Brevet FR3060389A1 — publié le 20180622

Comprimé enrobé comprenant de l'ulipristal acétate ou un de ses métabolites Domaine de l'invention La présente invention concerne le domaine de la formulation des principes actifs, en particulier de l'ulipristal acétate ou de l'un de ses métabolites. Arrière-plan technologique de l'invention L'ulipristal acétate (en abrégé UPA) correspond à la 17a-acétoxy-14344-(N,Ndiméthylamino)-phényl]-19-norprégna- 4, 9-diène-3,20-dione (nomenclature IUPAC) et possède la formule chimique suivante : I Sa synthèse est décrite, entre autres, dans le brevet EP 0 422 100 et dans la demande de brevet EP 1 602 662. L'ulipristal acétate est un modulateur synthétique sélectif des récepteurs de la progestérone. Par son action sur le récepteur de la progestérone, l'ulipristal acétate est capable d'exercer une action contraceptive en inhibant ou en retardant de l'ovulation. Des études cliniques ont montré que l'ulipristal acétate, administré en une dose unique de 30 mg, permet d'éviter une grossesse non désirée quand il est administré dans les 120 heures suivant un rapport sexuel non ou mal protégé (Glasier et al, Lancet. 2010, 375(9714):555-62 ; Fine et al, Obstet Gynecol. 2010, 115:257-63). L'ulipristal acétate a ainsi été autorisé en tant que contraceptif d'urgence et est commercialisé sous le nom d'EllaOne® en Europe. D'autres applications thérapeutiques de l'ulipristal acétate ont été proposées dans l'état de la technique, notamment dans le traitement des symptômes des fibromes utérins. L'ulipristal acétate est ainsi commercialisé sous le nom d'Esmya® pour le traitement des symptômes associés aux fibromes utérins. 3060389 2 La spécialité Esmya® se présente sous la forme d'un comprimé non-pelliculé comprenant 5 mg d'ulipristal acétate micronisé associés aux excipients suivants : cellulose microcristalline, mannitol, croscarmellose sodique, talc et stéarate de magnésium. 5 EllaOne® se présente, quant à elle, sous la forme d'un comprimé non-pelliculé comprenant 30 mg d'ulipristal acétate micronisé et les excipients suivants : lactose monohydraté, povidone K30, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium. D'autres compositions pharmaceutiques comprenant de l'ulipristal acétate ont été décrites dans les demandes internationales WO 2010/066749, W02014/072646, 10 W02014/072647 et W02014/087106 au nom du demandeur. 11 existe, à l'heure actuelle, un besoin de nouvelles formulations pharmaceutiques contenant de l'ulipristal acétate ou l'un de ses métabolites. 15 Résumé de l'invention L'invention a pour objet un comprimé enrobé comprenant un principe actif choisi parmi l'ulipristal acétate et ses métabolites, dans lequel l'enrobage comprend un mica et un oxyde métallique. Le mica peut comprendre à sa surface un oxyde de fer et/ou un oxyde de titane. Dans certains modes de réalisation, l'oxyde métallique est choisi dans le 20 groupe constitué par les oxydes de fer, les oxydes de titane et leurs combinaisons. Dans certains modes de réalisation, l'enrobage du comprimé selon l'invention comprend au moins un excipient supplémentaire choisi parmi un agent filmant, un tensio-actif, un agent antiadhésif, un agent plastifiant et leurs combinaisons. L'agent filmant peut être un polymère choisi parmi le groupe constitué par l'alcool 25 polyvinylique (PVA) éventuellement partiellement hydrolysé, le polyvinyl acétate, l'hydroxy propyl methylcellulose (HPMC), hydroxyéthyle cellulose (HEC), la polyvinylpyrrolidone (PVP) et leurs combinaisons. L'agent tensioactif est typiquement non-ionique et est choisi, préférence, parmi les esters d'acides gras et de polyoxyéthylène sorbitane. L'agent antiadhésif peut être choisi dans le groupe constitué par le talc, la silice, le kaolin, le monostéarate de glycéryle et leurs mélanges. L'agent plastifiant peut être choisi dans le groupe constitué par le citrate de triéthyle, la triacétine, le triacétate de glycéryle, le sébacate de dibutyle, les copolymères d'oxyde de 3060389 3 propylène et d'oxyde éthylène, les polyéthylène glycols (PEG) et leur combinaisons. A titre d'exemple, l'enrobage du comprimé selon l'invention, peut comprendre un PVA éventuellement partiellement hydrolysé, un PEG, un polysorbate de préférence le polysorbate 80, un talc, un mica, un dioxyde de titane et un oxyde de fer. 5 Les métabolites de l'ulipristal acétate englobent le composé CDB-3877, le composé CDB-3963, le composé CDB-3236, et le composé CDB-4183. Dans certains modes de réalisation, le principe actif est présent sous forme micronisée ou sous forme de comicronisat dans le comprimé selon l'invention. A titre d'exemple, le principe actif est présent sous la forme d'un comicronisat avec le SDS dans lequel le 10 rapport massique « principe actif / SDS » est de 0,5 à 4. Typiquement, le comprimé enrobé selon l'invention comprend : un noyau de comprimé représentant de 95% à 99,9% en poids du poids total du comprimé, et un enrobage représentant de 0,1% à 5% en poids du poids total du comprimé. 