Brevet FR3039400A1 — publié le 20170203

La présente invention se rapporte au domaine des compositions pharmaceutiques à usage vétérinaire destinées à la prévention et au traitement des infestations parasitaires chez les animaux. Plus particulièrement, la présente invention est destinée aux animaux de compagnie, encore plus précisément aux chiens et aux chats, et s'adresse préférentiellement à ces derniers. ART ANTERIEUR Les ectoparasites Les animaux sont souvent infestés par un ou plusieurs parasites externes (ectoparasites) se nourrissant de sang ou de productions épidermiques tels que les puces, les tiques, les poux, les Trombicula, ou encore des acariens responsables de gales (Sarcoptes, Notoedres, Cheyletielles...). Les puces sont des insectes dépourvus d'ailes, au corps comprimé latéralement et aux pattes très développées et adaptées au saut, qui vivent dans la fourrure des animaux. Les quelques 2 000 espèces répertoriées appartiennent à l'ordre des siphonaptères. En Europe, deux espèces principales sont recensées : la puce du chat et du chien (Ctenocephalides felis) et la puce du chien (Ctenocephalides canis). Les piqûres de puces provoquent des démangeaisons, chez l'animal comme chez l'homme. La salive de la puce (sécrétée à chaque piqûre) peut aussi, selon les individus, entraîner des réactions allergiques. Ces réactions se traduisent par diverses lésions cutanées et démangeaisons. Les puces du genre Ctenocephalides sont par ailleurs des hôtes intermédiaires de Dipylidium caninum, qui est un ver parasite de l'intestin grêle du chien et du chat. Les tiques (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp.,...) sont des acariens, parasites occasionnels des animaux, plus rarement de l'Homme. Les morsures de tiques sont douloureuses et sont susceptibles de s'infecter. Une infestation massive peut causer une anémie. Mais le plus grave problème des tiques est qu'elles sont vecteurs d'agents pathogènes pouvant concerner l'animal autant que l'homme. Parmi les maladies majeures devant être évitées, on peut citer les Borellioses (maladie de Lyme à Borellia burgdorferi), les Babésioses (piroplasmoses à Babesia sp.), l'Ehrlichiose (Ehrlichia canis) et les Rickettsioses. Les mallophages ou poux broyeurs sont des petits insectes qui ne piquent pas les animaux, mais se nourrissent du tégument de leur hôte. Parmi eux, l'espèce 3039400 2 Trichodectes canis est particulièrement néfaste car elle est vecteur d'infestation par les vers de l'espèce Dipylidium caninum. Les poux de l'espèce Felicola subrostratus sont les seuls poux parasites du chat. La gale est une maladie générée par la présence de minuscules parasites dans 5 l'épiderme, de type Notoedres sp, Sarcoptes sp ou Otodectes sp. En particulier, le parasite Otodectes cynotis vit dans le conduit auditif et est responsable de la maladie appelée « gale des oreilles ». La gale est particulièrement difficile à combattre; elle requiert des traitements réitérés. Pour se débarrasser de ces ectoparasites, différents traitements ont été mis au 10 point afin de détruire à la fois les parasites adultes et les oeufs. En particulier, le fipronil, de formule chimique 5-amino-142,6-dichloro-4- (trifluorométhyl)phény1]-4-(trifluorométhylsulfiny1) -1H-pyrazole-3-carbonitrile, est un puissant antiparasitaire permettant de lutter contre les infestations par les puces et les tiques. Cette molécule appartient à la famille des phénylpyrazolés. 15 Avantageusement, le fipronil peut être formulé de manière à être administré par voie topique, et avoir un effet rémanent, comme cela est présenté dans la demande WO 2010/070210. Le produit commercial Frontline® combo est une solution organique de fipronil et de S-méthoprène, permettant des applications en « spot-on », c'est-à-dire en 20 application topique en un seul point sur la peau de l'animal. Ce produit permet de traiter les infestations par les puces, les tiques et les poux broyeurs (notamment ceux de l'espèce Felicola subrostatus). Les endoparasites 25 Les animaux peuvent également être infestés par un ou plusieurs parasites internes (endoparasites) tels que les vers du coeur, les vers intestinaux comme le ténia (Taenia taeniaeformis), les dipylidium (Dipylidium caninum), les ankylostomes (Ancylostoma tubaeforme, Ancylostoma braziliense, Uncinaria stepnocephala), les ascaris (Toxocara canis, Toxocara cati, Toxascaris leonina), les trichures (Trichuris sp), les 30 échinocoques (Echinococcus sp), ou encore les vers pulmonaires. La dirofilariose, également appelée maladie des vers du coeur, est une maladie parasitaire affectant principalement les chiens et les chats, causée par Dirofilaria immitis, 3039400 3 un nématode (ou ver rond) du genre Dirofilaria. Les vers se trouvent principalement dans les artères pulmonaires, le coeur droit et la veine cave. Les ténias ou Teenias sont de longs vers plats rubanés et segmentés, appartenant à la classe des Cestodes, parasites du tube digestif des vertébrés. Certaines 5 espèces (Taenia pisiformis par exemple) affectent spécifiquement le chien ou le chat. Les toeniases peuvent entraîner des douleurs abdominales, des nausées, des troubles du transit intestinal ou encore des troubles de l'appétit. Les vers ronds (nématodes) sont également des parasites courants. Parmi eux, l'ankylostome est un ver parasite qui vit dans le duodénum de son hôte, qui peut être un 10 mammifère comme un chien ou un chat. Les espèces de A. braziliense et A. tubaeforme infestent les chats, alors que A. caninum infeste les chiens. Les ankylostomes sont beaucoup plus petits que d'autres vers ronds. Le principal symptôme d'une infestation par l'ankylostome est l'anémie, consécutive à la perte de fer et de protéines dans l'intestin. En effet, ces vers sucent le sang et endommagent la muqueuse. 15 Parmi les vers ronds, les ascaris (tels que Toxocara canis et Toxocara cati) sont des nématodes parasites, qui provoquent l'ascaridiose. Les symptômes provoqués par ces parasites sont notamment une croissance des petits (tels que les chiots, chatons) ralentie; une maigreur, un appétit irrégulier ou un manque d'appétit; un pelage terne et piqué; une perte de poils; de la diarrhée; et un prurit anal. Le diagnostic est généralement posé lors de 20 l'examen des selles par un laboratoire. Ces endoparasites sont traités par l'administration de vermifuges qui permettent d'éradiquer les parasites gastro-intestinaux. Parmi les vermifuges couramment utilisés, on peut citer les produits commerciaux tels que le Profender® contenant une combinaison d'emodepside et de praziquantel, et le Stronghold® contenant de la 25 sélamectine. Le praziquantel est un dérivé de la pyrazinoisoquinoléine et est efficace contre les vers plats (Cestodes) tels que Dipylidium caninum, Echinococcus multilocularis, Echinococcus granulosus, Taenia taeniaforms et Taenia spp. Le produit commercial Profender® existe sous forme de solution pour 30 application topique en « spot-on », destinée aux chats, ainsi que sous forme de comprimés à libération modifiée, destinés aux chiens. 