Brevet FR3045051A1 — publié le 20170616

STÉRÉO-ISOMÈRE DE CONFIGURATION DE LA DIFÉTHIALONE, COMPOSITION ET APPÂT RODONTICIDE LE COMPRENANT ET PROCÉDÉ DE LUTTE CONTRE DES RONGEURS CIBLES NUISIBLES L'invention concerne un stéréo-isomère de configuration de 5 la diféthialone, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles. L'invention concerne donc le domaine technique de la lutte contre des populations de rongeurs cibles nuisibles. Il est connu d'utiliser des appâts rodonticides faisant office 10 de poison pour des rongeurs cibles nuisibles. On sait de EP 2 090 164 que la diféthialone est un anticoagulant de deuxième génération agissant à simple dose. US 2005/181003 décrit un appât rodonticide sous forme de gel comprenant de la diféthialone avec une proportion massique de 25 ppm. Un tel appât est susceptible d'être consommé par des 15 animaux autres que des rongeurs cibles nuisibles lorsqu'il est mis à la disposition de rongeurs cibles nuisibles. Il peut être consommé directement (consommation primaire) par des animaux domestiques ou des animaux de compagnie. Il peut aussi être consommé accidentellement par des humains. Une telle consommation peut produire chez ces animaux domestiques, chez ces animaux de compagnie ou 20 chez des humains un empoisonnement qui peut être létal. En outre, une fraction de la diféthialone de ces appâts rodonticides peut être ingérée (consommation secondaire) par des animaux -notamment par des oiseaux- prédateurs de rongeurs nuisibles affaiblis ayant consommé un tel appât rodonticide ou par des animaux charognards de rongeurs 25 nuisibles morts d'avoir consommé un tel appât rodonticide. Cette consommation secondaire est susceptible d'entraîner à terme la mort de ces animaux prédateurs ou charognards qui peuvent être des animaux -notamment des oiseaux-appartenant à des espèces protégées. L'invention vise donc à pallier ces inconvénients en 30 proposant un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un 3045051 2 procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui sont en même temps efficaces pour contrôler les populations de rongeurs cibles nuisibles et qui permettent aussi de limiter les risques d'empoisonnement d'animaux non-cibles notamment des animaux domestiques, des animaux de compagnie ou des 5 humains- consommant accidentellement un tel appât rodonticide et les risques d'empoisonnement d'animaux domestiques (animaux de compagnie ou d'élevage) ou sauvages -par exemple de renards ou d'oiseaux- prédateurs de rongeurs cibles nuisibles affaiblis ayant consommé de l'appât rodonticide ou charognards de rongeurs cibles nuisibles morts empoisonnés par consommation 10 d'un tel appât rodonticide. L'invention vise aussi à proposer un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles dont la mise en oeuvre est en accord avec les règles 15 de bon usage -notamment vis à vis de la protection des oiseaux, et en particulier des rapaces-. L'invention vise aussi à proposer un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre 20 des rongeurs cibles nuisibles qui ne nécessitent pas, pour contrôler une population de rongeur cibles nuisibles, d'utiliser des doses massives d'un agent rodonticide et qui sont respectueux de l'environnement, de la santé humaine et des animaux non cibles -notamment des oiseaux-. L'invention vise aussi à proposer un stéréo-isomère de 25 configuration de la diféthialone, une et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui sont susceptibles d'être utilisés pour lutter contre des rongeurs cibles nuisibles devenus résistants à des appâts connus de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles. 30 L'invention vise donc à proposer une alternative à des appâts rodonticides connus. 3045051 3 Pour ce faire, l'invention concerne un énantiomère lévogyre d'un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro-stéréoisomère, de formule 3-(4'-bromobipheny1-4-y1)-1-(4-hydroxythiocoumarin-3-y1)- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sont de configurations absolues distinctes. Dans tout le texte : - le terme « diféthialone » désigne le composé 3-(4'bromobiphenyl- 4-y1)- 1 - (4-hydroxythiocoumarin-3 -y1)- 1,2,3 ,4-tétrahydronaphtalène ou 3- [3- [4- (4-bromophényl)pheny1]-1-tétraliny11-2-hydroxy-4-thiochroménone ou 3-[3-(4'- bromo [ 1,1 '-biphényl] -4-y1)- 1,2,3 ,4-tétrahydro- 1 -naphthalény11-4-hydroxy- 2H- 1 - benzothiopyran-2-one de formule (I) ci-après : (I) ; dans laquelle sont présentés les numéros des carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène ; - le terme « stéréo-isomères » désigne des isomères de même formule semi-développée, mais dont la position relative des atomes diffère dans l'espace. L'expression « stéréo-isomères