Brevet FR3055331A1 — publié le 20180302

MODULATEURS DE RECEPTEURS NMDA, COMPOSITIONS LES COMPRENANT ET UTILISATION DE CES COMPOSÉS DANS LE TRAITEMENT DE MALADIES IMPLIQUANT LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL DESCRIPTION DOMAINE TECHNIQUE La présente invention concerne le domaine de la prévention et du traitement de maladies impliquant les récepteurs NMDA du système nerveux central. Elle concerne plus précisément des composés de type indo1-1-y1-(1l-0-quinolin-2-one et indo1-3-y1-(11-0-quinolin-2-one, notamment à titre de principe actif et l'utilisation de tels composés dans la préparation de compositions pharmaceutiques. Ces compositions pharmaceutiques peuvent notamment être destinées à prévenir ou à traiter des pathologies impliquant les récepteurs NMDA du système nerveux central, en particulier l'épilepsie grave/résistante et les troubles cognitifs qui en résultent, notamment l'autisme, mais aussi les accidents vasculaires cérébraux, la schizophrénie, les maladies dégénératives impliquant l'activation des récepteurs NMDA tels que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, le syndrome de Rett ou la sclérose latérale amyotrophique, la migraine, la démence et la dépression majeure. ETAT DE LA TECHNIQUE Les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) sont des récepteurs ionotropes spécifiques activés dans des conditions physiologiques par le glutamate et la glycine. Les récepteurs NMDA possèdent un rôle primordial dans la transmission synaptique excitatrice et l'excitotoxicité au sein du système nerveux central. Ils sont largement présents dans tout le système nerveux central et impliqués dans de nombreux processus physiologiques tels que la mémoire, la plasticité synaptique ou encore le guidage axonal. Ainsi, ces récepteurs apparaissent comme de très bonnes cibles thérapeutiques pour diverses maladies neurologiques telles que les accidents vasculaires cérébraux, la schizophrénie, la dépression majeure, les maladies de Parkinson et d'Alzheimer ainsi que la démence (cf. a) Chen, H.-S. V.; Lipton, A. S. The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists. J. Neurochem. 2006, 97, 1611-1626. b) Hallett, P. J.; Standaert, D. G. Rationale for and use of NMDA receptor antagonists in Parkinson's disease. Pharmacol. Ther. 2004, 102, 155-174. c) Vance, K. M.; N., S.; Traynelis, S. F.; Furukawa, H. Ligand specific deactivation time course of GIuN1/GIuN2D NMDA receptors. Nat. Commun. 2011, 2,294. d) Goff, D. C.; Cather, C.; Gottlieb, J. D.; Evins, A. E.; Walsh, J.; Raeke, L.; Otto, M. 3055331 2 W.; Schoenfeld, D.; Green, M. F. Once-weekly Dcycloserine effects on negative symptoms and cognition in schizophrenia: an exploratory study. Schizophr. Res. 2008, 106, 320-327). Sept sous-unités des récepteurs NMDA ont été identifiées à ce jour : une sous-unité GIuN1, quatre sous-unités GIuN2 (GIuN2A/B/C/D) et deux sous-unités GIuN3 (GIuN3A/B). La sous- 5 unité GIuN3 ne permet pas la formation d'un récepteur fonctionnel ; cependant, elle peut s'assembler avec les sous-unités GIuN1/GIuN2. Pour être fonctionnel, un récepteur NMDA doit être tétramérique et composé de plusieurs sous-unités GIuN1 en combinaison avec au moins une sous-unité GIuN2 (A, B, C ou D) ce qui permet de générer une multitude de récepteurs NMDA différents avec des propriétés pharmacologiques et biologiques propres. 10 Les différentes sous-unités GIuN2A/B/C/D des récepteurs NMDA sont réparties différemment suivant les régions du cerveau avec des niveaux d'expression qui varient remarquablement pendant le développement. Les sous-unités GluN1 sont exprimées seulement au sein du système nerveux central alors que les sous-unités GIuN2 voient leur composition et expression varier pendant le développement et suivant les régions du corps. 15 Les sous-unités GIuN2B et GIuN2C sont prédominantes dans le cerveau néonatal. Cependant, au cours du développement, elles sont progressivement complétées ou remplacées par des sous-unités GIuN2A et dans certaines régions par des sous-unités GIuN2C. Comme les quatre sous-unités GIuN2 (GIuN2A/B/C/D) sont responsables des propriétés pharmacologiques et biologiques des récepteurs NMDA, une action ciblée sur 20 une seule de ces sous-unités permettrait une efficacité précise, en termes d'effet thérapeutique et de localisation dans le cerveau, permettant de limiter les effets indésirables dus à une action globale sur les récepteurs NMDA. La pharmacologie des récepteurs NMDA est très diversifiée, principalement à cause de l'assemblage complexe de ces sous-unités qui en font des unités singulières. Cependant, 25 la résolution de structures cristallines de complexe GIuN1/GIuN2/ligand ont permis le développement d'antagonistes sélectifs des différentes sous-unités GIuN2. A ce jour, la plupart des antagonistes des récepteurs NMDA entrés en phases cliniques ont échoué à cause d'effets indésirables inacceptables, tels que des effets sédatifs et hallucinogènes, aux doses minimales efficaces. Ce fut le cas de la dizocilpine (MK-801), un antagoniste 30 non-compétitif des récepteurs NMDA. Malgré des années d'effort à développer des molécules capables d'interagir spécifiquement avec les récepteurs NMDA, seulement quelques-unes sont parvenues en phase clinique. La mémantine, un antagoniste non-compétitif, est utilisée dans le traitement de la maladie d'Alzheimer et de la démence à corps de Lewy. La kétamine est administrée principalement pour initier et maintenir une 35 anesthésie générale. Cependant, lors d'essais cliniques récents, la kétamine a permis de 3055331 3 traiter la dépression résistante au traitement classique. L'amantadine quant à elle est indiquée en tant qu'antiviral ainsi que dans le traitement de la maladie de Parkinson. Il existe donc un besoin pour de nouveaux composés antagonistes des récepteurs NMDA, et plus largement pour des modulateurs de ces récepteurs. 5 BREVE DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1 : Tracés superposés des pics négatifs de courants évoqués par le NMDA (en bleu) et le NMDA + APV-ST156 (en rouge), dans une expérience représentative utilisant des neurones pyramidaux embryonnaires cultivés à partir d'hippocampe de rat. Tableau 1: Activité des composés indo1-3-y1-(11-0-quinolin-2-ones. 10 Tableau 2: Activité des composés indo1-1-y1-(11-0-quinolin-2-ones. Tableau 3: Activité du composé de référence DQP1105. DEFINITIONS Pour faciliter la compréhension de l'invention, un certain nombre de termes et expressions sont définis ci-dessous: 15 De manière générale, le terme « substitué », précédé ou non du terme « éventuellement », et les substituants décrits dans les formules du présent document, désignent le remplacement d'un radical hydrogène dans une structure donnée avec le radical d'un substituant spécifié. Le terme « substitué » désigne par exemple le remplacement d'un radical hydrogène dans une structure donnée par un radical R. Lorsque plus d'une position 20 peut être substituée, les substituants peuvent être les mêmes ou différents à chaque position. On entend par « alkyle » au sens de la présente invention, un radical carboné saturé linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué, comprenant 1 à 25 atomes de carbone, par exemple 1 à 10 atomes de carbone, par exemple 1 à 8 atomes de carbone, 25 par exemple 1 à 6 atomes de carbone. Par exemple les groupes alkyle incluent, sans s'y limiter, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, npentyle, sec-pentyle, isopentyle, tert-pentyle, n-hexyle, sec-hexyle, etc. On entend par « haloalkyle » au sens de la présente invention, un radical aklyle tel que défini ci-dessus, substitué par au moins un atome d'ahalogène. Par exemple les groupes 30 haloalkyle incluent, sans s'y limiter, chlorométhyle, bromométhyle, trifluorométhyle, etc. 3055331 4 On entend par « aryle » au sens de la présente invention, un système aromatique comprenant au moins un cycle satisfaisant la règle d'aromaticité de Hückel. Ledit aryle est éventuellement substitué et peut comprendre de 6 à 50 atomes de carbone, par exemple 6 à 20 atomes de carbone, par exemple 6 à 10 atomes de carbone. Par exemple, on peut 5 citer phényle, indanyle, indényle, naphthyle, phénanthryle et anthracyle. On entend par « hétéroaryle » au sens de la présente invention, un système comprenant au moins un cycle aromatique de 5 à 50 chaînons parmi lesquels au moins un chaînon du cycle aromatique est un hétéroatome, notamment choisi dans le groupe comprenant le soufre, l'oxygène, l'azote, le bore. Ledit hétéroaryle est éventuellement substitué et peut 10 comprendre de 1 à 50 atomes de carbone, de préférence 1 à 20 atomes de carbone, de préférence 3 à 10 atomes de carbone. Par exemple, on peut citer pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiophenyl, furany1, quinolinyl, isoquinolinyl, and the like. Par exemple, on peut citer pyridyle, quinolinyle, dihydroquinolinyle, isoquinolinyle, quinazolinyle, 15 dihydroquinazolyle, et tetrahydroquinazolyle. On entend par « arylalkyle » au sens de la présente invention, un substituant aryle lié au reste de la molécule via un radical alkyle. Une convention analogue est utilisée pour « hétéroarylalkyle ». On entend par « alkoxyle » au sens de la présente invention, un substituant alkyle tel que 20 défini précedemment lié au reste de la molécule via un atome d'oxygène. Par exemple, on peut citer méthoxyle, éthoxyle, etc.. Le terme «halogène» au sens de la présente invention, désigne un atome choisi parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode. On entend par «indépendamment» au sens de la présente invention, le fait que les 25 substituants, atomes ou groupes auxquels ce terme se réfère, sont choisis parmi la liste des variables indépendamment l'une de l'autre (à savoir, ils peuvent être identiques ou différents). DESCRIPTION DE CERTAINS MODES DE RÉALISATION AVANTAGEUX DE L'INVENTION 30 Ainsi, selon un premier aspect, l'invention a pour objet les composés isolés répondant à la formule (I) suivante ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables: 3055331 5 (R5)p (I) dans laquelle : W représente H, Ci_6alkyle, Ci_6haloalkyle, C6_10aryle, Cs-,ohétéroaryle ou Cs_warylCi- 5 6alkyle; X, Y et Z représentent C, CH ou N sous réserve qu'au moins l'un de X, Y ou Z représente N; R1 représente H ou Ci_6alkyle ; chaque occurrence de R2 représente indépendamment H, Ci_6alkyle, Ci_6alkoxyle ou un 10 atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; R3 représente H, Ci_6alkyle, C6_10aryle ou une chaîne de structure : dans laquelle : la double liaison peut avoir une géométrie E ou Z, de préférence E ; 15 R6 représente -CO2R7, -SO2R7, -NR8AR8B, -C(=O)NR8AR8B, -SO2NR8AR8B ; dans lequel R7 représente H, Ci_6alkyle ou un sel de métal alcalin tel que Na ou K, et R8A et R8B représentent indépendamment Ci_6alkyle ou C6_10aryle ; t représente 0 ou 1 ; u représente 1, 2 ou 3 ; 20 et v représente 0 ou 1 ; chaque occurrence de R5 représente indépendamment H, Ci_6alkyle, Ci_6haloalkyle, Ci_ 6alkoxyle, -OH, -NR9AR9B, ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; dans lequel R9A et R9B représentent indépendamment H, Ci_6alkyle ou C6_10aryle ; et n et p représentent indépendamment 0, 1 ou 2. 25 Par exemple, W peut représenter H, n-C,_6alkyle, -CF3 ou l'une des structures suivantes : 3055331 6 £1,>zs \,'=\ OU (R4)m (R4)m (R4)m dans laquelle : m représente 0, 1 ou 2, de préférence 0 ou 1 ; et chaque occurrence de R4 représente indépendamment H, Ci_6alkyle ou un atome 5 d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br. Avantageusement, m représente 1. Avantageusement, m représente 1 et R4 est en position ortho ou méta par rapport au carbone liant le groupe phényle, pyridinyle ou thiphényle au reste de la molécule. A titre d'exemple, R3 peut représenter H, Ci_6alkyle, C6_ioaryle ou une chaîne de structure : o o o 10 osE1-R6 R6 R6 dans laquelle u est tel que défini précédemment. Avantageusement, le cycle benzo-XYZ peut représenter un groupe indolyle et les composés selon l'invention peuvent répondre à l'une des formules suivantes : R3 R3 (R5)p (R5)P N 0 R1 OU 15 (RA dans laquelle W, Ri, R2, R3, Ra, Rs, n, et p sont tels que définis précédemment. Avantageusement, W peut représenter H, n-C,_6alkyle, -CF3 ou l'une des structures suivantes : 3055331 7 dans laquelle m et R4 sont tels que définis précédemment, de préférence m représente 1 et R4 est en position ortho ou méta. 5 Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à l'une des formules IA ou IB suivantes : (R.4)rn (R.4)m è I , OU w (R5)p N 0 R1 (IA) dans laquelle W, R1, R2, R3, w (R5) ÇN0(R2)n P (R2)n R1 (IB) Rs, n et p sont tels que définis précédemment. 10 Avantageusement, dans les formules IA et IB, W peut représenter H, n-Ci_6alkyle, -CF3, phényle, 2-pyridinyle, 3-pyridinyle, 4-pyridinyle, 2-thiophényle ou 3-thiophényle. Avantageusement, dans l'une quelconque des formules précédentes, n et p représentent indépendamment 0 ou 1. 15 Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à l'une des formules Ic à IF suivantes : R3 le 41 N N R1 R1 (IC) (ID) 3055331 8 OU (1E) (OF) dans laquelle W, Ri, R2, R3, Rs, sont tels que définis précédemment. Avantageusement, dans les formules Ic à IF, W peut représenter H, n-Ci_6alkyle, -CF3, phényle, 2-pyridinyle, 3- 5 pyridinyle, 4-pyridinyle, 2-thiophényle ou 3-thiophényle. Avantageusement, dans l'une quelconque des formules précédentes IA à IF, R3 peut représenter H, Ci_6alkyle, C6_ioaryle ou une chaîne de structure : /O\ 10 dans laquelle R6, t, u et v sont tels que définis précédemment. Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à l'une des formules IG à IJ suivantes : (OH) 15 (k) R6 OU o o 3055331 9 dans laquelle W, Ri, R2, Rs, R6, t, u et v sont tels que définis précédemment. Avantageusement, dans les formules II et IJ, W peut représenter H, n-C,_6alkyle, -CF3, phényle, 2-pyridinyle, 3-pyridinyle, 4-pyridinyle, 2-thiophényle ou 3-thiophényle. 5 Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à la formule: dans laquelle : t représente 0 ou 1, de préférence 0 ; 10 v représente 0 ou 1, de préférence 1 ; Ri représente Ci_6alkyle, de préférence méthyle ; R2 représente H, Ci_6alkyle, Ci_6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H, méthyle, méthoxyle ou Cl ; tout particulièrement H ou méthyle ; Rs représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H ou Cl ; 15 et R6 représente -CO2R7 ou -NR8AR8B ; dans lequel R7 représente H ou C,_6alkyle, et R8A et R8B représentent indépendamment Ci_6alkyle ou C6 ioaryle ; de préférence -CO2R7 dans lequel R7 représente Ci_6alkyle ; plus préférentiellement -CO2Me. 20 Par exemple, il peut s'agir des composés suivants : 1111#1 NO (110 0 0 * 11111 CI N O N 0 Me Me Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à la formule: 3055331 10 R1 dans laquelle : t représente 0 ou 1, de préférence 0 ; v représente 0 ou 1, de préférence 1 ; 5 Ri représente Ci_6alkyle, de préférence méthyle ; R2 représente H, C,-salkyle, C,-salkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence Ci-6alkyle, Ci_6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; plus préférentiellement méthyle ou Cl ; Rs représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence un atome 10 d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; plus préférentiellement Cl ; et R6 représente -CO2R7 ou -NR8AR8B ; dans lequel R7 représente H ou Ci_6alkyle, et R8A et R8B représentent indépendamment Ci_6alkyle ou C6 ioaryle ; de préférence -CO2R7 dans lequel R7 représente Ci_6alkyle ; plus préférentiellement -CO2Me. 15 Par exemple, il peut s'agir des composés suivants : CI o- o- C N O 1111 N 0 CI Me Me Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à la formule: 20 dans laquelle : Ri représente H ou Ci_6alkyle, de préférence Ci_6alkyle ; plus préférentiellement méthyle ; 3055331 11 R2 représente H, Ci_6alkyle, Ci_6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence Ci_6alkyle ou Ci_6alkoxyle ; plus préférentiellement méthyle ou méthoxyle ; Rs représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; plus préférentiellement Cl. 5 Par exemple, il peut s'agir des composés suivants : CI CI Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à la formule: dans laquelle : 10 Ri représente H ou Ci_6alkyle, de préférence Ci_6alkyle ; plus préférentiellement méthyle ; R2 représente H, Ci_6alkyle, Ci_6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence Ci_6alkyle ou Ci_6alkoxyle ; plus préférentiellement méthyle ou méthoxyle ; Rs représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H ou Cl. Par exemple, il peut s'agir des composés suivants : 15 Me Me Me Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent répondre à l'une des structures suivantes: CI CI N O N O 110N Cl Cl 3055331 13 Le terme « isolé », lorsqu'il est utilisé pour caractériser les composés selon l'invention, désigne des composés qui sont (i) séparés d'au moins un composé avec lequel ils sont associés dans la nature, et/ou (ii) produits, préparés ou fabriqués par les soins de l'homme. 