Brevet FR3061658A1 — publié le 20180713

Domaine technique de l'invention La présente invention concerne une composition pharmaceutique qui peut être utilisée comme médicament, notamment pour le traitement thérapeutique de la dyslipidémie concomitante ou consécutive à une pathologie diabétique. Art Antérieur Les pandémies d'obésité, de syndrome métabolique et de diabète sont directement associées à une incidence de l'athérosclérose précoce et des maladies cardiovasculaires (troubles cardiaques, vasculaires) ou artérielles (artères du cou, des jambes, du coeur, etc). Même si la pathogenèse de l'athérosclérose est évidemment multifactorielle, la dyslipidémie est un prédicteur important du risque cardiovasculaire chez le diabétique. Dans le diabète de type 2, la dyslipidémie se traduit par des anomalies à la fois quantitatives et qualitatives des lipoprotéines (avec des particules LDL petites, denses, enrichies en cholestérol, ayant des propriétés particulièrement athérogènes, une augmentation de leur susceptibilité à l'oxydation et de leur rétention dans la paroi artérielle), une augmentation modérée des triglycérides (TG), un abaissement du taux de HDL-cholestérol (HDL-c). Dans la dyslipidémie du diabétique du type 1, les anomalies quantitatives des lipoprotéines sont rares (sauf le cas du diabète de type 1 avec une atteinte rénale). Cependant, les altérations qualitatives des lipoprotéines sont fréquentes et conduisent globalement à une augmentation de l'athérogénicité des particules LDL et à une diminution du pouvoir anti-athérogène des particules HDL. La plupart des données des traitements agissant sur la dyslipidémie proviennent de patients diabétiques de type 2 pour lesquels la dyslipidémie est étroitement corrélée avec l'insulinorésistance et l'hyperinsulinémie. Par contre chez les patients diabétiques de type 1, le risque accru de maladies cardiovasculaires ne doit pas être négligé et les traitements de la dyslipidémie sont également à proposer pour ces patients. Les mesures hygiéno-diététiques classiques demeurent incontournables, mais seules, elles sont souvent insuffisantes et doivent en conséquence être complétées par le traitement médicamenteux. Ainsi, pour normaliser la dyslipidémie, les traitements hypolipémiants sont apparus 30 comme des armes potentielles pour réduire le risque d'évènements cardiovasculaires chez les patients diabétiques. La stratégie thérapeutique consiste à associer des antidiabétiques oraux et/ou injectables et des hypolipémiants. Les combinaisons sont variables en fonction de la 3061658 2 réponse du patient à la thérapie. On retrouve parmi les antidiabétiques oraux : - Les biguanides, ils améliorent la sensibilité à l'insuline au niveau du foie, des muscles ou des graisses. Leur action nécessite toutefois la présence d'insuline endogène ou exogène, 5 - Les sulfamides hypoglycémiants et les glinides, ils stimulent la sécrétion d'insuline par les cellules beta du pancréas. Leur efficacité dépend de la capacité résiduelle du pancréas à sécréter de l'insuline, - Les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase ralentissent le passage du sucre des aliments ingérés de l'intestin vers le sang. Il ne donne pas d'hypoglycémie, 10 - Les incrétines dont le GLP-1 sont des substances libérées par le corps au début des repas pour stimuler la sécrétion d'insuline. On les utilise en pharmacologie soit en injectant du GLP1, soit en diminuant sa dégradation par le corps grâce aux inhibiteurs de l'enzyme DPP4 ou gliptines, - Les inhibiteurs du SGLT2 augmentent l'élimination du glucose dans les urines. 15 Dans les formes injectables, on retrouve les analogues de GLP-1, l'insuline (les insulines rapides, les insulines basales et les mélanges fixes d'insulines). Parmi les hypolipémiants, on retrouve : - Les statines, les plus utilisées, elles sont efficaces dans la diminution du taux de cholestérol dans le sang, en particulier le taux de LDL-cholestérol. Elles diminuent le risque de survenue 20 ou de récidive de maladies résultant du rétrécissement ou de l'occlusion d'artères : infarctus du myocarde, angine de poitrine, artériopathie oblitérante des membranes inférieurs, accident vasculaire cérébral, - Les fibrates, agissent par l'intermédiaire du Récepteur Activé par les Proliférateurs de Peroxisomes de type a : PPARa. Elles diminuent le taux de triglycérides sanguins et 25 augmentent celui du HDL- cholestérol «bon cholestérol». Leur efficacité sur la diminution du risque de survenue de maladies cardiovasculaires semble être modérée, - L'Ezétimibe, inhibe de façon sélective l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés, - L'acide nicotinique, inhibe la libération d'acide gras libre à partir du tissu adipeux, ce qui 30 pourrait contribuer à la diminution des taux plasmatiques de LDL-c, de cholestérol total (CT), de VLDL-c, d'apo B, des triglycérides (TG), de Lp(a) ainsi qu'à une augmentation de HDL-c et de l'Apo A-1, toutes associées à une diminution du risque cardiovasculaire. 