Brevet FR3039776A1 — publié le 20170210

Procédé d'assemblage d'un récipient-mélangeur comprenant un arbre télescopique L'invention est relative au domaine des récipients-mélangeurs. Elle vise plus particulièrement un procédé d'assemblage d'un récipient-mélangeur destiné à recevoir un fluide biopharmaceutique en vue de son mélange, ainsi qu'un tel récipient-mélangeur. On entend par « fluide biopharmaceutique », un produit issu de la biotechnologie (milieux de cultures, cultures cellulaires, solutions tampon, liquides de nutrition artificielle, produits sanguins et dérivés de produits sanguins) ou un produit pharmaceutique ou plus généralement un produit destiné à être utilisé dans le domaine médical. L'invention s'applique également à des produits autres mais soumis à des exigences analogues en ce qui concerne leur conditionnement. On connait des récipients-mélangeurs permettant le mélange de fluide biopharmaceutique. De tels récipients-mélangeurs comprennent un dispositif rigide extérieur de contention formant un logement destiné à recevoir un conteneur stérile à usage unique. Le conteneur comprend une paroi flexible délimitant un espace intérieur destiné à être empli du fluide biopharmaceutique. Le conteneur comprend également un organe de mélange fixé à un arbre descendant. L'arbre est fixé au conteneur un niveau d'un premier palier et d'un second palier. L'arbre du conteneur comprend au niveau du premier palier un disque comportant des aimants pouvant être placé en regard d'un disque similaire connecté à un moteur permettant ainsi l'entrainement magnétique en rotation de l'arbre sous l'effet du moteur. L'arbre peut ainsi tourner afin de permettre le mélange du fluide biopharmaceutique. Un tel entrainement magnétique nécessite un alignement et un positionnement précis du disque magnétique de l'arbre et du disque magnétique du moteur pour assurer un entrainement optimal. Toutefois, des problèmes de tolérances géométriques dues à la variabilité dimensionnelle inhérentes lors de la fabrication des éléments formant le récipient-mélangeur, peuvent conduire à un mauvais positionnement des disques magnétiques de l'arbre et du moteur en regard l'un de l'autre lors de l'installation du conteneur dans le dispositif rigide extérieur de contention. Par ailleurs, lors du mélange et du chauffage du fluide biopharmaceutique, par exemple à partir de températures de l'ordre de 3040 degrés Celsius, une dilatation des pièces en matière plastique formant le récipient-mélangeur peuvent apparaitre. Ceci modifie l'agencement et la position du premier palier de l'arbre par rapport au moteur, conduisant à un mauvais fonctionnement du récipient-mélangeur. Il est alors nécessaire de pouvoir ajuster le positionnement du premier palier par rapport au moteur. Il est ainsi connu d'utiliser un moteur dont la position est ajustable en hauteur. Toutefois, le réglage d'un tel moteur peut s'avérer difficile. Si le moteur est positionné trop bas, l'agencement du premier palier avec le moteur exerce une contrainte sur l'arbre, ce qui peut entrainer un fléchissement, voire la casse de l'arbre. En outre, un jeu de battement axial, de l'ordre de 2 millimètres, est nécessaire entre le premier palier et le disque magnétique du moteur pour permettre un fonctionnement satisfaisant du 3039776 2 récipient-mélangeur. Un moteur fixé trop bas ne permet pas la présence de ce jeu de battement, ce qui génère de l'abrasion au niveau du premier palier lors du fonctionnement du récipient-mélangeur, Au contraire, si le moteur est positionné trop haut, la paroi du conteneur se trouve sous contrainte en 5 tension pour que le moteur et le premier palier puisse être positionnés l'un avec l'autre. Ces contraintes peuvent dégrader la paroi du conteneur, voire entrainer une déchirure résultant en une perte du fluide biopharmaceutique. Ainsi, le réglage et le positionnement du moteur peut s'avérer long et compliqué à mettre en oeuvre 10 pour obtenir une installation satisfaisante du conteneur dans le dispositif rigide de contention. On connait des également conteneurs comprenant des arbres de longueur variable, afin notamment de pouvoir replier le conteneur en raccourcissant la longueur de l'arbre et faciliter le stockage du conteneur. 15 A titre d'exemple, le document WO 2015/039034 décrit des structures de support de bioréacteur comprenant un arbre télescopique pouvant être utilisé avec des récipients de tailles et de formes diverses. 20 Le document US8951785 décrit un agitateur pour un bioréacteur comportant une pluralité de bras articulés entre eux et pouvant pivoter autour d'un axe de rotation transversale. L'arbre peut ainsi avoir une hauteur ajustable en repliant les bras articulés. Le document WO 2009/143925 décrit un conteneur ayant deux éléments d'arbres adjacents 25 comportant entre eux un corps creux dans lequel l'un des deux éléments de l'arbre peut coulisser. Un élément élastique est situé entre le corps creux et le corps de remplissage afin de permettre la transmission d'un mouvement de rotation entre les deux éléments. Une ouverture est ménagée dans la paroi du corps creux afin d'équilibrer la pression comprise dans le corps creux et dans le reste du conteneur. Une membrane hydrophobe perméable aux gaz est placée devant l'ouverture afin d'éviter 30 que du fluide du conteneur puisse être introduit dans le corps creux. Toutefois, un tel arbre est difficile à mettre en oeuvre étant donné qu'il est nécessaire de prévoir une membrane hydrophobe sur l'ouverture du corps creux. En outre, dans le cas d'un arbre circulaire, l'élément élastique ne permet de transmettre que des couples de rotation peu élevés, empêchant un 35 mélange efficace du fluide emplissant le conteneur. L'invention vise à résoudre les inconvénients exposés ci-dessus et, plus particulièrement, vise à optimiser la mise en place du conteneur dans le dispositif rigide extérieur de contention afin de permettre un mélange satisfaisant du fluide biopharmaceutique. 