Brevet FR3050113A1 — publié le 20171020

DOMAINE TECHNIQUE La présente invention se rapporte au domaine de la cardiologie, et plus particulièrement à un nouveau procédé permettant de prévenir ou diminuer l'importance des troubles de la repolarisation et donc le risque de torsades de pointes après la survenue d'un facteur favorisant ou déclenchant endogène ou exogène comme la prise d'un médicament. ETAT DE LA TECHNIQUE ANTERIEUR On appelle torsades de pointes un type particulier de tachycardie ventriculaire, un trouble excessif du rythme des ventricules cardiaques se traduisant par des accélérations du rythme cardiaque à type de tachycardie (différent néanmoins de la fibrillation ventriculaire). Il existe deux types de torsades de pointes : les torsades à QT long et les tachycardies ventriculaires polymorphes à QT intercritique normal avec aspect de torsade. Le rôle des hormones sexuelles dans la modulation du QT ou du QTc, QT corrigé par rapport à la fréquence cardiaque, selon les méthodes connues dans l'art, telles les méthodes de Fridericia ou de Bazett) a été étudié en profondeur, avec des résultats qui ne sont pas toujours similaires selon les études. D'une façon générale, toutefois, l'oastradiol est considéré comme prolongeant le QTc, tandis que la testostérone ou la progestérone diminuent le QTc. D'autres facteurs endogènes comme l'hypokaliémie, l'hypocalcémie, l'hypomagnésemie, les anomalies congénitales des canaux cardiaques, la bradycardie et l'âge déterminent aussi un allongement de la durée du QTc. De nouveaux résultats rapportés notamment dans cette demande semblent montrer toutefois que la régulation est plus complexe, et met en jeu d'autres hormones telles que les gonadotrophines (notamment la FSH, hormone folliculostimulante) ou stéroïdiennes sexuelles ou les ratios des hormones stéroïdiennes sexuelles, comme le ratio progestérone/oestradiol chez les femmes et la présence de testostérone chez l'homme. Par ailleurs, d'autres hormones 3050113 2 stéroïdiennes, structurellement similaires (telles que l'aldostérone qui prolonge le QTc), peuvent aussi moduler la repolarisation ventriculaire. Il a été montré que les femmes en âge de procréer ont un intervalle QTc 5 plus long durant la phase folliculaire dont leurs menstruations comparativement à la phase lutéale. Cet allongement de QTc est attribué actuellement à un défaut de production de progestérone durant ces périodes. Rodriguez et al (JAMA. 2001 Mar 14;285(10):1322-6) ont démontré que la variation de QTc après administration d'un médicament allongeant le QT chez les femmes en âge de procréer était corrélée 10 négativement à la concentration plasmatique de progestérone et du ratio progestérone/estradiol. Odening et al (Heart Rhythm, Vol 9, No 5, May 2012) ont montré que l'oastradiol promeut une mort subite chez des lapins transgéniques présentant un QT long, tandis que la progestérone a un effet protecteur. Seth et al (JACC Vol. 49, No. 10, 2007:1092-8) ont rapporté que les femmes présentant un 15 syndrome du QT long ont un risque cardiaque réduit pendant la grossesse, mais qui augmente en post-partum. De fait, durant la grossesse, le profil hormonal d'expression est profondément modifié avec en fin de grossesse une hyperexpression de progestérone aboutissant à des concentrations exprimées jusqu'à 1000 fois supérieure à celles retrouvées avant la grossesse. Par ailleurs, durant la 20 grossesse, la production de FSH s'effondre et les concentrations deviennent quasi- indétectables. En post-partum, la progestérone chute rapidement et l'inhibition de la FSH est levée progressivement avec un retour à des concentrations pré-grossesse dès le premier mois suivant l'accouchement. Les inventeurs supposent que ces différentes variations hormonales pourraient expliquer les observations 25 rapportées avec une augmentation du QTc en post-partum par rapport au 3ème trimestre de grossesse. Il existe un grand nombre de médicaments induisant une augmentation du QTc, et qui sont donc à risque de mener à des torsades de pointes chez les 30 patients, d'autant plus qu'ils ont un risque endogène prédisposant. Dans la grande majorité des cas, le mécanisme d'action de cet effet indésirable est l'inhibition d'un canal potassique impliqué dans la repolarisation ventriculaire appelé IKr qui induit une prolongation de la phase de repolarisation et se traduit électrocardiographiquement notamment par un allongement de l'intervalle QT corrigé sur la fréquence cardiaque (QTc). 