Brevet FR3044874A1 — publié le 20170616

APPÂT RODONTICIDE COMPRENANT DU BRODIFACOUM ET PROCÉDÉ DE LUTTE CONTRE DES RONGEURS CIBLES NUISIBLES L'invention concerne un appât rodonticide comprenant du brodifacoum et un procédé de lutte -notamment de lutte sélective- contre des 5 rongeurs cibles nuisibles. L'invention concerne aussi un procédé de séparation des stéréo-isomères de configuration du brodifacoum. L'invention concerne donc le domaine technique de la lutte contre le développement de populations de rongeurs cibles nuisibles. On sait de EP 0 147 052 que le stéréo-isomère « trans » du 10 brodifacoum est métabolisé plus rapidement que le stéréo-isomère « cis » dans les tissus d'espèces non-cible et non-rongeurs et que ce stéréo-isomère « trans » du brodifacoum permet de diminuer les risques d'empoisonnement de ces espèces non-cible. En particulier EP 0 147 052 décrit un appât rodonticide comprenant du brodifacoum sous forme de stéréo-isomère « trans » dans une 15 proportion de 50 ppm. Un tel appât est susceptible d'être consommé par des animaux autres que des rongeurs cibles nuisibles lorsqu'il est mis à la disposition de rongeurs cibles nuisibles. Il peut être consommé directement (consommation primaire) par des animaux domestiques ou des animaux de compagnie. Il peut 20 aussi être consommé accidentellement par des humains. Une telle consommation peut produire chez ces animaux domestiques, chez ces animaux de compagnie ou chez des humains un empoisonnement qui peut être létal. En outre, une fraction du brodifacoum de ces appâts rodonticides peut être ingérée (consommation secondaire) par des animaux 25 -notamment par des oiseaux- prédateurs ou charognards de rongeurs nuisibles et notamment de rongeurs cibles nuisibles affaiblis ayant consommé un tel appât rodonticide. Cette consommation secondaire est susceptible d' entrainer à terme la mort de ces animaux prédateurs ou charognards qui peuvent être des animaux -notamment des oiseaux- appartenant à des espèces protégées. 30 L'invention vise donc à pallier ces inconvénients en proposant un appât rodonticide comprenant un stéréo-isomère de configuration 3044874 2 du brodifacoum et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui sont en même temps efficaces pour contrôler des populations de rongeurs cibles nuisibles et qui permettent aussi de limiter les risques d'empoisonnement d'animaux non-cibles -notamment des animaux domestiques ou d'élevage, des animaux de compagnie ou des humains- consommant accidentellement un tel appât rodonticide. L'invention vise donc à pallier ces inconvénients en proposant un appât rodonticide comprenant un stéréo-isomère de configuration du brodifacoum et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui sont en même temps efficaces pour contrôler les populations de rongeurs cibles nuisibles et qui permettent aussi de limiter les risques d'empoisonnement secondaire d'animaux -par exemple de renards ou d'oiseaux- sauvages prédateurs de rongeurs cibles nuisibles affaiblis ayant consommé de l'appât rodonticide ou d'animaux sauvages charognards de rongeurs cibles nuisibles morts empoisonnés. L'invention vise aussi à proposer un appât rodonticide comprenant un stéréo-isomère de configuration du brodifacoum et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles dont la mise en oeuvre est en accord avec les règles de bon usage -notamment vis à vis de la protection des oiseaux, et en particulier des rapaces-. L'invention vise aussi à proposer un appât rodonticide comprenant un stéréo-isomère de configuration du brodifacoum et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui sont respectueux de l'environnement, de la santé humaine et des animaux non cibles -notamment des oiseaux, et en particulier des rapaces-. L'invention vise aussi à proposer un appât rodonticide comprenant un stéréo-isomère de configuration du brodifacoum et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui ne nécessitent pas, pour contrôler une population de rongeur cibles nuisibles, d'utiliser un agent rodonticide à forte dose et qui sont respectueux de l'environnement, de la santé humaine et des animaux non cibles -notamment des oiseaux-. 3044874 3 L'invention vise aussi à proposer un appât rodonticide comprenant un stéréo-isomère de configuration du brodifacoum et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui sont susceptibles d'être utilisés pour lutter contre des rongeurs cibles nuisibles résistants à des appâts connus de lutte 5 contre des rongeurs cibles nuisibles. L'invention vise aussi à proposer une alternative à des appâts rodonticides connus. Pour ce faire, l'invention concerne un appât rodonticide comprenant : 10 - au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles, et ; - un stéréo-isomère de configuration, dit énantiomère E4, du brodifacoum, à l'exclusion d'un mélange racémique dudit énantiomère E4 et d'un stéréo-isomère de configuration, dit énantiomère E1, du brodifacoum 15 distinct dudit énantiomère E4 ; o ledit énantiomère E4 présentant, par analyse chromatographique d'une composition de brodifacoum comprenant quatre stéréo-isomères de configuration du brodifacoum effectuée dans des conditions décrites ci-après et à la température de 21,5°C, un temps de rétention t4 ; 20 o ledit énantiomère El présentant, par analyse chromatographique d'une composition de brodifacoum comprenant quatre stéréo-isomères de configuration du brodifacoum effectuée dans ces mêmes conditions, un temps de rétention t1; les temps de rétention t1 et t4 étant de valeurs telles que t1 78,9 et m/z 521,1 -> 135,1 correspondant aux signaux du brodifacoum. Le chromatogramme obtenu est représenté en figure 1 à titre d' exemple. 