Brevet FR3056592A1 — publié le 20180330

COMPOSES POUR LEUR UTILISATION EN IMAGERIE ET NOTAMMENT POUR LE DIAGNOSTIC DE MALADIES NEURO-DEGENERATIVES L'invention concerne des composés pour leur utilisation en imagerie et notamment pour le diagnostic de maladies neuro-dégénératives. L'agrégation de protéines anormales est une caractéristique commune à plusieurs affections neurodégénératives. La propagation de ces agrégats à partir d'une zone cérébrale initiale vers d'autres zones connectées anatomiquement apparaît comme un processus majeur de mort neuronale progressive. Parmi ces agrégats ou dépôts se trouvent, en particulier, les agrégats de protéines anormales de tau, béta-amyloïde, et d'alpha-synucléines. Les pathologies concernées par ce type de dépôt sont directement reliées à la protéine concernée. Ainsi, les maladies neuro-dégénératives associées aux agrégats des protéines anormales de tau, beta-amyloïde et alpha-synucléine sont nommées respectivement taupathies, amyloidopathies et synucléinopathies. Plus particulièrement, ces maladies neurodégénératives comprennent les maladies d'Alzheimer et de Parkinson. Les dépôts de protéine alpha-synucléine (a-syn) sont, en particulier, des marqueurs majeurs des synucléinopathies et tout particulièrement de la maladie de Parkinson (MP). syn est une protéine de 14 kDa localisée dans les neurones, au niveau du cytoplasme et des noyaux mais surtout des boutons synaptiques. Dans des conditions physiologiques, les rôles précis de cette protéine sont encore peu clairs (elle semble interagir avec les vésicules présynaptiques). Dans certaines conditions pathologiques, l'a-syn adopte des conformations oligomériques et/ou fibrillaires. Des agrégats (ou corps de Lewy) peuvent alors se former et induire des altérations de la libération de neurotransmetteurs (en particulier la dopamine), et affecter la fonction mitochondriale, le transport vésiculaire, et certains processus de dégradation protéique, l'ensemble de ces processus pouvant aboutir à la mort neuronale. Actuellement, le diagnostic de la MP repose essentiellement sur des critères cliniques qui commencent à être appuyés par des explorations en imagerie moléculaire en tomographie d'émission monophotonique (TEMP) ou en tomographie par émission de positrons (TEP) du transporteur de la dopamine dont la diminution est un index de cette maladie. Cependant, les agrégats d'a-syn apparaissant dans les premiers stades de la MP, leur 30 détection constitue un élément déterminant de diagnostic précoce. L'une des méthodes de 3056592 2 choix dans ce cadre est l'imagerie moléculaire TEP ou TEMP, qui permet d'explorer in vivo des cibles telles que des récepteurs, transporteurs, ou des amas protéiques. Cette méthode requiert l'utilisation de traceurs, ou radiophauiiaceutiques, émetteurs de rayonnements [3+ ou -y et spécifiques de la cible à explorer. A ce jour, aucun traceur TEP ou TEMP spécifique de 5 l'a-syn n'est disponible. C'est pourquoi l'un des buts de l'Invention est l'utilisation du composé de l'Invention comme agent d'imagerie in vivo. En particulier, un autre but de l'invention est de fournir un agent d'imagerie TEP ou TEMP permettant de détecter et quantifier les agrégats d'alphasynucléine, de [3-amyloïde ou de tau anormale in vivo. 10 Un autre but de l'Invention est de développer un traceur radiomarqué, par exemple au fluor-18 ('8F), pour une utilisation en clinique sur une large population, et plus particulièrement son utilisation en clinique afin d'améliorer le diagnostic précoce, le suivi et le développement de traitements de synucléinopathies telles que la MP. Un autre but de l'Invention est de fournir un composé ayant une affinité pour les fibres 15 d'alpha-synucléine, de peptide 13-amyloïde et/ou de Tau. Un autre but de l'Invention est de fournir un composé pour son utilisation dans un procédé de diagnostic ou d'imagerie in vivo. Un autre but de l'Invention est de fournir une composition pharmaceutique comprenant le composé de l'Invention. 20 Un autre but de l'Invention est de fournir un composé pour son utilisation comme médicament pharmaceutique ou radiopharmaceutique. La présente Invention concerne ainsi un composé de formule I 7 (I) X N, R2 25 - X étant choisi parmi N ou C-R4 - Y étant choisi parmi un alcène ou un alcyne, un aryle ou un hétéroaryle, un alcane comprenant de 1 à 7 atomes de carbone, n étant un entier égal à 0 ou 1 ; ^ R1 étant choisi parmi un aryle ou hétéroaryle choisis parmi les groupes phényle, pyrimidine, pyridine, thiophène, furane, triazole, oxazole, (aza)indole, (aza)indoline, 3056592 3 (aza)benzimidazole éventuellement substitués sur une ou plusieurs positions par un groupe choisi parmi : Halogène, NO2, CN, diméthyltriazène, triméthylammonium, aryliodonium, NRaRb, SO2NRaRb, CONRaRb, NRSO2NRaRb, NRCCONRaRb, NleCORb; 5 Ra, Rb et Re représentent indépendamment les uns des autres un H, un (Ci- C7)alkyle , un aryle, un hétéroaryle, un (C3-C7)carbocyclyle, un (C1-C7)alkylearyle, (C1-C7)alkyle-hétéroaryle, ou Ra et Rb forment ensemble un (C3C7)hétérocyclyle ; Sn(Alkyle)3, Alkyle étant choisi parmi méthyle ou n-butyle ; 10 B(OH)2, B(pinacol) ; Rd, CH2Rd ; Rd représente un H, un (Ci-C7)alkyle, un aryle, un hétéroaryle, un (C3C7)hétérocyclyle, un (C3-C7)carbocyclyle, un (C1-C7)alkyle-aryle, un (C/- C7)alkyle-hétéroaryle, un (C1-C7)alkyle-(C3-C7)hétérocyclyle ou un [(C1- 15 C7)Alkyle-Z],-, Z étant un hétéroatome choisi parmi N, O ou S et n étant un entier compris de 1 à 7 ; ORe, OAc, OTs, OTf, SRe, SO2Re, CORe, NRaSO2Re, NHCOORe; Re représente un H, un (C1-C7)alkyle, un aryle, un hétéroaryle, un (C3C7)hétérocyclyle, un (C3-C7)carbocyclyle, un (Ci-C7)alkyle-aryle, un (Ci- 20 C7)alkyle-hétéroaryle ou un (C1-C7)alkyle-(C3-C7)hétérocyclyle ; - R2 étant choisi parmi : H, SO2Ph, CORe, NReCONRaRb, COORe, OH, Rd ; ^ R3 étant choisi parmi : Halogène, NO2, CN, diméthyltriazène, triméthylammonium, aryliodonium, 25 NRaRb, SO2NRaRb, CONRaRb, NRSO2NRaRb, NeCONRaRb, NRaCORb; Sn(Alkyle)3, Alkyle étant choisi parmi méthyle ou n-butyle ; 3056592 4 B(OH)2, B(pinacol) ; Rd, CH2Rd, ORe, OAc, OTs, OTf, O(hétéroaryle) notamment O(HOBt), SRe, SO2Re, COR', NRaSO2Re, NEICOORe; 5 - R4 étant choisi parmi : Halogène, CH2NRaRb, Ra, COORe, CHO, CH2ORe ; dans lequel au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4 comprend éventuellement un radioélément choisi parmi 18F, 11C, 1231 et 1251. Lorsqu'au moins l'un des substituants RI et R3 est le triméthylammonium, le contre ion est 10 choisi parmi 1", Cl-, OTs" et 0Ms". Au sens de la présente invention, le terme « arylioclonium » est défini comme le cation d'un atome d'iode portant un groupement aryle. Des exemples, non limitatif, d'aryliodonium incluent le [triméthy1-2,4,6-phenyle]r, le [4-tertbutylphenyle]I+ et le [2,6-diméthy1-4- tertbutylphenyle]I+ dont le contre ion est le para-toluènesulfonate. 15 Au sens de l'Invention, l'expression « (Ci-Cdalkyle » désigne une chaine carbonée acyclique, saturée, linéaire ou branchée, comprenant 1 à 7 atomes de carbone. Des exemples de groupe (C1-C7)alkyle incluent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle ou heptyle. La définition de propyle, butyle, pentyle, hexyle ou heptyle inclut tous les isomères possibles. Par exemple, le terme butyle comprend n-butyle, iso-butyle, sec-butyle et ter- 20 butyle. Le (C1-C7)alkyle peut être substitué par un ou plusieurs groupes tels que halogène, hydroxyle, alkoxyle, amino, amido, cyano, trifluorométhyle, pentafluorosulfure, acide carboxylique ou ester carboxylique. De préférence, le groupe (Ci-C7)alkyle peut être substitué par un halogène, un hydroxyle ou un alkoxyle, ou plus particulièrement par un fluoro, un chloro, un hydroxyle ou un alkoxyle tel que les groupes OMs ou OTs, représentant 25 respectivement les groupes méthanesulfonate et para-toluènesulfonate. En particulier le groupe (C1-C7)alkyle peut être de la forme (CH2),,-CH2F, n étant compris de 0 à 6. Au sens de l'Invention, l'expression « (C3-C7)earbocyclyle » désigne un mono-, bi- ou tricycle saturé ou partiellement saturé, comprenant 3 à 7 atomes de carbone. Des exemples de (C3-C7)carbocyclyle incluent les groupes cyclopropyle, cyelobutyle, cyclopentyle, 3056592 5 cyclohexyle ou cycloheptyle. Le cycloalkyle peut être substitué par un ou plusieurs groupes tels que fluoro, chloro, bromo, iodo, amino ou alkoxyle. Le « (C3-C7)earbocyclyle » peut également former un spirocycle avec un autre « (C3-C7)carbocyclyle » ou un « (C3- C7)hétérocyclyle ». 5 Au sens de l'Invention, l'expression « (C3-C7)hétérocyclyle » désigne un hétérocycle saturé comprenant 3, 4, 5, 6, ou 7 atomes dans le cycle dont 1, 2 ou 3 hétéroatomes, choisis parmi O, S ou N, remplacent respectivement 1, 2 ou 3 atomes de carbone. Des exemples de « (C3- Cdhétérocyclyle » incluent pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle et morpholinyle. L'hétérocyclyle peut être substitué par un ou plusieurs groupes tels que amine, alkoxyle, 10 méthyle, cyclohexyle, cyclopentyle, halogène, ou (C1-C3)alkyle-halogène. Le « (C3- C7)earbocyclyle » peut également former un spirocycle avec un « (C3-C7)earboeyelyle » ou un autre « (C3-C7)hétérocyclyle ». Au sens de l'Invention on entend par l'expression « (n-C3)alkyle-halogène », une chaine carbonée acyclique, saturée, linéaire ou branchée, comprenant 1 à 3 atomes de carbone, 15 substituée sur une ou plusieurs positions par un groupement halogène tel que fluoro, chloro, bromo ou iodo. De manière générale, au sens de la présente Invention, lorsqu'un groupe comprend deux ou plus sous-unités, leur attachement est noté « - ». Ainsi, on entend par les expressions « (CjC7)alkyle-aryle », « (C1-C7)alkyle-hétéroaryle » ou « (C1-C7)alkyle-(C3-C7)hétérocyclyle », 20 une chaine (Ci-C7)alkyle telle que définie dans la présente Invention liée respectivement à un groupe aryle, hétéroaryle ou (C3-C7)hétérocyclyle tels que définis dans la présente Invention. Au sens de l'Invention, l'expression « et Rb forment ensemble un (C3-C7)hétéroeyelyle » signifie que l'azote, Ra et Rb représentent ensemble un hétérocycle. Par exemple Ra et Rb peuvent être connectés entre eux via une chaine en C4-alkyle, formant un cycle pyrrolidine 25 avec l'atome d'azote par lequel ils sont reliés. Le terme « aryle » désigne un mono-cycle aromatique comprenant de 5 à 6 atomes de carbone, pouvant être lui-même fusionné avec un second cycle saturé, insaturé ou aromatique. Le terme aryle inclut, sans restriction, le phényle. Le groupe aryle peut être substitué par un ou plusieurs groupes indépendamment choisis parmi les groupes alkyle, halogène, (Ci- C3)alkyle-halogène, hydroxyle, alkoxy, amino, amido, nitro, cyano, trifluorométhyle, 3056592 6 pentafluorosulfure, acide carboxylique ou ester carboxylique. Des exemples d'aryles substitués incluent, sans restrictions, le 2-, 3- ou 4-(N,N-diméthylamitio)-phényle, 2-, 3- ou 4- cyanophényle, le 2-, 3- ou 4-nitrophényle, le 2-, 3- ou 4-fluoro-, chloro-, bromo- ou iodophényle, le 2-, 3- ou 4-méthoxyphényle. 