de configuration » désigne les stéréo-isomères dont la conversion de l'un en l'autre de ces stéréo-isomères de configuration nécessite une rupture/reformation d'une liaison covalente interatomique. Ainsi, l'expression « stéréo-isomères de configuration » désigne les stéréo-isomères qui ne sont pas des isomères de conformation (ou « rotamères », dont la conversion de l'un en l'autre des isomères de conformation s'accompagne uniquement d'une rotation d'une partie de la molécule selon l'axe d'une liaison a (sigma) formée par recouvrement axial d'orbitales) ; - le terme « hétéro-stéréo-isomère » de la diféthialone désigne le stéréo-isomère de configuration de la diféthialone de formule 3-(4'- bromobipheny1-4-y1)- 1 - (4-hydroxythiocoumarin-3 -y1)- 1,2 ,3 ,4- 3045051 4 tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4tétrahydronaphtalène dudit hétéro-stéréo-isomère sont de configurations absolues distinctes (1R,3S et 1S,3R), lesdites configurations absolues étant déterminées selon les règles séquentielles de priorité et la nomenclature de Cahn, Ingold et 5 Prelog (CIP) ; - le terme « homo-stéréo-isomère » de la diféthialone désigne le stéréo-isomère de configuration de la diféthialone de formule 3-(4'- bromobipheny1-4-y1)- 1 - (4-hydroxythiocoumarin-3 - y1)- 1,2,3 ,4- tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,410 tétrahydronaphtalène dudit homo-stéréo-isomère sont de même configuration absolue (1R,3R et 1S,3S) ; - le terme « quantité » s'entend d'une quantité molaire, d'une quantité massique ou d'une quantité volumique. Les proportions sont donc des proportions d'une quantité molaire rapportée à une quantité molaire, d'une 15 quantité massique rapportée à une quantité massique, ou d'une quantité volumique rapportée à une quantité volumique ; - le terme « sensiblement » indique, de façon habituelle, qu'une caractéristique structurelle ou fonctionnelle ne doit pas être prise comme marquant une discontinuité abrupte, qui n'aurait pas de sens physique, mais 20 couvre non seulement cette structure ou cette fonction, mais également des variations légères de cette structure ou de cette fonction qui produisent, dans le contexte technique considéré, un effet de même nature, sinon de même degré ; - les expressions « chromatographie liquide à haute pression » ou « chromatographie liquide à haute performance » (« CLHP ») désignent la 25 chromatographie « HPLC » ou « High Performance Liquid Chromatography », et ; - l'expression « temps de rétention » désigne la durée, mesurée au sommet du pic de chromatogramme, pendant laquelle un composé est retenu sur une colonne de chromatographie. L'invention concerne l'énantiomère lévogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone. Elle concerne l'énantiomère lévogyre dudit 3045051 5 hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone à l'état isolé et en particulier séparé de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone et des énantiomères lévogyre et dextrogyre d'un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit homo-stéréo-isomère, dans lequel les carbones 1 et 3 du 5 groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sont de même configuration absolue. Les inventeurs ont découvert qu'il est possible de séparer les énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone et les énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit homo-stéréoisomère de la diféthialone par chromatographie liquide à haute pression en mode 10 isocratique et dans des conditions particulières en utilisant une colonne de chromatographie comprenant une phase stationnaire chirale. Il n'était en effet pas connu au jour de l'invention de pouvoir séparer les énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone et dudit homo-stéréoisomère de la diféthialone. 15 Les inventeurs ont réussi à réaliser cette séparation en utilisant une colonne HPLC LUX® Cellulose-3 (phenomenex, Le Pecq, France) de dimension 150 x 2 mm et comprenant une phase stationnaire chirale constituée de particules poreuses de cellulose tris(4-méthylbenzoate), d'une granulométrie de 3 ium et d'une porosité de 1000 À. Les inventeurs ont utilisé, à 20 titre de phase mobile, un éluant obtenu par mélange d' acétonitrile (A) et d'eau comprenant de l'acide formique en proportion volumique de 0,1% dans l'eau (B) avec un rapport volumique A/B de 80/20. Le débit de la phase mobile dans la colonne est maintenu à une valeur de 0,25 mL/min et la séparation est réalisée à la température de 23,2°C. La composition à analyser est à une concentration de 1 25 lag de diféthialone par millilitre dans l'acétonitrile et le volume de composition injecté sur la colonne est de 1 iaL. La détection peut être effectuée par spectrométrie de masse en tandem (MS/MS). La détection peut aussi être effectuée par photométrie ou par spectrophotométrie en ajustant la concentration en diféthialone et le volume d'injection aux fins d'obtenir une détection optimale 30 et en mesurant la valeur de l'aire sous le pic de chaque énantiomère. 