Brevet FR3041637A1 — publié le 20170331

Spécification PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDE 3-FLUOROALKYL-1-METHYLPYRAZOL-4- CARBOXYLIQUE Domaine de l'invention La présente invention concerne un procédé pour la préparation industrielle d'acide 3-fluoroalky1-1- méthylpyrazol-4-carboxylique. Contexte de l'invention À ce jour, le volume total de produits fluorés globaux (comprenant les fluorés inorganiques) est de 2,5 millions de tonnes, et les ventes totales sont supérieures à 21 milliards de dollars U.S. Au cours des cinq dernières années, le taux de croissance annuel des produits fluorés a été d'environ 3,5 % au niveau mondial. Il existe plus de 100 types différents de produits fluorés inorganiques, dont le volume total est d'environ un million de tonnes, et les ventes totales sont d'environ deux milliards de dollars U.S., de plus, plus de la moitié desdits produits fluorés inorganiques sont utilisés dans les produits chimiques électroniques, les matériaux optiques et les catalyseurs ; il existe plus de 1000 types de produits chimiques contenant du fluor, les ventes totales sont d'environ cinquante milliards de dollars U.S., ce qui représente 70 % des ventes totales des produits fluorés. En particulier, le développement de pesticides contenant du fluor est très rapide, plusieurs produits de stérilisation hétérocycliques contenant du fluor/azote de premier plan ont été développés sur la base d'études sur des activités, des structures et des mécanismes fonctionnels. Parmi les composés hétérocycliques à fluor-azote, l'acide 3-fluoroalky1-1-méthylpyrazol-4- carboxylique est un intermédiaire important. Par exemple, l'acide 3-(difluorométhyl)-1-méthyl-1Hpyrazol-4-carboxylique (CAS : 176969-34-9) est un intermédiaire important pour des pesticides. Il joue des rôles significativement importants dans de nombreux pesticides nouvellement développés, par exemple, le fongicide pour céréales Bixafen développé par Bayer Cropscience AG, le nouveau fongicide Fluxapyroxad développé par BASF, Isopyrazam et Sedaxane développés par Syngenta, etc. 3041637 Spécification CI CI F Bixafen Bayer Cropscience Fluxapyroxad BASF Isopyrazam Syngenta Sedaxane Syngenta En raison du fait que l'acide 3-(difluoro)-1-méthyl-1H-pyrazol-4-carboxylique est un intermédiaire clé utilisé pour la préparation desdits nouveaux fongicides amides, une attention importante s'est portée sur 5 son procédé de synthèse, et les procédés de préparation actuels sont résumés ci-dessous : 1. Condensation de Claisen d'acétate de difluoroéthyle. Actuellement, celle-ci est largement utilisée dans une production en masse industrielle, et le procédé de préparation a été décrit dans la publication de brevet n° W02009106619 par BASF. La procédure de traitement est : l'acétoacétate 10 de difluoroéthyle est obtenu par condensation de Claisen d'acétate de difluoroéthyle, ensuite, le produit obtenu subit une condensation avec l'orthoformiate de triéthyle et forme le butyrate de 4,4- difluoro-2-(éthoxyméthylène)-3-oxoéthyle, ensuite, la fermeture de cycle se produit entre ledit composé et la méthylhydrazine, de cette manière, l'ester éthylique d'acide 3-(difluorométhyl)-1- méthy1-1H-pyrazol-4-carboxylique (DFMMP) est formé, qui subit ensuite une hydrolyse avec 15 NaOH et est acidifié avec HC1, de cette manière, l'acide 3-(difluorométhyl)-1-méthy1-1H-pyrazol-4- carboxylique (DFPA) est formé. La préparation d'acétate de difluoroéthyle a été rapportée dans une pluralité d'inventions, celui-ci pourrait être préparé à partir de monomère de tétrafluoroéthylène, où l'intermédiaire éther tétrafluoroéthylique est formé, et ensuite l'acétate de difluoroéthyle est obtenu par l'intermédiaire d'une réaction à deux étapes. Il pourrait également être préparé à partir d'acétate 20 de dichloroéthyle, où l'atome de chlore est converti en atome de fluor à l'aide de KF. Ladite voie de préparation est classique, avec un rendement relativement élevé, et la production résultante est stable, cependant, les inconvénients comprennent une voie de synthèse relativement longue, et une quantité relativement élevée de déchets gazeux, de déchets aqueux et de déchets solides est générée. 