Brevet FR3052065A1 — publié le 20171208

Combinaison de cinéol et d'amoxicilline pour une utilisation dans le traitement d'une infection bactérienne La présente invention relève du domaine de la médecine, en particulier des infections bactériennes. Elle fournit de nouveaux traitements pour lutter contre les infections bactériennes, en particulier les infections bactériennes résistantes aux antibiotiques. Arrière-plan technologique de l'invention Les antibiotiques sont des substances naturelles ou synthétiques qui ont une activité bactéricide ou bactériostatique. Leur introduction généralisée après la Seconde Guerre mondiale a été l'un des progrès thérapeutiques les plus importants du XXe siècle. Les traitements antibiotiques ont fait progresser l'espérance de vie de plus de dix ans, soit plus qu'aucun autre traitement médical. Cependant, l'usage généralisé, voire abusif de certains antibiotiques, y compris en traitement préventif, curatif ou en complément alimentaire dans l'alimentation animale, dans les piscicultures, en médecine vétérinaire et humaine, ou encore comme pesticides pour le traitement des végétaux, a introduit une pression de sélection qui a conduit au développement de populations de micro-organismes résistants aux antibiotiques et à une baisse générale de l'efficacité thérapeutique. En milieu hospitalier, cela conduit à une augmentation du risque nosocomial, notamment faute de traitement adapté contre certains germes multi-résistants. Dans son dernier rapport (avril 2014) sur la résistance des bactéries aux antibiotiques, l'OMS souligne « qu'à moins que les nombreux acteurs concernés agissent d'urgence, de manière coordonnée, le monde s'achemine vers une ère post-antibiotiques, où des infections courantes et des blessures mineures qui ont été soignées depuis des décennies pourraient à nouveau tuer ». La résistance à certains traitements dits de derniers recours est déjà une réalité. Ainsi, la résistance aux traitements des infections potentiellement mortelles causées par une bactérie intestinale courante, Klebsiella pneumoniae, s'est propagée à toutes les régions du monde. Il en va de même pour la résistance à un des médicaments antibactériens les plus largement utilisés dans le traitement des infections des voies urinaires causées par E. coli - les fluoroquinolones. Récemment, l'échec du traitement de dernier recours contre la gonorrhée - les céphalosporines de troisième génération - a été confirmé en Afrique du Sud, en Australie, 3052065 2 en Autriche, au Canada, en France, au Japon, en Norvège, au Royaume-Uni, en Slovénie et en Suède. Pour faire face à ce péril, l'OMS en appelle notamment à la mise au point de nouveaux produits diagnostiques, de nouveaux antibiotiques et d'autres outils indispensables pour que les 5 professionnels de santé puissent conserver leur avance sur la progression des résistances. L'amoxicilline est un antibiotique f3-lactamine bactéricide de la famille des aminopénicillines, indiqué dans le traitement des infections bactériennes à germes sensibles. L'amoxicilline est l'antibiotique le plus couramment utilisé, notamment chez les enfants, car elle présente une bonne absorption par voie orale, un spectre d'action antimicrobien large et un 10 coût faible. L'amoxicilline est utilisée dans le traitement de diverses maladies infectieuses, notamment celles des poumons, des bronches, du nez, de la gorge ou des oreilles, du sang, de l'appareil digestif ou urinaire, des voies génitales, des gencives et des dents. L'amoxicilline est souvent utilisée en combinaison avec une autre molécule, l'acide clavulanique, un inhibiteur de la f3-lactamase. La f3-lactamase est une enzyme produite par des 15 bactéries résistantes aux antibiotiques f3-lactamine. L'acide clavulanique, en inhibant les 13- lactamases, empêche l'inactivation de l'amoxicilline par les f3-lactamases, et lui permet ainsi de conserver son activité sur les germes résistants producteurs de f3-lactamases. Cependant, on assiste ces dernières années à l'apparition de germes bactériens particulièrement résistants, notamment des bactéries à 13-lactamases à spectre étendu (BLSE), 20 qui ne sont plus, ou partiellement, sensibles aux inhibiteurs classiques des 13-lactamases tel que l'acide clavulanique. Par conséquent, il est indispensable de trouver des solutions pour traiter efficacement les infections dues à des bactéries résistantes, en particulier à des bactéries résistantes à l'amoxicilline ou à la combinaison d' amoxicilline et d'acide clavulanique. 25 Résumé de l'invention Les inventeurs ont découvert que le cinéol permet d'accroître l'efficacité de l'amoxicilline, en particulier vis-à-vis des bactéries résistantes. Ils ont en effet démontré que la combinaison d' amoxicilline et de cinéol permettait d'obtenir un effet synergique renforçant 30 considérablement l'activité antibactérienne de l'amoxicilline. Ils ont ainsi mis au point une nouvelle combinaison de molécules comprenant de l'amoxicilline, du cinéol, et éventuellement 3052065 3 de l'acide clavulanique permettant de lutter efficacement contre les germes bactériens résistants, en particulier les germes résistants à la combinaison d'amoxicilline et d'acide clavulanique. Ainsi, la présente invention concerne, dans un premier aspect, une combinaison 5 thérapeutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et de l'amoxicilline pour une utilisation dans le traitement d'une infection bactérienne chez un sujet. De préférence, la combinaison comprend en outre un inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique. En particulier, la combinaison selon l'invention peut être une préparation combinée pour 10 l'utilisation simultanée, séparée ou séquentielle du cinéol, de l'amoxicilline, et optionnellement de l'inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique. De préférence, l'infection bactérienne est causée par une bactérie résistante aux antibiotiques, de préférence aux antibiotiques de la famille des f3-lactamines. Le sujet traité est un animal, de préférence un mammifère, et de manière tout 15 particulièrement préférée un humain. Dans la combinaison selon l'invention, le cinéol peut être administré au sujet à une dose comprise entre environ 0,1 mg/kg/jour et environ 50 mg/kg/jour, de préférence entre environ 0,5 mg/kg/jour et environ 20 mg/kg/jour, et de manière tout particulièrement préférée entre environ 1 mg/kg/jour et environ 10 mg/kg de poids du sujet par jour. 20 Dans la combinaison selon l'invention, l'amoxicilline peut être administrée au sujet à une dose comprise entre environ 5 mg/kg/jour et environ 200 mg/kg/jour, de préférence entre environ 10 mg/kg/jour et environ 100 mg/kg/jour, et de manière tout particulièrement préférée entre environ 15 mg/kg/jour et environ 50 mg/kg de poids du sujet par jour. Dans la combinaison selon l'invention, l'inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de 25 l'acide clavulanique, peut être administré au sujet à une dose comprise entre environ 0,1 mg/kg/jour et environ 50 mg/kg/jour, de préférence entre environ 0,5 mg/kg/jour et environ 20 mg/kg/jour, et de manière tout particulièrement préférée entre environ 1 mg/kg/jour et environ 10 mg/kg de poids du sujet par jour. 3052065 4 De préférence, la combinaison est administrée au sujet durant une période allant de 1 jour à 4 semaines, de manière encore préférée durant une période d'environ 7 jours, à raison d'une seule ou de plusieurs prises journalière. De préférence, le cinéol, l'amoxicilline et optionnellement l'inhibiteur de f3-lactamases, 5 de préférence de l'acide clavulanique, de la combinaison sont administrés au sujet par voie orale. L'amoxicilline et l'inhibiteur de f3-lactamases de la combinaison peuvent être administrés au sujet de façon simultanée, de préférence à partir d'une composition pharmaceutique comprenant de l'amoxicilline et l'inhibiteur de f3-lactamases. 10 Le cinéol, l'amoxicilline et optionnellement l'inhibiteur de f3-lactamases de la combinaison peuvent être administrés simultanément, de préférence à partir d'une composition pharmaceutique comprenant du cinéol, de l'amoxicilline, et optionnellement l'inhibiteur de 13lactamases, ou à partir d'une composition pharmaceutique comprenant du cinéol et d'une composition pharmaceutique comprenant de l'amoxicilline et optionnellement l'inhibiteur de 15 13-lactamases. De préférence, le cinéol est administré séquentiellement ou séparément, de préférence séquentiellement, par rapport à l'amoxicilline et/ou, optionnellement, à l'inhibiteur de 13lactamases. Dans un deuxième aspect, la présente invention concerne également une composition 20 pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol, de l'amoxicilline et un excipient ou support pharmaceutiquement acceptable et optionnellement un inhibiteur de 13lactamases, de préférence de l'acide clavulanique. L'invention concerne encore, dans un troisième aspect, une trousse pour le traitement d'une infection bactérienne chez un sujet comprenant : 25 (a) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, de l'amoxicilline ; (b) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement 30 en, de l'amoxicilline et un inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique ; 3052065 5 (c) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, de l'amoxicilline et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et un inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique ; 5 (d) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, un inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et de l'amoxicilline ; ou (e) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du 10 cinéol, une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, de l'amoxicilline, et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, un inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique ; et (f) éventuellement, un guide contenant des instructions pour l'utilisation d'une telle 15 trousse. La présente invention concerne également une trousse ou une composition selon l'invention pour une utilisation dans le traitement d'une infection bactérienne chez un sujet, de préférence une infection bactérienne causée par une bactérie résistante aux antibiotiques. De préférence, l'infection bactérienne est sélectionnée dans le groupe constitué des 20 cystites, en particulier les cystites aiguës récidivantes, des sinusites bactériennes, en particulier les sinusites maxillaires aiguës, des otites, en particulier les otites moyennes aiguës, des bronchites, en particulier les bronchites chroniques et/ou aiguës, des bronchopneumopathies, en particulier les bronchopneumopathies chroniques et/ou aiguës, des pyélonéphrites, des infections gynécologiques hautes, des parodontites, des infections stomatologiques sévères, en 25 particulier les abcès, les phlegmons et les cellulites, des morsures animales, des infections des os et des articulations, en particulier l'ostéomyélite, de préférence ladite infection bactérienne est une cystite, en particulier une cystite causée par une bactérie résistante aux antibiotiques de la famille des f3-lactamines. 30 Brève description des dessins Figure 1 : Etude de l'activité antibactérienne de sérum de lapin traité par une combinaison d' amoxicilline, d'acide clavulanique et de cinéol 3052065 6 A (AMC sans cinéol) : après administration par voie orale d'une dose unique d'une composition comprenant de l'Amoxicilline (1.5 g) et de l'acide clavulanique (186.5 mg) chez 3 lapins, le pourcentage d'inhibition du sérum aux temps To , Tin, T2h, T3h et T6h a été calculé vis-à-vis d'une souche d'Escherichia coli BLSE multirésistante. B (AMC avec cinéol) : après administration 5 par voie orale d'une dose unique d'une composition comprenant de l'Amoxicilline (1.5g), de l'acide clavulanique (186.5 mg) et du cinéol (300 mg) chez 3 lapins, le pourcentage d'inhibition du sérum aux temps To , Tih, T2h, T3h et T6h a été calculé vis-à-vis d'une souche d'Escherichia coli BLSE multirésistante. 10 Figure 2 : Etude spectroscopique de la formation de complexes d'amoxicilline A (AMX seule) : Analyse par spectroscopie de masse d'Amoxicilline seule en solution dans de l'eau. B (AMX avec Cinéol) : Analyse par spectroscopie de masse d'Amoxicilline avec du Cinéol en solution dans de l'eau. Description détaillée de l'invention 15 Les inventeurs ont démontré que la combinaison de l'amoxicilline avec le cinéol permettait d'obtenir un effet synergique accroissant considérablement l'efficacité de l'amoxicilline, en particulier vis-à-vis des bactéries résistantes. Ils ont notamment observé que le cinéol, à des concentrations sub-thérapeutiques, protège l'amoxicilline de l'effet inhibiteur des f3-lactamases, une enzyme produite par des bactéries résistantes à l'amoxicilline. 