Brevet FR3053253A1 — publié le 20180105

DOMAINE TECHNIQUE La présente invention concerne un nouvel extrait d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn., ainsi que les compositions pharmaceutiques et cosmétiques le contenant destinées plus particulièrement à une application topique, son procédé de préparation et ses utilisations en dermatologie ou cosmétologie, notamment dans le traitement de l'acné, de la séborrhée, de la dermite séborrhéique et/ou de la rosacée. ETAT DE LA TECHNIQUE ANTERIEURE Le nom scientifique Silybum marianum (L.) Gaertn. désigne une plante appartenant à la famille des Asteraceae, annuelle ou bisannuelle à tige robuste pouvant atteindre plus de un mètre de hauteur. Ses grandes feuilles luisantes, alternées, sans stipule sont marbrées de blanc et bordées d'épines dures et pointues. Les fleurs sont groupées en capitules terminaux, souvent solitaires. Ils sont entourés de grandes bractées épineuses à l'extrémité très acérée. Les fleurs, tubulées, à cinq lobes, sont de couleur pourpre violacé. Les fruits sont des akènes luisants, noirs ou marbrés de jaune, surmontés d'une aigrette à soies denticulées en anneau à leur base. Le nom vernaculaire de cette plante est Chardon-Marie. L'akène (souvent dénommé graine de manière erronée dans la littérature) de Silybum marianum (L.) Gaertn. et ses préparations sont traditionnellement utilisés par voie orale, dans le traitement symptomatique des troubles fonctionnels digestifs attribués à une origine hépatique. Le principe actif principal de l'akène de Silybum marianum (L.) Gaertn. est la silymarine, mélange de plusieurs flavonolignanes (principalement silybine, isosilybine, silychristine et silydianine). Les akènes contiennent jusqu'à 3% en poids de silymarine. Ils sont également constitués d'huile (20-30% en poids), de mucilages et de protéines. 3053253 2 La silymarine a fait l'objet de nombreuses études (in vitro, in vivo et cliniques) ayant démontré ses propriétés antioxydante, hépatoprotectrice, digestive, ou encore anti-inflammatoire. Actuellement, des extraits d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. titrés en 5 silymarine sont présents dans plusieurs préparations pharmaceutiques destinées au traitement de divers troubles hépatiques et biliaires, telles que le Legalon®. La silymarine a fait par ailleurs l'objet d'une étude dans le traitement de l'acné (Sahib et al. 2012), ainsi que dans le traitement de la rosacée érythémato télangiectasique en association avec du méthylsulfonylméthane (MSM) (Berardesca et al. 2008). 10 L'huile de Silybum marianum (L.) Gaertn., riche en oméga 6 et en vitamine E, est principalement utilisée en cuisine. Elle est obtenue classiquement à partir des akènes par pression à froid. Des études sur les propriétés antioxydante et hépatoprotectrice d'une telle huile de Chardon-Marie, administrée par voie orale, ont cependant été réalisées in vivo sur des 15 rats ou des souris (Hermenean et al. 2015 ; Zhu et al. 2014). RE SUME DE L'INVENTION La Demanderesse a mis en évidence de manière surprenante qu'un extrait d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. pauvre en silymarine présentait des propriétés très 20 intéressantes pour le traitement de l'acné, de la séborrhée, de la rosacée ou de la dermite séborrhéique. Un objet de l'invention concerne donc un extrait d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. comprenant moins de 0,2%, de préférence moins de 0,1% en poids de silymarine par rapport au poids de l'extrait sec pour son utilisation dans le traitement de 25 l'acné, de la séborrhée, de la rosacée et/ou de la dermite séborrhéique. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un extrait d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. comprenant moins de 0,2%, de préférence moins de 0,1% en poids de silymarine par rapport au poids de l'extrait sec pour la fabrication d'un 3053253 3 médicament destiné au traitement de l'acné, de la séborrhée, de la rosacée et/ou de la dermite séborrhéique. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un extrait d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. comprenant moins de 0,2%, de préférence moins de 0,1% en 5 poids de silymarine par rapport au poids de l'extrait sec dans le traitement de l'acné, de la séborrhée, de la rosacée et/ou de la dermite séborrhéique. Un autre objet de l'invention concerne une méthode de traitement de l'acné, de la séborrhée, de la rosacée et/ou de la dermite séborrhéique comprenant l'administration à une personne en ayant besoin d'une quantité efficace d'un extrait d'akènes de Silybum 10 marianum (L.) Gaertn. comprenant moins de 0,2%, de préférence moins de 0,1% en poids de silymarine par rapport au poids de l'extrait sec. Un autre objet de l'invention concerne un extrait d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. comprenant moins de 0,2%, de préférence moins de 0,1% en poids de silymarine par rapport au poids de l'extrait sec. 15 Un autre objet de l'invention concerne un extrait d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. comprenant moins de 0,2%, de préférence moins de 0,1% en poids de silymarine par rapport au poids de l'extrait sec pour son utilisation comme médicament. Un autre objet de l'invention concerne une composition pharmaceutique (en particulier dermatologique) ou cosmétique (en particulier dermo-cosmétique) comprenant un 20 extrait d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. comprenant moins de 0,2%, de préférence moins de 0,1% en poids de silymarine par rapport au poids de l'extrait sec en mélange avec au moins un excipient pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable. Un autre objet de l'invention concerne une composition pharmaceutique (en particulier 25 dermatologique) ou cosmétique (en particulier dermo-cosmétique) comprenant un extrait d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. comprenant moins de 0,2%, de préférence moins de 0,1% en poids de silymarine par rapport au poids de l'extrait sec en mélange avec au moins un excipient pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable pour son utilisation dans le traitement de l'acné, de la séborrhée, de la rosacée et/ou de la dermite séborrhéique. 