15 Le noyau du comprimé comprend généralement le principe actif et au moins un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique. Ledit excipient peut être choisi dans le groupe constitué par un diluant, un liant, un agent d'écoulement, un lubrifiant, un agent désintégrant, un surfactant et leurs mélanges. Dans un mode de réalisation particulier, le noyau du comprimé comprend : 20 - 5% à 15%, de préférence de 7% à 13% de principe actif, - 2% à 15% d'agent désintégrant, - 60% à 90% de diluant, - 0% à 10% d'agent liant, - 0% à 5% d'un agent d'écoulement, 25 - 0% à 15% d'un surfactant, et - 0% à 5% d'un lubrifiant. les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total du noyau du comprimé. Dans un mode de réalisation supplémentaire ou alternatif, le comprimé enrobé a un 30 noyau présentant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : - Le principe actif, de préférence l'ulipristal acétate, est présent sous forme micronisée ou sous la forme d'un comicronisat avec le SDS. 3060389 4 L'agent désintégrant est choisi dans le groupe constitué par une croscarmellose de sodium, une crospovidone et leurs mélanges. Le diluant est choisi dans le groupe constitué par la cellulose microcristalline, le mannitol, le lactose et leurs mélanges. 5 L'agent diluant est présent et choisi parmi la HPMC et la povidone. Le surfactant est présent et est le SDS. L'agent d'écoulement est présent et est choisi parmi le talc, et une silice, par exemple une silice colloïdale anhydre ou une silice précipitée. L'agent lubrifiant est un sel de stéarate, de préférence le magnésium stéarate. 10 Dans un mode de réalisation particulier, le principe actif est l'ulipristal acétate. A titre d'exemple, l'ulipristal acétate peut être présent en une quantité allant de 1 mg à 40 mg, par exemple de 20 mg à 40 mg dans le comprimé. Le comprimé enrobé selon l'invention peut être utilisé en tant que médicament, notamment en tant que contraceptif. A titre d'exemple, le comprimé enrobé peut être 15 utilisé en tant que contraceptif d'urgence. Description détaillée de l'invention Le Demandeur a recherché à mettre au point un comprimé d'ulipristal acétate pouvant être conditionné dans un emballage transparent. L'utilisation d'un emballage 20 transparent impose que le comprimé soit stable à la lumière : l'aspect extérieur, en particulier la couleur du comprimé, ne doit pas être altéré par une exposition à la lumière. De plus, la composition du comprimé doit être telle que son principe actif et/ou ses excipients ne sont pas dégradés lors d'une exposition prolongée à la lumière. Le Demandeur a conçu un comprimé d'ulipristal acétate stable à lumière en ajoutant à 25 la surface du comprimé un enrobage comprenant un oxyde métallique et un mica. Comme cela est montré dans les exemples, le comprimé ainsi obtenu présente une couleur uniforme et stable qui n'est pas altérée lorsque le comprimé est soumis à un test de photostabilité. De plus, l'exposition à la lumière du composé enrobé n'entraîne pas de dégradation significative de l'ulipristal acétate, et les propriétés de désintégration et 30 de dissolution in vitro du comprimé ne sont pas altérées. Ces résultats suggèrent que l'enrobage exerce un effet protecteur vis-à-vis de l'exposition à la lumière. 3060389 5 Ainsi, un premier objet selon l'invention est un comprimé enrobé ou pelliculé comprenant de l'ulipristal acétate ou l'un de ses métabolites en tant que principe actif, dans lequel l'enrobage comprend un oxyde métallique et un mica. 5 - Pelliculage/enrobage présent sur le comprimé selon l'invention On entend par « enrobage » ou « pelliculage » (« coating » en anglais), l'application d'une couche de liquide et/ou de poudre sur un comprimé de manière à former à sa surface un revêtement. Dans le cadre de la présente invention, l'enrobage présent à la surface du comprimé 10 comprend un mica et un oxyde métallique. Le mica est utilisé en tant que pigment opalescent ou nacrant. Le mica correspond à un silicate appartenant au sous-groupe des phyllo silicates. Le mica est formé principalement de silicate d'aluminium et/ou de potassium, éventuellement sous forme hydratée. A titre d'exemple, le mica peut être de la muscovite. Dans certains modes de 15 réalisation, le mica présent dans l'enrobage du comprimé selon l'invention est un silicate d'aluminium et/ou de potassium sur lequel a été déposé un oxyde de fer et/ou un oxyde de titane. De préférence, le mica comprend à sa surface du dioxyde de titane. Typiquement, le mica peut être présent sous la forme de particules présentant une taille de particules pouvant aller de 0,5 !lm à 500 !lm. Par exemple, la d50 des particules de 20 mica peut aller de 1 !lm à 150 !lm. Afin d'obtenir une couleur stable et améliorer la stabilité à la lumière du comprimé, le mica est présent en combinaison avec un oxyde métallique. L'oxyde métallique peut être choisi parmi le groupe constitué par les oxydes de fer, les oxydes de titane et leurs combinaisons. Les oxydes de fer englobent, sans y être limités, les