Brevet FR3042412A1 — publié le 20170421

Formulation pharmaceutique stabilisée et prête à l'emploi d'ivermectine dans le traitement des parasitoses humaines et animales Inventeurs : Alain Astier, Olivier Chosidow, Bernard Do, Francois Guyon, Muriel Paul, Pierre Wolkenstein Demanderesse : Blotopic pharmaceuticals 001 La présente invention concerne une composition pharmaceutique pour administration orale ou injectable chez l'homme ou l'animal comprenant de l'ivermectine solubilisée et stabilisée, et contenant au moins un agent complexant comme une cyclodextrine à une concentration capable de solubiliser l'ivermectine à 1 mg/mi. et un mélange de sels tampon maintenant le pH entre 6,0 et 6,6, préférentiellement à 6,3. 002 L'ivermectine est un dérivé hemi-synthétique des avermectines, lactones macrocycliques, produits de fermentation d'un actinomycète Streptomyces avermitilis. Cette substance a été très largement utilisée en médecine vétérinaire puis humaine comme antiparasitaire actif aussi bien sur les nématodes que sur les arthropodes, ectoparasites du type sarcopte de la gale. Plusieurs revues ont été consacrées à l'ivermectine. On peut citer celles de : 1. Ottensen EA, Campbell WC. Ivermectin in human medicine. J Antimicrob Chemother 1994;34:195-203; 2.Del Giudice, Chosidow O, Caumes E. Ivermectin in Dermatology. Journal of Drugs in Dermatology 2003;1:13-21. 3. Elgart GW, Meinking TL. Ivermectin. Dermatol Clin 2003;21:277-82. 4. Delevoux M . Ivermectine. Ann Dermatol Venereol 2004;131:561-70 Son efficacité à dose unique et sa bonne tolérance sur des filarioses comme celle responsable de « la cécité des rivières » Onchocerca volvulus, ont fait de l'ivermectine le traitement de choix de l'onchocercose. Chez l'homme, elle est également efficace dans d'autres filarioses, des nématodoses intestinales et des ectoparasitoses comme la gale (Chosidow O, Scabies, N Engl J Med 2006;354:1718-27) ou même la pédiculose du cuir chevelu. (Chosidow O et al. Oral ivermectin versus malathion lotion for difficult-to-treat head lice. N Engl J Med 2010;362:896-905). 003 L'utilisation de cyclodextrines comme agents complexants pour des substances actives est connue et a été précédemment décrite, par exemple US. Pat. No. 4,727,064 Pitha (amorphous drug/cyclodextrin complexes)ou US. Pat. N° 2012/0190750 Al. 004 Les cyclodextrines sont largement décrites et considérées comme des excipients pharmaceutiques acceptables en thérapeutiques humaines et vétérinaires par exemple US. Pat. Nos. 3,426,0 11, 3,453,257, 3,459,731, 3,553,191, 3,565,887, 4,535,152, 4,616,008, 1 3042412 4,638,058, 4,746,734, and 4,678, 598. Loftsson T, Jarho P, Màsson M, Jàrvinen T. Cyclodextrins in drug delivery. Exp Opin Drug Deliv 2005 ; 2 :335-351. Leurs propriétés et qualités sont bien connues et largement décrites. Les cyclodextrines de qualité pharmaceutique sont commercialement disponibles par exemple chez Roquette Corporation, Gurnee, III., USA; Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Ltd., Budapest, Hongrie; Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wis., USA; Wacker Chemie, Allemagne; and Ensuiko Sugar Rening Company, Yokohama, Japon. 005 L'utilisation de cyclodextrines dans des compositions comportant des agents anthelminthiques comme la milbemycin, l'ivermectin, la doramectin, la moxidectin, la nemadectin, et l'abamectin a été décrite dans le brevet US. Pat. N°. 2002/0032161 Al. Cependant, ces compositions d'agents anthelminthiques décrites dans ce brevet ne présentent pas de données de stabilité de ces substances pourtant particulièrement sensibles à l'hydrolyse, ni de dissolution in vitro permettant d'estimer des biodisponibilités comparatives. De plus, elles ne correspondent qu'à des formulations vétérinaires adaptées aux traitements contre les nématodes (helminthiases par exemple) et non aux ectoparasitoses comme les scabioses humaines ou animales. 