Brevet FR3059903A1 — publié le 20180615

Médicament oral comprenant un laxatif osmotique incorporé dans une matrice à base de matières grasses végétales La présente invention se rapporte au domaine des préparations pharmaceutiques laxatives à base de macrogol (PEG) ; elle permet la réduction importante des doses quotidiennes de macrogol entrainant de ce fait une réduction, voire une quasi disparition, des effets secondaires découlant des doses quotidiennes élevées de ce type de laxatif osmotique. La présente invention repose sur l'incorporation du macrogol, aussi désigné PEG dans ce qui suit, dans une matrice hydrophobe à base de matières grasses végétales ayant un point de fusion à la température du corps humain et plus spécifiquement compris entre 36°C et 38°C, et son administration par voie orale (par exemple sous forme de gel ou de pâte). Les laxatifs osmotiques, tels que le macrogol, sont une classe de laxatifs captant de l'eau conduisant ainsi au gonflement et au ramollissement des selles et permettant de traiter les inconvénients de la constipation. Le mécanisme d'action de ce type de laxatif nécessite toutefois qu'il produise son effet au niveau du colon (site reconnu de l'action des laxatifs osmotiques), c'est-à-dire qu'il conserve une pression osmotique maximale jusqu'à ce site d'action ; en conséquence, une formulation optimale est telle qu'elle évite le contact du macrogol avec l'humidité du tractus digestif qui diminue la pression osmotique, base de l'efficacité laxative du macrogol, et ne libère le macrogol que dans le colon. Une solution à ce problème est proposée dans la Demande de Brevet Européen EP 0 911 038 qui décrit une formulation de lactulose, autre laxatif osmotique, dans un véhicule d'enrobage constitué d'un mélange d'hydrocarbures paraffiniques et qui n'est pas végétal ; cette formulation permet de réduire les doses de lactulose habituellement utilisées, comprises entre 10 à 30 g par jour pour un adulte, à 5 à 10 g par jour pour un adulte et ainsi de réduire, voire d'éviter, les effets secondaires indésirables de ce type d'actifs (ballonnements, flatulences, crampes abdominales) dus à des doses élevées de laxatifs osmotiques. Il existe toutefois un préjugé à l'utilisation médicale d'hydrocarbures paraffiniques en raison de leur origine. 3059903 2 En outre, ces composés paraffiniques ont eux-mêmes un effet lubrifiant sur le transit intestinal et contribuent activement à l'effet laxatif de la composition. Divers documents décrivent l'utilisation du macrogol : Par exemple, la Demande Internationale PCT WO 2013/044085 décrit 5 des compositions laxatives solides sous forme de barres, chocolatées par exemple, ou de bonbons ; l'objectif de ce type de formulations est de masquer le gout de principes actifs. Il convient de noter que les formulations exemplifiées dans ce document comprennent des ingrédients hydrophiles (sels, sucralose, poudre de lait présent dans le chocolat blanc) et de l'eau qui ne permettent pas de conserver le caractère anhydre du macrogol jusqu'à 10 son site d'action ; en outre, rien ne permet de penser que le véhicule des formulations proposées a un point de fusion compris entre 36 et 38°C. D'autres publications, comme la revue clinique « Osrnotic and stimulant laxatives for the management of childhood constipation » de Gordon et al. (A COCHRANE REVIEW JOURNAL, vol. 8, n°1, 01/01/2013, p. 57-109) qui compile les 15 données de différents essais cliniques de laxatifs ou encore l'article «A randominsed, double-blind study of polyethylene glycol 4000 and lactulose in the treatment of constipation in children » de Treepongkaruna et al. (BMC PEDIATRICS, BIOMED CENTRAL, LONDON, GB, vol. 14, n°1, 19/06/2014, p. 153) qui décrit une étude comparant l'effet de l'administration quotidienne de 3,3 g de lactulose ou 8 g de PEG 20 pour le traitement de la constipation chez l'enfant, proposent l'administration de doses quotidiennes de macrogol faibles mais il s'agit de doses pédiatriques qui, rapportées au poids du patient à traiter, correspondent à des doses classiques, c'est-à-dire trop élevées et qui induisent des effets secondaires indésirables. Cependant aucun de ces documents ne propose une galénique de ce 25 laxatif qui soit suffisamment performante pour pouvoir réduire les doses quotidiennes de macrogol administrées. La