15 Les valeurs des temps de rétention de chacun des énantiomères du brodifacoum sont, dans les conditions décrites, de : - t1 = 15,4 min pour ledit énantiomère Ei ; - t2 = 17,2 min pour l'énantiomère E2 du diastéréoisomère D2,3 ; - t3 = 19,9 min pour l'énantiomère E3 du diastéréoisomère D2,3, et ; 20 - t4 = 26,3 min pour ledit énantiomère E4 selon l'invention. Les valeurs des temps de rétention t1, t2, t3 et t4 sont susceptibles de varier selon les conditions chromatographiques et avec la température de la colonne de chromatographie. Cependant, dans ces conditions chromatographiques, l'ordre d'élution des stéréo-isomères de configuration du 25 brodifacoum reste inchangé. À titre indicatif, pour une variation de température de quelques degrés Celsius, la valeur du temps de rétention (t1) dudit énantiomère El peut varier entre 15,0 min et 15,7 min, la valeur du temps de rétention (t2) de l'énantiomère E2 dudit diastéréoisomère D2,3 peut varier entre 16,9 min et 17,5 min, la valeur du temps de rétention (t3) de l'énantiomère E3 dudit 30 diastéréoisomère D2,3 peut varier entre 18,8 min et 20,0 min et la valeur du temps de rétention (t4) dudit énantiomère E4 peut varier entre 26,0 min et 27,5 min. 3044874 26 Rémanence hépatique des stéréo-isomères de configuration du brodifacoum chez le rat On administre par voie orale (« peros ») à des rats de laboratoire (rats Sprague Dawley, Charles River, Saint germain sur l'Arbresle, 5 France) mâles et femelles, âgés de 8 semaines et pesant entre 180 et 200 g, une solution comprenant du brodifacoum dans un mélange d'huile végétale et de DMSO à 5 % de façon que la quantité de brodifacoum ingérée par chaque rat soit de l'ordre de 3,4 mg de brodifacoum par kilogramme de rat. Les rats gavés sont traités quotidiennement par administration par voie sous cutanée d'une dose de 10 vitamine K1 à raison de 1U par rat de façon à maintenir les rats en vie pendant la durée de l'expérience. Le rapport de la quantité dudit diastéréoisomère D2,3 sur la quantité de brodifacoum dans la solution de gavage comprenant du brodifacoum est de 70% et le rapport de la quantité dudit diastéréoisomère D1,4 sur la quantité 15 de brodifacoum dans la solution de gavage comprenant du brodifacoum est de 30%. À 1 jour (J+1), 2 jours (J+2), 5 jours (J+5), 7 jours (J+7) et 9 jours (J+9) après le gavage, on euthanasie 3 rats mâles et trois rats femelles préalablement anesthésiés à l'isoflurane, on prélève le foie des rats euthanasiés 20 puis on extrait du foie et on dose les quantités de chacun des énantiomères des diastéréoisomères du brodifacoum présents dans le foie des rats gavés. Les résultats obtenus sur les rats (mâles et femelles) sont donnés au tableau 1 ci-après dans lequel les valeurs de la concentration de chacun des énantiomères du brodifacoum dans le foie sont la moyenne des valeurs mesurées sur 3 rats et 25 exprimées en nanogramme (ng) par gramme de foie. Ces résultats sont représentés en figure 2. 3044874 27 Concentration hépatique J+1 J+2 J+5 J+7 J+9 dudit énantiomère E4, ng/g Mâles 321 79 131 3 0 Femelles 4648 3763 2935 2619 1720 Tableau 1 Compte tenu des proportions respectives dudit diastéréoisomère D2,3 (70%) et dudit diastéréoisomère D14 (30%) dans la solution de gavage, la proportion dudit énantiomère E4 selon l'invention dans la solution 5 de gavage est de l'ordre de 15%. La concentration dudit énantiomère E4 selon l'invention est plus faible, voire nulle, chez les mâles alors qu'elle reste élevée chez les femelles au moins jusqu'à J+9. Un appât rodonticide comprenant majoritairement dudit énantiomère E4 permet de viser spécifiquement des rongeurs cibles nuisibles 10 femelles, de limiter le nombre de portées de rongeurs cibles nuisibles et de limiter la quantité résiduelle dudit énantiomère E4 selon l'invention dans le foie des rongeurs cibles nuisibles mâles susceptibles d'être consommé par des prédateurs ou charognards de ces rongeurs cibles nuisibles. Il va de soi que l'invention peut faire l'objet de nombreuses 15 variantes de réalisation et applications. En particulier, un appât rodonticide et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles sont sujets à des infinités de variantes tant dans la formulation de l'appât rodonticide que dans les modes de mise en oeuvre du procédé. REVENDICATIONS1/ - Appât rodonticide comprenant : - au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles, et ; - un stéréo-isomère de configuration, dit énantiomère E4, du brodifacoum, à l'exclusion d'un mélange racémique dudit énantiomère E4 et d'un stéréo-isomère de configuration, dit énantiomère E1, du brodifacoum distinct dudit énantiomère E4 ; o ledit énantiomère E4 présentant, par analyse chromatographique 10 d'une composition de brodifacoum comprenant quatre stéréo-isomères de configuration du brodifacoum effectuée dans des conditions décrites ci-après et à la température de 21,5°C, un temps de rétention t4 ; o ledit énantiomère El présentant, par analyse chromatographique d'une composition de brodifacoum comprenant quatre stéréo-isomères de 15 configuration du brodifacoum effectuée dans ces mêmes conditions, un temps de rétention t1; les temps de rétention t1 et t4 étant de valeurs telles que t1