Brevet FR3037798A1 — publié le 20161230

COMPOSITION COMPRENANT AU MOINS UN COMPOSÉ SÉLÉNIÉ POUR LE TRAITEMENT DU SEPSIS ET/OU DE TOUTE HYPER-INFLAMMATION GÉNÉRALISÉE (SIRS) OU CELLULAIRE DOMMAGEABLE DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne le traitement du sepsis et de l'inflammation aigue généralisée (SIRS, systemic inflammatory response syndrome) et plus particulièrement du choc septique et des états de SIRS donnant des tableaux similaire nécessitant le recours aux catécholamine après un remplissage ou lors de phase rapide de remplissage en cas d'aggravation très brutale. En particulier, la présente invention concerne une composition comprenant un - ou une combinaison de - composé(s) sélénié(s) pour le traitement du sepsis. La présente invention concerne également la vectorisation du composé sélénié afin de cibler spécifiquement les cellules de la réponse innée, plus particulièrement les cellules phagocytaires et plus particulièrement les polynucléaires neutrophiles hyperactivés les plus immatures et leur interaction avec l'endothélium activé. Enfin, dans un autre aspect, l'invention concerne un dispositif permettant l'administration ultra-rapide dudit composé sélénié, éventuellement vectorisé. ÉTAT DE LA TECHNIQUE Le sepsis correspond à une réponse inflammatoire généralisée excessive de l'organisme en réaction à une infection. Dans l'état de l'art actuel le sepsis est un syndrome et non une maladie. Le sepsis sévère est défini par la présence d'une ou plusieurs dysfonction ou défaillances d'organes et de signes d'hypo-perfusion périphérique, tandis que le choc septique est défini par la présence d'une hypotension persistant malgré un remplissage adéquat. Par adéquat, on retient généralement un remplissage de 20 à 30 mg/kg. Dans les deux cas, une réponse complexe de l'organisme excessive ou inadaptée, nécessite la mise en oeuvre de suppléances des grandes fonctions en réanimation pour éviter le décès. Ce déploiement complexe d'assistances de grande fonction permet à des 3037798 2 personnes qui décèderaient de survivre au sepsis ; toutefois malgré ces suppléances coûteuses, les taux de mortalité de ces patients, 1 et 2 mois après le début de l'épisode, sont respectivement d'environ 20 à 30 et 40 à 50%. De plus, le nombre de lits de réanimation disponibles pour les traiter efficacement est limité. Le sepsis entraîne ainsi 5 un nombre de décès très important, légèrement supérieur à ceux causés par l'infarctus du myocarde, et est la première cause de décès à l'hôpital et représente plus de 5% des dépenses hospitalières (0,5% du PIB). Il s'agit d'une des principales causes de mortalité dans le monde et serait la première en cas de pandémie. Il correspond à l'une des principales causes de dépenses de santé dans le monde en pratique courante. Par 10 ailleurs, il serait une cause de mortalité importante en cas de situation de pandémie - le sepsis est à l'origine des décès dans le cas des épidémies de pestes par exemple -, de désastre (associé aux syndromes d'écrasement), de bioterrorisme ou de guerre. Dans ce dernier cas, il sera volontiers associé à une autre cause d'inflammation généralisée que constituent les brûlures étendues qui représenteraient plus de 30% des victimes. 15 L'inflammation aigue est également un événement majeur chez les victimes d'irradiation qui ne décèderaient pas immédiatement. Actuellement, le traitement de cette urgence médicale consiste en l'administration dans l'heure d'antibiotiques, associée à un remplissage, à une oxygénation, à l'introduction de catécholamines et à la prise en charge en réanimation en l'absence de traitement 20 spécifique. Par ailleurs, le patient peut se voir administrer des corticoïdes à faible dose mais cela reste très controversé et d'efficacité - s'il y a lieu - limité. Des recommandations ont été établies au niveau mondial dans le cadre de la surviving sepsis campaign travail collaboratif au niveau mondial comprenant les principales sociétés de réanimation dont américaines et européennes. Néanmoins, il n'existe pas à l'heure 25 actuel de traitement spécifique de cette réaction excessive de défense de l'organisme et l'essentiel des traitement proposés est d'essayer de permettre à l'organisme de survivre à cette situation d'auto-agression par la mise en place la plus judicieuse possible de suppléance en attendant la fin de cette réaction, tout en ayant traité l'origine de ce qui a déclenché celle-ci (activation des toll-récepteurs) infectieuse dans le cadre du sepsis (PAMPS), dégâts cellulaires dans le cadre des syndromes inflammatoires aigus généralisés (DAMPS). 