Brevet FR3061021A1 — publié le 20180629

Antagoniste spécifique de TLR4 dans le traitement du myélome multiple La présente invention concerne le traitement du myélome multiple. Le myélome multiple (MM) est un cancer hématologique (ou hémopathie maligne) dans lequel des plasmocytes clonaux (cellules de myélome) s'accumulent dans la moelle osseuse. Les plasmocytes sont des cellules du système immunitaire dérivées de la moelle osseuse (MO) qui produisent des anticorps dans le but de protéger l'organisme contre des attaques extérieures (bactéries, virus). Pendant le développement, des anomalies génétiques (délétion, translocation chromosomique) peuvent survenir, transformant ainsi des plasmocytes sains en plasmocytes malins autrement nommés cellules de myélome multiple. A l'état normal, ces cellules circulent dans le sang alors que dans la pathologie elles reviennent dans la moelle osseuse où elles causent des dommages à plusieurs niveaux. Dans la mesure où de nombreux organes peuvent être affectés par le myélome multiple, les caractéristiques et signes de cette maladie sont variables. Les conséquences les plus fréquentes incluent des lésions osseuses dévastatrices, des niveaux de calcium élevés, une insuffisance rénale, une anémie et des capacités immunitaires altérées. Les lésions ostéolytiques affectent 80% des patients atteints de MM et demeurent une cause majeure de morbidité et de mortalité. Les dommages osseux causés chez les patients représentent les principaux problèmes sur le long terme. Ces lésions osseuses sont causées par plusieurs facteurs : i) une sécrétion importante de facteurs de différentiation (IL-3, MIP-1 a, MIP-1[3, RANKL) permettant la transformation des monocytes en ostéoclastes qui sont les cellules responsables de la dégradation osseuse et ii) une inhibition par les plasmocytes MM (par des facteurs solubles tels que DKK1 ou TNFa) de la différentiation des cellules souches mésenchymateuses en ostéoblastes responsables de la synthèse osseuse. La destruction osseuse entraine également une augmentation du niveau de calcium dans la circulation sanguine, appelée hypercalcémie. De plus, étant donné la prolifération et l'encombrement des cellules de myélome dans la moelle osseuse, la production de cellules normales sanguines à partir du tissu hématopoïétique est également altérée. De ce fait, deux conséquences sont générées, une diminution du nombre de globules blancs (ou leucocytes, responsables de l'immunité) pouvant augmenter le risque infectieux, ainsi qu'une production réduite de globules rouges pouvant entrainer une anémie. De plus, l'excès de protéines M et de protéines de chaine légère constituant les anticorps, produites par les cellules de myélome épaissit le sang 3061021 2 entrainant trombus et autres problèmes de circulation. Ces protéines peuvent également endommager les reins et affecter leur bon fonctionnement. Le myélome multiple est le second cancer du sang le plus prévalent après le lymphome non-Hodgkinien. Il représente environ 1% de tous les cancers, 10% des 5 hémopathies malignes et 2% de toutes les morts dues au cancer. Le MM est aussi caractérisé par une phase prémyélomateuse et asymptomatique désignée MGUS pour gammapathie monoclonale de signification indéterminée. Le MGUS est la plus fréquente maladie à plasmocytes clonaux et se transforme en MM avec une incidence de 1% par an. Malgré de récentes et nombreuses avancées sur les thérapies 10 dans la pathologie, le MM reste une maladie incurable (pas de rémission complète et durable) à ce jour avec une médiane de survie allant de quelques mois à plusieurs années (5 ans en moyenne). Il existe donc un besoin important de nouveaux traitements contre le myélome multiple. 