Brevet FR3047734A1 — publié le 20170818

Procédé de préparation de composés aminothiolester et leurs sels La présente invention concerne un procédé de préparation de composés aminothiolester et des sels desdits composés. Un procédé de préparation de tels produits est notamment décrit dans US2003/0181443. Cependant, la première étape de ce procédé met en oeuvre le 3-chloro-3 methylbut-1-yne pour lequel l'approvisionnement peut être délicat. De plus, la pureté du produit commercial est variable ce qui peut avoir un impact sur le reste de la chaîne réactionnelle, notamment en termes de rendement. Par ailleurs, les étapes de purification pour cette première étape semblent difficilement transposables à grande échelle et le produit de cette première étape a tendance à se sublimer ce qui rend d'autant plus délicates ces étapes de purification. La seconde étape de ce procédé met en oeuvre de l'oxysulfure de carbone (COS) qui est un produit toxique et qui n'est plus autorisé à la vente dans certains pays. Il convient donc de fournir un procédé permettant de résoudre les inconvénients de l'art antérieur. Un objectif de la présente invention est de fournir un procédé de préparation de composés aminothiolester et de leurs sels limitant la mise en oeuvre de produits toxiques, notamment ne mettant pas en oeuvre de COS. Un autre objectif de l'invention est de fournir un procédé mettant en oeuvre des réactifs ne présentant pas de problème d'approvisionnement, et notamment un procédé ne mettant pas en oeuvre le 3-chloro-3-methylbut-1-yne commercial. Un autre objectif encore de l'invention est de fournir un procédé pour lequel les produits et réactifs ne risquent pas de sublimer lors des différentes étapes du procédé et notamment lors de la purification. D'autres objectifs apparaitront à la lecture de la description qui suit. Ces objectifs sont remplis par la présente invention qui propose un procédé de préparation de composés de formule (I) (I) 3047734 2 dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents, sont choisis parmi les alkyles en Cl à 07, le phényle, le benzyle ou X1 et X2 forment avec l'atome d'azote qui les porte, un heterocycle, en particulier piperidine ou morpholine, 5 le procédé comprenant les étapes suivantes : a) réaction d'un composé de formule (II) avec un acide inorganique ou un acide organique X-I X2 (Il) b) réaction du composé obtenu à l'étape a) avec une base ; 10 c) réaction du composé obtenu à l'étape b) avec du CO2 ; d) réaction du composé obtenu à l'étape c) avec un chloroformiate d'alkyle, un réactif susceptible de former, avec le composé obtenu à l'étape c), un halogénure d'acide ou un réactif susceptible de former, avec le composé obtenu à l'étape c), un anhydride mixte ; 15 e) réaction du composé obtenu à l'étape d) avec un composé précurseur d'anion SMe-. Les étapes du procédé peuvent être réalisées sans purification et sans isoler les produits intermédiaires. Comme précisé par la suite, des purifications intermédiaires 20 peuvent être mises en oeuvre, notamment pour améliorer le rendement de l'étape suivante. Dans le cadre de la présente invention, par groupe Cl-C7 alkyle, on entend un groupe aliphatique hydrocarboné, linéaire ou ramifié, comprenant, sauf mention contraire, 25 de 1 à 7 atomes de carbone. De préférence sont visés les groupes alkyles comprenant de 1 à 3 atomes de carbone. Par « branché » on entend que un ou plusieurs groupes alkyle, par exemple méthyle, éthyle ou propyle sont attachés à la chaîne alkyle linéaire. Des exemples de groupe alkyle incluent méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, t-butyle, 2,2-diméthylbutyl, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle, en particulier méthyle. 30 En particulier, les composés de formule (I) sont des composés pour lesquels X1 et X2, identiques ou différents, sont choisis parmi méthyle, phenyle, benzyle, au moins un de X1 ou X2 étant un méthyle, ou X1 et X2 forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle piperidine ou morpholine. 