Brevet FR3037581A1 — publié le 20161223

PREPARATION APYROGENE CONTENANT DES NANOPARTICULES SYNTHETISEES PAR DES BACTERIES MAGNETOTACTIQUES POUR DES APPLICATIONS MEDICALES OU COSMETIQUES. DOMAINE DE L'INVENTION Le domaine de l'invention est celui de nanoparticules synthétiques d'origine bactérienne, modifiées, utilisables en médecine ou en cosmétique. ARRIERE PLAN TECHNIQUE Les bactéries magnétotactiques synthétisent des nanoparticules d'oxyde de fer, appelées magnétosomes, qui possèdent des propriétés remarquables dues d'une part à la présence d'un coeur minéral cristallisé de grande taille, typiquement de l'ordre de 20 à 120 mn de diamètre menant à des propriétés ferrimagnétiques avantageuses, et d'autre part à leur arrangement en chaînes permettant de limiter l'agrégation des magnétosomes. Pour une concentration équivalente en fer et lorsqu'elles sont soumises à l'application d'un champ magnétique alternatif, des suspensions de chaînes de magnétosomes extraites des bactéries magnétotactiques émettent plus de chaleur que les nanoparticules chimiques couramment utilisées pour l'hyperthermie magnétique telles que les nanoparticules d'oxyde de fer chimiques superparamagnétiques (NOFCS) et les nanoparticules d'oxyde de fer chimiques ferrimagnétiques (NOFCF). Lorsque de telles suspensions sont administrées à des tumeurs du cancer du sein xéno-greffées sous la peau de souris et soumises à plusieurs applications d'un champ magnétique alternatif, cela induit une activité anti-tumorale (Alphandéry et al, AcsNano, V. 5, P. 6279 (2011)). En outre, pour une concentration équivalente en fer, cette activité antitumorale est supérieure à celle observée avec les NOFCF ou NOFCS. Toutefois, ces chaînes de magnétosomes sont issues de bactéries à gram négatif et peuvent donc posséder dans certains cas une concentration élevée en endotoxines ainsi que du matériau biologique difficile à caractériser précisément. C'est donc un objet de la présente invention que de proposer une méthode de fabrication de magnétosomes permettant de surmonter ces problèmes. DESCRIPTION La présente invention découle de la mise en évidence inattendue, par l'(les) inventeur(s), qu'il 30 était possible de remplacer le revêtement périphérique naturel des magnétosomes par un autre revêtement pour aboutir à des nanoparticules synthétiques apyrogènes qui peuvent être utilisées en santé, en diagnostic et en cosmétique. Ainsi, la présente invention concerne une préparation comprenant au moins une nanoparticule synthétique, dans laquelle la nanoparticule comprend : 3037581 2 une partie centrale minérale cristallisée comprenant majoritairement un oxyde de fer, synthétisée par un organisme vivant, et un revêtement périphérique ne comprenant pas de matière provenant de l'organisme vivant. 5 La présente invention concerne également une partie centrale cristallisée comprenant majoritairement un oxyde de fer, synthétisée par un organisme vivant, et ne possédant pas de revêtement. Une nanoparticule synthétique est une particule dont la taille dans au moins une dimension est inférieure à 10, 5, 2, 5 ou 1 um, préférentiellement à 750, 500, 400 ou 300 nm, le plus 10 préférentiellement à 200 ou 100 nm, qui est préférentiellement à l'état solide et dont la taille est notamment mesurable au microscope à transmission électronique (MET). Le terme synthétique indique que la nanoparticule a été fabriquée à l'aide d'au moins une étape faisant intervenir l'homme, notamment à l'aide de procédés biologiques ou chimiques. La partie centrale de la nanoparticule synthétique comprend majoritairement un oxyde de fer, 15 c'est à dire au moins 10 ou 25%, préférentiellement au moins 50, 75, 95, 97, 99, 99,5 ou 99,9 % d'oxyde de fer. De préférence, l'organisme vivant synthétisant la partie centrale des nanoparticules synthétiques selon l'invention est une bactérie, plus préférentiellement une bactérie synthétisant des nanoparticules magnétiques, et encore plus préférentiellement une bactérie 20 magnétotactique. De manière tout particulièrement préférée, les bactéries selon l'invention appartiennent aux souches magnétotactiques, notamment les Magnetospirillum magneticum AMB-1, Magnetococcus marinus sp. MC-1, Magnetovibrio blakemorei MV-1, MV-2 et MV-4, Magnetospirillum magnetotacticum MS-1, Magnetospirillum gryphiswaldense MSR-1, 25 Magnetospirillum magneticum MGT-1, et Desulfovibrio magneticus RS-1. On notera également que la nanoparticule synthétique selon l'invention se distingue des magnétosomes extraits des bactéries magnétotactiques, habituellement arrangés en chaînes, par l'absence de matière provenant des bactéries magnétotactiques dans leur revêtement. Selon l'invention, on préfère que lorsque l'organisme vivant synthétisant la partie centrale des nanoparticules synthétiques est une bactérie magnétotactique, les nanoparticules synthétiques selon l'invention comprennent les parties centrales des magnétosomes revêtues d'un composé. De préférence, la partie centrale des nanoparticules synthétiques selon l'invention présente l'une au moins des propriétés suivantes: 3037581 3 (a), une partie cristalline présentant au moins 1, 2, 5, 10, 50, 100, 150 ou 200 plans cristallins, étant préférentiellement sous forme minérale, comprenant majoritairement de l'oxyde de fer, préférentiellement de la maghémite, notamment lorsque la partie centrale est mise en présence d'oxygène, de la magnétite, notamment lorsque la partie centrale n'est pas mise en présence 5 d'oxygène, ou un mélange de maghémite et de magnétite, (n), un comportement ferrimagnétique, notamment aux températures physiologiques, (x), un seul domaine, ou monodomaine, magnétique, (Ô), une microstructure magnétique, pouvant être caractérisée par la présence de lignes de champ magnétique, pouvant être orientées dans une direction préférentielle telle qu'un axe de 10 facile aimantation ou une direction cristallographique de la partie centrale des nanoparticules synthétiques telle que [111], où une telle microstructure magnétique peut dans certaines conditions être observable, notamment par holographie électronique, (s), une taille comprise entre 1 nm et 2 pm, 5 nm et 1 pm, 5 et 500 nm, 5 et 250 nm, 5 et 100 nm, 5 et 80 nm, 5 et 60 nm, 10 nm et 1 pm, 10 et 500 nm, 10 et 250 nm, 10 et 100 nm, 10 et 80 15 nm, 10 et 60 nm, 15 nm et 1 jam, 15 et 500 nm, 15 et 250 nm, 15 et 100 nm, 15 et 80 nm, 15 et 60 nm, 20 nm et 1 pm, 20 et 500 nm, 20 et 250 nm, 20 et 100 nm, 20 et 80 nm ou 20 et 60 nm, (4)), une taille supérieure à 1 ou 2 nm, préférentiellement à 5, 10 ou 15 nm, le plus préférentiellement à 20, 25, 30, 35 ou 40 nm, (y), une taille inférieure à 2 ou 1 lam, 500, 400, 300, 200 ou 150 nm, préférentiellement à 120, 20 100, 95, 90, 80 ou 75 nm, le plus préférentiellement à 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10 ou 5 nm, (Il), la présence possible d'un potentiel zéta, d'une charge, d'une charge de surface, (t), un point isoélectrique, préférentiellement acide de pH inférieur ou égal à 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 25 Comme l'homme du métier le comprendra bien, le potentiel zéta, la charge, la charge de surface dépendent habituellement du pH, de la salinité, de l'espèce bactérienne synthétisant la partie centrale des nanoparticules synthétiques, de l'état d'agrégation, du pourcentage de matière organique présent à la surface de ces parties centrales. Ils peuvent : (1), être positifs à pH acide, à pH inférieur ou égal à 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1, (2), être négatifs à pH basique, à pH supérieur ou 30 égal à 