Brevet FR3058062A1 — publié le 20180504

NOUVELLE UTILISATION D'UN OLIGONUCLEOTIDE DOUBLE BRIN La présente invention concerne une nouvelle utilisation d'un oligonucléotide double brin, et plus particulièrement une nouvelle utilisation d'un oligonucléotide ciblant le récepteur des androgènes. Notre organisme est constamment soumis à des agressions provenant de notre environnement comme des rayons UV, des agents physiques ou chimiques, qui provoquent des dommages plus ou moins importants sur notre ADN. Les cellules ont ainsi développé au cours de l'évolution plusieurs mécanismes de vérification et de réparation du génome. Parmi les thérapeutiques antitumorales, il est largement fait appel à la radiothérapie et/ou à la chimiothérapie. La chimiothérapie cytotoxique vise à bloquer les divisions des cellules cancéreuses afin d'empêcher la prolifération tumorale. La radiothérapie externe est aujourd'hui incontournable en cancérologie puisqu'elle est programmée dans deux tiers des schémas thérapeutiques, soit seule, soit associée à la chirurgie et/ou à la chimiothérapie. Ces traitements induisent pour la grande majorité d'entre eux des lésions de l'ADN, et en particulier des cassures double-brin (DSB, double strand break). Chaque cassure double-brin est létale en cas de non-réparation, et le nombre de cassures double-brin conditionne la radiosensibilité cellulaire. La réparation des DSB repose majoritairement sur le mécanisme de 20 la recombinaison homologue (HR) ou sur celui du NHEJ (Non Homologous End-Joining). Les cassures de l'ADN, qu'elles soient dues à l'environnement ou induites par les traitements de chimiothérapie ou de radiothérapie, interviennent dans un contexte où l'ADN n'est pas linéaire mais compacté par les nucléosomes constitués d'histones. Certaines histones jouent un rôle de structure, d'autres, comme H2AX, sont essentielles dans le fonctionnement 25 ou la réparation du génome. La détection de cassures de l'ADN conduit à une cascade d'activation de différents processus de réparation qui implique la participation d'une multitude de protéines et d'événements post-traductionnels qui concourent à maintenir l'intégrité du génome. La mutation de plusieurs de ces protéines conduit à des maladies génétiques, à des 30 prédispositions à développer un ou plusieurs cancers, à des maladies neurodégénératives ou à d'autres pathologies. Plusieurs protéines sont impliquées dans la détection des DSB. C'est en particulier le cas de KU70 et de KU80, qui jouent un rôle clé pour initier le mécanisme de NHEJ. KU70 et 3058062 2 KU80 recrutent la DNA-PK (DNA-dependent protein kinase). Cette enzyme phosphoryle notamment H2AX sur la sérine 139, H2AX est alors notée yH2AX. ATM (mutated in ataxiatelangiectasia) et ATR (ataxia telangiectasia and Rad3-related) qui sont des acteurs majeurs et très précoces de la réparation de l'ADN sont également capables de phosphoryler H2AX. 5 La phosphorylation d'H2AX est un processus précoce de la réparation de l'ADN, requis pour permettre le recrutement et l'assemblage de nombreuses autres protéines nécessaires à la réparation de la lésion. La détection de yH2AX, en particulier par des anticorps spécifiques, est fréquemment utilisée comme indicateur sensible et quantitatif de la présence de DSB. 10 H2AX peut également être acétyle sur la lysine 36 par CBP/P300 et sur la thréonine 101. Ces deux modifications post traductionnelles sont requises pour permettre la survie des cellules aux radiations ionisantes, et ceci indépendamment de la phosphorylation de H2AX. De nombreux mécanismes de vérification et de réparation du génome existent donc, et de manière naturelle l'organisme tente de réparer les lésions de l'ADN. Ceci diminue ainsi 15 l'efficacité des thérapies visant à induire des lésions de l'ADN telles que les chimiothérapies et radiothérapies. Il existe ainsi un réel besoin d'améliorer l'efficacité des thérapies induisant des lésions de l'ADN. La présente invention vise ainsi à fournir une nouvelle utilisation d'un oligonucléotide double brin ciblant le récepteur des androgènes pour améliorer l'efficacité des thérapies induisant des lésions de l'ADN. Le terme « oligonucléotide double brin ciblant le récepteur des androgènes » fait référence au fait qu'un des deux brins de cet oligonucléotide s'hybride avec l'ARNm codant le récepteur des androgènes et en inhibe ainsi la synthèse protéique. La présente invention repose en effet sur les résultats inattendus des Inventeurs selon lesquels l'oligonucléotide double brin (SEQ ID NO : 1 / SEQ ID NO : 2) ciblant le récepteur des androgènes peut également cibler l'histone H2AX. En effet, l'oligonucléotide qui s'hybride sur l'ARNm codant le récepteur des androgènes s'hybride également sur l'ARNm codant l'histone H2AX, tel qu'illustré dans la Figure 1, et inhibe la synthèse protéique de cette histone. 