Brevet FR3037952A1 — publié le 20161230

Procédé de synthèse d'oximes aromatiques La présente invention concerne un procédé de synthèse de molécules comprenant une fonction oxime. Une oxime peut se transformer aisément par oxydation en un oxyde de nitrile, connu pour réagir avec des insaturations, notamment carbone-carbone, qui seraient présentes sur un polymère pour former une liaison covalente avec ledit polymère. Dès lors, lesdites molécules, pour peu qu'elles portent par ailleurs une autre fonction, par exemple interactive vis-à-vis d'une charge apparaissent comme des intermédiaires réactionnels intéressants pour greffer des fonctions sur un polymère. En effet, dans le domaine industriel, des mélanges de polymères avec des charges sont souvent utilisés. Pour que de tels mélanges présentent de bonnes propriétés, on recherche en permanence des moyens pour améliorer la dispersion des charges au sein des polymères. L'un des moyens pour parvenir à ce résultat est l'utilisation d'agents de couplage capables d'établir des interactions entre le polymère et la charge. Compte-tenu de l'intérêt de ces molécules, l'un des enjeux est de pouvoir disposer d'oximes, le cas échéant portant une fonction interactive vis-à-vis d'une charge, dont la préparation requiert le moins d'étapes possibles, sans pour autant sacrifier la pureté des oximes ni leur rendement d'obtention. La multiplication des étapes a un impact sur le rendement global du procédé de synthèse du composé désiré mais aussi sur les coûts d'investissement et les coûts de production associés. Par ailleurs, une autre préoccupation dans la synthèse des oximes est de minimiser le nombre et la quantité de solvants utilisés dans le procédé de préparation, afin de faciliter le traitement des effluents, de réduire les coûts d'investissement et de production associés, bien sûr sans affecter ni le rendement en oximes, ni la pureté des oximes. 3037952 2 La présente invention a pour objet de proposer une solution permettant de résoudre l'ensemble des problèmes mentionnés ci-dessus. Selon l'invention, un procédé de synthèse d'un composé de 5 formule (I) : ,A Sp (I) dans laquelle : - A est une chaîne carbonée pouvant contenir au moins un groupe comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis 10 préférentiellement parmi O, N, Si, S et P ; - Ri représente une chaîne carbonée éventuellement substituée ou interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes ; - n est un nombre entier allant de 0 à 4 ; - Sp représente un atome ou un groupe d'atomes, 15 comprend deux étapes successives (1)1) et (b2) selon une synthèse monotope : - (1)1) la réaction d'un composé de formule (II) : (II) avec un composé de formule (III) : Z-Sp-A (III) dans laquelle Z 20 représente un groupe nucléofuge ; en présence : - d'au moins un solvant polaire; - d'au moins une base ; à une température Ti allant de 70 à 150°C, 25 pour former un éther ; 3037952 3 - (b2) : la réaction dudit éther avec une solution aqueuse d'hydroxylamine à une température T2 allant de 30 à 70°C. Les étapes (bl) et (b2) sont « one pot » (procédé de synthèse monotope en deux étapes), c'est-à-dire sans isolation de l'éther 5 intermédiaire. On entend par solvant polaire au sens de la présente invention un solvant présentant une constante diélectrique supérieure à 2,2. De préférence, l'étape (b2) est suivie d'une étape (c) de récupération du composé de formule (I). 10 On entend par groupe nucléofuge au sens de la présente invention un groupe partant qui emporte son doublet de liaison. On entend par chaîne carbonée au sens de la présente invention une chaîne comprenant un ou plusieurs atomes de carbone. Il est précisé que les expressions « de... à... » utilisées dans la 15 présente description doivent s'entendre comme incluant chacune des bornes mentionnées. Le procédé selon l'invention permet de synthétiser le composé de formule (I) à partir du composé de formule (II) selon une synthèse monotope en deux étapes. Selon la demande de brevet WO 20 2012/007684, le composé de formule (I) est également obtenu à partir du composé de formule (II) mais le composé intermédiaire éther est isolé et purifié. D' autres avantages et caractéristiques de l' invention apparaitront plus clairement à l'examen de la description détaillée. 25 Le procédé selon l'invention permet la synthèse du composé de formule (I) mentionnée ci-dessus. Avantageusement, A est une chaîne carbonée contenant au moins un groupe comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis préférentiellement parmi O, N, Si, S et P, plus préférentiellement 30 parmi O, N, S et leurs combinaisons. Préférentiellement, A est une chaîne carbonée en C1-C20, plus préférentiellement en C1-C12. 3037952 4 De manière préférée, A est choisi parmi un groupe associatif, un groupe ester, tel qu'un groupe ester d'acide carboxylique, et un groupe ionomère. Lorsque A est un groupe associatif, on entend que les groupes 5 A sont susceptibles de s'associer les uns aux autres par des liaisons hydrogène. Ainsi, chaque groupe associatif susceptible de s'associer par des liaisons hydrogène comporte au moins un « site » donneur et un site accepteur vis-à-vis de la liaison hydrogène de sorte que deux 10 groupes associatifs identiques sont auto-complémentaires et peuvent s'associer entre eux en formant au moins deux liaisons hydrogène. De préférence, A est un groupe associatif choisi parmi un groupe imidazolidinyle, thio-imidazolidinyle, triazoyle, trithio-azoyle, uréyle, thio-uréyle, bis-uréyle, bis-thio-uréyle, uréido-pyrimidyle et 15 thio-uréido-pyrimidyle ou un groupe répondant à la formule (IV) : - C(OR2)=0 (IV), dans laquelle R2 est un groupe carboné comprenant éventuellement au moins un hétéroatome. On entend par groupe carboné au sens de la présente invention un groupe comprenant un ou plusieurs atomes de carbone. 