Brevet FR3040057A1 — publié le 20170217

Composés de type azétidine carboxylique La présente invention concerne de nouveaux composés de type azétidinecarboxylique, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que principe actif de médicaments, notamment destinés au traitement ou à la prévention de maladies impliquant les récepteurs nucléaires NURR-1. Art antérieur Le récepteur nucléaire NURR-1 est exprimé principalement dans le système nerveux central, spécialement dans la substance noire, la zone ventrale du tégument, dans le cerveau moyen et les zones limbiques où il joue un rôle important dans le système neuroendocrinien (Law et al., 1992 ; Saucedo-Cardenas 1996 ; Zetterstrôm et al., 1996a ; Zetterstrôm et al., 1996b ). De plus, il est aussi fortement exprimé dans le bulbe olfactif, l'hippocampe, le cortex temporal, le cervelet et l'hypothalamus postérieur. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson l'expression de NURR-1 est diminuée dans les neurones de la substance noire qui contiennent des inclusions d'alpha-synucléine (Chu et al., 2006). De manière similaire une diminution de l'expression de NURR-1 est observée dans les neurones contenant des enchevêtrements neurofibrillaires de la protéine Tau chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer (Chu et al., 2006). Une modulation de l'expression de NURR-1 est également montrée dans d'autres maladies du système nerveux central comme la paralysie supranucléaire progressive, l'addiction à la cocaïne et à l'héroïne, la schizophrénie, le trouble bipolaire (Bannon et al. 2002 ; Xing et al., 2006; Horwath et al., 2007 ; Nielsen et al. 2008 ). De manière consistante, plusieurs polymorphismes génétiques du gène codant pour NURR-1 ont été montrés comme étant associés à différentes maladies du système nerveux central comme la maladie de Parkinson, la schizophrénie et le trouble bipolaire (Buervenich et al., 2000 ; Chen et al., 2001, Zheng et al., 2003 ; Chen et al., 2007 ; Liu et al., 2013). De nombreuses évidences indiquent que NURR-1 est essentiel pour le développement, la migration et la survie des neurones dopaminergiques (Chung et al., 2002 ; Kim et al., 2002 ; Sonntag et al., 2004). Les souris dont le gène codant pour NURR-1 a été invalidé ne sont pas viables après la naissance notamment due à un défaut de génération des neurones dopaminergiques du mésencéphale (Zetterstrôm et al., 1997 ; Saucedo-Cardenas 1998). Les souris hétérozygotes, exprimant une quantité réduite de NURR-1, montrent une diminution importante du taux de dopamine au niveau du striatum et une réduction du nombre de neurones dopaminergiques de la substance noire ainsi qu'une diminution 3040057 2 de l'expression de certains gènes marqueurs des neurones dopaminergiques comme la Tyrosine Hydroxylase (Imam et al., 2005 ; Le et al., 1999a). Ces souris hétérozygotes présentent aussi des symptômes retrouvés dans la schizophrénie comme une hyperactivité quand elles sont placées dans un nouvel environnement, une déficience de la mémoire 5 émotionnelle et une réponse exagérée dans le test de nage forcée (tous ces symptômes étant associés à un défaut dans la neurotransmission dopaminergique) (Rojas et al., 2007 ; Vuillermot et al., 2001). La Tyrosine Hydroxylase est l'enzyme responsable de la synthèse des catécholamines comme la dopamine, la norépinéphrine et l'épinéphrine. Les catécholamines en général et la dopamine en particulier jouent un rôle important dans les 10 mécanismes de la locomotion ainsi que dans ceux du comportement comme l'apprentissage et la récompense. Une déficience en catécholamines est observée dans de nombreuses pathologies du système nerveux central telles que la maladie de Parkinson, le trouble bipolaire, les comportements maniaques, la dépression, les troubles cognitifs et la schizophrénie. 15 NURR-1 contribue également à la maintenance et à la survie des neurones dopaminergiques matures. En effet les souris hétérozygotes pour le gène codant pour NURR-1 sont plus sensibles aux neurotoxines 1-méthyle-4-phény1-1,2,3,6- tétrahydropyridine (MPTP) et l'analogue hydroxylé de la dopamine (6-OH-DA), au psychostimulant méthamphétamine, à l'inhibiteur du protéasome lactacystine (Le et al., 20 1999b ; Li et al., 2007 ; Luo et al., 2010 ; Pan et al., 2008). A l'inverse, la surexpression de NURR-1 permet de protéger les neurones de la mort induite non seulement par ces différents agents de stress mais aussi par la surexpression de l'alpha-synucléine (Decressac et al., 2012). Il est important de noter que ces différents agents de stress induisent la mort des neurones par des mécanismes impliquant l'altération de la fonction 25 mitochondriale, le stress oxydatif, l'excitotoxicité et l'altération de la dégradation des protéines, or ces mécanismes sont impliqués dans la pathophysiologie de nombreuses maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la maladie de Huntington, les maladies lysosomales, la paralysie supranucléaire progressive et la sclérose latérale amyotrophique. 30 NURR-1 agit non seulement directement sur les neurones pour induire leur survie mais agit également indirectement sur les cellules responsables de l'inflammation. En effet, la mort des neurones dans les pathologies neurodégénératives est le plus souvent associée à différents marqueurs inflammatoires tels que l'activation et la prolifération de la microglie et des astrocytes, une infiltration lymphocytaire et une augmentation du taux de 35 médiateurs pro-inflammatoires comme par exemple NO, ROS, TNFOE, IL1 p and 1L6. In 3040057 3 vitro et in vivo, la diminution de l'expression de NURR-1 conduit à une hypersensibilité à des agents pro-inflammatoires qui s'accompagne d'une augmentation des marqueurs de l'inflammation (microglie activée et augmentation du taux de médiateurs de l'inflammation) et d'une mort des neurones dopaminergiques accrue (Saijo et al. 2009). 5 Cet effet de NURR-1 sur l'inflammation n'est pas seulement observé au niveau du système nerveux central mais également en périphérie. En effet en dehors du système nerveux central, NURR-1 est exprimé dans les macrophages et les lymphocytes T. NURR-1 inhibe la production des médiateurs de l'inflammation par les macrophages et aurait un rôle protecteur contre la formation de plaques d'athéromes observées dans 10 l'athérosclérose (Bonta et al., 2006). Récemment, le rôle de NURR-1 dans la différentiation et la fonctionnalité des lymphocytes T régulateurs (Treg) a été démontré (Sekiya et al., 2011 ; Sekiya et al., 2013). Les Treg participent à la tolérance immunitaire en régulant les lymphocytes T effecteurs par leur action immunosuppressive. Ils sont essentiels pour la tolérance aux antigènes du soi, et aux antigènes non dangereux. 