5 Des composés selon l'invention pourraient comprendre un ou plusieurs centres asymétriques et peuvent donc exister sous diverses formes isomères, par exemple, énantiomères et / ou diastéréomères. Ainsi, les composés selon l'invention et des compositions pharmaceutiques de ceux-ci peuvent être sous la forme d'un énantiomère individuel, diastéréomère ou isomère géométrique, ou peuvent être sous la forme d'un 10 mélange de stéréo-isomères. Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent être des composés énantiomériquement purs. Alternativement, les composés selon l'invention peuvent être sous forme de mélanges de stéréoisomères ou de diastéréomères. En outre, sauf indication contraire, des composés tels que décrits dans le présent document peuvent avoir une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent exister sous forme d'isomères 15 Z ou E. L'invention englobe en outre les composés tels que décrits dans la présente, sous forme d'isomères individuels essentiellement dépourvus d'autres isomères et, alternativement, sous forme de mélanges de divers isomères, par exemple des mélanges racémiques de stéréoisomères. En plus des composés mentionnés ci-dessus en tant que tels, la présente invention englobe également les dérivés pharmaceutiquement acceptables 3055331 14 de ces composés et des compositions comprenant un ou plusieurs composés selon l'invention et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables ou des additifs. Les composés selon l'invention peuvent être préparés par cristallisation d'un composé de formule (I) ou l'une quelconque des sous-formules décrites dans la présente invention. 5 Ceux-ci peuvent exister sous la forme d'un polymorphe unique ou une combinaison de polymorphes du composé de formule générale (I) faisant partie de la présente invention. Par exemple, différents polymorphes peuvent être identifiés et / ou préparés en utilisant différents solvants ou différents mélanges de solvants pour la recristallisation ; en effectuant la cristallisation à des températures différentes ; ou en utilisant différents modes de 10 refroidissement, allant de très rapide à un refroidissement très lent pendant la cristallisation. Les polymorphes peuvent également être obtenus par chauffage ou fusion du composé, puis par refroidissement progressif ou rapide. La présence de polymorphes peut être déterminée par spectroscopie RMN du solide, spectroscopie IR, calorimétrie différentielle à balayage, diffractométrie aux rayons X et / ou d'autres techniques appropriées. Ainsi, la 15 présente invention englobe les composés selon l'invention, leurs dérivés, leurs formes tautomères, leurs stéréoisomères, leurs polymorphes, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs formes solvatées pharmaceutiquement acceptables et des compositions pharmaceutiquement acceptables les contenant. 20 2) Stratégies générales de synthèse La personne du métier dispose d'une solide littérature de la chimie des indoles de laquelle il peut tirer parti, en combinaison avec les informations contenues dans ce document, pour des renseignements sur les stratégies de synthèse, les groupes protecteurs, et d'autres matériaux et des méthodes utiles pour la synthèse des composés de cette invention, y 25 compris les composés contenant les différents substituants Ri, R2, R3, Ra, R5, et R6. Les différents documents de brevets et autres références citées dans le présent document fournissent des informations générales utiles sur la préparation des composés similaires aux composés selon l'invention décrits dans la présente, ou intermédiaires pertinents. De plus, la personne du métier pourra se référer à l'enseignement et aux exemples 30 spécifiques fournis dans le présent document, se rapportant à divers exemples de composés et leurs intermédiaires, pour mettre en oeuvre la présente invention dans toute sa portée. Comme cela est décrit ci-dessus, la présente invention porte sur de nouveaux composés, spécifiquement les composés ayant la structure générale suivante : 3055331 15 (R5)p (I) laquelle Ri, R2, R3, Rs, n, p, W, X, Y et Z sont tels que définis précédemment. Selon un autre aspect de l'invention, des procédés de préparation des composés de 5 formules (I) sont fournis, des modes de réalisation de ces procédés étant généralement représentés dans le schéma 1 ci-dessous : Schema 1 : (R5)p (R2)n (R5)p I 0 R1 \A/ Br R3 `( (R2)n R3 l'invention peuvent être préparés selon le schéma 2A ou 2B ci-dessous : Schéma 2A : Br (R5)p N 0 R1 10 Par exemple, lorsque l'intermédiaire / (R2)n est un indole, les composés selon HN / ),(R2)n (R5)p I Cu-DMEDA N/0 R1 K2CO3-toluène-130°C (R2)n 15 3055331 16 À titre d'illustration : w R3 N Br ri..----. '.....,.... --.^....'.....---......... (R5)p N/O w Me2AICI-DCM-0°C -> TA R3-CI N (R5)p 1 ...'.-- ,,,.... N 0 (RA Schéma 2B: R1 R1 w HN \ __(R2)n (R5)p )1. Pd(OAc)2-dPPm Li01-1.H2O-H2O-120°C (R2)n N I-I n-BuLi-THF- -78°C -> TA R3-CI (R5)p 1 ...'.-- ...'...- . N 0 R1 (RA 3055331 17 Par exemple: R1 = Me R5 = H or Cl R2 = H, Me, OMe, Cl, F R3 = H, CO(CH2)2CO2Me or CO(CH2)2CO2H R4 = H Une stratégie de synthèse similaire peut être adoptée pour la préparation des composés de formule (I) selon l'invention, notamment à partir des composés de départ A suivants : 1 1 1 5 R1 R1 R1 série indo1-3-y1-(11-0-quinolin-2-one R4 ,\ ^ série indo1-1-y1-(11-0-quinolin-2-one I R2 Me2AICI - DCM - 0°C->TA CICO(CH2)2CO2Me or CICO(CH2)2CO2H R4 \\ o N, R1 n-BuLi - THF - -78°C->TA CICO(CH2)2CO2Me or CICO(CH2)2CO2H N 0 I1 R4 \^ N 0 R, r R2 R5-F N O I1 A N H Pd(OAc)2 - dppm \ Li0H.H20 - H2O - 120°C R4 1,\ ',.. NH Cu - DMEDA K2CO3 - toluène - 130°C R5 I\ \ N R, 1 1 R1 et R1 Les synthons précédents, ainsi que leurs homologues, peuvent être préparés par des 10 méthodes connue de l'art. Par exemple, le lecteur pourra se référer aux publications répertoriées dans le tableau suivant : 3055331 18 Synthons Références 1 R5 12 O Sabol, M. R.; Owen, J. M.; Erickson W. R. A Novel and ...... \ N O R5 I ...... O ..''.. N Ri R5 I C1,N ..''.. N 1 Ri Efficient Synthesis of 2,3-Dichloroquinoline Synthetic Communication, 2000, 30, 427-432 Bruneau, A.; Brion, J.-B.; Messaoudi, S.; Alami, M. A general Pd/Cu-catalyzed C-H heteroarylation of 3-bromoquinolin- 2(1H)-ones Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 8533-8541 Luong, T; T. H.; Brachet, E.; Brion, J.-D.; Messaoudi, S.; Alami, M. Palladium-catalyzed coupling of N-aminoazoles with 3-halo-substituted quinolin-2(11-0-ones, coumarins, quinoxalin-2(11-0-ones, and chromenes Eur. J. Org. Chem. 2015, 1771-1780 Kancherla, R.; Naveen, T.; Maiti, D. Palladium-Catalyzed 13+3] Annulation between diarylamines and a,b-Unsaturated Acids through CreHActivation: Direct Access to 4-Substituted 2-Quinolinones Chem. Eur. J. 2015, 21, 8360-8364 Wang, Z.; Wang, B.; Wu, J. Diversity-Oriented Synthesis of Functionalized Quinolin-2(11-0-ones via Pd-Catalyzed Site- Selective Cross-Coupling Reactions J. Comb. Chem. 2007, 9, 811-817 Fang, Ling; patent CN 104557696 A, Method for synthesizing 4-polyfluoroaryl-substituted quinolinone compounds, 29 avril 2015 Wang Z., Wu J., Synthesis of 1H-indo1-2-y1-(4-ary1)-quinolin- 2(1H)-ones via Pd-catalyzed reqioselective cross-coupling reaction and cyclization Tetrahedron, 2008, 64, 1736-1742 3055331 19 RI . . O 0 Kancherla, R.; Naveen, T.; Maiti, D. Palladium-Catalyzed ....,' N 1 R1 lqn 13+3] Annulation between diarylamines and a,b-Unsaturated Acids through CreH Activation: Direct Access to 4-Substituted 2-Quinolinones Chem. Eur. J. 2015, 21, 8360-8364 5 N 1 R1 ....,' R5 i CF3 O Oeveren, A. V.; Motamedi, M.; Mani, N. S.; Marschke, K. B.; RI Lopez, F. J.; Schrader, W. T.; Negro-Vilar, A.; Zhi, L. 5 Discovery of 6-N,N-Bis(2,2,2-trifluoroethyl)amino-4- N R trifluoromethylquinolin-2(1H)-one as a Novel Selective Androgen Receptor Modulator J. Med. Chem. 2006, 49, 6143- 6146 Fish, P. V.; lgoe, N.; Bayle, E. D.; patent WO 2016/034512 A1, Quinolinones as inhibitors of class IV bromodomain proteins, 10 mars 2016. La procédure de bromation en position 3 est classique ou décrite dans les publications précédentes: NBS DMF, TA-A R R1 N 12 r R2 5 3) Compositions et utilisations Comme indiqué précédemment, la présente invention fournit des composés modulateurs des récepteurs NMDA et, par conséquent, les présents composés sont utiles pour le traitement des maladies, troubles et pathologies, impliquant ces récepteurs du système 10 nerveux central, y compris mais sans s'y limiter , l'épilepsie grave/résistante et les troubles cognitifs qui en résultent, notamment l'autisme, mais aussi les accidents vasculaires 3055331 20 cérébraux, la schizophrénie, les maladies dégénératives impliquant l'activation des récepteurs NMDA tels que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, le syndrome de Rett ou la sclérose latérale amyotrophique, la migraine, la démence et la dépression majeure. En conséquence, selon un autre aspect de la présente invention, des compositions 5 pharmaceutiquement acceptables sont fournies, lesquelles comprennent l'un quelconque des composés tels que décrits précédemment, et comprennent éventuellement un support pharmaceutiquement acceptable, un adjuvant ou un véhicule. Avantageusement, ces compositions peuvent comprendre en outre éventuellement un ou plusieurs agents thérapeutiques supplémentaires, notamment ceux connus et utilisés en particulier pour le 10 traitement de l'épilepsie grave/résistante et les troubles cognitifs qui en résultent, notamment l'autisme, mais aussi les accidents vasculaires cérébraux, la schizophrénie, les maladies dégénératives impliquant l'activation des récepteurs NMDA tels que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, le syndrome de Rett ou la sclérose latérale amyotrophique, la migraine, la démence et la dépression majeure. 15 Dans la présente invention, le terme «sel pharmaceutiquement acceptable» désigne des sels appropriés pour une utilisation pharmaceutique humaine ou vétérinaire sans toxicité, irritation, réponse allergique ou autre effet délétère impropre à une utilisation médicamenteuse et présentent un rapport bénéfice / risque raisonnable. Un «sel pharmaceutiquement acceptable» désigne tout sel non toxique ou un sel d'un ester d'un 20 composé de la présente invention qui, après administration à un sujet, est capable de fournir, directement ou indirectement, un composé de la présente invention ou un métabolite ou un résidu de celui-ci, modulateur des récepteurs NMDA. Tel qu'il est utilisé ici, le terme «métabolite ou un résidu de celui-ci, modulateur des récepteurs NMDA» signifie qu'un métabolite ou résidu de celui-ci est également modulateur des récepteurs NMDA, 25 comme les composés de la présente invention. Les sels pharmaceutiquement acceptables sont bien connus dans le domaine médical. Par exemple, S. M. Berge et al., décrivent des sels pharmaceutiquement acceptables en détail dans J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, lequel est incorporé dans le présent document par référence. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de la 30 présente invention comprennent ceux dérivés d'acides et de bases inorganiques et organiques appropriés. Des exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables non toxiques, comprennent des sels d'un groupe aminé formé avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique ou avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide oxalique, 35 l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide succinique ou l'acide malonique ou en utilisant d'autres procédés utilisés dans l'art tels que l'échange d'ions. D'autres sels pharmaceutiquement acceptables comprennent l'adipate, l'alginate, l'ascorbate, 3055331 21 l'aspartate, le benzènesulfonate, le benzoate, le bisulfate, le borate, le butyrate, le camphorate, le camphorsulfonate, le citrate, le cyclopentylpropionate, le gluconate, le dodécylsulfate, l'éthanesulfonate, le formiate, le fumarate, le glucoheptonate, le glycérophosphate, le gluconate, l'hémisulfate, l'heptanoate, l'hexanoate, l'iodhydrate, le 2- 5 hydroxy-éthanesulfonate, le lactobionate, le lactate, le laurate, le laurylsulfate, le malate, le maléate, le malonate, le méthanesulfonate, le 2-naphtalènesulfonate, le nicotinate, le nitrate, l'oléate, l'oxalate, le palmitate, le pamoate, le pectinate, le persulfate, le 3 - phénylpropionate, le phosphate, le pivalate, le propionate, le stéarate, le succinate, le sulfate, le tartrate, le p-toluènesulfonate, l'undécanoate, le valérate et analogues. Les sels 10 dérivés de bases appropriés comprennent les sels de métal alcalin, métal alcalino-terreux, d'ammonium et les sels d'ammonium quaternaires N+(alkyle en C1_4)4. La présente invention envisage également la quaternisation de tous les groupes contenant un azote basique des composés divulgués dans le présent mémoire. Des produits solubles ou dispersibles dans l'eau ou un milieu huileux peuvent être obtenus par une telle quaternisation. Des sels de 15 métaux alcalins ou alcalino-terreux représentatifs comprennent le sodium, le lithium, le potassium, le calcium, le magnésium, et analogues. D'autres sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques comprennent, le cas échéant, les sels d'ammonium, d'ammonium quaternaire et des cations d'amines formés en utilisant des contre-ions tels qu'un halogénure, un hydroxyde, un carboxylate, un sulfate, un phosphate, un nitrate, un 20 sulfonate alkyle inférieur et arylsulfonate. Comme décrit ci-dessus, les compositions pharmaceutiquement acceptables de la présente invention comprennent en outre un support pharmaceutiquement acceptable, un adjuvant ou un véhicule, qui, tel que défini dans la présente, inclut n'importe quel solvant, diluant ou autre véhicule liquide, dispersion ou auxiliaire de suspension, agent tensio-actif, agent 25 isotonique, agent épaississant ou émulsifiant, conservateur, liant solide, lubrifiant et analogue, adaptés à la forme posologique particulière souhaitée. Remington Pharmaceutical Sciences, seizième édition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) décrit différents supports utilisés dans la formulation de compositions pharmaceutiquement acceptables et des techniques connues pour leur préparation. Sauf 30 dans le cas où un milieu support conventionnel s'avérerait incompatible avec les composés selon l'invention, par exemple en produisant un quelconque effet biologique indésirable ou bien en interagissant de manière délétère avec tout autre composant (s) de la composition pharmaceutiquement acceptable, son utilisation est envisagée comme tombant dans le cadre de la présente invention. Quelques exemples de matériaux qui peuvent servir de 35 supports pharmaceutiquement acceptables comprennent, mais ne sont pas limités à, des échangeurs d'ions, l'alumine, le stéarate d'aluminium, la lécithine, des protéines sériques telles que l'albumine sérique humaine, des substances tampons telles que les phosphates, 3055331 22 la glycine, l'acide sorbique, ou sorbate de potassium, des mélanges de glycérides partiels d'acides gras végétaux saturés, l'eau, des sels ou des electrolytes tels que le sulfate de protamine, le phosphate disodique, l'hydrogénophosphate de potassium, le chlorure de sodium, des sels de zinc, la silice colloïdale, le trisilicate de magnésium, la 5 polyvinylpyrrolidone, des polyacrylates, des cires, les polymères de polyéthylène- polyoxypropylène, des sucres tels que le lactose, le glucose et le saccharose ; des amidons tels que l'amidon de maïs et de pomme de terre ; la cellulose et ses dérivés tels que la carboxyméthylcellulose sodique, l'éthylcellulose et l'acétate de cellulose; la tragacanthe en poudre ; malt ; gélatine ; talc ; des excipients tels que le beurre de cacao et les cires pour 10 suppositoires ; des huiles telles que l'huile d'arachide, l'huile de graine de coton ; l'huile de carthame ; huile de sésame ; huile d'olive ; huile de maïs et l'huile de soja ; glycols ; un tel propylène glycol ou le polyéthylène glycol ; des esters tels que l'oléate d'éthyle et le laurate d'éthyle ; la gélose ; des agents tels que l'hydroxyde de magnésium et l'hydroxyde d'aluminium en tampon ; l'acide alginique ; une solution saline isotonique ; la solution de 15 Ringer ; l'alcool éthylique, et de tampon de phosphate de solutions, ainsi que d'autres lubrifiants compatibles non toxiques tels que le laurylsulfate de sodium et le stéarate de magnésium, ainsi que des agents colorants, des agents de démoulage, des agents d'enrobage, des agents édulcorants, aromatisants et parfumants, des conservateurs et des antioxydants peuvent également être présents dans la composition, selon le jugement du 20 galéniste. Selon un autre aspect, la présente invention se rapporte à l'un quelconque des composés tels que décrits précédemment, ou composition pharmaceutique le comprenant, pour son utilisation comme médicament, notamment dans le traitement de maladies ou conditions 25 impliquant un récepteur N-Méthyl-D-Aspartate du système nerveux central, telles que l'épilepsie grave/résistante et les troubles cognitifs qui en résultent, notamment l'autisme, mais aussi les accidents vasculaires cérébraux, la schizophrénie, les maladies dégénératives impliquant l'activation des récepteurs NMDA tels que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, le syndrome de Rett ou la sclérose latérale amyotrophique, la 30 migraine, la démence et la dépression majeure. Selon un autre aspect, la présente invention se rapporte à une méthode de traitement ou prévention de maladies ou pathologies impliquant un récepteur N-Méthyl-D-Aspartate du système nerveux central, telles que l'épilepsie grave/résistante et les troubles cognitifs qui en résultent, notamment l'autisme, mais aussi les accidents vasculaires cérébraux, la 35 schizophrénie, les maladies dégénératives impliquant l'activation des récepteurs NMDA tels que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, le syndrome de Rett ou la sclérose latérale amyotrophique, la migraine, la démence et la dépression majeure, comprenant 3055331 23 l'administration d'une quantité efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutiquement acceptable selon la présente invention, à un sujet. Dans le présent document, une "quantité efficace" d'un composé ou d'une composition 5 pharmaceutiquement acceptable selon l'invention se réfère à une quantité efficace pour traiter ou diminuer la gravité d'une maladie ou affection associée aux récepteurs NMDA. Les composés et compositions, selon la méthode de traitement de la présente invention peuvent être administrés en utilisant toute quantité et toute voie d'administration efficace pour traiter ou diminuer la gravité d'une maladie ou affection associée aux récepteurs 10 NMDA. La quantité exacte requise variera d'un sujet à un autre, en fonction de l'espèce, l'âge et l'état général du sujet, de la gravité de l'infection, du composé particulier et de son mode d'administration. Les composés selon l'invention sont de préférence formulés sous une forme posologique unitaire pour faciliter l'administration et l'uniformité du dosage. Dans le présent document, 15 l'expression «forme posologique unitaire» fait référence à une unité physiquement distincte de composé approprié pour le patient à traiter. Cependant, il sera entendu que la posologie quotidienne totale des composés et compositions selon la présente invention sera décidée par le médecin traitant. Le niveau de dose efficace spécifique pour un patient ou sujet animal ou humain particulier dépendra d'une variété de facteurs comprenant le trouble ou 20 la maladie traité et la sévérité du trouble ou de la maladie ; l'activité du composé spécifique employé ; la composition spécifique employée ; l'âge, le poids corporel, la santé générale, le sexe et le régime alimentaire du patient/sujet ; la période d'administration, la voie d'administration et le taux d'élimination du composé spécifique employé ; la durée du traitement ; les médicaments utilisés en combinaison ou incidemment avec le composé 25 spécifique utilisé et des facteurs analogues bien connus dans les arts médicaux. Le terme «patient», tel qu'il est utilisé ici, désigne un animal, de préférence un mammifère, et de manière préférée, un être humain. Les compositions pharmaceutiquement acceptables de la présente invention peuvent être administrées à des humains et autres animaux par voie orale, rectale, parentérale, 30 intracisternale, intravaginale, intrapéritoneale, topique (comme par des poudres, des pommades ou des gouttes), buccale, sous forme de pulvérisation orale ou nasale, ou similaire, selon la gravité de l'infection à traiter. Par exemple, les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à des doses d'environ 0,01 mg / kg à environ 50 mg / kg et de préférence d'environ 1 mg / kg à environ 25 mg / kg de poids 35 corporel du sujet par jour, une ou plusieurs fois par jour, pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité. 3055331 24 Les formes galéniques liquides pour l'administration orale comprennent, mais sans s'y limiter, des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des microémulsions, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs. En plus des composés actifs, les formes galéniques liquides peuvent contenir des diluants inertes couramment utilisés dans 5 l'art tels que, par exemple, l'eau ou d'autres solvants, des agents et des émulsifiants tels que l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, le carbonate d'éthyle, l'acétate d'éthyle, l'alcool benzylique, le benzoate de benzyle, le propylèneglycol, le 1,3-butylène glycol, le diméthylformamide, les huiles (en particulier, les graines de coton, d'arachide, de maïs, de germe, d'olive, et de sésame), le glycérol, l'alcool tétrahydrofurfurylique, des 10 polyéthylèneglycols et des esters d'acides gras de sorbitan et des mélanges de ceux-ci. Outre les diluants inertes, les compositions orales peuvent également comprendre des adjuvants tels que des agents mouillants, des agents émulsifiants et de suspension, des édulcorants, des aromatisants et des agents parfumants. Les formes galéniques solides pour une administration orale comprennent des capsules, 15 des comprimés, des pilules, des poudres et des granulés. Dans de telles formes galéniques solides, le composé actif est mélangé avec au moins un support inerte, excipient ou support pharmaceutiquement acceptable tel que le citrate de sodium ou le phosphate dicalcique et / ou a) des charges ou des diluants tels que les amidons, le lactose, le saccharose, le glucose, le mannitol et l'acide silicique, b) des liants tels que, par exemple, la 20 carboxyméthylcellulose, l'alginate, la gélatine, la polyvinylpyrrolidone, le saccharose et la gomme arabique, c) des humectants tels que le glycérol, d) des agents délitants tels que l'agar-agar, le carbonate de calcium, l'amidon de pomme de terre ou de manioc, l'acide alginique, certains silicates et le carbonate de sodium, e) des accélérateurs d'absorption tels que des composés d'ammonium quaternaire, f) des agents mouillants tels que, par 25 exemple, l'alcool cétylique et le monostéarate de glycérol, g) des absorbants tels que le kaolin et l'argile bentonite et h) des lubrifiants tels que le talc, le stéarate de calcium, le stéarate de magnésium, des polyéthylèneglycols solides, le laurylsulfate de sodium et des mélanges de ceux-ci. Dans le cas des capsules, des comprimés et des pilules, la forme galéniques peut également comprendre des agents tampons. 30 Des compositions solides d'un type similaire peuvent également être employées comme charges dans des capsules de gélatine molle ou dure en utilisant des excipients tels que le lactose ou sucre de lait ainsi que des polyéthylèneglycols de haut poids moléculaire de polyéthylène et analogues. Les formes galéniques solides de comprimés, dragées, gélules, pilules et granules peuvent être préparées avec des enrobages et des enveloppes tels que 35 des enrobages entériques et d'autres enrobages bien connus dans l'art pharmaceutique, la formulation. Elles peuvent éventuellement contenir des agents opacifiants et peuvent également être d'une composition telle qu'elles libèrent l'ingrédient actif (s) uniquement, ou 3055331 25 préférentiellement, dans une certaine partie du tractus intestinal, facultativement de manière retardée. Des exemples de compositions d'enrobage qui peuvent être utilisées comprennent des substances polymères et des cires. Des compositions solides d'un type similaire peuvent également être employées comme charges dans des capsules de gélatine 5 molle et dure en utilisant des excipients tels que le lactose ou sucre de lait ainsi que des polyéthylèneglycols de haut poids moléculaire de polyéthylène et analogues. Les composés et les compositions pharmaceutiquement acceptables de la présente invention peuvent également être utilisés dans les thérapies combinées, à savoir les composés et les compositions pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés 10 simultanément avec, avant ou postérieurement à un ou plusieurs autres agents thérapeutiques, ou procédures médicales. La combinaison particulière de thérapies (thérapies ou procédures) à employer dans un schéma d'association prendra en compte la compatibilité des produits thérapeutiques souhaités et / ou des procédures et l'effet thérapeutique souhaité à atteindre. Les thérapies utilisées peuvent viser la même maladie 15 (par exemple, un composé selon l'invention peut être administré simultanément avec un autre agent utilisé pour traiter la même maladie), ou elles peuvent viser différents effets thérapeutiques (par exemple, le contrôle d'effets indésirables). Par exemple, des agents thérapeutiques connus pour traiter des maladies, troubles et conditions, impliquant ces récepteurs du système nerveux central y compris, mais sans s'y 20 limiter l'épilepsie grave/résistante, la schizophrénie, les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, la démence ou la dépression majeure, peuvent être combinés avec les composés de la présente invention pour traiter ces mêmes maladies. Des exemples de thérapies ou agents thérapeutiques qui peuvent être utilisés en combinaison avec les composés de la présente invention comprennent en particulier l'épilepsie grave/résistante 25 et les troubles cognitifs qui en résultent, notamment l'autisme, mais aussi les accidents vasculaires cérébraux, la schizophrénie, les maladies dégénératives impliquant l'activation des récepteurs NMDA tels que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, le syndrome de Rett ou la sclérose latérale amyotrophique, la migraine, la démence et la dépression majeure. 30 TROUSSES (« KITS OF PARTS ») La présente invention concerne également un kit pour la pratique et la mise en oeuvre des méthodes de traitement conformes à la présente invention. D'une manière générale, le pack ou kit pharmaceutique comprend un ou plusieurs récipients rempli(s) d'un ou plusieurs des ingrédients des compositions pharmaceutiques selon l'invention. De tels kits sont 35 particulièrement adaptés pour l'administration de formes orales solides telles que des comprimés ou des capsules. Un tel kit comprend de préférence un certain nombre de doses unitaires, et peut également inclure une plaquette sur laquelle les unités de dosage sont 3055331 26 disposées dans l'ordre préconisé de leur utilisation. Si cela est souhaité, un aide-mémoire peut être fourni, par exemple sous la forme de chiffres, de lettres ou d'autres marquages ou avec un insert de calendrier, désignant les jours dans le programme de traitement, dans lequel les doses peuvent être administrées. Alternativement, les doses de placebo ou des 5 suppléments de calcium alimentaire, que ce soit sous une forme similaire ou distincte des dosages des compositions pharmaceutiques, peuvent être inclus pour fournir un kit dans lequel une dose est prise tous les jours. Le kit peut également comprendre une notice explicative, comprenant notamment des informations relatives à la forme prescrite par une agence gouvernementale réglementant la fabrication, l'utilisation ou la vente de produits 10 pharmaceutiques. EQUIVALENTS Les exemples représentatifs qui suivent sont destinés à illustrer l'invention et ne sont pas destinés à limiter la portée de l'invention, ni ne doivent être interprétés comme tels. En effet, diverses modifications de l'invention et de nombreux autres modes de réalisation de celle- 15 ci, en plus de celles présentées et décrites ici, apparaîtront à l'homme du métier à partir de l'ensemble du contenu de ce document, y compris les exemples qui suivent. Les exemples qui suivent contiennent des informations importantes supplémentaires, d'exemplification et d'enseignement qui peuvent être adaptés à la pratique de cette invention dans ses divers modes de réalisation et les équivalents de ceux-ci. 20 Les exemples suivants sont donnés à titre indicatif et sans aucun caractère limitatif de l'invention. Des avantages autres que ceux décrits dans la présente demande pourront encore apparaître à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous donnés à titre illustratif. 25 EXEMPLES Exemple 1: procédure générale A pour la préparation d'indo1-3-v1-11H)-quinolin-2- ones (Joucla, L.; Batail, N.; Djakovitcha, L. "On Water" Direct and Site-Selective Pd-Catalysed C H Arylation of (NH)-Indoles Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 2929-2936) 30 Dans un tube de type micro-ondes de taille appropriée, le 3-bromo-1-méthy1-4-phényl-(11-0- quinolin-2-one (1 équiv, 0,48 mmol), l'acétate de palladium (17,1 mg, 16 `)/0 en moles), le bis (diphénylphosphino) méthane (58,7 mg, 32 `)/0 en mole), l'hydroxyde de lithium monohydraté (50 mg, 1,20 mmol) et l'indole sélectionné (1,4 équiv) ont été mélangés dans de l'eau dégazée (3 ml) sous atmosphère d'argon. Le flacon a été scellé et chauffé à 120 35 °C pendant 48 heures. Le mélange réactionnel a été désactivé par addition d'acétate d'éthyle et d'acide chlorhydrique (1 M). La phase aqueuse a été extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques ont été combinées puis lavées avec de la 3055331 27 saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. La purification a été réalisée par chromatographie éclair sur colonne pour donner l'indo1-3- y1-(11-0-quinolin-2-one souhaité. 5 Exemple 2: procédure générale B pour la préparation d'indo1-1-v1-11H)-quinolin-2- ones (Audisio, D ; Messaoudi, S. ; Peyrat, J.-F. ; Brion, J.-D.; Alami, M. A General Copper Powder-Catalyzed Ullmann-Type Reaction of 3-Halo-4(11-0-quinolones With Various Nitroqen-Containing Nucleophiles J. Org. Chem. 2011, 76, 4995-5005) 10 Dans un tube de type micro-ondes de taille appropriée, le 3-bromo-1-méthyl-4-phényl- (1H)- quinolin-2-one (1 équiv, 0,43 mmol), la poudre de cuivre (5 mg, 20 `)/0 en moles), la N,N'- diméthyléthylènediamine (20 pl, 40 `)/0 en mole), le carbonate de potassium (89,2 mg, 0,65 mmol) et l'indole sélectionné (1,2 équiv) ont été mélangés dans du toluène (3 ml) sous atmosphère d'argon. Le flacon a été scellé et chauffé à 130 °C pendant 48 heures. Le 15 mélange réactionnel a été désactivé par addition d'acétate d'éthyle, puis filtré. Les phases organiques ont été lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. La purification a été réalisée par chromatographie éclair sur colonne pour donner l'indole-1-y1-(11-0-quinolin-2-one souhaitée. 20 Exemple 3: procédure générale C pour la N-acvlation d'indo1-3-v1-11H)-quinolin-2- ones A une solution d'indo1-3-y1-(11-0-quinolin-2-one (1 équiv) dans du THF anhydre (0,05 M) a été ajouté goutte à goutte du n-BuLi (2 éq) à -78°C sous atmosphère d'argon. Après agitation à -78 °C pendant 30 min, le mélange réactionnel a été réchauffé à -10 °C et le 4- 25 chloro-4-oxobutanoate de méthyle (2,5 équiv) a été ajouté lentement. Le mélange a été lentement réchauffé jusqu'à la température ambiante et agité pendant 18 h. La réaction a été stoppée par addition d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse a été extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques ont été combinées, lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression 30 réduite. La purification a été réalisée par chromatographie éclair sur colonne pour donner l'indo1-3-y1-(11-0-quinolin-2-one acylée. Exemple 4: procédure générale D pour la C-acvlation d'indo1-1-v1-11H)-quinolin-2- ones 35 A une solution d'indole-1-y1-(11-0-quinolin-2-one (1 équiv) dans du dichlorométhane anhydre (0,05 M) a été ajouté goutte à goutte Me2A1C1 (4 équiv) sur une période de 15 min à 0 °C sous atmosphère d'argon. Après agitation à 0 °C pendant 30 min, le 4-chloro-4- 3055331 28 oxobutanoate de méthyle (5 équiv) a été ajouté lentement. Le mélange a été lentement réchauffé jusqu'à la température ambiante et agité pendant 18 h. La réaction a été stoppée par addition d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse a été extraite trois fois avec du dichlorométhane puis les phases organiques sont combinées, lavées avec de la saumure, 5 séchée sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. La purification a été réalisée par chromatographie éclair sur colonne pour donner l'indole-1-y1- (111)-quinolin-2-one acylée. Exemple 5: synthèse de composés selon l'invention 10 6-Chloro-3-(1H-indo1-3-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (APV-ST108) Le composé APV-ST108 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant la 3-bromo-6-chloro-1-méthy1-4-phényl-(111)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et l'indole (78,6 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (46,2 mg). Rdt 15 = 25 %. Tf = 313.4-315.2 °C. RMN 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, b ppm) 8.15 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 5H), 7.19 6.99 (m, 4H), 6.