Brevet FR3054445A1 — publié le 20180202

SYNTHESE D'UNE COMPOSITION D'AGENT RADIOACTIF La présente invention concerne un procédé de synthèse d'un agent radioactif comprenant un élément marqué par un halogène radioactif. De façon plus spécifique, la présente invention concerne un procédé pour produire un agent radioactif, ce procédé permettant d'inhiber la radiolyse de l'agent radioactif et permettant une production à l'échelle industrielle. La présente invention concerne aussi une composition obtenue conformément à ce procédé, et comprenant un composé marqué par un halogène radioactif, un antioxydant, et une faible quantité d'éthanol. La médecine nucléaire permet d'examiner un patient, de diagnostiquer et de traiter des maladies par administration d'un agent contenant un composé marqué avec un isotope radioactif spécifique. La détection du rayonnement émis par cet isotope permet l'obtention d'un diagnostic par étude de l'imagerie médicale de ces rayonnements. L'imagerie médicale nucléaire permet la détection et le traitement de diverses maladies et est généralement davantage spécifique envers un organe ou un tissu, permettant par exemple la détection de cancers localisés. Différents éléments radioactifs peuvent être utilisés en fonction des récepteurs ciblés que l'on souhaite imager, par exemple : 1231, 110, 13N,- baou 18F. En particulier, les composés marqués au 18F sont bien connus et utilisés dans l'industrie radiopharmaceutique. Parmi les composés marqués au 18F, on peut citer l'acide [18F]-1-amino-3- fluorocyclobutanecarboxylique ([18F]-FACBC), la [18F]-fluorothymidine, le [18F] fluorodésoxyglucose et le [18F]-fluoroestradiol 2 5 composés marqués au fluor radioactif peuvent être utilisés en imagerie TEP. En particulier, le [18F]-fluoroestradiol ou le 1 6a-[18F]fluoro-1 7[3-cestradiol est un traceur radioactif utilisé en imagerie TEP (tomographie par émission de positons). Le [18F]FES est utilisé en particulier pour l'imagerie de récepteurs d'cestrogènes, qui constituent 3 0 un facteur pronostique important lors d'un cancer, en particulier d'un cancer du sein. Le [18F]FES est un traceur radioactif bien connu qui doit être synthétisé de façon extemporanée, ce qui implique donc un procédé difficile. Afin qu'un tel composé puisse être commercialisé, il doit être stocké dans une 35 solution concentrée. Toutefois, comme la plupart des composés radioactifs, le [18F]FES est sujet à une radiolyse quand il est synthétisé, et le composé tend à se décomposer par auto- ([18F]-FES ou FES). Tous ces différents 3054445 2 irradiation quand il est trop concentré. Des recherches ont par conséquent été effectuées afin de stabiliser cette solution de composé marqué au fluor suffisamment longtemps pour qu'elle puisse être administrée à un patient, avant qu'une radiolyse ne se produise et endommage l'agent radioactif. Afin de 5 stabiliser ces composés, il est connu d'ajouter de l'éthanol. Toutefois, au vu de l'application visée, une forte quantité d'éthanol peut être néfaste. La prévention de la radiolyse d'agents radioactifs fluorés par addition d'un antioxydant tel que l'acide ascorbique ou un sel d'acide ascorbique durant l'étape de formulation dudit 10 composé est connue des documents EP2119458 et EP2080526. L'addition d'ascorbate de sodium, après la synthèse et la purification, à la solution finale de [18F]FES pour prévenir la radiolyse durant le stockage, est connue de Mori et al. (Nuclear Medicine and Biology, 33 (2006) 281-286). 15 Ces procédés décrits conduisent à une diminution de l'effet de radiolyse auto-induit par le composé radioactif. Toutefois, ces synthèses d'un composé radioactif marqué par un halogène impliquent la production de ce composé uniquement à l'échelle du laboratoire. En effet, la production à l'échelle industrielle de composés marqués au fluor implique 20 de grandes quantités et/ou une forte concentration d'agent radioactif dans plusieurs étapes du procédé. Toutefois, plus l'agent radioactif est présent en grande quantité ou est hautement concentré, plus la radiolyse se produit. On rencontre ce phénomène en particulier durant l'étape de purification qui nécessite la concentration de l'agent radioactif. En fonction du procédé de synthèse, on utilise de l'éthanol lors de l'étape finale, avec des quantités impliquées allant jusqu'à 15 % ou plus en poids par rapport au poids total de la solution d'agent radioactif, ce qui représente un fort taux d'alcool transitionnel pour le patient. Il est donc nécessaire de concentrer la solution pour réduire la concentration d'éthanol. Toutefois, cette concentration a pour résultat une augmentation du phénomène de radiolyse et donc une dégradation de l'agent radioactif, en particulier du [18F]FES. L'éthanol peut être évaporé durant la synthèse, mais cette étape peut prendre beaucoup de temps, ce qui augmente la durée de la synthèse et également l'activité volumique. Après cette étape d'évaporation, l'ingrédient radioactif est fortement et rapidement dégradé par auto-radiolyse. En effet, avec l'évaporation, l'ingrédient actif est davantage concentré et la radiolyse induite est en conséquence plus importante. La présente invention a été réalisée au vu des circonstances ci-dessus, en ayant 3054445 3 pour but de produire industriellement un agent radioactif tel que le [18F]FES, de façon à ce que le composé puisse être produit en grande quantité et à une concentration élevée, et que la proportion d'éthanol soit acceptable pour les êtres vivants et donc ne requière pas l'évaporation du produit final. 