15 La présente invention vise à répondre à ce besoin. Il est bien établi que la MO et ses constituants sont requis pour la différenciation, la maintenance, l'expansion et la résistance aux drogues des clones de plasmocytes tumoraux. Le microenvironnement de la MO est un réseau complexe de cellules hétérogènes qui inclut des ostéoclastes, cellules lymphoïdes, cellules endothéliales, 20 cellules stromales mésenchymateuses (CSM) et leur progéniture (ostéoblastes et adipocytes). Dans le MM, la balance entre les compartiments cellulaires et extracellulaires au sein de la MO est profondément perturbée. Au vue de la littérature, il est clairement établi que les CSM jouent un rôle prépondérant dans la mise en place et l'évolution de la physiopathologie. En effet, les CSM supportent la croissance des plasmocytes 25 myélomateux en produisant de hauts niveaux d'interleukin-6 (IL-6), une cytokine majeure pour la prolifération et la survie des plasmocytes malins. Ces CSMs jouent également un rôle dans la chimiorésistance des plasmocytes MM en leur conférant des niches ou zones privilégiées protectrices contre les agents chimiothérapeutiques couramment utilisés. Les présents inventeurs ont précédemment montré que ces cellules médullaires, présentes 30 dans le microenvironnement tumoral, présentaient des anomalies chez les patients atteints de MM, telles qu'une surexpression d'IL6 ou de GDF15 Corre et aL (2007) Leukemia 21:1079-1088). Toutefois, aucun médicament visant spécifiquement le microenvironnement et en particulier les CSMs de la moelle osseuse chez les patients MM n'existe à ce jour. 35 Les présents inventeurs ont montré de manière surprenante que la protéine TLR4 (toll-like receptor 4) récepteur de danger reconnaissant des motifs étrangers (bactériens, 3061021 3 viraux) ou endogènes (protéines chaperones) était surexprimée dans les CSMs de patients souffrant de MM. L'activation de ce récepteur par ses ligands exogènes (tels que le lipopolysaccharide, LPS) ou endogènes (tels que la protéine chaperone Heat shock protein 70, Hsp70) dans les CSMs entraine une augmentation de l'expression de la 5 protéine d'adhérence CD54 (responsable de l'interaction avec les plasmocytes MM) et de l'interleukine 6 (responsable de la survie et prolifération des plasmocytes MM). Après avoir mis en évidence que l'activation du TLR4 était plus forte dans les CSMs de patients MM, les inventeurs ont utilisé un antagoniste spécifique de TLR4, le composé 034, afin d'étudier l'impact sur le comportement des CSM MM. Les inventeurs ont ainsi montré qu'il 10 était possible d'altérer la capacité de support de croissance des CSMs envers les cellules de myélome avec cet inhibiteur. Ainsi, les inventeurs montrent ici qu'il est possible d'inhiber la croissance des cellules de myélome en agissant seulement sur les CSMs, plus particulièrement sur le fait que ces CSMs surexpriment TLR4, indépendamment de l'éventuelle expression de cette 15 protéine par les cellules de myélome. Par ailleurs, les inventeurs ont montré qu'une variabilité d'expression de TLR4 par les CSMs était observable parmi les patients souffrant de MM. Par conséquent, l'utilisation d'antagonistes spécifiques de TLR4 pour altérer la 20 capacité de support de croissance des CSMs envers les cellules de myélome est particulièrement utile pour traiter des sous-groupes de patients présentant une surexpression plus importante de TLR4 par les CSMs. De plus, cette utilisation visant uniquement les CSMs et non les plasmocytes malins, est particulièrement pertinente pour les patients dont les cellules de myélome ne surexpriment pas TLR4. Seulement un tiers 25 des plasmocytes malins chez les patients expriment en effet le TLR4. La présente invention concerne donc un antagoniste spécifique de TLR4 destiné à être utilisé dans le traitement du myélome multiple chez un sujet souffrant de cette pathologie. 30 Les présents inventeurs ont par ailleurs montré de manière surprenante que l'antagoniste de TLR4 agissait de manière synergique avec le melphalan et le lenalidomide, deux agents chimiothérapeutiques couramment administrés chez les patients MM et agissant directement sur les plasmocytes MM. La présente invention concerne donc également une combinaison pharmaceutique 35 antitumorale comprenant (i) un antagoniste spécifique de TLR4, ciblant typiquement les CSMs du microenvironnement médullaire, et (ii) un agent chimiothérapeutique, ciblant 3061021 4 typiquement les plasmocytes MM, destinée à être utilisée de manière simultanée, séparée ou séquentielle dans le traitement du myélome multiple. Elle a également pour objet un antagoniste spécifique de TLR4 destiné à être utilisé en combinaison avec un agent chimiothérapeutique dans le traitement du myélome 5 multiple. Elle concerne également un agent chimiothérapeutique destiné à être utilisé en combinaison avec un antagoniste spécifique de TLR4 dans le traitement du myélome multiple. 