Brevet FR3054776A1 — publié le 20180209

La présente invention concerne le domaine technique de la nutrition animale et, plus particulièrement, celui de la complémentation en substances actives nécessaires à l'animal, en particulier aux animaux de rente, tels que les ruminants, notamment dans le cadre de l'alimentation de précision. Les animaux de rente sont les animaux élevés pour une activité économique telle que la production de viande, d' oeufs ou de lait, ou encore de laine ou de fourrure. Il s'agit par exemple des bovins, des ovins, de l'espèce avicole, des porcs et des lapins. L'alimentation de précision et la complémentation de l'alimentation de ces animaux par des substances actives déterminées permettent à ces animaux de recevoir une alimentation qui est équilibrée, adaptée à leurs besoins, à leurs conditions, à leur race et à leur âge, qui est favorable à leur croissance et à leur bien-être et qui maintient leur bon état sanitaire. Cependant, lors de cette complémentation, il convient de tenir compte de la particularité du système digestif des animaux afin de cibler au mieux le ou les organes dans lesquelles une substance active donnée doit être absorbée ou utilisée. Par exemple, concernant le ruminant, le système digestif de celui-ci est composé de trois pré-estomacs, dont le rumen, le réticulum et l'omasum ainsi que d'un estomac, l'abomasum ou caillette, et des intestins. Le rumen est le premier des trois pré- estomacs et le plus volumineux d'entre eux. Cet organe est riche en microorganismes tels que des bactéries, des protozoaires, des champignons et des archaea. Les microorganismes vont réaliser la dégradation des nutriments qui pénètrent dans le rumen, par fermentation anaérobique. Le rumen permet notamment la dégradation de nutriments dits indigestes tels que la cellulose, qui ne seraient pas digérés par ailleurs. S'il peut être bénéfique de fournir au rumen certaines substances actives afin qu'elles y soient utilisées, d'autres substances actives y seraient inutilement dégradées et perdraient leur fonctionnalité physiologique. A titre d'exemple de substances actives destinées à être délivrées et utilisées dans le rumen, on citera les sources d'azote non protéiques. Une des particularités des ruminants est qu'ils sont capables de synthétiser à partir d'une telle source les 3054776 2 protéines dont ils ont besoin, notamment pour leur croissance, le fonctionnement de leurs tissus, ou la production de leur lait. En effet, les microorganismes présents dans le rumen sont capables de convertir l'azote issu de ces sources concentrées en ammoniaque et d'utiliser cette ammoniaque pour synthétiser des acides aminés puis 5 des protéines indispensables aux ruminants. Cette synthèse protéique par les microorganismes est étroitement liée à la quantité d'énergie, sous forme d'ATP, produite par la fermentation des glucides provenant de la ration alimentaire. Un apport en grande quantité de source d'azote non protéique n'est cependant pas souhaitable car la transformation de l'azote en ammoniaque est très rapide et cet ammoniaque, s'il 10 n'est pas métabolisé par les microorganismes, passe ensuite dans la circulation sanguine et devient toxique pour l'animal. Afin de remédier au problème de l'utilisation trop rapide de l'azote dans le rumen, il a été proposé des complémentations en sources d'azote non protéiques, dites à libération prolongée et qui permettent de libérer l'azote par exemple à un taux identique au taux auquel il est 15 métabolisé notamment par la flore microbienne. A ce titre, on citera le brevet US 6,620,453 qui décrit des composés contenant une telle source d'azote protégée par une membrane semi perméable en résine de polyuréthane, de polyoléfine ou encore de polyester, des polymères non dégradables dans le rumen. Le caractère semi perméable de la membrane assure alors la libération progressive de l'azote. Bien qu'efficace, 20 l'utilisation de tels composés issus du pétrole n'est pas très avantageuse. En outre, la formation de la membrane peut s'avérer techniquement complexe. Concernant encore la libération prolongée de source d'azote, on citera également le brevet EP 1 043 295 lequel décrit des particules d'urée protégées par des revêtements formés par des réseaux relativement complexes de polymères assurant la libération prolongée d'azote. 