Demanderesse s'est ainsi donné pour objectif de développer un médicament laxatif pour le traitement de la constipation permettant de réduire les doses journalières du PEG pour amoindrir les effets secondaires résultant de l'administration de 30 fortes doses de laxatif et a mis au point une nouvelle formulation galénique de PEG à base de composés végétaux et non paraffiniques : 3059903 3 qui préserve l'intégralité de la pression osmotique du PEG, base de son effet laxatif, jusqu'à son site d'action, le colon ; qui est insensible aux valeurs du pH du tractus digestif; - qui, de façon étonnante, permet l'utilisation de doses réduites de 5 PEG, comprises entre 5 et 15 g/jour, c'est-à-dire aussi faibles que dans le cas de l'utilisation d'un véhicule paraffinique, et ayant pour conséquence la réduction importante des effets secondaires indésirables (crampes abdominales, ballonnements, flatulences...) ; dont le véhicule est principalement d'origine végétale. 10 La Demanderesse est parvenue à ce résultat en utilisant à titre de véhicule un enrobage lipidique anhydre et hydrophobe composé de cires ou beurres d'origine végétale, éventuellement additionnées d'huiles végétales pour obtenir un point de fusion compris entre 36 et 38°C ; de façon surprenante, ce véhicule, qui s'appuie sur une sélection particulière d'excipients classiquement utilisés pour la formulation de 15 médicaments, augmente avantageusement l'efficacité du macrogol et permet l'utilisation de doses quotidiennes réduites de macrogol. La Demande de Brevet Français FR 2 852 843 décrit des formulations pharmaceutiques consistant en des particules lipidiques solides obtenues par un procédé de préparation particulier de formation de gouttelettes lipidiques dans un gel ; il n'est pas 20 question dans cette Demande de Brevet de chercher à réduire les doses de principe actif. Cette Demande de Brevet a pour objectif la mise au point d'un procédé de fabrication spécifique utilisant des gouttelettes lipidiques et résultant en des formulations permettant le masquage du goût de principes actifs ; cette Demande envisage l'utilisation d'une vaste liste d'excipients gras incluant des excipients non végétaux. En outre, la préparation de 25 ces formes solides nécessite la mise en oeuvre d'un procédé plus complexe que celui permettant la préparation de la composition pharmaceutique selon l'invention. Plus spécifiquement, la composition pharmaceutique orale selon l'invention a pour but le maintien de la pression osmotique du macrogol lors de son administration orale d'où la réduction de la posologie journalière de ce laxatif et 30 comprend : 3059903 4 entre 30 et 55% en poids de la composition pharmaceutique de macrogol anhydre ; le macrogol peut être micronisé, dans ce cas, la taille de particules se situe de préférence entre 75 et 150 p.m ; et - entre 45 et 70% en poids de la composition pharmaceutique d'un 5 véhicule constitué d'un enrobage lipidique anhydre et hydrophobe à base de composés gras d'origine végétale ; plus particulièrement, cet enrobage lipidique anhydre et hydrophobe est composé : *soit jusqu'à 100% en poids du véhicule lorsqu'il s'agit de beurre de karité et/ou de beurre de cacao ; ou 10 *soit de 12 à 25%, de préférence de 15 à 25%, en poids du véhicule d'une cire végétale ; et, selon qu'il s'agit de beurre végétal ou de cire végétale, de 25 à 88%, de préférence de 25 à 85%, en poids du véhicule d'une huile végétale permettant d'ajuster le point de fusion dudit véhicule entre 36 et 38°C. Par laxatif osmotique et anhydre, on entend du macrogol en poudre qui 15 contient moins de 0,5% d'eau. Les composés gras d'origine végétale du véhicule lipidique anhydre et hydrophobe sont choisis parmi une sélection spécifique de produits couramment utilisés par l'homme de l'art pour des enrobages hydrophobes, à température de fusion encadrée comme la cire de carnauba, la cire de candelilla, la cire de son de riz, le beurre de karité, 20 le beurre de cacao ou autre cire végétale pharmaceutiquement acceptable. Afin d'atteindre un point de fusion de 36 à 38°C, certaines cires et certains beurres demandent l'adjonction d'huile végétale anhydre et hydrophobe telle que l'huile de tournesol, l'huile de colza, l'huile de maïs, l'huile de lin ou leur mélange. Si l'on souhaite améliorer l'homogénéité de la composition selon 25 l'invention, le véhicule lipidique anhydre et hydrophobe peut en outre comprendre certains composés végétaux ou non tels que, par exemple, des glycérides et/ou des glycérostéarates. Le point de fusion du véhicule lipidique anhydre et hydrophobe peut être classiquement mesuré avec une variabilité de +/- 5% par la mise en oeuvre de la 30 technique décrite dans la Pharmacopée Française en vigueur ou par une méthode similaire. 