3039400 4 La sélamectine est un composé semi-synthétique de la classe des avermectines. Elle agit en paralysant et/ou tuant un grand nombre de parasites invertébrés. La sélamectine a une activité adulticide, ovicide et larvicide contre les puces. Le produit commercial Stronghold® est indiqué, chez les chiens et les chats, 5 pour le traitement et la prévention des infestations par les puces (Ctenocephalides spp.) par une administration unique. Il est également indiqué dans la prévention de la dirofilariose (due à Dirofilaria immitis) par administration mensuelle du médicament, ainsi que pour le traitement de la gale des oreilles (due à Octodectes cynotis). Chez les chats uniquement, Stronghold® est indiqué dans le traitement des 10 infestations par les poux broyeurs (Felicola subroptatus), le traitement des ascaridoses (Toxocara cati) et des ankylostomidoses intestinales. Chez les chiens uniquement, Stronghold® est indiqué dans le traitement de la gale sarcoptique, des infestations par les poux broyeurs (dues à Trichodectes canis), et le traitement des ascaridoses intestinales dues à Toxocara canis. 15 Traitements utilisés pour lutter contre les infestations parasitaires Afin de lutter efficacement contre les parasites internes ou externes des animaux de compagnie, et de diminuer les prises médicamenteuses, des travaux sont actuellement menés pour proposer aux propriétaires des animaux des compositions 20 pharmaceutiques comportant des associations de différents actifs. Ces combinaisons permettent notamment de traiter de façon concomitante les animaux infestés à la fois par des endoparasites et des ectoparasites. La demande internationale WO 2010/109214 décrit des combinaisons comprenant quatre composés : un insecticide de type phenyl pyrazole (fipronil), une 25 lactone macrocylique (moxidectine), un régulateur de croissance des insectes (méthoprène), et un dérivé d'isoquinoline 2-acy1-4-oxo-1, 2, 3, 6, 7, 11b-4H- pyrazino [2 , Ta] (praziquantel). Ces principes actifs sont dilués dans un solvant tel que la N-méthyl pyrrolidone. La demande internationale WO 2011/123773 décrit des combinaisons 30 comprenant quatre composés : un agent 1-arylpyrazole (fipronil), une lactone macrocylique (éprinomectine), un régulateur de croissance des insectes (méthoprène), et un agent anthelmintique (praziquantel). Ces principes actifs sont dilués dans un solvant tel que 3039400 5 l'alcool benzylique ou la N-méthyl pyrrolidone ou leurs combinaisons. Cette composition peut être administrée de manière topique sous une forme en « spot-on ». Bien que ces compositions quaternaires comprennent toutes une lactone macrocylique, le choix de cette lactone est indifférent pour réaliser ces combinaisons 5 pharmaceutiques. Or, de façon surprenante, dans leur recherche d'une combinaison plus efficace pour la prévention et le traitement des endoparasites et des ectoparasites des animaux, notamment des animaux domestiques, les inventeurs ont mis en évidence qu'une lactone macrocylique particulière, la sélamectine, présente une synergie d'action in vivo avec le 10 fipronil en augmentant ses effets sur les puces, notamment en prolongeant son action dans le temps. L'invention présente ainsi un produit pour la prévention et le traitement des infestations par des endoparasites et des ectoparasites chez les animaux, qui présente un large spectre d'action, qui soit facile à administrer, ayant une action à la fois rapide et 15 rémanente. L'invention présente également une composition vétérinaire stable, dont la conservation ne nécessite pas de précaution particulière, tout en garantissant un maintien de l'activité des principes actifs. 20 RESUME DE L'INVENTION L'invention a pour objet des compositions pharmaceutiques vétérinaires pour une administration par voie topique, comprenant, dans un véhicule pharmaceutique acceptable, une combinaison de fipronil, de sélamectine et de praziquantel. L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique vétérinaire 25 pour une administration par voie topique, qui consiste en une combinaison de fipronil, de sélamectine et de praziquantel dans un véhicule pharmaceutique acceptable. Selon un aspect préféré de l'invention, ladite composition vétérinaire comprend, en tant que véhicule pharmaceutique acceptable, un solvant choisi parmi les solvants suivants : N-méthyl pyrrolidone (NMP), alcool benzylique, Dowanol PM (2- 30 Butoxyethanol), glycofurol, diéthylène glycol monoéthyl éther (Transcutol), isopropylidène glycérol (Solketal), diméthyl isosorbide (DMI), propylène glycol monocaprylate (Capryol 90) ou l'un de leurs mélanges. 3039400 6 L'invention a également pour objet la composition vétérinaire telle que décrite ci-dessus, pour son utilisation en tant que médicament vétérinaire. L'invention a également pour objet la composition vétérinaire telle que décrite ci-dessus, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des infestations par des 5 endoparasites et ectoparasites. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique vétérinaire pour application topique comprenant, dans un véhicule pharmaceutique acceptable, une 10 combinaison de fipronil, de sélamectine et de praziquantel. L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique vétérinaire pour une administration par voie topique, qui consiste en une combinaison de fipronil, de sélamectine et de praziquantel dans un véhicule pharmaceutique acceptable et qui comprend éventuellement un ou plusieurs composés additionnels choisis parmi les agents 15 antioxydants, les agents solubilisants, les promoteurs de pénétration, les agents viscosants, les agents conservateurs, les agents colorants et/ou opacifiants, les substance inappétantes ou répulsives et les parfums ou les composés odorants. La Demanderesse s'est donné pour objectif d'associer trois principes actifs chimiquement différents, ayant des modes d'actions différents, au sein d'une composition 20 chimiquement et physicochimiquement stable pendant plusieurs mois, qui soit formulée de manière à obtenir une activité optimale des principes actifs, sans préjudice de la qualité organoleptique du produit lorsqu'il est appliqué (notamment, l'absence de coulures intempestives ou de cristallisation importante des actifs à la surface de la peau ou des poils). 25 Les termes ci-dessous sont définis pour aider à une meilleure compréhension de l'invention. La molécule « Fipronil » agit en inhibant le complexe GABA des cellules nerveuses des arthropodes, bloquant ainsi le transfert des ions chlore au travers de la membrane aux niveaux pré- et post-synaptiques en se fixant dans le canal chlore. Elle 30 provoque ainsi une activité incontrôlée du système nerveux central et la mort des insectes et des acariens. Elle agit principalement par contact avec les parasites. De numéro CAS 3039400 7 120068-37-3, elle existe sous la forme de deux énantiomères, dont les formules chimiques développées sont présentées ci-dessous (S, en haut et R, en bas) : CF3 CF3 La molécule « Sélamectine » paralyse et tue un large éventail de parasites 5 invertébrés, en modifiant la perméabilité des membranes cellulaires aux ions chlorures, ce qui perturbe la neurotransmission. Par conséquent, l'activité électrique des cellules nerveuses des nématodes et celle des cellules musculaires des arthropodes sont inhibées, d'où la paralysie et/ou la mort des parasites concernés. Elle agit principalement par voie systémique, les parasites étant touchés suite à leur consommation de sang de l'animal. 