Brevet FR3049867A1 — publié le 20171013

Composition hémostatique et cicatrisante La présente invention a pour objet une composition hémostatique et cicatrisante. Cette composition est avantageusement utilisée dans le traitement des plaies et permet d'assurer une bonne hémostase et une bonne cicatrisation, ainsi qu'un apaisement rapide des douleurs en cas de brûlure de la peau ou de piqûre d'insecte. La peau assure de nombreuses fonctions, en particulier la protection contre les éléments extérieurs. Une brûlure ou une plaie entraîne la rupture de ces fonctions, qui sont rétablies lors de la cicatrisation. Il apparaît ainsi souhaitable de disposer de compositions ayant une action hémostatique et cicatrisante satisfaisante et permettant d'apaiser les douleurs en cas de brûlure ou de piqûre. La présente invention vise à atteindre ces objectifs. L'invention a ainsi pour objet une composition hémostatique et cicatrisante. La composition selon l'invention se présente sous forme aqueuse et thermo-gélifiable, en particulier lors du contact avec la peau, et comprend un mélange d'Aloe vera, d'un sel d'alginate soluble dans l'eau, et d'un polymère thermo-gélifiant soluble dans l'eau. Ainsi, avantageusement, le polymère thermo-gélifiant permet la gélification du produit au contact de la peau, du fait de la différence de température entre la température ambiante et la température de la peau. Le gel obtenu permet de traiter localement la zone d'application de la composition, puisqu'il ne coule pas en dehors de cette zone. L'association spécifique de l'Aloe vera et du sel d'alginate soluble dans l'eau permet de procurer un apaisement des douleurs provoquées par des brûlures ou piqûres. Elle permet également un arrêt du saignement et favorise grandement la cicatrisation. 3049867 2 L'utilisation de la composition est préconisée sur les brûlures superficielles, par exemples domestiques, ou en cas de coup de soleil du premier et du deuxième degré, sur les blessures superficielles de la vie courante, par application directe de la composition sur la zone blessée. 5 La composition est non invasive, destinée à un usage à court terme et présente un risque faible d'irritation ou de sensibilisation. La composition est considérée comme un dispositif de classe Ilb selon la règle 4 de l'annexe IX de la Directive 93-42-CEE. La composition selon l'invention permet de stopper les saignements, 10 d'apaiser rapidement les brûlures ainsi que les douleurs liées aux piqûres d'insectes. Elle a l'effet d'une barrière entre la peau lésée et le milieu extérieure. Elle participe également au processus de cicatrisation. L'Aloe vera peut se présenter sous forme de poudre ou de gel, notamment de gel concentré. 15 La poudre peut être obtenue par lyophilisation de gel d'Aloe vera. Par exemple, les feuilles d'Aloe vera peuvent être pelées pour obtenir le filet (la partie interne gélatineuse), qui est rincé pour éliminer le latex contenant l'aloïne, composé irritant et très laxatif. Le filet peut ensuite être broyé pour obtenir le jus d'Aloe vera qui est concentré. Ce gel 20 concentré peut être séché par lyophilisation pour obtenir la poudre. Le sel d'alginate soluble dans l'eau est de préférence un sel monovalent, typiquement de l'alginate de sodium, de l'alginate de potassium, de l'alginate de lithium ou encore de l'alginate d'ammonium. L'acide alginique et ses dérivés (base conjuguée, sels et esters) les 25 alginates sont des polysaccharides principalement obtenus à partir d'une famille d'algues brunes : les laminaires ou les fucus. L'alginate est le nom commun pour une famille de polymères formés de deux monomères liés ensemble : le mannuronate ou acide mannuronique et le guluronate ou acide guluronique. 30 La formule générale de l'alginate est la suivante : 3049867 3 La proportion et la distribution de ces deux monomères sont déterminantes pour une large expansion des propriétés physiques et chimiques de l'alginate, on parle ainsi de rapport mannuronique gluronique 5 ou encore de rapport M/G. Sa composition chimique varie selon les diverses espèces d'algues, les différentes parties de la même plante et est sujette aux changements saisonniers. Néanmoins, par sélection de matières premières aux différentes propriétés, il est possible de fabriquer une variété d'alginate aux caractéristiques constantes. 