Brevet FR3029791A1 — publié le 20160617

UTILISATION D'UN EXTRAIT PARTICULIER DE PROPOLIS POUR LUTTER CONTRE LES EFFETS SECONDAIRES DES CHIMIOTHERAPIES La présente invention concerne la prévention et la lutte contre les effets secondaires des chimiothérapies. La chimiothérapie est l'un des principaux traitements du cancer. Il s'agit d'un traitement agressif qui permet de s'attaquer aux cellules cancéreuses disséminées dans l'organisme. Toutefois, l'agression des cellules cancéreuses n'est pas suffisamment ciblée et entraîne très souvent des effets secondaires désagréables et néfastes pour le patient, tels qu'une diminution des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes, des nausées et vomissements, un état de fatigue important, la chute des cheveux et des ongles, des défaillances hépatiques, rénales et / ou cardiaque, etc. II est donc nécessaire de trouver une solution efficace pouvant prévenir et limiter le plus possible les effets secondaires qui découlent des traitements par chimiothérapie. Actuellement, il n'existe pas de solution satisfaisante. Dans le cas d'une diminution trop importante des globules rouges, les oncologues doivent retarder le protocole de chimiothérapie initialement prévu pour laisser à l'organisme le temps de re-synthétiser ses globules rouges ou doivent accélérer cette synthèse en injectant un facteur de croissance, l'EPO qui présente l'inconvénient de favoriser la croissance des cellules cancéreuses également. Une solution a été récemment proposée pour préparer l'organisme à être agressé par les agents de chimiothérapie, qui consiste à administrer de la propolis. La propolis est un produit fabriqué par les abeilles à partir de substances résineuses, gommeuses et balsamiques, récoltées sur les bourgeons de certains arbres et arbustes auxquelles elles y incorporent des sécrétions salivaires. Néanmoins, tous les extraits de propolis ne sont pas efficaces et l'objectif de la présente demande est de proposer une alternative efficace pour prévenir les effets secondaires des agents de chimiothérapie en utilisant un extrait de propolis présentant des caractéristiques 3029791 2 particulières qui lui confèrent cette efficacité et qui n'interfère pas avec l'efficacité de l'agent de chimiothérapie. Pour y répondre, l'invention propose d'utiliser une composition comprenant au moins un extrait de propolis présentant au moins une des caractéristiques suivantes : 5 - une teneur en flavones et flavonols supérieure ou égale à 5,5% en poids par rapport au poids total de matière sèche de l'extrait, - une teneur en flavanones et dihydroflavanols supérieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de matière sèche de l'extrait, - une valeur antioxydante (ORAC) supérieure ou égale à 500 mmol TE/100g d'extrait 10 sec, pour son utilisation comme produit de santé pour prévenir et/ou limiter les effets secondaires des chimiothérapies chez l'être humain. En particulier, l'invention vise une composition comprenant au moins un tel extrait de propolis, pour son application comme produit de santé, en particulier comme complément 15 nutritionnel oral humain ou comme médicament pour prévenir et/ou limiter les effets secondaires des chimiothérapies. Préférentiellement, la composition est un Aliment Diététique Destiné à des Fins Médicales Spéciales (ADDFMS). De façon surprenante, l'extrait de propolis particulier selon l'invention présente une bonne efficacité pour prévenir et/ou limiter les effets secondaires des chimiothérapies, sans limiter 20 leur action au niveau des cellules cancéreuses. L'invention est maintenant décrite en détails. L'invention vise donc une composition comprenant au moins un extrait de propolis, ledit extrait de propolis présentant au moins une des caractéristiques suivantes : - une teneur en flavones et flavonols supérieure ou égale à 5,5% en poids par rapport 25 au poids total de matière sèche de l'extrait, - une teneur en flavanones et dihydroflavanols supérieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de matière sèche de l'extrait, - une valeur antioxydante (ORAC) supérieure ou égale à 500 mmol TE/100g d'extrait sec, pour son utilisation comme produit de santé pour prévenir et/ou limiter les effets secondaires des chimiothérapies chez l'être humain. 