Brevet FR3050455A1 — publié le 20171027

DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne des dérivés amides d'acides quiniques poly substitués (abrégé en «QPS »), ainsi que leur procédé de préparation, leur utilisation en tant que médicament, notamment pour le traitement et/ou la prévention de l'inflammation, et les compositions pharmaceutiques, cosmétiques ou nutraceutiques les contenant. ART ANTERIEUR L'inflammation est un ensemble de réactions générées par l'organisme en réponse à une agression subie. L'inflammation peut être causée par des agressions physiques (comme le chaud, le froid, les radiations ionisantes) ou chimiques (occasionnées par des composés acides ou basiques, des toxines bactériennes). Elle peut également être la conséquence d'une infection (en rapport avec la présence dans l'organisme d'organismes vivants pathogènes tels que bactéries, virus, parasites ou champignons). Elle peut aussi être provoquée par une réaction immunitaire secondaire à la réintroduction dans l'organisme d'un antigène (allergie) tel qu'un antibiotique. Elle est enfin souvent la conséquence d'une nécrose tissulaire, elle-même secondaire à de nombreuses causes, par exemple une occlusion artérielle. La réaction inflammatoire a pour but la défense de l'organisme et l'inflammation lorsqu'elle est visible se manifeste classiquement par quatre signes cliniques : une rougeur, une douleur, une tuméfaction et/ou une augmentation de la chaleur. Le déroulement du processus inflammatoire évolue en trois stades successifs: - un stade caractérisé par les réactions vasculo-sanguines ; - un stade caractérisé par les réactions cellulaires (phase productive) ; - un stade de cicatrisation ou de régénération. Il existe deux types d'inflammation, l'inflammation aiguë et l'inflammation chronique. L'inflammation aiguë correspond à l'élimination de l'agent responsable de l'inflammation ainsi que la réparation du tissu abîmé. Ses manifestations sont multiples : des rougeurs de la peau lors d'une brûlure, le gonflement de l'amygdale pendant une angine, une inflammation articulaire lors d'une entorse ou encore la survenue de la toux lors d'une bronchite pour éliminer les agents pathogènes. Elle est réversible en quelques minutes voire en quelques jours. L'inflammation chronique correspond à une inflammation de durée prolongée, due à la persistance du ou des facteurs d'agression, à laquelle l'organisme n'arrive plus à mettre fin spontanément et qui peut devenir néfaste pour l'organisme. Les facteurs 3050455 2 prédisposant sont une agression persistante (telle que l'acide gastrique dans l'ulcère peptique), une réponse inadéquate de l'hôte à l'infection, une maladie auto-immune chronique (telle que la polyarthrite rhumatoïde ou la colite ulcéreuse). C'est l'inflammation et ses conséquences qui deviennent la maladie elle-même, souvent grave 5 et invalidante. Chaque organe peut être concerné par cette inflammation chronique: tube digestif (maladie de Crohn), poumons (asthme), peau (psoriasis), muqueuses de la cavité nasale (rhinite), vaisseaux (accidents vasculaires), système nerveux (scléroses en plaques), articulations (tous les rhumatismes). Une meilleure connaissance de l'inflammation chronique a également mis en évidence sa présence, dans des situations 10 où d'autres mécanismes sont en cause : cancers, immunité de greffe, dégénérescence oraculaire liée à l'âge (DMLA) etc. Les cellules présentes dans le tissu infecté ou lésé, telles que les phagocytes mononucléés résidents (macrophages et cellules dendritiques) et les mastocytes, sont les premières cellules activées par des signaux de dangers. En réponse à cette 15 activation, elles libèrent des composés actifs nommés médiateurs de l'inflammation, tels que l'histamine, des cytokines pro-inflammatoires et des leucotriènes ou des prostaglandines. Les conséquences fonctionnelles de cette activation sont l'élimination du pathogène (par ex. par phagocytose) et/ou la réparation de la lésion (remodelage de la matrice extracellulaire). 20 Les cytokines sont des petites protéines sécrétées par les cellules en réponse à divers stimuli. Au niveau de la réponse immunitaire, elles permettent la communication entre les cellules immunes et l'orientation de la réponse en fonction de la nature du signal détecté. Parmi les cytokines médiatrices de l'inflammation, on peut citer l'Interleukine-6 (IL-6), l'Interleukine-8 (IL-8) et le Facteur de Nécrose Tumorale a 25 (Tumor Necrosis Factor, TNFa). L'IL-6 est produite par les phagocytes (macrophages et cellules dendritiques) et les cellules endothéliales en cas d'inflammation. Elle induit localement l'activation des phagocytes et la modification de l'endothélium. Elle favorise le recrutement de monocytes sanguins vers les tissus et la production de protéines de la phase aiguë par 30 les hépatocytes. L'IL-8 (IL-8 ou CX-CL8) est produite en particulier par les cellules épithéliales suite à la détection d'agents microbiologiques ou chimiques potentiellement pathogènes. Son rôle principal est d'assurer le recrutement des polynucléaires neutrophiles sur le site de l'infection par la création d'un gradient chénnotactique qui guide les cellules phagocytaires comportant des récepteurs correspondants à leur surface. 