Brevet FR3059337A1 — publié le 20180601

PROCEDE D'ESTIMATION DU PRONOSTIC CHEZ UN PATIENT ATTEINT DE LYMPHOME FOLLICULAIRE DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne l'estimation du pronostic d'évolution d'un lymphome folliculaire chez un patient. Elle concerne plus particulièrement un procédé d'estimation du pronostic consistant à mesurer l'expression d'un ou de plusieurs gènes dans un échantillon biologique d'un patient atteint d'un tel lymphome, l'estimation dudit pronostic d'évolution du lymphome chez ledit patient étant déterminée en fonction de chaque niveau d'expression mesuré pour un gène choisi. ARRIERE PLAN DE L'INVENTION Le lymphome folliculaire (LF) est un cancer caractérisé par une très grande hétérogénéité dans l'évolution clinique des patients ; les malades atteints de lymphome folliculaire ayant une évolution clinique avec des durées de survie sans progression (SSP) variant de quelques mois à plusieurs années. En effet, si la maladie reste indolente pendant plusieurs années chez la majorité des patients, un certain nombre d'entre eux peuvent, malgré le traitement considéré aujourd'hui comme standard et approprié, connaître une progression rapide et une transformation vers un lymphome de haut grade de malignité. Ainsi, l'identification d'un sous-groupe de patients ayant un fort risque de progression précoce de la maladie ou de rechute, en particulier malgré un traitement, permet de proposer le plus rapidement possible la prise en charge et le traitement ou la modification du traitement la plus appropriée. Il n'existe pas aujourd'hui en clinique de tests permettant de prédire cette évolution 25 (progression rapide et une transformation vers un lymphome de haut grade de malignité) en dehors des scores FLIPI (Solal-Celigny et al, 2004) et FLIPI-2 (Federico et al, 2009). Ces scores sont basés sur des critères clinico-biologiques tels que l'âge, un envahissement de la moelle osseuse par les cellules tumorales, le taux d'enzyme LDH (Lactate déshydrogénase) dans le sang, le taux de protéine beta-2-microglobuline, le taux d'hémoglobine, ou encore 30 des critères radiologiques (taille de la tumeur, nombre des sites ganglionnaires atteints...). Malgré les efforts visant à stratifier les patients sur des critères cliniques ou biologiques afin de mieux prédire leur évolution, des marqueurs moléculaires pronostiques n'ont à ce jour pas été clairement identifiés et validés. Les études de profil d'expression génique ont démontré l'importance des différents types cellulaires du microenvironnement 3059337 2 tumoral en tant que soutien à la croissance des cellules tumorales de LF. Cependant, leur impact pronostique est toujours débattu, notamment à cause d'une grande hétérogénéité de traitement entre les différentes cohortes de patients étudiées, la très grande majorité (voire la totalité) des patients dans la série princeps du National Cancer Institute n'ayant 5 jamais reçu de traitement par anticorps anti-CD20 (Dave et al., 2004). Et ce alors que ce traitement, utilisé seul ou en combinaison, a profondément modifié l'histoire naturelle de la maladie. De plus, la relative homogénéité du profil d'expression des cellules tumorales lors du diagnostic de LF n'a jusqu'à présent pas permis d'identifier une signature d'expression permettant de discriminer et de prédire le pronostic des patients et pouvant 10 être développée en pratique quotidienne. Le score m7-FLIPI récemment proposé (Pastore A. et al. 2015) repose sur l'identification de mutations au sein de 7 gènes différents (EZH2, ARIDIA, MEF2B, EP300, FOX01, CREBBP, and CARD11). Cependant, ceci requiert une technique couteuse (le séquençage à haut-débit) et qui n'est à l'heure actuelle disponible que dans un nombre 15 restreint de laboratoires hospitaliers. De plus, ce test ne permet pas de prédire avec une sensibilité et une spécificité de 100% quels patients sont à fort risque de rechute, ce qui souligne le besoin de techniques complémentaires. Si de nombreux marqueurs existent et ont été identifiés dans l'état de la technique, la difficulté consiste à obtenir un test prédictif robuste. 