Brevet FR3046793A1 — publié le 20170721

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de phosphinanes et azaphosphinanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de l'invention sont des inhibiteurs du TAFIa (activated thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor). Le TAFI (aussi nommé procarboxypeptidase B plasmatique, procarboxypeptidase R ou procarboxypeptidase U) est une glycoprotéine plasmatique de 60 kDa produite par le foie qui circule sous la forme d'un zymogène. Pendant la coagulation et la fibrinolyse sanguine, la thrombine et la plasmine clivent le prosegment du TAFI au niveau de la liaison Arg92-A1a93 pour le transformer en une enzyme active, le TAFIa, dont la demi-vie est de 8 à 15 minutes à 37°C. Le clivage du prosegment par la thrombine est accéléré par la thrombomoduline, un cofacteur présent dans le plasma et à la surface des cellules vasculaires endothéliales (Bouma BN and Meij ers JC, Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, 2003, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 1 : 1566-1574). Le TAFIa régule négativement la fibrinolyse en clivant les résidus lysine C-terminaux des fibres de fibrine qui apparaissent lors de la dégradation partielle de la fibrine par les premières traces de plasmine. Ces résidus lysine C-terminaux sur la fibrine partiellement dégradée se comportent comme des ligands du plasminogène plasmatique circulant et de l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA) généré par les cellules endothéliales lors de l'ischémie thrombotique. Ils permettent ainsi de localiser la transformation du plasminogène en plasmine par le tPA sans interférence ni avec l'inhibiteur circulant de la plasmine l'a2-antiplasmine ni avec l'inhibiteur circulant de l'activateur tissulaire du plasminogène (PAI-1). Le clivage des sites lysine C-terminaux par le TAFIa diminue donc la vitesse de génération de la plasmine. La fibrinolyse endogène est alors inhibée et la lyse des thromboses artérielles et veineuses fibrineuses ainsi que la thrombolyse thérapeutique entreprise chez des patients en phase aiguë ischémique post-thrombotique sont également diminuées. Des inhibiteurs de TAFIa ont donc le potentiel d'augmenter la fibrinolyse endogène et thérapeutique et de se comporter comme des agents antithrombotiques et profibrinolytiques sans risque hémorragique majeur puisqu'ils n'interfèrent ni avec l'activation plaquettaire ni avec la coagulation lors de l'hémostase sanguine. La propriété d'inhibition du TAFIa permet donc d'envisager l'utilisation des composés de l'invention dans le traitement et la prévention des événements thrombotiques chez les patients 3046793 -2- à risque. Leur utilisation sera intéressante dans le traitement, la prévention et la prévention secondaire des complications vasculaires, plus particulièrement cardiovasculaires, pulmonaires et cérébrovasculaires liées aux maladies athérothrombotiques, à l'athérosclérose, au diabète, à 5 l'hyperlipidémie, à l'hypertension, aux maladies veineuses chroniques, au syndrome métabolique lié à l'obésité ou au cancer. Les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement, la prévention et la prévention secondaire de l'infarctus du myocarde, de l'angine de poitrine, des accidents vasculaires cérébraux, des anévrismes aortiques, de l'artérite des membres inférieurs, des 10 maladies fibrotiques, des thromboses veineuses et de l'embolie pulmonaire. Les facteurs de risques vasculaires et les maladies vasculaires tels que l'hypertension, l'obésité, le diabète, les maladies cardiaques, les maladies cérébrovasculaires et l'hyperlipidémie et donc l'athérosclérose jouent un rôle dans la genèse des démences telles 15 que la maladie d'Alzheimer et la démence vasculaire (Qiu C., De Ronchi D. Et Fratiglioni L., The epidemiology of the dementias : an update, 2007, Current Opinion in Psychiatry, 20 : 380-385). Les composés de l'invention seront donc également utiles pour le traitement et/ou la prévention des démences telles que la maladie d'Alzheimer et la démence vasculaire. 20 Le TAFIa diminue le potentiel fibrinolytique endogène. En tant qu'inhibiteurs de TAFIa, les composés de la présente invention sont donc utiles pour accompagner le traitement aigu par les fibrinolytiques injectables, tels que le tPA recombinant (par exemple altéplase, tenecteplase, reteplase, desmoteplase), l'uPA recombinant ou la streptokinase, qui sont utilisés en situation d'urgence (par exemple infarctus du myocarde, accident vasculaire 25 cérébral). Les composés de la présente invention renforcent l'activité de ces fibrinolytiques injectables et conduisent donc à leur utilisation avec moins de risques hémorragiques et neurotoxiques (diminution de leur dose et donc réduction de leurs effets secondaires). 3046793 -3 La présente invention concerne plus spécialement les composés de formule (I) : 0 0 HOII R5 OH (I) A1(1 R1 R \ R3 5 dans laquelle : Aki représente une chaîne alkyle en C1-C6, X représente -(CH2).,-, -CH(R)-, -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- ou -CH2-N(R)-CE12-, m représente 0 ou un entier de 1 à 4, 10 R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi alkyle C1-C6, -Akz-Ari, -Ak2-Ari-Ar2 et -Ak2-Ari-O-Ar2 , -Ak2-cycloalkyle ou -Ak2-OH, Ak2 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée en Ci-C6, Ari et Are, identiques ou différents, représentent chacun un groupement aryle ou hétéroaryle, 15 R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène lorsque X représente -(CH2)',-, -CH(R)-, - N(R)-, -CH2-N(R)- ou -N(R)-CH2-, ou bien forment ensemble une liaison lorsque X représente -CH2-N(R)-CH2-, R3 représente NH2, Cy-NH2, Cy-A1(3-NH2 ou pipéridin-4-yle, Cy représente un groupement choisi parmi cycloalkyle, aryle et hétéroaryle, 20 Ak3 représente une chaîne alkyle en Ci-C3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement 25 acceptable. Par groupement aryle, on entend phényle, naphtyle ou biphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, amino, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, 3046793 -4- méthylsulfonyle, méthylthio, carboxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, aminoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, le groupement amino du groupement aminoalkyle étant éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié. 5 Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement monocyclique aromatique ou un groupement bicyclique aromatique ou partiellement aromatique, de 5 à 12 chaînons, contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques 10 ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, amino, oxo, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, le groupement amino du groupement aminoalkyle étant éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié. 15 Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements pyridyle, thiényle, furyle, imidazolyle, pyrimidinyle, pyrazolyle, pyrrolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle benzofuryle, benzothiényle, benzimidazolyle, imidazopyridinyle, i soquinoléinyle, di hy drob enzo furyl e, 20 dihydrobenzoxazolyle, dihydroindolyle, dihydroindazolyle, benzodioxolyle. Par groupement cycloalkyle, on entend un groupement hydrocarboné monocyclique, saturé, de 5 à 7 chaînons, étant entendu que le cycle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-C6) 25 linéaire ou ramifié. Parmi les groupements cycloalkyle, on peut citer à titre non limitatif les groupements cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle. Par isomères optiques, on entend les diastéréoisomères et les énantiomères. Les composés de formule (I) possèdent au moins un centre asymétrique : 3046793 -5- O 0 HO II R4 R5 OH (I) A A-1(\i R1\)( -R `R3 Lorsque la configuration d'un composé de formule (I) présentant un seul centre asymétrique n'est pas précisée, celui-ci est obtenu sous la forme d'un mélange des deux énantiomères. Lorsque la configuration d'un composé de formule (I) présentant deux centres asymétriques 5 n'est pas précisée, celui-ci est obtenu sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, 10 ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, camphorique. Un aspect de la présente invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Aki représente -(CH2)4-. 15 Un autre aspect de la présente invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels X représente -N(R)-. Un autre aspect de la présente invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels X 20 représente -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- ou -CH2-N(R)-CH2-, et R représente un groupe choisi parmi -Ak2-Ari, -Ak2-Ari-Ar2 et -Ak2-Ari-O-Ar2. Un autre aspect de la présente invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels X représente -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- ou -CH2-N(R)-CH2-, R représente un groupe 25 choisi parmi -Ak2-Ari, -Ak2-Ari-Ar2 et -Ak2-Ari-O-Ar2, et Ak2 représente -CH2-. Un autre aspect de la présente invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène. 3046793 -6- Un autre aspect de la présente invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente NI-12. Un autre aspect de la présente invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels 5 R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène. Un autre aspect de la présente invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R1, R2, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, R3 représente NH2, X représente -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- ou -CH2-N(R)-CH2-, et R représente un groupe choisi 10 parmi -Ak2-Ari, -Ak2-Ari-Ar2 et -Ak2-Ari-O-Ar2. Un autre aspect de la présente invention concerne les composés de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I) : 15 dans laquelle Ra représente un groupe choisi parmi -CH2-Ari et -CH2-Ari-Ar2, où Ari et Are sont tels que définis dans la formule (I). La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I) à partir du composé de formule (II) : 0 I I R4 R5 R1 X R2 20 où X, R1, R2, R4 et R5 sont tels que défini dans la formule (I), Y représente un groupement alkoxy Ci-C4 linéaire ou ramifié ou dialkylamino dans lequel les groupements alkyle sont Ci-C4, linéaires ou ramifiés, 3046793 -7 - que l'on met en réaction avec CO(OG)2, où G représente un groupement protecteur de la fonction acide tel qu'alkyle ou benzyle, préférentiellement tert-butyle ou benzyle, en présence d'une base, pour conduire au composé de formule (III) : 0 0 Y I I i)tR4POG _5 R1 X R2 5 où X, Y, R1, R2 et G sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction, en présence d'une base, avec le composé Br-Aki-R'3, où Aki est tel que défini dans la formule (I), et R'3 représente N(Boc)2, Cy-N(Boc)2, Cy-Ak3-N(Boc)2 ou NBoc-pipéridin-4-yle, 10 pour conduire au composé de formule (IV) : O O R5 Y I I OG (IV) Al(1 \ )( -2 R,3 où X, Y, R1, R2, G, Aki et R'3 sont tels que définis précédemment, dont on déprotège les fonctions amino, carboxy et phosphinique, pour conduire au composé 15 de formule (I) ou à l'un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Le composé de formule (IV) comporte au moins deux centres asymétriques : OG (IV) 0 0 Y I I R4 R5 Ak'i R1)(/ -R2 R3 Les diastéroioisomères du composé de formule (IV) peuvent être séparés à l'aide d'une 20 colonne chirale, permettant l'obtention des composés optiquement purs de formule (I) par le 3046793 -8- procédé décrit ci-dessus. La nomenclature (3aR*, 4S*, 6aS*), utilisée pour les dérivés d'octahydrophospholo[3,4- c]pyrroles, indique une configuration relative. Elle signifie que le composé est sous la forme 5 d'un mélange des composés de configurations absolues (3aR, 4S, 6aS) et (3aS, 4R, 6aR). La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I), à partir du composé de formule (IVa), cas particulier des composés de formule (IV) : (IVa) N/ Bn 'N(Ga)2 où Y et G sont tels que définis dans la formule (II), et Ga représente un groupement protecteur de la fonction amino tel que Boc, que l'on débenzyle, pour conduire au composé de formule (V) : 0 Y H 0 OG 0 Y H OG (V) N/ H N(Ga)2 où Y, G et Ga sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à une réaction d'amination réductrice avec l'aldéhyde de formule R6-CHO, où R6 représente -Ari ou -Ari-Ar2, où Ari et Are sont tels que définis dans la formule (I), pour 20 conduire au composé de formule (VI) : 10 15 3046793 -9- 0 OG (VI) Y H N/ Ra 'N(Ga)2 où Y, G, Ga et Ra sont tels que définis précédemment, dont on déprotège les fonctions amino, carboxy et phosphinique, pour conduire au composé de formule (Ia) ou à l'un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Le composé de formule (IVa) comporte deux centres asymétriques : O 0 5 OG (IVa) N Bn N(Ga)2 Les diastéroioisomères du composé de formule (IVa) peuvent être aisément séparés à l'aide d'une colonne chirale, permettant l'obtention des composés optiquement purs de formule (Ia) 10 par le procédé décrit ci-dessus. Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de TAFIa. A ce titre, ils sont utiles dans la prévention ou le traitement des événements thrombotiques 15 chez les patients à risque. Leur utilisation sera intéressante dans le traitement et la prévention des complications vasculaires, plus particulièrement cardiovasculaires, pulmonaires et cérébrovasculaires liées aux maladies athérothrombotiques, à l'athérosclérose, au diabète, à l'hyperlipidémie, à l'hypertension, aux maladies veineuses chroniques, au syndrome métabolique lié à l'obésité ou au cancer. 20 Les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement, la prévention et la prévention secondaire de l'infarctus du myocarde, de l'angine de poitrine, des accidents vasculaires cérébraux quelle que soit leur origine (notamment athérothrombotique, Y II 3046793 -10- cardioembolique ou causée par une fibrillation atriale), des anévrismes aortiques ou de l'artérite des membres inférieurs, des thromboses veineuses (notamment chez le patient cancéreux cathétérisé) et de l'embolie pulmonaire. 5 Les facteurs de risques vasculaires et les maladies vasculaires tels que l'hypertension, l'obésité, le diabète, les maladies cardiaques, les maladies cérébrovasculaires et l'hyperlipidémie et donc l'athérosclérose jouent un rôle dans la génèse des démences telles que la maladie d'Alzheimer et la démence vasculaire (Qiu C., De Ronchi D. Et Fratiglioni L., The epidemiology of the dementias : an update, 2007, Current Opinion in Psychiatry, 20 : 10 380-385). Les composés de l'invention seront donc également utiles pour le traitement et/ou la prévention des démences telles que la maladie d'Alzheimer et la démence vasculaire. Le TAFIa diminue le potentiel fibrinolytique endogène. En tant qu'inhibiteurs de TAFIa, les composés de la présente invention sont donc utiles pour accompagner le traitement aigu par 15 les fibrinolytiques injectables, tels que le tPA recombinant (par exemple altéplase, tenecteplase, reteplase, desmoteplase), l'uPA recombinant ou la streptokinase, qui sont utilisés en situation d'urgence (par exemple infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral). Les composés de la présente invention renforcent l'activité de ces fibrinolytiques injectables 20 et conduisent donc à leur utilisation avec moins de risques hémorragiques et neurotoxiques (diminution de leur dose et donc réduction de leurs effets secondaires). La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I), en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, 25 non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements éventuels associés et s'échelonne de 0,5 mg à 1000 mg en une ou plusieurs prises par jour. 30 Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les 3046793 - 11 - capsules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales. Selon un aspect de la présente invention, la composition pharmaceutique est une préparation 5 injectable pour administration intraveineuse. Selon un autre aspect de la présente invention, la composition pharmaceutique est un comprimé pour administration orale. Outre le composé de formule (I), les comprimés selon l'invention contiennent un ou plusieurs 10 excipients ou véhicules tels que des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, des absorbants, des colorants, des édulcorants. A titre d'exemple d'excipients ou véhicules, on peut citer : - pour les diluants : le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, la glycérine, 15 - pour les lubrifiants : la silice, le talc, l'acide stéarique et ses sels de magnésium et de calcium, le polyéthylène glycol, - pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnésium, l'amidon, la gélatine, la tragacanthe, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium et la polyvinylpyrrolidone, 20 - pour les désintégrants : l'agar, l'acide alginique et son sel de sodium, les mélanges effervescents. Le pourcentage de principe actif de formule (I) dans le comprimé est préférentiellement compris entre 5% et 50% en poids. 25 Selon un aspect de la présente invention, le composé de formule (I) selon la présente invention est administré en association avec un fibrinolytique, plus particulièrement un fibrinolytique injectable tel que le tPA recombinant (par exemple altéplase, tenectéplase, reteplase ou desmoteplase), l'uPA recombinant ou la streptokinase, ou avec un anticoagulant tel que, par exemple, la warfarine, le dabigatran etexilate, le rivaroxaban. 30 L'administration en association peut être sous la forme d'une co-administration simultanée ou successive de deux compositions pharmaceutiques séparées contenant chacune l'un des principes actifs (association libre), ou sous la forme de l'administration d'une association fixe des deux principes actifs au sein de la même composition pharmaceutique. 3046793 -12- Selon un aspect de la présente invention, le composé de formule (I) est administré sous la forme d'une préparation injectable, en association libre avec une préparation injectable d' altéplase. 5 Selon un autre aspect de la présente invention, le composé de formule (I) est administré sous la forme d'une préparation injectable, en association libre avec une préparation injectable de tenectéplase. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les structures des composés décrits 10 dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse). ABREVIATIONS 15 AcOEt : acétate d'éthyle AIBN : azobiisobutyronitrile DCM : dichlorométhane DEA : diéthylamine DIBA1H : hydrure de diisobutylaluminium 20 DMAP : diméthylaminopyridine DMF : diméthylformamide DMSO ou dmso : diméthylsulfoxyde DO : densité optique EDTA : acide éthylènediaminetétraacétique 25 eq : équivalent molaire HMPA : hexaméthylphosphoramide HPLC : chromatographie en phase liquide à haute performance IR : infra-rouge LDA : diisopropylamidure de lithium 30 LiHMDS : hexaméthyldisilazane de lithium ou bis(triméthylsilyl)amidure de lithium MTBE : méthyl tert-butyl éther PR : pouvoir rotatoire RMN : Résonance Magnétique Nucléaire TAFIa : activated thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor 3046793 -13- TEA : triéthylamine TFA : acide trifluoroacétique THF : tétrahydrofurane TMS : triméthylsilyle 5 tPA : activateur tissulaire du plasminogène (tissue plasminogen activator) uPa : activateur du plasminogène de type urokinase (urokinase plasminogen activator) ou urokinase Xantphos : 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène 10 Mode opératoire de synthèse des chaînes latérales - Procédures I, J, K (intermédiaires 204 à 212) 0 0 BrBr Cs2CO3 0 0ÂNÂ0j 0ÂNBr C)0 t Intermédiaire 204 15 Procédure I : A une solution d'iminodicarboxylate de di-tent-butyle (20 g, 92 mmol) dans 1L de DMF sous une atmosphère d'Argon et à température ambiante est ajouté par portion du carbonate de césium (60 g, 184 mmol, 2 eq). Une agitation vigoureuse est maintenue pendant lh avant l'ajout de 1,4-dibromobutane (99.2 g, 459 mmol, 5 eq). Après 24h à température ambiante, le 20 mélange réactionnel est filtré sur Célite et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un gradient heptane/AcOEt (100% à 90:10). L'intermédiaire 204 (26.1 g, 74.1 mmol) est obtenu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 81 %. 25 3046793 -14- Intermédiaire 204 0 0 t RMN 1H : (CDC13, 400 MHz) S 3.60 (t, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 1.87 (quint., 2 H), 1.73 (quint., 2 5 H), 1.51 (s, 18 H). IR : 1790-1744-1693 cm-1 (C=0), 1125 cm-1 (C-0). Intermédiaire 205 0 >0ÂNBr 00 10 L'intermédiaire 205 est obtenu à partir du 1,3-dibromopropane selon la procédure I précédemment décrite. Produit isolé sous forme d'une huile incolore (24.7 g, 73.0 mmol) avec un rendement de 79%. RMN 1H : (CDC13, 400 MHz) S 3.6 (m, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 2.05 (quint., 2 H), 1.51 (s, 18 H). IR : 1791-1744-1693 cm-1 (C=0), 1125 cm-1 (C-0). 15 Intermédiaire 206 0 X)ÂNWBr 00 L'intermédiaire 206 est obtenu à partir du 1,5-dibromopentane selon la procédure I 20 précédemment décrite. Produit obtenu sous forme d'une huile incolore (27.9 g, 76.2 mmol) avec un rendement de 83%. 3046793 -15- RMN 1H : (CDC13, 400 MHz) 8 3.60 (t, 2 H), 3.40 (t, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 1.60 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 1.50(s, 18 H) ppm. IR : 1740, 1693 (C=0), 1787 cm-1 (C=0 faible). 5 Intermédiaire 207 O >0ÂNBC L'intermédiaire 207 est obtenu à partir du 1,6-dibromohexane selon la procédure I précédemment décrite. RMN 1H : (CDC13, 400 MHz) b 3.58 (t, 2 H), 3.40 (t, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 1.65-1.25 (m, 6 H), 10 1.45 (m, 6H), 1.51 (s, 18 H) ppm. Procédure J Intermédiaire 208 15 A une suspension de NaH à 60 % (0.682 g, 17 mmol, 1.5 eq) dans un mélange de THF (25 mL) et de DMI (3 mL) sous argon et à température ambiante, sont ajoutés portion par portion du tert-butyliminodicarboxylate (2.47 g, 11.37 mmol, 1 eq). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 minutes puis tiédit à 45°C pendant 45 minutes. Cette 20 suspension est alors additionnée à une solution de 1,3-dibromométhylbenzène (3 g, 11.37 mmol, 1 eq) dans du THF (100 mL). L'agitation se poursuit à température ambiante pendant 16h. Le mélange est hydrolysé goutte à goutte avec une solution de NH4C1 à 10% (100 mL). La phase organique est extraite à l'AcOEt (2 x 50 mL), lavée avec une solution saturée en NaC1 (50 mL) et séchée sur MgSO4 Le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut est 25 purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un gradient 3046793 -16- Heptane/DCM (50:50 à 100%). L'intermédiaire 208 (2.07 g, 5.17 mmol) est obtenu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 45 %. RMN 1E1 : (DMSO-d6, 400 MHz) S 7.33 (d, 2 H), 7.3 (sl, 1 H), S 3.15 (t, 1 H), 4.70 /4.68 (2s, 4 H), 1.40 (s, 18 H). 5 IR : 1790-1747-1699 cm-1 (C=0), 1224-1143-1110 cm-1 (C-O-C), 854-781-699 cm-1 (CH- Ar). MS : m/z 422 [M+Na]. Intermédiaire 209 0 )LOÂN (2,0 10 L'intermédiaire 209 est obtenu à partir du 1,4-dibromométhylbenzène selon la procédure J précédemment décrite. Obtention d'un solide blanc (2.02 g, 5.05 mmol) avec un rendement de 44 %. RMN 1E1 : (DMSO-d6, 400 MHz) S 7.40 (d, 2 H), 7.20 (d, 2 H), 4.69 (2s, 4 H), 1.39 (s, 18 H). 15 IR : 1767-1693 cm-1 (C=0). MS : m/z 343 [M-C4H8]. Procédure K Intermédiaire 210 20 0 >0ÂN 00 t A une solution de 2-amino-5-méthylpyridine (25 g, 230 mmol) dans du DCM (450 mL) à 0°C sous atmosphère d'Argon est additionnée goutte à goutte de la diisopropyléthylamine (59.34 g, 462 mmol, 2 eq). Une solution de (Boc)20 (125.5 g, 575 mmol, 2.5 eq) est alors ajoutée 25 goutte à goutte suivie par de la N,N-diméthylaminopyridine (28.1 g, 230 mmol, 1 eq). Le mélange réactionnel est agité 15h à température ambiante. La phase aqueuse est extraite à l'AcOEt (2 x 400 mL). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution de 3046793 -17- NH4C1 à 10% (400 mL), avec une solution saturée en NaC1 (400 mL), avec une solution de NaHCO3 à 10% (400 mL) et enfin avec une solution saturée en NaC1 (400 mL). La phase organique est séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un 5 gradient heptane/AcOEt (90:10 à 75:25). L'intermédiaire 210 (32.78 g, 106.3 mmol) est obtenu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 46 %. RMN 1E1 : (400 MHz, CDC13) S ppm 8.3 (s, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 2.3 (s, 3 H), 1.45 (s, 18H) IR : 1742-1707 cm-1(C=0). 10 Intermédiaire 211 0 0ÂN 00 A une solution de l'intermédiaire 210 (3.08 g, 10 mmol) et de N-bromosuccinimide (1.87 g, 10.5 mmol, 1.05 eq) dans du CC14 (50 mL) est additionné de l'AIBN (0.164 g, 1 mmol). Le 15 milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 20h. Une fois à température ambiante, les insolubles sont filtrés et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un gradient DCM/AcOEt (de 99:1 à 95:5). L'intermédiaire 211 (2.15 g, 5.56 mmol) est obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 56 %. 20 RMN 1E1 : (400 MHz, CDC13) S ppm 8.55 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 1.45 (s, 18H) IR : 1753-1743-1710 cm-1(C=0). Intermédiaire 212 25 3046793 -18- L'intermédiaire 212 est obtenu à partir de la 2-amino-4-méthylpyridine selon la procédure K précédemment décrite. RMN 1E1 : (400 MHz, CDC13) S ppm 8.48 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 1.45 (s, 18 H) IR : 1788-1755-1724 cm-1(C=0). Procédure A - synthèse des exemples 1 à 19. Stade Al 0 H m= 0 à 4 A une solution d'acide hypophosphoreux (7.42 g, 112 mmol, 1.0 eq) dans l'acétonitrile (160 mL) sous argon et à température ambiante est additionné le tétraéthylorthosilicate (25 mL, 112 mmol, 1.0 eq). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2h30 puis refroidi à température ambiante. Le bromoalcène CH2=CH-(CH2)',+2-Br (0.5 eq), Pd2dba3 (0.769 g, 0.84 mmol) et le Xantphos (0.356 g, 0.62 mmol) sont alors additionnés et le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 18h. La solution est alors filtrée sur papier filtre à température ambiante, et concentrée sous pression réduite. Le brut est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice en utilisant un gradient heptane/AcOEt comme éluant. Le composé du stade Al est obtenu sous forme d'huile. Stade A2 o,/ m = o à 4 Sr m 3046793 -19- A une solution dégazée avec de l'argon pendant 30 min du composé du stade Al (233 mmol, 1 eq) dans du THF (870 mL) à -78°C est additionnée goutte à goutte une solution de LiHMDS à 1,06M/THF (220 mL, 1.0 eq). Après addition, le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h30. La réaction est alors quenchée à 0°C par addition d'une solution aqueuse saturée de NaC1 (870 mL). Après extraction à l'acétate d'éthyle (3 x 800 mL), les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de NaC1, séchées sur MgSO4 avant d'être concentrées sous pression réduite. Le brut est alors purifié par flash chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange DCM/Et0H 95:5. Le composé du stade A2 est obtenu sous forme d'huile. Stade A3 m 0 a 4 A une solution du composé du stade A2 (8.5 mmol, 1 eq) dans du THF (20 mL) à -70°C et sous flux d'argon, est ajouté du LDA (6.4 mL, 12.8 mmol, 1.5 eq). L'agitation est maintenue pendant 20 min. Une solution de dibenzylcarbonate (2.88 g, 11.9 mmol, 1.4 éq) dans le THF (11 mL) est alors ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité 45 min, puis une seconde addition de LDA (6.4 mL, 12.8 mmol, 1.5 eq) est réalisée. La solution est agitée pendant 2h à -70°C. Une solution de NH4C1 à 10% (60 mL) est alors additionnée goutte à goutte en maintenant la température du mélange réactionnel à -70°C. De l'AcOEt (20 mL) est alors ajouté et le milieu réactionnel est remonté progressivement jusqu'à température ambiante. Le mélange réactionnel est alors extrait avec de l'AcOEt (2 x 80 mL). Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le brut est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un gradient DCM/Et0H. Le composé du stade A3 est obtenu sous forme d'une huile. 3046793 -20- Stade A4 m, MI tels que définis dans la formule (I) A une suspension de NaH à 60% (0.448 g, 11.14 mmol) dans 5 mL de DMSO à 10 °C et sous Argon, sont additionnées successivement une solution de l'intermédiaire 204 à 212 (7.65 mmol, 1.1 eq.) dans 8 ml de DMSO puis, goutte à goutte, une solution du composé du stade A3 (6.96 mmol, 1 eq) dans 5 mL de DMSO. A la fin de l'addition, le mélange réactionnel est remonté à température ambiante et agité pendant 3h. Le traitement est réalisé à 0°C en ajoutant du NH4C1 10% (100 mL) puis l'AcOEt (100 mL). Après décantation, la phase aqueuse est ré-extraite par de l'AcOEt (2 x 80 mL). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution de NaC1 saturée (2 x 80 mL), séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le brut est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un gradient DCM/Et0H. Le composé du stade A4, un mélange de diastéréoisomères, est obtenu sous forme d'une huile incolore. Stade A5 m, MI tels que définis dans la formule (I) A une solution du composé du stade A4 (0.683 mmol, 1.0 eq) dans du DCM (30 mL) à 0°C et sous Argon, est ajouté goutte à goutte le bromotriméthylsilane (0.721 mL, 5.47 mmol, 8 eq). Le mélange est agité 20h à température ambiante. Une évaporation sous pression réduite est réalisée puis le mélange est évaporé à sec à la pompe à palette pendant 30 min. Le mélange Aki N H2 .HBr OH 0 / p 0 3046793 -21- est repris dans le Me0H (30 mL), agité pendant 30 min, puis évaporé sous pression réduite et à sec à la pompe à palette pendant 30 min. Le mélange est à nouveau repris dans le Me0H, agité, et évaporé. Cette opération est réalisée une troisième fois. Le composé du stade A5 est obtenu sous forme de sel de bromhydrate et est engagé directement dans la réaction suivante d' hydrogénation. Stade A6 - Exemples 1 à 19 A une solution du composé du stade A5 dans du Me0H (15 mL), est ajouté le Pd/C (10mol%) à 10%. Le mélange est agité 18h sous atmosphère H2 à température ambiante. Le catalyseur est filtré sur fritté Whatman. Le filtrat est évaporé à sec. 12 eq de TFA sont ajoutés au brut. Le produit est purifié par flash chromatographie sur colonne RP18 phase inverse en utilisant un gradient H20/MeCN/TFA comme éluant. Après lyophilisation, le produit attendu (exemples 1 à 19), sel de TFA, est obtenu sous forme d'un solide blanc hygroscopique. EXEMPLE 1 : Acide 2-(3-aminopropy1)-1-hydroxy-1-oxo-1-phospholane-2- carboxylique, trifluroacétate L'exemple 1 est obtenu à partir de l'intermédiaire 205 selon la procédure A précédemment décrite. 5 RMN 1E1 : (300 MHz, dmso-d6) S ppm 12-11 (sl, 1H), 8.3-7.3 (sl, 3 H), 2.8 (q, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.8-1.4 (m, 8 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : ESI +/- : infusion : [M+H]+ = 222.1 Analyse Elémentaire : C=35.39(35.83);H=5.44(5.11);N=4.60(4.18) 10 EXEMPLE 2 : Acide 2-(4-aminobuty1)-1-hydroxy-1-oxo-1-phospholane-2-carboxylique, trifluroacétate L'exemple 2 est obtenu à partir de l'intermédiaire 204 selon la procédure A précédemment décrite. RMN1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 12.5 (sl, 1 H), 7.75 (sl, 3 H), 2.8 (q, 2 H), 2.21-1.6 (m, 15 2H), 1.9-1.35 (m, 2H), 1.8-1.5 (m, 6H), 1.6-1.2 (m, 2H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 236.1041 (236.1051) Analyse Elémentaire : C=38.94(37.83);H=5.81(5.48);N=4.50(4.01) EXEMPLE 3 : Acide 2-1(6-aminopyridin-3-yl)méthy11-1-hydroxy-1-oxo-1-phospholane- 20 2-carboxylique, trifluroacétate 3046793 -22- L'exemple 3 est obtenu à partir de l'intermédiaire 211 selon la procédure A précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 13 (sl, 2 H), 7.9 (sl, 3 H), 7.7 (m, 2 H), 6.85 (d, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 2.7 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.85-1.5 (m, 5 H) 5 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 271.0842 (271.0847) Analyse Elémentaire : C=41.20(40.64);H=4.52(4.20);N=8.06(7.29) EXEMPLE 4 : Acide 2-(5-aminopenty1)-1-hydroxy-l-oxo-1-phospholane-2- carboxylique, trifluroacétate 10 L'exemple 4 est obtenu à partir de l'intermédiaire 206 selon la procédure A précédemment décrite. RMN 1F1 : (300 MHz, dmso-d6) S ppm 12.5 (sl, 1 H), 2.78 (m, 2 H), 1.8 à 1.4 (m, 4 H), 7.68 (sl, 3 H), 2.22/1.65 (m, 2 H), 1.98/1.3 (m, 2 H), 1.52 (t, 2 H), 1.4 à 1 (m, 4 H) 15 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 250.1209 (250.1208) Analyse Elémentaire : C=39.69(39.68);H=5.91(5.83);N=4.37(3.86) EXEMPLE 5 : Acide 2-(3-aminopropy1)-1-hydroxy-l-oxo-1-phosphinane-2- carboxylique, trifluroacétate 20 L'exemple 5 est obtenu à partir de l'intermédiaire 205 selon la procédure A précédemment décrite. RMNN1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 13.0 (sl, 1 H), 7.73 (sl, 3 H), 2.77 (m, 2 H), 1.93-1.66- 1.44 (3*(m, 2+10 H) 25 ESI/FIA/HR et MS/MS: [M+H]+ = 236.1051 (236.1051) Analyse Elémentaire : C=38.07(37.83);H=5.85(5.48);N=4.11(4.01) EXEMPLE 6 : Acide 2-(5-aminopenty1)-1-hydroxy-l-oxo-1-phosphinane-2- carboxylique, trifluroacétate 30 L'exemple 6 est obtenu à partir de l'intermédiaire 206 selon la procédure A précédemment décrite. RMN 1F1 : (300 MHz, dmso-d6) S ppm 7.65 (sl, 3 H), 2.75 (m, 2 H), 1.9 (m, 2 H), 1.0-1.85 (m, 14 H) 3046793 -23- ESI/FIA/HR et MS/MS: ESI +/- : infusion : [M+H]+ = 264.1 Analyse Elémentaire : C=40.84(41.39);H=5.66(6.14);N=3.76(3.71) EXEMPLE 7 : Acide 2-(4-aminobutyl)-1-hydroxy-1-oxo-1-phosphinane-2-carboxylique, 5 trifluroacétate L'exemple 7 est obtenu à partir de l'intermédiaire 204 selon la procédure A précédemment décrite. RMN 1F1 : (300 MHz, dmso-d6) S ppm 7.68 (sl, 3 H), 2.78 (m, 2 H), 2.02 à 1.16 (m, 14 H) 10 ESI/FIA/HR et MS/MS: ESI +/- : infusion : [M+H]+ = 250.1 Analyse Elémentaire : C=39.61(39.68);H=5.71(5.83);N=3.86(3.86) EXEMPLE 8 : Acide 2-(4-aminobutyl)-1-hydroxy-1-oxo-1-phosphépane-2-carboxylique, trifluroacétate 15 L'exemple 8 est obtenu à partir de l'intermédiaire 204 selon la procédure A précédemment décrite. RMN 1F1 : RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) S ppm 13 à 11.5 (sl, 1 H), 7.75 (sl, 3 H), 2.8 (m, 2 H), 2.1 à 1.85 (m, 2 H), 1.85 à 1.2 (m, 14 H) 20 ESI/FIA/HR et MS/MS: ESI +/- : infusion : [M+H]+ = 264.1 EXEMPLE 9 : Acide 2414-(aminométhyl)phényllméthy11-1-hydroxy-1-oxo-1- phospholane-2-carboxylique, trifluroacétate 25 L'exemple 9 est obtenu à partir de l'intermédiaire 209 selon la procédure A précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 13 à 12 (sl, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 2.1 à 1.5 (m, 6 H), 7.22 (d, 2 H), 8.3 (sl, 3 H), 3.98 (m, 2 H), 3.39/2.75 (2dd, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS: [M+H]+ = 284.1048 (284.1051) 30 Analyse Elémentaire : C=48.29(48.84);H=5.45(5.99);N=4.64(4.38) EXEMPLE 10 : Acide 2-(5-aminopenty1)-1-hydroxy-1-oxo-1-phosphépane-2- carboxylique, trifluroacétate 3046793 -24- L'exemple 10 est obtenu à partir de l'intermédiaire 206 selon la procédure A précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 12 (sl, 1 H), 7.68 (sl, 3 H), 2.76 (m, 2 H), 2.12 à 1.9 (m, 2 H), 1.87 à 1.11 (m, 16 H) 5 ESI/FIA/HR et MS/MS: [M+H]+ = 278.1518 (278.1521) Analyse Elémentaire : C=41.99(42.97);H=6.38(6.44);N=3.53(3.58) EXEMPLE 11 : Acide 1-hydroxy-1-oxo-2-(2-pipéridin-4-yléthyl)-1-phosphinane-2- carboxylique, trifluroacétate 10 L'exemple 11 est obtenu à partir de la N-Boc-4-bromoéthylpipéridine selon la procédure A précédemment décrite. RMNN1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 12 (sl, 1 H), 8.49-8.2 (2*(m, 2 H), 3.24 (dl, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 1.94-1.65-1.45-1.2 (4*(m, 12 H), 1.79 (tl, 2 H), 1.39 (m, 1 H), 1.2 (m, 2 H) 15 ESI/FIA/HR et MS/MS: [M+H]+ = 290.1526 (290.1521) Analyse Elémentaire : C=44.65(44.67);H=5.93(6.25);N=3.41(3.47) EXEMPLE 12 : Acide 2413-(aminométhyl)phényllméthy11-1-hydroxy-1-oxo-1- phosphinane-2-carboxylique, trifluroacétate 20 L'exemple 12 est obtenu à partir de l'intermédiaire 208 selon la procédure A précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.19 (sl, 3 H), 7.3 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 3.99 (m, 2 H), 3.32/2.97 (2dd, 2 H), 1.9 à 1.4 (m, 8 H) 25 ESI/FIA/HR et MS/MS: [M+H]+ = 298.12 (298.120821) Analyse Elémentaire : C=47.00(46.72);H=4.82(5.15);N=3.39(3.41) EXEMPLE 13 : Acide 2-(6-aminohexyl)-1-hydroxy-1-oxo-1-phosphinane-2- carboxylique, trifluoroacétate 30 L'exemple 13 est obtenu à partir de l'intermédiaire 207 selon la procédure A précédemment décrite. RMNN1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.65 (sl, 3 H), 2.77 (m, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 1.8 à 1.14 (m, 16 H) 3046793 -25- ESI/FIA/HR et MS/MS: [M+H]+ = 278.1522 (278.15212) Analyse Elémentaire : C=42.69(42.97);H=6.26(6.44);N=3.79(3.58) EXEMPLE 14 : Acide 2-(4-aminobuty1)-1-hydroxy-1-oxo-1-phosphocane-2- 5 carboxylique, trifluoroacétate L'exemple 14 est obtenu à partir de l'intermédiaire 204 selon la procédure A précédemment décrite. RMNN1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.72 (sl, 3 H), 2.8 (m, 2 H), 2.11 à 1.32 (m, 18 H) 10 ESI/FIA/HR et MS/MS: [M+H]+ = 278.1522 (278.1521) Analyse Elémentaire : C=43.34(42.97);H=6.35(6.44);N=2.91(3.58) EXEMPLE 15 : Acide 2-1(2-aminopyridin-4-yl) méthy11-1-hydroxy-1-oxo-1-phosphinane2-carboxylique, trifluoroacétate 15 L'exemple 15 est obtenu à partir de l'intermédiaire 212 selon la procédure A précédemment décrite. RMNN1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 13.5 à 12 (sl, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.87 (sl, 3 H), 6.75 (s, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 3.25/3 (m, 2 H), 2 à 1.35 (m, 8 H) 20 ESI/FIA/HR et MS/MS: [M+H]+ = 285.1012 (285.1004) EXEMPLE 16 : Acide 2-12-(trans-4-aminocyclohexyl)éthy11-1-hydroxy-1-oxo-1- phosphinane-2-carboxylique, trifluoroacétate 25 L'exemple 16 est obtenu à partir de [trans-4-(2-bromoéthyl)cyclohexyl]carbamate de tert- butyle, selon la procédure A précédemment décrite. RMN 1F1 : (300/400/500 MHz, dmso-d6) S ppm 7.9 (sl, 3H), 2.9 (m, 1 H), 2.01 (m, 2 H), 1.91-1.74 (2m, 4 H), 1.64 (m, 2 H), 1.53 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1.29-0.95 (m, 4 H), 1.11 (m, 4 H), 1.09 (m, 1 H) 30 RMN 13C : (300/400/500 MHz, dmso-d6) S ppm 49.8, 36.8, 31.6, 30.8, 30.5, 30.5, 30.5, 23.6, 22.9 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 304.1648 (304.1677) 3046793 -26- EXEMPLE 17 : Acide 2-12-(cis-4-aminocyclohexyl)éthy11-1-hydroxy-1-oxo-1- phosphinane-2-carboxylique, trifluoroacétate L'exemple 17 est obtenu à partir de [cis-4-(2-bromoéthyl)cyclohexyl]carbamate de tert- 5 butyle, selon la procédure A précédemment décrite. RMN 1F1 : (400/500 MHz, dmso-d6) S ppm 7.9 (sl, 3H), 3.15 (m, 1 H), 1.96-1.62 (2m, 2 H), 1.94-1.73 (2m, 2 H), 1.71-1.65 (2m, 2 H), 1.68-1.65 (2m, 2 H), 1.56-1.39 (m, 4 H), 1.49-1.36 (2m, 2 H), 1.38 (m, 1 H), 1.23-1.16 (2m, 2 H) RMN 13C : (400/500 MHz MHz, dmso-d6) S ppm 173.3, 51, 47.9, 34, 31, 28.7, 27.9, 26.5, 10 26.5, 23.4, 21.6 RMN 13C : (400/500 MHz, dmso-d6) S ppm 173.3, 51, 47.9, 34, 31, 28.7, 27.9, 26.5, 26.5, 23.4, 21.6 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 304.1671 (304.1677) Analyse Elémentaire : C=45.47(46.05);H=6.68(6.52);N=3 .58(3.36) 15 EXEMPLE 18 : Acide 2-(5-aminopenty1)-1-hydroxy-1-oxo-1-phosphocane-2- carboxylique, trifluoroacétate L'exemple 18 est obtenu à partir de l'intermédiaire 206 selon la procédure A précédemment 20 décrite. RMNN1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 12.0-11.0 (sl, 1H), 7.7 (m, 3 H), 2.8 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 1.9-1.3 (m, 18 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 292.1656 (292.1677) Analyse Elémentaire : C=44.17(44.45);H=6.69(6.71);N=3.42(3.46) 25 EXEMPLE 19 : Acide 2-(5-aminopenty1)-1-hydroxy-1-oxo-1-phosphonane-2- carboxylique, trifluoroacétate L'exemple 19 est obtenu à partir de l'intermédiaire 206 selon la procédure A précédemment 30 décrite. RMNN1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 12.4-11 (sl, 1 H), 7.7 (sl, 3 H), 2.75 (t, 2 H), 2.3 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.9-1.2 (m, 20 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 306.1834 (306.1834) Analyse Elémentaire : C=45.54(45.82);H=6.98(6.97);N=3.26(3.34) 3046793 -27- Procédure B - Synthèse des phosphinanes Stade BI (Intermédiaire 6) 5 A une solution de phénylacetaldehyde (28.74 g, 239 mmol) dans du DCM (380 mL) et à température ambiante est additionné par portions l'éthyle (triphénylphosphorylidene)acétate (100 g, 287 mmol, 1.2 eq). Le milieu réactionnel est agité 20 h à température ambiante puis le mélange est concentré sous vide. Le résidu est repris dans l'heptane (400 mL), agité 1h puis l'insoluble est filtré. L'heptane est évaporé sous vide et le résidu obtenu est purifié par flash 10 chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange Heptane/DCM (60:40). L'intermédiaire 6 (27.25 g, 143 mmol) est obtenu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 60%. RMN 1E1 : (400 MHz, CDC13) S ppm 7.3 (t, 2 H), 7.25 (t, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.1 (dt, 1 H), 5.8 (d, 1 H), 4.2 (quad, 2 H), 3.5 (d, 2 H), 1.3 (t, 3 H) 15 IR (cm-') : 1716, 1653 Stade B2 (Intermédiaire 7) OH A une solution de l'intermédiaire 6 (28.35 g, 149 mmol) dans du DCM (375 mL) à 20 température ambiante et sous atmosphère d'Argon est additionnée une solution de DIBA1H 1M dans le THF (355 mL, 355 mmol). Après 45 minutes à 0°C, le milieu réactionnel est agité 16h à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à 0°C et traité avec HC1 3N (300 mL). Le mélange est extrait avec du DCM (350 mL), la phase organique est lavée avec H20 (2 x 100 mL), séchée sur Na2SO4 puis évaporée sous vide. Le résidu obtenu est 25 purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange est Heptane/AcOEt (75:25). L'intermédiaire 7 (16.05 g, 108 mmol) est obtenu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 72%. RMN 1E1 : (400 MHz, CDC13) S ppm 7.1-7.4 (m, 5 H), 5.65-5.9 (2m, 2 H), 4.1 (d, 2 H), 3.35 (d, 2 H), 1.5 (m, 1 H) 3046793 -28- IR (cm-') : 3600-3200, 1716, 1650 Stade B3 (Intermédiaire 8) 5 Le mélange de l'intermédiaire 7 (3.7 g, 25 mmol), avec le triéthylorthoacétate (16.2 g, 100 mmol, 4 eq) et de l'acide propionique (5 gouttes) est agité 1h20 dans un microondes (250W) à 140°C. Le mélange est repris avec Et20 (300 mL) et H2O (100 mL). La phase organique est ensuite lavée avec H2O (100 mL), séchée sur MgSO4 puis concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un 10 mélange est heptane/AcOEt (80:20). L'intermédiaire 8 (4.53 g, 20.7 mmol) est obtenu sous forme d'une huile avec un rendement de 83%. RMN 1E1 : (400 MHz, CDC13) S ppm 7.15-7.3 (m, 5 H), 5.7 (m, 1 H), 5 (m, 2 H), 4.1 (q, 2 H), 2.85 (m, 1 H), 2.7 (m, 2 H), 2.25-2.4 (m, 2 H), 1.25 (t, 3 H) 15 IR (cm-') : 1732, 699-747 Stade B4 (Intermédiaire 9) A une solution de l'intermédiaire 8 (17.58 g, 80.5 mmol) dans le THF (275 mL) à 0°C et sous 20 Argon, est additionné par portions LiA1H4 (6.12 g, 161 mmol, 2 eq). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16h. L'excès de LiA1H4 est hydrolysé par l'addition de H2O (4.2 mL) puis avec une solution de NaOH 20% (3.4 mL) et H2O (15.4 mL). Le précipité est filtré et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange est heptane/AcOEt 25 (70:30). L'intermédiaire 9 (8.09 g, 45.9 mmol) est obtenu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 57%. Stade B5 (Intermédiaire 10) : 3046793 -29- A une solution de l'intermédiaire 9 (8.09 g, 45.9 mmol) et de CBr4 (30.4 g, 91.8 mmol) à température ambiante dans du Et20 (325 mL) est ajouté par portions du triphenylphosphine (24.07 g, 91.8 mmol, 2 eq). Le mélange est agité pendant 16h. Le milieu réactionnel est filtré 5 et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est repris dans de l'heptane (250 mL), agité 30 minutes puis filtré. Le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant l'heptane comme éluant. L'intermédiaire 10 (8.64 g, 36 mmol) est obtenu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 78%. RMN 1E1 : (400 MHz, CDC13) S ppm 7.28 (t, 2 H), 7.18 (t, 1 H), 7.13 (d, 2 H), 5.53 (ddd, 1 10 H), 5.02 (d, 1 H), 5 (d, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.3 (m, 1 H), 2.65 (d, 2 H), 2.53 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H) IR (cm-') : 916, 739-698 Stade B6 (Intermédiaire 11) 15 A une solution d'acide hypophosphoreux (1.1 g, 16.7 mmol) dans l'acétonitrile (25 mL) sous Argon et à température ambiante est additionné le tétraéthylorthosilicate (3.48 g, 16.7 mmol, 1 eq). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2h30 puis refroidi à température ambiante. Le milieu réactionnel est dégazé à l'argon, puis sont ajoutés successivement l'intermédiaire 10 (2 g, 8.36 mmol) en solution dans MeCN (5 mL), le Xantphos (0.048 g, 0.0836 mmol) puis du Pd2dba3 (0.038 g, 0.0418 mmol). Le mélange est chauffé au reflux pendant 16h. Après évaporation sous vide, le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant l'AcOEt comme éluant. L'intermédiaire 11 (1.61 g, 4.85 mmol) est obtenu sous forme d'une huile avec un rendement de 58%. RMN 1E1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm centré à 6.95 (d, 1 H), 7.3 (t, 2 H), 7.2 (m, 3 H), 4 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 2.59 (d, 2 H), 1.9 (m, 1 H), 1.78 (m, 4 H), 1.45 (m, 2 H), 1.21 (t, 3 H) IR (cm-') : 2343 3046793 -30- Stade B7 (Intermédiaire 12) 0 0 A une solution de l'intermédiaire 11 (1.6 g, 4.8 mmol) dans 50 mL de THF et sous 5 atmosphère d'Argon, est additionnée goutte à goutte à -78°C une solution de LiHMDS à 1.06 M dans le THF (4.53 mL, 4.8 mmol, 1 eq). Le milieu réactionnel est agité 30 minutes à -78°C puis 4h30 à température ambiante avant d'être traité avec une solution saturée en NaC1 (50 mL). Après addition d'AcOEt (150 mL), la phase organique est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en 10 utilisant un mélange DCM/Et0H (95:5) comme éluant. L'intermédiaire 12 (0.889 g, 3.52 mmol) est obtenu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 73%. RMN 1E1 : (400 MHz, CDC13) S ppm 7.3 (t, 2 H), 7.2 (t, 1 H), 7.12 (d, 2 H), 4.08 (m, 2 H), 2.6/2.51 (2d, 2 H), 2.1-1.8 (m, 4 H), 1.8-1.55 (m, 3 H), 1.5-1.3 (m+t, 5 H) IR (cm-') : 3433 15 Stade B8 (Intermédiaire 13) A une solution de l'intermédiaire 12 (0.875 g, 3.47 mmol) dans du THF (10 mL) à -78°C et sous Argon, est additionnée une solution de LDA 2M dans le THF (2.6 mL, 5.2 mmol, 1.5 20 eq). Après 40 minutes, une solution de dibenzylcarbonate (1.18 g, 4.85 mmol) dans du THF (5 mL) est ajouté goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 1h puis 1.5 eq de LDA 2M dans le THF (2.6 mL, 5.2 mmol) sont rajoutés. Après 4h à -78°C, le milieu réactionnel est hydrolysé à froid avec une solution aqueuse de NH4C1 10% (9 mL). De l'AcOEt (18 mL) et une solution aqueuse de NH4C1 10% (18 mL) sont alors ajoutés. Après retour à température 3046793 -31- ambiante, le milieu réactionnel est extrait avec de l'AcOEt (2 x 50 mL). La phase organique est séchée sur MgSO4 puis concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange DCM/EtOH (97.5:2.5) comme éluant. L'intermédiaire 13(0.996 g, 2.58 mmol) est obtenu sous forme d'une huile avec un 5 rendement de 74%. RMN1H : (400 MHz, CDC13) S ppm 7.4-7 (m, 10 H), 5.18 (s, 2 H), 4.15-3.9 (m, 2 H), 3.2-2.8 (1 dd, 1 H), 2.58 (d, 2 H), 2.3-1.4 (m, 7 H), 1.25 (t, 3 H) IR (cm-1): 1726 10 Stade B9 (Intermédiaire 14) A une suspension d'hydrure de sodium (0.150 g, 3.75 mmol, 1.6 eq) dans du DMSO (5 mL) sont successivement ajoutées goutte à goutte une solution d'intermédiaire 206 (1.11 g, 3.03 mmol, 1.3 eq) dans du DMSO (5 mL) et une solution de l'intermédiaire 13 (0.9 g, 2.33 mmol) dans du DMSO (4 mL). Après 4h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est 15 additionné à 0°C sur un mélange (1:1) d'une solution de NH4C1 à 10% (100 mL) et d'AcOEt (100 mL). La phase aqueuse est ré-extraite avec de l'AcOEt (2 x 50 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO4 puis concentrées sous vide. L'intermédiaire 14 ainsi obtenu est directement utilisé sans autre purification. 20 Stade B10 (Intermédiaires 15 et 16) A une solution d'intermédiaire 14 (1.56 g, 2.33 mmol) dans du DCM (125 mL) à température ambiante et sous argon, est ajouté du TMSBr (3.68 mL, 28 mmol, 12 eq). Le milieu réactionnel est agité 16h à température ambiante avant d'être concentré sous vide. L'huile obtenue est reprise dans du Me0H (60 mL), agitée pendant 30 min et concentrée sous vide. 25 La même opération est répétée 2 fois. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant comme éluant un gradient H20/MeCN/TFA. Les intermédiaires 15 (0.423 g, 0.95 mmol) puis 16 (0.155 g, 0.35 mmol) (dans l'ordre d'élution) sont obtenus sous forme de solides blancs après lyophilisation avec des rendements respectifs de 41% et de 15 %. La configuration absolue des intermédiaires 15 et 16 n'a pas été vérifiée. 30 Intermédiaire 15 : 2-(5-Aminopenty1)-4-benzy1-1-hydroxy-1-oxo-1-phosphinane-2- carboxylate de benzyle, trifluoroacétate - dia 1 racémique 3046793 -32- RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 12 (m, 1 H), 7.75 (m, 3 H), 7.35-7.05 (m, 10 H), 5.18/5 (2d, 2 H), 2.6 (m, 3 H), 2.4 (dd, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.9-1.5 (m, 8 H), 1.4 (m, 2 H), 1.15 (m, 2 H), 0.8/0.52 (2m, 2 H) RMN 19F : (400 MHz, dmso-d6) S ppm -74 5 IR (cm-1) : 3300-2500, 1716, 1678 Intermédiaire 16 : 2-(5-Aminopenty1)-4-benzy1-1-hydroxy-1-oxo-1-phosphinane-2- carboxylate de benzyle, trifluoroacétate - dia 2 racémique RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.4 (m, 5 H), 7.25 (t, 2 H), 7.18 (t, 1 H), 7 (d, 2 H), centré à 5.11 (AB, 2 H), 7.65 (m, 3 H), 2.71 (m, 2 H), 2.4 (d, 2 H), 1.95-1.1 (m, 15 H) 10 RMN 19F : (400 MHz, dmso-d6) S ppm -74 IR (cm-1) : 3300-2500, 1774, 1716, 1676 EXEMPLE 20 : Acide 2-(5-aminopenty1)-4-benzy1-1-hydroxy-1-oxo-1-phosphinane-2- carboxylique, dia 1 racémique 15 L'intermédiaire 15 (0.413g, 0.74 mmol) en solution dans 60 mL d'un mélange (3:1) H20/Me0H est agité à température ambiante sous atmosphère de H2, en présence de Pd 10%/C (41 mg) pendant 4h. Le milieu réactionnel est filtré puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant comme éluant un gradient 20 H20/MeCN. L'exemple 20 (0.209 g, 0.591 mmol) est obtenu sous forme d'un solide blanc après lyophilisation avec un rendement de 80 %. RMN 1H : (500 MHz, D20) S ppm 7.3 (t, 2 H), 7.24 (d, 2 H), 7.19 (t, 1 H), 2.59/2.37 (m, 2 H), 2.41 (t, 2 H), 1.91/1.55 (m, 2 H), 1.77/1.6 (m, 2 H), 1.77/1.35 (m, 2 H), 1.64/1.38 (m, 2 H), 1.63 (m, 1 H), 1.24 (m, 2 H), 1.16/1.1 (m, 2 H), 0.7 (m, 2 H) 25 RMN 13C : (500 MHz, D20) S ppm 129.2, 128.2, 125.7, 42.5, 40, 35.5, 35.4, 31.3, 31.1, 30.2, 26, 25.9, 22.8 IR (cm-1) : 3300-2100, 1691, 1631, 1605 Analyse Elémentaire : C=60.65(61.18);H=7.58(7.99);N=3 .91(3 .96) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 354.1831 (354.1834) 30 3046793 -33- EXEMPLE 21 : Acide 2-(5-aminopenty1)-4-benzy1-1-hydroxy-1-oxo-1-phosphinane-2- carboxylique, dia 2 racémique L'intermédiaire 16 (0.148 g, 0.265 mmol) en solution dans 20 mL d'un mélange (3:1) 5 H20/Me0H est agité à température ambiante sous atmosphère de H2, en présence de Pd 10%/C (15 mg) pendant 2h30. Le milieu réactionnel est filtré puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant comme éluant un gradient H20/MeCN. L'exemple 21 (0.053 g, 0.15 mmol) est obtenu sous forme d'un solide blanc après lyophilisation avec un rendement de 56 %. RMN 1H : (500 MHz, D20) ppm 7.29 (t, 2 H), 7.2 (d, 2 H), 7.2 (t, 1 H), 2.57 (t, 2 H), 2.45 (m, 2 H), 1.84 (m, 1 H), 1.81/1.33 (m)+(m, 1+1 H), 1.78/1.29 (m)+(m, 1+1 H), 1.69/1.31 (m)+(m, 1+1 H), 1.68/1.27 (m)+(m, 1+1 H), 1.41/1.19 (m)+(m, 1+1 H), 1.38 (m, 2 H), 1.2 (m, 2 H) 10 RMN 13C : (500 MHz, D20) S ppm 129.3, 128.2, 125.7, 43, 42.4, 40, 35.9, 34.6, 30.4, 29.4, 27, 26.7, 25 IR (cm-1) : 3250-1800, 1694+1661, 1618 Analyse Elémentaire : C=61.18(61.18);H=7.90(7. 99);N=3 . 96(3 .96) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 354.1837 (354.1834) 15 De la même façon, les exemples 22 et 23 sont obtenus selon la procédure B précédemment décrite en remplaçant l'intermédiaire 206 par l'intermédiaire 204. EXEMPLE 22 : Acide 2-(4-aminobuty1)-4-benzy1-1-hydroxy-1-oxo-1-phosphinane-2- 20 carboxylique, dia 1 racémique RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.7 (sl, 3 H), 7.3 (dd, 2 H), 7.2 (dd+t, 3 H), 2.7 (m, 2 H), 2.55-2.4 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 1.8-13 (m, 10 H), 1.1-0.85 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 340.1677 (340.1677) 25 Analyse Elémentaire : C=51.00(50.33);H=5 .90(6. 00);N=3 .22(3 .09) EXEMPLE 23 : Acide 2-(4-aminobuty1)-4-benzy1-1-hydroxy-1-oxo-1-phosphinane-2- carboxylique, dia 2 racémique 3046793 -34- RMN 1H : (300 MHz, dmso-d6) S ppm 15.8 (m, 2 H), 7.95 (m, 2 H), 7.25 (t, 2 H), 7.18 (t, 1 H), 7.1 (d, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 2.6-2.35 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 1.75-1 (m, 12 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 340.1683 (340.1677) Analyse Elémentaire : C=60.20(60.17);H=7.34(7.72);N=3.96(4.13) 5 Synthèse des azaphosphinanes Intermédiaire 17 L'intermédiaire 17 a été synthétisé en utilisant une procédure décrite dans la littérature par V. 10 Gouverneur et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 10803. A une solution de dichlorophosphinate d'éthyle (10 mL, 84.26 mmol) dans 100 mL de THF à -78°C et sous Argon, est additionnée une solution à 1M dans le THF de bromure de vinyle magnésium (170 mL, 170 mmol, 2 eq). L'agitation est maintenue pendant 1h à -78°C. EtOH (30 mL) est alors additionné goutte à goutte et la réaction est remontée à température 15 ambiante. Le milieu réactionnel est alors concentré sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange DCM/Et0H (96:4) comme éluant. L'intermédiaire 17 (6.37 g, 43.6 mmol) est obtenu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 52 %. RMN 1H : (400 MHz, DMSO - d6) S 6.1-6.4 (m, 6H), S 3.90 (q, 2H), S 1.25 (t, 3H). 20 IR (cm-1) : 3500 (OH(H20)), 1609 (C=C), 1210 (P=0), 1032 et 935 cm-1(P-0). GC : tr 5.83 min. Intermédiaire 18 ( 00 .- - CNJ 25 A une solution de l'intermédiaire 17 (6.37 g, 43.6 mmol) dans un autoclave et sous Argon, est additionnée en une fois de la N-benzylamine (4.79 mL, 43.6 mmol, 1 eq.) Le mélange 3046793 -35- réactionnel est chauffé à 100°C, agité pendant 16h et concentré sous pression réduite. Le résidu est repris avec de l'AcOEt (100 mL), la phase organique est lavée avec une solution de NaC1 saturée (3 x 100 mL) et séchée au MgSO4. Le solvant est évaporé et le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange DCM/Et0H (95:5) 5 comme éluant. L'intermédiaire 18 (8.68 g, 34.3 mmol) est obtenu sous forme d'une huile jaunâtre avec un rendement de 79 %. RMN 1E1 : (CDC13, 400 MHz) S 7.31 (m, 5H), 4.08 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.35 (t, 3H). GC : tr 12.29 min. 10 Intermédiaire 19 A une solution d'intermédiaire 18 (6.38 g, 25.19 mmol) dans du THF (30 mL) à -70°C et sous Argon, est additionnée une solution de LDA (75.6 mL, 37.8 mmol, 1.5 eq) à 2M dans le THF. 15 Après 15 min à -70°C, une solution de Boc2O (7.68 g, 35.3 mmol, 1.4 eq) dans 30 mL de THF est alors additionnée goutte à goutte. L'agitation est maintenue pendant 90 min et 1.5 eq de LDA (75.6 mL, 37.8 mmol) sont alors additionnés goutte à goutte. A la fin de l'addition, le milieu réactionnel est maintenu à -70°C pendant 90 min. Une solution saturée de NH4C1 (30 mL) ainsi que de l'AcOEt (60 mL) sont ajoutés et le milieu réactionnel est remonté lentement 20 à température ambiante. Le produit est alors extrait avec de l'AcOEt (2 x 150 mL). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée en NaC1 (2 x 150 mL), séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduites. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant un gradient de DCM/THF (95:5 à 40:60) comme éluant. L'intermédiaire 19 (6.73 g, 19.04 mmol) est obtenu sous forme d'une huile jaunâtre 25 avec un rendement de 76 %. RMN 1E1 : (CDC13, 400 MHz) S 7.35 à 7.2 (m, 5H), S 4.3 à 4.05 (m, 2H), S 3.60 (dd, 2H), 3.3 à 2.5 (m, 5H), S 2.1 à 1.8 (m, 2H), S 1.50 (s, 9H), S 1.35 (t, 3H). IR (cm-') : 3500 (OH), 1721 (C=0), 1150 (P=0), 1032 et 935 (P-0). MS : m/z 355 [M+1]. 3046793 -36- Procédure C : Mode opératoire d'alkylation de l'intermédiaire 19 A une solution d'intermédiaire 204 à 212 (5 mmol, 1 eq) dans du DMSO (10 mL) sous Argon, 5 est ajouté par portions NaH à 60% (8 mmol, 1.6 eq) à 10 °C. L'intermédiaire 19 (5 mmol) en solution dans du DMSO (5 mL) est alors additionné sur la suspension et le mélange est agité pendant 4h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors hydrolysé avec une solution aqueuse de NH4C1 (50 mL) et extrait avec AcOEt (2 x 100 mL). La phase organique est lavée avec H2O (2 x 100 mL), séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu obtenu 10 est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un gradient DCM/AcOEt (90:10 à 50:50). L'intermédiaire 20a-f est obtenu sous la forme d'un mélange de 4 diastéréoisomères. Procédure D : Déprotection des fonctions amino et phosphinique 15 A une solution de l'intermédiaire 20a-f (5 mmol) dans DCM (40 mL) sous Argon et à température ambiante, est additionné goutte à goutte du TMSBr (7.92 mL, 60 mmol, 12 eq). Le mélange est agité pendant 16h à température ambiante puis concentré sous vide. Le résidu est repris dans du Me0H (40 mL) et agité 20 min à température ambiante avant d'être 20 évaporé à sec. L'évaporat est mis en solution dans du DCM (20 mL) et l'acide trifluoroacétique (44.6 mL, 60 mmol, 12 eq) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité 10h à température ambiante puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant comme éluant un gradient H20/MeCN. Le produit final (exemples 24 à 30) (zwitterion ou sel de TFA), mélange de 2 énantiomères, est 25 obtenu sous forme d'un solide blanc après lyophilisation. Intermédiaire 20a : 3-{3-113is(tert-butoxycarbonyDaminolpropyll-1-benzyl-4-éthoxy-4- oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 30 L'intermédiaire 20a est obtenu à partir des intermédiaires 19 et 205 selon la procédure C précédemment décrite. RMN1H : RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.35-7.2 (m, 5 H), 4 (m, 2 H), 3.8 (m, 2 H), centré à 3.52 (AB, 2 H), 3-2.25 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.45/1.35 (2s, 27 H), 1.2 (t, 3 H), 1.2 (m, 2 H) 3046793 -37- EXEMPLE 24 : Acide 3-(3-aminopropy1)-1-benzy1-4-hydroxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique 5 L'exemple 24 est obtenu à partir de l'intermédiaire 20a selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.5 (m, 5 H), centré à 4.35 (AB, 2 H), 3.75/3.35 (2m, 2 H), 3.5/3.15 (2dd, 2 H), 2.92 (t, 2 H), 2.3/1.8 (2m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 1.6-1.4 (m, 3 H) ESI/FIA!HR et MS/MS : [M+H]+ = 327.1478 (327.1473) 10 Analyse Elémentaire : C=55.38(55.21);H=6.85(7.10);N=8.41(8.58) Intermédiaire 20b : 3-{4113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-benzy1-4-éthoxy-4-oxo- 1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 15 L'intermédiaire 20b est obtenu à partir des intermédiaires 19 et 204 selon la procédure C précédemment décrite. RMN 1H : (DMSO-d6, 400 MHz) S 7.30 (m, 5 H), 3.97 (m, 2 H), 3.63-3.43 (dd, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 2.93-2.33 (m, 2 H), 2.79 à 2.47 (m, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 1.43 (m, 2 H), 1.42 (s, 18 H), 1.36 (s, 9 H), 1.21 (t, 3 H), 0.83 (m, 2 H). 20 IR (cm-1) : 1744, 1711 cm_' (C=0), 1276 cm_' (P=0). EXEMPLE 25 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-benzy1-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane3-carboxylique 25 L'exemple 25 est obtenu selon la procédure D précédemment décrite à partir de l'intermédiaire 20b. RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.2 (sl, 3 H), 7.3 (m, 5 H), 3.7/3.5 (2*(d, 1+1 H), 3.05/2.4 (2*(m, 1+1 H), 2.75/2.55 (2*(m, 1+1 H), 2.7 (m, 2 H), 1.8 (m, 1 H), 1.6-1.1 (m, 7 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 341.1628 (341.1630) 30 Analyse Elémentaire : C=55.99(56.46);H=7.14(7.40);N=8.13(8.23) Intermédiaire 20c : 3-{5-Bis(tert-butoxycarbonyl)aminolpenty11-1-benzy1-4-éthoxy-4- oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 3046793 -38- L'intermédiaire 20c est obtenu à partir des intermédiaires 19 et 206 selon la procédure C précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.32-7.2 (m, 5 H), 3.99 (m, 2 H), 3.8 (m, 2 H), centré à 3.5 (AB, 2 H), 3-2.3 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.45/1.35 (2s, 27 H), 1.35/1.15 (2m, 4 H), 1.2 5 (t, 3 H), 0.75 (m, 2 H) EXEMPLE 26 : Acide 3-(5-aminopenty1)-1-benzy1-4-hydroxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique 10 L'exemple 26 est obtenu à partir de l'intermédiaire 20c selon la procédure D précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.5 (m, 5 H), centré à 4.32 (AB, 2 H), 3.7/3.35 (2m, 2 H), 3.5/3.1 (2dd, 2 H), 2.9 (t, 2 H), 2.2/1.78 (2m, 2 H), 1.95/1.45 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.3 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H) 15 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 355.1792 (355.1786) Analyse Elémentaire : C=58.04(57.62);H=7.37(7.68);N=7.95(7.90) Intermédiaire 20d : 1-Benzy1-3-({6-1bis-tert-butoxycarbonyl)aminolpyridin-3- yllméthyl)-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de 20 tert-butyle L'intermédiaire 20d est obtenu à partir des intermédiaires 19 et 211 selon la procédure C précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.18 (s, 1 H), 7.4-7.25 (m, 6 H), 7.18 (d, 1 H), 4 (m, 2 25 H), 3.8 (m, 2 H), 3.58/3.5 (2d, 2 H), 3-2.6 (m, 4 H), 2.25/2.1 (2m, 2 H), 1.4 (s, 27 H), 1.2 (t, 3 H) EXEMPLE 27 : Acide 3-1(6-aminopyridin-3-yl)méthy11-1-benzy1-4-hydroxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique 30 L'exemple 27 est obtenu à partir de l'intermédiaire 20d selon la procédure D précédemment décrite. 3046793 -39- RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.51 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.4-7.25 (m, 5 H), 6.75 (d, 1 H), centré à 4.25 (AB, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 3.4 (dd+m, 2 H), 2.95 (dd, 1 H), 2.7 (dd, 1 H), 2.6 (dd, 1 H), 2.28/1.85 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 376.1418 (376.1426) 5 Analyse Elémentaire : C=57.18(57.60);H=5.82(5.91);N=11.25(11.19) EXEMPLE 28 : Acide 3-1(2-aminopyridin-4-yl)méthy11-1-benzy1-4-hydroxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique 10 L'exemple 28 est obtenu à partir des intermédiaires 19 et 212 selon les procédures C et D précédemment décrite sans purification intermédiaire. RMN1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.6 (dl, 1 H), 7.4 (m, 5 H), 6.55 (m, 2 H), 4.6/4 (dd, 2 H), 3.9-3.4 (m, 2 H), 3.6/2.75 (dd, 2 H), 3/2.7 (dd, 2 H), 2.3/1.9 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 376.1428 (376.1426) 15 Analyse Elémentaire : C=56.70(57.60);H=5.45(5.91);N=10.87(11.19) Intermédiaire 20e : 1-Benzy1-3-(3-{[bis-(tert-butoxycarbonyl)amino]méthyll-benzy1)-4- éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 20 L'intermédiaire 20e est obtenu à partir des intermédiaires 19 et 208 selon la procédure C précédemment décrite. RMN1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.4-7.3 (m, 5 H), 7.15 (t, 1 H), 7.1 (sl, 1 H), 7.05/6.95 (d, 2 H), 4.6 (s, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.7/3.45 (dd, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 2.9/2.15 (m, 2 H), 2.7/2.55 (dd, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 1.4 (s, 27 H), 1.2 (t, 3 H) 25 EXEMPLE 29 : Acide 3413-(aminométhyl)phényllméthy11-1-benzy1-4-hydroxy-4-oxo1, 4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 29 est obtenu à partir de l'intermédiaire 20e selon la procédure D précédemment 30 décrite. RMN1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.3 (m, 5 H), 7.3-7.05 (m, 4 H), 4.4/3.95 (dd, 2 H), 4 (dd, 2 H), 3.8-3.3 (m, 2 H), 3.55/2.75 (dd, 2 H), 3/2.7 (dd, 2 H), 2.2/1.8 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 389.1623 (389.1630) Analyse Elémentaire : C=61.37(61.85);H=6.30(6.49);N=7.05(7.21) 3046793 -40- Intermédiaire 20f : 1-Benzy1-3-(4-{[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]méthyl)lbenzyl)-4- éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 5 L'intermédiaire 20f est obtenu à partir des intermédiaires 19 et 209 selon la procédure C précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.35 (m, 5 H), 6.99 (d, 2 H), 6.91 (d, 2 H), 4.6 (s, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 3.5 (s, 2 H), 3.27 (m, 2 H), 2.95/2.22 (2*m, 2 H), 2.75/2.49 (2*m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 1.35 (2*s, 27 H), 1.18 (t, 3 H) 10 RMN 13C : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 152, 138, 137, 135, 130, 128, 126, 82, 62, 60, 55.5, 50.5, 48.5, 34, 28, 24.5, 16 EXEMPLE 30 : Acide 3414-(aminométhyl)phényllméthy11-1-benzy1-4-hydroxy-4-oxo1, 4-azaphosphinane-3-carboxylique 15 L'exemple 30 est obtenu à partir de l'intermédiaire 20f selon la procédure D précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.2 (m, 5 H), 7.1/7 (dd, 4 H), 4.3/3.9 (dd, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.7-3.25 (m, 2 H), 3.45/2.65 (dd, 2 H), 2.9/2.65 (dd, 2 H), 2.15/1.75 (m, 2 H) 20 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 389.1623 (389.1630) Analyse Elémentaire : C=61.41(61.85);H=6.36(6.49);N=7.40(7.21) Intermédiaire 20b : 3-{4113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-benzy1-4-éthoxy-4-oxo1, 4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 25 Dans un ballon tricol de 1L équipé d'une agitation mécanique sont introduits successivement sous une atmosphère d'argon du DMSO (30 mL) et NaH à 60% (8.48 g, 212 mmol, 1.5 eq). Le ballon est maintenu à température ambiante à l'aide d'un bain d'eau. Une solution de l'intermédiaire 204 (54.6 g, 155 mmol, 1.1 eq) dans du DMSO (25 mL) est alors ajoutée 30 goutte à goutte sur une période de 5 minutes. Une solution de l'intermédiaire 19 (50 g, 141.5 mmol) dans du DMSO (120 mL) est alors additionnée goutte à goutte en maintenant la température en dessous de 20°C. Après la fin de l'addition, 100 mL de THF anhydre sont alors ajoutés pour pouvoir maintenir une agitation. Après 3h, le mélange réactionnel est refroidit à l'aide d'un bain d'eau glacée et hydrolysé par ajout de 500 mL d'une solution 3046793 -41- saturée de NH4C1. Le mélange est ensuite extrait avec de l'AcOEt (3 x 300 mL). Les phases organiques sont alors rassemblées, lavées avec une solution saturée de NaC1 (2 x 300 mL), et séchées sur MgSO4 avant d'être concentrées sous pression réduite. Le résidu jaunâtre (92.5 g) ainsi obtenu, est alors purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange 5 CH2C12/AcOEt/MeOH comme éluant. Le produit attendu (69.3 g, 110.9 mmol), mélange de 4 diastéréoisomères, est obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 78%. Procédure E : Mode opératoire débenzylation par hydrogénolyse 10 Intermédiaire 21 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle Dans un ballon de 2L à température ambiante et sous flux argon sont introduits successivement l'intermédiaire 20b (73.6 g, 117.8 mmol), de l'éthanol (1 L), du Pd/C (7.36 g, 15 10% massique) et de l'HC1 à 37% (7.85 mL, 0.8 eq). L'argon est ensuite remplacé par une atmosphère d'hydrogène. La réaction est suivie par LC/MS. Après 4h, la réaction est totale et le catalyseur est filtré sur fibre de verre. Le filtrat est évaporé à sec afin d'obtenir une huile jaune qui est reprise par de l'AcOEt (400 mL) et par une solution de NaHCO3 à 10% (400 mL). Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec de l'AcOEt (3 x 100 mL). Les 20 phases organiques sont réunies puis lavées avec une solution saturée en NaC1 (400 mL), séchées sur MgSO4 et concentrées pour conduire à l'intermédiaire 21 attendu sous forme d'un solide blanc (57.6 g, 107.7 mmol) avec un rendement de 91%. RMN 1H : (DMSO-d6, 400 MHz) S 4.05 à 3.85 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.1 à 2.6 (m, 4 H), 2.3 -1.7 (m, 4H), 1.45 (s, 18 H), 1.40 (s, 9 H), 1.20 (t, 3 H), 1.5-0.9 (m, 4 H). 25 IR (cm-1) : 3100-3500 cm-1(OH), 3314 cm-1 (NH), 1712-1693 cm-1 (C=0). Procédure L : Mode opératoire de synthèse des aldéhydes Are-Ari-CHO par un couplage de Suzuki 30 Les aldéhydes non-commerciaux ont été préparés suivant la procédure décrite ci-dessous : Dans un ballon de 1 L sous argon à température ambiante sont introduits successivement de l'éthanol (500 mL), l'acide boronique Are-B(OH)2 (92.7 mmol, 1.2 eq) et le bromoarylaldéhyde ou bromohétéroarylaldéhyde Br-Arl-CHO (77.3 mmol). La solution est 3046793 -42- dégazée à l'Argon pendant 15 min. Pd(PPh3)4 (1.78 g, 1.55 mmol) et Na2CO3 (92.7 mL d'une solution 2M dans H2O, 185 mmol, 2.4 eq) sont alors introduits en une portion. Après l'addition, le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 5h. Le milieu est alors évaporé à sec. Le résidu est repris avec du DCM (1 L) et H2O (200 mL). Après décantation, la 5 phase aqueuse est extraite avec du DCM (200 mL). Les phases organiques sont réunies puis lavées avec une solution saturée en NaC1 (400 mL), séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu est alors purifié par flash chromatographie sur gel de silice. Le produit attendu est obtenu avec des rendements de 59 à 94%. 10 Intermédiaire 213 RMN 1E1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.89 (s, 1 H), 7.94 (dd, 1 H), 7.77 (td, 1 H), 7.63 (tl, 1 H), 7.54 (dl, 1 H), 7.54/7.4 (2m, 4 H) Intermédiaire 214 15 RMN 1E1 : RMN 1H (400/500 MHz, dmso-d6) S ppm 9.72 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.6 (t, 1 H), 7.48 (m, 3 H), 7.4 (d, 1 H) Intermédiaire 215 20 CI RMN 1E1 : RMN 1H (400/500 MHz, dmso-d6) S ppm 9.91 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H) DEI (70eV) : [M]+. = 250 3046793 -43- Intermédiaire 216 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.59 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.85 (t, 1 H), 7.81 (t, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.24 (d, 5 1 H) Intermédiaire 217 F RMN 1H : (400 MHz, CDC13) S ppm 9.2 (s, 1 H), 8.1 (dd, 1 H), 7.85 (m, 2 H), 7.4 (m, 2 H), 7.3 (dd+s, 2 H), 7.2 (td, 1 H) 10 RMN 19F: (400 MHz, CDC13) S ppm -101.1 GC-EI (70eV) : [M]+. = 256 Intermédiaire 218 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.25 (s, 1 H), 8.8 (d, 1 H), 8 (m, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 15 7.85/7.75 (2m, 2 H), 7.05 (d, 1 H) Intermédiaire 219 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 10.05 (s, 1 H), 9.2 (s, 1 H), 8.05 (m, 2 H), 7.7 (m, 3 H) 20 3046793 -44- Intermédiaire 220 F CI RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.81 (s, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 7.58/7.52 (2d, 4 H), 7.46 5 (td, 1 H), 7.4 (dd, 1 H) GC-EI (70eV) : [M]+. = 234 Intermédiaire 221 0 0 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.82 (s, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.38 (td, 1 10 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.09 (d, 2 H), 3.83 (s, 3 H) Intermédiaire 222 F 0 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.82 (s, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 7.42 (m, 3 H), 7.08/7.01 15 (2d1, 2 H), 7.06 (sl, 1 H), 3.82 (s, 3 H) Intermédiaire 223 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.9 (s, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.78 (td, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 3.68 (s, 3 H) 20 3046793 -45- Intermédiaire 224 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.8 (sl, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.62 (m, 2 H), 7.54 (m, 3 H), 7.5 (d, 1 H) 5 GC-EI (70eV) : [M]+. = 188 Intermédiaire 225 0 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 10.35 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.88 (m, 2 10 H), 7.79/7.67 (2*t, 2 H) Intermédiaire 226 0 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.9 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.8 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 3.4 (s, 3 H), 2.4 (s, 3 H) Intermédiaire 227 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.85 (s, 1 H), 8.15 (m, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H) 15 20 Intermédiaire 228 3046793 -46- O RMN 1H : (400/500 MHz, dmso-d6) S ppm 9.53 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 7.83 (td, 1 H), 7.71 (tt, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.57 (td, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.49 (td, 1 H), 7.38 (dt, 1 H) 5 RMN 13C : (400/500 MHz, dmso-d6) S ppm 192, 143.5, 135.5, 135, 134, 133, 132, 128.5, 128.5, 128, 128, 127, 127, 126.5, 125.5, 125 Intermédiaire 229 10 RMN 1H : (400 MHz, CDC13) S ppm 9.9 (s, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7 (d, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 3.95 (2 s, 6 H) DEI (70eV) : [M]+. = 260 Intermédiaire 230 15 HO RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 10.8 (sl, 1 H), 9.7 (s, 1 H), 8.2 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 3.9 (s, 3 H) Intermédiaire 231 3046793 -47- `o RMN 1E1 : (400 MHz, CDC13) S ppm 10.2 (s, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.2 (m, 2 H), 6.8 (d, 1 H), 3.95 (s, 3 H) GC-EI (70eV) : [M]+. = 231 5 Intermédiaire 232 F RMN 1E1 : (400 MHz, CDC13) S ppm 10.5 (m, 1 H), 8.1 (dd, 1 H), 8 (m, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.25 (td, 1 H) GC-EI (70eV) : [M]+. = 207 10 Intermédiaire 233 N RMN 1E1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 10 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.06 (m, 2 H), 7.6 (m, 3 H) Intermédiaire 234 15 RMN 1E1 : (400 MHz, CDC13) S ppm 9.8 (s, 1 H), 8.2 (dd, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.3 (m, 3 H), 6.95 (t, 1 H) GC-EI (70eV) : [M]+. = 240 Intermédiaire 235 3046793 RMN1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 10.15 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.68 (td, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.46 (td, 1 H), 3.91 (s, 3 H) 5 Intermédiaire 236 0 RMN1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 10 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 8.91 (s, 2 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.83 (td, 1 H), 7.73 (td, 1 H), 7.58 (dd, 1 H) 10 Intermédiaire 237 0 RMN 1E1 : (300 MHz, dmso-d6) S ppm 9.9 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.75/7.6 (2*m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 3.9 (s, 3 H) 15 Intermédiaire 238 RMN1H : (400/500 MHz, dmso-d6) S ppm 9.64 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 7.57 (t, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.17/7.03 (2*m, 5 H) 20 Intermédiaire 239 3046793 -49- CI CI RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.8 (s, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.8 (t, 1 H), 7.69 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.4 (d, 1 H) GC-EI (70eV) : [M]+. = 250 5 Intermédiaire 240 RMN 1H : (400/500 MHz, dmso-d6) S ppm 9.95 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 8.02 (m, 2 H), 7.99 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.8 (td, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.62 (td, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.6 (m, 2 H) RMN 13C: (400/500 MHz, dmso-d6) S ppm 192, 134, 131.5, 129, 128, 128, 128, 128, 127.5, 10 127 Intermédiaire 241 RMN 1H : (400/500 MHz, dmso-d6) S ppm 9.98 (s, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 7.72 (t, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 7.61 (t, 1 H), 7.49 (t, 2 H), 15 7.44 (dt, 1 H), 7.4 (t, 1 H) RMN 13C : (400/500 MHz, dmso-d6) S ppm 192, 145.5, 140, 134, 133.5, 131, 129, 129, 128, 128, 128, 127.5, 127, 127, 127 Intermédiaire 242 20 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.77 (s, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.82 (td, 1 H), 7.7 (td, 1 H), 7.6 (d, 2 H), 7.5 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H) 3046793 -50- Intermédiaire 243 0 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.9 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 8.95 (s, 2 H), 8.15 (dd, 1 H), 7.55 (m, 2 H) 5 RMN 19F: (400 MHz, dmso-d6) S ppm -102.8 Intermédiaire 244 RMN 1H : (400 MHz, CDC13) S ppm 10 (s, 1 H), 8.25 (dd, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.7 (td, 1 H), 10 7.55 (td, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 4 (s, 3 H) Intermédiaire 245 0 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.7 (s, 1 H), 7.9 (dd, 1 H), 7.75 (td, 1 H), 7.58 (t, 1 H), 15 7.43 (d, 1 H), 7.25-7.15 (m, 2 H), 6.91 (dd, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H) Intermédiaire 246 0 RMN 1H : (300/400/500 MHz, dmso-d6) S ppm 10.03 (s, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 20 7.46 (dd, 1 H), 7.43 (td, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.25 (dd, 1 H) 3046793 -51- RMN 13C : (300/400/500 MHz, dmso-d6) S ppm 190.2, 165, 140.3, 137.3, 131.2, 130.7, 130.6, 129, 128.4, 117.8, 115.9 RMN 19F : (300/400/500 MHz, dmso-d6) S ppm -103 5 Intermédiaire 247 F RMN 1H : (300/400/500 MHz, dmso-d6) S ppm 9.9 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.048.02 (m, 3 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.61 (td, 2 H), 7.51-7.47 (m, 2 H) RMN 13C : (300/400/500 MHz, dmso-d6) S ppm 190.4, 165, 148.3, 131.2, 130.6, 129.5-128.2, 10 128.2, 127.7, 127.1, 117.9/115.5 RMN 19F : (300/400/500 MHz, dmso-d6) S ppm -103.2 Intermédiaire 248 15 RMN 1H : (400 MHz, CDC13) S ppm 9.88 (s, 1 H), 8.1 (dd, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 3.56 (s, 3 H) Intermédiaire 249 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.84 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 7.5 (td, 1 20 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H) RMN 19F : (400 MHz, CDC13) S ppm -101.2 Intermédiaire 250 3046793 -52- O RMN1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 10.1 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.3 (td, 1 H), 3.91 (s, 3 H) Intermédiaire 251 CI RMN1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.76 (s, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.79 (td, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.68 (td, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H) Intermédiaire 252 RMN1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.84 (s, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.5-7.3 (m, 5 H) Intermédiaire 253 0 CI 15 RMN 1E1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.64 (s, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.5 (m, 3 H), 7.32 (dd, 1 H) Intermédiaire 254 0 5 10 O O 3046793 -53- RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.8 (s, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.15 (m, 2 H), 7.1 (dd, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.4 (s, 3 H) Intermédiaire 255 5 HO RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 10.75 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.9 (s, 1 H) GC-EI (70eV) : [M]+. = 204 Intermédiaire 256 10 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 10.6 (s, 1 H), 9.7 (s, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7 (s, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 6.8 (s, 1 H), 3.8 (2s, 6 H) Intermédiaire 257 15 F RMN 1H : (300 MHz, CDC13) S ppm 9.9 (s, 1 H), 8.09 (dd, 1 H), 7.5/7.4 (massif, 5 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H) RMN 19F : (300 MHz, CDC13) S ppm -103.7 20 Intermédiaire 258 3046793 -54- RMN 1H : (400 MHz, CDC13) Ô ppm 10 (s, 1 H), 8.73 (d, 2 H), 8.08 (dd, 1 H), 7.71 (dt, 1 H), 7.61 (dt, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.35 (d, 2 H) 5 Intermédiaire 259 RMN 1H : (400 MHz, CDC13) Ô ppm 10.1 (d, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7.62 (dt, 1 H), 7.48 (2*m, 2 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 7.2 (dd, 1 H) 10 Intermédiaire 260 RMN 1H : (400 MHz, CDC13) Ô ppm 9.99 (s, 1 H), 8.71 (dd, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.07 (dl, 1 H), 7.75 (dt, 1 H), 7.7 (tl, 1 H), 7.59 (tl, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.43 (dl, 1 H) 15 Intermédiaire 261 F RMN 1H : (300 MHz, CDC13) Ô ppm 9.9 (d, 1 H), 8.74 (dd, 1 H), 8.69 (dd, 1 H), 8.12 (dd, 1 H), 7.74 (ddd, 1 H), 7.47 (ddd, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.15 (dd, 1 H) RMN 19F : (300 MHz, CDC13) Ô ppm -102.6 20 3046793 -55- Intermédiaire 262 F RMN 1H : (400 MHz, CDC13) S ppm 9.89 (s, 1 H), 8.75 (d, 2 H), 8.11 (dd, 1 H), 7.33 (d, 2 H), 7.27 (td, 1 H), 7.12 (dd, 1 H) 5 Intermédiaire 263 HO RMN 1H : (400 MHz, CDC13) S ppm 9.82 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.38 (m, 2 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.85 (df, 1 H), 5.72 (sl, 1 H) 10 Intermédiaire 264 RMN 1H : (400 MHz, CDC13) S ppm 9.68 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 8.5 (s, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 8.1 (m, 1 H), 7.75 (dt, 1 H), 7.67 (2*m, 2 H), 7.65 (dt, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.47 (dd, 1 H) GC-EI (70eV) : [M]+. = 233.1 0 15 Intermédiaire 265 F OH RMN 1H : (300 MHz, CDC13) S ppm 9.9 (sl, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.12 (td, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.95 (d, 2 H), 5.3 (s, 1 H) RMN 19F : (300 MHz, CDC13) S ppm -102.4 3046793 -56- Intermédiaire 266 HO RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 10.65 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.3 (s, 4 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 2.35 (d, 3 H) 5 Intermédiaire 267 0 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.8 (s, 1 H), 8.2 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 3.9 (s, 3 H) 10 Intermédiaire 268 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.75 (s, 1 H), 8.69 (d, 2 H), 7.97 (d, 1 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.5 (d, 2 H), 7 (d, 1 H), 3.9 (s, 3 H) 15 Intermédiaire 269 F F RMN 1H : (300/400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.8 (s, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.3 (dd, 1 H) RMN 19F : (300/400 MHz, dmso-d6) S ppm -103.1, -111.7 3046793 -57- Intermédiaire 270 HO RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 10.75 (sl, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.45 (dd, 2 H), 7.3 (dd, 2 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.75 (d, 1 H) 5 Intermédiaire 271 0 F RMN 1H : (400 MHz, CDC13) S ppm 9.88 (s, 1 H), 8.06 (dd, 1 H), 7.36 (dd, 2 H), 7.19 (m, 1 H), 7.19 (dd, 2 H), 7.11 (dd, 1 H) 10 Intermédiaire 272 O RMN 1H : (400 MHz, CDC13) S ppm 9.9 (s, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.28 (dd, 4 H), 7.16 (td, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 2.44 (s, 3 H) Intermédiaire 273 0 15 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.82 (s, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7.48-7.3 (m, 2 H), 7.48-7.3 (m, 2 H), 7 (ddd, 1 H), 3.9 (s, 3 H) RMN 19F : (400 MHz, dmso-d6) S ppm -104.4, -135.7 3046793 -58- Intermédiaire 274 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.8 (s, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H) 5 RMN 19F : (400 MHz, dmso-d6) S ppm -102.9 Intermédiaire 275 0 I RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.7 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7 (s, 1 H), 10 6.85 (s, 1 H), 3.9 (s, 3 H), 3.4 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H) Intermédiaire 276 RMN 1H : (300/400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.7 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.18 (dd, 1 15 H), 7.03 (d, 1 H), 7 (s, 1 H), 3.9 (s, 3 H), 3.54 (s, 3 H) Intermédiaire 277 O RMN 1H : (400 MHz, CDC13) S ppm 9.85 (s, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 20 7.15 (d, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H) RMN 19F : (400 MHz, CDC13) S ppm -101.2 3046793 -59- Intermédiaire 278 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.9 (s, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.78 (td, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.67 (tl, 1 H), 7.55 (dd, 1 H) 5 DEI (70eV) : [M]+. = 284 Intermédiaire 279 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.9 (s, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.1 (s, 2 H) 10 Intermédiaire 280 0 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.8 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.8 (t, 1 H), 7.69 (t, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 3.69 (s, 3 H) 15 RMN 13C : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 191, 138, 138, 136, 134, 133, 132, 130, 128, 109, 37 Intermédiaire 281 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.9 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 7.59 (t, 1 H), 20 7.54 (d, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.01 (t, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 3.82 (s, 3 H) 3046793 -60- Intermédiaire 282 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.66 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.73 (t, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 3.69 (s, 3 H) 5 Intermédiaire 283 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.86 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.7-7.55 (m, 1 H), 7.7-7.55 (m, 5 H), 7.52 (t, 1 H) 10 Intermédiaire 284 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.82 (d, 1 H), 8.17 (dd, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 7.52 (m, 3 H), 7.43 (d, 1 H) Intermédiaire 285 15 RMN 1H : (400 MHz, CDC13) S ppm 9.85 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.5-7.37 (m, 5 H), 7 (dd, 1 H), 6.89 (df, 1 H), 3.9 (s, 3 H) Intermédiaire 286 3046793 -61- RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.89 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 7.62 (m, 3 H), 7.53 (d, 1 H), 7.49 (d, 2 H) RMN 19F : (400 MHz, dmso-d6) S ppm -55.59 5 Intermédiaire 287 RMN 1H : (400 MHz, CDC13) S ppm 9.9 (d, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 7.68 (dt, 1 H), 7.56 (t, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.31 (dt, 1 H), 7.01 (dt, 1 H), 6.95 (dt, 1 H) 10 RMN 19F : (400 MHz, CDC13) S ppm -109/-110 Intermédiaire 288 RMN 1H : (400 MHz, CDC13) S ppm 10 (d, 1 H), 8.01 (dd, 1 H), 7.63 (dt, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 15 7.44 (d, 1 H), 7.29 (s, 4 H), 2.43 (s, 3 H) Intermédiaire 289 RMN 1H : (400 MHz, CDC13) S ppm 10 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 20 7.32 (2*d, 4 H), 4.48 (t, 1 H), 2.99 (hept., 1 H), 1.31 (d, 6 H) 3046793 -62- Intermédiaire 290 RMN 1H : (400 MHz, CDC13) S ppm 10.27 (d, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 7.61 (dt, 1 H), 7.55 (2*m, 2 H), 7.46 (2*m, 2 H), 6.59 (dd, 1 H) 5 Intermédiaire 291 CI RMN iH : (300 MHz, dmso-d6) S ppm 9.99 (s, 1 H), 8.86 (d, 1 H), 8.82 (df, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.6 (2*d, 4 H) Intermédiaire 292 CI 10 CI RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.85 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.5 (d, 2 H) Intermédiaire 293 15 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.7 (s, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7.8 (td, 1 H), 7.7 (td, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5 (dd, 1 H), 3.8/3.25 (2m, 2 H), 2.25/1.8 (2m, 2 H), 1.9/1.5 (2m, 2 H), 1.4 (m, 2 H) 3046793 -63- Procédure F : Mode opératoire générique d'amination réductrice à partir de l'intermédiaire 21 (synthèse des intermédiaires 22 à 127). 5 Dans un ballon tricol de 500 mL à température ambiante et sous flux argon sont introduits successivement l'intermédiaire 21 (14 g, 26.2 mmol) du DCM anhydre (280 mL), l'aldéhyde (intermédiaires 213 à 293) (39.3 mmol, 1.5 eq) ainsi que du MgSO4 (14 g). Après 1h d'agitation, NaBH(OAc)3 (8.32 g, 39.3 mmol, 1.5 eq) est ajouté par portion et le mélange réactionnel est maintenu à température ambiante pendant 16h. La réaction est monitorée par 10 LC/MS. Les insolubles sont filtrés sur microfibre et rincés avec du DCM (100 mL). Le filtrat est alors lavé à l'eau (1 x 200 mL) puis avec une solution saturée en NaC1 (2 x 200 mL). La phase organique est séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. L'huile obtenue est alors purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (330g) pour conduire aux intermédiaires 22 à 127. 15 EXEMPLE 31 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique L'exemple 31 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 selon la procédure D précédemment 20 décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 3.5-3.65 (2m, 2 H), 3.2 (m, 1 H), 3.05 (dd, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.65 (m, 2 H), 1.5 (m, 1 H), 1.4 (m, 1 H), 1.25 (m, 1 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 251.1154 (251.1160) 25 Analyse Elémentaire : C=42.65(43.20);H=7.23(7.65);N=11.24(11.20) Intermédiaire 22 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-1(3-11uoro-4- hydroxyphényl)méthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 30 L'intermédiaire 22 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 3-fluoro-4- hydroxybenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. 3046793 -64- RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.0 (d, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.5/3.33 (2*d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 2.85/2.3 (2*m, 2 H), 2.8/2.45 (dd, 2 H), 2-1.6 (m, 4 H), 1.42/1.35 (2*s, 27 H), 1.4 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.9 (m, 2 H) 5 EXEMPLE 32 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1(3-fluoro-4-hydroxyphényl)méthy11-4- hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 32 est obtenu à partir de l'intermédiaire 22 selon la procédure D précédemment décrite. 10 RMN 1H : (300/400 MHz, D20) S ppm 7.24 (dd, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 4.32/4.12 (2*d, 2 H), 3.68/3.3 (2*m, 2 H), 3.45/3.07 (2*m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.22/1.78 (2*m, 2 H), 1.92/1.58 (2*m, 2 H), 1.58/1.46 (2*m, 2 H), 1.23/1.1 (2*m, 2 H) RMN 19F : (3 00/400 MHz, D20) S ppm -135.8 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 375.1455 (375.1480) 15 Analyse Elémentaire : C=51.71(51.34);H=6.44(6.46);N=7.64(7.48) Intermédiaire 23 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-1(2,4- ditluorophényl)méthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 20 L'intermédiaire 22 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2,4-difluorobenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.44 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 4 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 3-2.6/2.35 (m, 2 H), 3-2.6/2.52 (m, 2 H), 2.78 (m, 2 H), 2-1.6 (m, 2 H), 2- 25 1.6 (m, 2 H), 1.39 (m, 27 H), 1.39 (m, 2 H), 1.2 (m, 3 H), 0.82 (m, 2 H) EXEMPLE 33 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1(2,4-ditluorophényl)méthy11-4-hydroxy-4- oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 30 L'exemple 33 est obtenu à partir de l'intermédiaire 23 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.51 (m, 1 H), 7.07 (m, 2 H), 4.37 (sl, 2 H), 3.69/3.33 (m, 2 H), 3.49/3.19 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.21/1.77 (m, 2 H), 1.95/1.49 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 1.28/1.14 (m, 2 H) 3046793 -65- ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 377.1419 (377.1441) Analyse Elémentaire : C=50.66(51.06);H=5.79(6.16);N=7.37(7.44) Intermédiaire 24 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-1(3,5-dilluoro-4- 5 hydroxyphényl)méthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 24 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 3,5-difluoro-4hydroxybenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. 10 RMNN1H : (300 MHz, dmso-d6) S ppm 10.1 (sl, 1 H), 6.63 (d, 2 H), 4.1-3.8 (m, 2 H), 3.58-3.3 (m, 2 H), 3.58-3.3 (m, 2 H), 3-2.6/2.3 (2*m, 2 H), 3-2.6/2.49 (2*m, 2 H), 2-1.5 (m, 2 H), 2-1.5 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4/1.37 (2*s, 27 H), 1.2 (t, 3 H), 1.1-0.8 (m, 2 H) EXEMPLE 34 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1(3,5-difluoro-4-hydroxyphényl)méthy11-4- 15 hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 34 est obtenu à partir de l'intermédiaire 24 selon la procédure D précédemment décrite. RMNN1H : (300/400 MHz, D20) S ppm 7.1 (m, 2 H), 4.33/4.12 (2*d, 2 H), 3.69/3.31 (2*dd, 2 20 H), 3.45/3.09 (2*dd, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.24/1.78 (2*m, 2 H), 1.93/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.47 (2*m, 2 H), 1.25/1.13 (2*m, 2 H) RMN 19F : (300/400 MHz, D20) S ppm -132 ESI/FIA/HR et MS/MS : ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 393.1388 (393.1390) Analyse Elémentaire : C=48.74(48.98);H=5.90(5.91);N=7.10(7.14) 25 Intermédiaire 25 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-114- (difluorométhyl)phényllméthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane- 3-carboxylate de tert-butyle 30 L'intermédiaire 25 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 4- (difluorométhyl)benzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1E1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.55-7.4 (dd, 4 H), 7 (t, 1 H), 4.1-3.85 (m, 2 H), 3.73.5 (dd, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3-2.25 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.8 (m, 2 H). 3046793 -66- EXEMPLE 35 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-114-(difluorométhyl)phényllméthy11-4- hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 5 L'exemple 35 est obtenu à partir de l'intermédiaire 25 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.7-7.6 (d, 4 H), 6.85 (t, 1 H), 4.5/4.3 (m, 2 H), 3.8-3.65 (m, 1 H), 3.55-3.35 (m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 2-1.75 (m, 2 H), 1.65-1.5 (m, 3 H), 1.3-1.1 (m, 2 H) 10 RMN 31P : (400 MHz, D20) S ppm 26 RMN 19F : (400 MHz, D20) S ppm -110 ESI/FIA!HR et MS/MS : [M+H]+ = 391.1583 (391.1598) Analyse Elémentaire : C=51.85(52.31);H=6.46(6.45);N=7.04(7.18) 15 Intermédiaire 26 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-114-hydroxy- 3-(trifluorométhyl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 26 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 4-hydroxy-3- 20 (trifluorométhyl)benzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 10.45 (massif, 1 H), 7.4 (sl, 1 H), 7.34 (dl, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 4.1-3.85 (m, 2 H), 3.65-3.3 (m, 2 H), 3.65-3.3 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2-1.6 (m, 4 H), 1.38 (m, 29 H), 1.2 (t, 3 H), 0.88 (m, 2 H) 25 EXEMPLE 36 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1[4-hydroxy-3- (trifluorométhyl)phényl] méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique L'exemple 36 est obtenu à partir de l'intermédiaire 26 selon la procédure D précédemment 30 décrite. RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.68 (df, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 4.38/4.2 (2*d, 2 H), 3.7/3.3 (2*dd, 2 H), 3.45/3.09 (2*dd, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.23/1.77 (2*m, 2 H), 1.93/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.47 (2*m, 2 H), 1.25/1.11 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 425.1453 (425.1453) 3046793 -67- Analyse Elémentaire : C=48.19(48.12);H=5.16(5.70);N=6.72(6.60) Intermédiaire 27 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-1(3-chloro-5-tluoro-4- hydroxyphényl)méthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- 5 carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 27 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 3-chloro-5-fluoro-4- hydroxybenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 10.26 (sl, 1 H), 7.12 (sl, 1 H), 7.07 (dl, 1 H), 4.06/3.98 10 (2quad, 2 H), 3.47 (AB, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3-2.26 (m, 4 H), 1.94 (m, 4 H), 1.41/1.37 (2s, 27 H), 1.4 (m, 2 H), 1.25/1.21 (2t, 3 H), 0.92 (m, 2 H) RMN 19F : (400 MHz, dmso-d6) S ppm -131.7 RMN 3113 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm -43 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 693.308 (693.3083) 15 EXEMPLE 37 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1(3-chloro-5-fluoro-4-hydroxyphényl)méthy11- 4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 37 est obtenu à partir de l'intermédiaire 27 selon la procédure D précédemment 20 décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.3 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 4.31/4.12 (2*d, 2 H), 3.69/3.3 (2*dd, 2 H), 3.45/3.09 (2*dd, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.24/1.77 (2*m, 2 H), 1.93/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.47 (2*m, 2 H), 1.27/1.13 (2*m, 2 H) RMN 19F : (400 MHz, D20) S ppm -131.6 25 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 409.1091 (409.1095) Analyse Elémentaire : C=47.25(47.01);H=5.75(5.67);N=6.92(6.85) Intermédiaire 28 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-(2, 3-dihydro-lbenzofuran-5-ylméthyl)-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- 30 carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 28 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2,3-dihydrobenzofuran-5- carbaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. 