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1, (3), varier en fonction du pH dans un intervalle compris entre -10 et 10 mV, -20 et 20 mV, -30 et 30 mV, -40 et 40 mV, -50 et 50 mV, -60 et 60 mV, -70 et 70 mV, -80 et 80 mV, -90 et 90 mV, -100 et 100 mV, -150 et 150 mV ou -200 et 200 mV, (4), varier d'autant plus en fonction du pH qu'il reste peu de matière, 3037581 4 préférentiellement peu de matière carbonée, à la surface des parties centrales des nanoparticules synthétiques. Dans un mode de réalisation, la partie centrale comprend au moins un métal de transition, préférentiellement du fer. Ce métal de transition est de préférence non toxique et peut aussi être 5 du cobalt, manganèse, platine, cuivre par exemple. De préférence, la partie centrale des nanoparticules synthétiques comprend moins de 50, 25, 10, 5, 2, 1, 0,5, 0,2, 0,1, 0,05, 0,01 ou 0,001% de matière organique. Comme on l'entend ici, ce pourcentage de matière organique représente le pourcentage en masse ou en nombre d'atomes ou en volume de n'importe quel élément chimique ou combinaison d'éléments chimiques 10 contenus dans la matière organique tels que le carbone, l'azote, le phosphore. Ce pourcentage peut être mesuré à l'aide d'appareils d'analyse élémentaire tels que les analyseurs de carbone organique total (COT) ou de carbone, hydrogène, azote, soufre, oxygène (CHNS/O). De préférence, la partie centrale des nanoparticules comprend un pourcentage de matière organique tel que défini ci-dessus supérieur à 0,001, 0,01, 0,1 ou 1%. 15 La nanoparticule synthétique, selon l'invention, est apyrogène, où l'apyrogènicité peut être définie par une mesure de quantité d'endotoxines par milligramme de nanoparticule synthétique, préférentiellement contenu dans 1 millilitre de la préparation, qui est inférieure ou égale à 109, 108, 107 ou 106, préférentiellement à 104 ou 103, le plus préférentiellement à 100, 50, 10, 5 ou 1 unité d'endotoxine (UE). Comme l'homme du métier le sait bien, une UE peut 20 correspondre à une quantité de 100 pg par mL d'endotoxines issues d'E-Coli. De préférence, la nanoparticule synthétique est apyrogène lorsque son revêtement ou sa partie centrale est apyrogène, préférentiellement lorsque son revêtement et sa partie centrale sont apyrogènes, où l'apyrogènicité peut dans ce cas être définie par une mesure de quantité d'endotoxines par milligramme de la partie centrale et/ou du revêtement de la nanoparticule 25 synthétique, préférentiellement contenu(s) dans 1 millilitre de la préparation, qui est inférieure ou égale à 109, 108, 107 ou 106, préférentiellement à 104 ou 103, le plus préférentiellement à 100, 50, 10, 5 ou 1 unité d'endotoxine (UE). Comme on l'entend ici, une préparation est apyrogène lorsque les substances autres que les nanoparticules synthétiques contenues dans la préparation, telles que les substances contenues 30 dans l'excipient et/ou le solvant de la préparation et/ou la matrice entourant les nanoparticules synthétiques sont apyrogènes. De préférence, la préparation apyrogène est caractérisée par un pourcentage en endotoxines inférieur ou égale à 50, 20, 1, 104, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-7, 10-8 ou 10-9%, où ce pourcentage peut être : (i), la masse d'endotoxines divisée par la masse totale de la préparation, 3037581 5 (ii), le volume occupé par les endotoxines divisé par le volume total de la préparation, (iii), le nombre d'atomes contenus dans les endotoxines divisé par le nombre total d'atomes contenu dans la préparation. De préférence, la préparation apyrogène est caractérisée par une quantité d'endotoxines 5 inférieure ou égale à 109, 108, 107 ou 106, préférentiellement à 104 ou 103, le plus préférentiellement à 100, 50, 10, 5 ou 1 UE ou UE par milligramme d'oxyde de fer ou UE par millilitre ou UE par milligramme d'oxyde de fer par millilitre. De préférence, la préparation apyrogène est caractérisée par une quantité d'endotoxines supérieure à 109, 108, 107, 106, 104 ou 103, préférentiellement à 100 ou 50, le plus 10 préférentiellement à 10, 5 ou 1 UE ou UE par milligramme d'oxyde de fer ou UE par millilitre ou UE par milligramme d'oxyde de fer par millilitre. Dans un mode de réalisation, la préparation apyrogène est un médicament administré à un organisme tel qu'un individu ou un animal. Elle comprend alors de préférence une quantité en endotoxines inférieure à : (i), 5 UE par kilogramme de poids corporel de cet organisme par 15 heure d'administration pour une administration par voie non intrathécale et, (ii), 0,2 UE par kilogramme de poids corporel de cet organisme par heure d'administration pour une administration par voie intrathécale. Dans un mode de réalisation, la préparation apyrogène est un dispositif médical, notamment invasif. Elle contient alors de préférence une quantité en endotoxines, de préférence mesurée à 20 la surface du dispositif médical, qui est inférieure à : (i), 0,5 UE par millilitre de la préparation lorsque cette dernière n'est pas en contact avec le liquide céphalo-rachidien et (ii), 0,02 UE par millilitre de la préparation lorsque cette dernière est en contact avec ce liquide. De préférence, la préparation apyrogène selon l'invention contient une quantité d'endotoxines conforme aux normes réglementaires en vigueur applicables au médicament, au dispositif 25 médical ou au produit cosmétique, en particulier conforme à la pharmacopée, le plus préférentiellement à la(aux) pharmacopée(s) européenne et/ou américaine. De préférence, la préparation apyrogène est administrée à un organisme en un temps d'administration supérieur ou égal auxdites valeurs suivantes: 1, 30 ou 60 seconde(s), 1, 30 ou 60 minute(s), 1, 15 ou 24 heure(s), 1 ou 5 jour(s), 1 ou 4 semaine(s). Dans le cas où la 30 préparation apyrogène est administrée à un organisme en un temps d'administration supérieur ou égal auxdites valeurs, la quantité d'endotoxines contenue dans la préparation peut être plus importante que dans le cas où cette même préparation est administrée en un temps d'administration inférieur auxdites valeurs. 3037581 6 De préférence, la quantité d'endotoxines dans la préparation est mesurée par un test de lysat d'amibiocyte de limule (LAL). Comme l'homme du métier le comprendra, on préférera s'assurer que les nanoparticules n'interfèrent pas avec le test, notamment en mesurant un taux de recouvrement. Ce taux peut être défini comme égal à Ctotai/Ci+C2, où Ctotal est la 5 concentration en endotoxines des suspensions de nanoparticules synthétiques mélangées à une quantité connue d'endotoxines de 0,5 UE/mL, CI est la concentration en endotoxines dans les différentes suspensions de nanoparticules synthétiques et C2 = 0,5 EU/mL. Il peut être considéré qu'il n'y a pas d'interférences lorsque ce taux de recouvrement est supérieur ou égal à 10 ou 30, préférentiellement à 50, 100 ou 150%. 