3029791 3 Par extrait de propolis on entend toute propolis récoltée transformée par un procédé d'extraction permettant d'enlever les impuretés présentes dans l'extrait brut et/ou de concentrer la propolis en un ou plusieurs de ses constituants. L'extrait de propolis peut se présenter sous toute forme. Préférentiellement, il se présente 5 sous forme de poudre. L'extrait de propolis utile selon l'invention est un extrait de propolis présentant au moins une des caractéristiques suivantes : - une valeur antioxydante (ORAC) supérieure ou égale à 500 mmol TE/100g d'extrait sec, 10 - une teneur en flavones et flavonols supérieure ou égale à 5,5% en poids par rapport au poids total de matière sèche de l'extrait, les flavones pouvant être notamment représentés par chrysine et/ou apigenine, et les flavonols pouvant être notamment représentés par Kaempferol et/ou galangine. - une teneur en flavanones et dihydroflavanols supérieure ou égale à 5% en poids par 15 rapport au poids total de matière sèche de l'extrait, les flavanones pouvant être notamment représentés par pinocembrine, et les dihydroflavanols pouvant être notamment représentés par pinobanksine. Selon une variante préférée l'extrait de propolis utile selon l'invention est un extrait de propolis présentant obligatoirement une valeur antioxydante (ORAC) supérieure ou égale à 20 500 mmol TE/100g d'extrait. La valeur antioxydante d'un extrait de propolis selon l'invention est déterminée selon la méthode ORAC décrite par Ou et al. (2001), dans JAFC, 49 (10), 4619-4626. Préférentiellement l'extrait de propolis présente également une teneur en flavones et flavonols supérieure ou égale à 5,5% en poids par rapport au poids total de matière sèche de 25 l'extrait et/ou une teneur en flavanones et dihydroflavanols supérieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de matière sèche de l'extrait. Selon une deuxième variante l'extrait de propolis est un extrait présentant obligatoirement une teneur en flavones et flavonols supérieure ou égale à 5,5% en poids par rapport au poids total de matière sèche de l'extrait. 30 Préférentiellement l'extrait de propolis présente également une teneur en flavanones et dihydroflavanols supérieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de matière 3029791 4 sèche de l'extrait et/ou une valeur antioxydante (ORAC) supérieure ou égale à 500 mmol TE/100g d'extrait sec. Selon une troisième variante, l'extrait de propolis présente obligatoirement une teneur en flavanones et dihydroflavanols supérieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total 5 de matière sèche de l'extrait. Préférentiellement l'extrait de propolis présente également une teneur en flavones et flavonols supérieure ou égale à 5,5% en poids par rapport au poids total de matière sèche de l'extrait et/ou une valeur antioxydante (ORAC) supérieure ou égale à 500 mmol TE/100g d'extrait sec. 10 Quelle que soit la variante, l'extrait de propolis présente préférentiellement également une teneur en polyphénols totaux supérieure ou égale à 30% en poids de matière sèche de l'extrait. La propolis utilisée peut provenir de toute origine botanique bien identifiée. Par exemple il peut s'agir de propolis de peuplier ou de propolis de Baccharis (propolis verte du