20 Ils ont également observé qu'en présence de cinéol, les molécules d'amoxicilline forment un complexe les rendant moins accessibles aux f3-lactamases. Ce complexe peut se former in vitro, avant l'administration au patient, ou in vivo après administration séparée ou séquentielle du cinéol et de l'amoxicilline. Les inventeurs ont donc mis au point une nouvelle combinaison thérapeutique 25 comprenant de l'amoxicilline, du cinéol et éventuellement de l'acide clavulanique permettant de lutter efficacement contre les germes bactériens résistants, en particulier les germes résistants à la combinaison d' amoxicilline et d'acide clavulanique. Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention concerne une combinaison thérapeutique comprenant du cinéol et de l'amoxicilline pour une utilisation dans le traitement 30 d'une infection bactérienne chez un sujet. 3052065 7 La combinaison selon l'invention peut en outre comprendre un inhibiteur de f3- lactamases, de préférence de l'acide clavulanique. En particulier, la combinaison selon l'invention peut être une préparation combinée pour l'utilisation simultanée, séparée, ou séquentielle des principes actifs de la combinaison, de 5 préférence du cinéol, de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique. Définitions Dans le présent document, le terme « environ » se réfère à une gamme de valeurs de ± 10% de la valeur spécifiée. A titre d'exemple, « environ 50 » comprend les valeurs de ± 10 % 10 de 50, c'est-à-dire les valeurs de la gamme 45 à 55. De préférence, le terme « environ » se réfère à une gamme de valeurs de ± 5% de la valeur spécifiée. 11 est entendu que les valeurs précédées du terme « environ » doivent également être considérées comme spécifiquement décrites dans la présente demande. Tel qu'utilisé ici, les termes de « combinaison thérapeutique » et « préparation 15 combinée » se réfèrent à une association de principes actifs, de préférence du cinéol, de l'amoxicilline et optionnellement de l'acide clavulanique, qui peuvent être formulés chacun séparément ou en une ou plusieurs formulations pour une administration simultanée, séparée, séquentielle, ou un mélange de ces modes d'administrations lorsque la combinaison comprend plus de deux principes actifs. 20 Tel qu'utilisé ici, le terme « principe actif » se réfère à une molécule présentant un effet thérapeutique. En particulier, le cinéol, l'amoxicilline et les inhibiteurs de f3-lactamases sont des principes actifs. Tel qu'utilisé ici, le terme « excipient ou support pharmaceutiquement acceptable » se réfère à toute substance autre qu'un principe actif présent dans une composition 25 pharmaceutique. Son addition est notamment destinée à conférer une consistance particulière, ou d'autres caractéristiques physiques ou gustatives particulières, au produit final, tout en évitant toute interaction, notamment chimique, avec le ou les principes actifs. Le terme « consiste essentiellement en », tel qu'utilisé ici, se réfère à une combinaison selon l'invention ne comprenant pas d'autre principe actif que ceux mentionnés dans ladite 30 combinaison, en particulier pas d'autre antibiotiques ou inhibiteurs de f3-lactamases. Tel qu'utilisé ici, le terme « effet thérapeutique » se réfère à un effet induit par un principe actif, une composition selon l'invention, ou par une combinaison selon l'invention, 3052065 8 capable de prévenir ou de retarder l'apparition d'une infection bactérienne, ou de guérir ou de réduire les effets d'une infection bactérienne. Tel qu'utilisé ici, le terme « effet antibactérien » se réfère à un effet induit par un principe actif, une composition selon l'invention, ou par une combinaison selon l'invention, 5 capable de réduire chez un sujet la quantité et/ou la concentration des bactéries responsables de l'infection bactérienne. Tel qu'utilisé ici, le terme « effet synergique » se réfère à une composition selon l'invention ou à une combinaison selon l'invention ayant un effet thérapeutique et/ou un effet antibactérien supérieur à la somme des effets thérapeutiques et/ou à la somme des effets 10 antibactériens de tous les principes actifs présents dans ladite composition ou dans ladite combinaison, lorsqu'ils sont pris individuellement. La présence d'un tel effet peut être évaluée en calculant l'indice de fraction des concentrations inhibitrices (FIC-index) comme illustré dans l'exemple 1. Tel qu'utilisé ici, le terme « traitement » se réfère à tout acte visant à améliorer le statut 15 médical d'une personne atteinte d'une infection bactérienne. Le traitement peut viser aussi bien à une amélioration de l'état du patient, c'est-à-dire à une régression de l'infection ou de certains de ses symptômes, qu'à une éradication de l'infection ou de certains de ses symptômes. Le traitement peut également avoir pour effet d'empêcher ou de ralentir la progression d'une infection bactérienne. Le traitement peut encore avoir un effet prophylactique ou préventif, 20 c'est-à-dire empêcher ou retarder l'apparition de l'infection bactérienne. Tel qu'utilisés ici, les termes de « quantité » et « dose » sont équivalents et peuvent être employés l'un pour l'autre. Tel qu'utilisé ici, le terme « quantité thérapeutiquement efficace » se réfère à une quantité de principe actif, de composition selon l'invention, ou de combinaison selon 25 l'invention suffisante pour induire un effet thérapeutique. Alternativement, le terme « quantité thérapeutiquement efficace » peut se référer à une quantité de principe actif, de composition selon l'invention, ou de combinaison selon l'invention suffisante pour induire un effet antibactérien. 11 est évident que la quantité à administrer peut être adaptée par l'homme du métier, en fonction du sujet à traiter, de la nature de l'infection bactérienne, etc. En particulier, 30 les doses et régimes d'administration dépendent de la nature, du stade de développement et de la sévérité de l'infection bactérienne à traiter, ainsi que du poids, de l'âge et de l'état de santé général du sujet à traiter, ou encore du jugement du médecin prescripteur. 3052065 9 Tel qu'utilisé ici, le terme « quantité sub-thérapeutique » se réfère à une quantité de principe actif insuffisante pour induire seule un effet thérapeutique. Alternativement, le terme « quantité sub-thérapeutique » peut se référer à une quantité de principe actif insuffisante pour induire seule un effet antibactérien. 5 Tel qu'utilisés ici, le terme « simultanée » se réfère à une combinaison selon l'invention dans laquelle les principes actifs de la combinaison sont utilisés ou administrés simultanément, c'est-à-dire en même temps. Tel qu'utilisé ici, le terme « séquentielle » se réfère à une combinaison selon l'invention dans laquelle les principes actifs de la combinaison sont utilisés ou administrés 10 séquentiellement, c'est-à-dire l'un après l'autre. De préférence, lorsque l'administration est séquentielle, l'ensemble des principes actifs est administré dans un intervalle d'au plus environ 1 heure, de préférence d'au plus environ 10 minutes, de manière encore préférée d'au plus environ 1 minute. Tel qu'utilisé ici, le terme « séparée » se réfère à une combinaison selon l'invention 15 dans laquelle les principes actifs de la combinaison sont utilisés ou administrés à des moments distincts de la journée. De préférence, lorsque l'administration est séparée, les principes actifs sont administrés à des intervalles d'environ 1 heure à environ 15 heures, de préférence d'environ 1 heure à environ 8 heures, de manière encore préféré d'environ 1 heure à environ 5 heures. 20 Le cinéol Tel qu'utilisés ici, le terme « cinéol », « eucalyptol » ou « 1,8 cinéol » se réfère à un éther cyclique (N° CAS : 470-82-6) appartenant au groupe des monoterpènes, c'est-à-dire des terpénoïdes ayant dix atomes de carbones. Le cinéol est un composé naturel, organique et 25 incolore pouvant être notamment extrait des huiles essentielles de certains eucalyptus (par exemple Eucalyptus polybractea), du romarin (par exemple Rosmarinus officinales), de l'armoise (par exemple Artemisia vulgaris), mais également des huiles essentielles d'absinthe, de laurier, de sauge, du basilic, et des feuilles de camphrier (Cinnamomum camphora). Le cinéol peut être utilisé sous toute forme pharmaceutiquement acceptable. Tel qu'utilisé ici, le 30 terme « pharmaceutiquement acceptable » se réfère à une molécule, à un composé ou à une composition adapté à une administration pharmaceutique. Il est de préférence utilisé sous une forme purifiée. Sous sa forme purifiée, le cinéol est un liquide. 3052065 10 L'amoxicilline L'amoxicilline (N° CAS : 26787-78-0) est un antibiotique f3-lactamine bactéricide de la famille des aminopénicillines et qui est indiqué à ce jour dans le traitement des infections bactériennes à germes sensibles. Les f3-lactamines sont une large classe d'antibiotiques 5 comprenant les dérivés de la pénicilline, les céphalosporines, les monobactames et les carbapénèmes. Les f3-lactamines sont caractérisées par la présence d'un noyau f3-lactame dans leur structure moléculaire qui leur confère leur pouvoir bactéricide. Dans la combinaison selon l'invention, l'amoxicilline peut être utilisé sous toute forme pharmaceutiquement acceptable. L'amoxicilline peut ainsi être sous la forme d'un sel 10 pharmaceutiquement acceptable, en particulier un sel de sodium ou de potassium, sous une forme anhydre ou hydratée, de préférence sous la forme d'un trihydrate, ou un mélange de ces formes. Dans un mode de réalisation préféré, l'amoxicilline telle qu'utilisée ici est sous forme trihydratée. Inhibiteur des 13-lactamases 15 La combinaison pour une utilisation peut comprendre un ou plusieurs inhibiteurs des 13- lactamases. Ces inhibiteurs peuvent bloquer l'activité des f3-lactamases de différentes manières, par exemple en agissant comme un substrat suicide se fixant de manière irréversible à ces enzymes comme c'est le cas pour l'acide clavulanique ou le sulbactam. L'inhibiteur des f3-lactamases peut être tout inhibiteur des f3-lactamases pharmaceutiquement 20 acceptable. Cet inhibiteur est, de préférence, sélectionné dans le groupe constitué de l'acide clavulanique, du sulbactam, du tazobactam, de l'aztréonam, de l'avibactam, et un mélange de ceux-ci. Dans un mode de réalisation préféré, la combinaison selon l'invention comprend de l'acide clavulanique. L'acide clavulanique (N° CAS : 58001-44-8) est couramment utilisé en 25 combinaison avec les antibiotiques f3-lactamines, notamment l'amoxicilline. Dans la combinaison selon l'invention, l'acide clavulanique peut être sous toute forme pharmaceutiquement acceptable, de préférence sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, notamment sous la forme d'un sel potassique d'acide clavulanique. 30 Combinaison de cinéol et d'amoxicilline La présente invention concerne une combinaison comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et de l'amoxicilline pour une utilisation dans le traitement d'une infection bactérienne chez un sujet. 3052065 11 De préférence, dans la combinaison selon l'invention, l'amoxicilline et le cinéol sont administrés à des doses permettant d'obtenir un effet thérapeutique et/ou un effet antibactérien, de préférence synergique, tel qu'illustré dans les exemples ci-après. Pour obtenir un tel effet, l'amoxicilline et/ou le cinéol peuvent être administrés en des quantités thérapeutiquement 5 efficaces ou en des quantités sub-thérapeutiques. Dans un mode de réalisation préféré, le cinéol et l'amoxicilline sont tous deux administrés en des quantités thérapeutiquement efficaces. Dans un autre mode de réalisation préféré, l'amoxicilline est administrée en une quantité thérapeutiquement efficace et le cinéol est administré en une quantité sub-thérapeutique. 10 Dans encore un autre mode de réalisation préféré, l'amoxicilline est administrée en une quantité sub-thérapeutique et le cinéol est administré en une quantité thérapeutiquement efficace. Dans encore un autre mode de réalisation préféré, l'amoxicilline et le cinéol sont tous deux administrés en des quantités sub-thérapeutiques. 