Brevet FR3045388A1 — publié le 20170623

Agent de diagnostic pour l'imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) : dérivé glucidique marqué par des isotopes stables du carbone 13 pour l'étude in vivo du métabolisme normal et pathologique. Cette invention a pour objet l'usage de molécules de 2-deoxy-glucose et/ou de 2-fluoro-2-deoxy- glucose (aussi connues sous les dénominations respectives de 2-deoxyglucose, 2-desoxy-glucose, 2-desoxyglucose, 2-DG et 2-fluoro-2-deoxyglucose, 2-fluoro-2-desoxy-glucose, 2-flu-2-deoxyglucose, fludeoxyglucosi, 2-FDG) marquées par des isotopes stables du carbone comme le carbone 13 ainsi que leurs dérivés et métabolites associés et leurs usages dans le domaine de la résonance magnétique nucléaire (RMN) et des techniques biomédicales associées comme l'Imagerie par Résonance Nucléaire (IRM), la Spectroscopie par Résonance Magnétique Nucléaire (SRMN), l'Imagerie Spectroscopique par Résonance Magnétique Nucléaire (ISRMN) couplées ou non à d'autres modalités biomédicales d'imagerie comme le scanner X ou tomodensitométrie (TDM), l'échographie, la Tomographie par Emission de Positons (TEP) ou tout autre modalité d'imagerie biomédicale pour le diagnostic ou l'évaluation d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes dans le corps d'un sujet. DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention se rapporte à un agent de contraste destiné à l'imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) pour l'exploration fonctionnelle du métabolisme glucidique cellulaire pathologique et normal et sa méthode de détection dans les organismes vivants. L'agent de contraste correspond au deoxy-glucose ainsi qu'au fluoro-deoxy-glucose dont certains atomes de carbone 12 sont substitués en différente(s) position(s) par des atomes de carbone 13 tel que décrit dans le présent document. Le procédé d'imagerie par résonance magnétique nucléaire in vivo comprend (i) l'administration à un échantillon ou un individu d'un ou plusieurs agents dont la formule chimique est détaillée dans le présent document ; et (ii) la détection de signaux de résonance magnétique nucléaire provenant de l'échantillon ou de l'individu. La présente invention concerne le deoxy-glucose et le fluoro-deoxy-glucose marqués par des atomes de carbone 13, des kits les comprenant et des utilisations associées en imagerie par résonance magnétique, à utiliser dans le diagnostic ou l'évaluation quantitatif, semiquantitatif et qualitatif d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes dans le corps d'un sujet. Etat de la technique 1 3045388 Le 2-fluoro-2-deoxy-glucose marqué au fluor 18 (18F-FDG) est largement utilisé à grande échelle en médecine humaine dans le domaine diagnostic depuis plus de 30 ans. Ce médicament radioactif est injecté à l'homme et détecté par la technique de la Tomographie par Emission de Positons (TEP), permettant ainsi d'établir une image de la distribution de ce produit au niveau du 5 corps entier des patients/sujets. La TEP est une modalité d'imagerie médicale très développée qui peut-être couplée ou non à un scanner X ou TDM. Depuis peu cette modalité d'imagerie peut être couplée à l'IRM. Des millions d'examens TEP au 18F-FDG sont réalisés par an à travers le monde. Les limitations actuelles du recours au 18F-FDG dans un examen TEP sont les suivantes : - Les rayons ionisants issus de la désintégration de l'atome de fluor 18 exposent les 10 patients/sujets injectés ainsi que le personnel paramédical, médical et tout personnel participant à la réalisation de la procédure. Ce recours aux rayonnements ionisants est particulièrement défavorable pour les enfants et les femmes enceintes. De plus cela impose d'avoir recours à ce type d'examen selon une balance bénéfice/risque documentée pour chaque examen réalisé (principe de justification, d'optimisation et de limitation en 15 radioprotection). Ainsi le recours à ce type d'examen n'est pas systématique, le nombre d'examens est ainsi limité chez un même patient. Cette contrainte ne permet pas d'effectuer autant de procédures que nécessaire pour le suivi d'une pathologie (rémission, rechute), le suivi d'une prise en charge thérapeutique ou encore le diagnostic précoce d'une pathologie (exposition aux rayonnements ionisants pas toujours justifiée). 20 - La résolution spatiale des images issues de la TEP est inférieure à celle d'autres techniques d'imagerie corps entier telle que l'IRM ou la TDM (de l'ordre de 2 à 4 mm). - La disponibilité de l'isotope le plus utilisé actuellement, le fluor 18 (18F), limite le recours aux examens TEP au 18F-FDG. Cet isotope est produit à l'aide d'un cyclotron, il a une demi-vie de 119 minutes et doit donc être acheminé dans le service de médecine nucléaire dans 25 les heures qui suivent sa production. En d'autres termes, aucun stockage du radiopharmaceutique n'est possible. La production est donc effectuée chaque jour, plusieurs fois par jour selon des procédés de radiochimie qui doivent être hautement reproductibles et automatisés du fait de la forte radioactivité nécessaire pour la production du radiotraceur. Cette production réalisée la nuit dans un environnement 30 adapté aux formes pharmaceutiques stériles est donc un vrai challenge quotidien pour les industriels. - Une "course contre la montre" du fait de la demi-vie de l'isotope à la fois pour le service d'imagerie et les patients avec notamment des problématiques de retard pouvant 2 3045388 engendrer l'annulation d'un examen par manque d'activité suffisante. En cas d'incident technique trop long les examens doivent être reportés par manque de traceur radioactif disponible. - Le coût des équipements, la radioprotection imposant un blindage au plomb important 5 pour l'atténuation des rayonnements ionisants de haute énergie (511 keV) sur toute la chaîne depuis le producteur jusqu'au service d'imagerie: blindage des bâtiments, des enceintes de préparation, matériel pour l'injection. - Une législation très lourde à appliquer pour une bonne gestion des risques inhérents à la manipulation de radioactivité dans le domaine médical. 10 Malgré ces limites, les examens TEP au 18F-FDG sont désormais irremplaçables dans la prise en charge médicale de très nombreuses pathologies. Cet examen a démontré un intérêt majeur notamment dans le domaine de l'oncologie. L'intérêt suscité par cet examen repose principalement sur la voie métabolique empruntée in vivo par le 18F-FDG. Le deoxy-glucose et le fluoro-deoxy-glucose sont des analogues du glucose en impasse métabolique qui miment la 15 biodistribution du glucose physiologique. Ces molécules entrent dans les cellules par les mêmes transporteurs que le glucose, il s'agit de protéines transmembranaires de la famille des GLUT (Glucose transporter). Beaucoup d'états, de conditions, de pathologies et/ou de syndromes entrainent une augmentation de la captation de glucose par rapport à un état physiologique normal. Cette augmentation de captation reflète un besoin augmenté en glucose afin de satisfaire 20 une demande énergétique supplémentaire. Cette augmentation de besoin énergétique se retrouve notamment dans les cas de néoplasie (processus cancéreux avec division cellulaire augmentée) ou d'inflammation. Une augmentation des isoformes GLUT-1 et GLUT-3 des transporteurs a été le plus souvent rapportée dans ce processus. Après leur entrée dans la cellule, le deoxy-glucose, le 2-fluoro-deoxy-glucose et le glucose suivent la même voie métabolique qui 25 consiste en une phosphorylation par une hexokinase qui est une enzyme glycolytique, il s'agit de la première étape métabolique de la glycolyse. Le plus souvent l'augmentation de l'expression des GLUT est associée à une augmentation d'expression des enzymes glycolytiques du fait d'une augmentation de la voie métabolique de la glycolyse. Ainsi ce « shift » métabolique est exploité et mis en évidence par l'intermédiaire de ces analogues du glucose que sont le deoxy-glucose et le 30 fluoro-deoxy-glucose afin de détecter ces augmentations de consommation du glucose notamment dans les pathologies cancéreuses. Dans de nombreux états, conditions spécifiques, pathologies ou syndromes, une telle augmentation est observée dans de nombreuses localisations (cardiaque, cérébrale, digestive, rénale etc...). Ainsi le 18F-FDG est capté par les cellules par l'intermédiaire des GLUT, transformé en 18F-FDG-6-phosphate par l'intermédiaire de 3 3045388 l'hexokinase. Du fait d'une absence du groupement hydroxyle (-OH) en position 2 du glucose, le 18F-FDG-6-phosphate ne connait quasiment aucune métabolisation ultérieure et est ainsi bloqué dans le cytosol de la cellule. Une accumulation de ce métabolite est ensuite observée permettant ainsi sa détection à l'aide de la caméra TEP. 5 De nombreuses études ont montré des impacts bénéfiques directs de l'examen TEP au 18F-FDG dans le diagnostic et le suivi thérapeutique de nombreuses pathologies néoplasiques au niveau pulmonaire, mammaire, ovarien, colorectal, de l'oesophage, dans les cas de lymphomes (liste non exhaustive). De plus de façon récente, le niveau de fixation du 18F-FDG apparaît comme un marqueur d'évaluation de la réponse précoce à un traitement antitumoral pour de nombreux cas 10 de cancers. De plus en plus d'études suggèrent que cet examen aurait une valeur pronostique fiable pour anticiper l'évolution de nombreuses pathologies néoplasiques. L'imagerie par résonance magnétique (IRM), la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (SRMN) ainsi que l'imagerie spectroscopique par résonance magnétique nucléaire (ISRMN) sont devenues des outils indispensables depuis plus de trois décennies dans une très 15 grande variété de pathologies et/ou de syndromes médicaux. Il s'agit de techniques non invasives ne faisant pas appel aux rayonnements ionisants principal pourvoyeur de la dosimétrie d'exposition au sein de la population. Schématiquement l'IRM est basée sur la détection des signaux nucléaires suite à l'application d'un champ magnétique externe et d'ondes de radiofréquence (RF) spécifiques. Le champ magnétique permet l'alignement de spins nucléaires le 20 long de l'axe de ce champ entrainant ainsi un mouvement de précession (précession de Larmor) dont la fréquence peut-être mesurée. L'application des impulsions RF d'intensités variables en fonction du noyau ciblé (1H, 13C etc....) et de la force du champ magnétique externe, permettent l'excitation énergétique du noyau atomique de la molécule ciblée, modifiant ainsi les mouvements de précessions. Ces impulsions sont appliquées de manière transitoire et répétées à 25 partir d'une antenne radiofréquence. L'arrêt brutal de