Brevet FR3060395A1 — publié le 20180622

Combinaison d'anticorps anti-CD303 et anti-HER2 La présente invention a pour objet une nouvelle combinaison d'anticorps, notamment pour la prévention ou le traitement d'un cancer HER2-positif. Le cancer du sein est la première cause de mortalité chez la femme entre 35 et 65 ans. Les cancers du sein les plus fréquents (95 (3/0) sont des adénocarcinomes, qui se développent à partir des cellules épithéliales de la glande mammaire. On distingue les cancers in situ et les cancers infiltrants. Le stade du cancer du sein est un facteur pronostique important. Un stade inférieur engendre moins de risques de réapparition du cancer (récidive) et un pronostic plus favorable. Un stade supérieur engendre un risque plus élevé de récidive et un pronostic moins favorable. Le système le plus fréquemment utilisé pour déterminer le stade du cancer du sein est la classification TNM (Tumeur, Nodes (terme anglais pour les ganglions lymphatiques) et Métastases). La classification TNM prend en compte : la taille de la tumeur primitive ; le nombre de ganglions lymphatiques régionaux qui contiennent des cellules cancéreuses ainsi que leur emplacement ; et la propagation du cancer, ou métastases, vers une autre partie du corps. Les facteurs liés au stade qui sont les plus importants sont l'atteinte des ganglions lymphatiques et la taille de la tumeur. La taille de la tumeur au sein fait augmenter le risque de récidive : une grosse tumeur au sein (5 cm ou plus) engendre le plus grand risque de récidive ; une tumeur au sein dont la taille est inférieure à 1 cm et qui ne s'est pas propagée aux ganglions lymphatiques engendre le meilleur pronostic. L'atteinte des ganglions lymphatiques est également un facteur pronostique important du cancer du sein, et indépendant de la taille de la tumeur. Elle s'évalue par la présence ou non du cancer dans lesdits ganglions, ainsi que par le nombre de ganglions atteint. Si les ganglions lymphatiques sont positifs, cela engendre un risque de récidive plus élevé et un pronostic moins favorable qu'un cancer du sein qui ne s'est pas propagé aux ganglions lymphatiques (ganglions négatifs). En outre, le cancer du sein peut aussi se propager aux ganglions mammaires internes sans avoir atteint les ganglions axillaires. Dans ce cas-là, le risque de récidive est élevé même si les ganglions axillaires sont 3060395 2 négatifs. Enfin, plus le nombre de ganglions positifs est élevé, plus le risque de récidive l'est aussi. L'Union internationale contre le cancer (UICC) utilise le système TNM pour décrire l'étendue du cancer du sein, et définit les stades suivants : stade 0, stade I, stades II A et 5 B, stades IIIA à C et stade IV. Une fois dépisté, différents types de traitements peuvent être utilisés pour traiter un cancer du sein : la chirurgie, la radiothérapie, l'hormonothérapie, la chimiothérapie et les thérapies ciblées. Une individualisation des thérapies selon les patients est nécessaire 10 pour une efficacité optimale. Il arrive parfois qu'un seul type de traitement soit utilisé. Dans d'autres cas, une association de traitements est effectuée pour mieux maîtriser la maladie. On peut ainsi, par exemple, réaliser une chirurgie et compléter ensuite le traitement uniquement par une chimiothérapie, ou uniquement par une radiothérapie. Plusieurs thérapies ciblées sont aujourd'hui utilisées pour lutter contre le cancer du sein. 15 Ces thérapies, à base d'anticorps monoclonaux ou de molécules chimiques, bloquent des mécanismes spécifiques des cellules cancéreuses. Cependant, il existe toujours un besoin pour une thérapie efficace d'un cancer HER2-positif, en particulier du cancer du sein, notamment lorsque le cancer présente une 20 invasion de cellules effectrices susceptibles d'induire une tolérance par le système immunitaire, tout en identifiant une thérapie qui soit mieux tolérée, et qui présente moins d'effets secondaires. Les inventeurs ont maintenant découvert que, de façon surprenante, l'association 25 d'un anticorps anti-CD303 et d'un anticorps anti-HER2, est particulièrement efficace contre les tumeurs HER2-positives, en particulier contre les tumeurs mammaires. Notamment, la combinaison de ces deux anticorps peut présenter un effet synergique sur le site de la tumeur. 30 La présente invention concerne ainsi une composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable : a. au moins un anticorps anti-CD303; et b. au moins un anticorps anti-HER2. La présente invention se rapporte également à des produits contenant : 35 a. au moins un anticorps anti-CD303; et 3060395 3 b. au moins un anticorps anti-HER2, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'un cancer HER2-positif. 5 L'invention concerne encore : au moins un anticorps anti-HER2 pour son utilisation pour la prévention ou le traitement d'un cancer HER2-positif en combinaison avec au moins un anticorps antiCD303; et 10 - au moins un anticorps anti-CD303 pour son utilisation pour la prévention ou le traitement d'un cancer HER2-positif en combinaison avec au moins un anticorps antiHER2. L'invention concerne également une méthode de traitement d'un cancer HER2- 15 positif, qui comprend l'administration à un patient d'au moins un anticorps anti-HER2 et d'au moins un anticorps anti-CD303. Selon la présente invention, le terme « anticorps » fait référence aussi bien à une immunoglobuline, qu'aux fragments et dérivés de cette immunoglobuline. Les 20 immunoglobulines sont bien connues de l'homme du métier et sont constituées d'un assemblage de deux dimères constitués chacun d'une chaîne lourde et d'une chaîne légère. Le complexe multimérique est assemblé par la liaison d'une chaîne légère et d'une chaîne lourde par un pont disulfure entre deux cystéines, les deux chaînes lourdes étant elles-mêmes également reliées entre elles par deux ponts disulfures. 25 Chacune des chaînes lourdes et des chaînes légères est constituée d'une région constante et d'une région variable. Plus précisément, chaque chaîne légère est constituée d'une région variable (VL) et d'une région constante (CL). Chaque chaîne lourde est constituée d'une région variable (VHS et d'une région constante constituée de trois domaines constants CH,, CH2 et CH3. Les domaines CH2 et CH3 composent le domaine Fc. 30 Les régions variables de la chaîne légère et de la chaîne lourde sont constituées de trois domaines déterminant la reconnaissance de l'antigène (régions CDR, i.e. Complementary Determining Regions) entourées de quatre domaines charpentes (régions FR ou Framework). Les anticorps anti-CD303 a) et anti-HER2 b) peuvent être monoclonaux ou 35 polyclonaux. De préférence, ce sont des anticorps monoclonaux. 3060395 4 Les anticorps peuvent être de plusieurs isotypes, en fonction de la nature de leur région constante : les régions constantes y, a, il, e et b correspondent respectivement aux immunoglobulines IgG, IgA, IgM, IgE et IgD. Avantageusement, les anticorps anti-CD303 a) et anti-HER2 b) sont d'isotype IgG. En effet, cet isotype montre une capacité à 5 engendrer une activité ADCC (« Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity », soit Cytotoxicité cellulaire dépendante de l'anticorps) chez le plus grand nombre d'individus (humains). Les régions constantes y comprennent plusieurs sous-types : y1, y2, y3, ces trois types de régions constantes présentant la particularité de fixer le complément humain, et y4, créant ainsi les sous-isotypes IgG1, IgG2, IgG3, et IgG4. 10 Avantageusement, les anticorps anti-CD303 a) et anti-HER2 b) sont d'isotype IgG1 ou IgG2, de préférence IgG1. Dans un aspect particulier de l'invention, les anticorps anti-CD303 a) et anti-HER2 b) sont choisis parmi les anticorps murins, les anticorps chimériques, les anticorps 15 humanisés et les anticorps humains. De préférence, l'anticorps anti-CD303 a) et/ou l'anticorps anti-HER2 est un anticorps chimérique, et plus préférentiellement un anticorps chimérique choisi parmi un anticorps chimérique murin/humain ou un anticorps chimérique humain/macaque. Alternativement, de préférence, l'anticorps anti-CD303 a) et/ou l'anticorps anti- 20 HER2 est un anticorps humanisé, en particulier un anticorps chimérique dont la région constante des chaînes lourdes et légères est d'origine humaine. Le terme « anticorps chimérique » fait référence à un anticorps isolé, dans lequel la séquence de chaque chaîne légère et/ou de chaque chaîne lourde qui le constitue comprend ou consiste en une séquence hybride issue d'au moins deux animaux distincts. 