Brevet FR3051114A1 — publié le 20171117

COMPOSES POUR LE TRAITEMENT DE LA MALADIE D'ALZHEIMER Domaine de l'invention La présente invention concerne des composés et des compositions 5 pharmaceutiques utiles dans la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer. Arrière-plan technique La maladie d'Alzheimer est la cause principale de dépendance lourde chez 10 les personnes âgées. En 2015, on estime que 47,5 millions de personnes sont atteintes de la maladie à travers le monde. La prévalence de cette maladie est ainsi de 5% après 65 ans et croît de façon exponentielle avec l'âge (25% des plus de 80 ans sont touchés) mais elle peut également survenir beaucoup plus tôt. La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative, c'est-à-dire 15 qu'elle entraine une perte progressive et irréversible des neurones. Cette perte entraine une altération des facultés cognitives, telle que la mémoire, le langage, le raisonnement, ainsi qu'une disparition des capacités d'orientation dans le temps et dans l'espace. La maladie d'Alzheimer semble être notamment la conséquence d'une 20 accumulation de plaques amyloïdes, provenant du dépôt, en dehors des neurones, du peptide [3-amyloïde (ou amyloïde (3, A(3). Ces plaques entrainent un dysfonctionnement des neurones environnants, puis la mort neuronale. Le peptide (3- amyloïde comprend 36 à 43 acides aminés et provient du clivage enzymatique anormal de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP), par la (3-secrétase et la y- 25 secrétase. Ce peptide est insoluble et peu dégradé. Ce processus débute généralement au niveau de l'hippocampe et s'étend progressivement aux différentes zones du cortex cérébral. A l'heure actuelle aucun traitement curatif ne permet de guérir la maladie d'Alzheimer. En effet, les médicaments actuellement autorisés dans ce cadre, dont 30 notamment le donepezil (Rogers et al. (1998) Arch Intern Med. 158:1021-3) , un anti- cholinestérasique, permettent au mieux de ralentir la progression symptomatique de la maladie mais ils n'empêchent pas la dégénérescence et la mort neuronale. 3051114 2 Il reste donc nécessaire de trouver des alternatives à ces composés, permettant notamment de s'opposer aux mécanismes pathologiques de cette maladie, en plus de traiter les symptômes. L'étifoxine, ou chlorhydrate de 6-chloro-2-éthylamino-4-méthy1-4-phény1-4H- [3,1]benzoxazine appartient à la famille des aminobenzoxazines. Elle favorise la transmission gabaergique en se liant sur un site proche du canal chlore couplé au récepteur GABAA et est actuellement utilisée comme anxiolytique. Peu de manifestations indésirables consécutives à son utilisation sont répertoriées. Cl Etifoxine La synthèse de ce composé est notamment décrite dans le brevet français n° 1 571 287. Par ailleurs, plusieurs métabolites actifs de l'étifoxine ont été décrits, tels 15 que la déséthyl-étifoxine ou 2-amino-6-chloro-4-méthy1-4-phény1-4H-[3,1]benzoxazine, la 6-chloro-4-(4-hydroxyphény1)-4-méthy1-3,4-dihydro-1H-quinazolin-2-one ou la 6- chloro-3-éthy1-7-hydroxy-4-méthy1-4-phényl-3, 4-dihydro-1H-quinazolin-2-one. Résumé de l'invention 20 La présente invention découle de la mise en évidence inattendue que l'étifoxine permettait de traiter les troubles cognitifs dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer. Par ailleurs, les inventeurs ont également montré que l'étifoxine s'opposait aux effets pathologiques du peptide (3-amyloïde. Ainsi, la présente invention concerne un composé de formule (I) suivante : 25 3051114 3 d (I) dans laquelle : a représente 0 ou 1 ; 5 b représente une simple liaison ou une double liaison ; c représente une simple liaison ou une double liaison ; d représente 0 ou 1 ; X représente un atome d'oxygène ou d'azote, sous réserve que lorsque X représente un atome d'oxygène alors d vaut 0 et que lorsque X représente 10 un atome d'azote alors d vaut 1 ; Ri, R2, R3, et Ra, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br, ou I, un groupe hydroxyle, ou un groupe alkoxyle de 1 ou 2 atomes de carbone ; R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou cycloalkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe aryle de 6 atomes de carbone dont le noyau aromatique est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupes hydroxyle, alkoxyle de 1 ou 2 atomes de carbone, trifluorométhyle ou nitro ; R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, ou un groupe alkyle ou hydroxyalkyle de 1 à 3 atomes de carbone ; R8 représente un atome d'oxygène ou un groupe -NR9Rio, R9 et Rio, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, ou un groupe alkyle ou hydroxyalkyle de 1 à 3 atomes de carbone, sous réserve que lorsque R8 représente un atome d'oxygène alors a vaut 1, b représente une simple liaison et c représente une double liaison et que lorsque R8 représente un groupe -NR9Rio alors a vaut 0, b représente une double liaison et c représente une simple liaison ; ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, 3051114 4 pour son utilisation dans la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer chez un individu. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le composé ou le sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation telle que définie ci-5 dessus est en combinaison avec au moins un autre composé utile pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique ou un médicament, comprenant à titre de substance active, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de 10 celui-ci, éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer chez un individu. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition pharmaceutique pour son utilisation telle que définie ci-dessus comprend au moins un 15 autre composé utile pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique, comprenant à titre de substances actives, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ainsi qu'au moins un autre composé utile pour la prévention ou le traitement de la maladie 20 d'Alzheimer, éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. La présente invention concerne également des produits contenant : au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et 25 au moins un autre composé utile pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer, comme produit de combinaison pour une utilisation, notamment simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer chez un individu. La présente invention concerne également une méthode pour prévenir ou traiter la maladie d'Alzheimer chez un individu, comprenant l'administration à l'individu d'une quantité efficace d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 3051114 5 Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la méthode telle que définie ci-dessus comprend également l'administration d'au moins un autre composé utile pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer à l'individu. La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de 5 formule (I) tel que défini ci-dessus, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de la maladie d'Alzheimer chez un individu. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le médicament tel que défini ci-dessus comprend au moins un autre composé utile pour la prévention ou le 10 traitement de la maladie d'Alzheimer. Description détaillée de l'invention Maladie d'Alzheimer La maladie d'Alzheimer est bien connue de l'homme du métier. Elle est 15 notamment définie par la classe G30 dans la Même révision de la classification internationale des maladies (ICD - 10) version 2016 établie par l'Organisation Mondiale de la Santé. Par ailleurs, la maladie d'Alzheimer est définie par les critères diagnostiques suivants dans la cinquième édition du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-5) (2013) American Psychiatric Association, 20 pages 611-614 : A. Les critères du trouble neurocognitif majeur (démence) ou du trouble neurocognitif léger sont rencontrés. B. Début insidieux et progression graduelle d'une déficience dans un ou plusieurs domaines cognitifs (pour le trouble neurocognitif majeur, au moins deux 25 domaines doivent être déficients). C. Les critères suivants pour la maladie d'Alzheimer probable ou possible sont rencontrés : Pour le trouble neurocognitif majeur : La maladie d'Alzheimer probable est diagnostiquée si une des conditions 30 suivantes est présente ; autrement, la maladie d'Alzheimer possible devrait être diagnostiquée. 1. Preuve d'une mutation génétique responsable de la maladie d'Alzheimer à partir de l'histoire de la famille ou d'un test génétique. 2. Les trois éléments suivants sont présents : 3051114 6 a. Preuve claire de déclin de la mémoire et de l'apprentissage et d'au moins un autre domaine cognitif (basée sur l'histoire détaillée ou une série de tests neuropsychologiques). b. Déclin progressif régulier de l'état cognitif, sans plateaux 5 prolongés. c. Aucune preuve d'étiologie mixte (c'est-à-dire absence d'autres maladies neurodégénérative ou cérébrovasculaire, ou d'une autre maladie neurologique, mentale ou systémique ou d'un état susceptible de contribuer au déclin cognitif). 10 Pour le trouble neurocognitif léger : La maladie d'Alzheimer probable est diagnostiquée s'il y a une preuve d'une mutation génétique responsable de la maladie d'Alzheimer provenant de tests génétiques ou des antécédents familiaux. La maladie d'Alzheimer possible est diagnostiquée s'il n'y a pas de preuve 15 d'une mutation génétique responsable de la maladie d'Alzheimer provenant de tests génétiques ou de l'histoire de la famille, et les trois des éléments suivants sont présents : 3. Preuve claire de déclin de la mémoire et de l'apprentissage. 