3047734 3 De préférence, les composes de formule (I) sont choisis parmi : S-methyl 4-methy1-4-(piperidin-1-yl)pent-2-ynethioate; S-methyl 4-[benzyl(methyl)amino]-4-methylpent-2-ynethioate; S-methyl 4-methyl-4-[methyl(phenyl)amino]pent-2-ynethioate; 5 S-methyl 4-methyl-4-(morpholin-4-yl)pent-2-ynethioate; et S-methyl 4-(dimethylamino)-4-methylpent-2-ynethioate. De preference, le compose de formule (I) est le S-methyl 4-(dimethylamino)-4-methylpent2-ynethioate. 10 Le composé de formule (II) selon l'invention peut être obtenu par toute méthode connue de l'homme du métier. Dans un mode de réalisation particulier, le composé de formule (II) peut être obtenue par réaction du 3-chloro-3-méthylbut-1-yne avec un composé de formule X1X2NH. De telles réactions sont notamment décrites dans Hennion et al, JACS, 1960, 4908-4912, 15 incorporé ici par référence. De préférence dans ce mode de réalisation, le composé de formule (II) est obtenu par une étape al) de réaction du 3-chloro-3-méthylbut-1 -yne avec X1X2NH dans un milieu aqueux. De préférence, cette étape al) est mise en oeuvre avec 1 à 3 équivalents de X1X2NH par rapport au nombre de moles de 3-chloro-3-méthylbut-1 - yne. De préférence, l'étape a1) est mise en oeuvre à une température comprise entre 0 et 20 50°C, de préférence entre 10 et 40°C, de préférenceà température ambiante, c'est-à-dire à une température comprise entre 20 et 25°C. Le corrposé obtenu à l'étape al) peut être purifié avant sa mise en oeuvre dans l'étape a). La purification peut notamment constituer en une ou plusieurs filtrations, par exemple en 1 filtration ou en une succession de 2 à 10 filtrations, de préférence en une succession de 2 à 5 filtrations, par exemple en 4 25 filtrations. Dans ce mode de réalisation, le 3-chloro-3-méthylbut-1 -yne peut être commercial ou peut être obtenu par une étape a0) de réaction du 2-méthylbut-3-yn-2-ol avec un acide minéral, de préférence l'acide chlorhydrique, en présence d'un catalyseur au cuivre. De préférence, dans l'étape a0), l'acide est mis en oeuvre en une quantité de 3 à 10, de préférence 5, équivalents par rapport au nombre de moles de 2-méthylbut-3-yn- 30 2-01. De préférence, l'étape a0) est réalisée en présence de chlorure de calcium (par exemple CaCl2), de chlorure de cuivre (par exemple CuCl2 ou CuCI, de préférence CuC12) et de Cu. De préférence, dans l'étape a0), le chlorure de calcium est mis en oeuvre dans une proportion de 0,1 à 1, de préférence de 0,2 à 0,7, équivalent par rapport au nombre de moles de 2-méthylbut-3-yn-2-ol. De préférence, dans l'étape a0), le chlorure de cuivre est mis en oeuvre dans une proportion de 0,1 à 1, de préférence de 0,2 à 0,7, équivalent par rapport au nombre de moles de 2-méthylbut-3-yn-2-ol. De préférence, dans l'étape 3047734 4 a0), le Cu est mis en oeuvre en quantité catalytique, notamment dans une proportion de 0,005 à 0,1, de préférence de 0,007 à 0,05, équivalent par rapport au nombre de moles de 2-méthylbut-3-yn-2-ol. De préférence, l'étape a0) est mise en oeuvre à une température comprise entre -78°C et 10°C, de préféence entre -50°C et 0°C. 5 Dans un autre mode de réalisation de l'invention, le composé de formule (Il) peut être obtenu par réaction entre un acétate ou un phosphate du 2-méthyl-3-butyn-2-ol et un composé de formule NHX1X2 en présence d'un catalyseur, notamment au cuivre. Une telle réaction est notamment décrite dans J.Org.Chem. 1994, 59, 2282-2284. Dans ce mode de réalisation, le composé de départ est un composé de formule H-CC(Me)2-OR 10 avec R qui représente OP(0)(OEt)2 ou OAc. De préférence, la réaction est mise en oeuvre en présence de chlorure de cuivre, notamment CuCl. Dans un autre mode de réalisation, le composé de formule (Il) peut