3058062 3 L'utilisation d'un oligonucléotide double brin ciblant H2AX, en association avec les thérapies entrainant une cassure de l'ADN rend ces thérapies plus efficaces, puisque l'histone H2AX qui est essentielle dans le fonctionnement ou la réparation du génome est inhibée. 5 *Dans un premier aspect, la présente invention concerne ainsi un oligonucléotide double brin choisi parmi les couples, tels qu'encadrés dans le Tableau 2 suivant : - -siAR-1 constitué de : SEQ ID NO : 1, ou une séquence ayant au moins 80% d'identité avec ladite SEQ ID NO : 1 et SEQ ID NO : 2, ou une séquence ayant au moins 80% d'identité avec ladite SEQ ID NO : 2 ; - -siAR- lb constitué de : SEQ ID NO : 3, ou une séquence ayant au moins 80% d'identité avec ladite SEQ ID NO : 3 et SEQ ID NO : 4, ou une séquence ayant au moins 80% d'identité avec ladite SEQ ID NO : 4 ; - -siAR-2 constitué de : SEQ ID NO : 5, ou une séquence ayant au moins 80% d'identité avec ladite SEQ ID NO : 5 et SEQ ID NO : 6, ou une séquence ayant au moins 80% d'identité avec ladite SEQ ID NO : 6 ; - -siAR-2b constitué de : SEQ ID NO : 7, ou une séquence ayant au moins 80% d'identité avec ladite SEQ ID NO : 7 et SEQ ID NO : 8, ou une séquence ayant au moins 80% d'identité avec ladite SEQ ID NO : 8 ; - -siAR-3 constitué de : SEQ ID NO : 9, ou une séquence ayant au moins 80% d'identité avec ladite SEQ ID NO : 9 et SEQ ID NO : 10, ou une séquence ayant au moins 80% d'identité avec ladite SEQ ID NO : 10 ; - -siAR-3b constitué de : SEQ ID NO : 11, ou une séquence ayant au moins 80% d'identité avec ladite SEQ ID NO : 11 et SEQ ID NO : 12, ou une séquence ayant au moins 80% d'identité avec ladite SEQ ID NO : 12, 25 pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'un cancer, ledit oligonucléotide étant utilisé en association avec une thérapie entrainant une cassure de l'ADN. Les oligonucléotides de la présente invention sont indiqués dans le Tableau 1 ci- après : NO : séquence Séquence 5' - 3' Dénomination de Nom du l'oligonucléotide siRNA SEQ ID NO : 1 GACUCAGCUGCCCCAUCCA [ dl ] [ cll ] siAR-1 Brin 1 siAR-1 SEQ ID NO : 2 UGGAUGGGGCAGCUGAGUC [ dl ] [ cll ] siAR-1 Brin 2 10 15 20 3058062 4 NO : séquence Séquence 5' - 3' Dénomination de Nom du l'oligonucléotide siRNA SEQ ID NO : 3 GACUCAGCUGCCCCAUCCA siAR-lb Brin 1 siAR-lb SEQ ID NO : 4 UGGAUGGGGCAGCUGAGUC siAR-lb Brin 2 SEQ ID NO : 5 GACUCAGCUGCCCCAUCCACG [ dl ] [ cll ] siAR-2 Brin 1 siAR-2 SEQ ID NO : 6 CGUGGAUGGGGCAGCUGAGUC [ dl ] [ cll ] siAR-2 Brin 2 SEQ ID NO : 7 GACUCAGCUGCCCCAUCCACG siAR-2b Brin 1 siAR-2b SEQ ID NO : 8 CGUGGAUGGGGCAGCUGAGUC siAR-2b Brin 2 SEQ ID NO : 9 GACUCAGCUGCCCCAUCCAC [dl ] [dl ] siAR-3 Brin 1 siAR-3 SEQ ID NO : 10 GUGGAUGGGGCAGCUGAGUC [dT] [dl] siAR-3 Brin 2 SEQ ID NO : 11 GACUCAGCUGCCCCAUCCAC siAR-3b Brin 1 siAR-3b SEQ ID NO : 12 GUGGAUGGGGCAGCUGAGUC siAR-3b Brin 2 Pour chacune des séquences numérotées de 1 à 12 (première colonne) : - La seconde colonne indique la séquence dans l'orientation 5' vers 3'. La notation [dT][dT] est utilisée pour indiquer la présence de deux désoxythymidines débordantes. 5 - La troisième colonne indique la dénomination de l'oligonucléotide. - La quatrième colonne indique le nom du siRNA constitué par l'association d'un oligonucléotide de type brin 1 ou d'un oligonucléotide dont la séquence présente au moins 80% d'identité avec cet oligonucléotide de type brin 1, et d'un oligonucléotide de type brin 2 ou d'un oligonucléotide dont la séquence présente au moins 80% d'identité avec cet 10 oligonucléotide de type brin 2. Lorsque les siRNAs indiqués dans le Tableau 1 sont constitués de deux oligonucléotides simple brin dont la séquence est à 100% identique à celle inscrite dans le Tableau 1, la séquence cible de tous ces siRNAs (séquence de l'ARNm à laquelle ils s'hybrident) dans l'ARNm codant le récepteur des androgènes est identique chez de 15 nombreuses espèces dont l'homme, le rat, la souris, le singe, le chien. La conservation de la séquence cible d'un siRNA entre l'homme et d'autres espèces animales est avantageuse car elle augmente fortement la probabilité que les résultats des études précliniques, notamment celles de toxicologie, soient prédictives des effets chez l'humain. La séquence cible de tous les siRNAs indiqués dans le Tableau 1 est transcrite à partir 20 de l'exonl du récepteur des androgènes. Ainsi, tous ces siRNAs inhibent l'expression de toutes les formes d'épissage du récepteur des androgènes, y compris celles partiellement ou 3058062 5 complètement délétées du domaine de liaison des ligands, comme par exemple les variants AR-V7 du récepteur. Un « oligonucléotide double brin » selon la présente invention s'entend plus particulièrement d'un siRNA (Small Interfering RNA) qui comprend un brin dit « guide » et 5 un brin dit « passager ». Plus précisément, lorsque l'oligonucléotide double brin est un siRNA, le brin guide qui est chargé dans le complexe RISC s'hybride avec une région d'un ARNm dont il est complémentaire. L'ARNm est alors coupé par RISC puis dégradé, ou bien sa traduction est empêchée. La protéine correspondant à cet ARNm ne peut donc plus être synthétisée. 