3059903 5 La composition selon l'invention se présente sous forme de pâte ou de gel à administrer oralement. Pour faciliter la prise de la composition selon l'invention, le véhicule lipidique anhydre et hydrophobe peut comporter un ou plusieurs arômes et/ou des 5 édulcorants classiquement utilisés dans les compositions pharmaceutiques. Le véhicule lipidique anhydre et hydrophobe peut également comprendre un émulsifiant, comme par exemple les glycérostéarates et le cholestérol et/ou un fluidifiant, comme par exemple la diméthicone (polydiméthylsiloxane). Tous les excipients additionnels utilisés doivent nécessairement être 10 anhydres afin de préserver le potentiel osmotique du laxatif osmotique incorporé. Les excipients de la composition sont tels qu'ils ne comprennent pas de dérivé cellulosique qui aurait pour effet indésirable de capter l'eau présente le long du tractus digestif entrainant une diminution de la pression osmotique du macrogol. Selon un mode de réalisation particulier de la présente invention, la 15 composition pharmaceutique orale est constituée de : - entre 30 et 55% en poids de la composition phainiaceutique de macrogol anhydre ; le macrogol peut être micronisé, dans ce cas, la taille de particules se situe de préférence entre 75 et 150 µm ; et - entre 45 et 70% en poids de la composition pharmaceutique d'un 20 véhicule constitué d'un enrobage lipidique anhydre et hydrophobe à base de composés gras d'origine végétale ; plus particulièrement, cet enrobage lipidique anhydre et hydrophobe est constitué : *soit jusqu'à 100% en poids du véhicule lorsqu'il s'agit de beurre de karité et/ou de beurre de cacao ; ou 25 *soit de 12 à 25%, de préférence de 15 à 25%, en poids du véhicule d'une cire végétale ; et, selon qu'il s'agit de beurre végétal ou de cire végétale, de 25 à 88%, de préférence de 25 à 85%, en poids du véhicule d'une huile végétale permettant d'ajuster le point de fusion dudit véhicule entre 36 et 38°C ; - entre 0 et 5% en poids de la composition pharmaceutique d'un 30 excipient choisi parmi les fluidifiants, les agents améliorant l'homogénéité de la composition, les arômes, les édulcorants et/ou les émulsifiants. 3059903 6 La Demanderesse a pu mettre en évidence que, lorsque la composition pharmaceutique orale selon l'invention est administrée, le véhicule lipidique anhydre et hydrophobe isole et protège le macrogol de l'humidité du tractus digestif ; le macrogol conserve ainsi jusqu'au colon sa pression osmotique proche de 100% au départ, d'où la 5 réduction de posologie. Il est rappelé que le colon est le lieu communément reconnu de l'efficacité des laxatifs osmotiques. Le ratio enrobage lipidique anhydre et hydrophobe sur actif est adapté pour résister au temps de vidage gastrique afin d'obtenir un délitement optimal et la libération du macrogol au niveau du colon, sans que le macrogol ne soit en contact direct 10 avec l'humidité du tractus digestif qui aurait pour effet d'abaisser sa pression osmotique avant d'atteindre le colon. La présente invention se rapporte avantageusement à une utilisation de la composition selon l'invention comme laxatif, en particulier pour le traitement de la constipation, de préférence chez l'adulte ; grâce à cette formulation optimisée, cette 15 utilisation est telle que le macrogol est administré en une quantité représentant une posologie quotidienne réduite, comprise entre 5 à 15 g par jour pour un adulte à la différence des médicaments existants à base de macrogol dont la posologie oscille entre 10 et 30 g par jour. Selon un mode de réalisation particulier, le véhicule est composé d'une 20 cire végétale additionnée d'une huile végétale ; la composition pharmaceutique orale selon l'invention est alors constituée de : Principe actif : macrogol de 45,00 à 55,00 g Excipient : Cire végétale de 6,00 à 11,00 g, de préférence de 9,00 à 11,00 g 25 Huile végétale de 