3050113 3 Ainsi que mentionné, dans Sekarski et al (Paediatrica, Vol. 19 No. 4 2008), l'allongement du QT constitue ainsi, actuellement, la cause la plus fréquente de restriction d'usage et de retrait de médicaments du marché. Parmi les médicaments ainsi retirés du marché, cette publication cite notamment le 5 cisapride, la terfénadine, le dropéridol ou le sertindole. Ces phénomènes sont particulièrement observés avec les antiarythmiques de classe III, qui bloquent en priorité les canaux potassiques, allongeant ainsi la repolarisation. Les antiarythmiques de classe III actuellement sur le marché possèdent tous une structure de base incluant un groupement méthanesulfoaniline 10 (ou un bio-isostère de celui-ci). On peut ainsi citer l'amiodarone (Cordarone0), l'azimilide, le brétylium, le clofilium, le dofétilide, l'ibutilide (Corvert®), le sématilide le sotalol (Sotalex®) et le dronédarone (Multaq®). La publication ci-dessus présente, dans les tableaux 1 et 2, un certain nombre de médicaments connus pour allonger le QT. Cette publication rappelle 15 également que le « University of Arizona Center for Education and Research on Therapeutics » a établi et maintient une base de données de ces médicaments que l'on peut retrouver sur leur site internet www.torsades.org ou https://crediblemeds.org/. 20 Le site internet, http://www.urgences-serveur.fr/prise-en-charge-des- torsades-de,1543.html cite, quant à lui, un certain nombre de médicaments associés au développement de torsades de pointes. Ceux ayant une action directe sur les canaux potassiques : Antiarytmiques : 25 Classe la : quinidine, disopyramide Classe III : sotalol, ibutilide, amiodarone, dofetilide Antibiotiques : Macrolides : Erythromycine, Clarithromycine Antifongiques : Ketoconazole, ltraconazole, Fluconazole Psychotropes : Halopéridol, Phénothiazines, Lithium, Methadone 30 Antidépresseurs tricycliques : Imipramine, Amitriptyline Antihistaminiques : Astemizole, Terfenadine Gastrocinétiques : Cisapride Hypolipémiants : probucol Ceux interférant avec le métabolisme hépatique 3050113 4 Substrats : terfenadine, astemizole, carbamazepine, ciclosporine, cisapride, sertraline Inhibiteurs : erythromycine, clarithromycine, fluconazole, itraconazole 5 L'accès de torsade de pointes (tachycardie ventriculaire polymorphe) dure généralement quelques secondes et se résout spontanément. Toutefois, du fait que le coeur, battant à une fréquence supérieure à 200 pulsations par minutes n'a plus le temps d'assurer sa fonction hémodynamique, les torsades de pointes équivalent à un arrêt cardiaque. Le patient peut donc faire un malaise brutal qui 10 peut être de courte durée, avec sensation de perte de connaissance, voire perdre brièvement connaissance (type syncope) tant que dure le trouble. Le patient présentera une pâleur pendant cet accès. Dans des formes extrêmes, l'accès de torsade de pointes ne se réduira pas spontanément et pourra évoluer vers une fibrillation ventriculaire et de manière ultime vers la mort. 15 La prise en charge d'un patient ayant eu un accès de torsade de pointes comporte essentiellement une recharge en potassium (KCI 3-6 g/j) et en magnésium (sulfate de magnésium IV : 3g IVD puis 6-12 g/24H). On peut aussi mettre en place un entraînement électro-systolique si 20 nécessaire particulièrement en cas de bardycardie et un transfert en unités de soins intensifs