Brevet FR3057772A1 — publié le 20180427

DERIVES D'ACIDES QUINIQUES POLYSUBSTITUES ET LEURS UTILISATIONS DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne des dérivés esters d'acides quiniques polysubstitués, abrégés en « QPS », ainsi que leur procédé de préparation, leur utilisation en tant que médicament, notamment pour la prévention et/ou le traitement des maladies neurodégénératives, notamment de la maladie d'Alzheimer, et les compositions pharmaceutiques ou nutraceutiques les contenant. ART ANTERIEUR Des compositions comprenant des acides quiniques substitués, et en particulier des acides dicaféoylquiniques, ont été citées pour la prévention ou le traitement de maladies associées à la sénescence, notamment pour la maladie d'Alzheimer (WO 2015/044 649). Les inventeurs ont mis en évidence que de nouveaux dérivés esters de QPS, et notamment des dérivés ester d'acides polycaféoylquiniques, abrégés en « PCQ », ont non seulement des propriétés neuroprotectrices, et notamment des capacités dans la prévention et/ou le traitement des maladies neurodégénératives, en particulier de la maladie d'Alzheimer, mais que celles-ci sont significativement supérieures aux propriétés décrites pour les différents isomères d'acide dicaféoylquinique. RESUME DE L'INVENTION D'une manière surprenante, les inventeurs ont montré que certains dérivés esters de QPS présentent des effets neuroprotecteurs tout à fait remarquables et présentent donc un intérêt dans la prévention et/ou le traitement des maladies neurodégénératives, en particulier de la maladie d'Alzheimer. Dans un premier aspect, la présente invention est relative à des composés de formule générale (IA) : 3057772 0Q4 (IA) dans laquelle R représente un groupe alkyle en C2-Cp linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique 5 ramifié, saturé ou insaturé, ledit groupe pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : - ORS, NR1R2, - NO2, -CORS, -COORi, -CF3, -CRiF2, -CR1R2F, =0, -CN, halogène, -SRI., -SO2Ri, aryle, dans lequel - p est un entier naturel compris entre 3 et 18, 10 -Ri et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, - soit un substituant choisi dans le groupe comprenant : -H, -OH, -NH2, - NO2, -COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, -SO2H, - soit un groupe alkyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique 15 ramifié, saturé ou insaturé, pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : -H, - OH, - NH2, -NO2, - COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, - SO2H, et Ql, Q3, Q4 et Q5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical choisi dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène et un groupe 20 caféoyle, maloyle, caféoylmaloyle ou maloylcaféoyle, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux ne soit pas un atome d'hydrogène, leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables, pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative, notamment la maladie d'Alzheimer. 25 Selon un deuxième aspect, la présente invention est relative à des composés de formule générale (IA), 3057772 3 dans laquelle R représente un groupe alkyle en C2-Cp linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, ledit groupe pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant -ORS, -NR1R2, NO2, -CORS, -COORi, -CF3, -CRiF2, -CR1R2F, =0, - CN, halogène, -SRS, -SO2Ri, 5 aryle, dans lequel p est un entier naturel compris entre 3 et 18, Ri et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, - soit un substituant choisi dans le groupe comprenant : -H, -OH, -NH2, 10 - NO2, -COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, -SO2H, - soit un groupe alkyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : -H, - OH, -NH2, -NO2, COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, -SO2H, 15 et Ql, Q3, Q4 et Q5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical choisi dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène et un groupe caféoyle, maloyle, caféoylmaloyle ou maloylcaféoyle, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux ne soit pas un atome d'hydrogène, à l'exception des composés suivants : 20 - Les composés de formule générale (IB) HO HO R6 012',' R5 O -R4 R3 O (IB) dans laquelle : R3 est un alkoxyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, en particulier un groupe éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n- 25 pentoxy, isopentoxy et n-hexoxy, R4, R5 et R6 sont chacun indépendamment choisis parmi : un groupe - OH et un groupe représenté par la formule (X) suivante : 3057772 4 (X) dans laquelle R7 représente un groupe -OH et n est un nombre entier compris entre 1 et 5, avec au moins un parmi R4, R5 ou R6 répondant à ladite formule (X), 10 - 1-(2-hydroxypropoxy)propan-2-yl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyI)-1-oxo2-propen-1-yl]oxy]-1, 4-dihydroxy-(1S,3R,4S,5R) - 1-(1-hydroxypropan-2-yloxy)propan-2-yl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyI)-1-oxo- 15 2-propen-1-yl]oxy]-1,4-dihydroxy-(1S,3R,4S,5R) - 2-(1-hydroxypropan-2-yloxy)propyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyI)-1-oxo2-propen-1-yl]oxy]-1, 4-dihydroxy-(1S,3R,4S,5R) - 2-(2-hydroxypropoxy)propyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 20 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyI)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4- dihydroxy-(1S,3R,4S,5R) - L'éthyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy(15,3R,4R,5R) 25 - Le propyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy(15,3R,4R,5R) - Le 1-methylethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3- (3,4-dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy- 30 (15,3R,4R,5R) - Le butyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy(15,3R,4R,5R) 3057772 5 - Le butyl ester d'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy(1R,35,45,5S) - L'octyl ester d'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- 5 dihydroxyphenyI)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy- (15,3R,4R,5R) - L'anhydride acétique (15,3R,4R,5R) de l'acide cyclohexanecarboxylique 3-[[3-(3,4-dihydroxyphényI)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5- trihydroxy-(15,3R,4R,5R) 10 - Le dodecyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy(15,3R,4R,5R) - Le 2-ethylhexyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy- 15 (15,3R,4R,5R) - Le 2-methylhexyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique 3-[[3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy(15,3R,4R,5R) - L'hexadécyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique 3-[[(2E)-3-(3,4- 20 dihydroxyphenyI)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy- (15,3R,4R,5R) - L'octadécyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique 3-[[3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy(15,3R,4R,5R) 25 - L'eicosyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy(15,3R,4R,5R) - Le 2,3-butadien-1-yl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)- 3-[4-(2,3-butadien-1-yloxy)-3-hydroxypheny1]-1-oxo-2-propen-1- 30 yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy-(15,3R,4R,5R) - Le phenylmethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propenyl]oxy]-1,4,5-trihydroxy-(15,3R,4R,5R) 3057772 6 - Le (2E)-3,7-dimethy1-2,6-octadien-1-y1 ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3-(3,4-dihydroxypheny1)-1-oxo-2- propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy-(1R,35,45,5R) - Le 2-chloroethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 1,3,4- 5 trihydroxy-5-[[(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyI)-1-oxo-2-propen-1- yl]oxy]-(1R,3R,45,5R) - L'éthyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,4-bis[[(2E)-3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,5-dihydroxy- 15,3R,4R,5R) - L'ethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4- 10 dihydroxyphenyI)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4-dihydroxy- (10,3R,40,5R) - L'ethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,4-bis[[(2E)-3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,5-dihydroxy(1R,3R,45,5R) 15 - L'anhydride de l'acide cyclohexanecarboxylique 3-[[3-(3,4- dihydroxyphény1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy- et de l'acide 3-(4-hydroxyphenyl)-2-propenoique (1.5,3R,4R,5R)- - Le butyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4-dihydroxy- 20 (1S,3R,4S,5R) - Le butyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,4-bis[[(2E)-3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,5-dihydroxy(1R,35,45,5S) - Le propyl ester d'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[3-(3,4- 25 dihydroxyphenyI)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4-dihydroxy- (1S,3R,4S,5R) - (2E,2'E)-((1R,2S,3R,5S)-2,5-dihydroxy-5-((3- hydroxypropoxy)carbonypcyclohexane-1,3-diy1)bis(3-(3,4- dihydroxyphenyl)acrylate) 