Brevet FR3042386A1 — publié le 20170421

Domaine de L'invention La présente invention est relative à des compositions permettant d'abaisser le niveau total de cholestérol. Art antérieur de l'invention Le cholestérol est un lipide de la famille des stérols dont il est certainement le représentant le plus important chez l'animal, où on le trouve dans tous les tissus et particulièrement dans le cerveau. Ce composant est un composant fondamental des membranes cellulaires animales, dont il contrôle la stabilité en s'intercalant entre les phospholipides. En effet, le cholestérol rigidifie la membrane en empêchant sa gélification car il évite la cristallisation des acides gras et diminue également la perméabilité membranaire aux molécules hydrosolubles. En s'intercalant dans les membranes, le cholestérol permet également la formation de radeaux lipidiques, essentiels à l'ancrage de protéines fonctionnelles. Le métabolisme du cholestérol est également précurseur de nombreuses molécules comme par exemple les hormones stéroïdes (cortisol, cortisone et aldostérone), les hormones stéroïdes sexuelles (progestérone, oestrogènes et testostérone), la vitamine D3, l'hème A, les protéines prénylées ou farnésylées, l'ubiquinone ou coenzyme Q10, le dolichol, le facteur nucléaire NF kappa B, la protéine Tau et les sels biliaires. Le cholestérol est véhiculé dans le sang par des systèmes de transport aux rôles très différents, à savoir les lipoprotéines LDL (lipoprotéines de petite densité) et les lipoprotéines HDL (lipoprotéines de haute densité). Le HDL-cholestérol est considéré comme protecteur vis-à-vis des maladies cardiovasculaires et est fréquemment désigné comme « bon cholestérol ». Les LDL transportant le cholestérol pénètrent dans la paroi artérielle puis sont captées par les monocytes et macrophages résidant dans cette paroi artérielle ainsi que par les cellules musculaires lisses. Il s'ensuit une charge excessive en lipides des macrophages et cellules musculaires lisses qui se transforment alors en cellules spumeuses à l'origine des processus d'athérosclérose et correspondant au premier stade de la formation de la plaque d'athérome. Il est alors question de « mauvais cholestérol ». 3042386 2 L'athérome est défini par l'Organisation Mondiale de la Santé comme une "association de remaniement de l'intima des artères de gros et moyen calibre consistant en une accumulation focale de lipides, glucides complexes, de sang et de dépôts calcaires, avec remaniements de la média. L'athérome est à l'origine de la majorité des 5 maladies cardiovasculaires et est la principale cause de morbidité et de mortalité des pays industrialisés. L'athérome débute par la formation d'une « strie lipidique », simple dépôt de graisse, linéaire et sans conséquence pour le flux, située entre endothélium et média de l'artère. Avec le temps, cette strie peut grossir, se charger en lipides, en fibrogène, en plaquettes et autres cellules sanguines et en calcium pour constituer la « 10 plaque d'athérome ». Celle-ci devient plus ou moins importante et peut diminuer suffisamment le calibre de l'artère pour diminuer son débit. Il existe deux types de complications : la première, d'évolution longue, est due à sa croissance lente, gênant de plus en plus le passage du sang jusqu'à l'empêcher totalement par obstruction. La seconde, rapide et responsable des complications aiguës, 15 consiste en la lésion ou la rupture de l'endothélium : la brèche formée est alors obstruée par une agrégation des plaquettes sanguines et la formation d'un caillot sanguin qui peut rapidement totalement obstruer le vaisseau. Ce caillot peut également se détacher et obstruer plus en aval. La plaque peut également se détacher partiellement et obstruer également l'artère, ou plus rarement, libérer son contenu et faire une embolie de 20 cholestérol. Enfin, la dilatation de la paroi artérielle induite par l'augmentation de volume de la plaque peut aboutir à la formation d'un anévrisme, avec risque de rupture. La classe pharmaceutique la plus employée pour prévenir l'athérome est celle des statines, qui visent à réduire le taux de cholestérol-LDL et de lipides circulants, en complément d'un régime adapté. Cependant l'intérêt et l'utilité des statines sont depuis 25 quelques temps vivement critiqués par certains chercheurs et cliniciens qui affirment que les statines, après analyse d'essais statistiques controversés car contradictoires, n'apportent pas aux patients le bénéfice thérapeutique escompté. A cette mise en cause s'ajoutent les effets secondaires néfastes, et même parfois dramatiques, qui ont été identifiés et ont conduit dans certains cas à un retrait du marché. 