10 Description détaillée de l'invention Myélome multiple Par "myélome multiple", on entend ici un cancer des plasmocytes. Il peut être asymptomatique ou symptomatique. Les patients asymptomatiques ne montrent pas de troubles ou symptômes 15 associés au myélome multiple dans leurs tissus ou organes. Les troubles de tissus ou d'organes associés au MM incluent l'hypercalcémie, une fonction rénale altérée, une anémie et des lésions osseuses dévastatrices. Le myélome asymptomatique est une phase prémyelomateuse qui inclut le myélome multiple couvant (MGUS) et le myélome multiple indolent (smoldering myeloma ou stade 1 du myélome multiple). Le MGUS pour 20 gammapathie monoclonale de signification indéterminée (Ig )-3-(3-(3-acetam ido-5- hydroxy-6-(hydroxym ethyl)-4-(3,4,5-tri hydroxy-6- (hyd roxymethyptetrahyd ro-2 H>-pyran -2-yloxy)tetrahyd ro-2 H-pyran-2-yloxy)-6-(4, 5- di hydroxy-6-((E)-3-hyd roxy-2-stearam idooctadec-4-e, le composé cyclohexanamine avec 35 l'hydrate de 1,6-di-O-phosphono-beta-D-glycero-hexopyranose (4:1), le 4-0-(3-0-{2- (acetylamino)-2-deoxy-4-0-(6-deoxyhexopyranosyl)-3-012-0-(6- 3061021 9 deoxyhexopyranosyl)hexopyranosyl]hexopyranosyl}hexopyranosyl)hexopyranose, le 3-0- (3-0-{2-(acetylamino)-2-deoxy-3-012-0-(6- deoxyhexopyranosyl)hexopyranosyl]hexopyranosyl}hexopyranosyl)-D-arabinose, le 2- (acetylamino)-2-deoxy-3-0-(6-deoxyhexopyranosyl) -4-0-hexopyranosylhexopyranose, le 5 nonyl 2-(acetylamino)-2-deoxy-beta-D-glycero-hexopyranoside, l'octadecyl 2- (acetylamino)-2-deoxy-beta-D-glycero-hexopyranoside, le 4-0-{6-0[5-(acetylamino)-3,5- dideoxy-D-erythro-non-2-ulopyranonosyl]hexopyranosyl}hexopyranose, le 2-deoxy-2- (propionylamino)-D-glucopyranose, le sel de potassium et magnésium de cyclohexane1,2,3,4,5,6-hexayl hexakis(dihydrogène phosphate), le 1,3,4,6-tetra-0-acety1-2- 10 (acetylamino)-2-deoxy-beta-D-glucopyranose, l'hydrate de 2-(acetylamino)-2-deoxy-D- galactopyranose, l'acétate de [(4R)-5-acetamido-3,4,6-triacetyloxy-oxan-2-yeethyl, l'acétate de [5-acetamido-3-acetyloxy-2-(acetyloxymethyl)-6-hexadecoxy-oxan-4-y1], l'acétate de (5-acetamido-3,4-diacetyloxy-6-pentoxy-oxan-2-yl)methyl, l'acétate de (5- acetamido-3,4-diacetyloxy-6-methoxy-oxan-2-yl)methyl, le N-[2-ethoxy-4,5-dihydroxy-6- 15 (hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide, l'acétate de [2,5-diacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)-3- (dodecanoylamino)oxan-4-y1], ou le N12-(dispiro[BLAH]ylmethoxy)-4,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide, le (6R)-6-[[(2-Chloro-4-fluorophenyl)amino]sulfonyI]- 1-cyclohexene-1-carboxylic acid ethyl ester (TAK-242 ou resatorvid ref : CL l-095, Invivogen), le peptide appelé VIRER lyophilisé de séquence KYSFKLILAEYRRRRRRRRR 20 (SEQ ID NO: 1) (séquence de VIRER: KYSFKLILAEY (SEQ ID NO: 2)) (Ref: NBP2- 26244, Novus biologicals). L'antagoniste spécifique de TLR4 peut alternativement être un anticorps, incluant une immunoglobuline conventionnelle, un anticorps simple chaine, un fragment Fab, un fragment Fv, un fragment Fv simple chaine (scFv) ou un nanocorps, qui antagonise 25 l'activité de TLR4. Des exemples d'anticorps antagonistes incluent l'anticorps monoclonal neutralisant contre TLR4 humain, clone W7C11 (mabg-ht1r4, Invivogen) et l'anticorps polyclonal de rat neutralisant contre le TLR4 humain (pab-hstIr4, Invivogen). Un tel anticorps peut être produit par des techniques standard. La capacité d'un tel anticorps à agir comme antagoniste de TLR4 peut être confirmée par la capacité de 30 l'anticorps à bloquer un indice d'activation de TLR4 induite par le LPS, tel qu'une augmentation de l'expression de CD54 (ICAM-1, Intercellular adhesion molecule -1) à la surface des cellules, une augmentation de la production d'IL6 sécrétée ou une phosphorylation de NFkB (Nuclear factor kappa B) le facteur de transcription clé de la signalisation en aval de TLR4. 