30 leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables. Selon un troisième aspect, l'invention est relative à des composés selon l'invention destinés à être utilisés comme médicament, notamment pour la 3057772 7 prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative, en particulier la maladie d'Alzheimer. Selon un quatrième aspect, l'invention est relative à une composition 5 pharmaceutique comprenant au moins un composé, ou un mélange de composés, selon l'invention, plus particulièrement à une telle composition pharmaceutique pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative, en particulier la maladie d'Alzheimer. L'invention est également relative à une composition nutraceutique comprenant une 10 quantité efficace d'au moins un composé selon l'invention. DESCRIPTION DES FIGURES Les Figures 1A à 1D montrent la survie, en pourcentage de neurones vivants par rapport au contrôle, de neurones corticaux primaires intoxiqués pendant 15 24h par le peptide de A131-42 ajouté à une concentration finale de 20 pM, en présence respectivement de l'acide 3,5 di-caféoylquinique (Fig. 1A), de l'éthyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique (Fig. 1B), de 2-hydroxy-propyl ester d'acide 3,5 di-caféoylquinique (2-HPE DCQ) (Fig. 1C) ou de 2-hydroxy hexyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique (2-HHE DCQ) (Fig. 1D) à des 20 concentrations variant de 10 nM à 10 pM conformément à l'exemple 2. Les Figures 2A à 2D montrent la croissance du réseau de neurites intoxiqués pendant 24h par le peptide de A131-42 ajouté à une concentration finale de 20 pM, en présence respectivement d'acide 3,5 dicaféoylquinique (Fig. 2A), d'éthyl 25 ester de DCQ (Fig. 2B), de 2-HPE DCQ (Fig. 2C) ou de 2-HHE DCQ (Fig. 2D) à des concentrations variant de 10 nM à 10 pM conformément à l'exemple 2. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Dans un premier aspect, la présente invention est relative à des composés de 30 formule générale (IA) : 3057772 0Q4 (IA) dans laquelle R représente un groupe alkyle en C2-Cp linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique 5 ramifié, saturé ou insaturé, ledit groupe pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : -ORS, - NR1R2, -NO2, -CORS, -COORi, -CF3, -CRiF2, -CR1R2F, =0, -CN, halogène, -SRI., -SO2Ri, aryle , dans lequel - p est un entier naturel compris entre 3 et 18, 10 - Ri et R2 sont identiques ou différents et représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre - soit un substituant choisi dans le groupe comprenant : -H, -OH, NH2, - NO2, -COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, - SO2H, 15 - soit un groupe alkyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : -H, - OH, -NH2, -NO2, - COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, -SO2H, et 20 Ql, Q3, Q4 et Q5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical choisi dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène et un groupe caféoyle, maloyle, caféoylmaloyle ou maloylcaféoyle, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux ne soit pas un atome d'hydrogène, leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables, pour leur 25 utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative, notamment la maladie d'Alzheimer. 3057772 9 Les composés de formule générale (IA) peuvent être utilisés seuls ou sous forme d'un mélange de composés de formule (IA). Par « groupe alkyle en C2-Cp », on entend, au sens de la présente invention, 5 une chaîne hydrocarbonée monovalente saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, cyclique ou cyclique ramifiée, comportant de 2 à p atomes de carbone, p étant un entier naturel compris entre 3 et 18. Conformément à l'invention, R représente de préférence une chaîne 10 hydrocarbonée monovalente saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, cyclique ou cyclique ramifiée de 2 à 18 atomes de carbones, de préférence de 2 à 17 atomes de carbone, et plus préférentiellement de 2 à 16 atomes de carbone, de 2 à 15 atomes de carbone, de 2 à 14 atomes de carbone, de 2 à 13 atomes de carbone, de 2 à 12 atomes de carbone, de 2 à 11 atomes de carbone, de 2 à 10 15 atomes de carbone, de 2 à 9 atomes de carbone, de 2 à 8 atomes de carbone, de 2 à 7 atomes de carbone, de préférence de 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, et en particulier de 2, 5 ou 6 atomes de carbone. A titre d'exemple et de façon non exhaustive, on peut citer les groupes éthyle, 20 n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobuyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, géranyle, farnésyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclohexyle, éthylényle, propylényle, butylényle, cyclopropènyle, cyclobutènyle, cylcopentènyle, cyclohexènyle, cycloheptènyle, cyclohexa-1,3- 25 diènyle, cyclohexa-1,4-diènyle, cyclohexa-1,5-diènyle, lesdits groupes pouvant être linéaires ou ramifiés. Dans un mode de réalisation préférée de l'invention, les groupes alkyles sont linéaires. 30 Par « groupe aryle », on entend un cycle aromatique en C6, pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : -H, -OH, -NH2, -NO2, -COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, - SO2H. 3057772 10 Par « groupe caféoyle », on entend un radical de formule (II), issu de l'acide caféique : OH OH 5 (II) Par « groupe maloyle », on entend un radical de formule (IIIa) ou (IIIb), issu de l'acide malique : OH O OH (IIIb) 10 Par « groupe caféoylmaloyle », on entend un radical de formule (IVa) ou (IVb) : OH o 'ss'-'0H 0 0 O (IVb) OH OH Par « groupe maloylcaféoyle », on entend un radical de formule (Va), (Vb), (Vc) ou (Vd) : OH 3057772 11 OH O OH (Va) (Vb) OH (Vc) (Vd) Par « acide quinique polysubstitué », abrégé en « QPS » dans toute la présente description, on entend un mono, di, tri ou tetra ester composé d'une molécule 5 d'acide quinique dont une, deux, trois ou les quatre fonctions alcools ont été estérifiées par un acide caféique, un acide malique, ou un mélange d'acide caféique et d'acide malique. Les QPS sont donc des acides de formule générale (VI) : 0Q4 (VI), 10 dans laquelle Ql, Q3, Q4 et Q5 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe caféoyle, maloyle, caféoylmaloyle ou maloylcaféoyle, tels qu'ils ont été définis précédemment, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux ne soit pas un atome d'hydrogène. 15 Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, QPS est un acide polycaféoylquinique, abrégé en « PCQ » dans toute la présente description, 3057772 12 correspondant à un mono, di, tri ou tetra ester composé d'une molécule d'acide quinique dont une, deux, trois ou quatre fonctions alcools ont été estérifiées par un acide caféique. Les PCQ sont donc des acides de formule générale (VI) telle que définie ci-dessus dans laquelle Qi, Q3, Q4 et Q5 représentent, 5 indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe caféoyle, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux ne soit pas un atome d'hydrogène. Les différents isomères de QPS font partie de l'invention. On peut citer à titre 10 d'exemple les isomères de PCQ qui sont des acides de formule générale (VI), avec Ql, Q3, Q4 et Q5 choisis indépendamment les uns des autres parmi l'atome d'hydrogène et un radical caféoyle, sous réserve que l'un au moins des Qi, Q3, Q4 et Q5 ne soit pas un atome d'hydrogène. Des isomères de PCQ ou de QPS sont donnés dans les Tableaux 1 à 4 ci-dessous. Nom de l'acide QI. Q3 Q4 Q5 Acide 1- caféoylquinique Caféoyle H H H Acide 3- caféoylquinique H Caféoyle H H Acide 4- caféoylquinique H H Caféoyle H Acide 5- caféoylquinique H H H Caféoyle 15 Tableau 1. Exemples de structure de PCQ dont trois des radicaux Qi, Q3, Q4 et Q5 représentent un atome d'hydrogène Nom de l'acide Q1 Q3 Q4 Q5 1,3- dicaféoylquinique (1,3-DCQ) Caféoyle Caféoyle H H 1,4- dicaféoylquinique (1,4-DCQ) Caféoyle H Caféoyle H 1,5- dicaféoylquinique (1,5-DCQ) Caféoyle H H Caféoyle 3,4- dicaféoylquinique (3,4-DCQ) H Caféoyle Caféoyle H (= acide isochlorogénique B) 3,5- dicaféoylquinique (3,5-DCQ) H Caféoyle H Caféoyle (= acide isochlorogénique A) 4,5- dicaféoylquinique (4,5-DCQ) H H Caféoyle Caféoyle (= acide isochlorogénique C) Tableau 2. Exemples de structure de PCQ dont deux des radicaux Qi, Q3, Q4 et Q5 représentent un atome d'hydrogène. 