4. Déclin progressif régulier de l'état cognitif, sans plateaux prolongés. 20 5. Aucune évidence d'étiologie mixte (c'est-à-dire, absence d'autres maladies neurodégénérative ou cérébrovasculaire, ou d'une autre maladie neurologique, ou systémique ou d'un état susceptible de contribuer au déclin cognitif). D. La perturbation n'est pas mieux expliquée par une maladie cérébrovasculaire, 25 une autre maladie neurodégénérative, les effets d'une substance ou d'un autre trouble mental, neurologique ou systémique. La maladie d'Alzheimer prévenue ou traitée selon l'invention peut notamment être la maladie d'Alzheimer à un stade précoce, la maladie d'Alzheimer à un stade intermédiaire, la maladie d'Alzheimer à un stade avancé, la maladie d'Alzheimer 30 préclinique, une démence due à la maladie d'Alzheimer, un trouble cognitif léger dû à la maladie d'Alzheimer, un trouble neurocognitif léger dû à la maladie d'Alzheimer, un trouble neurocognitif majeur dû à la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Alzheimer probable, ou la maladie d'Alzheimer possible. 3051114 7 De préférence, la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer selon l'invention désigne, la prévention ou le traitement d'au moins un trouble cognitif ou neurocognitif dû à la maladie d'Alzheimer, notamment sélectionné dans le groupe constitué d'un trouble de la mémoire ou d'un trouble de l'apprentissage. 5 L'invention concerne également la prévention ou le traitement des symptômes de la maladie d'Alzheimer. Par ailleurs, selon l'invention la maladie d'Alzheimer est prévenue ou traitée de préférence par inhibition de l'action, ou des effets, en particulier pathologique(s) ou délétère(s), du peptide [3-amyloïde. Comme on l'entend ici, le peptide [3-amyloïde 10 (ou peptide amyloïde (3) se réfère à tout peptide, comprenant notamment de 36 à 43 acides aminés, résultant du clivage de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) par la (3-secrétase et la y-secrétase. De préférence, le peptide (3-amyloïde selon l'invention désigne le peptide A[340 (également nommé A(31-40) et/ou le peptide A[342 (également nommé A(31-42). De préférence, l'action, ou les effets, en particulier 15 pathologique(s) ou délétère(s), du peptide (3-amyloïde selon l'invention est (sont) sélectionné(s) dans le groupe constitué de l'intoxication cellulaire, notamment neuronale, du stress oxydatif, notamment neuronal, de l'hyper-phosphorylation de la protéine tau, notamment neuronale, de la stimulation de l'expression, notamment au niveau de l'hippocampe, de facteurs pro-apoptotiques, notamment Bax et la 20 Caspase-3, et de la stimulation de l'expression, notamment au niveau de l'hippocampe, de la protéine GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein). Individu L'individu au sens de l'invention est de préférence un être humain. 25 Dans un mode de réalisation préférentiel de l'invention l'individu selon l'invention est âgé de 65 ans ou plus. Dans un mode de réalisation préférentiel alternatif de l'invention, l'individu selon l'invention est âgé de moins de 65 ans. L'individu selon l'invention peut présenter un ou plusieurs symptômes de démence ou être atteint de démence. 30 L'individu selon l'invention peut également ne pas être atteint de démence. En particulier, l'individu selon l'invention peut être atteint de troubles cognitifs, notamment de troubles cognitifs légers, correspondant à la dénomination anglo-saxonne de Mild Cognitive Impairement (MCI), bien connue de l'homme du métier et notamment définie par Petersen et al. (1999) Arch Neurol 56:303-308. Un individu est 3051114 8 généralement défini comme présentant un MCI en cas de plainte subjective associée à une évidence objective d'un déficit de la performance mnésique avec épargne du fonctionnement cognitif et intellectuel global et intégrité des activités de la vie de tous les jours. De préférence, un individu présentant un MCI selon l'invention a un score 5 au test Mini Mental State Examination (MMSE), notamment dans la version consensuelle du Groupe de Réflexion sur les Evaluations Cognitives (GRECO), supérieur au score correspondant au 5ème centile, en fonction de son âge et de son niveau socio-culturel. Par ailleurs, l'individu selon l'invention peut également ne pas présenter de 10 troubles cognitifs. Composé de formule (I) La synthèse des composés de formule (I) définie ci-dessus peut aisément être mise en oeuvre à partir des enseignements du brevet français n° 1 571 287. 