35 De préférence, l'antagoniste spécifique de TLR4 utilisé dans le cadre de l'invention est le composé C34. 3061021 10 Traitement du myélome multiple La présente invention concerne un antagoniste spécifique de TLR4, tel que défini ci-dessus, destiné à être utilisé dans le traitement du myélome multiple chez un sujet tel 5 que défini ci-dessus. La présente invention concerne également une méthode de traitement du myélome multiple chez un sujet, comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un antagoniste spécifique de TLR4 tel que défini ci-dessus chez un sujet qui en a besoin tel que défini ci-dessus. 10 La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un antagoniste spécifique de TLR4, tel que défini ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du myélome multiple chez un sujet tel que défini ci-dessus. Les inventeurs ont en particulier montré que l'antagoniste spécifique de TLR4, en ciblant spécifiquement les CSM, permettait d'inhiber l'effet promoteur de ces cellules sur 15 la prolifération des plasmocytes tumoraux. Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, l'antagoniste spécifique de TLR4 est utilisé pour inhiber l'effet promoteur des CSM sur la prolifération des plasmocytes tumoraux. Le myélome multiple traité peut être de n'importe quelle catégorie telle que décrite 20 ci-dessus. De préférence, le myélome multiple est un myélome multiple symptomatique, de manière encore préférée, un myélome multiple en progression, en rechute et/ou réfractaire. Par "traitement" ou "traiter", on entend ici atteindre, partiellement ou substantiellement, un ou plusieurs des résultats suivants : réduire partiellement ou 25 totalement l'étendue de la maladie, améliorer un symptôme clinique ou un indicateur associé à la maladie, retarder, inhiber ou prévenir la progression de la maladie, ou partiellement ou totalement retarder, inhiber ou prévenir la survenue d'une rechute de la maladie. Par "quantité thérapeutiquement efficace", on entend ici une quantité de principe 30 actif suffisante pour détruire, modifier, contrôler ou éliminer un myélome multiple. Une "quantité thérapeutiquement efficace" désigne aussi une quantité de principe actif permettant de retarder ou minimiser l'étendue du myélome multiple. Elle se réfère également à la quantité de principe actif fournissant un bénéfice thérapeutique dans le traitement ou la prise en charge du myélome multiple. Enfin, l'expression "quantité 35 thérapeutiquement efficace" signifie une quantité de principe actif, seul, ou en combinaison avec d'autres thérapies, qui fournit un bénéfice thérapeutique dans le 3061021 11 traitement ou la prise en charge du myélome multiple, incluant une amélioration des symptômes associés au myélome multiple. Dans le cadre de l'invention, l'antagoniste spécifique de TLR4 peut être utilisé en combinaison avec des agents thérapeutiques de support. 5 Par "agent thérapeutique de support", on entend ici un agent permettant de réduire les symptômes et les complications du myélome multiple. Des exemples d'agents thérapeutiques de support incluent les biphosphonates (agissant sur les lésions osseuses), les facteurs de croissance, les antibiotiques, les diurétiques et les analgésiques. 