Brevet FR3038318A1 — publié le 20170106

La présente invention concerne le domaine technique des procédés de fabrication des hydrogels, notamment implantables, ainsi que le domaine technique des procédés de fabrication des matériaux alvéolaires obtenus par l'intermédiaire desdits hydrogels, en particulier concerne le 5 domaine technique des procédés de fabrication des hydrogels physiques. La présente invention concerne également le domaine technique des hydrogels, des matériaux alvéolaires (notamment des éponges) issus desdits hydrogels, et des dispositifs médicaux comprenant de tels hydrogels ou matériaux alvéolaires. 10 Arrière-plan de l'invention Les hydrogels ou gels macromoléculaires comprenant très majoritairement de l'eau, sont des matrices de polymère(s) gonflées par une grande quantité d'eau. Les macromolécules sont inter-connectées entre elles, formant un réseau constituant un échaffaudage (scaffold) qui 15 confère au gel les propriétés d'un matériau aux propriétés viscoélastiques. Les liaisons entre chaines polymères peuvent être de deux formes : permanentes ou réversibles. Quand elles sont permanentes, on observe la présence de liaisons covalentes, on parle alors d'hydrogels chimiques. Lorsque les liaisons entre les chaines sont réversibles, les 20 macromolécules interagissent via des liaisons non covalentes de types hydrogènes, ioniques ou hydrophobes, dipôle-dipôle on parle alors d'hydrogels physiques. Les hydrogels peuvent être utilisés en tant que biomatériaux, c'est-à-dire en tant que dispositifs médicaux, notamment implantables. De tels 25 hydrogels peuvent comprendre un réseau polymère à base de polysaccharides naturels (par exemple : l'amidon, la cellulose, les carraghénanes, les alginates...), de protéines (gélatine), ou à base de polymères synthétiques tels que les polyacrylamides, les polyacrylates (« carbomères »), formant des réseaux macromoléculaires 30 tridimensionnels enchevêtrés et stabilisés par des liaisons covalentes (gels 3038318 2 chimiques irréversibles ou permanents) ou par des liaisons hydrogènes, hydrophobes, dipolaires (dipôle-dipôle) ou encore électrostatiques (gels physiques réversibles). Le chitosan (CHT), appartenant à la famille de polysaccharides disponibles naturellement, est le seul polymère cationique d'origine naturelle connu à ce jour (polyélectrolyte chargé positivement, désigné sous la référence PE), il est produit par désacétylation de la chitine, ou extrait directement des champignons. Le chitosan est un copolymère composé de la distribution aléatoire de D-glucosamine liée en B-1,4 et de N-acétyl-D-glucosamine. On caractérise un chitosan par son degré de désacétylation, qui représente le pourcentage d'unités de répétitions glucosamine sur sa chaîne macromoléculaire. La chitine est le composant de l'exosquelette des arthropodes (crustacés) ou de l'endosquelette des céphalopodes. Le chitosan se caractérise par sa forte teneur en fonctions amines (de l'ordre de 5 millimoles (mmol) par gramme, selon son degré de désacétylation (couramment compris entre 60% et 90%). Le CHT est très utilisé dans des applications biomédicales pour ses propriétés de biocompatibilité, de bio-résorbabilité, d'hémocompatibilité, cicatrisantes, et pour son action contre le développement de souches bactériennes. Le chitosan est un polymère disponible sous forme de poudre, ou de flocons de granulométrie plus ou moins élevée. Il est le seul polymère aminé naturel à se présenter sous la forme d'une poudre, insoluble dans l'eau pure, mais soluble dès acidification de l'eau par au minimum 1% (vol/vol) d'acide acétique (de préférence) concentré. D'autres polyamines portant des fonctions amines primaires (-NH2) existent, telles que la polyvinylamine, la polyallylamine et la polyéthylèneimine mais elles sont seulement disponibles à l'état de solutions aqueuses concentrées, ou solides sous la forme d'une gomme (car très hygroscopiques) et ne 3038318 3 constituent pas des poudres présentant de la fluidité ou un libre écoulement. La réticulation du CHT par voie ionique pour l'obtention d'un hydrogel est une voie douce et simple à réaliser car elle se produit 5 spontanément, sans chauffage ni catalyseur. On utilise ainsi des agents réticulants anioniques avec des sulfates, des citrates, des phosphates