25 Il convient de noter que la quantité d'azote à apporter et sa vitesse de libération ne sont pas les seules composantes à prendre en compte dans le bon fonctionnement des réactions se déroulant dans le rumen. En effet, la qualité, la quantité et l'équilibre des populations de microorganismes du rumen sont également à prendre en compte car ces populations sont susceptibles d'être affaiblies en fonctions de nombreux 30 facteurs. Par exemple, une baisse de la valeur du pH du rumen, lors d'un état d'acidose, peut modifier cet équilibre et altérer la flore. Or, si ces populations ne sont pas maintenues à un niveau optimum, des réactions telles que la synthèse protéique citée précédemment, même en présence d'apports de sources d'azote, ne peuvent être maintenues. Cependant, l'état de la technique tel que celui cité précédemment, ne 3054776 3 s'intéresse pas au maintien qualitatif et quantitatif des microorganismes, en particulier à l'équilibre des populations de microorganismes telles que les populations bactériennes du rumen. Il serait ainsi clairement avantageux de disposer de moyens pour délivrer dans le rumen, outre des sources d'azote non protéiques, des substances 5 actives bénéfiques qui permettent de maintenir un équilibre entre populations de microorganismes ou d'orienter la flore du rumen vers une population spécifique devant être privilégiée en fonction des conditions environnementales, par exemple par l'apport d'agents permettant une régulation permanente du pH du rumen. A titre d'exemple de substances actives qu'il est utile de fournir aux ruminants 10 et qui doivent, quant à elles, parvenir intactes aux organes post rumen, c'est-à-dire aux organes en aval du rumen dans le système digestif, tels que l'abomasum ou encore l'intestin, on peut citer les protéines, les peptides, les acides aminés, vitamines, enzymes, médicament, minéraux, etc... Ces substances actives étant ingérées par voie orale, elles circulent dans le système digestif du ruminant et, de ce fait transitent dans 15 le rumen. De manière à éviter la digestion de ces substances dans le rumen, une enveloppe de protection est généralement prévue, par exemple à base de matériaux tels que des matériaux hydrophobes ou des matériaux non solubles à un pH proche de celui du rumen, c'est-à-dire à un pH autour de 6. Le brevet européen EP 2 197 293 décrit par exemple une composition dite de « by pass » du rumen, laquelle permet de 20 délivrer une substance active dans un organe post rumen, en évitant sa dégradation dans le rumen. La composition se présente sous la forme d'un granule dont le noyau comprend un sel d'acide aminé qui est protégé de la dégradation dans le rumen par plusieurs couches d'enrobage. De même, le brevet EP 0 336 713 décrit également une composition destinée à « by passer » le rumen, en particulier une composition destinée 25 à l'enrobage d'un noyau de substance active devant être libérée post rumen. Ces états de la technique évoquent, en outre, la possibilité de délivrer plusieurs substances actives par le biais d'un unique produit. Ces substances actives se présentent alors sous la forme de mélanges constituant les noyaux des granules, les noyaux étant protégés de la dégradation dans le rumen par des enrobages adaptés. Toutefois, on 30 note que la libération des substances actives est opérée de manière simultanée et dans le même organe. Il ressort ainsi de l'état de la technique qu'il n'existe pas de solutions permettant de supplémenter un animal de rente par le biais d'un seul produit et d'une seule prise, en plusieurs substances actives de nature différente, chacune étant destinée à être 3054776 4 libérée dans un même organe du système digestif, par exemple dans l'estomac ou dans l'un des pré-estomacs chez le ruminant, mais selon des cinétiques différentes ou à des moments différents dans le cycle de digestion, ou encore certaines étant destinées à être libérées dans un premier organe du système digestif, tel que l'estomac ou dans 5 l'un des pré-estomacs chez le ruminant, et d'autres étant destinées à être libérées dans un autre organe du système digestif, tel que l'intestin. C'est dans ce contexte que la société déposante a mené ses recherches et développé des nouveaux produits qui présentent tous les avantages précités, tout en étant simples de réalisation et d'utilisation. 10 A cet effet, l'invention concerne un produit multicouches destiné à l'administration orale et à la libération contrôlée de plusieurs substances actives différentes dans le système digestif d'un animal de rente, le produit comprenant un noyau et plusieurs couches entourant le noyau et progressant, depuis le noyau, selon un motif répété n fois (n>=1 ; i=1 à n) alternant, dans l'ordre : 15 - une couche incluant l'une des substances actives, laquelle est destinée à être libérée soit dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs du système digestif de l'animal, soit dans l'un des organes en aval de l'estomac ou de l'un des pré-estomacs du système digestif, - une matrice d'enrobage de ladite couche, non dégradable dans l'estomac ou 20 l'un des pré-estomacs, ou présentant une cinétique de dégradation dans cet organe comprise entre 1 et 24 h, mais dégradable dans l'un des organes en aval de l'estomac ou de l'un des pré-estomacs du système digestif, - une autre des substances actives étant contenue soit dans le noyau, soit dans un autre motif. 