20 En particulier, les études des profils d'expression génique réalisées à ce jour, à visée pronostique chez les patients atteints de lymphome folliculaire présentent donc des limites importantes. La présente invention vient répondre ou tout du moins limiter ces problèmes, les inventeurs ayant identifié un panel de gènes dont le niveau d'expression de chacun dans un 25 échantillon biologique issu d'un patient atteint de lymphome folliculaire permet de définir de manière prédictive le risque de progression précoce de la maladie. RESUME DE L'INVENTION La présente invention concerne un procédé d'estimation du pronostic chez un patient 30 atteint d'un lymphome folliculaire, comprenant: - la mesure du niveau d'expression d'au moins un gène choisi dans un premier groupe constitué de : DCAF12, TAGAP, KIAA0040, EML6, SHISA8 et METRNL dans un échantillon biologique issu dudit patient, 3059337 3 - l'estimation dudit pronostic chez ledit patient en fonction de chaque niveau d'expression mesuré pour un gène choisi dans le premier groupe. Ledit procédé d'estimation du pronostic peut comprendre en outre la mesure du niveau d'expression d'au moins un gène choisi dans un deuxième groupe constitué de : 5 VPREBI, GADD45A, CXCR4, AFF3, USP44, RASSF6, PRDM15, FCRL2, SEMA4B, TCF4, ORAI2, E2F5, FOX01, ABCB1, RGS10, ALDH2 et VCL, le pronostic chez ledit patient étant également estimé en fonction de chaque niveau d'expression mesuré pour un gène choisi dans le deuxième groupe. L'invention concerne également un système d'estimation du pronostic chez un patient 10 atteint d'un lymphome folliculaire, comprenant: - des moyens de mesure du niveau d'expression d'au moins un gène choisi dans un premier groupe constitué de : DCAF12, TAGAP, KIAA0040, EML6, SHISA8 et METRNL dans un échantillon biologique issu dudit patient, - des moyens de traitement de données configurés pour estimer ledit pronostic chez 15 ledit patient en fonction de chaque niveau d'expression mesuré pour un gène choisi dans le premier groupe. L'invention concerne par ailleurs l'utilisation de la mesure de l'expression d'au moins un gène choisi dans un premier groupe constitué de DCAF12, TAGAP, KIAA0040, EML6, SHISA8 et METRNL pour la prédiction du pronostic chez un patient atteint de lymphome 20 folliculaire, et de manière particulièrement préférée de l'expression d'un panel de gènes comprenant au moins, voire consistant en, les gènes DCAF12, TAGAP, KIAA0040, EML6, SHISA8, METRNL, VPREBI, GADD45A, CXCR4, AFF3, USP44, RASSF6, PRDM15, FCRL2, SEMA4B, TCF4, ORAI2, E2F5, FOX01, ABCB1, RGS10, ALDH2 et VCL. BREVE DESCRIPTION DES FIGURES La figure 1 représente une courbe de Kaplan-Meier pour l'estimation de la SSP prédite par le score de la signature des 23 gènes (premier et deuxième groupe) parmi les patients 30 de la cohorte d'entrainement (A) ou dans la cohorte de validation (B) de l'essai PRIMA. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION L'invention concerne l'identification d'une combinaison de gènes dont la mesure de l'activité transcriptionnelle permet de prédire l'évolution clinique de la maladie chez les 3059337 4 patients atteints d'un lymphome folliculaire et traités avec le standard de traitement actuel qui associe immunothérapie et chimiothérapie. La mesure de tout ou partie de ces gènes permet d'identifier une sous-population de patients les plus à risque de rechute précoce de leur maladie et de proposer ainsi le plus rapidement possible la prise en charge 5 la plus adaptée. Les inventeurs ont identifié le marqueur, ou l'ensemble de marqueurs qui, pris ensemble, présente une valeur prédictive robuste en termes de pronostic chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire, en particulier chez les patients à qui les traitements de première intention par immunothérapie et chimiothérapie ont été administrés. 