Brésil), 15 notamment de Baccharis dracunculifolia. Très préférentiellement la composition comprend un extrait de propolis de peuplier. L'extrait présent dans la composition peut être obtenu par un procédé comprenant les étapes suivantes : - extraction de propolis, 20 - concentration pour obtenir une valeur antioxydante (ORAC) supérieure ou égale à 500 mmol TE/100g d'extrait sec, et/ou une teneur en flavones et flavonols supérieure ou égale à 5,5% en poids par rapport au poids total de matière sèche de l'extrait et/ou une teneur en flavanones et dihydroflavanols supérieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de matière sèche 25 de l'extrait, et préférentiellement au moins 30% de polyphénols en poids de matière sèche de l'extrait. L'extrait peut ensuite être reconcentré. Les différentes étapes du procédé doivent être réalisées, sans détruire les principes actifs. Selon un mode de réalisation particulièrement adapté, l'extrait utilisé selon l'invention peut 30 être obtenu par un procédé comprenant les étapes suivantes : - macération de propolis brute dans une solution alcoolique, et - concentration par évaporation. 3029791 5 - mise en poudre selon un procédé de mélange de la pate de propolis avec les excipients en froid négatif pour préserver l'intégrité des principes actifs pendant ce mélange. Le précédent procédé permet l'obtention d'une poudre de propolis très concentrée en 5 principes actifs et dépourvue de cires et autres impuretés contenues dans la matière première. Les poudres de propolis du marché étant produites directement à partir d'un mélange de la matière première avec des excipients. L'extrait de propolis obtenu présente au moins une des caractéristiques suivantes : - une valeur antioxydante (ORAC) supérieure ou égale à 500 mmol TE/100g d'extrait 10 sec, - une teneur en flavones et flavonols supérieure ou égale à 5,5% en poids par rapport au poids total de matière sèche de l'extrait, - une teneur en flavanones et dihydroflavanols supérieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de matière sèche de l'extrait. 15 Très préférentiellement il comprend au moins 30% en poids de polyphénols totaux. L'extrait peut ensuite être transformé en poudre. L'extrait de propolis obtenu est incorporé dans une composition. La composition comprenant l'extrait de propolis est utilisée comme complément nutritionnel oral humain ou comme médicament. 20 Préférentiellement, la composition selon l'invention est un complément nutritionnel en particulier un Aliment Diététique Destiné à des Fins Médicales Spéciales (ADDFMS). La composition selon l'invention, en plus de l'extrait de propolis, peut contenir des protéines, des glucides, des lipides, des vitamines et/ou des minéraux, ajoutés en suppléments. Préférentiellement ces molécules sont ajoutées selon la règlementation en 25 vigueur sur les ADDFMS. La composition peut également contenir des excipients connus de l'homme de l'art, tels que du kaolin, de la poudre de caroube, de la silice ou du fibregum® ou d'autres agents texturants, d'enrobage et de gastro-résistance connus dans le domaine pharmaceutique tels que de l'ethylcellulose ou de l'alginate sodique ou d'autres agents d'enrobage et de gastro- 30 résistance. Selon un mode de réalisation adapté, la composition se présente sous forme d'une poudre micro-encapsulée. 3029791 6 La composition selon l'invention, lorsqu'il s'agit d'un complément nutritionnel oral est administrée en plus et/ou en substitut des repas. De façon préférée, la dose journalière de composition comprend entre 600 et 1200 mg d'extrait de poudre de propolis en poids de matière sèche. Préférentiellement, la dose 5 journalière est répartie en 2 ou 3 prises. La composition selon l'invention comprenant au moins un extrait de propolis selon l'invention est utilisée pour son application pour prévenir et/ou limiter les effets secondaires des chimiothérapies. Elle est préférentiellement utilisée avant l'administration d'agents de chimiothérapie pour préparer les cellules à être agressées par les agents de chimiothérapie. 