Brevet FR3038227A1 — publié le 20170106

L'invention concerne une formulation effervescente comprenant du pyridoxal-5-phosphate, son procédé de préparation et son utilisation dans le traitement de l'épilepsie néonatale. Le pyridoxal 5 phosphate (P5P) doit être administré à tous les nouveau-nés qui présentent des crises épileptiques qui n'ont pas répondu au traitement de première ligne. Dans la période néonatale l'incidence des crises est plus élevée qu'à aucun autre moment de la vie (0,7 à 2,7 pour 1 000 naissances vivantes) [1, 2]. Le traitement de première intention est le phenobarbital. La réponse au traitement est de 50% [3]. Chez les non-répondeurs, il faut envisager une épilepsie vitaminosensible. Il existe deux grandes entités: l'épilepsie pyridoxonidépendante (OMIM 266100) et le déficit en Pyridoxamine 5- phosphate oxydase (OMIM 610090). Dans ces deux maladies, l'administration précoce de pyridoxal phosphate peut contrôler les crises épileptiques. Les recommandations sont donc de traiter tous les nouveau-nés et jeunes nourrissons qui présentent des crises épileptiques ne répondant pas aux traitements de première ligne. En cas de confirmation diagnostic, le traitement est administré à vie. Le pyridoxal 5 phosphate ou phosphate de pyridoxal, également désigné ci-après P5P ou P5P-H, est une vitamine indispensable dans la prise en charge des crises épileptiques néonatales et qui sera maintenu à vie chez les patients pour lesquels le diagnostic d'épilepsie vitaminosensible sera confirmé. A ce jour, il n'existe pas de spécialité pharmaceutique destinée à l'homme sous une faillie adaptée à la pédiatrie. Le P5P est actuellement fourni à certains services de médecine néonatale sous la foinie de préparations réalisées selon les habitudes locales, contenant généralement de la cellulose microcristalline, Leur administration aux nouveau-nés est difficile, car le P5P est peu soluble dans l'eau, phénomène caractérisé par le résidu solide jaunâtre observé sur le dispositif de dissolution. La conséquence clinique est l'administration incomplète de la dose ainsi qu'une perte de temps infi inier. 0 HO OH HO \ Phosphate de pyridoxal 3038227 2 11 a maintenant été mis au point une formulation galénique effervescente à solubilisation rapide, et totale dans un volume adapté à l'administration permettant un gain de temps infirmier, une certitude d'administration de toute la dose de par une modification de l'aspect après dissolution. Cette formulation permet également l'ajout d'arôme pour améliorer 5 la palatabilité du produit. Plus particulièrement, il a été mis en évidence que la solubilité du P5P dans l'eau pouvait être considérablement améliorée en associant le P5P à un sel de bicarbonate de sodium. Ainsi, lorsque le P5P est mis en présence de bicarbonate de sodium, un sel de P5PNa plus soluble dans l'eau que la forme acide (P5P-H) se forme, tandis que le dioxyde de carbone formé accélère la cinétique de dissolution selon deux phénomènes : 10 - physique : la formation de bulles de CO2 crée une effervescence capable d'« agiter » la suspension de poudre, - chimique : le dégagement gazeux de CO2 déplace vers la droite l'équilibre chimique de la réaction. P5P-H + NaHCO3 P5PNa + H2CO3 15 H2CO3 => H20 + CO2 Cette formulation peut se présenter sous la forme d'une capsule à ouvrir Ainsi, selon un premier aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant : - un mélange M de pyridoxa1-5-phosphate (P5P) et d'un sel de 20 bicarbonate de sodium, (NaHCO3), le rapport molaire de P5P/NaHCO3 pouvant être compris entre 0,75 et 1,5, et étant de préférence égal à L - au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'excipient peut être choisi parmi un agent diluant, un agent édulcorant, un agent d'écoulement ou un mélange de ceux-ci. L'excipient est notamment choisi parmi les 25 excipients pharmaceutiquement acceptables en pédiatrie. Comme exemple d'agent diluant, on peut citer notamment l'isomalt, le saccharose, le mannitol, le sorbitol, le lactose, de préférence l'isomalt. L'agent édulcorant peut être notamment le sucralose, le saccharose, le mannitol. Comme exemple d'agent d'écoulement, on peut citer la silice colloïdale ou le stéarate de magnésium, de préférence la silice colloïdale. 