticules magnétiques dans la cire, ce qui réduit fortement la puissance thermique dissipée par l'oscillation des moments magnétiques (phénomène amplifié avec 20 l'acide stéarique qui est aussi cristallisé à température ambiante). Des analyses par thermogravimétrie (ATG) ont montré que les nanoparticules de maghémite fonctionnalisées avec de l'acide oléique comprennent environ 130 mg d'acide oléique par gramme de pâte solide de nanoparticules de maghémite fonctionnalisées avec l'acide oléique et les 25 nanoparticules fonctionnalisées avec de l'acide stéarique comprennent environ 220 mg d'acide stéarique par gramme de pâte solide de nanoparticules de maghémite fonctionnalisées avec l'acide stéarique. 1.2) Préparation de particules solides colloïdales fonctionnalisées 1,18 g de nanoparticules de silice AerosilTM A380 ont été dispersés dans 30 100 mL d'eau distillée, à l'aide d'une cuve à ultrasons. On a ensuite ajouté à cette dispersion, 22,4 mg de CTAB, cette quantité représentant environ un 3059551 30 facteur 0,65 de la concentration micellaire critique du CTAB (CMC = 0,9.10-3 mol/I). La surface des nanoparticules de silice étant chargée négativement, le CTAB (tensioactif cationique) vient s'adsorber à la surface des particules de silice et permet ainsi de leur conférer un caractère hydrophobe. Ce caractère 5 hydrophobe leur permet de stabiliser l'interface phase grasse-phase aqueuse continue de l'émulsion lors de sa préparation. On a obtenu une dispersion de nanoparticules de silice fonctionnalisées en surface dans une phase aqueuse. Le rapport massique masse tensioactif/masse particules solides colloïdales était de 0,019 environ. 10 1.3) Préparation des émulsions Afin de préparer deux émulsions, dont les compositions sont précisées dans le tableau 1 ci-après, une quantité donnée de pâte solide de nanoparticules de maghémite fonctionnalisées par l'acide oléique ou par l'acide stéarique telles que préparées dans l'exemple 1.1) a été ajoutée à 18 g 15 d'eicosane (huile cristallisable), afin d'obtenir une suspension comprenant une concentration finale en oxyde de fer de 12 g/L environ. La phase grasse résultante a été chauffée à 55°C environ afin de faire fondre l'eicosane [étape 1)] dans lequel les nanoparticules supermagnétiques triées en taille fonctionnalisées forment une suspension homogène et limpide. 20 Des analyses par diffusion dynamique de la lumière ont permis de montrer que les nanoparticules de maghémite fonctionnalisées par de l'acide oléique en suspension dans la phase grasse présentent une taille hydrodynamique moyenne de 25 nm environ avec un indice de polydispersité (PDI) de 0,36 environ (mesure effectuée par DQEL sur une suspension à 4 25 g/L) et les nanoparticules de maghémite fonctionnalisées par de l'acide stéarique en suspension dans la phase grasse présentent une taille hydrodynamique moyenne de 24 nm environ avec un indice de polydispersité (PDI) de 0,4 (mesure effectuée par DQEL sur une suspension à 2 g/L) environ. Cela montre que les nanoparticules de maghémite sont individuellement 30 dispersées (i.e. pas de formation d'agrégats ni de clusters) et revêtues d'une monocouche auto-assemblée de molécules d'acides gras assurant une répulsion stérique efficace contre les forces attractives de Van der Waals et 3059551 31 dipolaires magnétiques entre les grains. En parallèle, la phase aqueuse comprenant des nanoparticules de silice fonctionnalisées par du CTAB en suspension telle que préparée dans l'exemple 1.2) a été chauffée à 55°C environ. Puis, une quantité donnée de phase grasse 5 telle que préparée ci-dessus a été incorporée progressivement à une quantité donnée de phase aqueuse précitée [étape 2)] et l'ensemble a été agité vigoureusement et homogénéisé à l'aide d'un agitateur vendu sous la dénomination Ultra-TurraxTM T25 par la société Janke & KunkelTM équipé d'un outil de dispersion S25 N-25F, à une vitesse de 20000 tours environ pendant 1 10 min. Afin d'obtenir des gouttelettes de phase grasse plus petites, le mélange résultant a été transféré dans un microfluidiseur à haute pression vendu sous la dénomination commerciale MS110 par MicrofluidicsTM et microfluidisé pendant 30 secondes environ à une pression de 95 MPa environ. Pendant la préparation de l'émulsion, celle-ci a été maintenue à 55°C, afin d'éviter toute 15 cristallisation de l'huile cristallisable [étape 3)]. Tableau 1 Émulsion Quantité de Quantité de Quantité de Quantité de nanoparticules de silice par gramme de phase grasse dans l'émulsion H/E nanoparticules phase phase (en mg) de maghémite grasse dans aqueuse dans fonctionnalisées l'émulsion l'émulsion (en g) (en g) (en g) E-OA 0,31 18,31 101,2024 64 E-SA 0,33 18,33 101,2024 64 Le diamètre moyen des gouttelettes de phase grasse à l'état liquide était de 740 nm environ pour l'émulsion E-OA et 900 nm environ pour 20 l'émulsion E-SA. Ensuite, l'émulsion résultante a été laissée au repos dans un four à 55°C pendant 10 min afin de faire apparaître le phénomène de coalescence limitée. Une fois refroidie à une température inférieure au point de fusion de l'huile cristallisable (eicosane) [étape 4)], une petite quantité de 3059551 32 nanoparticules de silice fonctionnalisées avec du CTAB (solution de 0,17 g de nanoparticules fonctionnalisées avec du CTAB dispersées dans 4,8 ml d'eau) a été ajoutée dans l'émulsion E-OA [étape 4')]. L'addition de cette quantité supplémentaire de particules solides colloïdales permet d'empêcher 5 l'agrégation des particules de cire et le stockage de l'émulsion à température ambiante. 