Brevet FR3047007A1 — publié le 20170728

Le secteur technique de la présente invention est celui d'un nouveau composé destiné notamment à la préparation de compositions cosmétiques pour le traitement de la rougeur cutanée. Diverses compositions comprenant divers principes actifs ont été proposées pour traiter et réduire la rougeur cutanée. Pour des applications cutanées, on peut par exemple citer le brevet EP1867729 dans lequel on rend hydrosoluble des composés phénoliques pour des applications dermocosmétiques. Des dérivés lipophiles par exemple sont connus et utilisés dans les arômes et parfums comme l'acétate de pipéronyle ou l'isobutyrate de pipéronyle. Des dérivés sous forme d'ester gras avec notamment l'acide linoléique ont aussi montré des effets cutanés dans l'anti-âge et en particulier pour des applications en éclaircissant cutané (Brevet FR20100004372). Un dérivé de l'alcool pipéronylique sous forme d'éther de méthyle a aussi montré des effets dans l'éclaircissement cutané (Brevet W02004071481). Dans ce document, on vise 20 surtout le traitement des taches de pigmentation. Il a été démontré récemment dans la littérature que des molécules inhibitrices du récepteur communément appelés TRPV1 (pour en anglais Transient Receptor Potential Vanilloide 1) ou du récepteur TRPA1 (pour en Anglais Transient-Receptor- 25 Potential Ankyrin 1) sont intéressantes pour réduire la rosacée(J. Invest. Dermatol 2012, 132, 1253 ou J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 2011, 15, 33 et Molecular Pharmacology 2008, 73, 1405). La grande majorité de ces inhibiteurs sont de nature 30 lipophile. On peut parmi ces molécules ayant ce type d'effet ainsi mentionner un ester gras de pipéronyle comme l'isobutyrate de pipéronyle (Brevet WO 2013/176897 et Brevet US 2015/027907). L'alcool pipéronylique est une molécule que l'on peut 35 retrouver dans la vanille à de faibles concentrations. En effet, cette molécule est peu soluble dans l'eau et elle ne trouve aucune utilisation dans le domaine cosmétique. De plus, cette molécule n'est pas industriellement disponible. 3047007 2 Sous toutes ces formes, l'alcool pipéronylique est peu ou pas du tout soluble dans l'eau et son utilisation est donc limitée. Les inventeurs ont découvert fortuitement que le glucose 5 pipéronyle était très efficace pour réduire les rougeurs cutanées et qu'il présentait l'avantage d'être soluble dans l'eau. Le demandeur a donc développé une forme de l'alcool pipéronylique, à savoir le glucose pipéronyle, beaucoup plus 10 soluble en milieu hydrophile que l'acide lui-même, obtenu par un procédé biotechnologique de glycosylation. Le but de la présente invention est donc le produit nouveau constitué par le glucose pipéronyle, son procédé de préparation et son utilisation dans des compositions 15 cosmétiques pour traiter les rougeurs cutanées. L'invention a donc pour objet le produit nouveau constitué par le glucose pipéronyle répondant à la formule générale : OH Le glucose pipéronyle obtenu présente une masse molaire de l'ordre de 314 g. L'invention concerne également un procédé de préparation du glucose pipéronyle dans lequel on soumet dans un réacteur à une température de 20 à 50 °C un mélange d'alcool pipéronylique et de saccharose en présence d'une enzyme immobilisée. Avantageusement, l'enzyme immobilisée est une enzyme du 30 type glycosyltranférase. Avantageusement encore, le mélange comprend une mole d'alcool pipéronylique et quatre moles de saccharose. 