5 La présente invention concerne un procédé pour la synthèse d'une composition d'agent radioactif comprenant au moins une étape de purification mise en oeuvre en présence d'un antioxydant. La présente invention vise à prévenir et inhiber la radiolyse de l'agent radioactif et à améliorer sa stabilité pendant et après la synthèse par rapport aux 10 procédés décrits dans l'état de la technique. Cette stabilisation de l'agent radioactif est possible grâce à l'addition d'un antioxydant durant l'étape de purification du procédé. N'importe quel agent radioactif peut être préparé avec le procédé de l'invention. Dans un mode de réalisation préféré, l'agent radioactif est un agent marqué par un halogène, et de 15 préférence l'agent radioactif est un agent marqué au fluor. Conformément à l'invention, le procédé comprend les étapes suivantes : i) synthèse d'un radioélément à partir d'eau enrichie en oxygène-18 afin d'obtenir 18F- ; 2 0 ii) radiomarquage d'un composé précurseur avec le 18F- obtenu à l'étape i) ; iii) purification du composé radiomarqué obtenu à l'étape ii). L'étape de purification iii) se déroule en présence d'un antioxydant. 2 5 De préférence, l'agent radioactif marqué au fluor peut être, sans y être limité, le [18F]- fluoroestradiol ([18F]FES). Le [18F]-fluoroestradiol ou 16a-[18F]fluoro-17[3-oestradiol est un traceur radioactif utilisé en particulier en imagerie TEP (tomographie par émission de positons), représenté par 3 0 la formule (I). OH HO (I) 3054445 4 Le [18F]FES est utilisé pour l'imagerie de récepteurs d'oestrogènes, qui constituent un facteur pronostique important pour les cancers, et en particulier les cancers du sein. Selon l'invention, le procédé est de préférence appliqué à la production de [18F]FES 5 et donc comprend de préférence les étapes suivantes : i) synthèse d'un radioélément à partir d'eau enrichie en oxygène-18 afin d'obtenir 18F- ; ii) radiomarquage d'un précurseur de [18F]FES avec le 18F- obtenu à l'étape i) ; iii) purification du [18F]FES brut obtenu à l'étape ii) en présence d'un antioxydant. 10 Le procédé de l'invention concerne la synthèse d'un agent radioactif. Ainsi, toutes les différentes étapes doivent de préférence être effectuées dans une enceinte blindée avec du plomb, ventilée de classe C. Les différentes étapes du procédé de l'invention sont de préférence effectuées dans un synthétiseur automate à cassettes. 15 Les étapes de synthèse du procédé vont maintenant être décrites en détail. i) Synthèse de radioélément Le fluor-18 est un radioélément ayant une demi-vie d'environ 110 minutes. Ce 20 composé doit être préparé de manière extemporanée pour être utilisé dans la synthèse. Le fluor-18 est généralement préparé par bombardement de protons ayant une énergie élevée conformément à la réaction de substitution nucléophileu(p , n)1 8F. Cette réaction se déroule dans un cyclotron. L'énergie des protons utilisés pour l'irradiation est 25 généralement comprise entre 11 et 18 MeV. L'oxygène-18 est obtenu à partir d'eau enrichie. De l'eau enrichie ayant un enrichissement en 180 d'au moins 85 % peut être utilisée. Par exemple, une eau enrichie des sociétés CIL®, ROTEM® ou ORPHACHEM® peut être utilisée. 30 ii) Radiomarquage Le radiomarquage est une réaction de substitution nucléophile de préférence mise en oeuvre dans un milieu anhydre. N'importe quel solvant anhydre peut être utilisé, de 35 préférence l'acétonitrile est utilisé. Le fluor-18obtenu à l'étape i) est de préférence fixé sur une résine échangeuse 3054445 5 d'anions qui permet de se débarrasser de l'eau et des impuretés radionucléidiques. Ensuite, le fluor-18est élue par une solution de carbonate de tétrabutylammonium (TBA) ou une solution de carbonate de potassium/Kryptofix222, et ainsi forme un complexe neutralisé avec le TBA ou le K222/K+ qui a des propriétés nucléophiles et agit comme un 5 catalyseur de transfert de phase. De préférence, une solution de carbonate de TBA est utilisée. L'éluat est ensuite transféré dans le réacteur et de préférence évaporé à sec sous azote sec à une température comprise entre 80 et 120°C, de préférence entre 90 et 100 °C.Selon un mode de réalisation préféré, la température d'évaporation est égale à 95°C. 10 De préférence, de l'acétonitrile est ajouté pour former un azéotrope avec l'eau et favoriser une dessiccation totale. Le précurseur est n'importe quel composé pouvant réagir avec un complexe de fluor18-TBA ou de fluor-18--K222/K+ pour donner l'agent radioactif souhaité. Par exemple, en 15 tant que précurseur de [18F]FES, le 3-O-méthoxyméthyl-16,17-O-sulfuryl-16-épiestriol représenté par la formule (Il) est de préférence utilisé. (Il) 20 Le précurseur, en solution anhydre dans un solvant, de préférence l'acétonitrile (CH3CN), est ajouté dans le réacteur pour réagir avec le complexe de fluor-18-TBA ou de fluor-18-K222/K+ par substitution nucléophile. La température est de préférence portée à une température au moins égale à 100°C. De préférence, la température est comprise entre 100 et 140°C, avantageusement entre 120 25 et 140°C. Selon un mode de réalisation préféré, la température est de préférence égale à 130°C. Selon un mode de réalisation préféré, la température de radiomarquage est maintenue dans le réacteur durant 5 à 20 minutes, de préférence durant 10 minutes. 