119,5 g environ de chacune des émulsions E-OA et E-SA comprenant des globules de phase grasse à l'état solide dispersés dans une phase aqueuse continue ont ainsi été obtenus. 1.4) Préparation des capsules sub-micrométriques conformes à 10 l'invention formation de l'enveloppe de silice (étape de minéralisation) Dans cette étape [étape 5)], on a réalisé la formation de l'enveloppe de silice autour des globules de phase grasse à l'état solide. Les deux émulsions E-OA et E-SA ont été diluées de 18% massique à 2% massique et le pH des émulsions a été ajusté à 0,2 environ, c'est-à-dire à 15 une valeur inférieure au point isoélectrique de la silice, par ajout à la fois de 7 g d'une solution d'acide chlorhydrique à 37% en masse (environ 12,2 M) et de 80 g d'une solution aqueuse contenant 0,21 g de CTAB. 5 g de TEOS a alors été ajouté goutte à goutte aux deux émulsions pour atteindre la quantité notée dans le tableau 2 ci-dessous. Pendant 20 l'addition, la solution a été placée sous agitation magnétique à une vitesse de 450 tours/min, cette vitesse ne modifiant pas la distribution de la taille des gouttes. La dispersion résultante a été placée toute la nuit dans des tubes à essais de 50 mL sous agitation continue sur roue à 25 tours/min dans une chambre thermostatée à 20°C pour laisser l'enveloppe de silice se former 25 (minéralisation). A la fin de la minéralisation, des capsules sub-micrométriques de silice ont été récupérées après plusieurs cycles de centrifugation-redispersion plusieurs fois dans de l'eau distillée [étape 6)]. Le matériau obtenu a été conservé dans l'eau pure pendant plusieurs mois. Aucune altération des 30 capsules sub-micrométriques n'a été observée pendant cette période. 3059551 33 Tableau 2 Émulsion Quantité de Quantité de CTAB par g de TEOS (en g) TEOS (en M/m2) E-OA 0,042 0,039 E-SA 0,042 0,043 2) Résultats des caractérisations La figure 1 annexée représente une photographie MEB prise lors de 5 l'observation d'un matériau conforme à l'invention obtenu par minéralisation de l'émulsion E-SA (figure la), puis sa distribution en taille montrant un matériau comprenant des particules ayant une taille sub-micrométrique centrée autour de 825 nm (figure lb), et enfin une photographie MEB prise lors de l'observation d'un matériau conforme à l'invention obtenu par 10 minéralisation de l'émulsion E-SA après rupture de l'enveloppe par application d'un champ magnétique alternatif radiofréquence (figure 1c). Sur les figures la et lc, la barre d'échelle représente 5 dam et sur la figure lc, la flèche blanche pointe sur la zone de fracture provoquée par l'expansion de la phase grasse. 15 Exemple 2 : Profil de libération des matériaux conformes à l'invention Dans cet exemple, on illustre la rupture d'un matériau conforme à l'invention obtenu par minéralisation de l'émulsion E-SA. Le matériau a été exposé à un champ magnétique alternatif à une radiofréquence de 755 kHz environ et une intensité de 10,2 kA/m environ 20 pendant un temps variable : 600, 1380, 2100, 3000 et 7200 secondes. La figure 2 montre la quantité d'huile cristallisable libérée (en pourcentage) en fonction du temps d'application du champ magnétique alternatif (en secondes). D'après la figure 2, il apparaît que 20% environ de l'huile est libérée 25 après 50 minutes (3000 s) d'application d'un champ magnétique alternatif 3059551 34 radiofréquence de 10,2 kA/m à 755 kHz, jusqu'à atteindre 40% après 2 heures (7200 s) d'application d'un champ magnétique alternatif radiofréquence de 10,2 kA/m à 755 kHz. Il est possible d'accélérer la vitesse de libération de l'huile et donc celle 5 d'une substance d'intérêt en augmentant la quantité de nanoparticules superparamagnétiques dans le coeur des capsules (modification de l'acide gras par exemple) et/ou leur puissance spécifique massique de chauffe par une modification de la forme et du type de nanoparticules superparamagnétiques employées, par exemple avec des « nanocubes » ou des « nano-fleurs », c'est 10 à dire des nanoparticules multi-coeurs, qui peuvent atteindre des valeurs de SAR de plus de 1000 W/g. REVENDICATIONS1. Matériau sous la forme de particules solides contenant une phase grasse solide à la température de stockage dudit matériau et une enveloppe continue comprenant au moins un oxyde de silicium et emprisonnant ladite phase grasse, ladite phase grasse comprenant une huile cristallisable ayant une température de fusion (TF) inférieure à 100°C et au moins une substance d'intérêt, ledit matériau étant caractérisé en ce qu'il est sub-micrométrique et en ce que la phase grasse comprend en outre des nanoparticules superparamagnétiques fonctionnalisées en surface par au moins un acide gras. 2. Matériau selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'huile cristallisable est choisie parmi les paraffines, les triglycérides, les acides gras, les colophanes, les cires, les huiles végétales hydrogénées ainsi que leurs mélanges, et les bitumes synthétiques. 