ou des polyphosphates, des polyoxyanions, ou des sels de calcium. La méthode consiste à laisser tremper l' « objet » en CHT (film, monolythe etc.) dans une solution aqueuse contentant l'agent réticulant qui diffuse à 10 l'intérieur de l' « objet » en même temps que l'eau qui provoque son gonflement et la formation d'un gel. Les procédés alternatifs consistent à ajouter l'agent réticulant dans la solution aqueuse de chitosan préalablement dissout dans une solution diluée d'acide acétique (souvent à au moins 0.5% d'acide acétique par exemple), ou à l'inverse, la solution 15 de CHT est ajoutée goutte à goutte dans la solution d'agent réticulant, au moyen d'une seringue par exemple (J. Berger et al./European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 57 (2004) 19-34). Les cyclodextrines, appartenant également à la famille des polysaccharides, sont des molécules cages capables de former des 20 complexes d'inclusion réversibles avec de nombreux principes actifs notamment lipophiles. Les cyclodextrines sont des polysaccharides cycliques issus d'une dégradation enzymatique de l'amidon. Elles sont constituées d'un enchainement de six à huit unités gluco-pyranoses, reliées entre elles par des liaisons a-(1,4) formant un macrocycle dont le 25 pourtour est riche en fonctions hydroxyles qui apportent la solubilité dans l'eau, tandis que l'intérieur forme une cavité apolaire et hydrophobe conférant aux cyclodextrines des propriétés de complexation avec des principes actifs lipophiles. On connait des gels chimiques (non réversibles) à base de cyclodextrines obtenus par réticulation d'une cyclodextrine avec l'épichlorhydrine, un diépoxyde, un diisocyanate, le dianhydride 3038318 4 pyromellitique, le trimetaphosphate de sodium ou l'EDTA utilisés en tant qu'agents de réticulation. Ces polymères de cyclodextrines réticulés ou « hyperbranchés » forment soit des gels macroscopiques insolubles, ou des nanogels solubles qui présentent des propriétés de piégeage et de 5 vectorisation de molécules organiques, dont des agents thérapeutiques (Progress in Polymer Science, Volume 38, Issue 2, February 2013, Pages 344-368, Advanced Drug Delivery Review 65 (2013) 1188-1203; Belstein Journal of Organic Chemistry, 2014, 10, 2586-2593). Des travaux antérieurs combinant la cyclodextrine et le chitosan ont 10 été publiés. Toutefois ces travaux n'ont pas consisté à obtenir un gel physique macroscopique à partir du mélange d'un polymère de cyclodextrine, et de chitosan. Par exemple, Auzely (C.R. Chimie 14 (2011) 167-177) a réalisé un greffage covalent de cyclodextrine (CD) sur le chitosan (= CHT-CD), d'une part, et le greffage d'adamantane (ada) sur 15 le chitosan (= CHT-ada) d'autre part. Ces deux polymères une fois mélangés en solution forment un gel macroscopique supramoléculaire par formation d'un réseau formé de ces deux types de polymères, provoqué par la formation spontanée de complexes d'inclusion entre les cyclodextrines et l'adamantane, formant un hydrogel stabilisé par des 20 interactions de type supramoléculaires entre les réseaux interpénétrés de CHT-ada et de CHT-CD. De plus la très forte stabilité du complexe CD-ada ne permet pas dans les mélanges l'inclusion d'une molécule tierse, tel qu'un agent thérapeutique dans les cavités des cyclodextrines si la stoechiométrie (ou le rapport molaire) CD/ada est inférieure à 1, toutes 25 les cavités étant irréversiblement complexées par un groupe adamantane. La plupart des gels commercialisés comme dispositifs médicaux sont prêts à l'emploi, c'est-à-dire déjà hydratés, et contenant une charge minérale, par exemple le phosphate de calcium ou le béta triphosphate de calcium, ou encore une molécule thérapeutique active. On peut citer 30 lInossTM, qui est un gel injectable à base de HPMC 3038318 5 (hydroxypropylmethylcellulose) contenant de l'hydroxyapatite pour le comblement osseux ; le Periochip® ou Atridox® à base de gélatine et de polymère de PLA (acide polylactique) respectivement contenant un principe actif pour une application en parodontologie. Il existe également 5 des gels pour le comblement des rides à base d'acide hyaluronique ou de collagène, ou encore des enductions de gels sur un panneau textile à base de CMC (carboxyméthylcellulose), éventuellement chargés en un