15 Les sels pharmaceutiquement acceptables selon l'invention apparaîtront de manière évidente pour l'homme du métier. En particulier les sels de chlorhydrate des composés de formule (I) selon l'invention sont préférés. Comme on l'entend ici, la formule (I) définie ci-dessus englobe notamment les formules des composés de formule (I) optiquement actifs, tels que les énantiomères 20 représentés par les formules suivantes (lorsque R5 et R6 sont différents) : R1 (H)a R1 (H)a R R N b R r r (1Z 7)dR3 (1Z 7)d R4 R R6 R Rs R6 ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique. Dans un mode de réalisation préférentiel de l'invention, dans la formule (I) définie ci-dessus, R5 et R6, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ou 25 cycloalkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe aryle de 6 atomes de carbone dont le noyau aromatique est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupes hydroxyle, alkoxyle de 1 ou 2 atomes de carbone, trifluorométhyle ou nitro. Dans un mode de réalisation préférentiel de l'invention, la formule (I) définie ci- 30 dessus est représentée par la formule (VIII) suivante : 4 3051114 9 R12 lorsque X dans laquelle : a représente 0 ou 1 ; 5 b représente une simple liaison ou une double liaison ; c représente une simple liaison ou une double liaison ; d représente 0 ou 1 ; X représente un atome d'oxygène ou d'azote, sous réserve que représente un atome d'oxygène alors d vaut 0 et que lorsque X représente 10 un atome d'azote alors d vaut 1 ; Ru et R12 identiques ou différents représentent -H ou -OH ; R13 représente -H ou un groupe -CH2-CH3 ; R14 représente un atome d'oxygène ou un groupe -NH2 ou -NH-CH2-CH3, sous réserve que lorsque Ria représente un atome d'oxygène alors a vaut 1, b 15 représente une simple liaison et c représente une double liaison et que lorsque R14 représente un groupe -NH2 ou -NH-CH2-CH3 alors a vaut 0, b représente une double liaison et c représente une simple liaison. Comme on l'entend ici, la formule (VIII) définie ci-dessus englobe notamment les formules des composés de formule (VIII) optiquement actifs, tels que les 20 énantiomères représentés par les formules suivantes : R12 R12 ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique. 3051114 10 Dans un autre mode de réalisation préférentiel de l'invention, la formule définie ci-dessus est représentée par la formule (11) suivante : R1 Rio / YN \ R9 0 R4 (Il) 5 dans laquelle Ri, R2, R3, Ra, R5, R6, R9 et Rio sont tels que définis ci-dessus. Comme on l'entend ici, la formule (11) définie ci-dessus englobe notamment les formules des composés de formule (11) optiquement actifs, tels que les énantiomères représentés par les formules suivantes (lorsque R5 et R6 sont différents) : 10 ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique. Dans un autre mode de réalisation préférentiel de l'invention, la formule (I) définie ci-dessus est représentée par la formule (Illa), (111b) ou (IV) suivante : (I) Cl 15 Cl ; HC1 (111b) 3051114 11 Cl (IV) 5 Le composé de formule (Illa) est l'étifoxine base ou 6-chloro-2-éthylamino-4- méthy1-4-phény1-4H-[3,1]benzoxazine. Le composé de formule (111b) est l'étifoxine, ou chlorhydrate de 6-chloro-2-éthylamino-4-méthy1-4-phény1-4H-[3,1]benzoxazine. Le composé de formule (IV), la déséthyl-étifoxine ou 2-amino-6-chloro-4- méthy1-4-phény1-4H-[3,1]benzoxazine, est un métabolite de l'étifoxine. 10 Comme on l'entend ici, la formule (Illa) ou (111b) définie ci-dessus englobe notamment les formules des composés de formule (Illa) ou (111b) optiquement actifs, tels que les énantiomères représentés par les formules suivantes : Cl Cl ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique, notamment sous forme 15 chlorhydrate, ainsi que les formules des composés de formule (IV) optiquement actifs, tels que les énantiomères représentés par les formules suivantes : Cl Cl ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique. Dans un autre mode de réalisation préférentiel de l'invention, la formule (I) est 20 représentée par la formule (V) suivante : 3051114 12 (V) dans laquelle Ri, R2, R3, R5, R6, et R7 sont tels que définis ci-dessus. Comme on l'entend ici, la formule (V) définie ci-dessus englobe notamment les 5 formules des composés de formule (V) optiquement actifs, tels que les énantiomères représentés par les formules suivantes (lorsque R5 et R6 sont différents) : ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique. Dans un autre mode de réalisation préférentiel de l'invention, la formule (I) est 10 représentée par la formule (VI) ou (VII) suivante : Cl HO 15 3051114 13 Les composés de formule (VI) (6-chloro-4-(4-hydroxy-phény1)-4-méthy1-3,4- dihydro-1H-quinazolin-2-one) et (VII) (6-chloro-3-éthyl-7-hydroxy-4-méthyl-4-phényl- 5 3,4-dihydro-1 H-quinazolin-2-one) sont des métabolites de l'étifoxine. Comme on l'entend ici, la formule (VI) définie ci-dessus englobe notamment les formules des composés de formule (VI) optiquement actifs, tels que les énantiomères représentés par les formules suivantes : H H I I Cl HO HO 10 ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique, ainsi que les formules des composés de formule (VII) optiquement actifs, tels que les énantiomères suivants : ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique. 15 Composé additionnel L'autre composé utile pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer selon l'invention peut être de tout type, cependant on préfère qu'il soit sélectionné dans le groupe constitué du donepezil, de la galantamine, de la memantine, et de la rivastigmine. 20 Administration De préférence, le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou son sel pharmaceutiquement acceptable, est administré ou administrable à une dose H I N 0 / N Cl CH2-CH3 Cl CH3 HO 3051114 14 unitaire, ou est conditionné en une dose unitaire, d'environ 50 mg à environ 1500 mg, notamment d'environ 150 à environ 200 mg. De préférence également, le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou son sel pharmaceutiquement acceptable est administré ou administrable avec un régime de dosage de 50 mg/j à environ 1500 5 mg/j, notamment d'environ 150 mg/j à environ 200 mg/j. De préférence, le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou son sel pharmaceutiquement est administré ou administrable sous une forme convenant pour une administration par voie orale. Plus préférablement, le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou son sel pharmaceutiquement acceptable, est 10 administré ou administra ble sous la forme d'une poudre, de cachets, de gélules ou de sachets. Comme on l'entend ici l'expression « en combinaison » ou « produit de combinaison » signifie que le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et l'autre composé utile pour la 15 prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer tel que défini ci-dessus peuvent être associés au sein d'une même composition pharmaceutique ou d'un même médicament, et donc être administrés ensemble, ou bien être administrés de manière séparée, c'est-à-dire selon des voies d'administration distinctes et/ou des régimes d'administration distincts, sous réserve que lorsqu'ils sont administrés de manière 20 séparée les périodes du composé de formule (I) telle que définie ci-dessus et de l'autre composé utile pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer tel que défini ci-dessus se recouvrent en totalité ou en partie. Ainsi, lorsque les composés sont administrés de manière séparée, le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou son sel pharmaceutiquement acceptable, 25 sera de préférence administré dans les 24 heures, plus préférablement dans les 2 heures, et encore plus préférablement dans l'heure, suivant l'administration de l'autre composé utile pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer tel que défini ci-dessus, et son administration sera éventuellement poursuivie les jours suivants. Réciproquement, l'autre composé utile pour la prévention ou le traitement de la 30 maladie d'Alzheimer tel que défini ci-dessus sera de préférence administré dans les 24 heures, plus préférablement dans les 2 heures, et encore plus préférablement dans l'heure, suivant l'administration du composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, et son administration sera éventuellement poursuivie les jours suivants. Dans un autre mode de réalisation 3051114 15 préférée de l'invention, lorsque le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus et l'autre composé utile pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer tel que défini ci-dessus sont administrés de manière séparée, ils sont administrés essentiellement simultanément. 5 L'invention sera davantage explicitée à l'aide des Exemples et des Figures non limitatifs qui suivent. Description des figures Figure 1 10 Effet de l'étifoxine sur l'altération de la mémoire spatiale induite par l'administration du peptide A[325-35 chez les souris. Les doses sont exprimées en mg/kg par jour. 12 souris/ groupe ont été utilisées. Le symbole (***) représente p 90% ou un nombre d'entrées dans le bras REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) suivante : d (I) dans laquelle : a représente 0 ou 1 ; b représente une simple liaison ou une double liaison ; c représente une simple liaison ou une double liaison ; d représente 0 ou 1 ; X représente un atome d'oxygène ou d'azote, sous réserve que lorsque X représente un atome d'oxygène