3047007 3 L'invention concerne encore l'utilisation du glucose pipéronyle pour la préparation de compositions cosmétiques. L'invention concerne encore une composition cosmétique 5 destinée au traitement des rougeurs cutanées comprenant 0,2 à 5% en masse du glucose pipéronyle, les autres ingrédients étant choisis parmi ceux utilisables dans le domaine cosmétique. Selon une caractéristique de l'invention la composition 10 présente la formulation suivante : INCI Name % PHASE A Cetyl alcohol/glyceryl stearate/ 5,00 PEG-75 stearate/ceteth-20/steareth-20 15 Behenyl alcohol 2,00 Octyldodecanol 5,00 Caprylic / capric triglyceride 5,00 Dimethicone 2,00 PHASE B 20 Aqua Qs100 Phenoxyethanol methylparaben/ 0,80 ethylparaben/butylparaben/propylparaben Glycerin 3,00 Xanthan gum 0,30 25 PHASE C Glucose pipéronyle 2,00 PHASE D Polyacrylamide/C13-14 0,40 isoparaffin/Laureth-7 Selon encore une autre caractéristique de l'invention, la composition présente la formulation suivante : INCI NAME % PHASE A Cetearyl olivate/Sorbitan olivate 5,00 Octyldodecanol 2,00 Dicaprylyl carbonate 4,00 Caprylyl methicone 3,00 Stearyl dimethicone 3,00 3047007 4 Neopentyl glycol 3,00 diethylhexanoate Cetyl ricinoleate 5,00 Butyrospermum parkii (Shea butter) 5,00 5 PHASE B Aqua Qs 100 Conservateur qsp Acrylates/C10-30 alkyl 0,15 acrylate crosspolymer 10 PHASE C CI 77891 (Titanium dioxide)/ 2,00 Synthetic fluorphlogopite Piperonyl glucose 2,00 PHASE D 15 Sodium hydroxide Qsp pH. Selon encore une autre caractéristique de l'invention, la composition présente la formulation suivante : ENCI NAME % PHASE A 20 Aqua Qsp100 Potassium phosphate 0,10 Dipotassium phosphate 0,34 Butylene glycol 4,00 Disodium EDTA 0,10 25 CI 60725 (Violet 2) Qsp CI 17200 (Red 33) Qsp 1,2 Hexanediol 0,70 Pipéronyl glucose 1,00 PHASE B 30 Isodecyl neopentanoate 40,00 Caprykyl glycol 0,30 Un tout premier avantage de la présente invention réside dans la mise à disposition des fabricants de compositions cosmétiques d'un produit soluble utilisable sans précautions 35 particulières. Un autre avantage de la présente invention réside dans le procédé de fabrication mettant en oeuvre la glycosylation de l'alcool avec un rendement satisfaisant. 3047007 5 Un autre avantage encore de la présente invention réside dans l'efficacité surprenante du principe actif constitué par le glucose pipéronyle dans des compositions cosmétiques pour traiter les rougeurs cutanées. 5 D'autres caractéristiques, détails et avantages de la présente invention seront mieux compris à la lecture du complément de description qui va suivre en relation avec des exemples donnés à titre indicatif. On notera tout d'abord que la glycosylation est une 10 technique courante utilisée naturellement par les végétaux. En effet, de nombreuses molécules sont totalement insolubles dans l'eau et les plantes pour pouvoir les utiliser leur greffent un ou des sucres. Cela permet ainsi une solubilité en milieu hydrophile et conduit à une très bonne 15 biodisponibilité pour les végétaux. La glycosylation de molécules est très connue dans le domaine industriel. A cette fin, il est connu de mettre en oeuvre des enzymes comme par exemple les glycosyltransférases (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2008, 30, 680). Ces 20 biocatalyseurs conduisent aussi à la production d'oligomères ou de polymères de glucose. Une autre voie réside dans le greffage d'une ou de plusieurs molécules de glucose sur des composés pour les rendre plus hydrophile avec ainsi une meilleure 25 biodisponibilité. Les inventeurs ont donc mis en oeuvre pour la première fois un système enzymatique utilisant une enzyme de type glycosyltranférase immobilisée pour obtenir directement le glucose pipéronyle 30 Pour préparer le glucose pipéronyle, on s'y prend de la manière suivante ou de façon équivalente. On introduit dans un bioréacteur une mole d'alcool pipéronylique pour 4 moles de saccharose en présence de l'enzyme immobilisée. Le bioréacteur est chauffé à 30°C. Le 35 débit est réglé pour avoir une pureté optimale du produit souhaité le glucose pipéronyle. Le fructose fabriqué lors de la réaction est éliminé par purification sur colonne. 