40 3039776 3 A cet effet, selon un premier aspect, l'invention concerne un procédé d'assemblage d'un récipient-mélangeur destiné à recevoir un fluide biopharmaceutique en vue de son mélange, dans lequel : on dispose d'un conteneur comportant une paroi flexible délimitant un espace intérieur apte à être rempli de fluide biopharmaceutique, le conteneur comprenant : 5 o un dispositif de mélange comportant au moins un arbre présentant une longueur ajustable selon un axe principal, o au moins un premier palier fixé à la paroi, l'arbre s'étendant au moins dans l'espace intérieur depuis le premier palier, on dispose d'un dispositif rigide extérieur de contention du conteneur, 10 on dispose d'un moteur d'entraînement situé à l'extérieur du conteneur, le moteur étant adapté pour entrainer en rotation l'arbre du dispositif de mélange, on place le conteneur dans le dispositif rigide extérieur de contention, le dispositif rigide extérieur de contention comprenant une paroi de fond et une paroi périphérique délimitant un logement adapté pour recevoir le conteneur, la paroi flexible du conteneur étant disposé sur la 15 paroi de fond du dispositif rigide extérieur de contention, et on ajuste la longueur de l'arbre selon l'axe principal en disposant l'arbre en regard du moteur pour permettre au moteur d'entrainer l'arbre en rotation. Dans divers modes de réalisation selon la présente invention, on peut éventuellement avoir recours en 20 outre à l'une et/ou à l'autre des dispositions suivantes, prises séparément ou en combinaison, selon lesquelles : le conteneur se trouve dans un état désassemblé vide de fluide biopharmaceutique lorsqu'on le place dans le dispositif rigide extérieur de contention ; la longueur de l'arbre est ajustable sur une course correspondant sensiblement à 25 l'encombrement axial du moteur ; l'arbre est situé tout entier dans l'espace intérieur et dans lequel on ajuste la longueur de l'arbre selon l'axe principal en positionnant le premier palier en regard du moteur pour permettre au moteur d'entrainer l'arbre en rotation ; et le conteneur comprend également un second palier fixé à la paroi et on raccorde le second 30 palier au dispositif rigide extérieur de contention après avoir placé le conteneur dans le dispositif rigide extérieur de contention. Selon un deuxième aspect, l'invention concerne un récipient-mélangeur destiné à être assemblé par le procédé d'assemblage selon l'invention, comprenant : 35 un conteneur comportant une paroi flexible délimitant un espace intérieur apte à être rempli de fluide biopharmaceutique, le conteneur comprenant : o un dispositif de mélange comportant au moins un arbre présentant une longueur ajustable selon un axe principal, o au moins un premier palier, l'arbre s'étendant au moins dans l'espace intérieur depuis le 40 premier palier, 3039776 4 un moteur d'entraînement situé à l'extérieur du conteneur, le moteur étant adapté pour entrainer en rotation l'arbre du dispositif de mélange, et un dispositif rigide extérieur de contention comprenant une paroi de fond et une paroi périphérique délimitant un logement adapté pour recevoir le conteneur. 5 Dans divers modes de réalisation selon la présente invention, on peut éventuellement avoir recours en outre à l'une et/ou à l'autre des dispositions suivantes, prises séparément ou en combinaison, selon lesquelles : 10 le moteur est fixe par rapport au dispositif rigide extérieur de contention ; le moteur est adapté pour permettre l'entrainement magnétique de l'arbre et comprend un disque rotatif menant situé à l'extérieur du conteneur, le disque rotatif menant coopérant fonctionnellement avec un disque rotatif mené fixé à l'arbre ; le premier palier comprend un flasque, le flasque comprenant une collerette annulaire 15 extérieure, le moteur étant raccordé avec la collerette du flasque ; et on réalise une bioréaction, le récipient-mélangeur étant un bioréacteur. Selon un troisième aspect, l'invention concerne un conteneur destiné à être assemblé à un moteur selon le procédé d'assemblage afin de former un récipient-mélangeur selon l'invention. 20 Dans divers modes de réalisation selon la présente invention, on peut éventuellement avoir recours en outre à l'une et/ou à l'autre des dispositions suivantes, prises séparément ou en combinaison, selon lesquelles : l'arbre est situé tout entier dans l'espace intérieur ; 25 l'arbre est traversant au niveau du premier palier ; l'arbre supporte et entraîne au moins un organe de mélange apte à mélanger le fluide biopharmaceutique situé dans l'espace intérieur ; l'arbre supporte et entraîne plusieurs organes de mélange situés en une pluralité de localisations axiales sur l'arbre ; 30 le conteneur a une capacité comprise entre 50 litres et 200 litres ; et Le conteneur est à usage unique. Selon un quatrième aspect, l'invention concerne un dispositif de mélange comprenant un arbre de longueur ajustable s'étendant entre un premier palier et un second palier, chacun des premier palier et 35 second palier étant fixés à la paroi flexible d'un conteneur selon l'invention. Dans divers modes de réalisation selon la présente invention, on peut éventuellement avoir recours en outre à l'une et/ou à l'autre des dispositions suivantes, prises séparément ou en combinaison, selon lesquelles : 40 - l'arbre comprend au moins une première partie et une deuxième partie mobiles en translation l'une par rapport à l'autre selon l'axe principal ; 3039776 5 la première partie comprend un