Brevet FR3058319A1 — publié le 20180511

Çomp sition destinée à être utilisée dans le préventif et/ou curai" de la stéatose hépatique non al-oc" que La présente invention se rapporte à une composition destinée à être utilisée dans le traitement préventif et/ou curatif de la stéatose hépatique non alcoolique, en particulier destinée à être utilisée dans le traitement préventif et/ou curatif de la stéatose hépatique simple et/ou de la stéatohépatite non alcoolique. La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD, Nonalcoholic Fatty Liver Disease) est une cause très fréquente de maladies chroniques du foie compte tenu de la prévalence croissante du surpoids et de l'obésité dans le monde. Survenant le plus souvent chez des malades souffrant du syndrome métabolique en dehors de toute consommation excessive d'aicool, la stéatose hépatique non alcoolique est considérée comme étant l'une des manifestations principales de ce syndrome métabolique. Plus particulièrement, la stéatose hépatique non alcoolique inclut deux formes : une première forme est la stéatose hépatique simple tandis qu'une seconde forme est la stéatohépatite non alcoolique (NASH, Nonalcoholic Steatohepatitis ou, plus communément, « foie gras non alcoolique »). La stéatose hépatique simple se caractérise par une stéatose pure du tissu hépatique (accumulation de graisses, principalement de triglycérides, dans le foie et les cellules hépatiques) associée à une dégénérescence graisseuse de plus de 5% des hépatocytes sans inflammation ni fibrose. Par contre, la NASH consiste 25 en une stéatose avec inflammation du tissu hépatique, avec ou sans fibrose. Ces deux pathologies étant relativement proches, seul un examen histologique permet de faire la distinction entre une stéatose hépatique simple et une NASH. Comme mentionné plus haut, de nos jours, la prévalence 30 de ces deux formes de la stéatose hépatique non alcoolique est en augmentation à l'échelle mondiale, essentiellement en raison de la 3058319 2 fréquence croissante du syndrome métabolique (association d'une obésité, d'une hypertension artérielle, d'une hypertriglycéridémie, d'un HDL-cholesterol bas et d'une intolérance au glucose, voire d'un diabète de type 2). Par exemple, aux Etats-Unis, la p;-.:walence de la stéatose 5 hépatique non alcoolique est estimée entre 20 et 30% parmi la population, avec une prévalence de la NASH évaluée à 5%. Notons que la stéatose hépatique simple et que la NASH sont deux fois plus fréquentes chez les patients atteints du syndrome métabolique et que les facteurs de risque incluent le diabète de type 2, les antécédents 10 familiaux, le surpoids (indice de masse corporelle supérieur à 25 kg/m2), l'hypertriglycéridémie et l'hypertension. Toutefois, l'un des facteurs de risque le plus souvent mis en avant est l'insulinorésistance (résistance à l'insuline), cette pathologie rencontrée chez les patients en surpoids étant responsable de la 15 présence d'une grande quantité d'insuline en circulation dans le sang (hyper-insulinémie) afin d'y diminuer le taux de sucre. L'insulinorésistance a pour conséquence une augmentation de l'activité lipolytique du tissu adipeux abdominal et la libération d'acides gras libres qui rejoignent le foie par voie portale. Cette activité lipolytique serait 20 responsable en grande partie des lésions associées à la stéatose )atique non alcoolique qui, elle-même, majore l'insulinorésistance en augmentant la production hépatique de glucose : il en résulte un hyperinsulinisme réactionnel. On observe également, en parallèle avec le syndrome métabolique, un état pro-inflammatoire chronique comme en témoignent la présence de cellules inflammatoires (macrophages et lymphocytes) au sein du tissu adipeux viscéral et l'augmentation de la production de diverses cytokines inflammatoires (IL6, 7NE-a, IL8, ...) qui rejoignent le foie par voie portale avant de gagner la circulation systémique. L'accumulation d'acides gras dans le foie et cet état pro-inflammatoire chronique contribuent vraisemblablement à favoriser un stress oxydatif qui 3058319 3 jouerait un rôle central dans la constitution des lésions des stéatoses hépatiques non alcooliques. Le modèle classique de survenue de la stéatose hépatique simple et de la NASH implique une dégénérescence graisseuse des 5 hépatocytes touchant le foie mais aussi une inflammation et une fibrose notamment dues au stress oxydatif et à la présence de cytokines. Des études plus récentes démontrent que l'accumulation de graisses dans le foie serait essentiellement due à un afflux élevé d'acides gras libres, cet afflux étant essentiellement lié à un apport alimentaire important, à la 10 libération accrue d'acides gras libres au départ des tissus adipeux et à la synthèse de novo d'acides gras libres. Il semblerait également que le stress oxydatif mitochondrial, le stress du réticulum endoplasrnique et les cytokines pourraient conduire à une dégénérescence graisseuse des hépatocytes et donc à une stéatose hépatique non alcoolique. 