principe actif, servant à la confection des pansements ayant pour fonction de maintenir l'hydratation de la plaie ou de libérer un principe actif. La société 10 Biom'Up commercialise un matériau de comblement osseux (Matribone (D) sous la forme d'une éponge à base de collagène incluant une charge de poudre de bétatriphosphate de calcium. Il existe également des hydrogels physiques formé d'un complexe ionique résultant des interactions entre un polyélectrolyte négatif et un 15 polyélectrolyte positif. La publication issue du « International Journal of Biological Macromolecules » et intitulé « Recent development of chitosanbased polyelectrolyte complexes with natural polysaccharides for drug delivery » dont les auteurs sont Yangchao Luo et Qin Wang, 64 (2014) 353-367, listent les différents travaux qui ont été effectués avec le 20 chitosan ces dix dernières années pour former de tels complexes ioniques. Les polyanions mélangés avec le chitosan sont l'acide hyaluronique (HA), la pectine, le carrageenan, la gomme de xanthane, la gomme de gellan, la gomme de cashew, la gomme arabique, la carboxymethylcellulose, le glucomannan, et la gomme de kondagogu. 25 Les hydrogels formés de tels complexes de polyélectrolytes acquièrent également leur forme d'hydrogel par l'intermédiaire d'interactions physiques de plus faible énergie telles que association dipôle-dipôle, liaisons de Van der Waals et hydrogènes. Comparativement aux hydrogels obtenus par réticulation chimique, les hydrogels formés de 30 complexes ioniques ont pour avantage de ne pas être toxiques, bien 3038318 6 tolérés par les organismes vivants et d'être biocompatibles. En effet, les réticulants chimiques peuvent induire une certaine toxicité provenant des groupes fonctionnels réactifs qu'ils supportent. Pour éliminer leurs traces dans le gel des étapes de purification des gels implantables ou à usage 5 médical en général, par lavages dans l'eau ou dans des solvants sont donc nécessaires pour les hydrogels réticulés chimiquement. Or ces étapes peuvent dégrader la structure de ces hydrogels. En outre, lorsque ces hydrogels réticulés chimiquement comprennent un principe actif, ces étapes de purification des hydrogels formés peuvent provoquer la perte du 10 principe actif par diffusion dans le milieu qui a servi à extraire les traces d'agent réticulant. Les gels physiques (réversibles) peuvent être détruits par hausse de la température, par une augmentation de la force ionique, une variation de la polarité du solvant ou du pH, tandis que les gels chimiques sont 15 stabilisés définitivement à travers les liaisons covalentes. La publication intitulée « Chitosan/cyclodextrin nanoparticles as macromolecular drug delivery system », de A.H.Krauland et M.J.Alonso, International Journal of Pharmaceutics 340 (2007) 134-142 décrit la synthèse de nanoparticules présentées comme des nanogels à base de 20 chitosan et d'un monomère de P-cyclodextrine carboxyméthylée permettant la libération lente de molécules encapsulées. Dans ce cas des nanogels ont été obtenus, et non des gels à l'état macroscopique. Un nano gel peut être défini comme un « objet » de forme globulaire fortement hydraté, de taille souvent comprise entre 20 et plusieurs 25 centaines de nm. La publication intitulée « Chemically cross-linked and grafted cyclodextrin hydrogels : from nanostructures to drug-eluting medical devices », de A.Concheiro, C.Alvarez-Lorenzo, Advanced Drug Reviews 65 (2013) 1188-1203, décrit la fabrication d'hydrogels à base de 30 cyclodextrines qui sont chimiquement greffées sur des macromolécules 303 8 3 1 8 7 pré-formées (souvent de type poly(acryliques)), obtenus par polymérisation de monomères porteurs de cyclodextrine, ou réticulés par des agents réticulants tels que un diépoxyde, un diisocyanate, le dianhydride pyromellitique, le trimetaphosphate de sodium ou l'EDTA. 5 La publication « Chitosan derivatives bearing cyclodextrin cavities as novel adsorbent matrices », de M.Prabaharan et J.F.Mano, de Carbohydrate Polymers 63 (2006) 153-156 décrit la synthèse de macromolécules de chitosan sur lequel des cyclodextrines sont greffées par l'intermédiaire de liaison amides. 