Brevet FR3055627A1 — publié le 20180309

Méthode de préparation du composé CDB-3877 Domaine de l'invention L'invention concerne un procédé de synthèse du composé CDB-3877 de formule (I). Arrière-plan technologique de l'invention Le composé CDB-3877 correspond au composé 17a-acétoxy-1113-(4-N-méthylaminophény1)-19-norpregna-4,9-diène-3,20-dione représenté par la formule (I) suivante : (I) Le composé CDB-3877 a été décrit comme étant un métabolite actif de l'ulipristal acétate. L'ulipristal acétate est le principe actif du médicament Esmya® (ulipristal acétate, 5mg) indiqué pour le traitement des fibromes utérins et du contraceptif d'urgence EllaOne® (ulipristal acétate, 30 mg). Les activités biologiques du composé CDB-3877 ont été décrites notamment dans la publication d'Attardi et al. (Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 88 (2004) 277-288). Le composé CDB-3877 a des applications dans le domaine thérapeutique. La synthèse chimique du composé CDB-3877 a été décrite par Acosta et al. (J. Chem Soc., Chem. Commun., 1994, 1985-1986). Cette synthèse repose sur une étape de N- déméthylation de l'ulipristal acétate par oxydation via le couple I2/oxyde de calcium (CaO) en utilisant comme solvant de réaction un mélange de méthanol et de tétrahydrofurane (THF). Néanmoins, cette méthode n'est pas adaptée pour une synthèse à l'échelle industrielle du composé CDB-3877. Il existe donc un besoin pour une nouvelle voie de synthèse du composé CDB-3877. 3055627 2 Résumé de l'invention L'invention a pour objet une méthode de préparation du composé CDB-3877 de formule (I) : H (I) 5 comprenant une étape de préparation du composé de formule (II) : dans laquelle : n est 1 ou 2, de préférence 1, Ri est un groupe protecteur carbamate, 10 R2 est choisi parmi le groupe constitué par -CN,-C=O-CH3 et m est 1 ou 2, et R3 est choisi parmi le groupe constitué par -OH, -O-C(=O)-CH3 et -O-Gp avec Gp un groupe protecteur de la fonction hydroxyle, par réaction du composé de formule (Ma) 15 (Ma) avec un réactif de Grignard de formule (IIIb) 3055627 3 MgX (Mb) dans lequel X est un halogène de préférence I ou Br. Dans certains modes de réalisation, R2 est -CN et R3 est -0-Gp ; ou R2 est -C(=O)-CH3 et R3 est -O-C(=O)-CH3. Dans certains modes de réalisation, le groupe protecteur Ri est un 5 groupe protecteur carbamate clivable en milieu acide. Dans d'autres modes de réalisation, o le groupe protecteur Ri est un groupe carbamate de formule 0 -R (A) dans laquelle le groupe R représente : un groupe alkyle en C1-C20, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes et/ou par un aryle ou un bi-aryle, éventuellement substitué, 10 un groupe alcényle en C2-C20, linéaire ou ramifié, ou un substituant polycyclique aromatique tel que le fluorène. A titre d'exemple, le groupe protecteur Ri est choisi parmi les groupes Boc, Troc et Alloc, de préférence le Boc. Dans la méthode de préparation selon l'invention, le réactif de Grignard (IIIb) peut être 15 préparé par addition lente, de préférence au goutte à goutte, de la 4-halogéno-N- méthylaniline protégée correspondante, dans un milieu réactionnel comprenant du magnésium, dans un solvant aprotique, sous reflux. L'époxyde (Ma) peut être présent en tant que mélange d'épimères a/f3 enrichi en épimère a. Typiquement, le composé (II) est préparé par addition lente du réactif de Grignard 20 (Mb), de préférence au goutte à goutte dans un milieu réactionnel comprenant l'époxyde (Ma) et un sel de cuivre (I) dans un solvant aprotique, à basse température, de préférence aux environs de 0°C. Dans certains modes de réalisation, la méthode selon l'invention comprend en outre l'une ou plusieurs des étapes suivantes : 25 La formation du composé de formule (Ma) (Ma) par époxydation du composé de formule (IV) R2 (IV), 3055627 4 L'introduction éventuelle des groupes -C(=O)-CH3 et -O-C(=O)-CH3 en position 17 du composé (II), La déprotection de la fonction aniline et de la fonction cétone en position 3 du 5 composé (II), et La déshydratation de l'hydroxyle en position 5 du composé (II). Dans un mode particulier de réalisation l'époxyde de formule (Ma) est le composé de formule : 10 (IIIal) Le composé (IIIal) peut être préparé par époxydation du composé (IVa) par le peroxyde d'hydrogène en présence d'une cétone halogénée. 15 Dans certains modes de réalisation additionnels, la méthode selon l'invention est caractérisée en ce que : - le groupe protecteur Ri est le groupe Boc, 3055627 5 Boc N le composé de formule (II) est ii ° , et t)H la méthode comprend la déprotection de la fonction aniline et de la cétone en position 3 ainsi que la déshydratation de la fonction hydroxyle en position 5 du composé de formule (II), en milieu acide et simultanément, de manière à obtenir le 5 composé CDB-3877. La méthode selon l'invention peut en outre comprendre une étape de purification du composé CDB-3877 par recristallisation. Selon un aspect supplémentaire, l'invention a pour objet un intermédiaire de synthèse du composé CDB-3877 de formule (II) 71 - R wR3 Oie ege OH 10 (II) N dans laquelle n, Ri, R2 et R3 sont tels que définis précédemment. L'intermédiaire peut être de formule (IIa) : 71 N OH dans laquelle Ri est le groupe Boc et n est 1 ou 2. 15 3055627 6 Description détaillée de l'invention - Méthode de préparation du composé CDB-3877 selon l'invention A la connaissance de la Demanderesse, la seule méthode de synthèse du composé CDB3877 décrite dans l'art antérieur est celle proposée par Acosta et al. (Journal of Steroid 5 Biochemistry & Molecular Biology 88 (2004) 277-288). Certains auteurs ont cherché à développer une méthode alternative de synthèse du composé CDB-3877, sans succès. Ainsi, Rao et al. (Stéroids, 1999, 64, 205-212) ont proposé une synthèse comprenant l'addition d'un réactif de Grignard préparé à partir de la 4-bromo-N-methyl-Ntriméthylsilylaniline sur le 3 ,20-bis-éthylènedioxy-17 u-hydroxy-5 cc ,1 Occ-époxy- 19- 10 norprégn-9(11)ène, suivie par la déprotection des fonctions cétones et de l'aniline du composé d'addition en milieu acide et l'acétylation de la fonction hydroxyle en position 17a de manière à obtenir le composé CDB-3877. Rao et al. n'ont pas réussi à obtenir le composé CDB-3877 par cette voie de synthèse en raison du très faible rendement de la réaction d'addition du réactif de Grignard sur l'époxyde (12%) et de l'impossibilité 15 d'acétyler de manière sélective l'hydroxyle en position 17a. Finalement, Rao et al. ont préparé le composé CDB-3877 en utilisant la méthode de synthèse proposée par Acosta et al. (Supra). Cette méthode repose sur la N-déméthylation de l'ulipristal acétate par le système oxydant CaO/I2. Au cours de ses essais, la Demanderesse a observé que la réaction de déméthylation de 20 l'ulipristal acétate par le système CaO/12 entraînait la formation d'une proportion importante d'impuretés difficiles à éliminer par des méthodes de purification classiques. La Demanderesse a également observé une baisse significative du rendement de la réaction lors des montées en échelle. D'autre part, les réactifs CaO et 12 sont utilisés en large excès stoechiométrique, ce qui complique très largement les étapes de traitement et de 25 purification. En d'autres termes, la Demanderesse a constaté que la méthode de synthèse décrite dans Acosta et al. n'est pas applicable pour la synthèse à l'échelle industrielle du composé CDB-3877. Dans ce contexte, la Demanderesse a mis au point une nouvelle voie de synthèse du composé CDB-3877, ne partant pas de l'ulipristal acétate en tant que produit de départ. Cette nouvelle voie de synthèse comprend une étape dans laquelle le motif Nméthylaniline sous forme protégée est introduit en position 11 du noyau stéroïde par une réaction d'addition de type 1-4. Contrairement aux résultats de l'équipe de Rao et al., la Demanderesse a réussi à obtenir des rendements pour la réaction d'addition supérieurs à 3055627 7 60%. Sans vouloir être liée par une quelconque théorie, la Demanderesse est d'avis que ces rendements plus élevés résultent, au moins en partie, de l'utilisation d'un groupe protecteur particulier pour protéger la fonction aniline du réactif de Grignard et du mode de préparation de ce réactif. 