Brevet FR3062129A1 — publié le 20180727

Domaine technique de l'invention La présente invention concerne un procédé de préparation du sel de magnésium dihydraté de l'ésoméprazole. Arrière-plan technique de l'invention L'ésoméprazole est l'isomère (S) de l'oméprazole. Il diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d'action spécifiquement ciblé. C'est un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) spécifique au niveau de la cellule pariétale. L'ésoméprazole est notamment indiqué pour le traitement du reflux gastro-oesophagien et, en association à une antibiothérapie appropriée, pour l'éradication de Helicobacter pylori pour cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection par Helicobacter pylori et prévention de la récidive de l'ulcère gastroduodénal en cas d'infection par Helicobacter pylon: L'ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en forme active dans l'environnement acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l'enzyme H+K+-ATPase (la pompe à protons), la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée. La demande internationale WO 98/54171 décrit un sel de magnésium trihydraté de l'ésoméprazole, qui est à la fois hautement cristallin et stable. Cette demande décrit également les formes polymorphes A et B du sel de magnésium dihydraté de l'ésoméprazole, ainsi que des procédés pour leur préparation. Pour obtenir la forme polymorphe A du sel de magnésium dihydraté, du sulfate de magnésium est ajouté à une suspension de sel de potassium dans le méthanol et, après filtration des sous-produits de réaction, un mélange d'eau et d'acétone est ajouté à la solution de sel de magnésium ainsi obtenue. La forme polymorphe B du sel de magnésium dihydraté de l'ésoméprazole est instable, c'est pourquoi l'intérêt porté au sel de magnésium dihydraté de l'ésoméprazole concerne principalement la forme A. Celle-ci est en effet stable, et ses cristaux peuvent être stockés à des températures de 0 à 40°C et à des taux d'humidité relative de 0 à 97% sans modification de la structure cristalline. La demande internationale WO 2008/102145 décrit un procédé de préparation de la forme A du sel de magnésium dihydraté de l'ésoméprazole comprenant la conversion du sel de potassium de l'esoméprazole en sel de magnésium de 3062129 2 l'ésoméprazole, puis la cristallisation et/ou la recristallisation en sel de magnésium dihydraté de l'ésoméprazole en présence d'acétate d'éthyle. La demande internationale WO 2010/010056 décrit un procédé de préparation du sel de magnésium dihydraté de l'ésoméprazole, de préférence sous sa forme A, 5 comprenant très peu de solvants résiduels, à partir d'un sel de magnésium de l'ésoméprazole amorphe ou bien cristallisé, éventuellement sous forme d'hydrate ou de solvate, qui comprend jusqu'à 5% en masse de solvants résiduels. Le procédé comprend la mise en contact du sel de magnésium d'ésoméprazole de départ avec un anti-solvant comprenant une certaine quantité d'eau, puis 10 séchage des cristaux. Une fois obtenu, le sel de magnésium dihydraté de l'ésoméprazole (sous sa forme A) doit être micronisé, afin de satisfaire aux exigences de la Pharmacopée Européenne, avant de pouvoir être incorporé dans une forme galénique solide. Il a toutefois été constaté que la granulométrie du sel de magnésium dihydraté de 15 l'ésoméprazole cristallin, obtenu par les procédés de l'art antérieur, n'était pas optimum de sorte que l'étape de micronisation pouvait s'avérer complexe à mettre en oeuvre à l'échelle industrielle. Il est par ailleurs essentiel de pouvoir obtenir ce composé avec une excellente pureté, et ce de façon reproductible, et avec des caractéristiques permettant son 20 stockage prolongé sans conditions particulières de température, de lumière, d'humidité ou de taux d'oxygène. Résumé de l'invention La présente invention a pour objet un procédé d'obtention du sel de magnésium 25 dihydraté de l'ésoméprazole qui permet d'obtenir ce composé avec une granulométrie, une coulabilité et une densité apparente adaptées à sa micronisation à l'échelle industrielle. Le procédé de l'invention est mis en oeuvre par atomisation-séchage d'un sel de magnésium de l'ésoméprazole. 