3 3041637 Spécification 2. Procédé à l'acrylate de diméthylaminoéthyle. Ledit procédé est décrit dans la publication de brevet n° W02009043444 de Bayer, de plus, un procédé similaire, dans lequel le groupe diméthylamino est remplacé par un groupe cyclohexylamino, est décrit dans la publication de brevet n° W02009133178 par BASF. La procédure de traitement est comme suit : du gaz de 5 difluoroacétylfluorure est introduit dans de l'acrylate de diméthylaminoéthyle, l'intermédiaire obtenu réagit directement avec de la méthylhydrazine, ladite fermeture de cycle conduit à la formation d'ester éthylique d'acide 3-(di fluorométhyl)-1-méthy1-1H-pyrazol-4 -carboxyl igue (DFMMP), ledit composé subit une hydrolyse en présence de NaOH, et est ensuite acidifié à l'aide de HC1, de cette manière, l'acide 3-(difluorométhyl)-1-méthyl-1H-pyrazol-4-carboxylique (DFPA) 10 est formé. Dans ce cas, du gaz de difluoroacétylfluorure est obtenu par séparation à haute température d'éther tétrafluorodiéthylique. La conception de ladite voie est relativement délicate, seules quelques étapes sont requises et le rendement résultant est élevé. Cependant, le coût de synthèse de l'acrylate de diméthylaminoéthyle est relativement élevé. 15 3. Procédé au chlorure de difluorochloroacétyle. Ledit procédé est décrit dans la publication de brevet n° W02012025469 par Solvay. Ladite procédure de traitement est comme suit : le chlorure de difluorochloroacétyle (CDFAC) est utilisé en tant que matériau de départ, et réagit avec de l'éthénone, et inactivé au moyen d'éthanol, de cette manière, l'acétate de difluorochloroacétyléthyle est formé, puis du carboxylate de 3-(difluorochlorométhyl)-1-méthy1-1H-pyrazol-4-éthyle est formé 20 en utilisant un procédé similaire à ladite condensation de Claisen, le produit obtenu est réduit à l'aide de poudre de zinc ou hydrocarbonisé au moyen de Pd, ce qui conduit à la formation d'ester éthylique d'acide 3-(difluorométhyl)-1-méthy1-1H-pyrazol-4-carboxylique (DFMMP), le produit obtenu est hydrolysé au moyen de NaOH et acidifié en présence de HC1, de cette manière, l'acide 3- (difluorométhyl)-1-méthy1-1H-pyrazol-4-carboxylique (DFPA) est formé. Le rendement résultant 25 dudit procédé est élevé, l'économie d'atomes obtenue est attractive, le coût requis est relativement faible, et seule une faible quantité de déchets gazeux, déchets aqueux et déchets solides est générée. Cependant, les inconvénients comprennent les suivants : le traitement requis est relativement long, le chlorure de difluorochloroacétyle doit être obtenu par photo-oxydation, l'investissement en équipement est élevé, et en outre, une étape de réduction additionnelle et l'élimination du chlore est requise. 4. Autres procédés de synthèse. 1) La publication de brevet n° EP2008996 décrit un procédé, dans lequel du chlorure de dichloroacétyle, de l'éther vinylique et de la méthylhydrazine réagissent et forment de l'acide 3-(difluorométhyl)-1-méthyl-1H-pyrazol-4-carboxylique par une réaction en cinq étapes. Bien que le coût de production soit mieux contrôlé, les conditions de réaction requises sont relativement rigoureuses, dans lesquelles le chlorure de dichloroacétyle et l'éther vinylique doivent 4 3041637 Spécification réagir à -40 à -20 °C ; la température de réaction pour introduire un groupe carboxylique par mise sous pression catalytique est de 150 °C, la pression de la cuve de réaction doit être ajustée occasionnellement et, par conséquent, elle n'est pas facile à utiliser, en outre, les isomères obtenus sont difficiles à séparer. 2) La publication de brevet n° W02009000442 décrit un procédé, dans 5 lequel l'acétate de difluoroéthyle est utilisé en tant que matériau de départ, il réagit avec l'hydrate d'hydrazine et forme de l'hydrazide, ensuite, le produit obtenu subit une méthylation et une fermeture de cycle à l'aide de propiolate d'éthyle, conduisant à la formation d'ester éthylique d'acide 3-(difluorométhyl)-1-méthy1-1H-pyrazol-4-carboxylique (DFMMP), cependant, le rendement résultant dudit procédé est relativement faible, le prix dudit propiolate d'éthyle est plutôt 10 élevé, et par conséquent, il n'est pas adapté pour l'industrialisation. Résumé de l'invention La présente invention concerne un procédé de préparation de l'acide 3-difluorométhyl- 1 - méthylpyrazol-4-carboxylique qui est adapté pour l'industrialisation, dans lequel la voie de réaction est 15 relativement courte, le coût des matières premières requises est relativement faible, et le rendement de chaque étape est relativement élevé, en outre, la présente invention concerne en outre l'acide 3- fluoroalky1-1-méthylpyrazol-4-carboxylique obtenu par ledit procédé. Afin de résoudre les problèmes techniques ci-dessus, un mode de réalisation de la présente invention 20 concerne un procédé de préparation d'acide 3-fluoroalkyl-1-méthylpyrazol-4-carboxylique, celui-ci comprenant les étapes suivantes : Étape 1, le dérivé de fluorure de fluoroacétyle décrit dans la formule I subit une condensation avec la diméthylaminovinylméthylcétone, en conséquence, le dérivé de 3-diméthylamino-méthylène-1,1- difluoro-2,4-pentanedione décrit dans la formule II est formé, Forai ei 25 0 0 Cr dans lequel, R1 est un atome hydrogène, de fluor ou de chlore ; R2 est un atome de fluor ou de chlore. 