Brevet FR3053892A1 — publié le 20180119

PANSEMENT PERMETTANT LA LIBERATION CONTROLEE ET PROLONGEE DE LA METFORMINE RE SUIVIE La présente invention se rapporte à un pansement permettant la libération contrôlée et 5 prolongée de la metformine. ETAT DE LA TECHNIQUE ANTERIEURE La cicatrisation des plaies dépend généralement de la prolifération de nouveaux tissus épithéliaux, endothéliaux et conjonctifs. Elle met donc en jeu un ensemble d'événements 10 imbriqués et interconnectés par inductions successives et réciproques des diverses cellules impliquées. Chaque étape est induite par la précédente et ne peut donc se dérouler que si l'étape précédente se termine. Il s'agit d'un processus complexe sous-tendu par des vagues successives de facteurs de croissance et de médiateurs inflammatoires. Le marché pharmaceutique offre actuellement de nombreuses préparations topiques 15 recommandées pour favoriser la cicatrisation des plaies. En fait, leur action résulte de la complémentarité des différents produits qui les composent et leur confèrent, dans une certaine limite, leur propriété cicatrisante. Elles protègent les plaies du milieu environnant par un revêtement antiseptique. Elles stimulent le développement de la vascularisation et régulent l'épidermisation. Ces formes topiques sont constituées principalement d'un mélange lipidique 20 (lanoline, vaseline, glycérine...) dans lequel sont ajoutés des acides (salicylique, benzoïque, malique), des minéraux (oxyde de zinc, de titane) ou des halogénures (iodure d'amidon). Certaines contiennent également du collagène, du fibrinogène, du protéolysat enzymatique de sérum (apport d'acides aminés) ou encore des vitamines (vitamine A) des hormones (acétate de chloro-4 testostérone). Il existe également une pommade (Madécasol 25 tulgras des Laboratoires SYNTEX) dont l'action cicatrisante est apportée par l'association d'un mélange de trois triterpènes extraits de racines de la plante Centella asiatica (TCEA). Ces composés stimulent la biosynthèse du collagène et de glycoaminoglycannes. Le brevet FR 2 809 310 décrit quant à lui l'utilisation de la metformine dans une composition topique ayant un effet cicatrisant et/ou angiogénique. Les différentes formes galéniques de compositions 30 envisagées sont du type huile, crème, mousse, liniment, lotion, pommade, liquide, gel, lait, poudre ou spray. Toutefois, l'application locale de metformine sous forme de composition topique nécessite d'être fréquemment répétée pour assurer un effet sur la cicatrisation. Des études sur 3053892 2 le rat ont notamment montré que de la metformine marquée radioactivement et déposée sur une plaie dans un gel restait très peu de temps au niveau local. En effet, la metformine s'avère être un composé extrêmement hydrophile, ce qui la rend facilement soluble dans les exsudats et entraine son passage très rapide au niveau de la plaie. Le temps de contact entre la metformine et les récepteurs de la plaie nécessitant d'être activés localement est donc très court et ce qui entraine une réponse pharmacologique faible. En outre, les compositions topiques du type de celles proposées dans le brevet FR 2 809 310 ne permettent pas de traiter la plaie pendant plus de quelques heures. Il est nécessaire de renouveler régulièrement son application. Or, pour nombre de plaies, il est nécessaire d'appliquer un traitement local favorisant la cicatrisation pendant plusieurs jours, voire plusieurs semaines, pour obtenir une bonne cicatrisation, et d'éviter le renouvellement du traitement pour limiter les risques d'infection liés à la manipulation des compositions. Il serait donc souhaitable de disposer d'un dispositif, tel qu'un pansement, comprenant de la metformine, pour traiter efficacement les plaies pendant plusieurs jours. Pour des raisons économiques, le pansement devrait idéalement être appliqué pour une durée d'environ 72h. Un changement trop fréquent du pansement induit des coûts supplémentaires eu égard aux frais de personnel soignant nécessaire au changement dudit pansement. Un changement trop fréquent peut également augmenter le risque d'infections. En effet, au moment du retrait du pansement, la plaie est exposée aux bactéries présentes dans l'environnement. Toutefois, compte tenu de la forte affinité de la metformine pour les exsudats, celle-ci a tendance à être relarguée trop rapidement sur la plaie, de sorte qu'un pic de concentration de metformine est libéré par le pansement dans les heures suivant son application, et les effets