5 Ainsi, l'invention a pour objet une méthode de préparation du composé CDB-3877 de formule (I) comprenant une étape de préparation du composé de formule (II) : par réaction du composé de formule (Ma) (Ma) 10 avec un réactif de Grignard de formule (IIIb) 71 N 15H R1 MgX (Mb) dans laquelle : n est 1 ou 2, de préférence 1, 15 Ri est un groupe protecteur de la fonction aniline choisi parmi les groupes protecteurs carbamates, R2 est choisi parmi -CN, et -C(=O)-CH3, éventuellement sous forme protégée m est 1 ou 2. R3 est choisi parmi le groupe constitué par -OH, -O-C(=O)-CH3 et -O-Gp avec Gp 20 un groupe protecteur de la fonction hydroxyle, et 3055627 8 - X est un halogène, de préférence Br ou I. Les groupes protecteurs des fonctions amine et hydroxyle sont bien connus de l'homme du métier et sont, par exemple décrits dans l'ouvrage de Green et Wuts (Protective Groups in 5 Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, 1999) dont le contenu est incorporé ici par référence. On entend par « groupe protecteur carbamate » un groupe protecteur de formule (A) o O-R (A) dans laquelle le groupe R peut être de tout type. R peut représenter : un groupe alkyle en C1-C20, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou 10 plusieurs halogènes et/ou par un aryle ou un bi-aryle, éventuellement substitué un groupe alcényle en C2-C20, linéaire ou ramifié, et un substituant polycyclique aromatique tel que le fluorène. Les groupes protecteurs carbamates englobent, sans y être limités, les groupes Boc, Fmoc, les groupes Fmoc substitués par un alkyle en Ci-C10 ou par un halogène, le groupe benzyl 15 carbamate, Troc (2,2,2-trichloroethyl carbamate), phényl carbamate, Alloc (allyl carbamate), Ddz (3,5-dimethoxyphenylisoproxycarbonyl), Bpoc (2-(4- biphényl)isoproxycarbonyl), p-methoxybenzyl-carbamate, et p-nitrobenzyloxycarbonyl (pNz). Des exemples de groupes carbamates adaptés sont présentés, par exemple, dans la revue 20 Isidro-Llobet et al., Chemical Reviews,2009, 109, No.6, 2455-2504. De préférence, Ri est un groupe protecteur carbamate de formule (A) dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C10, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes ou un groupe alcényle en C2-C20, linéaire ou ramifié. Ri peut être choisi parmi le groupe Boc, le groupe Troc et le groupe Alloc 25 o >//C(C1)3 Y `off o Boc Troc Alloc 3055627 9 Dans un mode de réalisation supplémentaire ou alternatif, Ri est un groupe carbamate clivable en milieu acide tel que les groupes Troc, Boc ou Alloc. Dans un mode de réalisation additionnel, Ri est un groupe carbamate stable en milieu basique. Un groupe protecteur carbamate préféré selon l'invention est le groupe Boc. 5 Dans certains modes de réalisation, le groupe protecteur Ri est choisi de manière à pouvoir être clivé dans des conditions similaires à celles utilisées pour déprotéger la fonction cétone en position 3. Ainsi, le groupe protecteur Ri peut être un groupe clivable en milieu acide. On entend par « groupe protecteur de la fonction hydroxyle » tout groupe connu utilisé 10 traditionnellement pour la protection de la fonction hydroxyle. Il s'agit de préférence d'un groupe protecteur silyle. On entend par groupe « groupe protecteur silyle » un groupe protecteur de formule générale suivante : Ra I Rb czcSi,Rc dans laquelle Ra, Rb et Rc peuvent être identiques ou différents et choisis parmi les alkyles en C i-C 10 éventuellement substitués par un halogène et un groupe phényle 15 éventuellement substitué. Les groupes protecteurs silyles englobent, sans y être limités, le triméthylsilyle, le triéthylsilyle, le tert-butyldimethylsilyle, le tert-butyldiphenylsilyle, et chloroéthyldiméthyl silyle, et le triisopropylsilyle. Réactif de Grignard de formule (IIIb) et préparation 20 Dans certains modes de réalisation, le réactif de Grignard de formule (IIIb) est tel que X est Br et/ou Ri est un groupe protecteur carbamate tel que défini précédemment. Dans certains modes de réalisation, Ri choisi parmi les groupements protecteurs carbamates clivables en milieu acide. En particulier, Ri peut être le groupe Boc. Le réactif de Grignard de formule (IIIb) peut être préparé à partir de la 4-halogéno-N- 25 méthylaniline en deux étapes, à savoir : L'introduction du groupement protecteur Ri sur la fonction aniline, suivie par La préparation du réactif de Grignard de formule (II) à partir de la 4-halogéno-Nméthylaniline protégée, typiquement par réaction avec du magnésium (Mg) ou un organomagnésien aliphatique tel que le chlorure d'isopropylmagnésium ou le 30 chlorure de méthyl magnésium, de préférence le magnésium. 3055627 10 Le groupement Ri peut être introduit par réaction de la 4-halogéno-N-méthylaniline avec un anhydride adapté, en présence éventuellement d'une base. La préparation du réactif de Grignard peut être réalisée par mise en contact de la 4- halogéno-N-méthylaniline protégée avec du magnésium en excès, de préférence sous 5 forme de copeaux ou de tournure, ou un organomagnésium aliphatique tel que le chlorure d'isopropyle magnésium, dans un solvant aprotique. Les solvants aprotiques adaptés englobent, sans y être limités le diéthylether, le tétrahydrofurane (THF). Au cours de ses essais, la Demanderesse a observé que la nature du groupement protecteur de la fonction aniline peut avoir un impact sur le rendement de réaction de formation du 10 réactif de Grignard. A titre d'exemple, la 4-halogéno-N-méthylaniline protégée par le groupement benzyle ne conduit pas à la formation du réactif de Grignard, que ce soit en présence de magnésium ou de chlorure d'isopropylmagnésium. En effet, la Demanderesse a observé une décomposition de la 4-halogéno-N-méthylaniline protégée de départ, sans formation du 15 réactif de Grignard. La Demanderesse a également obtenu des rendements très faibles pour la formation du réactif de Grignard à partir de la 4-halogéno-N-méthylaniline protégée par un triméthylsilyle, par la mise en oeuvre de conditions classiques de réaction, en raison de l'instabilité du groupement protecteur au cours de la réaction. 