25 Sont inclus, dans les animaux de rente, au sens de l'invention, ceux dont le système digestif comprend un estomac et, plus en aval dans le système digestif, des intestins, c'est-à-dire des animaux monogastriques, et ceux dont le système digestif comprend des pré-estomacs, un estomac et, plus en aval dans le système digestif, des intestins, c'est à dire des animaux polygastriques. A titre d'exemple d'animaux 30 polygastriques envisagés dans le cadre de l'invention, on citera les ruminants, dont le système digestif comprend, en suivant l'ordre du système digestif, trois pré-estomacs dont le rumen, le réticulum et l'omasum, un estomac, et des intestins. Ainsi, le produit selon l'invention présente l'avantage de pouvoir délivrer à la fois plus d'une substance active soit dans un même organe du système digestif soit 3054776 5 dans différents organes du système digestif, à des moments différents ou selon une vitesse de libération différente. Ceci est rendu possible par l'inclusion des substances actives dans différentes couches qui sont superposées l'une au-dessus de l'autre autour du noyau et par l'utilisation de matrices d'enrobage qui vont protéger la 5 substance active de toute dégradation dans le milieu stomacal lorsque cette substance doit être délivrée dans les intestins ou encore rendre la dégradation progressive dans le milieu stomacal lorsque cette substance doit être délivrée dans l'estomac d'un animal monogastrique ou dans l'un des pré-estomacs ou l'estomac d'un animal polygastrique. Avantageusement, le produit comprend une matrice d'enrobage entre ledit 10 noyau et le premier motif, non dégradable dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs, ou présentant une cinétique de dégradation dans cet organe comprise entre 1 et 24 h, mais dégradable dans l'un des organes en aval de l'estomac ou de l'un des pré-estomacs du système digestif. Avantageusement encore, l'un au moins des motifs comprend une seconde 15 couche de substance active, la matrice d'enrobage de ce motif se trouvant intercalée entre les deux couches de substances actives. Selon un mode de réalisation de l'invention, le produit est pour l'administration orale des ruminants et le motif répété n fois (n>=1 ; i=1 à n) alterne, dans l'ordre : - une couche incluant l'une des substances actives, laquelle est destinée à être 20 libérée dans le rumen, ou dans l'un des organes post rumen, préférentiellement l'intestin, - une matrice d'enrobage de ladite couche, non dégradable dans le rumen, ou présentant une cinétique de dégradation dans le rumen comprise entre 1 et 24 h, mais dégradable dans l'un des organes post rumen, en particulier l'intestin. 25 Avantageusement, les substances actives devant être libérées soit dans les organes les plus en amont du système digestif, soit selon la cinétique la plus rapide, sont disposées dans les motifs les plus éloignés du noyau. Par exemple, lorsque le produit comprend à la fois une ou plusieurs substances actives destinées à être libérées dans l'un des organes qui suit l'estomac ou l'un des 30 pré-estomacs dans le système digestif, et une ou plusieurs substances actives destinées à être libérées dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs, ces dernières sont alors disposées dans les motifs les plus distants du noyau. Selon ce mode de réalisation, les substances actives sont intégrées dans les couches du produit selon un ordre qui est en adéquation avec le trajet que suit le produit dans le système digestif ou avec la vitesse 3054776 6 ou le moment auquel la substance doit être libérée. Ainsi, concernant les ruminants, si le produit contient plusieurs substances actives devant être libérées dans le rumen et plusieurs substances actives devant être libérées dans l'intestin, ces dernières sont incluses dans les motifs les plus proches du noyau car l'intestin se trouve en aval du 5 système digestif par rapport au rumen. Avantageusement, les matrices d'enrobage comprennent des composés hydrophobes et/ou stables à un pH compris entre 3 et 7, c'est-à-dire au pH de l'estomac ou des pré-estomacs. Les matrices d'enrobages peuvent être réalisées en tout matériaux ou composés qui ne sont pas dégradables dans le suc gastrique ou qui y 10 sont dégradés progressivement, par exemple par réaction chimique ou par réaction enzymatique, de manière à permettre une libération prolongée, mais qui sont par contre dégradés dans les organes post estomac. L'homme du métier trouvera dans l'état de la technique de tels matériaux ou composés. En effet, de telles matrices d'enrobage sont aujourd'hui connues et ne font pas l'objet en tant que telles de la 15 présente invention. Parmi les matrices d'enrobage les plus utilisées se trouvent celles qui sont sensibles au pH ou celles