10 La pyrogénicité de la préparation selon l'invention peut être évaluée à l'aide d'un test pyrogène sur le lapin, notamment suivant la norme ISO 10993-11, le chapitre 151 de la pharmacopée américaine ou la pharmacopée européenne. Ce test peut être réalisé en administrant la préparation en intraveineuse chez 1 ou plusieurs, 3, lapins, préférentiellement à une dose de nanoparticules synthétiques qui est typiquement mais pas obligatoirement supérieure ou égale 15 à 1 mg. Notamment dans le cas où la préparation est un dispositif médical, une telle dose semble adéquate, car supérieure aux 6 cm2 par ml ou mg de nanoparticules synthétiques, notamment recommandés par la norme IS010993-12. En effet, considérant la surface d'une nanoparticule synthétique cubique de 50 nm de côté qui est de 15.1011 cm2 et qu'un mg de nanoparticule synthétique composée majoritairement de maghémite contient 1.6 10-12 nanoparticules 20 synthétiques, il peut être estimé qu'l mg de nanoparticules synthétiques possède une surface de 94 cm2, supérieure aux 6 cm2. L'absence de pyrogénicité de la préparation est ensuite mise en évidence soit en mesurant la somme des élévations de température chez trois lapins qui ne doit pas excéder 10, 5, 2 ou 1°C, préférentiellement 2,65°C en conformité avec la pharmacopée européenne, soit en mesurant l'élévation de température chez chaque lapin qui ne doit pas 25 excéder 10, 5, 2, 1 ou 0,1°C, préférentiellement 0,5°C en conformité avec la pharmacopée américaine soit en suivant les recommandations d'une ou plusieurs pharmacopées, notamment les pharmacopées européennes et américaines. De préférence, les nanoparticules synthétiques selon l'invention s'agrègent peu, possèdent une distribution homogène dans un milieu donné, préférentiellement dans la préparation et/ou dans 30 l'organisme où elles sont administrées. Cette distribution homogène est caractérisée par: (i), la présence de ces nanoparticules synthétiques dans 0,1, 1, 5, 10, 25 ou 50% de ce milieu, où ce pourcentage peut être défini comme étant le volume occupé par les nanoparticules synthétiques divisé par le volume total du milieu considéré, (ii), une sédimentation des nanoparticules synthétiques se produisant en plus d'une heure, préférentiellement en plus d'une semaine, le 3037581 7 plus préférentiellement en plus de 15 jours, (iii), une sédimentation des nanoparticules synthétiques se produisant en un temps supérieur au temps d'administration de la préparation dans un organisme. La sédimentation des nanoparticules synthétiques peut être révélée par la présence d'agrégats qui sédimentent, préférentiellement dans un liquide, et qui sont visibles à 5 l'oeil nu, au microscope optique ou par des mesures spectroscopiques, notamment par absorption. De préférence, les nanoparticules synthétiques selon l'invention sont stables en suspension ou la préparation selon l'invention est stable. La stabilité est définie comme étant la capacité des nanoparticules synthétiques à rester en suspension sans sédimenter. La stabilité peut notamment 10 être mesurée par des mesures d'absorption, préférentiellement par des mesures de variation d'absorption au cours du temps à une longueur d'onde où les nanoparticules synthétiques absorbent, typiquement comprise entre 400 nm et 600 nm, le plus typiquement égale à 480 nm, à une longueur d'onde supérieure à 1, 50, 100, 200, 300, 400, 450, 500, 600 ou 800 nm, 1, 5 ou 10 1.mi, à une longueur d'onde inférieure à 10, 5 ou 1 800, 600, 500, 450, 400, 300, 200, 15 100, 50 ou 1 nm. De préférence, la stabilité est telle que la densité optique ou l'absorption de la suspension de nanoparticules synthétiques ne diminue pas de plus de 50, 25, 10, 5, 2, 1 ou 0,1 %, où ce pourcentage de diminution peut être défini comme étant égal à : [abs(to)-abs(t)]/abs(to), où abs(to) et abs(t) sont les absorptions mesurées respectivement en début et en fin de mesure. Cette diminution peut notamment être mesurée au cours du temps pendant une période de plus 20 d'1, 5, 15, 25, 45 ou 60 secondes, 2, 5, 10, 30, 45 ou 60 minutes, 2, 5, 10, 50, 100 ou 1000 fois la durée nécessaire pour administrer la suspension de nanoparticules synthétiques à un organisme. Elle peut être mesurée juste après avoir réalisé la préparation, quelques jours, quelques semaines, quelques mois, quelques années après avoir réalisé la préparation. Elle est de préférence mesurée après avoir homogénéisé la préparation, notamment à l'aide de 25 sonication, de vibration, d'agitation. Selon un mode de réalisation, la préparation selon l'invention est stable pour une concentration en fer de nanoparticules synthétiques supérieure à 0,01, 0,05, 1, 5, 10, 30, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800 ou 900 mg/mL, 1, 2, 5 ou 10 g/mL. Dans un mode de réalisation, la nanoparticule synthétique possède une homogénéité de 30 distribution, une stabilité, qui est(sont) supérieure(s) à celle(s) des nanoparticules synthétiques extraites d'un organisme vivant, préférentiellement d'une bactérie magnétotactique ou à celle(s) des parties centrales des nanoparticules synthétiques ou des NOFCS ou des NOFCF. Dans un mode de réalisation, la nanoparticule synthétique peut posséder : 3037581 8 Une propriété commune avec sa partie centrale, préférentiellement la propriété (oc), 03), (x), (6), (T1), - Une taille supérieure de 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 3, 4 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 50, 75, 100, 250 ou 500 mn, 1, 5, 10, 50 ou 100 km à la taille de sa partie centrale et/ou de son 5 revêtement, Un point isoélectrique, notamment un point isoélectrique différent de celui de sa partie centrale et/ou de son revêtement, Un potential zéta, une charge, une charge de surface, notamment n'importe lequel de ces trois paramètres et/ou de leur variation en fonction du pH qui est(sont) différent(s) de 10 celui(ceux) de sa partie centrale et/ou de son revêtement, Une apyrogénicité qui est inférieure, supérieure ou égale à celle de sa partie centrale et/ou de son revêtement. Dans un mode de réalisation, le revêtement selon l'invention favorise l'accrochage de substances sur les nanoparticules synthétiques, permet de limiter la toxicité et résulte en une 15 organisation spécifique telle que : (i), un arrangement en chaînes, c'est-à-dire un arrangement d'au moins deux nanoparticules synthétiques liées l'une à l'autre avec un possible alignement des axes cristallographiques ou des lignes de champ de ces nanoparticules, (ii), un arrangement individuel, caractérisé par le non alignement des axes cristallographiques d'une nanoparticule synthétique par rapport aux nanoparticules synthétiques qui lui sont adjacentes, (iii), ordonnée 20 et caractérisée par la présence d'un motif géométrique, tel qu'un cercle, un rectangle, un losange, un carré, une éclipse. Une telle organisation peut être mise en évidence par des mesures MET, notamment en déposant une goutte de la préparation de nanoparticules synthétiques à une concentration adéquate pour pouvoir observer les arrangements des nanoparticules synthétiques dans leurs ensembles. 25 Dans un mode de réalisation, le revêtement n'a pas pour origine l'organisme qui synthétise la partie centrale des nanoparticules synthétiques, ce qui peut faciliter sa caractérisation, notamment lorsque la structure ou composition du revêtement est connue, simple, identifiable ou aisément caractérisable. Dans un mode de réalisation, le revêtement est une substance apyrogène. 