3037798 3 Au niveau de la microcirculation, l'interaction des cellules phagocytaires et de l'endothélium, succédant à la mise en alerte très rapide des cellules de la réponse innée secondaire à l'activation des récepteurs Toll, participe à la modification de l'endothélium (flip-flap) passant d'un endothélium non-adhérent, non inflammatoire et 5 non coagulant à un endothélium adhérent, inflammatoire et coagulant puis lésé avec abrasion de l'endothélium surface layer (ESL), formation de dérivée réactif nitro-oxygéné - comme le peroxynitrite par l'action conjointe des polynucléaires adhérents (émission d'anion surperoxyde) et des cellules endothéliales activée (émission de NO), émission de microparticules, et ouverture des jonctions sérés et souffrance de 10 l'endothélium. Ce dysfonctionnement de la microcirculation et cette souffrance de l'endothélium sont considérés comme un -ou l'- élément majeur dans la survenue des défaillances viscérales secondaires au sepsis sévère et au choc septique. Ces défaillances viscérales peuvent conduire au décès malgré les suppléances en réanimation qui permettent à des patients qui auraient dû décéder de survivre 15 transitoirement ou non, et conduisent au décès en l'absence de ces soins de réanimation. On a pu considérer (modélisation mathématique appliquée à la biologie) que cette situation consistait en une situation de chaos. L'objectif de la réanimation est alors de ramener le patient, une fois l'épisode aigu passé, vers l'attracteur de survie en le libérant progressivement des attracteurs liés aux 20 suppléances. Cet état hyper-inflammatoire peut entraîner une défaillance immunitaire acquise qui va faire le lit de nouvelles infections, éventuellement avec des pathogènes non dangereux chez un patient non-immunodéprimé et pouvant entraîner de nouveau une réaction de sepsis. L'évolution risque fort de se faire alors de choc septique en choc septique vers un épuisement du patient dans un tableau de marasme et de dénutrition 25 majeure conduisant le plus souvent à une limitation thérapeutique devant une situation dépassée ou le retour à une situation sans suppléance ne semble plus possible et correspond à de l'acharnement. Les dérivés réactifs de l'oxygène (respiratory burst des polynucléaires, hyperactivation des cellules endothéliales avec la synthèse de NO, phénomènes d'ischémie-reperfusion 30 et souffrance mitochondriale) générés par la lutte contre les agents infectieux ont un rôle 3037798 4 majeur dans la dysfonction endothéliale, première étape vers les défaillances multiviscérales et le décès. Le sélénium est un atome bivalent en physiopathologie. Sur le plan physicochimique, il appartient à la colonne VI à qui est celle de l'oxygène (famille chimique des chalcogènes). De fait, sur le plan chimique et biochimique, les petits 5 composés séléniés sont souvent des molécules oxydantes toxiques. Ainsi la toxicité du sélénite de sodium est l'un des composés séléniés les plus toxiques et sa toxicité est similaire à celle des sels d'arsenic. Une concentration de 10 p.mol/L entraîne une destruction cellulaire pour des cellules détachées (Stewart MS, Free Radic Biol Med. 1999 Jan;26(1-2):42-8). La concentration en sélénium de 18 p.mol/L est observée dans 10 les cas d'intoxication mortelle (Nuttall KL, Ann Clin Lab Sci. 2006 Autumn ; 36(4):409-20). La dose létale chez l'homme semble être de l'ordre de 1,5 à 3 mg/kg. Le sélénite de sodium va réagir préférentiellement avec les ponts disulfures. Sa toxicité est plus importante sur les cellules libres, que sur les tapis cellulaires, et également beaucoup plus importante sur les cellules hyper-activées que sur les cellules 15 quiescentes. In vitro, on a démontré son activité cytotoxique particulièrement sur des cellules cancéreuses pour des concentrations au-delà de 2 à 5 p.mol/L de sélénium sous forme de sélénite de sodium. La toxicité du sélénite semble s'exercer principalement au niveau de la mitochondrie particulièrement chez les cellules en hyperactivité. Incorporé dans les protéines séléniées, le sélénium - comme celui inclus dans la 20 molécule du sélénite de sodium - permet à celles-ci d'être un élément clef de la défense