10 Des exemples de biphosphonates incluent l'étidronate (Didronel), le pamidronate (Aredia), l'alendronate (Fosamax), le risedronate (Actonel), le zoledronate (Zometa), et l'ibandronate (Boniva). Des exemples de facteurs de croissance incluent le G-CSF, le GM-CSF, le M- CSF, le facteur de stimulation de multi-colonie, l'érythropoïétine, la thrombopoïétine, 15 l'oncostatine M et les interleukines. Des exemples d'antibiotiques incluent les pénicillines, les céphalosporines et des dérivés, l'acide oxolinique, l'amifloxacine, la temafloxacine, l'acide nalidixique, l'acide piromidique, la ciprofloxacine, la cinoxacine, la norfloxacine, la perfloxacine, la rosaxacine, l'ofloxacine, l'enoxacine, l'acide pipemidique, le sulbactam, l'acide 20 clavulinique, l'acide p-bromopénicillanique, l'acide p-chloropénicillanique, le céphoxazole, la sultampicilline, le tazobactam, l'aztréonam, la sulfazéthine, l'isosulfazéthine, les norcardicines, la chlortétracycline, l'oxytétracyline, la tétracycline, la déméclocycline, la doxycycline, la méthacycline et la minocycline. Des exemples de diurétiques incluent les dérivés thiazides tels que l'amiloride, la 25 chlorothiazide, l'hydrochlorothiazide, la méthylchlorothiazide et le chlorothalidon. Des exemples d'analgésiques incluent un opioïde tel que la morphine, un inhibiteur de COX-2, tel que le rofécoxib, le valdécoxib et le célécoxib, les salicylates tels que l'aspirine, le cholinetrisalicylate de magnésium, le salsalate, le dirunisal et le salicylate de sodium, les dérivés d'acide propionique tels que le fénoprofène, le calcium, l'ibuprofène, 30 le kétoprofène, le naproxène et le naproxène sodique, les dérivés d'acide indoleacétique tels que l'indométhacine, le sulfindac, l'étodalac et le tolmétine, les fénamates tels que l'acide méfénamique et le méclofénamate, les dérivés de benzothiazine ou les oxicams tels que le mobic ou le piroxicam, ou l'acide pyrrolacétique tel que le kétorolac. L'antagoniste spécifique de TLR4 selon l'invention et, éventuellement, l'agent 35 thérapeutique de support peuvent être formulés dans une ou plusieurs compositions pharmaceutiques séparées comme décrit ci-dessous. 3061021 12 L'antagoniste spécifique de TLR4 selon l'invention peut être administré par toute voie d'administration appropriée telle que par voie orale, sublinguale, buccale, sous-cutanée, transdermique, topique, intrapéritonéale, intramusculaire, intraveineuse, sous-dermique ou intranasale. De préférence, l'antagoniste spécifique de TLR4 selon 5 l'invention est administré par voie intraveineuse. Combinaison pharmaceutique pour traiter le myélome multiple Les inventeurs ont également montré que l'antagoniste spécifique de TLR4, utilisé en combinaison avec un agent chimiothérapeutique conventionnellement utilisé pour le 10 traitement du myélome multiple tel que le melphalan ou le lenalidomide, permettait d'inhiber de manière synergique la prolifération des plasmocytes MM. Ainsi, la présente invention a également pour objet une combinaison pharmaceutique antitumorale comprenant (i) un antagoniste spécifique de TLR4, tel que défini ci-dessus et (ii) un agent chimiothérapeutique, destinée à être utilisée de manière 15 simultanée, séparée ou séquentielle dans le traitement du myélome multiple. La présente invention a également pour objet une méthode de traitement du myélome multiple, comprenant l'administration simultanée, séparée ou séquentielle d'une quantité thérapeutiquement efficace (i) d'un antagoniste spécifique de TLR4, tel que défini ci-dessus, et (ii) d'un agent chimiothérapeutique, chez un sujet qui en a besoin tel que 20 défini ci-dessus. La présente invention concerne également l'utilisation (i) d'un antagoniste spécifique de TLR4, tel que défini ci-dessus, et (ii) d'un agent chimiothérapeutique pour la fabrication d'une combinaison pharmaceutique antitumorale destinée à être utilisée de manière simultanée, séparée ou séquentielle dans le traitement du myélome multiple, tel 25 que défini ci-dessus. Dans le contexte de l'invention, le terme "combinaison", "combinaison thérapeutique" ou "combinaison pharmaceutique" désigne soit une combinaison fixe sous la forme d'une unité de dosage, ou un "kit of parts" pour administration combinée où l'antagoniste de TLR4 et l'agent chimiothérapeutique peuvent être administrés 30 indépendamment au même moment ou séparément dans un intervalle de temps qui permet que les partenaires de la combinaison montrent leur effet synergique. Les composés de la combinaison peuvent ainsi être formulés dans une ou plusieurs compositions pharmaceutiques séparées. 