Brevet FR3054218A1 — publié le 20180126

PROCÉDÉ DE DÉDOUBLEMENT DE SELS DE BACLOFÈNE DOMAINE TECHNIQUE La présente invention concerne le domaine du dédoublement de composés chiraux existant sous la forme de deux antipodes optiques (énantiomères), comme le Baclofène. Plus particulièrement, l'invention concerne la préparation des énantiomères purs (R)(-) Baclofène et S(+)Baclofène, de nomenclature chimique acide (R)-4-amino-3-(4-chlorophényI)- butanoïque et acide (S)-4-amino-3-(4-chlorophényl)-butanoïque et de leur sel d'hydrogénomaléate. Tout spécialement, la présente invention concerne le dédoublement des sels d'hydrogénomaléate du Baclofène racémique par cristallisation préférentielle et notamment par le procédé AS3PC (cristallisation préférentielle polythermique programmée et auto-ensemencée) ou le procédé ASPreCISE (cristallisation préférentielle auto-ensemencée induite par évaporation de solvant). ARRIÈRE-PLAN DE L'INVENTION Le Baclofène racémique est représenté par la formule générale (I) ci-dessous : COOH Cl NH2 (1). L'énantiomère pur (R)(-)Baclofène est représenté par la formule générale (II) ci-dessous : COOH Cl NH2 (Il). L'énantiomère pur (S)(-)Baclofène est représenté par la formule générale (III) ci-dessous : NH2 COOH (III). Le Baclofène, également connu sous le nom de Liorésal, est un médicament utilisé comme myorelaxant pour traiter des contractures douloureuses qui accompagnent la sclérose en plaques et certaines paralysies. En France, l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM) a récemment délivré une recommandation temporaire d'utilisation du Baclofène pour le traitement de la dépendance alcoolique. Dans son utilisation thérapeutique actuelle, cette molécule est administrée sous forme d'un mélange racémique. L'énantiomère R(-) étant trois fois plus actif que l'énantiomère S(+), il apparait intéressant, surtout pour de longs traitements, de ne prescrire que la seule configuration absolue Cl 3054218 2 R(-) la plus active. De la sorte, il y aura moins de sous-produits dans l'organisme et le dosage pourra être réduit tout en préservant le bénéfice de l'activité. Pour produire la forme R(-), les méthodes décrites dans la littérature mettent en oeuvre soit une synthèse asymétrique à partir d'un mélange racémique ou d'un composé prochiral avec des 5 catalyseurs, soit une synthèse énantiosélective à partir d'un réactif chiral. Par exemple, il est possible d'utiliser des catalyseurs enzymatique, comme des bactéries de type Rhodococcus sp., tel que décrit dans M.X. Wang, S.M. Zhao, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6617-6620, pour accéder au R(-)Baclofène selon le schéma suivant : 10 On connait également, dans Canadian Journal of Chemistry, 1994, 72(11), 2312-2317, une voie de synthèse asymétrique du R(-)Baclofène mettant en oeuvre une désymétrisation d'un glutarate prochiral par la chymotrypsine selon le schéma suivant : NH2 CN COOH CONH2 Rhodoccocus sp. cl' Cl racémique ac de (R) amide (S) R(-)Baclofène COOH COOH COOMe COOMe COOMe Chymotrypsine Clé clé - ee 98% R(-)Baclofène Cl Cl COOMe NCO COOH NH2 Enfin, la demande de brevet WO 94/02443 décrit une synthèse énantiosélective du 15 R(-)Baclofène à partir d'un dérivé de l'acide S-pyroglutamique selon le schéma suivant : Cl N BocHOOC COOH -C1+1-13N Boc Boc R(-)Baclofène COOH Toutefois, ces méthodes mettent en oeuvre des réactifs couteux et difficilement industrialisables. De plus, le rendement final en R(-)Baclofène est assez faible. En outre, du fait du nombre d'étapes de synthèse, le produit final est contaminé par des impuretés qui doivent être 3054218 3 éliminées par des étapes de purification afin d'obtenir un produit suffisamment pur pour être administré comme médicament. Dans ce contexte, les inventeurs ont mis au point un procédé permettant de séparer les énantiomères du Baclofène en partant d'un mélange racémique. Ce procédé est avantageusement 5 industrialisable et ne requiert pas l'utilisation de dérivés chiraux. De plus, les étapes du procédé de la présente invention sont faciles à mettre en oeuvre et il n'y a aucune perte de matière première grâce aux recyclages successifs. Ce but est atteint grâce à l'application du procédé de cristallisation préférentielle au Baclofène racémique sous forme de sel. Ainsi, l'invention se rapporte tout particulièrement à 10 l'application à un sel racémique d'hydrogénomaléate de Baclofène, du dédoublement par cristallisation préférentielle en chacun de ses énantiomères, permettant d'obtenir l'eutomère R(-)Baclofène dans une forme énantiomériquement et chimiquement pure. Le sel racémique d'hydrogénomaléate de Baclofène peut être résolu par n'importe quel type de cristallisation préférentielle, notamment les plus avantageuses, c'est à dire les procédés 15 auto-ensemencés. En particulier, le procédé de cristallisation préférentielle AS3PC a fait l'objet d'un développement tout à fait original excluant l'utilisation contraignante de germes de cristallisation (i.e. sans ensemencement). Ce procédé est décrit par exemple dans les brevets et demandes de brevet suivants : FR 2 710 337, WO 95/08522, EP 0 720 595 et US 6,022,409 et dans « G. Coquerel, 20 Preferential Crystallization in Topic in Current Chemistry, Nove/ Optical Resolution Technologies, Springer, Berlin, Heidelberg, Eds. K. Sakai, N. Hirayama and R. Tamura », 2007, 269, 1-51. Ce procédé est désigné « AS3PC », pour "Auto-Seeded Programmed Polythermic Preferential Crystallization". Un autre procédé de cristallisation préférentielle autoensemencé est décrit dans la 25 demande de brevet WO 2011/07330. Ce procédé est désigné par l'acronyme: "ASPreCISE" pour "Auto-Seeded PREferential Crystallization Induced by Solvent Evaporation". Les procédés de cristallisation préférentielle reposent sur la cristallisation stéréosélective alternée des deux énantiomères (R) et (S), d'une même espèce chimique racémique cristallisant sous forme de conglomérat, dans un médium qui peut être un solvant ou un mélange de solvants ou un ensemble de constituants incluant le ou les solvants, et ce pour une gamme donnée de température AT. Dans cette gamme de température, ce mélange racémique, en équilibre thermodynamique avec sa solution saturée, est constitué de deux types de cristaux ne contenant chacun que des molécules de même configuration absolue. La connaissance de ces équilibres hétérogènes énantiomère (R) - énantiomère (S) - solvant fournit des données mises à profit pour réaliser un dédoublement efficace par cristallisation préférentielle. Les études menées par la Demanderesse montrent que le Baclofène racémique ne cristallise pas sous forme d'un conglomérat. Cela signifie que l'on ne peut pas appliquer le procédé de cristallisation préférentielle AS3PC ou ASPreCISE ou tout autre procédé de cristallisation préférentielle. 3054218 4 Dans l'optique de la mise en place d'un tel procédé, une recherche d'un sel de Baclofène permettant la discrimination chirale a été effectuée par addition d'un co-formeur, tel qu'un acide, une base ou un métal alcalin. La liste complète des différents co-formeurs testés est présentée dans le Tableau 1 ci-dessous : Co-formeurs : acides, bases ou métaux alcalins (les composés en gras sont ceux pour lesquels une nouvelle phase est observée, la nouvelle phase étant un co-cristal comprenant le Baclofène et le co-formeur) acide 4-nitrobenzoïque acide cholique acide adipique acide 3,4-dichlorobenzoïque acide 3-bromo-4-nitrobenzoïque acide 4-hydroxybenzènesulfonique acide 4-fluoro-3-nitrobenzoïque acide 3-fluoro-4-nitrobenzoïque acide dichloroacétique acide 2-chloro-4-nitrobenzoïque acide 2,5-dinitrobenzoïque acide tétrafluoroborique acide 2,4-dihydroxybenzoïque acide 3-méthoxy-4-nitrobenzoïque acide trifluorométhanesulfonique acide 4-hydroxybenzoïque acide 2-chloro-3,5-dinitrobenzoïque acide acétique acide 4-chloro-3,5-dinitrobenzoïque acide 2-méthyl-3,5-dinitrobenzoïque acide 2,4- diaminobenzènesulfonique acide 3,5-dinitro-4-toluique acide 3,5-dinitrosalicylique acide méthanesulfonique acide 4-méthyl-3-nitrobenzoïque acide 3-bromo-5-nitrobenzoïque acide 4-nitrobenzènesulfonique acide 3-nitro-5- acide salicylique acide trichloroacétique (trifluorométhyl)benzoïque acide 3,4-dinitrobenzoïque acide hydrocinnamique acide benzènesulfonique acide citraconique acide 5-chloro-2-nitrobenzoïque acide 3,5-diamino-2,4,6- triméthylbenzènesulfonique acide 3,5-dinitrobenzoïque acide 2,5-dichlorobenzoïque acide 1,2-phénylènediacétique acide o-toluique acide fumarique acide 2,5- diaminobenzènesulfonique acide 3-nitrobenzoïque acide 2-phénylbutyrique acide bromoacétique acide 4-chloro-3-nitrobenzoïque acide 2-tétrahydrofolique acide éthanesulfonique acide 3-méthyl-4-nitrobenzoïque 4- acide méthanesulfonique acide trans 3,4 diméthoxycinnamique acide oxalique acide 3-phénylbutyrique acide méthoxyacétique acide méthylsulfamique acide 4-chlorobenzène- hexaméthylènetétramine sulfonique acide stéarique acide butyl-éthyl-hydroxy- diphénylamine propionique acide undécanedioïque acide trans-cinnamique tétrahydrofurfurylamine acide cis,cis-muconique acide glutarique tert-butylamine acide 2,4- acide isophtalique benzylamine diaminobenzenesulfonique acide glycolique acide itaconique n-butylamine acide pimélique acide malonique éthylènediamine acide tétradécanedioïque acide n-butyrique N,N'-dibenzyléthylènediamine acide mucique acide p-tolyacétique éthanolamine acide subérique acide propionique ammoniaque acide sébacique acide 1H-benzimidazol-2- triéthanolamine sulfonique acide dodécanadioïque acide 1-naphtalène-sulfonique hydroxyde de potassium acide urique acide 3-pyridinesulfonique hydroxyde de calcium 3054218 5 acide succinique acide chloroacétique hydroxyde de magnésium acide borique acide 1-hydroxy-2-naphtoïque hydroxyde d'aluminium acide p-toluènesulfonique acide 1-propanesulfonique hydroxyde de strontium monohydraté acide citrique acide iodoacétique hydroxyde de lithium monohydraté acide nitrique acide chlorhydrique hydroxyde de sodium acide sulfurique acide bromique formiate de rubidium hydraté acide phosphorique acide iodhydrique acide trifluoroacétique acide sulfamique acide perchlorique acide pyrophosphorique Tableau 1 Par contre, de manière tout à fait inattendue, la Demanderesse a trouvé, que le Baclofène formait avec l'acide maléique un sel qui cristallise sans formation de solvate dans la plupart des solvants usuels et sans formation d'un eutectique en milieu fondu. Ce dérivé salin présente en outre 5 l'avantage d'être un sel pharmaceutiquement acceptable et peu onéreux. De façon surprenante, ce sel présente une discrimination chirale quasi-totale à température ambiante mais aucune discrimination chirale à haute température. Cette propriété a été utilisée pour dédoubler le mélange racémique avec un rendement optimal par application répétée de la cristallisation préférentielle. De plus, le procédé de dédoublement peut être mis en oeuvre dans l'eau en utilisant le dédoublement 10 auto-ensemencé AS3PC pour une plus grande facilité d'exploitation à l'échelle industrielle EXPOSÉ DE L'INVENTION La présente invention a pour objet un sel racémique d'hydrogénomaléate de Baclofène (Bahma) présentant un point de fusion/décomposition de 164±1°C. Un autre objet de l'invention est l'utilisation du sel racémique d'hydrogénomaléate de 15 Baclofène pour dédoubler les énantiomères (S) et (R) du Baclofène. La présente invention a également pour objet un procédé de dédoublement des énantiomères (S) et (R) du Baclofène, dans lequel le Baclofène racémique est transformé en sel racémique d'hydrogénomaléate de Baclofène en présence d'acide maléique et dans lequel ledit sel est dédoublé par cristallisation préférentielle pour séparer les deux énantiomères (S) et (R). 