Brevet FR3045382A1 — publié le 20170623

Domaine technique La présente invention concerne une composition bactéricide ou bactériostatique comprenant un acétal d'alkyle ou un éther d'alkyle de désoxyhexose ou d'un dérivé de désoxyhexose dans lequel le groupe alkyle comprend entre 11 à 18 atomes de carbone, un sel pharmaceutiquement acceptable, un isomère ou un mélange d'isomères de celui-ci, son utilisation dans le traitement ou la prévention des infections à bactéries Gram positif, son utilisation en tant que produit d'hygiène ou dermatologique à usage externe ainsi qu'une méthode de désinfection de surfaces. Arrière-plan technique Les composés antimicrobiens se définissent comme des molécules capables d'inhiber ou de stopper la croissance de micro-organismes ou de les tuer. Dans ce contexte, ils sont couramment utilisés pour prévenir ou traiter les infections humaines et animales, et dans l'industrie agroalimentaire pour prévenir la multiplication de bactéries pathogènes dans les aliments. La large gamme d'utilisation des composés antimicrobiens a favorisé l'émergence d'agents infectieux résistants. La diffusion de bactéries ayant acquis des mécanismes de résistance vis-à-vis des composés antimicrobiens les plus largement utilisés sont un problème de santé publique majeur de plus en plus alarmant (J. S. Bradley et al. Lancet Infect. Dis. 2007;7:68-78). À titre illustratif, de nombreuses souches résistantes aux antibiotiques de l'espèce la plus pathogène du genre Staphylococcus, à savoir Staphylococcus aureus ont été isolées. Or, les infections à staphylocoques représentent un pourcentage important des infections graves. De plus, près de la moitié des infections nosocomiales seraient liées à un staphylocoque. On peut citer également les nombreuses souches d'Enterococcus faecalis ou d'Enterococcus faecium résistantes aux agents antibiotiques communément utilisés. Or, bien qu'elles ne soient moins virulentes par rapport aux staphylocoques notamment, on recense un nombre croissant de souches d'entérocoques multirésistantes et plus récemment des épidémies d'entérocoques résistant aux glycopeptides, les antibiotiques de recourt vis-à-vis de cette famille bactérienne. Un autre phénomène d'antibiorésistance a été décrit qui pourrait ne pas être seulement lié à l'usage excessif d'antibiotiques, mais aux méthodes de conservation des aliments. Ainsi, par exemple il a été montré que Listeria monocytogenes s'avère plus 3045382 2 résistante aux antibiotiques après avoir survécu à un stress osmotique, à une basse température ou à un milieu acide (Anas A. et al. (2015) Food Microbiology, Volume 46, April, Pages 154-160). Or, la contamination humaine est d'origine alimentaire. En outre, bien qu'elle soit relativement rare, la listériose humaine est une infection grave avec une 5 mortalité estimée à 50 %. Ainsi, l'émergence de résistance aux antibiotiques chez L. monocytogenes qui pourrait être induite par les méthodes modernes de conservation ou de traitement des aliments constitue une grave menace pour la santé publique. Bien que plusieurs mécanismes soient souvent impliqués simultanément dans la résistance aux antibiotiques, il est commun de les classer en trois catégories: (a) défaut 10 de pénétration de l'antibiotique dans la bactérie, (b) inactivation ou excrétion de l'antibiotique par des systèmes enzymatiques bactériens et (c) défaut d'affinité entre cible bactérienne et antibiotique. Ces trois catégories de mécanisme de résistance ont une composante structurelle à savoir les mécanismes mis en oeuvre sont dépendants de la structure de la molécule concernée. 15 Ainsi, afin d'obtenir une composition antibiotique ayant des chances réduites de permettre le développement d'une résistance, les inventeurs ont envisagé l'utilisation d'une composition contenant un mélange de composés ayant une activité antibiotique mais comportant des différences structurelles mineures susceptibles de réduire les chances de développement d'une résistance bactérienne. Ils ont ainsi envisagé une 20 composition comprenant un mélange isomérique de composés ayant une activité antibiotique. Les inventeurs ont souhaité développer une composition antibiotique ayant également une faible toxicité et un faible impact environnemental. Une composition antibiotique biodégradable susceptible d'être obtenue en grandes quantités à partir de 25 ressources renouvelables, à faible coût afin d'être parfaitement accessibles pour une application industrielle mais également aussi efficaces que des antimicrobiens non biosourcés. Or, aucun procédé de l'art antérieur ne permet d'obtenir un mélange isomérique de composés biosourcés à faible toxicité et à faible coût. 30 Néanmoins, des composés biosourcés ont été décrits par l'art antérieur. Ainsi, l'art antérieur décrit différents composé utilisés comme antimicrobiens parmi lesquels les acides gras et leurs correspondants d'esters polyhydroxylés actifs contre les bactéries Gram positif et possédant de longues chaînes aliphatiques. A titre indicatif, un des antimicrobiens les plus actifs est la monolaurine, un monoester de glycérol présentant une 35 chaîne aliphatique en C12. Sa dénomination commerciale est la LAURICIDIN®. Ce composé est utilisé en tant qu'additif alimentaire dans le but d'inhiber la croissance 3045382 3 bactérienne (E. Freese, C. W. Sheu, E. Galliers. Nature 1973, 241, 321-325; E. G. A. Verhaegh, D. L. Marshall, D.-H. Oh. Int. J. Food Microbiol.1996, 29, 403-410). Or, la fonction ester de la monolaurine étant sensible aux estérases, ce composé est rapidement dégradé et possède un temps de demi vie faible. 5 L'art antérieur décrit également des antimicrobiens dérivés de sucre considérés comme particulièrement attractifs du fait de leur biodégradabilité, leurs faibles toxicités et impact environnemental. Des exemples d'antimicrobiens dérivés de sucre sont les esters dérivés de sucre qui sont également utilisés industriellement pour des applications antimicrobiennes car 10 leurs matières premières et leur coût de production restent relativement peu élevés. On peut citer par exemple, le caprylate de sorbitane décrit dans la demande internationale de brevet W02014/025413 en mélange avec de l'Hinokitiol dans une formulation antimicrobienne. Selon cette demande, cette formulation permettrait d'inhiber ou de tuer des bactéries à Gram positif et négatif, des champignons et/ou des mycoses. 15 L'art antérieur décrit également l'utilisation d'esters de disaccharide en tant qu'agent antimicrobien dans l'industrie alimentaire. Le dodécanoyl de sucrose est l'un des plus utilisés. Ce dernier serait particulièrement actif contre la L. monocytogenes (M. Ferrer, J. Soliveri, F.J. Plou, N. Lôpez-Cortés, D. Reyes-Duarte, M. Christensen, J.L. Copa-Patitio, A. Ballesteros, Enz. Microb. Tech., 2005, 36, 391-398). Néanmoins, il est 20 également décrit comme faiblement inhibiteur de la croissance de S. aureus, pour des applications dans le domaine hospitalier (J.D. Monk, L.R. Beuchat, A.K. Hathcox, J. AppL Microbiol., 1996, 81, 7-18). Ainsi, l'ester de sucrose présenterait des propriétés bactériostatiques (arrête la croissance bactérienne) mais pas bactéricides (tue les bactéries). 