de cardiologie est la règle. Il convient également d'arrêter la prise des médicaments pouvant allonger le QT (voir ci-dessus). À plus long terme, on cherchera à identifier et corriger les facteurs de 25 prédisposition (bradycardie, hypokaliémie, hypomagnésémie, cardiopathie congénitale sous-jacente). Il existe un besoin d'améliorer la prise en charge des patients ayant présenté un accès de torsade de pointes, particulièrement dans les formes aigues récidivantes ou subintrantes appelées « orage rythmique » ainsi que de mettre en 30 place une prévention de l'occurrence de ces événements à plus long terme. On définit un orage rythmique comme la survenue d'au moins 2 épisodes en moins de 24 heures ou 3 épisodes en moins de 48 heures de troubles du rythme ventriculaire nécessitant un traitement par le défibrillateur. 35 EXPOSE DE L'INVENTION 3050113 5 L'invention se rapporte à un composé de formule (I) pour son utilisation pour le traitement et la prévention de la récidive des torsades de pointes. O R2 OH R3 it R1 R4 5 (I) Dans laquelle - R1 est choisi parmi H, CH3, CH2-CH3, CH=CH2, CECH - R2 est choisi parmi CH3, CH2-CH3, CH=CH2, CECH - -R3 est choisi parmi -H, -CH3, =CH2 (la liaison entre le carbone du cycle 10 et R3 étant alors une liaison double), -CH (la liaison entre le carbone du cycle et R3 étant alors une liaison triple) - -R4 est choisi parmi -H, -OH et =0 (la liaison entre le carbone du cycle et R4 étant alors une liaison double) 15 Dans un mode de réalisation préféré, - R1 est CECH - R2 est choisi parmi CH3, CH2-CH3 - -R3 est choisi parmi -H, =CH2 (la liaison entre le carbone du cycle et R3 étant une liaison double) 20 - -R4 est choisi parmi -H et =0 (la liaison entre le carbone du cycle et R4 étant une liaison double) Dans un mode de réalisation préféré, le composé de formule (I) est le lévonorgestrel de formule (II) : 25 3050113 6 (Il) Dans ce mode de réalisation, R1 est CECH, R2 est CH2-CH3, -R3 est -H et -R4 est =0. Il convient de noter que le lévonorgestrel peut être utilisé pur ou 5 substantiellement pur, ou dans un mélange racémique (norgestrel) avec le composé isomère non actif. Dans un autre mode de réalisation, le composé de formule (I) est la noréthistérone de formule (III) : H // 10 (III) Dans ce mode de réalisation, R1 est CECH, R2 est CH3, -R3 est -H et -R4 est =0. Dans un autre mode de réalisation, le composé de formule (I) est le 15 désogestrel de formule (IV) (IV) Dans ce mode de réalisation, R1 est CECH, R2 est CH2-CH3, -R3 est =CH2 et -R4 est -H 3050113 7 Dans un autre mode de réalisation, le composé de formule (I) est l'étonogestrel de formule (V) (métabolite actif du désogestrel) 111 OH ele el 0 (V) Dans ce mode de réalisation, R1 est CECH, R2 est CH2-CH3, -R3 est =CH2 5 et -R4 est =0. Dans la mise en oeuvre de la présente invention, on utilise préférentiellement des progestatifs présentant un climat progestatif et présentant également très préférentiellement une activité androgénique. Les progestatifs 10 utilisés dans le cadre de la présente invention sont donc préférentiellement dérivés de la 19 nortestostérone (nandrolone) de formule (VI), qui pourrait éventuellement être utilisée dans le cadre de l'invention. OH 0 (VI) Dans ce mode de réalisation, R1 est H, R2 est CH3, -R3 est -H et -R4 est 15 =0. On pourrait toutefois aussi utiliser la médroxyprogestérone (17a-hydroxy- 6a-méthylprogestérone), et en particulier l'acétate de médroxyprogestérone de formule (VII) dans le cadre de la présente invention. 20 3050113 8 En revanche, on évitera d'utiliser le diénogest ou le norgestimate qui présentent une faible activité androgénique, voire une activité anti-androgénique. Il est rappelé qu'un progestatif est une hormone stéroïdienne d'action similaire à la progestérone, qui est présente les effets suivants en expérimentation 5 chez un animal de laboratoire : - effet lutéomimétique (test de Clauberg) : différenciation sécrétoire sur une muqueuse utérine correctement préparée par les oestrogènes - effet progestogène : maintien de la gestation malgré ablation du corps jaune de l'ovaire. 