élément adapté pour coulisser dans une fente rectiligne de la deuxième partie de l'arbre ; la fente traverse de part et d'autre la deuxième partie de l'arbre ; la fente a une longueur comprise entre 1 et 10 centimètres, voire égale à 5 centimètres ; et 5 la première partie et la deuxième partie de l'arbre sont solidaires en rotation. On décrit maintenant plusieurs modes de réalisation de l'invention à l'aide des dessins, dans lesquels : La figure 1 est une vue en perspective d'une réalisation possible d'un récipient-mélangeur selon 10 l'invention montrant le dispositif rigide extérieur de contention ; La figure 2 est une autre vue en perspective du dispositif rigide extérieur de contention du récipient-mélangeur de la figure 1 ; La figure 3 est un vue de côté d'un conteneur destiné être à être placé dans le dispositif rigide extérieur de contention des figures 1 et 2 ; 15 La figure 4 est une vue en coupe selon le plan IV-IV du conteneur de la figure 3, positionné par rapport à un moteur ; Les figures 5A et 5B sont des vues agrandies de l'arbre du dispositif de mélange au niveau du premier palier de la figure 4 selon deux agencements différents ; et La figure 6 est une vue schématique en coupe du conteneur placé dans le dispositif rigide 20 extérieur de contention du récipient-mélangeur en état de fonctionnement, en particulier dans un état assemblé empli. Un récipient-mélangeur 1 selon l'invention est destiné à recevoir un fluide biopharmaceutique C, en vue de son mélange ou, le cas échéant en vue d'une réaction chimique et/ou biologique (ou 25 bioréaction), le récipient-mélangeur 1 étant alors un bioréacteur. Le fluide biopharmaceutique C comprend une ou au moins une phase liquide. Le cas échéant, le fluide biopharmaceutique C est réalisé à partir de plusieurs composants dont au moins un est en phase liquide et dont un ou plusieurs peut être en phase solide, tel que de la poudre. 30 Le récipient-mélangeur 1 présente un axe principal XX, vertical. Le récipient-mélangeur 1 comporte d'une part un conteneur 2 et d'autre part un dispositif rigide extérieur de contention 18. Comme représenté sur la figure 3, le conteneur 2 est formé par une paroi 3, avantageusement en 35 matière plastique, flexible et étanche au fluide biopharmaceutique C. La paroi 3 du conteneur 2 peut comprendre une partie inférieure 3a, une partie latérale 3b et une partie supérieure 3c, par exemple formée par un ou plusieurs tronçons solidarisés, soudés, les uns avec les autres. Le conteneur 2 délimite ainsi un espace intérieur 4, avantageusement stérile, apte à recevoir une certaine quantité du fluide biopharmaceutique C. La paroi 3 peut être totalement ou partiellement transparente ou 40 translucide afin de pouvoir visualiser depuis l'extérieur le fluide biopharmaceutique C dans l'espace intérieur 4. 3039776 6 Selon une réalisation, le conteneur 2 est à usage unique. Le conteneur 2 peut avoir une capacité allant jusqu'à 5 000 litres, en fonction des besoins et des 5 applications. Le conteneur 2 a cependant de préférence une capacité comprise entre 10 et 500 litres, voire entre 50 et 200 litres. Les mots « vertical », « horizontal », « supérieur », « inférieur » se réfèrent à la situation dans laquelle le récipient-mélangeur 1, et en particulier le conteneur 2, est dans une position apte à son 10 fonctionnement. Il est entendu toutefois que le récipient-mélangeur 1 et le conteneur 2 peuvent occuper d'autres positions ou avoir d'autres états, par exemple parce qu'ils ne sont pas en fonctionnement. Le mot « vertical » ne doit pas être compris dans un sens étroit, mais dans le sens signifiant du plus haut au plus bas et inversement. 15 D'autre part, les mots « intérieur » et « extérieur » se réfèrent, respectivement à ce qui se trouve dans l'espace intérieur 4 et hors du conteneur 2. Enfin, les mots « axial » d'une part, « radial » et « transversal » d'autre part, se réfèrent à ce qui s'étend dans ou parallèlement ou sensiblement parallèlement à l'axe principal XX d'une part, et 20 perpendiculairement ou orthogonalement ou sensiblement perpendiculairement ou orthogonalement à l'axe principal XX d'autre part. Le récipient-mélangeur 1 peut comporter un ou plusieurs ports 5 traversant d'introduction dans le conteneur 2 du fluide biopharmaceutique C, ou de composants du fluide biopharmaceutique C, 25 coopérant avec un ou plusieurs orifices d'introduction ménagés dans le conteneur 2. Le récipient-mélangeur 1 peut comporter également au moins un port 6 traversant de vidange du fluide biopharmaceutique C du conteneur 2, coopérant avec au moins un orifice de vidange ménagé dans le conteneur 2. Le port de vidange 6 est apte à être obturé à chaque fois que nécessaire et au 30 contraire ouvert pour la vidange. On entend par « port », un moyen de connexion ou de liaison physique. Un tel port est traversant lorsqu'il s'agit d'assurer une fonction de mise en communication entre l'espace intérieur 4 et l'extérieur du conteneur 2, par exemple pour l'introduction ou la vidange de ce qui doit être placé ou est placé 35 dans le conteneur 2. Un tel port peut également être non traversant lorsqu'il s'agit d'assurer une fonction de maintien d'un organe du récipient-mélangeur. Des conduits, poches, réservoirs, le cas échéant souples, peuvent être associé au port d'introduction 5, en communication fluidique et avec une connexion étanche et le cas échéant amovible. De même, 40 des conduits, poches, réservoirs, le cas échéant souples peuvent être associé au port de vidange 6, en communication fluidique et avec une connexion étanche et le cas échéant amovible. 