anti-oxydante chez les mammifères. De ce fait, les cas d'empoisonnement aigu par des composés séléniés sont complètement réversible quand ils ne sont pas mortels, le sélénium une fois incorporé dans ces protéines séléniées ayant une action anti-oxydante opposée à celle des composés séléniés oxydant comme le sélénite. Dans le cadre de 25 l'amélioration de leur défense anti-oxydante (et de leur régulation du potentiel redox intra-cellulaire modulant toute l'activité cellulaire), les mammifères et les oiseaux ont acquis un acide aminé particulier la sélénocystéine où le sélénium remplace le souffre dans la cystéine. Ce remplacement est contrôlé génétiquement, avec la modification de la signification du codon stop UGA du fait de la présence d'une structure voisine et 30 nécessite de l'énergie sous forme d'ATP. La présence de cet acide aminé au niveau du site actif des enzymes séléniées va permettre à ceux-ci d'avoir une action anti-oxydante 3037798 5 plus rapide et plus robuste que leur précurseur à fer et le remplacement de la sélénocystéine par la cystéine au niveau du site actif diminue par un facteur 1000 l'efficacité de ces enzymes. Les protéines séléniées sont des enzymes anti-oxydantes majeures chez les mammifères. La carence en sélénium est mortelle chez l'homme et le 5 modèle knock-out pour la sélénocystéine est létal. Au niveau plasmatique on observe deux protéines séléniées, la sélénoprotéine-P, protéine très conservée entre les espèces et exception parmi les enzymes séléniés car elle comporte non pas un acide aminé sélénocystéine mais 10 et la glutathion peroxydase plasmatique. La sélénoprotéine-P représente 60% du sélénium plasmatique. Elle assure le transport du sélénium 10 biologiquement actif (sélénocystéine) entre le foie et les tissus et participe directement à la protection anti-oxydante de l'endothélium par une action enzymatique probable détoxifiante, du peroxynitrite. 11 a été montré qu'elle a un rôle de stabilisation de membrane limitant l'émission de microparticules. Du fait de l'appréhension de la toxicité du sélénite de sodium, l'administration de ce 15 sélénite a été faite en continu ou encore avec des bolus sur 30 minutes, comme décrit dans Angstwurm MW, (Crit Care Med. 2007 Jan;35(1):118-26) qui observe une tendance à la diminution de la mortalité avec une administration de 1000 1..tg de sélénium sous forme de sélénite de sodium (14 µg/kg) poursuivi d'une administration d'une même dose en continu sur 24h, poursuivie pendant 15 jours mais dont les 20 résultats n'ont pu être reproduit à l'heure actuelle (Angstwurm MW, Crit Care Med. 2007 Jan;35(1):118-26). La dose maximum de 1000 µg/jour est recommandée par Heyland DK (Crit Care. 2007;11(4):153), une dose de 4000 µg/jour (55 µg/kg) administrée en continu n'ayant pas eu d'effet bénéfique en raison selon lui d'effet négatifs. L'administration de 2000 1..tg (80 µg/kg) en bolus chez le mouton s'est 25 accompagné d'effets positifs, contrairement à l'administration d'une même dose en continu, néanmoins ne permettait pas de conclure sur l'intérêt d'une administration en bolus (Wang Z et al. Shock. 2009 Aug;32(2):140-6). De fait l'intérêt de cette administration en bolus reste très discuté (Alhazzani, W.et al. Crit Care Med. 2013 Jun;41(6):1555-64). Actuellement, les recommandations de la société européenne de 30 nutrition (ESPEN) sont de ne pas dépasser 750 à 1000 µg/jour en raison des risques de toxicité (Singer P et al. Clin Nutr. 2009 Aug;28(4):387-400), ceci correspond à la 3037798 6 NOAEL No Adverse Effect Level déterminé en nutrition (800 1..tg, soit 11 µg/kg et par jour). Au vu des différents résultats des études l'intérêt de l'administration de sélénium chez les patients de réanimation en sepsis n'est pas recommandé dans Dellinger RP et al. (Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637) ni dans Casaer MP et al. (Crit Care. 2014 5 May 7;18(3):140). De manière surprenante, la Demanderesse a découvert que l'administration de composé sélénié ultra rapidement, ou en flash, c'est à dire en une fraction de seconde, et non en bolus et en utilisant des doses beaucoup plus importantes que celles utilisées jusqu'à présent et considérées jusqu'à présent comme toxiques diminuait significativement le 10 taux de mortalité élevé chez des patients atteints de sepsis. Par ailleurs, la Demanderesse a comparé les effets isolés et en synergie de deux nouvelles préparations de composés séléniés comprenant d'une part des protéines séléniées anti-oxydantes et d'autre part un composé non-organique oxydant de type sélénite de sodium. 