5 3041637 Spécification Étape 2, une réaction de fermeture de cycle se produit entre ladite 3-diméthylamino-méthylène-1,1- difluoro-2,4-pentanedione décrite dans la formule II et la méthylhydrazine, de cette manière, le dérivé de 3-fluoroalkyl- 1 -méthy1-4-acétyl-pyrazol décrit dans la formule III est obtenu. ""NH2 Formule II Étape 3, ledit dérivé de 3-fluoroalky1-1-méthyl-4-acétyl-pyrazol décrit dans la formule III est oxydé en présence d'alcali, et ensuite acidifié, de cette manière, l'acide 3-fluoroalky1-1-méthylpyrazol-4- carboxylique décrit dans la formule IV est formé. F2R1C 5 F2RiC H 'N Formule IV / N,N Formule III 10 De préférence, dans l'étape 1, un gaz du dérivé d'halogénure de fluoroacétyle de ladite formule I est directement introduit dans une solution dans le dichlorométhane contenant de la diméthylaminovinylméthylcétone, et la température de réaction est de -5 à 0 °C. De préférence, dans l'étape 2, la température de réaction est de -40 à 0 °C, la durée de réaction est de 1 15 à 8 h, et le rapport molaire entre ladite méthylhydrazine et le dérivé de 3-diméthylamino-méthylène- 1,1-difluoro-2,4-pentanedione est de 1,1: 1 à 1,5: 1. Plus préférablement, la température de réaction de ladite étape 2 est de -25 à -20 °C, et la durée de réaction est de 1 à 2 h. De préférence, dans l'étape 3, l'oxydation est conduite dans une solution d'hypochlorite de sodium ou 20 d'hypobromite de sodium en présence d'alcali, ladite solution d'hypochlorite de sodium est obtenue par introduction de gaz de chlore dans une solution aqueuse de NaOH, et ladite solution d'hypobromite de sodium est obtenue par introduction de brome liquide dans une solution aqueuse de NaOH. 3041637 Spécification De préférence, dans l'étape 3, la température de réaction est de 0 à 50 °C, et la durée de réaction est de 1 à 5 h. Plus préférablement, dans l'étape 3, la température de réaction est d'environ 10 à 20 °C, et la durée de réaction est de 2 à 3 h. 5 De préférence, dans l'étape 3, une solution de HC1 est utilisée pour l'acidification, et la valeur finale de pH est ajustée entre 1 et 2. De préférence, lesdits halogénures de fluoroacétyle de formule I est le difluoroacétylfluor, et ledit acide 3-fluoroalky1-1-méthylpyrazol-4-carboxylique de formule IV est l'acide 3-(difluorométhyl)-1-méthy1- 1H-pyrazol-4-carboxylique. La présente invention concerne en outre l'acide 3-fluoroalkyl-110 méthylpyrazol-4-carboxylique obtenu par le procédé présentement décrit. Les avantages de la présente invention comprennent : la voie de réaction du procédé de préparation d'acide 3-fluoroalkyl-1-méthylpyrazol-4-carboxylique est relativement court, le coût des matières premières requises est faible, le procédé est sûr et fiable, le rendement résultant de chaque étape est relativement élevé, l'économie d'atomes obtenue est attractive et la qualité de produit est élevée. Le 15 procédé de la présente invention est facile à mettre en oeuvre, une faible quantité de déchets gazeux, déchets aqueux et déchets solides est générée, il est adapté pour industrialisation, de plus, le procédé de préparation de diméthylaminovinylméthylcétone dans la présente invention est simple. Illustration des figures 20 La figure 1 est un schéma de réaction de préparation d'acide 3-(difluorométhyl)-1-méthyl-1H-pyrazol- 4-carboxylique dans l'exemple 1 de la présente invention ; La figure 2 est un spectre GC de 3-difluorométhyl-1-méthyl-4-acétyl-pyrazol synthétisé dans l'exemple 1 de la présente invention ; La figure 3 est le spectre HPLC de 3-difluorométhyl- 1 -méthy1-4-acétyl-pyrazol synthétisé dans 25 l'exemple 1 de la présente invention ; La figure 4 est le spectre RMN de 3-difluorométhyl- 1 -méthy1-4-acétyl-pyrazol synthétisé dans l'exemple 1 de la présente invention ; La figure 5 est le spectre HPLC d'acide 3-(difluorométhyl)-1-méthy1-1H-pyrazol-4-carboxylique synthétisé dans l'exemple 1 de la présente invention ; 30 La figure 6 est le spectre RMN d'acide 3-(difluorométhyl)-1-mehtyl-1H-pyrazol-4-carboxylique synthétisé dans l'exemple 1 de la présente invention. Exemples 3041637 Spécification Exemple 1 Comme décrit sur la figure 1, le procédé de préparation d'acide 3-(difluorométhyl)-1-méthyl-1Hpyrazol-4-carboxylique du présent exemple comprend les étapes suivantes : 5 Préparation de la 3-diméthylamino-méthylène-1,1-difluoro-2,4-pentanedione 565 ml d'une solution dans le dichlorométhane contenant de la diméthylaminovinylméthylcétone sont ajouté à un ballon tricol, ladite solution contient 113 g (1,0 mol) de diméthylaminovinylméthylcétone. Ladite solution