3050455 3 Le TNFa est produit par les macrophages, les cellules dendritiques résidentes et les mastocytes. Le TNFa stimule l'expression de molécules d'adhérence et la production de chimiokines par les cellules endothéliales permettant le recrutement des leucocytes sanguins (neutrophiles, éosinophiles, monocytes ou les lymphocytes NK) vers le foyer 5 inflammatoire. Le TNFa active aussi les systèmes microbicides des phagocytes et est mitogène pour les lymphocytes T et B (pour la mise en place de la réponse adaptative si la réponse innée n'est pas suffisante à la résolution de l'infection). Enfin, le TNFa active la production de facteurs de croissance, qui seront indispensables à la réparation du tissu endommagé. 10 Les prostaglandines, notamment la prostaglandine E2 (PGE2), et les leukotriènes, notamment le leukotriène B4 (LTB4), sont des médiateurs lipidiques de l'inflammation et induisent l'augmentation de la dilatation des vaisseaux et leur perméabilité, facilitant l'arrivée des leucocytes sur le site de l'inflammation. Certains dérivés de l'acide caféique, tel que l'ester caféate de phénéthyle 15 (CAPE), sont reconnus comme d'importants inhibiteurs des médiateurs de l'inflammation et notamment des LTB4 (Fitzpatrick et al.). Ces dérivés sont aussi reconnus pour leur effet cytoprotecteur, notamment grâce à l'induction de la production de l'hème oxygénase-1 (H0-1) (Xinyu Wang et al.). L'HO-1 joue un rôle crucial dans la cytoprotection contre le stress oxydatif 20 cellulaire. Elle est hautement inductible par divers stimuli qui provoquent un stress cellulaire. Comme l'enzyme limite la vitesse de métabolisme de l'hème, la HO-1 exerce ses effets protecteurs en maintenant des niveaux appropriés de l'hème cellulaire et la libération des molécules bioactives, notamment la biliverdine, le fer libre et le monoxyde de carbone. La biliverdine et sa forme réduite, la bilirubine, sont de 25 puissants antioxydants qui peuvent contribuer aux effets bénéfiques de l'HO-1 (Barahano et al, 2002; Stocker et al, 1987.). Le monoxyde de carbone a un effet sur la médiation de la protection de l'HO-1 et présentent des effets anti-inflammatoire et anti-apoptotiques (Otterbein et al., 2003). Les acides dicaféoylquiniques, notamment les acides 3,4-0-dicaféoylquinique et 30 4,5-0-dicaféoylquinique, sont également connus dans l'art pour leur activité anti- inflammatoire. Ces composés sont notamment connus pour inhiber la synthèse des leukotriènes B4 (LTB4) et la production d'IL-8 (Gianfranco Peluso et al.). L'acide 3,4,5-tricafféoylquinique inhibe la production de médiateurs de l'inflammation (en particulier les cytokines et chemokines) dans des Keratinocytes 35 traités avec du Lipopolysaccharide impliqué dans la pathogénie des maladies inflammatoires de la peau (Lee, SA et al.). 3050455 4 Cependant, d'autres dérivés de l'acide caféique, tel que le méthyle caféate ou l'acide chlorogénique, ont été montré comme n'ayant pas d'effet anti-inflammatoire significatif (Xinyu Wang et al.), ce qui montre que de petites variations de structure peuvent conduire à une abolition des capacités anti-inflammatoires. 5 Il existe un besoin pour de nouveaux composés permettant d'inhiber les médiateurs de l'inflammation et d'induire un effet cytoprotecteur encore plus puissant que ceux décrit dans l'art antérieur. EP 2 128 125 décrit les effets anti-viraux de certains dérivés amides d'acides dicaféoylquiniques, et leur utilisation, notamment dans le traitement de l'infection par 10 le virus du VIN, le virus de l'hépatite B et le virus respiratoire syncytial. Les capacités anti-inflammatoires de ces composés n'ont pas été évaluées. De façon surprenante, les inventeurs ont mis en évidence que de nouveaux dérivés amides de PCQ ont non seulement des capacités anti-inflammatoires mais que celles-ci sont significativement supérieures à celle des acides dicaféoylquiniques. 