Brevet FR3037958A1 — publié le 20161230

- 1 - La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'hydroxy-acide, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes dans le domaine de l'apoptose et de la cancérologie. L'apoptose, ou mort cellulaire programmée, est un processus physiologique crucial pour le développement embryonnaire et le maintien de l'homéostasie tissulaire. La mort cellulaire de type apoptotique fait intervenir des changements morphologiques, tels que la condensation du noyau, la fragmentation de l'ADN, ainsi que des phénomènes biochimiques, tels que l'activation des caspases qui vont dégrader des composants structuraux clés de la cellule pour induire son désassemblage et sa mort. La régulation du processus d'apoptose est complexe et implique l'activation ou la répression de plusieurs voies de signalisation intracellulaire (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656). Des dérégulations de l'apoptose sont impliquées dans certaines pathologies. Une apoptose accrue est liée aux maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et l'ischémie. Inversement, des déficiences dans l'exécution de l'apoptose jouent un rôle important dans le développement des cancers et leur chimiorésistance, des maladies auto-immunes, des maladies inflammatoires et des infections virales. Ainsi, l'absence d'apoptose fait partie des signatures phénotypiques du cancer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70). Les protéines anti-apoptotiques de la famille Bc1-2 sont associées à de nombreuses pathologies. L'implication des protéines de la famille Bc1-2 est décrite dans de nombreux types de cancer, tel que le cancer du côlon, le cancer du sein, le cancer du poumon à petites cellules, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la vessie, le cancer de l'ovaire, le cancer de la prostate, la leucémie lymphoïde chronique, le lymphome, le myélome, la leucémie myéloïde aiguë, le cancer du pancréas, etc. La surexpression des protéines anti-apoptotiques de la famille Bel-2 est impliquée dans la tumorogenèse, dans la résistance à la chimiothérapie et dans le pronostic clinique des patients atteints de cancer. En particulier, Me1-1, un membre de la famille Bel-2 anti-apoptotique, est surexprimé dans divers types de cancers (Beroulchim R. et al., Nature 2010, 899-905). Il existe donc un 3037958 - 2 - besoin thérapeutique de composés inhibant l'activité anti-apoptotique des protéines de la famille Bel-2. Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, présentent des propriétés pro-apoptotiques permettant de les utiliser dans les pathologies impliquant un 5 défaut d'apoptose, par exemple dans le traitement du cancer et des maladies auto-immunes et du système immunitaire. La présente invention concerne plus particulièrement des composés de formule (I) : (I) 10 dans laquelle : N - - A représente le groupement s 15 dans lequel 1 est lié à l'atome d'oxygène et 2 est lié au cycle phényle, - R1 représente un groupement alkyle en CI à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un 20 groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, -NR12R12', -Cy5 ou un atome d'halogène, 3037958 - 3 - - R2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement 5 hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR1oR1o', -O-(alkyle en C1 à C6)-NR1oR1o', -O-(alkyle en C1 à C6)-R11, -C(0)-0R1 0, -O-C(0)-R10, -C (0)-NRI0R1 0 , -NR10-C(0)-R1o', -(alkyle en C1 à C6)-NR10-C(0)-R10', -S02-NR10R10', -S02-(alkyle en 10 Ci à C6), ou les substituants de l'une des paires (R2, R3), (R3, R4), (R4, R5), quand ils sont greffés sur deux atomes de carbone adjacents, forment ensemble avec les atomes de carbone les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant 15 entendu que le cycle résultant peut être substitué par un groupement choisi parmi un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, -NR12R12', -(alkyle en Co à C6)-Cyi ou un oxo, - R6 représente -O-(alkyle en C1 à C6)-R11, - R7 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement 20 alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR1oRio', -O-(alkyle en C1 à C6)-NR1oRio', 25 -(alkyle en Co à C6)-Cyi, -(alkényle en C2 à C6)-Cy1, -(alkynyle en C2 à C6)-Cyl, -O-(alkyle en C1 à C6)-R11, -C(0)-0R10, -0-C(0)-R13, -C(0)-NR1oRio', -NR10-C(0)-R1o', -NR10-C(0)-0R10', -(alkyle en C1 à C6)-NR10-C(0)-R1o', -S02-(alkyle en C1 à C6), - R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci à C8 linéaire 30 ou ramifié, un groupement -CHRaRb, un groupement aryle, un groupement hétéroaryle, un groupement aryl-(alkyle en C1 à C6) ou un groupement hétéroaryl(alkyle en CI à C6), 3037958 - 4 - + R9 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, -Cy3, -(alkyle en C1 à C6)-Cy3, -(alkényle en C2 à C6)-Cy3, -(alkynyle en C2 à C6)-CY3, -Cy3-Cy4, -(alkynyle en C2 à C6)--O-C373, -Cy3-(alkyle en Co à C6)-O- 5 (alkyle en Co à C6)-Cy4, un atome d'halogène, un groupement cyan, -C(0)-R13 ou -C(0)- NRi3R13', - R10 et R10' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, -(alkyle en Co à C6)-Cy1, ou les substituants de la paire (R10, R10') forment ensemble avec l'atome d'azote les 10 portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par 1 ou 2 groupements représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, et étant entendu qu'un ou plusieurs des atomes de carbone des 15 éventuels substituants peuvent être deutériés, - R11 représente -Cy5-(alkyle en Co à C6)-0-(alkyle en Co à C6)-Cy6, -Cys-(alkyle en Co à C6)-Cy6, -Cy5-(alkyle en Co à C6)-NR12-(alkyle en Co à c6)-cy6, - R12, R12', R13 et R13' représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement 20 substitué, - R14 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), - Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, 25 - Rb représente un groupement -0-C(0)-0-Re, un groupement -0-C(0)-NReRe' ou un groupement -0-P(0)(ORc)2, - Re et Re' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à Cg linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle, un groupement (alkoxy en C1 à C6)(alkyle en Ci à C6), un groupement (alkoxy en C1 à 30 C6)carbonyl(alkyle en C1 à C6), ou les substituants de la paire (Ru, Re') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de 3037958 - 5 - l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, - Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 et Cy5 représentent indépendamment les uns des autres un 5 groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, - Cy6 représente 10 ou Cy6 représente un groupement hétéroaryle qui est substitué par un. groupement choisi parmi -0-P(0)(0R2o)2 ; -O-P(0)(0-)2 ; -(CF12)p-0-(CHRI8-CHRI9-0)q-R20 ; un hydroxy ; un hydroxy(alkyle en Ci à C6) ; -(CH2)rY-(CH2),-hétérocycloalkyle ; ou -Y-(CH2)q-NR21R21' ; - R15 représente un atome d'hydrogène ; un groupement 15 -(CH2)1-0-(CHRI8-CHR19-0)q-R20 ; un groupement (alkoxy en C1 à C6)(alkyle en C1 à C6) linéaire ou ramifié ; un groupement -Y-(C142)q-NR2IR21' ; ou un groupement -(CH2),--Y-(CH2)s-hétérocycloalkyle ; - R16 représente un atome d'hydrogène ; un groupement hydroxy ; un groupement hydroxy(alkyle en Ci à C6) ; un groupement -(CH2),--Y-(CH2),-hétérocycloalkyle ; un 20 groupement (CH2),-Y-X-0-P(0)(0R20)2 ; un groupement -0-P(0)(0-)2 ; un groupement -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R20 ; un groupement -(CH2)p-O-C(0)-NR22R23 ; ou un groupement -Y-(CH2)q-NR2IR21' ; - R17 représente un atome d'hydrogène ; un groupement -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R20 ; un groupement -0-P(0)(0R20)2 ; un groupement 25 -0-P(0)(0-)2 ; un groupement hydroxy ; un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6) ; un groupement -(CH2)rY-(CH2)s-hétérocycloalkyle ; un groupement -Y-(CH2)q-NR211Z21' ; ou un acide aldonique ; - X représente un groupement -(C112)5 ou un groupement -C(0)-, - Y représente une liaison ou un atome d'oxygène ; 3037958 - 6 - - R15 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (alkoxy en Ci à C6)(alkyle en CI à C6) ; - R19 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6) ; 5 - R20 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié ; - R21 et R21' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), 10 ou les substituants de la paire (R21, R21') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que le cycle résultant peut être substitué par un groupement représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou 15 ramifié ; - R22 représente un groupement (alkoxy en Ci à C6)(alkyle en Ci à C6), un groupement -(CH2)p-NR24R24' ou un groupement -(CH2)e-04CHR15-CHR19-0)q-R2o, - R23 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (alkoxy en C1 à C6)(alkyle en Ci à C6), 20 ou les substituants de la paire (R22, R23) forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 18 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que le cycle résultant peut être substitué par un groupement représentant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en CI à C6 linéaire ou ramifié 25 ou un groupement hétérocycloalkyle ; - R24 et R24' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R24, R24') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut 30 contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que le cycle résultant peut être substitué par un groupement 3037958 - 7 - représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié ; - n est un nombre entier égal à 0 ou 1, - p est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ; 5 - q est un nombre entier égal à 1, 2, 3 ou 4 ; - r et s sont indépendamment un nombre entier égal à 0 ou 1 ; à condition que R15, R16 et R17 ne puissent pas représenter ensemble un atome d'hydrogène et, quand R1 représente un groupement méthyle, R15 ne puisse pas représenter un groupement méthoxyéthoxy, 10 étant entendu que : par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle, biphényle, indanyle ou indényle, par "hétéroaryle", on entend tout groupement mono- ou bi-cyclique constitué de 5 à 10 chaînons, possédant au moins un groupement aromatique et contenant de 15 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, par "cycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono- ou bi-cyclique, contenant de 3 à 10 chaînons, par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono- ou bi-cyclique, constitué de 3 à 10 chaînons et contenant de 1 20 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, qui peut comprendre des systèmes cycliques condensés, pontés ou spiro, avec la possibilité pour les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupements alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, d'être substitués par 1 à 5 groupements choisis parmi un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou 25 ramifié optionnellement substitué, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, (alkyle en Ci à C6)-S- optionnellement substitué, hydr6xy, oxo (ou NV oxyde le cas échéant), nitro, cyano, -C(0)-OR', -O-C(0)-R', -C(0)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", 30 polyhalogéno-alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, trifluorométhoxy ou un halogène, étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, et étant 3037958 - 8 - entendu qu'un ou plusieurs des atomes de carbone des éventuels substituants précédents peuvent être deutériés, leurs énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, et leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 5 Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphonique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide lactique, l'acide pyruvique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide oxalique, l'acide 10 méthanesulfonique, l'acide camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tent-butylamine, etc. De manière avantageuse, au moins un des groupements choisis parmi R2, R3, R4 et. R5 ne représente pas un atome d'hydrogène. 15 Plus particulièrement, les composés de formule (I) auxquels on donne la préférence sont les composés dans lesquels n est un nombre entier égal à 1. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, une possibilité avantageuse consiste en les composés de formule (I-a) : 20 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R65 R7, Rs, R14 et A sont tels que définis pour la formule (I). Dans les composés préférés de l'invention, R1 représente un groupement alkyle en 25 C1 à C6 linéaire ou ramifié ou un atome d'halogène. De manière davantage préférée, R1 3037958 - 9 - représente un groupement méthyle, un groupement éthyle, un atome de brome ou un atome de chlore. Les atropisomères sont des stéréoisomères qui apparaissent à cause d'une rotation entravée autour d'une liaison simple, les différences d'énergie dues à la tension stérique ou 5 à d'autres contributeurs créent une barrière à la rotation qui est suffisamment élevée pour permettre l'isolement de conformères individuels. Pour les composés selon l'invention, les atropisomères sont les suivants : 10 L'atropisomère préféré est (5Sa). De manière avantageuse, R14 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy-méthyle ou un groupement hydroxyéthyle. De préférence, R14 représente un atome d'hydrogène. De manière avantageuse, R2 représente un atome d'halogène, un groupement 15 hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié. De préférence, R2 représente un groupement méthoxy, un groupement hydroxy, un atome de fluor, un atome de brome ou un atome de chlore. De manière davantage préférée, R2 représente un atome de chlore. De manière avantageuse, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement 20 hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou -O-(alkyle en C1 à C6)-NR1oR1 0'. De manière avantageuse, R3 représente -O-(alkyle en Ci à C6)-NR1oRio'- Dans certains modes de réalisation préférés de l'invention 3037958 - 1 0 - filo R5 représente où RI, R10 et R10' sont tels que définis pour la formule (I). Dans les composés préférés de l'invention, 5 représente où R10 et R10' sont tels que définis pour la formule (1). De préférence, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène. Dans un mode de 10 réalisation avantageux, les substituants de la paire (R1, R5) sont identiques et les substituants de la paire (R2, R4) sont identiques. Dans les composés préférés de l'invention, les substituants de la paire (R1, R5) sont identiques et représentent un groupement alkyle en C1 à C6, tandis que les substituants de la paire (R2, R4) sont identiques et représentent un atome d'halogène ou un atome d'hydrogène. 15 Dans les composés préférés de l'invention, 1 O représente 3037958 où R11 est tel que défini pour la formule (I). De préférence, R7 représente un atome d'hydrogène. De préférence, Rg représente un atome d'hydrogène, un groupement -CHRaRb, un groupement alkyle en C1 à Cg linéaire ou ramifié optionnellement substitué ou un 5 groupement hétéroaryl(alkyle en C1 à C6). De préférence, R8 représente un groupement -CHRaRb dans lequel Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et Rb représente un groupement -0-C(0)-0-(alkyle en C1 à C8) ; un groupement -0-C(0)-0-cycloalkyle ; un groupement -0-C(0)-NR,Re', dans lequel Re et K' indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle 10 en C1 à Cg linéaire ou ramifié, un groupement (alkoxy en C1 à C6)(alkyle en Ci à C6), un groupement (alkoxy en Ci à C6)carbonyl(alkyle en C1 à C6), ou les substituants de la paire (Ra, Ra') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote, ou un groupement -O-P(0)(OH)2. Les 15 groupements R8 préférés sont les suivants : un hydrogène ; un méthyle ; un éthyle ; un (5-méthy1-2-oxo-1,3-dioxo1-4-y1)méthyle. De manière davantage préférée, Rg représente un hydrogène. Dans les composés préférés de l'invention, R9 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement aikényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un 20 groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle. De manière avantageuse, R9 représente un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle. De manière davantage préférée, R9 représente un groupement prop-1-yn-1-yle, un groupement but-1 -yn-1-yle, un groupement phényle ou un groupement furan-2-yle. Dans un mode de 25 réalisation davantage préféré, R9 représente un groupement 4-(benzyloxy)phényle, un groupement 4-(pyridin-4-ylméthoxy)phényle, un groupement 4-phénylbut-1-yn-1 -yle, un groupement 4-fluorophényle ou un groupement 5-fluorofuran-2-yle. De manière encore plus préférée, R9 représente un groupement 4-fluorophényle. Dans les composés préférés de l'invention, R10 et Rio' représentent 30 indépendamment l'un de l'autre un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R10, R10') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome 3037958 - 1 2 - d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié. De manière davantage préférée, R10 et R10' représentent un groupement méthyle, ou les substituants de 5 la paire (R10, R10') forment ensemble un groupement 4-méthyl-pipérazinyle ou un groupement 4-éthyl-pipérazinyle. Dans un mode de réalisation davantage préféré, les substituants de la paire (R10, R10') forment ensemble un groupement 4-méthylpipérazinyle. Dans un autre mode de réalisation préféré, R10 et R10' représentent un groupement méthyle. 10 De manière avantageuse, R11 représente -Cy5-(alkyle en Co à C6)-Cy6. Plus particulièrement, R11 représente -Cys-Cy6. De préférence, Cy5 représente un groupement hétéro-aryle, en particulier un groupement pyrimidinyle, un groupement pyrazolyle, un groupement triazolyle, un groupement pyrazinyle ou un groupement pyridinyle. De manière davantage préférée, Cy5 15 représente un groupement pyrimidin-4-yle, un groupement pyrazol-5-yle, un groupement triazol-5-yle, un groupement pyrazin-2-yle ou un groupement pyridin-4-yle. Dans les composés préférés de l'invention, Cy5 représente un groupement pyrimidin-4-yle. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, Cy5 représente un groupement hétéroaiyle qui est substitué par un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié 20 optionnellement substitué, un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, un groupement -NR'R" ou un groupement polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, étant entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué. 25 De préférence, Cy6 représente 3037958 - 13 - De manière avantageuse, Cy6 représente un groupement 3-pyridinyle, un groupement 4-pyridinyle, un groupement pyridazin-4-yle, un groupement pyrazin-2-yle ou un groupement pyrimidin-4-yle, étant entendu que ces groupements hétéroaryle sont substitués par un groupement choisi parmi -0-P(0)(0R202 ; -0-P(0)(0-)2 ; 5 -(CH2)p-0-(CHR18-CHRI9-0)q-R2o ; un hydroxy(alkyle en C1 à C6) ; -(CH2),-Y-(CH2),-hétérocycloalkyle ; ou -Y-(CH2)q-NR21R21'- De manière avantageuse, R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et R15 représente un groupement -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R20 ; un groupement (alkoxy en Ci à C6)(alkyle en Ci à C6) linéaire ou ramifié ; -Y-(CH2)q-NR21R21' ; ou un groupement 10 -(CH2),--Y-(CH2),-hétérocyclo-alkyle, où R18, R19, R20, R21, R21', Y, p, q, r et s sont tels que définis pour la formule (I). Dans les composés préférés de l'invention, R15 et R17 représentent un atome d'hydrogène et R16 représente un groupement hydroxy ; un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6) ; un groupement -(CH2),-Y-(CH2),-hétérocycloalkyle ; un groupement 15 -0-P(0)(0R2o)2 ; un groupement -0-P(0)(0-)2 ; un groupement -(CH2)p-0-(CHRig-CHR19-0)q-R20 ; un groupement -(CH2)p-O-C(0)-NR22R23 ; un groupement (CH2),-Y-X-0-P(0)(0R20)2 ; ou un groupement -Y-(CH2)q-NR21R21', où R18, R19, R20, R21, R21', R22, R23, X, Y, p, q, r et s sont tels que définis pour la formule (I). Dans certains modes de réalisation préférés de l'invention, R15 et R16 représentent 20 un atome d'hydrogène et groupement R17 représente -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R20 ; un groupement -0-P(0)(0R202 ; un groupement -0-P(0)(0-)2 ; un groupement hydroxy ; un groupement hydroxy-(alkyle en Ci à C6) ; un groupement -(CH2)r-Y-(CH2),-hétérocycloalkyle ; un groupement -Y-(CH2)q-NR21R21' ; ou un acide aldonique, où R18, R19, R20, R21, R21', Y, p, q, r et s sont tels que définis pour la 25 formule (I). Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, "hétérocycloalkyle" tel que défini pour R15, R16 et R17 représente n'importe quel groupement carbocyclique non aromatique, mono- ou bi-cyclique, constitué de 3 à 10 chaînons et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que le cycle 30 résultant peut être substitué par 1 à 5 groupements choisis parmi un alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un hydroxy ou un hydroxy(alkyle en C1 à C6). 3037958 -14- De manière avantageuse, R15 représente un groupement -(CH2)p-O-CH2-CH(CH2OH)-011 ; un groupement -(CH2)p-0-(CH2-CH2-0)q-H ; un groupement -(CH2)p-0-(CH2-CH2-0)q-CH3 ; un groupement méthoxyméthyle ; un groupement (2,2-diméthy1-1,3-dioxolan-4-yl)méthoxy ; un groupement (2,2-diméthy1-1,3- 5 dioxolan-4-yl)méthoxyméthyle ; ou un groupement -Y-(CH2)q-N(CH2-CI-12-0H)2, où Y, p et q sont tels que définis pour la formule (I). Dans les composés préférés de l'invention, R16 représente un groupement hydroxy ; un groupement hydroxy-méthyle ; un groupement (2,2-diméthy1-1,3-dioxolan-4-y1)- méthoxy ; un groupement -0-P(0)(OH)2 ; un groupement 10 -(CH2)p-O-CH2-CH(CH2OH)-OH ; un groupement -(CH2)p-0-(CH2-CH2-0)q-H ; un groupement -(CH2)p-0-(CH2-CH2-0)q-CI-13, où p et q sont tels que définis pour la formule (I) ; un groupement -0-0-1(CH2-0CH3)2 ; un groupement -CH2-O-C(0)-NR22R23, dans lequel R22 est tel défini pour la formule (I) et R23 représente un atome d'hydrogène, ou dans lequel R22 et R23 représentent un groupement (alkoxy en C1 à C6)(alkyle en C1 à 15 C6), ou dans lequel les substituants de la paire (R22, R23) forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 18 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que le cycle résultant peut être substitué par un groupement représentant un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou un hétérocycloalkyle ; 20 un groupement -0-(CH2)2-NR2/R21' ; un groupement -CI-I2-NR2IR.21', où R21 et R21' sont tels que définis pour la formule (I) ; un groupement (CH2),-0-X-0-P(0)(0R202, où X et r sont tels que définis pour la formule (I), et s est un nombre entier égal à 1 ; ou un groupement -(CH2),-Y-(CH2),-hétéro-cycloalkyle, où Y est une liaison, r et s sont des nombres entiers égaux à 0 et le groupement hétérocycloalkyle représente un aldohexose de 25 formule : OR20 3037958 -15- dans laquelle chaque R20 est indépendant. De manière davantage préférée, le groupement hétérocycloalkyle représente un aldohexose de formule : R200 OR20 OR20 5 dans laquelle chaque R20 est indépendant. Dans certains modes de réalisation préférés de l'invention, R17 représente un groupement hydroxy ; un groupement hydroxyméthyle ; un groupement hydroxyéthyle ; un groupement -0-(CH2-CH2-0)4CH3 ; un groupement -0-CH2-CH(CH2OH)-OH ; un 10 groupement -(CH2)p-0-(CH2-CH2-0)q-H ; un groupement -0-P(0)(OH)2 ; un groupement -0-P(0)(0-)2 ; un groupement -O-CH(CH2-OCH3)2 ; un groupement -0-(CH2)2-NR21R21' ; un groupement -CH2-NR211t21', où R21 et R21' sont tels que définis pour la formule (I) ; un groupement (2,2-diméthy1-1,3-dioxolan-4-yl)méthoxy ; l'acide D-mannonique ; ou un groupement -(CH2),-Y-(CH2),-hétérocycloalkyle dans lequel Y est une liaison, s est un 15 nombre entier égal à 0, r est tel que défini pour la formule (I) et le groupement hétérocycloalkyle représente un aldohexose de formule : R200 ou R200 R700 20 dans laquelle chaque R20 est indépendant. De manière davantage préférée, le groupement hétérocycloalkyle représente un aldohexose de formule : 3037958 -16- dans laquelle chaque R20 est indépendant. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut mentionner : 5 - l'acide (2R)-2-{[(5.%)-5- {3 -chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-l-y1)- propoxylphényl} -6-(4-fl uoro-phényl)thiéno [2,3-cipyrimidin-4-yl]oxyl -3 -(2- { [243- hydroxyphényppyrimidin-4-yl]méthoxy}phény1)-propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{ [(5S(,)-5- {3-chloro-2-méthy1-413-(4-méthylpipérazin-l-y1)- propoxy]phényll -6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-a]pyrimidin-4-ylioxy} -342- { [2-(4- 10 hydroxyphényppyrimidin-4-yl]méthoxy}phény1)-propanoïque ; - l'acide (2R)-2- {[(5S1a)-5- {3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-l-y1)- propoxy]phényll -644-11 uoro-phénypthiéno [2,3 -c-]pyrim idin-4-yl]oxy} -3424 {243 - (hydroxyméthyl)phényl]pyrimidin-4-y1} méthoxy)phényl] -propanoïque ; - l'acide (2R)-2- { [(5Sa)-5-{3-chl oro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-l-y1)- 15 propoxylphényl } -6-(4-fluoro-phényl)thiéno [2,3-d] pyri midi n-4-yll oxy} -3- [2-( {244- (hydroxyméthyl)phényljpyrimidin-4-yl}méthoxy)phénylj-propanoïque ; - l'acide (2R)-2- { [(5S')-5- 3-chloro-2-méthy1-443-(4-m éthylpipérazin-1 -y1)- propoxy] phényl } -6-(4-fluoro-phényl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] oxy} -3- {2-[(2- {2- [(2,2- diméthy1-1,3 -dioxo lan-4-yl)méthoxy] phényl} -pyrimidin-4-yl)méthoxylphényl } - 20 propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{ [(5S,)-5- {3 -chloro-2-méthy1-4-[3-(4-méthylpipérazin-l-y1)- propoxy]phényl } -6-(4-fluoro-phényl)thiéno [2,3 -d] pyrimidin-4-yl]oxy} -3- { 2- [(2- {24242- méthoxyéthoxy)éthoxylphényl }pyrimidin-4-yl)méthoxyj-phényl }propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{[(5Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[3-(4-méthylpipérazin-l-y1)- 25 propoxy]phényl -6-(4-fluoro-phényl)thiéno [2,3 -d] pyri m i din-4-yl] oxy} -3 -(2- { [2-(2- {242- (2-méthoxyéthoxy) éthoxy] éthoxy} phényl)pyrimidin-4-yl}méthoxy}phényl)propanoïque ; - l'acide (2R)-2- { [(5Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[3-(4-méthylpipérazin-l-y1)- prop oxy] phényl } -6-(4-fluoro-phényl)thiéno [2,3-d[pyrimidin-4-yl]oxy} -3424{242- (méthoxyméthyl)phénylipyrimidin-4-yllméthoxy)phényll-propanoïque ; 3037958 -17- - l'acide (2R)-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-l-y1)- propoxylphény11-6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylloxy1-3-{2-[ (2-{2-[(2- métboxyéthoxy)méthyl]phényl}pyrimidin-4-y1)-méthoxylphényl} propanoïque ; - l'acide (2R)-2- {[(5S')-5- {3-chloro-2-m éthy1-4-[3-(4-méthylpipérazin-l-y1)- 5 propoxy]phényl} -6-(4-fluoro-phényl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy1-3- {2-[(2- {24(2- hydroxyéthoxy)rnéthyl]phény11pyrimidin-4-y1)-méthoxy}phényl }propanoïque ; - l'acide (2R)-2- {[(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-l-y1)- propoxyjphény11-6-(4-fluoro-phénypthiéno [2,3-4 pyrimidin-4-yl] oxy} -3-(2- {[2-(2- { [(2,2- diméthy1-1,3-dioxolan-4-yl)méthoxy]méthyl} -phényl)pyrimid in-4-yllméthoxy1 phény1)- 10 propanoïque ; - l'acide (2R)-2- { [(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-443-(4-rnéthylpipérazin-l-y1)- prop oxy]phény11-6-(4-fluoro-phényl)thiéno [2,3 -d]pyrimid in-4-yl]oxy } -3- {2-[(2- {3 -[(2- hydroxyéthoxy)méthyl]phényl}pyrimidin-4-y1)-méthoxyjphényl} propanoïque ; - l'acide (2R)-2- { [(5S')-5- {3 -chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-l-y1)- 15 propoxy]phény11-6-(4-fluoro-phénypthiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] oxy} -3- {2- [(2- {3-[(1,3- diméthoxypropan-2-yDoxy]phényl1pyrimidin-4-y1)-méthoxylphényl}propanoïque ; - l'acide (2R)-2- { [(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-l-y1)- propoxylphény11-6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy1-3- {2- [(2- (4-[(1,3- d im éthoxypropan-2-ypoxy]phényll pyrimid in-4-yI)-méthoxy]phény11propanoïque ; 20 - l'acide (2R)-2- { [(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[3-(4-méthylpipérazin-l-y1)- propoxy]phényll -6-(4-fluoro-phényl)thiéno [2,3 -d] pyrim oxy1-342-({244-(2,3- dihydroxypropoxy)phényllpyrimidin-4-y11méthoxy)-phénylipropanoïque ; - le 6-0- {3 -[4-({2-[(2R)-2-carboxy-2- f [(5S')-5- {3 -chloro-2-méthy1-443-(4- m éthylpip érazin-l-yl)propoxyl-phény11-6-(4-fluorophénypthiéno [2,3-ci]pyrimidin-4-y1]- 25 oxy}éthyllphénoxy}méthyppyrimidin-2-yl]phényl} -a-D-mannopyranoside de méthyle ; - le 6-0- {3444{2- [(2R)-2-carboxy-2- {[(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-443-(4- méthylpipérazin-l-yppropoxy}-phény11-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yl] - oxy} éthyl]phénoxy}méthyl)pyrimidin-2-yl]phényl} -2,3,4-tri- 0-méthyl-a-D- mannopyranoside de méthyle ; 30 - le 6-0- {444-({2-[(2R)-2-carboxy-2- { [(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-443-(4- méthylpipérazin-1-yl)propoxyl-phényll -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y11- oxy} éthyllphénoxy} méthyppyrim idin-2-Aphényll-a-D-mannopyrano sicle de méthyle ; 3037958 - 18 - - le 6-0-{444-({2-[(2R)-2-carboxy-2-{[(55')-5-{3-chloro-2-méthyl-413- (4-méthylpipérazin-l-yppropoxyj-phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2, 3-4pyrimidin-4-y1]-oxy}- éthyllphénoxyl méthyl)pyrim id in-2-yl] phényl } -2,3,4-tri-O-méthyl-a-D-mannopyrano si de de méthyle ; 5 - le 6-0-{4-[4-({2-[(2R)-2-carboxy-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-443-(4- méthylpipérazin-1-yl)propoxy]-phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylloxy}éthyliphénoxylméthyppyrimidin-2-yllphény1} -D-mannopyranose ; - l'acide 6-0-{2-[4-({2-[(2R)-2-carboxy-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-443-(4- méthylpipérazin-l-y1)-propoxy]phény1}-6-(4-fluorophénypthiéno[2, 3-4pyrimidin-4- 10 ylloxy}éthyl]phénoxylméthyppyrimidin-2-yllphény1}-D-mannonique ; - le 1,2-0-[(1R)-1-({444-({2-[(2R)-2-carboxy-2-{[(58')-5-{3-chloro-2-méthyl-4- [3-(4-méthylpipérazin-l-yppropoxy]phényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4- ylioxy} éthyljphénoxylméthyl)primidin-2-yllbenzyl} oxy)éthyl i dène] 43-D-mannopyranose ; 15 - l'acide (2R)-2-{[(55')-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[3-(4-méthylpipérazin-l- yppropoxy]phény1}-6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy}-3-{2- [(2-{4-[(a-D-mannopyranosyloxy)méthyl]phényl}pyrimidin-4-y1) -méthoxylphényl}propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-l- yl)propoxylphényl } -6-(4-fluoro-phénypthiéno [2,3-dipyrimidin-4-ylioxy } -3424 {2-[4-(2- 20 hydroxyéthyl)phényl]pyrimidin-4-yl}méthoxy)phény1]-propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{[(55')-5-{3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-ly1) propoxylphény1}-6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-Mpyrimidin-4-ylioxy}-342-( {2-[2- (2,3-dihydroxypropoxy)phényl]pyrimidin-4-yllméthoxy)-phényljpropanoïque ; - l'acide (2R)-2-{ [(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-1- 25 yppropoxy]phény1}-6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-[2- ({242-(2- hydroxyéthoxy)phényl]pyrimidin-4-yllméthoxy)phény1]-propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{R5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[3-(4-méthylpipérazin-1- yppropoxy]phényll -6-(4-fluoro-phényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy} -3- {2-[(2-{2- [(2,3-di hydroxypropoxy)méthyl]phényl }pyrimidin-4-y1)-méthoxy]phényl}propanoïque ; 30 - l'acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-l- y1)propoxy]phényl}-6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}-3- [2-({243- (phosphonooxy)phénylipyrimidin-4-yllméthoxy)phényl]-propanoïque ; 3037958 -19- - le phosphate de 4444 {2-[(2R)-2-carboxy-2- {[(5Sa)-5- (3-chloro-2-méthy1-443-(4- méthylpipérazin-1-Apropoxyl phényI}-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-ylloxy} éthyllphénoxy}méthyl)pyrimidin-2-yliphényle ; - l'acide (2R)-2-{[(5S')-5- {3 -chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-1 - 5 yl)propoxylphényl}-6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxyl -3-[2-({ 24342- hydroxyéthoxy)phényl}pyrimidin-4-yl}méthoxy)phényll-propandique ; - l'acide (2R)-2- { [(5S(7)-5-{3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-1- yppropoxy]phényl} -6-(4-fluoro-phénypthiéno [2,3-di pyrimidin-4-yl] oxy} -3- {2-[(2- {442- (2-méthoxyéthoxy)éthoxy]phényl} pyrimidin-4-yl)méthoxyl-phényl } propanoïque ; 10 - l'acide (2R)-2- { [(5,S,$)-5- {3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-l- yppropoxy]phényll -6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylioxyl -3- {2-[(2- {442- (2-hydroxyéthoxy)éthoxy]phényl} pyrimidin-4-yl)méthoxyj-phényl propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{ [(5S0)-5- {3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-l-y1)- propoxylphényl} -6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2- { [2-(4- {2- [2- 15 (2-méthoxyéthoxy)éthoxy]éthoxy}phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy} phényppropano ïque ; - l'acide (2R)-2-{[(5S,,)-5- {3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-1- yppropoxy]phényl } -6-(4-fluoro-phényl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yli oxy } -3- {2-[(2- {442- (diméthylamino)éthoxy]phényl} pyrimidin-4-yl)m éthoxy}-phényl }propanoïque ; - l'acide (2R)-2- { [(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4- [3-(4-méthylpipérazin-l-y1)- 20 propoxy]phényl} -6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3- { 2-[(2- {3-[(2,2- diméthy1-1,3-dioxolan-4-yl)méthoxy]phényll -pyrimidin-4-yl)méthoxy]phényll - propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{[(5Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxy]phényl } -6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxyl -3424 {2-[3-(15- 25 hydroxy-3-oxo-2,7,10,13-tétraoxa-4-azapentadéc-1-yl)phényl] pyrimidin-4-yl}méthoxy)- phényl]propanoïque ; - l'acide (2R)-3-(2-{ [2-(3-{[(1,4'-bipipéridin-l'-ylcarbonyl)oxy]méthyllphény1)- pyrimidin-4-yliméthoxy} -phény1)-2-{ [(5Sa)-5- (3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-ypéthoxy]phényl} -6-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy} - 30 propanoïque ; 3037958 -20- - l'acide (2R)-2-{ [(5Sa)-5- {3 -chloro-2-méthy1-412-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy] phényl -6-(4-fluoro-phénypthiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] oxy ) -3 -(2- {[2-(3- (2- [2- (2-hydroxyéthoxy)étboxy] éthoxylphényl)pyrimi d in-4-yljméthoxy) phényppropanoïque ; - l'acide (2R)-2-{ [(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- 5 yl)éthoxylphényl -6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-yl]oxy) -3- { 2- [(2- {3- [2-(2- hydroxyéthoxy)éthoxy]phényl}pyrimidin-4-yl)méthoxyl-phényl}propanoïque ; - l'acide (2R)-2- { [(54-5- {3 -chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy]phényl } -6-(4-fluoro-phényl)thiéno [2,3-d]pyrirnidin-4-yl] oxy ) -3 - {24(2- {3 4242- méthoxyéthoxy)éthoxy]phényl pyrimidin-4-yl)métboxyl-phényl ) propanoïque ; 10 - l'acide (2R)-2-{ [(5S(,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxy]phényl -6-(4-fluoro-phényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy) -3- {2-[(2- {3-[({ [2- (4-méthylpip érazin-l-ypéthyl]carbamoyl } oxy)-méthyllphényl)pyrimidin-4-yl)méthoxy]- phényl) -propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{ R5S0)-5- {3 -chloro-2-méthyl-4- [2-(4-rnéthylpipérazin-l-yI)- 15 éthoxy]phény11-6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxyl -3- {2- [(2- {3- [({ [2- (morpholin-4-ypéthyl] carbamoyl ) oxy)méthyl] -phényl pyri midi n-4-yl)méthoxylphényl - propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{ [(5Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl pi p érazi n-l-yI)- éthoxy]phényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyri m i d in-4-yli o xy ) -3- {2- [(2- {3- [( { [2- 20 (d i méthylamino)éthyl]carbamoylIoxy)méthyl] -phényl pyrimidin-4-yl)méthoxylphényl - propanoïque ; - l'acide (2R)-2- [(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxy]phényl} -6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy) -3- {2- [(2- {3- [({ [2- (pyrrolidin-l-y1)éthyl] carbamoyl oxy)m éthyl] -phényl ) pyrimi din-4-yl)méthoxy]phényl 25 propanoïque ; - l'acide (2R)-3-[2-({2-[3-({ [bis(2-méthoxyéthyl)-carbamoyl] oxy} méthyl)phény1]- pyrimidin-4-yl}méthoxy)-phényl]-2-{ [(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phényl)-6- (4-fluorophényl)thiéno [2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxyl propanoïque ; 30 - l'acide (2R)-2- { [(5S(,)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthoxy]phényl) -6-(4-fluoro-phényl)thiéno [2,3-4 pyrimidin-4-yl] oxy) -3-(2-{ [2-(3 3037958 -21 - {[(1,4,7,10,13-pentaoxa-16-azacyclooctadécan-16-yl-carbonyl)oxy]méthyl }phény1)- pyrimidin-4-yljméthoxy} -phényl)propanoïque ; - l'acide (2R)-2- {[(5S0)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxyjphényl.} -6-(4-fluoro-phényl)thiéno [2,3-d]pyrimid in-4-yl] oxy} -3-P4{24342,3- S hydroxypropoxy)phénylipyrimidin-4-yll métlioxy)-phényl]propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{[(5SOE)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-lyOéthoxy] phényl} -6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -342- [2-(3- {242- (2-méthoxyéthoxy)éthoxyjéthoxyl phényppyrimidin-4-yliméthoxy }phényppropanoïque ; - l'acide (2R)-3-(2-{ [243- {24bis(2-hydroxyéthyl)aminoléthoxy) phényl)pyrimidin- 10 4-yllméthoxy}-phény1)-2-{[(5S,7)-5-{3-chloro-2-méthyl-442- (4-méthyl-pipérazin-l- ypéthoxyjphényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy} propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{ [(5,V-5-{2,3-diméthyl-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthoxYIphényl } -6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxyl -3- {2-[(2- {3-[({ [2-(pipéridinl-ypéthyl]carbarnoyl} oxy)méthylipliényll-pyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl}propanoïque ; 15 - l'acide (2R)-2- [(5Sa)-5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxylphényl} -6-(4-fluoro-phényl)thi éno [2,3-d] pyrimidin-4-yll oxy} -3-{2-[(2-{342- (morpholin-4-yOéthoxylphényl}pyrimidin-4-yl)méthoxyi-phényl }propanoïque ; - l'acide (2R)-2- { [(5Sa)-5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-rnéthylpipérazin-1- ypéthoxy]phényll -6-(4-fluoro-phényl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yljoxy} -3- {2-[(2-{3-[2- 20 (diméthylarnino)éthoxy]phényl} pyrim id in-4-yl)méthoxy}-phényl }propanoïque ; - l'acide (2R)-3 -(2- {[2-(4- {2-[bis(2-hydroxyéthypamino] éthoxy)phényl)pyrim i d in4-yliméthoxy} -phény1)-2-{ [(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-pipérazin-1- y1)éthoxy]phényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy}propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{[(5Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- 25 yl)éthoxy]phényl} -6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-y1Joxy}-3-(2- { [2-(4- {242- (2-hydroxyéthoxy)étlioxyjéthoxyl phényppyrimidin-4-yl}méthoxy}phényl)propanoïque ; - l'acide (2R)-2- {[(5S,)-5- (3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)- éthoxy]phényl} -6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-cl]pyrimidin-4-yl]oxy) -3- {2-[(2- {4-[(2,2- diméthy1-1,3-dioxolan-4-yl)méthoxy]phényll-pyrimidin-4-yl)méthoxylphényl} - 30 propanoïque ; 3037958 - 22 - - l'acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxy]phényl} -6-(4-fltioro-phényl)thiéno[2,3-d]ppimidin-4-yl]oxy}-3- { 2-[(2- {442- (morpholin-4-y1)éthoxy}phényl}pyrimidin-4-yl)méthoxy]-phényl}propanoïque ; - le sel disodique du phosphate de 4-[4-({2-[(2R)-2-carboxy-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro2-méthy1-443- (4-méthylpipérazin-l-y1)propoxylphényl} -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-4 pyrimidin-4-ylioxy}éthyl]phénoxy}méthyl)-pyrimidin-2-yl]phényle. L'invention concerne un procédé de préparation de composés de formule (I), ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il utilise, comme composé de départ, le composé de formule (II) : 10 Clé ~Br dans laquelle A est tel que défini pour la formule (I) dans laquelle 1 est lié à l'atome de chlore et 2 est lié à l'atome de brome, 15 ledit composé de formule (II) étant soumis à un couplage avec un composé de formule (III) : 20 dans laquelle R6, R7, R14 et n sont tels que définis pour la formule (I), et Alk représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, pour obtenir le composé de formule (IV) : Alk 6 0 Oi OAc R14 3037958 Alk -23- O (IV) 0 ABr R14 dans laquelle R6, R7, R14, A et n sont tels que définis pour la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, 5 le composé de formule (IV) étant soumis en outre à un couplage avec un composé de formule (V) : (V) 10 dans laquelle RI, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour la formule (I), et RBI et RB2 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou RBI et RB2 forment avec l'oxygène les portant un cycle optionnellement méthylé, pour obtenir le composé de formule (VI) : 15 3037958 - 24 - (VI) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R14, A et n sont tels que définis pour la formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, 5 la fonction ester Alk-O-C(0)- du composé de formule (VI) étant hydrolysée pour donner l'acide carboxylique, qui peut optionnellement être mis à réagir avec un alcool de formule R8-OH ou un composé chloré de formule R8-Cl, où R8 est tel que défini pour la formule (I), pour obtenir le composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique de 10 séparation classique, qui est converti, si cela est souhaité, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est optionnellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu qu'à n'importe quel moment jugé opportun au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupements (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des 15 intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés pour les besoins de la synthèse. Les composés de formules (II), (III), (V), R8-0H et R8-C1 sont soit disponibles dans le commerce, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature. 20 L'étude pharmacologique des composés de l'invention a montré qu'ils possèdent des propriétés pro-apoptotiques. La capacité à réactiver le processus apoptotique dans les cellules cancéreuses représente un intérêt thérapeutique majeur dans le traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire. En particulier, les composés selon l'invention seront utiles dans le traitement des 25 cancers chimio- ou radio-résistants, 3037958 - 25 - Parmi les traitements des cancers envisagés, on peut citer, sans s'y limiter, le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, des cancers du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lyrnphoblastiques, les leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des 5 hémopathies malignes, des myélomes, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs 10 excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on peut citer, plus particulièrement, celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per- ou trans-cutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les 15 gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés, et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs 20 administrations. En outre, la présente invention concerne également l'association d'un composé de formule (I) avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases et les anticorps, ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant ce type d'association 25 et leur utilisation pour préparer des médicaments destinés à être utilisés dans le traitement du cancer. De manière avantageuse, la présente invention concerne l'association d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur d'EGFR, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. 30 Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne l'association d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur de mTOR/PI3K, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. 3037958 -26- Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne l'association d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur de MEK, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. De préférence, la présente invention concerne l'association d'un composé de 5 formule (I) avec un inhibiteur d'HER2, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. De manière avantageuse, la présente invention concerne l'association d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur de RAF, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. 10 Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne l'association d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur d'EGFR/HER2, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne l'association d'un composé de formule (I) avec un taxane, ainsi que les compositions pharmaceutiques 15 comprenant ce type d'association. Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne l'association d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur du protéasome, un immunomodulateur ou un agent alkylant, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant ce type d'association. 20 L'association d'un composé de formule (D avec un agent anticancéreux peut être administrée simultanément ou séquentiellement. La voie d'administration est de préférence la voie orale, et les compositions pharmaceutiques correspondantes peuvent permettre la libération instantanée ou retardée des principes actifs. En outre, les composés de l'association peuvent être administrés sous la forme de deux compositions 25 pharmaceutiques séparées, chacune contenant un des principes actifs, ou sous la forme d'une unique composition pharmaceutique dans laquelle les principes actifs sont mélangés. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés en association avec une radiothérapie dans le traitement du cancer. Enfin, les composés de l'invention peuvent être liés à des anticorps monoclonaux 30 ou à des fragments de ceux-ci ou peuvent être liés à des protéines de charpente qui peuvent être apparentées, ou non, à des anticorps monoclonaux. 