20 En revanche, La Demanderesse a réussi à synthétiser de manière quantitative le réactif de Grignard à partir d'une 4-halogéno-N-méthylaniline protégée par un groupe carbamate. La Demanderesse a constaté que le produit secondaire résultant de la réaction de Wurtz (c'est-à-dire de la réaction du réactif de Grignard sur la 4-halogéno-N-méthylaniline protégée de départ) pouvait se former. La Demanderesse a observé qu'une augmentation 25 de la température réactionnelle de manière à accélérer la formation du réactif de Grignard ne permettait pas d'éviter la formation du produit secondaire. En revanche, la Demanderesse a montré que la formation de ce produit secondaire peut être limitée en additionnant très lentement, sur une durée de une à plusieurs heures, la 4-halogéno-Nméthylaniline protégée par un groupement protecteur carbamate dans le milieu réactionnel, 30 tout en chauffant le milieu réactionnel, de préférence à reflux. Un tel protocole permet d'éviter l'accumulation de réactif dans le milieu réactionnel et la formation du produit de Wurtz. De préférence, la réaction est stoppée à la fin de l'addition de la 4-halogéno-Nméthylaniline protégée. 3055627 11 Ainsi, dans certains modes de réalisation, le réactif de Grignard (IIIb) est préparé par addition lente, de préférence au goutte à goutte, de la 4-halogéno-N-méthylaniline protégée, dans un milieu réactionnel comprenant du magnésium dans un solvant aprotique sous reflux. 5 De préférence, la 4-halogéno-N-méthylaniline protégée est ajoutée selon un débit allant de 0,001 mole/h à 1 mole/h, de préférence de 0,05 mole/h à 0,2 mole/h. Le solvant aprotique est de préférence un éther. Les éthers adaptés englobent, sans y être limités, le diéthyl éther, le tétrahydrofurane, le méthyltétrahydrofurane, et le dioxane. La réaction est de préférence stoppée à l'issue de l'ajout de la 4-halogéno-N-méthylaniline 10 protégée. Le réactif de Grignard peut être isolé du milieu réactionnel. De préférence, le milieu réactionnel comprenant le réactif de Grignard est engagé directement dans la réaction d'addition 1-4, sans purification préalable dudit réactif de Grignard. Par exemple, le réactif de Grignard peut être un composé de formule (IIIb) dans laquelle Ri est le groupement Boc et peut être préparé par addition lente, au goutte à goutte, de la 4- 15 halogéno-N-méthylaniline protégée : o dans un milieu réactionnel comprenant du magnésium, de préférence sous forme de copeaux, dans un solvant aprotique, sous reflux, par exemple le THF. 20 Conditions de la réaction entre le réactif de Grignard (IIIb) et l'époxyde (Ma) La réaction entre le réactif de Grignard de formule (IIIb) et l'époxyde de formule (Ma) est typiquement réalisée dans un solvant aprotique en présence d'un sel de cuivre (I), par exemple le chlorure de cuivre (CuC1), le bromure de cuivre (CuBr) ou le cyanure de cuivre (CuCN). 25 Le solvant aprotique peut être choisi parmi les éthers, par exemple le diéthyl éther, le tétrahydrofurane, le méthyltétrahydrofurane, et le dioxane, de préférence sous forme anhydre. Il peut s'agir, par exemple, du tétrahydrofurane. La réaction se déroule typiquement sous atmosphère inerte et en contrôlant la température du milieu réactionnel. A titre d'exemple, le réactif de Grignard (IIIb) est ajouté au goutte à goutte, dans le milieu 30 réactionnel comprenant l'époxyde (Ma) et le sel de cuivre (I) dans le solvant aprotique, à une température comprise entre -10 et 25 °C. A l'issue de l'addition du réactif de Grignard 3055627 12 (IIIb), le milieu réactionnel est laissé sans chauffage, à température ambiante ou à basse température (0°C-5°C), pendant une durée de quelques dizaines de minutes à quelques heures. Typiquement, le sel de cuivre (I) est présent, soit en quantité catalytique, soit en quantité 5 stoechiométrique, par exemple en une quantité comprise entre 0,01 et 1,5 équivalents, de préférence de 1,0 à 1,5 équivalents par rapport à l'époxyde (Ma). La Demanderesse a montré qu'un rendement élevé pouvait être obtenu même en présence d'un excès stoechiométrique faible du réactif de Grignard (IIIb). Ainsi, dans certains modes de réalisation, le réactif de Grignard est introduit en une quantité correspondant à 1,5 à 5 10 équivalents, de préférence de 2 à 4 équivalents, par rapport à l'époxyde (Ma). L'épimère a de l'époxyde (Ma) présente la stéréochimie permettant l'obtention du composé de formule (II) de stéréochimie 11(3. L'époxyde (Ma) peut être engagé dans la réaction sous une forme purifiée, ou essentiellement constituée par, l'épimère a. Le cas échéant, l'époxyde (Ma) peut être 15 introduit sous la forme d'un mélange d'épimères co3 enrichi en épimère a. On entend par « Un mélange d'épimères a/I3 enrichi en épimère a» un mélange d'épimères dans lequel l'épimère a représente plus de 50%, de préférence plus de 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% voire 90% en moles par rapport au nombre total de moles du mélange d'épimères. Dans le cadre de la présente demande, on entend par « épimères a et 13 du composé (Ma)» 20 les composés suivants: Epimère a du composé (Ma) Epimère 13 du composé (Ma) Sans vouloir être liée par une quelconque théorie, la Demanderesse a observé que l'épimère a de l'époxyde (Ma) présente une plus grande réactivité vis-à-vis du réactif de Grignard que l'épimère p. En conséquence, l'utilisation d'un époxyde (Ma) présentant un 25 rapport d'épimère co supérieur à 85%, idéalement supérieur à 90%, peut permettre d'obtenir le composé résultant de l'addition 1-4 essentiellement sous la forme de l'épimère 3055627 13 souhaité (à savoir l'épimère 11(3 tel que représenté par la formule (II)) à l'issue de la réaction entre ledit époxyde (lila) et le réactif de Grignard (II). Dans ce cas, une étape ultérieure de séparation du composé (II) ou du composé final CDB-3877 de leurs épimères 11 a n'est pas nécessaire. 5 Le cas échéant, la méthode selon l'invention peut comprendre une étape de séparation du composé (II) de son épimère 11 a et/ou une étape de séparation du composé CDB-3877 de son épimère 1 la. La séparation des épimères peut être réalisée, par exemple, par chromatographie ou par recristallisation. 10 Epoxyde de formule (Ma): Dans certains modes de réalisation, le composé (lila) est choisi parmi : et CN \Gp (IIIal) avec n = 1 ou 2, de préférence 1 et 0 (f..-0 n- 15 (IIIa2) dans lequel n est 1 ou 2, et Gp est un groupe protecteur de la fonction hydroxyle tel que décrit précédemment, de préférence un groupe protecteur silyle tel que le triméthylsilyle. Un composé (lila) préféré est le composé de formule (IIIal). L'intermédiaire de synthèse de formule (lila) peut être préparé à partir de l'éthylène 20 delténone (V) (composé commercial) en introduisant les groupes R3 et R2 en position 17 du cycle stéroïde puis en réalisant la réaction d'époxydation: 3055627 14 Les réactions nécessaires à l'introduction des groupes R2 et R3 sont fonction de la nature de ces groupes. 