Brevet FR3049861A1 — publié le 20171013

NOUVELLES COMPOSITIONS ANTIVIRALES POUR LE TRAITEMENT DE LA GRIPPE L'invention se rapporte à des compositions pour leur utilisation dans le traitement des infections virales liées aux virus de la grippe, chez l'homme et chez les animaux. La grippe est une maladie infectieuse virale fréquente et contagieuse. Les virus responsables de la grippe sont les virus influenza à ARN, de la famille des Orthomyxoviridae, qu'on divise en trois types: A, B et C. A la surface des virus se trouvent deux glycoprotéines qui jouent un rôle important dans l'infection des cellules de l'organisme infecté : l'hémagglutinine (HA) et la neuraminidase (NA). Il existe différents sous-types de virus influenza A selon la nature des glycoprotéines HA et NA à leur surface: 16 types d'HA et 9 types de NA ont été identifiées chez les virus circulants dans le monde animal et notamment parmi les oiseaux migrateurs marins. On peut ainsi définir les virus influenza selon le type de glycoprotéines qu'ils possèdent à leur surface. Les virus de type A et B sont responsables des épidémies grippales annuelles, mais seuls les virus de type A sont à l'origine des pandémies grippales. Le virus de type C semble lié à des cas sporadiques et donne le plus souvent une grippe d'expression modérée. Chez l'homme, les virus circulants depuis plusieurs décennies sont les virus de type A, de sous-types H1N1, H2N2 et H3N2, avec des transmissions inter-espèces occasionnelles, notamment de l'animal à l'homme, par exemple des virus aviaires H5N1, H7N7, H7N9, H5N2 et H9N2. Comme le souligne la récente émergence d'un nouveau virus grippal pandémique H1N1 d'origine porcine, aviaire et humaine (virus réassortant porcin, aviaire et humain), les virus influenza de type A représentent une menace sérieuse en santé publique. Les pandémies de grippe sont le résultat notamment de cassures antigéniques qui correspondent à l'apparition de virus dotés de nouvelles glycoprotéines de surface (HA et NA) dans la population humaine. Ces cassures permettent la transmission directe chez l'homme de virus animaux et notamment aviaires : c'est le cas des épidémies de H5N1 aviaires hautement pathogènes depuis 2003 en Asie, ou des épidémies de grippe H7N7 aux Pays-Bas en 2003 et H7N9 dans le sud-est asiatique en 2013. Les cassures antigéniques sont le résultat de réarrangements génétiques entre des virus aviaires, porcins et humains, le porc jouant par exemple le rôle d'hôte intermédiaire. Ces réarrangements génétiques ont notamment été à l'origine de la pandémie de virus H1N1 en 2009. Par 3049861 2 ailleurs, les épidémies de grippe saisonnières, qui sont notamment le résultat de dérive génétique (apparition de mutations dans les glycoprotéines de surface notamment) sont une cause majeure de morbidité et de mortalité accrue, notamment dans la population humaine, surtout chez les individus très jeunes, les personnes âgées, les individus immunodéprimés 5 et les porteurs de maladies cardio-pulmonaires. La vaccination reste la pierre angulaire de la prévention de la grippe. Cependant, lors de l'apparition d'un nouveau virus, un délai de 6 à 9 mois est nécessaire à la mise au point et à la délivrance d'un nouveau vaccin, et l'utilisation de médicaments antiviraux doit être envisagée pour le traitement et/ou la prévention. 10 Les antiviraux usuels sont les inhibiteurs des canaux M2 tels que l'amantadine, et les inhibiteurs de la neuraminidase tels que le zanamivir et l'Oseltamivir. L'utilisation de ces médicaments est limitée par l'apparition récurrente de résistances, notamment observées pour le virus H1N1 pandémique. En particulier, il n'est pas exclu que les nouveaux virus émergents soient déjà résistants à ces molécules antivirales. Enfin, la 15 plupart de ces molécules doivent être administrées rapidement après l'apparition des symptômes pour être efficaces. Il apparaît donc nécessaire d'identifier de nouveaux composés antiviraux présentant notamment les avantages suivants : - un large spectre d'action, c'est-à-dire que ces composés antiviraux seraient 20 capables d'agir sur différents types et sous-types de virus, et - un risque minimisé d'induire des résistances chez les virus ciblés. Une solution pour la mise au point de nouvelles molécules thérapeutiques à large spectre est d'identifier des molécules ayant une action sur les voies et facteurs cellulaires que ciblent et/ou détournent à leur profit les virus pour mener à bien leur cycle 25 réplicatif. Cette stratégie, présentée dans l'article de Josset et al. (Plos One, 2010), a permis l'identification d'une première série de molécules présentant une activité antivirale inattendue, telles que les molécules présentées dans la demande de brevet FR 2 953 410. Dans le cadre de la présente invention, plusieurs molécules ont été sélectionnées et évaluées dans un test cellulaire d'infection virale ainsi que dans un modèle 30 murin in vivo. Certaines molécules ont ainsi présenté un effet antiviral non seulement sur une souche influenza A de sous-type H1N1, mais également sur une souche de sous-type H3N2, et sur une souche de virus de type B. 3049861 3 Les composés sélectionnés avaient été décrits préalablement en tant qu'antibiotiques, et étaient utilisés pour le traitement des infections bactériennes. De façon inattendue, il a maintenant été montré que certains de ces composés ont une activité antivirale en outre de leur activité anti-bactérienne. 5 RESUME DE L'INVENTION L'invention a pour objet des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un véhicule pharmaceutique 10 approprié, au moins un composé choisi parmi la Roxithromycine et la Sulfadimethoxine. Selon un aspect particulier de l'invention, la composition pharmaceutique ou vétérinaire, pour son utilisation selon l'invention, est sous une forme galénique destinée à une administration par inhalation. Ces compositions pharmaceutiques ou vétérinaires peuvent avantageusement 15 comprendre en outre au moins un autre agent antiviral, et/ou un agent bactérien. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires comprenant au moins un agent antiviral en combinaison avec au moins un composé choisi parmi la Roxithromycine et la Sulfadimethoxine, ou une combinaison des deux. 20 L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires, comprenant dans un véhicule pharmaceutique approprié, une combinaison de Roxithromycine et de Sulfadimethoxine. Selon un aspect particulier de l'invention, lesdites compositions sont sous une forme galénique destinée à une administration par inhalation. 25 FIGURES Figure 1. Evaluation in vitro de l'effet antiviral des composés testés sur des cellules A549 infectées par le virus H1N1 pdm09. (A) Protocole expérimental, avec traitements pré-infection et post-infection ; (B) Effet d'un composé connu pour son activité antivirale directe (Oseltamivir) 30 et des composés testés : (C) Roxithromycine, (D) Sulfadimethoxine, (E) Sulfamonomethoxine, et (F) Benzathine bencylpenicilline. 3049861 4 La courbe en trait noir représente l'évolution de la production virale normalisée (pourcentage) en fonction de la concentration des composés (1.tM). La courbe en trait gris représente la viabilité cellulaire normalisée (pourcentage) en fonction de la concentration des composés (1.tM). 