10 Ces propriétés sont bien connues de l'homme du métier et peuvent donc aisément être testées (voir https://fr.wikipedia.org/wiki/Progestatif) L'activité androgénique peut aisément être évaluée par des méthodes connues dans l'art, en étudiant la capacité du progestatif à se fixer à, et à activer le récepteur des androgènes (NR3C4). 15 Le composé de formule (I) est donc utilisé pour le traitement et la prévention de la récidive des torsades de pointes. Par traitement et prévention de la récidive d'une torsade de pointes, on entend désigner le traitement effectué après une crise de torsade de pointe ou 20 pendant un orage rythmique. Ainsi, administrera le composé de formule (I) à un patient dans les trois jours suivant la survenue d'un épisode de torsade de pointes chez ce patient, de préférence, dans les 48 heures ou les 24 heures suivant cet épisode. On préfère toutefois utiliser le composé de formule (I) le plus rapidement possible après l'épisode de torsade de pointes, au même titre que les autres 25 traitements décrits plus haut. Dans ce mode de réalisation, le composé de formule (I) est utilisé pour traiter la phase aigüe suivant la torsade de pointes, ou durant un épisode d'orage rythmique. On traitera donc le patient après que celui-ci a présenté un épisode de torsade de pointes, pendant une durée inférieure ou égale à un mois, 30 généralement pendant une durée inférieure ou égale à 15 jours. Le composé de formule (I) aidera à réduire l'inhibition du canal potassique IKr et à rétablir la repolarisation ventriculaire. Dans ce mode de réalisation, on utilisera le composé de formule (I) à une dose comprise entre 30 pg/jour et 3 mg/jour. Cette dose pourra être administrée 35 en une ou plusieurs fois. 3050113 9 Dans un autre mode de réalisation, l'invention se rapporte à un composé de formule (I), tel que défini ci-dessus, pour la prévention primaire et secondaire de survenue d'épisodes de torsades de pointes chez un patient. On pourra aussi utiliser la médroxyprogestérone (17a-hydroxy-6a- 5 méthylprogestérone), et en particulier l'acétate de médroxyprogestérone de formule (VII) dans le cadre de la présente invention pour cet aspect de l'invention. Par prévention primaire, on entend désigner le fait que le patient n'a pas présenté d'événement de torsade de pointes préalablement au début du 10 traitement. Par prévention secondaire, on entend désigner le fait que le patient a déjà présenté au moins un événement de torsade de pointes, mais qu'il n'est plus en orage rythmique ou que cet épisode a été présenté au moins un mois avant l'initiation du traitement. 15 Dans ce mode de réalisation, le patient peut présenter une prédisposition à la survenue de torsades de pointes. Ceci est notamment le cas lorsque le patient présente au moins un des symptômes suivants : - un syndrome du QT long 20 - une hypokaliémie - une hypomagnésie - une bradycardie - Une arythmie cardiaque paroxystique - une cardiopathie sous-jacente notamment ischémique 25 - une hypogonadie chez l'homme - un traitement par un médicament augmentant le QT - un déficit constitutif en progestérone chez la femme Dans ce mode de réalisation, la quantité quotidienne de composé de 30 formule (I) administrée au patient est comprise entre 30 pg et 300 pg, pour un traitement au long cours (c'est-à-dire un traitement pendant au moins 2 mois). Il convient de noter que l'on peut ne pas administrer de composé de formule (I) au patient pendant quelques jours par période de 28 jours. La quantité peut toutefois être très supérieure (500 pg à 1 mg par jour) pour certains composés de formule 35 (I), en particulier pour la noréthistérone. 