Brevet FR3039065A1 — publié le 20170127

DOMAINE TECHNIQUE DE L'INVENTION La présente invention concerne un produit pour lutter contre la prolifération de cellules cancéreuses. Elle s'applique, en particulier, au ciblage et à la destruction des cellules à potentialité métastatique afin d'en réduire le risque invasif qui conditionne la survie du patient ; le traitement de la métastase a pour but d'empêcher l'évolution terminale d'un cancer, en le transformant en maladie chronique. ETAT DE LA TECHNIQUE Malgré de nombreuses études en cours, aucun médicament efficace pour lo lutter contre les métastases de cancers n'a encore été approuvé. OBJET DE L'INVENTION La présente invention vise à remédier à ces inconvénients. A cet effet, selon un premier aspect, la présente invention vise un médicament 15 pour réduire les métastases cancéreuses, caractérisé en ce qu'il comporte, piégés dans des nanoparticules recouvertes avec du glycosaminoglycan : - de la metformine et - au moins un inhibiteur de facteurs induits par l'hypoxie. En effet, les inventeurs ont découvert que ces molécules transportées par ces 20 nanoparticules présentent un effet contre la prolifération des cellules cancéreuses. Le traitement proposé ici consiste à empêcher des cellules cancéreuses potentiellement métastatiques de se renforcer et de se multiplier. Le traitement permet également de les « affamer » en les privant d'une possibilité métabolique de réapprovisionnement. L'invention revient donc à affamer les cellules métastatiques et 25 donc à les rendre impotentes. On note que le traitement ne traite pas le cancer dans sa globalité (i.e. il ne cible pas toutes les cellules tumorales), il ne cible spécifiquement les cellules à potentialité métastatique. Cela revient à empêcher l'évolution terminale d'un cancer en le transformant en maladie chronique. Ce traitement pourra être prescrit à la 30 plupart des patients d'emblée ou pour cibler la maladie résiduelle. 3039065 2 La combinaison des deux molécules génériques et d'un transporteur spécifique au type de tumeur « déposant » ainsi les deux principes actifs au sein même de la cellule tumorale à potentialité métastatique permet une efficacité sans commune mesure avec un traitement per os (par voie buccale) ou par voie 5 intraveineuse classique. Le transporteur (en anglais « carrier ») fait, en effet, aussi le ciblage qui consiste à amener le carrier directement au contact de la cellule tumorale. Un des intérêts de la présente invention réside dans le fait qu'elle d'utilise des molécules génériques dont la toxicité éventuelle est déjà testée et connue. Il est lo donc possible d'entrer directement dans des études cliniques de phase 2. L'utilisation de ces molécules comme thérapeutique ciblée, c'est-à-dire amenée directement à l'intérieur d'une cellule tumorale cible permettra de réduire considérablement la concentration intracellulaire et d'éviter toute toxicité périphérique. 15 Dans des modes de réalisation, le médicament objet de la présente invention est destiné à réduire les métastases cancéreuses de cellules présentant une absence d'expression de fructose 1,6-biphosphatase. Dans des modes de réalisation, au moins un inhibiteur de facteurs induits par l'hypoxie comporte de la digoxine. 20 Dans des modes de réalisation, la digoxine est dosée pour obtenir une concentration plasmatique entre 1 et 3 ng/ml. La digoxine présente, dans cette gamme de concentrations plasmatiques, un effet thérapeutique important, sans toxicité notable. Dans des modes de réalisation, au moins un inhibiteur de facteurs induits par 25 l'hypoxie comporte de l'acriflavine. Dans des modes de réalisation, au moins un inhibiteur de facteurs induits par l'hypoxie comporte du PT2385. Chacune de ces molécules présente des effets contre la prolifération des cellules cancéreuses. 30 Dans des modes de réalisation, les nanoparticules recouvertes avec du glycosaminoglycan sont des GAGomères. Selon un deuxième aspect, la présente invention vise un médicament objet de la présente invention pour le traitement du cancer du sein. 3039065 3 Selon un troisième aspect, la présente invention vise un médicament objet de la présente invention pour le traitement du cancer de la prostate. Selon un quatrième aspect, la présente invention vise un médicament objet de la présente invention pour le traitement du cancer du pancréas. 