3053253 4 Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique (en particulier dermatologique) ou cosmétique (en particulier dermo-cosmétique) comprenant un extrait d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. comprenant moins de 0,2%, de préférence moins de 0,1% en poids de silymarine par rapport au poids de 5 l'extrait sec en mélange avec au moins un excipient pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable dans le traitement de l'acné, de la séborrhée, de la rosacée et/ou de la dermite séborrhéique. Un autre objet de l'invention concerne une méthode de traitement de l'acné, de la séborrhée, de la rosacée et/ou de la dermite séborrhéique comprenant l'administration, 10 de préférence par voie topique, à une personne en ayant besoin d'une quantité efficace d'une composition pharmaceutique (en particulier dermatologique) ou cosmétique (en particulier dermo-cosmétique) comprenant un extrait d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. comprenant moins de 0,2%, de préférence moins de 0,1% en poids de silymarine par rapport au poids de l'extrait sec en mélange avec au moins un excipient 15 pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable. Un autre objet de l'invention concerne un procédé de préparation d'un extrait d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. comprenant moins de 0,2%, de préférence moins de 0,1% en poids de silymarine par rapport au poids de l'extrait sec comprenant une étape d'extraction d'une huile issue d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. avec un 20 solvant d'extraction comprenant, notamment constitué par, une solution aqueuse hydrotropique, de l'eau subcritique ou un solvant organique non miscible à l'huile issue d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. éventuellement en mélange avec de l'eau. DESCRIPTION DETAILLEE 25 Dans la présente description, la plante Silybum marianum (L.) Gaertn. pourra être désignée de manière abrégée par le terme Silybum marianum. Par « silymarine », on entend au sens de la présente invention un extrait purifié d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. comprenant majoritairement (au moins 95% en poids) un mélange des quatre flavonolignanes suivants : silybine, isosilybine, 30 silychristine et silydianine (Kuki et al. 2012). Une teneur en silymarine inférieure à 3053253 5 0,2% en poids signifie donc que la quantité totale des constituants de la silymarine est inférieure à 0,2% en poids. Une telle teneur peut être déterminée notamment par HPLC (chromatographie en phase liquide à haute performance) ou UPLC (chromatographie en phase liquide à ultra haute performance) en calculant l'aire totale des pics correspondant 5 à tous les constituants de la silymarine, notamment en utilisant un échantillon de silymarine de référence, qui peut être obtenu par exemple auprès de Sigma Aldrich, pour déterminer la position de ces pics. Par « silybine », encore appelée dans l'art silibinine, on entend, au sens de la présente invention, les quatre diastéréoisomères silybine A, silybine B, 2,3-cis-silybine A et 2,3- 10 cis-silybine B. Par « isosilybine », on entend, au sens de la présente invention, les deux diastéréoisomères isosilybine A et isosilybine B. Par « silychristine », on entend, au sens de la présente invention, les deux diastéréoisomères silychristine A et silychristine B. 15 Par « environ », on entend dans la présente description que la valeur concernée peut être inférieure ou supérieure de 10%, notamment de 5%, en particulier de 1%, à la valeur indiquée. Par « extrait sec », on entend, au sens de la présente invention, un extrait dépourvu de solvant d'extraction ou en contenant uniquement à l'état de trace non significative. Un 20 tel extrait sec contient ainsi uniquement de la matière issue de Silybum marianum (L.) Gaertn.. Il peut contenir également des traces non significatives de solvant d'extraction. Par « solvant organique non miscible à l'huile issue d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. », on entend, au sens de la présente invention, un solvant organique qui n'est pas capable de se mélanger, ou seulement partiellement, avec l'huile issue d'akènes de 25 Silybum marianum (L.) Gaertn., de sorte que le mélange du solvant organique et de l'huile issue d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. donne un mélange hétérogène dans lequel il peut être observé au moins deux phases distinctes. 3053253 6 Extrait selon l'invention L'extrait selon l'invention est un extrait d'akènes de Silybum marianum comprenant moins de 0,2%, de préférence moins de 0,1% en poids de silymarine par rapport au poids de l'extrait sec. 5 Selon un mode de réalisation particulier, l'extrait selon l'invention contient au moins 0,5% en poids, de préférence au moins 1,0% en poids de béta-sitostérol par rapport au poids de l'extrait sec. En particulier, l'extrait selon l'invention contient entre 0,5% et 2,5% en poids, notamment entre 1,0% et 2,0% en poids, par exemple environ 1,5% en poids de béta-sitostérol par rapport au poids de l'extrait sec. Le rapport massique 10 silymarine/béta-sitostérol de l'extrait selon l'invention pourra être en particulier inférieur à 0,4, notamment inférieur à 0,07. L'extrait selon l'invention pourra comprendre par ailleurs entre 2 et 7% en poids, notamment entre 3 et 6% en poids, par exemple entre 3 et 5% en poids de stérols par rapport au poids de l'extrait sec. Par « stérol », on entend, au sens de la présente invention, une molécule possédant un 15 noyau de stérane dont le carbone 3 est porteur d'un groupe hydroxyle OH, le stérane ayant la structure suivante : Selon un mode de réalisation particulier, l'extrait selon l'invention contient au moins 3% en poids, de préférence au moins 4% en poids d'acide linoléique libre par rapport au 20 poids de l'extrait sec. En particulier, l'extrait selon l'invention contient entre 3% et 15% en poids, notamment entre 4% et 10% en poids, en particulier entre 4% et 6% en poids, par exemple environ 5% en poids d'acide linoléique libre par rapport au poids de l'extrait sec. L'extrait selon l'invention pourra comprendre par ailleurs entre 10% et 70%, en particulier entre 10% et 30% en poids, notamment entre 15% et 25% en poids 25 d'acides gras libres par rapport au poids de l'extrait sec. 3053253 7 Par « acide gras », on entend, au sens de la présente invention, un acide carboxylique R1CO2H dont la chaîne R1 est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou comprenant des doubles liaisons C=C, l'acide carboxylique comprenant de 16 à 22 atomes de carbone (incluant l'atome de carbone de la fonction acide carboxylique). 5 Par acide gras (incluant l'acide linoléique) « libre », on entend, au sens de la présente invention, un acide gras non lié à d'autres molécules (par ex. à du glycérol ou des dérivés de celui-ci pour donner des glycérides ou à un alcool pour donner un ester gras). Selon un autre mode de réalisation particulier, l'extrait selon l'invention contient entre 0,5% et 2,5% en poids, notamment entre 1,0% et 2,0% en poids, par exemple environ 10 1,5% en poids de béta-sitostérol par rapport au poids de l'extrait sec et entre 3% et 15% en poids, notamment entre 4% et 10% en poids, en particulier entre 4% et 6% en poids, par exemple environ 5% en poids d'acide linoléique libre par rapport au poids de l'extrait sec. Le rapport massique silymarine/béta-sitostérol de l'extrait selon l'invention pourra être en particulier inférieur à 0,4, notamment inférieur à 0,07. L'extrait selon 15 l'invention pourra comprendre par ailleurs entre 2 et 7% en poids, notamment entre 3 et 6% en poids, par exemple entre 3 et 5% en poids de stérols par rapport au poids de l'extrait sec et entre 10% et 50%, en particulier entre 10% et 30% en poids, notamment entre 15% et 25% en poids d'acides gras libres par rapport au poids de l'extrait sec. Selon un mode de réalisation particulier, l'extrait selon l'invention contient au moins 20 0,01% en poids, notamment au moins 0,05% en poids de tocophérols par