10 De numéro CAS 220119-17-5, elle présente la formule chimique suivante : La molécule « Praziquantel » agit sur les parasites en modifiant la perméabilité de leurs membranes cellulaires aux ions calcium, ce qui bloque les fonctions 3039400 8 neuromusculaires du parasite, entraînant ainsi une paralysie suivie de la mort du parasite. Elle agit par voie systémique, les parasites étant touchés suite à leur consommation de sang de l'animal. De numéro CAS 55268-74-1, elle présente la formule chimique suivante : 0 N 0 5 Le terme « combinaison » désigne une association de plusieurs principes actifs, agissant de manière complémentaire et/ou synergique sur les endoparasites et/ou les ectoparasites infestant les animaux, notamment les animaux domestiques. Selon un aspect particulier de l'invention, la composition pharmaceutique 10 vétérinaire consiste en une combinaison de fipronil, de sélamectine et de praziquantel. Cette composition ne comprend donc pas, outre le véhicule pharmaceutique acceptable, d'autres principes actifs. Il est entendu que la composition selon l'invention peut être conservée sous forme de combinaison des trois principes actifs, et qu'elle peut être également préparée 15 extemporanément par mélange des trois principes actifs conservés de manière séparée. Par l'expression « de manière synergique », il est entendu au sens de l'invention que ladite synergie est observée dans des tests réalisés in vivo sur des animaux infectés. En effet, même s'il a été rapporté une synergie d'action entre deux composés in vitro sur la viabilité de puces de l'espèce D. immitis traitées par incubation avec lesdits 20 composés, ceci ne peut être comparé à une action au cours du temps lorsque lesdits composés sont déposés par application topique sur la peau de l'animal. Il est en effet bien connu de l'homme du métier que des résultats in vitro ne peuvent être extrapolés dans la plupart des cas à des applications in vivo, c'est-à-dire dans un environnement complexe car dépendant d'un grand nombre de facteurs physiques et physico-chimiques, susceptibles 25 d'altérer de manière indépendante l'activité de chacun des principes actifs utilisés en combinaison. Le terme « infestation » désigne l'envahissement d'un organisme vivant par des parasites, notamment des endoparasites et/ou des ectoparasites. 30 3039400 9 Compositions vétérinaires Les compositions selon l'invention délivrent une quantité efficace de trois composés actifs agissant de concert pour la prévention et le traitement des infestations parasitaires, en particulier agissant de façon simultanée pour la prévention et le traitement 5 des infestations par des endoparasites et des ectoparasites. Par "quantité efficace", on entend une quantité suffisante d'une composition de l'invention pour éradiquer ou réduire le nombre de parasites infestant l'espèce hôte. Dans certains modes de réalisation, une quantité efficace de l'agent actif atteint au moins 80 % d'efficacité contre le parasite cible infestant l'espèce hôte. Dans d'autres modes de 10 réalisation, une quantité efficace de la substance active atteint au moins 90 % d'efficacité contre les parasites cibles. De préférence, une quantité efficace de l'agent actif permet d'atteindre au moins 95 %, au moins 98 % ou même 100 % d'efficacité contre le ou les parasites cibles. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la composition selon 15 l'invention comprenant du fipronil, de la sélamectine et du praziquantel, a une efficacité contre les puces pendant au moins environ 36 jours, au moins environ 43 jours, au moins environ 50 jours, ou au moins environ 57 jours. La composition vétérinaire est destinée à être administrée par voie topique. Les compositions destinées à une administration topique comprennent notamment les solutions 20 cutanées telles que les solutions pour application en « pour-on » ou en « spot-on », les sprays, les compositions auriculaires, les shampoings, les crèmes, les pommades, les patchs et les bains. De préférence, les actifs présents dans chacune de ces formulations sont solubilisés. En médecine vétérinaire, l'administration d'un principe actif par voie topique 25 présente de nombreux avantages par rapport aux administrations orale et parentérale. En effet, outre que l'application d'une telle composition est extrêmement aisée, elle est, par ailleurs, exempte de toute contrainte d'asepsie et ne provoque chez les animaux ni douleur, ni stress ; enfin, elle présente l'avantage sur la forme orale de garantir la prise effective du principe actif par les animaux. 30 Néanmoins, l'administration topique sur l'animal nécessite dans certains cas certaines précautions: il est notamment nécessaire d'immobiliser l'animal pendant au moins une minute après l'application afin que le produit ne se déverse pas. Pour le confort 3039400 10 de l'animal et de son maître, il est naturellement préférable de ne pas répéter l'opération trop souvent. Selon une mise en oeuvre particulière de l'invention, la composition est adaptée pour une application locale cutanée en « spot-on ». 5 Selon cet aspect de l'invention, la composition se présente sous la forme d'une composition liquide ou solution cutanée, à appliquer en une seule fois, en un ou plusieurs points directement sur la peau de l'animal, généralement entre les omoplates, notamment chez le chien. La composition liquide peut alors être conditionnée dans des récipients 10 permettant le dosage de la composition, et dont le volume est inférieur ou égal à 25 ml, et de préférence compris entre 0,1 à 10 ml et plus préférentiellement compris entre 0,25 à 10 ml. Selon ce mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique vétérinaire adaptée à une application en « spot-on » est de préférence conditionnée en 15 pipettes mono-doses. Les pipettes peuvent être constituées d'un ou de plusieurs films dont le matériau constitutif peut être choisi parmi le polypropylène (PP), le polychlorure de vinyle 30 (PVC), le polychlorure de vinylidène, le cyclo-oléfine copolymère (COC), le polychlortrifluoroethylène (PCTFE), ou leurs dérivés, pris seuls ou en mélange. Selon cet aspect préféré de l'invention, la composition vétérinaire comprend 20 les doses d'agents actifs suivantes : - Fipronil : de 6 à 25 % en poids/volume ; - Sélamectine : de 4 à 8 % en poids/volume ; - Praziquantel : de 10 à 14 % en poids/volume. Dans la présente description, sauf indication contraire, les gammes de 25 pourcentage sont exprimées en poids par rapport au volume total de la composition. Il est à noter que les valeurs présentées sont entendues comme étant des valeurs approximatives ; ainsi « de 6 % à 25 % en poids/volume » signifie « de environ 6 % à environ 25 % ». Par ailleurs, il est entendu que les gammes incluent les bornes inférieures et supérieures telles qu'indiquées. 30 Selon un premier aspect, la composition vétérinaire selon cet aspect de l'invention comprend de 6 à 25 %; ou bien de 6 à 20 % ; de 6 à 17 % ; de 6 à 15 % ; de 6 à 12 % ; ou de 6 à 10 % en poids/volume de fipronil. 3039400 11 Selon un deuxième aspect, la composition vétérinaire selon cet aspect de l'invention comprend de 4 à 8 %; ou bien de 5 à 7 % en poids/volume de sélamectine. Selon un troisième aspect, la composition vétérinaire selon cet aspect de l'invention comprend de 10 à 14 %; ou bien de 11 à 13 % en poids/volume de praziquantel. 5 La composition vétérinaire selon cet aspect de l'invention peut être composée avantageusement des doses d'agents actifs suivantes : - Fipronil : environ 8 % en poids/volume ; - Sélamectine : environ 6 % en poids/volume ; - Praziquantel : environ 12 % en poids/volume. 