3037958 -27- Par fragments d'anticorps, on doit entendre des fragments du type Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc, ou des diabodies, qui en général ont la même spécificité de liaison que l'anticorps duquel ils sont issus. Selon la présente invention, les fragments d'anticorps de l'invention peuvent être obtenus à partir d'anticorps par des procédés tels 5 que la digestion par des enzymes, comme la pepsine ou la papaïne, et/ou par clivage des ponts disulfures par réduction chimique. Selon une autre manière, les fragments d'anticorps compris dans la présente invention peuvent être obtenus par des techniques de recombinaison génétique également bien connues de l'homme du métier ou bien par synthèse peptidique au moyen de synthétiseurs automatiques de peptides par exemple, tels 10 que ceux fournis par la société Applied Biosystems etc. Par protéines de charpente qui peuvent être apparentées, ou non, à des anticorps monoclonaux, on entend une protéine qui contient, ou non, un repliement d'immunoglobuline et qui livre une capacité de liaison similaire à celle d'un anticorps monoclonal. L'homme du métier sait comment sélectionner la protéine de charpente. Plus 15 particulièrement, il est connu que, pour être sélectionnée, une telle charpente doit présenter plusieurs caractéristiques, comme les suivantes (Skerra A., J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167187) : une bonne conservation phylogénétique, une architecture robuste avec une organisation moléculaire tridimensionnelle bien identifiée (par cristallographie ou RMN, par exemple), une petite taille, aucune ou peu de modification(s) post-traductionnelle(s), la 20 facilité de production, d'expression et de purification. Une telle protéine de charpente peut être, sans s'y limiter, une structure choisie dans le groupe consistant en la fibronectine et, de préférence, le dixième domaine de type III de la fibronectine (FNfill 0), la lipocaline, l'anticaline (Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4) : 257-75), la protéine Z dérivée du domaine B de la protéine staphylococcique A, la thiorédoxine A ou toute protéine ayant un 25 domaine répété tel qu'une "répétition ankyrine" (Kohl et al., PNAS, 2003, 100(4), 1700- 1705), une "répétition armadillo", une "répétition riche en leucine" ou une "répétition tétratricopeptide". On pourrait aussi mentionner une charpente dérivée de toxines (telles que des toxines de scorpions, d'insectes, de plantes ou des mollusques, par exemple) ou des protéines inhibitrices de l'oxyde nitrique synthase neuronale (PIN). 30 Les préparations et exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. 3037958 -28- Procédures générales Tous les réactifs obtenus auprès de sources commerciales ont été utilisés sans plus de purification. Les solvants anhydres ont été obtenus auprès de sources commerciales et utilisés sans plus de séchage. 5 La chromatographie flash a été réalisée sur un ISCO CombiFlash Rf 200i avec des cartouches pré-remplies de gel de silice (RediSeeRf Gold High Performance). La chromatographie sur couche mince a été réalisée avec des plaques de 5 x 10 cm revêtues de gel de silice Merck Type 60 F254. Le chauffage aux micro-ondes a été réalisé dans un instrument Anton Parr 10 MonoWave ou CEM Discover®. Les purifications par CLHP préparative ont été réalisées sur un système de chromatographie liquide Armen Spot avec une colonne Gemini-I\DC 10 p,M C18, 250 mm x 50 mm d.i., à un débit de 118 ml miril avec détection UV par barrette diode (210 nm à 400 nm) en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et du MeCN 15 comme éluants, sauf indication contraire. CL-SM analytique : Les composés de la présente invention ont été caractérisés par chromatographie liquide haute performance-spectrométrie de masse (CLHP-SM) sur un Agilent HP1200 avec un Agilent 6140 quadrupole LC/MS, fonctionnant en mode positif ou négatif d'ionisation par électropulvérisation ionique. Le balayage des poids 20 moléculaires va de 100 à 1350. Une détection UV parallèle a été réalisée à 210 nm et 254 nm. Les échantillons ont été injectés sous la forme d'une solution 1 mM dans l'ACN ou dans le mélange THF/H20 (1/1) dans une boucle de 5 pi. Les analyses CL-SM ont été réalisées sur deux instruments, un fonctionnant avec des éluants basiques et l'autre avec des éluants acides. 25 CL-SM basique : colonne Gemini-NX, 3 ptm, C18, 50 mm x 3,00 mm d.i. à 23 °C, à un débit de 1 ml min1 en utilisant du bicarbonate d'ammonium 5 mM (solvant A) et de l'acétonitrile (solvant B) avec un gradient commençant avec 100 % de solvant A et finissant avec 100 % de solvant B pendant une certaine durée variable. CL-SM acide : colonne ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1,81,1m, 50 mm x 4,6 mm d.i. 30 à 40 °C, à un débit de 1 ml min-1 en utilisant de l'acide formique aqueux à 0,02 % v/v (solvant A) et de l'acide formique à 0,02 % v/v dans l'acétonitrile (solvant B) avec un 3037958 -29- gradient commençant avec 100 % de solvant A et finissant avec 100 % de solvant B pendant une certaine durée variable. Les mesures par RMN 1H ont été réalisées sur un spectromètre Bruker Avance III 500 MHz et un spectromètre Bruker Avance III 400 MHz, en utilisant du DMSO-d6 ou du 5 CDC13 comme solvant. Les données RMN 1H sont sous la forme de valeurs de delta, données en partie par million (ppm), obtenues par rapport au pic résiduel du solvant (2,50 ppm pour le DMSO-d6 et 7,26 ppm pour le CDC13) pris comme étalon interne. Les profils de séparation sont nommés : s (singulet), d (doublet), t (triplet), q (quadruplez), quint (quintuplez), m (multiplet), s large (singulet large), dd (doublet de doublets), td 10 (triplet de doublets), dt (doublet de triplets), ddd (doublet de doublet de doublets). La chromatographie en phase gazeuse et la spectrométrie de masse basse résolution en combinaison ont été réalisées sur un chromatographe en phase gazeuse Agilent 6850 et un spectromètre de masse Agilent 5975C en utilisant une colonne 15 m x 0,25 mm avec un revêtement 0,25 Inn HP-5MS et de l'hélium comme gaz vecteur. Source ionique : EI+, 15 70 eV, 230 °C, quadrupole : 150 °C, interface : 300 °C. Les masses à haute résolution (HRMS) ont été déterminées sur un Shimadzu ITTOF, température de la source ionique de 200 °C, ESI +/-, tension d'ionisation : (+-)4,5 kV. Résolution de masse min. 10 000. Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un analyseur élémentaire Thermo 20 Flash EA 1112. Liste des abréviations Abréviation Nom Ac acétyle AIBN 2-[(1-cyano-1 -méthyl-éthyl)azo]-2-méthyl-propaneni tri le AtaPhos bis(di-tert-buty1(4-diméthylamino-phényl)phosphine) dichloropalladium(II) DCM chlorure de méthylène DIPA diisopropylamine DMF diméthylformamide DSC carbonate de N, N'-disuccinimidyle éq. équivalent 3037958 -30- Et éthyle HMDS hexaméthyldisilazane 'Pr isopropyle Me méthyle MeCN acétonitrile NB S N-bromosuccinimide n-butyle Ph phényl PPh3 triphénylphosphine TA température ambiante tBu tent-butyle 'BuXPhos 2-di(tert-butylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphényle TEA triéthylamine THF tétrahydrofuranne Procédure générale I Et ape A 5 1 éq. de la Préparation 1, 2 éq. du dérivé d'acide boronique approprié, 2 éq. de carbonate de césium et 0,1 éq. de dichlorure de bis(PPh3)palladium (II) ont été placés dans un ballon. Un mélange de 1,4-dioxanne et d'eau (4/1, 10 ml/mmol) a été ajouté et le mélange résultant a été laissé sous agitation à 60 °C sous une atmosphère d'argon jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été dilué avec de la saumure et le 10 pH a été ajusté à 6 avec une solution aqueuse d'HCI à 2M, puis extrait avec du DCM. Les substances volatiles provenant de la phase organique séparée ont été évaporées sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant du DCM et du méthanol comme éluants. 15 Etape B L'intermédiaire obtenu a été dissous dans le mélange dioxanne-eau 1/1 (10 ml/mmol) et 10 éq. de Li0f1 x H2O ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été dilué avec de la 3037958 - 31 - saumure, neutralisé avec une solution aqueuse d'HCl à 2M, extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 5 mM et du 5 MeCN comme éluants. Le diastéréoisomère élué par la suite a été collecté. Procédure générale II Etape A 10 1 éq. de Préparation 2 ou 1 éq. de Préparation 3, 2 éq. de l'alcool approprié (sauf indication contraire) et 2 éq. de PPh3 ont été dissous dans du toluène anhydre (0,2M pour le phénol). 2 éq. d'azodicarboxylate de di-tent-butyle ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 60 °C sous azote jusqu'à ne plus observer de conversion. Les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite et l'intermédiaire brut a été purifié par 15 chromatographie flash en utilisant de l'acétate d'éthyle et du méthanol comme éluants. Etape B L'intermédiaire obtenu a été dissous dans le mélange dioxanne-eau 1/1 (10 ml/mmol) et 10 éq. de LiOH x H2O ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous 20 agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été dilué avec de la saumure, neutralisé avec une solution aqueuse d'HCl à 2M et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 5 mM et du 25 MeCN comme éluants. Le diastéréoisomère élué par la suite a été collecté. Procédure générale III Etape A 30 A une solution de 1 éq. de Préparation 5 dans l'acétonitrile anhydre (15 ml/mmol), 1,5 éq. de DSC et 3 éq. de TEA ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation pendant une heure à TA. Au mélange résultant, 2 éq. de l'amine appropriée ont été ajoutés, 3037958 - 32 - et le mélange a été de nouveau laissé sous agitation pendant 1 heure à TA. Le mélange réactionnel a été injecté directement sur une colonne de silice flash (160 g/mmol, conditionnée avec de 1'Et0Ac) et chromatographié en utilisant de l'EtOAc et du Me0H (contenant 1,2 % de NH3) comme éluants. Etape B Le produit de l'étape A a été dissous dans le mélange dioxanne-eau (1/1, 10 ml/rnmol) et 10 éq. de Li01-1 x H2O ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été neutralisé avec du 10 HCI 2M et injecté directement sur une colonne RP18 et chromatographié en utilisant une solution aqueuse de N1-14HCO3 à 5 mM et du MeCN comme éluants. Le diastéréoisomère élué par la suite a été collecté. Procédure générale IV 15 Etape A 1 éq. du dérivé de phénol approprié, 2 éq. du dérivé d'alcool approprié et 2 éq. de PPh3 ont été dissous dans du toluène anhydre (0,2M pour le phénol) sous une atmosphère de N2, puis 2 éq. d'azodi-carboxylate de di-tent-butyle ont été ajoutés et le mélange a été 20 laissé sous agitation à 60 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants. Etape B 25 1 éq. du dérivé de phénol obtenu dans l'étape A a été dissous dans du THF anhydre. La solution a été refroidie jusqu'à -78 °C sous argon, puis 1,2 éq. de nBuLi (1,6M dans l'hexane) a été ajouté goutte-à-goutte. Après 15 minutes, 1,5 éq. de 2-isopropoxy-4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane a été ajouté goutte-à-goutte. Le bain de refroidissement a été retiré et le mélange a été laissé à se réchauffer lentement jusqu'à TA. Ensuite, le 30 mélange a été inactivé avec une solution de NH4C1 et extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été concentrées sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants. 3037958 -33- Procédure générale V 1 éq. de Préparation 1, 3 éq. du dérivé d'acide boronique approprié, 4,5 éq. de carbonate de césium et 0,15 éq. de dichlorure de bis(PPh3)palladium (II) dans le dioxanne 5 (30 ml/mmol) et l'eau (15 ml/mmol) ont été laissés sous agitation sous une atmosphère de N2 à 60 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à TA, puis 20 éq. de LiOH x 1-120 (832 mg/mmol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été dilué avec de la saumure, le pH a été ajusté à 6 avec de l'HCl 1M, puis le mélange a été 10 filtré et le précipité a été lavé avec du dioxanne. Les substances volatiles du filtrat ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 25 mM et du MeCN comme éluants. 15 Préparation 1: (2R)-2-[543-ehloro-2-méthyl-elt2-(4-méthylpipérazin-1-ypéthoxyl- phény11-6-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-dipyrimidin-4-ylioxy-3-[2-[ (2-ehloro-pyrimidin-el-y1)méthoxy]phényllpropanoate d'éthyle Eiape A : 6-iodo-3H-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one 20 Un ballon à fond rond de 21 équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'un condenseur à reflux a été chargé avec une solution contenant 433 ml d'acide acétique, 13 ml d'acide sulfurique et 87 ml d'eau. 69,3 g de 3H-thiéno[2,3-c]pyrimidin-4-one (0,46 mol), 51,9 g d'acide periodique (0,23 mol) et 104 g d'iode (0,41 mol) ont été ajoutés à la solution sous agitation chauffée à 60 °C pendant 1 heure. La suspension résultante a 25 été refroidie jusqu'à TA, filtrée, lavée avec un mélange de d'acide acétique et d'eau (5/1), puis avec du diéthyl éther. Le solide cristallin beige résultant a été séché à. l'air pour donner la 6-iodo-3H-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-one. RMN IH (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,57 (s large, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,65 (s, 1H) RMN 13C (125 MHz, DMSO-d6) 8 168,3, 155,9, 146,1, 130,8, 126,7, 76,4. 30 3037958 -34- Etape B : 4-chloro-6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine Un ballon à fond rond de 1 1 équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'un condenseur à reflux et d'un tube à CaCl2 a été chargé avec 113 ml d'oxychlorure phosphoreux et 35 ml de N,N-diméthyl-aniline (0,29 mol). 75,54 g de 6-iodo-3H- 5 thiéno[2,3-cipyrimidin-4-one (obtenue dans l'étape A) (0,27 mol) ont été ajoutés au mélange par portions sur une période de 5 minutes. Le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à 105 °C pendant 1 heure. La suspension résultante a été refroidie jusqu'à 10 °C, filtrée et lavée avec de l'hexane. Le produit brut a été ajouté à de l'eau de fusion de la glace et laissé sous agitation pendant 10 minutes, retiré par filtration, lavé avec de l'eau 10 froide, du diéthyl éther et séché à l'air pour donner la 4-chloro-6-iodo-thiéno[2,3-d] pyrimidine sous la forme d'un solide cristallin beige. RMN111 (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,89 (s, 1H), 7,98 (s, 1H) RMN 13C (125 MHz, DMSO-d6) 8 172,3, 152,9, 151,9, 131,1, 128,9, 86,5 15 Etape C : 5-bromo-4-chlaro-6-iodo-thiéno[2,3-dipyrimidine Un ballon à fond rond de 21 équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'un barboteur a été chargé avec 600 ml de MeCN. 84,9 g de 4-chloro-6-iodo-thiéno[2,3-d] pyrimidine (obtenue dans l'étape B) (0,29 mol), 50,9 g de NBS (0,29 mol) et 8,5 ml de complexe acide tétrafluoroborique/diéthyl éther ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a 20 été laissé sous agitation à TA pendant 16 heures. 22,9 g (0,12 mol) supplémentaires de NBS ont été ajoutés au mélange en trois portions. Après refroidissement de la suspension jusqu'à 0 OC et agitation pendant 1 heure supplémentaire, le précipité a été retiré par filtration, lavé avec de l'acétonitrile et séché à l'air pour donner la 5-bromo-4-chloro-6- iodo-thiéno[2,3-d]pyrimidine sous la forme d'un solide cristallin beige. 25 RMN11-1 (400 MHz, DMSO-d6) S 8,88 (s, 1H) RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 6 171,3, 152,9, 152,3, 126,0, 112,4, 92,9. Etape D: 5-bromo-4-ehloro-6-(4-fluorophényOthiéno[2,3-dipyritnidine 75,08 g de 5-bromo-4-chloro-6-iodo-thiéno[2,3-d]pyrirnidine (obtenue dans 30 l'étape C) (200 mmol), 53,63 g de 2-(4-fluorophény1)-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxa- borolane (240 mmol), 130 g de carbonate de césium (400 mmol), 2,245 g de Pd(OAc)2 (10 mmol) et 8,50 g de iBu)(Phos (20 mmol) ont été placés dans un ballon de 2 1. 600 ml 3037958 - 35 - de THF et 200 ml d'eau ont été ajoutés, puis laissés sous agitation pendant une nuit à 70 °C sous une atmosphère d'argon. Le THF a été évaporé et le produit a été collecté par filtration. Le produit brut a été sonifié dans 250 ml de MeCN et encore filtré. Ensuite, la 5-bromo-4-chloro-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidine a été cristallisée dans le 5 mélange EtOH/THF (2/1). RMNIFI (400 MHz, DMSO-d6) : 9,02 (s, 1H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 2H). Etape E : acétate de [2-(bromornéthyl)phényle] 60,07 g d'acétate de 2-méthylphényle (400 mmol) et 106,8 g de NBS (600 mmol) 10 ont été placés dans un ballon de 1 1. 500 ml de cyclohexane ont été ajoutés, puis sous agitation intensive, 3,284 g d'AIBN (20 mmol) ont été ajoutés sur une période de 30 minutes. Le mélange a été laissé sous agitation à 80 °C jusqu'à ne plus observer de conversion, puis refroidi jusqu'à TA. Le précipité a été retiré par filtration et lavé avec du cyclohexane. La liqueur mère a été concentrée sous pression réduite, et le produit brut a été 15 utilisé dans l'étape B sans plus de purification. Etape F : 2-acétoxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle 23,10 g de LiC1 anhydre (545 mmol) et 65,36 g de ZnC12 anhydre (479,6 mmol) ont été placés dans un ballon de 2 1, puis séchés à 160 °C sous 0,1 mmHg pendant 1 heure. 20 Après refroidissement jusqu'à TA sous une atmosphère d'argon, 26.49 g de tournures de magnésium (1090 mmol) et 1 1 de THF anhydre préalablement refroidi (0 °C) THF ont été ajoutés. Le mélange résultant a été immergé dans un bain de glace, puis laissé sous agitation pendant 30 minutes. 100 g d'acétate de [2-(bromométhyl)phényle] (obtenu dans l'étape E) 436 mmol) 25 ont été dissous dans 120 ml de THF anhydre et ajoutés aux substances inorganiques préalablement refroidies sur une période de 15 minutes. Après l'ajout du réactif, le mélange résultant a été laissé sous agitation pendant 45 minutes tout en maintenant la température entre 0 °C et 5 °C. Au mélange, 64,82 ml 2-oxoacétate d'éthyle (654 mmol, 50 % dans le toluène) ont été ajoutés sur une période de 5 minutes et le mélange résultant a 30 été laissé sous agitation pendant 15 minutes supplémentaires. Les substances inorganiques restantes ont été retirées du mélange par filtration, puis 500 ml de Me0H ont été ajoutés au filtrat. Ce mélange a été laissé sous agitation jusqu'à 3037958 -36- ce que la migration intramoléculaire du groupement acétyle depuis l'oxygène phénolique vers l'oxygène de l'alkyle soit terminée. Au mélange, 30 ml d'acide acétique ont été ajoutés, puis les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite. Au résidu, 350 ml d'eau ont été ajoutés et le mélange a été extrait avec de l'Et0Ac. Les phases 5 organiques combinées ont été lavées avec du NaHCO3 saturé et avec de la saumure, puis séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Au résidu, 100 ml d'hexane ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation pendant 30 minutes à 0 °C. Les cristaux blancs formés ont été collectés par filtration et lavés avec de l'hexane pour donner l'éthy1-2-acétoxy-3-(2-hydroxyphényle)-(rac). RMN1H (500 MHz, DMSO-d6) 3 9,53 (s, 10 1H), 7,06 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,71 (t, 1H), 5,10 (dd, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,06 (dd, 1H), 2,94 (dd, 11-1), 2,00 (s, 3H), 1,09 (t, 3H). Etape G : (2R)-2-acétoxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle et (2S)-2-acétoxy-3-(2- hydroxyphény1)-proparwate d'éthyle 15 Les énantiomère du 2-acétoxy-3-(2-hydroxyphényl)-propanoate d'éthyle (obtenus dans l'étape F) ont été séparés par clu-omatographie chirale. Colonne : OD ; Eluants : heptane/Et0H ; l'énantiomère élué en premier a été collecté sous la forme du (2S)-2- acétoxy-3-(2-hydroxyphényl)propanoate d'éthyle ayant un ce de 99,8 % et l'énantiomère élué en dernier a été collecté sous la forme du (2R)-2-acétoxy-3-(2- 20 hydroxyphényl)propanoate d'éthyle ayant un ee de 99,9 %. Etape H : (4-bromo-2-chloro-phénoxy)-triméthyl-silane 20,8 g de 4-bromo-2-chloro-phénol (100 mmol) ont été dissous dans 150 ml de THF anhydre, puis 24,2 g de HMDS (150 mmol) ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a 25 été laissé sous agitation à 85 °C sous une atmosphère d'argon pendant 1,5 heure, puis concentré sous pression réduite pour donner le produit utilisé sans plus de purification. RMNIF1 (200 MHz, CDC13) : 7,49 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 0,26 (s, 9H). Etape I. 4-bromo-2-chloro-3-tnéthyl-phénol 30 48 ml d'une solution de SuLi dans l'hexane (2,5M, 120 mmol) ont été ajoutés goutte-à-goutte à, une solution contenant 12,1 g de D1PA anhydre (120 mmol) dans 250 ml de THF anhydre à -78 °C sous une atmosphère d'argon. Le mélange a été laissé sous 3037958 - 37 - agitation pendant 30 minutes à la même température, puis 28,0 g de (4-bromo-2-chlorophénoxy)-triméthyl-silane (obtenu dans l'étape H) (100 mmol) ont été ajoutés goutte-à-goutte. Après 2,5 heures, 21,3 g de Mel (150 mmol) ont été ajoutés goutte-à-goutte, puis le bain de refroidissement a été retiré et le mélange a été laissé sous agitation pendant une 5 nuit. La réaction a été inactivée avec 100 ml d'une solution de NH4OH et 200 ml d'une solution de NH4C1 et extraite avec de l'Et0Ac, séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. La masse noire résultante a été soumise à un reflux dans de l'hexane pur à plusieurs reprises (aliquotes de 150 ml à 150 ml) et soumise à une décantation pour laisser un goudron noir. Les phases organiques combinées ont été concentrées sous 10 pression réduite pour donner 19,0 g de 4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phénol, le produit brut étant utilisé sans plus de purification. RMNI11 (200 MHz, CDC13) : 7,32 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,62 (s, 1H), 2,49 (s, 3H) Etape J: (4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phénoxy)-tri-méthyl-silane 15 20,8 g de HMDS (129 mmol) ont été ajoutés à une solution contenant 19,0 g de 4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phénol (obtenu dans l'étape I) (86,0 mmol) dans 150 ml de THF anhydre. Le mélange a été laissé sous agitation à 85 °C sous argon en ballon pendant 1,5 heure, puis concentré sous pression réduite. Le (4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phénoxy)- triméthyl-silane obtenu a été utilisé sans plus de purification. RMN (200 MHz, CDC13) : 20 7,30 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 2,50 (s, 3H), 0,28 (s, 9H) Etape K : 2-Chloro-3-rnéthyl-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-Aphénol Une solution contenant 25,2 g (4-bromo-2-chloro-3-méthyl-phénoxy)-triméthylsilane (obtenu dans l'étape J) (86,0 mmol) dans 250 ml de THF anhydre a été refroidie 25 jusqu'à -78 °C sous argon, puis 38 ml de SuLi dans Phexane (2,5M, 94,6 mmol) ont été ajoutés goutte-à-goutte. Après 5 minutes, 19,2 g de 2-iso-propoxy-4,4,5,5-tétraméthyl1,3,2-dioxaborolane (103 mmol) ont été ajoutés goutte-à-goutte. Le bain de refroidissement a été retiré et le mélange a été laissé à se réchauffer lentement jusqu'à TA. Ensuite, le mélange a été ajouté à 200 ml d'une solution de NH4C1 et extrait avec de 30 l'Et0Ac. Les phases organiques combinées ont été concentrées sous pression réduite et passées à travers un tampon de gel de silice en utilisant de l'hexane et de l'EtOAc comme éluants. Le produit brut a été recristallisé dans un mélange d'EtOAc et d'hexane pour 3037958 -38- obtenir le 2-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yi)phénol. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6) : 10,40 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,80 (d, 11-1), 2,49 (s, 3H), 1,27 (s, 12H). 