bénéfiques du traitement ne durent ainsi pas plus de quelques heures. Le pansement devrait au contraire permettre une libération contrôlée et continue de la metformine pendant plusieurs jours, notamment pendant environ trois jours. En particulier, pour atteindre un niveau de réponse satisfaisant au niveau des récepteurs de la plaie, une quantité suffisante de metformine devrait être libérée dès l'application du dispositif, puis une libération plus faible mais continue de metformine devrait être maintenue pendant toute la durée d'application du dispositif sur la plaie afin de maintenir les effets désirés. Il s'agit, en d'autres termes, d'administrer un profil de relargage particulier impliquant un bolus dans les premiers temps d'application de la formulation, puis le maintien d'un niveau plus faible de libération de metformine pendant toute la durée du traitement. 3053892 3 RESUME DE L'INVENTION La présente invention vise à répondre à ces problématiques, en proposant un dispositif de type pansement comprenant de la metformine, permettant un relargage de celle-ci selon un profil continu et contrôlé pendant plusieurs jours. 5 L'invention a ainsi pour objet, selon un premier aspect, un pansement comprenant une couche interface, caractérisé en ce que ladite couche interface comprend une trame enduite d'une matrice élastomérique comprenant de la metformine, ses sels et ses complexes. L'invention a également pour objet un pansement comprenant de la metformine, caractérisé en ce que le pourcentage de libération de metformine au bout de 72 heures est 10 compris entre 40 et 100 % de la quantité de metformine introduite dans le pansement. L'invention a encore pour objet un procédé de fabrication d'un pansement tel que décrit précédemment, caractérisé en ce qu'il comprend : 1. la préparation d'une couche interface formée d'une matrice élastomérique par : i. préparation d'une matrice élastomérique par dispersion de la metformine, 15 ses sels et ses complexes dans un élastomère, ii. l'enduction d'une trame avec la matrice élastomérique préparée à l'étape i. 2. optionnellement le recouvrement de la couche interface par au moins une couche absorbante 3. optionnellement le maintien de la couche interface et de l'éventuelle couche 20 absorbante par une bande ou un support adhésif destiné à se fixer sur les zones périphériques de peau saine éloignées de la plaie. Selon un autre mode de réalisation, l'invention a pour objet un pansement, pour son utilisation pour la cicatrisation d'une plaie ou l'utilisation d'un tel pansement pour la cicatrisation d'une plaie. 25 DESCRIPTION DETAILLEE Couche interface Le pansement selon la présente invention comprend une couche interface comprenant une trame enduite d'une matrice élastomérique, ladite matrice élastomérique comprenant de la 30 metformine, ses sels et ses complexes. La couche interface du pansement est en particulier destinée à être mise en contact avec la plaie. La matrice élastomérique comprend notamment au moins un élastomère. 3053892 4 Elastomère De préférence, l'élastomère peut être choisi parmi les polymères séquencés triblocs du type ABA comportant deux blocs terminaux A styrène et une séquence centrale B qui est une oléfine saturée comme par exemple éthylène - butylène ou éthylène - propylène. Ces 5 copolymères triblocs peuvent être éventuellement associés à des copolymères diblocs du type AB comportant un bloc A styrène et un bloc B éthylène - propylène ou éthylène - butylène. Dans le cas d'un mélange de copolymères triblocs ABA et de copolymères diblocs AB , on pourra employer des mélanges de copolymères triblocs ABA et de copolymères diblocs AB commerciaux déjà disponibles ou réaliser des mélanges en toute proportion préalablement 10 choisie à partir de deux produits disponibles indépendamment. De tels copolymères triblocs à séquence centrale saturée sont bien connus de l'homme de l'art et sont par exemple commercialisés : - par la société KRATON POLYMERS sous la dénomination KRATON G®, et en particulier sous la dénomination KRATON G1651®, KRATON G1654® ou KRATON G1652® pour 15 les copolymères séquencés poly(styrène-(-éthylène-butylène-)-styrène) (en abrégé SEBS) ; - par la société KURARAY sous la dénomination SEPTON® pour les copolymères séquencés poly(styrène-(-éthylène-propylène-)-styrène) (en abrégé SEPS). Comme exemple de mélanges commerciaux de copolymères triblocs et diblocs, on peut citer le produit commercialisé par la société KRATON POLYMERS sous la dénomination 20 KRATON G1657® dont