5 La réaction d'époxydation peut être réalisée en faisant réagir le composé (IV) avec un peroxyde formé in situ à partir d'un oxydant et d'une cétone halogénée présente en quantité catalytique ou stoechiométrique, dans un solvant halogéné, en présence d'un tampon. L'oxydant peut être le peroxyde d'hydrogène, par exemple sous la forme d'une solution aqueuse à 30 ou 50 %, un acide peroxycarboxylique ou encore un alkyl 10 hydroperoxyde. La cétone halogénée peut être, par exemple, l'hexafluoroacétone (HFA), l'hexachloroacétone ou la trifluoroacetophénone. Les époxydes étant peu stables en milieu acide, un tampon est généralement ajouté au milieu. Il peut s'agir d'une base organique par exemple la pyridine ou une base inorganique, par exemple l'hydrogénophosphate de sodium. La réaction est en générale effectuée dans un solvant halogéné comme le 15 dichlorométhane à une température comprise entre -10 et 25 °C. La réaction d'époxydation peut être conduite de manière à obtenir l'époxyde (Ma) sous forme d'un mélange d'épimères a/f3 enrichi en épimère a. Une étape de séparation des épimères a et p peut être éventuellement réalisée par chromatographie sur gel de silice ou recristallisation dans un solvant tel que l'acétone, un 20 alcool ou l'acétonitrile, avant la mise en oeuvre de l'étape d'addition 1-4. Un exemple de synthèse du composé (IIIal) est fourni dans la section ci-dessous intitulée « Mode de réalisation particulier de la méthode de préparation selon l'invention ». Le composé (IIIa2) peut être préparé à partir de l'éthylène delténone par réaction avec un sel de cyanure en présence d'un acide organique, par exemple l'acide acétique, de manière 25 à former la cyanhydrine correspondante, qui est ensuite époxydée. La protection de la fonction hydroxyle de la cyanhydrine peut être réalisée avant ou après l'étape d'époxydation, par réaction avec un chlorure de silyle. L'époxydation peut être réalisée comme décrit précédemment, par exemple par réaction avec du peroxyde d'hydrogène en présence de hexafluoroacétone (HFA) et de pyridine en quantité catalytique. 3055627 15 Etapes supplémentaires et obtention du composé CDB-3877 : A l'issue de la réaction d'addition 1-4, l'intermédiaire de synthèse (II) peut être purifié par toute méthode connue par l'homme du métier, par exemple par extraction liquide-liquide, 5 par filtration sur silice, chromatographie préparative sur silice et/ou par recristallisation. Le composé CDB-3877 peut être obtenu à partir de l'intermédiaire de synthèse (II) par la mise en oeuvre des étapes réactionnelles suivantes : - Formation, si nécessaire, des groupes -C(=O)-CH3, -O-C(=O)-CH3, moi,., 0 et \. m est 1 ou 2 en position 17, 10 Déshydratation de la fonction hydroxyle en position 5, Déprotection de la fonction N-méthyl aniline, Déprotection de la fonction cétone en position 3 et Eventuellement, si présente, la cétone sous forme protégée comprise dans le substituant en position 17. 15 Les conditions de déprotection de la fonction aniline dépendent de la nature du groupement Ri. A titre d'exemple, si Ri est un groupe protecteur Boc, Troc ou Alloc, la déprotection peut être réalisée en milieu acide, par exemple en présence d'acide sulfurique. La déprotection des fonctions cétone et la réaction de deshydratation peuvent également être réalisées en milieu acide. 20 La méthode de préparation selon l'invention peut également comprendre une ou plusieurs étapes supplémentaires de purification des intermédiaires de synthèse et/ou du produit final, telles que des étapes d'extraction liquide/liquide, de précipitation, de trituration, de chromatographie sur silice ou encore de recristallisation. A l'issue de la synthèse, le composé CDB-3877 peut être purifié par chromatographie sur 25 silice, par recristallisation, par précipitation et filtration, ou encore par trituration. A titre d'exemple, le composé CDB-3877 peut être purifié par recristallisation dans l'acétonitrile. 3055627 16 - Mode de réalisation particulier de la méthode de préparation du composé CDB3877 selon l'invention Dans un mode de réalisation particulier, les groupes acétyloxy et méthyloxy en position 17 sont introduits avant la réaction d'addition 1-4. En d'autres termes, l'intermédiaire de 5 synthèse (Ma) correspond au composé de formule suivante (IIIal) : (IIIal) avec n est 1 ou 2, de préférence 1 La Demanderesse a montré que la réaction d'addition 1-4 peut être mise en oeuvre sur ce composé, sans protection au préalable de la fonction cétone en position 20. La Demanderesse a également montré qu'il était possible de déprotéger sélectivement la 10 fonction aniline et la fonction cétone sous forme d'acétal du composé de formule (II) sans cliver le groupement acétyloxy en position 17 et tout en réalisant la déshydratation en position 5 (de manière à cliver le groupe hydroxyle et à régénérer la double liaison en C405). Ainsi, le composé CDB-3877 est accessible en seulement deux étapes réactionnelles à partir de l'époxyde (IIIal). 15 Selon un certain aspect, la présente demande de brevet concerne donc une méthode de préparation du composé CDB-3877 de formule (I) comprenant : La réaction de l'époxyde de formule (IIIal) MgX avec un réactif de Grignard de formule 20 former le composé de formule (II) (IIIb) de manière à 3055627 17 dans laquelle le groupe Ri est un groupe protecteur carbamate, n est 1 ou 2, X est un halogène de préférence Br et La déprotection de la fonction aniline, la déprotection de la fonction cétone en 5 position 3 du composé (lla) et la déshydration de l'hydroxyle en position 5, de manière à obtenir le composé CDB-3877, étant entendu que les réactions de déprotection et de déshydration peuvent être réalisées simultanément ou de manière séquentielle, dans n'importe quel ordre. La déprotection de la fonction aniline et de la fonction cétone ainsi que la déshydratation 10 peuvent être réalisées de manière simultanée ou séparément en fonction de la nature du groupe Ri. Dans un mode de réalisation préféré, Ri est choisi de manière à être clivé en milieu acide. La préparation du réactif de Grignard (IIIb) et les conditions de mise en oeuvre de l'étape d'addition 1-4 sont de préférence telles que décrites dans la partie ci-avant intitulée 15 « Méthode de préparation du composé CDB-3877 selon l'invention ». Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, le réactif de Grignard est un composé de formule (IIIb) dans laquelle Ri est le groupe Boc et est préparé par addition lente, au goutte à goutte, de la 4- o »0 halogéno-N-méthylaniline protégée : N dans un milieu réactionnel comprenant du magnésium, de préférence sous forme de 20 copeaux, dans un solvant aprotique, sous reflux, par exemple le THF. La réaction est de préférence stoppée à l'issue de l'addition de 4-halogéno-N-méthylaniline protégée dans le milieu réactionnel et le réactif de Grignard formé est engagé dans la réaction d'addition 1-4 sans purification ou stockage préalable. Dans un mode de réalisation additionnel ou alternatif, la réaction entre l'époxyde (IIIal) et 25 le réactif de Grignard est réalisée par addition lente du réactif de Grignard (IIIb), typiquement au goutte à goutte, dans le milieu réactionnel comprenant l'époxyde (Ma) et le sel de cuivre (I) dans le solvant aprotique. Le réactif de Grignard est généralement 3055627 18 introduit en une quantité correspondant à 1,5 à 5 équivalents, de préférence de 2 à 4 équivalents, par exemple 3 équivalents, par rapport à l'époxyde (Ma). A l'issue de l'addition du réactif de Grignard (IIIb), le milieu réactionnel est laissé à température ambiante, sans chauffage, ou à basse température (par exemple 0°C-5°C). 