Brevet FR3042710A1 — publié le 20170428

COMPOSITION A BASE DE DIHYDROMYRICETINE ET D'UN SEL DE ZINC POUR LE TRAITEMENT DE L'ACNE ET DES PEAUX GRASSES Domaine de l'invention La présente invention a pour objet une composition cosmétique et/ou dermatologique comprenant de la dihydromyricétine, dont l'intérêt dans la prévention et le traitement de l'acné est rapporté dans la présente demande. De manière avantageuse, la dihydromyricétine est combinée avec un sel de zinc tel que le gluconate de zinc. L'association de ces deux actifs s'avère très prometteuse pour le traitement de l'acné ou plus généralement des peaux grasses. Etat de la technique L'acné est une pathologie inflammatoire affectant le follicule pilo-sébacé, touchant le visage, le thorax et le dos. C'est une maladie extrêmement fréquente qui atteint plus de 80% des adolescents. Chez environ 50% des individus affectés par l'acné juvénile, l'acné persiste à l'âge adulte. Dans la plupart des cas, l'acné n'est pas une pathologie aiguë mais une condition chronique, qui nécessite par conséquent des traitements prolongés. Dans cette perspective, il est impératif que les traitements administrés aient une toxicité minimale. D'un point de vue clinique, l'acné est par définition une affection polymorphe qui associe des lésions rétentionelles (microkystes, comédons) et/ou des lésions inflammatoires (papules, pustules ou nodules). Ces deux types de lésions peuvent coexister ou se succéder lors de poussées. L'étiopathogénie de l'acné est multifactorielle et reste en partie à élucider. Il a cependant été établi que la quantité et la qualité du sébum jouent un rôle clé. Le sébum est un produit de sécrétion lipidique, riche en acides gras et notamment en squalène, un carbure aliphatique à 30 atomes de carbone, précurseur du cholestérol. Le sébum est produit par des cellules dédiées, appelées sébocytes. Dans des conditions physiologiques, il joue un rôle positif notamment dans la protection de la peau et dans la formation du film hydrolipidique. Toutefois, des modifications quantitatives ou qualitatives du sébum peuvent favoriser l'acné. Ainsi, l'hyperproduction de sébum et/ou l'altération de la composition des lipides du sébum, notamment leur oxydation, contribuent à l'apparition et à la sévérité de l'acné. 3042710 2 La production excessive de sébum par les glandes sébacées, également appelée hyperséborrhée, se manifeste au niveau du cuir chevelu et du visage, surtout sur la région médiofaciale, mais aussi sur la partie supérieure du dos et de la poitrine. Ce sont d'ailleurs les zones les plus touchées par l'acné. La peau hyperséborrhéique a un aspect luisant, 5 condition généralement appelée « peau grasse ». L'hyperséborrhée est particulièrement prononcée lors de la puberté, quand l'augmentation du taux des hormones circulantes (en particulier de la testostérone) cause une hyperactivation des glandes, directement corrélée avec les poussées d'acné 10 caractéristiques de l'adolescence. L'hormone IGF-1 en particulier semble être directement responsable de l'apparition des symptômes cutanés de l'acné : Ainsi, une corrélation entre sévérité de l'acné et taux sérique d'IGF-1 a été établie (Cappel et al. 2005). En outre, l'IGF-1 et son récepteur sont surexprimés dans les lésions d'acné (Isard et al. 2011). Il a aussi été montré que IGF-1 stimule la synthèse des lipides dans les 15 glandes sébacées (Deplewski et al. 2000) et induit l'activité de la 5a réductase (Horton et al. 1993), une enzyme impliquée de la production du sébum. De plus, de façon cohérente avec l'implication de cette hormone dans l'apparition de l'acné, un pic de synthèse d'IGF-1 est observé au cours de l'adolescence (Deplewski et al. 1999). 20 La production excessive de sébum crée un environnement favorable à la prolifération bactérienne, en particulier de la bactérie Gram positif anaérobie Propionibacterium acnes, ce qui aggrave la pathologie en accentuant l'état inflammatoire cutané. Un traitement efficace limitant cette prolifération est le peroxyde de benzoyle, un agent antimicrobien à large spectre. Le peroxyde de benzoyle présente toutefois de nombreux effets 25 indésirables, notamment un effet irritant, la génération de radicaux libres, un effet photosensibilisant, ainsi que la décoloration des vêtements. Les sels de zinc présentent également un intérêt dans le traitement de l'acné en raison de leur activité antimicrobienne, mais aussi antiinflammatoire et d'inhibition de l'activité de la 5a réductase (Stamatiadis et al. 1988). Toutefois, l'efficacité des sels de zinc en tant qu'actif 30 à utiliser seul dans le traitement de l'acné reste limitée. Un traitement prometteur contre l'acné vise donc la réduction de l'hyperséborrhée. Dans ce cadre, la prise orale d'isotrétinoïne (un dérivé de la vitamine A) a montré de bons résultats. Le mécanisme d'action systémique de l'isotrétinoïne semble reposer 35 principalement sur une modification des glandes sébacées et une suppression de leur activité (Orfanos et al. 1998). Ainsi, les traitements à base d'isotrétinoïne permettent une atténuation significative, voire la disparition parfois permanente des symptômes cutanés 3042710 3 de l'acné. Toutefois, la prise de fortes doses d'isotrétinoïne par voie orale est associée à de nombreux effets secondaires indésirables, notamment tératogènes. Pour ces raisons, l'isotrétinoïne est désormais réservée au traitement dermatologique de l'acné récalcitrante nodulaire grave, et strictement contre-indiquée pendant la grossesse. 