25 En outre, la synthèse d'esters de sucre présente de nombreux inconvénients. Tout d'abord, malgré le faible coût de production, la synthèse d'esters, plus particulièrement pour les di- et trisaccharides, est problématique à cause de la haute fonctionnalité des sucres qui entraîne la formation d'un mélange de mono-, di- et polyesters et la présence de solvant polaire, comme le diméthylformamide (DMF) et la pyridine, est généralement 30 nécessaire afin de mieux solubiliser les réactifs hautement polaires. Cependant, ces solvants sont classés Cancérigène, Mutagène et Reprotoxique (CMR) et leur usage doit être évité. Pour résoudre ce problème, la synthèse enzymatique a été utilisée mais la nécessité de se placer en milieu très dilué dans ces conditions, rend la production limitée. Par ailleurs, les fonctions esters de ces composés sont facilement hydrolysables 35 par les estérases présentes dans les cellules. Or, les molécules libérées suite à cette hydrolyse à savoir, le sucre et l'acide gras, ne présentent pas ou peu de propriétés 3045382 4 antimicrobiennes (l'acide gras étant légèrement actif). Ceci induit une instabilité responsable d'une réduction du temps d'activité de ces composés. Ainsi, afin d'obtenir une composition antibiotique peu propice au développement d'une résistance comprenant des agents antimicrobiens efficaces et stables, l'invention 5 propose un mélange d'isomères de position de monoéthers ou de monoacétals d'alkyle de désoxyhexose obtenu dans des conditions peu onéreuses tout en étant respectueuses pour l'environnement et ne représentant pas de danger pour des applications topiques ou par ingestion. 10 Description détaillée de l'invention Composition bactéricide ou bactériostatique L'invention concerne une composition bactéricide ou bactériostatique caractérisée en ce qu'elle comprend un acétal d'alkyle ou un éther d'alkyle de désoxyhexose ou d'un dérivé de désoxyhexose dans lequel le groupe alkyle comprend entre 11 à 18 atomes de 15 carbone, un sel pharmaceutiquement acceptable, un isomère ou un mélange d'isomères de celui-ci, ledit dérivé de désoxyhexose étant un désoxyhexose glycosylé et/ou hydrogéné et/ou déshydraté, préférentiellement ledit radical acétal alkyle ou éther alkyle est en position 2-O, 3-0-, 4-0- , les isomères étant préférentiellement choisis parmi les régioisomères et/ou les diastéréoisomères. Typiquement le désoxyhexose est choisi 2 0 parmi le rhamnose ou le fucose. L'invention concerne également une composition bactéricide ou bactériostatique comprenant un monoéthers ou de monoacétals d'alkyle de désoxyhexose ou de dérivé de désoxyhexose ou un mélange d'isomères de celui-ci, ledit dérivé de désoxyhexose étant un désoxyhexose glycosylé et/ou hydrogéné et/ou déshydraté, les isomères étant 25 préférentiellement choisis parmi les régioisomères et/ou les diastéréoisomères, ledit monoéthers ou de monoacétals d'alkyle de désoxyhexose ou de dérivé de désoxyhexose ou un mélange d'isomères de celui-ci étant obtenu par un procédé comprenant les étapes suivantes : a) une acétalisation ou trans-acétalisation d'un désoxyhexose ou d'un 30 dérivé de désoxyhexose par un aldéhyde aliphatique contenant de 11 à 18 atomes de carbone ou l'acétal de celui-ci b) optionnellement, hydrogénolyse catalytique de l'acétal alkyle de désoxyhexose ou du dérivé de désoxyhexose obtenu en a) préférentiellement, sans catalyseur acide, et 3045382 5 c) récupération d'un mélange d'isomères de monoéthers d'alkylique de désoxyhexose ou du dérivé de désoxyhexose obtenue en b) dans lequel le groupe alkyle (R) comprend entre 11 à 18 atomes de carbone 5 ou récupération d'un mélange d'isomères de monoacétals d'alkyle de désoxyhexose ou de dérivé de désoxyhexose obtenue en a) dans lequel le groupe alkyle (R) comprend entre 11 à 18 atomes de carbone. 10 Un « désoxyhexose » doit être compris comme étant un hexose dont un des groupements hydroxyles (OH) a été remplacé par un hydrogène. Les désoxyhexose peuvent être isolés à partir de végétaux par exemple le Rhamnose est issu du Nerprun (Rhamnus) ou du sumac, le fucose de polysaccharides membranaires de cellules de mammifères ou d'insectes. Un exemple de désoxyhexose approprié peut être, le fucose 15 ou le rhamnose. Tel qu'utilisé ici, le terme «rhamnose» se réfère au D-(-)-Rhamnose ou au L-(+)Rhamnose. Egalement appelé Isodulcitol ou 6-deoxy-L-mannose, le rhamnose est un hexose de formule brute C6H1205. Tel qu'utilisé ici, le terme «fucose» se réfère au D-(-)-fucose ou au L-(+)-fucose. 20 Egalement appelé 6-deoxy-L-galactose, le fucose est un hexose de formule brute C6H1205. Selon un mode de réalisation, le dérivé de désoxyhexose est un désoxyhexose glycosylé et/ou hydrogéné et/ou déshydraté. Par exemple, le dérivé de rhamnose est un anhydrorhamnose ou du rhamnitol. 25 Un « anhydrorhamnose » doit être compris comme étant un composé obtenu par déshydratation, par l'élimination d'une ou plusieurs molécules d'eau à partir du rhamnose . Un exemple d'un anhydrorhamnose peut être le 1,2-anhydrorhamnose, le 1,2- Anhydrorhamnose, le 1,3-Anhydrorhamnose, le 2,3-Anhydrorhamnose. L'anhydrorhamnose peut être obtenu par la déshydratation du rhamnitol pour 30 former par exemple, le 1,5-Anhydrorhamnitol. Selon un mode de réalisation, ledit dérivé de rhamnose est un sucre-alcool, le rhamnitol. Tel qu'il est utilisé ici, le terme « sucre-alcool », également connu sous le nom «polyol» se réfère à une forme hydrogénée de monosaccharide dont le groupe carbonyle (aldéhyde ou cétone) a été réduit en un hydroxyle primaire ou secondaire. 3045382 6 De même, lorsque le désoxyhexose est un fucose, ledit dérivé hydrogéné du fucose est un sucre-alcool, le fucositol. Avantageusement, le dérivé de fucose est un anhydrofucose. Un « anhydrofucose » doit être compris comme étant un fucose obtenu par déshydratation, 5 par l'élimination d'une ou plusieurs molécules d'eau à partir du fucose . Un exemple d'un anhydrofucose peut être le 1,2-Anhydrofucose. 1,3-Anhydrofucose. Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention peut comprendre une étape de déshydratation dudit désoxyhexose ou de son dérivé afin d'obtenir par exemple un monoanhydrorhamnose ou un monoanhydrofucose. Typiquement, le désoxyhexose 10 est fondu avant l'étape de déshydratation. L'étape de déshydratation peut être effectuée avec un catalyseur par exemple, avec un catalyseur acide. Selon l'invention, l'étape de déshydratation est effectuée sous atmosphère d'hydrogène à une pression de préférence d'environ de 20 à 50 bar. Avantageusement, l'étape de déshydratation est effectuée à une température 15 comprise entre 120 et 170°C, de préférence entre 130 et 140°C. Typiquement, le dérivé de désoxyhexose est purifié après l'étape de déshydratation, par exemple par cristallisation, recristallisation ou chromatographie. Selon un mode de réalisation, ledit dérivé désoxyhexose est un désoxyhexose glycosylé autrement dit un alkylglycoside. 20 Tel qu'utilisé ici, le terme "alkylglycoside" se réfère un désoxyhexose où la partie réductrice est reliée par une liaison à un groupe alkyl par glycosylation, tel que décrit dans l'état de la technique. Typiquement, le désoxyhexose ou son dérivé peut être lié au groupement alkyle par un atome d'oxygène (un 0-glycoside), un atome d'azote (une glycosylamine), un atome de soufre (un thioglycoside), ou un atome de carbone (un C- 25 glycoside). Le groupe alkyle peut avoir une longueur de chaîne variée de préférence, le groupe alkyle est un groupe alkyle en C1-C4. Un groupe alkyle encore plus préféré est un méthyle ou un éthyle. Typiquement, le désoxyhexose glycosilé est un rhamnose glycosilé, rhamnitol glycosilé, fucose glycosilé, ou fucositol glycosilé. Des alkyles glycosides peuvent être par exemple choisi parmi un groupe constitué du rhamnoside de méthyle, du 30 rhamnoside d'éthyle, du rhamnoside de propyle, du rhamnoside de butyle, du fucoside de méthyle, du fucoside d'éthyle, du fucoside de propyle et du fucoside de butyle.. Selon l'invention, l'étape d'acétalisation ou de trans-acétalisation comprend: 3045382 7 i) éventuellement, une étape de préchauffage dudit désoxyhexose ou de son dérivé, de préférence à une température comprise entre 70 et 130°C, typiquement entre 90 et 110°C, ii) une étape d'addition de l'aldéhyde aliphatique ou d'un dérivé d'aldéhyde 5 aliphatique désoxyhexose ou à son dérivé et iii) une étape d'addition d'un catalyseur de préférence d'un catalyseur acide. Typiquement, l'acétal d'un aldéhyde aliphatique peut être un acétal de di-alkyle de l'aldéhyde correspondant. Les acétals de di-méthyle et les acétals de di-éthyle sont préférés. 