Brevet FR3039767A1 — publié le 20170210

Composition destinée à vectoriser un agent anticancéreux La présente invention concerne une composition sous forme d'émulsion eau-dans-huile comprenant un agent anticancéreux, un agent densifiant choisi parmi les complexes de chélate macrocyclique non-ionique avec un métal paramagnétique, une huile iodée et un tensioactif. Depuis plus d'un siècle, les huiles iodées comme le produit Lipiodol® sont utilisées en tant que produit de contraste dans des examens radiologiques tels que la lymphographie et pour le diagnostic de lésions hépatiques. Le Lipiodol® est constitué principalement d'esters éthyliques d'acides gras iodés de l'huile d'oeillette. Depuis près de trente ans, ces huiles iodées sont utilisées dans des procédures de radiologie interventionnelle. Le Lipiodol® se caractérise par sa propension à être capté sélectivement par les tumeurs hépatiques. Il a donc été proposé comme vecteur d'agent anticancéreux pour le traitement du carcinome hépatocellulaire dans une technique qui s'appelle la chimioembolisation intra-artérielle ou « TransArterial ChemoEmbolisation » (TACE) en anglais (Nakamura et al.: Radiology, 1989 ; 170:783-6 et J.M. Idée - B. Guiu : Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2013 ; 88(3):530-49). Les huiles iodées et en particulier le Lipiodol® sont aussi connues pour induire une embolisation transitoire de la circulation artérielle provoquant ainsi un ralentissement de celle-ci. Etant donné que la plupart des agents anticancéreux sont solubles dans l'eau, la forme « émulsion », qui est adaptée pour le mélange de deux phases non solubles l'une dans l'autre, apparait comme étant la plus judicieuse pour mélanger une huile iodée et un agent anticancéreux. Elle semble être la plus adaptée pour transporter et délivrer dans une tumeur un agent anticancéreux, trop toxique et pas assez efficace quand il est administré non émulsifié par voie intra-artérielle ou par voie systémique. Une émulsion « eau-dans-huile » émulsion dite « inverse » est une émulsion que l'on note E/H en français ou W/O (water in oil) en anglais. Il s'agit d'une dispersion de gouttelettes de phase aqueuse dans une phase lipidique. Une émulsion « huile dans eau» est une émulsion dite « directe» que l'on note H/E en français ou 0/W (oil in water) en anglais. A l'opposé des émulsions E/H, il s'agit alors d'une dispersion de gouttelettes de phase lipidique dans une phase aqueuse. On parle de « sens d'émulsion » quand on se réfère à la nature E/H ou H/E d'une émulsion. 3039767 2 Les émulsions huile-dans-eau (H/E, ou 0/W en anglais), qui comprennent l'agent anticancéreux dans la phase continue aqueuse, présentent l'inconvénient important de libérer rapidement l'agent anticancéreux dans le sang. Une partie non négligeable de l'agent thérapeutique n'atteint donc pas le site ciblé, ce qui peut, d'une part, induire une 5 toxicité systémique et d'autre part réduire l'efficacité de cet agent thérapeutique. De plus, ce type d'émulsion H/E présente le risque de provoquer une embolie pulmonaire voire cérébrale. Ce risque est augmenté quand la taille des gouttelettes d'huile de ces émulsions est inférieure à 10 lm. Ce deuxième inconvénient est difficile à écarter puisqu'en augmentant la taille des gouttelettes, l'instabilité de ces émulsions est 10 augmentée. Les émulsions eau-dans-huile (E/H, ou W/0 en anglais), aussi appelées « émulsions inverses », et comprenant une huile iodée et un agent anticancéreux, sont moins évoquées dans la littérature que les émulsions H/E. Elles sont décrites comme libérant 15 plus lentement l'agent thérapeutique dans la tumeur et comme présentant une viscosité plus importante que les émulsions huile-dans-eau (De Baere et al., Radiology 1995 ; 194:165-170). Ces raisons incitent à choisir une forme d'émulsion E/H pour vectoriser un agent anticancéreux au sein d'une tumeur. Toutefois, ces émulsions E/H n'ont pas toujours une efficacité suffisante du fait de leur manque de stabilité au contact du sang et 20 des bifurcations vasculaires en amont de la tumeur. En effet, pour augmenter le ciblage tumoral des agents anticancéreux et améliorer en même temps l'efficacité thérapeutique et la tolérance du traitement, une émulsion doit rester stable jusqu'au moment où elle atteint la tumeur et sa répartition dans la lésion tumorale doit être complète et homogène. 25 Différentes solutions de stabilisation d'émulsions ont ainsi été proposées dans l'art antérieur. Pour stabiliser des émulsions H/E, de nombreux auteurs ont proposé l'utilisation de tensioactif à HLB élevée (plus de 8). L'utilisation de tensio-actif à HLB élevée voire très élevée comme les esters d'acides gras 30 et de sorbitane polyoxyéthylénés, monostéarate de sorbitane polyoxyéthylénés ou polysorbate 60 (Montanox® 60, HLB = 14,9) et monolaurate de sorbitane polyoxyéthyléné ou polysorbate 20 (Montanox 20®, HLB = 16,7) a été décrite pour la préparation d'émulsions huile-dans-eau à base d'idarubicine et de Lipiodol® stables 6 mois. 35 JPH0647559 décrit une émulsion H/E comprenant entre 10 et 30% de Lipiodol®, un agent anticancéreux et entre 0,1 et 2% d'un tensioactif hydrophile, le HCO-60 autrement appelé 3039767 3 huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylenée (Polyoxyéthylene hydrogenated castor oil en anglais) (HLB = 14). Il s'agit a priori d'un PEG-60 lié à un acide ricinoléique. Les demandes EP 0 294 534 et EP 0 581 842 font référence à d'autres documents. On 5 apprend notamment que DE 26 02 907 décrit une émulsion huile-dans-eau contenant entre 50 et 60% de triglycérides iodés, entre 2 et 10% d'esters d'acides gras de polyoxyéthylène sorbitan (HLB = 13 à 17) et entre 2 et 40% d'eau. Grimes et al. (J. Pharm. Sci. 1979 Jan;68(1):52-6) décrit l'utilisation de polysorbate 80 (HLB = 15), de sorbitan mono-oléate (HLB = 8,6) et de phosphatidylcholine pour obtenir des émulsions 10 comprenant de l'huile iodée. Vermess et al. a décrit des émulsions (US 4,404,182 ou J. Comput. Assist. Tomogr. 3 : 25-31, 1979) contenant 53% (v/v) de Lipiodol®, 10% d'alcool et 0,45% de lécithine de soja. Ces émulsions huile-dans-eau ont des tailles de particules de 2 à 3 Schumacher et al. (Europ. J. Radiol. 5, 167-174, 1985) décrit différentes émulsions contenant des huiles iodées et préparées à l'aide d'émulsifiants comme le 15 polyoxyethylène-4-sorbitan monolaurate (Tween° 80, Serva : HLB = 15,3), glycérol Polyéthylene glycol ricinoléate (Crémophor® EL : HLB = 14,5), diacetylphosphate DP (Sigma), lécithine issu d'ceufs (Fluka GmbH), Doxypolygélatine (Gelinfundol® 5,5% Biotest GmbH) et dextran 60 (Macrodexe 4,5%, RL Knoll). 20 L'utilisation d'amiodarone (médicament antiarythmique de formule chimique 2-butyl-3 - benzofurany1)[412-(diéthylamino)éthoxy]-3,5-diiodophényl]méthanone) a permis de stabiliser une émulsion huile-dans-eau de Lipiodol® (44% (v/v)) et de doxorubicine ou de pirarubicine, jusqu'à quatre semaines à 37°C. Cette propriété est due à la présence d'un excipient dans ce médicament, le polysorbate 80, un émulsifiant à HLB haute (Boulin et 25 al., Digestive and Liver Disease 43 (2011) 905 - 911). Des travaux complémentaires de la même équipe ont permis de montrer que l'amiodarone n'améliore quasiment pas la stabilité d'une émulsion à base de Lipiodol® et d'idarubicine et ne semblait pas majorer la cytotoxicité de l'agent anticancéreux. L'utilisation seule d'idarubicine et de Lipiodol® est donc même conseillée. 30 Dans Nakamura et al. (Radiology, 1989 ; 170:783-6) est montrée l'apparence visuelle de différentes émulsions obtenues en mélangeant 1 mL d'eau distillée comprenant un produit de contraste ionique, le diatrizoate de sodium et de méglumine (Hypaque®, Gastrografin® ou Urografin®) et 3 mL de Lipiodol® (figure 1). Il est indiqué que l'émulsion 35 C n'a pas déphasé après 24h mais il peut être aisément constaté sur cette figure que cette émulsion n'est en réalité pas stable, la partie inférieure du tube qui la contient, étant 3039767 4 plus limpide que la partie supérieure de celui-ci. Dans ce document est aussi décrite la préparation d'émulsion de Lipiodol® et de doxorubicine ou de mitomycine dans des ratio 2-3/1. Il est indiqué que l'émulsion obtenue est une émulsion E/H. Il est souligné la moindre libération de l'agent anticancéreux dans le cas de l'utilisation de cette émulsion 5 (figure 2). Le pic plasmatique visualisé après injection de cette émulsion reste toutefois non négligeable. Cette émulsion ne doit pas être suffisamment stable puisqu'il n'y a pas utilisation de tensioactif. En effet, 2 minutes après injection intra-artérielle de leur émulsion, est observée une concentration plasmatique de la doxorubicine plus faible de 83% (((3500-600)/3500) x 100) par rapport à la concentration plasmatique mesurée après 10 injection de cet agent anticancéreux seul. A 5 minutes, cette diminution est de 80%. Dans Raoul et al. (Cancer, 1992, vol. 70, n°3, 58590), sont décrites des émulsions comprenant 50 mg de doxorubicine faites en mélangeant 10 mL de Lipiodol® et 2,5 mL d'ioxaglate (Hexabrix®). Les émulsions obtenues, dont le sens E/H ou H/E n'est pas 15 précisé, provoquent un pic plasmatique significativement inférieur à celui provoqué par l'injection intra-artérielle de doxorubicine seule. Toutefois, ce pic plasmatique indique un passage non négligeable de l'agent anticancéreux dans le sang. En effet, 2 minutes après injection intra-artérielle de ces émulsions, est observée une concentration plasmatique de la doxorubicine plus faible de 59% (((2200 - 900)/2200) x 100) par 20 rapport à la concentration plasmatique mesurée après injection de cet agent anticancéreux seul. Le calcul correspondant à 5 minutes après injection est encore plus défavorable puisque cette diminution n'est alors que de 33% (((1050 - 700)/1050) x 100). Quand une embolisation est pratiquée après injection de ces émulsions, ces diminutions sont à 2 et 5 minutes respectivement de 82% (((2200 - 400)/2200) x 100) et de 43% 25 (((700-400)/700) x 100). Ces différentes émulsions, quand elles sont sous forme « huile-dans-eau » ont une capacité de vectorisation des agents anticancéreux insuffisante et cela, même si elles ont été stabilisées à l'aide de tensioactif à HLB élevée et leur utilisation présente toujours un 30 risque important d'embolie. Cette capacité de vectorisation insuffisante s'explique par la nature même de l'émulsion puisque dans le cas des émulsions huile-dans-eau, l'agent anticancéreux, le plus souvent hydrosoluble, se trouve dans la phase continue aqueuse et est donc très rapidement dilué dans la circulation sanguine. En outre, plusieurs de ces émulsions contiennent des émulsifiants synthétiques tels que des Tween° (HLB élevée) 35 ou des Span° (HLB soit faible, soit élevée), émulsifiants listés dans la pharmacopée européenne, qui engendrent des effets secondaires. Les polysorbates comme les 3039767 5 Tweenesont décrits comme potentiellement toxiques. Les esters de sorbitane tels que les Spann ne sont pas préconisés pour une utilisation en injection parentérale. (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009). 