3061658 3 - Les acide gras oméga 3, sont acides gras essentiels nécessaires au développement et au bon fonctionnement du corps humain, mais que le corps ne sait pas fabriquer. Cependant, les données de la littérature récente ont conduit à s'interroger sur l'effet des statines sur le risque de complications cardiovasculaires et le risque de perturbation de 5 l'équilibre glycémique. En effet, dans l'étude TNT, les patients diabétiques recevant atorvastatine 80 mg avaient plus d'événements cardiovasculaires au terme de l'étude que les non diabétiques recevant uniquement atorvastatine 10 mg. Ce risque résiduel a également été mis en évidence dans l'étude ACCORD-lipids, notamment en prévention secondaire et pour les patients ayant 10 une dyslipidémie athérogène (caractérisée par une augmentation des TG et HDL-c bas). D'autre part, des études (PROVE-IT ou JUPITER) ont montré qu'en dehors de tous signes d'intolérance au glucose, certaines personnes développent un diabète sous traitement par statines. Une méta-analyse de ces travaux confirme une majoration de 9% du risque de diabète. Plus grave encore, il semblerait que chez les femmes ménopausées, cette 15 augmentation du risque puisse atteindre près de 50%. En dépit de ce constat, il n'est pas possible à l'heure actuelle de se passer des statines car leurs bénéfices cardiovasculaires sont tels, qu'il n'y a pas lieu de remettre en cause le rapport bénéfice/risque. Paradoxalement, la tendance vise à intensifier le traitement en raison d'un risque cardiovasculaire résiduel sous statines. 20 En ce qui concerne l'ézétimibe, les fénofifbrates et la niacine, au delà de leur association respective avec les statines qui est dotée d'effets biologiques hypolipémiants avérés, il n'existe qu'un nombre limité de données sur l'homéostasie du glucose. Par ailleurs, chez les patients diabétiques et les obèses, les globules blancs, les monocytes circulants, les macrophages, les adipocytes matures ont des caractéristiques 25 inflammatoires. Ils ont un impact sur le tissu adipeux et d'autres organes puisqu'ils contribuent au développement de perturbations dans le foie, le pancréas, les muscles , le cerveau ou le système cardiovasculaire. Cette inflammation est mise en évidence par la surexpression de biomarqueurs biologiques tels que : TNFa, IL-6, adipokines, l'ACSL1, les leucotriènes. Le facteur de nécrose tumoral alpha (TNFa) joue un rôle dans le développement de 30 l'insulinorésistance associée à l'obésité. Il réduit également l'oxydation des acides gras dans les hépatocytes et le muscle et squelettique. Il inhibe la différentiation adipocytaire en agissant sur C/EBP et PPAR. Il augmente aussi la lipolyse. 3061658 4 L'interleukine-6 (IL-6) joue un rôle important dans l'initiation et l'accélération de l'inflammation chronique. Il est aussi impliqué dans la résistance de l'insuline associée à l'obésité. L'augmentation de ces taux plasmatiques est associée à des variables (le taux plasmatique de glucose à jeun, le LDL-c, le cholestérol total, l'indice de masse corporelle) qui 5 pourraient contribuer au développement de complications microvasculaires chez les patients diabétiques. D'autre part, le PPARy (Récepteur gamma activé par la prolifération des péroxysomes) atténue l'effet du TNFa et IL-6 dans le tissu adipeux et améliore ainsi la sensibilité à l'insuline. 10 La quasi-totalité des adipokines est impliquée dans l'inflammation liée à l'augmentation de la masse adipeuse et joue un rôle dans le développement de l'insulinorésistance. Leurs fortes concentrations dans le sang indiquent qu'elles jouent un rôle essentiel dans l'installation et dans le développement d'un certain nombre de complications liées à l'obésité (diabète et maladies cardiovasculaires notamment). 15 Il convient aussi de noter que, l'inflammation liée à l'athérosclérose diabétique est corrélée à la surproduction de ACSL1. Les leucotriènes produits par les cellules adipeuses des personnes obèses favorisent l'inflammation et la résistance à l'insuline, première étape vers un diabète. Par ailleurs, il est connu que le d-limonène possède des propriétés antidiabétiques et 20 hypolipémiantes, et peut à cet effet être considéré comme un agent potentiel pour prévenir et traiter les troubles métaboliques. Ses propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires sont connues. Chez l'homme, le d-limonène a démontré une faible toxicité après une dose unique et répétée pendant un an. Il peut également dissoudre les calculs biliaires contenant du cholestérol. Il a un effet neutralisant sur l'acide gastrique et sur le support du péristaltisme 25 normal, en conséquence soulage les brûlures d'estomac et le reflux gastro-oesophagien (RGO). Jing