Brevet FR3052451A1 — publié le 20171215

- 1 - La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pipéridinyle (hétéro)arylsubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes dans le domaine de l'apoptose et de l'oncologie. L'ubiquitination est un procédé contrôlant des fonctions cellulaires essentielles telles que le renouvellement des protéines et l'homéostasie, la localisation et l'activation des protéines. L'ubiquitine est un polypeptide de 76 acides aminés qui est lié de manière covalente à des substrats de protéines modifiés de manière post-translationnelle via une liaison isopeptidique. Les enzymes de déubiquination (DUB) sont en majeure partie des protéases de cystéine qui clivent la liaison ubiquitine-ubiquitine ou la liaison ubiquitine-protéine au niveau de la glycine Cter de l'ubiquitine. Environ 100 DUB régulent les milliers de protéines ubiquitinées et certaines redondances de régulation de substrats de déubiquitinase sont donc observées. Le dérèglement des DUB a été associé à diverses maladies telles que des maladies neurodégénératives et infectieuses (Edelman et al., Expert Rev. Mol. Med. 2011, 13, 1-17) et des tumeurs malignes humaines (Pal et al., Cancer Res. 2014, 74, 4955-4966). En conséquence, une surexpression des DUB ou une augmentation de leur activité a été associée à de nombreux types de cancers (Luise et al., Plos One 2011, 6, e15891; Rolen et al., Mol. Carcinog. 2006, 45, 260-269) et un pronostic sombre. La protéase 7 spécifique à l'ubiquitine (USP7), également connue sous le nom de protéase spécifique à l'ubiquitine associée au virus de l'herpès (HAUSP), appartient à la famille déubiquitinante. L'USP7 a été rapportée comme stabilisant de nombreux oncogènes impliqués dans la survie et les proliférations via la progression du cycle cellulaire, l'apoptose, la réparation de l'ADN, la réplication de l'ADN et la régulation des facteurs épigénétiques (Nicholson et al., Cell Biochem. Biophys. 2011, 60, 61-68). Par ailleurs, l'USP7 s'est avérée réguler la réponse immunitaire via l'inflammation et la modulation de Treg (Van Loosdregt et al., Immunity 2013, 39, 259-27 ; Colleran et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 618-623). L'USP7 a également été impliquée dans d'autres états 203055 3052451 - 2 - pathologiques tels que le trouble neurodéveloppemental (Hao et al., Mol. Cell 2015, 59, 956-969) et l'infection virale (Holowaty et al., Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 731-732). La surexpression de l'USP7 a été associée aux derniers stades de cancers et à des diagnostics sombres en matière de cancer du poumon, de neuroblastome, de myélome, de 5 cancers de la prostate, du côlon et du sein. Bien que certains inhibiteurs aient été publiés dans la littérature, la plupart d'entre eux n'étaient pas sélectifs, et aucun inhibiteur d'USP7 n'a jusqu'ici fait son apparition dans le domaine clinique (Kemp et al., Progress in Medicinal Chemistry 2016, 55, 149-192). Il existe, par conséquent, un besoin thérapeutique en composés qui inhibent l'activité de la protéine USP7. 10 Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, présentent des propriétés pro- apoptotiques et/ou anti-prolifératives permettant de les utiliser dans les pathologies impliquant un défaut d'apoptose, par exemple dans le traitement du cancer et des maladies du système immunitaire et auto-immunes. La présente invention concerne plus particulièrement des composés de formule (I) : OH (R2)13 j W-C H '^K/L (I) O R1 15 dans lesquels : - R1 représente un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2, 20 - J représente un groupe -C(0)-, un groupe -CH(R3)- ou un groupe -S02-, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, - K représente une liaison ou un groupe -Cyl-, - L représente un groupe -Cy2 ou un groupe -CH2-CY2, 203055 3052451 - 3 - - W représente le groupe , dans lequel : - A représente un cycle hétéroaryle, - X représente un atome de carbone ou un atome d'azote, ^ R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en 5 C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe -Y1-NR6R,, un groupe -Y1-0R6, un groupe halogéno(alkyle en Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe oxo, un groupe -Yi-Cy3, un groupe -Cy3-R7, un groupe -Cy3-0R7 ou un groupe 10 - 05 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, 31 R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, - R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou 15 ramifié ou un groupe -Y2-CY4, - Yi et Y2 indépendamment l'un de l'autre représentent une liaison ou un groupe alkylène en C1-C4 linéaire ou ramifié, - Cyl représente un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, qui est lié au groupe J et au groupe L, 20 - Cy2, Cy3 et Cy4 indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, 25 étant entendu que : - par "aryle", on entend un groupe phényle, naphtyle ou indanyle, - par "hétéroaryle", on entend tout groupe mono- ou bi-cyclique condensé composé de 5 à 10 chaînons de cycle, ayant au moins un groupe fonctionnel aromatique et contenant de 1 à3 hétéroatomes sélectionnés parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, - par "cycloalkyle", on entend tout groupe carbocyclique non aromatique, mono- ou 203055 3052451 - 4 - bi-cyclique condensé, contenant de 3 à7 chaînons de cycle, - par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupe mono- ou bi-cyclique condensé non aromatique contenant de 3 à 10 chaînons de cycle, et contenant de 1 à3 hétéroatomes sélectionnés parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, 5 les groupes aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis pouvant être substitués par de 1 à4 groupes sélectionnés parmi alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, alkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, halogéno(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié, -Y1-OR', -Y1-NR'R", -Yi-S(0)',-R', oxo (ou N-oxyde le cas échéant), nitro, cyano, -C((l)-R', -C(0)-OR', -0-C((l)-R', -C(0)- 10 NR'R", -Y1-NR'-C(0)-R", -Y1-NR'-C(0)-OR", halogène, cyclopropyle et pyridinyle qui peut être substitué par un groupe alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, étant entendu que R' et R" indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alcoxy en Ci-C6 linéaire ou ramifié, un halogéno(alkyle en 15 Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy(alkyle en Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe (alcoxy en Ci-C6)(alkyle en Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe phényle, un groupe cyclopropylméthyle, un groupe tétrahydropyranyle, ou les substituants de la paire (R', R") forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique composé de 5 à7 chaînons de cycle, qui peut contenir en plus de 20 l'atome d'azote un second hétéroatome sélectionné parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que le second azote en question peut être substitué par 1 à2 groupes représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C6 linéaire ou ramifié, et étant entendu que m est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2, leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition avec un acide ou une base 25 pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut mentionner, à titre non limitatif, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphonique, 203055 3052451 - 5 - l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide lactique, l'acide pyruvique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide oxalique, l'acide méthanesulfonique, l'acide camphorique, etc. 5 Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert-butylamine, etc. Parmi les groupes hétéroaryle, on peut citer, à titre non limitatif, pyrrolyle, furyle, thiényle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyridinonyle, indolyle, dihydroindolyle, 10 dihydroisoindolyle, indazolyle, dihydrocyclopentathiényle, benzothiényle, tétrahydrobenzothiény le, benzofuranyle, imidazopyridinyle, benzotriazolyle, benzodioxolyle, dihydrobenzodioxinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, quinoxalinyle, dihydroquinoxalinyle, dihydrothiénodioxinyle, quinazolinonyle, pyrrolopyridazinyle, dihydropyrrolizinyle, 15 tétrahydroindolizinyle, etc. Parmi les groupes cycloalkyle, on peut citer, à titre non limitatif, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc. Parmi les groupes hétérocycloalkyle, on peut citer, à titre non limitatif, pyrrolidinyle, tétrahydropyranyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle, etc. 20 Dans un autre mode de réalisation de l'invention, W représente de manière avantageuse le groupe dans lequel R4, R5 et A sont tels que définis pour la formule (I). 203055 3052451 -0 Plus particulièrement, N représente représente Plus particulièrement, 0 5 ou 203055 3052451 -7 OU De manière avantageuse, représente Dans un autre mode de réalisation de l'invention, W représente de manière avantageuse le groupe 5 dans lequel R4, R5 et A sont tels que définis pour la formule (I). 0 o Plus particulièrement, représente R1 représente de manière avantageuse un groupe phényle ou un groupe thiényle. Mieux, R1 représente un groupe phényle. De manière avantageuse, les composés de formule (I) présentent une configuration trans 10 comme suit : 203055 3052451 W-C H OH (R2)n j O R1 Mieux, les composés de formule (I) présentent une configuration trans comme suit : W-C H, OH (R2)n j O R1 5 De préférence, R2 représente un atome d'hydrogène. Dans un certain mode de réalisation préféré de l'invention, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Mieux, R3 représente un atome d'hydrogène. Dans les composés préférés de l'invention, J représente un groupe -C(0)- ou un groupe 10 -CH2-. K représente de préférence une liaison ou un groupe -Cyl- sélectionné parmi un groupe phényle, un groupe pyrrolyle, un groupe thiényle, un groupe thiazolyle, un groupe OU -8 OH (RA W-C O R." 203055 3052451 - 9 - pyridinyle, un groupe tétrahydrobenzothiényle, un groupe dihydrothiénodioxinyle, un groupe cyclopropyle, un groupe cyclobutyle ou un groupe pyrrolidinyle. De manière avantageuse, L représente un groupe -Cy2. Mieux, Cy2 représente un groupe phényle, un groupe indanyle, un groupe pyrrolyle, un groupe furyle, un groupe thiényle, un 5 groupe thiazolyle, un groupe isothiazolyle, un groupe oxazolyle, un groupe isoxazolyle, un groupe pyrazolyle, un groupe pyridinyle, un groupe pyrazinyle, un groupe pyridazinyle, un groupe pyrimidinyle, un groupe pyridinonyle, un groupe indolyle, un groupe dihydroindolyle, un groupe dihydroisoindolyle, un groupe indazolyle, un groupe dihydrocyclopentathiényle, un groupe tétrahydrobenzothiényle, un groupe benzofuranyle, 10 un groupe imidazopyridinyle, un groupe benzotriazolyle, un groupe benzodioxolyle, un groupe dihydrobenzodioxinyle, un groupe quinolinyle, un groupe tétrahydroquinolinyle, un groupe tétrahydroisoquinolinyle, un groupe quinoxalinyle, un groupe dihydroquinoxalinyle, un groupe quinazolinonyle ou un groupe pyrrolidinyle. De préférence, Cy2 représente un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un 15 groupe aryle ou un groupe hétéroaryle qui sont substitués par 1 ou 2 groupes sélectionnés parmi alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, halogéno(alkyle en Ci-C6) linéaire ou ramifié, -Y1-OR', -Y1-NR'R", N-oxyde, cyano, -C(0)-OR', -C(0)-NR'R", halogène, où R' et R" indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alcoxy en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe 20 tétrahydropyranyle, ou les substituants de la paire (R', R") forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique composé de 5 à7 chaînons de cycle, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote un second hétéroatome sélectionné parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que le second azote en question peut être substitué par un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié. 25 Dans un certain mode de réalisation préféré de l'invention, K représente un groupe thiényle, un groupe thiazolyle ou un groupe pyridinyle et L représente un groupe pyrrolyle, un groupe furyle, un groupe thiényle, un groupe pyrazolyle, un groupe pyridinyle, un groupe pyrimidinyle, ou un groupe imidazopyridinyle, chacun desdits groupes hétéroaryle pouvant être substitué par 1 ou 2 groupes sélectionnés parmi alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, halogéno(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié, -Y1-OR', -Y1-NR'R", 203055 3052451 - 10 - N-oxyde, cyano, -C(0)-NR'R", halogène, où R' et R" indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alcoxy en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe (alcoxy en Ci-C6)(alkyle en Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe tétrahydropyranyle, ou les substituants de la paire (R', R") 5 forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique composé de 5 à 7 chaînons de cycle, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote un second hétéroatome sélectionné parmi l'oxygène et l'azote. D'autres composés de l'invention auxquels la préférence est donnée sont ceux dans lesquels K représente une liaison et L représente un groupe phényle, un groupe thiazolyle, un 10 groupe oxazolyle, un groupe isoxazolyle, un groupe pyrazolyle, un groupe pyridinyle ou un groupe pyrazinyle, chacun desdits groupes pouvant être substitué par 1 ou 2 groupes sélectionnés parmi alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, -Y1-NR'R", cyano, -C(0)-OR', halogène, étant entendu que R' et R" indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, ou les substituants de la 15 paire (R', R") forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique composé de 5 à 7 chaînons de cycle, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote un second hétéroatome sélectionné parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que le second azote en question peut être substitué par 1 à 2 groupes représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié. 20 Dans les composés préférés de l'invention, R4 représente un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, ou un groupe -Yi-Cy3. De manière avantageuse, Cy3 représente un groupe phényle, un groupe naphtyle, un groupe pyrrolyle, un groupe furyle, un groupe thiényle, un groupe thiazolyle, un groupe pyrazolyle, un groupe imidazolyle, un groupe pyridinyle, un groupe pyrimidinyle, un 25 groupe pyridinonyle, un groupe indolyle, un groupe benzodioxolyle, un groupe dihydrobenzodioxinyle, un groupe cyclopropyle, un groupe cyclobutyle, un groupe cyclopentyle, un groupe cyclohexyle, un groupe pyrrolidinyle, un groupe tétrahydropyranyle, ou un groupe pipéridinyle. Cy3 représente de préférence un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un 30 groupe aryle ou un groupe hétéroaryle qui sont substitués par de 1 à 3 groupes sélectionnés 203055 3052451 parmi alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, halogéno(alkyle en Ci-C6) linéaire ou ramifié, -Y1-OR', -Y1-NR'R", cyano, halogène, où R' et R" indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R', R") forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un 5 cycle non aromatique composé de 5 à7 chaînons de cycle qui peut contenir en plus de l'atome d'azote un second hétéroatome sélectionné parmi l'oxygène et l'azote. De manière avantageuse, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Dans les composés préférés de l'invention, R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. |O R7 représente de préférence un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe -CH2- Cy.4. De préférence, Cy4 représente un groupe phényle ou un groupe dihydroindolyle. Les composés préférés de l'invention sont : - la 3-[(4-hydroxy-1- { [(3R,4R)-1-1 [3-méthy1-5-(pyridin-4-yl)thiophén-2- 15 yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1-1[(3R,4R)-1-{[5-(6-aminopyridin-3-y1)-3-fluorothiophén-2-yl] carbony1}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbony1}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthy1-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 20 - la 7-cyclopropy1-3-[(1-{ [(3R,4R)-1-{ [3-fluoro-5-(pyridin-4-yl)thiophén-2- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbony1}-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthy1]- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]carbonyl } -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-7-phényl- 25 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3-fluoro-5-(6-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2-yl] carbony1}- ]-phénylpipéridin-4-yl]carbony1}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl] -7-phényl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 203055 3052451 - 12 - - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-phényl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-/[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- 5 yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (pyridin-3- y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (thiophén- 3-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one ; 10 - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (naphtalén- 2-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-chlorophény1)-3-k4-hydroxy-1-/[[5/{48)-1-{[4-méthy1-2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiaz)l-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4- 15 yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 20 - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- méthylphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{ [4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,]-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- 25 méthylphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-one ; - la 7-(3-chlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- one; 30 - la 7-(furan-3-v1)-]-[(4-hydroxy-1-/[[3//48)-1-{[4-méthy1-2- (6-méthylpyridin-3- y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} pipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 203055 3052451 - 13 - - la 7-(2-fluorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthyl-2- (6-méthylpyridin3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyl)pipéridin-4- yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-one ; - la 7-(2-chlorophény1)-3-U4-hydroxy-1-|[[3R48)-1-{[4-méthy1-2-(6- 5 méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- one; - la 744-(diméthylamino)phény1]-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6- méthylpyridin-3 -y1)-1,3 -thiazol-5-yl]carbonyl } -3 -phénylpipéridin-4- 10 yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- one; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-]-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-744- (4- méthylpipérazin-1-y1)phényl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one ; 15 - la 743-(diméthylamino)phény1]-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthyl-2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- one; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- 20 yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(1H- pyrrol-1-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one ; - la 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(2-bromo-4-méthy1-1,3-thiazol-5-y1)carbonyl]-3- phénylpipéridin-4-y1}carbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthy1}-7-phényl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 25 - le 5-(5-{[(3R,4R)-4-({4-hydroxy-4-[(4-oxo-7-phény1-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2, 3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-y1}carbony1)-3-phénylpipéridin-1- yl]carbony1}-4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)pyridine-2-carbonitrile ; - la 3-[(1-1[(3R,4R)-1-(1246-(diméthylamino)pyridin-3-y1]-4-méthy1-1, 3-thiazol-5- yl}carbony1)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbony1}-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-7- 30 phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 203055 3052451 - 14 - - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-(14-méthy1-246-(trifluorométhyppyridin-3-y1] -1,3- thiazol-5-v}\carbony1)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl) méthyl]-7- phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1- [(3R,4R)-1-1 [2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-4-méthy1-1,3-thiazol- 5 5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-phényl- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 10 - la 7-(3-fluorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthyl-2- (6-méthylpyridin- 3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} pipéridin-4- yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1-{[(3R,4R)-1-({246-(diméthylamino)pyridin-3-y1]-1,3-thiazol-5- yl)méthyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbony11-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-7- 15 phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthoxypyridin-]-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl} -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-7-phény1-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-fluorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2- (6-méthylpyridin- 20 3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} pipéridin-4- yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (thiophén-3- y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 25 - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-({246-(morpholin-4-yl)pyridin-3-y1]-1, 3-thiazol-5- ylIméthyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-phényl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- 30 méthylphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-one ; 203055 3052451 - 15 - - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- méthylphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- 5 yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1-1[(3R,4R)-1-(1246-(diméthylamino)pyridin-3-y1]-1,3-thiazol-5- yl}méthyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbony1}-4-hydroxypipéridin-4-y1) méthyl]-7- (4-méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-one ; 10 - la 7-(4-chlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthylpyridin-3-y1) -1,3- thiazol-5-yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-chlorophény1)-3-[(1-{[(3R,4R)-1-({246-(diméthylamino)pyridin-3-y1]-1, 3- thiazol-5-yl}méthyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbony1} -4-hydroxypipéridin-4- 15 yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-6,8- diméthylpyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4(31-1)-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- 20 yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-743- (morpholin-4-yl)phény1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-744- (morpholin-4-yl)phény1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-one ; 25 - la 7-(3-chlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthylpyridin-3-y1) -1,3- thiazol-5-yl]méthy11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl) méthyl]-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{ [4-méthy1-2-(6-méthy1-1-oxidopyridin-3-y1)-1,3- thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl) méthyl]-7- 30 phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 203055 3052451 - 16 - - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phény1-1-(1246-(pipérazin-1-yppyridin-3-y1]-1, 3- thiazol-5-yl}méthyppipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-phény1-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-3-phényl-1-({246-(trifluorométhyppyridin-3-y1] -1,3- 5 thiazol-5-yl}méthyl)pipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(3,4-dichlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthy1-2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- 10 one ; - le 5-(5-1[(3R,4R)-4-({4-hydroxy-4-[(4-oxo-7-phényl-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2, 3- d]pyrimidin-3-y1)méthyl]pipéridin-l-yl}carbony1)-3-phénylpipéridin-1-yl] méthy1}- 1,3-thiazol-2-y1)pyridine-2-carbonitrile ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- 15 yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (pyridin-2- y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 20 - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-744- (hydroxyméthyl)phény1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-alpyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-/[4-méthy1-2-(h-méthylpyridin-3-y1) -L3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7- (thiophén- 25 2-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(3,4-diméthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthyl-2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- one ; 30 - la 7-(3,4-diméthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[2- (6-méthylpyridin-3- y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-cipyrimidin-4-one ; 203055 3052451 - 17 - - la 3 -[(4-hydroxy-1- { [(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthylpyridin-3 -y1)-1,3 -thiazol-5- yl]méthyll -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(pyridin-3- y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-alpyrimidin-4-one ; - la 5-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-{ [2-(h-méthylpyridin-3-y1)-L3-thiazol-5- 5 yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-1-phény1-1,5- dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(3,5-diméthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-{ [4-méthy1-2-(6- méthylpyridin-3 -y1)-1,3 -thiazol-5-yl]carbony11-3 -phénylpipéridin-4- yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthyl]-3 ,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-4- 10 one; - la 7-(3,5-diméthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1- { [(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthylpyridin-3- y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-fluorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthylpyridin-3-y1) -1,3- 15 thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - le 4-13 -[(4-hydroxy-1- [(3R,4R)-1-1[2-(6-méthylpyridin-3 -y1)-1,3 -thiazol-5- yl]méthyl } -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthyl]-4-oxo-3,4- dihydro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl}benzonitrile ; 20 - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-{ [4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]carbonyl }-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(1-méthyl1H-pyrazol-4-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3 -[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1- { [2-(6-méthylpyridin-3 -y1)-1,3 -thiazol-5- yl]méthyl ) -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(1-méthyl- 25 1H-pyrazol-4-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyl ) -3 -phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-743- (hydroxyméthyl)phény1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 743 -(hydroxy méthyl)phény1]-3 -[(4-hydroxy-1-1 [(3R,4R)-1- { [2-(6- 30 méthylpyridin-3 -y1)-1,3 -thiazol-5-yl] méthy11-3 -phénylpipéridin-4- yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one; 203055 3052451 - 18 - - la 7-(4-chloro-3-fluorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-/[[3}/4R)-1-{[4-méthyl-2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- one; 5 - la 5-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -1-phényl- 1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1- [(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthoxypyridin-3-y})-1,3-thiazol-5- yl]méthyl }-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(1-méthyl- 10 1H-pyrazol-4-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-743- (hydroxyméthyl)phény1]-3,7-dihydro-4H-py[rolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-fluorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthoxypyridin-3-y1) - 15 1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl) méthyl]- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-chloro-3-fluorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[2- (6-méthylpyridin- 3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} pipéridin-4- yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 20 - la 7-(3-chloro-5-méthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthyl-2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- one ; - la 7-(3-chloro-5-méthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(6- 25 méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4- one; - la 7-(4-fluoro-3-méthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{[4-méthyl-2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4- 30 yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2, 3-cipyrimidin-4- one ; 203055 3052451 - 19 - - la 7-(4-fluoro-3-méthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1- /[[3}/4R)-1-{[2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one; 5 - la 7-(4-fluoro-3-méthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1- {[(3R,4R)-1-{[2-(6- méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one ; - la 7-(4-chloro-3-méthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6- 10 méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one ; - la 7-(4-chloro-3-méthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4- 15 yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one; - la 7-(4-chlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{[2-(6-méthoxypyridin-3-y1) - 1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl) méthyl]- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 20 - la 7-(5-chlorothiophén-2-y1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthy1-2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl }-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- one; - la 7-(5-chlorothiophén-2-y1)-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2- (6-méthylpyridin-3- 25 y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl }pipéridin-4- yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-bromo-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3- thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4- yl)méthyl]pyrrolo[2]-f][1,2,4]triazin-4(31-1)-one ; 30 - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(5- méthylthiophén-2-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 203055 3052451 - 20 - - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(5- méthylthiophén-2-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-L]-thiazol-5- 5 yl]méthy11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(5- méthylthiophén-2-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 744-(hydroxyméthyl)phény1]-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- 10 one; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl }-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-744- (hydroxyméthyl)phény1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- 15 yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- phénylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{[4-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- phénylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one ; 20 - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (thiophén-2- y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,]-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl) -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(thiophén-2- 25 y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- phénylthiéno[3,4-dlpyrimidin-4(3H)-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- 30 yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- phénylthiéno[3,4-dlpyrimidin-4(3H)-one ; 203055 3052451 - 21 - - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-phényl- 3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- 5 yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-phényl-3,5- dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-phényl-3,5- dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one ; 10 - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- méthylphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1- { [(3R,4R)-1-1[2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl }-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(4- 15 méthylphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (thiophén-3- y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- 20 yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-743- (morpholin-4-y1)phényl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonylIpipéridin-4-y1)méthyl]-743- (morpholin-4-ypphényl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 25 - la 3-{[14{(3R,4R)-1-[(2-bromo-1,3-thiazol-5-y1)méthyl]-3-phénylpipéridin-4- yllcarbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthy1}-7-phényl-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3 R,4R)-1-{ [4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- 30 hydroxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 203055 3052451 - 22 - - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyll -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(4- hydroxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-{ [2-(6-hydroxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- 5 yl]méthyl} -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(4- hydroxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(]R,4R)-1-{ [2-(6-hydroxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl} -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-7-phény1-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 10 - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-({246-(hydroxyméthyppyridin-3-y1]-1,3-thiazol-5- yl}méthyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pi péridin-4-yl)méthy1]-7-phényl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-{ [4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]carbonyl } -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-7[3- 15 (trifluorométhyl)phény1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl} -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-743- (trifluorométhyl)phény1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 744-(difluorométhyl)phény1]-3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-{ [4-méthy1-2-(6- 20 méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4- one; - la 744-(difluorométhyl)phény1]-3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-{ [2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthyl} -3-phénylpipéridin-4- 25 yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one ; - la 744-(difluorométhyl)phény1]-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(6- méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthyl} -3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4- 30 one; - la 741-(difluorométhyl)-1H-pyrazol-4-y1]-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{ [4- méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl } -3-phénylpipéridin-4- 203055 3052451 - 23 - yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- one; - la 741-(difluorométhyl)-1H-pyrazol-4-y1]-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1)-3-phénylpipéridin-4- 5 yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(3-méthyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-y1) -1,3- thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl) méthyl]-7- phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 10 - la 3 -[(4-hydroxy-1- { [(3R,4R)-1-1 [2-(6-méthoxypyridin-3 -y1)-1,3 -thiazol-5- yl]méthy11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl }-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(4- 15 méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 743-(diméthylamino)phény1]-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{[2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy11-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one; 20 - la 7-(3-fluorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthylpyridin-3-y1) -1,3- thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl) méthyl]-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1-{[(3R,4R)-14[2-(5-fluoro-6-hydroxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl }-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthy1]-7- 25 phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - le 5-(5-1[(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-[(4-oxo-7-phényl-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2, 3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-yl}carbony1)-3-phénylpipéridin-1-yl] méthy11- 1,3-thiazol-2-yl)pyridine-3-carboxamide ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-({245-(hydroxyméthyppyridin-3-y1]-1, 3-thiazol-5- 30 yl}méthyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-phény1-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 203055 3052451 - 24 - - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phény1-1-(1246-(tétrahydro-2H-pyran-4- yloxy)pyridin-3-y1]-1,3-thiazol-5-yl}méthyl)pipéridin-4-yl] carbonyllpipéridin-4- yl)méthyl]-7-phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one ; - la ]-[(1-{[(3R,4R)-14[2-(5-amino-6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- 5 yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbony1}-4-hydroxypipéridin-4-y1) méthyl]-7- phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-one ; - la 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(2-bromo-1,3-thiazol-5-yl)méthyl]-3-phénylpipéridin-4- yl}carbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthy1}-7-(4-méthoxyphényl)-3, 7-dihydro- 4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one ; 10 - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phény1-1-1[2-(thiophén-2-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyllpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (4-méthoxyphény1)- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phény1-1-{[2-(pyrimidin-5-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl}pipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-7- (4-méthoxyphény1)- 15 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(1-méthy1-1H-pyrazol-5-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1- [(3R,4R)-1-1 [2-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1,3-thiazol-5- 20 yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[2-(1-méthy1-1H-pyrrol-3-y1)-1,]-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 25 - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-3-phény1-1-{[2-(thiophén-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl}pipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (4-méthoxyphény1)- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1 [4-méthyl- 2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4- 30 yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- one; 203055 3052451 - 25 - - la 7-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-el] pyrimidin-4- one; 5 - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{[2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- hydroxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-1[1-(1(3R,4R)-1-[(2-bromopyridin-4-yl)carbonyl]-3-phénylpipéridin-4- ylIcarbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthy1}-7-phényl-3,7-dihydro-4H- 10 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-{[14{(3R,4R)-1-[(5-bromopyridin-3-y1)carbonyl]-3-phénylpipéridin-4- yllcarbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthy1}-7-phényl-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(3-chlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(6-hydroxypyridin-3-y1) - 15 1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1-{[(3R,4R)-1-1[2-(furan-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1} -3-phénylpipéridin- 4-yl]carbony1}-4-hydroxypipéridin-4-y1)méthyl]-7-(4-méthoxyphény1)-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 20 - la 3-[(1-1[(3R,4R)-1-{[2-(furan-2-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1} -3-phénylpipéridin- 4-yl]carbony1}-4-hydroxypipéridin-4-y1)méthyl]-7-(4-méthoxyphény1)-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-3-phény1-1-1[2-(thiophén-2-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyllpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (3-méthoxyphény1)- 25 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-3-phényl-1-{[2-(pyrimidin-5-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyllpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (3-méthoxyphény1)- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(1-méthy1-1H-pyrazol-5-y1)-1,3-thiazol-5- 30 yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 203055 3052451 - 26 - - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[2-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-{ [2-(|-méthy1-1H-pyrrol-3-y1)-L3-thiazol-5- 5 yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-3-phény1-1-{[2-(thiophén-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl}pipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-7- (3-méthoxyphény1)- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 10 - la 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2-(furan-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl] méthy11-3-phénylpipéridin- 4-yl]carbony1}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3-méthoxyphény1)-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1-1[(]R,4R)-1-{[2-(furan-2-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1} -3-phénylpipéridin- 4-yl]carbony1}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3-méthoxyphény1)-3,7- 15 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[2-(6- méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy11-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- one; 20 - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(3 ,4,5- triméthoxyphény1)-3 ,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3,4, 5- 25 triméthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- one ; 30 - la 7-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[2- (6-méthylpyridin-3- y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 203055 3052451 - 27 - - la 7-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[2- (6-méthoxypyridin-3- y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-cipyrimidin-4-one ; - la 3-{ [1-({ (3R,4R)-1-[(5-bromopyridin-3-yl)méthyl]-3-phénylpipéridin-4- 5 ylIcarbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthy1}-7-phényl-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3, 4,5- triméthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one ; 10 - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phény1-1-(pyridin-3-ylméthyl)pipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one ; - la 3-{ [4-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-[(6'-méthyl-3,3'-bipyridin-5-yl)carbony1]-3- phénylpipéridin-4-yl}carbonyl)pipéridin-4-yl]méthy11-7-phény1-3, 7-dihydro-41/- 15 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- hydroxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phény1-1-(pyridin-4-ylméthyl)pipéridin-4- 20 yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one ; - le 545-(1(3R,4R)-4-[(4-hydroxy-4-{[7-(3-méthoxyphény1)-4-oxo-4,7-dihydro-3H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl]méthyl}pipéridin-1-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin-1- yl}méthyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyridine-2-carbonitrile ; 25 - le 545-(1(3R,4R)-4-[(4-{[7-(4-chlorophény1)-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl]méthy11-4-hydroxypipéridin-1-yl)carbony1] -3-phénylpipéridin-l- yl}méthyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyridine-2-carbonitrile ; - le 5-[5-({(3R,4R)-4-[(4-hydroxy-4-1[7-(4-méthoxyphény1)-4-oxo-4,7-dihydro-3H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl]méthyl}pipéridin-1-yl)carbony1] -3-phénylpipéridin-1- 30 yl}méthyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyridine-2-carbonitrile ; 203055 3052451 - 28 - - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthy1-2-(morpholin-4-y1)-1,3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-phényl- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-({2-[6-(2-méthoxyéthoxy)pyridin-3-y1]-1, 3-thiazol- 5 5-yl}méthyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-phény1- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[2-(4-méthylpipérazin-1-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-phényl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 10 - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{[2-(6-hydroxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- hydroxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3- { [4-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-[(4-méthy1-1,3-thiazol-5-y1)carbonyl]-3- phénylpipéridin-4-y1 } carbonyl)pipéridin-4-yl]méthyl }-7-phény1-3,7-dihydro-4H- 15 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-{[4-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-[(2-méthy1-1,3-thiazol-5-yl)carbonyl]-3- phénylpipéridin-4-y1}carbonyl)pipéridin-4-yl]méthy1}-7-phényl-3, 7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-1[14{(3R,4R)-1-[(2-chloro-1,3-thiazol-5-y1)carbonyl] -3-phénylpipéridin-4- 20 yl}carbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthy1}-7-phényl-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-3-phény1-1-(pyrazin-2-ylméthyl)pipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one ; 25 - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-3-phényl-1-(1,3-thiazol-5-ylméthyl)pipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one ; - le 545-(1(3R,4R)-4-[(4-1[7-(4-fluorophény1)-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl]méthy1}-4-hydroxypipéridin-l-y1)carbonyl] -3-phénylpipéridin-1- 30 yl}méthyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyridine-2-carbonitrile ; 203055 3052451 - 29 - - le 3-{[(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-[(4-oxo-7-phény1-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-y1} carbony1)-3-phénylpipéridin-1- yl]carbonyl }benzoate de méthyle ; - la 5-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthylpyridin-3-y1)-L3-thiazol-5- 5 yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-1-(4- méthoxyphény1)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one ; - la 5-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-1-(4- méthoxyphény1)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one ; 10 - la 5-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-1-(4- méthoxyphény1)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-alpyrimidin-4-one ; - la 3-{[4-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-[(2-16-[(2-méthoxyéthyl)amino]pyridin-3-y1}-1, 3- thiazol-5-yl)méthyl]-3-phénylpipéridin-4-yl}carbonyl)pipéridin-4-yl] méthy1}-7- 15 phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-{[4-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-[(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)méthyl]-3- phénylpipéridin-4-y1}carbonyppipéridin-4-yl]méthy1}-7-(4-méthoxyphényl)-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phény1-1-(pyrazin-2-ylméthyl)pipéridin-4- 20 yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(4-méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3- { [4-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-[(5-méthy1-1,3-thiazol-2-yl)méthyl]-3- phénylpipéridin-4-yl}carbonyl)pipéridin-4-yl]méthy1}-7-(4-méthoxyphény1) -3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 25 - la 34[1-(1(3R,4R)-1-[(5-bromopyridin-3-yl)méthyl]-3-phénylpipéridin-4- yllcarbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthy1}-7-(4-méthoxyphényl)-3, 7-dihydro4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one ; - le 5-1[(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-[(4-oxo-7-phényl-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-y1}carbony1)-3-phénylpipéridin-1- 30 yl]carbonyl}pyridine-3-carboxylate de méthyle ; - la 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxi5-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthyl2- (6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4- 203055 3052451 - 30 - yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthy1]-1,5-dihydro-41-1-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4- one ; - la 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxi5-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy11-3-phénylpipéridin-4- 5 yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-4- one ; - la 3-1[4-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-[(5-méthy1-1,3-thiazol-2-yl)méthyl]-3- phénylpipéridin-4-yl}carbonyl)pipéridin-4-yl]méthy1}-7-phényl-3, 7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 10 - la 3- [4-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-[(3-méthy1-1,2-oxazol-5-yl)méthyl]-3- phénylpipéridin-4-y1 } carbonyppipéridin-4-yl]méthy1}-7-phény1-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-1[1-(1(3R,4R)-1-[(2,4-diméthyl-1,3-thiazol-5-yl)méthyl] -3-phénylpipéridin-4- yl}carbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthy1}-7-(4-méthoxyphényl)-3, 7-dihydro- 15 4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-(1,3-oxazol-4-ylméthyl)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4-méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-1[4-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-[(5-méthy1-1,3-oxazol-2-yl)méthyl]-3- 20 phénylpipéridin-4-yl}carbonyl)pipéridin-4-yl]méthy1}-7-(4-méthoxyphény1) -3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - le 5-1[(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-[(4-oxo-7-phényl-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-yl}carbony1)-3-phénylpipéridin-1- yl]méthyl}pyridine-2-carbonitrile. 25 L'invention concerne également un procédé de préparation de composés de formule (I), ce procédé étant caractérisé en ce qu'il est utilisé, comme composé de départ, le composé de formule (II) : 203055 3052451 - 31 - 0 (R2)n H dans lequel R, et n sont tels que définis pour la formule (I), qui est soumis à un couplage avec un composé de formule (III) : H O Ri 5 dans lequel R1 est tel que défini pour la formule (I), et PG représente un groupe protecteur de la fonction amine, pour obtenir le composé de formule (IV) : (R2)1 O RI dans lequel R1, R2, n et PG sont tels que définis précédemment, 10 composé de formule (IV) qui est en outre converti en un composé époxyde de formule (V) : (V) (R2). -N2)G O R1 (IV) 203055 3052451 - 32 - dans lequel R1, R2, n et PG sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est en outre soumis à un couplage avec le composé de formule (VI) : H dans lequel W est tel que défini pour la formule (I), pour obtenir le composé de formule (VII) : OH (R2)W-C H N PG (VII) O R1 dans lequel R1, R2, n, W et PG sont tels que définis précédemment, composé de formule (VII) qui, après une réaction éliminant le groupe protecteur PG, est en 10 outre soumis à: - soit un couplage avec le composé de formule (VIII) : YJK,Z (VIII) dans lequel J est tel que défini dans la formule (I), K' représente un groupe -Cyl-, Y représente un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, et Z représente un atome 15 d'halogène, pour obtenir le composé de formule (IX) : 203055 3052451 - 33 - OH (R2)n W-C H2 ----,K' j (IX) O R1 dans lequel R1, R2, J, K', n, W et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (IX) qui est en outre soumis à un couplage avec le composé de formule (X) : L BOR (X) 5 RB20 dans lequel L est tel que défini pour la formule (I), et RB1 et RB2 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI-C6 linéaire ou ramifié, ou RB1 et RB2 sont liés ensemble par un groupe alkylène en C2-C6 linéaire ou ramifié, pour obtenir le composé de formule (I-a), un cas particulier des composés de 10 formule (I) : OH (R2)n j W-C H, K' O R1 dans lequel R1, R2, J, K', L, n et W sont tels que définis précédemment, ou un couplage avec le composé de formule (XI) : ^"-j-`,..K/L (XI) Y 15 dans lequel J, K et L sont tels que définis dans la formule (I), et Y représente un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, 203055 3052451 - 34 - pour obtenir le composé de formule (I), composé de formule (I) ou composé de formule (I-a), qui est un cas particulier de composé de formule (I), pouvant ensuite être purifié selon une technique de séparation classique, qui est converti, si cela est souhaité, en ses sels d'addition avec un acide ou une base 5 pharmaceutiquement acceptable et qui est optionnellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu qu'à n'importe quel moment jugé opportun au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés pour les besoins de la 10 synthèse. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, les composés de formule (I) peuvent être obtenus en utilisant un procédé alternatif, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il est utilisé, comme composé de départ, le composé de formule (XII) : NH (XII) PG O RI 15 dans lequel R1 est tel que défini pour la formule (I), et PG représente un groupe protecteur de la fonction acide carboxylique, qui est soumis à : - soit un couplage avec le composé de formule (VIII) : YJK,Z (VIII) / 20 dans lequel J est tel que défini dans la formule (I), K' représente un groupe -Cyp-, Y représente un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, et Z représente un atome d'halogène, 203055 3052451 - 35 - pour obtenir le composé de formule (XIII) : (XIII) PG O RI dans lequel R1, J, K', Z et PG sont tels que définis précédemment, composé de formule (XIII) qui est en outre soumis à un couplage avec le composé 5 de formule (X) : L B (X) RE20 dans lequel L est tel que défini pour la formule (I), et RB1 et RB2 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI-C6 linéaire ou ramifié, ou RB1 et RB2 sont liés ensemble par un groupe alkylène en C2-C6 linéaire ou ramifié, 10 pour obtenir le composé de formule (XIV) : 0 (XIV) PG O dans lequel R1, J, K', L et PG sont tels que définis précédemment, ou un couplage avec le composé de formule (XI) : Y K/L (XI) 15 dans lequel J, K et L sont tels que définis dans la formule (I), et Y représente un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, 203055 3052451 - 36 - pour obtenir le composé de formule (XV), PG O Ri dans lequel R1, J, K, L et PG sont tels que définis précédemment, composés de formule (XIV) et (XV) qui, après une réaction éliminant le groupe protecteur 5 PG, sont en outre soumis à un couplage avec un composé de formule (II), pour obtenir le composé de formule (XVI) : (XVI) O R1 dans lequel R1, R2, J, L et n sont tels que définis précédemment, et K" est soit K' soit K tel que défini ci-avant, 10 composé de formule (XVI) qui est en outre converti en un composé époxyde de formule (XVII) : K" (R2). (XVII) O R1 dans lequel R1, R2, J, L et n sont tels que définis précédemment, 203055 3052451 -37- composé de formule (XVII) qui est en outre soumis à un couplage avec le composé de formule (VI) : dans lequel W est tel que défini pour la formule (I), pour obtenir le composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique de séparation classique, qui est converti, si cela est souhaité, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est optionnellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu qu'à n'importe quel moment jugé opportun au cours du procédé décrit ci- |O dessus, certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés pour les besoins de la synthèse. Les composés de formules (II), (III), (VI), (VIII), (X), (XI) et (XII) sont soit disponibles dans le commerce soit peuvent être obtenus par l'homme du métier en utilisant des 15 réactions chimiques classiques décrites dans la littérature. Des études pharmacologiques des composés de l'invention ont montré des propriétés proapoptotiques et/ou anti-prolifératives. La capacité à réactiver le processus apoptotique dans les cellules cancéreuses présente un intérêt thérapeutique majeur dans le traitement des cancers et des maladies du système immunitaire et auto-immunes. 20 Parmi les traitements des cancers envisagés, on peut citer, à titre non limitatif, le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, de la leucémie lymphoïde chronique, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, de la leucémie lymphoblastique, de la leucémie myéloïde aiguë, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, 25 du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. Plus particulièrement, les composés selon l'invention seront utiles dans le traitement des cancers résistants à une chimiothérapie, à une thérapie ciblée ou à une radiothérapie. 203055 3052451 -38- La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on peut citer plus 5 particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per- ou trans-cutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables. 10 La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés, et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs administrations. En outre, la présente invention concerne également la combinaison d'un composé de formule (I) avec des agents anticancéreux sélectionnés parmi les agents génotoxiques, les 15 poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases, les inhibiteurs d'interactions protéine-protéine, les immunomodulateurs, les inhibiteurs de la E3-ligase, la thérapie avec des lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques et les anticorps, ainsi que des compositions pharmaceutiques comprenant ce type de combinaison et leur utilisation dans la fabrication de médicaments pour utilisation 20 dans le traitement du cancer. La combinaison d'un composé de formule (I) avec un agent anticancéreux peut être administrée simultanément ou successivement. La voie d'administration est de préférence la voie orale, et les compositions pharmaceutiques correspondantes peuvent permettre la libération instantanée ou retardée des principes actifs. Les composés de la combinaison 25 peuvent en outre être administrés sous la forme de deux compositions pharmaceutiques séparées, chacune contenant un des principes actifs, ou sous la forme d'une unique composition pharmaceutique dans laquelle les principes actifs sont mélangés. 203055 3052451 - 39 - Les composés de formule (I) peuvent également être utilisés en combinaison avec une radiothérapie dans le traitement du cancer. Les préparations et exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune manière. 5 Procédures générales Tous les réactifs obtenus auprès de sources commerciales ont été utilisés sans plus de purification. Les solvants anhydres ont été obtenus auprès de sources commerciales et utilisés sans plus de séchage. La chromatographie éclair a été réalisée sur un ISCO CombiFlash Rf 200i avec des 10 cartouches pré-remplies de gel de silice (RediSepeRf Gold High Performance). La chromatographie sur couche mince a été réalisée avec des plaques de 5 x 10 cm revêtues de gel de silice Merck Type 60 F254. Le chauffage aux micro-ondes a été réalisé dans un instrument Anton Parr MonoWave ou CEM Discover 15 Les purifications par CLHP préparative ont été réalisées sur un système de chromatographie liquide HANBON NP7000 avec une colonne Gemini-NX® 5 nM C18, 250 mm x 50 mm d.i., à un débit de 99,9 ml min' avec détection UV par barrette diode (210 nm à 400 nm) en utilisant une solution aqueuse de NI-141-1CO3 à 5 mM et du MeCN comme éluants, sauf indication contraire. 20 CL-SM analytique : les composés de la présente invention ont été caractérisés par chromatographie liquide haute performance-spectrométrie de masse (CLHP-SM) sur un Agilent HP1200 avec un Agilent 6140 quadrupole CL/SM, fonctionnant en mode positif 203055 3052451 - 40 - ou négatif d'ionisation par électropulvérisation ionique. Le balayage des poids moléculaires va de 100 à 1350. Une détection UV parallèle a été réalisée à 210 nm et 254 nm. Les échantillons ont été injectés sous la forme d'une solution à 1 mM dans le MeCN ou dans le mélange THIF/H20 (1/1) dans une boucle de 5 tl. Les analyses CL-SM ont été réalisées sur 5 deux instruments, un fonctionnant avec des éluants basiques et l'autre avec des éluants acides. CL-SM basique : colonne Gemini-NX, 3 tm, C18, 50 mm x 3,00 mm d.i. à 23 °C, à un débit de 1 ml min-1 en utilisant du bicarbonate d'ammonium à 5 mM (solvant A) et de l'acétonitrile (solvant B) avec un gradient commençant avec 100 0/ de solvant A et 10 finissant avec 100 % de solvant B pendant une certaine durée variable. CL-SM acide : colonne ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1,8 _tm, 50 mm x 4,6 mm d.i. à 40 °C, à un débit de 1 ml min-1 en utilisant de l'acide formique aqueux à 0,02 % v/v (solvant A) et de l'acide formique à 0,02 % v/v dans de l'acétonitrile (solvant B) avec un gradient commençant avec 100 % de solvant A et finissant avec 100 % de solvant B 15 pendant une certaine durée variable. Les mesures par RMN 1F1 ont été réalisées sur un spectromètre Bruker Avance III 500 MHz et un spectromètre Bruker Avance III 400 MHz, en utilisant du DMSO-d6 ou du CDC13 comme solvant. Les données RMN 1F1 sont sous la forme de valeurs de delta, données en partie par million (ppm), obtenues par rapport au pic résiduel du solvant 20 (2,50 ppm pour le DMSO-d6 et 7,26 ppm pour le CDC13) pris comme étalon interne. Les profils de séparation sont nommés : s (singulet), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), quint (quintuplet), sept (septuplet), m (multiplet), s large (singulet large), d large (doublet large), t large (triplet large), q large (quadruplet large), m large (multiplet large), s très large (singulet très large), dd (doublet de doublets), td (triplet de doublets), dt (doublet de 25 triplets), dq (doublet de quadruplets), ddd (doublet de doublet de doublets), dm (doublet de multiplets), tm (triplet de multiplets), qm (quadruplet de multiplets). La chromatographie en phase gazeuse et la spectrométrie de masse basse résolution en combinaison ont été réalisées sur un chromatographe en phase gazeuse Agilent 6850 et un spectromètre de masse Agilent 5975C en utilisant une colonne 15 m x 0,25 mm avec un 203055 3052451 -41 - revêtement 0,25 !lm HP-5MS et de l'hélium comme gaz vecteur. Source ionique : Er, 70 eV, 230 °C, quadrupole : 150 °C, interface : 300 °C. Les spectrométries de masse à haute résolution (SMEIR) ont été déterminées sur un Shimadzu IT-TOF, température de la source ionique de 200 °C, ESI +1-, tension 5 d'ionisation : (+-)4,5 kV. Résolution de masse min. 10 000. Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un analyseur élémentaire Thermo Flash EA 1112. Liste des abréviations Abréviation Nom 10 abs. absolu aq. aqueux Ar argon AtaPhos*PdCl2 bis(di-tert-butyl(4-diméthylaminophényl)phosphine) dichloropalladium(II) 15 Boc tert-butoxycarbonyle cc. concentré DCM dichlorométhane DEE éther diéthylique DIPO oxyde de diisopropyle 20 disp. dispersion DMEDA N,N-diméthyléthylènediamine DMF diméthylformamide EDC.HC1 chlorhydrate de N-(3-diméthylaminopropy1)-Y- éthylcarbodiimide 25 EEO éthanoate d'éthyle éq. équivalent 203055 3052451 - 42 - CL chromatographie liquide LDA diisopropylamide de lithium mCPBA acide méta-chloro-perbenzoïque MeCN acétonitrile 5 MSM méthylsulfinylméthane MTBE éther de méthyle et de tert-butyle NMP N-méthylpyrrolidone PDO p-dioxane t.a. température ambiante 10 sat. saturé SEM triméthylsilyléthoxyméthyle TB AF fluorure de tétrabutylammonium TFA acide trifluoroacétique THF tétrahydrofurane 15 TMP.MgCI.LiCI complexe 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine-chlorure de magnésium-chlorure de lithium (1:1) Procédure générale 1 Étape 1. À une solution agitée de 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (Préparation Rla ; 1,84 g, 20 12 mmol, 1 éq.) dans du DMF abs. (15 ml), on a ajouté de l'hydrure de sodium (720 mg, disp. à 60 % dans de l'huile minérale, 18 mmol, 1,5 éq.) et agité pendant 10 minutes à t.a. sous Ar. On a ajouté de l'agent alkylant (13,18 mmol) au mélange réactionnel et agité pendant 1-6 heures à t.a. Le mélange a été versé dans de l'eau (150 ml), puis il a été extrait avec de l'EEO (3 x 150 ml). Les phases organiques combinées ont été lavées avec de l'eau, 25 de la saumure, séchées sur MgSO4 et évaporées. Étape 2: Une partie du composé obtenu dans l'Étape 1 ci-dessus (1,36 mmol) et de l'hydroxyde de lithium monohydraté (571 mg, 13,62 mmol, 10 éq.) ont été agités dans un mélange PDO- 203055 3052451 - 43 - eau (40 ml, 1:1 v/v) à 110 °C pendant 7-36 heures. Le mélange réactionnel a été neutralisé avec une solution de HCl aq. 1 N et le précipité résultant a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. Procédure générale 2 5 Étape 1 : La Préparation Ria (460 mg, 3 mmol, 1 éq.), de l'hétéroaryle/aryle-acide boronique (7,5 mmol) et de l'acétate de cuivre(II) (817 mg, 4,5 mmol) ont été agités dans de la pyridine (10 ml) à 50-60 °C pendant 16-72 heures. Traitement 1 : 10 Le mélange a été évaporé à travers de Celite et purifié par chromatographie éclair (heptane-EEO, gradient). Traitement 2 : Le mélange a été filtré et le filtrat résultant a été purifié par CL préparative (sur colonne C18 Gemini-NX 5nm, NI-14HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient). 15 Étape 2 : Le composé résultant obtenu dans l'Étape 1 ci-dessus (1,36 mmol) et de l'hydroxyde de lithium monohydraté (571 mg, 13,62 mmol, 10 éq.) ont été agités dans un mélange PDOeau (40 ml, 1:1 v/v) à 110 °C pendant 7-24 heures. Le mélange réactionnel a été neutralisé avec une solution de HC1 aq. 1 N, le précipité résultant a été recueilli par filtration, lavé à 20 l'eau, séché. Procédure générale 3 Étape 1: La Préparation Rlb (746 mg, 5 mmol, 1 éq.), de l'hétéroaryle/aryl-iodure (10 mmol), du Cul (286 mg, 1,5 mmol, 0,3 éq.), du R,R-diaminocyclohexane (171 mg, 1,5 mmol, 0,3 éq.), 25 du K3PO4 anhydre (4,24 g, 20 mmol, 4 éq.) ont été agités dans du diglyme (15 ml) pendant 203055 3052451 - 44 - 6-16 heures à 120 °C sous atmosphère de N2. Traitement 1 : Une fois la réaction terminée, le mélange a été dilué avec de l'eau (200 ml) (ou. 25% de NI-13 aq.) et refroidi jusqu'à la t.a. Le mélange a été filtré, lavé avec de l'eau (3 x 30 ml), 5 une solution de NH3 aq. (40 ml, 25%), de l'eau (3 x 50 ml), de l'heptane (50, puis 30 ml) et séché sous vide. Traitement 2 : Le mélange réactionnel a été évaporé à travers de Celite et purifié par chromatographie éclair (heptane:EEO, gradient). 10 Étape 2 : La 4-méthoxy-7-hétéroaryle/aryl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine correspondante obtenue dans l'Étape 1 ci-dessus (61,3 mmol, 1 éq.), une solution aqueuse de HCl cc. (10 ml, -12,2 M, 122,5 mmol, 2 éq.) et du PDO (70 ml) ont été agités à 100 °C pendant 0,5-2 heures. Une fois la réaction terminée, le mélange a été partiellement évaporé. La suspension formée a 15 été filtrée et le solide sur le filtre a été lavé à l'eau et séché. Procédure générale 4 Étape 1 : La Préparation Ria (154 mg, 1 mmol, 1 éq.), du diazodicarboxylate de di-tert-butyle (690 mg, 3 mmol, 3 éq.), de la triphénylphosphine (786 mg, 3 mmol, 3 éq.) et un alcool 20 correspondant (3 mmol, 3 éq.) ont été agités dans du toluène abs. (10 ml) sous atmosphère d'Ar à 50 °C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé, repris dans du THF et purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 51.1m, NI-14HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient). Étape 2: 25 Une partie de la 4-chloro-7-aryl/alkyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine obtenue dans l'Étape 1 ci- dessus (1,36 mmol) et de l'hydroxyde de lithium monohydraté (571 mg, 13,62 mmol) ont 203055 3052451 - 45 - été agités dans un mélange PDO-eau (40 ml, 1:1 v/v) à 110 °C pendant 7-24 heures. Le mélange réactionnel a été neutralisé avec une solution de HC1 aq. 1 N, le précipité résultant a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. Procédure générale 5 5 Étape 1 : De la 7-aryl/alkyl-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one (1 mmol), du composé époxyde de la Préparation Rif (1 mmol) et du K2CO3 (276,4 mg, 2 mmol, 2 éq.) ont été agités dans du DMF (5 ml) à 75 °C pendant 2-8 heures. Traitement 1 : 10 Le mélange a été versé dans un mélange glace-eau et le précipité résultant a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. Traitement 2 : Le mélange réactionnel a été filtré et le solide a été lavé au DMF. Le filtrat résultant a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 51.1m, NH4HCO3 aqueux à 15 5 mM-MeCN, gradient). Étape 2. Une partie du composé obtenu dans l'Étape 1 ci-dessus (1 mmol) a été agitée dans une solution de HC1 aq. (1 N, 10 ml, 10 mmol, 10 éq.) et du PDO (5 ml) pendant 1-3 heures à 75 °C. 20 Traitement 1 : Le mélange a été refroidi jusqu'à environ 0-5 °C avec un bain de glace et le précipité blanc a été recueilli par filtration et séché sous vide (sel de HCl résultant). Traitement 2 : Le mélange a été totalement évaporé et a été utilisé à l'étape suivante (sel de HC1 25 résultant). 203055 3052451 - 46 - Traitement 3 : Le mélange a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 511m, NI-14HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient, base libre résultante). Procédure générale 6 5 Le composé obtenu dans la Procédure générale 5 (1 mmol, 1 éq.), de l'aryl/hétéroaryl- CH2-X (1 mmol, 1 éq. ; X représente un atome d'halogène) et du K2CO3 (483 mg, 3,5 mmol, 3,5 éq.) ont été agités dans du DMF (10 ml) à t.a. pendant 4-16 heures. Traitement 1 : Le mélange a été versé dans un mélange glace-eau et le précipité résultant a été recueilli 10 par filtration, lavé à l'eau et séché. Traitement 2 : Le mélange a été filtré et le filtrat a été injecté dans une CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5nm, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient). Procédure générale 7 15 Le composé obtenu dans la Procédure générale 5 (2,7 mmol), de l'EDC.HC1 (1,183 g, 6,172 mmol) et un acide carboxylique correspondant (2,7 mmol) ont été agités dans de la pyridine (25 ml) à t.a. pendant 16 heures. Traitement 1 : Le mélange réactionnel a été évaporé, le résidu a été repris dans du DMF et injecté dans 20 une CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5nm, NF1IHCO3 aqueux à 5 mM- MeCN, gradient). Traitement 2 : Le mélange réactionnel a été évaporé. Le résidu a été trituré avec de l'eau et le solide résultant a été recueilli par filtration. 203055 3052451 - 47 - Procédure générale 8 Le composé obtenu dans la Procédure générale 5 (1 mmol, 1 éq.), du chlorure de sulfonyle correspondant (2 mmol, 2 éq.) et du K2CO3 (553 mg, 4 mmol, 4 éq.) ont été agités dans du DMF (10 ml) à t.a. pendant 4-28 heures. Le mélange a été évaporé à travers 5 de Celite et purifié par chromatographie éclair (éluant : DCM-Me0H). Procédure générale 9 Le composant halogéné correspondant (0,15 mmol, 1 éq.), de l'acide boronique correspondant (0,375 mol, 2,5 éq.), de l'ATAphos*PdC12 (10,6 mg, 0,015 mmol, 0,1 éq.), du Cs2CO3 (171 mg, 0,525 mmol, 3,5 éq.) ont été dilués avec du THF (2,5 ml) et de l'eau 10 (2,5 ml). Le mélange a été balayé avec de l'azote et soumis à des micro-ondes à 80 °C pendant 100-150 minutes. Le mélange réactionnel a été injecté à travers un filtre seringue pour une CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 51.tm, NI-14HCO3 aqueux à 5 mM - MeCN, gradient). Procédure générale 10 15 À la solution agitée du composé contenant du 0-benzyle ou du 0-méthyle correspondant (0,17 mmol) dans du DCM (5 ml), on a ajouté goutte à goutte à t.a. Après 3 heures d'agitation du tribromure de bore (0,3 ml, 440 mg, 1,7 mmol, 10 éq.), le mélange réactionnel a été inactivé avec de l'EtOH et évaporé. Le résidu a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5p.m, NI-14HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, 20 gradient). Procédure générale 11 La procédure est la même que celle décrite à la Procédure générale 5 en utilisant la Préparation Rlm comme composant époxyde. Le résidu a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 51.1m, NI-14HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient). 25 Procédure générale 12 Le mélange du composé nitro (1,45 mmol), de chlorure d'étain(II) dihydraté (1,64 g, 7,45 mmol, 5 éq.) dans de l'EtOH (30 ml) et de HCl (1 N, 5 ml, aq.) a été agité pendant 20 heures à 80 °C. On a ajouté au mélange réactionnel du NaHCO3 aqueux sat. (50 ml), 203055 3052451 - 48 - puis le mélange a été évaporé à travers de Celite et purifié par chromatographie éclair (DCM-Me0H). Procédure générale 13 À un mélange agité de composé amino/amide (0,105 mmol), de K2CO3 (22 mg, 5 0,158 mmol, 1,5 éq.) dans du DMF (1 ml) d'iodométhane (10 1.1.1), on a ajouté à t.a. Après 18 heures d'agitation, le mélange réactionnel a été filtré et injecté dans une CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5tm, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient). Procédure générale 14 Le composé N-Boc (0,1 mmol) a été agité dans une solution de HCl aq. (1 N, 3 ml, 10 3 mmol, 30 éq.) et du PDO (2 ml) pendant 2-5 heures à 75 °C. Le mélange a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 51.1m, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient, base amine libre résultante). Procédure générale 15 Le mélange du composé méthoxy correspondant (0,44 mmol), de HCl cc. (aq. 37 %, 1,1 15 ml, 13 mmol, 30 éq.) et de PDO (7 ml) a été agité à 100 °C pendant 3 heures. On a ajouté au mélange réactionnel de la solution de NaOH (aq. 2 M, 6,6 ml). Le composé solide a été recueilli par filtration, puis purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX Siun, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient). Préparation R1 b : 4-méthoxy-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine 20 La Préparation Ria (100 g, 0,651 mol, 1 éq.), du NaOH (31,26 g, 0,781 mol, 1,2 éq.) et du Me0H (400 ml) ont été agités à 90 °C pendant 24 heures. Le mélange a été inactivé avec de l'eau (1200 ml) et refroidi jusqu'à la t.a. avec un bain de glace. Le mélange est agité pendant 30 minutes et filtré à travers un filtre de verre. Le précipité a été lavé à l'eau (3x100 ml) puis séché et la Préparation Rlb est obtenue sous forme d'un solide blanc. 25 SMHR calculé pour C7H7N30 : 149,0589 ; trouvé 150,0667 [forme (M+H)]. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : = 12,02 (s très large, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 6,47 (d, 1 H), 4,02 (s, 3 H). RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) ppm 162,6, 152,9, 150,8, 124,6, 104,8, 98,3, 53,7. 203055 3052451 - 49 - Préparation Rlc : 5-15-(chlorométhyl)-1,3-thiazol-2-y1]-2-méthylpyridine Étape 1 : 12-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yllméthanol Du 2-bromothiazole-5-méthanol (20 g, 0,103 mol, 1 éq.), de l'acide 2-méthylpyridine-5- boronique (18,3 g, 0,134 mol, 1,3 éq.), de l'ATAphos*PdC12 (3,65 g, 5,152 mmol, 0,05 5 éq.), du Cs2CO3 (67,14 g, 0,206 mol, 2 éq.) ont été dissous dans du THF (800 ml) et de l'eau (800 ml). Le mélange a été balayé avec de l'azote et agité à 80 °C pendant 3 heures. Le mélange a été refroidi jusqu'à la t.a. et dilué avec de l'EEO (300 ml). Les phases ont été séparées, la phase aqueuse a été extraite avec de l'EEO (3x100 ml), la phase organique combinée a été séchée sur MgSO4 et, après filtration, évaporée. Le résidu a été cristallisé à 10 partir d'EEO / DIPO, filtré et séché sous vide pour donner un solide brun. SMER calculé pour CloHi0N2OS : 206,0514 ; trouvé 207,0591 [forme (M+H)]. RMN (500 MHz, MSM-d6) : = 2,52 (s, 3 H), 4,72 (d, J = 10,4 Hz, 2 H), 5,67 (t, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 8,14 (dd, J = 16,0, 4,8 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 4,5 Hz, 1 H). 15 Étape 2 : Préparation Rie Du [2-(6-méthyl-3-pyridyl)thiazol-5-yl]méthanol (18,23 g, 88,38 mmol, 1 éq.) a été dissous dans du DMF abs. (1,37 ml, 1,29 g, 17,68 mmol, 0,2 éq.) et du DCM sec (400 ml). Du SOC12 (8,36 ml, 13,67 g, 114,9 mmol, 1,3 éq.) a été ajouté goutte à goutte au mélange dans une solution de DCM (50 ml) (-15 min) à t.a. Le mélange a été agité à 50 °C pendant 20 2 heures. Le mélange a été refroidi jusqu'à la t.a. De l'eau (50 ml) a été lentement ajoutée goutte à goutte au mélange, puis il a été neutralisé avec une solution sat. de NaHCO3 (250 ml, pH 7-8). Les phases ont été séparées. La phase aqueuse a été extraite avec du DCM (4 x 50 ml). La phase organique combinée a été séchée sur MgSO4, filtrée. La solution a été diluée avec de l'EEO (300 ml) et filtrée à travers une couche de silice 25 (-20 g). Le mélange a été évaporé pour donner la Préparation Rlc sous forme d'un solide jaune. SMI-IR calculé pour CloH9C1N2S : 224,0175 ; trouvé 225,0247 [forme (M±H)i. RMN (500 MHz, MSM-d6) : = 2,53 (s, 3 H), 5,17 (s, 2 H), 7,41 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,17 (dd, J = 16,0, 5,0 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 5,0 Hz, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 24,5, 38,4, 124,1, 134,4, 144,4, 146,7. 203055 3052451 - 50 - Préparation Rld : Acide 4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazole-5- carboxylique Étape 1 : 4-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-y0-1,3-thiazole-5-carboxylate d'éthyle Du 2-bromo-4-méthylthiazole-5-carboxylate d'éthyle (26,9 g, 107,6 mmol, 1 éq.), de 5 l'acide 2-méthylpyridine-5-boronique (19,2 g, 139,8 mmol, 1,3 éq.), de l'ATAphos*PdC12 (3,05 g, 4,3 mmol, 0,04 éq.), du Na2CO3 (34,2 g, 322,65 mmol, 3 éq.) ont été dissous dans du THF (250 ml) et de l'eau (250 ml). Le mélange a été balayé avec de l'azote et agité à 80 °C pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, le mélange a été refroidi jusqu'à la t.a. et dilué avec de l'EEO (250 ml). Les phases ont été séparées, la phase aqueuse a été 10 extraite avec de l'EEO (2x50 ml), la phase organique combinée a été séchée sur MgSO4, évaporée après filtration. Le produit brut a été dissous dans du DCM/EEO/heptane (1:1:1 v/v, 600 ml) et filtré à travers de la silice (-30 g) et lavé avec du DCM/EEO/heptane (1:1:1 v/v, 100 ml). Le mélange a été évaporé. Le résidu a été recristallisé à partir de DIPO (100 ml) et séché sous vide pour donner un solide beige. SMHR calculé pour 15 CI3FINN202S : 262,0776 ; trouvé 263,0852 [forme (M±H)]. RMN (500 MHz, MSM-d6) : = 1,31 (t, J = 17,5 Hz, 3 H), 2,54 (s, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 4,30 (q, J = 17,8 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 20,3 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J = 20,4, 6,1 Hz, 1 H), 9,04 (d, J=5,4 Hz, 1 H). Étape 2 : Préparation Rld 20 Du 4-méthy1-2-(6-méthy1-3-pyridyl)thiazole-5-carboxylate d'éthyle (21,07 g, 80,33 mmol, 1 éq.) a été dissous dans de l'EtOH (40 ml). Du NaOH (4,82 g, 120,49 mmol, 1,5 éq.) a été dissous dans de l'eau (80 ml). On a ajouté le NaOH aq. au mélange organique et agité à 80 °C pendant 45 minutes. Une fois la réaction terminée, le mélange a été refroidi jusqu'à la t.a. Après 1 semaine, le précipité noir a sédimenté. Le mélange a été filtré à travers une 25 couche de silice/Celite. Le mélange a été acidifié avec une solution de HCl cc. (jusqu'à pH-1), le précipité résultant a été recueilli par filtration, lavé à l'eau (50 ml) et séché sous vide pour donner la Préparation Rld sous forme d'un solide blanc cassé. SMHR calculé pour CI IHIoN202S : 234,0463 ; trouvé 235,0533 [forme (M+H)]. RMN (500 MHz, MSM-d6) : = 2,52 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 7,36 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 203055 3052451 -51- 8,14 (dd, J = 16,2, 4,8 Hz, 1 H), 8,95 (d, J = 4,8 Hz, 1 H). Préparation Rle : 1-oxa-6-azaspiro[2.5]octane-6-carboxylate de tert-butyle De l'iodure de triméthyl-sulfoxonium (20,0 g, 150 mmol) a été dissous dans du MSM abs. (75 ml) puis l'on a ajouté successivement une dispersion d'hydrure de sodium (60 % dans 5 de l'huile minérale, 6 g, 150 mmol) et agité pendant 20 minutes à t.a. On a ajouté une solution de N-Boc-pipéridin-4-one (20,0 g, 100 mmol) dans du MSM (75 ml, abs.) au mélange et agité pendant 15 heures à t.a. Le mélange réactionnel a été versé dans un mélange glace-eau (200 ml) et extrait avec de l'éther diéthylique (4 x 200 ml). La phase organique combinée a été lavée avec de l'eau, de la saumure, puis séchée sur MgSO4 et 10 évaporée pour donner la Préparation Rie. SMHR calculé pour CHHI9NO3 : 213,1365 ; trouvé 158,0811 [forme (M+H-tBu)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : ppm 3,5/3,37 (m large+m large, 4 H), 2,65 (s, 2 H), 1,64/1,38 (m+m, 4 H), 1,4 (s, 9 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : ppm 154,3, 79,3, 57,4, 53,3, 42,7, 33, 28,5 15 Préparation Rlf : (3R,4R)-4-(1-oxa-6-azaspiro[2.51oct-6-ylcarbony1)-3- phénylpipéridine-1-carboxylate de tert-butyle Étape 1: (3R,4R)-4-1(4-oxopipéridin-1-ylkarbony11-3-phénylpipéridine-1-carboxylate de tert-butyle De l'hydrate de chlorhydrate de 4-pipéridone (0,969 g, 6,3 mmol), de l'EDC.HC1 (3,623 g, 20 18,9 mmol) et de l'acide (3R,4R)-1-tert-butoxycarbony1-3-phényl-pipéridine-4- carboxylique (1,928 g, 6,3 mmol) ont été dissous dans de la pyridine (10 mL) et agités à t.a. pendant 16 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé à travers de Celite et purifié par chromatographie éclair (DCM:MeOH, gradient) pour donner le produit du titre. SMHR calculé pour C22H30N204 : 386,2206 ; trouvé 409,2093 [forme (M+Na)]. 25 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 1,42 (s, 9 H), 4,14-1,50 (m, 16 H), 7,32-7,15 (m, 5 H). Étape 2 : Préparation Rif Du (3R,4R)-4-[(4-oxopipéridin-1-yl)carbony1]-3-phénylpipéridine-1-carboxylate de tertbutyle (60 g, 155 mmol 1 éq.) et de l'iodure de triméthylsulfoxonium (85,41 g, 388 mmol, 203055 3052451 - 52 - 2,5 éq.) ont été chargés dans un ballon à fond rond et dissous/mis en suspension dans du MeCN (150 ml) et du MTBE (150 ml). Du NaOH (15,5 g, 388 mmol, 2,5 éq.) a été dissous dans de l'eau (21,6 ml) (solution à -40%). On a ajouté la solution de NaOH aq. au mélange et agité à 60 °C pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, le mélange a été refroidi 5 jusqu'à la t.a., filtré au travers d'une couche de Celite, le gâteau de filtration a été lavé avec du MTBE (2 x 60 ml). On a ajouté de l'eau (150 ml) à la phase organique et séparé les phases après extraction. La phase aq. a été extraite avec du MTBE supplémentaire (2 x 60 ml). Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4 et évaporées après filtration pour donner la Préparation Rif sous forme d'une mousse solide beige. SMHR 10 calculé pour C23H32N2O4 : 400,2362 ; trouvé 423,2247 [forme (M+Na)]. RMN [11 (500 MI-1z, MSM-d6) : = 1,41 (s, 9 H), 1,79-0,86 (m, 6 H), 2,61-2,51 (m, 2 H), 4,16-2,73 (m, 10 H), 7,33-7,18 (m, 5 H). Préparation Rlg : Acide 3-fluoro-5-iodo-thiophène-2-carboxylique Étape 1 : 3-fluoro-5-iodo-thiophène-2-carboxylate et 3-fluoro-4,5-diiodo-thiophène-2- 15 carboxylate de méthyle À la solution de 3-fluorothiophène-2-carboxylate de méthyle (2,42 g, 15,1 mmol) dans du THF (10 ml), on a ajouté du TMP.MgCI.LiC1 (1 N, dans du THF/toluène, 25 ml, 25 mmol) goutte à goutte à -45 °C en 5 minutes. Après 30 minutes d'agitation, on a ajouté de l'iode (4,04 mg, 15,9 mmol) dans du THF (10 ml) à -45 °C au mélange. Après réchauffage 20 (1 heure), on a ajouté une solution de NT-14C1 sat. (50 ml, aq.) au mélange tout en agitant. Le mélange a été extrait avec de l'EEO (5 x 10 ml). La phase organique combinée a été évaporéee. Le résidu a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5nm, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner du 3-fluoro-5-iodo-thiophène-2- carboxylate et du 3-fluoro-4,5-diiodo-thiophène-2-carboxylate de méthyle, séparément. 25 3-fluoro-5-iodo-thiophène-2-carboxylate de méthyle CG-SM calculé pour C6H4FIO2S : 285,8961 ; trouvé 285,9 [forme (M, EI)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : ppm 7,52 (s, 1 H), 3,78 (s, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : ppm 159,4, 158,8, 128,5, 117,2, 86,4, 52,8. 203055 3052451 - 53 - 3-fluoro-4,5-diiodo-thiophène-2-carboxylate de méthyle CG-SM calculé pour C6H4FIO2S : 411,7927 ; trouvé 411,9 [forme (M, EI)]. RMN (500 MHz, MSM-d6) : ppm 3,8 (s, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : ppm 159, 158,2, 117,4, 96,1, 90,6, 53,1. 5 Étape 2 : Préparation Rlg Du 3-fluoro-5-iodo-thiophène-2-carboxylate de méthyle (1,188 g, 4,135 mmol), de l'hydroxyde de lithium monohydraté (867 mg, 20,7 mmol) ont été agités dans du méthanol (10 ml) et de l'eau (10 ml) à 70 °C pendant 1 heure. Le mélange a été partiellement évaporé et le résidu aqueux a été acidifié avec du HC1 1 N (25 ml, aq.). Le précipité résultant a été 10 recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché pour donner la Préparation Rlg. CG-SM calculé pour C5H2FIO2S : 271,8804 ; trouvé 271,9 [forme (M, El)]. RMN (500 MHz, MSM-d6) : 8 ppm 13,48 (s large), 7,74 (s, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : ppm 160,4, 158,3, 128,5, 119, 85,1. Préparation Rlh : Acide 3-fluoro-4,5-diiodo-thiophène-2-carboxylique 15 Du 3-fluoro-4,5-diiodo-thiophène-2-carboxylate de méthyle (614 mg, 1,49 mmol), de l'hydroxyde de lithium monohydraté (256 mg, 6 mmol) ont été agités dans du méthanol (8 ml) et de l'eau (8 ml) à t.a. pendant 5 heures. Le mélange a été partiellement évaporé et le résidu aqueux a été acidifié avec du HCl 1 N (10 ml, aq.). Le précipité résultant a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché pour donner la Préparation Rlh. SMIIR 20 calculé pour C5HFI202S : 397,7771 ; trouvé 352,7798 [forme (M-H-0O2)1. RMN (500 MHz, MSM-d6) : ppm 13,72 (s large, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : ppm 160, 157,7, 119,1, 95,1, 90,5. Préparation Rli : Acide 3-fluoro-4-iodo-5-méthyl-thiophène-2-carboxylique Étape 1 : 3-fluoro-4-iodo-5-méthyl-thiophène-2-carboxylate de méthyle 25 On a ajouté goutte à goutte à -45 °C en 5 minutes du TMP.MgCl.LiC1 (1 N, dans du THF/toluène, 1,5 ml, 1,5 mmol) à la solution de 3-fluoro-5-iodo-thiophène-2-carboxylate de méthyle de la Préparation Rlg (286 mg, 1 mmol) dans du THF (3 ml). Après 60 minutes d'agitation, on a ajouté de l'iodométhane (123 ml, 282 mg, 2 mmol) dans du THF 203055 3052451 - 54 - (2 ml) à -45 °C au mélange et agité pendant 2 heures à -40 °C. Après réchauffage, on a ajouté une solution de NH.4C1 sat. (5 ml, aq.) au mélange tout en agitant. Le mélange a été extrait avec de l'EEO (4 x 10 ml). La phase organique combinée a été évaporée. Le résidu a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5tm, NH4HCO3 aqueux à 5 5 mM-MeCN, gradient) pour donner le produit du titre. SMHR calculé pour C7H6F102S : 299,9117 ; 300,9200 [forme (M+H)1]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 5 ppm 3,8 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : ppm 159,8, 158,5, 145,1, 109,6, 77,2, 52,8, 19,1. Étape 2 : Préparation Rli 10 Du 3-fluoro-4-iodo-5-méthyl-thiophène-2-carboxylate de méthyle (40 mg, 0,133 mmol), de l'hydroxyde de lithium monohydraté (11 mg, 0,266 mmol) ont été agités dans du méthanol (1 ml) et de l'eau (1 ml) à t.a. pendant 3 heures. Le mélange a été partiellement évaporé et le résidu aqueux a été acidifié avec du HCl 1 N (3 ml, aq.). Le précipité résultant a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché pour donner la Préparation Rli. 15 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : ppm 13,41 (s large, 1 H), 2,41 (s, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : ppm 160,8, 158, 144,2, 76,9, 19,1. Préparation Ri j : Acide 3-chloro-5-iodo-thiophène-2-carboxylique Étape 1 : Ester méthylique de l'acide 3-chloro-5-iodothiophène-2-carboxylique On a ajouté goutte à goutte à -45 °C du TMP.MgC1.LiC1 (1 N, dans du THF/toluène, 3 ml, 20 3 mmol) à la solution d'ester méthylique de l'acide 3-chlorothiophène-2-carboxylique (353 g, 2 mmol) dans du THF (5 ml). Après 20 minutes d'agitation, on a ajouté de l'iode (507 mg, 4 mmol) dans du THF (2 ml) à -45 °C au mélange. Après réchauffage, on a ajouté une solution de NT-14C1 sat. (5 ml, aq.) et une solution de Na2S203 (5 ml, 10 % aq.) au mélange tout en agitant. Le mélange a été extrait avec de l'EEO (4 x 10 ml). La phase 25 organique combinée a été évaporée. Le résidu a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5tm, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner le produit du titre. SMHR calculé pour C6H4C1IO2S : 301,8665 ; trouvé 301,9000 [forme (M+H)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : ppm 37,55 (s, 1 H), 3,8 (s, 3 H). 203055 3052451 - 55 - RMN "C (125 MHz, MSM-d6) : ppm 159,5, 139,4, 130,9, 130,6, 86,8, 53. Étape 2 : Préparation Rlj De l'ester méthylique de l'acide 3-chloro-5-iodothiophène-2-carboxylique (477 mg, 1,58 mmol), de l'hydroxyde de lithium monohydraté (132 mg, 3,16 mmol) ont été agités 5 dans du méthanol (5 ml) et de l'eau (5 ml) à 50 °C pendant 2,5 heures. Le mélange a été partiellement évaporé et le résidu aqueux a été acidifié avec une solution de HCI 1 N (4 ml, aq.). Le précipité résultant a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché pour donner la Préparation R1j. CG-SM calculé pour C5H2CIIO2S : 287,8509 ; trouvé 243,8 [forme (M-0O2, El)]. 10 RMN 1F1 (500 MHz, MSM-d6) : ppm 13,6 (s large, 1 H), 7,51 (s, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : ppm 160,6, 139,3, 132,4, 130,1, 85,8. Préparation Ilik : Acide 5-chloro-3-fluoro-4-iodo-thiophène-2-carboxylique Étape 1 : 5-chloro-37fluoro-4-iodo-thiophène-2-carboxylate de méthyle On a ajouté goutte à goutte à -45 °C en 5 minutes du TMP.MgCl.LiCI (1 N, dans du 15 THF/toluène, 1,5 ml, 1,5 mmol) à la solution de 3-fluoro-5-iodo-thiophène-2-carboxylate de méthyle (286 mg, 1 mmol) dans du THF (5 ml). Après 30 minutes d'agitation, on a ajouté de l'hexachloroéthane (236 mg, 1 mmol) dans du THF (2 ml) à -45 °C au mélange. Après réchauffage, on a ajouté une solution de NH4C1 sat. (5 ml, aq.) au mélange tout en agitant. Le mélange a été extrait avec de l'EEO (4 x 10 ml) et les phases organiques 20 combinées ont été évaporées. Le résidu a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5nm, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner le produit du titre. CG-SM calculé pour C6H3C1F102S : 319,8571 ; trouvé 319,9 [forme (M, EI)]. RMN IF1 (500 MHz, MSM-d6) : ppm 3,82 (s, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : ppm 159,1, 157,9, 135,9, 111,7, 81,1, 53,2. 25 Étape 2 : Préparation Rlk Du 5-chloro-3-fluoro-4-iodo-thiophène-2-carboxylate de méthyle (76 mg, 0,237 mmol), de l'hydroxyde de lithium monohydraté (20 mg, 0,474 mmol) ont été agités dans du méthanol (4 ml) et de l'eau (4 ml) à t.a. pendant 2 heures. Le mélange a été partiellement évaporé et 203055 3052451 - 56 - le résidu aqueux a été acidifié avec du HC1 1 N (2 ml, aq.). Le précipité résultant a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché pour donner la Préparation Rlk. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : ppm 13,88 (s large, 1 H). RMN 19F (376,5 MHz, MSM-d6) : 5 ppm -101,7. 5 RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : ppm 157,4. Préparation : Acide 5-chloro-3-fluoro-4-méthyl-thiophène-2-carboxylique Étape 1 : 5-chloro-3- uoro-thiophène-2-carboxylate de méthyle On a ajouté goutte à goutte à -45 °C en 5 minutes du TMP.MgC1.LiC1 (1 N, dans du THF/toluène, 21 ml, 21 mmol) à la solution de 3-fluoro-thiophène-2-carboxylate de 10 méthyle (1826 mg, 11,4 mmol) dans du THF (5 ml). Après 30 minutes d'agitation à -45 °C, on a ajouté de l'hexachloroéthane (2,7g, 11,4 mmol) à -45 °C au mélange et agité pendant 1 heure à -40 °C. Après réchauffage, on a ajouté une solution de NI-14C1 sat. (10 ml, aq.) au mélange tout en agitant. Le mélange a été extrait avec de l'EEO (4 x 10 ml) et les phases organiques combinées ont été évaporées. Le résidu a été purifié par CL préparative (sur 15 colonne C-18 Gemini-NX 5tm, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner le produit du titre. CG-SM calculé pour C6H4C1F02S : 193,9604 ; trouvé 193,9 [forme (M, El)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : ppm 7,46 (s, 1 H), 3,81 (s, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : ppm 159,5, 157,5, 135,3, 120,2, 111,5, 53. 20 Étape 2: 5-chloro-3- uoro-4-méthyl-thiophène-2-carboxylate de méthyle On a ajouté goutte à goutte à -45 °C en 5 minutes du TMP.MgCI.LiC1 (1 N, dans du THF/toluène, 6 ml, 6 mmol) à la solution de 5-chloro-3-fluoro-thiophène-2-carboxylate de méthyle (579 mg, 3 mmol) dans du THF (3 ml). Après 60 minutes d'agitation, on a ajouté de l'iodométhane (1,3 ml, 2964 mg, 20,9 mmol) dans du THF (2 ml) à -45 °C au mélange 25 et agité pendant 2 heures à -40 °C. Après réchauffage, on a ajouté une solution de NT-14C1 sat. (5 ml, aq.) au mélange tout en agitant. Le mélange a été extrait avec de l'EEO (4 x 10 ml) et les phases organiques combinées ont été évaporées. Le résidu a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 51.1m, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner le produit du titre. CG-SM calculé pour C7H6C1F02S : 207,9761 ; 203055 3052451 - 57 - trouvé 207,9 trouvé [forme (M, EI)]. RMN IH (500 MHz, MSM-d6) : 5 ppm 3,81 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H). RMN I3C (125 MHz, MSM-d6) : ppm 159,7, 156,4, 130,8, 127, 109,6, 53, 10,5. Étape 3 : Préparation Rul 5 Du 5-chloro-3-fluoro-4-méthyl-thiophène-2-carboxylate de méthyle (316 mg, 1,62 mmol), de l'hydroxyde de lithium monohydraté (271 mg, 6,46 mmol) ont été agités dans du méthanol (5 ml) et de l'eau (5 ml) à t.a. pendant 4 heures. Le mélange a été partiellement évaporé et le résidu aqueux a été acidifié avec du HC1 1 N (2 ml, aq.). Le précipité résultant a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché pour donner la Préparation Rn 10 RMN IH (500 MHz, MSM-d6) : ppm 13,57 (s large, 1 H), 2,07 (s, 3 H) RMN I3C (125 MHz, MSM-d6) : ppm 160,7, 155,9, 129,8, 126,9, 111,4, 10,5 Préparation Rlm : 14-méthy1-2-(6-méthy1-3-pyridyl)thiazol-5-y1]-1(3R,4R)-4-(2-oxa-6- azaspiro[2.5]octane-6-carbony1)-3-phényl-1-pipéridyl]méthanone Étape 1 : (3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carboxylate chlorhydrate d'éthyle 15 Du (3R,4R)-3-phénylpipéridine-1,4-dicarboxylate de 1-tert-butyle et de 4-éthyle (10 g, 30 mmol) a été agité dans le mélange de MeCN (100 ml) et une solution de HCl cc. (7,38 ml, 90 mmol, aq.) à 80 °C pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été évaporé, et séché sous vide pour donner le produit du titre. Étape 2: (3R,4R)-1-1-(2-bromo-4-méthyl-1, 3-thiazol-5-yOcarbonyll-3-phénylpipéridine-4- 20 carboxylate d'éthyle Du chlorhydrate de (3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carboxylate d'éthyle (7,89 g, 29,9 mmol), de l'acide 2-bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique (6,64 g, 29,9 mmol) et de l'EDC.HC1 (17,2 g, 89,7 mmol) ont été dissous dans de la pyridine (200 ml) et agités à t.a. pendant 23 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé. On a ajouté de l'eau (200 ml) 25 au résidu et l'a extraite avec du DCM (3 x 50 ml). La phase organique combinée a été séchée sur MgSO4 et évaporée pour donner le produit du titre. SMHR calculé pour CI9H2113rN203S : 436,0456 ; trouvé 437,0546 [forme (M+H)+]. RMN IH (500 MHz, MSM-d6) : ppm 7,36-7,19 (m, 5 H), 4,96-2,74 (s très large, 4 H), 203055 3052451 - 58 - 3,82 (q, 2R), 3,03 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 1,98/1,62 (m+m, 2R), 0,86 (t, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : ppm 160,5, 151,6, 136,3, 129,2, 60,1, 47,3, 45,3, 29,2, 16,4, 14,2. 5 Étape 3 : (3R,4R)-141-4-méthyl-2-(6-inéthylpyridin-3-y0-1, 3-thiazol-5-ylicarbanyli-3- phénylpipéridine-4-carboxylate d'éthyle Dans 8 tubes à micro-ondes distincts, on a dissous dans du THF (8 x 25 ml) et de l'eau (8 x 15 ml) du (384//)-1-[(2-bromo-4-méthy1-1,3-thiazol-5-y1)carbonyl] -3-ph'nylpipéridine-4- carboxylate d'éthyle (8 x 1,87 g, 34,2 mmol), de l'acide 2-méthylpyridine-5-boronique (8 x 10 1,17 g, 68,4 mmol), de l'ATAphos*PdC12 (8 x 303 mg, 3,4 mmol) et du Cs2CO3 (8 x 4,18 g, 102,6 mmol). Les 8 tubes ont été irradiés par des micro-ondes en une seule fois à 80 °C pendant 2 heures (Anton-Paar Multiwave Pro). Les phases organiques des 8 tubes ont été combinées, partiellement évaporées et purifiées par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5p.m, NI-14HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner le produit du 15 titre. SMF1R calculé pour C25H27N303S : 449,1773 ; trouvé 450,1860[forme (M+H)+]. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : ppm 8,98 (d, 1 H), 8,17 (dd, 1 H), 7,4 (d, 1 H), 7,36-7,16 (m, 5 H), 5-2,75 (s très large, 4 H), 3,83 (q, 2 H), 3,05 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 2,53 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 2,01/1,64 (dm+qm, 2 H), 0,87 (t, 3 H). RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : ppm 146,7, 134,4, 124, 60,1, 47,3, 45,5, 29,2, 24,3, 20 16,5, 14,2. Étape 4: Acide (3R,4R)-141-4-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-y0-1, 3-thiazol-5-ylkarbonyli3-phénylpipéridine-4-carboxylique Du (3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl] carbony11-3-phénylpipéridine-4-carboxylate d'éthyle (7,48 g, 16,64 mmol) et de l'hydroxyde de lithium 25 hydraté (1,75 g, 41,6 mmol) ont été agités dans le mélange d'Et0H (30 ml) et d'eau (10 ml) à 75 °C pendant 3,5 heures. Le mélange réactionnel a été partiellement évaporé, le résidu a été acidifié (jusqu'à pH = 4,5-5,5) avec une solution de HC1 (1 N, aq.) et la suspension résultante a été filtrée. Le composé solide sur le filtre a été lavé à l'eau et séché pour donner le produit du titre. SMHR calculé pour C23H23N303S : 421,146 ; trouvé 422,1544 30 [forme (M+H)1. 203055 3052451 - 59 - RMN (400 MHz, MSM-d6) : ppm 11,82 (s large, 1 H), 8,97 (d, 1 H), 8,15 (dd, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,35-7,18 (m, 5H), 4,34-4,05 (m large, 4H), 3,01-2,84 (m, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 2,06/1,66 (m+m, 2R). RMN "C (100 MHz, MSM-d6) : ppm 146,8, 134,4, 123,8, 29,5, 24,3, 16,5. 5 Étape 5 : 1-{[(3R,4R)-1-(1-4-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5-yllcarbony1}-3- phénylpipéridin-4-ylicarbotlylipipéridin-4-one De l'acide (3R,4R)-1- t [4-méthy1-2-(6-méthyl pyridin-3 -y1)-1,3 -thiazol-5-yl]carbony11-3- phénylpipéridine-4-carboxylique (3786 mg, 8,98 mmol), du chlorhydrate d'hydrate de pipéridin-4-one (1518 mg, 9,88 mmol) et de l'EDC.HC1 (5,16 g, 26,94 mmol) ont été agités 10 dans de la pyridine (30 ml) à t.a. pendant 16 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé, le résidu a été repris dans du Me0H (20 ml) et versé dans de l'eau (120 ml) et extrait avec du DCM (3 x 60 m1). La phase organique combinée a été lavée avec de l'eau, de la saumure, séchée sur MgSO4 et évaporée pour donner le produit du titre. SMHR calculé pour C23H23N303S : 502,2039 ; trouvé 503,2088 [forme (M+H)1. 15 RMN (400 MHz, MSM-d6) : ppm 8,98 (s large, 1 H), 8,17 (dd, 1 H), 7,4 (d, 1 H), Étape 6: Préparation Rlin De la 1-1[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthyl pyridin-3 -y1)-1,3 -thiazol-5-yl]carbony11-3- phénylpipéridin-4-yl] carbonyl pipéridin-4-one (3,89 g, 7,74 mmol) et de l'iodure de 20 triméthylsulfoxonium (2,09 g, 9,3 mmol) ont été agités dans du MeCN (19 ml) à t.a. et l'on a ajouté une solution de NaOH (309 mg, 9,3 mmol) dans de l'eau (0,4 ml) au mélange. Puis l'on a agité le mélange réactionnel à 70 °C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été versé dans de l'eau (200 ml) et neutralisé avec une solution de HC1 aqueuse (1 N, 9 ml) et extrait avec du DCM (3 x 80 ml). La phase organique combinée a été lavée avec de l'eau et 25 de la saumure et évaporée pour donner la Préparation Rlm sous forme d'une mousse solide. SMFIR calculé pour C29H32N403S : 516,2195 ; trouvé 517,2267 [forme (M+H)+]. RMN (500 MHz, MSM-d6) : ppm 8,98 (s large, 1 H), 8,17 (dd, 1 H), 7,4 (d, 1 H), 7,37-7,15 (s large/s large, 5 H), 3,82-0,88 (m, 14 H), 3,53 (m, 1 H), 2,97 (m large, 1 H), 2,56 (m, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H). 203055 3052451 - 60 - RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : ppm 164,1, 160,8, 152,4, 146,8, 134,5, 125,6, 124,1, 57,4/57,1, 53,4/53,1, 42,9/42,8, 24,5, 16,7. Préparation Rln : 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4- pipéridyl]méthy1]-7-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)pyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4-one 5 Étape 1 : 2-[(4-chloropyrrolo12,3-dipyritnidin-7-Atnéthoxyléthyl-triméthyl-silane La Préparation Ria (2,81 g, 18,3 mmol) a été dissoute dans du THF (25 ml) refroidi jusqu'à 0 °C, et l'on a ajouté du NaH (disp. à 60 %, 1,1 g, 27,4 mmol) au mélange et agité pendant 1 heure. Puis l'on a ajouté du SEM-Cl (8,1 ml, 45,76 mmol) au mélange et l'a laissé se réchauffer jusqu'à la t.a. Après 2,5 heures, on a ajouté de l'eau (25 ml) au mélange 10 réactionnel et extrait avec de l'EEO (2 x 30 ml). La phase organique combinée a été séchée sur MgSO4 et évaporée. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair (220 g colonne de silice Gold, gradient d'heptane-EEO) pour donner le produit du titre. Étape 2. 7-(2-triméthylsilyléthoxytnéthyl)-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrintidin-4-one Du 2-[(4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)méthoxy]éthyl-triméthyl-silane (3,5 g, 15 12,3 mmol) et de l'hydroxyde de lithium hydraté (5,17 g, 123 mmol) ont été agités à 100 °C pendant 116 heures dans le mélange de PDO (20 ml) et d'eau (20 ml). Le mélange réactionnel a été filtré, le filtrat a été acidifié avec une solution de HC1 aqueuse (1 N, 80 ml), et le composé solide résultant a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché pour donner le produit du titre. 20 Étape 3. 4-hydroxy-4-11-4-oxo-7-(2-triméthylsilyléthoxyméthyOpyrrolo12, 3-dipyrimidin-3- yllméthylipipéridine-1-carboxylate de tert-butyle De la 7-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (3,11g, 11,7 mmol), de la Préparation Rie (2,75 g, 2,9 mmol) et du K2CO3 (1,78 g, 12,9 mmol) ont été agités dans du DMF (70 ml) à 60 °C pendant 40 heures. De l'eau a été ajoutée au 25 mélange réactionnel, le composé solide résultant a été recueilli par filtration, lavé à l'eau pour donner le produit du titre. SMHR calculé pour C23H38N405Si : 478,2611 ; trouvé 479,2694 [forme (M+H)+]. 203055 3052451 - 61 - Étape 4 : 3-[(4-hydroxy-4-pipéridyl)méthy11-7-(2-tritnéthylsityléthoxylnéthyl) pyrrolo[2,3- dipyrimidin-4-one On a dissous du 4-hydroxy-4-[[4-oxo-7-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl]méthyl]pipéridine-1 -carboxylate de tent-butyle (1,84 g, 3,86 mmol) dans 5 du DCM (50 ml) et ajouté de l'acide formique (5 ml) et du TFA (1317 mg, 0,885 ml, 11,58 mmol), puis agité le mélange pendant 4 jours à t.a. On a ajouté au mélange réactionnel une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (1 N, 100 ml), puis l'a extraite avec du DCM (50 ml). La phase organique a été séchée sur MgSO4, filtrée, évaporée pour donner le produit du titre. SMHR calculé pour C18H30N4O3Si : 378,2087 ; trouvé 379,2176 10 [forme (M+H)+]. Étape 5 : (3R, 4R)-4-/-4-hydroxy-4-[[4-oxo-7-(2-tritnéthylsilyléthoryméthyl)pyrrolo[2,3- dipyrimidin-3-ylitnéthylipipéridine-1-earbonyl] -3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle De la 3-[(4-hydroxy-4-pipéridyl)méthy1]-7-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)pyrrolo [2,3- 15 d]pyrimidin-4-one (1,527 g, 3,77 mmol), de l'acide (3R,4R)-1-tert-butoxycarbony1-3- phényl-pipéridine-4-carboxylique (1,152 g, 3,77 mmol) et de l'EDC.HC1 (1,446 g, 7,54 mmol) ont été agités dans de la pyridine (15 ml) toute une nuit à t.a. Le mélange réactionnel a été évaporé à travers de Celite, et purifié par chromatographie éclair (DCMMe0H) pour donner le produit du titre. SMHR calculé pour C35H51N506Si : 665,3609 ; 20 trouvé 666,3696 [forme (M+H)+]. Étape 6 : Préparation Rln La solution de (3R,4R)-444-hydroxy-44[4-oxo-7-(2-triméthylsilyléthoxyméthyppyrrolo[2,3-d] pyrimidin-3-yl]méthyl]pipéridine-l-carbonyl] -3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tent-butyle (1,6 g, 2,4 mmol), de l'acide formique (3 ml) et du TFA (820 mg, 0,55 ml, 25 7,2 mmol) dans du DCM (30 ml) ont été agités à t.a. pendant 4 jours. On a ajouté du carbonate de potassium au mélange réactionnel (15 g) sous forme d'une solution aqueuse et l'a extrait avec du DCM. La phase organique a été évaporée pour donner la Préparation Rln. SMHR calculé pour C301-143NO4Si : 565,3084 ; trouvé 566,3138 [forme (M+H)+]. 203055 3052451 - 62 - Préparation Rlo : Acide 5-bromo-4-(tert-butoxycarbonylamino)thiophène-2- carboxylique De l'acide 4-amino-5-bromo-thiophène-2-carboxylique (500 mg, 2,25 mmol) a été dissous dans le mélange de PDO (2 ml) et d'eau (2 ml) et l'on a ajouté de l'hydroxyde de sodium 5 (194 mg, 4,8 mmol) au mélange à 0 °C. Puis l'on a ajouté du dicarbonate de di-tert-butyle (1768 mg, 8,1 mmol) au mélange et agité à 0 °C pendant 3 heures, puis l'on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la t.a. et l'a agité pendant 116 heures. On a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et l'a acidifié par une solution de HCl aqueuse (1 N, 4 ml). Le solide résultant a été recueilli par filtration lavé à l'eau et séché. Le résidu a été purifié 10 par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5um, NH4HCO3 aqueux à 5 mM- MeCN, gradient, sel d'ammonium résultant) pour donner la Préparation Rlo. RMN IH (500 MHz, MSM-d6) : ppm 8,71 (s, 1 H), 7,44 (s large, 4 H), 7,24 (s, 1 H), 1,44 (s, 9 H). RMN I3C (125 MHz, MSM-d6) : 3 ppm 125,8, 28,5. RMN I5N (470,6 MHz, MSM-d6) : ppm 99. 15 Préparation Rlp : Acide 4-nitro-5-(4-pyridyl)thiophène-2-carboxylique En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de 5-chloro-4-nitro-thiophène-2- carboxylate de méthyle et de 4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactant, le produit brut (200 mg, 0,75 mmol) a été agité avec de l'hydroxyde de lithium hydraté (60 mg, 1,5 mmol) dans un mélange d'eau (2 ml) et de méthanol (10 ml) à 20 t.a. pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été neutralisé avec une solution de HCl aqueuse (1 N, 1,5 ml). Le précipité résultant a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché pour donner la Préparation Rlp. RMN IH (500 MHz, MSM-d6) : 5 ppm 14,18 (s très large, 1 H), 8,74 (s large, 2 H), 8,19 (s, 1 H), 7,65 (m, 2 H). RMN I3C (125 MHz, MSM-d6) : 5 ppm 161,8, 150,4, 145,9, 143,6, 138,2, 134,4, 129,2, 25 124,3. Préparation Rlq-(3S,4R) : Acide (3S,4R)-1-benzyl-3-(2-thiényl)pipéridine-4- carboxylique et 203055 3052451 - 63 - Préparation Rlq-(3R,4S) : Acide (3R,4S)-1-benzy1-3-(2-thiényl)pipéridine-4- carboxylique On a ajouté du chlorhydrate de 1-benzyl-3-oxo-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle (3,54 g, 11,9 mmol) à 0 °C à une suspension agitée d'hydrure de sodium (disp. à 60 %, 1,4 g, 5 35,1 mmol) dans du DEE abs. (135 ml). Après 30 minutes d'agitation, on a ajouté goutte à goutte de l'anhydride trifluorométhanesulfonique (3,88 g, 2,28 ml, 13,5 mmol) au mélange réactionnel et agité pendant 3 heures tout en laissant la température se réchauffer jusqu'à la t.a. On a ajouté de l'eau au mélange réactionnel (100 ml), les phases ont été séparées, la phase aqueuse a été lavée au DEE. La phase au DEE a été séchée sur MgSO4 et évaporée. 10 Une partie du 1-benzy1-5-(trifluorométhylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2H-pyridine-4- carboxylate d'éthyle préparé (2,184 g, 5,55 mmol), de l'acide 2-thiénylboronique (925 mg, 7,23 mmol), de l'ATAphos*PdC12 (400 mg, 0,55 mmol), du Cs2CO3 (3,63 g, 11,1 mol) ont été dissous dans du THF (11 ml) et de l'eau (11 ml). Le mélange a été balayé avec de l'azote et irradié par des micro-ondes à 82 °C pendant 140 minutes. Les phases ont été 15 séparées, la phase organique a été évaporée à travers de Celite et purifiée par chromatographie éclair (Heptane-EEO, gradient). Le 1-benzy1-5-(trifluorométhylsulfonyloxy)-3, 6-dihydro-2H-pyridine-4-carboxylate d'éthyle préparé précédemment (2,184 g, 5,55 mmol), de l'acide 2-thiénylboronique (925 mg, 7,23 mmol), de l'ATAphos*PdC12 (400 mg, 0,55 mmol) et du Cs2CO3 (3,63 g, 20 11,1 mol) ont été dissous dans le mélange de THF (11 ml) et d'eau (11 ml). Le mélange a été balayé avec de l'azote et irradié par des micro-ondes à 82 °C pendant 140 minutes. Les phases ont été séparées, la phase organique a été évaporée à travers de Celite et purifiée par chromatographie éclair (Heptane-EEO, gradient). Le 1-benzy1-5-(2-thiény1)-3,6-dihydro-2H-pyridine-4-carboxylate d'éthyle résultant 25 (2,85 g, 8,7 mmol), du Pd sur carbone (3 x 1,5 g, 10 %), une solution de HC1 (1 N dans de l'éther, 8,7 ml, 8,7 mmol) et de l'EtOH (65 ml) ont été ajoutés dans un autoclave. L'autoclave a été fermé, mis sous atmosphère inerte, vidé et rempli avec de l'hydrogène (8 bar) et le mélange réactionnel a été agité dans l'autoclave à 90 °C pendant 420 heures. Au cours de la réaction, le catalyseur a été éliminé par filtration et remplacé deux fois par du 30 frais. Le mélange réactionnel a été retiré de l'autoclave et filtré au travers de Celite et le filtrat a été évaporé. Le résidu a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 GeminiNX 5nm, NH4HCO3 aqueux à 5 mIVI-MeCN, gradient). 203055 3052451 - 64 - Le cis-1-benzy1-3-(2-thiényl)pipéridine-4-carboxylate de méthyle résultant (664 mg, 2 mmol) a été dissous dans une solution de NaOEt (1 N, dans de l'EtOH, fraîchement préparée, 10 ml, 10 mmol) et agité à 75 °C pendant 3 heures. Puis l'on a ajouté de l'eau (5 ml) au mélange réactionnel et continué d'agiter à 75 °C pendant 4 heures. Le mélange 5 réactionnel a été partiellement évaporé, puis neutralisé par une solution de HCl 1 N aqueuse, le solide a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. Les deux énantiomères ont été séparés par CL chirale pour donner la Préparation Rlq-(3S,4R) et la Préparation Rlq-(3R,4S). SMF1R calculé pour CI7F119NO2S : 301,1136 ; trouvé 302,1217 [forme (M+H)]. 10 RMN (400 MHz, MSM-d6) : ppm 12,15 (s large, 1 H), 7,37-7,19 (m, 5 H), 7,32 (dd, 1 H), 6,91 (dd, 1 H), 6,88 (dd, 1 H), 3,51 (s, 2 H), 3,24 ( tm, 1 H), 2,9-2,05 (m, 4 H), 2,39 (tm, 1 H), 1,91-1,67 (dm/qm, 2 H). Préparation Ris : (4-méthy1-2-phényl-thiazol-5-y1)-1(3R,4R)-4-(2-oxa-6- azaspiro[2.5]octane-6-carbony1)-3-phényl-1-pipéridyl]méthanone 15 Étape 1 : chlorhydrate de 1-1-(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyllpipéridin-4-one On a agité du (3R,4R)-4-(4-oxopipéridine-1-carbony1)-3-phénylpipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (obtenu dans l'Étape 1 de la Préparation Rif, 4,77 g, 12,34 mmol) dans du PDO (20 ml) et une solution de HCl aqueuse (20 ml, 1 N) à 70 °C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été évaporé et séché pour donner le produit du titre. SMHR calculé 20 pour CI7H22N202 : 286,1681 ; trouvé 287,1755 [forme (M±H)i. RMN (400 MHz, MSM-d6) : ppm 9,68 (d large, 1 H), 9,14 (q large, 1 H), 7,40-7,18 (m, 5H), 3,73/3,31 (m/m, 2 H), 3,73/3,31 (m/m, 2 H), 3,56 (m, 1 H), 3,33/3,10 (m/m, 2 H), 3,31-3,13 (m, 2 H), 3,26 (m, 1 H), 2,17/1,56 (m/m, 2 H), 2,15/1,81 (m/m, 2 H), 2,03-1,87 (m, 2 H). 25 Étape 2: 1-[(3R,4R)-1-(4-méthy1-2-phényl-thiazole-5-carbony0-3-phényl-pipéridine-4- carbonyllpipéridin-4-one Du chlorhydrate de 1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyl]pipéridin-4-one (3,42 g, 10,6 mmol), de l'EDC.HC1 (6,64 g, 34,6 mmol) et de l'acide 4-méthy1-2-phényl-thiazole-5- carboxylique (2,32 g, 10,6 mmol) ont été agités dans de la pyridine (60 ml) à t.a. pendant 203055 3052451 - 65 - 20 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé à travers de Celite et purifié par chromatographie éclair (DCM-Me0H/DCM, gradient) pour donner le produit du titre. SMHR calculé pour C28H29N303S : 487,1930 ; trouvé 488,1991 [forme (M+H)1]. RMN (400 MHz, MSM-d6) : ppm 7,93/7,51 (s large/s large, 5 H), 7,35/7,15 (s large/s 5 large, 5 H), 4,80-2,80 (m large, 4H), 3,74/3,63 (m/m large, 2 H), 3,74/3,32 (m/m, 2 H), 3,56 (td, 1 H), 2,99 (td, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,19/1,61 (m/m, 2 H), 2,16/1,84 (m/m, 2 H), 1,89/1,66 (m large/m large, 2 H). Étape 3 : Préparation Ris À la suspension agitée de 1-[(3R,4R)-1-(4-méthy1-2-phényl-thiazole-5-carbony1)-3-phényl- 10 pipéridine-4-carbonyl]pipéridin-4-one (4,5 g, 9,23 mmol) et d'iodure de triméthylsulfoxonium (2,44 g, 11,1 mmol) dans du MeCN (25 ml), on a ajouté de l'hydroxyde de sodium aqueux (40 c1/9 en pds, 443 mg de NaOH/0,664 ml d'eau) à t.a., agité pendant 160 minutes. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau (20 ml) et le MeCN a été évaporé. Le résidu a été extrait avec du DCM et la phase organique a été évaporée 15 pour donner la Préparation Ris. SMHR calculé pour C29H31N303S : 501,2086 ; trouvé 502,2160 [forme (M+H)+]. RMN (400 Mliz, MSM-d6) : 3 ppm 7,93 (m, 2 H), 7,51 (m, 3 H), 7,40-7,10 (s large/s large, 5 H), 4,88-2,88 (m large, 4H), 3,82 - 2,97 (m, 4 H), 3,54 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 2,56 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 1,83/1,63 (d large/q large, 2 H), 1,45-0,86 (m, 2 H). 20 Préparation Rlt : Acide 1-éthény1-1H-indole-2-carboxylique Le mélange d'indole-2-carboxylate d'éthyle (2 g, 10,57 mmol), d'acétate de palladium(II) (119 mg, 0,53 mmol), de bromure de cuivre(II) (2,37 g, 10,57 mmol), d'acétate de vinyle (20 ml, 248,7 mmol) et d'acétate de sodium (2,6 g, 31,7 mmol) a été chauffé à 80 °C pendant 28 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé à travers de Celite et purifié par 25 chromatographie éclair (heptane-EEO, gradient de 0-5%). Le mélange de l'ester résultant (1,08 g, 5,017 mmol), d'hydroxyde de lithium hydraté (1,05 g, 25,1 mmol) dans de l'éthanol et de l'eau (10-10 ml) a été agité à 80 °C pendant 90 minutes. Le mélange réactionnel a été acidifié avec une solution de HC1 aqueuse (1 N, 30 ml) à 0-5 °C, le précipité formé a été recueilli par filtration, lavé à l'eau (5 x 20 ml) et 30 séché pour donner la Préparation Rlt. RMN (400 MHz, MSM-d6) : ppm 13,22 (s, 1 203055 3052451 - 66 - H), 7,75 (m, 3 H), 7,51 (m, 1 H), 7,22 (t, 1 H), 5,48 (d, 1 H), 5,28 (d, 1 H) Préparation Rlu : Acide 5-bromo-l-vinyl-pyrrole-2-carboxylique Le mélange de 5-bromo-1H-pyrrole-2-carboxylate de méthyle (1,2 g, 5,88 mmol), d'acétate de palladium(II) (132 mg, 0,588 mmol), de bromure de cuivre(II) (2,63 g, 11,76 mmol), 5 d'acétate de vinyle (27 ml, 294 mmol) et d'acétate de sodium (2,9 g, 35,3 mmol) a été chauffé à 80 °C pendant 28 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé à travers de Celite et purifié par chromatographie éclair (heptane-EEO, gradient de 0-25%). Le mélange de l'ester résultant (403 mg, 1,75 mmol), d'hydroxyde de lithium hydraté (368 mg, 8,75 mmol) dans de l'éthanol et de l'eau (4-4 ml) a été agité à 80 °C pendant 10 60 minutes. Le mélange réactionnel a été acidifié avec une solution de HC1 aqueuse (1 N, 10 ml) à 0-5 °C. Le précipité formé a été recueilli par filtration, lavé à l'eau (5 x 20 ml) et séché pour donner la Préparation Rlu. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : ppm 12,63 (s, 1 H), 7,11 (m, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 5,42 (m, 2 H) Préparation Rlv : Acide 4-bromo-l-vinyl-pyrrole-2-carboxylique 15 Le mélange de 4-bromo-1H-pyrrole-2-carboxylate de méthyle (1,2 g, 5,88 mmol), d'acétate de palladium(II) (132 mg, 0,588 mmol), de bromure de cuivre(II) (2,63 g, 11,76 mmol), d'acétate de vinyle (27 ml, 294 mmol) et d'acétate de sodium (2,9 g, 35,3 mmol) a été chauffé à 80 °C pendant 21 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé à travers de Celite et purifié par chromatographie éclair (heptane-EEO, gradient de 0-5%). 20 Le mélange de l'ester résultant (338 mg, 1,47 mmol), d'hydroxyde de lithium hydraté (908 mg, 7,35 mmol) dans de l'éthanol et de l'eau (3,5-3,5 ml) a été agité à 80 °C pendant 105 minutes. Le mélange réactionnel a été acidifié avec une solution de HC1 aqueuse (1 N, 9 ml) à 0-5 °C. Le précipité formé a été recueilli par filtration, lavé à l'eau (2 x 5 ml) et séché pour donner la Préparation R1v. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : ppm 12,93 (s 25 large, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,84 (dd, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 5,5/4,9 (dd+dd, 2 H). RMN 13C (125 Mi-lz, MSM-d6) : ppm 131,4, 124,1, 123,4, 120,3, 102,8, 97,9 203055 3052451 - 67 - Préparation Rlw : Acide 4,5-dichloro-3-fluoro-thiophène-2-carboxylique Étape 1 : 4,5-dichloro-3-fluoro-thiophène-2-carboxylate de méthyle On a ajouté goutte à goutte à -45 °C en 5 minutes du TMP.MgCl.LiC1 (1 N, dans du THF/toluène, 21 ml, 21 mmol) à la solution de 3-fluoro-thiophène-2-carboxylate de 5 méthyle (1826 mg, 11,4 mmol) dans du THE (5 ml). Après 30 minutes d'agitation à -45 °C, on a ajouté de l'hexachloroéthane (2,7g, 11,4 mmol) à -45 °C au mélange et agité pendant 1 heure à -40 °C. Après réchauffage, on a ajouté une solution de NI-14C1 sat. (10 ml, aq.) au mélange tout en agitant. Le mélange a été extrait avec de l'EEO (4 x 10 ml). La phase organique combinée a été évaporée. Le résidu a été purifié par CL préparative (sur colonne 10 C-18 Gemini-NX 5p.m, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner le produit du titre. CG-SM calculé pour C6H3C12F02S : 227,9215 ; trouvé 227,9 trouvé [forme (M, El)]. RMN (500 MHz, MSM-d6) : ppm 3,85 (s, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : ppm 159, 152,8, 130,5, 115,5, 110,8, 53,4. 15 Étape 2 : Préparation Rlw Du 4,5-dichloro-3-fluoro-thiophène-2-carboxylate de méthyle (130 mg, 0,567 mmol), de l'hydroxyde de lithium monohydraté (95 mg, 2,27 mmol) ont été agités dans du méthanol (3 ml) et de l'eau (3 ml) à t.a. pendant 3 heures. Le mélange a été partiellement évaporé et le résidu aqueux a été acidifié avec du HC1 1 N (4 ml, aq.). Le précipité résultant a été 20 recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché pour donner la Préparation Rlw. RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : ppm 160, 152,3, 129,5, 115,3, 112,8. Préparation R2b : 7-méthyl-3H,4H,7H-pyrrolo 12,3-dl pyrim idin-4-one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Ria et d'iodométhane comme agent alkylant, la Préparation R2b a été obtenue. SMHR calculé 25 pour C7H7N30 : 149,0589 ; trouvé 150,0668 [forme (M+H)-]. RMN (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 11,85 (s large, 1 H), 7,88 (s large, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 3,70 (m, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 158,7, 147,7, 143,8, 125,1, 108,1, 101,7, 31,8. 203055 3052451 - 68 - Préparation : 7-éthyl-3H,4H,7H-pyrrolo pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et d'iodoéthane comme réactifs, la Préparation R2c a été obtenue. SMHR calculé pour C8H9N30 : 163,0746 ; trouvé 164,0823 [forme (M+H)1. 5 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 11,38 (s large, 1 H), 7,87 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=3,4 Hz, 1 H), 6,45 (d, J=3,4 Hz, 1 H), 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2 H), 1,34 (t, J=7,1 Hz, 3 H). Préparation R2d : 7-(propan-2-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de 2- iodopropane comme réactifs, la Préparation R2d a été obtenue. SMHR calculé pour 10 C9HiiN30 : 177,0902 ; trouvé 178,0979 [forme (M+H)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 11,83 (s large, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 6,47 (d, 1 H), 4,85 (sept., 1 H), 1,42 (d, 6 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 158,8, 146,8, 143,5, 120,7, 108,2, 102, 46,5, 23. RMN 15N (50,6 MHz, MSM-d6) : (ppm) 168. 15 Préparation R22 : 7-cyclopropyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dl pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'acide cyclopropylboronique comme réactifs, la Préparation R2g a été obtenue. SMHR calculé pour C9H9N30 : 175,0746 ; trouvé 176,0819 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 11,88 (s large, 1 H), 7,89 (s large, 1 H), 7,05 (d, 1 20 H), 6,4 (d, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 1,06-0,92 (m, 4 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 158,7, 148,9, 143,8, 123,4, 108,8, 101,6, 27,5, 6,6. Préparation R2h : 7-cyclobutyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de bromure de 25 cyclobutyle comme réactifs, la Préparation R2h a été obtenue. SMHR calculé pour CloHliN30 : 189,0902 ; trouvé 190,0974 [forme (M+H)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 11,85 (s large, 1 H), 7,88 (s large, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 3,70 (m, 1 H). 203055 3052451 - 69 - RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : b (ppm) 158,7, 147,7, 143,8, 125,1, 108,1, 101,7, 31,8. Préparation R2i : 7-cyclopentyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 4 et en partant de la Préparation Rla et de cyclopentanol comme réactifs, la Préparation R2i a été obtenue. SMHR calculé pour 5 CIIHI3N30 : 203,1059 ; trouvé 204,1139 [forme (M+H)1. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 11,84 (s large, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 6,46 (d, 1 H), 4,97 (m, 1 H), 2,16-1,57 (m, 8 H). RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : b (ppm) 143,5, 121,3, 102, 55,6. Préparation R2i : 7-cyclohexyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one 10 En utilisant la Procédure générale 4 et en partant de la Préparation Rla et de cyclohexanol comme réactifs, la Préparation R2j a été obtenue. SMHR calculé pour C12H15N30 : 217,1215 ; trouvé 218,1293 [forme (M+H) ]. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : b (ppm) 11,83 (s large, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 6,46 (d, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 1,97-1,13 (m, 10 H). 15 RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : cS (ppm) 143,4, 121,1, 101,8, 53,8. Préparation R2k : 7-(1-méthylpipéridin-4-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4- one En utilisant la Procédure générale 4 et en partant de la Préparation Ria et de 4-hydroxy1-méthylpipéridine comme réactifs, la Préparation R2k a été obtenue. SMHR calculé 20 pour Cl2H16N40 : 232,1324 ; trouvé 233,1405 [forme (M+H)1. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : b (ppm) 11,82 (s large, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 6,46 (d, 1 H), 4,44 (m, 1 H), 2,89/2,05 (m, 4 H), 2,22 (s, 3 H), 2,02/1,82 (m, 4 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : b (ppm) 143,9, 121,2, 102,1, 55,1, 52,1, 46,1, 32,3. Préparation R2I : 7-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 25 d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 4 et en partant de la Préparation Rla et de tétrahydro4-pyranol comme réactifs, la Préparation R2I a été obtenue. SMHR calculé pour CIIH13N302 : 219,1008 ; trouvé 220,1082 [forme (M+1-1)1. 203055 3052451 - 70 - RMN (400 MHz, MSM-d6) : (ppm) 11,88 (s large, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 6,48 (d, 1 H), 4,71 (m, 1 H), 3,98/3,49 (m+m, 4 H), 2,05/1,82 (m+m, 4 H). RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : (ppm) 143,5, 121,2, 102, 66,7, 51,3, 33,3. Préparation R2m : 7-(prop-2-yn- 1-yI)-3H,4H,7H-pyrrolo 12,3-d] pyrim idin-4-one 5 En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rlb (au lieu de la Préparation Rla) et de 3-bromoprop-1-yne comme réactifs (sans l'étape d'hydrolyse), le produit de méthoxypyrimidine brut (400 mg, 2,3 mmol) a été dissous dans du PDO (4 ml) et l'on a ajouté une solution de HC1 aqueuse (37 %, 0,18 ml). Le mélange a été chauffé à 100 °C pendant 30 minutes dans un tube Schlenk. Après refroidissement, on a ajouté du 10 DIPO (4 ml) au mélange réactionnel, le précipité résultant a été recueilli par filtration et séché pour donner la Préparation R2m. SMHR calculé pour C9H7N30 : 173,0589 ; trouvé 174,0665 [forme (M+H)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 11,98 (s large, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 4,98 (d, 2 H), 3,42 (t, 1 H). 15 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 158,6, 147,3, 144,3, 123,6, 102,5, 79,4, 76, 34,1. Préparation R2n : 7-(2-méthylpropyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-Mpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de 1-bromo2-méthylpropane comme réactifs, la Préparation R2n a été obtenue. SMEIR calculé pour Cl0H13N30 : 191,1059 ; trouvé 192,1132 [forme (M±HY]. 20 RMN (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 11,84 (s large, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 3,92 (d, 2 H), 2,1 (sept., 1 H), 0,82 (d, 6 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 3 (ppm) 158,8, 147,7, 143,7, 124,5, 108, 101,6, 52, 29,6, 20,2. Préparation R2o : 7-(2,2,2-trifluoroéthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3-d] pyrim id in-4-one 25 En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Ria et de trifluorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle comme réactifs, la Préparation R2o a été obtenue. SMHR calculé pour C8H6N30F3 : 217,0463 ; trouvé 218,0543 [forme (M+H)]. RMN (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,08 (s large, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 203055 3052451 - 71 - 6,57 (d, 1 H), 5,06 (q, 2 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : b (ppm) 158,5, 148,4, 144,9, 124,7, 124,4, 108,8, 103,2, 45,1. RMN 19F (376,5 MHz, MSM-d6) : b (ppm) -70,3. 5 Préparation R2p : 7-(2,2-difluoroéthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de 2-iodo-1,1- difluoroéthane comme réactifs, la Préparation R2p a été obtenue. SMEIR calculé pour C8H7N30F2 : 199,0557 ; trouvé 200,0634 (forme (M+H)*i. RMN 1F1 (400 MHz, MSM-d6) b ppm 11,99 (s large, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 10 6,53 (d, 1 H), 6,37 (tt, 1 H), 4,6 (td, 2 H). RMN 13C (400 MHz, MSM-d6) b ppm 144,4, 124,8, 114,3, 102,5, 46,2. Préparation R2q : 7-(cyclopropylméthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4-one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Ria et de bromure de cyclopropylméthyle comme réactifs, la Préparation R2q a été obtenue. SMHR calculé 15 pour CI0FIHN30 : 189,0902 ; trouvé 190,0980 [forme (M+H)1]. RMN 1F1 (500 MHz, MSM-d6) : b (ppm) 11,84 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 3,97 (d, 2 H), 1,21 (m, 1 H), 0,52-0,35 (m, 4 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : cS (ppm) 158,7, 147,3, 143,7, 124, 108,1, 101,7, 49, 12,3, 4,07. 20 Préparation R2r : 7-(cyclobutylméthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de (bromométhyl)cyclobutane comme réactifs, la Préparation R2r a été obtenue. SMFIR calculé pour CIII-113N30 : 203,1059 ; trouvé 204,1134 [forme (M+1-1)1. RMN 1F1 (500 MHz, MSM-d6) : b (ppm) 11,83 (s large, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 25 6,43 (d, 1 H), 4,13 (d, 2 H), 2,72 (m, 1 H), 1,92/1,74 (m+m, 4 H), 1,82 (m, 2 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : b (ppm) 143,7, 124,2, 101,7, 49,6, 36, 25,6, 18. Préparation R2s : 7-(buta-2,3-dién-l-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rlb (au lieu de la 203055 3052451 - 72 - Préparation Rla) et de 4-bromobuta-1,2-diène comme réactifs (sans l'étape d'hydrolyse), le produit de méthoxypyrimidine brut (300 mg, 1,65 mmol) a été dissous dans du PDO (4 ml) et l'on a ajouté une solution de HC1 aqueuse (37 %, 0,18 ml). Le mélange a été chauffé à 100 °C pendant 30 minutes dans un tube Schlenk. Après refroidissement, le 5 mélange réactionnel a été évaporé pour donner la Préparation R2s. SMHR calculé pour CI0H9N30 : 187,0745 ; trouvé 188,0821 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 11,91 (s large, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 6,46 (d, 1 H), 5,48 (m, 1 H), 4,87 (m, 2 H), 4,73 (m, 2 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 208,3, 158,7, 147,4, 143,9, 123,9, 108,2, 102,1, 10 88,3, 78,1, 43. Préparation R2t : 7-13-(diméthylamino)propyll-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dipyrimidin-4- one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de chlorhydrate de chlorure de 3-diméthylaminopropyle comme réactifs, la Préparation R2t 15 a été obtenue. SMHR calculé pour CuF116N40 : 220,1324 ; trouvé 221,1401 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 11,84 (s large, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 4,12 (t, 2 H), 2,15 (t, 2 H), 2,1 (s, 6 H), 1,85 (quint, 2 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 158,8, 147,4, 143,8, 124,2, 108,2, 101,7, 56,4, 20 45,6, 43, 28,6. Préparation R2u : 7-(2-fluoroéthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de 1-fluoro-2- iodoéthane comme réactifs, la Préparation R2u a été obtenue. SMHR calculé pour C8H8NOF : 181,0651 ; trouvé 182,0728 [forme (M+H)]. 25 RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) 3 ppm 11,91 (s large, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 4,74 (dt, 2 H), 4,43 (dt, 2 H). RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) ppm 144, 124,3, 102, 83,1, 45,1. 203055 3052451 - 73 - Préparation R2v : 7-12-(d iméthylamino)éthyll-3H,4H,7H-pyrrolo pyrim id in-4- one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de bromhydrate de 2-bromo-N,N-diméthyléthylamine comme réactifs, la Préparation R2v a 5 été obtenue. SMHR calculé pour CI0H14N40 : 206,1168 ; trouvé 207,1242 [forme (M+H)1. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : d (ppm) 11,84 (s large, 1 H), 7,88 (d large, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 4,19 (t, 2 H), 2,6 (t, 2 H), 2,16 (s, 6 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : b (ppm) 158,7, 147,5, 143,7, 124,4, 108,1, 101,7, 59,2, 10 45,5, 42,6. Préparation R2w : 7-(2-hydroxyéthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de 2- chloroéthanol comme réactifs, la Préparation R2w a été obtenue. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : b (ppm) 11,83 (s large, 1 H), 7,86 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,12 (d, J=3,92 Hz, 1 H), 15 6,43 (d, J=3,14 Hz, 1 H), 4,92 (t, J=5,49 Hz, 1 H), 4,15 (t, J=6,28 Hz, 2 H), 3,68 (q, J=5,49 Hz, 2 H). Préparation R2x : 7-1(4-chlorophényl)méthylF3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4- one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Ria et de bromure de 20 4-chlorobenzyle comme réactifs, la Préparation R2x a été obtenue. SMHR calculé pour Ci3H10C1N30 : 259,0512 ; trouvé 260,0583 [forme (M+H)1]. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : b (ppm) 11,93 (s, 7,9 (s, 1 H), 7,39 (m, 2 H), 7,23 (m, 2 H), 7,22 (d, 1 H), 6,51 (d, 1 H), 5,34 (s, 2 H). RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 158,7, 147,4, 144,2, 137,5, 132,5, 129,5, 129, 25 124,2, 108,3, 102,4, 47,5. Préparation R2v : 7-1(3-chlorophényl)méthylF3H,4H,7H-pyrrolo 12,3-4 pyrim id in-4- one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de bromure de 3-chlorobenzyle comme réactifs, la Préparation R2y a été obtenue. SMHR calculé pour 203055 3052451 - 74 - C13H10C1N30 : 259,0512 ; trouvé 260,0580 [forme (M+H)+]. RMN IH (500 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 11,94 (s large, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,16 (dm, 1 H), 6,51 (d, 1 H), 5,35 (s, 2 H). RMN I3C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 158,7, 147,6, 144,3, 140,9, 133,6, 131,1, 128, 5 127,5, 126,4, 124,3, 108,4, 102,4, 47,5. Préparation R2z : 7-benzyl-3H,4H,7H-pyrrolo 12,3-dl pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de bromure de benzyle comme réactifs, la Préparation R2z a été obtenue. SMHR calculé pour CI3HIIN30 : 225,0902 ; trouvé 226,0986 [forme (M+1-1)]. 10 RMN IH (400 MHz, MSM-d6) : (ppm) 11,91 (s large, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,36-7,17 (m, 5 H), 7,2 (d, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 5,34 (s, 2 H). RMN I3C (100 MHz, MSM-d6) : 3 (ppm) 144,1, 124,3, 102,2, 48,1. Préparation R2aa : 7-1(2-chlorophényl)méthylF3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4- one 15 En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de la Préparation Rla et de bromure de 2-chlorobenzyle comme réactifs, la Préparation R2aa a été obtenue. SMHR calculé pour CI3H10C1N30 : 2590512 ; trouvé 260,0587 [forme (M+H)]. RMN IH (400 MHz, MSM-d6) : (ppm) 11,95 (s large, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,5 (dm, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 6,72 (dm, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 5,44 (s, 2 H). 20 RMN I3C (100 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 144,3, 129,8, 129,8, 128,8, 128,1, 124,5, 102,5, 46. Préparation R2ab : 7-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin4-one La Préparation Rlb (1,74 g, 11,67 mmol) a été dissoute dans du DMF (80 ml) et refroidie 25 jusqu'à 0 °C, on a lentement ajouté de l'hydrure de sodium (disp. à 60 %, 1,87 g, 46,67 mmol) et agité pendant 30 minutes à 0 °C. On a ajouté de l'acide hydroxylamine-0- sulfonique (2,11 g, 18,67 mmol) au mélange réactionnel et l'a laissé se réchauffer jusqu'à la t.a. et agité pendant 20 heures. On a ajouté de l'eau (100 ml) au mélange réactionnel et l'a extraite avec du DCM (4 x 50 ml). La phase organique combinée a été lavée avec de l'eau 203055 3052451 - 75 - et séchée sur MgSO4 et évaporée. Le résidu a été dissous dans du MSM et purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5nm, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient). Une partie du composé N-amine résultant (500 mg, 3,05 mmol) a été dissoute dans du 5 DCM (20 ml) et de la TEA (850 pl, 6,09 mmol, 2 éq.) et l'on a ajouté goutte à goutte du chlorure de 4-chlorobutyryle (409 fil, 515 mg, 3,65 mmol, 1,2 éq.) et agité pendant 20 heures à t.a. Puis le mélange réactionnel a été évaporé, on a ajouté une solution de NaHCO3 sat. (5 ml, aq.), du MeCN (20 ml) et de l'eau (20 ml) au résidu et le mélange a été agité pendant 3 heures à 80 °C. Le mélange réactionnel a été évaporé et l'on a ajouté de 10 l'eau (50 ml). La solution a été extraite avec du DCM (3 x 10 ml) et les phases organiques combinées ont été évaporées. Le résidu a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5nm, NFI4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient). La pyrrolidone résultante (200 mg, 0,862 mmol) a été dissoute dans une solution de HC1 (4 ml, 1 N, aq.) et du PDO (80 ml) et agitée à 60 °C pendant 6 heures. Le mélange 15 réactionnel a été évaporé et le résidu a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5nm, NFI4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) a donné la Préparation R2ab. SMFIR calculé pour Cl0Hi0N402 : 218,0804 ; trouvé 219,0883 [forme (M+1-1)]. RMN (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,11 (s large, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 6,53 (d, 1 H), 3,77 (t, 2 H), 2,47 (t, 2 H), 2,17 (quint., 2 H). 20 RMN 13C (125 1\4Hz, MSM-d6) : (ppm) 173,7, 158,4, 146,6, 145,2, 124,2, 107, 101,3, 49,8, 28,4, 16,9. Préparation R2ac : 7-(3,4,5-triméthoxyphényI)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4- one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 5-iodo- 25 1,2,3-triméthoxybenzène comme réactifs, la Préparation R2ac a été obtenue. SMFIR calculé pour Ci5H15N304 : 301,1063 ; trouvé 302,1138 [forme (M+1-1)]. RMN (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,07 (s large, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 6,99 (s, 2 H), 6,66 (d, 1 H), 3,82 (s, 6 H), 3,7 (s, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 144,5, 124,6, 103,2, 103, 60,6, 56,6. 203055 3052451 - 76 - Préparation R2ad : 7-(3,5-d ichlorophényl)-3H,4H,7H-pyrrolo pyrim id in-4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'acide 3,5- dichlorophénylboronique comme réactifs, la Préparation R2ad a été obtenue. SMHR calculé pour Cl2H7C12N30 : 278,9966 ; trouvé 280,0040 [forme (M+H)]. 5 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,03 (s très large, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,95 (d, 2 H), 7,64 (t, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 6,71 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 145,3, 126,7, 123,8, 122,7, 104,4. Préparation R2ae : 7-(3-chloro-5-méthoxyphényl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- dlpyrimidin-4-one 10 En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'acide 3- chloro-5-méthoxyphénylboronique comme réactifs, la Préparation R2ae a été obtenue. SMHR calculé pour CI3H10C1N302 : 275,0461 ; trouvé 276,0541 [forme (M+1-1)±]. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,18 (s, 1 H), 8 (d, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,33 (t, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 6,69 (d, 1 H), 3,85 (s, 3 H). 15 RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 161, 158,7, 147,5, 145, 139,7, 134,5, 124, 116,3, 112,7, 110,2, 109,4, 104, 56,4 Préparation R2af : 7-(3,5-diméthoxyphényl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4- one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et de 2-(3,520 diméthoxy)-phény1-4,4,5,5-tétraméthyl-(1,3,2)-dioxaborolane comme réactifs, la Préparation R2af a été obtenue. SMHR calculé pour Ci4H13N303 : 271,0957 ; trouvé 272,1030 [forme (M+H)1]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 3 (ppm) 12,11 (s, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 6,91 (d, 2 H), 6,66 (d, 1 H), 6,54 (t, 1 H), 3,8 (s, 6 H). 25 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 144,5, 124,2, 103,5, 103,1, 98,9. Préparation R2ag : 7-(3,4-d ichlorophényl)-3H,4H,7H-pyrrolo 12,3-4 pyrim id in-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et d'acide 3,4- dichlorophénylboronique comme réactifs, la Préparation R2ag a été obtenue. SMHR calculé pour Cl2H7C12N30 : 278,9966 ; trouvé 280,003 [forme (M+H)l. 203055 3052451 - 77 - RMN (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,21 (s large, 1 H), 8,15 (t, 1 H), 8,02 (s large, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H). RMN 13C (125 1VIHz, MSM-d6) : (ppm) 145,1, 131,5, 125,9, 124,3, 123,8, 104,2. Préparation R2ah : 7-(4-chloro-3-fluorophényI)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 5 dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 4-chloro3-fluoroiodobenzène comme réactifs, la Préparation R2ah a été obtenue. SMHR calculé pour Cl2FI7C1FN30 : 263,0262 ; trouvé 264,0339 [forme (M+H)]. RMN (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,21 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,97 (dd, 1 H), 7,77 10 (dd, 1 H), 7,72 (dd, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 145,1, 131,5, 123,7, 121,5, 112,8, 104,2. Préparation R2ai : 7-(4-chloro-3-méthoxyphényl)-3H,4H,7H-pyrrolo 12,3-dl pyrim idin4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 2-chloro- 15 5-iodoanisole comme réactifs, la Préparation R2ai a été obtenue. SMHR calculé pour CI3H10C1N302 : 275,0461 ; trouvé 276,0537 [forme (M±Fl)i. RMN (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,15 (s large, 1 H), 7,98 (s large, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 6,7 (d, 1 H), 3,93 (s, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 158,7, 155,3, 147,4, 144,8, 137,7, 130,5, 124,2, 20 119,8, 117,3, 110, 109,4, 103,7, 56,9. Préparation R2aj : 7-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 1-fluoro-4- iodo-2-méthoxybenzène comme réactifs, la Préparation R2aj a été obtenue. SMHR 25 calculé pour CHHI0N302F : 259,0757 ; trouvé 260,0818 [forme (M+11)]. RMN (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,1 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 7,27 (ddd, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 3,9 (s, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 144,7, 124,5, 117, 116,5, 111, 103,4, 56,8. 203055 3052451 - 78 - Préparation R2ak : 7-(3,4-d iméthoxyphényl)-3H,4H,7H-pyrrolo pyrim id in-4- one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et d'ester de pinacol de l'acide 3,4-diméthoxyphénylboronique comme réactifs, la Préparation R2ak a 5 été obtenue. SMHR calculé pour C[4Hi3N303 : 271,0957 ; trouvé 272,103 [forme (M±H)i. RMN IF1 (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 7,92 (d, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,19 (dd, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 3,8 (s, 6 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 144,5, 124,6, 116,9, 112,2, 109,3, 103,1, 56,3. Préparation R2am : 7-(4-méthylphényl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one 10 En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 4- iodotoluène comme réactifs, la Préparation R2am a été obtenue. SMHR calculé pour CI3HIIN30 : 225,0902 ; trouvé 226,0987 [forme (M+H)]. RMN IH (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,06 (s large, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,58 (dm, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,33 (dm, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 2,37 (s, 3 H). 15 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 158,8, 147,3, 144,5, 136,8, 135,4, 130,1, 124,5, 124,1, 109,6, 103,4, 21. Préparation R2an : 4-14-oxo-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-7-ylltenzonitrile En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 4- iodobenzonitrile comme réactifs, la Préparation R2an a été obtenue. SMHR calculé pour 20 CI3F181\140 : 236,0698 ; trouvé 237,0775 [forme (M+H)1]. RMN IF1 (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,25 (s large, 1 H), 8,05 (m, 2 H), 8,03 (m, 2 H), 8,02 (s large, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 6,75 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 147,6, 145,2, 141,5, 134, 124,6, 123,6, 119, 110,6, 109,4, 104,7. 25 Préparation R2ao : 7-14-(trifluorométhyl)phényll-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin- 4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 4- iodobenzotrifluorure comme réactifs, la Préparation R2ao a été obtenue. SMHR calculé pour CI3H8F3N30 : 279,0619 ; trouvé 280,0691 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 79 - RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,23 (s large, 1 H), 8,02 (m, 2 H), 8,01 (d, 1 H), 7,92 (m, 2 H), 7,63 (d, 1 H), 6,74 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 158,7, 147,6, 145,1, 126,9, 124,7, 123,8, 110,4, 104,5 RMN 15N (50,6 MHz, MSM-d6) : ô (ppm) 170,9. 5 Préparation R2ap : 7-14-(difluorométhyl)phény1F3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin- 4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 1- (difluorométhyl)-4-iodobenzène comme réactifs, la Préparation R2ap a été obtenue. SMHR calculé pour CHH9F2N30 : 261,0714 ; trouvé 262,0784 [forme (M+H)]. 10 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : ô (ppm) 12,17 (s large, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,91 (m, 2 H), 7,75 (m, 2 H), 7,58 (d, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 6,72 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : ô (ppm) 144,9, 127,2, 124,7, 123,9, 115,1, 104,1. Préparation R2au : 7-14-(hydroxyméthyl)phénylF3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin4-one 15 En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et d'alcool 4- iodobenzylique comme réactifs, la Préparation R2aq a été obtenue. SMHR calculé pour CI3HIIN302 : 241,0851 ; trouvé 242,0925 [forme (M+1-1)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : ô (ppm) 12,07 (s large, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,47 (m, 2 H), 7,45 (d, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 5,31 (t, 1 H), 4,56 (d, 2 H). 20 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 158,9, 147,4, 144,6, 142,2, 136,6, 127,6, 124,3, 124,2, 109,9, 103,5, 62,8. Préparation R2ar : 7-(4-chlorophényI)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 1-chloro4-iodobenzène comme réactifs, la Préparation R2ar a été obtenue. SMHR calculé pour 25 Ci2H8C1N30 : 245,0356 ; trouvé 246,0427 [forme (M+H)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,15 (s large, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,78 (dm, 1 H), 7,61 (dm, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 6,7 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 15 (ppm) 158,7, 147,3, 144,8, 136,7, 131,7, 129,6, 126,1, 123,9, 109,9, 103,9. 203055 3052451 - 80 - Préparation R2as : 7-(4-fluorophényl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 4- fluoroiodobenzène comme réactifs, la Préparation R2as a été obtenue. SMHR calculé pour Ci2H8FN30 : 229,0651 ; trouvé 230,0714 [forme (M+H)]. 5 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,12 (s large, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,74 (m, 2 H), 7,48 (d, 1 H), 7,39 (m, 2 H), 6,68 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 3 (ppm) 144,7, 126,8, 124,2, 116,4, 103,5. Préparation R2at : 7-14-(diméthylamino)phénylF3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin4-one 10 En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'acide 4- (diméthylamino)phénylboronique comme réactifs, la Préparation R2at a été obtenue. SMHIR calculé pour CI4H14N40 : 254,1168 ; trouvé 255,1243 [forme (M+H)]. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : (ppm) 11,98 (s large, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 7,33 (d, 1 H), 6,82 (m, 2 H), 6,61 (d, 1 H), 2,94 (s, 6 H). 15 RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : (ppm) 144,1, 125,6, 124,3, 112,7, 102,7, 40,6. Préparation R2au : 7-14-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényll-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'ester de pinacol de l'acide 4-(4-méthylpipérazin-l-yl)phénylboronique comme réactifs, la 20 Préparation R2au a été obtenue. SMER calculé pour CI7H19N50 : 309,1590 ; trouvé 310,1674 [forme (M+H)]. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,01 (s large, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 7,37 (d, 1 H), 7,06 (m, 2 H), 6,63 (d, 1 H), 3,2 (m large, 4 H), 2,51 (m large, 4 H), 2,27 (s, 3 H). 25 RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : (ppm) 144,3, 125,4, 124,2, 115,9, 102,9, 54,8, 48,3, 45,9. 203055 3052451 -81 - Préparation R2av : 7-14-(morpholin-4-yl)phénylF3H,4H,7H-pyrrolo pyrim id in- 4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Ria et d'acide 4- morpholinophénylboronique comme réactifs, la Préparation R2av a été obtenue. SMHR 5 calculé pour Ci6H16N402 : 296,1273 ; trouvé 297,1361 [forme (M+H)i. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,01 (s large, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 7,51 (m, 2 H), 7,38 (d, 1 H), 7,07 (m, 2 H), 6,63 (d, 1 H), 3,76 (m, 4 H), 3,16 (m, 4 H). RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : 3 (ppm) 484,8, 144,3, 125,4, 124,2, 115,7, 103, 66,5. Préparation R2ax : 7-(4-méthoxyphény1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 10 En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 4- iodoanisole comme réactifs, la Préparation R2ax a été obtenue. SMHR calculé pour CI3HIIN302 : 241,0851 ; trouvé 242,0929 [forme (M+Fl)i. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 12,04 (s large, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,58 (dd, 1 H), 7,4 (d, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 3,81 (s, 3 H). 15 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 158,8, 158,8, 147,3, 144,4, 130,9, 126,1, 124,4, 114,8, 109,4, 103,1, 55,9. Préparation R2av : 7-14-(trifluorométhoxy)phény1F3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 1-iodo-4- 20 (trifluorométhoxy)benzène comme réactifs, la Préparation R2ay a été obtenue. SMIIR calculé pour Ci3H8F3N302 : 295,0569 ; trouvé 296,0648 [forme (M+1-1)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,15 (s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,86 (m, 2 H), 7,56 (m, 2 H), 7,54 (m, 1 H), 6,71 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 144,8, 126,4, 124,1, 122,5, 103,9. 25 Préparation R2az : 7-14-(benzyloxy)phényll-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dl pyrim id in-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 4- benzyloxyiodobenzène comme réactifs, la Préparation R2az a été obtenue. SMHR calculé pour Ci9H15N302 : 317,1164 ; trouvé 318,1243 [forme (M+H)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,05 (s large, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,59 (dm, 2 203055 3052451 - 82 - H), 7,48 (dm, 2 H), 7,41 (d, 1 H), 7,41 (tm, 2 H), 7,35 (tm, 1 H), 7,16 (dm, 2 H), 6,65 (d, 1 H), 5,18 (s, 2 H). RMN I3C (125 MHz, MSM-d6) : b (ppm) 158,8, 157,6, 147,3, 144,4, 137,4, 131, 129, 128,4, 128,2, 126,1, 124,3, 115,7, 109,4, 103,1, 69,9. 5 Préparation R2ba : 7-(5-méthylthiophén-2-yI)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 2-iodo-5- méthylthiophène comme réactifs, la Préparation R2ba a été obtenue. SMHR calculé pour CIIH9N3OS : 231,0466 ; trouvé 232,0541 [forme (M+H)1. 10 RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : d (ppm) 12,17 (s large, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 6,76 (dq, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 2,46 (d, 3 H). RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : b (ppm) 145, 124,2, 123,9, 119,4, 103,9, 15,4. Préparation R2bb : 7-(5-chlorothiophén-2-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4- one 15 En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 2-chloro- 5-iodothiophène comme réactifs, la Préparation R2bb a été obtenue. SMHR calculé pour C1oH6N3OSC1 : 250,9920 ; trouvé 252,0005 [forme (M+H)1. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) b ppm 12,28 (s large, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H) 20 RMN I3C (125 MHz, MSM-d6) b ppm 158,4, 146,8, 145,6, 136,4, 125,5, 124,6, 123,3, 117,5, 109,3, 104,6 Préparation R2bc : 7-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-3,7-dihydro-41-1-pyrrolo[2,3- dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'acide 1,4- 25 benzodioxane-6-boronique comme réactifs, la Préparation R2bc a été obtenue. SMHR calculé pour CI4HIIN303 : 269,0800 ; trouvé 270,0881 [forme (M±H)]. RMN IH (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,05 (s large, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,4 (d, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,13 (dd, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 4,33-4,25 (m, 4 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 144,4, 124,3, 117,7, 117,6, 113,8, 103,2. 203055 3052451 - 83 - Préparation R2bd : 7-(211-i,3-benzod ioxol- 5-yI)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dl pyrim id in4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'acide 3,4- méthylènedioxyphénylboronique comme réactifs, la Préparation R2bd a été obtenue. 5 SMHR calculé pour CI3H91\1303 : 255,0644 ; trouvé 256,0719 [forme (M±H)-]. RMN IF1 (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,05 (s large, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,4 (d, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 7,12 (dd, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 6,11 (s, 2 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 144,5, 124,5, 118,2, 108,7, 106,5, 103,1, 102,2. Préparation R2be : 7-(naphtalén-2-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one 10 En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'acide 2- naphtalèneboronique comme réactifs, la Préparation R2be a été obtenue. SMER calculé pour CI6FIHN30 : 261,0902 ; trouvé 262,0982 [forme (M+H)]. RMN IF1 (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,14 (s, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 8,01 (m, 1 H), 8,01 (m, 1 H), 8 (s, 1 H), 7,91 (dd, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,6 (tm, 1 H), 7,57 (tm, 1 15 H), 6,74 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 158,8, 147,6, 144,8, 135,4, 133,4, 132, 129,4, 128,4, 128,2, 127,4, 126,9, 124,4, 123,5, 122,3, 109,9, 103,8. Préparation R2bf : 7-(3-méthylphényl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 3- 20 iodotoluène comme réactifs, la Préparation R2bf a été obtenue. SMER calculé pour CI3F1111\130 : 225,0902 ; trouvé 226,098 [forme (M+H)]. RMN IF1 (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,08 (s large, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,52 (s large, 1 H), 7,49 (dm, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,41 (t, 1 H), 7,22 (d large, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 2,39 (s, 3 H). 25 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 158,8, 147,3, 144,6, 139,2, 137,8, 129,5, 128,1, 125,2, 124,2, 121,8, 109,7, 103,5, 21,4. 203055 3052451 - 84 - Préparation R2bg : 7-13-(trifluorométhyl)phénylF3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dl pyrimidin4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 3- iodobenzotrifluorure comme réactifs, la Préparation R2bg a été obtenue. SMIIR calculé 5 pour C13H8F3N30 : 279,0620 ; trouvé 280,0699 [forme (M+H)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,19 (s large, 1 H), 8,18 (s large, 1 H), 8,07 (dm, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,79 (t, 1 H), 7,77 (dm, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 6,73 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 145,1, 131,1, 128,3, 124, 123,9, 121, 104,1. Préparation R2bh : 7-13-1(4-méthylpipérazin-l-yl)méthyll phényl}-3H,4H,7H- 10 pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et d'ester de pinacol de l'acide 3-(4-méthy1-1-pipérazinylméthyl)benzèneboronique comme réactifs, la Préparation R2bh a été obtenue. SMHR calculé pour CI8H2IN50 : 323,1746 ; trouvé 324,1828 [forme (M+H)]. 15 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 12,37/12,2/11,95 (s large, 3 H), 8,04 (s large, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,91 (dm, 1 H), 7,67 (dm, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,62 (t, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 4,49 (s large, 2 H), 3,8-3,3 (m large, 8 H), 2,8 (s large, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 144,8, 130,3, 130, 127,3, 125,7, 124, 103,9, 58,7, 42,7. 20 Préparation R2bi : 7-13-(hydroxyméthyl)phényll-3H,4H,7H-pyrrolo[2,34/ pyrimidin- 4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et d'alcool 3- iodobenzylique comme réactifs, la Préparation R2bi a été obtenue. SMHR calculé pour Ci3HIIN302 : 241,0851 ; trouvé 242,0935 [forme (M+H)i. 25 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,11 (s large, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,64 (t large, 1 H), 7,55 (dm, 1 H), 7,48 (t, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,35 (dm, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 4,58 (s, 2 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 158,8, 147,4, 144,6, 144,4, 137,7, 129,4, 125,4, 124,2, 123, 122,5, 109,7, 103,5, 62,9. 203055 3052451 - 85 - Préparation R2b : 7-(3-chlorophényl)-3H,4H,7H-pyrrolo pyrim idin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 1-chloro3-iodobenzène comme réactifs, la Préparation R2bj a été obtenue. SMHR calculé pour Cl2H8C1N30 : 245,0356 ; trouvé 246,0437 [forme (M+1-1)]. 5 RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,17 (s large, 1 H), 8 (d, 1 H), 7,92 (m, 1 H), 7,74 (dm, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,57 (t, 1 H), 7,47 (dm, 1 H), 6,7 (d, 1 H). RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 145, 131,3, 127,2, 124,1, 123,9, 122,9, 104. Préparation R2bk : 7-(3-fluorophényl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 1-fluoro-3- 10 iodobenzène comme réactifs, la Préparation R2bk a été obtenue. SMIIR calculé pour Cl2H8N3OF : 229,0651 ; trouvé 230,0729 [forme (M±H)]. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 12,17 (s large, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,72 (dm, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 6,71 (d, 1 H). RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : cS (ppm) 144,9, 131,4, 130,9, 123,9, 120,2, 114, 111,6. 15 RMN 19F (376,5 MHz, MSM-d6) : b (ppm) -111,7. Préparation R2bl : 7-13-(diméthylamino)phényll-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Ria et d'acide 3- (N,N-diméthylamino)phénylboronique comme réactifs, la Préparation R2bl a été obtenue. 20 SMHR calculé pour CI4F114N40 : 254,1168 ; trouvé 255,1229 [forme (M+H)1. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,04 (s large, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,3 (t, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 6,93 (dm, 1 H), 6,74 (dm, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 2,95 (s, 6 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : S (ppm) 144,3, 129,9, 124,4, 112,4, 111,4, 108,6, 103,1, 40,5. 25 Préparation R2bm : 7-13-(morpholin-4-yl)phénylF3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'acide 3- (morpholino)phénylboronique comme réactifs, la Préparation R2bm a été obtenue. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : b (ppm) 12,05 (s large, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,47 (d, J=3,53 203055 3052451 - 86 - Hz, 1 H), 7,36 (t, J=8,13 Hz, 1 H), 7,19 (t, J=2,20 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J=1,27, 7,93 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J=1,96, 8,49 Hz, 1 H), 6,65 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 3,75 (t, J=4,61 Hz, 4 H), 3,18 (t, J=4,61 Hz, 4 H). Préparation R2bo : 7-(3-méthoxyphényl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5 En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 3- iodoanisole comme réactifs, la Préparation R2bo a été obtenue. SMHR calculé pour CHHIIN302 : 241,0851 ; trouvé 242,0928 [forme (M+1-1)]. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,1 (s large, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 6,98 (dm, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 3,82 (s, 3 H). 10 RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : (ppm) 144,6, 130,4, 124,2, 116,7, 112,9, 110,5, 103,5. Préparation R2bp : 7-13-(trifluorométhoxy)phényl]-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 3- (trifluorométhoxy)iodobenzène comme réactifs, la Préparation R2bp a été obtenue. 15 SMHR calculé pour C,3H8F3N302 : 295,0569 ; trouvé 296,0651 [forme (M±Fi)i. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,91 (s, 1 H), 8 (s, 1 H), 7,87 (t, 1 H), 7,82 (ddd, 1 H), 7,68 (t, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7,41 (ddd, 1 H), 6,71 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 145,1, 131,5, 123,9, 123,2, 119,5, 117,1, 104,1. Préparation R2bq : 7-13-(benzyloxy)phényl]-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4- 20 one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 1- benzyloxy-3-iodobenzène comme réactifs, la Préparation R2bq a été obtenue. SMHR calculé pour CI9H15N302 : 317,1164 ; trouvé 318,1235 [forme (M±Fl)i. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,1 (s large, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 25 7,51-7,31 (m, 5 H), 7,44 (t, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 7,32 (dm, 1 H), 7,05 (dm, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 5,18 (s, 2 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 144,6, 130,5, 124,1, 116,8, 113,6, 111,4, 103,6, 70. 203055 3052451 - 87 - Préparation R2br : 7-(6-méthylpyrid in-2-yI)-3H,4H,7H-pyrrolo pyrim id in-4- one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 2-iodo-6- méthylpyridine comme réactifs, la Préparation R2br a été obtenue. SMHR calculé pour 5 Cl2F110N40 : 226,0855 ; trouvé 227,0933 [forme (M+H)+]. RMN (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12 (s large, 1 H), 8,25 (dm, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,9 (t, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,25 (dm, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 2,52 (s, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 144,9, 139,5, 122, 121,8, 113,8, 103,7, 24,4. Préparation R2bs : 7-(6-méthoxypyridin-2-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4- 10 one Le mélange de la Préparation Rla (1,0 g, 6,51 mmol), de 2-iodo-6-méthoxy-pyridine (2,35 g, 9,77 mmol, 1,5 éq.), d'iodure de cuivre(I) (125 mg, 0,65 mmol, 0,1 éq.), de phosphate de potassium tribasique (2,76 g, 13 mmol, 2 éq.), de (1R,2R)-(-)-1,2- diaminocyclohexane (74 mg, 0,65 mmol, 0,1 éq.) dans du PDO (50 ml) a été agité sous 15 atmosphère inerte pendant 4 heures à 100 °C. La fraction inorganique a été éliminée par filtration, le filtrat a été évaporé et le résidu résultant a été purifié par chromatographie éclair (DCM). Le produit arylé obtenu (920 mg, 3,5 mmol) et de l'hydroxyde de lithium monohydraté (1,48 g, 35 mmol) ont été agités dans le mélange de PDO (15 ml) et d'eau (15 ml) à 110 °C 20 pendant 24 heures. Le résidu a été acidifié par une solution de HC1 aqueuse (1 N, 50 ml), le précipité résultant a été recueilli par filtration et séché pour donner la Préparation R2bs. SMHR calculé pour C12Hi0N402 : 242,0804 ; trouvé 243,0884 [forme (M+1-1)]. RMN (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,21 (s large, 1 H), 8,08 (dd, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,9 (t, 1 H), 6,78 (dd, 1 H), 6,7 (d, 1 H), 3,94 (s, 3 H). 25 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 163,2, 158,5, 147,6, 147,4, 144,9, 141,9, 121,9, 111,2, 108,4, 108,4, 103,8, 53,9. Préparation R2bt : 7-(naphtalén-l-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'acide 1- naphtalèneboronique comme réactifs, la Préparation R2bt a été obtenue. SMHR calculé 30 pour CI6HIIN30 : 261,0902 ; trouvé 262,0984 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 88 - RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,04 (s, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,67 (t, 1 H), 7,61 (dm, 1 H), 7,6 (t, 1 H), 7,51 (tm, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,21 (t, 1 H), 6,77 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 158,9, 149,2, 144,6, 134,2, 134,1, 130,4, 129,5, 5 128,7, 127,8, 127,2, 126,4, 126,3, 126, 123, 108,7, 103,1 Préparation R2bu : 7-phényl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et d'iodobenzène comme réactifs, la Préparation R2bu a été obtenue. SMHR calculé pour Ci2H9N30 : 211,0746 ; trouvé 212,083 [forme (M+H)]. 10 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,1 (s large, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,71 (m, 2 H), 7,54 (m, 2 H), 7,5 (d, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 6,69 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 158,8, 147,3, 144,6, 137,8, 129,7, 127,4, 124,6, 124,1, 109,8, 103,6. Préparation R2bv : 7-(2-méthylphényI)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one 15 En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Ria et d'acide 2- méthylphénylboronique comme réactifs, la Préparation R2bv a été obtenue. SMHR calculé pour Ci3HIIN30 : 225,0902 ; trouvé 226,098 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12 (s large, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 2,01 (s, 3 H). 20 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 158,9, 148,2, 144,4, 136,9, 135,6, 131,2, 129,2, 128,5, 127,1, 125,3, 108,6, 102,9, 17,9. Préparation R2bw : 7-(2-chlorophényl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Ria et d'acide 2- chlorophénylboronique comme réactifs, la Préparation R2bw a été obtenue. SMHR 25 calculé pour Ci2H8C1N30 : 245,0356 ; trouvé 246,0437 [forme (M+H)]. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : 3 (ppm) 12,06 (s large, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,73-7,48 (m, 4 H), 7,27 (d, 1 H), 6,68 (d, 1 H). RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : (ppm) 144,7, 125,4, 102,2. 203055 3052451 - 89 - Préparation R2bx : 7-(2-fluorophényl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'acide 2- fluorophénylboronique comme réactifs, la Préparation R2bx a été obtenue. SMER calculé pour Cl2H8N3OF : 229,0651 ; trouvé 230,0730 [forme (M-PH)]. 5 RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,09 (s large, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,54 (m, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,34 (dd, 1 H), 6,7 (d, 1 H). RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : (ppm) 144,8, 130,6, 129,6, 125,4, 125,3, 117, 103,5. Préparation R2by : 7-12-(diméthylamino)phénylF3H,4H,7H-pyrrolo12,3-dlpyrimidin4-one 10 En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation nla et de diméthyl[2-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]amine comme réactifs, la Préparation R2by a été obtenue. SMHR calculé pour C14H14N40 : 254,1168 ; trouvé 255,1237 [forme (M+H)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12 (s large, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 15 7,24 (dm, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 7,13 (dm, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 2,36 (s, 6 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 144,4, 130,1, 129,4, 125,5, 121,1, 119, 102,9, 42,4. Préparation R2bz : 7-(2-méthoxyphényl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'acide 2- 20 méthoxyphénylboronique comme réactifs, la Préparation R2bz a été obtenue. SMUR calculé pour CI3HIIN302 : 241,0851 ; trouvé 242,092 [forme (M+H)i. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) : (ppm) 11,96 (s large, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,37 (dm, 1 H), 7,24 (dm, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 6,6 (d, 1 H), 3,74 (s, 3 H). RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) : (ppm) 144,2, 130,2, 129,3, 126, 120,8, 113,1, 102,4. 25 Préparation R2ca : 7-(pyridin-2-yI)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 2- iodopyridine comme réactifs, la Préparation R2ca a été obtenue. SMUR calculé pour CI IH8N40 : 212,0698 ; trouvé 213,0774 [forme (M+H)11. RMN IH (500 MHz, MSM-d6) : 5 (ppm) 12,29 (s, 1 H), 8,55 (dd, 1 H), 8,47 (dd, 1 H), 203055 3052451 - 90 - 8,06 (s large, 1 H), 8,03 (t, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 7,4 (t, 1 H), 6,7 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 149,1, 145, 139,4, 122,5, 122, 116,9, 104. RMN 15N (50,6 M_Hz, MSM-d6) : (ppm) 171,2. Préparation R2cb : 7-(pyridin-3-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5 En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'acide pyridine-3-boronique comme réactifs, la Préparation R2cb a été obtenue. SMIHR calculé pour CI IH8N40 : 212,0698 ; trouvé 213,0774 [forme (M+H)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 3 (ppm) 12,29 (s, 1 H), 8,55 (dd, 1 H), 8,47 (dd, 1 H), 8,06 (s large, 1 H), 8,03 (t, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 7,4 (t, 1 H), 6,7 (d, 1 H). 10 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 149,1, 145, 139,4, 122,5, 122, 116,9, 104. RMN 15N (50,6 MHz, MSM-d6) : 3 (ppm) 171,2. Préparation R2cc : 7-(thiophén-2-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo 12,3-d] pyrim idin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 2- iodothiophène comme réactifs, la Préparation R2cc a été obtenue. SMIIR calculé pour 15 Ci0H7N3OS : 217,0310 ; trouvé 218,0384 [forme (M+H)1. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,2 (s large, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 6,69 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 158,5, 147,2, 145,3, 138,7, 126, 124,3, 122,8, 119,2, 109,4, 104,2. 20 Préparation R2cd : 7-(pyridin-4-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et d'ester de pinacol de l'acide pyridine-4-boronique comme réactifs, la Préparation R2cd a été obtenue. SMHR calculé pour CIIH8N40 : 212,0698 ; trouvé 213,0773 [forme (M+H)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : ppm 12,31 (s large, 1 H), 8,69 (m, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 25 7,99 (m, 2 H), 7,73 (d, 1 H), 6,76 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 151,3, 145,6, 122,8, 117,3, 105. Préparation R2ce : 7-(furan-3-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Rla et de 3-(4,4,5,5- 203055 3052451 - 91 - tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)furane comme réactifs, la Préparation R2ce a été obtenue. SMHR calculé pour CloH7N302 : 201,0538 ; trouvé 202,0617 [forme (M±F1)]- RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,13 (s large, 1 H), 8,32 (dd, 1 H), 8 (d, 1 H), 7,8 (dd, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,17 (dd, 1 H), 6,66 (d, 1 H). 5 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 158,6, 147,1, 145, 143,9, 133,8, 126, 123, 109,6, 106,5, 103,8. Préparation R2cf : 7-(thiophén-3-yI)-3H,4H,7H-pyrrolo 12,3-dl pyrim idin-4-one En utilisant la Procédure générale 2 et en partant de la Préparation Ria et d'ester de pinacol de l'acide thiophène-3-boronique comme réactifs, la Préparation R2cf a été 10 obtenue. SMHR calculé pour CmH7N3OS : 217,0310 ; trouvé 218,0390 [forme (M+H)1. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,14 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,92 (dd, 1 H), 7,71 (dd, 1 H), 7,68 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 6,66 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 158,6, 147, 144,8, 136,3, 127, 123,8, 123,3, 115,1, 109,5, 103,5. 15 Préparation R2cg : 7-(1-méthyl-1H-imidazol-4-yI)-3H,4H,7H-pyrrolo12,3- dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 4-iodo-lméthy1-1H-imidazole comme réactifs, la Préparation R2cg a été obtenue. SMHR calculé pour C1oH9N50 : 215,0807 ; trouvé 216,0879 [forme (M+H)]. 20 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 9,24-7,3 (s très large, 3 H), 7,51 (d, 1 H), 6,72 (s large, 1 H), 3,77 (s, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 121,7, 103,5, 35. RMN 15N (50,6 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 153. Préparation R2ch : 7-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin- 25 4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 4-iodo-lméthy1-1H-pyrazole comme réactifs, la Préparation R2ch a été obtenue. SMHR calculé pour CI0H9N50 : 215,0807 ; trouvé 216,0889 [forme (M+H)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 8 (ppm) 12,12 (s large, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 203055 3052451 - 92 - 7,91 (d, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 3,89 (s, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 158,6, 146,9, 144,7, 132,1, 124,3, 123,4, 121,4, 109, 103,4, 38,5. Préparation R2ci : 7-11-(difluorométhyl)-1H-pyrazol-4-y1F3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- 5 dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 1- (difluorométhyl)-4-iodo-1H-pyrazole comme réactifs, la Préparation R2ci a été obtenue. SMHR calculé pour CI0H7F2N50 : 251,0619 ; trouvé 252,0682 [forme (M+H)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 11,88 (s large, 1 H), 8,83 (d, 1 H), 8,4 (d, 1 H), 10 8,03 (s, 1 H), 7,91 (t, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 6,69 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 145,2, 136,2, 123,2, 121,3, 111, 104. Préparation R2ci : 7-(pyrimidin-2-yI)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one La Préparation Rlb (300 mg, 2,011 mmol, 1 éq.), de la 2-chloropyrimidine (2,413 mmol, 1,2 éq.) et du K2CO3 anhydre (417 mg, 3,017 mmol, 1,5 éq.) ont été chauffés dans du DMF 15 (10 ml) à 150 °C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été filtré et purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5nm, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MCN, gradient) pour donner de la 4-méthoxy-7-pyrimidin-2-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. Ensuite, le produit obtenu (0,633 mmol, 1 éq.), une solution de HC1 aqueuse à 1M (3 ml) et du PDO (60 ml) ont été agités à 100 °C pendant 1 heure. Une fois la réaction terminée, le 20 mélange a été évaporé et purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5p.m, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MCN, gradient) pour donner la Préparation R2cj. SMEIR calculé pour C10H7N50 : 213,0651 ; trouvé 214,0735 [forme (M+H)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : (ppm) 12,19 (s large, 1 H), 8,94 (d, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,54 (t, 1 H), 6,71 (d, 1 H). 25 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 159,7, 158,7, 156, 148,1, 145,2, 123,3, 120,1, 111,4, 104,5. Préparation R2ck : 7-(1,3-thiazol-2-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et de 2- iodothiazole comme réactifs, la Préparation R2ck a été obtenue. SMER calculé pour 203055 3052451 - 93 - C9H6N4OS : 218,0262 ; trouvé 219,0335 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MeCN-d3) ppm 8,5 (s, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 6,51 (d, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MeCN-d3) 6 ppm 154,5, 137,9, 116,8, 114,8, 104,2. 5 Préparation R2c1 : 7-(1H-indo1-1-y1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one La Préparation Rlb (1,74 g, 11,67 mmol) a été dissoute dans du DMF (80 ml) et refroidie jusqu'à 0 °C. On a lentement ajouté de l'hydrure de sodium (disp. à 60 %, 1,87 g, 46,67 mmol) et agité pendant 30 minutes à 0 °C. On a ajouté de l'acide hydroxylamine-0- sulfonique (2,11 g, 18,67 mmol) au mélange réactionnel, l'a laissé se réchauffer jusqu'à la 10 t.a. et agité pendant 20 heures. On a ajouté de l'eau (100 ml) au mélange réactionnel et l'a extraite avec du DCM (4 x 50 ml). Les phases organiques combinées ont été lavées à l'eau et séchées sur MgSO4 et évaporées. Le résidu a été dissous dans du MSM et purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5um, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient). 15 Une partie du composé N-amino résultant (500 mg, 3,05 mmol) a été dissoute dans du PDO (5 ml) et l'on a ajouté du 2,5-diméthoxy-tétrahydrofurane (454 ml, 462 mg, 3,5 mmol). Le mélange a été agité à 100 °C pendant 115 heures. Le mélange réactionnel a été dilué avec une solution de HCl aqueuse (5 N, 2 ml) et purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5um, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner 20 la Préparation R2c1. SMHR calculé pour CI4H1oN40 : 250,0854 ; trouvé 250,2000 [(forme M)]. RMN [FI (500 MHz, MSM-d6) : 6 (ppm) 12,22 (s large, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 6,86 (m, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,68 (dd, 1 H). 25 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 158,5, 147,9, 145,9, 137, 129,7, 126,3, 125,4, 123,5, 121,5, 121,5, 109, 107, 102,3, 101,8. Préparation R2cm : 7-(1H-pyrrol-1-y1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one La Préparation Rlb (1,74 g, 11,67 mmol) a été dissoute dans du DMF (80 ml) et refroidie jusqu'à 0 °C. On a lentement ajouté de l'hydrure de sodium (disp. à 60 %, 1,87 g, 30 46,67 mmol) et agité pendant 30 minutes à 0 °C. On a ajouté de l'acide hydroxylamine-0- 203055 3052451 - 94 - sulfonique (2,11 g, 18,67 mmol) au mélange réactionnel, l'a laissé se réchauffer jusqu'à la t.a. et agité pendant 20 heures. On a ajouté de l'eau (100 ml) au mélange réactionnel et l'a extraite avec du DCM (4 x 50 ml). Les phases organiques combinées ont été lavées à l'eau et séchées sur MgSO4, évaporées. Le résidu a été dissous dans du MSM et purifié par CL 5 préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 511m, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient). Une partie du composé N-amino résultant (500 mg, 3,05 mmol) a été dissoute dans du PDO (5 ml) et l'on a ajouté du 2,5-diméthoxy-tétrahydrofurane (454 ml, 462 mg, 3,5 mmol). Le mélange a été agité à 100 °C pendant 115 heures. Le mélange réactionnel a 10 été dilué avec une solution de HC1 aqueuse (5 N, 2 ml) et purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 51.1m, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient). On a ajouté du PDO (25 ml) et une solution de HC1 aqueuse (1 N, 1,3 ml) à une partie du composé résultant (63 mg, 0,294 mmol) et agité à 60 °C pendant 5 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé et le résidu a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 15 Gemini-NX NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner la Préparation R2cm. SMHR calculé pour CloH8N40 : 200,0698 ; trouvé 201,0770 [forme (M+H)1]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : 3 (ppm) 12,18 (s large, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,12 (m, 2 H), 6,61 (d, 1 H), 6,21 (m, 2 H). 20 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : (ppm) 158,4, 147,4, 145,8, 125,1, 122,8, 108, 106,7, 101,1. Préparation R2de : 6-méthy1-7-phényl-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et d'iodobenzène comme réactifs, la 4-méthoxy-7-phényl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine a été 25 obtenue (sans hydrolyse). Ce produit brut (450 mg, 2 mmol) a été dissous dans du THF (18 ml) agité à -78 °C, puis l'on a ajouté une solution de LDA (1,8 M, 1,7 ml, 3 mmol). Après une heure d'agitation à -78 °C, on a ajouté une solution d'iodométhane (190 111, 3 mmol) dans du THF (5 ml) et continué d'agiter pendant 90 minutes. Puis le mélange réactionnel a été dilué avec de la saumure (10 ml) et évaporé à travers de Celite et purifié 30 par chromatographie éclair (Hexane-EE0=7-1). Le produit brut résultant (400 mg, 1,6 mmol) a été dissous dans une solution aqueuse de 203055 3052451 - 95 - HC1 cc. (330 pi,-12,2 M, 4 mmol) et du PDO (5 ml) a été agité à 100 °C pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, le mélange a été partiellement évaporé et la suspension formée a été filtrée. Le solide sur le filtre a été lavé à l'eau et séché pour donner la Préparation R2de. SMHR calculé pour CHHIIN30 : 225,0902 ; trouvé 226,0985 5 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : ppm 11,94 (s, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,55 (tm, 2 H), 7,49 (tm, 1 H), 7,4 (dm, 2 H), 6,41 (d, 1 H), 2,17 (d, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 3 ppm 158,4, 143,6, 136,2, 132,6, 129,6, 128,7, 128,5, 100,9, 13,3. 10 Préparation R2df : 9-méthy1-3H-pyrimido[4,5-Mindol-4-one La Préparation Rlb (500 mg, 3,06 mmol) et du 2,5-diméthoxytétrahydrofurane (810 mg, 6,13 mmol, d= 1,02, 795 pl) dans du PDO (5 ml) ont été chauffés jusqu'à 100 °C pendant 102 heures, puis l'on a ajouté une solution de HC1 aqueuse 1 N (5 ml). Le mélange a été dissous dans du DMF et purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5pm, 15 NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner la Préparation R2df. SMHR calculé pour CI IH9N30 : 199,0746 ; trouvé 200,0827 [forme (M+H)1]. RMN (500 MHz, MSM-d6) : ppm 12,33 (s large, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,63 (dm, 1 H), 7,41 (ddd, 1 H), 7,29 (td, 1 H), 3,86 (s, 3 H) RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) : 5 ppm 158,5, 153,5, 148,1, 137, 124,6, 122, 121,8, 121, 20 110,7, 100,1, 28,5 Préparation R2dg : 6,8-diméthylpyrimido[5,4-Mindolizin-4(3H)-one La Préparation Rlb (1,74 g, 11,67 mmol) a été dissoute dans du DMF (80 ml) et refroidie jusqu'à 0 °C. On a lentement ajouté de l'hydrure de sodium (disp. à 60 °A, 1,87 g, 46,67 mmol) et agité pendant 30 minutes à 0 °C. On a ajouté de l'acide hydroxylamine-0- 25 sulfonique (2,11 g, 18,67 mmol) au mélange réactionnel, l'a laissé se réchauffer jusqu'à la t.a. et agité pendant 20 heures. On a ajouté de l'eau (100 ml) au mélange réactionnel et l'a extraite avec du DCM (4 x 50 ml). Les phases organiques combinées ont été lavées à l'eau, séchées sur MgSO4 et évaporées. Une partie du composé N-amino résultant (300 mg, 1,83 mmol) et de l'acétylacétone 30 (206 pl, 201 mg 2,01 mmol,) ont été dissoutes dans 5 ml d'acide acétique et chauffées 203055 3052451 - 96 - jusqu'à 120 °C pendant 2,5 heures, puis l'on a ajouté du TFA (5 ml). Le mélange a été chauffé à 120 °C pendant 18 heures. Puis de l'eau (1 ml) et du méthanol (10 ml) ont été ajoutés et la solution a été évaporée. Le résidu a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5um, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient), pour donner la 5 Préparation R2dg. SMHR calculé pour CHHI0N40 : 214,0855 ; trouvé 215,0935 [forme (M+H)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 12,16 (s, 1 H), 8 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 2,45 (d, 3 H), 2,44 (s, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) ppm 159,7, 152,5, 143,4, 141,2, 138,9, 127,7, 115,5, 10 109,8, 91,2, 21,9, 17,4. Préparation R2dh : 6-chloro-7-phényl-3H-pyrrolo 12,3-dl pyrim idin-4-one En utilisant la Procédure générale 3 et en partant de la Préparation Rlb et d'iodobenzène comme réactifs, la 4-méthoxy-7-phényl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine a été obtenue (sans hydrolyse). Le produit brut (394 mg, 1,75 mmol) a été dissous dans du THF 15 (14 ml) agité à -78 °C, puis l'on a ajouté une solution de LDA (1,8 M, 1,2 ml, 2,16 mmol). Après une heure d'agitation à -78 °C, on a ajouté une solution d'hexachloroéthane (632 mg, 2,63 mmol) dans du THF (5 ml) et continué d'agiter pendant 90 minutes. Puis le mélange réactionnel a été dilué avec de la saumure (10 ml), évaporé à travers de Celite et purifié par chromatographie éclair (Hexane-EE0=9-1). 20 Le produit brut résultant (110 mg, 0,42 mmol) a été dissous dans une solution aqueuse de HC1 cc. (82 pi,-12,2 M, 1 mmol) et du PDO (5 ml) a été agité à 100 °C pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, le mélange a été partiellement évaporé. La suspension formée a été filtrée et le solide sur le filtre a été lavé à l'eau et séché pour donner la Préparation R2dh. SMHR calculé pour Cl2H8N30C1 : 245,0356 ; trouvé 246,043 [forme 25 (M+H)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 12,16 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,6-7,52 (m, 5 H), 6,78 (s, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) ppm 157,6, 148,2, 145,3, 101,6. Préparation R2di : 6-iodo-7-méthyl-3H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one 30 À une solution agitée de Préparation Ria (8 g, 52,1 mmol) dans du DMF abs. (50 ml) a 203055 3052451 - 97 - été refroidie jusqu'à 0 °C, puis l'on a ajouté de l'hydrure de sodium (3,13 g, disp. à 60 % dans de l'huile minérale, 78,2 mmol, 1,5 éq.) et agité pendant 20 minutes à t.a. sous Ar. On a ajouté de l'iodure de méthyle (8,2 g, 57,2 mmol, d=2,28, 3,6 ml) au mélange réactionnel et agité pendant 1,5 heures à t.a. Le mélange a été versé dans de l'eau (50 ml) pour donner 5 un composé solide qui a été recueilli par filtration. Une partie du composé solide résultant (500 mg, 2,98 mmol) a été dissoute dans 5 ml de THF abs. et refroidie jusqu'à -78 °C. Puis l'on a ajouté goutte à goutte du LDA 2 M (1,7 ml, 3,4 mmol). Le mélange a été agité à -78°C pendant 1 heure, puis l'on a ajouté de l'iodure (757 mg, 2,98 mmol). On a laissé la solution se réchauffer jusqu'à la t.a. et l'a 10 agitée pendant 22 heures. Pour finir, on a ajouté 5 ml d'eau et il s'est formé un composé solide, qui a été recueilli par filtration, pour donner la Préparation R2di. SMIHR calculé pour C7H6IN30 : 274,9556 ; trouvé 275,9634 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) 5 ppm 11,97 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 3,64 (s, 3 H). 15 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) ppm 157,3, 149,1, 144,2, 111,4, 110,3, 80,4, 33,2. Préparation R2d1 : 5-fluoro-7-méthyl-3H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 1 et en partant de 4-chloro-5-fluoro-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine (au lieu de la Préparation Ria) et d'iodométhane comme agent alkylant, la Préparation R2dj a été obtenue. SMHR calculé pour C7H6FN30 : 167,0495 ; trouvé 20 168,0574 [forme (M+H)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 11,97 (s large, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 3,64 (s, 3 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) 8 ppm 156,9, 144,6, 144,4, 143,1, 108,1, 97,0, 31,6. Préparation R2dk : 3,6,7,8-tétrahydro-4H-pyrimido[5,4-blpyrrolizin-4-one 25 Étape 1 : 4-méthoxy-7-((2-(triméthylsilyOéthoxy)méthyl)-7H-pyrrolo[2,3-dipyrimidine Dans un ballon sphérique bicol de 100 ml préchauffé, équipé d'un barreau d'agitation et d'une entrée de gaz, on a dissous la Préparation Rlb (2,0 g, 11,4 mmol) dans du THF abs. (45 ml). La solution a été refroidie jusqu'à 0 °C et l'on a ajouté du NaH (0,85 g, 3 éq.). Le mélange a été agité pendant 1 heure, puis l'on a ajouté du SEM-Cl (3,55 ml, 1,5 éq.) via 203055 3052451 - 98 - une seringue. Il s'est formé une solution jaune et un précipité blanc. On a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la t.a., tandis que la couleur s'affaiblissait. Après disparition de la couleur, le mélange réactionnel a été inactivé avec de l'eau (30 ml). Le mélange a été extrait avec de l'EEO (3 x 30 ml) et les phases organiques rassemblées ont été séchées sur 5 Na2SO4. Après filtration, le solvant a été évaporé et le produit brut a été purifié par chromatographie éclair (hexane:EEO = 20:1-9:1) pour donner le produit du titre sous forme d'un liquide jaunâtre. Étape 2: 6-iodo-4-méthoxy-7-((2-(triméthylsilyOéthoxy)inéthyl)-7H-pyrrolo12,3- dipyritnidine 10 Dans un ballon sphérique tricol de 250 ml préchauffé, équipé d'un barreau d'agitation magnétique et d'une entrée de gaz, on a ajouté du THF abs. (30 ml) et de la diisopropylamine (2,7 ml, 1,5 éq.) sous atmosphère d'azote. Le mélange a été refroidi jusqu'à -78°C et l'on a ajouté du n-BuLi (8,0 ml, 1,5 équiv.) et agité pendant 30 minutes. Puis l'on a lentement ajouté en 30 minutes de la 4-méthoxy-7-((2- 15 (triméthylsily1)éthoxy)méthyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (3,64 g, 13,05 mmol, 1 éq.) dissoute dans du THF abs. (100 ml) et poursuivi l'agitation pendant 1 heure. Ensuite, on a lentement ajouté de l'iode (3,95 g, 1,2 éq.) dissous dans du THF abs. (35 ml) et agité pendant 3 heures supplémentaires. Puis l'on a retiré le bain de refroidissement et laissé le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la t.a. On a ajouté de la saumure (500 ml) et 20 extrait la solution trois fois avec de l'EEO (150 ml). Les phases organiques ont été séchées, filtrées évaporées et purifiées par chromatographie éclair (hexane:EEO - 9:1) pour donner le produit du titre sous forme d'une poudre blanc jaunâtre. Étape 3: 6-iodo-4-méthoxy-7H-piTrolo12,3-dipyrimidine Dans un ballon Schlenk de 100 ml, on a dissous de la 6-iodo-4-méthoxy-7-((2- 25 (triméthylsilyl)éthoxy)méthyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (4,72 g, 11,65 mmol) dans du THF (50 ml). On a ajouté à la solution du TBAF.3H20 (11,34 g, 3 éq.) avec du tamis moléculaire 4À. Le mélange a été chauffé à 95 °C sous azote toute une nuit. Après refroidissement, le mélange a été filtré au travers de Celite, et le solvant a été évaporé. On a ajouté de l'eau à l'huile brune résultante et une poudre blanc cassé a précipité. La 30 précipitation a été filtrée, lavée avec de l'eau et du MeCN (3 x 10 ml). Après séchage, le 203055 3052451 - 99 - produit du titre a été obtenu sous forme d'une poudre blanc cassé. Étape 4 : 7-ally1-6-iodo-4-méthoxy-7H-pyrrolo12,3-dipyrimidine Dans un ballon sphérique bicol de 100 ml, préchauffé, équipé d'un barreau d'agitation e dun nré e, doe a 6- H[3magnétique m py 2,- 5 d]pyrimidine (900 mg, 3,27 mmol) dans du THIF abs. (10 ml) sous azote. Ensuite, on a ajouté de la triphénylphosphine (1,048 g, 1,2 éq.). Puis, sous agitation continue, on a mesuré de l'alcool allylique (232 mg, 1,2 éq.) via une seringue. Le mélange a été refroidi jusqu'à 0 °C et l'on a ajouté goutte à goutte du diisopropyl-aza-dicarboxylate (808 mg, 1,2 éq.) via une seringue. On a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la t.a. et l'a contrôlé 10 par CCM. Ceci terminé, le solvant a été évaporé et le produit brut a été purifié par chromatographie éclair (hexane:EE0=10:1) pour donner le produit du titre sous forme de cristaux blancs. Étape 5 : 4-méthoxy-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-bipyrrolizine Dans un ballon Schlenk de 100 ml préchauffé, on a mesuré de la 7-ally1-6-iodo-4-méthoxy- 15 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (1,60 g, 5,1 mmol) et l'a dissoute dans du THIF abs. (50 ml). Du 9-borabicyclo[3.3.1]nonane (1,87 g, 3 éq.) a été mesuré dans une boîte à gants à double tubulure, dissous dans du THIF abs. (30 ml) et ajouté dans le ballon Schlenk via une seringue à O °C. On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la t.a. et l'a agité toute une nuit. Puis l'on a mesuré du [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloro- 20 palladium(II) (366 mg, 0,1 éq.) et du K2CO3 (4,93 g, 7 éq.) sous azote et les a ajoutés à la solution. Le mélange a été chauffé jusqu'à 85 °C pendant 4 heures. Ceci terminé, le solvant a été évaporé et le produit brut a été purifié par chromatographie éclair (hexane:EE0=3:1) pour donner le produit du titre sous forme d'un solide rouge foncé. Étape 6 : Préparation }{2,k 25 La méthoxypyrrolizine résultante obtenue dans l'Étape 5 ci-dessus (69,7 mg, 0,37 mmol) et de l'hydroxyde de lithium monohydraté (155 mg, 3,7 mmol) dilué dans un mélange de PDO (2 ml) et d'eau (2 ml) et ont été agités à 110 °C pendant 40 heures. Une fois la réaction terminée, le mélange a été évaporé, purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5um, NFI4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner la 203055 3052451 - 100 - Préparation R2dk. SM calculé pour C9H9N30 : 175,07 ; trouvé 175,2 [forme (M+H) Préparation R2d1: 6,7,8,9-tétrahydro-3H-pyrimido[5,4-Mindolizin-4-one Étape 1: 7-(but-3-én-1-y1)-6-iodo-4-inéthoxy-7H-pyrrolo12,3-clipyrimidine Dans un ballon sphérique de 100 ml, on a dissous de la 6-iodo-4-méthoxy-7H-pyrrolo[2,3- 5 d]pyrimidine (obtenue dans l'Étape 3 de la Préparation R2dk, 1,99 g, 7,23 mmol) dans du DMSO (70 ml) et ajouté du KOH (690 mg, 1,7 éq.). Le mélange a été soumis à des ultrasons pendant 10 minutes, puis l'on a ajouté du bromure d'homoallyle (2,15 ml, 3 éq.) à 0 °C. Après chauffage jusqu'à la t.a., le mélange a été agité jusqu'à la fin de la réaction. Ceci terminé, on a ajouté de l'eau (50 ml) et le mélange a été extrait avec de l'EEO (3 x 10 120 ml). Les phases organiques ont été rassemblées, séchées sur sulfate de sodium et évaporées. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair (hexane:EE0=20:1-5:1) pour donner le produit du titre sous forme d'un solide blanc. Étape 2: 4-méthoxy-3,4,6,7,8,9-hexahydropyrimido[5,4-brindolizine On a dissous de la 7-but-3-ényl-6-iodo-4-méthoxy-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (164 mg, 15 0,5 mmol) dans du THF (2 ml) dans un tube Schlenk sous atmosphère d'azote. Le mélange a été refroidi jusqu'à 0 °C, et l'on a ajouté une solution de 9-borabicyclo[3.3.1]nonane (305 mg, 2,5 mmol) dans du THF (5 ml) via une seringue et agité toute une nuit à t.a. On a ajouté du [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II) (75 mg, 0,1 mmol) et du K2CO3 (967 mg, 7 mmol) au mélange réactionnel et agité pendant 3 heures à 80 °C. 20 Puis le mélange réactionnel a été évaporé à travers de Celite et purifié par chromatographie éclair (hexane-EE0=3-1). Étape 3 : Préparation R2d1 La méthoxyindolizine résultante obtenue dans l'Étape 2 ci-dessus (104 mg, 0,51 mmol) et de l'hydroxyde de lithium monohydraté (215 mg, 5,1 mmol) dilué dans un mélange de 25 PDO (2 ml) et d'eau (2 ml) et ont été agités à 110 °C pendant 40 heures. Une fois la réaction terminée, le mélange a été évaporé, purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX Sjim, NFI4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner la Préparation R2d1. SM calculé pour Ciel' IN30 : 189,09 ; trouvé 190 [(forme (M+H) EI]. 203055 3052451 - 101 - Préparation R3a : 3-(14-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyl]pipéridin-4-yllméthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-one comme réactif, la Préparation R3a a été obtenue. SMHR calculé pour C24H29N503 : 5 435,2270 ; trouvé 436,2345 [forme (M+H)1. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) cS ppm 11,91/11,9 (s large, 1 H), 9,36/8,86 (d large+q large, 2 H), 8,03/7,97 (s, 1 H), 7,32-7,11 (m, 5 H), 7,06/7,04 (dd, 1 H), 6,47/6,43 (dd, 1 H), 4,092,6 (m, 12 H), 1,96-0,62 (m, 6 H). Préparation R3b : 3-({4-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- 10 carbonyl]pipéridin-4-yllméthyl)-7-méthyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2b comme réactif, la Préparation R3b a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour C25H31N503 : 449,2427 ; trouvé 450,2517 [forme (M+H)Ti. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,16/8,72 (d large/q large, 2 H), 8,02/8,07 (s, 1 H), 15 7,34-7,11 (m, 5 H), 7,11/7,13 (d, 1 H), 6,45/6,48 (d, 1 H), 4,01/3,73 (d/s, 1 H), 4,00-0,58 (m, 16 H), 3,89 (d, 2 H), 3,71 (s, 3 H). Préparation R3c : 7-éthyl-3-(14-hydroxy-1-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyl]pipéridin-4-yllméthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2c comme réactif, 20 la Préparation R3c a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C26H333 : 463,2583 ; trouvé 464,2654 [forme (1\11+H)Ti. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,16/8,72 (d large/q large, 2 H), 8,01/8,07 (s, 1 H), 7,33-7,09 (m, 5 H), 7,18/7,19 (d, 1 H), 6,45/6,49 (d, 1 H), 4,13/4,15 (q, 2 H), 4,01/3,73 (d/s, 1 H), 4,00-0,58 (m, 16 H), 3,89 (d, 2 H), 1,34/1,35 (t, 3 H). 203055 3052451 - 102 - Préparation R3d : 3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll pipéridin-4-yl} méthyl)-7-(propan-2-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo pyrimid in- 4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2d comme réactif, 5 la Préparation R3d a été obtenue. SMHR calculé pour C27H35N503 : 477,274 ; trouvé 478,2819 [forme (M+H)1. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,4/8,89 (d large+q large, 1+1 H), 8,08/8,03 (s/s, 1 H), 7,32-7,09 (m, 5 H), 7,27/7,25 (d/d, 1 H), 6,51/6,47 (d/d, 1 H), 4,84 (m, 1 H), 4,05-0,6 (m, 16 H), 3,48/3,43 (m/m, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 1,43 (d, 6 H). 10 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) 8 ppm 147,4, 121,1/121, 102,3/102,2, 46,4, 42,6/42,4, 41/40,6, 23,1. Préparation R3e : 6-13-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll pipérid méthyl)-4-oxo-3H,4H,7H-pyrrolo 12,3-dl pyrim id in-7-yll -1,2- dihydropyridin-2-one 15 En utilisant la Procédure générale 15 et en partant de la Préparation R3bs comme réactif, la Préparation R3e a été obtenue sous forme de base libre. SMHR calculé pour C29H32N604 : 528,2485 ; trouvé 529,2567 [forme (M±H)T]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ô ppm 8,17/8,13 (s/s, 1 H), 7,87/7,86 (d/d, 1 H), 7,83/7,8 (d/d, 1 H), 7,82 (t, 1 H), 7,26-6,99 (m, 5 H), 6,71/6,68 (d/d, 1 H), 6,6 (d, 1 H), 4,85 (s 20 large, 1 H), 4,12-0,75 (m, 16 H), 3,21/3,15 (t/t, 1 H), 2,86 (m, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) b ppm 148,4, 142, 122,2, 107,9, 107,1, 103,9/103,8, 46,4/46,3, 43,4/42,9. Préparation R3g : 7-cyclopropyl-3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyllpipéridin-4-yllméthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one 25 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2g comme réactif, la Préparation R3g a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour C27H33N503 : 475,2583 ; trouvé 476,2668 [forme (M+H)1. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,26/8,78 (d large+q large, 2 H), 8,12-6,38 (m, 8 H), 4,05-0,62 (m, 23 H). 203055 3052451 - 103 - Préparation R3h : 7-cyclobutyl-3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyllpipéridin-4-yllméthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2h comme réactif, la Préparation R3h a été obtenue. SMHR calculé pour C28H35N503 : 489,274 ; trouvé 5 490,2796 (forme (M+H)1. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) cS ppm 8,92 (s très large, 2 H), 8,06/8,01 (s/s, 1 H), 7,43/7,4 (d/d, 1 H), 7,34-7,08 (m, 5 H), 6,53/6,49 (d/d, 1 H), 5,09 (m, 1 H), 4,85 (s, 1 H), 4,08-0,55 (m, 16 H), 3,47/3,42 (m/m, 1 H), 3,21 (m, 1 H), 2,5/2,38 (m+m, 4 H), 1,82 (m, 2 H) RMN 13C (500 MHz, MSM-d6) b ppm 147,6/147,5, 122/121,9, 102,5/102,4, 48,5, 10 42,6/42,5, 41/40,6, 31, 14,8 Préparation R3k : 3-(14-hydroxy-1-1(1 AR)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll méthyl)-7-(1-méthylpipéridin-4-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo 12,3- dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2k comme réactif, 15 la Préparation R3k a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C30H4oN603 : 532,3162 ; trouvé 267,1658 [forme (M+2H)21. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) 8 ppm 10,87/10,67 (s large, 1 H), 9,29/8,8 (q large+d large, 2 H), 8,13/8,08 (s, 1 H), 7,35-7,11 (m, 5 H), 7,14/7,12 (d, 1 H), 6,57/6,53 (d, 1 H), 4,82 (s large, 1 H), 4,76 (m, 1 H), 4,08-2,61 (m, 16 H), 2,78 (d, 3 H), 2,47-1,96 (m, 4 H), 1,95- 20 0,59 (m, 6 H). Préparation R3m : 3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll méthyl)-7-(prop-2-yn- 1-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2m comme réactif, 25 la Préparation R3m a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour C27H31N503 : 473,2427 ; trouvé 474,2502 [forme (M+H)1. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,32/8,83 (d large+q large, 2 H), 8,12/8,06 (s, 1 H), 7,33-7,12 (m, 12 H), 7,33-7,12 (m, 5 H), 7,22/7,2 (d, 1 H), 6,55/6,51 (d, 1 H), 5/4,98 (d, 2 H), 3,44/3,43 (t, 1 H), 1,92-0,62 (m, 6 H). 203055 3052451 - 104 - Préparation R3n : 3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyl] pipéridin-4-yl} méthyl)-7-(2-méthylpropyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2n comme réactif, 5 la Préparation R3n a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour C28H37N503 : 491,2896 ; trouvé 492,2963 [forme (M+Fl)i. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,3/8,81 (d large+q large, 2 H), 8,07/8,01 (s, 1 H), 7,33-7,12 (m, 5 H), 7,15/7,13 (d, 1 H), 6,49/6,46 (d, 1 H), 4,05-2,61 (m, 14 H), 2,12 (m, 1 H), 1,92-0,61 (m, 6 H), 0,84/0,83 (d, 6 H). 10 Préparation R3o : 3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyl] méthyl)-7-(2,2,2-trifluoroéthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2o comme réactif, la Préparation R3o a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour 15 C26H30F3N503 : 517,2301 ; trouvé 518,2386 [forme (M+H)1]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,11/8,67 (q large+d large, 2 H), 8,16-6,55 (m, 8 H), 5,15-0,6 (m, 20 H), 4,87 (s large, 1 H). Préparation R3p : 7-(2,2-difluoroéthyl)-3-04-hydroxy-1-1(3R,4R) -3-phénylpipéridine4-carbonyl]pipéridin-4-yllméthyl)-311,411,711-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-one 20 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2p comme réactif, la Préparation R3p a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour C26H31F2NO3 : 499,2395 ; trouvé 500,2485 [forme (M+1-1)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,28/8,8 (d large+q large., 2 H), 8,12/8,07 (s/s, 1 H), 7,36-7,11 (m, 5 H), 7,18/7,17 (d/d, 1 H), 6,57/6,53 (d/d, 1 H), 6,39 (tm, 1 H), 4,6 (m, 2 H), 25 4,07-0,6 (m, 16 H), 3,48/3,42 (m/m, 1 H), 3,22 (m, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) ppm 148,2/148,1, 125,2, 114,4, 102,9/102,8, 46,1, 42,6/42,4, 41/40,6. 203055 3052451 - 105 - Préparation R3q : 7-(cyclopropylméthyl)-3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- phénylpipéridine-4-carbonyll p méthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2q comme réactif, 5 la Préparation R3q a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C28H35N503 : 489,2740 ; trouvé 490,2817 [forme (M±Hfi. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,11/8,68 (q large+d large, 2 H), 8,06/8 (s, 1 H), 7,34-7,1 (m, 5 H), 7,23/7,21 (d, 1 H), 6,5/6,46 (d, 1 H), 4,07-2,6 (m, 14 H), 1,92-0,63 (m, 7 H), 0,54-0,35 (m, 4 H). 10 Préparation R3r : 7-(cyclobutylméthyl)-3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- phénylpipéridine-4-carbonyll p ipéridin-4-yl} méthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2r comme réactif, la Préparation R3r a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour 15 C29H37N503 : 503,2896 ; trouvé 504,2957 [forme (M±H)+i. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) b ppm 9,45/8,92 (q large+d large), 8,09/8,03 (s, 1 H), 7,347,08 (m, 5 H), 7,15/7,13 (d, 1 H), 6,47/6,44 (d, 1 H), 4,19-2,59 (m, 15 H), 2,02-0,56 (m, 12 H). Préparation R3s : 7-(buta-2,3-dién-l-yl)-3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- 20 phénylpipéridine-4-carbonyllpipéridin-4-yllméthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2s comme réactif, la Préparation R3s a été obtenue sous forme de HC1. SMHR calculé pour C28H331\103 487,2583 ; trouvé 488,2657 [forme (M+H) ]. 25 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) S ppm 9,28/8,8 (d large+q large, 2 H), 8,09/8,03 (s, 1 H), 7,34-7,11 (m, 5 H), 7,15/7,14 (d, 1 H), 6,51/6,47 (d, 1 H), 5,5 (m, 1 H), 4,9 (m, 2 H), 4,88 (s, 1 H), 4,73 (m, 2 H), 4,06-2,63 (m, 12 H), 1,94-0,6 (m, 6 H). 203055 3052451 - 106 - Préparation R3t : 7-13-(diméthylamino)propyll-3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- phénylpipéridine-4-carbonyll p ipérid in-4-yll méthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2t comme réactif, 5 la Préparation R3t a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour C29H4oN603 : 520,3162 ; trouvé 261,1666 [(forme (M+2H)21. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) 5 ppm 10,53 (s large, 1 H), 9,33/8,83 (s large+m large, 2 H), 8,13/8,07 (s/s, 1 H), 7,36-7,14 (m, 5 H), 7,23/7,21 (d/d, 1 H), 6,53/6,5 (d/d, 1 H), 4,2 (m, 2 H), 4,06-0,55 (m, 16 H), 3,48/3,43 (m/m, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 3,02 (m, 2 H), 10 2,72/2,71 (s/s, 6 H), 2,17 (m, 2 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) ppm 147,9/147,8, 124,4/124,3, 102,4, 54,4, 42,6/42,4, 42,5, 42, 41/40,6, 25,6. Préparation R3u : 7-(2-fluoroéthyl)-3-04-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyllpipéridin-4-yllméthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one 15 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2u comme réactif, la Préparation R3u a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour C25H31FN503 : 468,2411 ; trouvé 482,2555 [forme (M+1-1)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,16/8,71 (m+m, 2 H), 8,08/8,03 (s, 1 H), 7,34-7,11 (m, 5 H), 7,2/7,18 (d, 1 H), 6,53/6,49 (d, 1 H), 4,82 (s large, 1 H), 4,76 (dt, 2 H), 4,44 (dt, 2 20 H), 4,11-2,6 (m, 12 H), 1,95-0,6 (m, 6 H). Préparation R3v : 7-12-(diméthylamino)éthyll-3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- phénylpipéridine-4-carbonyl] p ipérid méthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2v comme réactif, 25 la Préparation R3v a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour C28H38N603 : 506,3005 ; trouvé 254,1581 [(forme (M+2H)21. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 10,48 (s large, 1 H), 9,27/8,8 (s large+m large, 2 H), 8,16/8,11 (s/s, 1 H), 7,37-7,16 (m, 5 H), 7,25 (d, 1 H), 6,57/6,54 (d/d, 1 H), 4,9 (s très large, 1 H), 4,53 (m, 2 H), 4,13-0,55 (m, 16 H), 3,51 (m, 2 H), 3,48/3,43 (m large/m large, 30 1 H), 3,22 (m, 1 H), 2,8/2,79 (d/d, 6 H). 203055 3052451 - 107 - RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) b ppm 148,1, 124,4, 103, 55,9, 42,9, 42,6/42,4, 41/40,6, 39,6. Préparation R3w : 3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll méthyl)-7-(2-hydroxyéthyl)-311,41-1,711-pyrrolo [2,3- 5 d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2w comme réactif, la Préparation R3w a été obtenue. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) b ppm 8,05/7,99 (s/s, 1 H), 7,27-7,02 (m, 5 H), 7,16/7,14 (d/d, 1 H), 6,47/6,45 (d/d, 1 H), 4,94/4,93 (t/t, 1 H), 4,83/4,8 (s/s, 1 H), 4,15 (m, 2 H), 4,06- 10 0,72 (m, 16 H), 3,71 (m, 2 H), 3,2/3,15 (m/m, 1 H), 2,86 (m, 1 H). RMN 13C (100 MHz, MSM-d6) b ppm 147,4, 125,1, 101,8/101,7, 60,6, 47,3, 46,5/46,4, 43,4. Préparation R3x : 7-1(4-chlorophényl)méthyll-3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- phénylpipéridine-4-carbonyllpipéridin-4-yllméthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- 15 d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2x comme réactif, la Préparation R3x a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C31113.4C1N503 : 559,2350 ; trouvé 560,2418 [forme (M±HY]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) 5 ppm 9,04/8,63 (d large+q large, 2 H), 8,07/8,02 (s, 1 H), 20 7,44-7,07 (m, 9 H), 7,26/7,24 (d, 1 H), 6,54/6,5 (d, 1 H), 5,34/5,33 (s, 2 H), 4,81 (s large, 1 H), 4,04-2,61 (m, 12 H), 1,92-0,61 (m, 6 H). Préparation R3y : 7-1(3-chlorophényl)méthyll-3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- phénylpipéridine-4-carbonyll p ipéridin-4-yllméthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one 25 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2y comme réactif, la Préparation R3y a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMFIR calculé pour C311134C1N503 : 559,2350 ; trouvé 560,2432 [forme (M±H)Ti. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,1/8,67 (d large+q large, 2 H), 8,09/8,03 (s, 1 H), 7,4-7,08 (m, 9 H), 7,29/7,27 (d, 1 H), 6,55/6,52 (d, 1 H), 5,35/5,34 (s, 2 H), 4,83 (s large, 1 203055 3052451 - 108 - H), 4,05-2,62 (m, 12 H), 1,91-0,61 (m, 6 H). Préparation R3z : 7-benzyl-3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyllpipéridin-4-yllméthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2z comme réactif, 5 la Préparation R3z a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour C311135N503 : 525,2740 ; trouvé 526,2822 [forme (M+H)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,31/8,82 (d large+q large, 2 H), 8,1/8,05 (s, 1 H), 7,36-7,09 (m, 10 H), 7,25/7,22 (d, 1 H), 6,53/6,5 (d, 1 H), 5,34/5,33 (s, 2 H), 4,05-2,63 (m, 12 H), 1,92-0,62 (m, 6 H). 10 Préparation R3aa : 7-1(2-chlorophényl)méthyll-3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- phénylpipéridine-4-carbonyll p méthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2aa comme réactif, la Préparation R3aa a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour 15 C311134C1N503 : 559,2350 ; trouvé 560,2429 [forme (M+1-1) RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,12/8,68 (d large+q large, 2 H), 8,07/8,01 (s, 1 H), 7,54-6,76 (m, 9 H), 7,2/7,18 (d, 1 H), 6,56/6,55 (d, 1 H), 5,44/5,43 (s, 2 H), 4,86/4,85 (s, 1 H), 4,06-2,61 (m, 12 H), 1,91-0,62 (m, 6 H). Préparation R3ac : 3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- 20 carbonyllpipéridin-4-yllméthyl)-7-(3,4,5-triméthoxyphényl)-3H,4H, 7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ac comme réactif, la Préparation R3ac a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour C33H39N506 : 601,2900 ; trouvé 602,2960 [forme (M±H)Ti. 25 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,55/9,01 (q large+d large, 2 H), 8,16/8,12 (s, 1 H), 7,54/7,51 (d, 1 H), 7,36-7,14 (m, 5 H), 7,01/6,99 (s, 2 H), 6,7/6,67 (d, 1 H), 4,95 (s large, 1 H), 4,1-2,61 (m, 12 H), 3,83 (s, 6 H), 3,7 (s, 3 H), 1,98-0,62 (m, 6 H). 203055 3052451 - 109 - Préparation R3ad : 7-(3,5-dichlorophény1)-3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- phénylpipéridine-4-carbonyll p ipéridin-4-yl} méthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ad comme réactif, 5 la Préparation R3ad a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C30H31N503C12 : 579,1804 ; trouvé 580,1891 [forme (M±Hfi. RMN IF1 (500 MHz, MSM-d6) 3 ppm 9,06/8,65 (d large+q large, 2 H), 8,18/8,14 (s, 1 H), 7,98/7,97 (d, 2 H), 7,71/7,68 (d, 1 H), 7,67 (t, 1 H), 7,34-7,14 (m, 5 H), 6,77/6,73 (d, 1 H), 4,88 (s large, 1 H), 4,12-2,62 (m, 12 H), 1,96-0,62 (m, 6 H). 10 Préparation R3ae : 7-(3-chloro-5-méthoxyphényl)-3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- phénylpipéridine-4-carbonyll p méthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ae comme réactif, la Préparation R3ae a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour 15 C311-134C1N504 : 575,2299 ; trouvé 576,2382 [forme (M±Fi)i. RMN IF1 (500 MHz, MSM-d6) ppm 8,83 (s large, 2 H), 8,15/8,1 (s, 1 H), 7,64/7,62 (d, 1 H), 7,51/7,5 (t, 1 H), 7,36/7,34 (t, 1 H), 7,36-7,12 (m, 5 H), 7,09 (t, 1 H), 6,74/6,7 (d, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,11-2,62 (m, 12 H), 3,85 (s, 3 H), 1,94-0,62 (m, 6 H). Préparation R3af : 7-(3,5-diméthoxyphényl)-3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- 20 phénylpipéridine-4-carbonyllpipéridin-4-yllméthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2af comme réactif, la Préparation R3af a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C32H37N505 : 571,2795 ; trouvé 572,2881 [forme (M±Hri. 25 RMN IF1 (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,11/8,68 (q large+d large, 2 H), 8,12/8,07 (s, 1 H), 7,57/7,55 (d, 1 H), 7,34-7,13 (m, 5 H), 6,93/6,91 (d, 2 H), 6,71/6,67 (d, 1 H), 6,56/6,55 (t, 1 H), 4,86 (s large, 1 H), 4,09-2,62 (m, 12 H), 3,81 (s, 6 H), 1,94-0,64 (m, 6 H). 203055 3052451 - 110 - Préparation R3a2 : 7-(3,4-dichlorophény1)-3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- phénylpipéridine-4-carbonyll p méthyl)-311,4H,7H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ag comme réactif, 5 la Préparation R3ag a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour C301131C12N503 : 579,18042 ; trouvé 580,1870 [forme (M+Fi)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,16/8,71 (q large+d large, 2 H), 8,2-7,79 (m, 3 H), 8,17/8,13 (s, 1 H), 7,65/7,63 (d, 1 H), 7,35-7,12 (m, 5 H), 6,76/6,72 (d, 1 H), 4,85 (s large, 1 H), 4,11-2,61 (m, 12 H), 1,95-0,6 (m, 6 H). 10 Préparation R3ah : 7-(4-chloro-3-fluorophényl)-3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- phénylpipéridine-4-carbonyll p méthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ah comme réactif, la Préparation R3ah a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour 15 C301131N503FC1 : 563,2100 ; trouvé 564,2181 [forme (M+H)1. RMN (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,08/8,66 (m large/m large, 2 H), 8,16/8,12 (s, 1 H), 7,98/7,97 (dd, 1 H), 7,82-7,72 (m, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,65/7,63 (d, 1 H), 7,33-7,26 (m, 2 H), 7,26-7,2 (m, 2 H), 7,17 (t large, 1 H), 6,77/6,73 (d, 1 H), 4,86 (s très large, 1 H), 4,120,58 (, 16 H), 4,05/3,94/3,67 (d/s, 2 H). 20 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) S ppm 158,3, 157,7, 148,7/148,6, 146,7/146,6, 131,6, 129/128,9, 128,3/128,1, 127,7, 124,1, 121, 112,7, 109,3/109,2, 104,5, 69,4, 53,6/53,3. Préparation R3ai : 7-(4-chloro-3-méthoxyphényl)-3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- phénylpipéridine-4-carbonyll p ipéridin-4-yllméthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one 25 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ai comme réactif, la Préparation R3ai a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour C311134C1N504 : 575,2230 ; trouvé 576,2382 [forme (M+1-1)]. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) b ppm 8,89 (s large, 2 H), 8,14/8,06 (s, 1 H), 7,62/7,6 (d, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7,51/7,5 (d, 1 H), 7,38/7,36 (dd, 1 H), 7,35-7,13 (m, 5 H), 6,75/6,71 (d, 1 30 H), 4,87 (s, 1 H), 4,11-2,6 (m, 12 H), 3,93 (s, 3 H), 1,95-0,6 (m, 6 H). 203055 3052451 Préparation R3aj : 7-(4-fluoro-3-méthoxyphény1)-3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- phénylpipéridine-4-carbonyll p ipéridin-4-yllméthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2aj comme réactif, 5 la Préparation R3aj a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMIIR calculé pour C311-134FN504 : 559,2595 ; trouvé 560,2638 [forme (M+1-1)]. RMN IF1 (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,13/8,7 (d large+q large, 1+1 H), 8,12/8,07 (s/s, 1 H), 7,55/7,53 (d/d, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 7,39 (m, 2 H), 7,35-7,14 (m, 5 H), 7,28 (m, 2 H), 6,73/6,69 (d/d, 1 H), 4,65-0,6 (m, 16 H), 3,91 (s, 3 H), 3,48/3,42 (m/m, 1 H), 3,22 (m, 1 10 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) 5 ppm 148,4/148,3, 124,8/124,7, 116,8, 116,6, 110,8, 103,7, 56,8, 42,6/42,5, 41/40,6. Préparation R3ak : 7-(3,4-diméthoxyphényl)-3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- phénylpipéridine-4-carbonyll pipéridin-4-yllméthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo12,3- 15 d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ak comme réactif, la Préparation R3ak a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMIIR calculé pour C32H37N505 : 571,2795 ; trouvé 572,2892 [forme (M+1-1)]. RMN IF1 (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,11/8,69 (d large+q large, 2 H), 8,09/8,04 (s, 1 H), 20 7,48/7,46 (d, 1 H), 7,35-7,06 (m, 8 H), 6,69/6,68 (d, 1 H), 4,86 (s large, 1 H), 4,11-2,6 (m, 12 H), 3,81 (s, 6 H), 1,96-0,62 (m, 6 H). Préparation R3am : 3-({4-hydroxy-l-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll méthyl)-7-(4-méthylphényI)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- dlpyrimidin-4-one 25 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2am comme réactif, la Préparation R3am a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C311-135N503 : 525,2734 ; trouvé 526,2816 [forme (M+1-1)+]. RMN IF1 (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,31/8,82 (d large+q large, 2 H), 8,11/8,06 (s, 1 H), 7,6/7,58 (m, 2 H), 7,49/7,46 (d, 1 H), 7,35/7,34 (m, 2 H), 7,32-7,11 (m, 5 H), 6,71/6,67 (d, 203055 3052451 -112- 1 H), 4,81 (s large, 1 H), 4,11-2,61 (m, 12 H), 2,37 (s, 3 H), 1,94-0,61 (m, 6 H). Préparation R3an : 4-13-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll pipéridin-4-yl} méthyl)-4-oxo-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-7- yllbenzonitrile 5 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2an comme réactif, la Préparation R3an a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour C311132N603 : 536,2536 ; trouvé 537,2599 [forme (M±H)-]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,19/8,73 (d large+q large, 2 H), 8,18/8,14 (s/s, 1 H), 8,12-8 (m, 4 H), 7,71/7,69 (d/d, 1 H), 7,35-7,13 (m, 5 H), 6,8/6,76 (d/d, 1 H), 4,85 (s 10 très large, 1 H), 4,15-0,6 (m, 16 H), 3,48/3,42 (m/m, 1 H), 3,22 (m, 1 H). Préparation R3ao : 3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll méthyl)-7-14-(trifluorométhyl)phénylF3H,4H,7H- pyrrolo[2,3-dl pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ao comme réactif, 15 la Préparation R3ao a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour C311132N503F3 : 579,2457 ; trouvé 580,2529 [forme (M+1-1)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,13/8,7 (s large+s large, 2 H), 8,17/8,12 (s/s, 1 H), 8,05/8,04 (d/d, 2 H), 7,94/7,93 (d/d, 2 H), 7,68/7,66 (d/d, 1 H), 7,35-7,12 (m, 5 H), 6,79/6,75 (d/d, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 4,2-0,59 (m, 16 H), 3,48/3,42 (m/m, 1 H), 3,22 (m, 1 20 H). Préparation R3ap : 7-14-(difluorométhyl)phényll-3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- phénylpipéridine-4-carbonyll p ipéridin-4-yl}méthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ap comme réactif, 25 la Préparation R3ap a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C311-133F2N503 : 561,2551 ; trouvé 562,2636 [forme (M+H)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) 8 ppm 9,11/8,68 (d large+q large, 2 H), 8,14/8,09 (s, 1 H), 7,93/7,91 (m, 2 H), 7,76/7,75 (m, 2 H), 7,62/7,6 (d, 1 H), 7,34-7,12 (m, 5 H), 7,13 (t, 1 H), 6,77/6,73 (d, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,11-2,61 (m, 12 H), 1,93-0,64 (m, 6 H). 203055 3052451 - 113 - Préparation R3aq : 3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll pipéridin-4-yl} méthyl)-7-14-(hydroxyméthyl)phényll-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2aq comme réactif, 5 la Préparation R3aq a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMFIR calculé pour C311135N504 : 541,2689 ; trouvé 542,2787 [forme (M+1-1)±]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,2/8,74 (d large+q large, 1+1 H), 8,11/8,06 (s/s, 1 H), 7,67/7,65 (dm/dm, 2 H), 7,51/7,48 (d/d, 1 H), 7,47 (m, 2 H), 7,34-7,1 (m, 5 H), 6,72/6,68 (d/d, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,08-0,61 (m, 16 H), 3,48/3,43 (m/m, 1 H), 3,21 (m, 1 10 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) ppm 148,3/148,2, 127,8, 124,4, 124,2, 103,8, 62,8, 42,6/42,5, 41/40,6. Préparation R3ar : 7-(4-chlorophényl)-3-04-hydroxy-1-1(3R,4R) -3-phénylpipéridine4-carbonyllpipéridin-4-yllméthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo12, 3-dlpyrimidin-4-one 15 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ar comme réactif, la Préparation R3ar a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMEIR calculé pour C30H32CIN503 : 545,2194 ; trouvé 546,2288 [forme (N1+11)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) 3 ppm 9,38/8,87 (s large, 2 H), 8,24-6,62 (m, 12 H), 4,130,58 (m, 18 H). 20 Préparation R3as : 7-(4-fluorophény1)-3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine- 4-carbonyllpipéridin-4-yllméthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2as comme réactif, la Préparation R3as a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C301132N503F : 529,2489 ; trouvé 530,2563 [forme (M+H)]. 25 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,05/8,64 (d large+q large, 2 H), 8,11/8,06 (s, 1 H), 7,76/7,75 (m, 2 H), 7,52/7,5 (d, 1 H), 7,41/7,4 (m, 2 H), 7,34-7,13 (m, 5 H), 6,73/6,69 (d, 1 H), 4,84 (s large, 1 H), 4,1-2,65 (m, 12 H), 1,95-0,63 (m, 6 H). 203055 3052451 - 114 - Préparation R3at : 7-14-(diméthylamino)phényll-3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- phénylpipéridine-4-carbonyll pipéridin-4-yllméthy1)-3H,4H,7 El-pyrrolo [2,3- dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2at comme réactif, 5 la Préparation R3at a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour C32H38N603 : 554,3005 ; trouvé 555,3076 [forme (M+H)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,15/8,71 (d large+q large, 2 H), 8,07/8,02 (s, 1 H), 7,52 (m large, 2 H), 7,41/7,38 (d, 1 H), 7,33-7,11 (m, 5 H), 6,99 (s large, 2 H), 6,68/6,64 (d, 1 H), 4,07-2,62 (m, 12 H), 2,99 (s, 6 H), 1,93-0,64 (m, 6 H). 10 Préparation R3ax : 3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll méthyl)-7-(4-méthoxyphényl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ax comme réactif, la Préparation R3ax a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour 15 C311135N50.4 : 541,2689 ; trouvé 542,2782 [forme (M+1-1)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,2/8,74 (d large+q large, 2 H), 8,09/8,04 (s, 1 H), 7,63-7,55 (m, 2 H), 7,44/7,42 (d, 1 H), 7,33-7,12 (m, 5 H), 7,12-7,06 (m, 2 H), 6,69/6,65 (d, 1 H), 4,85 (s large, 1 H), 4,07-2,63 (m, 12 H), 3,82/3,75 (s, 3 H), 1,95-0,61 (m, 6 H). Préparation R3ay : 3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- 20 carbonyllpipéridin-4-yllméthyl)-7-14-(trifluorométhoxy)phényll-3H,4H,7H- pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ay comme réactif, la Préparation R3ay a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C311132N50.4F3 : 595,2407 ; trouvé 596,2494 [forme (M±Fl)i. 25 RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) 5 ppm 9,08/8,66 (s large, 2 H), 8,13/8,08 (s, 1 H), 7,93- 7,53 (m, 4 H), 7,59/7,57 (d, 1 H), 7,36-7,12 (m, 5 H), 6,75/6,72 (d, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,14-2,59 (m, 12 H), 1,95-0,63 (m, 6 H). 203055 3052451 - 115 - Préparation R3az : 7-14-(benzyloxy)phényll-3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- phénylpipéridine-4-carbonyll p méthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2az comme réactif, 5 la Préparation R3az a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour C37H39N50.4 : 617,3002 ; trouvé 618,3083 [forme (M+H)Ti. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,12/8,68 (s large+s large, 2 H), 8,08/8,03 (s, 1 H), 7,6/7,58 (m, 2 H), 7,51-7,11 (m, 10 H), 7,45/7,42 (d, 1 H), 7,17 (m, 2 H), 6,69/6,65 (d, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 4,85 (s, 1 H), 4,1-2,6 (m, 12 H), 1,95-0,61 (m, 6 H). 10 Préparation R3ba : 3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll méthyl)-7-(5-méthylthiophén-2-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ba comme réactif, la Préparation R3ba a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour 15 C29H33N503S : 531,2304 ; trouvé 532,2361 [forme (M+H)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) cS ppm 9,05/8,68 (s large+s large, 2 H), 8,14/8,1 (s, 1 H), 7,53/7,51 (d, 1 H), 7,33-7,11 (m, 5 H), 7,16/7,15 (d, 1 H), 6,77/6,76 (m, 1 H), 6,71/6,67 (d, 1 H), 4,88/4,87 (s, 1 H), 4,09-2,62 (m, 12 H), 2,46 (d, 3 H), 1,92-0,62 (m, 6 H). Préparation R3bb : 7-(5-chlorothiophén-2-yl)-3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- 20 phénylpipéridine-4-carbonyll p méthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bb comme réactif, la Préparation R3bb a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour C28H30C1N503S : 551,1758 ; trouvé 552,1844 [forme (M+H)1. 25 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,06/8,76 (s large+s large, 2 H), 8,21/8,16 (s/s, 1 H), 7,71/7,68 (d/d, 1 H), 7,32/7,31 (d/d, 1 H), 7,32-7,12 (m, 5 H), 7,15/7,14 (d/d, 1 H), 6,76/6,73 (d/d, 1 H), 4,1-0,58 (m, 16 H), 3,47/3,41 (m/m, 1 H), 3,21 (m, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) ô ppm 149,2/149,1, 125,6, 123,6, 117,6/117,5, 104,9, 42,6/42,5, 41/40,6. 203055 3052451 - 116 - Préparation R3bc : 7-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- phénylpipéridine-4-carbonyll p ipéridin-4-yllméthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bc comme réactif, 5 la Préparation R3bc a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMI-1R calculé pour C32H35N505 : 569,2638 ; trouvé 570,2709 [forme (M+H)+i. RMN IF1 (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,42/8,89 (d large+q large, 2 H), 8,11/8,06 (s, 1 H), 7,44/7,41 (d, 1 H), 7,33-7,11 (m, 5 H), 7,23/7,22 (d, 1 H), 7,15/7,13 (dd, 1 H), 7/6,99 (d, 1 H), 6,67/6,63 (d, 1 H), 4,35-4,26 (m, 4 H), 4,09-2,62 (m, 12 H), 1,94-0,61 (m, 6 H). 10 Préparation R3bd : 7-(2H-1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- phénylpipéridine-4-carbonyll p ipéridin-4-yll méthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bd comme réactif, la Préparation R3bd a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour 15 C311-133N505 : 555,2482 ; trouvé 570,2709 [forme (M±Hfi. RMN IF1 (500 MHz, MSM-d6) 8 ppm 9,21/8,78 (s large+s large, 2 H), 8,1/8,05 (s, 1 H), 7,44/7,42 (d, 1 H), 7,35-7,11 (m, 5 H), 7,3/7,28 (d, 1 H), 7,14/7,13 (dd, 1 H), 7,07/7,06 (d, 1 H), 6,68/6,64 (d, 1 H), 6,12 (s, 2 H), 4,87 (s, 1 H), 4,09-2,62 (m, 12 H), 1,95-0,62 (m, 6 H). 20 Préparation R3be : 3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyll- pipéridin-4-yllméthyl)-7-(naphtalén-2-yl)-3H,411,711-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2be comme réactif, la Préparation R3be a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMIHR calculé pour C34H35N503 : 561,2740 ; trouvé 562,2831 [forme (M±H)Ti. 25 RMN IF1 (500 MHz, MSM-d6) S ppm 9,16/8,72 (d large+q large, 2 H), 8,3-7,54 (m, 7 H), 8,16/8,11 (s, 1 H), 7,67/7,65 (d, 1 H), 7,35-7,13 (m, 5 H), 6,79/6,75 (d, 1 H), 4,89 (s large, 1 H), 4,12-2,65 (m, 12 H), 1,96-0,65 (m, 6 H). 203055 3052451 - 117 - Préparation R3bf : 3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll méthyl)-7-(3-méthylphényl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bf comme réactif, 5 la Préparation R3bf a été obtenue. SMHR calculé pour C311135N503 : 525,2740 ; trouvé 526,2825 [forme (M+H)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,13/8,69 (q large+d large, 2 H), 8,11/8,06 (s, 1 H), 7,57-7,11 (m, 10 H), 6,71/6,67 (d, 1 H), 4,2-2,62 (m, 12 H), 1,94-0,59 (m, 6 H). Préparation R3bg : 3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- 10 carbonyllpipéridin-4-yllméthyl)-7-13-(trifluorométhyl)phénylF3H,4H,7H- pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bg comme réactif, la Préparation R3bg a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour CmH32F3N503 : 579,2457 ; trouvé 580,2509 [forme (M±H)1]. 15 RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) ppm 9,2/8,74 (d large+q large, 2 H), 8,19/8,17 (m, 1 H), 8,17/8,13 (s, 1 H), 8,09/8,07 (dm, 1 H), 7,86-7,74 (m, 2 H), 7,7/7,67 (d, 1 H), 7,35-7,11 (m, 5 H), 6,78/6,74 (d, 1 H), 4,78 (s large, 1 H), 4,11-2,6 (m, 12 H), 1,94-0,62 (m, 6 H). Préparation R3bh : 3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll pipéridin-4-yl} méthyl)-7-{3-1(4-méthylpipérazin-l-yl)méthyll phényl}- - 20 3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bh comme réactif, la Préparation R3bh a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour C36H.45N703 : 623,3584 ; trouvé 624,3656 [forme (M+1-1)1. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 12,37/11,6 (s large, 2 H), 9,33/8,83 (d large+q large, 25 2 H), 8,18/8,12 (s, 1 H), 8,04-7,5 (m, 5 H), 7,35-7,13 (m, 5 H), 6,75/6,72 (d, 1 H), 4,6-2,6 (m, 22 H), 2,79 (s, 3 H), 1,98-0,66 (m, 6 H). 203055 3052451 - 118 - Préparation R3bi : 3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonytlpipéridin-4-yl} méthyl)-7-13-(hydroxyméthyl)phényl]-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bi comme réactif, 5 la Préparation R3bi a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour C311135N504 : 541,2689 ; trouvé 542,2769 [forme (M+Fl)i. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 8,98/8,72 (s large+s large, 2 H), 8,1/8,05 (s/s, 1 H), 7,69-7,33 (m, 4 H), 7,51/7,48 (d/d, 1 H), 7,33-7,11 (m, 5 H), 6,73/6,69 (d/d, 1 H), 5,36 (t, 1 H), 4,59 (d, 2 H), 4,15-0,61 (m, 16 H), 3,48/3,42 (m/m, 1 H), 3,22 (m, 1 H). 10 Préparation R3bj : 7-(3-chlorophényl)-3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine- 4-carbonyl]pipéridin-4-yllméthyl)-311,411,711-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bj comme réactif, la Préparation R3bj a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMHR calculé pour C30H32N503C1: 545,2194 ; trouvé 546,2277 [forme (M±H)i. 15 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,17/8,72 (d large+q large, 2 H), 8,15/8,11 (s, 1 H), 7,94-7,45 (m, 4 H), 7,63/7,6 (d, 1 H), 7,34-7,12 (m, 5 H), 6,75/6,71 (d, 1 H), 4,88 (s large, 1 H), 4,13-2,62 (m, 12 H), 1,95-0,62 (m, 6 H). Préparation R3bk : 7-(3-fluorophény1)-3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine4-carbonyl] pipéridin-4-yllméthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 20 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bk comme réactif, la Préparation R3bk a été obtenue. SMHR calculé pour C3oH32FN503 : 529,2489 ; trouvé 530,2571 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 9/8,61 (d large+q large, 1+1 H), 8,14/8,09 (s/s, 1 H), 7,76-7,23 (m, 4 H), 7,62/7,6 (d/d, 1 H), 7,34-7,13 (m, 5 H), 6,75/6,71 (d/d, 1 H), 4,14-0,6 25 (m, 16 H), 3,47/3,42 (m/m, 1 H), 3,2 (m, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) 5 ppm 148,6/148,5, 124,2, 104,3/104,2, 42,6/42,5, 41/40,6. 203055 3052451 - 119 - Préparation R3bl : 7-13-(diméthylamino)phényll-3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- phénylpipéridine-4-carbonyll pipéridin-4-yllméthy1)-3H,4H,7 El-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bl comme réactif, 5 la Préparation R3bl a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C32H38N603 : 554,3005 ; trouvé 555,3086 [forme (M+1-1) RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,23/8,76 (d large+q large, 1+1 H), 8,1/8,05 (s/s, 1 H), 7,51/7,49 (d/d, 1 H), 7,37 (t large, 1 H), 7,33-7,13 (m, 5 H), 7,18-6,76 (d large, 3 H), 6,7/6,66 (d/d, 1 H), 4,09-0,61 (m, 16 H), 3,47/3,43 (m/m, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 2,98 (s, 6 10 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) b ppm 148,2/148,1, 130,2, 124,7, 103,6/103,5, 42,6/42,5, 41,1, 41/40,6. Préparation R3bm : 3-0.4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyllpipéridin-4-yll méthyl)-7-13-(morpholin-4-yl)phényll-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- 15 d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bm comme réactif, la Préparation R3bm a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C34H40N604 : 596,3111 ; trouvé 597,3187 [forme (M±H)Ti. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) S ppm 9,22/8,75 (d large+q large, 1+1 H), 8,1/8,06 (s/s, 1 20 H), 7,52/7,49 (d/d, 1 H), 7,38/7,37 (t/t, 1 H), 7,33-7,13 (m, 5 H), 7,23/7,21 (s large/s large, 1 H), 7,14/7,12 (d/d, 1 H), 7 (d large, 1 H), 6,7/6,66 (d/d, 1 H), 4,09-0,62 (m, 16 H), 3,76 (m, 4 H), 3,47/3,42 (m/m, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 3,19 (m, 4 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) b ppm 148,2/148,1, 130,1, 124,7/124,6, 115,3, 114,2, 111,3/111,2, 103,6/103,5, 66,5, 48,7, 42,6, 41/40,5. 25 Préparation R3bo : 3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll méthyl)-7-(3-méthoxyphényl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bo comme réactif, la Préparation R3bo a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour 30 C311-1354 : 541,2689 ; trouvé 542,2762 [forme (M+H)1. 203055 3052451 - 120 - RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,21/8,75 (d large+q large, 2 H), 8,12/8,01 (s, 1 H), 7,56/7,54 (d, 1 H), 7,49-6,96 (m, 9 H), 6,72/6,68 (d, 1 H), 4,84 (s large, 1 H), 4,16-2,62 (m, 12 H), 1,95-0,63 (m, 6 H). Préparation R3bp : 3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- 5 carbonyll méthyl)-7-13-(trifluorométhoxy)phénylF3H,4H,7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bp comme réactif, la Préparation R3bp a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C311132N504F3 : 595,2407 ; trouvé 596,2491 [forme (M±FI)+]. 10 RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) ô ppm 8,87 (s large, 2 H), 8,16/8,11 (s, 1 H), 7,9/7,88 (s large, 1 H), 7,85/7,84 (dm, 1 H), 7,7/7,69 (t, 1 H), 7,66/7,63 (d, 1 H), 7,43 (dm, 1 H), 7,347,11 (m, 5 H), 6,77/6,73 (d, 1 H), 4,87/4,86 (s, 1 H), 4,12-2,62 (m, 12 H), 1,97-0,61 (m, 6 H). Préparation R3bq : 7-13-(benzyloxy)phényll-3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- 15 phénylpipéridine-4-carbonyllpipéridin-4-yllméthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bq comme réactif, la Préparation R3bq a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C37H39N504 : 617,3002 ; trouvé 618,3051 [forme (M+H)+]. 20 RMN IH (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,24/8,77 (d large+q large, 2 H), 8,12/8,08 (s, 1 H), 7,56/7,53 (d, 1 H), 7,51-7,03 (m, 14 H), 6,72/6,68 (d, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 4,09-2,63 (m, 12 H), 1,94-0,62 (m, 6 H). Préparation R3br : 3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll méthyl)-7-(6-méthylpyridin-2-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- 25 d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2br comme réactif, la Préparation R3br a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C30H34N603 : 526,2692 ; trouvé 527,2764 [forme (M+1-1)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,43/8,91 (q large+d large, 2 H), 8,26/8,25 (dm, 1 203055 3052451 - 121 - H), 8,25/8,2 (s, 1 H), 7,92/7,9 (d, 1 H), 7,92 (m, 1 H), 7,34-7,11 (m, 5 H), 7,26 (m, 1 H), 6,73/6,69 (d, 1 H), 4,12-2,63 (m, 12 H), 2,53/2,52 (s, 3 H), 1,95-0,64 (m, 6 H). Préparation R3bs : 3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll méthyl)-7-(6-méthoxypyridin-2-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- 5 d]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bs comme réactif, la Préparation R3bs a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C30H34N604 : 542,2642 ; trouvé 543,2698 [forme (M+1-1)-]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 8,95 (s large, 2 H), 8,8/6,81 (dd, 1 H), 8,23/8,18 (s, 10 1 H), 8,08/8,07 (dd, 1 H), 8/7,98 (d, 1 H), 7,93/7,92 (t, 1 H), 7,35-7,1 (m, 5 H), 6,75/6,72 (d, 1 H), 4,14-2,62 (m, 12 H), 3,95/3,94 (s, 3 H), 1,96-0,62 (m, 6 H). Préparation R3bt : 3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll pipéridin-4-yl} méthyl)-7-(naphtalén- 1-yI)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- dlpyrimidin-4-one 15 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bt comme réactif, la Préparation R3bt a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMIIR calculé pour C34H35N503 : 561,2740 ; trouvé 562,2827 [forme (M+1-1)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,28/8,8 (q large+d large, 2 H), 8,17-6,74 (m, 15 H), 4,82 (s large, 1 H), 4,26-0,57 (m, 18 H). 20 Préparation R3bu : 3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyllpipéridin-4-yllméthyl)-7-phényl-3H,4H,7H-pyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2bu comme réactif, la Préparation R3bu a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C3oH33N503 : 511,2583 ; trouvé 512,2675 [forme (M+H)]. 25 RMN (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,1/8,67 (d large+d large, 2 H), 8,11/8,06 (s/s, 1 H), 7,75-7,38 (m, 5 H), 7,54/7,52 (d/d, 1 H), 7,34-7,12 (m, 5 H), 6,73/6,69 (d/d, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,13-0,62 (m, 16 H), 3,47/3,42 (m/m, 1 H), 3,22 (m, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) 5 ppm 148,3/148,2, 124,5/124,4, 103,9/103,8, 42,6/42,5, 41/40,6. 203055 3052451 - 122 - Préparation E3ca : 3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll méthyl)-7-(pyridin-2-yI)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dl pyrimidin- 4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ca comme réactif, 5 la Préparation R3ca a été obtenue sous forme de sel de HCI. SMFIR calculé pour C29H32N603 : 512,2536 ; trouvé 513,2612 [forme (M+H)]. RMN (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,07/8,65 (d large+q large, 2 H), 8,56/8,55 (dm, 1 H), 8,48/8,46 (dm, 1 H), 8,22/8,17 (s, 1 H), 8,05 (m, 1 H), 7,94/7,92 (d, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 7,33-7,12 (m, 5 H), 6,75/6,71 (d, 1 H), 4,9 (s, 1 H), 4,15-2,63 (m, 12 H), 1,92-0,65 (m, 10 6 H). Préparation R3cb : 3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll méthyl)-7-(pyridin-3-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-dl pyrimidin- 4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2cb comme réactif, 15 la Préparation R3cb a été obtenue. SMHR calculé pour C29H32N603 : 512,2536 ; trouvé 513,261 [forme (M+H)]. RMN (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,35/8,85 (d large+q large, 1+1 H), 9,1/9,09 (d/d, 1 H), 8,68 (dd, 1 H), 8,39 (m, 1 H), 8,2/8,15 (s/s, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,69/7,67 (d/d, 1 H), 7,34-7,16 (m, 5 H), 6,81/6,77 (d/d, 1 H), 4,1-0,6 (m, 16 H), 3,49/3,43 (m/m, 1 H), 3,23 (m, 20 1 H) RMN "C (500 MHz, MSM-d6) ppm 148,9/148,8, 146,5, 143,4, 133,6/133,5, 125,4, 124, 104,8/104,7, 42,6/42,4, 41/40,6 Préparation R3cc : 3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll méthyl)-7-(thiophén-2-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo 12,3- 25 dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2cc comme réactif, la Préparation R3cc a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMIHR calculé pour C28H3INO3S : 517,2148 ; trouvé 518,2231 [forme (M+H)]. RMN (500 MHz, MSM-d6) 5 ppm 9,15/8,7 (d large+q large, 1+1 H), 8,18/8,13 (s/s, 1 203055 3052451 - 123 - H), 7,62/7,59 (d/d, 1 H), 7,45/7,44 (dd, 1 H), 7,4/7,39 (d/d, 1 H), 7,32-7,11 (m, 5 H), 7,09/7,08 (dd, 1 H), 6,74/6,7 (d/d, 1 H), 4,89 (s large, 1 H), 4,1-0,6 (m, 16 H), 3,47/3,42 (m/m, 1 H), 3,21 (m, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) b ppm 148,9/148,8, 126,1, 124,6, 122,9, 119,3/119,2, 5 104,5/104,4, 42,6/42,5, 41/40,6. Préparation R3cd : 3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll méthyl)-7-(pyridin-4-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin- 4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2cd comme réactif, 10 la Préparation R3cd a été obtenue. SNI- R calculé pour C29H32N603 : 512,2536 ; trouvé 513,2609 [forme (M+H)1. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ô ppm 9,46/8,94 (s large+q large, 1+1 H), 9 (dm, 2 H), 8,74 (m, 2 H), 8,4/8,36 (s/s, 1 H), 8,05/8,03 (d/d, 1 H), 7,38-7,17 (m, 5 H), 6,95/6,92 (d/d, 1 H), 4,16-0,56 (m, 16 H), 3,5/3,44 (m/m, 1 H), 3,24 (m, 1 H) 15 RMN 13C (500 MHz, MSM-d6) b ppm 149,8, 144,4, 123,2/123,1, 117,8, 107,4/107,3, 42,6/42,4, 41,1/40,6 Préparation R3cf : 3-04-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll méthyl)-7-(thiophén-3-yI)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one 20 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2cf comme réactif, la Préparation R3cf a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C28H31N503S : 517,2148 ; trouvé 518,2233 [forme (M+H)1. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,29/8,8 (d large+q large, 2 H), 8,17/8,12 (s, 1 H), 7,97-7,66 (m, 3 H), 7,62/7,6 (d, 1 H), 7,33-7,11 (m, 5 H), 6,71/6,67 (d, 1 H), 4,91 (s large, 25 1 H), 4,12-2,63 (m, 12 H), 1,94-0,63 (m, 6 H). Préparation R3cg : 3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyllpipéridin-4-yllméthyl)-7-(1-méthyl-1H-imidazol-4-yl)-3H,4H, 7Hpyrrolo[2,3-el]pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2cg comme réactif, 203055 3052451 - 124 - la Préparation R3cg a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C28H33N703 : 515,2645 ; trouvé 516,2728 [forme (M±H)i. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,3/8,81 (q large+d large), 8,19/8,14 (s, 1 H), 7,85 (s large, 1 H), 7,68 (s large, 1 H), 7,6/7,57 (d, 1 H), 7,33-7,11 (m, 5 H), 6,68/6,64 (s large, 1 5 H), 4,14-2,63 (s large, 12 H), 3,77 (s, 3 H), 1,95-0,63 (m, 6 H). Préparation R3ch : 3-0.4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll méthyl)-7-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ch comme réactif, 10 la Préparation R3ch a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C28H33N703 : 515,2645 ; trouvé 516,2716 [forme (M±H)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,25/8,78 (d large+q large., 2 H), 8,3/8,29 (s/s, 1 H), 8,15/8,1 (s/s, 1 H), 7,94/7,92 (d/d, 1 H), 7,47/7,44 (d/d, 1 H), 7,33-7,11 (m, 5 H), 6,68/6,64 (d/d, 1 H), 4,15-0,6 (m, 16 H), 3,9 (s, 3 H), 3,48/3,42 (m/m, 1 H), 3,22 (m, 1 H). 15 Préparation R3ci : 7-11-(difluorométhyl)-1H-pyrazol-4-yll-3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)- 3-phénylpipéridine-4-carbonyll méthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo 12,3- d] pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ci comme réactif, la Préparation R3ci a été obtenue. SMHR calculé pour C28H31F2N703 : 551,2457 ; trouvé 20 552,254 [forme (M+H)l. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,2/8,78 (s large+s large, 2 H), 8,87/8,85 (d, 1 H), 8,43/8,41 (d, 1 H), 8,2/8,15 (s, 1 H), 7,92 (t, 1 H), 7,61/7,59 (d, 1 H), 7,34-7,13 (m, 5 H), 6,74/6,7 (d, 1 H), 4,91 (s, 1 H), 4,1-2,63 (m, 12 H), 1,92-0,63 (m, 6 H). Préparation R3ci : 3-({4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- 25 carbonyll pipéridin-4-yllméthyl)-7-(pyrim idin-2-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo [2,3- dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2cj comme réactif, la Préparation R3cj a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMEIR calculé pour C28H311\1703 : 513,2488 ; trouvé 257,6326 [(forme (M+2H)21 203055 3052451 - 125 - RMN (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,24/8,77 (d large+q large, 2 H), 8,96/8,95 (d large, 1 H), 8,18/8,13 (s large, 1 H), 7,87/7,79 (d, 1 H), 7,55 (t, 1 H), 7,34-7,13 (m, 5 H), 6,76/6,72 (d, 1 H), 4,87 (s large, 1 H), 4,13-2,61 (m, 12 H), 1,93-0,63 (m, 6 H). Préparation R3ck : 3-(14-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- 5 carbonyllpipéridin-4-yllméthyl)-7-(1,3-thiazol-2-y1)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ck comme réactif, la Préparation R3ck a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C27H30N603S : 518,2100 ; trouvé 519,2181 [forme (M+H)11. 10 RMN IH (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,3/8,81 (d large/q large, 2 H), 8,35/8,31 (s, 1 H), 7,91/7,89 (d, 1 H), 7,7/7,69 (d, 1 H), 7,65/7,64 (d, 1 H), 7,33-7,12 (m, 5 H), 6,81/6,77 (d, 1 H), 4,14-2,61 (m, 12 H), 1,95-0,6 (m, 6 H). Préparation R3cn : 3-114-hydroxy-1-1(3S,4S)-3-phénylpipéridine-4-carbonyll-4- pipéridyll méthyll pyrido pyrim id in-4-one 15 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 3H-pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-one et de (3S,4S)-4-(1-oxa-6-azaspiro[2. 5] oct-6-ylcarbony1)-3 -phénylpipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (au lieu de la Préparation RH) comme réactifs, la Préparation R3cn a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C25H29N503 : 447,227 ; trouvé 448,2365 [forme (M+H)+]. 20 RMN (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,34/8,83 (s large/d large, 2 H), 8,83 (m large, 1H), 8,34/8,30 (s/s, 1H), 8,14/8,12 (d/d, 1H), 7,40-7,09 (m, 5H), protons aliphatiques : 4,13-0,52 (8xCH2), 3,49/3,42 (m, 1H), 3,21 (m, 1H). RMN 13C (500 MHz, MSM-d6) ppm 150,3/150,2, 149,8, 136,1, 129,3, 42,6/42,4, 41,0/40,5. 25 Préparation R3co : 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyll-4- pipéridyll méthyll pyrido pyrim id in-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 3H-pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-one comme réactif, la Préparation R3co a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C25H29N503 : 447,227 ; trouvé 448,2365 [forme (M±H)i. 203055 3052451 - 126 - RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,34, 8,83 (s large+s large, 2 H), 8,83 (s large, 1H), 8,34/8,30 (s/s, 1H), 8,14/8,12 (d/d, 1H), 7,40-7,09 (m, 5H), protons aliphatiques : 4,13-0,52 (8xCH2), 3,49/3,42 (m, 1H), 3,21 (m, 1H). RMN 13C (500 MHz, MSM-d6) 5 ppm 150,3/150,2, 149,8, 136,1, 129,3, 42,6/42,4, 5 41,0/40,5. Préparation R3cp : 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyll-4- pipéridyll méthyll thiéno[2,3-dl pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 3H-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one comme réactif, la Préparation R3cp a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR 10 calculé pour C24H28N403S : 452,1882 ; trouvé 453,1933 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) S ppm 9,23/8,76 (s large/m large, 2 H), 8,83 (s large, 1H), 8,26/8,21 (s/s, 1H), 7,61/7,59 (d/d, 1H), 7,43/7,39 (d/d, 1H) 7,34-7,15 (m, 5H) 4,93/4,92 (s/s, 1H) 4,04, 3,93/ 3,75 (d+d/s, 2H) 4,00-2,60 (m, 4H) 3,48/3,42 (m/m, 1H) 3,41-2,98 (m, 2H) 3,33-3,00 (m, 2H) 3,21 (m, 1H) 1,94-1,80 (m, 2H) 1,51-0,57 (m, 4H). 15 RMN 13C (500 MHz, MSM-d6) b ppm 124,8, 122,5/122,4, 47,7/47,2, 42,7, 42,6/42,5, 41,1/40,4, 26,6/26,4. Préparation R3cq : 6-chloro-3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll-4-pipéridyll méthyll pyrido[3,2-dl pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 6-chloro-3H-pyrido[3,2-d]pyrimidin- 20 4-one comme réactif, la Préparation R3cq a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C25H28C1N503 : 481,1881 ; trouvé 482,1949 [forme (M±H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) S ppm 9,13, 8,69 (s large+m large, 2H), 8,33/8,28 (s/s, 1H), 8,18/8,17 (d/d, 1H), 7,93/7,91 (d/d, 1H), 7,38-7,19 (m, 5H), 4,09 (m large, 1H), 4,05, 3,97/3,75 (d+d/s, 2H), 4,00-2,61 (m, 4H), 3,40-2,99 (m large, 4H), 3,48/3,40 (m/m, 1H), 25 3,22 (m, 1H) 1,95-1,80 (m, 2H), 1,52-0,52 (m, 4H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) b ppm 150,8/150,7, 139,9, 130,4, 42,6/42,5, 41,1/40,5. 203055 3052451 - 127 - Préparation R3cr : 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyll-4- pipéridyllméthyll-6-méthoxy-pyrido[3,2-dlpyrimidin-4-one et Préparation R3cs : 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyll-4- 5 pipéridyll méthylF5H-pyrido pyrim id ine-4,6-d ione En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 6-méthoxy-3H-pyrido[3,2- d]pyrimidin-4-one comme réactif, la Préparation R3cr et la Préparation R3cs (sous-produit) ont été obtenues sous forme de sel de HCl et séparées par chromatographie. Préparation R3cr : SMHR calculé pour C26H31N504 : 477,2376 ; trouvé 478,2458 [forme 10 (M+H)+] . RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) 5 ppm 9,17, 8,72 (s large+m large, 2H) 8,22/8,17 (s/s, 1H) 8,02/8,00 (d/d, 1H), 7,35-7,15 (m, 5H), 7,31/7,29 (d/d, 1H), 4,06, 3,93/3,77, 3,74 (d+d/d+d, 2H), 4,00-2,60 (m, 4H), 3,99/3,96 (s/s, 3H), 3,48/3,42 (m, 1H), 3,34-2,98 (m, 4H), 3,21 (m, 1H), 1,94-1,80 (m, 2H), 1,52-0,57 (m, 4H). 15 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) ppm 148,2/148,1, 139,5, 119,1, 54,2, 42,6/42,4, 41,1/40,5. Préparation R3cs : SMHIR calculé pour C25H29N504 : 463,222 ; trouvé 464,2312 [forme (M+H)]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 11,67 (s très large, 1H), 9,11, 8,68 (s large+s large, 20 2H), 8,08/8,04 (s/s, 1H), 7,75/7,73 (d/d, 1H), 6,83/6,81 (d/d, 1H), 7,36-7,18 (m, 5H), 4,89 (s très large, 1H), 4,00-2-60 (m, 4H), 3,99, 3,93/3,74, 3,70 (d+d/d+d, 2H), 3,48/3,41 (m, 1H), 3,34-3,01 (m, 4H), 3,20 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,51-0,48 (m, 4H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) ppm 146,2/146,1, 140,3, 129,4, 42,6/42,5, 41,0/40,6. Préparation R3c1 : 6-(benzylamino)-3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- 25 carbonyll-4-pipéridyllméthyllpyrido[3,2-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 6-chloro-3H-pyrido[3,2-d]pyrimidin4-one comme réactif sans l'étape de déprotection, le composé protégé par Boc brut résultant (0,76 mmol) et du K2CO3 (1,51 mmol) ont été agités dans de la benzylamine (5 ml) à 120 °C pendant 17 heures. Le mélange réactionnel a été purifié par CL préparative 30 (sur colonne C-18 Gemini-NX 5um, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient). Le produit brut résultant (187 mg, 0,283 mmol) a été agité dans une solution de HC1 203055 3052451 - 128 - aqueuse (1 N, 3 ml, 3 mmol) et du PDO (3 ml) à 70 °C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5um, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner la Préparation R3ct sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C32H36N603 : 552,2849 ; trouvé 277,1497 [(forme (M+2F1)21. 5 RMN (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,37/8,86 (m/m, 2 H), 8,31-7,12 (m, protons aromatiques, 13 H), 4,78-0,49 (m, protons aliphatiques, 20 H). Préparation R3cu : 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyll-4- pipéridyll méthyll-6-1(4-méthoxyphényl)méthylaminol pyrido 13,2-d] pyrim id in-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 6-chloro-3H-pyrido[3,2-d]pyrimidin- 10 4-one comme réactif sans l'étape de déprotection, le composé protégé par Boc brut résultant (0,76 mmol) et du K2CO3 (1,51 mmol) ont été agités dans de la benzylamine (5 ml) à 120 °C pendant 17 heures. Le mélange réactionnel a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5um, NI-14HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient). Le produit brut résultant (187 mg, 0,283 mmol) a été agité dans une solution de HC1 15 aqueuse (1 N, 3 ml, 3 mmol) et du PDO (3 ml) à 70 °C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5um, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner la Préparation R3cu sous forme de sel de HC1. SMFIR calculé pour C33H38N604 : 582,2955 ; trouvé 292,1552 [(forme (M+2H)21. RMN (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,33/8,83 (t large/d large, 2 H), 8,23/8,18 (s/s, 1 H), 20 7,91 (s très large, 1 H), 7,35-7,15 (m, 5 H), 7,34 (d/d, 2 H), 7,27 (m large, 1 H), 6,92/6,91 (d/d, 2 H), 4,62/4,59 ( s/s, 2 H), 4,08-0,54 (m, protons aliphatiques, 8 H), 3,73 (s, 3 H), 3,48/3,42 (m/m, 1 H), 3,21 ( m, 1 H). Préparation R3cv : 6-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyll-4- pipéridyll -3-phényl-triazolo 14,5-dl pyrim idin-7-one 25 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 3-phény1-6H-triazolo[4,5- d]pyrimidin-7-one comme réactif, la Préparation R3cv a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C281131N703 : 513,2488 ; trouvé 514,2576 [forme (M+1-1)1. RMN (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,28/8,79 (d large+q large, 2 H), 8,5/8,47 (s, 1 H), 8,06-7,54 (m, 5 H), 7,4-7,19 (m, 5 H), 4,98/4,96 (s large, 1 H), 4,17-2,6 (m, 12 H), 1,96- 30 0,53 (m, 6 H). 203055 3052451 - 129 - Préparation R3cw : 1-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyll-4- pipéridyllméthyll-9-phényl-purin-6-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 9-phényl-1H-purin-6-one comme réactif, la Préparation R3cw a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMFIR calculé pour 5 C29H32N603 : 512,2536 ; trouvé 513,2616 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,25/8,77 (d large+q large, 2 H), 8,52/8,5 (s, 1 H), 8,28/8,23 (s, 1 H), 7,82-7,46 (m, 5 H), 7,37-7,18 (s, 5 H), 4,91 (s large, 1 H), 4,14-2,63 (m, 12 H), 1,96-0,58 (m, 6 H). Préparation R3cx : 5-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyll-4- 10 pipéridyllméthyll-1-phényl-pyrazolo[3,4-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 1-phény1-5H-pyrazolo[3,4- d] pyrimidin-4-one comme réactif, la Préparation R3cx a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMFIR calculé pour C29H32N603 : 512,2536 ; trouvé 513,2627 [forme (M±Fi)+i. RMN IFI (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,22/8,76 (s large+s large, 2 H), 8,39/8,36 (s, 1 H), 15 8,34/8,3 (s, 1 H), 8,09-7,38 (m, 5 H), 7,36-7,16 (m, 5 H), 4,94/4,93 (s, 1 H), 4,12-2,59 (m, 12 H), 1,95-0,58 (m, 6 H). Préparation R3cy : 7-bromo-3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll-4-pipéridyll méthyll pyrrolo[2,14]11,2,41triazin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 7-bromo-3H-pyrrolo[2,1- 20 f][1,2,4]triazin-4-one comme réactif, la Préparation R3cy a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C2.4H2813rN503 : 513,1376 ; trouvé 514,1462 [forme (M+11)1]. RMN IFI (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,25/8,77 (s large+s large, 2 H), 8,03/8 (s, 1 H), 7,33-7,1 (m, 5 H), 7,03/6,99/6,77/6,75 (d, 2 H), 4,93/4,91 (s, 1 H), 4,02-2,61 (m, 12 H), 1,94-0,5 (m, 6 H). 25 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) cS ppm 154, 120,9, 102,9. Préparation R3cz : 6-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyll-4- pipéridyllméthyll-3-phényl-isothiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 3-phény1-6H-isothiazolo[4,5- 203055 3052451 - 130 - d]pyrimidin-7-one comme réactif, la Préparation R3cz a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C29H3IN503S : 529,2148 ; trouvé 530,2223 [forme (M+1-1)+]. RMN 1H (400 MHz, MSM-d6) ppm 9,37/8,86 (s large+s large, 2 H), 8,49/8,46 (s, 1 H), 8,43 (m, 2 H), 7,62-7,5 (m, 3 H), 7,39-7,13 (m, 5 H), 5,06/5,03 (s, 1 H), 4,2-2,6 (m, 12 H), 5 1,98-0,52 (m, 6 H). Préparation R3da : 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyl]-4- pipéridyl]méthy1]-7-phényl-thiéno[3,4-d] pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 7-chloro-3H-thiéno[3,4-d]pyrimidin4-one comme réactif, sans l'étape de déprotection, le composé protégé par Boc résultant a 10 réagi avec de l'acide phénylboronique en utilisant la Procédure générale 9. Le produit brut phénylé résultant a été déprotégé selon l'Étape 2 de la Procédure générale 5 pour donner la Préparation R3da sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C30H32N403S : 528,2195 ; trouvé 529,2265 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) ppm 9,14/8,7 (q large+d large, 2 H), 8,51/8,47 (s, 1 H), 15 8,05/8,04 (m, 2 H), 8,03/7,98 (s, 1 H), 7,52-7,33 (m, 3 H), 7,32-7,1 (m, 5 H), 4,9/4,88 (s, 1 H), 4,02-2,61 (m, 12 H), 1,93-0,58 (m, 6 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) ppm 158, 143,5, 134, 127,4. Préparation E3db : 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyl]-4- pipéridyl]méthyl]-7-phényl-5H-pyrrolo[3,2-d] pyrimidin-4-one 20 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 7-phény1-3,5-dihydropyrrolo[3,2- d]pyrimidin-4-one comme réactif, la Préparation R3db a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C30H33M)3 : 511,2583 ; trouvé 512,2647 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) 3 ppm 12,35/12,3 (d, 1 H), 9,26/8,79 (s large+s large, 2 H), 8,1/8,05 (s, 1 H), 8,1/8,08 (m, 2 H), 7,92/7,9 (d, 1 H), 7,43-7,08 (m, 8 H), 4,92/4,91 (s, 1 25 H), 4,07-2,62 (m, 12 H), 1,97-0,63 (m, 6 H). Préparation R3dc : 7-chloro-3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]thiéno[3,4-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 7-chloro-3H-thiéno[3,4-d]pyrimidin4-one comme réactif, la Préparation R3dc a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR 203055 3052451 - 131 - calculé pour C24H27C1N403S : 486,1492 ; trouvé 487,1544 [forme (M+H)+]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) b ppm 9,16/8,71 (d large-Fg large, 2 H), 8,44/8,4 (s, 1 H), 8,01/7,96 (s, 1 H), 7,34-7,15 (m, 5 H), 4,87/4,85 (s, 1 H), 4-2,59 (m, 12 H), 1,93-0,52 (m, 6 H). 5 Préparation R3dd : 6-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyll-4- pipéridyll méthyll -3-ph ényl-isoxazolo 14,5-dl pyrimidin-7-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 3-phény1-6H-isoxazolo[4,5- d]pyrimidin-7-one comme réactif, la Préparation R3dd a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C29H31N504 : 513,2376 ; trouvé 514,2451 [forme (M+Hf]. 10 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) S ppm 9,13/8,76 (s large+s large, 2 H), 8,44/8,4 (s, 1 H), 8,33-8,26 (m, 2 H), 7,67-7,59 (m, 3 H), 7,39-7,18 (m, 5 H), 4,99/4,97 (s, 1 H), 4,19-2,62 (m, 12 H), 1,95-0,52 (m, 6 H). Préparation R3de : 5-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyll-4- pipéridyll méthy11-1-(4-m éthoxy phényl)py raz olo pyrimidin-4-one 15 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 1-(4-méthoxyphényl)-5H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one comme réactif, la Préparation R3de a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C301-134N604 : 542,2642 ; trouvé 543,2711 [forme (M+H)1. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : S ppm 9,11/8,69 (s large+m large, 2 H), 8,34/8,3 (s/s, 1 20 H), 8,29/8,25 (s/s, 1 H), 7,9/7,86 (dm/dm, 2 H), 7,37-7,16 (m, 5 H), 7,13/7,12 (m/m, 2 H), 4,91 (s large, 1 H), 4,13-0,53 (m, 16 H), 3,81 (s, 3 H), 3,48/3,42 (m/m, 1 H), 3,22 (m, 1 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) S ppm 152,6/152,5, 136,3/136,2, 123,8, 114,9/114,8, 55,9, 42,6/42,5, 41,1/40,5. Préparation R3df : 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-5-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3- 25 phénylpipéridine-4-carbonyll-4-pipéridyll méthyll pyrazolo py rim id in-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6- y1)-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one comme réactif, la Préparation R3df a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C311-134N605 : 570,2591 ; trouvé 571,2663 [forme (M+H)+]. 203055 3052451 - 132 - RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : b ppm 9,16/8,74 (s large+s large, 2 H), 8,3/8,26 (s, 1 H), 8,29/8,23 (s, 1 H), 7,53/7,52 (d, 1 H), 7,48/7,47 (dd, 1 H), 7,36-7,15 (m, 5 H), 7,04 (d, 1 H), 4,92/4,9 (s, 1 H), 4,35-4,26 (m, 4 H), 4,1-2,6 (m, 12 H), 1,94-0,58 (m, 6 H). Préparation R3dg : 6-chloro-7-(4-chloro-3-fluoro-phényl)-3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)- 5 3-phénylpipéridine-4-carbonyll-4-pipéridyllméthyllpyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2ah comme réactif, la Préparation R3dg a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C30H301\1503FC12 : 597,171 ; trouvé 598,1772 [forme (M±Hri. RMN IH (500 MHz, MSM-d6) : ppm 8,07/8,03 (s, 1 H), 7,85 (t, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 10 7,41 (dd, 1 H), 7,3-7,09 (m, 5 H), 6,87/6,84 (s, 1 H), 4,81/4,79 (s, 1 H), 4,06-2,51 (m, 12 H), 1,68-0,74 (m, 6 H). Préparation R3dh : 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyll-4- pipéridyll méthyll-6-méthy1-7-phényl-pyrrolo 12,3-dl pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2de comme réactif, 15 la Préparation R3dh a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C311135N503 : 525,274 ; trouvé 526,2827 [forme (M±H)-]. RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : b ppm 9,14/8,69 (s large+s large, 2 H), 7,95/7,9 (s, 1 H), 7,61-7,37 (m, 5 H), 7,36-7,15 (m, 5 H), 6,45/6,42 (q, 1 H), 4,84/4,83 (s, 1 H), 4,06-2,61 (m, 12 H), 2,19/2,17 (d, 3 H), 1,95-0,6 (m, 6 H). 20 Préparation R3di : 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyll-4- pipéridyll méthyll-9-méthyl-py rim ido 14,5-bl indol-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2df comme réactif, la Préparation R3di a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMHR calculé pour C29H33N503 : 499,2583 ; trouvé 500,2677 [forme (M+1-1)1. 25 RMN 1H (500 MHz, MSM-d6) : ppm 9,19/8,74 (q large+d large, 2 H), 8,38/8,33 (s, 1 H), 8,07/8,02 (dm, 1 H), 7,66/7,65 (dm, 1 H), 7,43/7,42 (m, 1 H), 7,37-7,12 (m, 5 H), 7,32 (m, 1 H), 4,9 (s large, 1 H), 4,21-2,62 (m, 12 H), 3,87/3,86 (s, 3 H), 1,95-0,64 (m, 6 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) b ppm 158, 152,7, 137,2, 122, 99. 203055 3052451 - 133 - Préparation R3dj : 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4- yll carbonyl} pipéridin-4-yl)méthyll-6,8-diméthylpyrim ido[5,4-b] indolizin-4(3H)-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2dg comme réactif, la Préparation R3dj a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMIIR calculé pour 5 C29H34N603 : 514,2692 ; trouvé 515,2757 [forme (M+H)]. RMN IF1 (500 MHz, MSM-d6) : ppm 9,25/8,77 (q large+d large, 2 H), 8,18/8,13 (s, 1 H), 7,34-7,1 (m, 5 H), 6,94/6,9 (s, 1 H), 6,71/6,7 (q, 1 H), 4,9 (s large, 1 H), 4,13-2,6 (m, 12 H), 2,47/2,45 (d, 3 H), 2,45/2,44 (s, 3 H), 1,95-0,62 (m, 6 H). RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) ppm 159,3, 152,6, 140,4, 139, 127,9, 115,4, 108,8, 91,4. 10 Préparation R3dk : 6-chloro-3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4- carbonyll-4-pipéridyll méthyll-7-phényl-pyrrolo[2,3-dl pyrimidin-4-one En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2dh comme réactif, la Préparation R3dk a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMFER calculé pour C30H32C1N503 : 545,2194 ; trouvé 546,2277 [forme (M±H)]. 15 RMN IF1 (500 MHz, MSM-d6) 5 ppm 9,15/8,71 (d large+q large, 2 H), 8,05/8 (s, 1 H), 7,64-7,41 (m, 5 H), 7,37-7,18 (m, 5 H), 6,83/6,8 (s, 1 H), 4,85 (s, 1 H), 4,07-2,61 (m, 12 H), 1,94-0,61 (m, 6 H). Préparation R3dl : 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyll-4- pipéridyllméthyll-6-iodo-7-méthyl-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one 20 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R2di comme réactif, la Préparation R3dl a été obtenue sous forme de sel de HC1. SMI-IR calculé pour C25H301N503 : 575,1393 ; trouvé 576,1455 [forme (M+1-1)]. RMN IF1 (500 MHz, MSM-d6) ppm 8,02/7,97 (s/s, 1 H), 7,28-7,02 (m, 5 H), 6,84/6,83 (s/s, 1 H), 4,16-0,65 (m, 16 H), 3,65/3,64 (s/s, 3 H), 3,21/3,16 (m/m, 1 H), 2,88 (m, 1 H) 25 RMN 13C (125 MHz, MSM-d6) ppm 147,9/147,8, 111,7/111,6, 80,7/80,6, 46,2, 43,2/42,8, 33,1 203055 3052451 - 134 - EXEMPLES Les Exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune manière. - 3-1(1-{1(3S,4S)-1-benzyl-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} -4-hydroxypipéridin-4- yl)méthy11-3,7-dihydro-4H-pyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 1) 5 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de 3-[(4-hydroxy-1-{[(3S,4S)-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (qui a été obtenue selon la Procédure générale 5 avec du (3S,45)-4-(2- oxa-6-azaspiro[2.5]octane-6-carbony1)-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle et de la 3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one) et de bromure de benzyle comme réactifs, 10 l'EXEMPLE 1 a été obtenu. SMHR calculé pour C311-135NO3 : 525,2739; trouvé 526,2815 [forme (M+H)]. - 7-(2-chlorobenzyl)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-y1) -1,3- thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-ylkarbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -3,7- dihydro-411-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 2) 15 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3aa et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 2 a été obtenu. SMHR calculé pour C41H42C1N703S : 747,2758 ; trouvé 374,6457 [(forme (M+2H)21. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5-yllméthyl}-3- phénylpipéridin-4-yllcarbonyll p ipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3,4,5-triméthoxyphényl)-3,7- 20 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 3) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ac et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 3 a été obtenu. SMHR calculé pour C43H47N706S : 789,3309 ; trouvé 395,6734 [(forme (M+2H)21. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112-(6-méthoxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3- 25 phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3,4, 5-triméthoxyphényl)-3,7- dihydro-411-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 4) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ac et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 4 a été 203055 3052451 - 135 - obtenu. SMHR calculé pour C43H47N707S : 805,3257 ; trouvé 403,6694 [(forme (M+2H)21. - 7-(3,5-dichlorophényl)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12- (6-méthylpyridin-3-yl)-1,3- thiazol-5-yl] méthyl}-3-phénylp ipéridin-4-ylearbonyll pipéridin-4-yl)méthyI]-3,7- 5 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4-one (EXEMPLE 5) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ad et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 5 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H39N703SC12 : 767,2212 ; trouvé 768,2251 [forme (M+1-1)]. - 7-(3,5-dichlorophényl)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12- (6-méthoxypyridin-3-yl)- 10 1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl) méthyl]-3,7- dihydro-411-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 6) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ad et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 6 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H39N704SC12 : 783,2161 ; trouvé 784,2235 [forme 15 (M+H)]. - 7-(3-chloro-5-méthoxyphényl)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12- (6-méthylpyridin-3- y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthyl} -3-phénylpipéridin-4-ylearbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 7) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ae et de la 20 Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 7 a été obtenu. SMHR calculé pour C411142C1N704S : 763,2708 ; trouvé 764,2766 [forme (M+H)]. - 7-(3-chloro-5-méthoxyphény1)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112- (6-méthoxypyridin3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3-phénylpipéridin-4-ylkarbonyllpipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 8) 25 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ae et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 8 a été obtenu. SMHR calculé pour C411-142C1N7OS : 779,2657 ; trouvé 780,2734 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 136 - - 7-(3,5-diméthoxyphényl)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12- (6-méthylpyridin-3-yl)- 1,3-thiazol-5-yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyllpipéridin-4-yl) méthyl]-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 9) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3af et de la 5 Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 9 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H45N705S : 759,3203 ; trouvé 760,3244 [forme (M+1-1)1. - 7-(3,5-diméthoxyphényl)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112- (6-méthoxypyridin-3-y1)- 1,3-thiazol-5-yl]méthyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl) méthy11-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 10) 10 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3af et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 10 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H.45N706S : 775,3152 ; trouvé 776,32 [forme (M+H)1]. - 7-(4-chloro-3-fluorophényl)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12- (6-méthylpyridin-3-y1)- 1,3-thiazol-5-yl]méthyll-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyll pipéridin-4-yl)méthyI]-3,7- 15 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 11) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ah et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 11 a été obtenu. SMHR calculé pour C401139C1FN703S : 751,2508 ; trouvé 752,2564 [forme (M+H)+]. - 7-(4-chloro-3-fluorophényl)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12- (6-méthoxypyridin-3- 20 yl)-1,3-thiazol-5-yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-ylkarbonyl} pipéridin-4-yl)méthyl]- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 12) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ah et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 12 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H39C1FN704S : 767,2457 ; trouvé 768,2552 [forme 25 (M+H)]. 203055 3052451 - 137 - - 7-(4-chloro-3-méthoxyphényl)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-1[2- (6-méthylpyridin-3- yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthy11-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 13) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ai et de la 5 Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 13 a été obtenu. SMHR calculé pour C411-142C1N704S : 763,2708 ; trouvé 764,2792 [forme (M+H)]. - 7-(4-chloro-3-méthoxyphényl)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12- (6-méthoxypyridin3-yl)-1,3-thiazol-5-yl]méthyl} -3-phénylpipéridin-4-ylkarbonyllpipéridin-4- yl)méthy11-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 14) 10 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ai et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 14 a été obtenu. SMHR calculé pour C411-142C1N705S : 779,2657 ; trouvé 780,2729 [forme (M+H)]. - 7-(4-fluoro-3-méthoxyphény1)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12- (6-méthylpyridin-3- 15 y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 15) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3aj et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 15 a été obtenu. SMHR calculé pour C411-142FN704S : 747,3003 ; trouvé 748,3047 [forme (M+H)+]. 20 - 7-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12- (6-méthoxypyridin- 3-yl)-1,3-thiazol-5-yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyllpipéridin-4- yl)méthy11-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 16) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3aj et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 16 a été 25 obtenu. SMHR calculé pour C411-142FN705S : 763,2952 ; trouvé 764,3029 [forme (M+H)1. - 7-(3,4-diméthoxyphényl)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12- (6-méthylpyridin-3-yl)- 1,3-thiazol-5-yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyl}pipéridin-4-yl) méthyl]-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 17) 203055 3052451 - 138 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ak et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 17 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H45N705S : 759,3203 ; trouvé 380,6691 [(forme (M+2H)21. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6-méthoxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl} -3- 5 phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipérid in-4-yl)m éthyl]-7-(4-méthylphényl)-3,7- d ihyd ro-411-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 18) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3am et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 18 a été obtenu. SMHR calculé pour C411143N704S : 729,3096 ; trouvé 730,3162 [forme (M+H)]. 10 - 4- {3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1- {12-(6-méthylpyrid méthyl}- 3-pliénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipérid in-4-yl)méthy11-4-oxo-3,4-d ihyd ro-7H- pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-7-yll benzonitrile (EXEMPLE 19) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3an et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 19 a été obtenu. SMHR calculé pour 15 C411140N803S : 724,2944 ; trouvé 725,3009 [forme (M+H)1]. - 4-13-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6-méthoxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-4-oxo-3, 4- dihydro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yllbenzonitrile (EXEMPLE 20) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3an et de 5- 20 (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 20 a été obtenu. SMHR calculé pour C411140N804S : 740,2893 ; trouvé 741,2984 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-14- (trilluorométhyl)phényl]- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 21) 25 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ao et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 21 a été obtenu. SMHR calculé pour C411140N703F3S : 767,2866 ; trouvé 768,2899 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 139 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-méthoxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-14- (trifluorométhyl)phényl]- 3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 22) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ao et de 5- 5 (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 22 a été obtenu. SMHR calculé pour C411140F3N704S : 783,2814 ; trouvé 784,2887 [forme (M+H)]. - 7-14-(difluorométhyl)phényl]-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112- (6-méthylpyridin-3- y1)-1,3-thiazol-5-yll méthyll-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyll pipéridin-4-yl)méthylF 10 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 23) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ap et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 23 a été obtenu. SMHR calculé pour C411141F2N703S : 749,2959 ; trouvé 750,3017 [forme (M+H)+]. - 7-14-(difluorométhyl)phényl]-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-112- (6-méthoxypyridin-3- 15 yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} pipéridin-4-yl)méthyl]- 3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 24) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ap et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 24 a été obtenu. SMHR calculé pour C411-141F2N704S : 765,2909 ; trouvé 766,297 [forme (M+H)]. 20 - 7-14-(hydroxyméthyl)phényl]-3-[(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12- (6-méthylpyridin-3- yl)-1,3-thiazol-5-yl]méthyll-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4-one (EXEMPLE 25) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Prépa .1 'ion R3aq et de la Préparation Rie comme réactifs, l'EXEMPLE 25 a été obtenu. SMHR calculé pour 25 C411143N704S : 729,3097 ; trouvé 730,3137 [forme (M+Hfi. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-méthoxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthy1]-7-14-(hydroxyméthyl)phényl]- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 26) 203055 3052451 - 140 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3aq et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 26 a été obtenu. SMHR calculé pour C411-143N705S : 745,3046 ; trouvé 746,3142 [forme (M+H)+]. - 7-(4-chlorophényl)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112-(6-méthoxypyridin-3-y1) -1,3- 5 thiazol-5-yl]méthyll-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 27) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ar et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 27 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H40C1N704S : 749,2551 ; trouvé 750,2639 [forme 10 (M+H)]. - 3-111-({(3R,4R)-1-1(2-bromo-1,3-thiazol-5-yl)méthyl]-3-phénylpipéridin-4- ylIcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll-7-(4-chlorophényl)-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 28) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ar et de 2-bromo- 15 5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 28 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H34BrC1N6O3S : 720,1285 ; trouvé 721,1355 [forme (M+H)+]. - 7-(4-fluorophényl)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-y1) -1,3- thiazol-5-yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl) méthyl]-3,7- dihydro-411-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 29) 20 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3as et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 29 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H40N703FS : 717,2897 ; trouvé 718,2982 [forme (M±H)i. - 7-(4-fluorophényl)-3-1(4-hydroxy-1-{R3R,4R)-1-{12-(6-méthoxypyridin-3-yl) -1,3- thiazol-5-yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyI]-3,7- 25 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 30) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3as et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 30 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H40FN704S : 733,2847 ; trouvé 734,2907 [forme (M+H)1. 203055 3052451 - 141 - - 3-111-(1(3R,4R)-1-1(2-bromo-1,3-thiazol-5-yl)méthyl]-3-phénylpipéridin-4- ylIcarbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyl}-7-(4-11uorophényl)-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 31) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3as et de 2-bromo- 5 5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 31 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H34BrFN6O3S : 704,1580 ; trouvé 705,1642 [forme (M+H)+]. - 7-14-(diméthylamino)phényl]-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12- (6-méthylpyridin-3- yl)-1,3-thiazol-5-yl]méthyl} -3-phénylpipéridin-4-ylearbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 32) 10 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3at et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 32 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H46N803S : 742,3414 ; trouvé 743,3467 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1- (1(3R,4R)-1-112-(6-méthoxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl]méthyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipéridin-4-yl)m éthyl]-7-(4-méthoxyphényl)-3,7- 15 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 33) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 33 a été obtenu. SMHR calculé pour C411-143N705S : 745,3047 ; trouvé 746,3124 [forme (M+1-1)]. - 3- {11-(1(3R,4R)-1-1(2-bromo-1,3-thiazol-5-yl)méthyl]-3-phénylpipéridin-4- 20 carbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl] méthyll-7-(4-méthoxyphényl)-3,7-dihydro-411- pyrrol() [2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 34) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de 2-bromo5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 34 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H37BrN6O4S : 716,1780396 ; trouvé 717,1836 [forme (M+H)+]. 25 - 3-{14-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)méthyl] -3-phénylpipéridin- 4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-(4-méthoxyphényl)-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 35) 203055 3052451 - 142 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de 4- (chlorométhyl)-1-méthyl-pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 35 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H4IN704 : 635,3220 ; trouvé 636,3291 [forme (M±H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-(pyrazin-2-ylméthyl)pipéridin-4- 5 yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(4-méthoxyphényl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 36) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de chlorhydrate de 2-(chlorométhyl)pyrazine comme réactifs, l'EXEMPLE 36 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H39N70.4 : 633,3063 ; trouvé 634,3114 [forme (M±H)]. 10 - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(5-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)méthyl] -3-phénylpipéridin- 4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-(4-méthoxyphényl)-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 37) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de 2- (chlorométhyl)-5-méthyl-thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 37 a été obtenu. SMHR 15 calculé pour C36H40N60.4S : 652,2832031 ; trouvé 653,2891 [forme (M+H)1. - 3-{11-({(3R,4R)-1-1(5-bromopyridin-3-yl)méthyl] -3-phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)- 4-hydroxypipéridin-4-yl] méthyl}-7-(4-méthoxyphényI)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 38) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de 3-bromo- 20 5-(chlorométhyl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 38 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H3913rN60.4 : 710,2216 ; trouvé 711,2297 [forme (M+1-1)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phényl-1-(pyridin-3-ylméthyl)pipéridin-4- yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4-méthoxyphényl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 39) 25 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de chlorhydrate de 3-(chlorométhyl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 39 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H.40N60.4 : 632,3111 ; trouvé 633,3167 [forme (M±H)]. 203055 3052451 - 143 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phény1-1-(1,3-thiazol-5-ylméthyl)pipéridin-4- yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4-méthoxyphényl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 40) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de 5- 5 (chlorométhyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 40 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H38N60.4S : 638,2675 ; trouvé 639,2738 [forme (M±Hfi. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-(1,3-thiazol-2-ylméthyl)pipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-y1)méthyll-7-(4-méthoxyphényl)-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 41) 10 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de 2- (chlorométhyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 41 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H38N604S : 638,2675 ; trouvé 639,2758 [forme (M±H)]. - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl) méthyll-3-phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yllméthyll-7- (4-méthoxyphényl)-3,7-dihydro-4H- 15 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 42) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de 2- (chlorométhyl)-4-méthyl-thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 42 a été obtenu. SMI-1R calculé pour C36H40N604S : 652,2832 ; trouvé 653,2885 [forme (M+H)1. - 3-{11-({(3R,4R)-1-1(4,5-diméthyl-1,3-thiazol-2-yl)méthyl] -3-phénylpipéridin-4- 20 ylIcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll-7-(4-méthoxyphényl)-3, 7-dihydro-411- pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 43) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de 2- (chlorométhyl)-4,5-diméthyl-thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 43 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H42N604S : 666,2988 ; trouvé 667,3059 [forme (M+H)]. 25 - 3-111-({(3R,4R)-1-1(2,4-diméthyl-1,3-thiazol-5-yl)méthyl] -3-phénylpipéridin-4- ylIcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll-7-(4-méthoxyphényl)-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 44) 203055 3052451 - 144 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de 5- (chlorométhyl)-2,4-diméthyl-thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 44 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H42N60.4S : 666,2988 ; trouvé 667,3047 [forme (M+H)]. - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)méthyl] -3-phénylpipéridin- 5 4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-(4-méthoxyphényl)-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 45) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de 5- (chlorométhyl)-1-méthyl-pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 45 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H41N704 : 635,3220 ; trouvé 636,3288 [forme (M±H)]. 10 - 3-111-(1(3R,4R)-1-1(1,3-diméthyl-1H-pyrazol-5-yl)méthyl] -3-phénylpipéridin-4- ylIcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll-7-(4-méthoxyphényl)-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 46) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de 5- (chlorométhyl)-1,3-diméthyl-pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 46 a été obtenu. 15 SMHR calculé pour C37H43N70.4 : 649,3376 ; trouvé 650,3455 [forme (M±H)i. - 4-({(3R,4R)-4-1(4-hydroxy-4-117-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4,7-dihydro-3H- pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-3-yl]méthyll pipérid in- 1-yl)carbonyl]-3-phénylpipérid in-1- yllméthyl)pyridine-2-carbonitrile (EXEMPLE 47) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de 4- 20 (chlorométhyl)pyridine-2-carbonitrile comme réactifs, l'EXEMPLE 47 a été obtenu. SMHR calculé pour C38H39N70.4 : 657,3063 ; trouvé 658,3133 [forme (M+1-1)1. - 3-114-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-1(6-méthylpyridin-3-yl)méthyl] -3-phénylpipéridin-4- yll carbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-(4-méthoxyphényl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 48) 25 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de bromhydrate de 5-(bromométhyl)-2-méthyl-pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 48 a été obtenu. SMHR calculé pour C38F142N604 : 646,3267 ; trouvé 647,3343 [forme (M+1-1)]. 203055 3052451 - 145 - - 5-(1(3R,4R)-4-1(4-hydroxy-4-117-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4,7-dihydro-311- pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-3-yl]méthyll pipéridin-1-yl)carbonyl]-3-phénylpipéridin-1- yllméthyl)pyridine-2-carbonitrile (EXEMPLE 49) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de 5- 5 (bromométhyl)pyridine-2-carbonitrile comme réactifs, l'EXEMPLE 49 a été obtenu. SMHR calculé pour C38H39N704 : 657,3063 ; trouvé 658,3138 [forme (M±H)]. - 3-1-(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-(1,3-oxazol-4-ylméthyl)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4-méthoxyphényl)-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo12,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 50) 10 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de 4- (chlorométhyl)oxazole comme réactifs, l'EXEMPLE 50 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H381\160 : 622,2903 ; trouvé 623,2975 [forme (M+H)1. - 3-{11-(1(3R,4R)-1-1(1,5-diméthyl-111-pyrazol-3-yl)méthy1] -3-phénylpipéridin-4- carbonyI)-4-hydroxypipéridin-4-yl] méthyll-7-(4-méthoxyphény1)-3,7-dihydro-411- 15 pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 51) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de 3- (chlorométhyl)-1,5-diméthyl-pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 51 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H43N704 : 649,3376 ; trouvé 650,3431 [forme (M+1-1)]. - 3-{14-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-1(5-méthyl-1,3-oxazol-2-yl)méthyl] -3-phénylpipéridin- 20 4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthy1}-7-(4-méthoxyphényl)-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 52) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de 2- (chlorométhyl)-5-méthyl-oxazole comme réactifs, l'EXEMPLE 52 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H40N605 : 636,3060 ; trouvé 637,3141 [forme (M+Fl)i. 25 - 3-114-hydroxy-14{(3R,4R)-1-1(2-méthyl-1,3-thiazol-4-y1)méthyl] -3-phénylpipéridin- 4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll--7-(4-méthoxyphényl)-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 53) 203055 3052451 - 146 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de 4- (chlorométhyl)-2-méthyl-thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 53 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H40N604S : 652,2832 ; trouvé 653,2896 [forme (M+H)]. - 3-114-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-1(5-méthy1-1,2-oxazol-3-yl)méthyl] -3-phénylpipéridin- 5 4-yll carbonyl)pipérid in-4-yl] méthyl}-7-(4-méthoxyphényl)-3,7-d ihyd ro-4H- pyrrolo 12,3-d] pyrimid in-4-o ne (EXEMPLE 54) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de 3- (chlorométhyl)-5-méthyl-isoxazole comme réactifs, l'EXEMPLE 54 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H40N605 : 636,3060 ; trouvé 637,3118 [forme (M+FI)]. 10 - 34(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-(1,2-oxazol-3-ylméthyl)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4-méthoxyphényl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 55) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de 3- (chlorométhyl)isoxazole comme réactifs, l'EXEMPLE 55 a été obtenu. SMHR calculé 15 pour C35H381\1605 : 622,2903 ; trouvé 623,2961 [forme (M+H)i. - 3-{14-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-1(3-méthyl-1,2-oxazol-5-yl)méthyl] -3-phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7- (4-méthoxyphényl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolop,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 56) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de 5- 20 (chlorométhyl)-3-méthyl-isoxazole comme réactifs, l'EXEMPLE 56 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H40N605 : 636,3060 ; trouvé 637,3119 [forme (M±Fl)i. - 3-114-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-1(5-méthyl-1,2-oxazol-4-yl)méthyl] -3-phénylpipéridin4-y1} carbonyl)pipérid in-4-yl] méthyl} -7-(4-méthoxyphényI)-3,7-d ihyd ro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 57) 25 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de 4- (chlorométhyl)-5-méthyl-isoxazole comme réactifs, l'EXEMPLE 57 a été obtenu. SMHR calculé pour C361140N605 : 636,3060 ; trouvé 637,3139 [forme (M-PH)]. 203055 3052451 - 147 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phény1-1-116-(trifluorométhyl)pyridin-3- yl]méthyllpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7- (4-méthoxyphényl)-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 58) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ax et de 5- 5 (bromométhyl)-2-(trifluorométhyppyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 58 a été obtenu. SMHR calculé pour C38H39F3N604 : 700,2985 ; trouvé 701,3082 [forme (M±Fl)i. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-112-(6-méthoxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthy1]-7-14- (trilluorométhoxy)phényl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 10 (EXEMPLE 59) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ay et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 59 a été obtenu. SMHR calculé pour C.411140F3N705S : 799,2764 ; trouvé 800,2855 [forme (M+H)]. 15 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-14- (trilluorométhoxy)phényl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 60) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ay et de la 20 Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 60 a été obtenu. SMHR calculé pour C4111.40F3N704S : 783,2814 ; trouvé 784,2904 [forme (M+H)]. - 7-14-(benzyloxy)phényl]-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-112- (6-méthylpyridin-3-yl)-1,3- thiazol-5-yl]méthy11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl) méthyl]-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 61) 25 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3az et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 61 a été obtenu. SMHR calculé pour C.47H.17N704S : 805,3410 ; trouvé 403,6767 [(forme (M+2H)21. 203055 3052451 - 148 - - 7-14-(benzyloxy)phényl]-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-112- (6-méthoxypyridin-3-yl)- 1,3-thiazol-5-yl]méthyll-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyllpipéridin-4-yl) méthyl]-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 62) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la Préparation R3az et de 5- 5 (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 62 a été obtenu. SMHR calculé pour C47H47N705S : 821,3359 ; trouvé 822,3433 [forme (M+1-1)]. - 3-1(1-11(3S,4S)-1-benzyl-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyll-4-hydroxypipéridin-4- yl)méthy1]-7-méthyl-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 63) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de 3-({4-hydroxy-1-[(35,4S)-3- 10 phénylpipéridine-4-carbonyl]pipéridin-4-yl}méthyl)-7-méthyl-3H,4H, 7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (qui a été obtenue selon la Procédure générale 5 avec du (3S,4S)-4-(2- oxa-6-azaspiro[2.5]octane-6-carbony1)-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle et la Préparation R2b) et de bromure de benzyle comme réactifs, l'EXEMPLE 63 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H371\1503 : 539,2896 ; trouvé 540,2984 [forme (M±H)i. 15 - 3-1(1-11(3R,4R)-1-benzyl-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyll-4-hydroxypipéridin-4- yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 64) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de bromure de benzyle comme réactifs, l'EXEMPLE 64 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H37N503 : 539,2896 ; trouvé 540,2977 [forme (M±H) 20 - 3-1(1-(1(3R,4R)-1-(2-fluorobenzyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4- hyd roxypipérid in-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-d ihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4- one (EXEMPLE 65) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 1- (bromométhyl)-2-fluoro-benzène comme réactifs, l'EXEMPLE 65 a été obtenu. SMHR 25 calculé pour C32H36FN503 : 557,2802 ; trouvé 558,2879 [forme (M+H)]. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-(3-fluorobenzyl)-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyll-4- hyd roxypipérid in-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-d ihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4- one (EXEMPLE 66) 203055 3052451 - 149 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 1- (bromométhyl)-3-fluoro-benzène comme réactifs, l'EXEMPLE 66 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H36FN503 : 557,2802 ; trouvé 558,2902 [forme (M±Fi)i. - 3-1(4-hydroxy-1-41(3R,4R)-1-(2-méthylbenzyl)-3-phénylpipéridin-4- 5 yl] carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-41-1-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 67) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 1- (bromométhyl)-2-méthyl-benzène comme réactifs, l'EXEMPLE 67 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H39N503 : 553,3053 ; trouvé 554,3138 [forme (M+H)1]. 10 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-(3-méthylbenzyl)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 68) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 1- (bromométhyl)-3-méthyl-benzène comme réactifs, l'EXEMPLE 68 a été obtenu. SMFIR 15 calculé pour C33H39N503 : 553,3052 ; trouvé 554,3090 [forme (M+H)]. - 3-1(1- (1(3R,4R)-1-(3-bromobenzy1)-3-phénylpipérid in-4-ylearbonyll -4- hyd roxypipérid in-4-yl)méthyl]-7-méthy1-3,7-d ihydro-411-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4- one (EXEMPLE 69) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 1-bromo- 20 3-(bromométhyl)benzène comme réactifs, l'EXEMPLE 69 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H36BrN5O3 : 617,2001 ; trouvé 618,2094 [forme (M+H)]. - 6-11(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-d ihydro-3H-pyrrolo[2,3- d] pyrimid in-3-yl)méthyl] p ipérid in- 1-yll carbonyl)-3-phénylpipérid in- 1-yl]méthyl}-1- méthyl-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one (EXEMPLE 70) 25 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 6- (chlorométhyl)-1-méthy1-3,4-dihydroquinolin-2-one comme réactifs, l'EXEMPLE 70 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H.42N604 : 622,3268 ; trouvé 623,3354 [forme (M±H)]. 203055 3052451 - 150 - - 3-1(1-11(3R,4R)-1-(3-acétylbenzyl)-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyl}-4- hydroxypipéridin-4-yl)méthy11-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrim idin-4- one (EXEMPLE 71) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 1-[3- 5 (chlorométhyl)phényl]éthanone comme réactifs, l'EXEMPLE 71 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H39N504 : 581,3002 ; trouvé 582,3054 [forme (M+1-1)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (5-méthylthiophén-2-yl)-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 72) 10 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ba et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 72 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H.41N703S2 : 719,2712 ; trouvé 720,2762 [forme (M+1-1)]. - 3-1(4-hydroxy-1-41(3R,4R)-1-{12-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipéridin-4-yl)méthyl]-7-(5-méthylthiophén-2-yl)-3,7- 15 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 73) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ba et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 73 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H411\1704S2 : 735,2661 ; trouvé 736,2727 [forme (M±HY]. - 7-(5-chlorothiophén-2-yl)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12- (6-méthoxypyridin-3-yl)- 20 1,3-thiazol-5-yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 74) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bb et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 74 a été obtenu. SMHR calculé pour C38H38C1N704S2 : 755,2115 ; trouvé 756,219 [forme (M±HY]. 25 - 7-(5-chlorothiophén-2-yl)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112- (6-méthylpyridin-3-yl)- 1,3-thiazol-5-yl]méthyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl) méthy11-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 75) 203055 3052451 - 151 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bb et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 75 a été obtenu. SMHR calculé pour C38H381\1703S2C1 :739,2166 ; trouvé 740,2222 [forme (M±H)l. - 7-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112-(6- 5 méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthyll-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 76) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bc et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 76 a été obtenu. SMHR calculé pour 10 C.42H43N7OS : 757,3046 ; trouvé 758,3125 [forme (M+H)1]. - 7-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1- {1246- méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthyll-3-phénylpipéridin-4- yl] carbonyl} pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrim idin-4-one (EXEMPLE 77) 15 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bc et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 77 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H43N706S : 773,2996 ; trouvé 774,3038 [forme (M±Hfi. - 7-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12- (6-méthylpyridin-3-yl)-1,3- thiazol-5-yl] méthyl}-3-phénylp ipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7- 20 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 78) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bd et de la Préparation Rie comme réactifs, l'EXEMPLE 78 a été obtenu. SMHR calculé pour C.41I-141N705S : 743,2890 ; trouvé 372,6517 [(forme (M+2H)21. - 7-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-112- (6-méthoxypyridin-3-yl)- 25 1,3-thiazol-5-yl]méthyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl) méthyl]-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 79) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bd et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 79 a été 203055 3052451 - 152 - obtenu. SMHR calculé pour C411141N706S : 759,2838 ; trouvé 380,6487 [(forme (M+2H)21. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-112-(6-méthoxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3-méthylphényl)-3,7- 5 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4-one (EXEMPLE 80) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bf et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 80 a été obtenu. SMHR calculé pour C411143N70.4S : 729,3097 ; trouvé 730,3189 [forme (M±H)i. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-112-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3- 10 phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-13-(trifluorométhyl)phény1]- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 81) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bg et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 81 a été obtenu. SMHR calculé pour C411140F3N,03S : 767,2865 ; trouvé 768,2943 [forme (M+H)1. 15 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl] méthy1}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-pipéridin-4-y1)méthyl]-7-13- (trifluorométhyl)phényl]- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 82) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bg et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 82 a été 20 obtenu. SMHR calculé pour C.411140F3N704S : 783,2814 ; trouvé 784,2897 [forme (M+H)1]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl}-3- phénylpipéridin-4-ylicarbonyllpipéridin-4-y1)méthyl]-7-13-1 (4-méthylpipérazin-1- y1)méthyl]phényll-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 83) 25 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bh et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 83 a été obtenu. SMHR calculé pour C46H53N903S :811,3992 ; trouvé 406,7081 [(forme (M+2F1)21. 203055 3052451 - 153 - - 7-13-(hydroxyméthyl)phényl]-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112- (6-méthylpyridin-3- yl)-1,3-thiazol-5-yl]méthyl} -3-phénylpipéridin-4-ylearbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 84) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bi et de la 5 Préparation Rie comme réactifs, l'EXEMPLE 84 a été obtenu. SMHR calculé pour C411143N704S : 729,3098 ; trouvé 730,3153 [forme (M+H)1]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6-méthoxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} pipéridin-4-yl)méthy1]-7-13-(hydroxyméthyl)phényl]- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 85) 10 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bi et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 85 a été obtenu. SMHR calculé pour C411143N705S :745,3046 ; trouvé 746,313 [forme (M+H)1. - 7-(3-chlorophény1)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-112-(6-méthoxypyridin-3-yl) -1,3- thiazol-5-yl]méthyll-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7- 15 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4-one (EXEMPLE 86) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bj et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 86 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H40N704SC1 : 749,2551 ; trouvé 750,2624 [forme (M+H)]. 20 - 3-{11-({(3R,4R)-1-1(2-bromo-1,3-thiazol-5-yl)méthyll-3-phénylpipéridin-4- ylIcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll-7-(3-chlorophényl)-3, 7-dihydro-4Hpyrrolop,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 87) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bj et de 2-bromo5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 87 a été obtenu. SMHR calculé 25 pour C34H34BrCIN6O3S : 720,1284 ; trouvé 721,1336 [forme (M+H)+]. - 7-(3-fluorophényl)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-y1) -1,3- thiazol-5-yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-pipéridin-4-yl) méthyl]-3,7- dihydro-411-pyrrolo12,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 88) 203055 3052451 - 154 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bk et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 88 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H40FN703S : 717,2897 ; trouvé 359,6513 [(forme (M+2H)21. - 7-(3-fluorophény1)-3-114-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112-(6-méthoxypyridin-3-yl) -1,3- 5 thiazol-5-yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyl} pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7- dihydro-411-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 89) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bk et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 89 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H40FN704S : 733,2847 ; trouvé 734,2893 [forme (M+H)1. 10 - 7-13-(diméthylamino)phényl]-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12- (6-méthylpyridin-3- yl)-1,3-thiazol-5-yl]méthyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} pipéridin-4-yl)méthyl]- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 90) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bl et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 90 a été obtenu. SMHR calculé pour 15 C42H46N803S : 742,3413 ; trouvé 372,1784 [(forme (M+2H)21. - 7-13-(diméthylamino)phényl]-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112- (6-méthoxypyridin-3- y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyllpipéridin-4-y1)méthyl]- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 91) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bl et de 5- 20 (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 91 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H.46N804S : 758,3362 ; trouvé 380,1752 [(forme (M+2H)21. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-13-(morpholin-4-yl)phénylF 25 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 92) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bm et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 92 a été obtenu. SMHR calculé pour C44H481\1804S : 784,3519 ; trouvé 785,3594 [forme (M+H)11. 203055 3052451 - 155 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-méthoxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-13-(morpholin-4-yl) phényl]- 3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 93) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bm et de 5- 5 (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 93 a été obtenu. SMHR calculé pour C44H48N805S : 800,3468 ; trouvé 801,3546 [forme (M+H)1. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112-(6-méthoxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthy11-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3-méthoxyphényI)-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 94) 10 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bo et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 94 a été obtenu. SMHR calculé pour C411143N705S : 745,3046 ; trouvé 746,3117 [forme (M+H)1]. - 3-111-(1(3R,4R)-1-1(2-bromo-1,3-thiazol-5-yl)méthyl]-3-phénylpipéridin-4- carbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl] méthyll-7-(3-méthoxyphényl)-3,7-dihydro-4H- 15 pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 95) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bo et de 2-bromo5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 95 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H37BrN6O4S : 716,1780 ; trouvé 717,1825 [forme (M+H)11. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl}-3- 20 phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-13- (trifluorométhoxy)phényl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 96) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bp et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 96 a été obtenu. SMHR calculé pour 25 C411140F3N704S : 783,2814 ; trouvé 784,2878 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 156 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-méthoxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-13- (trilluorométhoxy)- phényl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 97) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bp et de 5- 5 (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 97 a été obtenu. SMHR calculé pour C411140F3N705S : 799,2764 ; trouvé 800,2856 [forme (M+H)1]. - 7-13-(benzyloxy)phényl]-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112- (6-méthoxypyridin-3-y1)- 1,3-thiazol-5-yl]méthy11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7- 10 dihydro-4H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 98) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bq et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 98 a été obtenu. SMHR calculé pour C47H47N705S : 821,3359 ; trouvé 822,343 [forme (M+H)]. - 7-13-(benzyloxy)phényl]-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-1[2- (6-méthylpyridin-3-yl)-1,3- 15 thiazol-5-yl]méthyll-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -3,7- dihydro-411-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 99) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bq et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 99 a été obtenu. SMHR calculé pour C47H47N704S : 805,3410 ; trouvé 806,3484 forme (M±H)1. 20 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl] méthy1}-3- phénylpipéridin-4-yllcarbonyll-pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (6-méthoxypyridin-2-yl)-3,7- dihydro-4H-pyrrolop,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 100) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bs et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 100 a été obtenu. SMHR calculé pour 25 C40H42N80.4S :730,3049 ; trouvé 731,3128 [forme (M+H)1. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6-méthoxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(6-méthoxypyridin-2-y1)-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4-one (EXEMPLE 101) 203055 3052451 - 157 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bs et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 101 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H42N805S : 746,2998 ; trouvé 747,308 [forme (M+H)+]. - 3-1(1-11(3R,4R) -1-benzy1-3-phénylpipéridin-4-ylearbony11-4-hydroxypipéridin-4- 5 yl)méthyI]-7-phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 102) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bu et de bromure de benzyle comme réactifs, l'EXEMPLE 102 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H39N503 : 601,3053 ; trouvé 602,3155 [forme (M+H)+]. - 3-111-(1(3R,4R)-1-1(2-bromo-1,3-thiazol-5-yl)méthy11-3-phénylpipéridin-4- 10 yll-carbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll-7-phény1-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 103) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bu et de 2-bromo5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 103 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H35N603SBr : 686,1675 ; trouvé 687,1743 [forme (M±H)]. 15 - 3-{11-({(3R,4R)-1-[(5-bromopyridin-3-yl)méthyl]-3-phénylpipéridin-4-yl} carbonyl)- 4-hydroxypipéridin-4-yl] méthy11-7-phény1-3,7-d ihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in4-one (EXEMPLE 104) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bu et de 3-bromo5-(chlorométhyl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 104 a été obtenu. SMHR calculé 20 pour C36H37BrN603 : 680,2111 ; trouvé 681,2179 [forme (M±H)i. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phényl-1-(pyridin-4-ylméthyl)pipéridin-4- yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 105) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bu et de 4- 25 (chlorométhyl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 105 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H38N603 : 602,3005 ; trouvé 603,3085 [forme (M+1-1)]. 203055 3052451 - 158 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phény1-1-(pyridin-3-ylméthyl)pipéridin-4- yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 106) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bu et de 5 bromhydrate de 3-(bromométhyl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 106 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H38N603 : 602,3005 ; trouvé 603,3062 [forme (M+H)]. - 3-114-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-1(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)méthyl] -3-phénylpipéridin4-yll carbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 107) 10 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bu et de 4- (chlorométhyl)-1-méthyl-pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 107 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H39N703 : 605,3115 ; trouvé 606,3188 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1- {1(3R,4R)-3-phény1-1-(pyrazin-2-ylméthyl)pipérid in-4- yl] carbonyl} pipérid in-4-yl)méthyl]-7-phény1-3,7-d ihyd ro-4H-pyrrolo12,3- 15 d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 108) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bu et de chlorhydrate de 2-(chlorométhyl)pyrazine comme réactifs, l'EXEMPLE 108 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H371\1703 : 603,2958 ; trouvé 604,3021 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-(1,3-thiazol-5-ylméthyl)pipéridin-4- 20 yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthy11-7-phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 61pyrimidin-4-one (EXEMPLE 109) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 103 et de 544,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yppyridine-2-carboxylate de méthyle comme réactifs, l'EXEMPLE 109 a été obtenu comme résultat d'une déshalogénation pendant le couplage 25 de Suzuki. SMHR calculé pour C34H36N603S : 608,2567 ; trouvé 609,265 [forme (M+H)]. - 3-{14-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(5-méthyl-1,3-oxazol-2-yl)méthyl] -3-phénylpipéridin4-yl}carbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-phény1-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 110) 203055 3052451 - 159 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bu et de 2- (chlorométhyl)-5-méthyl-oxazole comme réactifs, l'EXEMPLE 110 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H38N604 : 606,2955 ; trouvé 607,3016 [forme (M+H)i. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phényl-1-(1,3-thiazol-2-ylméthyl)pipéridin-4- 5 yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthy1]-7-phényl-3,7-dihydro-41-1-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 111) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bu et de 2- (chlorométhyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 111 a été obtenu. SMUR calculé pour C34H36N603S : 608,2567 ; trouvé 609,2651 [forme (M+H)]. 10 - 3-114-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-1(5-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)méthyl] -3-phénylpipéridin- 4-yll carbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 112) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bu et de 2- (chlorométhyl)-5-méthyl-thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 112 a été obtenu. SMHR 15 calculé pour C35H38N603S : 622,2726 ; trouvé 623,2783 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-(1,2-oxazol-3-ylméthyl)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthy1]-7-phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 113) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bu et de 3- 20 (chlorométhyl)isoxazole comme réactifs, l'EXEMPLE 113 a été obtenu. SMIIR calculé pour C34H36N604 : 592,2798 ; trouvé 593,2864 [forme (M+1-1)1. - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(3-méthyl-1,2-oxazol-5-yl)méthyl] -3-phénylpipéridin4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-phényl-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 114) 25 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bu et de 5- (chlorométhyl)-3-méthyl-isoxazole comme réactifs, l'EXEMPLE 114 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H38N604 : 606,2955 ; trouvé 607,3046 [forme (M±H)]. 203055 3052451 - 160 - - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)méthyl] -3-phénylpipéridincarbonyl)pipéridin-4-yl] méthyl}-7-phényl-3,7-dihydro-411-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 115) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bu et de 2- 5 (chlorométhyl)-4-méthyl-thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 115 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H38N603S : 622,2726 ; trouvé 623,2782 [forme (M+H)]. - 3-111-(1(3R,4R)-14(2,4-diméthyl-1,3-thiazol-5-yl)méthyl] -3-phénylpipéridin-4- yll-carbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll-7-phényl-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 116) 10 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bu et de 5- (chlorométhyl)-2,4-diméthyl-thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 116 a été obtenu. SMHR calculé pour C6F140N6O3S : 636,2883 ; trouvé 637,2942 [forme (M+H)]. - 3-111-(1(3R,4R)-1-1(4,5-diméthyl-1,3-thiazol-2-yl)méthyl] -3-phénylpipéridin-4- carbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl] méthyll-7-phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 15 d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 117) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bu et de 2- (chlorométhyl)-4,5-diméthyl-thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 117 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H40N603S : 636,2883 ; trouvé 637,2965 [forme (M+H)]. - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(5-méthyl-1,2-oxazol-4-yl)méthyl] -3-phénylpipéridin- 20 4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-phényl-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 118) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bu et de 4- (chlorométhyl)-5-méthyl-isoxazole comme réactifs, l'EXEMPLE 118 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H38N604 : 606,2955 ; trouvé 607,3009 [forme (M+H)i. 25 - 3-{14-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-1(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)méthyl] -3-phénylpipéridin- 4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthy11-7-phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 119) 203055 3052451 - 161 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bu et de 5- (chlorométhyl)-1-méthyl-pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 119 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H39N703 : 605,3115 ; trouvé 606,3186 [forme (1\4+H)]. - 3-114-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-1(5-méthyl-1,2-oxazol-3-yl) méthyll-3-phénylpipéridin- 5 4-yll carbonyl)pipéridin-4-yl]méthy11-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 120) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bu et de 3- (chlorométhyl)-5-méthyl-isoxazole comme réactifs, l'EXEMPLE 120 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H38N60.4 : 606,2955 ; trouvé 607,3011 [forme (M±H)11. 10 - 3-114-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-1(2-méthyl-1,3-thiazol-4-yl)méthyl] -3-phénylpipéridin- 4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 121) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bu et de 4- (chlorométhyl)-2-méthyl-thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 121 a été obtenu. SMHR 15 calculé pour C35H38N603S : 622,2726 ; trouvé 623,2799 [forme (M+H)1. - 4-11(3R,4R)-4-({4-hydroxy-4-1(4-oxo-7-phényl-4,7-d ihydro-3H-pyrrolo[2,3- d] pyrimid in-3-yl)méthyl] carbonyl)-3-phénylpipérid in-1- yl] méthyl} pyridine-2-carbonitrile (EXEMPLE 122) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bu et de 4- 20 (chlorométhyl)pyridine-2-carbonitrile comme réactifs, l'EXEMPLE 122 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H37N703 : 627,2958 ; trouvé 628,3026 [forme (M+H)+]. - 5-11(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(4-oxo-7-phényl-4,7-d ihydro-3H-pyrrolo[2,3- d] pyrimid in-3-yl)méthyl] carbonyl)-3-phénylpipérid in-1- yl] méthyl} pyridine-2-carbonitrile (EXEMPLE 123) 25 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bu et de 5- (bromométhyl)pyridine-2-carbonitrile comme réactifs, l'EXEMPLE 123 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H37N703 : 627,2958 ; trouvé 628,3025 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 162 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-(1,3-oxazol-4-ylméthyl)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-phényl-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 124) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bu et de 4- 5 (chlorométhyl)oxazole comme réactifs, l'EXEMPLE 124 a été obtenu. SMHR calculé pour C3.4H36N604 : 592,2797852 ; trouvé 593,2876 [forme (M+1-1)]. - 3-{14-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-1(6-méthylpyridin-3-yl)méthyl] -3-phénylpipéridin-4- y1} carbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 125) 10 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bu et de bromhydrate de 5-(bromométhyl)-2-méthyl-pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 125 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H40N603 : 616,3162 ; trouvé 617,3241 [forme (M±Hri. - 3-1(1-11(3S,4S) -1-benzyl-3-phénylpipéridin-4-ylearbony11-4-hydroxypipéridin-4- yl)méthyl]-7-éthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 126) 15 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de 7-éthy1-3-([4-hydroxy-1-[(3S,4S)-3- phénylpipéridine-4-carbonyl]pipéridin-4-yl}méthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- one (qui a été obtenue selon la Procédure générale 5 avec du (3S,4S)-4-(2-oxa-6- azaspiro[2.5]octane-6-carbony1)-3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle et la Préparation R2c) et de bromure de benzyle comme réactifs, l'EXEMPLE 126 a été 20 obtenu. SMHR calculé pour C33H39N503 : 553,3053 ; trouvé 554,312 [forme (M+H)1. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-benzyl-3-phénylpipéridin-4-ylkarbonyl} -4-hydroxypipéridin-4- yl)méthyl]-7-éthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4-one (EXEMPLE 127) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3c et de bromure de benzyle comme réactifs, l'EXEMPLE 127 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H39N503 25 553,3053 ; trouvé 554,3122 [forme (M+H)]. - 7-éthyl-3-1(1-{1(3R,4R)-1-(2-fluorobenzyl)-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyll-4- hydroxypipérid in-4-yl)méthyl]-3,7-d ihydro-4H-pyrrolo[2,3-61pyrim id in-4-one (EXEMPLE 128) 203055 3052451 - 163 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3c et de 1- (bromométhyl)-2-fluoro-benzène comme réactifs, l'EXEMPLE 128 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H38FN503 : 571,2959 ; trouvé 572,3022 [forme (M+H)+]. - 7-éthyl-3-1(1-11(3R,4R)-1-(3-fluorobenzyl) -3-phénylpipéridin-4-ylearbonyll-4- 5 hydroxypipéridin-4-yl)méthy11-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrim id in-4-one (EXEMPLE 129) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3c et de 1- (bromométhyl)-3-fluoro-benzène comme réactifs, l'EXEMPLE 129 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H38FN503 : 571,2959 ; trouvé 572,3037 [forme (M+H)]. 10 - 7-éthyl-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-(2-méthylbenzy1)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll pipérid in-4-yl)méthyl]-3,7-d ihyd ro-41-1-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 130) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3c et de 1- (bromométhyl)-2-méthyl-benzène comme réactifs, l'EXEMPLE 130 a été obtenu. SMHR 15 calculé pour C34H41N503 : 567,3209 ; trouvé 568,327 [forme (M+1-1)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-1[2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(thiophén-2-yl)-3, 7-dihydro4H-pyrrolo12,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 131) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cc et de la 20 Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 131 a été obtenu. SMHR calculé pour C38H39N703S2 : 705,2556 ; trouvé 706,262 [forme (M+Hfi. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-112-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl] méthy11-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipérid in-4-yl)méthyI]-7-(th iophén-2-yl)-3,7-d ihyd ro4H-pyr rolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 132) 25 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation L 3cc et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 132 a été obtenu. SMHR calculé pour C38H39N704S2 : 721,2505 ; trouvé 722,2596 [forme (M±H)i. 203055 3052451 - 164 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-méthoxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(thiophén-3-yl)-3, 7-dihydro4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 133) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cf et de 5- 5 (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 133 a été obtenu. SMHR calculé pour C38H39N704S2 : 721,2505 ; trouvé 722,2570 [forme (M+1-1)1. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthy11-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7- (1-méthyl-1H-imidazol-4-yl)- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 134) 10 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cg et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 134 a été obtenu. SMIHR calculé pour C38H411\1903S : 703,3053 ; trouvé 352,6599 [(forme (M+2H)21. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112-(6-méthoxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipéridin-4-yl)méthyI]-7-(1-méthyl-1H-im idazol-4-yl)- 15 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 135) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cg et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 135 a été obtenu. SMHR calculé pour C381141N904S : 719,3002 ; trouvé 360,6580 [(forme (M+2H)21. 20 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5-341méthyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7- (1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 136) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ch et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 136 a été obtenu. SMHR calculé pour 25 C38H411\1903S : 703,3053 ; trouvé 704,3095 [forme (M+H)1]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6-méthoxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-yl)- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 137) 203055 3052451 - 165 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ch et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 137 a été obtenu. SMHR calculé pour C38F1.411\1904S : 719,3002 ; trouvé 720,3059 [forme (M+H)11. - 7-11-(difluorométhyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-114-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6- 5 méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-41-1-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 138) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ci et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 138 a été obtenu. SMHR calculé pour 10 C38F139F2N903S : 739,2864 ; trouvé 740,2936 [forme (M+H)]. - 7-11-(difluorométhyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6- méthoxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl]méthyll-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 139) 15 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ci et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 139 a été obtenu. SMHR calculé pour C38H39F2N904S : 755,2814 ; trouvé 756,287 [forme (M+H)1. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthy1}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipéridin-4-yl)méthyl]-7-(1,3-thiazol-2-yl)-3,7- 20 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 140) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ck et de la Préparation R1 c comme réactifs, l'EXEMPLE 140 a été obtenu. SMHR calculé pour C37F1381\1803S2 : 706,2509 ; trouvé 707,257 [forme (M+1-1)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3- 25 phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(1,3-thiazol-2-yl) -3,7- dihydro-41-1-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 141) 203055 3052451 - 166 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ck et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 141 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H381\1804S2 : 722,2457 ; trouvé 723,2535 [forme (M+1-)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl}-3- 5 phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipérid in-4-yl)méthyI]-7-(prop-2-yn-1-yl)-3,7-d ihyd ro- 41-1-pyr rolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 142) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3m et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 142 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H39N703S : 661,2835 ; trouvé 662,2896 [forme (M+H)]. 10 - 3-{11-({(3R,4R)-1-1(2-bromo-1,3-thiazol-5-yl)méthy1]-3-phénylpipéridin-4- yncarbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyl}-7-(2,2,2-trifluoroéthyl)-3, 7-dihydro4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 143) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3o et de 2-bromo5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 143 a été obtenu. SMHR calculé 15 pour C30H32BrF3N6O3S : 692,1392 ; trouvé 693,1452 [forme (M+H)+]. - 7-(buta-2,3-dién-1-yl)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12- (6-méthylpyridin-3-yl)-1,3- thiazol-5-yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 144) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3s et de la 20 Préparation R1 c comme réactifs, l'EXEMPLE 144 a été obtenu. SMHR calculé pour C38H41N703S : 675,2991 ; trouvé 676,3089 [forme (M+H)1. - 7-(4-chlorobenzyl)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-112-(6-méthylpyridin-3-yl) -1,3- thiazol-5-yl] méthyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipérid in-4-yl)méthyl]-3,7- d ihyd ro-4H-pyr roto 12,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 145) 25 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3x et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 145 a été obtenu. SMHR calculé pour C411142C1N703s : 747,2758 ; trouvé 374,6462 [(forme (M+2F1)21. 203055 3052451 - 167 - - 7-(3-chlorobenzyl)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl) -1,3- thiazol-5-yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 146) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3y et de la 5 Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 146 a été obtenu. SMHR calculé pour C41H42C1N703S : 747,2758 ; trouvé 374,645 [(forme (M+2H)21. - 7-benzyl-3-1 (1-111-benzyl-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyll-4-hydroxypipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 147) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de 7-benzy1-3-([4-hydroxy-143- 10 phénylpipéridine-4-carbonyl]pipéridin-4-yl}méthyl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- one racémique (qui a été obtenue selon la Procédure générale 5 avec du 4-(2-oxa-6- azaspiro[2.5]octane-6-carbony1)-3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle racémique et de la 7-benzy1-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one) et de bromure de benzyle comme réactifs, l'EXEMPLE 147 a été obtenu. SMIIR calculé pour C38H411\1503 : 15 615,3209 ; trouvé 616,3308 [forme (M+H)]. - 7-benzyl-3-1(4-hydroxy-141(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]méthy11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo12,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 148) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3z et de la 20 Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 148 a été obtenu. SMHR calculé pour C411-143N703S : 713,3148 ; trouvé 357,6653 [(forme (JI+2H)2]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3, 4,5- triméthoxyphényl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 149) 25 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3ac et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 149 a été obtenu. SMHR calculé pour C44H47N707s : 817,3257 ; trouvé 818,3322 [forme (M±H)l. 203055 3052451 - 168 - - 7-(3,5-dichlorophényl)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-2- (6-méthylpyridin3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] carbonyll-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyl}pipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-61pyrimidin-4-one (EXEMPLE 150) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3ad et de la 5 Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 150 a été obtenu. SMHR calculé pour C411139N704SC12 : 795,2161 ; trouvé 796,225 [forme (M+Hfi. - 7-(3-chloro-5-méthoxyphényl)-3-[(4-hydroxy-1-41(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6- méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one 10 (EXEMPLE 151) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3ae et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 151 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H42N705SC1 : 791,2657 ; trouvé 792,2736 [forme (M±H)i. - 7-(3,5-diméthoxyphényl)-3-[(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6- 15 méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthy11-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 152) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3af et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 152 a été obtenu. SMHR calculé pour 20 C43H45N706S : 787,3152 ; trouvé 788,3224 [forme (M+H) ]. - 7-(3,4-dichlorophényl)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-2- (6-méthylpyridin3-yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyllpipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 153) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3ag et de la 25 Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 153 a été obtenu. SMHR calculé pour C41H39C12N704S : 795,2161 ; trouvé 796,2221 [forme (M+1-1)]. 203055 3052451 - 169 - - 7-(4-chloro-3-fluorophényl)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6- méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yq- carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 154) 5 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3ah et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 154 a été obtenu. SMHR calculé pour C411139C1FN704S : 779,2457 ; trouvé 780,2528 [forme (M+H)+]. - 7-(4-chloro-3-méthoxyphényl)-3-[(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6- méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4- 10 yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d]pyrim idin-4-one (EXEMPLE 155) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3ai et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 155 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H42C1N705S : 791,2657 ; trouvé 792,2735 [forme (M+1-1)]. 15 - 7-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6- méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 156) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3aj et de la 20 Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 156 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H42FN705S : 775,2952 ; trouvé 776,3023 [forme (M-PH)]. - 7-(3,4-diméthoxyphényl)-3-[(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(6- méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one 25 (EXEMPLE 157) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3ak et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 157 a été obtenu. SMHR calculé pour C43H45N706S : 787,3152 ; trouvé 394,6638 [(forme (M+2H)21. 203055 3052451 - 170 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-14- (trilluorométhyl)phényl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-61pyrimidin-4-one (EXEMPLE 158) 5 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3ao et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 158 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H40F3N704S : 795,2814 ; trouvé 796,2886 [forme (M+Hri. - 7-14-(difluorométhyl)phény1]-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6- méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4- 10 yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 159) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3ap et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 159 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H41F2N704S : 777,2909 ; trouvé 778,2984 [forme (M+H)+]. 15 - 7-14-(benzyloxy)phényl]-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6- méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 160) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3az et de la 20 Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 160 a été obtenu. SMHR calculé pour C48H47N705S : 833,3359 ; trouvé 834,3447 [forme (M+H)]. - 3-114-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-1(4-méthyl-2-phényl-1,3-thiazol-5-yl)carbonyl] -3- phénylpipéridin-4-yll carbonyl)pipéridin-4-yl]méthy1}-7-méthyl-3,7-dihydro-4Hpyrrolo [2,3-d] pyrimid in-4-o ne (EXEMPLE 161) 25 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4- méthy1-2-phényl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 161 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H381\1604S : 650,2675 ; trouvé 651,2754 [forme (M+H)1. 203055 3052451 - 171 - - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(3-méthyl-1,2-thiazol-4-yl)carbonyl]-3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 162) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- 5 méthylisothiazole-4-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 162 a été obtenu. SMHR calculé pour C30H34N604S : 574,2362 ; trouvé 575,2434 [forme (M±H)i. - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-3-phényl-14(2-phényl-1,3-thiazol-5- yl)carbonyllpipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yllméthyll-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 163) 10 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2- phénylthiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 163 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H36N604S : 636,2519 ; trouvé 637,2593 [forme (M-FFI)]. - 3-{14-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-1(4-méthyl-1,3-thiazol-5-yl)carbonyl]-3- phénylpipéridin-4-yll carbonyl)p ipérid in-4-yl] méthyl1-7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4H- 15 pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 164) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4- méthylthiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 164 a été obtenu. SMHR calculé pour C30H34N6045 : 574,2362 ; trouvé 575,2437 [forme (M±H)11. - 3-{11-({(3R,4R)-1-1(2-benzyl-4-méthyl-1,3-thiazol-5-yl) carbonyll-3-phénylpipéridin- 20 4-yll carbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll -7-méthy1-3,7-d ihyd ro-4H- pyrrol() 12,3-d] pyrimid in-4-o ne (EXEMPLE 165) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2- benzy1-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 165 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H401\160.4S : 664,2832 ; trouvé 665,2897 [forme (M+H)]. 25 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-(2-méthylbenzoyl)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthy11-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 166) 203055 3052451 - 172 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2- méthylbenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 166 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H37N504 : 567,2846 ; trouvé 568,2904 [forme (M+1-1)]. - 3-1-(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-(3-méthylbenzoy1)-3-phénylpipéridin-4- 5 yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 167) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- méthylbenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 167 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H371\1504 : 567,2846 ; trouvé 668,2916 [forme (M+1-1)]. 10 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-(4-méthylbenzoyl)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 168) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4- méthylbenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 168 a été obtenu. SMHR calculé pour 15 C33H37N504 : 567,2846 ; trouvé 568,2919 [forme (M±H)i. - 3-[(1-11(3R,4R)-1-(2-fluorobenzoy1)-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyll-4- hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrim id in-4- one (EXEMPLE 169) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2- 20 fluorobenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 169 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H34FN504 : 571,2595 ; trouvé 572,266 [forme (M±Fl)i. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-(3-fluorobenzoyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}-4- hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrim id in-4- one (EXEMPLE 170) 25 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- fluorobenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 170 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H34FN504 : 571,2595 ; trouvé 572,265 [forme (M+Fl)i. 203055 3052451 - 173 - - 3-1(1-11(3R,4R)-1-(4-fluorobenzoyl)-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyl}-4- hyd roxypipérid in-4-y! )méthyl]-7-méthyl-3,7-d ihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4- one (EXEMPLE 171) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4- 5 fluorobenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 171 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H34FN504 : 571,2595 ; trouvé 572,267 [forme (M±H)]. - 3-1-(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthy1-2-(pyridin-4-yl)-1,3-thiazol-5-yl] carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 172) 10 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4- méthy1-2-(4-pyridyl)thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 172 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H371\1704S : 651,2628 ; trouvé 652,27 [forme (M±H)]. - 3-1-(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phényl-1-112-(pyridin-4-yl)-1,3-thiazol-5- yl]carbonyll pipéridin-4-yl]carbonyll pipérid in-4-yl)m éthyl]-7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4H- 15 pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 173) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2-(4- pyridyl)thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 173 a été obtenu. SMHR calculé pour C34F1-35N704S : 637,2471 ; trouvé 638,254 [forme (M+H)+]. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-{12-(2-fluorophényl)-4-méthyl-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl} -3- 20 phénylpipéridin-4-yl]carbonyl1-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthy11-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 174) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2-(2- fluorophény1)-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 174 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H37FN604S : 668,2581 ; trouvé 669,2668 [forme (M+H)]. 25 - 3-1-(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(2-méthylphény1)-1,3-thiazol-5- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 175) 203055 3052451 - 174 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4- méthy1-2-(o-tolypthiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 175 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H40N604S : 664,2832 ; trouvé 665,2917 [forme (M+H)]. - 3-{11-(1(3R,4R)-1-1(5-bromothiophén-2-yl)carbony1]-3-phénylpipéridin-4- 5 ylt carbonyl)-4-hyd roxypipérid in-4-yl] m éthyl} -7-m éthy1-3,7-dihyd ro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 176) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromothiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 176 a été obtenu. SMHR calculé pour C30H32BrN5O4S : 637,1358 ; trouvé 638,1430 [forme (M+H)]. 10 - 3-{11-({(3R,4R)-1-1(1-benzyl-1H-pyrrol-2-yl)carbony1]-3-phénylpipéridin-4- yll carbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthy11-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 177) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 1- benzylpyrrole-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 177 a été obtenu. SMHR 15 calculé pour C37H40N604 : 632,3111 ; trouvé 633,3184 [forme (M±H)-]. - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(1-méthyl-5-phényl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl] -3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 178) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 1- 20 méthy1-5-phényl-pyrrole-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 178 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H40N604 : 632,3111 ; trouvé 633,3183 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phény1-1-(1H-pyrrol-2-ylcarbonyl)pipéridin-4- yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthy11-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 179) 25 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 1H- pyrrole-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 179 a été obtenu. SMHR calculé pour C30H34N60.4 : 542,2642 ; trouvé 543,2711 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 175 - - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(1-méthyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]-3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 180) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 1- 5 méthylpyrrole-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 180 a été obtenu. SMHR calculé pour C311-136N604 : 556,2798 ; trouvé 557,2862 [forme (M±H)i. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phény1-1-111-(pyridin-3-ylméthyl)-1H-pyrrol-2- yl]carbonyllpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 181) 10 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 1-(3- pyridylméthyl)pyrrole-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 181 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H39N704 : 633,3064 ; trouvé 317,6602 [(forme (M+2F1)21. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-115-(2-aminopyridin-4-yl)thiophén-2-yl]carbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- 15 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 182) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 542- amino-4-pyridyl)thiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 182 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H37N704S : 651,2628 ; trouvé 326,638 [(forme (M+2H)2]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-5-(pyridin-4-yl)thiophén-2-yl] carbonyl}-3- 20 phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthy11-7-méthyl-3,7-dihydro-41-1- pyrrolo 12,3-dlpyrim id in-4-o ne (EXEMPLE 183) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4- méthy1-5-(4-pyridyl)thiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 183 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H38N604S : 650,2676 ; trouvé 651,2752 [forme (M+H)1. 25 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3S,4S)-3-phény1-1-115-(pyridin-4-yl)thiophén-2- yl]carbonyllpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 184) 203055 3052451 - 176 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de 3-({4-hydroxy-1-[(3S,4S)-3- phénylpipéridine-4-carbonyl]pipéridin-4-yl}méthyl)-7-méthyl-3H,4H, 7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (qui a été obtenue selon la Procédure générale 5 avec du (3S,4S)-4-(2- oxa-6-azaspiro[2.5]octane-6-carbony1)-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle et 5 la Préparation R2b) et d'acide 5-(4-pyridyl)thiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 184 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H36N604S : 636,2519 ; trouvé 637,2591 [forme (M+H)1]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{14-nitro-5-(pyridin-4-yl)thiophén-2-yl] carbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipéridin-4-yl)méthy11-7-méthyl-3,7-dihydro-4H- 10 pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 185) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et de la Préparation Rlp comme réactifs, l'EXEMPLE 185 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H35N706S : 681,2369 ; trouvé 682,2432 [forme (M+H)1. - 3-{11-({(3R,4R)-1-1(1-éthény1-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin-4- 15 ylIcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3, 7-dihydro-41-1-pyrrolo[2,3- dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 186) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 1- vinylpyrrole-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 186 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H36N604 : 568,2798 ; trouvé 569,2884 [forme (M±H)1. 20 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phényl-1-111-(prop-2-én-1-yl)-1H-pyrrol-2- yticarbonyllpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 187) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 1- allylpyrrole-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 187 a été obtenu. SMHR 25 calculé pour C33H38N60.4 : 582,2955 ; trouvé 583,3039 [forme (M±Fi)i. - 3-{14-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(1-méthyl-1H-indol-2-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyl}-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 188) 203055 3052451 - 177 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 1- méthylindole-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 188 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H38N604 : 606,2955 ; trouvé 607,3033 [forme (1\71+H)]. - 3-{1-1-({(3R,4R)-1-1(4-bromo-1-méthyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin- 5 4-yl} carbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll -7-méthy1-3,7-d ihyd ro-4H- pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 189) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4- bromo- 1-méthyl-pyrrole-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 189 a été obtenu. SMHR calculé pour C31H35BrN604 : 634,1903 ; trouvé 635,1981 [forme (M+1-1)1 10 - 3-{11-({(3R,4R)-1-1(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin- 4-ylIcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthy11-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 190) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2,2- difluoro-1,3-benzodioxole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 190 a été obtenu. 15 SMHR calculé pour C33H33F2N506 : 633,2399 ; trouvé 634,2475 [forme (M±H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-(1H-indol-5-ylcarbonyl)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo12,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 191) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 1H- 20 indole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 191 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H36N604 : 592,2798 ; trouvé 593,2881 [forme (M±H)]. - 6-11(3R,4R)-4-({4-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo12,3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-1-ylIcarbonyl) -3-phénylpipéridin-1-ylearbonyll3,4-dihydroisoquinoline-2(111)-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 192) 25 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2-tert- butoxycarbony1-3 ,4-dihy dro-1H-isoquinoline-6-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 192 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H48N606 : 708,3635 ; trouvé 709,3717 [forme (M+Hil. 203055 3052451 - 178 - - 3-111-(1(3R,4R)-1-1(1-acéty1-1,2,3,4-tétrahydroquinolin-6-yl)carbonyl]-3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dl pyrim id in-4-one (EXEMPLE 193) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 1- 5 acétyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-6-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 193 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H42N605 : 650,3217 ; trouvé 651,3306 [forme (M±Fifi. - 3-{11-(1(3R,4R)-1-1(4-bromopyridin-2-yl)carbony1]-3-phénylpipéridin-4- yl}carbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 194) 10 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4- bromopyridine-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 194 a été obtenu. SMHR calculé pour C311133BrN604 : 632,1747 ; trouvé 633,1821 [forme (M+1-1)]. - 3-111-(1(3R,4R)-1-1(2-bromopyridin-4-yl)carbonyl]-3-phénylpipéridin-4- carbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthy11-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo12,3- 15 dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 195) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2- bromopyridine-4-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 195 a été obtenu. SMHR calculé pour C31H33BrN6O4 : 632,1747 ; trouvé 633,1824 [forme (M±FlYi. - 3-111-({(3R,4R)-1-1(5-bromopyridin-3-yl)carbonyl]-3-phénylpipéridin-4- 20 ylIcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3, 7-dihydro-411-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 196) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromopyridine-3-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 196 a été obtenu. SMHR calculé pour C31H33BrN6O4 : 632,1747 ; trouvé 633,1827 [forme (M+1-1)]. 25 - 3-{11-({(3R,4R)-1-1(5-bromo-3-fluorothiophén-2-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin-4- ylIcarbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyl}-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 197) 203055 3052451 - 179 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-3-fluoro-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 197 a été obtenu. SMHR calculé pour C301-131BrFN504S : 655,1264 ; trouvé 656,1341 [forme (M+H)]. - 3-111-(1(3R,4R)-1-[(6-bromopyridin-2-yl)carbony1]-3-phénylpipéridin-4- 5 carbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyl}-7-méthy1-3, 7-dihydro-41-1-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 198) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 6- bromopyridine-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 198 a été obtenu. SMHR calculé pour C31H33BrN6O4 : 632,1747 ; trouvé 633,1822 [forme (M±H)]. 10 - 3-1(1- {[(3R,4R)-1-(1 H-benzotriazol-5-ylcarbonyl)-3-phénylpipérid in-4-yl]carbonyll - 4-hydroxypipérid in-4-yl)méthy11-7-méthyl-3,7-d ihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimid in4-one (EXEMPLE 199) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 1Hbenzotriazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 199 a été obtenu. SMHR 15 calculé pour C32H34N804 : 594,2703 ; trouvé 595,2782 [forme (M±Hri. - 3- [(4-hydroxy-1- {1(3R,4R)-3-phény1-1-11trans-2- phénylcyclopropylearbonyll pipéridin-4-ylearbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one, diastéréoisomère 1 (EXEMPLE 200) 20 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide trans- 2-phény1-1-cyclopropanecarboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 200 a été obtenu sous forme de diastéréoisomère pur après purification sur CL préparative (colonne C-18 Gemini-NX 51.1m, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MCN, isocratique 37 %). SMHR calculé pour C35H39N504 : 593,3002 ; trouvé 594,3082 [forme (M+1-1)]. 25 - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-(3-bromobenzoy1)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4- hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- one (EXEMPLE 201) 203055 3052451 - 180 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- bromobenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 201 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H34BrN504 : 631,1794 ; trouvé 632,1873 [forme (M+1-1)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phényl-1-{[trans-2- 5 phénylcyclopropyl]carbonyllpipéridin-4-ylearbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one, diastéréoisomère 2 (EXEMPLE 202) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide trans2-phénylcyclopropanecarboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 202 a été obtenu a été 10 obtenu sous forme de diastéréoisomère pur après purification sur CL préparative (colonne C-18 Gemini-NX 51.1m, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MCN, isocratique 37 %). SMEIR calculé pour C35H39N504 : 593,3002 ; trouvé 594,3084 [forme (M±Fl)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-(3-nitrobenzoyl)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 15 d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 203) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- nitrobenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 203 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H34N606 : 598,2539 ; trouvé 599,2625 [forme (M+Hfi. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-benzoyl-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} -4-hydroxypipéridin-4- 20 yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 204) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide benzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 204 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H35N504 : 553,2689 ; trouvé 554,2782 [forme (M+1-1)]. - 3-1(141(3R,4R)-1-(3-éthynylbenzoyl)-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyll-4- 25 hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4- one (EXEMPLE 205) 203055 3052451 - 181 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- éthynylbenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 205 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H35N504 : 577,2689 ; trouvé 578,2776 [forme (1\11+14)]. - 3- {1(3R,4R)-4-( {4-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-d ihydro-3H-pyrrolo[2,3- 5 d] pyrim id in-3-yl)méthyl] p ipérid in- 1-yll carbonyI)-3-phénylpipérid in-1- yl]carbonyllbenzoate de méthyle (EXEMPLE 206) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- méthoxycarbonylbenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 206 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H37N506 : 611,2744 ; trouvé 612,2837 [forme (M±H)]. 10 - 3- {14-hydroxy-1-({(3R,4R)-3-phényl-1-13-(trifluorométhyl)benzoyl] pipérid in-4- yl} carbonyl)pipéridin-4-yl]méthyl}-7-méthyl-3,7-dihydro-411-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 207) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- (trifluorométhyl)benzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 207 a été obtenu. SMHR calculé 15 pour C33H34F3N504 : 621,2563 ; trouvé 622,265 [forme (M±Fl)i. - 3-11(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-1-ylIcarbonyl) -3-phénylpipéridin-lylearbonyllbenzonitrile (EXEMPLE 208) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- 20 cyanobenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 208 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H34N604 : 578,2642 ; trouvé 579,272 [forme (M+1-1)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-(3-méthoxybenzoyl)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 209) 25 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- méthoxybenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 209 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H371\1-505 : 583,2795 ; trouvé 584,2889 [forme (M+H)+]. 203055 3052451 - 182 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-(3-phénoxybenzoyl)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 210) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- 5 phénoxybenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 210 a été obtenu. SMHR calculé pour C38H39N505 : 645,2951 ; trouvé 646,3025 [forme (M-FH)1. - 3-1(141(3R,4R)-1-(3-tert-butylbenzoyl)-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyll-4- hyd roxypipérid in-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-d ihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4- one (EXEMPLE 211) 10 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3-tert- butylbenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 211 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H43N504 : 609,3315 ; trouvé 610,3382 [forme (N1+11)]. - 5-bromo-2- {1(3R,4R)-4-( {4-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-d ihyd ro-3H-pyrrolo12,3- d] pyrimid in-3-yl)méthyl] p ipérid in- 1-yll carbonyI)-3-phénylpipérid in-1- 15 yl]carbonyllthiophène-3-carbonitrile (EXEMPLE 212) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-3-cyano-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 212 a été obtenu. SMHR calculé pour C31H31BrN6O4S : 662,1311 ; trouvé 663,1384 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-(quinolin-6-ylcarbonyl)pipéridin-4- 20 yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 213) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide quinoline-6-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 213 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H36N604 : 604,2798 ; trouvé 605,2872 [forme (M±H)i. 25 - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylcarbony1) -3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll--4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 214) 203055 3052451 - 183 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2,3- dihydro-1,4-benzodioxine-6-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 214 a été obtenu. SMHR calculé pour C3.4H37N506 : 611,2744 ; trouvé 612,2822 [forme (M+1-1)1. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-(5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thiophén-2-ylcarbonyl)-3- 5 phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-41-1-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 215) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5,6- dihydro-4H-cyclopenta[b]thiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 215 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H37N504S : 599,2567 ; trouvé 600,2645 [forme 10 (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-(4,5,6, 7-tétrahydro-l-benzothiophén-2- ylcarbonyl)pipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-411- pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 216) 15 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4,5,6,7-tétrahydrobenzothiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 216 a été obtenu. SMHR calculé pour C3.4H39N504S : 613,2723 ; trouvé 614,2805 [forme (M+H)+]. - 3-{11-(1(3R,4R)-1-1(5-bromo-l-méthy1-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin4-yll carbonyl)-4-hyd roxyp ipéridin-4-yl] méthyll -7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4H- 20 pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 217) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-1-méthyl-pyrrole-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 217 a été obtenu. SMFIR calculé pour C311135N60.4Br : 634,1903 ; trouvé 637,1959 [forme (M+1-1)-]. - 3-{14-hydroxy-1-({(3R,4R)-3-phényl-1-1(3-phénylcyclobutyl)carbonyl] pipéridin-4- 25 ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyl}-7-méthyl-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 218) 203055 3052451 - 184 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- phénylcyclobutanecarboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 218 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H411\1504 : 607,3159 ; trouvé 608,3236 [forme (M+1-1)]. - 3-[(1-{1(3R,4R)-1-(3-éthoxybenzoy1)-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyll-4- 5 hydroxypipéridin-4-yl)méthy1]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo [2,3-d] py rim id in-4- one (EXEMPLE 219) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- éthoxybenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 219 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H39N505 : 597,2951 ; trouvé 598,3032 [forme (M+H)]. 10 - 3-114-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-13-(4-méthylpipérazin-1-yl)benzoyl]-3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthy1}-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 220) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3-(4- méthylpipérazin-1-yl)benzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 220 a été obtenu. SMHR 15 calculé pour C37H45N704 : 651,3533 ; trouvé 652,3604 [forme (M±H)i. - 3-114- hydroxy-14 {(3R,4R)-3-p hény1-1-13-(propan-2-yl)benzoyl] pip érid in-4- carbonyl)pipérid in-4-yl] méthy11-7-méthyl-3,7-d ihyd ro-41I-py rrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 221) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- 20 isopropylbenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 221 a été obtenu. SMHR calculé pour C3511411\1504 : 595,3159; trouvé 596,3251 [forme (M+1-1)]. - 3-114- hydroxy-1-(1(3R,4R)-3-p hény1-1-13-(py rrol idin- 1-ylméthyl)benzoyl] pipérid incarbonyl)pipéridin-4-yl]méthy11-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo 12,3- d] py rimid in-4-one (EXEMPLE 222) 25 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- (pyrrolidin-1-ylméthyl)benzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 222 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H.44N604 : 636,3424 ; trouvé 637,3504 [forme (M±H)i. 203055 3052451 - 185 - - 3-111-(1(3R,4R)-1-13-(diméthylam ino)benzoyl]-3-phénylpipéridin-4-yl}carbonyl)-4- hydroxypipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- one (EXEMPLE 223) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- 5 (diméthylamino)benzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 223 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H40N604 : 596,3111 ; trouvé 597,3194 [forme (M+1-1)]. - 3-114-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-13-(morpholin-4-yl)benzoyl] -3-phénylpipéridin-4- yllcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 224) 10 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- morpholinobenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 224 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H42N605 : 638,3217 ; trouvé 639,3282 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-111-(méthylsulfony1)-1,2,3, 4-tétrahydroquinolin-6- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7- 15 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 225) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 1- méthylsulfony1-3,4-dihydro-2H-quinoline-6-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 225 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H42N606S : 686,2886 ; trouvé 687,2962 [forme (M±Fl)i 20 - 3-114-hydroxy-1-({(3R,4R)-3-phény1-1-13-(pipéridin-l-yl)benzoyl] pipéridin-4- yltcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3,7-dihydro-41-1-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 226) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 341- pipéridyl)benzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 226 a été obtenu. SMHR calculé pour 25 C37H44N604 : 636,3424 ; trouvé 637,3483 [forme (M+1-1)]. - 6-{1(3R,4R)-4-({4-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-yllcarbonyl) -3-phénylpipéridin-1-ylearbonyll1-méthyl-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one (EXEMPLE 227) 203055 3052451 - 186 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 1- méthy1-2-oxo-3,4-dihydroquinoline-6-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 227 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H40N60 : 636,3060 ; trouvé 637,3162 [forme (M+H)+]. - 3-[(1-{1(3R,4R)-1-13-1(diméthylam ino)méthyl]benzoyll-3-phénylpipéridin-4- 5 yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-411-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 228) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- (diméthylaminométhypbenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 228 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H42N604 : 610,3268 ; trouvé 611,335 [forme (M±Fl)i. 10 - 3-{11-({(3R,4R)-1-1(1-éthényl-1H-indol-2-yl)carbonyl]-3-phénylpipéridin-4- yl}carbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 229) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et de la Préparation Rit comme réactifs, l'EXEMPLE 229 a été obtenu. SMHR calculé pour 15 C36H38N604 : 618,2955 ; trouvé 619,3002 [forme (M±Fl)i. - 3-{11-(1(3R,4R)-14(5-bromo-1-éthényl-1H-pyrrol-2-yl)carbony1] -3-phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl] méthyll-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 230) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et de la 20 Préparation Rlu comme réactifs, l'EXEMPLE 230 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H35BrN604 : 646,1903 ; trouvé 647,1989 [forme (M±FI)]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-(2-acétylbenzoy1)-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyl}-4- hydroxypipéridin-4-yl)méthy1]-7-méthy1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo12,3-d] pyrimidin-4- one (EXEMPLE 231) 25 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2- acétylbenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 231 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H37N50 : 595,2795 ; trouvé 596,2861 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 187 - - 3-111-(1(3R,4R)-1-1(3-fluoro-4,5-diiodothiophén-2-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin-4- yll carbonyI)-4-hydroxypipéridin-4-yljméthyll-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 232) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et de la 5 Préparation Rlh comme réactifs, l'EXEMPLE 232 a été obtenu. SMHR calculé pour C30H30F12N504S : 829,0092 ; trouvé 830,0159 [forme (M+H)]. - 2- {1(3R,4R)-4-( {4-hydroxy-4-1(7-méthy1-4-oxo-4,7-d ihydro-3H-pyrrolo[2,3- d] pyrimid in-3-yl)méthyl] p ipérid in- 1-yll carbonyl)-3-phénylpipérid in-1- ylearbonyllbenzoate de méthyle (EXEMPLE 233) 10 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2- méthoxycarbonylbenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 233 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H37N506 : 611,2744 ; trouvé 612,2823 [forme (1\11+11)]. - 3-111-(1(3R,4R)-1-1(3-fluoro-4-iodo-5-méthylthiophén-2-yl)carbony1]-3- phénylpipéridin-4-yll carbonyI)-4-hyd roxypipérid in-4-yl] méthy11-7-méthyl-3,7- 15 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 234) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et de la Préparation Rli comme réactifs, l'EXEMPLE 234 a été obtenu. SMHR calculé pour C311133FIN50.4S : 717,1282 ; trouvé 718,1352 [forme (M+H)]. - 3-1[1-(1(3R,4R)-1-1(4-bromo-1-é.- tényl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]-3-phénylpipéridin- 20 4-yll carbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl] méthy11-7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4H- pyrrol() pyrimid in-4-o ne (EXEMPLE 235) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et de la Préparation Rlv comme réactifs, l'EXEMPLE 235 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H35BrN604 : 646,1903 ; trouvé 647,198 [forme (M+H)]. 25 - 3-{11-(1(3R,4R)-1-1(3-chloro-4-méthylthiophén-2-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin-4- ylIcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- elpyrimidin-4-one (EXEMPLE 236) 203055 3052451 - 188 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- chloro-4-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 236 a été obtenu. SMHR calculé pour C311134C1N504S : 607,2020 ; trouvé 608,2107 [forme (M+H)]. 5 - 3-1(1-11(3R,4R)-1-113-amino-4-(méthylsulfonyl)thiophén-2-ylearbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 237) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- amino-4-méthylsulfonyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 237 a 10 été obtenu. SMHR calculé pour C311136N606S2 : 652,2137 ; trouvé 653,2224 [forme (M+H)]. - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(3-iodo-4-méthylthiophén-2-yl)carbonyl]-3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyl}-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 238) 15 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- iodo-4-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 238 a été obtenu. SMHR calculé pour C311-1341N504S : 699,1376 ; trouvé 700,145 [forme (M+1-1)]. - 3-111-(1(3R,4R)-1-1(5-bromo-3-chloro-4-méthylthiophén-2-yl)carbony1]-3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3, 7- 20 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dl pyrimidin-4-one (EXEMPLE 239) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-3-chloro-4-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 239 a été obtenu. SMHR calculé pour C31H33BrCIN5O4S : 685,1125 ; trouvé 686,1217 [forme (M+H)]. 25 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-(11-1(méthylsulfanyl)méthyl]-1H-pyrrol-2- ylIcarbonyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 240) 203055 3052451 - 189 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 1- (méthylsulfanylméthyl)pyrrole-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 240 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H38N604S : 602,2675 ; trouvé 603,2756 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phényl-1-(quinoxalin-6-ylcarbonyl)pipéridin-4- 5 yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthy1]-7-méthyl-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 241) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide quinoxaline-6-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 241 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H35N704 : 605,2750 ; trouvé 606,2831 [forme (M+1-1)]. 10 - 3-{14-hydroxy-1-(1(3R,4R)-14(1-méthyl-1H-indol-6-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin- 4-yll-carbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 242) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 1- méthylindole-6-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 242 a été obtenu. SMHR 15 calculé pour C35H38N604 : 606,2955 ; trouvé 607,3035 [forme (M±HY]. - 3-{14-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-1(5-oxo-1-phénylpyrrolidin-3-yl)carbonyl]-3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 243) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5-oxo- 20 1-phényl-pyrrolidine-3-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 243 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H.40N605 : 636,3060 ; trouvé 637,3129 [forme (M±H)i. - 7- {1(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthy1-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d] pyrimidin-3-yl)méthyl] p ipéridin- carbony1)-3-phénylpipéridin-l-ylkarbonyll- 3,4-dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 244) 25 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4-tert- butoxycarbony1-2,3-dihy dro- 1H-quinoxaline-6-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 244 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H47N706 : 709,3588 ; trouvé 710,3667 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 190 - - 7-11(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-dihydro-311-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-ylIcarbonyl)-3-phénylpipéridin-1-yl] carbonyl}- 3,4-dihydroquinoline-1(2H)-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 245) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 1-tert- 5 butoxycarbonyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-7-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 245 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H48-1\1606 : 708,3635 ; trouvé 709,3715 [forme - 3- {14-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-13-(hydroxyacétyl)benzoyl]-3-phénylpipéridin-4- yl} carbonyl)pipéridin-4-yl] méthy11-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 10 d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 246) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3-(2- chloroacétyl)benzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 246 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H37N506 : 611,2744 ; trouvé 612,2817 [forme (M±H)]. - 3-{11-(1(3R,4R)-14(3-bromothiophén-2-yl)carbonyl]-3-phénylpipéridin-4- 15 ylIcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyl}-7-méthyl-3, 7-dihydro-411-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 247) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- bromothiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 247 a été obtenu. SMHR calculé pour C301-132BrN504S : 637,1359 ; trouvé 638,1428 [forme (M+1-1)]. 20 - 3-{11-({(3R,4R)-1-[(4-bromo-1,3-thiazol-2-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin-4- yllcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyl}-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 248) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4- bromothiazole-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 248 a été obtenu. SMHR 25 calculé pour C29H3113rN60.4S : 638,1311 ; trouvé 639,1389 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 191 - - 3-111-(1(3R,4R)-1-1(5-bromothiophén-3-yl)carbonyl]-3-phénylpipéridin-4- yll carbonyI)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 249) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- 5 bromothiophène-3-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 249 a été obtenu. SMHR calculé pour C30H32BrN504S : 637,1359 ; trouvé 638,1438 [forme (M+H)+]. - 3-111-({(3R,4R)-1-1(2-bromothiophén-3-yl)carbony1]-3-phénylpipéridin-4- yll carbonyl)-4-hyd roxypipérid in-4-yl] méthyl} -7-méthy1-3,7-d ihyd ro-4H -pyrrolo1-2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 250) 10 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et de 2- bromothiophène-3-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 250 a été obtenu. SMHR calculé pour C301-132BrN504S : 637,1359 ; trouvé 638,1443 [forme (M+H)1. - 3-éthoxy-N-(4-11(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-[(7-méthyl-4-oxo-4, 7-dihydro-3Hpyrrolo[2,3-d] pyrimidin-3-yl)méthyl] pi périd in-1-ylIcarbonyl)-3-phénylpipérid in-1- 15 yl]carbonyl}benzyl)propanamide (EXEMPLE 251) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4-[(3- éthoxypropanoylamino)méthyl]benzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 251 a été obtenu. SMHR calculé pour C38H46N606 : 682,3479 ; trouvé 683,3559 [forme (M±H)i. - (4-11(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-d ihydro-311-pyrrolo[2,3- 20 d] pyrimid in-3-yl)méthyl] pipéridin-1-yl} carbonyl)-3-phénylpipérid in-1- ylearbonyllbenzyl)carbamate de tert-butyle (EXEMPLE 252) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4- [(tert-butoxycarbonylamino)méthyl]benzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 252 a été obtenu. SMHR calculé pour C38H46N606 : 682,3479 ; trouvé 683,3567 [forme (M+1-1)]. 25 - 3-{11-(1(3R,4R)-1-1(3-chloro-5-iodothiophén-2-yl)carbony1] -3-phénylpipéridin-4- yl}carbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll--7-méthyl-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 61pyrimidin-4-one (EXEMPLE 253) 203055 3052451 - 192 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et de la Préparation Rlj comme réactifs, l'EXEMPLE 253 a été obtenu. SMHR calculé pour C301-131C1IN504S : 719,0830 ; trouvé 720,0905 [forme (M+H)+]. - 3-[(1-11(3R,4R)-1-(3-acétylbenzoyl)-3-phénylpipéridin-4-ylkarbony11-4- 5 hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthy1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4- one (EXEMPLE 254) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- acétylbenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 254 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H37N505 : 595,2795 ; trouvé 596,2875 [forme (M±FI)]. 10 - 3- {1(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthy1-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d] pyrimidin-3-yl)méthyl] p ipéridin- 1-yll carbonyl)-3-phénylpipéridin-lyl]carbonyllbenzaldéhyde (EXEMPLE 255) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- formylbenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 255 a été obtenu. SMHR calculé pour 15 C33H35N505 : 581,2638 ; trouvé 582,271 [forme (M+H)]. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-(3-éthénylbenzoy1)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4- hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4- one (EXEMPLE 256) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- 20 vinylbenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 256 a été obtenu. SMIIIR calculé pour C34H37N504 : 579,2845 ; trouvé 580,2931 [forme (M±H)]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-(3-éthylbenzoyl)-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyll-4- hydroxypipéridin-4-yl)méthy1]-7-méthyl-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4- one (EXEMPLE 257) 25 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- éthylbenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 257 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H39N504 : 581,3002 ; trouvé 582,3077 [forme (M+Fl)i. 203055 3052451 - 193 - - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-13-(méthylsulfonyl)benzoyl] -3-phénylpipéridin-4- yll carbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 258) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- 5 méthylsulfonylbenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 258 a été obtenu. SMHR calculé pour C331137N506S : 631,2465 ; trouvé 632,2549 [forme (M+H)]. - 3-{11-({(3R,4R)-1-1(4,5-dichloro-3-fluorothiophén-2-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl] méthyll-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 259) 10 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et de la Préparation Rlw comme réactifs, l'EXEMPLE 259 a été obtenu. SMHR calculé pour C30H30C12F1\1411S : 645,1379 ; trouvé 646,1449 [forme (M+H)]. - 3-11(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-d ihydro-3H-pyrrolo[2,3- d] pyrimid in-3-yl)méthyl] p ipérid in- 1-yll carbonyl)-3-phénylpipérid in-1- 15 ylearbonyllbenzoate de tert-butyle (EXEMPLE 260) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3-tertbutoxycarbonylbenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 260 a été obtenu. SMHR calculé pour C371143N506 : 653,3214 ; trouvé 654,3298 [forme (M+H)]. - 3-{11-({(3R,4R)-1-1(5-chloro-3-fluoro-4-méthylthiophén-2-yl)carbonyl]-3- 20 phénylpipéridin-4-ylcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yllméthyl}-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 261) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et de la Préparation Rll comme réactifs, l'EXEMPLE 261 a été obtenu. SMHR calculé pour C311133C1FN50.4S : 625,1926 ; trouvé 626,1997 [forme (M+H)]. 25 - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{12,4-bis(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5-ylearbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthy11-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 262) 203055 3052451 - 194 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2,4- bis(6-méthy1-3-pyridyl)thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 262 a été obtenu. SMHR calculé pour C.411-1.42N80.4S : 742,3049 ; trouvé 743,3126 [forme (M+H)+]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-114-chloro-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5-ylkarbony11-3- 5 phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-411-pyrrolo12,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 263) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4- chloro-2-(6-méthy1-3-pyridyl)thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 263 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H36C1N704S : 685,2238 ; trouvé 686,2299 [forme 10 (M+H)]. - 3-{11-(1(3R,4R)-1-1(4-chloro-2-méthoxy-1,3-thiazol-5-yl)carbonyl]-3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3, 7- dihydro-41-1-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 264) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4- 15 chloro-2-méthoxy-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 264 a été obtenu. SMHR calculé pour C30H33C1N605S : 624,1921 ; trouvé 625,2 [forme (M+H)]. - 3-{11-(1(3R,4R)-1-1(4-bromo-2-méthoxy-1,3-thiazol-5-yl)carbonyl]-3- phénylpipéridin-4-yll carbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthy11-7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 265) 20 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4- bromo-2-méthoxy-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 265 a été obtenu. SMHR calculé pour C301-133BrN6OS : 668,1417 ; trouvé 669,1494 [forme - 6-11(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo12,3- 25 d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-ylIcarbonyl)-3-phénylpipéridin-l- Acarbonyllquinazolin-4(3H)-one (EXEMPLE 266) 203055 3052451 - 195 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4-oxo3H-quinazoline-6-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 266 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H35N705 : 621,2699 ; trouvé 622,2775 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phény1-1-115-(pyridin-2-yl)thiophén-2- 5 yl]carbonyll pipéridin-4-yl]carbonyll pipérid in-4-yl)méthy1]-7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4H- pyrrol() 12,3-d] pyrimid in-4-o ne (EXEMPLE 267) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5-(2- pyridyl)thiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 267 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H36N604S : 636,2519 ; trouvé 637,2603 [forme (M+H)]. 10 - 7-11(3R,4R)-4-((4-hydroxy-4-1(7-méthy1-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo [2,3- d] pyrimid in-3-yl)méthyl] p ipérid in- 1-yll carbonyl)-3-phénylpipérid in- 1-ylkarbonyl}- 3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one (EXEMPLE 268) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 1-oxo3,4-dihydro-2H-isoquinoline-7-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 268 a été 15 obtenu. SMHR calculé pour C35H381\1605 : 622,2903 ; trouvé 623,2977 [forme (M±H)l. - 3-{11-(1(3R,4R)-1-1(3-fluoro-5-iodothiophén-2-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin-4- yl} carbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyl}-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 269) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et de la 20 Préparation Rlg comme réactifs, l'EXEMPLE 269 a été obtenu. SMHR calculé pour C30H3IN504FSI : 703,1125 ; trouvé 704,1203 [forme (M+11)1. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-114-chloro-2-(2-oxopyridin-1(2H)-y1)-1, 3-thiazol-5-ylearbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 270) 25 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4- chloro-2-(2-oxo- 1-pyridyl)thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 270 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H34C1N705S : 687,2031 ; trouvé 688,2081 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 196 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(pyridin-2-ylméthyl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yljcarbonyl} pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 271) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4- 5 méthyl-2-(2-pyridylméthyl)thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 271 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H39N704S : 665,2784 ; trouvé 666,2862 [forme (M+H)]. - 5- {1(3R,4R)-4-( {4-hydroxy-4-1(7-méthy1-4-oxo-4,7-d ihydro-3H-py rrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-1-ylIcarbonyl) -3-phénylpipéridin-1-ylearbonyl}- 10 1H-indole-2,3-dione (EXEMPLE 272) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2,3- dioxoindoline-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 272 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H34N606 : 622,2539 ; trouvé 623,2633 [forme (M+H)]. - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-13-(hydroxyméthyl)benzoyl] -3-phénylpipéridin-4- 15 carbonyl)pipéridin-4-yl]méthyl}-7-méthyl-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 273) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- (hydroxyméthyl)benzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 273 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H37N505 : 583,2795 ; trouvé 584,2875 [forme (M+H)]. 20 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-(2-hydroxybenzoyl)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthy1]-7-méthyl-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 274) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2- hydroxybenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 274 a été obtenu. SMHR calculé pour 25 C32H35N505 : 569,2638 ; trouvé 570,2727 [forme (M±H)-1. 203055 3052451 - 197 - - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{15-chloro-4-(diméthylamino)thiophén-2-ylearbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 275) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- 5 chloro-4-(diméthylamino)thiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 275 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H3-C1N604S : 636,2286 ; trouvé 637,2358 [forme (M+H)]. - 3-{11-({(3R,4R)-1-1(5-bromo-4-méthoxythiophén-2-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin4-yll carbonyI)-4- hyd roxyp ipérid in-4-yl] méthyl} -7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4H- 10 pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 276) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-4-méthoxy-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 276 a été obtenu. SMHR calculé pour C31H34BrN5O5S : 667,1464 ; trouvé 668,153 [forme (M+H)1]. - 3-111-(1(3R,4R)-1-1(4,5-dibromothiophén-2-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin-4- 15 carbonyl)-4- hyd roxy pipéridin-4-yl] méthyll éthyl-3,7-d ihyd ro-4H-py rrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 277) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4,5- dibromothiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 277 a été obtenu. SMHR calculé pour C30H31Br2N5O4S : 715,0463 ; trouvé 716,053 [forme (M+H)]. 20 - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)carbonyl]-3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyl}-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dl pyrimidin-4-one (EXEMPLE 278) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- oxoindane-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 278 a été obtenu. SMHR calculé 25 pour C35H37N505 : 607,2795 ; trouvé 608,2871 [forme (M+H)]. - 3-{14-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-1(3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)carbonyl] -3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 279) 203055 3052451 - 198 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- oxoisoindoline-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 279 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H36N60 : 608,2747 ; trouvé 609,2814 [forme (1\1+H)+]. - 34(1-11(3R,4R)-1-{14-chloro-2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5-ylearbony11-3- 5 phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-411-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 280) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4- chloro-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 280 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H36N705SC1 : 701,2187 ; trouvé 702,2257 [forme 10 (M+H)]. - 5- {1(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthy1-4-oxo-4,7-d ihydro-3H-pyrrolo[2,3- d] pyrim id in-3-yl)méthyl] p ipérid in- 1-yll carbonyI)-3-phénylpipérid in-1- yl]carbonyll pyridine-3-carboxylate de méthyle (EXEMPLE 281) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- 15 méthoxycarbonylpyridine-3-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 281 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H36N606 : 612 2697 ; trouvé 613,2776 [forme (M+FlYi. - 3-114.-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-13-(2-hydroxyéthyl)benzoyl] -3-phénylpipéridin-4- yll carbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll--7-méthy1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 282) 20 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3-(2- hydroxyéthyl)benzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 282 a été obtenu. SMHR calculé pour C3.4H39N505 : 597,2951 ; trouvé 598,3031 [forme (M+H)]. - 3-114.-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-13-(méthylsulfanyl)benzoyl] -3-phénylpipéridin-4- yll carbonyl)pipérid in-4-yl] méthyl1-7-méthyl-3,7-dihyd ro-4H-pyrrolo[2,3- 25 d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 283) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- méthylsulfanylbenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 283 a été obtenu. SNIHR calculé pour C33H37N50.4S : 599,2567 ; trouvé 600,2656 [forme (M+H)1. 203055 3052451 - 199 - - 4-11(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-dihydro-311-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-ylIcarbonyl)-3-phénylpipéridin-1- yl]carbonyl} pyridine-2-carbonitrile (EXEMPLE 284) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2- 5 cyanopyridine-4-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 284 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H33N704 : 579,2594 ; trouvé 580,2682 [forme (M+1-1)±]. - 3- {1(3R,4R)-4-( {4-hydroxy-4-1(7-méthy1-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d] pyrimidin-3-yl)méthyl] p ipéridin- carbonyI)-3-phénylpipéridin- 1-yl]carbonyl}- 5-nitrobenzoate de méthyle (EXEMPLE 285) 10 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- méthoxycarbony1-5-nitro-benzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 285 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H36N608 : 656,2595 ; trouvé 657,2679 [forme (M±H)i. - 5-11(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d] pyrim idin-3-yl)méthyl] p ipéridin- carbonyl)-3-phénylpipéridin-1- 15 yl]carbonyl}benzène-1,3-dicarboxylate de diméthyle (EXEMPLE 286) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3,5- bis(méthoxycarbonyl)benzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 286 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H39N508 : 669,2798 ; trouvé 670,2847 [forme (M+1-1)]. - 3-bromo-5- {1(3R,4R)-4-( {4-hydroxy-4- [(7-méthyl-4-oxo-4,7-dihydro-311-pyrrolo[2,3- 20 d] pyrimidin-3-yl)méthyl] p ipéridin- carbonyl)-3-phénylpipéridin-1- ylearbonyl}benzoate de méthyle (EXEMPLE 287) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- bromo-5-méthoxycarbonyl-benzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 287 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H36BrN5O6 : 689,1849 ; trouvé 690,1936 [forme (M±H)i. 25 - 5-11(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-ylIcarbonyl)-3-phénylpipéridin-1- yticarbonyllbenzène-1,3-dicarboxylate de méthyle et de tert-butyle (EXEMPLE 288) 203055 3052451 - 200 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3-tertbutoxycarbonyl-5-méthoxycarbonyl-benzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 288 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H45N508 : 711,3268 ; trouvé 712,3342 [forme (M+1-1)1- - 3-1(4-hydroxy-1-41(3R,4R)-3-phényl-1-{15-(pyridin-4-yl)thiophén-2- 5 yl]carbonyll pipéridin-4-yl]carbonyll pipérid in-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4H- pyrrol() 12,3-d] pyrimid in-4-o ne (EXEMPLE 289) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5-(4- pyridyl)thiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 289 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H36N604s : 636,2519 ; trouvé 637,2597 [forme (M-PH)]. 10 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthy11-7-(5- méthylthiophén-2-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 290) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3ba et de la 15 Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 290 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H411\1704S2 : 747,2662 ; trouvé 748,2743 [forme (M±H)1]. - 7-(5-chlorothiophén-2-y1)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6- méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll pipérid in-4-yl)méthyl]-3,7-d ihyd ro-4H-pyrrolo[2,3-61pyrim id in-4-one 20 (EXEMPLE 291) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bb et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 291 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H38C1N704S2 : 767,2115 ; trouvé 768,2171 [forme (M±H)i. - 7-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-3-[(4-hydroxy-1-{1(3R,4R) -1-114-méthyl-2-(6- 25 méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyI]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 292) 203055 3052451 - 201 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bc et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 292 a été obtenu. Sl\iIHR calculé pour C43H43N706S : 785,2996 ; trouvé 786,307 [forme (M+H)]. - 7-(1,3-benzodioxol-5-y1)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6- 5 méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 293) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bd et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 293 a été obtenu. SIVEHER calculé pour 10 C42H411\1706S : 771,2839 ; trouvé 772,2895 [forme (M+HY]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-13- (trifluorométhyl)phényl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 294) 15 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bg et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 294 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H40F31\1704S : 795,2814 ; trouvé 796,2883 [forme (M±H)i. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-13- 20 (hydroxyméthyl)phényl]-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 295) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bi et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 295 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H43N705S : 757,3046 ; trouvé 758,3124 [forme (M+HY]. 25 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{14-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyI]-7-13- (trifluorométhoxy)phényl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 296) 203055 3052451 - 202 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bp et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 296 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H40N70F3S : 811,2764 ; trouvé 812,2837 [forme (M+H)+]. - 7-13-(benzyloxy)phényl]-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6- 5 méthylpyridin-3-yI)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 297) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bq et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 297 a été obtenu. SMHR calculé pour 10 C48H47N705S : 833,3359 ; trouvé 834,3436 [forme (M+H)11. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(6- méthylpyridin-2-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 298) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3br et de la 15 Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 298 a été obtenu. SMHR calculé pour C411-142N804S : 742,3049 ; trouvé 743,313 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(6- méthoxypyridin-2-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 20 299) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bs et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 299 a été obtenu. SMHR calculé pour C411142N805S : 758,2998 ; trouvé 759,3062 [forme (M+H)]. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-114-chloro-2-(6-méthoxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] carbonyll-3- 25 phénylpipéridin-4-yl]carbony11-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthy1]-7-phényl-3, 7- dihydro-411-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 300) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bu et d'acide 4- chloro-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 300 203055 3052451 - 203 - a été obtenu. SMHIR calculé pour C40H38N705SC1 : 763,2344 ; trouvé 764,242 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3S,4S)-1-{14-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipérid in-4-yl)méthyl]-7-phény1-3,7- 5 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4-one (EXEMPLE 301) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de 3-[(4-hydroxy-1-{[(3S,4S)-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-phényl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (qui a été obtenue selon la Procédure générale 5 avec du (3S,4S)-4-(2-oxa-6-azaspiro[2. 5] octane-6-carbony1)-3-phényl-pipéridine-l-carboxylate de 10 tert-butyle et la Préparation R2bu) et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 301 a été obtenu. SMHR calculé pour C411141N704S : 727,2941 ; trouvé 364,6536 [(forme (M+2H)21. - 3-{11-(1(3R,4R)-1-1(2-bromopyridin-4-yl)carbonyl]-3-phénylpipéridin-4- carbonyI)-4-hyd roxy pipérid in-4-yl] méthyl} -7-phényl-3,7-d ihydro-4H-pyrrolo[2,3- 15 d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 302) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bu et d'acide 2- bromopyridine-4-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 302 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H35N604Br : 694,1903 ; trouvé 695,1969 [forme (M±H)]. - 3-{11-({(3R,4R)-1-1(5-bromopyridin-3-yl)carbonyl]-3-phénylpipéridin-4- 20 yl} carbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyl}-7-phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 303) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bu et d'acide 5- bromopyridine-3-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 303 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H35N604Br : 694,1903 ; trouvé 695,1974 [forme (M±Fi)i. 25 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phényl-1-(1,3-thiazol-5-ylcarbonyl) pipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 304) 203055 3052451 - 204 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bu et d'acide thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 304 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H34N604S : 622,2362 ; trouvé 623,2429 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phény1-1-(1,3-thiazol-4-ylcarbonyl) pipéridin-4- 5 yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo12,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 305) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bu et d'acide thiazole-4-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 305 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H34N604S : 622,2362 ; trouvé 623,2434 [forme (M+H)1. 