15 Selon un mode de réalisation, le cinéol peut être administré au sujet à une dose comprise entre environ 0,1 mg/kg/jour et environ 50 mg/kg/jour, de préférence entre environ 0,5 mg/kg/jour et environ 20 mg/kg/jour, et de manière tout particulièrement préférée entre environ 1 mg/kg/jour et environ 10 mg/kg/jour de poids du sujet ; et/ou l'amoxicilline peut être administrée au sujet à une dose comprise entre environ 5 mg/kg/jour et environ 200 mg/kg/jour, 20 de préférence entre environ 10 mg/kg/jour et environ 100 mg/kg/jour, et de manière tout particulièrement préférée entre environ 15 mg/kg/jour et environ 50 mg/kg de poids du sujet par jour. De préférence, le cinéol de la combinaison selon l'invention est administré au sujet à une dose comprise entre environ 0,1 mg/kg/jour et environ 50 mg/kg/jour et l'amoxicilline de 25 la combinaison selon l'invention est administrée au sujet à une dose comprise entre environ 5 mg/kg/jour et environ 200 mg/kg de poids du sujet par jour. De manière encore préférée, le cinéol de la combinaison selon l'invention est administré au sujet à une dose comprise entre environ 0,5 mg/kg/jour et environ 20 mg/kg/jour et l'amoxicilline de la combinaison selon l'invention est administrée au sujet à une dose comprise 30 entre environ 10 mg/kg/jour et environ 100 mg/kg de poids du sujet par jour. De manière tout particulièrement préférée, le cinéol de la combinaison selon l'invention est administré au sujet à une dose comprise entre environ 1 mg/kg/jour et environ 10 mg/kg/jour 3052065 12 et l'amoxicilline de la combinaison selon l'invention est administrée au sujet à une dose comprise entre environ 15 mg/kg/jour et environ 50 mg/kg de poids du sujet par jour. Dans un mode de réalisation préféré, la combinaison selon l'invention comprend, ou 5 consiste essentiellement en, du cinéol, de l'amoxicilline et un inhibiteur de f3-lactamases, de préférence sélectionné parmi l'acide clavulanique, le sulbactam, le tazobactam et l'aztréonam, et des mélanges de ceux-ci, pour une utilisation dans le traitement d'une infection bactérienne chez un sujet. De préférence, l'inhibiteur de f3-lactamases est l'acide clavulanique. Ainsi, le cinéol et l'amoxicilline de la combinaison selon l'invention peuvent être 10 administrées au sujet en des quantités telles que décrites ci-dessus et l'inhibiteur de f3-lactamase peut être administré au sujet en une quantité thérapeutiquement efficace ou en une quantité subthérapeutique. Selon un mode de réalisation particulier, le cinéol et l'amoxicilline de la combinaison selon l'invention sont administrées au sujet à des doses telles que décrites ci-dessus et 15 l'inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique, est administrée au sujet à une dose comprise entre environ 0,1 mg/kg/jour et environ 50 mg/kg/jour, de préférence entre environ 0,5 mg/kg/jour et environ 20 mg/kg/jour, et de manière tout particulièrement préférée entre environ 1 mg/kg/jour et environ 10 mg/kg de poids du sujet par jour. Dans un autre mode de réalisation particulier, la combinaison selon l'invention 20 comprend, ou consiste essentiellement en, du cinéol et de l'amoxicilline, la proportion de cinéol étant comprise entre environ 0,02 mg et environ 0,5 mg, de préférence entre environ 0,1 mg et environ 0,3 mg, de cinéol par gramme d' amoxicilline, et de manière encore préférée la proportion de cinéol est égale à environ 0,2 mg de cinéol par gramme d' amoxicilline. De préférence, la combinaison selon l'invention comprend en outre un inhibiteur de f3-lactamases, 25 de préférence de l'acide clavulanique, la proportion d'inhibiteur de f3-lactamases étant comprise entre environ 0,01 mg et environ 0,5 mg, de préférence entre 0,1 mg et environ 0,2 mg, d'inhibiteur de f3-lactamases par gramme d' amoxicilline, et de manière encore préférée la proportion d'inhibiteur de f3-lactamases est égale à environ 0,125 mg d'inhibiteur de f3- lactamases par gramme d' amoxicilline. 30 La combinaison selon l'invention peut comprendre en outre au moins un autre principe actif. De préférence, le principe actif supplémentaire de la combinaison selon l'invention est un 3052065 13 autre antibiotique, en particulier un antibiotique f3-lactamine, et/ou un autre inhibiteur des 13- lactamases, et/ou un antifongique, et/ou un antiparasitaire, et/ou un analgésique. Ainsi, le cinéol, l'amoxicilline, et optionnellement un inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique, de la combinaison selon l'invention peuvent être 5 administrées au sujet en des quantités telles que décrites ci-dessus et le ou les autres principes actifs peuvent être administrés au sujet en des quantités thérapeutiquement efficaces ou en des quantités sub-thérapeutiques. Traitement d'une infection bactérienne chez un sujet 10 La présente invention concerne une combinaison selon l'invention pour une utilisation dans le traitement d'une infection bactérienne chez un sujet. Elle concerne également une méthode de traitement comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'une combinaison selon l'invention, de préférence une combinaison de cinéol, d' amoxicilline et d'acide clavulanique, à un sujet en ayant besoin, en 15 particulier un sujet souffrant d'une infection bactérienne. De préférence, l'infection bactérienne est causée par une ou plusieurs bactéries résistantes aux antibiotiques, de préférence aux antibiotiques de la famille des f3-lactamines. Tel qu'utilisé ici, le terme de « bactérie résistante aux antibiotiques» se réfère à une bactérie qui, selon les cas, est insensible ou peu sensible aux antibiotiques. De même une bactérie résistante 20 aux antibiotiques de la famille des f3-lactamines est insensible ou peu sensible aux antibiotiques de cette famille. Une infection bactérienne par une bactérie résistante aux antibiotiques de la famille des f3-lactamines ne sera pas traitée efficacement par des antibiotiques de cette famille. Dans un mode de réalisation préférée, l'infection bactérienne est causée par une bactérie résistante à l'amoxicilline. De préférence, la bactérie responsable de la pathologie infectieuse 25 est au moins partiellement résistante à une combinaison d'amoxicilline et d'acide clavulanique. La bactérie responsable de l'infection bactérienne peut notamment être une bactérie productrice de 13-lactamases. Les 13-lactamases sont des enzymes d'inactivation dites à sérine active (classes A, C et D) ou des métalloenzymes (classe B) dont les substrats sont les antibiotiques 13-lactamines. On distingue des 13-lactamases à spectre étroit et des 13-lactamases à 30 spectre étendu (BLSE) qui sont capables d'inhiber un grand nombre d'antibiotiques 13- lactamines différents, en particulier les pénicillines, dont l'amoxicilline, les céphalosporines de 3052065 14 1ère, 2ème, 3ème (ex. céfotaxime, ceftazidime) et 4ème (ex. céfépime) génération et les monobactames (ex. aztréonam). Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, la bactérie responsable l'infection bactérienne est une bactérie productrice de 13-lactamases à spectre étendu (BLSE). En 5 particulier, une bactérie productrice de BLSE insensibles à l'acide clavulanique. Alternativement, la bactérie peu produire des BLSE qui ne sont que partiellement inhibées par l'acide clavulanique. Les bactéries BLSE peuvent être détectées par des tests bien connus de l'homme du métier comme le test du double disque, la méthode des disques combinés et l'Etest BLSE. 10 L'infection bactérienne traitée par la combinaison selon l'invention peut être sélectionnée dans le groupe constitué des cystites, en particulier les cystites aiguës récidivantes, des sinusites bactériennes, en particulier les sinusites maxillaires aiguës, des otites, en particulier les otites moyennes aiguës, des bronchites, en particulier les bronchites chroniques et/ou aiguës, des bronchopneumopathies, en particulier les bronchopneumopathies chroniques 15 et/ou aiguës, des pyélonéphrites, des infections gynécologiques hautes, des parodontites, des infections stomatologiques sévères, en particulier les abcès, les phlegmons et les cellulites, des morsures animales, des infections des os et des articulations, en particulier l'ostéomyélite, des endocardites, des péricardites, des septicémies, et des infections dermiques. De préférence, ladite infection bactérienne est une cystite, de manière encore préférée une cystite résistante 20 aux antibiotiques de la famille des f3-lactamines, de manière encore préférée à l' amoxicilline, et de manière tout particulièrement préférée à une combinaison d' amoxicilline et d'acide clavulanique. Les termes de « sujet » et de « patient » sont équivalents et peuvent indifféremment être 25 employés l'un pour l'autre dans le cadre de la présente invention. Tels qu'utilisé ici, le terme de « sujet » fait référence à un animal, de préférence à un mammifère, de manière encore préféré le terme de « sujet » fait référence à un humain. Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, le sujet auquel est administrée la combinaison selon l'invention est un humain. 11 peut ainsi s'agir d'un nouveau-né, d'un enfant, 30 d'un adolescent, d'un adulte ou d'une personne âgée. Tel qu'utilisé ici, le terme de « nouveau- né » se réfère à un être humain âgé de moins de 12 mois, de préférence âgé de moins de 6 mois, de manière encore préférée âgé de moins de 3 mois. Tel qu'utilisé dans la présente invention, 3052065 15 le terme « d'enfant » se réfère à un être humain âgé de 1 à 12 ans, de préférence à un être humain âgé de 1 à 8 ans, et de manière encore préférée à un être humain âgé de 1 à 5 ans. Tel qu'utilisé ici, le terme « d' adulte » se réfère à un être humain âgé de 12 à 60 ans, de préférence à un être humain âgé de 15 à 60 ans, de manière encore préférée à un être humain âgé de 18 à 60 ans. 5 Tel qu'utilisé dans la présente invention, le terme de « personne âgée » se réfère à un être humain âgé de 60 ans ou plus, de préférence à un être humain âgé de 65 ans ou plus, et de manière encore préférée à un être humain âgé de 70 ans ou plus. Dans un mode de réalisation préféré, le sujet auquel est administrée la combinaison selon l'invention est un humain adulte. 10 Dans le domaine des applications vétérinaires, le sujet auquel est administrée la combinaison selon l'invention peut être un animal non-humain, de préférence un animal de compagnie ou d'élevage, de manière encore préférée un animal sélectionné dans le groupe constitué des chiens, chats, bovins, ovins, lapins, porcs, caprins, équidés, rongeurs, en particulier hamsters et cochons d'inde, primates non-humains et volailles, de préférence poulets 15 de chair, poules pondeuses, coqs et poules reproducteurs, pintades, dindons, cailles, canards, oies et pigeons. Dans un mode de réalisation tout particulièrement préférée, la présente invention concerne une combinaison selon l'invention dans le traitement d'une cystite résistante aux antibiotiques de la famille des f3-lactamines chez un humain. 20 Administration et posologie Les principes actifs de la combinaison selon l'invention peuvent être administrés au sujet de façon simultanée, séquentielle, séparée ou un mélange de ces modes d'administration. Lorsque des principes actifs de la combinaison selon l'invention sont administrés de 25 façon séquentielle ou séparée, le ou les intervalles de temps sont de préférence choisis afin de permettre l'obtention de l'effet thérapeutique recherché, avec de préférence un effet synergique entre le cinéol et l' amoxicilline. De préférence, les principes actifs de la combinaison selon l'invention sont administrés de façon simultanée. Lorsque l'administration des principes actifs de la combinaison selon 30 l'invention est simultanée, elle se fait de préférence par l'administration d'une seule formulation comprenant l'ensemble des principes actifs de la combinaison. 3052065 16 Lorsque la combinaison selon l'invention comprend plus de deux principes actifs, certains principes actifs peuvent être administrés de façon simultanée, certains principes actifs peuvent être administrés de façon séquentielle, et/ou certains principes actifs peuvent être administrés de façon séparée. Par exemple, lorsque la combinaison selon l'invention comprend 5 trois principes actifs, deux principes actifs peuvent être administrés simultanément et le troisième administré de façon séquentielle ou séparée, de préférence de façon séquentielle. Dans un mode de réalisation particulier, la combinaison selon l'invention comprend du cinéol et de l'amoxicilline administrés au sujet de façon simultanée, de préférence à partir d'une 10 composition pharmaceutique comprenant du cinéol et de l'amoxicilline, alternativement à partir de deux compositions pharmaceutiques, l'une comprenant du cinéol et l'autre comprenant de l'amoxicilline. Dans un autre mode de réalisation particulier, la combinaison selon l'invention 15 comprend du cinéol et de l'amoxicilline administrés au sujet de façon séquentielle ou séparée, de préférence de façon séquentielle, à partir de deux compositions pharmaceutiques, l'une comprenant du cinéol et l'autre comprenant de l'amoxicilline. Dans encore un autre mode de réalisation particulier, la combinaison selon l'invention 20 comprend du cinéol, de l'amoxicilline et un inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique, administrés au sujet de façon simultanée. Le cinéol, l'amoxicilline et l'inhibiteur de f3-lactamases peuvent être administrés au sujet simultanément à partir : (a) d'une composition pharmaceutique comprenant du cinéol, de l'amoxicilline et un inhibiteur de f3-lactamases ; 25 (b) d'une composition pharmaceutique comprenant du cinéol et d'une composition pharmaceutique comprenant de l'amoxicilline et un inhibiteur de f3-lactamases ; (c) d'une composition pharmaceutique comprenant de l'amoxicilline et d'une composition pharmaceutique comprenant du cinéol et un inhibiteur de f3-lactamases ; (d) d'une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de f3-lactamases, et 30 d'une composition pharmaceutique comprenant du cinéol et de l'amoxicilline; ou (e) d'une composition pharmaceutique comprenant du cinéol, d'une composition pharmaceutique comprenant de l'amoxicilline, et d'une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de f3-lactamases. 3052065 17 Dans encore un autre mode de réalisation particulier, la combinaison selon l'invention comprend du cinéol, de l'amoxicilline et un inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique, administrés au sujet de façon séquentielle ou séparée, de préférence de façon 5 séquentielle, à partir d'une composition pharmaceutique comprenant du cinéol, d'une composition pharmaceutique comprenant de l'amoxicilline, et d'une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de f3-lactamases. Dans encore un autre mode de réalisation particulier, la combinaison selon l'invention 10 comprend du cinéol, de l'amoxicilline et un inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique, dans laquelle l'amoxicilline et l'inhibiteur de f3-lactamases sont administrés au sujet simultanément et le cinéol est administré au sujet de façon séquentielle ou séparée, de préférence de façon séquentielle, à partir : (a) d'une composition pharmaceutique comprenant du cinéol, d'une composition 15 pharmaceutique comprenant de l'amoxicilline, et d'une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de f3-lactamases ; ou (b) d'une composition pharmaceutique comprenant du cinéol et d'une composition pharmaceutique comprenant de l'amoxicilline et un inhibiteur de f3-lactamases. 20 Dans encore un autre mode de réalisation particulier, la combinaison selon l'invention comprend du cinéol, de l'amoxicilline et un inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique, dans laquelle le cinéol et l'inhibiteur de f3-lactamases sont administrés au sujet simultanément et l'amoxicilline est administrée au sujet de façon séquentielle ou séparée, de préférence de façon séquentielle, à partir : 25 (a) d'une composition pharmaceutique comprenant du cinéol, d'une composition pharmaceutique comprenant de l'amoxicilline, et d'une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de f3-lactamases ; ou (b) d'une composition pharmaceutique comprenant de l'amoxicilline et d'une composition pharmaceutique comprenant du cinéol et un inhibiteur de f3-lactamases. 30 3052065 18 Dans encore un autre mode de réalisation particulier, la combinaison selon l'invention comprend du cinéol, de l' amoxicilline et un inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique, dans laquelle l'amoxicilline et le cinéol sont administrés au sujet simultanément et l'inhibiteur de f3-lactamases est administré au sujet de façon séquentielle ou séparée, de 5 préférence de façon séquentielle, à partir : (a) d'une composition pharmaceutique comprenant du cinéol, d'une composition pharmaceutique comprenant de l'amoxicilline, et d'une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de f3-lactamases ; ou (b) d'une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de f3-lactamases, et 10 d'une composition pharmaceutique comprenant du cinéol et de l'amoxicilline. Dans un mode de réalisation préféré, l' amoxicilline et un inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l' acide clavulanique, sont administrés au sujet de façon simultanée, de préférence à partir d'une composition pharmaceutique comprenant de l'amoxicilline et un inhibiteur de 1315 lactamases. Dans un autre mode de réalisation préféré, le cinéol, l'amoxicilline et optionnellement un inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique, sont administrés au sujet simultanément, de préférence à partir d'une composition pharmaceutique comprenant du cinéol, de l'amoxicilline et optionnellement un inhibiteur de f3-lactamases, ou à partir d'une 20 composition pharmaceutique comprenant du cinéol et d'une composition pharmaceutique comprenant de l' amoxicilline et optionnellement un inhibiteur de f3-lactamases. Dans encore un autre mode de réalisation préféré, le cinéol est administré au sujet séquentiellement ou séparément, de préférence séquentiellement par rapport à l' amoxicilline et/ou, optionnellement, par rapport à l'inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide 25 clavulanique. Les principes actifs de la combinaison selon l'invention peuvent être administrés au sujet par des voies identiques ou différentes. Les voies d'administration dépendent, en général, des formulations pharmaceutiques utilisées. Les principes actifs de la combinaison selon 30 l'invention sont, de préférence, administrés au sujet par voie parentérale ou par voie entérale, de préférence par voie entérale, de manière encore préférée par voie orale ou rectale. De manière 3052065 19 particulièrement préférée, les principes actifs de la combinaison selon l'invention sont administrés au sujet par voie orale. Dans un mode de réalisation particulier, l' amoxicilline et, optionnellement, un inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique, sont administrés au sujet par voie orale 5 et le cinéol est administré au sujet par voie rectale. Dans un mode de réalisation préféré, l'amoxicilline, le cinéol et, optionnellement, un inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique, sont administrés au sujet par voie orale. 10 Les principes actifs de la combinaison selon l'invention, en particulier l'amoxicilline, le cinéol, et éventuellement un inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique, peuvent être administrés au sujet sous la forme de toute formulation pharmaceutique, de préférence compatible avec une administration par voie parentérale ou par voie entérale, de manière encore préférée compatible avec une administration par voie orale ou par voie rectale, 15 de manière tout particulièrement préférée compatible avec une administration par voie orale. Les principes actifs de la combinaison selon l'invention, en particulier l'amoxicilline, le cinéol, et éventuellement un inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique, peuvent ainsi être formulés sous forme de comprimés, capsules, gélules, granulats, poudre, suspensions, émulsions, solutions, polymères, nanoparticules, microsphères, suppositoires, 20 capsules rectales, lavements, gels, pates, onguents, crèmes, emplâtres, potions, injectables, implants, sprays ou aérosols. Dans un mode de réalisation préféré, les principes actifs de la combinaison selon l'invention sont formulés sous forme de poudre, de préférence des poudres pour suspensions aqueuses buvables. 25 Dans un mode de réalisation particulier, les principes actifs sont formulés sous forme de suppositoires ou de capsules rectales. Dans un autre mode de réalisation particulier, le cinéol est formulé sous forme d'huile, ou sous forme de suppositoire ou de capsule rectale, de préférence sous forme d'huile encapsulée, et les autres principes actifs sont formulés sous forme de poudres, de préférence 30 des poudres pour suspensions aqueuses buvables. La combinaison selon l'invention peut être administrée au sujet une seule fois, ou à plusieurs reprises en fonction du sujet, de son âge, de son état de santé et de l'infection 3052065 20 bactérienne à traiter. Lorsque la combinaison selon l'invention est administrée plusieurs fois au sujet, ces administrations peuvent être réparties sur un ou plusieurs jours. La combinaison selon l'invention peut ainsi être administrée au moins une fois par jour d'administration du traitement. De préférence, le sujet reçoit plusieurs administrations de la combinaison selon l'invention par 5 jour d'administration du traitement. De manière encore préférée, le sujet reçoit trois administrations de la combinaison selon l'invention par jour d'administration du traitement, de préférence matin, midi et soir. Le nombre d'administration de la composition au sujet par jour d'administration du traitement peut également varier au cours du temps. Ainsi, peuvent alterner des périodes où le 10 sujet reçoit une administration unique de la combinaison par jour d'administration du traitement avec des périodes où le sujet reçoit plusieurs administrations de la combinaison par jour d'administration du traitement, de préférence trois administrations de la combinaison réparties matin, midi et soir. En particulier, le sujet peut recevoir une administration unique de la combinaison, le premier jour du traitement avant de recevoir plusieurs administrations de la 15 combinaison par jour de traitement les jours suivants, de préférence trois administrations de la combinaison par jour de traitement, de préférence matin, midi et soir. La combinaison selon l'invention peut être administrée tous les jours, tous les deux jours, ou une fois par semaine, de préférence tous les jours. La périodicité de prise de la combinaison dépend de différents paramètres et peut être aisément définie par l'homme du 20 métier selon, par exemple, la durée globale prévue du traitement, l'âge du sujet et/ou la gravité de l'infection bactérienne à prévenir ou à traiter. La périodicité d'administration de la combinaison peut également évoluer au cours du temps, chez un sujet donné, notamment en fonction de l'évolution de son infection, et/ou de son état de santé global. En particulier, la combinaison selon l'invention peut être administrée au sujet pendant 25 une période allant de 1 jour à 3 mois, 2 mois, 1 mois, 2 semaines, 1 semaine, 3 jours ou 2 jours, de préférence pendant une période d'environ 2 à environ 21 jours, de manière encore préférée pendant une période d'environ 7 à environ 14 jours. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, la combinaison selon l'invention est administrée au sujet pendant une période d'environ 7 jours. Alternativement, la combinaison selon l'invention peut être 30 administrée pendant toute la durée de l'infection bactérienne. Dans le cas d'une infection urinaire, la combinaison peut être administrée jusqu'à l'obtention d'une urine stérile chez le sujet. 3052065 21 Dans un mode de réalisation particulier, la combinaison selon l'invention peut être administrée durant plusieurs mois, éventuellement durant plusieurs années, en particulier dans le cas d'infections bactériennes chroniques. 5 Composition pharmaceutique de cinéol et d'amoxicilline L'invention concerne également, dans un deuxième aspect, une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol, de l'amoxicilline et un excipient ou support pharmaceutiquement acceptable, et optionnellement un inhibiteur de f3- lactamases. 10 Dans un mode de réalisation préférée, l'inhibiteur de f3-lactamases est sélectionné parmi l'acide clavulanique, le sulbactam, le tazobactam et l'aztréonam, de préférence, l'inhibiteur de f3-lactamases est l'acide clavulanique. Dans un mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention comprend, ou 15 consiste essentiellement en, du cinéol, de l'amoxicilline, optionnellement un inhibiteur de 13- lactamases, de préférence de l'acide clavulanique, et un autre principe actif. De préférence, le principe actif supplémentaire de la composition selon l'invention est un autre antibiotique, en particulier un antibiotique f3-lactamine, et/ou un autre inhibiteur des f3-lactamases, et/ou un antifongique, et/ou un antiparasitaire, et/ou un analgésique. 20 De préférence, la composition selon l'invention comprend, ou consiste essentiellement en, des principes actifs, de préférence de l'amoxicilline et du cinéol, présents à des concentrations permettant l'administration de doses suffisantes pour obtenir un effet thérapeutique et/ou un effet antibactérien, de préférence un effet synergique, tel qu'illustré dans 25 les exemples ci-après. Pour obtenir un tel effet, l'amoxicilline et le cinéol peuvent être administrés en des quantités thérapeutiquement efficaces ou en des quantités subthérapeutiques. Dans un mode de réalisation préféré, le cinéol et l'amoxicilline sont tous deux administrés en des quantités thérapeutiquement efficaces. 30 Dans un autre mode de réalisation préféré, l'amoxicilline est administrée en une quantité thérapeutiquement efficace et le cinéol est administré en une quantité sub-thérapeutique. 