Brevet FR3052069A1 — publié le 20171208

Utilisation d'une composition comprenant un agent filmogène,un agent hydratant, un extrait de Ruscus dans le traitement des fissures ouvertes du pied chez le patient diabétique avec neuropathie La présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant au moins un agent filmogène, au moins un agent hydratant, un extrait de Ruscus et potentiellement un agent antifongique, dans le traitement des fissures ouvertes du pied chez des patients diabétiques avec une neuropathie sensitive. Les lésions du pied chez le diabétique sont très fréquentes, graves et coûteuses, le plus souvent provoquées par des traumatismes, même très minimes. Leur prévalence est estimée entre 1,5 et 4,5% chez les patients diabétiques si l'on ne tient compte que des plaies non cicatrisées, si l'on considère également les patients ayant eu un antécédent de plaie du pied, cette prévalence atteint 12 à 15%. La gravité des lésions du pied chez le diabétique est soulignée par la fréquence des amputations des membres inférieurs. Plus de la moitié de celle-ci concernent les diabétiques, et le diabète en est de loin la première cause ; 85% des amputations sont précédées d'une ulcération du pied, et 1 patient sur 5 présentant un ulcère du pied devra être amputé. La présence d'une callosité plantaire est hautement prédictive d'une ulcération. La plupart des amputations chez les diabétiques consistent avant tout en l'exérèse d'orteil ou d'une partie du pied. Le pronostic est sombre : le taux de survie des personnes amputées, à 10 ans, est inférieur à 10%, et la médiane de survie inférieure à deux ans et demi. La prise en charge des lésions des pieds chez le diabétique est très coûteuse. Quatre grands facteurs de risque d'ulcération du pied chez le diabétique sont identifiés, l'existence d'une neuropathie périphérique, l'artériopathie oblitérante des membres inférieurs, la présence de déformation du pied et les antécédents 3052069 2 d'ulcération et/ou d'amputation. L'artériopathie ou la neuropathie sont deux complications fréquentes du diabète, parfois associées à une infection. L'artériopathie désigne l'ensemble des lésions qui touchent les artères, les lésions des 5 vaisseaux des membres inférieurs entraînent une diminution de la pression de perfusion, une baisse de saturation périphérique, parfois une obturation complète d'une artère. Les conséquences sont multiples, des ulcérations, des ischémies et des retards de cicatrisation. La neuropathie caractérise l'ensemble des 10 affections du système nerveux périphériques, c'est-à-dire des nerfs moteurs et sensitifs et des membres, ainsi que des nerfs du système nerveux autonome. Les lésions nerveuses qui sont essentiellement microangiopathiques, des jambes et des pieds entraînent une atteinte de la sensibilité, une atteinte 15 végétative jusqu'à l'atteinte motrice. Les conséquences sont le risque de blessure non ressentie, une peau sèche et hyperkératosique avec une apparition de fissures, crevasses et ulcères. L'infection est un facteur aggravant de toutes ces lésions. La cicatrisation de ces plaies est rendue difficile. 20 Ainsi, l'infection quand elle est causée par certains germes va conduire à des infections régionales voire généralisées. La gangrène est le risque maximal, pouvant amener à l'amputation et parfois des septicémies. L'évaluation du pied permet de grader le niveau de risque 25 de celui-ci selon la classification suivante : - grade 0 : pas de neuropathie sensitive ; - grade 1 : neuropathie sensitive isolée ; - grade 2 : neuropathie sensitive associée à une artériopathie des membres inférieurs et/ou à une 30 déformation du pied ; - grade 3 : antécédent d'ulcération ou d'amputation. Cette classification définit un niveau de risque d'évolution vers une plaie du pied et non un stade de la maladie. Le pédicure-podologue doit intervenir systématiquement à partir du 3052069 3 grade 2. Le patient qui atteint le grade 3 garde cette classification définitivement, le grade est défini pour la lésion la plus sévère. La prévention est importante, l'objectif est d'éviter la 5 survenue d'une ulcération chez les patients à