5 Selon un cinquième aspect, la présente invention vise un médicament objet de la présente invention pour le traitement du cancer du foie. Selon un sixième aspect, la présente invention vise un médicament objet de la présente invention pour le traitement du cancer du colon. Selon un septième aspect, la présente invention vise un médicament objet de la présente invention pour le traitement du cancer de l'estomac. Selon un huitième aspect, la présente invention vise un médicament objet de la présente invention pour le traitement du cancer du rein. Selon un neuvième aspect, la présente invention vise un médicament objet de la présente invention pour le traitement du cancer des ovaires. Selon un dixième aspect, la présente invention vise un médicament objet de la présente invention pour le traitement du cancer de type glioblastome. Selon un onzième aspect, la présente invention vise un médicament objet de la présente invention pour le traitement du cancer colorectal. Selon un douzième aspect, la présente invention vise un médicament objet de la présente invention pour le traitement du cancer du poumon. BREVE DESCRIPTION DES FIGURES D'autres avantages, buts et caractéristiques particulières de l'invention ressortiront de la description non limitative qui suit d'au moins un mode de réalisation particulier du médicament objet de la présente invention, en regard des dessins annexés, dans lesquels la figure 1 représente, schématiquement, une nanoparticule mise en oeuvre dans le médicament objet de la présente invention. DESCRIPTION D'EXEMPLES DE REALISATION DE L'INVENTION La présente description est donnée à titre non limitatif, chaque caractéristique d'un mode de réalisation pouvant être combinée à toute autre caractéristique de tout autre mode de réalisation de manière avantageuse. Par ailleurs, chaque valeur de paramètre d'un exemple de réalisation peut être mis en oeuvre indépendamment d'autres valeurs de paramètres dudit exemple de réalisation. 3039065 4 La figure 1 illustre, schématiquement, une nanoparticule 10 mise en oeuvre dans le médicament objet de la présente invention. On observe, en figure 1, que cette nanoparticule 10 comporte : des noyaux lipidiques 11, 5 une charge utile 12 constituée de metformine et d'au moins un inhibiteur de facteurs induits par l'hypoxie (H IF) et un revêtement 13 d'acide hyaluronique (HA) et de glycoaminoglycan. Concernant les nanoparticules 10, dans leur forme GAGomère (en anglais GAGomer), une fois traitées avec des substances thérapeutiques (telles des 10 médicaments chimiothérapeutiques ; cette technologie est très versatile, capable d'encapsuler une grande variété d'agents thérapeutiques) piégées dans ces GAGomères, des tumeurs induites sur des souris depuis des cellules humaines cancéreuses ont été grandement réduites ou éradiquées sans toxicité indésirable significative. 15 Ainsi, la présente invention vise, un médicament pour réduire les métastases cancéreuses, caractérisé en ce qu'il comporte, piégés dans des nanoparticules recouvertes avec du glycosaminoglycan : - de la metformine et - au moins un inhibiteur de facteurs induits par l'hypoxie. 20 On détaille, ci-dessous, chacune de ces caractéristiques. Préférentiellement, le médicament objet de la présente invention est destiné à réduire les métastases cancéreuses de cellules présentant une absence d'expression de fructose 1,6-biphosphatase. Cette absence d'expression est détectée par un diagnostic compagnon. 25 Le clonage du fructose-1,6-biphosphatase ("FBP") a permis de montrer que le gène encodant le FBP est activé pendant la différentiation induite des cellules leucémiques. Sous un traitement similaire, le FBP ne peut être induit dans les cellules leucémiques les plus immatures. Il a aussi été montré que le FBP décroît de manière importante dans le carcinome de la cellule rénale (« ccRCC"). 