30 Brève description de la figure La figure 1 représente le diffractogramme du sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole. 3062129 3 Description de l'invention La présente invention concerne un procédé d'obtention du sel de magnésium dihydraté de l'esoméprazole qui comprend l'atomisation-séchage (« spray drying ») d'un sel de magnésium de l'ésoméprazole. 5 Le sel de magnésium dihydraté de l'ésoméprazole répond à la formule (I) : N H20 H20 (I) ; son nom chimique est 5-méthoxy-2-[(S)-[(4-méthoxy-3,5-diméthylpyridin-2- yl)méthyl]sulfiny1]-1H-benzimidazole, sel de magnésium (2:1), dihydrate; sa 10 formule brute est C34H40MgN60852. Le sel de magnésium dihydraté de l'ésoméprazole obtenu par atomisation-séchage est caractérisé par un diagramme de diffraction des rayons X sur poudre présentant des pics caractéristiques, exprimés en angle de Bragg 2-thêta, à environ 5,7 ; environ 14,3 ; environ 17,0 ; et environ 18,8. 15 Dans un mode de réalisation de l'invention, ledit sel de magnésium dihydraté est caractérisé par un diagramme de diffraction des rayons X sur poudre présentant des pics caractéristiques, exprimés en angle de Bragg 2-thêta, à environ 5,7 ; environ 13,4; environ 14,3 ; environ 17,0 ; environ 18,8; et environ 21,2. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, ledit sel de magnésium 20 dihydraté de l'ésoméprazole est caractérisé par le diagramme de diffraction des rayons X sur poudre suivant : 3062129 4 2-theta Valeur de d Intensité (0) (A) Relative 5,7 15,61 100,0% 11,3 7,81 5,5% 13,4 6,58 13,9% 14,3 6,17 19,4% 15,1 5,85 6,6% 17,0 5,21 52,4% 18,8 4,72 36,2% 19,5 4,56 9,3% 21,2 4,19 11,9% 28,4 3,14 7,8% 29,3 3,05 6,1% Ce diffractogramme correspond à celui de la forme cristalline A du sel de magnésium dihydraté de l'ésoméprazole. La Demanderesse a découvert que, de 5 façon surprenante, il est possible d'obtenir cette phase par atomisation-séchage. En effet, si l'atomisation-séchage est une technique couramment utilisée pour accéder à des particules solides de petite taille, le matériau résultant est souvent amorphe (voir Amorphous state, Polymorphism in pharmaceutical industry, Ed. R. Hilfiker, Wiley-VCH Weinheim 2006, Chapitre X, p.259-285, S. Petit et G. 10 Coquerel). Au contraire, dans la présente invention, l'atomisation-séchage a permis d'obtenir une forme cristalline bien définie, la forme A, qui présente une morphologie et une distribution de taille de particules plus favorable à la micronisation. Dans un mode de réalisation de l'invention, un sel de magnésium de 15 l'ésoméprazole, sous forme amorphe ou hydratée (autre que la forme dihydratée), est mis en solution ou en suspension dans un ou plusieurs solvants, et cette solution ou suspension est alors atomisée. De manière avantageuse, ledit sel est le sel de magnésium trihydraté de l'ésoméprazole ou le sel de magnésium amorphe de l'ésoméprazole. Pour une mise en oeuvre à l'échelle 3062129 5 industrielle, on comprend que le sel initial utilisé doit être chimiquement pur afin de garantir la pureté du produit final. Le solvant utilisé pour préparer la solution ou la suspension est un mélange d'eau et d'un ou plusieurs solvants avantageusement choisi(s) parmi l'acétone, 5 l'éthanol, le méthanol, l'acétate d'éthyle, le méthyl tert-butyl éther (MTBE), et le toluène. Dans un mode de réalisation de l'invention, la proportion d'eau dans le mélange susmentionné est d'au moins 10% en volume. De manière avantageuse, le rapport volumique entre le sel de magnésium de l'ésoméprazole (amorphe ou hydraté) et le solvant utilisé pour préparer la 10 solution ou la suspension est compris dans la gamme 1:5 - 1:10. L'étape d'atomisation-séchage est mise en oeuvre dans un atomiseur (« spray dryer ») qui permet de sécher une solution ou une suspension pulvérisée à travers un gaz chaud. En pratique, le gaz utilisé pour sécher la solution ou suspension est de l'air mais certaines productions pharmaceutiques utilisant des 15 solvants organiques nécessitent un gaz inerte comme gaz asséchant évitant ainsi certaines dégradations et/ou risques d'explosion. De façon avantageuse, le gaz de séchage utilisé est l'air comprimé ou un gaz inerte comme l'azote par exemple. La température du gaz de séchage est adaptée au volume de 20 solution/suspension à évaporer en tenant compte de la concentration et de la nature des mélanges de solvants utilisés. La température de sortie doit idéalement permettre l'élimination d'une quantité d'eau nécessaire et suffisante pour garantir la cristallisation de la forme dihydratée (titration en eau attendue pour le dihydrate : entre 4,5% et 6,1% en masse). 