5 Dans un mode de réalisation additionnel ou alternatif, l'époxyde (IIIal) est un mélange d'épimères a/f3 comprenant au moins 70% en moles, de préférence au moins 80% en moles voire au moins 90% en moles d'épimère a. Dans un autre mode de réalisation, l'époxyde (IIIal) est essentiellement l'épimère a. Le composé (IIa) issu de la réaction entre le réactif de Grignard (IIIb) et l'époxyde (IIIal) peut être purifié avant la mise en 10 oeuvre de l'étape de déprotection, par exemple par chromatographie ou recristallisation. La Demanderesse a montré qu'une telle étape de purification n'était pas obligatoire pour mettre en oeuvre l'étape de déprotection. Ainsi, dans certains modes de réalisation, le composé (IIa) est engagé dans la réaction de déprotection de la fonction aniline et de la fonction cétone en position 3, sans purification préalable. 15 Comme mentionné ci-avant, la déprotection de la fonction aniline et celle de la fonction cétone ainsi que la réaction de déshydratation peuvent être réalisées simultanément ou séparément en fonction de la nature du groupe Ri. La fonction cétone peut être déprotégée en milieu acide. Les conditions de déprotection de l'aniline dépendent de la nature du groupe Ri. Dans un mode de réalisation préféré, le groupe Ri est clivable en condition 20 acide, ce par quoi la déprotection des fonctions aniline et cétone ainsi que la réaction de déshydratation pour régénérer la double liaison en C4-05 peuvent être réalisées simultanément en milieu acide. A titre d'exemple, lorsque Ri est le groupe Boc, l'étape de déprotection peut être réalisée par déshydratation à l'aide de l'acide sulfurique. A l'issue de l'étape de déprotection, le composé CDB-3877 est purifié de manière à 25 éliminer les impuretés et les produits secondaires de réaction, en particulier l'éventuel épimère 11a. Le composé CDB-3877 est de préférence purifié par recristallisation dans un solvant adapté, l'étape de recristallisation pouvant être précédée par une étape de précipitation ou de trituration dans l'éther éthylique. Un solvant de recristallisation adapté est par exemple l'acétonitrile, un alcool tel que le méthanol, un éther tel que le THF, une 30 cétone telle que l'acétone ou la cyclohexanone ou un mélange de ces solvants. Le rendement global de l'étape d'addition 1-4 et de l'étape de déprotection est généralement d'au moins 45 %. Dans les conditions préférées de mises en oeuvre (à savoir X est Br, Ri est un Boc, n est 1), un rendement d'au moins 60% peut être obtenu. 3055627 19 Le composé (IIIal) peut est typiquement formé par époxydation du composé de formule (IVa) : (IVa) 5 Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, la méthode de préparation du composé CDB-3877 comprend, en amont des étapes précédemment décrites, une étape d'époxydation du composé (IVa) (IVa) de manière à former le composé de formule (IIIal) 10 L'étape d'époxydation du composé (IVa) est réalisée de manière à former majoritairement l'épimère a: (épimère a de l' époxyde IIIal) 15 La Demanderesse a montré qu'il est possible d'obtenir cet épimère de manière majoritaire, c'est-à-dire selon un rapport molaire épimère a/épimère 13 supérieur à 3, de préférence d'au 3055627 20 moins 4, en faisant réagir le composé (IVa) avec du péroxyde d'hydrogène, typiquement sous forme de solution aqueuse à 30 ou 50 %, en présence d'hexafluoroacétone (HFA), d'hexachloroacétone ou de trifluoroacétophénone et d'une base telle que la pyridine ou l'hydrogénophosphate de sodium dans un solvant halogéné, de préférence à 5 une température comprise entre -10 et 25 °C. L'époxyde (IIIal) ainsi formé est de préférence purifié, par exemple par chromatographie ou recristallisation, avant d'être mis en réaction avec le réactif de Grignard (IIIb). Le composé (IVa) est un composé commercial et peut donc être le produit de départ de la 10 méthode de préparation du composé CDB-3877 selon l'invention. Le cas échéant, il peut être préparé à partir de l'éthylène deltone (V), par exemple selon la séquence d'étapes suivante : O L'étape d'acétylation peut être réalisée par réaction avec l'anhydride acétique, en présence 15 de DMAP en quantité catalytique. Le cas échéant, l'acétylation peut être réalisée avec l'anhydride acétique en présence d'acide perchlorique. L'utilisation de l'acide perchlorique peut entrainer la déprotection de la fonction cétone en position 3. Dans ce cas, une étape supplémentaire de re-protection de la fonction cétone est réalisée par réaction avec l'éthylène glycol ou le propylène glycol de 20 manière à former l'acétal cyclique correspondant. Dans certains modes de réalisation, la méthode de préparation selon l'invention comprend la préparation du composé (IVa) selon la séquence réactionnelle ci-dessus décrite. TMSCI KCN + acide CN nIOH lee Ô. CN en'gp-sç_ le Oô n e'nOH le 1/acétylation Oô 2/si nécessaire reprotect ion 0 (IVa) 1/ MeMgBr 2/hydrolyse 3055627 21 L'éthylène deltone est donc un produit de départ possible dans la synthèse du composé CDB -3877 . D'autres composés commerciaux pouvant servir de produit de départ dans la synthèse du composé CDB-3877 sont, par exemple : OH lee Oie Le composé , en particulier pour n=1, qui permet d'accéder au composé (IVa) par une étape d'acétylation de l'hydroxyle en position 17 comme illustré ci-avant, ou encore *en es Le composé o qui permet d'accéder au composé (IVa) par une étape de protection de la fonction cétone en position 3 par cétalisation. - Intermédiaires de synthèse selon l'invention Un objet supplémentaire selon l'invention est l'intermédiaire de synthèse de formule (II) R1 (II) 15 Avec n, Ri, R2 et R3 tels que définis précédemment. De préférence, Ri est le groupe Boc. Dans certains modes de réalisation, l'intermédiaire de synthèse selon l'invention est de formule (IIa) 5 10 OH 3055627 22 Avec Ri est un groupe protecteur carbamate et n est 1 ou 2 Un intermédiaire préféré selon l'invention est un composé de formule (lla) dans lequel n = 1 et Ri est Boc. Les exemples ci-dessous sont fournis pour illustrer l'invention seulement, sans en limiter la portée. Exemples Préparation du réactif de Grignard 1. Synthèse de la 4-Bromo-N-methylaniline (1). H N \ (1) A une solution de méthylaniline (70g, 0,65 mol) dans l'acétonitrile (700mL) refroidie à - 15 20°C, a été ajoutée goutte à goutte une solution de N-Bromosuccinimide (116,3g, 0,65 mol, léq) dans l'acétonitrile (1,2L). Après agitation 1 heure à 0°C, le milieu réactionnel a été concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été trituré dans l'éther puis filtré. Le filtrat a été lavé une fois à l'eau puis la phase organique a été séchée avec du sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite pour conduire à 112,6g (94%) 20 du composé (1) sous la forme d'une huile marron. 1H RMN (CDC13, 400MHz) : Ô 2,81 (s, 3H), 6,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 2H). LC-MS : temps de rétention : 12,00 min. [M+H]+ = 188,1 ; 5 10 3055627 23 2. Synthèse de la N-benzyl-4-Bromo-N-methylaniline (2). Br N (2) A une solution de 4-bromo-N-methylaniline (1) (20g, 0,11 mol) dans le 5 diméthylformamide (200m1) a été additionné le carbonate de potassium (22,3g, 0,16 mol) puis le bromure de benzyle (12,9m1, 0,11 mol). Le milieu hétérogène a été chauffé à 80 °C pendant 5 heures. Le solvant a été évaporé au rotovapor puis 450 ml de toluène et 260 ml d'eau ont été ajoutés au brut réactionnel. La phase organique a été lavée deux fois par une solution aqueuse saturée en chlorure de calcium, une fois par de l'eau, séchée sur sulfate de 10 magnésium puis évaporée à sec sous pression réduite pour conduire à 27,9 g (93%) du composé (2) sous la forme d'une huile jaune. 