10 En particulier, la composition selon l'invention peut être utilisée pour préserver et/ou limiter la diminution des globules blancs, des globules rouges, des plaquettes sanguines ou des altérations hépatiques, rénales ou cardiaques consécutives aux injections d'agents de chimiothérapie. En effet, l'injection d'agents de chimiothérapie provoque une diminution des globules 15 blancs, des globules rouges et des plaquettes sanguines, et l'utilisation d'un extrait de propolis selon l'invention permet de limiter cette diminution. En outre, la composition selon l'invention peut être utilisée pour préserver et/ou limiter les dégâts radicalaires causés par les agents de chimiothérapie sur des organes, en particulier sur le foie, les reins et/ou le coeur. 20 Avantageusement, grâce à son action notamment sur la limitation de la diminution des globules blancs, des globules rouges et des plaquettes sanguines, et sur la limitation des dégâts radicalaires, la composition selon l'invention permet de prévenir et/ou lutter contre les nausées, chutes de cheveux, chutes d'ongles, états de fatigue, pertes de poids, défaillance hépatique, rénale et/ou cardiaque et déprimes des personnes sous traitement 25 chimiothérapeutique. L'invention est à présent illustrée par des exemples et des résultats d'essais. Exemple 1 : exemple d'extrait de propolis La propolis utilisée, en particulier la propolis de peuplier, est obtenue par la mise en oeuvre de la technique des grilles qui permet d'obtenir une propolis avec des caractéristiques 30 particulières adaptées à une utilisation médicale en comparaison d'une propolis obtenue par la technique de grattage. La méthode des grilles permet d'obtenir une propolis avec un taux de polyphénols plus important et un pourcentage de cire diminué. 3029791 7 Préférentiellement, le pourcentage de cire dans la propolis récoltée est inférieure à 21%, encore plus préférentiellement inférieur à 17%. Une fois la propolis récoltée, elle est traitée par la mise en oeuvre d'un procédé d'extraction comprenant les étapes suivantes : 5 - la propolis est mélangée dans un extracteur avec de l'alcool suivant un ratio de 1/2,5 à 1/5 (w/v) pendant un laps de temps déterminé, - le mélange subit ensuite une filtration afin de ne garder en solution liquide que les principes actifs de la propolis : les polyphénols, - une dernière clarification par décantation gravitaire peut éventuellement être 10 réalisée si nécessaire. Ce procédé permet l'élaboration d'un extrait liquide chargé en principes actifs et dépourvu de cires et autres impuretés contenues dans la matière brute. Cet extrait liquide est ensuite concentré en principes actifs par desalcoolisation, les paramètres devant être ajustés pour obtenir un extrait de propolis présentant les 15 caractéristiques suivantes : - une valeur antioxydante (ORAC) supérieure ou égale à 500 mmol TE/100g d'extrait sec, - une teneur en flavones et flavonols supérieure ou égale à 5,5% en poids par rapport au poids total de matière sèche de l'extrait 20 - une teneur en flavanones et dihydroflavanols supérieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de matière sèche de l'extrait, et - préférentiellement une teneur en polyphénols totaux supérieure ou égale à 30% en poids par rapport au poids total de matière sèche de l'extrait. On obtient alors un extrait mou très concentré en principes actifs qui peut être transformé 25 en poudre. Un exemple d'extrait de propolis obtenu par la mise en