est refroidie à -5 °C en présence d'azote. Ensuite, 108 g (1,1 mol) de gaz de 10 difluoroacétylfluor sont introduits. La température dudit système est régulée au-dessous de 0 °C pendant l'ajout dudit gaz, à la fin de l'ajout ; ledit mélange est mélangé pendant 2 h à ladite température. La solution de réaction obtenue est condensée sous vide pour éliminer ledit solvant au moyen d'un évaporateur rotatif, le produit obtenu est la 3-diméthylaminométhylène-1,1-difluoro-2,4- pentanedione brute, la pureté en phase gazeuse résultante est supérieure à 95 %, et ledit produit brut est 15 directement utilisé dans la réaction suivante sur la base d'un rendement quantitatif. Ledit gaz de difluoroacétylfluor est obtenu par séparation à haute température d'éther tétrafluorodiéthylique, la température de réaction requise est de 300 °C, et un sel inorganique de phosphate d'aluminium est utilisé en tant que catalyseur. 20 Ladite diméthylaminovinylméthylcétone est préparée par condensation d'acétone, de formiate d'éthyle et de méthoxyde de sodium, ensuite, le produit obtenu est traité avec du diméthylaminochlorhydrate. La réaction est comme suit : NaOMe HCOOEt Me2NH Ha Le procédé de préparation de diméthylaminovinylméthylcétone est relativement simple ; le coût requis 25 est relativement faible, ce qui conduit à un contrôle du coût attractif du procédé de la présente invention. Préparation du 3-difluorométhyl-1-méthyl-4-acétyl-pyrazol Une solution aqueuse de méthylhydrazine à 40 % est ajoutée à un ballon tricol, ladite solution contenant 126 g (1,1 mol). Ladite solution est refroidie à -20 °C, puis ladite solution dans le 30 dichlorométhane contenant de la 3-diméthylamino-méthylène-1,1-difluoro-2,4-pentanedione est ajoutée dans ledit ballon tricol, ledit ajout est conduit à -25 à -20 °C, à la fin dudit ajout, ledit mélange est 8 3041637 Spécification maintenu à ladite température pendant 1 h. Une fois que la GC indique que les matières premières ont totalement réagi, ledit mélange est chauffé à température ambiante, puis la phase aqueuse est séparée, la phase organique obtenue est condensée, et ensuite elle est recristallisée et séchée, de cette manière, 148 g de solide blanc sont obtenus, et le rendement résultant est de 85 %. 5 Comme décrit sur la figure 2, la pureté dudit solide blanc est analysée au moyen de la GC, et les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 1. Tableau 1 Résultats de GC du 3-difluorométhyl-1-méthyl-4-acétyl-pyrazol Pic n° Temps de rétention Hauteur de pic Aire de pic Teneur (%) (min) 1 7,998 302654,188 1048392,313 100,0000 Total 7,998 302654,188 1048392,313 100,0000 Comme décrit sur la figure 3, la pureté dudit solide blanc est analysée au moyen de la HPLC, et les 10 résultats obtenus sont présentés dans le tableau 2. Tableau 2 Résultats PHLC du 3-difluorométhy1-1 -méthyl-acétyl-pyrazol Pic n° Temps de rétention Hauteur de pic Aire de pic Teneur (%) (min) 1 3,350 1483,95544 8274,68066 100,0000 Total 3,350 1483,95544 8274,68066 100,0000 Comme décrit sur la figure 4, la pureté résultante dudit solide blanc est soumise à une double vérification au moyen de la GC et la HPLC, puis la RMN 1H est conduite sur ledit solide blanc au 15 moyen d'un spectromètre RMN Bruker 400M, où CDC13 est utilisé en tant que solvant, et les résultats de RMN obtenus sont comme suit : RMN 1E1 (CDC13, 400M) : 8 = 7,85 (s, 1H), 7,24 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). La structure dudit solide blanc est déterminée comme étant le 3-difluorométhyl-1-méthyl-4-acétyl- 20 pyrazol, celui-ci étant utilisé dans la réaction suivante. Préparation de l'acide 3-(difluorométhyl)-1-méthy1-1H-pyrazol-4-carboxylique 3041637 Spécification 887,5 g d'une solution aqueuse de NaClO à 10 % sont ajoutés à un ballon tricol. Ladite solution de réaction est refroidie à 10 °C. Ensuite, 100 g de 3-difluorométhyl-l-méthy1-4-acétyl-pyrazol sont dissous dans 100 ml de méthanol, ce qui conduit à la formation d'une solution organique. Ladite solution organique est lentement ajoutée dans ledit ballon tricol. La température d'addition est 5 maintenue à 10 à 15 °C. À la fin dudit ajout, la température de ladite solution est maintenue et ladite réaction est conduite en continu pendant 3 h. Une CCM est conduite pour vérifier que ladite réaction est complète. Du dichlorométhane est ajouté pour extraire la phase aqueuse, et la phase organique est considérée comme une solution de déchets, ledit dichlorométhane est récupéré à partir de ladite phase organique. Du HC1 à 31 % est ajouté à ladite phase aqueuse extraite jusqu'à ce que la valeur de pH 10 résultante soit de 1 à 2, et ensuite celle-ci est refroidie à 10 °C et maintenue à ladite température pendant 0,5 h, la solution obtenue est filtrée et séchée sous vide, de cette manière, 95 g de produit final sont obtenus, et le rendement résultant est de 95 %. Comme décrit sur la figure 5, ledit produit final est analysé par HPLC pour vérifier sa pureté, et les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 3. 