qui sont hydrophobes. En fonction des pH, connus en soi, des organes du système digestif de l'animal visé, l'homme du métier saura sélectionner les matériaux ou composés adéquats pour former la matrice d'enrobage recherchée. Par exemple, concernant les ruminants, le pH du rumen est autour de 6 et 20 celui des intestins autour de 2. Ainsi, la matrice enrobant une substance active devant être libérée dans les intestins pourra être composée de polymères stables à ph 6 mais instables à pH 2. De manière alternative, la matrice d'enrobage pourra être composée d'acides gras qui ne sont pas réduits dans le rumen mais qui le sont dans les intestins. En outre, la cinétique de libération souhaitée, de manière à obtenir une libération 25 prolongée ou non dans le temps, dépendra de la quantité de composés hydrophobes et/ou sensible au pH, ainsi que de l'épaisseur de la matrice d'enrobage. Avantageusement, la matrice d'enrobage est composée d'une matière grasse animale ou végétale hydrogénée ou partiellement hydrogénée, telle que l'huile de palme, de ricin, de coton, de colza, de soja, de maïs, de tournesol, d'acides gras, 30 préférentiellement présentant un nombre d'atomes de carbones supérieur à 14, d'alcools gras, d'esters d'acides gras, tels que du glycérol, d'une cire, par exemple d'abeille ou de ricin, une cire microcristalline, d'un composé cellulosique, d'un ou plusieurs polymères hydrophobes et/ou stables à un pH compris entre 3 et 7, ou leurs mélanges. 3054776 7 Avantageusement encore, l'épaisseur des matrices d'enrobage diminue graduellement depuis la couche d'enrobage la plus proche du noyau jusqu'à la couche d'enrobage la plus distante du noyau, ou inversement. Les épaisseurs des différentes matrices seront choisies en fonction notamment 5 de la cinétique de libération des substances actives souhaitées. Avantageusement encore, les matrices d'enrobage représentent entre 2 et 13% en poids du produit lorsque l'enrobage présente une cinétique de dégradation dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs comprise entre 1 et 24 h, et plus de 13% en poids du produit lorsque l'enrobage est non dégradable dans l'estomac ou l'un des pré- 10 estomacs, mais dégradable dans l'un des organes qui le suit. Avantageusement encore, les couches de substances actives se présentent sous forme d'une poudre ou d'un liquide, ou de la substance active fixée sur un support, par exemple organique ou minéral, ou en mélange avec un adjuvent tel qu'un liant. Selon un premier mode de réalisation de l'invention, le produit est composé 15 d'un noyau comprenant éventuellement une substance active destinée à être libérée dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs, et d'au moins un motif répété n fois (n>=1 ; i=1 à n) alternant, dans l'ordre : - une couche incluant une substance active destinée à être libérée dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs, 20 - une matrice d'enrobage de ladite couche, présentant une cinétique de dissolution dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs comprise entre 1 et 24h, le nème motif comprenant éventuellement une autre couche d'une substance active destinée à être libérée dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs, autour de ladite couche d'enrobage de ce motif. 25 Selon ce mode de réalisation le produit permet d'apporter dans l'estomac, ou l'un des pré-estomacs, différentes substances, selon des vitesses de libération différentes. Par exemple, chez le ruminant, ce mode de réalisation permettra de délivrer dans le rumen une ou plusieurs substances actives destinées à entretenir l'équilibre de la flore et une ou plusieurs source d'azote non protéiques, ces 30 substances étant réparties dans différents motifs et protégées par des enrobages présentant des vitesses de dégradation différentes. Selon un second mode de réalisation de l'invention, le produit est composé : 3054776 8 d'un noyau comprenant éventuellement une substance active destinée à être libérée dans l'un des organes qui suit l'estomac ou l'un des pré estomacs dans le système digestif de l'animal, d'au moins un motif répété n fois (n>=1 ; i=1 à n) alternant, dans l'ordre : 5 - une couche incluant une substance active, laquelle est destinée à être libérée dans l'un des organes qui suit l'estomac ou l'un des pré-estomacs, - une matrice d'enrobage de ladite couche, non dégradable dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs, et d'au moins un motif répété n fois (n>=1 ; i=1 à n) alternant, dans l'ordre : 10 - une couche incluant une autre substance active, laquelle est destinée à être libérée dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs, - une matrice d'enrobage de ladite couche, présentant une cinétique de dissolution dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs comprise entre 1 et 24h, le ou les