32,00 à 37,00 g Optionnellement, agent améliorant l'homogénéité de 1,80 à 1,90 g Autres excipients tels que fluidifiant, émulsifiant, arômes et/ou édulcorants de 1,60 à 1,80g Selon un mode de réalisation plus spécifique, la composition 30 pharmaceutique orale selon l'invention est constituée de : Principe actif macrogol de 45,00 à 55,00 g Excipient : 3059903 7 Cire de carnauba de 6,00 à 11,00 g, de préférence de 9,00 à 11,00 g Huile de maïs de 32,00 à 37,00 g Optionnellement, du glycéryl stéarate de 1,80 à 1,90 g Autres excipients tels que fluidifiant, émulsifiant, arômes et/ou édulcorants 5 de 1,60 à 1,80g Le macrogol est un macrogol micronisé ou non, de type 4000 ou 3350. Ce type de composition est préparé en mélangeant dans un premier temps la cire végétale et l'huile végétale dans un bain chauffant à environ 90°C ; le mélange est ensuite refroidi à environ 75°C et le glycéryl stéarate est éventuellement 10 ajouté ; sont ensuite ajoutés les autres excipients ; le tout est agité jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène ; le mélange est refroidi à environ 45°C et le principe actif est ajouté sous mélange. Selon un autre mode de réalisation particulier, le véhicule est composé de beurre végétal et, éventuellement d'huile végétale ; la composition pharmaceutique 15 orale selon l'invention est alors constituée de : Principe actif : macrogol de 35,00 à 50,00 g, de préférence, de 35,00 à 45,00 g Excipients : Beurre végétal (de karité et/ou de cacao) de 55,00 à 65,00 g 20 Autres excipients tels que fluidifiant, émulsifiant, arômes et/ou édulcorants de 2,00 à 5,00 g, de préférence, de 2,00 à 4,00 g Selon un autre mode de réalisation, la composition pharmaceutique orale selon l'invention est constituée de : 25 Principe actif: macrogol micronisé de 35,00 à 45,00 g Excipients : Beurre végétal (de karité et/ou de cacao) de 30,00 à 50,00 g Huile végétale de 15,00 à 25,00 g Autres excipients tels que fluidifiant, émulsifiant, arômes et/ou 30 édulcorants de 2,00 à 5,00 g. 3059903 8 Selon encore un autre mode de réalisation, la composition pharmaceutique orale selon l'invention est constituée de : Principe actif : macrogol de 35,00 à 45,00 g Excipients : 5 Beurre de karité de 30,00 à 50,00 g Beurre de cacao de 3,00 à 10,00 g Huile de mais de 15,00 à 25,00 g Autres excipients tels que fluidifiant, émulsifiant, arômes et/ou édulcorants 10 de 2,00 à 5,00 g, de préférence, de 2,00 à 4,00 g Le macrogol est un macrogol micronisé ou non, de type 4000 ou 3350. Ce type de compositions est préparé par fonte du ou des beurres végétaux à une température comprise entre 45 et 50°C, ensuite incorporation de l'huile, puis ajout et mélange de l'actif micronisé et des éventuels autres excipients. 15 La présente invention se rapporte encore à l'utilisation d'un véhicule anhydre et hydrophobe ayant un point de fusion compris entre 36 et 38°C constitué de composés gras d'origine végétale ayant un point de fusion compris entre 36 et 38°C tels que définis précédemment et optionnellement, jusqu'à 5% en poids d'un excipient choisi parmi des fluidifiants, des agents améliorant l'homogénéité, des émulsifiants, arômes 20 et/ou édulcorants ; pour préserver la pression osmotique du macrogol jusqu'au colon. Par « préserver la pression osmotique du macrogol », on entend maintenir le macrogol dans un état anhydre (teneur en eau inférieure à 0,5%) jusqu'à ce qu'il ait atteint le colon, ce but est obtenu grâce au véhicule lipidique anhydre et hydrophobe qui empêche que le maerogol soit en contact avec l'humidité du tractus digestif qui abaisse sa pression 25 osmotique, d'où la réduction de la posologie du macrogol dans la composition selon l'invention. EXEMPLES 30 Exemples de compositions selon l'invention Composition IA Principe actif: macrogol 4000 micronisé Excipient : 50,00 g Cire de carnauba 9,65g 3059903 9 Huile de maïs 36,70g Glyceryl stéarate 1,87g Autres excipients 1,78g (Cholestérol, arome, aspartam) Composition IB Principe actif : macrogol 4000 micronisé 50,00 g Excipient : Cire de carnauba 6,20g Huile de maïs 38,70g Glyceryl stéarate 1,87g Autres excipients 3,23g (Cholestérol, arome, aspartam) Composition 2A Principe actif: macrogol 3350 55,00 g Excipients : Cire de carnauba 9,35 g Huile de tournesol 33,87 g Autres excipients 1,78g (Arôme, émulsifiant, édulcorant) Composition 