Brevet FR3041541A1 — publié le 20170331

Mousse chimique non rincée comprenant de l'ivermectine La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique pour application topique sous forme de mousse non rincée comprenant un composé de la famille des avermectines, de préférence l'ivermectine. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique topique sous forme de mousse non rincée comprenant un composé de la famille des avermectines, de préférence l'ivermectine, pour son utilisation chez les patients présentant des pathologies cutanées inflammatoires. La classe des avermectines est un groupe de lactones macrocycliques produit par la bactérie Streptomyces avermitilis (Reynolds JEF (Ed) (1993) Martindale. The extra pharmacopoeia. 29th Edition. Pharmaceutical Press, London). Parmi ces lactones macrocycliques appartenant à la classe des avermectines, on peut citer l'ivermectine, l'avermectine, l'abamectine, la doramectine, l'éprinomectine, la selamectine, l'aversectine B, AB ou C, l'émamectine B1b et leurs dérivés, ou la latidectine. Selon l'invention, le composé de la famille des avermectines est préférentiellement l'ivermectine. L'ivermectine est un mélange de 22,23-dihydroavermectine B1a et 22,23dihydroavermectine B1b. L'ivermectine contient majoritairement du 22,23- dihydroavermectine B1a. L'ivermectine est connue dans l'art antérieur pour ses propriétés antiparasitaires et anthelminthiques. Au milieu des années 80, la molécule a été présentée comme médicament antiparasitaire de large spectre à usage vétérinaire (CAMPBELL, W.C., et al., (1983). Ivermectin: a patent new antiparasitic agent. Science, 221, 823-828. ). Elle est efficace contre la plupart des vers intestinaux communs (excepté les ténias), la plupart des acarides, et quelques poux. Elle présente une affinité importante pour les canaux chlorure glutamate-dépendants, notamment ceux dépendant du neuromédiateur GABA (acide gamma-aminobutyrique), présents dans les cellules nerveuses et musculaires des invertébrés, lui conférant une activité antiparasitaire. Plus particulièrement, sa fixation sur ces canaux favorise une augmentation de la perméabilité membranaire aux ions chlorures entraînant une hyperpolarisation de la cellule nerveuse ou musculaire. Il en résulte une paralysie 3041541 2 neuromusculaire pouvant entraîner la mort de certains parasites. L'ivermectine interagit également avec d'autres canaux chlore. L'ivermectine est utilisée classiquement dans le traitement dermatologique des 5 manifestations endoparasitaires telles que l'onchocercose et la myase. Les brevets US 6,133,310 et US 5,952,372 décrivent également l'utilisation de l'ivermectine dans le traitement de la rosacée afin de réduire et éliminer le parasite Demodex folliculorum. L'ivermectine est également connue pour son utilisation dans le traitement et/ou la 10 prévention de bon nombre de pathologies cutanées inflammatoires telles que l'acné, l'eczema, la dermatite atopique ou encore le psoriasis et en particulier la rosacée. Le mécanisme d'action de l'ivermectine dans les lésions inflammatoires de la rosacée repose sur ses propriétés anti-inflammatoires et antiparasitaires. L'ivermectine élimine les acariens 15 Demodex qui sont impliqués dans les éruptions inflammatoires de la peau. Ces acariens pouvant être présents à la fois sur la peau et le cuir chevelu, des compositions nettoyantes contenant de l'ivermectine adaptées soit au nettoyage du cuir chevelu, soit à celui de la peau ou bien des deux en même temps présentent un intérêt particulier dans cette pathologie et son traitement. 20 Les affections dermatologiques sont souvent liées à une sensibilité accrue de la peau, particulièrement dans le cas de la rosacée qui est une dermatose inflammatoire qui affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise entre autres par le rougissement du visage, des bouffées de chaleur, un érythème facial. Les patients atteints de rosacée ont 25 une peau très sensible et, les produits nettoyants doivent présenter une très haute tolérance. Or la plupart des produits nettoyants présentent une forte teneur en tensioactifs nettoyants et moussants importantes de manière à générer une quantité de mousse importante pour aider au nettoyage. Cependant les tensioactifs moussants sont généralement irritants. En outre, certains composés utilisés dans les compositions destinées à une application topique 30 connue peuvent entraîner des effets secondaires qui peuvent en limiter l'utilisation et donc l'efficacité. Par exemple, certains actifs présentent l'inconvénient majeur d'induire de l'irritation pouvant entrainer une tolérance médiocre du produit. Cela peut ainsi créer de la part du patient un comportement de non observance du traitement et du mécontentement à l'égard dudit traitement. 35 3041541 3 Il existe donc le besoin de disposer de nouvelles formes galéniques et en particulier des compositions de type mousse ou moussantes dans lesquelles l'ivermectine soit stable, solubilisée, efficace, agréable à appliquer et garantissant une bonne tolérance du produit. 5 De façon surprenante, le Demandeur a développé des compositions pharmaceutiques moussantes, comprenant un composé de la famille des avermectines, notamment l'ivermectine, très bien tolérées par les peaux sensibles. Les mousses permettent de pallier les problèmes de tolérance par un meilleur contrôle de la dose, grâce à leurs propriétés d'étalement et leur faible densité. 10 La composition selon la présente invention peut être utilisée de façon intéressante chez les patients présentant des pathologies cutanées inflammatoires telles que la rosacée mais aussi l'acné, l'eczema, ou encore la dermatite atopique. 15 La composition selon la présente invention, présente l'avantage d'être une émulsion sous forme de mousse générée de façon extemporanée et très bien tolérée. Après son application, la composition selon l'invention n'est pas éliminée par rinçage. 20 Un des avantages de la composition est d'être particulièrement bien tolérée, malgré le fait qu'elle ne soit pas éliminée par rinçage, comme le montrent les exemples illustrant une des méthodes d'évaluation de la tolérance présentés ci-après. Il existe différentes méthodes d'évaluation de la tolérance d'un produit pharmaceutique ou 25 cosmétique à usage cutané parmi lesquels on peut citer le test in vivo « in used » or « human patch test » mais aussi le test in vitro tel que le test de mesure de l'irritation sur Epiderme Humain Reconstruit (Reconstructed Human Epidermis ou RHE) décrit dans le protocole TG439 OCDE. Cette dernière méthode est détaillée dans l'exemple 3. 30 II existe actuellement des mousses ou compositions moussantes sur le marché. Toutefois, elles présentent toutes un certain nombre d'inconvénients : En effet, il existe 3 types de mousses ou compositions moussantes : - Des aérosols dans lesquels la mousse est générée par un gaz propulseur mais avec l'inconvénient d'être des aérosols présentant les risques bien connus de ceux-ci (pollution, 35 risques respiratoires notamment). - Des crèmes foisonnées dans lesquelles des bulles d'air sont introduites dans le produit par l'intermédiaire d'un procédé de fabrication particulier. Ce procédé présente l'inconvénient 3041541 4 d'être contraignant au niveau industriel et nécessite un lourd investissement au niveau du matériel de conditionnement. - Des formules moussantes peu riches en tensioactifs moussants mais conditionnées dans un emballage muni d'un système mécanique générateur de mousse (pompe avec grille de 5 type pulvorex). Ce type de formulation nécessite l'utilisation de tensioactifs moussants pouvant induire de l'irritation dans des produits non rincés. Ainsi, il subsiste donc le besoin de mettre au point une composition pharmaceutique dont la forme galénique est différente des formes galéniques connues afin, entre autres, de disposer 10 de compositions destinées à une application topique contenant l'ivermectine sous forme solubilisée dans des compositions bien tolérées destinées à une application topique chez l'être humain, en particulier une application non rincée (c'est-à-dire que la composition n'est pas éliminée par rinçage après son application). 