Brevet FR3045048A1 — publié le 20170616

STÉRÉO-ISOMÈRE DE CONFIGURATION DE LA DIFÉTHIALONE, COMPOSITION ET APPÂT RODONTICIDE LE COMPRENANT ET PROCÉDÉ DE LUTTE CONTRE DES RONGEURS CIBLES NUISIBLES L'invention concerne un stéréo-isomère de configuration de 5 la diféthialone comme composé isolé, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles. L'invention concerne donc le domaine technique de la lutte contre des populations de rongeurs cibles nuisibles. Il est connu d'utiliser des poisons sous forme d'appâts 10 rodonticides contre des rongeurs cibles nuisibles. On sait de EP 2 090 164 que la diféthialone est un anticoagulant de deuxième génération agissant à simple dose. US 2005/181003 décrit un appât rodonticide sous forme de gel comprenant de la diféthialone en proportion massique de 25 ppm. Un tel appât est susceptible d'être consommé par des 15 animaux autres que des rongeurs cibles nuisibles lorsqu'il est mis à la disposition de rongeurs cibles nuisibles. Il peut être consommé directement (consommation primaire) par des animaux domestiques ou des animaux de compagnie. Il peut aussi être consommé accidentellement par des humains. Une telle consommation peut produire chez ces animaux domestiques, chez ces animaux de compagnie ou 20 chez des humains un empoisonnement qui peut être létal. En outre, une fraction de la diféthialone de ces appâts rodonticides peut être ingérée (consommation secondaire) par des animaux -notamment par des oiseaux- prédateurs de rongeurs nuisibles affaiblis ayant consommé un tel appât rodonticide ou par des animaux charognards de rongeurs 25 nuisibles morts d'avoir consommé un tel appât rodonticide. Cette consommation secondaire est susceptible d'entrainer à terme la mort de ces animaux prédateurs ou charognards qui peuvent être des animaux -notamment des oiseaux-appartenant à des espèces protégées. L'invention vise donc à pallier ces inconvénients en 30 proposant un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un 3045048 2 procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui sont en même temps efficaces pour contrôler les populations de rongeurs cibles nuisibles et qui permettent aussi de limiter les risques d'empoisonnement d'animaux non-cibles -notamment des animaux domestiques ou d'élevage, des animaux de compagnie ou des humains- consommant accidentellement un tel appât rodonticide. L'invention vise donc à pallier ces inconvénients en proposant un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui sont en même temps efficaces pour contrôler les populations de rongeurs cibles nuisibles et qui permettent aussi de limiter les risques d'empoisonnement secondaire d'animaux par exemple de renards ou d'oiseaux- sauvages prédateurs de rongeurs cibles nuisibles affaiblis ayant consommé de l'appât rodonticide ou d'animaux sauvages charognards de rongeurs cibles nuisibles morts empoisonnés. L'invention vise aussi à proposer un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles dont la mise en oeuvre est en accord avec les règles de bon usage -notamment vis à vis de la protection des oiseaux, et en particulier des rapaces-. L'invention vise aussi à proposer un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui ne nécessitent pas, pour contrôler une population de rongeur cibles nuisibles, d'utiliser un agent rodonticide à forte dose et qui sont respectueux de l'environnement, de la santé humaine et des animaux non cibles -notamment des oiseaux-. L'invention vise aussi à proposer un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, une composition et un appât rodonticide 30 comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui sont susceptibles d'être utilisés pour lutter 3045048 3 contre des rongeurs cibles nuisibles résistants à des appâts connus de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles. L'invention vise donc à proposer une alternative à des appâts rodonticides connus. 5 Pour ce faire, l'invention concerne un énantiomère dextrogyre d'un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit homo- stéréo-isomère, de formule 3 -(4' -bromobipheny1-4-y1)- 1 - (4-hydroxythio coumarin-3-y1)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène dudit homo-stéréo-isomère sont de 10 même configuration absolue. Dans tout le texte : - le terme « diféthialone » désigne le composé 3-(4'bromobipheny1-4- y1)- 1 -(4-hydroxythiocoumarin-3 -y1)- 1,2,3 ,4-tétrahydronaphtalène ou 3- [3- [444- bromophényl)pheny1]-1-tétraliny11-2-hydroxy-4-thiochroménone ou 3- [3-(4'- 15 bromo [ 1,1 '-biphényl] -4-y1)- 1,2,3 ,4-tétrahydro- 1 -naphthalény11-4-hydroxy- 2H- 1 - benzothiopyran-2-one de formule (I) ci-après : (I) ; dans laquelle sont présentés les numéros des carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène ; 20 - le terme « stéréo-isomères » désigne des isomères de même formule semi-développée, mais dont la position relative des atomes diffère dans l'espace. L'expression « stéréo-isomères de configuration » désigne des stéréo-isomères dont la conversion de l'un en l'autre de ces stéréo-isomères de configuration nécessite une rupture/reformation d'une liaison covalente interatomique. Ainsi, 25 l'expression « stéréo-isomères de configuration » désigne des stéréo-isomères qui ne sont pas des isomères de conformation (ou « rotamères », dont la conversion de l'un en l'autre des isomères de conformation s'accompagne uniquement d'une 3045048 4 rotation d'une partie de la molécule selon l'axe d'une liaison a (sigma) formée par recouvrement axial d'orbitales) ; - le terme « hétéro-stéréo-isomère » de la diféthialone désigne le stéréo- isomère de configuration de la diféthialone de formule 3-(4'-bromobipheny1-4- 5 y1)- 1 - (4-hydroxythiocoumarin-3 - y1)- 1 , 2,3 ,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène dudit hétéro-stéréoisomère sont de configurations absolues distinctes (c'est-à-dire 1S-3R et 1R-3S), les configurations absolues étant déterminées selon les règles séquentielles de priorité et la nomenclature de Cahn, Ingold et Prelog (CIP) ; 10 - le terme « homo-stéréo-isomère » de la diféthialone désigne le stéréo- isomère de configuration de la diféthialone de formule 3-(4'-bromobipheny1-4- y1)- 1 - (4-hydroxythiocoumarin-3 - y1)- 1 , 2,3 ,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène dudit homo-stéréoisomère sont de même configuration absolue (c'est-à-dire 1S-3S et 1R-3R) ; 15 - le terme « quantité » s'entend d'une quantité molaire, d'une quantité massique ou d'une quantité volumique. Les proportions sont donc des proportions d'une quantité molaire rapportée à une quantité molaire, d'une quantité massique rapportée à une quantité massique, ou d'une quantité volumique rapportée à une quantité volumique ; 20 - le terme « sensiblement » indique, de façon habituelle, qu'une caractéristique structurelle ou fonctionnelle ne doit pas être prise comme marquant une discontinuité abrupte, qui n'aurait pas de sens physique, mais couvre non seulement cette structure ou cette fonction, mais également des variations légères de cette structure ou de cette fonction qui produisent, dans le 25 contexte technique considéré, un effet de même nature, sinon de même degré ; - les expressions « chromatographie liquide à haute pression » ou « chromatographie liquide à haute performance » (« CLHP ») désignent la chromatographie « HPLC » ou « High Performance Liquid Chromatography », et ; 3045048 5 - l'expression « temps de rétention » désigne la durée, mesurée au sommet du pic de chromatogramme, pendant laquelle un composé est retenu sur une colonne de chromatographie. L'invention concerne l'énantiomère dextrogyre dudit 5 homo-stéréo-isomère de la diféthialone. Elle concerne l'énantiomère dextrogyre dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone à l'état isolé et en particulier séparé de l'énantiomère lévogyre dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone et des énantiomères lévogyre et dextrogyre d'un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro-stéréo-isomère, dans lequel les carbones 1 et 3 du 10 groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sont de configurations absolues distinctes. Les inventeurs ont découvert qu'il est possible de séparer les énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone et les énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit hétéro-stéréo- 15 isomère de la diféthialone par chromatographie liquide à haute pression en mode isocratique et dans des conditions particulières en utilisant une colonne de chromatographie comprenant une phase stationnaire chirale. Il n'était en effet pas connu au jour de l'invention de pouvoir séparer les stéréo-isomères de configuration de la diféthialone et notamment l'énantiomère lévogyre et 20 l'énantiomère dextrogyre dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone. Les inventeurs ont réussi à réaliser cette séparation en choisissant une colonne pour chromatographie particulière HPLC LUX® Cellulose-3 (phenomenex, Le Pecq, France) de dimension 150 x 2 mm et comprenant une phase stationnaire chirale constituée de particules poreuses de 25 cellulose tris(4-méthylbenzoate), d'une granulométrie de 3 ium et d'une porosité de 1000 À. Ils ont utilisé, à titre de phase mobile, un éluant formé d'un mélange d'acétonitrile (A) et d'eau comprenant de l'acide formique en proportion volumique de 0,1% dans l'eau (B) avec un rapport volumique A/B de 80/20. Le débit de la phase mobile dans la colonne est maintenu à une valeur de 0,25 mL/min et la séparation est réalisée à la température 23,2°C. La composition à analyser est