25 Avantageusement, la température de séchage est comprise dans la gamme 60250°C, par exemple dans la gamme 70-100°C ou la gamme 180-240°C. Dans un mode de réalisation de l'invention, l'atomisation-séchage est réalisée à l'aide d'une buse bi-fluide, d'une buse pression ou d'un rotor, en courant parallèle, et de préférence en co-courant c'est-à-dire que les solutions 30 pulvérisées et le gaz de séchage s'écoulent dans la même direction. Le procédé conforme à l'invention permet d'obtenir la forme cristalline du sel de magnésium dihydraté de l'ésoméprazole de façon reproductible. Cette forme cristalline présente une distribution de taille de particules, une coulabilité et une densité apparente adaptées à sa micronisation à l'échelle 3062129 6 industrielle. La forme cristalline conforme à l'invention possède notamment une distribution de taille de particules telle que Dv10 = 3,2 pm ; Dv50 = 9,5 pm ; et Dv90 = 18,7 pm. A titre de comparaison, la forme cristalline obtenue selon le procédé décrit dans 5 la demande WO 2008/102145 possède une distribution de taille de particules telle que Dv10 = 0,9 pm ; Dv50 = 4,6 pm ; et Dv90 = 21,2 pm. La technique préférée utilisée pour mesurer la distribution de taille de particules est la diffraction de la lumière (« light scattering ») à l'aide par exemple d'un analyseur commercialisé par la société Horiba ou par la société Malvern, tel qu'un 10 appareil Malvern Mastersizer 3000, ou de tout autre appareil équivalent utilisant la technique de diffraction laser. Les principes généraux pour mesurer une distribution de taille de particules sont énoncés dans la norme ISO 13320 (« Analyse granulométrique - méthodes par diffraction laser ») à laquelle on pourra se référer. 15 Les exemples ci-dessous illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. Exemple 1: sel de magnésium dihydraté du S-5-méthoxy-2-[[(4- 20 méthoxy-3,5-diméthy1-2-pyridiny1)-méthyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole Une suspension de sel de magnésium trihydraté du S-5-méthoxy-2-[[(4-méthoxy3,5-diméthy1-2-pyridiny1)-méthyl]sulfinyl] -1H-benzimidazole (20 g) a été formée par ajout d'un mélange acétone/méthanol (80 mL / 20 mL) et laissé sous agitation à température ambiante pendant 1h. 20 mL d'eau ont été ajoutés au 25 mélange qui a alors été refroidi dans un bain d'eau glacé (0°-5°C) toujours sous agitation magnétique pendant 2h. La suspension a ensuite été atomisée à l'aide d'un atomiseur (« spray dryer ») de laboratoire de type BUCHI B290. La température de séchage était comprise entre 70° et 90°C, conduisant à une température de sortie comprise entre 50°C et 65°C pour un débit d'alimentation 30 d'environ 8 mL/min. La poudre obtenue a été analysée en diffraction des rayons X selon le protocole suivant : Diffractogramme FO( poudre obtenu avec un diffractomètre Bruker D8 Advance équipé d'une anticathode en cuivre (40 KV, 40 mA, Ka1 radiation :1,5406 Â, Ka2 3062129 7 radiation : 1,5444 Â), un filtre en Nickel et monté sur un détecteur angulaire Lynx eye TM. Le pas a été fixé à ~,0,04° avec un temps de 0,5 s/pas sur une plage angulaire de 3° à 30° en 2-théta. Le diffractogramme obtenu est exprimé en termes de distances inter-réticulaires d, d'angles de Bragg 2 thêta, et 5 d'intensités relatives (exprimées en pourcentage par rapport à la raie la plus intense) : 2-theta Valeur de d Intensité (0) (Â) Relative 5,7 15,61 100,0% 11,3 7,81 5,5% 13,4 6,58 13,9% 14,3 6,17 19,4% 15,1 5,85 6,6% 17,0 5,21 52,4% 18,8 4,72 36,2% 19,5 4,56 9,3% 21,2 4,19 11,9% 28,4 3,14 7,8% 29,3 3,05 6,1% Exemple 2: sel de magnésium dihydraté du S-5-méthoxy-2-[[(4- 10 méthoxy-3,5-diméthy1-2-pyridiny1)-méthyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole 1,86 g de sel