10 Solubilisation des composés Un des principaux avantages de la composition vétérinaire selon l'invention est que les trois actifs sont solubilisés dans la composition. Chaque principe actif est en effet sous forme dissoute, c'est à dire dans un état moléculaire favorisant le passage transcutané 15 et permettant l'effet systémique, notamment du praziquantel et de la sélamectine. Le fipronil, dont l'activité réside dans le contact avec le parasite cible, est quant à lui est solubilisé afin de limiter les dépôts et de faciliter sa diffusion à la surface de la peau de l'animal, lui permettant ainsi d'avoir une efficacité optimale. Cette forme solubilisée des trois principes actifs est obtenue grâce à un choix 20 particulier de solvants, comme cela est décrit ci-dessous. La composition peut être sous la forme d'une solution ou d'un mélange de deux phases non miscibles entre elles où les actifs seraient solubilisés dans une des phases. En particulier, une composition sous forme de shampooing comprendra comme solvant principal de l'eau, et la présence de tensio-actifs permettra de solubiliser les principes 25 actifs dans ce solvant. Selon un aspect préféré de l'invention, la composition vétérinaire est caractérisée en ce que le fipronil, la sélamectine et le praziquantel sont tous trois sous forme soluble dans la composition. Le terme « soluble » désigne le fait que le principe actif est complètement sous 30 forme dissoute dans son solvant, pour former un mélange homogène appelé solution. Selon cette appellation, il ne reste pas de résidu du principe actif sous forme solide. 3039400 12 Un des principaux avantages de l'invention réside dans le fait que plusieurs principes actifs sont réunis dans une même composition et qu'ainsi, par une seule administration topique sur un animal, de nombreux parasites, à la fois internes et externes, peuvent être détruits partiellement voire complètement à différents stades de leur 5 développement. Le terme « véhicule pharmaceutique acceptable » désigne un véhicule permettant de garantir à la fois la solubilité des trois principes actifs, une stabilité au cours du temps y compris dans des conditions de conservation aléatoires, et de permettre une application par voie topique de ces principes actifs qui devront se répartir de manière 10 uniforme sur la peau et dans le pelage de l'animal, et/ou pénétrer dans la circulation sanguine de l'animal pour permettre le traitement des endoparasites. Les compositions selon l'invention sont en effet destinées à une administration cutanée avec un passage systémique de deux principes actifs; lors de cette administration, la sélamectine et le praziquantel traversent la barrière cutanée et rejoignent le système 15 sanguin. Il est donc essentiel de choisir de manière adéquate le véhicule pharmaceutique de la composition selon l'invention, qui doit présenter les avantages suivants : - permettre une parfaite dissolution des trois principes actifs ; - garantir la stabilité des principes actifs au cours du temps ; 20 - permettre le passage de la barrière cutanée du praziquantel et de la sélamectine, destinés à rejoindre le système sanguin de l'animal traité ; - permettre la diffusion et la répartition du fipronil sur le pelage de l'animal ; - ne pas présenter de caractère toxique et en particulier ne pas irriter la peau de l'animal. 25 Il est connu que la stabilité de certains principes actifs peut être affectée lorsque ces principes actifs sont conditionnés à plusieurs dans une seule solution. Ceci est particulièrement vrai pour les avermectines, dont fait partie la sélamectine. Ces molécules sont en effet peu solubles dans l'eau et ne supportent pas des pH acides. Au contraire, de nombreux antiparasitaires nécessitent d'être conservés dans un milieu aqueux à pH acide 30 pour présenter une stabilité optimale. Ainsi, le choix d'un véhicule adapté pour garantir la stabilité au cours du temps des trois principes actifs de la présente composition vétérinaire est une étape délicate et non prédictible. 3039400 13 De manière surprenante, un choix particulier de solvants permet non seulement la conservation des modes d'actions de ces trois actifs, mais aussi leur solubilisation et leur stabilisation dans la formulation. Selon un aspect de l'invention, la composition vétérinaire est caractérisée en ce 5 que le véhicule pharmaceutique acceptable est un solvant, préférentiellement un solvant organique. Ce solvant organique pourra avantageusement être choisi parmi les solvants pharmaceutiquement acceptables ou leurs mélanges, tels que : la N-méthyl pyrrolidone (NMP), l'alcool benzylique, le Dowanol PM (2-Butoxyethanol), le glycofurol, la NN 10 diméthylacétamide, le diéthylène glycol monoéthyl éther (Transcutol), l'isopropylidène glycérol (Solketal), le diméthyl isosorbide (DMI), le propylène glycol monocaprylate (Capryol 90) ou l'un de leurs mélanges. Avantageusement, le solvant organique sera un mélange d'au moins deux solvants choisis parmi la N-méthyl pyrrolidone (NMP), l'alcool benzylique, le Dowanol 15 PM (2-Butoxyethanol), le glycofurol, la NN diméthylacétamide, le diéthylène glycol monoéthyl éther (Transcutol), l'isopropylidène glycérol (Solketal), le diméthyl isosorbide (DMI), et le propylène glycol monocaprylate (Capryol 90). Selon un aspect particulier de l'invention, le solvant sera constitué d'un mélange d'alcool benzylique et d'au moins un autre solvant organique, notamment choisi 20 parmi la N-méthyl pyrrolidone (NMP), le Dowanol PM (2-Butoxyethanol), le glycofurol, et la NN diméthylacétamide. Selon un mode de réalisation préféré, le solvant est choisi parmi l'une des combinaisons de solvants organiques suivantes : - alcool benzylique et N-méthyl pyrrolidone ; 25 - alcool benzylique et Dowanol PM ; - alcool benzylique et glycofurol ; - alcool benzylique et transcutol ; - DMI et solketal ; - glycofurol, capryol 90 et solketal ; 30 - capryol 90 et solketal. Les proportions de chacun des solvants pourront varier et seront notamment comprises entre 20 % de solvant 1/ 80 % de solvant 2, ou bien 30 % de solvant 1/ 70 % de 3039400 14 solvant 2, ou bien 40 % de solvant 1 / 60 % de solvant 2, ou bien encore 50 % de chaque solvant, étant entendu que les pourcentages sont calculés sur le volume total de solvant, et non sur le volume de la composition vétérinaire. Selon un mode de réalisation préférentiel, le solvant est constitué d'un mélange 5 d'alcool benzylique et de N-méthyl pyrrolidone (NMP). Les proportions préférées respectives de ces solvants sont les suivantes : - 50 % alcool benzylique / 50 % NMP ; ou bien - 20 % alcool benzylique / 80 % NMP. Une composition préférée selon l'invention comprend : 10 - Fipronil : de 6 à 25 % en poids/volume ; - Sélamectine : de 4 à 8 % en poids/volume ; - Praziquantel : de 10 à 14 % en poids/volume ; - Alcool benzylique : de 10 % à 40 % en poids/volume ; et - au moins un autre solvant organique, en quantité de 10 % à 60 % en 15 poids/volume. Avantageusement, l'autre solvant organique est choisi parmi la N-méthyl pyrrolidone (NMP), le Dowanol PM (2-Butoxyethanol), le glycofurol, la NN diméthylacétamide, le diéthylène glycol monoéthyl éther (Transcutol), l'isopropylidène glycérol (Solketal), le diméthyl isosorbide (DMI), et le propylène glycol monocaprylate 20 (Capryol 90). L'invention a donc pour objet principal une composition pharmaceutique vétérinaire pour une administration par voie topique, qui consiste en une combinaison de fipronil, de sélamectine et de praziquantel dans un véhicule pharmaceutique acceptable. Cependant, les compositions selon l'invention pourront avantageusement 25 comprendre, en vue d'élargir ou de compléter les spectres d'action des actifs déjà présents dans les compositions selon l'invention, un ou plusieurs agents actifs supplémentaires, choisis préférentiellement parmi d'autres composés endoparasiticides et/ou ectoparasiticides. L'homme du métier saura adapter les quantités efficaces des actifs en fonction 30 de la forme galénique de la composition. 