10 Les produits à base d'alginate ont des propriétés intrinsèques, naturelles, très efficaces contre le traitement des plaies. Ces produits sont en particulier destinés à l'hémostase et à la cicatrisation. On entend par « polymère thermo-gélifiant » un polymère qui, à faible concentration dans l'eau, se présente sous forme liquide (faible 15 viscosité) à température ambiante et qui gélifie à la température corporelle, le phénomène de thermo-gélification étant parfaitement réversible. Par « température ambiante », on entend une température comprise entre 18 et 25°C. Le polymère thermo-gélifiant peut être choisi parmi la famille des 20 polyéthers, des copolymères de vinylcaprolactone ou des polyacrylamides. Les polymères thermo-gélifiants utilisables aux fins de l'invention peuvent comprendre, d'une part, des unités hydrosolubles et, d'autre part, des unités présentant dans l'eau une température inférieure critique de démixtion (appelée en abrégé « LCST » pour « lower critical solution 25 température »). En dessous de la LCST, le polymère est parfaitement soluble dans l'eau, alors qu'au-dessus de cette température les portions à LCST s'associent et perdent leur solubilité dans l'eau, formant ainsi des noeuds de réticulation entre les chaînes polymères. Le polymère 3049867 4 s'apparente alors à un réseau tridimensionnel, ce qui conduit à l'obtention d'un gel. Cette association de chaînes à LCST au sein des micro-domaines hydrophobes au-delà de la température de démixtion étant de nature physique, le phénomène de gélification est alors parfaitement réversible. 5 Cette propriété de gélification avec la température n'est possible que si la concentration en polymère est supérieure à la concentration micellaire critique pour permettre des interactions entre les unités à LCST portées par des chaînes polymères différentes. Les polymères utilisés dans l'invention peuvent être aussi bien des 10 polymères à blocs ou des polymères greffés qui comprennent, d'une part, des unités hydrosolubles et d'autre part des unités à LCST. Ces unités hydrosolubles peuvent être des polymères d'origine naturelle ou d'origine synthétique obtenus par polymérisation en chaîne ou par polycondensation. Les unités à LCST seront préférentiellement choisies parmi : 15 - les polyéthers tels que le poly(oxyde de propylène) (POP) et ses copolymères statistiques et à blocs avec le poly(oxyde d'éthylène) (POE), - les dérivés N-substitués de l'acrylamide comme le poly(Nisopropylacrylamide) ou le poly(N-éthylacrylamide), - le polyvinylcaprolactame et les copolymères de vinylcaprolactame. 20 Les polymères thermogélifiants susceptibles de convenir à l'invention peuvent être, par exemple, choisis parmi ceux décrits dans les demandes de brevets et brevets suivants : FR2694939, FR2788008, FR2820976, FR2856923, GB240851 0, E P0629649, EP1 307501 , EP1407791, W097/00275, W098/06438, W098/29487, W098/48768, 25 W098/50005, W000/00222, W000/07603, W000/35961, W000/38851, W001/41735, W002/032560, W002/076392, W003/008462, W003/106536, W004/006872, US2003/0099709, US6645476, US6689855, US6689856, US687001 2 et US6878754. Les polymères thermogélifiants particulièrement adaptés sont les 30 polyuréthanes comportant des groupements poly(oxyde d'éthylène-b-oxyde de propylène-b-oxyde d'éthylène) (POE-b-POP-b-POE) tels que ceux 3049867 5 décrits dans les brevets et les demandes de brevets FR2840907, EP692506, EP1407791, WO 03 106536, US 7339013. Ces polyuréthanes sont obtenus par polycondensation de diisocyanates et de diols triblocs POE-b-POP-b-POE thermosensibles en 5 milieu non anhydre et peuvent comprendre des groupements urée et/ou allophanates. Ces polymères, connus sous le nom d'ExpertGel® et commercialisés par la société PolymerExpert, présentent de nombreux avantages, en particulier: une faible concentration de polymères est nécessaire pour une augmentation importante de la viscosité en fonction de 10 la température, ils présentent des propriétés lubrifiantes importantes, ils sont