3046793 -68- RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.13 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 4.5 (t, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.55-3.3 (m, 4 H), 3.15 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 1.91 (m, 4 H), 1.39 (m, 29 H), 1.2 (t, 3 H), 0.87 (m, 2 H) 5 EXEMPLE 38 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-ylméthyl)-4- hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 38 est obtenu à partir de l'intermédiaire 28 selon la procédure D précédemment décrite. 10 RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.34 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 4.59 (t, 2 H), 4.14/3.68 (dd, 2 H), 3.68/3.28 (m, 2 H), 3.47/3.06 (m, 2 H), 3.22 (t, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.22/1.76 (m, 2 H), 1.93/1.47 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.26/1.12 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 383.1725 (383.1735) Analyse Elémentaire : C=55.92(56.54);H=6.71(7.12);N=7.17(7.33) 15 Intermédiaire 29 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(2- oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 20 L'intermédiaire 29 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 3H-1,3-benzoxazole- carbaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 12.55 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 4 (m, 2 H), 3.65 (d, 1 H), 3.4 (d, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 3.05-2.3 (m, 4 H), 2.05-1.8 (m, 4 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4 (3s, 27 H), 1.25 (t, 3 H), 0.9-0.7 (m, 2 H) 25 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 682.3461 (682.3468) EXEMPLE 39 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol6-y1) méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 30 L'exemple 39 est obtenu à partir de l'intermédiaire 29 selon la procédure D précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.4 (s, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 4.45/4.25 (2dd, 2 H), 3.8-3.6 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.1 (m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 1.65-1.4 (m, 3 H), 1.25/1.1 (2*m, 2 H) 3046793 -69- ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+I-1]+ = 398.1455 (398.1480) Analyse Elémentaire : C=51.17(51.39);H=5.85(6.09);N=10.49(10.57) Intermédiaire 30 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-(1H-benzimidazol-5- 5 ylméthyl)-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert- butyle L'intermédiaire 30 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 1H-benzimidazole-5- carbaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. 10 RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 12.4 (sl, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.7-7.3 (m, 2 H), 7.14 (d, 1 H), 3.97 (m, 2 H), 3.72/3.54 (2*d, 2 H), 3.45-3.2 (m, 2 H), 2.97/2.33 (2*m, 2 H), 2.85/2.48 (2*m, 2 H), 2.02-1.85 (m, 2 H), 2.02-1.85 (m, 2 H), 1.39/1.34 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.81 (m, 2 H) 15 EXEMPLE 40 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-(1H-benzimidazol-5-ylméthyl)-4-hydroxy-4- oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 40 est obtenu à partir de l'intermédiaire 30 selon la procédure D précédemment décrite. 20 RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 8.26 (s, 1 H), 7.77 (df, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 4.53/4.34 (2*d, 2 H), 3.73/3.36 (2*m, 2 H), 3.47/3.12 (2*m, 2 H), 2.88 (m, 2 H), 2.23/1.78 (2*m, 2 H), 1.91/1.55 (2*m, 2 H), 1.55/1.45 (2*m, 2 H), 1.18/1.04 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+I-1]+ = 381.1692 (381.1691) Analyse Elémentaire : C=54.46(53.68);H=6.00(6.62);N=14.67(14.73) 25 Intermédiaire 31 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-1(2-11uoro-4- hydroxyphényl)méthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 30 L'intermédiaire 31 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-fluoro-4-methoxy- benzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.25 (t, 1 H), 6.78 (2*m, 2 H), 4.1-3.9 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.57/3.46 (2*d, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 2.93/2.32 (2*m, 2 H), 2.81/2.47 (2*dd, 2 H), 21.8 (m, 2 H), 2-1.8 (m, 2 H), 1.42/1.36 (2*s, 27 H), 1.4 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 1-0.75 (m, 2 H) 3046793 -70- EXEMPLE 41 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1(2-11uoro-4-hydroxyphényl)méthy11-4- hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 5 L'exemple 41 est obtenu à partir de l'intermédiaire 31 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.21 (t, 1 H), 6.63 (m, 1 H), 6.63 (m, 1 H), 4.19 (dd, 2 H), 3.58/3.19 (m, 2 H), 3.38/3.04 (dd, 2 H), 2.84 (m, 2 H), 2.1/1.65 (m, 2 H), 1.84/1.5 (m, 2 H), 1.5/1.38 (m, 2 H), 1.17/1.04 (m, 2 H) 10 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 375.1486 (375.1485) Analyse Elémentaire : C=51.05(51.34);H=5.28(6.46);N=7.76(7.48) Intermédiaire 32 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(6- oxo-1H-pyridin-3-yl)méthyll-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de 15 tert-butyle L'intermédiaire 32 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 6-hydroxynicotinaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 11.45 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.21 (df, 1 H), 6.31 (d, 1 20 H), 4.1-3.9 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.32/3.19 (2*d, 2 H), 2.9/2.28 (2*m, 2 H), 2.8/2.44 (2*dd, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.42/1.38 (2*s, 27 H), 1.4 (m, 2 H), 1.21 (t, 3 H), 1.10.85 (m, 2 H) EXEMPLE 42 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(6-oxo-1H-pyridin-3- 25 yl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 42 est obtenu à partir de l'intermédiaire 32 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.74 (dd, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.17 (AB, 2 H), 30 3.69/3.31 (2m, 2 H), 3.45/3.09 (2m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.24/1.79 (2m, 2 H), 1.94/1.49 (2m, 2 H), 1.61 (quint., 2 H), 1.29/1.14 (2m, 2 H) RMN 3113 : (300 MHz, D20) S ppm 25.8 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 358.1537 (358.1531) Analyse Elémentaire : C=50.77(50.42);H=6.41(6.77);N=11.96(11.76) 3046793 -71- Intermédiaire 33 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-(1-benzofuran-5- ylméthyl)-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tertbutyle 5 L'intermédiaire 33 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 5-formylbenzofurane selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.98 (df, 1 H), 7.55 (df, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.91 (df, 1 H), 4.1-3.9 (m, 2 H), 3.72/3.51 (2*d, 2 H), 3.4-3.2 (m, 2 H), 2.98/2.35 (2*dd, 2 10 H), 2.81/2.48 (2*dd, 2 H), 2-1.65 (m, 2 H), 2-1.65 (m, 2 H), 1.4/1.34 (2*s, 27 H), 1.39 (m, 2 H), 1.21 (t, 3 H), 1-0.7 (m, 2 H) EXEMPLE 43 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-(1-benzofuran-5-ylméthyl)-4-hydroxy-4-oxo1, 4-azaphosphinane-3-carboxylique 15 L'exemple 43 est obtenu à partir de l'intermédiaire 33 selon la procédure D précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.79 (df, 1 H), 7.76 (df, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.31/4.5 (2*d, 2 H), 6.91 (df, 1 H), 3.72/3.33 (2*dd, 2 H), 3.49/3.11 (2*dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 20 2.23/1.77 (2*m, 2 H), 1.91/1.57 (2*m, 2 H), 1.57/1.45 (2*m, 2 H), 1.2/1.15 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 381.1577 (381.1579) Analyse Elémentaire : C=56.67(56.84);H=6.52(6.62);N=7.42(7.36) Intermédiaire 34 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1(4-hydroxy- 25 2-méthylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 34 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 4-méthoxy-2- méthylbenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. 30 RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.05 (d, 1 H), 6.75 (df, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 4.1-3.9 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.5/3.3 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.9/2.41 (2*m, 2 H), 2.8/2.29 (2*m, 2 H), 2.3 (2*s, 3 H), 2.02-1.79 (massif, 2 H), 2.02-1.79 (massif, 2 H), 1.42/1.36 (2*s, 27 H), 1.32 (m, 2 H), 1.21 (t, 3 H), 0.68 (m, 2 H) 3046793 -72- EXEMPLE 44 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1(4-hydroxy-2- méthylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 44 est obtenu à partir de l'intermédiaire 34 selon la procédure D précédemment 5 décrite. RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.25 (d, 1 H), 6.81 (df, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 4.29/4.22 (2*d, 2 H), 3.69/3.32 (2*dd, 2 H), 3.49/3.18 (2*dd, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.19/1.75 (2*m, 2 H), 1.94/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.5 (2*m, 2 H), 1.27/1.12 (2*m, 2 H) RMN 31P : (400 MHz, D20) S ppm 26 fo ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 371.1739 (371.1735) Analyse Elémentaire : C=54.81(55.13);H=6.88(7.35);N=7.52(7.56) Intermédiaire 35 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-1(2-chloro-4- tluorophényl)méthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- 15 carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 35 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-chloro-4- fluorobenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.5 (dd, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 4.1-3.9 20 (quad., 2 H), 3.65-3.55 (d, 2 H), 3.4-3.3 (m, 2 H), 2.9-2.35 (m, 4 H), 1.9 (m, 4 H), 1.55-1.35 (m, 2 H), 1.4-1.35 (s, 27 H), 1.2 (t, 3 H), 0.85-0.75 (m, 2 H) RMN 31P : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 45 RMN 19F : (400 MHz, dmso-d6) S ppm -112 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 677.3146 (677.3133) 25 EXEMPLE 45 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1(2-chloro-4-fluorophényl)méthy11-4-hydroxy- 4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 45 est obtenu à partir de l'intermédiaire 35 selon la procédure D précédemment 30 décrite. RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.56 (dd, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.18 (td, 1 H), 4.43 (sl, 2 H), 3.7/3.4 (m, 2 H), 3.5/3.26 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.22/1.78 (m, 2 H), 1.95/1.62 (m, 2 H), 1.62/1.5 (m, 2 H), 1.28/1.12 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 393.1149 (393.1146) 3046793 -73- Analyse Elémentaire : C=49.40(48.93);H=5.31(5.90);N=7.17(7.13) Intermédiaire 36 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-112-(4- fluorophényl)phényllméthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- 5 carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 36 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-(4fluorophényl)benzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.5-7.2 (m, 4 H), 7.5-7.2 (m, 4 H), 4.08-3.73 (m, 2 H), 10 3.52/3.3 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.8-2.62/2.33 (2*m, 2 H), 2.8-2.62/2.2 (2*m, 2 H), 1.98- 1.63 (m, 2 H), 1.98-1.63 (m, 2 H), 1.4/1.32 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.21/1.18 (2*t, 3 H), 0.9-0.6 (m, 2 H) EXEMPLE 46 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-112-(4-11uorophényl)phényllméthy11-4- 15 hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 46 est obtenu à partir de l'intermédiaire 36 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.6 (d, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.4 (d, 1 H), 7.35 (dd, 2 H), 20 7.24 (dd, 2 H), 4.41/4.29 (dd, 2 H), 3.39/3.1 (2*m, 2 H), 3.19/2.88 (2*m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.09/1.65 (2*m, 2 H), 1.85/1.59 (2*m, 2 H), 1.59/1.35 (2*m, 2 H), 1.2-1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+1-1]+ = 435.1850 (435.1848) Analyse Elémentaire : C=60. 73 (60. 82);H=5 .96(6.50);N=6. 73 (6.45) 25 Intermédiaire 37 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-112-(2- 11uorophényl)phényllméthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 37 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-(2- 30 fluorophényl)benzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.52 (d, 1 H), 7.45/7.42 (t, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 7.35 (m, 3 H), 7.2 (d, 1 H), 3.91 (m, 2 H), 3.5-3.2 (m, 2 H), 3.5-3.2 (m, 2 H), 2.67/2.29 (m, 2 H), 2.67/2.13 (m, 2 H), 1.95-1.6 (m, 2 H), 1.95-1.6 (m, 2 H), 1.42 (s, 18 H), 1.38 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.68 (m, 2 H) 3046793 -74- EXEMPLE 47 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-112-(2-11uorophényl)phényllméthy11-4- hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 5 L'exemple 47 est obtenu à partir de l'intermédiaire 37 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.66 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 4.6-4 (massif, 2 H), 3.7-2.7 (massif, 2 H), 3.7-2.7 (massif, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.14/1.69 (m, 2 H), 1.87/1.37 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 10 H), 1.15/1.06 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 435.1855 (435.1848) Analyse Elémentaire : C=60. 87(60. 82);H=6.12(6.50);N=6.42(6.45) Intermédiaire 38 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-112-(2,5- 15 dichlorophényl)phényllméthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane- 3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 38 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-(2,5- dichlorophényl)benzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. 20 RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.65-7.1 (m, 7 H), 4.05-3.85 (m, 2 H), 3.5-3.2 (m, 4 H), 2.8-2.3 (m, 4 H), 2.2-1.65 (m, 4 H), 1.5-1.3 (m, 2 H), 1.45 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.8-0.5 (m, 2 H) EXEMPLE 48 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-112-(2,5-dichlorophényl)phényllméthy11-4- 25 hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 48 est obtenu à partir de l'intermédiaire 38 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.7-7.3 (m, 7 H), 4.45/4.21/4.02 (m, 2 H), 3.75/3.1 (2*m, 30 2 H), 3.75/3.1 (2*m, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 2.2/1.65 (2*m, 2 H), 1.95/1.65 (2*m, 2 H), 1.65/1.15 (2*m, 2 H), 1.45/1.15 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 485.1184 (485.1163) Analyse Elémentaire : C=54.33(54.44);H=4.99(5.61);N=5.86(5.77) 3046793 -75- Intermédiaire 39 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-112-(3- phénylphényl)phényllméthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 5 L'intermédiaire 39 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 241 selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.7 (d, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.45 (m, 2 H), 7.4-7.3 (m, 5 H), 3.9 (m, 2 H), 3.6/3.4 (2*d, 2 H), 3.4-3.2 (m, 2 H), 2.85-2.65 (m, 2 H), 2.35 (m, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.85-1.6 (m, 3 H), 1.45-1.3 (m, 2 H), 1.4/1.3 (2*s, 27 H), 1.15 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H) EXEMPLE 49 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-112-(3- phénylphényl)phényllméthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 15 L'exemple 49 est obtenu à partir de l'intermédiaire 39 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1H : (300 MHz, D20) S ppm 7.6-7.1 (m, 13 H), 4.25 (d, 1 H), 4.1 (d, 1 H), 3.4-3.2 (m, 1 H), 3.15-2.9 (m, 2 H), 2.75-2.55 (m, 3 H), 2.05 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.55 (m, 1 H), 1.4 (m, 2 H), 1.25 (m, 1 H), 0.9 (m, 2 H) 20 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 493.2256 (493.2256) Analyse Elémentaire : C=68.08(68.28);H=6.02(6.75);N=5.71(5.69) Intermédiaire 40 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1(2- naphthalen-2-ylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- 25 carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 40 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 240 selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.95 (d, 1 H), 7.95 (m, 2 H), 7.9 (s, 1 H), 7.55 (m, 4 30 H), 7.4 (m, 2 H), 7.3 (d, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 3.65/3.45 (2*d, 2 H), 3.45-3.2 (m, 2 H), 3.3-2.6 (m, 2 H), 2.35 (dd, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.85-1.65 (m, 3 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4/1.3 (2*s, 27 H), 1.15 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H) 3046793 -76- EXEMPLE 50 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1(2-naphthalen-2- ylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 50 est obtenu à partir de l'intermédiaire 40 selon la procédure D précédemment 5 décrite. RMN1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.9 (d, 1 H), 7.9/7.85 (2*m, 2 H), 7.7 (s, 1 H), 7.6-7.4 (m, 5 H), 7.3 (m, 2 H), 4.35/4.2 (2dd, 2 H), 3.4-3.2 (m, 1 H), 3.15-2.9 (m, 2 H), 2.8 (m, 2 H), 2.7 (dd, 1 H), 2 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.65-1.35 (m, 3 H), 1.25 (m, 1 H), 0.85 (m, 2 H) ESI/FIA!HR et MS/MS : [M+H]+ = 467.2090 (467.2099) 10 Analyse Elémentaire : C=67.58(66.94);H=6.40(6.70);N=5.73(6.00) Intermédiaire 41 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-112-(2,6- dichlorophényl)phényllméthy11-4-éthoxy-4-oxo-1, 4-azaphosphinane3-carboxylate de tert-butyle 15 L'intermédiaire 41 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 242 selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (300 MHz, dmso-d6) S ppm 7.65-7.5 (m, 3 H), 7.5-7.3 (m, 3 H), 7.1 (d, 1 H), 4 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.25 (2*d, 2 H), 2.85-2.1 (m, 4 H), 2-1.75 (m, 4 H), 1.6-1.15 (m, 2 H), 20 1.45/1.4 (2*s, 27 H), 1.25 (t, 3 H), 0.95 (m, 2 H) EXEMPLE 51 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-112-(2,6-dichlorophényl)phényllméthy11-4- hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 25 L'exemple 51 est obtenu à partir de l'intermédiaire 41 selon la procédure D précédemment décrite. RMN1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.6 (d, 1 H), 7.5/7.2 (m, 3 H), 7.5-7.3 (m, 2 H), 7.12 (d, 1 H), 3.38/3.21 (2*d, 2 H), 2.82/2.38 (2*dd, 2 H), 2.65/2.22 (2*m, 2 H), 2.45 (t, 2 H), 1.85/1.71 (2*m, 2 H), 1.7/1.35 (2*m, 2 H), 1.32/0.8 (2*m, 2 H), 1.32/0.8 (2*m, 2 H) 30 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 485.1169 (485.1163) Analyse Elémentaire : C=54.71(54.44);H=5.14(5.61);N=5.81(5.77) Intermédiaire 42 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-méthyl-4- oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 3046793 -77- L'intermédiaire 42 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du formaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 3.98 (m, 2 H), 3.48 (m, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 2.49/2.2 5 (2m, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.92 (m, 4 H), 1.5 (m, 2 H), 1.45/1.4 (2s, 27 H), 1.25/1 (2m, 2 H), 1.2 (t, 3 H) EXEMPLE 52 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-méthy1-4-oxo-1,4-azaphosphinane3-carboxylique 10 L'exemple 52 est obtenu à partir de l'intermédiaire 42 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 3.7-3.5 (m, 2 H), 3.3 (t, 1 H), 3.2 (dd, 1 H), 3 (t, 2 H), 2.9 (s, 3 H), 2.3 (m, 1 H), 2 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.7 (m, 2 H), 1.5 (m, 1 H), 1.4/1.25 (2m, 2 H) 15 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 265.1300 (265.1317) Analyse Elémentaire : C=45.59(45.45);H=7.97(8.01);N=10.61(10.60) Intermédiaire 43 : 3-{4-113is-(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-(2- phényléthyl)-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 43 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du phénylacétaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.3-7.15 (m, 5 H), 3.98 (m, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 3.052.3 (m, 8 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (m+2s, 29 H), 1.2 (t, 3 H), 1.18/0.9 (2m, 2 H) EXEMPLE 53 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-(2-phényléthyl)-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 53 est obtenu à partir de l'intermédiaire 43 selon la procédure D précédemment 30 décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.4-7.25 (m, 5 H), 3.7/3.3 (2m, 2 H), 3.52 (m, 1 H), 3.45 (t, 2 H), 3.1 (m, 3 H), 2.95 (m, 2 H), 2.2/1.75 (2m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 1.62 (m, 2 H), 1.5-1.1 (m, 3 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 355.1777 (355.1786) 20 25 3046793 -78- Analyse Elémentaire : C=57.63(57.62);H=7.36(7.68);N=7.90(7.90) Intermédiaire 44 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-l-penty1- 1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 5 L'intermédiaire 44 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 1-pentanal selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 3.98 (m, 2 H), 3.8 (m, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2.49/2.25 (2m, 2 H), 1.9 (m, 4 H), 1.45/1.4 (2s, 27 H), 1.45 (m, 4 H), 1.25/1 (2m, 6 H), 10 1.2 (t, 3 H), 0.85 (t, 3 H) EXEMPLE 54 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-l-pentyl-1,4-azaphosphinane3-carboxylique 15 L'exemple 54 est obtenu à partir de l'intermédiaire 44 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 3.7-3.5 (m, 2 H), 3.3 (m, 1 H), 3.15/3 (2m, 5 H), 2.27 (m, 1 H), 2 (m, 1 H), 1.85-1.6 (m, 5 H), 1.5/1.41 (2m, 2 H), 1.3 (m, 5 H), 0.85 (t, 3 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 321.1923 (321.1943) 20 Analyse Elémentaire : C=52.77(52.49);H=8.93(9.12);N=9.00(8.74) Intermédiaire 45 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)amino-buty11-4-éthoxy-1- (naphthalenl-ylméthyl)-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 25 L'intermédiaire 44 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 1-naphtaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.29 (d, 1 H), 7.9/7.85 (2d, 2 H), 7.6-7.4 (m, 4 H), 3.95 (AB, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.6 (m, 2 H), 3.2-2.8 (m, 4 H), 2.4/2 (2m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.4/1.3 (2s, 27 H), 1.22 (t, 3 H), 1.05/0.75 (2m, 2 H), 0.5/0.2 (2m, 2 H) 30 EXEMPLE 55 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-(naphthalen-l-ylméthyl)-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique 3046793 -79- L'exemple 55 est obtenu à partir de l'intermédiaire 45 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.9 (m, 3 H), 7.6-7.3 (m, 4 H), 4.55 (s, 2 H), 3.55/3.28 (2m, 2 H), 3.4/3.15 (2dd, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 2/1.6 (2m, 2 H), 1.8 (m, 1 H), 1.5-1.25 (m, 3 5 H), 1/0.9 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 391.1778 (391.1786) Analyse Elémentaire : C=61.34(61.53);H=6.58(6.97);N=7.01(7.18) Intermédiaire 46 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-(cyclohexylméthyl)-4- 10 éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 46 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du cyclohexanal selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 4 (m, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 2.8 (m, 2 H), 2.48/2.25 (2m, 2 15 H), 2.15 (dd, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 1.68 (m, 1 H), 1.65/1.4/0.8 (3m, 10 H), 1.45 (m, 3 H), 1.45/1.4 (2s, 27 H), 1.2 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 1 (m, 1 H) EXEMPLE 56 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-(cyclohexylméthyl)-4-hydroxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique 20 L'exemple 56 est obtenu à partir de l'intermédiaire 46 selon la procédure D précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 3.7/3.25 (2m, 2 H), 3.55/3.15 (2dd, 2 H), 3.1-2.9 (t+2dd, 4 H), 2.25 (m, 1 H), 2 (m, 1 H), 1.85-1.55 (m, 9 H), 1.52/1.41 (2m, 2 H), 1.3/1.1 (m, 4 H), 1 (m, 25 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 347.2095 (347.2099) Analyse Elémentaire : C=55.29(55.48);H=9.08(9.02);N=7.95(8.09) Intermédiaire 47 : 3-{4-Bis Itert-butoxycarbonyl)amino] buty1}-4-éthoxy-1-(naphthalen- 30 2-ylméthyl)-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 47 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-naphtaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. 3046793 -80- RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.9 (m, 3 H), 7.8 (s, 1 H), 7.5 (m, 3 H), 3.98 (m, 2 H), 3.8 (d, 1 H), 3.6 (m, 3 H), 3.35/3.2 (2m, 2 H), 3.1-2.75 (2m, 2 H), 2.4 (m, 1 H), 2.05-1.8 (m, 3 H), 1.4-0.7 (m, 4 H), 1.38 (3s, 27 H), 1.22 (t, 3 H) 5 EXEMPLE 57 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-(naphthalen-2-ylméthyl)-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 57 est obtenu à partir de l'intermédiaire 47 selon la procédure D précédemment décrite. 10 RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.95-7.9 (m, 4 H), 7.6-7.5 (m, 3 H), 4.5;4.3 (d, 2*1H H), 3.65 (m, 1 H), 3.45-3.3 (m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 2.8 (m, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 1.9-1.7 (m, 2 H), 1.55-1.4 (m, 3 H), 1.15-0.95 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 391.1778 (391.1786) Analyse Elémentaire : C=61.31(61.53);H=6.56(6.97);N=7.15(7.18) 15 Intermédiaire 48 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-1(4- chlorophényl)méthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 20 L'intermédiaire 48 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 4-chlorobenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.4 (d, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 3.65-3.3 (m, 4 H), 3-2.3 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (s+m, 29 H), 1.22 (2t, 3 H), 0.8 (m, 2 H) 25 EXEMPLE 58 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1(4-chlorophényl)méthy11-4-hydroxy-4-oxo1, 4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 58 est obtenu à partir de l'intermédiaire 48 selon la procédure D précédemment décrite. 30 RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.5/7.45 (2d, 4 H), 4.41/4.21 (2d, 2 H), 3.7/3.33 (2m, 2 H), 3.45/3.1 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25/1.78 (2m, 2 H), 1.95/1.5 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.1 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 375.1242 (375.1240) Analyse Elémentaire : C=50.89(51.27);H=6.01(6.45);N=7.44(7.47) 3046793 -81- Intermédiaire 49 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1(4- 11uorophényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 49 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 4-fluorobenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.35 (m, 2 H), 7.15 (t, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.65-3.3 (m, 4 H), 3-2.3 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 0.9/0.8 (2m, 2 H) EXEMPLE 59 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1(4-fluorophényl)méthy11-4-hydroxy-4-oxo1, 4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 59 est obtenu à partir de l'intermédiaire 49 selon la procédure D précédemment 15 décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.5 (dd, 2 H), 7.2 (t, 2 H), 4.41/4.21 (2d, 2 H), 3.7/3.31 (2m, 2 H), 3.45/3.1 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25/1.78 (2m, 2 H), 1.95/1.5 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.1 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 359.1532 (359.1535) 20 Analyse Elémentaire : C=53.65(53.63);H=6.20(6.75);N=7.83(7.82) Intermédiaire 50 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-(furan-2- ylméthyl)-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 25 L'intermédiaire 50 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-furaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, CDC13) S ppm 7.41 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 6.2 (s, 1 H), 4.09 (s, 2 H), 3.62/3.52 (AB, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3/2.65 (m, 2 H), 2.96/2.52 (m, 2 H), 2.7-1.8 (m, 4 H), 1.5/1.46 (m, 30 H), 1.3 (t, 3 H), 1.01 (m, 1 H) 30 RMN 3113 : (400 MHz, CDC13) S ppm 46.14 EXEMPLE 60 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-(furan-2-ylméthyl)-4-hydroxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique 5 10 3046793 -82- L'exemple 60 est obtenu à partir de l'intermédiaire 50 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.6 (sl, 1 H), 6.7 (tf, 1 H), 6.5 (tf, 1 H), 4.45/4.32 (2d, 2 H), 3.7/3.3 (2*m, 2 H), 3.52/3.12 (2*m, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 2.25/1.8 (2*m, 2 H), 1.95/1.5 5 (2*m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.32/1.2 (2 *m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 331.1422 (331.1422) Analyse Elémentaire : C=50.48(50.91);H=6.48(7.02);N=8.37(8.48) Intermédiaire 51 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-114- 10 (trifluorométhyl)phényllméthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 51 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 4- trifluorométhylbenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. 15 RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.71 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 4.03 (m, 2 H), 3.72/3.51 (2*d, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3-2.3 (m, 4 H), 1.98 (m, 4 H), 1.4 (s+m, 29 H), 1.2 (t, 3 H), 0.8 (m, 2 H) EXEMPLE 61 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-114- 20 (trifluorométhyl)phényllméthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 61 est obtenu à partir de l'intermédiaire 51 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.8 (d, 2 H), 7.65 (d, 2 H), 4.5/4.3 (AB, 2 H), 3.7/3.45 (m, 25 2 H), 3.39/3.11 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.28/1.8 (m, 2 H), 1.95/1.49 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2/1.1 (m, 2 H) RMN 19F : (400 MHz, D20) S ppm -62.5 RMN 3113 : (400 MHz, D20) S ppm 24 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 409.1510 (409.1504) 30 Analyse Elémentaire : C=49.86(50.00);H=5.32(5.92);N=6.83(6.86) Intermédiaire 52 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1(4- méthoxyphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 3046793 -83- L'intermédiaire 52 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 4-méthoxybenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.2 (d, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 5 3.6/3.32 (2*d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.25 (m, 4 H), 1.9 (m, 4 H), 1.4 (s+m, 29 H), 1.2 (t, 3 H), 0.8 (m, 2 H) EXEMPLE 62 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1(4-méthoxyphényl)méthy11-4-oxo1, 4-azaphosphinane-3-carboxylique 10 L'exemple 62 est obtenu à partir de l'intermédiaire 52 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.41 (d, 2 H), 7.02 (d, 2 H), centré à 4.25 (AB, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.7/3.3 (2m, 2 H), 3.45/3.08 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25/1.75 (2m, 2 H), 1.95/1.45 15 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.1 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 371.1712 (371.1730) Analyse Elémentaire : C=54.93(55.13);H=7.41(7.35);N=7.56(7.56) Intermédiaire 53 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1- 20 (thiophen-3-ylméthyl)-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert- butyle L'intermédiaire 53 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 3-thiophenaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. 25 RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.49 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.6/3.49 (AB, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3/2.8 (m, 2 H), 2.8/2.45 (m, 2 H), 1.9 (m, 4 H), 1.4 (m, 29 H), 1.2 (t, 3 H), 0.95/0.85 (m, 2 H) RMN 3113 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 47/45 30 EXEMPLE 63 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-(thiophen-3-ylméthyl)-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 63 est obtenu à partir de l'intermédiaire 53 selon la procédure D précédemment décrite. 3046793 -84- RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.61 (d, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 4.42/4.28 (2*d, 2 H), 3.71/3.32 (m, 2 H), 3.48/3.06 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.25/1.77 (m, 2 H), 1.93/1.46 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.26/1.13 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 347.1182 (347.1189) 5 Analyse Elémentaire : C=48.14(48.55);H=6.55(6.69);N=7.87(8.09);S=8.65(9.26) Intermédiaire 54 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1 (4-hydroxy3-méthoxyphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 10 L'intermédiaire 54 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 4-hydroxy-3- methoxybenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.8 (s, 1 H), 6.8 (df, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.49/3.31 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 15 1.4 (2s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 1/0.85 (2m, 2 H) EXEMPLE 64 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1(4-hydroxy-3- méthoxyphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 20 L'exemple 64 est obtenu à partir de l'intermédiaire 54 selon la procédure D précédemment décrite. RMN1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.09 (m, 1 H), 6.94 (m, 2 H), 4.3/4.13 (2*d, 2 H), 3.7/3.3 (2*m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.45/3.07 (2*m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.22/1.77 (2*m, 2 H), 1.92/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.48 (2*m, 2 H), 1.23/1.11 (2*m, 2 H) 25 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 387.1665 (387.1685) Analyse Elémentaire : C=53.10(52.85);H=7.01(7.04);N=7.30(7.25) Intermédiaire 55 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-1(2- carboxyphényl)méthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- 30 carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 55 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-formylbenzoate de méthyle selon la procédure F précédemment décrite. 3046793 -85- RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.65 (d, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 4.05/3.4 (2d, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.8 (2s, 3 H), 3.3/3.2 (2m, 2 H), 3-2.35 (m, 4 H), 2 (m, 1 H), 1.8-1.6 (m, 3 H), 1.4/1.3 (2s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 0.5/0.35 (2m, 2 H) 5 EXEMPLE 65 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1(2-carboxyphényl)méthy11-4-hydroxy-4-oxo1, 4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 55 est obtenu à partir de l'intermédiaire 65 selon la procédure D précédemment décrite. 10 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 385.1504 (385.1523) Analyse Elémentaire : C=53.42(53.12);H=6.25(6.56);N=7.40(7.29) Intermédiaire 56 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-1(3-chloro-4- hydroxyphényl)méthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- 15 carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 56 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 3-chloro-4- hydroxybenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 10.05 (m, 1 H), 7.22 (df, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 20 H), 3.98 (m, 2 H), 3.5/3.31 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.25 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (2s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 1.1-0.8 (2m, 2 H) EXEMPLE 66 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1(3-chloro-4-hydroxyphényl)méthy11-4- hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 25 L'exemple 66 est obtenu à partir de l'intermédiaire 56 selon la procédure D précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.42 (df, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 4.27/4.07 (2*d, 2 H), 3.62/3.22 (2*m, 2 H), 3.39/3 (2*m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2.18/1.7 (2*m, 2 H), 1.85/1.52 30 (2*m, 2 H), 1.52/1.4 (2*m, 2 H), 1.18/1.05 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 391.1189 (391.1189) Analyse Elémentaire : C=49.09(49.17);H=6.02(6.19);N=7.18(7.17) 3046793 -86- Intermédiaire 57 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-114-hydroxy- 3-(trifluoromethoxy)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 5 L'intermédiaire 57 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 4-hydroxy-3- (trifluorométhyl)benzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 10.1 (m, 1 H), 7.15 (df, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 3.98 (m, 2 H), 3.5/3.4 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (2s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 1.1-0.8 (2m, 2 H) 10 EXEMPLE 67 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-114-hydroxy-3- (trifluoromethoxy)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 15 L'exemple 67 est obtenu à partir de l'intermédiaire 57 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.44 (df, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 4.38/4.13 (2*d, 2 H), 3.7/3.31 (2*dd, 2 H), 3.44/3.07 (2*dd, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.23/1.78 (2*m, 2 H), 1.94/1.59 (2*m, 2 H), 1.59/1.46 (2*m, 2 H), 1.21/1.1 (2*m, 2 H) 20 RMN 19F : (400 MHz, D20) S ppm -58.3 RMN 3113 : (400 MHz, D20) S ppm 26 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 441.1403 (441.1402) Analyse Elémentaire : C=46.46(46.37);H=4.98(5.49);N=6.42(6.36) 25 Intermédiaire 58 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1(4-hydroxy- 3,5-diméthylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 58 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 3,5-diméthy1-4- 30 hydroxybenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.09 (s, 1 H), 6.8 (s, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 3.49/3.21 (2d, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2.15 (s, 6 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (2s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 0.95-0.82 (2m, 2 H) 3046793 -87- EXEMPLE 68 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1(4-hydroxy-3,5- diméthylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 68 est obtenu à partir de l'intermédiaire 58 selon la procédure D précédemment 5 décrite. RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.1 (s, 2 H), 4.25-4.1 (d, 2 H), 3.7-3.5 (m, 2 H), 3.25 (m, 1 H), 3.1 (m, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.2 (s, 6 H), 2.2/1.75 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.5 (m, 1 H), 1.3-1.1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 385.1889 (385.1892) 10 Analyse Elémentaire : C=55.50(56.24);H=7.07(7.60);N=7.16(7.29) Intermédiaire 59 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1- (pyridin-4-ylméthyl)-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tertbutyle 15 L'intermédiaire 59 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et de la 4-formylpyridine selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.5 (d, 2 H), 7.3 (d, 2 H), 4.1-3.9 (2m, 2 H), 3.65/3.52 (2x2d, 2 H), 3.45 (2m, 2 H), 2.95-2.3 (m, 4 H), 1.98 (m, 4 H), 1.5-1.35 (m+s, 29 H), 1.22 (2t, 3 H), 1.05 (m, 2 H) 20 EXEMPLE 69 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-(pyridin-4-ylméthyl)-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 69 est obtenu à partir de l'intermédiaire 59 selon la procédure D précédemment 25 décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.5 (d, 2 H), 8.05 (m, 3 H), 7.3 (d, 2 H), 3.55 (AB, 2 H), 3.05/2.3 (2m, 2 H), 2.7 (m, 3 H), 2.5 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.65-1.15 (m, 7 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 342.1577 (342.1582) Analyse Elémentaire : C=52.56(52.78);H=6.70(7.09);N=12.22(12.31) 30 Intermédiaire 60 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1- (pyridin-3-ylméthyl)-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tertbutyle 3046793 -88- L'intermédiaire 60 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et de la 3-formylpyridine selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.5 (d+s, 2 H), 7.7 (2dd, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 4.1-3.9 (2m, 2 H), 3.65/3.52 (2x2d, 2 H), 3.45 (2m, 2 H), 3-2.3 (m, 4 H), 1.9 (m, 4 H), 1.4 (m+s, 30 5 H), 1.22 (2t, 3 H), 0.82 (m, 1 H) EXEMPLE 70 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-(pyridin-3-ylméthyl)-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique 10 L'exemple 70 est obtenu à partir de l'intermédiaire 60 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 8.6 (s+d, 2 H), 8 (dd, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 4.4 (AB, 2 H), 3.7 (m, 1 H), 3.4 (m, 2 H), 3.18 (dd, 1 H), 2.9 (m, 2 H), 2.28/1.8 (2m, 2 H), 1.91 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.5 (m, 1 H), 1.21/1.1 (2m, 2 H) 15 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 342.1568 (342.1582) Analyse Elémentaire : C=52.32(52.78);H=6.66(7.09);N=12.32(12.31) Intermédiaire 61 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1- (pyridin-2-ylméthyl)-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert- 20 butyle L'intermédiaire 61 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et de la 2-formylpyridine selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.5 (df, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 7.42/7.25 (2dd, 2 H), 4.1- 25 3.9 (2m, 2 H), 3.71/3.6 (2AB, 2 H), 3.5-3.35 (m, 2 H), 3-2.3 (m, 4 H), 2.0-2.9 (m, 4 H), 1.45/1.35 (3s, 27 H), 1.4/1-0.8 (3m, 4 H), 1.22 (2t, 3 H) EXEMPLE 71 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-(pyridin-2-ylméthyl)-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique 30 L'exemple 71 est obtenu à partir de l'intermédiaire 61 selon la procédure D précédemment décrite. 3046793 -89- RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 8.6 (dd, 1 H), 7.91 (t, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), centré à 4.41 (AB, 2 H), 3.75/3.4 (2m, 2 H), 3.55/3.3 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.3/1.78 (2m, 2 H), 1.98 (m, 1 H), 1.65 (m, 2 H), 1.5 (m, 1 H), 1.3/1.2 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 342.1592 (342.1582) 5 Analyse Elémentaire : C=52.72(52.78);H=6.92(7.09);N=12.25(12.31) Intermédiaire 63 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-(2-cyclohexyléthyl)-4- éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 10 L'intermédiaire 63 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-cyclohexylacétaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 3.98 (m, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 2.8 (m, 2 H), 2.5-2.2 (m, 4 H), 2-0.8 (m, 19 H), 1.9 (m, 2 H), 1.45/1.4 (2s, 27 H), 1.2 (t, 3 H) 15 EXEMPLE 73 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-(2-cyclohexyléthyl)-4-hydroxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 73 est obtenu à partir de l'intermédiaire 63 selon la procédure D précédemment décrite. 20 RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 3.7-3.5 (m, 2 H), 3.3 (m, 1 H), 3.15 (m, 3 H), 3 (t, 2 H), 2.22/1.8 (2m, 2 H), 2 (m, 1 H), 1.7-0.85 (m, 17 H), 1.65 (m, 1 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 361.2257 (361.2256) Analyse Elémentaire : C=56.25(56.65);H=8.92(9.23);N=7.49(7.77) 25 Intermédiaire 64 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(4- phénylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tertbutyle L'intermédiaire 64 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 4-phénylbenzaldéhyde selon 30 la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.69 (2d, 4 H), 7.5-7.3 (m, 5 H), 4 (m, 2 H), 3.7/3.45 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.05-2.3 (m, 4 H), 2.05-1.65 (m, 4 H), 1.4 (m+2s, 29 H), 1.22 (2t, 3 H), 1-0.7 (m, 2 H) 3046793 -90- EXEMPLE 74 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(4-phénylphényl)méthy11- 1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 74 est obtenu à partir de l'intermédiaire 64 selon la procédure D précédemment 5 décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.8 (d, 2 H), 7.7 (d, 2 H), 7.55 (d, 2 H), 7.5 (t, 2 H), 7.41 (t, 1 H), 4.45/4.28 (2d, 2 H), 3.75/3.35 (2m, 2 H), 3.5/3.15 (2dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.25/1.8 (2m, 2 H), 1.95/1.45 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.1 (2m, 2 H) ESI/FIA!HR et MS/MS : [M+H]+ = 417.1932 (417.1943) 10 Analyse Elémentaire : C=63.25(63.45);H=6.64(7.02);N=6.55(6.73) Intermédiaire 65 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(3- phénoxyphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tertbutyle 15 L'intermédiaire 65 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 3-phénoxybenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.38 (2t, 3 H), 7.15 (t, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 6.95 (sl, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 3.98 (m, 2 H), 3.6/3.45 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.3 (m, 4 H), 20 2-1.6 (m, 6 H), 1.4 (2s, 27 H), 1.2 (2t, 3 H), 1-0.75 (m, 2 H) EXEMPLE 75 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(3-phénoxyphényl)méthy11- 1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 25 L'exemple 75 est obtenu à partir de l'intermédiaire 65 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.5-7.3 (2t, 3 H), 7.2-6.95 (m, 6 H), centré à 4.2 (AB, 2 H), 3.65/3.25 (2m, 2 H), 3.4/3 (2dd, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 2.19/1.7 (2m, 2 H), 1.88/1.4 (2m, 2 H), 1.52 (m, 2 H), 1.2-1 (2m, 2 H) 30 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 433.1891 (433.1892) Analyse Elémentaire : C=60.90(61.10);H=6.58(6.76);N=6.34(6.48) Intermédiaire 66 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-(3- phénylpropy1)-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 3046793 -91- L'intermédiaire 66 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 3-phénylpropanal selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.29 (t, 2 H), 7.15 (d+t, 3 H), 3.98 (m, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 2.9-2.2 (m, 4 H), 2.59 (t, 2 H), 2.35 (m, 2 H), 2-1.6 (m, 7 H), 1.5 (m, 1 H), 1.4 (2s, 27 H), 5 1.25/1 (2m, 2 H), 1.2 (2t, 3 H) EXEMPLE 76 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-(3-phénylpropy1)-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique 10 L'exemple 76 est obtenu à partir de l'intermédiaire 66 selon la procédure D précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.38 (t, 2 H), 7.27 (m, 3 H), 3.62/3.28 (2m, 2 H), 3.52 (dd, 1 H), 3.11 (m, 3 H), 3 (td, 2 H), 2.7 (t, 2 H), 2.25/1.75 (2m, 2 H), 2.09 (m, 2 H), 1.95/1.5 (2m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 1.38/1.22 (2m, 2 H) 15 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 369.195 (369.1943) Analyse Elémentaire : C=58.46(58.68);H=7.45(7.93);N=7.54(7.60) Intermédiaire 68 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(4- phénoxyphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert- 20 butyle L'intermédiaire 68 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 4-phénoxybenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.4 (t, 2 H), 7.3 (d, 2 H), 7.12 (t, 1 H), 6.98 (2d, 4 H), 25 3.99 (m, 2 H), 3.6/3.4 (2d, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3-2.25 (m, 4 H), 2-1.65 (m, 6 H), 1.4 (2s, 27 H), 1.2 (2t, 3 H), 1-0.75 (m, 2 H) EXEMPLE 78 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(4-phénoxyphényl)méthy11- 1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 30 L'exemple 78 est obtenu à partir de l'intermédiaire 68 selon la procédure D précédemment décrite. 3046793 -92- RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.44 (d, 2 H), 7.41 (t, 2 H), 7.21 (t, 1 H), 7.08 (d, 2 H), 7.08 (d, 2 H), 4.38/4.21 (2d, 1+1 H), 3.7/3.31 (m+m, 1+1 H), 3.5/3.1 (2d, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.23/1.77 (m+m, 1+1 H), 1.93/1.48 (m+m, 1+1 H), 1.6 (quint., 2 H), 1.24/1.13 (m+m, 1+1 H) RMN 13C : (400 MHz, D20) S ppm 177.6, 158.2, 155.7, 132.1, 130, 124.3, 124.1, 119.3, 5 118.7, 59.4, 51.6, 50.9, 38.8, 27, 26.6, 24.8, 20 RMN 31P : (400 MHz, D20) S ppm 25 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 433.1884 (433.1892) Analyse Elémentaire : C=60.77(61.10);H=6.27(6.76);N=6.42(6.48) 10 EXEMPLE 79 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-(2-phénylméthoxyéthyl)-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 79 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du benzyloxyacétaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. 15 RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.42 (m, 5 H), 4.63 (d, 1 H), 4.55 (d, 1 H), 3.82 (t, 2 H), 3.61 (dd, 1 H), 3.5 (m, 1 H), 3.33 (m, 2 H), 3.26 (m, 1 H), 3.16 (dd, 1 H), 2.92 (t, 2 H), 2.24 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.71 (m, 1 H), 1.61 (quint, 2 H), 1.48 (m, 1 H), 1.21 (m, 2 H) RMN 31P : (400 MHz, D20) S ppm 25.6 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 385.1883 (385.1892) 20 EXEMPLE 80 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-(2-hydroxyéthyl)-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 80 est obtenu à partir de l'exemple 79 selon la procédure E précédemment décrite. 