3039400 15 La composition vétérinaire selon l'invention, adaptée pour une application topique, peut également comprendre des excipients et autres composés bien connus de l'homme du métier, tels que des antioxydants et des conservateurs. La composition vétérinaire selon l'invention peut notamment comprendre au 5 moins un composé additionnel choisi parmi : - des agents antioxydants, destinés à inhiber l'oxydation à l'air dans la composition ; - des agents solubilisants qui permettent la solubilisation des actifs, le nettoyage, ou encore qui permettent d'éviter les dépôts du fipronil sous forme de cristaux ; 10 - des promoteurs de pénétration cutanée pour favoriser le passage de la barrière cutanée et l'effet systémique du produit ; - des agents viscosants utilisés en vue de faciliter l'étalement du produit et améliorer la répartition du produit ; - des agents conservateurs ; utilisés afin de lutter contre une éventuelle 15 prolifération bactérienne ; - des agents colorants et/ou opacifiants utilisés en vue de marquer l'animal traité ou en vue de masquer une évolution de la couleur du produit au cours du temps ; - une substance inappétante ou répulsive qui évite le léchage par les animaux, lors d'une application topique ; 20 - des parfums ou des composés odorants, particulièrement utiles lorsque la composition sera un shampooing ou un bain. A titre d'exemple préférés non limitatif, le solvant utilisé dans la composition selon l'invention au titre de véhicule pharmaceutique acceptable est choisi parmi : 25 - les pyrrolidones tels que le 2-pyrrolidone, ou la N-méthylpyrrolidone ; - les carbonates cycliques tels que l'éthylène carbonate, le propylène carbonate, le butylène carbonate, ou la glycérine carbonate ; - les éthers de glycol tels que l'éthylène glycol monoéthyl éther, l'éthylène glycol monométhyl éther, le dipropylène glycol monométhyl éther, le dipropylène glycol 30 monoéthyl éther, le diéthylène glycol monoéthyl éther (Transcutol®), le diéthylène glycol monométhyl éther (Dowanol DPM), propylène glycol monoethyl éther, le propylène glycol 3039400 16 monomethyl éther (Dowanol PM), le dipropylène glycol n-butyl éther, ou le diéthylène glycol monoéthyl éther acétate ; - les alcools tels que l'alcool benzylique, l'éthanol, le méthanol, le propanol, le 2-propanol, le 1-butanol, le 2-butanol, le 1-pentanol, le 2-pentanol, ou le 3-pentanol ; 5 - les polyéthylènes glycols tels que le PEG 200, le PEG 300, ou encore le PEG 400 ; - le diméthylsulfoxyde ; - l'acétone, l'acétonitrile ; - le butyldiglycol ; 10 - le diméthylacétamide, le monométhylacétamide, l'éthylacétamide ; - le diméthylformamide ; - le propylène glycol, l'éthylène glycol, le butylène glycol ; - le diéthylphthalate ; - la triacétine ; 15 - le méthyl acétate, l'éthyl acétate, le butyl acétate ; - le diisobutyl adipate, le diisopropyl adipate ; - le glycérol ; - l'isopropylidène glycérol (Solketal) ; - le triéthyl acétate glycérol ; 20 - le glycérol formal ; - le diméthyl isosorbide (DMI), l'isosorbide dicaprylate ; - le benzoate de benzyle, le benzoate d'éthyle, le C12-C15 alkyl benzoate ; - l'éthyl lactate, l'éthyl oleate, l'éthyl heptanoate ; - l'acide oléique ; 25 - les caprylocaproyl macrogol-8 glycérides, les oleoyl macrogol-6 glycérides ; - le propylène glycol monocaprylate (Capryol 90 ou Capryol PGMC), propylène glycol monolaurate ; - l'isopropyl myristate, l'isopropyl palmitate ; - le Néopentyl glycol dicaprylate/dicaprate ; 30 - le PEG-4 diheptanoate ; - le glycofurol ; 3039400 17 - l'eau ; - les huiles végétales telles que l'huile de soja, l'huile de coton, les triglycérides capriques/capryliques (Miglyol 812 ou 810N) ; - les huiles minérales telles que l'huile de vaseline ; 5 - les huiles semi-synthétiques ; - les cires telles que cire d'abeille, cire de carnauba... ou un mélange d'au moins deux d'entre eux. La composition peut aussi comprendre un agent antioxydant. A titre d'exemple 10 non limitatif, on citera les agents antioxydants suivants : - le butylhydroxyanisole ; - le butylhydroxytoluène ; - l'acide ascorbique, l'ascorbyl palmitate ; - le métabisulphite de sodium ; 15 - le gallate de propyle ; - le thiosulphate de sodium ; - l'alpha tocophérol ; - le monothioglycérol ; ou un mélange d'au moins deux d'entre eux. 20 Comme solubilisants utilisables dans l'invention, on citera à titre d'exemple non limitatif : - les agents filmogènes tels que le polyvinylpyrrolidone, les alcools polyvinyliques, les copolymères d'acétate de vinyl et de vinylpyrrolidone ; 25 - les polyéthylènes glycols ; - l'alcool benzylique ; - le mannitol, le glycérol, le sorbitol ; - les esters de sorbitan polyoxyéthylénés ; - la lécithine ; 30 - le sodium carboxymethylcellulose ; - les dérivés d'acrylate tels que le méthacrylate ; 3039400 18 - les cyclodextrines - les surfactants anioniques: les stéarates alcalins (sodium, potassium, ammonium, calcium, triéthanolamine), le sodium abietate, les sulphates d'alkyle (sodium lauryl sulphate, sodium diotylsulphosuccinate, le dodécylbenzènesulfonate de sodium, le 5 cétylsulfate de sodium) ; - les acides gras dérivés d'huile de coco ; - les surfactants cationiques: ions ammonium quaternaires, le bromide de cétyltrimethylammonium, 1 ' hydrochloride d' octadécylamine ; - les surfactants non-ioniques: les esters de sorbitan, en particulier les esters 10 de sorbitan polyoxyéthylénés (polysorbate 80, éthers d'alkyle polyoxyethylénés, stéarate de polyéthylène glycol, dérivés polyéthylénés d'huile de ricin, esters de polyglycérol, alcools gras polyoxyéthylénés, acides gras polyoxyéthylénés, copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène ; - les surfactants amphotères tels que les composés à base de bétaïne lauryl- 15 substituée ; ou un mélange d'au moins deux d'entre eux. Comme promoteurs de pénétration cutanée utilisables dans l'invention, on peut notamment citer, à titre d'exemple non limitatif : 20 - les glycérides polyglycolysés (Labrasol) ; - le limonène, a-pinène or H-carène, qui sont des composés odorants ; - les alcools terpéniques tels que l'a -terpineol, le terpine-4-ol ou le carveol ; - les cétones terpéniques telles que le carvone, le pulegone, le piperitone ou le menthane ; 25 - les oxydes terpéniques tels que l'oxyde de limonène, l'oxyde d'a -pinene, le 1,8-cineol et les composés liés ; - l'oxyde de cyclohexène ou l'oxyde de cyclopentène ; - l' éthyl 3-[acetyl(butyl)amino]propanoate (IR3535), le N,N-diéthy1-3- méthylbenzamide (DEET) et leurs dérivés ; 30 - l'alcool caprylique, le décyl-alcool, le 2-lauryl-alcool, l'alcool myristique, l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique, l'alcool