3050113 10 Il convient de noter que les composés cités ci-dessus sont actuellement utilisés en tant que progestatifs dans le cadre d'une contraception orale chez les femmes. Afin de maintenir les règles chez ces patientes, celles-ci ne prennent pas 5 de contraceptif pendant quatre à cinq jours tous les 28 jours. Dans le cadre de la méthode de prévention de torsades de pointes, il est toutefois préférable de donner les composés mentionnés ci-dessus en continu, c'est-à-dire sans arrêt de la thérapie au cours du temps. On peut toutefois envisager, si le besoin de la patiente le requiert, 10 d'interrompre la thérapie quelques jours (4 ou 5 jours) par mois, tous les 28 jours. Ceci maintiendra les règles chez les patientes. Un autre mode de réalisation de l'invention se rapporte donc à un composé de formule générale (I), tel que défini ci-dessus, ainsi que tout autre composé 15 décrit ci-dessus, pour son utilisation dans un schéma de contraception orale chez une femme, ladite femme ayant un risque de présenter un épisode de torsade de pointes. Pour de telles patientes, il est en effet préférable de choisir une composition de contraception orale, contenant un progestatif tel que mentionné ci-dessus, 20 plutôt qu'une composition à climat estrogénique (en particulier contenant du gestodène, du norgestimate ou de la drospirénone). Il est toutefois entendu que la prescription de contraception doit prendre en compte l'ensemble des caractéristiques de la patiente et que le praticien adaptera cette prescription au cas par cas. 25 Dans un mode de réalisation préféré, le composé de formule générale (I) se présente sous une forme adapté à une administration par voie orale. De telles compositions existent déjà dans l'art (pilules contraceptives), et la prise quotidienne d'une seule pilule adéquatement dosée permet de délivrer la dose 30 nécessaire, en particulier dans le cas d'un traitement au long cours pour prévenir la survenue d'événements de torsades de pointes. Les pilules existant sur le marché contiennent généralement un estrogène, en plus du composé de formule générale (I) ou du progestatif décrit ci-dessus. Il est parfois préférable de supprimer cet estrogène dans le cadre des méthodes et traitements décrits dans la 35 présente demande, afin d'augmenter l'effet protecteur du progestatif et composé de formule (I). 3050113 11 Ainsi, dans ce mode de réalisation, la composition administrée au patient ne contient, en tant que principe actif, que le composé de formule générale (I). Ceci signifie que les autres éléments contenus dans la composition sont des excipients qui n'ont pas d'effet connu ou répertorié sur les récepteurs à la 5 progestérone, aux androgènes ou à l'estradiol, ou d'autre effet connu ou répertorié dans le domaine cardiovasculaire. D'une façon générale, ces excipients n'ont pas effet physiologique connu ou répertorié. En particulier, la composition ne contient aucune autre hormone naturelle ou synthétique présentant un effet connu ou répertorié sur les récepteurs à la progestérone, aux androgènes ou à l'estradiol. 10 Dans un autre mode de réalisation, la composition peut contenir un estrogène (tel que l'éthinylestradiol, estradiol, ou le valérate d'estradiol). Dans ce mode de réalisation, les doses unitaires des compositions contiennent généralement de l'ordre de 15-40 pg d'estrogène, alors qu'elles contiennent entre 50 et 200 pg de composé de formule (I). On peut même envisager des pilules 15 contenant 500 pg à 1mg de noréthistérone avec environ 35 pg d'estrogène (éthinylestradiol). Dans le cadre des traitements décrits dans la présente invention, on pourra aussi utiliser des compositions dans lesquelles les doses d'estrogène sont inférieures à celles mentionnées ci-dessus. 