15 La stéatose hépatique simple, uniquement caractérisée par une dégénérescence graisseuse des hépatocytes, est considérée comme étant une stéatose bénigne qui ne raccourcit pas l'espérance de vie tandis que la NASH est considérée comme étant une stéatose avancée puisque 10 à 15% des patients souffrant de NASH présentent, 20 en plus, une cirrhose hépatique, une fibrose et/ou un hépatocarcinome pouvant également se développer avec l'évolution de la maladie. Notons encore que le risque de développer d'autres affections du syndrome métabolique est considérablement accru chez les patients atteints de stéatose hépatique simple et/ou de la NASH : par exemple, le risque de 25 diabète est augmenté de 2,5 fois. Par ailleurs, il a été démontré que la stéatose hépatique sirnp!e et que !a NASH constituent des facteurs de risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires : le risque de décès par maladies cardiovasculaires est deux fois plus élevé chez les patients atteints de stéatose hépatique simple et/ou de NASH. Pour l'instant, il n'existe pas réellement de traitement médicamenteux étab de la stéatose hépatique simple et de la NASH. 3058319 C'est pourquoi, jusqu'à présent, le traitement de choix repose sur la réduction durable du poids corporel au moyen d'un régime alimentaire, du sport et de l'intégration d'activités physiques dans le quotidien, autrement dit de modifications du mode de vie. L'efficacité de ce traitement, mesuré par la normalisation des transaminases et la réduction de la stéatose et de l'inflammation, a pu être démontrée dans différentes études mais, malheureusement, de nombreux patients n'atteignent pas cet objectif thérapeutique. En effet, seuls 15% des patients obtiennent une perte de poids de plus de 10% et la plupart 10 d'entre eux reprennent à nouveau du poids après quelques mois. Plusieurs approches pharmacologiques ont aussi été tentées pour traiter la stéatose hépatique non alcoolique. Les agents contrant la résistance à l'insuline ont été particulièrement étudiés mais les résultats s'avèrent être décevants. Des molécules telles que la 15 Metformine et la Rosiglitazone ont été testées mais n'ont pas permis de réduire significativement la stéatose hépatique non alcoolique. Par contre, la Pioglitazone semble améliorer la sensibilité à l'insuline et semble réduire la stéatose simple et la NASH. Cependant, son utilisation à long terme peut entraîner certaines complications 20 (insuffisance cardiaque, ostéoporose et gain de poids), ce qui en limite l'emploi. La vitamine E à fortes doses a aussi été étudiée contre la stéatose hépatique non alcoolique chez, des patients non diabétiques : une diminution de l'inflammation et de la stéatose hépatique non 25 alcoolique a été observée mais !a vitamine E à fortes doses augmenterait toutefois la mortalité en généré ceci en freinant forcément l'emploi. D'autres traitements reposant sur l'utilisation d'extraits de végétaux ont également été envisagés mais sont loin d'être convaincants et efficaces aujourd'hui. 30 A ce jour, il n'existe donc malheureusement pas de traitement médicamenteux proposant une composition adéquate, sans 3058319 5 danger pour la santé et efficace pour le traitement préventif et/ou curatif de la stéatose hépatique non alcoolique, en particulier pour le traitement préventif etiou curatif de la stéatose hépatique simple et/ou de la stéatohépatite non alcoolique. 5 Il existe donc un réel besoin de mettre au point et de formuler une composition pour le traitement préventif et/ou curatif de la stéatose hépatique non alcoolique, cette composition étant à la fois sans danger pour la santé et efficace pour un tel traitement. L'invention a pour but de pallier les inconvénients de l'état de 10 la technique en procurant une composition telle qu'indiquée au début, cette composition comprenant : - au moins un antioxydant, et - au moins un composé de type flavonolignane et/ou au moins un composé comprenant au moins une molécule de type 15 flavonolignane. Les flavonolignanes sont des composés de type polyphénols constitués d'un flavonoïde et d'une lignane. Plus spécifiquement, les flavonoïdes sont des métabolites secondaires