3039776 7 Dans la réalisation représentée sur les figures 3 et 4, le port d'introduction 5 est situé dans la partie supérieure 3c de la paroi 3, tandis que le port de vidange 6 est situé dans la partie inférieure 3a du conteneur 2, en particulier en position la plus basse du récipient-mélangeur 1. Cependant, cette 5 réalisation n'est pas limitative et un ou plusieurs ports d'introduction 5 peuvent être situés dans la partie inférieure 3a ou dans la partie latérale 3b du conteneur 2. Le récipient-mélangeur 1 peut également comporter un dispositif d'aération 13 apte à délivrer au fluide biopharmaceutique C une certaine quantité de gaz d'aération. Ce dispositif 13 permet ainsi l'aération 10 de ce qui se trouve dans l'espace intérieur 4 du conteneur 2, qu'il s'agisse du fluide biopharmaceutique C, ou d'une partie de ses composants. Le dispositif d'aération 13 peut comprendre un dispositif d'amenée de gaz d'aération 14 ayant au moins un élément tubulaire 14a s'étendant avec communication fluidique depuis l'extérieur du 15 conteneur 2. Au dispositif d'aération 13 qui vient d'être décrit peut être associé fonctionnellement au moins un port d'évacuation de gaz d'aération 36 ménagé dans la partie supérieure 3c de la paroi 3 du conteneur 2. Un tel port d'évacuation de gaz d'aération 36 permet d'évacuer du conteneur 2, vers l'extérieur, le gaz qui n'a pas été mélangé avec le fluide biopharmaceutique C du conteneur 2. 20 Le récipient-mélangeur 1 peut, dans certaines réalisations, comporter également d'autres ports connus en soi, par exemple de montage d'un moyen fonctionnel, apte à assurer le maintien d'un organe tel que typiquement la collecte ou la mesure de données, ou la prise d'échantillon aux fins d'analyse. 25 Le récipient-mélangeur 1 comporte également un dispositif de mélange 7 du fluide biopharmaceutique C du conteneur 2. Ce dispositif de mélange 7 permet le mélange de ce qui se trouve dans l'espace intérieur 4 du conteneur 2, qu'il s'agisse du fluide biopharmaceutique C, ou d'une partie de ses composants. 30 Le dispositif de mélange 7 comprend au moins un arbre 8 descendant, apte à être entraîné, notamment magnétiquement, en rotation par un moteur 9 et à entraîner en rotation au moins un organe de mélange 10. Le ou les organes de mélange 10 sont substantiellement espacés de la partie inférieure 3a et de la partie latérale 3b de la paroi 3 du conteneur 2. Comme représenté sur les figures 3, 4 et 6, l'organe de mélange 10 peut se présenter sous la forme d'une hélice ayant un moyeu 35 supportant plusieurs pales. L'arbre 8 selon l'invention est ajustable en longueur. Selon la réalisation représentée sur les figures, l'arbre 8 est ainsi formé de deux parties 24, 25. Une première partie 24 s'étend entre l'extrémité inférieure 8a jusqu'à une zone de liaison intermédiaire 26, tandis que la deuxième partie 25 s'étend 40 depuis la zone de liaison 26 jusqu'à l'extrémité supérieure 8b. 3039776 8 Comme représenté plus en détails sur les figures 5A et 5B, la première partie 24 de l'arbre 8 au niveau de la zone de liaison 26 comprend un élément 27, telle qu'une clavette, logé dans une fente 28 de la deuxième partie 25 de l'arbre 8. La fente 28 s'étend notamment de façon rectiligne selon l'axe principal XX. La fente 28 traverse notamment de part et d'autre la deuxième partie 25 de l'arbre 8. 5 L'élément 27 a alors notamment une forme aplatie, notamment carrée, afin de passer dans la fente 28 traversant la deuxième partie 25 de l'arbre 8. La première partie 24, notamment l'élément 27, est adapté pour coulisser dans la deuxième partie 25 de l'arbre 8 selon l'axe principal XX. Comme représentée sur les figures 5A et 5B, la fente 28 a une 10 longueur lf, par exemple comprise entre 1 et 10 centimètres, de préférence égale à environ 5 centimètres. En particulier, la longueur If peut être adaptée en fonction de la taille du conteneur 2. Ainsi, l'arbre 8 est ajustable en longueur entre une position complètement allongée et une position complètement rétractée. Dans la position complètement rétractée, comme représenté sur la figure 5B, l'arbre 8 a une hauteur minimale, la première partie 24, en particulier l'élément 27, venant en butée 15 avec la deuxième partie 25 de l'arbre 8. L'élément 27 est adapté pour coulisser de façon continue dans la fente 28. L'arbre 8 peut donc avoir une longueur ajustable de façon continue et non discrète, par exemple en cas de dilatation de certains éléments du récipient-mélangeur 1 en cours de mélange. 20 En outre, du fait que l'élément 27 fait saillie dans la fente 28, la première partie 24 et la deuxième partie 25 de l'arbre 8 sont solidaires en rotation, notamment lorsqu'ils sont soumis à des couples de torsion élevée. 25 En outre, du fait que l'arbre 8 a une longueur ajustable, le moteur 9 peut être fixe par rapport au dispositif extérieur de contention 18, et il n'est pas nécessaire que celui-ci ait un positionnement ajustable, notamment en hauteur afin de placer l'arbre 8 en regard du moteur 9 pour permettre la rotation de l'arbre 8 comme cela sera décrit ci-après. 30 Le conteneur 2 comprend également au moins un premier palier 11, adjacent à la partie supérieure 3c de la paroi 3, avec lequel coopère la partie supérieure 8b de l'arbre 8. Le premier palier 11 comporte un flasque rigide 16. On entend ici par « flasque », une pièce rigide en forme générale de paroi pleine, au moins sensiblement plate, placée à plat, et destinée au maintien. 