oxydes fer de degré 25 d'oxydation II et III et leurs hydrates. Un oxyde de fer adapté est, par exemple, Fe2O3 ou un hydrate de celui-ci. Un oxyde de titane adapté est, par exemple, le dioxyde de titane. Dans certains modes de réalisation, l'enrobage comprend à la fois un oxyde de fer et un oxyde de titane. A titre d'illustration, l'enrobage peut comprendre (i) un oxyde de fer tel 30 que Fe2O3 ou un hydrate de celui-ci et (ii) le dioxyde de titane. Le mica et l'oxyde métallique peuvent représenter, ensemble, de 0,1% à 40%, par exemple de 0,5% à 20% ou de 1% à 15%, en poids de la composition d'enrobage, ce 3060389 6 pourcentage étant exprimé en poids sec par rapport à la matière sèche de la composition d'enrobage. La composition d'enrobage présente à la surface du comprimé selon l'invention 5 comprend généralement un ou plusieurs excipients additionnels, en plus des pigments ci-dessus mentionnés. Typiquement, l'enrobage comprend au moins un excipient choisi parmi un agent filmant, un tensio-actif, un agent antiadhésif, un agent plastifiant et leurs combinaisons. 10 L'agent filmant peut être un polymère ou une cire. De préférence, l'agent filmant est un polymère qui peut être choisi parmi l'alcool polyvinylique (PVA), le polyvinyl acétate, l'hydroxy propyl méthylcellulose (HPMC), hydroxyéthyle cellulose (HEC), la polyvinylpyrrolidone (PVP) et leurs combinaisons. Un agent filmant préféré est l'HPMC, et le PVA. Dans certains modes de réalisation, l'agent filmant peut être un 15 PVA partiellement hydrolysé. L'agent filmant représente généralement de 5 % à 70 % en poids sec de la composition d'enrobage. L'agent tensio-actif peut être utilisé pour promouvoir une dispersion homogène des 20 différents excipients d'enrobage dans la solution préparée au cours du procédé d'enrobage. L'agent tensio-actif peut être de tout type. 11 peut s'agir d'un agent tensioactif cationique, anionique ou non-ionique. Dans certains modes de réalisation, l'agent tensio-actif est non-ionique. Les agents tensio-actifs non-ioniques englobent, sans y être limités, les polysorbates (esters d'acides gras et de polyoxyéthylène sorbitane) tels que 25 les polysorbate-20, polysorbate-40, polysorbate-60 et polysorbate-80. Un agent tensio-actif préféré est le polysorbate 80. L'agent actif est généralement présent en une quantité représentant de 0,1 % à 10% en poids sec de la composition d'enrobage. 30 L'agent antiadhésif peut être choisi parmi le talc, la silice, le kaolin, le monostéarate de glycéryle et leurs mélanges. De préférence, l'agent antiadhésif est un talc. L'agent 3060389 7 antiadhésif représente généralement de 0,1% à 15% en poids sec de de la composition d'enrobage. On entend par « agent plastifiant » des composés ayant des propriétés plastifiantes et 5 qui permet la formation du film polymérique à la surface du comprimé. L'agent plastifiant peut être choisi parmi le citrate de triéthyle, la triacétine, le triacétate de glycéryle, le sébacate de dibutyle, les copolymères d'oxyde de propylène et d'oxyde éthylène, les polyéthylène glycols (PEG) et leur combinaisons. De préférence, l'agent plastifiant est un PEG. L'agent plastifiant représente généralement de 0,1% à 20% en 10 poids sec de la composition d'enrobage. Dans un mode de réalisation particulier, l'enrobage comprend un agent filmant, un tensio-actif, un agent antiadhésif, un plastifiant, un mica et au moins un pigment supplémentaire choisi parmi un oxyde de fer et un oxyde de titane. 15 Dans un mode de réalisation préféré, l'enrobage comprend un alcool polyvinylique, éventuellement partiellement hydrolysé, un talc, un polyéthylène glycol (PEG), un polysorbate, un mica, un dioxyde de titane et un oxyde de fer. De préférence, le mica est un mica sur lequel a été déposé du dioxyde de titane et le polysorbate est le polyoxyéthylène (80) sorbitane monooléate. 20 Dans certains modes de réalisation, la composition d'enrobage comprend un ou plusieurs excipients supplémentaires à ceux précédemment cités, par exemple, un polymère additionnel, un agent découlement, un agent édulcorant, un arôme, un agent d'ajustement de la viscosité et leurs combinaisons. 25 L'enrobage peut être déposé sur le noyau du comprimé (« tablet core » en anglais) par toute méthode connue de l'homme du métier, par exemple par pulvérisation. Typiquement, une suspension homogène de la composition d'enrobage est préparée en ajoutant les différents excipients d'enrobage dans l'eau ou dans un mélange 30 hydroalcoolique, sous agitation. Typiquement, la concentration de la composition d'enrobage dans l'eau ou le mélange hydroalcoolique est d'environ 1% à 30% en poids, de préférence de 2% à 15% en poids ou de 5% à 10% en poids. Cette dispersion peut 3060389 8 être filtrée afin d'éliminer les éventuellement agglomérats, et est pulvérisée à la surface du comprimé. La pulvérisation peut être réalisée dans tout dispositif d'enrobage connu de l'homme du métier, par exemple dans une turbine d'enrobage ou dans une machine d'enrobage à lit fluidisé. 