10 L'étape i) est particulièrement avantageuse en ce qu'elle peut être mise en oeuvre en l'absence de solvant. De préférence, le catalyseur acide utilisé durant l'étape d'acétalisation ou de transacétalisation et le cas échéant lors de l'étape de déshydratation peut être un catalyseur acide homogène ou hétérogène. Le terme «homogène», tel qu'utilisé dans l'expression 15 « catalyseur acide homogène » se réfère à un catalyseur qui se trouve dans la même phase (solide, liquide ou gaz) ou dans le même état d'agrégat que le réactif. Inversement, le terme « hétérogène », tel qu'utilisé dans l'expression « catalyseur acide hétérogène » se réfère à un catalyseur qui se trouve dans une phase différente (solide, liquide ou gaz) que les réactifs. 20 Ledit catalyseur acide utilisé durant l'étape d'acétalisation ou de trans-acétalisation et le cas échéant lors de l'étape de déshydratation peut être indépendamment choisi parmi les acides solides ou liquides, organiques ou inorganiques, les acides solides étant préférés. En particulier, le catalyseur acide préféré est choisi parmi l'acide para-toluène sulfonique, l'acide méthane sulfonique, l'acide camphosulfonique (CSA) et les résines 25 sulfoniques. Typiquement, l'étape d'acétalisation ou de trans-acétalisation est effectuée à des températures comprises entre 70 et 130°C, typiquement entre 70 et 90°C. La température des mélanges réactionnels peut varier en fonction des réactifs et solvants utilisés. Le temps de réaction est déterminé par le degré de conversion atteint. 3 0 Selon un mode de réalisation, l'étape d'acétalisation ou de trans-acétalisation peut être effectuée par un aldéhyde aliphatique ou l'acétal de celui-ci, typiquement, un aldéhyde aliphatique linéaire ou ramifié ou l'acétal de celui-ci. L'étape d'acétalisation ou de trans-acétalisation peut être typiquement réalisée avec un aldéhyde aliphatique ou 3045382 8 l'acétal de celui-ci ayant 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18 atomes de carbone, par exemple choisi parmi le undécanal, le dodécanal, le tridécanal, le tétradécanal, le pentadecanal, l'hexadécanal, l'heptadecanal, l'octodécanalet l'acétal. De préférence, l'aldéhyde aliphatique en C11-C13 ou l'acétal de celui-ci est un aldéhyde aliphatique en C12 ou 5 l'acétal de celui-ci par exemple, un dodécanal ou l'acétal de celui-ci. L'expression « l'acétal de celui-ci » ou « leur(s) acétal(s) », telle qu'utilisée présentement englobe le di-alkyl acétal de l'aldéhyde aliphatique en C11-C18 correspondant. Plus particulièrement, les acétals de di-méthyle ou de di-éthyle de l'aldéhyde aliphatique en C11-C18 sont préférés. 10 Selon un mode de réalisation, l'étape d'acétalisation ou de trans-acétalisation peut être effectuée avec ou sans solvant. Lorsque la réaction est effectuée en présence d'un solvant, le solvant est de préférence un solvant polaire. Typiquement, le solvant peut être choisi parmi le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), le diméthylacétamide (DMA), l'acétonitrile (CH3CN), le 15 tétrahydrofurane (THF), le 2-méthyltétrahydrofuranne (2Me-THF), l'éther méthylique de cyclopentyle (CPME), le methanol (MeOH), l'éthanol (EtOH), le propanol (PrOH), l'isopropanol (iPrOH), le butanol (BuOH), l'éther dibutylique (DBE), le méthyle tert-butyle éther (MTBE) et le triméthoxypropane (TMP). Des travaux expérimentaux approfondis ont conduit à une sélection de conditions 2 0 permettant l'observation de taux de conversion et de rendements optimaux au cours des étapes d'acétalisation ou de trans-acétalisation. Les meilleurs résultats ont été obtenus lorsque le rapport molaire [(aldéhyde aliphatique en C11-C18 ou leur acétal) : désoxyhexose ou son dérivé] est compris entre 5:1 et 1:5, de préférence entre 4:1 et 1:4, et de manière avantageuse entre 3:1 et 1:3. 25 Les inventeurs ont montré plus particulièrement, que lors d'une réaction d'acétalisation, le rapport molaire aldéhyde aliphatique en Cl 1-C18 : désoxyhexose ou son dérivé compris entre 1:1 et 1:5 , de préférence entre 1:1 et 1:4, et de manière préférée entre 1:3 et 1:2 améliore les rendements et fournit des taux optimaux de conversion. 30 Les inventeurs ont montré en outre qu'au cours des réactions de trans- acétalisation, un rapport molaire acétal aliphatique en Cl 1-C18 : (désoxyhexose ou dérivé de désoxyhexose) compris entre 1:1 et 5:1, de préférence entre 5:4 et 4:1, de préférence entre 3:1 et 4:3, de préférence encore entre 3:2 et 2:5 améliore les rendements et fournit 3045382 9 des taux optimaux de conversion. Les catalyseurs utilisés sont les mêmes que lors de la réaction d'acétalisation. Selon un mode de réalisation, le procédé de l'invention comprend en outre au moins une étape de neutralisation et/ou de filtration et/ou de purification après l'une 5 quelconque des étapes de déshydratation le cas échant, d'acétalisation ou de trans- acétalisation. Lorsqu'une étape de purification est prévue, ladite étape de purification peut être par exemple, une cristallisation, une recristallisation ou une chromatographie. De préférence, la chromatographie est réalisée en utilisant un solvant polaire non-aqueux. En 10 général, quand une étape de filtration et/ou de purification est prévue avant l'étape d'hydrogénolyse, le solvant polaire non-aqueux peut être identique à celui utilisé lors de l'étape d'hydrogénolyse. Avantageusement, l'étape d'hydrogénolyse est effectuée à une température comprise entre 80°C et 140°C, et/ou à une pression d'hydrogène comprise entre 15 et 15 50 bar, de préférence entre 20 et 40 bar. L'étape d'hydrogénolyse est effectuée avantageusement dans un solvant polaire aprotique, de préférence un solvant non-aqueux. En effet, les solvants aprotiques offrent une meilleure conversion. Des exemples de solvants aprotiques sont, entre autres, sans limitation, les alcanes, le 1,2,3-triméthoxypropane (TMP), le tert-butyle éther de méthyle 20 (MTBE), le tétrahydrofurane (THF), le 2-méthyl tétrahydrofuranne (2Me-THF), l'éther de dibutyle (DBE) et le cyclopentylméthyléther (CPME). De préférence, le solvant aprotique est le CPME. Les alcanes sont avantageux car ils permettent une meilleure solubilisation de l'hydrogène dans le milieu. Cependant, la conversion est moins élevée que d'autres solvants aprotiques tels que le CPME. En général, parmi les alcanes, le dodécane et 2 5 l'heptane sont préférés. L'étape d'hydrogénolyse est effectuée de préférence dans un solvant aprotique polaire à une température comprise entre 80°C et 140°C et/ou sous une pression d'hydrogène comprise entre 15 et 50 bar, en présence d'un catalyseur adapté aux réactions d'hydrogénolyse. 3 0 De préférence, l'étape d'hydrogénolyse est effectuée dans un solvant polaire non- aqueux à une température comprise entre 100°C et 130°C et/ou à une pression comprise entre 25 et 35 bar. Généralement, l'hydrogénolyse est effectuée en présence d'un catalyseur adapté tel qu'un catalyseur à base de métaux précieux ou de métaux communs. Plus 3045382 10 particulièrement, les métaux communs peuvent être des métaux ferreux ou non-ferreux. Typiquement, l'hydrogénolyse est effectuée en présence d'un catalyseur à base de métaux ferreux. A titre indicatif, un catalyseur de métal appartenant au groupe des métaux ferreux 5 peut être du nickel, du cobalt ou du fer. De préférence, l'hydrogénolyse est réalisée en utilisant un catalyseur à base de métaux précieux tels que le palladium, le rhodium, le ruthénium, le platine ou l'iridium. En règle générale, le catalyseur utilisé au cours de l'hydrogénolyse peut être fixé sur un support tel que le carbone, l'alumine, la zircone ou la silice ou un mélange 10 quelconque de ceux-ci. Un tel support est par exemple une bille. Ainsi, un catalyseur de palladium fixé sur des billes de charbon (Pd / C) peut être avantageusement utilisé. Ces catalyseurs peuvent être dopés par l'adjonction de métaux précieux ou métaux communs. On parle d'agent de dopage. Typiquement, l'agent de dopage représente 1 à 10% en poids du catalyseur. 