10 Selon un premier aspect, l'invention concerne un procédé d'estimation du pronostic chez un patient atteint d'un lymphome folliculaire, comprenant: - la mesure du niveau d'expression d'au moins un gène choisi dans un premier groupe constitué de : DCAF12, TAGAP, KIAA0040, EML6, SHISA8 et METRNL dans un échantillon biologique issu dudit patient, 15 - l'estimation dudit pronostic chez ledit patient en fonction de chaque niveau d'expression mesuré pour un gène choisi dans le premier groupe. L'estimation du pronostic selon l'invention peut venir remplacer ou bien compléter les différents critères cliniques et/ou radiologiques qui sont définis selon des recommandations internationales, et utilisés en pratique clinique pour évaluer le pronostic 20 des patients au moment du diagnostic de lymphome (scores FLIPI et FLIPI-2). Dans le cadre de l'invention, on entend par - pronostic », la prédiction d'une évolution, favorable ou défavorable, du lymphome folliculaire, constituée par exemple par la rechute du lymphome, mise en évidence par des critères cliniques et radiologiques définis selon des recommandations internationales, ou sa transformation histologique en 25 lymphome de plus haut grade de malignité (Cheson et al, 2014). Le pronostic est évalué sous la forme d'une probabilité de chances de survie, telles que la survie globale, ou la survie sans progression de la maladie pendant une durée définie après le diagnostic, par exemple pendant 5 ans. Selon la présente invention, la mesure du niveau d'expression du ou des gènes choisi/s peut être réalisée par toute technique bien connue de l'homme du métier. En particulier, toute méthode permettant de détecter et de quantifier les ARN ou les produits du/des gène/s (protéine(s)) peut être utilisée. De manière avantageuse, la mesure du niveau d'expression du ou des gènes choisi(s) est réalisée par la mesure du niveau d'expression du ou des ARNm du ou desdits gène(s), notamment par PCR, Q-RT-PCR, RT- 3059337 5 dPCR (PCR digitale) et par RT-MLPA (Reverse Transcription Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) et de manière avantageuse par la technologie Nanostring. Comme bien connu dans le domaine de la quantification de l'expression des gènes, l'homme du métier choisira le ou les gènes contrôle(s) ou - housekeeping gene(s)» le(s) plus 5 approprié(s) dans le cadre de l'invention. Parmi ceux-ci, on peut néanmoins citer à titre d'exemples les gènes ACTB (Actin, cytoplasmic 1), GAPDH (Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase), MRPS9 (28S ribosomal protein S9, mitochondrial) et PGK1 (Phosphoglycerate kinase 1)). Il est possible d'employer des sous-ensembles de ces 6 gènes tout en conservant une 10 robustesse de prédiction pronostique élevée. Le nombre de gènes dans le premier groupe dont le niveau d'expression permet d'estimer le pronostic peut aller d'au moins 1 à 6, en particulier au moins 1, au moins 2, au moins 3, au moins 4, au moins 5 ou 6 gènes choisis dans ce groupe. En particulier, selon un mode de réalisation de la présente invention dans tous ses aspects, le premier groupe est 15 constitué des gènes TAGAP, KIAA0040, EML6, SHISA8 et METRNL. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, le procédé d'estimation du pronostic selon l'invention comprend la mesure du niveau d'expression des (6) gènes DCAF12, TAGAP, KIAA0040, EML6, SHISA8 et METRNL du premier groupe. Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, le procédé d'estimation du 20 pronostic comprend en outre la mesure du niveau d'expression d'au moins un gène choisi dans un deuxième groupe constitué de : VPREBI, GADD45A, CXCR4, AFF3, USP44, RASSF6, PRDM15, FCRL2, SEMA4B, TCF4, ORAI2, E2F5, FOX01, ABCB1, RGS10, ALDH2 et VCL, le pronostic chez ledit patient étant également estimé en fonction de chaque niveau d'expression mesuré pour un gène choisi dans le deuxième groupe. 