5 Fréquemment, des émulsions décrites dans des publications comme des émulsions « eau-dans-huile » ne sont pas des émulsions de cette nature. C'est le cas par exemple des émulsions décrites dans la publication de Yi et al. (Journal of Controlled Release 50 (1998) 135-143) ou de l'émulsion intermédiaire décrite dans Higashi et al. (Advances Drug delivery Reviews 45 (2000), 57-64). Quand elles sont réellement sous la forme E/H, 10 ces émulsions ont des stabilités et des capacités de vectorisation d'agent anti-cancéreux insuffisantes. Elles ont donc une efficacité insuffisante après injection puisqu'une part importante de la quantité d'agent anticancéreux injectée par voie intra-artérielle n'arrive pas au niveau de la lésion ciblée (Raoul et al., 1992). 15 Pour préparer la majorité des émulsions décrites dans l'art antérieur, sont utilisés des produits de contraste iodés, comme agent densifiant, préférentiellement des produits de contraste iodés non-ioniques. Ces produits de contraste, qui sont présents dans la même phase que l'agent anticancéreux (i.e. la phase aqueuse), sont visualisables par des techniques d'imagerie par rayons X. Or l'huile iodée présente dans la phase huileuse est 20 également visualisable par cette modalité d'imagerie. Le fait d'avoir une augmentation du contraste aussi bien dans la phase aqueuse que dans la phase huileuse empêche la vérification par une technique d'imagerie de la colocalisation de l'agent anticancéreux et de l'agent densifiant. 25 La Demanderesse a mis au point une composition permettant de réaliser une émulsion eau-dans-huile comprenant un agent anti-cancéreux stable pendant au moins 24h à 20°C et présentant généralement une capacité de vectorisation améliorée par rapport aux émulsions de l'art antérieur tout en permettant un double contrôle plus précis de son efficacité par une technique d'imagerie par résonance magnétique (IRM) et par une 30 technique d'imagerie par rayons X. Cette émulsion a donc trois grands avantages : elle est aisément utilisable dans un contexte hospitalier, sa stabilité lui permettant d'être préparée au moins 24 heures à l'avance dans l'officine de l'hôpital, elle présente un risque très limité pour le patient, tout 35 en ayant une efficacité thérapeutique améliorée et son efficacité est plus facilement 3039767 6 mesurable par une technique d'imagerie que l'efficacité des émulsions classiques de l'art antérieur. Cette émulsion a aussi comme avantage de permettre de corréler une quantité d'huile 5 iodée (e.g. Lipiodol®) présente dans une tumeur, qui pourra être estimée par une méthode d'imagerie par rayons X, à une quantité d'agent anticancéreux présente effectivement dans la tumeur. Pour la majorité des émulsions de l'art antérieur, la quantité d'huile iodée que l'on estime présente dans une tumeur n'est en aucun cas indicatrice de la quantité d'agent anticancéreux présente dans cette tumeur. L'émulsion 10 selon l'invention permet donc de diminuer les faux-positifs lorsque l'on cherche à vérifier que l'agent anticancéreux a effectivement été administré au coeur de la tumeur et elle permet aussi de mieux vérifier l'efficacité de celle-ci par une autre modalité d'imagerie, telle que l'imagerie par résonance magnétique. 15 Ainsi l'invention a comme objet une composition sous forme d'émulsion eau-dans- huile comprenant : de 20 à 40% (v/v) de phase aqueuse, préférentiellement de 20 à 35% (v/v), plus préférentiellement 25% (v/v) de phase aqueuse, sous forme de gouttelettes, comprenant un agent anticancéreux et un agent densifiant choisi parmi les complexes de chélate 20 macrocyclique non-ionique avec un métal paramagnétique, préférentiellement avec un lanthanide, plus préférentiellement avec du gadolinium, de 60 à 80%, préférentiellement de 65 à 80% (v/v), plus préférentiellement 75% (v/v) de phase lipidique comprenant une huile iodée et au moins un tensioactif de formule (I) dans une proportion, en masse de tensioactif par rapport au volume total de la 25 composition, de 0,3 à 5%, préférentiellement de 0,5 à 2%, plus préférentiellement de 1%, la formule (I) dudit tensioactif étant la suivante: R2+0 s m0- R1 OR3 dans laquelle : s vaut 0 ou 1, 30 - m représente un nombre entier de 2 à 30, R1 représente un groupement de formule (II) 3039767 7 1P CH3 [CH2 L CH=cH CI-12 0 H 0 r _ a - (Il) dans laquelle n représente un nombre entier de 4 à 10, o représente un nombre entier de 1 à 4, p représente un nombre entier de 3 à 7, q représente un nombre entier de 2 à 10 et r vaut 0 ou 1, 5 R2 représente un atome d'hydrogène ou est identique à R1, et - chaque R3 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou est identique à Ri. De préférence, dans la formule (I) ci-dessus, chaque R3 représente un atome 10 d'hydrogène. La formule (I) dudit tensioactif a alors la formule (I') suivante: R2+ 0 S m 0-R1 (r) OH La proportion de tensioactif est exprimée en masse de tensioactif sur le volume total de la composition sous forme d'émulsion. Les proportions en phases aqueuse ou lipidique sont 15 exprimées en volume de la phase sur le volume total de la composition sous forme d'émulsion. Cette composition est destinée à vectoriser un agent anticancéreux. L'invention concerne également l'utilisation de cette composition comme vecteur d'un agent anticancéreux. 20 Cette composition est sous forme d'une émulsion eau-dans-l'huile (aussi appelée « émulsion inverse » ou E/H ou W/O). Une telle émulsion est constituée d'une phase lipidique et d'une phase aqueuse dispersée sous forme de gouttelettes. L'huile iodée de la composition se situe dans la phase lipidique. Le tensioactif de formule (I) ou (I') se 25 situe à l'interface entre les phases aqueuse et lipidique. Au sens de la présente demande, pour le calcul des proportions de phases aqueuse et lipidique, on considèrera que le tensioactif se situe dans la phase lipidique. 3039767 8 En particulier, les modes de réalisations suivants sont avantageux: (3/0 (v/v) % (v/v) % (m/v) d'au moins un tensioactif de phase aqueuse de phase lipidique comprenant une huile iodée sous forme de gouttelettes comprenant un agent anticancéreux Composition sous 20 - 35 65 - 80 0,5 - 2 forme d'émulsion selon l'invention Composition sous 25 75 1 forme d'émulsion selon l'invention L'émulsion selon l'invention est avantageusement stable. Par émulsion « stable », on entend une émulsion présentant, dans des conditions classiques de température (20°C) 5 et de pression atmosphérique (1 bar) et dans les 24 heures suivant sa préparation, un déphasage visuel de moins de 5% en volume par rapport à la totalité de la composition sous forme d'émulsion. Préférentiellement, par émulsion « stable », on entend une émulsion ne présentant aucun déphasage visuel dans les conditions évoquées ci-dessus et dans les 24 heures suivant sa préparation. Un déphasage visuel se manifeste au 10 moment où une solution n'apparait plus homogène à c'est-à-dire au moment où l'on voit l'apparition d'au moins deux phases. De manière plus préférentielle, par émulsion « stable », on entend une émulsion dont la taille moyenne des gouttelettes varie de moins de 10%, notamment de moins de 5%, de 15 préférence dont la taille moyenne des gouttelettes ne varie pas, où la taille moyenne est mesurée au microscope optique (par exemple le microscope LEICA DM2000 LED) 24 heures après sa préparation. De préférence, l'injection intra-artérielle de l'émulsion selon l'invention induit une 20 diminution de la concentration plasmatique de l'agent anticancéreux entre 0 et 5 minutes suivant cette injection de plus de 90%, préférentiellement de plus de 94%, plus préférentiellement de plus de 97%, encore plus préférentiellement de plus de 99% par 3039767 9 rapport à l'injection intra-artérielle de l'agent anticancéreux seul. De manière avantageuse, ces concentrations plasmatiques et cette diminution sont confirmées par des mesures de cinétiques plasmatiques selon des protocoles connus de l'homme du métier. 5 L'expression de la différence entre un pic de concentration plasmatique d'un agent anticancéreux après injection d'un produit particulier comprenant cet agent et celui obtenu après injection de l'agent anticancéreux seul est notamment évoquée par Hong et al. (Clin. Cancer Res. 2006 : 12(8)). 