25 Notamment, un anticorps chimérique contient une région variable de chaîne légère et une région variable de chaîne lourde sauvages murines, fusionnées avec les régions constantes humaines de chaîne légère et de chaîne lourde respectivement. Un anticorps chimérique peut être préparé en utilisant les techniques de recombinaison génétique bien connues de l'homme du métier. 30 Le terme « anticorps humanisé » fait référence à un anticorps issu d'un animal autre que l'homme dans lequel les séquences des chaînes lourdes et des chaînes légères autres que les CDR ont été remplacées par des séquences correspondantes d'un ou plusieurs anticorps d'origine humaine. L'anticorps est donc majoritairement constitué de séquences humaines, mais sa spécificité pour l'antigène conférée par les CDRs est issue 35 d'une autre espèce. En outre, certains des résidus des segments du squelette 3060395 5 (dénommés FR) peuvent être modifiés pour conserver l'affinité de liaison (Jones et al-1986 ; Verhoeyen et al- 1988 ; Riechmann et al-1988). Les anticorps humanisés selon l'invention peuvent être préparés par des techniques connues de l'homme de l'art telles les technologies de « CDR grafting », de « resurfacing », de SuperHumanisation, de 5 « Human string content », de « FR libraries », de « Guided selection », de « FR shuffling et de « Humaneering », comme résumé dans la revue de Almagro et al-2008. Comme indiqué ci-dessus, l'anticorps anti-CD303 et/ou l'anticorps anti-HER2 selon l'invention peut également être présent sous la forme d'un fragment d'anticorps anti- 10 CD303 et/ou d'un fragment d'anticorps anti-HER2, respectivement. Le terme « fragment » fait en particulier référence aux fragments Fab, F(ab)'2 ou Fd. Le terme « Fab » fait référence à un fragment d'anticorps de masse moléculaire d'environ 50.000 Da et possédant une activité de liaison à l'antigène. Le fragment Fab est 15 formé de la chaîne légère en entier (VL+CL) et d'une partie de la chaîne lourde (VH+CH1). Il peut être obtenu notamment par traitement des IgG par une protéase, la papaïne. Le terme « F(ab')2 » fait référence à un fragment d'environ 100.000 Da et possédant une activité de liaison à l'antigène. Il correspond à l'association par un pont 20 disulfure (région charnière) de deux fragments Fab décrits ci-dessus. Il peut être obtenu par le traitement des IgG par une protéase, la pepsine. Le terme « Fd » correspond à la partie de la chaîne lourde qui est incluse dans le fragment Fab. Le fragment Fd est ainsi formé des domaines VH et CH1. 25 Comme indiqué ci-dessus, l'anticorps anti-CD303 et/ou l'anticorps anti-HER2 selon l'invention peut également être présent sous la forme d'un dérivé d'anticorps antiCD303 a) et/ou d'un dérivé d'anticorps anti-HER2 b), respectivement. Le terme « dérivé » fait en particulier référence aux dérivés scFv, et aux multimères de scFv, comme le diabody, triabody ou tetrabody. 30 Le terme « scFv » (single chain Fv) est un polypeptide VH:VL synthétisé en utilisant les gènes codant pour les domaines VL et VH et une séquence linker. Un scFv inclut les CDR maintenus dans une conformation appropriée, par exemple en utilisant des techniques de recombinaison génétique. 3060395 6 Les scFv peuvent également servir de modules de base pour le développement de structures multimériques (dimérique : « diabody », trimérique : « triabody », tétramérique : « tetrabody »). Le terme « diabody » fait référence à un dimère de scFv. Ce dimère de fragment a 5 la propriété de maintenir la double valence que l'anticorps parent possède. Le diabody est bivalent, mono ou bispécifique selon qu'il fixe deux antigènes identiques ou différents. Le terme « triabody » fait référence à l'association trivalente de scFv. Un triabody peut ainsi fixer trois antigènes identiques ou différents. Le terme « tétrabody » fait référence à l'association tétravalente de scFv. Un 10 tétrabody peut fixer quatre antigènes identiques ou différents. Le terme « cancer HER2-positif » fait référence à un cancer comprenant des cellules qui présentent la protéine HER2 à leur surface. Notamment, lesdites cellules cancéreuses surexpriment la protéine HER2. Le cancer HER2-positif est par exemple le 15 cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, le cancer du sein ou le cancer de l'estomac. De préférence, le cancer HER2-positif est le cancer du sein. Le terme « cancer du sein » fait référence au cancer des glandes mammaires, qu'il soit non invasif (Carcinome Canalaire In Situ / Intracanalaire (CCIS)) ou invasif. 20 La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, au moins un anticorps anti-CD303, et au moins un fragment ou un dérivé d'anticorps anti-HER2. La présente invention se rapporte également à des produits contenant au moins un anticorps anti-CD303, et au moins un fragment ou un dérivé d'anticorps anti-HER2, 25 comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'un cancer HER2-positif. La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, au moins un fragment d'anticorps anti-CD303, et au moins un anticorps anti-HER2 ou l'un de ses fragments ou 30 l'un de ses dérivés. La présente invention se rapporte également à des produits contenant au moins un fragment d'anticorps anti-CD303, et au moins un anticorps anti-HER2 ou l'un de ses fragments ou l'un de ses dérivés, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour son utilisation dans la prévention ou le 35 traitement d'un cancer HER2-positif. 3060395 7 La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, au moins un dérivé d'anticorps anti-CD303, et au moins un anticorps anti-HER2 ou l'un de ses fragments ou l'un de ses dérivés. 5 La présente invention se rapporte également à des produits contenant au moins un dérivé d'anticorps anti-CD303, et au moins un anticorps anti-HER2 ou l'un de ses fragments ou l'un de ses dérivés, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'un cancer HER2-positif. 10 La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, au moins un anticorps anti-HER2, et au moins un fragment ou un dérivé d'anticorps anti-CD303. La présente invention se rapporte également à des produits contenant au moins 15 un anticorps anti-HER2, et au moins un fragment ou un dérivé d'anticorps anti-CD303, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'un cancer HER2-positif. La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, au moins un fragment 20 d'anticorps anti-HER2, et au moins un anticorps anti-CD303 ou l'un de ses fragments ou l'un de ses dérivés. La présente invention se rapporte également à des produits contenant au moins un fragment d'anticorps anti-HER2, et au moins un anticorps anti-CD303 ou l'un de ses fragments ou l'un de ses dérivés, comme produits de combinaison pour une utilisation 25 simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'un cancer HER2-positif. La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, au moins un dérivé d'anticorps anti-HER2, et au moins un anticorps anti-CD303 ou l'un de ses fragments ou 30 l'un de ses dérivés. La présente invention se rapporte également à des produits contenant au moins un dérivé d'anticorps anti-HER2, et au moins un anticorps anti-CD303 ou l'un de ses fragments ou l'un de ses dérivés, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour son utilisation dans la prévention ou le 35 traitement d'un cancer HER2-positif. 3060395 8 La présente invention concerne ainsi une composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable : a. au moins un anticorps anti-CD303; et 5 b. au moins un anticorps anti-HER2. Par « véhicule pharmaceutiquement acceptable », on entend un milieu non toxique compatible avec un système biologique tel qu'une cellule, une culture cellulaire, un tissu ou un organisme. 10 L'invention se rapporte également à des produits contenant chacun un des deux agents actifs a) et b) susmentionnés, lesdits actifs étant combinés pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, et dans la prévention ou le traitement d'un cancer HER2-positif. 