15 Le but de la présente invention est donc de proposer une composition répondant à ces besoins. La demanderesse a ainsi mis au point une nouvelle composition pharmaceutique, destinée à une application topique non rincée qui se présente sous la forme d'une mousse qui ne 20 contient avantageusement pas de tensioactif moussant. On définit par tensioactif moussant des tensioactifs qui produisent une mousse volumineuse, stable et onctueuse lorsqu'ils sont mélangés à l'eau selon les tests bien connus de l'homme du métier. Constituent des tensioactifs moussants : les tensioactifs anioniques, les tensioactifs 25 cationiques, les tensioactifs amphotères et les tensioactifs non ioniques de la famille des alkylpolyglucosides et des glucamides. La forme galénique selon l'invention présente l'avantage de garantir une bonne solubilité et stabilité de l'ivermectine. De plus, cette formulation conduit avantageusement à l'obtention 30 d'une mousse douce, parfaitement tolérée et non irritante, qui permet une meilleure couverture de la zone à traiter et permet de pallier les problèmes de tolérance par un meilleur contrôle de la dose, grâce aux propriétés d'étalement et la faible densité de la mousse. 35 Enfin, de manière avantageuse, cette forme galénique ne nécessite pas pour sa mise en oeuvre l'utilisation de gaz propulseurs ou d'aérosols. Ainsi les mousses dites aérosol ou spray sont exclues du champ de l'invention. De même, les mousses de l'art antérieur de type 3041541 5 crèmes foisonnées et/ou formules moussantes nécessitant un système mécanique générateur de mousse (type pulvorex) sont également exclues de l'invention. La présente invention a enfin pour objet l'utilisation cosmétique de la composition selon 5 l'invention, par application topique de cette composition sur la peau, ainsi qu'un médicament destiné à une application topique sur la peau, comprenant une telle composition. La présente invention a également pour objet la composition selon l'invention, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des pathologies cutanées inflammatoires. De 10 préférence, la composition selon l'invention est utilisée pour le traitement et/ou la prévention de l'acné, l'eczema, la dermatite atopique, le psoriasis ou la rosacée et plus préférentiellement pour le traitement et/ou la prévention de la rosacée. La présente invention sera décrite plus en détail dans la description et les exemples ci-après. 15 La composition selon l'invention est capable de prendre la forme d'une mousse par le seul fait de sa composition et peut être également définie comme une composition auto-moussante pour application topique. La présente invention a, en conséquence, pour premier objet une composition contenant de 20 l'ivermectine destinée à une application topique non rincée se présentant sous la forme d'une mousse, avantageusement de consistance semi-solide, ne contenant avantageusement pas de tensioactif moussant, et comprenant un milieu pharmaceutiquement compatible avec une application topique non rincée notamment sur la peau et les phanères. 25 Par composition se présentant sous la forme d'une mousse, (également dénommé ci-après composition auto-moussante), il est entendu une composition de consistance semi-solide ayant une forme aérée assimilable à une mousse. La composition selon l'invention est une composition auto-moussante qui comprend au 30 minimum les ingrédients ci-après : au moins une composition ou formule intermédiaire, au moins un agent générateur de gaz, au moins un agent activateur de l'agent générateur de gaz, et de l'ivermectine. 35 Dans un aspect préféré, la composition auto-moussante comprend au minimum deux compositions ou formules intermédiaires dans des proportions variables et notamment les ingrédients ci-après : 3041541 6 au moins une composition ou formule intermédiaire A, au moins une composition ou formule intermédiaire B, au moins un agent générateur de gaz, au moins un agent activateur de l'agent générateur de gaz, 5 de l'ivermectine contenu dans l'une au moins des compositions intermédiaires. Préférentiellement, l'agent générateur de gaz est présent dans l'une des formules intermédiaires citées précédemment. 10 Dans un aspect encore plus préféré, la composition auto-moussante comprend au moins deux compositions ou formules intermédiaires dans des proportions variables et notamment les ingrédients ci-après : - au moins une composition ou formule intermédiaire A comprenant un agent activateur de l'agent générateur de gaz ; 15 - au moins une composition ou formule intermédiaire B comprenant l'agent générateur de gaz. - de l'ivermectine contenue dans l'une au moins desdites formules intermédiaires A et B. Selon l'invention, la composition est auto-moussante, c'est-à-dire qu'elle mousse par simple 20 mélange des compositions intermédiaires A et B. L'invention a également pour objet la composition résultant du mélange desdites compositions intermédiaires A et B. Selon l'invention, chaque composition (ou formule) intermédiaire peut présenter une viscosité (mesurée à 25°C et à pression atmosphérique) comprise entre 1 cP et 500000 cP, 25 avantageusement entre 500 cP et 350000 cP, mesurée avec une méthode classique de type brookfield RV dv I : Aiguille 6 vit 2. Selon l'invention le gaz généré par l'agent générateur de gaz peut être tout gaz physiologiquement compatible et permettant l'obtention d'une mousse, comme par exemple 30 le dioxyde de carbone (002) ou l'oxygène (02). De préférence, le gaz généré à partir de l'agent générateur de gaz est du dioxyde de carbone (002). Selon l'invention, la concentration en gaz pouvant varier, la quantité de bulles dans la composition peut varier et ainsi donner une composition pouvant aller de peu aérée à très 35 fortement aérée. 3041541 7 Selon l'invention, on entend par agent activateur de l'agent générateur de gaz un ingrédient qui, par réaction chimique avec l'agent générateur de gaz, libère un gaz. Préférentiellement il s'agit d'une réaction acide/base. 5 Ainsi selon l'invention, la composition auto-moussante peut se présenter préférentiellement sous toutes les formes allant d'aérée à une mousse très expansée. La composition selon l'invention est adaptée à une application topique et peut comprendre en outre un milieu physiologiquement acceptable, c'est-à-dire un milieu compatible avec la 10 peau et les phanères. Il s'agit de préférence d'un milieu pharmaceutiquement acceptable. En outre, la composition peut comprendre tout agent actif susceptible de présenter une activité, éventuellement thérapeutique. Ces agents actifs peuvent être, entre autres, choisis parmi les agents émollients, les agents humectants, les agents anti-radicalaires, les agents 15 anti-inflammatoires, les vitamines, les agents dépigmentants, les agents anti-acnéiques, les agents anti-séborrhiques, les agents anti-fongiques, les agents kératolytiques, les filtres solaires, les agents amincissants, les agents de coloration de la peau. Selon l'invention, la composition auto-moussante (c'est-à-dire prête à être appliquée) peut 20 avoir un pH compris entre 2 et 8, préférentiellement entre 4 et 7. Dans la mesure où la ou les composition(s) (ou formule(s)) intermédiaire(s) nécessite(nt) un stockage en au moins 2 compartiments pour des raisons de stabilité des ingrédients, la présente invention se rapporte soit à un unique contenant compartimenté (chaque 25 compartiment accueillant une formule intermédiaire) et de préférence comprenant 2 ou 3 compartiments, soit à un kit comprenant chaque formule intermédiaire stockée indépendamment l'une de l'autre et physiquement séparées. Le mélange intime extemporané (directement sur la peau ou sur tout autre support) des formules intermédiaires permet d'obtenir la composition auto-moussante selon l'invention. 