Brevet FR3058640A1 — publié le 20180518

COMPOSES POUR LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DE LA GRIPPE La présente invention se rapporte à des composés et des compositions pharmaceutiques pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une infection due à un virus de la grippe. La grippe est une maladie infectieuse causée par un virus à ARN de la famille des Orthomyxoviridae (Myxovirus Influenzae A, B et C), dont il existe trois types A, B et C qui se distinguent par leurs antigènes nucléoprotéiques. Les virus de types B et C sont connus pour infecter l'Homme uniquement tandis que le type A peut infecter l'Homme mais également d'autres Mammifères, notamment le porc et le cheval, et les Oiseaux domestiqués ou sauvages, notamment les poules, les oies, les canards, les dindes... Le virus de type A possède une classification qui lui est propre et qui repose sur deux types de protéines présentent à sa surface : l'Hémagglutinine (H1 à H17) et la Neuraminidase (Ni à N9), dont les variations caractérisent le virus. De ce fait, il existe 153 combinaisons possibles de virus de type A. Les différentes combinaisons de virus de type A ainsi que le virus de zo type B sont hautement transmissibles du fait d'une transmission interhumaine facile via des récepteurs du virus présents au niveau des voies aériennes supérieures. Ainsi, ils sont à l'origine des épidémies de grippe saisonnière qui affectent habituellement 10 à 15% de personnes en France et qui peuvent atteindre 30 à 60% lors des pandémies. 25 Les différences d'ampleur dépendent notamment de la proportion de sujets peu ou non immuns, permettant ainsi une propagation plus ou moins facile du virus au sein de la population. En outre, les épisodes pandémiques sont également liés à la grande plasticité génétique des virus de la grippe, c'est-à-dire que l'ARN codant de ces virus effectue beaucoup d'erreurs 30 d'incorporation une fois les cellules hôtes infectées. Ces modifications génotypiques sont de deux types : les glissements et les réassortiments antigéniques. Les glissements antigéniques correspondent à des mutations ponctuelles aléatoires responsables d'un ou plusieurs changement(s) de la 35 composition de l'hémagglutinine. Ces mutations produisent un ou plusieurs 3058640 2 sous-type(s) à l'origine des épidémies saisonnières grippales. En France, ces épidémies saisonnières touchent chaque année 2 à 7 millions de personnes. Elles peuvent entraîner des complications sévères, notamment au niveau des voies respiratoires, chez les personnes à risque (sujets âgés, sujets 5 immunodéprimés, femmes enceintes et enfants de moins de 1 an), et sont à l'origine de 2 000 à 8 000 décès par an. En revanche, les réassortiments antigéniques correspondent à une modification complète de certains segments génétiques viraux, en général à la faveur de la co-infection avec deux souches au sein d'un même hôte, et 10 aboutissent ainsi à la production d'une nouvelle hémagglutinine. Un virus original est alors introduit dans la population pour lequel cette dernière est immunitairement naïve. Outre l'absence de pression immunitaire préexistante due à cette nouvelle hémagglutinine, la capacité de transmission interhumaine et/ou l'expression d'un ou de plusieurs facteur(s) 15 viral(aux) de pathogénicité déterminent la diffusion du virus original responsable de la pandémie et son intensité. Au regard de cette grande plasticité génotypique, il est difficile d'établir un vaccin universel efficace contre les différents types et sous-types de virus grippaux, laissant ainsi une place particulièrement importante aux traitements antiviraux qui feront l'objet d'un traitement curatif de première intention aussi bien dans le cas d'épisodes grippaux saisonniers que pandémiques. Aujourd'hui, la prise en charge des malades atteints de la grippe se fait essentiellement par un traitement destiné à lutter contre les symptômes, notamment la fièvre (antipyrétiques) et les douleurs (antalgiques). Les traitements grippaux par les antiviraux sont réservés aux personnes à la santé fragile ou présentant des risques de complication. Les antiviraux de référence actuels sont les inhibiteurs de la neuraminidase, tels que l'Oseltamivir (Tamiflu ) ou le Zanamivir (Relenza ), qui présentent l'avantage de réduire la durée et l'intensité des symptômes ainsi que les risques d'hospitalisation chez les patients à risque de complications. En revanche, ces inhibiteurs de la neuraminidase doivent être pris précocement, c'est-à-dire dans les premières 48h suivant l'apparition des premiers symptômes et ne sont actifs que sur les virus de types A et B. 3058640 3 Aussi, il existe un besoin de composés aptes à être utilisés pour le traitement préventif et/ou curatif à l'encontre de tous les types et sous-types de virus de la grippe et chez tous les sujets, qu'ils soient à risque ou non. L'un des nombreux avantages de ce type de traitement préventif et/ou 5 curatif reposerait en outre sur le caractère universel de ses composés dans la grippe ainsi que sur leurs capacités à prévenir les complications respiratoires chez les sujets à risque, cette prévention leur permettant de diminuer leur exposition aux antibiotiques et de ce fait leur susceptibilité de résistance ultérieure à ceux-ci. 10 Or les Inventeurs ont montré de manière surprenante que des dérivés de phénol butyles étaient actifs dans la prévention et/ou le traitement de la grippe. Le document W096/00713 divulgue l'utilisation de composés 2,6-ditert-butylphénol, notamment l'acide 3,5-di-t-buty1-4- hydroxybenzoïque 15 (BG4) et le 3,5-di-tert-buty1-4-hydroxybenzoate octaoxyéthylèneglycol (AFV1), comme antiviraux à l'encontre des virus à enveloppe lipidique, en particulier le virus de l'herpès, et le VIH. La présente invention porte sur des composés de formule (I) 20 R1 (I) dans laquelle R1 représente 25 - soit -CH3, -OCH3, -CH2OH, -CHO, -COOH, - soit le groupe A répondant à la formule suivante : 3058640 4 - soit le groupe B répondant à la formule suivante : ....,.'AA, où m est un nombre entier compris entre 0 et 12, de façon à ce que 5 [-CI-12], représente un reste hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié avantageusement en C1-C12 ; R2 est choisi parmi les groupements de formules suivantes : R 3 i- N \ -(OCH2CH2)n-Y, -0(CH2CH2NH) R4 n-Y, / OU 10 n est un nombre entier compris entre 1 et 80, avantageusement de 1 à 20 ; Y est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe 3,5-di-t-buty1-4-hydroxybenzoate, un groupe amine ou hydroxyamine primaire, secondaire ou tertiaire, un groupe amide, 15 diamide, hydroxyamide ou halogénoamide aliphatique ou aromatique, un groupe alkaloyle en C1-C12, un groupe glycoyle, un groupe glycéryle mono-, di- ou tri-substitué, un groupe hétérocyclique, un groupe thioester aliphatique ou aromatique, - COOZ où Z est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C121 20 un groupe hydroxyalcynyle en C1-C12, un groupe aminoalkyle en C1-C12, un groupe aminoalcényle en C1-C12, un groupe aryl ou un groupe hétérocyclique. R3 est choisi parmi les groupes suivants : -(OCH2CH2)n-Y, ou - 0(CH2CH2NH)n-Y ; et 25 R4 est un atome d'hydrogène ou a la même signification que R3 ; 3058640 5 leurs dérivés ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés et de leurs dérivés, pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection due à un virus de la grippe. 5 Au sens de la présente invention, on entend par un reste hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié avantageusement en Ci-C12 un radical notamment choisi dans le groupe comprenant les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobuyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, lesdits groupes pouvant 10 être linéaires ou ramifiés. On entend par un groupe hydroxyalcynyle en C1-C12 un reste hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié tel que défini précédemment substitué par au moins un groupe hydroxy et portant au moins une triple liaison. 15 On entend par groupe aminoalkyle en C1-C12 un reste hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié tel que défini précédemment substitué par au moins un groupe amine ; on peut citer à titre d'exemple les groupes aminométhyle, aminoéthyle, n-aminopropyle, aminoisopropyle, naminobutyle et diaminoéthyle. 