5 Au sens de l'Invention, on entend par l'expression « (CI-C3)alkyle-halogène », une chaîne carbonée acyclique, saturée, linéaire ou branchée, comprenant 1 à 3 atomes de carbone, substituée sur une ou plusieurs positions par un groupement halogène tel que fluoro, chloro, brorno ou iodo. Au sens de la présente Invention, le terme « hétéroaryle » désigne un aryle mono- ou 10 polycyclique tel que décrit ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone ont été remplacés par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S. Le terme hétéroaryle inclut tous les isomères possibles. Des exemples d'hétéroaryles incluent les groupes furanyle, thiényle, pyrrolyle, N-alkyle pyrrolyle, indolyle, aza-indolyle, benzofuranyle, benzothiophényle, pyridyle, oxazolyle, thiazolyle, imidazolyle, pyrimidyle, pyrazinyle, 15 triazolyle, N-alkyle triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, tétrazolyle et N-alkyle tétrazolyle. Le groupe hétéroaryle peut être de plus substitué par un ou plusieurs groupes indépendamment choisis parmi les groupes alkyle, (C1-C3)alkyle-halogène, alkoxy, halogène, hydroxyle, amino, amido, nitro, cyano, trifluorométhyle, pentafluorosulfure, acide carboxylique ou ester carboxylique. 20 Au sens de la présente invention, le terme « halogène » représente un fluor, un chlore, un brome ou un iode. L'expression « au moins l'un des substituants R,, R2, R3 ou R4 comprend éventuellement un radioélément choisi parmi 18F, "C, 1231 et 1241 » signifie, au sens de l'invention, que l'un des atomes d'au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4 est éventuellement substitué par un 25 radioélément. Les molécules de la présente invention se lient à ces dépôts avec des affinités diverses et des sélectivités diverses. La présente Invention repose sur l'observation faite par les Inventeurs, de l'affinité des composés de formule I pour les fibres d'alpha-synucléine, (3-amyloïde et/ou tau. 30 La présente Invention concerne également un composé de formule Ibis 3056592 X étant choisi parmi N ou C-R4 ^ Y étant choisi parmi un alcane, un alcène ou un alcyne comprenant de 1 à 7 atomes de carbone, ou un aryle ou un hétéroaryle, n étant un entier égal à 0 ou 1 ; 5 ^ R1 étant choisi parmi un aryle ou hétéroaryle choisis parmi les groupes phényle, pyrimidine, pyridine, thiophène, furane, triazole, oxazole, (aza)indole, (aza)indoline, (aza)benzimidazole éventuellement substitués sur une ou plusieurs positions par un groupe choisi parmi : Halogène, NO2, CN, diméthyltriazène, 10 NRaRb,SO2NRaRb, CONRaRb, NRSO2NieRb, NWCONRaRb, NirCORb; Ra, Rb et Re représentent indépendamment les uns des autres un H, un (CiC7)alkyle , un aryle, un hétéroaryle, un (C3-C7)carbocyclyle, un (C1-C7)alkylearyle, (C1-C7)alkyle-hétéroaryle, ou Ra et Rb forment ensemble un (C3- C7)hétérocyclyle ; 15 Rd, cn,Rd ; Rd représente un H, un (Ci-C7)alkyle, un aryle, un hétéroaryle, un (C3- C7)hétérocyclyle, un (C3-C7)carbocyclyle, un (Ci-C7)alkyle-aryle, un (C1- C7)alkyle-hétéroaryle, un (C1-C7)alkyle-(C3-C7)hétérocyclyle ou un [(Ci - C7)Alkyle-Z], Z étant un hétéroatome choisi parmi N, O ou S et n étant un entier 20 compris de 1 à 7 ; OR% SRe, SO2Re, COR', NRS021r, NHCOORe; Re représente un H, un (C1-C7)alkyle, un aryle, un hétéroaryle, un (C3- C7)hétérocyclyle, un (C3-C7)carbocyclyle, un (Ci-C7)alkyle-aryle, un (C1- C7)alkyle-hétéroaryle ou un (C1-C7)alkyle-(C3-C7)hétérocyclyle ; 7 (Ibis) 7 25 - R2 étant choisi parmi : 3056592 8 H, SO2Ph, COR', NfeCONRaRb, COORe, OH, Rd ; - R3 étant choisi parmi : Halogène, NO2, CN, diméthyltriazène, NRaRb, SO2NRIRb, CONWRI), NRSO2NRaRb, NReCONRaRb, NRaCORb; 5 Rd, CH2Rd, SO2Re, CORe, NRSO2Re, NHCOORe; ^ R4 étant choisi parmi : Halogène, CH2NRaRb, Ra, COORe, CHO, CH2ORe ; dans lequel au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4 comprend éventuellement un 10 radioélément choisi parmi 18F, 11C, 1231 et 124/. Les substituants triméthylammonium, aryliodonium, Sn(Alkyle)3, B(OH)2, B(pinacol), OAc, OMs, OTs, OTf et O(HOBt) correspondent à des intermédiaires de synthèse pour la formation des composés de formule Ibis. La présente Invention repose sur l'observation faite par les Inventeurs, de l'affinité des 15 composés de formule Ibis pour les fibres d'alpha-synucléine, 3-amyloïde et/ou tau. Selon un mode de réalisation, le composé de l'Invention, dans lequel au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4 comprend un radioélément choisi parmi 18F, tc, 1231 et 1241, est de formule II. Les substituants X, Y, R1, R2, R3 et R4 des composés de formule II ont la même définition que 20 dans la formule I, à condition qu'au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4 comprenne un radioélément choisi parmi 18F, liC, 1231 et 124/. De préférence, le radioélément est le 18F car sa demi-vie (1 1 0 minutes) est suffisament longue pour permettre une utilisation du composé radiomarqué, à la fois en préclinique et en clinique, dans un système d'imagerie TEP dédié, situé à distance du cyclotron nécessaire à la 25 production du composé radiomarqué. 3056592 9 Selon un mode de réalisation, le composé de l'Invention, dans lequel au moins l'un des substituants R,, R2, R3 ou R4 comprend un radioélément choisi parmi 18F, 31C, 1231 et 1241, est de formule Mis. Selon un autre mode de réalisation, le composé de l'Invention, dans lequel aucun des 5 substituants R1, R2, R3 et R4 ne comprend de radioélément, est de formule III. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale la : X R1 Ni 1 R2 7 (la) ou (Ha) X, R1, R2, R3 étant tels que définis précédemment dans la formule I ou II 10 respectivement. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale lb ou llb : X Y R1 Ni 1 R2 7 (lb) ou (III)) Y étant choisi parmi un phényle, un thiényle ou un furanyle. 15 X, R,, R2, R3 étant tels que définis précédemment dans la formule I ou II. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'invention est de formule générale I-1 : R2 R,, R2, R3 et R4 étant tels que définis précédemment dans la formule I. 3056592 10 Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale II-1 : R1, R2, R3 et R4 étant tels que définis précédemment dans la formule I ou II ; 5 dans lequel au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4 comprend un radioélément choisi parmi isF, 11C, 123T et 1241. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale 10 R1, R2, R3 et R4 étant tels que définis précédemment dans la formule I ; dans lequel aucun des substituants R1, R2, R3 et R4 ne comprend de radioélément. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale Ha ou II-la: R1 (I- l a) ou (II- l a) 15 R1, R2, R3 et R4 étant tels que définis précédemment dans la formule I ou II respectivement. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale I-lb ou Il-lb: 3056592 11 R1 (I- 1 b) ou (II-1 b) R1, R2, R3 et R4 étant tels que définis précédemment dans la formule I ou II respectivement. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale 5 Mc ou II-Ie : (1-1C) ou (II-le) R1, R2, R3 et R4 étant tels que définis précédemment dans la formule I ou II respectivement. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale 10 I-ld ou II-ld : (I-1d) ou (II-1d) R1, R2, R3 et R4 étant tels que définis précédemment dans la formule I ou II respectivement. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale 15 I-1 ou II-1 : R1 R3 1\1 R1 R2 R3--1 t R2 3056592 12 (I-1) ou (II-1) R2, R3 et R4 étant tels que définis précédemment dans la formule I ou Il respectivement; R1 étant éventuellement marqué et choisi parmi 5 phényle ; p-Me-phényle ; - p-OMe-phényle ; - p-NH2-phényle ; - ni-NI-h-phényle ; 10 - p-N(CH3)2-phényle ; p-N((Ci-C7)alkyle)((Ci-C7)alkyle)-phényle ou p-N((C1-C7)alkyle)((Ci- C7)cycloalkyle)-phényle, notamment p-N(CH3)((CH2)'-CH2F)-phényle, n étant compris de 0 à 6. L'expression « éventuellement marqué » signifie que le substituant dont il est question 15 comprend potentiellement un radioélément. Ainsi, tA1i2n4 1241 sur composés de formule II-1 comprennent un radioélément choisi parmi au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale I-1 ou II-1 : N R2 20 (1-1) ou (II-1) R1, R3 et R4 étant tels que définis précédemment dans la formule I ou II respectivement ; R2 étant éventuellement marqué et choisi parmi - H ; 3056592 13 (CF12CH20)n-CH2CH2F, n étant un entier égal à 0, 1 ou 2 ; SO2Ph ; - C001311 ; CH2OCH3 ; 5 CH20(CH2)20CH3. Les composés de formule 114 comprennent un radioélément choisi parmi HF, 11C, 1231 et 1241 sur au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale I-1 ou II-1 : N R2 10 (1-1) ou (II-1) R1, R2 et R4 étant tels que définis précédemment dans la formule I ou II respectivement ; R3 étant éventuellement marqué et choisi parmi - 6-C1 ; 15 - 6-F ; 5-F ; 4-F ; - 6-(2-thiényle) ; - 6-(3-thiényle) ; 20 6-(6-fluoro-3-pyridyle) ; 5-OMe. Les composés de founule Il-1 comprennent un radioélément choisi parmi 18F, 11C, 1231 et 1241 sur au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale 25 I-1 ou II-1 : 3056592 14 R2 (I-1) ou (II-1) Ri, R2 et R3 étant tels que définis précédemment dans la formule I ou II respectivement ; R4 étant un H. 5 Les composés de formule II-1 comprennent un radioélément choisi parmi 18F, tic, in/ et 1241 sur au moins l'un des substituants Ri, R2 ou R3. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale I-la ou II-la : R2 (I- l a) ou (II-1 a) 10 R2, R3 et R4 étant tels que définis précédemment dans la formule I ou II respectivement; R1 étant éventuellement marqué et choisi parmi - phényle ; p-Me-phényle ; 15 p-OMe-phényle ; p-NH2-phényle ; m-NH2-phényle ; - p-N(CH3)2-phényle ; - p-N((C i-C7)alkyle)((C -C7)alkyle)-phényle ou p-N((C i-C7)alkyle)((Ci- 20 C7)cycloalkyle)-phényle, notamment p-N(CH3)((CH2),,-CH2F)-phényle, n étant compris de 0 à 6. Les composés de formule II-la comprennent un radioélément choisi parmi 18F, "C, 1231 et 124I sur au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4. 3056592 15 Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale I-la ou II-la : R3-4 - -1^1 R2 (I-1 a) ou (II-la) R1 R1, R3 et R4 étant tels que définis précédemment dans la formule I ou II 5 respectivement ; R2 étant éventuellement marqué et choisi palud H; (CH2CH20),,-CH2CH2F, n étant un entier égal à 0, 1 ou 2 ; SO2Ph ; 10 C0013u ; CH2OCH3 ; CH20(CH2)20CH3. Les composés de formule II-la comprennent un radioélément choisi parmi 18F, I 1C 1231 , et 1241 sur au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4. 15 Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale T-la ou II-la : R1 (Ha) ou (II-la) R1, R2 et R4 étant tels que définis précédemment dans la formule I ou Il respectivement ; 20 R3 étant éventuellement marqué et choisi parmi 6-C1 ; 6-F ; - 5-F ; - 4-F ; 3056592 16 - 6-(2-thiényle) ; - 6-(3-thiényle) ; - 6-(6-fluoro-3-pyridyle) ; - 5-OMe. 5 Les composés de formule II-la comprennent un radioélément choisi parmi 18F, 11C, 1231 et 1241 sur au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale I-la ou II-la : R1 (I-1 a) ou (II-la) 10 R1, R2 et R3 étant tels que définis précédemment dans la formule I ou II respectivement ; R4 étant un H. Les composés de formule II-la comprennent un radioélément choisi parmi 18F, 11C, 1231 et 124I sur au moins l'un des substituants R1, R2 ou R3. 