motifs incluant une substance active destinée à être libérée dans 15 l'estomac ou l'un des pré-estomacs étant les motifs les plus éloignés du noyau. Selon ce mode de réalisation le produit permet d'apporter des substances actives dans l'estomac, dans l'un des pré-estomacs ou dans un organe plus en aval dans le système digestif, selon des vitesses de libération différentes. Par exemple, chez le ruminant, ce mode de réalisation permettra de délivrer une ou plusieurs substances 20 actives dans le rumen et d'autres dans les intestins, ces substances étant réparties dans différents motifs et protégées par des enrobages présentant des vitesses de dégradation différentes. Selon un troisième mode de réalisation, le produit est composé d'un noyau comprenant éventuellement une substance active destinée à être libérée dans un 25 organe en aval de l'estomac ou de l'un des pré-estomacs dans le système digestif de l'animal, et d'au moins un motif répété n fois (n>=1 ; i=1 à n) alternant, dans l'ordre : - une couche incluant une substance active destinée à être libérée en aval de l'estomac ou de l'un des pré-estomacs, - une matrice d'enrobage de ladite couche, non dégradable dans l'estomac ou 30 l'un des pré-estomacs, le nème motif comprenant éventuellement une autre couche d'une substance active destinée à être libérée dans un organe en aval de l'estomac ou de l'un des pré-estomacs, autour de ladite couche d'enrobage de ce motif. 3054776 9 Selon ce mode de réalisation, le produit permet d'apporter par exemple dans l'intestin différentes substances, selon des vitesses de libération différentes. Avantageusement, selon l'ensemble des modes de réalisation, les substances actives sont des protéines, des acides aminés, des sources d'azote non protéique telles 5 que l'urée ou l'un de ses dérivés, des vitamines, des huiles essentielles, des minéraux, des composés thérapeutiques, des composés basiques, des agents régulateurs de pH, des composés ou des extraits végétaux, des enzymes, ou toute substance, tout ingrédient ou additif connu et autorisé par les autorités de tutelle pour l'alimentation et la santé animale, d'intérêt reconnu et prouvé pour la production de viande, de lait, de 10 laine, poil, pour la reproduction, pour la protection ou l'amélioration de l'environnement dans le cadre de ses activités de rentes, sans oublier l'action sur la qualité des produits (viande, lait, oeuf, etc.) ainsi que pour le bien-être de l'animal. En particulier, les substances actives pouvant être apportées dans le cadre de l'invention sont celles répondant aux caractéristiques mentionnées à l'article 6 du règlement CE 15 N°1831/2003 du 22 septembre 2003 relatif aux additifs destinés à l'alimentation des animaux. De manière très avantageuse, le produit se présente sous la forme d'une bille sphérique, dans laquelle les motifs sont agencés les uns au dessus des autres de manière concentrique, les billes présentant préférentiellement un diamètre compris 20 entre 0,01 et 5 mm. Un produit tel que décrit précédemment est obtenu par un procédé comportant les étapes suivantes : obtention d'un noyau d'une substance active puis superposition autour de ce noyau d'un ou plusieurs des motifs décrits précédemment et contenant une autre substance active, avantageusement par méthode de sprayage, d'atomisation, 25 nébulisation, ou de pulvérisation. L'invention concerne encore un ensemble de produits tels que définis précédemment, dans lequel les produits sont sous la forme de billes sphériques homogènes en taille. Les caractéristiques de l'invention mentionnées ci-dessus, ainsi que d'autres, 30 apparaîtront plus clairement à la lecture de la description suivante d'un exemple de réalisation. Exemple 1 - Billes pour administration par voie orale de substances actives pour ruminants : 3054776 10 Des billes sphériques, de diamètre compris entre 1 et 2,5 mm, ont été formulées de manière à libérer dans le rumen à la fois de l'urée (source d'azote non protéique, substance active 1) et de la saponine (substance active 2, favorisant l'équilibre de la 5 flore du rumen). Chaque bille comprend : - un noyau d'urée et s'étendant depuis ce noyau de manière concentrique : - une matrice d'enrobage enrobant le noyau et formée de matières grasses hydrogénées à base d'huile de colza, de tournesol ou d'huile de palme, présentant une cinétique de dégradation dans le rumen comprise entre 1 et 24 h, 10 - un motif, autour de l'enrobage, comprenant, dans l'ordre : . une couche de saponine, . une matrice d'enrobage, enrobant la couche de saponine, et formée de matières grasses hydrogénées à base d'huile de colza (point de fusion entre 65 et 70°C), de tournesol (point de fusion entre 63 et 70°C) ou d'huile de palme (point de 15 fusion entre 56 et 60°C), présentant une cinétique de dégradation dans le rumen comprise entre 1 et 