L et al., (2013) Eur J Pharmacol 2013 5 septembre ; 715 (1-3) : 46-55. Doi : 10.1016/j .ejphar.2013.06.022.Epub 2013 Juil 6, ont déterminé les effets préventifs et thérapeutiques du d-limonène sur les troubles métaboliques chez les souris à fortes teneur en graisses induite par l'obésité. En traitement préventif, le d-limonène a diminué la taille des adipocytes blancs et bruns, il a abaissé les triglycérides sériques (TG) et les taux de glycémie à jeun, il a aussi empêché les accumulations des lipides hépatiques chez les souris C57BL/6 3061658 5 nourries avec des aliments riches en graisses. En traitement thérapeutique, le d-limonène a réduit le TG sérique, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-c), les taux de glycémie à jeun, la tolérance au glucose, et a augmenté le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-c) chez les souris obèses. 5 De plus, il est également connu que le lupéol (aussi connu sous le nom de Fagarstérol ou Clérodol), est un composé pharmacologiquement actif possédant des propriétés anti-inflammatoires. Ses propriétés antidiabétiques et antioxydantes sont connues. Il est aussi connu pour offrir une protection substantielle contre les anomalies qui se manifestent au stade précoce de l'athérogenèse hypercholestérolémique. Ses propriétés anticancéreuses sont 10 connues. Il convient de noter que, le lupéol à dose thérapeutique efficace ne montre aucune toxicité sur les cellules normales et les tissus. Le potentiel antidiabétique et antioxydant du lupéol a été étudié par Gupta R et al., [Nat Prod Res. 2012 ; 26 (12) : 1125-9. Doi : 10.1080/14786419.2011.560845.Epub 2011 Nov 1]. Dans leur étude, le lupéol a supprimé la progression du diabète après 21 jours, il a 15 entraîné une diminution de l'hémoglobine glyquée, du glucose dans le serum et l'oxyde nitrique, avec une augmentation concomitante du taux d'insuline sérique. En outre, le lupéol a également augmenté les niveaux d'antioxydants, avec une diminution de la teneur en substances réactives à l'acide thiobarbiturique. Son effet hypocholestérolémiant a été mise en évidence dans une étude réalisée par 20 Keishi Hata et al., (2008) [Article in Phytochemistry Letters 1(4):191-194.December 2008 DOI :10.1016/j.phyto1.2008.09.007. Dans cette étude, le lupéol a fortement bloqué la synthèse de TG et l'accumulation de gouttelettes lipidiques dans les cellules 3T3-L1 stimulées par des inducteurs de différenciation. Il est également connu que le béta-sitostérol inhibe l'absorption intestinal du 25 cholestérol et réduit les taux de cholestérol dans le sang. Le béta-sitostérol est également connu pour diminuer l'inflammation systémique et augmenter l'immunité. Son potentiel antidiabétique et antioxydant sont aussi connus et référencés. Ivorra MD et al., [pharmazie. 1990 avril; 45(4) :271-3] ont suggéré dans leur étude que le bêta-sitostérol-3-bêta-D-glucoside exerce son action sur les cellules bêta pancréatiques intactes en stimulant la sécrétion 30 d'insuline. Par ailleurs, le Methyl Hydroxy Chalcone Polymère (MHCP) est connu comme un mimétique de l'insuline. Il semble fonctionner en synergie avec l'insuline. Il est aussi connu 3061658 6 pour réduire la résistance des cellules graisseuses à l'insuline, et améliore de ce fait le métabolisme du glucose. Le cinnamaldéhyde est connu pour ses propriétés hypoglycémiants, hypolipémiants et anticancéreuses. 5 [Problème Technique à résoudre] Un but de la présente invention est de proposer une nouvelle composition pharmaceutique utilisable en tant que médicament et plus particulièrement utilisable dans le traitement du diabète et des dyslipidémies. Un autre but de l'invention est de proposer une nouvelle composition pharmaceutique 10 utilisable en tant que médicament et plus particulièrement utilisable dans le traitement des dyslipidémies chez le diabétique qui remédie à tout ou une partie des inconvénients liés aux compositions de l'art antérieur précité. Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique utilisable en tant que médicament, notamment pour le traitement thérapeutique de 15 l'hypercholestérolémie, l'hypertriglycéridémie, de l'obésité. Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique utilisable en tant que médicament, notamment dans la prévention des lésions tissulaires liées au stress oxydatif. Un autre but de l'invention est de proposer une composition pharmaceutique qui 20 permet d'inhiber le phénotype inflammatoire des monocytes circulants, des macrophages, des globules blancs, des cellules pancréatiques chez le diabétique. Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique qui permet de protéger les cellules pancréatiques sécrétrices de l'insuline de l'apoptose et/ou de réduire l'insulinorésistance et l'hyperinsulinémie. 