30 Dans un mode de réalisation, le revêtement comprend au moins un composé capable d'établir des interactions faibles ou des liaisons covalentes avec la partie centrale des nanoparticules synthétiques, notamment l'oxyde de fer. 3037581 9 Dans un mode de réalisation, le revêtement comprend au moins un composé capable d'être chimisorbé ou physisorbé sur la partie centrale de la nanoparticule synthétique. Dans un mode de réalisation, le revêtement comprend au moins un composé capable d'établir des interactions ou des liaisons avec les ions Fe2+ ou Fe3±, hydroxyles OH", oxydes 02-, des 5 défauts cristallins de la partie centrale, pouvant se trouver dans ou à la surface de la partie centrale des nanoparticules synthétiques. Dans un mode de réalisation, le revêtement est choisi parmi les substances qui confèrent aux nanoparticules synthétiques des propriétés de chauffage meilleures que celles des NOFCS ou NOFCF. On préfère ainsi que le revêtement comprenne des substances qui sont de bons 10 conducteurs thermiques. Dans un mode de réalisation, le revêtement est choisi parmi les composés qui confèrent aux nanoparticules synthétiques une organisation ou des propriétés d'assemblage qui favorisent les effets d'un rayonnement ou d'un champ magnétique tel qu'un champ magnétique alternatif sur ces nanoparticules synthétiques. Les effets d'un rayonnement ou d'un champ magnétique 15 peuvent notamment être des mouvements, des vibrations, des rotations, ou des translations de ces nanoparticules. Dans un mode de réalisation, le revêtement possède une épaisseur qui est inférieure au diamètre moyen de la partie centrale des nanoparticules synthétiques, inférieure à la moitié, au quart de ce diamètre, à 10, 5, 2,5 ou 1 p.m, 500, 400, 300, 200, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 20 4, 3, 2, 1 ou 0,5 nm. Une telle épaisseur peut notamment permettre de limiter la toxicité. Dans un mode de réalisation, le revêtement possède une épaisseur typiquement supérieure au diamètre moyen de la partie centrale des nanoparticules synthétiques, à la moitié, au quart de ce diamètre, à 0,1, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10, 15, 20 ou 25 nm. Une telle épaisseur peut notamment permettre de lier les nanoparticules synthétiques entre elles ou d'éviter la formation d'agrégats. 25 Avantageusement, la présence d'un revêtement suffisamment épais permet d'éviter que les nanoparticules synthétiques ne se collent les unes aux autres, notamment sous l'effet des forces magnétiques qu'elles exercent les unes sur les autres et dont l'intensité peut être d'autant plus forte que ces nanoparticules synthétiques sont proches les unes des autres. Dans un mode de réalisation, le pourcentage de variation de l'épaisseur du revêtement est défini 30 comme étant la plus petite divisée par la plus grande épaisseur du revêtement pouvant être mesurées sur la(les) nanoparticule(s) synthétique(s) présente(s) dans la préparation, notamment à l'aide du MET. Dans un premier cas, l'épaisseur du revêtement est homogène. Le pourcentage de variation de l'épaisseur est alors de préférence inférieur à 106, 105, 104, 103, 500, 100, 50, 10, 5, 1 ou 0,1%. Une épaisseur homogène peut notamment permettre une distribution 3037581 10 homogène des nanoparticules synthétiques. Dans un deuxième cas, l'épaisseur du revêtement est inhomogène. Le pourcentage de variation de l'épaisseur est alors supérieur à 0,1, 1, 5, 10, 50, 100, 500, 103, 104, 105 ou 106%. Une épaisseur inhomogène peut notamment résulter en une distribution de forces magnétiques d'intensité variable. 5 Dans un mode de réalisation, le revêtement possède une teneur en fer inférieure ou égale à 1, 2, 5, 10, 102, 103, 104, 105 ou 106 fois celle de la partie centrale des nanoparticules synthétiques. Dans un autre mode de réalisation, le revêtement possède une teneur dans au moins un autre atome que le fer et l'oxygène qui est supérieure ou égale à 1, 2, 5, 10, 102, 103, 104, 105 ou 106 fois celle de la partie centrale des nanoparticules synthétiques. 10 Dans un mode de réalisation, le revêtement est un surfactant induisant une variation de tension de surface à la surface des nanoparticules synthétiques, supérieure à 10-4 , 10-3 , 10-2 , 10-1, 1, 5, 10, 20, 50 ou 100% où ce pourcentage est défi comme étant égal à TS(PC)-TS(NS)/TS(PC), où TS(PC) et TS(NS) sont les tensions de surface respectives des parties centrales des nanoparticules et des nanoparticules synthétiques. 15 Dans un mode de réalisation, le revêtement comprend des composés carbonés. Dans un mode de réalisation, le revêtement comprend au moins un composé sélectionné dans le groupe constitué d'un chélatant, d'une molécule amphiphatique, d'un polymère polarisé ou chargé, d'un oxyde de métal ou de silicium, d'un hydroxyde de métal ou de silicium, d'un acide, d'un dérivé acide, basique, oxydé, réduit, neutre, chargé positivement, chargé négativement de 20 ces composés et d'une combinaison de plusieurs de ces composés ou de ses dérivés. Dans un mode de réalisation, le revêtement comprend au moins un composé sélectionné dans le groupe constitué d'un polysaccharide, d'un acide gras, d'un phospholipide, d'un polymère d'acides aminés, de silice polymérique ou non et d'un polymère aliphatique aminé, d'un dérivé acide, basique, oxydé, réduit, neutre, chargé positivement, chargé négativement de ces 25 composés, et d'une combinaison de plusieurs de ces composés ou de ses dérivés. Dans un mode de réalisation, le revêtement ne comprend pas de phospholipides ou de protéines ou d'ARN ou d'ADN ou de composés d'origine bactérienne, cellulaire ou biologique ou de composé provenant d'une bactérie magnétotactique. Dans un mode de réalisation, le revêtement comprend au moins une fonction sélectionnée dans 30 le groupe constitué des fonctions acides phosphoriques, acides carboxyliques, acides sulfoniques, esters, amides, cétones, alcools, phénols, thiols, amines, éthers, sulfures, anhydrides d'acides, halogénures d'acyles, amidines, nitriles, hydropéroxydes, imines, aldéhydes, peroxydes, un dérivé acide, basique, oxydé, réduit, neutre, chargé positivement, 3037581 11 chargé négativement de ces composés, et d'une combinaison de plusieurs de ces composés ou de ses dérivés. Le type de revêtement peut être choisi en fonction des paramètres suivants: (i) le mode d'administration des nanoparticules synthétiques : par exemple, pour une 5 administration intraveineuse, un revêtement qui permet d'éviter que les macrophages ne capturent les nanoparticules synthétiques, tel que du PEG ou du dextran peut éventuellement être choisi, (ii) l'internalisation cellulaire : pour la favoriser, un revêtement avec une charge positive tel que la poly-L-lysine peut «éventuellement être choisi. 10 Dans un mode de réalisation, la préparation selon l'invention peut être utilisée à titre de médicament ou d'agent de diagnostic, notamment dans le cadre du traitement d'une tumeur, par exemple par hyperthermie magnétique. Dans un mode de réalisation, une intervention ou opération médicale, vétérinaire ou cosmétique à l'aide de cette préparation fait intervenir au moins l'une des séquences suivantes, 15 préférentiellement dans l'ordre chronologique indiqué: (i) l'administration de la préparation à un organisme, notamment par voie locale, cutanéomuqueuse, entérale, parentérale, intratumorale, intraveineuse, intraartérielle. (ii) le ciblage des nanoparticules synthétiques vers une partie d'un organisme, tel qu'un organe, une tumeur, un vaisseau sanguin, 20 (iii) Le traitement ou la détection de la partie de cet organisme. Dans un mode de réalisation, la préparation selon l'invention peut être utilisée pour les applications cosmétiques. Dans un mode de réalisation, la préparation selon l'invention est administrée à une concentration supérieure à la concentration maximale à laquelle une suspension contenant des 25 chaînes de magnétosomes extraites des bactéries magnétotactiques peut être administrée, préférentiellement 14 mg/mL en fer. Elle peut également être administrée à une concentration en fer supérieure ou égale à 0,01, 0,05, 1, 5, 10 ou 15 mg/mL, préférentiellement à 25, 50, 100 ou 150 mg/mL, le plus préférentiellement à 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800 ou 900 mg/mL, 1, 2, 5 ou 10 g/mL. Cela peut être rendu possible par la plus grande solubilité ou la moindre 30 sédimentation des nanoparticules synthétiques comparée à celle des chaînes de magnétosomes