oeuvre de ce procédé est un extrait de propolis de peuplier sous forme de poudre, présentant les caractéristiques suivantes : - une valeur antioxydante (ORAC) compris entre 500 et 750 mmoITE/100g d'extrait sec (valeur moyenne 698) 30 - une teneur en flavones et flavonols comprise entre 5.5% et 10% en poids par rapport au poids total de matière sèche de l'extrait (moyenne 8,6%) 3029791 8 - une teneur en flavanones et dihydroflavanols comprise entre 5% et 10% en poids par rapport au poids total de matière sèche de l'extrait (moyenne 7,1%) - une teneur en polyphénols totaux comprise entre 30% et 50% (moyenne 38,7%). Exemple 2 : exemple de composition 5 Un exemple de composition utile selon l'invention comprend : - 65% de l'extrait de l'exemple 1, et - 10% de poudre de caroube, et/ou, - 10% de silice, et/ou, - 15 % d'au moins un autre excipient (stéarate de magnésium). 10 Exemple 3 : exemple de composition Un exemple de composition utile selon l'invention comprend : - 75% de l'extrait de l'exemple 1, et - 5% de poudre de caroube, et/ou, - 10% de silice, et/ou, 15 - 10 % d'au moins un autre excipient (stéarate de magnésium). Exemple 4 : exemple de composition Un exemple de composition utile selon l'invention comprend : - 75% de l'extrait de l'exemple 1, et - 25% de kaolin, 20 Evaluation des différences physico-chimiques et biologiques de différents extraits de Propolis Les caractéristiques de différentes poudres de propolis ont été testées : - Poudre selon l'exemple 1 - Poudres de l'art antérieur ( poudres de propolis du commerce) : la poudre 1 provient 25 d'Aagaard, la poudre 2 d'Aprolis et la poudre 3 d'Apimab. Les dosage de polyphénols totaux et des 2 sous fractions flavonoïdes ont été effectués par spectrophotométrie selon les méthodes décrites et validées par Popova et al. (2004), 15 : 235-240 dans Phytochemical Analysis. La valeur antioxydante est déterminée selon la méthode ORAC décrite par Ou et al. (2001), 30 dans JAFC, 49 (10), 4619-4626. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-après : 3029791 9 Polyphénols totaux (g/100g) Flavones et Flavanones et ORAC (mmol TE/100g) flavonols (g/100g) dihydroflavanols (g/100g) poudre exemple 1 38.7 8.3 7.1 698 Poudre 1 14.1 1.5 4.7 98 Poudre 2 34.4 7.2 7.2 480 Poudre 3 12.3 1.9 3.5 177 Evaluation in vitro de l'effet de la propolis sur les effets secondaires des chimiothérapies Mesure de la réversion de la toxicité d'agent chimiothérapique. Des hépatocytes primaires de rats ont été prélevés et ensemencés en plaque de 96 puits. 24H après l'ensemencement, les hépatocytes ont été traités avec différentes doses de 5 propolis (exemple 1) pendant 24h. A la fin des 24h de prétraitement, la propolis est retirée et les hépatocytes sont traités avec des composés de chimiothérapie cytotoxiques (tamoxifene et cisplatine). Le pourcentage de cellules hépatiques cytolysées après un prétraitement à différentes concentrations de propolis puis soumis à une concentration cytotoxique de tamoxifène 10 (25uM) a été évalué et présenté dans le tableau ci-dessous : 3029791 10 Heures Non Traité propolis 1µg/ml propolis 3µg/ml propolis 10ug/m1 0 4,09 3,54 4,03 4,04 2 4,04 3,61 4,08 4,20 4 4,44 4,02 4,41 4,19 6 5,67 5,54 5,21 4,65 8 7,03 6,92 5,68 4,80 10 8,75 8,29 6,32 4,91 12 10,22 9,78 6,78 4,96 14 11,71 10,82 7,11 5,01 16 12,76 11,89 7,46 5,03 18 13,85 12,89 7,68 4,89 20 14,46 14,16 7,89 4,85 22 14,94 14,61 8,21 4,90 24 15,47 15,28 8,26 4,98 26 15,87 15,85 8,54 5,01 28 16,41 16,09 8,80 5,13 30 16,60 16,51 9,00 4,87 32 17,30 16,90 9,20 4,68 34 17,94 17,46 9,20 4,70 36 18,22 17,42 9,44 4,45 38 18,67 18,08 9,74 4,54 De même, le pourcentage de cellules hépatiques cytolysées après un prétraitement à différentes concentrations de propolis puis soumis à une concentration cytotoxique