30 De manière plus spécifique, la composition (ou formule) intermédiaire A peut se présenter sous forme d'une solution, d'une émulsion (lotion, crème, crème sans émulsionnant, lait, crème fluide) ou d'un gel. Cette composition contient avantageusement l'agent activateur de l'agent générateur de gaz, préférentiellement un acide en quantité suffisante (pouvant se 35 présenter sous forme d'un tampon acide/base à pH acide) qui peut être à titre d'exemple non limitatif le couple acide citrique/citrate de sodium. 3041541 8 La formule B peut se présenter sous forme d'une solution, d'un gel, d'une émulsion (lotion, crème, crème sans émulsionnant, lait, crème fluide). Cette composition contient avantageusement en quantité suffisante un agent générateur de gaz, qui peut être en particulier du bicarbonate de sodium. 5 Ainsi, l'invention a également pour objet un kit ou un contenant unique à plusieurs compartiments tel que défini précédemment, permettant la préparation extemporanée d'une composition auto-moussante selon l'invention, comprenant de manière séparée au moins deux formules intermédiaires (ou compositions intermédiaires): 10 - une composition intermédiaire A comprenant au moins un agent activateur de l'agent générateur de gaz ; et - une composition intermédiaire B comprenant au moins un agent générateur de gaz ; - de l'ivermectine étant contenue dans la composition A ou dans la composition B ou simultanément dans les deux compositions A et B. 15 AGENT ACTIVATEUR DE GAZ : L'agent activateur de l'agent générateur de gaz (également désigné par « agent activateur de gaz ») est un composé qui réagit avec l'agent générateur de gaz par une réaction 20 chimique (préférentiellement une réaction acido-basique) libérant un gaz. Il s'agit avantageusement d'un acide, d'un sel de polyacide partiellement salifié ou bien d'une solution tampon d'acide faible et de sa base conjuguée, ou d'un mélange de tels composés. 25 Selon l'invention le tampon acide/base dudit acide peut être tout tampon acide /base de l'acide faible comme par exemple un tampon acide citrique/citrate de sodium ou encore un tampon acide tartrique/tartrate de sodium. De préférence, nous citerons les alpha-hydroxy acides qui sont des acides faibles ayant préférentiellement un pKa compris entre 2 et 6 tel 30 que l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide lactique mais aussi l'acide phosphorique et l'acide pyrophosphorique et leurs sels éventuellement partiellement salifiés tels que le disodium pyrophosphate ou le sodium dihydrogénophosphate appelé encore phosphate monosodique. 35 Préférentiellement selon l'invention, l'agent activateur de gaz est choisi parmi un tampon acide tartrique/sel de tartrate (par exemple tartrate de sodium) ; un tampon acide citrique/citrate de sodium seul ; l'acide phosphorique, le phosphate de monosodium, le 3041541 9 disodium pyrophosphate seuls ou en mélange avec un tampon acide citrique/ citrate de sodium. Selon un mode de réalisation très préféré, l'agent activateur de gaz est un tampon acide citrique/ citrate de sodium seul ou en mélange avec du phosphate monosodique et/ou du 5 disodium pyrophosphate. Dans des compositions pour peaux sensibles ou pour peaux lésées comme les peaux acnéiques, la teneur en acide citrique/ citrate de sodium est de préférence inférieure ou égale à 2.4% par rapport au poids total de la composition intermédiaire A, de manière à 10 limiter tout risque de picotement. Afin d'améliorer la tolérance et d'éviter la sensation de picotement, de manière préférée, le tampon acide citrique/citrate de sodium est employé en mélange avec le disodium pyrophosphate ou le sodium dihydrogénophosphate. Selon l'invention, ledit agent activateur de gaz peut être présent dans la formule 15 intermédiaire A en une quantité pouvant aller de 0,001% à 95% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire A. AGENT GENERATEUR DE GAZ : 20 Par agent générateur de gaz, on entend tout agent qui possède la propriété de générer par réaction chimique un gaz. On citera à cet égard tout composé qui, lorsqu'il est mélangé à un acide faible, peut former un gaz par une réaction chimique équivalente à la suivante : NaHCO3 + RCOOH RCOONa + H20 + CO2 25 Selon l'invention, le gaz généré à partir de l'agent générateur de gaz présent dans la composition intermédiaire B est de préférence du gaz carbonique ou dioxyde de carbone (002), et de préférence du dioxyde de carbone (002). 30 Selon l'invention, l'agent générateur de gaz est de préférence choisi parmi le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et leurs mélanges. Préférentiellement selon l'invention, la formule intermédiaire B comprend un agent générateur de gaz carbonique qui de manière particulièrement préférée est du bicarbonate 35 de sodium. 3041541 10 Ledit agent générateur de gaz peut être présent dans la formule intermédiaire B en une quantité allant de 1% à10c/o, préférentiellement de 2% à 8% en poids par rapport au poids de la composition intermédiaire B. 5 Selon l'invention, la formule intermédiaire A peut présenter un pH acide, avantageusement compris entre 1.0 et 6.0, et la formule intermédiaire B peut présenter un pH basique, avantageusement compris entre 7 et 12. Selon l'invention, l'une (ou les) formule(s) intermédiaire (s), comprend de l'ivermectine la en 10 quantité comprise entre 0.01% et 6% en poids par rapport au poids total de la composition totale. De manière préférée, la composition totale (mélange de l'intermédiaire de formulation A avec l'intermédiaire de formulation B) contient de l'ivermectine à des concentrations allant de 0.5% à 5% en poids, plus préférentiellement de 0.8% à 4% en poids, par rapport au poids 15 de la formule totale. Dans la présente description, on entend par composition totale ou formule totale la composition du produit sous forme de mousse après le mélange desdites compositions intermédiaires. L'ivermectine est contenue dans la composition intermédiaire A ou dans la 20 composition intermédiaire B ou simultanément dans les deux compositions. La formule intermédiaire A, peut se présenter sous toutes les formes galéniques compatibles avec la forme galénique désirée pour la composition finale obtenue par mélange de la formule A avec la formule B. Avantageusement la formule A peut être un gel, une solution, 25 une suspension, une émulsion (crème, crème sans tensioactif, lotion, lait, crème fluide). La formule intermédiaire B peut se présenter sous toutes les formes galéniques compatibles avec la forme galénique désirée pour la composition finale obtenue par mélange de la formule B avec la formule A. Avantageusement la formule B peut être un gel, une solution, 30 une suspension, une émulsion (crème, crème sans tensioactif, lotion lait, crème fluide). Chaque formule intermédiaire du kit ou du contenant à plusieurs compartiments tel que défini précédemment, conforme à l'invention comprend un milieu physiologiquement acceptable, véhiculant le ou les composés, et choisi de telle sorte que les composés soient aptes à 35 réagir l'un avec l'autre pour former une composition auto-moussante lors du mélange d'au moins les formules intermédiaires A et B. 3041541 11 Ainsi, le mélange extemporané d'au moins deux formules, par exemple la formule A et la formule B, crée la composition auto-moussante selon l'invention. Lors du mélange des deux formules A et B, l'agent générateur de gaz tel que le bicarbonate 5 de sodium, réagit avec l'agent activateur de gaz tel que l'acide, et donne ainsi notamment le sel correspondant à l'acide, de l'eau et le gaz 002. C'est ce gaz, emprisonné dans les bulles de la composition, qui crée la mousse qui caractérise la composition auto-moussante de l'invention. Ainsi par le mélange d'au moins la formule intermédiaire A et la formule intermédiaire B, on 10 obtient la composition mousse dite composition totale selon l'invention. Dans la composition obtenue après mélange d'au moins les formules A et B, il peut bien entendu rester de l'agent activateur de gaz et/ou de l'agent générateur de gaz n'ayant pas réagi. 