15 L'invention concerne également une composition bactéricide ou bactériostatique comprenant un mélange d'isomères de position de monoéthers ou de monoacétals d'alkyle de désoxyhexose présentant un radical éther alkyle ou acétal alkyle sur 2 positions distinctes du désoxyhexose ou du dérivé de désoxyhexose ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci dans lequel le groupe alkyle comprend entre 20 11 à 18 atomes de carbone, préférentiellement de 11 à 13 atomes de carbone. Le terme "sels pharmaceutiquement acceptables" désigne n'importe quel sel qui, par administration au patient est capable de fournir (directement ou indirectement) un composé comme celui décrit présentement. La préparation de sels peut être effectuée par des procédés connus dans l'état de la technique. 25 Par « isomère de position » on entend des régioisomères, plus particulièrement on entend des isomères de monoéthers ou de monoacétals d'alkyle de désoxyhexose ou de dérivé de désoxyhexose dans lesquels le radical monoéther ou monoacétal alkyl est positionné sur différents oxygènes présents sur le squelette du désoxyhexose ou du dérivé de désoxyhexose. 30 De préférence, le dérivé de désoxyhexose est un rhamnopyranoside préférentiellement un rhamnopyranoside de méthyle. Avantageusement, ledit radical mono acétal alkyle est en position 2,3-0- ou 3,4-0- ou ledit radical monoéther alkyle est en position 2-0-, 3-0- ou 4-0-. Typiquement, on peut citer par exemple le 2,3-0- 3045382 11 dodécylidene a-L-rhamnopyranoside de méthyle et/ou le 2-0-dodécyl a-Lrhamnopyranoside de méthyle et/ou le 3-0-dodécyl a-L-rhamnopyranoside de méthyle Typiquement, la composition est bactéricide ou bactériostatique vis-à-vis des bactéries à Gram positif. 5 Avantageusement, la composition bactéricide ou bactériostatique est incorporée dans une composition alimentaire, cosmétique, pharmaceutique, phytosanitaire, vétérinaire ou de traitement de surface. Telle que par exemple, une composition cosmétique et/ou dermatologique de nettoyage et/ou de soin pour la peau, en particulier sous la forme d'une crème, un gel, une poudre, une lotion, un beurre notamment, un gel 10 douche, savon, shampoing, bain de douche, déodorant, anti-transpirant, lingette humide, formulation d'écran solaire ou formulation cosmétique décorative. L'invention concerne également, une utilisation d'une composition bactéricide ou bactériostatique selon l'invention comme produit d'hygiène ou dermatologique à usage externe. Typiquement un « produit d'hygiène » se réfère à tout produit utilisé pour le 15 nettoyage, la désinfection ou l'hygiène, y compris par exemple une lotion, mousse, spray et liquide mais également des lingettes ou tout support susceptible d'être imprégné de la composition selon l'invention. L'expression « produit dermatologique » se réfère à tout produit destiné à une application sur la peau ou les muqueuses. Utilisation dans le traitement ou la prévention d'une infection à bactéries Gram 20 positif. L'invention concerne de plus une composition selon l'invention pour une utilisation dans le traitement ou à la prévention des infections bactériennes par des bactéries à Gram positif. Par « traitement », on entend traitement à titre curatif (visant à au moins réduire, 25 éradiquer ou stopper le développement de l'infection) chez un patient. Par « prévention », on entend traitement à titre prophylactique (visant à réduire le risque d'apparition de l'infection) chez un patient. Le «patient» peut-être, par exemple un être humain ou un mammifère non-humain (par exemple un rongeur (souris, rat), un félin, un chien ou un primate) affecté par ou 30 susceptible d'être affecté par des infections bactériennes et notamment à Gram positif. De préférence, le sujet est un humain. L'expression « Gram-positif » se réfère à des bactéries qui sont colorées en bleu foncé ou le violet par la coloration de Gram, par opposition aux bactéries gram-négatives 3045382 12 qui ne peuvent pas retenir le colorant violet. La technique de coloration repose sur les caractéristiques membranaires et de paroi de la bactérie. Typiquement, les bactéries à Gram positif sont des bactéries de l'embranchement des Firmicutes, typiquement de la classe des Bacilli notamment choisies parmi les 5 bactéries de l'ordre des Lactobacillales ou des Bacillales. Selon une forme de réalisation de l'invention, les bactéries de l'ordre des Bacillales sont choisies parmi la famille des Alicyclobacillaceae, Bacillaceae, Caryophanaceae, Listeriaceae, Paenibacillaceae, Pasteuriaceae, Planococcaceae, Sporolactobacillaceae, Staphylococcaceae, Thermoactinomycetacea et Turicibacteraceae 10 Typiquement, les bactéries de la famille des Listeriaceae sont par exemple du genre des Brochothrix ou des Listeria et peuvent être typiquement, choisies parmi L. fleischmannii, L. grayi, L. innocua, L. ivanovii, L. marthii, L. monocytogenes, L. rocourtiae, L. seeligeri, L. weihenstephanensis et L. welshimeri. Lorsque les bactéries à Gram positif sont des bactéries de la famille des 15 Staphylococcaceae, elles sont notamment choisies parmi les bactéries du genre des Staphylococcus, Gemella, Jeotgalicoccus, Macrococcus, Salinicoccus et Nosocomiicoccus. Les bactéries du genre des Staphylococcus par exemple choisies parmi S. arlettae, S. agnetis, S. aureus, S. auricularis, S. capitis, S. caprae, S. carnosus, S. 2 0 caseolyticus, S. chromogenes, S. cohnii, S. condimenti, S. delphini, S. devriesei, S. epidermidis, S. equorum, S. felis, S. fleurettii, S. gallinarum, S. haemolyticus, S. hominis, S. hyicus, S. intermedius, S. kloosii, S. leei, S. lentus, S. lugdunensis, S. lutrae, S. massiliensis, S. microti, S. muscae, S. nepalensis, S. pasteuri, S. pettenkoferi, S. piscifermentans, S. pseudintermedius, S. pseudolugdunensis, S. pulvereri, S. rostri, S. 2 5 saccharolyticus, S. saprophyticus, S. schleiferi, S. sciuri, S. simiae, S. simulans, S. stepanovicii, S. succinus, S. vitulinus, S. warneri et S. xylosus. Selon une autre forme de réalisation de l'invention, les bactéries de l'ordre des Lactobacillales sont choisies parmi une famille des Aerococcaceae, Carnobacteriaceae, Enterococcaceae, Lactobacillaceae, Leuconostocaceae et Streptococcaceae. 3 0 Typiquement, les bactéries de la famille des Enterococcaceae sont choisies parmi les bactéries du genre des Bavariicoccus, Catellicoccus, Enterococcus, Melissococcus, Pilibacter, Tetragenococcus, Vagococcus. 