30 Il a ensuite été découvert que le FBP1 (pour fructose-1,6-bisphosphatase 1) s'oppose à la progression du carcinome de la cellule rénale : l'enzyme gluconéogénique FBP1 est diminué dans la ccRCC. De plus, FBP1, qui n'est pas muté, montre deux fonctions de suppression de tumeurs intervenant dans deux domaines séparés, ce qui explique la perte universelle de l'expression de FBP1 dans 3039065 5 les tumeurs ccRCC. Dans les cellules de tumeurs ccRCC, le FBP1 (qui est présent dans le noyau cellulaire) impacte la croissance de la cellule et le métabolisme du glucose indépendament de son activité catalytique, en inhibant les HIFOE (pour hypoxia-inducible factor, alpha subunit) par son domaine régulateur. 5 On rappelle ici que les facteurs induits par l'hypoxie (ou HIF, sigle de l'anglais Hypoxia Inducible Factors) sont des protéines agissant comme facteurs de transcription dans tous les tissus et régulés par l'absence d'oxygène. D'un point de vue physiologique, l'hypoxie tissulaire est traitée en stimulant la sécrétion de l'hormone érythropoïétine (EPO) qui engendre la production de globules rouges, et, 10 par conséquent, améliore le transport d'oxygène aux tissus cibles. Au niveau moléculaire, ce travail est majoritairement assuré par les HIF-1, soit le complexe le plus actif de la famille des HIFs. Cette protéine a été découverte en 1992 par un chercheur du nom de Gregg Semanza qui étudiait le gène de l'EPO. En fait, il a découvert une séquence située en position 3' non-codante dans le promoteur de 15 l'EPO, qui porte le nom d'hypoxia response element (HRE) et qui fixe les HIF-1 en situation d'hypoxie. Par la suite, la séquence HRE a aussi été localisée sur plus de 70 autres gènes, tels le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire. Ainsi, la protéine FBP1 a deux domaines séparés intervenant sur deux fonctions anti-tumorales, la gluconéogénèse et l'inhibition des HIF, chacune 20 desquelles devant être atténuées pendant la progression des ccRCC. Cette double fonction de la protéine FBP1 explique sa perte permanente dans les ccRCC et suggère fortement une fonction suppressive de tumeur générale, ce qui la distingue des suppresseurs de tumeurs précédemment identifiés qui ne sont pas constamment modifiées dans toutes les tumeurs. 25 Beaucoup d'études ont montré que la méthylation du gène est une modification épigénétique majeure de l'ADN qui peut inhiber la transcription. La méthylation joue un rôle important dans le développement du cancer et contribue aux anomalies métaboliques. Récemment, un complexe Snail-G9a-Dnmt1 a été identifié comme intervenant 30 dans la méthylation de promoteur de FBP1, réduisant le niveau de FBP1 dans les cellules cancéreuses de cancer du sein de type basaloïde, suggérant un possible mécanisme pour réduire encore plus l'expression de FBP1. Un phénomène appelé « EMT » (pour "epithelial-mesenchymal transition", ou transition épithélio-mésenchymateuse) caractéristique du développement de 3039065 6 l'embryon, du remodelage tissulaire et de la cicatrisation peut être réactivé dans certains cancers. Cet EMT confère aux cellules cancéreuses des caractéristiques de cellules souches (« cellules souches tumorales ») qui facilitent la dissémination métastasique. 5 Il a été montré que la perte de FBP1 est un événement critique dans la transition ontogénétique épithelial-mésenchymal et le cancer du sein de type basal (en anglais « basal-like breast cancer » ou BLBC). Les données indiquent que la perte de FBP1 augmente de manière importante les traits ou lignées de cellules souches circulantes en réduisant la production de ROS (pour « reactive oxygen 10 species »). Il a aussi été montré que le FBP1 est une cible majeure des facteurs Snails pour contrôler la glycolyse. Le complexe Snail-G9a-Dnmt1 est responsable de la réduction de FBP1 dans le BLBC. L'absence d'expression de FBP1 est nécessaire pour que se produise la transition épithélio-mésenchymateuse sous le contrôle de Snell (Snail-mediated EMT) et la conversion du phénotype du cancer du sein du 15 type luminal au type basal. L'inactivation par méthylation du FBP1 est aussi un phénomène commun dans le cancer du foie et du colon. FBP1 apparaît comme un facteur suppresseur de tumeur fonctionnel aussi dans ces deux types de cancer. Il a été établi depuis longtemps que le cancer est une maladie avec une 20 composante métabolique élevée. Le rôle potentiel de FBP2 a été étudié dans le cancer de l'estomac (ou « GC » pour Gastric Cancer), FBP2 étant une enzyme qui catalyse l'hydrolyse du fructose 1 ,6-bisphosphate en fructose-6-phosphate et en phosphate inorganique dans le métabolisme du glucose phosphate. Les résultats ont montré que, par méthylation, FBP2 décroît dans les tissus du cancer de l'estomac et 25 son absence ou sa faible expression est corrélée avec une courte survie du patient. Depuis plus de 50 ans, la metformine a été l'un des traitements antidiabétiques prescrits mondialement les plus efficaces et les mieux tolérés. La metformine prise seule est un médicament relativement sans danger pour un usage clinique avec des effets secondaires d'importance limitée, comportant des désordres 30 gastro-intestinaux (diarrhée, nausée et irritation de l'abdomen). La principale toxicité connue est l'acidose lactique, très rare (9 pour 100,000). Un rapport récent suggère que la metformine est associée à des désordres de fonctions cognitives et ces études se poursuivent. La sécurité globale de la metformine avec des effets secondaires rare et de faible importance ajoute à son 3039065 7 intérêt comme traitement du cancer du sein et de la co-morbidité pour des patients diabétiques atteints d'un cancer. La metformine a été associée à des réductions de risques de cancer dans des études épidémiologiques sur des patients diabétiques. 5 Il a été reportée que la co-morbidité du cancer du sein et des diabètes était associée avec un accroissement de risque de décès de 49 % quelle qu'en soit la cause et des effets averses augmentés en réponse à une chimiothérapie. Les prédiabètes et l'hyperinsulinémie des patients atteints d'un cancer du sein ont aussi été associés à des taux de mortalité plus élevés. lo Des études épidémiologiques ont montré que les prédiabètes, les diabètes sucrés préexistants, sont des facteurs de risque pour le cancer avec un plus faible résultat pour les cancers du sein de patient diabétiques que pour les patients non diabétiques. La metformine permet d'envisager une réduction des risques de cancer, y 15 compris le cancer du sein. Des études précliniques ont montré que la metformine pouvait inhiber la croissance des cellules cancéreuses in vitro et in vivo. La metformine a aussi été associée à une réduction significative des risques relatifs pour des cancers spécifiques, tels que les cancers de la prostate, du pancréas et du sein. La metformine inhibe la prolifération de cellules malignes de 20 l'endomètre, du sein, de la prostate et des ovaires in vitro. Relation de la metformine et des métastases Le carcinome ovarien, la troisième morbidité parmi les cancers gynécologiques, continue à présenter la plus haute mortalité, malgré la gestion stratégique courante qui a substantiellement amélioré le taux de survie médian. Il a 25 été montré, in vitro, que la metformine inhibe la prolifération, l'adhérence, l'invasion et la migration dans les lignées de cellules cancéreuses ovariennes épithéliales humaines, d'une manière dépendant du temps et de la dose utilisée. De plus, la metformine inhibe la croissance et la métastase de ces cancers ovariens in vivo dans un modèle de souris nudes. 30 Dans le cas des carcinomes de cellules squameuses du cou et de la tête (Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, HNSCC), les approches thérapeutiques conventionnelles sont associées avec des effets adverses qui réduisent la qualité de vie. Aussi, l'identification de nouveaux traitements moins cytotoxiques est très importante. 3039065 8 Quelques études cliniques ont examiné la relation entre la metformine et les HNSCC. Ces études on démontré que les personnes prenant de la metformine possèdent un taux réduit de récurrences locorégionales et de métastases et ont un taux moyen de survie et de survie sans maladie améliorés. Les personnes prenant 5 de la metformine ont une incidence réduite de HNSCC par rapport aux personnes ne prenant pas de metformine. Les mécanismes anti-cancer de la metformine. L'action de la metformine a été montrée comme accroissant la sensibilité à l'insuline in vivo, induisant une réduction des concentrations de glucose plasmatique, 10 une assimilation de glucose accrue et une gluconéogenèse réduite. De hauts niveaux d'insuline sont associés à un risque accru de cancer du sein et une faible survie des patients. La preuve que la metformine résulte en (i) l'initiation d'une réponse au stress énergétique dépendant de la « LKB1 15 (Liver Kinase B1)-mediated AMPK (AMP-activated protein kinase) » qui peut adversement affecter la survie des lignées de cellules cancéreuses et (ii) l'inhibition de la « phosphoinositide 3-kinase/Akt/mammalian target of rapamycin signaling », menant à une prolifération réduites de lignées de cellules cancéreuses, 20 a fourni une base moléculaire pour un effet anti-cancer direct, insulino-dépendant et renforcé la compréhension pour évaluer la metformine dans les essais cliniques sur le cancer. La résistance potentielle des cellules cancéreuses à la metformine doit aussi être considérée. Particulièrement, l'exposition chronique à la metformine a été 25 utilisée pour établir la résistance des cellules de cancer du sein, qui développent une haute expression métastatique comme des cellules souches. L'efficacité de la metformine est aussi réduite dans les cancers du sein avec surexpression de BCA2, un gène associé à une fonction de suppression d'AMPK (protéine kinase activée par l'AMP). L'AMPK régule négativement la glycolyse 30 aérobie (l'effet Warburg) dans les cellules cancéreuses et supprime la croissance de la tumeur in vivo. L'inactivation de l'AMPKa tant dans les cellules transformées que dans les cellules non transformées promeut un passage métabolique à la glycolyse aérobie. 3039065 9 L'inhibition de l'expression des HIF-1a par un « Small Hairpin RNA » (shRNA, ou « RNA en épingle à cheveux ») annihile les effets de la perte d'AMPKa sur la glycolyse aérobie, la biosynthèse et la croissance tumorale in vivo. Ces études sont favorables à une approche génétique individualisée pour des mutations génétiques 5 spécifiques, telles que les HIF, avec un traitement combiné pour réduire la résistance acquise à la metformine. Beaucoup d'études sur les effets de la metformine utilisent des surdosages. Cependant, il a été démontré que des faibles concentrations de metformine étaient associés à la réduction de ERK et de phosphorylation mTOR indépendante 10 de la phosphorylation AKT et AMPK dans les cellules cancéreuses du pancréas, exprimant CD133, un marqueur de surface considéré caractéristique de cellules avec prolifération extensive et présentant des capacités d'auto-renouvellement (cellules souches tumorales). Un effet d'inhibition sélectif similaire a été observé sur les cellules positives au CD133 de cancers de type glioblastome. 15 Dans le NSCLC, l'évaluation de l'expression CD133 est corrélée avec des stades pathologiques et est prédictif d'un pronostic défavorable pour les stades II à IV. Ces résultats peuvent fournir un rôle à l'évaluation par immuno-histochimie (Immunohistochemistry ou IHC) de CD133 comme biomarqueur pour prédire la réponse. 20 Des résultats montrant que le FDP est partie prenante dans le développement de métastases et la description des signes mis en oeuvre doit impliquer une nouvelle approche des mécanismes par lesquels la metformine peut avoir un effet antitumoral. Il faut noter que la metformine inverse les HIF/Gas6 et la cascade qui la suit la ramenant à un statu quo observé lorsque le FDP est exprimé. En particulier, 25 lorsque la metformine réduit les taux basiques accélérés de gluconéogénèse hépatique sans effet apparent sur le cycle du lactate de la gluconéogénèse ou sur la sécrétion d'insuline accrue, la metformine régule à la baisse la cascade HIF/AXL/ROS qui a été montrée comme étant un chemin critique de la métastase. Il a été montré que la metformine spécifiquement réduit l'expression des HIF-1 30 et de leurs gènes cibles spécifiques. La metformine provoque une réduction de l'expression d'Axl (une kinase de tyrosine récepteur, ou receptor tyrosine kinase), l'inactivation des effecteurs qui en dépendent et réduite le niveau de protéine anti-apoptotique, formant une stratégique 3039065 10 possible pour faciliter l'activité anti-cancer aussi bien que pour franchir les chimiorésistance dans les cellules cancéreuses ovariennes. Il a été observe que la metformine réduit significativement les niveaux de ROS (espèces réactives à l'oxygène ou « reactive oxygen species ») intracellulaire 5 induites par l'acide palmitique. De plus, la metformine accroît l'expression de la thiorédoxine anti-oxydante (Trx), qui intervient dans les effets de la metformine dans la réduction de ROS. La metformine active l'AMPK et réduit l'activité d'oxydase du NAD(P)H, menant finalement à la réduction de production de ROS dans les cultures de 10 podocytes. On décrit, ci-dessous, trois exemples d'inhibiteurs de HIF pouvant être mis en oeuvre dans le médicament objet de la présente invention. A/ La digoxine Il a été découvert que les HIF-1 (hypoxia-inducible factor) contrôlent les gènes 15 qui permettent aux cellules de survivre en faible oxygène, comme des cellules dans les tumeurs solides. Il a été montré que la chimiothérapie active les HIF et que les HIF augmentent la survie des cellules souches de cancer du sein, qui sont les cellules cancéreuses qui doivent être tuées pour prévenir la rechute et les métastases. Cela est lié à 20 l'augmentation des niveaux de la protéine 1 multi-résistante aux médicaments (PDR1), qui agit comme une pompe pour évacuer la chimiothérapie des cellules cancéreuses. Il a été trouvé que la digoxine, communément utilisée pour traiter des arythmies cardiaques, peuvent bloquer la production des HIF-1 et peut stopper la 25 croissance des cellules cancéreuses de la prostate et du foie. D'autres médicaments qui inhibent les HIF ont aussi été identifiés et sont testées sur des patients atteints d'un cancer. Si ces résultats sont vérifiés dans des essais cliniques, les patients potentiellement sans réponse à la chimiothérapie pourraient être identifiés avant le traitement et une combinaison thérapeutique plus efficace pourrait leur être 30 administrée. D'autres chercheurs ont trouvé que, pour les patients atteints d'un cancer du sein, un accroissement de l'activité des HIF-1 est corrélé avec un accroissement des métastases et une décroissance de la survie. 303 906 5 11 Les tumeurs du sein humaines contiennent des régions d'hypoxie dans lesquelles les cellules qui sont éloignées d'un vaisseau sanguin fonctionnel ont des concentrations d'oxygènes significativement réduites, en comparaison avec les tissus mammaires normaux. 5 Les cellules cancéreuses du sein adaptent leurs conditions hypoxiques en accroissant les niveaux des HIFs (hypoxia-inducible factors), ce qui induit l'expression de multiples gènes mis en oeuvre dans l'angiogénèse, l'utilisation de glucose, la résistance au stress oxydatif, la prolifération cellulaire, la résistance à l'apoptose, l'invasion et les métastases. Les patients ayant un cancer du sein et des 10 niveaux d'expression des HIF accrus dans les biopsies tumorales primaires présentent un risque accru de métastases. Ceci est une découverte importante parce que 90 % des morts par cancers du sein résultent des métastases, premièrement aux os, poumons, foie, cerveau et aux ganglions lymphatiques régionaux. Certaines études récentes ont impliqué les gènes cibles des HIF à chaque étape du processus 15 métastatique. Des médicaments, tels que la digoxine, montrent des effets thérapeutiques potentiels pour bloquer l'activité des HIF en réduisant la croissance tumorale primaire, la vascularisation, l'invasion et les métastases dans des modèles animaliers du cancer du sein. On doit noter que la digoxine inhibe les HIF-1 à 100 nM et discuter de ce que 20 les concentrations plasmatiques thérapeutiques de la digoxine chez les patients cardiaques sont d'environ 10 à 30 nM (nanomoles) c'est-à-dire très au-dessous de la concentration requise pour une inhibition maximale de HIF-1a dans les cellules tumorales hypoxiques après 24 heures d'exposition au traitement. L'utilisation clinique extensive de la digoxine a montré que les concentrations plasmatiques 25 thérapeutiques sont de l'ordre de 2 ng/ml (-2 nM/L), préférentiellement entre 1 et 3 ng/ml, et encore plus préférentiellement entre 1,5 et 2,5 ng/ml. La présente invention propose la digoxine comme deuxième thérapie ciblée, utilisée dans des concentrations très inférieures aux concentrations plasmatiques thérapeutiques habituelles. En effet, l'utilisation de la digoxine comme thérapeutique 30 ciblée, c'est-à-dire amenée directement à l'intérieur d'une cellule tumorale cible permet de réduire considérablement la concentration intracellulaire et d'éviter toute toxicité périphérique. Comme exposé ci-dessus, il a été montré que la digoxine stoppe la croissance des cellules cancéreuses de la prostate. 