5 Il subsiste donc un besoin évident de nouveaux actifs qui puissent diminuer l'hyperséborrhée sans entrainer d'effets secondaires. Comme déjà dit, en plus des effets délétères de l'excès de sébum, des études ont montré 10 que la composition du sébum joue un rôle actif dans l'acné. En particulier, il a été observé que chez les patients acnéiques, la quantité de squalène est augmentée dans le sébum, où il est en outre retrouvé sous forme oxydée. Ainsi, le sébum des patients atteints d'acné est particulièrement riche en squalène oxydé. Or, le squalène oxydé est à l'origine de l'épaississement du sébum qui cause l'obstruction des pores, mais aussi une 15 hyperkératinisation au niveau des follicules pilo-sébacés, l'hyperprolifération de la bactérie P. acnes et l'induction d'une réaction inflammatoire locale responsable du développement des lésions d'acné (Saint Léger et al. 1986 ; Chiba et al. 1999 ; Chiba et al. 2000; Ottaviani et al. 2006). 20 Pour limiter les effets potentiellement néfastes du squalène oxydé présent dans le sébum, l'organisme adopte une stratégie d'auto-défense en libérant de la vitamine E à la surface de la peau. Or, pour des raisons encore inconnues, le niveau cutané de vitamine E est réduit chez les patients acnéiques, ainsi incapable de jouer son rôle protecteur (Thiele et al. 1999 ; Picardo et al., 2009 ; Ottaviani et al., 2010). 25 Selon cet aspect, il est donc souhaitable de limiter l'oxydation du squalène présent dans le sébum. Des compositions cosmétiques ou dermatologiques à usage topique présentant une telle activité sont par exemple décrites dans le document EP 2 583 662. 30 Outre l'aspect inesthétique des poussées d'acné, les lésions d'acné donnent souvent lieu à la formation de cicatrices, qui représentent la première crainte des patients acnéiques. En pratique, il existe trois types de cicatrices d'acné. Les cicatrices maculeuses érythémateuses ou pigmentées se présentent comme des taches rouges ou foncées. Elles 35 ne se sont pas permanentes et tendent à disparaitre rapidement. Les cicatrices hypertrophiques ou chéloïdiennes sont caractérisées par une hyperprolifération post-lésionnelle des tissus et sont donc en relief. La majorité des cicatrices d'acné (entre 80% 3042710 4 et 90%) appartiennent au troisième groupe, les cicatrices atrophiques par perte de substance. Ces cicatrices, caractérisées par des dépressions plus ou moins prononcées, peuvent être souples, fibreuses ou semi-rigides. Un type particulier de cicatrices atrophiques sont les cicatrices en « pic à glace », qui sont punctiformes et qui peuvent être 5 très profondes. La pathogénie de cicatrices d'acné atrophiques n'est pas complètement élucidée. Une corrélation existe entre la durée ou l'ampleur de la réponse inflammatoire, et la formation de cicatrices atrophiques. 10 Les métalloprotéines matricielles (ou MMP pour « Matrix Metallo-Proteinase ») jouent un rôle clef dans le remodelage post-lésionnel de la matrice extracellulaire. Dans le cas d'une plaie normale de taille moyenne, elles permettent la disparition complète de la cicatrice en quelques jours ou semaines. Ces enzymes sont secrétées par les fibroblastes et 15 les kératinocytes en réponse à la stimulation par plusieurs cytokines (IGF I, EGF, TNFa, TGF(3 et PDGF). On considère désormais que la réponse inflammatoire typique des lésions d'acné cause une hyperactivation des MMPs, telles que les collagénases, les gélatinases et les élastases. 20 En effet, dans le contexte de l'acné, la réponse inflammatoire est exacerbée et prolongée, et cause une augmentation chronique du niveau des cytokines inflammatoires. Cette augmentation induit un déséquilibre entre l'expression des MMP et des inhibiteurs tissulaires des MMP, les TIMP (pour « Tissue Inhibitor of Metalloproteinase »). Dans le cas de cicatrices atrophiques, l'hyperactivité des MMP lytiques, consécutive à l'acné, 25 causerait une diminution dans la déposition des fibres de collagène pendant le processus de régénération et de remodelage de la matrice extracellulaire, conduisant à la formation de dépressions visibles à l'oeil nu (Chivot et al. 2006). Il n'existe à ce jour aucun traitement préventif efficace de la formation des cicatrices 30 atrophiques. Au mieux, celles-ci sont traitées après leur formation par des techniques chirurgicales (punch, incision sous-cutanée ou subcision) ou des techniques de relissage (dermabrasion, laser-abrasion, peeling, photothermolyse fractionnée...) (Chivot et al. 2006). 35 3042710 5 Comme il ressort de ce qui précède, l'acné est une pathologie multifactorielle pour laquelle il existe un besoin permanent d'identifier de nouveaux actifs ou de nouvelles combinaisons d'actifs susceptibles d'agir sur l'un ou plusieurs des mécanismes mentionnés ci-dessus. 5 Description de l'invention De façon surprenante, le Demandeur a montré que des compositions comprenant de la dihydromyricétine, avantageusement en combinaison avec d'autres actifs, permettent de 10 répondre à ce besoin, notamment grâce aux propriétés de cette molécule à diminuer l'hyperproduction de sébum par les sébocytes, à protéger le squalène du sébum contre l'oxydation et à inhiber l'activité des enzymes de type MMP. Il est par ailleurs rapporté l'avantage d'associer cette molécule à un sel de zinc, tel que le gluconate de zinc. De telles compositions cosmétiques ou dermatologiques présentent donc un intérêt évident 15 dans la prévention et le traitement de l'acné et de ses symptômes, et plus généralement pour le soin des peaux grasses ou à tendance acnéique. La dihydromyricétine (DHM), également appelée ampélopsine ou ampéloptine, est un flavanolol appartenant au groupe des flavonoïdes retrouvé dans plusieurs extraits 20 végétaux utilisés dans la médecine traditionnelle chinoise, japonaise et coréenne pour le traitement des fièvres, des affections du foie, et comme laxatif. La DHM est notamment utilisée dans des préparations pour la prise en charge de la veisalgie ou « gueule de bois » (Shen et al. 2012). Des études menées sur la molécule purifiée ont effectivement montré un effet hépato-protecteur pour la DHM et les préparations médicamenteuses buvables la 25 contenant, comme décrit dans CN1483801. Des études récentes ont par ailleurs montré que la DHM possède des propriétés anticancéreuses (Wu et al. 2013). En cosmétique, la DHM est utilisée dans des préparations « anticellulite », pour ses effets sur le métabolisme et la différenciation des adipocytes. On la retrouve aussi dans des préparations aptes à retarder la repousse des poils. 