15 Avantageusement, le kit ou le contenant unique à plusieurs compartiments selon l'invention peut être conçu de telle sorte que lors de la préparation de la composition selon l'invention, les formules intermédiaires A et B peuvent être mélangées en un rapport en poids A/B allant de 0,5 à 2, préférentiellement de 0,5 à 1,5, plus préférentiellement proche de 1 (c'est-à-dire de 0,9 à 1,1), et encore plus préférentiellement de 1. Cela signifie que le kit peut être conçu 20 pour libérer simultanément des doses (en poids) des compositions intermédiaires A et B pouvant être en un rapport en poids allant de 2 doses de B pour 1 dose de A à 2 doses de A pour 1 dose de B, de préférence de 2 doses de B pour 1 dose de A à 3 doses de A pour 2 doses de B. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le kit est conçu pour libérer simultanément 1 dose en poids de A et 1 dose en poids de B. 25 Selon l'invention le kit peut se présenter sous toute forme compatible avec d'une part une conservation séparée des formules intermédiaires A et B et d'autre part la capacité à réaliser extemporanément le mélange de A et de B. Par exemple les formules intermédiaires A et B peuvent être conditionnées dans un boitier 30 avec au moins deux compartiments séparés, chacun contenant A ou B. Selon un autre aspect, le kit peut se présenter sous la forme d'une seringue à au moins deux corps séparés, chacun muni d'un piston, lesdits deux corps contenant les formules respectives A et B, et étant conçus pour libérer simultanément par exercice d'une force sur le piston les doses désirées des formules A et B. 35 L'invention concerne également un procédé de préparation d'une composition selon l'invention, caractérisé en ce que pour obtenir la composition auto-moussante, on mélange 3041541 12 de façon extemporanée une formule intermédiaire A et une formule intermédiaire B du kit telles que définies plus haut, dans des proportions relatives en poids A/B pouvant aller de 0,5 à 2, préférentiellement de 0,5 à 1,5 et plus préférentiellement de 1. 5 Afin d'obtenir une mousse (composition finale) optimale, les inventeurs ont cherché expérimentalement les teneurs optimales en agent générateur de gaz (de préférence le bicarbonate de sodium) et en agent activateur de gaz (de préférence l'acide citrique et/ou le disodium pyrophosphate et/ou le sodium dihydrogénophosphate ou phosphate monosodique). 10 Ainsi, il a été déterminé expérimentalement que lorsque l'agent activateur de gaz est l'acide citrique, le ratio en poids acide citrique/bicarbonate de sodium est avantageusement compris entre 0,1 et 2 préférentiellement entre 0,5 à 1 et de façon très préférée égal à 0,7. De la même façon, il a été déterminé que lorsque l'agent activateur de gaz est le disodium 15 pyrophosphate, le ratio en poids disodium pyrophosphate/bicarbonate de sodium est compris entre 0,5 et 5 préférentiellement entre 1 et 3 et de façon très préférée est égal à 2,4. De la même façon, il a été déterminé que lorsque l'agent activateur de gaz est le sodium dihydrogénophosphate, le ratio en poids sodium dihydrogénophosphate mono hydrate/bicarbonate de sodium est compris entre 0,5 et 5 préférentiellement entre 1 et 3 et 20 de façon très préférée est égal à 2. L'exemplification des ratios bicarbonate de sodium/acide citrique, bicarbonate de sodium/pyrophosphate de sodium, bicarbonate de sodium/sodium hydrogénophosphate est décrit dans l'exemple 4. 25 De façon surprenante, l'association acide citrique/citrate de sodium, disodium pyrophosphate ou sodium dihydrogenophosphate et un système gélifiant compatible avec la forme galénique a permis d'obtenir une formule aux propriétés physico-chimiques très stables. Une composition est considérée stable physiquement lorsque ses caractéristiques organoleptiques, son pH, sa viscosité et l'homogénéité de l'ivermectine n'évoluent pas avec 30 le temps dans différentes conditions de températures : température ambiante (RT, ou TA), 30°C et 40°C. Selon l'invention, la température ambiante correspond à une température allant de 15°C à 25°C 35 Une composition est considérée stable chimiquement lorsque la teneur en principe actif qu'elle contient n'évolue pas avec le temps dans les différentes conditions de températures (RT et 40°C) 3041541 13 Selon l'invention, la composition est considérée stable quand la teneur en Ivermectine (exprimée en poids par rapport au poids de la formule intermédiaire) est incluse dans les spécifications allant de 90% à 110%. 5 La composition selon l'invention peut comprendre en outre un ou plusieurs agents choisis parmi les agents dispersants, les agents solubilisants, les agents stabilisants, les agents conservateurs, les corps gras, les agents épaississants, les colorants, les parfums, les tensioactifs, les agents gélifiants, les agents complexants, les agents neutralisants, les agents émulsionnants non moussants, les charges, les agents séquestrants, les agents 10 réducteurs, les masques d'odeur, les agents plastifiants, les agents adoucissants, les agents hydratants, les pigments, les argiles, les charges minérales, les colloïdes minéraux, les polymères, les protéines, les agents nacrants, les cires, les huiles comme par exemple les paraffines,les silicones, des acides gras, des esters solides d'alcool gras ou d'acides gras, des gommes, les agents mouillants. 15 Des colorants hydrosolubles tels que le FD&C Blue 1 (de formule brute C37H34N2Na2O9S3) et des colorants liposolubles tel que le Rouge Soudan III ou le Red Nil présentent l'avantage de colorer un des intermédiaires de formulation. Cette coloration permet le contrôle du bon mélange des deux intermédiaires de formulation et de mettre en valeur la formation de la 20 mousse. AGENTS GELI FIANTS DE LA FORMULE I NTERMEDIAI RE CONTENANT L'ACTIVATEUR DE GAZ 25 La composition intermédiaire A contenant avantageusement au moins un agent activateur de gaz contient de préférence au moins un agent gélifiant et/ou agent de suspension. La formulation A peut contenir des fortes quantités d'acide et d'électrolytes, ces gels sont connus pour être très compliqués à stabiliser. La viscosité et le pouvoir suspensif de ces 30 formules sont souvent durs à garantir dans le temps. A titre d'exemple non limitatif de gélifiants et/ou agents de suspension résistants à la fois au aux électrolytes et aux pH acides pouvant entrer dans les compositions A selon l'invention, on peut citer les mélanges prêt à l'emploi tels que les polysaccharides avec à titre 35 d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que le Xantura11800 vendu par la société Kelco, la gellan gum vendu sous le nom de Kelcogel® par la société Kelco, la Sclerotium Gum vendu sous le nom Amigel® par Alban Muller industrie, la gomme guar et 3041541 14 ses dérivés tel que Hydroxypropyl Guar vendu sous le nom Jaguar HP-105® revendu par Rodhia, la cellulose et ses dérivés tel que la microcrystalline cellulose et carboxymethyl cellulose de sodium vendue sous le nom Blanose CMC 7H4XF® par la société Hercules, l'hydroxypropylmethylcellulose en particulier le produit vendu sous le nom de Methocel 5 E4M0 premium par la société Dow Chemical ou l'hydroxyéthylcellulose, en particulier, le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250® par la société Aqualon, la famille des aluminium magnésium silicates tel que le Veegum K®, Veegum Plus® ou le Veegum Ultra® vendu par la société Vanderbilt, la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace0, la famille des carraghénanes 10 en particulier réparties sous quatre grandes familles : K, À, [3, w tel que les Viscarin0 et les Gelcarin0 commercialisés par la société IMCD. Ou encore la Polyvinyl Alcohol connue aussi sous l'abréviation PVA revendu par Merck sous le nom POLYVINYL ALCOHOL 40-88®. De façon préférée, le Veegum K® et le Xantural 180® seront utilisés en association. 