Brevet FR3042119A1 — publié le 20170414

COMPOSITIONS VETERINAIRES POUR CONTROLER LES PHLEBOTOMES DOMAINE TECHNIQUE DE L'INVENTION La présente invention concerne l'utilisation de compositions dans le domaine vétérinaire et plus particulièrement dans le domaine de la parasitologie. L'invention concerne plus spécifiquement l'utilisation de compositions vétérinaires pour contrôler les phlébotomes et/ou pour contrôler la leishmaniose chez les mammifères non- humains, tels que les chats et les chiens. ARRIERE-PLAN TECHNOLOGIQUE DE L'INVENTION Les phlébotomes sont de petits insectes de l'ordre des Diptères, du sous-ordre des Nématocères et de la famille des Psychodidés. Ils sont largement répandus sur tout le pourtour méditerranéen et notamment sur une grande partie de l'Afrique et du Moyen-Orient, ainsi que dans plusieurs pays d'Amérique du Sud, tels que le Brésil. Les phlébotomes sont le vecteur de la leishmaniose chez l'Homme et les mammifères, tels que les chiens et les chats ; et sont aussi des vecteurs de nombreux virus chez l'Homme. Leur rôle pathogène direct pouvant induire des réactions cutanées immédiates ou retardées est toutefois plus limité. Plus particulièrement, Phlebotomus perniciosus est connu comme étant le principal vecteur de Leishmania infantum chez les humains et les chiens. Ainsi, différents traitements pour contrôler un tel parasite et/ou traiter et prévenir la leishmaniose ont été développés et mis en oeuvre. Par exemple, Danta-Torres (Vet. Parasitol., 2006, 141, 1-8) et Moreno et al. (PLoS One 6:e1683, 2012) ont développé des vaccins efficaces contre L. infantum. En particulier Moreno et al. ont montré que le vaccin LiESP/QA-21 était capable d'induire un profil de réponse cellulaire Thl dans les trois semaines après la première vaccination. 3042119 2 EP 1 022 944 décrit l'utilisation d'un collier comprenant un composé de la famille des pyréthrinoïdes, en particulier la deltamétrine, pour protéger les chiens des morsures des phlébotomes. 5 Des formulations topiques ont également été développées pour contrôler les phlébotomes. Molina et al. (Veterinary Parasitology, 2012, 187, 529-533 ont notamment démontré que le produit ExSpot® (65% de perméthrine dans le monométhyl de propylène glycol) permettait de protéger les chiens contre les morsures de P. perniciosus pendant 22 jours après administration. Molina et al. (The Veterinary 10 Record, August 12, 2006) ont également montré qu'une composition sous forme de spray comprenant de la perméthrine et du pyriproxyfène permettait d'obtenir un effet répulsif contre P. perniciosus pendant au moins 21 jours. Frenais et al. (Parasites & Vectors, 2014, 7:217) ont montré que le produit Activyl® Tick Plus (indoxacarb et perméthrine) à la dose minimale recommandée permettait d'obtenir une excellente 15 efficacité répulsive contre P. perniciosus entre 2 et 14 jours ainsi qu'une efficacité significative pendant au moins 29 jours. Miro et al. (Veterinary Parasitology, 2007, 143, 375-379 ont montré un effet répulsif contre P. perniciosus pendant 21 jours chez les chiens d'une formulation de type « spot-on » comprenant la combinaison imidacloprid 10 % (poids/volume) / perméthrine 50 % (poids/volume). Enfin, Dumont et al. 20 (Parasites & Vectors, 2015, 8:49) ont quant à eux démontré qu'une combinaison de fipronil avec la perméthrine présentait un effet répulsif significatif contre P. perniciosus dès son application chez les chiens, et ce pendant 4 semaines. Tel que brièvement illustré ci-dessus, aucun traitement développé à ce jour utilisant des 25 formulations topiques ne permet d'obtenir une efficacité répulsive et/ou insecticide contre P. perniciosus pendant une durée de plus de 4 semaines. Ainsi, il persiste aujourd'hui dans le cadre de la lutte contre les phlébotomes et/ou du contrôle de la leishmaniose, un besoin de développer de nouvelles formulations 30 présentant un effet répulsif et/ou insecticide contre les phlébotomes avec une efficacité prolongée. 3042119 3 RESUME DE L'INVENTION Dans ce contexte, les inventeurs ont démontré de manière surprenante qu'une composition vétérinaire comprenant un composé de la famille des néonicotinoïdes et un 5 composé de la famille des pyréthrinoïdes permet d'obtenir un contrôle prolongé des phlébotomes par rapport aux traitements déjà existants. En particulier, les inventeurs ont démontré qu'une telle composition permettait un contrôle efficace des phlébotomes au-delà de 4 semaines et pendant au moins 5 semaines, illustré notamment par une efficacité résiduelle répulsive contre P. perniciosus supérieure d'au moins 89 % au bout 10 de 37 jours et d'au moins 74 % au bout de 44 jours. La présente invention concerne donc l'utilisation d'une composition vétérinaire comprenant un composé de