24 h. Une telle bille est fabriquée selon le procédé de préparation suivant : - (al) obtention de billes, ou granules, d'urée de diamètre moyen compris entre 20 1,5 et 2 mm, adaptées à l'alimentation animale, - (a2) préchauffage des billes, ou granules, d'urée à une température de 3560°C, - (a3) introduction des billes, ou granules, d'urée dans une turbine équipée de buses de spray, et rotation du cylindre, 25 - ()1) sprayage de la matrice d'enrobage du noyau d'urée (matrice préchauffée à une température supérieure à sa température de fusion) et malaxage concomitant du mélange à une température dans l'enceinte de la turbine inférieure à 65°C, durant 4 à 6 min, - (b2) arrêt du sprayage mais maintien du malaxage durant 30 secondes à 1 30 minute, - (b3) refroidissement de la température dans l'enceinte par ajout d'air à 20°C, durant 2 à 3 minutes, - (b4) sprayage de la matrice d'enrobage et malaxage concomitant du mélange, durant 2 à 4 minutes, 3054776 11 - (b5) arrêt du sprayage mais maintien du malaxage durant 30 secondes à 1 minute, - (b6) refroidissement de la température dans l'enceinte par ajout d'air à 20°C, durant 2 à 3 minutes, 5 - (cl) sprayage de la substance active (dans l'exemple 1 : saponine sous forme de poudre) et malaxage concomitant du mélange, durant 2 à 4 minutes, - (c2) sprayage de la matrice d'enrobage destinée à enrober la couche de substance active (préchauffée à une température supérieure à la température de fusion de la matrice), et malaxage concomitant du mélange, durant 4 à 6 10 minutes, - (c3) arrêt du sprayage mais maintien du malaxage durant 30 secondes à 1 minute, - (c4) refroidissement de la température dans l'enceinte par ajout d'air à 20°C, durant 2 à 3 minutes, 15 - si ajout d'autres motifs contenant d'autres substances actives, par superposition concentrique, les étapes (cl) à (c4) sont répétées autant de fois qu'il y a de motifs. Il est souligné qu'un tel procédé de préparation convient à la préparation de tous les produits objet de la présente invention. 20 Par ailleurs, dans un produit dans lequel la libération des substances actives est attendue dans le rumen, la quantité de matrice d'enrobage est de 2 à 13 %, en masse, de la masse du noyau (masse de l'urée dans l'exemple 1). Lorsqu'une substance active est destinée à être libérée dans un organe post-rumen, la quantité de matrice d'enrobage est de 13 à 35 %, en masse, de la masse du noyau. 25 Exemple 2 - Billes pour administration par voie orale de substances actives pour ruminants : Des billes sphériques, de diamètre compris entre 0,1 et 0,5 mm, ont été formulées de 30 manière à libérer de l'urée dans le rumen et un acide aminé dans les intestins, tel que la méthionine (substance favorisant la synthèse de protéines laitières). Chaque bille comprend : - un noyau composé de méthionine, 3054776 12 - une matrice enrobant le noyau et formée de matière grasse hydrogénée à base d'huile de colza, de tournesol ou d'huile de palme, présentant une cinétique de dégradation dans le rumen comprise entre 1 et 24h, - un motif, autour de l'enrobage, comprenant, dans l'ordre : 5 . une couche d'urée en poudre micronisée, . une matrice d'enrobage formée de matière grasse hydrogénée à base d'huile de colza, de tournesol ou d'huile de palme, présentant une cinétique de dégradation dans le rumen comprise entre 1 et 24 h. La quantité d'enrobage représente 20% en masse du produit. 10 Le procédé de préparation est identique à celui décrit en lien avec l'exemple 1. Exemple 3 - Billes pour administration par voie orale de substances actives pour ruminants : 15 Des billes sphériques, de diamètre compris entre 0,1 et 0,5 mm, ont été formulées de manière à libérer dans le rumen à la fois de l'urée (substance active 1) et une substance active 2 choisie parmi : le carbonate de calcium micronisé, le sulfate de sodium micronisé, la poudre de quilaia micronisée, le bicarbonate de sodium micronisé, le lithothamne micronisé, une huile essentielle, la poudre d'Ascophyllum 20 Nodosum micronisée . Chaque bille comprend : - un noyau d'urée et s'étendant depuis ce noyau de manière concentrique : - une matrice d'enrobage enrobant le noyau et formée de matières grasses hydrogénées à base d'huile de colza, de tournesol ou d'huile de palme, présentant une cinétique de dégradation dans le rumen comprise entre 1 et 24h 25 - un motif, autour de l'enrobage, comprenant, dans l'ordre : . une couche de substance active 2, . une matrice d'enrobage, enrobant la couche de substance active 2, et formée de matières grasses hydrogénées à base d'huile de colza (point de fusion entre 65 et 70°C), de tournesol (point de fusion entre 63 et 70°C) ou d'huile de palme (point de 30 fusion entre 56 et 60°C), présentant une cinétique de dégradation dans le rumen comprise entre 1 et 24 h . Le procédé de préparation est identique à celui décrit en lien avec l'exemple 1. 