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, Ô ppm) 20 1241, 1108, 970, 904, 807, 738, 710. HRMS (ESI, m/z) calculé pour G2aH18GINz0 [M+H]+ : 385.1108 déterminé 385.1107 et pour C241-117CIN20Na [M+Na]+ : 407.0927 déterminé 407.0933. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.35 cyclohexane/EtOAc 50/50. 25 6-Chloro-3-(5-méthyl-(1H)-indo1-3-y1)-1-méthyl-4-phényl-(1H) -quinolin-2-one (APVST145) Le composé APV-ST145 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant la 3-Bromo-6-chloro-1-méthyl-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et le 5- 30 Méthylindole (88,2 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (38,3 mg). Rdt = 20 %. Tf = 328.1-329.9 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, b ppm) 10.74 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.50 - 7.20 (m, 3H), 7.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 35 2.29 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, b ppm) 160.42, 145.98, 137.62, 136.49, 133.71, 127.22, 126.67, 126.16, 125.90, 125.84, 30.04, 21.17. IR-TF (neat, cm-1) 3278, 161.59, 147.24, 137.92, 136.62, 135.56, 129.81, 129.45, 129.45, 128.18, 128.18, 127.73, 127.43, 127.43, 127.38, 127.17, 125.53, 122.85, 121.73, 120.65, 119.67, 115.47, 111.33, 110.98, 30.46. IR-TF (neat, cm-1) 3248, 1628, 1615, 1589, 1536, 1490, 1455, 1423, 1309, 129.37, 129.10, 127.96,127.96, 127.49, 127.49, 122.24, 122.18, 119.88, 116.61, 110.71, 109.62, 3055331 29 1737, 1624, 1585, 1529, 1489, 1427, 1311, 1242, 1106, 1076, 031, 972, 797, 708. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C25H20CIN20 [M+H]+ : 399.1264 déterminé 399.1271 et pour C25H1sCIN20Na [M+Na]+ : 421.1084 déterminé 421.1086. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.35 5 cyclohexane/EtOAc 50/50. 6-Chloro-3-(5-chloro-(1H)-indo1-3-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H) -quinolin-2-one (APVST146) Le composé APV-ST146 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant la 10 3-bromo-6-chloro-1-méthy1-4-phényl-(11-0-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et le 5- chloroindole (101,9 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (54,3 mg). Rdt = 27 %. Tf = 337.6-339.5 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, b ppm) 11.15 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.04 - 6.92 (m, 15 2H), 6.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, b ppm) 160.42, 146.49, 137.79, 136.35, 133.92, 129.73, 129.19, 129.19, 128.40, 128.19, 128.19, 128.09, 127.82, 126.37, 126.00, 125.95, 123.21, 122.24, 120.68, 119.63, 116.97, 112.72, 110.04, 30.20. IR-TF (neat, cm-1) 3263, 1622, 1582, 1527, 1490, 1459, 1426, 1313, 1255, 1105, 974, 894, 844, 798, 773, 749, 714, 700. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C241-117Cl2N20 20 [M+H]+ : 419.0718 déterminé 419.0713 et pour C241-116C12N20Na [M+Na]+ : 441.0537 déterminé 441.0541. Conditions de chromatographie éclair: colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/Et0Ac 100/0 à 50/50. Rf = 0.33 cyclohexane/EtOAc 50/50. 6-Chloro-3-(5-méthoxy-(1H)-indo1-3-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H) -quinolin-2-one 25 (APV-ST147) Le composé APV-ST147 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant la 3-bromo-6-chloro-1-méthy1-4-phényl-(11-0-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et le 5- méthoxyindole (98,9 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune 30 (55,8 mg). Rdt = 28 %. Tf = 317.8-319.6 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, b ppm) 10.84 35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.38 - 7.16 (m, 5H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.64 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, b ppm) 161.09, 153.28, 146.35, 138.12, 136.93, 130.91, 129.98, 129.74, 129.74, 128.57, 128.57, 128.16, 127.87, 127.64, 127.50, 126.35, 126.27, 122.71, 117.35, 112.16, 111.32, 110.14, 102.42, 55.67, 30.66. FT- IR (neat, cm-1) 3296, 1662, 1585, 1526, 1480, 1461, 1421, 1310, 1212, 1108, 1079, 975, 923, 837, 713, 672. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C25H20CIN202 [M+H]+ : 415.1213 3055331 30 déterminé 415.1214 et pour C25H19CIN202Na [M+Na]+ : 437.1033 déterminé 437.1035. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.30 cyclohexane/EtOAc 50/50. 5 6-Chloro-3-(5-fluoro-(1H)-indo1-3-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H) -quinolin-2-one (APVST332) Le composé APV-ST332 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant le 3- Bromo-6-chloro-1-méthy1-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et le 5- Fluoroindole (90,8 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après 10 chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (30,9 mg). Rdt = 16%. Tf = 329.9-331.5 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 11.08 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.36 - 7.16 (m, 6H), 7.01 - 6.90 (m, 3H), 6.84 (td, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 160.88, 157.02 (d, Jc_F = 230.8 Hz), 146.67, 138.18, 136.84, 132.54, 130.10, 129.66, 129.66, 128.88, 128.63, 128.63, 128.23, 128.01 (d, 15 Je-F = 10.0 Hz), 127.01, 126.38, 122.68, 117.37, 112.48 (d, Jc_F = 9.6 Hz), 110.81 (d, Jc_F = 4.8 Hz), 109.29 (d, Jc_F = 26.0 Hz), 105.52 (d, Jc_F = 23.3 Hz), 30.61. RMN 19F (188 MHz, DMSOd6, 6 ppm) -123.49. IR-TF (neat, cm-1) 3266, 1622, 1583, 1485, 1460, 1429, 1313, 1106, 1074, 932, 801, 707, 669. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C241-117CIFN20 [M+H]+ : 403.1013 déterminé 403.1013 et pour C241-116CIFN20Na [M+Na]+ : 4425.0833 déterminé 425.0832. Conditions de 20 chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/Et0Ac 100/0 à 50/50. Rf = 0.48 cyclohexane/EtOAc 50/50. Conditions HPLC: isocratique 80/20 Me0H/H20 tR = 5.80 min. 6-Chloro-3-(6-fluoro-(1H)-indo1-3-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H) -quinolin-2-one (APV- 25 ST335) Le composé APV-ST335 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant le 3- bromo-6-chloro-1-méthy1-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et le 6- fluoroindole (90,8 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune 30 (32,9 mg). Rdt = 17 %. Tf = 325.8-327.2 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 11.03 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.35 - 7.15 (m, 6H), 7.04 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J = 10.3, 9.1, 2.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSOd6, 6 ppm) 160.94, 158.99 (d, Jc_F = 233.9 Hz), 146.85, 138.19, 136.83, 135.67 (d, Jc_F = 12.7 Hz), 130.10, 129.60, 128.59, 128.20, 127.40 (d, Jc_F = 2.4 Hz), 127.11, 126.41, 124.48, 122.67, 35 121.75 (d, Je-F = 10.0 Hz), 117.32, 110.77, 107.35 (d, Je-F = 24.2 Hz), 97.52 (d, Je-F = 25.5 Hz), 30.58. RMN 19F (188 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) -120.72. IR-TF (neat, cm-1) 3256, 1618, 1585, 1455, 1312, 1259, 1106, 1084, 970, 950, 804, 710. HRMS (ESI, m/z) calculé pour 3055331 31 C241-117CIFN20 [M+H]+ : 403.1013 déterminé 403.1010 et pour C241-116CIFN20Na [M+Na]+ : 4425.0833 déterminé 425.0826. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 cyclohexane/Et0Ac 100/0 à 50/50. Rf = 0.39 cyclohexane/EtOAc 50/50. Conditions HPLC: isocratique 80/20 Me0H/H20 tR= 5.90 min. 5 6-Chloro-3-(6-méthyl-(1H)-indo1-3-y1)-1-méthyl-4-phényl-(1H) -quinolin-2-one (APVST327) Le composé APV-ST1327 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant la 3-bromo-6-chloro-1-méthy1-4-phényl-(11-)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et le 6- 10 méthylindole (88,2 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (30,6 mg). Rdt = 16 %. Tf = 306.1-308.0 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 10.85 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 3H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.12 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 19.3 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.33 (s, 15 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 161.00, 146.42, 138.12, 136.98, 136.28, 130.07, 129.95, 129.65, 129.65, 128.56, 128.56, 128.12, 127.70, 126.31, 126.31, 126.17, 125.66, 122.73, 120.66, 120.48, 117.32, 111.39, 110.36, 30.58, 21.74. IR-FT (neat, cm-1) 3298, 1631, 1582, 1528, 1311, 1242, 1103, 800, 705, 669. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C25H2oCIN20 [M+H]+ : 399.1264 déterminé 399.1275 et pour C25H1sCIN20Na [M+Na]+ : 20 421.1084 déterminé 421.1090. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.40 cyclohexane/EtOAc 50/50. Conditions HPLC: isocratique 80/20 Me0H/H20 tR= 7 min. 6-Chloro-3-(6-chloro-(1H)-indo1-3-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H) -quinolin-2-one (APV25 ST333) Le composé APV-ST333 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant la 3-bromo-6-chloro-1-méthy1-4-phényl-(11-)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et le 6- chloroindole (101,9 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune 30 (28,2 mg). Rdt = 14 %. Tf = 298.9-300.2 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 11.09 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 10.7, 1.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 13H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 160.91, 146.97, 138.24, 136.74, 136.24, 130.20, 129.60, 129.60, 128.61, 128.61, 128.61, 128.25, 127.89, 126.88, 126.41, 126.41, 125.88, 122.63, 122.08, 35 119.22, 117.41, 111.22, 110.82, 30.61. IR-FT (neat, cm-1) 3281, 1632, 1581, 1526, 1310, 1281, 1102, 971, 804, 711, 695, 667. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C241-117Cl2N20 : 419.0718 déterminé 419.0718 et pour C241-116C12N20Na [M+Na]+ : 441.0537 déterminé 3055331 32 441.0536. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/Et0Ac 100/0 à 50/50. Rf = 0.48 cyclohexane/Et0Ac 50/50. Conditions HPLC: isocratique 80/20 Me0H/H20 tR = 7.70 min. 5 3-(1H-Indo1-3-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (APV-ST294) Le composé APV-ST294 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant la 3-bromo-1-méthy1-4-phényl-(111)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et l'indole (78,6 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (40,4 mg). Rdt = 24 %. 10 Tf = 318.9-320.4 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 10.89 (s, 1H), 7.62 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 12.7, 6.0 Hz, 5H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 161.29, 148.09, 139.38, 137.57, 135.86, 130.54, 129.64, 129.64, 128.34, 128.34, 127.87, 127.81, 127.81, 126.52, 126.04, 122.23, 121.32, 121.03, 15 120.69, 118.80, 115.12, 111.54, 110.90, 30.33. IR-TF (neat, cm-1) 3256, 1628, 1615, 1586, 1459, 1432, 1314, 1243, 1107,1087, 754, 741, 695. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C241-119N20 [M+H]+ : 351.1497 déterminé 351.1492 et pour CA-1181\120Na [M+Na]+ : 373.1317 déterminé 373.1312. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf= 0.44 cyclohexane/EtOAc 50/50. 20 3-(5-Méthyl-(1H)-indo1-3-y1)-1-méthyl-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (APV-ST295) Le composé APV-ST295 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant la 3-bromo-1-méthy1-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et de 5-méthylindole (88,2 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie 25 éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (57,7 mg). Rdt = 33 %. Tf = 175.9-177.8 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 10.74 (s, 1H), 7.62 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.20 - 7.13 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 161.23, 147.96, 139.37, 137.65, 134.24, 130.45, 30 129.66, 129.66, 128.29, 128.29, 128.21, 127.80, 127.76, 127.09, 126.55, 126.25, 122.64, 122.18, 121.34, 120.35, 115.09, 111.21, 110.49, 30.33, 21.70. IR-TF (neat, cm-1) 3289, 1630, 1599, 1547, 1422, 1314, 1239, 1079, 757, 701, 672. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C25N2,NzO [M+H]+ : 365.1654 déterminé 365.1647 et pour C2sHzoNzONa [M+Na]+ : 387.1473 déterminé 387.1470. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 35 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf= 0.31 cyclohexane/EtOAc 50/50. 3-(5-Chloro-(1H)-indo1-3-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (APV-ST300) 3055331 33 Le composé APV-ST300 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant de la 3-bromo-1-méthy1-4-phényl-(111)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et du 5- chloroindole (101,9 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune 5 (40,6 mg). Rdt = 22 %. Tf = 344.1-346.3 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 11.09 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 5H), 7.21 - 7.15 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 161.10, 148.30, 139.45, 137.46, 134.36, 130.64, 129.66, 129.66, 129.03, 128.40, 128.40, 128.40, 127.90, 127.90, 125.32, 123.54, 122.27, 121.27, 121.01, 10 120.04, 115.17, 113.09, 110.86, 30.37. IR-FT (neat, cm-1) 3290, 1630, 1589, 1460, 1415, 1314, 1239, 897, 861, 807, 761, 698. HRMS (ESI, m/z) calculé pour c24H18cIN20 [M+H]+ : 385.1108 déterminé 385.1104 et pour C241-117CIN20Na [M+Na]+ : 407.0927 déterminé 407.0927. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf= 0.43 cyclohexane/Et0Ac 50/50. 15 3-(5-Méthoxy-(1H)-indo1-3-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (APV-ST299) Le composé APV-ST299 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant de la 3-bromo-1-méthy1-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et du 5- méthoxyindole (98,9 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après 20 chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (45,6 mg). Rdt = 25 %. Tf = 277.8-280.0 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 10.76 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.33 - 7.04 (m, 8H), 6.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 14.2, 5.4 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, 6 25 1154, 1044, 755, 672. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C25H21N202 [M+H]+ : 381.1603 déterminé 381.1610 et pour C25H20N202Na [M+Na]+ : 403.1422 déterminé 403.1418. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/Et0Ac 30 100/0 à 50/50. Rf= 0.23 cyclohexane/EtOAc 50/50. 3-(5-Fluoro-(1H)-indo1-3-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (APV-ST331) Le composé APV-ST331 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant de la 3-bromo-1-méthy1-4-phényl-(111)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et du 5-fluoroindole 35 (90,8 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (42,4 mg). Rdt = 24 %. Tf = 310.6-312.1°C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 11.00 (s, 1H), 7.69 - ppm) 161.31, 153.26, 147.72, 139.40, 137.63, 130.97, 130.43, 129.77, 129.77, 128.32, 128.32, 128.13, 127.76, 1127.76, 27.41, 126.10, 122.17, 121.32, 115.09, 112.05, 111.19, 110.55, 102.47, 55.69, 30.37. IR-FT (neat, cm-1) 3290, 1622, 1587, 1463, 1345, 1246, 1208, 3055331 34 7.56 (m, 2H), 7.36 - 7.13 (m, 7H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 10.3, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO- d6, 6 ppm) 161.13, 156.99 (d, Jc_F = 230.6 Hz), 148.07, 139.42, 137.51, 132.54, 130.57, 129.67, 128.67, 128.38, 128.27, 128.13, 127.86, 125.52, 122.23, 121.28, 115.13, 128.20 5 (d, Je-F = 10.4 Hz), 112.39 (d, Je-F = 9.6 Hz), 111.19 (d, Je-F = 4.1 Hz), 109.16 (d, Je-F = 26.0 Hz), 105.44 (d, Jc_F = 23.4 Hz), 30.35. RMN 19F (188 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) -123.68. IRTF (neat, cm-1) 3269, 1620, 1585, 1484, 1314, 1126, 934, 760, 742, 697. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C24H18FN202 [M+H]+ : 369.1403 déterminé 369.1400 et pour C241-117FN202Na [M+Na]+ : 391.1223 déterminé 391.1222. Conditions de chromatographie éclair : colonne 10 25 g, débit 18 mlimin, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.46 cyclohexane/EtOAc 50/50. 3-(6-Fluoro-(1H)-indo1-3-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (APV-ST334) 15 Le composé APV-ST334 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant de la 3-bromo-1-méthy1-4-phényl-(111)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et du 6-fluoroindole (90,8 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (49,5 mg). Rdt = 28 %. Tf = 270.6-272.7 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 10.95 (s, 1H), 7.63 (d, 20 J = 3.2 Hz, 2H), 7.32 - 7.13 (m, 7H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (ddd, J = 9.3, 5.7, 1.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 161.19, 158.95 (d, Jc_F = 233.6 Hz), 148.24, 139.43, 137.48, 135.62 (d, Jc_F = 12.5 Hz), 130.61, 129.62, 129.62, 128.36, 128.36, 127.86, 127.86, 127.15 (d, Jc_ F = 2.5 Hz), 125.62, 124.67, 122.25, 121.68 (d, Jc_F = 10.1 Hz), 121.27, 115.15, 111.11, 25 107.22 (d, Jc_F = 24.2 Hz), 97.42 (d, Jc_F = 25.3 Hz), 30.33. RMN 19F (188 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) -123.20. IR-TF (neat, cm-1) 3241, 1619, 1584, 1455, 1315, 1086, 948, 761, 702. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C241-118FN202[M-F1-1]+ : 369.1403 déterminé 369.1398 et pour C241-117FN202Na [M+Na]+ : 391.1223 déterminé 391.1224. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.6 30 cyclohexane/EtOAc 50/50. 3-(6-Méthyl-(1H)-indo1-3-y1)-1-méthyl-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (APV-ST328) Le composé APV-ST328 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant de la 3-bromo-1-méthyl-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et du 6- 35 méthylindole (88,2 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (56,0 mg). Rdt = 32 %. Tf = 291.8-293.6 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 10.72 3055331 35 (s, 1H), 7.61 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 7.20 - 7.14 (m, 3H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 161.25, 147.83, 139.37, 137.65, 136.28, 130.43, 129.95, 129.67, 129.67, 128.32, 128.32, 127.77, 127.77, 126.23, 125.89, 125.89, 122.16, 5 121.33, 120.56, 120.46, 115.08, 111.32, 110.75, 30.32, 21.76. IR-TF (neat, cm-1) 3299, 1630, 1598, 1584, 1455, 1312, 963, 801, 755, 702, 666. HRMS (ESI, m/z) calculé pour CA-1211\120 [M+H]+ : 365.1654 déterminé 365.1659 et pour CzsHzoNzONa [M+Na]+ : 387.1473 déterminé 387.1481. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf= 0.51 cyclohexane/EtOAc 50/50. 10 3-(1H-Indo1-3-y1)-1-méthyl-(1H)-quinolin-2-one (APV-ST303) Le composé APV-ST303 a été préparé suivant le mode opératoire général A en utilisant de la 3-bromo-1-méthyl-(11-)-quinolin-2-one (114 mg, 0,48 mmol) et de l'indole (78,6 mg, 0,67 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie 15 d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (13,2 mg). Rdt = 10 Tf = 156.8-158.7°C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 8.87 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.02 (dd, J = 5.8, 3.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 3.87 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 20 1614, 1591, 1458, 1433, 1411, 1226, 1108, 739, 725. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C181-115N20 [M+H]+ : 275.1184 déterminé 275.1184 et pour C18H14N2ONa [M+Na]+ : 297.1004 déterminé 297.1000. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf= 0.40 cyclohexane/EtOAc 50/50. 25 [(6-chloro-1-méthy1-4-phény1-2-oxo-(1H)-quinolin-3-y1)-(1H)-indol-1-y1]-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST237) Le composé APV-ST237 a été préparé selon le mode opératoire général C, correspondant en utilisant le 6-chloro-3-(1H-indo1-3-y1)-1-méthy1-4-phényl-(11-)-quinolin-2-one (APV- 30 ST108) (56 mg, 0,15 mmol), le n-BuLi (214 pL (1,4 M dans l'hexane), 0,30 mmol) et le 4- chloro-4-oxobutanoate de méthyle (46 pL, 0,38 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (12 mg). Rdt = 17 %. Tf = 180.9-182.2 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 8.34 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.41 35 - 7.08 (m, 9H), 6.99 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, b ppm) 172.62, 169.36, 160.96, 148.87, 138.24, 135.78, 135.29, 130.68, 130.13, 129.10, 129.10, 128.46, 128.46, 128.39, 128.39, 127.77, 161.73, 138.19, 136.22, 133.21, 129.19, 128.23, 127.32, 126.64, 126.05, 122.21, 122.15, 121.25, 120.39, 119.65, 113.90, 111.76, 110.98, 30.14. IR-TF (neat, cm-1) 3339, 1632, 3055331 36 127.77, 125.10, 124.82, 123.63, 122.40, 120.59, 118.12, 116.37, 115.68, 51.98, 30.54, 30.41, 28.29. IR-TF (neat, cm-1) 1740, 1706, 1641, 1453, 1372, 1358, 1305, 1157, 810, 754, 713. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C291-124CIN204 [M+H]+ : 499.1425 déterminé 499.1425 et pour C291-123CIN204Na [M+Na]+ : 521.1244 déterminé 521.1241. Conditions de 5 chromatographie éclair : colonne 10 g, débit 8 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.40 cyclohexane/EtOAc 50/50. [(6-chloro-1-méthy1-4-phény1-2-oxo-(1H)-quinolin-3-y1)-5-méthyl-(1H) -indol-1-y1]-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST156) 10 Le composé APV-ST156 a été préparé selon le mode opératoire général C, correspondant en utilisant la 6-chloro-3-(5-méthyl-(11-0-indol-3-y1)-1-méthyl-4-phényl- (11-0-quinolin-2-one (APV-ST145) (84 mg, 0,21 mmol), le n-BuLi (300 pL (1,4 M dans l'hexane), 0,42 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (65 pL, 0,53 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous 15 forme d'un solide jaune (25 mg). Rdt = 23 %. Tf = 231.5-233.0 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, b ppm) 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.23 - 7.06 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.93 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSOd6, Ô ppm) 172.66, 169.18, 160.94, 148.80, 138.21, 135.80, 133.48, 133.11, 130.61, 130.36, 20 129.09, 128.38, 128.38, 128.35, 128.35, 127.73, 127.73, 126.45, 125.31, 124.79, 122.40, 120.44, 117.95, 115.97, 115.68, 51.97, 30.41, 29.70, 28.29, 21.49. IR-TF (neat, cm-1) 1743, 1667, 1635, 1593, 1535, 1488, 1463, 1364, 1352, 1310, 1227, 1212, 1163, 1149, 1125, 1106, 1075, 1027, 996, 970, 814, 803, 713. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C3oH26CIN204 [M+H]+ : 513.1581 déterminé 513.1574 et pour C3oH25CIN204Na [M-FNa]+ : 535.1401 25 déterminé 535.1401. Conditions de chromatographie éclair : colonne 10 g, débit 8 mL/min, cyclohexane/Et0Ac 100/0 à 50/50. Rf = 0.40 cyclohexane/EtOAc 50/50. [(6-chloro-1-méthy1-4-phény1-2-oxo-(1H)-quinolin-3-y1)-5-chloro-(1H) -indol-1-y1]-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST252) 30 Le composé APV-ST252 a été préparé selon le mode opératoire général C, correspondant en utilisant le 6-chloro-3-(5-chloro-(11-0-indole-3-y1)-1-méthy1-4-phényl- (11-0-quinolin-2-one (APV-ST146) (112 mg, 0,27 mmol), le n-BuLi (381 pL (1,4 M dans l'hexane), 0,53 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (83 pL, 0,68 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous 35 forme d'un solide jaune (57 mg). Rdt = 40 %. Tf = 239.1-241.0 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, b ppm) 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 5H), 7.23 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.05 3055331 37 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, b ppm) 172.50, 169.29, 160.80, 149.09, 138.24, 135.60, 133.61, 131.26, 130.87, 129.23, 129.08, 128.51, 128.51, 127.89, 127.77, 126.10, 125.24, 124.41, 122.24, 120.32, 117.39, 115.74, 77.47, 77.04, 76.62, 52.00, 30.44, 30.37, 28.18. IR-TF 5 (neat, cm-1) 1737, 1711, 1639, 1548, 1371, 1194, 1174, 1156, 812, 708. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C29H23C12N204 [M+H]+ : 533.1035 déterminé 533.1030 et pour C29H22C12N2O4Na [M+Na]+ : 555.0854 déterminé 555.0848. Conditions de chromatographie éclair : colonne 10 g, débit 8 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.40 cyclohexane/EtOAc 50/50. 10 [(6-chloro-1-méthy1-4-phény1-2-oxo-(1H)-quinolin-3-y1)-5-méthoxy-(1H) -indol-1-y1]-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST229) Le composé APV-ST229 a été préparé selon le mode opératoire général C, correspondant en utilisant la 6-chloro-3-(5-méthoxy-(11-)-indole-3-y1)-1-méthy1-4-phényl-(11-) -quinolin-2- 15 one (APV-ST147) (106 mg, 0,26 mmol), le n-BuLi (364 pL (1,4 M dans l'hexane), 0,51 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (78 pL, 0,64 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (36 mg). Rdt = 27 %. Tf = 254.9-256.2 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, b ppm) 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 20 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 4H), 7.18 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.96 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, b ppm) 172.67, 169.02, 160.91, 156.31, 148.79, 138.24, 135.72, 131.06, 130.66, 130.00, 129.12, 129.12, 128.44, 128.44, 127.75, 127.71, 125.51, 125.08, 122.33, 117.84, 117.07, 115.71, 113.48, 103.35, 55.57, 51.97, 25 30.42, 30.26, 29.69, 28.30. IR-TF (neat, cm-1) 1740, 1700, 1639, 1464, 1440, 1209, 1178, 1036, 813, 715. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C301-126CIN205 [M-FI-1]+ : 529.1530 déterminé 529.1540 et pour C30H25CIN2O5Na [M-FNa]+ : 551.1350 déterminé 551.1360. Conditions de chromatographie éclair : colonne 10 g, débit 8 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.40 cyclohexane/EtOAc 50/50. 30 [(1-méthy1-4-phény1-2-oxo-(1H)-quinolin-3-y1)-(1H)-indol-1-y1] -4-oxobutanoate de méthyle (APV-ST311) Le composé APV-ST311 a été préparé suivant le mode opératoire général C correspondant en utilisant la 3-(1H-Indo1-3-y1)-1-méthy1-4-phényl-(11-)-quinolin-2-one (APV-ST294) (100 35 mg , 0,29 mmol), le n-BuLi (414 pL (1,4 M dans l'hexane), 0,58 mmol) et le 4-chloro-4- oxobutanoate de méthyle (89 pL, 0,73 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide 3055331 38 jaune (16 mg). Rdt = 12 %. Tf = 294.4-296.1 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5 C291-125N204 [M+H]+ : 465.1814 déterminé 464.1804 et pour C291-124N204Na [M+Na]+ : 10 487.1634 déterminé 487.1641. Conditions de chromatographie éclair : colonne 10 g, débit 8 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.50 cyclohexane/EtOAc 50/50. [(1-méthy1-4-phény1-2-oxo-(1H)-quinolin-3-y1)-5-méthyl-(1H)-indol-1-y1]-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST312) 15 Le composé APV-ST312 a été préparé selon le mode opératoire général C, correspondant en utilisant la 3-(5-Méthyl-(11-)-indole-3-y1)-1-méthyl-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (APVST295) (88 mg, 0,24 mmol), le n-BuLi (343 pL (1,4 M dans l'hexane), 0,48 mmol) et le 4- chloro-4-oxobutanoate de méthyle (74 pL, 0,60 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme 20 d'un solide jaune (20,6 mg). Rdt = 18 %. Tf = 212.1-214.3 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6, 6 ppm) 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 7.24 - 7.14 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 172.67, 169.18, 161.28, 149.92, 25 139.69, 136.51, 133.51, 133.04, 130.65, 129.54, 129.17, 129.17, 128.70, 128.13, 128.13, 127.98, 126.34, 124.70, 123.99, 122.08, 121.24, 120.49, 118.35, 115.93, 114.20, 51.92, 30.41, 30.19, 28.33, 21.47. IR-TF (neat, cm-1) 1733, 1705, 1636, 1598, 1356, 1312, 1159, 1083, 752,705. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C3oH27N204 [M-Fle : 479.1971 déterminé 479.1973 et pour C301-126N204Na [M-FNa]+ : 501.1790 déterminé 501.1794. Conditions de 30 chromatographie éclair : colonne 10 g, débit 8 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.40 cyclohexane/EtOAc 50/50. [(1-méthy1-4-phény1-2-oxo-(1H)-quinolin-3-y1)-5-méthoxy-(1H)-indol-1-y1] -4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST315) 35 Le composé APV-ST315 a été préparé selon le mode opératoire général C, correspondant en utilisant la 3-(5-méthoxy-(11-)-indole-3-y1)-1-méthy1-4-phényl-(11-)-quinolin-2-one (APVST299) (120 mg, 0,32 mmol), le n-BuLi (457 pL (1,4 M dans l'hexane), 0,64 mmol) et le 4- 7.29 (dd, J = 7.4, 5.3 Hz, 4H), 7.20 (dd, J = 15.4, 7.8 Hz, 4H), 7.00 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 172.63, 169.38, 161.25, 149.98, 139.67, 136.50, 135.27, 130.70, 130.37, 129.18, 129.18, 128.71, 128.19, 128.19, 128.01, 124.94, 124.86, 123.81, 123.57, 122.11, 121.22, 120.67, 118.46, 116.32, 114.23, 51.93, 30.48, 30.15, 28.29. IR-TF (neat, cm-1) 1739, 1708, 1631, 1600, 1452, 1394, 1217, 1154, 1083, 762, 703. HRMS (ESI, m/z) calculé pour 3055331 39 Chloro-4-oxobutanoate de méthyle (98 pL, 0,80 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (12,5 mg). Rdt = 8 %. Tf = 262.6-264.7°C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 8.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 5 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 10 [M+H]+ : 495.1920 déterminé 495.1917 et pour C30H2SN2O5Na [M+Na]+ : 517.1739 déterminé 517.1744. Conditions de chromatographie éclair : colonne 10 g, débit 8 mL/min, 15 cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.36 cyclohexane/EtOAc 50/50. [(1-méthy1-2-oxo-(1H)-quinolin-3-y1)-(1H)-indo1-1-y11-4-oxobutanoate de méthyle (APV-ST320) Le composé APV-ST320 a été préparé suivant le mode opératoire général C correspondant en utilisant le 3-(1H-Indo1-3-y1)-1-méthyl-(1H)-quinolin-2-one (APV-ST303) (50 mg, 0,18 20 mmole), le n-BuLi (257 pL (1,4 M dans l'hexane), 0,36 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (55 pL, 0,45 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (29,3 mg). Rdt = 42 %. Tf = 181.8-183.7 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 8.58 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 25 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) 172.66, 170.08, 161.12, 138.76, 135.91, 135.63, 130.31, 128.89, 128.71, 126.08, 125.35, 124.45, 124.00, 122.41, 120.53, 119.67, 117.01, 116.75, 114.02, 51.99, 30.80, 30.08, 28.42. IR-TF (neat, cm-1) 1734, 1711, 1639, 1596, 1453, 1369, 1228, 1171, 1085, 30 903, 759. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C23H21N204[M-F1-1]+ : 389.1501 déterminé 389.1510 et pour C23H20N204Na [M+Na]+ : 411.1321 déterminé 411.1324. Conditions de chromatographie éclair : colonne 10 g, débit 8 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.48 cyclohexane/EtOAc 50/50. 35 [(1-méthy1-4-phény1-2-oxo-(1H)-quinolin-3-y1)-5-chloro-(1H)-indol-1-y1]-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST355) 172.69, 169.01, 161.29, 156.31, 149.94, 139.74, 136.40, 131.32, 130.72, 130.04, 129.56, 129.19, 128.70, 128.19, 128.19, 128.07, 125.32, 123.78, 122.11, 121.18, 118.25, 117.04, 114.22, 113.46, 103.34, 55.56, 51.93, 30.27, 30.24, 28.34. IR-TF (neat, cm-1) 1734, 1699, 1636, 1598, 1440, 1173, 1082, 1040, 754, 705. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C3oH27N205 3055331 Le composé APV-ST355 a été préparé selon le mode opératoire général C, correspondant en utilisant le 3-(5-chloro-(111)-indole-3-y1)-1-méthyl-4-phényl-(111)-quinolin-2-one (APVST300) (120 mg, 0,31 mmol), le n-BuLi (445 pL (1,4 M dans l'hexane), 0,62 mmol) et le 4- chloro-4-oxobutanoate de méthyle (96 pL, 0,77 mmol). Le composé indiqué dans le titre a 5 été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (43 mg). Rdt = 28 %. Tf = 223.2-225.1 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, ppm) 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 10 51.99, 30.37, 30.23, 28.20. IR-TF (neat, cm-1) 1734, 1711, 1635, 1591, 1446, 1355, 1311, 1194, 1155, 1069, 750. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C291-124CIN204 [M-FI-1]+ : 499.1425 déterminé 499.1425 et pour C291-123CIN204Na [M-FNa]+ : 521.1244 déterminé 521.1251. 15 Conditions de chromatographie éclair : colonne 10 g, débit 8 mLlmin, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.25 cyclohexane/EtOAc 60/40. 6-Chloro-3-(1H-indo1-1-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (APV-ST160) Le composé APV-ST160 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant la 3- 20 bromo-6-chloro-1-méthyl-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et l'indole (67,4 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (33,2 mg). Rdt = 18 %. Tf = 184.3-186.8 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, b ppm) 7.62 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.39 25 - 7.23 (m, 3H), 7.22 - 6.98 (m, 5H), 6.84 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, b ppm) 159.12, 147.15, 138.04, 136.99, 132.76, 131.15, 131.15, 128.82, 128.82, 128.68, 128.68, 128.68, 128.24, 128.24, 127.77, 127.77, 121.97, 121.58, 120.74, 119.90, 115.90, 110.62, 103.53, 29.69. IR-TF (neat, cm-1) 1659, 1596, 1461, 1424, 1306, 1291, 1225, 1108, 1063, 969, 883, 812, 762, 740, 712, 667, 643. HRMS 30 (ESI, m/z) calculé pour C24H18CIN2O [M-FI-1]+ : 385.1108 déterminé 385.1104. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.71 cyclohexane/EtOAc 50/50. 6-Chloro-3-(5-méthyl-(1H)-indo1-1-y1)-1-méthyl-4-phényl-(1H) -quinolin-2-one (APV35 ST157) Le composé APV-ST157 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant la 3- bromo-6-chloro-1-méthy1-4-phényl-(111)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et de 5- (m, 5H), 7.26 - 7.14 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, b ppm) 172.54, 169.31, 161.14, 150.21, 139.72, 136.29, 133.63, 131.51, 130.92, 129.16, 129.16, 129.16, 128.74, 128.25, 128.25, 128.16, 125.94, 125.17, 123.06, 122.21, 121.07, 120.35, 117.82, 117.37, 114.26, 3055331 41 méthylindole (75,6 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (70,2 mg). Rdt = 38 %. Tf = 192.3-194.4 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, b ppm) 7.64 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.34 (m, 4H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 6.4 5 Hz, 1H), 6.97 (br s, 1H), 6.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, b ppm) 159.09, 146.89, 137.99, 135.49, 132.86, 131.05, 129.85, 129.06, 128.80, 128.73, 128.52, 128.26, 128.20, 127.72, 127.30, 125.33, 123.61, 121.62, 120.49, 115.89, 115.64, 110.33, 103.08, 30.60, 21.39. IR-FT (neat, cm-1) 1657, 1624, 1591, 1490, 1421, 1385, 1327, 1307, 1283, 1263, 1223, 1123, 975, 940, 806, 772, 10 739, 710. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C25H2oCIN20 [M+H]+ : 399.1264 déterminé 399.1262 et pour C25H1sCIN20Na [M+Na]+ : 401.1235 déterminé 401.1248. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.46 cyclohexane/EtOAc 70/30. 15 6-Chloro-3-(5-chloro-(1H)-indo1-1-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H) -quinolin-2-one (APV- ST158) Le composé APV-ST158 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant la 3- bromo-6-chloro-1-méthy1-4-phényl-(111)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et le 5- chloroindole (87,3 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après 20 chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (22,1 mg). Rdt = 11 Tf = 233.6-235.6 °C.RMN 1H (300 MHz, CDCI3, b ppm) 7.63 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 5.5, 3.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 3.3, 0.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, ô ppm) 25 158.96, 147.39, 138.07, 135.34, 132.52, 131.39, 130.10, 129.28, 129.00, 128.76, 128.62, 128.38, 128.38, 128.23, 128.04, 127.84, 125.62, 122.28, 121.42, 120.19, 115.93, 111.62, 103.13, 30.63. IR-TF (neat, cm-1) 1650, 1594, 1490, 1460, 1423, 1307, 1268, 1224, 1067, 1028, 971, 865, 491, 772, 754, 715. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C241-117Cl2N20 [M+H]+ : 419.0718 déterminé 419.0718 et pour C241-116C12N20Na [M+Na]+ : 441.0537 déterminé 30 441.0538. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.58 cyclohexane/EtOAc 50/50. 6-Chloro-3-(5-méthoxy-(1H)-indo1-1-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H) -quinolin-2-one (APV-ST159) 35 Le composé APV-ST159 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant la 3- bromo-6-chloro-1-méthy1-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et le 5- méthoxyindole (84,8 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après 3055331 42 chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme solide jaune (47,8 mg). Rdt = 24 %. Tf = 166.0-167.6 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, b ppm) 7.59 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.40 - 7.15 (m, 4H), 6.96 - 6.02 (m, 3H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 6.42 - 6.32 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). RMN 13C (75 5 MHz, CDCI3, b ppm) 159.12, 154.28, 146.87, 137.97, 132.81, 132.29, 131.07, 129.33, 128.81, 128.81, 128.78, 128.73, 128.73, 128.27, 128.19, 128.19, 127.70, 121.57, 115.89, 112.02, 111.35, 103.26, 102.73, 55.78, 30.59. IR-TF (neat, cm-1) 1649, 1594, 1479, 1446, 1424, 1306, 1282, 1244, 1223, 1151, 1105,1068, 1026, 971, 940, 831, 810, 709. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C25H2oCIN202 [M+H]+ : 415.1213 déterminé 415.1210 et pour 10 C26H1sCIN202Na [M+Na]+ : 437.1033 déterminé 437.1029. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mlimin, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 60/40. Rf = 0.55 cyclohexane/EtOAc 70/30. 6-Chloro-3-(5-fluoro-(1H)-indo1-1-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H) -quinolin-2-one (APV- 15 ST437) Le composé APV-ST437 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant la 3- bromo-6-chloro-1-méthy1-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et le 5- fluoroindole (78,4 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme solide jaune 20 (127,6 mg). Rdt = 66 %. Tf = 234.8 - 236.5 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, b ppm) 7.63 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.13 (m, 6H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 6.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, b ppm) 159.04, 158.06 (d, Jc_F = 234.2 Hz), 147.30, 138.05, 133.48, 132.64, 131.33, 130.45, 128.95, 128.67, 128.67, 128.61 (d, Jc_F = 10.3 Hz), 128.37, 128.35 25 (d, Jc_F = 3.5 Hz), 128.07, 127.78, 121.45, 115.99, 111.27 (d, Jc_F = 9.6 Hz), 110.21 (d, Jc_F = 26.3 Hz), 105.60 (d, Jc_F = 23.6 Hz), 103.48 (d, Jc_F = 4.2 Hz), 30.61. RMN 19F (188 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) -123.12. IR-TF (neat, cm-1) 1647, 1594, 1477, 1445, 1235, 1105, 1065, 815, 711. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C241-117N2OFCI [M+H]+ : 403.1013 déterminé 403.1019 et pour C241-116N2OFCINa [M+Na]+ : 425.0833 déterminé 425.0842. Conditions de 30 chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/Et0Ac 100/0 à 60/40. Rf = 0.22 cyclohexane/EtOAc 70/30. 6-Chloro-3-(6-chloro-(1H)-indo1-1-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H) -quinolin-2-one (APVST438) 35 Le composé APV-ST159 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant la 3- bromo-6-chloro-1-méthy1-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et le 6- chloroindole (87,9 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après 3055331 43 chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme solide jaune (140,8 mg). Rdt = 70 %. Tf = 226.4 - 227.2 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, b ppm) 7.64 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.09 6.98 (m, 3H), 6.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H). RMN 13C (75 5 MHz, CDCI3, b ppm) 158.93, 147.49, 138.10, 137.26, 132.53, 131.42, 131.42, 129.53, 128.96, 128.72, 128.58, 128.35, 128.15, 128.08, 127.91, 127.84, 126.77, 121.55, 121.40, 120.63, 115.96, 110.71, 103.54, 30.64. IR-TF (neat, cm-1) 1642, 1593, 1464, 1423, 1307, 1223, 1113, 1069, 901, 805, 713, 694. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C241-117Cl2N20 [M+H]+ : 419.0718 déterminé 419.0717 et pour C241-116C12N20Na [M+Na]+ : 441.0537 déterminé 10 441.0534. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/Et0Ac 100/0 à 60/40. Rf = 0.35 cyclohexane/EtOAc 70/30. 3-(1H-Indo1-1-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (APV-ST168) Le composé APV-ST168 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant la 3- 15 bromo-1-méthy1-4-phényI-(1H)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et l'indole (67,4 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (30,3 mg). Rdt = 18 %. Tf = 217.3-219.1 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, b ppm) 7.75 - 7.25 (m, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 4H), 7.38 - 7.20 (m, 4H), 7.20 - 7.02 (m, 4H), 6.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 20 3.3, 0.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, ô ppm) 159.51, 148.31, 139.54, 137.15, 133.43, 131.25, 128.89, 128.84, 128.80, 128.62, 128.51, 128.44, 128.28, 128.21, 128.02, 122.54, 121.89, 120.69, 120.38, 119.75, 114.47, 110.66, 103.24, 30.43. IR-TF (neat, cm-1) 1640, 1596, 1467, 1315, 1296, 1229, 1172, 1066, 964, 773, 759, 742, 719, 699, 670. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C241-119N20 [M+H]+ : 351.1497 déterminé 351.1495 et 25 pour C24H18N20Na [M+Na]+ : 373.1307 déterminé 373.1317. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 60/40. Rf = 0.36 cyclohexane/EtOAc 70/30. 3-(5-Méthyl-(1H)-indo1-1-y1)-1-méthyl-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (APV-ST211) 30 Le composé APV-ST211 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant la 3- bromo-1-méthy1-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et de 5-méthylindole (75,6 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (52,5 mg). Rdt = 30 %. Tf = 235.8-237.5 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, b ppm) 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.53 35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.14 (m, 6H), 7.02 (dt, J = 15.8, 7.9 Hz, 3H), 6.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, b ppm) 159.49, 148.08, 148.08, 139.51, 135.67, 133.53, 133.53, 131.16, 3055331 44 128.94, 128.94, 128.88, 128.76, 128.49, 128.49, 128.28, 128.01, 127.83, 123.53, 122.49, 120.44, 114.45, 110.35, 102.79, 30.39, 21.43. IR-TF (neat, cm-1) 1639, 1598, 1475, 1443, 1414, 1359, 1332, 1316, 1240, 1222, 1070, 964, 771, 758, 719, 700. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C25H21N20 [M+H]+ : 365.1654 déterminé 365.1647 et pour C25H20N2ONa 5 [M+Na]+ : 387.1473 déterminé 387.1467. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mlimin, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 60/40. Rf = 0.35 cyclohexane/EtOAc 70/30. 3-(5-Chloro-(1H)-indo1-1-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (APV-ST212) 10 Le composé APV-ST212 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant la 3- bromo-1-méthy1-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et le 5-chloroindole (87,3 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (18,5 mg). Rdt = 10 %. Tf = 240.7-242.6 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, b ppm) 7.70 (ddd, J= 8.7, 4.4, 0.8 15 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 7.40 - 7.11 (m, 6H), 7.07 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, ô ppm) 159.34, 148.53, 139.56, 135.49, 133.18, 131.45, 130.29, 129.23, 128.85, 128.75, 128.67, 128.52, 128.12, 128.12, 127.14, 125.45, 122.65, 122.18, 120.22, 120.12, 114.49, 111.65, 102.85, 30.43. IR-TF (neat, cm-1) 20 1637, 1598, 1467, 1450, 1358, 1316, 1227, 1069, 772, 757, 722, 699. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C241-118N2OCI [M+H]+ : 385.1108 déterminé 385.1111 et pour G241-117N2OcINa [M+Na]+ : 407.0927 déterminé 407.0930. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 60/40. Rf = 0.37 cyclohexane/EtOAc 70/30. 25 3-(5-Méthoxy-(1H)-indo1-1-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (APV-ST213) Le composé APV-ST1213 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant la 3-bromo-1-méthy1-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et le 5-méthwryindole (84,8 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie 30 éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (40,2 mg). Rdt = 22 %. Tf = 206.2-207.2 °C.RMN 1H (300 MHz, CDCI3, b ppm) 7.68 (ddd, J= 8.6, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.14 (m, 5H), 7.08 - 6.96 (m, 3H), 6.83 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd, J= 3.2, 0.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, ppm) 159.51, 154.17, 148.06, 139.48, 133.45, 132.46, 131.16, 35 129.49, 128.87, 128.75, 128.65, 128.49, 128.49, 128.25, 128.00, 127.73, 122.50, 120.37, 114.43, 111.94, 111.35, 102.96, 102.65, 55.79, 30.40. IR-TF (neat, cm-1) 1636, 1596, 1476, 1314, 1247, 11487, 1031, 838, 806, 751, 721, 671. HRMS (ESI, m/z) calculé pour 3055331 C25H21N202 [M+H]+ : 381.1603 déterminé 381.1611 and for C25H20N2O2Na [M+Na]+ : 403.1422 déterminé 403.1430. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/Et0Ac 100/0 à 60/40. Rf = 0.35 cyclohexane/EtOAc 70/30. 5 3-(6-Chloro-(1H)-indo1-1-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (APV-ST324) Le composé APV-ST324 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant la 3- bromo-1-méthy1-4-phényl-(11-0-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et le 6-chloroindole (87,3 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (49,9 mg). Rdt 10 = 27 %. Tf = 237.6-238.4 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, b ppm) b 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.12 (m, 6H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, ô ppm) 159.33, 148.73, 139.63, 137.49, 133.24, 131.59, 129.88, 128.86, 128.77, 128.67, 128.50, 128.22, 128.15, 127.81, 126.96, 15 126.80, 122.71, 121.54, 120.49, 120.21, 114.60, 110.79, 103.29, 30.46. IR-TF (neat, cm-1) 1639, 1599, 1505, 1467, 1317, 1229, 1069, 902, 808, 772, 759, 717, 699. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C241-118N2OCI [M+H]+ : 385.1108 déterminé 385.1113 et pour C241-117N2OCINa [M+Na]+ : 407.0927 déterminé 407.0934. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/Et0Ac 100/0 à 60/40. Rf = 0.37 cyclohexane/EtOAc 20 70/30. 3-(5-Fluoro-(1H)-indo1-1-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (APV-ST436) Le composé APV-ST436 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant le 3- bromo-1-méthy1-4-phényl-(11-0-quinolin-2-one (150 mg, 0,48 mmol) et de 5-fluoroindole 25 (78,4 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie suivie d'une HPLC puis d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (35,0 mg). Rdt = 20 %. Tf = 198.3 - 201.0 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, b ppm) 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.14 (m, 6H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.95 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.2 30 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, ô ppm) 159.45, 158.03 (d, Je_F = 233.8 Hz), 148.51, 139.56, 133.67, 133.32, 133.32, 131.47, 130.70, 128.83, 128.83, 128.64, 128.46, 128.15, 128.15, 127.33, 122.68, 120.26, 114.56, 111.33 (d, Jc-F = 9.8 Hz), 110.12 (d, Jc_F = 26.3 Hz), 105.52 (d, Jc_F = 23.5 Hz), 103.20 (d, Jc_F = 4.2 Hz), 30.43. RMN 19F (188 MHz, CDCI3, b ppm) -123.29. IR-TF (neat, cm-1) 1637, 1598, 1476, 1443, 1414, 1238, 35 1212, 1068, 759, 748, 719, 701. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C241-118FN20 [M+H]+ : 369.1403 déterminé 369.1404 et pour C241-117FN20Na [M+Na]+ : 391.1223 déterminé 391.1223. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, 3055331 46 cyclohexane/EtOAc 100/0 à 80/20. Rf = 0.37 cyclohexane/EtOAc 70/30. Conditions HPLC: isocratique 70/30 Me0H/H20 tR = 10.70 min. 6-Chloro-3-(6-fluoro-(1H)-indo1-1-y1)-1-methy1-4-phenyl-(1H) -quinolin-2-one 5 (APV-ST441) Le composé APV-ST441 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant le 3- bromo-6-chloro-1-méthy1-4-phényl-(111)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et de 6- fluoroindole (78,4 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme solide jaune 10 (128.3 mg). Rdt = 67 %. Tf = 183.9 - 185.3 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, b ppm) 7.63 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.19 (m, 7H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.73 (m, 3H), 6.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, ô ppm) 159.90 (d, J = 237.7 Hz), 158.96, 147.42, 138.08, 137.03 (d, J = 12.1 Hz), 136.95, 132.58, 131.37, 129.23 (d, J = 3.3 Hz), 128.94, 128.71, 128.63, 128.34, 128.26, 128.15, 127.83, 124.64, 121.44, 121.38 15 (d, J = 9.4 Hz), 115.95, 108.59 (d, J = 24.4 Hz), 103.50, 97.20 (d, J= 26.6 Hz), 30.61. RMN 19F (188 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) -118.95. IR-TF (neat, cm-1) 1644, 1482, 1458, 1215, 948, 815, 800, 711. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C241-117N2OFCI [M+H]+ : 403.1013 déterminé 403.1019 et pour C241-116N2OFCINa [M+Na]+ : 425.0833 déterminé 425.0836. Conditions de chromatographie éclair: colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 80/20. 20 Rf = 0.57 cyclohexane/EtOAc 50/50. 