Brevet FR3036943A1 — publié le 20161209

DISPOSITIF NON INVASIF DE DETECTION DE LESION HEPATIQUE DOMAINE TECHNIQUE L'invention concerne un dispositif non invasif de détection de lésion hépatique utilisant les ondes ultrasonores et les ondes de cisaillement. Ce dispositif peut être utilisé pour l'homme et pour l'animal et est par exemple destiné à la détection d'une lésion hépatique de type stéato-hépatite d'origine alcoolique (également connue sous l'acronyme ASH pour Alcoholic SteatoHepatitis en anglais) ou non alcoolique (également connue sous i.o l'acronyme NASH pour Non Alcoholic Steato Hepatitis en anglais). L'invention se rapporte également à un score reflétant une lésion hépatique. ART ANTERIEUR Habituellement, les maladies chroniques du tissu hépatique génèrent 15 des lésions hépatiques telles que la fibrose. La fibrose est un processus de cicatrisation fibreux du tissu hépatique résultant d'une inflammation. L'évolution de la fibrose initialement asymptomatique peut évoluer vers une cirrhose. L'élasticité du tissu hépatique constitue un marqueur de la fibrose hépatique. Afin de mesurer et quantifier l'élasticité du tissu hépatique, il est 20 connu d'utiliser l'élastographie impulsionnelle, comme décrit, par exemple, dans la demande de brevet numéro FR 2843290. Ce document présente une mise en oeuvre d'un dispositif selon l'art antérieur. Ce dispositif est composé d'une sonde munie d'un générateur de vibration générant une onde élastique basse fréquence dans un tissu, par 25 exemple par vibration, et analysant la propagation de cette onde élastique basse fréquence à l'aide d'ondes ultrasonores haute fréquence émises et reçues par un transducteur ultrasonore. Les mesures obtenues via ce dispositif permettent de quantifier l'élasticité du tissu hépatique. Ce dispositif permet également de quantifier l'atténuation ultrasonore des tissus, comme 30 décrit, par exemple, dans la demande de brevet numéro FR 2949965. La quantification de l'atténuation ultrasonore dans le foie est corrélée la quantité de stéatose. 3036943 2 En revanche, chez l'homme certaines maladies, par exemple la NASH, ne sont pas nécessairement liées qu'à la seule quantité de fibrose ou à la seule quantité de stéatose, et peut par exemple associer des lésions de type stéatose (présence de graisse dans le foie) et inflammation avec ou sans 5 fibrose. Par conséquent, le stade de NASH ou l'évolution vers la NASH ne peut pas être diagnostiqué au moyen d'un seul paramètre. EXPOSE DE L'INVENTION La présente invention vise à résoudre au moins un des inconvénients de l'état de la technique précités. Pour cela, l'invention propose un dispositif non invasif de détection de lésion hépatique prenant en compte différents paramètres. L'invention propose également un score reflétant un type de lésion hépatique. A cette fin, un aspect de l'invention a pour objet un dispositif de calcul d'un score pour l'homme ou l'animal reflétant un état d'une lésion hépatique, ledit dispositif de calcul étant construit et agencé pour calculer un score au moyen des paramètres au moins physiques voire biologiques suivants : - Un paramètre corrélé à l'inflammation et/ou à la fibrose, - Un paramètre corrélé à la stéatose. Ce mode de réalisation présente notamment l'avantage de permettre une détection précoce de certains types de lésion hépatique, comme par exemple la NASH, la NASH pouvant être corrélée à une inflammation, à une fibrose et à une stéatose. En revanche, la NAFLD (pour Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) est corrélée simplement à la stéatose. Grâce au score, il est donc possible de différencier des patients atteints d'une maladie de type NAFLD des patients atteints d'une maladie de type NASH. Dans une mise en oeuvre non limitative du dispositif selon l'invention, le score est une évaluation quantitative ou semi-quantitative (par exemple, indicateur binaire) d'une lésion hépatique de type stéato-hépatite d'origine alcoolique ou