5 Figure 2. Evaluation in vitro de l'effet antiviral des composés testés sur des cellules A549 infectées par le virus H1N1 pdm09. (A) Protocole expérimental, sans traitement pré-infection et avec traitement post-infection ; (B) Effet d'un composé connu pour son activité antivirale directe (Oseltamivir) 10 et des composés testés : (C) Roxithromycine, (D) Sulfadimethoxine, (E) Sulfamonomethoxine, et (F) Benzathine bencylpenicilline. La courbe en trait noir représente l'évolution de la production virale normalisée (pourcentage) en fonction de la concentration des composés (1.tM). La courbe en trait gris représente la viabilité cellulaire normalisée (pourcentage) en fonction de la concentration 15 de composés (1.tM). Figure 3. Evaluation in vitro de l'effet antiviral de l'Oseltamivir (A), de la Roxithromycine (B) et de la Sulfadimethoxine (C), sur des cellules A549 infectées par le virus H3N2 (H3N2 A/Moscow/10/1999) selon le même protocole expérimental que celui présenté en figure 2A. 20 La courbe en trait noir représente l'évolution de la production virale normalisée (pourcentage) en fonction de la concentration des composés (1.tM). La courbe en trait gris représente la viabilité cellulaire normalisée (pourcentage) en fonction de la concentration des composés (1.tM). Figure 4. Evaluation in vitro de l'effet antiviral de l'Oseltamivir (A), de la 25 Roxithromycine (B) et de la Sulfadimethoxine (C), sur des cellules A549 infectées par une souche de virus influenza de type B (Massachusset/2/2012) selon le même protocole expérimental que celui présenté en figure 2A. La courbe en trait noir représente l'évolution de la production virale normalisée (pourcentage) en fonction de la concentration des composés (1.tM). La courbe en trait gris 30 représente la viabilité cellulaire normalisée (pourcentage) en fonction de la concentration des composés (1.tM). 3049861 5 Figure 5. Evaluation in vivo de l'effet antiviral des composés Oseltamivir (trait noir plein), Roxithromycine (trait gris plein) et Sulfadimethoxine (trait noir en pointillés) dans un modèle de souris infectées par le virus H1N1 pdm09, en comparaison avec des groupes de souris non infectées non traitées (trait noir petits points) et de souris infectées 5 par le virus H1N1 pdm09 et non traitées (trait gris petits points). (A) protocole expérimental ; les composés sont administrés en traitement pré-infection (6 heures avant l'infection par H1N1 pdm09 des souris) et jusqu'à 4 jours post-infection (1 administration journalière par gavage) ; (B) taux de survie au cours du temps, jusqu'à 14 jours post-infection ; 10 (C) perte de poids observée au cours du temps. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique ou vétérinaire pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au 15 moins un virus influenza, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un véhicule pharmaceutique approprié, au moins un composé choisi parmi la Roxithromycine, la Sulfadimethoxine, et leurs dérivés. Ces composés sont connus pour une utilisation dans d'autres applications thérapeutiques sans rapport direct avec une activité antivirale contre les virus influenza, 20 chez l'homme ou chez l'animal. Ces composés sont notamment connus pour leur activité anti-bactérienne. Il est maintenant démontré que ces composés présentent, de façon inattendue, une activité antivirale contre différents sous-types de virus influenza de type A et de type B. La Roxithromycine 25 La Roxithromycine, de numéro CAS 80214-83-1, est un antibiotique de la famille des macrolides semi-synthétiques, très proche de l'érythomycine, de par sa structure chimique et son mécanisme d'action anti-bactérien. Elle a été décrite pour la première fois dans le brevet EP 033 255 de ROUSSEL UCLAF. Elle présente la formule chimique développée suivante : 3049861 N C 3 6 CH3 Formule (1) La Roxithromycine est utilisée en thérapie pour lutter contre certaines maladies 5 sexuellement transmissibles d'origine bactérienne, contre les infections bactériennes des voies respiratoires supérieures et inférieures, contre l'asthme, contre les infections bactériennes des gencives, et contre les infections bactériennes associées à des ulcères gastriques et intestinaux. La Roxithromycine est en outre utilisée pour le traitement des infections 10 bactériennes opportunistes survenant chez les patients infectés par le VIH, en raison de son activité contre Cryptosporidium spp., Mycobacterium avium, Pneumocystis carinii et Toxoplasma gondii. Son mécanisme d'action est basé sur l'inhibition de la biosynthèse des protéines bactériennes. 15 Au vu de son action anti-inflammatoire, cette molécule a également été proposée pour le traitement de l'arthrose et des rhumatismes, ainsi que pour soulager les symptômes associés tels que la sensibilité des articulations et la destruction du cartilage (WO 2004/084911). Récemment, l'utilisation de la Roxithromycine a été proposée pour le 20 traitement de l'acné et de la perte de cheveux androgénique (W02014/077712). 3049861 7 Le brevet EP 0876387 décrit l'utilisation de Roxithromycine dans le cadre du traitement des infections virales, notamment par le virus VIH : en combinaison avec un traitement à base d'inhibiteurs de protéases, la présence de Roxithromycine permet d'optimiser ledit traitement, en augmentant la capture par la cellule dudit inhibiteur. Il 5 n'est pas rapporté que la Roxithromycine aurait une action directe sur le virus et/ou son cycle de réplication. La Roxithromycine est actuellement disponible sous deux formes, la forme anhydre et la forme monohydratée. Elle est vendue sous les noms de marque Surlid®, Rulide®, Biaxsig®, Roxar®, et Roximycin®, sous la forme de comprimés ou de 10 suspensions orales. La demi-vie de la Roxithromycine est d'environ 10 à 12 heures. La posologie typique chez l'humain comprend une administration de 300 mg en une à deux prises journalières, pendant 5 à 10 jours. Au sens de la présente invention, le terme « Roxithromycine » désigne la 15 Roxithromycine sous toutes ses formes, notamment sous forme de sels, ainsi que toutes les molécules dérivées de la formule (1) présentée ci-dessus, présentant la même activité antivirale. La Roxithromycine est disponible dans le commerce notamment sous les formes galéniques suivantes: comprimé enrobé, comprimé sécable, et suspension buvable. 20 Elle a également été décrite sous des formes galéniques telles que des solutions injectables et des comprimés à libération prolongée. Les inventeurs ont identifié, de manière surprenante, que la Roxithromycine agit de manière globale sur les cellules cibles des virus, en modulant fortement l'expression d'un certain nombre de gènes de ces cellules, et en induisant ainsi 25 un état cellulaire globalement défavorable à une infection virale. Par ailleurs, une nouvelle forme galénique d'administration de Roxithromycine est proposée : il s'agit d'une forme galénique destinée à une administration par inhalation. La Sulfadimethoxine La Sulfadimethoxine est un composé antibiotique de la famille des 30 sulfonamides, une classe antibiotique caractérisée par la présence d'un radical -S02-NH Cette famille a été décrite dans le brevet US 3,461,206. 3049861 8 De numéro CAS 122-11-2, la Sulfadimethoxine présente la formule chimique développée suivante : Formule (2) 5 La Sulfadimethoxine est beaucoup utilisée dans des applications vétérinaires, pour prévenir et/ou traiter les infections bactériennes susceptibles de toucher les animaux d'élevage. Par exemple, le brevet US 5,063,219 décrit une composition anti-bactérienne comprenant de la Sulfadimethoxine pour combattre la coccidiose dans les élevages, notamment les élevages avicoles. 10 La Sulfadimethoxine peut également être utilisée chez l'Homme, où son action anti-bactérienne a été démontrée (US 4,470,978), par exemple pour le traitement des infections des voies respiratoires et des voies urinaires. Elle est également proposée pour le traitement du paludisme, une maladie infectieuse due à un parasite du genre Plasmodium (JPH0859471). 15 La Sulfadimethoxine agit sur les bactéries en inhibant la synthèse bactérienne de l'acide folique à partir de l'acide para-aminobenzoïque, et en perturbant ainsi le métabolisme de la cellule bactérienne. Au sens de la présente invention, le terme « Sulfadimethoxine » signifie la Sulfadimethoxine sous toutes ses formes, notamment sous forme de sels, ainsi que toutes 20 les molécules dérivées de la formule (2) présentée ci-dessus, présentant la même activité antivirale. La Sulfadimethoxine est disponible dans le commerce notamment sous les formes galéniques suivantes: pré-mélanges médicamenteux et solutions buvables. Elle a également été décrite sous des formes galéniques telles que des solutions injectables et des comprimés à mâcher. 