des plantes partageant tous une même structure de base formée par deux cycles aromatiques reliés 20 par trois carbones tandis qu'une lignane est un composé phénolique formé de deux unités monolignols. Dans le cadre de la présente invention, il a été déterminé de façon surprenante qu'une telle composition permet de traiter efficacement, de façon préventive et curative, la stéatose hépatique non alcoolique sous 25 ses deux formes (stéatose hépatique simple et NASH) sans aucun impact négatif sur la santé des patients, ledit au moins un antioxydant agissant en synergie avec ledit au moins un composé de type flavonolignane et/ou ledit au moins un composé comprenant au moins une molécule de type flavonolignane. 30 Avantageusement, dans la composition selon l'invention, ledit au moins un antioxydant est présent à raison de 5% à 55% en poids 305 8 3 1 9 6 par rapport au poids total de la composition, de préférence présent à raison de 10% à 30% en poids par rapport au poids total de la composition. De préférence, dans la composition selon l'invention, ledit au 5 moins un composé de type flavonolignane est présent à raison de 5 % à 90 % en poids par rapport au poids total de !a composition, de préférence présent à raison de 15% à 30% en poids par rapport au poids total de la composition. Préférentiellement, dans la composition selon l'invention, 10 ledit au moins un composé comprenant au moins une molécule de type flavonolignane est présent à raison de 5% à 90% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence présent à raison de 15% à 30% en poids par rapport au poids total de la composition. Il a été déterminé que de telles proportions (quantités en 15 poids) de ces différents constituants d'une composition selon l'invention sont adéquates afin que la composition soit sans danger et efficace pour le traitement préventif et/ou curatif de la stéatose hépatique non alcoolique. Plus particulièrement, il a été déterminé que de telles quantités en poids permettent d'assurer un effet synergique entre constituants de la 20 composition suivant l'invention. Avantageusement, dans la composition selon l'invention, ledit au moins un antioxydant est choisi dans le groupe constitué de la superoxydo dismutase (SOD), la N-acétylcystéine, la vitamine C, la vitamine E, le D-a-tocophérol, le D-a-tocophéryl acétate, la choline, le 25 citrate de zinc, la sélénométhionione, le glutathion et leurs mélanges. De préférence, dans la composition selon l'invention, ledit au moins un composé de type flavonolignane et/ou ledit au moins un composé comprenant au moins une molécule de type flavonolignane est choisi dans le groupe constitué de la silymarine (Silybum marianum), la 30 silibinine A, la silibiline E' et leurs mélanges. 3058319 7 La silymarine (Silybum marianum) contient au moins sept composés différents de type flavonolignane parmi lesquels la silibinine A et la silibiline B sont les plus représentés. Au sens de l'invention, les termes « un composé de type flavonolignane » désigne notamment la silibinine A et la silibiline B et les termes « un composé comprenant au moins une molécule de type flavonolignane » désignent notamment un extrait complet de silymarine (Silybum marianum), c'est-à-dire un extrait de silymarine où sont présents l'ensemble des flavonolignanes. De préférence, dans la composition selon l'invention, ledit au 10 moins un composé de type flavonolignane et/ou ledit au moins un composé comprenant au moins une moiécule de type flavonolignane est un composé naturel ou de synthèse ou chimiquement modifié. Par exemple, un composé chimiquement modifié et/ou de synthèse est la silibinine dihydrogène disuccinate de disodium. 15 Avantageusement, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un e;irait de curcuma, en particulier un extrait de Curcuma long& Il a été déterminé, dans le cadre de la présente invention qu'un ajout d'au moins un extrait de curcuma à une composition selon l'invention comprenant au moins un antioxydant et au moins un 20 composé de type flavonolignane et/ou au moins un composé comprenant au moins une molécule de type flavonolignane, renforce encore l'efficacité du traitement préventif et/ou curatif de la stéatose hépatique non alcoolique. De préférence, la composition selon l'invention comprend en 25 outre au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable choisi dans le groupe constitué de la cellulose microcristalline, stéarate de magnésium et leurs mélanges. Préférentiellement, la composition selon l'invention se présente sous la forme d'un complément alimentaire. 