10 Lorsque l'émulsion comprend moins de 20% (v/v) de phase aqueuse, l'agent anticancéreux est difficilement solubilisable dans celle-ci. Lorsque l'émulsion comprend plus de 40% de phase aqueuse, la viscosité de la composition sous forme d'émulsion est trop forte. En effet, en augmentant la concentration en gouttelettes de phase aqueuse 15 dans la phase continue lipidique comprenant une huile iodée, on augmente la viscosité de la composition globale. La phase aqueuse comprend un agent anticancéreux à une dose thérapeutiquement efficace. Par « dose thérapeutiquement efficace », on entend une dose permettant de 20 traiter un cancer ou d'en freiner l'évolution. Préférentiellement, dans le cas où l'agent anticancéreux est choisi parmi les anthracyclines, une dose thérapeutiquement efficace représente une quantité d'agent anticancéreux de 20 à 150 mg, plus préférentiellement de 50 à 100 mg. 25 La densité de la phase lipidique est préférentiellement de 1,15 à 1,30, plus préférentiellement de 1,20 à 1,30, encore plus préférentiellement de 1,28. De manière préférentielle, la phase aqueuse et la phase lipidique ont la même densité (en d'autres termes, elles sont de densité égale) ou des densités jusqu'à 5% différentes l'une de l'autre. 30 L'agent densifiant permet de réaliser une densification de la phase aqueuse comprenant un agent anticancéreux. Pour diminuer la densité de la phase lipidique comprenant une huile iodée, une seconde huile de densité inférieure à 1 peut être ajoutée (on réalise alors une « dé-densification » de la phase lipidique comprenant une huile iodée). 35 3039767 10 Complexes de chélate macrocyclique non-ionique avec un métal paramagnétique Dans un mode de réalisation avantageux, les complexes de chélate macrocyclique non-ionique avec un métal paramagnétique sont choisis parmi le Gd-HP-DO3A 5 (Dénomination Commune Internationale : Gadoteridol, nom commercial : ProHance®), le Gd-BT-DO3A (DCI : Gadobutrol, nom commercial : Gadovist®), un complexe de formule (XI) : (XI), dans laquelle R1, R2 et R3 représentent -COOH, 10 X1, X2 et X3 représentent indépendamment l'un de l'autre L-Y dans laquelle L représente un groupe alkylène en Cl-C3, de préférence (CH2), avec n = 1 à 3, Y représente -CONH2, -CO-NR7R5 ou -NR7-CO-R5, dans lesquelles R7 représente H ou un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe hydroxyalkyle en Cl-C8, notamment en C2-C6, par exemple en C2-C4, avantageusement -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -(CH2),-,-(CHOH)p- 15 CH2OH avec m = 1 à 3 et p = 1 à 4 ou -C-(CH2OH)3 et R8 représente un groupe alkyle en Cl-C6 ou hydroxyalkyle en Cl-C8, notamment en C2-C6, par exemple en C2-C4, avantageusement -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, - (CH2),-,-(CHOH)pCH2OH avec m = 1 à 3 et p = 1 à 4 ou -C-(CH2OH)3, à la condition qu'au moins R7 ou R8 représente un groupe hydroxyalkyle en Cl-C8 ; 20 D représente CH ou N ; E représente CH ou N ; F1 représente CH ou N ; K1 à K12 représentent chacun indépendamment H, -(CH2),-CH3 ou -(CH2),-OH dans lesquels j = 0 à 3 et i = 1 à 3, avantageusement H, ou K3 ou K4 avec K5 ou K6, et/ou K7 ou 25 K8 avec K9 ou K10 forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle ayant 3 à 6 atomes de carbone ; et M représente un ion d'un métal paramagnétique ; 3039767 11 ou un énantiomère, ou un diastéréoisomère (préférentiellement choisi parmi les diastéréoisomères RRS, RSR, RSS) de ceux-ci ou leurs mélanges, et un mélange de ceux-ci. 5 Lorsque R7 et/ou R8 représentent -(CH2),-(CHOF1p-CH2OH avec m = 1 à 3, p = 1 à 4, chacune des combinaisons entre m = 1, 2, 3 et p = 1, 2, 3, 4, notamment m = 2 et p = 4, m = 3 et p = 4, ou m = 3 et p = 3 est possible. De préférence, lorsque R7 et/ou R8 représentent un groupe hydroxyalkyle, ils représentent 10 un hydroxyalkyle en C1-06, avantageusement -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH- (CH2OH)2, -(CH2),-(CHOF1p-CH2OH avec m= 1 à 3, p= 1 à 4 et m+p = 2 à 5 ou -C(CH2OH)3. De manière préférentielle, les complexes de chélate macrocyclique non-ionique avec un 15 métal paramagnétique ont une densité de 1,10 à 1,30, plus préférentiellement de 1,20 à 1,30, encore plus préférentiellement de 1,28. Dans un mode de réalisation particulier, la densité du chélate macrocyclique non-ionique avec un métal paramagnétique est augmentée jusqu'à une valeur maximale limite de 20 1,30, soit par évaporation si ce composé est sous forme liquide, soit par concentration si ce composé est sous forme de poudre. Ces complexes de chélate macrocyclique non-ionique avec un métal paramagnétique ont comme avantage de permettre une bonne solubilité de l'agent anticancéreux dans la 25 phase aqueuse et de ne pas déstabiliser l'émulsion. Complexe de formule (XI) On préfère particulièrement les complexes de formule (XI) pour lesquels les trois chaînes 30 Y ont chacune un poids moléculaire inférieur à 200 g/mol, avantageusement entre 50 et 100 g/mol, et notamment les composés pour lesquels les chaînes Y comprennent chacune 1 à 5 groupes OH. Selon des réalisations avantageuses, le complexe de formule (XI) est tel que E 35 représente un atome N et D et F1 représentent CH. 3039767 12 Selon des modes de réalisations avantageux, le complexe de formule (XI) est tel que X1, X2 et X3 représentent indépendamment -(CH2)n-CO-NR7R8 ou -(CH2)n-NR7-CO-R5, dans lesquelles n est compris entre 1 et 3, R7 représente H ou un groupe méthyle, R8 représente un groupe hydroxyalkyle en Cl_C6, avantageusement en C2-03, de préférence 5 -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -CH2-(CHOH)p-CH2OH avec p = 1 à 4 ou - C-(CH2OH)3. Avantageusement, X1 à X3 représentent indépendamment -(CH2)nCONR7R8 dans lesquelles n est compris entre 1 et 3, R7 représente H ou un groupe méthyle, R8 représente un groupe hydroxyalkyle en C1-04, de préférence -CH2-CH2OH, - CHOHCH2OH, -CH-(CH2OH)2, -CH2-(CHOH)p-CH2OH avec p =1 ou 2 ou -C-(CH2OH)3 10 De façon avantageuse X1 à X3 représentent indépendamment -(CH2)N-CONR7R8, dans lesquelles n est compris entre 1 et 3, R7 représente H, R8 représente -CH2-CH2OH, - CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -CH2-(CHOH)p-CH2OH avec p =1 à 4 ou -C-(CH2OH)3. Préférentiellement, le complexe de formule (XI) est choisi parmi les complexes entre un 15 ligand de formule (XI') et (XI") : (XI') ou 3039767 13 OH OH OH OH (XI") et un ion de métal paramagnétique M. De manière avantageuse, l'ion de métal paramagnétique M est choisi parmi les ions d'un 5 métal paramagnétique de nombre atomique 21-29, 42-44 ou 58-70, c'est-à-dire parmi les ions de scandium (Sc), titane (Ti), vanadium (V), chrome (Cr), manganèse (Mn), fer (Fe), cobalt (Co), nickel (Ni), cuivre (Cu) ou les ions de molybdène (Mo), technétium (Tc), ruthénium (Ru) ou les ions de cérium (Ce) praséodyme (Pr), néodyme (Nd), prométhium (Pm), samarium (Sm), europium (Eu), gadolinium (Gd), terbium (Tb), dysprosium (Dy), 10 holmium (Ho), erbium (Er), thulium (Tm), ytterbium (Yb). L'ion de métal paramagnétique M est préférentiellement choisi parmi les ions de manganèse, de fer et de lanthanides, plus préférentiellement choisi parmi les ions Mn2+, Fe3+ et les ions de gadolinium comme Gd3+ et encore plus préférentiellement choisi parmi les ions de lanthanides et notamment les ions de gadolinium comme Gd3±. 15 De manière préférentielle, les complexes de chélate macrocyclique non-ionique avec un métal paramagnétique sont choisis parmi les complexes de chélate macrocyclique non-ionique avec un ion de gadolinium (tel que Gd3±). De manière plus préférentielle, les complexes de chélate macrocyclique non-ionique avec un ion de gadolinium sont choisis 20 parmi le Gd-HP-DO3A, le Gd-BT-DO3A et un complexe de formule (XI) évoquée ci- dessus dans laquelle M est un ion de gadolinium. De manière encore plus préférentielle, les complexes de chélate macrocyclique non-ionique avec un ion de gadolinium sont choisis parmi le Gd-BT-DO3A et un complexe de formule (XI) évoquée ci-dessus dans laquelle M est un ion de gadolinium. 25 3039767 14 De manière préférentielle, le complexe de formule (XI) évoquée ci-dessus dans laquelle M est un ion de gadolinium est choisi parmi les complexes de formule: HO OH OU HO HO OH OH 5 Les procédés de synthèse de ces complexes de formule (XI) sont bien connus de l'homme du métier, et sont notamment décrits dans le document EP 1 931 673. Ces complexes de formule (XI) peuvent être formulés avec par exemple un complexe calcique de DOTA comme décrit dans le document WO 2014/174120. 10 Dans un mode de réalisation avantageux, la phase aqueuse peut comprendre en outre comme agent densifiant, un produit de contraste iodé non-ionique jusqu'à 70 % en volume par rapport au volume total d'agent densifiant présente dans la composition. Le produit de contraste iodé non ionique, utilisable en tant qu'agent densifiant en combinaison avec le complexe de chélate macrocyclique non-ionique avec un métal 15 paramagnétique est, de manière préférée, choisi parmi l'iobitridol (Xenetix®), l'iopamidol (lopamiron®, Isovuee), l'iomeprol (lomeron®), l'ioversol (Optiray®, Optiject®), l'iohexol (Omnipaque®), l'iopentol (Imagopaquee), l'ioxitol (Oxilan®), l'iopromide (Ultravist®), le metrizamide (Amipaque®), l'iosarcol (Melitrast®), l'iotrolan (Isoviste), l'iodixanol 3039767 15 (Visipaque®), l'iosiménol et l'iosimide (Univist®) et un mélange de ceux-ci. L'iobitridol est le produit iodé non ionique préférentiel. Les produits Xenetix® 250, Xenetix® 300, Xenetix® 350 ont respectivement des densités de 1,28, 1,34 et 1,40. Ces produits de contraste iodés non-ioniques ont comme avantage de permettre une bonne solubilité de 5 l'agent anticancéreux dans la phase aqueuse et de ne pas déstabiliser l'émulsion. De manière préférentielle, la composition comprend comme agent densifiant entre 30 et 50% en volume d'un complexe de chélate macrocyclique non-ionique avec un métal paramagnétique et entre 50 à 70% en volume d'un produit de contraste iodé non-ionique, ces pourcentages étant précisés par rapport au volume total d'agent densifiant dans la 10 composition. L'utilisation de produits de contraste iodés ioniques comme l'acide ioxaglique (Hexabrix®) ou le diatrizoate de méglumine et/ou de sodium (Hypaque®, Gastrografin®, Gastroview® ou Urografin®) n'est pas indiquée puisque ces produits de contraste ont comme 15 inconvénient de réduire la solubilité de l'agent anticancéreux dans la phase aqueuse, voire d'empêcher leur solubilisation et/ou d'augmenter l'osmolalité des compositions. Dans un autre