20 3057772 13 Nom de l'acide Q1 Q3 Q4 Q5 Acide 1,3,4- tricaféoylquinique Caféoyle Caféoyle Caféoyle H (1,3,4-TCQ) Acide 1,3,5- tricaféoylquinique Caféoyle Caféoyle H Caféoyle (1,3,5-TCQ) Acide 1,4,5- tricaféoylquinique (1,4,5-TCQ) Caféoyle H Caféoyle Caféoyle Acide 3,4,5- tricaféoylquinique H Caféoyle Caféoyle Caféoyle (3,4,5-TCQ) Acide 1- (2- caféoylmaloyl)-(3,5- Caféoyl Caféoyle H Caféoyle dicaféoyl)quinique maloyle Acide 1- maloy1-(3,4,5- Maloyle Caféoyle Caféoyle Caféoyle tricaféoyl)quinique Tableau 3. Exemples de structure de QPS dont au plus un des radicaux Qi, Q3, Q4 et Q5 représente un atome d'hydrogène. Nom de l'acide Q1 Q3 Q4 Q5 Acide 1,3,4,5- tétracaféoylquinique Caféoyle Caféoyle Caféoyle Caféoyle (TétraCQ) Acide 1- (2- caféoylmaloyI)-(3,4,5- Caféoylmaloyle Caféoyle Caféoyle Caféoyle tricaféoyl)quinique Tableau 4. Exemple de structure de QPS dont aucun 5 des radicaux Qi, Q3, Q4 et Q5 ne représente un atome d'hydrogène. Dans la présente invention, on désigne par « pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptable » tout ingrédient qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique ou nutraceutique, qui est généralement sûr, 10 non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire ou chez l'Homme. On désigne par « sels pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables » d'un composé, des sels qui sont pharmaceutiquement ou 15 nutraceutiquement acceptables, comme défini ci-dessus, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : 3057772 14 (1) les hydrates et les solvates, (2) les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables formés avec des acides inorganiques pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide 5 bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, 10 l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, 15 l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires, ou (3) les sels d'addition de base pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion 20 de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit coordonné avec une base organique ou inorganique pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptable. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde 25 d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Dans le cadre de la présente invention, on entend par « maladie neurodégénérative » une maladie impliquant principalement une détérioration 30 du fonctionnement, et éventuellement la mort, des cellules nerveuses, et en particulier des neurones. Ces maladies induisent des troubles d'ordre cognitivocomportemental, sensoriel et moteur. 3057772 15 Selon un aspect particulier, ladite maladie neurodégénérative est choisie parmi : la maladie d'Alzheimer, l'ataxie spinocérébelleuse, l'atrophie multisystématisée, la maladie d'Alexander, la maladie d'Alpers, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la 5 myofasciite à macrophages, la paralysie supranucléaire progressive, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique. Dans le cadre de la présente invention, une maladie neurodégénérative peut être une maladie neurodégénérative due au stress oxydatif. C'est le cas 10 notamment de la maladie d'Alzheimer. On entend par « maladie d'Alzheimer » (MA) une maladie affectant principalement les personnes de plus de 65 ans, souffrant de différents symptômes cliniques tels que le déclin progressif de la mémoire, de la pensée, 15 du langage et de la capacité d'apprentissage. Le rôle toxique du peptide 13- amyloïde (A13) est maintenant passé de fibrilles A13 insolubles à des plus petits agrégats solubles d'oligomères de A13. Il a été prouvé que des oligomères solubles de A13 isolé de cortex de patients 20 présentant la maladie d'Alzheimer induisent directement l'hyperphosphorylation de la protéine Tau (T) et la dégénérescence des neurites (Jin M, Shepardson N, Yang T, Chen G, Walsh D, Selkoe DJ. Soluble amyloid betaprotein dimers isolated from Alzheimer cortex directly induce Tau hyperphosphorylation and neuritic degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 25 Apr 5;108(14):5819-24). Ainsi, toutes les substances ayant une propriété réductrice de la neurotoxicité du peptide A@ peuvent être utiles en tant que nouvel agent thérapeutique pour le traitement ou la prévention de la maladie d'Alzheimer. 30 Selon un aspect particulier, la présente invention a pour objet des composés dérivés esters de PCQ, de formule générale (IA) telle que définie ci-dessus, dans laquelle Ql, Q3, Q4 et Q5 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe caféoyle, sous réserve qu'au moins un de ces 3057772 16 radicaux ne soit pas un atome d'hydrogène, pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative. Plus particulièrement, un composé pour son utilisation dans la prévention et/ou 5 le traitement d'une maladie neurodégénérative selon l'invention est caractérisé en ce que deux quelconques des radicaux Qi, Q3, Q4 et Q5 représentent un groupe caféoyle, et les deux autres radicaux représentent un atome d'hydrogène. 10 Selon un aspect particulier, les composés pour leur utilisation selon l'invention sont caractérisés en ce que Qi représente un atome d'hydrogène, et plus particulièrement en ce que Qi et Q4 représentent chacun un atome d'hydrogène. Selon un autre aspect particulier, les composés pour leur utilisation selon 15 l'invention sont caractérisés en ce que R est un groupe alkyle en C2-C15, avantageusement un groupe alkyle en C2-C12, plus avantageusement un groupe alkyle en C2-C6, et encore plus avantageusement un groupe alkyle en C2, C5 ou C6, lesdits groupes pouvant être substitués comme mentionné précédemment. 20 Selon un aspect plus particulier, les composés pour leur utilisation selon l'invention sont caractérisés en ce que Qi et Q4 représentent un atome d'hydrogène, Q3 et Q5 représentent un groupe caféoyle et R est un groupe alkyle en C2-C6 substitué par un groupe -OH, notamment R est un groupe 2-hydroxypentyle ou un groupe 2-hydroxy-hexyle. 25 Parmi les composés de formule (IA) pour leur utilisation selon la présente invention, on peut citer les dérivés esters de : - L'acide 3-caféoylquinique (Q1=Q4=Q5=H et Q3= radical caféoyle) - L'acide 5-caféoylquinique (Q1=Q3=Q4=H et Q5= radical caféoyle) 30 - L'acide 1,3-dicaféoylquinique(Q4=Q5=H et Qi=Q3= radical caféoyle) - L'acide 1,4-dicaféoylquinique (Q3=Q5=H et Qi=Q4= radical caféoyle) - L'acide 1,5- dicaféoylquinique (Q3=Q4=H et Qi=Q5= radical caféoyle) - L'acide 3,4- dicaféoylquinique (Q1=Q5=H et Q3=Q4= radical caféoyle) - L'acide 3,5- dicaféoylquinique (Q1=Q4=H et Q3=Q5= radical caféoyle) 3057772 17 - L'acide 4,5- dicaféoylquinique (Q1=Q3=H et Q4=Q5= radical caféoyle) - L'acide 1,3,4- tricaféoylquinique (Q5=H et Qi=Q3=Q4 = radical caféoyle) - L'acide 1,3,5- tricaféoylquinique (Q4=H et Qi=Q3=Q5= radical caféoyle) - L'acide 1,4,5- tricaféoylquinique (Q3=H et et Qi=Q4=Q5=radical caféoyle) 5 - L'acide 3,4,5- tricaféoylquinique (Q1=H et et Q3=Q4=Q5= radical caféoyle) et L'acide 1,3,4,5- tétracaféoylquinique et Qi=Q3=Q4=Q5= radical caféoyle) En particulier, parmi les composés de formule (IA) avantageux pour leur 10 utilisation selon la présente invention, on peut citer les dérivés esters de : - L'acide 1,3- dicaféoylquinique; - L'acide 1,4- dicaféoylquinique; - L'acide 1,5- dicaféoylquinique; - L'acide 3,4- dicaféoylquinique; 15 - L'acide 3,5- dicaféoylquinique; et - L'acide 4,5- dicaféoylquinique. Les composés de formule générale (IA) pour leur utilisation selon l'invention particulièrement avantageux sont ceux caractérisés en ce que Qi et Q4 20 représentent un atome d'hydrogène et Q3 et Q5 représentent un groupe caféoyle, correspondant ainsi aux dérivés esters de l'acide 3,5-dicaféoylquinique (3,5-DCQ). Parmi les composés avantageux pour leur utilisation selon la présente invention, 25 on peut citer les dérivés esters suivants : - L'éthyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique (éthyl ester de DCQ), de formule VII suivante : HO 30 - Le 2-hydroxy-pentyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique (2-HPE-DCQ), de formule VIII suivante : 3057772 et - Le 2-hydroxy-hexyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique (2-HHE-DCQ), de 5 formule IX suivante : Selon un aspect plus particulier, l'invention a pour objet des composés 10 caractérisés en ce que QI. et Q4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et en ce que R est un groupe alkyle en C2-C15, avantageusement un groupe alkyle en C2-C6, leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables, pour leur utilisation pour la prévention et/ou le traitement de la maladie d'Alzheimer. 15 Selon un autre aspect plus particulier, l'invention a pour objet des composés caractérisés en ce que QI. et Q4 représentent chacun un atome d'hydrogène, Q3 et Q5 représentent chacun un groupe caféoyle, et en ce que R est un groupe alkyle en C2-C6, éventuellement substitué par un groupe -OH, notamment R est 20 un groupe 2-hydroxy-pentyle ou un groupe 2-hydroxy-hexyle, leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables, pour leur utilisation pour la prévention et/ou le traitement de la maladie d'Alzheimer. 