15 Tableau 3 Résultats HPLC obtenus sur l'acide 3-(difluorométhyl)-1-méthyl-1H-pyrazol-4-carboxylique Temps de rétention Pic n° (min) Hauteur de pic Aire de pic Teneur (%) 1 2,172 417,05890 3670,01538 100,0000 Total 2,172 417,05890 3670,01538 100,0000 Comme décrit sur la figure 6, la HPLC est utilisée pour vérifier la pureté dudit produit final, et ensuite la RMN IF1 est conduite au moyen d'un spectromètre RMN Bruker 400M, DMSO-D6 étant choisi en tant que solvant, et les résultats de RMN 1H obtenus sont présentés comme suit : 20 RMN IF1 (DMSO-D6, 400M) : S = 12,78 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,18 (t, .11 = 56Hz, J2 = 52Hz, 1H), 3,89 (s, 1H). Et par conséquent, la composition dudit produit final est déterminée comme étant l'acide 3- (di fluorométhyl)-1-méthy1-1H-pyrazol-4-carboxylique. Exemple 2 25 Procédé de préparation de l'acide 3-(difluorométhyl)-1-méthyl-1H-pyrazol-4-carboxylique, celui-ci comprenant les étapes suivantes : Préparation de la 3-diméthylamino-méthylène-1,1-difluoro-2,4-pentanedione 10 3041637 Spécification 565 ml d'une solution dans le dichlorométhane contenant de la diméthylaminovinylméthylcétone sont ajoutés à un ballon tricol, ladite solution contient 113 g (1,0 mol) de diniéthylaminovinylméthylcétone. Ladite solution est refroidie à -5 °C en présence d'azote. Ensuite, 119g (1,2 mol) de gaz de difluoroacétylfluor sont introduits. La température dudit système est régulée au-dessous de 0 °C 5 pendant l'ajout dudit gaz, à la fin de l'ajout ; ledit mélange est mélangé pendant 2 h à ladite température. La solution de réaction obtenue est condensée sous vide pour éliminer ledit solvant au moyen d'un évaporateur rotatif, le produit obtenu est la 3-diméthylaminométhylène-1,1-difluoro-2,4- pentanedione brute, la pureté en phase gazeuse résultante est supérieure à 95 %, ledit produit brut est directement utilisé dans la réaction suivante sur la base d'un rendement quantitatif. 10 Préparation du 3-difluorométhy1-1-méthy1-4-acétyl-pyrazol Une solution aqueuse de méthylhydrazine à 40 % est ajoutée à un ballon tricol, ladite solution contenant 126 g (1,1 mol). Ladite solution est refroidie à -20 °C, puis ladite solution dans le dichlorométhane contenant de la 3-diméthylamino-méthylène-1,1-difluoro-2,4-pentanedione est ajoutée au ballon, ledit ajout est conduit à -25 à -20 °C, à la fin dudit ajout, ledit mélange est maintenu à ladite 15 température pendant 1 h. Une fois que la GC indique que les matières premières ont totalement réagi, ledit mélange est chauffé à température ambiante, puis la phase aqueuse est séparée, la phase organique obtenue est condensée, et ensuite elle est recristallisée et séchée, de cette manière, 150g de solide blanc sont obtenus, et le rendement résultant est de 86%. Préparation de l'acide 3-(difluorométhyl)-1-méthy1-1H-pyrazol-4-carboxylique 20 887,5 g d'une solution aqueuse de NaCIO à 10 % sont ajoutés à un ballon tricol. Ladite solution de réaction est refroidie à 10 °C. Ensuite, 100 g de 3-difluorométhyl- 1-méthy1-4-acétyl-pyrazol sont dissous dans 100 ml de méthanol, ce qui conduit à la formation d'une solution organique. Ladite solution organique est lentement ajoutée à ladite fiole. La température dudit ajout est maintenue à 10 à 15 °C. À la fin dudit ajout, la température de ladite solution est maintenue et ladite réaction est 25 conduite en continu pendant 3 h. Une CCM est conduite pour vérifier que ladite réaction est complète. Du dichlorométhane est ajouté pour extraire la phase aqueuse, et la phase organique est considérée comme une solution de déchets, ledit dichlorométhane est récupéré à partir de ladite phase organique. Du HC1 à 31 % est ajouté à ladite phase aqueuse extraite jusqu'à ce que la valeur de pH résultante soit de 1 à 2, et ensuite celle-ci est refroidie à 10 °C et maintenue à ladite température pendant 0,5 h, la 30 solution obtenue est filtrée et séchée sous vide, de cette manière, 95 g de produit final sont obtenus, et le rendement résultant est de 95 %. Exemple 3 Procédé de préparation de l'acide 3-(difluorométhyl)-1-méthy1-1H-pyrazol-4-carboxylique, celui-ci 35 comprenant les étapes suivantes : ,11 3041637 Spécification Préparation de la 3-diméthylamino-méthylène-1,1-difluoro-2,4-pentanedione 565 ml d'une solution dans le dichlorométhane contenant de la