30 Les autres traitements médicamenteux proposés aujourd'hui sont : 3042386 3 les antiagrégants plaquettaires comme l'aspirine ou le CLOPIDOGREL, censés diminuer la constitution de caillots à partir de la plaque d'athérome ; les médicaments antihypertenseurs tels que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. 5 Les traitements pharmaceutiques qui existent à l'heure actuelle visent donc uniquement à diminuer les risques liés à l'athérome. Aucun des médicaments existant sur le marché ne s'attaque directement à la plaque d'athérome. Lorsque le pronostic vital est en jeu, le traitement est chirurgical ou endovasculaire. Il vise à restaurer la lumière artérielle, à irriguer le territoire privé 1.0 d'oxygène ou à supprimer l'anévrisme artériel. Parmi ces techniques, on peut citer l'angioplastie, la désobstruction par endartériectomie, le pontage. Finalement, le principal moyen de lutte contre un niveau élevé de cholestérol et l'apparition de l'athérome et de ses complications reste encore aujourd'hui d'ordre comportemental : arrêt du tabac, développement de l'activité physique, contrôle de la 15 tension artérielle, correction d'une dyslipidémie, équilibre du diabète, régime. Ainsi, force est de constater qu'il existe clairement et depuis longtemps, un besoin non satisfait d'abaisser le niveau de cholestérol. Finalement, il existe toujours sur le marché un besoin de composition capable d'abaisser le niveau de cholestérol et, par ricochet, de lutter contre l'athérosclérose, en 20 particulier contre la formation de la plaque d'athérome. Descriptif de l'invention Les inventeurs ont pu mettre en évidence que l'administration orale, chez des sujets, de gélules présentant une composition, comprenant tout à la fois un extrait au CO2 supercritique de Nigella sativa et un extrait au CO2 supercritique de Trigonella 25 foenum-graecum, permettait d'abaisser sensiblement le niveau de cholestérol total et, par là même de lutter contre l'athérosclérose. En conséquence, un premier objet de l'invention porte sur une composition comestible comprenant : - au moins un extrait au CO2 supercritique de Nigella sativa; et 3042386 4 - au moins un extrait au CO2 supercritique de Trigonella foenum-graecum. Les inventeurs ont pu mettre en évidence qu'une telle composition comestible, du fait de la nature lipophile des extraits utilisés permettait de bénéficier d'une très bonne biodisponibilité des composés actifs s'y trouvant et également d'obtenir une très bonne 5 activité hypocholestérolémiante. De surcroît, les utilisateurs ont apprécié les qualités organoleptiques de la composition selon l'invention, alors même qu'elle contient un extrait de fenugrec, ce qui a grandement facilité sa prise quotidienne, laquelle prise quotidienne est bien évidemment nécessaire pour produire ses effets avec le temps. 10 Nigella sativa, communément dénommée nigelle cultivée ou cumin noir, est une plante annuelle de la famille des Renonculacées originaire du sud-ouest de l'Asie. Ses graines sont utilisées comme remède traditionnel ou comme épice dans de nombreux pays du monde et particulièrement dans le Moyen-Orient. Si ces graines sont potentiellement toxiques en raison de la présence de terpénoïdes et d'alcaloïdes, elles 15 peuvent toutefois être consommées sans danger en petites quantités. De préférence, l'extrait utilisé est un extrait de graines de Nigella sativa. A titre d'exemple, on peut citer l'extrait de CO2 supercritique de Nigella sativa disponible chez FLAVEX (122.002). La composition selon l'invention comprend une teneur comprise entre 100 à 1 000 20 mg d'extrait au CO2 supercritique de Nigella sativa, de préférence comprise entre 200 et 800 mg, et de préférence encore comprise entre 300 et 500 mg d'extrait au CO2 supercritique de Nigella sativa. Trigonella foenum-graecum, communément dénommée Fenugrec, Trigonelle ou Sénégrain, est une plante herbacée de la famille des Fabacées, qui est utilisé 25 principalement comme plante médicinale et condimentaire. Cette plante bénéficie de nombreuses propriétés médicinales avérées parmi lesquelles une activité hypocholestérolémiante avec la réduction du taux de cholestérol et des triglycérides. Maintenant, son odeur caractéristique est problématique pour son absorption. 3042386 5 De préférence là encore, l'extrait utilisé est un extrait de graines de Trigonella foenum-graecum. A titre d'exemple, on peut citer l'extrait de CO2 supercritique de Trigonella foenum-graecum disponible chez FLAVEX (088.003). 