25 De manière particulièrement préférée, l'invention a pour objet un composé choisi parmi : l'éthyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique, le 2-hydroxy-pentyl OH 0 )\/\ HO,, 18 O OH OH OH (VIII) HO OH OH 0 10 HO, O OH OH OH (IX) HO OH 3057772 19 ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique et le 2-hydroxy-hexyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique, pour son utilisation pour la prévention et/ou le traitement de la maladie d'Alzheimer. 5 Selon un deuxième aspect, l'invention a pour objet des composés de formule générale (IA) 0Q4 (IA), dans laquelle 10 R représente un groupe alkyle en C2-Cp linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, pouvant être substitué par un ou plusieurs des groupes ci-après : -NR1R2, -NO2, -CORS, -COORi, -CF3, =0, -CN, halogène, -SRI., -502R1, aryle, dans lequel - p est un entier naturel compris entre 3 et 18, 15 -Ri et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre - soit un substituant choisi dans le groupe comprenant : -H, -OH, - NH2, - NO2, -COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, -502H, - soit un groupe alkyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique 20 ramifié, saturé ou insaturé, pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : -H, - OH, -NH2, -NO2, - COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, -502H, et Ql, Q3, Q4 et Q5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical choisi dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène, un groupe caféoyle, 25 maloyle, caféoylmaloyle ou maloylcaféoyle, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux ne soit pas un atome d'hydrogène, à l'exception des composés suivants : 3057772 O 20 - Les composés de formule générale (IB) HO HO - dans laquelle : R6 R5 O ,R4 R3 (IB) R3 est un alkoxyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, en particulier un groupe 5 éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n- pentoxy, isopentoxy et n-hexoxy, R4, R5 et R6 sont chacun indépendamment choisis parmi : un groupe - OH et un groupe représenté par la formule (X) suivante : ( 10 (X) 0 15 dans laquelle R7 représente un groupe -OH et n est un nombre entier compris entre 1 et 5, avec au moins un parmi R4, R5 ou R6 répondant à ladite formule (X), - 1-(2-hydroxypropoxy)propan-2-yl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyI)-1-oxo- 20 2-propen-1-yl]oxy]-1,4-dihydroxy-(1S,3R,4S,5R) - 1-(1-hydroxypropan-2-yloxy)propan-2-yl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyI)-1-oxo2-propen-1-yl]oxy]-1, 4-dihydroxy-(1S,3R,4S,5R) - 2-(1-hydroxypropan-2-yloxy)propyl ester de l'acide 25 cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyI)-1-oxo- 2-propen-1-yl]oxy]-1,4-dihydroxy-(1S,3R,4S,5R) - 2-(2-hydroxypropoxy)propyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyI)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4- dihydroxy-(1S,3R,4S,5R) 3057772 21 - L'éthyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy(15,3R,4R,5R) - Le propyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3-(3,4- 5 dihydroxyphenyI)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy- (15,3R,4R,5R) - Le 1-methylethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3- (3,4-dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy(15,3R,4R, 5R) 10 - Le butyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy(15,3R,4R,5R) - Le butyl ester d'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy- 15 (1R,35,45,5S) - L'octyl ester d'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy(15,3R,4R,5R) L'anhydride acétique (15,3R,4R,5R) de l'acide cyclohexanecarboxylique 3-[[3-(3,4-dihydroxyphényI)-1-oxo-2-propen- 20 1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy-(15,3R,4R,5R) - Le dodecyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy(15,3R,4R,5R) - Le 2-ethylhexyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- 25 dihydroxyphenyI)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy- (15,3R,4R,5R) - Le 2-methylhexyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique 3-[[3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy(15,3R,4R,5R) 30 - L'hexadecyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique 3-[[(2E)-3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy(15,3R,4R,5R) 3057772 22 - L'octadecyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique 3-[[3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy(15,3R,4R,5R) - L'eicosyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3- [[ 3-( 3,4- 5 dihydroxyphenyI)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy- (15,3R,4R,5R) - Le 2,3-butadien-1-yl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)- 3-[4-(2,3-butadien-1-yloxy)-3-hydroxypheny1]-1-oxo-2-propen-1- yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy-(15,3R,4R,5R) 10 - Le phenylmethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propenyl]oxy]-1,4,5-trihydroxy-(15,3R,4R,5R) - Le (2E)-3,7-dimethyl-2,6-octadien-1-yl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3-(3,4-dihydroxypheny1)-1-oxo-2- propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy-(1R,35,45,5R) 15 - Le 2-chloroethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 1,3,4- trihydroxy-5-[[(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyI)-1-oxo-2-propen-1- yl]oxy]-(1R,3R,45,5R) - L'éthyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,4-bis[[(2E)-3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,5-dihydroxy- 15,3R,4R,5R) 20 - L'ethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4-dihydroxy(10,3R,40,5R) - L'ethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,4-bis[[(2E)-3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,5-dihydroxy- 25 (1R,3R,45,5R) - L'anhydride de l'acide cyclohexanecarboxylique 3-[[3-(3,4- dihydroxyphény1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy- et de l'acide 3-(4-hydroxyphenyl)-2-propenoique (15,3R,4R,5R)- - Le butyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4- 30 dihydroxyphenyI)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4-dihydroxy- (1S,3R,4S,5R) - Le butyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,4-bis[[(2E)-3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,5-dihydroxy(1R,35,45,5S) 3057772 23 - Le propyl ester d'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4-dihydroxy(15,3R,45,5R) - (2E,2'E)-((1R,25,3R,55)-2,5-dihydroxy-5-((3- 5 hydroxypropoxy)carbonypcyclohexane-1,3-diy1)bis(3-(3,4- dihydroxyphenyl)acrylate) leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables. 10 Selon un mode avantageux de l'invention, dans les composés de formule (IA) deux quelconques des radicaux QI., Q3, Q4 et Q5 représentent un groupe caféoyle, et les deux autres radicaux représentent un atome d'hydrogène. Selon un mode encore plus avantageux de réalisation de l'invention, dans les 15 composés de formule (IA) QI. représente un atome d'hydrogène, et plus particulièrement QI. et Q4 représentent chacun un atome d'hydrogène. Selon un autre mode encore plus avantageux de réalisation de l'invention, dans les composés de formule (IA) QI., Q3, Q4 et Q5 représentent chacun, 20 indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe caféoyle, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux ne soit pas un atome d'hydrogène. Selon un autre aspect particulier, un composé selon l'invention est caractérisé en ce que R est un groupe alkyle en C2-C15, avantageusement un groupe alkyle 25 en C2-C12, plus avantageusement un groupe alkyle en C2-C6, et encore plus avantageusement un groupe alkyle en C2, C5 OU C6. Selon un aspect plus particulier, un composé selon l'invention est caractérisé en ce que QI. et Q4 représentent un atome d'hydrogène, Q3 et Q5 représentent un 30 groupe caféoyle et R est un groupe alkyle en C2-C6 substitué par un groupe -OH, et notamment R est un groupe 2-hydroxypentyle ou un groupe 2-hydroxyhexyle. Parmi les composés avantageux selon la présente invention, on peut citer les dérivés esters suivants : 3057772 24 - Le 2-hydroxy-pentyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique (2-HPE-DCQ), de formule VIII,et - Le 2-hydroxy-hexyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique (2-HHE-DCQ), de formule IX. 5 Les composés de formule générale (IA) selon l'invention sont préparés par la mise en oeuvre d'un procédé d'estérification d'une fonction acide avec un alcool approprié selon les méthodes connues de l'homme du métier. Ledit procédé comprend de préférence une étape durant laquelle un acide quinique 10 polysubstitué (QPS) réagit avec un alcool de formule R-OH. Selon ce procédé, ledit QPS est un PCQ, avantageusement choisi parmi l'acide 3-caféoylquinique, le 3,5-DCQ, le 3,4-DCQ, le 4,5-DCQ, le 3,4,5-TCQ et le TétraCQ, avantageusement le PCQ est le 3,5-DCQ, le 3,4-DCQ, le 4,5-DCQ, plus 15 avantageusement le PCQ est le 3,5-DCQ. Les inventeurs ont développé un procédé de préparation des dérivés ester de QPS en une étape par hémisynthèse à partir d'un QPS particulier permettant l'obtention de dérivés esters de ce QPS sous la forme d'un seul régioisomère. 