risque, qu'il s'agisse de prévention primaire (pied préulcératif, grades 1 et 2) ou secondaire (pied postulcératif, grade 3). L'éducation du patient est fondamentale dans la prévention. Elle permet d'améliorer les connaissances et les comportements du patient 10 quant à l'hygiène et les soins du pied. Une surveillance régulière par des professionnels de santé est nécessaire pour notamment un contrôle visuel, le traitement des mycoses et un examen neurologique. Les soins de pédicure et podologie ont pour but de supprimer l'hyperkératose, d'hydrater le pied, de traiter 15 les crevasses et fissures qui peuvent évoluer vers des lésions plus importantes, ainsi que la coupe de ongles pou éviter tout microtraumatisme. Ainsi il apparait clairement que le besoin médical est non couvert dans cette indication, ceci est justifié par l'absence de 20 démonstration d'efficacité des produits utilisés de manière empirique et par l'absence de spécialités remboursables. La crème hydratante pédimed® est utile dans les soins du pied du patient diabétique en améliorant la xérose (sécheresse de la peau). La publication de Garrigue et al. en 2011 (Diabetes & 25 Metabolism, 37, p330) montre même que l'application de cette crème réduit le nombre de fissures de ces patients. En revanche dans cette étude, les fissures à un stade avancé, c'est-à-dire les fissures ouvertes n'ont pas été évaluées. Il est toujours plus aisé de réduire un trouble minime que lorsqu'il est installé 30 et vraiment à son paroxysme. De même, dans cette étude publiée les patients choisis étaient diabétiques mais pas atteints de neuropathie. Les inventeurs ont découvert de façon surprenante qu'une certaine catégorie de patients diabétiques ayant au moins une 3052069 4 fissure ouverte à un pied, répond particulièrement favorablement à une composition à base d'agent filmogène, d'un agent hydratant, d'un extrait de Ruscus et d'agent antifongique. En effet, en se focalisant chez des patients diabétiques, avec une neuropathie 5 sensitive, et ayant au moins une fissure ouverte, l'utilisation de la composition selon l'invention en 1 mois permet de montrer que le pourcentage de patients qui présente encore une fissure ouverte, est beaucoup plus faible comparé à un groupe placebo. Ainsi, dans une sous population considérée à très haut risque, le 10 traitement par cette composition est particulièrement efficace. La présente invention concerne donc l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant au moins un agent filmogène, un agent hydratant et un extrait de Ruscus dans le traitement des fissures ouvertes du pied chez des patients 15 diabétiques avec une neuropathie sensitive. La composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre en outre un agent antifongique. Au sens de la présente invention, on entend par agent filmogène un composé qui agit en surface en renforçant ou en 20 remplaçant le film hydrolipidique et freine efficacement l'évaporation de l'eau. On les appelle également agents occlusifs. Ils appartiennent à deux grandes familles les filmogènes hydrophobes et les filmogènes hydrophiles. Parmi les filmogènes hydrophobes, on peut citer les huiles 25 minérales, les silicones, les cires synthétiques ou naturelles. Préférentiellement le filmogène hydrophobe choisi est la vaseline. Parmi les filmogènes hydrophiles qui sont de grosses molécules capables de capturer de nombreuses molécules d'eau dans leur squelette, créant ainsi un hydrogel, on peut citer des 30 protéines, comme le collagène, l'élastine, des glucides complexes comme les glucosaminoglycanes, chitosane, polymères hydrophiles d'origine végétale, des polymères de synthèse comme des dérivés des alcools polyvinyliques, carbopol. 