être obtenu par diméthylation de la 1,1-diméthylpropargylamine (commerciale), notamment par l'acide formique en présence de paraformaldéhyde aqueux, tel que décrit dans J.Org.Chem, 15 1957, 22, 840-843. L'étape a) est, de préférence, mise en oeuvre en présence d'un solvant, ledit solvant étant choisi parmi les solvants qui solubilisent l'acide inorganique ou l'acide organique mais qui ne solubilisent pas le produit formé lors de l'étape a). Par exemple, le solvant est 20 choisi parmi les alcools, notamment méthanol, isopropanol, le dioxane et l'éther. De préférence, le solvant est le dioxane. De préférence, dans l'étape a), l'acide inorganique ou organique est introduit en solution dans ledit solvant, de préférence, la solution comprend de 1 à 3 équivalents en moles d'acide. 25 De préférence, dans l'étape a), l'acide inorganique est choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, de préférence l'acide chlorhydrique. De préférence, dans l'étape a), l'acide organique est choisi parmi les acides carboxyliques, les acide sulfoniques. 30 De préférence, dans l'étape a), l'acide est un acide inorganique et est de préférence l'acide chlorhydrique. De préférence, l'étape a) est mise en oeuvre à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence entre 0 et 20°C. Le sel obtenu à l'étape a) peut être purifié, notamment par filtration puis 35 recristallisation, notamment dans les conditions définies par Hennion et al., J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 2142-2145. De préférence, le sel est purifié par recristallisation, de 3047734 5 préférence dans un mélange d'ester et d'alcool, notamment dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol. De façon avantageuse, l'étape a) permet l'obtention d'un produit sous forme de sel qui ne sublime pas, ce qui permet de surmonter les inconvénients de l'art antérieur. 5 La base mise en oeuvre à l'étape b) peut être choisie parmi les bases connues de l'homme du métier pour déprotoner un alcyne vrai. De préférence, la base est choisie parmi les bases présentant un pKa supérieur à 25. De préférence, la base mise en oeuvre à l'étape b) est choisie parmi les bases à base de lithium ou de magnésium, de 10 préférence la base est choisie parmi le butyllithium, ou l'hexyllithium. De préférence la base est le butyllithium. De préférence, la quantité de base mise en oeuvre est comprise entre 1,5 et 4, de préférence entre 1,5 et 2,5, équivalents par rapport au nombre de moles du sel obtenu à l'étape a). 15 L'ajout de la base est une réaction exothermique. Il est donc préférable d'ajouter la base à une température inférieure à 0°C, de préférence à une température comprise entre -78 et 0°C, de préférence entre -78 et -50°C, aprèsrajout la température peut ne plus être contrôlée et le milieu réactionnel est de préférence laissé remonter à 0°C. L'étape b) peut être mise en oeuvre en présence d'un solvant, notamment choisi parmi 20 les éthers, notamment choisi parmi le tétrahydrofurane, le méthyltetrahydrofurane, le diéthyléther, le dioxane, le diisopropyléther, le méthyltertiobutyléther. De préférence, le solvant est le tétrahydrofurane (THF). De préférence, l'ajout de CO2 à l'étape c) peut se faire par barbotage de CO2 dans le 25 milieu réactionnel ou par production de CO2 gazeux in situ par ajout dans le milieu réactionnel de carboglace (ou glace carbonique). Le CO2 est de préférence mis en oeuvre en large excès, notamment, dans le cas où la carboglace est mise en oeuvre pour la production in-situ de CO2 gazeux, la quantité de carboglace ajoutée est comprise entre 1 et 50 fois le poids du composé aminé obtenu à l'étape b). 