20 Avantageusement, ledit groupe carboné R2, comprenant éventuellement au moins un hétéroatome, comprend de 1 à 20 atomes de carbone, préférentiellement de 1 à 12, plus préférentiellement de 1 à 6, encore plus préférentiellement de 1 à 3. Ainsi, ledit groupe carboné R2 peut désigner le groupe méthyle ou le groupe éthyle. 25 De manière préférée, lorsque A est un groupe associatif, il répond à l'une des formules (V) à (IX) suivantes : O HN N I I X (V) H H (VI) 3037952 5 O O NH O (R), N N N V 0 r\IN N I I I I I I H H H H (VII) H H (VIII) NH Ne (Ix) où : 5 - R désigne un groupe hydrocarboné comprenant éventuellement au moins un hétéroatome ; - X désigne un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe NH, préférentiellement un atome d'oxygène. De préférence, la formule (V) représente un hétérocycle di ou 10 triazoté, à 5 ou 6 atomes, de préférence diazoté, comprenant au moins une fonction carbonyle, thiocarbonyle ou imine. Préférentiellement, le groupe de formule (V) est le groupe de formule (Va) : X (Va), 15 dans lequel X est choisi parmi l'atome d'oxygène et l'atome de soufre, de préférence l'atome d'oxygène. Le groupe Sp est un groupe espaceur qui permet de relier l'atome d'oxygène au groupe A tel que la formule du composé (I) l'indique, et ainsi peut être de tout type connu en soi. 20 Le groupe Sp est de préférence une chaîne hydrocarbonée en C1-C24, linéaire, ramifiée, ou cyclique, pouvant contenir un ou plusieurs radicaux aromatiques, et/ou un ou plusieurs hétéroatomes. Ladite chaîne peut éventuellement être substituée, pour autant que les substituants ne réagissent pas avec le groupe A et la fonction oxime. 3037952 6 Avantageusement, le groupe Sp est une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée en Ci-C24, préférentiellement en Ci-Cio, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'azote ou d'oxygène, plus préférentiellement une chaîne alkylène linéaire en Ci-C6. 5 De préférence, le groupe Sp contient un motif choisi parmi - (CH2)yi-, -[NH-(CH2)yz]Xi- et 40-(CE12)y3].2-, y,, y2 et y3 représentant, indépendamment, un nombre entier allant de 1 à 6, et xi et x2 représentant, indépendamment, un nombre entier allant de 1 à 4. De préférence, Ri représente une chaîne carbonée saturée, plus 10 préférentiellement un groupe alkyle, préférentiellement un groupe alkyle en Ci-C12, plus préférentiellement en Ci-C6, encore plus préférentiellement en Ci-C4, ou OR', R' étant un groupe alkyle, préférentiellement un groupe alkyle en Ci-C12, plus préférentiellement en Ci-C6, encore plus préférentiellement en Ci-C4, encore plus 15 préférentiellement un groupe méthyle, éthyle ou un groupe OCH3. Avantageusement, n est un nombre entier allant de 0 à 3. Comme expliqué précédemment, le procédé selon l'invention comprend une étape (1)1) de réaction d'un composé de formule (II), tel que mentionnée ci-dessus, avec un composé de formule (III) : Z-Sp-A 20 (III), telle que mentionnée ci-dessus. De manière préférée, le groupe Z est choisi parmi le chlore, le brome, l'iode, le groupe mésylate, le groupe tosylate, le groupe acétate et le groupe trifluorométhylsulfonate. Ladite étape (1)1) du procédé selon l'invention est réalisée en 25 présence d'au moins un solvant polaire, et d'au moins une base, à une température Ti allant de 70 à 150°C. Avantageusement, le solvant polaire est un solvant polaire miscible dans l'eau, préférentiellement un solvant protique. Le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), 30 la 1,3-diméthy1-2-imidazolidinone (DMI), la 1,3-diméthy1-3,4,5,6- tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone (DMPU), l'isopropanol, l'acétonitrile, l'éthanol, le n-butanol et le n-propanol sont des exemples de solvants utilisables dans le procédé selon l'invention. 3037952 7 Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le solvant protique est alcoolique. De préférence, le composé de formule (II) représente de 5 à 40% en poids, de préférence de 10 à 30% en poids, par rapport au 5 poids du solvant. Une base classiquement employée dans les réactions d'éthérification peut être utilisée lors de l'étape (1)1) du procédé selon l'invention. En raison de la présence de la fonction aldéhyde sujette notamment à l'oxydation et aux réactions nucléophiles et de la 10 présence éventuelles d'autres fonctions dans le composé de formule (II), l'homme du métier choisit la base pour orienter sélectivement la réaction vers l'obtention de l'éther visé. De manière préférée, la base est choisie parmi les alcoolates alcalins, les carbonates alcalins, les carbonates alcalino-terreux, les 15 hydroxydes alcalins, les hydroxydes alcalino-terreux, et leurs mélanges. Avantageusement, il est possible d'ajouter : - un ou plusieurs catalyseurs choisis parmi un catalyseur de type sel d'argent (I), un catalyseur de transfert de phase de type 20 ammonium quaternaire, et leurs mélanges ; - un ou plusieurs liquides ioniques. Préférentiellement, la base est choisie parmi le méthanolate de sodium, le carbonate de potassium et la soude, plus préférentiellement le carbonate de potassium. 