15 RESUME DE L'INVENTION D'une manière surprenante, les inventeurs ont découvert que certains dérivés amides de QPS présentent des effets anti-inflammatoires remarquables et peuvent être utilisés dans le traitement de l'inflammation. Les inventeurs ont également découvert que les dérivés amides de QPS présentent un potentiel cytoprotecteur majeur, 20 notamment sur des cellules en état inflammatoire. Dans un premier aspect, la présente invention concerne donc un composé (dérivé amide de QPS ou un mélange de composés de formule générale (IA) : RI R2A N (IA) dans laquelle 25 - RU, et R2A représentent indépendamment l'un de l'autre : H, sous réserve que RiA et R2A ne sont pas tous les deux un atome d'hydrogène, Un groupement butyle, un groupement alkyle en C7-C30, un groupement alkylaryle ou arylalkyle en C7-C30, ou 3050455 5 un groupement aryle en C7-C18; et - Qi, Q3, Q4 et Q5 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement OH, caféoyl, maloyl, caféoylmaloyl ou maloylcaféoyl, sous réserve qu'au moins un 5 de ces radicaux n'est pas un groupement OH, ou un de ses sels ou stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables. Dans un second aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule générale (IB) : 10 (IB) dans laquelle - RIB et R2B représentent indépendamment l'un de l'autre : - H, un groupement alkyle en C1-C30, 15 un groupement alkylaryle ou arylalkyle en C7-C30, ou un groupement aryle en C6-C18; et - Qi, Q3, Q4 et Q5 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement OH, caféoyl, maloyl, caféoylmaloyl ou maloylcaféoyl, sous réserve qu'au moins un 20 de ces radicaux n'est pas un groupement OH, ou ses sels, stéréoisomères et hydrates pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il comprend une étape a) durant laquelle un acide polycaféoylquinique, un acide quinique poly substitué, réagit avec un composé de formule HNRiBR2B. 25 Dans un troisième aspect, la présente invention concerne un composé susceptible d'être obtenu par ledit procédé selon l'invention. Dans un autre aspect, la présente invention est relative à un composé ou un 30 mélange de composés de formule générale (IB) : 3050455 6 (IB) dans laquelle - RIB et R2B représentent indépendamment l'un de l'autre : - H, 5 un groupement alkyle en C1-C30, un groupement alkylaryle ou arylalkyle en C7-C30, ou un groupement aryle en C6-C18; et - Qi, Q3, Q4 et Q5 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement 10 OH, caféoyl, maloyl, caféoylmaloyl ou maloylcaféoyl, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux n'est pas un groupement OH, ou ses sels, stéréoisomères et hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention de l'inflammation. La présente invention concerne en outre un composé ou un mélange de 15 composés (dérivé amide de QPS) de formule générale (IA) : (IA) dans laquelle - RiA et R2A représentent indépendamment l'un de l'autre : H, sous réserve que RiA et R2A ne sont pas tous les deux un atome d'hydrogène, 20 - Un groupement butyle, - un groupement alkyle en C7-C30, un groupement alkylaryle ou arylalkyle en C7-C30, ou - un groupement aryle en C7-C18; et 3050455 7 - Qi, Q3, Q4 et Q5 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement OH, caféoyl, maloyl, caféoylmaloyl ou maloylcaféoyl, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux n'est pas un groupement OH, ou ses sels, stéréoisomères et hydrates pharmaceutiquement acceptables, 5 pour son utilisation en tant que médicament. DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1. Schémas des inductions réalisées pour les différents médiateurs inflammatoires étudiés : A. Schéma d'induction de l'IL-8, la PGE2, l'IL-6 et le TNF-a; B. 10 Schéma d'induction de LTB4. Figure 2. Mesures de la viabilité des kératinocytes NHEKs après 26 h de traitement avec différentes concentrations des composés PAT965, PAT964, PAT967, PAT1658, PAT1657 ou PAT1648. Les pourcentages de viabilité ont été calculés par rapport au contrôle négatif non traité (CTL non traité) fixé à 100% et au contrôle positif de cytotoxicité (SDS 15 à 0.008%). DMSO 1% : contrôle véhicule des composés PAT. La barre d'erreur correspond à l'écart-type autour de la moyenne. Figure 3. Mesures de la viabilité des kératinocytes NHEKs après 50 h de traitement avec différentes concentrations des composés PAT965, PAT964, PAT967, PAT1658, PAT1657 ou PAT1648. Les pourcentages de viabilité ont été calculés par rapport au contrôle 20 négatif non traité (CTL non traité) fixé à 100% et au contrôle positif de cytotoxicité (SDS à 0.008%). DMSO 1% : contrôle véhicule des composés PAT. La barre d'erreur correspond à l'écart-type autour de la moyenne. Figure 4. Quantification de la production d'IL-8 par des kératinocytes NHEKs en état inflammatoire traités par les composés