muco-adhésifs, - ils présentent le même comportement thermogélifiant dans une gamme de pH allant de 1 à 12, ils sont compatibles avec les sels, tensio-actifs et la plupart des excipients pharmaceutiques et cosmétiques. A titre d'exemple, on peut citer le polymère thermo-gélifiant EG230, 15 qui est un polyuréthane ramifié contenant des unités POE-b-POP-b-POE, dont la désignation INCI (International Nomenclature of Cosmetic Ingrédients) en langue anglaise est Bis-Methoxy PEG-13 PEG-502/PPG-57 SMDI Copolymer. On peut également citer le polymère thermo-gélifiant EG56, qui est 20 un polyuréthane-urée à base de POE-POP-POE contenant environ 75% de POE, dont la désignation INCI (International Nomenclature of Cosmetic Ingrédients) en langue anglaise est Bis-Methoxy PEG-13 PEG-438/PPG110 SMDI Copolymer. La teneur en Aloe vera peut être comprise entre 0.01 et 10 % du 25 poids total de la composition, et de préférence entre 0.01 et 2 % du poids total de la composition. La teneur en sel d'alginate soluble dans l'eau peut être comprise entre 0.1 et 15 % du poids total de la composition, et de préférence entre 0.5 et 8 % du poids total de la composition. 3049867 6 Le rapport en poids du poids du sel d'alginate soluble dans l'eau sur le poids de l'Aloe vera peut être compris entre 1.5 et 100, et de préférence entre 4 et 50. La teneur en polymère thermo-gélifiant soluble dans l'eau peut être 5 comprise entre 1 et 10 % du poids total de la composition, et de préférence entre 3 et 8 % du poids total de la composition. La composition peut également comprendre du chlorure de sodium (en tant que liant, épaississant et agent masquant), du sorbate de potassium (en tant que conservateur), du chlorure de benzalkonium (en 10 tant que conservateur, agent antibactérien, antiseptique), du menthol (sensation de fraîcheur), de l'éosine (en tant que colorant, antiseptique) ou encore de la chlorophylline (en tant que colorant, antioxydant), ou une combinaison de ces composés. La composition peut se présenter sous différentes formes ou 15 conditionnements, et notamment sous la forme d'un aérosol, d'une ampoule, notamment à fond souple, d'une enveloppe munie d'une zone sécable, d'un tube, ou encore d'un flacon. L'invention a également pour objet une composition décrite ci-dessus pour une utilisation hémostatique, cicatrisante, et/ou apaisante. 20 L'invention est illustrée de manière non limitative par l'exemple qui suit. Les pourcentages sont exprimés en poids. Exemple : préparation d'une composition hémostatique, cicatrisante et apaisante pouvant être déposée sous forme d'aérosol 25 sur la peau 30 304 986 7 7 On prépare la composition aqueuse thermo-gélifiante suivante : Composants % en poids Eau déminéralisée 92,96 Polymère EG230 5 Alginate de sodium 1 Glycérine 0,66 NaCI 0,33 Aloe vera 0,05 5 La composition est préparée de la manière suivante. On met en solution le polymère commercialisé sous la dénomination ExpertGel® 230 (EG230) par la société PolymerExpert dans le volume d'eau déminéralisée adapté, sous agitation mécanique à 400 tours/mn, pendant 40 minutes. Le polymère EG230 voit sa solubilité augmentée dans l'eau froide. Une fois le 10 polymère EG230 solubilisé, on ajoute l'alginate de sodium sous agitation à 500 tours/mn pendant 20 minutes. On ajoute successivement la glycérine et NaCI, avec la même agitation, pendant respectivement 5 et 10 minutes. Pour terminer, on met en solution l'Aloe vera pendant 10 minutes à 500 tours/mn. La solution est prête et est stérilisée rapidement ou conservée au 15 réfrigérateur pour éviter la contamination (présence de matière végétale, Aloe vera et alginate, se contaminant facilement dans l'eau). Le polymère ExpertGel® 230 ou EG230, est un polymère semicristallin thermo-gélifiant. Il est filmogène, non irritant, avec un pH compris entre 6 et 8 et est donc compatible avec le pH de la peau. 20 L'alginate de sodium est un agent épaississant et gélifiant qui permet d'augmenter la viscosité de la composition. La glycérine a la propriété d'être humectante, émolliente et aussi hydratante. Elle améliore donc l'onctuosité et la lubrification de la composition. La glycérine permet aussi de diminuer la température de 25 gélation de l'EG230. 