20 La présente invention a également pour objet un procédé de purification énantiomérique de sels d'hydrogénomaléate de Baclofène comprenant la recristallisation de sels d'hydrogénomaléate de Baclofène dans un solvant. La présente invention a également pour objet un sel d'hydrogénomaléate de Baclofène de configuration absolue R(-) ou un sel d'hydrogénomaléate de Baclofène tel qu'obtenu par les 25 procédés de la présente invention, pour son utilisation dans le traitement de la sclérose en plaques, de paralysies ou de la dépendance alcoolique. DESCRIPTION DETAILLÉE Le sel racémique d'hydrogénomaléate de Baclofène objet de la présente invention présente un point de fusion/décomposition de 164±1°C. Le point de fusion/décomposition est 3054218 6 mesuré par calorimétrie différentielle à balayage (DSC) selon la méthode décrite ci-après. Le terme « Bahma » utilisé dans la présente demande désigne « hydrogénomaléate de Baclofène ». Le point de fusion/décomposition correspond au point de fusion du sel Bahma qui est suivi ou s'accompagne d'une décomposition du sel Bahma. En effet, le sel Bahma peut subir une ou 5 plusieurs réactions de décomposition, par exemple la formation de l'anhydride maléique ou l'estérification du baclofène ou une autre réaction de décomposition. Ledit sel répond à la formule [C10H13CIN02]+,[C4H304]-. Ainsi, la fonction amine du Baclofène est protonée et il y a une seule molécule de Baclofène et une seule molécule d'hydrogénomaléate dans l'unité asymétrique. La masse molaire du sel est 329.73 g.mo1-1. 10 Ledit sel peut notamment être obtenu en dissolvant un mélange racémique de Baclofène et d'acide maléique dans des proportions stoechiométriques dans un solvant ou mélange de solvants. La réaction de salification peut notamment être mise en oeuvre dans un solvant choisi parmi l'acétone, l'eau, le méthanol, l'azéotrope eau/n-propanol et leurs mélanges. 15 Afin d'assurer une bonne cristallisation, il est avantageux de dissoudre le Baclofène et l'acide maléique dans un volume de solvant le plus faible possible. De plus, pour atteindre une solution homogène, le mélange peut être chauffé. Après dissolution des solides, on laisse la solution revenir à température ambiante et les cristaux se forment par évaporation du solvant en quelques jours. 20 Les monocristaux obtenus présentent un faciès caractéristique avec des zones de réflexion totale, le long de l'axe de plus grand développement du cristal, tel que présenté à la Figure 1. Les sels (R) et (S) d'hydrogénomaléate de Baclofène de la présente invention présentent une solution solide totale à haute température, notamment à une température supérieure à 150°C. 25 En effet, le diagramme de phase des deux énantiomères de la Figure 2 montre qu'il existe un domaine monophasé unique, c'est-à-dire une solution solide totale, au-delà de 150°C. En dessous de cette température, qui correspond exactement au point critique maximum de la démixtion à l'état solide du mélange racémique, il y une discrimination chirale à l'état solide qui s'amplifie à mesure que la température est abaissée. 30 De façon inattendue, la Figure 2 montre également qu'il existe une discrimination chirale quasi-totale à une température inférieure ou égale à 70°C. Ainsi, en dessous de 70°C, le domaine monophasé est très faible en composition, c'est-à-dire moins de THOMO), se situe dans le domaine monophasé composé de la solution sous-saturée ; b) on applique une loi de programmation de refroidissement au mélange monophasé ; c) lorsque le mélange atteint une température inférieure à la température THOMO, on 25 ensemence la solution avec des germes énantiomériquement purs du premier énantiomère Bahma à récupérer ; d) on adapte pendant toute la durée de la croissance cristalline une vitesse d'agitation légèrement croissante en fonction du temps de façon à ce que celle-ci soit suffisamment lente pour favoriser une croissance du premier énantiomère Bahma ; 30 e) on récolte les cristaux du premier énantiomère Bahma ; f) on ajoute au mélange la même masse de sel racémique de Bahma que la masse de la récolte réalisée à l'étape précédente, et on porte le nouvel ensemble à la température TI (TI > THOMO), le point l' se situant dans le domaine monophasé ; g) on applique la même loi de programmation de refroidissement qu'à l'étape (b) au 35 mélange monophasé préparé à l'étape (f) contenant le second énantiomère, de sorte que le mélange garde une faible sursaturation pendant la cristallisation afin de privilégier la croissance du second énantiomère Bahma lors de l'ensemencement; h) lorsque le mélange atteint une température inférieure à la température THOMO, on ensemence la solution avec des germes énantiomériquement purs du second énantiomère Bahma ; 3054218 10 i) on adapte pendant toute la durée de la croissance cristalline de l'étape précédente, une vitesse d'agitation légèrement croissante en fonction du temps de façon à ce que celle-ci soit, suffisamment lente pour favoriser la croissance de ce second énantiomère Bahma ; D on récolte les cristaux du second énantiomère Bahma ; 5 k) on ajoute au mélange la même masse de sel racémique de Bahma que la masse de la récolte réalisée à l'étape précédente, pour obtenir une solution dont la composition est identique à celle de la solution initiale ; I) on répète les étapes (b) à (k) pour obtenir successivement l'un puis l'autre des deux énantiomères. 