20 Ce procédé de préparation utilisé correspond à la réaction d'estérification décrite dans l'article de Hanessian et al. (2001) (Stephen Hanessian, Hoan K Huynh, Gurijala V Reddy, Rudolph O Duthaler, Andreas Katopodis, Markus B Streiff, Willy Kinzy, Reinhold Oehrlein. Synthesis of Gal determinant epitopes, their glycomimetic variants, and trimeric clusters-relevance to tumor associated 25 antigens and to discordant xenografts. Tetrahedron, 16 April 2001, Volume 57, Issue 16, Pages 3281-3290). L'alcool est choisi parmi les alcools de formule R-OH, dans laquelle R représente un groupe alkyle en C2-Cp linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé 30 ou insaturé, où p est un entier naturel compris entre 3 et 18, ledit groupe pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : -NR1R2, -NO2, -CORS, -COORi, -CF3, -CR1R2F, =0, - CN, halogène, -SRI., -SO2Ri, aryle, où Ri et R2 sont identiques ou différents et représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un groupe alkyle en 3057772 25 C2-C6 linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : -H, -OH, -NH2, -NO2, - COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN halogène, -SH, -SO2H, soit un substituant choisi dans le groupe comprenant : - 5 H, -OH, -NH2, -NO2, -COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, -SO2H. Plus particulièrement, l'alcool est choisi parmi les alcools de formule R-OH, dans laquelle R représente un groupe alkyle en C2-C15, avantageusement un groupe alkyle en C2-C12, plus avantageusement un groupe alkyle en C2-C6, et encore plus 10 avantageusement un groupe alkyle en C2, C5 OU C6. Encore plus particulièrement, l'alcool est choisi parmi les alcools de formule R-OH, dans laquelle R est un groupe alkyle en C2-C6 substitué par un groupe -OH, et notamment R est un groupe 2-hydroxy-pentyle ou un groupe 2-hydroxy15 hexyle. De manière encore plus préférée, l'alcool est choisi parmi : l'éthanol, le 2- hydroxy-pentan-1-ol et le 2-hydroxy-hexan-1-ol. 20 Dans un mode de réalisation de l'invention, l'étape du procédé durant laquelle un QPS, avantageusement un PCQ, plus avantageusement le 3,5-DCQ réagit avec un composé alcool de formule R-OH est éventuellement précédée d'une étape d'activation du groupe carboxyle d'un QPS, notamment du PCQ, et plus particulièrement le 3,5-DCQ, notamment par un agent d'activation des groupes 25 carboxyles, tel que le 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide en combinaison avec l'hydrate 1-hydroxybenzotriazole. Par « agent d'activation du groupe carboxyle », on entend selon la présente invention tout réactif ou combinaison de réactifs permettant d'activer la fonction 30 acide carboxylique pour permettre son couplage avec un nucléophile dans des conditions réactionnelles douces. A titre d'exemple et de façon non exhaustive, on peut citer les agents d'activation de la famille des carbodiimides comme le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le diisopropylcarbodiimide (DIC), le N-ethylN(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDCI) seul ou en combinaison avec des 3057772 26 alcools permettant la formation transitoire d'esters activés comme, par exemple, le 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), le 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), le 1-hydroxysuccinimide (HOSu) ou encore l'éthyl (hydroxyimino)cyanoacetate. L'agent d'activation utilisable peut également 5 faire partie de la famille des sels de phosphoniums, d'uronium et/ou de guanidinium. A titre d'exemple, on peut citer le benzotriazol-1- yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP), le benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), le (1 -Cyano- 2-ethoxy- 2-oxoethyl idenam i nooxy)dimethylam ino-morpholi no- 10 carbenium hexafluorophosphate (COMU), N,N,N1A/1-Tetramethy1-0-(1Hbenzotriazol-1-yl)uronium hexafluorophosphate (HBTU), (0-(6-Chloro-1- hydrocibenzotriazol-1-y1)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate) (TCTU), (2-(7-Aza-1H-benzotriazole-1-y1)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate) (HATU). 15 Plus particulièrement, l'agent d'activation des groupes carboxyles est choisi parmi le diisopropylcarbodiimide (DIC) et le 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Les procédés de préparation des composés selon l'invention peuvent 20 éventuellement comprendre des étapes supplémentaires de protection et/ou déprotection afin d'éviter des réactions secondaires bien connues de l'homme du métier, ou afin d'éviter la formation de plusieurs régioisomères des composés selon l'invention. 25 Les composés obtenus par les procédés selon l'invention peuvent en outre être purifiés par des méthodes connues de l'homme du métier. On peut citer, par exemple, les méthodes de purification par cristallisation, par chromatographie ou par extraction. 30 Dans un troisième aspect, l'invention concerne donc un composé de formule générale (IA) 3057772 Q50 0Q3 0Q4 (IA), dans laquelle R, Ql, Q3, Q4 et Q5 sont tels que définis ci-dessus, à l'exception des composés de formule générale (IB) HO HO R6 (D12 R5 O R4 R3 (IB) O 0 RO 27 0Q1 5 dans laquelle : R3 est une chaîne alkoxyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, en particulier un groupe éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tertbutoxy, , n-pentoxy, isopentoxy, n-hexoxy; R4, R5 et R6 sont chacun indépendamment choisis parmi : un 10 groupe - OH et un groupe représenté par la formule (X) suivante : ( (X) 0 dans laquelle R7 représente un groupe -OH ou alkoxy en C2-C6 linéaire ou ramifié et n est un nombre entier compris entre 1 et 5, avec au moins un parmi R4, R5 ou R6 répondant à ladite formule (X), 20 ou ses sels et stéréoisomères pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables, pour son utilisation en tant que médicament. Selon un aspect plus particulier, la présente invention concerne des composés de formule générale (IA) : 3057772 28 Q50 0Q3 0Q4 (IA), dans laquelle R, Ql, Q3, Q4 et Q5 sont tels que définis ci-dessus, 5 ou ses sels et stéréoisomères pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables, pour leur utilisation en tant que médicament pour la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative, notamment la maladie d'Alzheimer. 10 L'invention concerne aussi une méthode de prévention et/ou de traitement d'une maladie neurodégénérative, notamment d'une des maladies citées ci-dessus, comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (IA) selon l'invention à un patient en ayant besoin. Plus particulièrement, l'invention a pour objet une méthode de 15 prévention et/ou de traitement de la maladie d'Alzheimer, comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (IA) selon l'invention à un patient en ayant besoin, et comprenant notamment l'administration d'un composé choisi parmi : l'éthyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique, le 1-hydroxy-pentyl ester de l'acide 3,5 20 di-caféoylquinique et le 2-hydroxy-hexyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique. La présente invention est également relative à une composition pharmaceutique comprenant en tant qu'agent actif au moins un composé ou un mélange de composés de formule générale (IA) dans laquelle R, Q3, Q4 et Q5 sont tels 25 que définis ci-dessus, ou ses sels et stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables, et avantageusement un excipient pharmaceutiquement acceptable. RO 0Q1 3057772 29 Les modes d'administration, les posologies et les formes galéniques optimales d'une composition pharmaceutique selon l'invention peuvent être déterminés selon les critères généralement pris en compte dans l'établissement d'un traitement pharmaceutique adapté à un sujet comme par exemple l'âge ou le 5 poids corporel du patient, la gravité de son état général, la tolérance au traitement, les effets secondaires constatés, le type de peau. En fonction du type d'administration souhaitée, la composition pharmaceutique selon l'invention peut en outre comprendre au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. La composition pharmaceutique selon la 10 présente invention peut en outre comprendre au moins un adjuvant pharmaceutiquement connu de l'homme du métier, choisi parmi les épaississants, les conservateurs, les parfums, les colorants, des filtres chimiques ou minéraux, les agents hydratants, les eaux thermales, etc. 15 Avantageusement, la composition pharmaceutique comprend au moins un composé de formule générale (IA) selon l'invention en une quantité comprise entre 0,01 et 10%, en particulier entre 0,05 et 5%, plus particulièrement entre 0,1 et 2%, en poids par rapport au poids total de la composition. 