Brevet FR3039399A1 — publié le 20170203

CREME POUR L'ADMNISTRATION DE STEROÏDES ET SON PROCEDE DE PREPAFtATION [0001] La présente invention concerne les crèmes, pommades et onguents à usage topique pour l'administration de stéroïdes sous forme d'émulsions et plus particulièrement des crèmes dermocorticoïdes. L'invention concerne également les crèmes et le procédé d'obtention de ces crèmes et émulsions. [0002] Les dermocorticoïdes ont été utilisés en dermatologie à partir des années 1950, suite à la mise en évidence de l'efficacité de l'hydrocortisone en application locale dans certaines pathologies cutanées. [000]] De nombreuses pathologies dermatologiques inflammatoires, dysimmunitaires ou tumorales sont sensibles aux dermocorticoïdes mais la forme galénique du dermocorticoïde, donc les excipients utilisés, peuvent modifier l'activité anti-inflammatoire de la spécialité. [0004] Egalement, les effets secondaires de types irritation ou intolérance peuvent subvenir lors des applications prolongées, la plupart du temps ces effets secondaires sont provoqués par le stéroïdes lui-même et il est donc impératif de mettre à disposition des formes galéniques dont les excipients soient les mieux tolérés possible. [0005] On entend par dermocorticoïdes, des principes actifs stéroidiens utilisés dans le traitement local des affections dermatologiques. [0006] Les corticostéroïdes topiques sont répartis dans quatre classes en fonction de leur origine chimique : [0007] groupe A : dérivés de type hydrocortisone et prednisolone, [0008] groupe B : dérivés de type triamcinolone, [0009] groupe C : dérivés de type bétaméthasone, et [00010] groupe D : dérivés du butyrate d'hydrocortisone, avec deux sous- groupes, D1 et D2. [00011] Ces principes actifs sont utilisés en application locale. Six préparations classiques se distinguent selon la composition de leurs trois «états d'agrégation» (liquide, gras et solide): solution (liquide), crème (huile dans eau), onguent (eau dans huile), suspension (solide dans liquide), pâte (solide dans gras) et poudre (solide). [00012] La bétaméthasone (groupe C) sous la forme d'un dipropionate est commercialisée notamment sous le nom commercial de Diprosone® sous forme de crème par le laboratoire Merck Sharp and Dohnne (MSD) dans la catégorie des dermocorticoïdes. Des commercialisations sous forme de gel par exemple sous le nom 3039399 2 commercial de Dipno|ànem par le laboratoire Merck Sharp and Dohme (MSD) existent également. [00013] Comme précisé ci-dessus les excipents peuvent influer sur 1"activité et par exemple la forme crème est classée dans les dermocoticoïdes forts alors que la 5 forme gel est classée dans les dermocoticoïdes très forts en raison de la présence de propylène glycol dans la formule. [00014] Différentes formes galéniques d'administartion topique du dipropionate de bétaméthasone ont été développées notamment par la société Shchering. [00015] On connait de US4070462 déposé en 1976, des formes gels occlusives 10 comprenant des solvants miscibles à l'eau dans des phases grasses qui donnent des résulats meilleurs que le formes classiques émulsionnées. Elles comprennent de préférence des émulsifiants comme les propylène glycol stéarate. Leurs formes exemptes d'eau permettent d'éviter l'emploi de conservateurs. [00016] On connait de US444825]9 déposé en 1983, une forme crème de 15 dipropionate de bétaméthasone comprenant notamment du propylène glycol, un polymère d'cide acrylique (carbomer) et une phase aqueuse. [00017] Lorsque les formes galéniques comprennent de l'eau il est nécesssaire d'inclure dans les formulations des conservateurs. Parmi les conservateurs les plus utilsiés et notamment dans la forme commercialisée sous le nom commercial de 20 Diprosone®, est le chlorocrésol. [00018] Selon le « Handbook of Pharmaceutical Excipients », le chlorocrésol est classiquement utilisé comme conservateur antimicrobien dans les formulations cosmétiques et pharmaceutiques topiques. Il est utilisé par exemple dans le brevet européen EP 146 065 (décrivant une crème de bétaméthasone dipropionate) comme 25 conservateur « préféré » à une concentration de 0,03 et 