15 L'agent gélifiant tel que décrit ci-dessus peut être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,001% à 15 (:)/0 et, plus préférentiellement, allant de 0,15% à 5% en poids par rapport au poids de la formule intermédiaire A. AGENTS GELIFIANTS DE LA FORMULE I NTERMEDIAI RE CONTENANT LE 20 GENERATEUR DE GAZ A titre d'exemple non limitatif de gélifiants et/ou agent de suspension et/ou gélifiants résistants à la fois aux électrolytes et aux pH basiques pouvant entrer dans les compositions intermédiaires B selon l'invention, on peut citer les polymères d'acide 25 acryliques comme l'Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer tel que les carbomers dits non sensibles aux électrolytes, vendus sous le nom d'Ultrez 20®, d'Ultrez 100, de Carbopol 1382® ou de Carbopol ETD202ONFO, AQUA SFIO vendus par la Société Lubrizol, les polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que le Xantura11800 vendu par la société Kelco, la gellan gum vendu sous le nom de 30 Kelcogel0 par la société Kelco, la Sclerotium Gum vendu sous le nom Amigel0 par Alban Muller industrie, la gomme guar et ses dérivés tel que Hydroxypropyl Guar vendu sous le nom Jaguar HP-105® revendu par Rodhia, la cellulose et ses dérivés tel que la microcrystalline cellulose et carboxymethyl cellulose de sodium vendue sous le nom Blanose CMC 7H4XF® par la société Hercules, l'hydroxypropylmethylcellulose en 35 particulier le produit vendu sous le nom de Methocel E4M0 premium par la société Dow Chemical ou l'hydroxyéthylcellulose, en particulier, le produit vendu sous le nom de 3041541 15 Natrosol HHX 250® par la société Aqualon, la famille des aluminium magnésium silicates tel que le Veegum K®, Veegum Plus® ou le Veegum Ultra® vendu par la société Vanderbilt, la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace0 ou de Farine de Tapioca connue sous le nom 5 de Naviance Tapioca P® revendu par Akzo Novel ou de la famille des carraghénanes en particulier réparties sous quatre grandes familles : K, À, 8, w tel que les Viscarin0 et les Gelcarin0 commercialisés par la société IMCD. De façon préférée, le Vegum K® et le Xantural 180® seront utilisés en association. 10 L'agent gélifiant tel que décrit ci-dessus peut être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,001% à 15 (:)/0 et, plus préférentiellement, allant de 0,15% à 5% en poids par rapport au poids de la formule intermédiaire B. AGENTS HUMECTANTS 15 Parmi les agents humectants et/ou émollients qui ont pour rôle d'hydrater la peau et de faciliter l'application de la formulation, on utilise optionnellement, sans que cette liste soit limitative, des composés tels qu'un polyol miscible à l'eau à la température ambiante (25 °C) notamment choisi parmi les polyols ayant notamment de 2 à 20 atomes de carbones, de 20 préférence ayant de 2 à 10 atomes de carbone, et préférentiellement ayant de 2 à 6 atomes de carbones, tels que le glycérol, les dérivés de glycol tel que le propylène glycol, le butylène glycol, le pentylène glycol, l'hexylène glycol, le dipropylène glycol, le diéthylène glycol, le propylene 1.3 glycol vendu sous le nom de Zemea par la société DuPont Tate & Lyle Bio Products Company, LLC et leurs mélanges mais aussi les sucres (à titre d'exemple le 25 glucose, le lactose), les polyethylene glycol (PEG) (à titre d'exemple le Lutrol E400®), l'urée, les acides aminés (à titre d'exemple la sérine, la citrulline, l'arginine, l'asparagine, l'alanine). A titre d'agent humectant et/ou émollient préféré, on peut citer la glycérine et le propylène glycol. Les agents humectants peuvent être utilisés, seuls ou en association, aux concentrations 30 préférentielles allant de 0,001% à 30 % et, plus préférentiellement, allant de 0.01% à 10% en poids par rapport au poids de la formule totale. AGENTS CHELATANTS 35 Parmi les agents chélatants, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs l'acide éthylène diamine tétra-acétique (EDTA), l'acide diéthylène triamine penta-acétique (DTPA), l'acide éthylène diamine-di (0-hydroxyphényl acétique) (EDDHA), l'acide hydroxy-2-éthylène 3041541 16 diamine triacétique (H EDTA), l'acide éthyldiamine-di (O-hydroxy-p-méthyl phényl) acétique (EDDHMA) et l'acide éthylène diamine-di (5-carboxy-2-hydroxyphényl) acétique (EDDCHA). A titre d'agent chélatant préféré, on peut citer l'acide éthylène diamine tétra-acétique 5 (EDTA) vendu notamment sous le nom Titriplex Ill® il peut être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,001% à 1 % et, plus préférentiellement de 0.05% à 0.1% en poids par rapport au poids de la formule totale. EXCIPIENTS OU ACTIFS AUX PROPRIETES COMPLEMENTAIRES 10 La composition selon l'invention peut contenir un ou plusieurs excipients aux propriétés spécifiques comme par exemple, à titre non limitatif, l'allantoine aux propriétés antiirritantes, le dipotassium glycyrrhizate pour ces propriétés anti-inflammatoires ou encore l'alpha bisabolol cicatrisant, le lithium digluconate pour ses propriétés anti-rougeurs. 15 Dans un mode particulier, la composition selon l'invention peut également contenir un ou plusieurs autres principes actifs pharmaceutiques comme par exemple la brimonidine ou encore un anti-inflammatoire non stéroïdien comme le diclofénac ou bien encore l'adapalène. 20 CHARGES ET PARTICULES Des charges et/ou des particules peuvent être utilisées pour stabiliser et booster la mousse. Certaines d'entre elles ont la propriété particulière de se placer à l'interface 25 eau/air et ainsi stabiliser cette interface. Comme charges, on peut citer le talc, les oxydes de métaux tel que l'oxyde de zinc, le dioxyde de titane TiO2 T2000 vendu par la société Merck sous le nom Eusolex® T-2000, les argiles tel que les laponites, bentones ou les bentonites mais aussi les ethers de cellulose tel que le Methocel® K100 LV commercialisé par la société DOW, les silices telles que l'Aerosil® R972 vendue par la société EVONIK 30 ou la SILICE HDK® H13L vendue par WACKER elles peuvent être utilisées aux concentrations allant de 0.01% à 10% en poids par rapport au poids de la formule totale. LES HUILES DE LA PHASE GRASSE 35 La composition selon l'invention peut également comprendre une phase grasse. Cette phase grasse peut être présente dans l'une et/ou l'autre des compositions intermédiaires A et B. La 3041541 17 phase grasse peut selon la forme galénique des formules intermédiaires représenter de 0% à 95% en poids par rapport au poids de chaque formule intermédiaire. La phase grasse de la composition selon l'invention peut comprendre par exemple, les huiles 5 végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, et leurs mélanges. Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosités telles que le Primol 352®, le Marcol 82®, Marcol 152® vendus par la société Esso. 10 Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol, l'huile d'olive, l'huile de sésame. Comme huile animale ou leur substitut d'origine végétale, on peut citer la lanoline, le 15 squalene, l'huile de poisson, avec comme dérivé le perhydrosqualene vendu sous le nom Sophiderm0 par la société Sophim. Comme huile synthétique, on peut citer un ester tel que le cetearyl isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SN PH® par la société Cognis France, l'isononyl 20 isononanoate comme le DUB ININO revendu par les Stearine Dubois, l'isopropyl myristate vendu sous le nom de crodamol I PM par la société CRODA, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Crodamol DAO par la société Croda, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPPO par la société Croda, le caprylique caprique triglyceride tel que Miglyol 812® vendu par la société Univar. Comme 25 polyisobutene hydrogéné, on peut citer les Parleam® vendus par la société Rossow, le C12- 15 alkyl benzoate vendu sous le nom CRODAMOL AB par la société CRODA, l'octyldodecanol ou Eutanol G vendu par la société BASF, l'alcool oléique vendu sous le nom de KOLLICREAM OA par la société BASF, le PPG-11 STEARYL ETHER l'arlamol PS11E vendu par la société CRODA. 30 Comme huile de silicone, on peut citer une dimethicone comme le produit vendu sous le nom de Q7-9120 Silicone Fluid® de viscosité de 20 cst à 12500 cst par la société Dow Corning, une cyclomethicone comme le produit vendu sous le nom de ST-Cyclomethicone 5NF® également par la société Dow Corning. 