35 Ce flasque 16 est fixé de façon rigide et étanche à la partie supérieure 3c de la paroi 3 du conteneur 2. Plus précisément, le flasque 16 est formé d'une matière sensiblement rigide, de préférence une matière plastique rigide, en forme de paroi ou de plaquette raccordée au conteneur 2, au centre de la 40 partie supérieure 3c. Ce flasque 16 peut être raccordé à la paroi 3 du conteneur 2 de toute manière 3039776 9 appropriée de façon à former un joint rigide et hermétique entre les matières respectives, rigide et flexible du flasque 16 et de la paroi 3. Selon un premier mode de réalisation, l'arbre 8 du dispositif de mélange 7 est situé tout entier dans 5 l'espace intérieur 4. Ainsi, l'arbre 8 s'étend de façon rectiligne entre une extrémité inférieure 8a et une extrémité supérieure 8b. Lorsque le récipient-mélangeur 1 est dans une position apte à son fonctionnement, l'arbre 8 s'étend de façon verticale suivant l'axe principal XX, l'extrémité inférieure 8a étant située vers la partie inférieure 3a du conteneur 2 tandis que l'extrémité supérieure 8b est située vers la partie supérieure 3c de conteneur 2, notamment relié au premier palier 11. Le premier palier 11 10 est alors adapté pour être positionné par rapport au moteur 9 situé à l'extérieur du conteneur 2. Selon le premier mode de réalisation représenté par exemple sur les figures 5A et 5B, le moteur 9 d'entraînement permet l'entrainement magnétique en rotation de l'arbre 8. A cet effet, le moteur 9 comprend un disque rotatif menant 30 situé à l'extérieur du conteneur 2. L'arbre 8 comprend alors un 15 disque rotatif mené 15 destiné à coopérer fonctionnellement, notamment magnétiquement, avec le disque rotatif menant 30 du moteur 9. Plus particulièrement, le disque rotatif mené 15 comprend une pluralité d'aimants 17, qui sont intégrés par tout moyen de fixation ou de construction, afin de permettre la rotation de l'arbre 8 lors de la rotation du disque rotatif menant du moteur 9. 20 Le disque rotatif mené 15 est solidaire, notamment en rotation, de l'arbre 8, en particulier de la deuxième partie 25 de l'arbre 8. Par exemple, le disque rotatif mené 15 est fixé à l'extrémité supérieure 8b de l'arbre 8 par vissage d'une extrémité filetée de l'arbre 8 dans une ouverture filetée à l'intérieur du disque rotatif mené 15. D'autres moyens, tels qu'éléments adhésifs, attaches, fixations rapides, verrous, soudage, et similaires, ainsi que la formation du disque rotatif mené 15 directement 25 par moulage avec l'arbre 8 lors de sa fabrication, peuvent être utilisés pour fixer le disque rotatif mené 15 à l'arbre 8, sans limitation. En outre, le disque rotatif mené 15 est raccordé au premier palier 11, notamment au flasque 16, de manière à permettre au moteur 9 d'agir sur les aimants 17 du disque rotatif mené 15. Ainsi, le flasque 30 16 est relié à l'arbre 8 dans l'espace intérieur 4 du conteneur 2 par l'intermédiaire du disque rotatif mené 15. En particulier, l'arbre 8 et le disque rotatif mené 15 sont montés mobiles en rotation autour de l'axe principal XX par rapport au premier palier 11, de sorte que le disque rotatif mené 15 peut tourner relativement librement par rapport au flasque 16. A cet effet, on peut prévoir d'inclure des éléments de roulement à billes ou à rouleaux entre le disque rotatif mené 15 et le premier palier 11. 35 En état de fonctionnement, le premier palier 11 est positionné, en particulier assemblé, par rapport au moteur 9. Le disque rotatif menant 30 du moteur 9 et le disque rotatif mené 15 sont alors disposé en regard l'un de l'autre, de chaque côté du premier palier 11. Il peut être prévu un jeu de battement entre le disque rotatif menant 30 et le premier palier 11, par exemple de l'ordre de 2 millimètres, afin 40 de faciliter la rotation du premier palier 11 par rapport au moteur 9. 3039776 10 Le premier palier 11, notamment le flasque 16, comprend par exemple une collerette annulaire extérieure 16a comportant un bourrelet radial terminal s'étendant latéralement vers l'extérieur et limitant vers l'intérieur une cavité 16b du flasque 16. Le moteur 9 peut être positionné par rapport au flasque 16 et notamment avec la collerette 16a de manière fixe en translation. En particulier, le disque 5 rotatif menant 30 du moteur 9 est destiné à être disposé dans la cavité 16b du flasque 16 comme cela est représenté sur les figures 5A et 5B. Comme représenté sur la figure 6, une pince 22 faisant fonction de bride permet de connecter le flasque 16 avec le moteur 9. Une telle pince comprend classiquement une menotte de serrage et est 10 connue sous le nom de pince « tri-clamp ». La pince 22 est apte et destinée à venir se serrer sur le moteur 9 et la collerette 16a du flasque 16 en les maintenant solidaire en translation pour éviter leur désassemblage intempestif. Toutefois, le moteur 9 reste mobile en rotation par rapport au premier palier 11 autour de l'axe principal XX. Ainsi, le disque rotatif menant 30 du moteur 9 peut entrainer en rotation le disque rotatif mené 15. 15 Selon un deuxième mode de réalisation non représenté sur les figures, l'arbre 8 peut être partiellement situé à l'extérieur du conteneur 2. Selon ce mode de réalisation, l'arbre 8 traverse le conteneur 2, en particulier au niveau du premier palier 11 de façon étanche. Le disque rotatif mené 15 de l'arbre est alors situé à l'extérieur du conteneur 2 et est destiné à coopérer fonctionnellement, 20 notamment magnétiquement, avec le disque rotatif menant 30 du moteur 9. Selon ce mode de réalisation, la zone de liaison 26 de l'arbre 8 peut être située à l'extérieur du conteneur 2. La longueur de l'arbre 8 peut ainsi être facilement ajustée depuis l'extérieur du conteneur 2 par l'utilisateur du récipient-mélangeur 1, ce qui permet d'obtenir un conteneur 2 simple d'utilisation 25 et économique à réaliser. En outre, la zone de liaison 26 est alors plus facile d'accès, ce qui permet de faciliter sa stérilisation avant utilisation du conteneur 2. Le récipient-mélangeur 1 peut comporter également, en raison de la nature flexible du conteneur 2, un dispositif rigide, éventuellement semi-rigide, extérieur de contention 18 du