5 La composition selon l'invention comprend une teneur comprise entre 50 à 500 mg d'extrait au CO2 supercritique de Trigonella foenum-graecum, de préférence comprise entre 100 et 400 mg, et de préférence encore comprise entre 150 et 350 mg d' extrait au CO2 supercritique de Trigonella foenum-graecum. Chacun de ces deux extraits au CO2 supercritique est lipophile, à l'état solide ou 10 semi-solide à température ambiante, et également incolore ou faiblement coloré. Cette absence de coloration est liée au choix du solvant d'extraction et aux conditions expérimentales du procédé d'extraction qui évitent l'entrainement d'une trop grande quantité de pigments présents dans les tissus végétaux. La nature des extraits utilisés, leur permet tout à la fois une concentration des principes actifs le composant au regard 15 de la plante entière et une absence de solvants organiques, lesquels présentent souvent des effets indésirables (ex. toxicité et/ou irritation). On définit l'état supercritique pour un fluide, comme étant l'état dans lequel se trouve ce fluide quand on le soumet à des conditions de température et de pression telles que la température appliquée est supérieure à une température critique (Tc) et la 20 pression appliquée est supérieure à une pression critique (Pc), ces valeurs critiques étant spécifiques à chaque fluide. Pour le dioxyde de carbone, la température critique Tc est égale à 31°C et la pression critique Pc est égale à 7,38 x 106 Pa. Pour l'obtention d'un extrait au CO2 supercritique, on utilisera de préférence : 25 - une pression comprise entre 8 x 106 Pa et 30 x 106 Pa ; et - une température comprise entre 35 et 80°C. En fin d'extraction, l'extrait utilisé a subi une phase dite de détente, par abaissement de la pression et éventuellement de la température, qui provoque le passage 3042386 6 du dioxyde de carbone de l'état supercritique à l'état gazeux, et qui permet d'obtenir un extrait dont a été éliminé complètement le dioxyde de carbone. Eventuellement, l'extrait utilisé a également été déshydraté, de sorte d'éliminer toute trace d'eau résiduelle. Typiquement cette déshydratation a été opérée par une 5 opération de lyophilisation de l'extrait obtenu. Avantageusement, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un extrait de romarin. Le Romarin ou Romarin officinal (Rosmarinus officinalis), est un arbrisseau de la famille des Lamiacées (ou labiées), poussant à l'état sauvage sur le pourtour 10 méditerranéen. L'effet antioxydant de cet extrait permet, en améliorant la stabilité de la composition de l'invention, de potentialiser encore l'activité de celle-ci. Un tel extrait est notamment disponible là encore chez FLAVEX (027.002, 027.003, 027.004, 027.010, 027.020, 027.025, 027.032, 148.001 ou 148.002). 15 Le pourcentage en poids d'extrait de romarin pour la composition selon l'invention est avantageusement compris entre 0,005% et 0,5%, de préférence entre 0,01% et 0,1%. Avantageusement encore, la composition selon l'invention se présente sous la forme d'une gélule, de préférence d'une gélule végétale. 20 Une telle gélule notamment végétale peut être réalisée simplement, notamment avec une enveloppe à base de cellulose (Hydroxypropylmethylcellulose, ou « HPMC », ou encore « Hypromellose ») ; laquelle cellulose peut être additionnée de colorants naturels, de sorte d'obtenir l'enveloppe présentant les propriétés souhaitées. De préférence, ladite gélule présente une couleur jaune ou verte. 25 Idéalement, la gélule selon l'invention a une masse comprise entre 500 et 1 000 mg pour permettre une bonne ingestion. 3042386 7 Ladite enveloppe peut en outre également comprendre des agents opacifiants tels que l'oxyde de titane. D'autres agents pharmaceutiquement et/ou alimentairement acceptables peuvent être rajoutés, tels que des agents antioxydants, des agents de charge, des fluidisants, des 5 extraits naturels, des minéraux, des oligoéléments, des acides aminés, des acides gras, des huiles naturelles, des arômes, des colorants, des acidifiants, des épaississants, des conservateurs et des édulcorants. A titre d'exemples de tels agents antioxydants, on pourra citer, les polyphénols, notamment sous la forme d'extraits végétaux (extraits de thé vert, de raisin, ginseng), la 10 vitamine C, notamment sous la forme d'extraits végétaux (extrait d'acérola, de grenade, d'agrumes), ou encore la vitamine E, notamment sous forme d'extraits végétaux ; ou leur dérivés. A titre d'exemples d'agents de charge, on pourra citer la cellulose microcristalline, la maltodextrine de pomme de terre ou encore le lactate de magnésium. 