25 Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la quantité de base est de 1,5 à 8 équivalents, de préférence de 2 à 6 équivalents, par rapport à la quantité de composé de formule (II). Comme expliqué précédemment, l'étape (bl) du procédé selon l'invention est réalisée à une température T1 allant de 70 à 150°C. 30 De préférence, la température T1 est une température allant de 70 à 120°C, plus préférentiellement de 80 à 110°C. Comme expliqué précédemment, l'étape (bl) du procédé selon l'invention est suivie de l'étape (b2) de l'ajout dans le milieu 3037952 8 réactionnel contenant ledit éther d'une solution aqueuse d'hydroxylamine à une température T2 allant de 30 à 70°C. De préférence, l'ajout de la solution aqueuse d'hydroxylamine est réalisé lorsque la conversion du composé de formule (II) est d'au 5 moins 70%. Avantageusement, la température T2 varie de 40 à 60°C. Préférentiellement, le procédé selon l'invention comprend une étape (c) de récupération, telle que mentionnée ci-avant, du composé de formule (I). 10 De manière préférée, le composé de formule (I) est récupéré par précipitation à l'eau, suivie éventuellement d'un lavage à l'eau. Selon un mode particulier de l'invention, le procédé selon l'invention comprend une étape (al) de fabrication du composé de formule (II), préalable à l'étape (1)1), par mise en réaction d'un 15 composé de formule (X) : OH (X) avec un agent de formylation formé in situ ou non et au moins un acide de Lewis, en présence d'au moins un solvant organique. 20 Préférentiellement, l'acide de Lewis est choisi parmi TiC14 et SnC14, plus préférentiellement TiC14. De préférence, la quantité d'acide de Lewis est de 0,5 à 4 équivalents, plus préférentiellement de 1 à 3 équivalents, par rapport à la quantité de composé de formule (X). 25 Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le solvant organique est un solvant chloré, préférentiellement choisi parmi le dichlorométhane, le chloroforme et le 1,2-dichloroéthane, plus préférentiellement le dichlorométhane. Comme expliqué précédemment, le composé de formule (X) 30 réagit avec un agent de formylation formé in situ ou non, selon une 3037952 9 réaction de formylation. On peut utiliser tout type d'agent de formylation classiquement employé dans les réactions de formylation. Préférentiellement, l'agent de formylation est choisi parmi le dichlorométhyl-méthyléther et le dichlorométhyl-éthyléther, plus 5 préférentiellement le dichlorométhyl-méthyléther. Avantageusement, l'agent formé in situ est obtenu par réaction du formiate de méthyle ou d'éthyle avec un agent de chloration, préférentiellement le pentachlorure de phosphore. De préférence, le composé de formule (X) représente de 5 à 10 15% en poids par rapport au poids du solvant. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le procédé selon l'invention comprend une étape (a2) de fabrication du composé de formule (III), préalable à l'étape (bl), par mise en réaction d'un composé de formule (XI) : HO-Sp-A (XI) avec un agent 15 permettant la formation du groupe nucléofuge Z. De manière préférée, ledit agent est le chlorure de thionyle. De préférence, l'étape (a2) est réalisée en l'absence ou en présence d'au moins un solvant, préférentiellement un solvant chloré, plus préférentiellement le dichlorométhane. 20 Avantageusement, l'étape (a2) est immédiatement suivie d'une étape (a3) de récupération du composé de formule (III), préférentiellement par purification au toluène, plus préférentiellement par cristallisation du composé de formule (III) dans le toluène. Le procédé selon l'invention permet la synthèse du composé de formule 25 (I) tel que mentionnée ci-dessus. Ledit composé, porteur d'une fonction oxime, peut éventuellement être soumis à une réaction d'oxydation pour se transformer en un composé porteur d'une fonction oxyde de nitrile, tel que décrit par exemple dans la demande WO 2012/007684. 30 La présente demande a également pour objet l'utilisation du composé de formule (I) obtenu par le procédé selon l'invention. La présente invention est en outre illustrée par les exemples non limitatifs suivants. 3037952 10 EXEMPLES L'analyse structurale ainsi que la détermination des puretés molaires des molécules de synthèse sont réalisées par une analyse 5 RMN. Les spectres sont acquis sur un spectromètre Avance 500 MHz BRUKER équipé d'une sonde "large bande" BBIz-grad 5 mm. L'expérience RMN 1E1 quantitative, utilise une séquence simple impulsion 30° et un délai de répétition de 3 secondes entre chacune des 64 acquisitions. Les échantillons sont solubilisés dans le 10 diméthylsulfoxide deutéré (DMSO). Ce solvant est également utilisé pour le signal de lock. La calibration est réalisée sur le signal des protons du DMSO deutéré à 2,44 ppm par rapport à une référence TMS à 0 ppm. Le spectre RMN 1E1 couplé aux expériences 2D HSQC 1H/13C et HMBC 1H/13C permettent la détermination structurale des molécules 15 (cf tableaux d'attributions). Les quantifications molaires sont réalisées à partir du spectre RMN 1D 1E1 quantitatif. L'analyse par spectrométrie de masse est réalisée en injection directe par un mode d'ionisation en electrospray (ID/ESI). Les analyses ont été réalisées sur un spectromètre HCT Bruker (débit 600 20 !AL/min, Pression du gaz nébuliseur 10 psi, débit du gaz nébuliseur 4 L/min). Exemple 1 : Synthèse de l'oxime de 2-(2-(2-oxoimidazolidin1-y1)éthoxy)benzaldéhyde 25 0 NI JNH L'oxime de 2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)éthoxy)benzaldéhyde est synthétisée à partir du saliçaldéhyde et de la 1-(2- 30 chloroéthyl)imidazolidin-2-one grâce à une synthèse monotope en deux 3037952 11 étapes bl et b2. Ladite oxime peut être préparée indépendamment selon les deux protocoles 1 et 2 indiqués ci-dessous. Protocole 1 (selon l'invention) : 5 Dans un réacteur de 1L, on charge 30 g de saliçaldéhyde (0,25 mol) et 200 g d'éthanol. On ajoute 172,8 g de carbonate de potassium (1,25 mol) et on chauffe à reflux. On ajoute ensuite, par portions et