1H RMN (CDC13, 400MHz) : Ô 3,05 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,247,34 (m, 7H). 15 3. Synthèse du bromure de 4-(N-benzyl-N-méthyl-aminophényl) magnésium (3). ,Mg Br (3) A une suspension de tournure de magnésium (440 mg, 18,1 mmol) dans un minimum de THF anhydre, sous balayage d'azote, ont été additionnés successivement un cristal d'iode et quelques gouttes de dibromoéthane. Le milieu réactionnel a été chauffé légèrement 20 jusqu'à démarrage de la réaction (apparition d'un trouble). Le composé N-benzy1-4- bromo-N-méthylaniline (2) (5g, 18,1 mmol) solubilisé dans 10 ml de THF anhydre a été ajouté au goutte à goutte tandis que le milieu est maintenue à 60 °C. A la fin de l'addition, le milieu réactionnel de couleur vert-noir a été agité 1 heure à 60°C. Une analyse RMN et un test iodométrique ont montré l'absence de Grignard (3) formé et la dégradation du 25 milieu. 3055627 24 Synthèse du composé CDB-3877 à partir de l'éthylène deltenone (4) : stade 1 stade 2 stade 3 4 5 6 stade 4 stade 5 stade 6 -». 7 8 9 H ^ -boc stade 7 stade 8 + MgBr 10 11 12 CDB-3877 5 4. Synthèse de la N-Boc-4-Bromo-N-methylaniline (13). (13) A une solution de 4-Bromo-N-méthylaniline (1) (112,6g, 0,60 mol) dans de l'éthanol (1.12 L) a été ajouté du dicarbonate de di-tert-butyle (138,7g, 0,63 mol, 1,1éq) à température 10 ambiante. Le milieu réactionnel a été agité 48 heures avant d'être concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu a été alors distillé pour conduire à 115g (70%) du composé (11) sous la forme d'une huile jaune. 1H RMN (CDC13, 400MHz) : Ô 1,49 (s, 9H), 3,27 (s, 3H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H). 15 13C RMN (75MHz, CDC13) Ô 27,8 ; 28,7 ; 37,6 ; 81,1 ; 118,9 ; 127,5 ; 132,0 ; 143,3 ; 154,8. LC-MS : temps de rétention : 14,63 min. [M+H]+ = 230/232 (perte tBu). 3055627 25 5. Synthèse du bromure de 4-(N-boc-N-méthyl-aminophényl) magnésium (11). BrMg (11) A une suspension de tournure de magnésium (5,1g, 210 mmol, 3 eq.) dans un minimum de THF anhydre, sous balayage d'azote, a été additionné 0,2 ml de dibromoéthane. Le milieu 5 réactionnel a été chauffé légèrement jusqu'au démarrage de la réaction (apparition d'un trouble). Un mélange du composé N-boc-4-bromo-N-méthylaniline (20g, 69,9 mmol, 1 eq.) et 0,1 ml de dibromoéthane solubilisés dans 32 ml de THF anhydre ont été alors ajoutés au goutte à goutte à l'aide d'un pousse seringue (durée d'addition 1 heure) à 50 °C. A la fin de l'addition, le chauffage a été immédiatement arrêté et le milieu réactionnel 10 orange a été dosé par iodométrie (concentration en Grignard (11) 0,7 M). Cette solution a été utilisée directement dans l'étape d'addition 1,4. 6. Synthèse du 3,3-ethylènedioxy-5a-hydroxy-17a-acétoxy-1113-4-(N-Boc,N- méthylamino-phény1)-19-norpregna-9-en-20-one (12) (addition 1,4). boc N OH 15 12 A une solution d' époxydes 3,3 -ethylenedioxy- 17 a-ac etoxy-5 a,10 a-epoxy-19-norpregna9(11)ene-20-one(10) (5.3g, 0.013 mol, 90 % époxyde a) et de chlorure de cuivre (I) (1.4g, 1,4 mmol, 1,1éq) dans 55 ml de tétrahydrofurane anhydre, refroidie à 0°C a été additionné goutte à goutte, durant 40 min une solution de Grignard (11) à 0,7 mol/L (55mL, 39 mmol, 20 3éq). Après 3 heures à 0°C, le milieu réactionnel a été versé sur une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, refroidie à 0°C. La phase aqueuse a été extraite trois fois par du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées à sec sous pression réduite pour conduire à 23,4g d'une huile verte. Ce brut 3055627 26 réactionnel a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : gradient CH2C12/AcOEt) pour conduire à 3,4 g (65 %) de composé 12 sous la forme d'un solide amorphe blanc. 1H RMN (CDC13, 400MHz) : Ô 0,27 (s, 3H), 1,18-1,37 (m, 2H), 1,43 (s, 9 H), 1,54-1,91 5 (m, 7H), 1,93-2,28 (m, 5H), 2,09 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,31-2,55 (m, 2 H), 2,65 (dd, 1H, Ji=7,7 Hz, J2=13,3 Hz), 2,86 (t, H, J=13,3 Hz), 3,23 (s, 3H), 3,89-4,09 (m, 4H), 4,36 (d, 1H, J=7,4 Hz), 4,48 (s, 1H), 7,13 (m, 4H). 13C RMN (75MHz, CDC13) Ô 14,4 ; 15,8 ; 21,7 ; 23,1 ; 23,6 ; 24,8 ; 24,9 ; 27,2 ; 28,6 ; 30,6 ; 32,3 ; 35,5 ; 37,2 ; 37,6 ; 38,5 ; 39,3 ; 47,3 ; 47,7 ; 51,1 ; 64,5 ; 65,1 ; 70,4 ; 80,5 ; 10 96,7 ; 109,0 ; 125,8 ; 127,4 ; 133,8 ; 135,2 ; 141,8 ; 143,9 ; 155,3 ; 171,1 ; 204,4. LC-MS : temps de rétention : 14,523 min. [M+H]+ = 606,4 (perte OH). 7. 17a-Acetoxy-111344-(N-methylamino)pheny11-19-norpregna-4,9-diene-3,20- dione (CDB-3877) à partir du composé 3,3-ethylènedioxy-5a-hydroxy-17a- 15 acétoxy-1113-4-(N-Boc, N-méthylamino-phényl)-19-norpregna-9-en-20-one (12) CDB-3877 A une solution de composé (12) (450mg, 0,72 mmol) dans 9 ml d'acétone a été additionné à température ambiante de l'acide sulfurique 1M (7,2 ml, 7,2 mmol, 10 éq.). Le milieu réactionnel a été chauffé à 50°C pendant 4 h jusqu'à disparition du produit de départ. 20 Après retour à température ambiante, celui-ci a été versé sur une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. La phase aqueuse a été extraite trois fois par du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées à sec sous pression réduite pour conduire à 343 mg de brut réactionnel sous la forme d'une mousse marron. Une purification par chromatographie sur silice (éluant : 25 gradient CH2C12/AcOEt) a permis d'isoler 236 mg (71 %) de CDB-3877 sous la forme d'un solide jaune pâle. RMN 1H (300 MHz, CDC13) Ô 0,37 (s, 3H), 1,27-1,62 (m, 2H), 1,72-1,90 (m, 2H), 1,902,24 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,25-2,66 (m, 8H), 2,72-2,96 (m, 2H), 2,82 (s, 3055627 27 3H), 4,38 (d, J = 7,2 Hz), 5,78 (s, 1H), 6,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDC13) Ô 16,0 ; 21 ,7 ; 24,6 ; 26,2 ; 27,3 ; 28,3 ; 30,7 ; 31,3 ; 31,5 ; 37,3 ; 38,8 ; 39,9 ; 47,5 ; 51,3 ; 96,6 ; 113,2 ; 123,4 ; 127,9 ; 129,7 ; 132,9 ; 145,9 ; 147,5 ; 156,9 ; 171,0 ; 199,9 ; 204,2. 5 IR (KBr) : 1523,17 ; 1605,24 ; 1660,72 ; 1708,75 ; 1731,11. LC-MS: temps de rétention 12,690 min. [M+H]+= 462,1. Point de fusion (DSC) : 286,7 °C (T°max 290,4 °C). 8. 17a-Acetoxy-111344-(N-methylamino)pheny11-19-norpregna-4,9-diene-3,20- 10 dione (CDB-3877) à partir de l'époxyde (10) sans purification préalable du composé 12: A une solution d' époxydes 3,3 -ethylenedioxy- 17 a-ac etoxy-5 a,10 a-epoxy-19-norpregna9(11)ene-20-one(10) (5.3g, 0.013 mol, époxyde a>90 %) et de chlorure de cuivre (I) (1.4g, 1,4 mmol, 1,1éq) dans 55 ml de tetrahydrofurane anhydre, refroidie à 0°C a été additionné 15 goutte à goutte, durant 40 min une solution de Grignard précédent (composé 11) à 0,7 mol/L (55mL, 39 mmol, 3éq). Après 3 heures à 0°C, le milieu réactionnel a été versé sur une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, refroidie à 0°C. La phase aqueuse a été extraite trois fois par du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, séchées avec du sulfate 20 de magnésium, filtrées puis évaporées à sec sous pression réduite pour conduire à 23,4g d'une huile verte. Le brut réactionnel a été directement traité par un mélange d'acétone (160mL) et d'acide sulfurique aqueux 1 mol/L (10 éq.) à 50°C pendant 24h. Le milieu réactionnel a été alors versé sur une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. La phase aqueuse a été extraite trois fois par du dichlorométhane. Les phases organiques 25 combinées ont été séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées à sec sous pression réduite pour conduire à 15,9g d'une huile marron. Le résidu a été alors trituré dans 10 parts de diisopropyl ether et le solide obtenu a été recristallisé dans 30 parts d'acétonitrile pour conduire au composé CDB-3877 sous la forme d'un solide jaune pâle (Rdt=60 %). 