la séquence oléfine est éthylène-butylène. Comme exemple d'un mélange particulier de copolymères triblocs et diblocs que l'on peut réaliser dans le cadre de la présente invention, on peut citer le mélange : - d'un SEBS triblocs, comme en particulier le produit commercialisé par la société KRATON POLYMERS sous la dénomination KRATON G1651®; et 25 - d'un copolymère diblocs poly(styrène-oléfine) comme en particulier le poly(styrène- éthylène-propylène) commercialisé par la société KRATON POLYMERS sous la dénomination KRATON G1702®. Dans le cadre de la présente invention, on préférera les copolymères triblocs SEBS ou SEPS ayant une teneur en styrène comprise entre 25 et 45 % en poids par rapport au poids 30 dudit SEBS ou SEPS et présentant un poids moléculaire moyen ou élevé et une viscosité Brookfield au moins égale à 300 cPs (mesure faite à 25°C pour une solution à 10 % dans le toluène). 3053892 5 D'une façon encore plus préférée, on utilisera des copolymères séquencés triblocs seuls, de préférence des copolymères triblocs SEBS et en particulier les produits commercialisés par la société KRATON POLYMERS sous les dénominations KRATON G1651® ou KRATON G1654®. Le KRATON G1651® présente des longueurs de chaines plus longues que celles 5 présentent sur le Kraton G1654®. Ainsi, Le KRATON G1651® présente un poids moléculaire de 213 000-240 000 Da et le KRATON G 1654 présente un poids moléculaire de 180 000 Da. Cette différence de poids moléculaire est susceptible d'impacter la viscosité Brookfield à 25°C pour une solution à 10 % d'élastomère. Ainsi, la viscosité Brookfield à 25°C pour une solution à 10 % de KRATON G1651® est de 1800 cPs contre 410 cPs pour le KRATON G1654®. De 10 même la fluidité à chaud sous contrainte de 5 kg est également impactée par cette variation de poids moléculaire : elle est de 5 g/10 min pour le KRATON G1651® contre 22 g/10min pour le KRATON G1654®. De manière préférentielle, l'élastomère peut être choisi parmi les copolymères séquencés poly(styrène-(-éthylène-butylène-)-styrène) de haut poids moléculaire, c'est-à-dire 15 présentant un poids moléculaire supérieur à 200 000 Da. Les élastomères pour lesquels le meilleur profil de relargage de la metformine a été obtenu sont les copolymères séquencés triblocs commercialisés sous la dénomination KRATON G 1651®. La matrice élastomérique comprend avantageusement une teneur en élastomères allant 20 de 2 à 10 % en poids, de préférence de 3 à 7 % en poids, par rapport au poids total de la matrice élastomérique. Metformine Outre l'élastomère, la matrice élastomérique mise en oeuvre dans la couche interface du 25 pansement selon la présente invention comprend de la metformine, ses sels et ses complexes. La metformine est un antidiabétique oral de la famille des biguanides normoglycémiants utilisé dans le traitement du diabète de type 2. Son rôle est de diminuer l'insulino-résistance de l'organisme intolérant aux glucides et de diminuer la néoglucogenèse hépatique. Le mode 30 d'administration de la metformine est per os. La metformine est absorbée au niveau de l'intestin grêle, circule dans le sang de manière non fixée et est excrétée, inchangée, par les reins. Son mécanisme d'action est complexe et n'est pas à ce jour totalement élucidé. La metformine est un normoglycémiant : elle n'agit pas sur la sécrétion d'insuline, ni sur la sensibilité à l'insuline des tissus utilisateurs de glucose (muscles, tissus adipeux). La 3053892 6 metformine a également un rôle dans l'inhibition de la néoglucogenèse, en inhibant la glycérophosphate déshydrogénase mitochondriale, et dans le transport membranaire du glucose (diminution de sa résorption intestinale). Il augmente également le relargage de Glucagon-like peptide-1, inhibe la voie du glucagon, augmente la production de lactates par 5 les entérocytes. Selon un mode préféré de réalisation, la metformine mise en oeuvre se présente sous forme d'un chlorhydrate de metformine. De préférence, la granulométrie de la metformine, lorsqu'elle est calculée selon le modèle optique de Fraunhoffer entre 0,375 um et 2000 um, mesurée au laser avec le module 10 poudre sèche, répond aux caractéristiques suivantes : - d50 REVENDICATIONS1. Pansement comprenant une couche interface, caractérisé en ce que ladite couche interface comprend une trame enduite d'une matrice élastomérique comprenant de la metformine, ses sels et ses complexes. 