sur une période de 5 heures, 92,8 g de 1-(2-chloroéthyl)imidazolidin-2-one (0,63 mol). A la fin de l'ajout, on laisse réagir pendant 2 heures à 10 reflux. On refroidit à 50°C, puis on ajoute, sur une période de 15 minutes, 24,8 g d'une solution aqueuse d'hydroxylamine à 50% (0,38 mol). On laisse réagir pendant 2 heures à 50°C. Le mélange réactionnel est concentré jusqu'à un volume de 50 mL, puis on ajoute, à température ambiante, 500 mL d'eau. Le précipité obtenu est filtré, 15 lavé à l'eau puis au pentane, et séché sous vide. Un solide blanc (40,5 g, rendement massique de 65%) avec un point de fusion de 88°C est obtenu. Protocole 2 (selon l'invention) : 20 Dans un réacteur de 1L, on charge 30 g de saliçaldéhyde (0,25 mol) et 300 g d'acétonitrile. On ajoute 172,8 g de carbonate de potassium (1,25 mol) et on chauffe à reflux. On ajoute ensuite, par portions et sur une période de 6 heures, 109,5 g de 1-(2- chloroéthyl)imidazolidin-2-one (0,74 mol). A la fin de l'ajout, on 25 laisse réagir pendant 2 heures à reflux. On refroidit à 50°C, puis on ajoute, sur une période de 15 minutes, 24,8 g d'une solution aqueuse d'hydroxylamine à 50% (0,38 mol). On laisse réagir pendant 2 heures à 50°C. Le mélange réactionnel est concentré, puis on ajoute, à température ambiante, 500 mL d'eau. Le précipité obtenu est filtré, 30 lavé à l'eau puis au pentane, et séché sous vide. Un solide blanc (41,8 g, rendement massique de 70%) avec un point de fusion de 88°C est obtenu. 3037952 12 Exemple 2 : Synthèse de l'oxime de 2,4,6-triméthy1-3-(2-(2- oxoimidazolidin-l-y1)éthoxy)benzaldéhyde 5 L'oxime de 2,4,6-triméthy1-3-(2-(2-oxoimidazolidin-1- yl)éthoxy)benzaldéhyde est préparée selon deux voies de synthèse. Selon une première voie, ladite oxime est synthétisée en quatre étapes, nommées étape al, étape a2, étape b1 et étape b2. La seconde voie de 10 synthèse diffère de la première voie en ce que les étapes bl et b2 sont réalisées selon une synthèse monotope en deux étapes. Pour chacune des étapes, les composés peuvent être synthétisés indépendamment selon plusieurs protocoles. L'étape al est réalisée selon divers protocoles 3 à 8, l'étape a2 selon divers protocoles 9 à 11, 15 l'étape b 1 selon divers protocoles 12 à 14, et l'étape b2 selon deux protocoles 15 et 16. La synthèse monotope en deux étapes est réalisée selon divers protocoles 17 à 20. 20 Etape al : préparation du 3-hydroxy-2, 4, 6-trimé thylbenzaldéhyde Protocole 3 : Ce composé peut être obtenu selon un protocole décrit dans la 25 demande de brevet WO 2012/007684. 3037952 13 Protocole 4 : A une solution de TiC14 (10,44 g, 0,055 mol) dans le dichlorométhane (5 mL) refroidi à 12 °C, est ajoutée pendant 10 minutes une solution de mésitol (5,0 g, 0,037 mol) dans le 5 dichlorométhane (15 mL). Après agitation pendant 5-10 minutes à 10- 15°C, une solution de dichlorométhyl-méthyléther (6,75 g, 0,059 mol) dans le dichlorométhane (5 mL) est ajoutée sur une période de 10-15 minutes. Après 15 heures à température ambiante, un mélange de 100 mL d'eau et 50 g de glace est versé dans le milieu réactionnel. Après 10 30-40 minutes d'agitation, le brut réactionnel est filtré, lavé par l'eau (4 fois par 10 mL) et séché sous air. Le produit cible (3,93 g) est obtenu avec un rendement massique de 65 %. La pureté molaire estimée par RMN iH est supérieure à 90 %. 15 Chromatographie sur couches minces (CCM) : Rf = 0,87 (SiO2 ; EtOAc ; révélation par UV et 12), ou Rf = 0,35 (SiO2 ; heptane : EtOAc = 3 : 1 ; révélation par UV et 12). Protocole 5 : 20 A une solution de mésitol (6,0 g, 0,044 mol) dans le dichlorométhane (30 mL) (sous atmosphère inerte) à 2°C, est ajouté goutte à goutte du TiC14 (15,04 g, 0,079 mol) sur 15-20 minutes en maintenant la température du milieu réactionnel inférieure à 8°C. Après 5 minutes d'agitation à 6°C, le dichlorométhylméthyl éther 25 (7,60 g, 0,066 mol) est ajouté pendant 35-40 minutes. Après 16 heures à température ambiante, un mélange de 75 mL d'eau et 50 g de glace est versé dans le milieu réactionnel. Apres 1 heure et 30 minutes d'agitation, le produit est filtré, lavé par l'eau (4 fois par 5 mL), et séché sous air. 30 Le produit cible (5,53 g, 0,034 mol) est obtenu avec un rendement massique de 76 %. La pureté molaire estimée par RMN iH est supérieure à 98 %. CCM : Rf = 0,87 (SiO2 ; EtOAc ; révélation par UV et 12), ou Rf = 0,35 (SiO2 ; heptane : EtOAc = 3 : 1 ; révélation par UV et 12). 3037952 14 Protocole 6 : A une solution de SnC14 (183,6 g, 0,705 mol) dans le dichlorométhane (250 mL) refroidie à 13°C, est ajoutée sur 20 minutes une solution de mésitol (40,0 g, 0,294 mol) dans le dichlorométhane 5 (250 mL). Après 5 minutes d'agitation à 13°C, une solution de dichlorométhylméthyl éther (50,6 g, 0,441 mol) dans le dichlorométhane (100 mL) est ajoutée pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur un mélange 10 eau/glace (800 mL d'eau et 0,7 kg de glace). Après une heure d'agitation, la phase organique est séparée. La phase aqueuse est extraite par CH2C12 (2 fois par 100 mL). Les phases organiques réunies sont lavées par l'eau (2 fois par 100 mL), séchées par Na2SO4 et concentrées sous pression réduite (10 mbar, 23°C) pour conduire à 53 15 g d'une huile. Une solution aqueuse de diméthyle amine (500 mL, 40% dans l'eau) est ajoutée au brut réactionnel. Le mélange est chauffé à 60°C et agité à cette température pendant 2,5 heures. De l'eau (1,0 L) est ajoutée et la phase aqueuse est extraite par le dichlorométhane (4 fois 20 par 100 mL). Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution de HC1/eau (1 : 2) (trois fois par 100 mL) et par l'eau (trois fois par 100 mL). Après concentration sous pression réduite (150 mbar, 23°C), de l'éther de pétrole 40/60 (100 mL) est ajouté. La solution est refroidie jusqu'à -18°C pendant 15 heures. Les cristaux 25 obtenus sont filtrés et lavés par un mélange de dichlorométhane (5 mL) et d'éther de pétrole 40/60 (15 mL), puis par de l'éther de pétrole 40/60 (deux fois par 20 mL), et enfin séchés sous air. Le solide (20,02 g) est obtenu avec un rendement massique de 42 %. 30 Après concentration sous pression réduite du filtrat (60 mbar, 23°C), de l'éther de pétrole 40/60 (70 mL) y est ajouté. La solution est refroidie à -18 °C pendant 6 heures. Les cristaux obtenus sont filtrés sont lavés par l'éther de pétrole 40/60 (deux fois par 10 mL), et séchés sous air. 3037952 15 La seconde fraction de produit (3,02 g) est obtenue avec un rendement de 6,3 %. Une purification par trituration est réalisée selon le protocole indiqué ci-dessous. 5 Les deux fractions de solides sont réunies et solubilisées dans un mélange de dichlorométhane (150 mL) et d'éther de pétrole 40/60 (100 mL). La solution est refroidie à -18°C pendant 4 à 6 heures. Les cristaux sont filtrés, lavés par l'éther de pétrole 40/60 (deux fois par 20 mL), et séchés sous air. 10 Le produit (11,9 g) est obtenu avec un rendement massique de 25 %. La pureté molaire estimée par RMN iH est supérieure à 96 %. CCM : Rf = 0,87 (SiO2 ; EtOAc ; révélation par UV et 12), ou Rf = 0,35 (SiO2 ; heptane : EtOAc = 3 : 1 ; révélation par UV et 12). 15 Protocole 7 : A du PC15 (91,7 g, 0,441 mol), sous atmosphère inerte, est ajouté à 22-29°C pendant 70 minutes du formiate d'éthyle (34,8 g, 0,470 mol). La réaction étant exothermique, la température du milieu 20 peut atteindre 40-60 °C. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure à température ambiante. Une fois le PC15 totalement solubilisé, le milieu réactionnel est agité 1-2 heures supplémentaires à température ambiante. L'agent de formylation ainsi formé est utilisé dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. 25 A une solution de mésitol (40,0 g, 0,294 mol) dans le dichlorométhane (100 mL) à 11°C, est ajouté du TiC14 (105,0 g, 0,529 mol) sur 45 minutes. Après 5 minutes à 12-13°C, l'agent de formylation précédemment préparé est additionné sur 1,5-2,0 heures en maintenant la température entre 9 et 22°C. La suspension obtenue est 30 agitée pendant 15 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur un mélange d'eau (500 mL) et de glace (500 g). Apres 15-20 minutes d'agitation, le précipité est filtré et lavé par l'eau (5 fois par 50 mL). Les cristaux obtenus sont séchés sous air. 3037952 16 Le produit cible (27,5 g, 0,170 mol) est obtenu avec un rendement massique de 58 %. La pureté molaire estimée par RMN iH : 97 % mol. CCM : Rf = 0,35 (SiO2 ; heptane : EtOAc = 3 : 1 ; révélation 5 par UV et 12). Protocole 8 : Dans un réacteur de 2 L muni d'un réfrigérant et purgé à l'azote, on charge 105,8 g de tétrachlorure de titane (0,56 mol). On 10 refroidit à 15°C, et on coule, sur une période de 30 minutes, 40 g de mésitol (0,29 mol) dissous dans 400 g de dichlorométhane. En maintenant la température à 15-20°C, on coule ensuite, sur une période d'une heure, 40,6 g de dichlorométhyl-méthyléther (0,35 mol). A la fin de l'ajout, on laisse réagir pendant 3 heures à température ambiante. 15 Le mélange réactionnel est transféré lentement dans un réacteur contenant 800 g d'eau et maintenu à une température inférieure à 20°C. Après 30 minutes sous agitation, on décante et on récupère la phase organique. La phase aqueuse est extraite deux fois avec 100 g de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec 20 200 g d'eau, puis concentrées jusqu'à un volume de 100 mL. On rajoute 100 g de pentane, puis on refroidit à -15°C. Les cristaux obtenus sont lavés avec 50 g d'un mélange dichlorométhane-pentane 1/1 puis séchés sous vide. Un solide blanc-beige (45,4 g, rendement massique de 94%) 25 avec un point de fusion de 113°C est obtenu. Etape a2 : préparation de la 1-(2-chloroéthyl)imidazolidin-2-one 0 CI 2 H 30 Protocole 9 : Ce composé peut être obtenu selon un protocole décrit dans la demande de brevet WO 2012/007684. 3037952 17 Protocole 10 : Sur de la 1-(2-hydroxyéthyl)imidazolidin-2-one (séché sous pression réduite à 60°C) (5,0 g, 38,42 mmol) est ajouté goutte à goutte du SOC12 (5,0 mL, 69,34 mmol) pendant 2-3 minutes. Le mélange est 5 agité à 80°C (Tbain) pendant 1 heure et 30 minutes puis une heure et 30 minutes à 100°C (Tbain). Après évaporation de l'excès de SOC12 sous pression réduite (Tbain 50 °C, 8-9 mbar), le brut réactionnel (7,53 g, rendement 105,9 %) est obtenu sous la forme d'une huile jaune. De l'eau (10 mL) est ajoutée au brut réactionnel et le pH de la phase 10 aqueuse est ajusté à 8 par addition de carbonate de potassium. Apres cristallisation à température ambiante dans l'eau, le précipité est filtré et lavé par l'eau (2-3 mL). Les cristaux sont séchés sous air. Le produit cible (2,87 g, 19,31 mol) est obtenu avec un 15 rendement massique de 50 %. La pureté molaire estimée par RMN 1E1 est supérieure à 90 %. Protocole 11 : 120 g de (1-(2-hydroxyéthyl)imidazolidin-2-one, 0,92 mol) 20 sont chargés dans un réacteur de 1L muni d'un réfrigérant et purgé à l'azote. On chauffe à 90°C, et 120,4 g de chlorure de thionyle (1,02 mol) sont ajoutés sur une période de 30 minutes. On laisse réagir 2 heures à 90°C. 400 g de toluène sont ensuite ajoutés et on chauffe à reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à 25 température ambiante. Le précipité obtenu est filtré, lavé au toluène, puis séché sous vide. On obtient 123,2 g d'un solide blanc (point de fusion égal à 93°C, rendement massique de 90%). 