à une concentration de 1 iug de diféthialone par millilitre dans 3045048 6 l'acétonitrile et le volume injecté sur la colonne est de 1 !IL. La détection peut être effectuée par spectrométrie de masse en tandem (MS/MS). La détection peut aussi être effectuée par photométrie ou par spectrophotométrie en ajustant la concentration en diféthialone et le volume d'injection aux fins d'obtenir une 5 détection optimale et en mesurant la valeur de l'aire sous le pic de chaque stéréo-isomère de configuration. Dans ces conditions expérimentales, la valeur du temps de rétention (t4) de l'énantiomère dextrogyre dudit homo-stéréo-isomère selon l'invention peut varier selon les conditions opératoires -notamment selon les 10 conditions de température de la colonne- et être comprise entre 14,0 min et 14,4 min. La valeur du temps de rétention (t1) de l'énantiomère lévogyre dudit homostéréo-isomère peut varier selon les conditions opératoires -notamment selon les conditions de température de la colonne- et être comprise entre 7,8 min et 8,2 min, de sorte que les énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit homo-stéréo- 15 isomère peuvent être séparés par chromatographie liquide à haute pression sur une colonne chirale. Dans ces mêmes conditions expérimentales, la valeur du temps de rétention (t3) de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone peut varier selon les conditions opératoires -notamment selon 20 les conditions de température de la colonne- et être comprise entre 11,3 min et 11,8 min. La valeur du temps de rétention (t2) de l'énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone peut varier selon les conditions opératoires -notamment selon les conditions de température de la colonne- et être comprise entre 9,0 min et 9,5 min. 25 Ainsi, dans ces conditions analytiques, l'ordre d'élution des stéréo-isomères de configuration de la diféthialone est tel que t1 151,0 et m/z 537,1 -> 78,9 30 correspondants aux signaux de la diféthialone. La figure 1 représente les 3045048 27 chromatogrammes de la diféthialone (haut) et de l'énantiomère dextrogyre de l'homo-stéréo-isomère de la diféthialone (bas) isolé. Dans ces conditions expérimentales, la valeur du temps de rétention (t4) dudit énantiomère dextrogyre dudit homo-stéréo-isomère selon 5 l'invention est de l'ordre de 14,4 min comme décrit figure 1. À titre de comparaison, la valeur du temps de rétention (t1) de l'énantiomère lévogyre dudit homo-stéréo-isomère est de l'ordre de 8,1 min comme décrit figure 1, de sorte que les énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit homo-stéréo-isomère peuvent être efficacement séparés par chromatographie liquide à haute pression sur une 10 colonne chirale. La valeur du temps de rétention (t3) de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est de l'ordre de 11,7 min et la valeur du temps de rétention (t2) de l'énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est de l'ordre de 9,4 min. Ainsi, dans ces 15 conditions expérimentales, l'ordre d'élution des stéréo-isomères de configuration de la diféthialone est tel que t1 REVENDICATIONS1/ - Énantiomère dextrogyre d'un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit homo-stéréo-isomère, de formule 3-(4'- bromobipheny1-4-y1)- 1 - (4-hydroxythiocoumarin-3 -y1)- 1,2 ,3 ,4- tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4tétrahydronaphtalène dudit homo-stéréo-isomère sont de même configuration absolue. 2/ - Composition comprenant de l'énantiomère dextrogyre dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone selon la revendication 1, à 10 l'exclusion d'un mélange racémique d'énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone. 3/ - Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que ledit homo-stéréo-isomère est majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre. 15 4/ - Composition selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisée en ce que la diféthialone est majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone. 5/ - Composition selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité d'énantiomère dextrogyre dudit 20 homo-stéréo-isomère de la diféthialone dans la composition telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de la diféthialone dans la composition est supérieur à 25%. 6/ - Composition selon l'une des revendications 2 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité de l'énantiomère dextrogyre 25 dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone dans la composition telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de la diféthialone dans la composition est supérieur à 97%. 7/ - Appât rodonticide comprenant une composition selon l'une des revendications 2 à 6, et au moins un excipient comestible pour des 30 rongeurs cibles nuisibles. 