10 La présente invention a également pour objet un procédé de purification énantiomérique de sels de Bahma comprenant la recristallisation de sels de Bahma dans un solvant. Le solvant peut notamment être choisi parmi acétone, eau, méthanol, azéotrope eau/n-propanol et leurs mélanges. Le procédé de purification énantiomérique de la présente invention peut notamment être mis en oeuvre à la suite du procédé de dédoublement des énantiomères du Baclofène selon la 15 présente invention décrit ci-dessus. Le procédé de purification énantiomérique de la présente invention repose sur l'exploitation du diagramme de phase ternaire comprenant le domaine des solutions solides et les solubilités du système {Solvant - Enantiomère (R) de Bahma - Enantiomère (S) de Bahma}, représenté à la Figure 7. 20 Cette figure représente une coupe isotherme et isobare du diagramme de phase ternaire entre les sels des 2 énantiomères de Bahma et un solvant, la température choisie permettant la forte discrimination chirale entre les 2 énantiomères. En partant d'un mélange de sels d'énantiomères (R) et (S) de Bahma de composition I connue, qui peut notamment être un mélange d'énantiomères (R) et (S) obtenu lors du procédé de cristallisation préférentielle selon la présente 25 invention, et en ajoutant du solvant, on traverse différents domaines constitués de phases ayant chacune une composition et une nature différente : I Ho : domaine triphasé constitué des 2 énantiomères de Bahma sous forme solide (ssR et ssS) et de la solution racémique saturée (s.s.r.) ; Ho G : domaine biphasé constitué d'un sel enrichi en l'énantiomère (R) de Bahma 30 (ssR) sous forme solide et de sa solution saturée (sol.sat.), la proportion en cristaux d'énantiomère (R) de Bahma diminuant tout au long du segment [H0G], le point Ho étant le point le plus riche en cristaux d'énantiomère (R) de Bahma ; G F : domaine monophasé constitué d'une solution sous-saturée (U.S.S). Ainsi, en connaissant précisément la composition initiale du mélange I et sa masse, les 35 domaines de solutions solides et la solubilité du mélange racémique, on peut déterminer avec précision la composition du point Ho, qui permet, par filtration, de séparer le sel enrichi en l'énantiomère (R) de Bahma sous forme solide, représenté par le point Po, de la solution racémique Lo saturée. Ce point Ho étant atteint par ajout d'un volume VHO de solvant ou une masse mHo de solvant au mélange I. 3054218 11 On peut également ajouter un volume de solvant VH1 légèrement supérieur à VHO ( Hi = VHO AV) ou une masse de solvant mHi légèrement supérieure à mHo (mH1 = mHo + Am) afin d'atteindre le point de composition H1. Après filtration on sépare le sel enrichi en l'énantiomère (R) de Bahma sous forme solide, représenté par le point P1, de la solution racémique L1 saturée. L'ajout 5 de cette quantité de solvant VH1 ou mH1 permet l'obtention d'un sel comprenant une plus forte proportion d'énantiomère (R) de Bahma que celui obtenu en ajoutant une quantité de solvant VHO ou mHo. En revanche, le rendement en sel enrichi en ajoutant une quantité de solvant VH1 ou mH1 est plus faible que celui obtenu en ajoutant une quantité de solvant VHO ou mHo puisqu'une quantité plus importante d'énantiomère (R) de Bahma reste dissous dans la solution saturée. Plus la quantité de 10 solvant AV ou Am est faible et plus la quantité d'énantiomère (R) de Bahma qui reste dissous dans la solution saturée est limitée. La Figure 7 illustre le procédé de purification énantiomérique pour un mélange initialement enrichi en énantiomère (R) de Bahma, mais le procédé peut être appliqué symétriquement à un mélange enrichi en énantiomère (S) de Bahma. 15 Ainsi, selon un mode de réalisation préféré, le procédé de purification énantiomérique de sel de Bahma selon la présente invention comprend les étapes suivantes : a) fournir un mélange solide d'énantiomères (R) et (S) de Bahma de composition connue représenté par le point I sur la coupe isotherme et isobare du diagramme de phase ternaire entre les 2 énantiomères de Bahma et un solvant ; 20 b) ajouter une quantité de solvant de façon à passer dans le domaine biphasé constitué d'un sel enrichi en un énantiomère de Bahma sous forme solide et de sa solution saturée dudit diagramme de phase ternaire ; c) filtrer le mélange obtenu à l'étape b) pour obtenir le sel enrichi en un énantiomère de Bahma. 25 De préférence, la quantité de solvant ajoutée dans l'étape b) est le volume VHO ou la masse mHo de solvant qui permet d'atteindre le point Ho sur ledit diagramme de phase, ledit point Ho correspondant à l'intersection de la droite passant entre le point I et le point F, le point F étant le sommet du diagramme de phase correspondant au solvant pur, et de la droite Po-L0 (i.e. la conode) délimitant le domaine triphasé du domaine biphasé du sel enrichi en énantiomère de Bahma que 30 l'on souhaite obtenir. De préférence, la quantité de solvant ajoutée dans l'étape b) est le volume VH1 = VHO AV ou la masse mH1 = mHo + Am de solvant qui permet d'atteindre le point H1 sur ledit diagramme de phase, ledit point H1 correspondant à l'intersection de la droite passant entre le point I et le point F, le point F étant le sommet du diagramme de phase correspondant au solvant pur, et de la droite P1- 35 L1 (i.e. la conode). Les sels de Bahma obtenus avec le procédé