3061021 13 La présente invention concerne ainsi une composition pharmaceutique antitumorale comprenant (i) un antagoniste spécifique de TLR4 tel que défini ci-dessus, et (ii) un agent chimiothérapeutique. La présente invention concerne également un kit comprenant : 5 (i) une composition pharmaceutique comprenant un antagoniste spécifique de TLR4 tel que défini ci-dessus, et (ii) une composition pharmaceutique comprenant un agent chimiothérapeutique. Le terme "composition pharmaceutique" tel que défini ici désigne un mélange ou une solution comprenant au moins un agent thérapeutique à administrer à un sujet afin de 10 prévenir ou traiter une maladie particulière affectant le sujet. Typiquement, les composés de la combinaison selon l'invention peuvent ainsi être combinés avec des excipients pharmaceutiquement acceptables pour former des compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques telles que définies comprennent donc de préférence en outre des excipients pharmaceutiquement 15 acceptables. Par "pharmaceutiquement acceptable", on entend ici des compositions et entités moléculaires qui ne produisent pas de réactions secondaires, allergiques ou autrement non-désirées quand elles sont administrées à un sujet. Un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable est ainsi une matière encapsulante, un diluant, un 20 support, ou tout autre auxiliaire de formulation liquide, semi-solide ou solide non-toxique. Dans les compositions pharmaceutiques utilisées dans le cadre de la présente invention, pour administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, le principe actif, seul ou en combinaison avec un autre principe actif, peut être administré au sujet dans une forme unitaire 25 d'administration, sous forme de mélange avec des supports pharmaceutiques conventionnels. Des formes d'administration unitaires adaptées comprennent les formes pour voie orale telles que des comprimés, des capsules gélifiées, des poudres, des granulés et des solutions ou suspensions orales, des formes pour voie sublinguale ou buccale, des aérosols, des implants, des formes pour voie sous-cutanée, transdermique, 30 topique, intrapéritonéale, intramusculaire, intraveineuse, sous-dermique et intranasale. L'antagoniste spécifique de TLR4 et l'agent chimiothérapeutique peuvent être administrés de manière simultanée, au sein d'une même composition ou dans des compositions différentes. Alternativement, l'antagoniste spécifique de TLR4 et l'agent chimiothérapeutique peuvent être administrés de manière séquentielle, l'antagoniste 35 spécifique de TLR4 étant administré avant ou après l'agent chimiothérapeutique. 3061021 14 L'antagoniste spécifique de TLR4 et l'agent chimiothérapeutique peuvent être administrés par des voies d'administration identiques ou différentes. De préférence, en particulier lorsque les compositions pharmaceutiques sont pour administration parentérale, les compositions pharmaceutiques contiennent des véhicules 5 pharmaceutiquement acceptables pour une formulation pouvant être injectée. Il peut s'agir en particulier de solutions salines, stériles, isotoniques (phosphate de monosodium ou disodium, chlorure de sodium, potassium, calcium ou magnésium, et les mélanges de ces sels) ou de compositions sèches, en particulier des compositions lyophilisées qui, après ajout, selon le cas d'eau stérilisée ou de solution saline physiologique, peuvent être 10 reconstituées en solutions injectables. Les formes pharmaceutiques adaptées pour une utilisation injectable incluent les solutions ou dispersions aqueuses stériles, les formulations incluant l'huile de sésame, l'huile d'arachide ou le propylène glycol aqueux, et les poudres stériles pour une préparation extemporanée de solutions ou de dispersions stériles injectables. Les 15 solutions comprenant les composés selon l'invention sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparées dans de l'eau de manière adaptée avec un surfactant tel que l'hydroxypropylcellulose. Les dispersions peuvent également être préparées dans du glycérol, des polyéthylène