25 De manière similaire, le nombre de gènes du deuxième groupe dont le niveau d'expression permet d'estimer le pronostic peut aller d'au moins 1 à 17, en particulier au moins 1, au moins 2, au moins 3, au moins 4, au moins 5, au moins 6, au moins 7 , au moins 8, au moins 9, au moins 10, au moins 11, au moins 12, au moins 13, au moins 14, au moins 15, au moins 16 ou 17 gènes choisis dans ce deuxième groupe. 30 Les références des gènes dont le niveau d'expression permet selon l'invention d'estimer le pronostic chez un patient atteint d'un lymphome folliculaire sont mentionnées dans le Tableau 1 ci-dessous. 3059337 Gène ABCB1 AFF3 ALDH2 CXCR4 DCAF12 E2F5 EML6 FCRL2 FOX01 GADD45A KIAA0040 METRNL ORAI2 PRDM15 RASSF6 RGS10 SEMA4B SHISA8 TAGAP TCF4 USP44 VCL VPREB1 6 Base de données génome Ensembl « release » 86, oct. 2016 ENSG00000085563.14 ENSG00000144218 18 ENSG00000111275.12 ENSG00000121966.6 ENSG00000198876.12 ENSG00000133740.10 ENSG00000214595.11 ENSG00000132704.15 ENSG00000150907.7 ENSG00000116717.11 ENSG00000235750 .9 ENSG00000176845.12 EN5G00000160991.15 ENSG00000141956.13 EN5G00000169435.13 ENSG00000148908.14 EN5000000185033.14 ENSG00000234965.2 EN5G00000164691.16 ENSG00000196628.14 ENSG00000136014.11 ENSG00000035403.16 ENSG00000169575.4 Autres noms du gène PGY1, GP170, P-gp, CD243, MDR1, CLCS, P-G P, ABC20 MLLT2-like, LAF4 ALDHI, ALDH-E2, ALDM WHIM, LAP-3, NPY3R, NPYY3R, FB22, LAP3, LCR1, NPYR, HM89, fusine, HSY3RR, NPYRL, WHIMS, D2S201E, CD184, LESTR MGC1058, TCC52, DKFZP4340125, CT102, WDR40A, KIAA1892 E2F-5 EML5L, FLI42562 SPAP1B, IFGP4, FCRH2, SPAP1A, SPAP1, CD307b, SPAP1C, IRTA4 FKHR, FKH1, FOX01A GADD45, DDIT1 TMEM142B, FL112474, H_NH0514P08.8, CBCIP2, MEM142B, FLI14733, C7orf19 C21orf83, PFM15, ZNF298 KIAA1745, SEMAC, MGC131831, SemC C22orf17, Orf26 FKSG15, TAGAP1, F1132631, IDDM21, ARHGAP47 SEF2, SEF2-1B, ITF2, FECD3, bHLHb19, SEF-2, SEF2-1D, PTHS, TCF4, SEF2-1A, SEF2-1, BHLHB19, E2-2, ITF-2 FLI14528 CMH15, MVCL, MV, HEL114, CMD1W CD179a, IGI, CD179A, IGVPB, VPREB, VpreB Tableau 1 3059337 7 Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, le procédé de l'invention comprend la mesure du niveau d'expression des gènes au moins du premier et du deuxième groupe précités, à savoir au moins des (23) gènes DCAF12, TAGAP, KIAA0040, EML6, SHISA8, METRNL, VPREBI, GADD45A, CXCR4, AFF3, USP44, RASSF6, PRDM15, FCRL2, 5 SEMA4B, TCF4, ORAI2, E2F5, FOX01, ABCB1, RGS10, ALDH2 et VCL. L'homme du métier pourra bien entendu ajouter à l'un des gènes du premier groupe, associé(s) ou non, à l'un des gènes du deuxième groupe, un ou plusieurs autres gènes ou marqueurs, en particulier déjà connu(s) pour le pronostic analysé par le procédé selon l'invention. De préférence, la mesure du niveau d'expression d'un ou plusieurs autres 10 gènes ou marqueurs, en particulier déjà connu(s) pour le pronostic analysé par le procédé selon l'invention, est ajoutée à celle des gènes du premier groupe. De manière encore préférée, la mesure du niveau d'expression d'un ou plusieurs autres gènes ou marqueurs, en particulier déjà connu(s) pour le pronostic analysé par le procédé selon l'invention, est ajoutée à celle des gènes du premier groupe et du deuxième groupe. 15 Dans un mode de réalisation préféré, le procédé de l'invention consiste en la mesure du niveau d'expression des gènes DCAF12, TAGAP, KIAA0040, EML6, SHISA8 et METRNL du premier groupe et l'estimation dudit pronostic chez ledit patient en fonction de chaque niveau d'expression mesuré pour un gène choisi dans le premier groupe. Dans un autre mode de réalisation préféré, le procédé de l'invention consiste en la 20 mesure du niveau d'expression des gènes DCAF12, TAGAP, KIAA0040, EML6, SHISA8, METRNL, VPREBI, GADD45A, CXCR4, AFF3, USP44, RASSF6, PRDM15, FCRL2, SEMA4B, TCF4, ORAI2, E2F5, FOX01, ABCB1, RGS10, ALDH2 et VCL du premier et du deuxième groupe, et l'estimation dudit pronostic chez ledit patient en fonction de chaque niveau d'expression mesuré pour un gène choisi dans le premier et le deuxième groupe . 