de cisplatine (10uM) est présenté dans le tableau ci-après : 3029791 11 heures Non propolis propolis propolis propolis Traité 0,11.1g/m1 0,31.1g/m1 1itg/m1 101.1g/m1 0 1,31 1,83 1,78 2,27 2,10 2 1,11 1,43 1,01 1,77 1,67 4 0,99 1,21 0,67 1,51 1,37 6 0,95 1,20 0,60 1,52 1,29 8 0,92 1,06 0,57 1,43 1,28 10 0,89 1,01 0,48 1,39 1,14 12 0,85 1,02 0,57 1,31 1,06 14 0,86 1,09 0,69 1,39 1,16 16 1,15 1,18 0,92 1,45 1,28 18 1,42 1,48 1,08 1,52 1,29 20 1,90 1,77 1,52 2,07 1,74 22 2,82 2,30 1,83 2,63 1,87 24 4,29 3,33 2,98 3,45 2,30 26 5,82 4,59 3,96 4,14 3,33 28 7,68 6,10 4,81 5,12 3,98 30 9,70 7,53 6,44 6,83 5,58 32 12,48 9,05 7,98 8,08 6,27 34 15,01 11,10 9,25 9,71 7,66 36 16,84 12,10 10,28 10,63 8,37 38 18,49 13,46 11,43 11,43 9,22 40 20,46 15,04 11,93 12,96 9,71 42 21,74 15,78 12,68 14,38 11,02 44 23,61 17,33 13,59 14,53 11,10 46 25,68 18,65 14,18 15,71 12,14 48 27,07 19,45 14,71 16,95 12,34 50 28,48 20,76 15,36 16,89 12,94 52 30,37 22,09 16,65 17,26 13,28 3029791 12 Le tamoxifène et le cisplatine entrainent une cytolyse dose-dépendante des hépatocytes, où l'augmentation de la dose induit une augmentation des cellules cytolysées avec une cytolyse complète entre 6 et 48h pour la dose la plus élevée. On constate qu'un prétraitement avec un extrait de propolis selon l'invention présente un 5 effet protecteur hépatocytaire contre le tamoxifène. Il confère une protection contre le traitement de chimiothérapie comparable à un composé hépato protecteur de référence connu : l'oltipraz. On constate également que l'extrait de propolis selon l'invention est capable de diminuer les effets toxiques du cisplatine. 10 Evaluation in vivo de l'effet de la propolis sur les effets secondaires des chimiothérapies Des rats wistars d'environ 200g ont été utilisés lors de cette expérience in vivo, à raison de 8 animaux par groupe. Les animaux ont reçu oralement soit le véhicule (gr contrôle) soit de la propolis (exemple 1) à 12.5mg de poudre/Kg de poids corporel pendant 5 jours consécutifs avant l'injection d'un agent de chimiothérapie (épirubicine, cyclophosphamide, 5-FU et 15 taxotère), soit les agents de chimiothérapie seuls. Les animaux sont sacrifiés 21 jours après l'injection de l'agent de chimiothérapie. Le poids et les différents paramètres de la formule sanguine seront suivis chez ces animaux aux jours J+1, J+6 et J+14 et J+21 post injection de chimiothérapie. Les teneurs en antioxydants endogènes (glutathion =GSH) et les niveaux de peroxydation lipidiques (MDA) hépatocytaire seront évalués à J+21. 3029791 13 Evolution du poids des animaux des différents groupes. J-5 J+1 J+6 J+14 J+21 Variation entre j+1 et j+21 Gr contrôle 151.6 164.5 Gr epirubicine 150.2 156.1 156.1 149.5 155.2 - 0.9 Gr epirubicine + propolis 157 163.5 168.6 171.5 178.4 + 14.9 Gr cyclophosphamide 160.4 167.2 157.7 164 152.3 - 14.9 Gr cyclophosphamide + propolis 155.6 162.6 165.6 169.2 181.4 + 18.8 Gr 5-FU 153.5 157.6 153.7 147.9 143.7 - 13.9 Gr 5-FU + propolis 153.6 158.6 163.4 167.7 169 + 10.4 Gr taxotère 151.6 156.9 164.6 170.7 175.5 + 18.6 Gr taxotère+ propolis 151.7 158.7 165.6 173.5 180.4 + 21.7 On constate que les animaux traités avec les agents de chimiothérapie voient leur poids décroître rapidement après l'injection (sauf pour le taxotère). Le prétraitement avec l'extrait de propolis selon l'invention (exemple 1) rétablit la courbe de croissance pondérale des 5 animaux traités. 