la famille des néonicotinoïdes et un composé de la famille des pyréthrinoïdes pour contrôler les phlébotomes chez les mammifères non-humains, 15 ladite composition étant destinée à être administrée en une seule prise, au moins toutes les quatre semaines, de préférence au moins toutes les cinq semaines. Dans un mode particulier selon l'invention, le ratio en poids du composé de la famille des pyréthrinoïdes sur le composé de la famille des néonicotinoïdes est compris entre 4 20 et 15, préférentiellement entre 6 et 9, et encore plus préférentiellement entre 7 et 8. De préférence, le composé de la famille des néonicotinoïdes est le dinotéfurane. De préférence, le composé de la famille des pyréthrinoïdes est la perméthrine. 25 Dans un autre mode particulier selon l'invention, la composition comprend en outre un inhibiteur de la croissance des insectes. Dans un mode préféré, le ratio en poids de l'inhibiteur de la croissance des insectes sur le composé de la famille des néonicotinoïdes est compris entre 0,05 et 0,12, préférentiellement entre 0,06 et 0,1, et encore plus préférentiellement entre 0,07 et 0,09. 30 Dans un autre mode préféré, l'inhibiteur de la croissance des insectes est le méthoprène ou le pyriproxyfène, de préférence le pyriproxyfène. 3042119 4 Dans un mode particulier de l'invention, la composition est destinée à être appliquée topiquement sur la peau du mammifère non-humain. Dans un mode préféré, la composition destinée à être appliquée à rebrousse-poil sur la peau du mammifère non-humain. 5 Dans un mode encore plus préféré, la composition est destinée à être appliquée à rebrousse-poil en continu à partir de la base de la queue, le long de l'épine dorsale jusqu'au niveau des omoplates du mammifère non-humain. Typiquement, le mammifère non-humain est un chien ou un chat, préférentiellement un 10 chien. Particulièrement, les phlébotomes sont phlébotomes sont du genre Phlebotomus, Sergentomyias ou Lutzomyia, préférentiellement du genre Phlebotomus. Un autre objet de la présente invention est une composition vétérinaire telle que décrite dans la présente demande, pour son utilisation dans le contrôle de la leishmaniose chez 15 les mammifères non-humains, préférentiellement les chats et/ou les chiens, encore plus préférentiellement les chiens. Un objet supplémentaire de l'invention concerne un kit comprenant un ou plusieurs compartiments, lesdits compartiments comprenant une combinaison d'un composé de la 20 famille des néonicotinoïdes, un composé de la famille des pyréthrinoïdes, et optionnellement un inhibiteur de la croissance des insectes, pour une utilisation simultanée de ladite combinaison au moins toutes les quatre semaines, de préférence au moins toutes les cinq semaines, pour contrôler les phlébotomes et/ou contrôler la leishmaniose chez les mammifères non-humains, de préférence les chiens. 25 Dans un mode particulier, le kit comprend en outre une notice ou une fiche d'instructions concernant le mode d'administration et le mode opératoire de la combinaison pour contrôler les phlébotomes et/ou pour contrôler la leishmaniose chez les mammifères non-humains, de préférence les chiens. 30 3042119 5 DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Composition 5 Les compositions vétérinaires de l'invention comprennent un composé de la famille des néonicotinoïdes et un composé de la famille des pyréthrinoïdes, pour contrôler les phlébotomes chez les mammifères non-humains. Les composés de la famille des néonicotinoïdes sont chimiquement similaires à la 10 nicotine. Ils correspondent à une classe d'insecticides agissant sur le système nerveux central des insectes en inhibant les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine, entraînant ainsi la paralysie et la mort de l'insecte parasite. Ils ont été introduits sur le marché dans les années 90 et sont particulièrement actifs contre les ectoparasites tels que les puces, les mouches et les poux. Des composés de la famille des néonicotinoïdes incluent sans 15 limitation l'imidaclopride, le thiaméthoxam, la clothianidine, acétamipride, le thiaclopride, dinotéfurane, nitenpyram, imidaclothiz, huanyanglin, guadipyr, paichongding, cycloxaprid et leurs dérivés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Un composé de la famille des néonicotinoïdes préféré de l'invention est le dinotéfurane. 