rapport au poids de l'extrait sec. En particulier, l'extrait selon l'invention contient entre 0,01% et 0,5% en poids, notamment entre 0,05% et 0,2% en poids, par exemple environ 0,1% en poids de tocophérols par rapport au poids de l'extrait sec. Le rapport massique silymarine/tocophérols de l'extrait selon l'invention pourra être en particulier inférieur à 25 1, notamment inférieur à 0,1. Par « tocophérol », on entend, au sens de la présente invention, l'a-tocophérol, le -tocophérol, le y-tocophérol et le Ô-tocophérol. Selon un autre mode de réalisation particulier, l'extrait selon l'invention contient entre 0,5% et 2,5% en poids, notamment entre 1,0% et 2,0% en poids, par exemple environ 30 1,5% en poids de béta-sitostérol par rapport au poids de l'extrait sec ; entre 3% et 15% 3053253 8 en poids, notamment entre 4% et 10% en poids, en particulier entre 4% et 6% en poids, par exemple environ 5% en poids d'acide linoléique libre par rapport au poids de l'extrait sec ; et entre 0,01% et 0,5% en poids, notamment entre 0,05% et 0,2% en poids, par exemple environ 0,1% en poids de tocophérols par rapport au poids de 5 l'extrait sec. L'extrait selon l'invention pourra comprendre par ailleurs entre 2 et 7% en poids, notamment entre 3 et 6% en poids, par exemple entre 3 et 5% en poids de stérols par rapport au poids de l'extrait sec et entre 10% et 50%, en particulier entre 10% et 30% en poids, notamment entre 15% et 25% en poids d'acides gras libres par rapport au poids de l'extrait sec. Le rapport massique silymarine/béta-sitostérol de l'extrait selon 10 l'invention pourra être en particulier inférieur à 0,4, notamment inférieur à 0,07. Le rapport massique silymarine/tocophérols de l'extrait selon l'invention pourra être en particulier inférieur à 1, notamment inférieur à 0,1. De préférence, l'extrait selon la présente invention sera un extrait sec. Selon un mode de réalisation préféré, l'extrait selon l'invention est susceptible d'être 15 obtenu par un procédé selon l'invention décrit ci-après. Procédé de préparation de l'extrait selon l'invention Un procédé de préparation d'un extrait selon l'invention comprend une étape d'extraction d'une huile issue d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. par un 20 solvant d'extraction comprenant, notamment constitué par, une solution aqueuse hydrotropique, de l'eau subcritique ou un solvant organique non miscible à l'huile issue d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. éventuellement en mélange avec de l'eau. Selon un mode de réalisation particulier, le solvant d'extraction comprend, notamment est constitué par, un solvant organique non miscible à l'huile issue d'akènes de Silybum 25 marianum (L.) Gaertn. éventuellement en mélange avec de l'eau. Le solvant organique non miscible à l'huile issue d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. pourra être notamment un alcool en Ci en C3. Le solvant d'extraction pourra être notamment un alcool en Ci en C3 éventuellement en mélange avec de l'eau. 3053253 9 Par « alcool en C1 en C3 », on entend, au sens de la présente invention, un alcool R2OH dont la chaîne R2 est une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant 1 à 3 atomes de carbone. Il pourra s'agir du méthanol, de l'éthanol, du n-propanol ou de l'isopropanol, en particulier du méthanol, de l'éthanol ou de 5 l'isopropanol. De préférence, il s'agira de l'isopropanol. Le solvant organique non miscible à l'huile issue d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn., en particulier un alcool en Ci à C3 tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, pourra être utilisé en mélange avec de l'eau, notamment dans un rapport volumique solvant organique/eau compris entre 80/20 et 100/0, notamment compris 10 entre 85/15 et 95/5, en particulier d'environ 90/10. Le solvant d'extraction pourra notamment être choisi parmi le méthanol, un mélange méthanol/eau, l'éthanol, un mélange éthanol/eau, l'isopropanol et un mélange isopropanol/eau. Selon un mode de réalisation préféré, le solvant d'extraction sera du méthanol, un 15 mélange éthanol / eau dans un rapport volumique d'environ 90/10 ou un mélange isopropanol / eau dans un rapport volumique d'environ 90/10, de préférence un mélange isopropanol / eau dans un rapport volumique d'environ 90/10. L'étape d'extraction de l'huile issue d'akènes de Silybum marianum sera effectuée en particulier par mélange de l'huile issue d'akènes de Silybum marianum avec le solvant 20 d'extraction durant 1 à 12 h et en particulier à une température comprise entre 15 et 25°C, notamment d'environ 20°C. La quantité de solvant d'extraction utilisé pour effectuer cette extraction sera avantageusement de 0,5 à 3 g, en particulier de 1 à 3 g pour 1 g d'huile issue d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn.. Une phase d'extraction et une phase lipidique seront alors obtenues à la fin de cette 25 extraction. La phase d'extraction sera avantageusement séparée de la phase lipidique et récupérée avant d'être séchée, partiellement ou totalement, notamment sous vide, pour éliminer plus ou moins le solvant d'extraction et obtenir soit l'extrait sec si on élimine totalement le solvant, soit l'extrait concentré qui est dilué dans du solvant résiduel. L'huile issue d'akènes de Silybum marianum pourra être avantageusement obtenue par 30 extraction à partir d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. (les akènes pourront être 3053253 10 entiers ou en morceaux), notamment par pression, avantageusement par pression à froid (c'est-à-dire sans chauffage, à température ambiante). Selon un mode de réalisation selon l'invention, le procédé selon l'invention comprendra les deux étapes successives suivantes : 5 (i) extraction d'une huile à partir d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn., et (ii) extraction de l'huile issue d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. avec un solvant d'extraction, comprenant, notamment constitué par, une solution aqueuse hydrotropique, de l'eau subcritique ou un solvant organique non miscible à l'huile issue d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. 10 éventuellement en mélange avec de l'eau. Selon un mode de réalisation préféré selon l'invention, le procédé selon l'invention comprendra les étapes successives suivantes : (i) éventuellement extraction d'une huile à partir d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn., 15 (ii) extraction de l'huile issue d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. avec un solvant d'extraction, comprenant, notamment constitué par, une solution aqueuse hydrotropique, de l'eau subcritique ou un solvant organique non miscible à l'huile issue d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. éventuellement en mélange avec de l'eau, 20 (iii) récupération de la phase d'extraction obtenue à l'étape (ii), et (iv) séchage partiel ou total de la phase d'extraction pour donner un extrait concentré ou sec selon l'invention. L'étape (i) sera avantageusement réalisée par pression à froid des akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn., entiers ou en morceaux. 