3029791 14 Evolution des globules rouges des animaux des différents groupes. J-5 J+1 J+6 J+14 J+21 Variation entre j+1 et j+21 Gr contrôle 6.6 6.2 Gr epirubicine 6.73 5.95 5.04 4.72 3.07 - 48 % Gr epirubicine + propolis 6.52 6.03 5.83 5.33 4.81 - 20 % Gr cyclophosphamide 6.51 5.94 4.23 3.80 3.22 - 46 % Gr cyclophosphamide + propolis 6.69 6.24 5.84 5.28 4.60 - 26 % Gr 5-FU 6.51 6.56 4.19 3.05 2.94 - 55 % Gr 5-FU + propolis 6.67 6.40 5.99 5.15 5.31 - 17 % Gr taxotère 6.39 6.23 5.18 4.18 2.95 - 52% Gr taxotère+ propolis 6.47 6.23 5.95 4.92 4.61 - 26 % Il est connu que l'un des effets secondaires des agents de chimiothérapie est leur capacité à détruire les lignées sanguines conduisant souvent à une aplasie des individus. Les résultats confirment que l'injection des agents entraîne une diminution très nette et significative des globules rouges - 48, 45, 55 et 52 % au 21j post injection pour l'épirubicine, 5 cyclophosphamide, 5-FU et taxotère, respectivement. Quel que soit l'agent, l'extrait de propolis selon l'invention entraîne une réduction significative de moitié de la perte de globules rouges. 3029791 15 Evolution des globules blancs des animaux des différents groupes. J-5 J+1 J+6 J+14 J+21 Variation entre j-5 et j+21 Gr contrôle 6.83 8.38 Gr epirubicine 6.79 3.55 2.32 12.54 3.63 - 46 % Gr epirubicine + propolis 6.65 5.76 4.71 8.40 5.26 - 21 % Gr cyclophosphamide 6.30 3.33 2.96 10.20 3.19 - 49% Gr cyclophosphamide + propolis 6.41 6.01 5.18 9.36 4.63 - 28 % Gr 5-FU 6.49 3.91 2.74 10.82 3.86 - 40% Gr 5-FU + propolis 6.65 5.77 5.18 9.53 5.67 - 15% Gr taxotère 6.44 4.41 4.29 10.18 3.13 - 51% Gr taxotère+ propolis 6.50 6 5.34 9.28 4.26 - 33% Concernant les globules blancs, les agents de chimiothérapie entraînent une chute au 6ème jour, suivie par une remontée très nette au 14ème jour, elle-même suivie d'une nouvelle chute au 21ème jour. Globalement le prétraitement avec l'extrait de propolis selon l'invention 5 limite la chute de globules blancs au 6ème jour et au 21ème jour. 3029791 16 Variation de la teneur en créatinine plasmatique des animaux des différents groupes. J-5 J+1 J+21 Variation entre j-5 et j+21 Gr contrôle 6.17 6.33 Gr epirubicine 7.13 10.89 11.39 + 60% Gr epirubicine + propolis 7 9.3 9.4 + 34% Gr cyclophosphamide 6.38 7.25 10.14 + 59% Gr cyclophosphamide + 6.38 6 6.13 - 4% propolis Gr 5-FU 7.25 9 10.19 + 41% Gr 5-FU + propolis 8.25 7.29 8.81 + 7% Gr taxotère 7.60 8.91 11.53 + 52 % Gr taxotère+ propolis 7.81 7.80 8.90 + 14% Le dosage de la créatinine plasmatique, reflet de la fonctionnalité des reins, montre que l'injection des différents agents de chimiothérapie entraîne une élévation plus ou moins 5 marquée de ce paramètre à J+1 et J+21 traduisant une atteinte rénale. Le prétraitement avec l'extrait de propolis selon l'invention réduit voire restaure à son niveau basal la créatinine plasmatique. 3029791 17 Variation de la teneur en glutathion plasmatique des animaux des différents groupes. J-5 J+21 Variation entre j-5 et j+21 Gr contrôle 20.92 Gr epirubicine 23.86 12.83 - 46% Gr epirubicine + propolis 22.80 20.35 -11 % Gr cyclophosphamide 26.39 23.81 -10 % Gr cyclophosphamide + 22.79 23.20 + 2% propolis Gr 5-FU 22.14 17.65 -20% Gr 5-FU + propolis 22.71 24.67 + 8% Gr taxotère 22.88 16.83 -26% Gr taxotère+ propolis 23.61 23.61 0 Variation de la teneur en MDA plasmatique des animaux des différents groupes. J-5 J+21 Variation entre j-5 et j+21 Gr contrôle 46.08 Gr epirubicine 46.61 85.45 + 83 % Gr epirubicine + propolis 45.91 58.62 + 28% Gr cyclophosphamide 43.78 79.10 +48% Gr cyclophosphamide + 44.49 52.26 + 17% propolis Gr 5-FU 44.49 62.85 + 41% Gr 5-FU + propolis 41.66 47.31 + 13% Gr taxotère 45.90 86.16 + 88 % Gr taxotère+ propolis 43.07 63.56 + 47% Les agents de chimiothérapie ont également un impact sur le principal antioxydant intracellulaire : le glutathion (GSH) et sur les dégâts oxydatifs au travers la formation de 5 diènes-conjugués qui est le reflet de la peroxydation lipidique des membranes cellulaires (le MDA) au niveau plasmatique. Ces deux mesures sont complémentaires puisque 3029791 18 normalement un taux correct de GSH permet de maintenir