10 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-5- yl]carbonyl1-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-phényl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 306) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bu et d'acide 4- méthy1-2-morpholino-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 306 a été 15 obtenu. SMHR calculé pour C39H43N705S : 721,3046 ; trouvé 722,311 [forme (M+H)]. - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(4-méthyl-1,3-thiazol-5-yl)carbonyl]-3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-phényl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolop,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 307) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bu et d'acide 4- 20 méthylthiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 307 a été obtenu. SMHR calculé pour C35F136N604S : 636,2519 ; trouvé 637,2595 [forme (M+H)]. - 3-{14-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-1(2-méthyl-1,3-thiazol-5-yl)carbonyl]-3- phénylpipéridin-4-yllcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-phényl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolop,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 308) 25 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bu et d'acide 2- méthylthiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 308 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H36N60.4S : 636,2519 ; trouvé 637,2582 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 205 - - 3-111-(1(3R,4R)-1-1(2-chloro-1,3-thiazol-5-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin-4- yll carbonyI)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll-7-phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 309) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bu et d'acide 2- 5 chlorothiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 309 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H33C1N604S : 656,1973 ; trouvé 657,2041 [forme (M±H)i. - 3-{14-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(1-méthyl-1H-indol-2-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin4-y1} carbonyl)pipérid in-4-yl] méthyl}-7-phény1-3,7-d ihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 310) 10 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bu et d'acide 1- méthylindole-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 310 a été obtenu. SMHR calculé pour C401-140N604 : 668,3111 ; trouvé 669,3183 [forme (M+1-1)]. - 3-1[4-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(1-méthyl-5-phényl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl] -3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-phény1-3, 7-dihydro-411- 15 pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 311) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bu et d'acide 1- méthy1-5-phényl-pyrrole-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 311 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H42N604 : 694,3268 ; trouvé 695,3331 [forme (M±H)i. - 3-11(3R,4R)-4-04-hydroxy-4-1(4-oxo-7-phényl-4,7-d ihydro-3H-pyrrolo[2,3- 20 d] pyrimid in-3-yl)méthyl] carbonyl)-3-phénylpipérid in-1- yl]carbonyl}benzoate de méthyle (EXEMPLE 312) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bu et d'acide 3- méthoxycarbonylbenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 312 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H39N506 : 673,2900 ; trouvé 674,2969 [forme (M+1-Ifi. 25 - 5-11(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(4-oxo-7-phényl-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-ylIcarbonyl)-3-phénylpipéridin-1- yl]carbonyllpyridine-3-carboxylate de méthyle (EXEMPLE 313) 203055 3052451 - 206 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bu et d'acide 5- méthoxycarbonylpyridine-3-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 313 a été obtenu. SMHR calculé pour C38H38N606 : 674,2853 ; trouvé 675,291 [forme (M+1-1)]. - 4- {1(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(4-oxo-7-phényl-4,7-d ihydro-3H-py rrolo[2,3- 5 d] py rimid in-3-yl)méthyl] pipéridin-1-yl} carbonyl)-3-phénylpipérid in-1- ylkarbonyllpyridine-2-carboxylate de méthyle (EXEMPLE 314) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bu et d'acide 2- méthoxycarbonylpyridine-4-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 314 a été obtenu. SMHR calculé pour C38H38N606 : 674,2853 ; trouvé 675,2914 [forme (M+Hri. 10 - 7-éthyl-3-{14-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-1(4-méthyl-2-phényl-1,3-thiazol-5-yl) carbony1]- 3-phénylpipéridin-4-yl} carbonyl)p ipérid in-4-yl] méthyl} -3,7-d ihyd ro-4H-py rrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 315) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et d'acide 4- méthy1-2-phényl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 315 a été obtenu. 15 SMHR calculé pour C37H40N604S : 664,2832 ; trouvé 665,2903 [forme (1\4+H)]. - 7-éthy1-3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(3-méthyl-1,2-thiazol-4-yl)carbonyl] -3- phénylpipéridin-4-yll carbonyl)p ipérid in-4-yl] m éthyl} -3,7-d ihydro-4H-py rrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 316) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et d'acide 3- 20 méthylisothiazole-4-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 316 a été obtenu. SMHR calculé pour C311-136N604S : 588,2519 ; trouvé 589,2601 [forme (M+H)]. - 7-éthyl-3-{14-hydroxy-1-(1(3R,4R)-3-phényl-1-1(2-phényl-1,3-thiazol-5- yl)carbonyl]pipéridin-4-yllcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-3, 7-dihydro-411- pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 317) 25 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et d'acide 2- phénylthiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 317 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H38N604S : 650,2675 ; trouvé 651,2749 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 207 - - 7-éthyl-3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(4-méthyl-1,3-thiazol-5-yl)carbonyl] -3- phénylpipéridin-4-yllcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 61pyrimidin-4-one (EXEMPLE 318) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et d'acide 4- 5 méthylthiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 318 a été obtenu. SMHR calculé pour C311-136N604S : 588,2519 ; trouvé 589,259 [forme (M+HY]. - 3-111-(1(3R,4R)-14(2-benzyl-4-méthyl-1,3-thiazol-5-yl) carbonyll-3-phénylpipéridin4-ylIcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthy1} -7-éthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 319) 10 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et d'acide 2- benzy1-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 319 a été obtenu. SMHR calculé pour C381-142N604S : 678,2988 ; trouvé 679,3065 [forme (M+H)1. - 7-éthyl-3I(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-(2-méthylbenzoy1)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one 15 (EXEMPLE 320) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3c et d'acide 2- méthylbenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 320 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H39N504 : 581,3002 ; trouvé 582,3088 [forme (M±Fl)i. - 7-éthyl-34(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-(3-méthylbenzoyl)-3-phénylpipéridin-4- 20 yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 321) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et d'acide 3- méthylbenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 321 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H39N504 581,3002 ; trouvé 582,3075 [forme (M±H)-]. 25 - 7-éthyl-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-(4-méthylbenzoy1)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 322) 203055 3052451 - 208 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et d'acide 4- méthylbenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 322 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H39N504 : 581,3002 ; trouvé 582,3073 [forme (M-Pe]. - 7-éthyl-3-[(1-11(3R,4R)-1-(2-fluorobenzoyl) -3-phénylpipéridin-4-ylearbonyll-4- 5 hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 323) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et d'acide 2fluorobenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 323 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H36FN504 : 585,2751 ; trouvé 586,282 [forme (M±H)]. 10 - 7-éthyl-3-1(1-{1(3R,4R)-1-(3-fluorobenzoyl)-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyll-4- hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 324) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et d'acide 3fluorobenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 324 a été obtenu. SMHR calculé pour 15 C33H36FN504 : 585,2751 ; trouvé 586,2827 [forme (M±H)i. - 7-éthyl-3-1(1-{1(3R,4R)-1-(4-fluorobenzoy1) -3-phénylpipéridin-4-ylearbonyll-4- hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrim idin-4-one (EXEMPLE 325) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et d'acide 4- 20 fluorobenzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 325 a été obtenu. SMIHR calculé pour C33H36FN504 : 585,2751 ; trouvé 586,2846 [forme (M+14)]. - 7-éthyl-3-1(1-11(3R,4R)-1-{12-(2-fluorobenzyl)-1, 3-thiazol-5-ylearbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 326) 25 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et d'acide 2-[(2- fluorophényl)méthyl]thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 326 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H39FN604S : 682,2738 ; trouvé 683,2804 [forme (M+H)+]. 203055 3052451 - 209 - - 7-éthyl-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(2-méthylphényl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 327) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et d'acide 4- 5 méthyl-2-(o-tolyl)thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 327 a été obtenu. SMHR calculé pour C38H42N604S : 678,2988 ; trouvé 679,3069 [forme (M+H)]. - 7-éthyl-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phényl-1-115-(pyridin-4-yl)thiophén-2- yl]carbonyllpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 328) 10 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et d'acide 5-(4- pyridyl)thiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 328 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H38N60.4S : 650,2675 ; trouvé 651,2755 [forme (M+H)1]. - 7-éthyl-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(pyridin-4-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} pipérid in-4-yl)méthyl]-3,7-d ihyd ro-4H- 15 pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 329) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et d'acide 4- méthy1-2-(4-pyridypthiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 329 a été obtenu. SMFIR calculé pour C36H391\1704S : 665,2784 ; trouvé 666,2855 [forme (M±FlYi. - 7-éthyl-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-{12-(pyridin-4-yl)-1, 3-thiazol-5- 20 yl]carbonyll pipéridin-4-yl]carbonyll pipérid in-4-yl)méthyl]-3,7-d ihyd ro-4H- pyrrol() 12,3-d] pyrimid in-4-o ne (EXEMPLE 330) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et d'acide 2-(4- pyridyl)thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 330 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H37N704S : 651,2628 ; trouvé 652,269 [forme (M+1-1)]. 25 - 7-éthyl-3-1(1-11(3R,4R)-1-112-(2-fluorophényl)-4-méthyl-1, 3-thiazol-5-ylearbony11- 3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 331) 203055 3052451 - 210 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et d'acide 2-(2- fluorophény1)-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 331 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H39FN604S : 682,2738 ; trouvé 683,2823 [forme (M+H)]. - 3-[(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- 5 yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthy11-7- (pyridin-2-yl)- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXE1V1PLE 332) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3ca et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 332 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H401\1804S : 728,2893 ; trouvé 729,2970 [forme (M+H)11. 10 - 3-[(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yllcarbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7- (1-méthyl-1Himidazol-4-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 333) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cg et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 333 a été obtenu. SMHR calculé pour 15 C39H41N904S : 731,3002 ; trouvé 732,3086 [forme (M+H)1. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7- (1-méthyl-1Hpyrazol-4-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 334) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3ch et de la 20 Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 334 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H411\1904S : 731,3002 ; trouvé 732,3083 [forme (M+H)11. - 7-11-(difluorométhyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1- {14-méthyl-2- (6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one 25 (EXEMPLE 335) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3ci et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 335 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H39F2N904S : 767,2814 ; trouvé 768,2908 [forme (M+H)1]. 203055 3052451 - 211 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yljcarbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7- (pyrimidin-2- yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 336) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cj et de la 5 Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 336 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H39N904S : 729,2845 ; trouvé 730,2922 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(1, 3-thiazol-2- y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 337) 10 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3ck et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 337 a été obtenu. SMHR calculé pour C38H381\1804S2 : 734,2457 ; trouvé 735,2523 [forme (M±H)i. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(1- 15 méthylpipéridin-4-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 338) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3k et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 338 a été obtenu. SMHR calculé pour C411-148N80.4S : 748,3519 ; trouvé 375,1823 [(forme (M+2H)2]. 20 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (prop-2-yn-lyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 339) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3m et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 339 a été obtenu. SMHR calculé pour 25 C38F139N704S : 689,2784 ; trouvé 690,2847 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 212 - - 3-111-(1(3R,4R)-1-1(3-fluoro-5-iodothiophén-2-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin-4- ylIcarbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyl}-7-(2,2,2-trilluoroéthyl)-3, 7-dihydro4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 340) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3o et de la 5 Préparation Rlg comme réactifs, l'EXEMPLE 340 a été obtenu. SMHR calculé pour C311130F4IN504S : 771,0999 ; trouvé 772,1074 [forme (M+H)]. - 7-(buta-2,3-dién-l-yl)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthy1-2- (6-méthylpyridin-3- yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyllpipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-61pyrimidin-4-one (EXEMPLE 341) 10 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3s et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 341 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H41N704S : 703,2941 ; trouvé 704,3008 [forme (M+HY]. - 3-111-({(3R,4R)-1-1(5-bromothiophén-2-yl)sulfonyl]-3-phénylpipéridin-4- carbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl] méthyl}-7-méthy1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 15 d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 342) En utilisant la Procédure générale 8 et en partant de la Préparation R3b et de chlorure de 5-bromothiophène-2-sulfonyle comme réactifs, l'EXEMPLE 342 a été obtenu. SMHR calculé pour C29H32BrN5O5S2 : 673,1028 ; trouvé 674,1114 [forme (M+H)]. - 3-111-({(3R,4R)-1-1(3-bromophényl)sulfonyl]-3-phénylpipéridin-4-yl} carbonyl)-4- 20 hydroxypipéridin-4-yl] méthyll-7-méthyl-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4- one (EXEMPLE 343) En utilisant la Procédure générale 8 et en partant de la Préparation R3b et de chlorure de 3-bromobenzènesulfonyle comme réactifs, l'EXEMPLE 343 a été obtenu. SMHR calculé pour C31H34BrN5O5S : 667,1464 ; trouvé 668,153 [forme (M+H)1. 25 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phényl-1-(phénylsulfonyl)pipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- elpyrimidin-4-one (EXEMPLE 344) 203055 3052451 - 213 - En utilisant la Procédure générale 8 et en partant de la Préparation R3bu et de chlorure de benzènesulfonyle comme réactifs, l'EXEMPLE 344 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H371\150S : 651,2515 ; trouvé 652,2577 [forme (M+HY]. - 7-(3,4-dichlorophényl)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112- (6-méthylpyridin-3-yl)-1,3- 5 thiazol-5-yl] méthyll-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyll pipérid in-4-yl)méthyI]-3,7- d ihyd ro-411-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 345) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ag et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 345 a été obtenu. SMHR calculé pour C.401-139C12N703S : 767,2212 ; trouvé 768,2266 [forme (M+H)]. 10 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-y1)méthyl]-7-(4-méthylphényl)-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 346) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3am et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 346 a été obtenu. SMHR calculé pour 15 C411143N703S : 713,3148 ; trouvé 714,3224 [forme (M+H)]. - 7-(4-chlorophény1)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{14-méthy1-2- (6-méthylpyridin-3- yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyllpipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 347) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3ar et de la 20 Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 347 a été obtenu. SMFER calculé pour C411140N704SC1 : 761,2551 ; trouvé 762,2622 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-1[4-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- méthoxyphényl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 348) 25 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3ax et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 348 a été obtenu. SMIFIR calculé pour C42H43N705S : 757,3046 ; trouvé 758,3117 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 214 - - 3-111-(1(3R,4R)-1-1(2-bromo-4-méthyl-1,3-thiazol-5-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl] méthyll-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 349) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2- 5 bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 349 a été obtenu. SMHR calculé pour C301-133BrN604S : 652,1467 ; trouvé 653,1548 [forme (M+1-1)]. - 3-114-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-1(4-méthyl-2-phényl-1,3-thiazol-5-yl)sulfony1] -3- phénylpipéridin-4-yllcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 350) 10 En utilisant la Procédure générale 8 et en partant de la Préparation R3b et d'acide de chlorure de 2-bromo-4-méthyl-1,3-thiazole-5-sulfonyle comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide phénylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 350. SMHR calculé pour C35H38N605S2 : 686,2345 ; trouvé 687,2389 [forme (M+H)]. 15 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(pyridin-4-yl)-1, 3-thiazol-5-ylbulfonyll--3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-y1)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 351) En utilisant la Procédure générale 8 et en partant de la Préparation R3b et d'acide de chlorure de 2-bromo-4-méthyl-1,3-thiazole-5-sulfonyle comme réactifs, le composé bromo 20 brut résultant a été mis à réagir avec de la 4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)pyridine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 351. SMHR calculé pour C34H37N70S2 : 687,2298 ; trouvé 344,6232 [(forme (M+2H)2]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(pyrimidin-5-yl)-1,3-thiazol-5- ylbulfonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- 25 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 352) En utilisant la Procédure générale 8 et en partant de la Préparation R3b et d'acide de chlorure de 2-bromo-4-méthyl-1,3-thiazole-5-sulfonyle comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide pyrimidin-5-ylboronique selon la 203055 3052451 - 215 - Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 352. SMHR calculé pour C33H361\1805S2 : 688,2250 ; trouvé 689,2304 [forme (M+1-1)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)-1, 3-thiazol-5- ylbulfonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7- 5 d ihyd ro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 353) En utilisant la Procédure générale 8 et en partant de la Préparation R3b et d'acide de chlorure de 2-bromo-4-méthyl-1,3-thiazole-5-sulfonyle comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir avec du 1-méthy1-5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyrazole selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 10 353. SMHR calculé pour C33H38N805S2 : 690,2407 ; trouvé 691,2481 [forme (M+1-1)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-{15-(pyrimidin-5-yl)-1,3-thiazol-2- yl]carbonyllpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 354) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- 15 bromothiazole-2-carboxylique comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide pyrimidin-5-ylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 354. SMHR calculé pour C33H34N804S : 638,2424 ; trouvé 639,25 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-{15-(pyridin-3-yl)-1,3-thiazol-2- 20 yl]carbonyl}pipéridin-4-yllcarbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-dipyrimidin-4-one (EXEMPLE 355) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromothiazole-2-carboxylique comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide 3-pyridylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner 25 l'EXEMPLE 355. SMHR calculé pour C34H35N70.4S : 637,2471 ; trouvé 638,254 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 216 - - 3- [(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phény1-1-{15-(pyridin-4-yl)-1,3-thiazol-2- yl] carbonyl} pipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-61 pyrimidin-4-one (EXEMPLE 356) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- 5 bromothiazole-2-carboxylique comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir avec de la 4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 356. SMFIR calculé pour C34H35N70.4S : 637,2471 ; trouvé 638,252 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{15-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)-1,3-thiazol-2- 10 yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 357) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromothiazole-2-carboxylique comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir avec du 1-méthy1-5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole selon la 15 Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 357. SMHR calculé pour C33H361\180.4S : 640,2580 ; trouvé 641,268 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-{15-(pyridin-3-yl)thiophén-2- yl]méthyllpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-y1)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 358) 20 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo- 5-(chlorométhyl)thiophène comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide 3-pyridylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 358. SMHR calculé pour C35H381\1603S : 622,2726 ; trouvé 623,2807 [forme (M+H)1]. 25 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phényl-1-115-(pyridin-4-yl)thiophén-2- yl]méthyllpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 359) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo5-(chlorométhyl)thiophène comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à 203055 3052451 - 217 - réagir avec de la 4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 359. SMHR calculé pour C35H38N603S : 622,2726 ; trouvé 623,2807 [forme (M+H)1. - 3-1[4-hydroxy-1-({(3R,4R)-3-phényl-1-1(5-phénylthiophén-2-yl)méthyl] pipéridin-4- 5 ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 360) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo5-(chlorométhyl)thiophène comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide phénylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner 10 l'EXEMPLE 360. SMHR calculé pour C36H39N503S : 621,2773 ; trouvé 622,2859 [forme (M+1-1)1]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{15-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)thiophén-2-yll méthyl}3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipérid in-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4Hpyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 361) 15 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo- 5-(chlorométhyl)thiophène comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir avec du 1-méthy1-5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 361. SMHR calculé pour C34H36N703S : 625,2835 ; trouvé 626,2919 [forme (M+H)]. 20 - 3-114-hydroxy-1-({(3R,4R)-3-phényl-1-1(5-phény1-1,3-thiazol-2- yl)carbonyl]pipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolop,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 362) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromothiazole-2-carboxylique comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à 25 réagir avec de l'acide phénylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 362. SMHR calculé pour C35H36N604S : 636,2519 ; trouvé 637,2592 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 218 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phény1-1-115-(pyrim idin-5-yl)thiophén-2- yl]méthyll pipéridin-4-yl]carbonyll pipérid in-4-yl)méthyI]-7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4Hpyrrol() 12,3-d] pyrimid in-4-o ne (EXEMPLE 363) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo- 5 5-(chlorométhyl)thiophène comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide pyrimidin-5-ylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 363. SMHR calculé pour C34H37N703S : 623,2679 ; trouvé 624,2761 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-5-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)-1, 3-thiazol-2- 10 yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 364) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-4-méthyl-thiazole-2-carboxylique comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir avec du 1-méthy1-5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2- 15 yl)pyrazole selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 364. SMHR calculé pour C34H38-1\1804S : 654,2737 ; trouvé 655,2814 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 365) 20 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo- 5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir avec du 1-méthy1-5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 365. SMHR calculé pour C33H381\1803S : 626,2787 ; trouvé 627,2871 [forme (M+H)1. 25 - 3-{14-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(4-méthyl-5-phény1-1,3-thiazol-2-yl)carbony1] -3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 366) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-4-méthyl-thiazole-2-carboxylique comme réactifs, le composé bromo brut résultant 203055 3052451 - 219 - a été mis à réagir avec de l'acide phénylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 366. SMHR calculé pour C36H38N60.4S : 650,2675 ; trouvé 651,2756 [forme (M+H)+]. - 3-{14.-hydroxy-1-({(3R,4R)-3-phény1-1-[(2-phényl-1,3-thiazol-5-yl)méthyl] pipéridin- 5 4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyl}-7-méthy1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 367) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide phénylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner 10 l'EXEMPLE 367. SMHR calculé pour C35H38N603S : 622,2726 ; trouvé 623,2794 [forme (M+H)1]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{14-méthyl-5-(pyridin-4-yl)-1, 3-thiazol-2-ylearbony1}- 3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 368) 15 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-4-méthyl-thiazole-2-carboxylique comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir avec de la 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 368. SMHR calculé pour C35H37N704S : 651,2628 ; trouvé 652,2727 [forme (M±Hri. 20 - 3-[(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-112-(pyridin-4-yl)-1,3-thiazol-5- yl]méthyllpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 369) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à 25 réagir avec de la 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 369. SMHR calculé pour C34F137N703S : 623,2679 ; trouvé 624,274 [forme (M+H)+]. 203055 3052451 - 220 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-5-(pyrim idin-5-yl)-1,3-thiazol-2- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipérid in-4-yl)méthyI]-7-méthyl-3,7- d ihyd ro-4H-pyr rolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 370) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- 5 bromo-4-méthyl-thiazole-2-carboxylique comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide pyrimidin-5-ylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 370. SMHR calculé pour C34H36N804S : 652,2580 ; trouvé 653,2632 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-112-(pyrimidin-5-yl)-1,3-thiazol-5- 10 yl]méthyllpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-411- pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 371) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide pyrimidin-5-ylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner 15 l'EXEMPLE 371. SMHR calculé pour C33F136N803S : 624,2631 ; trouvé 625,2706 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-5-(pyridin-3-y1)-1,3-thiazol-2-yl] carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 372) 20 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-4-méthyl-thiazole-2-carboxylique comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide 3-pyridylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 372. SMHR calculé pour C35H.37N704S : 651,2628 ; trouvé 652,2723 [forme (M+H)]. 25 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-112-(pyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5- yl]méthyllpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 373) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à 203055 3052451 - 221 - réagir avec du 3-pyridylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 373. SMHR calculé pour C34H37N703S : 623,2679 ; trouvé 624,2747 [forme (M+H)]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-115-chloro-3-fluoro-4-(2-méthylpyridin-4-yl)thiophén-2- 5 yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 374) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et de la Préparation Rlk comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de la 2- méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine selon la Procédure 10 générale 9, pour donner l'EXEMPLE 374. SMIHR calculé pour C36H36C1FN604S : 702,2191 ; trouvé 703,2273 [forme (M+H)1. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-113-fluoro-5-méthyl-4-(2-méthylpyridin-4-yl)thiophén-2- yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 375) 15 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et de la Préparation Rli comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de la 2- méthy1-4-(4,4, 5 , 5-tétraméthyl- 1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 375. SMHR calculé pour C37H39FN604S : 682,2737 ; trouvé 683,28 [forme (M+H)]. 20 - 3-[(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phény1-1-{15-(pyridin-3-y1)-1,3-thiazol-2- yl]méthyllpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 376) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 5-bromo2-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec 25 de l'acide 3-pyridylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 376. SMHR calculé pour C34H37N703S : 623,2679 ; trouvé 624,2737 [forme (M+H)1. 203055 3052451 - 222 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phény1-1-{15-(pyrim idin-5-yl)-1,3-thiazol-2- yl] méthyl} pipéridin-4-yl]carbonyll pipérid in-4-yl)méthyI]-7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4Hpyrrol() 12,3-d] pyrimid in-4-o ne (EXEMPLE 377) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 5-bromo- 5 2-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide pyrimidin-5-ylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 377. SMHR calculé pour C33H36N803S : 624,2631 ; trouvé 625,2697 [forme (M+H)1]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-{15-(pyridin-4-yl)-1,3-thiazol-2- 10 yl]méthyllpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-411- pyrrolo[2,3-61pyrimidin-4-one (EXEMPLE 378) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 5-bromo2-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de la 4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine selon la Procédure générale 15 9, pour donner l'EXEMPLE 378. SMHR calculé pour C34H37N703S : 623,2679 ; trouvé 624,274 [forme (M+H)1]. - 3-114-hydroxy-1-U(3R,4R)-3-phényl-1-I(5-phényl-1,3-thiazol-2-yl) niéthyllpipéridin- 4-yl}carbonyl)pipéridin-4-yl]niéthyl}-7-niéthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo2, 3-d]pyrirnidin-4-one (EXEMPLE 379) 20 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 5-bromo- 2-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide phénylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 379. SMHR calculé pour C35H38N603S : 622,2726 ; trouvé 623,2816 [forme (M+H)11. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-115-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)-1,3-thiazol-2- 25 yl] méthyl}-3-phénylpipéridin-4-yl] car bonyll pipérid in-4-yl)méthyI]-7-méthyl-3,7- d ihyd ro-411-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 380) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 5-bromo2-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec du 1-méthy1-5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1 3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole selon la Procédure 203055 3052451 - 223 - générale 9, pour donner l'ZXEMPLE 380. SMHR calculé pour C33H38N803S : 626,2787 ; trouvé 627,2861 [forme (M+H)1]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-115-(2-méthylpyridin-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl] méthyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipérid in-4-yl)méthyI]-7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4H- 5 pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 381) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 5-bromo2-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de la 2-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 381. SMHR calculé pour C35H39N703S : 637,2835 ; 10 trouvé 638,2912 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-4-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-y1)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 382) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo- 15 5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de la 2-méthoxy-6-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 382. SMHR calculé pour C36H41N704S : 667,2940 ; trouvé 668,3009 [forme (M+Hr]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{13-méthyl-5-(2-méthylpyridin-4-yl)thiophén-2- 20 yticarbonyll-3-phénylpipéridin-4-yllcarbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 383) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-3-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de la 2-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine 25 selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 383. SMHR calculé pour C37H40N604S : 664,2832 ; trouvé 665,291 [forme (M±H)i. 203055 3052451 - 224 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-115-(2-méthoxypyridin-4-yl) -3-méthylthiophén-2- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 384) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- 5 bromo-3-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (2-méthoxy-4-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 384. SMHR calculé pour C37H40N605S : 680,2781 ; trouvé 681,2864 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{15-(3-méthoxypyridin-4-yl) -3-méthylthiophén-2- 10 yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl) méthyll-7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 385) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-3-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (3-méthoxy-4-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 15 9, pour donner l'EXEMPLE 385. SMHR calculé pour C37H401\1605S : 680,2781 ; trouvé 681,286 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-113-méthyl-5-(pyridin-3-yl)thiophén-2-yl] carbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 386) 20 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-3-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide 3-pyridylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 386. SMHR calculé pour C36H38N604S : 650,2675 ; trouvé 651,2762 [forme (M+H)1]. 25 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-115-(2-méthylpyridin-4-yl)thiophén-2-yl] méthy11-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 387) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo5-(chlorométhyl)thiophène comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec 203055 3052451 - 225 - de la 2-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 387. SMHR calculé pour C36H40N603S : 636,2883 ; trouvé 637,2976 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{15-(2-méthoxypyridin-4-yl)thiophén-2-yl] méthyll-3- 5 phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H- pyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 388) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo5-(chlorométhyl)thiophène comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (2-méthoxy-4-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner 10 l'EXEMPLE 388. SMHR calculé pour C36H.40N604S : 652,2832 ; trouvé 327,1501 [(forme (M+2H)2 ]. - 3-1(1-{[(3R,4R)-1-(2,3'-bithiophén-5-ylméthyl)-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyll-4- hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo12,3-d]pyrim id in-4- one (EXEMPLE 389) 15 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo- 5-(chlorométhyl)thiophène comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(3-thiény1)-1,3,2-dioxaborolane selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 389. SMHR calculé pour C34H37N503S2 : 627,2338 ; trouvé 628,2426 [forme (M+H)+]. 20 - 3-[(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-115-(6-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2-yl] méthyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 390) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo5-(chlorométhyl)thiophène comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec 25 de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 390. SMHR calculé pour C36H401\1603S : 636,2883 ; trouvé 637,2964 [forme (M+H)1]. 203055 3052451 - 226 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{15-(3-méthoxypyridin-4-yl)thiophén-2-yl] méthyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 391) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo- 5 5-(chlorométhyl)thiophène comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (3-méthoxy-4-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 391. SMHR calculé pour C36H40N604S : 652,2832 ; trouvé 653,2935 [forme (M+H)]. - 14-(5-{1(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-dihydro-311-pyrrolo [2,3- 10 d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-1-ylIcarbonyl)-3-phénylpipéridin-1- yl]méthyllthiophén-2-yl)pyridin-2-yl]carbamate de tert-butyle (EXEMPLE 392) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo5-(chlorométhyl)thiophène comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec du N44-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-2-pyridyl]carbamate de tert-butyle 15 selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 392. SMHR calculé pour C401147N705S : 737,3359 ; trouvé 738,3434 [forme (M+H)1. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-115-(6-aminopyridin-3-yl)thiophén-2-yl]méthyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 393) 20 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo- 5-(chlorométhyl)thiophène comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir de la 5-(4,4,5,5-tétraméthyl -1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 393. SMHR calculé pour C35H391\1703S : 637,2835 ; trouvé 638,2918 [forme (M+H)]. 25 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-115-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-4-yl) thiophén-2- yl]méthyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 394) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo5-(chlorométhyl)thiophène comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir de la 203055 3052451 - 227 - 2-méthoxy-6-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthyl- 1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 394. SMHR calculé pour C37H42N604S : 666,2988 ; trouvé 667,3071 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-115-(6-méthoxypyridin-3-yl)thiophén-2-yl] méthyll-3- 5 phénylptléridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 395) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo5-(chlorométhyl)thiophène comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir de l'acide (6-méthoxy-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner 10 l'EXEMPLE 395. SMHR calculé pour C36H40N604S : 652,2832 ; trouvé 653,2910 [forme (M+H)]. - 3-{14-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(4-méthyl-2,3'-bithiophén-5-yl)carbonyl]-3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthy11-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolop,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 396) 15 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-3-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec du 4,4,5,5-tétraméthyl-2-(3-thiényl)-1,3,2-dioxaborolane selon la Procédure générale 9, pour donner pour donner l'EXEMPLE 396. SMHR calculé pour C35F137N504S2 : 655,2287 ; trouvé 656,2362 [forme (M+1-1)-]. 20 - 3-{14-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(3-méthyl-5-phénylthiophén-2-yl)carbonyl]-3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 397) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-3-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été 25 mis à réagir avec de l'acide phénylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 397. SMHR calculé pour C37H39N50.4S : 649,2723 ; trouvé 650,2806 [forme (M+H)1]. 203055 3052451 - 228 - - 14-(5-11(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-d ihyd ro-3H-py rrolo[2,3- d] py rimid in-3-yl)méthyl] pipérid in- 1-yl} carbonyl)-3-p h énylpipérid in- 1-yl]carbonyl}- 3-méthylthiophén-2-yl)pyridin-2-yl]carbamate de tert-butyle (EXEMPLE 398) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- 5 bromo-4-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec du N-[4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-2- pyridyl]carbamate de tert-butyle selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 398. SMHR calculé pour C41H47N706S : 765,3309 ; trouvé 766,3374 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-5-(6-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2- 10 yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-411-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 399) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-4-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, 15 pour donner l'EXEMPLE 399. SMHR_ calculé pour C37H40N604S : 664,2832 ; trouvé 665,2922 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-115-(6-méthoxypyridin-3-y1) -4-méthylthiophén-2- yllcarbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo12,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 400) 20 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-4-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthoxy-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, comme réactifs, pour donner l'EXEMPLE 400. SMER calculé pour C37H.40N6OS : 680,2781 ; trouvé 681,2854 [forme (M+H) ]. 25 - 3-1(1-11(3R,4R)-1-115-(6-aminopyridin-3-yl) -4-méthylthiophén-2-ylearbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbony1}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 401) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-4-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été 203055 3052451 - 229 - mis à réagir avec de la 5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 401. SMHR calculé pour C36H39N704S : 665,2784 ; trouvé 333,6475 [(forme (M+2H)2]. - 14-(5-11(3R,4R)-4-({4-hydroxy-4-1(7-méthy1-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2, 3- 5 d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-1-ylIcarbonyl)-3-phénylpipéridin-1-yl] carbonyll- 4-méthylthiophén-2-yl)pyridin-2-yl]carbamate de tert-butyle (EXEMPLE 402) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-3-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec du N-[4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-2- 10 pyridyl]carbamate de tert-butyle selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 402. SMHR calculé pour C411147N706S : 765,3309 ; trouvé 766,3381 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{15-(2-méthoxypyridin-4-y1)-1, 3-thiazol-2-ylearbonyl}- 3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 403) 15 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromothiazole-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (2-méthoxy-4-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 403. SMHR calculé pour C35H37N705S : 667,2577 ; trouvé 668,2654 [forme (M+H)]. 20 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{15-(3-méthoxypyridin-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl] carbonyll- 3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 404) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromothiazole-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir 25 avec de l'acide (3-méthoxy-4-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 404. SMHR calculé pour C35H37N705S : 667,2577 ; trouvé 668,2651 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 230 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{15-(6-méthoxypyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-2-ylearbonyl}- 3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 405) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- 5 bromothiazole-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthoxy-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 405. SMHR calculé pour C35H37N705S : 667,2577 ; trouvé 668,2649 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-115-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-2-ylearbonyll-3- 10 phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthy1]-7-méthyl-3, 7-dihydro-411- pyrrolo12,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 406) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromothiazole-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner 15 l'EXEMPLE 406. SMHR calculé pour C35H37N704S : 651,2628 ; trouvé 652,2702 [forme (M+H)]. - 3-{11-(1(3R,4R)-1-1(3-fluoro-5-phénylthiophén-2-yl)carbony1] -3-phénylpipéridin-4- yll carbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyl}-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo12,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 407) 20 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et de la Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide phénylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 407. SMHR calculé pour C36H36FN504S : 653,2472 ; trouvé 654,2545 [forme (M+H)1. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-14 {3-méthyl-5-I2-(trifluorométhyl)pyr idin-4- 25 yl]thiophén-2-yl} carbonyI)-3-p hénylpipérid in-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo12,3-d] pyrim idin-4-one (EXEMPLE 408) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-3-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de la 4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-2- 203055 3052451 - 231 - (trifluorométhyppyridine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 408. SMHR calculé pour C37H37F3N604S : 718,2549 ; trouvé 719,2627 [forme (M+H)11. - 3-114-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-1(4-méthyl-5-phénylthiophén-2-yl)carbonyl]-3- phénylpipéridin-4-yll carbonyl)p ipérid in-4-yl] m éthyl} -7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4H- 5 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 409) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-4-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide phénylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 409. SMHR calculé pour C37H39N504S : 649,2723 ; trouvé 650,2803 [forme 10 (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-{15-(thiophén-3-yl)-1,3-thiazol-2- yl]carbonyllpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 410) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- 15 bromothiazole-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec du 4,4,5,5-tétraméthyl-2-(3-thiényl)-1,3,2-dioxaborolane selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 410. SMHR calculé pour C33H34N604S2 642,2083 ; trouvé 643,2166 [forme (M+H)1. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-({5-12-(trifluorométhyl) pyridin-4-yll-1,3- 20 thiazol-2-yl}carbonyl)pipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 411) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromothiazole-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de la 4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-2-(trifluorométhyl) pyridine 25 selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 411. SMHR calculé pour C35H34N,04F3S : 705,2345 ; trouvé 706,2421 [forme (M+H)+]. 203055 3052451 - 232 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-(14-méthyl-5-12-(trilluorométhyl)pyridin-4- yl]thiophén-2-ylIcarbony1)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl) méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-61pyrimidin-4-one (EXEMPLE 412) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- 5 bromo-4-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de la 4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-2- (trifluorométhyl)pyridine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 412. SMHR calculé pour C37H37N60.4F3S : 718,2549 ; trouvé 719,2622 [forme (M+H)1. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-(15-12-(trifluorométhyl)pyridin-4- 10 yl]thiophén-2-yllméthyl)pipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-411-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 413) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo5-(chlorométhyl)thiophène comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de la 4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-2-(trifluorométhyppyridine selon la 15 Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 413. SMHR calculé pour C36H37F3N603S : 690,2600 ; trouvé 691,2681 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 414) 20 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo- 5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 414. SMHR calculé pour C35H391\1703S : 637,2835 ; trouvé 638,2893 [forme (M+H)]. 25 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-(12-16-(trifluorométhyl)pyridin-3-yl] -1,3- thiazol-5-yllméthyl)pipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 415) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec 203055 3052451 - 233 - de l'acide [2-(trifluorométhyl)-4-pyridyl]boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 415. SMHR calculé pour C35H36F3N703S : 691,2552; trouvé 692,2610 [forme (M+H)1]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(2-méthylpyridin-4-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl}-3- 5 phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-411- pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 416) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de la 2-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine selon la Procédure 10 générale 9, pour donner l'EXEMPLE 416. SMHR calculé pour C35H39N703S : 637,2835 ; trouvé 638,2889 [forme (M+H)]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{13-fluoro-4,5-bis(6-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2-yl] carbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 417) 15 et 3-1(1-{1(3R,4R)-1-{15-chloro-3-fluoro-4-(6-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2- ylkarbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 418) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et de la 20 Préparation Rlk comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 417 et l'EXEMPLE 418 qui ont été séparés par chromatographie. EXEMPLE 417: SMIHR calculé pour C42H42FN704S : 759,3003 ; trouvé 760,3079 [forme (M+H)]. 25 EXEMPLE 418: SMHR calculé pour C36H36C1FN604 S : 702,2191 ; trouvé 703,227 [forme (M+H)1]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{13-fluoro-4,5-di(pyridin-3-yl)thiophén-2-ylearbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 419) 203055 3052451 - 234 - et 3-1(1-11(3R,4R)-1-{15-chloro-3-fluoro-4-(pyridin-3-yl) thiophén-2-ylearbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-411-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4-one (EXEMPLE 420) 5 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et de la Préparation Rlk comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide 3-pyridylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 419 et l'EXEMPLE 420 qui ont été séparés par chromatographie. EXEMPLE 419: SMHR calculé pour C40H38FN704S : 731,2690 ; trouvé 732,275 [forme 10 (M+H)] . EXEMPLE 420: SMHR calculé pour C35H34C1FN604S : 688,2035 ; trouvé 689,212 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phény1-1-114-(pyridin-4-yl)thiophén-2- yl]carbonyll pipéridin-4-yl]carbonyll pi périd in-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4H- 15 pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4-one (EXEMPLE 421) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4- bromothiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de la 4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 421. SMHR calculé pour C35H36N604S : 636,2519 ; 20 trouvé 637,2608 forme (M+H)-1. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-(6-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2-yl] carbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 422) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4- 25 bromothiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 422. SMHR calculé pour C36H38-1\1604S : 650,2675 ; trouvé 651,2778 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 235 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phény1-1-{14-(pyridin-3-yl)thiophén-2- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 423) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4- 5 bromothiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide 3-pyridylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 423. SMHR calculé pour C35H36N60.4S : 636,2519 ; trouvé 637,2606 [forme (M+H)1]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-(2-méthylpyridin-4-yl)thiophén-2-yl] carbonyll-3- 10 phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 424) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 4- bromothiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de la 2-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine selon la 15 Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 424. SMHR calculé pour C36H38N60.4S : 650,2675 ; trouvé 651,2763 [forme (M+H)1. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-117-(6-méthylpyridin-3-yl)-2,3-dihydrothiéno [3,4- b][1,4]dioxin-5-yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthy1]- 7-méthy1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 425) 20 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-2,3-dihydrothiéno[3,4-b][1,4]dioxine-7-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 425. SMHR calculé pour C38H.40N6O6S 708,2730 ; trouvé 709,2799 [forme (M+H)1. 25 - 5-(5-11(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2, 3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-ylIcarbonyl)-3-phénylpipéridin-l-yl] méthyll1,3-thiazol-2-yl)pyridine-2-carbonitrile (EXEMPLE 426) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo5-(chlorométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec 203055 3052451 - 236 - du 5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-2-carbonitrile selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 426. SMHR calculé pour C35H361\1803S : 648,2631 ; trouvé 649,2731 [forme (M+H)1]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-(12-16-(cyclopropylméthoxy)pyridin-3-yl]-1, 3-thiazol-5-yllméthyl)- 5 3-phénylpipéridin-4-yllcarbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 427) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo5-(chlorométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de la 2-(cyclopropylméthoxy)-5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine 10 selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 427. SMHR calculé pour C38H43N704S : 693,3098 ; trouvé 347,6613 [forme (M+2H)2]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{14-(méthoxyméthyl)-5-(6-méthoxypyridin-3- yl)thiophén-2-ylearbony1}-3-phénylpipéridin-4-yllcarbonyllpipéridin-4-yl) méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 428) 15 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-4-(méthoxyméthyl)thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthoxy-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 428. SMHR calculé pour C38H42N606S : 710,2886 ; trouvé 711,2966 [forme (M+H)]. 20 - 3-1(141(3R,4R)-1-{15-(6-aminopyridin-3-yl)-4-(méthoxyméthyl)thiophén-2- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 429) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-4-(méthoxyméthyl)thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut 25 résultant a été mis à réagir avec de la 5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)pyridin-2-amine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 429. SMHR calculé pour C3711411\1705S : 695,2890 ; trouvé 696,2961 [forme M+H)+]. 203055 3052451 - 237 - - 3- [(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{14-(m éthylam ino)thiophén-2-ylearbonyl} -3- phénylpipérid in-4-yl] carbonyl} p ipérid in-4-yl)m éthyl]-7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4Hpyrrolo 12,3-d] pyrimid in-4-o ne (EXEMPLE 430) et 5 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-(méthylamino)-5-(6-méthylpyridin-3-yl) thiophén-2- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 431) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- chloro-3-(méthylamino)thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant 10 a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 430 (sous-produit déshalogéné) et l'EXEMPLE 431 qui ont été séparés par chromatographie. EXEMPLE 430: SMER calculé pour C311-136N604S : 588,2519 ; trouvé 589,2593 [forme (M+H)]. 15 EXEMPLE 431 : SNIFIR calculé pour C37H41N704S : 679,2941 ; trouvé 680,3015 [forme (M+H)]. - 3-1(1- {1(3R,4R)-1-( {2-16-(d iméthylam méthyl)-3- phénylpipérid in-4-yl] carbonyl} -4-hyd roxypi périd in-4-yl)méthyI]-7-m éthyl-3,7- d ihyd ro-4H-pyr rolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 432) 20 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3b et de 2-bromo- 5-(chlorométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide 6-(diméthylamino)-3-pyridyl]boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 432. SNIHR calculé pour C36H42N803S : 666,3101 ; trouvé 667,3171 [forme (M+H)1]. 25 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{13-(6-méthylpyridin-3-yl)-4,5,6, 7-tétrahydro-2- benzothiophén-1-yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-ylkarbonyl}pipéridin-4- yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 433) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 3- iodo-4,5,6,7-tétrahydro-2-benzothiophène-l-carboxylique comme réactifs, le produit brut 30 résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la 203055 3052451 - 238 - Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 433. SMIHR calculé pour C40H44N604S : 704,3145 ; trouvé 705,3219 [forme (M+H)1]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1- {14-am ino-5-(2-méthylpyrid in-4-yl)thiophén-2-yl] carbonyl} -3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- 5 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 434) De l'acide 4-amino-5-bromo-2-thiophènecarboxylique (500 mg, 2,25 mmol) a été dissous dans du PDO (2 ml) et de l'eau (2 ml), puis l'on a ajouté de l'hydroxyde de sodium (194 mg, 4,86 mmol) au mélange agité à 0 °C, puis ajouté du Boc2O (1768 mg, 8,1 mmol). Le mélange réactionnel a été agité pendant 116 heures tandis que le mélange réactionnel se 10 réchauffait jusqu'à la t.a. On a ajouté au mélange une solution de HCl aqueuse (1 N, 4 ml), le précipité a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. L'acide 4-(tert-butoxycarbonylamino)-5-méthyl-thiophène-2-carboxylique résultant (316 mg, 0,93 mmol) et la Préparation R3b (488 mg, 0,93 mmol, sous forme de sel de bis HC1) ont été couplés en utilisant la Procédure générale 7. 15 Le produit résultant (320 mg, 0,42 mmol) a été agité dans du PDO (3 ml) et une solution de HC1 aqueuse (12,2 M, 103 1.11, 1,26 mmol) à 50 °C pendant 20 heures. Le mélange réactionnel a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5um, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient). En utilisant la Procédure générale 9 et en partant du composé amino résultant et de 2- 20 méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 434 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H39N704S : 665,2784 ; trouvé 333,648 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipérid in-4-yl)méthyl]-7-(naphtalén-2- 25 yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4-one (EXEMPLE 435) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3be et d'acide 2- bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 435. SMHR calculé pour C45H43N704S : 777,3098 ; trouvé 30 778,3185 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 239 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3-méthylphényl)-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 436) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3bf et de 2-bromo- 5 5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 436. SMHR calculé pour C411-143N703S : 713,3148 ; trouvé 714,3205 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- 10 yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (naphtalén-l- yl)-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 437) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bt et d' acide 2- bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, 15 pour donner l'EXEMPLE 437. SMHR calculé pour C45H431\1704S : 777,3098 ; trouvé 778,3177 [forme (M+H)+]. - 7-éthyl-3-1(1-{1(3R,4R)-1-113-fluoro-5-(pyridin-3-yl) thiophén-2-ylearbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)mél hyl]-3,7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 438) 20 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et de la Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide 3-pyridylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 438. SMHR calculé pour C36H37FN604S : 668,2581 ; trouvé 669,2654 [forme (M+H)1. - 7-éthyl-3-1(1-11(3R,4R)-1-113-fluoro-5-(pyridin-4-yl) thiophén-2-ylearbony11-3- 25 phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-3, 7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 439) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et de la Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de la 4- 203055 3052451 - 240 - (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 439. SMHR calculé pour C36H37FN604S : 668,2581 ; trouvé 669,2661 [forme (M+H)]. - 7-éthyl-3-1(1-{1(3R,4R)-1-113-fluoro-5-(2-méthylpyridin-4-yl)thiophén-2- 5 yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 440) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et de la Préparation Rig comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de la 2- méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)pyridine selon la Procédure 10 générale 9, pour donner l'EXEMPLE 440. SMHR calculé pour C37H39FN604S : 682,2737 ; trouvé 683,2819 [forme (M+H)1. - 7-éthyl-3-111-(1(3R,4R)-1-1(4-fluoro-2,3'-bithiophén-5-yl)carbony1]-3- phénylpipéridin-4-ylIcarbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 441) 15 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et de la Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(3-thiény1)-1,3,2-dioxaborolane selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 441. SMHR calculé pour C35H36FN504S2 : 673,2193 ; trouvé 674,2272 [forme (M+H)]. 20 - 7-éthyl-3-1[1-(1(3R,4R)-1-[(3-fluoro-5-phénylthiophén-2-yl)carbonyl]-3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll-3, 7-dihydro-411- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 442) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et de la Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide 25 phénylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 442. SMHR calculé pour C37H38FN504S : 667,2629 ; trouvé 668,2702 [forme (M±H)1]. 203055 3052451 - 241 - - 7-éthyl-3-1(1-11(3R,4R)-1-(13-fluoro-5-12-(trifluorométhyl)pyridin-4-yl] thiophén-2- ylIcarbonyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 443) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et de la 5 Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de la 4- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3 ,2-dioxaborolan-2-y1)-2-(trifluorométhyl)pyridine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 443. SMFIR calculé pour C37H36F4N60.4S : 736,2455 ; trouvé 737,2524 forme (1\4+H)1. - 7-éthyl-3-1(1-{1(3R,4R)-1-{13-fluoro-5-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-4-yl) thiophén-2- 10 yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-3,7- dihydro-411-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 444) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et de la Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de la 2- méthoxy-6-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)pyridine selon la 15 Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 444. SMHR calculé pour C38H41FN605S : 712,2843 ; trouvé 713,2916 forme (M+H)1. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(pyridin-2-yl)-3, 7-dihydro4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 445) 20 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ca et de 2-bromo- 5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 445. SMHR calculé pour C39H40N803S : 700,2944 ; trouvé 701,2986 [forme (M+H)]. 25 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7- (pyridin-3-yl)- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 446) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cb et d'acide 2- bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis 203055 3052451 - 242 - à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 446. SMHR calculé pour C.401-1.40N804S : 728,2893 ; trouvé 729,2968 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-1[2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthy11-3- 5 phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(pyridin-3-yl)-3, 7-dihydro- 411-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 447) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cb et de 2-bromo5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner 10 l'EXEMPLE 447. SMHR calculé pour C39H40N803S : 700,2944 ; trouvé 701,2985 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (thiophén-3- yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolop,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 448) 15 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cf et d'acide 2- bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 448. SMHR calculé pour C39H39N704S2 : 733,2505 ; trouvé 734,2596 [forme (M+H)+]. 20 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5-Améthy11-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(thiophén-3-yl)-3, 7-dihydro4H-pyrrolo[2,3-dipyrimidin-4-one (EXEMPLE 449) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cf et de 2-bromo5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec 25 de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 449. SMHR calculé pour C381139N703S2 : 705,2556 ; trouvé 706,2666 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 243 - - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{13-fluoro-5-(6-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2-yl] carbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7- (propan-2-yl)-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 450) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3d et de la 5 Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 450. SMHR calculé pour C38F141FN604S : 696,2894 ; trouvé 697,2968 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} p ipérid in-4-yl)méthyl]-7-(propan-2-yl)-3,7-d ihyd ro- 10 4H-pyrrolo[2,3-61 pyrimidin-4-one (EXEMPLE 451) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3d et de 2-bromo5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 451. SMHR calculé pour C37H43N703S : 665,3148 ; trouvé 333,6636 [(forme 15 (M+2H)21. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{14-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- ylicarbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yllcarbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7- (propan-2-yl)- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 452) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3d et d'acide 2- 20 bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactants, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 452. SMHR calculé pour C38F143N704S : 693,3098 ; trouvé 694,3173 [forme (M+H)+]. - 7-cyclopropyl-3-{1-1-(1(3R,4R)-1-1-(3-11uoro-5-phénylthiophén-2-yl) carbonyl]-3- 25 phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll-3, 7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 453) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3g et de la Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide 203055 3052451 - 244 - phénylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 453. SMHIR calculé pour C38H38FN504 S : 679,2629 ; trouvé 680,2696 [forme (M+H)1. - 7-cyclopropyl-3-1(1-{1(3R,4R)-1-{13-fluoro-5-(2-méthylpyridin-4-yl) thiophén-2- yl]carbonyl1-3-phénylpipéridin-4-yl]carbony11-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-3,7- 5 dihydro-4H-pyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 454) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3g et de la Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de la 2- méthy1-4-(4,4, 5, 5-tétraméthyl- 1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 454. SMHR calculé pour C38H39FN604S : 10 694,2737 ; trouvé 695,2808 [forme (M+H)]. - 7-cyclopropyl-3-1(1-{1(3R,4R)-1-{13-fluoro-5-(pyridin-4-yl)thiophén-2-yl] carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl] -3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 455) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3g et de la 15 Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de la 4- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 455. SMIHR calculé pour C37H37TN604S : 680,2581 ; trouvé 681,2645 [forme (M+H)+]. - 7-cyclopropyl-3-[(1-11(3R,4R)-1-113-fluoro-5-(pyridin-3-yl)thiophén-2-yl] carbonyll- 20 3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-3, 7-dihydro-411- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 456) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3g et de la Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide 3-pyridylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 456. SMHR 25 calculé pour C37H37TN604S : 680,2581 ; trouvé 681,2648 [forme (M+H)]. - 7-cyclopropyl-3-1[1-(1(3R,4R)-1-1(4-fluoro-2,3'-bithiophén-5-yl)carbonyl] -3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 457) 203055 3052451 - 245 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3g et de la Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(3-thiény1)-1,3,2-dioxaborolane selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 457. SMHR calculé pour C36H36FN504S2 : 685,2193 ; trouvé 5 686,2269 [forme (M+H)]. - 7-cyclopropyl-3-1(1-11(3R,4R)-1-{13-fluoro-5-(6-méthylpyridin-3-yl) thiophén-2- yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbony11-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 458) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3g et de la 10 Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 458. SMHR calculé pour C38H39FN604S : 694,2737 ; trouvé 695,2812 [forme (M+H)1]. - 7-cyclopropyl-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{14-méthy1-2- (6-méthylpyridin-3-yl)-1,3- thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipérid in-4-yl)méthyl]-3,7- 15 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 459) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3g et d'acide 2- bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthy1-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 459. SMHR calculé pour C38H4IN704S : 691,2941 ; trouvé 20 692,3024 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7- (1-méthylpipéridin-4-yl)-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 460) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3k et de 2-bromo- 25 5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 460. SMHR calculé pour C40F148N803S : 720,3570 ; trouvé 361,1855 [(forme (M+2H)21. 203055 3052451 - 246 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(2-méthylpropyl)-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 461) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3n et de 2-bromo- 5 5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 461. SM-HR calculé pour C38H45N703S : 679,3304 ; trouvé 340,6733 [(forme (M+2H)21. - 7-(2,2-difluoroéthyl)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12- (6-méthylpyridin-3-yl)-1,3- 10 thiazol-5-yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl) méthyl]-3,7- dihydro-411-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 462) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3p et de 2-bromo5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner 15 l'EXEMPLE 462. SMHR calculé pour C36H39F2N703S : 687,2803 ; trouvé 344,6487 [(forme (M+2H)21. - 7-(2,2-difluoroéthyl)-3-1(1-11(3R,4R)-1-113-fluoro-5- (6-méthylpyridin-3-yl)thiophén2-yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl] carbony11-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 463) 20 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3p et de la Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 463. SMHR calculé pour C37H37N604F3S : 718,2549 ; trouvé 719,2625 [forme (M+H)]. - 7-(cyclopropylméthyl)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112- (6-méthylpyridin-3-yl)-1,3- 25 thiazol-5-yl] méthy11-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyll pipérid in-4-yl)méthyl]-3,7- d ihyd ro-411-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 464) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3q et de 2-bromo5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner 203055 3052451 - 247 - l'EXEMPLE 464. SMIHR calculé pour C38H43N703S : 677,3149 ; trouvé 339,6648 [(forme (M+2H)21. - 7-(cyclopropylméthyl)-3-1(1-{1(3R,4R)-1-113-fluoro-5-(6-méthylpyridin-3- yl)thiophén-2-ylearbony1} -3-phénylpipéridin-4-ylearbonyll-4-hydroxypipéridin-4- 5 yl)méthyI]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 465) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3q et de la Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 465. SMHR calculé pour C39F141-1\1604FS : 708,2894 ; trouvé 709,2973 [forme (M±H)]. 10 - 7-(cyclobutylméthyl)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-2- (6-méthylpyridin-3- yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyllpipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 466) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3r et d'acide 2- bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis 15 à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 466. SMER calculé pour C40H45N704S : 719,3254 ; trouvé 720,3333 [forme (M+H)]. - 7-(cyclobutylméthyl)-3-1(1-{1(3R,4R)-1-{13-fluoro-5-(6-méthylpyridin-3-yl) thiophén2-yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthylF 20 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 467) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3r et de la Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 467. SMHR calculé pour C40H43FN604S : 722,3051 ; trouvé 723,3125 [forme (M+H)]. 25 - 7-(cyclobutylméthyl)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-112- (6-méthylpyridin-3-yl)-1,3- thiazol-5-yl]méthyll-3-phénylpipéridin-4-341carbonyllpipéridin-4-yl) méthyl]-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 468) 203055 3052451 - 248 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3r et de 2-bromo-5- (bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 468. SMHR calculé pour C39H45N703S : 691,3304 ; trouvé 692,3396 5 [forme (M+H)]. - 7-(2-fluoroéthyl)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl) -1,3- thiazol-5-yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 469) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3u et de 2-bromo- 10 5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 469. SMHR calculé pour C36H.40FN703S : 669,2897 ; trouvé 335,6529 [(forme (M+2H)21. - 7-(2-fluoroéthyl)-3-1-(1-{1(3R,4R)-1-{13-fluoro-5-(6-méthylpyridin-3-yl) thiophén-2- 15 yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 470) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3u et de la Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 20 470. SMHR calculé pour C37H38N604F2S : 700,2643 ; trouvé 701,2725 [forme (M+H)1. - 7-(2-hydroxyéthyl)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl) -1,3- thiazol-5-yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 471) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3w et de 2-bromo- 25 5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 471. SMHR calculé pour C36H41N70.4S : 667,2941 ; trouvé 334,6543 [(forme (M+2H)21. 203055 3052451 - 249 - - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{13-fluoro-5-(6-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2-yl] carbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7- (2-hydroxyéthyl)- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 472) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3w et de la 5 Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 472. SMHR calculé pour C37F139N605FS : 698,2687 ; trouvé 699,2757 [forme (M+1-1)]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-(3-fluorobenzyl)-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyll-4- hyd roxypipérid in-4-yl)méthyl]-3,7-d ihyd ro-411-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4-one 10 (EXEMPLE 473) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation Rln et de 1- (bromométhyl)-3-fluoro-benzène comme réactifs, le produit brut résultant (35 mg, 0,052 mmol) a été mis à réagir avec du TBAF (1 M dans du THF, 0,16 ml, 0,156 mmol) dans du THF (2 ml) à 75 °C pendant 4 jours. Le mélange réactionnel a été purifié par CL 15 préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5um, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner l'EXEMPLE 473. SMHR calculé pour C31H34FN503 : 543,2646 ; trouvé 544,272 [forme (M+H)1]. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-(2-fluorobenzyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4- hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrim id in-4-one 20 (EXEMPLE 474) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation Rln et de 1- (bromométhyl)-2-fluoro-benzène comme réactifs, le produit brut résultant (80 mg, 0,12 mmol) a été mis à réagir avec du TBAF (1 M dans du THF, 0,24 ml, 0,24 mmol) dans du THF (3 ml) à 75 °C pendant 1 jour. Le mélange réactionnel a été purifié par CL 25 préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5um, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) puis par chromatographie éclair (gradient de Me0H-DCM) pour donner l'EXEMPLE 474. SMHR calculé pour C311-134FN503 : 543,2646 ; trouvé 544,274 [forme (M+H)1]. 203055 3052451 - 250 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-(3-méthylbenzyl)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll pipérid in-4-yl)méthyl]-3,7-d ihyd ro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 475) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation Rln et de 1- 5 (bromométhyl)-3-méthyl-benzène comme réactifs, le produit brut résultant (74 mg, 0,11 mmol) a été mis à réagir avec du TBAF (1 M dans du THF, 0,22 ml, 0,22 mmol) dans du THF (3 ml) à 75 °C pendant 1 jour. Le mélange réactionnel a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5um, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) puis par chromatographie éclair (gradient de Me0H-DCM) pour donner 10 l'EXEMPLE 475. SMHR calculé pour C32H37N503 : 539,2896 ; trouvé 540,2940 [forme (M+H)1]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-(2-méthylbenzyl)-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl} pipérid in-4-yl)méthyl]-3,7-d ihyd ro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 476) 15 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation Rln et de 1- (bromométhyl)-2-méthyl-benzène comme réactifs, le produit brut résultant (88 mg, 0,13 mmol) a été mis à réagir avec du TBAF (1 M dans du THF, 0,26 ml, 0,26 mmol) dans du THF (3 ml) à 75 °C pendant 1 jour. Le mélange réactionnel a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5um, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, 20 gradient) puis par chromatographie éclair (gradient de Me0H-DCM) pour donner l'EXEMPLE 476. SMFER calculé pour C32H37N503 : 539,2896 ; trouvé 540,295 [forme (M+H)]. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-(1-benzofuran-2-ylméthyl) -3-phénylpipéridin-4-ylkarbonyl}-4- hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one 25 (EXEMPLE 477) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation Rln et de 2- (chlorométhyl)benzofurane comme réactifs, le produit brut résultant (32 mg, 0,046 mmol) a été mis à réagir avec du TBAF (1 M dans du THF, 0,09 ml, 0,09 mmol) dans du THF (3 ml) à 75 °C pendant 1 jour. Le mélange réactionnel a été purifié par CL préparative (sur 30 colonne C-18 Gemini-NX 5um, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) puis par 203055 3052451 - 251 - chromatographie éclair (gradient de Me0H-DCM) pour donner l'EXEMPLE 477. SMFIR calculé pour C33H35N04 : 565,2689 ; trouvé 566,2772 [forme (M+1-1)+]. - 3-{14-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-1(4-méthyl-1,3-thiazol-5-yl)carbonyl]-3- ph énylpipérid carbonyl)pipéridin-4-yl]méthy1}-3,7-dihydro-4H-pyrrolo 12,3- 5 d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 478) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation Rln et d'acide 4- méthylthiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant (87 mg, 0,126 mmol) a été mis à réagir avec du TBAF (1 M dans du THF, 0,315 ml, 0,315 mmol) dans du THF (3 ml) à 75 °C pendant 1 jour. Le mélange réactionnel a été purifié par CL 10 préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5um, NF1IHCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) puis par chromatographie éclair (gradient de Me0H-DCM) pour donner l'EXEMPLE 478. SMHR calculé pour C29F132N604S : 560,2206 ; trouvé 561,228 [forme (M+H)1]. - 3-{14-hydroxy-1-(1(3R,4R)-3-phényl-1-1(2-phényl-1,3-thiazol-5- 15 yl)carbonyl] pipérid carbonyl)pipérid in-4-yl] méthyl} -3,7-d ihyd ro-4H- py rrolo 12,3-d] py rimid in-4-o ne (EXEMPLE 479) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation Rln et d'acide 2- phénylthiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant (86 mg, 0,11 mmol) a été mis à réagir avec du TBAF (1 M dans du TUF, 0,285 ml, 0,285 mmol) 20 dans du THF (3 ml) à 75 °C pendant 1 jour. Le mélange réactionnel a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5um, NF14HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) puis par chromatographie éclair (gradient de Me0H-DCM) pour donner l'EXEMPLE 479. SMI-IR calculé pour C34H34N604S : 622,2362 ; trouvé 623,2442 [forme (M+H)1]. 25 - 3-114-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-1(4-méthyl-2-phényl-1,3-thiazol-5-yl)carbony1] -3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyl}-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- elpyrimidin-4-one (EXEMPLE 480) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation Rln et d'acide 4- méthy1-2-phénylthiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant (90 mg, 203055 3052451 - 252 - 0,117 mmol) a été mis à réagir avec du TBAF (1 M dans du THF, 0,293 ml, 0,293 mmol) dans du THF (3 ml) à 75 °C pendant 1 jour. Le mélange réactionnel a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX Sjim, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) puis par chromatographie éclair (gradient de Me0H-DCM) pour donner 5 l'EXEMPLE 480. SMHR calculé pour C35H36N604S : 636,2519 ; trouvé 637,2601 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthy11-7-(2- oxopyrrolidin-1-yl)-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 481) 10 En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2ab et de la Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 481 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H42N805S : 734,2999 ; trouvé 735,3045 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-1[4-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipérid in-4-yl)m éthy11-7-(4- 15 méthylphényl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 482) En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2am et de la Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 482 a été obtenu. SMIIR calculé pour C42H43N704S : 741,3098 ; trouvé 742,3167 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- 20 yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-14- (hydroxyméthyl)phényl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 483) En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2aq et de la Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 483 a été obtenu. SMHR calculé pour 25 C42H43N705S : 757,3046 ; trouvé 758,3122 [forme (M+H)]. - 7-(4-fluorophényl)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-2- (6-méthylpyridin-3- yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyllpipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 484) 203055 3052451 - 253 - En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2as et de la Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 484 a été obtenu. SMHR calculé pour C411140FN704S : 745,2847 ; trouvé 373,6485 [(forme (M+2H)21. - 7-14-(diméthylamino)phény1]-34(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(6- 5 méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 485) En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2at et de la Préparation Ri ni comme réactifs, l'EXEMPLE 485 a été obtenu. SMHR calculé pour 10 C43H46N804S : 770,3362 ; trouvé 771,3439 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-y1)méthyl]-7-14- (4- méthylpipérazin-l-y1)phényl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 486) 15 En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2au et de la Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 486 a été obtenu. SMI-IR calculé pour C46H511\1904S : 825,3785 ; trouvé 413,6974 [(forme (M+2H)21. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipérid in-4-yl)méthyl]-7-14- 20 (morpholin-4-yl)phénylf-3,7-d ihydro-411-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 487) En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2av et de la Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 487 a été obtenu. SMHR calculé pour C45H48N805S : 812,3469 ; trouvé 813,3555 [forme (M+H)]. 25 réparation de la 3-1(4-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-{15-(2-méthylpyrimidin-4-yl)thiophén-2- 3711carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl) méthy11-7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 488) 203055 3052451 - 254 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)thiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'acide boronique brut résultant a été mis à réagir avec de la 4-bromo-2-méthyl-pyrimidine sous forme de composé halogéno selon la Procédure générale 9, pour donner 5 l'EXEMPLE 488. SMHR calculé pour C35F137N704S : 651,2628 ; trouvé 652,2698 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1- {1(3R,4R)-1-{15-(5-méthylpyrazin-2-yl)thiophén-2-yl] carbonyl} -3- phénylpipérid in-4-yl] carbonyl} p ipérid in-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4Hpyrrol() 12,3-d] pyrimid in-4-o ne (EXEMPLE 489) 10 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)thiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'acide boronique brut résultant a été mis à réagir avec de la 2-bromo-5-méthyl-pyrazine sous forme de composé halogéno selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 489. SMHR calculé pour C35H371\170.4S : 651,2628 ; trouvé 652,2703 [forme 15 (M+H)1]. - 3- 1(4- hydroxy-l- {1(3R,4R)-3-phény1-1- {15-(pyrazin-2-yl)thiophén-2- yl]carbonyll pipéridin-4-yl]carbonyll pi périd in-4-yl)méthyl]-7-m éthyl-3,7-d ihyd ro-4Hpy rrolo 12,3-d] py rim id in-4-o ne (EXEMPLE 490) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- 20 (4,4,5, 5-tétraméthyl- 1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)thiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'acide boronique brut résultant a été mis à réagir avec de la 2-chloropyrazine sous forme de composé halogéno selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 490. SMHR calculé pour C34H35N70.4S : 637,2471 ; trouvé 638,2547 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-115-(6-méthylpyridazin-3-yl) thiophén-2-yllcarbonyll-3- 25 phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthy1-3,7-dihydro-411- pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 491) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)thiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'acide boronique brut résultant a été mis à réagir avec de la 3-chloro-6-méthyl-pyridazine 203055 3052451 - 255 - sous forme de composé halogéno selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 491. SMHR calculé pour C35H37N704S : 651,2628 ; trouvé 652,2709 [forme (M+H)1]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{15-(6-méthylpyrazin-2-yl)thiophén-2-yl] carbonyll-3- 5 phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 492) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-ypthiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'acide boronique brut résultant a été mis à réagir avec de la 2-chloro-6-méthyl-pyrazine 10 sous forme de composé halogéno selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 492. SMHR calculé pour C35H37N704S : 651,2628 ; trouvé 652,2699 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{14-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipérid in-4-yl)m éthyl]-7-(3- 15 méthylphényl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 493) En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2bf et de la Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 493 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H43-1\1704S : 741,3098 ; trouvé 742,3171 [forme (M+H)]. - 7-(3-chlorophényl)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{p-méthyl-2- (6-méthylpyridin-3- 20 yl)-1,3-thiazol-5-yl] carbonyl} -3-p hénylpipérid in-4-yl]carbonyll pipérid in-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 494) En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R3bj et de la Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 494 a été obtenu. SMHR calculé pour C4IF140N704SC1 : 761,2551 ; trouvé 762,2622 [forme (M+H)]. 25 - 7-(3-fluorophény1)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{14-méthyl-2- (6-méthylpyridin-3- yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} pipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 495) 203055 3052451 - 256 - En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2bk et de la Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 495 a été obtenu. SMHR calculé pour C411-140FN704S : 745,2847 ; trouvé 373,6504 [(forme (M+2H)21. - 7-13-(diméthylamino)phényl]-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6- 5 méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 496) En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2bl et de la Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 496 a été obtenu. SMHR calculé pour 10 C43H46N804S : 770,3362 ; trouvé 771,3436 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-ylicarbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-13- (morpholin-4-yl)phényl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 497) 15 En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2bm et de la Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 497 a été obtenu. SMHR calculé pour C45H481^1805S : 812,3469 ; trouvé 813,3544 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{14-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyl1-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipérid in-4-yl)méthyl]-7-(3- 20 hydroxyphényl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 498) En utilisant la Procédure générale 10 et en partant de l'EXEMPLE 297 et de tribromure de bore comme réactifs, l'EXEMPLE 498 a été obtenu. SMHR calculé pour C411141N705S : 743,2890 ; trouvé 744,2956 [forme (M±H)i. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- 25 yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- méthoxyphényl)-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 499) 203055 3052451 - 257 - En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2bo et de la Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 499 a été obtenu. SMHR calculé pour C42F143N705S : 757,3046 ; trouvé 379,6582 [(forme (M+2H)21. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- 5 yl] carbonyl} -3-ph énylpipérid in-4-yl] carbonyl} pipérid in-4-yl)méthy11-7-(2- méthylphényI)-3,7-dihyd ro-4H-py rrolo 12,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 500) En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2bv et de la Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 500 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H43N704S : 741,3098 ; trouvé 742,3169 [forme (M+H)]. 10 - 7-(2-chlorophényl)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{14-méthyl-2- (6-méthylpyridin-3- yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyllpipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 501) En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2bw et de la Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 501 a été obtenu. SMEIR calculé pour 15 C411-140C1N704S : 761,2551 ; trouvé 762,2633 [forme (M±H)i. - 7-(2-fluorophény1)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-2- (6-méthylpyridin-3- yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyllpipéridin-4- y1)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 502) En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2bx et de la 20 Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 502 a été obtenu. SMIHR calculé pour C411-1401\1704FS : 745,2847 ; trouvé 746,2924 [forme (M±FI)]. - 7-12-(diméthylamino)phényl]-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6- méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo12,3-d] pyrimidin-4-one 25 (EXEMPLE 503) En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2by et de la Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 503 a été obtenu. SIVIIHR calculé pour C43F146N804S : 770,3362 ; trouvé 771,3447 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 258 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yljcarbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(2- méthoxyphényl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 504) En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2bz et de la 5 Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 504 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H43-1\1705S : 757,3046 ; trouvé 758,3114 [forme (M+1-1)]. - 3-1(4-hydroxy-141(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yticarbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7- (thiophén-2- yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 505) 10 En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2cc et de la Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 505 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H39N704S2 : 733,2505 ; trouvé 734,2591 [forme (M±H)]. - 7-(furan-3-yl)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthy1-2- (6-méthylpyridin-3-y1)-1,3- thiazol-5-yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7- 15 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 506) En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2ce et de la Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 506 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H39N705S : 717,2733 ; trouvé 718,2818 [forme (M+HY]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- 20 yljcarbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthy11-7-(1H-indol-1- yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-61pyrimidin-4-one (EXEMPLE 507) En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2cl et de la Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 507 a été obtenu. SMHR calculé pour C43H42N804S : 766,3050 ; trouvé 767,312 [forme (M±H)i. 25 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyltpipéridin-4-yl)méthyl]-7- (1H-pyrrol-1- yl)-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 508) 203055 3052451 - 259 - En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2cm et de la Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 508 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H.401\1804S : 716,2893 ; trouvé 717,2976 [forme (M+H)]. - 7-cyclopentyl-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-2- (6-méthylpyridin-3-yl)-1,3- 5 thiazol-5-yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipérid in-4-yl)m éthyl]-3,7- dihyd ro-4H-py r roto 12,3-d] pyr im id in-4-one (EXEMPLE 509) En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2i et de la Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 509 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H45N704S : 719,3254 ; trouvé 718,3195 [forme (M-H)1. 