ces impulsions génère un retour des noyaux à leur état d'équilibre précédemment initié par le champ magnétique externe entrainant en retour l'émission d'ondes de « désexcitation ». Ces ondes radiofréquences secondairement émises sont décrites comme des ondes de relaxation également détectées par une antenne, elles se caractérisent par un temps de relaxation. Ces temps de relaxation sont dépendants de 30 l'environnement du noyau excité c'est-à-dire des tissus biologiques environnants et de leur viscosité (fluides biologiques, tissus ou organes). Ces signaux sont acquis d'une manière tomographique, puis filtrés, transformés (Fourier), traités par ordinateur afin de reconstruire un spectre ou une image. Les noyaux pour lesquels de telles interactions sont détectables sont ceux ayant une valeur de spin quantique non nul (comme 1H, 13C, 15N,- 311-) c'est-à-dire un moment 4 3045388 gyromagnétique compatible avec le dispositif de détection (champ magnétique et impulsion RF). Par ailleurs, le champ magnétique externe appliqué peut orienter les spins nucléaires magnétiques dans deux directions possibles: parallèle ou antiparallèle. L'aimantation nette par unité de volume, c'est-à-dire la quantité de signal pouvant être détectée sera proportionnelle à la 5 différence entre ces deux états de population, eux-mêmes dépendant de leur environnement biophysique. Ainsi l'IRM du proton classiquement utilisée en routine clinique produit des signaux basés sur la résonance des protons des molécules d'eau, l'image qui en résulte est fonction de la densité des molécules d'eau au sein d'un volume d'intérêt. La teneur isotopique naturelle du carbone 13 (13C) est de 1,1% dans la nature. Cette faible 10 abondance relative est en fait considérée comme un facteur limitant pour effectuer des examens de type IRM / SRMN / ISRMN basés sur la détection de ce noyau. De plus le moment gyromagnétique du carbone 13 est 4 fois inférieur à celui du proton ce qui à son tour réduit la sensibilité des signaux détectables. Une autre limitation du 13C en IRM / SRMN / ISRMN vient du couplage spin-spin entre le carbone et des atomes voisins ("couplage J"). Par exemple, une liaison 15 covalente entre un atome d'hydrogène et un atome de carbone 13 implique de partager des électrons entre ces deux atomes. Le mouvement de ces électrons au sein de leur orbitale aura une influence sur le niveau énergétique des spins des noyaux modifiant ainsi la fréquence de résonance de Larmor. Cependant, il est possible d'utiliser des séquences RMN qui surmontent ce couplage, de telles séquences sont appelées séquences de découplage. Il y a beaucoup de 20 séquences RMN pour la détection des noyaux 13C. Ces séquences définissent les fenêtres temporelles et la nature des impulsions RF conduisant à l'excitation des noyaux des atomes. Ces séquences peuvent concentrer l'analyse directement sur les signaux émis par les noyaux de carbone 13, sur ceux émis par le couplage 13C-1H ou encore le couplage 13C-13C. Les séquences les plus utilisées sont (liste non exhaustive): DEPT (Distortionless Enhancement Polarization Transfer), 25 HSQC (Heteronuclear Single Quantum Coherence), ADEQUATE, INADEQUATE (Incredible Natural Abundance Double Quantum Transfer Experiment), WALTZ... Le carbone 13, en qualité d'isotope stable du carbone 12, a été administré à l'homme dans de nombreuses études cliniques. Aucune étude clinique n'a encore été réalisée avec une administration de dérivés décrits dans le présent document (2-[X-13Cy]deoxy-glucose ou de 2- 30 fluoro-[X-13Cy]deoxy-glucose dont les abréviations respectives sont 13C-DG et 13C-FDG). En particulier aucune étude clinique n'a utilisé les molécules suivantes : 2-[1-13C]deoxy-glucose, 2-[U13C6]deoxy-glucose, 2-fluoro-[1-13C]deoxy-glucose, 2-fluoro-[U-13C6]deoxy-glucose. Des études ont été menées avec des dérivés du deoxy-glucose marqués au carbone 13 associé à un marquage au deutérium (2H). Il existe une demande de brevet international dans le domaine : WO 5 3045388 2012/056447 Al. L'usage de tels produits renvoie à la technique de l'hyperpolarisation qui est en dehors du champ délimité dans ce document. De façon sommaire comme nous l'avons décrit les spins nucléaires peuvent être orientés de manière parallèle et antiparallèle au sein d'un champ magnétique. En condition d'équilibre thermodynamique il existe un déséquilibre entre ces deux 5 états du fait d'un niveau d'énergie non équivalent. L'hyperpolarisation permet d'accentuer ce déséquilibre de distribution entre ces deux états modifiant ainsi les temps de relaxation des molécules hyperpolarisées ce qui in fine permet d'augmenter la quantité de signal détecté. L'hyperpolarisation peut être résumée à un transfert de polarisation à une molécule d'intérêt biologique que l'on souhaite suivre. Plusieurs méthodes d'hyperpolarisation existent, par exemple 10 l'hyperpolarisation nucléaire dynamique (DNP en anglais) ou celle mettant en jeu le parahydrogène (parahydrogen, para-2H). De manière générale l'hyperpolarisation nécessite le chauffage et/ou l'irradiation par microondes de complexes chimiques transitoires (substance non marqués par des carbones 13) qui permet le transfert de polarisation vers la molécule d'intérêt marquée au 13C. Ces complexes chimiques sont le plus souvent administrés avec la molécule 15 biologique d'intérêt afin de maintenir l'état hyperpolaire in vivo. Cependant cet état hyperpolaire ne peut être maintenu plus d'une dizaine de minutes dans le meilleur des cas (le plus souvent quelques minutes) ainsi le signal doit être détecté durant cette fenêtre temporelle. Toutefois un aussi court délai ne permet pas d'identifier des processus biologiques d'intérêt dont la cinétique est au-delà de cette courte fenêtre temporelle. Il en résulte que seuls les processus biologiques de 20 cinétique rapide ou des processus biologiques partiels (c'est-à-dire leur phase précoce non complètement aboutis in vivo) peuvent profiter de cette technique. Pour le 18F-FDG, la phase de biodistribution permettant d'étudier le métabolisme glucidique de manière fiable impose de respecter un délai de 30 minutes avant de pouvoir réaliser des images ayant un apport clinique utile. Ce délai fait partie des recommandations de nombreuses sociétés savantes pour ce type 25 d'examen à travers le monde. Ce délai comprend la phase de biodistribution c'est-à-dire de répartition dans l'organisme, le transport de la molécule à travers les transporteurs du glucose et sa transformation biochimique par l'hexokinase. Dans ce cas l'hyperpolarisation a un intérêt clinique très limité dans l'état actuel des connaissances. Ainsi donc la mise en oeuvre de techniques d'hyperpolarisation par rapport aux recours à des substrats non hyperpolarisés sont 30 différentes pour l'homme du métier. Ainsi en dehors de l'hyperpolarisation, un moyen alternatif d'augmenter la sensibilité de détection du 13C est d'augmenter la quantité d'atomes de carbone 13 présents dans un volume donné et ainsi d'en augmenter son abondance naturelle. Cette augmentation peut se faire sur la molécule d'intérêt biologique elle-même en substituant la totalité des atomes de carbone 12 par des atomes de carbone 13. Le second niveau est d'administrer des quantités plus élevées des 6 3045388 molécules d'intérêt biologique. Ce point est le plus souvent considéré par l'homme du métier comme une limite définitive pour l'imagerie au carbone 13, ce qui permet d'expliquer le fait qu'aucune étude à ce jour n'ait envisagé les molécules décrites dans ce brevet comme agent de diagnostic in vivo. En effet il est couramment indiqué au travers des nombreux travaux ayant 5 recours à des molécules marquées au carbone 13 que la quantité de molécules à administrer est trop importante et que celle-ci engendre des perturbations biologiques ne reflétant plus les processus physiologiques et/ou pathologiques étudiés. Cette quantité administrée perturberait ainsi les processus biochimiques étudiés créant ainsi un artefact inexploitable pour un diagnostic. Il est clair que ce postulat est dépendant de l'organe visualisé et du processus biochimique étudié 10 au moyen de la molécule d'intérêt. Ainsi il a été décrit que la concentration en glucose au niveau cérébral est strictement linéaire et proportionnelle à celle du plasma pour des concentrations pouvant aller jusqu'à 30 mmol/L. Cependant comme le 13C-DG et le 13C-FDG s'accumulent dans les cellules, cette accumulation « naturelle » concoure à limiter les quantités nécessaires à administrer afin d'obtenir un signal possédant une sensibilité d'intérêt clinique. Ces éléments sont 15 à la base de la présente invention. De plus l'innovation technologique récente dans le domaine de l'IRM et de l'ISRMN en terme de champ magnétique (augmentation du champ magnétique pour les équipements lourds cliniques), d'antennes (structure, surface, impédance, ...), de traitement informatique (reconstruction, filtrages des signaux, déconvolution, ...), de séquence d'excitation atomique (séquence ultrarapide, de découplage de spins, ...) concourent également à une 20 augmentation de sensibilité dans la détection. Ainsi la méthode selon l'invention permet à la fois de s'affranchir de l'hyperpolarisation, considérée actuellement comme la technique de référence dans l'imagerie de substrats marqués au 13C, et des fortes quantités pondérales nécessaires comme suggéré dans la majorité des articles scientifiques du domaine. Ainsi la présente invention tire profit des capacités d'accumulation cellulaire du fait de l'impasse 25 métabolique des substrats deoxy-glucose et fluoro-deoxy-glucose. Selon des modes particuliers de réalisation de l'invention, elle peut également tirer profit de l'ajout de nombreux isotopes stables du 13C au sein de ces structures chimiques selon des proportions variables sans recours à l'hyperpolarisation. Aussi la substitution de l'ensemble du squelette carboné par des atomes de 13C augmente la sensibilité de détection de la méthode au prix d'une multiplication des raies de 30 résonances. Les molécules [U-13C6]-deoxy-glucose et 2-fluoro-[U-13C6]-2-deoxy-glucose permettent à la fois une meilleure sensibilité et la possibilité d'avoir recours à des séquences RMN de détection variables (13C direct, hétéronucléaire 13C-1H, homonucléaire 13C-13C avec ou sans découplage préalable). Ces deux molécules bénéficient de la voie de synthèse la moins complexe du fait d'une substitution de l'ensemble des atomes de carbone, comparé aux autres 35 dérivés décrits dans le présent document où des positions spécifiques du squelette carboné ont 7 3045388 été substituée par la carbone 13. Les autres