5 Dans certains modes de réalisation, le comprimé selon l'invention comprend un « sous- enrobage » en-dessous de l'enrobage comprenant le mica. Le sous-enrobage peut être introduit pour moduler la couleur finale du comprimé ou pour moduler les propriétés de dissolution du comprimé. De préférence, le comprimé selon l'invention est dépourvu d'un sous-enrobage. 10 - Le principe actif présent dans le comprimé Le comprimé comprend l'ulipristal acétate ou l'un de ses métabolites en tant que principe actif. On entend par « métabolites de l'ulipristal acétate » ceux décrits dans Attardi et al., 15 Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 2004, 88 : 277-288. Ainsi, le métabolite de l'ulipristal acétate peut être choisi parmi : o OA Oie Oie HN Dérivé monodéméthylé de Dérivé didéméthylé Dérivé 17a-hydroxy de l'UPA de l'UPA l'UPA (CDB-3877) (CDB-3963) (CDB-3236) Dérivé à cycle aromatique de l'UPA (CDB-4183) De préférence, le métabolite de l'ulipristal acétate est choisi parmi: 3060389 9 la 17 a-acétoxy- 11f3 -(4-N-méthylamino-phény1)- 19-norprégna-4,9-diène-3 ,20-dione (dérivé monodéméthylé) et la 17 a-ac étoxy-11P-(4- amino-phény1)-19-norprégna-4,9-diène-3 ,20-dione (dérivé didéméthylé). 5 Dans un mode de réalisation préféré du comprimé selon l'invention, le principe actif est sélectionné parmi le groupe constitué par la 17a-acétoxy-14344-N-méthylaminophény1)-19-norprégna-4,9-diène-3,20-dione, la 17 a-ac étoxy-11 (344- amino-phény1)- 19- norprégna-4,9-diène-3,20-dione, l'ulipristal acétate et leurs mélanges. Le principe actif peut être présent dans le comprimé, sous toute forme. Le principe actif 10 peut être présent sous forme cristalline ou amorphe. Le principe actif peut être également présent sous forme micronisée ou non-micronisée. Dans certains modes de réalisation, le principe actif peut être en interaction intime avec un excipient. A titre d'exemple, le principe actif peut être présent sous la forme d'une dispersion solide ou d'un comicronisat. Des exemples de dispersions solides et de co-micronisats de 15 l'ulipristal acétate ou de l'un de ses métabolites sont décrits dans les demandes internationales W02014/072646, W02014/072647 et W02014/087106, dont l'enseignement est incorporé ici par référence. Dans un mode de réalisation préféré, le principe actif est présent sous forme micronisée ou sous forme comicronisée. Des comicronisats préférés selon l'invention sont des comicronisats comprenant de 20 l'ulipristal acétate ou l'un de ses métabolites avec un surfactant. Le surfactant est typiquement un surfactant solide à température ambiante. 11 peut s'agir d'un sel de dodécylsulfate, en particulier un sel alcalin ou alcalino-terreux de celui-ci tel qu'un sel de sodium, de magnésium ou de calcium ou encore d'un sel d'ammonium. De préférence, le sel alcalin du dodécylsulfate est le dodécylsulfate de sodium. 25 Dans certains modes de réalisation, le comprimé selon l'invention comprend un comicronisat d'ulipristal acétate ou de l'un de ses métabolites, avec un sel de dodécylsulfate, de préférence le sodium de dodécylsulfate (également appelé SLS ou SDS). Le rapport massique du principe actif par rapport au surfactant dans le comicronisat 30 peut être compris dans une gamme allant de 0,1 à 10, et en particulier de 0,5 à 4. Le rapport massique adapté est par exemple un rapport massique allant de 0,5 à 1,5, en particulier de 0,8 à 1,2. 3060389 10 Dans un mode de réalisation particulier, le comprimé selon l'invention comprend un comicronisat de l'ulipristal acétate avec le dodécylsulfate de sodium selon un rapport massique allant de 0,5 à 1,5, de préférence 1. 5 - La formulation du comprimé Le noyau du comprimé (en anglais « Tablet core »), c'est-à-dire le comprimé selon l'invention dépourvu d'enrobage, comprend le principe actif et un ou plusieurs excipients acceptables sur le plan pharmaceutique. Dans certains modes de réalisation, le noyau du comprimé selon l'invention est 10 caractérisé en ce que l'excipient acceptable sur le plan pharmaceutique est choisi parmi le groupe constitué par un diluant, un liant, un agent d'écoulement, un lubrifiant, un agent désintégrant, un surfactant et leurs mélanges. Un diluant au sens de la présente invention peut être un ou plusieurs composés capables 15 de densifier le principe actif pour obtenir la masse désirée. Les diluants englobent les phosphates minéraux, les monosaccharides et les polyols tels que le xylitol, le sorbitol, le lactose, le galactose, le xylose ou le mannitol, les disaccharides tels que le saccharose, les oligosaccharides, les polysaccarides tels que la cellulose et ses dérivés, les amidons, et les mélanges. Le diluant peut être sous forme anhydre ou hydraté. 