diméthylaminovinylméthylcétone sont ajoutés à un ballon tricol, ladite solution contient 113 g (1,0 mol) de diméthylaminovinylméthylcétone. Ladite solution est refroidie à -5 °C en présence d'azote. Ensuite, 108g (1,1mol) de gaz de 5 difluoroacétylfluor sont introduits. La température dudit système est régulée au-dessous de 0 °C pendant l'ajout dudit gaz, à la fin de l'ajout, ledit mélange est mélangé pendant 2 h à ladite température. La solution de réaction obtenue est condensée sous vide pour éliminer ledit solvant au moyen d'un évaporateur rotatif, le produit obtenu est la 3-diméthylaminométhylène-1,1-difluoro-2,4-pentanedione brute, la pureté en phase gazeuse résultante est supérieure à 95 %, et ledit procédé brut est directement 10 utilisé dans la réaction suivante sur la base d'un rendement quantitatif. Préparation du 3-difluorométhy1-1-méthyl-4-acétyl-pyrazol Une solution aqueuse de méthylhydrazine à 40 % est ajoutée à un ballon tricol, ladite solution contenant 137g (1,2mol). Ladite solution est refroidie à -20 °C, puis ladite solution dans le dichlorométhane contenant de la 3-diméthylamino-méthylène-1,1-difluoro-2,4-pentanedione est ajoutée 15 dans ledit ballon, ledit ajout est conduit à -25 à -20 °C, à la fin dudit ajout, ledit mélange est maintenu à ladite température pendant 1 h. Une fois que la GC indique que les matières premières ont totalement réagi, ledit mélange est chauffé à température ambiante, puis la phase aqueuse est séparée, la phase organique obtenue est condensée, et ensuite elle est recristallisée et séchée, de cette manière, 147g de solide blanc sont obtenus, et le rendement résultant est de 85%. 20 Préparation de l'acide 3-(difluorométhyl)-1-méthy1-1H-pyrazol-4-carboxylique 500 g d'une solution aqueuse de NaOH à 20 % sont ajoutés à un ballon tricol, 160 g de brome sont ajoutés en présence d'un bain de glace, à la fin dudit ajout, ledit mélange est maintenu à une température inférieure à 10 °C, puis 87 g de 3-difluorométhyl-1-méthyl-4-acétyl-pyrazol sont dissous dans 90 ml de méthanol, ce qui conduit à la formation d'une solution organique. Ladite solution 25 organique est lentement ajoutée dans ledit ballon tricol. La température dudit ajout est maintenue à 10 à 15 °C. À la fin dudit ajout, la température de ladite solution est maintenue et ladite réaction est conduite en continu pendant 3 h. Une CCM est conduite pour vérifier que ladite réaction est complète. Du dichlorométhane est ajouté pour extraire la phase aqueuse, et la phase organique est considérée comme une solution de déchets, ledit dichlorométhane est récupéré à partir de ladite phase organique. 30 Du HCl à 31 % est ajouté à ladite phase aqueuse extraite jusqu'à ce que la valeur de pH résultante soit de 1 à 2, et ensuite celle-ci est refroidie à 10 °C et maintenue à ladite température pendant 0,5 h, la solution obtenue est filtrée et séchée sous vide, de cette manière, 84 g de produit final sont obtenus, et le rendement résultant est de 96 %. 35 Exemple 4 12 3041637 Spécification Procédé de préparation de l'acide 3-(trifluorométhyl)-1-méthyl-1H-pyrazol-4-carboxylique (CAS n° 113100-53-1), celui-ci comprenant les étapes suivantes : Préparation de la 3-diméthylamino-méthylène-1, 1, 1-trifluoro-2,4-pentanedione 250 ml d'une solution dans le dichlorométhane contenant de la diméthylaminovinylméthylcétone sont 5 ajoutés à un ballon tricol, ladite solution contient 57 g (0,5 mol) de diméthylaminovinylméthylcétone. Ladite solution est refroidie à -5 °C en présence d'azote. Ensuite, 73 g (0,55 mol) de gaz de trifluoroacétylfluor sont introduits. La température dudit système est régulée au-dessous de 0 °C pendant l'ajout dudit gaz, à la fin de l'ajout ; ledit mélange est mélangé pendant 2 h à ladite température. La solution de réaction obtenue est condensée sous vide pour éliminer ledit solvant au 10 moyen d'un évaporateur rotatif, le produit obtenu est la 3-diméthylaminométhylène-1,1,1-trifluoro-2, 4-pentanedione brute, la pureté en phase gazeuse résultante est supérieure à 95 %, ledit produit brut est directement utilisé dans la réaction suivante sur la base d'un rendement quantitatif. Préparation du 3-trifluorométhyl-l-méthy1-4-acétyl-pyrazol Une solution aqueuse de méthylhydrazine à 40 % est ajoutée à un ballon tricol, ladite solution 15 contenant 63g (0,55mol). Ladite solution est refroidie à -20 °C, puis ladite solution dans le dichlorométhane contenant de la 3-diméthylamino-méthylène-1,1,1-trifluoro-2,4-pentanedione est ajoutée dans le ballon tricol, ledit ajout est conduit à -25 à -20 °C, à la fin dudit ajout, ledit mélange est maintenu à ladite température pendant 1 h. Une fois que la GC indique que les matières