molécules d'intérêt majeur sont le [1-13C]-deoxyglucose et 2-fluoro-[1-13C]deoxy-glucose du fait de la position adjacente de l'atome 13C par rapport à l'atome d'oxygène ainsi que le [6-13C]-deoxy-glucose et le 2-fluoro-[6-13C]deoxy-glucose du fait de la position de l'atome de carbone 13 hors du cycle chimique dans la forme hémiacétal 5 de la molécule. Le champ de l'invention est de fournir des composés non-radioactifs, non-hyperpolarisés, marqués au carbone 13 permettant d'effectuer de manière claire, rapide et sans risque, le diagnostic ou l'évaluation d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes dans le corps d'un sujet par l'intermédiaire des techniques d'IRM, SRMN, ISRMN, TEP- 10 IRM basées sur la détection directe ou indirecte des signaux provenant du noyau 13C au moyen de la résonance magnétique nucléaire. Concernant la problématique de la masse pondérale des molécules de 13C-DG et 13C-FDG telles que décrites ci-après, nécessaire à l'obtention de signaux satisfaisants, qui au regard de l'homme du métier serait une difficulté rédhibitoire pour les applications envisagées, l'inventeur a 15 constaté de manière surprenante qu'on pouvait résoudre la difficulté. Le transport cellulaire du glucose est assuré par une famille de protéines décrites sous le terme de GLUT (Glucose Transporter). A titre d'exemple le transporteur GLUT-1 est le transporteur prédominant au niveau de la barrière hémato-encéphalique (The glucose transporter of the human brain and blood-brain barrier, Ann Neurol, 1988, 24(6):757-64). Plusieurs études ont montré que la concentration 20 cérébrale intra et extracellulaire en glucose est finement régulée de manière très rapide maintenant ainsi un apport énergétique stable et constant. Gruetter et al. (Steady-state cerebral glucose concentrations and transport in the human brain, Journal of Neurochemistry, 1998, 70(1):397-408) montrent qu'il existe une relation linéaire entre la glycémie et la glycorachie (concentration en glucose au niveau du système nerveux central) pour une large gamme de 25 concentration en glucose plasmatique allant de 4 à 30 mM. Ainsi la concentration intracérébrale en glucose suit de manière parallèle la glycémie selon un mécanisme de transport non saturable. Cette observation a pour conséquence qu'il n'existe pas de réelle compétition entre le glucose et ses analogues (tels que décrits dans ce document) pour ces transporteurs tant que la somme de leur concentrations respectives ne dépasse pas 30 mM. Le transport du glucose vers le système 30 nerveux central peut être décrit à l'aide du modèle de Michaelis-Menten. Ce modèle a été validé dans des modèles animaux et indique que le facteur limitant de l'entrée du glucose se situe non pas au niveau des transporteurs mais de la perméabilité capillaire au niveau des cellules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique. Ce modèle suggère que la concentration extra et intra cérébrale est la même et que les transporteurs GLUT de part et d'autre des cellules 8 3045388 capillaires endothéliales ont la même cinétique de transport de type Michaelis-Menten avec une vitesse maximale unidirectionnelle. De plus ces transporteurs ne semblent pas le facteur limitant de la glycolyse dès lors que la concentration en glucose ne descend pas dans les ordres de grandeur du Km de l'hexokinase qui semble se situer aux alentours de 50 iiM (Transport of 5 glucose from blood to brain, Physiol Rev, 1979, 59(2):305-52) ce qui est très largement inférieur aux concentrations cérébrales en glucose. Dans le cerveau sain la phosphorylation du glucose ou de ses analogues est le plus souvent considérée comme l'étape limitante de l'accumulation du produit de phosphorylation qu'est le 2-FDG-6-Phosphate ou DG-6-Phosphate. Les analogues du glucose peuvent entrer en compétition avec le glucose en qualité de substrat de l'hexokinase. Il 10 est ainsi préconisé d'être à jeun 4 à 6 heures avant l'injection de 18F-FDG dans le cadre de la réalisation d'un examen TEP. L'hexokinase existe selon quatre isoformes qui chacune possède une cinétique et une distribution tissulaire spécifique (lsozyme studies of several enzymes of carbohydrate metabolism in hum an adult and fetal tissues, tumor tissues, and cell cultures, 1978, Cancer Res, 38, 1323-28). Les isotypes I et II (respectivement HK I et HK II) sont essentiellement 15 exprimés dans le système nerveux central. Mutzi et al. (Kinetic characterization of hexokinase isoenzymes from glioma cells: implications for FDG imaging of hum an brain tumors, Nucl Med Biol, 2001, 28(2):107-16) a comparé in vitro les Km de HK I et HK II pour le glucose et le 18F-FDG selon trois méthodes différentes. Pour HK I un Km de 39 iiM a été rapporté pour le glucose et pour le 18F-FDG la valeur était comprise entre 55 et 77 iiM. Concernant HK II la valeur de Km pour 20 le glucose était comprise entre 129 et 137 iiM, et entre 166 et 177 pour le 18F-FDG. Ainsi donc ces rappels et le fait que l'étape limitante de l'accumulation du glucose et de ses analogues est bien l'étape de phosphorylation qui dépend directement de l'hexokinase, montrent qu'une administration d'analogues glucosés marqués au carbone 13 dans une gamme de concentration comprise entre le micro et le millimolaire est tout à fait à même de permettre l'obtention 25 d'informations de valeurs diagnostiques dans le cadre d'explorations fonctionnelles pour l'évaluation d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes dans le corps d'un sujet. Cette possibilité a été détaillée au niveau cérébral, il en va de même pour de nombreux autres organes. Ainsi donc l'approche décrite montre qu'il est possible de disposer d'un médicament de diagnostic pour l'imagerie, non radioactif et ayant la capacité de mettre en 30 évidence des anomalies métaboliques au sein de cellules, tissus ou organes de manière apparentée au 18F-FDG déjà largement utilisée dans une autre modalité d'imagerie. L'invention répond de manière innovante à un besoin médical dans le domaine de l'imagerie métabolique non radioactive pouvant être appliquée à un panel de spécialités médicales comme l'oncologie, la neurologie, la psychiatrie, l'infectiologie et de processus biologiques tels que l'inflammation au 35 sens large. 9 3045388 Résumé de l'invention La présente invention concerne ainsi un deoxy-glucose, comprenant au minimum un isotope de carbone 13, comme médicament destiné à être utilisé dans une méthode de diagnostic quantitatif et/ou qualitatif des états, maladies, pathologies, syndromes ou troubles dans le corps d'un sujet, 5 ladite méthode de diagnostic étant in vivo et associée à de l'imagerie spectroscopique par résonnance magnétique nucléaire. Ce deoxy-glucose est particulier en ce que ledit isotope de carbone 13 n'est pas relié directement à un atome de deutérium. Ce deoxy-glucose est bien plus facile à fabriquer, puisqu'il ne nécessite qu'un seul type d'isotope minoritaire à l'état naturel. 10 Selon d'autres caractéristiques : ladite imagerie spectroscopique par résonnance magnétique nucléaire peut utiliser une séquence de détection directe de l'isotope de carbone 13, et/ou une séquence de détection hétéro nucléaire de la liaison carbone 13 - hydrogène 1 ; ces dispositions permettent de s'affranchir de l'hyperpolarisation, qui laisse trop peu de temps d'observation disponible, et 15 permettent une observation à des temps bien plus longs, de l'ordre d'une demi-heure à plusieurs heures, ladite méthode de diagnostic peut être pour une maladie caractérisée par une consommation de glucose anormalement élevée par les cellules, en particulier dans les domaines de l'oncologie, la cardiologie, la neurologie et des maladies infectieuses ou inflammatoires ; de 20 telles caractéristiques peuvent être particulièrement bien observées grâce au deoxy-glucose selon l'invention, ledit deoxy-glucose peut être un fluoro-deoxy-glucose, permettant une meilleure affinité vis-à-vis des transporteurs et des enzymes impliqués dans son métabolisme, dans lequel les atomes de fluor présents sont du fluor 19, qui présente l'avantage de ne pas être radioactif, 25 l'atome de carbone 13 peut se situer en position 6, présentant l'avantage d'une seule liaison avec un autre carbone et d'une position de l'atome de carbone 13 hors du cycle chimique dans la forme hémiacétal de la molécule, ou en position 1 présentant l'avantage d'une seule liaison avec un autre carbone supplémentaire et de la position adjacente de l'atome de carbone 13 par rapport à l'atome d'oxygène, ce qui permet à cet atome de carbone 13 de ne 30 pas être sujet à la phosphorylation, permettant donc une détection plus aisée, 10 3045388 les six atomes de carbone peuvent être du carbone 13, permettant ainsi de multiplier les raies de résonnance, et d'augmenter la sensibilité de la détection, tout en simplifiant la synthèse de la molécule, et ladite imagerie spectroscopique par résonnance magnétique nucléaire peut utiliser en outre une séquence de détection homo nucléaire de la liaison carbone 13 - 5 carbone 13, permettant un signal complémentaire, améliorant la capacité d'identification du deoxy-glucose. La présente invention concerne encore une composition, formulation chimique et/ou galénique comprenant au minimum un deoxy-glucose selon l'invention. Selon un mode particulier de réalisation, le dosage dudit deoxy-glucose peut être compris entre 10 0,001g/kg et 0,3g/kg, suffisant pour la grande majorité des diagnostics recherchés, de préférence entre 0,025g/kg et 0,1g/kg, constituant la fourchette des meilleurs rapports entre la fiabilité du diagnostic et l'acceptation du produit par les tissus. La présente invention concerne encore un kit comprenant d'une part toute forme manufacturée commerciale, formulation galénique favorable à toute administration chez un sujet quelle que soit 15 la voie d'administration, contenant un ou plusieurs deoxy-glucoses selon l'invention, et d'autre part une notice d'instruction pour son utilisation. La présente invention concerne enfin une méthode de diagnostic utilisant une composition selon l'invention, et comprenant les étapes suivantes : - l'administration à un sujet d'une quantité de ladite composition, de manière unique ou 20 répétée, - excitation par résonnance magnétique nucléaire utilisant une séquence de détection directe de l'isotope de carbone 13, et/ou une séquence de détection hétéro nucléaire de la liaison carbone 13 - hydrogène 1 - détection du signal et reconstruction d'un spectre ou d'une image. 