20 On entend par groupe aminoalcényle en C1-C12 un reste hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié tel que défini précédemment substitué par au moins une double liaison ; on peut citer à titre d'exemple les groupes éthylényle, propylènyle, butylènyle. On entend par groupe aryle, un groupe mono-, bi- ou tricyclique ayant 25 de préférence de 6 à 12 chaînons ; on peut citer à titre d'exemple les groupes phényle, biphényle et naphtyle. On entend par groupe hétérocyclique un groupe monocyclique, bicyclique ou tricyclique totalement saturé ou partiellement ou totalement insaturé, aromatique ou non aromatique, contenant de préférence un total 30 de 3 à 10 atomes dont au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre. On peut citer à titre d'exemple les groupes pyrrolidinyle, pyrrolyle, pyrazolyle, oxetanyle, pyrazolinyle, imidazolyle, imidazolinyle, indolyle, benzothiazolyle, benzoxazolyle, benzothienyle, quinuclidinyle, quinolinyle et phenanthrolinyle, 3058640 6 On peut citer comme exemple de groupe glycoyle les groupes glucosyle, pyranosyle et galactosyle. Lorsque R1 représente -CH3, le composé est l'hydroxytoluène butyle ou BHT, puissant antioxydant synthétique utilisé comme additif alimentaire 5 appelé E 321 par l'Union Européenne. Lorsque R1 représente le groupe A, le composé est le probucol (no CAS 23288-49-5) connu comme médicament à activité anti-lipidique initialement développé dans le traitement des maladies coronariennes. 10 Avantageusement Y représente un groupe -OH, -NH2 ou -COOH. Dans le cadre de la présente invention, on entend par « leurs dérivés » toutes formes des composés selon l'invention et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables bien connus de l'Homme du métier et 15 présentant une activité dans la prévention et/ou le traitement de la grippe. A titre d'exemple de dérivés et sans toutefois s'y limiter, peuvent être cités les isomères, les esters, les amides.... Les composés selon l'invention et leurs dérivés peuvent être condensés avec au moins un flavonoïde. 20 En outre, on entend par « sel pharmaceutiquement acceptable » tout sel d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique ou aqueux tel qu'un alcool, une cétone, un éther, et qui soit acceptable d'un point de vue pharmaceutique. A titre d'exemple de sels, on peut citer les sels suivants : un sel sodique de type SO3Na, un sel 25 potassique de type 503K, le benzènesulfonate, le bromhydrate, le chlorhydrate, le citrate, l'éthanesulfonate, le fumarate, le gluconate, l'iodate, l'iséthionate, le maléate, le méthanesulfonate, le méthylène-bis-boxynaphtoate, le nitrate, l'oxalate, le palmoate, le phosphate, le salicylate, le sulfate, le tartrate, le théophyllinacétate et le p-toluènesulfonate. 30 Selon la présente invention, on entend par « la prévention » toute action active ou passive ayant pour but de prévenir l'apparition, la propagation ou l'aggravation d'au moins un symptôme de la grippe chez l'Homme ou l'animal. 3058640 7 Les termes « prévention » et « traitement prophylactique » sont considérés comme équivalents. Dans le cadre de la présente invention, on entend par « traitement » 5 toute méthode visant à guérir ou alléger, améliorer et/ou éliminer, réduire et/ou stabiliser un ou plusieurs symptôme(s) de la grippe ou la souffrance qu'elle provoque chez l'Homme ou l'animal. Les termes « traitement » et « traitement curatif » sont considérés comme équivalents. 10 Selon un mode de réalisation avantageux, les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans la prévention et/ou le traitement d'un virus de la grippe de type A ou B. La transmission de ces virus pouvant se faire au sein d'une population 15 d'une même espèce, notamment humaine ou porcine, ou entre des populations d'espèces différentes, notamment entre différentes espèces aviaires, aviaires/humaine ou porcine/humaine, les composés selon l'invention sont utiles chez l'Homme ou chez l'animal, notamment le porc. 20 Dans le cadre de la présente invention, on entend par « espèce » toute population dont les individus peuvent effectivement ou potentiellement se reproduire entre eux et engendrer une descendance viable et féconde. Les espèces aviaires peuvent être sauvages ou domestiquées, telles que les poules, les dindes, les canards, les oies, les cailles, les perdreaux, les 25 autruches, ... Selon un mode avantageux de réalisation de l'invention, lesdits composés sont utilisés dans la prévention et/ou le traitement des virus de la grippe de type A, en particulier les sous-types H1N1, H3N2, H5N1 ou H7N9. 