20 Au sens de la présente invention, le terme « dinotéfurane » comprend également ses dérivés ou analogues, ses métabolites et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Le dinotéfurane a été décrit par la compagnie Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Dans le 25 brevet EP 0 649 845 et a été développé pour contrôler les insectes nuisibles. Le dinotéfurane dont le nom chimique est 2-méthyl-l-nitro-3-[(tétrahydro-3-furanyl) méthyl] guanidine répond à la formule suivante : N Les néonicotinoïdes et en particulier le dinotéfurane se métabolisent dans l'organisme 30 des mammifères non-humains et prolongent ainsi leur durée d'action. Les principales 3042119 6 voies métaboliques du dinotéfurane impliquent des réactions de N-déméthylation, de nitro réduction, de N-méthylène hydroxylation et de clivage aminé. Les métabolites du dinotéfurane comprennent les composés décrits par Simon-Delso et al. (Systemic insecticides (neonicotinoids and fipronil): trends, uses, mode of action and metabolites, 5 Environ. Sci. Pollut. Res., 2015, 22:5-34) et par Ford KA and Casida JE (Unique and common metabolites of thiamethoxam, clothianidin, and dinotefuran in mice, Chem. Res. Toxicol., 2006, 19:1549-1556; Neonicotinoid metabolism: compounds, substituents, pathways, enzymes, organisms, and relevance, J. Agric. Food Chem., 2011, 59:2923-2931) et FAO dinotefuran 10 (http://www.fao.org/fileadmin/templates/agphome/documents/ PestsPesticides /JMPR/ Evaluation12/Dinotefuran.pdf). En particulier, les metabolites du dinotéfurane incluent, sans limitation, N-desméthyl dinotéfurane (2-nitro-1-(tétrahydro-3- furylméthyl)guanidine), DIN-NNO, DIN-dm-NNO, DIN-NNH2, 1-méthy1-3- (tétrahydro-3-furylméthyl)guanidine, 3 -(tétrahydro-3 -furylméthyl)guanidine, 1-méthyl- 15 3 -(tétrahydro-3 -furylméthyl)urée, 3 -(tétrahydro-3 -furylméthyl)ureé, 2-hydroxy- dinotéfurane, 4-hydroxy-dinotéfuran, 1,3-diazinane aminocarbinol, DIN-b (dérivé de DIN-dm), DIN-e (dérivé guanidine de DIN-a), DIN-f (dérivé guanidine de DIN-b), DIN-g (dérivé de DIN-5-OH), DIN-h (desméthyl-g), DIN-I (dérivé nitroso de DIN-g), DIN-j (dérivé nitroso de DIN-h), DIN-k (dérivé guanidine de DIN-h), tétrahydrofurane 20 carboxaldéhyde (3-furfural), tétrahydrofurane alcool (3-furfuryl alcool), acide 3- tétrahydrofurane carboxylique, acide 4-hydroxy-3-tétrahydrofuranz carboxylique, tétrahydrofuran-3 -yl-méthylamine, 1-14-hydroxy-2-(hydroxyméthyl)butyll -3 -méthy1-2- nitroguanidine, et 3-hydroxy dinotéfurane. Typiquement, les dérivés ou analogues du dinotéfurane comprennent tous les composés 25 décrits dans le brevet EP 0 649 845. Plus particulièrement, les dérivés ou analogues du dinotéfurane comprennent, sans limitation, 1- [{(tétrahydro-3-furanyl)méthyl } aminol -1- méthylamino-2-nitro éthylene, 1- [{(tétrahydro-3-furanyl)méthyl } aminol -1-éthylamino- 2-nitroéthylene, 1- [{(tétrahydro-3-furanyl)méthyl } aminol -1-diméthylamino-2- nitroéthylene, 1- [{(tétrahydro-3-furanyl)méthyl } aminol -1-(1-pyrrolidiny1)-2- 30 nitroéthylene, 1-1N-{(tétrahydro-3-furanyl)méthyl } -N-méthylaminol -1-méthylamino-2- nitroéthylene, 1- [N-{(tétrahydro-3-furanyl)méthyl } -N-propylaminol -1-méthylamino-2- nitroéthylene, 1-1N-{(tétrahydro-3-furanyl)méthyl } -N-propylaminol -1-éthylamino-2- nitroéthylene, 1-{(tétrahydro-3-furanyl)méthyl } -2-nitro-3 -methylguanidine, N- 3042119 7 { (tétrahydro-3-furany1)-méthyl } -N-(méthyl)nitroguanidine, 1-{ (tétrahydro-3- furanyl)méthyl } - 1 -éthy1-2-nitro-3 -méthylguanidine, N-(tétrahydro-3-furany1)-méthyl- N'-cyano(méthylthio)formamidine, N-cyano-N'- { (tétrahydro-3 - furanyl)méthyl } acétamidine, N-cyano-N'- { (tétrahydro-3-furanyl)méthyl } -N- 5 méthylacetamidine, N- [4- { (2-méthyl)tétrahydrofuranyl } méthyl] -N'-méthyl-N"- nitroguanidine, 1-{ (tétrahydro-3-furanyl)méthyl } - 1,2-dicyclohexylcarbony1-2-méthy1-3 - nitroguanidine, 1- { (tétrahydro-3 -furanyl)méthyl } - 1,2-diethylcarbony1-2-méthy1-3- nitroguanidine, 1- { (tétrahydro-3 -furanyl)méthyl } -1,2-diméthoxycarbony1-2-méthy1-3- nitroguanidine, et 1- { (tétrahydro-3 -furanyl)méthyl } - 1,2-dibenzoy1-2-méthy1-3 - 10 nitroguanidine. Les composés de la famille des pyréthrinoïdes sont des composés agissant sur le système nerveux des insectes et perturbent le fonctionnement des neurones en interagissant avec les canaux sodiques. Des composés de la famille des pyréthrinoïdes 15 incluent sans limitation l'éthofenprox, la perméthrine, la pralléthrine, la resméthrine, la sumithrine, l'alléthrine, l'alpha-cyperméthrine, la bifenthrine, la béta-cyperméthrine, la cyfluthrine, la cypermétrine, la deltaméthrine, la fluméthrine, l'esfenvalérate, la lamdacyhalothrine, la zéta-cyperméthrine, et leurs dérivés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 20 Un composé préféré de la famille des pyréthrinoïdes est la perméthrine. Dans un mode particulier, les compositions de l'invention comprennent en outre un inhibiteur de la croissance des insectes 25 Les inhibiteurs de la croissance des insectes sont des substances chimiques qui inhibent le cycle de vie des insectes. Parmi les inhibiteurs de la croissance des insectes, on peut citer sans limitation l'azadirachtine, l'hydroprène, le