non alcoolique. Dans une mise en oeuvre non limitative du dispositif de calcul selon l'invention, le dispositif de calcul est embarqué dans : - un échographe, ou 3036 943 3 - un dispositif construit et agencé pour mesurer au moins l'élasticité hépatique. Dans une mise en oeuvre non limitative, le dispositif selon l'invention est construit et agencé pour délivrer le score de manière concomitante aux 5 paramètres physiques mesurés. En d'autres termes, l'échographe ou le dispositif construit et agencé pour mesurer au moins l'élasticité hépatique mesure des paramètres physiques et le dispositif selon l'invention calcule le score en prenant compte au moins des paramètres physiques mesurés. Dans une mise en oeuvre non limitative du dispositif de calcul selon 10 l'invention, le dispositif de calcul est construit et agencé pour communiquer avec : - un échographe distant, ou - un dispositif distant construit et agencé pour mesurer au moins l'élasticité hépatique. 15 Dans une mise en oeuvre non limitative du dispositif selon l'invention, le paramètre corrélé à la fibrose est l'élasticité. Dans une mise en oeuvre non limitative du dispositif selon l'invention, le paramètre corrélé à la stéatose est une mesure de l'atténuation des ondes ultrasonores, par exemple le paramètre appelé CAP tel que décrit dans zo l'article Sasso, M., et al. (2010). "Controlled attenuation parameter (CAP): a novel VCTE guided ultrasonic attenuation measurement for the evaluation of hepatic steatosis: preliminary study and validation in a cohort of patients with chronic liver disease from various causes." Ultrasound Med Biol 36(11): 18251835. 25 Dans une mise en oeuvre non limitative du dispositif selon l'invention, le paramètre corrélé à la stéatose est une mesure de viscosité du tissu hépatique. Dans une mise en oeuvre non limitative du dispositif selon l'invention, le dispositif de calcul est construit et agencé pour calculer un score au moyen 30 d'au moins un paramètre supplémentaire corrélé à l'activité inflammatoire. Par exemple, ce paramètre peut être la valeur des transaminases, ALAT, ASAT, les GGT, l'élasticité hépatique ou la viscosité hépatique. 3036943 4 Dans une mise en oeuvre non limitative du dispositif selon l'invention, le dispositif de calcul est construit et agencé pour calculer un score au moyen 5 d'au moins un paramètre supplémentaire corrélé au syndrome métabolique. Dans une mise en oeuvre non limitative du dispositif selon l'invention, le dispositif de calcul est construit et agencé pour calculer un score au moyen d'au moins un paramètre supplémentaire de type anthropomorphique. Dans une mise en oeuvre non limitative du dispositif selon l'invention, le 10 dispositif de calcul est construit et agencé pour calculer un score au moyen d'au moins un paramètre supplémentaire de type biologique. Le au moins un paramètre biologique peut par exemple être choisi parmi les paramètres suivants : transaminases(ASAT, ALAT), GGT, PAL, Fer sérique, ferritine, saturation en transférine, adipokine (par exemple, adiponectine, leptine, 15 resistine), cytokine (par exemple, TNFa, IL6, IL1-8), cholestérol HDL, glycémie, insulinémie, bilirubine, a2macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine Al, CK18, triglycérides, adiponectine, urée, polymorphisme génétique (par exemple : polymorphisme PNPLA3, TM6SF2), CRP et/ou leptine. 20 Dans une mise en oeuvre non limitative du dispositif selon l'invention, le dispositif de calcul est construit et agencé pour communiquer avec un dispositif d'affichage du score. Le score peut être affiché sous la forme d'une valeur numérique, d'un indicateur binaire, une probabilité ou un risque. Ce mode de réalisation présente notamment l'avantage de permettre une 25 simplicité d'interprétation de l'analyse du score reflétant un état d'une liaison hépatique calculée. Un aspect de l'invention porte également sur un score prenant en compte les paramètres au moins physiques voire biologiques