conteneur 2 empli de son 30 fluide biopharmaceutique C pendant le remplissage, le mélange et la vidange. Le dispositif rigide extérieur de contention 18 comprend une paroi de fond 19 et une paroi périphérique 20 délimitant un logement dans lequel est placé de façon amovible le conteneur 2. La paroi de fond 19 a par exemple une forme de calotte arrondie, par exemple hémisphérique ou pseudo 35 hémisphérique, Toutefois, le dispositif rigide extérieur de contention 18 peut avoir toute autre forme, telle que cylindrique, parallèpipédique ou autres. La partie inférieure 3a de la paroi 3 du conteneur 2 repose sur la paroi de fond 19, tandis que la partie latérale 3b de la paroi 3 du conteneur 2 vient s'appliquer, lorsque le conteneur 2 est empli de fluide 40 biopharmaceutique C, contre la paroi périphérique 20. Le dispositif rigide extérieur de contention 18 3039776 11 est généralement de géométrie, forme et et/ou dimension identiques au conteneur 2, afin de réduire les sollicitations ou les contraintes mécaniques sur la paroi 3 du conteneur 2. Le dispositif rigide extérieur de contention 18 peut comporter une ouverture d'accès 21 afin de 5 permettre la mise en place et l'enlèvement du conteneur 2. Le cas échéant, le dispositif rigide extérieur de contention 18 comporte un moyen de fermeture, tels que des portes, afin de permettre alternativement l'ouverture ou la fermeture de l'ouverture d'accès 21. Selon une réalisation, le dispositif rigide extérieur de contention 18 comporte d'autres ouvertures pour 10 introduire le fluide biopharmaceutique C ou les composants du fluide biopharmaceutique C et vidanger le fluide biopharmaceutique C, ou pour accéder aux différents éléments du conteneur 2 qui doivent être accessibles pour l'utilisation. Le moteur 9 est avantageusement placé au-dessus du dispositif rigide extérieur de contention 18, de 15 façon fixe. Comme représenté plus particulièrement sur les figures 1 et 2, le moteur 9 peut être notamment fixé à un bras de maintien 23 comportant une partie transversale 23a. Du fait de cette partie transversale 23a du bras de maintien 23, le moteur 9 est plus particulièrement centré au-dessus du dispositif rigide extérieur de contention 18 selon l'axe principal XX. 20 Selon une réalisation, le dispositif rigide extérieur de contention 18 comporte également un dispositif de chauffage et/ou de refroidissement destiné au chauffage et/ou au refroidissement du fluide biopharmaceutique C du conteneur 2. Dans ce cas, le dispositif rigide extérieur de contention 18 et/ou le conteneur 2 sont réalisés en un matériau présentant une certaine conductivité thermique, de manière que la mise en oeuvre du dispositif de chauffage et/ou de refroidissement permette le 25 chauffage et/ou le refroidissement du fluide biopharmaceutique C. Dans ce cas, et le cas échéant, il est également prévu un dispositif de contrôle de la température du contenu dans le conteneur 2 et un dispositif de commande du dispositif de chauffage et/ou de refroidissement. Un tel dispositif de contrôle de la température peut être porté par un ou des ports prévus à cet effet. 30 Le conteneur 2 peut comprendre un unique premier palier 11, pour être positionné par rapport au moteur 9. Toutefois, en variante, le conteneur 2 peut en outre comprendre un second palier 12, adjacent à la partie inférieure 3a de la paroi 3, avec lequel coopère la partie inférieure 8a de l'arbre 8. De la même façon que le premier palier 11, le second palier 12 est raccordé à la paroi 3 du conteneur 2 pour former un joint rigide et étanche avec la partie inférieure 3a de la paroi 3. A cet effet, le second 35 palier 12 comprend un flasque (ce terme devant être compris comme précédemment) fixé de façon rigide et étanche à la partie inférieure 3a de la paroi 3 du conteneur 2. Le conteneur 2 est alors raccordé au niveau du second palier 12 au dispositif extérieur de contention 18. Selon le premier mode de réalisation décrit ci-dessus dans lequel l'arbre 8 du dispositif de 40 mélange 7 est situé tout entier dans l'espace intérieur 4, il est ainsi possible d'ajuster la taille du 3039776 12 conteneur 2 en ajustant la longueur de l'arbre 8 qui s'étend entre le premier palier 11 et le second palier 12. Le conteneur 2 peut se trouver dans trois états distincts en relation avec le dispositif rigide extérieur 5 de contention 18 : un état désassemblé vide, dans lequel le conteneur 2 est désassemblé du dispositif rigide extérieur de contention 18 et n'est pas positionné par rapport au moteur 9. Dans cet état, le conteneur 2, qui est flexible dans son ensemble, alors qu'il est vide du fluide biopharmaceutique C, peut être disposé de façon aplatie sur lui-même. Cet état est tout 10 particulièrement utile pour le stockage ou le transport ; un état assemblé vide, dans lequel le conteneur 2 est assemblé au dispositif rigide extérieur de contention 18, le conteneur 2 étant vide du fluide biopharmaceutique C. Dans cet état, le conteneur 2 est disposé dans le logement du dispositif de contention 18 en reposant sur la paroi de fond 19. On entend notamment par « assemblage », le fait que le conteneur 2 15 interagit fonctionnellement avec le moteur 9. Toutefois, un tel assemblage n'est pas limité à un contact direct entre le conteneur 2 et le moteur 9, ces éléments pouvant être assemblés selon l'invention tout en étant espacés l'un de l'autre, par exemple dans le cadre d'un entrainement magnétique ; et et, enfin, un état assemblé partiellement ou complètement empli, dans lequel le conteneur 2 20 est assemblé au dispositif rigide extérieur de contention 18 et positionné par rapport au moteur 9, le conteneur 2 étant empli de fluide biopharmaceutique C. Dans cet état, le récipient-mélangeur 1 est apte à fonctionner afin de permettre le mélange du fluide biopharmaceutique C. 25 On décrit ci-après le procédé d'assemblage d'un récipient-mélangeur 1 selon le premier mode de réalisation, notamment pour passer entre les différents états du conteneur 2 décrits ci-dessus. On part d'un récipient-mélangeur 1 dont le conteneur 2 est dans un état désassemblé du dispositif rigide extérieur de contention 18, ainsi que vide de fluide biopharmaceutique C et disposé de façon 30 plus ou moins aplatie sur lui-même. On dispose le conteneur 2 dans le logement au dispositif rigide extérieur de contention, en reposant sur sa paroi de fond 19. 