30 Un autre aspect de la présente invention porte sur une composition pharmaceutique, vétérinaire ou alimentaire pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection due à un virus de la grippe, ladite composition comprenant au moins un composé selon l'invention en 3058640 8 association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable ou en association avec au moins un ingrédient alimentaire. Par « excipient pharmaceutiquement acceptable », on entend toute 5 substance, autre que la substance active, destinée à apporter une consistance, un goût, une couleur à un médicament, tout en évitant toute interaction avec le principe actif. Les excipients pharmaceutiquement acceptables selon l'invention seront choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration 10 souhaités, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier, en vue d'être administré à l'Homme ou à l'animal. Dans le cadre de la présente invention, on entend par « ingrédient alimentaire » toute substance autre que la substance active destinée à être 15 utilisée dans une composition alimentaire à destination de l'Homme ou de l'animal. Cet ingrédient alimentaire répond notamment aux conditions de sécurité et de non-toxicité liées à une telle utilisation. A titre d'exemples non exhaustifs, on peut citer le sucre, en particulier le saccharose, le miel, les agents protéiques alimentaires, comme 20 notamment le gluten, les protéines de soja, les protéines de blé, les vitamines, les oligonutriments comme le fer, le calcium, le magnésium, ou leur mélange. L'ingrédient alimentaire selon l'invention sera choisi selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités, parmi les ingrédients 25 alimentaires connus de l'Homme du métier. Selon un autre mode avantageux de réalisation de la présente invention, la composition pharmaceutique ou vétérinaire peut comprendre en outre au moins un second principe actif. 30 Dans le cadre de la présente invention, on entend par « principe actif » toute substance autre que la substance active et ayant un effet thérapeutique. Notamment, l'au moins un second principe actif peut être un anticoagulant, un antibiotique, un antiviral, un anti-thrombotique, un anticancéreux, un anti-inflammatoire, un antihistaminique, un antipyrétique, 3058640 9 un médicament cardiovasculaire, un antihypertenseur, ou toute autre substance que l'Homme du métier jugerait nécessaire et qui soit compatible avec les composés selon l'invention. 5 Selon un mode particulier de réalisation de la présente invention, l'au moins un second principe actif est un antiviral. Conformément à l'invention, la composition pharmaceutique ou vétérinaire ou alimentaire selon l'invention se présente sous une forme apte 10 à être administrée par voie orale, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, nasale, intrapéritonéale, par diffusion endopariétale, transdermique ou rectale, ou par toute autre voie d'administration. Les formes d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, 15 les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, nasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les 20 composés selon l'invention dans des crèmes, des émulsions d'huile dans l'eau ou d'eau dans l'huile, des gels, des pommades, des patches, des solutions ou des lotions. A titre d'exemples non exhaustifs, on peut citer comme forme alimentaire des granules, de la pâtée, des croquettes, des paillettes ou de la 25 farine. Les doses administrées seront définies par l'Homme du métier sur la base de ses connaissances générales en fonction de différents paramètres, notamment en fonction de la taille, de l'âge et du poids du patient. En particulier, l'Homme du métier saura administrer la ou les dose(s) 30 adéquate(s) entre 50 et 100mg 1 à 3 fois par jour par voie orale chez l'adulte. L'invention a également pour objet une méthode de traitement et/ou de prévention de la grippe comprenant une étape d'administration d'une 3058640 10 quantité efficace à un patient qui en a besoin, d'un composé de formule (I) tel que défini précédemment. L'invention est illustrée par les exemples qui suivent. 