25 Selon un mode de réalisation avantageux, l'estimation dudit pronostic chez ledit patient comprend le calcul d'un score représentatif du pronostic en fonction des niveaux d'expression mesurés et des coefficients des gènes associés. Comme expliqué, on entend par - pronostic », la prédiction d'une évolution, favorable ou défavorable, du lymphome folliculaire. Plus précisément, le score 30 représentatif du pronostic est avantageusement prédictif de la Survie Sans Progression (SSP). Arbitrairement, on peut définir que plus le score est bas plus le pronostic est bon », c'est-à-dire plus la probabilité de SSP pour ledit patient pendant une durée donnée (i.e. plus la durée de SSP) est haute, et plus le score est élevé plus le pronostic est 3059337 8 mauvais », c'est-à-dire plus la probabilité de SSP pour ledit patient pendant la durée donnée (i.e. plus la durée de SSP) est faible. Le score est alors une valeur relative permettant de comparer les pronostics de deux patients. Avantageusement, le score est à valeur dans IF (c'est-à-dire qu'il peut être négatif), mais on comprendra qu'il peut être 5 défini sur n'importe quel intervalle. Alternativement ou en complément, l'estimation dudit pronostic chez ledit patient peut comprendre la comparaison dudit score avec au moins un seuil prédéterminé de sorte à classifier le pronostic parmi une pluralité de classes. Le ou lesdits seuils peuvent être déterminés statistiquement avec des cohortes de test. 10 Selon un premier exemple - binaire », ladite pluralité de classe comprend deux classes dont une classe de survie sans progression pour ledit patient. Il y a ainsi un unique seuil S, et si score SI, et si score S2 alors 20 le pronostic est estimé - mauvais » (risque élevé - issue probable : progression ou rechute pendant ladite durée donnée), et si S2 > score > SI alors le pronostic est estimé intermédiaire » (risque intermédiaire - issue incertaine). L'homme du métier saura construire d'autres classes. Le score est avantageusement calculé par des moyens de traitement de données 25 d'un équipement informatique, typiquement un processeur d'un ordinateur, en fonction des niveaux d'expression mesurés. Ces derniers sont soit saisis par un utilisateur après mesure, soit directement transmis aux moyens de traitement de données par des moyens de mesure automatique de l'expression des gènes. Chaque gène pour lequel un niveau d'expression est mesuré est associé à un 30 coefficient (les coefficients étant avantageusement stockés dans des moyens de stockage tels qu'une mémoire du dit équipement informatique), et le score représentatif du pronostic est calculé en fonction des niveaux d'expression mesurés et des coefficients des gènes associés. 3059337 9 Les niveaux d'expression sont préférentiellement mesurés par rapport à une même valeur de référence (par exemple le niveau d'expression de l'un des gènes contrôles), c'est-à-dire que par « niveaux d'expression », on entend directement des valeurs normalisées de l'expression des gènes. On pourra par exemple procéder avec la méthode 5 GC-RMA (GeneChip Robust Multiarray Averaging). Plus précisément, les niveaux d'expression sont avantageusement normalisés de la sorte (même si l'homme du métier pourra procéder autrement) par les moyens de traitement de données : la moyenne des valeurs de contrôle négatif (i.e. les valeurs d'expression 10 mesurées dans des puits « vides », c'est-à-dire le bruit de fond) est soustraite aux valeurs directement mesurées de l'expression des gènes considérés ; est pris le log2 des valeurs résultantes ; en parallèle, le même calcul est réalisé pour des gènes contrôles, dits de 15 ménage (« housekeeping genes », i.e. des gènes codant principalement pour des protéines essentielles aux fonctions cellulaires de base, et ayant ainsi un niveau d'expression relativement stable, avantageusement choisis comme expliqué précédemment parmi les gènes ACTB, GAPDH, MRPS9, PGK1) : la moyenne des log2 associés aux gènes contrôles est soustraite à chaque log2 20 associé