3045382 13 Les bactéries du genre des Enterococcus sont choisies par exemple, parmi E. malodoratus, E. avium, E. durans, E. faecalis, E. faecium, E. gallinarum, E. hirae, E. solitarius, préférentiellement, E. avium, E. durans, E. faecalis et E. faecium. Les bactéries du genre des Staphylococcus et plus particulièrement S. aureus sont 5 responsables de nombreuses infections de la peau ou des muqueuses telles que la muqueuse vaginale ou nasale. Par exemple, des infections telles que la folliculite, les abcès, les panaris, les furoncles, l'impetigo, les infections interdigitales, l'anthrax (anthrax staphylococcique), les cellulites, les surinfections de plaies, les otitis sinusitis, l'hydradénite, les mastites infectieuses, les infections post-traumatiques de la peau ou les 10 infections de la peau brûlée. Les bactéries du genre des Enterococcus et notamment E. faecalis sont responsables notamment d'endocardites, d'infections de la vessie, de la prostate ou de l'épididyme L'invention concerne également, une méthode de traitement ou de prévention 15 d'une infection bactérienne par des bactéries à Gram positif préférentiellement une infection de la peau ou de muqueuses, par l'administration préférentiellement topique, à un individu qui en a besoin, d'une quantité thérapeutiquement efficace de la composition selon l'invention. Chez une personne infectée par une bactérie à Gram positif, on entend par 20 « quantité thérapeutiquement efficace » une quantité suffisante pour empêcher l'infection d'évoluer vers une aggravation, voire suffisante pour faire régresser l'infection. Chez une personne non infectée, la « quantité thérapeutiquement efficace » est la quantité suffisante pour protéger une personne qui serait mise en contact avec une bactérie à Gram positif et éviter la survenue de l'infection causée par cette bactérie à Gram positif. 25 Typiquement, l'administration topique s'effectue par application sur la peau ou sur les muqueuses de la composition selon l'invention. Méthode de désinfection ou de prévention de la colonisation bactérienne d'un substrat 30 L'invention porte en outre sur une méthode de désinfection ou de prévention de la colonisation bactérienne par des bactéries à Gram positif d'un substrat comprenant la mise en contact du substrat avec une composition selon l'invention. 3045382 14 Typiquement, le substrat est tout support susceptible d'être colonisé par des bactéries à Gram positif et susceptible de transmettre l'infection à un animal par contact ou par ingestion. Par exemple, le substrat peut être un aliment d'origine végétale ou animale ou une 5 composition alimentaire comprenant de tels aliments ou un extrait de ces aliments et notamment des céréales, des fruits, des légumes, de la viande, du poisson, des abats. Le substrat peut être également un ou plusieurs éléments sélectionnés parmi des métaux, des plastiques, du verre, du béton, de la pierre. Préférentiellement le substrat est un ustensile, un outil ou un appareil utilisé dans 10 l'industrie alimentaire, (ustensiles de cuisine, contenant, système de conservation à froid, réfrigérateur, chambres froides..) en milieu hospitalier, tels que par exemple des outils de chirurgie ou des prothèses ou dans les transports en commun (barre de maintien transport en commun, sièges...). L'invention concerne également une composition pour la désinfection, 15 l'épuration, la stérilisation ou la purification des surfaces. Bien qu'ayant des significations distinctes, les termes « comprenant », « contenant », « comportant » et « consistant en » ont été utilisés de manière interchangeable dans la description de l'invention, et peuvent être remplacés l'un par l'autre. 20 L'invention sera mieux comprise à la lecture des figures et exemples suivants donnés uniquement à titre d'exemple. Exemples Les acétals de glycopyranoside de méthyle ont été préparés par acétalisation ou 25 transacétalisation des sucres suivant la procédure préalablement décrite dans le brevet N°13/01375 « Procédé pour la préparation d'acétals cycliques alkyl à longues chaînes, à base de sucres ». Les acétals alkyle de glycopyranoside de méthyle sont ensuite réduits utilisant des conditions de réduction sans catalyseur acide préalablement décrite dans le brevet N°14/01346. A titre indicatif, la synthèse d'acétals et d'éthers de glycopyranoside 3 0 de méthyle est détaillée ci-dessous. 3045382 15 EXEMPLE 1 : Procédure générale pour la préparation d'acétals alkyle de glycopyranoside de méthyle (A) Dans un ballon de 100 mL, sous atmosphère d'argon, le glycopyranoside de méthyle (2 équivalent) est dissout dans le THF sec (10 mL) en présence de sulfate de 5 sodium (1,5 équivalent). L'aldéhyde (1 équivalent) est additionné goutte-à-goutte sur une durée d'une minute, suivi de l'Amberlyst 15 (20% en masse par rapport à l'aldéhyde). Le mélange réactionnel est agité magnétiquement au reflux (65°C) pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré, lavé avec l'acétate d'éthyle (2x25 mL) et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par 10 chromatographie sur colonne de gel de silice (AcOEt/cyclohexane) pour donner les acétals alkyle de glycopyranoside de méthyle. Exemple la : -,...--...-w. 0 QI o 5 o 1a OMe 15 4,6-O-Dodécylidene a-D-glucopyranoside de méthyle (la): Le composé la a été préparé à partir de l'a-D-glucopyranoside de méthyle (3.22 g, 16.6 mmol) et du dodécanal (1.52 g, 8.3 mmol) suivant la procédure (A). Après réaction, le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (EtOAc/cyclohexane 60 : 40) pour donner la (0.77 g, 26%) sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion = 69°C; RMN 1H 20 (300 MHz, CDCI3) EsH: 0.86 (3H, t, J = 7, CH3), 1.17-1.32 (16H, m, 8CH2), 1.33-1.47 (2H, m, CH2), 1.53-1.74 (2H, m, CH2), 2.64 (2H, br s, OH3+0H2), 3.24 (1H, t, J = 9.0, CH3), 3.41 (3H, s, OCH3), 3.49-3.68 (3H, m, CH5+CH6+CH2), 3.84 (1H, t, J = 9.0, CH4), 4.10 (1H, dd, J = 10.0 et 5.0, CH6), 4.52 (1H, t, J = 5.0, CH7), 4.74 (1H, d, J = 4.0, CH1); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 6c: 14.24 (CH3), 22.80 (CH2), 24.20 (CH2), 29.46 (CH2), 29.58 (CH2), 25 29.62 (CH2), 29.67 (CH2), 29.74 (CH2), 29.76 (CH2), 32.03 (CH2), 34.36 (CH2), 55.57 (OCH3), 62.63 (CH6), 68.57 (CH26), 71.81 (CH4), 73.02 (CH2), 80.46 (CH3), 99.85 (CH1), 102.84 (CH7); IR vmax: 3388 (OH), 2921, 2852, 1466, 1378, 1089, 1063, 1037, 991; HRMS (ESI+) calculé pour C19H36Na06: 383.2404 [M+Na]+; mesuré : 383.2398 (+1.6 ppm); Rf = 0,30 (EtOAc/cyclohexane 60:40). 30 3045382 16 Exemple lb : 6 ti 'OH lb 4,6-O-Dodécylidene f3-o-glucopyranoside de méthyle (lb): Le composé lb a été préparé à partir du [3-D-glucopyranoside de méthyle (5.00 g, 25.7 mmol) et du 5 dodécanal (2.37 g, 12.8 mmol) suivant la procédure (A). Après réaction, le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (EtOAc/cyclohexane, de 30:70 à 50:50) pour donner lb (1.30 g, 28%) sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion = 84°C; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) ÔH: 0.87 (3H, t, J = 6.7, CH3), 1.25 (16H, app br s, 8 CH2), 1.34-1.45 (2H, m, CH2), 1.53-1.73 (2H, m, CH2), 3.25-3.34 (2H, m, CH2+CH5), 3.44 10 (1H, dd, J = 9.0, 7.0, CH3), 3.56 (4H, s, CH26 + OCH3), 3.73 (1H, m, CH4), 4.18 (1H, dd, J = 10.4, 4.4, CH26), 4.28 (1H, d, J = 7.7, CH1), 4.54 (1H, t, J = 5.1, CH7); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) Esc: 14.13 (CH3), 22.70 (CH2), 24.14 (CH2), 29.35 (CH2), 29.45 (CH2), 29.50 (CH2), 29.56 (CH2), 29.63 (CH2), 29.65 (CH2), 31.92 (CH2), 34.23 (CH2), 55.51 (OCH3), 66.21 (CH5), 68.21 (CH26), 73.19 (CH4), 74.61 (CH2), 80.00 (CH3), 102.83 (CH7), 104.07 15 (CH1); IR vmax: 3650 (OH), 2950, 2824, 2867, 2159, 2028, 1112; HRMS (ESI+) calculé pour C19H36Na06 : 383.2404 [M+Nar; mesuré : 383.2395 (+2.3 ppm). Rf = 0,30 (EtOAc/cyclohexane 40:60) Exemple 1c : 6 OH 20 le 7- 2 OMe 4,6-O-Dodécylidene a-o-mannopyranoside de méthyle (1c): Le composé 1c a été préparé à partir de l'a-D-mannopyranoside de méthyle (4.00 g, 20.5 mmol) et du dodécanal (3.45 g, 18.7 mmol) suivant la procédure (A). Après réaction, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et dissout dans le CH2Cl2. La phase 25 organique est lavée à l'eau (3 x 100 mL), avec une solution de NaCI saturée (2 x 100 mL), séchée (Na2SO4) et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (EtOAc/cyclohexane, de 20:80 à 50:50) pour donner 1c (0.73 g, 11%) sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion = 104°C; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6H: 0.88 (3H, t, J = 6.9, CH3), 