25 Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique utilisable en tant que médicament dans le traitement préventif et/ou curatif des dyslipidémies chez le diabétique, des rétinopathies diabétiques, des neuropathies diabétiques, des maladies coronariennes choisi parmi l'angine de poitrine ou l'infarctus du myocarde, de la maladie de l'artère carotide, notamment l'accident vasculaire cérébral, l'anévrisme cérébral, de la maladie 30 artérielle périphérique, de l'embolie pulmonaire. 3061658 7 Un autre but de l'invention est de proposer une composition pharmaceutique qui s'avère particulièrement intéressante dans la régulation des PPARy impliqués dans les processus physiopathologiques tels que la différenciation, la résistance à l'insuline, le diabète de type 2, l'athérosclérose et le cancer. 5 Un autre but de l'invention est de proposer une composition pharmaceutique qui permet d'inhiber la surexpression de l'ACSL1 dans l'inflammation observée chez le diabétique, notamment l'inflammation liée l'athérosclérose diabétique. Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique, notamment telle que précitée, qui présente une toxicité réduite et/ou qui est 10 bien tolérée par les patients. [Brève Description de l'invention] Pour résoudre au moins un des problèmes techniques précités, la présente invention propose une composition pharmaceutique, qui de manière caractéristique selon l'invention, comprend en tant que principe actif, une combinaison de d-limonène, de lupéol, et d'un agent 15 pharmaceuticalement actif choisi parmi le methylhydroxychalcone polymère (1\411CP), cinnamaldehyde, le béta-sitostérol, la curcumine et leurs mélanges. Le Demandeur a en effet constaté qu'une telle composition pharmaceutique s'avérait active dans les dyslipidémies, notamment dans le cas du diabète. Le Demandeur a également mis en évidence un effet synergique d'au moins deux des 20 constituants qui procure une action renforcée de la composition de l'invention sur au moins un mécanisme impliqué dans le phénomène de la dyslipidémie du diabètique, à savoir un excès de la fraction des LDL petites et denses, une élévations des triglycérides, une baisse du HDL-cholestérol, le stress oxydatif, l'inflammation, une hyperglycémie, l'insulinorésistance. Le Demandeur a également mis en évidence que la composition selon l'invention avait 25 un effet sur la régulation du PPARy favorisant ainsi le flux d'acides gras et de triglycérides allant vers le tissu adipeux, et en conséquence une potentialisation de l'utilisation du glucose en périphérie. Le demandeur a également mis en évidence que la composition selon l'invention avait un effet sur une enzyme, l'ACSL1, (Acyl-CoA Synthétase à longue chaine de la famille 1), 30 qui joue un rôle dans le métabolisme des acides gras et est retrouvée en grande quantité chez les patients diabétiques. 3061658 8 [Description détaillée] La composition pharmaceutique selon l'invention peut être utilisée en tant que médicament et notamment pour son utilisation dans le traitement préventif et curatif des dyslipidémies chez le diabétiques. Selon un mode de réalisation particulier de la présente 5 invention, la composition de l'invention peut comprendre, en outre, un mélange de betasitostérol et methylhydroxychalcone polymère (MHCP) ou un mélange beta-sitostérol et cinnamaldéhyde ou un mélange de methylhydroxychalcone polymère (MHCP) et cinnamaldéhyde. De préférence, quelque soit le mode de réalisation, la composition ne contient pas de 10 curcumine. De préférence, elle ne comprend pas un mélange de methylhydroxychalcone polymère, de cinnamaldéhyde et de béta- sitostérol. A titre d'exemple, elle peut comprendre en pourcentage massique de la masse totale des ingrédients actifs, un pourcentage massique de d-limonène sensiblement égal ou supérieur 15 à 10% et sensiblement égal ou inférieur à 55, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 20% et sensiblement égal ou inférieur à 40%, un pourcentage de lupéol sensiblement égal ou supérieur à 15% et sensiblement égal ou inférieur à 55%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 30% et sensiblement égal ou inférieur à 40%, un pourcentage de cinnamaldéhyde sensiblement égal ou supérieur à 15% et sensiblement égal ou inférieur à 45%, et notamment 20 sensiblement égal ou supérieur à 20% et sensiblement égal ou inférieur à 40%, un pourcentage de MHCP sensiblement égal ou supérieur à 15% et sensiblement égal ou inférieur à 40%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 25% et sensiblement égal ou inférieur à 35%, un pourcentage de beta-sitostérol lorsque ladite composition contient cet ingrédient, sensiblement égal ou supérieur à 10% et sensiblement égal ou inférieur à 45%, et 25 notamment sensiblement égal ou supérieur à 15% et sensiblement égal ou inférieur à 30%. Lorsque la composition comprend du MHCP et de cinnamaldéhyde leur pourcentage massique respective par rapport à la masse totale des