3049867 8 Le chlorure de sodium (NaCI) agit comme liant, épaississant et agent masquant. Tout comme la glycérine, le chlorure de sodium diminue la température de gélation de l'EG230. L'Aloe vera présente de nombreuses propriétés. Il est à la fois 5 filmogène, antibactérien, antifongique, émollient, humectant, adoucissant et anti-irritant et hydratant. La quantité de chaque constituant est avantageusement choisie pour que la composition soit soluble dans son contenant, puisse ainsi être expulsée sous forme d'aérosol et gélifier rapidement sur la peau. Les 10 composants actifs sont présents en quantité suffisante au regard de l'application visée. Une étude in vitro est menée avec la création d'une lésion d'un tapis cellulaire de fibroblaste (cellules du derme). La composition préparée ci-dessus est appliquée sur la lésion et un suivi au cours du temps est réalisé. 15 On applique également sur la lésion la même composition, mais sans alginate, et un suivi au cours du temps est réalisé. 48 heures après la lésion, on constate que la cicatrisation est totale avec la composition selon l'invention, tandis que la cicatrisation n'est que partielle avec une composition sans alginate. 20 REVENDICATIONS1. Composition hémostatique et cicatrisante, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme aqueuse et thermo-gélifiable, et en ce qu'elle comprend un mélange d'Aloe vera, d'un sel d'alginate soluble dans l'eau, et d'un polymère thermo-gélifiant soluble dans l'eau. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'Aloe vera se présente sous forme de poudre ou de gel. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que la poudre est obtenue par lyophilisation de gel d'Aloe vera. 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le sel d'alginate soluble dans l'eau est un sel monovalent. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisé en ce que le sel d'alginate soluble dans l'eau est de l'alginate de sodium, de l'alginate de potassium, de l'alginate de lithium ou de l'alginate d'ammonium. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le polymère thermo-gélifiant soluble dans l'eau comprend d'une part des unités hydrosolubles et d'autre part des unités présentant dans l'eau une température inférieure critique de démixtion. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que les unités présentant dans l'eau une température inférieure critique de démixtion sont choisies parmi les polyéthers, les dérivés N-substitués de l'acrylamide, le polyvinylcaprolactame et les copolymères de vinylcaprolactame. 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le polymère thermo-gélifiant soluble dans l'eau est choisi parmi les polyuréthanes comportant des groupements poly(oxyde d'éthylène-boxyde de propylène-b-oxyde d'éthylène) (POE-b-POP-b-POE). 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que la teneur en Aloe vera est comprise entre 0.01 et 10 % du poids total 304 986 7 10 de la composition, et de préférence entre 0.01 et 2 % du poids total de la composition. 10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la teneur en sel d'alginate soluble dans l'eau est comprise entre 0.1 et 5 15 % du poids total de la composition, et de préférence entre 0.5 et 8 % du poids total de la composition. 11. Composition selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le rapport en poids du poids du sel d'alginate soluble dans l'eau sur le poids de l'Aloe vera est compris entre 1.5 et 100, et de préférence 10 entre 4 et 50. 12. Composition selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que la teneur en polymère thermo-gélifiant soluble dans l'eau est comprise entre 1 et 10 % du poids total de la composition, et de préférence entre 3 et 8 % du poids total de la composition. 15 13. Composition selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'elle se présente sous la forme d'un aérosol, d'une ampoule, notamment à fond souple, d'une enveloppe munie d'une zone sécable, d'un tube, ou encore d'un flacon. 14. Composition selon l'une des revendications 1 à 13 pour une 20 utilisation hémostatique, cicatrisante, et/ou apaisante.