3047007 6 Le glucose pipéronyle obtenu est dissous à raison de environ 15 grammes par litre dans un mélange de propane 1,3 diol/eau à 70/30 pour faciliter son utilisation directement dans l'industrie en formulation cosmétique. Cette formulation 5 est commercialisée sous cette forme. Différents tests ont alors été réalisés pour mesurer l'activité du glucose pipéronyle pour son activité antirougeur et l'absence de risque sanitaire lié à cet usage. Une étude sur l'activité anti-angiogénique du glucose 10 pipéronyle a été conduite sur la formation de pseudo-tubes par des cellules endothéliales microvasculaires dermiques humaines (HMVEC). On sait qu'en réduisant l'activité angiogénique des HMVEC alors les rougeurs cutanées sont réduites. 15 L'évaluation de la formation de pseudo-tubes par les HMVEC a été réalisée à l'aide d'un kit spécifique de la société Millipore : « In vitro Angiogenesis Aassay kit ». Les cellules ont été ensemencées sur la surface d'une matrice polymérisée en présence ou non (témoin) de la 20 molécule testée et de la référence (la molécule de suramine à 20 micromolaire) pendant 6 heures. Toutes les conditions expérimentales ont été réalisées en n=3 sauf pour le témoin et la référence réalisés en n=6. En fin d'incubation, à l'aide d'un logiciel adapté, 25 l'effet antigiogénique a été analysé sur les images réalisées en estimant la surface des pseudo-tubes. Echantillons Résultats obtenus en % d'inhibition Témoin 0 Suramine à 20 52 micromolaires (contrôle test). Glucose pipéronyle à 9 0,12% de la solution initiale Glucose pipéronyle à 3% de la solution initiale 44 3047007 7 De manière inattendue, on constate que la solution contenant le glucose pipéronyle à 3% induit une forte réduction du nombre de vaisseaux sanguins et donc de 5 l'angiogénèse. Cette réduction est constatée pour un pourcentage compris entre 0,2 et 5% du glucose pipéronyle. Les inventeurs ont procédé à d'autres études et ont ainsi découvert que la molécule non lipophile de type éther comme le glucosyl pipéronyle montre des effets antagonistes 10 importants de TRPV1 et TRPA1. Toutefois, l'enzyme glucosyltransférase employée conduit au glucose greffé avec une liaison de type éther. Pour TRPV1 L'objectif de cette étude a été d'évaluer le potentiel 15 inhibiteur de la solution de glucose pipéronyle sur l'activation de neurones différenciés et exposés 10 minutes à la capsaicine. La capsaicine est un agoniste spécifique de TRPV1, qui activé, entraîne la libération de substance P par la cellule. 20 Le contrôle correspond à l'ajout de la capsaicine. Pour le test, la capsaicine est ajoutée avec les concentrations indiquées en glucose pipéronyle. La solution de glucose pipéronyle a donc été explorée sur ce modèle aux concentrations : 0,01% ; 0,1% ; 1% 25 La substance P est évaluée par dosage ELISA à partir des surnageants de culture. Traitement Substance P pg/ml (% par rapport au milieu de départ production de substance P Inhibition par rapport au contrôle en % Milieu 668 Contrôle 2109 (+215%) 100% 0,01% de de 1761 (+163%) -24% solution glucose pipéronyle 0,1% de 