alors d vaut 0 et que lorsque X représente un atome d'azote alors d vaut 1 ; Ri, R2, R3, et Ra, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br, ou I, un groupe hydroxyle, ou un groupe alkoxyle de 1 ou 2 atomes de carbone ; R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou cycloalkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe aryle de 6 atomes de carbone dont le noyau aromatique est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupes hydroxyle, alkoxyle de 1 ou 2 atomes de carbone, trifluorométhyle ou nitro ; R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, ou un groupe alkyle ou hydroxyalkyle de 1 à 3 atomes de carbone ; R8 représente un atome d'oxygène ou un groupe -NR9Rio, R9 et Rio, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, ou un groupe alkyle ou hydroxyalkyle de 1 à 3 atomes de carbone, sous réserve que lorsque R8 représente un atome d'oxygène alors a vaut 1, b représente une simple liaison et c représente une double liaison et que lorsque R8 3051114 32 représente un groupe -NR9R10 alors a vaut 0, b représente une double liaison et c représente une simple liaison ; ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer chez 5 un individu. 2. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation selon la revendication 1, dans lequel la formule (I) est représentée par la formule (11) suivante : 10 (Il) dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R9 et Rio sont tels que définis ci-dessus. 3. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation 15 selon la revendication 1 ou 2, de formule (Illa), (111b) ou (IV) suivante : H N-CHTCH3 Cl Cl (111b) 20 3051114 33 Cl (IV) 4. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation 5 selon la revendication 1, dans lequel la formule (I) est représentée par la formule (V) suivante : (V) 10 dans laquelle Ri, R2, R3, R5, R6, et R7 sont tels que définis dans la revendication 1. 5. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation selon la revendication 1 ou 4, de formule (VI) ou (VII) suivante : Cl 15 HO (VI) 3051114 34 H I 6. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation 5 selon l'une des revendications 1 à 5, conditionné en une dose unitaire de 50 mg à 1500 mg. 7. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, sous une forme convenant pour une 10 administration par voie orale. 8. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, sous forme d'une poudre, de cachets, de gélules ou de sachets. 15 9. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 8, par inhibition de l'action du peptide (3-amyloïde. 10. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation 20 selon l'une des revendications 1 à 9, en combinaison avec au moins un autre composé utile pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer. 11. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 10, en combinaison avec au moins un autre 25 composé utile pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer sélectionné dans le groupe constitué du donepezil, de la galantamine, de la memantine, et de la rivastigmine. 3051114 12. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 11, dans laquelle l'individu présente des troubles cognitifs légers. 5 13. Composition pharmaceutique, comprenant à titre de substance active, au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, et comprenant optionnellement au moins un autre composé utile pour la prévention ou le traitement 10 de la maladie d'Alzheimer, notamment sélectionné dans le groupe constitué du donepezil, de la galantamine, de la memantine, et de la rivastigmine, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer, en particulier par inhibition de l'action du peptide (3-amyloïde, chez un individu, notamment un individu présentant des troubles cognitifs légers. 15 14. Composition pharmaceutique, comprenant à titre de substance active, au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, comprenant au moins un autre 20 composé utile pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzhiemer, notamment sélectionné dans le groupe constitué du donepezil, de la galantamine, de la memantine, et de la rivastigmine. 15. Produits contenant : 25 au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et au moins un autre composé utile pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer, notamment sélectionné dans le groupe constitué du donepezil, de la galantamine, de la memantine, et de la rivastigmine, 30 comme produit de combinaison pour une utilisation dans la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer, en particulier par inhibition de l'action du peptide (3-amyloïde, chez un individu, notamment un individu présentant des troubles cognitifs légers.