3052069 5 Au sens de la présente invention, on entend par agent hydratant, des petites molécules capables de pénétrer au sein même des cellules superficielles de l'épiderme puis d'y attirer et retenir l'eau grâce à leurs propriétés hygroscopiques. Parmi 5 les humectants, on peut citer la glycérine (ou glycérol), l'urée, les acides aminés, les lactates, l'acide lactique, l'amide de l'acide lactique (lactamide), les sucres simples. L'agent humectant préféré dans la composition selon la présente invention est la glycérine, de façon préférée deux agents humectants sont 10 présents, la glycérine et l'urée et de façon encore préférée, trois agents humectants sont choisis dans la composition selon la présente invention, ce sont la glycérine, l'urée et le lactamide. Au sens de la présente invention, on entend par agent antifongique, un composé ayant la capacité de traiter les 15 mycoses, c'est-à-dire les infections par des champignons microscopiques. On peut citer comme antifongique, la famille des azolés avec le kétoconazole comme chef de file, la terbinafine, l'amorolfine, les hydroxy-pyridones avec ciclopirox et piroctone olamine. L'antifongique préféré dans la composition selon la 20 présente invention est la piroctone olamine. L'extrait de Ruscus selon la présente invention peut être avantageusement préparé selon le brevet EP0112770. La composition selon l'invention peut en outre contenir des additifs et aides à la formulation, tels que des émulsionnants, 25 des épaississants, des gélifiants, des fixateurs d'eau, des agents d'étalement, des stabilisants, des antioxydants, des colorants, des parfums et des conservateurs, tous ces composés sont bien connus de l'homme du métier. Des épaississants particulièrement appropriés comprennent le 30 stéarate de glycérol, l'acide stéarique, les macrogols, la triéthanolamine. Dans un mode de réalisation de l'invention, la composition pharmaceutique comprend en outre un antioxydant, le nicotinate de tocophéryl est particulièrement préféré. 3052069 6 Avantageusement, la composition selon l'invention présente une concentration en agent filmogène comprise entre 2,5 et 20%, préférentiellement entre 5 et 10% et de manière particulièrement préférée environ égale à 8% en poids par rapport au poids total 5 de la composition. La concentration en agent hydratant est comprise entre 5 et 30%, préférentiellement entre 10 et 20% et de manière particulièrement préférée est d'environ 15% en poids par rapport au poids total de la composition. 10 La concentration de l'extrait de Ruscus est comprise entre 1 et 10%, préférentiellement entre 2 et 8% et de manière particulièrement préférée environ égale à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. La concentration en agent antifongique est comprise entre 15 0,05 % et 5%, préférentiellement entre 0,1 % et 1% et de manière particulièrement préférée est d'environ 0,5% en poids par rapport au poids total de la composition. La concentration en agent antioxydant est comprise entre 0,05 % et 2%, préférentiellement entre 0,1 % et 1% et de manière 20 particulièrement préférée est d'environ 0,3 % en poids par rapport au poids total de la composition. Selon une caractéristique avantageuse de l'invention, la composition comprend en poids par rapport au poids total de la composition : 25 - 5% à 10% de vaseline, - 10% à 20% d'un agent hydratant choisi parmi la glycérine, l'urée, le lactamide et leurs mélanges, - 1% à 10% d'un extrait de Ruscus, - 0,1 % à 1% de piroctone olamine, 30 - 0,1 % à 1% d'un agent antioxydant. Avantageusement, la composition selon l'invention comprend en poids par rapport au poids de la composition : - environ 10 % de glycérol, - environ 8% de vaseline, 3052069 7 - environ 5% d'urée, - environ 5% d'extrait de Ruscus, - environ 1% de lactamide, - environ 0,5% de piroctone olamine, 5 - environ 0,3% de nicotinate tocophéryl. L'administration topique de la composition pharmaceutique peut être accomplie par application d'une solution, d'une suspension, d'un gel, d'une lotion, d'un lait, d'une pommade, 10 d'un onguent, d'une crème, d'un collyre, ou un autre véhicule utilisé pour une application topique, bien connu de l'homme du métier, notamment sous forme hydro alcoolique, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'un gel huileux, ou d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide ou sous forme 15 de dispersion en présence de sphérules. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. L'un des moyens possibles est l'administration de la composition pharmaceutique par un spray aérosol permettant de vaporiser un liquide en fines gouttelettes pour une distribution sur toute la surface à traiter 20 ou au contraire de limiter avec précision une zone particulière à traiter ou encore sous forme solide, sous forme de stick. Un autre exemple de réalisation est le patch ou timbre qui fournit une libération continue de la composition topique. Le patch peut avoir un réservoir et une membrane poreuse ou une matrice solide 25 qui sont bien connus de l'homme de l'art. Les compositions décrites peuvent être appliquées sur la surface à traiter de la peau du patient. La fréquence d'application dépendra des circonstances et du patient. Par exemple, les compositions peuvent être appliquées 30 quotidiennement, deux fois par jour ou même plus fréquemment. Selon un mode de l'invention, la composition selon l'invention est utile dans le traitement des fissures ouvertes du pied des patients diabétiques de type 1 ou 2, mais de façon préférée du type 2. On entend par type 1 ou 2 de diabète selon la 3052069 8 présente invention, un diabète insulino-dépendant pour le type 1, obligatoirement traité par l'insuline et un diabète non insulinodépendant pour le type 2, traité par un régime alimentaire et/ou des médicaments et éventuellement de l'insuline. 5 Dans la présente invention, la population cible concerne les patients diabétiques qui sont atteints d'une neuropathie sensitive, c'est-à-dire une pathologie touchant à un nerf sensitif. Selon un autre mode de l'invention, la neuropathie sensitive 10 des patients diabétiques est associée à une artériopathie des membres inférieurs et/ou à une déformation du pied. L'artériopathie des membres inférieurs est défini selon la présente invention comme le rétrécissement du calibre des artères qui irriguent les membres inférieurs. 15 Les fissures ouvertes du pied chez ces patients sont les plus graves car il y a des risques que ces plaies puissent aller jusqu'à l'amputation voire même parfois à la septicémie. L'exemple suivant illustre parfaitement cette invention sans en limiter la portée. 20 Exemple 1 : étude clinique Il n'existe pas de produit de référence de par l'absence de preuve clinique dans l'indication visée ayant un statut de dispositif médical ou de médicament dans le traitement des 25 fissures ouvertes chez un patient diabétique avec une neuropathie. En l'absence de produit référent, la seule méthodologie possible est de faire une étude randomisée, contrôlée, en double aveugle, 2 groupes en parallèle, la composition selon l'invention versus son placébo. 30 Méthodologie Il s'agit d'une étude randomisée, avec placébo contrôlé, en double aveugle, en groupes parallèles, multicentrique en France. Sur les 180 patients sélectionnés, 167 sont inclus dans l'étude : 3052069 9 - un groupe de patients (87) applique la composition placébo 2 fois par jour sur les 2 pieds. - un groupe de patients (80) applique la composition selon l'invention 2 fois par jour sur les 2 pieds. 5 Cette composition comprend du glycérol (10%), de la vaseline (8%), de l'urée (5%), d'un extrait de Ruscus (5%), de lactamide (1%), de piroctone olamine (0,5%) et de nicotinate de tocophéryl (0,3%). La sélection des patients selon les critères d'éligibilité 10 est réalisée 14 jours avant la visite d'inclusion (V1). A cette visite d'inclusion, les patients sont randomisés et commencent la période de traitement de 28 jours. Une visite d'évaluation V2 est planifiée à J14 ± 2 jours et la visite finale est planifiée à J28 ± 4 jours. L'efficacité et la tolérance sont évaluées aux visites 15 V2 et V3. Des soins podologiques sont nécessaires avant le début d'application des produits à tester. Les critères d'inclusion sont des patients homme ou femme diabétiques de types 1 ou 2 âgés de 18-80 ans avec une neuropathie isolée ou associée à une déformation du pied, ayant 20 au moins une fissure talonnière ouverte. La présence de pouls distaux est nécessaire. Les critères d'exclusions majeurs sont la présence d'une ou plusieurs plaies ouvertes sur les pieds, et des patients greffés. Le critère d'évaluation principal est la disparition totale de 25 fissure talonnière principale en fin d'étude (J28). L'évaluation