10 L'expression « au moins 80% d'identité » signifie 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% et 100%, notamment 90%, 95% et 99%. Dans un aspect préféré de l'invention, ledit oligonucléotide double brin est le couple siAR-1. 15 Dans un aspect de l'invention, ledit oligonucléotide est utilisé chez un patient soumis à une thérapie entrainant une cassure de l'ADN. Selon l'invention, ladite thérapie entraine de façon directe ou indirecte une cassure de l'ADN simple brin ou double brin. Dans un aspect particulier, ladite thérapie entrainant une cassure de l'ADN est choisie 20 parmi la radiothérapie et/ou la chimiothérapie. La radiothérapie fait référence à une méthode de traitement locorégional des cancers, utilisant des radiations pour détruire les cellules cancéreuses en bloquant leur capacité à se multiplier. La technique et les modalités de traitement radiothérapeutique, notamment les doses de radiation délivrées, sont adaptées en fonction du cancer et du patient. On distingue 25 trois grandes techniques de radiothérapie que sont la radiothérapie externe, la curiethérapie et la radiothérapie métabolique vectorielle. Chacune d'elle possède ses indications selon le type de tumeur et sa localisation. - La radiothérapie externe est la plus connue et la plus utilisée. La source de rayonnement, à l'extérieur du patient, produit des faisceaux de rayons X haute énergie et des 30 faisceaux d'électrons. - La curiethérapie, aussi appelée brachythérapie, est une radiothérapie locale par implantation de grains ou d'aiguilles radioactifs. Une telle thérapie est notamment utilisée dans le traitement des cancers de la prostate. 3058062 6 - La radiothérapie métabolique vectorielle, est une technique de radiothérapie reposant sur l'administration par voie orale ou par injection d'un agent radio-pharmaceutique marqué par un radioélément. L'isotope radioactif va se fixer préférentiellement sur les cellules cibles malades. Par exemple l'iode 131 se fixe sur la thyroïde. Les douleurs métastatiques osseuses 5 peuvent ainsi être traitées par exemple par injection de samarium 153, de chlorure de strontium liquide marqué au strontium 894, ou de chlorure de radium 223. La chimiothérapie fait référence à un traitement médicamenteux (agents chimiothérapeutiques cytostatiques et antinéoplasiques) contre le cancer. Dans un aspect particulier, ladite chimiothérapie entrainant une cassure de l'ADN est 10 effectuée à l'aide d'au moins un agent chimiothérapeutique choisi parmi : les agents alkylants, les agents anti-métabolites, les antibiotiques cytotoxiques, les inhibiteurs de topoisomérase I, les inhibiteurs de topoisomérase II, les antibiotiques anti-tumoraux, les agents génotoxiques, les inhibiteurs de la PARP (poly(ADP-ribose) polymerase). Dans un aspect particulier, un agent chimiothérapeutique est notamment choisi parmi : 15 Arabinosylcytosine, Bleomycine, Busulfan, Capecitabine, Carboplatine, Carmustine, Chlorambucil, Cisplatine, Cladribine, Cyclophosphamide, Dacarbazine, Daunorubicine, Doxorubicine, Epirubicine, Etoposide, Floxuridine, Fludarabine, Fluorouracil et notamment 5-Fluorouracil, Gemcitabine, Hydroxyurée, Idarubicine, Ifosfamide, Iniparib, Irinotecan, Lomustine, Mechlorethamine, Melphalan, Mercaptopurine et notamment 6- 20 Mercaptopurine, Methotrexate, Mitomycine C, Mitoxantrone HC1, Mustine, Niraparib, Olaparib, Oxaliplatine, Procarbazine, Rubitecan, Rucaparib, Streptozocin, Talazopanib, Thioguanine et notamment 6-Thioguanine, Topotecan, Veliparib, Actinomycine D, Amsacrine, Anthracyclines, Camptotécine, Epipodophyllotoxine, Plicamycine, Temozolomide. 25 Dans un aspect particulier, le cancer est une tumeur primaire, ou une métastase d'une tumeur primaire. Dans un aspect particulier, le cancer est un cancer prostatique ou un cancer non prostatique. Dans un aspect particulier, le cancer est un cancer de l'anus, de l'appendice, de la 30 bouche, des bronches et/ou des voies aériennes supérieures, du canal biliaire, de la cavité nasale et paranasale, du cerveau, du coeur, du col de l'utérus, du colon, du corps de l'utérus, de l'estomac, du foie, des glandes salivaires, de la gorge, de la langue, des lèvres, du nasopharynx, de l'oesophage, des os, de l'ovaire, du pancréas, de la parathyroïde, du pénis, de 3058062 7 la plèvre, du poumon, de la prostate, du rectum, du rein, du sein, des surrénales, des testicules, de la tête et du cou, du thymus, de la