ingrédients actifs est notamment égal et notamment sensiblement égal à 15%. La composition selon l'invention comprend en outre, au moins un excipient 30 pharmaceuticalement acceptable. Cet excipient peut être solide ou liquide. Il peut être choisi, par exemple, parmi l'eau purifiée, l'alcool éthylique, le propylène glycol, la glycérine, les 3061658 9 huiles végétales, les huiles animales, les hydrocarbures, les silicones, les sucres tels que le glucose, le levulose, l'amidon de blé, l'amidon de maïs, l'amidon de pomme de terre, la gomme xanthane, la gomme arabique, la gomme adragante, la gomme de Sterculia, la gomme Guar ou "Guaranates", les pectines, les alginates, les carraghénates, la gélose ou Agar-Agar, 5 la gélatine, la cellulose et ses dérivés. La composition de l'invention peut être administrée par n'importe quelle voie appropriée, par exemple par la voie orale, rectale, locale (topique, par exemple), intrapéritonéale, systémique, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou mucosale, notamment sublinguale, ou bien en utilisant un patch, ou encore sous forme encapsulée dans, 10 ou immobilisée sur, des liposomes, des microparticules, des microcapsules, associée à des nanoparticules et analogues. On peut notamment citer, à titre d'exemples non limitatifs d'excipients appropriés pour une administration par voie orale, le talc, le lactose, l'amidon et ses dérivés, la cellulose et ses dérivés, les polyéthylène glycols, les polymères d'acide acrylique, la gélatine, le stéarate de magnésium, des matières grasses animales, végétales ou 15 synthétiques, les dérivés de la paraffine, les glycols, les stabilisants, les conservateurs, les antioxydants, les agents mouillants, les antiagglomérants, les dispersants, les émulsionnants, les agents modifiants du goût, les agents de pénétrations, de solubilisation. Les techniques de formulation et d'administration des médicaments et compositions pharmaceutiques sont bien connues dans la technique ici considérée, l'Homme du Métier pouvant notamment se référer à 20 l'ouvrage Remington's Pharmaceutical Sciences, dernière édition. Selon l'invention, la composition peut être avantageusement administrée par voie orale, par injection en intraveineuse. Avantageusement, la composition selon l'invention est adaptée pour être administrée par voie orale ou intraveineuse à une dose égale ou supérieure à 40 mg/kg/24h et égale ou 25 inférieure à 200 mg/kg/24h en une ou plusieurs prises à un mammifère présentant un tel besoin. A titre d'exemples, la composition de l'invention peut être utilisée dans le traitement préventif et curatif des dyslipidémies chez le diabétique, de l'athérosclérose, des maladies coronariennes choisi parmi l'angine de poitrine ou l'infarctus du myocarde, de la maladie de 30 l'artère carotide, notamment l'accident vasculaire cérébral, anévrisme cérébral, de la maladie artérielle périphérique, de l'embolie pulmonaire. 3061658 10 La composition selon l'invention peut avantageusement être utilisée chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire chronique et en particulier, les maladies inflammatoires chroniques des tissus relatives à l'obésité, notamment l'inflammation chronique de l'intestin grêle, chez les patients obèses ayant une résistance à l'insuline, les patients atteints 5 d'insuffisance hépatocellulaire et de stéatose hépatique. Dans le cas des dyslipidémies du diabétique, le Demandeur a mis en évidence que la composition selon l'invention donnait de bons résultats au moins in vitro et ont montré une très faible toxicité pour les cellules saines du foie. Le mode d'action de la composition de l'invention n'est pas totalement élucidé. Il est 10 plus que probable qu'elle agisse simultanément sur différents mécanismes de la dyslipidémie chez le diabétique. Ainsi, la composition de l'invention peut être utilisée dans le traitement thérapeutique des dyslipidémies et du diabète en tant qu'agent inhibiteur de l'hypercholestérolémie, de l'hypertriglycéridémie, de l'hyperglycémie et/ou en tant qu'agent inhibiteur de la résistance des cellules à l'insuline et/ou en tant qu'agent inhibiteur de la 15 surexpression de l'ACSL1 (Acyl CoA Synthétase à longue chaîne membre de la famille 1) et/ou en tant que agent régulateur du PPARy et/ou en tant qu'agent anti-inflammatoire. La présente invention concerne également une préparation pharmaceutique qui comprend la composition selon l'invention, et, en outre, en mélange ou conditionné séparément, au moins un agent antidiabétique et/ou un agent hypolipémiant et/ou un agent 20 anticancéreux pour leur utilisation dans le traitement thérapeutique de l'obésité, du diabète, des dyslipidémies du diabéte, de l'athérosclérose, des maladies cardiovasculaire, des cancers invasifs associées aux tissus adipeux de manière simultanée, séquencée ou espacée dans le temps. A titre