3A Principe actif: macrogol 4000 micronisé 35,00 g Excipients : Beurre de karité 62,00 g Autres excipients 3,00 g (Arôme, émulsifiant, édulcorant, fluidifiant) Composition 3B Principe actif: macrogol 4000 micronisé 40,00 g Excipients : 3059903 10 Beurre de karité 35,00 g Beurre de cacao 5,00 g Huile de mais 17,00 g Autres excipients 3,00 g 5 (Arôme, émulsifiant, édulcorant, fluidifiant) REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique orale ayant pour but le maintien de la pression osmotique du macrogol lors de son administration orale, constituée de : entre 30 et 55% en poids de ladite composition pharmaceutique de 5 macrogol anhydre ; et entre 45 et 70% en poids de la composition pharmaceutique d'un véhicule constitué d'un enrobage lipidique anhydre et hydrophobe à base de composés gras d'origine végétale ayant un point de fusion compris entre 36 et 38°C ; entre 0 et 5% en poids de la composition pharmaceutique d'un 10 excipient choisi parmi des fluidifiants, des agents améliorant l'homogénéité, émulsifiants, arômes et/ou édulcorants. 2. Composition pharmaceutique orale selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit enrobage lipidique anhydre est constitué : *soit jusqu'à 100% en poids du véhicule de beurre de karité et/ou de beurre de cacao ; ou 15 *soit de 12 à 25%, de préférence de 15 à 25%, en poids du véhicule d'une cire végétale ; et, selon qu'il s'agit de beurre végétal ou de cire végétale, de 25 à 88%, de préférence de 25 à 85%, en poids du véhicule d'une huile végétale permettant d'ajuster le point de fusion dudit véhicule entre 36 et 38°C. 3. Composition pharmaceutique orale selon la revendication 1 ou la 20 revendication 2, caractérisée en ce que ledit laxatif osmotique est micronisé avec une taille de particules comprises entre 75 et 150 im ou non micronisé. 4. Composition pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la cire végétale est la cire de carnauba, la cire de candelilla, la cire de son de riz, ou une autre cire végétale pharmaceutiquement 25 acceptable. 5. Composition pharmaceutique orale selon l'une quelconque de revendications précédentes, caractérisée en ce que l'huile végétale est choisie parmi l'huile de tournesol, l'huile de colza, l'huile de maïs, l'huile de lin ou leur mélange. 6. Composition pharmaceutique orale selon l'une quelconque des 30 revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est constituée de : Principe actif : macrogol de 45,00 à 55,00 g Excipient : 3059903 12 Cire végétale de 6,00 à 11,00 g Huile végétale de 32,00 à 37,00 g Agent améliorant l'homogénéité de 1,80 à 1,90 g Autres excipients tels que fluidifiant, émulsifiant, arômes et/ou édulcorants de 1,60 à 1,80 g. 7. Composition pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est constituée de : Principe actif: macrogol de 45,00 à 55,00 g Excipient : Cire de carnauba de 6,00 à 11,00 g Huile de maïs de 32,00 à 37,00 g Optionnellement du glycéryl stéarate de 1,80 à 1,90 g Autres excipients tels que fluidifiant, émulsifiant, arômes et/ou édulcorants de 1,60 à 1,80 g. 8. Composition pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou 5, caractérisée en ce qu'elle est constituée de : Principe actif : macrogol micronisé de 35,00 à 45,00 g Excipients : Beurre végétal (de karité et/ou de cacao) de 30,00 à 50,00 g Huile végétale de 15,00 à 25,00 g Autres excipients tels que fluidifiant, émulsifiant, arômes et/ou édulcorants de 2,00 à 5,00 g. 9. Composition pharmaceutique orale selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle est constituée de : Principe actif : macrogol micronisé de 35,00 à 45,00 g Excipients : Beurre de karité de 30,00 à 50,00 g Beurre de cacao de 3,00 à 10,00 g Huile de mais de 15,00 à 25,00 g 3059903 13 Autres excipients tels que fluidifiant, émulsifiant, arômes et/ou édulcorants de 2,00 à 5,00 g. 10. Composition pharmaceutique orale selon l'une quelconque des 5 revendications précédentes, conservant la pression osmotique du macrogol, pour son utilisation comme laxatif osmotique pour le traitement de la constipation chez l'adulte. 11. Utilisation d'un véhicule constitué d'un enrobage anhydre et hydrophobe, lui-même constitué de composé gras d'origine végétale ayant un point de fusion compris entre 36 et 38°C pour préserver la pression osmotique du macrogol 10 jusqu'au colon.