20 La composition pharmaceutique est particulièrement adaptée pour une administration par voie orale, nasale, transdermique, parentérale, topique, rectale, et mucosale. Elle peut se présenter sous forme sèche, telle que par exemple : capsule molle, gélule, comprimé, lyophilisat, poudre, granule, ou patch, ou sous forme liquide, telle que : solution, suspension, spray, crème ou 25 gel. L'excipient pharmaceutiquement acceptable est connu de l'Homme du Métier et est choisi selon le mode d'administration de la composition pharmaceutique. A titre d'exemple, l'excipient pharmaceutiquement acceptable peut être choisi 30 dans le groupe constitué par les agents diluants, liants, désintégrants, les colorants, les lubrifiants, les agents solubilisants, les agents promoteurs d'absorption, les filmogènes, les agents gélifiants, et leurs mélanges. 3057772 30 La composition pharmaceutique selon l'invention peut en outre comprendre au moins un composé choisi dans le groupe constitué par les émollients, les actifs hydratants, les activateurs de la synthèse de kératine, les kératorégulateurs, les kératolytiques, les agents restructurant de la barrière cutanée (activateurs 5 de la synthèse des lipides cutanés, agonistes PPARs ou Peroxysome Proliferator Activated Receptor), les activateurs de la différenciation des kératinocytes (rétinoïdes, calcidone®, le calcium), les antibiotiques, les agents antibactériens, les composés antifongiques, les agents anti-viraux, les séborégulateurs, les immunomodulateurs, tels que le tacrolimus, le pimécrolimus, 10 les oxazolines, les conservateurs, les agents anti-irritants, les agents apaisants, des filtres et écrans solaires, les agents anti-oxydants, les facteurs de croissance, les agents cicatrisants ou les molécules eutrophiques, les médicaments et les agents anti-Alzheimer. 15 La présente invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de maladies neurodégénératives, en particulier la maladie d'Alzheimer. L'invention a aussi pour objet une méthode de prévention et/ou de traitement, 20 notamment de maladies neurodégénératives, notamment d'une des maladies citées ci-dessus, et particulièrement la maladie d'Alzheimer, comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'une composition pharmaceutique selon l'invention à un patient en ayant besoin. 25 La présente invention concerne également une composition nutraceutique comprenant un composé de formule (IA) selon l'invention, et avantageusement un excipient nutraceutiquement acceptable, pour améliorer les fonctions cognitives chez un patient atteint d'une maladie neurodégénérative, et particulièrement la maladie d'Alzheimer. 30 Les exemples qui suivent et les figures 1 et 2 visent à illustrer la présente invention, sans toutefois en limiter la portée. 3057772 31 EXEMPLES Exemple 1 : Hémisynthèse de dérivés esters de 3,5-DCQ à partir du 3,5DCQ (acide isochlorogénique A) 5 Les esters : éthyl ester de 3,5-DCQ, 2-hydroxy-pentyl ester de 3,5-DCQ et 2- hydroxy-hexyl ester de 3,5-DCQ sont préparés selon la réaction d'estérification dont le protocole est décrit dans l'article de Hanessian et al. (2001) précédemment cité. Les réactifs de départ sont le 3,5-DCQ et l'alcool correspondant soit l'éthanol, le 2-hydroxy-pentan-1-ol ou le 2-hydroxy-hexan- 10 1-ol. L'estérification est précédée par une étape d'activation du groupe carboxyle du 3,5-DCQ par le 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (EDCI) en combinaison avec l'hydrate 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Le 3,5-DCQ est dissous dans un mélange de dichlorométhane et de diméthylformamide. Le HOBT est ajouté en quantité stoechiométrique à 0°C, 15 suivi d'un ajout de EDCI. On ajoute ensuite deux équivalents d'alcool et on agite la solution à température ambiante pendant 18 heures. Exemple 2 : Effet d'un ester de DCQ sur la survie de neurones corticaux primaires et sur un réseau de neurites de neurones corticaux primaires 20 blessés par le peptide A13. Le but de cette étude est d'évaluer les effets des dérivés ester de 3,5-DCQ sur des neurones corticaux primaires de rat, intoxiqués par le peptide A13 selon le modèle in vitro de la maladie d'Alzheimer décrit dans Callizot et al (2013). La 25 survie des neurones, du réseau de neurites, des astrocytes ainsi que la prolifération potentielle des astrocytes sont évalués. 2.1. Matériels et méthodes Composés testés 30 Les esters testés sont les suivants : - L'éthyl ester de 3,5-DCQ - Le 2-hydroxy-pentyl ester de 3,5-DCQ (2-HPE-DCQ) - Le 2-hydroxy-hexyl ester de 3,5-DCQ (2-HHE-DCQ) 3057772 32 Quatre concentrations sont testées : 10 nM, 100 nM, 1 pM et 10 pM. Le véhicule utilisé est le milieu de culture (voir la section ci-dessous) contenant 0,1% de DMSO (Pan Biotech, Batch: H130813). En parallèle, l'acide 3,5 DCQ est testé dans les mêmes conditions. 5 Culture cellulaire de neurones corticaux Des neurones corticaux de rat sont cultivés comme décrit dans Singer C, Figueroa-Masot X, Batchelor R, Dorsa D. Mitogen-activated protein kinase pathway mediates estrogen neuroprotection after glutamate toxicity in primary 10 cortical neurons. J Neurosci. 1999, 19: 2455-2463 et Callizot et al (2013). En résumé, des rats femelles gravides sont tuées par dislocation cervicale après 15 jours de gestation. Les foetus sont collectés et immédiatement placés dans un milieu glacé L15 Leibovitz (Pan Biotech, Batch: 8810315) additionné de 2% pénicilline (10,000 U/ml) et d'une solution de streptomycine (10 mg/ml) (PS; 15 Pan Biotech, batch: 1451013) et 1% de albumine de serum de bovin (BSA; Pan Biotech, batch: K180713). Le cortex est traité pendant 20 min à 37°C avec une solution de trypsine-EDTA (Pan Biotech, Batch: 3330914) à une concentration finale de 0.05% trypsine et 0.02% EDTA. La dissociation est stoppée par l'ajout du milieu DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium) avec 4,5 g/L de glucose 20 (Pan Biotech, Batch: 8530315), contenant de la DNAse I grade II (concentration finale 0.5 mg/ml; Pan Biotech, Batch: H140508) et 10% sérum de veau foetal (FCS; Invitrogen, Batch: 41Q1613K). Les cellules sont mécaniquement dissociées par trois passages forcés à travers des cônes de pipette de 10 ml. Les cellules sont ensuite centrifugées à 515g pendant 10 min à 4°C. Le 25 surnageant est jeté, et le culot est suspendu dans un milieu de culture défini consistant en un milieu Neurobasal (Invitrogen, batch: 1715722) avec une solution à 2% de supplément B27 (Invitrogen, lot: 1709534), 2 mmol/L de Lglutamine (Pan Biotech, lot: 6620314), 2% de solution de PS, et 10 ng/ml de facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF; Pan Biotech, Batch: 30 H140108). Les cellules viables sont comptées avec un cytomètre Neubauer, en utilisant le test d'exclusion du bleu trypan. Les cellules sont ensemencées à une densité de 30,000 par plaque de 96 puits préenduits de poly-L-lysine (Biocoat, Batch: 21614030) et sont cultivées à 37°C dans un incubateur contenant 95% d'air et 5% de CO2. Le milieu est changé tous les jours. Après 11 jours de 3057772 33 culture, les neurones corticaux sont intoxiqués par une solution de peptides A13 (voir ci-dessous). Préparation du peptide A131-42 et exposition de l'ester au peptide 5 La préparation du peptide A131-42 est réalisée selon la procédure décrite dans Callizot et al (2013). En résumé, le peptide A131-42 (Bachem, Batch: 1014012) est dissous dans le milieu de culture défini mentionné ci-dessus, dépourvu de sérum, à une concentration initiale de 40 pmoles/L. Cette solution est doucement agitée pendant 3 jours à 37°C dans le noir et immédiatement utilisée 10 après avoir été diluée dans le milieu de culture à la concentration testée (20 pM). Au onzième jour de culture, l'ester testé aux 4 différentes concentrations est dissous dans le milieu de culture et est ensuite préincubé avec les neurones 15 corticaux primaires pendant 1 heure avant l'application du peptide A131-42. La solution de peptide A131-42 est ajoutée à une concentration finale de 20 pM diluée dans le milieu de culture en présence de l'ester et le tout est laissé pendant 24 h. En parallèle, l'acide 3,5 di-caféoylquinique est testé dans les mêmes conditions. 