mode de réalisation avantageux (qui peut être combiné ou non avec le mode de réalisation ci-dessus dans lequel la phase aqueuse comprend comme agent 20 densifiant une certaine proportion d'un produit de contraste iodé non-ionique), la phase lipidique peut comprendre en outre au moins une huile non iodée de densité inférieure à 1, préférentiellement une huile non iodée de densité inférieure à 0,96, encore plus préférentiellement une huile non iodée choisie parmi l'huile de lin, l'huile de soja, l'huile de palme, l'huile de coco, l'huile de ricin, l'huile de maïs, l'huile de coton, l'huile 25 d'arachide, l'huile de sésame, l'huile de tournesol, l'huile de carthame, l'huile d'amande, l'huile d'olive, l'huile de pavot et une huile comprenant ou consistant en un mélange de triglycérides d'acide gras de formule : 0 R 0 0 c (R = C8 + C10) > 95 % 3039767 16 où R est une chaîne aliphatique comprenant de 3 à 35 atomes de carbone, sous réserve que plus de 95% desdits acides gras soient en C8 et/ou en 010, vendue par exemple sous le nom MIGLYOL®, par exemple l'huile MIGLYOL® 810, l'huile MIGLYOL® 812 (caprylic/capric triglyceride), l'huile MIGLYOL® 818 (caprylic/capric/linoleic triglyceride), 5 l'huile MIGLYOL® 612 (glyceryl trihexanoate) ou d'autres dérivés MIGLYOL® propylène glycol dicaprylate dicaprate. L'expression (R = C8 + 010) > 95 % signifie que les triglycérides du mélange sont des triglycérides d'acides gras dont plus de 95% sont des acides gras en C8 et/ou en 010 (acide caprique ou caprylique). Lorsque l'acide gras est en C8, R est une chaine comprenant 7 atomes de carbone et lorsque l'acide gras est en 10 C10, R est une chaine comprenant 9 atomes de carbone. Les densités des différentes huiles non iodées listées sont précisées dans le tableau suivant : Nom de l'huile Densité Huile de lin 0,94 Huile de Soja 0,92 Huile de Miglyol® 0,94 Huile de palme 0,90 Huile de coco 0,92 Huile de ricin 0,96 Huile de maïs 0,90 Huile de coton 0,92 Huile d'arachide 0,92 Huile de sésame 0,92 Huile de tournesol 0,93 Huile de carthame 0,92 Huile d'amande 0,91 Huile d'olive 0,915 Huile de pavot 0,928 15 Dans ce mode précis de réalisation, la densité de la phase lipidique comprenant l'huile iodée et une ou plusieurs huiles non iodées telles que définies ci-dessus est alors préférentiellement de 0,9 à 1,2, plus préférentiellement de 0,95 à 1,10, encore plus préférentiellement de 1,05. 3039767 17 La taille des gouttelettes de phase aqueuse est préférentiellement comprise de 1 à 200 plus préférentiellement comprise de 5 à 100 encore plus préférentiellement comprise de 5 à 50 voire de 5 à 10 Cette taille améliore encore d'avantage la stabilité de l'émulsion. La taille peut être mesurée au microscope optique (par exemple le 5 microscope LEICA DM2000 LED). Préférentiellement, les gouttelettes de phase aqueuse sont réparties de manière homogène. L'homogénéité est vérifiée à l'aide d'un microscope optique : si des agrégats de gouttelettes sont observés, ces gouttelettes ne sont pas réparties de manière 10 homogène. Le ratio volumique phase aqueuse / phase lipidique dans la composition sous forme d'émulsion selon l'invention est de manière avantageuse de 1/2 (soit 0,5) à 1/4 (soit 0,25), préférentiellement de 2/5 (soit 0,4) à 3/10 (soit 0,3), plus préférentiellement de 1/3 15 (soit environ 0,33). Un ratio inférieur à 1/2 permet d'obtenir de façon certaine une émulsion E/H. En effet, un ratio 1/1 entre la phase lipidique et la phase aqueuse favorise naturellement un sens H/E. Pour forcer le sens E/H, la quantité d'huile iodée ajoutée doit être augmentée. Au-delà d'un ratio 1/4, le risque d'embolie devient important. En effet, de façon à solubiliser une quantité thérapeutiquement efficace d'agent anticancéreux dans la 20 phase aqueuse, il faut que cette phase aqueuse ait un volume suffisant. Avoir une phase lipidique comprenant une huile iodée et étant plus de 4 fois plus volumineuse que la phase aqueuse, a généralement pour conséquence que la dose d'huile iodée utilisée devient supérieure à la limite autorisée. Dans les mentions légales concernant un produit comme le Lipiodol®, il est indiqué que le volume injecté dans une procédure de radiologie 25 interventionnelle ne doit pas dépasser 15 mL. Les pourcentages volumiques de phases aqueuse et lipidique et le ratio volumique phase aqueuse / phase lipidique de la composition sous forme d'émulsion selon l'invention permettent d'obtenir systématiquement une émulsion inverse (E/H) qui permet 30 d'améliorer l'acheminement d'un agent anticancéreux jusque dans une tumeur. De manière avantageuse, la composition selon l'invention présente une viscosité à 20°C comprise de 100 à 200 mPa.s, préférentiellement comprise de 120 à 170 mPa.s, plus préférentiellement comprise de 150 à 165 mPa.s, et/ou une viscosité à 37°C comprise de 35 40 à 80 mPa.s, préférentiellement comprise de 50 à 70 mPa.s , plus préférentiellement comprise de 60 à 70 mPa.s. Les valeurs de viscosité sont obtenues à l'aide d'un 3039767 18 rhéomètre Malvern Instruments Kinexus Pro, présentant une cellule cône-plan 4° avec un diamètre de 40 mm. Les mesures sont réalisées à contrainte imposée dans une gamme de 0,16 à 10 Pa. 5 Les huiles iodées On entend par le terme « acide gras » désigner des acides carboxyliques aliphatiques saturés ou insaturés présentant une chaîne carbonée d'au moins 4 atomes de carbone. Les acides gras naturels possèdent une chaîne carbonée de 4 à 28 atomes de carbone 10 (généralement un nombre pair). On parle d' « acide gras à longue chaîne » pour une longueur de 14 à 22 carbones et à très longue chaîne s'il y a plus de 22 carbones. On parle au contraire d' « acide gras à courte chaîne » pour une longueur de 4 à 10 carbones, notamment 6 à 10 atomes de carbone, en particulier 8 ou 10 atomes de carbone. L'homme du métier connaît la nomenclature associée et en particulier utilise : 15 - Ci-Cp pour désigner une fourchette d'acides gras en Ci à Cp Ci+Cp, le total des acides gras en Ci et des acides gras en Cp Par exemple : les acides gras de 14 à 18 atomes de carbone s'écrivent « acides gras en C14- C18 » 20 - le total des acides gras en C16 et des acides gras en C18 s'écrit C16 +C18. pour un acide gras saturé, un homme du métier utilisera la nomenclature suivante Ci : 0, où i est le nombre d'atomes de carbone de l'acide gras. L'acide palmitique sera par exemple désigné par la nomenclature (C16 :0). pour un acide gras insaturé, un homme du métier utilisera la nomenclature suivante 25 Ci : x n-N où N sera la position de la double liaison dans l'acide gras insaturé en partant du carbone opposé au groupe acide, i est le nombre d'atomes de carbone de l'acide gras, x est le nombre de double liaisons (insaturations) de cet acide gras. L'acide oléique, sera par exemple désigné par la nomenclature (C18 :1 n-9). 30 De façon avantageuse, l'huile iodée selon l'invention comprend ou est constituée de dérivés d'acides gras iodés, préférentiellement d'esters éthyliques d'acides gras iodés, plus préférentiellement d'esters éthyliques d'acides gras iodés d'huile d'ceillette, d'huile d'olive, d'huile de graines de colza, d'huile d'arachide, d'huile de graines de soja ou d'huile de noix, encore plus préférentiellement d'esters éthyliques d'acides gras iodés 35 d'huile d'ceillette ou d'huile d'olive. Plus préférentiellement, l'huile iodée selon l'invention comprend ou est constituée d'esters éthyliques d'acides gras iodés d'huile d'ceillette 3039767 19 (aussi appelée pavot noir ou Papaver somniferum var. nigrum). L'huile d'ceillette, aussi appelée huile de graines de pavot ou huile de graines d'ceillette, contient préférentiellement plus de 80% d'acides gras insaturés (en particulier de l'acide linoléique (C18 :2 n-6) et de l'acide oléique (C18 :1 n-9)) dont au moins 70% d'acide linoléique et 5 au moins 10% d'acide oléique. L'huile iodée est obtenue à partir de la complète iodation d'une huile telle que l'huile d'ceillette dans des conditions permettant une liaison d'un atome d'iode pour chaque double liaison des acides gras insaturés (Wolff et al. 2001, Medicine 80, 20-36) suivie d'une trans-estérification. 10 L'huile iodée selon l'invention contient préférentiellement de 29 à 53% (m/m), plus préférentiellement 37% à 39% (m/m) d'iode. Comme exemples d'huiles iodées peuvent être cités le Lipiodol®, le Brassiodol® (issu de l'huile de graines de colza (Brassica compestis), le Yodiol® (issu de l'huile d'arachide), 15 l'Oriodol® (issu de l'huile d'ceillette mais sous forme de triglycérides d'acides gras), le Duroliopaque® (issu de l'huile d'olive). Préférentiellement, l'huile iodée est le Lipiodol®, une huile iodée utilisée comme produit de contraste et dans certaines procédures de radiologie interventionnelle. Cette huile est 20 un mélange d'esters éthyliques d'acides gras iodés et non-iodés d'huile de graines d'ceillette. Elle consiste majoritairement (en particulier, plus de 84%) en un mélange d'esters éthyliques d'acides gras iodés à longue-chaine (en particulier des acides gras en C18) issus de l'huile de graines d'ceillette, préférentiellement en un mélange de monoiodostéarate d'éthyle et de diiodostéarate d'éthyle. L'huile iodée peut aussi être une 25 huile à base d'ester éthylique monoiodé d'acide stéarique (C18 :0) issu de l'huile d'olive. Un produit de ce type, s'appelant Duroliopaque® était commercialisé il y a quelques années. Les caractéristiques principales de Lipiodol® sont les suivantes : 30 Composés Proportions dans le mélange d'acide gras Palmitate d'éthyle (Ethyl C16 :0) 4,6 à 6,7% (m/m), préférentiellement 4,8% (m/m) Stéarate d'éthyle (Ethyl C18 :0) 0,8 à 1,9% (m/m), préférentiellement 1,2% (m/m) Monoiodostéarate d'éthyle 11,3 à 15,3% (m/m), préférentiellement 13,4% (m/m) Diiodostéarate d'éthyle 73,5 à 82,8% (m/m), préférentiellement 78,5% (m/m) 3039767 20 Autres caractéristiques du Lipiodol® : Iode 37% à 39% (m/m) (soit 480 mg/ml) Viscosité à 37°C à 20°C 25 mPa.s 50 mPa.s Densité 1,268 - 1,290 g/cm3 à 20°C, préférentiellement 1,28 De manière préférentielle, la quantité d'huile iodée présente dans la composition selon l'invention ne dépasse pas 15 mL. 5 Préférentiellement, la phase lipidique est constituée essentiellement d'huile iodée telle que définie ci-dessus et d'un tensioactif de formule (I) ou (1'). Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la phase lipidique est constituée essentiellement d'huile iodée telle que définie ci-dessus, d'une huile non iodée telle que définie ci-dessus 10 et d'un tensioactif de formule (I) ou (I'). Agent anticancéreux L'agent anticancéreux vectorisé par la composition selon l'invention ou compris dans la composition sous forme d'émulsion selon l'invention est préférentiellement choisi parmi 15 les anthracyclines, les complexes de platine, les composés apparentés aux anthracyclines tels que la mitoxantrone et la nemorubicine, les antibiotiques tels que la mitomycine C (Ametycine®), la bléomycine et l'actinomycine D, les autres composés antinéoplasiques tels que l'irinotecan, le 5-Fluoro-Uracile (Adrucil®), le sorafénib (Nevaxar®), le sunitinib (Sutent®), le regorafénib, le brivanib, l'orantinib, le linsitinib, l'erlotinib, le 20 cabozantinib, le foretinib, le tivantinib, la fotémustine, la tauromustine (TCNU), la carmustine, la cytosine C, le cyclophosphonamide, la cytosine arabinoside (ou cytarabine), le paclitaxel, le docétaxel, le methotrexate, l'everolimus (Afinitor®), le PEGarginine deiminase, la combinaison tegafur/gimeracil/oteracil (Teysuno®), le muparfostat, le pérétinoine, la gemcitabine, le bévacizumab (Avastin®), le ramucirumab, la floxuridine, 25 les immunostimulants tels que le GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) et ses formes recombinantes : molgramostim ou sargramostim (Leukine®), l'OK432 (Picibanil®), l'interleukine-2, l'interleukine-4 et le Tumor necrosing Factor-alpha (TNFalpha), les anticorps anti-CEA (CarcinoEmbryonic Antigen) marqués à 1'1251, les microsphères chargées en l'un des composés cités précédemment, les radio-éléments, 3039767 21 les complexes de ces radioéléments avec des chélates, les particules magnétiques à base d'un composé de fer (« ultrasmall superparamagnetic particles of iron oxide » ou USPI0s) et/ou d'un chélate de gadolinium, les microsphères radioactives, les séquences d'acide nucléique et un mélange d'un ou plusieurs de ces composés (préférentiellement 5 un mélange d'une ou plusieurs anthracyclines ou un mélange d'une anthracycline et d'un radioélément tels que cités ci-dessus ou un mélange d'une anthracycline et d'une particule à base d'un composé de fer) et/ou d'un chélate de gadolinium. Préférentiellement, la phase aqueuse de la composition selon l'invention comprend 0,5% à 2,5% (m/v), plus préférentiellement 1 à 2% (m/v) d'agent anticancéreux dans la phase 10 aqueuse. La composition sous forme d'émulsion peut comprendre un ou plusieurs agents anticancéreux. De préférence, au moins un agent anticancéreux est hydrosoluble, c'est-à-dire qu'il est soluble à plus de 50% dans la phase aqueuse. Aussi, lorsque la 15 composition sous forme d'émulsion ne comprend qu'un agent anticancéreux, celui-ci est de préférence hydrosoluble et se situe donc dans la phase aqueuse dispersée. Lorsque la composition sous forme d'émulsion comprend plusieurs agents anticancéreux, certains d'entre eux peuvent se situer dans la phase lipidique continue. 20 L'agent anticancéreux préférentiel est choisi parmi les anthracyclines, la mitomycine C, les complexes de platine, les radioéléments et les complexes de ceux-ci listés ci-dessus. L'agent anticancéreux est choisi plus préférentiellement parmi les anthracyclines et encore plus préférentiellement parmi la doxorubicine, l'épirubicine, la némorubicine et l'idarubicine. 25 De manière avantageuse, l'agent anticancéreux est choisi parmi les agents intercalants tels que la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la némorubicine, le mitoxantrone et la pirarubicine ; les agents alkylants tels que le cisplatine, le carboplatine, l'oxaliplatine, la lobaplatine, le cyclophosphonamide et la mitomycine C, la fotémustine ; 30 les inhibiteurs de topo-isomérase de type 1 tels que l'irinotécan ; les inhibiteurs de topo- isomérase de type 2 tels que la doxorubicine et le mitoxantrone ; les inhibiteurs de tyrosine kinases tels que l'everolimus ; les inhibiteurs multikinases tels que le sorafénib , les agents antimétabolites tels que le 5-Fluoro-Uracile, le méthotrexate et la gemcitabine, les radioéléments tels que listés ci-dessus, les complexes de ces radioéléments avec des 3039767 22 chélates macrocycliques, les particules magnétiques à base d'un composé de fer, les microsphères radioactives, les séquences d'acide nucléique et un mélange de ceux-ci. Préférentiellement, les anthracyclines évoquées ci-dessus sont choisies parmi la 5 doxorubicine (ou adriamycine vendue sous le nom Adriblastine® par Pfizer), l'épirubicine (Farmorubicine®), l'idarubicine (Zavedos®), la daunorubicine, la pirarubicine, la némorubicine et le mélange d'un ou plusieurs de ces composés. Préférentiellement, les complexes de platine évoqués ci-dessus sont choisis parmi le 10 cisplatine (Platinol AQ®), le carboplatine, le miriplatine, l'oxaliplatine (Eloxatine®), la lobaplatine et le mélange d'un ou plusieurs de ces composés. Préférentiellement, les radio-éléments évoqués ci-dessus sont choisis parmi le Rhénium 186 (186R e), le Rhénium 188me), l'Yttrium 90 (90Y), le Lutétium 177 (177Lu), l'Holmium 15 166 (166Ho), l'Iode 125 (1251), l'Iode 131 (1311), le Phosphore 32 (32P), le Strontium 89 (895r), le Samarium 153 (1535m), le Cuivre 67 (67Cu), l'Etain 117m (117mSn), le Bismuth 213 (213Bi), le Bismuth 212 (212Bi), l'Astate 211 mi) le Radium 223 (223Ra), l'indium 111 (1111n), le Gallium 67 (67Ga), le Gallium 68 (68Ga), le Technétium 99 métastable (99mTc) et un mélange d'un ou plusieurs de ces composés. Le radioélément, éventuellement sous 20 forme complexée avec des chélates linéaires ou macrocycliques, est choisi , , , , , , 188Re 90y 177Lu 166H0 1311 1111n 67G , 68 préférentiellement parmi a Ga et 99mTc ou , 166H0, et 131 encore plus préférentiellement parmi 188Re, 90Y, 177Lu 1. Préférentiellement, les chélates des complexes de ces radioéléments évoqués ci-dessus sont choisis parmi les chélates linéaires et les chélates macrocycliques tels que le DOTA, le PCTA, le 25 DTPA, le NOTA et leurs dérivés, plus préférentiellement parmi les chélates macrocycliques tels que le DOTA, le PCTA, le NOTA et leurs dérivés. L'Yttrium 90 (90Y) et les complexes d'Yttrium 90 et de chélates macrocycliques tels que définis ci-dessus sont des composés préférentiels dans leurs catégories respectives. 30 Préférentiellement, les séquences d'acide nucléique évoquées ci-dessus sont choisies parmi des séquences d'acide désoxyribonucléique (ADN) et d'acide ribonucléique (ARN), plus préférentiellement choisies parmi des séquences d'ADN ou d'ARN vectorisées par des vecteurs de thérapie génique tels que des vecteurs viraux choisis parmi les vecteurs adénoviraux (virus à ADN), les vecteurs rétroviraux (virus à ARN), les vecteurs dérivés de 35 virus adéno-associés ou AAV (Adeno Associated Virus) et les vecteurs dérivés d'autres virus (tels que les virus Herpes Simplex (HSV), les poxvirus, les virus de la grippe) et des 3039767 23 vecteurs non viraux tels que des polycations ou des nanoparticules (en particulier d'hydroxyapatite ou d'hydroxyapatite modifiée (telle que la poly-L-lysine (PLL)-modified hydroxyapatite)) et des séquences d'ARN interférant (pARNi ou siRNA pour « small interfering RNA ») ou d'ARN double brin (dsRNA). 5 Les séquences d'acide nucléique sont préférentiellement choisies parmi les séquences natives ou modifiées ou une partie des séquences natives ou modifiées du gène codant pour la protéine p53, pour la protéine Rb (en particulier le gène Rb1) ou pour le gène codant pour l'interleukine 12 (IL-12) ou leurs transcrits respectifs (i.e sous forme d'ARN). 10 La forme commerciale de ces agents anticancéreux est le plus souvent la forme lyophilisée ou la forme pulvérisée (i.e. sous forme de poudre). Ces lyophilisats ou poudres d'agents anticancéreux peuvent contenir les excipients classiquement utilisés dans le domaine pharmaceutique : lactose (agent solubilisant et lyophilisant), 15 parahydrobenzoate de méthyle (antioxydant) et/ou chlorure de sodium (NaCI). Par "particules à base d'un composé du fer", on entend, au sens de la présente description, des particules comprenant ou constituées d'un composé du fer, comprenant généralement du fer (III), généralement un oxyde ou un hydroxyde de fer. On parle 20 souvent d'Ultra Small Particles of Iran Oxide ou USPIOs. En règle générale, les particules magnétiques sont composées en tout ou partie d'hydroxyde de fer ; d'oxyde de fer hydraté ; de ferrites ; d'oxydes de fer mixtes tels que des oxydes de fer mixtes de cobalt, de nickel, de manganèse, de béryllium, de 25 magnésium, de calcium, de baryum, de strontium, de cuivre, de zinc ou de platine ; ou d'un mélange de ceux-ci. Selon une variante particulièrement préférée, les particules magnétiques sont superparamagnétiques. 30 Les particules magnétiques avant d'être recouvertes par le revêtement approprié possèdent alors, de préférence, un diamètre cristallin de 5 à 200 nm, mieux encore de 10 à 60 nm ou de 10 à 20 nm. 35 Dans un mode de réalisation avantageux, les particules magnétiques à base d'un composé du fer, sont recouvertes par un composé hydrophile, préférentiellement de type 3039767 24 Polyéthylène glycol (PEG), plus préférentiellement un PEG de masse molaire comprise de 1500 à 3000. Dans un autre mode de réalisation avantageux, les particules magnétiques à base d'un 5 composé du fer, sont recouvertes par un acide gras insaturé, préférentiellement mono- insaturé, encore plus préférentiellement par de l'acide oléique (C 18 :1 n-9). Les particules magnétiques ainsi rendues liposolubles sont suspendues dans la phase lipidique continue. 