15 Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale I-la ou II-la : (I- 1 a) ou (II- 1 a) R3 et R4 étant tels que définis précédemment dans la formule I ou II respectivement ; R1 étant éventuellement marqué et choisi parmi 20 phényle ; p-Me-phényle ; - p-OMe-phényle ; - p-NH2-phényle ; 3056592 17 - m-NH2-phényle ; p-N(CH3)2-phényle ; - p-N((CI-C7)alkyle)((Ci-C7)alkyle)-phényle ou p-N((Ci-C7)alkyle)((Ci- C7)cycloalkyle)-pbényle, notamment p-N(CH3)((CH2)n-CH2F)-phényle, n étant 5 compris de 0 à 6. R2 étant éventuellement marqué et choisi parmi H; (CH2CH20)n-CH2CH2F, n étant un entier égal à 0, 1 ou 2 ; - SO2Ph ; 10 - COO'Bu ; - CH2OCH3 ; - CH2O(CH2)20CH3. Les composés de formule II-la comprennent un radioélément choisi parmi 18F, 11C, 1231 et 1241 sur au moins l'un des substituants RI, R2, R3 ou R4. 15 Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de fouaille générale I-la ou II-la : R3 (I-la) ou (II-1 a) R2 et R4 étant tels que définis précédemment dans la formule I ou II respectivement ; R1 étant éventuellement marqué et choisi parmi 20 phényle ; - p-Me-phényle ; - p-OMe-phényle ; p-NH2-phényle ; m-NH2-phényle ; 25 p-N(CH3)2-phényle ; - p-MCI-C7)alkyle)((C1-C7)alkyle)-phényle ou p-N((Ci-C7)allcyle)((Ci- C7)cycloalkyle)-phényle, notamment p-N(CH3)((CH2).-CH2F)-phényle, n étant compris de 0 à 6; 3056592 18 R3 étant éventuellement marqué et choisi parmi - 6-C1 ; - 6-F ; - 5-F ; 5 - 4-F ; - 6-(2-thiényle) ; 6-(3-thiényle) ; - 6-(6-fluoro-3-pyridyle) ; - 5-OMe. 10 Les composés de formule II-la comprennent un radioélément choisi parmi 18F, 11C, 1231 et 1241 sur au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de fommle générale 1-la ou II-la : R1 (1-1 a) ou (II-1a) 15 R2 et R3 étant tels que définis précédemment dans la formule I ou II respectivement ; R1 étant éventuellement marqué et choisi parmi - phényle ; - p-Me-phényle ; p-OMe-phényle ; 20 p-NH2-phényle ; m-NH2-phényle ; - p-N(CH3)2-phényle ; - p-N((Ci -C7)alkyle)((CI -C7)alkyle)-phényle ou p-N((Ci-C7)alkyle)((Ci- C7)cycloalkyle)-phényle, notamment p-N(C113)((CH2),,-C112F)-phényle, n étant 25 compris de 0 à 6; R4 étant un H. Les composés de formule II-la comprennent un radioélément choisi parmi 18F, tic, 123/ et 124/ sur au moins l'un des substituants R1, R2 ou R3. 3056592 19 Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale I-la ou II-la : (I-1 a) ou (II- la) R1 et R4 étant tels que définis précédemment dans la formule I ou Il respectivement ; 5 R2 étant éventuellement marqué et choisi parmi - H ; (CH2CH20)n-CH2CH2F, n étant un entier égal à. 0, 1 ou 2 ; SO2Ph ; - COO'Bu ; 10 - CH2OCH3 ; - CH20(CH2)20C113 ; R3 étant éventuellement marqué et choisi parmi 6-C1 ; 6-F ; 15 - 5-F ; - 4-F ; - 6-(2-thiényle) ; 6-(3-thiényle) ; 6-(6-fluoro-3-pyridyle) ; 20 5-OMe. Les composés de formule II-la comprennent un radioélément choisi parmi 18F,r1C,1231 et 1241 sur au moins l'un des substituants Ri, R2, R3 ou R4. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale ou II-la : R1 N R2 25 (I-1 a) ou (II-1 a) 3056592 20 R1 et R3 étant tels que définis précédemment dans la foimule I ou II respectivement ; R2 étant éventuellement marqué et choisi parmi - H ; (CH2CH20)'-CH2CH2F, n étant un entier égal à 0, 1 ou 2 ; 5 SO2Ph ; - COO'Bu ; - CH2OCH3 ; - CH20(CH2)20CH3 ; R4 étant un H. 10 Les composés de formule II-la comprennent un radioélément choisi parmi 18F, 1-1C, 1231 et 1241 sur au moins l'un des substituants R1, R2 ou R3. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale I-la ou II-la : R3 Al (I-1 a) ou (II- l a) 15 RI et R2 étant tels que définis précédemment dans la fonnule I ou II respectivement ; R3 étant éventuellement marqué et choisi parmi - 6-C1 ; - 6-F ; 5-F ; 20 4-F ; - 6-(2-thiényle) ; - 6-(3-thiényle) ; - 6-(6-fluoro-3-pyridyle) ; - 5-0Me ; 25 R4 étant un H. Les composés de formule II-la comprennent un radioélément choisi parmi 18F, 1231 et 1241 sur au moins l'un des substituants Rl, R2 ou R3. 3056592 21 Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale I-la ou II-la : R4 étant tel que défini précédemment dans la formule I ou II respectivement ; 5 R1 étant éventuellement marqué et choisi parmi - phényle ; p-Me-phényle ; p-OMe-phényle ; p-NH2-phényle ; 10 - m-NH2-phényle ; p-N(CH3)2-phényle ; p-N((C1-C7)alkyle)((C1-C7)alkyle)-phényle ou p-N((CI-C7)alkyle)((Ci- C7)cycloalkyle)-phényle, notamment p-N(CH3)((CH2)'-CH2F)-phényle, n étant compris de 0 à 6; 15 R2 étant éventuellement marqué et choisi parmi H; (CH2CH20),,-CH2CH2F, n étant un entier égal à 0, 1 ou 2 ; SO2Ph ; C0013u ; 20 CH2OCH3 ; CH20(C1-12)20CH3 ; R3 étant éventuellement marqué et choisi parmi - 6-C1; - 6-F ; 25 5-F ; 4-F ; 6-(2-thiényle) ; - 6-(3-thiényle) ; R1 R3 R2 (1-1a) ou (II-la) 3056592 22 - 6-(6-fluoro-3-pyridyle) ; - 5-OMe. Les composés de formule II-la comprennent un radioélément choisi parmi 18F, 11C, 1231 et 1241 sur au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4. 5 Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale I-la-1 ou II-la-1 : R3 R1 R2 (I-Ia-1) ou (II-la-1) R3 étant tel que défini précédemment dans la formule I ou II respectivement; R1 étant éventuellement marqué et choisi palud 10 - phényle ; - p-Me-phényle ; p-OMe-phényle ; - p-NH2-phényle ; - m-NH2-phényle ; 15 - p-N(CH3)2-phényle ; p-N((C -C7)alkyle)((CI -C7)alkyle)-phényle ou p-N((C -C7)alkyle)((Ci- C7)cycloalkyle)-phényle, notamment p-N(CH3)((CH2)n-CH2F)-phényle, n étant compris de 0 à 6; R2 étant éventuellement marqué et choisi parmi 20 H ; - (CH2CH20)'-CH2CH2F, n étant un entier égal à 0, 1 ou 2 ; - SO2Ph ; C0O'Su ; CH2OCH3 ; 25 C1420(CH2)20CH3. Les composés de formule II-la-1 comprennent un radioélément choisi parmi 18F, 11C, 1231 et 1241 sur au moins l'un des substituants R1, R2 ou R3. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale I-la-1 ou II-la-1 : 3056592 23 (I-la-1) ou (II-la-1) R2 étant tel que défini précédemment dans la formule I ou II respectivement ; Ri étant éventuellement marqué et choisi parmi phényle ; 5 p-Me-phényle ; p-OMe-phényle ; - p-NI-12-phényle ; - m-NH2-phényle ; p-N(CI-13)2-phényle ; 10 - p-N((Ci-C7)alkyle)((C3-C7)alkyle)-phényle ou p-N((Ci-C7)alkyle)((C/- C7)cycloalkyle)-phényle, notamment p-N(CH3)((CH2)'-CH2F)-phényle, n étant compris de 0 à 6; R3 étant éventuellement marqué et choisi parmi 6-C1; 15 6-F ; - 5-F ; - 4-F ; 6-(2-thiényle) ; 6-(3-thiényle) ; 20 - 6-(6-fluoro-3-pyridyle) ; - 5-OMe. Les composés de formule II-la-1 comprennent un radioélément choisi parmi 18F, 11C, 1231 et 1241 sur au moins l'un des substituants RI, R2 ou R3. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale 25 I-la-1 ou II-la-1 R1 R3 R2 (I-Ia-1) ou (1I-la-1) 3056592 24 R1 étant tel que défini précédemment dans la formule I ou II respectivement ; R2 étant éventuellement marqué et choisi parmi - H ; (CH2CH20)'-CH2CH2F, n étant un entier égal à 0, 1 ou 2 ; 5 - SO2Ph ; - COO'Bu ; CH20C1-13 ; - CH20(CH2)20CH3; R3 étant éventuellement marqué et choisi parmi 10 6-Cl; 6-F ; - 5-F ; - 4-F ; 6-(2-thiényle) ; 15 6-(3-thiényle) ; - 6-(6-fluoro-3-pyridyle) ; - 5-OMe. Les composés de foi iule II-la-1 comprennent un radioélément choisi parmi 18F, 11C, 123/ et 1241 sur au moins l'un des substituants R1, R2 ou R3. 20 Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale I-la-1 ou II-la-1 (1-la-1) ou (II-la-1) R1 étant éventuellement marqué et choisi palud - phényle ; 25 - p-Me-phényle ; - p-OMe-phényle ; p-NH2-phényle ; m-NH2-phényle ; p-N(CH3)2-phényle ; R3 R2 R1 3056592 25 p-N((Ci-C7)alkyle)((Ci-C7)alkyle)-phényle ou p-N((Ci -C7)alkyle)((CI- C7)cycloalkyle)-phényle, notamment p-N(CH3)((CH2).-CH2F)-phény1e, n étant compris de 0 à 6; R2 étant éventuellement marqué et choisi parmi 5 - H; - (CH2CH20).-CH2CH2F, n étant un entier égal à 0, 1 ou 2 ; - SO2Ph ; COOSu ; CH2OCH3 ; 10 CH20(CH2)20CH3; R3 étant éventuellement marqué et choisi parmi 6-C1 ; - 6-F ; 5-F ; 15 4-F ; 6-(2-thiényle) ; - 6-(3-thiényle) ; 6-(6-fluoro-3-pyridyle) ; 5-OMe. 20 Les composés de formule II-la-1 comprennent un radioélément choisi parmi 18F, "C, 1231 et 1241 sur au moins l'un des substituants R1, R2 ou R3. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale 1-1a-2 ou 11-1a-2 R3 (1-la-2) ou (II-la-2) 25 R3 étant tel que défini précédemment dans la formule I ou II respectivement; R1 étant éventuellement marqué et choisi parmi phényle ; p-Me-phényle ; p-OMe-phényle ; 30 - p-NH2-phényle 3056592 26 - m-NH2-phényle ; - p-N(CH3)2-phényle ; p-N((CI-C7)allçyle)((Ci-C7)alkyle)-phényle ou p-N((CI-C7)alkyle)((C/- C7)cycloalkyle)-phényle, notamment p-N(CH3)((C1-12)n-C1-12F)-phényle, n étant 5 compris de 0 à 6. Les composés de formule 11-la-2 comprennent un radioélément choisi parmi 18F, 11C, 1231 et 1241 sur au moins l'un des substituants Ri ou R3. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale I-la-2 ou II-la-2 : R1 10 H (1-1a-2) ou (II-la-2) R1 étant tel que défini précédemment dans la formule I ou II respectivement ; R3 étant éventuellement marqué et choisi parmi - 6-C1 ; 6-F ; 15 5-F ; - 4-F ; - 6-(2-thiényle) ; 6-(3-thiényle) ; 6-(6-fluoro-3-pyridyle) ; 20 5-OMe. Les composés de formule 11-1a-2 comprennent un radioélément choisi parmi 18F, 11C, 1231 et 1241 sur au moins l'un des substituants IZ1 ou R3. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale 1-1a-2 ou II-la-2 : R1 R3 N 25 H (1-1a-2) ou (II-la-2) RI étant éventuellement marqué et choisi parmi - phényle ; - p-Me-phényle ; 3056592 27 p-OMe-phényle ; - p-NH2-phényle ; m-NH2-phényle ; - p-N(CH3)2-phényle ; 5 - p-N((Ci-C7)alkyle)((Ci-C7)alkyle)-phényle ou p-N((CI-C7)alkyle)((C1- C7)cycloalkyle)-phényle, notamment p-N(CH3)((CF12),,-CH2F)-phényle, n étant compris de 0 à 6; R3 étant éventuellement marqué et choisi pa - 6-C1 ; 10 - 6-F ; - 5-F ; - 4-F ; - 6-(2-thiényle) ; 6-(3-thiényle) ; 15 6-(6-fluoro-3-pyridyle) ; 5-OMe. Les composés de formule 11-1a-2 comprennent un radioélément choisi parmi 18F, 11 C 123/ et 1241 sur au moins l'un des substituants R1 ou R3. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, le composé de l'Invention de 20 formule I est choisi parmi : 0-N/ 22d H 22e N/ 22b H 22f 22g F / N \ 22h 5 H N \ 22i 22j 22k N H2 22L 28 3056592 0\ 22m 37 22n 29 / N 25b 28 / N\ \ F \ F 3056592 re--" 0-1 e-,(,,e-----N H \ S 25a INN 1 H FN 25c 5 3056592 30 38 Selon un autre mode de réalisation particulièrement avantageux, le composé de l'Invention de formule I est choisi parmi : 5 I 1 /----1-1 H 22c °- 22d 0--N/ 22e 0-1 22f 1 N FI 10 3056592 31 F N/ \ 22h H N \ 22i 5 22n / N 25a / 25b N 1 ..., -;"---7'."--------.'\f-7.---"-N H F -- N..'...- 25c 3056592 32 F 28 \ F 35 3;7 38 5 Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, le composé de l'Invention de formule II est: 1_3p ' [18F]-28 Selon un mode de réalisation, le composé de lInvention est choisi parmi cl / N 22e 5 22f 22g 22h F 3056592 33 0-1 22b n-N/ 22e e_d 22d H N \ 22i N.....----- _ N H 3056592 5 34 22k o 22m 22n 25a 25h I I-1 \F 28 25c 3056592 35 35 37 38 à l'état radiomarqué ; 5 notamment, ledit composé de formule Il étant : 11811-28 Selon un autre mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale I-2 : N ) N \ R2 10 (I-2) R1, R2 et R3 étant tels que définis précédemment dans la formule L R1 3056592 36 Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale II-2 : R1 R2 (II-2) R1, R2 et R3 étant tels que définis précédemment dans la formule II ; 5 dans lequel au moins l'un des substituants R1, R2 ou R3 comprend un radioélément choisi parmi 18F, "C, 123I et 124I. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale III-2 : R1 R2 (III-2) 10 R1, R2 et R3 étant tels que définis précédemment dans la formule III ; dans lequel les substituants R1, R2 et R3 ne comprennent pas de radioélément. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale I-2a ou II-2a : N R 3 -4 Y R2 (I-2a) ou (II-2a) 15 R1, R2 et R3 étant tels que définis précédemment dans la formule I ou II respectivement. Les composés de formule II-2a comprennent un radioélément choisi parmi 18F, 11c, 1231 et 124/ sur au moins l'un des substituants R1, R2 ou R3. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale 20 I-2a ou II-2a R1 3056592 N\ R3 N R2 (I-2a) ou (II-2a) R2 et R3 étant tels que définis précédemment dans la formule I ou II respectivement ; R1 étant éventuellement marqué et choisi parmi phényle ; 5 - p-N(CH3)2-phényle ; - p-N(CH3)(CH2CH2F)-phényle. Les composés de formule II-2a comprennent un radioélément choisi parmi 18F, 11C, 1231 et 1241 sur au moins l'un des substituants R1, R2 ou R3. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale 10 I-2a ou II-2a : (I-2a) ou (II-2a) R1 et R3 étant tels que définis précédemment dans la formule I ou II respectivement ; R2 étant éventuellement marqué et choisi parmi H; 15 - (CH2CH20)'-CH2CH2F, n étant un entier égal à 0, 1 ou 2 ; SO2Ph ; COOSu ; - CH2OCH3 ; CE120(CH2)20CH3. 20 Les composés de foiiiiule II-2a comprennent un radioélément choisi parmi 18F, 11C, 1231 et 1241 sur au moins l'un des substituants R,, R2 ou R3. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de l'Invention est de formule générale I-2a ou 1I-2a 37 R1 R3 I R2 3056592 38 R3-4 R2 (I-2a) ou (II-2a) R3 étant tel que défini précédemment dans la formule I ou II respectivement ; R1 étant éventuellement marqué et choisi parmi phényle ; 5 p-N(CH3)2-phényle p-N(CH3)(CH2CH2F)-phényle ; R2 étant éventuellement marqué et choisi parmi - H; - (CH2CH20)'-CH2CH2F, n étant un entier égal à 0, 1 ou 2 ; 10 - SO2Ph ; C00113u ; CH2OCH3 ; CH20(CH2)20CH3. Les composés de formule II-2a comprennent un radioélément choisi parmi 18F, "C, 1231 et 1241 15 sur au moins l'un des substituants Rli R2 ou R3. L'Invention concerne également un composé de formule III pour la préparation de composés de formule II, Ilbis, Ha, IIb, Il-1, II-2, II-la, II-lb, II-le, II-1d, II-la-1, II-la-2 ou II-2a. 20 L'Invention concerne également un composé, tel que défini précédemment dans les formules II, IIbis, Ha, IIb, II-1, 11-2, II-la, II-lb, II-le, II-1d, II-la-1, 11-1a-2 ou II-2a, dans lequel au moins l'un des substituants R,, R2, R3 ou R4 comprend un radioélément choisi parmi 18F, 1231 et 1241, pour son utilisation dans un procédé de diagnostic ou d'imagerie in vivo d'un sujet atteint d'une maladie neuro-dégénérative, dans lequel ledit procédé de diagnostic ou 25 d'imagerie comprend l'administration dudit composé. Selon un mode de réalisation, l'invention concerne le composé de formule II, IIbis, IIa, IIb, II- 1, II-2, II-la, II-lb, II-le, II-1d, II-la-1, II-la-2 ou II-2a pour son utilisation dans un procédé 3056592 39 de diagnostic ou d'imagerie in vivo d'un sujet atteint d'une maladie neuro-dégénérative, ladite maladie neuro-dégénérative étant une amyloïdopathie, une alpha-synucléinopathie ou une tauopathie. Au sens de la présente Invention, l'expression « maladie neuro-dégénérative » se réfère à un 5 groupe de pathologies progressives liées à un dysfonctionnement métabolique au sein du tissu nerveux, conduisant à la mort des neurones et à la destruction du système nerveux. Par « amyloïdopathie » est entendu, au sens de l'Invention, une maladie neuro-dégénérative présentant une agrégation en fibres de peptides 13-amyloïdes anormaux dans le cerveau. Par « alpha-synucléionopathie » est entendu, au sens de l'Invention, une maladie neuro10 dégénérative présentant une agrégation de protéine a-synucléine en fibres dans le cerveau. En particulier, les alpha-synucléinopathies concernées par l'invention sont la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy et l'atrophie multi-systématisée. Par « tauopathie » est entendu, au sens de l'Invention, une maladie neuro-dégénérative présentant une agrégation en fibres de protéines tau anormales dans le cerveau. 15 Les composés concernés présentent une affinité pour au moins deux des protéines (3-amyloïde, a-synucléine et tau fibrillaires mais ne sont pas sélectifs vis-à-vis de l'une d'elles. Le terme « affinité », au sens de l'Invention, se rapporte à la capacité d'un composé de l'invention à se lier aux protéines 13-amyloïde, a-synucléine et tau fibrillaires. L'affinité est déterminée indirectement par la valeur de la constante d'inibition Ki obtenue par mesures de 20 compétition avec d'autres ligands, notamment la thiofiavine T, ou directement, et plus précisément, par la mesure de Kd. Au sens de l'Invention, un composé est considéré avoir une bonne affinité pour la protéine fibrillaire considérée lorsque la valeur de Ki est inférieure ou égale à 50 nM et/ou la valeur de Kd est inférieure ou égale à 20 nM. Au-dessus d'un seuil de Kd de 20 nM le composé est considéré comme ayant une faible affinité pour la protéine 25 fibrillaire considérée. Autrement dit, l'affinité est alors insuffisante pour que le composé soit potentiellement utilisé comme radiotraceur sélectif de la cible protéique. Un composé est dit « sélectif » pour l'une des protéines f3-amyloïde, a-synueléine ou tau fibrillaires, au sens de l'Invention, dès lors qu'il présente une bonne affinité pour cette 30 protéine et que son affinité pour cette protéine soit au moins deux fois plus forte que celle pour au moins l'une des deux autres protéines. 3056592 A titre d'exemple, selon un mode de réalisation, et selon les analyses de Ki issues du tableau 5, des composés sélectifs d'a-syn sont 22a, 22b, 22e, 22f, 22g, 22h des composés sélectifs de Tau sont 22a, 22b, 22e, 22e. 5 A titre d'exemple, selon un autre mode de réalisation, et selon les analyses de Kd issues des tableaux 6 et 7, des composés sélectif de Tau sont 22a, 22b, 22c, 28 des composés sélectifs d'a-syn sont 22a, 22b, 22d, 22f, 25a, 25b, 25c un composé sélectif de A13 est 28. 10 Selon un mode de réalisation, l'invention concerne le composé de formule II, IIbis, Ha, llb, II- 1, II-2, II-la, II-lb, II-1d, II-la-1, II-la-2 ou II-2a pour son utilisation dans un procédé de diagnostic ou d'imagerie in vivo d'un sujet atteint d'une maladie neuro-dégénérative, ladite maladie neuro-dégénérative étant une amyloïdopathie. Selon un mode de réalisation, l'invention concerne le composé de formule II, Ilbis, Ha, IIb, II- 15 1, II-2, II-la, Il-lb, II-le, II-1d, Il-la-1, II-la-2 ou II-2a pour son utilisation dans un procédé de diagnostic ou d'imagerie in vivo d'un sujet atteint d'une maladie neuro-dégénérative, ladite maladie neuro-dégénérative étant une alpha-synucléinopathie. Selon un mode de réalisation, l'invention concerne le composé de formule II, Ilbis, Ha, lib, II- 20 1, II-2, II-la, II-lb, II-le, II-1d, II-la-1, 11-1a-2 ou II-2a pour son utilisation dans un procédé de diagnostic ou d'imagerie in vivo d'un sujet atteint d'une maladie neuro-dégénérative, ladite maladie neuro-dégénérative étant une tauopathie. Selon un mode de réalisation, l'invention concerne le composé de formule II, Ilbis, Ha, IIb, II- 25 1, II-2, II-la, II-lb, II-1c, II-1d, II-la-1, II-la-2 ou II-2a pour son utilisation dans un procédé de diagnostic ou d'imagerie in vivo d'un sujet atteint d'une maladie neuro-dégénérative, dans lequel le procédé d'imagerie in vivo est la tomographie par émission de positrons ou la tomographie d'emission monophotonique. La tomographie par émission de positrons (TEP) et la tomographie d'emission 30 monophotonique (TEMP) sont des techniques d'imagerie médicale non invasives utilisées pour le diagnostic de certaines maladies, le suivi de l'évolution de ées maladies et l'efficacité 3056592 41 des traitements. Les images sont obtenues par injection dans P organisme d'un radiotraceur (molécule radioactive). L'exploration par imagerie de l'a-syn représente un progrès majeur par exemple dans le diagnostic de la maladie de Parkinson au cours de laquelle des agrégats de cette protéine 5 apparaissent dans les stades précoces. Par ailleurs, ce type d'exploration permet d'évaluer les effets de traitements de la maladie de Parkinson visant à agir sur les agrégats d'a-syn. L'Invention concerne également l'utilisation du composé de formule II, Ilbis, Ha, lIb, II-1, II-2, II-la, II-lb, II-1c, II-1d, II-la-1, II-la-2 ou II-2a, dans lequel au moins l'un des substituants 1c, 1231 et 12 % comme R1, R2, R3 ou R4 comprend un radioélément choisi parmi 18F, 1. 10 marqueur pour le diagnostic in vivo d'une maladie neuro-dégénérative. L'Invention concerne également l'utilisation du composé de fo iule II, Ilbis, fia, III), II-1, 2, II-la, Il-lb, II-le, II-1d, II-la-1, Il-la-2 ou 11-2a, dans lequel au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4 comprend un radioélément choisi parmi 18F, 11C, 1231 et 124I, comme marqueur pour le diagnostic in vivo ou in vitro d'une maladie neuro-dégénérative. 15 L'invention concerne également l'utilisation du composé de formule II, Ilbis, lia, Iib, II-1, II- 2, II-la, II-lb, II-le, II-1d, II-la-1, II-la-2 ou II-2a, dans lequel au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4 comprend un radioélément choisi paiixii 11C, 1231 et 124., i 18F, comme agent d'imagerie in vivo d'un sujet atteint d'une maladie neuro-dégénérative. Selon un mode de réalisation avantageux, dans l'utilisation du composé de formule II, Ilbis, 20 Ha, IIb, II-1, 11-2, Il-la, II-lb, II-1d, II-la-1, II-la-2 ou II-2a de l'Invention comme agent d'imagerie in vivo, l'imagerie in vivo est la tomographie par émission de positrons ou tomographie d' emission monophotonique. Au sens de la présente invention, l'expression « dérivés radiomarqués TEP » signifie que le composé considéré comprend au moins un radioélément choisi parmi 18F, 11c, ou 1241, en 25 substitution d'un élément non marqué. Par exemple, le composé [18F1-28 est un dérivé radiomarqué au '8F du composé 28. Au sens de la présente invention, l'expression « dérivés radiomarqués TEMP » signifie que le composé considéré comprend au moins un radioélément comme 1231 en substitution d'un élément non marqué. L'Invention concerne également une composition pharmaceutique ou radiopharmaceutique 30 qui comprend comme substance active le composé de formule I, II, III, Ibis, Ilbis, Ia, lb, lia, 3056592 42 IIb, 1-1, 1-2, II-1,11-2, III-1,111-2, I-la, I-lb, Mc, I-1d, II-la, II-lb, II-lc, II-1d, I-la-1, I-la-2, II-la-1, II-la-2, I-2a ou 11-2a décrit précédemment, éventuellement en association avec un support biocompatible. En particulier, la composition radiopharmaceutique comprend comme substance active un 5 composé marqué de formule II, Ilbis, Ha, IIb, II-1, II-2, II-la, II-lb, II-le, II-1d, II-la-1, II- la-2, ou II-2a. L'Invention concerne également un composé de formule 1, II, III, Ibis, Ilbis, la, lb, Ha, IIb, I1, I-2, II-1, 11-2, III-1, III-2, I-la, I-lb, Mc, 1-Id, II-la, II-lb, II-le, II-1d, I-la-1, 1-1a-2, IIla-1, Il-la-2, I-2a ou II-2a tel que décrit précédemment pour son utilisation comme 10 médicament pharmaceutique ou radiopharmaceutique, éventuellement en association avec un support biocompatible. Selon un mode de réalisation, le composé de l'invention pour son utilisation comme médicament pharmaceutique ou radiopharmaceutique est administrable par voie parentérale, notamment par voie intraveineuse, à une dose de l'ordre de 3 MBq/kg de poids corporel de 15 l'individu. La dose sera détemtinée en fonction de l'individu. L'activité de la dose administrée est au minimum de 200 MBq afin d'être observable dans le cerveau mais au maximum de 450 MBq pour éviter toute toxicité. L'Invention concerne également une méthode pour diagnostiquer ou surveiller une maladie 20 neuro-dégénérative chez un sujet humain ou animal comprenant : une étape d'administration d'un composé de formule II, Ilbis, Ha, Hb, II-1, 1I-2, II-la, II-lb, II-le, II-1d, II-la-1, II-la-2 ou 11-2a comprenant un radioélément à un sujet humain ou animal ; une étape d'imagerie du cerveau humain ou animal par la tomographie par 25 émission de positrons ou tomographie d'emission monophotonique. Le cas animal permet notamment de vérifier la fixation in vivo du traceur sur la cible. L'animal est ainsi utilisé comme modèle. Il s'agit, par exemple, d'un animal auquel des agrégats ont été injectés dans le cerveau, ou d'un animal génétiquement modifié qui exprime dans son cerveau des agrégats humains. 