thyroïde, de l'urètre, du vagin, de la vésicule biliaire, de la vessie, de la vulve, un cancer gastro-intestinal, un lymphome, un mélanome ou un cancer de la peau hors mélanome, un myélome, un sarcome, une leucémie, un mésotheliome, un 5 cholangiocarcinome, un ostéosarcome, un glioblastome, un astrocytome, un oligodendrogliome, un chondrosarcome, un liposarcome, un rhabdomyosarcome, un pheochromocytome, ou les métastases de ces cancers se développant dans d'autres organes. Dans un aspect particulier, ladite thérapie entrainant une cassure de l'ADN et l'administration dudit oligonucléotide sont simultanées ou successives. Le terme 10 « successives » s'entend selon l'invention de l'expression « séparées, étalées dans le temps ». Dans un aspect particulier, ledit oligonucléotide est formulé pour un mode d'administration systémique, en continu ou en bolus, en doses uniques ou répétées. Selon l'invention, les termes « formulé pour » s'entendent également des termes « administré par ». 15 Dans un aspect particulier, ledit mode d'administration systémique est choisi parmi le mode d'administration sous-cutané, intraveineux, intrap éritoné al, intramusculaire, intradermique, intranasal, intravaginal, intrarectal, sublingual, intrathécal, intracérébral, oral, et est notamment sous-cutané. Dans un aspect préféré, ledit mode d'administration est continu, en sous-cutané. 20 Dans un aspect particulier, ledit oligonucléotide est formulé pour un mode d'administration à une dose thérapeutiquement efficace, et en particulier à des doses de 0.005 mg/kg/jour à 30 mg/kg/jour, notamment 0,01 mg/kg/jour à 10 mg/kg/jour. De «0.005 mg/kg/jour à 30 mg/kg/jour » s'entend de toutes les doses comprises de 0.005 mg/kg/jour à 30 mg/kg/jour, par exemple 0.008 ; 0.01 ; 0.05 ; 0.1 ; 0.5 ; 1.0 ; 1.5 ; 10.0 ; 25 10.5 ; 14.0 ; 14.5 ; 20 ; 20.5 ; 25 ; 25.5 ; 29.5 mg/kg/jour. Selon l'invention, ledit oligonucléotide peut présenter des modifications chimiques sur l'un et/ou l'autre brin, sur un ou plusieurs nucléotides situés aux extrémités terminales 3' ou 5', et/ou sur un ou plusieurs nucléotides constituant le squelette interne. Par exemple, lesdites modifications chimiques se situent sur le ribose et/ou la base et/ou l'acide 30 phosphorique. Lesdites modifications chimiques comprennent par exemple au moins une substitution du groupement OH en 2' du ribose par un groupement 2'-O-methyl RNA (2'OMe) ou 2'-O-methoxyethyl (2'MOE) ou 2'-fluoro (2'F) ou 2'-fluoro-f3--arabinonucleotide (FANA), une alkylation de l'oxygène en 2' en aminoethyl-, guanidinoethyl-, cyanoethyl- ou 3058062 8 allyl, un remplacement du groupement phosphodiester par un phosphorothioate, une alkylation ou une thiloation de un ou plusieurs nucléotides de l'oligonucléotide, le remplacement d'un ribonucléotide par un desoxyribonucléotide, ou le remplacement d'un nucléotide par un Locked Nucleic Acid (LNA). 5 Dans un aspect particulier, ledit oligonucléotide est dépourvu de modification chimique. Dans un aspect particulier, ledit oligonucléotide est dépourvu de modification chimique et comporte deux désoxynucléotides débordant à l'extrémité 3', notamment deux désoxythymidines débordantes. 10 Dans un aspect particulier, ledit oligonucléotide est dépourvu de modification chimique et ne comporte pas deux désoxynucléotides débordant à l'extrémité 3', notamment deux désoxythymidines débordantes. Dans un aspect particulier, ledit oligonucléotide est dans une solution ne contenant pas d'agent de vectorisation. 15 Dans un aspect particulier, ledit oligonucléotide est en association avec un agent de vectorisation. Selon l'invention, un agent de vectorisation est un agent qui facilite la pénétration de l'oligonucléotide dans les cellules de l'organisme. Cet agent peut être chimiquement conjugué ou associé de façon non covalente à l'oligonucléotide. Il s'agit par exemple de lipides, de 20 polymères, de peptides, de dendrimères, de dérivés de la polyéthylènimine, de nanoparticules, de sphères magnétiques, ou de nanostructures inorganiques ou organiques. Dans tous les aspects de la présente invention, ledit oligonculéotide peut être associé à un agent de vectorisation, qu'il soit associé à une molécule d'adressage ou qu'il ne soit pas associé à une molécule d'adressage. 25 Selon l'invention, une molécule d'adressage est une molécule adressant l'oligonucléotide soit de façon passive vers une tumeur, comme par exemple du PEG, soit de façon active vers un type cellulaire particulier, comme par exemple les cellules endothéliales ou les cellules cancéreuses. Par exemple et de façon non exhaustive, une molécule d'adressage peut être, un aptamère, un anticorps, la transferrine, un peptide RGD, un ligand, ou un 30 ribozyme, cette molécule d'adressage ciblant une molécule exprimée à la surface des cellules ciblées, comme par exemple un récepteur ou le PSMA (Prostate Specific Membrane Antigen). 