de dédoublement de la présente invention et/ou le procédé de purification énantiomérique de la présente invention peuvent être transformés en Baclofène ou en un sel de Baclofène autre que le sel de Bahma sans racémisation, c'est-à-dire sans perte d'excès énantiomérique. La transformation de sels de Bahma en Baclofène peut 40 notamment être réalisée par ajout d'une base. 3054218 12 La présente invention a également pour objet un sel d'hydrogénomaléate de Baclofène de configuration absolue R(-) ou un sel d'hydrogénomaléate de Baclofène tel qu'obtenu par les procédés de la présente invention, pour son utilisation dans le traitement de la sclérose en plaques, de paralysies ou de la dépendance alcoolique. En effet, le sel d'hydrogénomaléate de Baclofène est 5 pharmaceutiquement acceptable. De plus, le procédé de la présente invention ne génère aucun sous-produit à éliminer ce qui permet d'utiliser le sel d'hydrogénomaléate de Baclofène directement obtenu par le procédé décrit ci-dessus dans le traitement de la sclérose en plaques, de paralysies ou de la dépendance alcoolique. L'invention sera maintenant illustrée par les exemples non limitatifs suivants. 10 FIGURES La Figure 1 est un cliché de microscopie optique d'un monocristal ayant un excès énantiomérique de 98.6% issu d'un sel racémique de Bahma préparé à l'exemple 1. La Figure 2 est le diagramme de phase binaire de Bahma obtenu par calorimétrie différentielle à balayage (DSC) (la courbe liquidus n'est pas présente étant donné que le sel Bahma 15 se décompose pendant ou après sa fusion). La Figure 3 est un diagramme de phase binaire théorique d'un conglomérat présentant une solution solide partielle. La Figure 4 est un diagramme de phase binaire théorique d'un sel de Baclofène autre que le sel de Bahma avec la présence usuelle d'un composé racémique stoechiométrique. 20 La Figure 5 représente la droite d'étalonnage tracée en faisant varier la concentration (C) d'un énantiomère pur de Bahma et en mesurant le pouvoir rotatoire spécifique (a) à une longueur d'onde de 365 nm dans l'azéotrope eau/n-propanol à 25°C. La Figure 6 représente le diffractogramme DRX calculé et mesuré du sel racémique de Bahma de l'exemple 1. 25 La Figure 7 représente l'isotherme isobare ternaire du système {Enantiomère (R) de Bahma - Enantiomère (S) de Bahma - Solvant} illustrant le procédé de purification énantiomérique de la présente invention. TECHNIQUES ANALYTIQUES Détermination du point de fusion/décomposition et obtention du diagramme de 30 phase binaire par calorimétrie différentielle à balayage (DSC) Les mesures calorimétriques différentielles à balayage ont été réalisées de la façon suivante : - DSC 204 F1 Netzsch équipé d'un Intracooler - Creuset Aluminium, couvercle Aluminium fermé 35 - Atmosphère: Helium - Vitesse de chauffe: 5K. min-' - Traitement des données: logiciel Netzsch Proteus Thermal Analysis (v.4. 8. 4) 3054218 13 Suite aux différentes analyses DSC et HPLC chirale réalisées sur des monocristaux obtenus à 20 et 70°C (98.3%ee à 70°C et 98.8%ee à 20°C), le diagramme de phase binaire de la Figure 1 a été établi. L'excès énantiomérique (%ee) a été déterminé par HPLC chirale selon la méthode décrite ci-dessous. 5 Détermination de l'excès énantiomérique (%ee) par HPLC chirale La méthode chromatographique provient de celle décrite dans Hefnawy, M., Aboul-Enein, H. Talanta, 2003, vol. 61, n°5, pp. 667-673. Les excès énantiomériques ont été déterminés par chromatographie HPLC chirale à l'aide d'une colonne Chirobiotic T (longueur 15 cm, diamètre interne 4,6 mm, particules 5 pm) montée sur 10 une chaine HPLC Spectra System munie d'un passeur d'échantillon AS, d'une pompe P1000 et d'un détecteur UV1000. Les conditions expérimentales étaient : Solvant : mélange isocratique de méthanol, d'eau, d'acide acétique et de triéthylamine en proportion 98 : 2 : 0.1 : 0.1 ; Débit : 1 ml.min 1 ; 15 - Détecteur : = 226 nm ; Volume injecté :10 pL Détermination de l'excès énantiomérique (%ee) par polarimétrie Entre chaque cristallisation préférentielle, les excès énantiomérique (%ee) des précipités et de la solution ont également été déterminés par polarimétrie. Cette technique est plus rapide que 20 l'analyse HPLC chirale et permet donc de vérifier le bon déroulement du procédé de dédoublement afin d'ajuster les paramètres en conséquence (quantité de solvant et de sel racémique de Bahma à compenser avant le début d'une cristallisation). Ces analyses ont été effectuées sur un polarimètre Perkin Elmer Model 341 muni d'une cellule de mesure de 10 cm thermostatée et permettant l'analyse à différentes longueurs d'onde. 25 Les mesures ont été faites à 25°C et les échantillons ont été dissous dans l'azéotrope eau/n- propanol (43.29 %mol). Le tableau ci-dessous donne le pouvoir rotatoire spécifique (a) d'un énantiomère pur de Bahma à différentes longueurs d'ondes (À). À (nm) (°) 365 -0.35 589 -0.11 578 -0.08 546 -0.1 436 -0.19 La longueur d'onde de 365 nm a été retenue car elle présentait la meilleure déviation de la lumière polarisée (-0.35°). 