35 On raccorde le second palier 12 du conteneur 2 avec le dispositif rigide extérieur de contention 18, par exemple avec une ouverture 29 située au centre de la paroi de fond 19. On positionne ensuite le premier palier 11 du conteneur 2 par rapport au moteur 9. On amène donc la poche 3 du conteneur 2 au niveau du moteur 9. 40 3039776 13 L'arbre 8 se trouve alors dans une position au moins partiellement rétractée. Du fait que l'arbre 8 soit ajustable en longueur, il est possible tout d'abord de placer l'extrémité supérieure 8b, notamment le premier palier 11, écarté du moteur 9. Le premier palier 11 peut notamment être placé au voisinage immédiat du moteur 9, par exemple à une distance du moteur 9 inférieure à la longueur I, de la fente 5 28. Le disque rotatif mené 15 est alors situé face au moteur 9. On augmente ensuite la longueur de l'arbre 8 afin que le premier palier 11 soit positionné en regard du moteur 9, notamment raccordé sans frottement et avec un jeu de battement entre le disque rotatif menant 30 du moteur 9 et le premier palier 11, de sorte que le moteur 9 peut tourner facilement. 10 Afin d'ajuster la longueur de l'arbre 8, le coulissement des deux parties 24, 25 de l'arbre 8 entre elles peut être réalisé manuellement ou avec tout autre outil permettant un tel coulissement. Ainsi, il n'est pas nécessaire lors de connexion du premier palier 11 avec le moteur 9, de faire varier la position du moteur 9. Le conteneur 2 est ainsi assemblé plus facilement et de façon optimale avec le dispositif rigide extérieur de contention 18. 15 Le moteur 9 est raccordé avec la collerette 16a du flasque 16 de façon solidaire en translation grâce à la pince 22 (menotte tri-clamp) faisant fonction de bride. Ainsi agencé, le disque rotatif menant du moteur 9 est apte à entrainer en rotation le disque rotatif mené 15, et donc l'arbre 8 du dispositif de mélange 7. La figure 6 représente notamment le conteneur 2 ainsi agencé avec le dispositif rigide 20 extérieur de contention 18 et le moteur 9. Alternativement, il est possible de connecter le premier palier 11 du conteneur 2 avec le moteur 9 avant de raccorder le second palier 12 avec le dispositif rigide extérieur de contention 18. 25 On introduit dans le conteneur 2 le fluide biopharmaceutique C, notamment grâce au port d'introduction 5. Enfin, on met en oeuvre le dispositif de mélange 7 pour agiter le fluide biopharmaceutique C du conteneur 2 se trouvant dans l'espace intérieur 4. Le cas échéant, la longueur de l'arbre s'adapte pour 30 garantir le positionnement relatif optimal du moteur 9 et du premier palier 11. Par ailleurs, dans le cadre d'un procédé de bioréaction on met en oeuvre le dispositif d'aération 13 pour délivrer au contenu du conteneur 2 se trouvant dans l'espace intérieur 4, une certaine quantité de gaz d'aération. L'agitation et l'aération sont réalisées au moins partiellement simultanément, le cas 35 échéant, totalement simultanément. Suite au mélange du fluide biopharmaceutique C et à sa vidange, notamment par le port de vidange 6, on désassemble le conteneur 2 du dispositif rigide extérieur de contention 18. On jette alors le conteneur 2, celui-ci étant à usage unique. 40 3039776 14 Le procédé décrit ci-dessus peut être réalisé partiellement, les étapes décrites ci-dessus pouvant être réalisée indépendamment l'une de l'autre. En particulier, le conteneur 2 peut être disposé dans le dispositif rigide extérieur de contention 18 alors qu'il est déjà empli de fluide biopharmaceutique C. 5 Bien évidemment, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits précédemment et fournis uniquement à titre d'exemple. Elle englobe diverses modifications, formes alternatives et autres variantes que pourra envisager l'homme du métier dans le cadre de la présente invention et notamment toutes combinaisons des différents modes de fonctionnement décrits précédemment, pouvant être pris séparément ou en association. 10 15 REVENDICATIONS1. Procédé d'assemblage d'un récipient-mélangeur (1) destiné à recevoir un fluide biopharmaceutique (C) en vue de son mélange, dans lequel : - on dispose d'un conteneur (2) comportant une paroi flexible (3) délimitant un espace intérieur (4) apte à être rempli de fluide biopharmaceutique (C), le conteneur (2) comprenant : o un dispositif de mélange (7) comportant au moins un arbre (8) présentant une longueur ajustable selon un axe principal (XX), o au moins un premier palier (11) fixé à la paroi (3), l'arbre (8) s'étendant au moins dans l'espace intérieur (4) depuis le premier palier (11), on dispose d'un dispositif rigide extérieur de contention (18) du conteneur (2), on dispose d'un moteur d'entraînement (9) situé à l'extérieur du conteneur (2), le moteur (9) étant adapté pour entrainer en rotation l'arbre (8) du dispositif de mélange (7), on place le conteneur (2) dans le dispositif rigide extérieur de contention (18), le dispositif rigide extérieur de contention (18) comprenant une paroi de fond (19) et une paroi périphérique (20) délimitant un logement adapté pour recevoir le conteneur (2), la paroi flexible (3) du conteneur (2) étant disposé sur la paroi de fond (19) du dispositif rigide extérieur de contention (18), et on ajuste la longueur de l'arbre (8) selon l'axe principal (XX) en disposant l'arbre (8) en regard du moteur (9) pour permettre au moteur (9) d'entrainer l'arbre (8) en rotation. 