10 Les agents actifs incorporés dans les hydrogels physiques sont des molécules de haut poids moléculaires (protéines, peptides, ADN...) dont la délivrance contrôlée est rendue possible par leur lente diffusion à travers les réseaux de macromolécules des complexes de polyélectrolytes. La délivrance de ces agents actifs est aussi directement liée à la vitesse 15 d'érosion ou de biorésorption de la matrice de l'hydrogel. En revanche, les molécules de faibles poids moléculaires diffusent rapidement à travers le réseau polymère du gel. En effet, si les molécules bio-actives ne présentent pas d'interactions particulières avec le ou les polymère(s) formant l'architecture du gel, leur faible encombrement 20 stérique leur permet de diffuser librement à travers les mailles de ces réseaux macromoléculaires très ouverts (un hydrogel étant composé majoritairement d'eau), ainsi la cinétique de libération de ces petites molécules ne sera pas contrôlée par la vitesse de diffusion, ni par la vitesse d'érosion de l'hydrogel et elle sera très rapide. 25 Les hydrogels physiques connus, ainsi que leurs matériaux alvéolaires correspondants, se désintègrent à court terme (au bout de quelques heures) voir spontanément lors de leur immersion dans l'eau, notamment lorsque celle-ci est chargée en sels ; ce qui est le cas de tous les fluides physiologiques. Cette dernière caractéristique est importante 30 s'agissant d'hydrogels destinés à être implantés dans le corps afin qu'ils 3038318 8 conservent leurs structures pendant une durée déterminée afin non seulement d'assurer leur fonction de comblement et/ou de renfort et de permettre une libération contrôlée et ciblée d'un ou plusieurs principe(s) actif (s) 5 Enfin, il n'existe pas d'hydrogel à ce jour capable de sequestrer ou de contenir une charge minérale sur un site d'implantation (par exemple un défet osseux), ceci est du à la dégradation trop rapide de la structure de l'hydrogel qui provoque la libération à court terme de la charge minérale de la matrice de l'hydrogel. La charge minérale étant choisie 10 parmi les matériaux utilisés pour le comblement osseux contenant des phosphates de calcium sous formes diverses (poudres, monolytes, granules etc.), en hydroxyapatite ou en phosphate de calcium de constitution similaire au principal constituant minéral de l'os. En effet, l'incorporation d'une quantité de charge minérale suffisante dans un 15 hydrogel et son maintien sur le site d'implantation suffisamment longtemps sont nécessaires dans de nombreuses applications dans le domaine de la chirurgie dentaire, maxillo-faciale ou encore le domaine de la chirurgie orthopédique. Or l'incorporation d'une quantité de charge minérale importante dans un hydrogel réticulé physiquement déstabilise, 20 et facilite la désintégration de dernier. La présente invention cherche ainsi à proposer un hydrogel, notamment réticulé physiquement, résultant d'un complexe d'au moins un polyélectrolyte négatif et d'au moins un polyélectrolyte positif permettant la complexation de molécules thérapeutiques de faible poids moléculaire 25 (inférieur ou égal à environ 250 g/mol), puis d'assurer leur libération prolongée. La présente invention cherche également à proposer un hydrogel permettant d'encapsuler, et de contrôler la libération, d'un ou plusieurs composant(s) de poids moléculaires élevés, notamment supérieur à 30 environ 250 g/mol. 3038318 9 La présente invention cherche également à proposer un hydrogel compact, moulable, homogène et thixotrope (afin que ce dernier soit injectable). La présente invention cherche en outre à proposer un hydrogel et 5 un matériau alvéolaire issu dudit hydrogel qui soient stables et ne se désintègrent pas spontanément lors de leur immersion dans l'eau ou dans un milieu physiologique, et ce quand bien même ils comprennent une quantité importante d'une charge minérale. La présente invention cherche à proposer un hydrogel ainsi qu'un 10 matériau alvéolaire issu dudit hydrogel qui soient capablent de comprendre une quantité importante de charge minérale, en particulier qui représente jusqu'à 90% du poids du dispositif, tout en conservant une excellente consistance, une bonne malléabilité et d'excellentes propriétés d'absorption des fluides biologiques (sang) qui permettent d'enclencher le 15 processus biologique de différentiation cellulaire conduisant à la génèse de cellules ostéoblastiques. Objet