15 L'activation et/ou l'expansion des Treg constitue une approche thérapeutique prometteuse pour les traitements des maladies immuno-inflammatoires telles que la sclérose en plaque, la maladie de Crohn, l'arthrite rhumatoïde, le lupus, le psoriasis, la maladie de Guillain-Barré, ou la maladie d'Addison. NURR-1 appartient à une famille de facteurs de transcription appelée récepteurs 20 nucléaire. Des études cristallographiques ont mis en évidence que la poche hydrophobe normalement occupée par les ligands dans les récepteurs nucléaires, était obstruée par des groupements hydrophobes de chaines latérales des acides aminés et ne permettrait donc pas la liaison de ligands endogènes ou exogènes (Wang et al., 2003). L'un des modes de régulation de la transcription des gènes par le récepteur NURR-1 passe par sa liaison sur 25 des séquences consensus contenues dans les promoteurs des gènes. NURR-1 se lie sur ces séquences consensus sous forme de monomères ou homodimères et dans ce cas se comporte comme un facteur de transcription constitutivement actif (Law et al., 1992 ; Philips et al., 1997). Cependant NURR-1 peut également former des hétérodimères avec un autre type de récepteur nucléaire, les récepteurs RXR aux réxinoïdes (Perlmann et al., 30 1995 ; Sacchetti et al., 2002 ; Wallén-Mackenzie et al., 2003). Cette sous-famille de récepteurs comprend 3 membres : RXR-alpha, RXR-bêta et RXR-gamma. Ces récepteurs sont hautement homologues et activés par les dérivés de l'acide rétinoïque (9cis acide rétinoïque). L'interaction de NURR-1 avec RXR inhibe l'activité constitutive de NURR-1 et permet la création d'un complexe qui devient sensible à l'action de ligands 3040057 4 de RXR.L'identification de composés capables de moduler l'activité des complexes NURR-1/RXRa et NURR-1/RXRy devrait en conséquence permettre de disposer de nouvelles voies pour le traitement ou la prévention de maladies impliquant le récepteur NURR-1. 5 Objet de l'invention L'invention a pour objet de nouveaux composés capables de moduler l'activité des complexes NURR-1/RXRa et NURR-1/RXRy. Selon un premier aspect, la présente invention concerne les composés de type azétidine-3 10 carboxylique de formule (I), ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables : o OH (I) Het dans laquelle : W, X, Y et Z représentent chacun indépendamment CR1 ou N, étant entendu qu'au moins un et au plus trois desdits substituants W, X, Y et Z représentent N ; 15 R1 représente H ou un (C1-C4)alkyle ; Het représente un hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi : un (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par : 1 à 3 halogène(s), un (C3-C6)cycloalkyle, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons, un phényle ou un groupe -NR2R3 ; un (Ci-C4)alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; 20 un (C3-C6)cycloalkyle ; un phényle ; un halogène ; un groupe -NR4R5 ; un groupe -CONR4R5 ; un groupe -SO2R6 ; et un oxo ; R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par un (C1-C4)alcoxy ; R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; 25 R6 représente un (C1-C4)alkyle, un phényle ou un groupe -NR4R5. Selon un deuxième aspect, l'invention concerne les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation en tant que médicament, notamment dans le traitement ou la prévention des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, en particulier les maladies 3040057 5 neurodégénératives comme par exemple la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, les tauopathies comme par exemple la démence fronto-temporale, les maladies du système nerveux central et notamment celles impliquant une dérégulation du système dopaminergique comme la maladie de Parkinson, la maladie des jambes sans 5 repos, la paralysie progressive supranucléaire, l'amyotrophie spinale latérale, le syndrome de Rett, la schizophrénie, le trouble bipolaire, les comportements maniaques, la dépression et les troubles cognitifs, les pathologies inflammatoires telles que par exemple les pathologies vasculaires comme l'athérosclérose, les maladies inflammatoires comme l'arthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn, le psoriasis, les maladie auto-immunes telle 10 que la sclérose en plaque, le lupus, le psoriasis, le diabète de type 1. De manière avantageuse les composés de l'invention sont particulièrement indiqué pour leur utilisation dans le traitement ou la prévention des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer. Selon un troisième aspect; l'invention concerne une composition pharmaceutique 15 contenant (i) un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, et (ii) un ou plusieurs excipients également acceptables d'un point de vue pharmaceutique. Selon un quatrième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en tant 20 que principe actif, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment les maladies susmentionnées et tout particulièrement les maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer. Selon un cinquième aspect, l'invention concerne une méthode de traitement des maladies 25 dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment des maladies susmentionnées et tout particulièrement des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, ladite méthode comprenant l'administration à un patient en ayant besoin d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, 30 ou bien d'une composition pharmaceutique contenant un tel composé. Description détaillée On entend par « alkyle », une chaîne hydrocarbonée saturée qui peut être linéaire ou ramifiée. Par exemple et sans limitation, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de 3040057 6 carbone peut être un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-méthyléthyle, 1- méthylpropyle, 2-méthylpropyle, ou 1,1-diméthyléthyle. On entend par « halogène », un atome de brome, de fluor ou de chlore. On entend par « alkyle substitué par un 1 à 3 atomes d'halogène » un groupe alkyle tel 5 que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène est (sont) remplacé(s) par un (des) atome(s) d'halogène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes difluorométhyle ou trifluorométhyle. On entend par « alcoxy » un groupe OR dans lequel R est un groupe alkyle tel que défini ci-dessus. Par exemple et sans limitation, un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de 10 carbone peut être un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, 1-méthyléthoxy, 1,1- diméthyléthoxy, 1-méthylpropoxy, ou 2-méthylpropoxy. On entend par « alcoxy substitué par un 1 à 3 atomes d'halogène » un groupe alcoxy tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène est (sont) remplacé(s) par un (des) atome(s) d'halogène. A titre d'exemple, on peut citer le groupe 15 trifluorométhoxy. On entend par « cycloalkyle » une chaîne hydrocarbonée saturée cyclique. A titre d'exemple de groupe cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. On entend par « hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons » un monocycle saturé, insaturé ou 20 partiellement insaturé comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, de préférence 1 ou 2 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. A titre d'exemple de monocycle insaturé, on peut citer les groupes pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, furanyle, thiényle, thiazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, 25 azépinyle, oxepinyle ou thiépinyle. A titre d'exemples de monocycle saturé, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, thiazolidinyle, isoxazolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, ou hexahydroazépinyle. A titre d'exemple de monocycle partiellement insaturé, on peut citer le groupe dihydro(is)oxazole. 30 On entend par « hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons » un groupe monocyclique, bicyclique ou tricyclique, éventuellement fusionné, insaturé ou partiellement insaturé, comprenant de 1 à 4 hétéroatomes, de préférence de 1 à 3 hétéroatomes, et de préférence encore 1 ou 2 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, 35 isoxazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, furanyle, thiényle, thiazolyle, isothiazolyle, 3040057 7 thiadiazolyle pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, isoquinolyle, quinolyle, 1,4-dihydroquinolinyle, 2,4-dihydroquinolinyle, 1,2,3,4-tétrahydroquinolinyle, 1H-pyrrolo[3,2-b]pyridinyle, benzimidazolyle, benzopyrazinyle, indolyle, 2,3- dihydroindolyle, indolynyle, benzofuranyle, 2,3-dihydrobenzofuranyle, benzothiazolyle, 5 benzothiadiazolyle, benzisoxazolyle, 3,4-dihydro-1,4-benzoxazinyle, 2,4-dihydro-1,4- benzoxazinyle, 1,3-benzodioxolyle, 2,3-dihydrobenzodioxinyle, imidazothiazolyle, benzoxazolyle, benzoxazinyle, 4,5-dihydro-1,5-benzoxazépinyle, 2,3-dihydropyrido[4,3- b] [1,4]oxazinyle, 3,4-dihydropyrido [3,2-b] [1,4] oxazinyle, spiro [benzoxazine-2,1 I- cyclobutane]-yle, chromanyle, chroményle, spiro[chromane-2,1'-cyclobutane], 10 spiro [chromène-2,1 ' -cyclobutane] , spiro [cyclopentane-1,3 '-indoline]-yle, spiro [indoline- 3,31-tétrahydrofurane]-yle, spiro [indoline-3,3 '-tétrahydropyrane]-yle, dihydrocyclopropa[b]indol-2-yle, hexahydrocarbazolyle, tétrahydrocarbazolyle, dihydrocarbazole outétrahydrocyclopenta[b]indo1-4-yle. Les composés de formule (I) peuvent être utilisés sous la forme d'acides libres ou sous la 15 forme de sels ou sous la forme d'amides ou d'esters, lesdits sels étant obtenus par combinaison de l'acide avec une base minérale ou organique non toxique, de préférence pharmaceutiquement acceptable. Parmi les bases minérales, on peut utiliser par exemple les hydroxydes de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. Parmi les bases organiques, on peut utiliser par exemple les amines, les aminoalcools, des acides aminés 20 basiques tels que la lysine ou l'arginine ou encore des composés porteurs d'une fonction ammonium quaternaire tels que par exemple la bétaïne ou la choline. Les sels des acides de formule (I) avec une base minérale ou organique peuvent être obtenus de façon classique, en utilisant les méthodes bien connues de l'homme de métier, par exemple en mélangeant des quantités stoechiométriques de composé de formule (I) et de la base dans 25 un solvant, tel que par exemple l'eau ou un mélange hydroalcoolique, et en lyophilisant ensuite la solution obtenue. Une première famille préférée de composés selon l'invention répond à la formule (I) dans laquelle l'un des substituants W, X, Y et Z représente N, et les trois autres représentent chacun CRI. 30 Une autre famille préférée de composés selon l'invention répond à la formule (I) dans laquelle deux des substituants W, X, Y et Z représentent N, et les deux autres représentent chacun CRI. Une autre famille préférée de composés selon l'invention répond à la formule (II) : 3040057 8 0 OH I 11 Y Z Het dans laquelle : W, X, Y et Z sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) ; Het représente un hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons éventuellement substitué par 1 à 4 5 (C1-C4)alkyle(s) éventuellement substitué(s) par 1 à 3 halogène(s). Une sous-famille préférée des composés de formule (II) est celle pour laquelle R1 représente H. Une autre sous-famille préférée des composés de formule (II) est celle pour laquelle Het représente un hétérocycle ayant de 5 à 12 chaînons éventuellement substitué par 1 à 4 10 (Ci-C4)alkyle(s) éventuellement substitué(s) par 1 à 3 halogène(s). A titre de composés particulièrement préférés, on peut citer les composés suivants : acide 146-[2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1]-2- pyridyl]azétidine-3-carboxylique; acide 11442,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1]-2- 15 pyridyl]azétidine-3-carboxylique; acide 14212,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1]-4- pyridyl]azétidine-3-carboxylique; 14542,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1]-3-pyridyl] azétidine-3- carboxylate de sodium; 20 142-[2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl] pyrimidin-4-yl]azétidine3-carboxylate de sodium; 1-[2-[2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1]-6-méthyl-4- pyridyl]azétidine-3-carboxylate de tert-butyl ammonium; 14242-isobuty1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-y1]-4- 25 pyridyl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium; 1-[2-[2,2,3-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1] -4-pyridyl]azétidine-3- carboxylate de sodium; 116-(7-isopropy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-y1)-2-pyridyl] azétidine-3- carboxylate de sodium; 3040057 9 et les sels pharmaceutiquement acceptables éventuels de ces composés. Les synthèses décrites ci-après, y compris dans les préparations et les exemples, illustrent des méthodes de préparation des composés de formule (I). Dans ces synthèses, les 5 substituants ont la signification indiquée ci-dessus pour les composés de formule (I), sauf indication contraire. Selon un premier mode de réalisation, les composés de formule (I), dans laquelle l'un des substituants W, X, Y et Z représente N et les trois autres représentent CRi, peuvent être préparés comme décrit dans le schéma 1 ou dans le schéma 2. Ces schémas illustrent le 10 cas où R1 = H, mais les modes opératoires décrits s'appliquent également au cas où R1 = (C1-C4)alkyle. Schema 1 15 Hal = Cl, Br, I La pyridine 1 est couplée par une réaction de Buchwald avec l'hétérocycle 2 en présence d'un catalyseur au paladium tel que l'acétate de palladium, d'un ligand tel que Xphos et d'une base telle que le carbonate de césium, pour donner le composé 2. Ce composé est 20 ensuite couplé avec l'ester 3 (obtenu par conversion de l'acide azétidine-3-carboxylique selon la procédure décrite dans le document WO 2009/135842, route 36) en présence d'une base telle que le carbonate de césium, d'un catalyseur au palladium tel que Pd2(dba)3 et d'un ligand tel que XantPhos, pour donner le composé 4. Le composé 4 est 3040057 10 enfin saponifié selon une procédure bien connue de l'homme du métier pour donner l'acide azétidine-3-carboxylique recherché. Schéma 2 5 Hal = Cl, Br, I La pyridine 6 est couplée par une réaction de Buchwald avec l'ester 3 en présence d'une base telle que le carbonate de césium, d'un catalyseur au palladium tel que Pd2(dba)3 et 10 d'un ligand tel que XantPhos pour donner le composé 7. Ce composé est ensuite couplé avec un hétérocycle en présence d'un catalyseur au palladium tel que l'acétate de palladium, d'un ligand tel que Xphos et d'une base telle que le carbonate de césium, pour donner le composé 8. Le composé 8 est enfin saponifié selon une procédure bien connue de l'homme du métier pour donner l'acide azétidine-3-carboxylique recherché. 15 Selon un second mode de réalisation, les composés de formule (I), dans laquelle deux des substituants W, X, Y et Z représente N et les deux autres représentent CRI, peuvent être préparés comme décrit dans le schéma 3. Ce schéma illustre le cas où R1 = H, mais le mode opératoire décrit s'applique également au cas où R1 = (Ci-C4)alkyle. 20 3040057 11 Schéma 3 Hal = Cl, Br, I 5 La pyrimidine 9 est couplée avec l'ester 3 en présence d'une base telle que la triéthylamine pour donner le composé 10. Ce composé est ensuite couplé avec un hétérocycle comme décrit pour le schéma 2, pour donner le composé 11. Le composé 11 est enfin saponifié selon une procédure bien connue de l'homme du métier pour donner l'acide azétidine-3-carboxylique recherché. 10 Selon un troisième mode de réalisation, les composés de formule (I), dans laquelle l'un des substituants W, X, Y et Z représente N et les trois autres représentent CRI, peuvent être préparés comme décrit dans le schéma 4. Ce schéma illustre le cas où R1 = H, mais le mode opératoire décrit s'applique également au cas où R1 = (Ci-C4)alkyle. 15 3040057 12 Schéma 4 Hal = Cl, Br, I 5 La pyridine 1 est couplée avec l'ester 3 comme décrit pour le schéma 2 pour donner le composé 12. Ce composé est ensuite couplé avec le boronate 13 selon une réaction de Suzuki, en présence d'un catalyseur au palladium tel que le complexe Pd(dppf)C12,CH2C12, pour donner le composé 14. Le composé 14 est enfin saponifié selon une procédure bien connue de l'homme du métier pour donner l'acide azétidine-3- 10 carboxylique recherché. Selon un autre aspect, l'invention concerne les intermédiaires de préparation des composés de formule (I). Ces intermédiaires répondent à la formule (III) : O OR I I I Het 15 dans laquelle W, X, Y, Z et Het sont tels que définis pour la formule (I) et R représente un (Ci-C6)alkyle ou un groupe -(CH2)6-NR6R7 dans lequel R6 et R7 représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un (C1-C4)alkyle ou un (C3-C6)cycloalkyle, et n est égal à 0, 1 ou 2. 3040057 13 Les exemples suivants de préparation de composés selon la formule (I) permettront de mieux comprendre l'invention. Dans ces exemples, qui ne sont pas limitatifs de la portée de l'invention, on désigne 5 par «préparation» les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par «exemples» ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention. Les abréviations suivantes ont été utilisées : AcOEt acétate d'éthyle AcOK acétate de potassium 10 CHC13 chloroforme Cs2CO3 carbonate de césium DMSO diméthylsulfoxyde éq équivalent h heure 15 K2CO3 carbonate de potassium LC-MS spectroscopie de masse par chromatographie liquide LiOH hydroxyde de lithium MgSO4 sulfate de magnésium min minute 20 mL millilitre mmol millimole NaOH soude Pd2(dba)3 tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium(0) Pd(dppf)C12,CH2C12 [1,1'-Bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II), 25 complexe (1:1) avec le dichlorométhane PF point de fusion Rdt rendement TA température ambiante THF tétrahydrofurane 30 XantPhos 4,5-Bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène Xphos 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphényle Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) 1H ont été réalisés à l'aide d'un spectromètre Bruker Avance 400 MHz microBay (aimant de 9,4 Teslas), muni d'une 35 sonde de mesure BBFO, multi noyaux de diamètre de 5 mm, de gradient Z et de lock 2H 3040057 14 ou d'un spectromètre Bruker Avance 500 MHz microBay (aimant de 11,7 Teslas), muni d'une sonde de mesure BBI, multi noyaux de diamètre de 5 mm, de gradient Z et de lock 2H, ou d'un spectromètre Bruker DPX 300 MHz (aimant de 7,05 Teslas), muni d'une sonde de mesure BBFO, multi noyaux de diamètre de 5 mm, de gradient Z et de lock 2H. 5 Les déplacements chimiques (5), calculés par rapport au TMS (tétraméthylsilane), sont exprimés en partie par million (ppm). On indique, pour chaque signal, le nombre de protons et la forme du signal (s pour singulet, se pour singulet elargi, d pour doublet, dd pour doublet dédoublé, dt pour triplet dédoublé; t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet, hept pour heptuplet). La fréquence de travail (en MHz) et le solvant utilisés 10 sont indiqués pour chaque composé. Les spectres de masse (LC-MS) ont été réalisés à l'aide d'un spectromètre Acquity UPLC-UV-MS de marque Waters équipé d'une colonne Acquity UPLC BEH C18 ayant les caractéristiques suivantes : 50x2,1mm 1,7 !lm; 0,8 mL/min - 45°C ; 210 260 nm ; éluant H2O+CH3COOH 0,1 (A)/acétonitrile+CH3COOH 0,1 (B); gradient 5-95% en B en 15 2,5 min puis 95% en B jusqu'à 3 min / 5 min. Les points de fusion ont été mesurés sur l'OptiMelt MPA100. La température ambiante est de 20°C ± 5°C. Préparation 1: 4-(6-chloro-2-pyridy1)-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4- 20 benzoxazine Dans un réacteur Q-tube, ont été introduits 250 mg de 2-bromo-6-chloropyridine (1,3 mmol; 1 éq) dans 7,5 mL de toluène sous azote, puis 300 mg de 2,2-diméthy1-7- (trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 65 de la demande PCT/FR2015/050398) (1,3 mmol; 1 éq.), 5,8 mg d'acétate de palladium (0,03 mmol; 0,02 25 éq), 25 mg de Xphos (0,05 mmol; 0,04 éq), 7,9 mg d'acide phénylboronique (0,06 mmol; 0,05 éq) et 846 mg de Cs2CO3 (2,60 mmol; 2 éq) ont été ajoutés. Le Q-tube a été scellé et la réaction a été chauffée une nuit à 120°C. Le milieu réactionnel a été dilué à l'eau et à l'AcOEt. La phase aqueuse a été extraite 3 fois à l'AcOEt, les organiques ont été séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par 30 chromatographie flash sur silice RP18 à l'aide d'un éluant acétonitrile/eau de 60% à 80% pour donner 151 mg du composé du titre sous la forme d'une résine jaune. Rdt : 34%. 111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 5 1.31 (s, 6 H) 3.86 (s, 2 H) 6.86 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.4 Hz, 35 1 H) 7.49 (dd, J=8.4, 7.6 Hz, 1 H). 3040057 15 LC-MS : (M+H)' : 343. Préparation 2 : 146-12,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yll-2- pyridyllazétidine-3-carboxylate de méthyle 5 Dans un réacteur Q-tube sous azote, ont été introduits 150 mg de 4-(6-chloro-2-pyridy1)- 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazine (préparation 1) (0,44 mmol; 1 éq) dans 2,25 mL de toluène, puis 79 mg du chlorhydrate de l'azétidine-3-carboxylate de méthyle (0,53 mmol; 1,2 éq), 20 mg de Pd2(dba)3 (0,02 mmol; 0,05 éq), 25 mg de XantPhos (0,04 mmol; 0,1 éq) et 570 mg de Cs2CO3 (1,75 mmol; 4 éq) ont été ajoutés. Le 10 Q-tube a été scellé et la réaction a été chauffée une nuit à 110°C. Le milieu réactionnel a été dilué à l'eau et à l'AcOEt. La phase aqueuse a été extraite 3 fois à l'AcOEt, les organiques ont été séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane/AcOEt de 0% à 15% pour donner 121 mg du composé du titre sous la forme 15 d'une résine jaune. Rdt : 65%. RMN (300 MHz, CHC13-d) S ppm 1.30 (s, 6 H) 3.47 - 3.65 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.78 (s, 2 H) 4.11 - 4.26 (m, 4 H) 5.89 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.7 Hz, 1 20 H). LC-MS : m/z (M-1-H)+ : 422. Exemple 1 : acide 1-1-6-12,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y11-2- pyridyllazétidine-3-carboxylique 25 A une solution de 120 mg de 11642,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin4-y1]-2-pyridyl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 2) (0,28 mmol; 1 éq) dans 3,6 mL de THF, ont été additionnés 10,2 mg de LiOH (0,43 mmol; 1,50 éq) dissous dans 2,4 mL d'eau. Le mélange a été agité 2 h à TA, puis concentré sous pression réduite 30 pour éliminer le THF. Une solution d'acide acétique 10% dans l'eau a été ajoutée jusqu'à 3040057 16 précipitation. Le précipité obtenu a été filtré et séché à l'étuve pour donner 105 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige. Rdt : 90%. 1-11 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.26 (s, 6 H) 3.44 - 3.56 (m, 1 H) 3.74 (s, 2 H) 5 3.97 (dd, J=7.8, 6.1 Hz, 2 H) 4.05 - 4.14 (m, 2 H) 6.01 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.06 - 7.14 (m, 2 H) 7.42-7.52 (m, 1 H) 7.60 (d, J=9.0 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M1-11).'« : 408. PF: 66-75°C. 10 Préparation 3 : 4-(2-chloro-4-pyridy1)-2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4- benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 1, à partir de 2- chloro-4-iodopyridine et de 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4- benzoxazine (préparation 65 de la demande PCT/FR2015/050398) pour donner 245 mg 15 du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pale. Rdt : 29%. 111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 5 ppm 1.33 (s, 6 H) 3.52 (s, 2 H) 7.04 (dd, J=5.8, 2.2 Hz, 1 H) 7.06 - 7.13 (m, 2 H) 7.19 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=5.8 Hz, 1 H). 20 LC-MS : m/z (M+H)+ : 343. Préparation 4 : I- [4- [2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1]-2- pyridyllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2, à partir de 4-(2- 25 chloro-4-pyridy1)-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazine (préparation 3) pour donner 208 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. Rdt : 71%. RMN (300 MHz, CHC13-d) 5 ppm 1.33 (s, 6 H) 3.48 (s, 2 H) 3.51 - 3.66 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.15 - 4.27 (m, 4 H) 6.03 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 6.50 (dd, J=5.8, 1.9 Hz, 1 H) 7.03 30 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=5.8 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 422. 3040057 17 Exemple 2 : acide 1-1442,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y11-2- pyridyllazétidine-3-carboxylique 0 Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 1, à partir de 1-[4-[2,2- 5 diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1]-2-pyridyl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 4) pour donner 144 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune. Rdt : 80%. 111 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.28 (s, 6 H) 3.42 - 3.54 (m, 1 H) 3.60 (s, 2 H) 10 3.90 - 4.02 (m, 2 H) 4.03 - 4.14 (m, 2 H) 6.12 - 6.21 (m, 1 H) 6.60 (dd, J=5.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.06 - 7.16 (m, 2 H) 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=5.8 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 408. PF: 100-107°C. 15 Préparation 5 : 1-(2-chloro-4-pyridyl)azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2, à partir de 2- chloro-4-iodopyridine et de chlorhydrate d'azétidine-3-carboxylate de méthyle pour donner 142 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pale. Rdt : 30%. 20 J-H RMN (300 MHz, CHC13-d) 5 ppm 3.50 - 3.68 (m, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 4.09 - 4.24 (m, 4 H) 6.18 (dd, J=5.8, 2 Hz, 1 H) 6.26 (d, J=2 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=5.8 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 227. Préparation 6 : 1-1-2-12,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y11-4- 25 pyridyllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 1, à partir de 1-(2- chloro-4-pyridyl)azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 5) et de 2,2-diméthy1-7- (trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 65 de la demande 3040057 18 PCT/FR2015/050398) pour donner 174 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune pale. Rdt : 66%. 1H RMN (300 MHz, CHC13-d) 6 ppm 1.31 (s, 6 H) 3.51 - 3.65 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.78 5 (s, 2 H) 4.05 - 4.18 (m, 4 H) 5.98 (dd, J=5.9, 1.8 Hz, 1 H) 6.19 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=5.9 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H).'" : 422. 10 Exemple 3 : acide 1-12-12,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-311-1,4-benzoxazin-4-yll-4- pyridyllazétidine-3-carboxylique 0 OH F Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 1, à partir de 14242,2- diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1]-4-pyridyl] azétidine-3-carboxylate 15 de méthyle (préparation 6) pour donner 138 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. Rdt : 86%. RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.26 (s, 6 H) 3.49 - 3.58 (m, 1 H) 3.71 (s, 2 H) 3.96 (dd, J=7.8, 5.9 Hz, 2 H) 4.03 - 4.12 (m, 2 H) 6.12 (dd, J=5.7, 1.9 Hz, 1 H) 6.18 (d, 20 J=1.9 Hz, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 2 H) 7.54 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=5.7 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 408. PF: 115-121 °C. Préparation 7 : 1-(5-bromo-3-pyridyl)azétidine-3-carboxylate de méthyle 25 Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2, à partir de 3,3- dibromopyridine et de chlorhydrate d'azétidine-3-carboxylate de méthyle pour donner 1050 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. Rdt : 52%. 3040057 19 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3.60 - 3.74 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.99 (dd, J=7.9, 5.8 Hz, 2 H) 4.08 - 4.17 (m, 2 H) 7.12 (t, J=2.2 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 271. 5 Préparation 8 : 1-2,2-diméthy1-7- (trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y11 -3- pyridyllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2, à partir de 1-(5- bromo-3-pyridyl)azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 7) et de 2,2-diméthy1-7- 10 (trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 65 de la demande PCT/FR2015/050398) pour donner 360 mg du composé du titre sous la forme d'une résine jaune. Rdt : 66%. 1-11 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.33 (s, 6 H) 3.32 (s, 3 H) 3.54 (s, 2 H) 3.69 - 15 3.74 (m, 1 H) 3.97 (dd, J=7.6, 5.9 Hz, 2 H) 4.12 (dt, J=8.6, 7.6 Hz, 2 H) 6.81 (t, J=2.3 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 2 H) 7.67 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=2.3 Hz, 1 H). LC-MS m/z (M+H)+ : 422. 20 Exemple 4 : 1-13-12,2-diméthy1-7-(trifluorométhyb-311-1,4-benzoxazin-4-y11-3- pyridyllazétidine-3-carboxylate de sodium - Na + 280 mg de 14512,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1]-3- pyridyl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 8) (0,66 mmol; 1 éq) ont été 25 dissous dans 2,8 mL de THF. Une solution de 24 mg (0,6 mmol; 0,9 éq) de NaOH dans 1,4 mL d'eau ont été additionnés et le mélange a été agité une heure à température ambiante. Le milieu a été concentré sous pression réduite pour éliminer le THF. Le milieu a été dilué dans l'éther diéthylique et dans de l'eau. La phase aqueuse a été extraite à 3040057 20 l'éther diéthylique. La phase aqueuse a été lyophilisée pour donner 258 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanc cassé. Rdt : 98%. 111 RMN (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.33 (s, 6 H) 3.03 - 3.15 (m, 1 H) 3.54 (s, 2 H) 5 3.81 - 3.88 (m, 2 H) 3.93 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 2 H) 6.68 (t, J=2.3 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 7.01 - 7.06 (m, 2 H) 7.59 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.3 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 408. PF: 157-160 °C. 10 Préparation 9 : 1-(2-chloropyrimidin-4-yflazétidine-3-carboxylate de méthyle 1 g de 2,4-dichloropyrimidine (6,71 mmol; 1éq), 1,02 g de chlorhydrate d'azétidine-3- carboxylate de méthyle (6,71 mmol; 1 éq), et 2,34 mL de triéthylamine (16,78 mmol; 2,5 éq) ont été dissous dans 10 mL de 1,4-dioxane et agités 24 h à TA. Le milieu réactionnel a été dilué dans l'eau et extrait 3 fois à l'AcOEt. Les phases organiques ont été lavées par 15 de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant dichlorométhane/méthanol 1% pour donner 640 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. Rdt : 42%. 20 J-H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3.62 - 3.74 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.13 (dd, J=9.4, 5.8 Hz, 2 H) 4.23 - 4.31 (m, 2 H) 6.43 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=5.9 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 228. Préparation 10 : 1- [2- [2,2-diméthy1-7- (trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4- 25 yllpyrimidin-4-yllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2, à partir de la 1- (2-chloropyrimidin-4-yl)azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 9) et de 2,2diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 65 de la demande PCT/FR2015/050398) pour donner 136 mg du composé du titre sous la forme d'une 30 résine incolore. Rdt : 50%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.25 (s, 6 H) 3.59 - 3.73 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.02 (s, 2 H) 4.10 (dd, J=8.9, 5.8 Hz, 2 H) 4.18 - 4.28 (m, 2 H) 6.02 (d, J=5.7 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=2 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=8.6, 2 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=5.7 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=8.6 35 Hz, 1 H). 3040057 21 LC-MS : m/z (M+H)+ : 423. Exemple 5 : 1-12-12,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4- yllpyrimidin-4-yllazétidine-3-carboxylate de sodium o 5 Na + Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4, à partir de 14242,2- diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-b enzoxazin-4-yl] pyrimidin-4-yl] azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 10) pour donner 120 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. 10 Rdt : 89%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.25 (s, 6 H) 2.95 - 3.10 (m, 1 H) 3.87 - 4.12 (m, 6 H) 5.91 (d, J=5.7 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=2 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.7, 2 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=5.7 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=8.7 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 409. 15 PF: 71-97 °C. Préparation 11 : 4-(4-bromo-6-méthyl-2-pyridy1)-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)- 3H-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2, à partir de 2,420 dibromo-6-méthylpyridine et de 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4- benzoxazine (préparation 65 de la demande PCT/FR2015/050398) pour donner 391 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune pale. Rdt : 27%. 1111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.27 (s, 6 H) 2.39 (s, 3 H) 3.79 (s, 2 H) 7.10 - 25 7.19 (m, 3 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.62 (d, J=9.2 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 401. Exemple 6: acide 1-11-12,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,41-benzoxazin-4-y11-6- méthyl-4-pyridyllazétidine-3-carboxylique 3040057 22 F Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2, à partir de 4-(4- bromo-6-méthy1-2-pyridy1)-2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-1, 4-benzoxazine (préparation 11) et du chlorhydrate d'azétidine-3-carboxylate de méthyle, dans le THF à 5 130°C, pour donner 124 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore. Rdt : 59%. RMN (300 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.27 (s, 6 H) 2.27 (s, 3 H) 3.48 - 3.60 (m, 1 H) 3.69 (s, 2 H) 3.94 (dd, J=7.8, 5.9 Hz, 2 H) 4.02 - 4.11 (m, 2 H) 6.00 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 6.04 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.03 - 7.12 (m, 2 H) 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1 H). 10 LC-MS : miz (M+H)+ : 422. Exemple 7 : 1- [2- [2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y11-6- méthyl-4-pyridyllazétidine-3-carboxylate de tert-butyl ammonium o- F 15 75 mg d'acide 1-[2-[2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1]-6-méthy1- 4-pyridyl]azétidine-3-carboxylique (exemple 6) (0,18 mmol; 1 éq) ont été dissous dans 5 mL de THF. 56 !IL de tert-butylamine (0,53 mmol; 3 éq) ont été additionnés et le mélange a été agité 1h à TA, puis concentré sous pression réduite. Le solide obtenu a été trituré dans 10 mL d'ether de pétrole et filtré. Le solide a été lavé par de l'éther de pétrole, 20 séché sous vide à 95°C pour donner 31 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. Rdt : 22%. 3040057 23 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.26 (s, 6 H) 2.25 (s, 3 H) 3.18 - 3.29 (m, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 2 H) 3.91 - 3.99 (m, 2 H) 5.95 (s, 1 H) 5.97 (s, 1 H) 7.03 - 7.11 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.1 Hz, 1 H). 1.21 (s, 7 H, 0,8 éq de tBuNH2). 5 LC-MS : m/z (M+H)+ : 422. PF: 111-120 °C. Préparation 12 : 1-12-12-isobuty1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4- y11-4-pyridyllazétidine-3-carboxylate de méthyle 10 Dans un réacteur Q-tube, ont été introduits 192 mg de 1-(2-chloro-4-pyridyl)azétidine-3- carboxylate de méthyle (préparation 5) (0,85 mmol; 1,1 éq) et 200 mg de 2-isobuty1-7- (trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (préparation 135 de la demande PCT/FR2015/050398) dans 4 mL de toluène sous argon, puis 34 mg d'acétate de palladium (0,15 mmol; 0,2 éq), 77 mg de Xphos (0,16 mmol; 0,21 éq), 4,7 mg d'acide 15 phénylboronique (0,04 mmol; 0,05 éq), 502 mg de Cs2CO3 (1,54 mmol; 2 éq) et 100 !A,L d'eau ont été ajoutés. Le Q-tube a été scellé et la réaction a été chauffée une nuit à 120°C. Le milieu réactionnel a été dilué à l'eau et à l'AcOEt. La phase organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par LC-MS préparative (Colonne Kinetex C18 21.2*150mm*5Rm) à l'aide d'un gradient 20 H20/acétonitrile avec 0,1% d'acide formique de 10 à 90% pour donner 30 mg du composé du titre sous forme d'une poudre blanc cassé. Rdt : 9%. 111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 5 ppm 0.95 (m, 6 H) 1.30 - 1.41 (m, 1 H) 1.58 - 1.70 (m, 1 H) 1.85 - 1.99 (m, 1 H) 3.40 (dd, J=12.9, 7.8 Hz, 1 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 25 4.06 - 4.13 (m, 4 H) 4.14 - 4.23 (m, 1 H) 4.23 - 4.30 (m, 1 H) 6.00 (dd, J=5.7, 1.9 Hz, 1 H) 6.14 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 6.99 - 7.05 (m, 1 H) 7.16 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=5.7 Hz, 1 H). 3040057 24 Exemple 8 : 142-12-isobuty1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-L4-benzoxazin-4-y11-4- pyridyllazétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 1 en utilisant NaOH à la 5 place de LiOH, à partir de 14242-isobuty1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4- benzoxazin-4-y1]-4-pyridyl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 12) pour donner 21 mg du composé du titre sous la forme d'une huile. Rdt : 72%. Ce composé a été utilisé directement pour la formation du sel de tert-butylamine selon le 10 protocole décrit à l'exemple 7 pour donner 9 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. Rdt : 39%. Ill RMN (400 MHz, DMSO-d6) Ô ppm 0.90 (d, J=4.8 Hz, 3 H) 0.92 (d, J=4.8 Hz, 3 H) 1.20 (s, 9 H) 1.34 - 1.45 (m, 1 H) 1.50 - 1.59 (m, 1 H) 1.78 - 1.91 (m, 1 H) 3.12 - 3.24 (m, 15 1 H) 3.42 - 3.50 (m, 1 H) 3.83 - 3.91 (m, 2 H) 3.91 - 3.99 (m, 2 H) 4.07 (dd, J=13.2, 2.6 Hz, 1 H) 4.20 - 4.28 (m, 1 H) 6.07 (dd, J=5.7, 1.8 Hz, 1 H) 6.09 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.06 7.12 (m, 2 H) 7.51 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=5.7 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M-I-H)+ : 436. PF: 162-166 °C. 20 Préparation 13 : 1-[2-12,2,3-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y11- 4-pyridyllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 1, en utilisant K2CO3 à la place de Cs2CO3, à partir de 1-(2-chloro-4-pyridyl)azétidine-3-carboxylate de 25 méthyle (préparation 5) et de 2,2,3-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4- benzoxazine (préparation 277 de la demande PCT/FR2015/050398) pour donner 87 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pale. Rdt : 17%. 111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 1.08 - 1.14 (m, 6 H) 1.37 (s, 3 H) 3.57 - 3.74 (m, 30 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.98 (dd, J=7.9, 5.8 Hz, 2 H) 4.05 - 4.17 (m, 2 H) 4.32 (q, J=6.6 Hz, 1 3040057 25 H) 6.12 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H) 6.17 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.02 - 7.14 (m, 2 H) 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=5.6 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 436. 5 Exemple 9 : 1-12-12,2,3-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y11-4- pyridyllazétidine-3-earboxylate de sodium Na + Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4, à partir de 142- [2,2,3-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1]-4-pyridyl] azétidine-3- 10 carboxylate de méthyle (préparation 13) pour donner 56 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. Rdt : 76%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Ô ppm 1.11 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.13 (s, 3 H) 1.36 (s, 3 H) 2.96 - 3.08 (m, 1 H) 3.78 - 3.95 (m, 4 H) 4.29 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.03 (dd, J=5.7, 1.7 Hz, 15 1 H) 6.07 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 2 H) 7.44 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=5.7 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 422. PF: 137-153 °C. 20 Préparation 14 : 1-(6-chloro-2-pyridyl)azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2, à partir de 2,6- dichloropyridine et du chlorhydrate d'azétidine-3-carboxylate de méthyle pour donner 730 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. Rdt : 49%. 25 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) Ô ppm 3.60 - 3.70 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.01 (dd, J=8.4, 5.8 Hz, 2 H) 4.12 - 4.19 (m, 2 H) 6.37 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.3, 7.4 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 227. 3040057 26 Préparation 15 : 7-isopropy1-2,2-diméthy1-5-(4,4,5,5-tetraméthyl-1,3,2-dioxaborolan2-y1)-3, 4-dihydro-L4-benzoxazine 880 mg de 5-bromo-7-isopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 253 de la demande PCT/FR2015/050398) (3,1 mmol; 1 éq) ont été dissous dans 13,2 mL 5 de DMSO. 252 mg de Pd(dppf)C12,CH2C12 (0,3 mmol; 0,1 éq), 1,2 g d'AcOK (12,4 mmol; 4 éq) et 3,14 g de bis(pinacol)borane (12,4 mmol; 4 éq) ont été additionnés. Le milieu a été agité une nuit sous argon à 85°C. Le milieu réactionnel a été dilué à l'eau et extrait à PAcOEt. La phase organique a été lavée par de la saumure, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur 10 silice à l'aide d'un gradient cyclohexane/dichlorométhane de 40 à 100% pour donner 1,33 g du composé du titre sous forme d'une poudre orange (contenant 75% molaire de bis(pinacol)borane). Rdt : 32%. 111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.10 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.22 (s, 6 H) 1.29 (s, 12 H) 15 2.61 - 2.76 (m, 1 H) 3.06 (d, J=2.1 Hz, 2 H) 5.60 (se, NH) 6.61 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=2.1 Hz, 1 H). LC-MS : m/z (M+H)+ : 332 Préparation 16 : 146-(7-isopropy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-14-benzoxazin-5-y1)-2- 20 pyridyllazétidine-3-earboxylate de méthyle 448 mg de 1-(6-chloro-2-pyridyl)azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 14) (1,98 mmol; 1,97 éq), 1,33 g de 7-isopropy1-2,2-diméthy1-5-(4,4,5,5-tetraméthyl-1,3,2- dioxaborolan-2-y1)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 15) (1 mmol; 1 éq), 416 mg de carbonate de potassium (3 mmol; 3 éq) et 50 mg de Pd(dppf)C12,CH2C12 (0,06 mmol; 25 0,06 éq) ont été dissous dans 3,33 mL de 1,4-dioxane et 1 mL d'eau. Le mélange a été chauffé à 120°C pendant 2h30 sous azote. Le milieu réactionnel a été dilué à l'eau et à l'AcOEt. La phase aqueuse a été extraite 3 fois à l'AcOEt, les organiques ont été lavées par de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par LC-MS préparative (Colonne Luna C18 18.5*250mm*10itm) à 30 l'aide d'un gradient H20/acétonitrile avec 0,1% d'acide formique de 10 à 90% pour donner 145 mg du composé du titre sous forme d'une huile jaune. Rdt : 37%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.16 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 1.25 (s, 6 H) 2.75 (hept, J=6.8 Hz, 1 H) 3.12 (d, J=2.5 Hz, 2 H) 3.60 - 3.74 (m, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 4.06 (dd, J=7.8, 3040057 27 5.8 Hz, 2 H) 4.15 - 4.24 (m, 2 H) 6.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.62 (m, 1 H) 7.93 (se, NH). LC-MS : m/z (M+H)+ : 396. 5 Exemple 10 : 146-(7-isopropv1-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-v1)-2- pyridvIlazétidine-3-carboxylate de sodium Na + Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4, à partir de 14647- isopropy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-y1)-2-pyridyl] azétidine-3- 10 carboxylate de méthyle (préparation 16) pour donner 120 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. Rdt : 87%. RMN (400 MHz, DMSO-d5) 6 ppm 1.16 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 1.25 (s, 6 H) 2.74 (hept, J=6.8 Hz, 1 H) 3.00 - 3.10 (m, 1 H) 3.12 (d, J=2.4 Hz, 2 H) 3.89 - 4.02 (m, 4 H) 6.22 (d, 15 J=7.9 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 6.94 - 7.02 (m, 2 H) 7.54 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 8.31 (se, NH). LC-MS : m/z (M+H)+ : 382. PF: 167-174 °C. 20 Activité pharmacologique Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques de façon à évaluer leur potentiel à traiter ou prévenir certaines pathologies neurodégénératives. On a mesuré, par un test in vitro, l'aptitude des composés selon l'invention à se comporter en activateur des hétérodimères formés par le récepteur nucléaire NURR-1 et les 25 récepteurs nucléaires RXR. Un test de transactivation a été utilisé comme test de sélection (screening) primaire. Des cellules Cos-7 ont été co-transfectées avec un plasmide exprimant une chimère du récepteur humain NURR-1-Ga14, un plasmide exprimant le récepteur humain RXR 3040057 28 (récepteur RXRa ou RXRy) et un plasmide rapporteur 5Gal4pGL3-TK-Luc. Les transfections ont été réalisées à l'aide d'un agent chimique (Jet PEI). Les cellules transfectées ont été distribuées dans des plaques de 384 puits et laissées au repos pendant 24 heures. 