20 Dans le cas d'un traitement d'un événement, en cas notamment d'orage rythmique, on peut donner des pilules déjà existantes, telles que le Norlevo®, dont chaque dose unitaire contient 1,5 mg de lévonorgestrel, dont on peut prendre deux pilules en une ou deux prises. D'une façon générale, la composition selon l'invention peut se présenter 25 sous toute autre forme connue dans l'art. En particulier, elle peut se présenter sous la forme de gélules, de comprimés (pelliculés ou non), de pilules ou de tablettes. Dans un autre mode de réalisation, elle se présente sous la forme d'une composition liquide, telle qu'un sirop. Dans le cas où la composition se présente sous une forme solide, on peut 30 utiliser tout excipient connu dans l'art, tel que le talc (E553b), la cellulose microcristalline, le lactose, l'amidon (en particulier de maïs), le stéarate de magnésium (E572), l'acide stéarique (E570).la cellulose microcristalline. Lorsque la composition se présente sous la forme d'un comprimé pelliculé, ladite pellicule peut être formée de toute substance connue dans l'art, telle que l'hypromellose 35 (E464), l'éthylcellulose, la macrogol, le Talc (E553b), le dioxyde de titane (E171), l'oxyde de fer (E172). 3050113 12 Les compositions pourraient éventuellement être à libération retardée (slow release), même si de telles compositions ne sont pas préférées, du fait du besoin de délivrance rapide du principe actif en cas d'orage rythmique, et du second effet (contraceptif) en cas de traitement au long terme. 5 Dans un autre mode de réalisation, le composé de formule (I) se présente sous une forme adapté à une administration par voie injectable (en particulier intraveineuse). Ce cas est particulièrement adapté lors du traitement d'épisode de torsades de pointes, en cas d'un événement récent ou d'orage rythmique. 10 Dans d'autres modes de réalisation, on peut délivrer les composés par implant sous-cutané. De tels implants sont utilisés en contraception, et contiennent les composés mentionnés ci-dessus. Une fois l'implant mis en place, le composé se diffuse directement dans le sang. Les implants aujourd'hui sur le marché 15 (Nexplanon®) contiennent généralement suffisamment d'hormone pour être efficace pendant trois ans. On peut aussi délivrer les composés mentionnés ci-dessus via des stérilets imprégnés, en particulier le stérilet MIRENA®, inséré dans la cavité utérine où il délivre le lévonorgestrel pendant 5 ans. 20 On peut aussi délivrer les composés via un anneau vaginal imprégné, qui est à remplacer toutes les trois semaines. Les composés décrits ci-dessus peuvent également être délivrés via des compositions topiques (pommades ou crèmes, notamment vaginales). On peut aussi envisager que ces composés soient délivrés par 25 l'intermédiaire d'un patch transdermal. D'une façon générale, il est très préféré que le patient soit de sexe féminin. Toutefois, le composé de formule (I) peut aussi être utilisé chez l'homme, notamment et de préférence lorsqu'on administre un androgène en combinaison 30 avec de composé de formule (I). L'invention se rapporte ainsi à une composition contenant un composé de formule (I) et un androgène (un composé hormonal stéroïdien activant le récepteur NR3C4) pour son utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le 35 traitement ou la prévention de torsades de pointes. 3050113 13 Dans un mode de réalisation préféré, ledit androgène est choisi dans le groupe constitué de la testostérone, la déhydroépiandrostérone, la 04- androstènedione, l'androstérone et la dihydrotestostérone. Une telle thérapie de combinaison peut être utilisée chez l'homme et la 5 femme. La présente invention couvre également l'utilisation d'un composé de formule générale (I) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des torsades de pointes. 10 La présente invention couvre également l'utilisation d'un composé de formule générale (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention (primaire ou secondaire) de survenue d'épisodes de torsades de pointes ou d'apparition de troubles de la repolarisation suggestifs d'un haut risque de torsades de pointes. 