2. Procédé selon la revendication précédente, dans lequel le conteneur (2) se trouve dans un état désassemblé vide de fluide biopharmaceutique (C) lorsqu'on le place dans le dispositif rigide extérieur de contention (18). 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel la longueur de l'arbre (8) est ajustable sur une course correspondant sensiblement à l'encombrement axial du moteur (9). 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel l'arbre (8) est situé tout entier dans l'espace intérieur (4) et on ajuste la longueur de l'arbre (8) selon l'axe principal (XX) en positionnant le premier palier (11) en regard du moteur (9) pour permettre au moteur (9) d'entrainer l'arbre (8) en rotation. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le conteneur (2) comprend également un second palier (12) fixé à la paroi (3) et on raccorde le second palier (12) au dispositif rigide extérieur de contention (18) après avoir placé le conteneur (2) dans le dispositif rigide extérieur de contention (18). 6. Récipient-mélangeur (1) destiné à être assemblé par le procédé d'assemblage selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant : un conteneur (2) comportant une paroi flexible (3) délimitant un espace intérieur (4) apte à être rempli de fluide biopharmaceutique (C), le conteneur (2) comprenant : 3039776 16 o un dispositif de mélange (7) comportant au moins un arbre (8) présentant une longueur ajustable selon un axe principal (XX), o au moins un premier palier (11), l'arbre (8) s'étendant au moins dans l'espace intérieur (4) depuis le premier palier (11), 5 un moteur d'entraînement (9) situé à l'extérieur du conteneur (2), le moteur (9) étant adapté pour entrainer en rotation l'arbre (8) du dispositif de mélange (7), et un dispositif rigide extérieur de contention (18) comprenant une paroi de fond (19) et une paroi périphérique (20) délimitant un logement adapté pour recevoir le conteneur (2). 10 7. Récipient-mélangeur (1) selon la revendication 6, dans lequel le moteur (9) est fixe par rapport au dispositif rigide extérieur de contention (18). 8. Récipient-mélangeur (1) selon l'une quelconque des revendications 6 à 7, dans lequel le moteur (9) est adapté pour permettre l'entrainement magnétique de l'arbre (8) et comprend un disque rotatif 15 menant (30) situé à l'extérieur du conteneur (2), le disque rotatif menant (30) coopérant fonctionnellement avec un disque rotatif mené (15) fixé à l'arbre (8). 9. Récipient-mélangeur (1) selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, dans lequel le premier palier (11) comprend un flasque (16), le flasque (16) comprenant une collerette annulaire extérieure 20 (16a), le moteur (9) étant raccordé avec la collerette (16a) du flasque (16). 10. Conteneur (2) comportant une paroi flexible (3) délimitant un espace intérieur (4) apte à être rempli de fluide biopharmaceutique (C), le conteneur (2) comprenant : un dispositif de mélange (7) comportant au moins un arbre (8) présentant une longueur 25 ajustable selon un axe principal (XX), _ au moins un premier palier (11) fixé à la paroi (3), l'arbre (8) s'étendant au moins dans l'espace intérieur (4) depuis le premier palier (11), le conteneur (2) étant destiné à être assemblé à un moteur (9) selon le procédé d'assemblage des revendications 1 à 5 afin de former un récipient-mélangeur (1) selon l'une des revendications 6 à 9. 30 11. Conteneur (2) selon la revendication 10, dans lequel l'arbre (8) est situé tout entier dans l'espace intérieur (4). 12. Conteneur (2) selon la revendication 10, dans lequel l'arbre est traversant de façon eienche au 35 niveau du premier palier (11). 13. Conteneur (2) selon l'une quelconque des revendications 10 ou 12, dans lequel l'arbre (8) supporte et entraîne au moins un organe de mélange (10) apte à mélanger le fluide biopharmaceutique (C) situé dans l'espace intérieur (4). 40 14. Conteneur (2) selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, dans lequel l'arbre (8) supporte et entraîne plusieurs organes de mélange (10) situés en une pluralité de localisations axiales sur l'arbre (8). 3039776 17 15. Conteneur (2) selon l'une quelconque des revendications 10 à 14, ayant une capacité comprise entre 50 litres et 200 litres. 5 16. Dispositif de mélange (7) comprenant un arbre (8) de longueur ajustable s'étendant au moins entre un premier palier (11) et un second palier (12), chacun des premier palier (11) et second palier (12) étant fixés à la paroi (3) flexible d'un conteneur (2) selon l'une quelconque des revendications 10 à 15. 10 17. Dispositif (7) selon la revendication 16, comprenant au moins une première partie (24) et une deuxième partie (25) mobiles en translation l'une par rapport à l'autre selon l'axe principal (XX) de l'arbre (8). 18. Dispositif (7) selon la revendication 17, dans lequel la première partie (24) comprend un élément 15 (27) adapté pour coulisser dans une fente rectiligne (28) de la deuxième partie (25) de l'arbre (8). 19. Dispositif (7) selon la revendication 18, dans lequel la fente (28) traverse de part et d'autre la deuxième partie (25) de l'arbre (8). 20 20. Dispositif (7) selon la revendication 18 ou 19, dans lequel la fente (28) a une longueur (If) comprise entre 1 et 10 centimètres, voire égale à 5 centimètres. 21. Dispositif (7) selon l'une quelconque des revendications 17 à 20, dans lequel la première partie (24) et la deuxième partie (25) de l'arbre (8) sont solidaires en rotation. 25 30