30 La quantification in vivo de l'aggrégation des protéines f3-amyloïde, a-synucléine et/ou tau fibrillaires chez un patient est bénéfique non seulement pour un diagnostic précoce des pathologies en résultant mais également pour suivre l'évolution de ces pathologies. 3056592 43 Les méthodes diagnostiques adaptées pour une utilisation des ligands des protéines j3-amyloïde, a-synucléine et/ou tau fibrillaires de l'Invention sont la TEP et la TEMP. La TEP et la TEMP utilisent des molécules biologiquement actives, préalablement marquées avec un isotope à courte durée de vie émetteur de positrons, ou des emétteurs gamma à des 5 concentrations de l'ordre du micromolaire ou nanomolaire. Les caractéristiques physiques des isotopes et les sélectivités moléculaires des molécules marquées, combinées avec la haute efficacité de détection des scanners ces methodes scintigtaphiques apportent une sensibilité pour les mesures in vivo indicatrices de concentrations qui est, de plusieurs ordres de magnitude, plus élevée que d'autres méthodes d'imagerie. 10 L'administration à un sujet du composé marqué avec un isotope émetteur de positrons ou emétteurs gamma a lieu par voie intraveineuse. Le sujet est scanné et des sections tomographiques axiales de la région cérébrale dans laquelle le composé marqué s'est accumulé sont obtenues. L'accumulation du composé peut être reliée au métabolisme cérébral, au flux sanguin ou à la concentration des sites de liaison grâce à des modèles 15 mathématiques appropriés Ainsi, l'utilisation d'un composé marqué avec un isotope émetteur de positrons ayant une forte affinité et sélectivité pour l'une des protéines [3-amyloïde, asynucléine et/ou tau fibrillaires permet la quantification du niveau d'aggrégation de ces protéines. Cette approche permet non seulement d'améliorer le diagnostic des maladies neurodégénératives telles que la MP, mais égalernent de fournir un outil capable de suivre 20 l'évolution de ces maladies et l'efficacité du traitement, et d'améliorer la compréhension de la progession de ces maladies. Selon un mode de réalisation de l'Invention, dans la méthode de l'Invention la maladie neurodégénérative est une synucléinopathie, une amyloïdopathie ou une tauopathie. Selon un mode de réalisation de l'Invention, dans la méthode de l'Invention la maladie neuro- 25 dégénérative est une synucléinopathie, Selon un mode de réalisation de l'Invention, dans la méthode de l'Invention la maladie neurodégénérative est une amyloïdopathie. Selon un mode de réalisation de l'Invention, dans la méthode de l'Invention la maladie neuro- dégénérative est une tauopathie. 30 Selon un mode de réalisation de l'Invention, dans la méthode de l'Invention le radioélément est choisi parmi 18F, 11C, 1231 et 1241. 3056592 44 FIGURES Figure la schématise la préparation de synthons radiomarqué au carbonell la) à partir du 5 dioxyde de carbone radiomarqué au carbonell et lb) à partir du méthane radiomarqué au earbone11. Figure 2 représente les fonctionnalités chimiques radiomarquées au carbone11 accessibles par des réactions de carbonylation. Figure 3 représente les chromatogrammes de contrôle qualité du composé [18F128 avec une 10 double détection, A) signal radioactif et B) ultraviolet à 360 mn. EXEMPLES Procédures générales Exemple 1. Procédure A (Protection des azaindoles avec un groupement 15 benzènesulfonyle) Exemple 1.1 Al : A une solution de NaH (2 éq.) dans du THF sous argon et à 0°C a été additionnée lentement une solution d'azaindole (1 éq.) dans du THF (1 M). Le mélange est agité à température ambiante pendant 30 min. De retour à 0°C, le chlorure de benzènesulfonyle (1.2 20 éq.) a été ajouté goutte-à-goutte. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le mélange a été versé dans un becher rempli avec de la glace. Une fois le milieu revenu à la température ambiante, les phases ont été séparées. La phase aqueuse a été extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été lavées au NaCI, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit protégé a été isolé soit par filtration et lavage de 25 précipité par de l'éther diéthylique, soit par colonne de flash chromatographie sur gel de silice. Exemple 1.2 3056592 A2 : A une solution d'azaindole (1 éq.) dans de la 2-butanone (0.1 M) ont été ajoutés le carbonate de potassium (4 éq.) et le chlorure de benzènesulfonyle (1.5 éq.). Le mélange est agité à 80°C durant 2 heures. Le mélange est concentré sous pression reduite, puis de l'eau et de l'acétate d'éthyle ont été ajoutés. Après séparation des phases, la phase aqueuse a été 5 extraite à l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques réunies ont été lavées au NaCI, séchées sur MgSO4et concentrées sous pression réduite. Le produit protégé a été isolé soit par filtration et lavage de précipité à l'éther diéthylique, soit par colonne de chromatographie flash sur gel de silice. Exemple 2. Procédure B (Iodation en position C-2 des azaindoles) 10 Exemple 2.1 BI (E. Desarbre, S. Coudret, C. Meheust, J.-Y. Merour, Tetrahedron, 1997, 53 (10), 36373648 ; B. Joseph, H. Da Costa, J.-Y. Merour, S. Leonce, Tetrahedron, 2000, 56, 3189-3196) : Sous atmosphère d'argon, à une solution de phénylsulfonylazaindole (1 éq.) et TMEDA (1.05 éq.) dans du THF (0.1 M), refroidie à -25°C, a été additionnée une solution de LDA dans du 15 THF (2 M, 2 éq.) goutte-à-goutte. Après 30 min, une solution d'iode (1 M, 2 éq.) dans du THF a été ajoutée lentement via une cannule au milieu réactionnel. La réaction est suivie par RMN IFI,' une fois le produit de départ consommé, l'addition d'eau et extraction avec de l'acétate d'éthyle (3 fois) sont réalisées. La phase organique rassemblée est séchée sur MgSO4, puis concentrée sous pression réduite et purifiée par colonne de chromatographie 20 flash sur gel de silice. Exemple 2.2 B2: Sous atmosphère d'argon, à une solution de phénylsulfonylazaindole (1 éq.) et TMEDA (1.1 éq.) dans du THF (0.1M), refroidie à -70°C, a été additionnée une solution de LDA (2M dans du THF, 1,7 éq.) goutte-à-goutte. Après 30 min, une solution d'iode (2.2 éq.) dans THF 25 (1M) a été ajoutée lentement via une cannule au milieu réactionnel. La réaction est suivie par RMN 'H. Une fois le produit de départ consommé, de l'eau est additionnée et la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 fois). La phase organique rassemblée est séchée ensuite sur MgSO4, puis concentrée sous pression réduite et purifiée par colonne de chromatographie flash sur gel de silice. 3056592 46 Exemple 3. Procédure C (Couplage de Sonogashira) (T. Shoji, J. Higashi, S. Ito, T. Okujima, M. Yasunami, N. Morha, Chem. Eur. J 2011, 17, 5116-5129) Du catalyseur [Pd(PPh3)41 (5 % mol) a été ajouté à une solution dégazée de dérivé iodé azaindolique, (1 éq.), d'alcyne (1.2 éq.), de Cul (10 % mol), dans un mélange de Et3N/THF 5 (1:1) à la concentration de 0.1 M. Le mélange est chauffé à 50-60°C pendant 4 h sous atmosphère d'argon. Après un retour à la température ambiante, le mélange est ensuite versé dans une solution aqueuse (10%) de NH4C1. Après séparation, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 fois) et les phases organiques réunies ont ensuite été lavées avec du NaC1, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite, avant d'être purifiées par 10 colonne de chromatographie flash sur gel de silice. Exemple 4. Procédure D (desulfonylation des azaindoles) (C. Chaulet, C. Croix, J. Basset, M.-D. Pujol, M.-C. Viaud-Massuard, Synlett. 2010, 10, 1481-1484) A une solution de dioxane contenant le dérivé d' azaindole (1 éq.) protégé par un groupement 15 benzene sulfonyle , a été ajouté le tert-butoxide de sodium (1.5 éq.). Le mélange est chauffé à 80°C durant 18 heures. Le milieu est concentré sous pression réduite et le résidu a été dissous dans de l'acétate 'd'éthyle et de l'eau. Après décantation, la phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite, avant de purifier le brut réactionnel par colonne de 20 chromatographie flash sur gel de silice. Exemple 5. Procédure E (protection des azaindole avec un Boc) Une solution d'azaindole (1 éq.), du dicarbonate de di-tert-butyle (1.5 éq.) et de la 4- DMAP (0,2 éq.) dans du THF (0.2 M) est agitée à température ambiante durant une nuit. Le mélange est concentré sous pression réduite, puis purifié par colonne de chromatographie flash sur gel 25 de silice. Exemple 6. Procédure F (déprotection du Boc) A une solution de dichlorométhane (0.05 M) refroidie à 0°C, contenant le produit azaindolique protégé par le groupement Boc (1 éq.), a été additionné du TFA goutte-à-goutte (rapport TFA/dichlorométhane = 1/2). L'agitation à 0°C est effectuée avec un suivi CCM. A 3056592 47 la fin de la réaction, le milieu réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3. Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (2 fois). Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite, avant de purifier le brut réactionnel par colonne de chromatographie flash sur gel de 5 silice. Exemple 7. Procédure G (Couplages de Suzuki) Exemple 7.1 G1 : Un composé halogéné (1 éq.) est dissous dans du dioxane sous argon, puis l'acide boronique (1.2 éq.), du Cs2CO3 (1.2 éq.), ainsi que du [Pd2(dba)3] (5 mol %) et son ligand P(t-Bu)3 (10 mol %) ont été ajoutés. Le milieu réactionnel est agité et irradié 10 sous microonde à 100°C pendant 1 heure. Après refroidissement, le mélange est concentré sous pression réduite pour ensuite purifier le résidu par colonne de chromatographie flash. Exemple 7.2 G2: Un composé halogéné (1 éq.) est dissous dans un mélange DME/H20 (2/1) sous argon, puis l'acide boronique (1.2 éq.), du Na2CO3 (2 éq.) et du 15 [Pd(PPh3)4] (5 mol %) ont été ajoutés. Le milieu réactionnel est agité et irradié sous microonde à 120°C pendant 30 min. Après refroidissement, l'eau est ajoutée et le composé extrait avec du dichlorométhane (3 fois). La phase organique a été séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite, avant de purifier le résidu par colonne de chromatographie flash. 