10 Au sens de la présente demande, le terme de "ferrite" désigne les oxydes de fer de formule générale [x Fe2O3, y MO], où M désigne un métal magnétisable sous l'effet d'un champ magnétique tel que Fe, Co, Ru, Mg, Mn, le métal magnétisable pouvant être éventuellement radioactif. 15 De façon préférentielle, les particules magnétiques des compositions de l'invention comprennent une ferrite, notamment la maghémite (y Fe2O3) ou la magnétite (Fe304), ou encore les ferrites mixtes de cobalt (Fe2Co04) ou de manganèse (Fe2MnO4). Dans ce cadre, on préfère tout particulièrement les particules magnétiques composées en tout ou partie d'une ferrite, et de préférence essentiellement 20 (c'est-à-dire plus de 90% préférentiellement plus de 95%, encore plus préférentiellement plus de 98% en poids), de maghémite ou de magnétite ou d'un mélange de ceux-ci. Préférentiellement, les microsphères radioactives évoquées ci-dessus sont constituées d'une résine échangeuse de cations (comprenant par exemple un alcool polyvinylique ou 25 un copolymère comprenant du styrène et du divinyl benzene comme l'Aminex 50W-X4 de la société Biorad) marquée à l'Yttrium 90 (SIR-Spheres® commercialisées par la société SIRTeX Medical Ltd) ou sont constituées de verre dans lequel de l'Yttrium 90 a été incorporé (TheraSphere® commercialisées par la société BTG) ou sont constituées d'un polymère tel que l'acide polylactique (PLLA) et de l'un des radioéléments évoqués ci- 30 dessus, l'holmium (166Ho) étant alors le radioélément préféré. Plus préférentiellement, c'est de l'Yttrium sous forme de 89Y203 qui est incorporé dans les microsphères constituées de verre, celles-ci étant ensuite irradiées par des neutrons pour les rendre radioactives en transformant l'Yttrium froid 89Y en Yttrium radioactif 90Y. Encore plus préférentiellement, les microsphères constituées d'une résine échangeuse de cations ou 35 constituées de verre ont respectivement un diamètre de 20 à 60 lm et de 20 à 30 iim. 3039767 25 Les microsphères du type SIR-Spheres ont fait notamment l'objet du brevet EP 0 740 581 B1. Préférentiellement, les microsphères chargées en l'un des composés cités 5 précédemment, sont chargées en une anthracycline telle que la doxorubicine, l'épirubicine ou l'idarubicine ou en un inhibiteur de topo-isomérase de type I tel que l'irinotecan ou en un complexe de platine comme le cisplatine. Ces microsphères sont préférentiellement produites à partir d'alcool polyvinylique (PVA). De manière préférentielle, elles sont constituées d'un hydrogel de PVA et sont encore plus 10 préférentiellement constituées d'un polymère de PVA modifié par des groupements sulfonates S03- sur lesquels viennent se fixer les composés cités ci-dessus quand ils sont chargés positivement (DC Beads®, DC-Beads M1® et LC-Beads® vendues par la société Biocompatibles) ou elles sont produites à partir de monomères tels que l'acétate de vinyle et l'acrylate de méthyle qui, quand ils sont combinés ensemble, forment un co- 15 polymère PVA / acrylique (copolymère de poly (acrylate de sodium - co-vinyl alcool) modifié par des groupements carboxylates 000- sur lesquels viennent se fixer, par simple liaison ionique, les composés cités ci-dessus quand ils sont chargés positivement (Hepasphere® ou Quadrasphere® vendues par Merit Medical). Ces microsphères peuvent également être constituées de polymère de polyphosphazène et sont alors 20 chargées en doxorubine, en épirubicine, en idarubicine ou en irinotecan (microsphères Embozene Tandem® vendues par la société Celonova Biosciences). Elles peuvent aussi être constituées d'un polymère obtenu à partir de fécule de pomme de terre hydrolysée, réticulée et substituée avec des groupements d'éther de glycérol et sont alors chargées en doxorubicine, actinomycine D, tauromustine, cisplatine, carboplatine, mitomycine C, 25 fotémustine, carmustine, irinotecan, 5-FU, floxuridine, docetaxel, en des anticorps anti- CEA (CarcinoEmbryonic Antigen) marqués à 1'1251 ou en complexe 99mTcDTPA (Microsphères Embocept® S vendues par Pharmacept). Agent tensioactif 30 On rappelle que le terme « tensioactif » ou « surfactant » fait référence à un composé à structure amphiphile qui lui confère une affinité particulière pour les interfaces de type eau/huile ce qui lui donne la capacité d'abaisser l'énergie libre de ces interfaces et de stabiliser des systèmes dispersés. 35 3039767 26 La composition selon l'invention comprend au moins un tensioactif de formule (I) ou (I') telle que définie ci-dessus. Elle peut donc comprendre un tensioactif de formule (I) ou (I') ou un mélange de tensioactifs de formule (I) ou (I'). 5 Le tensioactif a la formule (I) ou (I') telle que définie ci-dessus, de préférence, dans laquelle s vaut 0 ou 1, m représente un nombre entier de 2 à 10 et R1 représente un groupement de formule (11) telle que définie ci-dessus, dans laquelle n représente un nombre entier de 5 à 7, o représente un nombre entier de 1 à 3, p représente un nombre entier de 3 à 5, q représente un nombre entier de 2 à 5 et r vaut 0 ou 1. De manière 10 encore plus préférentielle, dans la formule (I) ou (I') telle que définie ci-dessus, s vaut 1, m représente un nombre entier de 2 à 5 et n vaut 7, o vaut 1, p vaut 5 et q représente un nombre entier de 2 à 4 et r vaut 1 dans la formule (11) que représente R1. La HLB (signifiant Hydrophilic-Lipophilic Balance, ou équilibre hydrophile/lipophile) est 15 une grandeur, bien connue de l'homme du métier, caractéristique d'un tensioactif. De manière préférentielle, le tensioactif selon l'invention est un tensioactif à faible HLB c'est-à-dire un tensioactif ayant une valeur de HLB comprise de 1 à 8, préférentiellement comprise de 1 à 6. Le HLB permet de déterminer le type d'émulsion huile dans l'eau ou eau dans l'huile, comme illustré dans l'article de W.C. Griffin (« classification of Surface- 20 active agents by « HLB » », Journal of the Society of Cosmetic Chemists, 1949, 311- 326). Cet article indique en particulier que pour des tensioactifs dont les HLB sont de 4 à 6, des émulsions de type E/H sont observées, alors que pour des tensioactifs dont les HLB sont de 8 à 18, des émulsions de type H/E sont plutôt observées. 25 De manière avantageuse, le tensioactif de formule (I) ou (I') est soluble dans l'huile iodée et cela, en particulier dans les gammes de proportions indiquées ci-dessus. De manière avantageuse, le tensioactif de formule (I) ou (I') selon l'invention est choisi parmi le polyricinoléate de polyglycérol et le PEG-30-dipolyhydroxystéarate. 30 Le polyricinoléate de polyglycérol ou PGPR (Palsgaarde4125, Palsgaarde4150, Palsgaarde4110, Palsgaarde4120 ou Palsgaarde4175) est un tensioactif ayant comme groupe hydrophile du poly-glycérol (préférentiellement constitué d'au moins 75% de di et tri-glycérol et d'au maximum 10% d'heptaglycerol) et comme groupe hydrophobe des 35 acides gras ricinoléiques interestérifiés. Il a une HLB de 1,5. 3039767 27 Il correspond à un tensioactif de formule I, telle que définie ci-dessus, dans laquelle : - s vaut 1, - m représente un nombre entier de 2 à 5, - R1 représente un groupement de formule (II) telle que définie ci-dessus dans 5 laquelle n vaut 7, o vaut 1, p vaut 5, q vaut 2 à 4 et r vaut 1, - R2 représente R1 et/ou un atome d'hydrogène. De manière préférentielle, le tensioactif de formule (I) ou (I') est un mélange de tensioactifs de formule (I) ou (I') dans laquelle : 10 s vaut 1, - m vaut 2, 3, 4 ou 5, - R1 représente un groupement de formule (II) telle que définie ci-dessus dans laquelle n vaut 7, o vaut 1, p vaut 5, q vaut 2, 3 ou 4 et r vaut 1, R2 représente R1 et/ou un atome d'hydrogène. 15 De manière préférentielle, le tensioactif de formule (I) ou (I') selon l'invention est un mélange de tensioactifs choisi parmi les composés de formule : -OH -OH H3 20 ou 3039767 28 OH et OH 5 Le PEG-30-dipolyhydroxystéarate (Cithrol® DPHS et anciennement Arlacel® P135 vendu par la société Croda) a une HLB de 5-6. La dénomination PEG est conforme aux conventions de nomenclature fixées par l'INCI, la valeur 30 précisée ci-dessus correspondant au nombre moyen d'unités monomériques d'oxyde d'éthylène. Il correspond à un tensioactif de formule I, telle que définie ci-dessus, dans laquelle : 10 - s vaut 0, - m vaut 30, 3039767 29 R1 représente un groupement de formule (Il) telle que définie ci-dessus dans laquelle n vaut 9, o vaut 1, p vaut 5, q vaut 7 et r vaut 0, R2 est identique à R1. 5 Utilisation de la composition selon l'invention Selon un second objet, l'invention porte sur l'utilisation de la composition telle que définie ci-dessus pour vectoriser un agent anticancéreux. L'invention concerne également une composition sous forme d'émulsion telle que définie ci-dessus, pour son utilisation dans 10 le traitement du cancer ou de ses métastases, préférentiellement par chimioembolisation intra-artérielle. Dans un mode de réalisation avantageux, l'invention porte sur l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament pour le traitement du cancer ou de ses métastases, préférentiellement par chimioembolisation intra-artérielle. La chimioembolisation intra-artérielle est définie comme l'introduction 15 percutanée par voie intra-artérielle d'une substance pour obstruer un vaisseau sanguin en combinaison avec un agent anticancéreux, afin de délivrer une quantité thérapeutiquement efficace de cet agent dans une tumeur. Préférentiellement, le cancer ainsi traité est choisi parmi le cancer du foie (en particulier le cancer primitif du foie comme le carcinome hépatocellulaire ou CHC), le cholangiocarninome, les métastases 20 hépatiques des cancers primaires choisis parmi le cancer colorectal, les tumeurs neuroendocrines, les cancers du sein, les cancers du rein et les mélanomes. La chimioembolisation d'une tumeur hépatique est réalisée, de façon préférentielle, par la mise en oeuvre des étapes successives suivantes : 25 a) cathétérisme percutané à partir de l'artère fémorale, b) administration de l'émulsion selon l'invention jusqu'à ce que soit observée une stase dans les branches de second ou de troisième ordre, c) optionnellement, l'administration d'un agent embolisant dans la tumeur après que l'émulsion ait été administrée. 