méthoprène, le pyriproxyfène, le triflumuron, et leurs dérivés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Un composé préféré d'inhibiteurs de la croissance des insectes est le pyriproxyfène ou 30 le méthoprène, et plus préférentiellement le pyriproxyfène. Par « sels pharmaceutiquement acceptables », on entend à la fois les sels organiques et inorganiques. Des exemples représentatifs de sels inorganiques comprennent les 3042119 8 chlorhydrates, les bromhydrates, les iodates, les sulfonates et les phosphates. Des exemples représentatifs de sels organiques comprennent les formates, les acétates, les trichloroacétates, les proponiates, les benzoates, les cinnamates, les fumarates, les maléates, et les méthanesulfonates. 5 Dans un mode de réalisation particulier, la composition comprend un composé de la famille des néonicotinoïdes, de préférence le dinotéfurane, et un composé de la famille des pyréthrinoïdes, de préférence la perméthrine, dans des quantités en poids de telle sorte que le ratio en poids du composé de la famille des pyréthrinoïdes sur le composé 10 de la famille des néonicotinoïdes soit compris entre 4 et 15, préférentiellement entre 6 et 9, et encore plus préférentiellement entre 7 et 8. Dans un autre mode de réalisation particulier, la composition comprend un composé de la famille des néonicotinoïdes, de préférence le dinotéfurane, un composé de la famille 15 des pyréthrinoïdes, de préférence la perméthrine, et un inhibiteur de la croissance des insectes, de préférence le pyriproxyfène, dans des quantités en poids de telle sorte que le ratio en poids de l'inhibiteur de la croissance des insectes sur le composé de la famille des néonicotinoïdes soit compris entre 0,05 et 0,12, préférentiellement entre 0,06 et 0,1, et encore plus préférentiellement entre 0,07 et 0,09. 20 Dans un mode préféré de l'invention, la composition comprend environ 60 à 95 % de perméthrine, environ 6 à 22 % de dinotéfurane, et optionnellement environ 0,8 à 4 % de pyriproxyfène. Dans un mode plus préféré de l'invention, la composition comprend environ 70 à 90 % de perméthrine, environ 8 à 15 % de dinotéfurane, et optionnellement 25 environ 0,9 à 1,5 % de pyriproxyfène. Selon ces modes préférés de l'invention, les pourcentages sont exprimés en poids par rapport au poids total des composés qui sont la perméthrine, le dinotéfurane et optionnellement le pyriproxyfène. Dans un autre mode préféré de l'invention, la composition comprend : 30 - environ 20 à 50 %, préférentiellement environ 30 à 40 %, et encore plus préférentiellement environ 34 à 38 %, en poids de perméthrine, - environ 1 à 20 %, préférentiellement environ 1 à 10 %, et encore plus préférentiellement environ 3 à 7 %, en poids de dinotéfurane, et optionnellement 3042119 9 environ 0,1 à 2 %, préférentiellement environ de 0,1 à 1 %, et encore plus préférentiellement 0,2 à 0,6 % en poids de pyriproxyfène, par rapport au poids total de la composition. 5 Le terme environ sera compris par l'homme du métier et peut varier dans une certaine mesure selon le contexte dans lequel il est utilisé. Si certaines utilisations de ce terme ne sont pas claires pour l'homme du métier en fonction du contexte, « environ » signifie plus ou moins 20 %, de préférence plus ou moins 10 % du terme particulier. 10 Application Par « mammifère non-humain », on entend tout mammifère non-humain susceptible d'être mordu ou piqué par les phlébotomes et de développer ainsi la leishmaniose ou d'être réservoir de cette maladie, c'est-à-dire souffrant déjà de la leishmaniose et 15 pouvant contaminer un autre mammifère non-humain via les phlébotomes. Le mammifère non-humain peut notamment être un canidé tel qu'un chien, un renard, un coyote et un loup, ou un félidé tel qu'un chat, un lion, une panthère. Dans un mode de réalisation préféré, le mammifère non-humain appartient au groupe des animaux de compagnie et est préférentiellement un chien ou un chat, et encore plus 20 préférentiellement un chien. Par les termes « contrôle » et « contrôler », on entend, sans limitation, l'action de réduire, repousser (anti-engorgement), éradiquer, éliminer, tuer et prévenir les phlébotomes chez les mammifères non-humains. La notion de « prévenir » comprend 25 aussi le fait de diminuer, de réduire ou d'éviter un repas sanguin des phlébotomes chez les mammifères non-humains ce qui se traduit par la réduction des risques d'infection des sujets environnants et contribue ainsi à limiter l'expansion de la leishmaniose. L'invention est aussi relative à une méthode pour contrôler les phlébotomes chez les 30 mammifères non-humains comprenant l'administration d'une quantité efficace en une seule prise, au moins toutes les quatre semaines, de préférence au moins toutes les cinq semaines d'une