3049861 9 Les inventeurs ont identifié, de manière surprenante, que la Sulfadimethoxine agit de manière globale sur les cellules cibles des virus, en modulant fortement l'expression d'un certain nombre de gènes de ces cellules, et en induisant ainsi un état cellulaire globalement défavorable à une infection virale. 5 Par ailleurs, une nouvelle forme galénique d'administration de Sulfadimethoxine est proposée : il s'agit d'une forme galénique destinée à une administration par inhalation. Le tableau 1 ci-dessous reprend les données pharmacologiques des composés cités ci-dessus : 10 Tableau 1 Molécule Doses utilisées Toxicité chez Voies Solvant chez l'Homme la souris d'administration Roxithromycine 300 mg par jour (en une ou deux prises) LD50 : orale Administration par voir orale ou intraveineuse eau 665 mg/kg, ip 148 mg/kg Sulfadimethoxine 10 mg/kg poids/ LD50 : orale Administration par voir orale ou intraveineuse Solution saline NaC1 0.1M jour >10000 mg/kg, ip>2000 mg/kg Les virus influenza On entend au sens de l'invention par « virus influenza » les agents étiologiques 15 de la grippe de type A, B ou C, et notamment les virus influenza de type A et de type B, ayant pour hôte l'homme ou l'animal. Les termes « virus de la grippe » et « virus influenza » sont utilisés indifféremment dans la demande et désigne les mêmes virus. Les compositions selon l'invention sont en particulier destinées à une 20 utilisation dans la prévention d'une infection par les virus influenza. Le terme « prévention » désigne le fait d'empêcher, ou du moins de diminuer la probabilité d'apparition, d'une infection dans un organisme humain ou animal par au moins un virus influenza. Grâce à l'administration d'au moins une composition selon 3049861 10 l'invention, les cellules humaines ou animales dudit organisme deviennent moins permissives à l'infection, et sont ainsi plus à même de ne pas être infectées par ledit virus. Les compositions selon l'invention peuvent également être destinées à une utilisation dans le traitement d'une infection par les virus influenza. 5 Le terme « traitement » désigne le fait de combattre l'infection par au moins un virus influenza dans un organisme humain ou animal. Grâce à l'administration d'au moins une composition selon l'invention, le taux d'infection virale dans l'organisme va peu à peu diminuer jusqu'à disparaitre complètement. Le terme « traitement » désigne aussi le fait d'atténuer les symptômes associés à l'infection virale (fièvre, fatigue...). 10 Selon un aspect de l'invention, les compositions de la présente invention sont utilisées pour la prévention et/ou le traitement des infections par au moins un virus influenza de type A. Avantageusement, les compositions de la présente invention ont un spectre d'action large contre les différents sous-types des virus influenza de type A. Dans un mode de réalisation, les compositions de la présente invention sont 15 utilisées pour la prévention et le traitement des infections par les virus de type A circulants principalement chez l'homme et les animaux. Il existe différents sous-types de virus influenza A selon la nature des glycoprotéines HA et NA à leur surface. Selon un aspect particulier, le virus de la grippe est un virus de type A choisi parmi les sous-types H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H7N9, H5N2 et H9N2. 20 Selon un autre aspect de l'invention, les compositions de la présente invention sont utilisées pour la prévention et/ou le traitement des infections par au moins un virus influenza de type B. L'invention se rapporte ainsi à la prévention et/ou au traitement des infections par les virus de la grippe chez l'Homme, c'est à dire à une composition pharmaceutique 25 pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par les virus influenza. L'invention se rapporte aussi à la prévention et/ou au traitement des infections par les virus de la grippe chez l'animal, en particulier chez les animaux d'élevage comme les porcs, les chevaux et les volailles. Plus particulièrement, l'invention a pour objet la 30 prévention et/ou le traitement des infections par les virus influenza chez les volailles, et plus particulièrement chez les poules, canards, oies, dindes et dindons. L'invention se 3049861 11 rapporte aussi à la prévention et au traitement des infections par les virus de la grippe chez les mammifères comme par exemple les chevaux, les chats, les chiens et les félins. Selon cet aspect, l'invention a donc trait à une composition vétérinaire pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par les virus influenza. 5 Thérapies communément utilisées par l'Homme du métier Une thérapie classique d'une infection virale par un virus influenza dans un organisme, notamment chez un patient humain, inclut généralement deux étapes, simultanées ou non, et leur ordre étant indifférent : (1) administration de composés antiviraux destinés à lutter contre le ou les 10 virus, soit en agissant directement sur le virus, soit en agissant sur l'état global des cellules cibles de l'organisme, de manière à les rendre moins sensibles à l'infection virale, et donc in fine en diminuant la charge virale ; (2) administration de composés anti-bactériens destinés à prévenir l'apparition d'infections bactériennes dites opportunistes, également désignées comme « surinfections 15 bactériennes ». Le terme « composés anti-bactériens » désigne des composés qui agissent directement sur les bactéries en inhibant leur accès à un organisme et/ou en inhibant leur prolifération et/ou leur biosynthèse et sécrétion de produits toxiques pour l'organisme hébergeant lesdites bactéries. 20 Dans le cadre de l'étape (2), l'Homme du métier peut décider d'administrer des composés antibiotiques de la famille des macrolides, telle que de la Roxithromycine, et/ou de la famille des sulfonamides, telle que de la Sulfadimethoxine, dans le but de lutter contre une éventuelle surinfection bactérienne. Il a notamment été décrit, dans la demande de brevet US 2005/0043253, des 25 compositions cicatrisantes contenant des composés antibiotiques, tels que la Roxithromycine et/ou la Sulfadimethoxine, utilisées pour leurs propriétés antibactériennes. Ces compositions sont destinées à une application topique intra-nasale, et permettent de prévenir l'entrée des virus influenza dans un organisme ainsi traité, la peau étant réparée et donc moins propice à la pénétration par des agents infectieux. Ainsi, dans 30 ces compositions, les agents de prévention de l'infection virale sont les agents cicatrisants tels que la bacitracine, la polymyxine, et la néomycine, préparés sous une formule 3049861 12 galénique adaptée telle qu'une crème, et les agents antibiotiques cités ci-dessus sont présents pour prévenir une éventuelle surinfection bactérienne. La présente invention concerne spécifiquement l'utilisation de Roxithromycine et/ou de Sulfadimethoxine dans le cadre de l'étape (1), pour leur action antivirale contre le 5 ou les virus influenza ayant infecté ou susceptible d'infecter un organisme hôte. En effet, jusqu'à présent il n'avait jamais été observé que la Roxithromycine et/ou la Sulfadimethoxine pouvait s'avérer être particulièrement efficace(s) pour inhiber la réplication et/ou la dissémination et/ou la pénétration d'un virus influenza dans un organisme, notamment d'un organisme mammifère, et plus particulièrement d'un 10 organisme humain. Comme indiqué dans les exemples, cette action anti-virale est évaluée par la mesure de différents facteurs tels que la production virale dans des cellules infectées in vitro, et la survie de souris infectées par le virus in vivo. Par « action anti-virale » ou « action antivirale », on entend une action sur le 15 virus influenza ou sur ses cellules cibles, notamment l'action d'inhiber le cycle de réplication du virus ou sa capacité à infecter et à se reproduire dans des cellules hôtes, cet effet antiviral pouvant être obtenu par la modulation d'un certain nombre de gènes des cellules cibles. Ainsi, au sens de la présente invention, on entend par les termes « agent 20 antiviral » ou « composés antiviraux » des agents actifs qui agissent sur la charge virale, en inhibant soit de manière directe soit de manière indirecte la réplication et/ou la dissémination des virus influenza au sein d'un organisme infecté. Comme indiqué ci-dessus, ces composés antiviraux peuvent agir sur le virus (action directe) ou sur ses cellules cibles (action indirecte). 