25 L'étape (ii) sera avantageusement réalisée avec un solvant d'extraction tel que défini précédemment, et notamment choisi parmi le méthanol, un mélange méthanol/eau, l'éthanol, un mélange éthanol/eau, l'isopropanol, et un mélange isopropanol/eau. Le solvant organique non miscible à l'huile issue d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn., en particulier un alcool en C1 à C3 tel que le méthanol, l'éthanol ou 30 l'isopropanol, pourra être utilisé en mélange avec de l'eau, notamment dans un rapport 3053253 11 volumique solvant organique/eau compris entre 80/20 et 100/0, notamment compris entre 85/15 et 95/5, en particulier d'environ 90/10. Un solvant d'extraction avantageux est un mélange isopropanol / eau dans un rapport volumique d'environ 90/10. L'étape d'extraction (ii) pourra être effectuée par mélange de l'huile issue d'akènes de 5 Silybum marianum avec le solvant d'extraction durant 1 à 12 h et en particulier à une température de 15 à 25°c, notamment d'environ 20°C. La quantité de solvant d'extraction utilisé pour effectuer cette extraction sera avantageusement de 0,5 à 3 g, en particulier de 1 à 3 g pour 1 g d'huile issue d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn.. Cette étape (ii) d'extraction permet d'obtenir à la fin une phase d'extraction d'intérêt et 10 une phase lipidique. L'étape (iii) sera effectuée avantageusement par séparation de la phase d'extraction de la phase lipidique. L'étape (iv) sera avantageusement réalisée sous vide. 15 Composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'invention La composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'invention comprend un extrait selon l'invention tel que défini précédemment en mélange avec au moins un excipient pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable. Il s'agit de préférence d'une composition topique. 20 Dans la présente invention, on entend désigner par « pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique, qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation pharmaceutique ou cosmétique, et en particulier dermatologique ou dermo-cosmétique, 25 notamment par application topique. Les compositions selon l'invention sont avantageusement destinées à une application topique, en particulier sur la peau. Les compositions selon l'invention pourront ainsi se présenter sous les formes qui sont habituellement connues pour une administration topique, c'est à dire notamment les 3053253 12 lotions, les mousses, les gels, les dispersions, les émulsions, les sprays, les sérums, les masques ou les crèmes, avec des excipients permettant notamment une pénétration cutanée afin d'améliorer les propriétés et l'accessibilité du principe actif. Avantageusement, il s'agira d'une crème. 5 Ces compositions contiennent généralement, outre l'extrait selon la présente invention, un milieu physiologiquement acceptable, en général à base d'eau ou de solvant, par exemple des alcools, des éthers ou des glycols. Elles peuvent également contenir des agents tensioactifs, des agents complexant, des conservateurs, des agents stabilisants, des émulsifiants, des épaississants, des gélifiants, des humectants, des émollients, des 10 oligo-éléments, des huiles essentielles, des parfums, des colorants, des agents matifiants, des filtres chimiques ou minéraux, des agents hydratants, des eaux thermales, etc. Selon un mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention comprend, en tant qu'excipient pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, de l'isopropanol, 15 du polyéthylèneglycol (PEG) ou un mélange de ceux-ci. Ainsi, avantageusement, la composition selon la présente invention comprendra, notamment sera constituée par, un extrait selon l'invention, de l'isopropanol et du polyéthylènegycol (PEG). Le rapport massique isopropanol/PEG sera avantageusement compris entre 1/2 et 2/1, notamment compris entre 1/1,5 et 1,5/1, en particulier sera d'environ 1/1. 20 Le polyéthylèneglycol pourra avoir en particulier une masse moléculaire moyenne en nombre comprise entre 200 et 600 g/mol, notamment comprise entre 200 et 500 g/mol, en particulier comprise entre 200 et 400 g/mol, par exemple comprise entre 250 et 350 g/mol, en particulier d'environ 300 g/mol. Il pourra ainsi s'agir en particulier de PEG 300. 25 Ces compositions peuvent en outre contenir d'autres principes actifs conduisant à un effet complémentaire ou éventuellement synergique. Avantageusement, les compositions selon la présente invention comprendront 0,01 à 15% en poids, de préférence 0,1 à 10% en poids, d'un extrait selon l'invention par rapport au volume total de la composition. 30 3053253 13 Applications thérapeutiques Les extraits selon l'invention et les compositions pharmaceutiques les contenant sont utiles dans le traitement de l'acné (par ex. acné juvénile, encore appelée acné de l'adolescent, ou acné tardive, pouvant être kystique), de la séborrhée, de la dermite 5 séborrhéique et/ou de la rosacée, de préférence par application topique, en particulier sur la peau. FIGURES Les Figures 1A, 1B et 1C représentent respectivement un chromatogramme UPLC de 10 silymarine (Sigma Aldrich), d'un extrait I d'akènes de Silybum marianum selon l'invention et d'un extrait A d'akènes de Silybum marianum de l'art antérieur obtenu selon le Protocole 1. Les Figures 2A, 2B et 2C représentent respectivement un chromatogramme UPLC d'un extrait méthanolique M selon l'invention, d'un extrait éthanolique 90 E selon 15 l'invention et d'un extrait isopropanolique 90 I selon l'invention obtenu selon le Protocole 2. Les Figures 3A, 3B et 3C représentent respectivement un chromatogramme UPLC d'acide linoléique, d'un extrait I d'akènes de Silybum marianum selon l'invention et d'un extrait A d'akènes de Silybum marianum de l'art antérieur obtenu selon le 20 Protocole 2. Les Figures 4A, 4B et 4C représentent respectivement la zone 10-28 min (correspondant à la zone des acides gras et des stérols) d'un chromatogramme GC / MS d'un extrait éthanolique 90 E selon l'invention, d'un extrait méthanolique M selon l'invention et d'un extrait isopropanolique 90 I selon l'invention obtenu selon le Protocole 3. 25 Les Figures 5A, 5B et 5C représentent respectivement la zone 22-28 min (correspondant à la zone des stérols) des chromatogrammes des Figure 4A, 4B et 4C. Les Figures 6A, 6B et 6C représentent respectivement la zone 10-22 min (correspondant à la zone des acide gras) des chromatogrammes des Figure 4A, 4B et 4C. 3053253 14 La Figure 7 présente l'effet thérapeutique moyen sur 7 patients atteints d'acné déterminé par la méthode IGA après traitement séquentiel avec des extraits d'akènes de Silybum marianum selon l'invention pauvre en silymarine (extraits I, M et E) et des extraits d'akènes de Silybum marianum selon l'art antérieur riche en silymarine (extrait 5 A). La Figure 8 présente l'effet thérapeutique de 11 patients atteints d'acné tardive déterminé par la méthode IGA après traitement avec un extrait d'akènes de Silybum marianum selon l'invention. La Figure 9 présente l'effet thérapeutique de 10 patients atteints d'acné de l'adolescent 10 déterminé par la méthode IGA après traitement avec un extrait d'akènes de Silybum marianum selon l'invention. La Figure 10 présente l'effet thérapeutique de 9 patients atteints de rosacée avec séborrhée déterminé par la méthode IGA après traitement avec un extrait d'akènes de Silybum marianum selon l'invention. 