0,2%. [00019] Malheureusement, il peut être irritant pour la peau, les yeux, les muqueuses, et a été mis en cause lors de différentes réactions lorsqu'il est utilisé comme excipient. Des réactions de sensibilisation peuvent être la conséquence d'une application prolongée sur la peau. Des patchs tests ont montré qu'il peut être la 30 première cause irritante d'une crème à des concentrations supérieures à 0,2%. Le chlorocrésol peut parfois être la cause de dermatite allergique de contact. Des cas de sensibilisations croisées ont également été attribués au chlorocrésol. [00020] Face à ces effets toxiques indésirables, il était nécessaire pour l'homme 35 de métier de trouver une alternative à ce conservateur. Toujours selon le brevet européen EP 146 065, d'autres conservateurs sont utilisables comme l'acide sorbique, le p-hydroxybenzoate de méthyl, le p-hydroxybenzoate de propyle, et l'alcool benzylique. 3039399 3 [00021] Ce dernier, également utilisé en tant que conservateur antimicrobien dans les préparations pharmaceutiques topiques, a l'avantage de ne présenter aucun effet indésirable, si ce n'est dans le cadre d'une administration parentérale chez l'enfant de moins de 3 ans (selon les recommandations de l'AFSSPAPS de 2009), cadre qui n'est 5 pas celui d'utilisation de l'invention. [00022] Cependant, suite à la substitution du chlorocrésol par l'alcool benzylique, de façon surprenante lors de la réalisation d'une crème type DIPROSONE selon le mode de réalisation classique des émulsions huile-dans-eau (où, selon le brevet US 6,075,056, le « principe actif est dissous dans la phase huileuse consistant en la fonte 10 des excipients lipophiles, avant d'être mélangée à la phase aqueuse précédemment réalisée, l'émulsion étant ensuite homogénéisée »), plusieurs problèmes de stabilité de l'émulsion imprévisbles et jamais documentés sont apparus. [00023] Lors du procédé de mise en oeuvre, au cours de la phase de refroidissement, l'émulsion prend un aspect granuleux avant de retrouver un aspect 15 correct. Néanmoins, l'émulsion formée est grossière et la texture obtenue n'est pas celle attendue. [00024] De plus, la crème devient instable à 40° et se liquéfie provoquant ainsi un déphasage. [00025] Or 40°C est la température à laquelle les tests de stabilité sont effectués 20 (Conception des produits cosmétiques :la formulation, A-M.Pensé-L'Héritier, Lavoisier, Juillet 2014). [00026] Suite à ce problème, une crème comprenant du dipropionate de bétannéthasone contenant l'alcool benzylique en tant que conservateur est donc impropre à la commercialisation, en raison d'une texture inadaptée et d'une instabilité 25 à la température entraînant un déphasage. [00027] De façon surprenante en présence d'alcool benzylique, la formation d'une émulsion stable n'a pu être obtenue que par l'utilisation de la technique de la température d'inversion de phase (PIT). Cette technique permet d'obtenir des ]0 émulsions dont la granulométrie est fine. En effet si une émulsion passe par la température d'inversion de phase, son comportement de phase subit une transition et le type d'émulsion change. [00028] Cependant cette technique est difficiliement utilisable en pharmacie où la plupart des principes actifs sont sensibles à des températures élevées et/où de 35 nombreux autres procédés comme celui décrit dans EP0463962 vont être préférés. [00029] Le procédé décrit dans EP0463962 est un procédé pour la préparation de microsphères de corps gras, non-solubles dans l'eau, chargées en une substance 3039399 4 active parmi lesquelles le dipropionate de bétaméthasone qui ne peuvent être formulées en vue d'une application quelconque du fait de leur manque de stabilité physique ou chimique, soit vis-à-vis du milieu de formulation, soit vis-à-vis des conditions de stockage en particulier vis-à-vis de l'oxygène atmosphérique ou vis-à-vis 5 des conditions de leur préparation. [000]0] On connait également de l'article de Khattak SU et al., Indian J. Pharm. Sci., 2012 Mar 74(2) :133-40 que le dipropionate de bétaméthasone comme le valérate de bétaméthasone est sensible à la chaleur ce qui est d'ailleurs signalé dans la Pharmacopée britannique. 