25 Selon un mode alternatif de réalisation de l'invention, ladite méthode de diagnostic peut utiliser une composition selon l'invention dans laquelle le deoxy-glucose peut être un fluoro-deoxyglucose, avec un atome de fluor 18, et comporter en outre un examen TEP du fait du marquage avec l'isotope 18F. L'invention permet ainsi de réaliser un premier examen peu après l'administration, basé sur la détection de l'atome de fluor 18, et un deuxième quelques heures 30 plus tard, lorsque le fluor 18 s'est en grande partie désintégré, grâce au carbone 13 et/ou sa liaison avec un hydrogène 1. 11 3045388 Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, ladite méthode de diagnostic peut viser à évaluer un état une condition ou une maladie pendant et/ou après l'administration à un sujet d'un agent thérapeutique ou modulateur. Ainsi cette invention représente une alternative à l'examen TEP au 18F-FDG réduisant ainsi le 5 besoin en dispositif d'imagerie hybride de type TEP-scanner ou TEP-IRM dans la mesure où l'invention permet l'imagerie anatomique et l'imagerie fonctionnelle de la fixation, rétention et distribution des composés décrits à l'aide de dispositifs conventionnels de type IRM/SRMN/ISRMN adaptés. Ainsi la présente invention permet de réduire le coût de ce type d'imagerie médicale. 10 L'invention sera mieux comprise au vu de la description détaillée ci-après, ainsi que des dessins, dans lesquels : - La fig. 1 représente un glucose selon la projection de Fischer, - La fig. 2 représente un exemple de deoxy-glucose selon l'invention, - Les fig. 3 et 4 représentent deux exemples de fluoro-deoxy-glucose selon l'invention, 15 - La fig. 5 et 6 représentent deux exemples de deoxy-glucoses selon l'invention selon la projection de Haworth. Contre toute attente, l'inventeur a constaté qu'une méthode diagnostique par imagerie in vivo basée sur l'usage de composés marqués au carbone 13 dérivés du deoxy-glucose et du fluorodeoxy-glucose ayant recours à la résonance magnétique nucléaire donne des résultats bien 20 meilleurs qu'attendus. Ainsi selon un premier de ses aspects, la présente invention concerne le 2-deoxy-glucose comprenant au minimum un atome de carbone 13 dans sa structure chimique. Ainsi selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne le 2-fluoro-2-deoxy-glucose comprenant au minimum un atome de carbone 13. 25 Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne le 2-fluor-2-deoxy-glucose qui comprend 2 atomes de carbone 13 dans sa structure chimique (adjacents ou non). Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne le 2-fluoro-2-deoxy-glucose qui comprend 2 atomes de carbone 13 dans sa structure chimique (adjacents ou non). Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne le 2-deoxy-glucose qui comprend 1 30 à 6 atomes de carbone 13 dans sa structure chimique. 12 3045388 Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne le 2-fluoro-2-deoxy-glucose qui comprend 1 à 6 atomes de carbone 13 dans sa structure chimique. Dans la présente invention le dit atome de carbone 13 est aussi dénommé isotope stable ou isotope stable du carbone, il s'agit d'un isotope stable du carbone 12, atome le plus abondant 5 naturellement. Selon un autre de ses aspects, dans la présente invention le dit isotope stable carbone 13 est un atome dont l'hybridation des orbitales atomiques est de type spi et dont la liaison avec les atomes voisins se fait via des liaisons de type sigma ou toute autre liaison covalente ou non. Selon un autre de ses aspects, le dit isotope stable carbone 13 est un atome dont l'hybridation des 10 orbitales atomiques est de type sp2 et dont la liaison avec les atomes voisins se fait via des liaisons de type pi ou tout autre liaison covalente ou non. Selon un autre de ses aspects, le dit isotope stable carbone 13 est un atome dont l'hybridation des orbitales atomiques est de type sp et dont la liaison avec les atomes voisins se fait via des liaisons de type pi, sigma ou tout autre liaison covalente ou non. 15 Dans la présente invention, le terme deoxy-glucose renvoie à l'ensemble des isomères incluant tous les isomères structuraux naturels ou de synthèse, tous les isomères stéréochimiques naturels ou de synthèse, tous les isomères conformationnels naturels ou de synthèse du glucose au sein duquel un groupe hydroxyle est remplacé par un atome d'hydrogène. Dans la présente invention, le terme fluoro-deoxy-glucose renvoie à l'ensemble des isomères 20 incluant tous les isomères structuraux naturels ou de synthèse, tous les isomères stéréochimiques naturels ou de synthèse, tous les isomères conformationnels naturels ou de synthèse du glucose au sein duquel un groupe hydroxyle est remplacé par un atome de fluor (18F ou 19F). Dans le cadre de la présente invention, on considère que le fluoro-deoxy-glucose est un cas particulier d'un deoxy-glucose, et qu'il fait partie de la grande famille des deoxy-glucoses. 25 Ainsi le dit deoxy-glucose cité dans la présente invention renvoie individuellement à tous les isomères suivants : 2-deoxy-glucose, 3-deoxy-glucose, 4-deoxy-glucose, 5-deoxy-glucose ou 6- deoxy-glucose. La molécule 2-deoxy-glucose est à privilégier compte tenu du fait que son affinité pour l'hexokinase est la plus importante par rapport aux autres isomères (3-deoxy-glucose, 4- deoxy-glucose, etc.). De la même manière le terme fluoro-deoxy-glucose cité dans la présente 30 invention renvoie individuellement à tous les isomères suivants : 1-fluoro-1-deoxy-glucose, 2- fluoro-1-deoxy-glucose, 3-fluoro-1-deoxy-glucose, 3-fluoro-1-deoxy-glucose, 4-fluoro-1-deoxyglucose, 5-fluoro-1-deoxy-glucose, 6-fluoro-1-deoxy-glucose ; 1-fluoro-2-deoxy-glucose, 2-fluoro- 13 3045388 2-deoxy-glucose, 3-fluoro-2-deoxy-glucose, 4-fluoro-2-deoxy-glucose, 5-fluoro-2-deoxy-glucose, 6- fluoro-2-deoxy-glucose ; 1-fluoro-3-deoxy-glucose, 2-fluoro-3-deoxy-glucose, 3-fluoro-3-deoxyglucose, 4-fluoro-3-deoxy-glucose, 5-fluoro-3-deoxy-glucose, 6-fluoro-3-deoxy-glucose ; 1-fluoro4-deoxy-glucose, 2-fluoro-4-deoxy-glucose, 3-fluoro-4-deoxy-glucose, 3-fluoro-4-deoxy-glucose, 4- 5 fluoro-4-deoxy-glucose, 5-fluoro-4-deoxy-glucose, 6-fluoro-4-deoxy-glucose ; 1-fluoro-5-deoxy- glucose, 2-fluoro-5-deoxy-glucose, 3-fluoro-5-deoxy-glucose, 4-fluoro-5-deoxy-glucose, 5-fluoro5-deoxy-glucose, 6-fluoro-5-deoxy-glucose ; 1-fluoro-6-deoxy-glucose, 2-fluoro-6-deoxy-glucose, 3-fluoro-6-deoxy-glucose, 4-fluoro-6-deoxy-glucose, 5-fluoro-6-deoxy-glucose, 6-fluoro-6-deoxyglucose. 10 Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne tout isomère du deoxy-glucose dans une forme cyclisée (par exemple forme hémiacétal cyclique) ou linéaire. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne tout isomère du fluoro-deoxy-glucose dans une forme cyclisée (par exemple forme hémiacétal cyclique) ou linéaire. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne tous les stéréoisomères possibles du deoxy- 15 glucose (dans une forme cyclique ou linéaire) comprenant notamment le D-deoxy-glucose, le L- deoxy-glucose et tous les épimères, énantiomères, diastéréoisomères et anomères (a-deoxyglucose ou (3-deoxy-glucose) possibles. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne tous les stéréoisomères possibles du fluorodeoxy-glucose (dans une forme cyclique ou linéaire) comprenant notamment le D-fluoro-deoxy- 20 glucose, le L-fluoro-deoxy-glucose et tous les énantiomères, diastéréoisomères et anomères (a- fluoro-deoxy-glucose ou (3-fluoro-deoxy-glucose) possibles. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne le composé dont les dérivés sont le deoxyglucose ou le fluoro-deoxy-glucose (tels que décrit dans le présent document) qui est le glucose. Le terme glucose renvoie à tout isomère (naturel ou issu de la synthèse chimique), à tout 25 stéréoisomère (naturel ou issu de la synthèse chimique), à tout diastéréoisomère (naturel ou issu de la synthèse chimique), à tout isomère conformationnel (naturel ou issu de la synthèse chimique) du 6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol. Ainsi la présente invention concerne tout isomère du glucose dans sa forme hémiacétale cyclique ou linéaire incluant tout stéréoisomère du glucose (y compris le D-glucose, le L-glucose), tout épimère, diastéréoisomère, tout enantiomère 30 et tous les anomères du glucose (a--glucose, (3-glucose). Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne le marquage isotopique des molécules et de leurs dérivés décrits dans le présent document ; cette dénomination de marquage isotopique 14 3045388 renvoie à tout atome dont le noyau à une masse atomique différente de la masse atomique de ce même élément et dont l'abondance naturelle est la plus élevée. Du fait d'une modification du nombre de neutrons au sein de ce noyau atomique, la masse atomique diffère au sein des isotopes d'un même élément. La somme du nombre de neutrons et de protons au sein du noyau 5 représente la masse atomique. Le carbone 12 possède en son noyau 6 protons et 6 neutrons il a une abondance naturelle d'environ 98,93%. Le carbone 13 est un isotope stable du carbone 12, il possède 6 protons et 7 neutrons dans son noyau et a une abondance naturelle d'environ 1%. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne le marquage isotopique qui renvoie à l'atome de carbone 13 qui possède 7 neutrons et 6 protons. Ce marquage concerne l'ensemble des 10 molécules deoxy-glucose et fluoro-deoxy-glucose décrites et leurs dérivés. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne le marquage isotopique du deoxy-glucose par le fluor 19 (comprenant 10 neutrons et 9 protons) dont l'abondance naturelle est de 100%. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne le marquage isotopique du deoxy-glucose par le fluor 18 (comprenant 9 neutrons et 9 protons) radioactif utilisé en imagerie TEP. 15 Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'ensemble des marquages isotopiques des composés deoxy-glucose et fluoro-deoxy-glucose et de leurs dérivés décrits dans le présent document obtenus selon des techniques connues de l'homme du métier comme par exemple la synthèse de composés issus de la présente invention à partir de réactifs déjà marqués, enrichis en isotopes d'intérêts ou dépourvus de marquage. 