Brevet FR3056211A1 — publié le 20180323

La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse industriel de l'agomélatine ou N-[2-(7-méthoxy-1-naphtyl)éthyl]acétamide de formule (I) : MeO NHCOMe (I) L'agomélatine ou N42-(7-méthoxy-1-naphtyl)éthyl]acétamide possède des propriétés pharmacologiques intéressantes. Il présente en effet la double particularité d'être d'une part agoniste sur les récepteurs du système mélatoninergique et d'autre part antagoniste du récepteur 5-HT2c. Ces propriétés lui confèrent une activité dans le système nerveux central et plus particulièrement dans le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité. L'agomélatine, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans les brevets européens EP 0 447 285 et EP 1 564 202. Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir y accéder avec un procédé de synthèse industriel performant, facilement transposable à l'échelle industrielle, conduisant à l'agomélatine avec un bon rendement, et une excellente pureté. Le brevet EP 0 447 285 décrit l'accès en huit étapes à l'agomélatine à partir de la 7-méthoxy-l-tétralone. Dans le brevet EP 1 564 202, la demanderesse a mis au point une nouvelle voie de synthèse beaucoup plus performante et industrialisable, en seulement quatre étapes à partir de la 7-méthoxy-l-tétralone, et permettant d'obtenir l'agomélatine de façon très reproductible sous une forme cristalline bien définie. Toutefois, la recherche de 3056211 - 2 - nouvelles voies de synthèse courtes, en particulier à partir de matières premières moins onéreuses que la 7-méthoxy-l-tétralone, est toujours d'actualité. La demanderesse a poursuivi ses investigations et a mis au point un nouveau procédé de synthèse de l'agomélatine à partir du 1-iodo-7-méthoxy-naphtalène. Il existe dans l'art 5 antérieur un procédé de synthèse de l'agomélatine utilisant cette matière première mais il emploie des réactifs explosifs, tels que le nitrométhane, qui limitent une utilisation à l'échelle industrielle (Kandagatla et al. Tetrahedron Letters 2012, 53, 7125-7127). Un autre procédé de synthèse de l'agomélatine revendique l'utilisation du 1-iodo-7-méthoxynaphtalène pour le transformer en organomagnésien afin de le faire réagir avec l'oxyde 10 d'éthylène, connu pour être génotoxique et cancérogène (CN 102531956). Pourtant, le 1-iodo-7-méthoxy-naphtalène présente l'avantage d'être simple, aisément accessible en grandes quantités avec des coûts moindres par rapport à la 7-méthoxy-l-tétralone et de posséder dans sa structure un noyau naphtalène, ce qui évite d'intégrer dans la synthèse une étape d'aromatisation, étape toujours délicate d'un point de vue industriel. 15 Des travaux préliminaires sur le couplage de dérivés 13-aminoalkyl-organozinciques sur un noyau aromatique selon la méthode de Hunter (Hunter et al. I Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2000, 219-223) ont montré une faible réactivité du 1-iodo-7-méthoxy-naphtalène après maturation du complexe zincique puis couplage catalysé au palladium sur le noyau aromatique. Or, de manière surprenante, le nouveau procédé mis au point par la 20 demanderesse permet d'obtenir l'agomélatine en peu d'étapes grâce à un couplage en « one-pot » d'un dérivé 13-aminoéthyl-organozincique sur le 1-iodo-7-méthoxy-naphtalène sans maturation du complexe zincique. Ce nouveau procédé reproductible n'utilise pas de réactifs explosifs ou toxiques, ne nécessite pas de purification laborieuse et permet d'obtenir l'agomélatine en une seule étape avec une pureté qui est compatible avec son utilisation comme principe actif pharmaceutique. 3056211 - 3 - Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) : MeO NHCOMe (I) caractérisé en ce que l'on réalise les étapes suivantes : 5 ^ on active du zinc métallique ; ^ on introduit successivement le complexe au palladium puis, le composé de formule (II) : I//N1-1-R (II) dans laquelle R représente un groupement acétyle ou un groupement protecteur de la 10 fonction amine primaire ; et enfin le composé de formule (III) : MeO l'ensemble des réactifs étant en solution dans un solvant polaire aprotique ; ^ on chauffe ensuite le milieu réactionnel à une température comprise entre 40 et 15 80 °C ; pour conduire : - soit, lorsque R représente le groupement acétyle, directement au composé de formule (I) que l'on isole sous forme d'un solide ; - soit au composé de formule (IV) : 3056211 -4 MeO NHR' (IV) dans laquelle R' est un groupement protecteur de la fonction amine primaire, sur lequel on effectue une réaction de déprotection de la fonction amine primaire et on réalise une réaction d'acétylation, pour conduire au composé de formule (I) que l'on 5 isole sous forme d'un solide. Les composés de formule (II) et (III) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrites dans la littérature. Dans le procédé selon l'invention, le zinc métallique peut être activé dans la première étape par le diiode ou par