10 [00031] La substitution de chlorocrésol par l'alcool benzylique semblait donc impossible en raison de l'obligation de porter le mélange à une température supérieure à la température d'inversion de phase. [00032] Or en mettant en oeuvre le procédé selon l'invention ci-après décrit, la demanderesse a réussi à préparer une émulsion stable, dans laquelle le conservateur 15 est l'alcool benzylique et dans laquelle le principe actif de façon surprenante n'est pas dégradé. [00033] L'invention concerne un procédé de préparation d'une émulsion [type eau dans huile E/H] comprenant les étapes suivantes : 20 a) Dissolution d'au moins un principe actif choisi dans le groupe des corticostéroïdes topiques dans une phase huileuse ; b) Dissolution d'au moins un conservateur exempt de chlorocrésol, dans une phase aqueuse et élévation de la température au-delà de la température d'inversion de phase ; 25 c) Mélange et homogénéisation de la phase aqueuse dans la phase huileuse ; d) Montée en température du mélange obtenu au dessus de la température d'inversion de phase ; e) Refroidissement du mélange ; caractérisé en ce que : 30 la concentration en conservateur exprimée en pourcentage massique par rapport au poids total de l'émulsion est inférieure à 5 96 ; les étapes a) et b) étant réalisées de manière indépendante et dans n'importe quel ordre. [00034] Dans un mode de réalisation, le refroidissement du mélange est effectué 35 lentement jusqu'à 30 °C. [00035] Lors de cette phase de refroidissement un épaississement de la crème se produit. 3039399 5 [00036] On entend par conservateur toute substance naturelle ou chimique capable de préserver les composants d'un produit cosmétique d'une contamination microbienne. Dans la présente invention les conservateurs sont exempts de chlorocrésol et sont choisis dans le groupe comprenant l'acide benzoïque, l'acide 5 salicylique, l'acide sorbique l'acide formique ou l'alcool benzylique, et leurs combinaisons. [00037] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par phénoxyéthanol et les parabens. [000]8] Dans un mode de réalisation préféré, le conservateur est l'alcool 10 benzylique. [00039] Dans un mode de réalisation, la concentration en conservateur exprimée en pourcentage massique par rapport au poids total de l'émulsion est inférieure à 3 % [00040] Dans un mode de réalisation, la concentration en conservateur exprimée en pourcentage massique par rapport au poids total de l'émulsion est inférieure à 2 % 15 [00041] On entend par corticostéroïdes, les glucocorticoïdes qui ont une action sur le métabolisme protidique et glucidique. Les glucocorticoïdes naturels sont la cortisone et l'hydrocortisone (ou cortisol). Les glucocorticoïdes de synthèse sont soit à effets courts (le prednisone), soit à effets intermédiaires (paraméthasone), soit à effets 20 prolongés (bétaméthasone). Les médicaments s'appellent anti-inflammatoires stéroïdiens quand ils sont employés à cet effet. [00042] Dans un mode de réalisation, le principe actif choisi dans le groupe des glucocorticoïdes est un ester de bétaméthasone. [00043] Dans un mode de réalisation, le principe actif est le dipropionate de 25 bétaméthasone. [00044] Dans un mode de réalsation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape b') de dissolution dans la phase aqueuse d'un émulsionnant ou tensio-actif choisi dans le groupe des émulsionnants non-ioniques 30 éthoxylés, préalablement à l'étape b). [00045] Dans un mode de réalaiastion, l'émulsionnant non ionique ethoxylé est choisi parmi les éthers cétostéaryliques de propylène glycol. [00046] On entend par tensioactif ou émulsionnant un composé qui modifie la tension superficielle entre deux surfaces. Les composés tensioactifs sont des 35 molécules amphiphiles, c'est-à-dire qu'elles présentent deux parties de polarités différentes, l'une lipophile (miscible dans l'huile) et apolaire, l'autre hydrophile (miscible dans l'eau) et polaire. Cette propriété permet également de solubiliser deux phases non miscibles. 