20 Selon un autre de ses aspects, concernant le deoxy-glucose, le fluoro-deoxy-glucose, leurs dérivés et métabolites associés comprenant dans leur structure chimique au minimum un marquage isotopique dans la présente invention, ce marquage isotopique doit être compris comme la présence d'un élément isotopique spécifique dont la présence est supérieure à l'abondance naturelle de ce même élément. Cette remarque est à la fois valable pour le carbone 13 par 25 rapport au carbone 12 ainsi que pour le fluor 18 par rapport au fluor 19. Ainsi le marquage par l'isotope carbone 13, correspond à un enrichissement de la molécule par cet isotope des composés précédemment cités (le deoxy-glucose, le fluoro-deoxy-glucose, leurs dérivés et métabolites associés) selon une ou plusieurs positions spécifiques au sein de leur structure chimique et selon une proportion pouvant aller de 1,1 à 100%. De même le marquage par 30 l'isotope fluor 18, correspond à un enrichissement des composés précédemment cités (le deoxy- glucose, le fluoro-deoxy-glucose, leurs dérivés et métabolites associés) selon une ou plusieurs positions spécifiques au sein de leur structure chimique et selon une proportion pouvant aller de 15 3045388 0,001 à 100%. Ainsi donc un composé ou une composition issue de l'invention peut avoir différents degrés d'enrichissement isotopique. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne pour les composés ou substances dérivés du fluoro-deoxy-glucose les molécules décrites ci-dessous (liste non exhaustive du fait des 5 possibilités de permutations positionnelles entre les marquages isotopiques du carbone 13 et du fluor : 1-fluoro-2-[U-13C6]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[U-13C6]deoxy-glucose, 3-fluoro-2-[U- 13C6]deoxy-glucose, 4-fluoro-2-[U-13C6]deoxy-glucose, 5-fluoro-2-[U-13C6]deoxy-glucose et 6- fluoro-2-[U-13C6]deoxy-glucose; exemple des dérivés du 2-fluoro-2-deoxy-glucose : 2-fluoro-2-[1- 13C]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[2-13C]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[3-13C]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[4- 10 13C]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[5-13C]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[6-13C]deoxy-glucose, 2-fluoro-2- [1,2-13C2]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[1,3-13C2]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[1,4-13C2]deoxy-glucose, 2- flu oro-241,5-13C2]deoxy-gl ucose, 2-fluoro-2-[1,6-13C2]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[2,3-13C2]deoxyglucose, 2-fluoro-2-[2,4-13C2]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[2,5-13C2]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[2,6- 13C2]deoxy-glucose, 2-fluoro-2[3,4-13C2]deoxy-glucose, 2-fluoro-2[3,5-13C2]deoxy-glucose, 2- 15 flu oro-2-[3,6-13C2] deoxy-gl ucose, 2-fluoro-2[4,5-13C2]deoxy-glucose, 2-fluoro-244,6-13C2]deoxy- glucose, 2-fluoro-2-[5,6-13C2]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[1,2,3-13C3]deoxy-glucose, 2-fluoro-2- [1,2,4-13Cddeoxy-glucose, 2-fluoro-2-[1,2,5-13C3]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[1,2,6-13C3]deoxy- glucose, 2-fluoro-2-[1,3,4-13C3]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[1,3,5-13C3]deoxy-glucose, 2-fluoro-2- [1,3,6-13Cddeoxy-glucose, 2-fluoro-2-[1,4,5-13C3]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[1,4,6-13C3]deoxy- 20 glucose, 2-fluoro-2-[1,5,6-13C3]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[2,3,4-13C3]deoxy-glucose, 2-fluoro-2- [2,3,5-13Cddeoxy-glucose, 2-fluoro-2-[2,3,6-13C3]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[2,4,5-13C3]deoxy- glucose, 2-fluoro-2-[2,4,6-13C3]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[2,5,6-13C3]deoxy-glucose, 2-fluoro-2- [3,4,5-13Cddeoxy-glucose, 2-fluoro-243,4,6-13C3]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[3,5,6-13C3]deoxyglucose, 2-fluoro-2-[4,5,6-13C3]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[1,2,3,4-13C4]deoxy-glucose, 2-fluoro-2- 25 [1,2,3,5-13C4]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[1,2,3,6-13C4]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[1,2,4,5-13C4]deoxy- glucose, 2-fluoro-2-[1,2,4,6-13C4]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[1,2,5,6-13C4]deoxy-glucose, 2-fluoro-2- [1,3,4,5-13C4]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[1,3,4,6-13C4]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[1,4,5,6-13C4]deoxyglucose, 2-fluoro-2-[1,3,5,6-13C4]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[2,3,4,5-13C4]deoxy-glucose, 2-fluoro-2- [2,3,4,6-13C4]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[3,4,5,6-13C4]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[2,3,5,6-13C4]deoxy- 30 glucose, 2-fluoro-2-[2,4,5,6-13C4]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[1,2,3,4,5-13C5]deoxy-glucose, 2-fluoro- 2-[2,3,4,5,6-13C5]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[1,3,4,5,6-13C5]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[1,2,4,5,6- 13Cddeoxy-glucose, 2-fluoro-2-[1,2,3,5,6-13C5]deoxy-glucose, 2-fluoro-2-[1,2,3,4,6-13C5]deoxyglucose, 2-fluoro-2-[1,2,3,4,5,6-13C5]deoxy-glucose correspondant 2-fluoro-2-[ U-13C6]deoxyglucose). 16 3045388 Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne pour les composés ou substances dérivés du deoxy-glucose les molécules décrites ci-dessous (liste non exhaustive du fait des possibilités de permutation de l'isotope carbone 13). 2-[1-13C]deoxy-glucose, 2-[2-13C]deoxy-glucose, 243- 13C]deoxy-glucose-glucose, 2-[4-13C]deoxy-glucose-glucose, 2-[5-13C]deoxy-glucose, 2-[6- 5 13C]deoxy-glucose, 241,2-13C2]deoxy-glucose, 241,3-13C2]deoxy-glucose, 241,4-13C2]deoxy-glucose, 241,5-13C2]deoxy-glucose, 241,6-13C2]deoxy-glucose, 242,3-13C2]deoxy-glucose, 242,4-13C2]cleoxyglucose, 242,5-13C2]deoxy-glucose, 242,6-13C2]deoxy-glucose, 243,4-13C2]deoxy-glucose, 2-[3,5- 13CAdeoxy-glucose, 2[3,6-13C2]deoxy-glucose, 2[4,5-13C2]deoxy-glucose, 2-[4,6-13C2]-2-deoxyglucose, 245,6-13C2]deoxy-glucose, 241,2,3-13C3]deoxy-glucose, 241,2,4-13C3]deoxy-glucose, 2- 10 [1,2,5-13C3]deoxy-glucose, 241,2,6-13C3]deoxy-glucose, 241,3,4-13C3]deoxy-glucose, 2-[1,3,5- 13CAdeoxy-glucose, 241,3,6-13C3]deoxy-glucose, 241,4,5-13C3]deoxy-glucose, 241,4,6-13C3]deoxyglucose, 241,5,6-13C3]deoxy-glucose, 242,3,4-13C3]deoxy-glucose, 242,3,5-13C3]deoxy-glucose, 2- [2,3,6-13C3]deoxy-glucose, 2[2,4,5-13C3]deoxy-glucose, 242,4,6-13C3]deoxy-glucose, 2-[2,5,6- 13CAdeoxy-glucose, 243,4,5-13C3]deoxy-glucose, 243,4,6-13C3]deoxy-glucose, 243,5,6-13C3]deoxy- 15 glucose, 244,5,6-13C3]deoxy-glucose, 241,2,3,4-13C4]deoxy-glucose, 241,2,3,5-13C4]deoxy-glucose, 241,2,3,6-13C4]deoxy-glucose, 2_[1,2,4,5-13C4]deoxy-glucose, 2[1,2,4,6-13C4]deoxy-glucose, 2- [1,2,5,6-13C4]deoxy-gl ucose, 241,3,4,5-13C4]deoxy-glucose, 241,3,4,6-13C4]deoxy-glucose, 2- [1,4,5,6-13C4]deoxy-gl ucose, 241,3,5,6-13C4]deoxy-glucose, 242,3,4,5-13C4]deoxy-glucose, 2- [2,3,4,6-13C4]deoxy-gl ucose, 242,3,5,6-13C4]deoxy-glucose, 2[2,4,5,6-13C4]deoxy-glucose, 2- 20 [3,4,5,6-13C4]deoxy-glucose, 241,2,3,4,5-13C5]deoxy-glucose, 242,3,4,5,6-13C5]deoxy-glucose, 2- [1,3,4,5,6-13Cddeoxy-glucose, 241,2,4,5,6-13C5]deoxy-glucose, 241,2,3,5,6-13C5]deoxy-glucose, 2- [1,2,3,4,6-13Cddeoxy-glucose, 241,2,3,4,5,6-13C6]deoxy-glucose également décrit par le terme 2- [U-13Cddeoxy-glucose. Dans un autre de ses aspects, l'invention concerne la réalisation de diagnostics ou 25 d'évaluations d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes dans le corps d'un sujet basés sur l'effet de premier passage, de rétention ou de fixation de l'un des composés, de leurs dérivés et/ou de leurs métabolites associés par résonance magnétique nucléaire à l'aide de dispositif de type IRM, SRMN, ISRMN quel qu'en soit le protocole ou l'équipement y compris dans les cas d'équipement de type hybride (équipement lourd de type 30 IRM/SRMN/ISRMN clinique, TEP/IRM, TEP/SRMN, TEP/ISRMN, spectromètre RMN vertical, etc.). Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne la réalisation de diagnostics ou d'évaluations d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes dans le corps d'un sujet basés sur l'effet de premier passage ; ceci intègre la distribution d'un des composés de l'invention de leurs dérivés et/ou de leurs métabolites associés dans un temps très 17 3045388 court à partir de l'administration des dits composés soit moins de trente secondes ce qui est inférieur au temps nécessaire à la recirculation et dans tous les cas avant d'avoir atteint un organe cible pour la seconde fois via le recirculation vasculaire. Le temps de l'effet de premier passage est ainsi considéré comme celui précédant la recirculation des composés, de leurs dérivés et/ou 5 de leurs métabolites associés. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne la réalisation des diagnostics ou des évaluations d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes dans le corps d'un sujet basés sur la fixation ou la rétention des composés de l'invention, de leurs dérivés et/ou de leurs métabolites associés. Ceci comprend la distribution d'un des composés 10 cités dans le tissu, l'organe, le compartiment biologique d'intérêt et/ou les tissus environnants à n'importe quel temps après l'administration dès lors que le signal est détectable pour l'un des composés de l'invention ainsi que leurs dérivés et métabolites associés. La différence de distribution des signaux observés au sein des différents tissus ou organes provient d'un contraste entre des niveaux de rétention différents au sein des cellules composant le tissu ou l'organe, 15 niveau de rétention correspondant d'une part à la densité cellulaire ainsi que du niveau d'accumulation intracellulaire, lui-même dépendant du type de transporteurs membranaires et de l'activité de l'hexokinase. La détection des signaux issus d'un ou plusieurs composés de l'invention, de leurs dérivés et métabolites associés peut être réalisée aussi longtemps que nécessaire à tout temps après l'administration des dits composés. 20 Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne, à propos des dits diagnostic, évaluation d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes dans le corps d'un sujet l'appréciation quantitative, semi-quantitative ou qualitative de la fixation ou de la rétention des composés dérivés du deoxy-glucose ou du fluoro-deoxy-glucose comportant au minimum un atome de carbone 13 tels que décrits dans la présente invention. 