5 Etape L : 1-12-12-chloro-3-méthyl-4-(4,4,5,5-tétra-méthyl-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)phénoxyléthyll-4-méthyl-pipérazine 10,0 g de 2-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétra-méthy1-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)phénol (obtenu dans l'étape K) (37,2 mmol), 8,7 g de 2-(4-méthylpipérazin-l-yl)éthanol (60,3 mmol) et 15,8 g de PPh3 (60,3 mmol) ont été dissous dans 100 ml de toluène 10 anhydre, puis 27 ml d'azodicarboxylate de diéthyle (60,3 mrnol, solution à 40 % dans le toluène) ont été ajoutés goutte-à-goutte. Le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C sous argon pendant 1,5 heure. Les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite et 100 mi d'Et20 ont été ajoutés. Les cristaux blancs précipités ont été filtrés et lavés avec de l'Et20. Le filtrat a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash 15 en utilisant du CHC13 et du Me0H comme éluants. L'huile marron clair résultante a été cristallisée dans l'hexane pour donner la 14242-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthy1- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxyléthyl]-4-méthyl-pipérazine sous la forme d'un solide blanc cassé. RMN1F1 (500 MHz, DMSO-d6) : 7,56 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,15 (t, 211), 2,72 (t, 211), 2,51 (s, 3H), 2,50 (s large, 4H), 2,29 (s large, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,29 (s, 1214) 20 Etape M (2R)-2-acétoxy-3-[2-[(2-ehloropyrimidin-4-yl)méthoxylphényllpropanoate d'éthyle 9,06 g de (2R)-2-acétoxy-3-(2-hydroxyphényl)-propanoate d'éthyle (obtenu dans l'étape G, 36 mmol), 7,12 g de 2-chloro-4-(chlorornéthyl)pyrimidine (44 mmol), 5,97 g de 25 K2CO3 (44 mmol) et 1,22 g de ICI (1,22 mmol) ont été placés dans un ballon de 250 ml. 70 ml de DMF ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à TA sous N2 jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau et extrait avec de l'EtOAc. Les phases organiques combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par 30 chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour donner le (2R)-2-acétoxy-342-[(2-chloropyrimidin-4-yOméthoxy]phényllpropanoate d'éthyle. RMN rH (500 MHz, DMSO-d6) â 8,86 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,25 (td, 1H), 7,23 (dd, 1H), 3037958 -39- 7,03 (d, 1H), 6,95 (td, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,16-5,13 (m, 1H), 4,07 (qm, 2H), 3,28 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,09 (t, 3H). Etape N : (2R)-3-12-[(2-chloropyrimidin-4-Améthoxykphény11-2-hydroxy-propanoate 5 d'éthyle 8,568 g de (2R)-2-acétoxy-342-[(2-chloro-pyrimidin-4-yl)méthoxy]phényll- propanoate d'éthyle (obtenu dans l'étape M) (23 mmol) ont été dissous dans 100 ml d'éthanol, puis 1,8 ml d'une solution d'éthanolate de sodium (1,0M dans l'éthanol) a été ajouté et le mélange a été laissé sous agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. Le 10 mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau et il a été extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organique combinées ont été séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour donner le (2R)-342-[(2-chloropyrimidin-4- yl)méthoxy]-phény1]-2-hydroxy-propanoate d'éthyle. RMN 11-1 (500 MHz, DMSO-d6) 3 15 8,84 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,20 (in, 1H), 7,19 (dm, 1H), 7,00 (dm, 1H), 6,91 (ni, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 5,24 (d, 111), 4,06 (in, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1F1), 1,11 (t, 3H). Etape O : Préparation I 20 17,18 g de 5-bromo-4-chloro-6-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-d]pyrimidine (obtenue dans l'étape D, 50 mmol) et 18,52 g de (2R)-3-[2-[(2-chloropyrimidin-4- yl)méthoxy]phényl]-2-hydroxy-propanoate d'éthyle (obtenu dans l'étape N, 55 mmol) ont été dissous dans 250 ml de THF anhydre, puis 48,87 g de Cs2CO3 (150 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 70 °C sous N2 jusqu'à ne plus observer de 25 conversion. Le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à TA, puis 2,17 g de 14242- chloro-3 -méthy1-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy] -éthy1]-4-méthylpipérazine (obtenue dans l'étape L, 55 mmol), 560 mg d'AtaPhos (2,5 mmol) et 250 ml d'H20 ont été ajoutés, et le mélange a été laissé sous agitation sous azote à 70 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été dilué avec de l'Et0Ac et de la saumure. 30 Après séparation des phases, la phase aqueuse a été extraite avec de l'Et0Ac. Les phases organiques ont été combinées et séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit a été séparé par chromatographie flash en utilisant de l'Et0Ac et du 3037958 -40- Me0H (contenant 1,2 % de NH3) comme éluants. La Préparation 1 a été obtenue sous la forme d'un mélange d' atropisomères. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6) 3 8,87 (dd, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,35- 7,26 (m, 2H), 7,22 (t, 21I), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,02-6,91 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,72 (t, 5 1H), 6,15 (d, 1H), 5,47 (dd, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,29-4,11 (m, 211), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,15- 2,15 (s large, 8H), 3,13 (dd, 2H), 2,73-2,65 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,86 (s, 311), 1,06 (t, 3H) (M+2H)2+ = 416,1197 Préparation 2: (2R)-2-15-13-ehloro-2-méthy1-4-12-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxyl- 1 0 phény11-6-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl] oxy-3-12412-(3-hydroxy- phényl)pyrimidin-4-yllméthoxylphényl]propanoate d'éthyle En suivant la procédure générale I, étape A, et en prenant le 3-(4,4,5,5-tétraméthyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol comme dérivé d'acide boronique approprié, la Préparation 2 a été obtenue sous la forme d'un mélange de diastéréomères. 15 RMN1H (500 MHz, DMSO-d6) i 9,65 (s large, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,88-7,80 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,3 (t, 1H), 7,24-7,14 (ni, 4H), 7,05 (d, 1H), 6,94-6,90 (dm, 1H), 6,78-6,73 (tm, 1H), 6,30 (dd, 1H), 5,51 (dd, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,26-4,00 (in, 41-1), 3,17 (dd, 1H), 2,76 (s large, 2H), 2,58 (dd, 1H), 2,42 (s large, 311), 3,00-2,30 (s large, 8H), 1,86 (s, 3H), 1,06 (t, 3H). 20 (M+2H)2÷ = 445,1524. Préparation 3: (2R)-2-15-P-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthoxylp hény11-6-(4-flu o rophény1)-th i én o [2,3-4 pyrimidin-4-yl] oxy-3-12-1[2-(4-hydroxyphényl)pyrim din-4-yl] m éth oxy] phényl] propanoate d'éthyle 25 En suivant la procédure générale I, étape A, et en prenant le 4-(4,4,5,5-tétraméthyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol comme dérivé d'acide boronique approprié, la Préparation 3 a été obtenue sous la forme d'un mélange de diastéréomères. RMN 111 (500 MHz, DMSO-d6) S 10,01 (s, 1H), 8,86 (d, 111), 8,58 (s, 1H), 8,24 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,21 (t, 2H), 7,21-7,15 (m, 2H), 7,04 (d, 30 111), 6,87 (d, 2H), 6,74 (t, 111), 6,29 (d, 1H), 5,52 (dd, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,19 (s large, 2H), 4,10-4,00 (m, 211), 3,16 (dd, 1H), 3,03-2,41 (m, 1311), 2,56 (dd, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,05 (t, 3H). 3037958 -41- (M+2H)24. = 445,1517. Préparation 4a : 242-[(2,2-diméthy1-1,3-dioxolan-4-yl)méthoxyjphény1]-4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxa-borolane 5 En suivant la procédure générale IV, et en prenant le 2-iodophénol comme phénol approprié et le (2,2-di-méthy1-1,3-dioxolan-4-yl)méthanol comme alcool approprié, la Préparation 4a a été obtenue. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,50 (dd, 1H), 7,41 (tm, 1I-1), 6,98 (d, 1H), 6,93 (td, 1H), 4,37-4,31 (m, 1H), 4,08-4,02 (m, 2H), 4,03 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,27 (s, 12H). 10 Préparation 4b : 2-1242-(2-m éthoxyéthoxy)éthoxyi-phényli-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2- dioxaborolane En suivant la procédure générale IV, et en prenant le 2-iodophénol comme phénol approprié et le 2-(2-méthoxyéthoxy)éthanol comme alcool approprié, la Préparation 4b a 15 été obtenue. RMN111 (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,48 (dm, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 6,94 (dm, 1H), 6,92-6,90 (m, 1H), 4,05-4,01 (m, 2H), 3,76-3,72 (m, 2H), 3,70-3,67 (m, 2H), 3,463,43 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 1,26 (s, 12H). Préparation 4c : 242-1242-(2-méthoxyéthoxy)éthoxyl-éthoxy]phény1]-4,4,5,5- 20 tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane En suivant la procédure générale IV, et en prenant le 2-iodophénol comme phénol approprié et le 242-(2-méthoxyéthoxy)éthoxyjéthanol comme alcool approprié, la Préparation 4c a été obtenue. RIVINIH (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,48 (dm, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 6,94 (dm, 1H), 6,93-6,89 (m, 111), 4,04-4,01 (m, 2H), 3,75-3,72 (m, 2H), 3,71- 25 3,39 (m, 8H), 3,22 (s, 3H), 1,26 (s, 12H). Préparation 4d : 242-(2-méthoxyéthoxyméthyl)phénylj-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolane 30 Etape A : l-bramo-2-(2-méthoxyéthoxyméthyObenzène A 20 ml de 2-méthoxyéthanol (672 mmol, 20 éq.), 4,03 g d'hydrure de sodium (100,8 mmol, 60 % dans l'huile, 3 éq.) ont été ajoutés par petites portions à 0 °C. Après 3037958 -42- 30 minutes d'agitation, 8,40 g de 1-bromo-2-(bromométhyDbenzène (33,6 mmol, 1 éq.) ont été ajoutés, puis le mélange réactionnel a été retiré du bain de refroidissement et laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'EtOAc et de la saumure. Après extraction, la phase organique a été lavée avec de 5 la saumure et séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir le 1-bromo-2-(2-méthoxyéthoxyméthyl)benzène. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,60 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,63 (dd, 2H), 3,51 (dd, 214), 3,27 (s, 3H). 10 Etape B : Préparation 4d Le produit de l'étape A a été converti en ester boronique approprié en suivant la procédure générale W, étape B, pour obtenir la Préparation 4d. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,80 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,28 (t, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,66 (dd, 15 2H), 3,59 (dd, 2H), 3,41 (s, 314), 1,36 (s, 12H). Préparation 4e : 4,4,5,5-tétraméthy1-242-(2-tétra-hydropyran-2-yloxyéthoxyrnéthyl)- phényl]-1,3,2-dioxa-borolane 20 Etape A : 2-P-[(2-iodophényl)méthoxy]éthoxyltétra-hydropyrane A une solution contenant 2,34 g de (2-iodo-phényl)méthanol (10 mmol, 1 éq.) dans 25 ml de DMF anhydre, 440 mg d'hydrure de sodium (11 mmol, 60 % dans l'huile, 1,1 éq.) ont été ajoutés par petites portions à 0 °C. Après 30 minutes d'agitation, 2,5 g de 2-(2-bromoéthoxy)tétrahydropyrane (12 mmol, 1,2 éq.) ont été ajoutés, puis le mélange 25 réactionnel a été retiré du bain de refroidissement et laissé sous agitation à 50 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'EtOAc et de la saumure. Après extraction, la phase organique a été lavée avec de la saumure et séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir 30 le 2-[2-[(2-iodophényl)méthoxy]éthoxy]tétrahydropyrane. RMNIFI (400 MHz, CDC13) 8 7,83 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 6,99 (t, 11I), 4,70 (t, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,98-3,88 3037958 -43- (m, 2H), 3,79-3,76 (m, 2H), 3,73-3,68 (m, 1H), 3,56-3,51 (m, 1H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,80-1,73 (m, 11-1), 1,70-1,52 (m, 4H). Etape B : Préparation 4e 5 A une solution contenant 1,0 g de produit de l'étape A (2,76 mmol, 1 éq.) dans 15 ml de THF anhydre, 4,24 ml d'iPrMgC1 x LiCI (5,52 mmol, 1,3M dans le THF, 2 éq.) ont été ajoutés à 0 °C sur une période de 2 minutes. Après 10 minutes d'agitation, 1,40 ml de 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétrarnéthy1-1,3,2-dioxaborolane (6,9 mmol, 2,5 éq.) a été ajouté et il a été laissé sous agitation à 0 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange 10 réactionnel a été dilué avec de l'EtOAc et de la saumure. Après extraction, la phase organique a été lavée avec de la saumure et séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation 4e. RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 7,80 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,28 (t, 1H), 4,87 (s, 11-1), 15 4,68 (t, 211), 3,94-3,87 (m, 2H), 3,76-3,64 (in, 3H), 3,54-3,49 (m, 1H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,78-1,71 (m, 111), 1,69-1,52 (m, 4H). Préparation 4f : 242-1(2,2-diméthy1-1,3-dioxolan-4-yl)méthoxyméthyllphény11-4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane 20 Etape A : 4-1(2-bromophényOméthoxyméthyl]-2,2-di-méthyl-1,3-dioxolane A une solution contenant 1,3 ml de (2,2-diméthy1-1,3-dioxolan-4-yl)méthanol (11 mmol, 1,1 éq.) dans 25 ml de DMF anhydre, 440 mg d'hydrure de sodium (11 mmol, 60 % dans l'huile, 1,1 éq.) ont été ajoutés par petites portions à 0 °C. Après 30 minutes 25 d'agitation, 2,5 g de 1-bromo-2-(bromométhyl)benzène (10 mmol, 1 éq.) ont été ajoutés, puis le mélange réactionnel a été retiré du bain de refroidissement et a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'Et0Ac et de la saumure. Après extraction, la phase organique a été lavée avec de la saumure et séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut 30 a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir le 4-[(2-bromo-phényl)méthoxyméthy1]-2,2-diméthyl-1,3-dioxolane. RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 7,55 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,17 (t, 1H), 4,65 3037958 - 44 - (dd, 2H), 4,36 (qui, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,59 (dd, 1H), 1,46 (s, 31-1), 1,39 (s, 3H). Etape B : Préparation 4f 5 Le produit de l'étape A a été converti en ester boronique approprié en suivant la procédure générale IV, étape B, pour obtenir la Préparation 4f. RMNIH (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,65 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 4,68 (dd, 2H), 4,20 (qui, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,51-3,42 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,30 (s, 12H), 1,26 (s, 3H). 10 Préparation 4g : 4,4,5,5-tétraméthy1-243-(2-tétra-hydropyran-2-yloxyéthoxyméthyl)- phény1]-1,3,2-dioxaborolane Etape A 2-12-[(3-iodophényl)méthoxyjéthoxyfiétra-hydropyrane 15 A une solution contenant 2,34 g de (3-iodo-phényl)méthanol (10 mmol, 1 éq.) dans 25 ml de DMF anhydre, 440 mg d'hydrure de sodium (11 mmol, 60 % dans l'huile, 1,1 éq.) ont été ajoutés par petites portions à 0 °C. Après 30 minutes d'agitation, 2,5 g de 2-(2-bromoéthoxy)tétrahydropyrane (12 mmol, 1,2 éq.) ont été ajoutés, puis le mélange réactionnel a été retiré du bain de refroidissement et a été laissé sous agitation à 50 °C 20 jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'Et0Ac et de la saumure. Après extraction, la phase organique a été lavée avec de la saumure et séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir le 242-[(3-iodophényl)méthoxy]éthoxyltétrahydropyrane. SM (EI, 25 70 eV) in/z (% d'intensité relative, [ion]) : 85 (100), 217 (57), 233 (15), 278 (15), 362 (1). Etape B : Préparation 4g A une solution contenant 1,0 g de produit de l'étape A (2,76 mmol, 1 éq.) dans 15 ml de THF anhydre, 4,24 ml d'iPrMgC1 x LiC1 (5,52 mmol, 1,3M dans le THF, 2 éq.) 30 ont été ajoutés à 0 °C sur une période de 2 minutes. Après 10 minutes d'agitation, 1,40 ml de 2-isopropoxy-4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane (6,9 mmol, 2,5 éq.) a été ajouté, et le mélange a été laissé sous agitation à 0 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le 3037958 - 45 - mélange réactionnel a été dilué avec de l'EtOAc et de la saumure. Après extraction, la phase organique a été lavée avec de la saumure et séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'EtOAc comme éluants pour obtenir la Préparation 4g. RMN 1H 5 (400 MHz, CDCI3) 5 7,79 (s, 11-1), 7,75 (d, 1H), 7,51 (d, 111), 7,38 (t, 1H), 4,67 (t, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 3,95-3,83 (m, 2H), 3,71-3,62 (m, 3H), 3,55-3,48 (m, 1H), 1,941,47 (m, 6H), 1,37 (s, 12H). Préparation 4h : 2-[3-12-méthoxy-1-(méthoxyméthyl)-éthoxylphény1]-4,4,5,5- 10 tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane A une solution contenant 880 mg (4mmol, 1 éq.) de 3-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yDphénol et 1371 mg (5,0 mmol, 1,25 éq.) de 4-méthylbenzène-sulfonate de [2-méthoxy-1-(méthoxyméthyl)éthyle] dans 16 ml de DMF, 1954 mg (6,0 mmol, 1,5 éq.) de carbonate de césium ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 15 75 °C pendant 16 heures, puis à 85 °C pendant 8 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à TA et il a été concentré sous pression réduite. Au résidu, 25 ml de saumure ont été ajoutés et le mélange a été extrait avec 3 x 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en utilisant de l'heptane et 20 de l'acétate d'éthyle comme éluants pour donner la Préparation 4h. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C17H27B05 : 322,1952 ; trouvée 323,2025 (M+H). Préparation 4i : 24442-m éthoxy-1-(m éthoxyméthyl)-éthoxylph ényI]-4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolane 25 A la solution contenant 880 mg (4 mmol, 1,0 éq.) de 4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-y1)-phénol et 1371 mg (5,0 mmol, 1,25 éq.) de 4-méthyl-benzènesulfonate de [2-méthoxy-1-(méthoxyméthypéthyle] dans 16 ml de DMF, 1954 mg (6,0 mmol, 1,5 éq.) de carbonate de césium ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 75 °C pendant 16 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à TA et il a été 30 concentré sous pression réduite. Au résidu, 25 ml de saumure ont été ajoutés et le mélange a été extrait avec 3 x 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par 3037958 - 46 - chromatographie flash sur gel de silice en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour donner la Préparation 4i. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C171-127B05 : 322,1952 ; trouvée 323,2036 (M+H). 5 Préparation 4i : Acétate de 1(2R)-4,5-diacétoxy-6-méthoxy-24[3-(4,4,5,5-tétraméthyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]méthyljtétrahydropyran-3-yle] Etape A : Z3,4-tri-O-adtyl-a-D-mannopyranoside de méthyle 2,25 g (4 mmol) de 2,3,4-tri-O-acétyl-6-triphényl-méthyl-a-D-mannopyranoside de 10 méthyle ont été dissous dans 30 ml d'acide acétique à 85 °C, puis 15 ml d'eau ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 90 °C pendant 1 heure. Le mélange a été refroidi jusqu'à TA, puis versé dans de la saumure refroidie par de la glace. Le mélange a été filtré et le filtrat a été extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le 15 résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour donner le 2,3,4-tri-O-acétyl-a-Dmannopyranoside de méthyle. RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 5,11-5,03 (m, 3H), 4,85 (t, 1H), 4,73 (d, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,11-1,91 (s, 9H). 20 Etape B : Préparation 4j A partir du 2,3,4-tri-O-acétyl-a-D-mannopyranoside de méthyle et du 344,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol et en suivant la procédure générale 1V, étape A, la Préparation 4j a été obtenue. RMNIFI (500 MHz, DMSO-d6) : 7,31 (t, 1H), 7,26 (m, 25 1H), 7,15 (m, 1H), 7,06 (in, 1H), 5,25 (t, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,13 (dd, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,15-1,92 (s, 9H), 1,29 (s, 12H). 3037958 - 47 - Préparatiorr4k : 4,4,5,5-tétraméthy1-243-1[(2S)-3,4,5,6- tétraméthoxytétrahydropyran-2-yl]méthoxyl-phény1]-1,3,2-dioxaborolane Etape A : 2,3,4-tri-O-méthyl-a-D-mannopyranoside de méthyl-6-triphénylméthyle 5 A une solution contenant 8,08 g (18,51 mmol) de 6-triphénylméthyl-a-D- mannopyranoside de méthyle dans 150 ml de DMF, 2,89 g d'hydrure de sodium (60 % dans l'huile minérale, 72,2 mmol, 3,9 éq.) ont été ajoutés par portions à 0 °C et le mélange a été laissé sous agitation à cette température pendant 30 minutes. Ensuite, 5,20 ml de MeI (11,8 g, 83,3 mmol, 4,5 éq.) ont été ajoutés goutte-à-goutte à 0 °C et le mélange a été laissé 10 sous agitation à TA pendant 16 heures. Au mélange réactionnel, 10 ml de MeOH ont été ajoutés et il a été laissé sous agitation pendant 15 minutes, puis il a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été dilué avec 200 ml d'eau et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en 15 utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour donner le 2,3,4-tri-O- méthyl-a-D-mannopyranoside de méthyl-6-triphényl-méthyle. RMN'H (500 MHz, DMSO-d6) : 7,44-7,23 (m, 15H), 4,85 (d, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,33 (dd, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,28 (t, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,1 (dd, 1H). 20 Etape B : 2,3,4-tri-O-méthyl-a-D-marmopyranoside de méthyle 1,914 g de 2,3,4-tri-O-méthyl-a-D-mannopyranoside de méthyl-6-triphénylméthyle (4,0 mmol) a été dissous dans 30 ml d'acide acétique à 85 °C, puis 15 ml d'eau ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 90 °C pendant 1 heure. Il a été refroidi 25 jusqu'à TA et versé dans de la saumure refroidie par de la glace. Le mélange a été filtré et le filtrat a été extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour donner le 2,3,4-tri-O-méthyl-a-D-mannopyranoside de méthyle. 30 RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 4,72 (d, 1H), 4,63 (s large, 1H), 3,56 (dd, 111), 3,54 (dd, 1H), 3,47 (dd, 111), 3,36 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,22 (m, 1H). 3037958 -48- Etape C : Préparation 4k A partir du 2,3,4-tri-O-méthyl-a-D-mannopyranoside de méthyle et du 344,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol et en suivant la procédure générale IV, 5 étape A, la Préparation 4k a été obtenue. RMN111 (500 MHz, DMSO-d6) : 7,31 (dd, 1H), 7,25 (dm, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,09 (dm, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,59 (dd, 1H), 3,41 (t, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 1,29 (s, 12H). 10 Préparation 41: acétate de [(2R)-4,5-diacétoxy-6-méthoxy-2-[[4-(4,4,5,5-tétraméthyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy] méthyljtétrahydropyran-3-yle] A partir du 2,3,4-tri-O-acétyl-a-D-mannopyranoside de méthyle (obtenu dans la Préparation 4j, étape A) et du 4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-phénol, et en suivant la procédure générale IV, étape A, la Préparation 41 a été obtenue. RMN 15 (500 MHz, DMSO-d6) : 7,60 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 5,23 (t, 1H), 5,13 (dd, 1H), 5,11 (dd, 1F1), 4,80 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 4,06 (dd, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,14-1,92 (s, 9H), 1,27 (s, 12H). Préparation 4m : 4,4,5,5-tétraméthy1-244-11(2S)-3,4,5,6- 20 tétraméthoxytétrahydropyran-2-yliméthoxyj-phény1]-1,3,2-dioxaborolane A partir du 2,3,4-tri-O-méthyl-a-D-mannopyranoside de méthyle (obtenu dans la Préparation 4j, étape A) et du 4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-ye-phénol, et en suivant la procédure générale IV, étape A, la Préparation 4m a été obtenue. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 7,61 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 4,77 (cl, 1H), 4,16 (dd, 1H), 4,10 (dd, 25 1H), 3,61 (m, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,37-3,28 (s, 12H), 1,27 (s, 12H). Préparation 4n : Acétate de [(2R)-4,5,6-triacétoxy-2-[[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2- dioxaborolan-2-y1)-phénoxylméthyl]tétrahydropyran-3-yle] 30 Etape A: 1,2,3,4-tétra-0-acétyl-e-D-mannopyranose 2,36 g de 1,2,3,4-tétra-0-acéty1-6-triphényl-méthyl-a/P-D-mannopyranose (4,0 mmol) ont été dissous dans 30 ml d'acide acétique à 65 °C, puis 15 ml d'eau ont été 3037958 - 49 - ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 65 °C pendant 1 heure. Le mélange a été refroidi jusqu'à TA et versé dans de la saumure refroidie par de la glace. Le mélange a été filtré et le filtrat a été extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été 5 purifié par chromatographie flash sur gel de silice en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour donner le 1,2,3,4-tétra-0-acétyl-a/f3-D-mannopyranose. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 6,06-5,97 (d, 1H), 5,20-5,06 (t, 1H), 5,31-5,18 (dd, 1H), 5,35-5,14 (dd, 1H), 4,89-4,87 (t, 1H), 3,84-3,74 (in, 1H), 3,52-3,34 (m, 2H), 2,20-1,90 (s, 12H). 10 Etape B : Préparation 4n A partir du 1,2,3,4-tétra-0-acétyl-a/[3-D-mannopyranose et du 444,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol, et en suivant la procédure générale IV, étape A, la Préparation 4n a été obtenue sous la forme le mélange de stéréoisomères. 15 RMNIFI (500 MHz, DMSO-d6) : 7,60 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,15-6,00 (d, 1H), 5,43-5,15 (m, 3H), 4,23-4,20 (m, 1H), 4,14-4,00 (m, 2H), 2,19-1,92 (s, 12H), 1,27 (s, 12H). Préparation 4o : Acétate de [(3R,4S,6S)-3,4,5-tri-acétoxy-6414-(4,4,5,5-tétraméthyl1,3, 2-dioxaborolan-2-yl)phényllméthoxyltétrahydropyran-2-Améthyle 20 et Préparation 4p : Acétate de R2R,3aS,6R,7S)-6,7-di-acétoxy-2-méthy1-2-[[4-(4,4,5,5- tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)phényl]méthoxy]-5,6,7, 7a-tétrahydro-3aH[1,3]dioxolo[4,5-b]pyran-5-yllméthyle 25 Etape A : 1-bromo-2,3,4,6-tétra-O-acétyl-a/13-D-mannopyranose 1 ml d'anhydride acétique a été ajouté à 30 ml d'HBr dans l'acide acétique (33 %) et le mélange a été laissé sous agitation à TA pendant 16 heures. Le mélange a été refroidi jusqu'à 0 °C, et une solution contenant 7,50 g de 1,2,3,4,6-penta-0-acétyl-a/13-Dmannopyranose (19,2 mmol) dans 30 ml dichlorométhane a été ajoutée goutte-à-goutte à 30 0 °C. Le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à cette température pendant 2 heures, puis à TA pendant 16 heures, Le mélange a été refroidi jusqu'à 0 °C et versé sur 100 ml d'eau de fusion de la glace. Il a été dilué avec 120 mi de DCM, puis les phases ont 3037958 -50- été séparées. La phase organique a été lavée avec de l'eau refroidie par de la glace, du NaHCO3 saturé et de l'eau. La phase organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner le 1-bromo-2,3,4,6-tétra-O-acétyl-ct/P-Dmannopyranose. RivINIH (500 MHz, DMSO-d6) : 6,77 (d, 1H), 5,50 (dd, 1H), 5,35 (dd, 5 1H), 5,23 (t, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,08 (dd, 1H), 2,13 (s, 311), 2,06 (s, 314), 2,03 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). Etape B : Préparations 4o et 4p A une solution contenant 819 mg de [4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2- 10 yl)phényl]méthanol (3,50 mmol, 1 éq.), 2015 mg de 1-bromo-2,3,4,6-tétra-0-acétyl-a/f3-D- mannopyranose (4,90 mmol, 1,4 éq.), 467 mg de s-collidine (3,85 mmol, 1,1 éq.) dans 100 ml de DCM, 1708 mg de trffluorométhanesulfonate d'argent (6,65 mmol, 1,9 éq.) dans 15 ml de toluène ont été ajoutés goutte-à-goutte à -78 °C, et le mélange a été laissé sous agitation à cette température pendant 10 minutes. Le mélange a été laissé à se réchauffer I5 lentement jusqu'à TA (3 heures), puis il a été laissé sous agitation pendant 10 heures. Le mélange a été filtré à travers un tampon de célite, et le filtrat a été concentré. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en utilisant de l'heptane et de l'acétate d'éthyle comme éluants pour donner la Préparation 4o en tant que premier produit élué, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 7,69 (m, 2H), 7,39 (m, 21-1), 5,15-5,10 (m, 20 3H), 4,96 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,15 (dd, 1H), 4,04 (dd, IH), 3,96 (ni, 1H), 2,12-1,91 (s, 12H), 1,29 (s, 12H) ; et la Préparation 4p en tant que produit élué en dernier. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6) : 7,63 (m, 211), 7,31 (m, 2H), 5,68 (d, 1H), 5,32 (dd, 1H), 5,05 (t, 1H), 4,59 (d, 1H) 4,54 (dd, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,94 (m, 1H), 2,01-1,97 (s, 25 9H), 1,70 (s, 31-1), 1,29 (s, 12H). Préparation 5 : (2R)-245-[3-ehloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxyjphényll-6-(4-fluorophényl)-thiéno12,3-djpyrimidin-4-yljoxy-3-[21 [2-13- (hydroxy-méthypphényllpyrimidin-4-yliméthoxylphénylipropanoate d'éthyle 30 En suivant la procédure générale I, étape A, et en prenant le [3-(4,4,5,5-tétraméthy1- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]méthanol comme ester boronique approprié, la 3037958 - 51 - Préparation 5 a été obtenue sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. SM : [M+H]+ = 903,2. 5 Exemple 1 : Acide (2R)-2-{[(54-5-{3-chloro-2-nethy1-443-(4-méthylpipérazin-l- y1)propoxy]phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-di pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-112-(3- hydroxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy)phény1)-propanoïque A partir de la Préparation 2 et en suivant la procédure générale I, étape B, l'Exemple 1 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour 10 C46H42C1FN606S : 860,2559 ; trouvée 431,1349 (M+2H)2+. Exemple 2 : Acide (2R)-2-{[(54-5-{3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-1- yl)propoxylphény11-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-dipyrimidin-4-yl]oxyl-3- (24[2-(4- hydroxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)-propanoïque 15 A partir de la Préparation 3 et en suivant la procédure générale I, étape B, l'Exemple 2 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C46H42C1FN606S : 860,2559 ; trouvée 431,1371 (M+2H)2÷. Exemple 3 : Acide (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-1- 20 yl)propoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy)-342- ((243- (hydroxyméthyl)phénylipyrimidin-4-yljméthoxy)phényll-propanoïque A partir de la Préparation 1 et du [3-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxabomlan-2- yl)phényl}méthanol, et en suivant la procédure générale 1, l'Exemple 3 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C47H44CIFN606S : 874,2715 ; trouvée 438,141 25 (M+2H)2+. Exemple 4 : Acide (2R)-2-{[(54-5-{3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-lyl) propoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno12,3-djpyrimidin-4-ylioxy}-342-( {244- (hydroxyméthyl)phénylipyrimidin-4-y1}méthoxy)phény11-propanoïque 30 A partir de la Préparation 1 et du [4-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)phényl]méthanol, et en suivant la procédure générale I, l'Exemple 4 a été obtenu. Masse 3037958 - 52 - haute résolution (HRMS) calculée pour C47H44CIFN606S : 874,2715 ; trouvée 438,1449 (M+2H)24-. Exemple 5 : Acide (2R)-2-{R5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-4-P-(4-tnéthylpipérazin-1- 5 yppropoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)tbiéno[2,3-4pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-[ (2-12- [(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl)méthoxy]phényll-pyrimidin-4-yl) méthoxylphény1)- propanoïque A partir de la Préparation 1 et de la Préparation 4a, et en suivant la procédure générale I, l'Exemple 5 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour 10 C52H52C1FN608S : 974,324 ; trouvée 488,1698 (M+2H)2+. Exemple 6 : Acide (2R)-2-{[(55(,)-5-{3-chloro-2-méthyl-443-(4-méthylpipérazin-1- yl)propoxy]phény1}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-y1] oxy} -3- {2 4(2-12 - (2-méthoxyéthoxy)éthoxylphényl}pyrimidin-4-y1)-méthoxy]phényl}propanoïque 15 A partir de la Préparation 1 et de la Préparation 4b, et en suivant la procédure générale I, l'Exemple 6 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C5 IH52CIFN608S : 962,324 ; trouvée 482,1695 (M+2H)2+. Exemple 7 : Acide (2R)-2-{[(54-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[3-(4-méthylpipérazin-1-y1)- 20 propoxy]phény1}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxyl-3-(2-{ [2-(2-{2- [2-(2-méthoxyéthoxy)éthoxy]éthoxy}phényl)-pyrimidin-4-ylIméthoxy}phény1)- propanoïque A partir de la Préparation 1 et de la Préparation 4c, et en suivant la procédure générale I, l'Exemple 7 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour 25 C53H56C1FN609S : 1006,3502 ; trouvée 504,1828 (M+2H)24-. Exemple 8 : Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-ly1) propoxylphény1}-6-(4-11uorophényl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylloxyl-3-[2- (f242- (méthoxyméthyl)phénylipyrimidin-4-yllméthoxy)-phényljpropanoïque 30 A partir de la Préparation 1 et du [2-(méthoxy-méthypphényl]-4,4,5,5- tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane, et en suivant la procédure générale I, l'Exemple 8 a été 3037958 - 53 - obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C481-146C1FN607S : 888,2872 ; trouvée 445,1518 (M+2H)2+. Exemple 9 : Acide (2R)-2-(R5S(,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-13-(4-méthylpipérazin-1- 5 yl)prop oxyl phényl) -6-(4-fluoro ényl) thi én o [2,3-d] pyrim idin-4-yll oxy} -3-12- [(2- (2- [(2-m éthoxyéthoxy)méthyll phényl}pyrimidin-4-y1)-méthoxy] phényl} propan oïque A partir de la Préparation 1 et de la Préparation 4d, et en suivant la procédure générale I, l'Exemple 9 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C50H50C1FN602S : 932,3134 ; trouvée 467,164 (M+2I-e. 10 Exemple 10 : Acide (2R)-2-([(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-1- yl}propoxyjphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yll oxy}-3- (2- [(2- {2- [(2-hydroxyéthoxy)méthyl] phényl} py rim idin -4-yI)-méth oxyj phényl}propandque A partir de la Préparation 1 et de la Préparation 4e, et en suivant la procédure 15 générale I, à la fin de la réaction de l'étape B, le pH a été ajusté à 1 avec une solution aqueuse d'HCl à 2M et le mélange a été laissé sous agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été neutralisé avec une solution aqueuse de K2CO3 à 10 %, dilué avec de la saumure et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le 20 produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 5 mM et du MeCN comme éluants. Le diastéréoisomère élué en dernier a été collecté pour obtenir l'Exemple 10. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C491-148N602FSC1 918,2978 ; trouvée 460,1572 (M+2H)2+. 25 Exemple 11 : Acide (2R)-2-([(54-5-{3-chloro-2-méthyl-4-13-(4-méthylpipérazin-1- y1)propoxylphény1}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}-3-(2- ([2-(2- {[(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-y1)méthoxy]méthyl}-phényl)pyrimidin-4- yl]méthoxy}phényl}propandque 30 A partir de la Préparation 1 et de la Préparation 4f, et en suivant la procédure générale I, l'Exemple 11 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C53H54C1FN608S : 988,3397 ; trouvée 495,1762 (M+2H)2+. 3037958 -54- Exemple 12 : Acide (2R)-2-f [(54-5-0-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-1- yl)p ropoxy] ph ényl} -6-(4-fluoroph ényl)th ién o [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -3- (2 4(2 -(3- [(2-hydroxyéthoxy)méthyl]phényllpyrimidin-4-y1)-méthoxylphényl}propanorque 5 A partir de la Préparation 1 et de la Préparation 4g, et en suivant la procédure générale I, à la fin de la réaction de l'étape B, le pH a été ajusté à 1 avec une solution aqueuse d'HCl à 2M et le mélange a été laissé sous agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été neutralisé avec une solution aqueuse de K2CO3 à 10 %, dilué avec de la saumure et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été 10 séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 5 mM et du MeCN comme éluants. Le diastéréoisomère élué en dernier a été collecté pour obtenir l'Exemple 12. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C49H48C1FN607S : 918,2978 ; trouvée 460,1556 (M+2H)2+ 15 Exemple 13 : Acide (2R)-2-{k5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-443-(4-méthylpipérazin-1- yl)propoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d] pyrimidi n-4-y l] oxy} -3- [2-1(2 - {3- [(1,3 -dim éthoxyp rop an -2-y1) oxy] ph ényl} pyrim idin-4-yl)méthoxy] phényl} propanoïque A partir de la Préparation 1 et de la Préparation 4h, et en suivant la procédure 20 générale I, l'Exemple 13 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C511-152C1FN608S : 962,324 ; trouvée 482,1694 (M+2H)2±. Exemple 14 : Acide (2R)-2-{k5Sa)-5-13-chloro-2-méthyl-413-(4-méthylpipérazin-1- y1)propoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy}-3- {2 -[ (2 - (4 - 25 [(1,3-diméthoxyp ropa n-2-yl)oxy] phényl} pyrimidin-4-yl)méthoxy] phényl} pro p anoïque A partir de la Préparation 1 et de la Préparation 4i, et en suivant la procédure générale I, l'Exemple 14 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C511-152C1FN608S : 962,324 ; trouvée 482,1678 (M+2H)2+. 3037958 - 55 - Exemple 15 : Acide (2R)-2-{[(54-5-{3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-1- yl)propoxy]phényI}-6-(4-fluoropbényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl] oxy1-342-({2- [4- (2,3-dihydroxypropoxy)phényl]pyrimidin-4-34}-méthoxy)phényllpropanoïque A partir de la Préparation 3 et du (2,2-diméthy1-1,3-dioxolan-4-yl)méthanol, et en 5 suivant la procédure générale II, à la fin de la réaction de l'étape B, le pH a été ajusté à 1 avec une solution aqueuse d'HCl à 2M et le mélange a été laissé sous agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été neutralisé avec une solution aqueuse de K2CO3 à 10 %, dilué avec de la saumure et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression 10 réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 5 mM et du MeCN comme éluants. Le diastéréoisomère élué en dernier a été collecté pour obtenir l'Exemple 15. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C49H48N608FSC1 : 934,2927 ; trouvée 468,1531 (M-I-2H)2+. 15 Exemple 16 : 6-04344-({2-[(2R)-2-carboxy-241(54-5-(3-chloro-2-méthyl-4-[3-(4- méthylpipérazin-1-y1)-propoxy]phény1}-6-(4-11uorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4- ylloxy}éthyl[phénoxy}méthyl)pyrirnidin-2-yliphényll-a-D-mannopyranoside de méthyle 20 A partir de la Préparation 1 et de la Préparation 4j, et en suivant la procédure générale V, l'Exemple 16 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C53H54C1FN60 1S : 1036,3243 ; trouvée 519,1696 (M+2H)2+. Exemple 17 : 6-0- (344-({2-[(2R)-2-carboxy-24[(5S')-543-chloro-2-méthyl-413-(4- 25 méthylpipérazin-l-y1)-propoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4- ylloxy}éthyljphénoxy}méthyl)pyrimidin-2-yllphény1}-2,3, 4-tri-O-méthyl-a-Dmannopyranoside de méthyle A partir de la Préparation 1 et de la Préparation 4k, et en suivant la procédure générale I, l'Exemple 17 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour 30 C56H60C1FN6OHS : 1078,3713 ; trouvée 540,1936 (M+2H)2+. 3037958 -56- Exemple 18 : 6-0- (4-14-({2-[(2R)-2-carboxy-2- {[(5S')-5- 13-chloro-2-méthy1-4-13-(4- méthylpipérazin-1-y1)-propoxylphényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2, 3-djpyrimidin-4- yl]oxy}éthyllphénoxy}méthyppyrimidin-2-yljphényll-a-D-mannopyranoside de méthyle 5 A partir de la Préparation 1 et de la Préparation 41, et en suivant la procédure générale V, l'Exemple 18 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C53H54C1FN601 1S : 1036,3243 ; trouvée 519,1714 (M+2H)2+. Exemple 19 : 6-0- (4-14-({2-[(2R)-2-carboxy-2-{R5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-413-(4- 10 méthylpipérazin-1-y1)-propoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4- ylioxy}éthyllphénoxy}méthyppyrimidin-2-yljphény1}-2,3,4-tri-O-méthyl-ot-D- mannopyranoside de méthyle A partir de la Préparation 1 et de la Préparation 4m, et en suivant la procédure générale I, l'Exemple 19 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour 15 C56H60C1FN6O11S : 1078,3713 ; trouvée 540,1925 (M-F2H)2÷. Exemple 20 : 6-0-{444-({2-[(2R)-2-carboxy-2-(1(54-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[3-(4- méthylpipérazin-l-y1)-propoxy]phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno12, 3-alpyrimidin-4- yl]oxy}éthyl]phénoxy}méthyppyrimidin-2-yl]phény1}-D-mannopyranose 20 et Exemple 21 : Acide 6-0-12-14-(12-1(2R)-2-carboxy-2-(R5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-4- [3-(4-méthylpipérazin-l-yl)propoxy]phény1)-6-(4-11norophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylloxy}éthyllphénoxy}méthyppyrimidin-2-yliphény1}-D-mannonique A partir de la Préparation 1 et de la Préparation 4n, et en suivant la procédure 25 générale V, l'Exemple 20 a été obtenu en tant que composé élué en premier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C52H52C1FN6011S : 1022,3087 ; trouvée 512,1611 (M+2H)2+. L'Exemple 21 a été obtenu en tant que composé élué en dernier. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C52H52C1FN6012S : 1038,3036 ; trouvée 520,1604 30 (M+2H)2+. 3037958 -57- Exemple 22 : 1,2-0-[(1R)-1-«4-14-({2-[(2R)-2-carboxy-2-{[(5Sa)-5- {3-chloro-2-méthyl-443-(4-méthylpipérazin-1-y1)propoxy]phény1}-6- (4-fluorophénypthiéno[2,3-M-pyrimidin-4-yl]oxy}éthyl]phénoxy}méthyl) pyrimidin-2-yl]benzyl)oxy)éthylidènel-P-D-mannopyranose A partir de la Préparation 1 et de la Préparation 4o, et en suivant la procédure générale V, l'Exemple 22 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C55H56C1FN6012S : 1078,335 ; trouvée 1079,343 (M+H)4.. Exemple 23 : Acide (2R)-2-{1(54-5-{3-chloro-2-méthy1-413-(4-méthylpipérazin-1- 10 Apropoxy]phényll-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,344pyrimidin-4-3/11oxy}-3-{2-[ (2-{4- [(a-D-mannopyranosyloxy)méthyl]phényl}pyrimidin-4-y1)méthoxylphényll- propanoïque A partir de la Préparation 1 et de la Préparation 4p, et en suivant la procédure générale V, l'Exemple 23 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour 15 C53H54C1FN6011S : 1036,3243 ; trouvée 519,1682 (M+2H)2+. Exemple 24 : Acide (2R)-2-{[(55a)-5-(3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-1- yl)propoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-djpyrimidin-4-yl]oxyl-342- ({2-14-(2- hydroxyéthyl)phényl]pyrimidin-4-34)méthoxy)-phényllpropanoïque 20 A partir de la Préparation 1 et de l'acide [4-(2-hydroxyéthypphényl]boronique, et en suivant la procédure générale I, l'Exemple 24 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C48H46N606FSC1 : 888,2872 ; trouvée 445,1512 (M+2H)2+. Exemple 25 : Acide (2R)-2-([(5&)-5-(3-chloro-2-méthyl-4-P-(4-méthylpipérazin-1- 25 yppropoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy}-342-( {242- (2,3-dihydroxypropoxy)phénylipyrimidin-4-y1}-méthoxy)phényljpropanoïque A partir de la Préparation 1 et de la Préparation 4a, et en suivant la procédure générale I, à la fin de la réaction de l'étape B, le pH a été ajusté à 1 avec une solution aqueuse d'HCI à 2M et le mélange a été laissé sous agitation jusqu'à ne plus observer de 30 conversion. Ensuite, il a été neutralisé avec une solution aqueuse de K2CO3 à 10 %, dilué avec de la saumure et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit 3037958 -58- brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 5 mM et du MeCN comme éluants. Le diastéréoisomère élué en dernier a été collecté pour obtenir l'Exemple 25. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C49H48C1FN6OES : 934,2927 ; trouvée 468,1536 (M+2H)2±. 5 Exemple 26 : Acide (2R)-2-([(5S')-5-(3-chloro-2-méthyl-443-(4-méthylpipérazin-1- yl)p rop oxy] phényI}-6-(4-fluorophényl)thién o pyrimid oxy} -3- [24{24242- hydroxyéthoxy)phénylipyrimidin-4-yl}méthoxy)phényl]propanoïque 10 Etape A : (2R)-2-hydroxy-3-f2-f[2-f2-(2-méthoxyéthoxy) phénylJpyrimidin-4-yliméthoxyl- phényllpropanoate d'éthyle Une solution contenant 1,01 g de (2R)-3-[2-[(2-chloropyriniidin-4-yl)méthoxy] phényl]-2-hydroxy-propanoate d'éthyle (obtenu dans la Préparation 1, étape E) (3 mmol, 1 éq.), 1,17 g d'acide [2-(2-méthoxyéthoxy)phényl]boronique (6 mmol, 2 éq.), 2,93 g de 15 carbonate de césium (9 mmol, 3 éq.) et 210 mg de Pd(PP113)2C12 dans 30 ml du mélange dioxanne/H20 (1/1) a été laissée sous agitation à 70 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'Et0Ac et de la saumure. Après extraction, la phase organique a été lavée avec de la saumure et séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash 20 en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir le (2R)-2-hydroxy-3- [24[242-(2-méthoxyéthoxy)phényl]pyrimidin-4-y1]-méthoxy]phényljpropanoate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,92 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,24-7,15 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,02 (d, 111), 6,91 (t, 1H), 5,55 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 5,23 (d, 1H), 4,40-4,32 (m, 1H), 4,17-4,11 (m, 2H), 4,06 25 (q, 2H), 3,62-3,60 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,17 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 1,18 (t, 3H). Etape B : (2R)-2-P-bromo-6-(4-fittorophényl)thiéno[2,3-dlpyrimidin-4-ylloxy-3-P-IPP- (2-méthoxyéthoxy)-phényl_lpyrimidin-4-yliméthoxylphényllpropanoate d'éthyle Une suspension contenant 995 mg du produit obtenu dans l'étape A (2,2 mmol, 30 1,1 éq.), 687 mg de 5-bronio-4-chloro-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-cilpyrimidine (obtenue dans la Préparation 1, étape D) (2 mmol, 1 éq.) et 1,95 g de carbonate de césium (6 mmol, 3 éq.) dans 10 ml de THF anhydre ont été laissés sous agitation à 70 °C jusqu'à ne plus 3037958 -59- observer de conversion. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'EtOAc et de la saumure. Après extraction, la phase organique a été lavée avec de la saumure et séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir 5 le (2R)-245-bromo-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy-3-[24 [242-(2- méthoxyéthoxy)-phényllpyrimidin-4-yl]méthoxy]phényl]propanoate d'éthyle. RMNIH (400 MHz, DMSO-d6) b 8,90 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,77-7,72 (m, 21-1), 7,61 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,45-7,38 (in, 3H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,94 (t, 1H), 5,79 (dd, 1I-I), 5,31 (d, 111), 5,25 (d, 1H), 4,17 (q, 2H), 4,15-4,10 (in, 2H), 10 3,64-3,56 (in, 3H), 3,33 (dd, 1H), 3,21 (s, 3H), 1,14 (t, 3H). Etape C: (2R)-2-15-bromo-6-(4-fhtorophényl)Miéno[2,3-d] pyrimidin-4-ylioxy-3-12-1-12- P-(2-hydroxyéthoxy)-phényllpyrimidin-4-ylitnéthoxylphényllpropanoate d'éthyle A la solution contenant 760 mg du produit obtenu dans l'étape B (1 mrnol, 1 éq.) 15 dans 10 ml de DCM anhydre, 1 mi de BBr3 (1 mmol, 1M dans le DCM, 1 éq.) a été ajouté goutte-à-goutte à TA, puis le mélange a été laissé sous agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'Et0Ac et de la saumure. Après extraction, la phase organique a été lavée avec de la saumure et séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash 20 en utilisant de l'heptane et de l'Et0Ac comme éluants pour obtenir le (2R)-245-bromo-6- (4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-342-[{242- (2-hydroxyéthoxy)phénylipyrimidin-4-yl]méthoxy]-phényl]propanoate d'éthyle. RMN IH (400 MHz, CDC13) 6 8,99 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,69-7,62 (in, 2H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,27-7,12 (m, 5H), 6,98 (7, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,87 (dd, 1H), 5,34 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 25 4,41 (t, 2H), 4,29 (q, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,72 (dd, 1H), 3,42 (dd, 1H), 1,28 (t, 3H). Etape D : (2R)-2-15-P-chloro-2-tnéthyl-4-[2-(4-méthyl-pipérazin-1-31)éthoxy] phényll-6- (4-fluorophényl)thiéno[2,3-dipyrimidin-4-yl]oxy-3-12-1f2-[2- (2-hydroxyéthoxy)phényllpyrimidin-4-yllméthoxylphényl]propanoate d'éthyle 30 Une solution contenant 200 mg du produit de l'étape C (0,27 mmol, 1 éq.) dans 4 ml du mélange dioxanne/H20 (1/1), 127 mg de 14242-chloro-3-méthy1-4-(4,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxyléthy11-4-méthyl-pipérazine (obtenue dans la 3037958 -60- Préparation 1, étape L) (0,32 mmol, 1,2 éq.), 3,1 mg de Pd(OAc)2 (0,05 éq.), 11 mg d'AtaPhos (0,1 éq.) et 262 mg de carbonate de césium (0,8 mmol, 3 éq.) a été laissée sous agitation à 70 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'EtOAc et de la saumure. Après extraction, la phase organique a été lavée 5 avec de la saumure et séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de le mélange EtOAc/MeOH (contenant 1,2 % de NH3) comme éluant pour obtenir le (2R)-21543- chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazi n-l-y1)éthoxylphényli-6-(4-fluorophényl)thiéno- [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] oxy-3 - [24 [242-(2-hydroxyéthoxy)phényl]pyrimidin-4-yliméthoxy]- 10 phényllpropanoate d'éthyle. SNI : [M+H]f = 933,2. Etape E : Exemple 26 A une solution contenant 120 mg de produit de l'étape D (0,13 mmol) dans 4 ml du mélange dioxanne/H20 (1/1), 100 mg de LiOH x H2O (2,6 mmol, 20 éq.) ont été ajoutés et 15 le mélange a été laissé sous agitation à TA jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été neutralisé avec du HC12M, puis injecté directement sur une colonne RP18 en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 5 mM et du MeCN comme éluants. Le diastéréoisomère élué en dernier a été collecté pour obtenir l'Exemple 26. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C48H46C1FN607S : 904,2821 ; trouvée 453,1496 20 (M+2H)2+. Exemple 27 : Acide (2R)-2-{[(5S')-543-chloro-2-méthyl-413-(4-méthylpipérazin-lApropoxyl ph ényl) -6-(4-flu o rophényl)th ién o[2,3-4 pyrimidin-4-yl] oxy}-3- (2- [(2- {2- [(2,3-dihydroxypropoxy)méthyl]phénylipyrimidin-4-yl)méthoxylphényl) propandque 25 A partir de la Préparation 1 et de la Préparation 4f, et en suivant la procédure générale I, à la fin de la réaction de l'étape B, le pH a été ajusté à 1 avec une solution aqueuse d'HC1 à 2M et le mélange a été laissé sous agitation jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, il a été neutralisé avec une solution aqueuse de K2CO3 à 10 %, dilué avec de la saumure et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été 30 séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 5 mM et du MeCN comme éluants. Le diastéréoisomère 3037958 - 61 - élué en dernier a été collecté pour obtenir l'Exemple 27. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C50H50C1FN603S : 948,3083 ; trouvée 475,1621 (M+2H)2+. Exemple 28 : Acide (2R)-2-{R5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-4-13-(4-méthylpipérazin-1- 5 yl)propoxylphény11-6-(441norophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3- [24{243- (ph osph on ooxy)phényl] py ri m id méthoxy)phényll-propanoïque A une solution dans le THF contenant 444 mg de Préparation 2 (0,5 mmol, I éq.) et 210 pl de TEA (1,5 mmol, 3 éq.) dans 5 ml de THF anhydre, 140 µ1(1,5 mmol, 3 éq.) de POC13 ont été ajoutés goutte-à-goutte à TA. Après 15 minutes d'agitation, 5 ml 10 d'hydroxyde de sodium (10 mmol, 2M dans l'eau) ont été ajoutés, et le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été injecté directement sur une colonne de 220 g gel de silice flash préalablement conditionnée (EtOAc/MeOH [contenant 1,2 % de NH3] - 80/20) en utilisant le mélange EtOAc/MeOH (contenant 1,2 % de NH3) comme éluants avec un gradient 15 donnant le produit souhaité sous la forme d'un mélange des diastéréomères. Les diastéréoisomères ont été séparés par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NI-14HCO3 à 50 mM et du Me0H comme éluants. Le diastéréoisomère élué en dernier a été collecté en tant qu'Exemple 28. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C461-143N609FPSCI : 940,2222 ; trouvée 471,1194 20 (M+2H)2+. Exemple 29 : Phosphate de 444-({2-1(2R)-2-carboxy-2-{[(5S')-5-13-chloro-2-méthyl-4- [3 -(4-m éthylp ipérazin-l-Aprop oxy] phényl} -6-(4-flu o ro ph ényl)thién o [2,3-d] - pyrimid oxy) éthyli ph énoxy} m éthyl)pyrimid in-2-yl] phényle 25 A une solution dans le THF contenant 444 mg de Préparation 3 (0,5 mmol, 1 éq.) et 210 gl de TEA (1,5 mmol, 3 éq.) dans 5 ml de THF anhydre, 140 kt.1 (1,5 mmol, 3 éq.) de POC13 ont été ajoutés goutte-à-goutte à TA. Après 15 minutes d'agitation, 5 ml d'hydroxyde de sodium (10 mmol, 2M dans l'eau) ont été ajoutés, et le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange 30 réactionnel a été injecté directement sur une colonne de 220 g gel de silice flash préalablement conditionnée (EtOAc/MeOH [contenant 1,2 % de NH3] - 80/20) en utilisant le mélange EtOAc/MeOH (contenant 1,2 % de NH3) comme éluants avec un gradient 3037958 - 62 - donnant le produit souhaité sous la forme d'un mélange des diastéréomères. Le diastéréoisomère élué en dernier a été collecté en tant qu'Exemple 29 après lyophilisation. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C46F143N609FPSC1 : 940,2222 ; trouvée 471,1188 (M+2H)2+. 5 Exemple 30 : Acide (2R)-2-{R5S')-5-(3-chloro-2-méthy1-4-13-(4-méthylpipérazin-1- y1)propoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy} -3-12-({243-(2- hydroxyéthoxy)phénylipyrimidin-4-y1}méthoxy)-phényllpropanoïque 10 Etape A : (2R)-215-1-3-chloro-2-méthyl-4-P-(4-méthyl-pipérazin-.1-yl) éthoxylphényll-6- (4-fluorophényl)thiéno[2,3-dlpyrimidin-4-yiloxy-3-12-1-12-[3-12- (p-talyIndfonyloxy)- éthoxylphénylkyrimidin-4-yljméthoxyl-phényllpropanoate d'éthyle A une solution dans le DMF contenant 178 mg de Préparation 2 (0,2 mmol), 195 mg de carbonate de césium (0,6 mmol) et 222 mg de 4-méthylbenzènesulfonate de 15 2-(p-tolylsulfonyloxy)éthyle (0,6 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 60 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été dilué avec de 1'Et0Ac et de la saumure. Après extraction, la phase organique a été lavée avec de la saumure et séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant de l'EtOAc et du Me0H 20 (contenant 1,2 % de NH3) comme éluants pour obtenir le (2R)-24543-chloro-2-méthyl-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-ypéthoxy]phénylj-6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2, 3-4pyrimidin-4- ylioxy-342-[[243-[2-(p-tolyisulfonyloxy)éthoxy]phénylipyrimidiri-4-y1]- méthoxy]phényl]propanoate d'éthyle. SM : [M+H]+ 1087,2. 25 Etape B : Exemple 30 A une solution contenant 120 mg de produit de l'étape A (0,11 mmol) dans 4 ml du mélange dioxanne/H20 (1/1), 92 mg de LiOH x H2O (2,2 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation à 60 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, 30 il a été neutralisé avec du HCl 2M et injecté directement sur une colonne RP18 en utilisant solution aqueuse de NH4HCO3 à 5 mM et du MeCN comme éluants. Le diastéréoisomère 3037958 - 63 - élué en dernier a été collecté pour obtenir l'Exemple 30. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C48H46C1FN607S : 904,2821 ; trouvée 453,1475 (M+2H)24-. Exemple 31 : Acide (2R)-2-11(5S,,)-5-(3-chloro-2-méthyl-4-13-(4-méthylpipérazin-1- 5 yl)propoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl] oxy} -3- {2- [(2- (4- [2- (2-m éth oxyéthoxy)éthoxy] ph ényl}pyrimidin-4-y1)-méthoxy] ph ényl}prop anoki ue A partir de la Préparation 3 et du 2-(2-méthoxy-éthoxy)éthanol, et en suivant la procédure générale II, l'Exemple 31 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C511-152N608FSC1 : 962,324 ; trouvée 482,1703 (M+2H)2+. 10 Exemple 32 : Acide (2R)-24R5So)-5-13-chloro-2-méthyl-443-(4-méthylpipérazin-1- yl)propoxylphény1}-6-(4-fluorophénypthiéno [2,3-4 pyrimidin-4-yl] oxy}-3-{2- [(2- {4- [2- (2-hydroxy éth oxy)éthoxy] p hényl) pyrimidin-4-y1)-méthoxyj phényl} propanoïqu e A partir de la Préparation 3 et de 10 éq. de 2-(2-hydroxyéthoxy)éthanol, et en 15 suivant la procédure générale II, l'Exemple 32 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour CS0Hs0N608FSC1 : 948,3083 ; trouvée 475,1613 (M+2H)2+. Exemple 33 : Acide (2R)-2-([(5Sa)-5-(3-chloro-2-méthy1-4-[3-(4-méthylpipérazin-1- yDpropoxy] phényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d] pyrimi d in-4-yl] oxy}-3-(24[2-(4- (2- 20 [2-(2-méthoxyéthoxy)éth oxy] éthoxy} ph ény1)-pyrim id in-4-yll m éth oxy} ph ényI)- propandque A partir de la Préparation 3 et du 2-[2-(2-méthoxyéthoxy)éthoxy]éthanol, et en suivant la procédure générale II, l'Exemple 33 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C53H56N609FSC1: 1006,3502 ; trouvée 504,183 (M+2H)2+. 25 Exemple 34 : Acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-chloro-2-méthyl-443-(4-méthylpipérazin-1- yl)propoxy] phényl}-6-(4-11uorophénypthiéno [2,3-4 pyrimid in-4-yll oxy)-3-(24(2-14- [2- (d iméthylamino) éthoxy] p pyrimid in-4-yl)m éthoxy] phényl}propanoïque A partir de la Préparation 3 et du 2-(diméthyl-amino)éthanol, et en suivant la 30 procédure générale II, l'Exemple 34 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C501-151N706FSC1 : 931,3294 ; trouvée 466,6709 (M+21-1)2+. 3037958 -64- Exemple 35 : Acide (2R)-2-(1(5S(,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-P-(4-méthylpipérazin-ly1) propoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3-(2-[ (2-(3- [(2,2-dirnéthyl-1,3-dioxolan-4-yl)méthoxy]phény1}-pyrimidin-4-yl) méthoxylphény1}- propanoïque 5 A partir de la Préparation 2 et du (2,2-diméthy1-1,3-dioxolan-4-yl)méthanol, et en suivant la procédure générale II, l'Exemple 35 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C52H52N608FSCI : 974,324 ; trouvée 488,1677 (M+2H)2÷. Exemple 36 : Acide (2R)-2-{[(55')-5-13-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1.- 10 yl)éthoxy]phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3-12- ({243-(15- hydroxy-3-oxo-2,7,14,13-tétraoxa-4-azapentadéc-1-ypphényllpyrimidin-4- yljméthoxy)phényllpropanoïque A partir de la Préparation 5 et en prenant le 24242-(2-aminoéthoxy)- éthoxy]étboxy]éthanol comme amine appropriée, et en suivant la procédure générale III, 15 l'Exemple 36 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C561-161CIFN7011S : 1093,3822 ; trouvée 547,7006 (M+2H)2÷. Exemple 37 : Acide (2R)-3-(2-{[2-(3- f [(1,4'-bi-pipéridin-l'-ylcarbonyl)oxy]méthyl} - ph ényl)pyrimid in-4-yll m éthoxy) p hény1)-2- {[(5S,i)-5- {3-chloro-2-m éthy1-442-(4- 20 méthyipipérazin-1.-y1)éthoxy] phény1}-6-(4-fluoro-phényl)thiéno [2,3-d] pyrimi din-4- yl] oxy) prop anoïque A partir de la Préparation 5 et en prenant la 1-(4-pipéridyl)pipéridine comme amine appropriée, et en suivant la procédure générale III, l'Exemple 37 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C58H62C1FN8O7S : 1068,4135 ; trouvée 25 1069,419 (M+H)+. 3037958 -65- Exemple 38 : Acide (2R)-2-{k5Sa)-5-(3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-Mpyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{ [2-(3-{2- I2-(2-hydroxyéthoxy)éthoxyléthoxy}phényl)-pyrimidin-4-yllméthoxy}phényl)- propandque 5 A partir de la Préparation 2 et de 10 éq. de 2-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthoxy]éthanol, et en suivant la procédure générale II, l'Exemple 38 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C52H54C1FN609S : 992,3345 ; trouvée 497,1748 (M+2H)2+. Exemple 39 : Acide (2R)-2-1[(5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- 10 yl)éthoxy] phényI}-6-(4-fluoroph ényl) thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yll oxyl -3- (24(2- {342- (2-hydroxyéthoxy)éthoxylphényl}pyrimidin-4-y1)-méthoxylphényllpropanoïque A partir de la Préparation 2 et de 10 éq. of 2-(2-hydroxyéthoxy)éthanol, et en suivant la procédure générale II, l'Exemple 39 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C501150C1F1\1608S : 948,3083 ; trouvée 475,1604 (M+2H)2+. 15 Exemple 40 : Acide (2R)-2-{1(54-5-p-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxy]phény1)-6-(4-flutorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimid oxy} -3- {24(2- {342- (2-méthoxyéthoxy)éthoxy]phényljpyrimidin-4-y1)-méthoxylphényl}propanoïque A partir de la Préparation 2 et du 2-(2-méthoxy-éthoxy)éthanol, et en suivant la 20 procédure générale II, l'Exemple 40 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C51M52CIFN6O8S : 962,324 ; trouvée 482,1675 (M+2H)2+. Exemple 41 : Acide (2R)-2-{[(5S')-5-13-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- éthoxy] p hény1}-6-(4-11 no rophényl)thién o [2,3-d] pyrimidin-4-ylioxy) -3- {2- [(2- {3 - 25 M[2-(4-méthylpipérazin-l-y1)éthyl]carbamoyl}oxy)-méthyliphényl} pyrimidin-4- y1)méthoxylphényl}propanoïque A partir de la Préparation 5 et en prenant la 2-(4-méthylpipérazin-1-yOéthanarnine comme amine appropriée, et en suivant la procédure générale III, l'Exemple 41 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C55H59C1FN907S : 1043,3931 ; 30 trouvée 522,7052 (M+2H)2+. 3037958 -66- Exemple 42 : Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-4-12-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxylphényll-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy}-3-{24 (2-{3- 1({12-(morpholin-4-y1)éthylIcarbamoyl}oxy)méthylFphényl}pyrimidin-4-y1)- méthoxylphényllpropanoïque 5 A partir de la Préparation 5 et en prenant la 2-morpholinoéthanamine comme amine appropriée, et en suivant la procédure générale III, l'Exemple 42 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C54H56C1FN808S : 1030,3615 ; trouvée 516,1871 (M+2H)2.f. 10 Exemple 43 : Acide (2R)-2-{R5Sa)-5-0-chloro-2-méthyl-4-12-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxylphényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-di pyrimidin-4-yl] oxy} -3 - {2- [(2- {3- [({ [2-(d i méthylamino)éthylj carbamoyl} oxy)méthylf-phényl}pyrimidin-4- yl)méthoxyl phényl} propanoliq u e A partir de la Préparation 5 et en prenant la N',N'-diméthyléthane-1,2-diamine 15 comme amine appropriée, et en suivant la procédure générale III, l'Exemple 43 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C521-154CIFF1807S : 988,3509 ; trouvée 989,3586 (M-I-H)+. Exemple 44 : Acide (2R)-2-{[(54-543-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- 20 yl)éthoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}-3-{2- [(2-(3- [({[2-(pyrrolidin-1-ypéthyl]carbamoyl)oxy)méthyll-phényl)pyrimidin-4- yl)méthoxy]phényl)propanoïque A partir de la Préparation 5 et en prenant la 2-pyrrolidin-1-yléthanamine comme amine appropriée, et en suivant la procédure générale III, l'Exemple 44 a été obtenu. 25 Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C54H56C1FN807S : 1014,3665 ; trouvée 508,1916 (M+21-1)2+. 3037958 -67- Exemple 45 : Acide (2R)-342-({2-P-Mbis(2-méthoxy-éthyl)carbamoylloxy}méthyl)- phénylipyrimidin-4-y1}-méthoxy)phénylj-2-{1(5S').-5-{3-chloro-2-méthyl-4- [2-(4- méthylpipérazin-l-y1)éthoxy]phényl}-6-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-d] pyrimidin-4- yl] oxy} propan oïqu e 5 A partir de la Préparation 5 et en prenant la 2-méthoxy-N-(2- méthoxyéthyl)éthanamine comme amine appropriée, et en suivant la procédure générale III, l'Exemple 45 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C54H57N709FSCI : 1033,3611 ; trouvée 517,6883 (M+2H)2+. 10 Exemple 46 : Acide (2R)-2-{[(54-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy] phény1}-6-(4-fluorophényl)thién o [2,3-d] pyrimidin-4-yll oxy} -3 -(2- {12-(3 - {[(1,4,7,10,13-pentaoxa-16-azacycloo cta décan-16-yl-ca rb onyl)oxy] méthyl}ph ényI)- pyrimidin-4-yl] m éthoxy}phényl)propanoïque A partir de la Préparation 5 et en prenant le 1,4,7,10,13-pentaoxa-16- 15 azacyclooctadécane comme amine appropriée, et en suivant la procédure générale III, l'Exemple 46 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C60H67N7012FSC1 : 1163,4241 ; trouvée 582,7187 (M+2H)2±. Exemple 47 : Acide (2R)-2-{R5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- 20 yl)éthoxy]phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-dipyrimidin-4-yl]oxy}-342-( {243-(2,3- dihydroxypropoxy)phényl]pyrimidin-4-y1}-méthoxy)phényllpropanoïque A partir de la Préparation 2 et du (2,2-diméthy1-1,3-dioxolan-4-yl)méthanol, et en suivant la procédure générale II, à la fin de la réaction de l'étape B, le pH a été ajusté à 1 avec une solution aqueuse d'HCI à 2M et le mélange a été laissé sous agitation jusqu'à ne 25 plus observer de conversion. Ensuite, il a été neutralisé avec une solution aqueuse de K2CO3 à 10 %, dilué avec de la saumure et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant une solution aqueuse de NI-14HCO3 à 5 mM et du MeCN comme éluants. Le 30 diastéréoisomère élué en dernier a été collecté pour obtenir l'Exemple 47. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C491-481\1608FSCI : 934,2927 ; trouvée 468,1538 (M+2H)2+. 3037958 -68- Exemple 48 : Acide (2R)-2-{R5Sa)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-p-(4-méthylpipérazin-1- yl) éth oxyl ph ényl} -64441 norophényl)thién o E2,3-dj oxy)-3-(2- {[2-(3- {2- [2-(2-m éth oxyéthoxy) éth oxyl éth oxy}ph ény1)-pyrimidin-4-yli méthoxy}phény1)- 5 propanoïque A partir de la Préparation 2 et du 242-(2-méthoxyéthoxy)éthoxy]éthanol, et en suivant la procédure générale II, l'Exemple 48 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C53H56N609FSC1 : 1006,3502 ; trouvée 504,1829 (M+2H)2+. 10 Exemple 49 : Acide (2R)-3-(24[2-(3-124bis(2-hydroxyéthyl)amino]éthoxylphény1)- pyrimidin-4-yliméthoxybphény1)-2-([(54-5-{3-chloro-2-méthyl-442- (4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxylphényll-6-(4-fluorophényl)thiéno12, 3-4pyrimidin-4-ylioxy}- propanoïque A partir de la Préparation 2 et de 10 éq. de 2-[bis(2-hydroxyéthyl)amino]éthanol, 15 et en suivant la procédure générale II, l'Exemple 49 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C52H55N708FSC1 : 991,3505 ; trouvée 496,6833 (M+2H)2'-. Exemple 50 : Acide (2R)-2- f [(5S')-5- (43-diméthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxyj phényl} -6-(4-fluoro-p h ényl)thiéno[2,3-di pyrim idin-4-yl] oxy}-3-{2-[(2- {3- 20 [({12-(pip éridin-1-y1)éthyl] c arbamoyljoxy)m éthyll -phényl}pyrim id in-4- yl)méthoxy]phényl}propanoïque A partir de la Préparation 5 et en prenant la N-(2-aminoéthyl)pipéridine comme amine appropriée, et en suivant la procédure générale III, l'Exemple 50 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C551158CIFN807S : 1028,3822 ; trouvée 25 1 029,3 893 (M+H)+. Exemple 51 : Acide (2R)-2-([(5Sa)-5-13-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phényl}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxyl-3-{2-[ (2-(342- (morpholin-4-y1)éthoxylphényl}pyrimidin-4-y1)-méthoxy]phényllpropanoïque 30 A partir de la Préparation 2 et de la N-(2-hydroxyéthyl)morpholine, et en suivant la procédure générale II, l'Exemple 51 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C52H53CIFN707S : 973,3400 ; trouvée 487,6785 (M+2H)2+. 3037958 -69- Exemple 52 : Acide (2R)-2-{[(5Sil)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-ly1) éthoxyjphényl)-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy)-3-{2-[ (2-13-12- (diméthylamino)éthoxylphényl}pyrimidin-4-y1)-méthoxylphényl}propanoïque 5 A partir de la Préparation 2 et du 2-diméthyl-aminoéthanol, et en suivant la procédure générale II, l'Exemple 52 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C50H51C1FN706S : 931,3294 ; trouvée 466,6722 (M+2H)2+. Exemple 53 : Acide (2R)-3-(2-{12-(4-{2-[bis(2-hydroxyéthyl)amino]éthoxy}phény1)- 10 pyrimidin-4-yl]méthoxyl-phény1)-2-{[(54-543-chloro-2-méthyl-442-(4-méthyl- pipérazin-1-ypéthoxy]phény1}-6-(4-11uorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yljoxyl-propanoïque A partir de la Préparation 3 et du 24bis(2-hydroxyéthypaminoléthanol, et en suivant la procédure générale II, l'Exemple 53 a été obtenu. Masse haute résolution 15 (HRMS) calculée pour C52H551\1708FSC1 : 991,3505 ; trouvée 496,6822 (M+2H)2±. Exemple 54 : Acide (2R)-2-{[(5S,,)-5-13-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy] ph ény1)-6-(4-flu orophényl)thiéno (2,3-d] pyrim idin-4-yll oxy} -3-(2- (1244- {2- [2-(2-hyd roxyéthoxy)éthoxy] éth oxylp h ény1)-pyrimidin-4-ylim éth oxy}ph ény1)- 20 propanoïque A partir de la Préparation 3 et de 10 éq. de triéthylèneglycol, et en suivant la procédure générale II, l'Exemple 54 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C52H54N609FSCI : 992,3345 ; trouvée 497,1743 (M+2H)2+. 25 Exemple 55 : Acide (2R)-2-{[(5S')-5-(3-chloro-2-méthy1-4-12-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthuxylphény1)-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3-{2- [(2-(4- [(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-y1)méthoxy]phény1) -pyrimidin-4-Améthoxylphény1)- propanoïque A partir de la Préparation 3 et du (2,2-diméthy1-1,3-dioxolan-4-yl)méthanol, et en 30 suivant la procédure générale II, l'Exemple 55 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C52H52N608FSCI : 974,3240 ; trouvée 488,1689 (M-F2H)2+. 3037958 - 70 - Exemple 56 : Acide (2R)-2-{[(5S')-5-(3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxyjphényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy)-3-12- [(2-042- (morpholin-4-yl)éthoxy]phényl)pyrimidin-4-y1)-méthoxylphényllpropanoïque A partir de la Préparation 3 et de la N-(2-hydroxyéthyl)moipholine, et en suivant 5 la procédure générale II, l'Exemple 56 a été obtenu. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C52H53N707FSC1 : 973,3400 ; trouvée 487,6775 (M+2H)2+. Exemple 57 : Sel disodique du phosphate de 4-14-({2-1(2R)-2-carboxy-2-{[(54-5-{3- chloro-2-méthy1-443-(4-inéthylpipérazin-l-Apropoxylphény1}-6-(4-fluoro- 10 phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxyléthyl]phénoxy}-méthyl)pyrimidin-2- yllphényle A une solution de THF contenant 444 mg de Préparation 3 (0,5 mmol, 1 éq.) et 210 pl de TEA (1,5 mmol, 3 éq.) dans 5 ml de THF anhydre, 140 µl de POC13 (1,5 mmol, 3 éq.) ont été ajoutés goutte-à-goutte à TA. Après 15 minutes d'agitation, 5 ml 15 d'hydroxyde de sodium (10 mmol, 2M dans l'eau) ont été ajoutés, puis le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C jusqu'à ne plus observer de conversion. Ensuite, le pH a été ajusté à 6 avec du TFA, et ce mélange réactionnel a été injecté directement sur une colonne RP18 en utilisation une solution aqueuse de NFLIHCO3 à 50 mM et du Me0H comme éluants. Le diastéréoisomère élué en dernier a été collecté. Après lyophilisation, le solide 20 blanc restant a été remis en suspension dans 5 ml du mélange dioxanne/NH4HCO3 saturé (1/1). Après 1 heure d'agitation à TA, le mélange réactionnel a été injecté directement sur une colonne RP18 en utilisant de l'eau et du MeCN comme éluants pour obtenir l'Exemple 57. Masse haute résolution (HRMS) calculée pour C46R0N609FPSC1 : 940,2222 ; trouvée 469,1054 (M-2F1)2". 