30 Une hydrolyse acide permettant de déprotéger des fonctions du précurseur peut optionnellement être mise en oeuvre. 3054445 6 Par exemple, dans la synthèse du [18F]FES, ne hydrolyse acide est effectuée afin de déprotéger la fonction ester formée en 17[3, la fonction hydroxyle en C3 et le sulfate cyclique toujours présent sur le précurseur résiduel. Différentes hydrolyses acides peuvent être effectuées. L'acide chlorhydrique peut 5 être utilisé, mais l'hydrolyse est lente et n'est pas totale. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, l'acide sulfurique est utilisé, ce qui conduit à une étape d'hydrolyse rapide et totale. De préférence, le H2504 est solubilisé dans de l'éthanol. L'étape d'hydrolyse est de préférence réalisée à une température comprise entre 90 10 et 130°C, de préférence à 110°C. L'étape d'hydrolyse est de préférence réalisée durant 2 à 20 minutes, de préférence durant 5 minutes. A la fin de cette étape, on obtient un agent radioactif brut, de préférence [18F]FES. 15 iii) Purification Selon la présente invention, l'étape iii) consiste en la purification de la solution brute obtenue à l'étape ii). Comme mentionné auparavant, cette étape se déroule en présence 20 d'un antioxydant. De préférence, l'antioxydant est ajouté en solution, de préférence en solution aqueuse. Différents procédés de purification connus de l'homme du métier peuvent être utilisés afin d'effectuer cette étape, tels que : une évaporation, l'utilisation d'une chromatographie liquide à haute pression (HPLC) semi-préparative ou d'une cartouche phase inverse, ces 25 procédés étant utilisés seuls ou en combinaison. Des concentrations élevées de [18F]FES en solution induisent une radiolyse sévère du composant radioactif. 30 Selon l'invention, un antioxydant est ajouté durant l'étape de purification afin de stabiliser l'agent radioactif formé à l'étape ii) et inhiber la radiolyse. La concentration de la solution d'antioxydant ajoutée durant l'étape de purification est au moins égale à 0,1 % m/v, de préférence la concentration de la solution d'antioxydant est comprise entre 0,45 % et 0,55 % m/v, et de préférence la concentration de la solution est 35 égale à 0,5 % m/v. Selon un mode de réalisation préféré conformément à l'invention, l'étape de 3054445 7 purification consiste en une à trois purifications différentes et successives choisies parmi une purification effectuée sur une cartouche à phase inverse, et une purification effectuée sur HPLC. De préférence, l'étape de purification consiste en deux étapes de purification 5 différentes, à savoir une purification effectuée sur une cartouche à phase inverse, et une purification effectuée sur HPLC. De préférence, l'étape de purification consiste en trois étapes de purification différentes, et de préférence l'étape de purification consiste en les trois étapes de purification successives suivantes : une purification sur une cartouche à phase inverse, une purification 10 sur HPLC, et une purification sur une deuxième cartouche à phase inverse. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, l'antioxydant est ajouté de préférence durant au moins l'une des trois étapes de purification. Selon un mode de réalisation préféré, l'antioxydant est ajouté durant l'étape de purification par HPLC. 15 Selon un mode de réalisation préféré selon l'invention, l'antioxydant est ajouté durant les trois étapes de purification. Selon un mode de réalisation préféré selon l'invention, l'antioxydant est ajouté en solution, de préférence en solution aqueuse. La concentration de la solution d'antioxydant ajoutée durant l'étape de purification est 20 au moins égale à 0,1 % m/v, de préférence la concentration de la solution d'antioxydant est comprise entre 0,45 % et 0,55 % m/v. De préférence, la concentration de la solution d'antioxydant est égale à 0,5 % m/v par rapport à la teneur en eau de la solution. De préférence, le ratio massique de la quantité d'antioxydant ajouté par rapport à la quantité de fluor-18 ajouté pendant la synthèse est environ égal à 5000. 25 De préférence, l'étape de purification, dans le procédé de l'invention, se déroule comme suit. En premier lieu, un agent radioactif brut, par exemple le [18F]FES, obtenu à l'étape ii), est solubilisé dans une solution aqueuse, de préférence dans une solution aqueuse 3 0 d'antioxydant, et fixé sur une cartouche à phase inverse. Ensuite, la cartouche à phase inverse est lavée avec une solution aqueuse, de préférence avec une solution aqueuse d'antioxydant, puis est éluée avec un solvant polaire et organique. Le solvant est de préférence choisi parmi l'acétonitrile et l'éthanol, et l'éluant est de préférence l'acétonitrile. 