1539 (+130%) -39% solution de GP 3047007 8 1% de solution 906 (+35%) -83-% de glucose pipéronyle On constate un très fort effet antagoniste du TRPV1 par la solution de glucose pipéronyle. Pour TRPA1 5 L'activité antagoniste vis-à-vis du récepteur TRPA1 de la solution de glucose pipéronyle a été évaluée par mesure du flux calcique. L'objectif visé est de déterminer si le pipéronyle glucose provoque une inhibition de l'entrée de calcium dans 10 les cellules suite à l'activation par le polygodial (agoniste de TRPA1, récepteur du froid douloureux). L'entrée de calcium dans les cellules est un mécanisme important dans le relargage de neuropeptide et dans la transduction du signal. On procède de la manière suivante. 15 Méthode pour l'imagerie calcique Ensemencement des cellules Les expérimentations sont réalisées sur kératinocytes primaires humain non différentiées cultivées à un passage REVENDICATIONS1. Glucose pipéronyle répondant à la formule générale CH2OH /OH >\ OH 0 OH 2. Glucose pipéronyle selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente une masse molaire de l'ordre de 314 g. 3. Procédé de préparation du glucose pipéronyle selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on soumet dans un réacteur à une température de 20 à 50 °C un mélange d'alcool pipéronylique et de saccharose en présence d'une enzyme immobilisée. 4. Procédé de préparation selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'enzyme immobilisée est une enzyme du type glycosyltranférase. 5. Procédé de préparation selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce qu'il comprend une mole d'alcool pipéronylique et quatre moles de saccharose. 6. Utilisation du glucose pipéronyle selon la revendication 1 ou 2 dans la préparation de compositions cosmétiques. 7. Composition cosmétique destinée au traitement des rougeurs cutanées, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,2 à 25 5% en masse du glucose pipéronyle selon les revendications 1 à 3, les autres ingrédients étant choisis parmi ceux utilisables dans le domaine cosmétique. 8. Composition cosmétique anti-rougeur selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle comprend : 30 INCI Name PHASE A Cetyl alcohol/glyceryl stearate/ 5,00 3047007 17 PEG-75 stearate/ceteth- 20/steareth-20 Behenyl alcohol 2,00 Octyldodecanol 5,00 Caprylic / capric triglyceride 5,00 5 Dimethicone 2,00 PHASE B Aqua Qs100 Phenoxyethanol methylparaben/ 0,80 ethylparaben/butylparaben/propylparaben 10 Glycerin 3,00 Xanthan gum 0,30 PHASE C Glucose pipéronyle 2,00 PHASE D 15 Polyacrylamide/C13-14 0,40 isoparaffin/Laureth-7 9. Composition cosmétique anti-rougeur selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle comprend : INCI NAME 20 PHASE A Cetearyl olivate/Sorbitan olivate 5,00 Octyldodecanol 2,00 Dicaprylyl carbonate 4,00 Caprylyl methicone 3,00 Stearyl dimethicone 3,00 Neopentyl glycol diethylhexanoate 3,00 Cetyl ricinoleate 5,00 Butyrospermum parkii (Shea butter) 5,00 PHASE B Aqua Qs 100 Conservateur qsp Acrylates/C10-30 alkyl 0,15 acrylate crosspolymer PHASE C CI 77891 (Titanium dioxide)/ 2,00 Synthetic fluorphlogopite Piperonyl glucose 2,00 PHASE D 3047007 18 Sodium hydroxide Qsp pH. 10. Composition cosmétique anti-rougeur selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle comprend : ENCI NAME % 5 PHASE A Aqua Qsp100 Potassium phosphate 0,10 Dipotassium phosphate 0,34 Butylene glycol 4,00 10 Disodium EDTA 0,10 CI 60725 (Violet 2) Qsp CI 17200 (Red 33) Qsp 1,2 Hexanediol 0,70 Pipéronyl glucose 1,00 15 PHASE B Isodecyl neopentanoate 40,00 Caprykyl glycol 0,30