3058062 9 De plus, et dans tous les aspects de la présente invention, ledit oligonucléotide peut être associé à une molécule d'adressage, qu'il soit associé à un agent de vectorisation ou qu'il ne soit pas associé à un agent de vectorisation. Dans un aspect préféré, ledit oligonucléotide est associé à une molécule d'adressage 5 et n'est pas associé à un agent de vectorisation. Dans un aspect préféré, ledit oligonucléotide n'est pas associé à une molécule d'adressage et n'est pas associé à un agent de vectorisation. Selon l'invention, ladite prévention et/ou ledit traitement est effectué chez un patient humain. 10 Dans un aspect, l'invention concerne également un produit de combinaison contenant : - un oligonucléotide double brin choisi parmi les couples : siAR-1, siAR-lb, siAR- 2, siAR-2b, siAR-3, siAR-3b, et - au moins un agent chimiothérapeutique qui entraine une cassure de l'ADN, pour une utilisation simultanée ou successive dans la prévention et/ou le traitement d'un 15 cancer. Dans un aspect, l'invention concerne également un produit de combinaison contenant : - un oligonucléotide double brin choisi parmi les couples : siAR-1, siAR-lb, siAR-2, siAR-2b, siAR-3, siAR-3b, et - au moins un agent radiopharmaceutique qui entraine une cassure de l'ADN, 20 pour une utilisation simultanée ou successive dans la prévention et/ou le traitement d'un cancer. *Dans un deuxième aspect, l'invention concerne également un oligonucléotide double brin choisi parmi les couples : siAR-1, siAR-lb, siAR-2, siAR-2b, siAR-3, siAR-3b pour son 25 utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'un cancer, à l'exception d'un cancer de la prostate dépendant du récepteur des androgènes. Un « cancer de la prostate dépendant du récepteur des androgènes » s'entend d'un cancer de la prostate exprimant le récepteur des androgènes et dépendant pour son développement de la signalisation activée par ce récepteur. 30 Dans un aspect particulier de ce deuxième aspect, ledit cancer est un cancer du foie, du sein, du rein, de la vessie, ou les métastases de ces cancers se développant dans d'autres organes. 3058062 10 Dans un aspect particulier de ce deuxième aspect, ledit cancer est un cancer de l'anus, de l'appendice, de la bouche, des bronches et/ou des voies aériennes supérieures, du canal biliaire, de la cavité nasale et paranasale, du cerveau, du coeur, du col de l'utérus, du colon, du corps de l'utérus, de l'estomac, du foie, des glandes salivaires, de la gorge, de la langue, des 5 lèvres, du nasopharynx, de l'oesophage, des os, de l'ovaire, du pancréas, de la parathyroïde, du pénis, de la plèvre, du poumon, de la prostate androgéno-indépendant, du rectum, du rein, du sein, des surrénales, des testicules, de la tête et du cou, du thymus, de la thyroïde, de l'urètre, du vagin, de la vésicule biliaire, de la vessie, de la vulve, un cancer gastro-intestinal, un lymphome, un mélanome ou un cancer de la peau hors mélanome, un myélome, un 10 sarcome, une leucémie, un mésotheliome, un cholangiocarcinome, un ostéosarcome, un glioblastome, un astrocytome, un oligodendrogliome, un chondrosarcome, un liposarcome, un rhabdomyosarcome, un pheochromocytome, ou les métastases de ces cancers se développant dans d'autres organes, et plus particulièrement un cancer de la prostate androgénoindépendant. 15 Dans un aspect particulier de ce deuxième aspect, ledit oligonucléotide est formulé pour un mode d'administration systémique continu ou en bolus, en doses uniques ou répétées. Dans un aspect particulier de ce deuxième aspect, ledit mode d'administration systémique continu est choisi parmi le mode d'administration sous-cutané, intraveineux, intrapéritonéal, intramusculaire, intradermique, intranasal, intravaginal, intrarectal, sublingual, 20 intrathécal, intracérébral, oral, et est notamment sous-cutané. Dans un aspect particulier de ce deuxième aspect, ledit oligonucléotide est formulé pour un mode d'administration à une dose thérapeutiquement efficace, et en particulier à des doses de 0.005 mg/kg/jour à 30 mg/kg/jour, notamment 0,01 mg/kg/jour à 10 mg/kg/jour. Dans un aspect particulier de ce deuxième aspect, ledit oligonucléotide présente des 25 modifications chimiques telles que des modifications chimiques sur l'un et/ou l'autre des deux brins, sur un ou plusieurs nucléotides situés aux extrémités terminales 3' ou 5', et/ou sur un ou plusieurs nucléotides constituant le squelette interne. Dans un aspect particulier de ce deuxième aspect, ledit oligonucléotide est dépourvu de modification chimique. 30 Dans un aspect particulier de ce deuxième aspect, ledit oligonucléotide est dépourvu de modification chimique, et comporte deux désoxynucléotides débordant à l'extrémité 3', notamment deux désoxythymidines débordantes. 