5 EXEMPLE 1 Effet antiviral du probucol sur le virus Influenza A Quatre concentrations de probucol (RDW033) OH J 10 ont été préparées soit avec une composition de RDW033 hydro dispersible à 5% de principe actif dilué dans l'eau, soit avec des solutions de RDW033 pur en poudre dissous dans le mélange PEG400/eau en proportions égales. 15 Afin d'obtenir les différentes concentrations, 15mg de RDW033 a été entièrement dissous dans 5m1 de PEG400 puis des aliquots ont été dilués dans des mélanges successifs PEG400/eau jusqu'à l'obtention d'une solution Si à 1mg/m1 contenant autant de PEG400 que d'eau. Chaque étape de dilution s'est terminée par sonication pendant 5 20 minutes pour permettre la dissolution complète du composé et Si a été diluée 4 fois 1:4 dans autant de PEG400 que d'eau. La concentration de 625pg/m1 a été obtenue avec la composition à 5% diluée dans l'eau et toutes les autres concentrations dans le mélange PEG400/eau à proportions égales. 25 La préparation virale comprenant le virus Influenza A en milieu PBS a été diluée au 1/10 et au 1/100 dans 0,9% de NaCI préalablement à toute inoculation et 250 pl de chaque concentration ont été pipetés dans des microtubes identifiés. Puis 250 pl de chaque dilution de Si a été ajoutée 3058640 11 dans chaque tube selon les traitements : 500 pl pour 500 pg de Si. Les préparations ont été placées dans une étuve à 37°C pendant 5 min. 500 pl de solution contenant le principe actif aux doses de 625 pg et 500 pg puis 250 pg de solution contenant le principe actif aux doses de 32pg 5 et 8 pg ont été laissés 5 minutes à l'étuve à 37°C en microtubes avec 250pg de suspension virale à chacune des deux concentrations puis injectés aux oeufs au 10ème jour d'incubation. Les préparations du produit de test et la suspension virale à haut et bas titres (105 et 103 pfu respectivement) ont été mis en présence 5 10 minutes à 37°C avant injection par voie chorio-allantoïque aux 50 oeufs au 10-1 lème jour d'incubation. Les oeufs ont, après les injections, été incubés quatre jours, mirés chaque jour, puis les embryons ont été observés directement. 15 Les résultats obtenus en matière de survie des embryons exposés au virus Influenza A aux doses de 1/10 (noté V1/10) et de 1/100 (noté V1/100) en présence ou en absence des traitements suivants : Anticorps neutralisant spécifique au virus de l'Influenza A (noté Ac neutral.), formaldéhyde 2 ppm, RDW033 (noté 033) aux concentrations de 8 pg, 32 pg, 500 pg et 625 pg, 20 sont exposés dans le Tableau 1 qui suit : Traitement Jour +1 Jour +2 Jour +3 Jour +4 PEG + eau 3/3 3/3 3/3 2/3 Virus + Ac neutral 2/2 2/2 2/2 2/2 Virus 1/100 3/3 2/3 2/3 1/3 Virus 1/10 2/2 0/2 0/2 0/2 Virus 1/10 + formaldéhyde 2/2 2/2 2/2 2/2 V1/10+033 à 8pg 4/5 1/5 0/5 0/5 V1/10+033 à 32pg 4/5 4/5 1/5 1/5 V1/10+033 à 500pg 5/5 5/5 0/5 0/5 V1/10+033 à 625pg 4/4 4/4 2/4 0/4 V1/100+033 à 8pg 3/5 1/5 0/5 0/5 V1/100+033 à 32pg 5/5 5/5 5/5 3/5 3058640 12 V1/100+033 à 500pg 5/5 5/5 5/5 2/5 V1/100+033 à 625pg 4/4 4/4 4/4 4/4 Tableau 1 - Nombre d'embryons survivants parmi ceux testés lorsqu'ils sont exposés à /Influenza A pendant 4 jours en présence ou en absence de traitement. 5 Lorsque les oeufs embryonnés de poule sont exposés aux charges virales en absence de RDW033, on observe que l'Influenza A devient létal au deuxième jour d'exposition desdits oeufs. Or, les résultats de cette étude montrent qu'il existe un effet protecteur dose-dépendant du RDW033, en particulier lorsque la charge 10 virale est de 1/100. En effet, les effets protecteurs ont été observés aux doses les plus fortes : - 100% de survie des embryons pendant les quatre jours d'exposition lorsque le milieu est supplémenté de 625 pg de RDW033 pour une charge virale de 1/100 contre seulement 50- 15 60% au quatrième jour d'exposition lorsque le milieu en contient 32 pg ou 500 pg ; - 100% de survie des embryons pendant les deux premiers jours d'exposition lorsque le milieu est supplémenté de 625 pg de RDW033 pour une charge virale de 1/10 contre seulement 20% en 20 présence de 8pg. Autrement dit, en présence d'une forte charge virale, le RDW033 à 32 pg, 500 pg ou 625 pg protège les embryons jusqu'au deuxième jour inclus, sachant que celui-ci correspond au premier jour de mort embryonnaire en absence de traitement, tandis qu'en présence d'une charge 