30 L'ajout de CO2 à l'étape c) (via barbotage ou carboglace) s'accompagne d'une augmentation de température. Ainsi, et de préférence, le CO2 est ajouté à une température inférieure à 0°C, de préférence à une température comprise entre -78 et 0°C, de préférence entre -78 et -50°C, après l'ajout la température peut ne plus être contrôlée et le milieu réactionnel est de préférence laissé remonter à 0°C. 35 De façon avantageuse, le produit obtenu à l'étape c) peut être purifié par toute méthode connue de l'homme du métier. L'étape de purification peut notamment consister 3047734 6 en un ajout de méthanol pour piéger la base, en un ajout d'acide inorganique, notamment HCI, pour isoler le produit sous forme de sel ou en un ajout d'eau ou méthanol pour piéger la base, puis l'ajout d'un solvant permettant la précipitation du produit formé, le solvant étant notamment choisi parmi acétonitrile, ou le méthanol, de préférence acétonitrile, et la 5 filtration du milieu réactionnel obtenu. Dans cette étape de purification, le produit de l'étape c) est dans le retenta de la filtration. Un autre procédé de purification est de former, après quenchage de la base par ajout de méthanol, un chlorhydrate. Ces méthodes sont bien connues de l'homme du métier. 10 L'objectif de l'étape d) est d'activer la fonction acide du composé obtenu à l'étape c). De préférence, le chloroformiate d'alkyle mis en oeuvre à l'étape d) présente un alkyle en 1 à 6 atomes de carbone, pouvant comprendre au moins une double liaison. De préférence, c'est un chloroformiate de méthyle, d'éthyle, d'isoprényl, de tertiobutyle ou d'isobutyle, de préférence le chloroformiate d'isobutyle. 15 L'Homme du métier est à même de déterminer les réactifs susceptibles de former avec le composé obtenu à l'étape c) un anhydride mixte ou un halogénure d'acide. De préférence, les réactifs susceptibles de former avec le composé obtenu à l'étape c) un anhydride mixte sont choisis parmi les chlorures d'acide, par exemple le chlorure de pivaloyle. 20 De préférence, les réactifs susceptibles de former avec le composé obtenu à l'étape c) un halogénure d'acide sont choisis parmi les réactifs susceptibles de former avec le composé obtenu à l'étape c) un chlorure ou bromure d'acide, par exemple ils sont choisis parmi SOCl2, COCl2, PCI3, PCI5, PBr3 ou PPh3Br2. La quantité de chloroformiate d'alkyle, de réactif susceptible de former avec le 25 composé obtenu à l'étape a) un anhydride mixte ou un halogénure d'acide, mise en oeuvre à l'étape d) peut être comprise entre 1 et 3, de préférence entre 1 et 2, équivalents par rapport au nombre de moles du composé obtenu à l'étape c). De préférence l'étape d) est mise en oeuvre avec un chloroformiate d'alkyle. De préférence, l'étape d) est mise en oeuvre à une température comprise entre -78°C 30 et 50°C, de préférence entre -0 et 25 °C. Si le produit de l'étape c) n'est pas purifié alors aucun solvant supplémentaire n'est ajouté lors de l'étape d). Dans le cas contraire, l'étape d) est de préférence mise en oeuvre en présence d'un solvant notamment choisi parmi ceux décrits pour l'étape b), de préférence le THF. 35 3047734 7 De préférence, dans le cadre de la présente invention, les composés précurseurs d'anion SMe-, sont des composés susceptibles, notamment dans le milieu réactionnel ou en présence d'une base de générer l'anion SMe-. Ces composés sont notamment choisis parmi les sels de formule XSMe dans laquelle X représente un métal alcalin ou alcalino- 5 terreux, par exemple Na, le methyl mercaptan, ou (SMe)2. Lorsque le méthyl mercaptan ou (SMe)2 sont mis en oeuvre, il est nécessaire d'ajouter une base dans le milieu réactionnel, notamment une base dont le pKa est supérieur à 14, par exemple sodium, alcoolate (ex alcoolate de sodium, par exemple éthanolate de sodium), éthylate, méthylate , tertiobutylate de sodium,.... De préférence, dans l'étape e), le composé 10 précurseur d'anion SMe- est choisi parmi les composés de formule XSMe dans laquelle X représente un métal alcalin ou alcalino-terreux, de préférence NaSMe. Dans l'étape e), le NaSMe peut être mis en