30 Toutefois et à la connaissance du Demandeur, les propriétés de la DHM rapportées dans la présente demande, et les applications qui en découlent, n'ont jamais été décrites. Selon un premier aspect, la présente invention concerne une composition cosmétique ou 35 dermatologique comprenant de la dihydromyricétine ou DHM. 3042710 6 La dihydromyricétine, également appelée ampélopsine ou ampéloptine (2R,3R)-3,5,7- trihydroxy-2-(3,4,5-trihydroxypheny1)-2,3-dihydrochromen-4-one), est un flavonol ayant la structure suivante : HO 5 La dihydromyricétine est l'un des principaux anthocyanidols rencontrés dans la nature, notamment dans les plantes (Gerats et al. 1982). La dihydromyricétine est généralement obtenue à partir de plantes ou d'extraits de plantes. Elle peut également être obtenue à partir de champignons ou de bactéries, ou encore être synthétisée. Des plantes ou extraits 10 de plantes servant de source de dihydromyricétine sont par exemple les plantes Myrica cerifera, Ampelopsis spp., Cercidiphyllum japonicum, Hovenia dulcis, Rhododendron cinnabarinum, Pinus spp, Cedrus spp. et Salix spp. En pratique, la dihydromyricétine peut être utilisée dans la composition de l'invention 15 sous forme de dihydromyricétine purifiée ou isolée, de préférence de pureté au moins égale à 60%, 70%, 80%, 90% voire au moins égale à 95%. Alternativement, elle peut se présenter sous la forme d'un extrait de plante comprenant de la dihydromyricétine, représentant avantageusement de 1% à 70% en poids par rapport au poids total de l'extrait. 20 Au sens de la présente demande, les pourcentages de pureté des composés indiqués correspondent aux pourcentages en poids par rapport au poids total du composé ajouté. Selon un mode de réalisation particulier, la dihydromyricétine est issue d'un extrait de la 25 plante Myrica cerifera, notamment des feuilles, fleurs ou écorces. Selon un mode de réalisation préféré, la dihydromyricétine est isolée et purifiée à partir de la plante Myrica cerifera, comme par exemple le produit titré en dihydromyricétine, commercialisé par la société PROVITAL sous la dénomination TELOCAPIL SPETM ou MYRICELINETM 3042710 7 De préférence, la dihydromyricétine représente typiquement de 0,0001% à 10% en poids de la composition, avantageusement de 0,001% à 2% en poids de la composition, encore plus avantageusement 0,01% en poids de la composition. 5 Avantageusement, la composition de l'invention comprend en outre au moins un autre ingrédient de préférence choisi parmi : les sels de zinc, avantageusement le gluconate de zinc ; la biochanine A, avantageusement issue d'un extrait de trèfle rouge ; un extrait de Ginkgo biloba, avantageusement un extrait de Ginkgo biloba 10 comprenant des flavonoïdes ; un méroterpène, avantageusement du bakuchiol ; un polyol, avantageusement choisi parmi le xylitol, le sorbitol et le mannitol ; un antioxydant lipophile, avantageusement choisi parmi le propyl gallate, l'octyl gallate et le dodécyl gallate ; 15 un agent kératolytique, avantageusement choisi parmi l'acide salicylique, l'acide glycolique, l'acide citrique, l'acide malique et l'acide lactique ; - l'acide glycyrrhétinique ou l'un de ses dérivés ou sels. Les sels de zinc sont des agents antibactériens connus et peuvent contribuer à limiter la 20 prolifération de Propionibacterium acnes. De façon surprenante, le Demandeur a établi que les sels de zinc stimulent les effets de la dihydromyricétine. Le Demandeur a notamment déterminé que l'association de DHM et d'au moins un sel de zinc est particulièrement bénéfique dans le traitement de l'acné. En effet et tel qu'étayé par la partie expérimentale, cette combinaison d'ingrédients possède un effet synergique 25 inhibiteur sur plusieurs phénomènes à l'origine de l'acné et des cicatrices qui en découlent. Cet effet synergique est notamment observé sur l'hyperséborrhée, en particulier induite par IGF-1, et sur l'activité des MMPs, les enzymes responsables de la formation de cicatrices atrophiques. 30 Ainsi et selon un mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention comprend de la dihydromyricétine et un sel de zinc. De manière avantageuse selon l'invention, le zinc est apporté sous forme de sel de zinc permettant de libérer le zinc sous sa forme ionique Zn2+. Plusieurs sels de zinc, seuls ou 35 en combinaison, sont adaptés à l'utilisation dans des compositions selon l'invention. De préférence, le sel de zinc est choisi parmi le gluconate de zinc, le sulfate de zinc et l'oxyde de zinc. Dans un mode de réalisation préféré, le sel de zinc est le gluconate de 3042710 8 zinc. Selon un mode de réalisation particulier, le sel de zinc n'est pas un oxyde de zinc, par ailleurs connus pour leur utilisation comme écrans solaires. De préférence, le sel de zinc représente de 0,1% à 10% en poids de la composition, 5 avantageusement de 1% à 5%, encore plus avantageusement 1%, 2% ou 3% en poids de la composition. Selon un autre mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend de la biochanine A. 10 La biochanine A (5,7-dihydroxy-3-(4-methoxypheny1)-chromen-4-one) est un flavonoïde ayant la structure suivante : 15 HO OCH3 20 La biochanine A a des propretés antioxydantes avérées et est utilisée en cosmétique pour protéger les cellules de la peau des méfaits des rayonnements UV. La biochanine A possède également une activité inhibitrice des enzymes 17(3HSD (Le Lain et al. 2001) et 3pHSD (Ohno et al. 2004), deux enzymes impliquées dans la synthèse des androgènes et notamment de la testostérone. Comme déjà dit, la testostérone stimule la production de 25 sébum et l'apparition des symptômes cutanés de l'acné. La biochanine A est généralement obtenue à partir de plantes ou d'extraits de plantes comprenant cet actif. Des plantes ou extraits de plante servant de source de biochanine A sont par exemple le Glycine max (soja), le Cicer arietinum (pois chiche) la Medicago 30 sativa (luzerne) ou le Trifolium pratense (trèfle rouge). En pratique, la biochanine A peut être apportée par l'ajout de biochanine A purifiée, de préférence ayant un degré de pureté au moins égal à 60%, voire au moins égal à 70%, 80%, 90% voire au moins égal à 95%, ou par l'ajout d'un extrait végétal comprenant de la 35 biochanine A. 3042710 9 Selon un mode de réalisation particulier, la composition comprend un extrait végétal comprenant de la biochanine A, de préférence à hauteur de 0,1 g/L à 10 g/L. Selon un mode de réalisation, l'extrait végétal comprenant de la biochanine A est un extrait de la plante Trifolium pratense (trèfle rouge). Selon un autre mode de réalisation, l'extrait 5 végétal comprenant de la biochanine A est un extrait de feuilles. Dans un mode de réalisation particulier, l'extrait comprenant de la biochanine A est un extrait titré correspond à l'INCI Trifolium pratense (clover) leaf extract. A titre d'exemple, l'extrait hydroglycolique de feuilles de trèfle rouge commercialisé par la société Greentech peut être utilisé dans le cadre de l'invention. 10 De préférence, l'extrait sec comprenant de la biochanine A représente de 0,001% à 1% en poids de la composition, avantageusement de 0,01% à 0,1% en poids de la composition. De façon avantageuse, la composition selon l'invention comprend un extrait de Ginkgo 15 biloba. De manière avantageuse, l'extrait de Ginkgo biloba est un extrait de Ginkgo biloba comprenant des flavonoïdes, avantageusement titré en flavonoïdes. L'extrait de Ginkgo biloba est avantageusement un extrait de feuilles. Dans un mode de réalisation particulier, 20 l'extrait de Ginkgo biloba correspond à l'INCI Ginkgo biloba leaf extract. A titre d'exemple, l'extrait glycolique de feuilles de Ginkgo biloba à 5% en matière sèche commercialisé par la société Greentech peut être utilisé dans le cadre de l'invention. De préférence, l'extrait de Ginkgo biloba représente de 0,0001% à 1% en poids de la 25 composition, avantageusement de 0,001% à 0,1% en poids de la composition. De façon avantageuse, la composition selon l'invention comprend un méroterpène. Les méroterpènes ont une action antimicrobienne mais sont également utiles pour réduire 30 l'oxydation du sébum et supprimer l'activité des élastases et collagénases, des enzymes impliquées dans la formation de cicatrices atrophiques d'acné. Les méroterpènes sont généralement obtenus à partir de plantes ou d'extraits de plantes. Ils peuvent également être obtenus à partir de champignons ou encore être synthétisés. 35 Des plantes servant de source pour les méroterpènes sont par exemple Psoralea coryfolia, Psoralea spp. et Otholobium pubescens (Fabaceae). 3042710 10 En pratique, le méroterpène peut être apporté par l'ajout de méroterpène isolé et purifié, de préférence ayant un degré de pureté au moins égal à 60%, voire au moins égal à 70%, 80%, 90% voire au moins égal à 95%, ou par l'ajout d'un extrait végétal comprenant le méroterpène. 5 Selon un mode de réalisation préféré, la composition comprend un extrait végétal comprenant le méroterpène, de préférence de 1% à 70% en poids de méroterpène par rapport au poids total de l'extrait. L'extrait végétal comprenant le méroterpène est avantageusement un extrait de plante choisie parmi Psoralea coryfolia, Psoralea spp. et 10 Otholobium pubescens (Fabaceae). A titre d'exemple, les méroterpènes décrits dans le document W02008/143761 et W02008/140673 peuvent être mis en oeuvre dans le cadre de la présente invention. 15 Selon un mode de réalisation préféré, le méroterpène mis en oeuvre dans le cadre de l'invention est le bakuchiol (4-[(1E,3 S)-3-etheny1-3,7-dimethylocta-1,6-dienyl]phenol), ayant la structure suivante : 20 Avantageusement, le bakuchiol est apporté par l'ajout d'un extrait de plante le 25 comprenant, de préférence un extrait de graines de Psoralea coryfolia. Selon un autre mode de réalisation, le bakuchiol est isolé et purifié à partir de la plante P. coryfolia, avantageusement de ses graines, comme par exemple le produit titré en bakuchiol, commercialisé par la société SYTHEON LTD sous la dénomination Sytenol®. Dans ce produit, le bakuchiol a une pureté supérieure à 95%. 30 De préférence, le méroterpène représente de 0,01% à 5% en poids de la composition, avantageusement de 0,1% à 2% en poids de la composition, encore plus avantageusement 0,25% en poids de la composition. 35 La composition selon l'invention peut comprendre un polyol, avantageusement choisi parmi le xylitol, le sorbitol et le mannitol. De préférence, le polyol est le xylitol. 