20 Evaluation de la survie des neurones, du réseau de neurites et des astrocytes 24 heures après intoxication par le peptide A131-42, le surnageant de la culture cellulaire a été enlevé et les cultures de neurones corticaux ont été fixées par 25 une solution froide d'éthanol (95%, Sigma, Batch: SZBD3080V) et d'acide acétique (5%, Sigma, Batch: SZBD1760V) pendant 5 min à -20°C. Après perméabilisation avec 0,1% de saponine (Sigma, Batch: BCBJ8417V), les cellules sont incubées pendant 2 h : a) avec un anticorps de souris monoclonal anti microtubule-associated- 30 protein 2 (MAP-2, (Callizot N, Combes M, Steinschneider R, Poindron P. A new long term in vitro model of myelination. Experimental Cell Research, October 2011. Volume 317, Issue 16, Pages 2374-2383), Sigma, batch: 063M4802) dilué à 1/400 dans du PBS (PAN, Batch: 1870415) contenant 1% de sérum de veau foetal (FCS) et 0.1% de saponine (cet anticorps spécifique des corps 3057772 34 cellulaires et des neurites permet l'étude de la mort des cellules neuronales ainsi que l'effet de l'ester sur la croissance des neurites) pendant 2h à température ambiante, b) avec un anticorps polyclonal de lapin anti- protéine acide fibrillaire gliale 5 (GFAP, Sigma, Batch: 083M4830) à une dilution de 1/400 dans du PBS contenant 1% FCS, 0.1% saponine, pendant 2h à température ambiante. Cet anticorps est spécifique des astrocytes. Ces anticorps sont révélés par un IgG de chèvre anti-souris marqué par un Alexa Fluor 488 (Molecular Probe, Batch: 1664729) et un IgG de chèvre anti-lapin 10 marqué par un Alexa Fluor 568 (Molecular Probe, Batch: 1386541) à une dilution de 1/400 dans du PBS contenant 1% FCS, 0.1% saponine, pendant 1h à température ambiante. L'ester est testé pour une culture. Pour chaque concentration d'ester et les contrôles, 6 puits sont évalués, 30 photos par plaque sont prises en utilisant 15 ImageXpress (Molecular Devices) avec un grossissement 20x, pour évaluer le réseau de neurites, le nombre de neurones et le nombre d'astrocytes. L'analyse des photos est réalisée en utilisant Custom Module Editor (Molecular Devices). Les résultats sont présentés en termes de nombre de cellules positives ou de réseau de neurites marqués par marqueur donné (MAP-2, GFAP). 20 Chaque ligne de la plaque est organisée de la manière suivante : - Pas de traitement (contrôle négatif) / 0,1% DMSO - Peptide 3 Amyloide 1-42 20 pM (contrôle positif) / 0,1% DMSO - Peptide 3 Amyloide 1-42 20 pM + produit 10 nM / 0,1% DMSO - Peptide 3 Amyloide 1-42 20 pM + produit 100 nM / 0,1% DMSO 25 - Peptide 3 Amyloide 1-42 20 pM + produit 1 pM / 0,1% DMSO - Peptide 3 Amyloide 1-42 20 pM + produit 10 pM / 0,1% DMSO Chaque ligne est répétée 6 fois. Analyse statistique 30 Toutes les données sont exprimées en pourcentage du contrôle des conditions (contrôle = 100 %). Toutes les valeurs sont exprimées en moyenne +/- l'erreur standard de la moyenne (Standard Error of the Mean SEM) (s.e.mean) de n = 6 puits par condition. Les analyses statistiques réalisées pour les différentes 3057772 conditions sont des analyses de variances ou ANOVA suivie par le test PLSD de Fischer ou le test de Dunnett en utilisant le logiciel GraphPad Prism. 2.2. Résultats 5 Les Figures 1A à 1D montrent la survie, en pourcentage de neurones vivants par rapport au contrôle, de neurones corticaux primaires intoxiqués pendant 24h par le peptide de A131-42 ajouté à une concentration finale de 20 pM, en présence respectivement de l'acide 3,5 di-caféoylquinique (Fig. 1A), de l'éthyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique (Fig. 1B), du 2-hydroxy-pentyl ester 10 d'acide 3,5 di-caféoylquinique (2-HPE-DCQ) (Fig. 1C) ou du 2-hydroxy hexyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique (2-HHE-DCQ) (Fig. 1D) à des concentrations variant de 10 nM à 10 pM. Sur chacun des histogrammes, la survie neuronale, en pourcentage du contrôle est indiquée avec, de gauche à droite : le contrôle positif, le contrôle en présence de peptide de A131-42, et la 15 molécule testée, aux concentrations respectives de 10 nM, 100 nM, 1 pM et 10 pM. Les Figures 2A à 2D montrent la croissance du réseau de neurites intoxiqués pendant 24 h par le peptide de A131-42 ajouté à une concentration finale de 20 20 pM, en présence respectivement d'acide 3,5 dicaféoylquinique (Fig. 2A), d'éthyl ester de 3,5-DCQ (Fig. 2B), de 2-HPE-DCQ (Fig. 2C) ou de 2-HHE-DCQ (Fig. 2D) à des concentrations variant de 10 nM à 10 pM. Sur chacun des histogrammes, le réseau de neurites, en pourcentage du contrôle est indiqué avec, de gauche à droite : le contrôle positif, le contrôle en présence de peptide 25 de A131-42, et la molécule testée, aux concentrations respectives de 10 nM, 100 nM, 1 pM et 10 pM. Ces données permettent de vérifier l'état de santé des neurones corticaux, car le stress engendré par la pathologie d'Alzheimer par le biais du peptide A131-42 30 affecte le nombre de connexions neuronales (neurites). Le témoin contrôle n'a pas été traité avec le peptide A131-42. Seul le véhicule (le milieu de culture contenant 0,1% de DMSO) a été ajouté à la culture 3057772 36 cellulaire de neurones corticaux. On observe 100% de survie des neurones dans cette condition. L'ajout du peptide A131-42 à une concentration finale de 20 pM induit au bout 5 de 24h une mort significative des neurones (Figures 1A-1D) ainsi qu'une perte significative du réseau de neurites (Figures 2A-2D) comme précédemment indiqué dans la littérature (Callizot et al., 2013). L'acide 3,5-DCQ pré-incubé pendant une heure avant l'ajout du peptide A131-42 10 montre un effet significatif sur le réseau de neurites à sa plus faible concentration (10 nM, Figure 2A), et un effet neuroprotecteur fort et significatif à toutes ses concentrations (Figure 1A). Au contraire, aucun effet (ni protecteur ni sur la prolifération) n'a été observé sur les astrocytes (résultats non montrés). 15 L'éthyl-ester de 3,5-DCQ pré-incubé une heure avant l'ajout du peptide A131-42 montre un effet significatif sur le réseau de neurites à sa plus faible concentration (10 nM, Figure 2B) et un effet neuroprotecteur fort et significatif à toutes les concentrations (Figure 1B). Un effet protecteur marginal des astrocytes a été observé seulement pour la concentration de 100 nM. Au 20 contraire, aucun effet (ni protecteur ni sur la prolifération) n'a été observé pour les autres concentrations (résultats non montrés). Le 2-hydroxy-pentyl ester de 3,5-DCQ (2-HPE-DCQ) pré-incubé une heure avant l'ajout du peptide A131-42 montre un effet fort et significatif sur la survie 25 des neurones à toutes les concentrations testées (Figure 1C). En particulier, l'effet protecteur le plus fort sur la survie des neurones, a été observé à 1 pM (Figure 1C). A cette concentration la protection est totale (aucune mort neuronale n'a été observée). L'effet protecteur suit une courbe en forme de cloche. A la plus forte concentration de 10 pM, bien qu'un effet protecteur soit 30 encore observé sur le réseau de neurites, aucun effet protecteur supplémentaire n'a été observé sur la survie des neurones. Le 2-HPE-DCQ pré-incubé une heure avant l'ajout du peptide A131-42 montre un effet significatif sur le réseau de neurites à ses deux plus fortes concentrations (1 pM et 10 pM, Figure 2C). Aucun 3057772 37 effet (ni protecteur ni sur la prolifération) n'a été observé sur les astrocytes (résultats non montrés). Le 2-hydroxy-hexyl ester de 3,5-DCQ (2-HHE-DCQ) pré-incubé une heure avant 5 l'ajout du peptide A131-42 montre un effet protecteur sur le réseau de neurites à toutes les concentrations testées sauf à la concentration la plus faible (10 nM) (Figure 2D). Ces résultats montrent que l'éthyl-ester de 3,5-DCQ et le 2-HPE-DCQ 10 permettent une protection complète de neurones en culture in vitro intoxiqués par le peptide A131-42. Un effet significatif sur le réseau de neurites a été observé pour les concentrations les plus faibles. En outre, un effet significatif important a été observé sur la survie des neurones corticaux primaires. 15 Les esters de 3,5-DCQ testés, c'est-à-dire l'éthyl ester de 3,5-DCQ, le 2- hydroxy-pentyl ester de 3,5-DCQ et le 2-hydroxy-hexyl ester de 3,5-DCQ sont donc de bons candidats pour la protection des neurones corticaux, le maintien de leurs connections, c'est à dire moins de désorganisation de réseau de neurites, sans provoquer de multiplications cellulaires. Ainsi, par rapport à des 20 composés déjà existants comme les différents isomères d'acides dicaféoylquiniques, ces composés présentent un intérêt en tant que nouveaux agents thérapeutiques pour la prévention ou le traitement d'une maladie neurodégénérative, et en particulier la maladie d'Alzheimer. L'activité supérieure des dérivés ester des QPS par rapport aux QPS non-modifiées peut 25 s'expliquer notamment par une amélioration de la biodisponibilité de la molécule, ou encore par le fait que l'ajout du radical R au QPS permet de créer de nouvelles interactions avec les sites actifs des cibles biologiques. REVENDICATIONS1. Composés de formule générale (IA) Q50 003 0Q4 (IA), O dans laquelle R représente un groupe alkyle en C2-Cp linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, ledit groupe pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : -0R1, -NR1R2, -NO2, -COR1, -CF3, -CR1R2F, =0, -CN, halogène, -SRI, -SO2R1, aryle, dans lequel - p est un entier naturel compris entre 3 et 18, - R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, - soit un substituant choisi dans le groupe comprenant : -H, -OH, -NH2, -NO2, -COOH, - CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, -SO2H, - soit un groupe alkyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : -H, -OH, -NH2, -NO2, -COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, -SO2H, et Qi, Q3, Q4 et Q5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical 25 choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un groupe caféoyle, maloyle, caféoylmaloyle ou maloylcaféoyle, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux ne soit pas un atome d'hydrogène, 3057772 39 leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables, pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative. 