3039399 6 [00047] Dans un mode de réalisation, les éthers cétostéaryliques de propylène glycol sont les produits commercialisés par BASF sous la dénomination Kolliphor® CS 12 dont le numéro est CAS 68439-49-6 et répertorié dans la Pharmacopée Européenne sous la dénomination : Macrogol Cetostearyl Ether 12, ou sous la 5 dénomination Kolliphor® CS 20 CAS 684]9-49-6 et répertorié dans Pharmacopée Européenne sous la dénomination Macrogol Cetostearyl Ether 20. [00048] Dans un mode de réalisation, le tensioactif ou émulsionnant est chosi dans le groupe des tensio-actifs ou émulsionnats dont la HLB est comprise entre 10 et 20, de préférence entre 12 et 16 encore de préférence 14 et 15. 10 [00049] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que la phase huileuse comprend au moins un excipient lipophile choisis parmi les glycérides qui sont des esters du glycérol et d'acides gras, notamment les glycérides d'origine naturelle comme les huiles d'origine végétale ou animale, les 15 beurres, les cires, les glycérides hemi-synthétiques. [00050] Parmi les huiles, on citera l'huile d'amande douce, l'huile d'arachide, l'huile de maïs, l'huile d'olive, l'huile de ricin. [00051] Parmi les beurres, on citera le beurre de kariét et le beurre de cacao. [00052] Parmi les cires, on citera la cire d'abeille, la cire de carnauba, la cire de 20 jojoba, la lanoline. [00053] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que la phase huileuse comprend au moins un excipient lipophile non glycéride, notamment les acides gras, les alcools gras, les esters liquides, les esters solides, les hydrocarbures minéraux, les silicones. 25 [00054] Parmi les acides gras, on citera l'acide stéarique, l'acide oléique. [00055] Parmi les alcools gras, on citera l'alocool cétylique, l'alcoolstéarylique, l'alcool céto-stéarylique. [00056] Parmi les esters liquides, on citera le myristate d'isopropyle et les cétiols. [00057] Parmi les esters solides, on citera les stéarates de polyéthylène glycol, les 30 stéarates d'éthylène glycol. [00058] Parmi les hydrocarbures minéraux, on citera la vaseline, l'huile de vaseline ou de paraffine. [00059] Dans un mode de réalisation, la phase huileuse comprend en outre un épaississant. 35 [00060] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'épaississant est choisi dans le groupe des alcools gras ou des cires. [00061] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'épaississant est l'alcool cétostéarylique. 3039399 7 [00062] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que la phase acqueuse comprend en outre un ajusteur de pH. [00063] On entend par ajusteur de pH des acides ou bases faibles utilisés dans le 5 but de moduler le pH, afin de rendre plus apte ladite formulation à être utilisée sur l'homme. [00064] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l' ajusteur de pH est l'acide lactique. 10 [00065] On entend par inversion de phase la transformation d'une émulsion huile dans eau en émulsion eau dans huile (ou vice versa). Elle peut être provoquée par un changement de composition ou une variation de température. Elle est réversible mais fait apparaitre une hystérésis. Ce phénomène permet de préparer des émulsions très fines en apportant peu d'énergie mécanique au système. 15 [00066] On entend par température d'inversion de phase (PIT) la température seuil qui entraine un changement d'affinité de l'émulsifiant pour les phases en présence, on parle alors d'inversion de phase. L'influence de la température sur l'hydrophilie des tensioactifs éthoxylés se traduit par un changement du sens de l'émulsion lors d'un chauffage, ou d'un refroidissement. 20 [00067] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que la température d'inversion de phase est supérieure ou égale 80 °C, avantageuseument supérieure à 90 °C et de préférence supérieure à 95 °C. [00068] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé 25 en ce que la concentration en principe actif exprimée en pourcentage massique par rapport au poids total de l'émulsion est comprise entre 0,04 et 0,1 % de béthaméthasone. [00069] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que la concentration en principe actif exprimée en pourcentage massique par 30 rapport au poids total de l'émulsion est de 0,064 % de dipropionate de betamethasone, soit 0,05°/o correspondant à 0,05% de bétamethasone. [00070] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que la concentration en conservateur exprimée en pourcentage massique par rapport au poids total de l'émulsion est comprise entre 0,1 % et 1,5 %. 35 [00071] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que la concentration en conservateur exprimée en pourcentage massique par rapport au poids total de l'émulsion est comprise entre 0,5 % et 1,5 %. 3039399 8 [00072] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que la concentration en conservateur exprimée en pourcentage massique par rapport au poids total de l'émulsion est comprise entre 0,8 % et 1,2 %. [00073] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé 5 en ce que la concentration en conservateur exprimée en pourcentage massique par rapport au poids total de l'émulsion est de 1 %. [00074] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que la concentration en phase huileuse exprimée en pourcentage massique par rapport au poids total de l'émulsion est comprise entre 20 et 40 9/0. 10 [00075] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que la concentration en phase huileuse exprimée en pourcentage massique par rapport au poids total de l'émulsion est comprise entre 25 et 30 9/0. [00076] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que la concentration en phase aqueuse exprimée en pourcentage massique par 15 rapport au poids total de l'émulsion est comprise entre 60 et 80 90. [00077] Dans un mode de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que la concentration en phase aqueuse exprimée en pourcentage massique par rapport au poids total de l'émulsion est comprise entre 70 et 75 %. 20 [00078] L'invention concerne également, l'émulsion obtenue par le procédé selon l'invention décrite ci-dessus, comprenant entre 0,5 et 1,5 % de conservateur exempt de crésol et entre 0,04 et 0,1 9/0 de principe actif. 25 [00079] Dans un mode de réalisation, l'émulsion selon l'invention d'alcool benzylique et 0,064 de dipropionate de bétaméthasone. [00080] Dans un mode de réalisation, la microscope est inférieure à 20 pm. [00081] Dans un mode de réalisation, la microscope est comprise entre 8 et 16 pm. taille des globules taille des globules comprend 1% mesurées au mesurées au 30 [00082] Elle concerne également, l'utilisation d'une émulsion selon l'invention en application sur la peau. [00083] Elle concerne également l'émulsion selon l'invention, destinée à être utilisée dans le traitement de l'eczéma de contact, de la dermatite atopique, de la lichénification, de la dermite de stase, du psoriasis, du lichen, du purigo non 35 parasitaire, de la dyshidrose, du lichen scléro-atrophique génital, du granulome annulaire, du lupus érythémateux discoïde, de la dermite séborrhéique, du prurit, du mycosis fongoïde, du prurigo parasitaire. 3039399 9 L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples qui suivent : 5 Exemples Exemple 1 : Une phase huileuse comprenant les ingrédients suivants est réalisée : 10 Après mélange et homogénéisation la température est élevée à environ 95 °C. Ingrédients Paraffine liquide Pourcentage massique par rapport à la composition totale % 15 Vaseline 6 Alcool cetostéarylique 7,2 Puis le principe actif est additionné : Bethamethasone dipropionate 0,064 En maintenant la température au dessus de 95°C. 15 Une phase aqueuse comprenant les ingrédients suivants est réalisée : 20 Ingrédients Ether cétostarylique de propylène glycol (Macrogol cetostearvl ether) Eau purifiée gsp 100 Le mélange est effectué et la température est élevée à environ 95°C, puis l'alcool benzylique est ajouté en en maintenant la température au dessus de 95°C. Pourcentage massique par rapport à la composition totale 0/0 2,250 Alcool benzylique 1 Les deux phases sont ensuite mélangées avec une durée d'homogénisation d'au moins 10 minutes. 3039399 10 Après la phase d'homogénisation, le mélange est agité en refroidissant à environ 60°C, puis une solution d'acide lactique pour obtenir un pourcentage massique final par rapport à la composition totale de 0,0007% est ajoutée au mélange. 5 Le mélange est ensuite refroidit lentement jusqu'à 30°C, L'épaississement se produit aux envrions de 40°C. L'émulsion obtenue est fine et stable à 40°C. 10 Contre-exemples : Contre exemple 1 : La même composition que celle préparée à l'exemple 1 est préparée à une température n'exédant pas 80°C, l'émulsion se forme après un passage granuleux au 15 cours du refroidissement. L'émulsion obtenue est grossière et de texture inadaptée. On observe une séparation rapide des phase lors de la conservation en enceintes climatiques. Contre exemple 2 : 20 Un exemple avec 2 °h d'alcool benzylique est préparé en amenant la température du mélange au dessus de 95°C. Une émulsion fine est obtenue avec une température d'épaississement légèrement supérieure à 30°C, qui entraine un défaut de stabilité et un déphasage lors du stockage à température ambiante. 25 REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'une émulsion [type eau dans huile E/H] comprenant les étapes suivantes : a) Dissolution d'au moins un principe actif choisi dans le groupe des corticostéroïdes topiques dans une phase huileuse ; b) Dissolution d'au moins un conservateur exempt de chlorocrésol, dans une phase aqueuse et élévation de la température au-delà de la température d'inversion de phase ; c) Mélange et homogénéisation de la phase aqueuse dans la phase huileuse ; d) Montée en température du mélange obtenu au dessus de la température d'inversion de phase ; e) Refroidissement du mélange ; caractérisé en ce que : - la concentration en conservateur exprimée en pourcentage massique par rapport au poids total de l'émulsion est inférieure à 2% ; les étapes a) et b) étant réalisées de manière indépendante et dans n'importe quel ordre. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le conservateur est choisi dans le groupe comprenant l'acide benzoïque, l'acide salicylique, l'acide sorbique l'acide formique ou l'alcool benzylique. [00084] Procédé selon l'une quelconques des revendications précédentes, caractérisé en ce que le principe actif choisi dans le groupe des corticostéroïdes topiques est choisi dans le groupe des glucocorticoïdes. 3. Procédé selon l'une quelconques des revendications précédentes, caractérisé en ce que le principe actif choisi dans le groupe des glucocorticoïdes est un ester de bétaméthasone. 4. Procédé selon l'une quelconques des revendications précédentes, caractérisé en ce que qu'il comprend en outre une étape b') de dissolution dans la phase aqueuse d'un émulsionnant ou tensio-actif choisi dans le groupe des émulsionnants non-ioniques éthoxylés dans la phase aqueuse, préalablement à l'étape b). 5. Procédé selon l'une quelconques des revendications précédentes, caractérisé en ce que la phase huileuse comprend au moins une paraffine liquide ou une vaseline. 6. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la phase huileuse comprend en outre un épaississant. 7. Procédé selon l'une quelconques des revendications précédentes, caractérisé en ce que la phase acqueuse comprend en outre un ajusteur de pH. 3039399 12 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en principe actif exprimée en pourcentage massique par rapport au poids total de l'émulsion est comprise entre 0,04 et 0,1 % de bétaméthasone. 5 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la concentration en conservateur exprimée en pourcentage massique par rapport au poids total de l'émulsion est de 1 °h. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la concentration en phase huileuse exprimée en pourcentage massique par 10 rapport au poids total de l'émulsion est comprise entre 20 et 40 96. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la concentration en phase aqueuse exprimée en pourcentage massique par rapport au poids total de l'émulsion est comprise entre 60 et 80 °h. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé 15 en ce que la température d'inversion de phase du mélange de l'étape c) est supérieure ou égale 80 °C, avantageuseument supérieure à 90 °C et de préférence supérieure ou égale à 95 °C. 13. Emulsion obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant entre 0,5 et 1,5 % de conservateur exempt de cholocrésol et 20 entre 0,04 et 0,1 % de principe actif.