15 Anticorps anti-CD303 L'anticorps anti-CD303 est un anticorps dirigé contre la protéine CD303. Cette protéine, également nommée initialement BDCA-2, est exprimée de manière spécifique à la surface des cellules dendritiques plasmacytoïdes, et est une protéine de type II appartenant aux lectines de type C. 20 L'antigène CD303 humain (ou protéine CD303) est le membre C de la 4è" famille de domaine lectine de type C (CLEC4 ou « C-type lectin domain family 4, member C »). Il s'agit d'une glycoprotéine transmembranaire de type II de 213 acides aminés (accessible dans Uniprot : Q8WTTO), comprenant un court domaine cytoplasmique sans motif de signalisation évident (acides aminés 1-21), une région transmembranaire (acides aminés 25 22-44), et un domaine extracellulaire (acides aminés 45-213). Les cellules dendritiques plasmacytoïdes correspondent à une sous-population de cellules dendritiques, aussi appelée DC2. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes sont caractérisées par les marqueurs Lin- (CD3-, CD19-, CD20-, CD14-, CD56-), HLA-DR+, CD11c-, CD123+ et CD45RA+. Ces cellules ont aussi été caractérisées 30 phénotypiquement : elles expriment les marqueurs CD4, CD303 et BDCA-4. Elles sont présentes dans les organes lymphoïdes et sont également en circulation dans le sang. Elles ont la capacité de sécréter de l'IFN de type I en présence d'une infection virale. Elles peuvent favoriser la croissance des cellules tumorales et leur survie, en induisant notamment un environnement immunosuppressif dans l'environnement de la tumeur, par 35 exemple en induisant la différenciation de lymphocytes T régulateurs (Treg). Ainsi, ces 3060395 9 cellules présentent des propriétés immunosuppressives et/ou tolérogènes vis-à-vis de la tumeur. L'expression « propriétés immunosuppressives » se réfère aux propriétés des cellules dendritiques de développer et maintenir l'immunosuppression dans l'environnement de la tumeur. L'expression « propriétés tolérogènes » signifie que les 5 cellules dendritiques plasmacytoïdes ne vont pas induire de réponse immunitaire. L'utilisation d'anticorps anti-CD303 selon l'invention, par leur action cytotoxique, permet avantageusement de supprimer les cellules dendritiques plasmacytoïdes infiltrant la tumeur. Les propriétés immunosuppressives et/ou tolérogènes vis-à-vis de la tumeur 10 sont ainsi diminuées, avantageusement supprimées, ce qui améliore l'immunité anti- tumorale in situ. De préférence, l'anticorps anti-CD303 selon l'invention est un anticorps monoclonal dirigé contre l'ectodomaine de l'antigène CD303 humain (SEQ ID NO :69). 15 Avantageusement, l'anticorps anti-CD303 selon l'invention comprend des chaînes lourdes comprenant trois CDR-H (CDR de chaîne lourde selon la nomenclature IMGT) ayant les séquences d'acides aminés suivantes, ou des séquences ayant au moins 80% d'identité avec les séquences suivantes, et des chaînes légères comprenant trois CDR-L (CDR de chaîne légère selon la nomenclature IMGT) ayant les séquences d'acides 20 aminés suivantes, ou des séquences ayant au moins 80% d'identité avec les séquences suivantes : i) CDR1-H-famille 1: SEQ ID NO : 1, CDR2-H-famille 1: SEQ ID NO : 2, CDR3-H-famille 1: SEQ ID NO : 3, CDR1-L-famille 1: SEQ ID NO : 4, CDR2-L-famille 1: SEQ ID NO : 5, CDR3-L-famille 1: SEQ ID NO : 6; ou 25 ii) CDR1-H-famille 2 : SEQ ID NO : 7, CDR2-H-famille 2: SEQ ID NO : 8, CDR3-H-famille 2: SEQ ID NO : 9, CDR1-L-famille 2: SEQ ID NO : 10, CDR2-L-famille 2: SEQ ID NO : 11, CDR3-L-famille 2: SEQ ID NO : 12. L'expression « au moins 80% d'identité » signifie une identité de 80%, 81%, 82%, 30 83°/0, 84°/0, 85°/0, 86°/0, 870/0, 880/0, 89°/0, 90%, 91 °/0, 92°/0, 93°/0, 94°/0, 95°/0, 96%, 97°/0, 98%, 99% et 100%. Les pourcentages d'identité auxquels il est fait référence dans le cadre de la présente invention sont déterminés sur la base d'un alignement global des séquences à comparer, c'est-à-dire sur un alignement des séquences prises dans leur intégralité sur toute la longueur en utilisant tout algorithme bien connu de l'homme du 35 métier tel que l'algorithme de Needleman et Wunsch-1970. Cette comparaison de 3060395 10 séquences peut être effectuée à l'aide de tout logiciel bien connu de l'homme du métier, par exemple le logiciel needle en utilisant le paramètre « Gap open » égal à 10.0, le paramètre « Gap extend » égal à 0.5 et une matrice « Blosum 62 ». Le logiciel needle est par exemple disponible sur le site internet ebi.ac.uk world wide sous la dénomination « 5 Align ». Lorsque le CDR ou la région variable d'un anticorps possède une séquence d'acides aminés ayant au moins 80%, de préférence au moins 85%, au moins 90%, au moins 95%, au moins 96%, au moins 97%, au moins 98%, ou au moins 99% d'identité avec une séquence de référence, elle peut présenter des insertions, délétions ou 10 substitutions par rapport à la séquence de référence. Lorsqu'il s'agit de substitutions, la substitution est de préférence réalisée par un acide aminé « équivalent », c'est-à-dire tout acide aminé dont la structure est proche de celle de l'acide aminé d'origine et est donc peu probable de modifier les activités biologiques de l'anticorps, ou un acide aminé dont la structure diffère mais dont les propriétés intrinsèques sont connues pour être 15 équivalentes à celles de l'acide aminé d'origine et ne modifiant par les activités biologiques de l'anticorps. Le Tableau 1 ci-dessous résume les séquences d'acides aminés des CDR-IMGT des deux familles d'anticorps anti-CD303 pouvant être utilisées selon l'invention : Famille 1 Famille 2 CDR1-H GYTFTDYS (SEQ ID NO :1) GYTFTDXS (SEQ ID NO :7) CDR2-H ISXYYGDX (SEQ ID NO :2) INTETGXP (SEQ ID NO :8) CDR3-H ARNXXXYXXXY (SEQ ID XRNGYYVGYYAXDY (SEQ ID NO :3) NO :9) CDR1-L QDIXNY (SEQ ID NO :4) SSVXY (SEQ ID NO :10) CDR2-L YTS (SEQ ID NO :5) STS (SEQ ID NO :11) CDR3-L QQGXTLPWT (SEQ ID NO :6) QQRRSYPXT (SEQ ID NO :12) 20 Tableau 1. Séquences d'acides aminés des CDR des deux familles d'anticorps anti-CD303 pouvant être utilisées selon l'invention selon la nomenclature IMGT. Dans chaque séquence, X peut représenter n'importe quel acide aminé. Avantageusement, l'anticorps anti-CD303 selon l'invention comprend trois CDR-H 25 (CDR de chaîne lourde selon la nomenclature IMGT) ayant les séquences d'acides aminés suivantes, ou des séquences ayant au moins 80% d'identité avec les séquences suivantes, et trois CDR-L (CDR de chaîne légère selon la nomenclature IMGT) ayant les 3060395 11 séquences d'acides aminés suivantes, ou des séquences ayant au moins 80% d'identité avec les séquences suivantes : i) CDR1-H-122A2 : SEQ ID NO : 13, CDR2-H-122A2: SEQ ID NO : 14, CDR3-H-122A2: SEQ ID NO : 15, CDR1-L-122A2: SEQ ID NO : 16, CDR2- 5 L-122A2: SEQ ID NO : 17, CDR3-L-122A2: SEQ ID NO : 18; ii) CDR1-H-102E9 : SEQ ID NO : 19, CDR2-H-102E9: SEQ ID NO : 20, CDR3-H-102E9: SEQ ID NO : 21, CDR1-L-102E9: SEQ ID NO : 22, CDR2- L-102E9: SEQ ID NO : 23, CDR3-L-102E9: SEQ ID NO : 24; iii) CDR1-H-104C12 : SEQ ID NO : 25, CDR2-H-104C12: SEQ ID NO : 26, 10 CDR3-H-104C12: SEQ ID NO : 27, CDR1-L-104C12: SEQ ID NO : 28, CDR2-L-104C12: SEQ ID NO : 29, CDR3-L-104C12: SEQ ID NO : 30; iv) CDR1-H-114D11: SEQ ID NO : 31, CDR2-H-114D11 : SEQ ID NO : 32, CDR3-H-114D11: SEQ ID NO : 33, CDR1-L-114D11: SEQ ID NO : 34, CDR2-L-114D11: SEQ ID NO : 35, CDR3-L-114D11: SEQ ID NO : 36; ou 15 v) CDR1-H-104E10: SEQ ID NO : 37, CDR2-H-104E10: SEQ ID NO : 38, CDR3-H-104E10 : SEQ ID NO : 39, CDR1-L-104E10: SEQ ID NO : 40, CDR2-L-104E10: SEQ ID NO : 41, CDR3-L-104E10: SEQ ID NO : 42. Avantageusement, l'anticorps anti-CD303 selon l'invention possède des chaînes 20 lourdes et légères dont les régions variables ont les séquences d'acides aminés suivantes ou des séquences ayant au moins 80% d'identité avec les séquences suivantes : i) Anticorps 122A2: chaîne lourde : SEQ ID NO : 43, chaîne légère : SEQ ID NO : 48, ii) Anticorps 102E9: chaîne lourde : SEQ ID NO : 44, chaîne légère : 25 SEQ ID NO : 49, iii) Anticorps 104C12: chaîne lourde : SEQ ID NO : 45, chaîne légère : SEQ ID NO : 50, iv) Anticorps 114D11: chaîne lourde : SEQ ID NO : 46, chaîne légère : SEQ ID NO : 51, ou 30 v) Anticorps 104E10: chaîne lourde : SEQ ID NO : 47, chaîne légère : SEQ ID NO : 52. Le Tableau 2 ci-dessous résume les séquences d'acides aminés des CDRs et des régions variables des chaînes lourdes et légères des anticorps anti-CD303 selon 35 l'invention : 3060395 12 Anticorps 122A2 Chaîne lourde CDR1-H-IMGT-122A2 GYTFTDYS (SEQ ID NO : 13) CDR2-H-IMGT-122A2 ISTYYGDS (SEQ ID NO : 14) CDR3-H-IMGT-122A2 ARNGNFYVMDY (SEQ ID NO : 15) VH-122A2 QVQLQQSGAELVRPGVSVKISCKGSGYTFTDYSMHWVK QSHAKSLEW IGVISTYYGDSNYNQKFKGKATMTVDKSST TAYMELARLTSEDSAIYYCARNGNFYVMDYWGQGTSVTV SS (SEQ ID NO : 43) Chaîne légère CDR1-L-IMGT-122A2 QDISNY (SEQ ID NO : 16) CDR2-L-IMGT-122A2 YTS (SEQ ID NO : 17) CDR3-L-IMGT-122A2 QQGNTLPWT (SEQ ID NO : 18) VL-122A2 DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLNWYQQKP DGTVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLDQ EDIATYFCQQGNTLPWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO : 48) Anticorps 102E9 Chaîne lourde CDR1-H-IMGT-102E9 GYTFTDYS (SEQ ID NO : 19) CDR2-H-IMGT-102E9 INTETGEP (SEQ ID NO : 20) CDR3-H-IMGT-102E9 TRNGYYVGYYAMDY (SEQ ID NO : 21) VH-102E9 QIHLVQSGPDLKKPGETVKISCKASGYTFTDYSMHWVKQ APGKGLKWMGWINTETGEPTYADDFKGRFAFSLESSAST AFLQINNLKNEDTSTYFCTRNGYYVGYYAMDYWGQGTSV TVSS (SEQ ID NO : 44) Chaîne légère CDR1-L-IMGT-102E9 SSVIY (SEQ ID NO : 22) CDR2-L-IMGT-102E9 STS (SEQ ID NO : 23) CDR3-L-IMGT-102E9 QQRRSYPFT (SEQ ID NO : 24) VL-102E9 QIVLTQSPAIMSASPGEKVTITCSASSSVIYIHWFQQKPGT SPKLWIYSTSYLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRMEAED AATYYCQQRRSYPFTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO : 49) Anticorps 104C12 Chaîne lourde 3060395 13 CDR1-H-IMGT-104C12 GYTFTDYS (SEQ ID NO : 25) CDR2-H-IMGT-104C12 ISPYYGDT (SEQ ID NO : 26) CDR3-H-IMGT-104C12 ARNDDYYRFAY (SEQ ID NO : 27) VH-104C12 QVQLQQSGAELVGPGVSVKISCKGSGYTFTDYSMHWVK QSHAKSLEW IGVISPYYGDTNYNQKFKGKATMTVDKSSS TAYMELASLTSEDSAIYFCARNDDYYRFAYWGQGTLVTV SA (SEQ ID NO : 45) Chaîne légère CDR1-L-IMGT-104C12 QDINNY (SEQ ID NO : 28) CDR2-L-IMGT-104C12 YTS (SEQ ID NO : 29) CDR3-L-IMGT-104C12 QQGKTLPWT (SEQ ID NO : 30) VL-104C12 DLQMTQTPSSLSASLGDRVTISCRASQDINNYLSWYQEK PDGTFKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTVRNLE QEDIGTYFCQQGKTLPWTFGGGTKLEIR (SEQ ID NO : 50) Anticorps 114D11 Chaîne lourde CDR1-H-IMGT-114D11 GYTFTDSS (SEQ ID NO : 31) CDR2-H-IMGT-114D11 INTETGGP (SEQ ID NO : 32) CDR3-H-IMGT-114D11 ARNGYYVGYYALDY (SEQ ID NO : 33) VH-114D11 QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTDSSMHWVQQ APNKGLKWMGW INTETGGPTYADDFKGRFAFSLETSART AYLQINNLKNEDTATYFCARNGYYVGYYALDYWGQGTSV TVSS (SEQ ID NO : 46) Chaîne légère CDR1-L-IMGT-114D11 SSVFY (SEQ ID NO : 34) CDR2-L-IMGT-114D11 STS (SEQ ID NO : 35) CDR3-L-IMGT-114D11 QQRRSYPYT (SEQ ID NO : 36) VL-114D11 QIVLTQSPAIMSASPGEKVTITCSASSSVFYMHWFQQKPG TSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRMEAE DAATYYCQQRRSYPYTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO : 51) Anticorps 104E10 Chaîne lourde CDR1-H-IMGT-104E10 GYTFTDYS (SEQ ID NO : 37) 3060395 14 CDR2-H-IMGT-104E10 INTETGEP (SEQ ID NO : 38) CDR3-H-IMGT-104E10 ARNGYYVGYYAMDY (SEQ ID NO : 39) VH-104E10 QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTDYSMHWVKQ APG KG LKVVMGW I NTETG EPTYADDFKG RFAFSLETSATT AYLQINNFKNEDTATYFCARNGYYVGYYAMDYWGQGTS VTVSS (SEQ ID NO : 47) Chaîne légère CDR1-L-IMGT-104E10 SSVIY (SEQ ID NO : 40) CDR2-L- IMGT-104E10 STS (SEQ ID NO : 41) CDR3-L- IMGT-104E10 QQRRSYPYT (SEQ ID NO : 42) VL-104E10 01VLIQSPAIMSASPGEKVIMTCSASSSVIYMHWFQQKP GTSPKLW IYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRMEA EDAATYYCQQRRSYPYTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO : 52) Tableau 2. Séquences d'acides aminés des CDR1, CDR2, et CDR3 des chaînes lourdes et légères selon la nomenclature IMGT, et des fragments VH et VL des anticorps anti-CD303 selon l'invention. 5 De préférence, l'anticorps anti-CD303 selon l'invention présente une région constante humaine, préférentiellement une région constante humaine d'isotype IgG1. Les séquences préférées de région constante des chaînes lourde ou légère humaines, SEQ ID NO : 53 et SEQ ID NO : 54, d'isotype IgG1, sont présentées dans le Tableau 3 ci-dessous. 10 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTK Région constante de VDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTP chaîne lourde EVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV humaine VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVY préférée (IgG1) TLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTP PVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPG (SEQ ID NO :53) Région constante de RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNA chaîne légère LQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQ humaine GLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO :54) 3060395 15 préférée (IgG1) Tableau 3. Séquences préférées de région constante de chaînes lourde et légère humaines SEQ ID NO : 53 et SEQ ID NO : 54. Ainsi, l'anticorps anti-CD303 selon l'invention comprend avantageusement les 5 chaînes lourde et légère décrites dans le Tableau 4 ci-dessous. Anticorps Chaîne lourde Chaîne légère 122A2 Fusion SEQ ID NO : 43-SEQ ID Fusion SEQ ID NO : 48-SEQ ID NO:54 (SEQ ID NO:60) NO:53 (SEQ ID NO:55) 102E9 Fusion SEQ ID NO : 44-SEQ ID Fusion SEQ ID NO : 49-SEQ ID NO:54 (SEQ ID NO:61) ( NO:53 (SEQ ID NO:56) 104C12 Fusion SEQ ID NO : 45-SEQ ID Fusion SEQ ID NO : 50-SEQ ID NO:54 (SEQ ID NO:62) ( NO:53 (SEQ ID NO:57) 114D11 Fusion SEQ ID NO : 46-SEQ ID Fusion SEQ ID NO : 51-SEQ ID NO:54 (SEQ ID NO:63) NO:53 (SEQ ID NO:58) 104E10 Fusion SEQ ID NO : 47-SEQ ID Fusion SEQ ID NO : 52-SEQ ID NO:54 (SEQ ID NO:64) NO:53 (SEQ ID NO:59) Tableau 4. Séquences d'acides aminés des chaînes lourdes et légères des anticorps anti-CD303 selon l'invention. 10 Anticorps anti-HER2 L'anticorps anti-HER2 est un anticorps dirigé contre le récepteur du facteur de croissance pour l'épiderme humain (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2). HER-2, aussi connu sous le nom de HER2/neu ou ErbB2, est un membre de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique. HER2 est un récepteur 15 tyrosine kinase lié à la membrane plasmique qui peut se dimériser avec lui-même et avec d'autres membres de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique (HER1, HER2, HER3 et HER4). La dimérisation, à son tour, conduit à l'activation de diverses voies biologiques intracellulaires. HER2 est un oncogène qui est surexprimé 3060395 16 dans une variété de cancers, y compris les cancers du sein, de l'ovaire, de l'estomac et de l'utérus. La surexpression de HER2 dans le cancer (cancer HER2-positif ou « cancer HER2+ ») est associée à un mauvais pronostic. HER2 est notamment la cible du trastuzumab (Herceptin), anticorps monoclonal 5 qui lie le domaine IV du segment extracellulaire du récepteur HER2/neu. Le trastuzumab a été approuvé par la FDA en 1998 et a été utilisé pour le traitement du cancer du sein HER2+ et le cancer gastrique HER2+. L'anticorps anti-HER2 selon l'invention peut donc être le trastuzumab. Cependant, 10 le trastuzumab dans sa version classique n'est pas thérapeutiquement efficace dans un grand nombre de patients atteints de cancers HER2+. Ainsi, de préférence, l'anticorps anti-HER2 selon l'invention est le trastuzumab hautement galactosylé, optionnellement hautement fucosylé. Le trastuzumab a pour chaîne lourde la séquence SEQ ID NO :65 suivante : 15 MEFGLSWLFLVAILKGVQCEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQA PG KG LEWVAR IYPTNGYTRYADSVKG RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAE DTAVYYCSRW GG DG FYAMDYWGQGTLVTVSSASTKG PSVFPLAPSS KSTSGGTAALGCLVKDYFP EPV TVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKK VEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVK 20 FNWYVDGVEVHNAKTKP REEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNG KEYKCKVSN KALPAP I EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNY KTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 65) Et il a pour chaîne légère la séquence SEQ ID NO :66 suivante : 25 MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWY QQKPGKAPKWYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFILTISSLOPEDFATYYCQQHYTTPP TFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQS GNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO :66) 30 De préférence, l'anticorps anti-HER2 est présent sous forme d'une composition d'anticorps monoclonaux anti-HER2, de préférence sous forme d'une composition de trastuzumab, ladite composition comprenant des structures glycanniques sur les sites de glycosylation Fc (Asn 297 selon la numérotation EU) ayant une teneur en galactose de 35 plus de 60%. La