3054776 13 Exemple 4 - Mesure du temps de libération de substances actives dans un milieu représentatif du rumen d'un ruminant (Tableau 1): Tableau 1 5 temps Témoin 1 Témoin 2 Urée enrobée+ quilaia Urée enrobée+ carbonate de calcium 30 min. 104 9 24 35 lh 104 21 47 59 2h 104 39 60 3h 103 57 79 82 4h 104 58 87 5h 103 73 89 6h 106 86 93 94 Granules testés : Témoin 1 : granules d'urée sans enrobage 10 Témoin 2: granules d'urée enrobée par un enrobage composé d'huile de palme hydrogénée, l'enrobage représentant 10 % en poids du granule. Urée enrobée + quilaia : granules selon l'exemple 3 comportant en tant que substance active autre que l'urée, du quilaia (2% en poids). L'enrobage est composé d'huile de colza hydrogénée et représente 11 % en poids du granule. 15 Urée enrobée + carbonate de calcium : granules selon l'exemple 3 comportant en tant que substance active autre que l'urée, du carbonate de calcium (3% en poids). L'enrobage est composé d'huile de colza hydrogénée et représente 10 % en poids du granule. 20 Reproduction du milieu du rumen : est utilisée une solution d'eau déminéralisée tamponnée à pH 6-6,5 à l'aide d'acide acétique et soumise à un bain-marie afin de maintenir la température à 39°C. Les granules sont placés dans cette solution, sous agitation. 3054776 14 Résultats : on mesure le pourcentage de libération de l'urée pour chaque type de granules, en fonction du temps. Sans enrobage, le témoin 1 indique une libération de l'urée dans le milieu du rumen presque immédiate puisque la totalité de l'urée est libérée au bout de 30 minutes (104% +/- 5% d'urée libéré). Le témoin 2 servant de 5 témoin positif démontre que l'enrobage de l'urée permet de retarder sa libération et de la rendre progressive sur une période de 6 heures. Les granules selon l'invention se montrent très efficaces pour libérer l'urée dans le rumen de manière progressive sur une période de 6 heures. On note même que l'ajout d'une couche de seconde substance active enrobée par rapport au témoin 2 tend à accélérer légèrement la 10 libération d'urée tout en maintenant la quantité de substance libérée en fonction du temps à un niveau optimum. REVENDICATIONS1) Produit multicouches destiné à l'administration orale et à la libération contrôlée de plusieurs substances actives différentes dans le système digestif d'un animal de rente, le produit comprenant un noyau et plusieurs couches entourant le noyau et progressant, depuis le noyau, selon un motif répété n fois (n>=1 ; i=1 à n) alternant, dans l'ordre : - une couche incluant l'une des substances actives, laquelle est destinée à être libérée soit dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs du système digestif de l'animal, soit dans l'un des organes en aval de l'estomac ou de l'un des pré-estomacs du système digestif, - une matrice d'enrobage de ladite couche, non dégradable dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs, ou présentant une cinétique de dégradation dans cet organe comprise entre 1 et 24 h, mais dégradable dans l'un des organes en aval de l'estomac ou de l'un des pré-estomacs du système digestif, une autre des substances actives étant contenue soit dans le noyau, soit dans un autre motif. 2) Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend une matrice d'enrobage, entre ledit noyau et le premier motif, non dégradable dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs, ou présentant une cinétique de dégradation dans cet organe comprise entre 1 et 24 h, mais dégradable dans l'un des organes en aval de l'estomac ou de l'un des pré-estomacs du système digestif. 3) Produit selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'un au moins des motifs comprend une seconde couche d'une substance active, la matrice d'enrobage se trouvant intercalée entre les deux couches. 4) Produit selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ledit pré- estomac est le rumen d'un ruminant. 5) Produit selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les substances actives devant être libérées soit dans l'un des organes en aval de l'estomac ou de l'un des pré-estomacs du système digestif, soit selon la cinétique la plus lente, sont disposées dans les motifs les plus proches du noyau. 6) Produit selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les matrices d'enrobage comprennent des composés hydrophobes et/ou stables à un pH compris entre 3 et 7. 3054776 16 7) Produit selon la revendication 6, caractérisé en ce que les matrices d'enrobage sont une matière grasse animale ou végétale hydrogénée ou partiellement hydrogénée et présentant un point de fusion supérieur à 50°C ((palme, colza, soja, maïs, tournesol, acides gras (C>14), alcool gras, esters d'acides gras (glycérol)) une 5 cire (abeille, ricin, microcristalline, un composé cellulosique, un ou plusieurs polymères hydrophobes et/ou stables à un pH compris entre 3 et 7. 