Brevet FR3045040A1 — publié le 20170616

STÉRÉO-ISOMÈRE DE CONFIGURATION DU FLOCOUMAFÈNE, COMPOSITION ET APPÂT RODONTICIDE LE COMPRENANT, PROCÉDÉ DE LUTTE CONTRE DES RONGEURS CIBLES NUISIBLES L'invention concerne un stéréo-isomère de configuration du flocoumafène, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles. L'invention concerne aussi un procédé d'obtention d'un tel stéréo-isomère de configuration du flocoumafène. L'invention concerne donc le domaine technique de la lutte contre des populations de rongeurs cibles nuisibles. Il est connu d'utiliser des poisons sous forme d'appâts rodonticides contre des rongeurs cibles nuisibles. On connait de W02005/072524 un appât rodonticide comprenant une proportion de flocoumafène de 50 ppm dans l'appât et une proportion de fipronil de 40 ppm. Un tel appât est susceptible d'être consommé par des animaux autres que des rongeurs cibles nuisibles lorsqu'il est mis à la disposition de rongeurs cibles nuisibles. Il peut être consommé directement (consommation primaire) par des animaux domestiques ou des animaux de compagnie. Il peut aussi être consommé accidentellement par des humains. Une telle consommation peut produire chez ces animaux domestiques, chez ces animaux de compagnie ou chez des humains un empoisonnement qui peut être létal. En outre, une fraction du flocoumafène de ces appâts rodonticides peut être ingérée (consommation secondaire) par des animaux -notamment par des oiseaux- prédateurs ou charognards de rongeurs nuisibles et notamment de rongeurs cibles nuisibles affaiblis ayant consommé un tel appât rodonticide. Cette consommation secondaire est susceptible d'entraîner à terme la mort par intoxication secondaire de ces animaux prédateurs ou charognards qui peuvent être des animaux -notamment des oiseaux- appartenant à des espèces protégées. L'invention vise donc à pallier ces inconvénients en 30 proposant un stéréo-isomère de configuration du flocoumafène, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un 3045040 2 procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui sont en même temps efficaces pour contrôler les populations de rongeurs cibles nuisibles et qui permettent aussi de limiter les risques d'empoisonnement d'animaux non-cibles -notamment des animaux domestiques ou d'élevage, des animaux de compagnie 5 ou des humains- consommant accidentellement un tel appât rodonticide. L'invention vise donc à pallier ces inconvénients en proposant un stéréo-isomère de configuration du flocoumafène, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui sont en même temps 10 efficaces pour contrôler les populations de rongeurs cibles nuisibles et qui permettent aussi de limiter les risques d'empoisonnement secondaire d'animaux -par exemple de renards ou d'oiseaux- sauvages prédateurs de rongeurs cibles nuisibles affaiblis ayant consommé de l'appât rodonticide ou d'animaux sauvages charognards de rongeurs cibles nuisibles morts empoisonnés. 15 L'invention vise aussi à proposer un stéréo-isomère de configuration du flocoumafène, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui sont respectueux de l'environnement, de la santé humaine et des animaux non cibles -notamment des oiseaux, et en 20 particulier des rapaces-. L'invention vise aussi à proposer un stéréo-isomère de configuration du flocoumafène, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles dont la mise en oeuvre est en accord avec les règles 25 de bon usage -notamment vis à vis de la protection des oiseaux, et en particulier des rapaces-. L'invention vise aussi à proposer un stéréo-isomère de configuration du flocoumafène, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui sont susceptibles de pouvoir être utilisés pour lutter contre des rongeurs cibles nuisibles susceptibles d'être résistants à des 3045040 3 appâts connus de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles. L'invention vise donc à proposer une alternative à des appâts rodonticides connus. Pour ce faire, l'invention concerne un stéréo-isomère de 5 configuration, dit énantiomère El, du flocoumafène, ledit énantiomère El présentant, par analyse chromatographique d'une composition de flocoumafène comprenant quatre stéréo-isomères de configuration du flocoumafène effectuée dans des conditions décrites ci-après, un temps de rétention t1 de valeur telle que t1 382,1 et m/z 541,1 -> 161 correspondant aux signaux du flocoumafène. Les valeurs des temps de rétention de chacun des stéréo-isomères de configuration du flocoumafène sont, dans les conditions décrites, de : 20 - t1 = 4,5 min pour l'énantiomère El dudit diastéréoisomère D1,4 ; - t2 = 6,2 min pour l'énantiomère E2 dudit diastéréoisomère D2,3 ; - t3 = 6,7 min pour l'énantiomère