numérotation EU est généralement utilisée pour désigner un résidu dans 3060395 17 une région constante de chaîne lourde d'immunoglobuline (voir la numérotation EU rapportée dans Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5e éd., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)). La position typique du résidu glycosylé dans un anticorps est l'asparagine en position 297 5 (« Asn297 ») selon la numérotation EU. Il convient de noter que l'un des anticorps monoclonaux anti-HER2 décrits ici peut être partiellement ou totalement purifié. Les anticorps anti-HER2 peuvent être glycosylés avec un N-glycane sur le site Asn297 de la chaîne lourde de la région Fc. Les anticorps comprenant généralement 10 deux chaînes lourdes, ils possèdent jusqu'à deux N-glycanes sur la région Fc. Une variété de profils oligosaccharidiques a été observée à ce niveau et généralement, les oligosaccharides trouvés sur ce site incluent le galactose, la N-acétylglucosamine (GIcNAc), le mannose, l'acide sialique, l'acide N-acétylneuraminique (NeuAc ou NANA), l'acide N-glycolylneuraminique (NGNA) et le fucose. Les N-glycanes trouvés sur l'Asn297 15 ont généralement une structure de base commune consistant en une chaîne non ramifiée d'une première N-acétylglucosamine (GIcNAc), qui est fixée à l'asparagine de l'anticorps, une seconde GIcNAc qui est attachée à la première GIcNAc et un premier mannose qui est attaché à la seconde GIcNAc. Deux mannoses supplémentaires sont fixés au premier mannose de la chaîne GIcNAc-GIcNAc-mannose, pour compléter la structure du noyau 20 (ou coeur pentasaccharidique) et fournir deux "bras" pour la glycosylation supplémentaire. En outre, les résidus de fucose peuvent être fixés à la première GIcNAc liée à l'Asn297. La structure de base des deux bras est également désignée sous le nom d'"antenne". Le type le plus commun des motifs N-glycanes des anticorps présents dans le plasma est de type complexe, à savoir composé de plus d'un type de monosaccharide. 25 Dans la voie biosynthétique pour ce motif N-glycane, plusieurs GIcNAc transférases fixent les résidus GIcNAc aux mannoses du noyau glycane, qui peut être allongé par le galactose, l'acide sialique et des résidus de fucose. Ce motif de glycosylation est appelée structure «complexe». Un second motif de glycosylation qui se trouve sur les «bras» de la structure de 30 base de N-glycane est un motif «high mannose», qui se caractérise par des mannoses supplémentaires (joints soit sous forme ramifiée ou sous forme non ramifiée). Un troisième motif de glycosylation est une structure hybride dans laquelle l'un des bras est remplacé par le mannose tandis que l'autre bras est complexe. 3060395 18 Un anticorps anti-HER2 "galactosylé", tel qu'utilisé ici, se réfère à tout anticorps anti-HER2 qui possède au moins un monosaccharide galactose dans l'un de ses Nglycanes. Les anticorps galactosylés comprennent des anticorps où les deux N-glycanes ont chacun des motifs de type complexe sur chacun des bras des motifs N-glycanes, des 5 anticorps où les deux N-glycanes ont un motif du type complexe sur un seul bras des motifs N-glycanes, les anticorps qui ont un seul N-glycane avec des motifs de type complexe sur chacun des bras de la N-glycane, et des anticorps qui ont un seul Nglycane ayant un motif de type complexe sur un seul des bras des motifs N-glycanes. Des anticorps galactosylés, qui comprennent au moins un monosaccharide galactose, 10 incluent les formes G1 (un galactose), G1F (un galactose, un fucose), G2 (deux galactoses) et G2F (deux galactoses, un fucose). En outre, le N-glycane qui comprend au moins un monosaccharide galactose peut être sialylé ou non sialylé. Il faut en outre noter que les N-glycanes peuvent également contenir des résidus de galactose supplémentaires, tels que l'alpha-Gal, dans un ou plusieurs bras du motif glycannique 15 complexe, entraînant potentiellement un N-glycane avec quatre groupements galactose. Un anticorps anti-HER2 «hautement galactosylé», tel qu'utilisé ici, se réfère à un anticorps anti-HER2 qui comprend au moins deux monosaccharides galactose dans les motifs de N-glycane. Des anticorps hautement galactosylés comprennent des anticorps 20 où les deux N-glycanes ont chacun des motifs de type complexe sur chacun des bras des motifs N-glycanes, des anticorps où les deux N-glycanes ont un motif du type complexe sur un seul bras des motifs N-glycanes, et des anticorps qui ont un N-glycane avec un motif du type complexe sur chacun des bras du N-glycane. Ainsi, les anticorps anti-HER2 hautement galactosylés selon l'invention correspondent aux formes dans lesquelles les N- 25 glycanes comprennent chacun un galactose dans le motif glycane (par exemple G1 ou G1F), dans lesquelles au moins un N-glycane comprend deux galactoses dans le motif glycane (par exemple G2 ou G2F) et dans lesquelles 3 ou 4 galactoses sont dans le motif glycane (par exemple: (i) un N-glycane avec un motif glycane G1 et un N-glycane avec un motif glycane G2 ou G2F, ou (ii) deux N-glycanes avec G2 ou G2F). Plus 30 préférentiellement, l'anticorps anti-HER2 hautement galactosylé comprend au moins trois monosaccharides galactose dans les motifs glycanniques. Dans certains modes de réalisation, l'anticorps anti-HER2 hautement galactosylé comprend au moins quatre monosaccharides galactose dans les motifs glycanniques. 3060395 19 La composition d'anticorps anti-HER2 hautement galactosylés selon l'invention comprend de préférence une population d'anticorps anti-HER2 (de préférence le trastuzumab) dans laquelle le degré de galactosylation des anticorps dans la population est au moins 60%, de préférence d'au moins 70%. De préférence, la composition 5 d'anticorps anti-HER2 hautement galactosylés selon l'invention comprend une population d'anticorps anti-HER2 (de préférence le trastuzumab) hautement galactosylés dans laquelle le niveau de fucosylation est en outre d'au moins 50%, de préférence d'au moins 60%. 10 De préférence, la composition d'anticorps anti-HER2 hautement galactosylés, optionnellement hautement fucosylés, selon l'invention est une composition de trastuzumab produite dans des cellules épitheliales mammaires d'un mammifère non humain, de préférence chez un mammifère transgénique non humain. Typiquement, le mammifère non humain est choisi parmi une chèvre, un mouton, bison, chameau, vache, 15 porc, lapin, le buffle, le cheval, le rat, la souris et un lama. Plus particulièrement, le trastuzumab peut être produit par des chèvres transgéniques, plus spécifiquement produit dans le lait de chèvres transgéniques. Un exemple de telles chèvres transgéniques est obtenu comme suit : des chèvres productrices de trastuzumab sont générées en utilisant des techniques traditionnelles de 20 micro-injection (voir par exemple US 7,928,064). Les ADNc codant pour les chaînes lourde et légère (SEQ ID NO: 67 et SEQ ID NO: 68) ont été ligaturés avec le vecteur d'expression de la caséine bêta pour donner des constructions BC2601 HC et LC BC2602. Dans ces plasmides, la séquence d'acide nucléique codant pour le trastuzumab est sous le contrôle d'un promoteur facilitant l'expression du trastuzumab dans la glande 25 mammaire des chèvres. Les séquences procaryotes sont éliminées et l'ADN est micro- injecté dans des embryons de pré-implantation de la chèvre. Ces embryons ont ensuite été transférés à des pseudo-femelles gravides. La descendance qui a résulté a été criblée pour la présence des transgènes. Les descendants qui transportaient les deux chaînes ont été identifiés comme fondateurs transgéniques. Ensuite, à l'âge approprié, les 30 fondateurs ont été élevés. À la suite de la grossesse et la parturition, ils ont subi des traites de lait. La composition de trastuzumab hautement galactosylée, et hautement fucosylée, a ainsi été purifiée à partir du lait. Avantageusement, il est fait référence à la production d'anticorps transgéniques anti-HER2 tels que décrits dans la demande de brevet publiée sous le numéro W02014/125377 (« Anticorps anti-HER2 hautement 35 galactosylés et leurs utilisations »). 