composition comprenant un composé de la famille des néonicotinoïdes, 3042119 10 un composé de la famille des pyréthrinoïdes, et optionnellement, un inhibiteur de la croissance des insectes chez lesdits mammifères non-humains. Dans le cadre de la présente invention, l'expression « quantité efficace » signifie la 5 quantité du composé de la famille des néonicotinoïdes, du composé de la famille des pyréthrinoïdes, et optionnellement de l'inhibiteur de la croissance des insectes capable de causer un contrôle suffisant des phlébotomes. Il est accepté par l'homme de l'art et notamment par l'agence Européenne des Médicaments (EMA) qu'un contrôle suffisant est obtenu quand au moins 80 % des phlébotomes sont contrôlés. 10 L'effet répulsif des phlébotomes est évalué en utilisant la formule d'Abbott (Abbott, W.S. : A method of computing the effectiveness of an insecticide ; J. Econ. Entomol. ; 1925 ; 18 ; 265-267) calculant le pourcentage (%) correspondant à la différence entre le nombre de phlébotomes engorgés calculé chez un mammifère non-humain non-traité 15 (groupe contrôle) et le nombre de phlébotomes engorgés calculé chez un mammifère non-humain traité (groupe traité) par rapport au nombre de phlébotomes engorgés calculé chez un mammifère non-humain non-traité, soit : ((Nombre de phlébotomes engorgés du groupe contrôle - Nombre de phlébotomes engorgés du groupe traité) / Nombre de phlébotomes engorgés du groupe contrôle) x 20 100. Un phlébotome engorgé (ou nourri de sang) correspond à un phlébotome ayant déjà piqué ou mordu le mammifère non-humain. Les moyennes arithmétiques sont utilisées. L'effet insecticide des phlébotomes est évalué en calculant le pourcentage (%) 25 correspondant à la différence entre le nombre de phlébotomes observé chez un mammifère non-humain non-traité (groupe contrôle) et le nombre de phlébotomes observé chez un mammifère non-humain traité (groupe traité) par rapport au nombre de de phlébotomes observé chez un mammifère non-humain non-traité, soit : ((Nombre de phlébotomes du groupe contrôle - Nombre de phlébotomes du groupe 30 traité) / Nombre de phlébotomes du groupe contrôle) x 100. Les moyennes arithmétiques sont utilisées. 3042119 11 Un objet de l'invention porte également sur une méthode pour contrôler au moins environ 80 % des phlébotomes chez les mammifères non-humains comprenant l'administration d'une quantité efficace en une seule prise, au moins toutes les quatre semaines, de préférence au moins toutes les cinq semaines, d'une composition 5 comprenant un composé de la famille des néonicotinoïdes, un composé de la famille des pyréthrinoïdes, et optionnellement, un inhibiteur de la croissance des insectes chez lesdits mammifères non-humains. Tel que brièvement décrit dans l'introduction, les phlébotomes sont reconnus comme 10 étant des vecteurs de la leishmaniose. Les phlébotomes peuvent être notamment du genre Phlebotomus, Sergentomyias ou Lutzomyia. Parmi les espèces appartenant au genre phlébotome, on peut citer Phlebotomus ariasi, Phlebotomus balanicus, Phlebotomus intermedius, Phlebotomus longicuspis, 15 Phlebotomus papatasi, Phlebotomus perniciosus, et Phlebotomus sergentif. Sur les continents américains, les phlébotomes appartiennent au genre Lutzomyia. On peut notamment citer Lutzomyia longipalpis. Dans un mode préféré de l'invention, les phlébotomes sont du genre Phlebotomus et sont typiquement Phlebotomus perniciosus. 20 L'invention concerne donc également une composition vétérinaire comprenant un composé de la famille des néonicotinoïdes, un composé de la famille des pyréthrinoïdes, et optionnellement un inhibiteur de la croissance des insectes, pour son utilisation dans le contrôle de la leishmaniose chez les mammifères non-humains, ladite composition étant destinée à être administrée en une seule prise, au moins toutes les quatre semaines, 25 de préférence au moins toutes les cinq semaines. L'invention concerne en outre l'utilisation d'une composition vétérinaire comprenant un composé de la famille des néonicotinoïdes, un composé de la famille des pyréthrinoïdes, et optionnellement un inhibiteur de la croissance des insectes, dans la fabrication d'un 30 médicament pour contrôler la leishmaniose chez les mammifères non-humains, ladite composition étant destinée à être administrée en une seule prise, au moins toutes les quatre semaines, de préférence au moins toutes les cinq semaines. 