oeuvre sous forme de poudre ou sous forme de solution dans l'eau. Le composé précurseur d'anion SMe- est mis en oeuvre, notamment de façon à obtenir de 1 à 3, de préférence de 1 à 2 équivalents d'anions SMe- par rapport au 15 nombre de moles du composé obtenu à l'étape d). De préférence, l'étape e) est mise en oeuvre à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence à température ambiante (compris/ entre 20 et 25°C). De préférence, le procédé de l'invention comprend les étapes suivantes : 20 le procédé comprenant les étapes suivante : a0) optionnellement une étape a0) de réaction du 2-méthylbut-3-yn-2-ol avec un acide inorganique, notamment acide chlorhydrique en présence d'un catalyseur au cuivre ; a1) optionellement, dans le cas où l'étape a0) a été mise en oeuvre, réaction du 3- 25 chloro-3-méthylbut-1 -yne, le cas échéant obtenu à l'étape a0) avec X1X2NH dans un milieu aqueux ; a) réaction d'un composé de formule (II) obtenu à l'étape a1) le cas échéant ou commercial avec un acide inorganique, de préférence HCI X2 (Il) 30 b) réaction du composé obtenu à l'étape a) avec une base, de préférence alkyllithium, de préférence butyllithium ; c) réaction du composé obtenu à l'étape b) avec du CO2 ; 3047734 8 d) réaction du composé obtenu à l'étape c) avec un chloroformiate d'alkyle, de préférence chloroformiate d'isobutyle; e) réaction du composé obtenu à l'étape d) avec SMeNa. Les caractéristiques particulières et préférées des différentes étapes décrites ci-dessus, 5 notamment température, quantité des réactifs,... s'appliquent également à la description de ce procédé préféré. La présente invention concerne également la préparation d'un sel d'un composé de formule (I) comprenant les étapes de : 10 i) préparation du composé de formule (I) selon le procédé de l'invention ; ii) réaction du composé obtenu à l'étape i) avec l'acide correspondant au sel souhaité. De préférence, l'étape ii) est mise en oeuvre en présence d'alcool ou d'un mélange d'alcool et d'éther. De préférence l'alcool est choisi parmi éthanol, méthanol, isopropanol 15 De préférence, l'éther est choisi parmi le tétrahydrofurane, le méthyltetrahydrofurane, le diéthyléther, le dioxane, le diisopropyléther, le méthyltertiobutyléther, l'acétate d'éthyle. De préférence, le solvant est le tétrahydrofurane (THF). De préférence, l'éther correspondant à l'alcool mis en oeuvre. De préférence, l'alcool est l'éthanol et l'éther est le diéthyléther. 20 Le composé obtenu est de préférence filtré et peut être purifié par recristallisation, par exemple dans un alcool notamment isopropanol. De préférence, le composé de formule (I) est le DIMATE, composé pour lequel X1 et X2 représentent méthyle. 25 De préférence, le sel du composé de formule (I) est le fumarate de DIMATE, l'acide mis en oeuvre à l'étape ii) étant alors l'acide fumarique. De préférence, l'étape a0) correspond au schéma réactionnel suivant : C HO CI CaCl2, CuCl2 \\/ Cu, HCI 30 De préférence, l'étape a1) correspond au schéma réactionnel suivant : 3047734 Cl NHX1 X2 9 De préférence, l'étape a) correspond au schéma réactionnel suivant : 2 X\ 7 )( 1 X2 / Dioxane, HCI N )/ HCI 5 De préférence, l'étape b) correspond au schéma réactionnel suivant : XIX2 NI/ De préférence, l'étape c) correspond au schéma réactionnel suivant : X1 X2 CO2 X1N/x2 / - Li+ Li + 0 De préférence, l'étape d) correspond au schéma réactionnel suivant : 10 2 X1 BuLi, THF HCI - Li+ XLN/x2 X1----N)(2 chloroformiate d'isobutyle Li + 0 15 De préférence, l'étape e) correspond au schéma réactionnel suivant : 3047734 10 X2 X 1N NaSMe SMe 0 XIx2 N/ )0 0 0 De préférence, l'étape ii) correspond au schéma réactionnel suivant : SMe HO 0 5 2 \/1 acide fumarique/EtOH ^N SMe 11. Et20 0 OH La présente invention va maintenant être décrite à l'aide d'exemples non limitatifs. 