30 De manière préférentielle, l'émulsion selon l'invention ainsi administrée ne comprend pas plus de 20 mL d'huile iodée, plus préférentiellement pas plus de 15 ml d'huile iodée. Le cathétérisme, qui consiste à amener un tube, appelé cathéter, jusque dans l'artère 35 hépatique puis dans la branche de cette artère qui perfuse la lésion cancéreuse, est avantageusement réalisé avec l'assistance d'une technique d'imagerie. Des logiciels de 3039767 30 guidage sont d'ailleurs proposés aux radiologues interventionnels pour leur permettre de placer leur cathéter de la manière la plus optimale possible. Par « agent embolisant », on entend un ou plusieurs composés permettant de ralentir ou 5 de stopper définitivement ou temporairement le flux sanguin dans un vaisseau. Comme exemple d' « agent embolisant », on peut citer l'éponge de gélatine, les particules de mousse de gélatine (Gelfoam®, Spongel®, Curaspon®), l'alcool polyvinylique (PVA) ou des microsphères calibrées à base par exemple de trisacrylgelatine, de PVA (Ivalon®, Contour®), etc... 10 De manière avantageuse, avant la procédure de chimioembolisation, une angiographie ou artériographie, réalisée à l'aide d'un angioscanner ou d'un angio MR (Angiographie par Résonance Magnétique ou MRA) et le plus souvent une injection de produit de contraste (par exemple, pour l'angioscanner : des produits de contraste iodés 15 hydrosolubles comme de l'iobitridol (Xenetix®) ou de l'iohexol (Omnipaque®), et pour l'angioMR : des chélates de gadolinium comme l'acide gadotérique (Dotarem®) ou le gadobutrol (Gadovist®)), est pratiquée afin de repérer la vascularisation viscérale et la perfusion artérielle de la (ou des) tumeur(s). 20 Cette technique de chimioembolisation peut être utilisée seule ou en combinaison avec une ou plusieurs autres techniques évoquées ci-dessous. On peut également la substituer à l'une de ces autres techniques. Dans le cas où l'agent anticancéreux est choisi parmi des radioéléments ou des 25 complexes de radioéléments avec des chélates macrocycliques évoqués ci-dessus, la technique utilisée est la radiothérapie sélective interne ou radioembolisation. Elle consiste à injecter la composition selon l'invention directement dans la branche de l'artère hépatique qui perfuse la tumeur. Cette technique a comme avantage de délivrer une irradiation très importante à la tumeur sans pour autant irradier de façon importante le 30 foie sain et les autres organes du patient. Dans le cas où l'agent anticancéreux est choisi parmi des particules magnétiques à base d'un composé de fer (USPI0s), la technique utilisée est l'hyperthermie magnétique ablative. Celle-ci consiste à induire une élévation locale de la température au niveau du 35 tissu tumoral, les cellules tumorales étant plus sensibles à une élévation de température que des cellules saines. Cette élévation de la température est provoquée par l'utilisation 3039767 31 d'un stimulus externe et en particulier l'application d'un champ magnétique alternatif à la zone que l'on souhaite traiter. On distingue deux types d'hyperthermie selon la température atteinte : pour des températures supérieures à 46°C, il est possible d'induire une nécrose tissulaire et on parle alors de thermoablation ; des températures de 42°C à 5 46°C altèrent les fonctions de nombreuses protéines structurelles et enzymatiques, modifiant le développement et la différenciation cellulaire et pouvant induire l'apoptose, on parle alors d'hyperthermie modérée. Si les cellules ne meurent pas, elles deviennent plus sensibles aux rayons ionisants ou à la chimiothérapie. 10 Dans le cas où l'agent anticancéreux est une séquence d'acide nucléique choisie parmi des séquences d'acide désoxyribonucléique (ADN) et d'acide ribonucléique (ARN) vectorisé par un vecteur viral ou un vecteur non viral tel qu'évoqué ci-dessus ou une séquence d'ARN interférant (pARNi ou siRNA pour « small interfering RNA ») ou d'ARN double brin (dsRNA), la technique utilisée est la thérapie génique, parfois aussi appelée 15 « génothérapie ». Le principe de cette approche est d'introduire un gène étranger dont le produit d'expression induit (directement ou directement) la mort des cellules tumorales. Schématiquement, trois approches sont utilisables : a) l'induction d'une défense immunitaire (« immunostimulation ») en modifiant les antigènes de la membrane des cellules tumorales ; b) le transfert d'un gène dit « suppresseur » de tumeur dans le 20 génome de la cellule tumorale, ou enfin c) le transfert d'un gène dit « suicide » qui permet de transformer une pro-drogue d'agent anticancéreux non active en une molécule toxique pour les cellules tumorales. Toutes ces différentes techniques sont connues de l'homme du métier. Ce dernier saura 25 aisément choisir les paramètres à ajuster pour mettre en oeuvre ces techniques en utilisant la composition selon l'invention. Par les termes « traiter » et « traitement », sauf indication contraire, on entend toute action visant à améliorer le confort, le bien-être et la survie d'un individu, ce terme couvre 30 donc aussi bien atténuer, diminuer, soulager que curer. Préparation de la composition sous forme d'émulsion selon l'invention La composition sous forme d'émulsion est préférentiellement préparée 35 extemporanément. 3039767 32 L'invention porte aussi sur un procédé de préparation d'une composition sous forme d'émulsion telle que définie ci-dessus, comprenant les étapes suivantes : a) Mélange du tensioactif de formule (I) ou (I') telle que définie plus haut dans l'huile iodée, et 5 b) Mélange de la solution obtenue à l'étape a) avec une solution aqueuse comprenant un agent anticancéreux et un agent densifiant choisi parmi les complexes de chélate macrocyclique non-ionique avec un métal paramagnétique décrits ci-dessus. La phase lipidique préparée à l'étape a) peut en outre comprendre une huile non-iodée 10 telle que définie ci-dessus. Le mélange effectué à l'étape b) peut être effectué par tout moyen connu de l'homme du métier. Préférentiellement, un robinet trois voies est utilisé. L'huile iodée comprenant le tensioactif est mise dans une première seringue qui est fixée sur le robinet trois voies. La 15 solution aqueuse comprenant l'agent anticancéreux est mise dans une seconde seringue fixée également à ce robinet trois voies à 90°. En appuyant alternativement sur les pistons des deux seringues (préférentiellement de 20 à 35 fois), un mélange des deux phases est effectué. Préférentiellement, on effectue 20 un passage de l'intégralité du mélange dans une seringue puis dans l'autre toutes les 1 à 2 secondes. La troisième voie du robinet permet de fixer un cathéter avancé de façon sélective, sous contrôle fluoroscopique, jusqu'à la lésion tumorale, pour administration de l'émulsion. 25 De manière préférentielle, la préparation de la composition selon l'invention est effectuée à une température entre 10 et 40°C, plus préférentbllement entre 20 et 30°C. Formes de commercialisation de la composition selon l'invention 30 L'invention concerne également un kit comprenant : un tensioactif de formule (I) ou (I') telle que définie ci-dessus, une huile iodée, un agent anticancéreux un agent densifiant choisi parmi les complexes de chélate macrocyclique non- 35 ionique avec un métal paramagnétique évoqués ci-dessus, 3039767 33 comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour son utilisation pour le traitement du cancer. Le tensioactif, l'huile iodée, l'agent anticancéreux (ce dernier composé étant généralement sous forme de poudre) et l'agent densifiant (ce dernier composé étant 5 généralement sous forme liquide) sont dans trois contenants différents, Un premier contenant comprend l'huile iodée dans laquelle le tensioactif de formule (I) ou (I') telle que définie ci-dessus a été ajouté, Un second contenant comprend l'agent anticancéreux sous forme de poudre. Un troisième contenant comprend une solution comprenant l'agent densifiant ou le mélange d'agent densifiant évoqué ci-dessus. Pour l'utilisation de 10 ce kit, (,'agent anticancéreux sous forme de poudre est solubilisé dans la solution comprenant l'agent densifiant. Généralement, le mélange des [tensioactif/huile iodée et agent densifiant/agent anticancéreux en solution aqueuse] conduit à la composition sous forme d'émulsion selon l'invention. 15 De plus, l'invention concerne un kit comprenant : - une composition comprenant le tensioactif de formule (I) ou (I') telle que définie ci- dessus et une huile iodée, une composition comprenant un agent anticancéreux et un agent densifiant choisi parmi les complexes de chélate macrocyclique non-ionique avec un métal 20 paramagnétique, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour son utilisation pour le traitement du cancer. La composition comprenant le tensioactif de formule (I) ou (I') telle que définie ci-dessus 25 et une huile iodée et la composition comprenant l'agent anticancéreux et l'agent densifiant évoqué ci-dessus (présentés préférentiellement sous forme liquide) sont dans deux contenants différents. De manière préférentielle, l'agent anticancéreux et l'agent densifiant évoqué ci-dessus sont solubilisés extemporanément ou la veille de l'intervention dans une solution aqueuse. De préférence, la composition consiste en un 30 mélange de tensioactif de formule (I) ou (I'), d'une huile iodée et éventuellement d'une huile non iodée. Généralement, le mélange de la composition, de l'agent anticancéreux et de l'agent densifiant évoqué ci-dessus en solution aqueuse conduit à la composition sous forme d'émulsion selon l'invention. 