30 3037952 18 Etape b1 (non conforme à l'invention) : préparation du 2,4,6- triméthyl-3-(2-(2-oxoimidazolidin-l-yl)éthoxy)benzaldéhyde 5 Protocole 12 : Ce composé peut être obtenu selon un protocole décrit dans la demande de brevet WO 2012/007684. Protocole 13 : 10 Un mélange de 3-hydroxy-2,4,6-triméthylbenzaldéhyde (25,0 g, 0,152 mol) et de K2CO3 (126,3 g, 0,914 mol) dans le DMF (200 mL) est agité à 30-35 °C pendant 5 à 10 minutes. Est ensuite ajoutée de la 1-(2-chloroéthyl)imidazolidin-2-one (33,9 g, 0,228 mol). La température du milieu réactionnel est portée à 90°C (Tbain) pendant 2,5 15 à 3 heures. Ensuite, une seconde portion de 1-(2- chloroéthyl)imidazolidin-2-one (22,6 g, 0,152 mol) est ajoutée et le mélange est porté à 100°C (Tbain) pendant 3 heures. Enfin, une troisième portion de 1-(2-chloroéthyl)imidazolidin-2-one (22,6 g, 0,152 mol.) est ajoutée et le mélange est porté à 110-115°C (Tbain) 20 pendant 3 à 4 heures. Après un retour à 23°C, le milieu réactionnel est dilué par l'eau (4,0 L). La phase organique est extraite par du CH2C12 (6 fois par 200 mL). Les phases organiques rassemblées sont concentrées sous pression réduite (85 mbar, 36°C). Le résidu obtenu est repris par Et20 (200 mL) et le mélange est agité à température 25 ambiante pendant 2 heures. Le précipité obtenu est filtré, lavé sur le filtre par Et20 (25 mL) et séché à température ambiante. Un solide blanc (31,93 g, rendement massique de 76 %) est obtenu. La pureté molaire est supérieure à 82 % (RMN 1H). 30 3037952 19 Protocole 14 : A un mélange de 3-hydroxy-2,4,6-triméthylbenzaldéhyde (0,44 g, 3,3 mmol), de 1-(2-hydroxyéthyl)imidazolidin-2-one (0,64 g, 4,9 mmol) et de triphénylphosphine (1,31 g, 5,0 mmol) dans le THF (30 5 mL) à température ambiante, est ajoutée une solution de diisopropyl azodicarboxylate (1,01 g, 5,0 mmol) dans le THF (15 mL) pendant 5 à 10 minutes. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures à température ambiante et de l'eau (15 mL) y est ensuite ajoutée. Les solvants sont concentrés sous pression réduite (28°C, 50 mbar). La 10 phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle (trois fois par 25 mL). Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution aqueuse saturée en NaCl. Le solvant est concentré sous pression réduite jusqu'à environ 3 mL (30°C). Apres purification sur colonne chromatographique (0 1,5 cm, H 11 cm) (éluant : acétate d'éthyle : 15 éthanol (10 : 1)). Le solvant est évaporé jusqu'à sec. Un solide blanc (0,77 g, rendement massique de 84 %) est obtenu. La pureté molaire est supérieure à 78 % (RMN 1H). 20 Etape b2 (non conforme à l'invention) : préparation de l'oxime de 2,4,6-triméthyl-3-(2-(2-oxoimidazolidin-l-yl)éthoxy)benzaldéhyde 25 Les produits isolés à l'issue des protocoles 12, 13 et 14 sont utilisés dans les protocoles suivants (15, 16). Cette étape est non conforme à l'invention du fait de l'isolation de ces produits. 30 3037952 20 Protocole 15 : Ce composé peut être obtenu selon un protocole décrit dans la demande de brevet WO 2012/007684. 5 Protocole 16 : A une solution de 2,4,6-triméthy1-3-(2-(2-oxoimidazolidin-1- yl)éthoxy)benzaldéhyde (31,5 g, 0,114 mol) dans l'éthanol (300 mL) à 44°C, est ajoutée une solution d'hydroxylamine (12,0 g, 0,182 mol., 50 % dans l'eau, Aldrich) dans l'éthanol (20 mL). Le milieu réactionnel 10 est agité pendant 4 heures à 50 °C. De l'eau (80 mL) est ajoutée à la solution. Le milieu réactionnel et concentré sous pression réduite (80 mbar, 40°C). La solution obtenue est refroidie à 15-20°C et agitée pendant 5 à 10 minutes. Le précipité obtenu est filtré, lavé sur le filtre par un mélange éthanol/eau (deux fois par 10/15 mL) et séché pendant 15 15-20 heures sous pression atmosphérique à température ambiante. Un solide blanc (28,32 g, rendement massique de 85 %) est obtenu. La pureté molaire estimée par RMN 1F1 est supérieure à 87 %. CCM : Rf = 0,58 (SiO2 ; EtOAc : EtOH = 5 : 1 ; révélation par 20 UV et 12). Synthèse monotope en deux étapes b1 et b2 (conforme à l'invention) : préparation de l'oxime de 2,4,6-triméthyl-3-(2-(2-oxoimidazolidin-lyl)éthoxy)benzaldéhyde 25 Protocole 17 (selon l'invention) : A un mélange de 3-hydroxy-2,4,6-triméthylbenzaldéhyde (10,0 g, 0,061 mol) et de K2CO3 (50,5 g, 0,365 mol) dans le DMF (100 mL) à 35°C, est ajoutée de la 1-(2-chloroéthyl)imidazolidin-2-one (13,55 g, 30 0,091 mol). La température du milieu réactionnel est portée à 90°C (Tbain) et celui-ci est agité à cette température pendant 2,5 à 3 heures. Ensuite, une seconde portion de 1-(2-chloroéthyl)imidazolidin-2-one (9,03 g, 0,061 mol) est ajoutée et le mélange est agité à 100°C (Tbain) pendant 2,5 heures. Enfin, la troisième portion de 1-(2- 3037952 21 chloroethyl)imidazolidin-2-one (9,03 g, 0,061 mol., pureté technique) est ajoutée et le mélange est agité à 105°C (Tbain) pendant 4 heures. La température du milieu réactionnel est abaissée à 43°C, puis une solution d'hydroxylamine (6,84 g, 0,104 mol, 50 % dans l'eau, 5 Aldrich) est ajoutée. Le milieu réactionnel est agité pendant 5 heures à 50-53°C. Une seconde portion de solution d'hydroxylamine (environ 3 g, 50 % dans l'eau, Aldrich) est ajoutée. Le milieu réactionnel est agité pendant 1,5 à 2 heures à 50-53 °C. Le mélange est alors dilué par de l'eau (1,25 L). La suspension obtenue est agitée pendant 15 heures 10 à température ambiante. Le précipité obtenu est filtré, lavé sur le filtre par l'eau (4 fois par 50 mL) et séché à température ambiante. Un solide gris clair (12,87 g, rendement massique de 72 %) est obtenu. La pureté molaire estimée par RMN 1F1 est supérieure à 86 %. 