15 La présente invention se rapporte également à l'utilisation d'un composé de formule générale (I) pour la préparation d'un contraceptif oral destiné aux femmes présentant un risque de survenue de torsades de pointes ou d'apparition de troubles de la repolarisation suggestifs d'un haut risque de torsades de pointes. La présente invention se rapporte également à l'utilisation d'un composé de 20 formule générale (I) pour la préparation d'un médicament destiné à réduire le QT chez un patient. La présente invention couvre également une méthode de traitement d'un patient ayant présenté un épisode d'une torsade de pointe, ou en orage rythmique, comprenant l'administration d'une quantité adéquate d'un composé de formule (I) 25 au patient. La présente invention couvre également une méthode de prévention (primaire ou secondaire) de survenue d'épisodes de torsades de pointes chez un patient ou d'apparition de troubles de la repolarisation suggestifs d'un haut risque de torsades de pointes, comprenant l'administration d'une quantité adéquate d'un 30 composé de formule (I) au patient. La présente invention couvre également une méthode pour réduire le QT chez un patient, comprenant l'administration d'une quantité adéquate d'un composé de formule (I) au patient. 35 3050113 14 BREVES DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1: caractéristiques des patients ayant reçu du sotalol, et de leur mode de contraception. H3 représente la valeur 3 heures après administration de sotalol. Statistiques: ns représente p>0,1. Différents tests (Chi2 test avec trend, One-way 5 ANOVA avec post-test de Turkey ou Kruskal-Wallis avec post-test de Dunn) ont été utilisés. Les données quantitatives sont présentées en tant que moyenne ± écart type ou médiane avec écart interquartile. *(pas d'hormones vs drospirénone), **(lévonorgestrel vs drospirénone), # (désogestrel vs gestodene), § (lévonorgestrel vs pas d'hormones), t(gestodene vs 10 pas d'hormione). La valeur PC1 est obtenue par l'analyse par composantes principales des variables QTc (%), ATpTe (%) et ATAmp (%) et reflète quantitativement l'inhibition d'Ikr obtenue 3 heures après la prise de sotalol. Figure 2 : Valeur PC1 trois heures après administration de 80mg de sotalol en 15 fonction du type de pillules. Les statistiques (valeurs significatives) ont été obtenues par un test de Kruskal-Wallis avec post test de Dunn. Significativité avec seuil : p REVENDICATIONS1. Composé de formule générale (I) R4 dans laquelle - R1 est choisi parmi H, CH3, CH2-CH3, CH=CH2, CECH - R2 est choisi parmi CH3, CH2-CH3, CH=CH2, CECH - -R3 est choisi parmi -H, -CH3, =CH2 (la liaison entre le carbone du cycle et R3 étant alors une liaison double), ECH (la liaison entre le carbone du cycle et R3 étant alors une liaison triple) - -R4 est choisi parmi -H, -OH et =0 (la liaison entre le carbone du cycle et R4 étant alors une liaison double) pour son utilisation pour le traitement des torsades de pointes. 2. Composé de formule générale (I) pour son utilisation pour la prévention de survenue d'épisodes de torsades de pointes. 3. Composé de formule générale (I) pour son utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en qu'il se présente sous une forme adapté à une administration par voie orale. 4. Composé de formule générale (I) pour son utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en qu'il se présente sous une forme adapté à une administration par voie injectable. Composé de formule générale (I) pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le patient est de sexe féminin. 3050113 25 6. Composé pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué du lévonorgestrel, de la noréthistérone, du désogestrel, de l'étonogestrel et de la 19 nortestostérone. 5 7. Composition contenant un composé de formule générale (I) et un androgène. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que ledit 10 androgène est choisi dans le groupe_ constitué de la testostérone, la déhydroépiandrostérone, la 04-androstènedione, l'androstérone et la di hydrotestostérone. 15