20 A titre d'exemple, un diluant adapté peut être choisi parmi la cellulose microcristalline, le mannitol, le lactose et leurs mélanges. Le liant peut être un ou plusieurs composés capables d'améliorer l'agrégation du principe actif avec le diluant. On peut citer, à titre d'exemple de liants, l'hydroxypropyl 25 cellulose (HPMC), la povidone (polyvinylpyrrolidone), les copolymères de N-viny1-2- pyrrolidone et d'acétate de vinyle (copovidone) et leurs mélanges. Le lubrifiant peut être un ou plusieurs composés capables d'empêcher les problèmes liés à la préparation des formes galéniques sèches, comme les problèmes de collage et/ou de 30 grippage qui surviennent au niveau des machines lors du remplissage et/ou de la compression. Les lubrifiants préférés sont des acides gras ou des dérivés d'acides gras comme le stéarate de calcium, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de 3060389 11 glycéryle, le stéarate de magnésium, le stéarate de zinc, ou l'acide stéarique, les polyalkylèneglycols, notamment le polyéthylèneglycol, le benzoate de sodium ou le talc. Les lubrifiants préférés selon l'invention sont les sels de stéarate et leurs mélanges. Un lubrifiant adapté est par exemple le stéarate de magnésium. 5 L'agent d'écoulement peut être choisi parmi les composés qui contiennent du silicium, par exemple, le talc, la silice colloïdale anhydre ou de la silice précipitée. Le désintégrant peut être utilisé pour améliorer la libération du principe actif. Il peut 10 être choisi, par exemple, parmi la polyvinyl pyrrolidone réticulée (crospovidone), la carboxyméthyl cellulose réticulée (telle que la croscarmellose de sodium) ou non-réticulée, les amidons et leurs mélanges. Le désintégrant est de préférence choisi dans le groupe constitué par une croscarmellose de sodium, une crospovidone et leurs mélanges. 15 Le surfactant peut être utilisé pour augmenter la vitesse de dissolution du principe actif. Les surfactants englobent, sans y être limités, la simethicone, la triéthanolamine, les dérivés polysorbate tels que le tween® 20 ou le tween® 40, les poloxamers, les alcools gras tels que l'alcool laurylique ou l'alcool cétylique ou encore les alkylsulfates comme 20 le SDS (également appelé SLS). Le surfactant peut être rajouté sous la forme d'un comicronisat avec le principe actif, comme décrit précédemment. A titre d'exemple, le surfactant est le SDS et est présent dans un comicronisat avec le principe actif. Dans un mode de réalisation particulier, le noyau du comprimé (c'est-à-dire le « tablet 25 core ») représente de 95% à 99,9%, de préférence de 96% à 98% en poids par rapport au poids total du comprimé enrobé. L'enrobage représente typiquement de 0,1% à 5%, de préférence de 2 à 4% en poids par rapport au poids total du comprimé enrobé. La composition de l'enrobage est telle que décrite précédemment dans la section intitulée « Pelliculage/enrobage présent sur le comprimé selon l'invention ». 30 Dans un mode de réalisation particulier, le noyau du comprimé enrobé selon l'invention comprend: - 0,5% à 70% de principe actif, 3060389 12 0,5% à 15% d'agent désintégrant, 20% à 95% de diluant, 0% à 10% d'agent liant, 0% à 5% d'un agent d'écoulement, 5 0% à 20% d'un surfactant, et 0% à 5% d'un lubrifiant. Dans un autre mode de réalisation particulier, le noyau du comprimé enrobé selon l'invention comprend: 10 5% à 15%, de préférence de 7% à 13% de principe actif, 2% à 15% d'agent désintégrant, 60% à 90% de diluant, 0% à 10% d'agent liant, de préférence de 0% à 6% d'agent liant, 0% à 5% d'un agent d'écoulement, 15 0% à 15% d'un surfactant, et 0% à 5% d'un lubrifiant. Les pourcentages sont exprimés en poids par rapport au poids total du noyau du comprimé (core tablet), c'est-à-dire par rapport au poids total du comprimé sans 20 l'enrobage. Dans certains modes de réalisation, le comprimé enrobé selon l'invention est caractérisé en ce que : - Le noyau dudit comprimé comprend un comicronisat du principe actif avec un 25 surfactant, de préférence le SDS, - Le noyau dudit comprimé comprend un agent d'écoulement, de préférence une silice et - Le noyau dudit comprimé est dépourvu d'agent liant. 30 Dans un autre mode de réalisation, le comprimé enrobé selon l'invention est caractérisé en ce que - Le principe actif est présent sous forme micronisée dans le noyau du comprimé et 3060389 13 - Le noyau du comprimé comprend un agent liant, de préférence une povidone ou l'HPMC. Dans un mode de réalisation alternatif ou additionnel, le comprimé enrobé selon 5 l'invention est caractérisé en ce que son noyau présente une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : Le principe actif, de préférence, l'ulipristal acétate, est présent sous forme micronisée ou sous la forme d'un comicronisat avec le SDS. L'agent désintégrant est choisi dans le groupe constitué par une croscarmellose de 10 sodium, une crospovidone et leurs mélanges. Le diluant est choisi dans le groupe constitué par la cellulose microcristalline, le mannitol, le lactose et leurs mélanges. L'agent liant est présent et choisi parmi la HPMC et la povidone. Le surfactant est présent et est le SDS. 15 L'agent d'écoulement est présent et est choisi parmi le talc, et une silice, par exemple une silice colloïdale anhydre ou une silice précipitée. L'agent lubrifiant est un sel de stéarate, de préférence le magnésium stéarate. A titre d'exemple, le noyau du comprimé enrobé selon l'invention comprend : 20 5% à 15% d'ulipristal acétate, de préférence sous forme micronisée, 60% à 90% de lactose monohydrate, 2% à 10% d'un agent liant, de préférence la povidone ou la HPMC, 2% à 8% de croscarmellose de sodium, 0,5% à 2% de magnésium stéarate. 