3060395 20 Les anticorps anti-CD303 et anti-HER2 selon l'invention peuvent, chacun indépendamment, être produits dans une cellule hôte, un animal non-humain transgénique ou une plante transgénique comprenant au moins un acide nucléique 5 codant pour un tel anticorps, ses fragments ou dérivés, ou un vecteur contenant un tel acide nucléique. De préférence, l'anticorps anti-CD303 et/ou l'anticorps anti-HER2 selon l'invention sont produits par transgénèse, notamment dans un animal non-humain transgénique ou une plante transgénique. 10 La cellule hôte peut être d'origine procaryote ou eucaryote, et peut notamment être choisie parmi les cellules bactériennes, les cellules d'insecte, de plantes, de levure ou de mammifères. L'anticorps selon l'invention peut alors être produit en cultivant la cellule hôte dans des conditions appropriées. Une cellule hôte selon l'invention peut notamment être obtenue par transformation d'une lignée cellulaire par le(s) vecteur(s) d'expression 15 des chaînes lourde et légère d'un anticorps selon l'invention, et séparation des différents clones cellulaires obtenus. La lignée cellulaire transformée est de préférence d'origine eucaryote, et peut notamment être choisie parmi les cellules d'insecte, de plantes, de levure ou de mammifères. Des lignées cellulaires appropriées pour la production d'anticorps incluent notamment les lignées choisies parmi : SP2/0 ; YB2/0 ; IR983F ; le 20 myélome humain Namalwa ; PERC6 ; les lignées CHO, notamment CHO-K-1, CHO- Lec10, CHO-Lec1, CHO-Lec13, CHO Pro-5, CHO dhfr-, ou lignée CHO délétée pour les deux allèles codant pour le gène FUT8 et/ou le gène GMD ; Wil-2; Jurkat; Vero; Molt -4; COS-7; 293-HEK; BHK; K6H6; NSO; SP2/0-Ag 14, P3X63Ag8.653, lignée de cellule de canard embryonnaire EB66® (Valneva) ; les lignées d'hépatome de rat H4-II-E (DSM 25 ACC3129), et H4-II-Es (DSM ACC3130) (voir W02012/041768), NM-H9D8 (DSM ACC2806), NM-H9D8-E6 (DSM ACC 2807), et NM H9D8-E6Q12 (DSM ACC 2856) (voir W02008/028686). Un animal non-humain transgénique selon l'invention peut être obtenu par injection directe du ou des gène(s) d'intérêt dans un oeuf fertilisé (Gordon et al-1980). Un 30 animal non-humain transgénique peut également être obtenu par introduction du ou des gène(s) d'intérêt dans une cellule souche embryonnaire et préparation de l'animal par une méthode d'agrégation de chimère ou une méthode d'injection de chimère (voir Manipulating the Mouse Embryo, A Laboratory Manual, Second edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1994); Gene Targeting, A Practical Approach, IRL Press at 35 Oxford University Press (1993)). Un animal non-humain transgénique peut également être 3060395 21 obtenu par une technique de clonage dans laquelle un noyau, dans lequel le ou les gène(s) d'intérêt a été introduit, est transplanté dans un oeuf énucléé (Ryan et al-1997; Cibelli et al-1998, W000/26357). Un animal non humain transgénique produisant un anticorps d'intérêt peut être préparé par les méthodes ci-dessus. L'anticorps peut alors 5 être accumulé dans l'animal transgénique et récolté, notamment à partir du lait ou des oeufs de l'animal. Pour la production d'anticorps dans le lait d'animaux non humains transgéniques, des procédés de préparation sont notamment décrits dans W090/04036, W095/17085, W001/26455, W02004/050847, W02005/033281, W02007/048077. Des procédés de purification de protéines d'intérêt à partir du lait sont également connus (voir 10 W001/26455, W02007/106078). Les animaux non humains transgéniques d'intérêt incluent notamment la souris, le lapin, le rat, la chèvre, les bovins (notamment la vache), et les volailles (notamment le poulet). Une plante transgénique selon l'invention peut être choisie parmi toute plante permettant la production d'anticorps. De nombreux anticorps ont déjà été produits dans 15 des plantes transgéniques et les technologies nécessaires à l'obtention d'une plante transgénique exprimant un anticorps d'intérêt et à la récupération de l'anticorps sont bien connues de l'homme du métier (voir Stoger et al-2002, Fisher et al-2003, Ma et al-2003, Schillberg et al-2005). Il est également possible d'influencer la glycosylation obtenue dans les plantes pour obtenir une glycosylation proche de celle des anticorps humains naturels 20 (sans xylose), mais avec en outre une faible fucosylation, par exemple à l'aide de petits ARNs interférents (Forthal et al-2010). L'anticorps anti-CD303 et l'anticorps anti-HER2 sont présents, selon l'invention, soit dans une composition pharmaceutique, soit comme produits de combinaison. 25 Ils peuvent donc être combinés avec des excipients pharmaceutiquement acceptables, et éventuellement des matrices à libération prolongée, comme des polymères biodégradables. La composition pharmaceutique ou les produits de combinaison peut être 30 administré par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intra- artérielle, intrathécale, intra-oculaire, intra-cérébrale, transdermique, pulmonaire, locale ou rectale. Les anticorps peuvent alors être administrés sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques. Des formes unitaires d'administration comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les 35 gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes 3060395 22 d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants sous-cutanés, transdermique, topique, intrapéritonéale, intramusculaire, intraveineuse, sous-cutanée, intrathécale, les formes d'administration par voie intranasale et les formes d'administration rectale. 5 De préférence, la composition pharmaceutique ou les produits de combinaison contient un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour une formulation susceptible d'être injectée. Il peut s'agir en particulier de formules isotoniques, stériles, de solutions salines (avec phosphate monosodique ou disodique, chlorure de sodium, de potassium, de calcium ou de magnésium et analogues, ou des mélanges de tels sels), ou de 10 compositions lyophilisées, qui, lors de l'addition d'eau stérilisée ou de sérum physiologique selon les cas, permettent la constitution de solutés injectables. Les formes pharmaceutiques appropriées pour une utilisation injectable comprennent des solutions aqueuses stériles ou des dispersions, des formulations huileuses, y compris l'huile de sésame, l'huile d'arachide, et des poudres stériles pour la 15 préparation extemporanée de solutions injectables stériles ou de dispersions. Dans tous les cas, la forme doit être stérile et doit être fluide dans la mesure où elle doit être injectée par seringue. Elle doit être stable dans les conditions de fabrication et de stockage et doit être préservée contre l'action contaminante de micro-organismes, comme les bactéries et les champignons. 20 Les dispersions selon l'invention peuvent être préparées dans du glycérol, des polyéthylèneglycols liquides ou leurs mélanges, ou dans des huiles. Dans des conditions normales de stockage et d'utilisation, ces préparations contiennent un conservateur pour empêcher la croissance des micro-organismes. Le véhicule pharmaceutiquement acceptable peut être un solvant ou milieu de 25 dispersion contenant, par exemple, l'eau, l'éthanol, un polyol (par exemple, la glycérine, le propylène glycol, le polyéthylène glycol, et analogues), des mélanges appropriés de ceux-ci, et/ou les huiles végétales. La fluidité convenable peut être maintenue, par exemple, par l'utilisation d'un tensioactif, tel que la lécithine. La prévention de l'action de microorganismes peut être provoquée par divers agents antibactériens et antifongiques, par 30 exemple, des parabènes, le chlorobutanol, le phénol, l'acide sorbique ou encore le thimérosal. Dans de nombreux cas, il sera préférable d'inclure des agents isotoniques, par exemple, des sucres ou du chlorure de sodium. L'absorption prolongée des compositions injectables peut être provoquée par l'utilisation dans les compositions d'agents retardant l'absorption, par exemple, le monostéarate d'aluminium ou la gélatine. 