d'exemple, l'agent antidiabétique, l'agent hypolipémiant et l'agent 25 anticancéreux peut être choisi parmi les biguanides, les sulfamides hypoglycémiants et les glinides, les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, les incrétines dont le GLP-1, l'insuline, les statines, les fibrates, l'Ezétimibe, l'acide nicotinique, la cholestyramine, les alkylants et apparentés (melphalan, chloraminophène, cyclophosphamide, etc), les antimétabolites (méthotrexate, mercaptopurine, capecitabine, .etc), les agents du fuseau (vincristine, 30 paclitaxel, docétaxel, etc), les anticorps monoclonaux (rituximab, trastuzumab, bevacizumab, etc), les inhibiteurs du protéasome (bortézomib, etc), les inhibiteurs de la réponse immunitaire, le calcium folinate, les inhibiteurs du VEGF, les inhibiteurs du récepteur de 3061658 11 l'EGFR, les inhibiteurs de plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase, les inhibiteurs des kinases, les inhibiteurs du récepteur IGF-1R, les inhibiteurs de mTOR, les inhibiteurs de la voie de signalisation MEK-ERIC et leurs mélanges et notamment les mélanges desdits agents injectables ou ingérables. 5 La présente invention concerne également une préparation pharmaceutique qui comprend en combinaison le d-limonène, le lupéol et/ou le béta-sitostérol et le methylhydroxychalcone polymère et/ou le cinnamaldéhyde et éventuellement de la curcumine. La présente invention concerne également un complément alimentaire qui comprend 10 en combinaison le d-limonène, le lupéol et/ou le béta-sitostérol et un agent pharmaceuticalement actif choisi parmi le methylhydroxychalcone polymère, le cinnamaldéhyde, le béta-sitostérol et leurs mélanges et éventuellement de la curcumine. [Définitions] Les termes « traitement thérapeutique » font référence au traitement curatif et au 15 traitement prophylactique ; au sens de la présente invention, un traitement thérapeutique permet de restaurer au moins partiellement, de corriger au moins partiellement ou de modifier au moins partiellement des fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. Le terme « patient » fait référence à un mammifère animal ou humain. La composition 20 selon l'invention peut également être utilisée en médecine vétérinaire. Les termes « patients atteints de diabète » font référence aux patients atteints de diabète de type 1, les patients atteints de diabète de type 2, les patientes atteintes de diabète gestationnel, les patients atteints de diabète insipide et les patients atteints de diabète rénal. Le terme « dyslipidémie » fait référence aux hyperlipidémies et aux hypolipidémies 25 déterminées en fonction des critères en vigueur. Le termes « athérosclérose » désigne la perte de l'élasticité des artères, due à la sclérose provoquée par accumulation de corps gras (lipides, essentiellement cholestérol LDL), au niveau d'une des trois tuniques constituant la paroi des artères (l'intima), et intéressant avant tout, les grosses et moyennes artères. 30 Le terme « inflammation » fait référence à un ensemble de réactions générées par l'organisme en réponse à une agression subie. Celle-ci peut être d'origine extérieure comme 3061658 12 une blessure, une infection, un traumatisme, ou provenant de l'intérieur de l'organisme lui-même comme dans les pathologies auto-immunes. Le terme « insuffisance hépatocellulaire » désigne les manifestations cliniques et biologiques secondaires à l'altérations des fonctions hépatocellulaires, notamment dans la 5 synthèse, épuration, sécrétion biliaire. Au sens de la présente invention, un « agent anti-cancéreux » est un élément qui présente au moins in vitro une action contre les cellules cancéreuses, indépendamment de son mécanisme d'action. Par « action » on entend, au sens de la présente invention la destruction ou la modification au moins partielle des cellules cancéreuses qui permet notamment de 10 limiter la prolifération des cellules cancéreuses et/ou leur propagation. Au sens de la présente invention, un « complément alimentaire » est une denrée alimentaire dont le but est de compléter le régime alimentaire normal et qui constitue une source concentrée de nutriments ou d'autres substances ayant un effet nutritionnel ou physiologique seuls ou combinés. 15 S'agissant des agents antidiabétiques, hypolipémiants et/ou anticancéreux cités, les termes utilisés englobent, sauf indications contraires, les isomères de constitution, les stéréo-isomères de conformation, les énantiomères et les diastéréo- isomères du composé chimique considéré. [Exemples] Le pourcentage des compositions ci-dessous est un pourcentage en masse par rapport à 20 la masse totale des ingrédients actifs. Composition la : d-limonène (40%), lupéol (30%) et MHCP (30%). Composition lb : d-limonène (40%), lupéol (30%) et cinnamaldéhyde (30%) Composition 2 : d-limonène (40%), lupéol (30%), MHCP (15%) et cinnamaldéhyde (15%). Composition 3a : d-limonène (30%), lupéol (30%), et MHCP (40%). 