3045051 6 Dans ces conditions expérimentales, la valeur du temps de rétention (t2) de l'énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone selon l'invention peut varier selon les conditions opératoires -notamment selon les conditions de température de la colonne- et être comprise 5 entre 9,0 min et 9,5 min. La valeur du temps de rétention (t3) de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone peut varier selon les conditions opératoires -notamment selon les conditions de température de la colonne- et être comprise entre 11,3 min et 11,8 min, de sorte que les énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère peuvent être 10 séparés par chromatographie liquide à haute pression sur cette colonne chirale. La valeur du temps de rétention (t1) de l'énantiomère lévogyre dudit homo-stéréo-isomère peut varier selon les conditions opératoires -notamment selon les conditions de température de la colonne- et être comprise entre 7,8 min et 8,2 min. La valeur du temps de rétention (t4) de l'énantiomère 15 dextrogyre dudit homo-stéréo-isomère selon l'invention peut varier selon les conditions opératoires -notamment selon les conditions de température de la colonne- et être comprise entre 14,0 min et 14,4 min. de sorte que les énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit homo-stéréo-isomère peuvent être séparés par chromatographie liquide à haute pression sur une colonne chirale. 20 Ainsi, dans ces conditions analytiques, l'ordre d'élution des stéréo-isomères de configuration de la diféthialone est tel que t1 151,0 et m/z 537,1 -> 78,99 30 correspondants aux signaux de la diféthialone. La figure 1 représente les 3045051 27 chromatogrammes de la diféthialone (haut) et de l'énantiomère lévogyre de l'hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone (bas) isolé. Dans ces conditions, la valeur du temps de rétention (t2) de l'énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone selon 5 l'invention est de l'ordre de 9,4 min comme décrit figure 1, et la valeur du temps de rétention (t3) de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est de l'ordre de 11,7 min de sorte que les énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère peuvent être séparés par chromatographie liquide à haute pression sur une colonne chirale. 10 Dans ces mêmes conditions, la valeur du temps de rétention (t4) dudit énantiomère dextrogyre dudit homo-stéréo-isomère selon l'invention est de l'ordre de 14,4 min et la valeur du temps de rétention (t1) de l'énantiomère lévogyre dudit homo-stéréo-isomère est de l'ordre de 8,1 min de sorte que les énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit homo-stéréo-isomère peuvent aussi 15 être séparés par chromatographie liquide à haute pression sur une colonne chirale. Ainsi, dans ces conditions, l'ordre d'élution des énantiomères de la diféthialone est tel que t1 REVENDICATIONS1/ - Énantiomère lévogyre du stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro-stéréo-isomère, de formule 3-(4'- bromobipheny1-4-y1)- 1 - (4-hydroxythiocoumarin-3 -y1)- 1,2 ,3 ,4- tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4tétrahydronaphtalène sont de configurations absolues distinctes. 2/ - Composition comprenant de l'énantiomère lévogyre selon la revendication 1, à l'exclusion d'un mélange racémique d'énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. 3/ - Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que ledit hétéro-stéréo-isomère est majoritairement sous forme d'énantiomère lévogyre. 4/ - Composition selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisée en ce que la diféthialone est majoritairement sous forme 15 d'énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. 5/ - Composition selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité de l'énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de la diféthialone est supérieur à 25%. 20 6/ - Composition selon l'une des revendications 2 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité de l'énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de la diféthialone est supérieur à 97% dans la composition. 7/ - Appât rodonticide comprenant une composition selon 25 l'une des revendications 2 à 6, et au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles. 8/ - Appât selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'excipient comestible comprend au moins un aliment choisi dans le groupe formé des graines de céréale, des moutures de graines de céréale, des farines de 30 graines de céréale, des flocons de graines de céréale, du son de céréales et des graines non céréalières. 