25 On entend par 'cellules cibles' des cellules infectées par le virus et/ou susceptibles d'être infectées prochainement, de par leur proximité immédiate avec des cellules infectées. Un tel effet anti-viral est différent d'un effet anti-bactérien dont l'effet thérapeutique peut être observé sur les patients infectés par un virus influenza qui ainsi 30 sont protégés des surinfections bactériennes, mais qui ne constitue pas l'objet de la présente invention. 3049861 13 Mises en oeuvre particulières de l'invention Selon un premier aspect de l'invention, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend une quantité efficace de Roxithromycine ou d'un de ses dérivés, pour 5 son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. Selon un deuxième aspect de l'invention, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend une quantité efficace de Sulfadimethoxine ou d'un de ses dérivés, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un 10 virus influenza. Par « quantité efficace », on entend au sens de l'invention une quantité de composé actif suffisante pour inhiber la prolifération et/ou la réplication du virus, et/ou le développement de l'infection virale au sein de l'organisme. Cette inhibition peut être quantifiée, par exemple en mesurant la production virale comme cela est présenté dans les 15 exemples de la présente demande. Selon un troisième aspect de l'invention, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend une combinaison de Roxithromycine et de Sulfadimethoxine, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. 20 Une telle combinaison comprend soit la même dose de chaque composé (composition à 50/50 en poids) soit des doses non égales de chaque composé, telles que 90 % de Roxithromycine et 10 % de Sulfadimethoxine, 80 % de Roxithromycine et 20 % de Sulfadimethoxine, 70 % de Roxithromycine et 30 % de Sulfadimethoxine, 60 % de Roxithromycine et 40 % de Sulfadimethoxine, 40 % de Roxithromycine et 25 60 % de Sulfadimethoxine, 30 % de Roxithromycine et 70 % de Sulfadimethoxine, 20 % de Roxithromycine et 80 % de Sulfadimethoxine, ou bien encore 10 % de Roxithromycine et 90 % de Sulfadimethoxine. Combinaison avec un autre agent anti-viral Selon un aspect particulier de l'invention, la composition pharmaceutique ou 30 vétérinaire comprenant une quantité efficace de Roxithromycine et/ou de Sulfadimethoxine pour son utilisation telle que décrite précédemment est caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un autre agent antiviral. 3049861 14 En effet, la Roxithromycine et la Sulfadimethoxine ou leurs mélanges peuvent être employés en thérapie seuls, ou en combinaison avec au moins un autre agent actif. Il peut s'agir de composés permettant d'améliorer l'activité des composés Roxithromycine et/ou Sulfadimethoxine, ou encore d'autres actifs connus pour leur emploi 5 comme agent antiviral dans le traitement des infections par les virus influenza. Selon un aspect particulier de l'invention, la composition pharmaceutique ou vétérinaire pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza, comprend, outre de la Roxithromycine et/ou de la Sulfadimethoxine, un agent antiviral présentant une activité inhibitrice directe sur au moins 10 un virus influenza. Comme précédemment exposé, on entend par « agent antiviral ayant une activité inhibitrice directe sur au moins un virus influenza » un agent antiviral agissant directement sur le virus et/ou un de ses déterminants, en inhibant sa réplication ou empêchant sa pénétration ou sa propagation dans un organisme infecté. 15 Selon un aspect préféré, l'agent antiviral est choisi parmi les agents antiviraux bien connus de l'homme du métier, classiquement utilisés pour prévenir ou traiter la grippe. De tels agents antiviraux actifs sur au moins un virus influenza sont disponibles dans le commerce, et décrits dans des ouvrages de référence comme Le Dictionnaire Vidal. 20 Selon un premier aspect de l'invention, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend de la Roxithromycine et au moins un autre agent antiviral, notamment présentant une activité inhibitrice directe sur au moins un virus influenza, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par les virus influenza. Selon un deuxième aspect de l'invention, la composition pharmaceutique ou 25 vétérinaire comprend de la Sulfadimethoxine et au moins un autre agent antiviral, notamment présentant une activité inhibitrice directe sur au moins un virus influenza, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par les virus influenza. Selon un troisième aspect de l'invention, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend une combinaison de Roxithromycine et de Sulfadimethoxine, et au 30 moins un autre agent antiviral, notamment présentant une activité inhibitrice directe sur au moins un virus influenza, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par les virus influenza. 3049861 15 En particulier, cet agent antiviral ayant une action inhibitrice directe sur au moins un virus influenza est choisi parmi les composés suivants : l'Oseltamivir (aussi appelé Tamiflu), le zanamivir, le peramivir, l'amantadine, la rimantadine, la ribavirine et 1 ' arbidol. 5 Cet agent antiviral peut également être choisi parmi les : - inhibiteurs de polymérase virale (ex : T705) ; - inhibiteurs de nucléoprotéine ; - inhibiteurs d'hémagglutinine ; - inhibiteurs de neuraminidase ; 10 - inhibiteurs des protéines NS1, Ml, M2, Pb1-F2, et NEP. Cet agent antiviral peut également être choisi parmi des agents actifs sur les cellules cibles, induisant des états cellulaires globalement défavorables à une infection virale, et ayant donc une action antivirale dite indirecte. Ces agents antiviraux ayant une action indirecte peuvent être choisis parmi les 15 composés suivants : la midodrine, la desglymidodrine, la rilmenidine, le brinzolamide, le Diltiazem, l'Etiléfrine, la Monensine et le Bipéridène. Cet agent antiviral peut également être choisi parmi les : - sialidases recombinantes (ex DAS181) ; - inhibiteurs de NFKB ; 20 - inhibiteurs d'HSP90 ; et - inhibiteurs de protéines kinases cellulaires Raf, Mek, Erk ou PKC. Selon un aspect préféré de l'invention, l'agent antiviral est choisi parmi les composés suivants : Diltiazem, Etiléfrine, Monensine et Bipéridène. Il est entendu que cet agent antiviral sera utilisé aux doses nécessaires pour 25 présenter une action antivirale, cette dose étant désignée comme étant « efficace », ce dosage pouvant être facilement déterminé par l'homme du métier. Combinaisons avec la Roxithromycine Selon un premier aspect de l'invention, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend de la Roxithromycine, en combinaison avec de l'Oseltamivir, pour 30 son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. 3049861 16 Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend de la Roxithromycine, en combinaison avec du Zanamivir, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire 5 comprend de la Roxithromycine, en combinaison avec du Peramivir, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend de la Roxithromycine, en combinaison avec de l'Amantadine, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus 10 influenza. Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend de la Roxithromycine, en combinaison avec de la Rimantadine, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. 15 Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend de la Roxithromycine, en combinaison avec de la Ribavirine, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire 20 comprend de la Roxithromycine, en combinaison avec de l'Arbidol, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend de la Roxithromycine, en combinaison avec de la Monensine, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus 25 influenza. Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend de la Roxithromycine, en combinaison avec du Diltiazem, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire 30 comprend de la Roxithromycine, en combinaison avec de l'Etiléfrine, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. 3049861 17 Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend de la Roxithromycine, en combinaison avec du Bipéridène, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. Combinaisons avec la Sulfadimethoxine 5 Selon un deuxième aspect de l'invention, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend de la Sulfadimethoxine, en combinaison de l'Oseltamivir, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire 10 comprend de la Sulfadimethoxine, en combinaison avec du Zanamivir, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend de la Sulfadimethoxine, en combinaison avec du Peramivir, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. 15 Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend de la Sulfadimethoxine, en combinaison avec de l'Amantadine, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire 20 comprend de la Sulfadimethoxine, en combinaison avec de la Rimantadine, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend de la Sulfadimethoxine, en combinaison avec de la Ribavirine, pour son 25 utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend de la Sulfadimethoxine, en combinaison avec de l'Arbidol, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. 30 Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend de la Sulfadimethoxine, en combinaison avec de la Monensine, pour son 3049861 18 utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend de la Sulfadimethoxine, en combinaison avec du Diltiazem, pour son utilisation 5 dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend de la Sulfadimethoxine, en combinaison avec de l'Etiléfrine, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire 10 comprend de la Sulfadimethoxine, en combinaison avec du Bipéridène, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. Combinaisons avec la Sulfadimethoxine et la Roxithromycine Selon un troisième aspect de l'invention, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend une combinaison de Roxithromycine et de Sulfadimethoxine, en 15 combinaison avec de l'Oseltamivir, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par les virus influenza. Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend une combinaison de Roxithromycine et de Sulfadimethoxine, avec du Zanamivir, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au 20 moins un virus influenza. Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend une combinaison de Roxithromycine et de Sulfadimethoxine, avec du Peramivir, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. 25 Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend une combinaison de Roxithromycine et de Sulfadimethoxine, avec de l'Amantadine, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire 30 comprend une combinaison de Roxithromycine et de Sulfadimethoxine, avec de la Rimantadine, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. 3049861 19 Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend une combinaison de Roxithromycine et de Sulfadimethoxine, avec de la Ribavirine, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. 5 Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend une combinaison de Roxithromycine et de Sulfadimethoxine, avec de l'Arbidol, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire 10 comprend une combinaison de Roxithromycine et de Sulfadimethoxine, avec de la Monensine, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend une combinaison de Roxithromycine et de Sulfadimethoxine, avec du Diltiazem, 15 pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend une combinaison de Roxithromycine et de Sulfadimethoxine, avec de l'Etiléfrine, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par 20 au moins un virus influenza. Selon un aspect particulier, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend une combinaison de Roxithromycine et de Sulfadimethoxine, avec du Bipéridène, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza. 25 Combinaison avec un agent anti-bactérien La composition pharmaceutique ou vétérinaire pour son utilisation selon l'invention peut également comprendre en outre au moins un agent antibactérien. Un tel agent sera en particulier un antibiotique, destiné à prévenir les surinfections bactériennes classiquement observées en complications des infections par les virus influenza. 30 De manière avantageuse, ce composé antibactérien sera différent de la Roxithromycine et de la Sulfadimethoxine. 3049861 20 Selon un premier aspect de l'invention, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend de la Roxithromycine, en combinaison avec un agent antibactérien, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par les virus influenza. 5 Selon un deuxième aspect de l'invention, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend de la Sulfadimethoxine, en combinaison avec un agent antibactérien, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par les virus influenza. Selon un troisième aspect de l'invention, la composition pharmaceutique ou 10 vétérinaire comprend une combinaison de Roxithromycine et de Sulfadimethoxine, en combinaison avec un agent antibactérien, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par les virus influenza. Selon un quatrième aspect de l'invention, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend une combinaison de Roxithromycine et de Sulfadimethoxine, en 15 combinaison avec un agent antiviral, notamment de l'Oseltamivir, et un agent antibactérien, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par les virus influenza. Il est entendu que toutes les combinaisons de deux ou trois composés actifs citées précédemment peuvent chacune comprendre, en outre, au moins un agent 20 antibactérien, en particulier un antibiotique, et notamment un antibiotique différent de la Roxithromycine et de la Sulfadimethoxine. Galénique des compositions pharmaceutiques Selon l'invention, le terme « véhicule pharmaceutique approprié » désigne des véhicules ou des excipients pharmaceutiquement acceptables selon l'invention, c'est à dire 25 des véhicules ou des excipients dont l'administration à un individu ou un animal ne s'accompagne pas d'effets délétères significatifs, et qui sont bien connus de l'homme du métier. Les compositions pharmaceutiques et vétérinaires pour l'utilisation selon la présente invention sont adaptées pour une administration orale, sublinguale, par inhalation, 30 sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, oculaire ou rectale. Selon un aspect particulier de l'invention, les compositions pharmaceutiques et vétérinaires pour l'utilisation selon la présente invention ne sont pas formulées pour une 3049861 21 application topique, en particulier ne sont pas formulées pour une application topique intranasale. Selon un aspect préféré de l'invention, la composition pharmaceutique ou vétérinaire pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au 5 moins un virus influenza est caractérisée en ce qu'elle est sous une forme galénique destinée à une administration par inhalation. L'inhalation désigne l'absorption par les voies respiratoires. C'est en particulier une méthode d'absorption de composés à des fins thérapeutiques, de certaines substances sous forme de gaz, de micro-gouttelettes ou de poudre en suspension. 