3052065 22 Dans encore un autre mode de réalisation préféré, l'amoxicilline est administrée en une quantité sub-thérapeutique et le cinéol est administré en une quantité thérapeutiquement efficace. Dans encore un autre mode de réalisation préféré, l'amoxicilline et le cinéol sont tous 5 deux administrés en des quantités sub-thérapeutiques. Lorsqu'ils sont présents dans la composition selon l'invention, l'inhibiteur de (3lactamases et/ou le principe actif supplémentaire peuvent être administrés en des quantités thérapeutiquement efficaces ou en des quantités sub-thérapeutiques. 10 La composition selon l'invention peut comprendre, ou consister essentiellement en, entre environ 5 mg et environ 100 mg, de préférence entre environ 10 mg et environ 50 mg, de manière encore préférée entre environ 20 mg et environ 40 mg, de manière tout particulièrement préférée environ 33 mg, de cinéol par gramme de composition ; et/ou entre environ 20 mg et 15 environ 500 mg, de préférence entre environ 50 mg et environ 300 mg, de manière encore préférée entre environ 150 mg et environ 200 mg, de manière tout particulièrement préférée environ 167 mg, d'amoxicilline par gramme de composition ; et/ou optionnellement entre environ 1 mg et environ 100 mg, de préférence entre environ 5 mg et environ 50 mg, de manière encore préférée entre environ 15 mg et environ 25 mg, et de manière tout particulièrement 20 préférée environ 21 mg, d'inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique par gramme de composition. De préférence, la composition selon l'invention comprend, ou consiste essentiellement, entre environ 5 mg et environ 100 mg de cinéol, entre environ 20 mg et environ 500 mg d' amoxicilline, et optionnellement entre environ 1 mg et environ 100 mg d'inhibiteur de 13- 25 lactamases, de préférence de l'acide clavulanique, par gramme de composition. De manière encore préférée, la composition selon l'invention comprend, ou consiste essentiellement, entre environ 10 mg et environ 50 mg de cinéol, entre environ 50 mg et environ 300 mg d'amoxicilline, et optionnellement entre environ 5 mg et environ 50 mg d'inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique, par gramme de composition. 30 De manière tout particulièrement préférée, la composition selon l'invention comprend, ou consiste essentiellement, entre environ 20 mg et environ 40 mg, de préférence environ 33 mg, de cinéol, et entre environ 150 mg et environ 200 mg, de préférence environ 167 mg, d' amoxicilline, et optionnellement entre environ 15 mg et environ 25 mg, et de manière tout 3052065 23 particulièrement préférée environ 21 mg, d'inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique, par gramme de composition. La composition selon l'invention peut être sous forme de comprimés, capsules, gélules, 5 granulats, poudre, suspensions, émulsions, solutions, polymères, nanoparticules, microsphères, suppositoires, capsules rectales, lavements, gels, pates, onguents, crèmes, emplâtres, potions, injectables, implants, sprays ou aérosols. De préférence, la composition pharmaceutique selon l'invention est sous la forme d'une poudre, plus particulièrement une poudre pour suspension buvable. 10 Tel qu'utilisé ici le terme de « poudre » se réfère à un état fractionné de la matière, il s'agit d'un état solide présent sous forme de petites particules. De préférence, les particules de poudre ont un diamètre inférieur ou égal à environ 5 mm, de manière encore préférée inférieur ou égal à environ 2,5 mm, et de manière tout particulièrement préférée inférieur ou égal à environ 1,25 mm. La poudre de la composition pharmaceutique selon l'invention est de 15 préférence une poudre sèche. Tel qu'utilisé ici, le terme de « poudre sèche » se réfère à une poudre ayant un taux d'humidité inférieur ou égal à 20 %, de préférence inférieur ou égal à 15 %, de manière encore préférée inférieur ou égal à 10 %. La composition selon l'invention comprend en outre au moins un excipient ou support 20 pharmaceutiquement acceptable. L'homme du métier peut aisément définir les excipients nécessaires à une composition en fonction de la forme pharmaceutique choisie. En particulier, lorsque la composition selon l'invention est sous forme de poudre, l'excipient ou support pharmaceutiquement acceptable de la composition selon l'invention est de préférence sélectionné dans le groupe consistant en un édulcorant, un aromatisant, un 25 antiagglomérant, un lubrifiant, un désintégrant, un adsorbant, et un mélange de ceux-ci. De préférence, lorsque la composition selon l'invention est sous forme de poudre, la composition suivant l'invention comprend au moins un édulcorant, de préférence de l'aspartame, un aromatisant, un antiagglomérant, de préférence de la silice, un lubrifiant, de préférence du stéarate de magnésium, un désintégrant, de préférence un mélange de 30 croscarmellose et de cellulose microcristalline, et un adsorbant, de préférence de l'huile. Une telle composition peut en outre comprendre un conservateur, un colorant et/ou un tampon pH. Ainsi, dans un mode de réalisation préférée, la composition selon l'invention est sous forme d'une poudre comprenant, ou consistant essentiellement en, ou consistant en, du cinéol, 3052065 24 de l'amoxicilline, et au moins un édulcorant, un aromatisant, un antiagglomérant, un lubrifiant, un désintégrant et/ou un adsorbant tels que définis ci-dessus et optionnellement un inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique, tel que défini ci-dessus. De préférence, la composition selon l'invention est une poudre comprenant, ou 5 consistant essentiellement en, ou consistant en, du cinéol et de l'amoxicilline dans les proportions décrites ci-dessus, et entre environ 1 mg et environ 60 mg d'édulcorant, de préférence de l'aspartame, et/ou entre environ 1 mg et environ 60 mg d'aromatisant, et/ou entre environ 20 mg et environ 500 mg d' antiagglomérant, de préférence de la silice, et/ou entre environ 1 mg et environ 40 mg de lubrifiant, de préférence du stéarate de magnésium, et/ou 10 entre environ 10 mg et environ 1000 mg de désintégrant, de préférence un mélange de cellulose microcristalline et de croscarmellose, et/ou entre environ 2 mg et environ 50 mg d'adsorbant, de préférence de l'huile, par gramme de poudre, et optionnellement un inhibiteur de 13- lactamases, de préférence de l'acide clavulanique, dans les proportions décrites ci-dessus. 15 La composition selon l'invention peut notamment comprendre au moins un excipient de type adsorbant. Tel qu'utilisé ici, le terme « adsorbant » se réfère à un excipient capable de fixer des molécules liquides, par exemple des molécules de cinéol, sur un support solide, par exemple poudreux, dans une composition pharmaceutique. De préférence, l'adsorbant est une huile pharmaceutiquement acceptable. Tel qu'utilisé ici, le terme « huile » se réfère à une phase 20 constituée de corps gras liquides à température ambiante et ne se mélangeant pas avec l'eau. L'huile utilisée dans la composition selon l'invention peut être toute huile pharmaceutiquement acceptable, c'est-à-dire toute huile dont les données toxicologiques sont compatibles avec une administration au sujet. L'huile est de préférence sélectionnée dans le groupe constitué des huiles animales, minérales, végétales, synthétiques et des mélanges de 25 celles-ci. Dans un mode de réalisation particulier, la formulation selon l'invention comprend une huile minérale. Les huiles minérales sont obtenues par distillation de la houille, du pétrole ou de certains schistes bitumineux. Les huiles minérales comprennent notamment des hydrocarbures, des alcanes et des paraffines. En particulier, l'huile minérale peut être 30 sélectionnée dans le groupe constitué des paraffines raffinées, des cires microcristallines, des ozokérites, des ceresines, du pétrolatum, et un mélange de ceux-ci. 3052065 25 Dans un autre mode de réalisation particulier, la formulation selon l'invention comprend une huile synthétique. En particulier, l'huile synthétique peut être sélectionnée dans le groupe constitué des huiles de silicone, des cires synthétiques, des mono-, di- et tri-glycérides synthétiques, par exemple les triglycérides capryliques capriques, et un mélange de ceux-ci. 5 Dans encore un mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention comprend une huile animale. Cette huile animale peut être par exemple sélectionnée dans le groupe constitué de l'huile de vison, de cachalot, de baleine, de phoque, d'émeu, de pieds de boeuf, des huiles de poissons, en particulier l'huile d'anchois, de sardine, de capelan, de hareng, de saumon, de sprat, de morue, de merlan bleu, de pilchard, de thon, de requin, et un mélange 10 de celles-ci. Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention comprend une huile végétale. Des exemples d'huiles végétales utilisables incluent, sans y être limité, des huiles de germe de blé, de maïs, de tournesol, de karité, de ricin, d'amandes douces, de macadamia, d'abricot, de soja, de coton, de luzerne, de graines de pavot, de graines de 15 potimarron, de sésame, de graines de courge, d'avocat, de noisette, de pépins de raisin, de pépins de cassis, d'onagre, de millet, d'orge, de quinoa, d'olive, d'arachide, de seigle, de carthame, de bancoulier, de passiflore, de rosier muscat, de coco, d' argan, de colza, de coprah, de lin, de noix, de noix de cajou, de margousier, de pistache, de riz, de cameline, de sacha inchi, de bourrache, de chanvre, de pois, de jojoba, de neem, de cumin noir, de perilla, et un mélange de 20 celles-ci. Dans un mode de réalisation tout particulièrement préféré, l'huile pharmaceutiquement acceptable comprise dans la composition selon l'invention est une huile d'arachide. Dans un autre mode de réalisation particulièrement préféré, la composition selon 25 l'invention ne comprend pas de détergent. Le terme de « détergent » (ou « surfactant »), tel qu'employé ici se réfère à une molécule amphiphile dotée de propriétés tensioactives. Des détergents couramment utilisés dans les formulations pharmaceutiques sont par exemple des détergents ioniques tels que le dodécylsulfate de sodium (SDS), le désoxycholate et le cholate, des détergents non-ionique tels que le triton X-100, le n-Dodécyl P-D-Maltopyranoside (DDM), 30 la digitonine, le tween 20 et le tween 80, et des détergents amphotériques tels que le 3- [(3- cholamidopropyl)diméthylammonio]-1-propanesulfonate (CHAPS) ou le 3- [diméthylammonio]-1-propanesulfonate. 3052065 26 Dans un troisième aspect, l'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention pour une utilisation dans le traitement d'une infection bactérienne chez un sujet. 5 Elle concerne également une méthode de traitement comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace de la composition pharmaceutique selon l'invention à un sujet en ayant besoin, en particulier un sujet souffrant d'une infection bactérienne. Les modes de réalisations et définitions décrits pour l'utilisation d'une combinaison selon l'invention dans le traitement d'une infection bactérienne chez un sujet ainsi que 10 concernant la posologie de cette combinaison, sont également à prendre en considération dans cet aspect. De préférence, l'infection bactérienne est causée par une ou plusieurs bactéries résistantes aux antibiotiques, de préférence aux antibiotiques de la famille des f3-lactamines, de manière encore préférée aux bactéries résistantes à l'amoxicilline et de manière tout 15 particulièrement préférée aux bactéries au moins partiellement résistantes à une combinaison d' amoxicilline et d'acide clavulanique. Dans un mode de réalisation tout particulièrement préféré, la présente invention concerne une composition pharmaceutique selon l'invention pour une utilisation dans le 20 traitement d'une cystite, en particulier une cystite résistante aux antibiotiques, de préférence aux antibiotiques de la famille des f3-lactamines, de manière encore préférée à l'amoxicilline et de manière tout particulièrement préférée à une combinaison d'amoxicilline et d'acide clavulanique. 25 Trousse L'invention concerne encore, dans un quatrième aspect, une trousse pour le traitement d'une infection bactérienne chez un sujet comprenant : (a) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement 30 en, de l'amoxicilline ; (b) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement 3052065 27 en, de l'amoxicilline et un inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique ; (c) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, de l'amoxicilline et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant 5 essentiellement en, du cinéol et un inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique ; (d) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, un inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique, et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et de 10 l'amoxicilline ; ou (e) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol, une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, de l'amoxicilline, et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, un inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide 15 clavulanique ; et (f) éventuellement, un guide contenant des instructions pour l'utilisation d'une telle trousse. De préférence, chaque composition comprise dans la trousse est dans un récipient, un contenant, et/ou un emballage distinct. 20 Dans un mode de réalisation particulier, au moins une composition pharmaceutique de la trousse selon l'invention comprend en outre au moins un autre principe actif. De préférence, le principe actif supplémentaire selon l'invention est un autre antibiotique, en particulier un antibiotique f3-lactamine, et/ou un autre inhibiteur de f3-lactamases, et/ou un antifongique, et/ou un antiparasitaire, et/ou un analgésique. 25 De préférence, les principes actifs des compositions de la trousse selon l'invention, en particulier l'amoxicilline et le cinéol, sont présents à des concentrations permettant l'administration de doses suffisantes pour obtenir un effet thérapeutique et/ou un effet antibactérien, de préférence un effet synergique lorsque lesdits principes actifs sont présents 30 dans une même composition ou lorsque, présents dans des compositions différentes, ils sont utilisées simultanément, séquentiellement ou séparément. Pour obtenir un tel effet, le cinéol et l'amoxicilline peuvent être administrés en des quantités thérapeutiquement efficaces ou en des quantités sub-thérapeutiques. 3052065 28 Dans un mode de réalisation préféré, le cinéol et l'amoxicilline sont tous deux administrés en des quantités thérapeutiquement efficaces. Dans un autre mode de réalisation préféré, l'amoxicilline est administrée en une quantité thérapeutiquement efficace et le cinéol est administré en une quantité sub-thérapeutique. 5 Dans encore un autre mode de réalisation préféré, l'amoxicilline est administrée en une quantité sub-thérapeutique et le cinéol est administré en une quantité thérapeutiquement efficace. Dans encore un autre mode de réalisation préféré, l'amoxicilline et le cinéol sont tous deux administrés en des quantités sub-thérapeutiques. 10 Lorsqu'ils sont présents dans les compositions de la trousse selon l'invention, l'inhibiteur de f3-lactamases et/ou le principe actif supplémentaire peuvent être administrés en des quantités thérapeutiquement efficaces ou en des quantités sub-thérapeutiques. 15 La composition pharmaceutique de la trousse selon l'invention comprenant du cinéol peut comprendre entre environ 5 mg et environ 100 mg, de préférence entre environ 10 mg et environ 50 mg, de manière encore préférée entre environ 20 mg et environ 40 mg, de manière tout particulièrement préférée environ 33 mg, de cinéol par gramme de composition. La composition pharmaceutique de la trousse selon l'invention comprenant de 20 l'amoxicilline peut comprendre entre environ 20 mg et environ 500 mg, de préférence entre environ 50 mg et environ 300 mg, de manière encore préférée entre environ 150 mg et environ 200 mg, de manière tout particulièrement préférée environ 167 mg, d' amoxicilline par gramme de composition. Lorsqu'une composition pharmaceutique de la trousse selon l'invention comprend un 25 inhibiteur de f3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique, ladite composition peut comprendre entre environ 1 mg et environ 100 mg, de préférence entre environ 5 mg et environ 50 mg, de manière encore préférée environ 15 mg et environ 25 mg, et de manière tout particulièrement préférée environ 21 mg, d'inhibiteur de f3-lactamases par gramme de composition. 30 Les compositions de la trousse selon l'invention peuvent être sous forme de comprimés, capsules, gélules, granulats, poudre, suspensions, émulsions, solutions, polymères, 3052065 29 nanoparticules, microsphères, suppositoires, capsules rectales, lavements, gels, pates, onguents, crèmes, emplâtres, potions, injectables, implants, sprays ou aérosols. De préférence, les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont sous la forme de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de préférence sous forme de poudres, de 5 manière encore préférée sous forme de poudres sèches, plus particulièrement de poudres pour suspensions buvables. Lorsque le cinéol est le seul principe actif d'une composition, il peut être sous forme d'huile, en particulier d'huile encapsulée. 10 La ou les compositions pharmaceutiques de la trousse selon l'invention comprennent de préférence au moins un excipient ou support pharmaceutiquement acceptable. L'homme du métier peut aisément définir les excipients nécessaires à une composition en fonction de la forme pharmaceutique choisie. Les excipients ou support pharmaceutiquement acceptables sont tels que définis ci-dessus. 15 L'invention concerne enfin, dans un cinquième aspect, une trousse selon l'invention pour une utilisation dans le traitement d'une infection bactérienne chez un sujet. Les modes de réalisations et définitions décrits pour l'utilisation d'une combinaison selon l'invention dans le traitement d'une infection bactérienne chez un sujet ainsi que 20 concernant l'administration et la posologie de cette combinaison, sont également à prendre en considération dans cet aspect. De préférence, l'infection bactérienne est causée par une ou plusieurs bactéries résistantes aux antibiotiques, de préférence aux antibiotiques de la famille des f3-lactamines, de manière encore préférée aux bactéries résistantes à l'amoxicilline et de manière tout 25 particulièrement préférée aux bactéries au moins partiellement résistantes à une combinaison d' amoxicilline et d'acide clavulanique. Dans un mode de réalisation tout particulièrement préféré, la présente invention concerne une composition pharmaceutique selon l'invention pour une utilisation dans le traitement d'une cystite, en particulier une cystite résistante aux antibiotiques, de préférence 30 aux antibiotiques de la famille des f3-lactamines, de manière encore préférée à l'amoxicilline et de manière tout particulièrement préférée à une combinaison d'amoxicilline et d'acide clavulanique. 3052065 30 Toutes les références citées dans cette demande, y compris les articles de journaux ou les résumés, les demandes de brevets publiées, les brevets délivrés ou tout autre référence, sont entièrement incorporées ici par référence, ce qui inclus tous les résultats, tables, figures et textes présentés dans ces références. 5 Bien qu'ayant des sens différents, les termes « comprenant », « ayant », « contenant » et « consistant en » peuvent être remplacés l'un par l'autre dans toute la description de l'invention. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples suivants donnés à titre illustratif et non limitatif. 10 Exemples 1) Etude in vitro de l'activité antibactérienne de la combinaison d'amoxicilline et de cinéol Matériel et méthodes Matériel biologique, milieu de culture et agents antimicrobiens 15 Les six souches testées lors de cette étude sont des isolats cliniques purifiés et identifiés au laboratoire de bactériologie du centre hospitalier universitaire Hassan II (CHU, Fès, Maroc).Trois des six souches bactériennes testées sont des souches d'Escherichia coli BLSE (P956, P933 et P7847) et les trois autres souches bactériennes testées sont des souches de Klebsiella pneumonioe BLSE (H1878, H2001 et H1893). 20 Pour chaque test effectué, des précultures des souches bactériennes (auparavant congelées à -20°C) de 24h à 37°C ont été préparées. A partir de ces précultures, des inoculums bactériens à 2x107 UFC (Unité formant une colonie)/m1 ont été préparés en ajustant la densité optique à 540 nm. Des milieux de culture Mueller Hinton (MH) gélosés et liquides ont été fournis par 25 BIOKAR (France). Le premier a été utilisé pour la croissance des souches et le deuxième, additionné de 20% (v/v) de glycérol, a été utilisé pour la conservation des souches. La préparation des deux milieux a été effectuée, selon les instructions du fournisseur. L'amoxicilline (AMX) et le cinéol ont été fournis par Sigma Aldrich (France). Une solution mère d' AMX (400 µg/m1) a été réalisée après mise en solution de 40 mg d'antibiotique 3052065 31 dans 100 ml d'eau distillée stérile. À partir de cette solution mère, des séries de dilutions ont été effectuées. Les concentrations de cinéol utilisées ont été préparées par émulsion de cinéol pur dans 0,2 % (v/v) d'agar agar selon la méthode décrite par Remmal A et al (J. Essent. Oil. Res [Book], 1993, 5 : pp. 1179-1184). 5 Evaluation des pourcentages d'inhibition de l'association de l'AMX avec le cinéol Les concentrations inhibitrices partielles (CIP) sont les concentrations d'agents antibactériens inhibant la croissance d'un pourcentage donné (90%, 75%, 50%, 40%...) de la population bactérienne étudiée. Les CIP de l'AMX et du cinéol vis-à-vis des six souches 10 bactériennes utilisées ont été déterminées par une technique de microdilution en microplaque se basant sur la surveillance de la croissance bactérienne par mesure de la densité optique (Casey JT et al, J Microbiol Meth [Book], 2004, 58 : pp. 327- 334 ; Patton T et al, J Microbiol Meth [Book], 2006, 64 : pp. 84- 95). Des microplaques stériles à fond en U de 96 cupules et d'une capacité de 200 pl ont été 15 utilisées. Pour chaque microplaque, deux rangées témoins ont été réalisées: > Une rangée contenant 200 pl du milieu liquide MH (Témoin de stérilité et témoin négatif). > Une rangée contenant 150 pl du milieu liquide MH et 50 pl de l'inoculum bactérien à 2x107 UFC/m1 (Témoin positif). 20 Pour l'AMX et le cinéol, deux rangées ont été réalisées contenant 100 pl de milieu liquide MH, 50 pl de l'inoculum bactérien à 2x107 UFC/m1 et 50 pl de concentrations décroissantes d'agents antimicrobiens. Les concentrations d'AMX utilisées sont de : 50-25-12,5-6,25-3,11,6-0,8-0,4-0,20-0,10-0,05-0,025 µg/ml. Les concentrations de cinéol utilisées sont de : 10050-25-12,5-6,25-3,1-1,6-0,8-0,4-0,20-0,10-0,05 1..11/ml. Les densités optiques (DO) ont été 25 déterminées à 540 nm à l'aide d'un spectrophotomètre pour microplaques (Versamax, Molecular devices, USA). La DO a été mesurée au temps t=0 et après 22 heures d'incubation à 30°C. Le pourcentage d'inhibition des agents antimicrobiens vis-à-vis de chacune des six souches a été calculé d'après Casey JT et al (J Microbiol Meth [Book], 2004, 58 : pp. 327- 334) selon la formule suivante: DO r22-DOTo % d'inhibition = 1 - X 100 D0c22-DOco 30 3052065 32 Avec DOTO=DO de la cupule test au temps t=0, DO 1-22= DO de la cupule test après 22h d'incubation, DOco= DO de la cupule du témoin positif au temps t=0, D0c22= DO de la cupule du témoin positif après 22h d'incubation. Après avoir déterminé les CIP de l'AMX et du cinéol seuls, le pouvoir antibactérien de 5 l'association d'AMX et de cinéol a été évalué. La même technique de microdilution en microplaque a été utilisée. Les associations AMX-cinéol ont été préparées dans des tubes stériles comme suit > AMX CIP 50% + cinéol CIP 40% > AMX CIP 50% + cinéol CIP 30% 10 > AMX CIP 50% + cinéol CIP 20% > AMX CIP 25% + cinéol CIP 40% > AMX CIP 25% + cinéol CIP 30% > AMX CIP 25% + cinéol CIP 20% L'indice de fraction des concentrations inhibitrices (FIC-index) exprimant le degré de 15 synergie de l'association AMX-cinéol a été calculé selon la formule suivante (Odds FC et al, J Antimicrob Chemoth [Book], 2003, 52 : p. 1). CIP AMX+Cinéol CIP AlVIX+Cinéol FIC-index = + CIP AMX seule CIP Cinéol seul L'association AMX-cinéol est considérée : 20 > Synergique quand le FIC-index est Additive quand 0.5 Indifférente quand 1 Antagoniste quand FIC-index > 2. 25 Résultats Détermination des CIP de l'amoxicilline et du cinéol L'activité antibactérienne de l'AMX vis-à-vis des trois souches d'E. coli et des trois souches de K. pneumoniae est comparable (cf. tableau 1). Les concentrations minimales inhibitrices (CMI, concentration minimale permettant d'obtenir une inhibition de 100 %) sont 30 de l'ordre de 501..tg/m1(p>0,05). Le cinéol a également une activité antibactérienne comparable vis-à-vis des trois souches d'E. coli et des trois souches de K. pneumoniae (cf. tableau 2). Les CMI sont de l'ordre de 1000/m1 (p>0,05). 