extraites des bactéries magnétotactiques et/ou à celle des NOFCS et/ou à celle des NOFCF. Dans un mode de réalisation, la préparation selon l'invention peut être administrée à une concentration en fer inférieure ou égale à 1 kg/mL, 500, 250, 100, 50, 10, 5, 2 ou 1 g/mL, 3037581 12 préférentiellement à 900, 700, 500 ou 400 mg/mL, le plus préférentiellement à 300, 200, 150, 100, 10, 1 ou 0,1 mg/mL. Dans un mode de réalisation, le traitement peut être réalisé par application d'un champ magnétique alternatif, une technique couramment dénommée hyperthermie magnétique, alors 5 que la détection peut se faire notamment par imagerie à résonnance magnétique (IRM). Dans un mode de réalisation, l'invention porte sur une composition pharmaceutique ou médicament comprenant, à titre de principe actif, une préparation telle que décrite précédemment et éventuellement au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Dans un mode de réalisation, l'invention porte sur un dispositif médical comprenant la 10 préparation selon l'invention. Dans un mode de réalisation, l'invention porte sur une composition de diagnostic comprenant la préparation selon l'invention. Dans un mode de réalisation, l'invention porte sur une composition cosmétique comprenant à titre de principe actif cosmétique la préparation selon l'invention. 15 Dans un mode de réalisation, l'invention porte sur une méthode de traitement d'une tumeur d'un individu ou d'un animal dans laquelle on administre une quantité thérapeutiquement active d'une préparation selon l'invention. Dans un mode de réalisation, l'invention porte sur un procédé de fabrication d'une préparation telle que décrite précédemment, comprenant les séquences suivantes : 20 (i), à partir d'une préparation de nanoparticules synthétisées par un organisme vivant comprenant une partie centrale minérale cristallisée composée majoritairement d'oxyde de fer et un revêtement périphérique biologique, isoler la partie centrale minérale ; (ii), traiter la préparation obtenue de manière à couvrir la partie centrale par un revêtement périphérique ; 25 (iii), éventuellement stériliser la préparation, préférentiellement après la séquence (i), possiblement après la séquence (ii). Dans un mode de réalisation, la partie centrale des magnétosomes est entourée ou non de composé(s) pu substance(s) n'appartenant pas à cette partie centrale. Dans un mode de réalisation, les magnétosomes traités sont associés à des magnétosomes ayant 30 subi un traitement, notamment suite à la séquence de fermentation bactérienne. Dans un mode de réalisation, les séquences (i) et/ou (ii) peut(peuvent) faire intervenir : (a), un procédé chimique de purification, appelé ledit procédé chimique de purification, dont l'objectif est notamment d'enlever par une méthode chimique tout ou partie de la matière entourant les parties centrales des magnétosomes. Il peut consister à mélanger n'importe quelle 3037581 13 suspension des séquences (i) ou (ii) avec un solution chimique, appelée ladite solution chimique, préférentiellement à une concentration supérieure à 0,001, 0,01, 0,1, 1, 10 ou 100 1, 10 ou 100 mM, 1 M, préférentiellement à une concentration inférieure à 1000, 100, 50, 10, 5, 2 ou 1 M, 500, 100, 50, 10, 5 ou 1 mM, 100, 50, 10, 5 ou 11J,M. Cette solution chimique 5 peut être une solution hypo-osmotique, un tampon de lyse, une solution permettant de désorber ou détacher les magnétosomes de certaines surfaces, d'enlever toute matière, notamment organique, ne se trouvant pas dans ou à la surface de la partie centrale des magnétosomes, d'enlever des restes de détergents. Cette solution chimique peut contenir les substances chimiques suivantes: (i) des dénaturants chimiques tels que l'hydroxyde de sodium, 10 l'hydroxyde de potassium ou des solutions de pH neutres, acides ou basiques, (ii), des solvants organiques tels que le toluène, l'éther, l'alcool le phényléthyl, le diméthylsulfoxyde (DMSO), le benzène, le méthanol, le chloroforme, (iii), des agents chaotropiques, tels que l'urée, le phénol, la guanidine, le chlorure de guanidium, le thiocyanate de guanidium qui sont notamment capables d'amener des composés hydrophobiques dans des solutions aqueuses en 15 modifiant la structure de l'eau, (iv), des agents chélatants tels que l'éthylène diamine tétra- acétique (EDTA), (v), des substances utilisées lors de la dépyrogénation telles que la soude, l'urée, l'eau oxygénée, permettant d'enlever ou de neutraliser les endotoxines, (vi), des antibiotiques, tels que les thionines, (vii), des surfactants tels que le Triton, le Brij, le Duponal, (viii), des agents réducteurs tels que le dithiothréitol (DTT), le thioglycolate, le p 20 mercaptoéthanol, pouvant notamment permettre de casser les liaisons ou ponts disulfure, (ix), des détergents, composés avec un groupement hydrocarboné hydrophobe et une extrémité chargée hydrophile, (x), des tensioactifs. Parmi les détergents qui peuvent être utilisés se trouvent les détergents ioniques, cationiques ou anioniques, les détergents non ioniques, les détergents zwitterioniques, les chaotropes, le sodium dodecyl sulfate (SDS), le desoxycholate, 25 le cholate, le triton, en particulier le triton X100, le n-Dodécy113-D-maltoside (DDM), la digitonine, le tween 20, le tween 80, le 34(3-cholamidopropyl)dimethylamino]-1- propanesulfonate (CHAPS), l'urée, la guanidine hydrochloride, le nonyl phenoxypolyethoxylethanol (NP-40). Ladite solution chimique peut aussi contenir de l'eau ou n'importe laquelle(lesquelles) du(des) dérivé(s) de la(des) substance(s) chimique(s) 30 précitée(s) ; (b), un procédé biologique de purification, appelé ledit procédé biologique de purification, dont l'objectif est notamment d'enlever à l'aide d'un procédé biologique tout ou partie de la matière entourant la partie centrale des magnétosomes. Il peut notamment faire intervenir un organisme 3037581 14 vivant ou une substance issue d'un tel organisme telle qu'une enzyme, notamment une enzyme lytique, un phage, une protéine telle que la protéase, la mannase ; (c), un procédé chimique de revêtement, appelé ledit procédé chimique de revêtement, consistant à mélanger la suspension contenant les parties centrales des magnétosomes à 5 n'importe quelle substance ou combinaison de substances utilisée(s) pour le revêtement de la partie centrale des magnétosomes, où cette(ces) substance(s) est(sont) appelée(s) la(les)dite(s) substance(s) de revêtement ; (d), un procédé thermique, appelé ledit procédé thermique, consistant à faire subir à n'importe quelle suspension obtenue lors des séquences (i) ou (ii) un gradient de température, notamment 10 supérieur ou égal à 10, 25, 50, 100, 150, 200, 300, 500, 1000, 2000, 3000 ou 5000°C et/ou à mettre n'importe quelle suspension obtenue lors des séquences (i) et/ou (ii) à une température, préférentiellement inférieure ou égale à 100, 50, 10, 0, -10, -40, -70, -77, -150, -250°C, 50, 30, 10 ou 1 K, préférentiellement supérieure ou égale à 1, 5, 25, 50K, -250, -70, -77, -50, -20, 0, 5, 20, 40, 100, 200, 500, 1000, 2000, 4000 ou 5000°C. 15 (e), un procédé mécanique, appelé ledit procédé mécanique, qui consiste à appliquer à n'importe quelle suspension obtenue lors des séquences (i) et/ou (ii) : (1), une pression, préférentiellement supérieure à 1, 10, 100, 500, 103, 104, 105, 106, 107, 108 ou 109 atmosphère(s), préférentiellement inférieure à 109, 108, 107, 106, 105, n4, u 103, 500, 100, 10 ou 1 atmosphère(s), notamment à l'aide d'un appareil tel qu'un homogénéisateur de haute pression, une presse de French, une 20 bombe à disruption ou un moulin à