suivants : - Un paramètre corrélé à l'inflammation et/ou la fibrose, et 30 - Un paramètre corrélé à la stéatose. Dans une réalisation non-limitative, le score prend en compte au moins un paramètre d'activité inflammatoire. Le au moins un paramètre d'activité 3036943 5 inflammatoire peut être choisi parmi les paramètres suivants : la valeur des transaminases, l'élasticité hépatique ou la viscosité hépatique. Dans une réalisation non-limitative, le score prend en compte au moins un paramètre anthropomorphique de type poids, taille, tour de taille, tour de 5 hanche, périmètre thoracique ou un paramètre démographique de type âge et sexe. Dans une réalisation non-limitative, le score prend en compte au moins paramètre biologique. Le au moins un paramètre biologique peut être choisi parmi les 10 paramètres suivants : transaminases (ASAT, ALAT), GGT, PAL, Fer sérique, ferritine, saturation en transférine, adipokine (par exemple, adiponectine, leptine, resistine) cytokine (par exemple, TNFa, IL6, IL1-R), cholestérol, cholestérol HDL, glycémie, insulinémie, bilirubine, a2macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine A1, CK1 8, triglycérides, adiponectine, urée, 15 polymorphisme génétique (par exemple : polymorphisme PNPLA3, TM6SF2), CRP et/ou leptine. Le paramètre biologique peut être un paramètre métabolomique. Dans une réalisation non-limitative, le score est calculé au moyen de d'une modélisation statistique (également dénommé apprentissage 20 statistique) de type régression logistique, arbres de décisions, classificateur bayésien, forêts aléatoires, SVM, réseau de neurone, analyse discriminante, etc. BREVE DESCRIPTION DES FIGURES 25 D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront clairement de la description qui en est donnée ci-après, à titre indicatif et nullement limitatif, en référence : - à la figure 1 illustrant, de façon schématique, un premier 30 exemple de réalisation d'un dispositif de calcul d'un score reflétant un état d'une lésion hépatique intégré dans un dispositif construit et agencé pour mesurer l'élasticité hépatique, 3036943 6 - à la figure 2 illustrant, de façon schématique, un deuxième exemple de réalisation d'un dispositif de calcul d'un score reflétant un état d'une lésion hépatique construit et agencé pour communiquer avec un échographe distant. 5 DESCRIPTION DE L'INVENTION La figure 1 représente un dispositif 100 de calcul d'un score reflétant un état d'une lésion hépatique intégré dans un dispositif 200 construit et agencé pour mesurer l'élasticité hépatique. i.o Dans ce mode de réalisation non limitatif, le dispositif 200 comporte une sonde d'élastographie 201 munie d'un transducteur ultrasonore 202 construit et agencé pour émettre et recevoir des ondes ultrasonores. Dans ce mode de réalisation, la sonde d'élastographie 201 comporte en outre des moyens pour générer une onde de cisaillement dans le tissu hépatique. 15 Lesdits moyens peuvent être un actionneur électrodynamique 203 construit et agencé pour générer une onde basse fréquence. Le dispositif 200 est donc construit et agencé pour mesurer des paramètres physiques, par exemple des paramètres qui sont corrélés à l'inflammation et/ou à la fibrose et des paramètres qui sont corrélés à la stéatose. 20 A titre d'exemple, un paramètre lié à la fibrose peut être l'élasticité du foie. Cette mesure d'élasticité constitue un marqueur de l'état pathologique du tissu hépatique. Le paramètre corrélé à la stéatose peut être une mesure de l'atténuation des ondes ultrasonores dans le tissu hépatique. La stéatose 25 hépatique est une accumulation de graisse dans le foie. La mesure de l'atténuation de la propagation des ondes ultrasonores permet donc de quantifier la stéatose. Le dispositif 100 de calcul d'un score reflétant un état d'une lésion hépatique est construit et agencé pour calculer un score au moyen d'un 30 paramètre corrélé à l'inflammation du tissu hépatique et/ou un paramètre corrélé à la fibrose. Dans l'exemple décrit, ces paramètres sont mesurés au moyen de la sonde d'élastographie 201. 