15 A titre d'exemples de fluidisants, on pourra citer le silicate de magnésium, le stéarate de magnésium ou encore la silice colloïdale. A titre d'exemples d'extraits naturels, on pourra citer les extraits de thé vert, de cannelle, de guarana, de maté, de fenouil, de reine des prés, de maïs, de sauge, de mélisse ou encore de café. 20 A titre d'exemples de minéraux ou d'oligoéléments, on pourra citer le magnésium, l'iode, le fer, le cuivre, le zinc, le sélénium, le chrome, le molybdène, le manganèse, le silicium, le vanadium, le nickel ou encore l'étain. A titre d'exemples d'acides aminés, on pourra citer l'alanine, la cystéine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, la phénylalanine, la glycine, l'histidine, l'isoleucine, la 25 lysine, la leucine, la méthionine, l'asparagine, la proline, la glutamine, l'arginine, la sérine, la thréonine, la valine, le tryptophane ou la tyrosine. A titre d'exemples d'acide gras, on pourra citer les acides gras insaturés tels que les oméga-3 ou les oméga-6. 3042386 8 A titre d'exemple d'épaississant, on pourra citer l'amidon de pomme de terre, l'hydroxypropylméthylcellulose, la pectine de citrus, la gomme de guar, de caroube, l'agar-agar, le konjac, les huiles hydrogénées ou encore la cire d'abeille. A titre d'exemple d'acidifiants, on pourra citer l'acide citrique. 5 A titre d'exemples d'édulcorants, on pourra citer, entre autres, le xylitol, l'aspartame, le sirop de glucose, le sirop de fructo-oligosaccharide, le maltitol en poudre ou en sirop, l'acésulfame de potassium, le fructooligosaccharide et le cyclamate de sodium. Un second objet de l'invention porte sur l'utilisation d'une composition telle que 10 décrite précédemment pour le traitement de l'hypercholestérolémie chez un sujet. Par sujet, on entend un humain: un homme ou une femme. Par hypercholestérolémie (littéralement : cholestérolémie élevée) on entend un taux élevé de cholestérol sanguin correspondant à un trouble métabolique. Maintenant, le traitement de l'hypercholestérolémie permet la prévention de 15 l'athérome. Les exemples ci-après sont fournis pour illustrer l'invention et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. 1) Préparation de gélules On prépare des gélules d'hydroxypropylmethylcellullose (HPMC) comprenant la 20 composition décrite dans le tableau ci-après. Ingrédients Proportion extrait au CO2 supercritique 300 à 500 mg de Nigella sativa extrait au CO2 supercritique 150 à 350 mg de Trigonella foenum- graecum Extrait de romarin 300 à 500 ppm 3042386 9 2) Evaluation de l'efficacité sur la phase l'hypercholestérémie L'efficacité de la composition selon l'invention a été testée sur un panel de plusieurs dizaines de personnes. Les personnes du panel ont ingéré quotidiennement une à deux gélules de la 5 composition selon l'invention. On a observé un abaissement du cholestérol total et des triglycérides. On a également observé un abaissement de l'apolipoprotéine B, de la ferritine et de la CRP (protéine C réactive) et, parallèlement une augmentation de l'apolipoprotéine Al. 10 En outre, les personnes du panel ont apprécié les propriétés organoleptiques de la composition, ce qui a permis une très bonne observance de leur part. Finalement, ces résultats établissent les propriétés intéressantes de la composition selon l'invention. REVENDICATIONS1. Une composition comestible comprenant : a) au moins un extrait au CO2 supercritique de Nigella sativa ; et b) au moins un extrait au CO2 supercritique de Trigonella foenum-graecum. 2. La composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'extrait au CO2 supercritique de Nigella sativa utilisé est un extrait de graines de Nigella sativa. 3. La composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur de l'extrait au CO2 supercritique de Nigella sativa est comprise entre 100 à 1 000 mg, de préférence entre 200 et 800 mg, et de préférence encore entre 300 et 500 mg. 4. La composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'extrait au CO2 supercritique de Trigonella foenum-graecum utilisé est un extrait de graines de Trigonella foenum-graecum. 5. La composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, 20 caractérisée en ce que la teneur de l'extrait au CO2 supercritique de Trigonella foenumgraecum est comprise entre 50 à 500 mg, de préférence entre 100 et 400 mg, et de préférence encore entre 150 et 350 mg. 6. La composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, 25 caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un extrait de romarin. 7. La composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que le pourcentage en poids d'extrait de romarin (par rapport au poids total de la composition) est compris entre 0,005% et 0,5%, de préférence entre 0,01% et 0,1%. 30 8. La composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une gélule, de préférence d'une gélule végétale. 3042386 11 9. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 destinée au traitement de l'hypercholestérolémie chez un sujet. 5 10. Une composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce qu'elle est destinée à la prévention de l'athérome.