3060395 23 Les solutions injectables stériles sont préparées en incorporant les substances actives en quantité requise dans le solvant approprié avec plusieurs des autres ingrédients énumérés ci-dessus, le cas échéant, suivie d'une stérilisation par filtration. En règle générale, les dispersions sont préparées en incorporant les divers ingrédients actifs 5 stérilisés dans un véhicule stérile qui contient le milieu de dispersion basique et les autres ingrédients requis parmi ceux énumérés ci-dessus. Dans le cas de poudres stériles pour la préparation de solutions injectables stériles, les procédés de préparation préférés sont le séchage sous vide et la lyophilisation. Lors de la formulation, les solutions seront administrées d'une manière compatible avec la formulation posologique et en une 10 quantité thérapeutiquement efficace. Les formulations sont facilement administrées dans une variété de formes galéniques, telles que les solutions injectables décrites ci-dessus, mais les capsules de libération de médicament et similaires peuvent également être utilisés. Pour l'administration parentérale dans une solution aqueuse par exemple, la solution doit être convenablement tamponnée et le diluant liquide rendu isotonique avec 15 suffisamment de solution saline ou de glucose. Ces solutions aqueuses particulières conviennent particulièrement pour une administration intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée et intrapéritonéale. À cet égard, les milieux aqueux stériles qui peuvent être utilisés sont connus de l'homme de l'art. Par exemple, une dose peut être dissoute dans 1 ml de solution de NaCI isotonique puis ajoutée à 1000 ml de liquide approprié, ou injectée 20 sur le site proposé de la perfusion. Certaines variations de posologie devront nécessairement se produire en fonction de l'état du sujet traité. Le niveau de dose thérapeutiquement efficace spécifique pour un patient particulier dépendra d'une variété de facteurs, y compris le trouble qui est traité et la gravité de la maladie, l'activité du composé spécifique employé, la composition spécifique 25 utilisée, l'âge, le poids corporel, la santé générale, le sexe et le régime alimentaire du patient, le moment de l'administration, la voie d'administration, le taux d'excrétion du composé spécifique utilisé, la durée du traitement, ou encore les médicaments utilisés en parallèle. 30 L'invention est maintenant illustrée par les exemples suivants. EXEMPLES : Avantageusement dans le cadre de la présente invention, l'anticorps anti-CD303 utilisé 35 est un anticorps chimérique ou humanisé comprenant les séquences CDRs 122A2. 3060395 24 L'anticorps anti-HER2 utilisé de préférence ci-dessous est un anticorps trastuzumab produit dans le lait de chèvre transgénique, par exemple tel que décrit dans la demande W02014/125377). 5 Exemple 1 : Impact de l'élimination des pDC sur les activités ADCC et phagocytose d'Herceptin 1.1- Principe de l'étude Les pDC sont responsables de la différenciation des T régulateurs (Moseman EA, 2004 ; 10 Martin-Gayo E, 2010) entre autre par l'interaction ICOS/ICOSL, (ho, T., 2007 ; Faget, J. 2012 ; Faget, J. 2013). Les T régulateurs ainsi différenciés exercent des mécanismes d'immunosuppression sur les fonctions des autres cellules du système immunitaire, notamment les cellules NK, via le contact cellule/cellule mais également via la sécrétion de cytokines immuno-modulatrices comme IL-10, IL-35 et TGF-F3 (Liu, C 2016). 15 Par effet cascade, il est ainsi possible d'étudier l'impact de l'élimination des pDC sur l'activité d'un agent anti-cancéreux spécifique d'une tumeur impliquant une activation des pDC in situ. Notamment, l'effet protecteur des anticorps anti-CD303 ciblant les pDC peut être démontré par l'étude corrélative de la diminution ou élimination des cytokines IL-10 et TGF-I3 dans l'environnement tumoral et son impact sur les fonctions effectrices d'un agent 20 anti-cancéreux administré, spécifique de la tumeur (anticorps anti-HER2 tel qu'Herceptin). En effet, selon ce modèle, les anticorps anti-CD303 déplétant les pDC entraînent une limitation des effets immunosuppresseurs des T régulateurs et ainsi une limitation de leur sécrétion d'IL-10 et TGF-[3. Cette limitation de sécrétion d'IL-10 et TGF-F3 est corrélée à une meilleure ADCC des cellules NK, validant l'effet stimulateur indirect des anticorps 25 anti-CD303 sur l'action anti-cancéreuse des anticorps anti-HER-2. 1.2- Effet de l'IL-10 et TGF-R sur l'activité ADCC d'Herceptin Afin de tester l'ADCC d'Herceptin dans un contexte tumoral impliquant une activation des pDC d'une part ou en éliminant les pDC d'autre part, des cellules SKBR3 (35000 30 cellules/puits) exprimant HER-2 sont incubées dans une plaque 96 puits à fond plat avec des cellules effectrices NK et des concentrations croissantes d'anticorps anti-Her2 (Herceptin), en présence ou non d'IL-10 (5 et 50 ng/ml), de TGF-F3 (5 et 50 ng/ml) ou d'IL10 + TGF-F3 (5 et 50 ng/ml pour chacune des cytokines) pendant 16 heures à 37°C. Après incubation, le surnageant est collecté. 35 3060395 25 La lyse des cellules cibles induite par les anticorps anti-HER-2 est mesurée de façon chromogénique en quantifiant l'enzyme intracellulaire lactate déshydrogénase (LDH) relarguée dans le surnageant par les cellules cibles lysées (Roche Diagnostics - Cytotoxicity Detection Kit LDH). 5 Le pourcentage de lyse est calculé selon la formule suivante : % lyse = [(ER - SR) / (100 - SR)] - [(NC - SR) / (100 - SR)] Où ER et SR représentent respectivement les relargages expérimental (ER) et spontané (SR) de LDH, et NC représente la cytotoxicité naturelle des cellules NK. 10 Les résultats (% lyse) sont exprimés en fonction du facteur de dilution de l'anticorps. Pour chaque anticorps, la valeur d'« activité 50% » correspond au facteur de dilution de l'anticorps nécessaire pour induire 50% de la valeur plateau obtenue pour cet anticorps. Cette valeur peut être calculée avec le logiciel PRISM. 15 Conclusion : Par effet cascade, la comparaison du pourcentage de lyse observable en l'absence de cytokines I'IL-10 et/ou TGF-p, avec le pourcentage de lyse observable en présence de ces mêmes cytokines, permet d'évaluer l'impact de la déplétion des pDC présents sur le site tumoral. Il peut ainsi être démontré que les anticorps anti-CD303 permettent de potentialiser indirectement l'effet des anticorps anti-cancéreux anti-HER2. 20 2- Effet de l'IL-10 et TGF- [3 sur la phagocytose induite par Herceptin Les monocytes sont différenciés en macrophages CD16+ (M2 like) pendant 2 jours en RPMI 1640 + 10 % SVF + M-CSF 50 ng/ml pendant 48h. Les cellules SKBR3 et les macrophages sont marqués avec PKH-67 (fluorescence verte) 25 et PKH-26 (fluorescence rouge), respectivement. Les cellules SKBR3 sont opsonisées avec 10 pg/m1 de l'anticorps Herceptin ou avec un anticorps témoin puis incubées avec les macrophages (1.105 de chaque cellules/puits) en absence ou en présence de différentes concentrations d'IL-10 (5 et 50 ng/ml) seule, de TGF-8 (5 et 50 ng/ml) seul et d'IL-10 + TGF-8 (5 et 50 ng/ml). 30 Après 3h d'incubation à 37°C, les cellules sont plaées sur une cellule de comptage (Mallassez) et observées avec un microscope à fluorescence. Le pourcentage de phagocytose est évalué en comptant le nombre de macrophages (au moins 100 macrophages) contenant des cellules SKBR3. 3060395 26 Conclusion : Par effet cascade, la comparaison du pourcentage de phagocytose observable en l'absence de cytokines l'IL-10 et/ou TGF-13, avec le pourcentage de lyse observable en présence de ces mêmes cytokines, permet d'évaluer l'impact de la déplétion des pDC présents sur le site tumoral. Il peut ainsi être démontré que les 5 anticorps anti-CD303 permettent de potentialiser indirectement l'effet des anticorps anti- cancéreux anti-HER2. Exemple 2 - Effet d'un anticorps anti-CD303 sur l'activation des cellules T régulatrices (Treg) 10 2.1- Rôle de l'anti-CD303 sur le phénotype et l'expansion des Treq en PBMC Les cellules mononucléées (PBMC) sont isolées à partir d'un tube de sang prélevé sur anti-coagulant. Les cellules Treg sont identifiées et phénotypiquement caractérisées par cytométrie en flux sur la base de 3 marqueurs : CD4, CD25 et Fox-P3. 15 Différentes quantités de l'anticorps anti-CD303 (de 1 ng à 10 pg/m1) sont ajoutées aux PBMC en présence d'IL-2 (500 U/ml). Le nombre de Treg et leur phénotype est suivi au cours du temps (1 à 4 jours). Dans les mêmes conditions, des billes coatées avec anti-CD3 / anti-CD28 pour stimuler la prolifération T sont ajoutées dans un ratio Treg / billes de 4 / 1 pour vérifier l'activation des 20 Treg. Conclusion : Il peut ainsi être démontré que les anticorps anti-CD303, en l'absence de pDC, n'ont pas d'impact direct sur l'expansion et le phénotype immunosuppresseur des T régulateurs. 