3036943 7 Dans l'exemple illustré, le dispositif 200 comporte également une interface homme-machine 204 construite et agencée pour entrer des paramètres marqueurs du syndrome métabolique utilisés pour le calcul du score. 5 Ainsi, un opérateur peut entrer, via l'interface homme-machine 204, des paramètres marqueurs du syndrome métabolique. On entend par syndrome métabolique, l'association d'une série de problèmes de santé ayant en commun un mauvais métabolisme corporel, il s'agit d'un regroupement de facteurs de risque plus ou moins liés par une origine, des cibles métaboliques 10 ou des mécanismes communs. Ce groupe de paramètres peut ainsi comporter : le cholestérol HDL, les triglycérides, la glycémie, la tension artérielle, et/ou le tour de taille. Cette interface homme-machine 204 est également construite et agencée pour entrer des paramètres biologiques utilisés pour le calcul du 15 score. Ces paramètres biologiques peuvent être : les transaminases (ALAT, ASAT), GGT, PAL, Fer sérique, cholestérol, cholestérol HDL, glycémie, insulinémie, bilirubine, a2macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine A1, CK18, triglycérides, adiponectine, et/ou leptine. Cette interface homme-machine 204 est également construite et zo agencée pour entrer des paramètres anthropomorphiques et démographiques utilisés pour le calcul du score. Ces paramètres démographiques et anthropomorphiques sont par exemple formés par l'âge, le sexe, la taille, le poids, le tour de taille, le tour de hanche ou le périmètre thoracique d'une personne. 25 En fonction de ces différents paramètres, le dispositif de calcul 100 calcule un score au moyen d'une régression logistique ou toute autre méthode de scoring, par exemple du type arbres de décisions, classificateur bayésien, forêts aléatoires, arbres de décision séparateurs à vaste marge (SVM), ou encore réseau de neurone. 30 A cette fin, le dispositif de calcul 100 peut être formé par un ou plusieurs microprocesseurs construit(s) et adapté(s) pour exécuter des séquences d'instructions permettant une mise en oeuvre de la régression logistiques précitée ou toute autre méthode de scoring. 3036943 8 Dans l'exemple illustré, le score calculé est représenté sous la forme d'un indicateur binaire 205 égal à 1 et affiché sur un écran 206 du dispositif 200. Cet indicateur binaire 205 peut être utilisé pour recommander à un patient de réaliser une consultation auprès d'un spécialiste. Par exemple, 5 lorsque l'indicateur est égal à 1, le patient est diagnostiqué comme étant à risque et nécessite une investigation plus poussée ou des examens complémentaires doivent être réalisés. A contrario, lorsque l'indicateur est égal à 0, le patient ne doit pas consulter de spécialiste. Cet indicateur peut également être différent, il peut 10 être implémenté sous la forme d'une valeur. Dans cette réalisation non limitative, les mesures de paramètres physiques, l'entrée d'autres paramètres, le calcul du score et l'affichage du score sont réalisés sur le dispositif 200. Ainsi, ce mode de réalisation présente notamment l'avantage de calculer en temps réel le score (autrement 15 dit sur le lieu où sont réalisées les mesures des paramètres physiques), puis d'afficher le score permettant ainsi une rapidité d'analyse. Dans des exemples différents non limitatifs, le dispositif 200 peut être formé par un échographe, un IRM, ou un IRM mettant en oeuvre l'élastographie par résonance magnétique (MRE). 