3039065 12 Une étude à montré que les hommes prenant de la digoxine pour traiter des insuffisances cardiaques globales ou pour traiter des arythmies avaient 25 % de moins de risque de développer un cancer de la prostate. Et pour ceux prenant de la digoxine depuis plus de 10 ans, le risque était réduit de 40 %. 5 B/ PT2385 Des données précliniques indiquent qu'un nouveau composé, PT2385, supprime l'expression de gène essential pour la croissance tumorale, la prolifération, et l'angiogénèse. PT2385 est le premier antagoniste en phase clinique pour les HIF-2a (hypoxia 10 inducible factor-2a), un facteur de transcription impliqué dans le développement et la progression du cancer du rein, notamment ccRCC. Les données précliniques ont montré que le PT2385 est puissant, sélectif et facilement absorbé. La perte du facteur suppresseur de tumeur de von Hippel-Lindau (VHL) est l'événement oncogénique clé pour au moins 95 % des patients présentant le cancer 15 ccRCC. Avec la perte de la protéine VHL (pVHL), le facteur de transcription HIF-2a s'accumule et conduit à une expression déséquilibrée de nombreux gènes. HIF-2a a été largement considéré comme ne pouvant pas être ciblé, et PT2385 est la première molécule envisagée pour une utilisation en clinique et qui se lie directement 20 et spécifiquement à HIF-2a en inhibant fortement son activité de transcriptionnelle. Les données précliniques indiquent que le PT2385 biodisponible pour la prise par voie orale désorganise l'activité de-HIF-2a dans le ccRCC et ainsi bloque l'expression de plusieurs facteurs tumorigéniques responsables de la croissance incontrôlée et la prolifération des cellules cancéreuses, de l'angiogénèse tumorale et 25 de la suppression des réponses immunes anti-tumorale caractéristiques du ccRCC. C/ L'Acriflavine. L'acriflavine stoppe la croissance des vaisseaux sanguins en inhibant la fonction de HIF-1. Lorsque HIF-1 détecte que l'environnement est faible en oxygène, il induit l'expression de gènes nécessaires pour construire de nouveaux vaisseaux 30 sanguins. Bien que essentielles pour la croissance des tissus normaux et la cicatrisation, HIF-1 est aussi induit dans les cellules cancéreuses pour obtenir l'oxygène nécessaire à leur survie. Il est important de noter que, pour que HIF-1 soit activé, deux sous-unités doivent s'assembler comme les pièces d'un puzzle. La plupart des médicaments sont incapables de prévenir l'assemblage de protéines 3039065 13 parce que les molécules médicamenteuses peuvent être beaucoup plus petites que les protéines avec lesquelles elles interagissent. Un traitement doit atteindre précisément et uniquement la bonne cible, un domaine critique ou une poche sur la surface d'une protéine, pour l'empêcher de s'assembler avec une autre protéine. 5 Même si les médicaments qui inhibent l'assemblage des protéines sont rares, ils sont un moyen très efficace pour stopper les fonctions des protéines. Un tel médicament qui pourrait bloquer HIF-1 a été recherché activement et l'acriflavine a été identifiée parmi 3000 composants testés comme le candidat recherché. Il a été montré que l'acriflavine peut être utilisée contre les cellules tumorales du cancer 10 colorectal (CRC). L'acriflavine a montré son activité contre les cellules hypoxiques, plus dans le cas des CRC que dans les cancers ovariens. Pour transporter la metformine et la digoxine, l'acriflavine ou PT2385, la présente invention utilise préférentiellement une plateforme de délivrance de médicament qui met en oeuvre les "GAGomères » (en anglais « GAGomers »), une 15 classe de nanoparticules (recouvertes avec du glycosaminoglycan, ou GAGs, un polysucre) qui cible spécifiquement les tumeurs à partir d'un biomarqueur exprimé sur des tissus malins. Il cible particulièrement les cellules souches du cancer et les cellules malignes CD44v+. Cette plateforme est disponible auprès de la société bio-pharmaceutique 20 Quiet Therapeutics (marque déposée). Une telle technologie est capable d'encapsuler une large gamme de charges thérapeutiques utiles. Comme on le comprend à la lecture de la description qui précède, le médicament objet de la présente invention permet un traitement qui consiste à empêcher des cellules cancéreuses potentiellement métastatiques de se renforcer et 25 de se multiplier. Le traitement permet également d'affamer ces cellules en les privant d'une possibilité métabolique de réapprovisionnement. L'invention revient à affamer les cellules métastatiques et donc à les neutraliser. Le traitement ne vise pas à traiter toutes les cellules cancéreuses mais seulement et spécifiquement celles à potentialité métastatique. 