glycols liquides, et des mélanges de ceux-ci, et dans des huiles. Dans des conditions ordinaires de stockage et 20 d'utilisation, ces préparations contiennent de préférence un conservateur afin d'empêcher la croissance des microorganismes. Le véhicule peut également être un solvant ou un milieu de dispersion contenant, par exemple, de l'eau, de l'éthanol, un polyol (par exemple du glycérol, du propylène glycol, du polyéthylène glycol liquide), des mélanges adaptés de ceux-ci et des huiles 25 végétales. Une fluidité acceptable peut être maintenue, par exemple, en utilisant un revêtement, tel que de la lécithine, par le maintien d'une taille de particule requise dans le cas des dispersions et par l'utilisation de surfactants. La prévention de l'action de microorganismes peut être apportée par des agents antibactériens et antifongiques variées, tels que des parabènes, du chlorobutanol, du phénol, de l'acide sorbique, de 30 thimerosal, etc. Dans de nombreux cas, il est préférable d'inclure des agents isotoniques, par exemple des sucres ou du chlorure de sodium. Une absorption prolongée des compositions injectables peut être apportée par l'utilisation dans les compositions d'agents retardant l'absorption, tels que le monostéarate d'aluminium ou la gélatine. Des solutions injectables stériles peuvent être préparées en incorporant le 35 composé actif dans une quantité requise du solvant approprié avec plusieurs des autres ingrédients mentionnés ci-dessus, si nécessaire, puis en stérilisant par filtration. De 3061021 15 manière générale, les dispersions sont préparées en incorporant les divers ingrédients actifs stérilisés dans un véhicule stérile qui contient le milieu de dispersion basique et les autres ingrédients requis parmi ceux cités ci-dessus. Dans le cas des poudres stériles pour la préparation de solutions injectables stériles, les méthodes de préparation 5 préférées sont les techniques de séchage sous vide et de lyophilisation. Par "agent chimiothérapeutique", on entend ici un agent qui est toxique pour les cellules cancéreuses. Des exemples d'agents chimiothérapeutiques pouvant être utilisés dans le cadre de l'invention incluent le bortezomib (Velcade®, Millennium), le melphalan, le lenalidomide, le predisone, la vincristine, la carmustine, la cyclophosphamide, la 10 dexamathasone, la thalidomide, le pomalidomide, la doxorubicine, la cisplatine, l'étoposide et la cytarabine. De préférence, l'agent chimiothérapeutique est un agent conventionnellement utilisé suivant le stade ou la réponse au traitement du MM tel que le melphalan, le lenalidomide, le bortezomib, le thalidomide et le pomalidomide. Dans un mode de réalisation particulier, l'agent chimiothérapeutique est le 15 melphalan ou le lenalidomide, de préférence le lenalidomide. L'agent chimiothérapeutique utilisé en combinaison avec l'antagoniste spécifique de TLR4 selon l'invention peut être administré par toute voie appropriée. De préférence, l'agent chimiothérapeutique, en particulier le melphalan ou le lenalinomide, est administré par voie orale. 20 Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, l'antagoniste spécifique de TLR4 selon l'invention est administré par voie intraveineuse et l'agent chimiothérapeutique, en particulier le melphalan ou le lenalinomide, est administré par voie orale. Comme indiqué ci-dessus l'antagoniste spécifique de TLR4 et l'agent 25 chimiothérapeutique peuvent être administrés simultanément ou de manière décalée dans le temps, c'est-à-dire à différents moments et à des intervalles de temps égaux ou différents pour chacun des membres de la combinaison. Le ratio des quantités totales des membres (i) et (ii) de la combinaison peut varier par exemple en fonction des besoins du patient. 30 La présente invention concerne également un antagoniste spécifique de TLR4, tel que défini ci-dessus, destiné à être utilisé en combinaison avec un agent chimiothérapeutique, tel que défini ci-dessus, dans le traitement du myélome multiple, tel que défini ci-dessus. 