8) Produit l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'épaisseur des matrices d'enrobage diminue graduellement depuis la couche d'enrobage la plus proche du noyau jusqu'à la couche d'enrobage la plus distante du noyau, ou 10 inversement. 9) Produit selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les matrices d'enrobage représentent entre 2 et 13 % en poids du produit lorsque l'enrobage présente une cinétique de dégradation dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs comprise entre 1 et 24 h, et plus de 13 % en poids du produit lorsque 15 l'enrobage est non dégradable dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs, mais dégradable dans l'un des organes plus en aval dans le système digestif. 10) Produit selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les couches de substances actives se présentent sous forme d'une poudre ou d'un liquide, ou de la substance active fixée sur un support, par exemple organique ou minéral, ou 20 en mélange avec un adjuvant tel qu'un liant. 11) Produit selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est composé d'un noyau comprenant éventuellement une substance active destinée à être libérée dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs, et d'au moins un motif répété n fois (n>=1 ; i=1 à n) alternant, dans l'ordre : 25 - une couche incluant une substance active destinée à être libérée dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs, - une matrice d'enrobage de ladite couche, présentant une cinétique de dissolution dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs comprise entre 1 et 24h, le nème motif comprenant éventuellement une autre couche d'une substance 30 active destinée à être libérée dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs, autour de ladite couche d'enrobage de ce motif. 12) Produit selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il est composé : 3054776 17 d'un noyau comprenant éventuellement une substance active destinée à être libérée dans l'un des organes en aval de l'estomac ou l'un des pré-estomacs dans le système digestif de l'animal, d'au moins un motif répété n fois (n>=1 ; i=1 à n) alternant, dans l'ordre : 5 - une couche incluant une substance active, laquelle est destinée à être libérée dans l'un des organes en aval de l'estomac ou l'un des pré-estomacs, - une matrice d'enrobage de ladite couche, non dégradable dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs, et d'au moins un motif répété n fois (n>=1 ; i=1 à n) alternant, dans l'ordre : 10 - une couche incluant une autre substance active, laquelle est destinée à être libérée dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs, - une matrice d'enrobage de ladite couche, présentant une cinétique de dissolution dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs comprise entre 1 et 24 h, le ou les motifs incluant une substance active destinée à être libérée dans 15 l'estomac ou l'un des pré-estomacs étant les motifs les plus éloignés du noyau. 13) Produit selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'il est composé d'un noyau comprenant éventuellement une substance active destinée à être libérée dans un organe en aval de l'estomac ou l'un des pré-estomacs dans le système digestif de l'animal, et d'au moins un motif répété n fois (n>=1 ; i=1 à n) alternant, 20 dans l'ordre : - une couche incluant une substance active destinée à être libérée dans un organe en aval de l'estomac ou l'un des pré-estomacs, - une matrice d'enrobage de ladite couche, non dégradable dans l'estomac ou l'un des pré-estomacs, 25 le nème motif comprenant éventuellement une autre couche d'une substance active destinée à être libérée un organe en aval de l'estomac ou l'un des pré-estomacs, autour de ladite couche d'enrobage de ce motif. 14) Produit selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les substances actives sont des protéines, des acides aminés, des sources d'azote non 30 protéique telles que l'urée ou l'un de ses dérivés, des vitamines, des huiles essentielles, des minéraux, des composés thérapeutiques, des composés basiques, des agents régulateurs de pH, des composés ou de extraits végétaux, des enzymes, ou toute substance, tout ingrédient ou additif connu et autorisé pour l'alimentation, le soin, la croissance ou le bien-être de l'animal. 3054776 18 15) Produit selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'une bille sphérique, dans lequel les motifs sont agencés les uns au dessus des autres de manière concentrique, les billes présentant préférentiellement un diamètre compris entre 0,01 et 5 mm. 5 16) Ensemble de produits tels que définis dans l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les produits sont homogènes en taille.