30 3055627 28 9. Synthèse du 3,3-ethylenedioxy-1713-cyano-17a-hydroxy-19-norpregna- 5(10),9(11)-diene (5) : 5 A une suspension d'éthylène Deltenone (4) (500g, 1,59 mol) et de cyanure de potassium 5 (206,7g, 3,18 mol, 2éq) dans du méthanol (4 L) a été ajouté de l'acide acétique (136,5 mL, 2,38 mol, 1,5 éq). Après 72 heures d'agitation à température ambiante, le précipité a été filtré, lavé à l'eau puis séché pour conduire au composé 5 (539,8g, 99%) sous la forme d'un solide blanc. 1-H RMN (CDC13, 400MHz) Ô 0,97 (s, 3H), 1,23-1,59 (m, 2H), 1.60-2.70 (m, 17H) 4,05 (s, 10 4H), 5,62 (s, 1H). 13C RMN (75MHz, CDC13) Ô 17,3 ; 24,6 ; 25,1 ; 28,5 ; 31,5 ; 31,6 ; 31,7 ; 38,6 ; 39,0 ; 41,7 ; 45,2 ; 48,5 ; 64,8 ; 64,9 ; 78,0 ; 108,6 ; 117,4 ; 121,3 ; 126,4 ; 130,8 ; 136,6. LC-MS : temps de rétention : 12,68 min. [M+H]+ = 342,2. 15 10. Synthèse du 3,3-ethylenedioxy-1713-cyano-17a-trimethylsilyloxy-19-norpregna5(10),9(11) -diene (6) : 6 20 A une suspension du composé (5) (100g, 0,29 mol) et d'imidazole (30g, 0,44mo1, 1.5 éq) dans du N,N-diméthylformamide (200mL) a été ajouté goutte à goutte du chlorotriméthylsilane (48,3 mL, 0,380 mol, 1,3 éq). Après 24 heures d'agitation, du toluène et de l'eau ont été ajoutés. La phase aqueuse a été extraite au toluène. Les phases organiques combinées ont été séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées à 3055627 29 sec sous pression réduite pour conduire à 116g (96%) de composé (6) sous la forme d'un solide blanc. 1H RMN (CDC13, 400MHz) : Ô 0.22 (s, 9H), 0,88 (s, 3H), 1,16-1,40 (m,2H), 1,50-2,65 (m, 17H), 3,98 (s, 4H), 5,61 (s, 1H). 5 13C RMN (75MHz, CDC13) Ô 0,02 ; 15.5 ; 23,2 ; 23,6 ; 27,1 ; 30,1 ; 30,2 ; 30,6 ; 37,3 ; 37,6 ; 40,2 ; 43,7 ; 48,0 ; 63,3 ; 63,4 ; 75,6 ; 76,0 ; 76,4 ; 77,4 ; 107,0 ; 116,7 ; 119,8 ; 125,0 ; 129,2 ; 134,8. LC-MS : temps de rétention : 17,63 min. [M+H]+ = 414,2. 10 11. Synthèse du 3,3-ethylenedioxy-17a-hydroxy-19-norpregna-5(10),9(11)-diene- 20-one (7): 7 A une solution de composé (6) (50g, 0,12 mol) dans un mélange toluène / tetrahydrofurane (1/1, 500mL), a été additionné du bromure de méthyle magnésium 3M (400mL, 1,2 mol, 15 10 éq). Après 24h à 75°C, le milieu a été hydrolysé par ajout d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium à 0°C. La phase aqueuse a été extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ont été séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu a été ensuite filtré sur silice (Eluant : THF/Toluène 1/1) et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été 20 précipité avec du diisopropyl éther puis filtré pour conduire à 26.8g (62%) de composé (7) sous la forme d'un solide blanc. 1H RMN (CDC13, 400MHz) : 0,57 (s, 3H), 1,05-1,38 (m, 2H), 1,43-2,65 (m, 17H), 2.15 (s, 3H) 3,95 (s, 4H), Ô 5,54 (s, 1H). 13C RMN (75MHz, CDC13) Ô 16,6 ; 24,7 ; 25,0 ; 28,1 ; 28,4 ; 31,5 ; 31,7 ; 32,8 ; 33,9 ; 25 38,6 ; 41,7 ; 47,4 ; 47,5 ; 64,7 ; 64,9 ; 90,2 ; 108,5 ; 118,1 ; 126,5 ; 130,5 ; 136,5 ; 212,1. LC-MS : temps de rétention : 13,05 min. [M+H]+ = 359,2. 3055627 30 12. Synthèse du 17a-acetoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione (8): 8 A une solution d'anhydride acétique (62mL, 0,66 mol, 10éq) à 0°C, a été ajouté de l'acide perchlorique à 60% (16.48g, 0,098mo1, 1,5eq). La solution a été agitée 30min a 0°C, puis 5 une solution du composé (7) (23,5g, 0,066mo1), dans le dichlorométhane (230mL) à -30°C, a été additionnée au goutte à goutte. Après 2h d'agitation à -30°C, le milieu réactionnel a été versé sur de l'eau contenant de l'acétate de sodium (8g, 0,098mo1, 1,5éq). La phase aqueuse a été extraite au dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées par du sulfate de 10 magnésium, filtrées puis évaporées à sec sous pression réduite. Le solide orange obtenu a été trituré dans du diisopropyl éther pour conduire à 16.8g (72%) du composé (8) sous la forme d'un solide jaune. 1H RMN (CDC13, 400MHz) : Ô 0,83 (s, 3H), 1,27-1,52 (m, 2H), 1,60-2,69 (m, 14H), 2,10 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,82-3,12 (m, 2H) 5,74 (s, 1H). 15 13C RMN (75MHz, CDC13): Ô 14,2 ; 21,7 ; 24,4 ; 25,8 ; 26,2 ; 26,8 ; 28,0 ; 30,8 ; 31,2 ; 31,5 ; 37,5 ; 39,7 ; 47,1 ; 52,1 ; 96,8 ; 122,9 ; 126,2 ; 145,1 ; 157,3 ; 171,5 ; 200,3. LC-MS : temps de rétention : 11,82 min. [M+H]+ = 357,3. 13. Synthèse du dérivé 3,3-ethylenedioxy-17a-acetoxy-19-norpregna-5(10),9(11)- 20 diene-20-one (9) : 9 A une solution de composé (8) (16,8g, 0,047 mol), d'éthylène glycol (14,5mL, 0,26 mol, 5,5 éq) et de trimethyl orthoformate (12,9mL, 0.18 mol, 2,5 éq) dans le dichloromethane (170mL) a été ajouté de l'acide para-toluène sulfonique (0.45g, 0.002 mol, 0.05éq). Après 3055627 31 2h à température ambiante, le milieu réactionnel a été versé sur une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse a été extraite au dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées à sec sous 5 pression réduite. Le résidu obtenu a été trituré dans de l'acétone pour conduire à 16.44g (87%) du composé (9) sous la forme d'un solide jaune. 1H RMN (CDC13, 400MHz) : Ô 0,65 (s, 3H), 1,71-2,69 (m, 14H), 1,20-1,52 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,79-3,08 (m, 2H), 4,02 (s, 4H), 5,61 (s, 1H). 13C RMN (75MHz, CDC13) Ô 15,6 ; 21,6 ; 24,6 ; 25,0 ; 26,8 ; 28,3 ; 30,4 ; 31,5 ; 31,7 ; 10 33,6 ; 38,5 ; 41,7 ; 46,0 ; 48,2 ; 64,8 ; 64,9 ; 97,1 ; 108,4 ; 117,7 ; 126,3 ; 130,9 ; 136,5 ; 171,1 ; 204,6. LC-MS : temps de rétention : 14,29 min. [M+H]+ = 401,3. 14. Synthèse du 3,3-ethylenedioxy-17a-acetoxy-5a,10a-epoxy--19-norpregna9(11)ene-20-one (10): 1 15 10 A une solution de composé (9) (16,42g, 0,041 mol), d'hydrogénophosphate de sodium (0,58g, 0,004 mol, 0,1 éq) et d'hexafluoroacetone trihydrate dans du dichloromethane (80mL) a été ajouté, goutte à goutte, du peroxyde d'hydrogène à 50% dans l'eau (4,65 mL, 0,070 mol, 1,7 éq). Le milieu réactionnel a été agité 3 heures à température ambiante avant 20 d'être versé sur une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 0°C. La phase aqueuse a été extraite au dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été lavées à l'eau, séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées à sec sous pression réduite pour conduire à 16,87g (99%) du composé (10) sous la forme d'un solide blanc en mélange époxyde a / époxyde (3 80/20. 25 1H RMN (CDC13, 400MHz) : Ô 0,61 (s, 3H), 1,10-1,60 (m, 2H), 1,64-2,64 (m, 14H), 2,71- 2,98 (m, 1H), 3.80-4,02 (m, 4H), 5,81-5,89 (m, 1Hepoxyde beta) 5,99-6,10 (m, 1Hepoxyde alpha). LC-MS : temps de rétention : 12,33 min (alpha) et 12.63 (beta). [M+H]+ = 417,5. 