premières ont totalement réagi, ledit mélange est chauffé à température ambiante, puis la phase aqueuse est séparée, 20 la phase organique obtenue est condensée, et ensuite elle est recristallisée et séchée, de cette manière, 86,4 g de 3-trifluorométhyl- 1 -méthy1-4-acétyl-pyrazol est obtenu, et le rendement résultant est de 90 %. Préparation de l'acide 3-(trifluorométhyl)-1-méthy1-1H-pyrazol-4-carboxylique 500 g d'une solution aqueuse de NaOH à 20 % sont ajoutés à un ballon tricol, 160 g de brome sont ajoutés en présence d'un bain de glace, à la fin dudit ajout, ledit mélange est maintenu à une 25 température inférieure à 10 °C, puis 96 g de 3-trifluorométhyl- 1 -méthy1-4-acétyl-pyrazol sont dissous dans 100 ml de méthanol, ce qui conduit à la formation d'une solution organique. Ladite solution organique est lentement ajoutée au ballon tricol. La température dudit ajout est maintenue à 10 à 15 °C. À la fin dudit ajout, la température de ladite solution est maintenue et ladite réaction est conduite en continu pendant 3 h. Une CCM est conduite pour vérifier que ladite réaction est complète. Du 30 dichlorométhane est ajouté pour extraire la phase aqueuse et la phase organique est considérée comme une solution de déchets, ledit dichlorométhane est récupéré à partir de ladite phase organique. Du HC1 à 31 % est ajouté à ladite phase aqueuse extraite jusqu'à ce que la valeur de pH résultante soit de 1 à 2, et ensuite celle-ci est refroidie à 10 °C et maintenue à ladite température pendant 0,5 h, la solution obtenue est filtrée et séchée sous vide, de cette manière, 92g de produit final sont obtenus, et le 35 rendement résultant est de 95 %. 13 3041637 Spécification Exemple 5 Procédé de préparation de l'acide 3-(difluorométhyl)-1-méthyl-1H-pyrazol-4-carboxylique, celui-ci comprenant les étapes suivantes : 5 Préparation de la 3-diméthylamino-méthylène-l-chloro-1,1-difluoro-2,4-pentanedione 560 ml d'une solution dans le dichlorométhane contenant de la diméthylaminovinylméthylcétone sont ajoutés à un ballon tricol, ladite solution contient 113 g (1,0 mol) de diméthylaminovinylméthylcétone. Ladite solution est refroidie à -5 °C en présence d'azote. Ensuite, 164 g (1,1 mol) de gaz de difluoroacétylchlore sont introduits. La température dudit système est régulée au-dessous de 0 °C 10 pendant l'ajout dudit gaz, à la fin de l'ajout ; ledit mélange est mélangé pendant 2 h à ladite température. La solution de réaction obtenue est condensée sous vide pour éliminer ledit solvant au moyen d'un évaporateur rotatif, le produit obtenu est la 3-diméthylaminométhylène-1,1,1-trifluoro-2, 4-pentanedione brute, la pureté en phase gazeuse résultante est supérieure à 95 %, ledit produit brut est directement utilisé dans la réaction suivante sur la base d'un rendement quantitatif. 15 Préparation du 3-difluorométhyl-l-méthy1-4-acétyl-pyrazol Une solution aqueuse de méthylhydrazine à 40 % est ajoutée à un ballon tricol, ladite solution contenant 126g (1,lmol). Ladite solution est refroidie à -20 °C, puis ladite solution dans le dichlorométhane contenant de la 3-diméthylamino-méthylène-l-chloro-1,1-di fluoro-2,4-pentanedi one est ajoutée au ballon, ledit ajout est conduit à -25 à -20 °C, à la fin dudit ajout, ledit mélange est 20 maintenu à ladite température pendant 1 h. Une fois que la GC indique que les matières premières ont totalement réagi, ledit mélange est chauffé à température ambiante, ensuite, la phase aqueuse est séparée, la phase organique obtenue est condensée, et ensuite elle est recristallisée et séchée, de cette manière, 184 g de 3-difluorochlorométhyl- 1 -méthy1-4-acétyl-pyrazol sont obtenus, et le rendement résultant est de 88 %. 25 Préparation de l'acide 3-(difluorochlorométhyl)-1-methy1-1H-pyrazol-4-carboxylique 887,5 g d'un solution aqueuse de NaCIO à 10 % sont ajoutés à un ballon tricol. Ladite solution de réaction est refroidie à 10 °C. Ensuite, 105 g de 3-difluorochlorométhyl- 1-méthy1-4-acétyl-pyrazol sont dissous dans 100 ml de méthanol, ce qui conduit à la formation d'une solution organique. Ladite solution organique est lentement ajoutée au ballon. La température dudit ajout est maintenue à 10 à 30 15 °C. À la fin dudit ajout, la température de ladite solution est maintenue et ladite réaction est conduite en continu pendant 3 h. Une CCM est conduite pour vérifier que ladite réaction est complète. Du dichlorométhane est ajouté pour extraire la phase aqueuse, et la phase organique est considérée comme une solution de déchets, ledit dichlorométhane est récupéré à partir de ladite phase organique. Du HC1 à 31 % est ajouté à ladite phase aqueuse extraite jusqu'à ce que la valeur de pH résultante soit 35 de 1 à 2, et ensuite celle-ci est refroidie à 10 °C et maintenue à ladite température pendant 0,5 h, la 14 3041637 Spécification solution obtenue est filtrée et séchée sous vide, de cette manière, 100 g d'acide 3- (difluorochlorométhyl)-1-méthyl-1H pyrazol-4-carboxylique sont obtenus, et le rendement résultant est de 95 %. 