25 A titre d'exemple supplémentaire, le noyau du comprimé enrobé selon l'invention comprend : 10% à 25% d'un comicronisat d'ulipristal acétate avec du SDS selon un rapport massique allant de 0,7 à 1,3, 30 50% à 80% d'un mélange de mannitol et de cellulose microcristalline 6% à 14% de croscarmellose de sodium, 0,5% à 3% de magnésium stéarate, et 3060389 14 - 0,5% à 3% de silice. Dans ce mode de réalisation, le mannitol peut être présent à hauteur de 10% à 40% en poids et la cellulose microcristalline peut être présente à hauteur de 40% à 70% en poids, par rapport au poids total du noyau du comprimé. A titre d'exemple, le 5 comicronisat peut présenter un rapport massique « ulipristal acétate/SDS » allant de 0,9 à 1,1, par exemple 1. - Préparation du comprimé enrobé selon l'invention Le comprimé enrobé selon l'invention comprend une étape de préparation du noyau de 10 comprimé, et une étape d'enrobage dudit noyau de comprimé. La préparation du noyau du comprimé comprend le mélange du principe actif avec un ou plusieurs excipients, puis la mise en forme du mélange. Le noyau du comprimé peut être préparé par toute technique connue, telle que la granulation par voie humide, la granulation par voie sèche et la compression directe. La mise en forme du mélange du 15 principe actif avec l'excipient peut être réalisée à l'aide d'une presse à comprimés en utilisant des poinçons permettant d'obtenir la forme de noyau de comprimé souhaitée. Une fois le noyau de comprimé mis en forme, il peut être enrobé comme décrit dans la section intitulée «Pelliculage/enrobage présent sur le comprimé selon l'invention». 20 - Propriétés du comprimé enrobé selon l'invention et utilisations thérapeutiques ou contraceptives de celui-ci Le comprimé selon l'invention est un comprimé pharmaceutique, de préférence destiné à une administration orale. Dans certains modes de réalisation, le comprimé enrobé selon l'invention permet une 25 libération immédiate du principe actif. En d'autres termes, le comprimé enrobé selon l'invention est un comprimé à libération immédiate. Au sens de l'invention, on considère qu'un comprimé est à libération immédiate lorsqu'au moins 80%, de préférence au moins 90%, du principe actif présent dans le comprimé est libéré en 30 minutes lorsque ledit comprimé est soumis à un test de 30 dissolution in vitro, de préférence dans les conditions suivantes : dispositif: dispositif de dissolution à pales, milieu de dissolution : solution aqueuse tamponnée à pH 1 , 3060389 15 - température : 37±0,5 °C, et - vitesse de rotation des pales : 75 tours par minute (rpm) Le volume du milieu de dissolution dépend de la quantité de principe actif contenue dans le comprimé. Par exemple, pour un comprimé comprenant 5 mg de principe actif, 5 on utilise 500 ml de milieu de dissolution. Pour un comprimé comprenant de 20 à 30 mg de principe actif, on utilise 900 ml de milieu de dissolution. De manière générale, le comprimé enrobé selon l'invention comprend de 1 mg à 50 mg de principe actif. La dose de principe actif est fonction de l'effet thérapeutique ou 10 contraceptif et du schéma d'administration recherchés. Par exemple, en contraception d'urgence, le principe actif peut être présent à hauteur de 20 mg à 40 mg dans le comprimé. Pour des utilisations thérapeutiques tels que le traitement des symptômes associés fibromes utérins, le principe actif peut être présent à hauteur de 3 mg à 15 mg dans le comprimé. 15 La dose en principe actif et le schéma d'administration peut également dépendre des paramètres personnels du patient, en particulier de son poids, son âge, son sexe, son état de santé général, son régime alimentaire, des pathologies dont il souffre... Selon un aspect supplémentaire, la présente invention a pour objet l'utilisation du 20 comprimé enrobé tel que décrit précédemment en tant que médicament. Le comprimé enrobé selon l'invention est particulièrement adapté à une utilisation en tant que contraceptif, en particulier en tant que contraceptif d'urgence. Le comprimé enrobé selon l'invention peut être également utilisé pour le traitement ou la prévention de troubles hormonaux, gynécologiques ou endocriniens. Ainsi, le 25 comprimé selon l'invention peut être utilisé dans le traitement ou la prévention d'un trouble gynécologique, de préférence affectant l'utérus. Les troubles gynécologiques englobent, sans y être limités, les fibromes utérins et ses symptômes, l'adénomyose, l'endométriose, les douleurs associées à la dislocation de l'endomètre, et les saignements utérins excessifs. 30 L'invention a également pour objet une méthode de contraception chez une femme comprenant l'administration à cette femme d'un comprimé enrobé selon l'invention. 