3042710 11 Le xylitol peut être du xylitol en poudre, par exemple d'origine végétale, notamment obtenu à partir du bois par hydrogénation des xyloses, présentant de préférence une pureté supérieure à 95%. Le mannitol peut par exemple être du mannitol en poudre, d'origine végétale (maïs, pomme de terre, blé), de préférence présentant une pureté supérieure à 5 98%. A titre d'exemple, la société IMCD commercialise le produit Pearlitol® pouvant être mis en oeuvre dans le cadre de l'invention. De manière adaptée, le polyol représente de 0,0001% à 10% en poids de la composition, avantageusement de 0,001% à 2% en poids de la composition, encore plus 10 avantageusement 0,1% en poids de la composition. De manière avantageuse, la composition selon l'invention comprend un antioxydant lipophile. A titre d'exemple, les antioxydants lipophiles décrits dans le document FR 2 857 266 peuvent être utilisés dans le cadre de l'invention. L'antioxydant lipophile est de 15 préférence choisi parmi le propyl gallate, l'octyl gallate et le dodécyl gallate. Dans un mode de réalisation préféré, l'antioxydant lipophile est le propyl gallate. Selon un mode de réalisation, l'antioxydant lipophile représente de 0,001% à 1% en poids de la composition, avantageusement de 0,01% à 0,5% en poids de la composition. 20 Selon un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention comprend un agent kératolytique, de préférence choisi parmi l'acide salicylique, l'acide glycolique, l'acide citrique, l'acide malique et l'acide lactique, avantageusement l'acide glycolique. De préférence, l'agent kératolytique représente de 1% à 10% en poids de la composition, 25 avantageusement de 2% à 8% en poids de la composition, encore plus avantageusement 5% en poids de la composition. Selon un autre mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend de l'acide glycyrrhétinique ou l'un de ses dérivés ou sels. L'acide glycyrrhétinique est un agent 30 apaisant connu utile pour le traitement des lésions inflammatoires dans l'acné. En pratique, l'acide glycyrrhétinique peut être apporté par l'ajout du composé purifié, de préférence de pureté au moins égale à 90%, ou par l'ajout d'un extrait de plante le comprenant ou titré en cet actif. De préférence, l'extrait de plante comprenant l'acide 35 glycyrrhétinique est un extrait de réglisse (Glycyrrhiza spp.). Dans un mode de réalisation préféré, la composition de l'invention comprend un extrait de Glycyrrhiza, de préférence choisi parmi Glycyrrhiza uralensis, Glycyrrhiza inflata et Glycyrrhiza glatira. Selon un 3042710 12 mode de réalisation particulier, il s'agit d'un extrait de racines. A titre d'exemple, l'acide glycyrrhétinique purifié, de pureté au moins égale à 90% en poids, commercialisé par INDENA ou MARUZEN sous la dénomination INCI GLYCYRRHETINIC ACID peut être mis en oeuvre dans le cadre de l'invention. 5 De manière avantageuse, l'acide glycyrrhétinique, ou l'un de ses dérives ou sels, représente de à 0,01% à 1% en poids de la composition, avantageusement de 0,1% à 0,5% en poids de la composition, encore plus avantageusement 0,3% en poids de la composition. 10 Comme déjà dit, l'association de la dihydromyricétine et d'un sel de zinc est privilégiée selon l'invention. Toutefois, il est possible d'ajouter à ces deux actifs d'autres ingrédients présentant une activité d'intérêt dans le cadre de la prise en charge des peaux ou des cuirs chevelus gras ou atteints d'acné, en particulier choisis parmi ceux listés ci-dessus. Ainsi et 15 selon cet aspect, la composition de l'invention comprend de la dihydromyricétine, un sel de zinc, avantageusement le gluconate de zinc, et au moins un ingrédient choisi parmi : - la biochanine A, avantageusement issue d'un extrait de trèfle rouge ; un extrait de Ginkgo biloba, avantageusement un extrait de Ginkgo biloba comprenant des flavonoïdes ; 20 un méroterpène, avantageusement du bakuchiol ; un polyol, avantageusement choisi parmi le xylitol, le sorbitol et le mannitol ; un antioxydant lipophile, avantageusement choisi parmi le propyl gallate, l'octyl gallate et le dodécyl gallate ; un agent kératolytique, avantageusement choisi parmi l'acide salicylique, l'acide 25 glycolique, l'acide citrique, l'acide malique et l'acide lactique ; - l'acide glycyrrhétinique ou l'un de ses dérivés ou sels. Avantageusement, ces différents ingrédients sont ajoutés, seuls ou en combinaison, dans les gammes de concentration mentionnées ci-dessus en rapport avec chacun d'eux. 30 Selon un mode de réalisation particulier, la composition de l'invention comprend de la dihydromyricétine, un sel de zinc, avantageusement du gluconate de zinc, et de la biochanine A. 35 3042710 13 Bien sûr, tout autre actif de grade cosmétique ou pharmaceutique, ayant une activité d'intérêt dans le cadre des applications visées par la présente demande, peut être incorporé dans une composition selon l'invention, tel que dérivé de vitamine, antioxydant hydrophile, anti-inflammatoire... Selon l'invention, la composition est une composition cosmétique ou dermatologique, en d'autres termes est destinée à un usage cosmétique ou dermatologique. Par conséquent et avantageusement, l'ensemble des ingrédients présents dans une telle composition doivent être acceptables dans ces domaines d'application. Au vu des applications visées, une composition selon l'invention est préférentiellement destinée à être appliquée de manière topique, avantageusement au niveau de la peau ou du cuir chevelu. 15 Ainsi et de manière privilégiée, la composition selon l'invention se présente sous une forme adaptée à l'administration par voie topique cutanée: crème, émulsion, avantageusement huile dans eau (H/E), eau dans huile (E/H) ou eau dans silicone (E/S), solution, suspension, gel, lait ou lotion, eau micellaire, de préférence sous forme de crème, gel ou lotion. 