35 Cette pré-purification permet d'éliminer la majorité du fluor-18 n'ayant pas réagi, des solvants et des composés polaires tels que le tétrabutylammonium ou K222/K+, et les 3054445 8 composés carbonates, sulfates et méthoxyméthyliques. Durant cette première purification, sur la cartouche à phase inverse, la solution d'agent radioactif, par exemple de [18F]FES, est environ 200 fois plus concentré que la solution entrant dans la cartouche à phase inverse. Durant cette étape, la concentration de la solution aqueuse d'antioxydant est au 5 moins égale à 0,1 % m/v, de préférence la concentration de la solution aqueuse d'antioxydant est comprise entre 0,45 % et 0,55 % m/v. De préférence, la concentration de solution aqueuse d'antioxydant est égale à 0,5 % m/v. Ensuite, l'agent radioactif, par exemple le [18F]FES, collecté en sortie de la cartouche 10 à phase inverse, subit une deuxième étape de purification au moyen d'une HPLC. Cette deuxième purification permet d'éliminer les impuretés de synthèse et les substances apparentées telles que l'oestriol formé par hydrolyse du précurseur résiduel. La colonne HPLC est de préférence une colonne de silice C8-C18, supportant une pression allant jusqu'à 200 bars. Avec cette colonne, le précurseur, le précurseur 15 partiellement hydrolysé et l'agent radioactif sont séparés. De préférence, dans le cas du [18F]FES, rcestradiol, le fluoro-oestradiol, le précurseur et le précurseur partiellement hydrolysé sont séparés. L'éluant utilisé pour cette étape peut être n'importe quel solvant permettant la séparation de ces composés. Des exemples d'un tel éluant comprennent de préférence l'eau 20 purifiée, l'éthanol, l'acétonitrile ou un mélange de ces solvants. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, l'éluant est de préférence un mélange d'eau purifiée, d'acétonitrile et d'éthanol. La proportion des différents solvants composant l'éluant est de préférence choisie de façon que la séparation des différents composés soit efficace. Selon un mode de réalisation 25 préféré, la proportion en masse d'eau/acétonitrile/éthanol est de 55/40/5. De préférence, l'éluant comprend aussi un antioxydant. De préférence, l'antioxydant est en solution, de préférence en solution aqueuse. La concentration de la solution d'antioxydant dans l'eau est au moins égale à 0,1 % m/v, de préférence la concentration de 30 la solution d'antioxydant est comprise entre 0,45 % et 0,55 % m/v. De préférence, la concentration d'antioxydant est égale à 0,5 % m/v. Le débit de l'éluant est de préférence fixe et peut être compris entre 0,1 et 10 ml/min. Dans un mode de réalisation préféré, le débit de l'éluant est compris entre 3 et 6 ml/min. 35 Durant la deuxième étape de purification, la solution d'agent radioactif, par exemple la solution de [18F]FES, est au moins 50 fois plus concentrée que la solution finale. 3054445 9 Après la deuxième purification sur HPLC, le pic d"agent radioactif, par exemple de [18F]FES, est collecté et éventuellement dilué dans une solution aqueuse d'antioxydant. La concentration de la solution aqueuse d'antioxydant est au moins égale à 0,1 % m/v, de 5 préférence la concentration de la solution aqueuse d'antioxydant est comprise entre 0,45 (3/0 et 0,55 % m/v. De préférence, la concentration d'antioxydant est égale à 0,5 % m/v. Ensuite, l'agent radioactif, par exemple le [18F]FES, obtenu après purification sur HPLC, est fixé sur une deuxième cartouche à phase inverse, de préférence identique à la première, afin d'éliminer les solvants de HPLC. La cartouche à phase inverse est ensuite 10 lavée avec une solution aqueuse, de préférence avec une solution aqueuse d'antioxydant. La concentration de la solution aqueuse d'antioxydant est au moins égale à 0,1 (3/0 m/v, de préférence la concentration de la solution aqueuse d'antioxydant est comprise entre 0,45 % et 0,55 % m/v. De préférence, la concentration d'antioxydant est égale à 0,5 % m/v. Durant cette troisième étape de purification, la solution d'agent radioactif, par 15 exemple la solution de [18F]FES, est au moins 400 fois plus concentrée qu'avant son entrée dans la cartouche. Des exemples de l'antioxydant utilisé de préférence dans l'invention comprennent l'acide ascorbique, les polyphénols, le glutathion, le tocophérol, l'acide caféique, les sels de métal alcalin ou alcalino-terreux d'acide ascorbique, seuls ou en mélange. 20 Selon un mode de réalisation préféré selon l'invention, l'antioxydant utilisé de préférence comprend l'acide ascorbique, les sels de métal alcalin ou les sels de métal alcalino-terreux d'acide ascorbique, seuls ou en mélange. Selon un mode de réalisation préféré selon l'invention, l'antioxydant est de préférence l'ascorbate de sodium. Avantageusement, l'ascorbate de sodium ne se concentre ni sur les 25 cartouches ni sur les colonnes de HPLC préparative. Ensuite, la cartouche à phase inverse sur laquelle l'agent radioactif, par exemple le [18F]FES, est fixé, est éluée avec de l'éthanol. La concentration de l'éthanol ajouté est de préférence inférieure à 12 % en poids, et de préférence inférieure à 3 % en poids. 