3058062 11 Dans un aspect particulier de ce deuxième aspect, ledit oligonucléotide est dépourvu de modification chimique et ne comporte pas deux désoxynucléotides débordant à l'extrémité 3', notamment deux désoxythymidines débordantes. Dans un aspect particulier de ce deuxième aspect, ledit oligonucléotide est en solution 5 ne contenant pas d'agent de vectorisation ou n'est pas associé à un agent de vectorisation. Dans un aspect particulier de ce deuxième aspect, ledit oligonucléotide est en solution contenant un agent de vectorisation ou est associé à un agent de vectorisation. Dans un aspect particulier de ce deuxième aspect, ledit oligonucléotide est associé ou n'est pas associé à une molécule d'adressage. 10 Dans un aspect particulier de ce deuxième aspect, ladite prévention et/ou ledit traitement est effectué chez un patient humain. L'invention sera mieux illustrée par les exemples et les figures suivantes. Les exemples ci-après visent à éclaircir l'objet de l'invention et illustrer des modes de réalisation 15 avantageux, mais en aucun cas vise à restreindre la portée de l'invention. Légende des figures : Figure 1 : Complémentarité des séquences des siRNAs avec l'ARNm codant chez l'homme le récepteur des androgènes et avec celui codant H2AX. 20 Les positions indiquées correspondent respectivement à celles de l'ARNm du récepteur des androgènes humain (AR, Numéro d'accession : NM 000044.3) et de l'ARNm de H2AX chez l'homme (Numéro d'accession : NM 002105.2). Les bases soulignées sont celles qui sont parfaitement complémentaires de celles du brin antisens du siRNA, c'est-à-dire identiques à celles du brin sens représenté sur la figure. AR est représenté par SEQ ID NO : 13 ; H2AX 25 par SEQ ID NO : 14. Figure 2 : Quantification par RT-qPCR des ARNm codant AR, PSA et H2AX 48h après transfection d'un siRNA contrôle (cont) ou de siAR-1. Ordonnée : quantité de l'ARNm indiqué (AR, PSA, H2AX), normalisée par la quantité d'ARNm Cyclophiline A. Les valeurs mesurées dans les cellules traitées par siAR-1 (barres gris clair) sont rapportées à celles 30 mesurées dans les cellules transfectées par un siRNA contrôle (barres gris foncé). LNCaP et C4-2 correspondent aux cellules tumorales qui ont été transfectées par le siRNA contrôle et siAR-1. 3058062 12 Figure 3 : Quantification par RT-qPCR des ARNm codant H2AX 48h après transfection d'un siRNA contrôle, de siAR-1 ou de siAR-2. Ordonnée : quantité de l'ARNm H2AX, normalisée par la quantité d'ARNm Cyclophiline A dans les cellules C4-2 traitées par siAR-1 ou siAR-2, rapportée à celle mesurée dans les cellules transfectées par un siRNA contrôle. 5 Figure 4 : Immuno détection par western blot de l'expression de AR et de H2AX 48h après transfection des cellules par un siRNA contrôle ou par siAR-1 noté ici SXL01. Les poids moléculaires de marqueurs sont indiqués à gauche. Figure 5 : Immuno détection de yH2AX (première colonne) et de 53BP1 (deuxième colonne) dans des cellules C4-2 traitées pendant 6h par de la bléomycine (10pM, deuxième et 10 quatrième lignes) ou le véhicule (première et troisième lignes) ajouté 72 h après transfection des cellules par un siRNA contrôle ou par siAR-1. Le DAPI (troisième colonne) est utilisé pour détecter les noyaux des cellules. Figure 6 : Viabilité cellulaire, mesurée par un test métabolique MTT, 48h après traitement par de la bléomycine 101.1M ou par son véhicule ajoutés 24 h après transfection des cellules 15 par un siRNA contrôle ou par siAR-1. Abscisse: dose de Bléomycine (première ligne) et siRNA transfecté (deuxième ligne) dans les cellules LNCaP (barres gris clair) ou C4-2 (barres noires). Ordonnée, mesure de l'activité MTT par densité optique. Les valeurs des différents échantillons sont rapportées à la moyenne des valeurs mesurées dans les cellules cultivées en condition contrôle. 20 EXEMPLES Exemple 1 : les siRNA siAR-1, siAR-lb, siAR-2, siAR-2b, siAR-3, siAR-3b s'hybrident avec l'ARNm codant AR, et avec celui codant H2AX. 25 Les alignements indiqués dans la Figure 1 montrent que 17 bases de H2AX s'hybrident parfaitement avec celles de siAR-lb, siAR-2b ou siAR-3b. L'hybridation avec les oligonucléotides siAR-1, siAR-2, siAR-3 est identique, à l'exception des deux désoxythymidines débordantes en 3' qui ne s'hybrident pas. 30 Exemple 2 : siAR-1 inhibe l'expression de H2AX. Les cellules tumorales LNCaP ou C4-2 ont été transfectées par un siRNA contrôle (cont) ou par siAR-1. Les cellules ont été récoltées 48h après transfection, les ARNm extraits et quantifiés par RT-qPCR. L'ARNm de la cycophiline A, qui n'est pas régulé par AR, est 3058062 13 quantifié pour normaliser les résultats par rapport au contenu en ARNm mis en jeu dans la réaction (méthode delta-delta CT). Les résultats sont présentés dans