3054218 14 La Figure 5 montre la droite d'étalonnage qui a été tracée en faisant varier la concentration de l'énantiomère pur de Bahma et en mesurant le pouvoir rotatoire spécifique à une longueur d'onde de 365 nm. Les valeurs sont reportées dans le tableau ci-après. C (g/dL) a (°) 2.20 -0.34 1.65 -0.26 1.24 -0.22 0.93 -0.16 0.70 -0.12 0.00 0 On a alors pu déduire la valeur du pouvoir rotatoire spécifique de Bahma avec la formule 5 suivante: a = [a] * 1 * C dans laquelle : a est le pouvoir rotatoire de l'échantillon en degrés (°) ; C est la concentration de l'échantillon en g.dL-1 ; I est la longueur de la cellule d'analyse en dm ; 10 [a]36scnm est le pouvoir rotatoire spécifique de Bahma à 25°C et à 365 nm dans le solvant utilisé exprimé en °.dL.g-'.dm-1. Le pouvoir rotatoire spécifique de Bahma dans ces conditions est de 0.1642 °dL.g-'.dm-1. Analyse par diffraction des rayons X sur monocristal Le monocristal choisi a été collé au bout d'une baguette de verre et monté sur une tête 15 goniométrique du diffractomètre Bruker SMART APEX muni d'un détecteur bidimensionnel. Trois ensembles de mesures ont été enregistrés (au total 1800 clichés (frames)) correspondant à 3 0) balayages (scans) (incrémentation de 0.3°), pour quatre valeurs différentes de (I). Les paramètres de la maille élémentaire et la matrice d'orientation ont été déterminés en utilisant le programme SMART. Les intégrations des données et l'affinement des paramètres de 20 maille ont été réalisés à l'aide du programme SAINT. Les intensités ont été corrigées du facteur de polarisation de Lorentz et d'absorption par les programmes SAINT et SADABS pour obtenir les F02.(hkl). Le programme \A/inGX a été utilisé pour la détermination du groupe d'espace, la résolution de la structure et son affinement. Détermination de solubilité 25 La solubilité d'un sel de Bahma dans un solvant donné a été calculée, pour une température donnée et dans un volume de solvant donné, avec la formule suivante: mBahma dans laquelle mBahma est la masse du sel de Bahma introduite en grammes pour atteindre la saturation ; X 100 mBahma (Psolvant X 1/solvant) 3054218 15 Pso Iva nt est la densité du solvant en g.mL-1; et Vso Iva nt est le volume du solvant en mL. Dispositif expérimental pour le dédoublement par cristallisation préférentielle Les cristallisations ont été effectuées dans des tubes fermés (diamètre 3cm, longueur 5 9cm). L'agitation était assurée par des barreaux aimantés en forme de croix et le contrôle en température par un cryothermostat programmable Lauda ECO RE 415. Les entrainements ont été mis en oeuvre par le procédé AS3PC décrit dans la demande de brevet WO 1995/008522. Au cours des entrainements, des échantillons des solutions (10 pL dilué dans 1mL de 10 phase mobile) ont été prélevés afin de déterminer leurs excès énantiomérique par chromatographie selon la méthode décrite ci-dessus. a) Première cristallisation On a préparé un volume V de 40mL de solution de sel racémique de Bahma saturée à 50°C (température TL) dans un solvant ou un mélange de solvant par filtration d'une suspension à 15 cette même température après un temps d'équilibration de plusieurs heures pour atteindre la saturation. A cette solution limpide sont ajoutés au moins 5% en poids d'excès d'un énantiomère pur de Bahma (Bahma-100%ee) par rapport au poids du sel de Bahma racémique (Bahma rac.) introduit. La suspension obtenue est ensuite légèrement surchauffée à une température TB = TL 20 +3°C. Ainsi, tous les germes de l'énantiomère en défaut pouvant subsister à TL sont nécessairement dissous. Le système de départ est donc une suspension de l'énantiomère en excès. La phase liquide de la suspension est saturée en un énantiomère et légèrement sous-saturée en l'autre énantiomère. Ce système présente l'avantage d'être à l'équilibre thermodynamique. Une rampe de température de refroidissement est ensuite appliquée au système de TB à 25 TE (TE 2o-(1)) 0.0287 Final wR(F2) (/ > 2o-(1)) 0.0812 Final R1 0.0294 Final wR(F2) 0.0817 Paramètre de Flack -0.02(5) R1 = E (11Fol-fc11) E IFol wR(F2) = [ E [ w (F02 - F02) 2[ E [ w (F02)2 [ [1/2 25 Tableau 1 Le groupe d'espace, le nombre de molécules dans l'unité asymétrique, l'absence de désordre et la valeur du paramètre de Flack indiquent une discrimination chirale quasi-totale à l'état 3054218 17 solide à température ambiante. Ces observations ont été corrélées par un comportement identique jusqu'à au moins 70°C. Le Tableau 2 ci-dessous montre les coordonnées réduites des atomes sauf hydrogène (x104) et le facteur d'agitation isotrope Uéq (Â2x 103). Atome x y z Uég C(1) -5631(3) 8817(1) -938(2) 33(1) C(2) -3549(3) 9419(1) -1112(2) 35(1) C(3) -3199(3) 10379(1) -272(2) 31(1) C(4) -1434(3) 10998(1) -828(2) 36(1) C(5) -2316(3) 10237(1) 1357(2) 30(1) C(6) -80(3) 9806(1) 2015(2) 37(1) C(7) 739(3) 9687(1) 3512(2) 39(1) C(8) -725(4) 9994(1) 4340(2) 39(1) C(9) -2951(3) 10412(1) 3718(2) 41(1) C(10) -3730(3) 10535(1) 2229(2) 35(1) CI(1) 289(1) 9851(1) 6215(1) 58(1) N(1) -1225(3) 12006(1) -269(2) 38(1) 0(1) -7139(2) 9107(1) -380(2) 46(1) 0(2) -5825(2) 7935(1) -1485(1) 39(1) C(1A) 2665(3) 2546(1) 3835(2) 35(1) 0(1A) 2173(2) 2425(1) 2502(1) 41(1) 0(2A) 4794(3) 2762(2) 4591(2) 67(1) C(2A) 683(3) 2437(1) 4532(2) 35(1) C(3A) 787(3) 2427(2) 5927(2) 37(1) C(4A) 2891(4) 2502(2) 7252(2) 40(1) 0(3A) 5022(3) 2668(2) 7127(2) 62(1) 0(4A) 2565(3) 2399(1) 8443(2) 60(1) Tableau 2 Le Tableau 3 ci-dessous montre les coordonnées réduites des atomes d'hydrogène (x104) et le facteur d'agitation isotrope Uéq (Â2 x 103). Atome x y z Uég H(2A) -3817 9558 -2133 41 H(2B) -2063 9042 -787 41 H(3) -4770 10714 -506 38 H(4A) 161 10697 -542 43 H(4B) -1985 11014 -1880 43 H(6) 883 9593 1445 44 H(7) 2245 9406 3947 47 H(9) -3924 10610 4290 49 H(10) -5231 10823 1806 42 H (1A) -2693 12278 -496 56 H (1B) -260 12345 -665 56 H (1C) -598 11999 690 56 H(2) -4657 7823 -1791 58 H(2A1) -867 2364 3894 42 H(3A) -713 2362 6108 44 H(3A1) 4939 2737 6267 93 Tableau 3 3054218 18 Le tableau 4 ci-dessous montre la position et l'intensité calculées et mesurées des pics caractéristiques DRX du sel racémique de Bahma. Les diffractogrammes DRX correspondants sont représentés à la Figure 