3052065 33 Souches Escherichia con P956 P933 P7847 Klebsiella pneumoniae H1878 H2001 H1893 Tableau 1: Concentrations 1,6±0,17 0,9±0,09 1,3±0,12 0,6±0,14 1,7±0,09 0,8±0,12 inhibitrices partielles de l'Amoxicilline CIP 50% (pg/m1) CIP 25% (pg/m1) 1,1±0,25 0,7±0,14 1,3±0,24 0,5±0,10 1,5±0,13 0,8±0,17 Souches CIP 40% (p1/m1) CIP 30% (p1/m1) CIP 20% (p1/m1) Escherichia con P956 6,2±0,20 2,6±0,12 1,2±0,16 P933 6,8±0,14 2,3±0,09 1,3±0,24 P7847 6,5±0,10 2,7±0,12 1,2±0,11 Klebsiella pneumoniae H1878 7,1±0,12 2,9±0,12 0,4±0,12 H2001 6,9±0,12 3,1±0,10 0,7±0,09 H1893 6,8±0,09 2,7±0,09 0,6±0,12 Tableau 2: Concentrations inhibitrices partielles du cinéol 5 Evaluation des pourcentages d'inhibition de l'association d'amoxicilline et de cinéol L'association d'AMX et de cinéol donne des pourcentages d'inhibition supérieurs à l'addition des deux (cf. tableaux 3 et 4). En effet, la CIP 50% de l'AMX (1,1-1,7 µg/ml) 10 associée à la CIP 40% du cinéol (6,2-7,10/m1) donnent 100% d'inhibition de croissance pour toutes les souches testées. Souches AMX + Cinéol AMX + Cinéol AMX + Cinéol CIP 50 % + CIP 50 % + CIP 50 % + CIP 40 % CIP 30 % CIP 20 % Escherichia con P956 100,0±0,0 92,5±0,56 80,4±0,69 P933 100,0±0,0 95,2±0,75 81,5±0,59 P7847 100,0±0,0 90,8±1,29 79,4±0,47 Klebsiella pneumoniae H1878 100,0±0,0 90,2±0,68 82,8±0,94 H2001 100,0±00 93,7±0,80 81,2±0,46 H1893 100,0±0,0 90,5±0,25 85,2±0,41 3052065 34 Tableau 3: Pourcentages d'inhibition des associations de l'AMX (CIP 50%) avec le cinéol (CIP 40%, CIP 30% et CIP 20%) Souches AMX + Cinéol AMX + Cinéol AMX + Cinéol CIP 25 % + CIP 25 % + CIP 25 % + CIP 40 % CIP 30 % CIP 20 % Escherichia con P956 72,0±0,38 62,1±0,22 55,3±0,75 P933 73,1±0,45 59,4±0,32 51,2±0,48 P7847 70,1±0,46 63,3±0,36 53,4±0,60 Klebsiella pneumoniae H1878 74,4±0,28 61,2±0,26 56,3±0,38 H2001 72,4±0,25 60,2±0,77 53,9±0,67 H1893 71,1±0,29 64,4±0,34 52,6±0,35 Tableau 4 : Pourcentages d'inhibition des associations de l'AMX (CI 25%) avec le cinéol 5 (CIP 40%, CIP 30% et CIP 20%) Cette puissante synergie a été confirmée par le calcul des indices de fraction (FIC-index, cf. tableau 5) pour les CMI de l'amoxicilline et du cinéol. Pour les 6 souches bactériennes testées, ils varient entre 0,08 et 0,10. Ces résultats, inférieurs à 0,5, témoignent d'une forte 10 synergie d'action entre l'AMX et le cinéol. Souches CMI 100% FIC-Index Résultat Seuls Combinés E. con P956 50-100 1,1-6,2 0,08 Synergie E. con P933 50-100 1,3-6,8 0,09 Synergie E. con P7847 50-100 1,5-6,5 0,10 Synergie K. pneumoniae H1878 50-100 1,6-7,1 0,10 Synergie K. pneumoniae H2001 50-100 1,3-6,9 0,10 Synergie K. pneumoniae H1893 50-100 1,7-6,8 0,10 Synergie Tableau 5 : FIC-index de l'association amoxicilline et cinéol Discussion 15 Les résultats obtenus montrent clairement que les souches testées, très résistantes à l'AMX, deviennent sensibles à des concentrations minimes d'AMX lorsque l'AMX est associée à du cinéol. Ainsi, une inhibition de 100% de croissance de toutes les souches 3052065 bactériennes testées a été obtenue avec l'association AMX-cinéol (CI 50% + CI 40%). Cette association permet d'obtenir un pouvoir antibactérien similaire à celui de l'AMX seule ou au cinéol seul avec des concentrations largement inférieures à la CMI de l'AMX ou du cinéol. En effet, en comparant les concentrations utilisées pour une inhibition de 100 %, on remarque que 5 la concentration d'AMX utilisée en association avec le cinéol est 25 fois inférieure à celle de l'AMX seule et celle du cinéol utilisée en association avec l'AMX est 15 fois inférieure à celle du cinéol seul. L'activité bactéricide de cette association d'AMX et de cinéol résulte d'une forte synergie d'action, ainsi que démontrée par le calcul de l'indice de fraction (indice inférieur ou 10 égal à 0,1). L'ensemble de ces essais démontre l'efficacité de l'association d'AMX et de cinéol contre des bactéries résistantes BLSE et son intérêt dans la lutte pour endiguer les résistances bactériennes. 15 2) Etude in vitro de l'effet du cinéol sur l'inhibition de l'amoxicilline par les I3-lactamases Cette étude repose sur un test enzymatique mettant tout d'abord en contact de l'AMX associée à du cinéol avec des 13-lactamases. L'activité antibactérienne de cet antibiotique a ensuite été vérifiée sur une souche d'Escherichia coli sensible à l'AMX. 20 Matériel et Méthodes Matériel biologique, milieu de culture et agents antimicrobiens Une souche bactérienne d'Escherichia .coli (ATCC 8739) sensible à l'amoxicilline a été fournie par l'institut national d'hygiène (INH-Rabat). Pour chaque test effectué, des précultures de cette souche d'E. coli de 24h à 37°C ont 25 été préparées à partir de cette souche bactérienne (auparavant congelée à -20°C). A partir de ces précultures, des inoculums bactériens de 3,3x106 UFC/ml ont été préparés en ajustant la densité optique à 540 nm. Les milieux de culture Mueller Hinton gélosés et liquides ont été fournis par BIOKAR (France). La composition de ce milieu a été décrite précédemment. La préparation des deux 30 milieux a été effectuée, selon les instructions du fournisseur. 3052065 36 Des Disques chargés d'antibiotiques (Diamètre 0 = 6 mm) ont été utilisés pour le test enzymatique en milieu gélosé (AMX : Amoxicilline et AMC : Amoxicilline + acide clavulanique). Ils ont été fournis par l'institut national d'hygiène (INH-Rabat). L'AMX utilisée pour le test enzymatique en milieu liquide a été fournie par Sigma Aldrich (France). 5 Le cinéol a été fourni par Sigma Aldrich (France). Sa préparation a été réalisée par émulsion dans 0,2% (v/v) d' agar agar selon la méthode décrite par Remmal et al (J. Essent. Oil. Res [Book], 1993, 5 : pp. 1179-1184). La poudre de 13-lactamase a été fournie par Sigma Aldrich (France). Elle a été solubilisée, selon les instructions du fournisseur, à 10 mg/ml dans 0,1 M de Tris HC1 à pH 7, 10 contenant 0,1 % de gélatine. La 13-lactamase (0,03 U/ml) ainsi préparée a été conservée entre 2 et 8° C. Protocol expérimental en milieu gélosé En milieu gélosé, la concentration infra-inhibitrice du cinéol (concentration la plus élevée pour laquelle le cinéol n'induit pas d'inhibition) a été déterminée par la méthode de 15 microdilution décrite précédemment. Elle est de l'ordre de 0,0020/m1. A partir d'une préculture d'E. cou sensible de 24h, dix-huit boites de Pétri du milieu MH gélosé ont été inoculées par étalement en surface. Six boites témoins et deux boites tests ont été préparées comme suit : Les boites n°1 et 2 correspondent aux témoins de sensibilité de la souche aux 20 antibiotiques : - Témoin 1 : Trois disques chargés de l'AMX seule à 20 µg/ml ont été déposés aseptiquement à la surface de la boite n°1. - Témoin 2 : Trois disques chargés de l'AMC seule à 30 µg/ml ont été déposés aseptiquement à la surface de la boite n°2. 25 Les boites n°3 et 4 correspondent aux témoins de l'activité de la f3-lactamase sur les antibiotiques : - Témoin 3 : Trois disques chargés de l'AMX à 20 µg/ml ont été déposés aseptiquement à la surface de la boite n°3. A la surface de chacun de ces trois disques, 100 de la f3-lactamase à 0,03 U/ml ont été ajoutés. 30 - Témoin 4 : Trois disques chargés de l'AMC à 30 µg/ml ont été déposés aseptiquement à la surface de la boite n°4. A la surface de chacun de ces trois disques, 100 de la f3-lactamase à 0,03 U/ml ont été ajoutés. 3052065 37 Les boites n°5 et 6 correspondent aux témoins de l'activité antibactérienne des antibiotiques associés au cinéol (concentration infra-inhibitrice) : - Témoin 5 : Trois disques chargés de l'AMX à 20 µg/ml ont été déposés aseptiquement à la surface de la boite n°5. A la surface de chacun de ces trois disques, 5 10 pl du cinéol à 0,0020/m1 ont été ajoutés. - Témoin 6 : Trois disques chargés de l'AMC à 30 µg/ml ont été déposés aseptiquement à la surface de la boite n°6. A la surface de chacun de ces trois disques, 10 pl du cinéol à 0,0020/m1 ont été ajoutés. Les boites n°7 et 8 correspondent aux tests de l'effet du cinéol sur l'inhibition de 10 l'amoxicilline par les f3-lactamases : - Test 1 : Trois disques chargés de l'AMX à 201..tg/m1 ont été déposés aseptiquement à la surface de la boite n°7. A la surface de chacun de ces trois disques, 100 de la 13lactamase à 0,03 U/ml et 10 pl de cinéol à 0,002 µl/ml ont été ajoutés. - Test 2 : Trois disques chargés de l'AMC à 301..tg/m1 ont été déposés aseptiquement 15 à la surface de la boite n°8. A la surface de chacun de ces trois disques, 100 de la 13- lactamase à 0,03 U/ml et 10 pl de cinéol à 0,002 µl/ml ont été ajoutés. Après incubation des 8 boites de Pétri pendant 18h à 37°C, les diamètres des halos d'inhibition ont été mesurés. 20 Protocol expérimental en milieu liquide La CMI de l'AMX à 100% vis-à-vis de la souche d'Escherichia coli sensible, déterminée par la méthode de microdilution décrite précédemment, est de l'ordre de 6 µg/ml. A partir d'une préculture de 24h de la souche d'E cou sensible, des inoculums bactériens à 3,3x106 UFC/ml ont été préparés en ajustant la densité optique à 540 nm. 25 Cinq tubes témoins et un tube test ont été préparés comme décrit dans le tableau 6 (cf. ci-dessous). Le tube n°1 correspond au témoin de stérilité du milieu. Le tube n°2 correspond au témoin positif de viabilité de la souche bactérienne. Le tube n°3 correspond au témoin de sensibilité de la souche à l'AMX. Le tube n°4 correspond au témoin de la non inhibition de la 30 croissance bactérienne par une concentration infra-inhibitrice de cinéol. Le tube n°5 correspond au témoin de dégradation de l'AMX en présence de la 13-lactamase. Le tube n°6 correspond au test de l'effet du cinéol sur l'inhibition de l'amoxicilline par les f3-lactamases. 3052065 38 Tubes Milieu Inoculum AMX Cinéol a-lactamase P Liquide MH bactérien (6 (0,002 (0.03 11/m1) (3.3 106 µg/ml) enii) UFC/ml) Tube n° 1: 1000111 - - - - Tube n° 2: 970111 30111 - - - Tube n° 3: 940111 30111 30111 - - Tube n° 4: 940111 30111 - 30111 - Tube n° 5: 930111 30111 30111 - 10111 Tube n°6: 900111 30111 30111 30111 10111 Tableau 6: Contenu des tubes témoins et tests pour l'étude en milieu liquide La DO a été mesurée au temps t=0, et après 22 heures d'incubation à 30°C. Le 5 pourcentage d'inhibition a ensuite été calculé selon la formule décrite précédemment : DO r22-DOTo % d'inhibition = 1 - X 100 D0c22-DOco Avec DOTO=DO du tube test au temps t=0, DO 1-22= DO du tube test après 22h d'incubation, DOco= DO du tube du témoin positif au temps t=0, D0c22= DO du tube du témoin 10 positif après 22h d'incubation. Résultats En milieu gélosé (cf. tableau 7 ci-dessous) Traitement Diamètres des Traitement Diamètres des halos (mm) * halos (mm) * Témoin 1 : AMX seule 15 ± 1,0 Témoin 2 : AMC seule 16 ± 0,4 Témoin 3 : AMX + 13-lactamase 6 ± 0,0 Témoin 4 : AMC + 13-lactamase 13 ± 0,5 Témoin 5 : AMX + Cinéol 17 ± 0,3 Témoin 6 : AMC + Cinéol 18 ± 0,9 3052065 39 Test 1 : AMX+ 13-lactamase+ 12 ± 1,0 Test 2 : AMC +13-lactamase + 15 ± 0,9 Cinéol Cinéol Tableau 7: Diamètres des halos d'inhibition d'Escherichia. Coli sensible (en mm). * Moyenne de trois valeurs de halos d'inhibitions La mesure des diamètres des halos d'inhibition montrent que : 5 - La souche d'E. cou utilisée est bien sensible à l'AMX (20 1..1g) et à la combinaison d'AMX et d'acide clavulanique (AMC 301..1g) avec des diamètres de halos de 15 et 16 mm, respectivement. - L'ajout de cinéol à une concentration infra-inhibitrice (0,002 1..11/m1) augmente légèrement la taille des halos d'inhibition, à 17 mm pour l'AMX (20 1..1g) et à 18 mm pour 10 l'AMC (301..1g). - L'ajout de 13-lactamases (0,03 U/ml), supprime le halo d'inhibition de l'AMX (20 1..1g) (6 mm étant le diamètre du disque) et réduit celui de l'AMC (301..1g) à environ 13 mm. - L'ajout de 13-lactamases (0,03 U/ml) et de cinéol (0,002 1..11/m1), réduit considérablement l'inhibition induite par les 13-lactamases avec des diamètres de halo de 15 l'ordre de 12 mm pour l'AMX (201..1g) et de 15 mm pour l'AMC (301..1g). En milieu liquide (cf. tableau 8 ci-dessous) Traitement % d'inhibition Témoin 4 : Cinéol seul 0 % ± 0.0 Témoin 3 : AMX seule 100 % ± 0.0 Témoin 5 : AMX + 13-lactamase 0 % ± 0.0 Test 1 : AMX + 13-lactamase+ Cinéol 83,4 % ± 1.1 Tableau 8 : Pourcentages d'inhibition de la croissance de la souche d'Escherichia. Coli 20 sensible. Le tableau 8 montre que : - La concentration de cinéol utilisée (0,0020/m1) est bien infra-inhibitrice, il n'y a pas eu d'inhibition de croissance (Témoin 4). 3052065 - En présence de 13-lactamases (0,03 U/ml), le pourcentage d'inhibition de la croissance de la souche sensible par l'AMX (6 µg/ml) est nul (Témoin 5). - En présence de la 13-lactamase (0,03 U/ml) et de cinéol (0,002 0/m1), le pourcentage d'inhibition de la croissance de la souche sensible par l'AMX (6 µg/ml) est de l'ordre de 5 83,4% (Test 1). Discussion L'étude réalisée en milieu gélosé a permis de montrer que : - En présence de cinéol, à une concentration infra-inhibitrice, l'activité antibactérienne 10 de l'AMX et de l'AMC a été améliorée (diamètres des halos d'inhibition supérieurs à ceux obtenus avec les antibiotiques seuls). Ainsi l'activité de l'AMX et de l'AMC sont augmentées en présence de cinéol (à des concentrations infra-inhibitrices). - En présence de 13-lactamases, l'inhibition induite par l'AMX (20 1..1g) a été nulle et celle induite par l'AMC (30 1..1g) a été largement réduite. Cela est dû à l'hydrolyse du 15 cycle 13-lactame de l'amoxicilline. La 13-lactamase n'est que partiellement inhibée par l'acide clavulanique. - En présence de 13-lactamases et de cinéol, l'activité antibactérienne de l'AMX et de l'AMC a été augmentée (diamètres des halos d'inhibition obtenus comparables à ceux obtenus avec les antibiotiques seuls). Dans la mesure où le cinéol a été utilisé à 20 une concentration infra-inhibitrice, l'augmentation d'activité antibactérienne pourrait s'expliquer par une moindre efficacité des f3-lactamases sur l'amoxicilline en présence de cinéol. L'étude réalisée en milieu liquide a permis de montrer que : 25 - En présence de la 13-lactamase, l'AMX perd totalement son activité antibactérienne, ce qui prouve la dégradation complète de cet antibiotique par hydrolyse du cycle 13-lactame. - En présence de 13-lactamases et de cinéol, le pourcentage d'inhibition de l'AMX est de l'ordre de 83,4 %. Ces résultats montrent qu'en 30 présence de cinéol à une concentration infra-inhibitrice, l'AMX acquiert une protection contre la f3-lactamase qui n'arrive plus à maintenir son activité. L'activité antibactérienne de l'AMX est ainsi préservée. 