Brevet FR3061023A1 — publié le 20180629

COMPOSITIONS SOUS FORME D'UNE SOLUTION AQUEUSE INJECTABLE COMPRENANT DE L'AMYLINE, tel AGONISTE AU RECEPTEUR DE L'AMYLINE OU UN ANALOGUE D'AMYLINE ET UN CO-POLYArg /NOACIDE [0001] L'invention concerne les thérapies par injection d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline pour traiter le diabète. [0002] L'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un copolyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes selon l'invention et des compositions comprenant en outre une insuline (à l'exclusion des insulines basales dont le point isoélectrique pI est compris entre 5,8 et 8,5). L'invention concerne également des formulations pharmaceutiques comprenant les compositions selon l'invention. Enfin, l'invention se rapporte également à une utilisation des co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes selon l'invention pour stabiliser des compositions d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline ainsi que des compositions d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline comprenant en outre une insuline. [0003] Le diabète de type 1 est une maladie autoimmune conduisant à la destruction des cellules béta du pancréas. Ces cellules sont connues pour produire l'insuline dont le rôle principal est de réguler l'utilisation du glucose dans les tissus périphériques (Gerich 1993 Control of glycaemia). Par conséquent, les patients atteints de diabète de type 1 souffrent d'hyperglycémie chronique et doivent s'administrer de l'insuline exogène afin de limiter cette hyperglycémie. L'insulinothérapie a permis de changer drastiquement l'espérance de vie de ces patients. Cependant, le contrôle de la glycémie assuré par l'insuline exogène n'est pas optimal, en particulier après la prise d'un repas. Ceci est lié au fait que ces patients produisent du glucagon après la prise d'un repas, ce qui conduit au déstockage d'une partie du glucose stocké dans le foie, ce qui n'est pas le cas chez la personne saine. Cette production de glucose médiée par le glucagon aggrave le problème de régulation de la glycémie de ces patients. [0004] Il a été démontré que l'amyline, une autre hormone produite par les cellules béta du pancréas et donc également déficiente chez les patients diabétiques de type 1, joue un rôle clé dans la régulation de la glycémie post-prandiale. L'amyline, 3061023 2 aussi connu sous le nom de « islet amyloid polypeptide » ou IAPP, est un peptide de 37 amino acides qui est co-stocké et co-sécrété avec l'insuline (Schmitz 2004 Amylin Agonists). Ce peptide est décrit pour bloquer la production du glucagon par les cellules alpha du pancréas. Ainsi, l'insuline et l'amyline ont des rôles complémentaires 5 et synergétiques, puisque l'insuline permet de réduire la concentration de glucose dans le sang alors que l'amyline permet de réduire l'entrée de glucose endogène dans le sang en inhibant la production (sécrétion) du glucagon endogène. [0005] Cette problématique de régulation de la glycémie post-prandiale est assez similaire pour les patients atteints de diabète de type 2 traités par l'insuline dans la 10 mesure où leur maladie a conduit à une perte très significative de leur masse de cellules béta et par conséquent, de leur capacité de production d'insuline et d'amyline. [0006] L'amyline humaine a des propriétés qui ne sont pas compatibles avec les exigences pharmaceutiques en termes de solubilité et de stabilité (Goldsbury CS, Cooper GJ, Goldie KN, Muller SA, Saafi EL, Gruijters WT, Misur MP, Engel A, Aebi U, 15 Kistler J: Polymorphic fibrillar assembly of human amylin. J Struct Biol 119:17-27, 1997). L'amyline est connue pour former des fibres amyloides qui conduisent à la formation de plaques qui sont insolubles dans l'eau. Bien qu'étant l'hormone naturelle, il a été nécessaire de développer un analogue afin de résoudre ces problèmes de solubilité. 20 [0007] Les propriétés physico-chimiques de l'amyline rendent ainsi son utilisation impossible : l'amyline n'est stable qu'une quinzaine de minutes à pH acide, et moins d'une minute à pH neutre. [0008] La société Amylin a développé un analogue de l'amyline, le pramlintide, pour pallier le manque de stabilité de l'amyline humaine. Ce produit commercialisé 25 sous le nom de Symlin a été approuvé en 2005 par la FDA pour le traitement des diabétiques de type 1 et de type 2. Il doit être administré par voie sous cutanée trois fois par jour, dans l'heure précédant le repas afin d'améliorer le contrôle de la glycémie post-prandiale. Ce peptide est formulé à pH acide et est décrit pour fibriller lorsque le pH de la solution est supérieur à 5,5. Des variantes d'analogues sont 30 décrites dans le brevet US 5,686,411. [0009] Cet analogue n'est ainsi pas satisfaisant sur le plan de la stabilité lorsqu'une formulation à pH neutre est envisagée. [00010] A ce jour, il n'existe aucun moyen permettant de stabiliser l'amyline humaine afin d'en faire un produit pharmaceutique. Or, il serait avantageux pour les 35 patients d'avoir accès à la forme humaine de cette hormone physiologique. Il serait également avantageux de pouvoir formuler un analogue ou un agoniste de récepteur d'amyline à pH neutre. 