le traitement séquentiel au 1,2-dibromoéthane suivi du chlorure 10 de triméthylsilyle. Préférentiellement, le zinc métallique est activé par du diiode. Le zinc métallique est de préférence en poudre. De manière avantageuse, le composé de formule (II) est celui pour lequel R représente un groupement acétyle. Le solvant polaire aprotique peut être choisi parmi la pyridine, la N-méthyl-2-pyrrolidone, 15 le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, isolément ou en mélange. De manière avantageuse, le solvant polaire aprotique est le N,N-diméthylformamide ou le N,N-diméthylacétamide. Préférentiellement, le solvant polaire aprotique est le N,N-diméthylacétamide. Le complexe au palladium peut être choisi parmi le couple tris(dibenzylidèneacétone) 20 dipalladium / tris(o-tolyl)phosphine, le couple tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium / tricyclohexylphosphine, le tetrakis(triphénylphosphine)palladium, l'acétate de palladium(II) ou le dichlorure de [1,3-bis(2,6-diisopropylphényl)imidazol-2-ylidène] 3056211 - 5 - (3-chloropyridyl)palladium. Selon un mode de réalisation préféré, le complexe au palladium est le dichlorure de [1,3-bis(2,6-diisopropylphényl)imidazol-2-ylidène] (3-chloropyridyl)palladium (complexe Pd-PEPPSI-iPr). L'introduction successive du complexe au palladium puis du composé de formule (II) et du 5 composé de formule (III), en solution dans un solvant polaire aprotique, se fait préférentiellement à température ambiante. Ensuite, le milieu réactionnel est préférentiellement chauffé entre 50 et 70 °C et, plus particulièrement entre 55 et 65 °C. Ce procédé est particulièrement intéressant pour les raisons suivantes : 10 - il permet d'obtenir à l'échelle industrielle le composé de formule (I) avec de bons rendements à partir d'une matière première simple et peu onéreuse ; - il permet d'éviter une réaction d'aromatisation, étape toujours délicate d'un point de vue industriel, puisque le noyau naphtalénique est présent dans le substrat de départ ; 15 - il permet d'éviter l'usage de réactifs explosifs ou toxiques au cours de la synthèse ; - il permet d'obtenir avec un nombre réduit d'étapes et de manipulations opératoires l'agomélatine à partir du 1-iodo-7-méthoxy-naphtalène sans mûrissement préalable du complexe zincique, ce qui garantit un gain de temps, une meilleure productivité et pas de transfert de matière. 20 L'exemple ci-dessous illustre l'invention, mais ne la limite en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles : RMN du proton (s = singulet ; ls = large singulet ; d = doublet ; t = triplet ; dd = doublet dédoublé ; m = multiplet) ; spectrométrie de masse par ionisation par électrospray (ESI). 25 3056211 - 6 - Préparation 1 : 7-méthoxynaphtalén-l-amine Dans un tricol équipé d'un adaptateur d'entrée d'azote, est ajouté de l'hydrure de sodium (4,5 g ; 113 mmol, 60 % dans l'huile minérale) et du diméthylformamide (250 mL). La suspension résultante est ensuite refroidie à 0 °C, le 8-aminonaphtalén-2-ol (15 g ; 5 94 mmol) est ajouté par portion. Une fois l'addition terminée, la solution est chauffée à température ambiante et est mélangée jusqu'à ce que la libération de dihydrogène cesse. La solution est ensuite refroidie à 0 °C et l'iodure de méthyle (6 mL ; 312 mmol) est ajouté goutte à goutte. Au bout de 30 minutes d'agitation, la réaction est chauffée à température ambiante et est mélangée pendant 2 heures. La solution est diluée avec un mélange 10 d'acétate d'éthyle et d'une solution saturée de carbonate de sodium puis lavée avec une solution saturée de carbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est recristallisé dans l'éther de pétrole pour donner la Préparation 1 (13,5 g ; 83%). Préparation 2 : tétrafluoroborate de 7-méthoxynaphtalène-l-diazonium A une suspension de la Préparation 1 (11 g ; 63,6 mmol) dans l'eau (50 mL), est ajoutée 15 une solution d'acide chlorhydrique 12 N (16 mL ; 192 mmol). Le mélange est refroidi à 0 °C et une solution de nitrite de sodium (4,6 g ; 66,8 mmol) dans l'eau (25 mL) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est mélangé pendant 1 heure puis l'acide tétrafluoroborique (100 mL) est additionné. Le solide vert obtenu est récupéré par filtration, lavé à l'eau, l'éthanol et le diéthyléther pour conduire à la Préparation 2 20 (15,6 g ; 90 %) sous forme d'un solide jaune. Préparation 3 : 1-iodo-7-méthoxynaphtaléne Dans un ballon placé à l'étuve et purgé à l'argon, sont introduits la Préparation 2 (1 g ; 3,68 mmol), l'iodure de tétrabutylammonium (1,5 g ; 5,52 mmol), l'iodure de cuivre (11 mg ; 0,06 mmol) et l'acétonitrile (6 mL). Après agitation pendant 6 heures à 40 °C, la 25 solution est refroidie, diluée avec de l'acétate d'éthyle et lavée avec de la saumure. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le brut obtenu est purifié par chromatographie (éluant : acétate d'éthyle / éther de pétrole 10 / 90) pour donner la Préparation 3 sous forme d'un solide jaune (522 mg ; 50 %). Point de fusion : 67-69 °C. 3056211 - 7 - RMN 1E1 (CDC13, 300 MHz, b en ppm) : 8,03 (dd, J = 7,5 et 1,1 Hz, 1H) ; 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,4 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 7,16 (dd, J = 8,9 et 2,5 Hz, 1H) ; 7,05 (dd, J = 8,0 et 7,5 Hz, 1H) ; 3,99 (s, 3H). RMN 13C (CDC13, 75 MHz, b en ppm) : 159,13 ; 137,77 ; 135,6 ; 129,39 ; 128,61 ; 5 124,56 ; 119,48 ; 118,33 ; 110,48 ; 98,18 ; 55,38. SM (ESI ; m/z (%)) : 284(100) [M]+. ; 241(35), 114(30). EXEMPLE 1 : N-(2-(7-méthoxynaphtalén-1-y1)éthyl)acétamide De la poudre de zinc (69 mg ; 1,1 mmol) est introduite dans un ballon et chauffée sous vide. Le N,N-diméthylacétamide (0,4 mL) est ensuite ajoutée sous azote suivie du diiode 10 (18 mg ; 0,07 mmol). Après agitation à température ambiante (23 °C) jusqu'à disparition de la coloration rouge, le dichlorure de [1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2- ylidene](3-chloropyridyl)palladium (6 mg ; 0,009 mmol) et une solution contenant le N-(2-iodoéthyl)acétamide (149 mg ; 0,7 mmol) et la Préparation 3 (0,1 g ; 0,35 mmol) dans du N,N-diméthylacétamide (0,6 mL) sont additionnés successivement. Au bout de 15 12 heures d'agitation à 60 °C, le mélange est ensuite refroidi, dilué avec de l'acétate d'éthyle et filtré sur Célite. Le filtrat est lavé avec une solution d'acide chlorhydrique 1 M et avec de la saumure. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le brut obtenu est purifié par chromatographie (éluant : acétate d'éthyle) pour donner le produit du titre sous forme d'un solide blanc (81 mg, 20 61 %). Point de fusion : 106-108 °C (pentane). RMN 1E1 (CD30D, 300 MHz, b en ppm) : 8,21 (1s, 1H) ; 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,31-7,2 (m, 2H) ; 7,11 (dd, J = 8,9 et 2,5 Hz, 1H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,52-3,44 (m, 2H) ; 3,23-3,18 (m, 2H) ; 1,94 (s, 3H). 25 RMN 13C (CD30D, 75 MHz, b en ppm) : 173,4 ; 159,4 ; 135,1 ; 134,6 ; 131,2 ; 130,8 ; 128,2 ; 127,9 ; 124,2 ; 119,3 ; 103,2 ; 55,9 ; 41,4 ; 34,2 ; 22,6. SM (ESI ; m/z (%)) : 243(29) [M]+. ; 184(100) ; 171(70) ; 128(35). REVENDICATIONS1. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) : NHCOMe MeO (I) caractérisé en ce que l'on réalise les étapes suivantes : ^ on active du zinc métallique ; ^ on introduit successivement un complexe au palladium puis, le composé de formule (II) : dans laquelle R représente un groupement acétyle ou un groupement protecteur de la fonction amine primaire ; et le composé de formule (III) : MeO l'ensemble des réactifs étant en solution dans un solvant polaire aprotique ; ^ on chauffe ensuite le milieu réactionnel à une température comprise entre 40 et 80 °C ; pour conduire : - soit, lorsque R représente le groupement acétyle, directement au composé de formule (I) que l'on isole sous forme d'un solide ; - soit au composé de formule (IV) : 3056211 - 9 - MeO NHR' dans laquelle R' est un groupement protecteur de la fonction amine primaire, sur lequel on effectue une réaction de déprotection de la fonction amine primaire et on réalise une réaction d'acétylation, pour conduire au composé de formule (I) que l'on isole sous forme d'un solide. 2. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'étape d'activation du zinc métallique est réalisée par le diiode ou par le traitement séquentiel au 1,2-dibromoéthane suivi du chlorure de triméthylsilyle. 3. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'étape d'activation du zinc métallique est réalisée par le diiode. 4. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que R représente un groupement acétyle. 5. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que le solvant polaire aprotique est choisi parmi la pyridine, la N-méthyl-2-pyrrolidone, le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, isolément ou en mélange. 6. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 4 caractérisé en ce que le solvant polaire aprotique est le N,N-diméthylacétamide. 3056211 -10- 7. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que le complexe au palladium est choisi parmi le couple tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium / tris(o-tolyl)phosphine, le couple tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium / tricyclohexylphosphine, le tetralcis(triphénylphosphine)palladium, l'acétate de palladium(II) ou le dichlonire de [1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene](3-chloropyridyl) palladium. 8. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que le complexe au palladium est le dichlorure de [1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene](3-chloropyridyl) palladium. 9. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que la température du milieu réactionnel est comprise entre 50 et 70 °C. 10. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que la température du milieu réactionnel est comprise entre 55 et 65 °C.