30 Avantageusement, en stabilisant l'agent radioactif durant la purification au moyen de l'antioxydant, la présente invention permet aussi de travailler avec une plus forte concentration d'agent radioactif, et donc permet avantageusement de limiter la quantité utilisée de solvant, et de préférence d'éthanol. L'étape de purification iii) sur cartouche 35 permet avantageusement de gérer précisément la quantité d'éthanol dans la solution finale, comprise entre 3 % et 15 % v/v, de préférence entre 3 % et 10 % v/v. De préférence, la 3054445 10 quantité d'éthanol est égale à 3,5 % v/v. Il est en outre possible de formuler l'agent radioactif récupéré à l'étape de purification. Cette formulation peut être effectuée en présence d'un antioxydant. De préférence, l'étape 5 de formulation est mise en oeuvre par l'addition d'une solution saline au produit obtenu à la fin de l'étape de purification, de préférence à la fin de l'étape iii). L'addition de la solution saline permet de préparer une solution isotonique. De préférence, cette solution saline comprend un antioxydant. La solution saline est préparée de préférence avec n'importe quel sel compatible 10 avec l'agent radioactif, par exemple le [18F]FES, et une injection intraveineuse, quand l'agent radioactif est ajouté par injection intraveineuse. Dans un mode de réalisation préféré, le chlorure de sodium est utilisé. La concentration de la solution saline est de préférence comprise entre 0,8 et 1,0 (3/0 en poids, de préférence la concentration de la solution saline est égale à 0,9 % en poids. 15 La quantité de l'antioxydant utilisé est ajustée de façon à permettre une stabilisation du composé durant cette étape et à prévenir une radiolyse du composé radioactif. La concentration de la solution aqueuse de l'antioxydant utilisé dans l'étape de formulation est au moins égale à 0,1 % m/v, de préférence la concentration de la solution 20 aqueuse d'antioxydant est comprise entre 0,4 % et 0,5 % m/v. De préférence, la concentration d'antioxydant est égale à 0,45 % m/v. La solution obtenue est une solution mère d'agent radioactif pur, de préférence une solution mère de [18F]FES pur. 25 L'antioxydant peut également être ajouté durant les différentes étapes de la synthèse d'agent radioactif, et pas seulement durant l'étape de purification. Par exemple, l'antioxydant peut être ajouté durant l'étape (ii). L'antioxydant est de préférence utilisé en solution, de préférence en solution aqueuse. 30 De préférence, l'étape de formulation du procédé de l'invention est mise en oeuvre en présence d'un antioxydant. L'antioxydant est de préférence utilisé en solution, de préférence en solution aqueuse. De préférence, l'étape de radiomarquage du procédé de l'invention est mise en oeuvre en présence d'un antioxydant ; de préférence l'antioxydant est ajouté durant l'étape 35 d'hydrolyse. L'antioxydant est de préférence utilisé en solution, de préférence en solution aqueuse. 3054445 11 Le procédé de synthèse de l'invention, caractérisé en ce qu'un antioxydant est ajouté au moins durant l'étape de purification, permet de mieux prévenir la radiolyse de l'agent radioactif synthétisé, de mieux stabiliser cet agent radioactif pendant un temps plus long, et 5 de limiter la quantité d'éthanol ajouté durant l'étape de purification pour limiter la concentration de l'agent radioactif. Ainsi, le procédé de l'invention permet de supprimer les inconvénients cités dans l'état de la technique. La présente invention concerne aussi une composition obtenue par le procédé de 10 l'invention et comprenant de préférence un agent radioactif, un antioxydant et éventuellement un excipient. L'excipient compris dans la composition comprend un composé salin et de l'éthanol. Selon un mode de réalisation préféré selon l'invention, l'excipient compris dans la composition comprend de préférence entre 3 et 15 % v/v d'éthanol, de préférence entre 3 et 15 10 % v/v, de préférence 3,5 % v/v. Selon un mode de réalisation préféré selon l'invention, la composition comprend de préférence de 0,4 à 0,5 % m/v d'antioxydant et l'excipient compris dans la composition comprend de préférence : - de 0,8 à 1,0 % en poids d'un sel, de préférence le chlorure de sodium ; 20 - de 3 à 15 % % v/v, de préférence de 3 à 10 % v/v d'éthanol. Avantageusement, le procédé selon l'invention permet d'obtenir une composition comprenant une quantité d'éthanol inférieure à celle comprise dans une composition non obtenue par le procédé de l'invention. 25 Selon un mode de réalisation préféré selon l'invention, la composition comprend de préférence 0,45 % m/v d'antioxydant et l'excipient compris dans la composition comprend de préférence : - 0,9 (3/0 m/v d'un sel ; 30 - 3,5 % en volume d'éthanol. Avantageusement, la composition radioactive obtenue avec le procédé de l'invention, et de préférence la composition de [18F]FES, est caractérisée par une stabilité observée durant au moins 8 heures, de préférence durant au moins 10 heures, et de préférence durant 35 au moins 12 heures. 3054445 12 Selon un mode de réalisation préféré selon l'invention, la solution d'agent radioactif, par exemple la solution de [18F]FES, obtenue avec le procédé de l'invention, est de préférence caractérisée par une pureté radiochimique au moins supérieure à 95 %, de préférence au moins supérieure à 97 %, de préférence au moins supérieure à 98 %. 