25 Comme indiqué précédemment, les signaux RMN issus d'un noyau atomique nécessitent que son nombre quantique de spin soit différent de 0 ce qui est le cas du 13C (valeur 1/2). Ainsi le noyau du carbone 13 est en mesure de « résonner » lors de l'application d'un champ magnétique externe. Ainsi dans un autre de ses aspects, l'invention concerne la détection de signaux d'un des composés décrits dans la présente invention ainsi que leurs dérivés et métabolites associés par 30 l'intermédiaire de séquence RMN basées sur la détection directe ou indirecte du/des noyaux de carbone 13 selon des méthodes connues de l'homme du métier comme par exemple les séquences de découplage de spins, homo ou hétéronucléaire, simple quantum, double quanta etc. La détection des signaux RMN des composés décrits et de leurs dérivés et/ou métabolites associés est réalisée au sein d'un champ magnétique, à l'aide d'une antenne émettrice et/ou 18 3045388 réceptrice, de séquence(s) RMN d'excitation/émission adaptée(s) et du post traitement informatique nécessaire (filtrage, transformation, reconstruction). Dans certains de ses aspects, l'invention concerne le diagnostic ou l'évaluation d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes dans le corps d'un sujet à 5 l'aide des composés décrits et de leur dérivés et/ou métabolites associés selon une méthode de détection de type RMN/IRM/SIRMN, ces dits diagnostics, évaluations d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes dans le corps d'un sujet sont sélectionnés parmi : Les diagnostics ou évaluations d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies 10 ou de syndromes dans le corps d'un sujet en lien avec l'oncologie et/ou des processus de types néoplasiques incluant mais non limité à sont : évaluation ou caractérisation d'une masse tumorale (bénigne ou maligne), évaluation du degré de différenciation d'une masse tumorale, caractérisation d'une masse tumorale (établissement d'un grade par exemple), détermination de la pénétration tissulaire au sein de tissus adjacents, suivi d'une méthode thérapeutique 15 (pharmacologique par exemple) sur la masse tumorale, évaluation de masse tumorale distante, évaluation de masse tumorale systémique, caractérisation ou évaluation de nodules lymphatiques, de maladie récurrente ou en rémission, du métabolisme, du suivi pré et post radiothérapie externe, interne ou vectorisée, des cancers du système nerveux central, de la tête et du cou, cancer cérébral, cancer de la thyroïde, processus carcinomateux, cancer du poumon, 20 cancer du poumon à petites cellules, lymphome, myélome, mélanome, cancer du sein, de l'oesophage, carcinome colorectal, pancréatique, hépatobiliaire, cancer gynécologique, cancer cervical, cancer utérin, cancer ovarien, cancer endométrial, cancer génito-urinaire, sarcomes, tumeur gastro-intestinale, tumeurs stromales, tumeur neuroendocrine, gastrinomes, métastases hépatiques, pancréatiques, astrocytomes, glioblastome, carcinome d'origine inconnue, tumeur 25 carcinoïde, cancer de l'enfant, carcinome de la vessie, carcinome de la vésicule biliaire, évaluation de l'hypoxie tumorale, évaluation de l'angiogénèse, métastases osseuses, évaluation de thérapie angiogénique, métastases issues de nodules lymphatiques, lésions osseuses, cholangiocarcinome, étude fonctionnelle de la graisse brune, caractérisation de nodule pulmonaire, gangliogliome, gliose, gliome de haut et bas grade, cancer de la prostate, cancer du rein, cancer des testicules, 30 cancer du tractus génito-urinaire, tumeur hépatobiliaire, tumeur pancréatique, tumeur bénigne, hypertrophie des glandes surrénales ; Les diagnostics ou évaluations d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes dans le corps d'un sujet en lien avec le domaine de la neurologie incluant mais non limité à sont : pathologie du mouvement, crise d'apoplexie, épilepsie, accident vasculaire 19 3045388 cérébral, épilepsie de l'enfant, épilepsie du lobe temporal, démence, maladie d'Alzheimer familiale ou non, angiopathie amyloïde, démence à corps de Levy, dégénération fronto-temporal, défaut mnésique et/ou cognitif de type MCI (mild cognitive impairment), Maladie de Parkinson typique et atypique, maladie du développement cérébral, tumeur du système nerveux central, 5 évaluation du débit sanguin cérébral, imagerie inter-critique, imagerie ictale, spasme, spasme infantile, syndrome de Lennox-Gastaut, évaluation de l'état général, évaluation de métabolisme cérébral, crise d'épilepsie, maladie neurodégénérative, hypométabolisme frontal, sclérose en plaques, sclérose multisystématisée, syndrome de Gilles de la Tourette, myasthénie, troubles du sommeil, narcolepsie, addictologie ; 10 Les diagnostics ou évaluations d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes dans le corps d'un sujet en lien avec le domaine de la psychiatrie incluant mais non limité à sont : troubles affectifs, troubles bipolaires, dépression, bouffée délirante aiguë, abus de substance, abus d'alcool, abus de cocaïne, troubles de l'anxiété, trouble de la personnalité, schizophrénie, troubles schizo-affectifs, phobie sociale, stress post-traumatique, 15 trouble obsessionnel compulsif ; Les diagnostics ou évaluations d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes dans le corps d'un sujet en lien avec le domaine vasculaire et de la cardiologie incluant mais non limité à sont : évaluation de la perfusion myocardique, de la viabilité myocardique, du métabolisme cardiaque, de l'hypertension, de la neurotransmision 20 myocardique, de la réserve coronaire, de la quantification du débit cardiaque, de l'infarctus du myocarde, de remaniement aortique postopératoire y compris la greffe, de l'athérosclérose, des pathologies coronaires, de la viabilité coronaire, de l'implication cardiaque dans les pathologies endocriniennes, du suivi de greffe cellulaire au niveau cardiaque, de toute cardiomyopathie, de suivi cardiaque pédiatrique, de la perfusion myocardique sous stress pharmacologique, de la 25 transplantation cardiaque, des pathologies valvulaires, des ischémies cardiaques, du volume plasmatique, de la perméabilité vasculaire, de tout syndrome cardiaque (par exemple syndrome de Takotsubo), angiographie ; Les diagnostics ou évaluations d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes dans le corps d'un sujet en lien avec le domaine infectieux ou inflammatoires 30 incluant mais non limité à sont : infections en pédiatrie, infection cardiorespiratoire, fièvre d'origine inconnue, infection des tissus mous, réaction inflammatoire lié à la présence de corps étrangers, infection et/ou inflammation chez des patients immunodéprimés, infection dans le cadre d'une pathologie maligne, inflammation chez l'enfant, colites, maladie de Crohn, inflammation musculosquelettique et processus inflammatoires associés, infection sur prothèse 20 3045388 ou implant, ostéomyélite, sarcoïdose, infection vasculaire, vascularite, plaques vulnérables d'athérosclérose, arthrose rhumatoïde, polyarthrite rhumatoïde, maladie auto-immune locale ou systémique, différenciation entre inflammation et malignité, fièvre, infection parasitaire, infection pyogénique, infection virale, infection fongique, infection bactérienne ; 5 Les diagnostics ou évaluations d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes dans le corps d'un sujet en lien avec le domaine rénal incluant mais non limité à sont : syndrome d'Alport, rénographie, rénographie au captopril, sténose rénale, transplantation rénale ; Les diagnostics ou évaluations d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies 10 ou de syndromes dans le corps d'un sujet en lien avec le domaine général incluant mais non limité à sont : suivi et/ou localisation dans le temps de tout métabolisme normal ou anormal, suivi et/ou localisation dans le temps de tout métabolisme normal ou anormal suite à une intervention pharmacologique, imagerie interventionnelle quel que soit le domaine d'intervention, neuroradiologie interventionnelle, pathologie hémorragique, traumatisme 15 crânien, accident vasculaire cérébral hémorragique ou non, cardio-radiologie interventionnelle ; Dans certains de ses aspects, la présente invention concerne les composés marqués au carbone 13 dérivés du deoxy-glucose et/ou du fluoro-deoxy-glucose et de leurs dérivés et métabolites associés décrits ici et utilisés dans le cadre du développement de médicaments (« drug development »), du suivi thérapeutique et de leurs applications associées (« therapeutic 20 monitoring applications ») ce qui inclut mais ne se limite pas aux : cytotoxiques, cytostatiques, agent anticancéreux, agents anti-angiogénique, agents anti-tyrosine kinase, l'évaluation de plan de traitement, la réévaluation thérapeutique, détermination de la réponse à un agent pharmacologique, inhibiteur de facteurs de croissance, inhibiteurs de transduction du signal, agent antihypertenseur, agent antibiotique, antifongique, agent antioxydant, antipsychotiques, 25 effet d'agent pharmacologique et non pharmacologique sur la glycolyse aérobie et anaérobie, thérapeutique génétique, thérapie cellulaire (cellules marquées et non marquées). Dans certains de ses aspects, la présente invention concerne les composés marqués au carbone 13 dérivés du deoxy-glucose et/ou du fluoro-deoxy-glucose et de leurs dérivés et métabolites associés décrits dans ce document et utilisés pour le diagnostic ou l'évaluation d'états, de 30 conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes dans le corps d'un sujet pour lesquels le biomarqueur de fixation c'est-à-dire le niveau de fixation de ces dits composés peut être supérieur ou inférieur dans le volume d'intérêt par rapport aux tissus environnants. A titre d'exemple les tumeurs malignes sont caractérisées par un niveau de fixation supérieur aux 21 3045388 tissus environnants alors que les foyers épileptiques cérébraux se caractérisent par un niveau de fixation inférieur aux tissus environnants. Dans un autre de ses aspects, la présente invention concerne la réalisation des dits diagnostics ou évaluations d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes 5 dans le corps d'un sujet à l'aide de biomarqueurs comme le niveau de fixation des composés marqués au carbone 13 dérivés du deoxy-glucose et/ou du fluoro-deoxy-glucose et de leurs dérivés et métabolites associés décrits dans ce document. Dans certains de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des composés décrits marqués au carbone 13 issus du deoxy-glucose et/ou du fluoro-deoxy-glucose et de leurs dérivés 10 et métabolites associés selon une masse pondérale comprise entre 0,0001g/kg à 1g/kg. Dans certains des aspects de l'invention, l'utilisation des composés décrits marqués au carbone 13 issus du deoxy-glucose et/ou du fluoro-deoxy-glucose et de leurs dérivés et métabolites associés comprend leur usage de manière isolée mais également avec toute substance se situant en dehors du champ de ce brevet. 