bille soit, (2), une sonication, notamment à une puissance supérieure à 0,01, 0,1, 0,5, 1, 2, 5, 7, 10, 20, 40, 100, 500 ou 1000 Watt, à une puissance inférieure à 1000, 500, 100, 40, 20, 10, 7, 5, 2, 1, 0,5, 0,1 ou 0,01 Watt, où la durée de sonication est préférentiellement de plus d'1, 2, 5, 10, 20, 30, 45 ou 60 seconde(s), de plus de 2, 5, 10, 20, 30, 45, 60 ou 120 minutes, de plus de 2, 3, 4 ou 5 heures, préférentiellement de moins de 60, 25 30, 15, 5 ou 1 minute(s), de moins de 60, 45, 30, 15, 10 ou 1 seconde(s), (3), une irradiation, notamment à l'aide de rayons ionisants ; (f), Un procédé de sélection magnétique, appelé ledit procédé de sélection magnétique, qui consiste à isoler la partie centrale des magnétosomes ou les magnétosomes traités de substances peu ou pas magnétiques, définies comme étant des débris bactériens, des bactéries non lysées, 30 du fer dissout, des magnétosomes dissouts ou de toute matière contenue dans n'importe quelle suspension des séquences (i) ou (ii) qui contient peu ou pas de magnétosomes, préférentiellement moins de 109, 108, 107, 106, 105, 104, 103, 102 ou 10 magnétosomes par millilitre de préparation. Pour cela, on peut appliquer un gradient de champ magnétique à n'importe quelle suspension des séquences (i) ou (ii), où une telle suspension est 3037581 15 préférentiellement contenue dans un récipient tel qu'un tube ou une bouteille, préférentiellement en verre ou dans un matériau qui n'adsorbe pas ou peu les magnétosomes modifiés ou les parties centrales des magnétosomes. Ce gradient de champ magnétique permet notamment de faire migrer les substances magnétiques, préférentiellement les parties centrales 5 des magnétosomes ou les magnétosomes modifiés, vers la zone où le champ magnétique est le plus intense tel que le paroi du récipient, de les concentrer dans cette zone et ainsi de les isoler. Ce gradient de champ magnétique est de préférence d'intensité supérieure à celle du champ magnétique terrestre, à 0,1, 1, 10 ou 1001a, 0,1, 1, 10 ou 100mT, 0,1, 1, 10, 50 ou 100T. Il est notamment d'intensité suffisante pour permettre de séparer des substances magnétiques telles 10 que les parties centrales des magnétosomes ou les magnétosomes modifiés des substances peu ou pas magnétiques. Ce gradient de champ magnétique est de préférence d'intensité inférieure à 100 ou 50T, le plus préférentiellement à 5 ou 1T, 100, 50, 10 ou 1mT. Il peut notamment être d'intensité suffisamment faible pour éviter d'attirer les substances peu ou pas magnétiques. Un tel gradient de champ magnétique peut être appliqué à l'aide d'un aimant, tel qu'un aimant de 15 Néodyme, un électro-aimant ou n'importe quel instrument ou matériau permettant de générer un champ magnétique dont l'intensité varie préférentiellement spatialement et/ou temporellement. Le gradient de champ magnétique peut être appliqué pendant plus d'1, 5, 10, 30, 45 ou 60 seconde(s), de 5, 10, 30, 45 ou 60 minutes, de 2, 5, 10, 15 ou 20 heures, d'1, 2 ou 5 jour(s), d'1, 2, 3 ou 4 semaine(s), de 2, 4 ou 6 mois. Suite à l'application du gradient de champ 20 magnétique, le surnageant de la suspension qui ne contient pas ou qui contient en faible quantité les parties centrales des magnétosomes ou les magnétosomes modifiés peut être retiré et remplacé par une substance telle qu'un solvant, préférentiellement apyrogène, tel que l'eau apyrogène ; (g), un autre procédé de sélection, appelé ledit autre procédé de sélection, durant lequel les 25 parties centrales des magnétosomes ou les magnétosomes modifiés peuvent être isolés des débris bactériens, notamment à l'aide d'un système de filtration tangentielle possédant des colonnes avec des pores dont la taille est suffisamment petite pour laisser traverser les débris bactériens, mais pas les parties centrales des magnétosomes. Cette taille est notamment inférieure à 100, 50, 20, 10, 5, 1, 0,5, 0,2, 0,1, 0,05, 0,02, 0,01, 0,005 ou 0,0001 itM. Cette taille 30 peut être comprise entre préférentiellement 0,02 Jim et 2 pm, préférentiellement entre 0,2 ktm et 1 lam, le plus préférentiellement entre 0,2 itm et 0,4 µm ; Dans un mode de réalisation, la séquence (i) est précédée d'une séquence de culture d'un organisme vivant, tel qu'une bactérie magnétotactique, qui synthétise des magnétosomes. 3037581 16 Dans un mode de réalisation, la séquence de culture de l'organisme vivant se fait dans des conditions non totalement contrôlées, telles que les conditions de culture de bactéries magnétotactiques AMB-1 en bouteille. Dans un autre mode de réalisation, la séquence de culture de l'organisme vivant se fait dans des 5 conditions contrôlées, telles que les conditions de cultures de bactéries magnétotactiques MSR- 1 en fermenteur qui font intervenir : (a), une solution acide nutritive contenant du fer pour garder le pH du milieu de culture constant durant la croissance des bactéries et (b), un apport d'air durant la croissance des bactéries pour favoriser cette croissance tout en gardant la concentration en oxygène du milieu de culture à une valeur faible, préférentiellement inférieure 10 à 20 mbar, le plus préférentiellement inférieure à 2 mbar, pour permettre la synthèse des magnétosomes. Dans un mode de réalisation, la séquence (i) est subdivisée en trois séquences réalisées préférentiellement mais pas obligatoirement dans l'ordre indiqué: (il), lyse des bactéries magnétotactiques, (i2), retrait de la matière, notamment organique, qui ne fait pas partie de la 15 partie centrale des magnétosomes et qui n'a pas pu être enlevée en il, (i3), récupération et lavage de la suspension contenant les parties centrales des magnétosomes. Toutes ces séquences peuvent être réalisées à l'aide de n'importe lequel ou n'importe quelle combinaison desdits procédés (a) à (g), répétée une ou plusieurs fois. Dans un mode de réalisation, la séquence (il) peut débuter par la concentration des bactéries 20 magnétotactiques, notamment par centrifugation à 1000-10000g et/ou en utilisant ledit autre procédé de sélection, préférentiellement à l'aide d'un système de filtration tangentielle dans lequel la taille des trous est inférieure à la taille des bactéries magnétotactiques. La concentration en bactéries à la fin de cette séquence peut être entre 1,1 et 104 fois supérieure à la concentration bactérienne mesurée au démarrage de (il). Ensuite, les bactéries 25 magnétotactiques, concentrées ou non, peuvent être lysées. La lyse peut être réalisée par choc osmotique, à l'aide dudit procédé chimique dans lequel ladite solution chimique est préférentiellement un tampon de lyse. Elle peut être réalisée en ajoutant un volume plus important de tampon de lyse que de volume de bactéries, préférentiellement égal à 2 à 100 fois le volume de lysat bactérien, le plus préférentiellement égal à 4 fois le volume de bactéries. A 30 la fin de cette séquence, est obtenue une suspension de magnétosomes traités, extraits des bactéries, mélangés à des débris bactériens et possiblement à une certaine quantité de bactéries magnétotactiques non lysées. Dans un autre mode de réalisation, la séquence (i2) consiste à traiter les suspensions de magnétosomes obtenus en fin de (il) pour enlever les restes de matière, notamment organique, 3037581 17 préférentiellement à l'aide de ladite solution chimique, préférentiellement à l'aide de détergents, tels que le phénol ou le dichlorométhane, permettant de retirer la membrane ou la matière, notamment organique, entourant les magnétosomes traités. Dans un autre mode de réalisation, la séquence (i3) consiste à laver plusieurs fois la suspension 5 obtenue en (i2) pour enlever tous les restes de détergents et pour obtenir une suspension contenant les parties centrales des magnétosomes. Dans un mode de réalisation, la séquence (ii) consiste à couvrir la partie centrale des magnétosomes par un revêtement, préférentiellement apyrogène. Elle peut être réalisée à l'aide dudit procédé chimique de revêtement, notamment en mélangeant la suspension contenant les 10 parties centrales des magnétosomes obtenue en fin de (i3) avec une suspension contenant le revêtement. Ce mélange peut être réalisé par homogénéisation, par sonication, préférentiellement une sonication de faible puissance, de moins de 500, 250, 100, 50, 25, 10, 5, 2 ou 1 Watt, notamment à l'aide d'un doigt soniquant ou au bain soniquant, par agitation, par chauffage, par rayonnement et ainsi permettre au revêtement d'adhérer ou de s'associer à la 15 surface de la partie centrale des magnétosomes. Le mélange peut être effectué à pH neutre, acide ou basique, préférentiellement à un pH permettant de favoriser les interactions et/ou réactions chimiques résultant en une association entre le revêtement et la partie centrale des magnétosomes. La masse de revêtement utilisée est préférentiellement comprise entre un millième et mille fois la masse des parties centrales des magnétosomes, préférentiellement entre 20 un centième et cent fois cette masse, le plus préférentiellement entre un dixième et dix fois cette masse. A la fin de la séquence (ii) est obtenue une suspension contenant les parties centrales des magnétosomes couvertes d'un revêtement apyrogène. Dans un mode de réalisation, la partie centrale des magnétosomes obtenue en fin de séquence (i3) est stérilisée, en utilisant préférentiellement une méthode qui ne dénature pas cette partie 25 centrale telle que l'autoclavage. La séquence (ii) est alors préférentiellement réalisée dans un environnement stérile afin d'obtenir une préparation apyrogène à l'issue de la séquence (ii). Dans un mode de réalisation, la suspension obtenue en fin de séquence (ii) est stérilisée, préférentiellement en utilisant une méthode telle que les rayons gamma qui ne détruit pas le revêtement et la partie centrale des magnétosomes. 30 Dans un mode de réalisation, le rendement d'obtention de la suspension contenant les parties centrales des magnétosomes revêtues est estimé comme étant égal à la quantité de fer contenue dans cette suspension divisée par la quantité de fer initiale contenue dans la suspension de bactéries magnétotactiques avant la séquence de lyse. Ce rendement est préférentiellement supérieur à 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75 ou 100% et/ou préférentiellement inférieur à 100, 75, 50, 25, 3037581 18 10, 5, 2 ou 1%. Ce rendement peut être optimisé en combinant plusieurs desdits procédés les uns avec les autres et/ou en répétant plusieurs fois l'un ou plusieurs du(des)dit(s) procédé(s). Description des tableaux: Tableaux 1 et 2: Propriétés de différents types de suspensions, contenant des BNF-Starch, des 5 bactéries entières, des parties centrales des magnétosomes non revêtues, des parties centrales des magnétosomes revêtues de poly-L-lysine, chitosan, carboxy-methyldextran, acide citrique, acide oléique, silice, acide folique, DOPC, alendronate, néridronate, PEI, Al(OH)3 où les espèces de bactéries magnétotactiques sont AMB-1 et MSR-1. Dans le tableau 1 : concentration en endotoxines mesurée en UE par milligramme de fer par millilitre de 10 suspension, pourcentage de diminution au bout de 20 minutes de l'absorption, mesurée à 480 nm, d' 1 mg des différentes suspensions, variation de la température (AT) et pente à l'origine de cette variation (8T/8t) pour les suspensions mises en présence de cellules GL-261 traitées suivant la condition 3, pourcentage de cellules vivantes pour les suspensions mises en présences de cellules GL-261 traitées suivant les conditions 1, sans champ (-B), et suivant la condition 2, 15 avec champ (+B). Dans le tableau 2 : épaisseur du revêtement, point isoélectrique, taille hydrodynamique, potentiel zéta mesuré en fonction du pH, des nanoparticules synthétiques contenues dans les différentes suspensions, pourcentage en azote (%N), en carbone (%C), en hydrogène (%H), en soufre (%S) dans ces suspensions. EXEMPLES: 20 Matériels et méthodes: Détermination de la concentration en fer des différentes suspensions de nanoparticules: Les nanoparticules sont d'abord dissoutes par de l'acide chlorhydrique 12N et les ions Fe2+ sont oxydées en ions Fe3+ avec de l'eau oxygénée. Du thiocyanate de potassium est ensuite utilisé pour complexer les ions Fe3+ et la concentration en Fe3+ est déterminée par mesure d'absorption 25 du complexe à 476 nm. Microscopie à transmission électronique (MET): Le MET est utilisé pour déterminer la taille, la distribution en taille des différentes nanoparticules, l'épaisseur du revêtement des nanoparticules et le type d'organisation des nanoparticules. Pour réaliser les études en MET, les différentes suspensions sont lavées à deux reprises et 30 resuspendues dans de l'eau MilliQ autoclavée pour obtenir une concentration en fer de 300 lig/mi. 5µl de chaque suspension sont déposés sur des grilles de carbone. Les grilles sont séchées pendant au moins 2 heures à température ambiante pour être ensuite observées au MET (JEOL LaB6 JEM-2100). 3037581 19 Test de Lysat d'Amébocytes de Limules (LAL): Les tests LAL sont réalisés en conditions stériles à l'aide du kit 88282 de ThermoScientific appelé "Pierce LAL Chromogenic Endotoxin Quantitation Kit". 1 ml de chaque suspension, homogénéisée par sonication et lavée avec de l'eau apyrogène, est d'abord chauffé à 70°C pendant 10 minutes au bain sec pour dénaturer 5 d'éventuelles protéines résiduelles qui pourraient fausser les résultats du test LAL. 25 pl de chaque suspension contenant 10 pg de fer sont ensuite introduits dans les puits d'une microplaque maintenue à une température de 37°C pendant toute la durée de l'expérience. 25 Ill de la solution du kit LAL sont ajoutés pour initier la réaction. Après 10 minutes de réaction, 50 pl du substrat chromogénic sont introduits dans les puits pendant 6 minutes pour permettre 10 la détection de la quantité d'endotoxines. Enfin 25 pl d'acide acétique sont ajoutés pour stopper la réaction. La densité optique des suspensions obtenues est mesurée à 405 nm à l'aide d'un lecteur de microplaque. La concentration en endotoxines est alors estimée à l'aide d'une gamme étalon fournie avec le kit. Afin de vérifier que le test LAL n'interfère pas avec les nanoparticules, un taux de recouvrement, défini comme étant égal à Ctotai/Ci+C2 est mesuré, où 15 Ctotal est la concentration en endotoxines des suspensions de nanoparticules mélangées à une quantité connue d'endotoxines de 0.5 UE/mL, Ci est la concentration en endotoxines dans les différentes suspensions de nanoparticules et C2 = 0.5 EU/mL. Le taux de recouvrement estimé lors des différentes mesures est supérieur à 50 %, ce qui indique que les nanoparticules n'interfèrent pas avec le test LAL. 20 Analyseur élémentaire de carbone, hydrogène, azote et soufre (CHNS): Des mesures sont réalisées à l'aide d'un analyseur CHNS (Analyseur Elémentaire Flash EA 1112 de chez Thermo Fischer scientific) à partir de 10 mg en fer de chaque suspension, lyophilisés, permettant de déterminer les pourcentages en carbone, azote, hydrogène et soufre de ces suspensions. Mesures de diffusion: Le potentiel zéta et la taille hydrodynamique (diamètre hydrodynamique 25 dans le cas d'objets sphériques) des différentes nanoparticules sont mesurés à l'aide du Zetasizer Nano ZS de Malvern Instruments. On identifie les objets sphériques à la forme exponentielle décroissante de la fonction de corrélation. Pour les mesures, les suspensions de nanoparticules contiennent 30 pg/m1 de fer et sont à un pH ajusté entre 2 et 12 à l'aide de solutions d'acide chlorhydrique et d'hydroxyde de sodium. 