1. Etape a0) 10 Dans un ballon sont ajoutés 226,4 g de CaCl2 (2,040 mol), 219,70 g de CuCl2 (1,634 mol) et 2,440 g de Cu (0,0384 mol). Le mélange est placé à -20°C. 1770 ml d'HCI (57,8 mol) sont ajoutés en 30 minutes. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à -20°C. 300 g de 2-méthyl-3-butyn-2-ol (4 mol) sont ajoutés en 45 minutes à -20°C. Après 2h30 à -20°C et retour à la température ambiante (20-25°C) le mélange est laissé à décanter, 15 puis les phases sont séparées et les phases organiques sont lavées par 6 fois avec 140 ml d'HCI 37% puis avec de l'eau. Les phases organiques sont ensuite regroupées et séchées sur K2CO3 puis distillées, sur K2CO3 à 40-45°, 350 mbar. 268 g de 3-chloro-3 methylbut-1-yne sont obtenus (rendement 60%). 20 2. Etape al) 268 g du composé obtenu à l'étape a0) (2,61 mol) sont ajoutés dans un ballon avec 476 ml de diméthylamine (40% en poids en solution aqueuse) (9,41 mol). Au bout de 16h de réaction à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré, le filtrat obtenu est mélangé puis filtré, cette étape est répétée 2 fois encore. 156,5 g de l'amine sont 25 obtenues (rendement 53,8%). 3. Etape a) 156,5 g de l'amine obtenue à l'étape al) sont dissous dans 7 volumes de dioxane et 3 volumes de dioxane.HCI 6,5M. A la fin de la réaction à température ambiante, le sel est 3047734 11 filtré et lavé avec du dioxane puis recristallisé dans un mélange EtOH/AcOEt (70/30 8 volumes). 146 g du sel de l'amine sont obtenus (rendement de 37,8%). 4. Etapes b), c), d) et e) 5 500 mg du sel obtenu à l'étape a) (0,003386 mol) est introduit, sous atmosphère d'azote, dans un ballon avec 5 ml de tetrahydrofuranne (0,06 mol). Le mélange réactionnel est refroidi à -78°C. 3 ml d'une solution 2,5M de BuLi dans l'hexane sont ajoutés. Le mélange réactionnel est laissé jusqu'à atteindre 0°C. 1 g cb CO2 (0,03 mol) est ajouté (par bullage) à 0°C. Le mélange réactionnel est laissé jusqu'à ateindre la température ambiante (20- 10 25°C). Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 0°C et 0,486 ml de chloroformiate d'isobutyle (0,00372 mol) sont ajoutés. Le mélange réactionnel est laissé jusqu'à atteindre la température ambiante (20-25°C). 0,285 g de NaSMe (0,00406 mol) sont ajoutés. Après 20 min à température ambiante (20-25°C), de l'eau et de l'acétate d'éthyle sont ajoutés. Les phases aqueuses sont extraites avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques 15 sont lavées avec une solution saturée de NaCI, séchées sur MgSO4 et concentrées pour donner une huile jaune (600 mg). Le produit obtenu est purifié sur gel de silice avec un éluant cyclohexane/AcOEt 9/1 à 7/3 et le DIMATE est obtenu (157 mg) sous forme d'huile incolore (rendement 25,02%). 20 5. Etape ii) 11,4 g d'acide fumarique (0,09821 mol) sont dissous dans 450 ml d'éthanol (7,7 mol) à température ambiante, une sonication pouvant permettre d'atteindre la solubilisation totale. Cette solution est ajoutée au goutte à goutte sur une solution de 19,2 g de DIMATE (0,1036 mol) dans 250 ml d'éther (2,4 mol). Après 30 minutes, le mélange obtenu est 25 filtré, lavé avec de l'éther (50 ml), séché sous vide et le fumarate de DIMATE est obtenu sous la forme d'un solide blanc (19,1 g, rendement 64,5%). Composé obtenu à la fin de l'étape e) (DIMATE) - 1H NMR (300MHz, CDCI3) : Ô = 1.42 (s, 6H, (CH3)2), 2.31 (s, 6H, N(CH3)2), 2.39 30 ppm (s, 3H, CH3S). - 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) : Ô = 1.35 (s, 6H, (CH3)2), 2.20 (s, 6H, N(CH3)2), 2.39 ppm (s, 3H, CH3S). - 13C NMR (75MHz, CDCI3) : Ô = 12.1 (CH3S)' 27.5 ((CH3)2), 40.0 (N(CH3)2), 54.7 (C), 81.5 (C), 94.7 (C), 175.8 (COS) ppm 35 Composé obtenu à la fin de l'étape ii) (DIMATE FUMARATE): 3047734 12 - 'H NMR (300MHz, DMSO-d6) : Ô = 1.36 (s, 6H, (CH3)2), 2.21 (s, 6H, N(CH3)2), 2.39 (s, 3H, CH3S), 6.63 (s, 2H, =CH), 13.12 ppm (s, 2H, CO2H). - "H NMR (300MHz, D20) : Ô = 1.79 (s, 6H, (CH3)2), 2.46 (s, 3H, CH3S), 2.98 (s, 6H, N(CH3)2), 6.68 ppm (s, 2H, =CH). 