25 RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 3.9 (m, 2 H), 3.72 (dd, 1 H), 3.62 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 3.29 (t, 2 H), 3.25 (dd, 1 H), 2.99 (m, 2 H), 2.29 (m, 1 H), 1.99 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H), 1.67 (quint, 2 H), 1.52 (m, 1 H), 1.41 (m, 1 H), 1.29 (m, 1 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 295.1424 (295.1422) Analyse Elémentaire : C=44.08(44.90);H=7.66(7.88);N=9.23(9.52) 30 Intermédiaire 69 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-1(3- chlorophényl)méthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 3046793 -93- L'intermédiaire 69 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 3-chlorobenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.4-7.2 (m, 4 H), 3.99 (m, 2 H), 3.62/3.43 (AB, 1+1 H), 3.38 (m, 2 H), 2.92/2.36 (m)+(m, 1+1 H), 2.73/2.47 (m)+(m, 1+1 H), 1.96 (m, 2 H), 1.89 5 (m, 2 H), 1.41 (m, 2 H), 1.37/1.33 (2*(s, 27 H), 1.2 (t, 3 H), 0.81 (m, 2 H) RMN 13C : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 127-130, 152.3, 60.9, 60.6, 54.9, 51.6, 45.6, 28.9, 28.9, 27.6, 24.7, 20.6, 133.2, 81.8/81.1 EXEMPLE 81 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1(3-chlorophényl)méthy11-4-hydroxy-4-oxo- 10 1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 81 est obtenu à partir de l'intermédiaire 69 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.52-7.35 (m, 4 H), centré à 4.32 (AB, 2 H), 3.7/3.32 (2m, 15 2 H), 3.5/3.12 (2dd, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.25/1.8 (2m, 2 H), 1.95/1.48 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.11 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 375.1256 (375.1240) Analyse Elémentaire : C=51.26(51.27);H=6.32(6.45);N=7.43(7.47) 20 Intermédiaire 70 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1(3- hydroxyphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 70 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 3-hydroxybenzaldéhyde 25 selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.25 (s, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 6.7-6.55 (m, 3 H), 3.98 (m, 2 H), 3.52/3.4 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2-1.65 (m, 6 H), 1.4 (2s, 27 H), 1.2 (2t, 3 H), 0.95/0.82 (2m, 2 H) 30 EXEMPLE 82 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1(3-hydroxyphényl)méthy11-4-oxo1, 4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 82 est obtenu à partir de l'intermédiaire 70 selon la procédure D précédemment décrite. 3046793 -94- RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.38 (t, 1 H), 7-6.9 (m, 3 H), centré à 4.18 (AB, 2 H), 3.7/3.32 (2m, 2 H), 3.45/3.1 (2dd, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.25/1.8 (2m, 2 H), 1.92/1.48 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.1 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 357.1573 (357.1579) 5 Analyse Elémentaire : C=53 .22(53 .93);H=6.98(7.07);N=7.72(7.86) Intermédiaire 71 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1(4- hydroxyphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 10 L'intermédiaire 71 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 4-hydroxybenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.25 (s, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 6.7 (d, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 3.49/3.3 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (2s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 15 H), 0.95/0.82 (2m, 2 H) EXEMPLE 83 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1(4-hydroxyphényl)méthy11-4-oxo1, 4-azaphosphinane-3-carboxylique 20 L'exemple 83 est obtenu à partir de l'intermédiaire 71 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.38 (d, 2 H), 6.95 (d, 2 H), centré à 4.25 (AB, 2 H), 3.7/3.3 (2m, 2 H), 3.48/3.05 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.21/1.75 (2m, 2 H), 1.95/1.5 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.11 (2m, 2 H) 25 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 357.1572 (357.1579) Analyse Elémentaire : C=53.24(53.93);H=6.89(7.07);N=7.57(7.86) Intermédiaire 72 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-(furan-3-ylméthyl)-4- éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 30 L'intermédiaire 72 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 3-furaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. 3046793 -95- RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.61/7.55 (2s1, 2 H), 6.39 (sl, 1 H), 3.98 (m, 2 H), 3.49/3.33 (2d, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (2s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 1.05/0.9 (2m, 2 H) 5 EXEMPLE 84 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-(furan-3-ylméthyl)-4-hydroxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 84 est obtenu à partir de l'intermédiaire 72 selon la procédure D précédemment décrite. 10 RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.71 (sl, 1 H), 7.59 (sl, 1 H), 6.58 (sl, 1 H), centré à 4.22 (AB, 2 H), 3.7/3.35 (2m, 2 H), 3.55/3.08 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25/1.8 (2m, 2 H), 1.95/1.5 (2m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.31/1.18 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+I-1]+ = 331.1431 (331.1422) Analyse Elémentaire : C=50.45(50.91);H=6.72(7.02);N=8.39(8.48) 15 Intermédiaire 73 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1(2- hydroxyphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 20 L'intermédiaire 73 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-hydroxybenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.45 (s, 1 H), 7.1 (d+t, 2 H), 6.78 (d+t, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.62/3.52 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.3 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.42/1.38 (m+2s, 29 H), 1.21 (2t, 3 H), 0.98/0.85 (2m, 2 H) 25 EXEMPLE 85 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1(2-hydroxyphényl)méthy11-4-oxo1, 4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 85 est obtenu à partir de l'intermédiaire 73 selon la procédure D précédemment 30 décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.39 (t, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.95 (d+t, 2 H), 4.28 (AB, 2 H), 3.65/3.28 (2m, 2 H), 3.52/3.2 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.2/1.72 (2m, 2 H), 1.98/1.5 (2m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.3/1.18 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+I-1]+ = 357.1591 (357.1579) 3046793 -96- Analyse Elémentaire : C=53.22(53.93);H=6.97(7.07);N=7.71(7.86) Intermédiaire 74 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-112-(4- hydroxyphényl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- 5 carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 74 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-(4- hydroxyphényl)benzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.45 (s, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.3 (td, 2 H), 7.16 (dd, 1 10 H), 7.13 (d, 2 H), 6.81 (d, 2 H), 3.93 (quad., 2 H), 3.54/3.36 (d, 2 H), 3.28 (t, 2 H), 2.85-2.15 (m, 2 H), 2.85-2.15 (m, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1.47-1.3 (s, 27 H), 1.47-1.3 (s, 2 H), 1.17 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H) RMN 31P : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 45.3 15 EXEMPLE 86 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-112-(4- hydroxyphényl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique L'exemple 86 est obtenu à partir de l'intermédiaire 74 selon la procédure D précédemment 20 décrite. RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.56 (dd, 1 H), 7.55-7.45 (2td, 2 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7 (d, 2 H), 4.36 (dd, 2 H), 3.35/3.1 (2m, 2 H), 3.2/2.85 (2m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.05/1.65 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2-0.95 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 433.1893 (433.1892) 25 Analyse Elémentaire : C=61.11(61.10);H=6.10(6.76);N=6.68(6.48) Intermédiaire 75 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(3- phény1-1H-pyrazol-4-yl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 30 L'intermédiaire 75 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 3-phény1-1H-pyrazole-4- carboxaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. 3046793 -97- RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 13-12.5 (m, 1 H), 7.9-7.3 (m, 6 H), 4.05-3.9 (m, 2 H), 3.45 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 3.1-2.2 (m, 6 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 1-0.7 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 691.3829 (691.3835) 5 EXEMPLE 87 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(3-phény1-1H-pyrazol-4- y1)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 87 est obtenu à partir de l'intermédiaire 75 selon la procédure D précédemment décrite. 10 RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.95 (sl, 1 H), 7.6-7.5 (m, 5 H), 4.45 (dd, 2 H), 3.55/3.15 (2m, 2 H), 3.05/2.7 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.2/1.7 (m, 2 H), 1.8/1.25 (2m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 0.95/0.7 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 407.1865 (407.1848) Analyse Elémentaire : C=55.99(56.15);H=6.40(6.70);N=13.79(13.79) 15 Intermédiaire 76 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-112-(4- méthoxyphényl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 20 L'intermédiaire 76 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-(4- méthoxyphényl)benzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.47 (d, 1 H), 7.32 (m, 2 H), 7.27 (d, 2 H), 7.19 (d, 1 H), 7 (d, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.54/3.37 (2*d, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.74/2.22 (m, 2 H), 2.74/2.33 (m, 2 H), 1.95-1.75 (m, 2 H), 1.95-1.75 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.37 (m, 2 H), 25 1.34 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H) EXEMPLE 88 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1[2-(4- méthoxyphényl)phényl] méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 30 L'exemple 88 est obtenu à partir de l'intermédiaire 76 selon la procédure D précédemment décrite. 3046793 -98- RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.59 (dd, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.31 (d, 2 H), 7.1 (d, 2 H), 4.44/4.29 (2*d, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.19/2.94 (m, 2 H), 3.19/2.84 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.08/1.65 (m, 2 H), 1.85/1.35 (m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.13/1.05 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 447.2046 (447.2048) 5 Analyse Elémentaire : C=62.04(61.87);H=6.38(7.00);N=6.05(6.27) Intermédiaire 77 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(4- phény1-1H-pyrazol-3-yl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 10 L'intermédiaire 77 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 4-phény1-1H-pyrazole-3- carboxaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 13-12.5 (m, 1 H), 8 (m, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 7.35 (t, 2 H), 7.2 (t, 1 H), 4.1-3.9 (m, 2 H), 3.8-3.35 (m, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 3.15-2.3 (m, 4 H), 2.1-1.9 15 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4-1.2 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H) EXEMPLE 89 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(4-phény1-1H-pyrazol-3- y1)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 20 L'exemple 89 est obtenu à partir de l'intermédiaire 77 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.9 (s, 1 H), 7.55-7.35 (m, 5 H), 4.65-4.4 (dd, 2 H), 3.55/3.15 (2m, 2 H), 3.15/2.9 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.15/1.65 (2m, 2 H), 1.8/1.25 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 0.95/0.75 (2m, 2 H) 25 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 407.1844 (407.1848) Analyse Elémentaire : C=56.58(56.15);H=6.24(6.70);N=13.79(13.79) Intermédiaire 78 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(5- phény1-1,3-oxazol-4-yl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de 30 tert-butyle L'intermédiaire 78 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 5-phény1-1,3-oxazole-4- carboxaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. 3046793 -99- RMN 1F1 : (300 MHz, dmso-d6) S ppm 8.29 (s, 1 H), 7.78 (m, 2 H), 7.5 (m, 2 H), 7.4 (m, 1 H), 4 (m, 2 H), 3.68 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 3.05/2.5 (2m, 2 H), 2.95/2.65 (2m, 2 H), 2.05-1.7 (m, 4 H), 1.45 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.25 (m, 2 H), 1.25 (t, 3 H), 0.9 (m, 2 H) 5 EXEMPLE 90 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(5-phény1-1,3-oxazol-4- yl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 90 est obtenu à partir de l'intermédiaire 78 selon la procédure D précédemment décrite. 10 RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 8.28 (s, 1 H), 7.68 (d, 2 H), 7.6-7.5 (m, 3 H), 4.55 (dd, 2 H), 3.65/3.3 (2m, 2 H), 3.4/3.1 (2dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.2/1.71 (2m, 2 H), 1.9/1.35 (2m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.05/0.95 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 408.1689 (408.1688) Analyse Elémentaire : C=55.52(56.02);H=6.16(6.43);N=10.20(10.31) 15 Intermédiaire 79 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-112-(1,2- oxazol-5-yl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 20 L'intermédiaire 79 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 218 selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (300 MHz, dmso-d6) S ppm 8.6 (d, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.55-7.4 (m, 3 H), 6.75 (d, 1 H), 4 (m, 2 H), 3.85/3.5 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.95/2.4 (2m, 2 H), 2.8/2.55 (2m, 2 H), 2.11.6 (2m, 4 H), 1.45 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.22 (t, 3 H), 0.9-0.5 (m, 2 H) 25 EXEMPLE 91 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-112-(1,2-oxazol-5- yl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 91 est obtenu à partir de l'intermédiaire 79 selon la procédure D précédemment 30 décrite. RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 8.55 (d, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.65-7.55 (m, 3 H), 6.85 (d, 1 H), 4.7/4.4 (dd, 2 H), 3.85/3.2 (2m, 2 H), 3.5/3.2 (2dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.3/1.8 (2m, 2 H), 1.9/1.45 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2/1.05 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 408.1685 (408.1688) 3046793 -100- Analyse Elémentaire : C=55.14(56.02);H=5.95(6.43);N=10.14(10.31) Intermédiaire 80 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(2- pyrazol-1-ylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de 5 tert-butyle L'intermédiaire 80 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-(1H-pyrazol-1-y1)- benzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.04 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.55-7.35 (m, 4 H), 6.5 (m, 10 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.65/3.35 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.8-2.6 (2m, 2 H), 2.4-2.15 (2m, 2 H), 2-1.65 (m, 4 H), 1.5-1.3 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.19 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H) EXEMPLE 92 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(2-pyrazol-1- ylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 15 L'exemple 92 est obtenu à partir de l'intermédiaire 80 selon la procédure D précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 8.05 (d, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.7-7.45 (m, 4 H), 6.6 (t, 1 H), 4.25 (dd, 2 H), 3.5/3.1 (2dd, 2 H), 3.35/3.15 (2m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.3/1.8 (2m, 2 H), 20 1.9/1.5 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.3/1.1 (2m, 2 H) ESI/FIA!HR et MS/MS : [M+H]+ = 407.1869 (407.1848) Analyse Elémentaire : C=56.00(56.15);H=6.16(6.70);N=13 .77(13.79) Intermédiaire 81 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-112-11uoro-6- 25 (4-méthoxyphényl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 81 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-fluoro-6-(4- méthoxyphényl)benzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. 30 RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.4 (d, 2 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7 (d, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.46 (s, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 2.7/2.38 (dd, 2 H), 2.65/2.25 (2*m, 2 H), 2-1.6 (m, 4 H), 1.4 (s, 18 H), 1.34 (s, 9 H), 1.25 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.63/0.5 (2*m, 2 H) 3046793 -101- EXEMPLE 93 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1[2-fluoro-6-(4- méthoxyphényl)phényl] méthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane3-carboxylique 5 L'exemple 93 est obtenu à partir de l'intermédiaire 81 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.54 (m, 1 H), 7.3 (d, 2 H), 7.28 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.11 (d, 2 H), 4.42 (dd, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.46/3.09 (m, 2 H), 3.2/2.9 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.11/1.67 (m, 2 H), 1.87/1.37 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.11 (m, 2 H) 10 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 465.1955 (465.1954) Analyse Elémentaire : C=59.31(59.48);H=5.75(6.51);N=6.10(6.03) Intermédiaire 82 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-112-(1- méthylpyrazol-4-yl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- 15 carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 82 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 235 selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.9 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.4-7.35 (m, 2 H), 7.3-7.2 20 (m, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.61/3.4 (dd, 2 H), 3.3-3.15 (m, 2 H), 2.9/2.35 (2m, 2 H), 2.8/2.45 (2dd, 2 H), 2.05-1.9 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.25 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H) EXEMPLE 94 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-112-(1-méthylpyrazol-4- 25 yl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 94 est obtenu à partir de l'intermédiaire 82 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.75 (s, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.55-7.35 (m, 4 H), 4.4 (dd, 2 30 H), 3.9 (s, 3 H), 3.6-3.1 (m, 3 H), 3-2.8 (m, 3 H), 2.05/1.7 (m, 2 H), 1.85/1.35 (m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 421.2016 (421.2004) Analyse Elémentaire : C=56.61(57.13);H=6.36(6.95);N=13.08(13.33) 3046793 -102- Intermédiaire 83 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(2- pyrimidin-5-ylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 5 L'intermédiaire 83 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 236 selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.2 (s, 1 H), 8.86 (s, 2 H), 7.5-7.3 (m, 4 H), 3.93 (m, 2 H), 3.46 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.78-2.6 (2m, 2 H), 2.4 (dd, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 2-1.75 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.33 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H), 0.6 (m, 2 H) 10 EXEMPLE 95 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(2-pyrimidin-5- ylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 95 est obtenu à partir de l'intermédiaire 83 selon la procédure D précédemment 15 décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 9.19 (s, 1 H), 8.85 (s, 2 H), 7.7 (m, 1 H), 7.68-7.59 (m, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 4.38 (dd, 2 H), 3.52/3.15 (2m, 2 H), 3.25/2.9 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1/1.7 (2m, 2 H), 1.85/1.4 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 419.1856 (419.1848) 20 Analyse Elémentaire : C=57.94(57.41);H=6.37(6.50);N=13.40(13.39) Intermédiaire 84 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-112-(2- méthylpyrazol-3-yl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 25 L'intermédiaire 84 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 280 selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.56 (dd, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.47 (td, 1 H), 7.39 (td, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.45-3.25 (m, 4 H), 2.8/2.2 (2m, 30 2 H), 2.7/2.35 (2dd, 2 H), 2-1.75 (m, 4 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H) EXEMPLE 96 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-112-(2-méthylpyrazol-3- yl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 3046793 -103 L'exemple 96 est obtenu à partir de l'intermédiaire 84 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.7-7.4 (m, 4 H), 7.63 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.2 (dd, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.55-3.05 (m, 4 H), 2.8 (m, 2 H), 2.1/1.7 (2m, 2 H), 1.85/1.4 (2m, 2 H), 1.6 5 (m, 2 H), 1.3-1 (m, 2 H) ESI/FIA!HR et MS/MS : [M+H]+ = 421.2019 (421.2004) Analyse Elémentaire : C=57.47(57.13);H=6.44(6.95);N=13 .24(13.33) Intermédiaire 85 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-112-(2- 10 chlorophényl)phényllméthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 85 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 214 selon la procédure F précédemment décrite. 15 RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.56 (m, 1 H), 7.56/7.49 (d, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.42 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.5-3.15 (m, 2 H), 3.53.15 (m, 2 H), 2.68/2.1 (m, 2 H), 2.68/2.31 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.42 (s, 18 H), 1.39 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.16 (2*t, 3 H), 0.73 (m, 2 H) 20 EXEMPLE 97 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-112-(2-chlorophényl)phényllméthy11-4- hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 97 est obtenu à partir de l'intermédiaire 85 selon la procédure D précédemment décrite. 25 RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.7-7.25 (m, 4 H), 7.7-7.25 (m, 4 H), 4.45-3.9 (m, 2 H), 3.75-3 (m, 2 H), 3.45-2.75 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.15/1.69 (m, 2 H), 1.87/1.38 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.3-1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+I-1]+ = 451.1545 (451.1553) Analyse Elémentaire : C=58.81(58.60);H=6.24(6.26);N=6.36(6.21) 30 Intermédiaire 86 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1 (2-imidazol1-ylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tertbutyle 3046793 -104- L'intermédiaire 86 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-imidazol-1- ylbenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.81 (t, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.5-7.42 (2m, 2 H), 7.41 (t, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 4.05-4 (m, 2 H), 3.4 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.9/2.4 (2m, 2 5 H), 2.68/2.6 (2dd, 2 H), 1.9-1.6 (m, 4 H), 1.45 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.21 (t, 3 H), 1-0.65 (2m, 2 H) EXEMPLE 98 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1(2-imidazol-1-ylphényl)méthy11-4- oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 10 L'exemple 98 est obtenu à partir de l'intermédiaire 86 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.9 (sl, 1 H), 7.7-7.45 (m, 4 H), 7.36 (sl, 1 H), 7.25 (sl, 1 H), 4.25 (dd, 2 H), 3.5-3 (m, 4 H), 2.95 (m, 2 H), 2.1/1.7 (2m, 2 H), 1.85/1.4 (2m, 2 H), 1.6 15 (m, 2 H), 1.15 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 407.1852 (407.1848) Analyse Elémentaire : C=56.41(56.15);H=5.89(6.70);N=13 .55(13.79) Intermédiaire 87 : 3-{4-1Bis(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(2- 20 piperazin-l-ylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 87 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et 1-Boc-4(2- formylphényl)pipérazine selon la procédure F précédemment décrite. 25 RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.35 (dd, 1 H), 7.24 (td, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.07 (td, 1 H), 4.1-4 (m, 2 H), 3.58 (dd, 2 H), 3.46 (m, 4 H), 3.3 (m, 2 H), 2.9-2.5 (m, 8 H), 1.9 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.4 (s, 9 H), 1.35 (s, 9 H), 1.35 (m, 2 H), 1.25 (t, 3 H), 0.85 (m, 2 H) 30 EXEMPLE 99 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(2-piperazin-lylphényl)méthy11-1, 4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 99 est obtenu à partir de l'intermédiaire 87 selon la procédure D précédemment décrite. 3046793 -105- RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.6-7.25 (m, 4 H), 4.3 (dd, 2 H), 3.75-3.05 (m, 12 H), 2.9 (m, 2 H), 2.2/1.75 (2m, 2 H), 1.9/1.5 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.3/1.15 (2m, 2 H) ESI/FIA!HR et MS/MS : [M+H]+ = 425.2317 (425.231768) Analyse Elémentaire : C=47.64(47.53);H=6.01(6.78);N=11.07(11.09);Br-=15.70(15.81) 5 Intermédiaire 88 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-112-(2- oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phényllméthy11-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 10 L'intermédiaire 88 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-(2-oxooxazolidin-3- yl)benzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.5-7.3 (m, 4 H), 4.5 (t, 2 H), 4.15-4 (m, 2 H), 4-3.85 (2m, 2 H), 3.5 (dd, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 2.9-2.5 (m, 4 H), 2-1.7 (m, 4 H), 1.42 (s, 18 H), 1.4 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.25 (t, 3 H), 0.85 (m, 2 H) 15 EXEMPLE 100 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-112-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3- yl)phényllméthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 100 est obtenu à partir de l'intermédiaire 88 selon la procédure D précédemment 20 décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.71-7.42 (m, 4 H), 4.64 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.12/4.03 (m, 2 H), 3.65/3.38 (dd, 2 H), 3.46/3.16 (dd, 2 H), 2.94 (t, 2 H), 2.24/1.76 (m, 2 H), 1.93/1.47 (m, 2 H), 1.6 (t, 2 H), 1.26/1.12 (m, 2 H) ESI/FIA!HR et MS/MS : [M+H]+ = 426.1782 (426.1793) 25 Analyse Elémentaire : C=53.51(53.64);H=6.34(6.63);N=9.71(9.88) Intermédiaire 89 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-112-(3- méthylimidazol-4-yl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 30 L'intermédiaire 89 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 3-(méthylimidazol-4- yl)benzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.7 (s, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.4/7.35 (2t, 2 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 4.1-4 (m, 2 H), 3.45-3.25 (m, 2 H), 3.4 (s, 3 H), 3.35 (m, 2 H), 3046793 -106- 2.95/2.4 (2m, 2 H), 2.85-2.6 (2m, 2 H), 1.95-1.8 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.45 (s, 18 H), 1.4 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.25 (t, 3 H), 0.9-0.7 (2m, 2 H) EXEMPLE 101 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-112-(3-méthylimidazol-4- 5 yl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 101 est obtenu à partir de l'intermédiaire 89 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.8 (s, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 10 7.08 (d, 1 H), 4.24 (dl, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.36/3.02 (dd, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.15/1.73 (m, 2 H), 1.9/1.44 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.15 (dl, 2 H) ESI/FIA!HR et MS/MS : [M+H]+ = 421.1999 (421.2004) Analyse Elémentaire : C=58.05(57.13);H=6.09(6.95);N=13 .62(13.33) 15 Intermédiaire 90 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-112-(1- méthylimidazol-2-yl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 90 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 223 selon la procédure F 20 précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.55 (dd, 1 H), 7.45/7.35 (2t, 2 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 4 (m, 2 H), 3.5 (dd, 2 H), 3.48 (s, 3 H), 3.4 (m, 2 H), 2.95/2.35 (2m, 2 H), 2.7-2.4 (2m, 2 H), 1.85-1.75 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.45 (s, 18 H), 1.4 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.85 (m, 2 H) 25 EXEMPLE 102 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-112-(1-méthylimidazol-2- yl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 102 est obtenu à partir de l'intermédiaire 90 selon la procédure D précédemment 30 décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.7-7.5 (m, 4 H), 7.23 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 4.17 (dd, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.46/3.26 (2m, 2 H), 3.37/3.09 (dd, 2 H), 2.8 (m, 2 H), 2.11/1.83 (2m, 2 H), 1.94/1.4 (2m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 421.2013 (421.2004) 3046793 -107- Analyse Elémentaire : C=57.28(57.13);H=7.10(6.95);N=13.21(13.33) Intermédiaire 91 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1[4-11uoro-2- (4-méthoxyphényl)phényl] méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- 5 carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 91 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 221 selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.48 (dd, 1 H), 7.33 (d, 2 H), 7.16 (td, 1 H), 7.02 (dd, 10 1 H), 7.02 (d, 2 H), 4.03 (m, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.4 (AB, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.66/2.51/2.41 (3m, 4 H), 1.91-1.66 (m, 4 H), 1.41 (s, 18 H), 1.37 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.22 (t, 3 H), 0.88/0.76 (2m, 2 H) EXEMPLE 103 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-114-11uoro-2-(4- 15 méthoxyphényl)phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane- 3-carboxylique L'exemple 103 est obtenu à partir de l'intermédiaire 91 selon la procédure D précédemment décrite. 20 RMN 1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.62 (dd, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.24 (td, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.13 (d, 2 H), 4.36 (AB, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.37/3.14 (2m, 2 H), 3.14/2.85 (2m, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 2.09/1.66 (2m, 2 H), 1.88/1.38 (2m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.09 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 465.1965 (465.1954) Analyse Elémentaire : C=59.91(59.48);H=6.23(6.51);N=6.25(6.03) 25 EXEMPLE 104 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-114-11uoro-2-(4- hydroxyphényl)phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1, 4-azaphosphinane3-carboxylique 30 L'exemple 104 est obtenu à partir de l'intermédiaire 91 selon la procédure D précédemment décrite. RMN1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.62 (dd, 1 H), 7.3 (d, 2 H), 7.25 (td, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.03 (d, 2 H), 4.39 (AB, 2 H), 3.4/3.13 (2m, 2 H), 3.18/2.88 (2m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 2.12/1.68 (2m, 2 H), 1.89/1.38 (2m, 2 H), 1.63 (m, 2 H), 1.12 (m, 2 H) 3046793 -108- ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 451.1816 (451.1798) Analyse Elémentaire : C=58.99(58.66);H=6.33(6.27);N=6.27(6.22) Intermédiaire 92 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(2- 5 phénylthiophen-3-yl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 92 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 224 selon la procédure F précédemment décrite. 10 RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.55-7.34 (m, 5 H), 7.55-7.34 (m, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 4.04 (m, 2 H), 3.51 (dd, 2 H), 3.34 (m, 2 H), 2.88-2.52 (m, 4 H), 1.91 (m, 2 H), 1.74 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.38 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.23 (t, 3 H), 0.89 (m, 2 H) EXEMPLE 105 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(2-phénylthiophen-3- 15 y1)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 105 est obtenu à partir de l'intermédiaire 92 selon la procédure D précédemment décrite. RMN1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.52 (d, 1 H), 7.4 (m, 5 H), 7.2 (d, 1 H), 4.4-4.25 (m, 2 H), 20 3.6-3.4 (m, 1 H), 3.2-3.1 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.7 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.65-1.5 (m, 3 H), 1.3 (m, 1 H), 1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 423.1511 (423.1507) Analyse Elémentaire : C=56.99(56.86);H=6.31(6.44);N=6.79(6.63);S=7.29(7.59) 25 Intermédiaire 93 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(4- phénylthiophen-3-yl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 93 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 252 selon la procédure F 30 précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.53 (d, 2 H), 7.5/7.47 (2d, 2 H), 7.41 (t, 2 H), 7.33 (t, 1 H), 4.04 (m, 2 H), 3.47 (AB, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.92-2.4 (m, 4 H), 1.94-1.6 (m, 4 H), 1.43/1.41 (2s, 18 H), 1.34 (2s, 9 H), 1.33 (m, 2 H), 1.22 (t, 3 H), 0.8 (m, 2 H) 3046793 -109- EXEMPLE 106 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(4-phénylthiophen-3- yl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 106 est obtenu à partir de l'intermédiaire 93 selon la procédure D précédemment 5 décrite. RMN1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.75 (d, 1 H), 7.45 (m, 5 H), 7.42 (d, 1 H), 4.4-4.3 (2*d, 2 H), 3.45/3.15 (m, 2 H), 3.15/2.75 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H), 1.7-1.5 (m, 3 H), 1.25 (m, 1 H), 0.95 (m, 2 H) ESI/FIA!HR et MS/MS : [M+H]+ = 423.1503 (423.1507) 10 Analyse Elémentaire : C=57.35(56.86);H=6.30(6.44);N=6.53(6.63);S=7.56(7.59) Intermédiaire 94 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1- (thiophen-2-ylméthyl)-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tertbutyle 15 L'intermédiaire 94 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-formylthiophène selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.43 (m, 1 H), 6.97 (m, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.77 (AB, 2 H), 3.41 (m, 2 H), 2.85/2.55 (2m, 2 H), 2.85/2.66 (2m, 2 H), 2-1.7 (m, 4 H), 1.43 (s, 18 H), 20 1.41 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.24 (t, 3 H), 1.01 (m, 2 H) EXEMPLE 107 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-(thiophen-2-ylméthyl)-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique 25 L'exemple 107 est obtenu à partir de l'intermédiaire 94 selon la procédure D précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.6 (dl, 1 H), 7.25 (dl, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 4.6/4.5 (d, 2 H), 3.75/3.3 (m, 2 H), 3.6/3.12 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25/1.8 (m, 2 H), 1.95/1.5 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.3-1.1 (m, 2 H) 30 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 347.1205 (347.1194) Analyse Elémentaire : C=48.94(48.55);H=5.79(6.69);N=7.90(8.09);S=9.22(9.26) 3046793 -110- Intermédiaire 95 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-112-(1,3- thiazol-2-yl)phényllméthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tertbutyle 5 L'intermédiaire 95 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 225 selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.98 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 4.45 (m, 3 H), 4.05 (quad., 2 H), 3.45/3.35 (d, 2 H), 3.4/2.5 (m, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.7/2.5 (m, 2 H), 1.81.55 (m, 4 H), 1.45-1.35 (m, 2 H), 1.4/1.3 (s, 27 H), 1.2 (t, 3 H), 0.65-0.3 (m, 2 H) (i) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 708.3453 (708.3447) EXEMPLE 108 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-112-(1,3-thiazol-2- yl)phényllméthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 15 L'exemple 108 est obtenu à partir de l'intermédiaire 95 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.98 (m, 2 H), 7.85 (m, 4 H), 4.6 (d, 1 H), 4.2 (d, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.45 (m, 2 H), 3.15 (dd, 1 H), 2.9 (m, 2 H), 2.3 (m, 1 H), 1.85 (m, 2 H), 1.55 (m, 3 H), 1.2 (m, 1 H), 1.0 (m, 1 H) 20 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 424.1443 (424.1459) Analyse Elémentaire : C=54.17(53.89);H=5.57(6.19);N=9.91(9.92);S=7.38(7.57) Intermédiaire 96 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1(2- naphthalen-1-ylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- 25 carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 96 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 228 selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8-7.15 (m, 11 H), 4.05-3.8 (m, 2 H), 3.5-3.3 (m, 2 H), 30 3.3-3 (dd, 2 H), 2.7-2.1 (m, 4 H), 2-1.5 (m, 4 H), 1.5-1.3 (m, 2 H), 1.45 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 1-0.5 (m, 2 H) EXEMPLE 109 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1(2-naphthalen-1- ylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 3046793 -111 L'exemple 109 est obtenu à partir de l'intermédiaire 96 selon la procédure D précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 8 (d, 2 H), 7.75-7.3 (m, 9 H), 4.3/4.05 (2*d, 1 H), 3.95/3.8 (2*d, 1 H), 3.55-2.8 (m, 5 H), 2.65 (m, 1 H), 2.2-1.9 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.7-1.4 (m, 3 H), 5 1.35-0.7 (m, 3 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 467.2109 (467.2099) Analyse Elémentaire : C=67.08(66.94);H=6.21(6.70);N=5.75(6.00) Intermédiaire 97 : 3-{4-[13is(tert-butoxycarbonyl)amino] buty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(4- 10 phénylthiophen-2-yl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 97 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 4-phény1-2- thiophènecarboxaldehyde selon la procédure F précédemment décrite. 15 RMN 1F1 : (500 MHz, dmso-d6) S ppm 7.75 (d, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.41 (d, 1 H), 7.39 (t, 2 H), 7.27 (t, 1 H), 4.07 (m, 2 H), 3.8 (AB, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 2.95/2.58 (2m, 2 H), 2.89/2.71 (2m, 2 H), 2-1.74 (m, 4 H), 1.43/1.4/1.39/1.37 (5s, 27 H), 1.4 (m, 2 H), 1.24/1.2 (2t, 3 H), 1.1/1 (2m, 2 H) 20 EXEMPLE 110 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(4-phénylthiophen-2- yl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 110 est obtenu à partir de l'intermédiaire 97 selon la procédure D précédemment décrite. 25 RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.75 (s, 1 H), 7.65 (d, 2 H), 7.6 (s, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.3 (t, 1 H), 4.6/4.5 (2*d, 2 H), 3.8-3.35 (m, 3 H), 3.1 (m, 1 H), 2.85 (m, 2 H), 2.25/1.8 (m, 2 H), 1.95/1.45 (m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.25-1.05 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 423.151 (423.1507) Analyse Elémentaire : C=57.05(56.86);H=6.10(6.44);N=6.67(6.63); S=7.51(7.59) 30 Intermédiaire 98 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-1(2-bromo-4- hydroxyphényl)méthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 3046793 -112- L'intermédiaire 98 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-bromo-4- méthoxybenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (300 MHz, dmso-d6) S ppm 7.3 (d, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 4.05 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.6-3.5 (d, 2 H), 3.4-3.3 (m, 2 H), 3-2.6 (m, 4 H), 2.9-1.5 (m, 4 H), 1.42/1.35 (s, 5 27 H), 1.4 (m, 2 H), 1.22 (t, 3 H), 0.75 (m, 2 H) RMN 3113 : (300 MHz, dmso-d6) S ppm 47.5 EXEMPLE 111 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1(2-bromo-4-hydroxyphényl)méthy11-4- hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 10 L'exemple 111 est obtenu à partir de l'intermédiaire 98 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.38 (d, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 4.4-4.3 (2*d, 2 H), 3.8-3.7 (m, 1 H), 3.6-3.4 (m, 2 H), 3.25 (dd, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 15 H), 1.8 (m, 1 H), 1.65-1.5 (m, 3 H), 1.3 (m, 1 H), 1.15 (m, 1 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 435.067 (435.0684) Analyse Elémentaire : C=44.16(44.15);H=5.06(5.56);N=6.05(6.44) Intermédiaire 99 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-112-(4- 20 chlorophényl)pyridin-3-yllméthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 99 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 291 selon la procédure F précédemment décrite. 25 RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.58 (m, 1 H), 7.9/7.89 (2dd, 1 H), 7.63/7.61 (2d, 2 H), 7.53 (d, 2 H), 7.4 (dd, 1 H), 4.04/3.94 (2m, 2 H), 3.56/3.53 (2AB, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.76-2.25 (m, 4 H), 1.95-1.65 (m, 4 H), 1.43/1.41 (2s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.33/1.32 (2s, 9 H), 1.23/1.18 (2t, 3 H), 0.9/0.74 (2m, 2 H) 30 EXEMPLE 112 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-112-(4-chlorophényl)pyridin-3-yllméthy11-4- hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 112 est obtenu à partir de l'intermédiaire 99 selon la procédure D précédemment décrite. 3046793 -113- RMN 1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 8.61 (dd, 1 H), 8.09 (dd, 1 H), 7.56/7.43 (2d, 4 H), 7.55 (dd, 1 H), 4.42 (AB, 2 H), 3.45/3.1 (2m, 2 H), 3.1/2.87 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1/1.65 (2m, 2 H), 1.82/1.33 (2m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.03 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 452.1508 (452.1505) 5 Analyse Elémentaire : C=55.90(55.82);H=6.11(6.02);N=8.95(9.30) Intermédiaire 100: 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-114-chloro-2-(4- chlorophényl)phényllméthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane3-carboxylate de tert-butyle 10 L'intermédiaire 100 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 292 selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (300 MHz, dmso-d6) S ppm 7.55-7.35 (m, 6 H), 7.25 (s, 1 H), 4.15-4 (m, 2 H), 3.53.3 (m, 4 H), 2.95-2.4 (m, 4 H), 1.95-1.6 (m, 6 H), 1.5-1.3 (3t, 27 H), 1.25 (t, 3 H), 1.15-0.75 15 (m, 2 H) EXEMPLE 113 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-114-chloro-2-(4- chlorophényl)phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 20 L'exemple 113 est obtenu à partir de l'intermédiaire 100 selon la procédure D précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.58 (d, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.33 (d, 2 H), 4.33 (dd, 2 H), 3.41/3.1 (2m, 2 H), 3.15/2.85 (dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.1/1.65 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H) 25 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 485.1172 (485.1163) Analyse Elémentaire : C=54.57(54.44);H=5.31(5.61);N=5.84(5.77) Intermédiaire 101 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-112- (2-phénylphényl)phényllméthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate 30 de tert-butyle L'intermédiaire 101 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 238 selon la procédure F précédemment décrite. 3046793 -114- RMN 1F1 : (300 MHz, dmso-d6) S ppm 7.6-7 (m, 13 H), 4.15-3.9 (m, 2 H), 3.5-3.3 (m, 2 H), 3.3-2.9 (m, 2 H), 2.75-2.2 (m, 4 H), 1.95-1.65 (m, 4 H), 1.6-1.3 (m, 2 H), 1.45 (3s, 27 H), 1.25 (t, 3 H), 1.2-0.7 (m, 2 H) 5 EXEMPLE 114 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-112-(2- phénylphényl)phényllméthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 114 est obtenu à partir de l'intermédiaire 101 selon la procédure D précédemment décrite. 10 RMN 1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.6-7.1 (m, 13 H), 3.8/3.6/3.55 (2*d, 2 H), 3.3/3 (2*m, 2 H), 3.15/2.6 (2*m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.05/1.6 (2*m, 2 H), 1.8/1.3 (2*m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.02 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 493.2273 (493.2256) Analyse Elémentaire : C=68.12(68.28);H=6.31(6.75);N=5.77(5.69) 15 Intermédiaire 102 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-112-13- (trifluoromethoxy)phényllphényllméthyll-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 20 L'intermédiaire 102 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-[3- (trifluorométhoxyphényl)]benzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.59 (t, 1 H), 7.42 (m, 3 H), 7.42 (m, 3 H), 7.28 (m, 1 H), 3.99 (m, 2 H), 3.54/3.32 (m, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.1-2.2 (m, 2 H), 3.1-2.2 (m, 2 H), 2-1.6 (m, 2 H), 2-1.6 (m, 2 H), 1.5-1.3 (m, 27 H), 1.3 (m, 2 H), 1.21 (t, 3 H), 0.9-0.5 (m, 2 H) 25 EXEMPLE 115 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-112-13- (trifluoromethoxy)phényllphényllméthy11-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 30 L'exemple 115 est obtenu à partir de l'intermédiaire 102 selon la procédure D précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.63 (m, 1 H), 7.59 (t, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.41 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 4.41/3.2 (2*d, 2 H), 3.43/3.1 (m, 2 H), 3.2/2.84 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.11/1.64 (m, 2 H), 1.86/1.36 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.13/1.06 (m, 2 H) 3046793 -115- ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 501.1759 (501.1766) Analyse Elémentaire : C=54.63(55.20);H=5.24(5.64);N=5.43(5.60) Intermédiaire 103: 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1(4-11uoro-2- 5 phénylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 103 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 257 selon la procédure F précédemment décrite. 10 RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 22/2.7 (2*m, 2 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.47 (t, 2 H), 7.4 (t, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 7.2 (dt, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 4-3.7 (m, 2 H), 3.52/3.32 (2*d, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.7/2.32 (2*m, 2 H), 1.95-1.72 (m, 2 H), 1.95-1.72 (m, 2 H), 1.41/1.35 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.17 (t, 3 H), 0.8-0.6 (m, 2 H) 15 EXEMPLE 116: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1(4-fluoro-2-phénylphényl)méthy11-4- hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 116 est obtenu à partir de l'intermédiaire 103 selon la procédure D précédemment décrite. 20 RMN1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.6 (dd, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 7.34 (m, 2 H), 7.22 (td, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 4.31 (AB, 2 H), 3.32/3.06 (2m, 2 H), 3.16/2.8 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.05/1.6 (2m, 2 H), 1.82/1.33 (2m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.07 (m, 2 H) RMN 19F: (300 MHz, D20) S ppm -111.5 ESI/FIA!HR et MS/MS : [M+H]+ = 435.1854 (435.1848) 25 Analyse Elémentaire : C=60.79(60.82);H=6.07(6.50);N=6.19(6.45) Intermédiaire 104 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1 (4-hydroxy2-phénylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 30 L'intermédiaire 104 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 285 selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.45-7.32 (m, 5 H), 7.42 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.74 (df, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.46/3.27 (2*d, 2 H), 3.34 (m, 2 H), 2.75/2.15 (2*m, 2 3046793 -116- H), 2.68/2.28 (2*m, 2 H), 1.85-1.65 (m, 2 H), 1.85-1.65 (m, 2 H), 1.69 (m, 2 H), 1.41/1.34 (2*s, 27 H), 1.39 (, 2 H), 1.17 (t, 3H) EXEMPLE 117: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1(4-hydroxy-2- 5 phénylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 117 est obtenu à partir de l'intermédiaire 104 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.5-7.25 (m, 5 H), 7.3 (d, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.82 (d, 1 10 H), 4.3/4.15 (2*d, 2 H), 3.3/3 (2*m, 2 H), 3.15/2.72 (dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2/1.55 (2*m, 2 H), 1.8/1.55 (2*m, 2 H), 1.55/1.3 (2*m, 2 H), 1.05 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 433.1888 (433.1892) Analyse Elémentaire : C=60.92(61.10);H=6.44(6.76);N=6.43(6.48) 15 Intermédiaire 105: 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-112-(furan- 2-yl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 105 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-(2-furyl)benzaldéhyde 20 selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.77 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.37/7.31 (2*m, 2 H), 6.77 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 3.96 (m, 2 H), 3.84/3.49 (2*d, 2 H), 3.3-3.15 (m, 2 H), 2.95/2.38 (2*m, 2 H), 2.77/2.45 (2*m, 2 H), 2.05-1.6 (m, 2 H), 2.05-1.6 (m, 2 H), 1.4/1.32 (2*s, 27 H), 1.3-1.15 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.7-0.48 (4*m, 2 H) 25 EXEMPLE 118: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-112-(furan-2-yl)phényllméthy11-4-hydroxy-4- oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 118 est obtenu à partir de l'intermédiaire 105 selon la procédure D précédemment 30 décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.75 (d, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.52 (t, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 4.63/4.33 (2*d, 2 H), 3.82/3.5 (2*m, 2 H), 3.48/3.18 (dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.26/1.8 (2*m, 2 H), 1.9/1.48 (2*m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2/1.05 (2*m, 2 H) 3046793 -117- ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 407.1729 (407.1735) Analyse Elémentaire : C=59.18(59.11);H=6.65(6.70);N=6.86(6.89) Intermédiaire 106: 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(2- 5 thiophen-2-ylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 106 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-(2-thiényl)benzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. 10 RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.62 (dd, 1 H), 7.46-7.33 (m, 4 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 4.03-3.88 (m, 2 H), 3.65/3.42 (2*d, 2 H), 3.32-3.15 (m, 2 H), 3-2.7/2.4 (2*m, 2 H), 3-2.7/2.4 (2*m, 2 H), 2.05-1.75 (m, 2 H), 2.05-1.75 (m, 2 H), 1.4/1.34 (2*s, 27 H), 1.39 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.7-0.45 (m, 2 H) 15 EXEMPLE 119: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(2-thiophen-2- ylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 119 est obtenu à partir de l'intermédiaire 106 selon la procédure D précédemment décrite. 20 RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.6 (m, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 4.52/4.42 (2*d, 2 H), 3.48/3.22 (2*m, 2 H), 3.3/2.98 (dd, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.13/1.68 (2*m, 2 H), 1.88/1.4 (2*m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2/1.05 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 423.1493 (423.1507) Analyse Elémentaire : C=56.66(56.86);H=6.32(6.44);N=6.64(6.63);S=7.48(7.59) 25 Intermédiaire 107 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(2- pyridin-4-ylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 30 L'intermédiaire 107 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 258 selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.62 (d, 2 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.46-7.37 (m, 2 H), 7.4 (d, 2 H), 7.26 (dd, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.58/3.38 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.82/2.22 (2*m, 2 H), 3046793 -118- 2.68/2.37 (2*m, 2 H), 1.85-1.65 (m, 2 H), 1.85-1.65 (m, 2 H), 1.41/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.63 (m, 2 H) RMN 13C : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 107, 67, 29/23 5 EXEMPLE 120: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(2-pyridin-4- ylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 120 est obtenu à partir de l'intermédiaire 107 selon la procédure D précédemment décrite. 10 RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 8.59 (d, 2 H), 7.62 (m, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.41 (m, 1 H), 4.4/4.29 (2*d, 2 H), 3.42/3.09 (2*m, 2 H), 3.18/2.85 (2*m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.08/1.65 (2*m, 2 H), 1.82/1.55 (2*m, 2 H), 1.55/1.32 (2*m, 2 H), 1.05 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+I-1]+ = 418.1891 (418.1895) Analyse Elémentaire : C=59.87(60.42);H=6.51(6.76);N=9.86(10.07) 15 Intermédiaire 108: 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(2- pyridin-3-ylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 20 L'intermédiaire 108 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-(3-pyridyl)benzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.58 (dd, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 7.81 (dt, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.55/3.35 (2*d, 2 H), 3.29 (m, 2 H), 2.71/2.2 (m, 2 H), 2.71/2.35 (m, 2 H), 1.95-1.7 (m, 2 H), 1.95-1.7 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 25 1.36 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H), 0.64 (m, 2 H) EXEMPLE 121: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(2-pyridin-3- ylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 30 L'exemple 121 est obtenu à partir de l'intermédiaire 108 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 8.58 (dd, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 7.86 (dt, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.58 (m, 2 H), 7.43 (m, 1 H), 4.42/4.3 (2*d, 2 H), 3.46/3.11 (m, 2 H), 3.2/2.87 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.11/1.65 (m, 2 H), 1.86/1.36 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H) 3046793 -119- ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 418.1898 (418.1895) Analyse Elémentaire : C=60.58(60.42);H=6.51(6.76);N=10.09(10.07) Intermédiaire 109: 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-112-14- 5 (trifluorométhyl)phényllphényllméthy11-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 109 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-[4- (trifluorométhyl)phényl]benzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. 1() RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.81 (d, 2 H), 7.62 (d, 2 H), 7.5 (d, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.58/3.34 (2*d, 2 H), 3.28 (m, 2 H), 2.74/2.36 (m, 2 H), 2.74/2.24 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.36 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H) 15 EXEMPLE 122: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-112-14- (trifluorométhyl)phényllphényll méthy11-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique L'exemple 122 est obtenu à partir de l'intermédiaire 109 selon la procédure D précédemment 20 décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.83 (d, 2 H), 7.64 (m, 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.53 (d, 2 H), 7.43 (m, 1 H), 4.42/4.28 (2*d, 2 H), 3.42/3.09 (m, 2 H), 3.18/2.84 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.1/1.64 (m, 2 H), 1.85/1.35 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.13/1.05 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 485.1800 (485.1817) 25 Analyse Elémentaire : C=56.24(57.02);H=5.26(5.83);N=5.65(5.78) Intermédiaire 110 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-1(2- cyclohexylphényl)méthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 30 L'intermédiaire 110 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-cyclohéxylbenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.28/7.17 (2*d, 2 H), 7.22/7.1 (2*m, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 3.5 (s, 2 H), 3.31 (m, 2 H), 3-2.8/2.28 (2*m, 2 H), 3-2.8/2.5 (2*m, 2 H), 3-2.8 (m, 1 H), 2- 3046793 -120- 1.78 (2*m, 2 H), 1.9-1.65 (m, 2 H), 1.9-1.65 (m, 6 H), 1.45-1.25 (m, 2 H), 1.45-1.25 (m, 4 H), 1.41/1.37 (2*s, 27 H), 1.21 (t, 3 H), 0.85-0.65 (m, 2 H) EXEMPLE 123: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1(2-cyclohexylphényl)méthy11-4-hydroxy-4- 5 oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 123 est obtenu à partir de l'intermédiaire 110 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.52-7.4 (m, 2 H), 7.52-7.4/7.3 (2*m, 2 H), 4.4 (t, 2 H), 10 3.6/3.4 (2*m, 2 H), 3.49/3.24 (2*m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.66 (m, 1 H), 2.21/1.75 (2*m, 2 H), 1.95/1.5 (2*m, 2 H), 1.85-1.1 (m, 10 H), 1.85-1.1 (m, 4 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 423.2408 (423.2412) Analyse Elémentaire : C=62.46(62.54);H=8.23(8.35);N=6.61(6.63) 15 Intermédiaire 111 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-(1H-indazol- 5-ylméthyl)-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 111 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 1H-indazole-5- carbaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. 20 RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 13 (sl, 1 H), 8 (s, 1 H), 7.62 (df, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 3.97 (m, 2 H), 3.72/3.52 (2*d, 2 H), 3.4-3.2 (m, 2 H), 2.96/2.32 (2*m, 2 H), 2.83/2.47 (2*m, 2 H), 2-1.8 (m, 2 H), 2-1.8 (m, 2 H), 1.39/1.33 (2*s, 27 H), 1.36 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.9-0.7 (m, 2 H) 25 EXEMPLE 124: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-(1H-indazol-5-ylméthyl)-4-oxo1, 4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 124 est obtenu à partir de l'intermédiaire 111 selon la procédure D précédemment décrite. 30 RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 8.16 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 4.51/4.32 (2*d, 2 H), 3.64/3.35 (2*m, 2 H), 3.48/3.11 (2*m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 2.25/1.77 (2*m, 2 H), 1.91/1.55 (2*m, 2 H), 1.55/1.45 (2*m, 2 H), 1.19/1.05 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 381.1697 (381.1691) Analyse Elémentaire : C=53 .27(53 .68);H=6.55(6.62);N=14.52(14.73) 3046793 -121- Intermédiaire 112: 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(2- thiophen-3-ylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 5 L'intermédiaire 112 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 259 selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.61 (dd, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.44/7.32 (2*m, 4 H), 7.25 (dd, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.6/3.4 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.8/2.29 (2*m, 2 H), 2.8/2.4 (2*m, 2 H), 2-1.79 (m, 2 H), 2-1.79 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.4/1.34 (2*s, 27 H), 1.35 (m, 2 fo H), 1.19 (t, 3 H) EXEMPLE 125: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(2-thiophen-3- ylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 15 L'exemple 125 est obtenu à partir de l'intermédiaire 112 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.63-7.43 (m, 2 H), 7.63-7.43 (m, 4 H), 7.19 (dd, 1 H), 4.49/4.34 (2*d, 2 H), 3.39/3.17 (2*m, 2 H), 3.25/2.94 (2*m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.1/1.68 (2*m, 2 H), 1.87/1.59 (2*m, 2 H), 1.59/1.39 (2*m, 2 H), 1.18/1.05 (2*m, 2 H) 20 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 423.1504 (423.1507) Analyse Elémentaire : C=57.17(56.86);H=6.48(6.44);N=6.67(6.63);S=7.11(7.59) Intermédiaire 113: 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-112-(3- fluorophényl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- 25 carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 113 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-(3- fluorophényl)benzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.48 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.23 (m, 3 30 H), 7.23 (m, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.56/3.36 (2*d, 2 H), 3.29 (m, 2 H), 2.73/2.36 (m, 2 H), 2.73/2.23 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.36 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.66 (m, 2 H) 3046793 -122- EXEMPLE 126: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-112-(3-11uorophényl)phényllméthy11-4- hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 126 est obtenu à partir de l'intermédiaire 113 selon la procédure D précédemment 5 décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.62 (m, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 7.5 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 4.44/4.31 (2*d, 2 H), 3.43/3.11 (m, 2 H), 3.21/2.86 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.11/1.64 (m, 2 H), 1.86/1.36 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.09 (m, 2 H) 10 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 435.1841 (435.1848) Analyse Elémentaire : C=61.58(60.82);H=5.84(6.50);N=6.51(6.45) Intermédiaire 114: 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(5- phény1-1,2-oxazol-4-yl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate 15 de tert-butyle L'intermédiaire 114 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 219 selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.6 (s, 1 H), 7.9 (m, 2 H), 7.55 (m, 3 H), 4 (m, 2 H), 20 3.6 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 3/2.35 (2m, 2 H), 2.8/2.5 (2dd, 2 H), 2 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.35 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.8 (m, 2 H) EXEMPLE 127: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(5-phény1-1,2-oxazol-4- yl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 25 L'exemple 127 est obtenu à partir de l'intermédiaire 114 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 8.66 (s, 1 H), 7.75-7.55 (m, 5 H), 4.5 (dd, 2 H), 3.6/3.28 (2m, 2 H), 3.2/2.9 (dd, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2.2/1.7 (2m, 2 H), 1.85/1.25 (2m, 2 H), 1.5 (m, 2 30 H), 0.9/0.7 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 408.1661 (408.1688) 3046793 -123- Intermédiaire 115: 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-1(5-bromo-2- phénylphényl)méthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 5 L'intermédiaire 115 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 5-bromo-2- phénylbenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.71 (df, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.45 (t, 2 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.3 (d, 2 H), 7.16 (t, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.58/3.35 (2*d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 2.74/2.22 (2*m, 2 H), 2.67/2.34 (2*m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.42 (m, 2 H), 1.4/1.35 (2*s, 10 27 H), 1.17 (t, 3 H), 0.78 (m, 2 H) EXEMPLE 128: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1(5-bromo-2-phénylphényl)méthy11-4- hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 15 L'exemple 128 est obtenu à partir de l'intermédiaire 115 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.81 (d, 1 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.52 (t, 2 H), 7.49 (t, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 7.31 (d, 1 H), 4.4/4.28 (2*d, 2 H), 3.32/2.88 (2*m, 2 H), 3.2/3.1 (2*m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.08/1.67 (2*m, 2 H), 1.88/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.37 (2*m, 2 H), 1.17/1.08 20 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 495.1041 (495.1048) Analyse Elémentaire : C=53 .71(53 .34);H=5 .72(5. 70);N=5 .89(5.66) Intermédiaire 116 : 3-{4-113is(tert-butoxtcarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-112-14- 25 (trifluoromethoxy)phényllphényllméthy11-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 116 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 286 selon la procédure F précédemment décrite. 30 RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.65-7.33 (m, 4 H), 7.65-7.33 (m, 3 H), 7.25 (dd, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.57/3.3 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.72/2.23 (2*m, 2 H), 2.72/2.37 (2*m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.4/1.34 (2*s, 24 H), 1.35 (m, 2 H), 1.17 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H) 3046793 -124- EXEMPLE 129: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-112-14- (trifluoromethoxy)phényllphényllméthy11-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 5 L'exemple 129 est obtenu à partir de l'intermédiaire 116 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.62 (m, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 7.44 (s, 4 H), 7.4 (m, 1 H), 4.42/4.28 (2*d, 2 H), 3.4/3.12 (2*m, 2 H), 3.2/2.88 (2*m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.1/1.64 (2*m, 2 H), 1.86/1.59 (2*m, 2 H), 1.59/1.38 (2*m, 2 H), 1.15/1.05 (2*m, 2 H) 10 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 501.1773 (501.1766) Analyse Elémentaire : C=55.71(55.20);H=5.27(5.64);N=5.62(5.60) Intermédiaire 117: 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-114-11uoro-2- (4-11uorophényl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- 15 carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 117 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 271 selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.49 (dd, 1 H), 7.42 (dd, 2 H), 7.29 (t, 2 H), 7.21 (dt, 1 20 H), 7.06 (dd, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.49/3.3 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.72/2.21 (2*m, 2 H), 2.69/2.34 (2*m, 2 H), 1.95-1.7 (massif, 2 H), 1.95-1.7 (massif, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.41/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H) EXEMPLE 130: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-114-11uoro-2-(4- 25 fluorophényl)phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique L'exemple 130 est obtenu à partir de l'intermédiaire 117 selon la procédure D précédemment décrite. 30 RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.66 (dd, 1 H), 7.38 (dd, 2 H), 7.27 (t, 2 H), 7.25 (df, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 4.39/4.28 (2*d, 2 H), 3.38/3.09 (2*m, 2 H), 3.18/2.87 (2*m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.09/1.68 (2*m, 2 H), 1.86/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.37 (2*m, 2 H), 1.15/1.07 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 453.1741 (453.1754) Analyse Elémentaire : C=58.67(58.40);H=5.99(6.01);N=6.46(6.19) 3046793 -125- Intermédiaire 118: 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-112-14-chloro-3- (trifluorométhyl)phényllphényllméthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 5 L'intermédiaire 118 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 278 selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.9 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.42/7.32 (2m, 3 H), 3.95 (m, 2 H), 3.41 (AB, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.79/2.37 (2m, 2 H), 2.69/2.27 (2m, 2 H), 1.95/1.7 (2m, 2 H), 1.8/1.7 (2m, 2 H), 1.39 (s, 18 H), 1.33 (s, 9 H), 1.27 (m, 2 H), 1.19 (t, 10 3 H), 0.61/0.48 (2m, 2 H) EXEMPLE 131 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-112-14-chloro-3- (trifluorométhyl)phényllphényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique 15 L'exemple 131 est obtenu à partir de l'intermédiaire 118 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1H : (300 MHz, D20) S ppm 7.76 (sl, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.54 (dl, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 7.38 (m, 1 H), 4.31 (AB, 2 H), 3.46/3.08 (2m, 2 H), 3.13/2.83 (2m, 2 H), 2.92 20 (m, 2 H), 2.11/1.64 (2m, 2 H), 1.83/1.34 (2m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 1.06 (m, 2 H) RMN 19F: (300 MHz, D20) S ppm -62.3 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 519.1442 (519.1427) Analyse Elémentaire : C=53 .40(53 .24);H=4.76(5 .24);N=5 .43 (5.40) 25 Intermédiaire 119: 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-112-(3- chlorophényl)phényllméthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 119 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 213 selon la procédure F 30 précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.52 (t, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.4/7.37 (2td, 2 H), 7.33 (dt, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.53/3.32 (AB, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 2.76/2.37 (2m, 2 H), 2.7/2.25 (2m, 2 H), 1.95/1.78 (2m, 2 H), 1.82/1.75 (2m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.33 (s, 9 H), 1.33 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.66/0.57 (2m, 2 H) 3046793 -126- EXEMPLE 132: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-112-(3-chlorophényl)phényllméthy11-4- hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 132 est obtenu à partir de l'intermédiaire 119 selon la procédure D précédemment 5 décrite. RMN1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.6 (m, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.5-7.35 (m, 4 H), 7.26 (m, 1 H), 4.33 (AB, 2 H), 3.41/3.09 (2m, 2 H), 3.16/2.81 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.09/1.64 (2m, 2 H), 1.83/1.34 (2m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.05 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 451.1556 (451.1553) 10 Analyse Elémentaire : C=58.91(58.60);H=5.83(6.26);N=6.32(6.21) Intermédiaire 120: 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-112-(4- méthylphényl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 15 L'intermédiaire 120 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 288 selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.49 (dd, 1 H), 7.33 (2*m, 2 H), 7.23 (2*d, 4 H), 7.18 (dd, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.54/3.35 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.74/2.2 (2*m, 2 H), 2.74/2.32 20 (2*m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.95-1.75 (m, 2 H), 1.95-1.75 (m, 2 H), 1.41/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.17 (t, 3 H), 0.71 (m, 2 H) EXEMPLE 133: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1[2-(4- méthylphényl)phényl] méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- 25 carboxylique L'exemple 133 est obtenu à partir de l'intermédiaire 120 selon la procédure D précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.6 (dd, 1 H), 7.52/7.5 (2*m, 2 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.35 (d, 30 2 H), 7.25 (d, 2 H), 4.43/4.28 (2*d, 2 H), 3.36/3.1 (2*dd, 2 H), 3.22/2.83 (2*dd, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.09/1.64 (2*m, 2 H), 1.86/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.35 (2*m, 2 H), 1.15/1.05 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 431.2103 (431.2099) Analyse Elémentaire : C=64.12(64.17);H=7.45(7.26);N=6.50(6.51) 3046793 -127- Intermédiaire 121 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-112-(2,4- dichlorophényl)phényllméthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 5 L'intermédiaire 121 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 251 selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.73 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.42/7.35 (m, 2 H), 7.31 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.5-3.2 (m, 2 H), 3.5-3.2 (m, 2 H), 2.68/2.12 (m, 2 H), 2.68/2.35 (m, 2 H), 1.81 (m, 2 H), 1.81 (m, 2 H), 1.42 (2*s, 18 H), 1.38 10 (m, 2 H), 1.35 (2*s, 9 H), 1.17 (2*t, 3 H), 0.74 (m, 2 H) EXEMPLE 134: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-112-(2,4-dichlorophényl)phényllméthy11-4- hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 15 L'exemple 134 est obtenu à partir de l'intermédiaire 121 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1H : (400/500 MHz, D20) S ppm 7.7-7.63 (m, 2 H), 7.6-7.5 (m, 2 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.3/7.28 (2*d, 1 H), 4.42/4.19/3.99 (, 2 H), 3.64/3.41/3.14 (m, 2 H), 3.38/3.12/2.99/2.84 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.14/1.67 (m, 2 H), 1.9/1.4 (m, 2 H), 1.58 (m, 2 20 H), 1.19/1.11 (m, 2 H) RMN 13C : (400/500 MHz, D20) S ppm 132.1, 130.6, 129.5, 127.3, 57, 57, 51.8, 38.6, 27, 26.4, 24.5, 20 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 485.1166 (485.1163) Analyse Elémentaire : C=54.26(54.44);H=5.33(5.61);N=5.83(5.77) 25 Intermédiaire 122 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-112-(2- méthoxyphényl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 30 L'intermédiaire 122 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 282 selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1H : (300 MHz, dmso-d6) S ppm 7.5 (d, 1 H), 7.4-7.2 (m, 2 H), 7.4-7.2 (m, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 7.01 (t, 1 H), 3.96 (m, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.42 (m, 2 H), 3.34 (dd, 2 3046793 -128- H), 2.73/2.23 (m, 2 H), 2.73/2.46 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.47 (s, 18 H), 1.42 (m, 2 H), 1.4 (s, 9 H), 1.21 (t, 3 H), 0.96 (m, 2 H) EXEMPLE 135: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-112-(2- 5 méthoxyphényl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique L'exemple 135 est obtenu à partir de l'intermédiaire 122 selon la procédure D précédemment décrite. 10 RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.7-7.1 (m, 4 H), 7.7-7.1 (m, 4 H), 4.4-3.9 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.7-3 (m, 2 H), 3.25-2.65 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.3-1.3 (m, 2 H), 2.3-1.3 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 1.3-0.9 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 447.2031 (447.2048) Analyse Elémentaire : C=62.34(61.87);H=6.65(7.00);N=6.46(6.27) 15 Intermédiaire 123: 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-112-(3- méthoxyphényl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 20 L'intermédiaire 123 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 281 selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.49 (d, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.86 (sl, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.55/3.37 (2*d, 2 H), 3.29 (m, 2 H), 2.74/2.21 (m, 2 H), 2.74/2.33 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.41 25 (s, 18 H), 1.37 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.68 (m, 2 H) EXEMPLE 136: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1[2-(3- méthoxyphényl)phényl] méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 30 L'exemple 136 est obtenu à partir de l'intermédiaire 123 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.6 (m, 1 H), 7.53 (m, 2 H), 7.46 (t, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.95 (m, 2 H), 4.43/4.28 (2*d, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.38/3.1 (m, 2 H), 3.2/2.85 3046793 -129- (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.1/1.64 (m, 2 H), 1.86/1.36 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.13/1.06 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 447.2064 (447.2048) Analyse Elémentaire : C=61.90(61.87);H=6.25(7.00);N=6.35(6.27) 5 Intermédiaire 124: 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-112-(4- propan-2-ylphényl)phényllméthy11-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 10 L'intermédiaire 124 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 289 selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.49 (dd, 1 H), 7.33 (2*m, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 7.27 (d, 2 H), 7.21 (dd, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.6/3.35 (2*d, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.95 (hept., 1 H), 2.73/2.23 (2*m, 2 H), 2.73/2.34 (2*m, 2 H), 1.9-1.75 (m, 2 H), 1.9-1.75 (m, 2 H), 1.41/1.32 15 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.25 (d, 6 H), 1.18 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H) EXEMPLE 137: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-112-(4-propan-2- ylphényl)phényllméthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 20 L'exemple 137 est obtenu à partir de l'intermédiaire 124 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.61 (dd, 1 H), 7.52 (2*t, 2 H), 7.43 (d, 2 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 4.42/4.24 (2*d, 2 H), 3.35/3.11 (2*m, 2 H), 3.22/2.83 (2*m, 2 H), 2.97 (m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.09/1.67 (2*m, 2 H), 1.85/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.35 (2*m, 2 H), 1.24 (d, 25 6 H), 1.15/1.05 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 459.2418 (459.2412) Analyse Elémentaire : C=65 .54(65 .49);H=7.39(7. 69);N=6.12(6.11) Intermédiaire 125 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-(1H-indazol- 30 4-ylméthyl)-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 125 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 1H-indazole-4- carbaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. 3046793 -130- RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 13.01 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 3.98 (m, 2 H), 3.93/3.71 (2*d, 2 H), 3.29/3.16 (m, 2 H), 3.03/2.37 (m, 2 H), 2.83/2.52 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.38 (s, 18 H), 1.33 (s, 9 H), 1.24/1.1 (m, 2 H), 1.21 (t, 3 H), 0.65/0.51 (m, 2 H) 5 EXEMPLE 138: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-(1H-indazol-4-ylméthyl)-4-oxo1, 4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 138 est obtenu à partir de l'intermédiaire 125 selon la procédure D précédemment 10 décrite. RMN 1H : (300 MHz, D20) S ppm 8.29 (s, 1 H), 7.71 (dl, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.3 (dl, 1 H), 4.65 (AB, 2 H), 3.71/3.39 (2m, 2 H), 3.56/3.21 (2m, 2 H), 2.87 (m, 2 H), 2.19/1.74 (2m, 2 H), 1.91/1.45 (2m, 2 H), 1.54 (quint., 2 H), 1.08 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 381.1707 (381.1691) 15 Analyse Elémentaire : C=53.52(53.68);H=6.73(6.62);N=14.77(14.73) Intermédiaire 126: 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-113-(4- chlorophényl)pyridin-4-yllméthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 20 L'intermédiaire 126 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 3-(4- chlorophényl)pyridine-4-carbaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.57 (d, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.56 (d, 2 H), 7.54 (d, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.53 (AB, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 2.7/2.45 (2m, 2 H), 2.7/2.26 25 (2m, 2 H), 1.89 (m, 4 H), 1.41 (s, 18 H), 1.41 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.78 (m, 2 H) EXEMPLE 139: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-113-(4-chlorophényl)pyridin-4-yllméthy11- 4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 30 L'exemple 139 est obtenu à partir de l'intermédiaire 126 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 8.62 (d, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.38 (d, 2 H), 4.46/4.35 (2*d, 2 H), 3.47/3.12 (2*m, 2 H), 3.17/2.95 (2*m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.15/1.68 (2*m, 2 H), 1.87/1.61 (2*m, 2 H), 1.59/1.38 (2*m, 2 H), 1.08 (m, 2 H) 3046793 -131- RMN 31P : (400 MHz, D20) S ppm 25.1 RMN 13C : (400 MHz, D20) S ppm 147.4, 146.1, 128.3, 126.4, 122.2, 55, 53.2, 49.9, 36, 24.3, 23.9, 22.1, 17.3 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 452.1516 (452.1505) 5 Analyse Elémentaire : C=55.97(55.82);H=5.86(6.02);N=9.28(9.30) Intermédiaire 127: 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(3- phény1-1-benzothiophen-2-yl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 10 L'intermédiaire 127 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 283 selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1E1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.95 (m, 1 H), 7.55 (t, 2 H), 7.47 (t, 1 H), 7.45-7.3 (m, 3 H), 7.45-7.3 (m, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.81 (dd, 2 H), 3.42/3.33 (m, 2 H), 2.88/2.53 (m, 2 H), 15 2.88/2.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.39 (s, 27 H), 1.23 (t, 3 H), 1.14/1.02 (m, 2 H) EXEMPLE 140: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(3-phény1-1- benzothiophen-2-yl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 20 L'exemple 140 est obtenu à partir de l'intermédiaire 127 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1E1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.97 (d, 1 H), 7.56 (m, 3 H), 7.49 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 4.6/4.51 (dd, 2 H), 3.55/3.18 (m, 2 H), 3.26/2.9 (m, 2 H), 2.9 (m, 25 2 H), 2.18/1.68 (m, 2 H), 1.86/1.34 (m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.04 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 473.1669 (473.1663) Analyse Elémentaire : C=61.52(61.00);H=5.76(6.19);N=5.51(5.93); S=6.56(6.79) EXEMPLE 141: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(3-phénylphényl)méthyll- 30 1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 141 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 3-phénylbenzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. 3046793 -132- RMN 1E1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.79-7.4 (m, 9 H), 4.49 (m, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.51 (dd, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 2.89 (m, 2 H), 2.27 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H), 1.58 (massif, 2 H), 1.48 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.09 (m, 1 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 417.1937 (417.1943) 5 Analyse Elémentaire : C=64.07(63 .45);H=6.72(7. 02);N=6. 86(6.73) EXEMPLE 142: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-(4-phénylbuty1)-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique 10 L'exemple 142 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 4-phénylbutanal selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1E1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.29 (t, 2 H), 7.21 (d, 2 H), 7.19 (t, 1 H), 3.5 (m, 1 H), 3.41 (dd, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 3.07 (m, 2 H), 3 (m, 1 H), 2.92 (m, 2 H), 2.61 (m, 2 H), 2.19 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.75-1.1 (m, 10 H) 15 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 383.2092 (383.2099) Analyse Elémentaire : C=59.51(59.67);H=8.12(8.17);N=7.34(7.33) EXEMPLE 143: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-(5-phénylpenty1)-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique 20 L'exemple 143 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 5-phénylpentanal selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1E1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.33 (t, 2 H), 7.26 (d, 1 H), 7.21 (t, 1 H), 3.6 (m, 1 H), 3.52 (dd, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 3.1 (, 3 H), 2.99 (m, 2 H), 2.62 (t, 2 H), 2.22 (m, 1 H), 1.98 (m, 25 1 H), 1.8-1.6 (massif, 2 H), 1.8-1.15 (m, 10 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 397.2251 (397.2256) Analyse Elémentaire : C=61.01(60.59);H=7.98(8.39);N=7.12(7.07) EXEMPLE 145: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1(4- 30 méthylsulfanylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique L'exemple 145 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 4-formylthioanisole selon les procédures F et D précédemment décrites. 3046793 -133- RMN1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.41/7.37 (2*d, 4 H), 4.38/4.17 (2*d, 2 H), 3.7/3.31 (2*m, 2 H), 3.45/3.09 (2*m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.22/1.78 (2*m, 2 H), 1.92/1.59 (2*m, 2 H), 1.58/1.47 (2*m, 2 H), 1.22/1.1 (2*m, 2 H) RMN 3113 : (400 MHz, D20) S ppm 25.9 5 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 387.1512 (387.1507) Analyse Elémentaire : C=52.52(52.84);H=6.70(7.04);N=7.35(7.25);S=8.34(8.30) EXEMPLE 146: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1(3-carboxyphényl)méthy11-4-hydroxy-4- oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 10 L'exemple 146 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 3-formylbenzoate de méthyle selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1E1 : (400 MHz, D20) S ppm 8.03 (2*m, 2 H), 7.7 (d, 1 H), 7.59 (t, 1 H), 4.52/4.3 (2*d, 2 H), 3.75/3.4 (2*m, 2 H), 3.4/3.12 (2*m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.25/1.81 (2*m, 2 H), 1.95/1.58 15 (2*m, 2 H), 1.62-1.43 (massif, 2 H), 1.2/1.1 (2*m, 2 H) RMN 3113 : (400 MHz, D20) S ppm 25 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 385.1522 (385.1528) Analyse Elémentaire : C=53 .60(53.12);H=6.54(6.56);N=7.42(7.29) 20 EXEMPLE 147: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1(4-carboxyphényl)méthy11-4-hydroxy-4- oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 147 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 4-formylbenzoate de méthyle selon les procédures F et D précédemment décrites. 25 RMN 1E1 : (400 MHz, D20) S ppm 8 (d, 2 H), 7.6 (d, 2 H), 4.52/4.3 (2*d, 2 H), 3.75/3.4 (2*m, 2 H), 3.45/3.13 (dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.28/1.8 (2*m, 2 H), 1.9/1.55 (2*m, 2 H), 1.55/1.5 (m, 2 H), 1.2/1.1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 385.1524 (385.1528) Analyse Elémentaire : C=52.66(53.12);H=6.04(6.56);N=7.33(7.29) 30 EXEMPLE 148: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-114-(difluorométhoxy)phényllméthy11-4- hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 3046793 -134- L' exemple 148 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 4- (difluorométhoxy)benzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1E1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.5 (d, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 6.83 (t, 1 H), 4.4/4.22 (2*d, 2 H), 3.7/3.32 (dd, 2 H), 3.45/3.1 (dd, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.25/1.78 (2*m, 2 H), 1.9/1.6 (2*m, 5 2 H), 1.6/1.46 (2*m, 2 H), 1.22/1.1 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 407.1551 (407.1547) Analyse Elémentaire : C=50.33(50.25);H=5.97(6.20);N=7.02(6.89) EXEMPLE 149: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(1S)-1-phényléthy11-1,4- 10 azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 149 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et de l'acétophénone selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1E1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.5 (m, 5 H), 4.67 (quad., 1 H), 3.72/3.53 (2*m, 1 H), 15 3.62/3.41 (2*m, 1 H), 3.29/3.13 (2*m, 1 H), 3.09-2.9 (m, 1 H), 3.09-2.9 (m, 2 H), 2.28/2.11 (2*m, 1 H), 2-1.65 (m, 1 H), 2-1.65 (m, 2 H), 1.7 (2*d, 3 H), 1.7-1.05 (m, 2 H), 1.7-1.05 (m, 2 H) RMN 3113 : (400 MHz, D20) S ppm 26.4/26.2 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 355.1807 (355.1781) 20 Analyse Elémentaire : C=57.43(57.62);H=7.57(7.68);N=7.96(7.90) EXEMPLE 150: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1(3,4-ddluorophényl)méthy11-4-hydroxy-4- oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 25 L'exemple 150 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 3,4-difluorobenzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1E1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.46-7.22 (m, 3 H), 4.28 (AB, 2 H), 3.69/3.42 (2m, 2 H), 3.34/3.1 (m+dd, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.23/1.77 (2m, 2 H), 1.92/1.46 (2m, 2 H), 1.59 (quint., 2 H), 1.22/1.09 (2m, 2 H) 30 RMN 19F : (300 MHz, D20) S ppm -135.5 RMN 3113 : (300 MHz, D20) S ppm 23 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 377.1416 (377.1441) Analyse Elémentaire : C=50.40(51.06);H=6.20(6.16);N=7.38(7.44) 3046793 -135- EXEMPLE 151 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-113-Rdiméthylamino)méthyll-4- hydroxyphényliméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 5 L'exemple 151 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 3-(diméthylaminométhyl)-4- hydroxy-benzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. RMNN1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.45 (d, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.35/4.18 (2*d, 2 H), 4.32/4.28 (2*d, 2 H), 3.7/3.3 (2*m, 2 H), 3.44/3.08 (dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.8 (d, 6 H), 2.2/1.75 (2*m, 2 H), 1.9/1.45 (2*m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.1 (2*m, 2 H) 10 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 414.2155 (414.2157) Analyse Elémentaire : C=46.97(47.82);H=5.90(6.31);N=7.67(7.97) EXEMPLE 152: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1(2-fluorophényl)méthy11-4-hydroxy-4-oxo1, 4-azaphosphinane-3-carboxylique 15 L'exemple 152 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-fluorobenzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. RMNN1H : (300 MHz, D20) S ppm 7.5 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 4.41 (sl, 2 H), 3.7/3.35 (2m, 2 H), 3.52/3.21 (2m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.22/1.77 (2m, 2 H), 1.95/1.49 (2m, 2 H), 1.61 (quint., 20 2 H), 1.28/1.14 (2m, 2 H) RMN 19F : (300 MHz, D20) S ppm -115 RMN 31P: (300 MHz, D20) S ppm 25.6 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 359.1530 (359.1535) Analyse Elémentaire : C=53 .34(53 .63);H=6.46(6. 75);N=7. 77(7.82) 25 EXEMPLE 153: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1(3-fluorophényl)méthy11-4-hydroxy-4-oxo1, 4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 153 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 3-fluorobenzaldéhyde selon les 30 procédures F et D précédemment décrites. RMN 1E1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.48 (m, 1 H), 7.24 (m, 3 H), 4.31 (AB, 2 H), 3.71/3.35 (2m, 2 H), 3.45/3.12 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.24/1.77 (2m, 2 H), 1.93/1.46 (2m, 2 H), 1.58 (quint., 2 H), 1.22/1.1 (2m, 2 H) RMN 19F : (300 MHz, D20) S ppm -112 3046793 -136- RMN 3113 : (300 MHz, D20) S ppm 22.9 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 359.1536 (359.1535) Analyse Elémentaire : C=53.15(53.63);H=6.41(6.75);N=7.83(7.82) 5 EXEMPLE 154: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1(6-aminopyridin-3-yl)méthy11-4-hydroxy-4- oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 154 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-(Boc-amino)pyridine-5- carboxaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. 10 RMN 1E1 : (400 MHz, D20) b ppm 7.97 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 4.18 (AB, 2 H), 3.67/3.29 (2m, 2 H), 3.42/3.05 (2m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.22/1.77 (2m, 2 H), 1.93/1.47 (2m, 2 H), 1.59 (quint., 2 H), 1.25/1.11 (2m, 2 H) RMN 3113 : (400 MHz, D20) S ppm 23.2 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 357.1696 (357.1691) 15 Analyse Elémentaire : C=51.09(50.56);H=6.51(7.07);N=15.78(15.72) EXEMPLE 155: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(2-phénoxyphény1)- méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 20 L'exemple 155 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-phénoxybenzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1E1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.47 (t, 1 H), 7.41 (t, 2 H), 7.27-7.09 (m, 4 H), 7.05 (d, 2 H), 4.27 (AB, 2 H), 3.68/3.3 (2m, 2 H), 3.46/3.07 (2m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.23/1.76 (2m, 2 H), 1.93/1.46 (2m, 2 H), 1.6 (quint., 2 H), 1.15 (m, 2 H) 25 RMN 3113 : (300 MHz, D20) S ppm 25.8 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 433.1894 (433.1892) Analyse Elémentaire : C=61.51(61.10);H=6.57(6.76);N=6.61(6.48) EXEMPLE 156: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-112-(4-chlorophényl)phényllméthy11-4- 30 hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 156 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-(4-chlorophényl)benzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. 3046793 -137- RMN 1E1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.6/7.52/7.4 (m, 3 H), 7.52/7.34 (2d, 4 H), 4.35 (AB, 2 H), 3.4/3.1 (2m, 2 H), 3.17/2.86 (2m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.09/1.64 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 451.1559 (451.1553) 5 Analyse Elémentaire : C=58.24(58.60);H=5.82(6.26);N=6.48(6.21) EXEMPLE 157: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1(2-bromophényl)méthy11-4-hydroxy-4-oxo1, 4-azaphosphinane-3-carboxylique 10 L'exemple 157 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-bromobenzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN1H : (300 MHz, D20) S ppm 7.75 (dl, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.45 (tl, 1 H), 7.39 (td, 1 H), 4.44 (AB, 2 H), 3.74/3.43 (2m, 2 H), 3.5/3.28 (2m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.24/1.79 (2m, 2 H), 1.95/1.5 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.26/1.1 (2m, 2 H) 15 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 419.0732 (419.0735) Analyse Elémentaire : C=45.33(45.84);H=5.29(5.77);N=7.00(6.68) EXEMPLE 159: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(2-oxo-1,3-dihydroindo1- 5-371)méthyll-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 20 L'exemple 159 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du oxindole-5-carboxaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1E1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.35 (d, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 4.35/4.15 (dd, 2 H), 3.7/3.3 (2m, 2 H), 3.6 (dd, 2 H), 3.4/3.1 (2dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.2/1.75 (2m, 2 H), 25 1.9/1.45 (2m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.3-1 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 396.1692 (396.1688) Analyse Elémentaire : C=54.70(54.68);H=6.42(6.63);N=10.57(10.63) EXEMPLE 160: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-112-(3-méthy1-1,2,4-oxadiazol-5- 30 yl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 160 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-(3-méthy1-1,2,4-oxadiazol-5- yl)benzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. 3046793 -138- RMN 1E1 : (400 MHz, D20) S ppm 8.26 (d, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 4.78/4.36 (2*d, 2 H), 4/3.55 (m, 2 H), 3.44/3.25 (m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.5 (s, 3 H), 2.31/1.88 (m, 2 H), 1.88/1.49 (m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.22/1.02 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 423.1801 (423.1797) 5 Analyse Elémentaire : C=53 .57(54.02);H=6.25(6.44);N=12.77(13 .26) EXEMPLE 161 : Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-112-12-méthy1-5- (trifluorométhyl)pyrazol-3-yllphényllméthy11-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique 10 L'exemple 156 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 241-méthy1-3(trifluorométhyl)- 1H-pyrazol-5-yl]benzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1E1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.71 (d, 1 H), 7.67 (t, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.3/4.18 (dl, 2 H), 3.53/3.21 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.27/3.03 (m, 2 H), 2.94 (m, 15 2 H), 2.18/1.71 (m, 2 H), 2.18/1.43 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.18/1.1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 489.1903 (489.1878) Analyse Elémentaire : C=51.66(51.64);H=5.61(5.78);N=11.25(11.47) EXEMPLE 162: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-112-(2,4-difluorophényl)phényllméthy11-4- 20 hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 162 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 287 selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1E1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.65 (m, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.4 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 25 7.1 (2*m, 2 H), 4.45-4 (m, 2 H), 3.7-2.8 (m, 2 H), 3.7-2.8 (m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.15/1.66 (2*m, 2 H), 1.88/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.38 (2*m, 2 H), 1.15/1.05 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 453.1745 (453.1754) Analyse Elémentaire : C=58.27(58.40);H=6.09(6.01);N=6.17(6.19) 30 EXEMPLE 163: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-112-fluoro-6-(4-hydroxyphényl) phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 163 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-fluoro-6-(4- hydroxyphényl)benzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. 3046793 -139- RMN 1E1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.52 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.22 (d, 2 H), 7.19 (m, 1 H), 6.98 (d, 2 H), 4.41 (dd, 2 H), 3.45/3.09 (m, 2 H), 3.16/2.9 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.09/1.64 (m, 2 H), 1.86/1.35 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 451.1813 (451.1798) 5 Analyse Elémentaire : C=58.33(58.66);H=5.35(6.27);N=6.49(6.22) EXEMPLE 164: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-112-(1,3-benzodioxo1-5-y1)phényllméthy11-4- hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 10 L'exemple 164 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 279 selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.2-7.9 (s, 3 H), 7.45 (d, 1 H), 7.3 (m, 2 H), 7.15 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.05 (s, 2 H), 3.5 (d, 1 H), 3.4 (d, 1 H), 2.9 (m, 1 H), 2.7 (t, 2 H), 2.55 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.6-1 (m, 7 H) 15 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 461.1854 (461.1841) Analyse Elémentaire : C=60.04(59.99);H=6.06(6.35);N=5.62(6.08) EXEMPLE 165: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-112-(6-méthoxypyridin-3- yl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 20 L'exemple 165 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-(6-méthoxy-3- pyridinyl)benzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1E1 : (300 MHz, D20) S ppm 8.05 (s, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 7.5 (m, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 4.4 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 3.9 (s, 3 H), 3.55-3.3 (m, 1 H), 3.3-3.1 25 (m, 1 H), 3.1 (m, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.85 (m, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.75-1.5 (m, 3 H), 1.35 (m, 1 H), 1.2-0.95 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 448.1996 (448.2001) Analyse Elémentaire : C=59.45(59.05);H=6.75(6.76);N=9.12(9.39) 30 EXEMPLE 166: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-112-(6-oxo-1H-pyridin-3- yl)phényllméthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 166 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 237 selon les procédures F et D précédemment décrites. 3046793 -140- RMN 1E1 : (300/400 MHz, D20) S ppm 7.7 (dd, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.6-7.3 (2*m, 2 H), 6.7 (d, 1 H), 4.35 (m, 2 H), 3.6-3.4 (m, 1 H), 3.4-3.05 (m, 2 H), 3 (m, 1 H), 2.9 (t, 2 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.4 (m, 1 H), 1.25-0.95 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 434.1860 (434.1844) 5 Analyse Elémentaire : C=58.86(58.19);H=6.27(6.51);N=9.89(9.69) EXEMPLE 167: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1(2-imidazo[1,2-alpyridin-3- ylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 10 L'exemple 167 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 227 selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1E1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.98 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 4.25 (m, 2 H), 3.45/3.1 (2*m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2.12/1.55 (2*m, 2 H), 1.8/1.55 (2*m, 2 H), 1.55/0.95 (2*m, 2 H), 15 1.28/0.95 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 457.2004 (457.20046) Analyse Elémentaire : C=59.82(60.52);H=5.48(6.40);N=11.98(12.27) EXEMPLE 168: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-1(2-chlorophényl)néthyll-4-hydroxy-4-oxo- 20 1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 168 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-chlorobenzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1E1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.58/7.53 (2*d, 2 H), 7.48/7.4 (2*m, 2 H), 4.44 (m, 2 H), 25 3.71/3.41 (2*m, 2 H), 3.51/3.28 (2*m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.22/1.78 (2*m, 2 H), 1.95/1.61 (2*m, 2 H), 1.6/1.49 (2*m, 2 H), 1.28/1.11 (2*m, 2 H) RMN 3113 : (400 MHz, D20) S ppm -25.5 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 375.1235 (375.1240) Analyse Elémentaire : C=51.58(51.27);H=6.22(6.45);N=7.65(7.47) 30 EXEMPLE 169: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(1R)-1-phényléthy11-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique 3046793 -141 L'exemple 169 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et de l'acétophénone selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1E1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.5 (m, 5 H), 4.67 (quad., 1 H), 3.72/3.53 (2*m, 1 H), 3.62/3.41 (2*m, 1 H), 3.29/3.13 (2*m, 1 H), 3.09-2.9 (m, 1 H), 3.09-2.9 (m, 2 H), 2.28/2.11 5 (2*m, 1 H), 2-1.65 (m, 1 H), 2-1.65 (m, 2 H), 1.7 (2*d, 3 H), 1.7-1.05 (m, 2 H), 1.7-1.05 (m, 2 H) RMN 3113 : (400 MHz, D20) S ppm 26.4/26.2 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 355.1783 (355.1786) Analyse Elémentaire : C=58.22(57.62);H=7.85(7.68);N=8.04(7.90) 10 EXEMPLE 170: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(2-phénylphényl)méthy11- 1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 170 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-phénylbenzaldéhyde selon les 15 procédures F et D précédemment décrites. RMN 1E1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.65-7.3 (m, 6 H), 4.33 (AB, 2 H), 3.43-3 (m, 3 H), 2.92 (dd, 1 H), 2.82 (m, 2 H), 2.06/1.57 (2m, 2 H), 1.83/1.33 (2m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 417.1945 (417.1943) 20 Analyse Elémentaire : C=63.68(63.45);H=6.84(7.02);N=6.85(6.73) EXEMPLE 171 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-112-(furan-3-yl)phényllméthy11-4-hydroxy-4- oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 25 L'exemple 171 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 290 selon les procédures F et D précédemment décrites. RMNN1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.68 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.58-7.44 (m, 4 H), 6.63 (m, 1 H), 4.49/4.4 (2*d, 2 H), 3.5/3.22 (2*m, 2 H), 3.34/3.01 (2*m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.1/1.68 (2*m, 2 H), 1.69/1.6 (2*m, 2 H), 1.59/1.41 (2*m, 2 H), 1.18/1.08 (2*m, 2 H) 30 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 407.1736 (407.1735) Analyse Elémentaire : C=59.20(59.11);H=7.12(6.70);N=7.00(6.89) EXEMPLE 172: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-112-(3-hydroxyphényl)phényllméthy11-4-oxo-1, 4-azaphosphinane-3-carboxylique 3046793 -142- L'exemple 172 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 281 selon les procédures F et D précédemment décrites. RMNN1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.52 (m, 2 H), 7.39 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.9 (dl, 1 H), 6.85 (sl, 1 H), 4.44/4.29 (d, 2 H), 3.38/3.13 (m, 2 H), 3.2/2.85 5 (m, 2 H), 3.13/1.36 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.1-1.65 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.13/1.05 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 433.1895 (433.1892) Analyse Elémentaire : C=61.64(61.10);H=6.51(6.76);N=6.73(6.48) 10 EXEMPLE 173: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-112-(4-chlorophény1) -4-fluorophényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 173 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 220 selon les procédures F et D précédemment décrites. 15 RMN 1E1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.59 (dd, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.23 (td, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 4.3 (AB, 2 H), 3.37/3.06 (2m, 2 H), 3.11/2.81 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.06/1.62 (2m, 2 H), 1.83/1.33 (2m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.05 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 469.1470 (469.1459) Analyse Elémentaire : C=56.07(56.35);H=5.39(5.80);N=6.03(5.97) 20 EXEMPLE 174: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(2-propan-2- ylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 174 est obtenu à partir de l'intermédiaire 21 et du 2-isopropylbenzaldéhyde selon 25 les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1E1 : (500 MHz, D20) S ppm 7.49 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 4.39 (dd, 2 H), 3.65 (dd, 1 H), 3.5 (dd, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.21 (dd, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 2.91 (m, 2 H), 2.17 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.74 (m, 1 H), 1.58 (m, 2 H), 1.47 (m, 1 H), 1.24 (m, 1 H), 1.2/1.18 (2*s, 6 H), 1.1 (m, 1 H) 30 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 383.2097 (383.2099) Analyse Elémentaire : C=59.45(59.67);H=8.00(8.17);N=7.60(7.33) EXEMPLE 175: Acide 3-(4-aminobuty1)-1-112-(3,4-dichlorophényl)phényllméthy11-4- hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 3046793 -143 L'exemple 175 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 215 selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.62 (d, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.37 (m, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 4.34 (AB, 2 H), 3.45/3.07 (2m, 2 H), 3.12/2.83 (2m, 2 H), 2.93 5 (m, 2 H), 2.1/1.63 (2m, 2 H), 1.84/1.33 (2m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 1.04 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 485.1158 (485.1163) Analyse Elémentaire : C=54.91(54.44);H=5.37(5.61);N=5.35(5.77) EXEMPLE 176: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(3-phénylthiophen-2- 10 yl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 176 est obtenu à partir des intermédiaires 21 et 284 selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN1F1 : (300 MHz, D20) ppm 7.62 (d, 1 H), 7.49 (t, 2 H), 7.44 (t, 1 H), 7.4 (d, 2 H), 7.17 15 (d, 1 H), 4.6 (AB, 2 H), 3.52/3.13 (2m, 2 H), 3.13/2.73 (2m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.12/1.66 (2m, 2 H), 1.81/1.26 (2m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 0.97 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 423.1525 (423.1507) Analyse Elémentaire : C=56.76(56.86);H=6.46(6.44);N=7.19(6.63);S=7.30(7.59) 20 Procédure G : Séparation Chirale des diastéréoisomères de l'intermédiaire 20b Intermédiaire 128: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-benzy1-4-éthoxy4-oxo-1, 4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 25 Dans un ballon tricol de 1L équipé d'une agitation mécanique sont introduits successivement sous une atmosphère d'argon du DMSO (30 mL) et du NaH à 60% (6.78 g, 186.6 mmol, 1.6 eq). Le ballon est maintenu à température ambiante à l'aide d'un bain d'eau. Une solution de l'intermédiaire 204 (41.1 g, 116.7 mmol, 1.1 eq) dans du DMSO (25 mL) est alors ajoutée goutte à goutte sur 5 minutes. Une solution d'intermédiaire 19 (37.54 g, 106 mmol) dans du 30 DMSO (100 mL) est alors additionnée goutte à goutte en maintenant la température en dessous de 20°C. En effet, l'addition provoque un important échauffement ainsi qu'un fort épaississement du milieu réactionnel. Après la fin de l'addition, 100 mL de THF anhydre sont alors ajoutés pour pouvoir maintenir une agitation. Après 3h, le mélange réactionnel est refroidi à l'aide d'un bain d'eau glacée et hydrolysé par ajout de 500 mL d'une solution 3046793 -144- saturée de NH4C1. Le mélange est ensuite extrait avec de l'AcOEt (3 x 300 mL). Les phases organiques sont alors rassemblées, lavées avec une solution saturée de NaC1 (2 x 300 mL), et séchées sur MgSO4 avant d'être concentrées sous pression réduite pour conduire à un solide jaunâtre (69.94 g), mélange de 4 diastéréoisomères. Les 4 diastéréoisomères de 5 l'intermédiaire 20b sont séparés sur une colonne chirale de type (R,R)-Whelk-O-1 de 2.5 kg par lot de 8 g, chaque lot nécessitant 2 passages dans les conditions suivantes : l' passage : Le mélange contenant les 4 diastéréoisomères de l'intermédiaire 20b (8 g de brut) est déposé sur une colonne chirale de type (R,R)-Whelk-O-1 de 2.5 kg en utilisant comme phase mobile 10 DCM/Heptane (55:45) + 10% NEt3 afin d'isoler le diastéréoisomère 4 (numéro attribué suivant l'ordre de sortie de colonne) de l'intermédiaire 20b. 2' passage : Le mélange contenant les 3 diastéréoisomères restants de l'intermédiaire 20b est déposé sur une colonne chirale de type (R,R)-Whelk-O-1 de 2.5 kg en utilisant comme phase mobile 15 MTBE + 10% DEA afin d'isoler le diastéréoisomère 2. Après 9 injections, les fractions contenant les diastéréoisomères 2 et 4 de l'intermédiaire 20b sont alors rassemblées et évaporées sous pression réduite pour conduire à l'intermédiaire 128 (25.2 g, 40.3 mmol), carbone quaternaire de configuration (S) avec un rendement de 38%. RMN 1E1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.3 (m, 5 H), 4 (m, 2 H), 3.6 (d, 1 H), 3.4 (d, 1 H), 20 3.35 (m, 2 H), 2.9 (m, 1H), 2.8 (dd, 1 H), 2.45 (dd, 1 H), 2.3 (m, 1 H), 1.9 (m, 4 H), 1.4 (m, 2 H), 1.38 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.8 (3, 2 H). IR (cm- 1) : 1760-1680 cm-1 (C=0), 1124 cm-1 (P=0), 1124 cm-1(C-0-C). Intermédiaire 129: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo- 25 1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle Dans un ballon de 500 mL à température ambiante et sous flux argon sont introduits successivement de l'intermédiaire 128 (30.35 g, 48.6 mol), de l'éthanol (200 mL), du Pd/C (3.03 g, 10% massique) et de l'HC1 à 37% (3 mL, 0.8eq). L'argon est ensuite remplacé par 30 une atmosphère d'hydrogène. La réaction est suivie par LC/MS. Après 4h, la réaction est totale et le catalyseur est filtré sur fibre de verre. Le filtrat est évaporé à sec afin d'obtenir une huile jaune qui est reprise par de l'AcOEt (200 mL) et par une solution de NaHCO3 à 10% (200 mL). Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec de l'AcOEt (3 x 100 mL). Les phases organiques sont réunies puis lavées avec une solution saturée en NaC1 (400 mL), 3046793 -145- séchées sur MgSO4 et concentrées pour conduire à l'intermédiaire 129 sous forme d'un solide blanc (23.12 g, 43.24 mmol) avec un rendement de 89%. RMN 1F1 : (DMSO-d6, 400 MHz) S 4.01 à 3.88 (m, 2 H), 3.47 (m, 2 H), 2.95-2.68 (2m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.23 (m, 1 H), 1.92-1.68 (m, 4 H), 1.48 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.41 (s, 9 H), 5 1.3 (s, 9 H), 1.27/0.97 (2m, 2 H), 1.24/0.97 (2t, 3 H). IR (cm-1) : 1715-1692 cm-' (C=0), 1125 cm-1(C-0-C). EXEMPLE 177: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-benzy1-4-hydroxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique 10 L'exemple 177 est obtenu à partir de l'intermédiaire 128 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.49 (m, 5 H), 4.41/4.21 (2d, 2 H), 3.7/3.32 (2m, 2 H), 3.5/3.1 (2m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.22/1.78 (2m, 2 H), 1.92 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 1 15 H), 1.22/1.1 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+I-1]+ = 341.1638 (341.1630) Analyse Elémentaire : C=56.43(56.46);H=7.33(7.40);N=8.20(8.23) PR : -45.630 (589 nm,T=20°C,C=1.1) 20 Intermédiaire 131: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-112-(3,4- diméthoxyphény1)-4-11uorophényllméthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 131 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 229 selon la procédure F 25 précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.5 (dd, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.05 (m, 2 H), 6.9 (m, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.8 (2s, 6 H), 3.55 (d, 1 H), 3.35 (d, 1 H), 3.3 (m, 2 H), 2.85-2.65 (m, 2 H), 2.35 (dd, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2-1.75 (m, 4 H), 1.45-1.3 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.8-0.6 (m, 2 H). 30 EXEMPLE 179: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-112-(3,4-diméthoxyphény1)-4- fluorophényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 3046793 -146- L'exemple 179 est obtenu à partir de l'intermédiaire 131 selon la procédure D précédemment décrite. RIVIN1H : (300 MHz, D20) S ppm 7.6 (dd, 1 H), 7.2 (td, 1 H), 7.1 (m, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 4.4/4.25 (2 d, 2 H), 3.8 (2 s, 6 H), 3.35 (m, 1 H), 3.2-2.75 (m, 5 H), 2.05 (m, 1 H), 5 1.8 (m, 1 H), 1.6 (m, 3 H), 1.3 (m, 1 H), 1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 495.2056 (495.2060) Analyse Elémentaire : C=58.64(58.29);H=6.44(6.52);N=5.72(5.67) PR : -23.170 (589 nm, T=21°C, C=0.8) 10 Intermédiaire 132: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-114- 11uoro-2-(4-méthylphényl)phényllméthy11-4-oxo-1, 4-azaphosphinane3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 132 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 272 selon la procédure F 15 précédemment décrite. RMN1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.51 (dd, 1 H), 7.26 (s, 4 H), 7.18 (td, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.42 (AB, 2 H), 3.34 (m, 2 H), 2.72/2.2 (2m, 2 H), 2.72/2.32 (2m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.9-1.7 (m, 4 H), 1.41 (s, 18 H), 1.37 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H) 20 EXEMPLE 180: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-114-11uoro-2-(4-méthylphényl) phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 180 est obtenu à partir de l'intermédiaire 132 selon la procédure D précédemment 25 décrite. RMN1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.61 (dd, 1 H), 7.36 (d, 2 H), 7.26 (d, 2 H), 7.23 (td, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 4.41/4.26 (2*d, 2 H), 3.35/3.09 (m, 2 H), 3.17/2.81 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.08/1.64 (m, 2 H), 1.85/1.35 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.13/1.05 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 449.2005 (449.2005) 30 Analyse Elémentaire : C=61.57(61.60);H=6.53(6.74);N=6.45(6.25) PR : -15.640 (589 nm, T=20°C, C=1.0) 3046793 -147- Intermédiaire 133: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1- 1(2-phénylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 5 L'intermédiaire 133 est obtenu à partir de l'intermédiaire 129 et du 2-phénylbenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.52-7.2 (m, 9 H), 4.06-3.86 (m, 2 H), 3.55/3.36 (AB, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 2.71/2.32/2.19 (3m, 4 H), 1.95-1.65 (m, 4 H), 1.42/1.34 (2s, 27 H), 1.37 (m, 2 H), 1.21/1.17 (2t, 3 H), 0.68 (m, 2 H) 10 EXEMPLE 181: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(2- phénylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 181 est obtenu à partir de l'intermédiaire 133 selon la procédure D précédemment 15 décrite. RMN1F1 : RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.65-7.3 (m, 9 H), 4.3 (AB, 2 H), 3.43/3 (m, 3 H), 2.92 (dd, 1 H), 2.82 (m, 2 H), 2.06-1.57 (2m, 2 H), 1.83/1.33 (2m, 2 H) 1.57 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+I-1]+ = 417.1938 (417.1943) 20 Analyse Elémentaire : C=62.99(63.45);H=6.45(7.02);N=6.93(6.73) Intermédiaire 134: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1- 1(2-pyrimidin-5-ylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 25 L'intermédiaire 134 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 236 selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (300 MHz, dmso-d6) S ppm 9.2 (s, 1 H), 8.85 (s, 2 H), 7.45 (m, 3 H), 7.35 (d, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.55 (d, 1 H), 3.4 (d, 1 H), 3.3 (m, 2 H), 2.8-2.55 (m, 2 H), 2.45-2.15 (2*m, 2 30 H), 2.15-1.7 (m, 2 H), 2-1.55 (m, 4 H), 1.5-1.25 (3s, 27 H), 1.2 (t, 3 H), 0.6 (m, 2 H) EXEMPLE 182: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(2-pyrimidin-5- ylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 3046793 -148- L'exemple 182 est obtenu à partir de l'intermédiaire 134 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 9.15 (s, 1 H), 8.82 (s, 2 H), 7.7-7.55 (m, 3 H), 7.43 (d, 1 H), 4.4/4.3 (2d, 2 H), 3.6-3.35 (m, 1 H), 3.3-3.1 (m, 1 H), 3.1 (m, 1 H), 2.95 (m, 3 H), 2.1 (m, 5 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.62-1.45 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.15-1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+Fl]+ = 419.1855 (419.1848) Analyse Elémentaire : C=57.01(57.41);H=6.57(6.50);N=13.45(13.39) PR : -20.520 (589 nm, T=20°C, C=1.0) 10 Intermédiaire 135: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1- 1(2-thiophen-2-ylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 135 est obtenu à partir de l'intermédiaire 129 et du 2-(2-thiényl)benzaldéhyde 15 selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (300 MHz, dmso-d6) S ppm 7.62 (d, 1 H), 7.45-4.3 (m, 4 H), 7.25 (d, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 4.1-3.9 (quad., 2 H), 3.65/3.45 (d, 2 H), 3.4-3.2 (m, 2 H), 2.9-2.7 (m, 2 H), 2.4-2.3 (m, 2 H), 1.9-1.7 (m, 4 H), 1.5-1.3 (m, 2 H), 1.4/1.35 (2*s, 27 H), 1.2 (t, 3 H), 0.7-0.5 (m, 2 H) 20 EXEMPLE 183: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(2-thiophen-2- ylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 183 est obtenu à partir de l'intermédiaire 135 selon la procédure D précédemment décrite. 25 RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.6 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 4.5/1.4 (2*d, 2 H), 3.5-3.2 (m, 3 H), 3-2.85 (m, 3 H), 2.15/1.7 (m, 4 H), 1.88 (m, 1 H), 1.55 (m, 2 H), 1.2-1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 423.1505 (423.1507) Analyse Elémentaire : C=57.14(56.86);H=6.12(6.44);N=6.61(6.63);S=7.33(7.59) 30 PR : -18.340 (589 nm, T=20°C, C=0.9) Intermédiaire 136: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxtcarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1- 1(2-pyridin-3-ylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 3046793 -149- L'intermédiaire 136 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 260 selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.59 (dd, 1 H), 8.56 (dd, 1 H), 7.82 (dt, 1 H), 7.49 (dd, 5 1 H), 7.48 (ddd, 1 H), 7.42/7.39 (2td, 2 H), 7.27 (dd, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.44 (AB, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.7/2.2 (2m, 2 H), 2.7/2.35 (2m, 2 H), 1.95-1.66 (m, 4 H), 1.42 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.63 (m, 2 H) EXEMPLE 184: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(2-pyridin-3- 10 ylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 184 est obtenu à partir de l'intermédiaire 136 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.57 (d, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.65 (m, 1 15 H), 7.57 (m, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.4 (m, 1 H), 4.41/4.29 (dd, 2 H), 3.44/3.12 (dd, 2 H), 3.2/2.86 (dd, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.1/1.67 (2*m, 2 H), 1.85/1.35 (2*m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 418.1871 (418.1895) Analyse Elémentaire : C=60.35(60.42);H=6.74(6.76);N=9.70(10.07) 20 PR : -20.940 (589 nm, T=28°C, C=0.9) Intermédiaire 137: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-114- 11uoro-2-(3-méthoxyphényl)phényllméthy11-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 25 L'intermédiaire 137 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 222 selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.51 (dd, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.2 (td, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.52/3.33 (2*d, 2 30 H), 3.33 (m, 2 H), 2.72/2.21 (m, 2 H), 2.72/2.32 (m, 2 H), 2-1.75 (m, 4 H), 1.4 (s, 18 H), 1.37 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.69 (m, 2 H) 3046793 -150- EXEMPLE 185: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-1[4-11uoro-2-(3- méthoxyphényl)phényl] méthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane3-carboxylique 5 L'exemple 185 est obtenu à partir de l'intermédiaire 137 selon la procédure D précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.62 (dd, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.25 (td, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.97 (dl, 1 H), 6.96 (sl, 1 H), 4.41/4.27 (2*d, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.37/3.09 (m, 2 H), 3.16/2.83 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.09/1.66 (m, 2 H), 1.86/1.35 (m, 2 H), 1.66 (m, 2 H), 10 1.13/1.06 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 465.1941 (465.1949) Analyse Elémentaire : C=59.94(59.48);H=6.44(6.51);N=6.11(6.03) PR : -19.240 (589 nm, T=20°C, C=0.6) 15 Intermédiaire 138: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-113-(4- chlorophényl)pyridin-2-yllméthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 138 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 291 selon la procédure F 20 précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.55 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.55 (m, 4 H), 7.42 (dd, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.63/3.44 (2*d, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 2.98/2.51 (2*m, 2 H), 2.64/2.36 (2*m, 2 H), 1.91/1.75 (2*m, 2 H), 1.75/1.62 (2*m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.33 (s, 9 H), 1.23 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.59/0.34 (m, 2 H) 25 EXEMPLE 186: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-113-(4-chlorophényl)pyridin-2- yllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 186 est obtenu à partir de l'intermédiaire 138 selon la procédure D précédemment 30 décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 8.6 (d, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.5 (m, 3 H), 7.3 (d, 2 H), 4.4 (m, 2 H), 3.5-3.3 (m, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.2 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 1 H), 1.3-1.1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 452.1502 (452.1500) 3046793 -151- Analyse Elémentaire : C=55.89(55. 82);H=5 .56(6.02);N=9.17(9.30) PR : -5.260 (589 nm, T=20°C, C=1.0) Intermédiaire 139: (3S)-3-{4-[13is(tert-butoxycarbonyl)amino] buty11-4-éthoxy-1-114- 5 fluoro-2-(4-méthoxyphényl)phényllméthy11-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 139 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 221 selon la procédure F précédemment décrite. 10 RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.49 (dd, 1 H), 7.31 (d, 2 H), 7.17 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 7.01 (d, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.5/3.32 (2*d, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.75/2.21 (2*m, 2 H), 2.72/2.33 (2*m, 2 H), 2-1.78 (massif, 2 H), 2-1.78 (massif, 2 H), 1.4/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H) 15 EXEMPLE 187: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-1[4-11uoro-2-(4- méthoxyphényl)phényl] méthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane3-carboxylique L'exemple 187 est obtenu à partir de l'intermédiaire 139 selon la procédure D précédemment 20 décrite. RMN 1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.57 (dd, 1 H), 7.3 (d, 2 H), 7.19 (td, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.08 (d, 2 H), 4.32 (AB, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.33/3.07 (2m, 2 H), 3.13/2.8 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.05/1.62 (2m, 2 H), 1.83/1.32 (2m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 1.05 (m, 2 H) ESI/FIA!HR et MS/MS : [M+H]+ = 465.1960 (465.1954) 25 Analyse Elémentaire : C=59.41(59.48);H=6.76(6.51);N=6.09(6.03) PR : -13.770 (589 nm, T=20°C, C=0.9) Intermédiaire 140: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1[2-(4- méthylphényl)phényl] méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- 30 carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 140 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 288 selon la procédure F précédemment décrite. 3046793 -152- RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.49 (dd, 1 H), 7.33 (2*m, 2 H), 7.23 (2*d, 4 H), 7.18 (dd, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.54/3.35 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.74/2.2 (2*m, 2 H), 2.74/2.32 (2*m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.95-1.75 (m, 2 H), 1.95-1.75 (m, 2 H), 1.41/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.17 (t, 3 H), 0.71 (m, 2 H) 5 EXEMPLE 188: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1[2-(4- méthylphényl)phényl] méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique L'exemple 188 est obtenu à partir de l'intermédiaire 140 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.6-7.35 (m, 4 H), 7.33/7.22 (2d, 4 H), 4.33 (AB, 2 H), 3.33/3.07 (2m, 2 H), 3.19/2.8 (2m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.06/1.58 (2m, 2 H), 1.82/1.32 (2m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 1.07 (m, 2 H) 15 ESI/FIA!HR et MS/MS : [M+H]+ = 431.2097 (431.2099) Analyse Elémentaire : C=64.03(64.17);H=6.92(7.26);N=6.45(6.51) PR : -13.150 (589 nm, T=20°C, C=0.9) Intermédiaire 141: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-114- 20 fluoro-2-(4-11uorophényl)phényllméthy11-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 141 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 271 selon la procédure F précédemment décrite. 25 RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.49 (dd, 1 H), 7.42 (dd, 2 H), 7.29 (t, 2 H), 7.21 (td, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.49/3.32 (2*d, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.71/2.2 (2*m, 2 H), 2.7/2.34 (2*m, 2 H), 1.9-1.65 (m, 2 H), 1.9-1.65 (m, 2 H), 1.4/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.67 (m, 2 H) 30 EXEMPLE 189: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-114-11uoro-2-(4-11uorophényl) phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 189 est obtenu à partir de l'intermédiaire 141 selon la procédure D précédemment décrite. 3046793 -153- RMN 1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.59 (dd, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.23 (td, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.14 (dd, 1 H), 4.31 (AB, 2 H), 3.36/3.07 (2m, 2 H), 3.16/2.83 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.06/1.58 (2m, 2 H), 1.84/1.33 (2m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.07 (m, 2 H) RMN 19F : (300 MHz, D20) S ppm -111.4/-114.1 5 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 453.1750 (453.1754) Analyse Elémentaire : C=58.26(58.40);H=5.79(6.01);N=6.18(6.19) PR : -17.770 (589 nm, T=20°C, C=1.2) Intermédiaire 142: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1(4- 10 fluoro-2-pyridin-3-ylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 142 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 261 selon la procédure F précédemment décrite. 15 RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.6 (dd, 1 H), 8.58 (dl, 1 H), 7.84 (dt, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.26 (td, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.42 (AB, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.67/2.2 (2m, 2 H), 2.67/2.35 (2m, 2 H), 1.96-1.62 (m, 4 H), 1.41 (s, 18 H), 1.36 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H) 20 EXEMPLE 190: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-1(4-fluoro-2-pyridin-3- ylphényl)méthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique L'exemple 190 est obtenu à partir de l'intermédiaire 142 selon la procédure D précédemment 25 décrite. RMN 1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 8.62 (dd, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 7.89 (dt, 1 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.6 (dd, 1 H), 7.34 (td, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 4.35 (AB, 2 H), 3.46/3.12 (2m, 2 H), 3.18/2.87 (2m, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 2.12/1.67 (2m, 2 H), 1.88/1.37 (2m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 1.11 (m, 2 H) 30 RMN 19F : (300 MHz, D20) S ppm -111 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 436.1794 (436.1801) Analyse Elémentaire : C=57.69(57.93);H=5.69(6.25);N=9.60(9.65) PR : -19.680 (589 nm, T=20°C, C=0.7) 3046793 -154- Intermédiaire 143: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1(4- méthoxy-2-phénylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 5 L'intermédiaire 143 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 285 selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.47-7.32 (m, 5 H), 7.35 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 3.92 (quad., 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.47/3.27 (dd, 2 H), 3.32 (t, 2 H), 2.75/2.28 (dd, 2 H), 2.67/2.16 (dd, 2 H), 1.85/1.72 (dd, 2 H), 1.79 (t, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.36 (m, 2 H), 1.34 10 (s, 9 H), 1.16 (t, 3 H), 0.68 (m, 2 H) EXEMPLE 191: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1(4-hydroxy-2- phénylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 15 L'exemple 191 est obtenu à partir de l'intermédiaire 143 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.54-7.44 (m, 3 H), 7.54-7.44 (m, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.86 (df, 1 H), 4.34/4.19 (2*d, 2 H), 3.33/3.05 (2*m, 2 H), 3.19/2.78 (2*m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.07/1.63 (2*m, 2 H), 1.85/1.35 (2*m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.2-1 (2*m, 2 H) 20 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 433.1887 (433.1887) Analyse Elémentaire : C=60. 81(61.10);H=6.31(6.76);N=6.49(6.48) PR : -39.130 (589 nm, T=20°C, C=0.9) Intermédiaire 144: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1(4- 25 fluoro-2-pyridin-4-ylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 144 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 262 selon la procédure F précédemment décrite. 30 RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.65 (m, 2 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7.28 (td, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.44 (AB, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.69/2.21 (2m, 2 H), 2.69/2.35 (2m, 2 H), 1.96-1.62 (m, 4 H), 1.41 (s, 18 H), 1.36 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.66/0.58 (2m, 2 H) 3046793 -155- EXEMPLE 192: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-1(4-fluoro-2-pyridin-4- ylphényl)méthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 5 L'exemple 192 est obtenu à partir de l'intermédiaire 144 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 8.63 (d, 2 H), 7.67 (dd, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.33 (td, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 4.4/4.29 (2*d, 2 H), 3.44/3.08 (m, 2 H), 3.16/2.88 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.1/1.65 (m, 2 H), 1.86/1.36 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H) 10 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 436.1804 (436.1801) Analyse Elémentaire : C=58.11(57.93);H=5.71(6.25);N=9.79(9.65) PR : -16.250 (589 nm, T=20°C, C=1.0) Intermédiaire 146: (35)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-112-(3- 15 chlorophényl)phényllméthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 146 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 213 selon la procédure F précédemment décrite. 20 RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.52 (sl, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 7.45/7.38/7.25 (3m, 4 H), 7.33 (dt, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.53/3.32 (AB, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 2.76/2.37 (2m, 2 H), 2.7/2.25 (2m, 2 H), 1.95/1.78 (2m, 2 H), 1.82/1.75 (2m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.33 (s, 9 H), 1.33 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.66/0.57 (2m, 2 H) 25 EXEMPLE 194: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-112-(3-chlorophényl)phényllméthy11-4- hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 194 est obtenu à partir de l'intermédiaire 146 selon la procédure D précédemment décrite. 30 RMN 1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.63-7.23 (m, 8 H), 4.33 (AB, 2 H), 3.42/3.1 (2m, 2 H), 3.17/2.82 (2m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.1/1.63 (2m, 2 H), 1.84/1.34 (2m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 1.07 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 451.1539 (451.1548) Analyse Elémentaire : C=58.76(58.60);H=6.46(6.26);N=6.38(6.21) 3046793 -156- PR : -15.780 (589 nm, T=20°C, C=1.2) Intermédiaire 147: (3S)-3-{4-[13is(tert-butoxycarbonyl)amino] buty11-1-114-chloro-2-(4- chlorophényl)phényllméthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- 5 carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 147 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 292 selon la procédure F précédemment décrite. RIVIN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.52 (d, 2 H), 7.5 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.41 (d, 2 10 H), 7.27 (d, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.5/3.33 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.8-2.6 (2m, 2 H), 2.35 (dd, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 2-1.7 (m, 4 H), 1.41 (s, 18 H), 1.4-1.3 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H), 0.68 (m, 2 H) EXEMPLE 195: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-114-chloro-2-(4- 15 chlorophényl)phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique L'exemple 195 est obtenu à partir de l'intermédiaire 147 selon la procédure D précédemment décrite. 20 RMN1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.55-7.5 (2d, 2 H), 7.5 (d, 2 H), 7.4 (d, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 4.3 (dd, 2 H), 3.35/3.05 (2m, 2 H), 3.15/2.8 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.05/1.65 (2m, 2 H), 1.8/1.3 (2m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.05 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 485.1162 (485.1163) Analyse Elémentaire : C=55.11(54.44);H=5.26(5.61);N=5.87(5.77) 25 PR : -17.410 (589 nm, T=19°C, C=1.0) Intermédiaire 148: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-12-(6- méthoxypyridin-3-yl)benzy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 30 L'intermédiaire 148 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 237 selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.1 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.5-7.2 (m, 4 H), 6.9 (d, 1 H), 3.9 (s, 3 H), 3.9 (m, 2 H), 3.55/3.35 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.75/2.2 (2m, 2 H), 2.7/2.35 3046793 -157- (2dd, 2 H), 1.9/1.8 (2m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H) EXEMPLE 196: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-12-(6-méthoxypyridin-3- 5 yl)benzy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 196 est obtenu à partir de l'intermédiaire 148 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 8.05 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 7.5 (m, 2 H), 10 7.4 (m, 1 H), 7 (d, 1 H), 4.3 (dd, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.45/3.15 (2m, 2 H), 3.2/2.85 (2dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1/1.7 (2m, 2 H), 1.8/1.35 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H) ESI/FIA!HR et MS/MS : [M+H]+ = 448.2009 (448.2001) Analyse Elémentaire : C=58.81(59.05);H=6.79(6.76);N=9.31(9.39) PR : -11.510 (589 nm, T=19°C, C=0.9) 15 Intermédiaire 149: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-112-(4- 11uorophényl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 20 L'intermédiaire 149 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et du 2-(4- fluorophényl)benzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.47 (dd, 1 H), 7.39/7.33 (2*m, 2 H), 7.39 (dd, 2 H), 7.27 (t, 2 H), 7.21 (dd, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.52/3.34 (2*d, 2 H), 3.38-3.22 (m, 2 H), 2.75/2.21 (2*m, 2 H), 2.7/2.35 (2*m, 2 H), 1.98-1.72 (m, 2 H), 1.98-1.72 (m, 2 H), 1.41/1.34 25 (2*s, 27 H), 1.37 (m, 2 H), 1.19 (t, 3 H), 0.68 (m, 2 H) EXEMPLE 197: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-112-(4-11uorophényl)phényllméthy11-4- hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 30 L'exemple 197 est obtenu à partir de l'intermédiaire 149 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.6 (d, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.4 (d, 1 H), 7.35 (dd, 2 H), 7.24 (dd, 2 H), 4.41/4.29 (dd, 2 H), 3.39/3.1 (2*m, 2 H), 3.19/2.88 (2*m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.09/1.65 (2*m, 2 H), 1.85/1.59 (2*m, 2 H), 1.59/1.35 (2*m, 2 H), 1.2-1 (m, 2 H) 3046793 -158- ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 435.1843 (435.1843) Analyse Elémentaire : C=60.70(60.82);H=6.56(6.50);N=6.49(6.45) PR : -23.350 (589 nm, T=20°C, C=0.7) 5 Intermédiaire 150: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-112-(4- chlorophény1)-4-11uorophényllméthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 150 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 220 selon la procédure F 10 précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.52 (d, 2 H), 7.5 (m, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.22 (dt, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 4-3.86 (m, 2 H), 3.5/3.32 (2*d, 2 H), 3.4-3.25 (m, 2 H), 2.71/2.21 (2*m, 2 H), 2.71/2.35 (2*m, 2 H), 1.99-1.72 (m, 2 H), 1.99-1.72 (m, 2 H), 1.41/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.19 (t, 3 H), 0.68 (m, 2 H) 15 EXEMPLE 198: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-112-(4-chlorophény1)-4- fluorophényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 20 L'exemple 198 est obtenu à partir de l'intermédiaire 150 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.62 (dd, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.35 (d, 2 H), 7.25 (td, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 4.39/4.28 (2*d, 2 H), 3.4/3.09 (2*m, 2 H), 3.13/2.84 (2*m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.09/1.65 (2*m, 2 H), 1.86/1.36 (2*m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.09 (m, 2 H) 25 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 469.1452 (469.1454) Analyse Elémentaire : C=56.19(56.35);H=5 .57(5.80);N=5 .97(5.97) PR : -12.560 (589 nm, T=20°C, C=0.7) Intermédiaire 151: (35)-3-{4-[13is(tert-butoxycarbonyl)amino] buty11-4-éthoxy-1-1(2- 30 naphthalen-1-ylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 151 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 228 selon la procédure F précédemment décrite. 3046793 -159- RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8 (m, 2 H), 7.65-7.2 (m, 9 H), 3.85 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.35-3 (2dd, 2 H), 2.65/2.2 (2m, 2 H), 2.5/2 (2m, 2 H), 1.9-1.5 (m, 4 H), 1.4 (2s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.3 (2s, 9 H), 1.1 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H) 5 EXEMPLE 199: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1(2-naphthalen-1- ylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 199 est obtenu à partir de l'intermédiaire 151 selon la procédure D précédemment décrite. 10 RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 8 (m, 2 H), 7.75-7.3 (m, 9 H), 4.35-3.8 (2dd, 2 H), 3.4/2.95 (2m, 2 H), 3.2/2.7 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.05/1.55 (2m, 2 H), 1.75/1.25 (2m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.2-0.7 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 467.2109 (467.2099) Analyse Elémentaire : C=66.50(66.94);H=6.26(6.70);N=6.08(6.00) 15 PR : -25.420 (589 nm, T=19°C, C=1.0) Intermédiaire 152: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarboxy)aminolbuty11-1-1(2-tertbutylphényl) méthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 20 L'intermédiaire 152 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et du 2-tert-butylbenzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.6-7.15 (3m, 4 H), 4 (m, 2 H), 3.75 (dd, 2 H), 3.453.3 (m, 2 H), 3-2.75 (2m, 2 H), 2.5 (dd, 2 H), 2.4 (m, 2 H), 2-1.85 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4 25 (s, 18 H), 1.4 (t, 9 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.95-0.7 (m, 2 H) EXEMPLE 200: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-1(2-tert-butylphényl)méthy11-4- hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 30 L'exemple 200 est obtenu à partir de l'intermédiaire 152 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1H : (300 MHz, D20) S ppm 7.57/7.46 (2m, 2 H), 7.36 (m, 2 H), 4.65 (AB, 2 H), 3.68/3.41 (2m, 2 H), 3.46/3.22 (2m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 2.25/1.75 (2m, 2 H), 1.9/1.46 (2m, 2 H), 1.56 (quint., 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.13 (m, 2 H) 3046793 -160- ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 397.2253 (397.2256) Analyse Elémentaire : C=61.19(60.59);H=8.40(8.39);N=7.29(7.07) PR : -41.120 (589 nm, T=19°C, C=0.9) 5 Intermédiaire 153: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-114- 11uoro-2-(4-11uoro-3-méthoxyphényl)phényllméthy11-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 153 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 273 selon la procédure F 10 précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.51 (dd, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 7.21 (dt, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.52/3.35 (2*d, 2 H), 3.4-3.25 (m, 2 H), 2.72/2.21 (2*m, 2 H), 2.72/2.34 (2*m, 2 H), 1.9-1.65 (m, 2 H), 1.9-1.65 (m, 2 H), 1.41/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H) 15 EXEMPLE 201: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-1[4-11uoro-2-(4-11uoro-3- méthoxyphényl)phényl] méthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane3-carboxylique 20 L'exemple 201 est obtenu à partir de l'intermédiaire 153 selon la procédure D précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.6 (dd, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 6.95 (m, 1 H), 4.4/4.3 (2*d, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.5-3.3 (m, 1 H), 3.2-3.05 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.9 (dd, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.2-1 (m, 2 H) 25 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 483.1854 (483.1855) Analyse Elémentaire : C=57.37(57.26);H=5.95(6.06);N=5.86(5.81) PR : -21.910 (589 nm, T=21°C, C=1.1) Intermédiaire 154: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1(2- 30 isoquinolin-4-ylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 154 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 264 selon la procédure F précédemment décrite. 3046793 -161- RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.35 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.6 (2*d, 1 H), 7.5 (2*t, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 3.87 (m, 2 H), 3.45-3.3 (m, 2 H), 3.32/3.2/3.05 (m, 2 H), 2.62/2.2 (m, 2 H), 2.58/2 (m, 2 H), 1.8-1.25 (m, 6 H), 1.6 (m, 2 H), 1.42/1.4 (2*s, 18 H), 1.32/1.3 (2*s, 9 H), 1.1 (m, 3 H) 5 RMN 31P : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 44.94 EXEMPLE 202: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1(2-isoquinolin-4- ylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 10 L'exemple 202 est obtenu à partir de l'intermédiaire 154 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 9.3 (s, 1 H), 8.35/8 (2*s, 1 H), 8.2 (m, 1 H), 7.8-7.4 (m, 7 H), 4.4-3.8 (2AB, 2 H), 3.6-3.2/3 (m, 2 H), 3.1/2.7 (m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.1/1.55 (m, 2 H), 1.75/1.25 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.15-0.75 (m, 2 H) 15 RMN 31P : (400 MHz, D20) S ppm 25.29 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 468.2046 (468.2047) Analyse Elémentaire : C=64.83(64.23);H=5.86(6.47);N=9.17(8.99) Intermédiaire 155: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-112-(2- 20 méthoxypyridin-4-yl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 155 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 244 selon la procédure F précédemment décrite. 25 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.2 (d, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.45-7.3 (2m, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.8 (sl, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.6/3.35 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.75/2.35 (dd, 2 H), 2.7/2.25 (2m, 2 H), 1.95/1.75 (2m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.3 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.7-0.5 (m, 2 H) 30 EXEMPLE 203: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-112-(2-méthoxypyridin-4- yl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 203 est obtenu à partir de l'intermédiaire 155 selon la procédure D précédemment décrite. 3046793 -162- RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 8.18 (d, 1 H), 7.65-7.35 (m, 4 H), 7.02 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.35 (dd, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.65-3 (m, 3 H), 3-2.8 (m, 3 H), 2.1/1.7 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 448.1989 (448.2001) 5 Analyse Elémentaire : C=59.15(59.05);H=6.25(6.76);N=9.64(9.39) PR : -11.440 (589 nm, T=19.5°C, C=0.9) EXEMPLE 204: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-112-(2-oxo-1Hpyridin-4-yl) phényllméthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 10 L'exemple 204 est obtenu à partir de l'intermédiaire 155 selon la procédure D précédemment décrite. RMN1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.65-7.3 (m, 4 H), 7.6 (d, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 4.35 (dd, 2 H), 3.5 (2m, 2 H), 3.25/2.9 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.15/1.7 (2m, 2 H), 1.85/1.4 15 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 434.1838 (434.1839) Analyse Elémentaire : C=58.88(58.19);H=6.31(6.51);N=9.95(9.69) PR : -10.530 (589 nm, T=19°C, C=1.0) 20 Intermédiaire 156: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1- {2-11-(tétrahydro-2H-pyran-2-y1)-1H-pyrazol-5-yllbenzy11-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 25 L'intermédiaire 156 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 293 selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.6 (d, 1 H), 7.6-7.2 (m, 4 H), 6.3 (d, 1 H), 4.9-4.8 (dd, 1 H), 4-3.8 (m, 4 H), 3.5-3.2 (m, 4 H), 2.85-2.6 (m, 2 H), 2.5-2.1 (m, 3 H), 2-1.65 (m, 6 H), 1.5-1.25 (m, 5 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.85-0.6 (m, 2 H) 30 EXEMPLE 205: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-12-(1H-pyrazol-3- Abenzy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 3046793 -163 L'exemple 205 est obtenu à partir de l'intermédiaire 156 selon la procédure D précédemment décrite. RMNN1H : (300/400/500 MHz, dmso-d6) S ppm 7.62 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.26 (t, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 4.32/4.05 (dd, 2 H), 3.59/3.19 (dd, 2 H), 3.33/2.93 (dd, 2 5 H), 2.74 (m, 2 H), 2.11/1.61 (2*m, 2 H), 1.73/1.29 (2*m, 2 H), 1.41 (m, 2 H), 1.04/0.88 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 407.1843 (407.1848) Analyse Elémentaire : C=56.28(56.15);H=6.42(6.70);N=13 .82(13.79) PR : -84.390 (589 nm, T=19°C, C=1.1) 10 Intermédiaire 157: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-112-(2- chlorophény1)-4-11uorophényllméthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 15 L'intermédiaire 157 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 253 selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (300/400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.65-7.4 (m, 4 H), 7.25 (m, 2 H), 7 (m, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 3.35 (d, 1 H), 3.3 (m, 2 H), 3.15 (d, 1 H), 2.8-2.55 (m, 2 H), 2.3 (m, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.95-1.7 (m, 4 H), 1.45 (m, 2 H), 1.45/1.35 (2*s, 27 H), 1.15 (t, 3 H), 0.75 (m, 2 H) 20 RMN 19F : (300/400 MHz, dmso-d6) S ppm -114.5 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 753.3436 (753.3441) EXEMPLE 206: Acide (3S)-3-(4-aminobutyl)-1-112-(2-chlorophényl)-4- fluorophényliméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- 25 carboxylique L'exemple 206 est obtenu à partir de l'intermédiaire 157 selon la procédure D précédemment décrite. RMNN1H : (300/400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.7-7.35 (m, 4 H), 7.35-7.2 (m, 2 H), 7.1 (m, 1 H), 30 4.1 (sl, 2 H), 3.7-3 (m, 3 H), 3-2.7 (m, 3 H), 2.2-2 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.55 (m, 2 H), 1.45-1 (m, 3 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 469.1456 (469.1454) Analyse Elémentaire : C=56.86(56.35);H=5.21(5.80);N=5.91(5.97) PR : -15.060 (589 nm, T=20°C, C=1.0) 3046793 -164- Intermédiaire 158: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-112-(2,3- diméthoxyphényl)phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 5 L'intermédiaire 158 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et du 2-(2,3- diméthoxyphénylbezaldéhyde) selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.5 (m, 1 H), 7.35-7.2 (2m, 2 H), 7.1 (m, 1 H), 7.05-7 (2m, 2 H), 6.7 (dd, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 3.4 (m, 2 H), 3.35 (dd, 2 10 H), 2.7/2.4 (2m, 2 H), 2.65/2.2 (2m, 2 H), 1.95-1.7 (m, 4 H), 1.45 (s, 18 H), 1.4 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.9 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 761.4136 (761.4142) EXEMPLE 207: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-112-(2,3- 15 diméthoxyphényl)phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 207 est obtenu à partir de l'intermédiaire 158 selon la procédure D précédemment décrite. 20 RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.65-7.35 (m, 4 H), 7.25 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 6.9-6.8 (2dd, 1 H), 4.35-3.9 (2dd, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.7-2.65 (m, 4 H), 3.4-3.35 (2s, 3 H), 2.9 (m, 2 H), 2.5-1.6 (m, 4 H), 1.6 (m, 2 H), 1.5-0.9 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 477.2149 (477.2154) Analyse Elémentaire : C=61.06(60.50);H=6.99(6.98);N=5.97(5.88) 25 Intermédiaire 159: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)amino] buty1)-4-hydroxy-1-112-(2- méthylsulfonylphényl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 30 L'intermédiaire 159 est obtenu à partir de l'intermédiaire 129 et du 2-(2- méthylsulfonylphényl)benzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1H : (300/400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.1 (d, 1 H), 7.8-7.65 (2*m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.5-3.25 (m, 4 H), 3.1 3046793 -165- (dd, 1 H), 2.9-2.6 (2*m, 2 H), 2.85 (2*s, 3 H), 2.45 (m, 1 H), 2.3 (m, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 21.65 (m, 4 H), 1.5-1.3 (4s, 27 H), 1.2 (m, 3 H), 0.75 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 779.3696 (779.3701) 5 EXEMPLE 208: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1[2-(2- méthylsulfonylphényl)phényl] méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique L'exemple 208 est obtenu à partir de l'intermédiaire 159 selon la procédure D précédemment 10 décrite. RMN1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.2 (d, 1 H), 7.9/7.8 (2*m, 2 H), 7.8-7.4 (m, 4 H), 7.55 (d, 1 H), 4.4-3.8 (4d, 2 H), 3.8-3.5 (m, 1 H), 3.5-2.85 (m, 5 H), 3.1/3 (2*s, 3 H), 2.4-1.85 (m, 2 H), 1.8 (m, 1 H), 1.7 (m, 2 H), 1.6-1.1 (m, 3 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 495.1716 (495.1713) 15 Analyse Elémentaire : C=55.39(55.86);H=5.77(6.32);N=5.61(5.66);S=6.24(6.48) Intermédiaire 160: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1(2- naphthalen-2-ylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 20 L'intermédiaire 160 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 240 selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8-7.3 (m, 11 H), 3.9 (m, 2 H), 3.6/3.4 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.75/2.3 (2dd, 2 H), 2.7/2.2 (2m, 2 H), 1.9/1.7 (2m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 25 H), 1.3 (m, 2 H), 1.3 (s, 9 H), 1.15 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H) EXEMPLE 209: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1(2-naphthalen-2- ylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 30 L'exemple 209 est obtenu à partir de l'intermédiaire 160 selon la procédure D précédemment décrite. RMN1H : (300 MHz, D20) S ppm 8-7.4 (m, 11 H), 4.35 (dd, 2 H), 3.35/3 (2m, 2 H), 3.1/2.7 (2dd, 2 H), 2.8 (m, 2 H), 2/1.6 (2m, 2 H), 1.75/1.2 (2m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 0.9 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 467.2095 (467.2099) 3046793 -166- Analyse Elémentaire : C=67.07(66.94);H=6.46(6.70);N=5.88(6.00) PR : -8.570 (589 nm, T=19°C, C=0.8) Intermédiaire 161: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-114-chloro-2-(4- 5 fluorophényl)phényllméthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 161 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et du 4-chloro-2-(4- fluorophényl)benzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. fo RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.5 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.4 (dd, 2 H), 7.29 (t, 2 H), 7.25 (d, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.5/3.3 (AB, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.72/2.2 (2*m, 2 H), 2.67/2.35 (2*m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H) RMN 31P: (400 MHz, dmso-d6) S ppm 44.88, -113.8 15 EXEMPLE 210: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-114-chloro-2-(4- fluorophényl)phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 20 L'exemple 210 est obtenu à partir de l'intermédiaire 161 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.57 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 7.24 (t, 2 H), 4.4/4.27 (AB, 2 H), 3.38/3.1 (m, 2 H), 3.2/2.85 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.09/1.65 (m, 2 H), 1.85/1.35 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H) 25 RMN3113 : (400 MHz, D20) S ppm 25.4, -110.5 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 469.1455 (469.1454) Analyse Elémentaire : C=56.27(56.35);H=5.43(5.80);N=5.97(5.97);C1=7.28(7.56) PR : -28.440 (589 nm, T=20°C, C=0.9) 30 Intermédiaire 162: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-114- 11uoro-2-(4-hydroxyphényl)phényllméthy11-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 3046793 -167- L'intermédiaire 162 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 265 selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.6 (sl, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7.12 (td, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.81 (d, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.5/3.3 (AB, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.72/2.2 5 (2*m, 2 H), 2.67/2.35 (2*m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H) RMN 31P: (400 MHz, dmso-d6) S ppm 45.1, -114.8 EXEMPLE 211: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-114-11uoro-2-(4- 10 hydroxyphényl)phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane- 3-carboxylique L'exemple 211 est obtenu à partir de l'intermédiaire 162 selon la procédure D précédemment décrite. 15 RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.47 (dd, 1 H), 7.12 (d, 2 H), 7.09 (td, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 4.3/4.16 (AB, 2 H), 3.23/2.98 (m, 2 H), 3/2.7 (m, 2 H), 2.81 (m, 2 H), 1.96/1.55 (m, 2 H), 1.72/1.21 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 0.95 (m, 2 H) RMN3113 : (400 MHz, D20) S ppm 25.4, -113 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 451.1794 (451.1793) 20 Analyse Elémentaire : C=58.16(58.66);H=5.71(6.27);N=6.30(6.22) PR : -16.520 (589 nm, T=20°C, C=0.9) Intermédiaire 163: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-14- 11uoro-2-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)benzy11-4-oxo-1,4- 25 azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 163 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 250 selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1F1 : (300 MHz, dmso-d6) S ppm 8 (s, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 30 7.05 (td, 1 H), 3.97 (m, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.6/3.4 (dd, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 3/2.35 (2m, 2 H), 2.8/2.45 (2m, 2 H), 2 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.3 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H) 3046793 -168- EXEMPLE 212: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-14-11uoro-2-(1-méthyl-1H-pyrazol-4- yl)benzy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 212 est obtenu à partir de l'intermédiaire 163 selon la procédure D précédemment 5 décrite. RMN 1H : (300 MHz, D20) S ppm 7.81 (s, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.6 (dd, 1 H), 7.2 (m, 2 H), 4.45 (dd, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.5/3.25 (2m, 2 H), 3.3/3 (2m, 2 H), 3 (m, 2 H), 2.1/1.75 (2m, 2 H), 1.9/1.4 (2m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 1.15 (m, 2 H) RMN 19F : (300 MHz, D20) S ppm -110.5 10 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 439.1905 (439.1910) Analyse Elémentaire : C=54.79(54.79);H=6.05(6.44);N=12.61(12.78) PR : -18.620 (589 nm, T=19°C, C=0.9) Intermédiaire 164: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1(4- 15 fluoro-2-thiophen-2-ylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 164 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 246 selon la procédure F précédemment décrite. 20 RMN 1H : (300 MHz, dmso-d6) S ppm 7.66 (dd, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.16 (td, 1 H), 3.97 (m, 2 H), 3.63/3.4 (dd, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 2.88/2.32 (2m, 2 H), 2.79/2.42 (dd, 2 H), 2.05-1.9 (m, 2 H), 1.82 (m, 2 H), 1.39 (s, 18 H), 1.33 (s, 9 H), 1.3 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.7-0.4 (2m, 2 H) RMN 19F : (300 MHz, dmso-d6) S ppm -113.9 25 EXEMPLE 213: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-1(4-fluoro-2-thiophen-2- ylphényl)méthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 30 L'exemple 213 est obtenu à partir de l'intermédiaire 164 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1H : (300 MHz, dmso-d6) S ppm 7.65 (dd, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), 7.2 (td, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 4.5 (dd, 2 H), 3.5/3.2 (2m, 2 H), 3.3/2.9 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1/1.75 (2m, 2 H), 1.85/1.4 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H) 3046793 -169- RMN 19F : (300 MHz, dmso-d6) S ppm -110 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+I-1]+ = 441.1405 (441.1413) Analyse Elémentaire : C=54.66(54.54);H=5.90(5.95);N=6.35(6.36);S=7.27(7.28) PR : -13.110 (589 nm, T=19.5°C, C=0.7) 5 Intermédiaire 165: (3S)-3-{4-Bis(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1(2- isoquinolin-5-ylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 10 L'intermédiaire 165 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 216 selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.4 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.2 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.6-7.4 (m, 3 H), 7.2 (m, 1 H), 7.15 (2*d, 1 H), 3.95-3.7 (m, 2 H), 3.5-3 (m, 4 H), 3.5-3.3 (m, 2 H), 2.7-2.4 (m, 2 H), 2.2 (m, 1 H), 2 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.8 (m, 2 H), 15 1.7-1.5 (m, 1 H), 1.5-1.25 (4s, 27 H), 1.1 (t, 3 H), 0.75-0.5 (m, 2 H) EXEMPLE 214: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1(2-isoquinolin-5- ylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 20 L'exemple 214 est obtenu à partir de l'intermédiaire 165 selon la procédure D précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 9.25 (s, 1 H), 8.3 (dd, 1 H), 8.2 (m, 1 H), 7.85-7.55 (m, 5 H), 7.35 (m, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 4.45-3.8 (4d, 2 H), 3.65-3.05 (m, 2 H), 3.05-2.8 (m, 3 H), 2.7 (m, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.7-1.5 (m, 3 H), 1.35-0.6 (m, 3 H) 25 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 468.2051 (468.2047) Analyse Elémentaire : C=64.96(64.23);H=6.08(6.47);N=9.03(8.99) Intermédiaire 166: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1(4- 11uoro-2-naphthalen-2-ylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane- 30 3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 166 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 247 selon la procédure F précédemment décrite. 3046793 -170- RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8-7.9 (m, 3 H), 7.9 (sl, 1 H), 7.6-7.5 (m, 4 H), 7.25 (td, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 3.6/3.4 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.75/2.3 (2m, 2 H), 2.7/2.2 (2m, 2 H), 1.9/1.75 (2m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.3 (s, 9 H), 1.3 (m, 2 H), 1.15 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H) 5 EXEMPLE 215: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-1(4-fluoro-2-naphthalen-2- ylphényl)méthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 10 L'exemple 215 est obtenu à partir de l'intermédiaire 166 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 8.08 (d, 1 H), 8 (m, 2 H), 7.95 (d, 1 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 4.65-4.2 (m, 2 H), 3.35/3.05 (2m, 2 H), 3.05/2.8 (2m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2/1.65 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 0.9 15 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 485.2002 (485.2005) Analyse Elémentaire : C=63.97(64.45);H=6.21(6.24);N=5.93(5.78) PR : -6.790 (589 nm, T=19°C, C=0.7) 20 Intermédiaire 167: (3S)-3-{4-113is(tert-butyloxycarbonyl)aminolbuty11-1-112-(1- benzothiophen-2-y1)-4-11uorophényllméthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 167 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 217 selon la procédure F 25 précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.05 (d, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.4 (m, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.75 (d, 1 H), 3.5 (d, 1 H), 3.25 (m, 2 H), 2.95 (m, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 2.45 (dd, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.05-1.6 (m, 4 H), 1.42 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.65 (m, 1 H), 0.55 (m, 1 H) 30 EXEMPLE 216: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-112-(1-benzothiophen-2-y1)-4- fluorophényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 3046793 -171 L'exemple 216 est obtenu à partir de l'intermédiaire 167 selon la procédure D précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.95/7.9 (2*d, 2 H), 7.65 (m, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 7.4 (s, 1 H), 7.3 (m, 2 H), 4.55/4.4 (2*d, 2 H), 3.6-3.4 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.9 (dd, 1 5 H), 2.85 (m, 2 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.6-0.85 (m, 5 H) ESI/FIA!HR et MS/MS : [M+H]+ = 491.1565 (491.1564) Analyse Elémentaire : C=59.10(58.77);H=5.38(5.75);N=5.84(5.71);S=6.42(6.54) PR : 0.930 (589 nm, T=20.5°C, C=1.0) 10 Intermédiaire 168: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-14- 11uoro-2-(1-méthyl-1H-imidazol-5-yl)benzy11-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 168 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 248 selon la procédure F 15 précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.75 (s, 1 H), 7.56 (2d, 1 H), 7.29 (2t, 1 H), 7.15 (2d, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.5-3.25 (m, 4 H), 3.4 (s, 3 H), 2.9/2.2 (2m, 2 H), 2.65/2.3 (2m, 2 H), 1.95/1.85 (2m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4 (2s, 18 H), 1.35 (2s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 1.1-0.65 (m, 2 H) 20 EXEMPLE 217: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-14-11uoro-2-(1-méthyl-1H-imidazol-5- yl)benzy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 217 est obtenu à partir de l'intermédiaire 168 selon la procédure D précédemment 25 décrite. RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.8 (s, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.33 (td, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 4.25/4.18 (AB, 2 H), 3.6/3.2 (2m, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.3/3 (2m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.12/1.71 (2m, 2 H), 1.9/1.42 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.3-1 (m, 2 H) RMN 19F : (400 MHz, D20) S ppm -109.75 30 ESI/FIA!HR et MS/MS : [M+H]+ = 439.1905 (439.1905) Analyse Elémentaire : C=54.41(54.79);H=6.12(6.44);N=12.74(12.78) PR : -27.720 (589 nm, T=20°C, C=0.7) 3046793 -172- Intermédiaire 169: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-114-chloro-2-(4- méthylphényl)phényllméthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle 5 L'intermédiaire 169 est obtenu à partir de l'intermédiaire 129 et du 4-chloro-2-(4- méthylphényl)benzaldéhyde selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.52 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.25 (dd, 4 H), 7.2 (d, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 3.5/2.8 (dd, 2 H), 2.8 (m, 2 H), 2.75/2.2 (2m, 2 H), 2.65/2.3 (2dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 1.95/1.8 (2m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 10 H), 0.7 (m, 2 H) EXEMPLE 218: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-1[4-chloro-2-(4- méthylphényl)phényl] méthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 15 L'exemple 218 est obtenu à partir de l'intermédiaire 169 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.58 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.23 (d, 2 H), 4.4/4.25 (AB, 2 H), 3.35/3.1 (2m, 2 H), 3.2/2.81 (2m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.39 20 (s, 3 H), 2.09/1.68 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2-1 (m, 2 H) ESI/FIA!HR et MS/MS : [M+H]+ = 465.1707 (465.1704) Analyse Elémentaire : C=60.11(59.42);H=6.34(6.50);N=6.09(6.03) PR : -26.100 (589 nm, T=20°C, C=0.3) 25 Intermédiaire 170: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-12-(1,2-diméthyl- 1H-imidazol-5-y1)-4-11uorobenzy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 170 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 274 selon la procédure F 30 précédemment décrite. RMN 1H : (300/400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.55 (dd, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 4.05-3.7 (m, 4 H), 3.5-3.3 (2*d, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 2-1.3 (m, 6 H), 1.4 (3s, 27 H), 1.25 (m, 3 H), 0.85 (m, 2 H) 3046793 -173- EXEMPLE 219: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-12-(1,2-diméthy1-1H-imidazol-5-y1)-4- fluorobenzy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 219 est obtenu à partir de l'intermédiaire 170 selon la procédure D précédemment 5 décrite. RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.75 (dd, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 3.55 (m, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 3.4 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.15 (dd, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.65 (m, 2 H), 1.45 (m, 1 H), 1.3 (m, 1 H), 1.15 (m, 1 H) 10 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 453.2058 (453.2061) Analyse Elémentaire : C=46.18(47.29);H=5.24(5.86);N=10.02(10.50) PR : -28.200 (589 nm, T=20°C, C=1.0) Intermédiaire 171: (3S)-3-{4-[13is(tert-butoxycarbonyl)amino] buty11-4-éthoxy-1-1(4- 15 fluoro-2-imidazo[1,2-alpyridin-3-ylphényl)méthy11-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 171 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 234 selon la procédure F précédemment décrite. 20 RMN 1H : (300 MHz, dmso-d6) S ppm 7.9 (d, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.35-7.2 (m, 3 H), 6.9 (m, 1 H), 3.9 (quad., 2 H), 3.35 (t, 2 H), 3.35/3.25 (2*d, 2 H), 2.8-2.4 (m, 3 H), 2.4 (dd, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 1.9-1.6 (m, 3 H), 1.5-1.3 (m, 2 H), 1.45 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.15 (t, 3 H), 1-0.75 (m, 2 H) 25 EXEMPLE 220: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-1(4-fluoro-2-imidazo[1,2-alpyridin-3- ylphényl)méthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique L'exemple 220 est obtenu à partir de l'intermédiaire 171 selon la procédure D précédemment 30 décrite. RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 8.05 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7 (m, 1 H), 4.6-4 (m, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 3.05 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.8 (dd, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.55 (m, 2 H), 1.3 (m, 1 H), 0.95 (m, 2 H) 3046793 -174- ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 475.1906 (475.1905) Analyse Elémentaire : C=58.69(58.22);H=5.71(5.95);N=11.94(11.81) PR : -27.190 (589 nm, T=20°C, C=1.0) 5 Intermédiaire 172: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-114- 11uoro-2-(2-méthoxypyridin-4-yl)phényllméthy11-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 172 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 249 selon la procédure F 10 précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.23 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.26 (td, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.85 (sl, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.53/3.34 (dd, 2 H), 3.31 (m, 2 H), 2.74/2.24 (2m, 2 H), 2.68/2.37 (2dd, 2 H), 1.93/1.75 (2m, 2 H), 1.86-1.66 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.36 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.19 (2m, 2 H), 0.69/0.61 (t, 3 H) 15 EXEMPLE 221: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-114-11uoro-2-(2-méthoxypyridin-4- yl)phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 20 L'exemple 221 est obtenu à partir de l'intermédiaire 172 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 8.17 (d, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 4.32 (dd, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.45/3.07 (2m, 2 H), 3.17/2.84 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1/1.68 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.07 (m, 2 H) 25 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 466.1905 (466.1902) Analyse Elémentaire : C=56.79(56.77);H=6.15(6.28);N=8.94(9.03) PR : -9.530 (589 nm, T=19°C, C=1.0) EXEMPLE 222: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-114-11uoro-2-(2-oxo-1H-pyridin-4- 30 yl)phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique L'exemple 222 est obtenu à partir de l'intermédiaire 172 selon la procédure D précédemment décrite. 3046793 -175- RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.64 (dd, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 6.53 (dd, 1 H), 4.3 (dd, 2 H), 3.51/3.15 (2m, 2 H), 3.24/2.95 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.13/1.7 (2m, 2 H), 1.86/1.38 (2m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H) RMN 19F : (400 MHz, D20) S ppm -109.6 5 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 452.1745 (452.1745) Analyse Elémentaire : C=56.06(55.87);H=5.96(6.03);N=9.21(9.31) PR : -10.270 (589 nm, T=19°C, C=0.9) Intermédiaire 173: (35)-3-{4-[Bis(tert-butoxycarbonyl)amino]buty11-4-éthoxy-1-[[4- 10 hydroxy-2-(4-méthylphényl)phényllméthy11-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 173 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 266 selon la procédure F précédemment décrite. 15 RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.4 (s, 1 H), 7.2 (s, 4 H), 7.2 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.7 (t, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.4 (d, 1 H), 3.25 (d, 1 H), 2.8 (m, 3 H), 2.7 (dd, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 (dd, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.85-1.7 (m, 3 H), 1.35 (2s, 18 H), 1.25 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.75 (m, 2 H) 20 EXEMPLE 223: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1[4-hydroxy-2-(4- méthylphényl)phényl] méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique L'exemple 223 est obtenu à partir de l'intermédiaire 173 selon la procédure D précédemment 25 décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.47 (d, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.22 (d, 2 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 4.32/4.19 (AB, 2 H), 3.32/3.05 (2m, 2 H), 3.18/2.77 (2m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.09/1.68 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2-1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 447.2045 (447.2043) 30 Analyse Elémentaire : C=62.20(61.87);H=6.77(7.00);N=6.19(6.27) PR : -32.320 (589 nm, T=20°C, C=0.7) 3046793 -176- Intermédiaire 174: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-14- méthoxy-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)benzy11-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 5 L'intermédiaire 174 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 267 selon la procédure F précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.98 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.5 (s, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.9 (t, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.35 (m, 2 H), 3.35/3.19 (AB, 2 H), 2.7/2.25 (m, 2 H), 2.62/2.1 (m, 2 H), 1.85/1.7 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 10 1.4 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.3 (s, 9 H), 1.15 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H) EXEMPLE 224: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-14-hydroxy-2-(imidazo[1,2- a]pyridin-3-y1)benzy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 15 L'exemple 224 est obtenu à partir de l'intermédiaire 174 selon la procédure D précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 8 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 6.96 (df, 1 H), 4.15 (m, 2 H), 3.4/3.02 (m, 2 H), 3.02/2.72 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1/1.6 (m, 2 H), 1.75/1.22 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 0.92 (m, 2 20 H) ESI/FIA!HR et MS/MS : [M+H]+ = 473.1950 (473.1948) Analyse Elémentaire : C=58.82(58.47);H=6.00(6.19);N=11.80(11.86) PR : -34.930 (589 nm, T=18°C, C=0.9) 25 Intermédiaire 175: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1(4- méthoxy-2-pyridin-4-ylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 175 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 268 selon la procédure F 30 précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 8.61 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.38 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.49/3.3 (AB, 2 H), 2.73/2.18 (m, 2 H), 2.73 (m, 2 H), 2.67/2.3 (m, 2 H), 1.95-1.8 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.35 (2s, 18 H), 1.22 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.69/0.55 (m, 2 H) 3046793 -177- EXEMPLE 225: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1(4-hydroxy-2-pyridin-4- ylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 5 L'exemple 225 est obtenu à partir de l'intermédiaire 175 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 8.6 (d, 2 H), 7.5 (d, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 4.31/4.2 (AB, 2 H), 3.41/3.05 (m, 2 H), 3.15/2.8 (m, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 2.09/1.65 (m, 2 H), 1.85/1.35 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.09 (m, 2 H) 10 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 434.1841 (434.1839) Analyse Elémentaire : C=58.51(58.19);H=5 .87(6.51);N=9. 77(9.69) PR : -28.730 (589 nm, T=18°C, C=0.6) Intermédiaire 176: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-114- 15 fluoro-2-(3-11uorophényl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane- 3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 176 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 269 selon la procédure F précédemment décrite. 20 RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.52-7.08 (m, 7 H), 3.92 (m, 2 H), 3.51/3.32 (AB, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.72/2.21 (m, 2 H), 2.69/2.36 (m, 2 H), 2-1.85 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.34 (m, 2 H), 1.31 (s, 9 H), 1.18 (m, 3 H), 0.65 (t, 2 H) RMN 19F : (400 MHz, dmso-d6) S ppm -112/-114 25 EXEMPLE 226: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-114-11uoro-2-(3- fluorophényl)phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique L'exemple 226 est obtenu à partir de l'intermédiaire 176 selon la procédure D précédemment 30 décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.65 (dd, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.25-7.1 (m, 3 H), 4.4 (d, 1 H), 4.3 (d, 1 H), 3.5-3.35 (m, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.2-1 (m, 2 H) 3046793 -178- ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 453.1748 (453.1749) Analyse Elémentaire : C=58.06(58.40);H=6.00(6.01);N=6.14(6.19) PR : -15.830 (589 nm, T=20.5°C, C=1.0) 5 Intermédiaire 177: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-1(4- hydroxy-2-thiophen-2-ylphényl)méthy11-4-oxo-1, 4-azaphosphinane3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 177 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 255 selon la procédure F 10 précédemment décrite. RMN1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.55 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.1 (m, 1 H), 6.8 (s, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 4 (m, 2 H), 3.5 (d, 1 H), 3.3 (d, 1 H), 3.25 (m, 2 H), 2.95-2.8 (m, 2 H), 2.4 (dd, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.05-1.8 (m, 4 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.3 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H) 15 EXEMPLE 227: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1(4-hydroxy-2-thiophen-2- ylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 227 est obtenu à partir de l'intermédiaire 177 selon la procédure D précédemment 20 décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.55 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.95 (m, 2 H), 4.45 (d, 1 H), 4.35 (d, 1 H), 3.55-3.4 (m, 1 H), 3.35-3.25 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.9 (dd, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.4 (m, 1 H), 1.2 (m, 1 H), 1.1 (m, 1 H) 25 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 439.1450 (439.1451) Analyse Elémentaire : C=55.29(54.78);H=6.41(6.21);N=6.46(6.39);S=7.06(7.31) PR : -36.090 (589 nm, T=20.5°C, C=1.0) Intermédiaire 178: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-1-112-(4- 30 fluorophény1)-4-hydroxyphényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane- 3-carboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 178 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 270 selon la procédure F précédemment décrite. 3046793 -179- RMN 1E1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.5 (sl, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.75 (dd, 2 H), 6.6 (d, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.31/3.21 (AB, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.72/2.12 (2*m, 2 H), 2.67/2.3 (2*m, 2 H), 2-1.8 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H). 5 RMN 3113 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm -114.8 EXEMPLE 228: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-112-(4-11uorophény1)-4- hydroxyphényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 10 L'exemple 228 est obtenu à partir de l'intermédiaire 178 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1E1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.47 (d, 1 H), 7.32 (dd, 2 H), 7.22 (dd, 2 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 4.32/4.2 (AB, 2 H), 3.37/3.05 (m, 2 H), 3.15/2.8 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 15 2.09/1.65 (m, 2 H), 1.85/1.35 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H) RMN 19F : (400 MHz, D20) S ppm -113.5 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 451.1792 (451.1793) Analyse Elémentaire : C=58.29(58.66);H=6.12(6.27);N=6.20(6.22) PR : -36.630 (589 nm, T=21°C, C=1.0) 20 Intermédiaire 179: (3S)-3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-1-112-(3,4- diméthoxyphény1)-4-hydroxyphényllméthy11-4-éthoxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylate de tert-butyle 25 L'intermédiaire 179 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 256 selon la procédure F précédemment décrite. RMN 1E1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.4 (m, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.85 (m, 2 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.6 (dd, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.8 (2s, 6 H), 3.4/3.25 (2d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.8 (m, 1 H), 2.7 (m, 1 H), 2.3 (dd, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.8 (m, 3 H), 1.4/1.25 (2m, 30 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.75 (quint, 2 H) EXEMPLE 229: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-112-(3,4-diméthoxyphény1)-4- hydroxyphényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 3046793 -180- L'exemple 229 est obtenu à partir de l'intermédiaire 179 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1E1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.05 (s, 1 H), 7-6.85 (dd;d, 2 H), 6.85 (d, 1 H), 6.25 5 (dd, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 3.75 (s, 6 H), 3.2 (d, 1 H), 3.05 (d, 1 H), 3-2.85 (m, 1 H), 2.8-2.65 (m, 1 H), 2.45-2.25 (m, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 1.85-1.7 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H), 1.3-1.15 (m, 3 H), 0.9 (m, 1 H), 0.8 (m, 1 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : ESI-HR +/- : [M+H]+ = 493.2098 (493.2098) Analyse Elémentaire : C=58.52(58.53);H=6.32(6.75);N=5.48(5.69) 1() PR : -32.470 (589 nm, T=20°C, C=0.9) EXEMPLE 230: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1(4-hydroxyphényl)méthy11- 4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 15 L'exemple 230 est obtenu à partir de l'intermédiaire 129 et du 4-hydroxybenzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.32 (d, 2 H), 6.9 (d, 2 H), centré à 4.2 (AB, 2 H), 3.7/3.28 (2m, 2 H), 3.45/3.05 (2dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.21/1.75 (2m, 2 H), 1.9/1.45 (2m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.22/1.1 (2m, 2 H) 20 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 357.1577 (357.1574) Analyse Elémentaire : C=54.12(53.93);H=6.96(7.07);N=7.93(7.86) PR : -56.580 (589 nm, T=20°C, C=1.0) EXEMPLE 231: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-112-(4-chlorophényl)phényllméthy11-4- 25 hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 231 est obtenu à partir de l'intermédiaire 129 et du 2-(4- chlorophényl)benzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN1H : (300 MHz, D20) S ppm 7.59 (m, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.38 (m, 1 H), 30 7.31 (d, 2 H), 4.33 (AB, 2 H), 3.39/3.08 (2m, 2 H), 3.15/2.83 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.07/1.62 (2m, 2 H), 1.83/1.34 (2m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.06 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 451.1541 (451.1553) Analyse Elémentaire : C=58.91(58.60);H=6.12(6.26);N=5.85(6.21) PR : -10.140 (589 nm,T=20°C,C=0.8) 3046793 -181- EXEMPLE 232: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-112-12-méthy1-5- (trifluorométhyl)pyrazol-3-yllphényllméthy11-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 232 est obtenu à partir des intermédiaires 129 du 241-méthy1-3(trifluorométhyl)- 5 1H-pyrazol-5-yl]benzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1H : (300 MHz, D20) S ppm 7.63/7.46 (m, 4 H), 6.81 (s, 1 H), 4.21 (AB, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.5/3.19 (2m, 2 H), 3.26/3 (2m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.15/1.69 (2m, 2 H), 1.87/1.4 (2m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.11 (m, 2 H) RMN 19F : (300 MHz, D20) S ppm -61.8 10 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 489.1869 (489.1878) Analyse Elémentaire : C=51.64(51.64);H=6.03(5.78);N=11.47(11.47) PR : -27.030 (589 nm,T=20°C,C=0.9) EXEMPLE 233: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-112- (trifluorométhyl)phényllméthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 15 L'exemple 233 est obtenu à partir de l'intermédiaire 129 et du 2-trifluorométhylbenzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1H : (300 MHz, D20) S ppm 7.88-7.6 (m, 4 H), 4.51 (AB, 2 H), 3.69/3.43 (2m, 2 H), 3.48/3.25 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.22/1.78 (2m, 2 H), 1.93/1.49 (2m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 20 1.23/1.09 (2m, 2 H) RMN 19F : (300 MHz, D20) S ppm -58.3 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 409.1492 (409.1499) Analyse Elémentaire : C=49.52(50.00);H=5.85(5.92);N=7.00(6.86) PR : -38.120 (589 nm,T=20°C,C=1.0 25 EXEMPLE 234: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-1(4-fluoro-2-pyrimidin-5- ylphényl)méthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 30 L'exemple 234 est obtenu à partir des intermédiaires 129 du 4-fluoro-(2-pyrimidin-5- yl)benzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1H : (300 MHz, D20) S ppm 9.2 (s, 1 H), 8.82 (s, 2 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.35 (td, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 4.38/4.28 (2*d, 2 H), 3.5/3.15 (2*m, 2 H), 3.25/2.9 (2*m, 2 H), 2.9 (t, 2 H), 2.1/1.6 (2*m, 2 H), 1.85/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.1 (2*m, 2 H), 1.38/1.1 (2*m, 2 H) 3046793 -182- ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 437.1740 (437.1753) Analyse Elémentaire : C=54.96(55.04);H=4.82(6.00);N=12.78(12.84) PR : -23.070 (589 nm, T=20°C, C=1.1) 5 EXEMPLE 235: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-112-(2-méthylpyrazol-3- y1)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 235 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 280 selon les procédures F et D précédemment décrites. 10 RMN 1E1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.7-7.35 (m, 4 H), 7.65 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.25/4.15 (dd, 2 H), 3.6 (s, 3 H), 3.5/3.2 (2m, 2 H), 3.3/3 (dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.15/1.7 (2m, 2 H), 1.9/1.4 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.3-1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 421.1998 (421.2004) Analyse Elémentaire : C=57.19(57.13);H=7.08(6.95);N=13.43(13.33) 15 PR : -29.970 (589 nm,T=19.5°C,C=1.0) EXEMPLE 236: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-114-fluoro-2-(2-méthylpyrazol-3- yl)phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 20 L'exemple 236 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 277 selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.7 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.39 (td, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 4.25/4.13 (AB, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.48/3.18 (m, 2 H), 3.29/3 (m, 2 H), 2.94 (m, 25 2 H), 2.17/1.7 (m, 2 H), 1.9/1.41 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2/1.1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 439.1903 (439.1905) Analyse Elémentaire : C=54.74(54.79);H=6.38(6.44);N=12.57(12.78) PR : -26.790 (589 nm, T=21°C, C=1.0) 30 EXEMPLE 237: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-1(2-imidazo[1,2-alpyridin-3- ylphényl)méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 237 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 227 selon les procédures F et D précédemment décrites. 3046793 -183- RMN 1E1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.98 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 4.25 (m, 2 H), 3.45/3.1 (2*m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2.12/1.55 (2*m, 2 H), 1.8/1.55 (2*m, 2 H), 1.55/0.95 (2*m, 2 H), 1.28/0.95 (2*m, 2 H) 5 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 457.1993 (457.1999) Analyse Elémentaire : C=60.73(60.52);H=6.00(6.40);N=12.29(12.27) PR : -33.550 (589 nm,T=19°C,C=0.9) EXEMPLE 238: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-114-11uoro-2-(3- 10 hydroxyphényl)phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane- 3-carboxylique L'exemple 238 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 254 selon les procédures F et D précédemment décrites. 15 RMN 1E1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.6 (dd, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.4 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 3.5-3.3 (m, 1 H), 3.25-3 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.2-1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 451.1794 (451.1793) 20 Analyse Elémentaire : C=58.81(58.66);H=5.81(6.27);N=6.19(6.22) PR : -19.520 (589 nm, T=21°C, C=1.0) EXEMPLE 239: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-114-11uoro-2-(6-méthoxypyridin-3- yl)phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- 25 carboxylique L'exemple 239 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et du 4-fluoro-2-(6-méthoxy-3- pyridinyl)benzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1E1 : (400 MHz, D20) S ppm 8.1 (d, 1 H), 7.8 (dd, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.3 (td, 1 H), 30 7.15 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 4.4/4.3 (2 d, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.45 (m, 1 H), 3.2 (dd, 1 H), 3.1 (m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 466.1903 (466.1902) Analyse Elémentaire : C=57.18(56.77);H=6.17(6.28);N=9.05(9.03) 3046793 -184- PR : -11.850 (589 nm,T=20°C,C=0.9) EXEMPLE 240: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-112-(6-hydroxypyridin-3- yl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique 5 L'exemple 240 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et du 2-(6-méthoxy-3- pyridinyl)benzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1E1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.7 (dd, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.55-7.4 (2 m, 4 H), 6.7 (d, 1 H), 4.4 (2 d coal., 2 H), 3.5 (m, 1 H), 3.3 (dd, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 3 (dd, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 10 2.1 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.4 (m, 1 H), 1.1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 434.1840 (434.1839) Analyse Elémentaire : C=58.14(58.19);H=6.38(6.51);N=9.60(9.69) PR : -8.440 (589 nm,T=20°C,C=0.8) 15 EXEMPLE 241: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-114-11uoro-2-(6-hydroxypyridin-3- yl)phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique L'exemple 241 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et du 4-fluoro-2-(6-méthoxy-3- 20 pyridinyl)benzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1E1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.7 (dd, 1 H), 7.6 (m, 2 H), 7.3 (td, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 4.35 (2 d coal., 2 H), 3.5 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 3 (dd, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.1 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.6 (quint, 2 H), 1.4 (m, 1 H), 1.1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 452.1746 (452.1745) 25 Analyse Elémentaire : C=55.62(55.87);H=5.85(6.03);N=9.16(9.31) PR : -7.630 (589 nm,T=20°C,C=0.7) EXEMPLE 242: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-114-hydroxy-2-(6- méthoxypyridin-3-yl)phényllméthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- 30 carboxylique L'exemple 242 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 230 selon les procédures F et D précédemment décrites. 3046793 -185- RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.95 (d, 1 H), 7.6 (dd, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 6.7 (d, 1 H), 4.2-4.1(2d., 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.3-2.95 (2m, 2 H), 3.1-2.7 (2m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2.0-1.5 (2m, 2 H), 1.75-1.25 (2m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.0 (m, 2 H) Analyse Elémentaire : C=56.79(57.01);H=6.62(6.52);N=8.99(9.07) 5 PR : -27.320 (589 nm,T=20°C,C=0.8) EXEMPLE 243: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(2-oxo-1,3- dihydrobenzimidazol-5-y1)méthy11-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 10 L'exemple 243 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et du 2-oxo-1,3- dihydrobenzothiazole-5-carbaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.25 (s, 1 H), 7.2 (m, 2 H), 4.45 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 3.8-3.65 (m, 1 H), 3.55-3.4 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.1 (dd, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.3-2.15 (m, 15 1 H), 2-1.85 (m, 1 H), 1.85-1.7 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.55-1.4 (m, 1 H), 1.3-1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 397.1635 (397.1635) EXEMPLE 244: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-114-11uoro-2-(6-méthoxypyridin-2- yl)phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- 20 carboxylique L'exemple 244 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 231 selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 8.2 (t, 1 H), 7.8 (dd, 1 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.2 25 (d, 1 H), 4.7 (d, 1 H), 4.5 (d, 1 H), 4.2 (s (+m, 3 H), 3.9 (m, 1 H), 3.6 (m, 3 H), 3.2 (t (+m, 2 H), 2.6 (m, 1 H), 2.05 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.7 (m, 1 H), 1.4/1.3 (2m, 2 H) RMN 19F: (300 MHz, D20) S ppm -110.9 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 466.1901 (466.1902) Analyse Elémentaire : C=57.09(56.77);H=6.16(6.28);N=8.87(9.03) 30 PR : -69.790 (589 nm,T=19°C,C=0.8) EXEMPLE 245: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-114-11uoro-2-(1,3-thiazol-2- yl)phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 3046793 -186- L'exemple 245 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 232 selon les procédures F et D précédemment décrites. RMNN1H : (300 MHz, D20) S ppm 8 (d, 1 H), 7.7 (m, 2 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.3 (td, 1 H), 4.5 (d, 5 1 H), 4.3 (d, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.45 (m, 2 H), 3.15 (dd, 1 H), 2.9 (m, 2 H), 2.3 (m, 1 H), 1.85 (m, 2 H), 1.55 (m, 3 H), 1.2 (m, 1 H), 1 (m, 1 H) RMN 19F: (300 MHz, D20) S ppm -109 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 442.1358 (442.1360) Analyse Elémentaire : C=51.13(51.69);H=5.30(5.71);N=9.42(9.52);S=7.25(7.26) 10 PR : -99.540 (589 nm,T=18°C,C=0.8) EXEMPLE 246: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-114-hydroxy-2-(3- méthylimidazol-4-yl)phényll méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique, bromhydrate 15 L'exemple 246 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 276 selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1E1 : (300 MHz, D20) S ppm 8.85 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 4.4 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.7 (m, 1 H), 3.6 (s, 3 H), 3.55-3.2 (2 m, 2 H), 3.1 (m, 1 20 H), 2.9 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 1.9 (m, 2 H), 1.6 (m, 3 H), 1.25 (2 m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 437.1947 (437.1948) Analyse Elémentaire : C=39.13 (40.15);H=5 .22(5 .22);N=8.85(9.37) PR : -15.390 (589 nm, T=21°C, C=1.0) 25 EXEMPLE 247: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-1-114-hydroxy-2-(2- méthylpyrazol-3-yl)phényll méthy11-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique L'exemple 247 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et du 4-hydroxy-2-(2- 30 méthylpyrazol-3-yl)benzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1E1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.63 (s, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 4.18/4.05 (2m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.45/3.15 (2m, 2 H), 3.26/2.95 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.15/1.68 (2m, 2 H), 1.9/1.4 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2/1.1 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 437.1947 (437.1948) 3046793 -187- Analyse Elémentaire : C=55.22(55.04);H=6.48(6.70);N=12.72(12.84) PR : -44.210 (589 nm,T=20°C,C=1.0) EXEMPLE 248: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-112-(3,4- 5 diméthoxyphényl)phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 248 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et du 2-(3,4- diméthoxyphényl)benzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. 10 RMN1F1 : (300 MHz, D20) S ppm 7.6 (dd, 1 H), 7.5 (m, 2 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 4.45/4.3 (2 d, 2 H), 3.85 (2 s, 6 H), 3.35/3.1 (2 m, 2 H), 3.1/2.9 (m + dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.1/1.65 (2 m, 2 H), 1.85/1.35 (2 m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.05 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 477.2147 (477.2149) Analyse Elémentaire : C=60.13(60.50);H=6.84(6.98);N=5.68(5.88) 15 PR : -21.710 (589 nm,T=18°C,C=1.0) EXEMPLE 249: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-112-(2,3-diméthylimidazol-4-y1)-4- hydroxyphényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 20 L'exemple 249 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 275 selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.55 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 4.15 (sl, 2 H), 3.65-3.5 (m, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 3.35 (m, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 25 2.95 (t, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 1 H), 1.35-1.05 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 451.2102 (451.2105) Analyse Elémentaire : C=46.98(47.47);H=6.05(6.07);N=10.40(10.54) PR : -37.730 (589 nm, T=20.5°C, C=1.0) 30 EXEMPLE 250: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-112-(2,3-diméthylimidazol-4- yl)phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique 3046793 -188- L'exemple 250 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et 226 selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN 1E1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.75-7.45 (m, 4 H), 7.45 (s, 1 H), 4.25 (m, 2 H), 3.5/3.2 5 (2m, 2 H), 3.4/3.1 (m, 2 H), 3.4 (s, 3 H), 2.9 (m, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.1/1.7 (2m, 2 H), 1.9/1.45 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.1 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 435.2179 (435.2161) Analyse Elémentaire : C=49.57(50.37);H=5.92(5.88);N=9.92(10.21) PR : -23.310 (589 nm, T=20°C, C=0.9) 10 EXEMPLE 251: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1-114-11uoro-2-(4-11uoro-3- hydroxyphényl)phényllméthy11-4-hydroxy-4-oxo-1, 4-azaphosphinane3-carboxylique 15 L'exemple 251 est obtenu à partir des intermédiaires 129 et du 4-fluoro-2-(4-fluoro-3- hydroxyphényl)benzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. RMN1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.6 (d, 1 H), 7.25 (2*m, 2 H), 7.15 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.8 (m, 1 H), 4.4 (d, 1 H), 4.3 (d, 1 H), 3.5-3.35 (m, 1 H), 3.2-3.05 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.2-1 20 (m, 2 H) ESI/FIA!HR et MS/MS : [M+H]+ = 469.1696 (469.1698) Analyse Elémentaire : C=56.82(56.41);H=5.77(5.81);N=6.02(5.98) PR : -12.950 (589 nm, T=21°C, C=1.0) 25 EXEMPLE 252: Acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(2-pyridin-4- ylphényl)méthy11-1,4-azaphosphinane-3-carboxylique L'exemple 252 est obtenu à partir de l'intermédiaire 129 et du 2-(4-pyridyl)benzaldéhyde selon les procédures F et D précédemment décrites. 30 RMN1H : (400 MHz, D20) S ppm 8.6 (d, 2 H), 7.64 (m, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.42 (d, 2 H), 7.41 (m, 1 H), 4.42/4.3 (dd, 2 H), 3.44/3.09 (dd, 2 H), 3.18/2.88 (dd, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.09/1.64 (2*m, 2 H), 1.85/1.35 (2*m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 418.1897 (418.1895) Analyse Elémentaire : C=61.00(60.42);H=6.62(6.76);N=10.20(10.07) 3046793 -189- PR : -17.980 (589 nm,T=28°C,C=0.9) Procédure H : Synthèse des azaphosphépanes 5 Intermédiaire 180 >r OyN 0 A une suspension de NaH à 60 (11.45 g, 285 mmol, 1.5 eq) dans du THF (100 mL) et sous atmosphère d'Argon, est additionnée goutte à goutte une solution de N-Boc allylamine (30 g, 190 mmol) dans du THF (170 mL). Le mélange est laissé en contact 1h30 puis le bromure de 10 benzyle (34 mL, 285 mmol, 1.5 eq) en solution dans du THF (30 mL) est additionné. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 48h. Le THF est évaporé sous pression réduite et l'évaporat est repris dans du DCM (10 mL) refroidi dans un bain glace-eau puis coulé lentement sur H20 (100 mL). La phase organique est décantée, la phase aqueuse est ré-extraite par DCM (2 x 100 mL). Les phases organiques rassemblées sont lavées par H20 15 (2 x 50 mL), séchées sur MgSO4 puis évaporées. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un gradient Heptane/DCM (de 50:50 à 0:100). L'intermédiaire 180 est obtenu sous forme d'une huile incolore (39.8 g, 160.92 mmol) avec un rendement de 85%. RMN 1F1 : (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 7.65 (t, 2 H), 7.22 (m, 3 H), 5.75 (m, 1 H), 5.1 (m, 2 20 H), 4.33 (s, 2 H), 3.75 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H) Intermédiaire 181 : 00 1::'H 011 A une solution d'acide hypophosphoreux (11.42 g, 173 mmol, 2 eq) dans de l'acétonitrile 25 (224 mL) à 0°C et sous atmosphère d'Argon, est additionné goutte à goutte le tétraéthoxysilane (38.35 mL, 173 mmol, 2 eq). Après retour à température ambiante, sont ajoutés au milieu réactionnel (dégazé à l'Argon) l'intermédiaire 180 (21.4 g, 86.5 mmol) en 3046793 -190- solution dans MeCN (44.7 mL), le Xantphos (0.55 g, 11 mmol) puis du Pd2dba3 (0.396 g, 5 mmol). Le mélange est chauffé au reflux pendant 16h. Après concentration sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un gradient AcOEt/EtOH (de 95:5 à 90:10). L'intermédiaire 181 est obtenu 5 sous forme d'une huile incolore (10.1 g, 29.58 mmol) avec un rendement de 34%. RMN 1E1 : (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 7.32 (t, 2 H), 7.22 (m, 3 H), 6.95 (d, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.99 (m, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 1.65 (m, 4 H), 1.4 (m, 9 H), 1.21 (t, 3 H) RMN 31P: (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 40.7 10 Intermédiaire 182 : >r° A une solution de l'intermédiaire 181 (10.1 g, 29.6 mmol) dans du THF (100 mL) préalablement dégazée avec de l'Argon, est additionnée une solution de LiHMDS 1N dans du 15 THF (29.6 mL, 29.6 mmol, 1 eq). Après 30 min d'agitation à -70°C, le bromure d'allyle (2.56 mL, 29.6 mmol, 1 eq) est additionné. Le milieu réactionnel est agité 2 h à température ambiante puis coulé sur une solution aqueuse saturée en NH4C1. Le mélange est extrait avec DCM (3 x 100 mL), la phase organique est lavée avec H2O (2 x 100 mL), séchée sur Na2SO4. Après concentration sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par flash 20 chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un gradient AcOEt/EtOH (de 100% - 90:10). L'intermédiaire 182 attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (9.3 g, 24.3 mmol) avec un rendement de 82%. RMN 1E1 : (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 7.4-7.2 (m, 5 H), 5.2 (m, 1 H), 5.18 (2dd, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.91 (quad, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.6 (dd, 2 H), 1.6 (m, 4 H), 1.4 (sl, 9 H), 1.2 (t, 3 H) 25 Intermédiaire 183 : 3046793 -191 A une solution de l'intermédiaire 182 (9.3 g, 24.3 mmol) et de 4-méthylmorpholine N-oxyde (3.14 g, 26.7 mmol, 1.1 eq) dans 100 mL d'un mélange acétone/H20 (2:1) est additionnée goutte à goutte une solution d'Osai à 4% dans H20 (4.64 mL, 0.73 mmol) à température ambiante. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16h puis coulé sur 5 une solution de métabisulfite de sodium à 10% dans H20 (100 mL). Le mélange est extrait avec de l'AcOEt (2 x 100 mL). Les phases organiques sont rassemblées et lavées avec H20 (1 x 100 mL), séchées sur MgSO4 puis concentrées sous vide. L'intermédiaire 183 (9.8 g, 23.58 mmol) est obtenu sans autre purification sous forme d'une huile foncée avec un rendement de 97%. 10 RMN 1E1 : (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 7.35-7.2 (m, 5 H), 4.8/4.78 (2d, 1 H), 4.65 (2t, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.75 (m, 1 H), 3.35-3.2 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 1.9/1.7 (m, 2 H), 1.63 (m, 4 H), 1.4 (m, 9 H), 1.17 (t, 3 H) RMN 31P: (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 58.6/57.7 15 Intermédiaire 184 : 00 0 >r oyNI:',.)L H 0 A une solution de l'intermédiaire 183 (9.79 g, 23.5 mmol) dans 320 mL d'un mélange THF/H20 (3:1) à température ambiante est additionné par portions le sodium periodate (20.16 20 g, 94.25 mmol, 4 eq). L'agitation est maintenue pendant 72h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors extrait avec de l'AcOEt (2 x 150 mL), les phases organiques sont rassemblées et lavées avec H20 (1 x 100 mL), séchées sur MgSO4 puis concentrées sous vide. L'intermédiaire 184 (8.13 g, 21.2 mmol) est obtenu sans autre purification sous forme d'une huile avec un rendement de 90%. 25 RMN 1E1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 9.6 (m, 1 H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 4.38 (s, 2 H), 4-3.75 (m, 2 H), 3.25 (dd, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 1.65 (m, 4 H), 1.4 (m, 9 H), 1.2 (m, 3 H) Intermédiaire 186 : 3046793 -192- 00 1," Une solution de l'intermédiaire 184 (8.13 g, 21.2 mmol) dans HC1 2N (53 mL, 106 mmol, 5 eq) est agitée pendant 4h à température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré sous 5 vide pour conduire à l'intermédiaire 185 utilisé directement sans autre purification. L'intermédiaire 185 est mis en solution dans du DCM (150 mL) et agité 1h avec du MgSO4 (10 g). NaBH(OAc)3 (6.75 g, 31,8 mmol, 1.5 eq) est alors additionné par portions à 0°C et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16h. Après filtration des insolubles, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse à 10% de NaHCO3 (2 x 10 100 mL) puis par H20 (1 x 100mL), séchée sur MgSO4. Après concentration sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un gradient DCM/Et0H (98:2 à 94:6). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (1.9 g, 7.1 mmol) avec un rendement de 33%. RMN1H : (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 7.3 (m, 5 H), 3.9 (quadd, 2 H), 3.7 (s, 2 H), 2.7 (m, 4 15 H), 2-1.6 (m, 6 H), 1.2 (t, 3 H) RMN3113 : (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 62 0-P. 0 ^ LDA ^ (Boc)20 THF N Intermédiaire 186 Intermédiaire 187 Intermédiaire 188 20 A une solution de l'intermédiaire 186 (1.9 g, 7.1 mmol) dans du THF (18 mL) à -78 °C sous une atmosphère d'Argon est additionné goutte à goutte du LDA 2N dans le THF (5.33 mL, 3046793 -193- 10.6 mmol, 1.5 eq). Après 30 min, le ditert-butyl dicarbonate (2.17 g, 9.95 mmol, 1.4 eq) dissous dans du THF (9 mL) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité 1h30 en maintenant la température à -78°C. 1.5 eq de LDA 2N dans le THF (5.33 mL, 10.6 mmol) sont rajoutés goutte à goutte. Après 2h, le milieu réactionnel est hydrolysé à froid avec une solution 5 aqueuse de NH4C1 (10 mL) suivie par de l'AcOEt (10 mL). Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est extrait avec AcOEt (2 x 100 mL). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec H20 (100 mL), séchées sur MgSO4 puis concentrées sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un gradient AcOEt/THF (de 100% à 70:30). Les intermédiaires 187 et 188 attendus 10 sont obtenus sous forme d'un mélange huileux (1.7 g, 4.62 mmol) avec un rendement de 63%. ------\/ 0 él:). Intermédiaire 204 --- 0 p 0 \-N31.- C) NaH DMSO Intermédiaire 187 Intermédiaire 188 Intermédiaire 189 Intermédiaire 190 A une solution d'intermédiaire 204 (1.74 g, 4,94 mmol, 1.1 eq) dans du DMSO (10 mL) sous 15 argon, est ajouté à 10°C et par portions NaH à 60% (0.287 g, 7.18 mmol, 1.6 eq). Les intermédiaires 187 et 188 (1.65 g, 4.49 mmol) en solution dans du DMSO (5.9 mL) sont alors additionnés sur la suspension et le mélange est agité pendant 6h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors hydrolysé avec une solution aqueuse de NH4C1 (30 mL) et extrait avec AcOEt (2 x 50 mL). La phase organique est lavée avec H20 (2 x 50 mL), séchée sur 20 MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un gradient DCM/AcOEt (90:10 à 50:50). L'intermédiaire 189 (0.342 g, 0.54 mmol) et l'intermédiaire 190 (1 g, 1.6 mmol), sont obtenus sous forme d'un mélange de diastéréoisomères avec un rendement respectif de 36% et de 12%. 25 EXEMPLE 253 : Acide 5-(4-aminobuty1)-1-benzy1-4-hydroxy-4-oxo-1,4- azaphosphépane-5-carboxylique 3046793 -194- A une solution de l'intermédiaire 189 (0.342 g, 0.54 mmol) dans DCM (4 mL) sous Argon et à température ambiante, est additionné goutte à goutte du TMSBr (0.87 mL, 6.6 mmol, 12 eq). Le mélange est agité pendant 16h à température ambiante puis concentré sous vide. Le résidu est repris dans du Me0H (20 mL) et agité 20 min à température ambiante avant d'être 5 évaporé à sec. L'évaporat est mis en solution dans du DCM (4 mL) et de l'acide trifluoroacétique (0.81 mL, 10.9 mmol, 20 eq) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité 10h à température ambiante puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant comme éluant un gradient H20/MeCN. L'exemple 253 (0.11 g, 0.31 mmol) est obtenu sous forme d'un solide blanc avec un 10 rendement de 57%. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.42 (s, 5 H), 4.32 (AB, 2 H), 3.5-3.2 (m, 4 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1-1 (m, 10 H) RMN 3113 : (400 MHz, D20) S ppm 40.25 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 355.1780 (355.1786) 15 Analyse Elémentaire : C=57.16(57.62);H=7.28(7.68);N=7.83(7.90) EXEMPLE 254 : Acide 3-(4-aminobuty1)-1-benzy1-4-hydroxy-4-oxo-1,4- azaphosphépane-3-carboxylique 20 A une solution de l'intermédiaire 190 (1 g, 1.61 mmol) en solution dans DCM (5 mL) sous Argon et à température ambiante, est additionné goutte à goutte du TMSBr (2.53 mL, 19.2 mmol, 12 eq). Le mélange est agité pendant 16h à température ambiante puis concentré sous vide. Le résidu est repris dans du Me0H (20 mL) et agité 20 min à température ambiante avant d'être évaporé à sec. L'évaporat est mis en solution dans du DCM (4m1) et de l'acide 25 trifluoroacétique (2.37 mL, 32 mmol, 20 eq) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité 10h à température ambiante puis concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant comme éluant un gradient H20/MeCN. L'exemple 254 (0.34 g, 0.96 mmol) est obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 60%. 30 RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.5 (m, 5 H), 4.35 (m, 2 H), 3.75-3.1 (m, 4 H), 2.95 (t, 2 H), 2.15-1.4 (m, 4 H), 2.1 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.35/1.2 (m)+(m, 1+1 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 355.1780 (355.1786) Analyse Elémentaire : C=57.16(57.62);H=7.28(7.68);N=7.83(7.90) 3046793 -195- EXEMPLE 255 : Acide 5-(5-aminopenty1)-1-benzy1-4-hydroxy-4-oxo-1,4- azaphosphépane-5-carboxylique L'exemple 255 est obtenu selon la procédure H précédemment décrite en remplaçant 5 l'intermédiaire 204 par l'intermédiaire 206. RMN 1H : (500 MHz, D20) S ppm 7.54 (m, 5 H), 4.41/4.34 (d)+(d, 1+1 H), 3.7/3.63 (m)+(m, 1+1 H), 3.51/3.22 (m)+(m, 1+1 H), 2.99 (t, 2 H), 2.16/1.58 (m)+(m, 1+1 H), 2.14/1.51 (m)+(m, 1+1 H), 2.11/1.82 (m)+(m, 1+1 H), 1.67 (quint., 2 H), 1.39 (quint., 2 H), 1.35/1.18 (m)+(m, 1+1 H) 10 RMN 13C : (500 MHz, D20) S ppm 129.4, 61, 54.7, 51.8, 39.1, 32.3, 29.4, 26, 26, 25.8, 23. RMN 31P : (500 MHz, D20) S ppm 37 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+I-1]+ = 369.1955 (369.1943) Analyse Elémentaire : C=58.53(58.68);H=7.80(7.93);N=7.51(7.60) 15 Intermédiaire 191 : 5-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(3- phénylphényl)méthy11-1,4-azaphosphépane-5-carboxylate de tertbutyle L'intermédiaire 191 est obtenu selon la procédure H précédemment décrite en remplaçant le bromure de benzyle par du bromure de 3-phénylbenzyle. 20 RMN 1H : (400/500 MHz, dmso-d6) S ppm 7.65 (d, 2 H), 7.63 (t, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.46 (t, 2 H), 7.41 (t, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 4.06 (m, 2 H), 3.69/3.63 (2*d, 2 H), 3.44 (t, 2 H), 2.83/2.71 (2*m, 2 H), 2.8/2.67 (2*m, 2 H), 2.21/1.6 (2*m, 2 H), 2.12/1.88 (2*m, 2 H), 1.9/1.67 (2*m, 2 H), 1.42 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.39 (s, 9 H), 1.22 (t, 3 H), 1.22/0.99 (2*m, 2 H) 25 RMN 13C : (400/500 MHz, dmso-d6) S ppm 129.1, 128.9, 127.9, 127.6, 127, 126.7, 125.4, 61.5, 60.3, 50.8, 48.2, 45.8, 31.2, 31.2, 29, 28.3, 28, 28, 21.6, 16.6 EXEMPLE 256: Acide 5-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(3-phénylphényl)méthy11- 1,4-azaphosphépane-5-carboxylique 30 L'exemple 256 est obtenu à partir de l'intermédiaire 191 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.8-7.4 (m, 9 H), 4.45/4.35 (d, 2 H), 3.7-3.2 (m, 4 H), 2.95 (m, 2 H), 2.2-1.75 (m, 4 H), 1.6-1.2 (m, 6 H) 3046793 -196- RMN 31P : (400 MHz, D20) S ppm 86 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 431.2092 (431.2094) Analyse Elémentaire : C=63.35(64.17);H=6.85(7.26);N=6.42(6.51) 5 Intermédiaire 192: 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(3- phénylphényl)méthy11-1,4-azaphosphépane-3-carboxylate de tertbutyle L'intermédiaire 192 est obtenu selon la procédure H précédemment décrite en remplaçant le lo bromure de benzyle par du bromure de 3-phenylbenzyle. RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.7 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.5 (t, 1 H), 7.42 (t, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.32 (t, 1 H), 4.06 (m, 2 H), 4.01/3.8 (2*d, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 3.32/2.76 (dd, 2 H), 2.62-2.45 (m, 2 H), 2-1.3 (m, 8 H), 1.4/1.1 (2*m, 2 H), 1.4 (s, 27 H), 1.25 (t, 3 H) 15 EXEMPLE 257: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(3-phénylphényl)méthy11- 1,4-azaphosphépane-3-carboxylique L'exemple 257 est obtenu à partir de l'intermédiaire 192 selon la méthode D précédemment décrite. 20 RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.8-7.4 (m, 9 H), 4.45/4.35 (d, 2 H), 3.6-3.25 (m, 4 H), 2.8 (m, 2 H), 2.1-1.9 (m, 4 H), 1.75-1.1 (m, 6 H) RMN 31P : (400 MHz, D20) S ppm 86 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 431.2095 (431.2094) Analyse Elémentaire : C=63.89(64.17);H=6.92(7.26);N=6.50(6.51) 25 Intermédiaire 193 : 3-{4-Bis(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(4- phénylphényl)méthy11-1,4-azaphosphépane-3-carboxylate de tertbutyle 30 L'intermédiaire 193 est obtenu selon la procédure H précédemment décrite en remplaçant le bromure de benzyle par du bromure de 4-phénylbenzyle. RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.7-7.55 (2d, 4 H), 7.5 (m, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 4.1 (m, 2 H), 3.95 (d, 1 H), 3.8 (d, 1 H), 3.45 (t, 2 H), 3.3 (m, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2-1.35 (m, 9 H), 1.4 (3s, 27 H), 1.25 (t, 3 H), 1.25 (m, 1 H), 1.1 (m, 1 H) 3046793 -197- EXEMPLE 258: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(4-phénylphényl)méthy11- 1,4-azaphosphépane-3-carboxylique L'exemple 258 est obtenu à partir de l'intermédiaire 193 selon la procédure D précédemment 5 décrite. RMN 1F1 : (400 MHz, D20) S ppm 7.7 (2d, 4 H), 7.5 (t+d, 4 H), 7.4 (td, 1 H), 4.35 (2d, 2 H), 3.5-3.2 (m, 4 H), 2.85 (m, 2 H), 2.15-1 (m, 10 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : ESI-HR +/- : [M+H]+ = 431.2093 (431.2094) Analyse Elémentaire : C=63.92(64.17);H=7.15(7.26);N=6.47(6.51) 10 Intermédiaire 62 : 5-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(4- phénylphényl)méthy11-1,4-azaphosphépane-5-carboxylate de tertbutyle 15 L'intermédiaire 62 est obtenu selon la procédure H précédemment décrite en remplaçant le bromure de benzyle par du bromure de 4-phénylbenzyle. EXEMPLE 259: Acide 5-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(4-phénylphényl)méthy11- 1,4-azaphosphépane-5-carboxylique 20 L'exemple 259 est obtenu à partir de l'intermédiaire 62 selon la procédure D précédemment décrite. RMN1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.75 (d, 2 H), 7.7 (d, 2 H), 7.6 (d, 2 H), 7.5 (m, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 4.45/4.35 (2d, 2 H), 3.75-3.1 (m, 4 H), 2.95 (t, 2 H), 2.2-1.85 (m, 3 H), 1.8 (m, 1 H), 25 1.7-1.05 (m, 6 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : EI-HR : [M+H]+ = 431.2093 (431.2094) Analyse Elémentaire : C=64.46(64.17);H=7.17(7.26);N=6.46(6.51) Intermédiaire 194 : 3-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(2- 30 phénylphényl)méthy11-1,4-azaphosphépane-3-carboxylate de tert- butyle L'intermédiaire 194 est obtenu selon la procédure H précédemment décrite en remplaçant le bromure de benzyle par du bromure de 2-phénylbenzyle. 3046793 -198- RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.88 (d, 1 H), 7.48-7.2 (m, 5 H), 7.35 (m, 2 H), 7.15 (d, 1 H), 4.05 (m, 2 H), 3.9/3.7 (2*d, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 3.2/2.65 (dd, 2 H), 2.33 (m, 2 H), 21.5 (m, 6 H), 1.42 (s, 18 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4 (s, 9 H), 1.25 (t, 3 H), 1.15/1 (2*m, 2 H) 5 EXEMPLE 260: Acide 3-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(2-phénylphényl)méthy11- 1,4-azaphosphépane-3-carboxylique L'exemple 260 est obtenu à partir de l'intermédiaire 194 selon la procédure D précédemment décrite. 10 RMN 1H : (400 MHz, D20) S ppm 7.7-7.3 (m, 9 H), 4.45 (d, 1 H), 4.4 (d, 1 H), 3.25-3 (m, 4 H), 2.95 (q, 2 H), 1.95-1.5 (m, 5 H), 1.65 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.3-1.05 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+1-1]+ = 431.2094 (431.2094) Analyse Elémentaire : C=63.81(64.17);H=7.03(7.26);N=6.45(6.51) 15 Intermédiaire 67 : 5-{4-113is(tert-butoxycarbonyl)aminolbuty11-4-éthoxy-4-oxo-1-1(2- phénylphényl)méthy11-1,4-azaphosphépane-5-carboxylate de tertbutyle L'intermédiaire 67 est obtenu selon la procédure H précédemment décrite en remplaçant le 20 bromure de benzyle par du bromure de 2-phénylbenzyle. EXEMPLE 261: Acide 5-(4-aminobuty1)-4-hydroxy-4-oxo-1-1(2-phénylphényl)méthy11- 1,4-azaphosphépane-5-carboxylique 25 L'exemple 261 est obtenu à partir de l'intermédiaire 67 selon la procédure D précédemment décrite. RMN 1H : (300/500 MHz, D20) S ppm 7.63/7.61 (m, 1 H), 7.54-7.45 (m, 4 H), 7.44 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.33/7.31 (m, 2 H), 4.38 (m, 2 H), 3.48-2.77 (m, 4 H), 2.94 (m, 2 H), 2.05/1.42 (m, 2 H), 2.03/1.43 (m, 2 H), 2.01/1.66 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.33/1.14 (m, 2 H) 30 RMN 13C : (300/500 MHz, D20) S ppm 178.5, 143.3, 130.4, 129.4, 129.3, 129.2, 128.7, 127.7, 57.8, 55.1/51.6, 38.8, 31.7, 28.9, 26.3, 25.9, 20.5 RMN 31P : (300/500 MHz, D20) S ppm 36.5 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+1-1]+ = 431.2095 (431.2094) Analyse Elémentaire : C=63 .81(64.17);H=7.14(7.26);N=6.45(6.51) 3046793 -199- Préparation de l'exemple 262 : Intermédiaire 195 5 A une solution dégazée à l'Argon pendant 30 min de benzylamine (3 g, 28 mmol) et de palladium acétate (0.31 g, 1.4 mmol) dans du THF (64 mL) sont additionnés successivement l'alcool allylique (15.27 mL, 224 mmol, 8 eq), le triéthylborane (6.4 mL, 6.39 mmol, 0.23 eq) 10 et le tributylphosphore (1.17 mL, 5.6 mmol, 0.2 eq). Le milieu réactionnel est dégazé pendant 15 min avec de l'Argon et chauffé à 70°C pendant 20h. Le milieu est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant un gradient de DCM/AcOEt (de 100% à 95:5) comme éluant. L'intermédiaire 195 (3.45 g, 18.4 mmol) est obtenu sous forme d'une huile avec un rendement de 66 %. 15 RMN 1E1 : (400 MHz, CDC13) S ppm 7.3 (m, 5 H), 5.9 (m, 2 H), 5.15 (m, 4 H), 3.6 (s, 2 H), 3.1 (s, 4H) Intermédiaire 196 : Y 20 A une suspension de chlorure d'aluminium (3.27 g, 24.6 mmol, 2 eq) dans du DCM (41.5 mL) à -20 °C et sous atmosphère d'Argon, est additionnée une solution de diisopropylaminophosphordichloride (4.96 g, 24.6 mmol, 2 eq) dans du DCM (41.5 mL). Le mélange est agité 1h à température ambiante puis refroidi à -20°C et l'intermédiaire 195 (2.3 g, 12.3 mmol) en solution dans 10 mL de DCM est alors ajouté. Le milieu réactionnel est agité pendant 16h à 25 température ambiante puis chauffé 1h au reflux. Une solution (25 mL, 1:1) d'EDTA (0.2M 3046793 -200- dans H2O) et NaHCO3 (10% dans H2O) est alors additionnée à 0°C et le mélange est agité 16h à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite additionné sur 100 mL de DCM refroidi par un bain glace et basifié avec une solution saturée en Na2CO3. La phase organique est décantée et lavée par H2O (2 x 50 mL), séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le 5 résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un gradient AcOEt/THF (de 100% à 95:5). L'intermédiaire 196 (2.3 g, 6.8 mmol) est obtenu sous forme d'une huile avec un rendement de 54%. RMN 1E1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.3 (m, 5 H), 3.52 (2s, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.78/2.6 (m, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 2.3 (m, 2 H), 1.99/1.72 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.17 (2d, 12 H) 10 RMN3113 : (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 69.2/66.9 Intermédiaire 197 : A une solution de l'intermédiaire 196 (2.3 g, 6.87 mmol) dans du THF (16.5 mL) à -70°C et 15 sous une atmosphère d'Argon, est additionnée une solution de LDA 2N dans du THF (4.81 mL, 9.6 mmol, 1.4 eq). Après 15 min d'agitation à -70°C, une solution de (Boc)20 (2.1 g, 9.6 mmol, 1.4 eq) dans du THF (5 mL) est ajoutée goutte à goutte et l'agitation est maintenue pendant 90 min à -70°C. 1.4 eq de LDA 2N dans du THF (4.81 mL, 9.6 mmol, 1.4 eq) sont alors rajoutés. A la fin de l'addition, le milieu réactionnel est maintenu à -70°C pendant 90 20 min. Une solution saturée de NH4C1 (30 mL) ainsi que de l'AcOEt (60 mL) sont alors ajoutés et le milieu réactionnel est remonté lentement à température ambiante. Le mélange est extrait avec de l'AcOEt (2 x 100 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées puis concentrées sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un gradient AcOEt/THF (50:50 à 20:80). 25 L'intermédiaire 197 (0.808 g, 1.86 mmol), mélange de diastéréoisomères, est obtenu sous forme d'une huile jaune avec un rendement de 27%. RMN1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.25 (m, 5 H), 3.55 (m, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 2.91 (m, 1 H), 2.72 (m, 2 H), 2.6/2.3 (m, 4 H), 2.15/1.65 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.15 (m, 12 H) 3046793 -201- RMN 31P : (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 68.58 Intermédiaire 198: (3aR*, 4S*, 6aS1-2-Benzy1-4-{4-1bis(tert- butoxycarbonyl)aminolbuty11-5-1di(propan-2-y1)aminol-5-oxo- 5 octahydrophospholo[3,4-clpyrrole-4-carboxylate de tert-butyle A une suspension de NaH à 60% (0.12 g, 2 mmol, 1.1 eq) dans du DMSO (6 mL) est additionnée sous Argon une solution de l'intermédiaire 204 (0.71 g, 2 mmol, 1.1 eq) dans du DMSO (1.5 mL). L'intermédiaire 197 (0.8 g, 1.84 mmol) en solution dans du DMSO (2 mL) 10 est alors additionné et le mélange est agité pendant 15h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors hydrolysé à 0°C avec une solution aqueuse de NH4C1 (10 mL) et extrait avec DCM (50 mL). La phase organique est lavée avec H2O (2 x 10 mL), séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un gradient AcOEt/THF (de 100% à 80:20). L'intermédiaire 15 198 (0.232 g, 0.33 mmol), mélange de diastéréoisomères, est obtenu sous forme d'une huile avec un rendement de 18%. RMN 1F1 : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 7.3 (m, 4 H), 7.22 (m, 1 H), 3.58/3.43 (d)+(d, 1+1 H), 3.42 (m, 2 H), 3.29 (m, 1 H), 3.1/2.09 (m)+(m, 1+1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.82/2.59 (m)+(m, 1+1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.05/1.46 (m)+(m, 1+1 H), 1.92/1.65 (m)+(m, 1+1 H), 1.45 (m, 2 H), 1.42 20 (2*(s, 27 H), 1.26/1.09 (m)+(m, 1+1 H), 1.17 (d, 12 H) RMN 13C : (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 128.1, 126.6, 60.8, 59.1, 55.7, 45.5, 45.4, 44.1, 34.3, 29.1, 27.7, 27.3, 26.6, 22.9, 22.3 EXEMPLE 262: Acide (3aR*,4S*,6aS1-4-(4-aminobuty1)-2-benzy1-5-hydroxy-5-oxo- 25 octahydrophospholo[3,4-c]pyrrole-4-carboxylique, trifluoroacétate L'intermédiaire 198 (0.232 g, 0.328 mmol) et l'acide chlorhydrique 6N (5 mL, 30 mmol) sont portés au reflux pendant 7h. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite puis lyophilisé. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice RP18 en phase 30 inverse en utilisant comme éluant un gradient H20/MeCN/TFA. L'exemple 262 (0.040 g, 0.109 mmol) est obtenu sous forme d'un sel de TFA après lyophilisation avec un rendement de 33%. RMN iH : (500 MHz, D2O+Na0D) S ppm 7.4-7.25 (m, 5 H), 3.59 (m, 2 H), 3.18/2.07 (m)+(m, 1+1 H), 2.9 (m, 1 H), 2.84/2.37 (m)+(m, 1+1 H), 2.7 (m, 1 H), 2.48 (m, 2 H), 3046793 -202- 1.85/1.31 (m)+(m, 1+1 H), 1.78/1.22 (m)+(m, 1+1 H), 1.31 (m, 2 H), 1.24/1.07 (m)+(m, 1+1 H) RMN 13C : (500 MHz, D2O+Na0D) S ppm 127-129, 60.9, 59.2, 55.5, 44.1, 40.1, 33.5, 32.2, 29.3, 28, 23 5 ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 367.1789 (367.1786) Préparation de l'exemple 263 Intermédiaire 199 : 0 OH -P. .HCI 10 L'intermédiaire 196 (6.15 g, 18.4 mmol) et l'acide chlorhydrique 6N (12.2 mL, 73.2 mmol) sont portés au reflux pendant 6h. Le milieu réactionnel est concentré sous vide, repris par de l'éthanol (50 mL) et concentré sous pression réduite. L'intermédiaire 199 (7.57 g, 26.3 mmol) est utilisé sans autre purification. 15 RMN 1H : (400 MHz, dmso-d6) S ppm 11.2 (sl, 1 H), 7.6 (m, 2 H), 7.4 (m, 3 H), 4.3 (d, 2 H), 2.95;2.8 (m, 2*1H H), 3.6;3.3 (m, 2 H), 3.2;2.95 (m, 2 H), 1.85;1.5 (m, 4 H) (COCI)2 0 0 CH2CI2 EtOH TEA Intermédiaire 199 Intermédiaire 200 Intermédiaire 201 20 Intermédiaires 200 et 201 : A une solution de l'intermédiaire 199 (5.29 g, 18.4 mmol) en solution dans DCM (170 mL) à 0°C et sous atmosphère d'Argon est additionnée goutte à goutte une solution de chlorure 3046793 -203 d'oxalyle (3.16 mL, 36.8 mmol, 2 eq). Le milieu réactionnel est agité 4 h à température ambiante, évaporé sous vide puis séché sous pression réduite. Le résidu est repris dans du DCM anhydre (150 mL) et de la DMAP (0.0225 g, 0.18 mmol) est alors additionnée. Le mélange est refroidi à -70°C. La TEA (3.1 mL, 22 mmol, 1.2eq) et de l'EtOH (1.3 mL, 22 5 mmol, 1.2 eq) sont ajoutés successivement. Le mélange est agité 2h à température ambiante, coulé sur une solution aqueuse de NH4C1 puis basifié avec une solution aqueuse de NaHCO3. La solution est extraite avec du DCM (150 mL). La phase organique est lavée par H2O (2 x 50 mL), séchée sur Na2SO4 puis concentrée sous vide. Le produit obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant un gradient DCM/EtOH (de 95:5 à 85:15) 10 comme éluant. Les intermédiaires 200 (0.291 g, 1.04 mmol) et 201 (2.95 g, 10.56 mmol) sont obtenus avec un rendement respectif de 5% et de 57%. Intermédiaire 201 Intermédiaire 202 15 Intermédiaire 202 : A une solution de l'intermédiaire 201 (2.95 g, 10.5 mmol) dans du THF (31 mL) à -70°C et sous Argon, est additionnée une solution de LDA 2M dans le THF (14.7 mmol, 7.39 mL, 1.4 eq). Après 15 min à -70°C, une solution de Boc2O (4.16 g, 14.7 mmol, 1.4 eq) dans 10 mL de THF est alors additionnée goutte à goutte. L'agitation est maintenue pendant 90 min et 1.4 eq 20 de LDA 2M dans le THF (14.7 mmol, 7.39 mL) sont alors additionnés goutte à goutte. A la fin de l'addition, le milieu réactionnel est maintenu à -70°C pendant 90 min. Une solution saturée de NH4C1 (30 mL) ainsi que de l'AcOEt (60 mL) sont ajoutés et le milieu réactionnel est remonté lentement à température ambiante. Le produit est alors extrait avec AcOEt (2 x 150 mL). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée en NaC1 25 (2 x 150 mL), séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant un gradient AcOEt/THF (de 3046793 -204- 100% à 70:30) comme éluant. L'intermédiaire 202 (2.52 g, 6.64 mmol) est obtenu sous forme d'une huile jaunâtre avec un rendement de 63 %. Intermédiaire 203: (3aR*,4R*,6aS1-2-Benzy1-4-{4-1bis(tert-butoxycarbonyl)aminol- 5 buty1}-5-éthoxy-5-oxo-octahydrophospholo[3,4-c]pyrrole-4- carboxylate de tert-butyle Dans un ballon tricol de 250 mL sont introduits successivement sous une atmosphère d'argon du DMSO (5 mL) et du NaH à 60% (0.425 g, 10.6 mol, 1.6 eq). Le ballon est maintenu à 10 température ambiante à l'aide d'un bain d'eau. Une solution de l'intermédiaire 204 (2.57 g, 7.3 mol, 1.1 eq) dans du DMSO (7.2 mL) est alors ajoutée goutte à goutte sur une période de 5 minutes. Une solution de l'intermédiaire 202 (2.52 g, 6.64 mmol) dans du DMSO (7.2 mL) est alors additionnée goutte à goutte en maintenant la température en dessous de 20°C. Après 7h, le mélange réactionnel est refroidi à l'aide d'un bain d'eau glacée et hydrolysé par ajout 15 de 5 mL d'une solution saturée de NH4C1. Le mélange est ensuite extrait avec du DCM (3 x 50 mL). Les phases organiques sont alors rassemblées, lavées avec une solution saturée de NaC1 (2 x 50 mL), et séchées sur MgSO4 avant d'être concentrées sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu, est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange AcOEt/THF (de 100% à 80:20) comme éluant. L'intermédiaire 203 (1.86 g, 2.86 mmol) est 20 obtenu avec un rendement de 43%. RMN 1E1 : (500 MHz, CDC13) S ppm 7.29 (m, 4 H), 7.23 (m, 1 H), 4.15 (m, 2 H), 3.66/3.58 (d)+(d, 1+1 H), 3.58 (m, 2 H), 3.06/2.49 (m)+(m, 1+1 H), 2.99/2.23 (m)+(m, 1+1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.07/1.63 (m)+(m, 1+1 H), 2.02/1.78 (m)+(m, 1+1 H), 1.65-1.5 (m, 2 H), 1.45/1.19 (s)+(s, 18+9 H), 1.4 (m, 2 H), 1.31 (t, 3 H) 25 RMN 13C : (500 MHz, CDC13) S ppm 128.1, 126.6, 61.2, 60.4, 59.4, 56.7, 45.8, 45.1, 33.8, 32.9, 29.2, 27.9, 26.9, 22.1, 16.5 RMN 31P: (500 MHz, CDC13) S ppm 74.9 EXEMPLE 263: Acide (3aR*,4R*,6aS1-4-(4-aminobuty1)-2-benzy1-5-hydroxy-5-oxo- 30 octahydrophospholo[3,4-c]pyrrole-4-carboxylique L'intermédiaire 203 (1.85 g, 2.84 mmol) et le bromure de triméthylsilane (4.5 mL, 34.11 mmol, 12 eq) en solution dans DCM (20 mL) sont agités la nuit à température ambiante puis concentrés sous vide. Le résidu est repris dans du Me0H (20 mL), agité 20min puis concentré 3046793 -205- sous vide. Le produit est repris dans du DCM (20 mL) et le TFA (4.22 mL, 56.8 mmol, 20 eq) est additionné. Le mélange est agité la nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie en phase inverse en utilisant un gradient H20/CH3CN comme éluant. L'exemple 263 (0.29 g, 0.79 mmol) est 5 obtenu sous forme d'un lyophilisat avec un rendement de 28%. RMN 1F1 : (500 MHz, D2O+Na0D) S ppm 7.4-7.25 (m, 5 H), 3.57 (m, 2 H), 3.08/2.38 (m, 1+1 H), 3.04/2.17 (m)+(m, 1+1 H), 2.52 (t, 2 H), 2.45 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 1.73/1.45 (m)+(m, 1+1 H), 1.67 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H) RMN 13C : (500 MHz, D2O+Na0D) S ppm 127-129, 60.5, 59.1, 57.4, 46.1, 40, 33.9, 33.2, 10 32.4, 28.3, 22.9 C=58.27(59.01);H=7.24(7.43);N=7. 58(7.65) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 367.1775 (367.1786) ETUDE PHARMACOLOGIQUE 15 EXEMPLE 264 : Inhibition de TAFIa (Test Hippuryl-Arg) Le TAFI humain (4nM) est incubé avec la thrombine humaine (10nM) et la thrombomoduline humaine (5nM) en présence de calcium 10mM. Après 20 minutes d'incubation, la réaction 20 d'activation est stoppée par ajout de PPACK (111M final), inhibiteur irréversible de la thrombine. Les réactions se déroulent en tampon Hepes (25mM Hepes ,137mM NaC1, 3.5mM KC1) + 0.1% albumine bovine, pH 7.4 à 28°C et sous agitation. Le composé à tester est ajouté à la solution de TAFIa (2nM) et incubé pendant 45 minutes en 25 présence de Hippuryl-Arginine (5mM). La réaction est stoppée par ajout d'acide chlorhydrique (1M) neutralisé ensuite avec de l'hydroxyde de sodium (1M) puis le milieu est tamponné par de l'hydroxyphosphate disodique (1M pH 7.4). Le produit de la réaction l'acide hippurique - est révélé par ajout de chlorure de cyanuryle (6%). Le mélange réactionnel est agité (vortex) puis centrifugé. Le surnageant est transféré dans une 30 microplaque 96 puits, l'absorbance est mesurée au spectrophotométre à 405nm (Spectramax plus, Molecular Devices). 3046793 -206- La valeur de DO d'un puits contenant les réactifs sans le TAFI est soustraite de toutes les valeurs de DO mesurées. Le pourcentage d'inhibition du TAFIa à une concentration donnée du composé à tester est déterminé à l'aide de la formule suivante : 5 % inhibition = 100 - [(DO composé x100)/DO véhicule] Les composés sont évalués à 1 OnM et 20nM dans les conditions expérimentales décrites ci-dessus et les résultats exprimés en pourcentage d'inhibition par rapport à un contrôle contenant le véhicule en absence de composé. 10 Exemple % inhibition % inhibition à 10 nM à 20 nM 48 45 (+/- 6) 54 (+/- 9) 49 60 (+/- 3) 73 (+/- 3) 50 53 (+/- 5) 66 (+/- 6) 104 37 (+/- 13) 68 (+/- 3) 105 44 (+/- 10) 66 (+/- 10) 108 25 (+/- 1) 29 (+/- 6) 109 58 (+/- 10) 71 (+/- 9) 113 68 (+/- 14) 90 (+/- 9) 114 42 (+/- 11) 51 (+/- 1) 164 66 (+/- 18) 87 (+/- 10) 165 76 (+/- 8) 91 (+/- 4) 166 66 (+/- 11) 93 (+/- 14) 167 61 (+/- 3) 67 (+/- 1) 174 43 (+/- 12) 51 (+/- 2) 175 55 (+/- 2) 77 (+/- 1) 179 74 83 (+/- 3) 180 54 (+/- 8) 73 (+/- 9) 182 81 (+/- 1) 95 (+/- 7) 183 73 (+/- 8) 88 (+/- 14) 184 67 (+/- 6) 95 (+/- 1) 185 69 (+/- 1) 85 (+/- 0) 3046793 -207- Exemple % inhibition % inhibition à 10 nM à 20 nM 187 74 (+/- 14) 97 (+/- 2) 188 64 (+/- 1) 86 (+/- 14) 189 71 (+/- 8) 78 (+/- 7) 190 88 (+/- 12) 95 (+/- 6) 191 66 (+/- 4) 83 (+/- 4) 192 77 (+/- 11) 91 (+/- 6) 194 64 (+/- 2) 80 (+/-0) 195 74 (+/- 4) 87 (+/- 3) 196 77 (+/- 1) 91 (+/- 1) 197 60 (+/- 1) 78 (+/- 1) 198 72 (+/- 6) 91 (+/- 5) 199 54 (+/- 6) 73 (+/- 2) 200 28 (+/- 11) 46 (+/- 8) 201 69 (+/- 5) 84 (+/- 3) 202 74 (+/- 3) 87 (+/- 2) 203 75 (+/- 4) 89 (+/- 1) 204 70 (+/- 7) 86 (+/- 2) 206 67 (+/- 7) 80 (+/- 5) 207 71 (+/- 13) 85 (+/- 10) 208 35 (+/- 2) 46 (+/- 7) 209 76 (+/- 4) 87 (+/- 2) 210 71 79 (+/- 9) 211 85 (+/- 2) 95 (+/- 0) 212 62 (+/- 6) 86 (+/- 2) 213 83 (+/- 4) 92 (+/- 1) 214 79 (+/- 4) 91 (+/- 1) 215 82 (+/- 4) 91 (+/-2) 216 71 (+/- 4) 85 (+/- 4) 217 66 (+/- 10) 83 (+/- 5) 218 67 (+/- 6) 83 (+/-6) 219 92 (+/- 9) 98 (+/- 3) 3046793 -208- Exemple % inhibition % inhibition à 10 nM à 20 nM 220 83 (+/- 3) 97 (+/- 1) 221 75 (+/- 2) 88 (+/- 3) 222 73 (+/- 5) 85 (+/- 4) 223 71 (+/- 2) 83 (+/- 4) 224 86 (+/- 3) 93 (+/- 2) 225 76 (+/- 2) 85 (+/- 3) 226 71 (+/- 3) 88 (+/- 3) 227 84 (+/- 7) 91 (+/- 13) 228 63 (+/- 4) 82 (+/- 1) 229 81 89 232 80 (+/- 10) 89 (+/- 19) 234 68 (+/- 8) 79 (+/- 1) 235 60 (+/- 3) 77 (+/- 5) 236 81 (+/- 4) 91 (+/- 6) 237 77 (+/- 5) 84 (+/- 4) 238 70 (+/- 7) 87 (+/- 0) 239 85 (+/- 3) 96 (+/-4) 240 66 (+/- 1) 80 (+/- 5) 241 77 (+/- 11) 91 (+/- 9) 242 75 (+/- 2) 88 (+/- 1) 244 49 (+/- 1) 68 (+/- 6) 245 38 (+/- 2) 52 (+/- 5) 246 72 (+/- 4) 86 (+/- 1) 247 85 (+/- 16) 89 (+/- 11) 248 87 (+/- 14) 95 (+/- 6) 249 88 (+/- 6) 94 (+/- 4) 250 88 (+/- 1) 97 (+/- 1) 251 70 (+/- 14) 90 (+/- 11) 252 76 (+/- 7) 90 (+/- 2) 3046793 -209- EXEMPLE 265 : Composition pharmaceutique -comprimé Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg : Composé de l'un des Exemples 1 à 263 10 g 5 Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g 10 EXEMPLE 266 : Composition pharmaceutique -comprimé en association avec la warfarine Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg : 15 Composé de l'un des Exemples 1 à 263 10 g Warfarine 2 g Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g 20 Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g EXEMPLE 267 : Composition pharmaceutique -comprimé en association avec l'aspirine 25 Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg : Composé de l'un des Exemples 1 à 263 10 g Aspirine 100 g Hydroxypropylcellulose 2 g 30 Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g 3046793 -210- EXEMPLE 268: Solution injectable Formule de préparation pour 10 ml de solution : Composé de l'un des Exemples 1 à 263 200 mg 5 Préparation injectable de NaC1 0.9% 10 mg REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) : 0 HO II R5 O OH (I) Aki R1'\)( R \ R3 dans laquelle : Aki représente une chaîne alkyle en Ci-C6, X représente -(CH2).,-, -CH(R)-, -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- ou -CH2-N(R)-CE12-, m représente 0 ou un entier de 1 à 4, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi alkyle C1-C6, -Akz-Ari, - Ak2-Ari-Ar2 et -Ak2-Ari-O-Ar2, -Ak2-cycloalkyle ou -Ak2-OH, Ak2 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée en Ci-C6, Ari et Are, identiques ou différents, représentent chacun un groupement aryle ou hétéroaryle, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène lorsque X représente -(CH2)',-, CH(R)-, -N(R)-, -CH2-N(R)- ou -N(R)-CH2-, ou bien forment ensemble une liaison lorsque X représente -CH2-N(R)-CH2-, R3 représente NH2, Cy-NH2, Cy-A1(3-NH2 ou pipéridin-4-yle, Cy représente un groupement choisi parmi cycloalkyle, aryle et hétéroaryle, Ak3 représente une chaîne alkyle en C1-C3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, ses isomères optiques, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3046793 -212- 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R1, R2, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, R3 représente NH2, X représente -N(R)-, - CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- ou -CH2-N(R)-CH2-, et R représente un groupe choisi parmi Ak2-Ari, -Ak2-Ari-Ar2 et -Ak2-Ari-O-Ar2, où Ak2, Ari et Ar2 sont tels que définis dans la 5 revendication 1. 3. Composé de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I) selon la revendication 1 : 10 dans laquelle Ra représente un groupe choisi parmi -CH2-Ari et -CH2-Ari-Ar2, où Ari et Ar2 sont tels que définis dans la revendication 1. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1, qui est l'acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1- 15 [[2-(3,4-diméthoxyphény1)-4-fluorophényl]méthyl]-4-hydroxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique, ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 5. Composé de formule (I) selon la revendication 1, qui est l'acide (3 S)-3-(4-aminobuty1)-1- 20 [[4-fluoro-2-(4-méthylphényl)phényl]méthy1]-4-hydroxy-4-oxo-1, 4-azaphosphinane-3- carboxylique, ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 6. Composé de formule (I) selon la revendication 1, qui est l'acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1- 25 [[4-fluoro-2-(4-méthoxyphényl)phényl]méthy1]-4-hydroxy-4-oxo-1, 4-azaphosphinane-3- carboxylique, ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3046793 -213- 7. Composé de formule (I) selon la revendication 1, qui est l'acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1- [[4-fluoro-2-(4-fluorophényl)phényl]méthy1]-4-hydroxy-4-oxo-1, 4-azaphosphinane-3- carboxylique, ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide 5 pharmaceutiquement acceptable. 8. Composé de formule (I) selon la revendication 1, qui est l'acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4- hydroxy-1-[(4-hydroxy-2-phénylphényl)méthyl]-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique, ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide 10 pharmaceutiquement acceptable. 9. Composé de formule (I) selon la revendication 1, qui est l'acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4- hydroxy-1-[2-(6-méthoxypyridin-3-yl)benzy1]-4-oxo-1,4-azaphosphinane-3- carboxylique, ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide 15 pharmaceutiquement acceptable. 10. Composé de formule (I) selon la revendication 1, qui est l'acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1- [[2-(4-chlorophény1)-4-fluorophényl]méthyl]-4-hydroxy-4-oxo-1, 4-azaphosphinane-3- carboxylique, ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide 20 pharmaceutiquement acceptable. 11. Composé de formule (I) selon la revendication 1, qui est l'acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1- [4-fluoro-2-(1-méthy1-1H-imidazol-5-yl)benzyl]-4-hydroxy-4-oxo-1, 4-azaphosphinane-3- carboxylique, ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide 25 pharmaceutiquement acceptable. 12. Composé de formule (I) selon la revendication 1, qui est l'acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-1- [2-(1,2-diméthy1-1H-imidazol-5-y1)-4-fluorobenzyl]-4-hydroxy-4-oxo-1,4- azaphosphinane-3-carboxylique, ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 13. Composé de formule (I) selon la revendication 1, qui est l'acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4- hydroxy-14[4-hydroxy-2-(4-méthylphényl)phényl]méthyl]-4-oxo-1, 4-azaphosphinane-3- carboxylique, ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide 3046793 -214- pharmaceutiquement acceptable. 14. Composé de formule (I) selon la revendication 1, qui est l'acide (3S)-3-(4-aminobuty1)-4- hydroxy-1-[4-hydroxy-2-(imidazo[1,2-c]pyridin-3-y1)benzyl]-4-oxo-1, 4-azaphosphinane- 5 3-carboxylique, ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 15. Composition pharmaceutique contenant un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou 1() véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un fibrinolytique, un anticoagulant ou un antiplaquettaire. 15 17. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 destiné à être utilisé en tant qu'inhibiteur de TAFIa. 18. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 destiné à être utilisé dans la prévention, la prévention secondaire ou le traitement de l'infarctus du myocarde, de 20 l'angine de poitrine, de l'artérite des membres inférieurs, des thromboses veineuses, de l'embolie pulmonaire, des accidents vasculaires cérébraux, des anévrismes aortiques ou des démences. 19. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 destiné à être utilisé selon la 25 revendication 17 ou 18, en association avec un fibrinolytique, un anticoagulant ou un antiplaquettaire. 20. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 destiné à être utilisé selon la revendication 19, en association avec un fibrinolytique injectable choisi parmi l'altéplase 30 et la tenectéplase.