5 2. Composés pour leur utilisation selon la revendication 1, caractérisés en ce que deux quelconques des radicaux Qi, Q3, Q4 et Q5 représentent un groupe caféoyle, et les deux autres radicaux représentent un atome d'hydrogène. 10 3. Composés pour leur utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe suivant : - L'éthyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique - Le 2-hydroxy-pentyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique, et - Le 2-hydroxy-hexyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique. 15 4. Composés pour leur utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que ladite maladie neurodégénérative est choisie parmi : la maladie d'Alzheimer, l'ataxie spinocérébelleuse, l'atrophie multisystématisée, la maladie d'Alexander, la maladie d'Alpers, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la 20 maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la myofasciite à macrophages, la paralysie supranucléaire progressive, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique. 5. Composés de formule générale (IA) 25 0 RO 001 050 003 004 (IA), 3057772 40 dans laquelle R représente un groupe alkyle en C2-Cp linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, pouvant être substitué par un ou plusieurs des groupes ci-après : -NR1R2, -NO2, - CF3, 5 =0, -CN, halogène, -SRI, -S02R1, aryle dans lequel - p est un entier naturel compris entre 3 et 18, - R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, - soit un substituant choisi dans le groupe comprenant : -H, -OH, 10 -NH2, -NO2, -COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, - SO2H, - soit un groupe alkyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, cyclique ou cyclique ramifié, saturé ou insaturé, pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant : -H, 15 -OH, -NH2, -NO2, - COOH, -CF3, -CHF2, -CH2F, =0, -CN, halogène, -SH, -SO2H, et Ql, Q3, Q4 et Q5 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe caféoyle, maloyle, caféoylmaloyle ou maloylcaféoyle, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux n'est pas un atome 20 d'hydrogène, à l'exception des composés suivants : - Les composés de formule générale (IB) HO HO (IB) dans laquelle : - R3 est un alkoxyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, en particulier un groupe éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, npentoxy, isopentoxy et n-hexoxy, 3057772 41 - R4, R5 et R6 sont chacun indépendamment choisis parmi : un groupe - OH et un groupe représenté par la formule (X) suivante : 0 (X) dans laquelle R7 représente un groupe -OH et n est un nombre entier compris 5 entre 1 et 5, avec au moins un parmi R4, R5 ou R6 répondant à ladite formule (X). - Le 1-(2-hydroxypropoxy)propan-2-yl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyI)-1-oxo2-propen-1-yl]oxy]-1, 4-dihydroxy-(1S,3R,4S,5R) 10 - Le 1-(1-hydroxypropan-2-yloxy)propan-2-yl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyI)-1-oxo2-propen-1-yl]oxy]-1, 4-dihydroxy-(1S,3R,4S,5R) - Le 2-(1-hydroxypropan-2-yloxy)propyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-oxo- 15 2-propen-1-yl]oxy]-1,4-dihydroxy-(1S,3R,4S,5R) - Le 2-(2-hydroxypropoxy)propyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyI)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4- dihydroxy-(1S,3R,4S,5R) - L'éthyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- 20 dihydroxyphenyI)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy- (1S,3R,4R,5R) - Le propyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy1-1,4,5-trihydroxy(1S,3R,4R,5R) 25 - Le 1-methylethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3- (3,4-dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy(15,3R,4R, 5R) - Le butyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy- (1S,3R,4R,5R) 3057772 42 - Le butyl ester d'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy(1R,3S,4S,5S) - L'octyl ester d'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- 5 dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy- (1S,3R,4R,5R)L'anhydride acétique (1S,3R,4R,5R) de l'acide cyclohexanecarboxylique 34[3-(3,4-dihydroxyphény1)-1-oxo-2-propen1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy-(1S, 3R,4R,5R) - Le dodecyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- 10 dihydroxyphenyI)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy- (1S,3R,4R,5R) - Le 2-ethylhexyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 34[3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy(15,3R,4R,5R) 15 - Le 2-methylhexyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique 3-[[3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy(1S,3R,4R,5R) - L'hexadecyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique 3-[[(2E)-3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy- 20 (1S,3R,4R,5R) - L'octadecyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique 31[3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy(1S,3R,4R,5R) - L'eicosyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[3-(3,4- 25 dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy- (15,3R,4R,5R) - Le 2,3-butadien-1-yl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)- 344-(2,3-butadien-1-yloxy)-3-hydroxypheny1]-1-oxo-2-propen-1- yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy-(1S,3R,4R,5R) 30 - Le phenylmethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 34[3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propenyl]oxy]-1,4,5-trihydroxy-(1S,3R,4R,5R) - Le (2E)-3,7-dimethyl-2,6-octadien-1-yl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3-[[(2E)-3-(3,4-dihydroxypheny1)-1-oxo-2- propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy-(1R,35,45,5R) 3057772 43 - Le 2-chloroethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 1,3,4- trihydroxy-5-[[(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyI)-1-oxo-2-propen-1- ylioxy]-(1R,3R,45,5R) - L'éthyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,4-bis[[(2E)-3-(3,4- 5 dihydroxyphenyl)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,5-dihydroxy- 1S,3R,4R,5R) - L'ethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4-dihydroxy(1a,3R,4a,5R) - L'ethyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,4-bis[[(2E)-3-(3,4- 10 dihydroxyphenyI)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,5-dihydroxy- (1R,3R,4S,5R) - L'anhydride de l'acide cyclohexanecarboxylique 31[3-(3,4- dihydroxyphényI)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy- et de l'acide 3-(4-hydroxyphenyl)-2-propenoique (1S,3R,4R,5R)- 15 - Le butyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[(2E)-3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4-dihydroxy(1S,3R,4S,5R) - Le butyl ester de l'acide cyclohexanecarboxylique, 3,4-bis[[(2E)-3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-y1Joxy]-1,5-dihydroxy- 20 (1R,3S,4S,5S) - Le propyl ester d'acide cyclohexanecarboxylique, 3,5-bis[[3-(3,4- dihydroxypheny1)-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4-dihydroxy(1S,3R,4S,5R) - Le (2E,21E)-((1R,2S,3R,5S)-2,5-dihydroxy-5-((3- 25 hydroxypropoxy)carbonypcyclohexane-1,3-diy1)bis(3-(3,4- dihydroxyphenyl)acrylate), leurs stéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement ou nutraceutiquement acceptables. 30 6. Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que deux quelconques des radicaux Qi, Q3, Q4 et Q5 représentent un groupe caféoyle, et les deux autres radicaux représentent un atome d'hydrogène. 3057772 44 7. Composés selon la revendication 5 ou 6, caractérisés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe suivant : - Le 2-hydroxy-pentyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique, et - Le 2-hydroxy-hexyl ester de l'acide 3,5 di-caféoylquinique. 5 8. Composés selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, destinés à être utilisés comme médicament. 9. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une 10 quelconque des revendications 5 à 7, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 10. Composition nutraceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, et au moins un excipient 15 nutraceutiquement acceptable.