25 Exemple 58 : Acide (2R)-3-(24[2-(2-{2-ibis(2-hydroxyéthyl)aminoiéthoxy)phény1)- pyrimidin-4-yliméthoxy}-phény1)-2-([(54-5-{3-chloro-2-méthyl-4-12- (4-méthyl- pipérazin-1-y1)éthoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3Apyrimidin-4- yl]oxy}propanoïque 30 3037958 - 71 - Exemple 59 : Acide (2R)-3-(2-1[2-(4- f [bis(2-hydroxyéthyl)a min o] méthyl} phény1)- pyrimidin-4-yl] méthoxy}-phény1}-2- (1(5S')-5- (3-chloro-2-méthyl-4- [2-(4-méthyl- pipérazin-1-y1)éthoxy]phény1}-6-(4-11uorophényl)thiéno py rim id in-4- ylioxylpropanoïque Exemple 60 : Acide (2R)-3-(24[2-(3-{[bis(2-hydroxyéthyl)amino]méthyl}phényl)- pyrimidin-4-yllméthoxy}-phényl)-2-11(5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-442- (4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxy]phényll-6-(4-fluorophényl)thiéno[2, 3-4pyrimidin-4- yl]oxy}propanoïque Exemple 61 : Acide (2R)-3-(2-([2-(2- fibis(2-hydroxyéthyl)a mina] m éthyl}phényl)- pyrimidin-4-yllméthoxy}-phény1)-2-11(54-5-(3-chloro-2-méthyl-442- (4-méthylpipérazin-1-ypéthoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4- yl]oxy}propanoïque Exemple 62 : Acide (2R)-2-{[(55a)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy] phény1}-6-(4-11 uo rop hényl)thién o [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy}-3 - {2- [(2-(4- [(2- hydroxyéthoxy)méthyl]phényl}pyrimidin-4-yl)-méthoxy] phényl)propanoïque 20 Exemple 63 : Acide (2R)-2-{1(5S')-5-(3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxylphényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-dlpyrimidin-4-yl]oxyl-3-12- [(2-(2-[2- (2-hydroxyéthoxy)éthoxy]phényljpyrimidin-4-y1)-méthoxy]phényl}propanoïque Exemple 64 : Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- 25 yl)éthoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-dipyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2- {[2-(2-{2- 12-(2-hydroxyéthoxy)éthoxyléthoxylphény1)-pyrimidin-4-yllméthoxylphény1)- propanoïque Exemple 65 : Acide (2R)-2-([(5S')-5-(3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin- 1- 30 yl)éthoxy]phény1}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylioxy)-3-12-[ (2- {3- [(pho sp hono oxy)m éthoxy] ph ényl} pyrimidin-4-y1)-m éthoxy] p hényl) pro p an oïq ue 5 10 15 3037958 - 72 - Exemple 66 : Acide (2R)-2-11(54-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-ly1)éthoxy] phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d] pyriin i d in-4-yl] oxyl -3-(2- {1243 - {[(phosphonooxy)m éthoxy] m éthyllphényl)pyrim idin-4-yl] m éthoxy} p h ény1)- propanoïque 5 Exemple 67 : Acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-442- (4-méthylpipérazin-lypéthoxylphényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2, 3-dlpyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(3- {[(phosphonooxy)carbonyljoxy}phényl)pyrimidin-4-y11-méthoxy}phényl) propanoïque 10 Exemple 68 : Acide (2R)-2-{1(5S')-5-13-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy] phény1}-6-(4-fluorophényl)th iéno [2,34j pyrim idin-4-yll oxy} -3424 {2-13 - ({[(phosphonooxy)carbonyl]oxy}méthyl)phényll-pyrimidin-4-yl}méthoxy) phényl]- propanoïque 15 Exemple 69 : (2R)-2-f [(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- yl) éthoxy] ph ényl} -6-(4-fluo ro-phényl)th ién o [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy}-3- (2- [(2- [3- [(1,3-d im éthoxyp ro pan-2-yl)oxy] phényl} pyrimid in-4-y1)-m éthoxy] phényl} propa noate de 1-[(éthoxycarbonyl)oxyl-éthyle 20 Exemple 70 : (2R)-2-{[(5S')-5-(3-chloro-2-méthyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy]phény1)-6-(4-11uoro-phénypthiéno [2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-342-[(2-{3- 1(1,3-diméthoxypropan-2-y1)oxyl ph ényl} pyrimidin-4-yl)méth oxy] ph ényl} propanoate de 1-[(diméthylcarbamoy1)-oxy] éthyle 25 Exemple 71 : Acide (2R)-2-1[5-{2,6-diméthy1-4-12-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxylphényll-6-(4-fluorophény1)-thiéno[2,3-dipyrimidin-4-ylloxy}-342- ({243- (hydroxy-méthyl)phényllpyrimidin-4-y1}méthoxy)phénylipropanoïque Exemple 72 : Acide (2R)-2-([543,5-dichloro-2,6-diméthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- 30 yl)éthoxylphény11-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yljoxy}-3-12- ({243- (hydroxyméthyl)phényl]pyrimidin-4-yllméthoxy)-phényllpropanoïque 3037958 - 73 - Exemple 73 : Acide (2R)-2- ( [5- {2,6-d iméthy1-442-(4-méthylpip érazin-1- yl)éth oxy] phény1}-6-(4-fluorophény1)-thién o [2,3-d] py rimid in-4-yl] oxy}-3-12-([214- (p h os phon ooxy)phényl] pyrim idin-4-y1} méth oxy)phényli-propanoïque 5 Exemple 74 : Acide (2R)-2-115-{3,5-dichloro-2,6-diméthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxylphény1}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}-342-( (2-[4- (phosphonooxy)phényl]pyrimidin-4-y1}méthoxy)-phényllpropanoïque Exemple 75 : Acide 2-{[(5S')-5-(3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- 10 ypéthoxylphény11-6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -3-hyd roxy-3- [24{2- [3-(hydroxyméthyl)phényl]pyrimidin-4-yl}méthoxy)-phényllpropanoïque Exemple 76 : Acide 2-(R5Sa)-5-(3-chloro-2-méthy1-4-12-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxylphény1}-6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -4-hydroxy-3- 15 [2-(12-13-(hydroxyméthyl)phényllpyrimidin-4-yl}méthoxy)-phényllbutanoïque Exemple 77 : Acide 2-0-[(54-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- yl)éthoxy] p hényl} -6-(4-fluoro-phényl)thiéno [2,3-d] pyrim idin-4-yI]-3,4-d id ésoxy-342- ({243-(hyd roxy méthyl)p hényl] pyrimidin-4-y1} m éth oxy)-phényl] penton iq ue 20 Exemple 78 : Acide (2R)-2-11(5S')-5-(3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phényl}-6-(4-fluorophénypthiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yll oxy} -3424 (242- (hydroxym éthyppyridin-4-yll pyrimidin-4-yll méthoxy)-phényl] p rop a noïq u e 25 Exemple 79 : Acide (2R)-2-([(55a)-5-13-chloro-2-méthyl-4-12-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxylphényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-342-( (245- (hydroxyméthyl)pyridin-3-yllpyrimidin-4-yl}méthoxy)-phényl]propanoïque Exemple 80 : Acide (2R)-2-{[(55')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- 30 yl)éthoxylphény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yll oxy) -3- [24{246- (hydroxym éthyl)pyrid azin-4-yl] pyrimidin-4-y1)-m éthoxy)ph ényl] propanoïq ue 3037958 -74- Exemple 81 : Acide (2R)-2-{[(54-5-(3-chloro-2-métlay1-4-[2-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy] ph ény1}-6-(4-fluoroph ényl)thiéno [2,3-d] pyrim idin-4-yll oxy)-342-({2- [6- (hydroxyméthyl)pyrazin-2-yl]pyrimidin-4-yl}méthoxy)-phényljpropanoïque 5 Exemple 82 : Acide (2R)-2-{1(54-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxy]phényl}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-dlpyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2- (12'- (hydroxyméthyl)-2,5'-bipyrimidin-4-yllméthoxyl-phényl)propanoïque 3037958 - 75 - ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Inhibition de Mc1-1 par la technique de polarisation de fluorescence L'activité relative de liaison de chaque composé a été déterminée par polarisation 5 de fluorescence (PF). Le procédé fait appel à un ligand marqué à la fluorescéine (fluorescéine-f3Ala-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH ; pm 2,765) qui se lie à la protéine Mc1-1 (telle que la Mc1-1 correspondant au numéro d'accession primaire UniProtKB® : Q07820), ce qui entraîne une augmentation de l'anisotropie mesurée en unité de milli-polarisation (mP) au moyen d'un lecteur. L'ajout d'un composé qui se lie de 10 manière compétitive au même site que le ligand conduira à une augmentation de la proportion de ligand non lié dans le système, indiquée par une diminution des unités rnP. Une dilution en série à 11 points de chaque composé a été préparée dans du DMSO et 2 iul ont été transférés dans une plaque de 384 puits à fond plat et à faible liaison (concentration finale en DMSO de 5 %). 38 pl de tampon (10 rnM d'acide 4-(2- 15 hydroxyéthyl)-1-pipérazineéthanesulfonique [HEPES], 150 mM de NaC1, 0,05 % de Tween 20, pH 7,4) contenant le ligand marqué à la fluorescéine (concentration finale de 1 nM) et la protéine Mc1-1 (concentration finale de 5 nM) ont ensuite été ajoutés. Les plaques de dosage ont été soumises à une incubation pendant environ 2 heures à TA avant de mesurer la PF avec un lecteur Biomek Synergy2 (Ex. 528 nm, Em. 640 nm, 20 seuil de coupure de 510 nm) et de calculer les unités mP. La liaison de doses croissantes de composés à tester a été exprimée en pourcentage de réduction de mP par rapport à une fenêtre établie entre un groupe témoin représentant "5 % de DMSO seulement" et un groupe témoin représentant "100 % d'inhibition". Les courbes de dose/réponse à 11 points ont été tracées avec le logiciel XL-Fit en utilisant un modèle logistique à 4 paramètres 25 (modèle sigmoïde de dose/réponse) et les concentrations inhibitrices donnant une réduction de 50 % de la mP (CI50) ont été déterminées. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous. Les résultats montrent que les composés de l'invention inhibent l'interaction entre la protéine Mc1-1 et le peptide fluorescent décrit précédemment. 30 3037958 -76- EXEMPLE B : Cytotoxicité in vitro Les études de cytotoxicité ont été réalisées sur la lignée tumorale de myélome multiple H929. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés à tester 5 pendant 48 heures. La viabilité cellulaire est ensuite quantifiée par un essai colorimétrique, le Microculture Tétrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942). Les résultats sont exprimés en CI50 (concentration en composé qui inhibe à 50 % la viabilité cellulaire) et sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous. Les résultats montrent que les composés de l'invention sont cytotoxiques. 10 Tableau 1 : Cho de l'inhibition de test de olarisation de fluorescence et de la cytotoxicité pour les cellules H929 C13. (M) Mc1-1 PF C150 (pM) MTT H929 C150 (M) Mc1-1 PF CI» (gM) MTT 11929 Exemple 1 8,4E-09 9,31E-09 Exemple 23 2,7E-09 3,97E-08 Exemple 2 1,32E-08 1,59E-08 Exemple 24 3,15E-09 2,55E-09 Exemple 3 4,05E-09 4,08E-09 Exemple 25 3,45E-09 1,00E-08 Exemple 4 4,9E-09 3,64E-09 Exemple 26 3,45E-09 1,72E-09 Exemple 5 3,7E-09 1,65E-09 Exemple 27 2,2E-09 1,39E-08 Exemple 6 1,57E-08 3,25E-09 Exemple 28 4,15E-09 4,84E-08 Exemple 7 3,75E-09 4,45E-09 Exemple 29 4,6E-09 2,27E-08 Exemple 8 7,35E-09 2,07E-09 Exemple 30 4,5E-09 3,60E-09 Exemple 9 8,15E-09 1,40E-09 Exemple 31 3,85E-09 1,68E-09 Exemple 10 1,09E-08 2,79E-09 Exemple 32 1,53E-08 1,68E-09 Exemple 11 4,05E-09 1,99E-09 Exemple 33 2,24E-08 1,18E-09 Exemple 12 4,25E-09 3,82E-09 Exemple 34 7,1E-09 4,76E-09 Exemple 13 5,1E-09 3,59E-09 Exemple 35 5,15E-09 4,76E-09 Exemple 14 6,15E-09 3,37E-09 Exemple 36 4,65E-09 7,59E-08 Exemple 15 2,75E-09 3,59E-09 Exemple 37 6,3E-09 2,05E-08 Exemple 16 7,2E-09 3,71E-08 Exemple 38 2,8E-09 2,76E-09 Exemple 17 4,8E-09 3,03E-09 Exemple 39 3,05E-09 3,25E-09 Exemple 18 4,1E-09 1,39E-08 Exemple 40 3,75E-09 6,15E-09 Exemple 19 4,95E-09 2,47E-09 Exemple 41 3,45E-09 9,08E-08 Exemple 20 4,35E-09 5,68E-08 Exemple 42 4,45E-09 4,45E-08 Exemple 21 4,85E-09 > 1,50E-07 Exemple 43 4,55E-09 3,11E-08 Exemple 22 5,5E-09 5,97E-09 Exemple 44 3,7E-09 2,87E-08 3037958 - 77 - C150 (M) Mc1-1 PF Cl,, (MM) MTT 11929 C130 (M) Mei-1 PF Cl,, (11M) MTT 11929 Exemple 45 3,2E-09 4,58E-09 Exemple 64 ND ND Exemple 46 2,55E-09 2,34E-08 Exemple 65 ND ND Exemple 47 4,05E-09 1,82E-08 Exemple 66 ND ND Exemple 48 3,85E-09 ND Exemple 67 ND ND Exemple 49 4,65E-09 ND Exemple 68 ND ND Exemple 50 6,6E-09 ND Exemple 69 ND ND Exemple 51 4,15E-09 ND Exemple 70 ND ND Exemple 52 3,7E-09 ND Exemple 71 ND ND Exemple 53 4,65E-9 ND Exemple 72 ND ND Exemple 54 4,6E-09 ND Exemple 73 ND ND Exemple 55 6,35E-09 ND Exemple 74 ND ND Exemple 56 4,75E-09 ND Exemple 75 ND ND Exemple 57 4,6E-09 2,27E-08 Exemple 76 ND ND Exemple 58 ND ND Exemple 77 ND ND Exemple 59 ND ND Exemple 78 ND ND Exemple 60 ND ND Exemple 79 ND ND Exemple 61 ND ND Exemple 80 ND ND Exemple 62 ND ND Exemple 81 ND ND Exemple 63 ND ND Exemple 82 ND ND Exemple 63 ND ND ND : non déterminé EXEMPLE C : Quantification de la forme clivée de PARP in vivo 5 La capacité des composés de l'invention à induire l'apoptose, par la mesure des taux de PARP clivé, est évaluée chez un modèle de xénogreffe de cellules de myélome multiple AMO-1. 1.107 cellules AMO-1 sont greffées sous la peau de souris immunodéprimées (souche SCID). 12 à 14 jours après la greffe, les animaux sont traités par voie 10 intraveineuse ou orale avec les différents composés. Après le traitement, les masses tumorales sont prélevées et lysées, et la forme clivée de PARP est quantifiée dans les lysats de tumeur. La quantification est réalisée en utilisant l'essai « Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform », qui dose spécifiquement la forme clivée de PARP. Elle est exprimée 3037958 - 78 - sous la forme d'un facteur d'activation correspondant au rapport de la quantité de PARP clivé chez les souris traitées divisée par la quantité de PARP clivé chez les souris témoins. Les résultats montrent que les composés de l'invention sont capables d'induire l'apoptose des cellules tumorales AMO-1 in vivo. 5 EXEMPLE D : Activité anti-tumorale in vivo L'activité anti-tumorale des composés de l'invention est évaluée chez un modèle de xénogreffe de cellules de myélome multiple AMO-1. 1.107 cellules AMO-1 sont greffées sous la peau de souris immunodéprimées 10 (souche SCID). 6 à 8 jours après la greffe, quand la masse tumorale a atteint environ 150 mm3, les souris sont traitées avec les différents composés selon un programme quotidien (traitement de 5 jours). La masse tumorale est mesurée deux fois par semaine à partir du début du traitement. 15 Les résultats obtenus à l'aide du AT/C (c'est-à-dire le paramètre de qualification de l'activité d'un produit, qui est défini comme étant le rapport volume des tumeurs du groupe traité/volume des tumeurs du groupe témoin non traité) montrent que les composés de l'invention induisent une régression significative des tumeurs pendant la période de traitement. 20 EXEMPLE F : Composition pharmaceutique : comprimés 1000 comprimés contenant une dose de 5 mg d'un composé choisi parmi les exemples 1 à 82 5g Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice. 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) : (I) dans laquelle : - A représente le groupement dans lequel 1 est lié à l'atome d'oxygène et 2 est lié au cycle phényle, - R1 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, -NR12R12', -Cy5 ou un atome d'halogène, - R2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement hydroxy(alkyle en Ci à C6), un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyano, un 3037958 - 80 - groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NR1oRi0', -O-(alkyle en C1 à C6)-NR1oRio', -O-(alkyle en C1 à C6)-R11, -C(0)-0R1 o, -O-C(0)-R10, -C(0)-NRI oRi 0 , -NR10-C(0)-R1 o', -NRI 0-C(0)-0R10', -(alkyle en C1 à C6)-NRI 0-C(0)-R 0', -S 02-NR oR o', -SO2-(alkyle en Ci à C6), 5 ou les substituants de l'une des paires (R2, R3), (R3, RI), (R4, R5), quand ils sont greffés sur deux atomes de carbone adjacents, forment ensemble avec les atomes de carbone les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que le cycle résultant peut être substitué par un groupement choisi parmi un 10 groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, -NR12R12', -(alkyle en Co à C6)-Cyi ou un «0, - R6 représente -0-(alkyle en C1 à CO-RI 1, - R7 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou 15 ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un polyhalogénoalkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement -S-(alkyle en C1 à C6), un groupement cyan, un groupement nitro, -(alkyle en Co à C6)-NRioRio', -0-(alkyle en C1 à C6)-NR10R10', -0-CY1, -(alkyle en Co à C6)-Cyl, -(alkényle en C2 à C6)-Cyi, -(alkynyle en C2 à C6)-Cyl, -O-(alkyle 20 en CI à C6)-R11, -C(0)-0R10, -O-C(0)-R10, -C(0)-NR1oR10', -NRI0-C(0)-R10% -NR10-C(0)-0R10', -(alkyle en C1 à C6)-NR10-C(0)-R1o', -S02-NR10R1o', -S02-(alkyle en Ci à C6), - R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci à C8 linéaire ou ramifié, un groupement -CHRaRb, un groupement aryle, un groupement hétéroaryle, un groupement aryl-(alkyle en C1 à C6) ou un groupement hétéroaryl(alkyle en C1 à C6), - R, représente un groupement alkyle en CI à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, -Cy3, -(alkyle en C1 à C6)-Cy3, -(alkényle en C2 à C6)-Cy3, -(alkynyle en C2 à C6)-Cy3, -Cy3-Cy4, -(alkynyle en C2 à C6)-0-Cy3, -Cy3-(alkyle en Co à C6)-0-(alkyle en Co à C6)-Cy4, un atome d'halogène, un groupement cyan, -C(0)-R13 01.1.-C(0)-NR13R13' 5 3037958 -81- - R10 et R10' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, -(alkyle en Co à C6)-CY1, ou les substituants de la paire (R10, R10') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut 5 contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par 1 ou 2 groupements représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, et étant entendu qu'un ou plusieurs des atomes de carbone des éventuels substituants peuvent être deutériés, 10 - Ru représente -Cy5-(alkyle en Co à C6)-0-(alkyle en Co à C6)-Cy6, -Cy5-(alkyle en Co à C6)-Cy6, -Cy5-(alkyle en Co à C6)-NR12-(alkyle en Co à C6)-Cy6, - R12, R12', R13 et R13' représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, 15 - R14 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6), - Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, - Rb représente un groupement -0-C(0)-0-R0, un groupement -0-C(0)-NR0Ro' ou 20 un groupement -0-P(0)(0R0)2, - Ro et Ro' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci à C8 linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle, un groupement (alkoxy en Ci à C6)(alkyle en Ci à C6), un groupement (alkoxy en Ci à C6)carbonyl(alkyle en Ci à C6), 25 ou les substituants de la paire (Ro, Ro') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, 30 - Cyi, Cy2, Cy3, Cy4 et Cy5 représentent indépendamment les uns des autres un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, 3037958 - 82 - - Cy6 représente R17 ou Cy6 représente un groupement hétéroaryle qui est substitué par un groupement choisi parmi -0-P(0)(0R202 ; -0-P(0)(0-)2 ; -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R20 ; un 5 hydroxy ; un hydroxy(alkyle en C1 à C6) ; -(C112)r-Y-(CH2)s-hétérocycloalkyle ; ou -Y-(CH2)q-NR21R21 ; - R15 représente un atome d'hydrogène ; un groupement -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R20 ; un groupement (alkoxy en C1 à C6)(alkyle en Ci à C6) linéaire ou ramifié ; un groupement -Y-(CI-I2)q-NR21R21' ; ou un groupement 10 -(CH2),-Y-(CH2)s-hétérocycloalkyle ; - R16 représente un atome d'hydrogène ; un groupement hydroxy ; un groupement hydroxy(alkyle en Ci à C6) ; un groupement -(CH2),--Y-(CH2)s-hétérocycloalkyle ; un groupement (CH2),-Y-X-0-P(0)(0R20)2 ; un groupement -0-P(0)(0-)2 ; un groupement -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R20 ; un groupement -(CH2)p-O-C(0)-NR22R23 ; ou un 15 groupement -Y-(CH2)q-NR21R21' ; - R17 représente un atome d'hydrogène ; un groupement -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R20 ; un groupement -0-P(0)(0R202 ; un groupement -0-P(0)(0-)2 ; un groupement hydroxy ; un groupement hydroxy(alkyle en Ci à C6) ; un groupement -(C1-12),-Y-(CFI2),-hétérocycloalkyle ; un groupement -Y-(CH2)q-NR2112.2/' ; ou 20 un acide aldonique ; - X représente un groupement -(CH2)s- ou un groupement -C(0)-, - Y représente une liaison ou un atome d'oxygène ; - R18 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (alkoxy en C1 à C6)(alkyle en Cl à C6) ; 25 - R19 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6) ; - R20 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié ; 3037958 - 83 - - R21 et R21' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou un groupement hydroxy(alkyle en Ci à C6), ou les substituants de la paire (R21, R21') forment ensemble avec l'atome d'azote les 5 portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que le cycle résultant peut être substitué par un groupement représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié ; 10 - R22 représente un groupement (alkoxy en C1 à C6)(alkyle en CI à C6), un groupement -(CH2)p-NR24R24' ou un groupement -(CH2)p-0-(CHRI 8-CHR19-0)q-R2o, - R23 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (alkoxy en Ci à C6)(alkyle en Ci à C6), ou les substituants de la paire (R22, R23) forment ensemble avec l'atome d'azote les 15 portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 18 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que le cycle résultant peut être substitué par un groupement représentant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou un groupement hétérocycloalkyle 20 - R24 et R24' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R24, R24') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle aromatique ou non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le 25 soufle et l'azote, étant entendu que le cycle résultant peut être substitué par un groupement représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié ; - n est un nombre entier égal à 0 ou 1, p est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ; 30 - q est un nombre entier égal à 1, 2, 3 ou 4 ; - r et s sont indépendamment un nombre entier égal à 0 ou 1 3037958 -84- à condition que R15, R16 et R17 ne puissent pas représenter ensemble un atome d'hydrogène et, quand R1 représente un groupement méthyle, R15 ne puisse pas représenter un groupement méthoxyéthoxy, étant entendu que : 5 par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle, biphényle, indanyle ou indényle, par "hétéroaryle", on entend tout groupement mono- ou bi-cyclique constitué de 5 à 10 chaînons, possédant au moins un groupement aromatique et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, 10 par "cycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono- ou bi-cyclique, contenant de 3 à 10 chaînons, par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupement carbocyclique non aromatique, mono- ou bi-cyclique, constitué de 3 à 10 chaînons et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, qui peut 15 comprendre des systèmes cycliques condensés, pontés ou spiro, avec la possibilité pour les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupements alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, d'être substitués par 1 à 5 groupements choisis parmi un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié 20 optionnellement substitué, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, (alkyle en C1 à C6)-S- optionnellement substitué, hydroxy, oxo (ou N-oxyde le cas échéant), nitro, cyano, -C(0)-OR', -O-C(0)-R', -C(0)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", polyhalogéno-alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, trifluorométhoxy ou un halogène, étant 25 entendu que R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié optionnellement substitué, et étant entendu qu'un ou plusieurs des atomes de carbone des éventuels substituants précédents peuvent être deutériés, leurs énantiomères, diastéréoisomères et atropisomères, et leurs sels d'addition avec 30 un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 3037958 - 85 - 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels au moins un des groupements choisis parmi R2, R3, R4 et R5 ne représente pas un atome d'hydrogène. 3. Composés selon la revendication 1, dans lesquels n est un nombre entier égal à 1. 5 4. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié ou un atome d'halogène. 5. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R14 représente un atome 10 d'hydrogène, un groupement hydroxy, un groupement hydroxyméthyle ou un groupement hydroxyéthyle. 6. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R2 représente un atome d'halogène, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en C1 à C6 linéaire ou ramifié. 15 7. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié ou -O-(alkyle en C1 à C6)-NRiciRio' - 20 8. Composé selon la revendication 1, dans lequel R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène. 9. Composés selon la revendication 1, dans lesquels 25 représente /Ria R10' Où R1, R10 et R10' sont tels que définis dans la revendication 1. 