30 Avantageusement, la composition selon l'invention se présente sous une forme administrable oralement, par exemple sous 305 83 19 8 forme d'un comprimé, d'une gélule, d'un cachet, d'une poudre soluble, d'une boisson, d'une solution huileuse, d'un comprimé effervescent ou d'une gélule molle. D'autres formes de réalisation d'une composition suivant 5 l'invention sont indiquées dans les revendications annexées. D'autres caractéristiques, détails et avantages de l'invention ressortiront de l'exemple donné ci-après à titre non limitatif. Exerc- I cr_zne c_. nposition selon l'invention Le tableau ci--.1,Du,ous est un exemple d'une composlicn slon l'invention us forme d'un comprimé. u *** N.D. = é Cc;nosé AJR* our d uy, Pour 17" Curoum;.:. N.D.*** 11, 1.:2)0 mg N.D. 11,53 g 10,38 g N.D. g 250% 32,11 mg cétate 3,7 g 16,12 100% 1,86 g N.D. 1,02 g .rait d3 Extrait de 100 mg 11,53 g N.D. 1,15 g 0,12 g 10 3058319 9 Il est bien entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée a u x formes de ffiarsations décrites ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre des revendications annexées. REVENDICATIONS1. Composition destinée à être utilisée dans le traitement préventif et/ou curatif de la stéatose hépatique non alcoolique, en particulier destinée à être utilisée dans le traitement préventif et/ou curatif de la stéatose hépatique simple et/ou de la stéatohépatite non alcoolique, ladite composition comprenant : - au moins un antioxydant, et - au moins un composé de type flavonolignane et/ou au moins un composé comprenant au moins une molécule de type flavonolignane. 2. Composition destinée à être utilisée selon la revendication 1, dans laquelle ledit au moins un antioxydant est présent à raison de 5% à 55% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence présent à raison de 10% à 30% en poids par rapport au poids total de la composition. 3. Composition destinée à être utilisée selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle ledit au moins un composé de type flavonolignane est présent à raison de 5% à 90% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence présent à raison de 15% à 30% en poids par rapport au poids total de la composition. 4. Composition destinée à être utilisée selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle ledit au moins un composé comprenant au moins une molécule de type .flavonolignane est présent à raison de 5% à 90% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence présent à raison de 15% à 30% en poids par rapport au poids total de la composition. 5. Composition destinée à être utilisée selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle ledit au moins un antioxydant est 30 choisi dans le groupe constitué de la superoxyde dismutase (SCD), la Nacétylcystéine, la vitamine C, la vitamine E, le D-a-tocophérol, le D-a- 3058319 11 tocophéryl acétate, la choline, le citrate de zinc, la sélénométhionione, le glutathion et leurs mélanges. 6. Composition destinée à être utilisée selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle ledit au moins un composé de type flavonolignane et/ou ledit au moins un composé comprenant au moins une molécule de type flavonolignane est choisi dans le groupe constitué de la silymarine (Silybum marianum), la silibinine A, la silibiline B et leurs mélanges. 7. Composition destinée à être utilisée selon l'une quelconque 10 des revendications 1 à 6, dans laquelle ledit au moins un composé do type flavonolignane et/ou ledit au moins un composé comprenant au moins une molécule de type flavonolignane est un composé naturel ou de s1,7)thèse ou chimiquement modifié. 8. Composition destinée à être utilisée selon l'une quelconque 15 des revendications 1 à 7, comprenant en outre au moins un extrait de curcuma, en particulier un extrait de Curcuma longe. 9. Composition destinée à être utilisée selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, comprenant en outre au moins un excipient pharrnaceutiquement acceptable choisi dans le groupe constitué de la 20 cellulose microcristalline, du stéarate de magnésium et leurs mélanges. 10. Composition destinée à être utilisée selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ladite composition se présentant sous la forme d'un complément alimentaire. 11. Composition destinée à être utilisée selon l'une quelconque 25 des revendications 1 à 10, ladite composition se présentant sous une forme .administrable oralement, par exemple sous forme d'un comprimé, d'une gélule., d'un cachet, d'une poudre soluble, d'une boisson, d'une solution huileuse, d'un comprimé effervescent ou d'une gélule molle.