E3 dudit diastéréoisomère D2,3, et ; - t4 = 9,3 min pour l'énantiomère E4 dudit diastéréoisomère D1,4. Les valeurs des temps de rétention t1, t2, t3 et t4 sont 25 susceptibles de varier, notamment avec la température de la colonne de chromatographie. Cependant, dans ces conditions chromatographiques, l'ordre d'élution des énantiomères du flocoumafène reste inchangé. À titre indicatif, pour une variation de température de quelques degrés Celsius, la valeur du temps de rétention (t1) dudit énantiomère El selon l'invention peut varier entre 4,4 min 30 et 4,6 min. La valeur du temps de rétention (t2) de l'énantiomère E2 dudit diastéréoisomère D2,3 du flocoumafène peut varier entre 5,9 min et 6,4 min. La 3045040 28 valeur du temps de rétention (t3) de l'énantiomère E3 dudit diastéréoisomère D23 du flocoumafène peut varier entre 6,4 min et 6,9 min. La valeur du temps de rétention (t4) de l'énantiomère E4 dudit diastéréoisomère D1,4 du flocoumafène peut varier entre 8,9 min et 9,4 min. 5 Rémanence hépatique des stéréo-isomères de configuration du flocoumafène chez le rat mâle et chez le rat femelle On administre par voie orale (« peros ») à des rats de laboratoire (rats Sprague Dawley, Charles River, Saint germain sur l'Arbresle, France) mâles et femelles, âgés de 8 semaines et pesant entre 180 et 200 g, une 10 solution comprenant du flocoumafène dans un mélange d'huile végétale et de DMSO à 5 % de façon que la quantité de flocoumafène ingérée par chaque rat soit de l' ordre de 2,3 mg par kilogramme de rat. Les rats gavés sont traités quotidiennement par administration par voie sous cutanée d'une dose de vitamine K1 à raison de 1U par rat de façon à maintenir les rats en vie pendant la durée de 15 l'expérience. Le rapport de la somme des quantités dudit énantiomère E2 et dudit énantiomère E3 (diastéréoisomère D2,3) sur la quantité de flocoumafène dans la solution de gavage est de 59% et le rapport de la somme des quantités dudit énantiomère E1 et dudit énantiomère E4 (diastéréoisomère D14) sur la 20 quantité de flocoumafène dans la solution de gavage est de 41%. À 1 jour (J+1), 3 jours (J+3) et 7 jours (J+7) après le gavage, on euthanasie 6 rats préalablement anesthésiés à l'isoflurane, on prélève le foie des rats euthanaisés puis on extrait du foie et on dose les quantités de l'énantiomère E1 du flocoumafène selon l'invention présentes dans le foie des 25 rats gavés. Les résultats sont donnés au tableau 1 ci-après dans lequel les valeurs de la concentration de chacun des énantiomères du flocoumafène dans le foie sont la moyenne des valeurs mesurées sur les 3 rats et exprimées en nanogramme (ng) par gramme de foie et représentés en figure 2 dans laquelle la concentration dudit énantiomère E1 dans le foie des rats mâles est représentée par des barres 30 noires et la concentration dudit énantiomère E1 dans le foie des rats femelles est représentée par des barres à hachures obliques. 3045040 29 Concentration hépatique de J+1 J+3 J+7 l'énantiomère E1, ng/g Mâles Moyenne 196,3 47,2 0 Écart type 15,7 26,8 0 Femelles Moyenne 4584,5 2692,2 1196,1 Écart type 1269,7 779,6 206,1 Tableau 1 La teneur moyenne dudit énantiomère E1 dans le foie de rats mâles est plus faible que la teneur moyenne dudit énantiomère El dans le 5 foie de rats femelles. Un appât rodonticide et un procédé de lutte sélective contre une population de rongeurs cibles nuisibles selon l'invention permet de cibler les femelles de rongeurs cibles nuisibles, en tuant lesdites femelles de rongeurs cibles nuisibles et en limitant la reproduction des rongeurs cibles nuisibles, tout en limitant les risques d'empoisonnement d'animaux -notamment d'oiseaux-10 prédateurs ou charognards de rongeurs nuisibles -notamment de rongeurs cibles nuisibles affaiblis ayant consommé un tel appât rodonticide (consommation secondaire). Il n'est cependant pas exclut que certains rongeurs cibles nuisibles mâles puisse être empoisonnés dans le cas d'une consommation élevée et réitérée d'appât rodonticide selon l'invention. 15 Il va de soi que l'invention peut faire l'objet de nombreuses variantes de réalisation et applications. En particulier, une composition, un appât rodonticide et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles sont sujets à des infinités de variantes tant dans la formulation de l'appât rodonticide que dans les modes de mise en oeuvre du procédé. 20 REVENDICATIONS1/ - Stéréo-isomère de configuration, dit énantiomère El, du flocoumafène, ledit énantiomère E1 présentant, par analyse chromatographique d'une composition de flocoumafène comprenant quatre stéréo-isomères de configuration du flocoumafène effectuée dans des conditions décrites ci-après, un temps de rétention t1 de valeur telle que t1