15 La Figure 11 représente l'inhibition moyenne (fold) de deux gènes d'enzymes sébogéniques FADS2 et SCD1 par un extrait d'akènes de Silybum marianum selon l'invention et un extrait d'akènes de Silybum marianum selon l'art antérieur. EXEMPLES 20 1. Préparation des extraits Procédé A : Procédé de l'art antérieur donnant un extrait A comprenant une teneur élevée en silymarine : - extraction d'akènes de Silybum marianum par de l'éthanol 96% durant lh à reflux avec 10 ml d'éthanol par gramme d'akènes, 25 - filtration du mélange, - récupération de la phase éthanolique, et - évaporation du solvant. Procédé B : Procédé selon l'invention donnant un extrait isopropanolique 90 (extrait I) 30 comprenant une faible teneur de silymarine : 3053253 15 - pression à froid d'akènes de Silybum marianum pour obtenir une huile issue d'akènes de Silybum marianum, - extraction de l'huile issue d'akènes de Silybum marianum par un mélange isopropanol/eau (90/10 v/v) avec 1 gramme du mélange isopropanol / eau par 5 gramme d'huile pendant 2 heures à 20°C, - récupération de la phase isopropanolique, et - évaporation du solvant. Des extraits méthanolique (extrait M) et éthanolique 90 (extrait E) ont été obtenus de 10 manière similaire en remplaçant le mélange isopropanol/eau (90/10 v/v) respectivement par du méthanol et un mélange éthanol/eau (90/10 v/v). L'extraction de l'huile issue d'akènes de Silybum marianum se fait respectivement par 3 volumes de méthanol et par 3 volumes du mélange éthanol/eau (90/10 v/v) pour 1 volume d'huile pendant 2 heures à 20°C. 15 Ces différents extraits ont été caractérisés par UPLC (chromatographie en phase liquide à ultra haute performance) ou par GC-MS (chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de niasse) selon les protocoles détaillés ci-dessous. 20 Protocoles d'évaluation des extraits obtenus : 1. Protocole 1 : Evaluation de la teneur en Silymarine par UPLC o Préparation de l'échantillon et du témoin: - Témoin silymarine : Préparer une solution de silymarine à 5 mg dans 10 ml d'un mélange méthanol / eau (60:40) (v/v). 25 - Echantillon : - Extrait A : Préparer une solution à 100 mg d'extrait à analyser dans 10 ml d'un mélange méthanol / dichlorométhane (70:30) (v/v) - Extraits M, E, I : Chauffer l'extrait sec à analyser à 35°C sous agitation jusqu'à obtention d'une solution homogène et limpide. Peser exactement 200 mg (pe) 30 de l'extrait, le solubiliser dans 10 ml d'un mélange méthanol / dichlorométhane permettant la solubilisation totale de l'extrait et homogénéiser la solution. Ce mélange va du ratio méthanol / dichlorométhane (1:1) (v/v) au méthanol pur. 3053253 16 o Conditions analytiques : - Colonne : Acquity BEH Shield C18 150 mm x 2,1 mm - 1,7pm (Waters) - Phase mobile : o A : Eau + 0,1% d'acide formique 5 o B : Acétonitrile + 0,1% d'acide formique - Gradient : T (min) A (%) B (%) 0 90 10 15 60 40 20 0 100 39,5 0 100 40 90 10 45 90 10 - Température de la colonne : 40°C - Débit : 0,4 ml/min - Détection : 287 nm 10 - Volume d'injection : 1 pt 2. Protocole 2 : Evaluation de la teneur en Acide linoléique par UPLC o Préparation de l'échantillon et du témoin - Témoin Acide linoléique : Préparer une solution d'acide linoléique à 10 mg dans 10 15 ml d'un mélange méthanol / dichlorométhane (1:1) (v/v). - Echantillon : - Extraits M, E, I : Chauffer l'extrait sec à analyser à 35°C sous agitation jusqu'à obtention d'une solution homogène et limpide. Peser exactement 50 mg (pe) de l'extrait, le solubiliser dans 1 ml d'un mélange méthanol / dichlorométhane 20 permettant la solubilisation totale de l'extrait et homogénéiser la solution. Ce mélange va du ratio méthanol / dichlorométhane (1:1) (v/v) au méthanol pur. 3053253 17 o Conditions analytiques - Colonne : Acquity BEH Shield C18 150 mm x 2,1 mm - 1,71.1m (Waters) - Phase mobile : o A : Eau + 0,1% d'acide formique 5 o B : Acétonitrile + 0,1% d'acide formique - Gradient : T (min) A (%) B (%) 0 50 50 1 50 50 10 0 100 15 0 100 15,5 50 50 20 50 50 - Température de la colonne : 40°C - Débit : 0,4 ml/min 10 - Détection : 215 nm - Volume d'injection : 1 !IL 3. Protocole 3 : Evaluation de la teneur en Acides gras et Stérols par GC-MS o Préparation de l'échantillon 15 - Chauffer l'extrait sec à analyser à 35°C en agitant jusqu'à obtention d'un liquide homogène limpide - Solubiliser 20 mg de l'extrait dans 800 !IL d'un mélange méthanol / dichlorométhane (1:1) (v/v) - Ajouter 200 !IL du dérivatisant N,O-Bis(triméthylsilyl)trifluoroacétamide (BSTFA) 20 + Triméthylchlorosilane (TMCS) (99:1) (Supelco - Sigma Aldrich) - Agiter 1 minute au Vortex 3053253 18 o Conditions de la chromatographie en phase gazeuse (CPG) - Colonne : DB-5ms (Agilent technologies) ; 30 m x 0,25 mm ; 0,25 i.tm - Injection : T = 300°C ; Mode = Split ; Split ratio = 100: 1 - Four : Gradient de température (°C) : 5 o Température initiale = 150°C o Gradient = 7°C / min jusqu'à Température finale = 340°C o Maintenir à 340°C pendant 10 minutes - Débit gaz vecteur : 1 mL/min - Détection : MS - EI; T = 300°C ; Scan Time = 0,2 sec. ; Full Scan Start Mass = 40 ; 10 Full Scan End Mass = 600 - Volume d'injection : Résultats : L'extrait A d'akènes de Silybum marianum de l'art antérieur riche en silymarine 15 contient essentiellement les constituants de la silymarine ayant des temps de rétention entre 6 et 14 minutes par UPLC (cf Figure 1C et 1A). L'extrait I d'akènes de Silybum marianum selon l'invention pauvre en silymarine contient majoritairement des substances ayant un temps de rétention entre 13 et 30 minutes par UPLC (cf Figure 1B). 20 Le procédé A favorise ainsi l'extraction de composés polaires, et en particulier les flavonolignanes de la silymarine, tandis que le procédé B favorise l'extraction de composés lipophiles tels que les acides gras libres, les stérols, les tocophérols et autres composés apolaires. 25 La teneur en silymarine des extraits A et I a été déterminée par UPLC après calibrage avec des solutions témoin de silymarine commerciale (Sigma Aldrich) (cf. Figure 1). L'extrait A contient 28% massique de silymarine. L'extrait I contient 0,06% massique de silymarine. 30 Les teneurs en acides gras libres (et plus particulièrement en acide linoléique) et en stérols (et plus particulièrement en (3-sitostérol) dans l'extrait I ont été déterminées par UPLC (cf. Figure 3B) et par CPG (cf Figures 4C, 5C et 6C) : 3053253 19 Composants % en poids Acides gras libres (principalement acides palmitique, oléique et 24,6 linoléique) dont acide linoléique 5,1 Stérols 3,6 dont béta-sistérol 1,5 Nous avons pu démontrer que les profils UPLC (cf. Figure 2) et CPG (cf Figures 4, 5 et 6) des 3 extraits d'akènes selon l'invention obtenus par extraction méthanolique (extrait M), éthanolique 90 (extrait E) et isopropanolique 90 (extrait I) sont similaires. 