3037958 - 86 - 10. Composés selon la revendication 1, dans lesquels IR1 0 p R10 1\1( représente 5 où R10 et R10' sont tels que définis dans la revendication 1. 11. Composé selon la revendication 1, dans lequel les substituants de la paire (R1, R5) sont identiques et les substituants de la paire (R2, R4) sont identiques. 10 12. Composé selon la revendication 1, dans lequel représente 15 où R11 est tel que défini dans la revendication 1. 13. Composé selon la revendication 1, dans lequel R7 représente un atome d'hydrogène. 20 14. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Rg représente un atome d'hydrogène, un groupement -CHRaRb, un groupement alkyle en C1 à Cg linéaire ou ramifié optionnellement substitué ou un groupement hétéroaryl-(alkyle en C1 à C6). 3037958 -87- 15. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R9 représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en C2 à C6 linéaire ou ramifié, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle. 5 16. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R10 et R10' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R10, R10') forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un cycle non aromatique constitué de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir en plus de 10 l'atome d'azote de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par un groupement représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié. 17. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R11 représente 15 -Cy5-(alkyle en Co à C6)-Cy6. 18. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Cy5 représente un groupement hétéroaryle, en particulier un groupement pyrimidinyle, un groupement pyrazolyle, un groupement triazolyle, un groupement pyrazinyle ou un groupement pyridinyle. 20 19. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Cy6 représente 25 où R15, R16 et R17 sont tels que définis dans la revendication 1. 20. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et R15 représente un groupement -(CH2)p-0-(CHRis-CHR19-0)o-R20 ; 3037958 - 88 - un groupement (alkoxy en C1 à C6)(alkyle en C1 à C6) linéaire ou ramifié ; un groupement -Y-(CH2)q-NR21R2i' ; ou un groupement -(CH2),-Y-(CH2)5hétérocycloalkyle. 21. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R15 et R17 représentent un 5 atome d'hydrogène et R16 représente un groupement hydroxy ; un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6) ; un groupement -(CH2)1Y-(CH2),-hétérocycloalkyle ; un groupement -0-P(0)(0R202 ; un groupement -0-P(0)(0-)2 ; un groupement -(CH2)p-0-(CHRI 8-CHR19-0)q-R20 ; un groupement -(CI-12)p-O-C(0)-NR22R23 ; un groupement (CI-12),--Y-X-0-P(0)(OR20)2 ou un groupement -Y-(CH2)q-NR21R21'- 10 22. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R15 et R16 représentent un atome d'hydrogène et R17 représente un groupement -(CH2)p-0-(CHR18-CH1119-0)q-R2o un groupement -0-P(0)(0R202 ; un groupement -0-P(0)(0-)2 ; un groupement hydroxy ; un groupement hydroxy(alkyle en C1 à C6) ; un groupement 15 -(CH2),-Y-(CH2),-hétérocycloalkyle ; un groupement -Y-(CH2)q-NR21R21' ; ou un acide aldonique. 23. Composés selon la revendication 1, qui sont : - l'acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-1- 20 yl)propoxy]phényl } -6-(4-fluoro-phényl)thiéno pyrim idin-4-yl] oxy} -3 -(2- { [2-(3- hydroxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxylphény1)-propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-4-13- (4-méthylpipérazin-ly0propoxylphényl } -6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3 -(2- {[2-(4 hydroxyphényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)-propanoïque ; 25 - l'acide (2R)-2-{[(55')-5- {3 -chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-1- yl)propoxy}phényl} -6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylloxy} -3424{243- (hydroxyméthyl)phényl]pyrimidin-4-yl}méthoxy)phényll-propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[3-(4-méthylpipérazin-1- yDpropoxy]phényl}-6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-yfloxy}-342-( {244- 30 (hydroxyméthyl)phényllpyrimidin-4-yl}méthoxy)phényll-propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-lyppropoxy] phényl} -6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3-{2-[(2- {2- 3037958 - 89 - [(2,2-diméthy1-1,3-dioxolan-4-yl)méthoxy]phényl}-pyrimidin-4-y1)métlioxy] phényllpropanoïque ; - l'acide (2R)-2-{ [(5Sa)-5- {3-chloro-2-méthyl-443-(4-méthylpipérazin-1- y1)propoxy]phényl} -6-(4-fluoro-phényl)thiéno [2,3 -cipyrimidin-4-y1} oxy} -3- {2-[(2-{242- 5 (2-méthoxyéthoxy)éthoxy]phényl}pyrimidin-4-yl)méthoxyl-phényl} propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{[(55,7)-5-{3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-1- yppropoxyjphény1}-6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy}-3- (2- { [242- {2- [2-(2-méthoxyéthoxy)éthoxy] éthoxy } phényl)pyrimidin-4-yll méthoxy} phény1)- propanoïque ; 10 - l'acide (2R)-2-{[(5Sa)-5- {3 -chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-1- yl)propoxylphényl} -6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-yl]oxy} -3424{242- (méthoxyméthyDphényl]pyrimi d in-4-yl}méthoxy)phényll-propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{ [(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthyl-443-(4-méthylpipérazin-1- yppropoxylphényll -6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylloxy} -3- {24(2- {2-[(2- 15 méthoxyéthoxy)méthyl]phényllpyrimidin-4-y1)-méthoxy]phényl}propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{ [(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-l- y1)propoxy]phényl } -6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-cflpyrimidin-4-yl]oxy} -3-{2-[(2- {2- [(2- hydroxyéthoxy)méthyl]phényl}pyrimidin-4-y1)-méthoxylphényl }propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{ [(5Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-l-y1)- 20 propoxylphény1}-6-(11-fluoro-phényl)thiéno[2,3-a]pyrimidin-4-ylloxy}-3-(2- {[2-(2-{ [(2,2- diméthy1-1,3-dioxolan-4-yl)méthoxy]méthyll -phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy}phényl)propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-1- yl)propoxy]phényl} -6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3-{2-[(2-{3-[(2- 25 hydroxyéthoxy)méthyl]phényl}pyrimidin4-y1)-méthoxy]phényl}propanoïque ; - l'acide (2R)-2- { [(5S')-5- {3 -chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-1- yppropoxy]phényl} -6-(4-fluoro-phénypthiéno [2,3-d] pyrimidin-4-yl]oxy}-3- {2-[(2- {3- [(1,3-diméthoxypropan-2-ypoxy]phényl } pyrimidin-4-y1)-méthoxy}phényl }propanoïque ; - l'acide (2R)-2- { [(5Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-1- 30 yl)propoxyJphényl} -6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-ylloxy}-3- {2-[(2- {4- [(1,3-dim éthoxypropan-2-ypoxy]phényl} pyrimidin-4-y1)-méthoxyiphényl } propanoïque ; 3037958 -90- - l'acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-1- y1)propoxy]phény1}-6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}-342- ({244- (2,3-dihydroxypropoxy)phénylipyrimidin-4-yl}méthoxy)-phényljpropanoïque ; - le 6-0-{3-[4-({2-[(2R)-2-carboxy-2-{ [(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-443-(4- 5 méthylpipérazin-l-yl)propoxyl-phény11-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d] pyrimidin-4-y11- oxy}éthyl]phénoxy}méthyppyrimidin-2-yl]phény1}-a-D-mannopyranoside de méthyle ; - le 6-0-{344-({2-[(2R)-2-carboxy-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-443-(4- méthylpipérazin-l-yppropoxyl-phény1}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d] pyrimidin-4-y1]- oxy} éthyliphénoxy} méthyppyri m i d in-2-yl]phényl } -2,3 ,4-tri-O-méthyl-a-D-manno- 10 pyranoside de méthyle ; - le 6-0-{444-({2-[(2R)-2-carboxy-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthy1-443-(4- méthylpipérazin-l-yl)propoxy]-phény1}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3 -d] pyrimidin-4-y11- oxy}éthyl]phénoxy}méthyl)pyrimidin-2-yl]phény1}-a-D-mannopyranoside de méthyle ; - le 6-0- {4- [4-({24(2R)-2-carboxy-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-4-{3-(4- 15 méthylpipérazin-l-yppropoxy]-phényl}-6-(4-fluorophénypthiéno[2, 3-4pyrimidin-4-yli- oxy}éthyl]phénoxy}méthyl)pyrimidin-2-yliphény1}-2,3, 4-tri-O-méthyl-a-D-manno-pyranoside de méthyle ; - le 6-0- {4-[4-( {2- [(2R)-2-carboxy-2- { [(5Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-4- [3 -(4- méthylpipérazin-l-yppropoxy]-phény1}-6-(4-fluorophénypthiéno[2, 3-4pyrimidin-4-y1)- 20 oxyléthyl]phénoxy}méthyl)pyrimidin-2-yllphény1}-D-mannopyranose ; - l'acide 6-0- {244-({ 2-[(2R)-2-carboxy-2- {[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-443-(4- méthylpipérazin-l-y1)-propoxy]phény1}-6-(4-fluorophénypthiéno[2, 3-4pyrimidin-4- ylioxy}éthyl]phénoxylméthyppyrimidin-2-yliphény1}-D-mannonique ; - le 1,2-04(1 R)-1-({444-({2-[(2R)-2-carboxy-2-{ [(5S,)-5- 3-chloro-2-méthy1-4- 25 [3-(4-méthylpipérazin-l-yl)propoxy]phény1}-6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-d] pyrimidin-4- yl]oxy}éthyl]phénoxylméthyl)pyrimidin-2-yl]benzylloxy)éthylidène] -0-D-mannopyranose ; - l'acide (2R)-2-{ [(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-1- yl)propoxy]phény1}-6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3 -d] pyrimidin-4-yl]oxy}-3-{2-[(2-{4-[(a- 30 D-mannopyranosyloxy)méthyl]phényl}pyrimidin-4-y1)-méthoxy]phényl} propanoïque ; 3037958 - 91 - - l'acide (2R)-2-{k5Sa)-5-(3-chloro-2-méthyl-443-(4-méthylpipérazin-1- yl)propoxy]phényll -6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-a]pyrimidin-4-ylloxy} -3-[2-( (244-(2- hydroxyéthyl)phényl]pyrimidin-4-yl}méthoxy)phényll-propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{ [(53s)-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[3-(4-méthylpipérazin-1- 5 yppropoxylphény1}-6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-cipyrimidin-4-yl]oxy}-342-( {242- (2,3-dihydroxypropoxy)phényllpyrimidin-4-y1}méthoxy)-phényl]propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{R5S(7)-5-{3-chloro-2-méthyl-413-(4-méthylpipérazin-1- y1)propoxy]phényl}-6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -342-({242-(2- hydroxyéthoxy)phénylipyrimidin-4-yl}méthoxy)phényll-propanoïque ; 10 - l'acide (2R)-2-{[(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-443-(4-méthylpipérazin-1- yppropoxy]phény1)-6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-a]pyrimidin-4-ylloxy}-3- {2-[(2-{2- [(2,3-dihydroxypropoxy)méthyl]phényllpyrimidin-4-y1)-méthoxy]phényl} propandique ; - l'acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthyl-443-(4-méthylpipérazin-1- yl)propoxylphény1}-6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-ci]pyrimidin-4-ylioxy}-3- [2-({2-[3- 15 (phosphonooxy)phényl]pyrimidin-4-yl)méthoxy)phény1]-propanoïque ; - le phosphate de 444-({2-[(2R)-2-carboxy-2-{[(5Sa)-5-(3-chloro-2-méthyl-4-[3-(4- méthylpipérazin- I -yl)propoxy]phényl -6-(4-fluorophénypthiéno[2,3-4pyrimidin-4- ylioxy} éthyl]phénoxylméthyl)pyrimidin-2-yl] phényle ; - l'acide (2R)-2-{ [(5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[3-(4-méthylpipérazin-1- 20 yppropoxy]phény1}-6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxy}-342- ({243-(2- hydroxyéthoxy)phénylipyrimidin-4-yl}méthoxy)phényll-propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthyl-4-[3-(4-méthylpipérazin-1- y1)propoxy]phény1}-6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-6]pyrimidin-4-ylloxy}-3- {2-[(2-(442- (2-méthoxyéthoxy)éthoxy]phényllpyrimidin-4-yl)méthoxy]-phényllpropanoYque ; 25 - l'acide (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthy1-413-(4-méthylpipérazin-1- y1)propoxylphényl}-6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy)-3- {2-[(2-{4-[2- (2-hydroxyéthoxy)éthoxy]phényl}pytimidin-4-y1)méthoxy]-phényl}propaneque ; - l'acide (2R)-2- [(5Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-lyppropoxylphényll -6-(4-fluom-phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3-(2-([2-(4-{2- 30 [2-(2-méthoxyéthoxy)éthoxy]éthoxy}phényl)pytimidin-4-yl]méthoxy}phény1)- propanoïque ; 3037958 - 92 - - l'acide (2R)-2- {[(5Sa)-5- {3 -chloro-2-méthy1-413-(4-méthylpipérazin-1- yppropoxyjphényl }-6-(4-fluoro-phénypth iéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] oxy } -3- {2-[(2- { 442- (diméthylami no)éthoxy]phényl } pyrimidin-4-yl)méthoxyl-phényll propanoïque ; - l'acide (2R)-2- {[(5S')-5- (3-chloro-2-méthy1-443-(4-méthylpipérazin-1- 5 yl)propoxy]phény1}-6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-ylioxyl-3- {24(243- [(2,2-diméthy1-1,3-d i oxo lan-4-yl)méthoxy]phényl } -pyrimidin-4-yl)méthoxylphényl } - propanoïque ; - l'acide (2R)-2- [(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- ypéthoxylphényl} -6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-ci]pyrimidin-4-yfloxy}-3-[2-( {2- [3 -(15- 10 hydroxy-3-oxo-2,7,10,13-tétraoxa-4-azapentadéc-1-yl)phényl]pyrimidin-4-yl} méthoxy)- phényl]propanoïque ; - l'acide (2R)-3-(2-{ [2-(3- { [(1,4'-bipipéridin-1'-ylcarbonypoxy]méthyllphény1)- pyrimidin-4-yl]méthoxy} -phény1)-2-{[(5Sa)-5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthoxy]phényl) -6-(4-fluorophényl)-thiéno [2,3-di pyrimidin-4- 15 yfloxylpropanoïque ; - l'acide (2R)-2- { [(5Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-4- [2-(4-méthylpipérazi n-1- ypéthoxy]phényl} -6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3-(2- [2-(3- {2- [2- (2-hydroxyéthoxy)éthoxy] éthoxy} phényppyrimi din-4-yl] méthoxy} phényl)propanoïque ; - l'acide (2R)-2- [(5Sa)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazi n-1- 20 yl)éthoxylphényll -6-(4-fl uoro-phénypth éno [2,3 -a]pyrimidin-4-ylioxy } -3- {2-[(2- {34242- hydroxyéthoxy)éthoxy]phényl} pyrim idin-4-yl)méthoxy]-phényl } propanoïque ; - l'acide (2R)-2- { [(5Sa)-5- {3-ehloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1y1)éthoxy]phényl } -6-(4-fluoro-phényl)thiéno [2,3 -d]pyrimi di n-4-yl] oxy}-3- {24(2- {34242- méthoxyéthoxy)éthoxy]phényl} pyrimidin-4-yl)méthoxy] -phényl propanoïque ; 25 - l'acide (2R)-2- { [(5S(,)-5-{3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthylpipérazin- I - yl)éthoxy]phény1}-6-(4-fluom-phényl)thi éno [2,3 -cipyrimidin-4-yl] oxy } -3- {24(2- {3-[({ [2- (4-méthylpipérazin-l-ypéthyl] carbamoyl } oxy)-méthyl]phényl}pyrimidin-4-yl)méthoxyjphényll-propanoïque ; - l'acide (2R)-2- {[(5Sa)-5- {3-chloro-2-rn éthy1-4- [2-(4-méthylpipérazin-l-y1)- 30 éthoxy]phényl} -6-(4-fluoro-phényl)thiéno [2,3 -a]pyrimidin-4-yl] oxy } -3- {2-[(2- {3-[( { [2- (morpholin-4-y1)éthyl] carbamoyl } oxy)méthyll-phényl}pyrimidin-4-yl)méthoxylphényll propanoïque ; 3037958 - 93 - - l'acide (2R)-2-{[(5S,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxyiphényll-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxyl -3- { 24(2- { 3- [({ [2- (diméthylamino)éthyl]carbamoyl } oxy)méthy1}-phényl}pyrimidin-4-yl)méthoxy]phényl} - propanoïque ; 5 - l'acide (2R)-2-{[(5S')-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phényll -6-(4 -fluoro-phénypthiéno [2,3-4 pyri midin-4-yl] oxy } -3- {2-[(2- {3-[({ [2- (pyrrolidin-1 -y1)éthyl]carbatnoyl oxy)méthyl] -phényl}pyrimidin-4-yl)méthoxy]- phényl}propanoïque ; l'acide (2R)-342-({ 2- [3-({ [bi s(2-méthoxyéthyl)-carbamoyl] oxy} méthyl)phényl] 10 pyrimidin-4-yl}méthoxy)-phény1]-2-{[(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-4-[2-(4-méthyl- pipérazin-l-y1)éthoxy]phényll -6-(4-fl uorophénypthiéno [2,3-d]pyrim i d in-4-yl] oxy) - propanoïque ; - l'acide (2R)-2 - { [(5S,)-5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazi n-l-y1)- éthoxylphényl } -6-(4-fluoro-phényl)thiéno [2,3-c]pyrimidi n-4 -yll oxy} -3-(2- [2-(3- 15 { [(1,4,7,10,13-pentaoxa-16-azacyclooctadécan-16-yl-carbonyl)oxy]méthyl} phény1)- pytimidin-4-yl]méthoxy}-phényl)propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{ [(5S')-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazi n-1- yl)éthoxy]phényl} -6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-cipyrimidin-4-yl]oxy) -3-[2-( {2- [3 -(2,3- di hydroxypropoxy)phényl] pyrimidin-4-y1} méthoxy)-phényl}propanoïque ; 20 - l'acide (2R)-2-{ [(55(,)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l- y1)éthoxy]phényl} -6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-4pyrimidin-4-yfloxy} -3(2- { [243- {242- (2-méthoxyéthoxy)éthoxy]éthoxy}phényl)pyrimidin-4-yl]méthoxy} ph.ényl)propanoïque ; - l'acide (2R)-3 -(2- {[2-(3- {2-[bis(2-hydroxyéthyDamino]éthoxy} phényl)pyrimidin4-yl]méthoxy} -phényl)-2-{ [(5S')-5- (3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthyl-p ipérazin-1- 25 yl)éthoxy]phényl -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3-4 pyrimidin-4-yl] oxy} propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{ [(5Sa)-5- {2,3 -diméthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 -y1)éthoxy] - phényl } -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3 -d]pyri midin-4-yl]oxy } -3-{2-[(2- {3 - [( ([2-(pipéridinl-y1)éthyl]carbamoyll oxy)méthyljphényll -pyrimidin-4-yl)méthoxy]phényllpropanoïque ; - l'acide (2R)-2- { [(5S,)-5- {3 -chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1 - 30 yl)éthoxy]phényl } -6-(4-fluoro-phényl)thiéno [2,3 -d]pyrimidin-4-yl]oxy } -3 - {2- [(2- {342- (morpholin-4-ypéthoxylphényl pyrim id in-4-yl)méthoxy] -phényl propanoïque ; 3037958 -94- - l'acide (2R)-2-{R5S,)-5-{3-chloro-2-méthyl-442-(4-méthylpipérazin-1- y1)éthoxy]phényl} -6-(4-11 uoro-phénypthiéno [2,3-4 pyrimidin-4-yfloxyl -3- {24(2- {3 42- (diméthylamino)éthoxy]phényl}pyrimidin-4-yOméthoxyl-phényl}propanoïque ; - l'acide (2R)-3-(2- [2-(4-{2-[bi s(2-hydroxyéthypam inoi éthoxy} phényl)pyrim id in- 5 4-yliméthoxy}-phény1)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-méthyl-442- (4-méthyl-pipérazin-l- y1)éthoxy]phény1}-6-(4-fluorophényl)thiéno[2,3-4pyrimidin-4-yl]oxy} propanoïque ; - l'acide (2R)-2-{[(5S,7)-5-{3-chloro-2-méthy1-442- (4-méthylpipérazin-lypéthoxylphény1}-6-(4-fluoro-phényl)thiéno[2, 3-djpyrimidin-4-yljoxyl-3-(2- {[2-(4- {242- (2-hydroxyéthoxy)éthoxyjéthoxylphényppyrimidin-4-yllméthoxy}phényl) propanoïque ; 10 - l'acide (2R)-2-{ [(53,7)-5- {3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-l-y1)- éthoxylphényll-6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-ci]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-{2-[ (2-{4-[(2,2- diméthy1-1,3-dioxolan-4-yl)méthoxylphény1}-pyrimidin-4-yl)méthoxy]phényll- propanoïque ; - l'acide (2R)-2- {[(58,7)-5-{3-chloro-2-méthy1-442-(4-méthylpipérazin-1- 15 yl)éthoxylphényl }-6-(4-fluoro-phénypthiéno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy} -3- {2- [(2- {442- (morpholin-4-y1)éthoxy]phényllpyrimidin-4-y1)méthoxyl-phényl}propanoïque ; - le sel disodique du phosphate de 444-({2-[(2R)-2-carboxy-2-{[(5S,)-5-{3-chloro2-méthyl-443- (4-méthylpipérazin-l-yppropoxy]phényl -6-(4-fluorophényl)thiéno [2,3- alpyrimidin-4-yljoxy} éthyliphénoxy}méthyl)-pyrimidin-2-yl]phényle. 20 24. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il utilise, comme composé de départ, le composé de formule (II) : ,A, (H) Cr 'Br 25 dans laquelle A est tel que défini pour la formule (I) dans laquelle 1 est lié à l'atome de chlore et 2 est lié à l'atome de brome, ledit composé de formule (II) étant soumis à un couplage avec un composé de formule (III) 30 3037958 - 95 - Alk O OAc R14 dans laquelle R6, R7, R14 et n sont tels que définis pour la formule (I), et Alk représente un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, 5 pour obtenir le composé de formule (IV) : R14 dans laquelle R6, R7, R14, A et n sont tels que définis pour la formule (I) et Alk est 10 tel que défini précédemment, le composé de formule (IV) étant soumis en outre à un couplage avec un composé de formule (V) : (V) R82O ORni 15 3037958 - 96 - dans laquelle Ri, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour la formule (I), et RBI et RB2 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, ou RBI et RB2 forment avec l'oxygène les portant un cycle optionnellement méthylé, 5 pour obtenir le composé de formule (VI) : Alk (VI) dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R14, A et n sont tels que définis pour la 10 formule (I) et Alk est tel que défini précédemment, la fonction ester Alk-O-C(0)- du composé de formule (VI) étant hydrolysée pour donner l'acide carboxylique, qui peut optionnellement être mis à réagir avec un alcool de formule R8-0H ou un composé chloré de formule R8-Cl, où Rg est tel que défini pour la formule (D, 15 pour obtenir le composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique de séparation classique, qui est converti, si cela est souhaité, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquernent acceptable et qui est optionnellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu qu'à n'importe quel moment jugé opportun au cours du procédé 20 décrit ci-dessus, certains groupements (hydroxy, amino...) des réactifs de départ ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés pour les besoins de la synthèse. 25. Composition pharmaceutique contenant un composé de formule (I) selon l'une 25 quelconque des revendications 1 à 23 ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une 3037958 -97- base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 26. Composition pharmaceutique selon la revendication 25, pour son utilisation 5 comme agent pro-apoptotique. 27. Composition pharmaceutique selon la revendication 26, pour son utilisation dans le traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire. 10 28. Composition pharmaceutique selon la revendication 27, pour son utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer du poumon non à 15 petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 29. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 25, dans la fabrication de médicaments pour utilisation comme agents pro-apoptotiques. 20 30. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 25, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers et des maladies auto-immunes et du système immunitaire. 25 31. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 25, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du 30 cancer des ovaires, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 3037958 -98- 32. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications I à 23, ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du 5 foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 10 33. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 23, ou d'un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, du cancer du côlon, de l'oesophage et du foie, des leucémies lymphoblastiques, des leucémies 15 myéloïdes aiguës, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer du poumon à petites cellules. 34. Association d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des 20 revendications 1 à 23, avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases et les anticorps. 35. Composition pharmaceutique contenant une association selon la revendication 25 34, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 36. Association selon la revendication 34, pour son utilisation dans le traitement des cancers. 30 37. Utilisation d'une association selon la revendication 34, dans la fabrication de médicaments pour utilisation dans le traitement des cancers. 3037958 -99- 38. Composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, pour son utilisation dans le traitement des cancers nécessitant une radiothérapie.