5 Il doit être noté que lesdits exemples sont utilisés uniquement à titre d'illustration ; la présente invention ne doit pas être limitée par lesdits exemples. Les changements ou modifications de la présente invention peuvent être effectués par l'homme du métier. Il n'est pas nécessaire et il est impossible d'illustrer l'ensemble des exemples de la présente invention. Cependant, des changements ou modifications évidents sur la base de l'esprit de la présente invention sont encore dans la portée de 10 la présente invention. 15 REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'acide 3-fluoroalkyl- 1 -m éthylpyrazol-4-carboxyl ique, le procédé comprenant les étapes suivantes : étape 1, un dérivé de fluorure de fluoroacétyle décrit dans la formule I subit une condensation avec la diméthylaminovinylméthylcétone, en conséquence, le dérivé de 3-diméthylamino-méthylène-1,1- difluoro-2,4-pentanedione décrit dans la formule II est formé : Formule I Formule II dans lequel, R1 est un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ; R2 est un atome de fluor ou de chlore ; étape 2, une réaction de fermeture de cycle se produit entre ladite 3-diméthylamino-méthylène-1,1- difluoro-2,4-pentanedione décrite dans la formule II et la méthylhydrazine, de cette manière, le dérivé de 3-fluoroalkyl-l-méthy1-4-acétyl-pyrazol décrit dans la formule III est obtenu ; 0 0 H 0 F2RiC N. Formule III F N"" Formule II étape 3, ledit dérivé de 3-fluoroalkyl-l-méthy1-4-acétyl-pyrazol décrit dans la formule III est oxydé en présence d'alcali, et ensuite acidifié, de cette manière, l'acide 3-fluoroalky1-1 -méthylpyrazol-4- carboxylique décrit dans la formule IV est formé. ,16 3041637 Revendications 0 F2RiC COOH ,N Formule IV 2. Procédé de préparation d'acide 3-fluoroalky1-1-méthylpyrazol-4-carboxylique de la revendication 1, dans lequel, dans l'étape 1, un gaz dudit dérivé de fluoroacétyle de formule I est directement introduit dans une solution de dichlorométhane contenant de la diméthylaminovinylméthylcétone, et 5 la température de réaction est de -5 à 0 °C. 3. Procédé de préparation d'acide 3-fluoroalkyl-1-méthylpyrazol-4-carboxylique de la revendication 1, dans lequel, dans l'étape 2, la température de réaction est de -40 à 0 °C, la durée de réaction est de 1 à 8 h, et le rapport molaire entre ladite méthylhydrazine et la 3-diméthylamino-méthylène-fluoro2,4-pentanedione de formule II est de 1,1: 1 à 1,5: 1. 10 4. Procédé de préparation d'acide 3-fluoroalkyl-1-méthylpyrazol-4-carboxylique de la revendication 3, dans lequel ladite température de réaction de ladite étape 2 est de -25 à 20 °C et la durée de réaction est de 1 à 2 h. 5. Procédé de préparation d'acide 3-fluoroalky1-1-méthylpyrazol-4-carboxylique de la revendication 1, dans lequel, dans l'étape 3, une solution d'hypochlorite de sodium ou un solution d'hypobromite de 15 sodium est utilisée dans l'oxydation en présence d'alcali, ladite solution d'hypochlorite de sodium est préparée par introduction de gaz de chlore dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, et ladite solution d'hypobromite de sodium est préparée par introduction de brome liquide dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. 6. Procédé de préparation d'acide 3-fluoroalkyl-1-méthylpyrazol-4-carboxylique de la revendication 1, 20 dans lequel, dans l'étape 3, la température de réaction est de 0 à 50 °C et la durée de réaction est de 1 à 5 h. 7. Procédé de préparation d'acide 3-fluoroalkyl-1-méthylpyrazol-4-carboxylique de la revendication 6, dans lequel, dans l'étape 3, la température de réaction est de 10 à 20 °C, et la durée de réaction est de 2 à 3 h. 8. Procédé de préparation d'acide 3-fluoroalkyl-1-méthylpyrazol-4-carboxylique de la revendication 6, dans lequel la solution de HCI est utilisée dans ladite acidification, et la valeur de pH finale de ladite solution est ajustée à 1 à 2. 17 3041637 Revendications 9. Procédé de préparation d'acide 3-fluoroalky1-1-méthylpyrazol-4-carboxylique de la revendication 1, dans lequel ledit dérivé de fluorure de fluoroacétyle de formule I est le difluoroacétylfluor, ledit acide 3-fluoroalky1-1-méthylpyrazol-4-carboxylique de formule IV est l'acide 3-(difluorométhyl)-1- méthy1-1H-pyrazol-4-carboxylique. 5 10. Acide 3-fluoroalkyl-l-méthylpyrazol-4-carboxylique obtenu par le procédé de la revendication 1.