15 Dans un autre de ses aspects, l'invention concerne une méthode de diagnostic ou d'évaluation d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes dans le corps d'un sujet, cette méthode comprend : - L'administration à un sujet d'une quantité d'un ou plusieurs composés décrits marqués au carbone 13 issus du deoxy-glucose et/ou du fluoro-deoxy-glucose et de leurs dérivés et 20 métabolites associés - La détection du signal associé à un ou plusieurs composés administrés et/ou de leurs dérivés et métabolites associés La détection du signal associé à ces dits composés issus de l'invention et leurs dérivés et métabolites associés est basée sur la résonance magnétique nucléaire du carbone 13 au moyen 25 de dispositif de type IRM/ISRMN/RMN/TEP-IRM, chacun de ces dispositif comprenant toute la chaîne de détection nécessaire à l'acquisition des signaux (champs magnétique externe, séquence RMN d'excitation adaptée, antenne émettrice et/ou réceptrice, traitement informatique, reconstruction d'un spectre ou d'une image) Il en résulte ainsi la possibilité d'établir un diagnostic ou une évaluation d'états, de conditions, de 30 troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes dans le corps d'un sujet. 22 3045388 Dans un autre de ses aspects, la méthode issue de l'invention comprend la détection et/ou le suivi par le moyen de la résonance magnétique nucléaire tels que l'IRM, l'ISRMN, la SRMN, le TEP-IRM quelle que soit la séquence d'excitation/réception, le type d'antenne radiofréquence, le traitement informatique du signal, le type d'équipement clinique. 5 Dans un autre de ses aspects, la méthode issue de l'invention concerne les sujets à qui il a été administré des composés décrits dans la présente invention c'est-à-dire marqués au carbone 13 issus du deoxy-glucose et/ou du fluoro-deoxy-glucose et de leurs dérivés et métabolites associés de manière unique ou répétée. Dans un autre de ses aspects, la méthode issue de l'invention concerne l'établissement de 10 diagnostics ou l'évaluation d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes dans le corps d'un sujet pendant ou après l'administration à un sujet d'un ou plusieurs agents pharmacologiquement actifs ou non actifs. Dans un autre de ses aspects, la méthode issue de l'invention concerne l'établissement d'un diagnostic ou l'évaluation d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de 15 syndromes dans le corps d'un sujet pendant ou après l'administration à un sujet d'un ou plusieurs composés décrits dans la présente invention c'est-à-dire marqués au carbone 13 issus du deoxyglucose et/ou du fluoro-deoxy-glucose et de leurs dérivés et métabolites associés. Dans un autre de ses aspects, la méthode issue de l'invention concerne l'établissement d'un diagnostic ou l'évaluation d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de 20 syndromes dans le corps d'un sujet dans les domaines de l'oncologie, de la neurologie, de la psychiatrie, de la cardiologie et du domaine vasculaire, de l'infection, du développement de molécule d'intérêt thérapeutique (« drug development »), du suivi thérapeutique et de leurs applications, du domaine rénal et du domaine général tels que décrits ci-dessus. Dans un autre de ses aspects, la méthode issue de l'invention concerne des composés décrits 25 dans la présente invention c'est-à-dire marqués au carbone 13 issus du deoxy-glucose et/ou du fluoro-deoxy-glucose comprenant au minimum un atome de carbone 13 et de leurs dérivés et métabolites associés. L'invention concerne également des kits comprenant au minimum un composé décrit dans la présente invention c'est-à-dire issu du deoxy-glucose et/ou du fluoro-deoxy-glucose comprenant 30 au minimum un atome de carbone 13 et de leurs dérivés et métabolites associés destiné(s) à être administré(s) accompagnés d'une notice d'utilisation. 23 3045388 Selon certains de ses aspects le ou les kits issus de l'invention sont utilisés pour l'établissement d'un diagnostic ou l'évaluation d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes dans le corps d'un sujet. Dans un autre de ses aspects, l'invention concerne une composition comprenant au minimum un 5 autre composé additionnel issu lui aussi de la présente invention c'est-à-dire issu du deoxy- glucose et/ou du fluoro-deoxy-glucose comprenant au minimum un atome de carbone 13 et de leurs dérivés et métabolites associés. Dans un autre de ses aspects, l'invention concerne une composition ou formulation contenant au minimum un dérivé fluoré du deoxy-glucose comprenant au minimum un atome de carbone 13 et 10 de leurs dérivés et métabolites associés. Dans un autre de ses aspects, le dit dérivé fluoré du deoxy-glucose est le fluoro-deoxy-glucose avec comme atome de fluor le 18F et/ou 19F et de leurs dérivés et métabolites associés. Dans un autre de ses aspects, l'invention concerne une composition ou formulation comprenant au minimum un composé décrit dans la présente invention c'est-à-dire issu du deoxy-glucose 15 et/ou du fluoro-deoxy-glucose comprenant au minimum un atome de carbone 13 et de leurs dérivés et métabolites associés ou mélangés à des substances de type adjuvant(s), excipient(s) ou substance(s) active(s) pharmaceutique(s) acceptable(s). Ces substances doivent « pharmaceutiquement » être acceptables au sens d'une compatibilité avec l'ensemble des substances présentes dans la composition et du contenant dans lesquels celles-ci sont placées 20 (flacon, verre, seringue, plastique...). Dans un autre aspect, l'invention concerne toute composition administrable à un sujet incluant toute composition administrable par voie orale, rectale, nasale, transdermale, buccale, sublinguale, vaginale, parentérale (incluant les voies intramusculaire, intraveineuse, sous-cutanée, intradermique). L'invention concerne également les compositions implantables. Les compositions 25 issues de l'invention peuvent être préparées par les méthodes reconnues du domaine pharmaceutique. Une telle méthode inclut toutes les étapes de combinaison du deoxy-glucose et/ou du fluoro-deoxy-glucose comprenant au minimum un atome de carbone 13 et de leurs dérivés et métabolites associés avec toute substance associée de type excipient ou agent de formulation utilisé dans l'art pharmaceutique comprenant mais non limité à des agents de type 30 stabilisant, antimicrobien, conservateur, désintégrant, diluant, lubrifiant, colorant, agent de saveur, antioxydant, conservateur, de remplissage, de solvatation, tout vecteur. Dans un autre aspect, l'invention concerne toute composition destinée à une administration orale (per os) sous forme de cachets, gélules, comprimés, dragées, capsules, poudres, granules, 24 3045388 solutions, suspensions, émulsions ou toute autre forme galénique destinée à cette voie d'administration. Dans un autre aspect, l'invention concerne toute composition destinée à une administration parentérale sous forme de poudre ou lyophilisat à reconstituer, solution, suspension, suspension 5 colloïdale, émulsion ou toute autre forme galénique destinée à cette voie d'administration. Dans un autre aspect, l'invention concerne toute composition destinée à une administration rectale sous forme de suppositoire, d'émulsion, de gel ou toute forme galénique destinée à cette voie d'administration. Dans un autre aspect, l'invention comprend une composition décrite associée à une présentation 10 incluant une notice avec les indications indiquées dans ce document et les instructions d'usage. Dans un autre aspect, l'invention concerne à propos de l'administration parentérale une composition qui comprend un véhicule stérile aqueux ou non aqueux. Les compositions ou formulations peuvent se présenter sous forme unitaire (unidose) ou multiple (multidose) selon une présentation de type flacon ou d'ampoule sous forme sèche c'est-à-dire lyophilisée 15 nécessitant une reconstitution préalablement à l'administration ou sous forme liquide directement. Les compositions ou formulations destinées à la voie nasale ou pulmonaire comprennent les formulations destinées à être inhalées sous forme de fines voire très fines particules de type nébulisât ou aérosol obtenues à l'aide des générateurs d'aérosol, de nébulisateurs ou de gaz vecteur pressurisé ou non. 20 Dans un autre de ses aspects, l'invention concerne la composition décrite dans le document associé ou non à d'autres agent diagnostiques incluant mais ne se limitant pas au sérum physiologique (NaCI 0,9%), aux tampons (phosphate, acétate par exemple), aux agents diagnostiques utilisés en imagerie médicale telles que les produits de contrastes iodés, les chélates de gadolinium, les produits de contrastes pour échographie, les produits 25 radiopharmaceutiques. Dans un autre de ses aspects, l'invention concerne l'établissement d'un diagnostic ou l'évaluation d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes dans le corps d'un sujet à l'aide d'une composition ou formulation issue du présent document dans les domaines d'applications déjà cités que sont l'oncologie, la neurologie, la psychiatrie, la 30 cardiologie, le domaine vasculaire, l'infectiologie, l'inflammation, le développement de nouvelle molécule, le suivi thérapeutique, le domaine rénal et urologique, la pneumologie et toutes les applications du domaine général décrites ci-dessus. 25 3045388 Selon un autre de ses aspects, cette invention concerne les conditions, états, maladies ou syndromes additionnels pouvant être diagnostiqués ou évalués par l'intermédiaire d'une méthode et/ou d'une composition issue de l'invention y compris les conditions, états, maladies ou syndromes classiquement diagnostiqués ou évalués par un examen TEP au 18F-FDG. Dans la 5 mesure où la méthode et les compositions possibles issues de l'invention n'engendrent pas d'exposition à des rayonnements ionisants du fait d'une désintégration radioactive, il est possible de recourir à la méthode, aux compositions et aux indications de l'invention pour diagnostiquer et/ou évaluer des conditions, états, maladies ou syndromes chez des populations vulnérables à ce type de rayonnements ionisants telles que les enfants et les femmes enceintes. De plus, cette 10 absence d'exposition aux rayonnements ionisants autorise un recours répété à la méthode et à une composition décrite dans le présent document dans un temps court pour toutes les conditions, états, maladies ou syndromes cités dans le document. Selon un autre de ses aspects, la méthode décrite dans la présente invention s'applique à l'aide de dispositifs de type IRM/SRMN/ISRMN/TEP-IRM par l'intermédiaire de compositions issues du 15 deoxy-glucose et/ou du fluoro-deoxy-glucose comprenant au minimum un atome de carbone 13 et de leurs dérivés et métabolites associés. Selon un autre de ses aspects, la méthode décrite dans la présente invention s'applique à l'aide de dispositifs de type IRM/SRMN/ISRMN par l'intermédiaire de compositions issues du deoxyglucose et/ou du fluoro-deoxy-glucose comprenant au minimum un atome de carbone 13 et de 20 leurs dérivés et métabolites associés. Ainsi, cette invention représente une