3042119 12 L'invention concerne également une méthode pour contrôler la leishmaniose chez des mammifères non-humains comprenant l'administration d'une quantité efficace d'une composition comprenant un composé de la famille des néonicotinoïdes, un composé de la famille des pyréthrinoïdes, et optionnellement un inhibiteur de la croissance des 5 insectes chez les mammifères non-humains souffrant ou non de leishmaniose, ladite composition étant destinée à être administrée en une seule prise, au moins toutes les quatre semaines, de préférence au moins toutes les cinq semaines. Dans le contexte de l'invention, les expressions « contrôle de la leishmaniose », 10 « traitement de la leishmaniose », et « prévention de la leishmaniose » désignent la protection du mammifère non-humain contre la leishmaniose, c'est-à-dire la protection du mammifère non-humain par le contrôle des phlébotomes. Selon un mode particulier, ces expressions incluent le traitement préventif du mammifère non-humain contre la leishmaniose. 15 Selon un premier aspect, un traitement préventif désigne un traitement réalisé avant que le mammifère non-humain ait été exposé ou ait été en contact avec l'agent causatif de la leishmaniose, en l'occurrence les phlébotomes. Un traitement préventif réduit donc les risques pour le mammifère non-humain de développer la leishmaniose. 20 Selon un second aspect, un traitement préventif désigne aussi un traitement réalisé chez un mammifère non-humain souffrant de leishmaniose. Le traitement réalisé chez un sujet malade permet de contrôler les phlébotomes dans son environnement et de réduire les risques d'infection chez les sujets sains environnants, contribuant ainsi à limiter 25 l'expansion de la leishmaniose. Selon la présente invention, la composition est destinée à être administrée en une seule prise, au moins toutes les quatre semaines. Selon ce mode de réalisation, la composition est administrée sur le mammifère non-humain à un temps TO puis est de nouveau 30 administré à un temps T1, au moins 4 semaines après. Particulièrement, le traitement peut être répété toutes les 4 semaines, ou de préférence pendant 8 semaines, 12 semaines, 16 semaines, 20 semaines, 28 semaines, 48 semaines, 2 ans, 5 ans, et encore plus préférentiellement jusqu'à la mort du mammifère non-humain. 3042119 13 Selon un mode préféré de l'invention, la composition est destinée à être administrée en une seule prise, au moins toutes les cinq semaines. Selon ce mode de réalisation, la composition est administrée sur le mammifère non-humain à un temps TO puis est de 5 nouveau administré à un temps T1, au moins 5 semaines après. Particulièrement, le traitement peut être répété toutes les 5 semaines, ou de préférence pendant 10 semaines, 15 semaines, 20 semaines, 25 semaines, 50 semaines, 2 ans, 5 ans, et encore plus préférentiellement jusqu'à la mort du mammifère non-humain. 10 Selon un autre mode particulier, les compositions telles que définies ci-dessus sont destinées à être appliquées topiquement sur la peau du mammifère non-humain. Typiquement, les compositions utilisées dans la présente invention peuvent être sous forme de solutions, d'émulsions ou de gels. Les compositions de type « spot-on » ou « line-on » sont particulièrement bien adaptées pour une application topique. 15 Dans un mode préféré d'application topique, les compositions sont appliquées à rebrousse-poil sur la peau du mammifère non-humain. On entend par une application à rebrousse-poil, une application dans le sens contraire de l'implantation des poils sur la peau du mammifère non-humain. Pour les mammifères non-humains concernés par 20 l'invention, l'application à rebrousse-poil s'effectue généralement dans le sens partant de la base de la queue vers les omoplates du mammifère non-humain. Avantageusement, les compositions vétérinaires utilisées dans l'invention sont appliquées à rebrousse-poil et en continu. L'application en continu de la composition est 25 réalisée en maintenant en contact la composition avec la peau de l'animal, et ce jusqu'à ce que l'intégralité de la dose souhaitée de la composition soit administrée par vois externe sur la peau du mammifère non-humain. La notion « en continu » peut également être définie comme une succession infinie de points (spots). 30 L'application en continu de la composition peut être réalisée selon une trajectoire rectiligne. Dans un mode de réalisation préféré, les compositions utilisées sont appliquées à rebrousse-poil en continu à partir de la base de la queue, le long de l'épine dorsale jusqu'au niveau des omoplates du mammifère non-humain. Particulièrement, 3042119 14 l'utilisateur maintient l'animal avec une de ses mains contre lui et applique la composition à rebrousse-poil en continu à l'aide de son autre main à partir de la base de la queue, le long de l'épine dorsale jusqu'au niveau des omoplates du mammifère non-humain. 