isostéarylique, l'alcool oléique, l'alcool linolique et l'alcool linolénique ; 3039400 19 - Le diméthylacétamide ; - le Transcutol® (Diéthylène glycol monoéthyl éther) ; - le diméthylsulfoxyde ; - le diméthyl isorbide ; 5 - les agents chélatants ; ou un mélange d'au moins deux d'entre eux. Comme agents viscosants utilisables dans l'invention, on peut citer en particulier : 10 - les polymères de polybutène ; - La povidone ; - la maltodextrine ; - le polydextrate, les dextrates (EMDEX) ; - le carboxypolyméthylène (Carbomere) ; 15 - les polyéthylènes glycols tels que le PEG 200, le PEG 300, ou encore le PEG 400 ; - les celluloses, comme les hydroxypropyl celluloses ; ou un mélange d'au moins deux d'entre eux. 20 Comme conservateurs utilisables dans l'invention, on peut citer en particulier, à titre d'exemple non limitatif : - le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzéthonium ; - l'acide benzoïque, l'alcool benzylique ; - le bronopol ; 25 - le butylparabène, l'éthylparabène, le méthylparabène, le propylparabène ; - le cétrimide, la chlorhexidine, le chlorobutanol, le chlorocresol, le crésol, l'imidurée ; - le phenol, le phenoxyéthanol, l'alcool phényléthylique ; - l'acetate de phenylmercure, le thimerosal, borate de phenylmercure, le 30 nitrate de phenylmercure ; 3039400 20 - le sorbate de potassium, le benzoate de sodium, le propionate de sodium, l'acide sorbique ; ou un mélange d'au moins deux d'entre eux. Comme colorants et/ou opacifiants utilisables dans l'invention, on peut citer en 5 particulier : - les colorants ou teintures ; - la laque d'aluminum ; - le caramel ; - les colorants à base d'oxyde de fer ; 10 - l'oxyde de zinc ; - le dioxyde de titane ; ou un mélange d'au moins deux d'entre eux. Il existe de nombreux autres composés remplissant ces fonctions bien connus 15 de l'homme du métier. Par ailleurs, l'homme du métier, en s'appuyant sur ces connaissances générales, saura sélectionner les excipients nécessaires aux différentes formes galéniques envisagées dans la présente invention. Kits vétérinaires 20 De manière préférentielle, la composition vétérinaire selon l'invention sera fournie à l'utilisateur sous la forme d'un kit comprenant ladite composition vétérinaire, ou les compositions décrites ci-dessus, conditionnée(s) de manière à être administrée(s) aisément, et comprenant également une notice indiquant les quantités à administrer en fonction du poids et de la condition de l'animal. 25 L'invention concerne également des kits vétérinaires comprenant, dans des conditionnements séparés, les composés fipronil, sélamectine et praziquantel, pouvant être combinés directement sur la peau de l'animal, afin de réaliser extemporanément la composition selon l'invention. Ainsi, selon un mode de réalisation de l'invention, le praziquantel et le fipronil 30 sont formulés ensemble dans une même composition, et appliqués de façon concomitante à une autre formulation comprenant de la sélamectine directement sur la peau de l'animal. 3039400 21 Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la sélamectine et le fipronil sont formulés ensemble dans une même composition, et appliqués de façon concomitante à une autre formulation comprenant du praziquantel directement sur la peau de l'animal. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la sélamectine et le 5 praziquantel sont conditionnés ensemble dans une même composition, et appliqués de façon concomitante à une autre formulation comprenant du fipronil directement sur la peau de l'animal. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le fipronil est formulé et appliqué de façon concomitante à une formulation comprenant de la sélamectine et 10 éventuellement à une autre formulation comprenant du praziquantel, directement sur la peau de l'animal. L'invention est relative à l'action combinée de ces trois actifs, optionnellement avec un autre actif ayant une activité sur les ectoparasites ou les endoparasites. Selon ce mode de réalisation de l'invention, une formulation comprenant la 15 combinaison de fipronil, de praziquantel et de sélamectine et en outre une autre formulation comprenant au moins un actif supplémentaire ayant une activité sur les ectoparasites, dans un véhicule pharmaceutique acceptable et qui comprend éventuellement un ou plusieurs composés additionnels choisis parmi les agents antioxydants, les agents solubilisants, les promoteurs de pénétration, les agents viscosants, les agents conservateurs, 20 les agents colorants et/ou opacifiants, les substances inappétantes ou répulsives et les parfums ou les composés odorants, est appliquée sur la peau de l'animal. Selon autre mode de réalisation de l'invention, une formulation consistant en une combinaison de fipronil, de sélamectine et de praziquantel dans un véhicule pharmaceutique acceptable et qui comprend éventuellement un ou plusieurs composés 25 additionnels choisis parmi les agents antioxydants, les agents solubilisants, les promoteurs de pénétration, les agents viscosants, les agents conservateurs, les agents colorants et/ou opacifiants, les substances inappétantes ou répulsives et les parfums ou les composés odorants, d'une part et en outre une autre formulation comprenant au moins un actif supplémentaire ayant une activité sur les endoparasites, sont appliquées de façon 30 concomitante sur la peau de l'animal. 3039400 22 Utilisations de la composition vétérinaire La composition vétérinaire décrite ci-dessus a notamment pour but d'être utilisée en tant que médicament vétérinaire. Ainsi, la présente invention concerne 5 également ladite composition vétérinaire, pour son utilisation en tant que médicament vétérinaire. En particulier, cette composition vétérinaire pourra être utilisé dans toutes sortes d'applications thérapeutiques et sur toutes les populations d'animaux, notamment les mammifères, tels que notamment des mammifères domestiques, et plus particulièrement 10 des chats, chiens, hamsters, lapins, cochons d'inde, furets, et autres espèces mammifères listés dans l'arrêté du 11 août 2006, émanant du ministère de l'écologie et du développement durable (Ref DEVN0650509A - Journal Officiel de la République Française n° 233 du 7 octobre 2006, p.14920). La présente composition peut être utilisée pour le traitement et/ou la prévention 15 d'infestation de parasites chez les animaux, ce qui comprend les mammifères, les oiseaux, et les poissons. Préférentiellement, parmi les mammifères sont compris les ruminants, les équidés, les camélidés, les chiens, les chats, ainsi que les nouveaux animaux de compagnie (NAC), qui comprennent notamment les furets ou encore les rongeurs. Il est entendu que la quantité de médicament à administrer peut varier en 20 fonction du poids de l'animal considéré et de l'effet désiré, ainsi que de la posologie à adapter selon la fréquence du traitement. Ces dosages sont bien connus de l'homme du métier et seront aisément déterminables par celui-ci, en s'appuyant sur ses connaissances générales. Selon un aspect particulier de l'invention, la composition vétérinaire décrite ci- 25 dessus est utilisée dans la prévention et/ou le traitement des infestations par des endoparasites et ectoparasites. En particulier, le terme « ectoparasites » désigne les puces du chat (Ctenocephalides felis) et du chien (Ctenocephalides canis), les poux broyeurs, les tiques (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp.,...) et les parasites 30 responsables de la gale, de type Demodex sp., Sarcoptes sp. ou Otodectes sp. En particulier, le terme « endoparasites » désigne les ascaris (Toxocara cati, Toxocara canis), les vers du coeur, les ankylostomes et le ténia. 