un niveau relativement bas de MDA. On constate que l'injection d'épirubicine, de 5-FU et de taxotère entraîne une baisse significative très nette du taux de GSH plasmatique au 21ème jour (et un peu moins nette 5 pour le cyclophosphamide). Parallèlement, les taux de MDA sont multipliés par 2 pour tous les agents de chimiothérapie au 21ème jour. Le prétraitement avec l'extrait de propolis selon l'invention (exemple 1) permet de maintenir à son niveau basal le taux de GSH quel que soit l'agent de chimiothérapie utilisé. Dans le même temps, les niveaux de MDA des animaux prétraités avec l'extrait de propolis selon l'invention (exemple 1) sont significativement 10 réduits par rapport aux groupes traités avec les agents de chimiothérapie seuls. REVENDICATIONS1. Composition comprenant au moins un extrait de propolis, ledit extrait de propolis présentant au moins une des caractéristiques suivantes : - une valeur antioxydante (ORAC) supérieure ou égale à 500 mmol TE/100g d'extrait sec, - une teneur en flavones et flavonols supérieure ou égale à 5,5% en poids par rapport au poids total de matière sèche de l'extrait, - une teneur en flavanones et dihydroflavanols supérieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de matière sèche du produit, pour son utilisation comme produit de santé pour prévenir et/ou limiter les effets secondaires des chimiothérapies chez l'être humain. 2. Composition pour une utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'extrait présente au moins une valeur antioxydante (ORAC) supérieure ou égale à 500 mmol TE/100g d'extrait sec. 3. Composition pour une utilisation selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle présente une teneur en polyphénols totaux supérieure ou égale à 30% en poids par rapport au poids total de matière sèche de l'extrait. 4. Composition pour une utilisation selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que l'extrait de propolis est un extrait de propolis de peuplier. 5. Composition pour une utilisation selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que le produit de santé est un complément nutritionnel oral humain ou comme médicament. 6. Composition pour une utilisation selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce que le produit de santé est un Aliment Diététique Destiné à des Fins Médicales Spéciales. 7. Composition pour une utilisation selon l'une des précédentes revendications, pour limiter et/ou préserver de la diminution des globules blancs, des globules rouges et des plaquettes sanguines consécutives aux injections d'agents de chimiothérapie. 3029791 20 8. Composition pour une utilisation selon l'une des précédentes revendications, pour préserver et/ou limiter les dégâts radicalaires causés par les agents de chimiothérapie sur des organes. 9. Composition pour une utilisation selon l'une des précédentes revendications, pour 5 préserver et/ou limiter les dégâts radicalaires causés par les agents de chimiothérapie sur le foie, les reins et/ou le coeur. 10. Composition pour une utilisation selon l'une des précédentes revendications, pour prévenir et/ou lutter contre les nausées, chutes de cheveux, chutes d'ongles, états de fatigue, pertes de poids et déprimes des personnes sous traitement chimiothérapeutique. 10 11. Composition pour une utilisation selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce qu'elle comprend également des protéines, des glucides, des lipides, des vitamines et/ou des minéraux. 12. Composition pour une utilisation selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'il se présente sous forme d'une poudre micro encapsulée. 15 13. Composition pour une utilisation selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle est administrée en plus et/ou en substitut des repas.