20 Dans une mise en oeuvre non limitative illustrée sur la figure 2, le dispositif de calcul d'un score reflétant un état d'une lésion hépatique 100 est construit et agencé pour communiquer avec un échographe 300 distant. Autrement-dit, le dispositif de calcul 100 est déporté vis-à-vis de l'échographe 300. Ainsi, les mesures sont réalisés sur l'échographe 300 puis 25 transmises par une liaison réseau 140, par exemple une liaison de type Ethernet ou Bluetooth ou Wi-Fi, au dispositif de calcul 100. Il est également possible de transmettre d'autres paramètres, par exemple de type anthropomorphiques ou démographiques, au dispositif de calcul 100 via un ordinateur 400. De façon similaire, cet ordinateur 400 peut communiquer avec 30 le dispositif de calcul 100 via une liaison Ethernet ou Wi-Fi 150. Le dispositif de calcul 100 peut être matérialisé par un ou plusieurs processeurs. Par ailleurs, l'ordinateur peut être intégré dans l'échographe 300. 3036943 9 Dans cette réalisation non limitative, l'affichage du score peut être réalisé sur l'échographe 300, sur l'ordinateur 400 ou les deux. REVENDICATIONS1. Dispositif de calcul (100) d'un score (205) pour l'homme ou l'animal reflétant un état d'une lésion hépatique, ledit dispositif de calcul (100) étant construit et agencé pour calculer un score (205) au moyen des paramètres au moins physiques voire biologiques suivants : - Un paramètre corrélé à l'inflammation et/ou à la fibrose, - Un paramètre corrélé à la stéatose. 2. Dispositif de calcul (100) selon la revendication 1 précédente caractérisé en ce que le score (205) est une évaluation quantitative ou semi-quantitative d'une lésion hépatique de type stéato-hépatite d'origine alcoolique ou non alcoolique. 3. Dispositif de calcul (100) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il est embarqué dans : - un échographe, ou - un dispositif construit et agencé pour mesurer au moins l'élasticité hépatique. 4. Dispositif de calcul (100) selon la revendication 3 précédente caractérisé en ce qu'il est construit et agencé pour délivrer le score de manière concomitante aux paramètres physiques mesurés 5. Dispositif de calcul (100) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il est construit et agencé pour communiquer avec : - un échographe distant, ou - un dispositif distant construit et agencé pour mesurer au moins l'élasticité hépatique. 3036 943 11 6. Dispositif de calcul (100) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le paramètre corrélé à la fibrose est l'élasticité. 5 7. Dispositif de calcul (100) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le paramètre corrélé à la stéatose est une mesure de l'atténuation des ondes ultrasonores. 8. Dispositif de calcul (100) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le paramètre corrélé à la stéatose est une mesure de la viscosité hépatique 9. Dispositif de calcul (100) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il est construit et agencé pour 15 calculer un score au moyen d'au moins un paramètre supplémentaire corrélé à l'activité inflammatoire. 10. Dispositif de calcul (100) selon la revendication précédente caractérisé en ce que le paramètre supplémentaire corrélé à l'activité 20 inflammatoire est choisi parmi : ALAT, ASAT, les GGT, l'élasticité hépatique et la viscosité hépatique 11. Dispositif de calcul (100) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il est construit et agencé pour 25 calculer un score au moyen d'au moins un paramètre supplémentaire corrélé au syndrome métabolique. 12. Dispositif de calcul (100) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il est construit et agencé pour 30 calculer un score au moyen d'au moins un paramètre supplémentaire de type anthropomorphique. 13. Dispositif de calcul (100) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il est construit et agencé pour 3036943 12 calculer un score au moyen d'au moins un paramètre supplémentaire de type biologique. 14. Dispositif de calcul (100) selon l'une quelconque des revendications 5 précédentes caractérisé en ce qu'il est construit et agencé pour communiquer avec un dispositif d'affichage (206) du score (205). 15. Dispositif de calcul (100) selon la revendication 14 précédente caractérisé en ce que le score (205) est affiché sous la forme d'une io valeur numérique, d'un indicateur binaire, une probabilité ou un risque.