35 3041541 18 Ces huiles peuvent être présentes, seules ou en association, à des teneurs allant de 0.5 à 50% en poids et préférentiellement de 2 à 30% en poids, par rapport au poids de la composition totale. 5 LES CORPS GRAS NON LIQUIDES La composition selon l'invention, et en particulier la formule intermédiaire B, peut également comprendre des corps gras solides tel que des cires naturelles ou synthétiques, des acides gras tels que l'acide stéarique, des alcools gras tels que le Speziol C18® pharma ou le 10 Speziol C16® vendu par la société Cognis, et des agents de texture de type tribehenate, tel que le Compritol 888® vendu par la société Gattefossé ou les huiles de ricin hydrogénées telles que le Cutina HR® vendu par la société Cognis ou le glyceryl stearate tel que le GELEOL® vendu par la société Gattefosse ou encore le Dc 9045 Elastomer Blend® vendu par la société Dow Corning. 15 Ces corps gras non liquides peuvent être utilisés seuls ou en mélange de 0 à 30% en poids par rapport au poids de la formule totale. Il a été cependant observé une qualité de mousse exceptionnelle lorsque des alcool gras de formule CH3(CH2)nOH (n est compris entre 11 et 23) sont présents à des teneurs supérieures à 1% en poids par rapport au poids de la 20 formule totale. EMULSIFIANTS NON IONIQUES La composition selon l'invention et notamment la formule intermédiaire B peut également 25 comprendre un ou plusieurs émulsifiants non ioniques. A titre d'émulsifiants préférés on peut citer des émulsifiants hydrophiles de type Glyceryl Stearate (and) PEG-100 Stearate vendu sous le nom Arlacel 165FL® par la société Uniquema, des émulsifiants lipophiles de type Glucate SS® et Glucamate SSE®, 30 Polyoxyethylene (21) Stearyl Ether vendu sous le nom Brij7210 par la société Uniquema ou encore dans la meme famille le Brij 52®, le Brij 520®. La self emulsifying Wax vendu par Croda sous le nom de Polawax NF®. On peut citer également des tensioactifs non ioniques présentant une HLB élevée, les esters de sorbitan tels que le POE(20) sorbitan monooléate, vendu sous le nom de « Tween 80® » (HLB=15) ; le POE(20) sorbitan monostéarate vendu 35 sous le nom de « Tween 60® » (HLB=14.9) ; les éthers d'alcools gras tels que le POE (21) stéaryl ether (HLB= 15.5), ou le ceteareth 20 vendu sous le nom de Eumulgin B2 PH® par Cognis (HLB de 15,5, ou des tensioactifs non ioniques de bas HLB, les esters de sorbitan, 3041541 19 tels que le monostéarate de sorbitan (vendu sous le nom de Span 60® par Uniquema), les esters de glycérol tels que le monostéarate de glycérol (Cutina GMS0 de chez Cognis), les esters de saccharose de bas HLB comme le distéarate de saccharose. Dans un autre mode selon l'invention les tensioactifs utilisables sont les esters de polyglycerol. Il s'agit d'esters 5 d'acides gras polyglycerinés obtenus par condensation de glycerine. Des émulsionnants glycolipidique tel que le Montanov 202® vendu par la société SEPPIC. Certains émulsionnants peuvent être vendus sous forme de mélange tel que les Emulium Kappa® et Emulium Delta® vendu par Gattefosse. Ces Tensio actifs peuvent être utilisés seuls ou en association de façon à ce que le HLB du système soit supérieur à 12 et préférentiellement 10 supérieur à 15. De tels émulsifiants peuvent être utilisés entre 0.01% et 30 % en poids par rapport au poids de la composition totale, préférentiellement entre 0.1% et 15%, et plus préférentiellement entre 0.5% et 7 %. LES POLYMERES EMULSI FIANTS 15 On peut citer à titre d'exemple de polymère émulsionnant lePolyacrylate-13 & Polyisobutene & Polysorbate 20 vendus par Seppic sous le nom Sepiplus 400®, le mélange Ammonium Acrylate / Acrylamide Copolymer & Polyisobutene & Polysorbate 20 vendu par Seppic sous le nom Sepiplus 265®, Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer vendu par la société Lubrizol sous les noms PemulenTM TR-1 Polymeric Emulsifier et PemulenTM TR-2 Polymeric 20 Emulsifier. AGENTS CONSERVATEURS: On peut citer à titre d'exemple de conservateurs, le chlorure de benzalkonium, le bronopol, la chlorhexidine, le chlorocrésol et ses dérivés, l'alcool éthylique, le phénoxyéthanol, le sorbate 25 de potassium, la diazolidinylurée, l'alcool benzylique, les parabens, le benzoate de sodium ou leurs mélanges. Au titre de système conservateur préféré on peut citer l'association phenoxyethanol et pentylene glycol. 30 Les exemples suivants illustrent l'invention sans en restreindre la portée 3041541 20 EXEMPLES EXEMPLE 1 : exemples de formules 5 Exemples de Formules A : Compositions intermédiaires A contenant l'agent activateur de gaz: Les formules Al et A3 ont été réalisées suivant le protocole suivant : Etape 1 : A une température supérieure à 60°C, Ajouter sous agitation le gélifiant principal 10 (Veegum K) à la phase d'eau principale. Etape 2 : Ajouter les agents tampons acide puis refroidir à 40°C Etape 3 : Ajouter le/les autre(s) gélifiant(s) sous agitation Etape 4 : Ajouter les autres excipients de la formule sous agitation 15 La formule A2 a été réalisée suivant le protocole suivant : Etape 1 : A une température de 75°C, disperser l'agent gélifiant et solubiliser les excipients hydrosolubles. Etape 2 : Parallèlement, chauffer la phase grasse (tensioactifs, cires et huiles) à 75°C. Etape 3 : A 75°C, réaliser l'émulsion puis ajouter ensuite l'ivermectine solubilisée dans le 20 mélange "propylène glycol/ alcool oléique. Etape 4 : Ajouter les additifs tel que les conservateurs à une température adaptée à l'additif. Etape 5 : Neutraliser le mélange. Etape 6 : Ajouter les agents tampons acide 25 Dans les exemples de formules ci-dessous, les quantités sont exprimées par rapport au poids de la formule intermédiaire et non par rapport au poids de la formule totale. 3041541 21 Exemple Al : Ingrédients Dénomination INCI % en poids EAU EAU QSP 100 TITRIPLEX III DISODIUM EDTA 0.1 VEEGUM K MAGNESIUM ALUMINIUM SILICATE 2.5 XANTURAL 180 GOMME DE XANTHANE 1.5 ACIDE CITRIQUE ACIDE CITRIQUE 1.4 MONOHYDRATE SODIUM CITRATE TRISODIQUE CITRATE DE SODIUM 1 DISODIUM PYROPHOSPHATE DISODIUM PYROPHOSPHATE 7.2 KOLLISOLV P124 POLOXAM ER 124 0.2 PROPYLENE GLYCOL PROPYLENE GLYCOL 4 PROBENZ BENZOATE DE SODIUM 0.2 3041541 22 Exemple A2 : Ingrédients Dénomination INCI % en poids CRODAMOL IPP PALMITATE D' ISOPROPYLE 4 LANETTE 16 ALCOOL CETYLIQUE 3.5 IVERMECTINE IVERMECTINE 2 LANETTE 18 ALCOOL STEARYLIQUE 2.5 EUMULGIN B2 CETEARETH 20 3 SPAN 60 MONOSTEARATE DE SORBITAN 2 Q7-9120 silicone fluid 20 DIMETHICONE 20 CST 2 CST NIPASOL M PROPYLPARAHYDROXYBENZOATE 0.1 PEMULEN TR1 COPOLYMERE RETICULE 0.2 ACRYLATES/C10-30 ALKYL ACRYLATE GLYCERINE GLYCEROL 4 NIPAGIN M PROPYLPARAHYDROXYBENZOATE 0.2 TITRIPLEX EDTA 0.05 ACIDE CITRIQUE ACIDE CITRIQUE 3.5 MONOHYDRATE SODIUM CITRATE CITRATE DE SODIUM 2 TRISODIQUE KOLLICREAM OA ALCOOL OLEIQUE 2 PROPYLENE GLYCOL PROPYLENE GLYCOL 2 PHENOXYETHANOL PHENOXYETHANOL 1 SODIUM HYDROXYDE SOLUTION D'HYDROXYDE DE SODIUM (10% DANS L'EAU) 0.88 SLUTION WATER EAU Qsp100 3041541 23 Exemple A3 : Ingrédients Dénomination INCI % en poids EAU EAU QSP100 GLYCERINE 4810 VEGETABLE GLYCERINE 8 VEEGUM K granule MAGNESIUM ALUMINIUM SILICATE 1 SATIAXANE UCX 911 GOMME DE XANTHANE 0.5 KOLLIVVAX CSA 50 ALCOOL 3 CETOSTEARYLIQUE ST-CYCLOMETHICONE 5 NF CYCLOPENTASILOXANE 2 EMULGIN B2 CETEARETH-20 4 COMPRITOL 888 GLYCERYL DIBEHENATE 3 ARLAMOL PS11E PPG-11 STEARYL ETHER 24 PHENOXETHOL PHENOXYETHANOL 1 IVERMECTINE IVERMECTINE 2 TITRIPLEX III DISODIUM EDTA 0.1 KOLLICREAM OA ALCOOL OLEIQUE 2 PROPYLENE GLYCOL PROPYLENE GLYCOL 2 ACIDE CITRIQUE H20 ACIDE CITRIQUE 1.5 SODIUM CITRATE 2H20 CITRATE DE SODIUM 0.5 SODIUM SODIUM 6.2 DIHYDRONEPHOSPHATE MONOHYDRATE DI HYDRONEPHOSPHATE Formules B : Intermédiaires de formulation basiques Les formules intermédiaires B ont été préparées suivant le procédé suivant : 25 Etape 1' : A une température supérieure à 60°C, Ajouter sous agitation les gélifiants à la phase d'eau principale. Etape 2' optionnel : Parallèlement chauffer la phase grasse (contenant les huiles, les cires, et les tensio-actifs) à une température supérieure à 60°C et incorporer l'ivermectine. 