25 Composition 3b : d-limonène (30%), lupéol (30%), et cinnamaldéhyde (40%). Composition 4a : d-limonène (15%), de lupéol (50%), de béta-sitostérol (10%) et de MHCP (25%). Composition 4b : d-limonène (15%), de lupéol (50%), de béta-sitostérol (10%) et de cinnamaldéhyde (25%). 3061658 13 Composition 5a : d-limonène (20%), de lupéol (20%), de béta-sitostérol (40%) et de 1\41-1CP (20%). Composition 5b : d-limonène (20%), de lupéol (20%), de béta-sitostérol (40%) et de cinnamaldéhyde (20%). 5 Composition 6a : d-limonène (25%), de lupéol (35%), de béta-sitostérol (15%) et de MHCP (25%). Composition 6b : d-limonène (25%), de lupéol (35%), de béta-sitostérol (15%) et de cinnamaldéhyde (25%). Composition 7a : d-limonène (50%), de lupéol (15%), de béta-sitostérol (10%) et de 1\41-1CP 10 (25%). Composition 7b : d-limonène (50%), de lupéol (15%), de béta-sitostérol (10%) et de cinnamaldéhyde (25%). 3061658 14 [Résultats expérimentaux] Différentes cellules ont été étudiées : Les cellules 3T3-L1, les monocytes, les macrophages, les globules blancs, les hépatocytes, les adipocytes. Elles ont été sélectionnées sur la base de leur capacité a accumuler les gouttelettes lipidiques. Ces cellules, notamment 5 les globules blancs ont des caractéristiques inflammatoires chez les diabétiques, inflammation qui semble être liée à la surproduction de ACSL1. Cette dernière molécule joue un rôle dans le métabolisme des acides gras et contribue tout comme le PPARy au développement des dyslipidémies chez le diabétique. Les cellules ont été maintenues dans du DMEM, supplémenté avec 10% de sérum de 10 foetus bovin (FBS) et une solution antibiotique - antimycotique à 1% (PSM), contenant, la pénicilline, la streptomycine et amphotéricine B dans des conditions de croissance standard (5% de CO2, 37°C, une atmosphère humidifiée). Les compositions précitées ont été dissous et diluées dans du DMSO. Les cellules précitées ont été traitées avec les solutions (10 - 80 uM) pendant 48h dans 15 des milieux cellulaires complets. Tous les protocoles de traitement et de contrôle ont été préparés comme décrit précédemment. Les solutions précitées ont entraîné une inhibition sélective de la différentiation des cellules 3T3-L1 en adipocytes même en présence d'un agent prodifférentiel supplémentaire tel que le rosiglitazone. L'effet de cette différentiation a été quantifié par la coloration Oil Red 20 0 : Il a été observé des changements dans l'expression des gènes et des protéines associées à la différentiation et l'adipogénèse. Les solutions précitées ont entraîné une inhibition significative de l'accumulation des gouttelettes lipidiques dans les monocytes, les macrophages, les globules blancs, les hépatocytes, et régulé l'expression du récepteur gamma activé par la prolifération du 25 peroxysome (PPARy) et de certaines protéines en fonction de la concentration. Les solutions précitées ont entraîné une inhibition de la surexpression de l'ACSL1 impliquée dans l'inflammation liée à l'athérosclérose diabétique. Ces résultats pris dans leur ensemble suggèrent que cette composition pharmaceutique inhibe la fabrication du tissu adipeux et réduit de ce fait l'insulinorésistance. L'extrapolation 30 peut être faite au tissus adipeux viscéral (TAV) ou au tissu adipeux sous-cutané (TA sc) qui joue un rôle central dans la physiopathologie du Syndrome métabolique. Par ailleurs, cette 3061658 15 composition pharmaceutique pourrait inhiber la progression tumorale et la résistance aux traitements anticancéreux via l'inhibition des sécrétions des adipocytes associés aux cancers (CAA), notamment les cytokines pro-inflammatoires (comme le TNF ct, IL113, IL6), les molécules pro-angiogéniques (comme VEGF pour Vascular Endothelial Growth Factor), les 5 chimiokines (comme MCP1, pour monocyte chemoattracting protein-1), des facteurs de croissance (tels que l'HGF, pour Hepatocyte Growth Factor), les protéines de la matrice extracellulaire et de son remodelage ainsi que la libération d'acides gras libres. Par conséquent, cette composition pharmaceutique peut être utilisée à juste titre dans le traitement préventif et curatif de l'obésité, du diabète, des dyslipidémies et leurs 10 conséquences, et dans les cancers invasifs associés aux tissus adipeux, notamment le cancer du sein, le cancer de la prostate. REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend en tant que principe actif, une combinaison de d-limonène, de lupéol et d'un agent pharmaceuticalement actif choisi parmi le méthylhydroxychalcone polymer (MHCP), le cinnamaldéhyde, le béta5 sitostérol, la curcumine et leurs mélanges. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend, en outre un mélange de beta-sitostérol et Methylhydroxychalcone polymer (MHCP) ou un mélange beta-sitostérol et de cinnamaldéhyde ou un mélange de Méthylhydroxychalcone polymer (MHCP) et de cinnamaldéhyde. 