à un des gènes considéré, afin d'obtenir les valeurs dites normalisées des niveaux d'expression (cela est équivalent à diviser par la moyenne géométrique des valeurs résultantes pour les gènes contrôles en échelle non logarithmique) ; de façon pratique, on peur rajouter une valeur prédéterminée (par exemple 25 log2(15000)) à toutes les valeurs normalisées pour placer les valeurs dans un intervalle habituel. De façon préférée ledit score est calculé (par les moyens de traitement de données) comme la somme desdits niveaux d'expression mesurés pondérés par les coefficients des gènes associés. 30 En d'autre termes, si le i-ème gène est associé à un coefficient c, et présente un niveau d'expression n' alors le score est obtenu par la formule s = E n, - c,. Certains des 23 gènes évoqués précédemment sont dit de bon pronostic, c'est-à-dire que leur expression est corrélée avec une probabilité de SSP élevée. Ils sont ainsi associés à des coefficients négatifs (ces gènes sont SHISA8, METRNL, ABCB1, RGS10, ALDH2 et VCL). 3059337 10 Les autres des 23 gènes sont dits de mauvais pronostic, c'est-à-dire que leur expression est corrélée avec une probabilité de SSP faible. Ils sont ainsi associés à des coefficients positifs (ces gènes sont DCAF12, TAGAP, KIAA0040, EML6, VPREB1, GADD45A, CXCR4, AFF3, USP44, RASSF6, PRDM15, FCRL2, SEMA4B, TCF4, ORAI2, E2F5 et FOX01). Par ailleurs, la valeur 5 absolue de chaque coefficient est représentative de l'importance du gène dans l'estimation du pronostic. Un exemple desdits coefficients est donné par le tableau 4 qui sera décrit plus loin. L'homme du métier comprendra que le présent procédé n'est pas limité à ces valeurs qui sont adaptées à un mode de calcul particulier du score. 10 L'échantillon biologique issu du patient atteint de lymphome folliculaire pour lequel on cherche à estimer un pronostic peut être tout échantillon contenant des cellules tumorales (c'est-à-dire des cellules cancéreuses), comme par exemple les ganglions lymphatiques ou la moelle osseuse. De préférence, l'échantillon biologique utilisé dans le procédé pronostique selon l'invention est un échantillon de tissu, en particulier de tissu 15 ganglionnaire, notamment un échantillon de tissu frais ou bien fixé pour être conservé, par exemple par inclusion en paraffine. Le procédé d'estimation du pronostic selon l'invention est particulièrement adapté pour être mis en oeuvre chez un patient atteint de lymphome folliculaire de forte masse tumorale (telle que définie lors des essais cliniques GELF-86, FL2000 ou PRIMA par 20 exemple) ou classes avec un score FLIPI de haut risque (FLIPI3), ou encore chez le sujet jeune (âge REVENDICATIONS1. Procédé d'estimation du pronostic chez un patient atteint d'un lymphome folliculaire, comprenant: - la mesure du niveau d'expression du gène DCAF12 dans un échantillon biologique issu dudit patient, - l'estimation dudit pronostic chez ledit patient en fonction du niveau d'expression mesuré pour ledit gène. 2. Procédé d'estimation du pronostic chez un patient atteint d'un lymphome folliculaire selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend en outre la mesure du niveau d'expression d'au moins un gène choisi parmi : TAGAP, KIAA0040, EML6, SHISA8 et METRNL dans ledit échantillon biologique issu dudit patient. 3. Procédé d'estimation du pronostic chez un patient atteint d'un lymphome folliculaire selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend la mesure du niveau d'expression des 6 gènes DCAF12, TAGAP, KIAA0040, EML6, SHISA8 et METRNL constituant un premier groupe. 4. Procédé d'estimation du pronostic chez un patient atteint d'un lymphome folliculaire selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend en outre la mesure du niveau d'expression d'au moins un gène choisi dans un deuxième groupe constitué de : VPREB1, GADD45A, CXCR4, AFF3, USP44, RASSF6, PRDM15, FCRL2, SEMA4B, TCF4, ORAI2, E2F5, FOX01, ABCB1, RGS10, ALDH2 et VCL, le pronostic chez ledit patient étant également estimé en fonction de chaque niveau d'expression mesuré pour un gène choisi dans le deuxième groupe. 