30 Etape 3' I : A une température supérieure à 60°C réaliser l'émulsion en ajoutant la phase grasse à la phase principale. Etape 4' : Ajouter les additifs tel que les conservateurs ou de l'éthanol à une température adaptée à l'additif. Etape 5' : Neutraliser le mélange. 35 Etape 6' : A une température inférieure à 40°C ajouter le bicarbonate de sodium 5 10 15 20 3041541 24 Exemple B1 : Ingrédients Dénomination INCI % en poids EAU EAU QSP 100 VEEGUM K MAGNESIUM ALUMINIUM SILICATE 2.5 SATIAXANE UCX 911 GOMME DE 0.6 XANTHANE TWEEN 80 POLYSORBATE 80 0.8 BRIJ S20 STEARETH-20 2.8 SPEZIOL C16-C18 ALCOOL 1.5 CETOSTEARYLIQUE MARCOL 152 HUILE MINERALE 8 TRIETHANOLAMINE TRIETHANOLAMINE 1.2 BICARBONATE DE SODIUM HYDROGENO 5 CARBONATE DE SODIUM 5 Exemples B2 et B3 : Ingrédients Dénomination INCI Ex B2 Ex B3 % en poids % en poids EAU EAU QSP 100 QSP 100 BLANOSE CMC 7H4XF SODIUM 0.5 0.2 CARBOXYMETHYLCELLULOSE NATROSOL 200 HHX HYDROXYETHYLCELLULOSE 0.25 0.1 BRIJ S20 STEARETH-20 1.8 1.8 ARLACEL 165 GLYCERYL STEARATE (ET) 2.7 2.7 PEG-100 STEARATE SPEZIOL C16-C18 ALCOOL CETOSTEARYLIQUE 1 7 PARLEAM POLYISOBUTENE HYDROGENE 9 9 TRIETHANOLAMINE TRIETHANOLAMINE 1.2 1.2 PROPYLENE GLYCOL PROPYLENE GLYCOL 5 5 PHENOXETOL PHENOXYETHANOL 1 1 BICARBONATE NA HYDROGENO CARBONATE DE SODIUM 3 3 3041541 25 Exemple B4: Ingrédients Dénomination INCI % en poids EAU EAU QSP 100 VEEGUM K MAGNESIUM 2.5 ALUMINIUM SILICATE SATIAXANE UCX 911 GOMME DE XANTHANE 0.6 TRIETHANOLAMINE TRIETHANOLAMINE 1.2 BICARBONATE DE SODIUM SODIUM 5 HYDROGENO CARBONATE PHENOXETOL PHENOXYETHANOL 1 5 Exemple B5 : Ingrédients Dénomination INCI % en poids EAU EAU QSP 100 VEEGUM K MAGNESIUM ALUMINIUM 3.5 SILICATE SATIAXANE UCX 911 GOMME DE XANTHANE 1 TWEEN 80 POLYSORBATE 80 2 ACIDE STEARIQUE ACIDE STEARIQUE 3 SPEZIOL C16-C18 ALCOHOL 1.5 CETOSTEARYLIQUE PARLEAM POLYISOBUTENE HYDROGENE 8 TRIETHANOLAMINE TRIETHANOLAMINE 1.8 BICARBONATE NA SODIUM 3 HYDROGENOCARBONATE PHENOXETOL PHENOXYETHANOL 0.8 3041541 26 Exemple B6 : Ingrédients Dénomination INCI % en poids EAU EAU QSP 100 VEEGUM K MAGNESIUM ALUMINIUM 2.5 SILICATE SATIAXANE UCX 911 GOMME DE XANTHANE 0.6 EUMULGIN B2 CETEARETH-20 3 MYGLYOL 812 TRIGLYCERIDE 6 CAPRYLIQUE/CAPRIQUE IVERMECTINE IVERMECTINE 2 KOLLICREAM OA ALCOOL OLEIQUE 2 PROPYLENE GLYCOL PROPYLENE GLYCOL 2 SPEZIOL C16-C18 ALCOOL 7 CETOSTEARYLIQUE TRIETHANOLAMINE TRIETHANOLAMINE 0.1 BICARBONATE Na SODIUM 5 HYDROGENOCARBONATE PHENOXYETHANOL PHENOXYETHANOL 0.8 5 Exemple B7 : Ingrédients Dénomination INCI % en poids EAU PURIFIEE EAU QSP 100 VEEGUM K MAGNESIUM ALUMINIUM SILICATE 2.5 SATIAXANE UCX 911 GOMME DE XANTHANE 0.5 EUMULGIN B2 PH CETEARETH-20 3 IVERMECTINE IVERMECTINE 2 KOLLICREAM OA ALCOOL OLEIQUE 2 PROPYLENE GLYCOL PROPYLENE GLYCOL 2 SPEZIOL C16-C18 ALCOOL CETOSTEARYLIQUE 3 COMPRITOL 888 PASTILLE GLYCERYL DIBEHENATE 3 MIGLYOL 812N TRIGLYCERIDE 6 CAPRYLIQUE/CAPRIQUE NaOH 10% sol HYDROXYDE DE SODIUM 0.9 PHENOXETHOL PHENOXYETHANOL 0.8 BICARBONATE Na SODIUM 5 HYDROGENOCARBONATE 3041541 27 Exemple B8 : Ingrédients Dénomination INCI % en poids CRODAMOL IPP PALMITATE D'ISOPROPYLE 4 LANETTE 16 ALCOOL CETYLIQUE 3.5 IVERMECTINE IVERMECTINE 1 LANETTE 18 ALCOHOL STEARYLIQUE 2.5 EUMULGIN B2 CETEARETH 20 3 SPAN 60 MONOSTEARATE DE SORBITAN 2 Q7-9120 silicone fluid 20 DIMETHICONE 20 CST 2 CST NIPASOL M PROPYLPARAHYDROXYBENZOATE 0.1 PEMULEN TR1 COPOLYMERE RETICULE 0.2 ACRYLATES/C10-30 ALKYL ACRYLATE GLYCERINE GLYCEROL 4 NIPAGIN M PROPYLPARAHYDROXYBENZOATE 0.2 TITRIPLEX EDTA 0.05 BICARBONATE Na SODIUM HYDROGENOCARBONATE 5 KOLLICREAM OA ALCOOL OLEIQUE 2 PROPYLENE GLYCOL PROPYLENE GLYCOL 2 PHENOXYETHANOL PHENOXYETHANOL 1 SODIUM HYDROXYDE SOLUTION D'HYDROXYDE DE SODIUM (10% DANS L'EAU) 0.88 SLUTION WATER EAU Qsp100 5 Le tableau ci-dessous représente les mélanges dans un ratio pondéral 1:1 des compositions intermédiaires A et B décrites ci-avant. Une croix à l'intersection de deux intermédiaires de formulation indique que le mélange est possible et génère une mousse aux propriétés recherchées. 3041541 28 ule B B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B8 Formule A Al X X X A2 X X X X X x x x A3 X X X X X x x x EXEMPLE 2 : densité de mousse 5 A partir des exemples de formules décrites dans l'exemple 1, des mesures de densité de mousses ont été réalisées au moment de la mise en contact des 2 formules intermédiaires A et B (TO) puis lorsque la réaction chimique générée par la mise en contact des deux compositions est terminée. Ces études ont montré que la composition finale se présente 10 sous la forme d'une mousse présentant une densité appropriée. EXEMPLE 3 : Etude comparative de mesure de l'irritation Protocole d'étude. 15 Une étude a été réalisée selon le protocole TG439 OCDE en vigueur pour le temps d'application court (temps de contact RHE/produit 15min). Ce protocole est adapté pour un temps d'application long (temps de contact RHE/produit 18h). L'objectif de cette étude est d'évaluer la tolérance des supports des formules complètes 20 et intermédiaires sur épidermes humains reconstruits (RHE, modèle Episkin) au travers de : - l'évaluation de la réduction du MTT (viabilité cellulaire) - la mesure de la libération d'IL-lalpha (marqueur d'irritation) 25 Les formules testées sont : - Une composition intermédiaire de formulation acide placebo (c'est à dire, ne contenant pas d'ivermectine), - Une composition intermédiaire de formulation basique placebo (c'est à dire, ne contenant pas d'ivermectine), 30 - La formule complète composée du mélange de la formulation acide placebo + la formulation basique placebo (dans un ratio 50/50 en poids), - Une référence commerciale pour application topique. 3041541 29 Cette étude a démontré que toutes les formules testées sont non irritantes. EXEMPLE 4 : 5 II a été établit de façon empirique la teneur idéale en acide citrique, pyrophosphate de sodium et sodium dihydrogénophosphate monohydrate pour réagir avec 5% de bicarbonate de sodium. Les valeurs sont exprimées en pourcentage poids/poids par rapport au poids de chacune des deux formules intermédiaires. Ratiol Ratio2 Ratio3 Bicarbonate de Sodium 5% 5% 5% Acide citrique 3.5% - - Disodium pyrophosphate - 12 - Sodium - 7.2% Dihydrogénophosphate monohydrate 10 Afin que le pH de la formule contenant l'activateur de gaz présente une compatibilité optimale avec la peau, nous avons ajouté du citrate de sodium afin de créer un tampon acide citrique/citrate de sodium. Une partie du tampon l'acide citrique/citrate de sodium peut avantageusement être 15 substituée par du disodium pyrophosphate et vice versa comme les teneurs citées à titre d'exemple dans le tableau I ci-dessous : Tableau III : les valeurs sont exprimées en pourcentage poids/poids par rapport au poids de chacune des deux formules intermédiaires 20 3041541 30 E1 E2 E3 E4 E5 E6 E7 Bicarbonate de Sodium 5% 5% 5% 5% 3% 3% 3% Acide citrique 3.5% 1.75% 1.4% 0 2.1% 1.05% 0 Citrate de Na 2.7% 1.3% 1% 0 1.6% 1.15% 0 Disodium pyrophosphate 0 6% 7.2% 12% 0 3.6% 7.2% Une partie du tampon l'acide citrique/citrate de sodium peut avantageusement être substituée par du sodium dihydrogénophosphate mono hydrate et vice versa comme les 5 teneurs citées à titre d'exemple dans le tableau IV ci-dessous : Tableau IV : les valeurs sont exprimées en pourcentage poids/poids par rapport au poids de chacune des deux formules intermédiaires E 1 E8 E9 Bicarbonate de Sodium 5% 5% 5% Acide citrique 3.5% 1.5% 0 Citrate de Na 2.7% 0.5% 0 Sodium Dihydrogénophosphate 0 6.2% 10% monohydrate 10 Dans un mode particulier, il a été déterminé que lorsque la quantité d'acide citrique est supérieure ou égale à 1,4, la quantité de mousse est optimale lorsque le disodium pyrophosphate est présent dans la composition selon l'équation suivante : 15 [C]=2.4[B]-2.4[A]/0.7 Lorsque : [C] = teneur en poids en disodium pyrophosphate dans la composition intermédiaire A [A] = teneur en poids en acide citrique monohydrate dans la composition intermédiaire A 2 0 [B] = teneur en poids en bicarbonate de sodium dans la composition intermédiaire B L'équation ci-dessus permet ainsi de calculer les teneurs optimales entre le bicarbonate de sodium l'acide citrique et le pyrophosphate de sodium. REVENDICATIONS1. Composition contenant de l'ivermectine destinée à une application topique non rincée et se présentant sous la forme d'une mousse, comprenant: - au moins une composition intermédiaire, - au moins un agent générateur de gaz, - au moins un agent activateur de l'agent générateur de gaz, et - de l'ivermectine. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend : - au moins une composition intermédiaire A comprenant ledit agent activateur de l'agent générateur de gaz, - au moins une composition intermédiaire B comprenant ledit agent générateur de gaz, et - de l'ivermectine contenue dans la composition A, dans la composition B ou simultanément dans les deux compositions A et B. 3. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l'ivermectine est contenue dans la composition intermédiaire A. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est auto-moussante. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle ne comprend pas de tensioactifs moussants, et en particulier pas de tensioactifs choisis parmi les tensioactifs anioniques, les tensioactifs cationiques, les tensioactifs amphotères et les tensioactifs non ioniques de la famille des alkylpolyglucosides, et des glucamides. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le gaz généré à partir de l'agent générateur de gaz est du dioxyde de carbone (CO2). 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent générateur de gaz est choisi parmi le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et leurs mélanges, et de préférence l'agent générateur de gaz est le bicarbonate de sodium. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisée en ce que l'agent générateur de gaz est présent dans la composition intermédiaire B en une quantité 3041541 32 allant de 1% à 10%, préférentiellement de 2% à 8% en poids, par rapport au poids de la composition intermédiaire B. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisée en ce que la composition intermédiaire B présente un pH basique, avantageusement compris entre 7 et 5 12. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent activateur de l'agent générateur de gaz est choisi parmi un acide, un sel de polyacide partiellement salifié, une solution tampon d'acide faible et de sa base conjuguée, et les mélanges de ces composés. 10 11. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l'agent activateur de l'agent générateur de gaz est choisi parmi l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide lactique, l'acide phosphorique et l'acide pyrophosphorique, et les sels de ces acides, et plus préférentiellement ledit agent activateur est choisi parmi : - un tampon acide tartrique/sel de tartrate ; 15 - un tampon acide citrique/citrate de sodium seul ; - l'acide phosphorique, le phosphate de sodium, le disodium pyrophosphate seuls ou en mélange avec un tampon acide citrique/ citrate de sodium. 12. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l'agent activateur de l'agent générateur de gaz est un tampon acide citrique/ citrate de sodium seul ou en 2 0 mélange avec du phosphate sodique et/ou du disodium pyrophosphate. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 12, caractérisée en ce que l'agent générateur de gaz est présent dans la composition intermédiaire A en une quantité allant de 0,001% à 95% en poids, par rapport au poids total de la composition intermédiaire A. 25 14. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 13, caractérisée en ce que la composition intermédiaire A présente un pH acide, avantageusement compris entre 1,0 et 6,0. 15. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 14, caractérisée en ce que la composition intermédiaire A se présente sous forme d'une solution, d'un gel, ou d'une 3 0 émulsion. 3041541 33 16. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 15, caractérisée en ce que la composition intermédiaire B se présente sous forme d'une solution, d'un gel, ou d'une émulsion. 17. Composition caractérisée en ce qu'elle résulte du mélange desdites compositions 5 intermédiaires A et B selon l'une quelconque des revendications 2 à 16. 18. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un ou plusieurs actifs choisi parmi les agents émollients, les agents humectants, les agents anti-radicalaires, les agents anti-inflammatoires, les vitamines, les agents dépigmentants, les agents anti-acnéiques, les agents anti-séborrhiques, les agents 10 anti-fongiques, les agents kératolytiques, les filtres solaires, les agents amincissants, les agents de coloration de la peau. 19. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un ou plusieurs agents choisis parmi les agents dispersants, les agents solubilisants, les agents stabilisants, les agents conservateurs, les corps gras, les 15 agents épaississants, les colorants, les parfums, les agents gélifiants, les agents complexants, les agents neutralisants, les agents émulsionnants non moussants, les charges, les agents séquestrants, les agents réducteurs, les masques d'odeur, les agents plastifiants, les agents adoucissants, les agents hydratants, les pigments, les argiles, les charges minérales, les colloïdes minéraux, les polymères, les protéines, les agents nacrants, 20 les propulseurs, les cires, les huiles comme par exemple les paraffines, des acides gras, des esters solides d'alcool gras ou d'acides gras, des gommes, les agent mouillants. 20. Utilisation cosmétique d'une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, par application topique de cette composition sur la peau. 21. Médicament destiné à une application topique sur la peau, comprenant une composition 25 telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 19. 22. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l'acné, de l'eczema, de la dermatite atopique, du psoriasis ou de la rosacée et de préférence pour le traitement et/ou la prévention de de la rosacée 30 23. Kit ou contenant unique à plusieurs compartiments comprenant de manière séparée au moins deux compositions intermédiaires: 3041541 34 - une composition intermédiaire A comprenant au moins un agent activateur de l'agent générateur de gaz, telle que définie dans l'une quelconque des revendications 2 à 19; et - une composition intermédiaire B comprenant au moins un agent générateur de gaz telle que définie dans l'une quelconque des revendications 2 à 19 ; 5 - de l'ivermectine étant contenu dans l'une au moins desdites compositions intermédiaires A et B. 24. Kit ou contenant unique à plusieurs compartiments selon la revendication 23, caractérisé en ce qu'il est conçu pour libérer simultanément des doses des compositions intermédiaires A et B selon un rapport en poids allant de 2 doses de B pour 1 dose de A à 2 doses de A 10 pour 1 dose de B, de préférence de 2 doses de B pour 1 dose de A à 3 doses de A pour 2 doses de B et plus préférentiellement 1 dose de A pour 1 dose de B. 25. Kit ou contenant unique à plusieurs compartiments selon l'une des revendications 23 et 24, caractérisé en ce qu'il est conçu pour mélanger les compositions intermédiaires A et B en un rapport en poids A/B allant de 0,5 à 2, préférentiellement de 0,5 à 1,5, plus 15 préférentiellement de 0,9 à 1,1, et encore plus préférentiellement de 1. 26. Procédé de préparation d'une composition auto-moussante destinée à une application topique non rincée contenant de l'ivermectine, dans lequel on mélange une composition intermédiaire A telle que définie dans l'une quelconque des revendications 2 à 19, avec une composition intermédiaire B telle que définie dans l'une quelconque des revendications 2 à 2 0 19, dans des proportions relatives en poids A/B allant de 0,5 à 2, préférentiellement de 0,5 à 1,5 et plus préférentiellement de 1.