10 3. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en pourcentage massique de la masse totale des ingrédients actifs, un pourcentage massique de d-limonène sensiblement égal ou supérieur à 10% et sensiblement égal ou inférieur à 55, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 20% et sensiblement égal ou inférieur à 40%, un pourcentage de lupéol sensiblement égal ou 15 supérieur à 15% et sensiblement égal ou inférieur à 55%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 30% et sensiblement égal ou inférieur à 40%, un pourcentage de cinnamaldéhyde sensiblement égal ou supérieur à 15% et sensiblement égal ou inférieur à 45%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 20% et sensiblement égal ou inférieur à 40%, un pourcentage de MHCP sensiblement égal ou supérieur à 15% et sensiblement égal ou 20 inférieur à 40%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 25% et sensiblement égal ou inférieur à 35%, un pourcentage de beta-sitostérol lorsque ladite composition contient cet ingrédient, sensiblement égal ou supérieur à 10% et sensiblement égal ou inférieur à 45%, et notamment sensiblement égal ou supérieur à 15% et sensiblement égal ou inférieur à 30%. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, 25 pour son utilisation dans le traitement préventif et/ou curatif des dyslipidémies chez le diabétique, des rétinopathies diabétiques, des neuropathies diabétiques, de l'insulinorésistance, des hyperlipidémies iatrogènes, de l'athérosclérose, des maladies coronariennes choisi parmi l'angine de poitrine ou l'infarctus du myocarde, de la maladie de l'artère carotide, notamment l'accident vasculaire cérébral et l'anévrisme, de la maladie artérielle périphérique, de l'embolie 30 pulmonaire. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle réprime la surproduction de cytokines pro-inflammatoires majeures, 3061658 17 notamment le TNF a et IL-6 et qu'elle interagit avec des nombreuses voies de signalisation pour réguler la croissance cellulaire, la survie et l'apoptose. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour son utilisation dans le traitement thérapeutique d'une maladie inflammatoire chronique 5 et en particulier, les maladies inflammatoires chroniques des tissus relatives au diabète, à l'obésité, notamment l'inflammation chronique de l'intestin grêle, du tissu adipeux, des cellules pancréatiques, chez les patients ayant une résistance à l'insuline, chez les patients atteints d'insuffisance hépatocellulaire et de stéatose hépatique, chez les patients atteints de cancers invasifs associés aux adipocytes. 10 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes pour son utilisation dans le traitement des dyslipidémies du diabétique notamment chez les patients selon la revendication 6 en tant qu'agent inhibiteur du PPARy et/ou en tant qu'agent inhibiteur de la surexpression l'ACSL1 et/ou en tant que agent inhibiteur de la surexpression des leucotriènes. 15 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes qui permet d'inhiber l'activité inflammatoire des monocytes circulants, des macrophages, des globules blancs, des cellules pancréatiques chez le diabétique, des tissus adipeux. 9. Préparation pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend la composition selon l'une quelconque des revendications précédentes et, en outre, en mélange ou conditionné 20 séparément au moins un agent antidiabétique et/ou un agent hypolipémiant et/ou un agent anticancéreux pour leur utilisation dans le traitement thérapeutique de l'obésité, du diabète, des dyslipidémies du diabéte, des maladies cardiovasculaire, des cancers invasifs associées aux tissus adipeux. 10. Préparation pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que lesdits 25 agents sont choisis parmi les biguanides, les sulfamides hypoglycémiants et les glinides, les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, les incrétines dont le GLP-1, l'insuline, les statines, les fibrates, l'Ezétimibe, l'acide nicotinique, la cholestyramine, les alkylants et apparentés (melphalan, chloraminophène, cyclophosphamide), les antimétabolites (méthotrexate, mercaptopurine, capecitabine), les agents du fuseau (vincristine, paclitaxel, docétaxel), les 30 anticorps monoclonaux (rituximab, trastuzumab, bevacizumab), les inhibiteurs du protéasome (bortézomib), les inhibiteurs de la réponse immunitaire, le calcium folinate, les inhibiteurs du VEGF, les inhibiteurs du récepteur de l'EGFR, les inhibiteurs de plusieurs récepteurs à 3061658 18 activité tyrosine kinase, les inhibiteurs des kinases, les inhibiteurs du récepteur IGF-1R, les inhibiteurs de mTOR, les inhibiteurs de la voie de signalisation MEK-ERK et leurs mélanges et notamment les mélanges desdits agents injectables ou ingérables.