5. Procédé d'estimation du pronostic chez un patient atteint d'un lymphome folliculaire selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il comprend la mesure du niveau 30 d'expression des 17 gènes VPREB1, GADD45A, CXCR4, AFF3, USP44, RASSF6, PRDM15, FCRL2, SEMA4B, TCF4, ORAI2, E2F5, FOX01, ABCB1, RGS10, ALDH2 et VCL. 6. Procédé d'estimation du pronostic chez un patient atteint d'un lymphome folliculaire selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le niveau 35 d'expression des gènes est réalisée par la mesure du niveau d'ARNm desdits gènes. 3059337 23 7. Procédé d'estimation du pronostic chez un patient atteint d'un lymphome folliculaire selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que chaque gène pour lequel un niveau d'expression est mesuré est associé à un coefficient, l'estimation 5 dudit pronostic chez ledit patient comprenant le calcul d'un score représentatif du pronostic en fonction des niveaux d'expression mesurés et des coefficients des gènes associés. 8. Procédé d'estimation du pronostic chez un patient atteint d'un lymphome folliculaire 10 selon la revendication 7 en combinaison avec l'une des revendications 4 et 5, caractérisé en ce que les gènes SHISA8, METRNL, ABCB1, RGS10, ALDH2 et VCL sont associés à des coefficients négatifs, et les gènes DCAF12, TAGAP, KIAA0040, EML6, VPREB1, GADD45A, CXCR4, AFF3, USP44, RASSF6, PRDM15, FCRL2, SEMA4B, TCF4, ORAI2, E2F5 et FOX01 sont associés à des coefficients positifs. 15 9. Procédé d'estimation du pronostic chez un patient atteint d'un lymphome folliculaire selon l'une des revendications 7 et 8, caractérisé en ce que ledit score est calculé comme la somme desdits niveau d'expression mesurés pondérés par les coefficients des gènes associés. 20 10. Procédé d'estimation du pronostic chez un patient atteint d'un lymphome folliculaire selon l'une des revendications 7 à 9, l'estimation dudit pronostic chez ledit patient comprenant la comparaison dudit score avec au moins un seuil prédéterminé de sorte à classifier le pronostic parmi une pluralité de classes. 25 11. Procédé d'estimation du pronostic chez un patient atteint d'un lymphome folliculaire selon la revendication 10, caractérisé en ce que ladite pluralité de classe comprend deux classes dont une classe de survie sans progression pour ledit patient. 12. Procédé d'estimation du pronostic chez un patient atteint d'un lymphome folliculaire selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'échantillon biologique est constitué d'un échantillon de tissu. 13. Système d'estimation du pronostic chez un patient atteint d'un lymphome folliculaire, 35 caractérisé en ce qu'il comprend: 3059337 24 - des moyens de mesure du niveau d'expression du gène DCAF12 dans un échantillon biologique issu dudit patient, - des moyens de traitement de données configurés pour estimer ledit pronostic chez ledit patient en fonction du niveau d'expression mesuré pour ledit gène. 14. Système d'estimation du pronostic chez un patient atteint d'un lymphome folliculaire selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il comprend en outre des moyens de mesure du niveau d'expression d'au moins un gène choisi parmi : TAGAP, KIAA0040, EML6, SHISA8 et METRNL dans ledit échantillon biologique issu dudit patient. 15. Système d'estimation du pronostic chez un patient atteint d'un lymphome folliculaire selon l'une des revendications 13 et 14, caractérisé en ce que les moyens de mesure du niveau d'expression d'au moins un gène comprennent un ou plusieurs réactifs permettant de détecter et mesurer spécifiquement l'expression du ou desdits gène(s). 16. Système d'estimation du pronostic chez un patient atteint d'un lymphome folliculaire selon la revendication 15, caractérisé en ce que lesdits réactifs sont des amorces et/ou sondes de séquences complémentaires aux ARNm desdits gènes.