20 Par conséquent, la présente composition peut contenir tout additif ou excipient adapté à sa formulation et à son application, tel que par exemple agents de mise en suspension, émulsifiants, polymères anioniques, cationiques ou non-ioniques, amphotères, protéines, vitamines, tensioactifs, huiles minérales ou végétales, antioxydants, cires, gommes, 25 résines, agents épaississants, acidifiants ou alcalinisants, stabilisateurs de pH, agents anti- UV, filtres et écrans solaires, conservateurs, parfums, colorants, adjuvants classiques de la cosmétique et de la dermatologie. Comme déjà dit, la composition selon l'invention est particulièrement adaptée au 30 traitement des pathologies cutanées associées à la présence de P. acnes. Plus généralement, elle présente un intérêt dans la prise en charge de sujets présentant au moins un des symptômes de l'acné, quel que soit son stade de développement, ou susceptibles de le développer, en particulier chez les sujets à peaux grasses et/ou à tendance acnéique. 35 5 10 Selon un autre aspect, l'invention vise donc une composition telle que décrite ci-dessus pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'acné. 3042710 14 La composition de l'invention peut aussi être utilisée dans des applications non thérapeutiques, telles que des applications cosmétiques, en particulier celles visant les peaux grasses ou les cuirs chevelus à tendance acnéique. Ainsi et selon un autre aspect, l'invention concerne un procédé de traitement cosmétique des peaux grasses ou à 5 tendance acnéique et/ou du cuir chevelu à tendance acnéique consistant à appliquer sur la peau et/ou sur le cuir chevelu une composition selon l'invention. Dans le cadre de la présente demande et comme il sera illustré ci-après, des propriétés intéressantes et inédites de la dihydromyricétine, avantageusement combiné à un sel de 10 zinc tel que le gluconate de zinc, ont été mises en évidence. Selon un autre aspect est également visée l'utilisation d'une composition selon l'invention comme : - agent séborégulateur, notamment via son action inhibitrice sur l'hyperproduction de sébum par les sébocytes ; et/ou - agent fluidifiant du sébum, notamment via son activité protectrice du squalène du 15 sébum contre l'oxydation ; et/ou - agent apte à prévenir la formation de cicatrices atrophiques de l'acné, notamment via son action inhibitrice sur l'activité des enzymes de type MMP. Exemples de réalisation 20 La manière dont l'invention peut être réalisée et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation qui suivent, donnés à titre indicatif et non limitatif, à l'appui des figures annexées. 25 La figure 1 représente l'effet de la dihydromyricétine (DHM) à 3 concentrations (0,0005%, 0,001% et 0,003% en poids) sur la synthèse des lipides induite par l'IGF-1 (20 ng/ml) dans des sébocytes après 14 jours de culture. La figure 2 représente l'effet de la DHM à 0,001% en poids et/ou du gluconate de zinc à 30 0,001% en poids sur la synthèse des lipides induite par l'IGF-1 dans des sébocytes après 14 jours de culture. La figure 3 représente l'effet de la DHM (0,002% et 0,005% en poids), du gluconate de zinc (0,1%) et de leur association (0,002% et 0,1% en poids, respectivement) sur l'activité 35 collagénase d'une MMP (« Marix Metallo-Proteinase ») issue de Clostridium histolyticum. 3042710 15 I/ Exemples de formulation : Les quantités indiquées sont données en pourcentage en poids. 5 Exemple 1 : émulsion eau dans silicone (E/S) Nom INCI % INCI Glycerin 10,00 Cyclopentasiloxane 10,00 Cyclohexasiloxane 5,00 Glycolic acid 4,00 Dipropylene glycol 5,00 Zinc gluconate 3,00 Polymethylsilsesquioxane 2,50 Dimethicone 2,50 Peg-10 dimethicone 2,00 Propylene glycol 1,60 Dimethicone/polyglycerin-3 crosspolymer 0,80 Sodium hydroxide 0,70 Glycyrrhetinic acid 0,30 Bakuchiol 0,25 Ginkgo biloba leaf extract 0,10 Sodium metabisulfite 0,10 Xylitol 0,10 Trifolium pratense (clover) leaf extract 0,06 Xanthan gum 0,05 Dihydromyricetin 0.01 Aqualeau qsp. 100 3042710 16 Exemple 2 : émulsion huile dans eau (H/E) Nom INCI Mixte % INCI Glycerin 10,000000 Coco-caprylate/caprate 7,496625 Cyclopentasiloxane 5,062500 Dipropylene glycol 5,000000 Zinc gluconate 3,000000 Glycolic acid 2,030000 Citric acid 2,000000 Tribehenin peg-20 esters 2,000000 Propylene glycol 1,552000 Sodium hydroxide 1,300000 Glyceryl stearate 1,000000 Silica 1,000000 Polyacrylate crosspolymer-6 0,700000 Sodium polyacrylate 0,500000 Glycyrrhetinic acid 0.300000 Bakuchiol 0.250000 Fragrance (parfum) 0,250000 Sodium metabisulfite 0,100000 Xylitol 0,100000 Trifolium pratense (clover) leaf extract 0,060000 Dihydromyricetin 0,010000 Ginkgo biloba leaf extract 0,008000 Aqualeau Qsp. 100 5 3042710 17 H/ Protection de l'oxydation du squalène par la dihydromyricétine (DHM) II.1 INTRODUCTION 5 L'objectif de ce test est d'évaluer l'inhibition par la dihydromyricétine (DHM) de l'oxydation du squalène, induite par le peroxyde d'hydrogène (H202). Le Trolox (6- Hydroxy-2,5,7,8-tétraméthylchroman-2-carboxylic acid), un équivalent hydrosoluble de la vitamine E, est un antioxydant connu et est utilisé dans ces tests en tant que témoin positif 10 11.2 MATERIELS ET METHODES Le squalène (Sigma Aldrich) est dans un premier temps solubilisé dans une chambre réactionnelle. 15 L'oxydation du squalène est induite par l'ajout d'une solution de peroxyde d'hydrogène (H202 à une concentration finale de 6%). Les actifs devant être évalués sont ajoutés au mélange réactionnel. Ainsi, le Trolox à 20 0,8% en poids est utilisé comme témoin positif de la protection contre l'oxydation du squalène. Un contrôle positif, correspondant au squalène incubé en présence d'H202, et un contrôle négatif, correspondant au squalène non exposé à l'H202, sont également réalisés. 