et résumé de l'invention La présente invention pallie les problèmes précités en ce qu'elle a pour objet, selon un premier aspect, un procédé de fabrication d'un 20 hydrogel comprenant avantageusement les étapes successives suivantes : - une première étape de fourniture d'au moins une poudre d'un polymère anionique (A) et d'au moins une poudre de chitosan (B) comprenant des fonctions amines (-NH2) ; - une seconde étape consistant à mélanger à sec au moins les 25 poudres (A) et (B) de la première étape pour former un mélange de poudres ; - une troisième étape de mise en suspension du mélange de poudres obtenu à l'issue de la seconde étape dans un milieu aqueux, notamment sous agitation, ayant un pH permettant de solubiliser le 30 polymère anionique (A) sans solubiliser le chitosan, de préférence à un pH 3038318 10 supérieur ou égal à 4, encore de préférence à un pH supérieur ou égal à 4.5, particulièrement supérieur ou égal à 5, de préférence le milieu aqueux est de l'eau (par exemple de l'eau distillée ou de l'eau ultra pure) ou une suspension aqueuse d'au moins une cellule vivante, telles que des 5 cellules humaines ou animales, en particulier des cellules souches, dont le pH est d'environ 7 (+/- 0.5), correspondant au pH d'un milieu de culture ou d'un liquide physiologique; - une quatrième étape d'ajout d'un acide à la suspension obtenue à l'issue de la troisième étape en sorte de former l'hydrogel. 10 Les inventeurs ont découvert que le processus de gélification est strictement lié à la nature chimique des deux polymères (A) et (B), et à la façon particulière de les mettre en oeuvre. La poudre de chitosan est insoluble dans un milieu aqueux ayant un pH supérieur ou égal à 4, de préférence supérieur ou égal à 4.5, 15 particulièrement supérieur ou égal à 5. En revanche, la chitosan se solubilise en milieu aqueux si celui-ci contient un acide dilué tel que l'acide chlorhydrique ou acétique. Dans une solution aqueuse qui est suffisamment acide, les fonctions amines -NH2 du chitosan sont protonées en fonctions ammonium -NH3, du fait de cette propriété le chitosan est 20 considéré dans le cadre de la présente invention comme un polycation (polyélectrolyte : PE). La publication « Chitin and chitosan : Properties and applications » , Mme.Rinaudo, Prog.Polym.Sci.31 (2006) 603-632, décrit la solubilisation du chitosan, laquelle dépend notamment de son degré de désacétylation, 25 de sa masse molaire et du pH du milieu aqueux dans lequel le chitosan est solubilisé. Il convient de noter qu'à un pH inférieur ou égal à 5 et supérieur ou égal à 4, des fonctions amines du chitosan (B) seront partiellement protonées mais en quantité insuffisante pour obtenir la solubilisation du 30 chitosan (B). Rinaudo rapporte que la solubilisation du chitosan se produit 3038318 11 généralement pour un degré d'ionisation des unités glucosamines supérieur à 0.5 (ou 50%). La proportion d'unités glucosamines ionisées (correspondant au degré d'ionisation du chitosan) peut être évaluée par un dosage acido5 basique standard bien connu de l'homme du métier. La mise en suspension du mélange de poudres comprenant les poudres (A) et (B) dans un milieu aqueux engendre une baisse du pH de ce milieu lorsque le polyanion (A) comprend des fonctions acides (par exemples carboxyliques -COOH), puis le pH remonte et se stabilise. 10 Néanmoins, il a été observé que lorsque le pH du milieu aqueux, avant ajout du mélange de poudres, est supérieur ou égal 4, de préférence supérieur ou égal à 4.5, encore de préférence supérieur ou égal à 5, la baisse éventuelle du pH suite à l'ajout du mélange de poudres n'est pas suffisante pour provoquer la solubilisation du chitosan. Seul l'ajout de 15 l'acide à la quatrième étape entraîne une baisse de pH suffisante permettant de solubiliser le chitosan. Le polymère anionique selon l'invention, ou polyanion, est soluble à pH supérieur ou égal à 4, en particulier supérieur ou égal à 4.5, notammen supérieur ou égal à 5, et est porteur de fonctions, notamment 20 de fonctions acides sulfates (-0-S(=0)2-0H ou -504H) et/ou de leurs sels, ou de fonctions acides sulfoniques (-S(=0)2-0H ou -503H) et/ou de leurs sels, et/ou de fonctions acides phosphoriques (-0-P(=0)2-0H ou -PO4H) et/ou de leurs sels, et/ou de fonctions acides carboxyliques (-COOH) et/ou de leurs sels, aptes à former des fonctions anioniques en milieu aqueux, 25 notamment par libération d'un proton H+ s'agissant des fonctions acides sulfoniques, sulfates acides, acides phosphoriques ou acides carboxyliques, pour la formation de fonctions carboxylates (-000-) et/ou sulfates -504- et/ou sulfonates -503- et/ou phosphonates -PO4-. Les macromolécules porteuses des fonctions acides définies ci- 30 dessus, et de fonctions aminées sont ionisables et sont qualifiées de 3038318 12 polyélectrolytes. On distingue les polyélectrolytes forts des polyélectrolytes faibles en fonction de la propension qu'ont ces fonctions à s'ioniser en solution aqueuse, laquelle dépend du pKa de chaque polyélectrolyte. La constante d'équilibre Ka est du type (AH) -> G" (130 Pa) puis la 5 contrainte A appliquée pendant 45 minutes provoque une diminution de G' jusqu'à ce que sa valeur rejoigne celle de G". L'arrêt de la contrainte A suivi de l'application immédiate de la contrainte B provoque une augmentation instantanée de G' qui retrouve une valeur proche de celle du début de l'expérience (200 Pa). Après 5 minutes de contrainte B, on 10 réapplique la contrainte A, et G' retrouve sa valeur minimale. L'alternance de contrainte A et B sur des durées de 5 minutes lors de 3 cycles successifs montre une variation réversible du module G', ce qui indique que l'hydrogel présente un comportement de type visqueux ou élastique en fonction de la contrainte appliquée. Cette caractéristique est celle d'un 15 matériau qui présente un comportement rhéofluidifiant (et donc thixotropique). Par le biais de cette mesure, on montre que l'hydrogel présente les propriétés nécessaires pour être considéré comme injectable, c'est-à-dire applicable au moyen d'une seringue : lors de la poussée sur le piston de la seringue, le gel se fluidifie dans l'aiguille ou le cathéter par 20 l'action des forces de cisaillement, et une fois en place dans le site de son implantation (défet osseux par exemple), l'hydrogel se fige à nouveau et retrouve une cohésion suffisante pour rester en place. VII- Analyse Mécanique Thermo Dynamique (DMTA) du matériau alvéolaire des exemples 21 et 23 25 Spécifications de l'appareil : Rhéomètre (MCR301-Anton-Paar). 303 83 18 46 Application Rheoplus/32 V3.00 21003114-33024 Dispositif MCR301 SN80167488 Slot3 ; Adj27d ; FW 3.11; Système de mesurèrent RF10-SN11542 Taux de cisaillement 9,1 E-03 min/s Contrainte de cisaillement 142 725,84 Pa/mNm Factor de correction du moteur 1 Angle de déflection 11,5 mrad Réglage du temps 2points par min Amplitude gamma 0.1% Fréquence : 1Hz Force normale -1N Température 25°C Tableau 2 Caractéristiques de l'échantillon analysé par DMTA et résultats de la DMTA: Echantillon épaisseur Longueur Hauteur G' (Pa) G " (Pa) (mm) (mm) (mm) exemple 21 2.49 7 29 1.75E+06 1.84E+05 exemple 23 1.7 7 29 5.11E+06 3.79E+05 Tableau 3 5 Le tableau 3 ci-dessus indique les résultats viscoélastiques des matériaux alvéolaires (telles des éponges) des exemples 21 et 23. Après 20 minutes d'analyse à 25°C, on observe de manière constante que le module élastique (G') est supérieur au module visqueux (G"), ce qui permet de mettre en évidence que les matériaux alvéolaires des exemples 21 et 23 10 présentent tous deux un comportement élastique. On remarque également que les valeurs des deux modules G' et G" de l'exemple 23 sont nettement plus élevés que celles de l'exemple 21. Le traitement thermique appliqué à l'exemple 23 améliore ainsi les performances mécaniques du matériau alvéolaire. On peut ainsi conclure que pendant cette étape de 15 traitement thermique, le comportement intramoléculaire a été modifié, probablement du fait de transformations de liaisons ioniques en liaisons covalentes ce qui confère au matériau alvéolaire de l'exemple 23 un certain raidissement. REVENDICATIONS1. Procédé de fabrication d'un hydrogel caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : - une première étape de fourniture d'au moins une poudre d'un polymère anionique (A) et d'au moins une poudre de chitosan (B) comprenant des fonctions amines (-NH2) ; - une seconde étape consistant à mélanger à sec au moins les poudres (A) et (B) de la première étape pour former un mélange de poudres ; - une troisième étape de mise en suspension du mélange de poudres obtenu à l'issue de la seconde étape dans un milieu aqueux ayant un pH permettant de solubiliser le polymère anionique (A) sans solubiliser le chitosan (B); - une quatrième étape d'ajout d'un acide à la suspension obtenue à l'issue de la troisième étape en sorte de former l'hydrogel. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la poudre (A) et/ou la poudre (B) à la première étape et/ou le mélange des poudres comprenant au moins les poudres (A) et (B) à la seconde étape est/sont tamisée(s) sur un tamis de maille inférieure ou égale à 500 pm, en particulier inférieure ou égale à 150 pm. 3. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le mélange de la seconde étape est effectué par cobroyage à sec au moins des poudres (A) et (B). 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le polymère anionique comprend des fonctions sulfates acides (-0-S(=0)2-0H) et/ou des sels dites fonctions sulfates acides, et/ou des fonctions acides sulfoniques (-S(=0)2-0H) et/ou des sels dites fonctions acides sulfoniques, et/ou des fonctions acides phosphoriques (-0-P(=0)2-0H) et/ou des sels desdites fonctions acides 3038318 48 phosphoriques, et/ou des fonctions acides carboxyliques (-COOH) et/ou des sels dites fonctions acides carboxyliques. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le polymère anlonique (A) est un polymère de cyclodextrine obtenu par la réaction de polymérisation d'un mélange comprenant au moins une cyclodextrine et/ou au moins un dérivé de cyclodextrine et/ou au moins un complexe d'inclusion de cyclodextrine et/ou au moins un complexe d'inclusion dérivé de cyclodextrine, avec -au moins un acide (poly)carboxylique et/ou son anhydride d'acide (poly)carboxylique correspondant (A1) ; ou - au moins un pyrophosphate (A2); ou - au moins l'épichlorhydrine, le polymère obtenu subissant une étape de carboxyalkylation en sorte de greffer des fonctions acides carboxyliques (A3). 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le polymère anionique de cyclodextrine (A) comprend au moins 2 mmoles/g de fonctions acides carboxyliques (- COOH). 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le rapport de la masse (g) de poudre de chitosan (B), par rapport à la masse totale (g) de l'hydrogel à l'issue de la quatrième étape est supérieur ou égal à 1%, de préférence inférieur ou égal à 8%. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le rapport de la masse (g) de la poudre du polymère anionique (A) par rapport à la masse totale (g) de l'hydrogel à l'issue de la quatrième étape est supérieur ou égal à 1%, de préférence inférieur ou égal à 20%. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend l'ajout d'au moins une charge minérale 3 03 83 1 8 49 sous forme de poudre au mélange de poudres réalisé lors de la seconde étape, de préférence le rapport de la masse (g) de charge(s) minérale(s) par rapport à la masse totale du mélange de poudres est supérieur ou égal à 30%. 10. Procédé de fabrication selon la revendication 9, caractérisé en ce que ladite charge minérale est choisie dans la liste comprenant : les biocéramiques, en particulier les phosphates de calcium, tel que l'hydroxyapatite, le bétatriphosphate de calcium, le carbonate de calcium ; l'alumine (A1203), la zircone (Zr02), les verres, les verres ionomères, le dioxyde de titanium, et un mélange de ces derniers. 11. Procédé de fabrication d'un matériau alvéolaire, caractérisé en ce qu'il comprend un procédé de fabrication d'un hydrogel selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 dans lequel un agent porogène est ajouté sous forme de poudre au mélange de poudres lors de la seconde étape. 12. Procédé de fabrication d'un matériau alvéolaire, caractérisé en ce qu'il comprend un procédé de fabrication d'un hydrogel selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour l'obtention de l'hydrogel et en ce qu'il comprend en outre une étape de lyophilisation effectuée sur l'hydrogel obtenu à l'issue de la quatrième étape pour la formation d'un matériau alvéolaire. 13. Procédé de fabrication selon l'une ou l'autre des revendications 11 et 12, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de traitement thermique du matériau alvéolaire à une température supérieure ou égale à 100°C, pendant au moins 5 minutes. 