la Figure 2. On observe que dans les deux lignées, siAR-1 inhibe l'expression de AR et du PSA qui est un gène régulé par AR. De plus, siAR-1 inhibe 5 l'expression de H2AX à plus de 90% dans les deux lignées. Exemple 3 : siAR-1 et siAR-2 inhibent l'expression de H2AX. Les cellules tumorales C4-2 ont été transfectées par un siRNA contrôle (cont), par siAR-1 ou par siAR-2. Les cellules ont été récoltées 48h après transfection, les ARNm extraits et 10 quantifiés par RT-qPCR. L'ARNm de la cycophiline A, qui n'est pas régulé par AR, est quantifié pour normaliser les résultats par rapport au contenu en ARNm mis en jeu dans la réaction (méthode delta-delta CT). Les résultats sont présentés dans la Figure 3. On observe que siAR-1 et siAR-2 inhibent l'expression de H2AX, siAR-1 plus efficacement que siAR-2. 15 Exemple 4 : Inhibition de l'expression protéique de H2AX par siAR-1. Les cellules tumorales prostatiques résistantes à la castration C4-2 ont été transfectées par un siRNA contrôle (cont) ou par siAR-1, noté SXL01. 48h après transfection, les protéines cellulaires ont été analysées par western blot pour quantifier l'expression d'AR et d'H2AX. 20 L'immuno détection de la tubuline est utilisée pour s'assurer d'analyser des quantités comparables de protéines dans les différentes conditions. Les résultats sont présentés dans la Figure 4. On observe que le siRNA siAR-1 inhibe efficacement l'expression de AR mais également celle de H2AX. 25 Exemple 5 : L'inhibition de H2AX empêche le recrutement de 53BP1 sur les lésions de l'ADN induites par la bléomycine et diminue la viabilité cellulaire. La bléomycine est un agent induisant des cassures de l'ADN. Ce traitement induit très rapidement la phosphorylation de H2AX (noté alors yH2AX) et son recrutement sur l'ADN, ce qui permet l'assemblage de la machinerie de réparation de l'ADN, qui comporte notamment 30 la protéine 53BP1. Des cellules C4-2 ont été transfectées par un siRNA contrôle ou par siAR-1. 72h après transfection, les cellules ont alors été traitées pendant 6h par 101.1M de bléomycine ou par le véhicule correspondant puis fixées. Les protéines yH2AX et 53BP1 ont été détectées par 3058062 14 immunofluorescence indirecte avec des anticorps spécifiques. Le DAPI est utilisé pour visualiser les noyaux cellulaires. Les résultats sont présentés dans la Figure 5. On observe que dans les cellules transfectées par le siRNA contrôle en absence de bléomycine, yH2AX est détectable mais faiblement 5 exprimé, tandis que l'expression de 53BP1 est majoritairement diffuse. Le traitement par la bléomycine augmente fortement l'expression de yH2AX tandis que le marquage de 53BP1 devient punctiforme, traduisant son recrutement via yH2AX sur les lésions de l'ADN. Dans les cellules transfectées par siAR-1, l'expression de H2AX dans les cellules non traitées par la bléomycine est très réduite par rapport à celle des cellules transfectées par le siRNA contrôle 10 et non traitées par la bléomycine alors que l'expression de 53BP1 est comparable. Après traitement par la bléomycine, on ne voit dans les cellules transfectées par siAR-1 ni augmentation de H2AX, ni recrutement de 53BP1 sur des points focaux de réparation des lésions de l'ADN. Ceci indique un déficit de réparation de l'ADN. 15 Dans une autre expérience, des cellules LNCaP ou C4-2 ont été transfectées par un siRNA contrôle ou par siAR-1. 24h après transfection, les cellules ont été traitées pendant 48h par lOpM de bléomycine ou par le véhicule puis leur activité métabolique mesurées par un test MTT, qui permet d'évaluer la viabilité des cellules. L'activité métabolique des cellules a été rapportée à celle mesurée dans les cellules en condition contrôle (transfection par le siRNA 20 contrôle, traitement par le véhicule). Les résultats sont représentés dans la Figure 6. On observe que dans les deux lignées, le traitement par siAR-1 seul et celui par la bléomycine seule réduisent la viabilité cellulaire. L'association de ces deux traitements produit des effets environ deux fois plus qu'additifs pour inhiber la prolifération montrant un effet synergique entre ces deux traitements. 15 REVENDICATIONS1. Oligonucléotide double brin choisi parmi les couples siAR-1, siAR- 1 b, siAR-2, siAR-2b, siAR-3, siAR-3b, tels qu'indiqués dans le Tableau 2, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'un cancer, ledit oligonucléotide étant utilisé en association avec une thérapie entrainant une cassure de l'ADN simple brin ou double brin. 2. Oligonucléotide double brin pour son utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ladite thérapie entrainant une cassure de l'ADN est choisie parmi la radiothérapie et/ou la chimiothérapie. 