10 L'administration de compositions pharmaceutiques ou vétérinaires par inhalation, c'est-à-dire par les voies nasale et/ou buccale, est bien connue de l'Homme du métier. On distingue deux types d'administration par inhalation : - l'administration par insufflation lorsque les compositions sont sous la forme de 15 poudres, et - l'administration par nébulisation lorsque les compositions sont sous la forme d'aérosols (suspensions) ou sous la forme de solutions, par exemple de solutions aqueuses, mises sous pression. L'utilisation d'un nébuliseur ou d'un pulvérisateur sera alors recommandée pour administrer la composition pharmaceutique ou 20 vétérinaire. La forme galénique considérée ici est donc choisie parmi : une poudre, une suspension aqueuse de gouttelettes ou une solution sous pression. Produit de combinaison La présente invention concerne également un produit de combinaison 25 comprenant au moins un composé choisi parmi la Roxithromycine et la Sulfadimethoxine, et au moins un agent antiviral et/ou un agent antibactérien, pour une utilisation simultanée, séparée ou séquentielle pour prévenir et/ou traiter une infection par au moins un virus influenza, chez l'homme ou chez l'animal. Un tel produit de combinaison pourra être utilisé dans la prévention et/ou le 30 traitement d'une infection par au moins un virus influenza, dans le cadre d'une utilisation simultanée, séparée ou séquentielle. Ainsi, les deux agents antiviraux compris dans le 3049861 22 produit de combinaison pourront être administrés de manière simultanée, séparée ou séquentielle. Il est entendu que toutes les combinaisons de deux, trois ou quatre composés actifs citées précédemment peuvent chacune être sous la forme d'un produit de 5 combinaison, c'est-à-dire que les deux, trois ou quatre composés actifs peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou séquentielle, pour prévenir et/ou traiter une infection par au moins un virus influenza. L'invention se rapporte également à une méthode thérapeutique pour la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza (virus de la 10 grippe) chez l'homme, dans laquelle on administre à un patient une quantité efficace d'un composé choisi parmi la Roxithromycine et la Sulfadimethoxine, ou un mélange des deux, optionnellement en association avec un autre composé antiviral. L'invention se rapporte également à une méthode thérapeutique pour la prévention et/ou le traitement d'une infection par les virus influenza chez les animaux dans 15 laquelle on administre à un animal une quantité efficace d'un composé choisi parmi la Roxithromycine et la Sulfadimethoxine, optionnellement en association avec un autre composé antiviral. Avantageusement, l'animal est un animal d'élevage tel que par exemple, le porc, le cheval ou encore les volailles et les animaux domestiques (chiens, chats, etc.). 20 Compositions pharmaceutiques ou vétérinaires La présente invention concerne également une composition pharmaceutique ou vétérinaire, comprenant dans un véhicule pharmaceutique approprié, au moins un agent antiviral en combinaison avec au moins un composé choisi parmi la Roxithromycine et la Sulfadimethoxine, ou une combinaison des deux. 25 Selon un aspect préféré, l'agent antiviral est choisi parmi les agents antiviraux bien connus de l'homme du métier, et classiquement utilisés pour prévenir ou traiter la grippe. Selon un aspect particulier de l'invention, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend, outre de la Roxithromycine et/ou de la Sulfadimethoxine, un agent 30 antiviral présentant une activité inhibitrice directe sur au moins un virus influenza. 3049861 23 Les agents antiviraux ayant une action inhibitrice directe sur au moins un virus influenza seront notamment choisis parmi les agents suivants : Oseltamivir, Zanamivir, Peramivir, Amantadine, Rimantadine, Ribavirine et Arbidol. Cet agent antiviral peut également être choisi parmi les : 5 - inhibiteurs de polymérase virale (ex : T705) ; - inhibiteurs de nucléoprotéine ; - inhibiteurs d'hémagglutinine ; - inhibiteurs de neuraminidase ; - inhibiteurs des protéines NS1, Ml, M2, Pb1-F2, et NEP. 10 Selon une mise en oeuvre de l'invention, la composition pharmaceutique ou vétérinaire comprend, dans un véhicule pharmaceutique approprié, de l'Oseltamivir en combinaison avec au moins un composé choisi parmi la Roxithromycine et la Sulfadimethoxine, ou une combinaison des deux. Selon un mode de réalisation, ladite composition comprend de la 15 Roxithromycine et de l'Oseltamivir. Selon un autre mode de réalisation, ladite composition comprend de la Sulfadimethoxine et de l'Oseltamivir. Selon un autre mode de réalisation, ladite composition comprend une combinaison de Roxithromycine et de Sulfadimethoxine et de l'Oseltamivir. 20 Cet agent antiviral peut également être choisi parmi des agents actifs sur les cellules cibles du virus, induisant des états cellulaires globalement défavorables à une infection virale, dont l'action est dite indirecte. Ces composés antiviraux ayant une action indirecte pourront notamment être choisis parmi les composés suivants : la midodrine, la desglymidodrine, la rilmenidine, le 25 brinzolamide, le Diltiazem, l'Etiléfrine la Monensine et le Bipéridène. Cet agent antiviral ayant une action indirecte peut également être choisi parmi les composés suivants : - sialidases recombinantes (ex DAS181) ; - inhibiteurs de NFKB ; 30 - inhibiteurs d'HSP90 ; et - inhibiteurs de protéines kinases cellulaires Raf, Mek, Erk ou PKC. 3049861 24 Selon un aspect préféré de l'invention, l'agent antiviral est choisi parmi les composés suivants : Diltiazem, Etiléfrine, Monensine et Bipéridène. Il est entendu que toutes les combinaisons de deux, trois ou quatre composés actifs citées précédemment sont des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires selon 5 l'invention. L'invention concerne donc spécifiquement : - une composition pharmaceutique ou vétérinaire, comprenant dans un véhicule pharmaceutique approprié, au moins un agent antiviral avec de la Roxithromycine; et - une composition pharmaceutique ou vétérinaire, comprenant dans un véhicule 10 pharmaceutique approprié, au moins un agent antiviral avec de la Sulfadimethoxine ; et - une composition pharmaceutique ou vétérinaire, comprenant dans un véhicule pharmaceutique approprié, au moins un agent antiviral avec de la Sulfadimethoxine et de la Roxithromycine. Cet agent antiviral sera de préférence choisi parmi ceux listés dans la présente 15 demande. Selon encore un autre aspect, la composition pharmaceutique ou vétérinaire selon l'invention comprend, dans un véhicule pharmaceutique approprié, une combinaison de Roxithromycine et de Sulfadimethoxine. Cette combinaison comprend soit la même dose de chaque composé 20 (composition à 50/50 en poids) soit des doses non égales de chaque composé, telles que 90 % de Roxithromycine et 10 % de Sulfadimethoxine, 80 % de Roxithromycine et 20 % de Sulfadimethoxine, 70 % de Roxithromycine et 30 % de Sulfadimethoxine, 60 % de Roxithromycine et 40 % de Sulfadimethoxine, 40 % de Roxithromycine et 60 % de Sulfadimethoxine, 30 % de Roxithromycine et 70 % de Sulfadimethoxine, 20 % de 25 Roxithromycine et 80 % de Sulfadimethoxine, ou bien encore 10 % de Roxithromycine et 90 % de Sulfadimethoxine. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention sont adaptées pour une administration orale, sublinguale, par inhalation, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, oculaire ou rectale, le composé actif pouvant être administré 30 sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. 3049861 25 Selon un aspect préféré de l'invention, la composition pharmaceutique ou vétérinaire est sous une forme galénique destinée à une administration locale, telle qu'une administration via les muqueuses des voies respiratoires, c'est-à-dire une administration par inhalation. 5 Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. 10 Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le composé actif principal avec un véhicule pharmaceutique approprié tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et 15 qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant le composé actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le composé actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un 20 colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le composé actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. 