1.17-1.32 (16H, m, 8 CH2), 1.37-1.42 3 0 (2H, m, CH2), 1.58-1.68 (2H, m, CH2), 3.37 (3H, s, OCH3), 3.53-3.72 (3H, m, CH3+CH5+CH6), 3.98 (1H, dd, J = 9.0, 3.7, CH2), 4.13 (1H, dd, J = 3.6, 1.4, CH4), 4.58 (1H, dd, J = 8.8, 2.9, CH6), 4.10 (1H, t, J = 5.1, CH7), 4.73 (1H, d, J = 1.3, CH1); RMN 13C 3045382 17 (75 MHz, CDCI3) 6c: 14.13 (CH3), 22.69 (CH2), 24.10 (CH2), 29.35 (CH2), 29.46 (CH2), 29.51 (CH2), 29.56 (CH2), 29.63 (CH2), 29.65 (CH2), 31.92 (CH2), 34.40 (CH2), 55.05 (OCH3), 63.00 (CH5), 68.38 (CH26), 68.81 (CH2), 70.82 (CH4), 78.23 (CH3), 101.15 (CH1), 103.06 (CH7); IR vmax: 3380 (OH), 2924, 2852, 1466, 1156, 1029, 682; HRMS (ESI+) 5 calculé pour C19H36Na06 : 383.2404 [M+Na]+; mesuré : 383.2396 (+2.2 ppm). Rf = 0,2 (cyclohexane/EtOAc, 70:30). Exemple 1d : 10 4,6-O-Dodécylidene a-D-galactopyranoside de méthyle (1d): Le composé ld a été préparé à partir de l'a-D-galactopyranoside de méthyle (5.00 g, 25.7 mmol) et du dodécanal (2.37 g, 12.9 mmol) suivant la procédure (A). Après réaction, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner ld (2.30 g, 45%) sous la forme d'un solide blanc sans purification par chromatographie. Point de fusion = 115°C; 15 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) ÔH: 0.89 (3H, t, J = 6.7, CH3), 1.15-1.50 (18H, m, 9 CH2), 1.61-1.71 (2H, m, CH2), 3.45 (3H, s, OCH3), 3.61 (1H, app. s, CH5), 3.77-3.94 (3H, m, CH4+CH2CH6), 4.04 (1H, d, J = 2.5, H3), 4.14 (1H, dd, J = 12.5, 1.4, CH6), 4.59 (1H, t, J = 5.2, CH7), 4.91 (1H, d, J = 3.2, CH1); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 6c: 14.06 (CH3), 22.50 (CH2), 23.49 (CH2), 29.27 (CH2), 29.34 (CH2), 29.41 (CH2), 29.48 (CH2), 29.55 (CH2), 20 29.61 (CH2), 31.97 (CH2), 34.47 (CH2), 55.66 (OCH3), 62.45 (CH5), 68.92 (CH26), 69.82 (CH2), 69.92 (CH4), 75.42 (CH3), 100.1 (CH7), 102.1 (CH1); IR v,',': 3414, 3328 (OH), 2916, 2850, 2160, 1121, 1032; HRMS (ESI+) calculé pour C19H36NaO6 383.2404 [M+Na]+; mesuré : 383.2389 (+4.0 ppm). Rf = 0,6 (EtOAc/cyclohexane, 60:40). 25 Exemple 1e : OH 4 OMe le 2,3-O-dodécylidene a-L-rhamnopyranoside de méthyle (le): Le composé le a été préparé à partir de l'a-L-rhamnopyranoside de méthyle (1.00 g, 5.60 mmol) et du dodécanal (0.94 g, 5.10 mmol) suivant la procédure (A). Après réaction, le milieu 30 réactionnel est concentré sous pression réduite et dissout dans le CH2Cl2. La phase organique est lavée à l'eau (3 x 100 mL), avec une solution de NaCI saturée (2 x 100 mL), 3045382 18 séchée (Na2SO4) et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (EtOAc/cyclohexane, de 0:100 puis de 10:90 à 100:0). Un mélange inséparable 53:47 de deux diastéréoisomères de le (0.85 g, 49%) a été obtenu sous la forme d'un solide beige. Point de fusion = 46°C; RMN 1H (300 MHz, 5 CDCI3) ôEi pour le mélange de diastéréoisomères : 0.88 (6H, t, J = 6.7, 2xCH3), 1.25-1.32 (42H, m, 18(CH2) + 2xCH3), 1.57-1.63 (2H, m, CH2), 1.67-1.74 (2H, m, CH2), 3.34-3.42 (2H, m, 2 x CH4), 3.38 (3H, s, OCH3), 3.39 (3H, s, OCH3), 3.65-3.67 (2H, m, 2 x CH5), 3.93-4.00 (2H, m, CH2 + CH3), 4.00-4.08 (1H, m, CH2), 4.18 (1H, dd, J = 7.4, 5.4, CH3), 4.85 (1H, s, CH1), 4.88 (1H, s, CH1), 4.98 (1H, t, J = 5.0, CH6), 5.24 (1H, t, J = 4.8, CH6); 10 RMN 13C (75 MHz, CDCI3) $5c pour le mélange de diastéréoisomères : 14.13 (2 x CH3), 17.41 (CH3), 17.56 (CH3), 22.70 (2 CH2), 23.77 (CH2), 24.23 (CH2), 29.35 (2 CH2), 29.49 (CH2), 29.50 (CH2), 29.53 (2 CH2), 29.56 (2 CH2), 29.62 (2 CH2), 29.65 (2 CH2), 31.92 (2 CH2), 34.90 (CH2), 35,41 (CH2), 54.96 (2 OCH3), 65.24 (CH5), 65.87 (CH5), 71.57 (CH4), 74.94 (CH4), 75.17 (CH3), 77.37 (CH2), 77.40 (CH2), 78.99 (CH3), 97.96 (CH1), 98.28 15 (CH1), 104.2 (CH6), 104.3 (CH6); IR 3650, 3238 (OH), 2921, 2852, 2159, 2029, 1136, 1029; HRMS (ES11 calculé pour Ci9H36Na05367.2455 [M+Na]+; mesuré : 367.2452 (+0.9 ppm). Rf = 0,5 (EtOAc/cyclohexane, 50:50). EXEMPLE 2: Procédure générale pour la préparation de mélange de 20 régioisomères d'éthers alkyle de glycopyranoside de méthyle (B) Dans un autoclave de 100 mL en acier inoxydable, l'acétal alkyle de glycopyranoside de méthyle (3 mmol) est dissout dans le cyclopentylméthyléther (CPME, 30 mL) et du 5%-Pd/C (0,45 g, 5% molaire en palladium) est ensuite ajouté. Le réacteur est fermé hermétiquement, purgé trois fois avec de l'hydrogène et l'hydrogène est 25 introduit à une pression de 30 bars. Le mélange réactionnel est agité mécaniquement et est chauffé à 120°C pendant 15 heures. Après refroidissement à température ambiante, la pression d'hydrogène est libérée et le mélange réactionnel est dilué dans l'éthanol absolu (100 mL) et filtré (filtre Millipore Durapore 0,01 um). Le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner le mélange de régioisomères d'éthers alkyle de glycopyranoside de 30 méthyle. 3045382 19 1e) 2a 0 '_, o OMe e-el OMe 6-O-Dodécyl a-D-glucopyranoside de méthyle (2a) et 4-O-dodécyl a-D- glucopyranoside de méthyle (2a'): Les composés 2a et 2a' ont été préparés à partir du 5 4,6-O-dodécylidene a-D-glucopyranoside de méthyle la (5.00 g, 14 mmol) suivant la procédure générale (B). Un mélange 73:27 de 2a et 2a' (2.52 g, 51%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Pour faciliter la caractérisation des composés, les régioisomères du mélange peuvent être séparés par chromatographie sur colonne de gel de silice (EtOAc/cyclohexane, de 50:50 à 100:0 puis EtOH/EtOAc 10:90). 2a: Solide blanc. RMN 10 1H (300 MHz, CDCI3) 6H: 0.87 (3H, t, J = 7, CH3 alkyl), 1.09-1.44 (18H, m, 9(CH2) alkyl), 1.47-1.70 (2H, m, CH2 alkyl), 3.41 (3H, s, OCH3), 3.43-3.84 (7H, m), 4.21 (3H, br s, OH), 4.74 (1H, d, J = 4, CH-anomérique); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 6c: 14.25 (CH3), 22.82 (CH2), 26.17 (CH2), 29.50 (CH2), 29.67 (CH2), 29.73 (CH2), 29.77 (CH2), 29.80 (2CH2), 29.83 (CH2), 32.06 (CH2), 55.35 (OCH3), 70.33 (CH), 70.51 (CH2), 71.23 (CH), 72.10 15 (CH), 72.30 (CH2), 74.49 (CH), 99.57 (CH); IR vmax: 3402 (OH), 2918, 2851, 1467, 1370, 1057, 1015, 902; HRMS (ESI+) calculé pour C19H38Na06: 385.2561 [M+Na]+; mesuré : 385.2558 (+0.6 ppm); Rf = 0,16 (EtOAc/EtOH 10:1). 2a': solide blanc. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6H: 0.87 (3H, t, J = 7, CH3 alkyl), 1.14-1.42 (18H, m, 9(CH2) alkyl), 1.47-1.71 (2H, m, CH2 alkyl), 2.16 (3H, br s, OH), 3.24 (1H, t, J = 10); 3.41 (3H, s, OCH3), 3.49 (1H, dd, J 20 = =10 et 4), 3.54-3.66 (2H, m), 3.69-3.91 (4H, m), 4.74 (1H, d, J = 4, CH-anomérique); RMN 13C (75 MHz, CDC13)15c: 14.26 (CH3), 22.83 (CH2), 26.20 (CH2), 29.49 (CH2), 29.64 (CH2), 29.74 (2CH2), 29.77 (CH2), 29.80 (CH2), 30.47 (CH2), 32.06 (CH2), 55.46 (OCH3), 62.15 (CH2), 70.99 (CH), 72.81 (CH), 73.28 (CH2), 75.05 (CH), 77.94 (CH), 99.20 (CH); IR vmax: 3295 (OH), 2913, 2848, 1739, 1469, 1370, 1114, 1067, 1042, 993; HRMS (ESI+) 25 calculé pour C19H38Na06: 385.2561 [M+Na]+; mesuré : 385.2574 (-3.5 ppm); Rf = 0,24 (EtOAc/EtOH 10:1). Exemple 2b : 2b 2b' 3 0 6-O-Dodécyl a-o-mannopyranoside de méthyle (2b) et 4-O-dodécyl a-o- mannopyranoside de méthyle (2b'): Les composés 2b et 2b' ont été préparés à partir du 4,6-0-dodécylidene a-D-mannopyranoside de méthyle le (0.70 g, 1.94 mmol) suivant Exemple 2a : 0 HO 3045382 20 la procédure générale (B). Après réaction, le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (EtOAc/cyclohexane, 40:60). Un mélange inséparable 75:25 de 2b et 2b' (0.24 g, 34%) a été obtenu sous forme d'une huile incolore. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6H pour le régioisomère majoritaire 2b : 0.88 (3H, t, J = 6.7, CH3), 1.20-1.35 (18H, 5 m, 9 CH2), 1.55-1.61 (2H, m, CH2), 3.35 (3H, s, OCH3), 3.44-3.57 (2H, m, OCH2), 3.60- 3.98 (6H, m, CH2+CH3+CH4+CH5+CH26), 4.73 (1H, d, J = 1.5, CH1); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 6c pour le régioisomère majoritaire 2b : 14.06 (CH3), 22.63 (CH2), 25.95 (CH2), 29.30 (CH2), 29.42 (CH2), 29.44 (CH2), 29.54 (CH2), 29.57 (CH2), 29.58 (CH2), 29.61 (CH2), 31.86 (CH2), 54.96 (OCH3), 69.50 (CH5), 69.65 (CH4), 70.37 (CH2), 71.12 (CH26), 10 71.67 (CH3), 72.14 (OCH2), 100.7 (CH1); IR v,,.: 3650, 3238 (OH), 2921, 2852, 2159, 2029, 1976, 1156; HRMS (ESI+) calculé pour C19H38Na06: 385.2561 [M+Na]+; mesuré : 385.2555 (+1.5 ppm); Rf = 0,22 (cyclohexane/EtOAc, 60:40). Exemple 2c : OH 0- 2 HO OMe 15 2c 2c' 6-0-Dodécyl a-D-galactopyranoside de méthyle (2c) et 4-0-dodécyl a-Dgalactopyranoside de méthyle (2c'): Les composés 2c et 2c' ont été préparés à partir du 4,6-0-dodécylidene a-o-galactopyranoside de méthyle ld (0.69 g, 1.90 mmol) suivant la procédure générale (B). Après réaction, le résidu a été purifié par chromatographie sur 20 colonne de gel de silice (Et0Ac/cyclohexane, 50:50). Un mélange inséparable 90:10 de 2c et 2c' (0.19 g, 27%) a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 110°C; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6H pour le régioisomère majoritaire 2c : 0.87 (3H, t, J = 6.6, CH3), 1.24 (18H, br s, 9 CH2), 1.55-1.60 (2H, m, CH2), 3.41 (3H, s, OCH3), 3.48 (2H, t, J = 6.7, OCH2), 3.67-3.90 (5H, m, 3 CH + CH2), 4.04-4.05 (1H, m, CH), 4.83 (1H, d, J = 25 3.5, CH1); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 6c pour le régioisomère majoritaire 2c' : 14.24 (CH3), 22.81 (CH2), 26.17 (CH2), 29.47 (CH2), 29.59 (CH2), 29.61 (CH2), 29.70 (CH2), 29.74 (CH2), 29.76 (2 CH2), 29.78 (CH2), 32.44 (CH2), 55.59 (OCH3), 69.68 (CH), 70.47 (CH), 71.11 (CH), 71.34 (CH), 72.30 (CH2), 99.84 (CH1); IR vmax: 3651, 3250 (OH), 2917, 2849, 2493, 2430, 2159, 2029, 1976, 1042; HRMS (ESI+) calculé pour C19H38Na06: 30 385.2561 [M+Na]+; mesuré : 385.2548 (+3.2 ppm); Rf = 0,30 (cyclohexane/EtOAc, 40:60). 3045382 21 Exemple 2d : 2h 2h' 2-O-Dodécyl a-L-rhamnopyranoside de méthyle (2d) et 3-O-dodécyl a-Lrhamnopyranoside de méthyle (2d'): Les composés 2d et 2d' ont été préparés à partir 5 du 2,3-0-dodécylidene a-L-rhamnopyranoside de méthyle le (0.70 g, 2.03 mmol) suivant la procédure générale (B). Après réaction, le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (EtOAc/cyclohexane, 40:60). Un mélange inséparable 93:7 de 2d et 2d' (0.19 g, 27%) a été obtenu sous forme d'une huile incolore. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6H pour le régioisomère majoritaire 2d :0.87 (3H, t, J = 6.7, CH3), 1.18-1.35 (21H, 10 m, 9 (CH2) + CH3), 1.53-1.59 (2H, m, CH2), 2.35 (2H, br s, OH), 3.31-3.47 (5H, m, CH3+CH6+OCH3), 3.52 (1H, dd, J = 3.9, 1.3, CH2), 3.54-3.62 (1H, m, CH5), 3.62-3.71 (2H, m, CH6+CH4), 4.71 (1H, app. s, CH1); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 6c pour le régioisomère majoritaire 2d' : 14.11 (CH3), 17.54 (CH3), 22.68 (CH2), 25.99 (CH2), 29.34 (CH2), 29.41 (CH2), 29.56 (CH2), 29.59 (CH2), 29.62 (CH2), 29.65 (CH2), 29.80 (CH2), 31.91 (CH2), 15 54.75 (OCH3), 67.38 (CH5), 71.24 (CH2), 71.51 (CH4), 74.07 (CH3), 78.53 (CH2), 97.83 (CH1); IR vmax: 3650, 3238 (OH), 2921, 2852, 2519, 2029, 2029, 1976, 1070; HRMS (ESI+) calculé pour C191-138Na05 : 369.2611 [M+Na]+; mesuré : 369.2605 (+1.8 ppm); Rf = 0,51 (cyclohexane/EtOAc, 60:40). EXEMPLE 3 : Mesure des propriétés bactériostatiques de dérivés acétals et 2 0 éthers de monosaccharides en C12 sur des bactéries à Gram positifs Les meilleurs résultats ayant été observés avec des composés ayant un groupement alkyl en C12, des essais ont été effectués sur un plus large panel de souches à gram positif avec des composés obtenus selon les exemples 1 et 2. 2 5 Les composés d'intérêt testés : Acétals de glucopyranoside de méthyle - 4,6-0-Dodécylidene a-o-glucopyranoside de méthyle (1a) - 4,6-0-Dodécylidene f3-D-glucopyranoside de méthyle (1b) Mélange d'éthers de glycopyranoside de méthyle 3 0 - 6-0-Dodécyl a-D-glucopyranoside de méthyle (2a) et 4-O-dodécyl a-D- glucopyranoside de méthyle (2a') 3045382 22 - 6-0-Dodécyl a-D-mannopyranoside de méthyle (2b) et 4-O-dodécyl a-Dmannopyranoside de méthyle (2b') - 6-0-Dodécyl a-o-galactopyranoside de méthyle (2c) et 4-0-dodécyl a-Dgalactopyranoside de méthyle (2c') 5 - 2-0-Dodécyl a-L-rhamnopyranoside de méthyle (2d) et 3-O-dodécyl a-L- rhamnopyranoside de méthyle (2d') Mélange d'éthers de sorbitane - 3-0-Dodécy1-1,4-D-sorbitane, 5-0-dodécy1-1,4-D-sorbitane et 6-0-dodécyl1,4-D-sorbitane 10 - Préparation de l'inoculum : Les cultures étudiées, fraîchement isolées (après incubation sur une gélose de sang à 37°C pendant 18h), sont reprises dans de l'eau stérile (10 mL) jusqu'à obtenir une 15 suspension à 0,5 Mac Farland (Mc) soit à 1 à 2 x 108 UFC (bactérie)/cm3. La suspension bactérienne a ensuite été diluée afin d'obtenir une concentration finale de 1 x 106 UFC/cm3. - Préparation des plaques multipuits pour la lecture de la CMI : Chaque puits contient une quantité identique de milieu Mueller-Hinton (milieu riche 20 permettant la culture des bactéries) et de bactérie de 0.5 x 106 UFC/cm3 finale. Les composés d'intérêt à tester sont solubilisés dans l'éthanol ou DMSO à 25 mg/mL avant d'être dilués à différentes concentrations de deux en deux. Sur la plaque multi-puits, une première série a été prévue comprenant le milieu de culture sans le composé d'intérêt à tester. Il correspond au témoin de croissance (puits témoins). Ces 25 témoins servent de référence pour comparer la croissance bactérienne avec celles des puits suivants comprenant différentes concentrations du composé d'intérêt à tester. La seconde série de puits comprend la solution mère du composé d'intérêt à tester pour une concentration dans le puit de 256 mg/L (7 mM). Chaque série de puits a été diluée de deux en deux jusqu'à la dernière série pour une concentration finale de 0.25 mg/L 30 (0,0007 mM). Chaque concentration est dupliquée au sein de la même plaque. La plaque est incubée 18h à 37°C. La lecture après incubation montre un trouble dans les puits témoins (révélateur d'une croissance bactérienne). En cas d'activité antibactérienne, la croissance bactérienne est inhibée ce qui se traduit par l'absence d'apparition de trouble ou culot bactérien. 3045382 23 Les croissances minimales inhibitrices (CMI) sont réalisées sur des souches bactériennes Gram positif selon les recommandations du « Clinicat Laboratory Standards Institute » (Clinical-Laboratory-Standards-Institute, 6th ed. Approved standard M100-S17. CLSI, Wayne, PA, 2007). Les souches cliniques ont été isolées à l'hospice de Lyon. 5 Les bactéries Gram positif étudiées sont les suivantes : - Staphylocoques S. aureus: ATCC® 29213 TM, ATCC 25923, Souches de Staphylocoques S. aureus resistantes à la methiciline (Lac-Deleo USA 300), (MU 3), (HT 2004-0012), LY 199-0053, (HT 2002-0417), (HT 2006-1004), Souches de Staphylocoques S. aureus resistantes à la daptomycine (ST 2015- 10 0188) (ST 2014 1288), (ST 2015- 0989). - Enterocoques: E. faecalis (ATCC® 29212-rm), souches cliniques d'enterocoques E. faecalis isolées d'urines : la souche 015206179901 (ci-après 9901), la souche 015205261801 (ci-après 1801) - Enterocoques: E. faecium (CIP 103510), souches cliniques dEnterocoques E. 15 faecium : Van A 0151850763 (ci-après Van A) ; la souche 015 205731401 (ci-après 1401), - Listeria: L. monocytogenes (CIP 103575), souche cliniques isolée d'hémoculture (015189074801, LM1), souche isolée du liquide céphalo-rachidien (015170199001, LM2), souche clinique isolée d'hémoculture (015181840701, LM3). 20 - Préparation de l'inoculum : Les cultures étudiées, fraîchement isolées (après incubation sur une gélose de sang à 37°C pendant 18h), sont reprises dans de l'eau stérile (10 mL) jusqu'à obtenir une suspension à 0,5 Mac Farland (Mc) soit à 108 UFC (bactérie)/cm3. La suspension 25 bactérienne a ensuite été diluée afin d'obtenir une concentration finale de 106 UFC/cm3 30 3045382 24 - Résultats pour les souches du Genre des Staphylococcus Staphylococcus ATCC ATCC USA MU HT LY HT HT ST ST ST 25923 29213 300 3 2004- 199- 2002- 2006- 2015 2014 2015 0012 0053 0417 1004 0188 1288 0989 C12-Ac-a-MeGlu 256 256 256 256 256 256 256 256 / / / ^(..