2. Pansement selon la revendication précédente, caractérisé en ce que la matrice élastomérique comprend un élastomère choisi parmi les polymères séquencés triblocs du type ABA comportant deux blocs terminaux A styrène et une séquence centrale B qui est une oléfine saturée comme par exemple éthylène - butylène ou éthylène propylène. 3. Pansement selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la matrice élastomérique comprend au moins un élastomère, ledit élastomère étant un copolymère séquencé tribloc poly(styrène-(-éthylène-butylène-)-styrène). 4. Pansement selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la metformine présente une granulométrie définie par un d50 5. Pansement selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la matrice élastomérique comprend un plastifiant et/ou un hydrocolloïde. 6. Pansement selon la revendication précédente, caractérisé en ce que le plastifiant est un mélange d'huile minérale, de préférence d'huile de paraffine avec de la vaseline, de préférence de 90 à 98% en poids d'huile de vaseline et de 2 à 10% en poids de vaseline. 7. Pansement selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la matrice élastomérique comprend au moins un agent de relargage choisi parmi le copolymère du sel de l'acide 2 -méthy1-2 [(1 -oxo-2-propényl)amino] -1 - propanesulfonique et de l'ester 2-hydroxyéthyle de l'acide propénoïque ou du mélange de 2-octyl-1-dodecanol, de D-xylopyranoside, 2-octyldodécyl et de polyéthylèneglyco130 dipolyhydroxystéarate. 8. Pansement l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la matrice élastomérique consiste essentiellement en : - 0,5 à 15%, de préférence 1 à 10% en poids, par rapport au poids total de la matrice, de metformine, ses sels ou ses complexes ; 3053892 36 - 2 à 10%, de préférence 3 à 7% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d'au moins un polymère élastomérique ; - 1 à 25%, de préférence 10 à 20% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d'au moins un hydrocolloïde ; 5 - 45 à 95%, de préférence 50 à 85% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d'au moins un plastifiant ; - 0,05 à 1%, de préférence 0,1 à 0,5% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d'au moins un agent antioxydant ; - 0,01 à 10%, de préférence 0,05 à 5% en poids, par rapport au poids total de la 10 matrice, d'un agent de relargage choisi parmi le copolymère du sel de l'acide 2- méthy1-2[(1-oxo-2-propénypamino]-1-propanesulfonique et de l'ester 2-hydroxyéthyle de l'acide propénoïque ou le mélange de 2-octyl-1-dodecanol, de D-xylopyranoside, 2octyldodécyl et de polyéthylèneglycol 30 dipolyhydroxystéarate. 9. Pansement selon les revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la matrice 15 élastomérique consiste essentiellement en : - 0,5 à 15%, de préférence 1 à 10% en poids, par rapport au poids total de la matrice, de metformine, ses sels ou ses complexes ; - 2 à 10%, de préférence 3 à 7% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d'au moins un polymère élastomérique ; 20 - 1 à 25%, de préférence 10 à 20% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d'au moins un composé hydrocolloïde ; - 45 à 95%, de préférence 50 à 85% en poids, par rapport au poids total de la matrice, d'au moins un plastifiant ; - 0,01 à 10%, de préférence 0,05 à 5% en poids, par rapport au poids total de la 25 matrice, d'un agent de relargage choisi parmi le copolymère du sel de l'acide 2- méthy1-2[(1-oxo-2-propényDamino]-1-propanesulfonique et de l'ester 2-hydroxyéthyle de l'acide propénoïque ou le mélange de 2-octyl-1-dodecanol, de D-xylopyranoside, 2octyldodécyl et de polyéthylèneglycol 30 dipolyhydroxystéarate. 3053892 37 10. Pansement comprenant de la metformine, caractérisé en ce que le pourcentage de libération de metformine au bout de 72 heures est compris entre 40 et 100 % de la quantité de metformine introduite dans le pansement. 11. Procédé de fabrication d'un pansement selon l'une des revendications précédentes, 5 caractérisé en ce qu'il comprend : 1. la préparation d'une couche interface formée d'une matrice élastomérique par : i. préparation d'une matrice élastomérique par dispersion de la metformine, ses sels et ses complexes dans un élastomère, ii. l'enduction d'une trame avec la matrice élastomérique préparée à l'étape i. 10 2. optionnellement le recouvrement de la couche interface par au moins une couche absorbante 3. optionnellement le maintien de la couche interface et de l'éventuelle couche absorbante par une bande ou un support adhésif destiné à se fixer sur les zones périphériques de peau saine éloignées de la plaie. 15