3. Matériau selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le 15 diamètre des particules varie de 400 nm à 900 nm. 4. Matériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les particules constituant ledit matériau sont monodisperses. 5. Matériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, 20 caractérisé en ce que le diamètre des nanoparticules superparamagnétiques contenues dans la phase grasse varie de 10 à 20 nm. 6. Matériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les nanoparticules superparamagnétiques sont des nanoparticules de maghémite. 25 7. Matériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'acide gras est choisi parmi l'acide arachidique, l'acide stéarique, l'acide oléique, l'acide palmitique, l'acide myristique, l'acide laurique, l'acide caprique et l'acide caprylique. 8. Matériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, 30 caractérisé en ce que les nanoparticules superparamagnétiques 3059551 36 fonctionnalisées représentent de 0,2 à 3% en masse, de la masse totale de la phase grasse. 9. Matériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'épaisseur de l'enveloppe de silice varie de 30 à 50 nm. 5 10. Procédé de préparation d'un matériau tel que défini à l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comporte au moins les étapes suivantes : 1) préparer une phase grasse à l'état liquide comprenant une huile cristallisable à l'état liquide ayant une température de fusion TF inférieure à 10 100°C environ, au moins une substance d'intérêt et des nanoparticules superparamagnétiques fonctionnalisées par au moins un acide gras ; 2) mettre en contact ladite phase grasse à l'état liquide de l'étape 1) avec une phase aqueuse (PA) préalablement portée à une température TPA telle que TPA est supérieure à TF, ladite phase aqueuse (PA) contenant des 15 particules solides colloïdales ; 3) soumettre le mélange liquide résultant de l'étape 2) à une agitation mécanique pour obtenir une émulsion huile-dans-eau (H/E) formée de gouttelettes de phase grasse à l'état liquide dispersées dans une phase aqueuse continue et dans laquelle les particules solides colloïdales sont 20 présentes à l'interface formée entre la phase aqueuse continue et les gouttelettes de phase grasse dispersées ; 4) laisser reposer ladite émulsion H/E puis la refroidir à une température TH/E telle que TH/E est inférieure à TF pour provoquer la solidification de la phase grasse et obtenir une émulsion HIE formée de 25 globules de phase grasse à l'état solide, lesdits globules étant dispersés dans la phase aqueuse continue ; 5) former une enveloppe comprenant au moins un oxyde de silicium autour de chacun desdits globules par ajout, dans la phase aqueuse continue de l'émulsion HIE de l'étape 4), et sous agitation mécanique, d'au moins un 30 précurseur d'oxyde de silicium, d'un tensioactif TA1 et d'une quantité suffisante d'au moins un acide pour amener la phase aqueuse à pH inférieur ou égal 3059551 37 à 4 pour obtenir ledit matériau ; 6) éventuellement séparer ledit matériau de la phase aqueuse. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que les particules solides colloïdales sont choisies parmi les nanoparticules d'oxyde de 5 silicium. 12. Procédé selon la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce que les particules solides colloïdales sont fonctionnalisées en surface pour les rendre plus hydrophobes par adsorption de molécules d'un tensioactif TA2 à leur surface par des liaisons électrostatiques. 10 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé en ce que l'agitation mécanique de l'étape 3) est réalisée à l'aide d'un appareil de dispersion et/ou à l'aide d'un microfluidiseur à haute pression. 14. Utilisation d'un matériau tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 9 ou obtenu selon le procédé tel que défini à l'une 15 quelconque des revendications 10 à 13, pour la délivrance magnéto-stimulée d'au moins une substance d'intérêt. 15. Utilisation d'un matériau tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 9 ou obtenu selon le procédé tel que défini à l'une quelconque des revendications 10 à 13, dans le domaine de l'imagerie 20 médicale, notamment comme agent de contraste ou pour le guidage magnétique vers un organe ou une tumeur ciblé(e). 25