35 La présente invention concerne également l'utilisation d'un antagoniste spécifique de TLR4, tel que défini ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament destiné à être 3061021 16 utilisé en combinaison avec un agent chimiothérapeutique, tel que défini ci-dessus, dans le traitement du myélome multiple, tel que défini ci-dessus. La présente invention a également pour objet une méthode de traitement du myélome comprenant l'administration, chez un sujet qui en a besoin, d'une quantité 5 thérapeutiquement efficace d'un antagoniste spécifique de TLR4 tel que défini ci-dessus, en combinaison avec un agent chimiothérapeutique tel que défini ci-dessus. La présente invention concerne également un agent chimiothérapeutique, tel que défini ci-dessus, destiné à être utilisé en combinaison avec un antagoniste spécifique de TLR4, tel que défini ci-dessus, dans le traitement du myélome multiple, tel que défini ci- 10 dessus. La présente invention concerne également l'utilisation d'un agent chimiothérapeutique, tel que défini ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament destiné à être utilisé en combinaison avec un antagoniste spécifique de TLR4, tel que défini ci-dessus, dans le traitement du myélome multiple, tel que défini ci-dessus. 15 La présente invention a également pour objet une méthode de traitement du myélome comprenant l'administration, chez un sujet qui en a besoin, d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un agent chimiothérapeutique tel que défini ci-dessus, en combinaison avec un antagoniste spécifique de TLR4 tel que défini ci-dessus. 20 La présente invention sera illustrée plus en détail par les figures et exemples ci- dessous. Brève description des figures 25 Figure 1: Niveau d'expression des ARNm des différents variants (a), (b), (c) et (d) de TLR4 par les CSMs de sujets sains, de patients souffrant de MGUS (stade pré MM) ou de patients souffrant de MM. Statistiques : * pe.05 **pe.01, ***pe.001 30 Figure 2: Expression de la protéine TLR4 à la surface des CSMs de sujets sains et de patients souffrant de MM. * pe.05 Figure 3: Expression de différentes molécules d'adhérence impliquées dans l'interaction 35 avec les plasmocytes MM (CD49d, CD49e, CD54 et CD106) à la surface des CSMs de sujets sains et de patients souffrant de MM, stimulées ou non avec du LPS. 3061021 17 * pe.05 **pe.01 Figure 4 : Niveau de sécrétion de Hsp70 après une semaine de culture par la lignée MOLP-6 (plasmocytes MM stroma dépendants), les CSMs de donneurs sains ou 5 provenant de patients souffrant de MM. * pe.05 Figure 5: Expression de CD54 par les CSMs de donneurs sains ou provenant de patients souffrant de MM, stimulées ou non avec le Hsp70. 10 *p REVENDICATIONS1. Antagoniste spécifique de TLR4 (toll-like receptor 4) pour son utilisation dans le traitement du myélome multiple chez un sujet. 2. Antagoniste spécifique de TLR4 pour son utilisation selon la revendication 1, dans lequel le sujet présente un niveau d'expression accru du gène codant la protéine TLR4 au niveau de ses cellules stromales mésenchymateuses par rapport au niveau d'expression du gène codant TLR4 dans les cellules stromales mésenchymateuses d'un sujet sain. 3. Antagoniste spécifique de TLR4 pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, dans lequel le sujet ne présente pas de niveau d'expression accru du gène codant la protéine TLR4 au niveau de ses plasmocytes tumoraux. 15 4. Antagoniste spécifique de TLR4 pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour inhiber l'effet promoteur des cellules stromales mésenchymateuses sur la prolifération des plasmocytes tumoraux. 5. Antagoniste spécifique de TLR4 pour son utilisation selon l'une quelconque des 20 revendications 1 à 4, ledit antagoniste spécifique de TLR4 étant le composé C34 de formule (I) suivante : 25 6. Antagoniste spécifique de TLR4 pour son utilisation en combinaison avec un agent chimiothérapeutique dans le traitement du myélome multiple. 7. Agent chimiothérapeutique pour son utilisation en combinaison avec un antagoniste spécifique de TLR4 dans le traitement du myélome multiple. 10 30