25 virale plus faible, le RDW033 protège les oeufs embryons dès 32 pg jusqu'au troisième jour d'exposition au virus Influenza A tandis qu'a 625 pg, le RDW033 protège la totalité des embryons pendant la totalité de l'exposition. En outre, pour les oeufs ayant reçu une faible dose d'Influenza A, cette 30 activité antivirale a été observée à partir de la dose de 32 pg (dans 0,5 ml d'inoculum pour des oeufs de 50-60 g), seule la concentration la plus élevée de 625 pg permettant la survie de tous les oeufs du lot. 3058640 13 Dans les oeufs ayant reçu la forte dose de virus, seuls 20% des embryons ayant reçu la dose de 32 pg ont survécu. Ainsi, le RDW033 présente une activité antivirale pour les doses faibles de virus Influenza A, ce qui, à condition d'une utilisation précoce et à 5 supposer que sa concentration tissulaire soit homogène, pourrait être obtenu in vivo à partir d'1 ppm, soit 1 pg par g de tissu. EXEMPLE 2: Effet antiviral du BHT sur le virus Influenza A de type H1N1 et comparaison de cet effet avec celui de deux antiviraux de 113 référence Trois concentrations non toxiques de virus Influenza A de type H1N1 ont été diluées successivement au 1:3 in vivo en comparant la survie d'ceufs au 10ème jour d'incubation pendant les 4 jours suivants l'inoculation en présence 15 de différentes concentrations de PEG400, de 3,5-di-tert-buty1-4- hydroxybenzoate octaoxyéthylèneglycol (AVF1), de BHT, d'acide 3,5-di-tbuty1-4-hydroxybenzoïque (BG4) et de PCI7860, dérivé chimique de la chrysine condensée avec le BG4 dont la structure est représentée ci-dessous : 20 Après décongélation d'un cryotube d'1 ml de virus Influenza A de type H1N1 avec un titre de 5x107 TCID50 par ml, 512 unités d'Hémagglutinine (uHA) par 50 pl, celui-ci a subi une dilution au 1:1000 dans le milieu 25 RPMI1640 (Difco) pour obtenir 10 ml de suspension virale à une concentration de 5x104 TCID50 dans 50 pl, soit 5 fois la DL50 pour les oeufs de poule. 3058640 14 Les oeufs ont été incubés 10 jours à 37°C dans une couveuse à portoirs rotatifs à température et hygrométrie constante (85%) avant que ne soient injectés soit les produits d'essai à 4 doses, soit les produits d'essai à 3 doses et la suspension virale à 5 fois la dose létale DL100. 5 Les produits d'essai ont été préparés extemporanément par pesée précise de la poudre ou du gel/solution et dilution pour obtenir une solution mère Si' chacun des deux jours d'injection. Ladite préparation Si' a été diluée dans de l'eau pour préparation 10 injectables (Lavoisier ampoules 20m1) à raison de 250p1 de solution plus 500p1 d'eau au moins trois fois successivement. Les 500p1 ont été utilisés pour être injectés à 4 oeufs (toxicité) ou à 3 oeufs (efficacité antivirale) par dilution à raison de 100p1 par oeuf. 15 Les résultats de cet essai préliminaire dans lequel les oeufs embryonnés ont été exposés à 5 fois la dose létale à 100% (DL100) de virus Influenza A en présence de différentes concentrations de composés sont résumés dans le Tableau 2 ci-dessous. Produit testé Concentration Inhibition virale Dose maxi tolérée mg/mi cyo mg/mi AVF1 n=10 30 67 51 10 100 3 33 1 33 BHT 50 100 58 17 100 5 67 PEG 400 21% 0 1p1 (1%) 7% 0 2,5% 0 1% 0 0,1% 0 PCI7860 10 100 Supérieure aux 3 67 concentrations 1 67 testées 3058640 15 Tableau 2 - Efficacité d'inhibition virale et dose maximum tolérée des différents composés lorsque les oeufs embryonnés sont en conditions létales. 5 Dans un autre essai, les suspensions aqueuses ont été faites à partir de solutions PEG400/eau à 1% puis les préparations ont été soniquées afin de les homogénéiser avant dilution et avant injection. Les suspensions ainsi obtenues ont une température de 25°C +/- 5°C au moment de l'injection, évitant ainsi tout stress supplémentaire à l'ceuf 10 manipulé. Les résultats de cet autre essai sont présentés dans le Tableau 3 ci-dessous. Groupe produit/jour en mg/oeuf 3+1 3+2 3+3 3+4 Contrôle négatif NaCI 33 33 0 0 BHT 5 mg 100 100 100 100 BHT 1,7 mg 100 100 100 100 BHT 0,5 mg 100 100 67 67 AVF1 n=10 -1,8 mg 100 100 100 100 AVF1 n=10 -0,6 mg 100 100 67 67 AVF1 n=10 -0,2 mg 100 100 67 33 PC17860 -1mg 100 100 100 100 PC17860 -0,3mg 100 100 100 67 PC17860 -0,1mg 100 100 67 67 Tableau 3 - Survie des embryons pendant 4 jours après challenge Hi Ni 15 La concentration élevée de BHT 5mg/ceuf n'a pas été toxique pour les embryons. En revanche la concentration de 1mg/ceuf d'AVF1 a été moyennement tolérée (1 mort sur 3 oeufs). 20 Des difficultés de solubilisation dans la gamme de doses utilisables pour le BHT ont été notées. L'activité du BHT (éloignée de la dose toxique) a pu être mise en évidence avec une dose protectrice à 70% (DP70) inférieure à 1mg/ceuf et une dose protectrice à 100% (DP100) à 2mg/ceuf. 3058640 16 Les doses testées se sont révélées fortement antivirales à 1mg/ceuf ce qui correspond à une concentration théorique maximale de l'ordre de 1000/50, soit 20pg/m1 en supposant une distribution homogène pour l'ensemble des composés. 5 Le BHT à 5mg et à 1,7mg/ceuf prévient l'infection à l'Influenza A de type H1N1 et les embryons sont vivants au 15ème jour d'incubation. La plus faible concentration n'a protégé qu'1/3 des embryons. Le coefficient de sécurité est donc de 5 entre la plus faible DP100 et la 10 dose sans effet toxique. La dose maximum d'AVF1 tolérée est de 5,1mg et la DP100 est de 1mg/ oeuf. Le coefficient de sécurité est de 5 comme avec le BHT pour une dose efficace légèrement plus faible. 15 Le dérivé PCI7860 résultant de la condensation de la chrysine avec une molécule de BG4 a montré une DP100 à 1 mg/oeuf. REVENDICATIONS1. Composés de formule (I) R1 (I) dans laquelle R1 représente - soit -CH3, -0CH3, -CH2OH, -CHO, -COOH, - soit le groupe A répondant à la formule suivante : OH - soit le groupe B répondant à la formule suivante : pHlm R2 0 où m est un nombre entier compris entre 0 et 12, de façon à ce que [-CH2],' représente un reste hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié avantageusement en C1-C12 ; R2 est choisi parmi les groupements de formules suivantes : OH -(OCH2CH2),-Y, -0(CH2CH2NH)n-Y, /R3 OH R4 , ou OH OH 3058640 18 n est un nombre entier compris entre 1 et 80, avantageusement de 1 à 20 ; Y est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe 3,5-di-t-buty1-4-hydroxybenzoate, un groupe amine ou hydroxyamine primaire, secondaire ou tertiaire, un groupe amide, diamide, hydroxyamide ou halogénoamide aliphatique ou aromatique, un groupe alkaloyle en C1-C12, un groupe glycoyle, un groupe glycéryle mono-, di- ou tri-substitué, un groupe hétérocyclique, un groupe thioester aliphatique ou aromatique, -COOZ où Z est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C12, un groupe hydroxyalcynyle en C1-C12, un groupe aminoalkyle en C1-C12, un groupe aminoalcényle en C1-C12, un groupe aryl ou un groupe hétérocyclique. R3 est choisi parmi les groupes suivants : -(OCH2CH2),-Y, ou - 0(CH2CH2NH)n-Y ; et R4 est un atome d'hydrogène ou a la même signification que R3 ; - soit le groupe C répondant à la formule suivante : HN 0 et leurs dérivés ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés et de leurs dérivés pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection due à un virus de la grippe. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant le BHT, le probucol, le BG4, l'AVF1 et le PCI7860. 3. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que le virus de la grippe est choisi parmi le type A ou B. 3058640 19 4. Composés selon la revendication 3 caractérisés en ce que le virus de la grippe est de type A, en particulier les sous-types H1N1, H3N2, H5N1 ou H7N9. 5. Composition pharmaceutique pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection due à un virus de la grippe comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 6. Composition vétérinaire pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection due à un virus de la grippe comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 7. Composition alimentaire pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection due à un virus de la grippe comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 et 6 caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un second principe actif, en particulier un antiviral. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 8 caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme apte à être administrée par voie orale, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, nasale, intrapéritonéale, par diffusion endopariétale, transdermique ou rectale.