5 Les compositions utilisées dans l'invention sont préférentiellement formulées sous forme de dose unitaire adaptée au poids et/ou à la taille du mammifère non-humain, l'intégralité de la dose étant appliquée sur le mammifère non-humain. Typiquement, les doses de composition varient de 0,1 à 100 mL, préférentiellement de 0,5 à 20 mL, et 10 encore plus préférentiellement de 0,5 à 10 mL. Lorsque les mammifères non-humains concernés par l'invention sont des chiens et des chats, les doses de composition varient typiquement de 0,5 à 10 mL. Selon certains modes de réalisation particuliers, les compositions sont appliquées à une dose comprise entre environ 0,05 et 0,6 mL/kg de poids corporel du mammifère non-humain. 15 Selon un autre aspect de l'invention, le composé de la famille des néonicotinoïdes, le composé de la famille des pyréthrinoïdes et optionnellement l'inhibiteur de la croissance des insectes tels que définis précédemment et incluant les modes de réalisations préférées sont dans des compositions distinctes les unes des autres. 20 Un autre objet de l'invention porte donc sur l'utilisation d'une combinaison destinée à être administrée en une seule prise, au moins toutes les quatre semaines, de préférence au moins toutes les cinq semaines, et comprenant un composé de la famille des néonicotinoïdes, un composé de la famille des pyréthrinoïdes et, optionnellement, un 25 inhibiteur de la croissance des insectes pour contrôler les phlébotomes chez les mammifères non-humains. Un objet supplémentaire de l'invention porte sur une telle combinaison pour son utilisation dans le contrôle de la leishmaniose chez les mammifères non-humains. 30 Ainsi, la présente invention fournit également un kit comprenant un ou plusieurs compartiments, lesdits compartiments comprenant une combinaison d'un composé de la famille des néonicotinoïdes, un composé de la famille des pyréthrinoïdes, et optionnellement un inhibiteur de la croissance des insectes, pour une utilisation 3042119 15 simultanée de ladite combinaison au moins toutes les quatre semaines, de préférence au moins toutes les cinq semaines, pour contrôler les phlébotomes et/ou pour contrôler la leishmaniose chez les mammifères non-humains, de préférence les chiens. 5 L'expression « utilisation simultanée » signifie que les composés formant la combinaison telle que définie ci-dessus sont administrés en même temps chez les mammifères non-humains. Selon un mode de réalisation spécifique, le kit comprend en outre une notice ou une 10 fiche d'instruction et le mode opératoire de la combinaison pour contrôler les phlébotomes et/ou pour contrôler la leishmaniose chez les mammifères non-humains, de préférence les chiens. Un produit pour mettre en oeuvre l'utilisation des compositions de l'invention pour 15 contrôler les phlébotomes et/ou pour contrôler la leishmaniose chez les mammifères non-humains peut être notamment le produit comprenant la combinaison dinotéfuraneperméthrine-pyriproxyfène tel que celui commercialisé sous le nom Vectra®3D par Ceva Santé Animale. 20 D'autres aspects et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. EXEMPLES 25 Matériel et méthodes. Seize chiens de race « Beagle » ont été répartis en 2 groupes homogènes selon leur capacité à être piqués par des phlébotomes (Jour -7). Le premier groupe (n=8, 12.5 ± 1.4 kg poids corporel moyen) correspond au groupe contrôle. 3,6 mL de Vectra®3D 30 (composition de l'invention comprenant 4.95 % en poids de dinotéfurane, 36,08 % en poids de perméthrine, et 0,44 % en poids de pyriproxyfène, par rapport au poids total de la composition) sont administrés au second groupe (n=8, 11.6 ± 0.7 kg poids corporel moyen) au jour 0. Chaque chien est ensuite exposé pendant 1 heure, dans le noir, à 3042119 16 85±10 femelles adultes non engorgées et 10-20 males de Phlebotomus perniciosus à J-7, J2, J9, J16, J23, J30, J37, J44. Les phlébotomes utilisés étaient à jeun. Les phlébotomes ont été collectés une heure après chaque exposition. Tous les phlébotomes morts ou vivants ont été gelés et les femelles ont été classées comme étant engorgées ou non 5 engorgées par un examen visuel à l'aide d'un stéréomicroscope. L'effet répulsif a été calculé en utilisant la formule d'Abbott et en considérant toutes les femelles engorgées comme un échec. L'effet insecticide a été calculé en utilisant la formule d'Abbott et en considérant toutes les femelles vivantes comme un échec. Les effets répulsif et insecticide de Vectra®3D ont été évalués à J2, J9, J16, J23, J30, J37, J44 par analyse de 10 variance et par des tests non-paramétriques (Kriuskal-Wallis). Résultats Les résultats de l'étude sont présentés ci-dessous dans le tableau 1 et sont comparés 15 avec différents produits commercialisés dans le contrôle des phlébotomes. Tableau 1 : Produit J+2 J+9 J+16 J+23 S3 J+30 J+37 S5 J+44 SO S1 S2 S4 S6 Vectra®3D Efficacité 98 97 99 95 92 89 74 (Dinotéfuran - Perméthrine- répulsive (%) pyriproxifène) Efficacité 47 45 30 24 19 