006 II a été montré que chez l'animal domestique présentant des dermatoses sarcoptiques, l'administration sous-cutanée, orale ou topique d'ivermectine donnait d'excellents résultats. Chez l'homme infecté par des gales non compliquées, des études ont montré l'efficacité de posologies comprises entre 0,15 et 0,20 mg/kg. Cependant, les formes crouteuses ou compliquées semblent plus résistantes à ce schéma posologique. Une étude à montré l'intérêt d'une administration réitérée (2 doses de 0,15 mg/kg espacées de 8 jours) (Dourmishev A, Serafimova D, Dourmishev L. Efficacy and tolerance of oral ivermectin in scabies. J Eur Academy Dermatol Venereol 1998 ; 11 : 247-251) 007 Les données de tolérances disponibles sur l'ivermectine montrent de fortes variabilités inter- et intra-espèces. Chez le chien, pour la plupart des races, des doses jusqu'à 2,5 mg/kg semblent tolérées. La DL50 chez le chien beagle est de 80 mg/kg. Cependant, certaines races, par exemple les collies, semblent très sensibles, ne pouvant tolérer que des doses de 0,1 mg/kg, des doses supérieures 0,2 à 0,6 mg/kg ayant conduit à de nombreuses intoxications (Mealey KL, lvermectin : macrolide antiparasitic agents, Chap 57) Les données de tolérance chez l'homme sont disponibles. Les toxicités semblent principalement liées à la lyse parasitaire induisant des réactions de type immuno-allergique Dans le traitement des ectoparasitoses, il semble que des doses de l'ordre de 0,2 mg/kg soient correctement tolérées (ref Delevoux). 008 L'ivermectine est décrite dans plusieurs pharmacopées notamment la pharmacopée européenne 7eme et 8ème eds et I' US pharmacopeia. Elle fait l'objet d'une monographie détaillée dans la série FLOREY ANALYTICAL PROFILES OF DRUG SUBSTANCES, Volume 17, pp 155-184. C'est une poudre cristalline blanc-jaunâtre. Elle est pratiquement insoluble dans l'eau ( 90 % environ) et la dihydroavermectine Blb ( REVENDICATIONS1. Une solution d'ivermectine utilisée pour ses propriétés antiparasitaires à usage pédiatrique ou vétérinaire et destinée à l'administration par voie orale ou par voie injectable, stable à température inférieure à 30°C, et permettant d'adapter précisément la dose et de réitérer l'administration, qui contient un excipient stabilisant et solubilisant sélectionné dans le groupe des hydroxyalkylecyclodextrines et ajusté à un pH compris entre 6,0 et 6,6. 2. Une solution aqueuse stable à température inférieure à 30°C selon la revendication n°1 mais stérilisée en vue d'une administration par voie injectable. 3. Une solution d'ivermectine stable selon la revendication n° 1 ou 2 dans laquelle la concentration en hydroxyalkyle-cyclodextrine est comprise entre 50 et 200 mmol/L. 4. Une solution stable d'ivermectine pour usage oral selon la revendication n°1 ou 2 et dans laquelle I' hydroxyalkyle-cyclodextrine est la diméthyle-(3-cyclodextrine à une concentration comprise entre 6,5 % p/v et 25 % p/v 5. Une solution stable d'ivermectine selon la revendication n°2 dans laquelle l'agent solubilisant-stabilisant est l'hydroypropyle-P-cyclodextrine à une concentration comprise entre 6,5% p/v et 25 % p/v. 6. Une solution stable d'ivermectine et d'une cyclodextrine selon la revendication n° 1 ou 2 dont la concentration en ivermectine est comprise entre 0,5 et 2 mg/ml. 7. Une solution stable d'ivermectine et d'une cyclodextrine selon la revendication n° 1 ou 2 dans laquelle le pH est maintenu entre 6,0 et 6,6 au moyen d'un tampon comprenant au moins l'une de la forme acide et ionisée des acides citrique, malique, acétique, sorbique, phosphorique, fumarique, lactique, gluconique et tartrique ou un mélange de ceux-ci. 8. Une solution stable d'ivermectine et d'une cyclodextrine selon l'une des revendications n° 1 à 7 présentant une durée de stabilité à température inférieure à 30°C d'au moins 3 ans. 13