3061023 3 [00011] De plus, il y aurait un intérêt à pouvoir mélanger en solution aqueuse l'amyline, un analogue de l'amyline, ou un agoniste de récepteur à l'amyline, avec une insuline prandiale puisque ces deux produits sont à administrer avant le repas. Cela permettrait d'ailleurs de mimer la physiologie puisque ces deux hormones sont co- 5 sécrétées par les cellules béta en réponse à un repas afin d'améliorer le contrôle de la glycémie post-prandiale. [00012] Or, compte tenu du fait que les solutions d'insulines prandiales ont un pH proche de la neutralité pour des raisons de stabilité chimique, il n'est pas possible d'obtenir une solution aqueuse répondant aux exigences pharmaceutiques en termes 10 de solubilité et de stabilité. [00013] Pour cette raison, la demande de brevet US2016/001002 de la société ROCHE décrit une pompe contenant deux réservoirs séparés afin de rendre possible la co-administration de ces deux hormones avec un seul dispositif médical. Cependant, ce brevet ne résout pas le problème du mélange de ces deux hormones en solution qui 15 permettrait de les administrer avec les pompes conventionnelles déjà sur le marché qui ne contiennent qu'un réservoir. [00014] La demande de brevet W02013067022 de la société XERIS apporte une solution au problème de stabilité de l'amyline et de sa compatibilité avec l'insuline en employant un solvant organique à la place de l'eau. L'absence d'eau semble résoudre 20 les problèmes de stabilité mais l'utilisation d'un solvant organique pose des problèmes de sécurité d'utilisation chronique pour les patients diabétiques et également des problèmes de compatibilité avec les dispositifs médicaux usuels, au niveau des tubulures, des joints et des plastifiants employés. [00015] La demande de brevet W02007104786 de la société NOVO NORDISK 25 décrit une méthode permettant de stabiliser une solution de pramlintide, qui est un analogue de l'amyline, et d'insuline par l'ajout d'un phospholipide, dérivé de glycérophosphoglycérol, en particulier le dimyristoyl glycérophosphoglycérol (DMPG). Or, cette solution requiert l'emploi de quantités importantes de DMPG qui peuvent poser un problème de tolérance locale. 30 A la connaissance de la demanderesse, il n'existe pas de moyen satisfaisant qui permette de combiner en solution aqueuse une insuline prandiale et l'amyline humaine, un agoniste de récepteur d'amyline ou un analogue de l'amyline afin de pouvoir être administrée avec des dispositifs conventionnels. 35 [00016] Le pH de formulation acide et la fibrillation rapide sont des freins pour obtenir une formulation pharmaceutique à pH neutre à base d'amyline et de pramlintide, mais aussi un frein pour combiner l'amyline ou le pramlintide à d'autres ingrédients pharmaceutiques actifs, en particulier des peptides ou des protéines. 3061023 4 [00017] La demanderesse a remarqué que, de manière surprenante, les co- polyaminoacides selon l'invention stabilisent des compositions d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline à un pH compris entre 6 et 8. En effet, 5 des compositions comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec un co-polyaminoacide selon l'invention présentent une stabilité accrue dans le temps, ce qui est d'un grand intérêt pour le développement pharmaceutique. 10 [00018] La demanderesse a également constaté que les co-polyaminoacides selon l'invention permettent en outre d'obtenir une composition comprenant de l'insuline prandiale et de l'amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline, ladite composition étant limpide et ayant une stabilité à la fibrillation améliorée. 15 [00019] Une méthode classique pour mesurer les stabilités des protéines ou peptides consiste à mesurer la formation de fibrilles à l'aide de Thioflavine T, encore appelée ThT. Cette méthode permet de mesurer dans des conditions de température et d'agitation qui permettent une accélération du phénomène, le temps de latence avant la formation de fibrilles par mesure de l'augmentation de la fluorescence. Les 20 compositions selon l'invention ont un temps de latence avant la formation de fibrilles nettement supérieur à celui de l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l'amyline ou d'un analogue d'amyline au pH d'intérêt. [00020] Les compositions selon l'invention présentent une stabilité physique, et 25 éventuellement chimique, satisfaisante au pH désiré. [00021] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : 30 a) de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline ; b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante : 35 dans laquelle GpC) P Formule I 3061023 5 GpR est un radical de formules II ou II' : 0 H H li H *-N-R-N-* ii ou * R N *Ir; GpA est un radical de formules III ou III' : 5 0 HN-* * H A/ 0 HN-* iii ou * Il A NH * 1 1 F; 10 - les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes; - a est un entier égal à 0 ou à 1 ; b est un entier égal à 0 ou à 1; - p est un entier égal à 1 ou à 2 et o si p est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de 15 formule III' et, o si p est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule III; c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; 20 d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2; r est un entier égal à 0 ou à 1, et o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au copolyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du co- 25 polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine en position N terminale du précurseur du copolyaminoacide et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et GpC est un radical de formule IV : 0 IV; 3061023 6 O si r est égal à 1 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au copolyaminoacide : - via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du co-polyaminoacide, formant ainsi 5 une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide ou it via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminal du co- 10 polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine en position N terminale portée par le précurseur du co-polyaminoacide; R est un radical choisi dans le groupe constitué par : 15 0 un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 12 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II' de 1 à 11 atomes de carbone ; O un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical 20 de formule II' de 1 à 11 atomes de carbone, ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonctions -CONH2, et O un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ; A est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de 25 carbone; B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone; Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et : 30 0 si p est égal à 1, x est compris entre 11 et 25 (11 x 5 25) : 0 si p est égal à 2, x est compris entre 9 et 15 (9 5 x 5 15), le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre entre 0 faisant référence à l'injection ( ) (faisant référence à selon USP 35 et précisé dans selon USP 35 et dans 20 , et USP 38 (à partir du ler aout 2014), selon USP 38). Dans la pharmacopée européenne, les solutions injectables doivent remplir les critères donnés dans les sections 2.9.19 et 2.9.20. [00027] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que 25 lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 et si x est inférieur ou égal à 14 (x 14) alors r = 0 ou r = 1. [00028] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que 30 lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 et si x est compris entre 15 et 16 (15 x 16), alors r = 1. [00029] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I 35 dans laquelle si p est égal à 1 et si x est supérieur à 17 (17 x ) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther. 3061023 8 [00030] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 alors x est compris entre 17 et 25 (17 x 1 >5 > 30 > 54 > 54 > 72 mol/mol mg/ - 4,2 4 8 5,4 6 BV1 BV5 BV6 BV7 BV8 BV9 BV10 0,73 0,88 1,03 1 17 1,32 1 47 3061023 117 Exemple C2: Stabilité de solutions d'amyline humaine et d'insuline humaine 100 UI à pH 7,4 en présence de co-polyaminoacide BB15 à différentes concentrations. 5 *Temps de latence non mesuré car solution turbide Tableau 17 : Mesure du temps de latence par ThT (40 pM) des solutions, BX6, BX10 et BX11. [000531] La solution d'amyline humaine et d'insuline humaine à pH 7,4 (BX1) est 10 turbide.. Le co-polyaminoacide BB15 permet d'obtenir une solution limpide contenant de l'amyline humaine en présence d'insuline humaine à pH 7,4 avec des temps de latence supérieurs à 0,1 heure à partir d'un ratio molaire BB15/amyline humaine de 6, et supérieurs à 5 heures pour un ratio molaire BB15/amyline humaine de 17,5. 15 Exemple C3: Stabilité de solutions à 0,4 mg/m1 en pramlintide à pH 7,4 en présence de co-polyaminoacide BB15 à différentes concentrations. Solution Concentration en co- Ratio Temps de latence polyaminoacide BB15/pramlintide (heures) BB15 mg/mL mol/ mol BW1 07 BW2 24 0,59 > 40 BW3 4 0,98 10 > 63 Tableau 19 : Mesure du temps de latence par ThT (1 pM) des solutions BW1 à BW3. 20 [000532] La solution de pramlintide à pH 7,4 (BW1) dépourvu de copolyaminoacide a un temps de latence court. Le co-polyaminoacide BB15 permet d'obtenir une solution contenant du pramlintide à pH 7,4 avec des temps de latence supérieurs à 40 heures à partir d'un ratio molaire BB15/pramlintide de 6. mol/ mol mg/mL- BX1 BX6 6 3,6 0,88 > 0 1 BX10 10 6 1,47 > 0,5 BX11 17 5 10 5 2 57 >5 mM Solution Concentration en co- polyaminoacide BB15 Ratio BB15/amyline humaine Temps de latence (heure) 3061023 118 Exemple C4: Stabilité de solutions à 0,9 mg/mL en pramlintide à pH 7,4 en présence de co-polyaminoacide BB15 à différentes concentrations. Tableau 18 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des solutions BY1 à BY7 5 [000533] La solution de pramlintide à pH 7,4 (BY1) dépourvue de copolyaminoacide présente un temps de latence court ; les temps de latence des solutions contenant un co-polyaminoacide sont supérieurs ou égaux aux temps de latence de la composition sans co-polyaminoacide à un ratio molaire de co- 10 polyaminoacide BB15/pramlintide de 2 :1. Exemple C5: Stabilité de solutions de pramlintide à 0,9 mg/m1 à pH 7,4 en présence de différents co-polyaminoacides. 