17 8 insecticide (%) 1Exspot" Efficacité 99 93 87 68 61 57 18 (Perméthrine) répulsive (%) Efficacité 98 80 43 32 24 6 3 insecticide (%) 2Duowin Spray Efficacité - 99 81 71 47 - - (perméthrine - pyriproxifène) répulsive (%) Efficacité - 30 32 7 1 - - insecticide (%) 3Activyl® Tick Plus Efficacité 99 98 96 88 84 - - (indoxacarb - perméthrine) répulsive (%) Efficacité 32 27 9 0 4 - - insecticide (%) 4Advantie Efficacité 98 96 96 93 74 - - (imidacloprid - perméthrine) répulsive (%) Efficacité 53 49 15 13 3 - - insecticide (%) 5Frontline TriAct® Efficacité 99 99 99 93 81 - - (fipronil - perméthrine) répulsive (%) Efficacité 98 99 98 99 66 - - répulsive (%) Molina et al., Veterinary Parasitology, 2012, 187, 529-533. 3042119 17 2Molina et al., Veterinary Record, 2006, 159, 206-209. 3Fresnais et al., Parasites & Vectors, 2014, 7:217. 4 Miro et al., Veterinary Parasitology, 2007, 143, 375-379. Dumont et al., Parasites & Vectors, 2015, 8 :49. 5 J = Jour S = Semaine Les résultats montrent que la composition de l'invention comprenant le dinotéfurane et la perméthrine présente une efficacité répulsive contre les phlébotomes supérieure à 80 10 % au bout de cinq semaines alors que les produits de l'art antérieur ne permettent d'obtenir une protection acceptable (c'est-à-dire une efficacité répulsive supérieure à 80 %) que pendant une période maximale de 4 semaines. Les inventeurs ont donc démontré de manière surprenante que les compositions de 15 l'invention permettaient de contrôler les phlébotomes chez les mammifères non- humains avec une efficacité prolongée, supérieure à 4 semaines, comparé aux traitements déjà existants. REVENDICATIONS1. Composition vétérinaire comprenant un composé de la famille des néonicotinoïdes et un composé de la famille des pyréthrinoïdes pour son utilisation dans le contrôle des phlébotomes chez les mammifères non-humains, caractérisée en ce que la composition est destinée à être administrée en une seule prise, au moins toutes les quatre semaines, de préférence au moins toutes les cinq semaines. 2. Composition vétérinaire pour son utilisation selon la revendication 1, 10 caractérisée en ce que le ratio en poids du composé de la famille des pyréthrinoïdes sur le composé de la famille des néonicotinoïdes est compris entre 4 et 15, préférentiellement entre 6 et 9, et encore plus préférentiellement entre 7 et 8. 3. Composition vétérinaire pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, 15 caractérisée en ce que le composé de la famille des néonicotinoïdes est le dinotéfurane. 4. Composition vétérinaire pour son utilisation selon l'une quelconques des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le composé de la famille des pyréthrinoïdes est la perméthrine. 20 5. Composition vétérinaire pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la composition comprend en outre un inhibiteur de la croissance des insectes. 25 6. Composition vétérinaire pour son utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que le ratio en poids de l'inhibiteur de la croissance des insectes sur le composé de la famille des néonicotinoïdes est compris entre 0,05 et 0,12, préférentiellement entre 0,06 et 0.1, et encore plus préférentiellement entre 0,07 et 0,09. 30 7. Composition vétérinaire pour son utilisation selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la croissance des insectes est le méthoprène ou le pyriproxyfène, de préférence le pyriproxyfène. 3042119 19 8. Composition vétérinaire pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la composition est destinée à être appliquée topiquement sur la peau du mammifère non-humain. 5 9. Composition vétérinaire pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que la composition destinée à être appliquée à rebrousse-poil sur la peau du mammifère non-humain. 10. Composition vétérinaire pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la composition est destinée à être appliquée à rebrousse-poil en continu à partir de la base de la queue, le long de l'épine dorsale jusqu'au niveau des omoplates du mammifère non-humain. 11. Composition vétérinaire pour son utilisation selon l'une quelconque des 15 revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le mammifère non-humain est un chien ou un chat, de préférence un chien. 12. Composition vétérinaire pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. caractérisée en ce que les phlébotomes sont du genre 20 Phlebotomus, Sergentomyias ou Lutzomyia, préférentiellement du genre Phlebotornus. 13. Composition vétérinaire telle que définie dans les revendications 1 à 10, pour son utilisation dans le contrôle de la leishmaniose chez les mammifères non-humains, préférentiellement les chats et/ou les chiens, encore plus préférentiellement les chiens. 25