5 Conclusion : Les différentes analyses effectuées par UPLC et GC-MS ont permis de mettre en évidence les caractéristiques ci-dessous. - « Chromatogrammes silymarine » (cf. Figure 1) : La comparaison de ces chromatogrammes montre que : 10 3 l'extrait isopropanolique 90 d'akène selon l'invention (extrait I) ne contient quasiment pas de silymarine, particulièrement les flavolignanes polaires ; l'extrait éthanolique d'akène selon l'art antérieur (extrait A) est quant à lui riche en silymarine. Il est titré à 28% massique de silymarine. 15 - « Chromatogramme acide linoléique » (cf. Figure 3) : l'acide linoléique est le pic à 7,742 min. On remarque que l'extrait éthanolique d'akène selon l'art antérieur (extrait A) est quasiment dépourvu d'acide linoléique, contrairement à l'extrait isopropanolique 90 selon l'invention (extrait I). 20 - Par ailleurs, nous avons également pu démontrer que les profils UPLC (cf. Figure 2) et CPG (cf Figures 4, 5 et 6) des 3 extraits d'akènes selon l'invention obtenus par extraction méthanolique, éthanolique 90 et isopropanolique 90 (extraits M, E et I) sont très proches. 25 3053253 20 2. Compositions selon l'invention Les extraits préparés à l'exemple 1 ont été formulés à 7% (p/v) dans un mélange isopropanol / PEG 300 (1:1) (p/p). Les compositions résultantes ont été utilisées dans différentes études cliniques (voir exemples 3 à 6 ci-après) par application topique sur la 5 peau. 3. Etude clinique comparative dans le traitement de l'acné Sept patients atteints d'acné ont été traités de façon séquentielle avec des compositions de l'exemple 2 comprenant un extrait d'akènes de Silybum marianum selon l'invention 10 pauvre en silymarine (extrait I, M ou E) ou un extrait d'akènes de Silybum marianum selon l'art antérieur riche en silymarine (extrait A), selon le schéma suivant : phase 1 : traitement de 18 semaines avec une composition contenant un extrait M d'akènes de Silybum marianum selon l'invention pauvre en silymarine (5,64 ± 0,01 µg/g), puis 15 phase 2 : traitement de 12 semaines avec une composition contenant un extrait A d'akènes de Silybum marianum selon l'art antérieur riche en silymarine (23,21 ± 2,03 mg/g), puis phase 3 : traitement de 18 semaines avec une composition contenant un extrait E d'akènes de Silybum marianum selon l'invention pauvre en silymarine, puis 20 phase 4 : traitement de 6 semaines avec une composition contenant un extrait A d'akènes de Silybum marianum selon l'art antérieur riche en silymarine, puis phase 5 : traitement de 6 semaines avec une composition contenant un extrait I d'akènes de Silybum marianum selon l'invention pauvre en silymarine. 25 L'analyse des effets thérapeutiques obtenus a été effectuée selon la méthode d'analyse globale de l'état clinique IGA (Investigator Global Assessment) acceptée par la FDA (Food and Drug Administration) et appliquée par un dermatologiste expert clinique (Guidance for Industry Acne Vulgaris: Developing Drugs for Treatment). Avec une telle méthode les Grades IGA suivants sont attribués selon la sévérité de 30 l'acné observée : 3053253 21 Grade IGA Etat du patient 0 Peau nette sans lésions inflammatoires ou non inflammatoires 1 Peau quasiment nette avec de rares lésions non inflammatoires et pas plus d'une petite lésion inflammatoire 2 Acné légère de sévérité supérieure au grade 1 : quelques lésions non inflammatoires avec pas plus de quelques lésions inflammatoires (papules et pustules, pas de lésion nodulaire) 3 Acné modérée de sévérité supérieure au grade 2 : jusqu'à de nombreuses lésions non inflammatoires et potentiellement quelques lésions inflammatoires mais pas plus d'une petite lésion nodulaire 4 Acné sévère de sévérité supérieure au grade 3 : jusqu'à de nombreuses lésions non inflammatoires et inflammatoires mais pas plus de quelques lésions nodulaires Les résultats moyens obtenus pour les sept patients sont présentés sur la Figure 7. Cette figure montre que, lors de la première phase de traitement avec un extrait d'akènes de Silybum marianum selon l'invention pauvre en silymarine, une remarquable 5 amélioration de l'état clinique de l'acné est observée, correspondant à un « succès » selon les critères de la FDA, avec une stabilité remarquable de l'effet au vu de la durée exceptionnelle (18 semaines) de traitement. Lors du passage à la seconde phase de traitement avec un extrait d'akènes de Silybum marianum selon l'art antérieur riche en silymarine, une perte d'efficacité est observée 10 avec un retour des lésions, correspondant à un « échec » selon les critères de la FDA. Les mêmes observations ont pu être faites lors des phases suivantes 3, 4 et 5. Ces observations cliniques indiquent clairement que l'effet thérapeutique clinique observé n'est pas lié à la silymarine puisque les compositions contenant d'infimes 15 concentrations de silymarine exercent un effet thérapeutique clinique remarquable alors que les compositions contenant de fortes concentrations de silymarine ont plutôt tendance à aggraver l'état clinique, en provoquant une rechute. 3053253 22 Ainsi, un traitement avec un extrait d'akènes de Silybum marianum selon l'art antérieur riche en silymarine entraine une dégradation de l'état clinique, alors qu'un traitement avec un extrait d'akènes de Silybum marianum selon l'invention pauvre en silymarine apporte une nette amélioration. 5 Les résultats cliniques observés montrent donc que l'efficacité est meilleure avec les extraits selon l'invention contenant une quantité négligeable de silymarine en comparaison aux extraits de l'art antérieur riche en silymarine qui conduisent à une reprise de l'acné. 10 4. Etude clinique dans le traitement de l'acné tardive Onze patients atteints d'acné tardive ont été traités pendant 18 semaines par une composition de l'exemple 2 comprenant un extrait d'akènes de Silybum marianum selon l'invention pauvre en silymarine. 15 L'analyse des effets thérapeutiques obtenus a été effectuée comme à l'exemple 3 selon la méthode d'analyse globale de l'état clinique IGA (Investigator Global Assessment) acceptée par la FDA (Food and Drug Administration) et appliquée par un dermatologiste expert clinique (Guidance for Industry Acne Vulgaris: Developing Drugs for Treatment). 20 Les résultats obtenus sont présentés sur la Figure 8 et dans le tableau ci-dessous : Patients Gravité de Grade IGA l'état Avant Après traitement traitement Homme atteint d'acné tardive (post Curacné) sévère 4 3 Homme atteint d'acné tardive kystique sévère 3 2 Femme atteinte d'acné tardive sévère 4 2 Femme atteinte d'acné tardive sévère 4 1 Femme atteinte d'acné tardive sévère 3 1 Femme atteinte d'acné tardive modérée 3 1 3053253 23 Femme atteinte d'acné tardive modérée 3 1 Femme atteinte d'acné tardive et souffrant du syndrome des ovaires polykystiques (SOP) modérée 3 2 Femme atteinte d'acné tardive modérée 3 0 Femme atteinte d'acné tardive modérée 3 2 Femme atteinte d'acné tardive modérée 3 1 TOTAL 36 16 MOYENNE 3,27 1,45 Ces résultats montrent une remarquable amélioration de l'état clinique de l'acné tardive, avec une décroissance de deux grades dans 7 cas sur 11 correspondant à un « succès » selon les critères de la FDA, ainsi qu'une stabilité remarquable de l'effet au vu de la 5 durée exceptionnelle (18 semaines) de traitement. Ces observations cliniques démontrent un effet thérapeutique clinique indiscutable d'un extrait selon l'invention sur l'acné tardive. 5. Etude clinique dans le traitement de l'acné de l'adolescent 10 Dix patients adolescents (15-18 ans) atteints d'acné de l'adolescent ont été traités pendant 18 semaines par une composition de l'exemple 2 comprenant un extrait d'akènes de Silybum marianum selon l'invention pauvre en silymarine. L'analyse des effets thérapeutiques obtenus a été effectuée comme à l'exemple 3 selon 15 la méthode d'analyse globale de l'état clinique IGA (Investigator Global Assessment) acceptée par la FDA (Food and Drug Administration) et appliquée par un dermatologiste expert clinique (Guidance for Industry Acne Vulgaris: Developing Drugs for Treatment). 20 Les résultats obtenus sont présentés sur la Figure 9 et dans le tableau ci-dessous : 3053253 24 Patients Gravité de Grade IGA l'état Avant Après traitement traitement Homme atteint d'acné de l'adolescent modérée 3 1 Homme atteint d'acné de l'adolescent modérée 3 0 Femme atteinte d'acné de l'adolescent modérée 3 0 Femme atteinte d'acné de l'adolescent modérée 3 0 Femme atteinte d'acné de l'adolescent modérée 3 0 Homme atteint d'acné naevus modérée 2 2 Homme atteint d'acné de l'adolescent sévère 4 2 Femme atteinte d'acné de l'adolescent sévère 4 3 Femme atteinte d'acné de l'adolescent sévère 4 1 Femme atteinte d'acné de l'adolescent sévère 4 1 TOTAL 33 10 MOYENNE 3,30 1,00 Ces résultats montrent une remarquable amélioration de l'état clinique de l'acné de l'adolescent, avec une décroissance de deux grades dans 8 cas sur 10 correspondant à un « succès » selon les critères de la FDA, ainsi qu'une stabilité remarquable de l'effet au 5 vu de la durée exceptionnelle (18 semaines) de traitement. Ces observations cliniques démontrent un effet thérapeutique clinique indiscutable d'un extrait selon l'invention sur l'acné de l'adolescent. 6. Etude clinique dans le traitement de la rosacée, éventuellement avec séborrhée 10 Neuf patients atteints de rosacée, éventuellement avec séborrhée, ont été traités pendant 18 semaines par une composition de l'exemple 2 comprenant un extrait d'akènes de Silybum marianum selon l'invention pauvre en silymarine. L'analyse des effets thérapeutiques obtenus a été effectuée comme à l'exemple 3 selon 15 la méthode d'analyse globale de l'état clinique IGA (Investigator Global Assessment) acceptée par la FDA (Food and Drug Administration) pour l'acné et adaptée à la rosacée 3053253 25 par un dermatologiste expert clinique (Guidance for Industry Acne Vulgaris: Developing Drugs for Treatment). Les résultats obtenus sont présentés sur la Figure 10 et dans le tableau ci-dessous : Patients Gravité de l'état Grade IGA Avant Après traitement traitement Homme atteint de rosacée et dermite séborrhéique (post Curacné) sévère 4 1 Femme atteinte de rosacée et dermite séborrhéique (post Curacné) sévère 4 1 Femme atteinte de rosacée fulminante (post Curacné) sévère 3 1 Femme atteinte de rosacée sévère 4 2 Femme atteinte de rosacée modérée 3 0 Femme atteinte de rosacée sous stéroïdes oraux modérée 2 1 Homme atteint de rosacée et dermite séborrhéique modérée 2 0 Homme atteint de rosacée et dermite séborrhéique modérée 3 1 Femme atteinte de rosacée et dermite séborrhéique modérée 3 1 TOTAL 28 8 MOYENNE 3,11 0,89 5 Ces résultats montrent une remarquable amélioration de l'état clinique de la rosacée pour tous les patients, ainsi qu'une stabilité remarquable de l'effet au vu de la durée exceptionnelle (18 semaines) de traitement. Cette amélioration globale correspond à un effet notable sur les différents paramètres cliniques de cette maladie (Wilkin et al. 10 2004) : composante vasculaire, inflammatoire, papulo-pustuleuse, et de plus sur la composante séborrhéique, réalisant dans ces cas une dermatite séborrhéique (DS) de type « dermatose faciale mixte ». Cette dermatite séborrhéique associe des lésions de rosacée dans les zones typiques de cette maladie soit les convexités du visage, et des 3053253 26 lésions de dermite séborrhéique dans les zones des plis comme décrit par B. Cribier dans le Traité Francophone de Dermatologie Sème édition (Cribier B. Dermatoses faciales page 861 in Dermatologie et IST, Sème édition Elsevier Masson 2009). Ces observations cliniques démontrent un effet thérapeutique clinique indiscutable d'un 5 extrait selon l'invention sur la rosacée, éventuellement avec séborrhée. 7. Etude comparative in vitro Dans cette étude, des extraits isopropanoliques d'akènes de Silybum marianum à une concentration de 0,03% (p/v) dans le milieu de culture ont été testés in vitro sur une 10 culture primaire de sébocytes humains (Zenbio, Inc. Research Triangle Park, NC) durant 3 jours consécutifs (avec remplacement du milieu chaque jour), à savoir un extrait d'akènes de Silybum marianum selon l'invention et un extrait A d'akènes de Silybum marianum selon l'art antérieur. Les cellules ont été récoltées et l'ARN extrait 24h après le dernier traitement. 15 Une analyse par PCR (réaction en chaîne par polymérase) a permis de mesurer le taux d'expression de deux gènes d'enzymes sébogéniques FADS2 et SCD1. Ces deux enzymes sont impliquées dans la synthèse de lipides spécifiques du sébum, et il est connu que leur inhibition induit une diminution de l'activité des glandes sébacées. Les 20 résultats d'inhibition moyenne (fold change) de ces deux gènes par rapport au solvant (isopropanol dont la concentration dans le milieu de culture est 1%) obtenus à partir d'au moins 5 expériences sont présentés sur la Figure 11, une inhibition de 2 fois étant considérée comme significative. Ces résultats montrent ainsi qu'un extrait d'akènes de Silybum marianum selon 25 l'invention pauvre en silymarine inhibe de manière significative l'expression de ces deux gènes contrairement à un extrait d'akènes de Silybum marianum selon l'art antérieur riche en silymarine. 3053253 27 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES Berardesca et al. "Combined effects of silymarine and methylsulfonylmethane in the management of rosacea: clinical and instrumental evaluation" Journal of Cosmetic 5 Dermatology 2008, 7, 8-14 Cribier B. Dermatoses faciales page 861 in Dermatologie et IST, Sème édition Elsevier Masson 2009 "Guidance for Industry Acne Vulgaris: Developing Drugs for Treatment" Draft guidance, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Septembre 2005. 10 Hermenean et al. "Antioxydant and hepatoprotective activity of milk thistle (Silybum marianum L. Gaertn.) seed oil" Open Life Sci. 2015, 10(1), 225-236. Kuki et al. "Identification of Silymarin Consituents : An Improved HPLC-MS Method" Chromatographia 2012, 75:175-180. Sahib et al. "Effects of Oral Antioxidants on Lesion Counts Associated with Oxidative 15 Stress and Inflammation in Patients with Papulopustular Acne" J. Clin. Exp. Dermatol. Res. 2012, 3:5. Wilkin et al. "Standard grading system for rosacea: Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea" J. Am. Acad. Dermatol. 2004, 50:907-12. 20 Zheng et al. "Application of response surface methodology to optimize microwaveassisted extraction of silymarin from milk thistle seeds" Sep. Purif. Technol. 2009, 70:34-40. Zhu et al. "Silybum marianum oil attenuates oxidative stress and ameliorates mitochondrial dysfunction in mice treated with D-galactose" Pharmacogn Mag. 2014, 25 10 (Suppl. 1), S92-S99. REVENDICATIONS1. Extrait d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. comprenant moins de 0,2%, de préférence moins de 0,1% en poids de silymarine par rapport au poids de l'extrait sec pour son utilisation dans le traitement de l'acné, de la séborrhée, de la rosacée et/ou de la dermite séborrhéique. 2. Extrait pour utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'extrait contient entre 0,5% et 2,5% en poids, notamment entre 1,0% et 2,0% en poids, par exemple environ 1,5% en poids de béta-sitostérol par rapport au poids de l'extrait sec, avec avantageusement un rapport massique silymarine/ béta-sitostérol inférieur à 0,4, notamment inférieur à 0,07, et notamment entre 2 et 7% en poids, en particulier entre 3 et 6% en poids, par exemple entre 3 et 5% en poids de stérols par rapport au poids de l'extrait sec. 3. Extrait pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'extrait contient entre 3% et 15% en poids, notamment entre 4% et 10% en poids, en particulier entre 4% et 6% en poids, par exemple environ 5% en poids d'acide linoléique libre par rapport au poids de l'extrait sec, et notamment entre 10% et 50%, en particulier entre 10% et 30% en poids, en particulier entre 15% et 25% en poids d'acides gras libres par rapport au poids de l'extrait sec. 4. Extrait pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'extrait contient entre 0,01% et 0,5% en poids, notamment entre 0,05% et 0,2% en poids, par exemple environ 0,1% en poids de tocophérols par rapport au poids de l'extrait sec, avec avantageusement un rapport massique silymarine/tocophérols inférieur à 1, notamment inférieur à 0,1. 5. Extrait pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'extrait est un extrait sec. 3053253 29 6. Extrait d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. comprenant moins de 0,2%, de préférence moins de 0,1% en poids de silymarine par rapport au poids de l'extrait sec. 5 7. Extrait selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'extrait contient entre 0,5% et 2,5% en poids, notamment entre 1,0% et 2,0% en poids, par exemple environ 1,5% en poids de béta-sitostérol par rapport au poids de l'extrait sec, avec avantageusement un rapport massique silymarine/ béta-sitostérol inférieur à 0,4, notamment inférieur à 0,07, et notamment entre 2 et 7% en poids, en particulier entre 3 10 et 6% en poids, par exemple entre 3 et 5% en poids de stérols par rapport au poids de l'extrait sec. 8. Extrait selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisé en ce que l'extrait contient entre 3% et 15% en poids, notamment entre 4% et 10% en poids, en 15 particulier entre 4% et 6% en poids, par exemple environ 5% en poids d'acide linoléique libre par rapport au poids de l'extrait sec, et notamment entre 10% et 50%, en particulier entre 10% et 30% en poids, en particulier entre 15% et 25% en poids d'acides gras libres par rapport au poids de l'extrait sec. 20 9. Extrait selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que l'extrait contient entre 0,01% et 0,5% en poids, notamment entre 0,05% et 0,2% en poids, par exemple environ 0,1% en poids de tocophérols par rapport au poids de l'extrait sec, avec avantageusement un rapport massique silymarine/tocophérols inférieur à 1, notamment inférieur à 0,1. 25 10. Extrait selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que l'extrait est un extrait sec. 11. Procédé de préparation d'un extrait selon l'une quelconque des revendications 6 30 à 10 comprenant une étape d'extraction d'une huile issue d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. avec un solvant d'extraction comprenant, notamment constitué par, une solution aqueuse hydrotropique, de l'eau subcritique ou un solvant organique 3053253 30 non miscible à l'huile issue d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. éventuellement en mélange avec de l'eau. 12. Procédé selon la revendication 11, comprenant les étapes successives suivantes : (i) éventuellement extraction de l'huile à partir d'akènes de Silybum marianum (L.) 5 Gaertn., (ii) extraction de l'huile issue d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. avec le solvant d'extraction, (iii) récupération de la phase d'extraction obtenue à l'étape (ii), et (iv) séchage partiel ou total de la phase d'extraction pour donner un extrait concentré 10 ou sec selon l'invention. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'étape (i) est réalisée par pression, notamment à froid, des akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn.. 15 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisé en ce que le solvant organique non miscible à l'huile issue d'akènes de Silybum marianum (L.) Gaertn. est choisi parmi le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, et leurs mélanges, de préférence est l'isopropanol. 20 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 14, caractérisé en ce que le solvant d'extraction est un mélange isopropanol / eau dans un rapport volumique d'environ 90/10. 16. Extrait susceptible d'être obtenu par un procédé selon l'une quelconque des 25 revendications 11 à 15. 17. Extrait selon l'une quelconque des revendications 6 à 10 et 16 pour son utilisation comme médicament. 30 18. Composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant un extrait selon l'une quelconque des revendications 6 à 10 et 16 en mélange avec au moins un excipient pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable. 3053253 31 19. Composition pharmaceutique ou cosmétique selon la revendication 18, caractérisée en ce que la composition est destinée à une application topique, en particulier sur la peau. 5 20. Composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'une quelconque des revendications 18 et 19, caractérisée en ce que la composition comprend, notamment est constituée par, un extrait selon l'une quelconque des revendications 6 à 10 et 16, de l'isopropanol et du polyéthylènegycol (PEG), le polyéthylèneglycol ayant 10 avantageusement une masse moléculaire moyenne en nombre comprise entre 200 et 600 g/mol, notamment comprise entre 200 et 500 g/mol, en particulier comprise entre 200 et 400 g/mol, par exemple comprise entre 250 et 350 g/mol, en particulier d'environ 300 g/mol. 15 21. Composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'une quelconque des revendications 18 à 20, caractérisée en ce que la composition comprend 0,01 à 15% en poids, de préférence 0,1 à 10% en poids, d'un extrait selon l'une quelconque des revendications 6 à 10 et 16 par rapport au volume total de la composition. 20 22. Composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'une quelconque des revendications 18 à 21 pour son utilisation dans le traitement de l'acné, de la séborrhée, de la rosacée et/ou de la dermite séborrhéique.