6-Chloro-3-(6-méthyl-(1H)-indo1-1-y1)-1-méthyl-4-phényl-(1H) -quinolin-2-one (APV-ST442) Le composé APV-ST437 a été préparé selon le mode opératoire général B en utilisant le 3- 25 bromo-6-chloro-1-méthyl-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (166 mg, 0,48 mmol) et de 6- méthylindole (76,1 mg, 0,58 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme solide jaune (125,0 mg). Rdt = 66 %. Tf = 224.7 - 226.5 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, b ppm) 7.61 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.23 (m, 6H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 30 6.94 - 6.86 (m, 2H), 6.75 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). RMN 13C (101 MHz, CDCI3, b ppm) 159.24, 147.14, 138.15, 137.60, 132.97, 131.76, 131.17, 128.97, 128.89, 128.89, 128.72, 128.34, 128.31, 128.27, 128.15, 127.84, 126.18, 121.81, 121.73, 120.41, 116.02, 110.78, 103.45, 30.72, 21.97. IR-TF (neat, cm-1) 1655, 1638, 1593, 1461, 1306, 1286, 1228, 795, 709. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C261-12oN2OCI 35 [M+H]+ : 399.1264 déterminé 399.1263 et pour C25H19N2OCINa [M+Na]+ : 421.1084 déterminé 421.1082. Conditions de chromatographie éclair: colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 70/30. Rf = 0.59 cyclohexane/EtOAc 50/50. 3055331 47 [(6-chloro-1-méthy1-4-phény1-2-oxo-(1H)-quinolin-1-y1)-(1H)-indol-3-y11-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST181) Le composé APV-ST181 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant 5 en utilisant la 6-chloro-34(1H)-indo1-1-y1)-1-méthyl-4-phényl-(1H)-quinolin-2-one (APV- ST160) (50 mg, 0,13 mmol), le Me2A1C1 (520 pL (1 M dans de l'hexane), 0,52 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (80 pL, 0,65 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (20 mg). Rdt = 31 %. Tf = 221.8-223.7 °C. RMN 1H (300 MHz, 10 DMSO-d6, b ppm) 8.08 (s, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 7.54 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.93 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.17 - 2.86 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, b ppm) 193.19, 15 1462, 1425, 1355, 1310, 1208, 1172, 1140, 944, 812, 753, 715. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C291-124CIN204 [M-FI-1]+ : 499.1425 déterminé 499.1433 et pour C291-123CIN204Na [M+Na]+ : 521.1244 déterminé 521.1250. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mLlmin, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.52 cyclohexane/EtOAc 20 50/50. [(6-chloro-1-méthy1-4-phény1-2-oxo-(1H)-quinolin-1-y1)-5-méthyl-(1H) -indol-3-y11-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST179) Le composé APV-ST179 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant 25 en utilisant le 6-chloro-3-(5-méthyl-(1H)-indole-1-y1)-1-méthy1-4-phényl-(111) -quinolin-2-one (APV-ST157) (50 mg, 0,13 mmol), le Me2AICI (520 pL (1 M dans de l'hexane), 0,52 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (80 pL, 0,65 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (12 mg). Rdt = 18 %. Tf = 231.1-232.5 °C. RMN 1H (300 MHz, 30 DMSO-d6, b ppm) 8.31 - 8.21 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 3H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.13 (m, 5H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.18 - 2.93 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, b ppm) 193.42, 173.70, 158.68, 148.00, 139.70, 138.39, 135.54, 132.49, 131.99, 129.47, 129.27, 129.20, 128.78, 128.71, 128.23, 128.01, 127.79, 35 125.96, 125.96, 125.41, 122.35, 122.29, 117.50, 116.20, 114.60, 51.88, 34.31, 30.83, 28.43, 21.61. IR-TF (neat, cm-1) 1740, 1650, 1595, 1527, 1470, 1348, 1314, 1204, 1107, 1085, 1029, 994, 966, 926, 879, 814, 799, 715, 701. HRMS (ESI, m/z) calculé pour 173.65, 158.56, 148.17, 138.23, 137.71, 135.40, 131.93, 129.81, 129.34, 128.99, 128.80, 128.59, 128.54, 128.09, 127.87, 127.43, 125.55, 123.70, 122.73, 122.42, 121.16, 117.82, 116.09, 110.85, 51.76, 34.21, 30.71, 28.21. IR-TF (neat, cm-1) 1736, 1649, 1596, 1525, 3055331 48 C301-126CIN204 [M+H]+ : 513.1581 déterminé 513.1580 et pour C301-125CIN204Na [M+Na]+ : 535.1401 déterminé 535.1396. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf= 0.52 cyclohexane/Et0Ac 50/50. 5 [(6-chloro-1-méthy1-4-phény1-2-oxo-(1H)-quinolin-1-y1)-5-chloro-(1H) -indol-3-y11-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST178) Le composé APV-ST178 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant en utilisant la 6-chloro-3-(5-chloro-(1H)-indole-1-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H) -quinolin-2-one (APV-ST158) (74,8 mg, 0,18 mmol), le Me2AICI (720 pL (1 M dans de l'hexane), 0,72 mmol) 10 et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (111 pL, 0,90 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide jaune (64 mg). Rdt = 67 %. Tf = 241.0-242.3 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, ô ppm) 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 2H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.12 (m, 3H), 7.06 - 6.90 (m, 2H), 3.89 15 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.16 - 2.87 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, ppm) 192.90, 173.53, 158.40, 148.32, 138.25, 136.24, 136.00, 132.14, 131.77, 129.53, 129.10, 128.78, 128.72, 128.58, 128.47, 128.13, 127.76, 127.02, 126.60, 124.14, 122.12, 121.02, 117.32, 116.14, 111.92, 51.80, 34.13, 30.74, 28.09. IR-TF (neat, cm-1) 1724, 1658, 1644, 1597, 1528, 1492, 1455, 1419, 1346, 1313, 1279, 1197, 1172, 1148, 990, 943, 878, 20 827, 811, 761, 708. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C291-123Cl2N204 [M+H]+ : 533.1035 déterminé 533.1055 et pour C291-122Cl2N204Na [M-FNa]+ : 555.0854 déterminé 555.0867. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/Et0Ac 100/0 à 50/50. Rf= 0.42 cyclohexane/EtOAc 50/50. 25 [(6-chloro-1-méthy1-4-phény1-2-oxo-(1H)-quinolin-1-y1)-6-chloro-(1H) -indol-3-y11-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST443) Le composé APV-ST443 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant en utilisant la 6-chloro-3-(6-chloro-(111)-indole-1-y1)-1-méthyl-4-phényl-(111) -quinolin-2-one (APV-ST438) (120,0 mg, 0,29 mmol), le Me2AICI (1,14 mL (1 M dans de l'hexane), 1,14 30 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (179 pL, 1,43 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après trituration dans le pentane sous forme d'un solide beige (140 mg). Rdt = 91 %. Tf = 303.3 - 304.7 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, b ppm) 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.16 (m, 6H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.17 - 2.91 (m, 2H), 2.70 (t, J = 35 7.0 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, b ppm) 193.03, 173.53, 158.38, 148.39, 138.27, 137.99, 135.88, 132.16, 131.78, 129.70, 129.49, 129.07, 128.76, 128.68, 128.43, 128.12, 127.86, 126.86, 124.11, 123.40, 123.40, 121.00, 117.69, 116.16, 111.02, 51.79, 34.11, 3055331 49 30.75, 28.06. IR-TF (neat, cm-1) 1734, 1664, 1650, 1527, 1209, 1194, 1172, 1153, 812, 709. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C291-122N204Na [M+Na]+ : 555.0854 déterminé 555.0865. Rf = 0.33 cyclohexane/EtOAc 50/50. 5 [(6-chloro-1-méthy1-4-phény1-2-oxo-(1H)-quinolin-1-y1)-6-fluoro-(1H) -indol-3-y11-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST448) Le composé APV-ST448 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant en utilisant la 6-chloro-3-(6-fluoro-(1H)-indole-1-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H) -quinolin-2-one (APV-ST441) (180 mg, 0,45 mmol), le Me2AICI (1.8 mL (1 M dans de l'hexane), 1.8 mmol) 10 et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (282 pL, 2,25 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide beige (124 mg). Rdt = 53 %. Tf = 307.7 - 309.2 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, ô ppm) 8.20 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.19 (m, 5H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 9.3, 15 2.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.14 - 2.92 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, b ppm) 193.09, 173.56, 160.50 (d, Jc_F = 240.9 Hz), 158.41, 148.37, 138.26, 137.82, 135.75, 132.12, 131.81, 129.47, 129.08, 128.75, 128.68, 128.47, 128.12, 127.85, 127.02, 123.55 (d, Jc_F = 9.7 Hz), 121.97, 121.03, 117.73, 116.14, 111.30 (d, Jc_F = 23.7 Hz), 97.65 (d, Jc_F = 26.8 Hz), 51.78, 34.03, 30.72, 28.12. RMN 19F (188 MHz, CDCI3, 20 b ppm) -116.04. IR-TF (neat, cm-1) 1733, 1663, 1649, 1528, 1486, 1193, 953, 811, 713. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C291-122FN204Na [M-FNa]+ : 539.1150 déterminé 539.1158. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.28 cyclohexane/Et0Ac 50/50. 25 [(6-chloro-1-méthy1-4-phény1-2-oxo-(1H)-quinolin-1-y1)-6-méthyl-(1H) -indol-3-y11-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST449) Le composé APV-ST449 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant en utilisant la 6-chloro-3-(6-méthyl-(1H)-indole-1-y1)-1-méthy1-4-phényl-(1H) -quinolin-2-one (APV-ST442) (100,0 mg, 0,25 mmol), le Me2AICI (1 mL (1 M dans de l'hexane), 1 mmol) et 30 le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (156 pL, 1,25 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide beige (52 mg). Rdt = 41 %. Tf = 272.4 - 273.8 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, ô ppm) 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 35 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.14 - 2.91 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, ô ppm) 193.16, 173.68, 167.10, 158.57, 148.10, 138.22, 134.86, 133.64, 133.64, 132.02, 131.84, 129.31, 128.95, 3055331 128.61, 128.54, 128.07, 127.82, 127.57, 124.47, 123.33, 121.98, 121.21, 117.80, 116.08, 110.80, 51.74, 34.14, 30.72, 28.24, 21.80. IR-TF (neat, cm-1) 1736, 1649, 1527, 1462, 1212, 1164, 810, 713. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C30H25CIN204Na [M+Na]+ : 535.1401 déterminé 535.1400. Conditions de chromatographie éclair: colonne 25 g, débit 18 mL/min, 5 cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.29 cyclohexane/EtOAc 50/50. [(6-chloro-1-méthy1-4-phény1-2-oxo-(1H)-quinolin-1-y1)-5-fluoro-(1H) -indol-3-yl]-4 oxobutanoate de méthyle (APV-ST445) Le composé APV-ST445 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant 10 en utilisant le 6-chloro-3-(5-fluoro-(11-0-indole-1-y1)-1-méthyl-4-phényl- (11-0-quinolin-2-one (APV-ST437) (120,0 mg, 0,30 mmol), le Me2AICI (1,19 mL (1 M dans de l'hexane), 1,19 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (186 pL, 1,49 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide beige (114 mg). Rdt = 74 %. Tf = 202.3 - 204.6 °C. RMN 15 1H (300 MHz, CDCI3, ô ppm) 7.94 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.16 (m, 4H), 7.03 6.90 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.14 - 2.92 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, b ppm) 192.89, 173.52, 159.68 (d, Je-F = 237.8 Hz), 158.46, 148.24, 20 Hz), 116.12, 112.06 (d, Jc_F = 26.5 Hz), 111.72 (d, Jc_F = 9.7 Hz), 107.90 (d, Jc_F = 25.2 Hz), 51.75, 34.08, 30.71, 28.10. RMN 19F (188 MHz, CDCI3, b ppm) -119.00. IR-TF (neat, cm-1) 1735, 1648, 1526, 1460, 1214, 1169, 715. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C291-123FCIN204 [M+H]+ : 517.1330 déterminé 517.1336 et pour C291-123FCIN204Na [M-FNa]+ : 539.1150 25 déterminé 539.1152. Conditions de chromatographie éclair: colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.27 cyclohexane/EtOAc 50/50. [(1-méthy1-4-phény1-2-oxo-(1H)-quinolin-1-y1)-6-chloro-(1H)-indol-3-y11-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST435) 30 Le composé APV-ST435 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant en utilisant le 3-(6-chloro-(1H)-indole-1-y1)-1-méthy1-4-phényl-(11-0-quinolin-2-one (APVST324) (100,0 mg, 0,26 mmol), le Me2AICI (1,04 mL (1 M dans de l'hexane), 1,04 mmol) et le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (162 pL, 1,30 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous 35 forme d'un solide beige (110 mg). Rdt = 85 %. Tf = 260.4 - 262.2 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, ô ppm) 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.14 (m, 6H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 138.23, 136.52, 134.06, 132.07, 131.85, 129.46, 129.02, 128.71 (d, Jc_F = 4.9 Hz), 128.68, 128.48, 128.10, 127.77, 127.19, 126.32 (d, Jc_F = 11.0 Hz), 121.05, 117.72 (d, Jc_F = 4.3 3055331 51 3.71 (s, 3H), 3.14 - 2.95 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, ô ppm) 193.04, 173.54, 158.74, 149.48, 139.78, 138.18, 136.20, 132.45, 132.18, 129.60, 129.14, 129.14, 128.80, 128.55, 128.41, 127.93, 125.77, 124.13, 123.33, 123.28, 123.00, 119.86, 117.50, 114.67, 111.07, 51.75, 34.10, 30.51, 28.12. IR-TF (neat, cm-1) 1730, 1662, 1647, 5 1600, 1525, 1357, 1212, 1171, 1151, 751, 705. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C291-124CIN2O4 [M+H]+ : 499.1425 déterminé 499.1436 et pour C291-123CIN204Na [M+Na]+ : 521.1244 déterminé 521.1247. Conditions de chromatographie éclair: colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf= 0.30 cyclohexane/EtOAc 50/50. 10 [(1-méthy1-4-phény1-2-oxo-(1H)-quinolin-1-y1)-5-chloro-(1H)-indol-3-y11-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST434) Le composé APV-ST434 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant en utilisant le 3-(5-chloro-(11-0-indole-1-y1)-1-méthy1-4-phényl-(11-0-quinolin-2-one (APVST212) (166,0 mg, 0,43 mmol), le Me2AICI (1,72 mL (1 M dans de l'hexane), 1,72 mmol) et 15 le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (270 pL, 2,16 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après trituration dans le pentane sous forme d'un solide beige (200 mg). Rdt = 93 %. Tf = 79.8 - 81.8 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, b ppm) 8.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.92 20 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.16 - 2.94 (m, 2H), 2.70 (t, J= 6.9 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, ppm) 192.90, 173.51, 158.76, 149.42, 139.74, 136.57, 136.19, 132.45, 132.18, 129.15, 129.15, 128.83, 128.60, 128.58, 128.43, 127.82, 126.61, 125.91, 124.02, 123.02, 122.01, 119.86, 117.09, 114.67, 112.02, 51.74, 34.09, 30.48, 28.12.. IR-TF (neat, cm-1) 1735, 1640, 1599, 1526, 1468, 1450, 1213, 1168, 1144, 759, 727, 702. HRMS (ESI, m/z) calculé pour 25 C291-124CIN204 [M-FI-1]+ : 499.1425 déterminé 499.1430 et pour C291-123CIN204Na [M-FNa]+ : 521.1244 déterminé 521.1252. Rf= 0.30 cyclohexane/EtOAc 50/50. [(1-méthy1-4-phény1-2-oxo-(1H)-quinolin-1-y1)-(1H) -indol-3-y11-4-oxobutanoate de méthyle (APV-ST439) 30 Le composé APV-ST439 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant en utilisant le 34(11-0-Indole-1-y1)-1-méthyl-4-phényl-(11-0-quinolin-2-one (APV-ST168) (90,0 mg, 0,26 mmol), le Me2AICI (1,03 mL (1 M dans de l'hexane), 1,03 mmol) et le 4- chloro-4-oxobutanoate de méthyle (161 pL, 1,28 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme 35 d'un solide jaune (82 mg). Rdt = 69 %. Tf = 183.1 - 184.9 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, ppm) 8.36 - 8.17 (m, 1H), 7.81 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.06 (m, 8H), 7.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.18 - 2.97 (m, 2H), 3055331 52 149.27, 127.93, 51.71, 34.20, 30.48, 28.27. IR-TF (neat, cm-1) 1735, 1661, 1647, 1599, 1524, 1467, 1358, 1314, 5 1170, 1141, 1089, 747. HRMS (ESI, m/z) calculé pour C291-125N204 [M+H]+ : 465.1814 déterminé 465.1821 et pour C29H25N2O4Na [M+Na]+ : 487.1634 déterminé 487.1639. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 80/20. Rf = 0.24 cyclohexane/EtOAc 50/50. 10 [(1-méthy1-4-phény1-2-oxo-(1H)-quinolin-1-y1)-5-méthyl-(1H)-indol-3-y11-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST440) Le composé APV-ST440 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant en utilisant le 3-(5-méthyl-(11-0-indole-1-y1)-1-méthyl-4-phényl-(11-0-quinolin-2-one (APVST211) (150,0 mg, 0,41 mmol), le Me2AICI (1,64 mL (1 M dans de l'hexane), 1,64 mmol) et 15 le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (257 pL, 2,06 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide beige (132 mg). Rdt = 66 %. Tf = 163.8 - 165.7 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCI3, ô ppm) 8.08 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 20 3H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.15 - 2.90 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, b ppm) 193.24, 173.66, 158.87, 149.05, 139.70, 136.34, 135.70, 132.69, 132.17, 131.87, 129.07, 128.95, 128.79, 128.75, 128.28, 127.91, 126.52, 125.80, 125.16, 122.83, 122.11, 120.02, 117.25, 114.59, 110.57, 51.70, 34.12, 30.44, 28.32, 21.46. IR-TF (neat, cm-1) 1738, 1642, 1600, 1525, 1469, 1167, 1086, 757, 704. HRMS (ESI, m/z) 25 calculé pour C3oH27N204 [M-Fle : 479.1971 déterminé 479.1966 et pour C301-127N204Na [M+Na]+ : 501.1790 déterminé 501.1797. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mlimin, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 50/50. Rf = 0.27 cyclohexane/EtOAc 50/50. 30 [(1-méthy1-4-phény1-2-oxo-(1H)-quinolin-1-y1)-5-fluoro-(1H)-indol-3-y11-4- oxobutanoate de méthyle (APV-ST444) Le composé APV-ST444 a été préparé selon le mode opératoire général D correspondant en utilisant le 3-(5-fluoro-(11-0-indole-1-y1)-1-méthy1-4-phényl-(11-0-quinolin-2-one (APVST436) (100,0 mg, 0,27 mmol), le Me2AICI (1,09 mL (1 M dans de l'hexane), 1,09 mmol) et 35 le 4-chloro-4-oxobutanoate de méthyle (170 pL, 1,36 mmol). Le composé indiqué dans le titre a été obtenu après chromatographie éclair suivie d'une HPLC puis d'une trituration dans le pentane sous forme d'un solide blanc (45,6 mg). Rdt = 35 %. Tf = 173.7 - 175.4 °C. 2.71 (t, J = 7.1 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, b ppm) 193.18, 173.63, 158.91, 139.73, 137.89, 135.74, 132.63, 131.97, 129.09, 128.98, 128.71, 128.67, 128.31, 126.33, 125.57, 123.60, 122.89, 122.59, 122.33, 119.99, 117.60, 114.64, 110.95, 3055331 53 RMN 1H (300 MHz, CDCI3, ô ppm) 7.94 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.34 7.25 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.07 - 6.88 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.12 2.91 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3, ô ppm) 192.95, 173.56, 5 159.65 (d, Jc_F = 237.7 Hz), 158.82, 149.36, 139.71, 136.86, 134.23, 132.50, 132.13, 129.13, 129.13, 128.76, 128.61, 128.42, 127.82, 126.30 (d, Jc-F = 11.3 Hz), 126.07, 123.01, 119.87, 117.48 (d, Jc_F = 4.2 Hz), 114.67, 111.96 (d, Jc_F = 26.6 Hz), 111.80 (d, Jc-F = 9.3 Hz), 107.80 (d, Je-F = 25.2 Hz), 51.76, 34.03, 30.48, 28.14. RMN 19F (188 MHz, CDCI3, ppm) -119.26. IR-TF (neat, cm-1) 1729, 1642, 1600, 1523, 1472, 1350, 1167, 878, 753. 10 HRMS (ESI, m/z) calculé pour C291-123FN204Na [M+Na]+ : 505.1540 déterminé 505.1542. Conditions de chromatographie éclair : colonne 25 g, débit 18 mL/min, cyclohexane/EtOAc 100/0 à 80/20. Rf = 0.20 cyclohexane/Et0Ac 50/50. Conditions HPLC: isocratique 70/30 Me0H/H20 tR = 6.60 min. 15 Exemple 6. Activité in vitro des dérivés indol-1-vl- et indo1-3-v1-11H)-quinolin-2-ones L'activité antagoniste des composés synthétisés a été déterminée sur les récepteurs NMDA à la concentration de 10 pM, en utilisant la même procédure que celle employée pour la référence, le DPQ1105 (cf. section Méthodes), A titre d'exemple, la figure 1 montre la courbe de réponse du courant NMDA obtenue avec et sans APV-ST156, composé qui agit 20 clairement comme antagoniste des récepteurs NMDA. Les tableaux 1 et 2 récapitulent en détail les résultats des tests obtenus sur les composés des séries indo1-1-yl- et indo1-3-y1- (11-)-quinolin-2-ones. La majorité des composés testés se sont avérés être des antagonistes des récepteurs NMDA. La minorité des composés testés possède une activité agoniste ou « neutre ». Cependant, toutes les molécules interagissent avec les récepteurs 25 NMDA car les cinétiques d'ouverture et de fermeture des canaux ont été modifiées. La vitesse de désensibilisation du NMDA est également affectée par la plupart des composés testés. Exemple 7 : Tests biologiques et méthodes 30 Cultures cellulaires Des rats Wistar femelles en gestation avec des embryons de 17 jours (E17) ont été obtenues de JANVIER LABS. Le jour de la réception des animaux, le rat est sacrifié et les embryons sont disséqués dans des conditions stériles pour enlever leur cerveau, qui est ensuite micro-disséqué dans GBSS (solution saline équilibrée de Gey) moyen pour obtenir 35 la structure hippocampique des deux hémisphères, tout en rejetant les méninges. Les tissus 3055331 54 prélevés d'au moins 5 embryons sont placés dans 2 ml de milieu DMEM® (milieu de Eagle modifié par Dulbecco - chez Life Technologies) avec 2% de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 0,1 mg / mL de mélange antibiotique pénicilline-streptomycine (Life Technologies) et soumise à une dissociation mécanique des cellules par passage à travers 5 des pipettes en verre aux extrémités arrondies et de diamètre intérieur décroissant de 0,5 à 0,2 mm. Les cellules sont comptées et 100 pl de suspension contenant 25 x 103 cellules sont placés sur une lamelle de verre revêtue de polylysine (poly-D-lysine bromohydrate de 75 à 150 kDa, de Sigma) de 0 12 mm, dans des plaques de culture de 12 puits et incubées pendant 2 heures à 37°C dans une atmosphère contenant 5% de CO2 pour permettre 10 l'adhésion cellulaire. Un volume de 2 mL de milieu de culture est ajouté doucement, Neurobasal® avec 1/50 (v: v) supplément sans sérum B-27® (Life Technologies), 2 mM de glutamine, 0,1 mg / ml de mélange antibiotique pénicilline-streptomycine (de Life Technologies) et on fait incuber encore dans les mêmes conditions. La moitié du milieu est remplacé deux fois par semaine pour l'entretien. Les cellules neuronales vont pouvoir se 15 différencier pendant une période de 12 à 30 jours. Les cultures sont suivies par microscopie à contraste de phase: l'extension des neurites et des connexions synaptiques sont observées pour les neurones qui représentent la majorité des cellules, tandis que quelques astrocytes sont également présents. 20 Electrophysioloqie Système Patch-clamp Le poste d'électrophysiologie est constitué par un microscope inversé à contraste de phase modèle Olympus IMT-2, placé sur une table anti-vibration TMC dans une cage de Faraday. L'installation comprend également un système de perfusion multicanal Warner modèle SF- 25 77B, un système 3D-micromanipulateur modèle Burleigh PCS-5000 tenant la sonde de microélectrodes, un amplificateur de patch-clamp modèle Warner PC-505, et une interface analogique-numérique 8 canaux modèle PowerLab 8/35 de ADlnstruments. La microélectrode de verre est fabriquée avec des tubes capillaires en borosilicate à paroi mince (1,5 OD x 1.17 ID x 100 L mm, de Harvard Apparatus) et préparée avec l'étireuse 30 d'électrode verticale Narishige modèle PC10 pour obtenir une résistance électrique autour de 5 MOhm. L'électrode de la pipette est remplie avec le milieu intracellulaire composé de (en mM): 100 CsF, 40 CsCI, 1,2 CaCl2, 20 HEPES, 10 EGTA, pH = 7,4 (ajusté avec du Cs0H). 3055331 La culture sur sa lamelle est placée dans une boîte de pétri de 60 mm avec 2 ml de milieu extracellulaire composé de (en mM): 140 NaCI, 5 KCI, 1,2 CaCl2, 1,5 MgCl2, 12 HEPES, 12 Na-HEPES, 33 glucose, pH = 7,4. Le neurone sélectionné est patché dans la configuration cellule entière (« whole cell 5 configuration »). Le potentiel de maintien est fixé à -60 mV. Procédure d'application des composés test Les microtubes de verre assemblés de section carrée du système de perfusion fournissent chacun un flux stable de composition différente. Le milieu par défaut « TTX » correspond au milieu extracellulaire auquel est ajouté 1 pM tétrodotoxine. Le milieu d'application 10 « NMDA » est le « TTX » additionné de 100 pM de NMDA (N-méthyl-D-aspartate) comme agoniste, et 5 pM de L-glycine en tant que co-agoniste. Le milieu « NMDA + composé test » correspond au « NMDA » ajouté avec 10 pM du composé test. Le «lavage NMDA » est identique au milieu « NMDA ». En règle générale, trois applications de chaque composé test sont effectuées sur la cellule 15 patchée, pendant 2 secondes à des intervalles de 3 minutes (pour permettre l'inversion de désensibilisation). La séquence des applications est: 1) « NMDA », 2) « NMDA + composé test », 3) «lavage NMDA ». Le milieu « TTX » est appliqué par défaut, avant et après chaque application de composé test. Dans la plupart des cellules, une courte équilibration en montée (run-up) du courant NMDA 20 se produit. Aussi, la première application NMDA considérée est celle après cette équilibration, habituellement de 3 à 6 min. Certaines cellules montrant un run-down de longue durée du courant NMDA après cette courte période qui a précédé, sont donc éliminées. UBP141 est obtenu de ABcam, DQP 1105 de Tocris et la tétrodotoxine (libre de citrate) de 25 Latoxan. Tous les autres produits chimiques commerciaux sont de Sigma-Aldrich. Analyses des données Les données électrophysiologiques sont numériquement collectées par le logiciel LabChart 30 Pro 8 et analysées par le module d'analyse de pic (ADlnstruments). Les paramètres de pic mesurés sont les suivants: 3055331 56 Validation de la méthode avec des actifs de référence Les deux composés référence UBP141 et DQP1105 sont testés en premier pour valider la possibilité technique de montrer un effet antagoniste sur les courants NMDA totaux des 5 neurones embryonnaires des rats dans les cultures. À une concentration de 10 pM, les deux références montrent un effet antagoniste de plus de -20 `)/0 de l'amplitude de courant maximale. À une concentration inférieure à 1 pM, l'effet antagoniste est maintenu au même niveau tout au moins pour DQP 1105. Les molécules références présentent également des modifications dans la cinétique d'ouverture et de fermeture du canal NMDA, ainsi que sur 10 la désensibilisation. Le tableau 3 montre l'effet de la référence, le DQP1105. Une série de 12 paramètres de pic sont choisis par rapport à l'amplitude du courant et différentes propriétés cinétiques du canal NMDA, comme mentionné ci-dessus. Ces paramètres représentent un profil d'effets sur la neurotransmission NMDA. Propriété de transmission NMDA Paramètre Unité Signification physiologique Courant NMDA Cinétique d'ouverture des canaux Cinétique de fermeture des canaux Désensibilisation Hauteur Largeu r50 SurfacePic TempsAuPic TMontée PenteMontée PenteMin TChute PenteChute PenteMax Tau Pente PA Courant maximum ms Durée du courant au-dessus de 50 % de Hauteur pA. s Courant total intégré dans le temps ms Temps pour atteindre le courant maximum ms Temps d'ouverture entre 10 et 90 % du courant max. pA/s Vitesse moyenne d'ouverture pendant TMontée pA/s Vitesse d'ouverture la plus grande ms Temps de fermeture entre 90 et 10 % du courant max pA/s Vitesse moyenne de fermeture pendant TChute pA/s Vitesse de fermeture la plus grande s Temps de fermeture de 50% des canaux (demi-vie) pAis Vitesse de désensibilisation pendant l'application de NMDA 3055331 57 Procédures statistiques Pour chaque cellule testée, la moyenne de la série de paramètres de pic de courant, comme mentionné ci-dessus, est calculée pour les applications médicamenteuses répétées (typiquement n = 3) dans chaque condition à savoir : « NMDA », « NMDA + composé test 5 » et « lavage NMDA ». L'effet du composé est évalué sur plusieurs neurones (n = 6 à 16) avec un t-test apparié unilatéral, en comparant les conditions de «NMDA + composé test» aux conditions du «NMDA ». La persistance de l'effet composé après le retrait est évaluée avec un t-test apparié unilatéral, en comparant les conditions de «lavage NMDA» à «NMDA + composé test ». La signification statistique est atteinte pour des valeurs p REVENDICATIONS1 Composé de formule (I) : (R5)p dans laquelle : W représente H, Ci_6alkyle, Ci_6haloalkyle, C6_ioaryle, C6_10hétéroaryle ou Cs_ioarylCi6alkyle; X, Y et Z représentent C, CH ou N sous réserve qu'au moins l'un de X, Y ou Z représente N; RI représente H ou Ci_6alkyle ; chaque occurrence de R2 représente indépendamment H, Ci_6alkyle, Ci_6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; R3 représente H, Ci_6alkyle, C6_ioaryle ou une chaîne de structure : /O\ dans laquelle : la double liaison peut avoir une géométrie E ou Z, de préférence E ; R6 représente -CO2R7, -SO2R7, -NR8AR86, -C(=0)NR8AR86, -SO2NR8AR86 ; dans lequel R7 représente H, Ci_6alkyle ou un sel de métal alcalin tel que Na ou K, et R8A et R86 représentent indépendamment Ci_6alkyle ou C6_ioaryle ; t représente 0 ou 1 ; u représente 1, 2 ou 3 ; et v représente 0 ou 1 ; chaque occurrence de R5 représente indépendamment H, Ci_6alkyle, Ci_6haloalkyle, Ci_ 6alkoxyle, -OH, -NR6AR66, ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; dans lequel R6A et R66 représentent indépendamment H, Ci_6alkyle ou C6_ioaryle ; et n et p représentent indépendamment 0, 1 ou 2. 3055331 59 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel W représente H, n-C,_Balkyle, -CF3 ou l'une des structures suivantes : (R4)m (R4)m OU 5 dans laquelle : m représente 0, 1 ou 2 ; et chaque occurrence de R4 représente indépendamment H, Ci_Balkyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br 10 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, répondant à la formule IA ou IB: R1 R1 (IA) (IB) dans laquelle W, Ri, R2, R3, Rs, n et p sont tels que définis à la revendication 1. 15 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans lequel n et p sont indépendamment 0 ou 1. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 répondant à l'une des formules Ic à IF suivantes : (R5)p N0 (R5) (RA P R3 N0 (k) (ID) R1 3055331 60 OU (1E) (OF) dans laquelle W, Ri, R2, R3, et Rs sont tels que définis à la revendication 1. 5 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lequel R3 représente H, Ci_6alkyle, C6_ioaryle ou une chaîne de structure : dans laquelle R6, t, u et v sont tels que définis à la revendication 1. 10 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 répondant à l'une des formules IG à IJ suivantes : o 1,4 (1G) (OH) o R6 R6 OU R1 15 dans laquelle W, Ri, R2, Rs, R6, t, u et v sont tels que définis à la revendication 1. 3055331 61 8. Composé selon la revendication 1 répondant à la formule: dans laquelle : t représente 0 ou 1, de préférence 0 ; 5 v représente 0 ou 1, de préférence 1 ; Ri représente Ci_6alkyle, de préférence méthyle ; R2 représente H, Ci_6alkyle, Ci_6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H, méthyle, méthoxyle ou Cl ; tout particulièrement H ou méthyle ; Rs représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H ou Cl ; 10 et R6 représente -CO2R7 ou -NR8AR8B ; dans lequel R7 représente H ou Ci_6alkyle, et R8A et R8B représentent indépendamment Ci_6alkyle ou C6_ ioaryle ; de préférence -CO2R7 dans lequel R7 représente Ci_6alkyle ; plus préférentiellement -CO2Me. 15 9. Composé selon la revendication 1 répondant à la formule: R1 dans laquelle : t représente 0 ou 1, de préférence 0 ; v représente 0 ou 1, de préférence 1 ; 20 Ri représente Ci_6alkyle, de préférence méthyle ; R2 représente H, Ci_6alkyle, C,-6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence Ci_6alkyle, Ci-salkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; plus préférentiellement méthyle ou Cl ; 3055331 62 Rs représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; plus préférentiellement Cl ; et R6 représente -CO2R7 ou -NR8AR8B ; dans lequel R7 représente H ou Ci_6alkyle, et R8A et R8B représentent indépendamment Ci_6alkyle ou C6 ioaryle ; de préférence -CO2R7 dans 5 lequel R7 représente Ci_6alkyle ; plus préférentiellement -CO2Me. 10. Composé selon la revendication 1 répondant à la formule: dans laquelle : 10 Ri représente H ou Ci_6alkyle, de préférence Ci_6alkyle ; plus préférentiellement méthyle ; R2 représente H, Ci_6alkyle, Ci_6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence Ci_6alkyle ou Ci_6alkoxyle ; plus préférentiellement méthyle ou méthoxyle ; Rs représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; plus préférentiellement Cl. 15 11. Composé selon la revendication 1 répondant à la formule: dans laquelle : 20 Ri représente H ou Ci_6alkyle, de préférence Ci_6alkyle ; plus préférentiellement méthyle ; R2 représente H, Ci_6alkyle, Ci_6alkoxyle ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence Ci_6alkyle ou Ci_6alkoxyle ; plus préférentiellement méthyle ou méthoxyle ; Rs représente H ou un atome d'halogène choisi parmi F, Cl ou Br ; de préférence H ou Cl. 25 12. Composé selon la revendication 1 répondant à l'une des structures suivantes: z e z e r-I fn fn LI LI 0 M 3055331 64 13. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 5 14. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour son utilisation comme médicament. 15. Composé pour son utilisation selon la revendication 14 dans le traitement de maladies ou pathologies impliquant un récepteur N-Méthyl-D-Aspartate du système 10 nerveux central, telles que l'épilepsie grave/résistante et les troubles cognitifs qui en résultent, notamment l'autisme, mais aussi les accidents vasculaires cérébraux, la schizophrénie, les maladies dégénératives impliquant l'activation des récepteurs NMDA tels que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, le syndrome de Rett ou la sclérose latérale amyotrophique, la migraine, la démence et la dépression majeure. 15