3039400 23 La composition vétérinaire pour son utilisation en tant que médicament est notamment caractérisée en ce qu'elle est destinée à être administrée à des animaux domestiques, notamment des chiens ou des chats. La composition vétérinaire pour son utilisation dans la prévention et/ou le 5 traitement des infestations par des endoparasites et ectoparasites est notamment caractérisée en ce qu'elle est destinée à être administrée à des animaux domestiques, notamment à des chiens ou des chats. En particulier, la composition vétérinaire ou les composés faisant partie du kit vétérinaire sont caractérisés en ce que les composés sont administrés selon les doses suivantes : 10 - Fipronil : entre 0.1 et 100 mg/kg ; préférentiellement entre 1 et 20 mg/kg ; entre 2 et 17 mg/kg ; entre 3 et 15 mg/kg ; entre 3 et 10 mg/kg et encore plus préférentiellement à une dose d'environ 5 mg/kg de poids vif d'animal ; - Sélamectine : entre 0.1 et 100 mg/kg ; préférentiellement entre 1 et 12 mg/kg ; encore plus préférentiellement à une dose d'environ 6 mg/kg de poids vif 15 d' animal ; - Praziquantel : entre 0.1 et 600 mg/kg ; préférentiellement entre 1 et 200 mg/kg ; ou entre 5 et 100 mg/kg et plus préférentiellement à une dose comprise entre 12 et 60 mg/kg de poids vif d'animal. Le poids vif d'un animal désigne le poids d'un animal vivant, sur pied, en 20 conditions standardisées (le matin, à jeun depuis la veille). La présente invention se rapporte également à une méthode destinée à traiter et/ou prévenir les infestations parasitaires, ou parasitoses, des animaux domestiques, consistant à administrer une composition selon l'invention à des animaux infestés ou bien à 25 des animaux sains afin d'éviter leur infestation. La méthode selon l'invention permet également de réduire le taux d'infestation et de le maintenir bas. EXEMPLES La présente invention sera mieux comprise à l'aide des exemples présentés ci- 30 dessous. Il est entendu toutefois que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. 3039400 24 Exemple 1. Traitement contre les puces : effet synergique in vivo du fipronil et de la sélamectine Des effets synergiques de l'administration conjointe de fipronil et de sélamectine sont observés dans le traitement de chats infestés par des puces (C. felis). 5 24 chats bien portants ont été infectés par une administration de puces (100 puces adultes) au jour (-2), puis divisés en quatre groupes : 1) chats infestés, non-traités ; 2) chats traités par fipronil : utilisation du produit commercial FIPROTEC, générique du FRONTLINE, commercialisé par CIPLA VET ; 10 3) chats traités par sélamectine : utilisation du produit commercial REVOLUTION, commercialisé par PFIZER ; 4) chats traités par la combinaison de fipronil et sélamectine. L'administration des produits traitants se fait en une fois au Jour 0, par application en `spot-on' sur la peau de l'animal. Les chats des groupes (2) et (3) ont reçu 15 une dose en un seul site entre les omoplates ; les chats du groupe (4) sont traités par dépôt sur deux sites, entre les omoplates et sous la tête. Les solutions spot-on sont déposées dans la même zone sur l'animal, mais pas exactement au même endroit dans le but d'éviter d'éventuelles interactions entre les différents solvants présents dans chacun des deux produits, et qui auraient pu advenir si 20 l'application avait eu lieu exactement au même point. Les doses administrées, telles que recommandées par les notices d'utilisation des fabricants, sont présentées dans le tableau 1 ci-dessous : Groupe Référence Ingrédient actif Dose (mg/kg de Volume (ml/kg de poids commerciale du poids corporel) corporel) produit 1 - - - - 2 Fiprotec® fipronil 5 mg/kg 0,052 ml/kg 3 Revolution® sélamectine 6 mg/kg 0,100 ml/kg 4 Fiprotec® et fipronil et 5 mg de fipronil et 0,052 ml/kg de Fiprotec® Revolution® sélamectine 6 mg de et 0,100 ml/kg de sélamectine / kg Revolution® Tableau 1 3039400 25 Les chats sont ensuite ré-infestés une fois par semaine (Jour 7, Jour 14, Jour 28, Jour 35, Jour 42, Jour 49 et Jour 56). Les puces sont ensuite retirées grâce à un peigne fin, par au moins deux 5 passages complets du peigne sur la fourrure de l'animal ; et le nombre de puces vivantes est comptabilisé au Jour 1 (24 heures post-traitement) puis 24 heures après chaque ré-infestation, pour chaque groupe de chats. Les résultats de dénombrement (comptage) de puces vivantes, présentées dans le tableau 2 ci-dessous, indiquent que : 10 - dans le groupe 1 non traité, le nombre de puces vivantes est compris entre 57.3 et 80.5, quel que soit le jour de comptage ; - les groupes 2, 3 et 4 présentent de manière statistiquement significative moins de puces vivantes que le groupe 1. Les résultats d'efficacité ont été calculés en pourcentage de puces vivantes par 15 rapport au groupe contrôle (1) de chats non traités, et sont présentés dans le tableau 2 ci- dessous : Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Groupe 4 Comptage / Efficacité Comptage / Efficacité Comptage / Efficacité Jour 1 79,3 13,5 83 % 8,2 89,7 % 5,5 93,1 % Jour 8 74,2 8,0 89,2 % 2,5 96,6 % 0,0 100 % Jour 15 72,3 13,8 80,9 % 4,8 93,3 % 0,0 100 % Jour 22 72,0 19,0 73,6 % 21,8 69,7 % 0,3 99,5 % Jour 29 74,8 21,7 71,0 % 25,0 66,6 % 0,2 99,8 % Jour 36 65,7 29,8 54,6 % 39,5 39,8 % 0,8 98,7 % Jour 43 80,5 31,7 60,7 % 51,5 36,0 % 3,7 95,4 % Jour 50 57,3 39,5 31,1 % 45,3 20,9 % 18,0 68,6 % Jour 57 71,3 47,2 33,9 % 48,7 31,8 % 32,5 54,4 % Tableau 2 3039400 26 Le tableau 3 ci-dessous présente la synthèse des résultats d'efficacité du traitement par rapport au groupe non-traité : Dl D8 D15 D22 D29 D36 D43 D50 D57 Fipronil 83,0 89,2 80,9 73,6 71,0 54,6 60,7 31,1 33,9 5 mg/kg Sélamectine 89,7 96,6 93,3 69,7 66,6 39,8 36,0 20,9 31,8 6 mg/kg Fipronil + 93,1 100,0 100,0 99,5 99,8 98,7 95,4 68,6 54,4 Sélamectine Tableau 3 5 Il ressort de ces résultats que : - l'efficacité du fipronil (groupe 2) varie entre 31,1 % (50ème jour) et 89,2 % (8ème jour) ; - l'efficacité de la sélamectine (groupe 3) varie entre 20,9 % (50ème jour) et 10 96,6 % (8ème jour) ; - l'efficacité de la combinaison fipronil et sélamectine (groupe 4) varie entre 54,4 % (57ème jour) et 100 % (8ème et 15ème jours). Il apparait donc que l'efficacité de la combinaison fipronil et sélamectine est 15 supérieure, quel que soit le jour de comptage des puces, à l'efficacité observée pour les produits utilisés séparément. En particulier, aux 36ème et 50ème jours, le pourcentage d'efficacité est supérieur à celui observé avec le fipronil ou la sélamectine utilisés seuls. L'effet synergique entre ces deux composés, en termes d'efficacité du traitement contre les puces du chat, est donc démontré expérimentalement in vivo par les 20 résultats des tableaux 2 et 3. Exemple 2. Choix d'un solvant adapté La solubilité de ces trois molécules chimiques : fipronil, sélamectine et praziquantel, a été testé dans différents solvants afin de déterminer le solvant idéal pour 25 obtenir la solubilité complète des doses souhaitées des principes actifs. 