25 EXEMPLES Introduction Des études de la réponse transcriptomique cellulaire lors d'une infection par influenza ont permis de mettre en évidence les voies de signalisation sollicitées et/ou 30 détournées lors de l'infection, in vitro dans des cellules en culture. Ceci a permis de caractériser des « signatures transcriptomiques » in vitro spécifiques de l'infection par 3049861 26 différents virus influenza, humains et aviaires (Josset et al. PLoS One, 2010 ; Terrier et al. Virol J, 2011 ; Terrier et al. J Gen Virol, 2013). Cette même stratégie a été optimisée et appliquée à des échantillons cellulaires in vivo, issus des lavages nasals de 9 patients, afin de caractériser les signatures in vivo de 5 l'infection par le virus H1N1 pandémique (pdm09). Ces signatures transcriptomiques ont été obtenues sur la plateforme fluidique 450 d'Affymetrix (puce GeneChip Human Genome U133 plus 2.0), grâce à différents outils d'analyse bio-informatique. A l'issue d'un criblage « in silico » dans des bases de données publiques telles que Connectivity Map (Broad Institute, MIT), 34 molécules ont été sélectionnées, dont entre autres 10 l'Etiléfrine, le Diltiazem (voir la demande PCT/EP2016/056036), la Monensine, le Bipéridène, la Roxithromycine, la Sulfadimethoxine, la Sulfamonomethoxine et la Benzathine bencylpenicilline. Nous avons choisi d'évaluer quatre molécules candidates connues pour leur activité anti-bactérienne : 15 - la Roxythromycine (sous-famille des macrolides) - la Sulfadimethoxine (sous-famille des sulfamides) - la Sulfamonomethoxine (sous-famille des sulfamides) - la Benzathine benzylpenicillin (sous-famille de la pénicilline). Ces molécules ont été évaluées pour leur activité antivirale en modèle 20 cellulaire d'infection in vitro, sur la lignée de cellules A549 d'épithélium pulmonaire humain, puis in vivo dans un modèle murin infectieux. Protocole détaillé de culture et d'infection : A. Culture des cellules humaines A549 25 Les cellules A549 (lignée issue de carcinome épithélial pulmonaire humain) sont maintenues en culture dans un milieu DMEM (milieu modifié Dulbecco, BioWhittaker) complémenté avec 10 % (v/v) de sérum de veau foetal, 2 mM de L-glutamine, 100 U/mL de pénicilline et 100 1.1.g/mL de streptomycine, dans un incubateur à 37 °C, à une atmosphère saturée en humidité contenant 5 % de CO2. A confluence, les 30 cellules sont détachées du support par traitement à la trypsine-EDTA et réensemencées dans une fiole de culture contenant 15 ml de milieu frais. Trois jours avant l'étape 3049861 27 d'infection, 0,75 106 cellules sont réparties par flasques 25 cm2 (T25), en milieu à 10 % de sérum de veau foetal de façon à obtenir 70-80 % de confluence lors de l'infection. B. Infection des cellules par des virus influenza représentatifs Les cellules sont infectées par les différents virus influenza à une multiplicité 5 d'infection (moi) de 0,1 dans du DMEM, 2 mM de L- glutamine, 100 U/mL de pénicilline et 100 iag/mL de streptomycine, et 0,5 iag/mL de trypsine. Les virus utilisés sont, en fonction des exemples: - exemples 1 et 2 (figures 1 et 2) : virus influenza A humain H1N1 (H1N1 A/Pdm/09), 10 - exemple 3 (figure 3): virus influenza A humain H3N2 (H3N2 A/Moscow/10/99) - exemple 4 (figure 4): virus influenza B humain (Massachusset/2/2012) C. Traitement pré-infection et traitement post-infection in vitro Les molécules ont été testées sur les cellules A549 à 70-80 % de confluence. 15 Les cellules sont incubées pendant 6 h avec différentes concentrations de molécules indiquées, puis ont été infectées par les différents virus pendant lh, et ont été remises en présences des molécules, aux mêmes concentrations. En conditions contrôle, les cellules A549 sont incubées dans le même milieu et les mêmes conditions de culture décrites précédemment et sans traitement. 20 D. Traitement pré-infection et traitement post-infection in vivo Les molécules ont été testées en modèle souris C57BL/6 (7-8 semaines d'âge). Les souris ont été traitées par les molécules (par gavage de différentes doses) 6 heures avant l'infection par le virus H1N1 pdm09 (105 PFU) puis traitées par les même molécules (par gavage de différentes doses) une fois par jour, pendant 5 jours. En conditions contrôle, 25 les souris ont été gavées avec une solution dite « Saline » constituée de PBS (phosphate buffer solution). E. Mesures Un test de cytotoxicité et un test de quantification du virus sont réalisés après 48 h d'incubation à 37 °C sous 5 % de CO2. La cytotoxicité des différentes molécules est 30 déterminée à chaque essai dans une plaque de cellules non infectées par un test de viabilité (Test MTS, Promega). Ce test est basé sur la mesure de l'activité métabolique des cellules, qui transforme un substrat (MTS tetrazolium) en un produit (Formazan), soluble dans le 3049861 28 milieu et dont l'absorbance mesurée à 490 nm reflète proportionnellement le nombre de cellules vivantes. Le rapport de l'absorbance dans chaque puits sur l'absorbance moyenne des puits des cellules témoins (non traitées par les molécules) est calculé et indiqué sur les schémas comme un indice de viabilité cellulaire (viabilité cellulaire relative). 5 L'effet sur la production virale in vitro est mesurée par détermination des titres infectieux (DITC50/mL) réalisée en cellules MDCK, les titres étant calculés selon la technique de Reed et Muench. Le rapport du titre infectieux dans chaque condition a été exprimé en fonction du titre infectieux mesuré dans la condition contrôle (sans traitement). L'effet antiviral in vivo est évalué par le taux de survie et la perte et gain de 10 poids au cours du temps, jusqu'à 14 jours post-infection, en comparaison au contrôle (saline). Exemple 1. Evaluation in vitro de l'effet antiviral de différents composés sélectionnés sur des cellules A549 infectées par H1N1. Le protocole de traitement pré-infection et traitement post-infection des 15 cellules est schématisé en figure 1A. Plusieurs concentrations ont été testées et sont indiquées en abscisses pour chaque graphe. Les cellules sont pré-traitées pendant 6 heures avec les différentes molécules testées et à différentes concentrations, puis sont soumises à une infection par le virus H1N1 pdm09, pendant une heure. Le traitement avec les différentes molécules testées est alors 20 repris pendant 48 heures après infection. Les mesures effectuées à la fin du traitement telles que décrites précédemment permettent de déterminer l'effet des composés testés sur la production virale. La figure 1 montre les résultats obtenus pour les molécules suivantes : Oseltamivir (fig. 1B), Roxithromycine (fig. 1C), Sulfadimethoxine (fig. 1D), 25 Sulfamonomethoxine (fig. 1E) et Benzathine bencylpenicilline (fig. 1F). Les courbes en noir représentent la production virale normalisée, les courbes grises la viabilité cellulaire normalisée. Comme attendu, le composé Oseltamivir connu pour son activité antivirale induit une baisse significative de la production virale normalisée. 30 De manière plus surprenante, la Roxithromycine et la Sulfadimethoxine présentent également une baisse significative de la production virale normalisée. Dans ce 3049861 29 protocole d'administration, la Sulfamonomethoxine et la Benzathine bencylpenicilline présentent également une baisse significative de la production virale normalisée. Exemple 2. Evaluation in vitro de l'effet antiviral de différents composés 5 sélectionnés sur des cellules A549 infectées par H1N1, sans traitement pré-infection. Le protocole de traitement des cellules est schématisé en figure 2A. Plusieurs concentrations ont été testées et sont indiquées en abscisses pour chaque graphe. Les cellules sont tout d'abord soumises à une infection par le virus H1N1 pdm09, pendant une heure. Le traitement avec les différentes molécules testées débute à 6 10 heures post-infection. Les mesures effectuées à la fin du traitement telles que décrites précédemment permettent de déterminer une courbe de dose-effet antiviral. La figure 2 montre les résultats obtenus pour les molécules suivantes : Oseltamivir (fig. 2B), Roxithromycine (fig. 2C), Sulfadimethoxine (fig. 2D), Sulfamonomethoxine (fig. 2E) et Benzathine bencylpenicilline (fig. 2F). Les courbes en 15 noir représentent la production virale normalisée, les courbes grises la viabilité cellulaire normalisée. Comme attendu, le composé Oseltamivir connu pour son activité antivirale induit une baisse significative de la production virale normalisée. De manière plus surprenante, la Roxithromycine et la Sulfadimethoxine 20 présentent également une baisse significative, bien que moins marquée que celle observée avec l'Oseltamivir, de la production virale normalisée. Au contraire, la Sulfamonomethoxine et la Benzathine bencylpenicilline, sans la phase de pré-traitement, ne permettent pas de faire diminuer la production virale, et ce quelle que soit la concentration testée. 