3. Oligonucléotide double brin pour son utilisation selon la revendication 2, dans laquelle ladite chimiothérapie entrainant une cassure de l'ADN est effectuée à l'aide d'au moins un agent chimiothérapeutique choisi parmi : les agents alkylants, les agents antimétabolites, les antibiotiques cytotoxiques, les inhibiteurs de topoisomérase I, les inhibiteurs de topoisomérase II, les antibiotiques anti-tumoraux, les agents génotoxiques, les inhibiteurs de la PARP, et est notamment choisi parmi Arabinosylcytosine, Bleomycine, Busulfan, Capecitabine, Carboplatine, Carmustine, Chlorambucil, Cisplatine, Cladribine, Cyclophosphamide, Dacarbazine, Daunorubicine, Doxorubicine, Epirubicine, Etoposide, Floxuridine, Fludarabine, Fluorouracil et notamment 5-Fluorouracil, Gemcitabine, Hydroxyurée, Idarubicine, Ifosfamide, Iniparib, Irinotecan, Lomustine, Mechlorethamine, Melphalan, Mercaptopurine et notamment 6-Mercaptopurine, Methotrexate, Mitomycine C, Mitoxantrone HC1, Mustine, Niraparib, Olaparib, Oxaliplatine, Procarbazine, Rubitecan, Rucaparib, Streptozocin, Talazopanib, Thioguanine et notamment 6-Thioguanine, Topotecan, Veliparib, Actinomycine D, Amsacrine, Anthracyclines, Camptotécine, Epipodophyllotoxine, Plicamycine, Temozolomide. 4. Oligonucléotide double brin pour son utilisation selon l'une quelconque que des revendications précédentes, dans laquelle le cancer est un cancer de l'anus, de l'appendice, de la bouche, des bronches et/ou des voies aériennes supérieures, du canal biliaire, de la cavité nasale et paranasale, du cerveau, du coeur, du col de l'utérus, du colon, du corps de l'utérus, de l'estomac, du foie, des glandes salivaires, de la gorge, de la langue, des 16 3058062 lèvres, du nasopharynx, de l'oesophage, des os, de l'ovaire, du pancréas, de la parathyroïde, du pénis, de la plèvre, du poumon, de la prostate, du rectum, du rein, du sein, des surrénales, des testicules, de la tête et du cou, du thymus, de la thyroïde, de l'urètre, du vagin, de la vésicule biliaire, de la vessie, de la vulve, un cancer gastro-intestinal, un lymphome, un mélanome ou un cancer de la peau hors mélanome, un myélome, un sarcome, une leucémie, un mésotheliome, un cholangiocarcinome, un ostéosarcome, un glioblastome, un astrocytome, un oligodendrogliome, un chondrosarcome, un liposarcome, un rhabdomyosarcome, un pheochromocytome, ou les métastases de ces cancers se développant dans d'autres organes. 5. Oligonucléotide double brin pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit oligonucléotide est formulé pour un mode d'administration systémique continu ou en bolus, en doses uniques ou répétées, et notamment dans laquelle ledit mode d'administration systémique est choisi parmi le mode d'administration sous-cutané, intraveineux, intrapéritonéal, intramusculaire, intradermique, intranasal, intravaginal, intrarectal, sublingual, intrathécal, intracérébral, oral, et est notamment sous-cutané, et en particulier un mode d'administration continu et sous-cutané. 6. Oligonucléotide double brin pour son utilisation selon l'une quelconque que des revendications précédentes, dans laquelle ledit oligonucléotide est formulé pour un mode d'administration à une dose thérapeutiquement efficace, et notamment à des doses de 0.005 mg/kg/jour à 30 mg/kg/jour, plus particulièrement 0,01 mg/kg/jour à 10 mg/kg/jour. 7. Oligonucléotide double brin choisi parmi les couples siAR-1, siAR- lb, siAR-2, siAR-2b, siAR-3, siAR-3b, tels qu'indiqués dans le Tableau 2, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'un cancer, à l'exception d'un cancer de la prostate dépendant du récepteur des androgènes. 8. Oligonucléotide double brin pour son utilisation selon la revendication 7, dans laquelle ledit oligonucléotide est formulé pour un mode d'administration systémique continu ou en bolus, en doses uniques ou répétées, et notamment dans laquelle ledit mode d'administration systémique continu est choisi parmi le mode d'administration sous-cutané, intraveineux, intrapéritonéal, intramusculaire, intradermique, intranasal, intravaginal, 17 3058062 intrarectal, sublingual, intrathécal, intracérébral, oral, et en particulier en continu et sous-cutané. 9. Oligonucléotide double brin pour son utilisation selon la revendication 7 ou 8, dans laquelle ledit oligonucléotide est formulé pour un mode d'administration à une dose thérapeutiquement efficace, et notamment à des doses de 0.005 mg/kg/jour à 30 mg/kg/jour, plus particulièrement 0,01 mg/kg/jour à 10 mg/kg/jour. 10. Oligonucléotide double brin pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans laquelle ledit oligonucléotide est dans une solution contenant un agent de vectorisation ou ne contenant pas d'agent de vectorisation. 11. Oligonucléotide double brin pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans laquelle ledit oligonucléotide est dans une solution, et est associé ou non à une molécule d'adressage.