3039767 34 Par « contenant », on entend désigner tout récipient pharmaceutiquement acceptable pouvant contenir un produit. A titre d'exemple, on peut citer une ampoule, un flacon, une seringue pré-remplie. 5 Par « récipient pharmaceutiquement acceptable », on entend désigner tout récipient n'interagissant pas avec le produit, préférentiellement tout récipient ne libérant pas de composés dans l'huile iodée et ne dégradant pas l'huile iodée. Les exemples figurant ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif de 10 l'invention. Exemple 1 : 1. Préparation de compositions sous forme d'émulsion selon l'invention : 15 1.1. Emulsions de Lipiodol®et d'anthracycline 50 mg de doxorubicine (Actavis) ont été reconstitués dans 2,5 mL de gadobutrol (aussi appelé Gd-BT-DO3A et vendu sous le nom commercial Gadovist® 1mmol/mL par la 20 société Bayer). Après agitation manuelle pendant 30 secondes pour une bonne dissolution, la solution obtenue a été prélevée avec une seringue de 20mL luer lock. Cette seringue a alors été placée sur un robinet trois voies. Le PGPR (1% m/v total, 100 mg - Interchim) a été dissout dans 7,5 ml de Lipiodol® par 25 agitation manuelle. L'huile obtenue a été prélevée avec une seringue luer lock de 20 mL qui a aussi été placée sur le robinet trois voies à 90°C. 34 passas, soit 17 aller-retours à force moyenne ont été réalisés en commençant par l'eau dans l'huile. 30 Pour ces émulsions, les volumes de la phase aqueuse et de phase lipidique choisis étaient respectivement de 2,5 mL (soit 25% v/v) et 7,5 mL (soit 75% v/v). Le ratio phase aqueuse / phase lipidique était de 1/3. 35 D'autres émulsions ont été réalisées : - en ne mettant pas d'agent densifiant, ou 3039767 35 - en remplaçant l'agent densifiant Gadovist® par le complexe de chélate macrocyclique non-ionique avec un ion de gadolinium de formule HN HO suivante OH . (appelé composé X ci- après) ou en le remplaçant avec un agent densifiant choisi parmi les produits de 5 contraste iodés (du Xenetix® 250, du Xenetix® 300 (300 mg d'iode/mL), du lopamiron® 350, du lopamiron® 300, du lomeron® 300, de l'Ultravist® 300 ou de l'Omnipaque® 240). - en remplaçant l'agent densifiant Gadovist® par un mélange composé à 30% en volume de ProHance® et à 70% en volume de Xenetix® 350. - en remplaçant le tensioactif PGPR par le Cithrol TM DPHS (PEG-30 10 Dipolyhydroxystéarate). Pour le CithrolTM DPHS, la solubilisation a été obtenue par l'utilisation d'ultrasons (Vial tweeter, 3x45s) ou en chauffant l'huile iodée.. 15 Vérification du sens de l'émulsion : Une fois l'émulsion réalisée, le sens de celle-ci a été vérifié par un simple test visuel. Deux flacons ont été préparés : l'un avec du sérum physiologique et l'autre avec de l'huile iodée (Lipiodol®). 20 Une goutte d'émulsion fraichement préparée a été ajoutée dans chacun des deux flacons. La goutte s'est dispersée dans le flacon de Lipiodol® et ne s'est pas dispersée dans le flacon de liquide physiologique, on avait donc bien une émulsion E/H (eau-danshuile). H OH OH HO N H OH 25 3039767 36 La taille des gouttelettes de phase aqueuse a été évaluée à l'aide d'un microscope optique. Les gouttelettes de doxorubicine rouges étaient bien visibles au microscope dans un fond jaune d'huile. 5 Les principales émulsions réalisées sont décrites dans le tableau suivant : Numéro du Nature du tensioactif utilisé Proportion de tensioactif utilisée (% m/v) Nature de l'agent anticancére ux utilisé Nature de l'agent densifiant utilisé Tailles des gouttelettes de phase aqueuse Stabilité visuelle observée* produit El PGPR 1% Doxorubicine Aucun 5 - 40 lm Déphasage REVENDICATIONS1. Composition sous forme d'émulsion eau-dans-huile comprenant : - de 20 à 40% (v/v) de phase aqueuse, sous forme de gouttelettes, comprenant un agent anticancéreux et un agent densifiant choisi parmi les complexes de chélate macrocyclique non-ionique avec un métal paramagnétique, - de 60 à 80% (v/v) de phase lipidique comprenant une huile iodée et au moins un tensioactif de formule (I) dans une proportion, en masse de tensioactif par rapport au 10 volume total de la composition, de 0,3 à 5%, la formule (I) dudit tensioactif étant la suivante: R2 O s m O-R1 OR3 (I) dans laquelle : 15 - s vaut 0 ou 1, m représente un nombre entier de 2 à 30, R1 représente un groupement de formule (Il) CH3 CH2 In CHCH CH2 H O _q (Il) dans laquelle n représente un nombre entier de 4 à 10, o représente un nombre entier de 1 à 4, p représente un nombre entier de 3 à 7, q représente un nombre entier de 2 à 10 et 20 r vaut 0 ou 1, R2 représente un atome d'hydrogène ou est identique à R1, et chaque R3 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou est identique à R1. 25 2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle chaque R3 représente un atome d'hydrogène. 3039767 45 3. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que l'agent anticancéreux est choisi parmi les anthracyclines, les complexes de platine, la mitoxantrone, la nemorubicine, la mitomycine C, la bleomycine, l'actinomycine D, l'irinotecan, le 5-Fluoro-Uracile, le sorafénib, le sunitinib, le regorafénib, le brivanib, l'orantinib, le linsitinib, l'erlotinib, le cabozantinib, le foretinib, le tivantinib, la fotémustine, la tauromustine (TCNU), la carmustine, la cytosine C, le cyclophosphonamide, la cytosine arabinoside, le paclitaxel, le docétaxel, le methotrexate, l'everolimus, le PEG-arginine deiminase, la combinaison tegafur/gimeracil/oteracil, le muparfostat, le pérétinoine, la gemcitabine, le bévacizumab, et le ramucirumab, la floxuridine, le GM-CSF, la molgramostim, la sargramostim, l'OK-432, l'interleukine-2, l'interleukine-4 et le TNFalpha, les anticorps anti-CEA (CarcinoEmbryonic Antigen) marqués à 1'1251, les microsphères chargées en l'un de ces composés, les radio-éléments et les complexes desdits radioéléments avec des chélates macrocycliques, les particules magnétiques à base d'un composé de fer et/ou d'un chélate de gadolinium, les microsphèi-es radioactives, les séquences d'acide nucléique choisies parmi des séquences d'acide désoxyribonucléique et d'acide ribonucléique et un mélange de ceux-ci. 4. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que les anthracyclines sont choisies parmi la doxorubicine, l'épirubicine, la némorubicine et l'idarubicine. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que les complexes de chélate macrocyclique non-ionique avec un métal paramagnétique sont choisis parmi le Gd-HP-DO3A, le Gd-BT-DO3A;-un complexe de formule (XI) : - K1 K12 I DK2 H R R3 M A3 K3 \ 4 K6K55 K10 K9 Kg K7 CH X2 pe (XI), dans laquelle R1, R2 et R3 représentent -COOH, X1, X2 et X3 représentent indépendamment l'un de l'autre L-Y dans laquelle L représente un groupe alkylène en Cl-C3, de préférence (CH2),, avec n = 1 à 3, Y représente -CONH2, -CO-NR7R8 ou -NR7-CO-R8, dans lesquelles R7 représente H ou un groupe alkyle en Cr C8 ou un groupe hydroxyalkyle en Cl-C8, notamment en C2-08, par exemple en C2-C4, avantageusement -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -(CH2),,,-(CHOH)pCH2OH avec m = 1 à 3 et p = 1 à 4 ou -C-(CH2OH)3 et R8 représente un groupe alkyle en 5 C1-C6 ou hydroxyalkyle en C1-C8, notamment en 02-06, par exemple en C2-C4, avantageusement -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, - (CH2)m-(CHOH)pCH2OH avec m = 1 à 3 et p = 1 à 4 ou -C-(CH2OH)3, à la condition qu'au moins R7 ou R8 représente un groupe hydroxyalkyle en Cl-C8 ; D représente CH ou N ; 10 E représente CH ou N ; F1 représente CH ou N ; K1 à K12 représentent chacun indépendamment H, -(CH2)J-CH3 ou -(CH2),-OH dans lesquels j = 0 à 3 et i = 1 à 3, avantageusement H, ou K3 ou K4 avec K5 OU Kg, et/ou K7 ou K8 avec K9 ou K10 forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle 15 ayant 3 à 6 atomes de carbone ; et M représente un ion d'un métal paramagnétique ; ou un énantiomère, ou un diastéréoisomère (préférentiellement choisi parmi les diastéréoisomères RRS, RSR, RSS) de ceux-ci ou leurs mélanges, et un mélange de ceux-ci. 20 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la phase lipidique comprend en outre une huile non iodée choisie parmi l'huile de lin, l'huile de soja, l'huile de palme, l'huile de coco, l'huile de ricin, l'huile de maïs, l'huile de coton, l'huile d'arachide, l'huile de sésame, l'huile de tournesol, l'huile de carthame, l'huile 25 d'amande, l'huile d'olive, l'huile de pavot et une huile comprenant ou consistant en un mélange de triglycérides d'acide gras de formule : où R est une chaîne aliphatique comprenant de 3 à 35 atomes de carbone, sous réserve que plus de 95% desdits acides gras soient en C8 et/ou en 010. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le tensioactif a une HLB de 1 à 8. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le tensioactif est choisi parmi le polyricinoléate de polyglycérol et le PEG-30- dipolyhydroxystéarate. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée 10 en ce que l'huile iodée comprend des esters éthyliques d'acides gras iodés d'huile d'oeillette ou d'huile d'olive. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la taille des gouttelettes de la phase aqueuse est de 1 à 200 pm. 15 11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle présente une viscosité à 20°C comprise de 100 et 200 mPa.s et/ou une viscosité à 37°C comprise de 40 et 80 mPa.s. 20 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour son utilisation dans le traitement du cancer ou de ses métastases. 13. Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, comprenant les étapes suivantes : 25 a) Mélange du tensioactif tel que défini à la revendication 1 ou 2 dans l'huile iodée, et b) Mélange de la solution obtenue à l'étape a) avec une solution aqueuse comprenant un agent anticancéreux et un agent densifiant choisi parmi les complexes de chélate macrocyclique non-ionique avec un métal paramagnétique et un mélange de ceux-ci. 14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 7 à 9 et 11 pour son utilisation comme vecteur d'un agent anticancéreux.