30 Mesures d'absorption: La variation au cours du temps de l'absorbance des différentes suspensions de nanoparticules est mesurée à 480 nm à l'aide d'un spectrophotomètre d'absorption UviLine9400 Secomam. Toxicité cellulaire et mesure de température des différentes nanoparticules soumises ou non l'application d'un champ magnétique alternatif: Les cellules GL261 sont ensemencées 3037581 20 dans une flasque jusqu'à atteindre 70-80 % de confluence, le surnageant est retiré, conservé, 12 ml de trypsine à 0,25% sont ajoutés aux cellules, les cellules sont incubées pendant 5 minutes, puis sont décollées. La trypsine est désactivée en ajoutant 30 ml de milieu cellulaire. Les cellules sont ensuite diluées à une concentration de 1,25 10+6 cellules par millilitre après 5 centrifugation à 120 g pendant 10 minutes à 4°C. 400ial de cellules sont introduits dans des tubes eppendorf afin d'atteindre - 5.10+5 cellules par condition. On ajoute dans les tubes les différentes suspensions de nanoparticules synthétiques à une concentration finale de 1 mg/m1 en fer. Les tubes eppendorf sont ensuite chauffés pendant 10 minutes à 37°C. S'ensuit une série de 3 conditions. Pour la condition 1 de traitement, les tubes sont maintenus à 37°C pendant 30 10 minutes à l'aide d'un bain chauffant à sec. Pour la condition 2 de traitement, les tubes sont maintenus à 45°C pendant 30 minutes par application d'un champ magnétique alternatif de fréquence 198 kHz et d'intensité moyenne ajustée entre 23 et 46 mT pour maintenir la température à 45°C. Pour la condition 3 de traitement, les tubes sont soumis à l'application d'un champ magnétique alternatif de fréquence 198 kHz et d'intensité moyenne 32 mT pendant 30 15 minutes. Les variations de température au cours du temps sont mesurées à l'aide d'une sonde thermocouple placée dans les tubes eppendorf. Après les traitements, le contenu des tubes est introduit dans une flasque auquel on ajoute 6 ml de milieu RPMI et 10% de sérum. Les cellules sont incubées pendant 24 heures en présence de 5% de CO2. 24 heures après, un test de viabilité cellulaire est effectué au bleu de Trypan, permettant de discriminer les cellules vivantes 20 incolores des cellules mortes colorées. Exemple 1: Caractérisation des suspensions contenant des BNF-Starch. Des nanoparticules synthétisées chimiquement par la société Micromod, appelés BNF-Starch (Référence : 10-00-102), sont testées. Ces nanoparticules d'oxyde de fer sont entourées d'hydroxyéthylamidon et ont un diamètre hydrodynamique de 119 nm. La variation 25 d'absorption au cours du temps, mesurée à 480 nm, d'une suspesnion contenant 1 mg de BNFStarch ne diminue pas en 20 minutes, indiquant la stabilité de cette suspension. Un test LAL, réalisé sur ces suspensions, révèle un faible taux d'endotoxines ( REVENDICATIONS1. Préparation comprenant au moins une nanoparticule synthétique, dans laquelle la nanoparticule comprend : une partie centrale minérale cristallisée comprenant majoritairement un oxyde de fer, synthétisée par un organisme vivant, et un revêtement périphérique ne comprenant pas de matière provenant de l'organisme vivant. 2. Préparation selon la revendication 1 dans laquelle l'organisme vivant est une bactérie. 10 3. Préparation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle la partie centrale comprend de la maghémite et/ou de la magnétite. 4. Préparation selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle la nanoparticule synthétique est apyrogène. 5. Préparation selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle le revêtement comprend au 15 moins un composé capable d'établir des interactions faibles ou des liaisons covalentes avec la partie centrale des nanoparticules synthétiques. 6. Préparation selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle le revêtement comprend au moins un composé capable d'établir des interactions ou des liaisons avec les ions Fe2÷ ou Fe3+, hydroxyles 0H-, oxydes 02-, des défauts cristallins de la partie centrale. 20 7. Préparation selon l'une des revendications 1 à 6, dans laquelle le revêtement comprend des composés carbonés. 8. Préparation selon l'une des revendications 1 à 7, dans laquelle le revêtement comprend au moins un composé sélectionné dans le groupe constitué d'un chélatant, d'une molécule amphiphatique, d'un polymère polarisé ou chargé, d'un oxyde de métal ou de silicium, d'un 25 hydroxyde de métal ou de silicium, d'un acide, d'un dérivé acide, basique, oxydé, réduit, neutre, chargé positivement, chargé négativement de ces composés et d'une combinaison de plusieurs de ces composés ou de ses dérivés. 9. Préparation selon l'une des revendications 1 à 8, dans laquelle le revêtement comprend au moins un composé sélectionné dans le groupe constitué d'un polysaccharide, d'un acide gras, 30 d'un phospholipide, d'un polymère d'acides aminés, de silice polymérique ou non et d'un polymère aliphatique aminé, d'un dérivé acide, basique, oxydé, réduit, neutre, chargé positivement, chargé négativement de ces composés et d'une combinaison de plusieurs de ces composés ou de ses dérivés. 3037581 46 10. Préparation selon au moins l'une des revendications 1 à 9, dans laquelle le revêtement comprend au moins une fonction sélectionné dans le groupe constitué des fonctions acide carboxylique, phosphorique, sulfonique esters, amides, cétones, alcools, phénols, thiols, amines, éthers, sulfures, anhydrides d'acides, halogénures d'acyles, amidines, nitriles, 5 hydropéroxydes, imines, aldéhydes, peroxydes, d'un dérivé acide, basique, oxydé, réduit, neutre, chargé positivement, chargé négativement de ces composés, et d'une combinaison de plusieurs de ces composés ou de ses dérivés. 11. Préparation selon l'une des revendications 1 à 10, pour son utilisation à titre de médicament ou d'agent diagnostic, notamment dans le cadre du traitement d'une tumeur, par exemple par 10 hyperthermie magnétique. 12. Utilisation de la préparation selon l'une des revendications 1 à 10 pour des applications cosmétiques. 13. Composition pharmaceutique ou médicament comprenant, à titre de principe actif, une préparation telle que définie dans l'une des revendications 1 à 11 et éventuellement au moins 15 un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 14. Dispositif médical comprenant une préparation telle que définie dans l'une des revendications 1 à 11. 15. Composition de diagnostic comprenant une préparation telle que définie dans l'une des revendications 1 à 11. 20 16. Composition cosmétique comprenant à titre de principe actif cosmétique une préparation telle que définie dans l'une des revendications 1 à 11. 17. Procédé de fabrication d'une préparation telle que définie dans l'une des revendications 1 à 11, comprenant les séquences suivantes : (i), à partir d'une préparation de nanoparticules synthétisées par un organisme vivant 25 comprenant une partie centrale minérale cristallisée composée majoritairement d'un oxyde de fer et un revêtement périphérique biologique, isoler la partie centrale minérale ; (ii), traiter la préparation obtenue de manière à recouvrir la partie centrale par un revêtement périphérique ; (iii), éventuellement stériliser la préparation, préférentiellement après la séquence (i), 30 possiblement après la séquence (ii).