1,8 2,7 3,6 4,5 5,4 9 6 0,44 0,6d 0,88 1,10 1,22 - 1,32 10 Ratio BB15 - ramlintide mol mol Concentration en BB15 mg/mi mM Temps de latence (heures) Solution BY6 BY7 0,7 > 0 8 >4 > 30 >63 >63 >63 BY1 BY2 BY3 BY4 BY5 -Solut ion mM mol/ mol Copolya mi no acide 1,22 2 45 1 96 1 22 1 2,01 1,27 2 54 Concentration en co- polyaminoacide Ratio co- polyaminoacide/pra mlintide Temps de latence (heures) Ing/ mL BY1 BP2 BB15 5 10 BP3 BB14 10 BP4 AB17 10 BP10 BB18 5 10 BP11 BB9 5 10 BP12 BB2 5 10 5,4 10,8 8,6 98 3,2 63 63 > 63 > 15 > 63 > 63 > 63 > 50 > 63 > 10 > 63 15 Tableau 23 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des compositions BY1, BP2 à BP12. 3061023 119 [000534] La solution de pramlintide à pH 7,4 (BY1) dépourvue de copolyaminoacide présente un temps de latence court. Les co-polyarninoacides de l'invention permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à 1,9 heure dans les conditions testées. Exemple C6: Stabilité de solutions de pramlintide à 0,4 mg/m1 et d'insuline humaine 100 UI/ml à pH 7,4 contenant du co-polyaminoacide BB15. Concentration en co- polyaminoacide Solution Ratio Temps de latence (heure) BB15/pramlintide BB15 mg/mL mol/mol 5 0,59 4 J 0,98 >19 10 >19 BN1 BN2 BN3 *Temps de latence non mesuré car solution turbide. 10 Tableau 25 : Mesure du temps de latence par ThT (1 pM) des compositions BN1 à BN3. [000535] La solution de pramlintide et d'insuline humaine à pH 7,4 (BN1) dépourvue de co-polyaminoacide est turbide. 15 [000536] Le co-polyaminoacide BB15 permet d'obtenir une solution limpide de pramlintide à 0,4 mg/mi et d'insuline humaine 100 IU/ml à pH 7,4 avec des temps de latence supérieurs à 19 heures pour des ratios molaires BB15/pramlintide supérieurs à 6. 3061023 Exemple C7: Stabilité de solutions de pramlintide à 0,9 mg/m1 et d'insuline humaine 100 Ill/m1 à pH 7,4 en présence de co-polyaminoacide BB15 à différentes concentrations. 5 *Temps de latence non mesuré car solution turbide. Tableau 24 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des solution BR1 à BR4 et BU3 à BU8. [000537] Une solution de pramlintide à 0,9 mg/mi et d'insuline humaine 100 Ill/m1 10 à pH 7,4 (BR1) dépourvue de co-polyaminoacide est turbide. Les solutions limpides de pramlintide à 0,9 mg/mi et d'insuline humaine 100 Ili/mi à pH 7,4 en présence de copolyaminoacide BB15 présentent des temps de latence supérieurs à 0,5 heure à ratio molaire BB15/pramlintide de 2, pouvant être supérieurs à 9 heures pour des ratios molaires BB15/pramlintide supérieurs à 5. 15 Ratio E1315/pramlintide Concentration en co- polyaminoacide BB15 Solution emps de latence (heure) 3061023 121 Exemple C8: Stabilité de solutions de pramlintide à 0,9 mg/m1 et d'insuline humaine 100 UI/ml à pH 7,4 en présence de différents co-polyaminoacides. *Temps de latence non mesuré car solution turbide. 5 Tableau 29 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des solutions BG1 à BG13. [000538] La solution de pramlintide et d'insuline humaine à pH 7,4 (BR1) est turbide. Les co-polyaminoacides permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à 1 heure dans les conditions testées. 10 Temps de latence (heures) mou mol mem L Co- polya minoa cide Concentration Ratio en co- co- polyaminoacide polyaminoacide/pramli ntide Solut ion BR1 BG2 BB15 5 1,22 10 2,45 BG3 BB14 10 1,96 BG4 AB17 5 1,11 10 1,22 BG5 AB15 10 1,99 BG10 BB18 5 0,72 10 1,44 BG11 BB9 5 1 10 2,01 BG12 BB2 s 1,27 10 2,54 5,4 10,8 8,6 4,9 9,8 8,8 3,2 6,3 4,4 8,8 5,6 11,2 >3 >5 >6 3061023 122 Exemple C9: Stabilité de solutions de pramlintide à 0,9 mg/mi et d'insuline lispro 100 Ilif/m1 à pH 7,4 en présence de co-polyaminoacide EB15 à différentes concentrations. Solution Ratio Concentration en co- Temps de latence BB15/pramlintide polyaminoacide BB15 (heures) mol/mol mg/m1 mM BD1 BD3 1.8 2,7 3,6 4,5 0,44 0,8 BD4 3 0,66 >2 BD5 4 0 88 >7 BD6 5 1,10 >9 BD7 6 5,4 1.22 >9 BD8 10 9 1 32 5 *Temps de latence non mesuré car solution turbide. Tableau 30 : Mesure du temps de latence par ThT (2 pM) des solutions BD1 et BD3 à BD8. [000539] La solution de pramlintide et d'insuline lispro à pH 7,4 (BD1) est turbide. 10 Les co-polyanninoacides permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à 0,8 heure dans les conditions testées. REVENDICATIONS1. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a) de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline ; b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante : dans laquelle *--(GpR GpAH GpC) a P Formule I - GpR est un radical de formules II ou H': HII 0 Il H *-N-R-N-*ii ou * R N *IF; - GpA est un radical de formules III ou III' : HN-* Ai 0 HN-* iii ou * A N* III'; les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ; - a est un entier égal à 0 ou à 1 ; - b est un entier égal à 0 ou à 1; - GpC est un radical de formule IV : 0 IV; 3061023 124 p est un entier égal à 1 ou à 2 et o si p est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formule III' et, o si p est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule III; 5 - c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; - d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2; - r est un entier égal à 0 ou à 1, et o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- 10 polyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du copolyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine en position N terminale du précurseur du co-polyaminoacide et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et 15 o si r est égal à 1 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide : - via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du 20 précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide ou via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminal du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une 25 fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine en position N terminale portée par le précurseur du copolyaminoacide; - R est un radical choisi dans le groupe constitué par : o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 12 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II' de 1 à 11 atomes de carbone ; o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II' de 1 à 11 atomes de carbone, ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonctions -CONH2, et o un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ; 3061023 125 A est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone; 5 - C. est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et : o si p est égal à 1, x est compris entre 11 et 25 (11 5 x 5 25) : o si p est égal à 2, x est compris entre 9 et 15 (9 5 x 5 15), 10 le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre entre 0 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle p = 1, représentée par la formule V suivante : 25 *--(GpR ) ( GpA)---- GpC r a formule V GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment. 30 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle a = 1 et p = 2, représentée par la formule VI suivante : *--(GpR )--GpA---( GpC) r 2 Formule VI 35 dans laquelle 3061023 126 GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de 5 radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII suivante : o Hy formule VII dans laquelle, - D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) 10 soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), - Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule II, - Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de 15 formules I, V ou VI dans lesquelles r=0 ou r = 1 et GpR est un radical de Formule II', ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, - R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de 20 formules I, V ou VI dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule II, ou un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à C10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques 25 et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par 0, N et S, - X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques ; 3061023 127 n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de copolyaminoacide et 5 n + m 250. 5 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, dans laquelle Ri = R'i et R2 = R'2, de formule Vila suivante : Hy Formule Vila 10 dans laquelle, m, n, X, D et Hy ont les définitions données précédemment, est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, 15 R'2 est un radical -NR1R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à C10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par 0, N et S. 20 6. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de formule VIIb suivante : 3061023 128 I 0 Formule VIIb dans laquelle m, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI. 5 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ratio molaire co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline est supérieur ou égal à 1. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, 10 caractérisée en ce que l'amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline est l'amyline. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue 15 d'amyline est le pramlintide. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une insuline prandiale. 20 11. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que ratio molaire co-polyaminoacide/insuline est supérieur ou égal à 1. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que ladite composition présente une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle 25 d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy.