Brevet FR3040303A1 — publié le 20170303

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE COMPRENANT UN INHIBITEUR DE LA HMG-CoA REDUCTASE ET UN INHIBITEUR ECA Domaine technique La présente invention concerne une composition pharmaceutique fixe comprenant un 5 inhibiteur de la HMG-CoA (3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A) réductase et un agent antihypertenseur et, l'utilisation de ladite composition pour le traitement et la prévention de maladies cardiovasculaires. Etat de la technique/contexte de l'invention Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de décès dans les pays développés et 10 les pays en voie de développement, ce qui représente environ un tiers de tous les décès dans le monde. Les décès liés aux maladies cardiovasculaires devraient augmenter jusqu'à 23,3 millions en 2030. En Europe, les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité prématurée et de l'espérance de vie corrigée de l'incapacité chez les hommes et les femmes, causant près de 15 4,1 millions de décès par an, soit 46% de tous les décès. Près de 1,8 millions de ces décès (20% de tous les décès) sont dus à une maladie coronarienne (CI-ID). Chaque un sixième des hommes et un septième des femmes en Europe vont mourir d'un infarctus du myocarde (1M). Le développement des maladies de l'artère coronaire est dû à l'effet global des facteurs de risque modifiables et non modifiables. Ces facteurs de risque comprennent l'hypertension, la 20 dyslipidémie, le surpoids et l'obésité, le diabète, une vie sédentaire, le tabagisme, l'alcool, une plus ou moins forte consommation de sel, des antécédents familiaux d'hypertension et de maladie cardiovasculaire prématurée, l'âge, le sexe, et les facteurs psychologiques tels que l'anxiété et la dépression. La coexistence de ces facteurs de risque augmente de façon significative la morbidité et les taux de mortalité. 25 Les personnes ayant eues des antécédents d'IM et d'accident vasculaire cérébral (AVC) sont les plus à risque pour d'autres événements coronariens et cérébraux. Il existe des preuves scientifiques considérables que des interventions spécifiques permettent de réduire le risque 3040303 2 d'autres événements vasculaires chez les patients ayant un 1M. En particulier, l'acide acétylsalicylique ou aspirine, à de faibles doses de 75 à 150 mg, est considéré comme la pierre angulaire de la prévention pharmacologique de thrombose artérielle. Les maladies stabilisées de l'artère coronaire associées avec la dyslipidémie, ainsi que d'autres facteurs de risque, peuvent accroître le risque de maladie cardiovasculaire. La dyslipidémie est un facteur de risque cardiovasculaire modifiable d'une grande importance dans la prévention des maladies cardiovasculaires. Le taux élevé de cholestérol total (CT) et les lipoprotéines de basse densité (LDL) ont reçu le plus d'attention, en particulier parce qu'ils peuvent être modifiés par des changements de style de vie et des traitements médicamenteux. Des études cliniques dans la prévention primaire et la prévention secondaire montrent que la réduction de cholestérol total et du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) avec des statines peut prévenir les maladies cardiovasculaires. Fait intéressant, le traitement d'un seul facteur de risque peut réduire les événements cardiovasculaires d'environ 30%, tandis que le traitement des facteurs de risque multiples peut réduire le risque de maladies cardiovasculaires de plus de 50%. Les maladies chroniques nécessitent généralement une multi-thérapie à long terme, ce qui augmente le risque de non-observance du traitement ainsi que les préoccupations de sécurité liées. Les patients sont classés comme non-adhérents sur la base de la proportion de jours de traitement couverts de moins de 0,80. Non-respect de la médication cardioprotective est répandu chez les patients ambulatoires atteints de coronaropathie et est associé à un large éventail d'effets indésirables, y compris toutes causes confondues et la mortalité cardiovasculaire, les hospitalisations cardiovasculaires et les procédures de revascularisation. De même, l'arrêt de la prise d'acide acétylsalicylique à faible dose augmente le risque d'IM non fatal ou décès par maladie coronarienne de près de 50% chez les patients en soins primaires qui ont des antécédents d'événements ischémiques. Le non-respect de la prise des médicaments était la raison la plus courante pour l'arrêt du traitement. Une méta-analyse de neuf études a été réalisée comparant l'administration d'une combinaison fixe et des composants individuels. L'efficacité de l'observance d'une thérapie combinée par 3040303 3 rapport à une thérapie de prise des composants individuels a été examinée. Cette méta-analyse a évalué l'utilisation des thérapies combinées fixes dans différents contextes cliniques, incluant l'hypertension, l'insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, l'hypercholestérolémie, le diabète, la tuberculose et l'infection par le virus de 5 l'immunodéficience humaine. Les résultats de cette méta-analyse ont montré une bien meilleure observance des combinaisons fixes par rapport à la prise des composants séparés. Le taux d'observance a été amélioré de 26% chez les patients recevant des combinaisons fixes. L'utilisation de poly-pilule pour le traitement de maladies cardiovasculaires secondaires a reçu 10 une attention croissante ainsi que le soutien de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et de la Fédération Mondiale du Coeur (WHF). C'est dans ce contexte que la présente invention se propose de développer une nouvelle combinaison fixe comprenant une statine et au moins un antihypertenseur choisi parmi un IEC tel que le périndopril, un inhibiteur calcique tel que l'amlodipine, un diurétique tel que 15 l'indapamide et un bétabloquant tel que le bisoprolol avec éventuellement un autre principe actif choisi parmi un anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS) tel que l'acide acétylsalicylique. Dans l'art antérieur il existe un certain nombre de documents qui décrivent des associations entre des statines, des antihypertenseurs et/ou de l'aspirine. 20 La demande de brevet WO 99/11259 décrit une combinaison thérapeutique comprenant de l'amlodipine et de l'atorvastatine dans le traitement de l'hypertension, l'hyperlipidémie, l'angine de poitrine, l'athérosclérose et la prise en charge du risque cardiaque. La demande de brevet WO 99/11260 décrit une thérapie combinée comprenant l'atorvastatine et un agent antihypertenseur dans le traitement de l'hypertension, l'hyperlipidémie, l'angine 25 de poitrine, l'athérosclérose et la prise en charge du risque cardiaque. Parmi les antihypertenseurs qui sont mentionnés on trouve, les inhibiteurs des canaux calciques, les inhibiteurs ACE, les antagonistes A-II, les diurétiques, les bloqueurs des récepteurs bêta-adrénergique, les vasodilatateurs et les bloqueurs des récepteurs alpha-adrénergiques. 3040303 4 Ces deux demandes ne mentionnent aucunement les problèmes d'interactions ou de dégradation qui peuvent exister au sein d'une composition pharmaceutique fixe de deux principes actifs ou plus. La demande de brevet WO 03/092729 décrit une formulation pharmaceutique stable 5 contenant une statine combinée avec un inhibiteur de l'ECA qui comprend au moins un agent stabilisateur de statine et au moins un agent stabilisateur de l'inhibiteur de l'ECA et dans laquelle la statine et l'inhibiteur de l'ECA sont séparés par une couche ou une membrane faite d'un matériau inerte physiologiquement compatible et présentant une valeur de pH neutre. Les inhibiteurs de l'ECA sont des composés qui sont sensibles à des réactions de dégradation 10 qui sont favorisées en présence de d'acides ou de bases. Cette demande résout le problème de la décomposition ou dégradation des inhibiteurs de l'ECA en présence de statines en mettant au point une composition pharmaceutique stable dont la quantité de principes actifs ne varie pas au fil du temps et dont les principes actifs ne se décomposent pas ou très peu. La demande de brevet WO 99/47123 décrit une composition pharmaceutique comprenant un 15 agent abaissant le cholestérol à base de statine et de l'aspirine dans une formulation conçue pour minimiser l'interaction statine : aspirine, où (i) la statine et l'aspirine sont formulés en un seul comprimé bicouche et où l'aspirine est présente dans une première couche et la statine est présente dans une seconde couche; ou (ii) la composition pharmaceutique est sous la forme d'une capsule contenant des granules d'aspirine et des granules de statine. Cette demande 20 résout le problème d'interactions entre les principes actifs La demande de brevet WO 2011/096665 décrit une formulation complexe pour la prévention et le traitement de maladies cardiovasculaires comprenant a) de l'aspirine revêtue d'une barrière d'un additif hydrophobe et b) un inhibiteur de la HMG-CoA réductase. Cette demande résout le problème de l'instabilité de la HMG-CoA réductase instable en milieu 25 acide. La demande de brevet WO 2012/002919 décrit une composition pharmaceutique sous forme de comprimé ou de gélule comprenant de l'atorvastatine et de l'aspirine, chacun de ces principes actifs pouvant être sous formes de comprimés, mini-comprimés, micro-comprimés, microcapsules, granule, et/ou poudre et qui peut être utilisée pour la prévention ou le traitement de maladies cardiovasculaires. Les doses d'aspirine varient de 1 à 500 mg, 3040303 5 préférentiellement de 1 à 300 mg et plus préférentiellement de 1 à 150 mg. Les doses d'atorvastatine sont de 1 à 200 mg, préférentiellement de 1 à 150 mg, et plus préférentiellement de 1 à 100 mg /dose. La formulation selon cette demande résout le problème des interactions des principes actifs entre eux. Les exemples qui sont décrits sont 5 des formulations pharmaceutiques comprenant soit des comprimés d'aspirine et des granules d'atorvastatine soit des comprimés d'aspirine et de la poudre d'atorvastatine dans des gélules. La demande de brevet WO 2012011882 décrit une composition pharmaceutique comprenant de l'atorvastatine et de l'aspirine, chacun de ces principes actifs étant sous forme de poudre et qui peut être utilisée pour la prévention ou le traitement de maladies cardiovasculaires. Le but 10 de cette demande est de fournir une formulation pharmaceutique qui combine à la fois l'aspirine et l'atorvastatine et qui a une bonne biodisponibilité et ne présente pas de dégradation chimique. Mais aussi une formulation dans laquelle l'atorvastatine est suffisamment soluble dans l'eau. La demande de brevet WO 2012/081905 décrit une formulation pharmaceutique pour la 15 prévention et le traitement de maladies cardiovasculaires qui comprend d'une part un inhibiteur de la HMG-CoA réductase et un additif basique et d'autre part de l'aspirine avec une couche d'enrobage entérique. L'inhibiteur de la HMG-CoA réductase peut être formulé sous forme de poudre, granule, billes ou mini comprimés et l'aspirine peut être formulée sous forme de granules, billes ou mini comprimés. 20 La demande de brevet WO 2012/124973 décrit une composition pharmaceutique pour le traitement de maladies cardiovasculaires comprenant de l'atorvastatine sous forme de mini comprimés et de l'aspirine sous forme de mini comprimés ou de mini granules ayant un enrobage entérique réduisant ainsi les interactions entre les deux principes actifs tout en optimisant l'effet thérapeutique et la stabilité au stockage. 25 La demande de brevet WO 03/020243 décrit une composition pharmaceutique pouvant être sous forme de gélule, comprenant un agent abaissant le taux de cholestérol qui est une statine, un IEC et de l'aspirine dont au moins un des composants est séparée des deux autres. Les composants peuvent se présenter sous formes de billes ou de granules. Cette demande décrit une composition pharmaceutique qui est un comprimé multicouche comprenant une première 30 couche à libération prolongée de lovastatine, une seconde couche à libération prolongée 3040303 6 d'enalapril, une couche de séparation formée d'excipients et une couche à libération immédiate d'aspirine. Cette demande décrit aussi une composition pharmaceutique comprenant des granules de lovastatine, des granules d'enalapril et une matrice à libération immédiate d'aspirine qui sont mélangés pour former un comprimé obtenu par compression. 5 Enfin cette demande décrit une composition pharmaceutique sous forme de comprimés ou de gélules comprenant plusieurs principes actifs dont la lovastatine, l'enalapril et l'aspirine, tous sous forme de libération immédiate, qui est obtenue en mélangeant les poudres qui est ensuite mis dans une gélule. Cette demande adresse aussi le problème des interactions entre les différents principes actifs 10 au sein d'une composition pharmaceutique fixe mais aussi les éventuelles interactions entre les principes actifs et les excipients. Cependant, les différents principes actifs ont un profil de libération différent les uns des autres. La demande de brevet WO 2004/080488 décrit des compositions pharmaceutiques contenant de l'acide acétylsalicylique, un inhibiteur HMG-CoA réductase et éventuellement un 15 antihypertenseur pour la prévention primaire de maladies cardiovasculaires. Cette demande décrit des exemples comprenant - de l'aspirine, de l'atorvastatine et éventuellement de l'amlodipine et, - de l'aspirine, de la simvastatine et du périndopril. La demande de brevet WO 2009/118359 décrit une composition pharmaceutique sous forme 20 de gélule pour la prévention des maladies cardiovasculaires qui comprend des comprimés pelliculés d'acide acétylsalicylique, des comprimés pelliculés de simvastatine ou pravastatine et de comprimés pelliculés de lisinopril, ramipril ou périndopril. Les exemples décrits dans cette demande comprennent 100 mg d'acide acétylsalicylique, 20 mg de simvastatine et du ramipril (2,5 ; 5 ou 10 mg ) ou du lisinopril (20 mg). 25 La demande de brevet WO 2014/195421 décrit une formulation orale pour le traitement de maladies cardiovasculaires comprenant un inhibiteur de la HMG-CoA réductase qui est une statine et de l'acide acétylsalicylique et dont les interactions entre les deux principes actifs sont minimisées. Dans cette formulation les deux principes actifs se présentent fous forme de dose unitaire enrobée. La formulation orale peut contenir en outre un inhibiteur du système 30 rénine-angiotensine qui est un inhibiteur de l'ECA comme le périndopril par exemple. 3040303 7 Résumé de l'invention La présente invention concerne une composition pharmaceutique fixe comprenant un inhibiteur de la HMG-CoA réductase et un antihypertenseur. Plus particulièrement, la présente invention concerne une composition pharmaceutique fixe 5 comprenant un inhibiteur de la HMG-CoA et au moins un antihypertenseur choisi parmi un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (TEC), un inhibiteur calcique, un diurétique ou, un bétabloquant et éventuellement un AINS. Plus particulièrement, la présente invention concerne une composition pharmaceutique fixe comprenant un inhibiteur de la HMG-CoA et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de 10 l'angiotensine (IEC) dans laquelle : - l'inhibiteur de la HMG-CoA est l'atorvastatine ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs hydrates et formes cristallines, et, l'IEC est le périndopril ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, leurs hydrates et formes cristallines. 15 La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique fixe comprenant en plus de l'inhibiteur de la HMG-CoA réductase et de l'IEC, un autre principe actif choisi parmi : un AINS, un inhibiteur calcique 20 un diurétique ou, un bétabloquant La présente invention concerne de plus l'utilisation de ces composition pharmaceutique fixes pour le traitement et la prévention de maladies cardiovasculaires et plus particulièrement la prévention des événements coronaires chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du 25 myocarde et/ou de revascularisation en association avec l'hypercholestérolémie primaire ou hyperlipidémie mixte. 3040303 8 L'inhibiteur de la HMG-CoA réductase préférentiellement utilisé est l'atorvastatine ou un de ses sels d'addition à un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement ses sels de calcium ou de sodium, leurs hydrates et formes cristallines. L'agent inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine préférentiellement utilisé est 5 le périndopril ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement ses sels de tert-butylamine, tosylate ou d'arginine, leurs hydrates et formes cristallines. L'AINS préférentiellement utilisé est l'acide acétylsalicylique ou aspirine ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, leurs hydrates et formes 10 cristallines. L'inhibiteur calcique préférentiellement utilisé appartient à la classe des dihydropyridines et est l'amlodipine ou un de ses sels d'addition à un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement ses sels de bésilate ou de maléate, leurs hydrates et formes cristallines. 15 Le diurétique préférentiellement utilisé est l'indapamide ou un de ses sels d'addition à un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable, leurs hydrates et formes cristallines. Le bétabloquant préférentiellement utilisé est le bisoprolol ou un de ses sels d'addition à un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son sel de fumarate, leurs hydrates et formes cristallines. 20 Description détaillée de l'invention La présente invention concerne une composition pharmaceutique fixe comprenant l'atorvastatine ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et formes cristallines et le périndopril ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et formes cristallines et, l'utilisation de ladite composition pour la prévention et le traitement de 25 maladies cardiovasculaires. 3040303 9 La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique fixe comprenant en plus de l'atorvastatine et du périndopril, de l'acide acétylsalicylique encore appelé aspirine ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et formes cristallines et, l'utilisation de ladite composition pour la prévention et le traitement de maladies cardiovasculaires. 5 La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique fixe comprenant en plus de l'atorvastatine et du périndopril, de l'amlodipine ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et formes cristallines et, l'utilisation de ladite composition pour la prévention et le traitement de maladies cardiovasculaires. La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique fixe comprenant en 10 plus de l'atorvastatine et du périndopril, de l'indapamide ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et formes cristallines et, l'utilisation de ladite composition pour la prévention et le traitement de maladies cardiovasculaires. La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique fixe comprenant en plus de l'atorvastatine et du périndopril, du bisoprolol ou ses sels pharmaceutiquement 15 acceptables, leurs hydrates et formes cristallines et, l'utilisation de ladite composition pour la prévention et le traitement de maladies cardiovasculaires. Par maladies cardiovasculaires on entend plus précisément la prévention des événements coronaires chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation en association avec l'hypercholestérolémie primaire ou hyperlipidémie 20 mixte. Une composition pharmaceutique fixe à l'avantage de permettre à la fois une réduction des coûts de fabrication, mais surtout une meilleure observance du traitement de la part des patients et par conséquent un meilleur contrôle de leur pathologie. Dans la présente invention, la composition pharmaceutique fixe d'au moins deux principes 25 actifs qui sont 1) l'atorvastatine et 2) le périndopril appartenant à différentes classes thérapeutiques ayant des effets complémentaires a donc l'avantage de cibler plusieurs facteurs de risque responsables des maladies cardiovasculaires en une seule prise. 3040303 10 La présente invention est aussi une combinaison thérapeutique fixe d'au moins trois principes actifs appartenant à différents classes thérapeutiques ayant des effets complémentaires qui sont 1) l'atorvastatine, 2) le périndopril ainsi que : a) l'acide acétylsalicylique, 5 b) l'amlodipine e) l'indapamide ou d) le bisoprolol. L'utilisation de ces combinaisons thérapeutiques fixes : - atorvastatine + périndopril, 10 - atorvastatine + périndopril + acide acétylsalicylique, atorvastatine + périndopril + amlodipine, atorvastatine + périndopril + indapamide et - atorvastatine + périndopril + bisoprolol est la prévention des événements coronaires chez les patients ayant des antécédents d'infarctus 15 du myocarde et/ou de revascularisation en association avec une hypercholestérolémie primaire ou une hyperlipidémie mixte en tant que thérapie de substitution chez les patients adultes contrôlés concurremment en monothérapie avec l'atorvastatine, le périndopril et/ou les principes actifs a) à d) aux mêmes doses que celles présentes dans la composition pharmaceutique fixe. 20 La composition pharmaceutique fixe selon l'invention est à prendre une fois par jour le matin. On peut donc simplifier la prise d'un traitement chez les patients recevant des médicaments séparément et ainsi améliorer l'observance en limitant le nombre de comprimés. Tous les principes actifs précédemment cités sont des médicaments ayant obtenus une autorisation de mise sur le marché et qui sont commercialisés dans le monde entier depuis de 25 nombreuses années. Tous ces composants sont des substances actives bien connues avec une efficacité et une tolérance bien établie. L'atorvastatine fait partie d'un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de la HMG-CoA réductase ou statines. L'atorvastatine réduit les concentrations de lipoprotéines de basse densité (LDL) et de triglycérides dans le sang, tout en augmentant les concentrations 3040303 11 lipoprotéine de haute densité (HDL). L'atorvastatine sous forme de sel de calcium trihydrate est commercialisée sous le nom de Tahor® ou Lipitor® et la composition pharmaceutique correspondante est décrite dans la demande de brevet WO 94/16693. L'atorvastatine est indiquée pour : 5 le traitement de l'hypercholestérolémie en complément d'un régime pour réduire les élevées de cholestérol total (Chol-T), de LDL-cholestérol (LDL-C), d'apolipoprotéine B et de triglycérides chez les patients présentant une hypercholestérolémie primaire incluant l'hypercholestérolémie familiale ou les hyperlipidémies mixtes, - la prévention des événements cardiovasculaires chez les patients ayant un risque élevé 10 de présenter un premier événement cardiovasculaire, en complément de la correction des autres facteurs de risques. Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II (enzyme de conversion de l'angiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II 15 vasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. Le périndopril sous forme de sel d'arginine est commercialisée sous le nom de Coversyl® et est indiqué pour : - le traitement de l'hypertension artérielle, la réduction du risque d'événements cardiaques chez les patients ayant un antécédent 20 d'infarctus du myocarde et/ou revascularisation et - le traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique. L'acide acétylsalicylique est un inhibiteur de l'activation plaquettaire : en bloquant par acétylation la cyclo-oxygénase plaquettaire, elle inhibe la synthèse du thromboxane A2, substance activatrice physiologique libérée par les plaquettes, et qui jouerait un rôle dans les 25 complications des lésions athéromateuses. L'acide acétylsalicylique 100 mg est commercialisée sous le nom de Aspirine Protect® et est indiqué pour : la prévention des complications secondaires cardiovasculaires et cérébrovasculaires chez les patients présentant une maladie athéromateuse ischémique (par ex. infarctus du myocarde, angor stable et instable, accident vasculaire cérébral, constitué ou 30 transitoire, d'origine ischémique), la prévention des événements thromboemboliques après chirurgie ou intervention vasculaire, et 3040303 12 - la réduction de l'occlusion des greffons après pontage aortocoronaire. L'amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (bloqueur du canal calcique lent ou inhibiteur calcique) et inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. 5 L'amlodipine sous forme de sel de bésilate est commercialisée sous le nom de Amlor® et est indiquée pour : - l'hypertension, - l'angor chronique stable, et - l'angor vasospastique. 10 L'indapamide est un diurétique sulfamide, apparenté sur le plan pharmacologique aux diurétiques thiazidiques. L'indapamide hémihydrate est commercialisé sous le nom de Fludex® et est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle. Le bisoprolol est un bêtabloquant ayant une forte affinité pour les récepteurs bêta-1, sans activité sympathomimétique intrinsèque, ni effet stabilisant de membrane. Le bisoprolol sous 15 forme de sel de fumarate est commercialisé sous le nom de Cardensiel0 et est indiqué pour le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable avec réduction de le fonction systolique gauche, en complément des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des diurétiques et, éventuellement, des digitaliques. Un des risques majeurs des combinaisons pharmaceutiques fixes résulte d'une possible 20 interaction entre les différents principes actifs présents dans cette combinaison. De plus, les principes actifs peuvent s'avérer incompatibles avec certains excipients qui sont néanmoins nécessaires afin de stabiliser l'un ou l'autre de ces principes actifs. L'utilisation d'acide acétylsalicylique pour réduite le risque d'infarctus du myocarde et l'utilisation de statines pour abaisser le taux cholestérol et prévenir ou traiter les maladies 25 cardiovasculaires et cérébrovasculaires sont très bien documentés. En effet, il n'est pas inhabituel que les patients ayant un taux élevé de cholestérol et qui sont considérés à risques pour « faire » un infarctus du myocarde prennent à la fois une statine et de l'acide acétylsalicylique. Cependant, l'utilisation à la fois de statines et d'acide acétylsalicylique nécessite de prendre des précautions particulières afin de minimiser les interactions entre ces 3040303 13 deux médicaments car, il est bien connu de l'art antérieur, que les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase se décomposent en présence d'acide acétylsalicylique. Les interactions comprennent les incompatibilités physiques et chimiques mais aussi les effets secondaires. De plus, les statines sont sensibles à des facteurs tels que la chaleur, l'humidité, pH faible et la 5 lumière. En particulier, l'atorvastatine est transformée en lactone qui résulte d'une réaction d'estérification intramoléculaire. Les produits de dégradation majeurs qui sont produits lors de la décomposition des statines sont les lactones et les produits d'oxydation qui diminuent la stabilité de l'atorvastatine et de ce fait sa durée de demi-vie. L'atorvastatine est une molécule qui se décompose assez facilement et nécessite l'utilisation 10 d'un agent stabilisant qui dans la formulation du Tahor® est du carbonate de calcium. Cette formulation du Tahor® est notamment décrite dans le brevet EP 0 680 320. De manière surprenante, en mélangeant le périndopril avec l'atorvastatine et en formulant le mélange sur la base de la formulation du Tahor0 donc, en présence de carbonate de calcium, la Demanderesse s'est rendue compte que le carbonate de calcium modifie la 15 pharmacocinétique humaine du périndopril rendant difficile la bioéquivalence de la formulation de périndopril dans la combinaison fixe « périndopril + atorvastatine ». En effet dans une étude d'interaction de la combinaison fixe « atorvastatine 40 mg + périndopril arginine 10 mg » versus atorvastatine 40 mg seul et périndopril arginine 10 mg seul, la Demanderesse a montré que le Cmax (qui est la concentration maximale de produit 20 présente dans le sang après administration) du périndopril dans la bithérapie était modifié. Paramètres (ng/ml) Atorvastatine Atorvastatine + périndopril Atorvastatine Cmax 14 14 Périndopril Atorvastatine + périndopril Périndopril Cmax 102 76 Ainsi, le rapport entre périndopril administré dans la combinaison fixe « atorvastatine + périndopril » et périndopril administré seul est à plus de 130%. 3040303 14 Il est donc nécessaire de séparer physiquement ces deux principes actifs afin d'obtenir une composition pharmaceutique fixe stable d'atorvastatine et de périndopril. La présente invention résout ce problème en mettant au point une composition pharmaceutique fixe sous forme de gélule comprenant des mini-granules d'atorvastatine et 5 des mini-granules de périndopril. Il est bien connu de l'art antérieur que l'aspirine dégrade les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Dans une étude de compatibilité des différents principes actifs, la Demanderesse a pu mettre en évidence que lorsque les 3 principes actifs sont seuls il n'y a pas de dégradation y compris, lorsque l'atorvastatine et le périndopril sont formulés ensemble. En revanche, 10 lorsque l'aspirine est ajoutée au mélange « atorvastatine + périndopril » les 3 principes actifs se dégradent comme le montre le tableau ci -après. Tableau A : étude de compatibilité des principes actifs Principes actifs Impuretés connues du périndopril Impuretés connues de l'aspirine Impuretés connues de l'atorvastatine Aspirine - 1,4364 Atorvastatine - - 1,170 Périndopril 1,120 - - Atorvastatine + périndopril 0,830 - 0,560 Atorvastatine + 38,881 15,668 5,784 périndopril + Aspirine Donc, dans la composition pharmaceutique fixe selon l'invention qui comprend l'atorvastatine, le périndopril et l'aspirine, il est nécessaire de séparer l'aspirine de 15 l'atorvastatine et du périndopril. La Demanderesse a donc mis au point une composition pharmaceutique fixe sous forme de gélule comprenant, des mini-granules d'atorvastatine, des mini-granules de périndopril et des mini-granules gastro-résistantes d'aspirine. Cependant dans cette composition pharmaceutique fixe, les mini-granules gastro-résistantes d'aspirine ne sont pas bioéquivalentes aux comprimés gastro-résistants d'aspirine présents sur 20 le marché comme démontré par la Demanderesse (voir figure ci-après -- traitement 4). 3040303 15 Dans cette étude, on peut voir que le profil du traitement 4 est différent des profils des traitements I à 3 montrant ainsi une différence entre le comprimé gastro-résistant d'aspirine et les mini-granules gastro-résistantes d'aspirine. 5 Traitement I : 1 gélule de mini-granules d'atorvastatine calcium sans carbonate de calcium 1 gélule de mini-granules de périndopril arginine 1 gélule de mini-granules d'aspirine gastro-résistante Traitement 2 : 10 - 1 gélule de mini-granules d'atorvastatine calcium avec carbonate de calcium - procédé de mélange du carbonate de calcium sans broyage - 1 gélule de mini-granules de périndopril arginine - 1 gélule de mini-granules d'aspirine gastro-résistante Traitement 3 : 15 - I gélule de mini-granules d'atorvastatine calcium avec carbonate de calcium - procédé de mélange du carbonate de calcium avec broyage - 1 gélule de mini-granules de périndopril arginine - 1 gélule de mini-granules d'aspirine gastro-résistante Traitement 4 : 20 - 1 comprimé de Tahor® - 1 comprimé de Coversyl® - 1 comprimé d'aspirine gastro-résistant PROFIL DES POINTS MOYENS Temps (heures) -lu- TRAITEMENT 1 TRAITEMENT 2 TRAITEMENT 3 - x- - TRAITEMENT 4 Concentration 200 E -51 250 100 150 50 3040303 16 La présente invention trouve la solution au problème en mettant au point une composition pharmaceutique fixe comprenant de l'atorvastatine, du périndopril et de l'aspirine, composition dans laquelle les interactions entre les différents principes actifs et les interactions avec les excipients sont inexistantes. De plus, dans cette composition les 5 principes actifs sont bioéquivalents aux composés individuels que sont les comprimés individuels commercialisés. La présente invention propose donc une composition pharmaceutique fixe sous forme de gélule comprenant, des mini-granules d'atorvastatine, des mini-granules de périndopril et des comprimés gastro-résistants d'aspirine. Cette composition a donc l'avantage d'être 10 bioéquivalente au comprimé gastro-résistant d'aspirine seul et de ne pas présenter d'interactions entre les 3 principes actifs ni avec les excipients. De la même manière et pour les mêmes raisons que citées précédemment, la présente invention comprend une composition pharmaceutique fixe comprenant des : A) mini-granules d'atorvastatine, des mini-granules de périndopril et des mini-granules 15 d'amlodipine B) mini-granules d'atorvastatine, des mini-granules de périndopril et des mini-granules d'indapamide C) mini-granules d'atorvastatine, des mini-granules de périndopril et des mini-granules de bisoprolol 20 Toutes les compositions pharmaceutiques fixes selon l'invention comprennent des sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines. La présente invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques fixes comprenant de l'atorvastatine et ses sels pharmaceutiquement acceptables et, du périndopril et ses sels 25 pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines dans lesquelles : les doses d'atorvastatine varient de 10 mg à 80 mg exprimées en atorvastatine base ou varient de 10,80 mg à 86,80 mg exprimées en atorvastatine calcium trihydrate et, 3040303 17 - les doses de périndopril varient de 1,65 mg à 9,512 mg exprimées en périndopril base ou varient de 2,5 mg à 14 mg exprimées en périndopril arginine. La présente invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques fixes comprenant en outre de l'aspirine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou de l'amlodipine et ses 5 sels pharmaceutiquement acceptables, ou de l'indapamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou du bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines dans lesquelles : les doses d'aspirine sont de 75 mg à 150 mg exprimées en aspirine base, 10 - les doses d'amlodipine varient de 5 à 10 mg exprimées en amlodipine base ou varient de 6,95 mg à 13,89 mg exprimées en amlodipine bésilate, les doses d'indapamide varient de 0,625 mg à 2,5 mg exprimée en indapamide base, les doses de bisoprolol varient de 2,10 à 8,50 mg exprimées en bisoprolol base ou varient de 2,5 mg à 10 mg exprimées en bisoprolol fumarate. 15 De manière préférentielle, dans les compositions pharmaceutiques fixes selon l'invention, les doses : d'atorvastatine calcium sont de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg, - de périndopril arginine sont de 2,5 mg, 3,5 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg et 14 mg, - d'aspirine sont de 75 mg, 100 mg et 150 mg, 20 - d'amlodipine sont de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg, d'indapamide bésilate sont de 0,625 mg, 1,25 mg, 1,5 mg et 2,5 mg et, de bisoprolol fumarate sont de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg Les compositions pharmaceutiques fixes selon l'invention les plus particulièrement préférées sont les compositions pharmaceutiques comprenant : 25 a) 10 mg d'atorvastatine calcium et 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg de périndopril arginine, b) 20 mg d'atorvastatine calcium et 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg de périndopril arginine, c) 40 mg d'atorvastatine calcium et 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg de périndopril arginine. Les compositions pharmaceutiques fixes selon l'invention telle que décrite en a), b) ou c) peuvent contenir chacune en plus de 75 mg, 100 mg ou 150 mg d'aspirine. 3040303 18 Les compositions pharmaceutiques fixes selon l'invention telle que décrite en a), b) ou c) peuvent contenir chacune en plus 5 mg ou 10 mg d'amlodipine bésilate. Les compositions pharmaceutiques fixes selon l'invention telle que décrite en a), b) ou c) peuvent contenir chacune en plus 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg de bisoprolol fumarate. 5 Les compositions pharmaceutiques fixes selon l'invention telle que décrite en a), b) ou c) peuvent contenir chacune en plus 1,5 mg ou 2,5 mg d'indapamide. Les compositions pharmaceutiques fixes selon l'invention particulièrement préférées sont les compositions pharmaceutiques comprenant : 1) 10 mg, 20 mg ou 40 mg d'atorvastatine calcium, 3,5 mg de périndopril arginine et 2,5 10 mg d'amlodipine bésilate, 2) 10 mg, 20 mg ou 40 mg d'atorvastatine calcium, 7 mg de périndopril arginine et 5 mg d'amlodipine bésilate, 3) 10 mg, 20 mg ou 40 mg d'atorvastatine calcium, 14 mg de périndopril arginine et 10 mg d'amlodipine bésilate. 15 Les compositions pharmaceutiques fixes selon l'invention encore plus préférentiellement préférées sont les compositions pharmaceutiques comprenant : i) 10 mg d'atorvastatine calcium et 5 mg ou 10 mg de périndopril arginine, ii) 20 mg d'atorvastatine calcium et 5 mg ou 10 mg de périndopril arginine, iii) 40 mg d'atorvastatine calcium et 5 mg ou 10 mg de périndopril arginine, 20 iv) 100 mg d'aspirine et a. 20 mg d'atorvastatine calcium et 5 mg ou 10 mg de périndopril arginine; b. 40 mg d'atorvastatine calcium et 5 ou 10 mg de périndopril arginine v) 5 mg d'amlodipine besilate et a. 10 mg d'atorvastatine calcium et 5 mg de périndopril arginine, 25 b. 20 mg d'atorvastatine calcium et 5 mg ou 10 mg de périndopril arginine, vi) 10 mg d'amlodipine besilate et a. 20 mg d'atorvastatine calcium et 10 mg de périndopril arginine, b. 40 mg d'atorvastatine calcium et 10 mg de périndopril arginine, vii)5 mg de bisoprolol fumarate et, 30 a. 10 mg d'atorvastatine calcium et 5 mg ou 10 mg de périndopril arginine, 3040303 19 b. 20 mg d'atorvastatine calcium et 5 mg ou 10 mg de périndopril arginine; c. 40 mg d'atorvastatine calcium et 5 mg ou 10 mg de périndopril arginine; viii) 10 ing de bisoprolol fumarate et, a. 10 mg d'atorvastatine calcium et 5 mg ou 10 mg de périndopril arginine, 5 b. 20 mg d'atorvastatine calcium et 5 mg ou 10 mg de périndopril arginine; c. 40 mg d'atorvastatine calcium et 5 mg ou 10 mg de périndopril arginine; ix) 1,25 mg d'indapamide, 5 mg de périndopril arginine et, 10mg, 20 mg ou 40 mg d' atorvastatine calcium, x) 2,5 mg d'indapamide et, 10 mg de périndopril arginine et, 10mg, 20 mg ou 40 mg 10 d'atorvastatine calcium, xi) 2,5 mg d'amlodipine besilate, 3,5 mg de périndopril arginine et 10 mg, 20 mg ou 40 ing d'atorvastatine calcium, xii)5 mg d'amlodipine besilate, 7 mg de périndopril arginine et 10 mg, 20 mg ou 40 mg d'atorvastatine calcium, 15 xiii) 10 mg d'amlodipine besilate, 14 mg de périndopril arginine et 10 mg, 20 mg ou 40 mg d'atorvastatine calcium. Les compositions pharmaceutiques fixes selon l'invention précédemment mentionnées comprennent toutes un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable, leurs hydrates et leurs formes cristallines. 20 Outre l'atorvastatine, le périndopril, l'aspirine, l'amlodipine, l'indapamide et le bisoprolol, lesdites compositions pharmaceutiques contiennent un ou plusieurs excipients ou véhicules choisis parmi des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, des tensioactifs, des revêtements entériques, des absorbants, des colorants, des édulcorants, etc... A titre d'exemple et de manière non limitative, on peut citer : 25 - pour les diluants : le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, la glycérine, - pour les lubrifiants : la silice, le talc, l'acide stéarique et ses sels de magnésium et de calcium, le polyéthylène glycol, - pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnésium, l'amidon, la gélatine, la 30 tragacanthe, la cellulose, la méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylmethylcellulose, et la polyvinylpyrrolidone, 3040303 20 4. pour les désintégrants : l'agar, l'amidon, l'acide alginique et son sel de sodium, les mélanges effervescents, les sels de carboxyméthylcellulose, les sels de carboxyméthylamidon, les dérivés de la polyvinylpyrrolidone. La posologie utile varie selon l'âge du patient, la nature de l'affection et, les pathologies et 5 traitements éventuellement associés. Elle est toujours de 1 comprimé/jour et peut être ajustée en fonction surtout de l'état du patient afin de stabiliser les paramètres cardiovasculaires aux bonnes valeurs. Les exemples qui suivent illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Exemples 10 Méthode de préparation des compositions pharmaceutiques selon l'invention. Dans les exemples qui suivent, la préparation des mini-granules selon l'invention se fait selon des techniques bien connues de l'homme du métier Exemple 1 : préparation des mini-granules d'atorvastatine On mélange l'atorvastatine calcium et le carbonate de calcium dans de l'eau purifiée. On 15 rajoute ensuite le sodium croscarmellose et le polysorbate 80. La suspension précédemment obtenue est ensuite pulvérisée sur les billes de sucres pour former les mini-granules d'atorvastatine. Tableau 1 - Mini-granules d'atorvastatine à libération immédiate de 20 et 40 mg Composants 20 mg 40 mg Quantité (mg) Quantité (mg) Atorvastatine calcium Correspondant en base à 21,64 43,28 20 40 Carbonate de calcium 21,64 43,28 Hydroxypropylcel lulose 4,32 8,64 Polysorbate 80 2,48 4,96 Sodium croscarmellose 1,915 3,83 Billes de sucre 28,01 56,02 Masse totale 80 160 3040303 21 Exemple 2 : préparation des mini-granules de périndopril On mélange le périndopril arginine et l'hydroxypropylcellulose dans de l'eau purifiée. La suspension précédemment obtenue est ensuite pulvérisée sur les billes de sucres pour former les mini-granules de périndopril. 5 Tableau 2 - Mini-granules de périndopril à libération immédiate de 5 et 10 mg Dosages (mg) Composants 5 10 Quantité (mg) Quantité (mg) Perindopril arginine 5 10 Hydroxypropylcellulose 2,145 4,29 Billes de sucre 22,855 45,71 Talc 2,2 2,2 Masse totale 30 60 Exemple 3 : préparation des comprimés gastro-résistants d'aspirine On forme un premier mélange avec l'acide acétylsalicylique, la cellulose microcristalline et l'amidon de maïs qui est ensuite tamisé une première fois puis mélangé à nouveau. Dans un second temps, on mélange la cellulose microcristalline avec la silice colloïdale anhydre et le 10 sodium stéarylfumarate qui est ensuite tamisé. On rajoute ensuite le premier mélange, on mélange le tout et on forme les comprimés selon les techniques classiques bien connus de l'homme du métier. La suspension d'enrobage est obtenue en mélangeant le talc, l'Ariavit Ponceau, le triéthylcitrate, le copolymère acide méthacrylique-acrylate d'éthyle (1:1) et de l'eau purifiée. 15 Le comprimé est ensuite enrobé avec la suspension d'enrobage selon les techniques bien connues de l'homme du métier. Tableau 3 - Comprimé gastro-résistant d'acide acétylsalicylique 100 mg Composants Quantité (mg) Comprimé Acide acétylsalicylique 100 Cellulose microcristalline 14,1 Amidon de maïs 12 Sodium stéarylfumarate 2,6 Silice colloïdale anhydre 1,3 Enrobage Copolymère acide méthacrylique-acrylate d'éthyle (1:1) 11,76 Triéthylcitrate 1,76 3040303 22 Composants Quantité (mg) Talc 1,47 Ariavit Ponceau 36002 Edicol Ponceau 4R 0,003 Masse totale 145 Exemple 4 : préparation des mini-granules d'amlodipine On mélange l'amlodipine bésilate et l'hypromellose dans de l'eau purifiée. La suspension précédemment obtenue est ensuite pulvérisée sur la cellulose microcristalline pour former les 5 mini-granules d'amlodipine. Tableau 4 - Mini-granules de d'amlodipine à libération immédiate de 5 et 10 mg Dosages (mg) Composants 5 10 Quantité (mg) Quantité (mg) Amlodipine bésilate Correspondant en base à 6,935 13,87 5 10 Hypromellose, type 2910 0,774 1,548 Cellulose microcristalline, 52,29 104,58 type CP-305 Masse totale 60 120 Exemple 5 : préparation des mini-granules d'indapamide On mélange l'indaparnide et l'hypromellose dans de l'eau purifiée. La suspension précédemment obtenue est ensuite pulvérisée sur la cellulose microcristalline pour former les 10 mini-granules d'indapamide. Tableau 5 - Mini-granules de d'indapamide à libération immédiate de 1,25 et 2,5 mg Dosages (mg) Composants 1,25 2,5 Quantité (mg) Quantité (mg) Indapamide 1,25 2,5 Hypromellose, type 2910 0,138 0,276 Cellulose microcristalline, 28,61 57,22 type CP-305 Masse totale 30 60 Exemple 6 : préparation des mini-granules de bisoprolol On mélange le bisoprolol fumarate et l'hypromellose dans de l'eau purifiée. La suspension précédemment obtenue est ensuite pulvérisée sur la cellulose microcristalline pour former les 15 mini-granules de bisoprolol. 3040303 23 Tableau 6 - Mini-granules de bisoprolol à libération immédiate de 5 et 10 mg Dosages (mg) Composants 5 10 Quantité (mg) Quantité (mg) Bisoprolol fumarate 5 10 Hypromellose, type 2910 0,558 1,116 Cellulose microcristalline, 54,444 108,888 type CP-305 Masse totale 60 120 Les gélules suivantes ont été préparées selon l'invention Exemple 7 : gélules comprenant de l'atorvastatine et du périndopril Les mini-granules d'atorvastatine à libération immédiate obtenues selon l'exemple I et les 5 mini-granules de périndopril à libération immédiate obtenues selon l'exemple 2 sont chacune lubrifiés selon les techniques bien connues de l'homme du métier. Les gélules sont ensuite remplies par les mini-gélules lubrifiées selon les techniques bien connues de l'homme du métier. Tableau 7 - Compositions des gélules comprenant l'atorvastatine et le périndopril Dosages (mg) Composants Atorvastatine / perindopril 20/5 20/10 40/5 40/10 Quantité pai gélule (mg) Mini granules d'atorvastatine à 80 80 160 160 libération immédiate Atorvastatine calcium Correspondant en base à 21,64 21,64 43,28 43,28 20 20 40 40 Carbonate de calcium 21,64 21,64 43,28 43,28 Hydroxypropylcellulose 4,32 4,32 8,64 8,64 Polysorbate 80 2,48 2,48 4,96 4,96 Sodium croscarmellose 1,915 1,915 3,83 3,83 Billes de sucre 28,01 28,01 56,02 56,02 Mini granules de périndopril à 30 60 30 60 libération immédiate Perindopril arginine 5 10 5 10 Hydroxypropylcellulose 2,145 4,29 2,15 4,29 Billes de sucre 22,855 45,71 22,86 45,71 Talc 2,2 2,2 2,2 2,2 Masse totale 112,2 142,2 192,2 222,2 Gélule (nombre) 1 1 1 3040303 24 Exemple 8 : gélules comprenant de l'atorvastatine, du périndopril et de l'aspirine Selon le même procédé que celui de l'exemple 7, on remplit la gélule de mini-granules d'atorvastatine à libération immédiate, de mini-granules de périndopril à libération immédiate et de comprimés gastro-résistants d'acide acétylsalicylique obtenu selon l'exemple 5 3. Tableau 8 - Compositions des gélules comprenant l'atorvastatine, périndopril et acide acétylsalicylique Dosages (mg) Composants Atorvastatine / périndopril / acide acétylsalicylique 20/5/100 20/10/100 40/5/100 40/10/100 Quantité pal gélule (mg) Mini granules d'atorvastatine à 80 80 160 160 libération immédiate Atorvastatine calcium Correspondant en base à 21,64 21,64 43,28 43,28 20 20 40 40 Carbonate de calcium 21,64 21,64 43,28 43,28 Hydroxypropylcellulose 4,32 4,32 8,64 8,64 Polysorbate 80 2,48 2,48 4,96 4,96 Sodium croscarmellose 1,915 1,915 3,83 3,83 Billes de sucre 28,01 28,01 56,02 56,02 Mini granules de périndopril à 30 60 30 60 libération immédiate Perindopril arginine 5 10 5 10 Hydroxypropylcellulose 2,145 4,29 2,15 4,29 Billes de sucre 22,855 45,71 22,86 45,71 Talc 2,2 2,2 2,2 2,2 Comprimé gastro-résistant 145 145 145 145 d'acide acétylsalicylique Comprimé Acide acétylsalicylique 100 100 100 100 Cellulose microcristalline 14,1 14,1 14,1 14,1 Amidon de maïs 12 12 12 12 Sodium stéarylfumarate 2,6 2,6 2,6 2,6 Silice colloïdale anhydre 1,3 1,3 1,3 1,3 Enrobage Copolymère acide méthacrylique - acrylate d'éthyle (1:1) 11,76 11,76 11,76 11,76 Triéthylcitrate 1,76 1,76 1,76 1,76 Talc 1,47 1,47 1,47 1,47 3040303 25 Atorvastatine / périndopril / acide acétylsalicylique Dosages (mg) 20/5/100 20/10/100 40/5/100 40/10/100 Composants Quantité pal gélule (mg) Ariavit Ponceau 36002 Edicol 0,003 0,003 0,003 0,003 Ponceau 4R Masse totale 257,2 287,2 337,2 367,2 Gélule (nombre) 1 1 1 1 Exemple 9 : gélules comprenant de l'atorvastatine, du périndopril et de l'amlodipine Les gélules de l'exemple 9 sont obtenues de la même manière que les gélules de l'exemple 7, en rajoutant en plus des mini-granules d'amlodipine à libération immédiate obtenues selon 5 l'exemple 4, Tableau 9 - Compositions des gélules comprenant l'atorvastatine, périndopril et amlodipine Dosages (mg) Composants Atorvastatine / perindopril / amlodipine 10/5/5 20/5/5 20/10/5 20/10/10 40/10/10 Quantité par gélule (mg) Mini granules d'atorvastatine à 40 80 80 80 160 libération immédiate Atorvastatine calcium Correspondant en base à 10,82 21,64 21,64 21,64 43,28 10 20 20 20 40 Carbonate de calcium 10,82 21,64 21,64 21,64 43,28 Hydroxypropylcellulose 2,16 4,32 4,32 4,32 8,64 Polysorbate 80 1,25 2,48 2,48 2,48 4,96 Sodium croscarmellose 0,9575 1,915 1,915 1,915 3,83 Billes de sucre 14,005 28,01 28,01 28,01 56,02 Mini granules de périndopril à 30 30 60 60 60 libération immédiate Perindopril arginine 5 5 10 10 10 Hydroxypropylcellulose 2,145 2,145 4,29 4,29 4,29 Billes de sucre 22,855 22,855 45,71 45,71 45,71 Talc 2,2 2,2 2,2 2,2 2,2 Mini granules d'amlodipine à 60 60 60 120 120 libération immédiate Amlodipine besylate Correspondant en base à 6,935 6,935 6,935 13,87 13,87 5 5 5 10 10 Hypromellose, type 2910 0,774 0,774 0,774 1,548 1,548 Cellulose microcristalline, type CP-305 52,29 52,29 52,29 104,58 104,58 Masse totale 132,2 172,2 202,2 262,2 342,2 Gélule (nombre) 1 1 1 1 1 3040303 26 Tableau 9a - Compositions des gélules comprenant 10 mg d'atorvastatine, périndopril et amlodipine Dosages (mg) Composants Atorvastatine / perindopril / amlodipine 10/3,5/2,5 10/7/5 10/14/10 Quantité par gélule (mg) Mini granules d'atorvastatine à 40 40 40 libération immédiate Atorvastatine calcium Correspondant en base à 10,82 10,82 10,82 10 10 10 Carbonate de calcium 10,82 10,82 10,82 Hydroxypropylcellulose 2,16 2,16 2,16 Polysorbate 80 1,25 1,25 1,25 Sodium croscarmellose 0,9575 0,9575 0,9575 Billes de sucre 14,005 14,005 14,005 Mini granules de périndopril à 21 42 84 libération immédiate Perindopril arginine 3,5 7 14 Hydroxypropylcellulose 1,5 3,00 6,00 Billes de sucre 16,00 32,00 64,00 Talc 2,2 2,2 2,2 Mini granules d'amlodipine à 30 60 120 libération immédiate Amlodipine besylate Correspondant en base à 3,467 6,935 13,87 2,5 5 10 Hypromellose, type 2910 0,387 0,774 1,548 Cellulose microcristalline, type 26,15 52,29 104,58 CP-305 Masse totale 93,2 144,2 202,2 Gélule (nombre) 1 1 1 Tableau 9b - Compositions des gélules comprenant 20 mg d'atorvastatine, périndopril et 5 amlodipine Dosages (mg) Composants Atorvastatine / perindopril / amlodipine 20/3,5/2,5 20/7/5/ 20/14/10 Quantité par gélule (mg) Mini granules d'atorvastatine à 80 80 80 libération immédiate Atorvastatine calcium Correspondant en base à 21,64 21,64 21,64 20 20 20 Carbonate de calcium 21,64 21,64 21,64 Hydroxypropylcellulose 4,32 4,32 4,32 Polysorbate 80 2,48 2,48 2,48 Sodium croscarmellose 1,915 1,915 1,915 Billes de sucre 28,01 28,01 28,01 3040303 27 Dosages (mg) Composants Atorvastatine / perindopril / amlodipine 20/3,512,5 20/7/5/ 20/14/10 Quantité par gélule (mg) Mini granules de périndopril à 21 42 84 libération immédiate Perindopril arginine 3,5 7 14 Hydroxypropylcellulose 1,5 3,00 6,00 Billes de sucre 16,00 32,00 64,00 Talc 2,2 2,2 2,2 Mini granules d'amlodipine à 30 60 120 libération immédiate Amlodipine besylate Correspondant en base à 3,467 6,935 13,87 2,5 5 10 Hypromellose, type 2910 0,387 0,774 1,548 Cellulose microcristalline, type CP-305 26,15 52,29 104,58 Masse totale 133,2 184,2 286,2 Gélule (nombre) 1 1 1 Tableau 9c - Compositions des gélules comprenant 40 mg d'atorvastatine, périndopril et amlodipine Dosages (mg) Composants Atorvastatine / perindopril / amlodipine 40/3,5/2,5 40/7/5 40/14/10 Quantité par gélule (mg) Mini granules d'atorvastatine à 160 160 160 libération immédiate Atorvastatine calcium Correspondant en base à 43,28 43,28 43,28 40 40 40 Carbonate de calcium 43,28 43,28 43,28 Hydroxypropylcellulose 8,64 8,64 8,64 Polysorbate 80 4,96 4,96 4,96 Sodium croscarmellose 3,83 3,83 3,83 Billes de sucre 56,02 56,02 56,02 Mini granules de périndopril à libération 21 42 84 immédiate Perindopril arginine 3,5 7 14 Hydroxypropylcellulose 1,5 3,00 6,00 Billes de sucre 16,00 32,00 64,00 Talc 2,2 2,2 2,2 Mini granules d'amlodipine à libération 30 60 120 immédiate Amlodipine besylate Correspondant en base à 3,467 6,935 13,87 2,5 5 10 Hypromellose, type 2910 0,387 0,774 1,548 Cellulose microcristalline, type CP-305 26,15 52,29 104,58 Masse totale 213,2 264,2 366,2 Gélule (nombre) 1 1 1 3040303 28 Exemple 10 : gélules comprenant de l'atorvastatine, du périndopril et de l'indapamide Les gélules de l'exemple 9 sont obtenues de la même manière que les gélules de l'exemple 7, en rajoutant en plus des mini-granules d'indapamide à libération immédiate obtenues selon l'exemple 5. 5 Tableau 10 - Compositions des gélules comprenant l'atorvastatine, périndopril et indapamide Dosages (mg) Atorvastatine / perindopril / indapamide Composants 10/5/1,25 10/10/2,5 20/5/1,25 20/10/2,5 40/5/1,25 40/10/2,5 Quantité par gélule (mg) Mini granules d'atorvastatine 40 40 80 80 160 160 à libération immédiate Atorvastatine calcium Cor-r-espondant en hase à 10,82 10,82 21,64 21,64 43,28 43,28 10 10 20 20 40 40 Carbonate de calcium 10,82 10,82 21,64 21,64 43,28 43,28 Hydroxypropylcellulose 2,16 2,16 4,32 4,32 8,64 8,64 Polysorbate 80 1,25 1,25 2,48 2,48 4,96 4,96 Socium croscarmellose 0,9575 0,9575 1,915 1,915 3,83 3,83 Billes de sucre 14,005 14,005 28,01 28,01 56,02 56,02 Mini granules de périndopril à 30 60 30 60 30 60 libération immédiate Perindopril arginine 5 10 5 10 5 10 Hydroxypropylcellulose 2,145 4,29 2,145 4,29 2,145 4,29 Billes de sucre 22,855 45,71 22,855 45,71 22,855 45,71 Talc 2,2 2,2 2,2 2,2 2,2 2,2 Mini granules d'indapamide à 30 60 30 60 30 60 libération immédiate Indapamide 1,25 2,5 1,25 2,5 1,25 2,5 Hypromellose, type 2910 0,138 0,276 0,138 0,276 0,138 0,276 Cellulose mlcrocristalline' 28,61 57,22 28,61 57,22 28,61 57,22 type CP--305 Masse totale 102,2 162,2 142,2 202,2 222,2 282,2 Gélule (nombre) 1 1 1 1 1 1 Exemple 11 : gélules comprenant de l'atorvastatine, du périndopril et du bisoprolol Les gélules de l'exemple 9 sont obtenues de la même manière que les gélules de l'exemple 7, en rajoutant en plus des mini-granules de bisoprolol à libération immédiate obtenues selon 10 l'exemple 6. 3040303 29 Tableau 11 - Compositions des gélules comprenant 10 mg d'atorvastatine, périndopril et bisoprolol Dosages (mg) Component Atorvastatine / perindopril / bisoprolol 10/5/5 10/5/10 10/10/5 10/10/10 Quantité pat gélule (mg) Mini granules d'atorvastatine à 40 40 40 40 libération immédiate Atorvastatine calcium Correspondant en base à 10,82 10,82 10,82 10,82 10 10 10 10 Carbonate de calcium 10,82 10,82 10,82 10,82 Hydroxypropylcellulose 2,16 2,16 2,16 2,16 Polysorbate 80 1,24 1,24 1,24 1,24 Sodium croscarmellose 0,9575 0,9575 0,9575 0,9575 Billes de sucre 14,005 14,005 14,005 14,005 Mini granules de périndopril à 30 30 60 60 libération immédiate Perindopril arginine 5 5 10 10 Hydroxypropylcellulose 2,145 2,15 4,29 4,29 Billes de sucre 22,855 22,86 45,71 45,71 Talc 2,2 2,2 2,2 2,2 Mini granules de bisoprolol à 60 120 60 120 libération immédiate Bisoprolol fumarate 5 10 5 10 Hypromellose, type 2910 0,558 1,116 0,558 1,116 Cellulose microcristalline, type 54,444 108,888 54,444 108,888 CP-305 Masse totale 132,2 192,2 162,2 222,2 Gélule (nombre) 1 1 1 1 Tableau 11 b - Compositions des gélules comprenant 20 mg d'atorvastatine, périndopril et 5 bisoprolol Dosages (mg) Component Atorvastatine / perindopril / bisoprolol 20/5/5 20/5/10 20/10/5 20/10/10 Quantité pat gélule (mg) Mini granules d'atorvastatine à 80 80 80 80 libération immédiate Atorvastatine calcium Correspondant en base à 21,64 21,64 21,64 21,64 20 20 20 20 Carbonate de calcium 21,64 21,64 21,64 21,64 Hydroxypropylcellulose 4,32 4,32 4,32 4,32 Polysorbate 80 2,48 2,48 2,48 2,48 Sodium croscarmellose 1,915 1,915 1,915 1,915 3040303 30 Dosages (mg) Component Atorvastatine / perindopril / bisoprolol 20/5/5 20/5/10 20/10/5 20/10/10 Quantité pal gélule (mg) Billes de sucre 28,01 28,01 28,01 28,01 Mini granules de périndopril à libération immédiate 30 30 60 60 Perindopril arginine 5 5 10 10 Hydroxypropylcellulose 2,145 2,15 4,29 4,29 Billes de sucre 22,855 22,86 45,71 45,71 Talc 2,2 2,2 2,2 2,2 Mini granules de bisoprolol à 60 120 60 120 libération immédiate Bisoprolol fumarate 5 10 5 10 Hypromellose, type 2910 0,558 1,116 0,558 1,116 Cellulose microcristalline, type 54,444 108,888 54,444 108,888 CP-305 Masse totale 172,2 232,2 202,2 262,2 Gélule (nombre) 1 1 1 1 Tableau 11c - Compositions des gélules comprenant 40 mg d'atorvastatine, périndopril et bisoprolol Dosages (mg) Component Atorvastatine / perindopril / bisoprolol 40/5/5 40/5/10 40/10/5 40/10/10 Quantité pat gélule (mg) Mini granules d'atorvastatine à 160 160 160 160 libération immédiate Atorvastatine calcium Correspondant en base à 43,28 43,28 43,28 43,28 40 40 40 40 Carbonate de calcium 43,28 43,28 43,28 43,28 Hydroxypropylcellulose 8,64 8,64 8,64 8,64 Polysorbate 80 4,96 4,96 4,96 4,96 Sodium croscarmellose 3,83 3,83 3,83 3,83 Billes de sucre 56,02 56,02 56,02 56,02 Mini granules de périndopril à 30 30 60 60 libération immédiate Perindopril arginine 5 5 10 10 Hydroxypropylcellulose 2,145 2,15 4,29 4,29 Billes de sucre 22,855 22,86 45,71 45,71 Talc 2,2 2,2 2,2 2,2 Mini granules de bisoprolol à 60 120 60 120 libération immédiate Bisoprolol fumarate 5 10 5 10 Hyprotnellose, type 2910 0,558 1,116 0,558 1,116 Cellulose microcristalline, type 54,444 108,888 54,444 108,888 3040303 31 Atorvastatine / perindopril / bisoprolol Dosages (mg) Component 40/5/5 40/5/10 40/10/5 40/10/10 Quantité pat gélule (mg) CP-305 Masse totale 252,2 312,2 282,2 342,2 Gélule (nombre) 1 1 1 1 REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique fixe comprenant de l'atorvastatine et ses sels pharmaceutiquement acceptables et, du périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines. 2. Composition pharmaceutique fixe selon la revendication 1 comprenant en outre de l'aspirine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, de l'amlodipine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, de l'indapamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables ou du bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs formes cristallines. 3. Composition pharmaceutique fixe selon l'une des revendications 1 ou 2 dans laquelle la composition pharmaceutique est une gélule. 4. Composition pharmaceutique fixe selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle : l'atorvastatine et ses sels pharmaceutiquement acceptables ou, - le périndopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables ou, - l'amlodipine et ses sels pharmaceutiquement acceptables ou, - l'indapamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables ou, - le bisoprolol et ses sels pharmaceutiquement acceptables ou, sont chacun sous forme de mini granules. 5. Composition pharmaceutique fixe selon l'une des revendications 2 ou 3 dans laquelle l'aspirine et ses sels pharmaceutiquement acceptables est sous forme de comprimé gastro-résistant. 6. Composition pharmaceutique fixe selon l'une des revendications 1 à 5 dans laquelle l'atorvastatine est sous forme d'atorvastatine calcium. 3040303 33 7. Composition pharmaceutique fixe selon l'une des revendications 1 à 5 dans laquelle le périndopril est sous forme de périndopril tert-butylamine ou périndopril arginine et plus préférentiellement sous forme de périndopril arginine. 8. Composition pharmaceutique fixe selon l'une des revendications 1 à 5 dans laquelle 5 l'amlodipine est sous forme d'amlodipine besylate. 9. Composition pharmaceutique fixe selon l'une des revendications 1 à 5 dans laquelle le bisoprolol est sous forme de bisoprolol fumarate. 10. Composition pharmaceutique fixe selon l'une des revendications 1 à 9 dans laquelle : - les doses d'atorvastatine varient de 10 mg à 80 mg exprimées en atorvastatine base 10 ou entre 10,80 mg à 86,80 mg exprimées en atorvastatine calcium trihydrate, - les doses de périndopril varient de 1,65 mg à 9,512 mg exprimées en périndopril base ou entre 2,5 mg à 14 mg exprimées en périndopril arginine, - les doses d'aspirine sont de 75 mg à 150 mg exprimées en aspirine base, - les doses d'amlodipine varient de 5 à 10 mg exprimées en amlodipine base ou entre 15 6,95 mg à 13,89 mg exprimées en amlodipine bésilate, - les doses d'indapamide varient de 0,625 mg à 2,5 mg exprimées en indapamide base, - les doses de bisoprolol varient de 2,10 mg à 8,50 mg exprimées en bisoprolol base ou entre 2,5 à 10 mg exprimées en bisoprolol fumarate. 11. Composition pharmaceutique fixe selon l'une des revendications 1 à 10 dans laquelle 20 les doses : - d'atorvastatine calcium sont de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg, - de périndopril arginine sont de 2,5 mg, 3,5 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg et 14 mg, - d'aspirine sont de 75 mg, 100 mg et 150 mg, d'amlodipine sont de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg, 25 - d'indapamide bésilate sont de 0,625 mg, 1,25 mg, 1,5 mg et 2,5 mg et, - de bisoprolol fumarate sont de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg 12. Compositions pharmaceutiques fixes selon l'une des revendications 1 à 11 pour leur utilisation dans le traitement ou la prévention de maladies cardiovasculaires. 3040303 34 13. Compositions pharmaceutiques fixes selon la revendication 12 caractérisées en ce que les maladies cardiovasculaires sont choisies parmi les événements coronaires chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation en association avec l'hypercholestérolémie primaire ou hyperlipidémie mixte.