5 - 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) : Ô = 12.3 (CH3S), 27.2 ((CH3)2), 39.8 (N(CH3)2), 54.7 (C), 81.2 (C), 95.4 (C), 134.1 (=CH), 166.1 (CO2H), 175.8 (COS) ppm REVENDICATIONS1.- Procédé de préparation de composés de formule (I) x1 ,x2 (I) dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents, sont choisis parmi les alkyles en C1 à C7, le phényle, le benzyle ou X1 et X2 forment avec l'atome d'azote qui les porte, un heterocycle, en particulier piperidine ou morpholine, le procédé comprenant les étapes suivante : a) réaction d'un composé de formule (II) avec un acide inorganique ou un acide organique X-I X2 (Il) b) réaction du composé obtenu à l'étape a) avec une base ; c) réaction du composé obtenu à l'étape b) avec du CO2 ; d) réaction du composé obtenu à l'étape c) avec un chloroformiate d'alkyle, un réactif susceptible de former, avec le composé obtenu à l'étape c) un halogénure d'acide ou un réactif susceptible de former, avec le composé obtenu à l'étape c), un anhydride mixte ; e) réaction du composé obtenu à l'étape d) avec un composé précurseur d'anion SMe-. 2.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel le composé de formule (II) est obtenu par une étape al) de réaction du 3-chloro-3-méthylbut-l-yne avec X1X2NH dans un milieu aqueux. 3.- Procédé selon la revendication 2, dans lequel le composé obtenu à l'étape al) est purifié par une ou plusieurs filtrations, par exemple en 1 filtration ou en une succession de 2 à 10 filtrations, de préférence en une succession de 2 à 5 filtrations, par exemple en 4 filtrations. 3047734 14 4.- Procédé selon la revendication 2 ou 3, dans lequel le 3-chloro-3-méthylbut-1-yne est obtenu par une étape a0) de réaction du 2-méthylbut-3-yn-2-ol avec de l'acide chlorhydrique en présence d'un catalyseur au cuivre. 5 5.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel l'acide est un acide inorganique choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, de préférence l'acide chlorhydrique. 10 6.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel la base de l'étape b) présente un pKa supérieur à 25, de préférence, la base mise en oeuvre à l'étape b) est choisie parmi les bases à base de lithium ou de magnésium, de préférence la base est choisie parmi le butyllithium, ou l'hexyllithium. 15 7.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel l'étape d) est mise en oeuvre avec : - un chloroformiate d'alkyle présentant un alkyle en 1 à 6 carbone, pouvant comprendre au moins une double liaison, de préférence, chloroformiate de méthyle, d'éthyle, d'isoprényl, de tertiobutyle ou d'isobutyle, de préférence le chloroformiate 20 d'isobutyle ; ou - un réactif susceptible de former avec le composé obtenu à l'étape c) un anhydride mixte choisi parmi les chlorures d'acide, par exemple le chlorure de pivaloyle ; ou - un réactif susceptible de former avec le composé obtenu à l'étape c) un halogénure d'acide choisi parmi SOCl2, COCl2, PCI3, PCI5, PBr3 ou PPh3Br2. 25 8.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour lequel les composés précurseurs d'anion SMe- sont choisis parmi les sels de formule XSMe dans laquelle X représente un métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple Na, le methyl mercaptan, ou (SMe)2, de préférence NaSMe. 30 9.- Procédé de préparation d'un sel d'un composé de formule (I) tel que décrit à la revendication 1, comprenant les étapes de : i) préparation du composé de formule (I) selon le procédé des revendications 1 à 8 ; ii) réaction du composé obtenu à l'étape i) avec l'acide correspondant au sel souhaité. 3047734 15 10.- Procédé de préparation de DIMATE comprenant la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 5 11.- Procédé de préparation de fumarate de dimate selon la revendication 9, l'acide mis en oeuvre à l'étape ii) étant l'acide fumarique.