3060389 16 On entend par « méthode de contraception » une méthode permettant d'éviter la survenue d'une grossesse chez une patiente en âge de procréer. De préférence, il s'agit d'une méthode de contraception d'urgence. Dans ce cas, le comprimé selon l'invention est administré à la patiente dans un intervalle de temps 5 adéquate après le rapport non ou mal protégé, en général dans les 120 h suivant le rapport sexuel non ou mal protégé. La dose de principe actif présent dans le comprimé enrobé peut être de 20 mg à 40 mg, de préférence de 20 mg à 30 mg, par exemple de 24 mg à 30 mg. De préférence, la méthode selon l'invention comprend l'administration unique d'un comprimé enrobé selon l'invention comprenant une dose de 24 mg à 30 mg 10 de principe actif dans les 120 h suivant le rapport sexuel non ou mal protégé. A titre alternatif, la méthode de contraception peut être une méthode de contraception dite « à la demande » telle que décrite dans la demande internationale W02010/119029. Enfin, l'invention a également pour objet une méthode de traitement d'une maladie ou 15 d'un trouble chez un patient comprenant l'administration d'un comprimé enrobé selon l'invention audit patient. Le principe actif peut être présent dans le comprimé en une dose allant de 1 mg à 15 mg, de préférence de 4 mg à 16 mg. La posologie dépend de la pathologie à soigner. Par exemple, pour le traitement des symptômes des fibromes utérins, une dose de 5 mg ou 10 mg par jour peut être administrée à la patiente durant 20 une période d'au moins un mois. La méthode thérapeutique selon l'invention concerne, de préférence, l'un quelconque des maladies ou troubles cités ci-dessus. Les exemples ci-après ont pour but d'illustrer plus pleinement l'invention sans pour autant en limiter la portée. 25 3060389 17 EXEMPLES 1. Préparation d'un comprimé enrobé selon l'invention Des noyaux de comprimé ont été préparés par granulation humide comme décrit dans la demande W02010/066749, en utilisant de l'eau purifiée en tant que solvant de 5 granulation. La composition finale des noyaux (comprimés non-enrobés) est la suivante : Ingrédients Quantité par comprimé (mg) Ulipristal acetate 30,00 Lactose Monohydrate 237,00 Povidone 15,00 Croscarmellose sodium 15,00 Magnesium stearate 3,00 Total 300,00 Les comprimés ont été ensuite enrobés par pulvérisation d'une dispersion aqueuse comprenant de l'alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, du talc, du polysorbate 10 80, du PEG, un pigment opalescent à base de mica sur lequel a été déposé du dioxyde de titane,un oxyde de fer jaune et du dioxyde de titane. La dispersion solide comprenait une teneur en matière sèche de 7,5% en poids. L'enrobage a été réalisé dans une turbine d'enrobage selon les conditions suivantes : Préchauffage des comprimés : 5 min (phase optionnelle) 15 Température de l'air entrant : environ 60°C Vitesse de rotation : environ 15 rpm Pression du spray : environ 2 bars Vitesse de pulvérisation : environ 25 g/min Débit d'air : environ 6 m3/min 20 Le gain de masse des comprimés a été de 3%. Le poids final des comprimés après enrobage était de 309 mg. Les composés obtenus présentaient une couleur uniforme. 3060389 18 2. Evaluation de la photostabilité du comprimé selon l'invention - Protocole L'objectif de cette étude était d'évaluer la photostabilité des comprimés enrobés 5 préparés comme décrit ci-avant. Cette étude a été réalisée selon la directive ICH Q1B en utilisant un appareil Suntest. Les comprimés ont été répartis en deux groupes. Le premier groupe de comprimés a été exposé à la lumière directe pendant 16h30 dans un appareil Suntest (les comprimés n'étaient pas protégés dans un blister). 10 Le second groupe de comprimés ont été enveloppés dans une feuille d'aluminium afin de les protéger de la lumière et disposés dans un appareil Suntest pendant 16h30 (contrôle). Les paramètres suivants ont été analysés pour ces deux séries de comprimés : Paramètres Méthodes et techniques Aspect des comprimés Par examen visuel Dosage Eur. Ph. 2.2.29 // USP par HPLC Estimation des impuretés et produits de dégradation Eur. Ph. 2.2.29 // USP par HPLC Masse moyenne des comprimés Pesée Désagrégration Eur. Ph. 2.9.1 (method A) // USP Dissolution Eur. Ph. 2.9.3 et 2.2.25 // USP et Par un appareil à palettes et détection UV 15 - Résultats Les résultats sont montrés dans le tableau ci-dessous. Aucune différence significative entre les deux séries d'expérience n'a été observée. Les comprimés exposés directement à la lumière ont présenté, en fin de test, une couleur uniforme. Aucune dégradation 3060389 19 notable du principe actif n'a été décelée. Les comprimés exposés à la lumière satisfont les critères d'acceptation. Ainsi, l'enrobage présent à la surface des comprimés a une couleur qui est stable à la lumière et protège le principe actif présent dans le comprimé de l'effet néfaste résultant 5 de l'exposition aux UV. Paramètres Critères Série 1 de comprimés exposés à la lumière Série 2 de composés conservés dans l'obscurité d'acceptation Aspect visuel des comprimés Couleur uniforme et stable Couleur uniforme et stable Couleur uniforme et stable Dosage 30,0 mg ± 5 %, i.e. 28,5 à 31,5 mg 28,7 mg 29,0 mg Impuretés et produits de dégradation 1,5 % 0,7% 0,4% - produit 0,5 % 0,2% nd REVENDICATIONS1. Comprimé enrobé comprenant un principe actif choisi parmi l'ulipristal acétate et ses métabolites, dans lequel l'enrobage comprend un mica et un oxyde métallique. 