6. Indices de Miller Bahma calculé Bahma mesuré h k I 20/deg d/A I/rel. 20/deg d/A Intensité (1/Io %) (coups) Intensité 0 0 1 9.59 9.22 2.41 9.58 9.223 344 1.8 0 1 1 11.54 7.66 2.72 11.51 7.679 1116 5.8 0 2 0 12.83 6.89 5.77 12.81 6.904 2266 11.8 0 2 1 16.04 5.52 4.96 16.03 5.525 2047 10.6 1 0 0 16.12 5.49 5.4 -1 0 1 16.24 5.45 54.44 16.21 5.462 8893 46.2 1 1 0 17.36 5.1 33.95 17.35 5.108 6557 34 -1 1 1 17.47 5.07 19.97 17.45 5.078 3944 20.5 0 1 2 20.3 4.37 6.49 20.28 4.375 1874 9.7 1 2 0 20.66 4.3 51.05 20.64 4.3 8915 46.3 -1 2 1 20.75 4.28 44.13 20.7 4.288 8204 42.6 1 0 1 21.04 4.22 3.14 21.02 4.224 1696 8.8 0 3 1 21.59 4.11 22.72 21.56 4.119 5218 27.1 1 1 1 22.02 4.03 29.17 21.99 4.039 6216 32.3 -1 1 2 22.28 3.99 17.94 22.24 3.993 2895 15 0 2 2 23.2 3.83 2.46 23.16 3.837 1381 7.2 1 2 1 24.72 3.6 14.87 24.69 3.603 3047 15.8 -1 2 2 24.95 3.57 13.08 24.92 3.57 2218 11.5 1 3 0 25.24 3.53 78.2 25.22 3.528 9331 48.4 -1 3 1 25.32 3.51 7.46 0 4 0 25.82 3.45 100 25.79 3.452 19184 100 0 3 2 27.38 3.25 11.56 27.35 3.258 2470 12.8 0 4 1 27.61 3.23 34.09 27.57 3.233 5707 29.6 1 0 2 28.6 3.12 2.89 28.55 3.124 1238 6.4 1 3 1 28.7 3.11 6.3 28.68 3.11 1618 8.4 -1 3 2 28.9 3.09 4.41 28.87 3.09 1396 7.2 -1 0 3 28.93 3.08 2.51 1 1 2 29.34 3.04 27.72 29.29 3.047 5113 26.5 -1 1 3 29.66 3.01 4.39 0 1 3 29.77 3 17.51 29.71 3.005 3125 16.2 Tableau 4 5 3054218 19 Exemple 2: Dédoublement dans le mélanqe azéotropique n-propanol/eau par cristallisation préférentielle autoensemencée La solubilité du sel racémique de Bahma à différentes températures a été déterminée dans le mélange azéotropique n-propanol/eau (p =0,870 g.mL-1). Les valeurs calculées sont introduites 5 dans le tableau ci-dessous. Température Solubilité 20°C 1,49% 35°C 2,80% 50°C 4,81% Plusieurs entrainements ont été réalisés dans ce solvant à partir d'une solution racémique saturée à 50°C en suivant le dispositif expérimental décrit précédemment. - 1 ère série : Système 40mL saturés à 50°C (1.7583g de Bahma rac. dans 34.796g de Solvant) et 0.2505g de Bahma-100%ee Initial: Température (°C) Temps (min) Solution Récoltes Brutes ee (%) Masse ee (g) (%) Essai 1 53 0 -4.71 50 6 -4.44 16 -0.40 40 26 4.54 35 36 11.69 32.5 41 15.30 30 46 19.92 0.6682 g -91.08 4h à 53°C Compensation 0.6895g de Bahma rac. et 2mL de Solvant Essai 2 53 0 6.43 35 36 -9.89 30 46 -18.08 0.6587 g +84.29 12h à 53°C Compensation 0.6718g de Bahma rac. et 2 mL de Solvant Essai 3 53 0 -5.47 35 36 -3.37 30 46 10.02 0.4971 g -91.03 2h à 53°C Compensation 0.4955g de Bahma rac. et 2mL de Solvant Essai 4 53 0 5.14 35 36 -2.38 30 46 -11.27 0.4156 g +82.72 lh à 53°C Compensation 0.4153g de Bahma rac. Essai 5 53 0 -3.07 35 36 12.84 30 46 20.93 0.5608 g -93.78 30 min à 53°C Compensation 0.555g de Bahma rac. et 1.5mL de Solvant Essai 6 53 0 9.76 35 36 -5.35 30 46 -13.76 0.5339 g +96.59 3054218 20 - 2ème série : Système 40mL saturés at 50°C (1.7583g de Bahma rac. dans 34.796g de Solvant) et 0.2445g de Bahma-100%ee Initial: Température (°C) Temps Solution Récoltes brutes (min) ee (%) Masse ee (g) (%) Essai 1 53 0 -11.88 35 36 -3.47 30 46 9.75 0.5012 g -94.04% 60min à 53°C Compensation 0.5120g de Bahma rac. et 1.2mL de Solvant Essai 2 53 0 5.70 35 36 -9.90 30 46 -17.87 0.4679 g +84.61% 30 min à 53°C Compensation 0.4621g de Bahma rac. et 1mL de Solvant Essai 3 53 0 -8.86 35 36 6.62 30 46 15.26 0.5496 g -95.07% 30 min à 53°C Compensation 0.5469g de Bahma rac.et 1.5mL de Solvant Essai 4 53 0 8.16 35 36 -8.64 30 46 -17.34 0.6465g +92.52% 30 min à 53°C Compensation 0.5122g de Bahma rac. et 1.5mL de Solvant Essai 5 53 0 -8.02 35 36 9.69 30 46 19.47 0.6463g -88.51% 30 min à 53°C Compensation 0.5136g de Bahma rac. et 1.75mL de Solvant Essai 6 53 0 11.09 35 36 -5.15 30 46 -17.59 0.6124g +91.71% 30 min à 53°C Compensation 0.4975g de Bahma rac. et 1.5mL de Solvant Essai 7 53 0 -12.35 35 36 -2.47 30 46 12.65 0.5378g -91.71% 30 min à 53°C Compensation 0.5306g de Bahma rac. et 2mL de Solvant Essai 8 53 0 7.46 35 36 -4.89 30 46 -14.73 0.5254g +88.90% 30 min à 53°C Compensation 0.5238g de Bahma rac. et 0.5mL de Solvant Essai 9 53 0 -6.25 35 36 10.26 30 46 19.42 0.6444g -89.51% 3054218 21 30 min à 53°C Compensation 0.5183g de Bahma rac. et 1mL de Solvant Essai 10 53 0 8.00 35 36 -7.59 30 46 -16.49 0.7194g +87.05% Exemple 3 : Dédoublement dans de l'eau acidifiée par cristallisation préférentielle autoensemencée La solubilité du sel racémique de Bahma à différentes température a été déterminée dans l'eau pure (p =1 g.mL-1), dans une solution aqueuse de HCI à 1M (p =1,017 g.mL-1) et dans une 5 solution aqueuse de HCI à 2M (p =1,030 g.mL-1). Les valeurs calculées sont introduites dans le tableau ci-dessous. Température Solubilité Solubilité Solubilité Eau HCI 1M HCI 2M 20°C 0.75% 4.51% 6.48% 35°C 1.00% 6.86% 11.44% 50°C 1.78% 12.54% 22.24% Ainsi, l'utilisation d'une solution aqueuse acidifiée permet avantageusement d'augmenter la solubilité du sel racémique de Bahma ce qui permet d'améliorer la productivité de la cristallisation préférentielle. Pour des concentrations en HCI de 1M et 2M à ces températures, les phases solides 10 ne contiennent pas de chlorhydrate. Un entrainement a été réalisé dans HCI 1M à partir d'une solution racémique saturée à 50°C en suivant le dispositif expérimental décrit précédemment. Système 40mL saturés à 50°C (5.8326g de Bahma rac. et 40.68g de HCI 1M) Initial: et 0.1735g de Bahma-100%ee Température (°C) Temps Solution Récoltes Brutes (min) ee (%) Masse (g) ee (%) Essai 1 50.25 0 -2.89 47.5 6 -2.81 45 11 -2.03 42.5 16 -0.90 40 21 3.76 37.5 26 11.55 0.8885 -90.56% Un entrainement a été réalisé dans HCI 2M à partir d'une solution racémique saturée à 50°C en suivant le dispositif expérimental décrit précédemment. 