25 2.2- Rôle de l'anti-CD303 sur le phénotype et l'expansion de Treg purifiés en présence de pDC Les cellules Treg (CD4+, CD25±) sont purifiées à partir de PBMC grâce à un procédé en 2 étapes : déplétion des cellules CD4 négatives (cellules positives pour les marqueurs CD8, 30 CD14, CD15, CD16, CD19, CD36, CD56, CD123, TCRy/ô, et CD235a) puis sélection positive des cellules CD25±. Des pDC purifiées ou des lignées pDC, e.g. obtenues selon le procédé décrit dans Maeda T et al., Int J Hematol. 2005 Feb ; 81(2) :148-54 (telle que la lignée CAL-1 ou une nouvelle lignée générée par retransfection de CD303 dans Cal-1 et sélection d'une lignée 35 exprimant stablement plus de 40 000 sites antigéniques CD303 par cellule, de préférence 3060395 27 entre 40 000 et 50 000) sont ajoutées dans un ratio Treg / pDC de 100, 10 et 1. Différentes quantités de l'anticorps anti-CD303 (de 1 ng à 10 pg/m1) sont ajoutées au mélange Treg / pDC en présence d'IL-2 (500 U/ml). Le nombre de Treg et leur phénotype est suivi au cours du temps (1 à 4 jours). 5 Dans les mêmes conditions, des billes coatées avec anti-CD3 / anti-CD28 pour stimuler la prolifération T sont ajoutées dans un ratio Treg / billes de 4 /1 pour vérifier l'activation des Treg. Un témoin négatif en absence de pDC est établi, de façon à vérifier l'impact (attendu neutre) de l'anti-CD303 directement sur les Treg. 10 Conclusion : L'observation sur plusieurs jours de l'expansion et de la différenciation des Treg purifiés en présence de pDC, après administration d'anticorps anti-CD303 peut permettre de montrer que l'administration d'anti-CD303 est efficace pour diminuer ou supprimer les propriétés immunosuppressives des pDC. 15 Exemple 3 : Déplétion des pDCs humaines via un anticorps anti-CD303 in vivo dans le traitement du cancer du sein 3.1-Génération d'un modèle d'étude reproductif d'une situation pathologique chez 20 l'homme Afin d'étudier l'effet d'un anticorps anti-CD303 dans le traitement du cancer du sein, le modèle murin 'humanized tumor mouse model' (HTM) peut être utilisé. Il est caractérisé par le développement d'un système immunitaire mature humain et la croissance de cellules de cancers du sein humaines qui ont été au préalable co-transplantées avec les 25 cellules souches hématopoïétiques humaines. Très récemment, l'efficacité du traitement par Trastuzumab/Herceptin a été prouvée dans ce modèle (Wege et al ; Oncotarget Nov 2016). Ce modèle permet avantageusement de réunir plusieurs éléments pertinents pour la reproductibilité des conditions in vivo : présence de pDCs humaines qui seules expriment 30 à leur surface la cible CD303, présence d'infiltration de cellules Treg humaines, présence de cellules tumorales humaines exprimant à leur surface HER2, molécule ciblée par Herceptin et un hôte murin immunocompétent (cellules effectrices de type NK pour l'activité ADCC). Le modèle décrit précédemment dans l'article Wege et al (Int. J. Cancer 2011: 129, 2194-2206) réunit toutes ces caractéristiques. 3060395 28 Brièvement selon ce modèle, des souris NOD-scid IL2Rynull (NSG) peuvent être obtenues, par exemple auprès des Laboratoires Jackson, puis hébergées dans un établissement spécialisé sans pathogène. Les nouveau-nés seront irradiés (1 Gy) pendant leurs 48 premières heures de vie et 3 heures plus tard transplantées par injection 5 intra-hépatique avec 2,5x105 cellules CD34+ humaines isolées à partir de sang du cordon ombilical (CB) en présence de cellules tumorales 3x106 BT474-Luc (exprimant la luciférase pour un suivi en bioluminescence). 3.2 - Méthode pouvant être utilisée pour tester l'activité de l'anticorps anti-CD303 10 Dès que la tumeur est visible par bioluminescence (IVIS), les souris HTM sont traitées avec 20 mg/kg de trastuzumab (par exemple une version transgénique telle que décrite dans la demande W02014/125377) par voie péritonéale toutes les semaines et avec l'anticorps anti-CD303 à la dose 30mg/kg tous les 3 jours par voie intraveineuse. Le suivi de l'efficacité du traitement est réalisé en bioluminescence, la survie des animaux 15 ainsi que la survie en absence de tumeurs sont monitorées. Des prélèvements sanguins sont réalisés au cours de l'étude afin de s'assurer de l'efficacité de l'anticorps anti-CD303 sur la déplétion des pDCs dans ce contexte tumoral. Les différentes conditions testées sont ainsi avantageusement les suivantes (10 animaux par groupe) : 20 1. HTM + anti-HER2 2. HTM + anti-CD303 3. HTM + anti-HER2+ anti-CD303 25 4. HTM + isotype Contrôle Conclusion : Le modèle murin HTM peut être avantageusement utilisé pour évaluer l'effet indirect de 30 l'administration d'un anticorps anti-CD303 sur l'effet de l'agent anti-tumeur de sein, l'anticorps anti-HER2 (Herceptin), dans des conditions reproduisant une situation physiologique in vivo, en comparant notamment les résultats obtenus en condition 3 ci-dessus, avec d'une part ceux obtenus en condition 1, et d'autre part ceux obtenus en condition 2. 3060395 29 Ce modèle est ainsi utile pour pouvoir évaluer le bénéfice, avantageusement l'effet synergique, d'administrer un anticorps anti-CD303 en combinaison à l'administration d'un anticorps anti-HER2 dans une tumeur de sein. 5 REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable : a. au moins un anticorps anti-CD303; et b. au moins un anticorps anti-HER2. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans lequel les anticorps a) et b) sont choisis parmi les anticorps murins, les anticorps chimériques, les anticorps humanisés et les anticorps humains. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, dans lequel l'anticorps anti-CD303 est un anticorps monoclonal dirigé contre l'ectodomaine de l'antigène CD303 humain. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, 2 ou 3, dans lequel l'anticorps anti-CD303 comprend les CDRs suivants : CDRI-H-IMGT-122A2 GYTFTDYS (SEQ ID NO : 13) CDR2-H-IMGT-122A2 ISTYYGDS (SEQ ID NO : 14) CDR3-H-IMGT-122A2 ARNGNFYVMDY (SEQ ID NO : 15) CDRI-L-IMGT-122A2 QDISNY (SEQ ID NO : 16) CDR2-L-IMGT-122A2 YTS (SEQ ID NO : 17) CDR3-L-IMGT-122A2 QQGNTLPWT (SEQ ID NO : 18) ou bien CDRI-H-IMGT-102E9 GYTFTDYS (SEQ ID NO : 19) CDR2-H-IMGT-102E9 INTETGEP (SEQ ID NO : 20) CDR3-H-IMGT-102E9 TRNGYYVGYYAMDY (SEQ ID NO : 21) CDRI-L-IMGT-102E9 SSVIY (SEQ ID NO : 22) CDR2-L-IMGT-102E9 STS (SEQ ID NO : 23) CDR3-L-IMGT-102E9 QQRRSYPFT (SEQ ID NO : 24) ou bien CDR1-H-IMGT-104C12 GYTFTDYS (SEQ ID NO : 25) CDR2-H-IMGT-104C12 ISPYYGDT (SEQ ID NO : 26) 20 3060395 2 CDR3-H-IMGT-104C12 ARNDDYYRFAY (SEQ ID NO : 27) CDRI-L-IMGT-104C12 QDINNY (SEQ ID NO : 28) CDR2-L-IMGT-104C12 YTS (SEQ ID NO : 29) CDR3-L-IMGT-104C12 QQGKTLPWT (SEQ ID NO : 30) ou bien CDRI-H-IMGT-114D11 GYTFTDSS (SEQ ID NO : 31) CDR2-H-IMGT-114D11 INTETGGP (SEQ ID NO : 32) CDR3-H-IMGT-114D11 ARNGYYVGYYALDY (SEQ ID NO : 33) CDRI-L-IMGT-114D11 SSVFY (SEQ ID NO : 34) CDR2-L-IMGT-114D11 STS (SEQ ID NO : 35) CDR3-L-IMGT-114D11 QQRRSYPYT (SEQ ID NO : 36) ou bien CDRI-H-IMGT-104E10 GYTFTDYS (SEQ ID NO : 37) CDR2-H-IMGT-104E10 INTETGEP (SEQ ID NO : 38) CDR3-H-IMGT-104E10 ARNGYYVGYYAMDY (SEQ ID NO : 39) CDRI-L-IMGT-104E10 SSVIY (SEQ ID NO : 40) CDR2-L-IMGT-104E10 STS (SEQ ID NO : 41) CDR3-L-IMGT-104E10 QQRRSYPYT (SEQ ID NO : 42) 5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel l'anticorps anti-HER2 est une composition de trastuzumab, ladite composition comprenant des structures glycanniques sur les sites de glycosylation Fc ayant une teneur en galactose de plus de 60%, de préférence d'au moins 70%. 6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel l'anticorps anti-HER2 est une composition de trastuzumab, ladite composition comprenant des structures glycanniques sur les sites de glycosylation Fc ayant un niveau de fucosylation d'au moins 50%, de préférence d'au moins 60%. 7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, dans lequel l'anticorps anti-HER2 est le trastuzumab produit dans le lait de chèvres transgéniques. 3060395 3 8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 7, dans lequel l'anticorps anti-CD303 et/ou l'anticorps anti-HER2 est choisi parmi les Fab, F(ab)'2, Fd, scFv et les multimères de scFv. 5 9. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'un cancer HER2-positif choisi parmi le cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, le cancer du sein et le cancer de l'estomac. 10 10. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement du cancer du sein HER2-positif.