30 Une des originalités de l'invention est qu'elle utilise des molécules existantes génériques. Pour sa mise en oeuvre, on associe à ce médicament, un diagnostic compagnon en utilisant l'absence d'expression de la fructose 1,6-biphosphatase comme une caractéristique des cellules tumorales à potentialité métastatique. Ce diagnostic permet également de quantifier le niveau et l'agressivité métastatique du 3039065 14 cancer original. Ce diagnostic compagnon, réalisé à partir des cellules tumorales obtenues par biopsie, chirurgie ou/et du sang circulant du patient est surtout nécessaire pour le marché américain. En effet, la FDA ne permet l'utilisation de traitement ciblé que dans le cas d'un diagnostic probant et non ambigu indiquant que 5 la cellule cible possède spécifiquement les caractéristiques moléculaires permettant à la molécule thérapeutique de ciblage d'être efficace. Considérant que la Food and Drug Administration (FDA) Américaine souhaite fortement que tout nouveau traitement «ciblé» (on peut considérer ici que la metformine aussi bien que l'inhibiteur de HIF sont des thérapeutiques ciblées) soit lo associé à un « diagnostic compagnon » (i.e. un test qui indique que la cible est bien présente dans la cellule tumorale; ici l'absence de fructose 1,6-biphosphatase). Un des intérêts de l'approche thérapeutique de la présente invention réside dans le fait d'utiliser des molécules génériques dont la toxicité éventuelle a déjà été testée et connue et qui devraient donc permettre d'entrer directement dans des 15 études cliniques de phase 2. REVENDICATIONS1. Médicament pour réduire les métastases cancéreuses, caractérisé en ce qu'il comporte, piégés dans des nanoparticules (10) recouvertes avec du glycosaminoglycan : - de la metformine (12) et - au moins un inhibiteur (12) de facteurs induits par l'hypoxie. 2. Médicament selon la revendication 1, pour réduire les métastases cancéreuses de cellules présentant une absence d'expression de fructose 1,6-biphosphatase. 3. Médicament selon l'une des revendications 1 ou 2, dans lequel au moins un inhibiteur de facteurs induits par l'hypoxie comporte de la digoxine. 4. Médicament selon la revendication 3, dans lequel la digoxine est dosée pour obtenir une concentration plasmatique entre 1 et 3 ng/ml. 5. Médicament selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel au moins un inhibiteur de facteurs induits par l'hypoxie comporte de l'acriflavine. 6. Médicament selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel au moins un inhibiteur de facteurs induits par l'hypoxie comporte du PT2385. 7. Médicament selon l'une des revendications 1 à 6, dans lequel les nanoparticules (10) recouvertes avec du glycosaminoglycan sont des GAGomères. 8. Médicament selon l'une des revendications 1 à 7, pour le traitement du cancer du sein. 9. Médicament selon l'une des revendications 1 à 7, pour le traitement du cancer de la prostate. 10. Médicament selon l'une des revendications 1 à 7, pour le traitement du cancer du pancréas. 3039065 16 11. Médicament selon l'une des revendications 1 à 7, pour le traitement du cancer du foie. 12. Médicament selon l'une des revendications 1 à 7, pour le traitement du cancer du 5 colon. 13. Médicament selon l'une des revendications 1 à 7, pour le traitement du cancer de l'estomac. 10 14. Médicament selon l'une des revendications 1 à 7, pour le traitement du cancer du rein. 15. Médicament selon l'une des revendications 1 à 7, pour le traitement du cancer des ovaires. 15 16. Médicament selon l'une des revendications 1 à 7, pour le traitement du cancer de type glioblastome. 17. Médicament selon l'une des revendications 1 à 7, pour le traitement du cancer 20 colorectal. 18. Médicament selon l'une des revendications 1 à 7, pour le traitement du cancer du poumon.