15 3054218 22 Système 40mL saturés à 50°C (11.7835g de Bahma rac. dans 41.2g d'HCI 2M) et initial: 0.2501g de Bahma-100%ee Température Temps Solution Récoltes brutes (°C) (min) ee (%) Masse (g) ee(%) Essai 1 50.5 0 -3.53 47.5 6 -2.66 45.0 11 -2.09 42.5 16 -5.98 40.0 21 3.74 37.5 26 10.52 1.7437g -89.94% 60 min à 50.5°C Compensation : 1.7457g de Bahma rac. et 2mL HCI 2M Essai 2 50.5 0 / 40.0 21 -2.77 37.5 26 -11.80 2.1713g +98.37% Exemple 4 : Procédé de purification énantiomérique selon l'invention Le procédé de purification énantiomérique selon l'invention a été mis en oeuvre à partir de 0,4239 g de sel de Bahma à -50.43 %ee, c'est-à-dire un mélange de 0,2138 g de (R)-Bahma et 5 0,2101 g de mélange racémique Bahma, auquel une masse de 27,0787 g d'eau (mHo = 26,7258 g d'eau, soit un excès Am = 1.32% d'eau) a été ajoutée. Puis le système a été laissé sous agitation magnétique à 20°C pendant une nuit et la suspension filtrée. Le solide a ensuite été lavé deux fois à l'eau et la récolte a ainsi pu être analysée. On 10 obtient 0,1905g de sel de (R)-Bahma solide à -98.59 %ee et le filtrat présente une pureté mesurée de -11.56 %ee. REVENDICATIONS1) Sel racémique d'hydrogénomaléate de Baclofène (Bahma) caractérisé en ce qu'il présente un point de fusion/décomposition de 164±1°C. 2) Utilisation d'un sel d'hydrogénomaléate de Baclofène tel que défini à la revendication 1 pour dédoubler les énantiomères (S) et (R) du Baclofène. 3) Procédé de dédoublement des énantiomères (S) et (R) du Baclofène, caractérisé en ce que l'on transforme le Baclofène racémique en sel racémique d'hydrogénomaléate de Baclofène en présence d'acide maléique, puis en ce que l'on dédouble ledit sel par cristallisation préférentielle pour séparer les deux énantiomères (S) et (R). 4) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le dédoublement du sel racémique est réalisé par cristallisation préférentielle autoensemencée ou par cristallisation préférentielle ensemencée, de préférence par cristallisation préférentielle autoensemencée. 5) Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que la cristallisation préférentielle est mise en oeuvre avec un solvant choisi parmi un solvant alcoolique, une solution aqueuse, une solution aqueuse acide et les mélanges de ceux-ci. 6) Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que la cristallisation préférentielle est mise en oeuvre avec une solution aqueuse acide, l'acide étant choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide acétique, l'acide nitrique, de préférence une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, plus préférentiellement une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 2 mol/L. 7) Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisé en ce que la cristallisation préférentielle est autoensemencée et en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) on prépare un volume V d'une solution saturée de sel racémique de Bahma dans le solvant à une température TL ; b) on ajoute au moins 5% en poids du premier énantiomère Bahma à récupérer par rapport au poids du sel racémique de Bahma ; c) on chauffe le mélange à une température TB = TL + 3°C ; d) on applique une loi de programmation de refroidissement au mélange de TB à TE, TE étant inférieur à TB, telle que le mélange garde une faible sursaturation qui privilégie la croissance du premier énantiomère Bahma présent sous forme de cristaux, tout en interdisant la nucléation spontanée du second énantiomère Bahma dissous dans la solution ; e) on récolte les cristaux du premier énantiomère Bahma à la température TE ; f) on ajoute au mélange sensiblement la même masse de sel racémique de Bahma que la masse de la récolte réalisée à l'étape précédente, on complète avec du solvant pour atteindre le volume V et on porte le nouvel ensemble à la température TB ; 3054218 24 g) on maintient la température TB pendant un temps t afin de permettre au système de revenir à l'équilibre thermodynamique ; h) on applique la même loi de programmation de refroidissement qu'à l'étape (d) au mélange préparé à l'étape (g) contenant le second énantiomère Bahma, de sorte que le mélange 5 garde une faible sursaturation pendant la cristallisation afin de privilégier la croissance du second énantiomère Bahma présent sous forme de cristaux tout en interdisant la nucléation spontanée du premier énantiomère Bahma présent dans la solution ; i) on récolte les cristaux du second énantiomère Bahma à la température TE ; D on ajoute au mélange sensiblement la même masse de sel racémique de Bahma 10 que la masse de la récolte réalisée à l'étape précédente, on complète avec du solvant pour atteindre le volume V et on porte le nouvel ensemble à la température TB ; k) on maintient la température TB pendant un temps t afin de permettre au système de revenir à l'équilibre thermodynamique ; I) on répète les étapes (d) à (k) pour obtenir successivement l'un puis l'autre des deux 15 énantiomères. 8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la température TL va de 30 à 70°C, de préférence TL va de 40 à 60°C, plus préférentiellement TL est 50°C. 9) Procédé de purification énantiomérique de sels de Bahma comprenant la recristallisation de sels de Bahma dans un solvant. 20 10) Sel d'hydrogénomaléate de baclofène de configuration absolue R(-) ou sel d'hydrogénomaléate de baclofène tel qu'obtenu par le procédé de l'une quelconque des revendications 3 à 9, pour son utilisation dans le traitement de la sclérose en plaques, de paralysies ou de la dépendance alcoolique.