(\-o ,0 Ro 0 la OMe Cl 2-Ac-13-MeGlu 64 64 64 64 64 128 64 64 64 64 O.12,/ome OH lb Cl 2-Eth-a-MeGlu 16 32 32 32 32 16 16 32 32 32 32 4.1«jo 0 o 0 2a + 2a' OMe C l 2-Eth-a-MeMan 32 32 32 64 32 32 32 64 64 32 64 ^(,. - 0 HO HO OMe 2c + 2c' C l 2-Eth-a-MeRham OH 32 16 32 64 16 32 32 32 64/32 32 64 ° OMe OH e i)---.1-);e^ 2d + 2d' C12-Eth-Sorb 32 32 32 64 32 32 32 32 64 64 256 ,(-).-0 10 Ho HO OH Tableau 6. Résultats antimicrobiens pour les dérivés d'ethers et acétals de glycopyranoside de méthyle ainsi que le sorbitane sur différentes souches de Staphylocoques S Aureus : Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) en mg/L. 5 D'après l'observation des microplaques à 96 puits, tous les dérivés acétal ou éther de monosaccharides sont actifs contre les souches de staphylocoques testées (8 256 mg/L). 3045382 25 - Résultats pour les souches du Genre des Enterococcus Enterococcus ATCC29 Van A 103 CIP 1401 9901 1801 212 510 C12-Ac-a-MeGlu 256 256 256 / / / ^(..)\---o Ro 0 o la OMe Cl 2-Ac-I3-MeGlu 64 32 32 16 32 8 '14-,:\--n 0 OMe No OH 1b C12-Eth-a-MeGlu 16 16 16 8 16 8 0 ' HO 0 2a + 2a' OMe Cl 2-Eth-a-MeMan 16 16 32 16 32 16 OH('eci HO HO OMe 2b + 2b' C l 2-Eth-a-MeGalac 64 124 256 32 64 8 OH .......K> 0 HO HO OMe 2c + 2c' C I 2-Eth-a-MeRham OH 16 16 16 8 16 16 ome oie:le (3----'K 2d + 2d' C12-Eth-Sorb 10 HO- HO- HOg 8 16 16 8 16 8 0 OH Tableau 7. Résultats antimicrobiens pour les dérivés d'ethers de sucres et les acétals de sucres et de sorbitant sur différentes souches d'entérocoques. Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) en mg/L 5 Bonne activité antibactérienne observée pour toutes les souches d'enterocoques 32 REVENDICATIONS1. Composition bactéricide ou bactériostatique caractérisée en ce qu'elle comprend un acétal d'alkyle ou un éther d'alkyle de désoxyhexose ou d'un dérivé de désoxyhexose dans lequel le groupe alkyle comprend entre 11 à 18 atomes de carbone, un sel pharmaceutiquement acceptable, un isomère ou un mélange d'isomères de celui-ci, ledit dérivé de désoxyhexose étant un désoxyhexose glycosylé et/ou hydrogéné et/ou déshydraté, préférentiellement ledit radical acétal alkyle ou éther alkyle est en position 2-0-, 3-0-, et/ou 4-0- , les isomères étant préférentiellement choisis parmi les régioisomères et/ou les diastéréoisomères. 2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que le désoxyhexose est le rhamnose ou le fucose. 3. Composition selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2 caractérisée en ce que le groupe alkyle comprend 11 à 13 atomes de carbone. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que le dérivé de désoxyhexose est un rhamnopyranoside préférentiellement un rhamnopyranoside de méthyle. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le ledit radical mono acétal alkyle est en position 2,3-0- ou 3,4-0- ou ledit radical monoéther alkyle est en position 2-0-, 3-0- ou 4-0-. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle est bactéricide ou bactériostatique vis-à-vis des bactéries à Gram positif. 7. Composition selon la revendication 6 caractérisée en ce que les bactéries à Gram positif sont des bactéries de l'embranchement des Firmicutes, typiquement de la classe des Bacilli notamment choisies parmi les bactéries de l'ordre des Lactobacillales ou des Bacillales. 8. Composition selon l'une ou l'autre des revendications 6 et 7 caractérisée en ce que les bactéries à Gram positif sont des bactéries de l'ordre des Bacillales choisies parmi la famille des Alicyclobacillaceae, Bacillaceae, Caryophanaceae, Listeriaceae, Paenibacillaceae, Pasteuriaceae, Planococcaceae, Sporolactobacillaceae, Staphylococcaceae, Thermoactinomycetacea et Turicibacteraceae. 9. Composition selon la revendication 8 caractérisée en ce que les bactéries à Gram positif sont des bactéries de la famille des Listeriaceae telle qu'une bactérie du genre des Brochothrix ou des Listeria typiquement, choisies parmi L. fleischmannii, 3045382 28 L. grayi, L. innocua, L. ivanovii, L. marthii, L. monocytogenes, L. rocourtiae, L. seeligeri, L. weihenstephanensis et L. welshimeri. 10. Composition selon la revendication 8 caractérisée en ce que les bactéries à Gram positif sont des bactéries de la famille des Staphylococcaceae choisies parmi les 5 bactéries du genre des Staphylococcus, Cornelia, Jeotgalicoccus, Macrococcus, Salinicoccus et Nosocomiicoccus. 11. Composition selon la revendication 10 caractérisée en ce que les bactéries à Gram positif sont des bactéries du genre des Staphylococcus choisies parmi S. arlettae, S. agnetis, S. aureus, S. auricularis, S. capitis, S. caprae, S. carnosus, S. 10 caseolyticus, S. chromogenes, S. cohnii, S. condimenti, S. delphini, S. devriesei, S. epidermidis, S. equorum, S. felis, S. fleurettii, S. gallinarum, S. haemolyticus, S. hominis, S. hyicus, S. intermedius, S. kloosii, S. leei, S. lentus, S. lugdunensis, S. Iutrae, S. massiliensis, S. microti, S. muscae, S. nepalensis, S. pasteuri, S. pettenkoferi, S. piscifermentans, S. pseudintermedius, S. pseudolugdunensis, S. 15 pulvereri, S. rostri, S. saccharolyticus, S. saprophyticus, S. schleiferi, S. sciuri, S. simiae, S. simulans, S. stepanovicii, S. succinus, S. vitulinus, S. warneri et S. xylosus. 12. Composition selon l'une ou l'autre des revendications 6 et 7 caractérisée en ce que les bactéries à Gram positif sont des Lactobacillales choisies parmi une 20 famille des Aerococcaceae, Carnobacteriaceae, Enterococcaceae, Lactobacillaceae, Leuconostocaceae et Streptococcaceae. 13. Composition selon la revendication 12 caractérisée en ce que les bactéries à Gram positif sont des bactéries de la famille des Enterococcaceae choisies parmi les bactéries du genre des Bavariicoccus, Catellicoccus, Enterococcus, 25 Melissococcus, Pilibacter, Tetragenococcus, Vagococcus. 14. Composition selon l'une ou l'autre des revendications 12 et 13 caractérisée en ce que les bactéries à Gram positif sont des bactéries du genre des Enterococcus choisies parmi E. malodoratus, E. avium, E. durans, E. faecalis, E. faecium, E. gallinarum, E. hirae, E. solitarius, préférentiellement, E. avium, E. durans, E. 30 faecalis et E. faecium. 15. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 caractérisée en ce qu'elle est incorporée dans une composition alimentaire, cosmétique, pharmaceutique, phytosanitaire, vétérinaire ou de traitement de surface. 16. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, pour son utilisation comme produit d'hygiène ou dermatologique à usage externe. 3045382 29 17. Composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 14, pour une utilisation dans le traitement ou la prévention des infections bactériennes par des bactéries à Gram positif. 18. Composition selon la revendication 17 dans laquelle, l'infection par des bactéries à 5 Gram positif est une infection de la peau ou des muqueuses, préférentiellement une infection choisie parmi une folliculite, un abcès, un panaris, un furoncle, un impetigo, une infection interdigitales, un anthrax (anthrax staphylococcique), une cellulite, une surinfection de plaies, un otitis sinusitis, une hydradénite, une mastite infectieuse, une infection post-traumatique de la peau et une infection de la peau 10 brûlée. 19. Méthode de désinfection ou de prévention de la colonisation bactérienne par des bactéries à Gram positif d'un substrat comprenant la mise en contact du substrat avec une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.