20 Préparation de dérivés acétyléniques des azaindoles Schéma général : Procedure A Procedure 13 I SO2Ph 3 Procedure C , -----. R ,I (N) %---N SO2Ph 4 Procedure D 1-(N) H 5 "2 3056592 48 Exemple 8. Synthèse d'azaindoles de départ Parmi les différents azaindoles, certains ont été synthétisés selon les méthodes de préparation décrites dans la littérature. C'est notamment le cas du 4-azaindole (la), 6- azaindole (lb), 6-chloro-7-azaindole (1c) et 6-fluoro-7-azaindole (1d). N N .....,...',-.:-_N Cl e-----N F NEN , H H H N lb le Id H Rendement global 50% Rendement Rendement la global 33% global 5% Rendement global 78% 5 Tableau 1. Azaindoles de départ Exemple 8.1 Préparation du 4-azaindole la Le 4-azaindole a été préparé à partir du 4--amino-2-bromopyridine selon une séquence de 2 étapes : TMS TMS N Pd(PPh3)4 Cul » tBuOK I Et3N/THF H 60°C, 6 h la 80% CH3CN ta, 2h 97% 6 10 Préparation du 2-((triméthylsilyljéthynyppyridin-3-amine 7 Le produit 7 est obtenu à partir de 3-amino-2-bromopyridine 6 selon la procédure C en agitant le mélange à 60°C pendant 6 h et est isolé avec un rendement de 80% par colonne de chromatographie flash (acétate d'éthyle/éther de pétrole = 5/95). Préparation du 4-azaindole la 15 Le produit 7 (1.96 g, 10.3 mmol, 1 éq.) a été engagé dans une réaction de cyclisation en présence de la solution 1M dans du THF du tert-butoxide de potassium (10.3 mL, 10.3 mmol, 1 éq.) dans le CH3CN (15 mL) à température ambiante durant 2 heures. Le mélange est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle et hydrolysé avec de l'eau. Après décantation, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchée sur Mea' et 20 concentrée sous pression réduite. Le 4-azaindole la a été isolé avec un rendement de 97% par 3056592 49 colonne de chromatographie flash sur gel de silice (acétate d'éthyle/éther de pétrole = 1/1). Exemple 8.2 Préparation du 6-azaindole lb Le 6-azaindole a été préparé à partir de la 3-amino-4-méthylpyridine par une séquence en 3 étapes décrite par Hands (D. Hands, B. Bishop, M. Cameron, J. S. Edwards, I. 5 F. Cottrell, S. H. B. Wright, Synthesis, 1996, 7, 877-882). OH 8 NaHMDS NH 2 Boc2O THF 0°C, 2 h 62% NHBoc nBuLi, -70°C, 2,5 h --.. I 1 1 DMF, 9T 9 THF yaF. , 3h --....N-.::"-- ---.N-55- 9 10 NBac HU 4N 50°C, 4,5 h THF 81% Préparation du tert-butyl (4-méthylpyridin-3-yl)carbamate 9 A une solution de 3-amino-4-méthylpyridine (2 g, 18.5 mmol, 1 éq.) dans le THF (35 mL) sous argon à 0°C, une solution de 1M NaHMDS/THF (40.7 mL, 40.7 mmol, 2.2 éq.) a 10 été additionnée lentement. Ensuite du Boc2O (4.8 g, 22.2 mmol, 1.2 éq.) est ajouté et le bain de glace enlevé. Le mélange est agité 1h30 à température ambiante, puis le solvant est évaporé et le residu a été repris dans du dichlorornéthane pour être lavé avec une solution aqueuse d'HC1 (50 mL), puis avec une solution saturée de NaCl. La phase organique a été sechée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite, avant d'isoler 9 avec un rendement de 15 62% (2.4 g) après une colonne de chromatographie flash sur gel de silice (acétate d'éthyle/éther de pétrole = 30170). Préparation du tert-butyl 2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-elpyridine-1- carboxylate 10 A une solution du tert-butyl (4-méthylpyridin-3-yl)carbamate 9 (2.4 g, 11.5 mmol, 1 20 éq.) dans le THF (100 mL) refroidie à -70°C, a été additionnée une solution 2,2 M de nBuLi/hexanes (11.5 mL, 25.4 mmol, 2.2 éq.) goutte-à-goutte. Après l'ajout, la température est remontée à -30°C et maintenue à cette température en agitant le mélange durant 2h30. Ensuite le DMF (1,34 mL, 17.3 mmol, 1.5 éq.) est ajouté et le mélange est laissé remonter à température ambiante. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, l'eau (100 mL) est 25 additionnée et le produit extrait par de l'acétate d'éthyle (100 mLx3). Les phases organiques réunies ont été lavées avec une solution saturée de NaCI, séchées sur MgSO4 et concentrées H 1b 3056592 sous pression réduite, avant de purifier 10 par colonne de chromatographie flash sur gel de silice (acétate d'éthyle/éther de pétrole - 1/1) pour fournir le produit souhaité avec un rendement de 99% (2.68 g). Préparation du 6-azaindole lb 5 A une solution du tert-butyl 2-hydroxy-2,3-dihydro-IH-pyrrolo[2,3-c]pyridine-l- carboxylate 10 (2.68 g, 11.3 mmol, 1 éq.) dans le THF (45 mL) a été ajoutée une solution 4N de HC1 dans le dioxane (15.6 mL, 62.4 mmol, 5.5 éq.). Le mélange est agité à 50°C durant 4h30. Le mélange réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse 5M de NaOH (15.8 mL, 79.4 mmol, 7 éq.) et la phase aqueuse est extraite avec l'acétate d'éthyle (3 fois). Les 10 phases organiques combinées sont scellées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite pour ensuite être purifiées par colonne de chromatographie flash sur gel de silice (le solvant utilisé: acétate d'éthyle) le produit souhaité lb avec un rendement de 81% (1.09 g). Exemple 8.3 Préparation du 6-chloro-7-azaindole le Le 6-chloro-7-azaindole le a été préparé par une séquence en 3 étapes décrite par Minakata 15 (S. Minakata, M. Komatsu, Y. Ohshiro, Synthesis 1992, 7, 661-663): mCPBA, EtOAc N ta, 2 h H 63% 0 N HMDS, THF H ta, 1 h 57% 12 1N NaOH Me0H ta, 6 h 92% NEN H 1c (Dy 00 11 Préparation de N-oxide 11 A une solution de 7-azaindole (2 g, 16.9 mmol, I éq.) dans de l'acétate d'éthyle (60 mL) à 0°C, mCPBA (6.3 g, 25.6 mmol, 1.5 éq.) a été ajouté. Le milieu est agité à température 20 ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est ensuite mis dans un bain de glace et le précipité formé est isolé par filtration et lavé avec l'éther diéthylique. Ensuite l'eau est ajoutée à ce solide jaunâtre et le milieu basifié avec une solution saturée de K2CO3 jusqu'à l'obtention d'un pH - 9. Le mélange est mis au réfrigérateur et filtré à froid le lendemain. Le filtrat est concentré de nouveau et remis au froid pour répéter l'opération et donner après groupement 25 des moissons, un solide blanc avec un rendement de 63% (1.43 g). Préparation du l'éthyl 6-chloro-1H-pyrrolo1-2,3-14pyridine-1-carboxylate 12 3056592 51 A une solution de 11 (3.05g, 22.7 mmol, 1 éq.) et HMDS (3.67 g, 22.7 mmol, 1 éq.) dans du THF, le chloroformate de méthyle (5.42 mL, 56.8 mmol, 2.5 éq.) est ajouté goutte-à-goutte. Le milieu est ajouté pendant 1 heure à température ambiante, puis concentré sous pression réduite. Le residu obtenu est dissous dans l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec 5 une solution saturée de NaHCO3, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite, avant de purifier le résidu par colonne de chromatographie flash sur gel de silice (acétate d'éthyle/éther de pétrole = 1/1) et fournir le produit souhaité 12 avec un rendement de 99% (2.68 g). Préparation du 6-chloro-7-azaindole lc 10 A une solution de 12 (0.302 g, 1.4 mmol, 1 éq.) dans du Me0H (25 mL) est ajoutée une solution 1 N de NaOH (11 mL). Le mélange est agité à température ambiante durant 6 heures, puis neutralisé avec une solution saturée de NaHCO3 et concentré sous pression réduite. Le précipité est ensuite lavé à l'eau, filtré et séché sous pression réduite pour donner le avec un rendement de 92% (0.2 g). 15 Exemple 8.4 Préparation du 6-fluoro-7-azaindole id Le 6-fluoro-7-azaindole id a été préparé par une méthode en 5 étapes au départ de la 2- amino-6-fluoropyridine (A. Stoit, H. K.A.C. Coolen, M. A.W. Van Der Neut, C. G. Kruse, Preparation of azaindoles with a combination of partial nicotinic acetylcholine receptor agonism and dopamine reuptake inhibitory activity PCT Int. Appl. 2008, WO 2008003736 Al 20 Jan 10, 2008). 1) nBuLi, TMEDA O -78°C, 2 h N NH2 K2CO3, CH3CN F NH 2) 12, THF ,_, 40°C, 4 jours 0 -78°C, 1 h 13 0 68% 64% Cul DMF, 150°C 30 min 30% 15 0 TMS Pd(Ph3)2C12, Cul Et3N/THF 100°C, 10 h 43% 2N NaOH sol aq Me0E-1, ta O 30 min 16 0, 92% 3056592 52 Préparation de l'éthyl (6-fluoropyridin-2-yl)carbamate 13 A une solution contenant de la 2-amino-6-fluoropyridine (5 g, 44.6 mmol, I éq.) sont ajoutés du K2CO3 (18.5 g, 133.8 mmol, 3 éq.) dans du CH3CN (110 mL) et du chloroformate d'éthyle (4.3 mL, 44.6 mmol, 1 éq.). Le mélange est agité à 40°C pendant 4 jours. Ensuite une portion 5 supplémentaire de chloroformate d'éthyle (4.3 mL, 44.6 mmol, 1 éq.) est additionnée et le mélange est agité à 40°C pendant 2 jours. Au retour à la température ambiante, de l'acétate d'éthyle est ajouté et la phase organique est lavée avec une solution saturée de NaHCO3, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par colonne de chromatographie flash sur gel de silice (acétate d'éthyle/éther de pétrole = 10/90) 10 pour fournir le produit souhaité 13 avec un rendement de 68% (5.62 g). RMN 11-1 (400 MHz, CDC13, 20°C) 8 7.83 (dd, J- 8.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.45 (ls, 1H), 6.59 (m, 1H), 4.25 (q, J- 8.0 Hz, 2H), 1.32 (t, J= 8.0 Hz, 3H). Préparation de l'éthyl (6-fluoro-3-iodopyridin-2-yOcarbamate 14 A une solution of 13 (5.6 g, 30.4 mmol, 1 éq.) dans du THF (80 mL), de la TMEDA (11.3 15 mL, 76.0 mmol, 2.5 éq.) est ajoutée et le mélange a été refroidi à -78°C sous argon. Puis une solution de n-BuLi (1.6 M dans le THF, 50 mL, 79.1 mmol, 2.6 éq.) a été additionnée lentement. Le mélange est agité à -78°C pendant 2 heures. Ensuite une solution d'iode (18 g, 70.9 mmol, 2.3 éq.) dans du THF (20 mL) a été ajoutée via une canule. Après 1 heure d'agitation à -78°C, une solution aqueuse saturée en Na2S203 est ajoutée. Au retour à 20 température ambiante, de l'acétate d'éthyle est ajouté et la phase organique séparée est lavée avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite, avant de purifier le résidu par colonne de chromatographie flash sur gel de silice (acétate d'éthyle/éther de pétrole = 10/90) et fournir le produit souhaité 14 avec un rendement de 64% (6.03 g). RMN 1H (400 MHz, CDC13, 20°C) 8 8.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19 (1s, 1H), 25 6.49 (dd, J 8.0 Hz, J= 3.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J- 8.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J= 8 Hz, 3H). Préparation de 1' éthyl (6-fluoro-3-((trirnéthylsily1)éthynyl)pyridin-2-y1)carbarnate 15 Du [Pd(PPh3)2]C12 (0.68 g, 0.97 mmol, 0.05 éq.) a été ajouté à une solution dégazée contenant le dérivé 14 (6.03 g, 19.5 mmol, 1 éq.), de l'allyltriméthylsilane (4.9 mL, 35.0 mmol, 1,2 éq.), du Cul (0.37 g, 1.95 mmol, 0.1 éq.), dans un mélange de 20 mL de Et3N/DMF (1:1). Le 30 mélange est chauffé à 100°C pendant 10 heures sous atmosphère d'argon. Après un retour à 3056592 53 température ambiante, le mélange est ensuite versé dans une solution d'acétate d'éthyle et d'H20. Après décantation, la phase organique est lavée avec H2O, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite, avant de purifier le résidu par colonne de chromatographie flash sur gel de silice (acétate d'éthyle/éther de pétrole 5/95) et fournir 15 avec un 5 rendement de 43% (2.32 g). RMN 111 (250 MHz, CDC13, 20°C) 3 7.76 (t, J----- 8.0 Hz, 1H), 7.64 (ls, 1H), 6.56 (dd, J-- 8.0 Hz, J= 3.