alternative à l'examen TEP au 18F-FDG réduisant ainsi le besoin en dispositif d'imagerie hybride de type TEP-scanner ou TEP-IRM dans la mesure où l'invention permet l'imagerie anatomique et l'imagerie fonctionnelle de la fixation, rétention et distribution des composés décrits à l'aide de dispositifs conventionnels de type IRM/SRMN/ISRMN adaptés. Ainsi la présente invention permet de réduire le coût de ce 25 type d'imagerie médicale. Selon un autre de ses aspects, la méthode et les compositions issues de l'invention offrent pour la première fois la possibilité de réduire les coûts de l'imagerie médicale en permettant la combinaison de traceurs à visée diagnostique notamment de type radiopharmaceutique marqué au fluor 18. De plus en plus de médicaments radiopharmaceutiques marqués au fluor 18 ont 30 obtenus ces dernières années une autorisation de mise sur le marché. Ainsi dans de nombreux cas cliniques des explorations fonctionnelles en plus du 18F-FDG sont nécessaires, nécessitant ainsi de réaliser deux examens distincts avec deux traceurs radioactifs distincts (la nature du rayonnement étant identique, il est impossible de détecter simultanément deux molécules marquées au fluor 18). La complémentarité de ces examens réside dans le fait que chacun des traceurs explorent 26 3045388 une voie métabolique d'intérêt. Cependant dans la mesure où ces traceurs radioactifs exposent aux rayonnements ionisants leur recours doit être évalué selon une évaluation bénéfice/risque au regard de la radioprotection des patients. La présente invention permet ainsi d'obtenir ce type d'information à un coût moindre en terme d'irradiation (association d'une composition non 5 radioactive issue de l'invention et d'un traceur radioactif marqué au fluor 18), en terme de coût d'examen dans la mesure où le dispositif TEP-IRM permet de réaliser les images de cette association en une fois épargnant ainsi le besoin de réaliser l'examen en deux fois pour chacun des traceurs ; enfin le bénéfice de la réalisation de l'exploration fonctionnelle de deux voies métaboliques de manière simultanée à l'aide du même dispositif augmente la précision et l'acuité 10 diagnostique et accélère les possibilités de prise en charge médicale et thérapeutique tout en réduisant le temps d'occupation des équipements d'imagerie. Selon un autre de ses aspects, la méthode et les compositions issues de l'invention offrent pour la première fois la possibilité de confronter deux méthodes d'évaluation de la consommation en glucose in vivo selon deux techniques complémentaires avec le même analogue glucidique. Les 15 compositions issues de l'invention permettent de réaliser chez un même patient dans la même journée un examen TEP du fait du marquage avec l'isotope 18F et un examen IRM/SRMN/ISRMN du fait du marquage par l'isotope 13C. Il permet ainsi d'évaluer la rétention tardive de la même molécule par l'intermédiaire de l'isotope 13C compte-tenu de la demi-vie courte du 18F qui est de 119 minutes. Cette comparaison directe le même jour, chez un même patient pour un volume 20 d'intérêt précis représente un avantage diagnostique majeur pour la prise en charge médicale des sujets/patients. Cette comparaison a d'autant plus d'intérêt qu'elle peut être effectuée à l'aide d'un unique équipement biomédical hybride de type TEP-IRM. Les termes de « diagnostic ou évaluation d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes dans le corps d'un sujet » doivent être compris au sens de toute 25 méthodologie d'exploration fonctionnelle contribuant à l'identification, la reconnaissance, ou l'apport de connaissance dans l'évaluation d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes chez tout sujet ou mammifère (incluant l'exploration cérébrale). Un diagnostic effectué selon la présente invention par l'intermédiaire de composition comprenant du deoxy-glucose et/ou du fluoro-deoxy-glucose comprenant au minimum un atome de carbone 13 30 et de leurs dérivés et métabolites associés inclut, mais n'est pas limité à un objectif d'évaluation quantitative, semi-quantitative, d'appréciation globale pour le diagnostic ou l'évaluation (niveau de rétention ou de fixation de type SUV, Standard Uptake Value, ou équivalent) d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de syndromes dans le corps d'un sujet ; à un objectif de pronostic d'états, de conditions, de troubles, de maladies, de pathologies ou de 27 3045388 syndromes dans le corps d'un sujet ; à un objectif d'évaluation de prédisposition génétique d'un sujet à un état, une condition, un trouble, une maladie, une pathologie ou un syndrome dans le corps d'un sujet ; à un objectif d'évaluation de l'efficacité d'un traitement pharmacologique ou non pharmacologique administré à un sujet (de manière continue ou discontinue) ; à un objectif 5 de l'évaluation quantitative, semi quantitative ou qualitative des fonctions neuronales de manière générale chez un sujet sain ou atteint d'un état, d'une condition, d'un trouble, d'une maladie, d'une pathologie ou d'un syndrome dans le corps d'un sujet ; à un objectif de diagnostic ou d'évaluation quantitatif ou semi quantitatif ou qualitatif d'un état, d'une condition, d'un trouble, d'une maladie, d'une pathologie ou d'un syndrome du domaine psychiatrique, neurodégénératif, 10 neurochimique ; à un objectif d'évaluation d'un agent thérapeutique pharmacologique et non pharmacologique ; à un objectif d'évaluation de l'efficacité d'un traitement ; à un objectif de caractérisation d'une masse, d'une tumeur, d'un kyste, d'un granulome, d'un ganglion, d'anomalie de vascularisation, d'une fonction d'un organe vaisseau sanguin ; à un objectif de quantification au niveau cérébral, rénal, hépatique ou tout autre organe ; à un objectif 15 d'évaluation du degré d'anesthésie, d'état comateux ; à un objectif d'évaluation et/ou de caractérisation de région cérébrale à la suite d'un accident vasculaire cérébral, d'ischémie cérébral, d'hypoxie cérébrale ; à un objectif d'évaluation dans le domaine de la cardiologie y compris l'évaluation ou la caractérisation de régions cardiaques. Les termes « monitoring » et « suivi thérapeutique » désignent dans ce document la détection et 20 l'évaluation quantitative, semi quantitative ou d'appréciation du niveau de fixation du deoxy- glucose et/ou du fluoro-deoxy-glucose comprenant au minimum un atome de carbone 13 et de leurs dérivés et métabolites associés décrits dans la présente invention. Ce suivi ou monitoring est réalisé à l'aide de tout dispositif d'imagerie invasif ou non invasif (y compris l'imagerie interventionnelle) basé sur la RMN incluant mais non limité à l'IRM, la SRMN, l'ISRMN, le TEP-IRM 25 et toute autre modalité d'imagerie hybride. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne les modalités de détection par des dispositifs de type IRM/SRMN/ISRMN/TEP-IRM, la détection par ce type de dispositifs est réalisée à l'aide d'antenne(s) émettrice et/ou réceptrice doublement raccordées (« tuned ») 13C/1H ou séparées pour chacun des canaux. Des combinaisons d'antennes capables de découpler les signaux issus 30 des noyaux de 13C et de 1H pendant l'acquisition des signaux est aussi possible. L'absorption spécifique, c'est-à-dire le niveau d'énergie déposé dans les tissus peut varier mais doit rester aussi bas que possible. Toutes sortes d'antennes peuvent être exploitées pour la mise en oeuvre de l'invention telle que les antennes de surface, de type cage (« birdcage »), de type selle (« Saddle ») et toute autre combinaison possible. 28 3045388 Ainsi l'intérêt de la présente invention est de mettre à profit à la fois les avantages de l'impasse métabolique du deoxy-glucose et du fluoro-deoxy-glucose (favorisant leur accumulation cellulaire) associés à la présence d'isotopes du carbone 13 au sein de la molécule permettant ainsi de pallier quantitativement à la faible sensibilité de détection de cet isotope en 5 IRM/SRMN/ISRMN. A ce jour aucune molécule décrite dans les revendications suivantes n'a été utilisée chez l'homme. La molécule centrale pour cette invention est le 24U-13C6]cleoxy-glucose et le 2-fluoro-[U-13C6]deoxy-glucose car ce sont les deux molécules permettant à la fois d'obtenir une accumulation pondérale maximale dans les cellules et la meilleure augmentation du rapport signal à bruit du fait de la substitution de l'ensemble des carbone 12 par des carbone 10 13. Ainsi la présente invention montre que l'imagerie au carbone 13 à l'aide des composés décrits dans ce document est possible sans recours aux techniques d'hyperpolarisation. 29 REVENDICATIONS1. Deoxy-glucose, comprenant au minimum un isotope de carbone 13, comme médicament destiné à être utilisé dans une méthode de diagnostic quantitatif et/ou qualitatif des états, maladies, pathologies, syndromes ou troubles dans le corps d'un sujet, ladite méthode de diagnostic étant in vivo et ayant recours à la résonnance magnétique nucléaire, caractérisé en ce que ledit isotope de carbone 13 n'est pas relié directement à un deutérium. 2. Deoxy-glucose selon la revendication précédente, dans lequel ladite imagerie spectroscopique par résonnance magnétique nucléaire utilise une séquence de détection directe de l'isotope de carbone 13 et/ou une séquence de détection hétéro nucléaire de la liaison carbone 13 - hydrogène 1. 3. Deoxy-glucose selon l'une des revendications précédentes, ladite méthode de diagnostic étant pour une maladie caractérisée par une consommation de glucose anormale par les cellules, en particulier dans les domaines de l'oncologie, la cardiologie, la neurologie et des maladies infectieuses ou inflammatoires. 4. Deoxy-glucose selon l'une des revendications précédentes, ledit deoxy-glucose étant un fluoro-deoxy-glucose, de préférence dans lequel les atomes de fluor présents sont du fluor 19. 5. Deoxy-glucose selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle l'atome de carbone 13 se situe en position 6 ou 1. 6. Deoxy-glucose selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel les six atomes de carbone sont du carbone 13. 7. Composition, formulation chimique et/ou galénique comprenant au minimum un deoxyglucose selon l'une des revendications précédentes, en particulier le dosage dudit deoxy- glucose étant compris entre 0,0001g/kg et 0,3g/kg, de préférence entre 0,025g/kg et 0,1g/kg. 8. Kit comprenant d'une part toute forme manufacturée commerciale, formulation galénique favorable à toute administration chez un sujet quelle que soit la voie d'administration, contenant un ou plusieurs deoxy-glucoses selon l'une des revendications 1 à 6, et d'autre part une notice d'instruction pour son utilisation. 1