15 RÉSUMÉ L'invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement du sepsis et de l'inflammation aigue généralisée (SIRS, systemic inflammatory response syndrome) comprenant ou consiste en au moins un composé sélénié dans laquelle ledit 20 composé sélénié oxydant doit être ou est administré en flash. Selon un mode de réalisation, ladite composition comprend en outre ou consiste en outre en l'administration lente d'une protéine séléniée non-oxydante avant, pendant ou après l'administration dudit composé sélénié. Selon un autre mode de réalisation, ledit composé sélénié est sélectionné dans le groupe 25 comprenant ou constitué par : sélénite de sodium, sélénocystéine, sélénodiglutathion, sélénométhyl sélénocystéine, diméthyl sélinoxyde, sélénocystamine, ou des dérivés de synthèse chimique contenant un ou plusieurs atomes de sélénium, un sélénium hybride, sel de sélénium fluoré, sel de sélénium chloré, sel de sélénium bromé, sel de sélénium 3037798 7 iodé, un sélénoxyde, un sel de sélénium sulfuré, sel de sélénium tellurié, sel de sélénium de potassium, sel de sélénium de germanium, sel de sélénium de barium, sel de sélénium de plomb, sel de sélénium de zinc ou un sel de sélénium nitrogéné, atonimy (III), sélénide (Sb2Se3), Arsenic (III), sélénide (AS2Se3), Bismuth (III) sélénide 5 (Bi2Se3), Cadmium sélénide (CdSe), Cobalt (II) selenide (CoSe), de mercure (II) (HgSe), sélénium oxychloride, Sélényl chloride (C12OSe), Sélénium sulfide, Sélénium disulfide (SeS2), Sélénide d'argent (I) (Ag2Se), sélénide d'Indium (III) (In2Se3), sélénide de strontium (SeSr), acide sélénié (H204Se), le dioxyde de sélénium (025e), sélénium (Se), acide sélénieux , acide sélénié (H203Se), Sélénoglutathion. 10 Selon un autre mode de réalisation, ledit sélénite de sodium est sous une forme non- pentahydraté. Selon un autre mode de réalisation, ledit composé sélénié est vectorisé. Selon un autre mode de réalisation, ladite protéine séléniée est sélectionnée dans le groupe comprenant : la sélénoprotéine P, la gluthatione peroxidase, la thioredoxine 15 reductase, la iodothyronine déiodinase, la formate deshydrogénase, la methionine sulfoxide réductase, la sélénophosphase synthétase, la sélénoprotéine Pa (SelPa), sélénoprotéine W (Se1W), la sélénoprotéine T (SelT), la sélénoprotéine R (Se1R ou SelX), la sélénoprotéine de 15 kDa (Se115), la sélénoprotéine N (SelN), la sélénoprotéine T (SelT2), la sélénoprotéine M (SelM), la sélénoprotéine G-rich (G- 20 rich), la sélénoprotéine W2 (Se1W2), la sélénoprotéine BthD (BthD la sélénoprotéine H (SelH), la sélénoprotéine I (SelI), la sélénoprotéine K (SelK), la sélénoprotéine O (SelO), la sélénoprotéine R (Se1R), la sélénoprotéine S (SelS) et la sélénoprotéine Pb (SelPb). Selon un autre mode de réalisation, ladite composition doit être ou est administrée en 25 combinaison avec de la vitamine C, de la vitamine E, un précurseur du glutathion, des sels de fer, des sels d'or, des sels de cuivre, des sels de chrome, des sels de zinc, des composés télluriés et/ou des protéines du groupe des protéines liant l'héparine (HBP). L'invention concerne également un dispositif pour une administration biphasique de ladite composition, comprenant au moins un composé sélénié et au moins une protéine 3037798 8 séléniée tels que décrits dans la présente invention. L'invention concerne encore un dispositif pour une administration flash d'une composition selon l'invention, ledit dispositif comprenant ladite composition. Avantageusement, ledit dispositif comprend un injecteur ultra-rapide. 5 L'invention concerne également un kit comprenant au moins une composition selon l'invention en unité de dosage et des réactifs. Avantageusement, le kit comprend un composé sélénié dans un premier container et une protéine séléniée dans un second container. Le kit peut également comprendre un troisième container pour une administration de composé interagissant avec l'un des premier (tel que par exemple le 10 sélénite et la vitamine C). L'invention concerne également un procédé in vitro pour la surveillance du sepsis chez un patient, ledit procédé comprenant : i. collecter un échantillon biologique chez ledit patient, ii. déterminer la quantité d'au moins un