3055627 32 Addition 1,4 sur le dérivé 1713-cyanhydrine stade 1 stade 2 6 14 15. Synthèse du 3,3-ethylenedioxy-1713-cyano-17a-trimethylsilyloxy -5a,10a-epoxy- 5 -19-norpregna-9(11)ene-20-one (14): 14 A une solution de composé (6) (44g, 0,11 mol), d'hydrogénophosphate de sodium (1,51g, 0,011mol, 0,1 éq) et d'hexafluoroacetone trihydrate (5,93 ml, 0,042 mol, 0,4 éq.) dans du dichloromethane (220 mL) a été ajouté, goutte à goutte, du peroxyde d'hydrogène à 50% 10 dans l'eau (12,1 mL, 0,18 mol, 1,7 éq). Le milieu réactionnel a été agité 3 heures à température ambiante avant d'être versé sur une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 0°C. La phase aqueuse a été extraite au dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été lavées à l'eau, séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées à sec sous pression réduite pour conduire à 45,5g (99%) du composé (14) sous la 15 forme d'un solide blanc en mélange époxyde a / époxyde (3 76/24. Une recristallisation à chaud dans 5 parts d'éther diéthylique a permis d'isoler après filtration et séchage, 10,4 g d'époxyde a pur. 1H RMN (CDC13, 400MHz) : Ô 0,21 (s, 9H), 0,89 (s, 3H), 1,14-1,58 (m, 4H), 1,64-2,12 (m, 10 H), 2,17 (d, 1H, J=17,1 Hz), 2,31 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 3,91 (m, 4H), 6,07 (m, 20 1H). LC-MS : temps de rétention : 16,55 min (alpha) [M+H]+ = 430,3 ; Point de fusion (DSC) : 163.3 °C (Tmax : 166.4°C). 3055627 33 16. Synthèse du 3,3-ethylènedioxy-5a-hydroxy-1713-cyano-17a-trimethylsilyloxy - 1113-4-(N-Boc,N-méthylamino-phény1)-19-norpregna-9-en-20-one (15) (addition 1,4). I. CN ^% 0 Ç---- 0 OH elle Si- / \ el 5 15 A une solution d'époxyde (14) (3,18g, 7,4 mmol, 98 % époxyde a) et de chlorure de cuivre (I) (805 mg, 8,14 mmol, 1,1éq) dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre, refroidie à 0°C a été additionnée goutte à goutte, durant 30 min une solution de Grignard (11) à 0,6 mol/L (37mL, 22,2 mmol, 3éq). Après 3 heures à 0°C, le milieu réactionnel a été versé sur une 10 solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, refroidie à 0°C. La phase aqueuse a été extraite trois fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées à sec sous pression réduite pour conduire à 12,5g d'une huile marron. Ce brut réactionnel a été purifié par chromatographie sur gel de silice 15 (éluant : gradient Heptane/AcOEt) pour conduire à 3,2 g (69 %) de composé (15) sous la forme d'un solide amorphe blanc. 1H RMN (CDC13, 400MHz) : Ô 0,19 (s, 3H), 0,47 (s, 3H), 1,14-1,47 (m, 4H), 1,37 (s, 9H), 1,47-2,16 (m, 10 H), 2,19-2,46 (m, 4H), 3,18 (s, 3H), 3,82-4,02 (m, 4H), 4,30 (d, 1H, J=6,7 Hz), 4,40 (s, 1H), 7,06 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,12 (d, 2H, J=8,6 Hz). 20 13C RMN (CDC13, 75,5 MHz) : Ô 0,0 ; 15,7 ; 21,5 ; 22,2 ; 23,5 ; 23,6 ; 27,2 ; 28,5 ; 33,8 ; 34,6 ; 36,1 ; 37,2 ; 37,3 ; 46,2 ; 46,3 ; 48,8 ; 62,9 ; 63,5 ; 68,9 ; 77,7 ; 48,9 ; 107,5 ; 114,2 ; 119,7 ; 124,3 ; 126,1 ; 132,2 ; 133,7 ; 140,2 ; 142,6 ; 153,8. LC-MS : temps de rétention : 17,379 min [M+H]+ = 619,3 (perte OH). boc i N REVENDICATIONS1. Méthode de préparation du composé CDB-3877 de formule (I) : lei ,mo (I) ee ele 0 comprenant une étape de préparation du composé de formule (II) : dans laquelle : n est 1 ou 2, de préférence 1, Ri est un groupe protecteur carbamate, R2 est choisi parmi le groupe constitué par par -CN,-C=O-CH3 et m est 1 ou 2, et R1 N OH H ..."N R3 est choisi parmi le groupe constitué par -OH, -O-C(=O)-CH3 et -O-Gp avec Gp un groupe protecteur de la fonction hydroxyle, par réaction du composé de formule (Ma) avec un réactif de Grignard de formule (IIIb) 3055627 35 MgX (Mb) dans lequel X est un halogène de préférence I ou Br. 2. Méthode de préparation du composé CDB-3877 selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle 5 R2 est -CN et R3 est -O-Gp ou R2 est -C(=O)-CH3 et R3 est -O-C(=O)-CH3 3. Méthode de préparation du composé CDB-3877 dans laquelle le groupe protecteur Ri est un groupe protecteur carbamate clivable en milieu acide. 10 4. Méthode de préparation du composé CDB-3877 dans laquelle le groupe protecteur Ri 0 0-R est un groupe carbamate de formule (A) dans laquelle le groupe R représente : un groupe alkyle en C1-C20, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou 15 plusieurs halogènes et/ou par un aryle ou un bi-aryle, éventuellement substitué, un groupe alcényle en C2-C20, linéaire ou ramifié, ou un substituant polycyclique aromatique tel que le fluorène. 5. Méthode de préparation du composé CDB-3877 dans laquelle le groupe protecteur Ri est choisi parmi les groupes Boc, Troc et alloc. 6. Méthode de préparation du composé CDB-3877 selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle Ri est le groupe Boc. 7. Méthode de préparation du composé CDB-3877 selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle le réactif de Grignard (Mb) est préparé par addition lente, de préférence au goutte à goutte, de la 4-halogéno-N-méthylaniline protégée correspondante, dans un milieu réactionnel comprenant du magnésium, dans un solvant aprotique, sous reflux. 3055627 36 8. Méthode de préparation du composé CDB-3877 selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle l'époxyde (Ma) est un mélange d'épimères a/(3 enrichi en épimère a. 5 9. Méthode de préparation du composé CDB-3877 selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle la préparation du composé (II) est réalisée par addition lente du réactif de Grignard (IIIb), de préférence au goutte à goutte dans un milieu réactionnel comprenant l'époxyde (Ma) et un sel de cuivre (I) dans un solvant aprotique, à basse température, de préférence aux environs de 0°C. 10 10. Méthode de préparation du composé CDB-3877 selon l'une quelconque des revendications précédentes, qui comprend en outre l'une ou plusieurs des étapes suivantes : La formation du composé de formule (Ma) iR3 le O 'mon o( IV), L'introduction éventuelle des groupes -C(=O)-CH3 et -O-C(=O)-CH3 en position 17 du composé (II), La déprotection de la fonction aniline et de la fonction cétone en position 3 du 20 composé (II), et La déshydratation de l'hydroxyle en position 5 du composé (II). 11. Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle l'époxyde de formule (Ma) est le composé de formule : R2 '1''R3 0 Ç0 15 (Ma) par époxydation du composé de formule (IV) R2 3055627 37 (IIIal) 12. Méthode selon la revendication 10, qui comprend la préparation du composé (IIIal) par époxydation du composé 0 5 (IVa) par le peroxyde d'hydrogène en présence d'une cétone halogénée. 13. Méthode selon l'une quelconque des revendications 11 et 12, caractérisée en ce que : le groupe protecteur Ri est le groupe Boc, Boc N le composé de formule (II) est ii ° et ô H 10 la méthode comprend la déprotection de la fonction aniline et de la cétone en position 3 ainsi que la déshydratation de la fonction hydroxyle en position 5 du composé de formule (II), en milieu acide, de préférence simultanément, de manière à obtenir le composé CDB-3877. 15 14. Méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant la purification du composé CDB-3877 par recristallisation. 3055627 38 15. Intermédiaire de synthèse du composé CDB-3877 de formule (II) R1 N la revendication 1. (II) dans laquelle n, Ri, R2 et R3 sont tels que définis dans OH 5 16. Intermédiaire de synthèse selon la revendication15, ledit intermédiaire étant de formule (IIa) : dans laquelle Ri est le groupe Boc et n est 1 ou 2. 10