25 Le mélange obtenu est mis sous agitation pendant une heure, à température ambiante et à l'abri de la lumière. Le squalène est ensuite extrait du milieu réactionnel à l'aide d'une extraction 30 liquide/liquide. Après évaporation de la solution organique, le résidu est solubilisé dans une solution de chloroforme et le squalène est analysé par une méthode de chromatographie GC/MS. La mesure de la concentration en squalène permet d'estimer la quantité de squalène ayant 35 été oxydée au cours de la réaction. En effet et selon la technique de mesure utilisée, seule la forme non oxydée est détectée. 3042710 18 11.3 RESULTATS ET CONCLUSIONS Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous : Essai Concentration (% en poids) Echantillon Squalène Squalène Moyenne Squalène CV (%) Indice de (mg/mi) protection (%) 1 / Contrôle 10,17 9,79 3,62 13,20 Positif 1 2 9,48 3 9,71 1 / Contrôle 10,04 9,92 5,20 13,38 Positif 2 2 9,36 3 10,37 1 / Contrôle 73,58 74,87 1,53 / Négatif 1 2 75,75 3 75,29 1 / Contrôle 72,23 73,45 1,67 / Négatif 2 2 74,68 3 73,42 2 40,09 3 39,12 1 0,8 Trolox 31,41 31,85 1,31 42,94 2 31,88 3 32,25 2 34,60 3 32,49 1 0,005 DHM 19,84 21,24 6,32 28,64 2 21,37 3 22,51 1 0,01 27,01 26,10 4,26 35,19 2 24,86 3 26,42 1 0,05 34,44 33,58 2,37 45,28 2 32,88 3 33,41 5 Tableau 1 : Effet du trolox (0,8%) et de la DHM (0,005%, 0,01% et 0,05%) sur la protection contre l'oxydation du squalène induite par le peroxyde d'hydrogène. CV : coefficient de variation 3042710 19 On constate que la dihydromyricétine possède une activité protectrice contre l'oxydation du squalène induite par le peroxyde d'hydrogène, qui est par ailleurs dose-dépendante. A une concentration de 0,05%, la DHM possède une activité protectrice contre l'oxydation du squalène comparable à celle du Trolox, lorsque celui-ci est utilisé à une concentration 5 16 fois plus élevée (0,8%). Ces expériences démontrent un effet protecteur de dihydromyricétine (DHM) vis-à-vis de l'oxydation du squalène, comparable à celui observé en présence d'antioxydants connus. 10 III/ Effet de la dihydromyricétine et/ou du gluconate de zinc sur la production de lipides dans un modèle de sébocytes humains MA INTRODUCTION 15 Ce test est basé sur l'utilisation de la lignée de sébocytes SEB0662 décrite par Barrault et al.. La présente étude vise à étudier l'effet de la dihydromyricétine (DHM) et/ou du gluconate de zinc (Zn) sur l'inhibition de la synthèse des lipides, induite par l'ajout d'IGF-1, dans 20 les sébocytes. Cet effet est suivi par marquage, à l'aide d'une sonde lipidique fluorescente couplée au Bodipy®, des sébocytes SEB0662 cultivés en monocouche pendant 14 jours en milieu de différenciation (supplémenté en IGF-1 à 20 ng/ml). 111.2. MATERIELS ET METHODES 25 111.2.1. Modèles biologiques Dans cette étude, on utilise la lignée de sébocytes humains SEB0662. 30 Les cellules sont cultivées dans le milieu de culture classique des sébocytes, à 37°C et en présence de 5% de CO2. Les cellules sont utilisées au 7ème passage. Pour l'évaluation des actifs, un milieu dit de différenciation (milieu de culture classique supplémenté en dihydrotestostérone, albumine bovine sérique, acide linoléïque, glucose, 35 sérum de veau foetal, hydrocortisone et agonistes des PPAR (« Peroxysome Proliferator Activated Receptor »)), complémenté en IGF-1 à 20 ng/ml, est utilisé. L'ajout d'IGF-1 stimule la production de lipides par les sébocytes. 3042710 20 111.2.2 Cultures et traitements Les sébocytes SEB0662 sont ensemencés à très forte densité (50000 cellules/puits) en plaque 96 puits et cultivés en milieu de culture classique pendant 24 heures. Après 5 incubation, le milieu est remplacé par le milieu de différenciation décrit plus haut, contenant ou non les composés à tester. Les contrôles suivants sont réalisés: milieu de culture classique et milieu de différenciation dépourvu d'IGF-1. La sélection des doses d'actifs est réalisée grâce à un test de viabilité cellulaire au MTT. 10 On retient les doses qui permettent de maintenir une viabilité supérieure à 90%. Après 7 jours de culture, les milieux contenant de I'IGF-1 sont à nouveau supplémentés en IGF-1 (20 ng/ml) et en composé(s) à tester. 15 A l'issue d'un total de 14 jours de culture, le marquage des gouttelettes lipidiques est réalisé comme décrit ci-dessous. Toutes les conditions expérimentales sont répétées trois fois. 20 111.2.3. Marquage in situ des gouttelettes lipidiques Le milieu de différenciation est éliminé et les cellules sont rincées, fixées et perméabilisées. Les gouttelettes lipidiques contenues dans les cellules sont ensuite marquées à l'aide d'une sonde lipidique fluorescente couplée au Bodipy®. En parallèle, 25 les noyaux des cellules sont colorés par le Hoechst 33258 (bis-benzimide). L'acquisition des images est réalisée avec un système d'imagerie à haute résolution, INCe11 AnalyzerTM I000 (GE Healthcare). Pour chaque puits, 10 saisies d'images numérisées sont effectuées pour chaque marquage. Les marquages sont quantifiés par mesure de l'intensité de fluorescence de la sonde rapportée au nombre de noyaux identifiés par le Hoechst (intégration des données numériques par le logiciel Developer Toolbox 1 .5, GE Healthcare). 111.2.4 Traitement des données Les données brutes sont transférées et traitées sous le logiciel Microsoft Excel®. 