10 - 7-cyclohexyl-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-2- (6-méthylpyridin-3-yl)-1,3- thiazol-5-yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-ylicarbonyllpipéridin-4-yl) méthyl]-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 510) En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2j et de la Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 510 a été obtenu. SMHR calculé pour 15 C411147N704S : 733,3410 ; trouvé 732,3356 [forme (M±H)i. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-414-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7- (tétrahydro2H-pyran-4-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 511) En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2l et de la 20 Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 511 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H45N70S : 735,3203 ; trouvé 734,3166 [forme (M-H)1. - 3-1(141(3R,4R)-1-(3-aminobenzoyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbony11-4- hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo I2,3-d]pyrim id in-4- one (EXEMPLE 512) 25 En utilisant la Procédure générale 12 et en partant de l'EXEMPLE 203 et en tant que matériau de départ, l'EXEMPLE 512 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H36N604 : 568,2798 ; trouvé 569,2855 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 260 - - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-13-(méthylamino)benzoyl]-3-phénylpipéridin-4- yll carbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 513) En utilisant la Procédure générale 13 et en partant de l'EXEMPLE 512 en tant que 5 réactif amino, l'EXEMPLE 513 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H38N604 : 582,2955 ; trouvé 583,3036 [forme (M+H)1. - 4-acétyl-7-11(3R,4R)-4-({4-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-d ihyd ro-3H-pyrrolo[2,3- d] pyrim id in-3-yl)méthyl] p ipérid in- 1-yll carbonyI)-3-phénylpipérid in- 1-yl]carbony1}- 3,4-dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxylate de tert-butyle (EXEMPLE 514) 10 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 244 et d'acide acétique comme réactifs, l'EXEMPLE 514 a été obtenu. SMHR calculé pour C41H49N707 : 751,3693 ; trouvé 752,3755 [forme (M+H)]. - 7-{4-16-(diméthylamino)pyridin-3-yl]phényl}-3-1(1-{1(3R,4R)-1-(12-16- (diméthylamino)pyridin-3-y1]-1,3-thiazol-5-yllméthyl)-3-phénylpipéridin-4- 15 yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 515) et 7-(4-chlorophényl)-3-1(1-11(3R,4R)-1-({2-16-(diméthylamino)pyridin-3-y1] -1,3-thiazolméthyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} -4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-3,7- 20 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 516) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 28 et d'acide [6- (diméthylamino)-3-pyridyl]boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 515 et l'EXEMPLE 516 ont été obtenus et séparés par chromatographie. EXEMPLE 515: SMHR calculé pour C48H521\11003S : 848,3945 ; trouvé 425,2060 [forme 25 (M+2H)2]. EXEMPLE 516: SMHR calculé pour C411143C1N803S : 762,2867 ; trouvé 382,1494 [forme (M+2H)2]. 203055 3052451 - 261 - - 5-15-(1(3R,4R)-4-1(4-117-(4-chlorophényl)-4-oxo-4,7-dihydro-311-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-3-yl]méthyll-4-hydroxypipéridin-1-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin-1- méthyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyridine-2-carbonitrile (EXEMPLE 517) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 28 et de 5-(4,4,5,5- 5 tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-2-carbonitrile comme réactifs, l'EXEMPLE 517 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H37C1N803S : 744,2398 ; trouvé 745,2471 [forme M+H)]. - 7-(4-chlorophény1)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-y1) -1,3- thiazol-5-yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyI]-3,7- 10 d ihyd ro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 518) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 28 et d'acide (6- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 518 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H.40C1N703S : 733,2602 ; trouvé 367,6385 [(forme (M+2H)21. - 5-15-(1(3R,4R)-4-1(4-{17-(4-fluorophényl)-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2, 3- 15 d]pyrimidin-3-yl]méthyl}-4-hydroxypipéridin-l-yl)carbonyI] -3-phénylpipéridin-l- yllméthyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyridine-2-carbonitrile (EXEMPLE 519) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 31 et de 544,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-2-carbonitrile comme réactifs, l'EXEMPLE 519 a été obtenu. SMHR calculé pour C.401137FN803S : 728,2693 ; trouvé 729,2757 forme 20 (M+H)1. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-{12-(thiophén-2-yl)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl}pipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (4-méthoxyphényl)-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 520) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 34 et d'acide 2- 25 thiénylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 520 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H4oN604S2 : 720,2552 ; trouvé 721,2612 [forme (M±FlYi. 203055 3052451 - 262 - - 3-1(1-11(3R,4R)-1-(12-16-(diméthylamino)pyridin-3-yl]-1,3-thiazol-5-yll m éthyl)-3- ph énylpipérid carbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthy11-7-(4- méthoxyphényl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo 12,3-d] pyrim idin-4-one (EXEMPLE 521) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 34 et d'acide [6- 5 (diméthylamino)-3-pyridyl]boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 521 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H46N804S : 758,3362 ; trouvé 380,1763 [forme (M+2H)2]. - 3-1-(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phényl-1-(12-16-(trilluorométhyl) pyridin-3-y1]-1,3- thiazol-5-yllméthyl)pipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- méthoxyphényl)-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 522) 10 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 34 et d'acide [6- (trifluorométhyl)-3-pyridyl]boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 522 a été obtenu. SMHR calculé pour C4II-140F3N704S : 783,2814 ; trouvé 784,2893 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phényl-1-112-(pyrimidin-5-yl)-1,3-thiazol-5- yl] méthyll pipéridin-4-yl]carbonyll pipérid in-4-yl)méthyl]-7-(4-méthoxy phényl)-3,7- 15 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 523) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 34 et d'acide pyrimidin-5-ylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 523 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H40N804S : 716,2893 ; trouvé 717,2999 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)-1,3-thiazol-5- 20 yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- méthoxyphényl)-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 524) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 34 et de 1-méthy1-5- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 524 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H42N804S : 718,3050 ; trouvé 719,3108 [forme 25 (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- méthoxyphényl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 525) 203055 3052451 - 263 - En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 34 et de 1-méthy1-4- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 525 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H42N804S : 718,3050 ; trouvé 719,3131 [forme (M+H)+]. 5 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(1-méthyl-1H-pyrrol-3-yl)-1, 3-thiazol-5-yl]méthyl}- 3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4-méthoxyphényl) -3,7- dihydro-4H-pyrrolop,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 526) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 34 et de 1-méthy1-3- (4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrrole comme réactifs, l'EXEMPLE 526 a 10 été obtenu. SMHR calculé pour C401143N704S : 717,3098 ; trouvé 718,3145 [forme (M+H)1]. - 3-1(4-hydroxy-1-41(3R,4R)-3-phényl-1-{12-(thiophén-3-yl)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl}pipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7- (4-méthoxyphényl)-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 527) 15 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 34 et de 4,4,5,5- tétraméthy1-2-(3-thiény1)-1,3,2-dioxaborolane comme réactifs, l'EXEMPLE 527 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H40N604S2 : 720,2552 ; trouvé 721,2649 [forme (M+1-1)]. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-112-(furan-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4-méthoxyphényl)-3, 7-dihydro-4H- 20 pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 528) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 34 et de 2-(3-fury1)- 4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme réactifs, l'EXEMPLE 528 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H40N605S : 704,2781 ; trouvé 705,2852 [forme (M+H)1]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-112-(furan-2-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3-phénylpipéridin-4- 25 yl]carbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthy1]-7-(4-méthoxyphényl)-3, 7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 529) 203055 3052451 - 264 - En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 34 et d'acide 2furylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 529 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H401\1605S : 704,2781 ; trouvé 705,2837 [forme (M+H)+]. - 5-15-(1(3R,4R)-4-1(4-hydroxy-4-{17-(4-méthoxyphény1)-4-oxo-4,7-dihydro-3H- 5 pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-3-yl]méthyllpipéridin-1-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin-1- yllméthyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyridine-2-carbonitrile (EXEMPLE 530) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 34 et de 544,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-2-carbonitrile comme réactifs, l'EXEMPLE 530 a été obtenu. SMHR calculé pour C411-140N804S : 740,2893 ; trouvé 741,2956 [forme 10 M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-112-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4-méthoxyphényl) -3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 531) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 34 et d'acide (6- 15 méthyl-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 531 a été obtenu. SMHR calculé pour C411143N704S : 729,3098 ; trouvé 365,6619 [(forme (M+2H)21. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-{15-(furan-2-yl)thiophén-2-ylearbonyl} -3-phénylpipéridin-4- yl]carbony11-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthy1-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 532) 20 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide 2- furylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 532 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H35N505S : 625,2359 ; trouvé 626,2436 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-115-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)thiophén-2- yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- 25 dihydro-4H-pyrroloI2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 533) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et de 1-méthy1-5- (4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 533 a 203055 3052451 - 265 - été obtenu. SMHR calculé pour C34H37N704S : 639,2628 ; trouvé 640,2696 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-{15-(pyridin-3-yl)thiophén-2- yl]carbonyll pipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H- 5 pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 534) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide 3- pyridylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 534 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H36N604S : 636,2519 ; trouvé 637,2582 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{15-(1-méthyl-1H-pyrrol-3-yl)thiophén-2-yl] carbonyl}- 10 3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 535) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et de 1-méthy1-3- (4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrrole comme réactifs, l'EXEMPLE 535 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H38N604S : 638,2675 ; trouvé 639,2750 [forme 15 M+H)-1. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{15-(4-fluorophényl)thiophén-2-yl]carbonyl} -3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 536) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide (4- 20 fluorophényl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 536 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H36FN504S : 653,2472 ; trouvé 654,254 [forme (M+H)]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-115-(3-fluorophényl) thiophén-2-ylearbony11-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo12,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 537) 25 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide (3- fluorophényl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 537 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H36FN504S : 653,2472 ; trouvé 654,2552 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 266 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{15-(3-méthylphényl)thiophén-2-ylearbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthy11-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 538) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide m- 5 tolylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 538 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H39N504S : 649,2723 ; trouvé 650,2793 [forme (M±Hil. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-115-(2-méthylphényl)thiophén-2-yl]carbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 539) 10 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide o- tolylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 539 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H39N504S : 649,2723 ; trouvé 650,2793 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-115-(4-méthylphényl)thiophén-2-yl]carbony11-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipérid in-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4H- 15 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 540) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide ptolylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 540 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H39N504S : 649,2723 ; trouvé 650,2792 [forme (M+1-1)]. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-{15-(furan-3-yl)thiophén-2-yllcarbonyl} -3-phénylpipéridin-4- 20 yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-411-pyrrolo[2,3- dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 541) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et de 2-(3-fury1)- 4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme réactifs, l'EXEMPLE 541 a été obtenu. SMHR calculé pour : 625,2359 ; trouvé C34H35N505S 626,2425 [forme (M+H)1]. 25 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-115-(pyrimidin-5-yl)thiophén-2- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 542) 203055 3052451 - 267 - En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide pyrimidin-5-ylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 542 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H35N704S : 637,2471 ; trouvé 638,2544 [forme (M+H)]. - 3-1-(1-{1(3R,4R)-1-{12-(furan-2-y1)-4-méthyl-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl}-3- 5 phénylpipéridin-4-yl]carbony11-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 543) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et d'acide 2- furylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 543 a été obtenu. SMHR calculé pour C341-136N6OS : 640,2468 ; trouvé 641,2544 [forme (M+H)+]. 10 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(pyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] carbonyl}- 3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyltpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 544) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et d'acide 3- pyridylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 544 a été obtenu. SMHR calculé pour 15 C35H37N704S : 651,2628 ; trouvé 652,2697 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-pipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 545) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et de 1-méthy1-5- 20 (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 545 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H38N804S : 654,2737 ; trouvé 655,2823 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(1-méthyl-1H-pyrrol-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- 25 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 546) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et de 1-méthy1-3- (4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrrole comme réactifs, l'EXEMPLE 546 a 203055 3052451 - 268 - été obtenu. SMHR calculé pour C35H39N704S : 653,2784 ; trouvé 654,2848 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipérid in-4-yl)méthy1]-7-méthy1-3,7- 5 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 547) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et de 1-méthy1-4- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 547 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H38N804S : 654,2737 ; trouvé 655,2817 [forme (M+H)]. 10 - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{12-(furan-3-yl)-4-méthyl-1,3-thiazol-5-Acarbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolop,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 548) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et d'acide 2- furylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 548 a été obtenu. SMHR calculé pour 15 C34H36N605S : 640,2468 ; trouvé 641,2541 [forme (M±H)i. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(pyrimidin-5-yl)-1,3-thiazol-5- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolop,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 549) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et d'acide 20 pyrimidin-5-ylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 549 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H36N804S : 652,2580 ; trouvé 653,2656 [forme (M+H)1. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(3-méthylphényl)-1,3-thiazol-5- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 550) 25 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et d'acide m- tolylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 550 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H40N604S : 664,2832 ; trouvé 665,2893 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 269 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(thiophén-2-yl)-1,3-thiazol-5- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 551) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et d'acide 2- 5 thiénylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 551 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H36N604S2 : 656,2239 ; trouvé 657,2318 [forme (M+1-1)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(4-méthylphény1)-1,3-thiazol-5- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 552) 10 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et d'acide p- tolylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 552 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H.401\160.4S : 664,2832 ; trouvé 665,2908 [forme (M+H)+]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{12-(4-fluorophényl)-4-méthyl-1, 3-thiazol-5-ylkarbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthy1-3, 7- 15 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 553) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et d'acide (4- fluorophénypboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 553 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H37FN60.4S : 668,2581 ; trouvé 669,2656 [forme (M+H)]. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-{12-(3-fluorophényl)-4-méthyl-1,3-thiazol-5-ylearbonyl} -3- 20 phénylpipéridin-4-yl]carbony11-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthy11-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4-one (EXEMPLE 554) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et d'acide (3- fluorophényl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 554 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H37FN6O4s : 668,2581 ; trouvé 669,2659 [forme (M+1-1)]. 25 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(thiophén-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl) méthy11-7-méthy1-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 555) 203055 3052451 - 270 - En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et de 4,4,5,5- tétraméthy1-2-(3-thiény1)-1,3,2-dioxaborolane comme réactifs, l'EXE1VIPLE 555 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H36N604S2 : 656,2239 ; trouvé 657,2300 [forme (M±H)i. - 3-1(1-41(3R,4R)-1-115-(3-11uoropyridin-4-yl)thiophén-2-ylearbony11-3- 5 phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 556) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide (3- fluoro-4-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 556 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H35FN604S : 654,2425 ; trouvé 655,2499 [forme (M+H)11. 10 - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-(2,2'-bithiophén-5-ylcarbonyl)-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyl}- 4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin4-one (EXEMPLE 557) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide 2- thiénylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 557 a été obtenu. SMHR calculé pour 15 C34H35N504S2 : 641,2130 ; trouvé 642,2219 [forme (M±H)]. - 3-1(1- {1(3R,4R)-1-(2,3'-bithiophén-5-ylcarbonyl)-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyl} - 4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin4-one (EXEMPLE 558) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et de 4,4,5,5- 20 tétraméthyl-2-(3-thiényl)-1,3,2-dioxaborolane comme réactifs, l'EXEMPLE 558 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H351\1504S2 : 641,2131 ; trouvé (642,2210 [forme (M+HY]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{15-(2-fluorophényl)thiophén-2-ylearbonyl} -3-phénylpipéridin-4- yl]carbony11-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 559) 25 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide (2- fluorophényl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 559 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H36FN504S : 653,2472 ; trouvé 654,2541 [forme (M+H)1. 203055 3052451 - 271 - - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-3-phény1-1-1(5-phénylthiophén-2-yl)carbonyl] pipérid incarbonyl)pipérid in-4-yl] méthyll-7-méthyl-3,7-d ihydro-41I-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 560) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide 5 phénylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 560 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H371\150.4S : 635,2566 ; trouvé 636,264 [forme (M±Hri. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{15-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)thiophén-2- yllcarbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yllcarbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 561) 10 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et de 1-méthy1-4- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 561 a été obtenu. SMHR calculé pour C3.4H37N70.4S : 639,2628 ; trouvé 640,2695 [forme (M+H)]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{15-(2-chloropyridin-4-yl)thiophén-2-ylearbonyl}-3- 15 phénylpipéridin-4-yl]carbonyl1-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-411-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 562) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide (2- chloro-4-pyridyl)boronigue comme réactifs, l'EXEMPLE 562 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H35C1N60.4S : 670,2129 ; trouvé 671,2194 [forme (M+H)]. 20 - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-{15-(3-chloropyridin-4-yl)thiophén-2-yl]carbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 563) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide (3- chloro-4-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 563 a été obtenu. SMHR 25 calculé pour C35H35C1N60.4S : 670,2129 ; trouvé 671,2188 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{15-(3-méthylpyridin-4-yl)thiophén-2-yl] carbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 564) 203055 3052451 - 272 - En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide (3- méthy1-4-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 564 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H38-1\1604S : 650,2675 ; trouvé 651,2742 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-115-(2-méthylpyridin-4-yl)thiophén-2-yl] carbony11-3- 5 phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipéridin-4-yl)m éthyl]-7-méthy1-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 565) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide (2- méthy1-4-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 565 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H38N604S : 650,2675 ; trouvé 651,2724 [forme (M+H)]. 10 - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{15-(5-chloro-2-fluoropyridin-4-yl) thiophén-2-ylearbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo12,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 566) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide (5- chloro-2-fluoro-4-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 566 a été obtenu. 15 SMHR calculé pour C35H34C1FN604S : 688,2035 ; trouvé 689,2135 [forme (M+H)]. - 3-1(141(3R,4R)-1-115-(2,5-dichloropyridin-4-yl)thiophén-2-yl]carbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 567) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et de 2,5-dichloro- 20 4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 567 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H34N604SC12 : 704,1740 ; trouvé 705,1819 [forme (M+H)]. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-{15-(2-fluoropyridin-4-yl)thiophén-2-ylearbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- 25 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 568) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide (2- fluoro-4-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 568 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H35N604S : 654,2425 ; trouvé 655,251 [forme (M+H)1. 203055 3052451 - 273 - - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-3-phény1-1-1(5-phénylthiophén-2-yl)sulfonyl] pipérid in-4- carbonyl)pipéridin-4-yl]méthy1}-7-méthy1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 569) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 342 et d'acide 5 phénylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 569 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H37N505S2 : 671,2236 ; trouvé 672,2297 [forme (M+Fl)i. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phény1-1-{15-(pyridin-4-yl)thiophén-2- ylbulfonyllpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 570) 10 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 342 et de 444,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 570 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H36N605S2 : 672,2189 ; trouvé 337,1169 [(forme (M+2H)21. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phény1-1-115-(pyrim idin-5-yl)thiophén-2- 15 ylbulfonyl} pipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthy1]-7-méthy1-3,7-dihydro-41-1- pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 571) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 342 et d'acide pyrimidin-5-ylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 571 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H35N705S2 : 673,2141 ; trouvé 674,221 [forme (M+1-1)]. 20 - 3-{14-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-13-(1-méthy1-1H-pyrazol-5-y1)benzoyl]-3- phénylpipéridin-4-y1}carbonyl)pipéridin-4-yl]méthy1}-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 572) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 201 et de 1-méthy1-5- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 572 a 25 été obtenu. SMHR calculé pour C36H39N704 : 633,3063 ; trouvé 634,3140 [forme (M±Fifi. 203055 3052451 - 274 - - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-3-phény1-1-13-(pyrim idin-5-yl)benzoyl] pipérid in-4- carbonyl)pipéridin-4-yl]méthyl}-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 573) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 201 et d'acide 5 pyrimidin-5-ylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 573 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H37N704 : 631,2907 ; trouvé 632,2982 [forme (M±H)i. - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-3-phény1-1-13-(pyridin-4-yl)benzoyl] pipérid in-4- carbonyl)pipéridin-4-yl]méthyl1-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 574) 10 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 201 et de 444,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 574 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H38N604 : 630,2955 ; trouvé 316,1552 [forme (M+2H)2]. - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-3-phényl-1-13-(pyridin-3-yl)benzoyl] pipérid in-4- carbonyl)pipéridin-4-yl] méthyl1-7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4H-pyrrolo[2,3- 15 dhayrimidin-4-one (EXEMPLE 575) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 201 et d'acide 3- pyridylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 575 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H38N604 : 630,2955 ; trouvé 631,3037 [forme (M+1-1)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridin-2-ylearbonyll- 20 3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipérid in-4-yl)méthy11-7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4H- pyrrol() 12,3-d] pyrimid in-4-o ne (EXEMPLE 576) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 194 et de 1-méthy1-5- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 576 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H38N804 : 634,3016 ; trouvé 635,3092 [forme (M+1-1)1 25 - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-(4,4'-bipyridin-2-ylcarbonyl)-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyll-4- hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthy1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- one (EXEMPLE 577) 203055 3052451 - 275 - En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 194 et de 444,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 577 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H371\170.4 : 631,2907 ; trouvé 632,2978 [forme (M±Fl)i. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-115-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)thiophén-2-yl] sulfonyll- 5 3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 578) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 342 et de 1-méthy1-5- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 578 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H371\1705S2 : 675,2297 ; trouvé 676,2372 [forme 10 - 3- {14-hydroxy-1-({(3R,4R)-3-phényl-1-13-(pyr im idin-5-yl)benzyll pipérid in-4- carbonyl)pipérid in-4-yl] éthyl} -7-méthyl-3,7-d ihyd ro-411-pyrrolo [2,3- dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 579) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 69 et d'acide 15 pyrimidin-5-ylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 579 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H39N703 : 617,3115 ; trouvé 618,3169 [forme (M+1-1)1]. - 3-1-(4-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phényl-1-113-(pyrimidin-5- yl)phényllsulfonyllpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-411-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 580) 20 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 343 et d'acide pyrimidin-5-ylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 580 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H37N705S : 667,2577 ; trouvé 668,2657 [forme (M+H)]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-(biphény1-3-ylméthyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} -4- hyd roxy pipérid in-4-yl)méthyI]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4- 25 one (EXEMPLE 581) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 69 et d'acide phénylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 581 a été obtenu. SMHR calculé pour C38H4IN503 : 615,3209 ; trouvé 616,3306 [forme (M+1-1)]. 203055 3052451 - 276 - - 3-1(1-11(3R,4R)-1-(biphényl-3-ylsulfony1)-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyl} -4- hyd roxypipérid in-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-d ihydro-4H-pyrrolo[2,3-61pyrim id in-4- one (EXEMPLE 582) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 343 et d'acide 5 phénylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 582 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H39N505S : 665,2672 ; trouvé 666,2747 [forme (M+H)]. - 3- {14-hydroxy-1-({(3R,4R)-3-phényl-1-13-(pyridin-4-yl)benzyl] pip érid in-4- yl} carbonyl)pipéridin-4-yl]méthy11-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 583) 10 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 69 et de 444,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 583 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H40N603 : 616,3162 ; trouvé 309,1648 [(forme (M+2F1)21 - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-{13-fluoro-5-(pyridin-4-yl)thiophén-2-ylearbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- 15 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 584) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 197 et de 444,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 584 a été obtenu. SMFIR calculé pour C35H35FN604S : 654,2425 ; trouvé (655,2508 [forme (1\4+H)]. 20 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1- {12-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)pyr id in-4-yl]carbonyll- 3-phénylpipérid in-4-yl] carbonyll p ipérid in-4-yl)méthy11-7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4Hpyrrolo 12,3-d] pyrimid in-4-o ne (EXEMPLE 585) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 195 et de 1-méthy1-5- (4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 585 a 25 été obtenu. SMHR calculé pour C35H38N80.4 : 634,3016 ; trouvé 635,3109 [forme (M+1-1)1. 203055 3052451 - 277 - - 3-1(1-11(3R,4R)-1-(2,4'-bipyridin-4-ylcarbony1)-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyl}-4- hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-61pyrim id in-4- one (EXEMPLE 586) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 195 et de 4-(4,4,5,5- 5 tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 586 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H37N704 : 631,2907 ; trouvé 632,2999 [forme (M±H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{15-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridin-3-ylearbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl) méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolop,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 587) 10 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 196 et de 1-méthy1-5- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 587 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H38N804 : 634,3016 ; trouvé 635,3091 [forme (M+1-1)1 - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-(3,4'-bipyridin-5-ylcarbony1)-3-phénylpipéridin-4-yl] carbony11-4- hyd roxypipérid in-4-yl)méthyI]-7-méthyl-3,7-d ihydro-411-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4- 15 one (EXEMPLE 588) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 196 et de 444,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 588 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H37N704 : 631,2907 ; trouvé 632,2985 [forme (M±H)i. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{16-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridin-2-yllcarbonyl}- 20 3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipérid in-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4H- pyrrol() I2,3-d] pyrimid in-4-o ne (EXEMPLE 589) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 198 et de 1-méthy1-5- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 589 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H38N804 : 634,3016 ; trouvé 635,3110 [forme (M±H)i. 25 - 3-1(1-11(3R,4R)-1-(2,4'-bipyridin-6-ylcarbony1)-3-phénylpipéridin-4-yl] carbony11-4- hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- one (EXEMPLE 590) 203055 3052451 - 278 - En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 198 et de 444,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 590 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H37N70.4 : 631,2907 ; trouvé 632,2996 [forme (M±Fifi. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-{13-(pyridin-4-yl)phénylbulfonyl} pipérid in-4- 5 yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 591) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 343 et de 444,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 591 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H38N605S : 666,2625 ; trouvé 667,2711 [forme (M+H)1. 10 - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(1-méthyl-4-phényl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl] -3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 592) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 189 et d'acide phénylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 592 a été obtenu. SMHR calculé pour 15 C37H40N604 : 632,3111 ; trouvé 633,3178 [forme (M±Fi)i. - 3-{14-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-13-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)benzyl]-3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyl}-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 593) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 69 et de 1-méthy1-5- 20 (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 593 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H41N703 : 619,3271 ; trouvé 620,3359 [forme (M+1-1)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-113-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl) phénylbulfony11-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 594) 25 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 343 et de 1-méthy1-5- (4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 594 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H391\1705S : 669,2733 ; trouvé 670,2827 [forme (M+H)+]. 203055 3052451 - 279 - - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{15-(2,3-dichloropyridin-4-yl)thiophén-2-ylearbonyl}-3- phénylpipérid in-4-yl I carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 595) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et de 2,3-dichloro- 5 4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 595 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H34N60.4SC12 : 704,1740 ; trouvé 705,1807 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-141(3R,4R)-1-{15-(2-méthoxypyridin-4-yl) thiophén-2-yticarbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipérid in-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-d ihydro-411- 10 pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 596) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide (2- méthoxy-4-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 596 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H381\1605S : 666,2625 ; trouvé 667,2699 [forme (M+H)]. - 3-114-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-11-5-(3-méthoxypyridin-4-yl)thiophén-2-yl] carbonyll-3- 15 phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipérid in-4-yl)méthyI]-7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4H- pyrrol() 12,3-d] pyrimid in-4-o ne (EXEMPLE 597) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide (3- méthoxy-4-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 597 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H38N605S : 666,2625 ; trouvé 667,2702 [forme (M+H)]. 20 - 2-11(3R,4R)-4-( {4-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-d ihydro-3H-pyrrolo[2,3- d] pyrimid in-3-yl)méthyl] p ipérid in- 1-yl} carbonyl)-3-phénylpipérid in- 1-yl]carbonyl}- 5-(pyridin-4-yl)thiophène-3-carbonitrile (EXEMPLE 598) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 212 et de 444,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 598 a été 25 obtenu. SMHR calculé pour C36H35N704S : 661,2471 ; trouvé 662,2543 [forme (M+1-1)1 203055 3052451 - 280 - - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{13-fluoro-5-(2-méthylpyridin-4-yl)thiophén-2-yl] carbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 599) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 197 et d'acide (2- 5 méthyl-4-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 599 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H37N60.4FS : 668,2581 ; trouvé 669,2662 [forme (M±FI)i. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{15-(4-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2-yl] carbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 600) 10 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide (4- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 600 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H38-1\160.4S : 650,2675 ; trouvé 651,2756 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{15-(5-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2-yl] carbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipéridin-4-yl)méthyI]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H- 15 pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 601) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide (5- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 601 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H38N604S : 650,2675 ; trouvé 651,2774 [forme (M+H)1. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-115-(6-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2-yl] carbonyll-3- 20 phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-411- pyrrol() 12,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 602) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide (6- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 602 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H38N604S : 650,2675 ; trouvé 651,2757 [forme (M+H)]. 25 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-11-5-(2-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2-yl] carbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 603) 203055 3052451 - 281 - En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et de 2-méthy1-3- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 603 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H381\1604S : 650,2675 ; trouvé 651,2768 [forme 5 - 3-1(1-{R3R,4R)-1-115-(6-aminopyridin-3-yl)thiophén-2-yl]carbony11-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 604) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et de 544,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine comme réactifs, l'EXEMPLE 604 a 10 été obtenu. SMHR calculé pour C35H37N704S : 651,2628 ; trouvé 651,2710 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-115-(6-méthoxypyridin-3-yl)thiophén-2-yl] carbony11-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 605) 15 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et d'acide (6- méthoxy-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 605 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H381\1605S : 666,2625 ; trouvé 667,2700 [forme (M+H)1. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-115-(4-chloropyridin-3-yl)thiophén-2-ylearbony11-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- 20 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 606) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et de 4-chloro-3- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 606 a été obtenu. SMHR calculé pour C351135C1N604S : 670,2129 ; trouvé 671,2207 forme (M+H)1. 25 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(4-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 607) 203055 3052451 - 282 - En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et d'acide (4- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 607 a été obtenu. SMIHR calculé pour C36H391\1704S : 665,2784 ; trouvé 666,2838 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-1[4-méthyl-2-(5-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- 5 yl]carbonyI}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 608) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et d'acide (5- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 608 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H39N704S : 665,2784 ; trouvé 666,2845 [forme (M+H)1. 10 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 609) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et d'acide (6- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 609 a été obtenu. SMHR 15 calculé pour C36H39N704S : 665,2784 ; trouvé 666,2829 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(2-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-pipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 610) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et de 2-méthy1-3- 20 (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 610 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H39N704S: 665,2784 ; trouvé 666,2825 forme (M+H)1. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-112-(6-aminopyridin-3-y1)-4-méthyl-1,3-thiazol-5-yl] carbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbony11-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- 25 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 611) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et de 544,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine comme réactifs, l'EXEMPLE 611 a 203055 3052451 - 283 - été obtenu. SMHR calculé pour C35H38N804S : 666,2737 ; trouvé 667,2802 [forme (M-FH)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-112-(6-méthoxypyridin-3-yl)-4-méthyl-1, 3-thiazol-5- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipérid in-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7- 5 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 612) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et d'acide (6- méthoxy-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 612 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H39N705S : 681,2733 ; trouvé 682,2797 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{11-méthy1-5-(2-méthylpyridin-4-y1) -1H-pyrrol-2- 10 yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipérid in-4-yl)méthy11-7-méthy1-3,7- d ihyd ro-41I-pyr rolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 613) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 217 et d'acide (2- méthy1-4-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 613 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H41N704 : 647,3220 ; trouvé 648,3316 [forme (M+1-1)]. 15 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{11-méthyl-5-(pyridin-3-yl)-1H-pyrrol-2-yl] carbonyl}- 3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipérid in-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4Hpyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 614) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 217 et d'acide 3- pyridylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 614 a été obtenu. SMIHR calculé pour 20 C36H39N704 : 633,3063 ; trouvé 634,3138 [forme (M±Hri. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{11-méthyl-5-(pyrimidin-5-y1)-1H-pyrrol-2- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 615) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 217 et d'acide 25 pyrimidin-5-ylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 615 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H38N804 : 634,3016 ; trouvé 635,3092 [forme (M+1-1)]. 203055 3052451 - 284 - - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{12-(5-chloropyridin-3-yl)-4-méthy1-1, 3-thiazol-5-ylearbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 616) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et de 3-chloro-5- 5 (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 616 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H36C1N704S : 685,2238 ; trouvé 686,2306 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-111-méthyl-5-(1-méthy1-1H-pyrazol-5-y1) -1H-pyrrol-2- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} pipérid in-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7- 10 d ihyd ro-4H-pyr rolo[2,3-di pyrim id in-4-one (EXEMPLE 617) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 217 et de 1-méthy1-5- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 617 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H40N804 : 636,3173 ; trouvé 637,3251 [forme (M+1-1)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-11-1-méthyl-5-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol-2-yl] carbonyll- 15 3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-41-1- pyrrolo[2,3-di pyrimidin-4-one (EXEMPLE 618) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 217 et de 444,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 618 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H39N704 : 633,3063 ; trouvé 634,3128 [forme (M±H)i. 20 - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-{13-fluoro-5-(2-méthoxypyridin-4-yl)thiophén-2-yl] carbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthy1-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 619) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 197 et d'acide (2- méthoxy-4-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 619 a été obtenu. SMHR 25 calculé pour C36H37FN605S : 684,2530 ; trouvé 685,2594 [forme (M+H)1. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(3-méthoxypyridin-4-yl)-4-méthyl-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 620) 203055 3052451 - 285 - En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et d'acide (3- méthoxy-4-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 620 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H39N705S : 681,2733 ; trouvé 682,2827 [forme (M+H)+]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-115-(5-chloropyridin-3-yl)thiophén-2-ylkarbonyll-3- 5 phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-411-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 621) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 176 et de 3-chloro-5- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 621 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H35C1N604S : 670,2129 ; trouvé 671,2200 [forme 10 (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-5-(2-méthylpyridin-4-y1)-1, 3-thiazol-2- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo12,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 622) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- 15 bromo-4-méthyl-thiazole-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (2-méthyl-4-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 622. SMHR calculé pour C36H39N704S : 665,2784 ; trouvé 666,2863 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(2-méthoxypyridin-4-y1)-4-méthyl-1, 3-thiazol-5- 20 yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 623) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et d'acide (2- méthoxy-4-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 623 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H39N705S : 681,2733 ; trouvé 682,2807 [forme (M+H)+]. 25 - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{13-fluoro-5-(2-méthoxy-6-méthylpyridin-4-yl)thiophén-2- yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 624) 203055 3052451 - 286 - En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 269 et de 2-méthoxy- 6-méthyl-4-(4,4,5, 5-tétraméthyl- 1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 624 a été obtenu. SNIFIR calculé pour C37H39FN605S : 698,2687 ; trouvé 699,2764 [forme (M+H)]. 5 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(2-méthylpyridin-4-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 625) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et d'acide (2- méthy1-4-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 625 a été obtenu. SMI-IR 10 calculé pour C36H391\1704S : 665,2784 ; trouvé 666,287 [forme (M+H)+]. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-{13-fluoro-5-(pyridin-3-yl)thiophén-2-ylearbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 626) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 269 et d'acide 3- 15 pyridylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 626 a été obtenu. SNIHR calculé pour C35H35FN604S : 654,2424 ; trouvé 655,2505 [forme (M+H)1. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{13-fluoro-5-(3-méthoxypyridin-4-yl)thiophén-2-yl] carbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 627) 20 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 269 et d'acide (3- méthoxy-4-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 627 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H37FN605S : 684,2530 ; trouvé 685,2598 [forme (M+H)+]. - 14-(4-fluoro-5-11(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4, 7-dihydro-3Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-ylIcarbonyl) -3-phénylpipéridin-1- 25 yl]carbonyllthiophén-2-yl)pyridin-2-yllcarbamate de tert-butyle (EXEMPLE 628) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 269 et de N44- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-2-pyridyl]carbamate de tert-butyle comme 203055 3052451 - 287 - réactifs, l'EXEMPLE 628 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H44FN706S : 769,3058 ; trouvé 770,3118 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{13-méthyl-5-(pyridin-4-yl)thiophén-2-yl] carbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipérid in-4-yl)méthyI]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H- 5 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 629) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-3-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs., le produit brut résultant a été mis à réagir avec de la 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 629. SMHR calculé pour C36H38N604S : 10 trouvé 651,2752 [forme (M+H)11. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-{13-fluoro-5-(6-méthoxypyridin-3-yl)thiophén-2-yl] carbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbony11-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 630) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 269 et d'acide (6- 15 méthoxy-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 630 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H37FN605S : 684,253 ; trouvé 685,2619 [forme (M+H)1]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{15-(6-méthoxypyridin-3-y1) -3-méthylthiophén-2- yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 631) 20 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-3-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthoxy-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 631. SMHR calculé pour C37H40N605S : 680,2781 ; trouvé 681,2868 [forme (M+H)1]. 25 - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{15-(6-aminopyridin-3-yl) -3-fluorothiophén-2-ylearbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 632) 203055 3052451 - 288 - En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 269 et de 544,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine comme réactifs, l'EXEMPLE 632 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H36FN704S : 669,2534 ; trouvé 335,6352 (forme (M+2H)21. 5 - 34(1-{1(3R,4R)-1-115-(6-aminopyridin-3-y1) -3-méthylthiophén-2-ylearbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbony1}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 633) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-3-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été 10 mis à réagir avec de la 5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 633. SMHR calculé pour C36H39N704S : 665,2784 ; trouvé 333,647 [(forme (M+2H)21. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-413-méthyl-5-(6-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2- yl]carbonyl1-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- 15 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 634) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-3-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 634. SMHR calculé pour C37H4oN60.4S : 664,2832 ; trouvé 20 665,2914 [forme (M+H)+]. - 3-114-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-1(3-méthyl-2,3'-bithiophén-5-yl)carbonyl]-3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyl}-7-méthyl-3, 7-dihydro-411- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 635) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- 25 bromo-4-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(3-thiény1)-1,3,2-dioxaborolane selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 635. SMHR calculé pour C35H37N50.4S2 : 655,2287 ; trouvé 656,2362 [forme (M+1-1)1]. 203055 3052451 - 289 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-5-(2-méthylpyridin-4-yl)thiophén-2- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 636) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- 5 bromo-4-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (2-méthyl-4-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 636. SMHR calculé pour C37H4oN604S : 664,2832 ; trouvé 665,2913 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-115-(2-méthoxypyridin-4-yl) -4-méthylthiophén-2- 10 yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 637) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-4-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (2-méthoxy-4-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 15 9, pour donner l'EXEMPLE 637. SMIIR calculé pour C37H40N605S : 680,2781 ; trouvé [(681,2854 forme (M+H)1. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-5-(pyridin-3-yl)thiophén-2-yl] carbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 638) 20 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-4-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide 3-pyridylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 638. SMIHR calculé pour C36H38N604S : 650,2675 ; trouvé 651,2737 [forme (M+H)1]. 25 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{15-(3-méthoxypyridin-4-yl) -4-méthylthiophén-2- yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-411-pyrrolo12,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 639) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-4-méthyl-thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été 203055 3052451 - 290 - mis à réagir avec de l'acide (3-méthoxy-4-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 639. SMHR calculé pour C37F140N605S : 680,2781 ; trouvé 681,2859 [forme (M+H)1]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-({4-méthyl-2-12-(trifluorométhyl)pyridin-4-yl] -1,3- 5 thiazol-5-yl}carbonyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl) méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 640) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et de 4-(4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-2-(trifluorométhyl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 640 a été obtenu. SMIHR calculé pour C36H36F3N704S : 719,2502 ; trouvé 10 720,2566 [forme (M+H)]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-({3-fluoro-5-12-(trilluorométhyl)pyridin-4-yl] thiophén-2- ylIcarbonyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbony11-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthy1]-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 641) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 269 et de 4-(4,4,5,5- 15 tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-2-(trifluorométhyl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 641 a été obtenu. SMIFIR calculé pour C36H34F4N604S : 722,2299 ; trouvé 723,2378 [forme (M+H)+]. - 3-{11-(1(3R,4R)-1-1(4-fluoro-2,3'-bithiophén-5-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin-4- yll carbonyl)-4-hyd roxy pipérid in-4-yl] méthyl} -7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4H-py rrolo[2,3- 20 d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 642) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 269 et de 4,4,5,5- tétraméthy1-2-(3-thiény1)-1,3,2-dioxaborolane comme réactifs, l'EXEMPLE 642 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H34FN504S2 : 659,2036 ; trouvé 660,2108 [forme (M+H)]. 25 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-115-(2-méthylpyridin-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl] carbony11-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy11-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 643) 203055 3052451 - 291 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromothiazole-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (2-méthyl-4-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 643. SMHR calculé pour C35H371\1704S : 651,26276 ; trouvé 652,2709 5 [forme (M+H)]. - 1442- {1(3R,4R)-4-( {4-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-d ihyd ro-3H-pyrrolo[2,3- d] pyrim id in-3-yl)méthyl] pipéridin- 1-yl} carbonyl)-3-phénylpipérid in- 1-ylkarbonyl}- 1,3-thiazol-5-yl)pyridin-2-yl]carbamate de tert-butyle (EXEMPLE 644) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- 10 bromothiazole-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec du N44-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-2-pyridyl]carbamate de tertbutyle selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 644. SMHR calculé pour C39H44N806S : 752,3104 ; trouvé 753,318 [forme (M+1-1)+]. - 14-(5-11(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthy1-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2, 3- 15 d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-ylIcarbonyl) -3-phénylpipéridin-l-ylearbonyll- 4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)pyridin-2-yl]carbamate de tert-butyle (EXEMPLE 645) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et de N44- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-2-pyridyl]carbamate de tert-butyle comme réactifs, l'EXEMPLE 645 a été obtenu. SMHR calculé pour C401-146N806S : 766,3261 ; 20 trouvé 767,3336 [forme (M+H)1]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-3,5-bis(2-méthylpyridin-4-yl) thiophén-2- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 646) et 25 3-1(1-{1(3R,4R)-1-{13-chloro-4-méthyl-5-(2-méthylpyridin-4-yl)thiophén-2- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 647) 203055 3052451 - 292 - En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 239 et d'acide (2- méthy1-4-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 646 et l'EXEMPLE 647 ont été obtenus et séparés par chromatographie. EXEMPLE 646: SMHR calculé pour C43H45N704S : 755,3254 ; trouvé 756,3331 [forme 5 (M+H)1]. EXEMPLE 647: SMHR calculé pour C37H39C11\1604S : 698,2442 ; trouvé 699,253 [forme (M+H)]. - 3-111-(1(3R,4R)-1-1(3-chloro-4-méthyl-5-phénylthiophén-2-yl)carbonyl]-3- phénylpipéridin-4-ylIcarbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3, 7- 10 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 648) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 239 et d'acide phénylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 648 a été obtenu. SMH[R calculé pour C37H38C1N504S : 683,2333 ; trouvé 684,241 [forme (M+H)]. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-113-chloro-4-méthyl-5-(pyridin-4-yl)thiophén-2-yl] carbonyll-3- 15 phénylpipéridin-4-yl]carbony11-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-411-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 649) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 239 et de 444,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 649 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H37C1N60.4S : 684,2286 ; trouvé 685,2365 [forme 20 (M+H)1]. - 3-1(4-hydroxy-1- {1(3R,4R)-1-( {4-méthyl-2-16-(trifluorométhyl)pyr id in-3-yl]-1,3- thiazol-5-yl} carbonyI)-3-phénylpipérid in-4-yl] carbonyl} pipéridin-4-yl)méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo 12,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 650) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et d'acide [6- 25 (trifluorométhyl)-3-pyridyl]boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 650 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H36F3N704S : 719,2502 ; trouvé 720,2575 [forme (M±H)i. 203055 3052451 - 293 - - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{12-(2,6-difluoropyridin-3-yl)-4-méthy1-1, 3-thiazol-5-ylearbonyl}- 3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 651) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et d'acide (2,6- 5 difluoro-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 651 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H35F2N704S : 687,2440 ; trouvé 688,2516 [forme (M+H)]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-112-(6-fluoropyridin-3-yl)-4-méthyl-1,3-thiazol-5-yl] carbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 652) 10 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et d'acide (6- fluoro-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 652 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H36FN704S : 669,25336 ; trouvé 670,2603 [forme (M+H)+]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{13-fluoro-4-(pyridin-4-yl)thiophén-2-yl]carbony1}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- 15 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 653) et 3-1(1-11(3R,4R)-1-113-fluoro-4,5-di(pyridin-4-yl)thiophén-2-ylkarbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 654) 20 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 232 et de 444,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 653 (sous-produit déshalogéné) et l'EXEMPLE 654 ont été obtenus et séparés par chromatographie. EXEMPLE 653: SMHR calculé pour C35H35FN604S : 654,2424 ; trouvé 655,2502 [forme (M+H)]. 25 EXEMPLE 654: SMHR calculé pour C40H38FN704S : 731,2690 ; trouvé 732,2764 [forme (M+H)]. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-113-chloro-4-méthyl-5-(6-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 655) 203055 3052451 - 294 - En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 239 et d'acide (6- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 655 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H39C1N604S : 698,2442 ; trouvé 699,2514 [forme (M+H)]. - 3-1-(1-{1(3R,4R)-1-(13-chloro-4-méthyl-5-12-(trifluorométhyl)pyridin-4-yl] thiophén- 5 2-ylIcarbony1)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 656) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 239 et de 4-(4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-2-(trifluorométhyppyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 656 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H36C1F3N604S : 752,2159 ; trouvé 10 753,2258 [forme (M+H)]. - 1445- {1(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-d ihyd ro-311-pyrrolo[2,3- d] pyrim id in-3-yl)méthyl] pipérid in- 1-yll carbonyI)-3-phénylpipérid in- 1-yl]carbonyll1,3-thiazol-2-yl)pyridin-2-yl]carbamate de tert-butyle (EXEMPLE 657) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2- 15 bromothiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec du N44-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-2-pyridyl]carbamate de tertbutyle selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 657. SMHR calculé pour C39H44N806S : 752,3104 ; trouvé 753,3187 [forme (M+H)1. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{13-(2-méthylpyridin-4-yl) thiophén-2-yllcarbonyl}-3- 20 phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipérid in-4-yl)méthyI]-7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4H- pyrrol() 12,3-d] pyrimid in-4-o ne (EXEMPLE 658) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 247 et d'acide (2- méthy1-4-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 658 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H38N604S : 650,2675 ; trouvé 651,2767 [forme (M+H)]. 25 - 34(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-113-(pyridin-4-y1)thiophén-2- yl]carbonyllpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 659) 203055 3052451 - 295 - En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 247 et de 444,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 659 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H36N604S : 636,2519 ; trouvé 637,2606 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-113-(6-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2-yl] carbonyll-3- 5 phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} p ipérid in-4-yl)méthyI]-7-méthyl-3,7-d ihyd ro-4H- pyrrolo12,3-d] pyrim id in-4-o ne (EXEMPLE 660) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 247 et d'acide (6- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 660 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H38N604S : 650,2675 ; trouvé 651,2762 [forme (M+H)]. 10 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phényl-1-{13-(pyridin-3-yl)thiophén-2- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthy1]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 661) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 247 et d'acide 3- pyridylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 661 a été obtenu. SMHR calculé pour 15 C35H36-1\1604S : 636,2519 ; trouvé 637,2617 [forme (M+H)1. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phényl-1-{14-(pyridin-4-yl)-1,3-thiazol-2- yl]carbonyllpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 662) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 248 et de 4-(4,4,5,5- 20 tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 662 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H35N704S : 637,2471 ; trouvé 638,2564 [forme (M+H)1. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{14-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-2-ylearbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyltpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 663) 25 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 248 et d'acide (6- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 663 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H371\1704S : 651,26276 ; trouvé 652,272 [forme (M+H)+]. 203055 3052451 - 296 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phény1-1-{14-(pyridin-3-yl)-1,3-thiazol-2- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 664) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 248 et d'acide 3- 5 pyridylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 664 a été obtenu. SM:UR calculé pour C34H35N704S : 637,2471 ; trouvé 638,256 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-(2-méthylpyridin-4-y1)-1, 3-thiazol-2-ylearbony11-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 665) 10 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 248 et d'acide (2- méthy1-4-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 665 a été obtenu. SMER calculé pour C35H371\1704S : 651,2628 ; trouvé 652,2727 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-115-(pyridin-4-yl)thiophén-3- yl]carbonyl} pipéridin-4-yl]carbonyl} pipérid in-4-yl)méthyl]-7-méthy1-3,7-d ihyd ro-4H- 15 pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 666) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 249 et de 444,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 666 a été obtenu. SMFLR calculé pour C35H36N604S : 636,2519 ; trouvé 637,2601 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{15-(6-méthylpyridin-3-yl) thiophén-3-ylicarbonyl}-3- 20 phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} p ipérid in-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-d ihyd ro-41I- pyrrol() 12,3-d] pyrimid in-4-o ne (EXEMPLE 667) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 249 et d'acide (6- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 667 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H38N604S : 650,2675 ; trouvé 651,2766 [forme (M+1-1)]. 25 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phényl-1-{15-(pyridin-3-yl)thiophén-3- yllcarbonyl}pipéridin-4-yllcarbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-61pyrimidin-4-one (EXEMPLE 668) 203055 3052451 - 297 - En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 249 et d'acide 3- pyridylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 668 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H36N604S : 636,2519 ; trouvé 637,26 [forme (M+H)1]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-115-(2-méthylpyridin-4-yl)thiophén-3-yl] carbonyll-3- 5 p h énylpipérid in-4-yl] carbonyll p ipérid in-4-yl)m éthyI]-7-m éthyl-3,7-d ihyd ro-4H- py rrolo 12,3-d] py rimid in-4-one (EXEMPLE 669) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 249 et d'acide (2- méthy1-4-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 669 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H38-1\1604S : 650,2675 ; trouvé 651,2756 [forme (M+H)]. 10 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phényl-1-{12-(pyridin-4-yl)thiophén-3- yl]carbonyllpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 670) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 250 et de 444,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 670 a été 15 obtenu. SMHR calculé pour C35H36N604S : 636,2519 ; trouvé 637,2615 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phényl-1-{12.-(pyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5- yl]carbonyl} pipéridin-4-yl]carbonyl} pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4-o ne (EXEMPLE 671) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2- 20 bromothiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide 3-pyridylboronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 671. SMHR calculé pour C34H35N704S : 637,2471 ; trouvé 638,2542 [forme - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(2-méthylpyridin-4-yl)-1, 3-thiazol-5-ylearbonyl}-3- 25 phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 672) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2- bromothiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir 203055 3052451 - 298 - avec de l'acide (2-méthyl-4-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 672. SMHR calculé pour C35H37N704S : 651,2628 ; trouvé 652,2702 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112-(6-méthoxypyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5-ylearbonyll- 5 3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthy1]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 673) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2- bromothiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthoxy-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour 10 donner l'EXEMPLE 673. SMHR calculé pour C35H371\1705S : 667,2577 ; trouvé 668,2648 [forme (M+H)1]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{12-(6-aminopyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 674) 15 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2- bromothiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de la 5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 674. SMHR calculé pour C34H361\1804S : 652,2580 ; trouvé 327,1370 [(forme (M+2H)21. 20 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phényl-1-({2-12-(trifluorométhyl)pyridin-4-yl] -1,3- thiazol-5-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]carbonyll pipérid in-4-yl)méthyl]-7-méthy1-3,7- d ihyd ro-411-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 675) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2- bromothiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir 25 avec de la 4-(4,4, 5, 5-tétraméthyl- 1,3 ,2-dioxab orolan-2-y1)-2-(trifluorométhyl)pyridi ne selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 675. SMHR calculé pour C35H34F3N704S : 705,2345 ; trouvé 706,2403 [forme (/1+H)]. 203055 3052451 - 299 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(3-méthoxypyridin-4-yl)-1, 3-thiazol-5-ylearbonyl}- 3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 676) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2- 5 bromothiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (3-méthoxy-4-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 676. SMHR calculé pour C35H371^1705S : 667,2577 ; trouvé 668,2638 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-112-(thiophén-3-yl)-1,3-thiazol-5- 10 yticarbonyllpipéridin-4-yl]carbonyll-pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-411- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 677) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2- bromothiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec du 4,4, 5,5-tétraméthy1-2-(3-thiény1)-1,3,2-dioxaborolane selon la Procédure 15 générale 9, pour donner l'EXEMPLE 677. SMHR calculé pour C33H341\1604S2 : 642,2083 ; trouvé 643,2151 [forme (M+H)-1. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5-ylearbony11-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-61pyrimidin-4-one (EXEMPLE 678) 20 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 2- bromothiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 678. SMHR calculé pour C35H371\1704S : 651,2628 ; trouvé 652,2696 [forme (M+H)]. 25 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl)thiophén-3-yl] carbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 679) 203055 3052451 - 300 - En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 250 et d'acide (6- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 679 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H38N60.4S : 650,2675 ; trouvé 651,277 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phényl-1-{12-(pyridin-3-yl)thiophén-3- 5 yl]carbonyl}pipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthy1-3,7-dihydro-4H- pyrrol() 12,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 680) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 250 et d'acide 3pyridylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 680 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H36N60.4S : 636,2519 ; trouvé 637,2603 [forme (M+H)]. 10 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(2-méthylpyridin-4-yl) thiophén-3-yticarbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyltpipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 681) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 250 et d'acide (2- méthy1-4-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 681 a été obtenu. SMHR 15 calculé pour C36H38N604S : 650,2675 ; trouvé 651,2761 [forme (M+H)]. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-113-chloro-5-(pyridin-3-yl)thiophén-2-ylearbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 682) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 253 et d'acide 3- 20 pyridylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 682 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H35C1N60.4S : 670,2129 ; trouvé 671,2205 [forme (M+1-1)]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-113-chloro-5-(6-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2-yl] carbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbony11-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 683) 25 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 253 et d'acide (6- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 683 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H37C1N604S : 684,2286 ; trouvé 685,2368 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 301 - - 3-1(1-11(3R,4R)-1-(13-chloro-5-16-(trifluorométhyl)pyridin-3-yl] thiophén-2- ylIcarbonyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 684) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 253 et d'acide [6- 5 (trifluorométhyl)-3-pyridyl]boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 684 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H34C1F3N60.4S : 738,2003 ; trouvé 739,2071 [forme (M+H)+]. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-({5-16-(diméthylamino)pyridin-3-yl]-3-fluorothiophén-2- ylIcarbony1)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-y1) méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 685) 10 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 269 et d'acide [6- (diméthylamino)-3-pyridyl]boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 685 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H40FN,04S : 697,2847 ; trouvé 349,6491 [(forme (M+2H)21. - 3-{11-(1(3R,4R)-1-1(4-chloro-3-fluorothiophén-2-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin-4- carbonyI)-4-hydroxypipéridin-4-yl] méthyll-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo12,3- 15 d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 686) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 259 et d'acide (6- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 686 a été obtenu sous forme de sous-produit déshalogéné. SMHR calculé pour C30H31C1FN504S : 611,1769 ; trouvé 612,1852 [forme (M+H)+]. 20 - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-({5-16-(cyclopropylméthoxy)pyridin-3-yl] -3-fluorothiophén-2- yl}carbonyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 687) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 269 et de 2- (cyclopropylméthoxy)-5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine comme 25 réactifs, l'EXEMPLE 687 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H4IFN605S : 724,2843 ; trouvé 363,1484 [(forme (M+2H)21. 203055 3052451 - 302 - - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{15-(6-éthoxypyridin-3-y1) -3-fluorothiophén-2-ylearbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 688) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 269 et d'acide (6- 5 éthoxy-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 688 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H39FN605S : 698,2687 ; trouvé 350,1408 [(forme (M+2F1)21. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-114-chloro-3-fluoro-5-(6-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-y1) méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 689) 10 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 259 et d'acide (6- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 689 a été obtenu. SMHR_ calculé pour C36H36C1FN604S : 702,2191 ; trouvé 703,2265 [forme (M+H)]. - 5-(4-fluoro-5-11(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthy1-4-oxo-4, 7-dihydro-3Hpyrrolo[2,3-d] pyrimidin-3-yl)méthyl] pipéridin-1-ylIcarbonyl)-3-phénylpipéridin-1- 15 ylearbonyllthiophén-2-yl)pyridine-2-carbonitrile (EXEMPLE 690) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 269 et d'acide (6- cyano-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 690 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H34FN704S : 679,2377 ; trouvé 680,2461 [forme (M+H)]. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-{13-chloro-5-(2-méthylpyridin-4-yl)thiophén-2-yl] carbonyl}-3- 20 phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 691) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 253 et d'acide (2- méthy1-4-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 691 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H37C1N604S : 684,2286 ; trouvé 685,2357 [forme (M+H)]. 25 - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-{13-fluoro-4-méthyl-5-(6-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2- yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 692) 203055 3052451 - 303 - En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 261 et d'acide (6- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 692 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H39FN604S : 682,2737 ; trouvé 683,2826 [forme (M+H)1. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-{13-fluoro-4-méthy1-5-(2-méthylpyridin-4-y1)thiophén-2- 5 yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbony1}-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 693) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 261 et d'acide (2- méthy1-4-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 693 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H39FN604S : 682,2737 ; trouvé 683,2816 [forme (M+H)]. 10 - 3-1(1-11(3R,4R)-1-114-cyclopropyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yllcarbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthy11-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 694) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 263 et d'acide cyclopropyl boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 694 a été obtenu. SMHR calculé 15 pour C38H41-1\1704S : 691,2941 ; trouvé 692,3038 [forme (M+H)1]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-113-fluoro-5-(6-méthoxypyridin-3-y1)-4-méthylthiophén-2- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 695) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 261 et d'acide (6- 20 méthoxy-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 695 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H39FN605S : 698,2687 ; trouvé 350,1423 [(forme (M+2F1)21 - 3-1(1-11(3R,4R)-1-({3-fluoro-4-méthyl-5-16-(trifluorométhyl)pyridin-3-yl] thiophén-2- ylIcarbonyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 696) 25 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 261 et d'acide [6- (trifluorométhyl)-3-pyridyl]boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 696 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H36F4N60.4S : 736,2455 ; trouvé 737,2549 [forme (M+H)+]. 203055 3052451 - 304 - - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{13-fluoro-5-(imidazo[1,2-a] pyridin-7-yl)thiophén-2-ylearbonyl}- 3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 697) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 269 et d'acide 5 imidazo[1,2-a]pyridin-7-ylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 697 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H36FN704S : 693,2534 ; trouvé 694,2616 [forme (M±Fifi. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-(12-16-(diméthylamino)pyridin-3-yl]-4-méthyl-1, 3-thiazol-5- ylIcarbonyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 698) 10 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et d'acide [6- (diméthylamino)-3-pyridyl]boronique comme réactifs, l'EXEM:- 1,- 698 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H42-1\1804S : 694,3050 ; trouvé 695,3133 [forme (M+H)]. - 3-1-(1-11(3R,4R)-1-(13-fluoro-5-16-(pipérazin-l-yl)pyridin-3-yl] thiophén-2- carbonyl)-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7- 15 méthy1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 699) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 269 et de 14544,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-2-pyridyl]pipérazine comme réactifs, l'EXEMPLE 699 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H43FN804S : 738,3112 ; trouvé 739,3183 [forme (M+H)+]. 20 - 3-1(1-11(3R,4R)-1-({2-16-(cyclopropylméthoxy)pyridin-3-yl]-4-méthyl-1, 3-thiazol-5- yl}carbonyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 700) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et de 2- (cyclopropylméthoxy)-5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine comme 25 réactifs, l'EXEMPLE 700 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H431\1705S : 721,3046 ; trouvé 722,3118 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 305 - - 5-(5-11(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-dihydro-311-pyrrolo[2, 3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-1-ylIcarbonyl)-3-phénylpipéridin-1-yl] carbonyl}- 4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)pyridine-2-carbonitrile (EXEMPLE 701) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 349 et d'acide (6- 5 cyano-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 701 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H36-1\1804S : 676,2580 ; trouvé 677,2649 [forme (M+H)1. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-(méthoxyméthyl)-5-(6-méthylpyridin-3- yl)thiophén-2-ylearbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl) méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-61pyrimidin-4-one (EXEMPLE 702) 10 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-4-(méthoxyméthyl)thiophène-2-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 702. SMHR calculé pour C38H42N605S : 694,2938 ; trouvé 695,302 [forme (M+H)]. 15 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{14-(méthoxyméthyl)-5-(2-méthylpyridin-4- yl)thiophén-2-ylkarbonyll-3-phénylpipéridin-4-Acarbonyl}pipéridin-4-yl) méthy11-7- méthy1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 703) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et d'acide 5- bromo-4-(méthoxyméthyl)thiophène-2-carboxylique comme réactifs. Le produit brut 20 résultant a été mis à réagir avec de l'acide (2-méthyl-4-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 703. SMHR calculé pour C381-142N605S : 694,2938 ; trouvé 695,3030 [forme (M+H)]. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-({3-fluoro-5-16-(2,2,2-trifluoroéthoxy)pyridin-3-yl] thiophén-2- yl} carbonyl)-3-phénylpipérid in-4-yl] carbonyll-4-hyd roxypipérid in-4-yl)méthyl]-7- 25 méthy1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 704) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 269 et d'acide [6- (2,2,2-trifluoroéthoxy)-3-pyridyl]boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 704 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H36F4N605S : 752,2404 ; trouvé 753,2476 [forme (M+H)1]. 203055 3052451 - 306 - - 3-1(1-11(3R,4R)-1-113-fluoro-5-(3-méthyl-3H-imidazo 14,5-b] pyridin-6-yl)thiophén-2- yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-7- méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 705) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 269 et de 3-méthy1-6- 5 (4,4, 5, 5-tétraméthyl- 1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)imidazo[4,5-b] pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 705 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H37FN804S : 708,2642 ; trouvé 709,2708 [forme (M+H)]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{14-éthy1-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] carbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- 10 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 706) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 263 et d'éthyltrifluoroborate de potassium comme réactifs, l'EXEMPLE 706 a été obtenu. SMIIR calculé pour C37H4IN704S : 679,2941 ; trouvé 680,3022 [forme (M±FlYi. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-114-(diméthylam ino)thiophén-2-yl]carbonyll -3-phénylpipérid in-4- 15 yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 707) et 3-1(141(3R,4R)-1-{14-(diméthylamino)-5-(6-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl) méthyl]-7- 20 méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 708) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 275 et d'acide (6- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 707 (sous-produit déshalogéné) et l'EXEMPLE 708 ont été obtenus et séparés par chromatographie. EXEMPLE 707: SMHR calculé pour C32H38N604S : 602,2675 ; trouvé 603,2751 [forme 25 (M+H)+]. EXEMPLE 708: SMHR calculé pour C38H43N704S : 693,3098 ; trouvé 694,3175 [forme (M+H)1]. 203055 3052451 - 307 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthoxy-5-(6-méthylpyridin-3-yl) thiophén-2- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 709) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 276 et d'acide (6- 5 méthyl-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 709 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H401\1605S : 680,2781 ; trouvé 681,2860 [forme (M+H)]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-114-bromo-5-(6-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2-yl] carbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 710) 10 et 3-1(1-11(3R,4R)-1-{14,5-bis(6-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2-yticarbonyl} -3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo12,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 711) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 277 et d'acide (6- 15 méthyl-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 710 et l'EXEMPLE 711 ont été obtenus et séparés par chromatographie. EXEMPLE 710: SMHR calculé pour C36H371\1604SBr : 728,1780 ; trouvé 729,1856 [forme (M+H)]. EXEMPLE 711 : SMHR calculé pour C42H43N704S : 741,3098 ; trouvé 742,3166 [forme 20 (M+H)1]. - 3- {1(3R,4R)-4-( {4-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-d ihydro-3H-pyrrolo[2,3- d] pyrim id in-3-yl)méthyl] p ipérid in- 1-yl} carbonyl)-3-phénylpipérid in- 1-yl]carbonyl}- 5-(6-méthylpyridin-3-yl)benzoate de méthyle (EXEMPLE 712) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 287 et d'acide (6- 25 méthyl-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 712 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H421\1606 : 702,3166 ; trouvé 703,323 [forme (M+H)i. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{13-fluoro-5-(6-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2-yl] carbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 713) 203055 3052451 - 308 - En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 269 et d'acide (6- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 713 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H37FN604S : 668,2581 ; trouvé 669,2661 [forme (M-PHY]. - 5-15-(1(3R,4R)-4-1(4-1[7-(3-chlorophényl)-4-oxo-4,7-d ihydro-3H-pyrrolo[2,3- 5 d] pyrim id in-3-yl] méthyll-4-hyd roxypipérid in-1-yl)carbonyI]-3-phénylpipérid in-1- yllméthyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyridine-2-carbonitrile (EXEMPLE 714) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 87 et d'acide (6-cyano3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 714 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H37C1N803S : 744,2398 ; trouvé 745,2479 [forme (M+H)]. 10 - 7-(3-chlorophényl)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3I AR)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3- thiazol-5-yl]méthyll-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 715) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 87 et d'acide (6- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 715 a été obtenu. SMHR 15 calculé pour C40H40C1N703S : 733,2602 ; trouvé 734,2693 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-{12-(thiophén-2-yl)-1,3-thiazol-5- yl]méthyllpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7- (3-méthoxyphény1)-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 716) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 95 et d'acide 2- 20 thiénylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 716 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H40N604S2 : 720,2552 ; trouvé 721,2616 [forme (M+14)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-112-(pyrimidin-5-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyllpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7- (3-méthoxyphényl)-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 717) 25 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 95 et d'acide pyrimidin-5-ylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 717 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H40N804S : 716,2893 ; trouvé 717,2989 [forme (M+H)11. 203055 3052451 - 309 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)-1,3-thiazol-5- yl]méthyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- méthoxyphényl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4-one (EXEMPLE 718) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 95 et de 1-méthy1-5- 5 (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 718 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H42N804S : 718,3050 ; trouvé 719,3109 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,3-thiazol-5- yl] méthyl} -3-phénylpipéridin-4-yl] car bonyll pipérid in-4-yl)méthyl]-7-(3- 10 méthoxyphényl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 719) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 95 et de 1-méthy1-4- (4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 719 a été obtenu. SMHR calculé pour C39F142-1\1804S : 718,3050 ; trouvé 719,3087 [forme (M+H)]. 15 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-112-(1-méthy1-1H-pyrrol-3-y1)-1, 3-thiazol-5-yl]méthyll- 3-phénylpipéridin-4-yticarbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3-méthoxyphényl) -3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 720) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 95 et de 1-méthy1-3- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrrole comme réactifs, l'EXEMPLE 720 a 20 été obtenu. SMHR calculé pour C401-143N704S : 717,3098 ; trouvé 718,3169 [forme (M+H)1]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-{12-(thiophén-3-yl)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl}pipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7- (3-méthoxyphényl)-3,7- dihydro-4H-pyrrolo12,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 721) 25 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 95 et de 4,4,5,5- tétraméthy1-2-(3-thiény1)-1,3,2-dioxaborolane comme réactifs, l'EXEMPLE 721 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H401\1604S2 : 720,2552 ; trouvé 721,2639 [forme (M+Fi)i. 203055 3052451 - 310 - - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{12-(furan-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl]méthyl} -3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3-méthoxyphényl)-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 722) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 95 et de 2-(3-fury1)- 5 4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane comme réactifs, l'EXEMPLE 722 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H40N605S : 704,2781 ; trouvé 705,2823 [forme (M±H)]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-11-2-(furan-2-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3-méthoxyphényl)-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 723) 10 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 95 et d'acide 2- furylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 723 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H40N605S : 704,2781 ; trouvé 705,2846 [forme (M+H)l. - 5-15-(1(3R,4R)-4-1(4-hydroxy-4-{17-(3-méthoxyphényl)-4-oxo-4, 7-dihydro-3Hpyrrolo[2,3-d] pyrimidin-3-yl] méthyll- pi périd in- 1-yl)carbonyl]-3-phénylpipérid in-1- 15 méthyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyridine-2-carbonitrile (EXEMPLE 724) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 95 et d'acide (6-cyano3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 724 a été obtenu. SMHR calculé pour C41H40N804S : 740,2893 ; trouvé 741,2958 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl}-3- 20 phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipérid in-4-yl)méthyl]-7-(3-méthoxyphényl)-3,7- d ihyd ro-4H-pyr rolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 725) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 95 et d'acide (6- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 725 a été obtenu. SMHR calculé pour C411143N704S : 729,3098 ; trouvé 365,6635 [(forme (M+2H)21. 