2. Comprimé enrobé selon la revendication 1, dans lequel le mica comprend, à sa surface, un oxyde de fer et/ou un oxyde de titane. 3. Comprimé enrobé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel l'oxyde métallique est choisi dans le groupe constitué par les oxydes de fer, les oxydes de titane et leurs combinaisons. 4. Comprimé enrobé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'enrobage comprend au moins un excipient supplémentaire choisi parmi un agent filmant, un tensio-actif, un agent antiadhésif, un agent plastifiant et leurs combinaisons. 5. Comprimé enrobé selon la revendication 4, dans lequel : L'agent filmant est un polymère choisi parmi le groupe constitué par l'alcool polyvinylique (PVA) éventuellement partiellement hydrolysé, le polyvinyl acétate, l'hydroxy propyl methylcellulose (HPMC), hydroxyéthyle cellulose (HEC), la polyvinylpyrrolidone (PVP) et leurs combinaisons, L'agent tensioactif est non-ionique, de préférence choisi parmi les esters d'acides gras et de polyoxyéthylène sorbitane, L'agent antiadhésif est choisi dans le groupe constitué par le talc, la silice, le kaolin, le monostéarate de glycéryle et leurs mélanges, et L'agent plastifiant est choisi dans le groupe constitué par le citrate de triéthyle, la triacétine, le triacétate de glycéryle, le sébacate de dibutyle, les copolymères d'oxyde de propylène et d'oxyde éthylène, les polyéthylène glycols (PEG) et leur combinaisons. 3060389 22 6. Comprimé enrobé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans lequel l'enrobage comprend un PVA éventuellement partiellement hydrolysé, un PEG, un polysorbate de préférence le polysorbate 80, un talc, un mica, un dioxyde de titane et un oxyde de fer. 5 7. Comprimé enrobé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans lequel le métabolite de l'ulipristal acétate est choisi parmi le composé CDB-3877, le composé CDB-3963, le composé CDB-3236, et le composé CDB-4183. 10 8. Comprimé enrobé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans lequel le principe actif est présent sous forme micronisée ou sous forme de comicronisat. 9. Comprimé enrobé selon la revendication 8, dans lequel le principe actif est présent 15 sous forme de comicronisat avec le SDS selon un rapport massique principe actif/SDS allant de 0,5 à 4. 10. Comprimé enrobé selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant : 20 un noyau de comprimé représentant de 95% à 99,9% en poids du poids total du comprimé, et un enrobage représentant de 0,1% à 5% en poids du poids total du comprimé. 11. Comprimé enrobé selon la revendication 10, dans lequel le noyau du comprimé 25 comprend le principe actif et au moins un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique choisi parmi le groupe constitué par un diluant, un liant, un agent d'écoulement, un lubrifiant, un agent désintégrant, un surfactant et leurs mélanges. 12. Comprimé enrobé selon la revendication 10 ou 11, dans lequel le noyau du 30 comprimé comprend : 3060389 23 5% à 15%, de préférence de 7% à 13% de principe actif, 2% à 15% d'agent désintégrant, 60% à 90% de diluant, 0% à 10% d'agent liant, 5 0% à 5% d'un agent d'écoulement, 0% à 15% d'un surfactant, et 0% à 5% d'un lubrifiant. les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total du noyau du comprimé. 10 13. Comprimé enrobé selon la revendication 12, caractérisé en ce que son noyau présente une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : Le principe actif, de préférence l'ulipristal acétate, est présent sous forme micronisée ou sous la forme d'un comicronisat avec le SDS. 15 L'agent désintégrant est choisi dans le groupe constitué par une croscarmellose de sodium, une crospovidone et leurs mélanges. Le diluant est choisi dans le groupe constitué par la cellulose microcristalline, le mannitol, le lactose et leurs mélanges. L'agent diluant est présent et choisi parmi la HPMC et la povidone. 20 Le surfactant est présent et est le SDS. L'agent d'écoulement est présent et est choisi parmi le talc, et une silice, par exemple une silice colloïdale anhydre ou une silice précipitée. L'agent lubrifiant est un sel de stéarate, de préférence le magnésium stéarate. 25 14. Comprimé enrobé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le principe actif est l'ulipristal acétate et est présent en une quantité allant de 20 mg à 40 mg dans le comprimé. 15. Comprimé enrobé selon l'une quelconque de revendications précédentes pour une 30 utilisation en tant que contraceptif, de préférence en tant que contraceptif d'urgence.