5 La pureté radiochimique est le rapport de la radioactivité de l'agent radionucléide sous forme chimique à la radioactivité totale de ce même radionucléide. Selon un mode de réalisation préféré selon l'invention, la concentration totale d'cestrogène comprise dans la solution d'agent radioactif, par exemple la solution de 10 [18F]FES, est inférieure à 1 pg/ml. Selon un mode de réalisation préféré selon l'invention, la solution d'agent radioactif, par exemple la solution de [18F]FES, obtenue avec le procédé de l'invention, est de préférence caractérisée par un pH proche de la neutralité, de préférence compris entre 4 et 15 8,5, et de préférence le pH est compris entre 4,5 et 8. La présente invention concerne aussi un procédé pour prévenir la radiolyse, de préférence l'auto-radiolyse, d'une composition d'agent radioactif, comprenant la synthèse dudit agent radioactif conformément au procédé de l'invention. Selon un mode de réalisation préféré, le procédé pour prévenir la radiolyse d'un agent radioactif comprend la synthèse 2 0 dudit agent radioactif, comprenant au moins une étape de purification réalisée en présence d'un antioxydant. La Figure 1 est un chromatogramme de HPLC donnant la concentration de [18F]FES brut synthétisé sans antioxydant par rapport au temps de rétention. 25 La Figure 2 est un chromatogramme de HPLC donnant la concentration de [18F]FES brut synthétisé en présence d'ascorbate de sodium par rapport au temps de rétention. Exemples Abréviations 3 0 [18F]FES : [18F]-fluoroestradiol Précurseur : 3-0-méthoxyméthy1-16,17-0-sulfury1-16-épiestriol Exemple 1 (comparatif) : synthèse de [18F]FES sans addition d'antioxydant, évaluation de l'influence de la quantité de 18-fluor 35 Le [18F]-fluoroestradiol a été préparé sur deux dispositifs automatiques différents, 3054445 13 Neptis® de la société ORA ou AH-ln-One® de la société TRASIS. L'homme du métier sait comment faire fonctionner un tel automate afin de réaliser la synthèse de [18F]FES. Le fluor-18 est préparé à partir de la réaction de 180(p,n)18F dans un cyclotron par 5 irradiation avec des protons ayant une énergie comprise entre 14 et 18 MeV. La réaction de préparation de fluor-18 est une réaction classique bien connue de l'homme du métier. De l'eau enrichie des sociétés CIL®, ROTEM® ou ORPHACHEM® est utilisée. 10 De 37 à 450 GBq de fluor-18 (équivalant à environ 10 à 100 ng) formé au préalable sont fixés sur une résine échangeuse d'ions polymère et carbonatée. On élue ensuite la résine échangeuse d'ions avec 0,4 à 1 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de tétrabutylammonium et avec un débit d'éluant égal à 10 ml/min. 15 L'éluat est transféré dans le réacteur et évaporé à sec à 95°C sous azote sec. De l'acétonitrile est ajouté dans le réacteur. A la fin de cette étape, la température est abaissée à une valeur comprise entre 70 et 80°C. 20 De 0,5 à 10 mg de précurseur en solution dans de l'acétonitrile sont ajoutés et la température du réacteur est élevée à 130°C durant 10 minutes pour le radiomarquage. L'acétonitrile est partiellement évaporé durant 90 secondes à 90°C. Le composé est hydrolysé avec une solution diluée d'acide sulfurique dans de 25 l'éthanol durant 5 minutes à 110°C. Après l'hydrolyse, le milieu réactif est solubilisé dans l'eau et fixé sur une cartouche polymère à phase-inverse. Les fluorures n'ayant pas réagi, les solvants et les composés polaires (tétrabutylammonium, carbonate, sulfates, méthoxyéthyle) sont éliminés en lavant la 30 cartouche à l'eau, puis la cartouche est éluée avec de l'acétonitrile. Le composé obtenu sortant de la cartouche à phase inverse est purifié par chromatographie liquide haute pression (HPLC). La HPLC est caractérisée par une pompe semi-préparative, une colonne de silice C8 à C18 et une température comprise entre 15 et 35 25°C. 3054445 14 L'éluant est un mélange d'eau purifiée/acétonitrile/ éthanol (55/40/5). Le débit de l'éluant est compris entre 2 et 5 ml/min. La totalité du pic de [18F]FES (2 à 8 ml) est collectée et diluée dans de l'eau, avant de 5 le fixer sur une cartouche à phase inverse, identique à la précédente. La cartouche à phase inverse est lavée avec 20 ml d'eau, puis éluée avec de l'éthanol pour collecter une solution de [18F]FES diluée avec une solution isotonique injectable à 0,9 % m/v de chlorure de sodium. Une solution mère de [18F]FES est obtenue. 10 La pureté radiochimique de la solution mère de [18F]FES est mesurée. Plusieurs lots ayant différentes quantités de 18-fluor (QMA, GBq) sont évalués. La quantité de [18F]FES obtenu, le rendement molaire corrigé en fonction de la désintégration, et 15 la pureté radiochimique à la fin de la synthèse, sont mesurés et/ou calculés et indiqués dans le Tableau 1. Le rendement molaire de décroissance corrigé est le rendement molaire en [18F]FES obtenu à la fin de la synthèse, corrigé par un facteur de décroissance, correspondant à la 2 0 décroissance du fluor-18 utilisé pour la synthèse. Le facteur de décroissance dépend de la durée de la synthèse. Lot Quantité de 18- Quantité de Rendement molaire corrigé Pureté radio- fluor (GBq) ,0 de la décroissance (%) chimique (%) ['°F]FES obtenu (GBq) 1 153,6 41,1 43,2 98,5 2 180,8 45,8 40,2 99,3 3 219,2 61,2 43,7 98,3 4 238,0 48,8 32,1 98,9 5 246,0 53,4 33,8 98,4 6 257,8 57,1 34,9 97,2 7 274,0 44 25,1 97,0 8 280,8 43,3 26,1 96,0 9 282 48,0 29,1 95,9 10 480 59,1 19,3 93,0 Tableau 1 : [18F]FES obtenu, rendement molaire corrigé en fonction de la désintégration, et 3054445 15 pureté radiochimique à la fin de la synthèse sans antioxydant Ces résultats montrent que lorsque la quantité de fluor-18 utilisé pour la synthèse de [18F]FES augmente, la quantité de [18F]FES obtenu n'augmente pas de façon égale et donc 5 le rendement molaire de [18F]FES corrigé de décroissance diminue. Ceci montre que la production à l'échelle industrielle de [18F]FES sans antioxydant est difficile à cause de la dégradation (radiolyse) du [18F]FES quand il est produit en grande quantité. De plus, la pureté radiochimique des différents lots diminue quand la quantité de 18-fluor utilisé pour la synthèse augmente. 10 Exemple 2 (comparatif) : synthèse de [18F]FES avec antioxydant durant les étapes de purification, sans addition d'antioxydant dans le produit final, évaluation de la pureté radiochimique durant le stockage 15 Le début de la synthèse (synthèse de radioélément et étapes de radiomarquage) est identique à celui de l'Exemple 1, sauf que la quantité de 18-fluor est égale à 250 GBq. Après l'hydrolyse, le milieu réactif est solubilisé dans une solution aqueuse à 0,5 (3/0 m/v d'ascorbate de sodium et fixé sur une cartouche polymère à phase inverse. Les fluorures 20 n'ayant pas réagi, les solvants et les composés polaires (tétrabutylammonium, carbonate, sulfates, méthoxyméthyle) sont éliminés en lavant la cartouche avec une solution aqueuse d'ascorbate de sodium. Puis la cartouche est éluée avec de l'acétonitrile. Le composé obtenu sortant de la cartouche à phase inverse est purifié par 25 chromatographie liquide haute pression (HPLC). La HPLC est caractérisée par une pompe semi-préparative, une colonne de silice C8 à C18 et une température comprise entre 15 et 25°C. L'éluant est une solution à 0,5 % m/v d'ascorbate de sodium dans de l'eau 30 purifiée/acétonitrile/éthanol (55/40/5). Le débit de l'éluant est compris entre 2 et 5 ml/min. La totalité du pic de [18F]FES (2 à 10 ml) est collectée et diluée dans une solution aqueuse à 0,5 % m/v d'ascorbate de sodium, avant d'être extraite sur une cartouche à phase-inverse, identique à la précédente. 35 La cartouche à phase inverse est lavée avec 20 ml d'une solution aqueuse à 0,5 (3/0 m/v d'ascorbate de sodium, puis éluée avec de l'éthanol. La solution de [18F]FES collectée 3054445 16 est ensuite diluée avec une solution isotonique injectable à 0,9 % m/v de chlorure de sodium. Une solution mère de [18F]FES est obtenue. La pureté radiochimique est mesurée à la fin de la synthèse, et après 4, 8 et 10 5 heures de stockage, et elle est indiquée dans le Tableau 2. Durée de stockage (heures) Pureté radiochimique (%) 0 99,3 4 95 8 93 10 92 Tableau 2 : influence de la durée du stockage sur la pureté radiochimique quand la synthèse est effectuée sans antioxydant 10 Ce tableau montre que la pureté radiochimique diminue quand la durée de stockage augmente. Après 10 heures de stockage, la pureté radiochimique de [18F]FES lorsqu'il est synthétisé sans antioxydant est réduite de 7,3 `Vo. Le chromatogramme de purification du [18F]FES brut est indiqué sur la Figure 1. 15 Cette figure montre la concentration des différents composés par rapport au temps de rétention. Quand aucun antioxydant n'est ajouté durant la synthèse, le pic d'impuretés est grand et large. Ceci signifie qu'après purification, le [18F]FES brut comprend beaucoup d'impuretés (sous-produits radioactifs ou de synthèse), et le rendement en [18F]FES est réduit. 20 Exemple 3 : synthèse de [18F]FES en présence d'antioxydant (ascorbate de sodium), évaluation de l'influence de la quantité de 18-fluor Les étapes de synthèse de radioélément et de radiomarquage sont identiques à 25 celles de l'Exemple 1. Après l'hydrolyse, le milieu réactif est solubilisé dans une solution aqueuse à 0,5 (3/0 m/v d'ascorbate de sodium et fixé sur une cartouche polymère à phase inverse. Les fluorures n'ayant pas réagi, les solvants et les composés polaires (tétrabutylammonium, carbonate, 30 sulfates, méthoxyméthyle) sont éliminés en lavant la cartouche avec une solution aqueuse d'ascorbate de sodium. Puis la cartouche est éluée avec de l'acétonitrile. 3054445 17 Le composé obtenu sortant de la cartouche à phase inverse est purifié par chromatographie liquide haute pression (HPLC). La HPLC est caractérisée par une pompe semi-préparative, une colonne de silice C8 à C18 et une température comprise entre 15 et 5 25°C. L'éluant est une solution à 0,5 % m/v d'ascorbate de sodium dans de l'eau purifiée/acétonitrile/éthanol (55/40/5). Le débit de l'éluant est régulier et compris entre 2 et 5 ml/min. 10 La totalité du pic de [18F]FES (2 à 10 ml) est collectée et diluée dans une solution aqueuse à 0,5 % m/v d'ascorbate de sodium, avant de le fixer sur une cartouche à phase inverse, identique à la précédente. 15 La cartouche à phase inverse est lavée avec 20 ml d'une solution aqueuse à 0,5 (3/0 m/v d'ascorbate de sodium, puis éluée avec de l'éthanol. La solution de [18F]FES collectée est ensuite diluée avec une solution isotonique injectable à 0,9 % m/v de chlorure de sodium contenant 0,45 % m/v d'ascorbate de sodium. Une solution mère de [18F]FES est obtenue. 2 0 La pureté radiochimique de la solution mère de [18F]FES est mesurée. Plusieurs lots ayant différentes quantités de 18-fluor (QMA, GBq) sont évalués. Le rendement molaire corrigé de la décroissance et la pureté radiochimique à la fin de la synthèse sont calculés et indiqués dans le Tableau 3. 25 3054445 18 Lot Quantité de Quantité de Rendement molaire Pureté Pureté radio- N° 18-fluor [18F]FES corrigé de la radio- chimique après (GBq) obtenu (GBq) décroissance (%) chimique 10 h de stockage (0/0) (%) 1 79 46,7 86,4 98,8 98,0 2 99 16,6 68,8 99,5 99,0 3 164 78,4 69,8 98,0 96,7 4 195 98,9 74,1 97,5 97,1 Tableau 3 : quantité de 18-fluor (QMA, GBq), rendement molaire corrigé de la décroissance, et pureté radiochimique calculée à la fin de la synthèse lorsqu'elle est effectuée en présence d'ascorbate de sodium Le rendement molaire de [18F]FES corrigé de la décroissance obtenu à la fin de la réaction quand de l'ascorbate de sodium est ajouté durant toutes les étapes de synthèse allant de la purification à la formulation est bien supérieur à celui obtenu quand la synthèse se déroule sans antioxydant. De plus, ce tableau montre que l'on peut synthétiser une grande quantité de [18F]FES avec un rendement élevé. D'ailleurs, en comparaison avec le Tableau 1, quand il n'y a pas d'antioxydant, pour la même quantité de 18-fluor utilisé, le rendement molaire corrigé de la décroissance est doublé. 15 Exemple 4 : synthèse de [18F]FES en présence d'antioxydant (ascorbate de sodium), évaluation de la pureté radiochimique durant le stockage La synthèse est identique à celle de l'Exemple 3, sauf que la quantité de 18-fluor est 2 0 égale à 164 GBq. La pureté radiochimique à la fin de la synthèse, et après 5 et 10 heures de stockage est mesurée et elle est indiquée dans le Tableau 4. Temps de stockage (heures) Pureté radiochimique (%) 0 98,0 5 96,8 10 96,7 Tableau 4 : influence de la durée du stockage sur la pureté radiochimique quand la synthèse 5 10 3054445 19 est effectuée en présence d'ascorbate de sodium Ce tableau montre que la pureté radiochimique diminue bien plus rapidement quand la durée de stockage augmente. Après 10 heures de stockage, la pureté radiochimique de 5 [18F]FES lorsqu'il est synthétisé en présence d'ascorbate de sodium est réduite de 1,3 % (en comparaison avec 7,3 % quand la synthèse est effectuée sans ascorbate de sodium). Exemple 5 : synthèse de [18F]FES en présence d'ascorbate de sodium, chromatogramme de purification 10 La synthèse est identique à celle de l'Exemple 3, sauf que la quantité de 18-fluor est égale à 260 GBq. Le chromatogramme de purification du [18F]FES brut obtenu lorsqu'il est synthétisé 15 en présence d'ascorbate de sodium est présenté sur la Figure 2. Cette figure indique la concentration des différents composés par rapport au temps de rétention. Quand de l'ascorbate de sodium est ajouté durant la synthèse, le pic d'impuretés et de produits de dégradation est pratiquement inexistant. 20 Ceci signifie qu'après purification, le [18F]FES brut ne comprend pas autant d'impuretés que lorsque l'antioxydant n'est pas ajouté durant la synthèse, et le rendement final et la pureté radiochimique finale sont améliorés. REVENDICATIONS1. Procédé de synthèse d'une composition d'agent radioactif comprenant au moins une étape de purification réalisée en présence d'un antioxydant. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'agent radioactif est un agent marqué avec un halogène, de préférence un agent marqué au fluor. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel l'agent radioactif est le [18F]-fluoroestradiol (FES). 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant les étapes suivantes : i) synthèse d'un radioélément à partir d'eau enrichie en oxygène-18 afin d'obtenir18F- ; ii) radiomarquage d'un précurseur de FES avec le 18F- obtenu à l'étape i) ; iii) purification du FES brut obtenu à l'étape ii) en présence d'un antioxydant. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, comprenant en outre l'étape de formulation d'agent radioactif purifié obtenu après l'étape de purification, avec un excipient. 6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel l'étape de formulation est réalisée en présence d'un antioxydant. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, dans lequel l'étape de radiomarquage est réalisée en présence d'un antioxydant. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel l'antioxydant est choisi parmi l'acide ascorbique, les polyphénols, le glutathion, le tocophérol, 3 0 l'acide caféique, les sels de métal alcalin ou alcalino-terreux d'acide ascorbique. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel l'antioxydant est choisi parmi l'acide ascorbique, les sels de métal alcalin ou les sels de métal alcalino-terreux d'acide ascorbique. 35 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel 3054445 21 l'antioxydant est l'ascorbate de sodium. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel l'antioxydant est ajouté durant la synthèse en une quantité au moins égale à 0,1 % m/v, de 5 préférence en une quantité comprise entre 0,45 % et 0,55 % m/v. 12. Composition obtenue conformément au procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 10, comprenant un agent radioactif et un excipient, l'excipient comprenant un antioxydant, du chlorure de sodium et entre 3 et 15 % v/v d'éthanol. 10 13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que l'excipient comprend : - de 0,4 à 0,5 % m/v d'ascorbate de sodium : - de 0,8 à 1,0 % en poids m/v de chlorure de sodium ; 15 - de 3 à 15 %, de préférence de 3 à 10 % v/v d'éthanol. 14. Composition selon la revendication 12 ou 13, caractérisée en ce que le pH est compris entre 4,5 et 8,5, de préférence entre 4 et 8. 2 0 15. Procédé pour prévenir la radiolyse d'une composition d'agent radioactif, comprenant la synthèse dudit agent radioactif conformément au procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 11.