3045048 38 8/ - Appât selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'excipient comestible comprend au moins un aliment choisi dans le groupe formé des graines de céréale, des moutures de graines de céréale, des farines de graines de céréale, des flocons de graines de céréale, du son de céréales et des 5 graines non céréalières. 9/ - Appât selon l'une des revendications 7 ou 8, caractérisé en ce qu'il comprend une quantité massique de diféthialone telle que le rapport de cette quantité massique de diféthialone sur la quantité massique d'appât rodonticide est inférieur à 200 ppm. 10/ - Procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles, dans lequel on dissémine une quantité d'appât comprenant : - au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles, et ; - de l'énantiomère dextrogyre du stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit homo-stéréo-isomère, de formule 3-(4'-bromobipheny1-4-y1)-1- (4-hydroxythiocoumarin-3-y1)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène dudit homo-stéréoisomère sont de même configuration absolue ; à l'exclusion d'un mélange racémique d'énantiomères dextrogyre et lévogyre 20 dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone. 11/ - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ledit homo-stéréo-isomère de la diféthialone est majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre. 12/ - Procédé selon l'une des revendications 10 ou 11, 25 caractérisé en ce que la diféthialone est majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone. 13/ - Procédé selon l'une des revendications 10 à 12, caractérisé en ce qu'on choisit en combinaison : - l'excipient comestible ; 3045048 39 - une proportion d'énantiomère dextrogyre dudit homo- stéréo-isomère de la diféthialone par rapport à l'homo-stéréo-isomère de la diféthialone ; - une proportion d'énantiomère dextrogyre dudit homo-stéréo- 5 isomère de la diféthialone par rapport à la diféthialone ; - une proportion massique de diféthialone par rapport à l'appât rodonticide, et ; - une quantité d'appât disséminé ; de façon que des rongeurs cibles nuisibles consomment une quantité de 10 diféthialone suffisante pour être létale pour lesdits rongeurs cibles nuisibles consommant dudit appât au cours d'une période unique de 24 heures consécutives. 14/ - Procédé selon l'une des revendications 10 à 12, caractérisé en ce qu'on choisit en combinaison : 15 - l'excipient comestible ; - une proportion d'énantiomère dextrogyre dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone par rapport à l'homo-stéréo-isomère de la diféthialone, et ; - une proportion massique de diféthialone par rapport à l'appât rodonticide ; de façon que des rongeurs cibles nuisibles consomment une quantité de diféthialone ; o non létale pour des rongeurs cibles nuisibles consommant dudit appât pendant une période de 24 heures consécutives, et ; o suffisante pour être létale pour des rongeurs cibles nuisibles consommant 25 dudit appât pendant plusieurs périodes de 24 heures, lesdites périodes étant consécutives. 15/ - Procédé chromatographique d'obtention d'un énantiomère dextrogyre d'un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit homo-stéréo-isomère, de formule 3-(4' -bromobipheny1-4-y1)-1-(4- 30 hydroxythio coumarin-3-y1)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les 3045048 40 carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène dudit homo-stéréoisomère sont de même configuration absolue, procédé dans lequel : - on choisit une colonne pour chromatographie liquide à haute pression de dimensions 150 x 2 mm, et comprenant une phase stationnaire chirale 5 constituée de particules de cellulose tris(4-méthylbenzoate), lesdites particules étant d'une taille moyenne de 3 ium et présentant une taille moyenne de pores de 1000 A; - on choisit, à titre de phase mobile liquide, un mélange formé d'acétonitrile (A) et d'eau comprenant 0,1% en volume d'acide formique (B), 10 avec un rapport volumique A/B de 80/20 et avec un débit de la phase mobile liquide dans la colonne de chromatographie de 0,25 mL/min ; - on réalise une séparation des stéréo-isomères de configuration de la diféthialone à température ambiante lors de laquelle ; - on introduit en tête de la colonne pour chromatographie une 15 composition liquide comprenant dudit énantiomère dextrogyre dudit homostéréo-isomère de la diféthialone, puis ; - on entraîne la composition liquide avec la phase mobile dans la colonne pour chromatographie dans des conditions propres à séparer les stéréo-isomères de configuration de la diféthialone, et ; 20 - on collecte une fraction de la phase mobile comprenant ledit énantiomère dextrogyre dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone avec un temps de rétention t4 de valeur telle que t1