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J= 8.0 Hz, 3H), 0.3 (s, 9H). Préparation de l'éthyl 6-fluoro-11/-pyrrolo[2,3-blpyridine-l-earboxylate 16 Une mélange de dérivé 15 (2.32 g, 8.3 mmol, 1 éq.) et de Cul (3.15 g, 16.5 mmol, 2 10 éq.) dans du DMF (40 mL) a été dégazé sous argon durant 30 minutes. Ensuite, le milieu réactionnel a été chauffé à 150°C durant 30 minutes. Après refroidissement, le milieu est dilué avec de l'acétate d'éthyle et filtré. Le résidu est lavé avec de l'H20, séché sur MgSO4, filtré et concentré sous pression réduite, avant d'être purifié par colonne de chromatographie flash sur gel de silice (acétate d'éthyle/éther diéthylique - 1/1) pour fournir 16 avec un rendement de 15 30% (0.52 g). RMN 1H (250 MHz, CDC13, 20°C) 8 7.95 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz, 1H), 6.57 (cl, J= 4.0 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.49 (t, J= 8.0 Hz, 3H). Préparation de 6-fluoro-7-azaindole 1d A une solution de 16 (1.3 g, 6.2 mmol, 1 éq.) dans le Me0H (25 mL) est additionnée 20 une solution aqueuse 2N de NaOH (10 mL) Le mélange est agité pendant 30 minutes à température ambiante, puis de l'acétate d'éthyle est ajouté. Après décantation, la phase organique est lavée avec une solution à 5% de NaHCO3, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite pour fournir ld avec un rendement de 99% (0.84 g). RMN 111 (400 MHz, CDC13, 20°C) 8 9.6 (ls, 1H), 7.95 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.75 (dd, J 25 --- 8.0 Hz, J= 2.0 Hz, 1H), 6.53 (m, 1H). Exemple 9.Synthèse des N-benzènesulfonyle azaindole Exemple 9.1 Synthèse de dérivés de N-benzènesulfonyle azaindole décrits dans la littérature Les azaindoles commerciaux et ceux préparés ci-dessus ont été protégés par le groupement benzènesulfonyle selon l'une de deux méthodes générales alternatives (Al et 30 A2). Le tableau 2 ci-dessous inclut les composés 1-(phénylsulfony1)-1H-pyrrolo[2,3- 3056592 54 blpyridine 2a (S.-F. Liu, Q. Wu, H. L. Schmider, H. Aziz, N.-X. Hu, Z. Popovic, S. Wang, J Am. Chem. Soc. 2000, 122, 3671-3678), 1-(phénylsuIfony1)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine 2b (M. Lefoix, J.-P. Daillant, S. Routier, J.-Y. Mérour, I. Gillaizeau, G. Coudert, Synthesis, 2005, 20, 3581-3588), 1-(phénylsulfony1)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine 2c (D. C. Brookings, R. J. 5 Cubbon, J. M. Davis, B. J. Langham. Preparation of pyrrolo[3,2-b]pyridines as p38 kinase inhibitors. PCT Int. Appl., 2004031188, 15 Apr 2004), 1-(phénylsulfony1)-1H-pyrrolo[2,3- c]pyridine 2d (Y. Horiguchi, H. Imoto, M. A. Wolf. Preparation of 6-azaindoles as I-KB kinase inhibitors for treating diabetes and inflammatory diseases. PCT Int. Appl., 2005097129, 20 Oct 2005), 6-chloro-1-(phénylsulfony1)-1H-pyrrolo [2,3 -b]pyridine 2e (Y.-S. Tung, M. S. 10 Coumar, Y.-S. Wu, 11.-Y. Shiao, J.-Y. Chang, J.-P. Liou, P. Shukla, C.-W. Chang, C.-Y. Chang, C.-C. Kuo, T.-K. Yeh, C.-Y. Lin, J.-S. Wu, S.-Y. Wu, C.-C. Liao, Hsieh, J. Med. Chem. 2011, 54, 3076-3080), 6-fluoro-1-(phénylsulfony1)-1H-pyrrolo [2,3 -b] pyridine 2f (A. R. Stoit, A. P. den Hartog, H. Mons, S. van Schaik, N. Barkhuijsen, C. Stroomer, H. K. A. C. Coolen, J. H. Reinders, T. J. P. Adolfs, M. van der Neut, H. Keizer, C. G. Kruse, Bioorg. 15 Med. Chem. Lett. 2008, 18, 188-193), 5-fluoro-1-(phénylsulfony1)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine 2g (S. J. Berthe, L. Chen, W. L. Corbett, L. C. Feng, N.-E. Haynes, R. F. Kester, S. S. So, J. Wright Tilley. Azaindole derivatives as glucokinase activators and their preparation and use in the treatment of metabolic disorders. U.S. Pat. Appl. Publ., 20110144105, 16 Jun 2011), 6- bromo-1-(phénylsulfony1)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2i (A. Stoit, H. K.A.C. Coolen, M. 20 A.W. Van Der Neut, C. G. Kruse, Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetylcholine receptor agonism and dopamine reuptake inhibition, US 2008/0009514 Al Jan 10, 2008), 5-bromo-1-(phénylsulfony1)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2j (N. Liu, Y Wang, G. Huang, C. Ji. W. Fan, H. Li, Y. Cheng, H. Tian, Bioorg. Chem. 2016, 65, 146-158) et 4-chloro-1-(phénylsulfony1)-11/-pyrrolo[2,3-b]pyridine 2k (11.-Q. Dong, K. Foreman, A.- 25 H. Li, M. J. Mulvihill, B. Panicker, A. G. Steinig, K. M. Stolz, Q. Weng, M. Jin, B. Volk, J. Wang, T. Wang, J. D. Beard, Pyrrolopyridine kinase inhibiting compounds, US 2007/0129364 Al Jun. 7, 2007). 3056592 N N ---1\1 SO2Ph SO2Ph SO2Ph SO2Ph 2c, 79% 2d, 85% 2a, 90% 2b, 92% Procédure A2 Procédure A2 Procédure Al Procédure A2 \ 1 ----,.. \ F \ F CE N SO2Ph F SO2Ph N S1 \ SO2Ph SO2Ph 2f, 89% SO2Ph 1\( N 2e, 96% Procédure Al 2g, 80% SO2Ph Procédure A2 Procédure Al 2h, 98% Procédure Al m B Cl Br N i 1 \ \ SO2Ph le----N ---..N-- N 2i, 97% SO2Ph SO2Ph Procédure Al 2j, 91% 2k, 96% Procédure Al Procédure Al Tableau 2. N-benzènesnlfonyle azaindoles Exemple 10. Synthèse de dérivés iodés d'azaindoles Les différents dérivés iodés ont été préparés par les procédures générales adéquates. Les composés 2-iodo-l-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 3a,2-iodo-1- 5 (phénylsulfony1)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine 3b, ont été obtenus avec des bons rendements de 83 et 60% respectivement. 3056592 56 \ I N ------- \ 1 N --, \ I I\ I N N\ \%----I N N .....',.;;;---N SO2Ph N SO2Ph SO2Ph 3a, 83% SO2Ph 3c, 70% 3d, 67% Procédure 81 3b, 60% Procédure BI Procédure A2 Procédure B1 -----. \ 1 --- \ I F I I N----- N F ..-_-.. F SO2Ph H N N I\r N 3e, 65% 18f H18g H Procédure B2 % % étapes 18h Procédures sur 2 étapes 48 sur 2 étaes 73% sur 2 étapes Procédures B2/D Procédures B2/D Procédure B2/0 F \ 1 Br "---,, \ 1 Cl \ I ,' 1\ e----N \ I N.--.1\1\ Br N...>-_ " H l'\( N 18i, 90% SO2Ph 18k H 3], 93% 3% sur 2 étapes 181 Procédure B2 Procédures Bl/D 58% sur 2 étapes Procédure 81/0 Tableau 3. Dérivés iodés d'azaindoles obtenus selon la procédure A, B ou B et D Le 2-iodo-1-(phénylsulfony1)-111-pyrrolo[3,2-b]pyridine 3c a été préparé selon la procédure B!, cependant, sous les mêmes conditions son isomère 2-iodo-l-(phénylsulfony1)- 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine 3d a conduit à la formation d'un mélange non-séparable du produit 5 souhaité 3d et un produit di-iodé 17d. Le mélange a été ensuite isolé par extraction et engagé dans une réaction de désulfonylation selon la procédure D pour fournir le produit 18d avec un rendement de 47% sur 2 étapes. Ce dernier a été protégé selon la procédure A2 afin d'obtenir le produit souhaité 3d. 3056592 Procédure A2 -\ 1 67% N.,,...-------N SO2Ph 3d 57 1 I \ 1 N--.N 0 1 ,S 17d Oj 1 47% N ( sur 2 étapes) \ 1 1 N....'2---:-.N 3d SO2Ph Procédure B1 Procédure D N 18d H Le dérivé iodé du 6-chloro-7-azaindole 3e a été préparé selon la procédure Bi avec un rendement modéré de 46%, ce dernier a pu être amélioré jusqu'à 65% en utilisant la procédure B2. En revanche, son analogue bromé 3j a été obtenu avec un excellent rendement 5 de 93% selon la procédure B2. La procédure B2 au départ des composés 2f-h fournit les dérivés fluorés du 7- azaindole 3f-h en mélange avec avec des produits di-iodés 17f-h et 19f-h. Après application de la procédure D de désulfonylation, les dérivés 18f-h ont été isolés seuls et utilisés directement dans les réactions de couplage de Sonogashira. F--1 N- m 3f-h SO2Ph iiProcédure D F 1 i N7 N F 48-73% -1-, i N SO2Ph ( sur 2 étapes) 1-1 18f-h 18f-h 1 Procédure B2 > N N SO2Ph 2f-h 10 La désulfonylation des azaindoles de type 3 a été achevée selon la procédure D, les produits de type 18 ont alors subi une étape de protection par un groupement protecteur Boc générant 20 (procédure E). , N I Procédure D 1, (N) \ Procédure E ------\ R--t(5 SO2Ph ». \----;---N H 1 R. (N) %-----N Bac 3 18 R = H, Cl 20 3056592 58 \ I \ I I \ i Br i N-----N I ---,m--- N 1.1 - .....,,,-----Ni / H 22d N . N/ \ N H 22e 909+143 49.9+12 25.1+8 \ - / N .-\ / / \ Cl N N H 22f 349+256 14.8+7 '---,, \ d .'1.----__NIl \ F N " H 22g F 318.2+95 19.0+8 \ / \ / N ''''N-7---- N H 22h F 244.1+84 20.7+9 1 \ - N/ / \ \ le- N H 3056592 106 22i . m \ NI-1 N IN 1-1 / \ 22j '''''' \ NH2 _11 / \ 22k ..., -...-- \ F ----- NT H / \ 22L \ N1--12 N H / - . \ 22m 1 N H \ / 0 / \ 22n F I . N-m 01/ 1 25a ----. I "-----"N \ N S \ a 25b S . N \ / N \ m \ / IN H F 25e . 1\1" e H \------N 3056592 107 28 I \ d F . ----N H 35 I t%1 F ( >Ni , ----N H 37 F \ N/ 0-- \ / \ le---N H 0 38 F o- '',-,--- N N H Tableau 5. Mesure Ki vs Thioflavine T Exemple 19.4 Détermination directe du Kd et Bmax in vitro par fluorescence Pour certains des composés, l'IC50 n'a pas pu être déterminée car leurs spectres d'émission 5 étaient confondus avec celui de la ThT. Pour ces composés ainsi que pour ceux (série azaindole) qui montraient des compétitions importantes avec la ThT, des mesures directes en fluorescence ont été effectuées afin de déterminer leur affinité (Kd) et la densité de sites de liaison (Bmax) aux fibres. Des solutions fraîches de chaque composé testé (2.5 mM dans DMSO) sont diluées dans du 10 PBS pH = 7.4 à des concentrations entre 0.5 nM et 5 en présence ou absence de fibres d'a-syn (200 nM), d'AJ31-42 (500 nM) ou de Tau (200 nM) dans un volume final de 2 ml. Après 1h d'incubation à RT, la liaison de chaque composé aux fibres d'a-syn, d'API-42 ou de Tau est mesurée par fluorescence grâce aux changements spectraux des composés lors de leur liaison aux fibres, en utilisant les longueurs d'onde d'excitation/émission appropriées (celles 3056592 108 donnant la plus haute variation de fluorescence lors de la liaison aux fibres). Pour chaque concentration de composé ajouté aux fibres, les fractions liées et libres sont mesurées par fluorescence selon l'équation suivante : Fin= FB xB+ FF (T-B) 5 Où F. est la fluorescence mesurée en présence de fibres à une concentration T du composé rajouté aux fibres, FB est la fluorescence spécifique du composé lié, FF est la fluorescence spécifique du composé libre, et B est la concentration du composé lié aux fibres pour une concentration T donnée (Bell, J.E., "Fluorescence; Solution Studies", Spectrometry in Biochemistry, vol. I, Bell, J.E., ed., CRC Press, Inc., Boca Raton, FL, pp. 155-194 (1981)). 10 La valeur de FF est déterminée par la mesure de la fluorescence de concentrations connues de composés en absence de fibres. La valeur de FB est déterminée par la mesure de la fluorescence maximale de concentrations connues de composés en présence de concentrations saturantes des fibres d'a-syn, d'Af31-42, ou de Tau. Ainsi à chaque point, la concentration de composé lié B est déterminée selon l'équation 15 suivante : B = (F. - FF X T) (FB -FF) Les valeurs de B ainsi déterminées versus les concentrations des fractions libres (T-B) sont analysées selon l'équation de Michaelis-Menten. L'affinité (Kd) et la densité de sites de liaison au sein des fibres d'a-syn, Af31-42 ou Tau (Bmax) sont déterminées par analyse de 20 Scatchard, qui permet aussi de mettre en évidence les multiples classes de sites. Les résultats obtenus sont rassemblés dans les tableaux 6 et 7. 