de magnésium amorphe du S-5-méthoxy-2-[[(4-méthoxy-3,5- diméthy1-2-pyridiny1)-méthyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole ont été mis en solution dans 1,6 mL de méthanol sous agitation magnétique à température ambiante. Un mélange eau/acétone (1,6 mL / 6,3 mL) a été ajouté goutte à goutte au 15 mélange. Un précipité s'est formé en quelques minutes, et a été porté à l'équilibre pendant 24h. La suspension ainsi obtenue a ensuite été atomisée à l'aide d'un atomiseur (« spray dryer ») de laboratoire de type BUCHI B290. La température de séchage était comprise entre 70° et 90°C, conduisant à une température de sortie comprise entre 45°C et 60°C pour un débit d'alimentation 20 d'environ 6 mL/min. 3062129 8 La poudre obtenue a été analysée en diffraction des rayons X selon le protocole défini à l'exemple 1 et a donné un diffractogramme similaire à celui obtenu à l'exemple 1. 5 Exemple 3: sel de magnésium dihydraté du S-5-méthoxy-21[(4- méthoxy-3,5-diméthy1-2-pyridinyl)-méthyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole 1,3 g de sel de magnésium amorphe de S-5-méthoxy-2-[[(4-méthoxy-3,5- diméthy1-2-pyridiny1)-méthyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole a été mis en suspension dans 14,5 mL d'acétate d'éthyle préalablement saturé en eau. La suspension a 10 été agitée à température ambiante pendant 2h avant d'être refroidie dans un bain d'eau glacée. La suspension ainsi obtenue a ensuite été atomisée à l'aide d'un atomiseur (« spray dryer ») de laboratoire de type BUCHI B290. La température de séchage était comprise entre 80° et 90°C, conduisant à une température de sortie comprise entre 50°C et 60°C pour un débit d'alimentation 15 d'environ 6 mL/min. La poudre obtenue a été analysée en diffraction des rayons X selon le protocole défini à l'exemple 1 et a donné un diffractogramme similaire à celui obtenu à l'exemple 1. REVENDICATIONS1. Procédé d'obtention du sel de magnésium dihydraté de l'ésoméprazole de formule (I) : ledit procédé comprenant une étape d'atomisation-séchage d'un sel de magnésium de l'ésoméprazole amorphe ou hydraté (autre que la forme d i hyd ratée). 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le sel de magnésium dihydraté de l'ésoméprazole obtenu est caractérisé par un diagramme de diffraction des rayons X sur poudre présentant des pics caractéristiques, exprimés en angle de Bragg 2-thêta, à environ 5,7 ; environ 14,3 ; environ 17,0 ; et environ 18,8. 3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel le sel de magnésium dihydraté de l'ésoméprazole obtenu est caractérisé par un diagramme de diffraction des rayons X sur poudre présentant des pics caractéristiques, exprimés en angle de Bragg 2-thêta, à environ 5,7; environ 13,4; environ 14,3; environ 17,0; environ 18,8; et environ 21,2. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel le sel de magnésium atomisé est le sel de magnésium trihydraté de l'ésoméprazole ou le sel de magnésium amorphe de l'ésoméprazole. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel l'atomisation- séchage est mise en oeuvre avec une solution ou une suspension du sel de 3062129 10 magnésium de l'ésoméprazole amorphe ou hydraté dans un solvant qui est un mélange d'eau et d'un ou plusieurs solvant(s) choisi(s) parmi l'acétone, l'éthanol, le méthanol, l'acétate d'éthyle, le méthyl tert-butyl éther, et le toluène. 6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel le rapport volumique entre le sel de magnésium de l'ésoméprazole amorphe ou hydraté et le solvant est compris dans la gamme 1:5 - 1:10. 7. Procédé selon la revendication 5 ou la revendication 6, dans lequel la solution ou la suspension est pulvérisée à travers un gaz chauffé à une température comprise dans la gamme 60-250°C. 8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel le gaz est l'air comprimé ou l'azote. 9. Procédé selon la revendication 7 ou la revendication 8, dans lequel la solution ou la suspension et le gaz s'écoulent dans la même direction. 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, dans lequel le sel de magnésium dihydraté de l'ésoméprazole obtenu a une distribution de taille de particules Dv50 = 9,5 pm.