3038227 3 Selon un mode de réalisation, l'excipient est choisi parmi l'isomalt, le sucralose, la silice colloïdale ou un mélange de ceux-ci. Selon un mode de réalisation, le mélange M représente 10 à 65% en poids par rapport au poids total de la composition. 5 Selon un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprend : - 10 à 65 % en poids d'un mélange M de pyridoxa1-5-phosphate et de bicarbonate de sodium, 33 à 85% en poids d'isomalt, 0 à 0,3 % en poids de sucralose, - 0 à 2% en poids de silice colloïdale, Lesdits pourcentages en poids étant exprimés en poids par rapport au poids total de la composition. La composition pharmaceutique selon l'invention est notamment présentée 15 sous la fo ine d'une forme pharmaceutique destinée à la voie orale, en particulier sous la forme d'une capsule, à ouvrir ou à avaler, dont le contenu se solubilise dans l'eau par une effervescence. Selon un autre aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique pour son utilisation dans le traitement de l'épilepsie néonatale ainsi que des 20 maladies métaboliques avec un besoin en dérivés de vitamine B6, en particulier en pyridoxal- 5-phosphate telles que l'hypophosphatasie, l'hyperphosphatasie familiale dont le syndrome de Mabry lié à un déficit en phosphatidylinositol glycan anchor biosynthétase ou l'hyperprolinémie de type 2 lié à un déficit en 1-pyrroline-5-carboxylate déshydrogénase [4]. Définitions 25 Tel qu'il est utilisé ici, le terme «pharmaceutiquernent acceptable» se réfère à des excipients qui sont, dans la portée d'un jugement médical sensé, appropriés pour le contact avec les tissus d'êtres humains et d'animaux sans toxicité excessive, irritation, réponse allergique, ou autres complications problématiques en proportion avec un rapport bénéfice / risque raisonnable. 30 Figures Figure 1 : Granulométrie par diffraction laser réalisée sur le principe actif à 1, 2, 3 bar 3038227 4 Figure 2: Aspect et forme des particules - A: P5P seul, B : bicarbonate de sodium et C : prérnélange P5P/bicarbonate de sodium Figure 3 : Graphique présentant le temps moyen de dilution des capsules dures de P5P selon la foimulation de l'invention ( REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique comprenant : un mélange M de pyridoxa1-5-phosphate (P5P) et de bicarbonate de sodium (NaHCO3), le rapport molaire de P5P/NaHCO3 pouvant être compris entre 0,75 et 1,5, et étant de préférence égal à 1, au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle l'excipient est choisi panai un agent diluant, un agent édulcorant, un agent d'écoulement ou un mélange de ceux-ci. 3. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le mélange M représente 10 à 65% en poids par rapport au poids total de la composition. 4. Composition phaimaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'excipient est choisi parmi l'isomalt, le sucralose, la silice colloïdale ou un mélange de ceux-ci. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant : - 10 à 65 % en poids d'un mélange M de pyridoxa1-5-phosphate et de bicarbonate de sodium, 33 à 85% en poids d'isomalt, 0 à 0,3 % en poids de sucralose, 0 à 2% en poids de silice colloïdale, Lesdits pourcentages en poids étant exprimés en poids par rapport au poids total de la composition. 6. Composition phaiiitaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, se présentant sous la forme d'une forme pharmaceutique destinée à la voie orale. 7. Composition selon la revendication 6, se présentant sous la forme d'une capsule, à ouvrir ou à avaler. 8. Composition pharmaceutique selon l'un quelconque des revendications 1 à 7 pour son utilisation dans le traitement de l'épilepsie néonatale ainsi que des maladies 3038227 12 métaboliques avec un besoin en dérivés de la vitamine B6, en particulier en pyridoxa1-5- phosphate.