biomarqueur du sepsis dans ledit 15 échantillon avant et après l'administration de ladite composition, iii. comparer la quantité dudit biomarqueur avant et après l'administration de ladite composition. DÉFINITIONS 20 Dans la présente invention, les termes ci-dessous sont définis de la manière suivante : "Traitement", "traiter" ou "soulager" concernent le traitement thérapeutique, dont l'objet est de retarder l'installation d'un sepsis. Les patients à traiter incluent donc à la fois les patients déjà atteints d'un sepsis, et les patients à la phase toute initiale du sepsis, comme pourrait le diagnostiquer une diminution de la sélénoprotéine-P 25 circulante ou un autre biomarqueur du sepsis s'il était identifié. L'objectif n'est pas de prévenir un sepsis. Un patient est efficacement « traité » d'un sepsis si, après avoir reçu en flash la composition selon l'invention, ledit patient montre une diminution observable et/ou 3037798 9 mesurable de production d'oxyde d'azote et/ou de lactate, et/ou une diminution notable du taux de mortalité. Ces paramètres d'évaluation d'un traitement efficace sont facilement mesurables par des procédures de routine connues du médecin. Un "excipient" désigne, dans la présente invention, toute substance autre que le 5 principe actif présent dans une composition lui conférant des propriétés de stabilité, de forme (liquide, solide, gélule, etc... suivant le mode d'administration), de goût, de dissolution (par exemple dissolution ciblée dans l'estomac ou le tube digestif), de couleur, etc... Un "excipient pharmaceutiquement acceptable" désigne plus spécifiquement un excipient qui n'induit pas de réaction allergique ou non- 10 souhaitée lors de son administration à un patient, de préférence à un humain. Cette définition inclut tous les solvants, milieux de dispersion, enrobages, agents antibactériens ou antifongiques, agents isotoniques et agents permettant de retarder l'absorption du principe actif, etc... Pour une administration à l'homme, les préparations doivent remplir les conditions de stérilité, de pyrogénicité, de sécurité 15 générale et les standards de pureté définis par le bureau des normes biologiques de la FDA. La "quantité efficace" (ou "quantité thérapeutiquement efficace") se réfèrent à une quantité de protéine séléniée selon l'invention nécessaire ou suffisante pour, sans causer d'effets secondaires significatifs et défavorables pour le patient, 20 (1) retarder ou stopper un sepsis, (2) apporter des améliorations au sepsis, (3) réduire la sévérité ou l'incidence d'un sepsis, (4) stopper ou soigner un sepsis, ou (5) protéger l'endothélium contre le sepsis, mais aussi contre la toxicité du sélénite de sodium ou d'un autre composé sélénié oxydant. Une quantité efficace peut être administrée avant l'apparition sepsis, pour une action prophylactique ou 25 préventive. De façon alternative ou additionnelle, une quantité efficace peut être administrée après l'apparition d'un sepsis, pour une action thérapeutique. Une administration "ultra-rapide" ou "en flash" selon l'invention se réfère à une administration à une vitesse de plus de 2 mL/sec, plus volontiers de 4 à 5 mL/sec voire 10 mL/sec chez un homme de 70 kg d'une quantité de composé sélénié selon 30 l'invention comprise entre 50 et 300 µg/kg d'équivalent sélénium administrée à une concentration cytotoxique de manière à atteindre une concentration plasmatique du 3037798 10 composé sélénié oxydant d'environ 2 à 30 p.mol/L, préférentiellement de 10 à 20 p.mol/L - les concentrations du composé sélénié sont exprimées en équivalent sélénium et pour l'oxydation induite par le sélénite - nécessaire ou suffisante pour réduire l'hyper-activation des cellules phagocytaires ou polynucléaires 5 neutrophiles, et contrôler l'hyper-inflammation. une vitesse permettant l'injection d'une solution dilué d'environ 0,1 mg/mL à 10 mg/mL de composé sélénié exprimé en sélénium à un temps compris de d'environ 0,5 à 1 seconde, pouvant aller jusqu'à 4 sec, par exemple dans le cas de l'injection chez l'homme d'une solution à une concentration de 0,2 mg/mL, pour délivrer une dose flash de 7 mg d'équivalent 10 sélénium pour un patient de 70 kg, soit 35 ml à injecter à la vitesse de 9 mL/min. L'injection sera faite à une vitesse d'injection de préférence d'environ 3 à 4 mL/sec, voire jusqu'à environ 10 mL/sec. Une administration "en flash répétés" ou "fractionnée" correspond à la succession à brève échéance (5 à 20 minutes) préférentiellement 10 minutes d'administrations 15 en flash. De préférence cette administration sera faite en 3 fois. La dose de composé sélénié oxydant sera administrée au total d'environ 100 à 800 µg/kg d'équivalent sélénium. Ceci de façon à obtenir des pics répétés de concentration telles que décrite ci-dessus, dans l'administration en flash. Cette série d'injection peut être répétée dans la journée, particulièrement la première journée, toutes les 20 6 à 12 heures. Le terme "administration lente" selon l'invention se réfère à une quantité de protéine séléniée administrée à une vitesse d'environ un quart à deux fois la totalité du contenu de sélénoprotéine-P du patient. Cette vitesse est d'environ 10 min à une heure, de préférence 30 minutes préférentiellement et en. Soit pour un homme de 25 70 kg avec un volume plasmatique d'environ 3000 ml, d'environ 4 à 30 mg de sélénoprotéine-P en 10 min à une heure et préférentiellement en 30 minutes. La quantité de sélénoprotéine-P totale variant selon les patients et le praticien saura déterminer la vitesse d'administration adaptée à chacun. Cette injection peut être répétée dans la journée, particulièrement la première journée toutes les 6 à 30 12 heures. 3037798 11 - "Environ", placé devant un nombre, signifie plus ou moins 20% de la valeur nominale de ce nombre. "Un sujet": au sens de la présente invention est de préférence un mammifère ou un oiseau. Le mammifère peut être un humain (patient), un primate non humain, souris, 5 rat, chien, chat, cheval, vache ou, mais ne sont pas limités à ces exemples. Un sujet peut être mâle ou femelle. Un sujet peut être un adulte, un enfant ou un nourrisson. DESCRIPTION DÉTAILLÉE La présente invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement 10 du sepsis et/ou de l'inflammation algue généralisée (SIRS, systemic inflammatory response syndrome) comprenant au moins un composé sélénié oxydant qui doit être ou est administré en flash. Selon un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre une protéine sélénié non-oxydante qui doit être ou est administrée lentement avant, pendant 15 ou après l'administration du composé sélénié selon l'invention. De préférence, la protéine sélénié non-oxydante doit être ou est administrée avant l'administration du composé sélénié selon l'invention. Les termes de sepsis et de SIRS tels qu'utilisés dans l'invention correspondent à un choc septique et des états de SIRS donnant des tableaux similaires nécessitant le recours 20 aux catécholamines après un remplissage ou lors de phase rapide de remplissage en cas d'aggravation très brutale. Le sepsis est défini ici comme correspondant aux syndromes de sepsis sévère et de choc septique, en anticipation de l'évolution de la définition du sepsis. Le sepsis sévère tel qu'utilisé dans l'invention correspond à la présence d'une ou 25 plusieurs dysfonction ou défaillances d'organes et de signes d'hypo-perfusion périphérique, tandis que le choc septique est défini par la présence d'une hypotension persistant malgré un remplissage adéquat. Par adéquat, on retient généralement un remplissage de 20 à 30 mg/kg. 3037798 12 De façon plus précise, le sepsis sévère et le choc septique (en excluant les formes plus mineures correspondant à une réponse physio-pathologiquement adapté à l'infection) incluent mais ne sont pas limités à: Le sepsis sévère tel qu'utilisé dans l'invention correspond à une réponse systémique 5 inflammatoire à une infection associée à une défaillance viscérale, une hypo-perfusion ou hypotension incluant l'acidose lactique, l'oligurie ou une altération du statut mental. Tout comme le choc septique il s'agit d'un syndrome basé sur le reflet clinique de la (des) défaillance(s) viscérale(s), elle-même(s) conséquence de la réponse métabolique à l'agression. Il s'agit donc de populations hétérogènes en termes d'infection. 