25 - 3-114-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-1(6'-méthy1-3,3'-bipyridin-5-yl)carbonyl]-3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyl}-7-phényl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 726) 203055 3052451 - 311 - En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 303 et d'acide (6- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 726 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H41N704 : 707,3220 ; trouvé 708,329 [forme (M+1-1)]. - 3-1-(1-{1(3R,4R)-1-113-fluoro-5-(6-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2-yl] carbonyll-3- 5 phénylpipéridin-4-yl]carbony11-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-phényl-3, 7- dihydro-411-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 727) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bu et de la Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 10 727. SMHR calculé pour C411139FN604S : 730,2737 ; trouvé 731,2812 [forme (M+H)11. - 3-{11-({(3R,4R)-1-1(2-bromo-4-méthyl-1,3-thiazol-5-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl] méthyll-7-phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 728) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3bu et d'acide 2- 15 bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 728 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H35N604SBr : 714,1624 ; trouvé 715,1701 [forme (M±Hri. - 5-(5-11(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(4-oxo-7-phény1-4,7-d ihyd ro-3H-pyrrolo[2,3- d] pyrimid in-3-y! )méthyl] p ipérid in- 1-yll carbonyl)-3-phénylpipérid in- 1-yl]carbonyll4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)pyridine-2-carbonitrile (EXEMPLE 729) 20 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 728 et d'acide (6- cyano-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 729 a été obtenu. SIVEHR calculé pour C411-138N804S : 738,2737 ; trouvé 739,2816 [forme (M+H)1. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-({2-16-(diméthylamino)pyridin-3-y1]-4-méthyl-1, 3-thiazol-5- yl} carbonyl)-3-phénylpipérid in-4-yl] carbonyl} -4-hyd roxy pip érid in-4-yl)m éthyl]-7- 25 phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 730) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 728 et d'acide [6- (diméthylamino)-3-pyridyl]boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 730 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H44N804S : 756,3206 ; trouvé 757,3285 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 312 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-(14-méthyl-2-16-(trilluorométhyl)pyridin-3-yl] -1,3- thiazol-5-ylIcarbonyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl) méthyl]-7- phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 731) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 728 et d'acide [6- 5 (trifluorométhyl)-3-pyridyl]boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 731 a été obtenu. SMHR calculé pour C411-138F3N704S : 781,2658 ; trouvé 782,2735 [forme (M±Fl)i. - 3-1(141(3R,4R)-1-(12-16-(diméthylamino)pyridin-3-yl]-1, 3-thiazol-5-yllméthyl)-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-phényl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 732) 10 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 103 et d'acide [6- (diméthylamino)-3-pyridyl]boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 732 a été obtenu. SMHR calculé pour C4IF144N803S : 728,3257 ; trouvé 365,1688 [(forme (M+2H)21. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-1[2-(6-méthoxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipéridin-4-yl)méthyI]-7-phényl-3,7-dihydro-4H- 15 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 733) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 103 et d'acide (6- méthoxy-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 733 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H41-1\1704S : 715,2941 ; trouvé 358,6536 [(forme (M+2H)21. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-112-(6-méthoxypyridin-3-yl)-4-méthyl-1, 3-thiazol-5- 20 yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-phényl-3,7- dihydro-411-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 734) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 728 et d'acide (6- méthoxy-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 734 a été obtenu. SMHR calculé pour C411-141N705S : 743,2890 ; trouvé 744,2969 [forme (M±Hfi. 25 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-(12-16-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl]-1, 3-thiazol-5- yllméthyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-phényl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 735) 203055 3052451 - 313 - En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 103 et d'acide (6- morpholino-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 735 a été obtenu. SMHR calculé pour C43H46N80.4S : 770,3362 ; trouvé 386,1758 [(forme (M+2H)21. - 3-1-(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-({2-16-(trifluorométhyl) pyridin-3-y1]-1,3- 5 thiazol-5-yl} méthyl)pipéridin-4-yl] car bonyl} pipérid in-4-yl)méthyl]-7-phény1-3,7- d ihyd ro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 736) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 103 et d'acide [6- (trifluorométhyl)-3-pyridyl]boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 736 a été obtenu. SMHR calculé pour C401138F3N703S : 753,2709 ; trouvé 754,2786 [forme (M+H)]. 10 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-(12-16-(pipérazin-1-yl)pyridin-3-yl] -1,3- thiazol-5-yllméthyl)pipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-phényl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 737) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 103 et de 14544,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-2-pyridyl]pipérazine comme réactifs, l'EXEMPLE 15 737 a été obtenu. SMHR calculé pour C43H47N903S : 769,3522 ; trouvé 770,3601 [forme (M+H)1]. - 5-(5-11(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(4-oxo-7-phény1-4,7-d ihyd ro-3H-pyrrolo[2,3- d] pyrim id in-3-yl)méthyl] p ipérid carbonyl)-3-phénylpipérid in-1-yl] méthyll- 1,3-th iazol-2-yl)pyrid ine-2-carbonitrile (EXEMPLE 738) 20 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 103 et d'acide (6- cyano-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 738 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H38N803S : 710,2787 ; trouvé 711,2881 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-(12-16-(hydroxyméthyl)pyridin-3-yl]-1, 3-thiazol-5- yll méthyl)-3-phénylpipéridin-4-yl] car bonyll pipérid in-4-yl)méthyl]-7-phényl-3,7- 25 dihydro-4H-pyrroloI2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 739) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 103 et d'acide [6- (hydroxyméthyl)-3-pyridyl]boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 739 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H41N704S : 715,2941 ; trouvé 716,3019 [forme (M+H)1. 203055 3052451 - 314 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112-(3-méthyl-3H-im idazo 14,5-b] pyridin-6-yl)-1,3- thiazol-5-yl] méthyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7- phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo 12,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 740) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 103 et de 3-méthy1-6- 5 (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-ypimidazo[4,5-b]pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 740 a été obtenu. SMHR calculé pour C41I-141N903S : 739,3053 ; trouvé 370,6594 [(forme (M+2H)21. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-{12-(5-fluoro-6-hydroxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-phényl-3, 7- 10 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 741) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 103 et d'acide (5- fluoro-6-hydroxy-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 741 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H38FN704S : 719,2690 ; trouvé 720,2742 [forme (M±H)i. - 5-(5-{1(3R,4R)-4-({4-hydroxy-4-1(4-oxo-7-phényl-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2, 3- 15 d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-1-ylIcarbonyl) -3-phénylpipéridin-1-yllméthyll- 1,3-thiazol-2-yl)pyridine-3-carboxamide (EXEMPLE 742) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 103 et de 5-(4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-3-carboxamide comme réactifs, l'EXEMPLE 742 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H401\1804S : 728,2893 ; trouvé 20 729,296 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-({2-15-(hydroxyméthyl)pyridin-3-yll-1, 3-thiazol-5- yl}méthyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl) méthyll-7-phényl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 743) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 103 et de [5-(4,4,5,5- 25 tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-3-pyridyl]méthanol comme réactifs, l'EXEMPLE 743 a été obtenu. SMHR calculé pour C40I-141N704S : 715,2941 ; trouvé 358,6526 [(forme (M+2H)21. 203055 3052451 - 315 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phény1-1-({2-16-(tétrahyd ro-2H-pyran-4-yloxy)pyrid inméthyl)pipéridin-4-yl]carbonyl} pipéridin-4-yl)méthy11-7- phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo 12,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 744) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 103 et de 2- 5 tétrahydropyran-4-yloxy-5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 744 a été obtenu. SMHR calculé pour C44H47N705S : 785,3359 ; trouvé 393,6745 [(forme (M+2H)21. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-112-(5-amino-6-méthoxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-phényl-3, 7- 10 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 745) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 103 et de 2-méthoxy- 5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-amine comme réactifs, l'EXEMPLE 745 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H421\180.4S : 730,3050 ; trouvé 366,1585 [(forme (M+2H)21. 15 - 5-(5-{1(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(4-oxo-7-phény1-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2, 3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-yl}carbonyl)-3-phénylpipéridin-1-yl] méthyll1,3-thiazol-2-y1)pyridine-2-carboxylate de méthyle (EXEMPLE 746) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 103 et de 544,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-2-carboxylate de méthyle comme réactifs, 20 l'EXEMPLE 746 a été obtenu. SMHR calculé pour C.411-1.41N705S : 743,2890 ; trouvé 744,2954 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-(12-16-(2-méthoxyéthoxy)pyridin-3-311-1, 3-thiazol-5- yllméthyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-phényl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 747) 25 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 103 et de 2-(2- méthoxyéthoxy)-5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine comme réactifs, l'EXEMPLE 747 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H.45N705S : 759,3203 ; trouvé 760,3268 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 316 - - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(2-{6-1(2-méthoxyéthyl)am ino] pyridin-3-yl}-1,3- thiazol-5-yl)méthyl]-3-phénylp ipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl] méthyll-7- phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 748) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 103 et de N-(2- 5 méthoxyéthyl)-5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-amine comme réactifs, l'EXEMPLE 748 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H46N804S : 758,3362 ; trouvé 380,1717 [(forme (M+2H)21. - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-1(6'-méthyl-2,3'-bipyridin-4-yl)carbony1]-3- phénylpipéridin-4-yll carbonyl)p ipéridin-4-yl] méthyl}-7-phényl-3,7-dihydro-4H- 10 pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 749) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 302 et d'acide (6- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 749 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H4IN704 : 707,3220 ; trouvé 708,3294 [forme (M+Fl)i. - 3-1-(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- 15 yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthy1]-7-phényl-3,7- dihydro-411-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 750) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 728 et d'acide (6- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 750 a été obtenu. SMHR calculé pour C411141N704S : 727,2941 ; trouvé 728,3013 [forme (M+H)]. 20 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-phényl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 751) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 103 et d'acide (6- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 751 a été obtenu. SMIHR 25 calculé pour C40H41-1\1703S : 699,2991 ; trouvé 350,6573 [(forme (M+2H)2]. - 7-éthy1-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3- thiazol-5-yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl) méthyl]-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 752) 203055 3052451 - 317 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et d'acide 2- bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 752. SMER calculé pour C3711411\1704S : 679,2941 ; trouvé 5 680,3014 [forme (M+H)]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{12-(6-aminopyridin-3-yl)-4-méthyl-1, 3-thiazol-5-ylearbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-éthyl-3, 7-dihydro4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 753) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et d'acide 2- 10 bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de la 5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 753. SMEIR calculé pour C36H401\1804S : 680,2893 ; trouvé 341,1534 [(forme (M+2H)21. - 7-éthy1-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-({4-méthyl-2-16-(trifluorométhyl) pyridin-3-ylF 15 1,3-thiazol-5-ylIcarbonyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-y1) méthyl]- 3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-61pyrimidin-4-one (EXEMPLE 754) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et d'acide 2- bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide [6-(trifluorométhyl)-3-pyridyl]boronique selon la Procédure 20 générale 9, pour donner l'EXEMPLE 754. SMHR calculé pour C37H38N704F3S : 733,2658 ; trouvé 734,2738 [forme (M+H)]. - 7-éthyl-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6-méthoxypyridin-3-yl) -4-méthyl-1,3- thiazol-5-yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl) méthyl]-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 755) 25 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3c et d'acide 2- bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthoxy-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 755. SMFIR calculé pour C3714411\1705S : 695,2890 ; trouvé 696,2959 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 318 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yljcarbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (pyridin-4-yl)- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 756) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cd et d'acide 2- 5 bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 756. SMHR calculé pour C40H4oN804S : 728,2893 ; trouvé 729,2971 [forme (M+H)+]. - 7-cyclopropyl-3-[(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-112-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- 10 yl]méthy11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-3, 7-dihydro-4H- pyrrolop,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 757) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3g et de 2-bromo5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner 15 l'EXEMPLE 757. SMHR calculé pour C37H41-1\1703S : 663,2991 ; trouvé 332,6581 [(forme (M+2H)21. - 7-cyclopropyl-3-1(1-{1(3R,4R)-1-(13-fluoro-5-16-(2,2,2-trifluoroéthoxy) pyridin-3- yl]thiophén-2-ylIcarbonyl) -3-phénylpipéridin-4-ylearbonyll-4-hydroxypipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 758) 20 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3g et de la Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide [6-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-3-pyridyl]boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 758. SMHR calculé pour C39H38F4N605S : 778,256 ; trouvé 779,2595 [forme (M+H)1]. 25 - 7-cyclobutyl-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2- (6-méthylpyridin-3-yl)-1,3- thiazol-5-yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl) méthyl]-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 759) 203055 3052451 - 319 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3h et de la Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 759. SMHR calculé pour C391143N704S : 705,3098 ; trouvé 706,3173 [forme (M+H)]. 5 - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(2- méthylpropyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 760) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3n et de 2-bromo5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec 10 de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 760. SMHR calculé pour C39H45N704S : 707,3254 ; trouvé 708,3342 [forme (M+H)1]. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-113-fluoro-5-(6-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2-yl] carbony1}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7- (2-méthylpropyl)- l 5 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 761) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3n et de la Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 761. SMHR calculé pour C39H43FN604S : 710,3051 ; trouvé 711,3123 [forme (M+H)]. 20 - 3-111-({(3R,4R)-1-1(2-bromo-4-méthyl-1,3-thiazol-5-yl) carbonylt-3-phénylpipéridin- 4-ylIcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyl}-7-(2,2,2-trifluoroéthyl)-3, 7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 762) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3o et d'acide 2- bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 762 a été obtenu. 25 SMHR calculé pour C31H32BrF3N6O4S : 720,1341 ; trouvé 721,1421 [forme (M+H)+]. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-{13-11uoro-5-(6-méthylpyridin-3-yl)thiophén-2-yl] carbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbony11-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-(2,2,2- trifluoroéthyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 763) 203055 3052451 - 320 - En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 340 et d'acide (6- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 763 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H36E4N604S : 736,2455 ; trouvé 737,253 [forme (M+H)+]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- 5 yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(2,2,2- trifluoroéthyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo 12,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 764) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 762 et d'acide (6- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 764 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H38F3N70.4S : 733,2658 ; trouvé 734,274 [forme (1\1+H)]. 10 - 34(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(2,2, 2-trifluoroéthyl)-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 765) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 143 et d'acide (6- méthy1-3-pyridyl)boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 765 a été obtenu. SMHR 15 calculé pour C36H38N703F3S : 705,2709 ; trouvé 706,2759 [forme (M+H)1. - 7-(2,2-difluoroéthyl)-3-[(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{14-méthyl-2- (6-méthylpyridin-3- yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo 12,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 766) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3p et d'acide 2- 20 bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 766. SMHR calculé pour C37H39F2N704S : 715,2752; trouvé 716,2836 [forme (M+H)1]. - 7-(cyclopropylméthyl)-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2- (6-méthylpyridin- 25 3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] carbonyl1-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyllpipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 767) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3q et d'acide 2- bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis 203055 3052451 - 321 - à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 767. SMHR calculé pour C39H43N704S : 705,3098 ; trouvé 353,6637 [(forme (M+2H)21. - 7-13-(diméthylamino)propyl]-3-1(1-11(3R,4R)-1-1[3-fluoro-5- (6-méthylpyridin-3- 5 yl)thiophén-2-yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyll-4-hydroxypipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-411-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 768) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3t et de la Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 10 768. SMHR calculé pour C40H46FN704S : 739,3316 ; trouvé 370,6742 [(forme (M+2H)21. - 7-(2-fluoroéthyl)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-2- (6-méthylpyridin-3-yl)- 1,3-thiazol-5-yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl) méthyl]- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 769) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3u et d'acide 2- 15 bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 769. SMHR calculé pour C37H40FN704S : 697,2847 ; trouvé 698,2920 [forme (M+H)+]. - 7-12-(diméthylamino)éthyl]-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(6- 20 méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4- yllcarbonyllpipéridin-4-y1)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 770) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3v et d'acide 2- bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis 25 à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 770. SMHR calculé pour C39H46N804S : 722,3362 ; trouvé 362,1756 [(forme (M+2H)2]. 203055 3052451 - 322 - - 7-12-(diméthylam ino)éthyl]-3-1(1-11(3R,4R)-1-113-11uoro-5-(6-méthylpyridin-3- yl)thiophén-2-ylearbonyl}-3-phénylpipérid in-4-yl]carbonyll -4-hydroxypipérid in-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 771) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3v et de la 5 Préparation Rlg comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 771. SMIIR calculé pour C39H44FN704S : 725,3160 ; trouvé 363,6647 [(forme (M+2H)21. - 7-12-(diméthylamino)éthyl]-3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112- (6-méthylpyridin-3-y1)- 1,3-thiazol-5-yl] méthyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} pipérid in-4-yl)méthyl]-3,7- 10 d ihyd ro-4H-pyr rolo[2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 772) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3v et de 2-bromo5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 772. SMHR calculé pour C38H46N803S : 694,3414 ; trouvé 348,1773 [(forme 15 (M+2H)211. - 7-(2-hydroxyéthyl)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{14-méthyl-2- (6-méthylpyridin-3- y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl] carbonyllpipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 773) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3w et d'acide 2- 20 bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, le produit brut résultant a été mis à réagir avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique selon la Procédure générale 9, pour donner l'EXEMPLE 773. SMHR calculé pour C37H.111\1705S : 695,2890 ; trouvé 696,2960 [forme (M+H)]. - 3-114-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-114-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- 25 yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- hydroxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo 12,3-d] pyrimid in-4-one (EXEMPLE 774) En utilisant la Procédure générale 10 et en partant de l'EXEMPLE 160 et de tribromure de bore comme réactifs, l'EXEMPLE 774 a été obtenu. SMHR calculé pour C411-141N705S : 743,2890 ; trouvé 744,2970 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 323 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4-hydroxyphényl) -3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyr im id in-4-one (EXEMPLE 775) En utilisant la Procédure générale 10 et en partant de l'EXEMPLE 61 et de tribromure 5 de bore comme réactifs, l'EXEMPLE 775 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H41N704S : 715,2941 ; trouvé 358,6539 [(forme (M+2H)21 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6-hydroxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] m éthyl} -3- phénylpipérid in-4-yl] carbonyl} p ipérid in-4-yl)m éthyI]-7-(4-hyd roxy phényI)-3,7- d ihyd ro-4H-pyr rolo[2,3-d] pyrim idin-4-one (EXEMPLE 776) 10 et 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-méthoxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl} -3- phénylpipérid in-4-yl] carbonyll p ipérid in-4-yl)m éthyl]-7-(4-hyd roxy phényl)-3,7- d ihydro-4H-pyr rolo[2,3-d] pyr imid in-4-one (EXEMPLE 777) En utilisant la Procédure générale 10 et en partant de l'EXEMPLE 62 et de tribromure 15 de bore comme réactifs, l'EXEMPLE 776 et l'EXEMPLE 777 ont été obtenus et séparés par chromatographie. EXEMPLE 776 : SMHR calculé pour C39H39N705S : 717,2733 ; trouvé 718,2818 [forme (M+H)]. EXEMPLE 777 : SMHR calculé pour C40H4IN705S : 731,2890 ; trouvé 732,2963 [forme 20 (M+H)]. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-{15-(2-aminopyridin-4-y1)-3-méthylthiophén-2-ylearbonyl} -3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthy11-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 778) En utilisant la Procédure générale 14 et en partant de l'EXEMPLE 402 comme réactant, 25 l'EXEMPLE 778 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H39N704S : 665,2784 ; trouvé 333,6468 [(forme (M+2H)21. 203055 3052451 - 324 - - 3-1(1-11(3R,4R)-1-114-am ino-5-(pyridin-4-yl)thiophén-2-ylearbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthy11-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 779) En utilisant la Procédure générale 12 et en partant de l'EXEMPLE 185 comme réactant, 5 l'EXEMPLE 779 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H371\1704S : 651,2628 ; trouvé 326,6382 [(forme (M+2H)21. - 3-1-(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-3-phényl-1-(1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-6- ylcarbonyl)pipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4Hpyrrol() 12,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 780) 10 En utilisant la Procédure générale 14 et en partant de l'EXEMPLE 192 comme réactant, l'EXEMPLE 780 a été obtenu. SMHR calculé pour C35I-140N604 : 608,3111 ; trouvé 305,1639 [(forme (M+2H)21. - N-(3- {1(3R,4R)-4-({4-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-dihydro-31-1-pyrrolo[2,3- d] pyrim idin-3-yl)méthyl] carbonyI)-3-phénylpipéridin-1- 15 yl]carbonyllphényl)acétamide (EXEMPLE 781) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 512 et d'acide acétique comme réactifs, l'EXEMPLE 781 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H38N605 610,2903 ; trouvé 611,2989 [forme (M+H)]. - N-(3- {1(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- 20 d] pyrimidin-3-yl)méthyl] pipéridin- 1-ylIcarbonyl)-3-phénylpipéridin-1- yl]carbonyllphényl)benzamide (EXEMPLE 782) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 512 et d'acide benzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 782 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H40N605 : 672,30603 ; trouvé 673,3 l48 [forme (M±FlYi. 25 - (2-bromo-5-{1(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-y1}carbonyl) -3-phénylpipéridin-1- ylkarbonyllthiophén-3-yl)carbamate de tert-butyle (EXEMPLE 783) 203055 3052451 - 325 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3b et de la Préparation Rio comme réactifs, l'EXEMPLE 783 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H41BrN6O6S : 752,1992 ; trouvé 753,2074 [forme (M+H)]. - 2-chloro-N-(3-{1(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H- 5 pyrrolo12,3-dlpyrimidin-3-y1)méthyl]pipéridin-1-ylIcarbonyl) -3-phénylpipéridin-1- yl]carbonyllphényl)acétamide (EXEMPLE 784) L'EXEMPLE 512 (100 mg, 0,176 mmol), et du chlorure de chloroacétyle (17 pi, 24 mg, 0,21 mmol) et du carbonate de potassium (73 mg, 0,527 mmol) ont été agités dans du DMF (2 ml) à t.a. pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a été purifié par CL préparative (sur 10 colonne C-18 Gemini-NX 5um, NI-14HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner l'EXEMPLE 784. SMHR calculé pour C34H37C1N6(/ : 644,2514 ; trouvé 645,2606 [forme (M+H)]. - N-(3- {1(3R,4R)-4-({4-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-dihyd ro-3H-pyrrolo[2,3- d] pyrimid in-3-yl)méthyl] pipérid in- 1-yl} carbonyI)-3-phénylpipérid in-1- 15 yl]carbonyllphényl)prop-2-énamide (EXEMPLE 785) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 512 et d'acide acrylique comme réactifs, l'EXEMPLE 785 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H38N605 : 622,2903 ; trouvé 623,2988 [forme (M+HY]. - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-{15-(2-aminopyridin-4-yl)-3-fluorothiophén-2-yl] carbonyl}-3- 20 phénylpipéridin-4-yl]carbony11-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthy11-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 786) En utilisant la Procédure générale 14 et en partant de l'EXEMPLE 628 comme réactant, l'EXEMPLE 786 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H36FN704S : 669,2534 ; trouvé 335,6337 [(forme (M+2H)21. 25 - 3-1(1-11(3R,4R)-1-115-(2-aminopyridin-4-yl)thiophén-2-yl]méthy11-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-y1)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 787) 203055 3052451 - 326 - En utilisant la Procédure générale 14 et en partant de l'EXEMPLZ 392 comme réactant, l'EXEMPLE 787 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H391\1703S : 637,2835 ; trouvé 319,6503 [(forme (M+2H)21. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-3-phényl-1-(1,2,3,4-tétrahydroquinolin-7- 5 ylcarbonyl)pipéridin-4-yl] carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3,7-dihydro-4H- pyrrol() 12,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 788) En utilisant la Procédure générale 14 et en partant de l'EXEMPLE 245 comme réactant, l'EXEMPLE 788 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H4oN604 : 608,3111 ; trouvé 609,3200 [forme (M+H)]. 10 - 3-1(1-{1(3R,4R)-1-{15-(2-aminopyridin-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]carbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-y1)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4-one (EXEMPLE 789) En utilisant la Procédure générale 14 et en partant de l'EXEMPLE 644 comme réactant, l'EXEMPLE 789 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H36N804S : 652,2580 ; trouvé 15 327,137 [(forme (M+2H)21. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-112-(2-aminopyridin-4-yl)-4-méthyl-1, 3-thiazol-5-ylearbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4-one (EXEMPLE 790) En utilisant la Procédure générale 14 et en partant de l'EXEMPLE 645 comme réactant, 20 l'EXEMPLE 790 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H38N804S : 666,2737 ; trouvé 334,1454 [(forme (M+2H)21. - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{15-(2-aminopyridin-4-yl)-4-méthylthiophén-2-yl] carbonyll-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4-one (EXEMPLE 791) 25 En utilisant la Procédure générale 14 et en partant de l'EXEMPLE 398 comme réactant, l'EXEMPLE 791 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H391\1704S : 665,2784 ; trouvé 333,6473 [(forme (M+2H)21. 203055 3052451 - 327 - - 3-1(1-11(3R,4R)-1-{12-(2-am inopyridin-4-yl)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 792) En utilisant la Procédure générale 14 et en partant de l'EXEMPLE 657 comme réactant, 5 l'EXEMPLE 792 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H36N804S : 652,2580 ; trouvé 653,2646 [forme (M+H)]. - 3-111-(1(3R,4R)-1-14-(am inométhyl)benzoyl]-3-phénylpipéridin-4-ylIcarbony1)-4- hydroxypipéridin-4-yl]méthyl}-7-méthyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrim idin-4- one (EXEMPLE 793) 10 En utilisant la Procédure générale 14 et en partant de l'EXEMPLE 252 comme réactant, l'EXEMPLE 793 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H38N604 : 582,2955; trouvé 292,1560 [(forme (M+2H)21. - N-(4-11(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2, 3- d] pyrimidin-3-yl)méthyl] carbonyl)-3-phénylpipéridin-1- 15 ylkarbonylltenzyl)prop-2-énamide (EXEMPLE 794) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 793 et d'acide acrylique comme réactifs, l'EXEMPLE 794 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H40N605 : 636,3060 ; trouvé 637,3134 [forme (M±Fi)i. - 3-111-(1(3R,4R)-1-1(1-acryloyl-1,2,3,4-tétrahydroquinolin-7-yl) carbonylt-3- 20 phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthy11-7-méthyl-3, 7- dihydro-411-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 795) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 788 et d'acide acrylique comme réactifs, l'EXEMPLE 795 a été obtenu. SMIAIR calculé pour C38H42N605 : 662,3217 ; trouvé 663,3297 [forme (M±Hri. 25 - 3-{1(3R,4R)-4-({4-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-1-ylIcarbony1)-3-phénylpipéridin-1- ylearbonyllbenzamide (EXEMPLE 796) 203055 3052451 - 328 - Le mélange de l'EXEMPLE 208 (0,23 mmol), d'acétaldoxime (141 pl, 137 mg, 2,3 mmol, 10 éq.) et de tamis moléculaire traité par du chlorure de cuivre(II) (4À, 50 mg) a été agité dans du Me0H (2 ml) pendant 5 heures à 60 °C. Le mélange réactionnel a été filtré, le filtrat a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5p.m, NI-14HCO3 5 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner l'EXEMPLE 796. SMHR calculé pour C33H36N605 : 596,2747 ; trouvé 597,283 [forme (M+H)]. - Acide 3-11(3R,4R)-4-({4-hydroxy-4-1(7-méthy1-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo12,3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-ylIcarbonyl)-3-phénylpipéridin-lyl] carbonyllbenzoïque (EXEMPLE 797) 10 Le mélange de l'EXEMPLE 260 (0,66 mmol), d'acide chlorhydrique (aq. 1 N, 1,33 ml, 2 éq.) dans du MeCN (2 ml) a été agité à 80 °C pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été injecté dans une CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5p.m, NFI4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner l'EXEMPLE 797. SMHR calculé pour C33H35N506 : 597,2587 ; trouvé 598,2659 [forme (M±H)i. 15 - 3-{1(3R,4R)-4-({4-hydroxy-4-1-(7-méthyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-yl}carbonyl)-3-phénylpipéridin-1-yl] carbonyllN-méthylbenzamide (EXEMPLE 798) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 797 en tant que réactant acide carboxylique et de chlorhydrate de méthylamine en tant que réactant amine, 20 l'EXEMPLE 798 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H38N60 : 610,2903 ; trouvé 611,2978 [forme (M+H)]. - 3- {1(3R,4R)-4-( 14-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-d ihydro-3H-pyrrolo [2,3- d] pyrim id in-3-yl)méthyl] p ipérid in- 1-yll carbonyI)-3-phénylpipérid in- 1-ylearbonyllN,N-diméthylbenzamide (EXEMPLE 799) 25 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 797 en tant que réactant acide carboxylique et de dichlorhydrate de méthylamine en tant que réactant amine, l'EXEMPLE 799 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H40N61:/ : 624,3060 ; trouvé 625,3139 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 329 - - 3-114-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-13-(morpholin-4-ylcarbonyl)benzoyl]-3- phénylpipéridin-4-ylIcarbonyl)pipéridin-4-yl]méthyll-7-méthyl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 800) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 797 en tant que 5 réactant acide carboxylique et de morpholine en tant que réactant amine, l'EXEMPLE 800 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H42N606 : 666,3166 ; trouvé 334,1668 [(forme (M+2H)21. - 5-11(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthy1-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo12,3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-1-yl}carbonyl)-3-phénylpipéridin-1-yl] carbonyll- 10 2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazole-4-carbonitrile (EXEMPLE 801) Un mélange de l'EXEMPLE 263 (0,15 mmol) et de cyanure de cuivre(I) (156 mg, 1,74 mmol, 12 éq.) dans de la NMP (5 ml) a été irradié par des micro-ondes pendant 4 heures à 200 °C. Le mélange réactionnel a été purifié par CL préparative (sur colonne C18 Gemini-NX 5nm, acide formique aqueux à 5 mM - MeCN, puis NI-14HCO3 aqueux à 15 5 mM-MeCN, gradient) pour donner l'EXEMPLE 801. SMHR calculé pour C36H36N804S : 676,2580 ; trouvé 677,266 [forme (M+H)]. - (3-11(3R,4R)-4-({4-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-1-ylIcarbony1)-3-phénylpipéridin-1- yllcarbonyllphényl)(méthyl)sulfoniumolate (EXEMPLE 802) 20 Le mélange de l'EXEMPLE 283 (0,267 mmol) et d'Oxonet) (164 mg, 0,267 mmol, 1 éq) dans du Me0H (5 ml), de l'eau (5 ml) et du MeCN (5 ml) a été agité à t.a. pendant 10 heures. On a ajouté de l'eau (30 ml) et du MSM (3 ml) au mélange réactionnel et les a évaporés. On a ajouté au résidu de la saumure (30 ml) et l'a extraite avec du DCM (4 x 50 ml), les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4 et évaporées. Le 25 résidu a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5nm, NFI4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner l'EXEMPLE 802. SMHR calculé pour C33H37N505S : 615,2515 ; trouvé 616,2622 [forme (M+H)+]. 203055 3052451 - 330 - - 3-amino-5-11(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthy1-4-oxo-4, 7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d] pyrimidin-3-yl)méthyl] pipéridin-l-yl} carbonyl)-3-phénylpipéridin-l- ylearbonyllbenzoate de méthyle (EXEMPLE 803) En utilisant la Procédure générale 12 et en partant de l'EXEMPLE 285 comme réactant, 5 l'EXEMPLE 803 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H38N606 : 626,2853 ; trouvé 627,295 [forme (M+H)]. - 3- {1(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthy1-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d] pyrimidin-3-yl)méthyl] p ipéridin- carbonyl)-3-phénylpipéridin-l-ylearbonyll- N-méthoxy-N-méthylbenzamide (EXEMPLE 804) 10 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 797 en tant que réactant acide carboxylique et de chlorhydrate de N,O-diméthylhydroxylamine en tant que réactant amine, EXEMPLE 804 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H40N606 640,3009 ; trouvé 641,3089 [forme (M+H)]. - 3-(acétylamino)-5-{1(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4, 7-dihydro-3H- 15 pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-3-yl)méthyl] pipéridin-1-yl}carbonyl)-3-phénylpipéridin-1- yl]carbonyllbenzoate de méthyle (EXEMPLE 805) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 803 et d'acide acétique comme réactants, l'EXEMPLE 805 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H40N607 : 668,2958 ; trouvé 669,3036 [forme (M+H)]. 20 - 3-(benzoylamino)-5-11(3R,4R)-4-({4-hydroxy-4-1(7-méthyl-4-oxo-4, 7-dihydro-3H- pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-ylIcarbonyl)-3-phénylpipéridin-lyl] carbonyllbenzoate de méthyle (EXEMPLE 806) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 803 et d'acide benzoïque comme réactifs, l'EXEMPLE 806 a été obtenu. SMHR calculé pour 25 C41H42N607 : 730,3115 ; trouvé 731,3194 [forme (M+H)1. - 7-(3-chlorophényl)-3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6-hydroxypyridin-3-yl) -1,3- thiazol-5-yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-ylearbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 807) 203055 3052451 - 331 - En utilisant la Procédure générale 10 et en partant de l'EXEMPLE 86 comme réactant, l'EXEMPLE 807 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H38N704SC1 : 735,2394 ; trouvé 736,2464 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3- 5 phénylpipéridin-4-yl]carbonyll p ipéridin-4-yl)m éthyI]-7-(3-hyd roxy phényl)-3,7- d ihyd ro-41I-pyr rolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 808) En utilisant la Procédure générale 10 et en partant de l'EXEMPLE 99 comme réactant, l'EXEMPLE 808 a été obtenu. SMHR calculé pour C401-141N704S : 715,2941 ; trouvé 716,3012 [forme (M+H)]. 10 - 3-1(4-hydroxy-1-{1(3R,4R)-1-{12-(6-hydroxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl} -3- phénylpipérid in-4-yl] carbonyl} p ipérid in-4-yl)m éthyl]-7-(3-hyd roxy phényI)-3,7- d ihyd ro-4H-pyr rolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 809) En utilisant la Procédure générale 10 et en partant de l'EXEMPLE 94 comme réactant, l'EXEMPLE 809 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H391\1705S : 717,2733 ; trouvé 15 718,2805 [forme (M+H)1. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112-(6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]méthyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(6- méthoxypyridin-2-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 810) 20 En utilisant la Procédure générale 15 et en partant de l'EXEMPLE 101 comme réactant, l'EXEMPLE 810 a été obtenu. SMIIR calculé pour C39H.40N8OS : 732,2842 ; trouvé 733,2893 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(6-méthyl-l-oxidopyridin-3-yl)-1, 3- thiazol-5-yl]carbonyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipérid in-4-yl)méthyI]-7- 25 phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 811) Le mélange de l'EXEMPLE 750 (0,137 mmol), de mCPBA (24 mg, 0,137 mmol, 1 éq.) dans du DCM (1 ml) a été agité à t.a. pendant 25 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé, purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 51.1m, NH4HCO3 aqueux 203055 3052451 - 332 - à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner l'EXEMPLE 811. SMIHR calculé pour C411141N705S : 743,2890 ; trouvé 744,2959 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{12-(6-hydroxypyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl} -3- phénylpipérid in-4-yl] carbonyl} p ipérid in-4-yl)méthyl]-7-phényl-3,7-d ihyd ro-4H- 5 pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 812) En utilisant la Procédure générale 10 et en partant de l'EXEMPLE 733 comme réactant, l'EXEMPLE 812 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H39N70.4S : 701,2784 ; trouvé 702,2841 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112-(4-méthylpipérazin-1-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthyll-3- 10 phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-phényl-3, 7-dihydro-411- pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 813) Le mélange de l'EXEMPLE 103 (0,391 mmol) et de N-méthylpipérazine (96 Ill, 87 mg, 0,872 mmol, 3 éq.) et de PDO (5 ml) a été irradié par des micro-ondes pendant au total 9 heures à 150 °C. Le mélange réactionnel a été purifié par CL préparative (sur colonne C- 15 18 Gemini-NX 51.1m, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner l'EXEMPLE 813. SMHR calculé pour C39H46N803S : 706,3414 ; trouvé 707,3487 [forme (M+H)]. - Acide 5-(541(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-1(4-oxo-7-phény1-4,7-dihydro-3H-pyrrolo [2,3- d] pyrimid in-3-yl)méthyl] p ipérid carbonyl)-3-phénylpipérid in-1-yl] méthyl} - 20 1,3-thiazol-2-yl)pyridine-2-carboxylique (EXEMPLE 814) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 103 et de 544,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-2-carboxylate de méthyle comme réactifs, le produit brut a été dissous dans du Me0H (5 ml) et de l'eau (5 ml), on a ajouté de l'hydroxyde de lithium monohydraté (74 mg, 1,76 mmol) et agité le mélange pendant 25 2 heures à t.a. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à l'eau, neutralisé avec une solution de HCl (aq., 1 N), purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5p.m, NI-14HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner l'EXEMPLE 814. SMHR calculé pour C.40H39N705S : 729,2733 ; trouvé 730,278 [forme (M+H)1]. 203055 3052451 - 333 - - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112-(6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- yl] méthyl} -3-phénylpipéridin-4-yl] car bonyl} pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(6-oxo-1,6- dihydropyridin-2-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-61pyrimidin-4-one (EXEMPLE 815) 5 En utilisant la Procédure générale 15 et en partant de l'EXEMPLE 101 comme réactant, l'EXEMPLE 815 a été obtenu. SMHR calculé pour C38H38N805S : 718,2686 ; trouvé 719,2756 [forme (M-FH)1. - 3-1(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-112-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthy11-3- phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} p ipérid in-4-yl)méthy11-7-(6-oxo-1,6-d ihyd ropyrid in-2- 10 yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrim idin-4-one (EXEMPLE 816) En utilisant la Procédure générale 15 et en partant de l'EXEMPLE 100 comme réactant, l'EXEMPLE 816 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H401\1804S : 716,2893 ; trouvé 717,2966 [forme (M+H)1. - 3-1-(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-112-(6-méthylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-5-yl] méthy11-3- 15 phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(1-méthyl-6-oxo-1, 6- dihydropyridin-2-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 817) En utilisant la Procédure générale 13 et en partant de l'EXEMPLE 816 comme réactant et d'iodométhane comme réactif, l'EXEMPLE 817 a été obtenu. SMHR calculé pour 20 C40F142N804S : 730,3050; trouvé 731,3121 [forme (M+H)]. - 3-111-1(3S,4S)-1-benzyl-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-hydroxy-4- pipéridyl]méthyl]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 818) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de 34[4-hydroxy-1-[(3S,4S)-3- phénylpipéridine-4-carbony1]-4-pipéridyl]méthyl]thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-one (qui a été 25 obtenue selon la Procédure générale 5 avec du (3S,4S)-4-(2-oxa-6-azaspiro[2.5]octane-6- carbony1)-3-phényl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle et de la 3H-thiéno[2,3- d]pyrimidin-4-one) et de bromure de benzyle comme réactifs, l'EXEMPLE 818 a été obtenu. SMHR calculé pour C311-134N403S : 542,2352 ; trouvé 543,2419 [forme (M+HY]. 203055 3052451 - 334 - - 3-111-1(3R,4R)-1-benzyl-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-hydroxy-4- pipéridyl]méthyl]thiéno[2,3-d] pyrimid in-4-one (EXEMPLE 819) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cp et de bromure de benzyle comme réactifs, l'EXEMPLE 819 a été obtenu. SMHR calculé pour 5 C331-134N403S : 543,2352 ; trouvé 543,2401 [forme (M+H)l. - 3-111-1(3S,4S)-1-benzy1-3-phényl-pipéridine-4-carbony1]-4-hydroxy-4- pipéridyl]méthyl]pyrido[3,2-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 820) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cn et de bromure de benzyle comme réactifs, l'EXEMPLE 820 a été obtenu. SMHR calculé pour 10 C32H35N503 : 537,274 ; trouvé 538,2837 [forme (M±Fl)i. - 3-111-1(3R,4R)-1-benzyl-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-hydroxy-4- pipéridyl]méthyl]pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 821) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3co et de bromure de benzyle comme réactifs, l'EXEMPLE 821 a été obtenu. SMHR calculé pour 15 C32H35N504 : 537,2740 ; trouvé 538,2809 [forme (M±H)]. - 3-111-1(3R,4S)-1-benzyl-3-(2-thiényl)pipéridine-4-carbony1]-4-hydroxy-4- pipéridyl]méthyl]pyrido13,2-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 822) En utilisant la Procédure générale 5, et en partant de 3H-pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-one et de la Préparation Rie comme réactants, le produit de pipéridine brut résultant a été mis à 20 réagir avec la Préparation Rlq-(3R,4S) selon la Procédure générale 7, pour donner l'EXEMPLE 822. SMHR calculé pour C30H33N503S : 544,2304 ; trouvé 544,2381 [forme (M+H)]. - 3-111-1(3S,4R)-1-benzyl-3-(2-thiényl)pipéridine-4-carbonyl]-4-hydroxy-4- pipéridyl]méthyl]pyrido13,2-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 823) 25 En utilisant la Procédure générale 5, et en partant de 3H-pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-one et de la Préparation Pie comme réactants, le produit de pipéridine brut résultant a été mis à réagir avec la Préparation Rlq-(3S,4R) selon la Procédure générale 7, pour donner 203055 3052451 - 335 - l'EXEMPLE 823. SMIHR calculé pour C30H333S : 544,2304 ; trouvé 544,2394 [forme (M+H)+]. - 3-111-1(3R,4R)-1-1(2-fluorophényl)méthyl]-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl] -4- hydroxy-4-pipéridyl]méthyl]thiéno12,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 824) 5 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cp et de 1- (bromométhyl)-2-fluoro-benzène comme réactifs, l'EXEMPLE 824 a été obtenu. SMHR calculé pour C311-133FN403S : 560,2257 ; trouvé 561,2301 [forme (M+H)]. - 3-111-1(3R,4R)-1-1(3-fluorophényl)méthyl] -3-phényl-pipéridine-4-carbonylt-4- hydroxy-4-pipéridyl]méthyl]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 825) 10 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cp et de 1- (bromométhyl)-3-fluoro-benzène comme réactifs, l'EXEMPLE 825 a été obtenu. SMHR calculé pour C311-133FN403S : 560,2257 ; trouvé 561,2331 [forme (M+H)+]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-(o-tolylméthyl)-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl] -4- pipéridyl]méthyl]thiéno[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 826) 15 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cp et de 1- (bromométhyl)-2-méthyl-benzène comme réactifs, l'EXEMPLE 826 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H36N403S : 556,2508 ; trouvé 557,2565 [forme (M+H)]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-(m-tolylméthyl)-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl] -4- pipéridyl]méthyl]thiéno[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 827) 20 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cp et de 1- (bromométhyl)-3-méthyl-benzène comme réactifs, l'EXEMPLE 827 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H36N403S : 556,2508 ; trouvé 557,2597 [forme (M+H)1. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-(4-méthyl-2-phényl-thiazole-5-carbonyl) -3-phénylpipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]pyrido[3, 2-dlpyrimidin-4-one 25 (EXEMPLE 828) 203055 3052451 - 336 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3co et d'acide 4- méthy1-2-phényl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 828 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H36N604S : 648,2519 ; trouvé 649,2583 [forme (M+H)1. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phényl-1-(2-phénylthiazole-5-carbonyl) pipéridine-4- 5 carbonyI]-4-pipéridyqméthyl]pyrido13,2-djpyrimidin-4-one (EXEMPLE 829) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3co et d'acide 2- phénylthiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 829 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H34N604S : 634,2362 ; trouvé 635,2429 [forme (M+H)]. - 3-111-1(3R,4R)-1-benzyl-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-hydroxy-4- 10 pipéridyl]méthyl]-6-chloro-pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 830) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cq et de bromure de benzyle comme réactifs, l'EXEMPLE 830 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H34C1N503 : 571,235 ; trouvé 572,2416 [forme (M±H)i. - 3-111-1(3R,4R)-1-benzy1-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-hydroxy-4- 15 pipéridyl]mLhyl]-6-méthoxy-pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 831) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cr et de bromure de benzyle comme réactifs, l'EXEMPLE 831 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H37N504 : 567,2846 ; trouvé 568,2902 [forme (M±Fl)i. - 3-111-1(3R,4R)-1-benzyl-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-hydroxy-4- 20 pipéridyl]méthyl]-5H-pyrido[3,2-d]pyrimidine-4,6-dione (EXEMPLE 832) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cs et de bromure de benzyle comme réactifs, l'EXEMPLE 832 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H35N50.4 : 553,2689 ; trouvé 554,2762 [forme (M+1-1)]. - 3-114-hydroxy-1-R3R,4R)-1-(3-méthylisothiazole-4-carbony1) -3-phényl-pipéridine-4- 25 carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 833) 203055 3052451 - 337 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3co et d'acide 3- méthylisothiazole-4-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 833 a été obtenu. SMHR calculé pour C301-132N604S : 572,2206 ; trouvé 573,2285 [forme (M-FH)1. - 3-111-1(3R,4R)-1-1(2-fluorophényl)méthy1]-3-phényl-pipéridine-4-carbony1] -4- 5 hydroxy-4-pipéridyl]méthyl]pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 834) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3co et de 1- (bromométhyl)-2-fluoro-benzène comme réactifs, l'EXEMPLE 834 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H34FN503 : 555,2646 ; trouvé 556,2701 [forme (M+Hri. - 3-111-1(3R,4R)-1-1(3-fluorophényl)méthy1]-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl] -4- 10 hydroxy-4-pipéridyl]méthyl]pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 835) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3co et de 1- (bromométhyl)-3-fluoro-benzène comme réactifs, l'EXEMPLE 835 a été obtenu. SMHR calculé pour C32H34FN504 : 555,2647 ; trouvé 556,2702 [forme (M+1-1)]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-(o-tolylméthyl)-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl] -4- 15 pipéridyl]méthyl]pyrido[3,2-61pyrimidin-4-one (EXEMPLE 836) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3co et de 1- (bromométhyl)-2-méthyl-benzène comme réactifs, l'EXEMPLE 836 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H371^1503 : 551,2896 ; trouvé 552,2943 [forme (M+H)]. - 3-114-hydroxy-l-R3R,4R)-1-(m-tolylméthyl)-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl] -4- 20 pipéridyl]méthyl]pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 837) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3co et de 1- (bromométhyl)-3-méthyl-benzène comme réactifs, l'EXEMPLE 837 a été obtenu. S1\11E-IR calculé pour C33H37N504 : 551,2897 ; trouvé 552,2990 [forme (M±H)i. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-(4-méthyl-2-phényl-thiazole-5-carbonyl) -3-phényl- 25 pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 838) 203055 3052451 - 338 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cp et d'acide 4- méthy1-2-phényl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 838 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H35N504S2 : 653,2130 ; trouvé 654,2212 [forme (M+Fi)i. - 3-111-1(3R,4R)-1-(2-benzyl-4-méthyl-thiazole-5-carbonyl) -3-phényl-pipéridine-4- 5 carbonyI]-4-hydroxy-4-pipéridyl]méthyl]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 839) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cp et d'acide 2- benzy1-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 839 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H37N504S2 : 667,2287 ; trouvé 668,2371 [forme (M+Fl)i. 10 - 3-114-hydroxy-1-1(3R 4-1)-1-(3-méthylisothiazole-4-carbonyl)-3-phényl-pipéridine-4- carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 840) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cp et d'acide 3- méthylisothiazole-4-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 840 a été obtenu. SMHR calculé pour C29H3 1N504 S2 : 577,1817 ; trouvé 578,1901 [forme (M±H)i. 15 - 3-111-1(3R,4R)-1-(benzofuran-2-ylméthyl)-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl] -4- hydroxy-4-pipéridyl]méthyl]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 841) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cp et de 2- (chlorométhyl)benzofurane comme réactifs, l'EXEMPLE 841 a été obtenu. SMHR calculé pour C33H3.4N.40.4S : 582,2301 ; trouvé 583,2376 [forme (M+H)+]. 20 - 3-1(3R,4R)-4-14-hydroxy-4-1(4-oxothiéno[2,3-d]pyrimidin-3-yl)méthyl] pipéridine- 1- carbonyl]-3-phényl-pipéridine-l-carbonyl]-1H-indazole-5-carbonitrile (EXEMPLE 842) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cp et d'acide 5- cyano-1H-indazole-3-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 842 a été obtenu. SMHR 25 calculé pour C33H31-1\1704S : 621,2158 ; trouvé 622,2229 [forme (M+H)+]. 203055 3052451 - 339 - - 3-111-1(3R,4R)-1-(2-benzyl-4-méthyl-thiazole-5-carbonyl) -3-phényl-pipéridine-4- carbonyl]-4-hydroxy-4-pipéridyl]méthyl] pyrido[3,2-d] pyrim idin-4-one (EXEMPLE 843) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3co et d'acide 2- 5 benzyl-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 843 a été obtenu. SMHR calculé pour C37H381\1604S : 662,2675 ; trouvé 663,2743 [forme (M+H)]. - 3-111-1(3R,4R)-1-12-(2-fluorophényl)-4-méthyl-thiazole-5-carbonyl] -3-phénylpipéridine-4-carbonyl]-4-hydroxy-4-pipéridyl] méthyl] pyrido[3,2-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 844) 10 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3co et d'acide 2-(2- fluorophény1)-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 844 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H35FN60.4S : 666,2425 ; trouvé 667,2498 [forme (M+H)1]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-14-méthyl-2-(o-tolyl)thiazole-5-carbonyl] -3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4-pipéridyl]méthyl] pyrido13,2-d] pyrim idin-4-one 15 (EXEMPLE 845) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3co et d'acide 4- méthy1-2-(o-tolyl)thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 845 a été obtenu. SMFIR calculé pour C37H38-1\1604S : 662,2675 ; trouvé 663,2751 [forme (M+H)+]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phényl-1-12-(4-pyridyl)thiazole-5-carbonyl] pipéridine- 20 4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 846) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3co et d'acide 2-(4- pyridyl)thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 846 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H33N704S : 635,2314 ; trouvé 636,2401 [forme (M±Fl)i. - 3-114-hydroxy-1-1(3S,4S)-3-phényl-1-12-(4-pyridyl)thiazole-5-carbonyl] pipéridine-4- 25 carbonyll-4-pipéridyl]méthyl]pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 847) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cn et d'acide 2-(4- pyridyl)thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 847 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H33N704S : 635,2315 ; trouvé 318 6241 [(forme (M+2H)21. 203055 3052451 - 340 - - 3-111-1(3R,4R)-1-12-1(2-11uorophényl)méthyl]thiazole-5-carbonyl] -3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4-hydroxy-4-pipéridyl] méthyl] pyrido[3,2-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 848) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3co et d'acide 2- 5 [(2-fluorophényl)méthyl]thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 848 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H35FN604S : 666,2425 ; trouvé 667,2498 [forme (M+H)1. - 6-(benzylamino)-3-111-1(3R,4R)-1-benzyl-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4- hydroxy-4-pipéridyl]méthyl]pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 849) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3ct et de bromure 10 de benzyle comme réactifs, l'EXEMPLE 849 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H42N603 : 642,3318 ; trouvé 322,1727 [(forme (M+2H)21 - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phényl-1-15-(4-pyridyl)thiophène-2- carbonyl] pipéridine-4-carbony1]-4-pipéridyl] méthyl] pyrido[3,2-d]pyrim id in-4-one (EXEMPLE 850) 15 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3co et d'acide 544- pyridyl)thiophène-2-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 850 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H34N604S : 634,2362 ; trouvé 635,2439 [forme (M+H)1. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-14-méthyl-2-(4-pyridyl)thiazole-5-carbonyl] -3-phénylpipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl] pyrido[3,2-d] pyrim idin-4-one 20 (EXEMPLE 851) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3co et d'acide 4- méthy1-2-(4-pyridyl)thiazole-5-carboxylique comme réactifs, l'EXEMPLE 851 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H35N70.4S : 649,2471 ; trouvé 650,2547 [forme (M+H)]. - 3-111-1(3R,4R)-1-1(2-fluorophényl)méthy1]-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl] -4- 25 hydroxy-4-pipéridyl]méthyI]-6-1(4-méthoxyphényl)méthylamino]pyrido[3,2- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 852) 203055 3052451 - 341 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cu et de 1- (bromométhyl)-2-fluoro-benzène comme réactifs, l'EXEMPLE 852 a été obtenu. SMHR calculé pour C401-143FN604 : 690,333 ; trouvé 346,1732 [(forme (M+2H)21. - 6-chloro-3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1- (4-méthyl-2-phényl-thiazole-5-carbonyl)-3- 5 phényl-pipéridine-4-carbonyI]-4-pipéridyl]méthyl]pyrido[3,2-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 853) En utilisant l'étape 1 de la Procédure générale 5, et en partant de 6-chloro-3H-pyrido[3,2- dipyrimidin-4-one et de la Préparation Ris comme composé époxyde, l'EXEMPLE 853 a été obtenu. SMHR calculé pour C36H35C1N604S : 682,2129 ; trouvé 683,2201 [forme 10 (M+H)]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phényl-1-(5-pyrimidin-5-ylthiophène-2- carbonyl)pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl] méthyl]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 854) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cp et d'acide 5- 15 bromothiophène-2-carboxylique comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir selon la Procédure générale 9 avec de l'acide pyrimidin-5-ylboronique pour donner l'EXEMPLE 854. SMHR calculé pour C33H32N604S2 : 640,1926 ; trouvé 641,1995 [forme (M+H)]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-(4-méthyl-2-pyrimidin-5-yl-thiazole-5-carbonyl) -3- 20 phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 855) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cp et d'acide 2- bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir selon la Procédure générale 9 avec de l'acide pyrimidin-5-ylboronique 25 pour donner l'EXEMPLE 855. SMHR calculé pour C33F133N704S2 : 655,2035 ; trouvé 656,2132 [forme (M+H)+]. 203055 3052451 - 342 - - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phény1-1-(5-pyrimidin-5-ylthiophène-2- carbonyl)pipéridine-4-carbonyll-4-pipéridyll méthyll pyrido[3,2-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 856) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3co et d'acide 5- 5 bromothiophène-2-carboxylique comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir selon la Procédure générale 9 avec de l'acide pyrimidin-5-ylboronique pour donner l'EXEMPLE 856. SMHR calculé pour C34H33N704S : 635,2315 ; trouvé 636,2387 [forme (M+H)]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-15-(2-méthylpyrazol-3-yl) thiophène-2-carbonyll-3- 10 phényl-pipéridine-4-carbonyll-4-pipéridyllméthyllthiéno[2, 3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 857) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cp et d'acide 5- bromothiophène-2-carboxylique comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir selon la Procédure générale 9 avec du 1-méthy1-5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2- 15 dioxaborolan-2-yl)pyrazole pour donner l'EXEMPLE 857. SMHR calculé pour C33H34N604S2 : 642,2083 ; trouvé 643,2163 [forme (M+1-1)]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-14-méthyl-2-(2-méthylpyrazol-3-yl) thiazole-5-carbonyll3-phényl-pipéridine-4-carbonyll-4-pipéridyll méthyll thiéno[2,3-dl pyrimidin-4-one (EXEMPLE 858) 20 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cp et d'acide 2- bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir selon la Procédure générale 9 avec du 1-méthy1-5-(4,4,5,5-tétraméthyl1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole pour donner l'EXEMPLE 858. SMHR calculé pour C33H35N704S2 : 657,2192 ; trouvé 658,2279 [forme (M+1-1)]. 25 - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-15-(2-méthylpyrazol-3-yl) thiophène-2-carbonyll-3- phényl-pipéridine-4-carbonyll-4-pipéridyllméthyllpyrido[3, 2-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 859) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3co et d'acide 5- bromothiophène-2-carboxylique comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis 203055 3052451 - 343 - à réagir selon la Procédure générale 9 avec du 1-méthy1-5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyrazole pour donner l'EXEMPLE 859. SMHR calculé pour C3.4H35N70.4S : 637,2471 ; trouvé 638,2525 [forme (M+H)+]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-12-(6-méthoxy-3-pyridyl)-4-méthyl-thiazole-5- 5 carbonyl]-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]thiéno[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 860) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cp et d'acide 2- bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir selon la Procédure générale 9 avec de l'acide (6-méthoxy-3- 10 pyridyl)boronique pour donner l'EXEMPLE 860. SMHR calculé pour C35H36N605S2 : 684,2189 ; trouvé 685,2269 [forme (M+H)11. - 3-111-1(3R,4R)-1-12-(6-amino-3-pyridy1)-4-méthyl-thiazole-5-carbonyl] -3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4-hydroxy-4-pipéridyl] méthyl]thiéno[2,3-d]pyrim idin-4-one (EXEMPLE 861) 15 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cp et d'acide 2- bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir selon la Procédure générale 9 avec de la 5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine pour donner l'EXEMPLE 861 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H35N704S2 : 669,2192 ; trouvé 670,2245 [forme (M+1-1)]. 20 - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-14-méthyl-2-(6-méthyl-3-pyridyl) thiazole-5-carbonyl]-3- phényl-pipéridine-4-carbonyll-4-pipéridyl]méthyl]thiéno[2,3-d]pyrim id in-4-one (EXEMPLE 862) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cp et d'acide 2- bromo-4-méthyl-thiazole-5-carboxylique comme réactifs, le composé bromo brut résultant 25 a été mis à réagir selon la Procédure générale 9 avec de l'acide (6-méthy1-3- PYridyl)boronique pour donner l'EXEMPLE 862. SMHR calculé pour C35H36N604S2 : 668,2239 ; trouvé 669,2306 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 344 - - 3-111-1(3R,4R)-1-13-tluoro-5-(6-méthyl-3-pyridyl)thiophène-2-carbonyl] -3-phénylpipéridine-4-carbonyl]-4-hydroxy-4-pipéridyl]méthyl]thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 863) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cp et de la 5 Préparation Rlg comme réactifs, le composé iodo brut résultant a été mis à réagir selon la Procédure générale 9 avec de l'acide (6-méthyl-3-pyridyl)boronique pour donner l'EXEMPLE 863. SMHR calculé pour C35H34FN504S2 : 671,2036 ; trouvé 336,6092 [(forme (M+2H)21. - 3-111-1(3R,4R)-1-15-(6-amino-3-pyridyl)-3-fluoro-thiophène-2-carbonyl] -3-phényl- 10 pipéridine-4-carbonyl]-4-hydroxy-4-pipéridyl]méthytithiéno[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 864) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cp et de la Préparation Rlg comme réactifs, le composé iodo brut résultant a été mis à réagir selon la Procédure générale 9 avec de la 5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yppyridin- 15 2-amine pour donner l'EXEMPLE 864. SMHR calculé pour C34H33F1\1604S2 : 672,1989 ; trouvé 671,1926 [forme (M-H)]. - 3-111-1(3R,4R)-1-13-fluoro-5-(6-pipérazin-l-yl-3-pyridyl) thiophène-2-carbonyl]-3- phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-hydroxy-4-pipéridyl] méthyl] thiéno[2,3-d] pyrimidin4-one (EXEMPLE 865) 20 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cp et de la Préparation Rlg comme réactifs, le composé iodo brut résultant a été mis à réagir selon la Procédure générale 9 avec de la 145-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-2- pyridyl]pipérazine pour donner l'EXEMPLE 865. SMHR calculé pour C38H40FN704S2 : 741,2567 ; trouvé 740,2504 [forme (M-H)]. 25 - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthyl-3-pyridyl)thiazol-5-yl]méthyl] -3-phényl- pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 866) 203055 3052451 - 345 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cp et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 866 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H36N603S2 : 640,2290 ; trouvé 641,2336 [forme (M+1-1)]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazol-5-yl]méthyl] -3-phényl- 5 pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 867) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cp et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 867 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H36N604S2 : 656,2239 ; trouvé 657,2343 [forme (M+FlYi. 10 - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phény1-1-112-(6-pipérazin-l-yl-3-pyridyl) thiazol-5- yl] méthyl] pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl] méthyl] thiéno[2,3-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 868) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cp et de 2-bromo5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à 15 réagir selon la Procédure générale 9 avec de la 145-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-y1)-2-pyridyl]pipérazine pour donner l'EXEMPLE 868. SMHR calculé pour C37H42N803 S2 : 710,2821 ; trouvé 356,1477 [(forme (M+2H)21 - 3-111-1(3R,4R)-1-112-(6-amino-3-pyridyl)thiazol-5-yl]méthy1] -3-phényl-pipéridine-4- carbonyl]-4-hydroxy-4-pipéridyl]méthyl]thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one 20 (EXEMPLE 869) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cp et de 2-bromo5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir selon la Procédure générale 9 avec de la 5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan2-yl)pyridin-2-amine pour donner l'EXEMPLE 869. SMHR calculé pour C33H35N703S2 : 25 641,2243 ; trouvé 642,2342 [forme (M+Hil. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(3-méthylimidazo[4,5-b]pyridin-6-yl) thiazol-5- yl]méthyl]-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthytithiéno[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 870) 203055 3052451 - 346 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cp et de 2-bromo5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir selon la Procédure générale 9 avec de la 3-méthy1-6-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-ypimidazo[4,5-b]pyridine pour donner l'EXEMPLE 870. SMHR calculé 5 pour C35F136N803 S2 : 680,2352 ; trouvé 341,1257 [(forme (M+2H)21 - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-1(2-imidazo[1,2-a] pyridin-7-ylthiazol-5-yl)méthyl]-3- phényl-pipéridine-4-carbony1]-4-pipéridyl]méthyl]thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 871) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cp et de 2-bromo- 10 5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, le composé bromo brut résultant a été mis à réagir selon la Procédure générale 9 avec de l'acide imidazo[1,2-a]pyridin-7-ylboronique pour donner l'EXEMPLE 871. SMHR calculé pour C35H35N703S2 : 665,2243 ; trouvé 333,6191 [(forme (M+2H)21. - 6-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-14-méthyl-2-(6-méthyl-3-pyridyl) thiazole-5-carbonyl]-3- 15 phényl-pipéridine-4-carbonyI]-4-pipéridyl]méthyl]-3-phényl-triazolo[4,5- d]pyrimidin-7-one (EXEMPLE 872) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cv et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 872 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H39N904S : 729,2845 ; trouvé 730,2937 [forme (M+H)]. 20 - 1-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-14-méthyl-246-méthyl-3-pyridyl) thiazole-5-carbonyl]-3- phényl-pipéridine-4-carbony11-4-pipéridyl]méthy11-9-phényl-purin-6-one (EXEMPLE 873) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cw et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 873 a été obtenu. SMHR calculé pour 25 C40H401\1804S : 728,2893 ; trouvé 727,2866 [forme (M+H)]. - 5-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthyl-3-pyridyl)thiazol-5-yl]méthyl] -3-phénylpipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]-1-phényl-pyrazolo[3, 4-d]pyrim idin-4-one (EXEMPLE 874) 203055 3052451 - 347 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cx et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 874 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H401\1803S : 700,2944 ; trouvé 701,3000 [forme (M+H)]. - 1-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthyl-3-pyridyl)thiazol-5-yl]méthyl] -3-phényl- 5 pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]-9-phényl-purin-6-one (EXEMPLE 875) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cw et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 875 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H40N803S : 700,2944 ; trouvé 351,1551 [(forme (M+2H)21. - 1-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazol-5-yl]méthyl] -3-phényl- 10 pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]-9-phényl-purin-6-one (EXEMPLE 876) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cw et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 876 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H40N804S : 716,2893 ; trouvé 359,1535 [(forme (M+2H)21. 15 - 5-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazol-5-yl]méthyl] -3-phényl- pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]-1-phényl-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 877) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cx et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 877 a été 20 obtenu. SMHR calculé pour C39H.401\180.4S : 716,2893 ; trouvé 717,2979 [forme (M+H)1. - 5-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-14-méthyl-2-(6-méthy1-3-pyridyl) thiazole-5-carbonyl]-3- phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]-1-phényl-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 878) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cx et de la 25 Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 878 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H401\1804S : 728,2893 ; trouvé 729,2961 [forme (M+H)11. 203055 3052451 - 348 - - 7-bromo-3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthyl-3-pyridyl)thiazol-5-yl] méthyl]-3- phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl] pyrrolo[2,1-1111,2,4]triazin-4-one (EXEMPLE 879) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cy et de la 5 Préparation R1 c comme réactifs, l'EXEMPLE 879 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H36BrN703S : 701,1783 ; trouvé 702,1856 [forme (M+1-1)]. - 6-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthyl-3-pyridyl)thiazol-5-yl]méthyl] -3-phénylpipéridine-4-carbonyI]-4-pipéridyl] méthyI]-3-phényl-isothiazolo[4,5-d] pyrim idin-7- one (EXEMPLE 880) 10 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3cz et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 880 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H39N703S2 : 717,2556 ; trouvé 718,2602 [forme (M+H)i. - 6-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-14-méthyl-2-(6-méthyl-3-pyridyl) thiazole-5-carbony1]-3- phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl] m éthy1]-3-phényl-isothiazolo[4,5- 15 d]pyrimidin-7-one (EXEMPLE 881) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cz et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 881 a été obtenu. SMHR calculé pour C40F139N704S2 : 745,2505 ; trouvé 746,2575 [forme (M+1-1)]. - 7-bromo-3-114.-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-14-méthyl-2-(6-méthyl-3-pyridyl) thiazole-5- 20 carbonyl]-3-phényl-pipéridine-4-carbony11-4-pipéridyl] méthyl] pyrrolo[2,1- 1111,2,4]triazin-4-one (EXEMPLE 882) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3cy et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 882 a été obtenu. SMHR calculé pour C35H36BrN-04S : 729,1733 ; trouvé 730,1797 [forme (M+H)]. 25 - 3-114.-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-14-méthyl-2-(6-méthyl-3-pyridyl) thiazole-5-carbony1]-3- phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]-7-phényl-thiéno[3,4-d] pyrimidin4-one (EXEMPLE 883) 203055 3052451 - 349 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3da et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 883 a été obtenu. SMHR calculé pour C411-140N604S2 : 744,2552 ; trouvé 745,2617 [forme (M+1-1)]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthy1-3-pyridyl)thiazol-5-yl]méthy1] -3-phényl- 5 pipéridine-4-carbonyI]-4-pipéridyl]méthyl]-7-phényl-thiéno[3,4-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 884) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3da et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 884 a été obtenu. SMHR calculé pour C40F140N603S2 : 716,2603 ; trouvé 717,2680 [forme (M±H)i. 10 - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazol-5-yl]méthyl] -3-phényl- pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]-7-phényl-thiéno[3,4-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 885) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3da et de 5- (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 885 a été 15 obtenu. SMHR calculé pour C40H40-1\1604S2 : 732,2552 ; trouvé 733,2628 [forme (M±H)i. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-14-méthyl-2-(6-méthyl-3-pyridyl) thiazole-5-carbonyl]-3- phényl-pipéridine-4-carbony1]-4-pipéridyl]méthyl]-7-phény1-5H-pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 886) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3db et de la 20 Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 886 a été obtenu. SMHR calculé pour C411-141N704S : 727,2941 ; trouvé 728,3012 [forme (M+H)1. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthyl-3-pyridyl)thiazol-5-yl]méthyl] -3-phényl- pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl] méthyl]-7-phényl-5H-pyrrolo pyrim idin-4- one (EXEMPLE 887) 25 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3db et de la Préparation Pic comme réactifs, l'EXEMPLE 887 a été obtenu. SMHR calculé pour C40F1411\1703S : 699,2991 ; trouvé 700,3065 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 350 - - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazol-5-yl]méthyl] -3-phénylpipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl] méthyl]-7-phény1-5H-pyrrolo[3,2-d] pyrim idin-4- one (EXEMPLE 888) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3db et de 5- 5 (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 888 a été obtenu. SMFIR calculé pour C40H411\1704S : 715,2941 ; trouvé 716,3013 [forme (M+H)]. - 7-chloro-3-114.-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-14-méthyl-2-(6-méthy1-3-pyridyl) thiazole-5- carbonyl]-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl] méthyl]thiéno[3,4- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 889) 10 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3dc et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 889 a été obtenu. SMFER calculé pour C35H351\1604S2C1 : 702,185 ; trouvé 703,1921 [forme (M±H)]. - 7-chloro-3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthyl-3-pyridyl)thiazol-5-yl] méthyl]-3- phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]thiéno[3,4-d]pyrim idin-4-one 15 (EXEMPLE 890) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3dc et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 890 a été obtenu. SMIIR calculé pour C34F135C1N603 S2 : 674,1901 ; trouvé 675,1992 [forme (M±H)]. - 6-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-14-méthyl-2-(6-méthyl-3-pyridyl) thiazole-5-carbonyl]-3- 20 phényl-pipéridine-4-carbony11-4-pipéridyl]méthyll-3-phényl-isoxazolo[4,5- d]pyrimidin-7-one (EXEMPLE 891) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3dd et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 891 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H39N705S : 729,2733 ; trouvé 730,2806 [forme (M+H)]. 25 - 6-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthyl-3-pyridyl)thiazol-5-yl]méthy1] -3-phényl- pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthy11-3-phényl-isoxazolo[4,5-d] pyrimidin-7-one (EXEMPLE 892) 203055 3052451 - 351 - En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3dd et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 892 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H39N70.4S : 701,2784 ; trouvé 702,2878 [forme (M+H)]. - 5-111-1(3R,4R)-1-[(2-bromothiazol-5-yl)méthyl] -3-phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4- 5 hydroxy-4-pipéridyl] méthyl]-1-(4-méthoxyphényl)pyrazolo[3,4-d] pyrim id in-4-one (EXEMPLE 893) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3de et de 2-bromo5-(bromométhyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 893 a été obtenu. SMHR calculé pour C34H36BrN7O4S : 717,1733 ; trouvé 718,1792 [forme (M+H)1. 10 - 5-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthyl-3-pyridyl)thiazol-5-yl]méthyl] -3-phényl- pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]-1-(4-méthoxyphényl)pyrazolo[3, 4- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 894) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3de et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 894 a été obtenu. SMHR calculé pour 15 C401-142N804S : 730,305 ; trouvé 731,3146 [forme (M+H)]. - 5-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazol-5-yl]méthy1] -3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4-pipéridyl]méthyl]-1-(4-méthoxyphényl) pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 895) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3de et de 5- 20 (chlorométhyl)-2-(6-méthoxy-3-pyridyl)thiazole comme réactifs, l'EXEMPLE 895 a été obtenu. SMHR calculé pour C401142N805S : 746,2999 ; trouvé 747,3071 [forme (M+H)]. - 5-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-14-méthyl-2-(6-méthyl-3-pyridyl) thiazole-5-carbonyl]-3- phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]-1-(4-méthoxyphényl) pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 896) 25 En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3de et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 896 a été obtenu. SMHR calculé pour C411142N805S : 758,2999 ; trouvé 759,3064 [forme (M+H)1. 203055 3052451 - 352 - - 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-5-114-hydroxy-1-1(3R,4R) -1-14-méthyl-2-(6- méthyl-3-pyridyl)thiazole-5-carbonyl]-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4- pipéridyl] méthyl]pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 897) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3df et de la 5 Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 897 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H42N806S : 786,2948 ; trouvé 787,3016 [forme (M+H)]. - 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-5-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112- (6-méthyl-3- pyridyl)thiazol-5-yl]méthyl]-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4- pipéridyl]méthyl]pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 898) 10 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3df et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 898 a été obtenu. SMHR calculé pour C411142N805S : 758,2999 ; trouvé 759,3077 [forme (M+H)]. - 6-amino-3-111-1(3R,4R)-1-benzy1-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl] -4-hydroxy-4- pipéridyl]méthyl]pyrido[3,2-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 899) 15 L'EXEMPLE 830 (8 mg, 0,013 mmol), de la benzophénone imine (18 mg, 0,1 mmol), du carbonate de césium (11,1 mg, 0,033 mmol), du 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9- diméthylxanthène (1,3 mg, 0,002 mmol), du tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium(0) (1,1 mg, 0,001 mmol) ont été agités dans du toluène abs. (3 ml) à 110 °C pendant 5 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé, on a ajouté au résidu une solution de HC1 20 aqueuse (1 N, 2 ml) et du PDO (1 ml) et agité le mélange à t.a. pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 51.1m, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner l'EXEMPLE 899. SMHR calculé pour C32H36N603 : 552,2849 ; trouvé 551,2818 [forme (M±H)]. - 6-amino-3-111-1(3R,4R)-1-1(2-fluorophényl)méthyl]-3-phényl-pipéridine-4- 25 carbonyl]-4-hydroxy-4-pipéridyl] méthyl] pyrido[3,2-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 900) La solution de l'EXEMPLE 852 (110 mg, 0,159 mmol) dans du TFA (3 ml) a été agitée à 70 °C pendant 90 minutes, puis évaporée. Le résidu a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 51.tm, NI-14HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner 203055 3052451 - 353 - l'EXEMPLE 900. SMHR calculé pour C32H35FN603 : 570,2755 ; trouvé 286,1457 [(forme (M+2H)21. - N-13-111-1(3R,4R)-1-1(2-11uorophényl)méthyl] -3-phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4- hydroxy-4-pipéridyl] méthy1]-4-oxo-pyrido[3,2-d] pyrim idin-6-yl]-2-(2-oxoindolin-6- 5 yl)acétamide (EXEMPLE 901) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 900 comme composant amine et d'acide 2-(2-oxoindolin-6-yl)acétique en tant que réactant acide carboxylique, l'EXEMPLE 901 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H42FN705 : 743,3231 ; trouvé 372,6692 [(forme (M+2H)21. 10 - N-13-111-1(3R,4R)-1-1(2-11uorophényl)méthyl] -3-phényl-pipéridine-4-carbony1]-4- hydroxy-4-pipéridyl]méthyl]-4-oxo-pyrido[3,2-d]pyrimidin-6-yl]-2-(3- hydroxyphényl)acétamide (EXEMPLE 902) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 900 comme composant amine et d'acide 3-hydroxyphénylacétique en tant que réactant acide carboxylique, 15 l'EXEMPLE 902 a été obtenu. SMHR calculé pour C401141FN605 : 704,3122 ; trouvé 353,1636 [(forme (M+2H)21. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-(4-méthy1-2-phényl-thiazole-5-carbonyl) -3-phénylpipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]-6-1(4-méthoxyphényl) méthylamino]- pyrido[3,2-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 903) 20 L'EXEMPLE 853 (320 mg, 0,468 mmol) a été agité dans de la 4-méthoxybenzylamine (7 ml) à 100 °C pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5p.m, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner l'EXEMPLE 903. SMHR calculé pour C44H45N705S : 783,3203 ; trouvé 784,326 [forme (M+H)1]. 25 - 6-amino-3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-(4-méthyl-2-phényl-thiazole-5-carbony1) -3- phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]pyrido[3,2-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 904) 203055 3052451 - 354 - La solution de l'EXEMPLE 903 (159 mg, 0,203 mmol) dans du TFA (3 ml) a été agitée à 70 °C pendant 120 minutes, puis évaporée. Le résidu a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5nm, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner l'EXEMPLE 904. SMHR calculé pour C36H37N704S : 663,2628 ; trouvé 332,6401 [(forme 5 (M+2H)21. - N-13-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-(4-méthyl-2-phényl-thiazole-5-carbony1) -3-phénylpipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]-4-oxo-pyrido[3,2-d] pyrim idin-6-yI]-2-(2- oxoindolin-6-yl)acétamide (EXEMPLE 905) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 904 comme composant 10 amine et d'acide 2-(2-oxoindolin-6-yl)acétique en tant que réactant acide carboxylique, l'EXEMPLE 905 a été obtenu. SMHR calculé pour C46H44N806S : 836,3105 ; trouvé 837,3173 [forme (M+H)1. - N-13-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-(4-méthyl-2-phényl-thiazole-5-carbonyl) -3-phénylpipéridine-4-carbony1]-4-pipéridyl]méthyl]-4-oxo-pyrido[3,2-d] pyrim idin-6-yl]-2-(3- 15 hydroxyphényl)acétamide (EXEMPLE 906) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 904 comme composant amine et d'acide 3-hydroxyphénylacétique en tant que réactant acide carboxylique, l'EXEMPLE 906 a été obtenu. SMHR calculé pour C44H43N706S : 797,2996 ; trouvé 798,3073 [forme (M+H)]. 20 - N-13-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-(4-méthyl-2-phényl-thiazole-5-carbonyl) -3-phényl- pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]-4-oxo-pyrido[3,2-d] pyrimidin-6-yl]-2- phényl-acétamide (EXEMPLE 907) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de l'EXEMPLE 904 comme composant amine et d'acide phénylacétique en tant que réactant acide carboxylique, l'EXEMPLE 907 25 a été obtenu. SMHR calculé pour C44H43N705S : 781,3046 ; trouvé 782,3136 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 355 - - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthyl-3-pyridyl)thiazol-5-yl]méthyl] -3-phénylpipérid ine-4-carbonyl]-4-pipéridyl] méthyl]-7-phényl-pyrrolo[2,1-1111,2,41 triazin-4- one (EXEMPLE 908) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 879 comme réactif et 5 d'acide phénylboronique comme réactant, l'EXEMPLE 908 a été obtenu. SMHR calculé pour C401141N703S : 699,2991 ; trouvé 700,3034 [forme (M+H)]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-14-méthyl-2-(6-méthyl-3-pyridyl) thiazole-5-carbonyl]-3- phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthy1]-7-phényl-pyrrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-one (EXEMPLE 909) 10 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 882 comme réactant et d'acide phénylboronique comme réactifs, l'EXEMPLE 909 a été obtenu. SMHR calculé pour C411-141N704S : 727,2941 ; trouvé 728,3013 [forme (M+H)]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-14-méthyl-2-(6-méthyl-3-pyridyl) thiazole-5-carbonyl]-3- phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl] -5-méthyl-7-phényl-pyrrolop,2- 15 d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 910) La suspension de l'EXEMPLE 886 (0,052 mmol), d'iodométhane (6,5 pl, 0,104 mmol) et de K2CO3 (14,4 mg, 0,104 mmol) dans du DMF (1 ml) a été agitée à t.a. toute une nuit. Le mélange réactionnel a été filtré à travers un filtre seringue et purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5nm, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour 20 donner l'EXEMPLE 910. SMHR calculé pour C42H43N704S : 741,3098 ; trouvé 742,3171 [forme (M+H)]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthyl-3-pyridyl)thiazol-5-yl]méthyl] -3-phénylpipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]-7- (1-méthylpyrrol-3-yl)thiéno[3,4- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 911) 25 En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 890 et de 1-méthy1-3- (4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrrole comme réactifs, l'EXEMPLE 911 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H41N703S2 : 719,2712 ; trouvé 718,2672 [forme (M+H)1]. 203055 3052451 - 356 - - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthyl-3-pyridyl)thiazol-5-yl]méthyl] -3-phénylpipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthy11-7- (1-méthylpyrazol-4-yl)thiéno[3,4- dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 912) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 890 et de 1-méthy1-4- 5 (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole comme réactifs, l'EXEMPLE 912 a été obtenu. SMHR calculé pour C38H40N803S2 : 720,2665 ; trouvé 721,2703 [forme (M+H)]. - 7-(3-fury1)-3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthyl-3-pyridyl) thiazol-5-yl] méthy1]- 3-phényl-pipéridine-4-carbony11-4-pipéridyl] méthyl]thiéno[3,4-d]pyrimidin-4-one 10 (EXEMPLE 913) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 890 et de 2-(3-fury1)- 4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme réactifs, l'EXEMPLE 913 a été obtenu. SMHR calculé pour C38H38N604S2 : 706,2396 ; trouvé 707,2448 [forme (M+H)]. - 7-14-(hydroxyméthyl)phényl]-3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthyl-3- 15 pyridyl)thiazol-5-yl] méthyl]-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4- pipéridyl] méthyl]thiéno[3,4-dl pyrimid in-4-one (EXEMPLE 914) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 890 et d'acide [4- (hydroxyméthyl)phényl]boronique comme réactifs, l'EXEMPLE 914 a été obtenu. SMHR calculé pour C411-142N604S2 : 746,2709 ; trouvé 747,2782 [forme (M+H)]. 20 - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthyl-3-pyridyl)thiazol-5-yl]méthyl] -3-phényl- pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]-7-(1-méthylpyrrol-3-yl)pyrrolo [2,1- f][1,2,41triazin-4-one (EXEMPLE 915) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 879 comme réactant et de 1-méthy1-3-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrrole comme réactif, 25 l'EXEMPLE 915 a été obtenu. SMHR calculé pour C39H42N803S : 702,3101 ; trouvé 703,3187 [forme (M+H)11. 203055 3052451 - 357 - - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthyl-3-pyridyl)thiazol-5-yl]méthyl] -3-phénylpipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]-7- (1-méthylpyrazol-4-yl)pyrrolo[2,1- f][1,2,41triazin-4-one (EXEMPLE 916) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 879 comme réactant et 5 de 1-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole comme réactif boré, l'EXEMPLE 916 a été obtenu. SMHR calculé pour C381141N903S : 703,3053 ; trouvé 704,3159 [forme (M+H)]. - 7-(3-fury1)-3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthyl-3-pyridyl) thiazol-5-yl] méthyI]- 3-phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl] méthyl] pyrrolo[2,1-1111,2,41triazin-4-one 10 (EXEMPLE 917) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 879 comme réactant et de 2-(3-fury1)-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane comme réactif boré, l'EXEMPLE 917 a été obtenu. SMHR calculé pour C38H39N704S : 689,2784 ; trouvé 690,2875 [forme (M+H)]. 15 - 7-(2-furyl)-3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthy1-3-pyridyl) thiazol-5-yl] méthyl]- 3-phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl] méthyl] pyrrolo[2,1-1111,2,4]triazin-4-one (EXEMPLE 918) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 879 comme réactant et d'acide 2-furylboronique comme réactif boré, l'EXEMPLE 918 a été obtenu. SMHR 20 calculé pour C38H39N704S : 689,2784 ; trouvé 690,2865 [forme (M+H)1]. - 7-14-(hydroxyméthyl)phényl]-3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthy1-3- pyridyl)thiazol-5-yl]méthyl]-3-phényl-pipéridine-4-carbony1]-4- pipéridyl]méthyl]pyrrolo[2,1-1111,2,4]triazin-4-one (EXEMPLE 919) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de l'EXEMPLE 879 comme réactant et 25 d'acide [4-(hydroxyméthyl)phényl]boronique comme réactif boré, l'EXEMPLE 919 a été obtenu. SMHR calculé pour C411-143N704S : 729,3098 ; trouvé 730,3161 [forme (M+H)i. 203055 3052451 - 358 - - 6-chloro-7-(4-chloro-3-fluoro-phényl)-3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112- (6-méthyl-3- pyridyl)thiazol-5-yl]méthyl]-3-phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4- pipéridyl]méthyl]pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 920) En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3dg et de la 5 Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 920 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H38C12FN703S : 785,2118 ; trouvé 786,2163 [forme (M+H)]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-112-(6-méthy1-3-pyridyl)thiazol-5-yl]méthyl] -3-phénylpipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl] -6-méthyl-7-phényl-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 921) 10 En utilisant la Procédure générale 6 et en partant de la Préparation R3dh et de la Préparation Rlc comme réactifs, l'EXEMPLE 921 a été obtenu. SMHR calculé pour C411143N703S : 713,3148 ; trouvé 714,3208 [forme (M+H)]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-14-méthyl-2-(6-méthyl-3-pyridyl) thiazole-5-carbonyl]-3- phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]-9-méthyl-pyrimido[4,5-b] indol-4- 15 one (EXEMPLE 922) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3di et de la Préparation R1 d comme réactifs, l'EXEMPLE 922 a été obtenu. SMHR calculé pour C401141N704S : 715,2941 ; trouvé 716,3047 [forme (M+H)]. - 3-1(4-hydroxy-1-11(3R,4R)-1-{14-méthyl-2-(6-méthylpyridin-3-yl)-1, 3-thiazol-5- 20 yl]carbonyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyll-6,8- diméthylpyrimido [5',4':4,5] pyrrol() 11,2-b] pyridazin-4(3H)-one (EXEMPLE 923) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3dj et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 923 a été obtenu. SMHR calculé pour C40H42N804S : 730,305 ; trouvé 731,3134 [forme (M+H)]. 25 - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-14-méthyl-2-(6-méthyl-3-pyridyl) thiazole-5-carbony1]-3- phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl] -6-méthyl-7-phényl-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 924) 203055 3052451 - 359 - En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3dh et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 924 a été obtenu. SMHR calculé pour C42H43N704S : 741 3098 ; trouvé 742,3179 [forme (M+H)1]. - 6-chloro-3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-14-méthyl-2-(6-méthy1-3-pyridyl) thiazole-5- 5 carbonyl]-3-phényl-pipéridine-4-carbonyI]-4-pipéridyl] méthyl]-7-phényl-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 925) En utilisant la Procédure générale 7 et en partant de la Préparation R3dk et de la Préparation Rld comme réactifs, l'EXEMPLE 925 a été obtenu. SMHR calculé pour C411-140C1N704S : 761,2551 ; trouvé 762,2633 [forme (M+H)]. 