30 35 3042710 21 Les comparaisons intergroupes sont réalisées à l'aide du test T de Student bilatéral non apparié. Les analyses statistiques sont fournies à titre indicatif. Formules utilisées pour l'analyse des résultats : 5 L'erreur standard de la moyenne (esm) représente l'écart de ln moyenne de l'échantillon par rapport à la moyenne de la population. L'esm est calculée en divisant l'écart-type (Sd) par la racine carrée de la taille de l'échantillon (sqrt(n)). Erreur standard de la moyenne (esm) = écart-type (Sd)/sqrt(n) 10 Pourcentage de viabilité : viabilité (%) = (DO composé / DOtémoin) x 100 Pourcentage de stimulation : Stimulation (%) = [ (Valeur/moyenne du témoin) x 100 ]- 100 Pourcentage d'inhibition : Inhibition (%) = 100- [ (Valeur/moyenne du témoin) x 100 ] 15 111.3 RESULTATS ET CONCLUSIONS 111.3.1 Test de cytotoxicité Dans les conditions de culture utilisées, la DHM seule, testée jusqu'à la dose de 0,003%, 20 ne montre pas d'effet cytotoxique. Les doses de 0,0005%, 0,001% et 0,003% sont sélectionnées pour la réalisation des tests. Le gluconate de zinc ne présente pas de cytotoxicité à la dose de 0,001%. La dose de 0,001% est sélectionnée pour la réalisation des tests. En association, la présence de gluconate de zinc à 0,001% et de DHM à 0,001% permet de maintenir une viabilité cellulaire toujours supérieure à 90%. 111.3.2 Effets sur la lipogenèse Le milieu de différenciation supplémenté en IGF-1 induit, dans les conditions du test, une augmentation du nombre de vésicules lipidiques (168% du témoin). Ce résultat attendu valide les conditions expérimentales. 25 30 35 3042710 22 Toutes les conditions testées pour la dihydromyricétine (3 concentrations) induisent une diminution significative de l'intensité du marquage Bodipy® et une diminution de la formation des gouttelettes lipidiques. Ainsi et comme illustré à la figure 1, la DHM inhibe la synthèse des lipides induite par l'IGF-1 : 5 - de 19% à la dose de 0,0005% ; - de 12% à la dose de 0,001% ; et - de 17% à la dose de 0,003%. Par ailleurs et comme montré à la figure 2, le gluconate de zinc à 0,001% inhibe 10 également de 15% environ la synthèse de lipides. De manière remarquable, l'ajout de DHM à 0,001% permet encore d'améliorer l'inhibition de la synthèse des lipides induite par IGF-1. IV/ Effet de la dihydromyricétine et/ou du gluconate de zinc sur l'activité 15 collagénase de la MMP-1 par un test in tubo IV.1 INTRODUCTION Les tests effectués permettent d'évaluer l'effet de la dihydromyricétine, du gluconate de 20 zinc, et de leur association sur l'activité collagénase d'une MMP. IV.2. MATERIELS ET METHODES IV.2.1 Principe du test 25 L'activité anti-collagénase est mesurée grâce au kit MMP-1 (Molecular Probes ; Réf E12055). Le principe est basé sur la capacité d'une enzyme de la famille des MMP (« Marix Metallo-Proteinase ») zinc-dépendantes, en l'occurence la collagénase issue de Clostridium histolyticum, à hydrolyser son substrat (collagène-I) pour donner des 30 composés fluorescents mesurables. En présence d'un inhibiteur, l'action de l'enzyme est altérée empêchant l'hydrolyse de son substrat. La 1,10 phénanthroline est utilisée comme le témoin positif d'inhibition de l'enzyme. La fluorescence émise à 535 nm est mesurée après excitation à 485nm. 35 3042710 23 IV.2.2 Dilutions des actifs et contrôles La 1,10-phenanthroline monohydrate (10mM), un inhibiteur connu des MMP fourni dans le kit, est utilisée comme contrôle positif 5 Les contrôles négatifs suivants ont été réalisés : Témoin H20 : Ce témoin a été utilisé pour solubiliser la 1-10-phenantroline monohydrate ; il représente arbitrairement 100% d'activité de l'enzyme par rapport aux résultats obtenus avec ce contrôle. 10 Témoin solvant (DMSO 1%) : quantité de solvant inclus dans l'ensemble des actifs et associations à tester ; il représente arbitrairement 100% d'activité de l'enzyme par rapport aux résultats obtenus avec les actifs et associations testés. Le gluconate de zinc a été testé à la concentration de 0,1% (en poids). 15 La DHM a été testée aux concentrations suivantes : 0,002% et 0,05% (en poids). L'association gluconate de zinc 0,1% + DHM 0,002% a également été testée. IV.2.3. Analyses statistiques 20 Les analyses quantitatives sont exprimées sous forme de moyenne ± l'écart type. La significativité statistique est déterminée par un test de Student. Les différences sont considérées comme statistiquement significatives entre l'actif testé et son témoin solvant à partir de p REVENDICATIONS1/ Composition cosmétique ou dermatologique comprenant de la dihydromyricétine et un sel de zinc. 2/ Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la dihydromyricétine représente de 0,0001% à 10% en poids de la composition, avantageusement de 0,001% à 2%. 3/ Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le sel de zinc est le gluconate de zinc. 4/ Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le sel de zinc représente de 0,1 à 10% en poids de la composition, avantageusement de 1 à 5%. 5/ Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un ingrédient choisi parmi : la biochanine A, avantageusement issue d'un extrait de trèfle rouge ; - un extrait de Ginkgo biloba, avantageusement un extrait de Ginkgo biloba comprenant des flavonoïdes ; - un méroterpène, avantageusement du bakuchiol ; un polyol, avantageusement choisi parmi le xylitol, le sorbitol et le mannitol ; - un antioxydant lipophile, avantageusement choisi parmi le propyl gallate, l'octyl gallate et le dodécyl gallate ; - un agent kératolytique, avantageusement choisi parmi l'acide salicylique, l'acide glycolique, l'acide citrique, l'acide malique et l'acide lactique ; l'acide glycyrrhétinique ou l'un de ses dérivés ou sels. 6/ Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se 30 présente sous la forme d'une crème, d'un gel ou d'une lotion. 7/ Composition selon l'une des revendications 1 à 6 pour son utilisation dans la prévention ou le traitement de l'acné. 3042710 29 8/ Composition selon l'une des revendications 1 à 6 pour son utilisation comme : agent séborégulateur ; et/ou - agent fluidifiant du sébum ; et/ou 5 agent apte à prévenir la formation des cicatrices atrophiques de l'acné.