5 Au temps 24 heures le milieu de culture a été changé. Les produits à tester ont été ajoutés (concentration finale comprise entre 10-4 et 3.10-10 M) dans le milieu de culture. Après une nuit d'incubation, l'expression de luciférase a été mesurée après addition de « SteadyGlo » selon les instructions du fabricant (Promega). L'acide 41[6-méthy1-2-phényl-5-(2-propény1)-4-pyrimidinyl]aminol-benzoïque (nommé 10 XCT0135908, décrit par Wallen-Mackenzie et al. 2003, Genes & Development 17: 3036-3047) à 2.10-5 M (agoniste RXR) a été utilisé comme référence. Les niveaux d'induction (Emax) ont été calculés par rapport à l'activité basale de chaque hétérodimère. Les résultats ont été exprimés en pourcentage du niveau d'induction par rapport au niveau d'induction obtenu avec la référence (le niveau d'induction de la 15 référence est arbitrairement égal à 100 %). A titre d'exemple, parmi les composés selon l'invention, on obtient les résultats suivants exprimés en pourcentage par rapport à un composé de référence activateur NURR-1/RXR (XCT0135908). 20 Tableau 1 hNurrl_RXRgFL hNurrl_RXRgFL Exemple EC50 (nM) Emax (%) EC50 (nM) Emax (%) 1 1V1585372-01 33 114 109 131 2 1V1608507-01 187 92 525 92 3 IV1608512-01 47 108 86 102 4 1V1608748-01 358 95 237 91 5 1V1609012-01 543 119 993 133 8 1V1609037-01 81 63 129 67 9 1V1609040-01 596 86 915 82 10 1V1609042-01 428 72 788 58 Les composés selon l'invention présentent un taux d'induction allant jusqu'à 119 % (NURR1/RXRa) et 133 % (NURR1/RXRy) et des EC50 allant jusqu'à 33 nM (NURR1/RXRa) et 86 nM (NURR1/RXR?). 25 3040057 29 L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, au moins un composé de formule (I), ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention peuvent être préparées de 5 façon classique, à l'aide d'excipients pharmaceutiquement acceptables afin d'obtenir des formes administrables par voie parentérale ou, de préférence, par voie orale, par exemple des comprimés ou des gélules. Dans le cas de formes injectables, on utilisera avantageusement les composés de formule (I) sous forme de sels solubles dans un milieu aqueux. Comme indiqué précédemment, les 10 sels sont préférentiellement formés entre un composé de formule (I) et une base non toxique pharmaceutiquement acceptable. La formulation peut être soit une solution du composé dans un milieu aqueux isotonique en présence d'excipients solubles, soit un lyophilisat du composé auquel le solvant de dilution est ajouté de façon extemporanée. Ces préparations pourront être injectées sous forme de perfusion ou en bolus en fonction 15 des besoins du patient. De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie parentérale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 2 et 250 mg. Les préparations administrables par voie orale seront de préférence présentées sous forme d'une gélule ou d'un comprimé contenant le composé de l'invention broyé finement ou 20 mieux, micronisé, et mélangé avec des excipients connus de l'homme du métier, tels que par exemple du lactose, de l'amidon prégélatinisé et du stéarate de magnésium. REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) : OH (I) Y Z Het dans laquelle : W, X, Y et Z représentent chacun indépendamment CRI ou N, étant entendu qu'au moins un et au plus trois desdits substituants W, X, Y et Z représentent N ; R1 représente H ou un (C1-C4)alkyle ; Het représente un hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi : un (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par : 1 à 3 halogène(s), un (C3-C6)cycloalkyle, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons, un phényle ou un groupe -NR2R3 ; un (Ci-C4)alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (C3-C6)cycloalkyle ; un phényle ; un halogène ; un groupe -NR4R5 ; un groupe - CONR4R5 ; un groupe -SO2R6 ; et un oxo ; R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par un (C1-C4)alcoxy ; R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; R6 représente un (C1-C4)alkyle, un phényle ou un groupe -NR4R5. ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé de formule (I). 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle l'un des substituants W, X, Y et Z représente N, et les trois autres représentent chacun CRI. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle deux des substituants W, X, Y et Z représentent N, et les deux autres représentent chacun CRI. 3040057 31 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, de formule (II) : OH Het dans laquelle : W, X, Y et Z sont tels que définis dans l'une des revendications 1 à 3 ; 5 Het représente un hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons éventuellement substitué par 1 à 4 (C1-C4)alkyle(s) éventuellement substitué(s) par 1 à 3 halogène(s) ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé de formule (II). 5. Composé de formule (II) selon la revendication 4, ou un sel pharmaceutiquement 10 acceptable de celui-ci, dans laquelle Het représente un hétérocycle ayant de 5 à 12 chaînons éventuellement substitué par 1 à 4 (C1-C4)alkyle(s) éventuellement substitué(s) par 1 à 3 halogène(s). 6. Composé de formule (II) selon la revendication 4 ou la revendication 5, ou un sel 15 pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle R1 représente H. 7. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est choisi parmi : acide 11612,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1]-2- pyridyl]azétidine-3-carboxylique; 20 acide 1-[442,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1]-2- pyridyl]azétidine-3-carboxylique; acide 14242,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1]-4- pyridyl]azétidine-3-carboxylique; 145-[2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1]-3-pyridyl] azétidine-3- 25 carboxylate de sodium; 11242,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl] pyrimidin-4-yl]azétidine3-carboxylate de sodium; 112-[2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1]-6-méthy1-4- pyridyl]azétidine-3-carboxylate de tert-butyl ammonium; 3040057 32 14242-isobuty1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-y1]-4- pyridyl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium; 11212,2,3-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1] -4-pyridyllazétidine-3- carboxylate de sodium; 5 146-(7-isopropy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-y1)-2-pyridyl] azétidine-3- carboxylate de sodium; et les sels pharmaceutiquement acceptables éventuels de ces composés. 8. Composé selon l'une des revendications 1 à 7, ou un sel pharmaceutiquement 10 acceptable de celui-ci, pour son utilisation comme médicament. 9. Composé selon l'une des revendications 1 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement des maladies neurodégénératives. 15 10. Composé selon la revendication 9, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement de la maladie de Parkinson. 20 11. Composé selon l'une des revendications 1 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement des tauopathies, des maladies du système nerveux central, de la maladie des jambes sans repos, de la paralysie progressive supranucléaire, de l'amyotrophie spinale latérale, du syndrome de Rett, de la schizophrénie, du trouble bipolaire, des comportements 25 maniaques, de la dépression et des troubles cognitifs, des maladies inflammatoires, ou des maladie auto-immunes. 12. Composition pharmaceutique comprenant, en tant que substance active, un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 7, ou un sel 30 pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 3040057 33 13. Intermédiaire de formule (III) : OR Y Z Het dans laquelle W, X, Y, Z et Het sont tels que définis dans l'une des revendications 1 à 6 et R représente un (Ci-C6)alkyle ou un groupe -(CH2),,-NR6R7 dans lequel R6 et R7 5 représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un (C1-C4)alkyle ou un (C3- C6)cycloalkyle, et n est égal à 0, 1 ou 2.