25 Exemple 3. Evaluation in vitro de l'effet antiviral de différents composés sélectionnés sur des cellules A549 infectées par le sous-type viral H3N2, sans traitement pré-infection. Le protocole de traitement est schématisé en figure 2A, et les conditions 30 expérimentales sont les mêmes que celles décrites à l'exemple 2. Le virus H3N2 utilisé pour l'infection est : la souche A/Moscow/10/99. 3049861 30 La figure 3 montre les résultats obtenus pour les molécules suivantes : Oseltamivir (fig. 3A), Roxithromycine (fig. 3B), Sulfadimethoxine (fig. 3C). Les courbes noires représentent la production virale normalisée, les courbes grises la viabilité cellulaire normalisée. 5 Comme attendu, l'Oseltamivir permet de diminuer significativement la production virale. De manière surprenante, la Roxithromycine et la Sulfadimethoxine présentent une baisse significative de la production virale normalisée. 10 Exemple 4. Evaluation in vitro de l'effet antiviral de différents composés sélectionnés sur des cellules A549 infectées par une souche de virus Influenza de type B, sans traitement pré-infection Le protocole de traitement est schématisé en figure 2A, et les conditions expérimentales sont les mêmes que celles décrites à l'exemple 2. Le virus de type B utilisé 15 pour l'infection est la souche Massachusset/2/2012. La figure 4 montre les résultats obtenus pour les molécules suivantes : Oseltamivir (fig. 4A), Roxithromycine (fig. 4B), Sulfadimethoxine (fig. 4C). Les courbes noires représentent la production virale normalisée, les courbes grises la viabilité cellulaire normalisée. 20 Comme attendu, l'Oseltamivir permet de diminuer significativement la production virale. Les composés Roxithromycine et Sulfadimethoxine sont également efficaces pour inhiber la production virale. Exemple 5. Evaluation in vivo sur des souris des effets des molécules 25 suivantes : Oseltamivir, Roxithromycine, et Sulfadimethoxine. Les souris B57BL/6 à 7-8 semaines d'âge sont traitées par gavage 6 heures avant l'infection par le virus H1N1 pdm09 (105 PFU), selon le protocole schématisé en figure 5A. Deux témoins négatifs sont mis en place : 30 - « Non infecté/non traité » désigne des souris qui ne sont mises en présence ni du virus, ni des molécules évaluées ; 3049861 31 - « Infecté/Saline gavage » désigne des souris infectées ayant été traitées avec du tampon PBS. Les quantités journalières suivantes ont été administrées par gavage aux souris du jour 0 au jour 4 après l'infection : 5 Oseltamivir : 10 mg/kg/jour Roxithromycine : 400 pg/j par souris (20 mg/Kg) Sulfadimethoxine : 500 pg/j par souris (25 mg/Kg) Les paramètres suivants sont évalués au cours du temps : Fig 5B : taux de survie au cours du temps, jusqu'à 14 jours post-infection ; 10 Fig 5C : perte et gain de poids observés au cours du temps. La Roxithromycine (courbe grise continue) et la Sulfadimethoxine (courbe noire en pointillés) sont presque complètement superposées, elles permettent une survie des souris infectées d'environ 45 %, soit un taux de survie légèrement plus faible que celui obtenu avec un traitement avec de l'Oseltamivir (courbe noire continue, 55 % de survie). 15 Au contraire, les souris contrôles infectées puis gavées avec une solution de PBS (courbe grise en pointillée) ne permettent qu'un faible taux de survie, aux alentours de 15 %. La courbe de perte de poids des souris traitées par la Roxithromycine ou la Sulfadimethoxine est correcte, de même nature que celle observée pour l'Oseltamivir 20 (poids minimum atteint à 8 jours post-infection, puis remontée). 3049861 32 REFERENCES BREVETS FR 2 953 410 5 EP 033 255 WO 2004/084911 EP 876 387 WO 2014/077712 US 3,461,206 10 US 5,063,219 US 4,470,978 JPH 0859471 US 2005/0043253 15 LITTERATURE SCIENTIFIQUE - Josset L, Textoris J, Loriod B, Ferraris O, Moules V, Lina B, N'guyen C, Diaz JJ, Rosa-Calatrava M. « Gene expression signature-based screening identifies new broadly effective influenza a antivirals. » PLoS One. 2010 Oct 4;5(10). - Terrier O, Josset L, Textoris J, Marcel V, Cartet G, Ferraris O, N'guyen C, 20 Lina B, Diaz JJ, Bourdon JC, Rosa-Calatrava M. « Cellular transcriptional profiling in human lung epithelial cells infected by different subtypes of influenza A viruses reveals an overall down-regulation of the host p53 pathway. » Virol J. 2011 Jun 8;8:285. - Terrier O, Textoris J, Carron C, Marcel V, Bourdon JC, Rosa-Calatrava M. « Host microRNA molecular signatures associated with human HINI and H3N2 influenza 25 A viruses reveal an unanticipated antiviral activity for miR-146a. » J Gen Virol. 2013 May;94(Pt 5):985-95. REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique ou vétérinaire pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une infection par au moins un virus influenza , caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un véhicule pharmaceutique approprié, au moins un composé choisi parmi la Roxithromycine et la Sulfadimethoxine. 2. Composition pharmaceutique ou vétérinaire pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le virus influenza est choisi parmi les virus de type A, tels que les sous-types H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H7N9, H5N2 et H9N2. 3. Composition pharmaceutique ou vétérinaire pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le virus influenza est choisi parmi les virus de type B. 4. Composition pharmaceutique ou vétérinaire pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend une combinaison de Roxithromycine et de Sulfadimethoxine. 5. Composition pharmaceutique ou vétérinaire pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un autre agent antiviral. 6. Composition pharmaceutique ou vétérinaire pour son utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'agent antiviral est choisi parmi les composés suivants : l'Oseltamivir, le Zanamivir, le Peramivir, l'Amantadine, la Rimantadine, la Ribavirine, l'Arbidol, le Diltiazem, l'Etilefrine, la Monensine et le Bipéridène 7. Composition pharmaceutique ou vétérinaire pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un agent 25 antibactérien. 8. Composition pharmaceutique ou vétérinaire pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme galénique destinée à une administration par inhalation. 9. Composition pharmaceutique ou vétérinaire, comprenant dans un véhicule 30 pharmaceutique approprié, au moins un agent antiviral en combinaison avec au moins un composé choisi parmi la Roxithromycine et la Sulfadimethoxine, ou une combinaison des deux. 3049861 34 10. Composition pharmaceutique ou vétérinaire selon la revendication 9, dans laquelle l'agent antiviral est choisi parmi les composés suivants : l'Oseltamivir, le Zanamivir, le Peramivir, l'Amantadine, la Rimantadine, la Ribavirine, l'Arbidol, le Diltiazem, l'Etilefrine, la Monensine et le Bipéridène. 5 11. Composition pharmaceutique ou vétérinaire, comprenant dans un véhicule pharmaceutique approprié, une combinaison de Roxithromycine et de Sulfadimethoxine. 12. Composition pharmaceutique ou vétérinaire selon l'une des revendications 9 à 11, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme galénique destinée à une administration par inhalation.