PAT965, PAT964, PAT967, PAT1658, PAT1657 ou 25 PAT1648. Les résultats sont exprimés en pourcents par rapport à la condition traitée à la PMA (CTL) fixée à 100%. Le graphique présente la moyenne des mesures de l'IL-8 dans les surnageants provenant de 3 cultures indépendantes, ainsi que l'écart-type. Les valeurs de p (p-value) inférieures à 0,001 sont considérées comme très hautement significatives (***) (analyse de la variance ANOVA et test de comparaison de Dunnett par 30 rapport à la condition induite à la PMA). La dexaméthasone a été utilisée comme molécule de référence. Figure 5. Quantification de la production de PGE2 par des kératinocytes NHEKs en état inflammatoire traités par les composés PAT965, PAT964, PAT967, PAT1658, PAT1657 ou PAT1648. Les résultats sont exprimés en pourcents par rapport à la condition traitée à 35 la PMA (CTL) fixée à 100%. Le graphique présente la moyenne des mesures de PGE2 dans les surnageants provenant de 3 cultures indépendantes, ainsi que l'écart-type. Les 3050455 8 valeurs de 0,01 REVENDICATIONS1. Composés ou un mélange de composés selon la formule générale (IA) dans laquelle - RiA et R2A représentent indépendamment l'un de l'autre : H, sous réserve que Rip et R2A ne sont pas tous les deux un atome d'hydrogène, Un groupement butyle, un groupement alkyle en C7-C3o, un groupement alkylaryle ou arylalkyle en C7-C30, ou un groupement aryle en C7-C18; et - Q17 Q.3, Q4 et Q5 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement OH, caféoyl, maloyl, caféoylmaloyl ou maloylcaféoyl, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux n'est pas un groupement OH, ou un de ses sels ou stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Q,, Q3, Q4 et Q5 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement OH ou caféoyl, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux n'est pas un groupement OH, en particulier deux quelconques des radicaux Q1, Q3, Q4 et Q5 représentent un groupement caféoyl, les deux autres représentant un groupement OH. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Qi représente un groupement OH, plus particulièrement Q et Q4 représentent un groupement OH. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que RiA est un atome d'hydrogène, plus particulièrement RiA est un atome d'hydrogène et R2A 30 est un groupement butyle ou un groupement alkyle en C7-C30. Réponse notification avant décision de rejet du 17 juin 2016 3050455 Regimbeau : B247687- D33141 48 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que QI et Q4 représentent un groupement OH, Q3 et Q5 représentent un groupement caféoyl, Ru est un atome d'hydrogène et RIA est un groupement butyle, octyle, dodécyle ou 5 octadécyle. 6. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (IB) R dans laquelle 10 - R1B et R2B représentent indépendamment l'un de l'autre : H, un groupement alkyle en Cl-C30, un groupement alkylaryle ou arylalkyle en C7-C30, ou un groupement aryle en C6-C18; 15 et - Q,, Q3, Q4 et Q5 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement OH, caféoyl, maloyl, caféoylmaloyl ou maloylcaféoyl, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux n'est pas un groupement OH, ou ses sels, stéréoisomères et hydrates pharmaceutiquement acceptables, 20 caractérisé en ce qu'il comprend une étape a) durant laquelle un acide quinique poly substitué, réagit avec un composé de formule HNR,BR2B. 7. Procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé en ce que Q,, Q3, Q4 et Q5 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement OH ou caféoyl, 25 sous réserve qu'au moins un de ces radicaux n'est pas un groupement OH, en particulier deux quelconques des radicaux QI, Q3, Q4 et Q5 représentent un groupement caféoyl, tes deux autres représentant un groupement OH. 8. Procédé de préparation selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que l'acide polycaféoylquinique est l'acide de 3,5-di-O-caféoylquinique. Réponse notification avant décision de rejet du 17 juin 2016 3050455 Regimbeau : B247687- D33141 49 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que RIB et R2B représentent indépendamment l'un de l'autre H, un groupement alkyle en C1-C30 avantageusement linéaire ou un groupement aryle en C6-C18, sous réserve que RIB et R2B ne sont pas tous les deux un atome d'hydrogène, plus particulièrement RIB est un atome 5 d'hydrogène et R2B est un groupement alkyle en C1-C18 linéaire. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que le composé de formule HNRi8R28 est choisi parmi l'un des composés suivants : octan-1- amine, butan-1-amine, laurylamine ou 1-octadécylamine. 10 11. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisé en ce que l'étape a) est précédée d'une étape d'activation du groupement carboxyle de l'acide quinique poly substitué, par un agent d'activation des groupements carboxyles, en particulier par un agent d'activation des groupements carboxyles choisi 15 parmi les agents d'activation de la famille des carbodiimides comme le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le diisopropylcarbodiimide (DIC), le N-ethyl-N(3- dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDCI) seul ou en combinaison avec des alcools permettant la formation transitoire d'esters activés comme, par exemple, le 1hydroxybenzotriazole (HOBT), le 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), te 1- 20 hydroxysuccinimide (HOSu) ou encore l'éthyl (hydroxyimino)cyanoacetate, ou encore parmi les agents d'activation de la famille des sels de phosphoniums, d'uronium et/ou de guanidinium comme te benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP), le benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), le (1 -Cyano-2-ethoxy-2 - 25 oxoethylidenaminooxy)dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate (COMU), N,N,N,N'-Tetramethyl-0-(1H-benzotriazol-1 -yl)uronium hexafluorophosphate (HBTU), (0-(6-Chloro-1-hydrocibenzotriazol-1-yl)-1, 1,3, 3-tetramethyluronium tetrafluoroborate) (TCTU), (2-(7-Aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate) (HATU), et plus particulièrement par un agent d'activation des 30 groupements carboxyles choisi parmi le diisopropylcarbodiimide (DIC) et le 1- hydroxybenzotriazole (HOBT). 12. Composé susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11. 13. Composé ou un mélange de composés de formule générale (IB) Réponse notification avant décision de rejet du 17 juin 2016 3050455 Regimbeau : B247687- D33141 50 R1B R2B dans laquelle - R1B et R2B représentent indépendamment l'un de l'autre : H, 5 un groupement alkyle en C1-C30, un groupement alkylaryle ou arylalkyle en C7-C30, ou un groupement aryle en C6-C18; et - Q1, Q3, Q4 et Q5 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement 10 OH, caféoyl, maloyl, caféoylmaloyl ou maloylcaféoyl, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux n'est pas un groupement OH, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'inflammation ou d'une maladie inflammatoire. 15 14. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour son utilisation en tant que médicament. 15. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou 12, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'inflammation ou d'une maladie 20 inflammatoire. 16. Composé pour son utilisation selon la revendication 13 ou 15, caractérisé en ce que la maladie inflammatoire est choisie parmi les maladies inflammatoires résultant d'une réponse spécifique excessive du système immunitaire, telle que l'asthme, le psoriasis, la 25 rhinite, le rejet de greffe d'organe/de tissu, la réaction du greffon contre l'hôte et les maladies auto-immunes y compris le syndrome de Raynaud, la thyroïdite auto-immune, la dermatite, la sclérose en plaque, la polyarthrite rhumatoïde, le diabète sucré insulino-dépendant, l'uvéite, les maladies intestinales inflammatoires (notamment la maladie de Crohn et la colite ulcérative), et le lupus érythémateux disséminé ; et les 30 maladies résultant d'une réponse non spécifique excessive du système immunitaire, telles que tes maladies dues à un syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte, un choc septique, une toxicité à l'oxygène, un syndrome de défaillance multiviscérale Réponse notification avant décision de rejet du 17 juin 2016 3050455 Regimbeau : 6247687- D33141 51 secondaire à une septicémie, un syndrome de défaillance multiviscérale secondaire à un traumatisme, une lésion de reperfusion tissulaire due à une circulation extracorporelle, un infarctus du myocarde, la glomérulonéphrite aiguë, ta vascularite, l'arthrite réactive, la dermatose à composantes inflammatoires aiguës, un accident vasculaire cérébral, 5 une lésion thermique, une hémodialyse, une cytaphérèse, une entérocolite nécrosante et un syndrome associé à une transfusion de granulocytes. 17. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou 12, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l'inflammation, notamment cutanée, ou pour favoriser la cicatrisation. 10 18. Composition cosmétique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou 12 pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention du vieillissement cutané, pour obtenir un effet calmant de la peau, et pour favoriser la régénération des tissus du derme. Réponse notification avant décision de rejet du 17 juin 2016