15 Protocole 18 (selon l'invention) : Dans un réacteur de 1L, on charge 30 g de 3-hydroxy-2,4,6- triméthylbenzaldéhyde (0,18 mol) et 200 g de DMF. On ajoute 126,5 g de carbonate de potassium (0,92 mol) et on chauffe à reflux. On ajoute 20 ensuite, par portions et sur une période de 6 heures, 67,9 g de 1-(2- chloroéthyl)imidazolidin-2-one (0,46 mol). A la fin de l'ajout, on laisse réagir pendant 2 heures à reflux. On refroidit à 50°C, puis on ajoute, sur une période de 15 minutes, 14,3 g d'une solution aqueuse d'hydroxylamine à 50% (0,22 mol). On laisse réagir pendant 2 heures 25 à 50°C. Le mélange réactionnel est concentré jusqu'à un volume de 50 mL, puis on ajoute, à température ambiante, 500 mL d'eau. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis séché sous vide. Un solide blanc-beige (44,6 g, rendement massique de 85%) avec un point de fusion de 167°C est obtenu. 30 Protocole 19 (selon l'invention) : A un mélange de 3-hydroxy-2,4,6-triméthyl-benzaldéhyde (22,8 g, 0,139 mol) et de K2CO3 (115,2 g, 0,833 mol) dans l'isopropanol (160 mL) à 50°C, est ajoutée de la 1-(2-chloroéthyl)imidazolidin-2-one 3037952 22 (30,9 g, 0,208 mol). La température du milieu réactionnel est portée à 100°C (Tbain) et maintenue pendant 3 à 4 heures. Ensuite, une seconde portion de 1-(2-chloroéthyl)imidazolidin-2-one (20,06 g, 0,139 mol, pureté technique) est ajoutée et le mélange est agité à 100°C (Tbain) 5 pendant 5 heures. Enfin, la troisième portion de 1-(2- chloroethyl)imidazolidin-2-one (20,06 g, 0,139 mol, pureté technique) est ajoutée et le mélange est agité à 100°C (Tbain) pendant 8 à 10 heures. La température du milieu réactionnel est abaissée à température 10 ambiante, puis de l'isopropanol (25 mL) est ajouté au milieu réactionnel. Le mélange est chauffé à 55°C et une solution d'hydroxylamine (14,68 g, 0,222 mol, 50 % dans l'eau, Aldrich) dans l'isopropanol (25 mL) est additionée. Le milieu réactionnel est agité pendant 7 heures à 50°C. Le milieu réactionnel est versé dans de l'eau 15 (3 L). Après agitation pendant 5 heures, le précipité obtenu est filtré, lavé sur le filtre par l'eau (600 mL) et séché à température ambiante. Un solide gris clair (30,35 g, rendement massique de 75 %) est obtenu. La pureté molaire estimée par RMN iH est supérieure à 87 %. 20 Protocole 20 (selon l'invention) : Dans un réacteur de 1L, on charge 30 g de 3-hydroxy-2,4,6- triméthylbenzaldéhyde (0,18 mol) et 200 g d'isopropanol. On ajoute 126,5 g de carbonate de potassium (0,92 mol) et on chauffe à reflux. 25 On ajoute ensuite, par portions et sur une période de 6 heures, 67,9 g de 1-(2-chloroéthyl)imidazolidin-2-one (0,46 mol). A la fin de l'ajout, on laisse réagir pendant 2 heures à reflux. On refroidit à 50°C, puis on ajoute, sur une période de 15 minutes, 14,3 g d'une solution aqueuse d'hydroxylamine à 50% (0,22 mol). On laisse réagir pendant 2 heures 30 à 50°C. Le mélange réactionnel est concentré jusqu'à un volume de 50 mL, puis on ajoute, à température ambiante, 500 mL d'eau. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis séché sous vide. Un solide blanc (43,0 g, rendement massique de 82%) avec un point de fusion de 167°C est obtenu. 3037952 23 Ainsi, l'oxime de 2,4,6-triméthy1-3-(2-(2-oxoimidazolidin-1- yl)éthoxy)benzaldéhyde est obtenu grâce à une synthèse monotope en deux étapes directement à partir du 3-hydroxy-2,4,6-triméthylbenzaldéhyde. 5 Le procédé selon l'invention permet donc une amélioration du rendement global dudit procédé ainsi qu'une réduction des coûts d'investissement et de production. Exemple 3 : Synthèse de l'oxime de 3-méthoxy-4-(2-(2- 10 oxoimidazolidin-l-y1)éthoxy)benzaldéhyde OH 0 ()Nj LjNH Protocole 21 (selon l'invention) : 15 Dans un réacteur de 1L, on charge 30 g de vanilline (0,20 mol) et 200 g d'isopropanol. On ajoute 138,2 g de carbonate de potassium (1 mol) et on chauffe à reflux. On ajoute ensuite, par portions et sur une période de 6 heures, 89,2 g de 1-(2-chloroéthyl)imidazolidin-2-one (0,6 mol). A la fin de l'ajout, on laisse réagir pendant 2 heures à 20 reflux. On refroidit à 50°C, puis on ajoute, sur une période de 15 minutes, 19,8 g d'une solution aqueuse d'hydroxylamine à 50% (0,30 mol). On laisse réagir pendant 2 heures à 50°C. Le mélange réactionnel est concentré jusqu'à un volume de 50 mL, puis on ajoute, à température ambiante, 500 mL d'eau. Le précipité obtenu est filtré, 25 lavé à l'eau puis séché sous vide. Un solide blanc (33,5 g, rendement massique de 60%) avec un point de fusion de 189°C est obtenu. REVENDICATIONS1. Procédé de synthèse d'un composé de formule (I) : ,A Sp (I) dans laquelle : - A est une chaîne carbonée pouvant contenir au moins un groupe comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis préférentiellement parmi 0, N, Si, S et P ; - Ri représente une chaîne carbonée éventuellement substituée ou interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes ; - n est un nombre entier allant de 0 à 4 ; - Sp représente un atome ou un groupe d'atomes, comprenant deux étapes successives (1)1) et (b2) selon une synthèse monotope : - (1)1) la réaction d'un composé de formule (II) : (II) avec un composé de formule (III) : Z-Sp-A (III) dans laquelle Z représente un groupe nucléofuge ; en présence : - d'au moins un solvant polaire ; - d'au moins une base ; à une température Ti allant de 70 à 150°C, pour former un éther ; - (b2) la réaction dudit éther avec une solution aqueuse d'hydroxylamine à une température T2 allant de 30 à 70°C. 3037952 25 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel A est choisi parmi un groupe associatif, un groupe ester, tel qu'un groupe ester d'acide carboxylique, et un groupe ionomère. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, 5 dans lequel A est un groupe associatif choisi parmi un groupe imidazolidinyle, thio-imidazolidinyle, triazoyle, trithio-azoyle, uréyle, thio-uréyle, bis-uréyle, bis-thio-uréyle, uréido-pyrimidyle et thiouréido-pyrimidyle ou un groupe répondant à la formule (IV) : - C(OR2)=0 (IV), dans laquelle R2 est un groupe carboné comprenant 10 éventuellement au moins un hétéroatome. 4. Procédé selon la revendication 3, dans lequel ledit groupe carboné comprend de 1 à 20 atomes de carbone, préférentiellement de 1 à 12, plus préférentiellement de 1 à 6, encore plus préférentiellement de 1 à 3. 15 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le groupe A, lorsqu'il est associatif, répond à l'une des formules (V) à (IX) suivantes : 0 HN N I I X (V) H H (VI) O 0H 0 RN Ni (R). N V O N N N 20 H H H H (VII) H H (VIII) I I I I I I NH Ne (IX) où : - R désigne un groupe hydrocarboné comprenant 25 éventuellement au moins un hétéroatome ; 3037952 26 - X désigne un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe NH, préférentiellement un atome d'oxygène. 6. Procédé selon la revendication précédente, dans lequel le groupe de formule (V) est le groupe de formule (Va) : 5 >_-NH X (Va) dans lequel X est choisi parmi l'atome d'oxygène et l'atome de soufre, de préférence l'atome d'oxygène. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 précédentes, dans lequel le groupe Sp est une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée en Ci-C24, préférentiellement en Ci-Cio, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'azote ou d'oxygène, plus préférentiellement une chaîne alkylène linéaire en C1-C6. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 précédentes, dans lequel le groupe Z est choisi parmi le chlore, le brome, l'iode, le groupe mésylate, le groupe tosylate, le groupe acétate et le groupe trifluorométhylsulfonate. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le solvant polaire est un solvant polaire 20 miscible dans l'eau, préférentiellement un solvant protique. 10. Procédé selon la revendication précédente, dans lequel le solvant protique est alcoolique. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le composé de formule (II) représente de 5 à 25 40% en poids, de préférence de 10 à 30% en poids, par rapport au poids du solvant. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la base est choisie parmi les alcoolates alcalins, les carbonates alcalins, les carbonates alcalino-terreux, les hydroxydes alcalins, les hydroxydes alcalino-terreux et leurs mélanges. 3037952 27 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la base est choisie parmi le méthanolate de sodium, le carbonate de potassium et la soude, préférentiellement le carbonate de potassium. 5 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la quantité de base est de 1,5 à 8 équivalents, de préférence de 2 à 6 équivalents, par rapport à la quantité de composé de formule (II). 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 précédentes, dans lequel l'ajout de la solution aqueuse d'hydroxylamine est réalisé lorsque la conversion du composé de formule (II) est d'au moins 70%. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant une étape (c) de récupération du composé de 15 formule (I). 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ledit procédé comprend une étape (al) de fabrication du composé de formule (II), préalable à l'étape (1)1), par mise en réaction d'un composé de formule (X) : 20 OH (X) avec un agent de formylation formé in situ ou non et au moins un acide de Lewis, en présence d'au moins un solvant organique. 18. Procédé selon la revendication précédente, dans lequel 25 l'acide de Lewis est choisi parmi TiC14 et SnC14, préférentiellement TiC14. 19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 18, dans lequel le solvant organique est un solvant chloré, préférentiellement choisi parmi le dichlorométhane, le chloroforme et 30 le 1,2-dichloroéthane, plus préférentiellement le dichlorométhane. 3037952 28 20. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 19, dans lequel l'agent de formylation est choisi parmi le dichlorométhyl-méthyléther et le dichlorométhyl-éthyléther, préférentiellement le dichlorométhyl-méthyléther. 5 21. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 20, dans lequel l'agent formé in situ est obtenu par réaction du formiate de méthyle ou d'éthyle avec un agent de chloration, préférentiellement le pentachlorure de phosphore. 22. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 précédentes, dans lequel ledit procédé comprend une étape (a2) de fabrication du composé de formule (III), préalable à l'étape (1)1), par mise en réaction d'un composé de formule (XI) : HO-Sp-A (XI) avec un agent permettant la formation du groupe nucléofuge Z. 23. Procédé selon la revendication précédente, dans lequel 15 ledit agent est le chlorure de thionyle. 24. Procédé selon l'une quelconque des revendications 22 à 23, dans lequel l'étape (a2) est réalisée en l'absence ou en présence d'au moins un solvant, préférentiellement un solvant chloré, plus préférentiellement le dichlorométhane. 20 25. Procédé selon l'une quelconque des revendications 22 à 24, dans lequel l'étape (a2) est immédiatement suivie d'une étape (a3) de récupération du composé de formule (III), préférentiellement par purification au toluène, plus préférentiellement par cristallisation du composé de formule (III) dans le toluène. 25 26. Utilisation du composé de formule (I) obtenu par le procédé tel que défini à l'une quelconque des revendications précédentes.