109 Référence Structure Ap Kdl nM A13 Bmaxl asyn Kdl nM asyn Bmaxl nmolliumol prot nmollitmol prot (nbre sites/monomère) (nbre sites/monomère) AV45 1.68±0.2 3.33±0.2(1/300) 24.3±20 27.9±19(1/3 5) FDDNP 4.2±1 10.2±1(1/100) 16.1±6 39.5±10(1/25) 22a 11.8±3 3.04±0.6(1/300) 0.53±0.2 69.5±20(1/14) '---.. \ - / N\ I '"--N \ / H 22b 5.2±3 2.3±0.8(1/400) 1.4±1 80.0±42(1/15) ^ \ - / N/ ....,:?------ -N \ N\ H 22c N 2.9±2 1.44±0.6(1/700) 3.25±0.2 82.5±5(1/12) - I c)- N/ --.----N 1-1 22d / 3.6±2 2.4±0.8(1/400) 1.0±0.5 6.0±1(1/170) N\ N "-- \ - / 11,,,7', \ -- N H 22f ^ 16.8±2 21.6±3(1/50) 0.79±0.4 49.0±15(1/20) \ - / \ / N\ F N----1F1 25a \ / 4.9±0.6 5.8±0.32(1/170) 0.49±0.2 53.5±10(1/20) I N\ - --- N -----N H 25b \ / 4.27±0.6 11.0±1(1/90) 0.73±0.3 69.6±23(1/14) N - / N-'-'N \ H S---- 25e I \ N" 3.1±1 11.0±2(1/90) 1.27±0.4 130±30(1/8) \ . -.`'-''N---N H I F N---- 28 / 1.2±1 1.8±0.6(1/600) 2.4±1 141.5±45(1/7) F \ I ---p_, e Tableau 6. Mesure Kd & Bmax asyn vs Ali 111 Référence Structure Tau Kdl nM Tau Bmaxl nmolljxmol prot asyn Kdl nM asyn Bmaxl nmollirxmol prot (nbre sites/monomère) (nbre sites/monomère) AV45 19.6±5 92.0±20(1/11) 24.3±20 27.9±19(1/35) FDDNP 34.9±6 138.5±16(1/7) 16.1±6 39.5±10(1/25) 22a 0.44±0.1 93.0±15(1/10) 0.53±0.2 69.5±20(1/14) \ - N/ `- \ r \--- N H 22b 0.49±0.2 37.1±10(1/30) 1.4±1 80.0±42(1/15) I \ ----, N/ H 22c 0.13±0.05 26.5±5(1/40) 3.25±0.2 82.5±5(1/12) ...,..N( / 1 -1\1\ '^-'-'1\1 Fi 112 22d N ---- \ i -N 2.4±0.9 12.5±5(1/80) 1.0±0.5 6.0±1(1/170) \ -"N / H 0 25a `-- I ---.. / 1.67±0.5 70.4±4(1/10) 0.49±0.2 53.5±10(1/20) -- N\ N - H N / 28 , *---... \ / 0.97±0.4 46.5±5(1/20) 2.4±1 141.5±45(1/7) ^ ; NI N F ----- \ ..L N H Tableau 7. Mesure Kd & Bmax asyn vs Tau 3056592 113 Exemple 19.5 Evaluation in vivo d'un traceur d' a-syn marqué au fluor-18 L'objectif est de déterminer si le traceur se lie in vivo aux fibres d'a-syn après injection intraveineuse. Modèle animal : rat mâle adulte de souche Wistar. 5 Préparation des fibres : les fibres d'a-syn produites selon le protocole décrit à l'exemple 19.2 sont centrifugées à 16000xg pendant 20 min pour deux fois et resuspendues dans du PBS pH 7.4. Préparation des animaux : les fibres sont implantées par chirurgie stéréotaxique dans le striatum droit de l'animal anesthésié (Maia et al. Synapse 2012, 66 :573-83) 10 Etude in vivo : l'animal porteur de fibres reçoit une injection intra-veineuse du traceur à tester. Dès le moment de l'injection, l'imagerie est réalisée à l'aide d'un système dédié (explore VISTAICT) qui enregistre l'accumulation intra-cérébrale de la radioactivité pendant 70 minutes. L'analyse des images obtenues permet de quantifier la liaison du traceur dans le striatum implanté par rapport au côté témoin (Sérrière et al. Nucl. Med. Biol. 2014, 41 :103- 15 13 ; Sérrière et al. Neurobiol. Aging 2015, 36 :1639-52). REVENDICATIONS1. Composé de formule Il X [ YFRI N1 \R2 7 (II) - X étant choisi parmi N ou C-R4 - Y étant choisi parmi un alcène ou un alcyne, un aryle ou un hétéroaryle, un alcane comprenant de I à 7 atomes de carbone, n étant un entier égal à 0 ou 1 ; - RI étant choisi parmi un aryle ou hétéro aryle choisis parmi les groupes phényle, pyrimidine, pyridine, thiophêne, furane, triazole, oxazole, (aza)indole, (aza)indoline, (aza)benzimidazole éventuellement substitués sur une ou plusieurs positions par un groupe choisi parmi : Halogène, NO2, CN, diméthyltriazène, triméthylammonium, aryliodonium, NRaRb, SO2NRaRb, CONRaRb, NRSO2NRaRb, NRcCONRaRb, NRaCORb; Ra, Rb et R° représentent indépendamment les uns des autres un H, un (C1C7)alkyle , un aryle, un hétéroaryle, un (C3-C7)carbocyclyle, un (C1-C7)alkyle- aryle, (C1-C7)alkyle-hétéroaryle, ou Ra et Rb foncent ensemble un (C3- C7)hétérocyclyle ; Sn(Alkyle)3, Alkyle étant choisi parmi méthyle ou n-butyle ; B(OH)2, B(pinacol) ; Rd, CH2Rd ; Rd représente un H, un (C1-C7)alkyle, un aryle, un hétéroaryle, un (C3- C7)hétérocyclyle, un (C3-C7)carbocyclyle, un (C1-C7)alkyle-aryle, un (C1- C7)alkyle-hétéroaryle, un (C1-C7)alkyle-(C3-C7)hétérocyclyle ou un [(CiC7)Alkyle-n, Z étant un hétéroatome choisi parmi N, O ou S et n étant un entier compris de 1 à 7 ; ORe, OAc, OTs, OTf, SRC, SO2Re, COR', NRaSO2Re, NHCOORe; 3056592 115 Re représente un H, un (C1-C7)alkyle, un aryle, un hétéroaryle, un (C3- C7)hétérocyclyle, un (C3-C7)carbocyclyle, un (C1-C7)alkyle-aryle, un (C1- C7)alkyle-hétéroaryle ou un (C1-C7)alkyle-(C3-C7)hétérocyclyle ; ^ R2 étant choisi parmi : 5 H, SO2Ph, CORe, NReCONRaRb, COORe, OH, Rd ; ^ R3 étant choisi parmi : Halogène, NO2, CN, diméthyltriazène, triméthylammonium, aryliodonium, NRaRb, SO2NRaRb, CONRaRb, NRSO2NRaRb, NRCCONRaRb, NleCORb; Sn(Alkyle)3 , Alkyle étant choisi parmi méthyle ou n-butyle ; 10 B(OH)2, B(pinacol) ; Rd, CH2Rd, ORe, OAc, OTs, OTf, O(hétéroaryle) notamment O(HOBt), SRe, SO2Re, CORe, NRS021e, NHCOORe; ^ R4 étant choisi parmi : 15 Halogène, CH2NRaRb, Ra, COORe, CHO, CFI2ORe ; dans lequel au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4 comprend un radioélément choisi parmi 18F, "C, 1231 et 1241. 2. Composé selon la revendication 1, de formule générale II-1 : 20 R1, R2, R3 et R4 étant tels que définis précédemment dans la formule II ; dans lequel au moins l'un des substituants Rl, R2, R3 ou R4 comprend un radioélément choisi parmi 18F, 11C, 1231 et 1241. 3056592 116 3. Composé selon l'une des revendications 1 à 2, ledit composé étant de formule générale II-1 : R2, R3 et R4 étant tels que définis précédemment dans la formule II; 5 R1 étant éventuellement marqué et choisi parmi - phényle ; - p-Me-phényle ; p-OMe-phényle ; p-NH2-phényle ; 10 - m-NH2-phényle ; - p-N(CH3)2-phényle ; p-N((C1-C7)alkyle)((Ci-C7)alkyle)-phényle ou p-N((CI-C7)alkyle)((Ci- C7)cycloalkyle)-phényle, notamment p-N(CH3)((CH2)'-CH2F)-phényle, n étant compris de 0 à 6. 15 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, ledit composé étant de formule générale 114 : R1, R3 et R4 étant tels que définis précédemment dans la formule II ; 20 R2 étant éventuellement marqué et choisi parmi H; - (CH2CH20),,-CH2CH2F, n étant un entier égal à 0, 1 ou 2 ; SO2Ph ; C0013u ; 3056592 117 - CH2OCH3 ; - CH2O(CH2)20CH3. 5. Composé selon Pune des revendications I à 4, ledit composé étant de formule générale 5 II-1 : R1, R2 et R4 étant tels que définis précédemment dans la formule II ; R3 étant éventuellement marqué et choisi parmi 6-C1 ; 10 - 6-F ; - 5-F ; 4-F ; 6-(2-thiényle) ; - 6-(3-thiényle) ; 15 - 6-(6-fluoro-3-pyridyle) ; - 5-0Me. 6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, ledit composé étant de formule générale II-1 : R2 20 (II-1) R1, R2 et R3 étant tels que définis précédemment dans la formule II ; R4 étant un H. 3056592 118 7. Composé selon l'une des revendications 1 à 6, ledit composé étant de formule générale Il- 1 a : RI (II-1 a) R2, R3 et R4 étant tels que définis précédemment dans la formule II ; 5 R1 étant éventuellement marqué et choisi parmi phényle ; p-Me-phényle ; p-OMe-phényle ; - p-NH2-phényle ; 10 - m-N112-phényle ; p-N(CH3)2-phényle ; p-N((Ci-C7)alkyle)((Ci-C7)alkyle)-phényle ou p-N((CI-C7)alkyle)((Ci- C7)cycloalkyle)-phényle, notamment p-N(C1-13)((CH2).-CH2F)-phényle, n étant compris de 0 à 6. 15 8. Composé selon l'une des revendications 1 à 7, ledit composé étant de formule générale 1I-2 : N N R2 (II-2) RI, R2 et R3 étant tels que définis précédemment dans la fofinule II ; 20 dans lequel au moins l'un des substituants RI, R2 ou R3 comprend un radioélément choisi parmi 18F, I 1 c., 1231 et 1241. 9. Composé selon l'une des revendications I à 8, ledit composé de formule II étant choisi parmi les composés de formule suivante : 3056592 119 0-Ni 22a 0-N/ 22b )--N/ 22c H C) --N/ 22d 1 _ , ., , . , - - - - . . , : . - - - - - - - - N 5 1 22e. 22f 22g N H F N/ 22h 3056592 22k I \ F/' N"---N 25a 22n 5 / N 25b H --i---- N FN 120 25c H N \ 22i 0 \ 22m 3056592 121 \ F 28 / N F 35 37 38 5 à l'état radiomarqué ; notamment, ledit composé de folinule II étant : 10. Utilisation d'un composé de formule III : X ) { Yiniti N1 7 R2 10 (III) 0 X étant choisi parmi N ou C-R4 \ 1s p ' 08F1-28 3056592 122 ^ Y étant choisi parmi un alcène ou un alcyne, un aryle ou un hétéroaryle, un alcane comprenant de 1 à 7 atomes de carbone, n étant un entier égal à 0 ou 1 ; ^ R1 étant choisi parmi un aryle ou hétéroaryle choisis parmi les groupes phényle, pyrimidine, pyridine, thiophène, furane, triazole, oxazole, (aza)indole, (aza)indoline, 5 (aza)benzimidazole éventuellement substitués sur une ou plusieurs positions par un groupe choisi parmi : Halogène, NO2, CN, diméthyltriazène, triméthylammonium, aryliodonium, NRaRb, SO2NRaRb, CONRaRb, NRSO2NRaRb, NReCONRaRb, NRaCORb; Ra, Rb et Re représentent indépendamment les uns des autres un FI, un (Ci- 10 C7)alkyle , un aryle, un hétéroaryle, un (C3-C7)carbocyclyle, un (Ci-C7)alkyle- aryle, (C1-C7)alkyle-hétéroaryle, ou Ra et Rb forment ensemble un (C3C7)hétérocyclyle ; Sn(Alkyle)3, Alkyle étant choisi parmi méthyle ou n-butyle ; B(OH)2, B(pinacol) ; 15 Rd, CH2Rd ; Rd représente un H, un (C1-C7)alkyle, un aryle, un hétéroaryle, un (C3C7)hétérocyclyle, un (C3-C7)carbocyclyle, un (C1-C7)alkyle-aryle, un (C1C7)alkyle-hétéroaryle, un (C1-C7)alkyle-(C3-C7)hétérocyclyle ou un [(CiC7)Alkyle-Z]n Z étant un hétéroatome choisi parmi N, O ou S et n étant un entier 20 compris de 1 à 7 ; ORe, OAc, OTs, OTf, SRC, SO2Re, CORe, NRaSO2Re, NHCOORe; R° représente un H, un (Ci-C7)alkyle, un aryle, un hétéroaryle, un (C3C7)hétérocyclyle, un (C3-C7)carbocyclyle, un (Cj-C7)alkyle-aryle, un (C1- C7)alkyle-hétéroaryle ou un (C1-C7)alkyle-(C3-C7)hétérocyclyle ; 25 ^ R2 étant choisi parmi : H, SO2Ph, CORe, NRGCONRaRb, COORe, OH, Rd ; ^ R3 étant choisi parmi : Halogène, NO2, CN, diméthyltriazène, triméthylammonium, aryliodonium, 3056592 123 NRaRb, SO2NRaRb, CONRaRb, NRCSO2NRaRb, NeCONRaRb, NIeCORb; Sn(Alkyle)3, Alkyle étant choisi parmi méthyle ou n-butyle ; B(OH)2, B(pinacol) ; Rd, CH2Rd, 5 OR', OAc, OTs, OTf, O(hétéroaryle) notamment O(HOBt), SRe, S021e, COR', NRaS021e, NHCOOle; ol R4 étant choisi parmi : Halogène, CH2NleRb, Ra, COOR', CHO, CH2Ole ; dans lequel aucun des substituants RI, R2, R3 et R4 ne comprend de radioélément, 10 pour la préparation de composés de formule II, II-1, II-la ou II-2 selon l'une des revendications I à 9. 11. Composé de formule II, II-1, II-la ou II-2 selon l'une des revendications I à 9 dans lequel au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4 comprend un radioélément 15 choisi parmi 18F, 11C, 1231 et 124I, pour son utilisation dans un procédé de diagnostic ou d'imagerie in vivo d'un sujet atteint d'une maladie neuro-dégénérative, dans lequel ledit procédé de diagnostic ou d'imagerie comprend l'administration dudit composé. 12. Composé de formule II, Il-1, Il-1a ou 11-2 pour son utilisation selon la revendication 20 11, dans un procédé de diagnostic ou d'imagerie in vivo d'un sujet atteint d'une maladie neuro-dégénérative, dans lequel le procédé d'imagerie in vivo est la tomographie par émission de positrons ou la tomographie d'émission monophotonique. 25 13. Composé de formule II, II-1, II-la ou II-2 pour son utilisation selon l'une des revendications 11 ou 12, dans un procédé de diagnostic ou d'imagerie in vivo d'un sujet atteint d'une maladie neuro-dégénérative, ladite maladie neuro-dégénérative étant une amyloïdopathie, une alpha-synucléinopathie ou une tauopathie.