10 - 3-111-1(3R,4R)-1-13-fluoro-5-(2-méthyl-4-pyridyl) thiophène-2-carbonylt-3-phényl- pipéridine-4-carbonyl]-4-hydroxy-4-pipéridyl]méthyl]-7-méthyl-6-(2- thiényl)pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 926) En utilisant la Procédure générale 9 et en partant de la Préparation R3dl en tant que réactant halogéné et d'acide 2-thiénylboronique en tant que réactif acide boronique, la 3- 15 [(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl{pipéridin-4-yl) méthyl]-7- méthyl-6-(thiophén-2-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one a été obtenue. Cet intermédiaire a été mis à réagir avec la Préparation Rlg selon la Procédure générale 7, et le composé iodo brut a été mis à réagir selon la Procédure générale 9 avec de l'acide (2-méthyl-4-pyridyl)boronique pour donner l'EXEMPLE 926. SMHR calculé pour 20 C.401-139FN604S2 : 750,2458 ; trouvé 751,2537 [forme (M+Fl)i. - N-113-111-1(3R,4R)-1-1(3-fluorophényl)méthyl] -3-phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4- hydroxy-4-pipéridyl]méthyl]-4-oxo-7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-6- yl]méthyl]acétamide (EXEMPLE 927) Du 2-[(4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)méthoxy]éthyl-triméthyl-silane (3,5 g, 25 12,3 mmol) a été dissous dans du THE abs. (55 ml) et refroidi jusqu'à -78 °C, puis l'on a ajouté du LDA (2,0 M, 6,8 ml, 13,6 mmol) au mélange et agité à -78 °C pendant 40 minutes, puis ajouté de l'iode (3,13 g, 12,3 mmol) au mélange, continué d'agiter à -78 °C pendant 3 heures. On a ajouté de l'eau (25 ml) au mélange réactionnel et l'a extraite 203055 3052451 - 360 - avec de l'EEO (2 x 30 ml). Les phases organiques combinées ont été évaporées à travers de Celite et purifiées par chromatographie éclair (heptane-EEO, gradient). Une partie du produit brut (2,38 g, 5,81 mmol) et de l'hydroxyde de lithium hydraté (2,44 g, 58,1 mmol) ont été dissous dans un mélange de PDO et d'eau (30 ml, v/v=1:1) et 5 agités à 100 °C pendant 70 heures. Le mélange réactionnel a été acidifié avec une solution de HCl aqueuse 1 N. Le composé solide résultant a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. Le produit de pyrimidone a été mis à réagir en utilisant la Procédure générale 5 avec la Préparation Rie comme composant époxyde. 10 Le produit brut (3,5 g, 5,79 mmol), du cyanure de cuivre(I) (2,18 g, 24,32 mmol), du cyanure de tétraéthylammonium (950 mg, 6,08 mmol), du tris (dibenzylidèneacétone)dipalladium(0) (531 mg, 0,58 mmol) et du I , 1 '- bis(diphénylphosphino)ferrocène (1,29 g, 2,32 mmol) ont été dissous dans du PDO abs. (45 ml) et le mélange a été agité à 110 °C pendant 2,3 heures. Le mélange réactionnel a été 15 filtré, le filtrat a été évaporé, le résidu a été dilué avec du Me0H (15 ml) puis filtré de nouveau. Le filtrat a été évaporé à travers de Celite et purifié par chromatographie éclair (DCM-MeOH, gradient). Le produit de cyano protégé par Boc résultant (2,42 g, 4,81 mmol) a été déprotégé par agitation dans un mélange de TFA (1,11 ml, 14,47 mmol), d'acide formique (6,29 ml, 20 166,6 mmol) et de DCM (60 ml) à t.a. pendant 52 heures. On a ajouté du K2CO3 (25 g) et du DCM (180 ml) au mélange réactionnel et les a extraits avec de l'eau (2 x 160 ml). La phase organique a été évaporée. Le produit de pipéridine brut a été mis à réagir avec de l'acide (3R,4R)-1-tertbutoxycarbony1-3-phényl-pipéridine-4-carboxylique en utilisant la Procédure générale 7. 25 Le produit protégé par Boc résultant (798 mg, 1,16 mmol) a été déprotégé par agitation dans un mélange de TFA (266 pl, 3,48 mmol), d'acide formique (503 pi, 13,3 mmol) et de DCM (15 ml) à t.a. pendant 164 heures. Du K2CO3 (2,8 g) a été ajouté au mélange réactionnel et extrait avec de l'eau (2 x 75 ml). La phase organique a été évaporée. Le produit de pipéridine brut a été mis à réagir avec du chlorure de 3-fluoro-benzyle selon 30 la Procédure générale 6. Le produit brut résultant (534 mg, 0,76 mmol) et du nickel de Raney (240 mg) ont été agités dans une solution d'ammoniac dans du méthanol (7 M, 15 ml) sous atmosphère 203055 3052451 - 361 - d'hydrogène (2 bar) pendant 68 heures. Le mélange réactionnel a été filtré, le filtrat a été évaporé. Le produit d'aminométhyle brut a été mis à réagir avec de l'acide acétique selon la Procédure générale 7. 5 Le produit résultant (85,7 mg, 0,115 mmol) a été agité dans une solution de TBAF (1 M dans du THF, 223 fil, 0,223 mmol) et du THF (0,5 ml) à 75 °C pendant 65 heures. Le mélange réactionnel a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 10um, N114HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner l'EXEMPLE 927. SMHR calculé pour C341139FN604 : 614,3017 ; trouvé 615,3082 [forme (M±H)i. 10 - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phényl-1-(p-tolylméthyl) pipéridine-4-carbonylt-4- ppéridyl]méthyl]-6-(2-thiényl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 928) Du 2-[(4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)méthoxy]éthyl-triméthyl-silane (3,5 g, 12,3 mmol) a été dissous dans du THF (abs., 55 ml) et refroidi jusqu'à -78 °C, puis l'on a ajouté du LDA (2,0 M, 6,8 ml, 13,6 mmol) au mélange et agité à -78 °C pendant 15 40 minutes, puis ajouté de l'iode (3,13 g, 12,3 mmol) au mélange, continué d'agiter à -78 °C pendant 3 heures. On a ajouté de l'eau (25 ml) au mélange réactionnel et l'a extraite avec de l'EEO (2 x 30 ml). Les phases organiques combinées ont été évaporées à travers de Celite et purifiées par chromatographie éclair (gradient d'heptane-EEO). Une partie du produit brut (2,0 g, 4,88 mmol) et de l'hydroxyde de lithium hydraté (2,05 g, 20 48,8 mmol) ont été dissous dans un mélange de PDO et d'eau (30 ml, v/v=1:1) et agités à 100 °C pendant 65 heures. Le mélange réactionnel a été acidifié avec une solution de HC1 aqueuse 1 N. Le composé solide résultant a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. Le produit de pyrimidone a été mis à réagir en utilisant la Procédure générale 5 avec la Préparation Rie comme composant époxyde. 25 Le produit protégé par Boc résultant (930 mg, 1,54 mmol) a été déprotégé par agitation dans un mélange de TFA (363 jil, 4,74 mmol), d'acide formique (2,06 ml, 54,6 mmol) et de DCM (18,6 ml) à t.a. pendant 46 heures. Du K2CO3 (6,5 g) a été ajouté au mélange réactionnel et extrait avec de l'eau (2 x 80 ml). Les phases organiques ont été évaporées et le résidu a été trituré avec de l'eau (5 ml) pour donner un composé solide qui a été recueilli 30 par filtration et séché. 203055 3052451 - 362 - Le produit de pipéridine brut a été mis à réagir avec de l'acide (3R,4R)-1-tertbutoxycarbony1-3-phényl-pipéridine-4-carboxylique en utilisant la Procédure générale 7. Le produit protégé par Boc brut (647 mg, 0,82 mmol) a été déprotégé par agitation dans un mélange de TFA (188 pl, 2,46 mmol), d'acide formique (356 pl, 9,43 mmol) et de DCM 5 (13 ml) à t.a. pendant 214 heures. On a ajouté du K,CO3 au mélange réactionnel (1,99 g). La solution a été extraite avec de l'eau (2 x 70 ml) et la phase organique a été évaporée. Le produit brut a été N-alkylé avec du chlorure de 4-méthyl-benzyle selon la Procédure générale 6. Le composé alkylé brut (165 mg, 0,21 mmol), de l'acide 2-thiénylboronique (41 mg, 10 0,32 mmol), du chlorure de lithium (27 mg, 0,63 mmol) et du [1,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II) (15 mg, 0,021 mmol) ont été dissous dans une solution aqueuse de Na2CO3 (2 M, 265 pl, 0,53 mmol), du toluène (4 ml) et de l'EtOH (4 ml) et agités à 80 °C pendant 23 heures. La partie insoluble a été recueillie par filtration, le filtrat a été évaporé et le résidu a été purifié par CL préparative (sur 15 colonne C-18 Gemini-NX 10pm, NFI4HCO3 aqueux à 25 mM-MeCN, gradient). Le produit résultant (72 mg, 0,096 mmol) a été agité dans une solution de TBAF (1 M dans du THF, 144 pl, 0,144 mmol) et du THF (0,5 ml) à 75 °C pendant 65 heures. Le mélange réactionnel a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 1011m, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner l'EXEMPLE 928. SMFIR 20 calculé pour C36H39N503S : 621,2773 ; trouvé 622,2846 [forme (M+H)]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phényl-1-(p-tolylméthyl) pipéridine-4-carbonyll-4- pipéridyl] méthyl]-6-(3-thiényl)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 929) Du 2-[(4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)méthoxy]éthyl-triméthyl-silane (3,5 g, 12,3 mmol) a été dissous dans du THE (abs., 55 ml) et refroidi jusqu'à -78 °C, puis l'on a 25 ajouté du LDA (2,0 M, 6,8 ml, 13,6 mmol) au mélange et agité à -78 °C pendant 40 minutes, puis ajouté de l'iode (3,13 g, 12,3 mmol) au mélange, continué d'agiter à -78 °C pendant 3 heures. On a ajouté de l'eau (25 ml) au mélange réactionnel et l'a extraite avec de l'EEO (2 x 30 ml). Les phases organiques combinées ont été évaporées à travers de Celite et purifiées par chromatographie éclair (gradient d'heptane-EEO). 30 Une partie du produit brut (2,0 g, 4,88 mmol) et de l'hydroxyde de lithium hydraté (2,05 g, 48,8 mmol) ont été dissous dans un mélange de PDO et d'eau (30 ml, v/v=1:1) et agités à 203055 3052451 - 363 - 100 °C pendant 65 heures. Le mélange réactionnel a été acidifié avec une solution de HC1 aqueuse 1 N. Le composé solide résultant a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. Le produit de pyrimidone a été mis à réagir en utilisant la Procédure générale 5 avec la Préparation Rie comme composant époxyde. 5 Le produit protégé par Boc résultant (930 mg, 1,54 mmol) a été déprotégé par agitation dans un mélange de TFA (363 pl, 4,74 mmol), d'acide formique (2,06 ml, 54,6 mmol) et de DCM (18,6 ml) à t.a. pendant 46 heures. On a ajouté du K2CO3 (6,5 g) au mélange réactionnel et l'a extrait avec de l'eau (2 x 80 ml). Les phases organiques ont été évaporées et le résidu a été trituré avec de l'eau (5 ml) pour donner un composé solide qui a été 10 recueilli par filtration et séché. Le produit de pipéridine brut a été mis à réagir avec de l'acide (3R,4R)-1-tertbutoxycarbony1-3-phényl-pipéridine-4-carboxylique en utilisant la Procédure générale 7. Le produit protégé par Boc brut (647 mg, 0,82 mmol) a été déprotégé par agitation dans un mélange de TFA (188 1.11, 2,46 mmol), d'acide formique (356 fil, 9,43 mmol) et de DCM 15 (13 ml) à t.a. pendant 214 heures. On a ajouté du K2CO3 (1,99 g) au mélange réactionnel. La solution a été extraite avec de l'eau (2 x 70 ml) et la phase organique a été évaporée. Le produit brut a été N-alkylé avec du chlorure de 4-méthyl-benzyle selon la Procédure générale 6. Le composé alkylé brut (170 mg, 0,21 mmol), du 4,4,5,5-tétraméthy1-2-(3-thiény1)-1,3,2- 20 dioxaborolane (67 mg, 0,32 mmol), du chlorure de lithium (27 mg, 0,63 mmol) et du [1,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II) (15 mg, 0,021 mmol) ont été dissous dans une solution aqueuse de Na2CO3 (2 M, 265 fil, 0,53 mmol), du toluène (4 ml) et de l'EtOH (4 ml) et agités à 80 °C pendant 23 heures. La partie insoluble a été recueillie par filtration, le filtrat a été évaporé et le résidu a été purifié par CL préparative (sur 25 colonne C-18 Gemini-NX 5um, NI-14HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient). Le produit résultant (72 mg, 0,096 mmol) a été agité dans une solution de TBAF (1 M dans du THF, 144 pi, 0,144 mmol) et du THF (0,5 ml) à 75 °C pendant 60 heures. Le mélange réactionnel a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 10um, NI-14HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner l'EXEMPLE 929. SMHR 30 calculé pour C36H39N503S : 621,2773 ; trouvé 622,2834 [forme (M+H)1]. 203055 3052451 - 364 - - 6-(2-fluorophényl)-3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-3-phény1-1-(p-tolylméthyl) pipéridine4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 930) Du 2-[(4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)méthoxy]éthyl-triméthyl-silane (3,5 g, 12,3 mmol) a été dissous dans du TUF (abs., 55 ml) et refroidi jusqu'à -78 °C, puis l'on a 5 ajouté du LDA (2,0 M, 6,8 ml, 13,6 mmol) au mélange et agité à -78 °C pendant 40 minutes, puis ajouté de l'iode (3,13 g, 12,3 mmol) au mélange, continué d'agiter à -78 °C pendant 3 heures. On a ajouté de l'eau (25 ml) au mélange réactionnel et l'a extraite avec de l'EEO (2 x 30 ml). Les phases organiques combinées ont été évaporées à travers de Celite et purifiées par chromatographie éclair (gradient d'heptane-EEO). 10 Une partie du produit brut (2,0 g, 4,88 mmol) et de l'hydroxyde de lithium hydraté (2,05 g, 48,8 mmol) ont été dissous dans un mélange de PDO et d'eau (30 ml, v/v=1:1) et agités à 100 °C pendant 65 heures. Le mélange réactionnel a été acidifié avec une solution de HC1 aqueuse 1 N. Le composé solide résultant a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. Le produit de pyrimidone a été mis à réagir en utilisant la Procédure générale 5 avec la 15 Préparation Rie comme composant époxyde. Le produit protégé par Boc résultant (930 mg, 1,54 mmol) a été déprotégé par agitation dans un mélange de TFA (363 !al, 4,74 mmol), d'acide formique (2,06 ml, 54,6 mmol) et de DCM (18,6 ml) à t.a. pendant 46 heures. Du K2CO3 (6,5 g) a été ajouté au mélange réactionnel et extrait avec de l'eau (2 x 80 ml). Les phases organiques ont été évaporées et 20 le résidu a été trituré avec de l'eau (5 ml) pour donner un composé solide qui a été recueilli par filtration et séché. Le produit de pipéridine brut a été mis à réagir avec de l'acide (3R,4R)-1-tertbutoxycarbony1-3-phényl-pipéridine-4-carboxylique en utilisant la Procédure générale 7. Le produit protégé par Boc brut (647 mg, 0,82 mmol) a été déprotégé par agitation dans un 25 mélange de TFA (188 pl, 2,46 mmol), d'acide formique (356 pi, 9,43 mmol) et de DCM (13 ml) à t.a. pendant 214 heures. On a ajouté du K2CO3 (1,99 g) au mélange réactionnel. La solution a été extraite avec de l'eau (2 x 70 ml) et la phase organique a été évaporée. Le produit brut a été N-alkylé avec du chlorure de 4-méthyl-benzyle selon la Procédure générale 6. 30 Le composé alkylé brut (170 mg, 0,21 mmol), de l'acide 2-fluorophénylboronique (44 mg, 0,32 mmol), du chlorure de lithium (27 mg, 0,63 mmol) et du [1,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II) (15 mg, 0,021 mmol) ont été 203055 3052451 - 365 - dissous dans une solution aqueuse de Na2CO3 (2 M, 265 t1, 0,53 mmol), du toluène (4 ml) et de l'EtOH (4 ml) et agités à 80 °C pendant 22 heures. La partie insoluble a été recueillie par filtration, le filtrat a été évaporé et le résidu a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 51.tm, NI-14HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient). 5 Le produit résultant (70 mg, 0,09 mmol) a été agité dans une solution de TBAF (1 M dans du THF, 138 pl, 0,138 mmol) et du THF (0,5 ml) à 75 °C pendant 60 heures. Le mélange réactionnel a été purifié par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 101.1m, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient) pour donner l'EXEMPLE 930. SMF1R calculé pour C38F140FN503 : 633,3115 ; trouvé 634,3194 [forme (M+H)]. 10 - 5-fluoro-3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1- (4-méthyl-2-phényl-thiazole-5-carbonyl)-3- phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]-7-méthyl-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one (EXEMPLE 931) En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2dj et de (4- méthy1-2-phény1-1,3-thiazol-5-y1)[(3R,4R)-4-(1-oxa-6-azaspiro[2.5] oct-6-ylcarbony1)-3- 15 phénylpipéridin- 1-yl]méthanone comme réactifs, l'EXEMPLE 931 a été obtenu. SMF1R calculé pour C36H37FN604S : 668,2581 ; trouvé 669,2649 [forme (M+H)]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-14-méthy1-2-(6-méthy1-3-pyridyl) thiazole-5-carbony1]-3- phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthyl]-7,8-dihydro-6H-pyrimido [5,4- b]pyrrolizin-4-one (EXEMPLE 932) 20 En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2dk et de la Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 932 a été obtenu. SMER calculé pour C38F141N704S : 691,2941 ; trouvé 346,6539 [forme (M+2H)2]. - 3-114-hydroxy-1-1(3R,4R)-1-14-méthyl-2-(6-méthyl-3-pyridyl) thiazole-5-carbony1]-3- phényl-pipéridine-4-carbonyl]-4-pipéridyl]méthy1]-6,7,8, 9-tétrahydropyrimido I,4- 25 b]indolizin-4-one (EXEMPLE 933) En utilisant la Procédure générale 11 et en partant de la Préparation R2dl et de la Préparation Rlm comme réactifs, l'EXEMPLE 933 a été obtenu. S1\41E-IR calculé pour C39H43N704S : 705,3098 ; trouvé 706,3172 [forme (M+H)1. 203055 3052451 - 366 - - 3-111-1(3R,4S)-1-benzyl-3-(2-thiényl)pipéridine-4-carbonyll-4-hydroxy-4- pipéridyllméthyll-7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 934) En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la 3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one et de la Préparation Rle comme composant époxyde, le produit brut a 5 été mis à réagir avec de la Préparation Rlq-(3R,4S) selon la Procédure générale 7 pour donner l'EXEMPLE 934. SMER calculé pour C29H331\1503S : 531,2304 ; trouvé 532,2388 [forme (M+H)]. - 3-111-1(3S,4R)-1-benzyl-3-(2-thiényl)pipéridine-4-carbonyll-4-hydroxy-4- pipéridyll méthyll-711-pyrrolo[2,3-dl pyrimidin-4-one (EXEMPLE 935) 10 En utilisant la Procédure générale 5 et en partant de la 3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one et de la Préparation Rle comme composant époxyde, le produit brut a été mis à réagir avec de la Préparation Rlq-(3S,4R) selon la Procédure générale 7 pour donner l'EXEMPLE 935. SMHER calculé pour C29H33N503S : 531,2304 ; trouvé 532,2388 [forme (M+H)]. 15 - 3-111-1(3R,4S)-1-benzy1-3-(2-thiényl)pipéridine-4-carbonyll-4-hydroxy-4- pipéridyllméthyll-6-méthyl-7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one (EXEMPLE 936) Du 2-[(4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)méthoxy]éthyl-triméthyl-silane (600 mg, 2,11 mmol) a été dissous dans du TUF abs. (12 ml) et refroidi jusqu'à -78 °C, puis l'on a ajouté une solution de LDA (2,0 M, 1,2 ml, 2,4 mmol) au mélange et agité à -78 °C 20 pendant 1 heure, puis ajouté de l'iodométhane (158 pl, 2,53 mmol) au mélange, continué d'agiter à -78 °C pendant 3 heures. On a ajouté de l'eau (10 ml) au mélange réactionnel et l'a extraite avec de l'EEO (2 x 20 ml). Les phases organiques combinées ont été évaporées et purifiées par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5um, NH.4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient). 25 Une partie du produit brut (300 mg, 1,01 mmol) et de l'hydroxyde de lithium hydraté (423 mg, 10,1 mmol) ont été dissous dans un mélange de PDO et d'eau (4 ml, v/v=1:1) et agités à 100 °C pendant 142 heures. Le mélange réactionnel a été acidifié avec une solution de HC1 aqueuse (1 N, 9,5 ml). Le composé solide résultant a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. 203055 3052451 - 367 - En utilisant la Procédure générale 5 et en partant du produit brut et de la Préparation Rle comme composant époxyde, le produit résultant (140 mg, 0,28 mmol) a ensuite été agité dans une solution de TBAF (1 M dans du THF, 1,4 ml, 1,4 mmol) à 90 °C pendant 24 heures. On a ajouté de l'eau (5 ml) au mélange réactionnel et l'a extraite avec de l'EEO 5 (2 x 10 ml). Les phases organiques combinées ont été extraites avec de l'eau (2 x 10 ml), séchées sur MgSO4 et évaporées. Le résidu a été purifié par CL préparative (sur colonne C18 Gemini-NX lOurn, NI-14HCO3 aqueux à 25 mM-MeCN, IS039). Le produit désilylé résultant (23,5 mg, 0,065 mmol) a été agité dans un mélange de solution de HCl aqueuse (0,65 ml) et de PDO (0,5 ml) à 60 °C pendant 4 heures. Le 10 mélange réactionnel a été évaporé. Le produit brut a été mis à réagir avec de la Préparation Rlq-(3R,4S) selon la Procédure générale 7 pour donner l'EXEMPLE 936. SMI-IR calculé pour C30H35N503S : 545,2460 ; trouvé 546,2546 [forme (M+H)]. - 3-111-1(3S,4R)-1-benzy1-3-(2-thiényl)pipéridine-4-carbonyl]-4-hydroxy-4- 15 pipéridyl] méthyl]-6-méthy1-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one (EXEMPLE 937) Du 2-[(4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)méthoxy]éthyl-triméthyl-silane (600 mg, 2,11 mmol) a été dissous dans du THF abs. (12 ml) et refroidi jusqu'à -78 °C, puis l'on a ajouté du LDA (2,0 M, 1,2 ml, 2,4 mmol) au mélange et agité à -78 °C pendant 1 heure, puis ajouté de l'iodométhane (158 jil, 2,53 mmol) au mélange, continué d'agiter à -78 °C 20 pendant 3 heures. On a ajouté de l'eau (10 ml) au mélange réactionnel et l'a extraite avec de l'EEO (2 x 20 ml). Les phases organiques combinées ont été évaporées et purifiées par CL préparative (sur colonne C-18 Gemini-NX 5um, NH4HCO3 aqueux à 5 mM-MeCN, gradient). Une partie du produit brut (300 mg, 1,01 mmol) et de l'hydroxyde de lithium hydraté 25 (423 mg, 10,1 mmol) ont été dissous dans un mélange de PDO et d'eau (4 ml, v/v=1:1) et agités à 100 °C pendant 142 heures. Le mélange réactionnel a été acidifié avec une solution de HCl aqueuse (1 N, 9,5 ml) Le composé solide résultant a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. En utilisant la Procédure générale 5 et en partant du produit brut et de la Préparation 30 Rle comme composant époxyde, le produit résultant (140 mg, 0,28 mmol) a ensuite été agité dans une solution de TBAF (1 M dans du THF, 1,4 ml, 1,4 mmol) à 90 °C pendant 203055 3052451 - 368 - 24 heures. On a ajouté de l'eau (5 ml) au mélange réactionnel et l'a extraite avec de l'EEO (2 x 10 ml). Les phases organiques combinées ont été extraites avec de l'eau (2 x 10 ml), séchées sur MgSO4 et évaporées. Le résidu a été purifié par CL préparative (sur colonne C18 Gemini-NX 10um, NI-14HCO3 aqueux à 25 mM-MeCN aqueux, 1S039). 5 Le produit désilylé résultant (23,5 mg, 0,065 mmol) a été agité dans un mélange de solution de HCl aqueuse (0,65 ml) et de PDO (0,5 ml) à 60 °C pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé. Le produit brut a été mis à réagir avec de la Préparation Rlq-(3S,4R) selon la Procédure générale 7 pour donner l'EXEMPLE 937. SMHIR calculé pour C30H35N503S : 545,246 ; 10 trouvé 546,2527 [forme (M+H)]. 203055 3052451 - 369 - ÉTUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Évaluation de l'inhibition de l'USP7 au moven des valeurs d'intensité de fluorescence (FLINT) L'activité de l'USP7 a été mesurée au moyen d'ubiquitine marquée à son extrémité c- 5 terminale à la Rhodamine-110 en tant que substrat (Viva Biosciences). Une incubation avec l'USP7 aboutit à la libération de Rhodamine-110, conduisant à une augmentation de fluorescence qui peut être utilisée dans la mesure continue de l'activité de l'USP7. Les réactions de l'USP7 ont été opérées dans un volume de 50 [iL, dans des plaques de faible liaison solides noires à 384 puits (Corning #3575). Le tampon de réaction était 10 constitué de 100 mM de Bicine, pH 8,0, 0,01 % de TritonX100, 1 mM de TCEP et 10 % de DMSO. 0,25 nM de His-His-USP7 (aa208-560, [C315A]) a été mis à incuber avec le composé (concentration finale 10 % DMSO) pendant 60 minutes à 30 °C. La réaction a ensuite été lancée par l'ajout de 500 nM de subtstrat d'Ubiquitine-Rhodamine-110 et la plaque a été 15 lue toutes les 3 minutes pendant 21 minutes pour mesurer la libération de Rhodamine-110. Les valeurs d'intensité de fluorescence (FLINT) ont été mesurées au moyen d'un lecteur de plaque Biomek Neo (Ex. 485 nm, Em. 535 nm). L'inhibition de l'augmentation des doses de composé a été exprimée comme une réduction en pourcentage de la vitesse cinétique par rapport aux vitesses cinétiques établies entre les 20 témoins "DMSO seul" et "inhibition totale" (aucun USP7). Les concentrations inhibitrices qui ont donné une réduction de 50 % de la vitesse cinétique (IC50) ont été déterminées, à partir de courbes dose-réponses à 11 points, dans XL-Fit au moyen d'un modèle logistique à 4 paramètres (modèle dose-réponse sigmoïdal). Les résultats présentés dans le tableau 1 ci-dessous montrent que les composés de 25 l'invention inhibent l'interaction entre la protéine USP7 et le peptide fluorescent décrit précédemment. 203055 3052451 - 370 - EXEMPLE B : Cytotoxicité in vitro Les études de cytotoxicité ont été réalisées sur la lignée cellulaire tumorale du myélome multiple MM1S. Les cellules sont réparties sur des microplaques et exposées aux composés d'essai pendant 5 96 heures. La viabilité des cellules est ensuite quantifiée par un essai colorimétrique, l'essai au tétrazolium de microculture (Carmichael et al., Cancer Res. 1987, 47, 936-942). Les résultats sont exprimés en 1050 (la concentration du composé qui inhibe la viabilité des cellules de 50 %) et sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous. Les résultats montrent que les composés de l'invention sont cytotoxiques. 10 Tableau 1 : 1050 de l'inhibition de l'USP7 et de la c to oxicité our les cellules MM1S EXEMPLE ICso (M) USP7 FLINT ICso (M) MTT MM1S EXEMPLE IC50 (M) USP7 FLINT IC50 (M) MTT MM1S 1 1,4E-07 2,8E-06 19 1,2E-08 2,4E-09 2 7,9E-08 NT 20 9,3E-09 NT 3 4,9E-09 3,3E-09 21 5,1E-08 1,9E-08 4 3,3E-09 3,4E-09 22 7,3E-08 NT 5 5,2E-08 2,1E-08 23 7,5E-09 4,8E-09 6 1,2E-07 NT 24 2,3E-08 7,4E-09 7 2,8E-08 5,0E-09 25 6,8E-09 1,1E-09 8 7,3E-08 NT 26 1,5E-08 2,7E-09 9 1,2E-08 4,3E-09 27 1,5E-08 9,1E-09 10 1,5E-08 1,1E-08 28 1,6E-08 1,1E-08 11 1,6E-08 7,6E-09 29 1,2E-08 2,8E-09 12 3,2E-08 1,6E-08 30 1,1E-08 6,5E-09 13 5,9E-09 6,1E-09 31 1,4E-08 1,7E-08 14 1,6E-08 1,5E-08 32 9,4E-09 1,5E-08 15 6,2E-09 2,4E-09 33 9,1E-09 2,4E-09 16 1,3E-08 7,1E-09 34 7,7E-09 9,1E-09 17 2,7E-08 5,9E-09 35 2,5E-08 7,6E-09 18 2,9E-08 4,6E-09 36 1,6E-08 2,6E-09 203055 3052451 - 371 - EXEMPLE IC50 (M) USP7 FLINT IC50 (M) M-17 MMIS EXEMPLE IC50 (M) USP7 FLINT IC50 (M) Ntrr mm s 37 2,2E-08 7,7E-09 69 3,6E-08 2,1E-07 38 1,7E-08 5,1E-09 70 1,3E-07 NT 39 1,8E-08 NT 71 9,1E-08 NT 40 9,9E-09 NT 72 1,6E-08 4,0E-09 41 2,5E-08 NT 73 2,0E-08 7,6E-09 42 3,2E-08 NT 74 3,4E-08 1,7E-08 43 6,6E-08 NT 75 1,2E-08 6,4E-09 44 4,3E-08 5,2E-09 76 7,0E-09 2,8E-09 45 1,0E-07 NT 77 1,1E-08 4,1E-09 46 2,2E-08 NT 78 4,3E-09 2,4E-09 47 1,1E-08 NT 79 1,2E-08 5,0E-09 48 2,0E-08 NT 80 2,0E-08 8,3E-09 49 2,2E-08 NT 81 2,0E-08 9,5E-09 50 2,9E-08 7,3E-09 82 3,8E-08 1,6E-08 51 3,3E-08 1,0E-08 83 1,7E-09 4,7E-08 52 2,2E-08 9,7E-09 84 4,6E-09 2,5E-09 53 2,3E-08 NT 85 8,2E-09 9,6E-09 54 2,7E-08 NT 86 1,7E-08 2,1E-08 55 3,3E-08 NT 87 2,4E-08 3,8E-08 56 1,7E-08 NT 88 1,2E-08 6,1E-09 57 2,3E-08 NT 89 6,7E-09 1,9E-08 58 7,0E-08 NT 90 8,3E-09 6,6E-09 59 5,9E-08 NT 91 1,1E-08 2,0E-08 60 4,3E-08 NT 92 5,0E-09 5,3E-09 61 9,3E-09 NT 93 3,8E-09 7,0E-09 62 3,7E-08 NT 94 9,4E-09 6,3E-09 63 8.4E-05 NT 95 1,5E-08 3,2E-08 64 1,0E-07 7,7E-07 96 3,2E-08 1,5E-08 65 7,0E-08 NT 97 7,3E-08 NT 66 1,4E-07 NT 98 7,9E-08 NT 67 1,1E-07 NT 99 3,4E-08 1,7E-08 68 1,1E-07 NT 100 4,7E-08 1,7E-08 203055 3052451 - 372 - EXEMPLE IC5 (M) USP7 FLINT IC50 (M) M-17 MM IS EXEMPLE IC,u (M) USP7 FLINT IC50 (M) 101 1,0E-07 2,4E-08 133 1,6E-08 6,9E-09 102 5,8E-08 1,2E-08 134 1,7E-08 4,1E-08 103 1,1E-08 6,2E-09 135 1,9E-08 4,8E-08 104 7,9E-09 7,2E-09 136 1,1E-08 4,9E-09 105 1.7E-08 3,6E-09 137 6,7E-09 4,8E-09 106 9,9E-09 9,2E-09 138 1,2E-08 8,3E-09 107 2,5E-08 2,1E-08 139 1,2E-08 1,2E-08 108 2,5E-08 4,3E-09 140 1,7E-08 9,9E-08 109 1,9E-08 7,4E-09 141 4,6E-08 NT 110 3,9E-08 1,3E-08 142 2,4E-08 4,5E-08 111 1,2E-08 1,6E-08 143 8,1E-07 NT 112 2,0E-08 9,0E-09 144 3,2E-08 5,3E-08 113 3,9E-08 1,7E-08 145 8,9E-08 NT 114 5,8E-08 9,3E-09 146 1,0E-07 NT 115 3,6E-08 1,4E-08 147 4,2E-07 3,5E-06 116 3,2E-08 1,0E-08 148 6,2E-08 2,9E-07 117 2.9E-08 1,3E-08 149 4,4E-09 2,4E-09 118 4,2E-08 2,6E-08 150 2,2E-08 1,4E-08 119 3,4E-08 3,8E-08 151 1,7E-08 3,1E-09 120 5,8E-08 1,1E-08 152 9,1E-09 2,3E-09 121 4,8E-08 1,8E-08 153 4,7E-08 8,8E-09 122 5,1E-09 NT 154 2,0E-08 3,7E-09 123 2,5E-08 5,2E-09 155 1,4E-08 5,5E-09 124 6,3E-08 NT 156 6,7E-09 2,0E-09 125 5,2E-08 NT 157 2,1E-08 5,2E-09 126 5,5E-05 NT 158 5,2E-08 1,4E-08 127 1,1E-07 NT 159 6,4E-09 3,3E-09 128 6,4E-08 NT 160 1,6E-08 NT 129 1,3E-07 NT 161 1,5E-08 7,1E-08 130 1,5E-07 NT 162 7,4E-08 NT 131 1,0E-08 8,2E-09 163 3,2E-08 NT 132 1,2E-08 8,7E-09 164 6,1E-08 NT 203055 3052451 - 373 - EXEMPLE IC5 (M) USP7 FLINT IC50 (M) M-17 MMIS EXEMPLE IC5u (M) USP7 FLINT IC50 (M) 165 3,6E-08 NT 197 1,9E-08 1,3E-07 166 9,3E-08 NT 198 1,4E-07 NT 167 3,7E-08 3,2E-07 199 1,1E-07 NT 168 9,1E-08 NT 200 2,4E-07 NT 169 2,4E-07 NT 201 2,8E-08 NT 170 5,7E-08 NT 202 7,5E-07 NT 171 9,7E-08 NT 203 2,6E-08 6,9E-08 172 1,6E-08 3,9E-08 204 1,5E-07 NT 173 2,5E-08 6,4E-08 205 7,2E-08 1,2E-07 174 2,3E-08 NT 206 4,1E-08 4,4E-08 175 4,1E-08 NT 207 1,5E-07 NT 176 8,4E-08 NT 208 6,5E-08 NT 177 5,8E-07 NT 209 1,2E-07 NT 178 2,7E-08 1,2E-07 210 1,3E-07 NT 179 3,8E-07 NT 211 4,7E-07 NT 180 9,9E-08 NT 212 4,5E-08 NT 181 5,9E-07 NT 213 2,7E-08 1,1E-07 182 1,1E-08 5,3E-08 214 4,1E-08 1,7E-07 183 1,0E-08 3,6E-08 215 8,3E-08 NT 184 1,5E-05 1,3E-05 216 1,2E-07 NT 185 1,6E-08 5,7E-08 217 2,7E-08 1,4E-07 186 9,0E-08 NT 218 1,4E-07 NT 187 1,8E-07 NT 219 5,2E-08 1,6E-07 188 2,3E-08 NT 220 4,5E-08 3,8E-07 189 1,7E-08 1,2E-07 221 6,8E-08 NT 190 1,9E-08 1,7E-07 222 1,9E-07 NT 191 6,4E-08 NT 223 1,4E-07 NT 192 9,5E-08 NT 224 1,5E-07 NT 193 1,1E-07 6,2E-07 225 6,0E-08 NT 194 1,7E-07 NT 226 3,1E-07 NT 195 7,3E-08 NT 227 4,7E-08 NT 196 4,6E-08 NT 228 9,7E-08 NT 203055 3052451 - 374 - EXEMPLE IC5 (M) USP7 FLINT IC50 (M) M-17 MM IS EXEMPLE IC,u (M) USP7 FLINT IC50 (M) 229 3,4E-07 1,6E-07 261 3,6E-08 1,3E-07 230 3,4E-07 NT 262 1,0E-07 NT 231 9,3E-07 NT 263 2,1E-08 2,8E-08 232 2,2E-07 NT 264 9,6E-08 NT 233 1,2E-06 NT 265 1,3E-07 NT 234 6,3E-08 NT 266 3,0E-08 3,8E-07 235 3,5E-08 4,1E-08 267 4,7E-08 6,5E-08 236 9,3E-08 NT 268 7,4E-08 NT 237 1,1E-07 NT 269 4,4E-08 1,7E-07 238 1,6E-07 NT 270 4,4E-08 4,5E-08 239 4.2E-08 1,0E-07 271 1,5E-07 NT 240 1,1E-06 NT 272 2,6E-08 3,8E-07 241 8.4E-08 NT 273 1,0E-07 NT 242 1,8E-07 NT 274 8,2E-07 NT 243 1,4E-06 NT 275 3,3E-07 NT 244 2,8E-07 NT 276 8,7E-08 NT 245 2,2E-07 NT 277 8,6E-08 NT 246 1,8E-08 4,6E-08 278 5,4E-08 NT 247 8,2E-08 NT 279 1,2E-07 NT 248 3,4E-07 NT 280 5,5E-08 NT 249 1,2E-07 NT 281 2,6E-08 1,8E-07 250 1,8E-07 NT 282 1,2E-07 NT 251 4,3E-07 NT 283 1,0E-07 NT 252 1,6E-07 NT 284 4,1E-08 NT 253 4,6E-08 1,5E-07 285 1,6E-08 NT 254 2,3E-08 1,2E-07 286 1,5E-08 NT 255 2,9E-08 1,8E-07 287 2,5E-08 NT 256 5,5E-08 1,0E-07 288 6,0E-09 2,3E-08 257 8,0E-08 NT 289 1,2E-08 5,4E-08 258 9,7E-08 NT 290 7,4E-09 2,0E-09 259 3,1E-08 1,7E-07 291 8,4E-09 2,5E-09 260 2,2E-08 7,4E-08 292 5,8E-09 2,0E-09 203055 3052451 - 375 - EXEMPLE IC5 (M) USP7 FLINT IC50 (M) MMIS EXEMPLE IC5u (M) USP7 FLINT IC50 (M) NrrT mmis 293 4,0E-09 2,2E-09 325 8,6E-08 NT 294 9,8E-09 5,6E-09 326 7,9E-08 NT 295 8,0E-09 5,3E-09 327 3,9E-08 9,8E-08 296 2,3E-08 1,1E-08 328 2,0E-08 NT 297 1,4E-08 NT 329 1,8E-08 5,0E-08 298 1,4E-08 1,1E-08 330 2,0E-08 7,6E-08 299 3,9E-08 1,3E-08 331 4,4E-08 NT 300 2,5E-08 NT 332 3,2E-08 8,3E-09 301 1,3E-06 5,5E-07 333 1,9E-08 3,3E-08 302 1,6E-08 7,1E-09 334 7,1E-09 5,1E-09 303 1,5E-08 4,0E-09 335 1,1E-08 8,9E-09 304 5,7E-09 1,5E-08 336 2,4E-08 7,2E-08 305 1,8E-08 3,4E-08 337 2,1E-08 1,1E-07 306 1,1E-08 7,3E-09 338 1,4E-08 1,2E-06 307 1,4E-08 5,4E-09 339 2,5E-08 2,1E-08 308 1,2E-08 5,4E-09 340 5,0E-07 NT 309 1,1E-08 9 1E-09 341 2,6E-08 6,4E-08 310 3,6E-08 1,5E-08 342 2,3E-07 NT 311 1,2E-08 1,4E-08 343 3,3E-08 NT 312 5,5E-09 9,6E-09 344 9,6E-09 1,1E-08 313 8,2E-09 8,2E-09 345 1,1E-07 NT 314 2,1E-08 3,4E-08 346 2,1E-08 2,2E-09 315 4,9E-08 NT 347 1,5E-08 1,6E-09 316 1,2E-07 NT 348 1,2E-08 1,6E-09 317 5,3E-08 NT 349 7,6E-08 NT 318 8,7E-08 NT 350 3,5E-07 NT 319 6,4E-08 NT 351 5,7E-07 NT 320 1,6E-07 NT 352 3,9E-07 NT 321 1,0E-07 NT 353 1,2E-07 NT 322 1,4E-07 NT 354 3,9E-08 2,7E-07 323 2,3E-07 NT 355 4,1E-08 NT 324 7,2E-08 NT 356 1,4E-08 3,3E-08 203055 3052451 - 376 - EXEMPLE IC5 (M) USP7 FLINT IC50 (M) M-17 MMIS EXEMPLE IC5u (M) USP7 FLINT IC50 (M) Ntrr mm s 357 6,4E-08 NT 389 1,7E-07 NT 358 4,5E-08 NT 390 3,9E-08 NT 359 4,1E-08 NT 391 6,0E-08 6,9E-08 360 1,1E-07 NT 392 8,0E-08 NT 361 7,2E-08 NT 393 6,2E-08 NT 362 2,9E-08 1,9E-07 394 6,0E-08 NT 363 2,8E-08 7,0E-08 395 6,6E-08 NT 364 3,5E-08 2,8E-07 396 1,7E-08 4,5E-08 365 4,2E-08 1,2E-07 397 2,8E-08 9,4E-08 366 3,8E-08 2,3E-07 398 3,3E-08 6,0E-08 367 2,0E-08 1,4E-07 399 3,6E-08 2,5E-08 368 2.7E-08 1,2E-07 400 4,8E-08 NT 369 2,6E-08 3,8E-08 401 2,9E-08 9,3E-08 370 1,0E-07 NT 402 2,7E-08 3,7E-08 371 5,4E-08 NT 403 1,4E-08 8,8E-08 372 9,4E-08 NT 404 1,9E-08 1,2E-07 373 3,4E-08 4,9E-08 405 3,5E-08 NT 374 2,8E-08 4,5E-08 406 2,3E-08 9,8E-08 375 4,4E-08 4,0E-08 407 2,4E-08 9,0E-08 376 3,1E-08 5,2E-08 408 2,1E-08 4,5E-08 377 3,7E-08 8,6E-08 409 5,2E-08 NT 378 3,1E-08 5,6E-08 410 4,0E-08 1,5E-07 379 9,2E-08 NT 411 4,8E-08 NT 380 9,8E-08 NT 412 2,4E-08 1,1E-07 381 4,3E-08 NT 413 3,5E-08 NT 382 2,1E-08 3,2E-08 414 1,3E-08 NT 383 1,9E-08 1,6E-08 415 2,0E-08 3,0E-08 384 1,6E-08 2,5E-08 416 1,9E-08 2,6E-08 385 2,5E-08 2,8E-08 417 2,5E-08 5,7E-08 386 2,1E-08 2,2E-08 418 3,0E-08 4,7E-08 387 1,5E-08 2,4E-08 419 2,3E-08 1,2E-07 388 5,4E-08 4,3E-08 420 2,3E-08 6,9E-08 203055 3052451 - 377 - EXEMPLE IC5 (M) USP7 FLINT IC50 (M) M-17 MM IS EXEMPLE IC,u (M) USP7 FLINT IC50 (M) 421 2,6E-08 1,0E-07 453 2,7E-08 6,4E-08 422 2,8E-08 9,2E-08 454 1,1E-08 1,5E-08 423 2,8E-08 8,3E-08 455 1,1E-08 8,4E-09 424 3,1E-08 1,4E-07 456 8,6E-09 1,3E-08 425 8,0E-09 4,5E-08 457 1,7E-08 2,8E-08 426 1.9E-08 1,1E-07 458 1,5E-08 1,2E-08 427 1,9E-08 6,4E-08 459 8,7E-09 1,8E-08 428 4,2E-08 2,5E-07 460 6,1E-09 NT 429 7,3E-08 NT 461 1,9E-07 NT 430 4,2E-07 NT 462 9,9E-08 NT 431 1,1E-07 NT 463 7,6E-08 NT 432 3,8E-08 2,9E-08 464 4,0E-08 4,3E-08 433 1,5E-08 2,0E-08 465 2,1E-08 3,3E-08 434 6,5E-08 2,5E-07 466 3,9E-08 3,7E-08 435 1,6E-08 5,7E-09 467 7,0E-08 NT 436 1,4E-08 2,7E-09 468 9,8E-08 NT 437 6,7E-08 1,3E-08 469 5,0E-08 NT 438 1,3E-08 1,5E-08 470 2,6E-08 2,4E-08 439 2,3E-08 1,5E-08 471 2,7E-08 2,5E-07 440 1,0E-08 1,7E-08 472 2,5E-08 1,3E-07 441 4,1E-08 NT 473 1,2E-07 NT 442 3,6E-08 7,9E-08 474 4,7E-08 NT 443 4,2E-08 NT 475 1,1E-07 NT 444 1,0E-07 NT 476 7,8E-08 NT 445 1,7E-08 1,1E-08 477 8,0E-08 NT 446 1,6E-08 4,0E-09 478 6,1E-08 NT 447 7,1E-09 4,9E-09 479 2,8E-08 NT 448 9,4E-09 1,7E-09 480 1,9E-08 7,6E-08 449 1,8E-08 3,4E-09 481 8,2E-08 NT 450 1,5E-08 1,8E-08 482 1,1E-08 1,9E-09 451 3,7E-08 5,0E-08 483 1,5E-08 5,6E-09 452 2,5E-08 2,2E-08 484 1,5E-08 2,0E-09 203055 3052451 - 378 - EXEMPLE IC5 (M) USP7 FLINT IC50 (M) M-17 MM IS EXEMPLE IC50 (M) USP7 FLINT IC50 (M) mmis 485 4,6E-08 2,6E-09 517 9,9E-09 6,2E-09 486 5,5E-09 7,1E-09 518 2,6E-08 3,5E-09 487 6,1E-09 8,4E-09 519 4,9E-09 4,0E-09 488 8,2E-08 NT 520 9,7E-09 5,6E-09 489 2,6E-08 6,0E-08 521 3,4E-08 3,1E-09 490 3,1E-08 5,4E-08 522 4,3E-08 9,8E-09 491 4,8E-08 7,0E-08 523 4,7E-09 1,9E-09 492 7,1E-08 NT 524 5,5E-09 2,8E-09 493 1,4E-08 2,6E-09 525 8,8E-09 3,5E-09 494 1,9E-08 4,2E-09 526 1,8E-08 8,6E-09 495 1,3E-08 2,7E-09 527 1,6E-08 9,8E-09 496 5,0E-08 2,6E-09 528 6,6E-09 3,5E-09 497 1,8E-08 2,7E-09 529 6,7E-09 3,0E-09 498 4,3E-09 6,0E-09 530 2,2E-08 3,1E-09 499 1,2E-08 2,0E-09 531 5,5E-09 2,1E-09 500 1,5E-07 NT 532 2,7E-08 1,1E-07 501 7,2E-08 8,8E-09 533 1,3E-08 8,1E-08 502 5,1E-08 7,2E-09 534 2,1E-08 5,0E-08 503 4,3E-07 NT 535 9,0E-08 NT 504 2,0E-07 1,4E-08 536 2,9E-08 NT 505 5,9E-09 2,9E-09 537 4,0E-08 NT 506 5,6E-09 2,1E-09 538 5,3E-08 NT 507 1,2E-07 NT 539 4,5E-08 NT 508 1,9E-08 6,9E-09 540 2,0E-08 NT 509 3,1E-08 1,5E-08 541 2,0E-08 1,0E-07 510 3,3E-08 2,0E-08 542 1,4E-08 7,9E-08 511 4,6E-08 7,8E-08 543 1,6E-08 6,2E-08 512 2,0E-07 NT 544 1,4E-08 4,9E-08 513 1,5E-07 NT 545 1,4E-08 1,3E-07 514 1,1E-07 NT 546 3,5E-08 8,9E-08 515 1,5E-07 NT 547 1,7E-08 1,4E-07 516 4,9E-08 6,5E-09 548 1,2E-08 9,4E-08 203055 3052451 - 379 - EXEMPLE IC5 (M) USP7 FLINT IC50 (M) M-17 MM IS EXEMPLE IC,u (M) USP7 FLINT IC50 (M) 549 1,9E-08 6,5E-08 581 4,5E-08 NT 550 2,9E-08 NT 582 4,1E-08 NT 551 1,7E-08 4,2E-08 583 2,4E-08 NT 552 1,8E-08 NT 584 1,2E-08 1,4E-08 553 1,3E-08 8,1E-08 585 1,2E-07 NT 554 1,9E-08 4,5E-08 586 5,4E-08 NT 555 3,2E-08 4,2E-08 587 8,0E-08 NT 556 1,1E-08 2,0E-07 588 5,4E-08 NT 557 2,4E-08 NT 589 3,6E-07 NT 558 1,8E-08 6,7E-08 590 2,0E-07 NT 559 2,5E-08 NT 591 1,1E-07 NT 560 2,4E-08 1,4E-07 592 9,0E-08 NT 561 2,4E-08 NT 593 8,9E-08 NT 562 9,6E-09 5,6E-08 594 1,8E-07 NT 563 1,1E-08 8,6E-08 595 1,7E-08 1,1E-07 564 1.1E-08 7 1E-08 596 1,6E-08 4,9E-08 565 9,6E-09 4,5E-08 597 1,8E-08 5,6E-08 566 3,3E-08 NT 598 2,5E-08 8,5E-08 567 2,3E-08 NT 599 6,7E-09 4,0E-08 568 1,4E-08 5,4E-08 600 3,3E-08 7,3E-08 569 3,4E-07 NT 601 3,1E-08 4,8E-08 570 5,0E-07 NT 602 7,7E-09 4,0E-08 571 4,3E-07 NT 603 3,6E-08 7,6E-08 572 2,9E-08 2,8E-07 604 2,0E-08 4,2E-08 573 2,1E-08 2.1E-07 605 2,4E-08 4,7E-08 574 4,8E-08 1,5E-07 606 4,1E-08 9,6E-08 575 6,1E-08 1,2E-07 607 4,4E-08 NT 576 2,2E-07 NT 608 3,1E-08 3,6E-08 577 1,2E-07 NT 609 1,4E-08 2,7E-08 578 1,3E-07 NT 610 3,8E-08 8,6E-08 579 5,2E-08 NT 611 2,1E-08 5.5E-08 580 1,3E-07 NT 612 6,0E-08 3,6E-08 203055 3052451 - 380 - EXEMPLE IC5 (M) USP7 FLINT IC50 (M) M-17 MIM1S EXEMPLE 1C5u (M) USP7 FLINT IC50 (M) NrrT mmis 613 3,2E-08 6,4E-08 645 2,2E-08 NT 614 5,6E-08 NT 646 7,0E-08 NT 615 6,9E-08 NT 647 3,2E-08 2,6E-08 616 6,1E-08 6,2E-08 648 6,9E-08 NT 617 3,5E-08 8,9E-08 649 1,5E-08 2,7E-08 618 2,0E-08 3,4E-08 650 1,9E-08 3,8E-08 619 3,8E-08 3,0E-08 651 2,8E-08 8,9E-08 620 3,0E-08 5,0E-08 652 1,4E-08 8,2E-08 621 4,1E-08 NT 653 2,4E-08 1,1E-07 622 5,7E-08 NT 654 1,9E-08 8,9E-08 623 2,7E-08 3,5E-08 655 2,7E-08 4,7E-08 624 6,2E-08 NT 656 2,7E-08 8,6E-08 625 3,1E-08 4,0E-08 657 6,2E-08 NT 626 1,2E-08 1.2E-08 658 6,2E-07 NT 627 2,0E-08 1,8E-08 659 5,7E-07 NT 628 4,1E-08 NT 660 7,7E-07 NT 629 1,2E-08 9,2E-09 661 3,8E-07 NT 630 2,5E-08 2,6E-08 662 2,6E-07 NT 631 3,1E-08 3,4E-08 663 1,6E-07 NT 632 1,0E-08 9,4E-09 664 2,2E-07 NT 633 1,9E-08 1,4E-08 665 2,3E-07 NT 634 1,7E-08 1,4E-08 666 3,4E-08 9,7E-08 635 4,0E-08 8,3E-08 667 3,2E-08 8,7E-08 636 2,7E-08 2,8E-08 668 3,1E-08 1,1E-07 637 3,3E-08 5,4E-08 669 2,7E-08 1,1E-07 638 3,8E-08 7,9E-08 670 6,7E-07 NT 639 9,0E-08 NT 671 3,0E-08 5,9E-08 640 3,0E-08 5,4E-08 672 2,8E-08 6,3E-08 641 2,5E-08 5,0E-08 673 1,6E-08 2,8E-08 642 2,0E-08 5,4E-08 674 2,6E-08 1,2E-07 643 3,2E-08 5,4E-08 675 2,7E-08 6,3E-08 644 6,2E-08 NT 676 2,9E-08 5,6E-08 203055 3052451 - 381 - EXEMPLE IC50 (M) USP7 FLINT IC50 (M) M-17 MIM1S EXEMPLE IC,u (M) USP7 FLINT IC50 (M) Nrr-r Ni/vil S 677 4,2E-08 NT 709 1,6E-08 2,0E-08 678 1,9E-08 4,1E-08 710 2,9E-08 4,3E-08 679 5,8E-07 NT 711 3,6E-08 NT 680 5,8E-07 NT 712 2,2E-08 NT 681 5,9E-07 NT 713 7,9E-09 1,7E-08 682 1,3E-08 1,5E-08 714 1,1E-08 1,6E-08 683 1,8E-08 1,4E-08 715 1,0E-08 4,1E-09 684 1,2E-08 4,7E-08 716 1,3E-08 5,8E-09 685 7,8E-09 2,1E-08 717 7,1E-09 3,1E-09 686 2,3E-07 NT 718 7,3E-09 2,8E-09 687 1,6E-08 3,3E-08 719 9,4E-09 1,5E-09 688 1,5E-08 3,2E-08 720 8,6E-09 5,0E-09 689 1,7E-08 2,2E-08 721 1,8E-08 7,8E-09 690 1,0E-08 1,6E-08 722 2,2E-08 2,4E-09 691 1,2E-08 1,9E-08 723 1,2E-08 6,5E-09 692 2,0E-08 2,0E-08 724 5,1E-09 3,6E-09 693 3,2E-08 2,6E-08 725 4,4E-08 4,7E-09 694 1,9E-08 4,1E-08 726 3,4E-09 3,9E-09 695 2,0E-08 4,9E-08 727 1,7E-08 1,4E-09 696 2,1E-08 4,5E-08 728 4,0E-08 6,4E-09 697 1,4E-08 1,4E-08 729 2,6E-08 2,7E-09 698 2,0E-08 1,9E-08 730 5,0E-08 2,4E-09 699 8,0E-09 1,2E-08 731 6,9E-08 4,0E-09 700 2,4E-08 3,9E-08 732 1,7E-08 4,3E-09 701 2,2E-08 3,4E-08 733 2,3E-08 5,7E-09 702 2,4E-08 1,8E-07 734 1,5E-08 3,1E-09 703 2,6E-08 1,6E-07 735 1,6E-08 2,3E-09 704 2.9E-08 5,6E-08 736 1,5E-08 1,2E-08 705 7,7E-09 1,1E-08 737 2,0E-09 3,3E-09 706 1,1E-07 NT 738 2,1E-08 2,8E-09 707 2,9E-07 NT 739 6,5E-09 1,7E-09 708 9,9E-08 NT 740 4,3E-09 1,5E-09 203055 3052451 - 382 - EXEMPLE IC5 (M) USP7 FLINT IC50 (M) M-17 AMIS EXEMPLE IC5u (M) USP7 FLINT IC50 (M) 741 4,5E-09 7,1E-09 773 4,8E-08 NT 742 2,9E-09 6,8E-09 774 1,5E-09 4,1E-09 743 4,9E-09 4,2E-09 775 4,8E-09 4,0E-09 744 1,0E-08 2,9E-09 776 1,8E-09 2,3E-09 745 9,2E-09 3,0E-09 777 5,3E-09 1,1E-08 746 5,1E-09 1,5E-08 778 1,0E-08 1,7E-08 747 5,2E-09 3,7E-09 779 5,5E-08 NT 748 4,8E-09 5,8E-09 780 1,2E-07 NT 749 1,3E-08 NT 781 2,0E-07 NT 750 7,7E-09 2,3E-09 782 6,5E-08 NT 751 1,3E-08 1,6E-09 783 1,7E-07 NT 752 2,3E-08 4,2E-08 784 7.5E-08 NT 753 2,6E-08 1,0E-07 785 1,7E-07 NT 754 2.4E-08 4,4E-08 786 1,2E-08 4,0E-08 755 2,8E-08 3,8E-08 787 3,9E-08 4,6E-08 756 1,1E-08 1,4E-08 788 1,4E-07 NT 757 1,9E-08 3,5E-08 789 2,4E-08 1,0E-07 758 1,8E-08 6,9E-08 790 2,0E-08 2,3E-07 759 2,3E-08 NT 791 1,5E-08 9,5E-08 760 8,3E-08 NT 792 2,2E-08 9,9E-08 761 5,1E-08 NT 793 1,2E-07 NT 762 5,3E-07 NT 794 2,6E-07 NT 763 2,6E-08 3,0E-07 795 1,4E-07 NT 764 5,4E-08 NT 796 7,2E-08 NT 765 7,6E-08 NT 797 5,7E-07 NT 766 8,5E-08 NT 798 9,8E-08 NT 767 3,5E-08 2,4E-08 799 2,0E-07 NT 768 5,1E-09 6,6E-08 800 5,1E-07 NT 769 2,1E-08 5.2E-08 801 4,9E-08 NT 770 1,1E-08 3,8E-07 802 1,3E-07 NT 771 8,5E-09 1,6E-07 803 3,6E-08 NT 772 3,0E-08 3,8E-07 804 1,5E-07 NT 203055 3052451 - 383 - EXEMPLE IC50 (M) USP7 FLINT IC50 (M) M-17 MMIS EXEMPLE IC50 (M) USP7 FLINT IC50 (M) mmi s 805 3,1E-08 8,9E-06 836 2,6E-07 NT 806 1,8E-08 1,4E-07 837 3,6E-07 NT 807 1,3E-08 6,7E-09 838 7,9E-08 NT 808 9,6E-09 2,5E-09 839 1,2E-07 NT 809 3,3E-09 5,6E-09 840 4,7E-07 NT 810 1,6E-08 1,1E-08 841 3,2E-07 NT 811 7,1E-09 4,2E-09 842 5,6E-07 NT 812 4,9E-09 4,1E-09 843 7,4E-08 NT 813 1,0E-08 5,2E-09 844 3,7E-08 2,8E-07 814 1,4E-08 NT 845 6,5E-08 NT 815 3,6E-08 1,6E-07 846 1,9E-08 1,3E-06 816 3,6E-08 2,3E-08 847 8,3E-06 NT 817 3,0E-08 1,6E-08 848 1,5E-07 NT 818 48,2% @ 4001tM NT 849 2,9E-07 NT 52,4% (à, 400ttM 819 2,2E-07 NT 850 2,1E-08 NT 820 58,5% 40011-M NT 851 2,4E-08 NT 60,9% @ 400p.M 821 1,8E-07 NT 852 1,0E-07 NT 822 68,6% @ 400tt NT 853 1,3E-07 NT 66,3% @ 40011M 823 1,1E-07 NT 854 7,5E-08 NT 824 1,8E-07 NT 855 8,5E-08 NT 825 1.2E-07 NT 856 3,9E-08 3,8E-07 826 4,3E-07 NT 857 8,6E-08 NT 827 2,4E-07 NT 858 1,1E-07 NT 828 4,2E-08 4,3E-07 859 6,5E-08 NT 829 5,7E-08 NT 860 8,2E-08 NT 830 3,4E-07 NT 861 5,6E-08 4,1E-07 831 3,1E-06 NT 862 7,3E-08 1,6E-07 832 1,7E-06 NT 863 2,9E-08 1,1E-07 833 3,2E-07 NT 864 3,1E-08 1,0E-07 834 8,6E-08 NT 865 1,5E-08 6,4E-08 835 1,7E-07 NT 866 8,8E-08 NT 203055 3052451 - 384 - EXEMPLE IC50 (M) USP7 FLINT IC50 (M) M-17 AMIS EXEMPLE IC,u (M) USP7 FLINT IC50 (M) 867 1,5E-07 NT 899 5,3E-07 NT 868 2,5E-08 1,6E-07 900 1,4E-07 NT 869 7,3E-08 NT 901 1,5E-08 NT 870 4,5E-08 NT 902 2,9E-08 NT 871 5,8E-08 NT 903 1,4E-07 NT 872 3,1E-08 3,1E-08 904 5,5E-08 NT 873 8,6E-09 3,2E-08 905 1,2E-08 NT 874 1,5E-08 6,4E-09 906 2,2E-08 NT 875 2,2E-08 1,8E-08 907 3,8E-08 NT 876 2,7E-08 2,3E-08 908 3,7E-08 5,8E-09 877 1,7E-08 1,5E-08 909 2,4E-08 2,8E-09 878 5,2E-09 4,4E-09 910 4,1E-07 NT 879 1,6E-08 NT 911 2,3E-08 NT 880 3,9E-08 5,5E-08 912 1,1E-08 NT 881 3,9E-08 6,6E-08 913 2,2E-08 NT 882 4,6E-09 8,2E-09 914 7,9E-09 NT 883 5,3E-09 3,7E-09 915 3,5E-08 NT 884 9,8E-09 3,1E-09 916 2,5E-08 NT 885 3,6E-08 1,2E-08 917 2,8E-08 NT 886 9,1E-09 1,6E-09 918 1,2E-07 NT 887 9,8E-09 2,8E-09 919 3,3E-08 NT 888 1,1E-08 5,6E-09 920 2,7E-08 2,1E-08 889 3,0E-09 1,3E-08 921 9,7E-09 NT 890 2,6E-08 NT 922 8,1E-07 NT 891 1,6E-08 NT 923 2,6E-08 7,5E-09 892 2,6E-08 7,7E-08 924 1,2E-08 NT 893 8,6E-09 2,3E-08 925 5,6E-09 NT 894 4,8E-09 6,4E-09 926 1,4E-08 5,3E-08 895 6,3E-09 4,7E-09 927 2,8E-07 NT 896 4,1E-09 3,1E-09 928 6,4E-08 NT 897 3,2E-09 2,0E-09 929 1,5E-07 NT 898 6,4E-09 2,2E-09 930 4,1E-07 NT 203055 3052451 - 385 - EXEMPLE IC5 (M) USP7 FLINT IC50 (M) MIVI1S EXEMPLE IC50 (M) USP7 FLINT 1c50 (M) NrrT mmis 931 1,2E-07 NT 935 1,7E-07 7,9E-07 932 1,7E-08 5,7E-08 936 2,0E-05 NT 933 1,1E-08 4,1E-08 937 2,6E-07 NT 934 2,3E-05 NT NT : non testé Pour les inhibiteurs partiels, le pourcentage d'intensité de fluorescence pour une concentration donnée du composé testé est indiqué. Par conséquent, 48,2% @ 400 1.1M signifie qu'une intensité de fluorescence de 48,2 % est observée pour une concentration 5 du composé testé égale à 400 EXEMPLE C : Activité anti-tumorale in vivo L'activité anti-tumorale des composés de l'invention est évaluée dans un modèle de xénogreffe de myélome multiple et/ou de cellules de leucémie lymphoblastique aiguë. Les cellules tumorales humaines sont greffées en sous-cutané chez des souris 10 immunodéprimées. Lorsque le volume tumoral (TV) atteint environ 200 mm3, les souris sont traitées par voie orale avec les différents composés une fois par jour pendant 5 jours de travail/2 jours de repos pendant 3 semaines. La masse tumorale est mesurée deux fois par semaine à partir du début du traitement. 15 Les composés de l'invention présentent des activités anti-tumorales représentées par l'inhibition de la croissance tumorale (TGI) à la fin de la période de traitement allant de 40 à 133,4 %. La TGI est définie comme suit : Moyenne (DTV à Dx dans le groupe traité) TGI = (1 x 100 Moyenne (DTV à Dx dans le groupe témoin) avec : 20 DTV (volume tumoral delta) à Dx = (TV à Dx) - (TV à l'inclusion pour chaque animal). 203055 3052451 - 386 - EXEMPLE D: Composition pharmaceutique : Comprimés 1000 comprimés contenant une dose de 5 mg d'un composé sélectionné parmi les Exemples 1 à 937 5 g Amidon de blé 20 g 5 Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropylcellulo se 2 g 203055 REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) : W- C H (I) dans lequel : - RI représente un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2, - J représente un groupe -C(0)-, un groupe -CH(R3)- ou un groupe -S02-, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, - K représente une liaison ou un groupe -Cyl-, - L représente un groupe -Cy2 ou un groupe -CH2-CY2, - W représente le groupe , dans lequel : - A représente un cycle hétéroaryle, - X représente un atome de carbone ou un atome d'azote, - R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un groupe -Y1-NR6R7, un groupe -Y1-0R6, un groupe halogéno(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe oxo, un groupe -Yi-Cy3, un groupe -Cy3-R7, un groupe -Cy3-0R7, ou un groupe -Y1-NR6-C(0)-R7, 31 R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, 203055 3052451 - 388 - - R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, - R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié ou un groupe -Y2-CY.4, 5 ^ Y1 et Y2 indépendamment l'un de l'autre représentent une liaison ou un groupe alkylène en Ci-C4 linéaire ou ramifié, - Cyl représente un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, qui est lié au groupe J et au groupe L, - Cy2, Cy3 et Cy4 indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupe 10 cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, étant entendu que : - par "aryle", on entend un groupe phényle, naphtyle ou indanyle, - par "hétéroaryle", on entend tout groupe mono- ou bi-cyclique condensé composé de 15 5 à 10 chaînons de cycle, ayant au moins un groupe fonctionnel aromatique et contenant de 1 à3 hétéroatomes sélectionnés parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, - par "cycloalkyle", on entend tout groupe carbocyclique non aromatique, mono- ou hi-cyclique condensé, contenant de 3 à7 chaînons de cycle, - par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupe mono- ou bi-cyclique condensé non 20 aromatique contenant de 3 à 10 chaînons de cycle, et contenant de 1 à3 hétéroatomes sélectionnés parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, les groupes aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis pouvant être substitués par de 1 à4 groupes sélectionnés parmi alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, alkényle en C2-C6 linéaire ou ramifié, alkynyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, halogéno(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié, -Y1-OR', -Y1-NR'R", oxo (ou N-oxyde le cas échéant), nitro, cyano, -C(0)-R', -C((l)-0R% -0-C((J)-R', -C(0)-NR'R", -Y1-NR'-C(0)-R", -Y1-NR'-C((Y)-OR", halogène, cyclopropyle et pyridinyle qui peut être substitué par un groupe alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, étant entendu que R' et R" indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome 203055 3052451 - 389 - d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2- C6 linéaire ou ramifié, un groupe alcoxy en Ci-C6 linéaire ou ramifié, un halogéno(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy(alkyle en Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupe (alcoxy en Ci-C6)(alkyle en Ci-C6) linéaire ou ramifié, 5 un groupe phényle, un groupe cyclopropylméthyle, un groupe tétrahydropyranyle, ou les substituants de la paire (R', R") forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique composé de 5 à 7 chaînons de cycle, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote un second hétéroatome sélectionné parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que le second azote en question peut être substitué par 1 à2 10 groupes représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, et étant entendu que m est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2, leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 15 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels W représente le groupe 0 N Ne dans lequel R4, R5 et A sont tels que définis dans la revendication 1. 3. Composés selon la revendication 1, dans lesquels W représente le groupe 0 20 dans lequel R4, R5 et A sont tels que définis dans la revendication 1. 203055 3052451 - 390 - 4. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 représente un groupe phényle ou un groupe thiényle. 5. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène. 6. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène 5 ou un groupe méthyle. 7. Composés selon la revendication 1, dans lesquels J représente un groupe -C(0)- ou un groupe -CH2-. 8. Composés selon la revendication 1, dans lesquels K représente une liaison ou un groupe -Cyl- sélectionné parmi un groupe phényle, un groupe pyrrolyle, un groupe 10 thiényle, un groupe thiazolyle, un groupe pyridinyle, un groupe tétrahydrobenzothiényle, un groupe di hydrothiénodioxinyle, un groupe cyclopropyle, un groupe cyclobutyle ou un groupe pyrrolidinyle. 9. Composé selon la revendication 1, dans lequel L représente un groupe -Cy2. 10. Composé selon la revendication 1, dans lequel Cy2 représente un groupe cycloalkyle, 15 un groupe hétérocycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle qui sont substitués par 1 ou 2 groupes sélectionnés parmi alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, halogéno(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié, -Y1-OR', -Y1-NR'R", N-oxyde, cyano, -C(0)-OR', -C(0)-NR'R", halogène, où R' et R" indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un 20 groupe alcoxy en C1-C6 linéaire ou ramifié ou un groupe tétrahydropyranyle, ou les substituants de la paire (R', R") forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique composé de 5 à 7 chaînons de cycle, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote un second hétéroatome sélectionné parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que le second azote en question peut être substitué par un groupe alkyle en 25 C1-C6 linéaire ou ramifié. 203055 3052451 - 391 - 11. Composé selon la revendication 1, dans lequel K représente un groupe thiényle, un groupe thiazolyle ou un groupe pyridinyle et L représente un groupe pyrrolyle, un groupe furyle, un groupe thiényle, un groupe pyrazolyle, un groupe pyridinyle, un groupe pyrimidinyle ou un groupe imidazopyridinyle, chacun desdits groupes 5 hétéroaryle pouvant être substitué par 1 ou 2 groupes sélectionnés parmi alkyle en C1- Co linéaire ou ramifié, halogéno(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié, -Y1-OR', -YiNR'R", N-oxyde, cyano, -C(0)-NR'R", halogène, où R' et R" indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe alcoxy en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe (alcoxy en C1- 10 C6)(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié ou un groupe tétrahydropyranyle, ou les substituants de la paire (R', R") forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique composé de 5 à 7 chaînons de cycle, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote un second hétéroatome sélectionné parmi l'oxygène et l'azote. 12. Composés selon la revendication 1, dans lesquels K représente une liaison et L 15 représente un groupe phényle, un groupe thiazolyle, un groupe oxazolyle, un groupe isoxazolyle, un groupe pyrazolyle, un groupe pyridinyle ou un groupe pyrazinyle, chacun desdits groupes hétéroaryle pouvant être substitué par 1 ou 2 groupes sélectionnés parmi alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, -Y1-NR'R", cyano, -C(0)-OR', halogène, étant entendu que R' et R" 20 indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R', R") forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique composé de 5 à 7 chaînons de cycle, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote un second hétéroatome sélectionné parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que le second azote en question peut être 25 substitué par 1 à 2 groupes représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié. 13. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R4 représente un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié ou un groupe -Yi-Cy3. 203055 3052451 - 392 - 14. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Cy3 représente un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle qui sont substitués par de 1 à3 groupes sélectionnés parmi alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, halogéno(alkyle en C1-C6) linéaire ou ramifié, -Y1-OR', -Y1-NR'R", cyano, 5 halogène, où R' et R" indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R', R") forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle nnn aromatique composé de 5 à7 chaînons de cycle qui peut contenir en plus de l'atome d'azote un second hétéroatome sélectionné parmi l'oxygène et l'azote. 10 15. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 16. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 17. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R7 représente un atome d'hydrogène, 15 un groupe méthyle ou un groupe -CH2-Cy4. 18. Composés selon la revendication 1, qui sont : - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[3-méthyl-5-(pyridin-4-yl)thiophén-2- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-méthyl- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 20 - la 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(6-aminopyridin-3-y1)-3-fluorothiophén-2-yl] carbony1}-3- phénylpipéridin-4-yl]carbony1}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-méthyl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-cyclopropy1-3-[(1-{ [(3R,4R)-1-1 [3-fluoro-5-(pyridin-4-yl)thiophén-2- yl]carbonyl } -3-phénylpipéridin-4-yl]carbony11-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]- 25 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1- { [(3R,4R)-1-{ [4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-phény1- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 203055 3052451 - 393 - - la 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3-fluoro-5-(6-méthylpyridin-3-ypthiophén-2-yl] carbony11- 3-phénylpipéridin-4-yl]carbony1}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl] -7-phényl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-1 [2-(h-méthylpyridin-3-y1)-L3-thiazol-5- 5 yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-phényl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (pyridin-3- y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 10 - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (thiophén3-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-/[4-méthy1-2-(h-méthylpyridin-3-y1)-L3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (naphtalén- 15 2-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-chlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{[4-méthyl-2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- one; 20 - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{ [4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]carbony1}-]-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- 25 méthylphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- méthylphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(3-chlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,]-d] pyrimidin-4- one; 203055 3052451 - 394 - - la 7-(furan-3-y1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthy1-2- (6-méthylpyridin-3- y1)-1,3-thiazol-5-ylicarbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} pipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-cipyrimidin-4-one ; - la 7-(2-fluorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-{ [4-méthy1-2-(6-méthylpyridin- 5 3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4- yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(2-chlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-/[[3R48)-1-1[4-méthy1-2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- 10 one; - la 744-(diméthylamino)phény1]-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{ [4-méthy1-2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl }-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-cipyrimidin-4- one; 15 - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-744- (4- méthylpipérazin-1-y1)phény1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one ; - la 743-(diméthylamino)phény1]-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthyl-2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4- 20 yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{ [4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(1 H- pyrrol-1-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 25 - la 3-1[1-({(3R,4R)-1-[(2-bromo-4-méthy1-1,3-thiazol-5-y1)carbonyl]-3- phénylpipéridin-4-yl}carbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthy1}-7-phényl-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - le 5-(5-1[(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-[(4-oxo-7-phényl-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2, 3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-y1} carbony1)-3-phénylpipéridin-1- 30 yl]carbony1}-4-méthy1-1,3-thiazol-2-yl)pyridine-2-carbonitrile ; 203055 3052451 - 395 - - la 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(1246-(diméthylamino)pyridin-3-y1]-4-méthy1-1, 3-thiazol-5- ylIcarbony1)-3-phénylpipéridin-4-ylicarbonyl}-4-hydroxypipéridin-4-y1) méthyl]-7- phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-(14-méthy1-246-(trifluorométhyppyridin-3-y1] -1,3- 5 thiazol-5-yl}carbony1)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl) méthyl]-7- phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1- [(3R,4R)- 1-1 [2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-4-méthy1-1,3-thiazol- 5-yl]carbonyl }-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-7-phényl- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 10 - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(3-fluorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{[4-méthyl-2- (6-méthylpyridin- 3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl }pipéridin-4- 15 yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-alpyrimidin-4-one ; - la 3-[(1-1[(3R,4R)-1-(1246-(diméthylamino)pyridin-3-y1]-1,3-thiazol-5- yl }méthyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl }-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7- phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- 20 yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-phényl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-fluorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{[4-méthyl-2- (6-méthylpyridin- 3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl} pipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-cipyrimidin-4-one ; 25 - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (thiophén-3- y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-({246-(morpholin-4-y1)pyridin-3-y1]-1, 3-thiazol-5- yl}méthyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonylIpipéridin-4-y1)méthyl] -7-phényl-3,7- 30 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 203055 3052451 -390- - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- méthylphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthylpyridin-3-v1)-1,3-thiazol-5- 5 yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- méthylphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 10 - la 3-[(1-{[(3R,4R)-1-({246-(diméthylamino)pyridin-3-y1]-1,3-thiazol-5- yl}méthyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbony1}-4-hydroxypipéridin-4-y1) méthyl]-7- (4-méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-chlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthylpyridin-3-y1) -1,3- thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7- 15 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-chlorophény1)-3-[(1-{[(3R,4R)-1-(1246-(diméthylamino)pyridin-3-y1]-1, 3- thiazol-5-yllméthyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbony1} -4-hydroxypipéridin-4- y1)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-cipyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1- [4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- 20 yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-6,8- diméthylpyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4(31-1)-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-743- (morpholin-4-yl)phény1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 25 - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-744- (morpholin-4-yl)phényl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(3-chlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthylpyridin-3-y1) -1,3- thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7- 30 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 203055 3052451 - 397 - - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{ [4-méthy1-2-(6-méthy1-1-oxidopyridin-3-y1)-1,3- thiazol-5-yl]carbonyl }-3-phénylpipéridin-4-ylicarbonylIpipéridin-4-yl)méthyl]-7- phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-3-phényl-1-({246-(pipérazin-1-yl)pyridin-3-y1] -1,3- 5 thiazol-5-yl}méthyl)pipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-phényl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phény1-1-(1246-(trifluorométhyppyridin-3-y1] -1,3- thiazol-5-yl}méthyl)pipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 10 - la 7-(3,4-dichlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl )-3-phénylpipéridin-4- ylicarbonyll pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one; - le 5-(5-{[(3R,4R)-4-({4-hydroxy-4-[(4-oxo-7-phény1-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2, 3- 15 d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-y1}carbony1)-3-phénylpipéridin-l-yl] méthy1}- 1,3-thiazol-2-y1)pyridine-2-carbonitrile ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{[2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 20 - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (pyridin-2- y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-/[4-méthy1-2-(h-méthylpyridin-3-y1)-L] -thiazol-5- yl]carbonyl }-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-744- 25 (hydroxyméthyl)phény1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(thiophén- 2-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(3,4-diméthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6- 30 méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl }-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl )pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one; 203055 3052451 - 398 - - la 7-(3,4-diméthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[2- (6-méthylpyridin-3- y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- 5 yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (pyridin-3- y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 5-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -1-phényl-1,5- dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one ; 10 - la 7-(3,5-diméthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4- one ; - la 7-(3,5-diméthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[2- (6-méthylpyridin-3- 15 y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl Ipipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one ; - la 7-(4-fluorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{[2-(6-méthylpyridin-3-y1) -1,3- thiazol-5-yl]méthy11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl) méthy1]-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 20 - le 4-{3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-4-oxo-3,4- dihydro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-y1 Ibenzonitrile ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-/[4-méthy1-2-(h-méthylpyridin-3-y1) -L3-thiazol-5- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthy1]-7- (1-méthyl- 25 1H-pyrazol-4-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl)pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (1-méthyl- 1H-pyrazol-4-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{ [4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- 30 yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-743- (hydroxyméthyl)phény1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 203055 3052451 - 399 - - la 743-(hydroxyméthyl)phény1]-3-[(4-hydroxy-1- { [(3R,4R)-1- { [2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthyl} -3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl ) pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one; 5 - la 7-(4-chloro-3-fluorophény1)-3-[(4-hydroxy-1- { [(3R,4R)-1- { [4-méthy1-2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl } -3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl pipéridin-4-yl)méthy1]-3 ,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one; - la 5-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1 [4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- 10 yl]carbonyl }-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-1-phényl- 1,5-dihydro-4H-pyrazolo [3 ,4-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1- [2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl } -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(1-méthy1- 1H-pyrazol-4-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 15 - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl } -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-743- (hydroxyméthyl)phény1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-fluorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1- [2-(6-méthoxypyricin-3-v1) L3-dhiazol-5-yl]méthyl } -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]- 20 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(4-chloro-3-fluorophény1)-3-[(4-hydroxy-1- { [(3R,4R)-1- { [2-(6-méthylpyridin3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthyl} -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4- yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-cipyrimidin-4-one ; - la 7-(3-chloro-5-méthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1- { [(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6- 25 méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl } -3-phénylpipéridin-4- yUcarhony}} pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one ; - la 7-(3-chloro-5-méthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl] méthyl -3-phénylpipéridin-4- 30 yl]carbonyl pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one; 203055 3052451 - 400 - - la 7-(4-fluoro-3-méthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1- {[(3R,4R)-1-{[4-méthy1-2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl }-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one; 5 - la 7-(4-fluoro-3-méthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1- {[(3R,4R)-1-{[2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one ; - la 7-(4-fluoro-3-méthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1- {[(3R,4R)-1-1[2-(6- 10 méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthyl} -3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl )pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one; - la 7-(4-chloro-3-méthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1-/[[3//4R)-1-{[4-méthy1-2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4- 15 yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one ; - la 7-(4-chloro-3-méthoxyphény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- 20 one; - la 7-(4-chlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthoxypyridin-3-y1) - 1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl) méthyl]- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(5-chlorothiophén-2-y1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthyl-2-(6- 25 méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl }-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one; - la 7-(5-chlorothiophén-2-y1)-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{[2- (6-méthylpyridin-3- y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl }pipéridin-4- 30 yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 203055 3052451 - 401 - - la 7-bromo-3-[(4-hydroxy-1- { [(3R,4R)-1- [4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3- thiazol-5-yl]carbonyl }-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4- yl)méthyl]pyrrolo[2]-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1- { [(3R,4R)-1-1 [4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- 5 yl]carbonyl } -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(5- méthylthiophén-2-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1- [2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(5- méthylthiophén-2-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 10 - la 3-[(4-hydroxy-1- { [(3R,4R)-1- { [2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl} -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(5- méthylthiophén-2-y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 744-(hydroxyméthyl)phény1]-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1- { [2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthyl } -3-phénylpipéridin-4- 15 yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one ; - la 3-[(4-hydroxy-1- { [(3R,4R)-1-1[2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl } -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-744- (hydroxyméthyl)phény1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 20 - la 3-[(4-hydroxy-1- [(3R,4R)-1- [2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl } -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-7- phénylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1- { [(3R,4R)-1- { [4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]carbonyl } -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-7- 25 phénylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(31-1)-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1- { [(3R,4R)-1- { [2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(thiophén-2- y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1 [2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- 30 yl]méthyl } -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl ) pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(thiophén-2- y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 203055 3052451 - 402 - - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- phénylthiéno[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- 5 yl]méthy11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7- phénylthiéno[3,4-dlpyrimidin-4(3H)-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-phényl- 3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one ; 10 - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{[2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-phényl-3,5- dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1- { [(3R,4R)-1- [2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl} -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-7-phény1-3,5- 15 dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- méthylphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- 20 yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- méthylphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl) -]-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(thiophén-3- y1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 25 - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-743- (morpholin-4-v|)phényl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-743- 30 (morpholin-4-yl)phény1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 203055 3052451 - 403 - - la 3-{[14{(3R,4R)-1-[(2-bromo-1,3-thiazol-5-y1)méthyl]-3-phénylpipéridin-4- ylIcarbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthy1}-7-phényl-3, 7-dihydro-4Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-{ [4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- 5 yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- hydroxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- hydroxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 10 - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6-hydroxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- hydroxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{ [2-(h-hydroxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-7-phényl-3,7- 15 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-(1246-(hydroxyméthyl)pyridin-3-y1]-1, 3-thiazol-5- yl}méthyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-phényl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-alpyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- 20 yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-743- (trifluorométhyl)phény1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{[2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-743- (trifluorométhyl)phény1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 25 - la 744-(difluorométhyl)phény1]-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl }-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one ; - la 744-(difluorométhyl)phény1]-3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-1[2-(6- 30 méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy11-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-alpyrimidin-4- one ; 203055 3052451 - 404 - - la 74 my)phény]-3-[4-hydroxy-1-/[[3}/4R)-1-{[2-(6- in3-y)-13-thizo-5yl]éthy1}-3pénylpéiin-4méthoxypyrd , m h ip - yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one; 5 - la 741-(difluorométhyl)-1H-pyrazol-4-y1]-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[4- méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-L3-thiazol-5-yl]carbonyl }-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4- one ; - la 741-(difluorométhyl)-1H-pyrazol-4-y1]-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(6- 10 méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4- one; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{ [2-(3-méthy1-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-y1)-1,3- thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-7- 15 phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la ]-[(4-hydroxy-1- [(3R,4R)-1-1 [2-(6-méthoxypyridin-3-v|)-1,3-thiazol-5- 20 yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(4- méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 743-(diméthylamino)phény1]-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- 25 one; - la 7-(3-fluorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthylpyridin-3-y1) -1,3- thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl) méthyl]-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1- [(3R,4R)-1- [2-(5-fluoro-6-hydroxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- 30 yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl }-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthy1]-7- phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-one ; 203055 3052451 - 405 - - le 5-(5-{[(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-[(4-oxo-7-phény1-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2, 3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-y1}carbony1)-3-phénylpipéridin-l-yl] méthy1}- 1,3-thiazol-2-y1)pyridine-3-carboxamide ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-(1245-(hydroxyméthyl)pyridin-3-y1]-1, 3-thiazol-5- 5 yl}méthyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl] -7-phényl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phény1-1-(1246-(tétrahydro-2H-pyran-4- yloxy)pyridin-3-y1]-1,3-thiazol-5-yl}méthyl)pipéridin-4-yl]carbonyl} pipéridin-4- yl)méthyl]-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one ; 10 - la 3-[(1-1[(3R,4R)-1-{[2-(5-amino-6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbony1}-4-hydroxypipéridin-4-y1) méthyl]-7- phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-one ; - la 3-1[14{(3R,4R)-1-[(2-bromo-1,3-thiazol-5-y1)méthyl]-3-phénylpipéridin-4- yl}carbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthy11-7-(4-méthoxyphény1)-3, 7-dihydro- 15 4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phény1-1-1[2-(thiophén-2-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl}pipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (4-méthoxyphény1)- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-3-phényl-1-1[2-(pyrimidin-5-y1)-1,3-thiazol-5- 20 yl]méthyl}pipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthy1]-7- (4-méthoxyphény1)- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(1-méthy1-1H-pyrazol-5-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4- méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 25 - la 3-[(4-hydroxy-1- [(3R,4R)-1-1[2-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl} -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(4- méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{ [2-(1-méthy1-1H-pyrrol-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl }-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthy1]-7-(4- 30 méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 203055 3052451 - 406 - - la 3 -[(4-hydroxy-1- { [(3R,4R)-3-phény1-1- [2-(thiophén-3 -y1)-1,3 -thiazol-5- yl]méthyl } pipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(4-méthoxyphény1)- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-1[4-méthyl- 5 2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl }-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4- one ; - la 7-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{ [2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthyl} -3-phénylpipéridin-4- 10 yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyll-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- hydroxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 15 - la 3-1[1-(1(3R,4R)-1-[(2-bromopyridin-4-yl)carbony1]-3-phénylpipéridin-4- y]}carbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthy1}-7-phényl-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 34[1-(1(3R,4R)-1-[(5-bromopyridin-3-yl)carbonyl]-3-phénylpipéridin-4- yl} carbony\)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthyl} -7-phény1-3,7-dihydro-4H- 20 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 7-(3-chlorophény1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6-hydroxypyridin-3-y1) - 1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl) méthyl]- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{ [2-(furan-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthyl} -3-phénylpipéridin- 25 4-yl]carbony1}-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4-méthoxyphény1)-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2-(furan-2-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1} -3-phénylpipéridin- 4-yl]carbony1}-4-hydroxypipéridin-4-y1)méthyl]-7-(4-méthoxyphény1)-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 30 - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phényl-1-{[2-(thiophén-2-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl}pipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7- (3-méthoxyphény1)- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 203055 3052451 - 407 - - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-3-phény1-1-{ [2-(pyrimidin-5-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl ) pipéridin-4-yl]carbonyl} pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(3-méthoxyphény1)- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-{ [2-(|-méthy1-|H-pyrazol-5-y1)-L3-thiazol-5- 5 yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3 -[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-1[2-(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl } -3 -phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(3- méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 10 - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-{ [2-(|-méthy1-1H-pyrrol-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl } -3 -phénylpipéridin-4-yl]carbonyl ) pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3 - méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-3-phény1-1-{ [2-(thiophén-3-v|)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl}pipéridin-4-yl]carbonyl} pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3-méthoxyphény1)- 15 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1- R3R,4R)-1-1[2-(furan-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin- 4-yl]carbonyll-4-hydroxypipéridin-4-y1)méthyl]-7-(3-méthoxyphényl)-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(1-1[(3R,4R)-1-{ [2-(furan-2-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthyl } -3-phénylpipéridin- 20 4-yl]carbonyl }-4-hydroxypipéridin-4-yl)méthy1]-7-(3-méthoxyphény1)-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 742,3 -dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-3 -[(4-hydroxy-1- [(3R,4R)-1-1[2-(6- méthoxypyridin-3 -y1)-1,3 -thiazol-5-yl] méthyl } -3 -phénylpipéridin-4- yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- 25 one; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(3,4,5- triméthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-{ [2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- 30 yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(3,4,5- triméthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-one ; 203055 3052451 - 408 - - la 7-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-{[4-méthyl-2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2, 3-dlpyrimidin-4- one; 5 - la 7-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[2- (6-méthylpyridin-3- y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthyl}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4- yl)méthyl]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,]-dlpyrimidin-4-one ; - la 7-(1,3-benzodioxo1-5-y1)-3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-1[2- (6-méthoxypyridin-3- y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthyl } -3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl } pipéridin-4- 10 yl)méthy1]-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one ; - la 3-{[1-(1(3R,4R)-1-[(5-bromopyridin-3-yl)méthyl]-3-phénylpipéridin-4- yl}carbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthy1}-7-phényl-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-/[4-méthy1-2-(h-méthylpyridin-3-y1)-L3-thiazol-5- 15 yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3, 4,5- triméthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phény1-1-(pyridin-3-ylméthyppipéridin-4- yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one ; 20 - la 3-{[4-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-[(6'-méthyl-3,3'-bipyridin-5-yl)carbony1]-3- phénylpipéridin-4-yl}carbonyppipéridin-4-yl]méthy11-7-phényl-3, 7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{ [4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]carbony1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- 25 hydroxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-3-phény1-1-(pyridin-4-ylméthyl)pipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one ; - le 545-(1(3R,4R)-4-[(4-hydroxy-4-1[7-(3-méthoxyphény1)-4-oxo-4,7-dihydro-3H- 30 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl]méthyllpipéridin-1-yl)carbony1] -3-phénylpipéridin-1- yl}méthyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyridine-2-carbonitrile ; 203055 3052451 - 409 - - le 5-[5-({(3R,4R)-4-[(4-{[7-(4-chlorophény1)-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2, 3- d]pyrimidin-3-yl]méthy11-4-hydroxypipéridin-l-y1)carbonyl] -3-phénylpipéridin-1- yl}méthyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyridine-2-carbonitrile ; - le 5-[5-({(3R,4R)-4-[(4-hydroxy-4-1[7-(4-méthoxyphény1)-4-oxo-4,7-dihydro-]H- 5 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl]méthyl}pipéridin-l-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin-1- yllméthyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyridine-2-carbonitrile ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(morpholin-4-y1)-1,3-thiazol-5- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-phényl- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 10 - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-1-(1246-(2-méthoxyéthoxy)pyridin-3-y1]-1, 3-thiazol- 5-yl}méthyl)-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl] -7-phényl- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-{ [2-(4-méthylpipérazin-l-y1)-L3-thiazol-5- yl]méthyl 1-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyll pipéridin-4-yl)méthy1]-7-phényl-3,7- 15 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-1[2-(6-hydroxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(3- hydroxyphény1)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-1[4-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-[(4-méthyl-1,3-thiazol-5-yl)carbony1]-3- 20 phénylpipéridin-4-yl}carbonyl)pipéridin-4-yl]méthy11-7-phény1-3, 7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3- { [4-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-[(2-méthy1-1,3-thiazol-5-yl)carbonyl]-3- phénylpipéridin-4-y1}carbonyl)pipéridin-4-yl]méthy11-7-phényl-3, 7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 25 - la 34[1-(1(3R,4R)-1-[(2-chloro-1,3-thiazol-5-y1)carbonyl] -3-phénylpipéridin-4- y1}carbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthy11-7-phényl-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-3-phény1-1-(pyrazin-2-ylméthyppipéridin-4- yl]carbony11 pipéridin-4-yl)méthy1]-7-phényl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 30 d]pyrimidin-4-one ; 203055 3052451 - 410 - - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phény1-1-(1,3-thiazol-5-ylméthyppipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one ; - le 545-(1(3R,4R)-4-[(4-{ [7-(4-fluorophény1)-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- 5 d]pyrimidin-3-yl]méthy1}-4-hydroxypipéridin-1-yl)carbonyl] -3-phénylpipéridin-1- y1}méthyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyridine-2-carbonitrile ; - le 3-{[(3R,4R)-4-({4-hydroxy-4-[(4-oxo-7-phény1-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-y1}carbony1)-3-phénylpipéridin-1- yl]carbonyl }benzoate de méthyle ; 10 - la 5-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyllpipéridin-4-yl)méthyl]-1-(4- méthoxyphény1)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one ; - la 5-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[2-(6-méthoxypyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5- yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl }pipéridin-4-yl)méthy1]-1-(4- 15 méthoxyphény1)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one ; - la 5-[(4-hydroxy-1-1[(3R,4R)-1-1[4-méthy1-2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1, 3-thiazol-5- yl]carbony11-3-phénylpipéridin-4-yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-1-(4- méthoxyphény1)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-{[4-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-[(2-{6-[(2-méthoxyéthyl)amino]pyridin-3-y1}-1, 3- 20 thiazol-5-yl)méthyl]-3-phénylpipéridin-4-yl}carbonyl)pipéridin-4-yl] méthy11-7- phény1-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-1[4-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-[(1-méthy1-1H-pyrazol-4-y1)méthyl]-3- phénylpipéridin-4-yl}carbonyl)pipéridin-4-yl]méthy1}-7-(4-méthoxyphény1) -3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 25 - la 3-[(4-hydroxy-1-{[(3R,4R)-3-phény1-1-(pyrazin-2-ylméthyl)pipéridin-4- yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthyl]-7-(4-méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-{[4-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-[(5-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)méthy1]-3- phénylpipéridin-4-yll carbonyppipéridin-4-yl]méthy1}-7-(4-méthoxyphényl)-3,7- 30 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 203055 3052451 - 411 - - la 3-{[14{(3R,4R)-1-[(5-bromopyridin-3-y1)méthyl]-3-phénylpipéridin-4- ylIcarbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthy1}-7-(4-méthoxyphény1)-3, 7-dihydro- 4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - le 54 [(3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-[(4-oxo-7-phényl-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- 5 d]pyrimidin-3-yl)méthyl]pipéridin-l-y1} carbony1)-3-phénylpipéridin-1- yl]carbonyl } pyridine-3-carboxylate de méthyle ; - la 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1)-5-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-1[4-méthyl- 2-(6-méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]carbonyl }-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4- 10 one; - la 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxi5-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-1[2-(6- méthylpyridin-3-y1)-1,3-thiazol-5-yl]méthy1}-3-phénylpipéridin-4- yl]carbonyl } pipéridin-4-yl)méthy1]-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4- one; 15 - la 3-{[4-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-[(5-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)méthy1]-3- phénylpipéridin-4-yl}carbonyl)pipéridin-4-yl]méthy1}-7-phényl-3, 7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-{ [4-hydroxy-1-({(3R,4R)-1-[(3-méthy1-1,2-oxazol-5-yl)méthyl]-3- phénylpipéridin-4-y1} carbonyl)pipéridin-4-yl]méthy1}-7-phény1-3,7-dihydro-4H- 20 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 34[1-(1(3R,4R)-1-[(2,4-diméthyl-1,3-thiazol-5-y1)méthyl] -3-phénylpipéridin-4- y1}carbony1)-4-hydroxypipéridin-4-yl]méthy1}-7-(4-méthoxyphényl)-3, 7-dihydro- 4H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-one ; - la 3-[(4-hydroxy-1-{ [(3R,4R)-1-(1,3-oxazol-4-ylméthyl)-3-phénylpipéridin-4- 25 yl]carbonyl}pipéridin-4-yl)méthy1]-7-(4-méthoxyphény1)-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; - la 3-{[4-hydroxy-1-(1(3R,4R)-1-[(5-méthyl-1,3-oxazol-2-yl)méthyl]-3- phénylpipéridin-4-yl}carbonyppipéridin-4-yl]méthy1}-7-(4-méthoxyphényl)-3, 7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ; 30 - le 5- { R3R,4R)-4-(14-hydroxy-4-[(4-oxo-7-phényl-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-3-y1)méthyl]pipéridin-1-y1}carbonyl)-3-phénylpipéridin-1- yl]méthyl}pyridine-2-carbonitrile. 203055 3052451 -412- 19. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est utilisé comme matériau de départ le composé de formule (II) : 5 dans lequel R2 et n sont tels que définis pour la formule (I), qui est soumis à un couplage avec un composé de formule (III) : H O RI dans lequel R1 est tel que défini pour la formule (I), et PG représente un groupe protecteur de la fonction amine, 10 pour obtenir le composé de formule (IV) : (R2)n PG O R1 dans lequel R1, R2, n et PG sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV) qui est en outre converti en un composé époxyde de formule (V) : (IV) 203055 3052451 -413 - (RA O Ri (V) dans lequel R1, R2, n et PG sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est en outre soumis à un couplage avec le composé de formule (VI) : H dans lequel W est tel que défini pour la formule (I), pour obtenir le composé de formule (VII) : 5 OH (R2)W-C H (VII) O R1 dans lequel R1, R2, n, W et PG sont tels que définis précédemment, 10 composé de formule (VII) qui, après une réaction éliminant le groupe protecteur PG, est en outre soumis à : - soit un couplage avec le composé de formule (VIII) : Y (VIII) dans lequel J est tel que défini dans la formule (I), K' représente un groupe -Cyl-, Y 15 représente un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, et Z représente un atome d'halogène, 203055 3052451 - 414 - pour obtenir le composé de formule (IX) : OH W-C H (R2)n j (IX) O dans lequel R1, R2, J, K', n, W et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (IX) qui est en outre soumis à un couplage avec le composé de 5 formule (X) : L BOR (X) RB20 dans lequel L est tel que défini pour la formule (I), et RB1 et RB2 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, ou RB1 et RB2 sont liés ensemble par un groupe alkylène en C2-C6 linéaire ou ramifié, 10 pour obtenir le composé de formule (I-a), un cas particulier des composés de formule (I) : OH (R2)n W-C H K' O R1 dans lequel R1, R2, J, K', L, n et W sont tels que définis précédemment, soit un couplage avec le composé de formule (XI) : (XI) Y 15 203055 3052451 -415 - dans lequel J, K et L sont tels que définis dans la formule (I), et Y représente un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, pour obtenir le composé de formule (I), composé de formule (I) ou composé de formule (I-a), qui est un cas particulier de 5 composé de formule (I), pouvant ensuite être purifié selon une technique de séparation classique, qui est converti, si cela est souhaité, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est optionnellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu qu'à n'importe quel moment jugé opportun au cours du procédé décrit ci- 10 dessus, certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés pour les besoins de la synthèse. 20. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est utilisé comme matériau de départ le composé de formule 15 (XII) : NH (XII) PG O Ri dans lequel R1 est tel que défini pour la formule (I), et PG représente un groupe protecteur de la fonction acide carboxylique, qui est soumis à : 20 - soit un couplage avec le composé de formule (VIII) : Y J, (VIII) dans lequel J est tel que défini dans la formule (I), K' représente un groupe -Cyl-, Y 203055 3052451 - 416 - représente un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, et Z représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé de formule (XIII) : (XIII) PG O 5 dans lequel R1, J, K', Z et PG sont tels que définis précédemment, composé de formule (XIII) qui est en outre soumis à un couplage avec le composé de formule (X) : L RB20 "-ORBI (X) dans lequel L est tel que défini pour la formule (I), et RB1 et RB2 représentent un 10 atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI-C6 linéaire ou ramifié, ou RB1 et RB2 sont liés ensemble par un groupe alkylène en C2-C6 linéaire ou ramifié, pour obtenir le composé de formule (XIV) : (XIV) PG O dans lequel R1, J, K', L et PG sont tels que définis précédemment, 15 - soit un couplage avec le composé de formule (XI) : YJKL (XI) 203055 3052451 - 417 - dans lequel J, K et L sont tels que définis dans la formule (I), et Y représente un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, pour obtenir le composé de formule (XV), PG O 5 dans lequel R1, J, K, L et PG sont tels que définis précédemment, composés de formule (XIV) et (XV) qui, après une réaction éliminant le groupe protecteur PG, sont en outre soumis à un couplage avec un composé de formule (II), pour obtenir le composé de formule (XVI) : (R2 )n O R1 K" (XVI) 10 dans lequel R1, R2, J, L et n sont tels que définis précédemment, et K" est soit K' soit K tel que défini ci-avant, composé de formule (XVI) qui est en outre converti en un composé époxyde de formule (XVII) : O (R2) K" (XVII) O R1 203055 3052451 -418 - dans lequel R1, R2, J, K", L et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (XVII) qui est en outre soumis à un couplage avec le composé de formule (VI) : H 5 dans lequel W est tel que défini pour la formule (I), pour obtenir le composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique de séparation classique, qui est converti, si cela est souhaité, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est optionnellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, 10 étant entendu qu'à n'importe quel moment jugé opportun au cours du procédé décrit ci- dessus, certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés pour les besoins de la synthèse. 21. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) selon l'une 15 quelconque des revendications 1 à 18 ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 22. Composition pharmaceutique selon la revendication 21 pour utilisation comme agents pro-apoptotiques et/ou anti-prolifératifs. 20 23. Composition pharmaceutique selon la revendication 22 pour utilisation dans le traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire. 24. Composition pharmaceutique selon la revendication 23 pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, de la leucémie lymphoïde chronique, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, de la leucémie 25 lymphoblastique, de la leucémie myéloïde aiguë, des lymphomes, des mélanomes, des 203055 3052451 - 419 - hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 25. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 21 dans la 5 fabrication de médicaments pour utilisation comme agents pro-apoptotiques et/ou anti- prolifératifs. 26. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 21 dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire. 10 27. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 21 dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, de la leucémie lymphoïde chronique, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, de la leucémie lymphoblastique, de la leucémie myéloïde aiguë, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des 15 myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 28. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 , ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, 20 de la leucémie lymphoïde chronique, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, de la leucémie lymphoblastique, de la leucémie myéloïde aiguë, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 25 29. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 ou d'un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des 203055 3052451 - 420 - cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, de la leucémie lymphoïde chronique, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, de la leucémie lymphoblastique, de la leucémie myéloïde aiguë, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non 5 à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 30. Combinaison d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 avec des agents anticancéreux sélectionnés parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs 10 de kinases, les inhibiteurs d'interactions protéine-protéine, les immunomodulateurs, Les inhibiteurs de la E3-ligase, la thérapie avec des lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques et les anticorps. 31. Composition pharmaceutique comprenant une combinaison selon la revendication 30 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 15 32. Combinaison selon la revendication 30 pour utilisation dans le traitement des cancers. 33. Utilisation d'une combinaison selon la revendication 30 dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers. 34. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 pour utilisation dans le traitement des cancers nécessitant une radiothérapie. 203055