10 La réponse inflammatoire a été définie par un ensemble de signes complexes qui devraient être simplifiés bientôt. Selon la dernière conférence de consensus, ils sont actuellement selon la "2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference" définis comme les suivants : Terme descriptif utilisé pour décrire la présence d'une réponse inflammatoire 15 généralisée indépendamment de sa cause. Les 4 critères initiaux de 1992 (température, fréquences cardiaque et respiratoire, et leucocytose), dont la présence de deux était nécessaire (600), ont été complexifiés en 2001. Les critères suivants sont à prendre en compte s'ils ne peuvent pas être facilement expliqués par une autre cause. - Paramètres généraux : 20 Fièvre ou hypothermie ( 38,3°C), Tachycardie > 90 bpm (beats per minutes) ou +/- 2 déviation standard (DS) par rapport à la valeur de référence pour l'âge, Tachypnée > 30 bpm, Trouble du statut mental, 25 OEdèmes ou balance hydrosodée positive (> 20 ml/kg sur 24h). - Paramètres inflammatoires : - Hyperleucocytose ou leucopénie (> 12.000 ou 10% de formes immatures, 3037798 13 - C reactive Protein plasmatique (CRP) +/- 2 DS des valeurs de référence, - Procalcitonine plasmatique (PCT) +/- 3 DS des valeurs de référence. - Paramètres hémodynamiques : Hypotension artérielle (pression artérielle systolique 40 mmHg chez l'adulte ou +/- 2 DS en dessous de celle de référence chez l'enfant). Saturation en oxygène du sang veineux mêlé (5v02) > 70% (non utilisable chez l'enfant), 10 Index cardiaque > 3,5 L/min.m2 (non utilisable chez l'enfant). - Dysfonction d'organe : - Hypoxémie artérielle (Pa02/Fi02 0,5 mg/dl, - Anomalies de la coagulation (temps de thromboplastine activée > 60 s ou > 1,5 du pourcentage normalisé international), - Iléus (silence abdominal à l'auscultation), - Trombocytopénie 4 mg/dl ou 70 mmol/L). - Paramètres de perfusion tissulaire : - Hyperlactatémie > 3 mmol/L, - Augmentation du temps de reperfusion capillaire, Le terme de choc septique tel qu'utilisé dans l'invention correspond à une réponse 25 systémique inflammatoire à une infection associée à un collapsus (hypotension) de plus d'une heure malgré un remplissage adapté et en l'absence d'autre cause d'hypotension. (L'hypotension est plus tardive chez l'enfant et d'autres signes doivent être pris en compte en pédiatrie). L'hypotension est définie comme une: pression artérielle systolique 40 3037798 14 mmHg chez l'adulte ou +/- 2 DS en dessous de celle de référence chez l'enfant). Le terme de défaillance multi-viscérale tel qu'utilisé dans l'invention correspond à un syndrome clinique caractérisé par une dysfonction aigue et potentiellement réversible d'un organe ou d'une grande fonction, non directement impliqué dans le processus 5 pathologique initial. L'hypotension Pression artérielle systolique 40 mmHg à partir de la valeur initiale en l'absence d'autre cause. Les critères reconnus actuellement au niveau mondial sont ceux de la "2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference". Ils devraient être révisés en octobre 2015 à Berlin lors d'une prochaine réunion de 10 consensus. Il conviendra de s'adapter à l'évolution de cette définition. L'association avec un biomarqueur de type dosage de la concentration plasmatique en sélénoprotéineP et de son évolution devrait permettre d'avoir une approche plus précise permettant de mieux définir le temps idéal d'injection. Une diminution de plus de moitié de la concentration en sélénoprotéine-P surtout si rapide peut indiquer un temps de début du 15 traitement, une diminution des 3/4 indique le moment pour le traitement. Les défaillances viscérales sont volontiers basées sur le score de SOFA (Sepsis Related Organ Failure Assessment) (Tableau 1), les deux premiers grades s'associent à des dysfonctions, les deux derniers à des défaillances. Ils s'associent alors le plus souvent à la nécessité de mise en oeuvre de suppléance pour maintenir le patient en vie. Il peut 20 s'agir (i) de la ventilation par un appareil pour assister la respiration, (ii) de la perfusion et l'administration de catécholamines pour maintenir une tension satisfaisante et un bon débit du sang, (iii) de la dialyse pour remplacer les reins, (iiii) de la transfusion de sang et de plaquettes...). Ces suppléances, et leur surveillance, vont avoir un impact très important dans le coût du traitement des patients en état de choc septique. 25 On peut regretter dans ce score (page ci-dessous) la non-prise en compte de l'atteinte de la microcirculation (telle que imagerie en OPS - Orthogonal Polarization Spectral -, NIRS - near-infrared spectroscopy -), ni celle de la fonction intestinale, métabolique et de la nutrition, mais il n'existe pas actuellement de score simple pour pouvoir les décrire. 30 3037798 15 TABLEAU 1 LE SCORE DE SOFA (DE 0 À 20) Fonctions Pas de 1 2 3 4 défaillance(0) Respiratoire > 400 150. 