3052065 41 L'ensemble de ces résultats montre que l'amoxicilline associée au cinéol n'est que faiblement sensible aux 13-lactamases. Sans être liée par cette théorie, cela pourrait être dû à une complexation des molécules d'amoxicilline en présence de cinéol qui empêcherait les 5 f3-lactamases d'attaquer le cycle (3-lactame de l'AMX. 3) Etude de l'activité antibactérienne de sérum de lapin traité par une combinaison d'amoxicilline, d'acide clavulanique et de cinéol Matériel et Méthodes 10 Matériel biologique, milieu de culture et agents antimicrobiens Une souche bactérienne d'Escherichia coli BLSE multirésistante a été fournie par l'institut national d'hygiène (INH-Rabat). Des précultures de 24h à 37°C ont été préparées à partir de la souche bactérienne (auparavant congelée à -20°C). A partir de ces précultures, des inoculums bactériens de 2x107 UFC/ml ont été préparés en ajustant la densité optique à 540 15 nm. Les milieux Mueller Hinton (MH) gélosés et liquides ont été fournis par BIOKAR (France). La composition de ce milieu a été décrite précédemment. La préparation des deux milieux a été effectuée, selon les instructions du fournisseur. Les six lapins utilisés dans cette étude sont des lapins femelles de race néo-zélandaise, 20 fournis par un éleveur de spécialité. Ils sont âgés de 70 à 75 jours et pèsent environ 2kg. Ils ont été répartis au hasard en 2 lots de 3 lapins et ont été nourris ad libitum avec un aliment industriel de type engraissement. Protocol expérimental Les lapins du 1" lot ont reçu une seule dose d'AMC comprenant 1,5 g d'amoxicilline et 25 186,5 mg d'acide clavulanique. Les lapins du 2"ne lot ont reçu une seule dose d'AMC combiné à du cinéol comprenant 1,5 g d' amoxicilline, 186,5 mg d'acide clavulanique et 300 mg de cinéol. Les solutions des deux traitements, reconstituées avec de l'eau purifiée, ont été administrées aux lapins par gavage stomacal. 30 Après administration du traitement, les lapins ont été immobilisés par contention à l'aide d'un dispositif approprié. Leurs oreilles ont été exposées à une lampe à infrarouge afin de dilater 3052065 42 les veines auriculaires marginales et centrales. Des prélèvements sanguins de 0,5 ml ont été ensuite effectués au niveau de la veine auriculaire centrale au temps T=0 (To) (avant l'administration), au temps Ti (après une heure), au temps T2 (après deux heures), au temps T3 (après trois heures) et au temps T6 (après six heures). 5 La méthode de microdilution, décrite précédemment, a été utilisée pour déterminer le pourcentage d'inhibition des échantillons de sérum. Des microplaques stériles à fond en U de 96 cupules et d'une capacité de 2000 ont été utilisées. Le témoin négatif consiste en 200 pl de milieu liquide MH et le témoin positif en 150 pl de milieu liquide MH et 50 pl d'inoculum bactérien à 2x107 UFC/ml. Pour chaque 10 échantillon de sérum prélevé à un temps donné, deux cupules ont été réalisées contenant chacune 100 pl du milieu liquide MH, 50 pl de l'inoculum bactérien à 2x107 UFC/ml et 50 pl de sérum. Pour chaque échantillon, une lecture de DO est réalisée à t=0 et après incubation des microplaques pendant 22 heures à 30°C. Le pourcentage d'inhibition des différents échantillons 15 de sérum a été calculé selon la formule décrite précédemment : DO r22-DOTo % d'inhibition = 1 - X 100 D0c22-DOco Avec DOTO=DO de la cupule test au temps TO, DO 1-22= DO de la cupule test après 22h d'incubation, DOco= DO de la cupule du témoin positif au temps t=0, D0c22= DO de la cupule du témoin positif après 22h d'incubation. 20 Résultats La figure 1 présente le suivi des pourcentages d'inhibition de la croissance bactérienne par les échantillons de sérums de lapins du lot traité par l'AMC seul (combinaison amoxicilline/acide clavulanique) et du lot traité par l'AMC boosté par le cinéol au cours du temps. 25 Avant administration du traitement (temps To), l'activité antibactérienne des échantillons de sérums de lapin des deux est quasi nulle. Une heure après administration du traitement (Ti), l'inhibition induite par le sérum des lapins traités par l'AMC seule est de l'ordre de 40 % ± 1,2 alors que celle induite par le sérum de lapins traités par l'AMC et le cinéol est de l'ordre de 47 % ± 2,1. Après deux heures de traitement, les pourcentages d'inhibition sont 3052065 43 de 50 % ± 2,5 pour les sérums de lapins traités par l'AMC seule et de 54 % ± 2,9 pour ceux traités par l'AMC boostée par le cinéol. Après trois heures de traitement, les pourcentages d'inhibition diminuent à 41 % ± 3,2 pour les lapins traités avec l'AMC seule et à 48 % ± 1,6 pour les lapins traités avec l'AMC boostée par le cinéol. Enfin après six heures de traitement, 5 les pourcentages d'inhibition chutent à 16 % ± 1,3 pour les sérums de lapins traités avec l'AMC seul alors qu'ils sont encore de l'ordre de 44 % ± 1,5 pour les lapins traités avec l'AMC boostée au cinéol. Ainsi, les pourcentages d'inhibition obtenus avec les échantillons de sérum des lapins du lot traité par la combinaison d' amoxicilline, d'acide clavulanique et de cinéol sont 10 significativement supérieurs à ceux obtenus avec les échantillons de sérums des lapins du lot de référence traité par la combinaison d'amoxicilline et d'acide clavulanique (p REVENDICATIONS1. Combinaison thérapeutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et de l'amoxicilline pour une utilisation dans le traitement d'une infection bactérienne chez un sujet. 2. Combinaison pour une utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ladite combinaison comprend en outre un inhibiteur de [3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique. 3. Combinaison pour une utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle ladite infection bactérienne est causée par une bactérie résistante aux antibiotiques, de préférence aux antibiotiques de la famille des f3-lactamines. 4. Combinaison pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit sujet est un animal, de préférence un mammifère, et de manière tout particulièrement préférée un humain. 5. Combinaison pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le cinéol est destiné à être administré au sujet à une dose comprise entre environ 0,1 mg/kg/jour et environ 50 mg/kg/jour, de préférence entre environ 0,5 mg/kg/jour et environ 20 mg/kg/jour, et de manière tout particulièrement préférée entre environ 1 mg/kg/jour et environ 10 mg/kg de poids du sujet par jour. 6. Combinaison pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'amoxicilline est destinée à être administrée au sujet à une dose comprise entre environ 5 mg/kg/jour et environ 200 mg/kg/jour, de préférence entre environ 10 mg/kg/jour et environ 100 mg/kg/jour, et de manière tout particulièrement préférée entre environ 15 mg/kg/jour et environ 50 mg/kg de poids du sujet par jour. 7. Combinaison pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'inhibiteur de [3-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique, est destiné à être administré au sujet à une dose comprise entre environ 0,1 mg/kg/jour et environ 50 mg/kg/jour, de préférence entre environ 0,5 mg/kg/jour et environ 20 3052065 mg/kg/jour, et de manière tout particulièrement préférée entre environ 1 mg/kg/jour et environ 10 mg/kg de poids du sujet par jour. 8. Combinaison pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, 5 dans laquelle ladite combinaison est destinée à être administrée au sujet durant une période allant de 1 jour à 4 semaines, de préférence durant une période d'environ 7 jours, à raison d'une seule ou de plusieurs prises journalières. 9. Combinaison pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, 10 dans laquelle le cinéol, l'amoxicilline, et optionnellement un inhibiteur de P-lactamases sont destinés à être administrés par voie orale. 10. Combinaison pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'amoxicilline et un inhibiteur de P-lactamases sont destinés à être 15 administrés au sujet de façon simultanée, de préférence à partir d'une composition pharmaceutique comprenant de l'amoxicilline et un inhibiteur de P-lactamases. 11. Combinaison pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le cinéol, l'amoxicilline et optionnellement un inhibiteur de P-lactamases sont 20 destinés à être administrés simultanément, de préférence à partir d'une composition pharmaceutique comprenant du cinéol, de l'amoxicilline et optionnellement un inhibiteur de p-lactamases, ou à partir d'une composition pharmaceutique comprenant du cinéol et d'une composition pharmaceutique comprenant de l'amoxicilline et optionnellement un inhibiteur de P-lactamases. 25 12. Combinaison pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans laquelle le cinéol est destiné à être administré séquentiellement ou séparément, de préférence séquentiellement, par rapport à l'amoxicilline et/ou, optionnellement à l'inhibiteur de P-lactamases. 30 13. Composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol, de l'amoxicilline et un excipient ou support pharmaceutiquement acceptable, et éventuellement un inhibiteur de P-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique. 3052065 14. Trousse pour le traitement d'une infection bactérienne chez un sujet comprenant : (a) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement 5 en, de l'amoxicilline; (b) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, de l'amoxicilline et un inhibiteur de 13-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique; 10 (c) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, de l'amoxicilline et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et un inhibiteur de 13-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique ; (d) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, un 15 inhibiteur de 13-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique, et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et de l'amoxicilline; ou (e) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol, une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement 20 en, de l'amoxicilline, et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, un inhibiteur de 13-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique ; et (f) éventuellement, un guide contenant des instructions pour l'utilisation d'une telle trousse. 25 15. Trousse selon la revendication 14 ou composition selon la revendication 13 pour une utilisation dans le traitement d'une infection bactérienne chez un sujet, de préférence une infection bactérienne causée par une bactérie résistante aux antibiotiques. 30 16. Combinaison pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, trousse ou composition pour une utilisation selon la revendication 15 ou trousse selon la revendication 14, dans laquelle ladite infection bactérienne est sélectionnée dans le groupe constitué des cystites, en particulier les cystites aiguës récidivantes, des sinusites 3052065 bactériennes, en particulier les sinusites maxillaires aiguës, des otites, en particulier les otites moyennes aiguës, des bronchites, en particulier les bronchites chroniques et/ou aiguës, des bronchopneumopathies, en particulier les bronchopneumopathies chroniques et/ou aiguës, des pyélonéphrites, des infections gynécologiques hautes, des parodontites, 5 des infections stomatologiques sévères, en particulier les abcès, les phlegmons et les cellulites, des morsures animales, des infections des os et des articulations, en particulier l'ostéomyélite, de préférence ladite infection bactérienne est une cystite. 17. Combinaison pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 et 16, 10 trousse ou composition pour une utilisation selon la revendication 15 ou 16, ou trousse selon la revendication 14 ou 16, dans laquelle ladite combinaison, composition ou trousse est utilisée pour le traitement d'une cystite causée par une bactérie résistante aux antibiotiques de la famille des P-lactamines.