3039400 27 Dans le tableau 4 ci-dessous, le + indique que la dose indiquée en titre est soluble, le - qu'elle ne l'est pas, le +/- indiquant une solubilité partielle, et NM signifie non mesuré. N° CAS Praziquantel Fipronil Sélamectine 12 % 8.4 % 6 % Alcool benzylique 100-51-6 + +/- + NMP 872-50-4 + + + Isopropylidène glycérol (Solketal) 100-79-8 + +/- + Ethanol 64-17-5 +/- +/- + Alcool isopropylique 67-63-0 + Propylène carbonate 108-32-7 - + +/- Transcutol (Diéthylène glycol 111-90-0 - + + monoéthyl éther) Propylène glycol monométhyl 107-98-2 - + + éther (Dowanol PM) Diéthylène glycol monoéthyl 112-15-2 - + NM éther acétate NN diméthylacétamide (DMAC) 127-19-5 + + + NN Diméthylisosorbide (DMI) 5306-85-4 - + + Isopropyl myristate (IPM) 110-27-0 - - NM Monopropylène glycol (MPG) 57-55-6 - - NM (racémique) Butylène glycol 107-88-0 - - NM Dipropylène glycol méthyl éther 34590-94-8 - - + (Dowanol DPM) Glycérine 56-81-5 + - - Glycérol formal 99569-11-6 + + - Glycofurol (tétraglycol) 31692-85-0 +/- + + Isopropyl palmitate (Liponate 142-91-6 - - +/- IPP) Isosorbide dicaprylate (Synovea 64896-70-4 - - + 3039400 28 DOI) C12-C15 alkyl benzoate 68411-27-8 - - +/- (Liponate NEB) Néopentyl glycol 70693-32-2 - - + dicaprylate/dicaprate (Liponate NPGC2) PEG-4 diheptanoate (Liponate 2- 70729-68-9 - +/- + DH) Caprylocaproyl macrogol-8 73398-61-5 - +/- + glycérides (Labrasol) Propylène glycol monocaprylate 85883-73-4 +/- - + (Capryol 90) Propylène glycol monocaprylate 85883-73-4 - - + (Capryol PGMC) Propylène glycol monolaurate 27194-74-7 - - + (Lauroglycol 90) or 142-55-2 Propylène glycol monolaurate 27194-74-7 - - + (Lauroglycol FCC) or 142-55-2 Oleoyl macrogol-6 glycérides 69071-70-1 - - - (Labrafil M1944CS) Eau - NM NM Triglycérides 73398-61- - NM NM capriques/capryliques (Miglyol 5 810N) Ethanol / Eau 1 :1 - - NM Alcool isopropylique/Eau 1 :1 - - NM Tableau 4 Il apparait à la lecture de ce tableau que les deux solvants permettant une solubilisation efficace des trois principes actifs sont : - la N-méthyl pyrrolidone, et 5 - la NN diméthylacétamide. L'alcool benzylique semble être également un bon solvant, à améliorer pour obtenir le fipronil sous une forme complètement soluble. Des combinaisons de différents solvants peuvent néanmoins permettre d'obtenir une solubilisation et une stabilité des principes actifs dans la composition. 3039400 29 Le tableau 5 ci-dessous présente des compositions comprenant des combinaisons de solvants, qui permettent toutes d'obtenir les trois composés actifs sous forme soluble. Pour chaque mélange de solvants, les aspects suivants ont été testés : 5 - tolérance cutanée : le test est réalisé avec les formules sans actifs (placebo) puis, si pas de problème identifié, avec les formules avec actifs et mesure des réactions observées (3 animaux testés pour chaque formule). Le terme 'à optimiser' signifie qu'un animal sur trois présente des effets cutanés sans gravité. - « Crash test » : test de stabilité, effectué en 'conditions accélérées' en plaçant 10 les compositions à 50 °C pendant 14 jours. - Cristallisation à 5 °C : mesure de la précipitation éventuelle après mise en solution dans le solvant : le test est réalisé en plaçant la composition une nuit à 5 °C, pour mettre en évidence les solutions non stables. - Risque cancérigène (statut CMR des solvants). 15 Les résultats sont indiqués ainsi : V/C : validé et/ou conforme ; NV ou NC : non validé ou non conforme ; A optimiser. Les chiffres indiquent les pourcentages en poids/volume. Séla ine Prazi Fipr Alcool NMP Dowa Glyco- furol Tolé- Crash -test Cristalli- Statut quan . nzyliq benzyliq b nol rance sation à CMR tel oml ue PM an cutée 5°C des solvants Formule 1 6 12 8,4 36,8 36,8 / / V/C V/C A NC optimiser NV ou Formule 2 6 12 8,4 55,2 / 18,4 / A V/C V/C V/C optimiser Formule 3 6 12 8,4 18,4 / / 55,2 V/C V/C A V / C optimiser Formule 3 6 12 16,8 32,6 32,6 / / / V / C V / C NV ou NC 20 Tableau 5 3039400 30 Il ressort de ce tableau que les combinaisons de solvants et de principes actifs, aux doses présentées, permettent d'obtenir les compositions selon l'invention présentant les avantages mentionnés dans la présente description. 5 Exemple 3. Exemples de formulations selon l'invention Les chiffres dans le tableau 6 ci-dessous indiquent les pourcentages en poids/volume. Formule A Formule B Formule C Formule D Sélamectine 6 6 6 6 Praziquantel 12 12 12 12 Fipronil 8.4 8.4 8.4 16.8 Alcool benzylique 36.8 55.2 18.4 32.6 N-méthyl 36.8 / / 32.6 pyrrolidone (NMP) 2-Butoxyethanol / 18.4 / / (Dowanol PM) Glycofurol / / 55.2 / Tableau 6 10 REFERENCES BREVETS WO 2010/070210 WO 2010/109214 WO 2011/123773 15 REVENDICATIONS1. Composition vétérinaire pour application topique comprenant, dans un véhicule pharmaceutique acceptable, une combinaison de fipronil, de sélamectine et de praziquantel. 2. Composition vétérinaire selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est adaptée pour une application locale cutanée en « spot-on ». 3. Composition vétérinaire selon la revendication 2, comprenant les doses d'agents actifs suivantes : - Fipronil : de 6 à 25 % en poids/volume ; - Sélamectine : de 4 à 8 % en poids/volume ; - Praziquantel : de 10 à 14 % en poids/volume. 4. Composition vétérinaire selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le fipronil, la sélamectine et le praziquantel sont tous trois sous forme soluble dans la composition. 5. Composition vétérinaire selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutique acceptable est un solvant est choisi parmi les solvants suivants : N-méthyl pyrrolidone (NMP), alcool benzylique, Dowanol PM (2-Butoxyethanol), glycofurol, NN diméthylacétamide, diéthylène glycol monoéthyl éther (Transcutol), 20 isopropylidène glycérol (Solketal), diméthyl isosorbide (DMI), propylène glycol monocaprylate (Capryol 90) ou l'un de leurs mélanges. 6. Composition vétérinaire selon la revendication 5, caractérisée en ce que le solvant est constitué d'un mélange de N-méthyl pyrrolidone (NMP) et d'alcool benzylique. 7. Composition vétérinaire selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce 25 qu'elle consiste en une combinaison de fipronil, de sélamectine et de praziquantel dans le véhicule pharmaceutique acceptable et qui comprend éventuellement un ou plusieurs composés additionnels choisis parmi les agents antioxydants, les agents solubilisants, les promoteurs de pénétration, les agents viscosants, les agents conservateurs, les agents colorants et/ou opacifiants, les substances inappétantes ou répulsives et les parfums ou les composés 30 odorants. 8. Composition vétérinaire selon l'une des revendications 1 à. 7, pour son utilisation en tant que médicament vétérinaire. 3039400 32 9. Composition vétérinaire selon l'une des revendications 1 à 8, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des infestations par des endoparasites et ectoparasites. 10. Composition vétérinaire pour son utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que les ectoparasites sont choisis parmi les puces, les tiques, les poux broyeurs, et les parasites responsables de la gale, et les endoparasites sont choisis parmi les ascaris, les vers du coeur, les ankylostomes et le ténia. I 1 . Composition vétérinaire pour son utilisation selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisée en ce qu'elle est destinée à être administrée à des chiens ou des chats. 10