3045051 38 9/ - Appât selon l'une des revendications 7 ou 8, caractérisé en ce qu'il comprend une quantité massique de diféthialone telle que le rapport de cette quantité massique de diféthialone sur la quantité massique de l'appât rodonticide est inférieur à 200 ppm. 5 10/ - Procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles, dans lequel on dissémine une quantité d'appât comprenant : - au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles, et ; - de l'énantiomère lévogyre du stéréo-isomère de configuration de la 10 diféthialone, dit hétéro-stéréo-isomère, de formule 3-(4'-bromobipheny1-4-y1)- 1-(4-hydroxythiocoumarin-3 -y1)-1,2,3 ,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sont de configurations absolues distinctes ; à l'exclusion d'un mélange racémique d'énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. 11/ - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ledit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est majoritairement sous forme d'énantiomère lévogyre. 12/ - Procédé selon l'une des revendications 10 ou 11, 20 caractérisé en ce que la diféthialone est majoritairement sous forme d'énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. 13/ - Procédé selon l'une des revendications 10 à 12, caractérisé en ce qu'on choisit en combinaison : - l'excipient comestible ; 25 - une proportion d'énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone par rapport audit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone ; - une proportion d'énantiomère lévogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone par rapport à la diféthialone ; - une proportion massique de diféthialone par rapport à l'appât 30 rodonticide, et ; - une quantité d'appât disséminé ; 3045051 39 de façon que des rongeurs cibles nuisibles consomment une quantité de diféthialone suffisante pour être létale pour lesdits rongeurs cibles nuisibles consommant dudit appât au cours d'une période unique de 24 heures consécutives. 5 14/ - Procédé selon l'une des revendications 10 à 12, caractérisé en ce qu'on choisit en combinaison : - l'excipient comestible ; - une proportion d'énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone par rapport audit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone ; 10 - une proportion d'énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone par rapport à la diféthialone ; - une proportion massique de diféthialone par rapport à l'appât rodonticide, et ; - une quantité d'appât disséminé ; 15 de façon que des rongeurs cibles nuisibles consomment une quantité de diféthialone ; o non létale pour des rongeurs cibles nuisibles consommant dudit appât pendant une période de 24 heures consécutives, et ; o suffisante pour être létale pour des rongeurs cibles nuisibles consommant 20 dudit appât pendant plusieurs périodes de 24 heures, lesdites périodes étant consécutives. 15/ - Procédé chromatographique d'obtention d'un énantiomère lévogyre d'un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro-stéréo-isomère, de formule 3-(4'-bromobipheny1-4-y1)-1-(4-hydroxythio 25 coumarin-3-y1)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène dudit hétéro-stéréo-isomère sont de configurations absolues distinctes, procédé dans lequel : - on choisit une colonne pour chromatographie liquide à haute pression de dimensions 150 x 2 mm, et comprenant une phase stationnaire chirale 30 constituée de particules de cellulose tris(4-méthylbenzoate), lesdites particules 3045051 40 étant d'une taille moyenne de 3 ium et présentant une taille moyenne de pores de 1000 A; - on choisit, à titre de phase mobile liquide, un mélange formé d'acétonitrile (A) et d'eau comprenant 0,1% en volume d'acide formique (B), 5 avec un rapport volumique A/B de 80/20 et avec un débit de la phase mobile liquide dans la colonne de chromatographie de 0,25 mL/min ; - on réalise une séparation des stéréo-isomères de configuration de la diféthialone à température ambiante lors de laquelle ; - on introduit en tête de la colonne pour chromatographie une 10 composition liquide comprenant dudit énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréoisomère de la diféthialone, puis ; - on entraîne la composition liquide avec la phase mobile dans la colonne pour chromatographie dans des conditions propres à séparer les stéréo-isomères de configuration de la diféthialone, et ; 15 - on collecte une fraction de la phase mobile comprenant ledit énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone avec un temps de rétention t2 de valeur telle que t1