14. Procédé de fabrication d'un hydrogel selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il comprend une étape d'imprégnation de l'hydrogel dans une solution comprenant au moins un agent fonctionnel et/ou au moins une cellule vivante, et en ce que ledit agent fonctionnel est choisi dans une première liste (I) comprenant les 3038318 50 anticoagulants, les anti-thrombogéniques, les agents anti-mitotiques, les agents anti-prolifération, les agents anti-adhésion, les agents anti- migration, les promoteurs d'adhésion cellulaire, les facteurs de croissance, les molécules antiparasitaires, les agents anti-inflammatoires, les angiogenèses, les vitamines, les hormones, les protéines, les antifongiques, les molécules antimicrobiennes, les antiseptiques, les antibiotiques, en particulier la ciprofloxacine, la nicotine, une ou plusieurs huiles essentielles, et le mélange de ces derniers ; et ladite au moins une cellule vivante est choisie dans une seconde liste (II) comprenant les cellules humaines, animales et végétales. 15. Procédé de fabrication d'un matériau alvéolaire selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisé en ce qu'il comprend une étape d'imprégnation du matériau alvéolaire dans une solution comprenant au moins un agent fonctionnel et/ou au moins une cellule vivante, et en ce que ledit agent fonctionnel est choisi dans une première liste (I) comprenant les anticoagulants, les anti-thrombogéniques, les agents anti-mitotiques, les agents anti-prolifération, les agents antiadhésion, les agents anti-migration, les promoteurs d'adhésion cellulaire, les facteurs de croissance, les molécules antiparasitaires, les agents anti-inflammatoires, les angiogenèses, les vitamines, les hormones, les protéines, les antifongiques, les molécules antimicrobiennes, les antiseptiques, les antibiotiques, en particulier la ciprofloxacine, la nicotine, une ou plusieurs huiles essentielles, et le mélange de ces derniers ; et ladite au moins une cellule vivante est choisie dans une seconde liste (II) comprenant les cellules humaines, animales et végétales. 16. Dispositif d'absorption et de drainage et/ou de libération d'un agent fonctionnel et/ou de support de cellules vivantes, comprenant l'hydrogel obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 et 14, caractérisé en ce que ledit dispositif est un dispositif choisi parmi : une seringue comprenant au 3038318 51 moins un réservoir recevant un volume déterminé d'hydrogel ; un pansement apte à délivrer au moins un agent fonctionnel et/ou apte à drainer la peau, un patch apte à délivrer au moins un agent fonctionnel, tel que la nicotine. 17. Dispositif d'absorption et de drainage et/ou de libération d'un agent fonctionnel et/ou de support de cellules vivantes, comprenant le matériau alvéolaire obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit selon l'une quelconque des revendications 11 à 13 et 15, caractérisé en ce que ledit dispositif est un dispositif choisi parmi : une seringue comprenant au moins un réservoir recevant un volume déterminé d'hydrogel ; un pansement apte à délivrer au moins un agent fonctionnel 'et/ou apte à drainer la peau, un patch apte à délivrer au moins un agent fonctionnel, tel que la nicotine. 18. Hydrogel susceptible d'être obtenu par la mise en oeuvre du procédé de fabrication selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 et 14, caractérisé en ce qu'il comprend : - un polymère de cyclodextrine (A) obtenu par la réaction de polymérisation d'un mélange comprenant au moins une cyclodextrine et/ou au moins un dérivé de cyclodextrine et/ou au moins un complexe d'inclusion de cyclodextrine et/ou au moins un complexe d'inclusion dérivé de cyclodextrine, avec -au moins un acide (poly)carboxylique et/ou son anhydride d'acide (poly)carboxylique correspondant (A1); ou - au moins un pyrophosphate (A2);ou - au moins l'épichlorhydrine, le polymère obtenu subissant une étape de carboxalkylation en sorte de greffer des fonctions acides carboxyliques (-COOH) (A3), et - un polymère de chitosan (B) comprenant des fonctions amines (NH2). 3038318 52 19. Hydrogel selon la revendication 18, caractérisé en ce que le polymère de cyclodextrine (A) comprend au moins 2 mmoles/g de fonctions acides carboxyliques (COOH).