20 > 33 > 102 > 204 (bilirubine en idmol/L) Cardiovasculaire > 70 5 Dopa > 15 (Pression artérielle e 0,1 0,1 Système nerveux 15 13-14 10-12 6-9 110 > 171 > 300 > 440 ou . (Créatininémie) ou500 diu 12 7,5 >12 4,4 5,2 7,2 6,4 5,2 6,1 Cl 116 104 105 133 104 116 81 105 105 106 107 108 106 Ca 1,01 1,16 1,08 0,62 0,74 1,21 0,57 1,17 1,17 1 1,12 1,14 1,22 AgapK 14 7 17 21 NA 16 ND ND 16 25 13 15 14 Ht 40 48 38 REVENDICATIONS1. Composition pour son utilisation dans le traitement du sepsis et de l'inflammation aigue généralisée, caractérisée en ce que ladite composition comprend au moins un composé sélénié oxydant et doit être administrée à une vitesse de 2 à 10 mL/sec dans une quantité d'environ 0,05 mg/kg à environ 3 mg/kg en équivalent sélénium de masse corporelle. 2. Composition pour son utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite composition comprend en outre une protéine séléniée non-oxydante et doit être administrée avant, pendant ou après l'administration dudit composé sélénié oxydant, à une vitesse d'environ 10 minutes à environ 1 heure à une quantité d'environ 4 à 30 mg. 3. Composition pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle ledit composé sélénié oxydant est sélectionné dans le groupe comprenant : sélénite de sodium, sélénocystéine, sélénodiglutathion, sélénométhyl sélénocystéine, diméthyl sélinoxyde, sélénocystamine, ou des dérivés de synthèse chimique contenant un ou plusieurs atomes de sélénium, un sélénium hybride, sel de sélénium fluoré, sel de sélénium chloré, sel de sélénium bromé, sel de sélénium iodé, un sélénoxyde, un sel de sélénium sulfuré, sel de sélénium tellurié, sel de sélénium de potassium, sel de sélénium de germanium, sel de sélénium de barium, sel de sélénium de plomb, sel de sélénium de zinc ou un sel de sélénium nitrogéné, atonimy sélénide, Arsenic sélénide, Bismuth sélénide, Cadmium sélénide, Cobalt sélénide, sélénide de mercure, sélénium oxychloride, Sélényl chloride, Sélénium sulfide, Sélénium disulfide, Sélénide d'argent, sélénide d'Indium, sélénide de strontium, acide sélénié, le dioxyde de sélénium, sélénium, acide sélénieux, acide sélénié, Sélénoglutathion. 4. Composition pour son utilisation selon la revendication 3, dans laquelle ledit sélénite de sodium est sous une forme non-pentahydratée. 3037798 43 5. Composition pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle ledit composé sélénié oxydant est vectorisé. 6. Composition pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, dans laquelle ladite protéine séléniée non-oxydante est sélectionnée dans le groupe 5 comprenant : la sélénoprotéine P, la gluthatione peroxidase, la thioredoxine reductase, la iodothyronine déiodinase, la formate deshydrogénase, la méthionine sulfoxide réductase, la sélénophosphase synthétase, la sélénoprotéine Pa, sélénoprotéine W, la sélénoprotéine T, la sélénoprotéine R, la sélénoprotéine de 15 kDa, la sélénoprotéine N, la sélénoprotéine T, la sélénoprotéine M, la 10 sélénoprotéine G-rich, la sélénoprotéine W2, la sélénoprotéine BthD, la sélénoprotéine H, la sélénoprotéine I, la sélénoprotéine K, la sélénoprotéine O, la sélénoprotéine R, la sélénoprotéine S et la sélénoprotéine Pb. 7. Composition pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ladite composition est combinée avec de la vitamine C, de la 15 vitamine E, un précurseur du glutathion, des sels de fer, des sels d'or, des sels de cuivre, des sels de chrome, des sels de zinc, des composés télluriés et/ou des protéines du groupe des protéines liant l'héparine. 8. Dispositif pour une administration flash de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, comprenant un injecteur ultra-rapide. 20 9. Kit comprenant une composition pour son administration selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, comprenant au moins un composé sélénié oxydant dans un premier container et une protéine séléniée non-oxydante dans un second container. 10. Procédé in vitro pour la surveillance du sepsis chez un patient, ledit procédé 25 comprenant : i. collecter un échantillon biologique chez ledit patient, ii. déterminer la quantité d'au moins un biomarqueur du sepsis dans ledit échantillon avant et après l'administration de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, 3037798 44 iii. comparer la quantité dudit biomarqueur avant et après l'administration de ladite composition.