clinique de la fissure est réalisée par l'investigateur sous forme de score clinique, un score de 0, pour une fissure inexistante, un score de 1 pour une fissure fermée et un score de 2 pour une fissure ouverte. Les critères secondaires sont au 30 nombre de 6 : - la disparition de fissure talonnière principale par le score clinique à J14 ; - l'évaluation de disparition de fissure talonnière principale par photo globale à J14 et J28 ; 3052069 10 - l'évaluation de disparition des fissures sur les deux pieds par photo globale à J14 et J28 ; - l'évaluation de relief de la fissure talonnière principale par les empreintes à J14 et J28 ; 5 - l'évaluation de xérose sur les deux pieds à J14 et J28 ; - l'évaluation de la tolérance des produits à tester. Le pourcentage de patients ayant une complète disparition de la fissure principale à J28 atteint 46,3% dans le groupe traité 10 par la composition selon l'invention et seulement 33,3% dans le groupe placébo, mais cet effet thérapeutique ne permet d'atteindre la significativité statistique même s'il n'en est pas loin (P=0,088). Il est intéressant de noter que cet effet est en revanche significatif à J14, puisque chez 6 patients du groupe 15 traité, il a été observé une guérison complète de la fissure versus aucun patient dans le groupe placébo (p=0,012). Les inventeurs ont remarqué de façon surprenante, que le pourcentage de patients qui présentaient encore une fissure ouverte (stade 2) à J28 était approximativement 4 fois plus 20 faible dans le groupe traité (6,4%) comparé au groupe placébo (24,1%), cette différence étant largement statistiquement significative (p=0,002). Dès J14, ce pourcentage de patients avec une fissure ouverte est déjà mais de façon moins marquée significativement inférieur dans le groupe traité versus le 25 groupe placébo (P=0,027). Mais le point majeur est que ces différences intergroupes possèdent une vraie relevance clinique. En effet, grâce à la composition selon l'invention les patients sortent du stade 2 de façon plus importante qu'avec le placébo. Or seul ce stade 2 est un groupe à risque, donc sans 30 véritablement guérir la fissure, la composition selon l'invention permet de diminuer significativement le risque de plaie du pied pour les patients diabétiques avec neuropathie. 3052069 11 Le tableau suivant résume l'estimation globale (%) des fissures ouvertes à J14 et J28 par une analyse descriptive : Statut Placebo (n=87) Groupe traité par la composition selon l'invention (n=80) J14 Forte amélioration 24,4 54,4 Amélioration modérée 29,1 26,6 Amélioration faible 31,4 16,5 Inchangé 14,0 2,5 Détérioration 1,1 0 J28 Forte amélioration 46,0 68,8 Amélioration modérée 21,8 23,8 Amélioration faible 21,8 6,3 Inchangé 9,2 1,1 Détérioration 1,2 0 5 A J14, le pourcentage de patients avec une forte amélioration de la fissure ouverte est environ 2 fois plus élevé dans le groupe traité par la composition selon l'invention que dans le groupe placébo. Cette différence est très significative (P REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique comprenant au moins un agent filmogène, au moins un agent hydratant et un extrait de Ruscus pour son utilisation comme médicament dans le traitement des fissures ouvertes du pied chez des patients diabétiques avec une neuropathie sensitive. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée à ce qu'elle comprend en outre un agent 10 antifongique. 3. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée à ce qu'elle est destinée à des patients diabétiques avec une neuropathie sensitive associée à une artériopathie des membres inférieurs et/ou à une 15 déformation du pied. 4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée à ce qu'elle est destinée à des patients diabétiques de type 2. 5. Composition pharmaceutique, selon l'une des 20 revendications 1 à 4, caractérisée à ce qu'elle comprend en poids par rapport au poids total de la composition : - 5 à 10% de vaseline, - 10 à 20% d'un agent hydratant choisi parmi la glycérine, l'urée, le lactamide et leurs mélanges, 25 - 1 à 10% d'un extrait de Ruscus, - 0,1 à 1% de piroctone olamine, - 0,1 à 1% d'un agent antioxydant.