Brevet FR3027901A1 — publié le 20160506

La présente invention concerne le domaine des composés appartenant à la famille des pyridazïnones fluorées. La présente invention trouvera son application principalement dans le domaine des traitements contre les maladies pulmonaires obstructives chroniques (MPOC), notamment les bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO), l'asthme et la mucoviscidose. Ces ffections sont en augmentation Tère dans les pays développa. co qui concerne la France, on compte plus de 10?, de patients atteints de BPCO, et cela engendre d'importantes dépenses de santé, esti:- onvion 3,5 milliards d'euros par an. L'asthme touche. 3,5 millions de personnes, dont un tiers ont moins de 15 ans. La mucoviscidose affecterait un nouveau-né sur 4200. On estime que 200 enfsnu.s naissent chaque année en France avec la mucovisc:do. Malg.::U les ances spectaculaires de ces 25 dernières années ch:to l'efficacité et l'utilisation des médicaments à prendre ultute Lraitements de fond, il est estimé qu'environ 7 personnes d(!ç-:è:-.int nar jour de ce type de pathologies. Le non- respect, par le pa: ont, des prescriptions de son médecin, est l'une des raisons avancées pour expliquer le nombre important de décès quotidiens liés à ces affections pulmonaires. En effet, il s'agit généralement de à long terme, qui doivent souvent être pris quoid:ennoment, et dont le suivi est contraignant, surtout pour des enfants. Traditionnellement, pour soigner ces types d'affections, les traitements de première intention sont essentiellement des composés bronchodilatateurs comme le salbutamcl (ventolinee), terbutaline (br.icany10), les corticoïdes inhalés ( flixotideC) ou d'autres Bé7 à Longue durée d'Action, également connus sous la dénomination BALA, comme le salmétérol (serevente). Toutefois, il est nftossaire de conduire des recherches afin de mettre à jour de nouveaux composés bronchodilatateurs plus efficaces et plus aisés d'utilisation. En outre, ces traitements présentent également l'inconvénient de nécessiter un suivi des patients qui peut para e uonn.aignant, notamment pour les enfants et pré-adolescents. Ainsi, des recherches ont été conduites pour tenter de remérr à ce.. Problématiques et proposer des alternatives aux tr,_.:*:t5 .r honnels. Ces rech rches ont pu mettre en évidence que les composés inhibiteurs de phosphoestérases de type IV (abrégée PDE4) sont 10 particulièrement 1.:urs pour traiter ces types de pathologies. Plus précisément, les composés présentant un motif pyridazin-3-one, tels que la zardavérine et ses analogues, se sont révélés intéressants dans le iitement des MPOC. 15 Toutefois, de tels composés p .avent présenter une certaine toxicité associée à un manque de sélectivité et, de ce fait, être à l'origine d'effets secondaires indésirables, telles que des nausées ou des diarhées, convient de minimiser pour le confort des patien....s. 20 En outre, i. est également intéressant de proposer des composés présentant une efficacité encore améliorée par rapport aux molécules qui sont déjà proposées dans l'état de la technique. On cannait encore, dans le document de brevet EP 1 373 259, 25 un composé appartenant à la famille des pyridazin-3-ones et présentant la formule suivante : H Toutefois, un tel composé Fg2 comporte obligatoirement un groupement A qui représente un atome de soufre S, un groupe 30 oxyde de soufre SO ou un groupe dioxyde de soufre S02. En outre, ce composé est destiné au traic de l'isoléme du tissu cardiaquc 1 imifères ou e: ore au traitement des c.cmoLJcations du diabe (_:.ez les mammifères, comme par exemple la neuropathie diabétique, la néphropathie diabétique, etc. L'invention offre la possibilité de pallier les divers inconvénients de l'état de la technique en proposant un nouveau composé, appartenant à la famille des pyridazin-3-ones fluorées, et permettant un tratément efficace de certaines p.d.hologies affectant notamment les poumons, tout en minimisant de manière particulièrement intéressante les effets secondaires susmentionnés traditionnellement rencontrés avec ce. 10 type c=poés. A cet effet, la présente invention concerne un composé appartenant à la famille des pyrdazin-3 ones fluorées, pour son utilisation dans le trë--i:Hnment co affections broncho- 15 pulmona.Lres, lcdt7 composé - és2ntant ic formule (I) : (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, 20 formule (I) dans laquelle : - R1 représente H, un alkyle, un aryle ou un hétéroaryle ; - Soit R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H, un alkyle, un aryle ou un hétéroaryle, soit R2 et R3 sont pontés au sein d'un même cycle ou par 25 l'intermédiaire de plusieurs cycles ; RF représente CF3, (CF2)CF3 ou CF2H avec n représentant un nombre entier compris entre 1 et 7. De avantageuse, le composé de 11::.nvention ou un sel pharmaceutiq .t acceptable dudit c:ucsé, présente une 30 formule dans aq-uelle : -4 - - RI représente H, un alkyle en Ci-Clo linéaire ou ramifié, ou un aryle choisi parmi le groupe phényle CEH5, le groupc tolyle 4Ci , le groupe xylyle C6H3(CH3)2, le grou :laphtyle CH, le groupe 4-méthoxyphényl C6HIOCH3, le qroupe 3,4-dimhoxyphényl C6H3(OCU2, et le groupe 4-(n-hep':.yloxyphény1 C6H10(CHI) 6CH3 ; soit R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H, un alkyle en Cl-Clo linéaire ou ramifié et/ou fonctionnalisés, un aryle choisi parmi le groupe phényle 10 C6H5, le groupe tolyle CEH4CH3, le groupe xylyle C-H3(CH3)2, et le groupe naphLyle C10H7 ou un hétéroaryle choisi parmi le pycchryc, le nyridazinyle, le pyrimidyle, le pyrrolylc, le pyrazolyle, l'imidazolyle, le (1,2,3,)- et le (1,2,4)-triazolyle, le 15 pyrazinyle, le pyrimidinyle, le tétrazolyle, le furyle, le thiényle, l'isoxazolyle, le thiazolyle, le phényle, et l'oxazolyle, soit R2 et R3 ,SUUt pontés au sein d'un même cycie à 5 ou 6 atc7os do c;:Jrbone RF rc r(!sonte CF3, n représentant 20 un nomore entier compris entre 1 et 7. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le composé ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, présentant une formule dans laquelle : 25 - 122 represete H R2 représen._e H - R3 représe.7.-ce l'aryle 3,4-diméthoxyphényl : Me() OMe RF représente CF3 30 ledit composé présentant la formule (Ic) : F3C 0 Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le composé, ou un sel phnrmco.,:tiquement acceptable dudit composé, présentant une formule dans laquelle : Ri représente CH3 - R2 représente H _urésente l'aryle suivant : - RF - présontc CF3 ledit composé présentant la formule (lb) ci-dessous : -0 Selon une autrc :icularité, le composé de l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable est un composé : pour inhiber les phosphodiestérases de type IV. - pour son utilisation dans le traitement des bronchopne=pathies chroniques obstructives. - pour son ulisation dans le traitement de l'asthme. - pour son utilisation dans le traitement de la mucoviscidose. - pour son utilisation en tant que principe actif d'un médicament contre les maladies pulmonaires obstructives chroniques. Me0 (Ic) - 6 - La présente invention concerne également l'utilisation du composé de l'invention, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique les maladies pulmonaires obstructucs chroniques. La présente vnntion comporte de. : reux avantages. D'une part, le composé selon l'invention permet le traiter de manière efficace les affections pulmonaires, comme les MPOC, et plus particulièrement les BPCO et l'asthme. D'autre part, les composés selon l'invention présentent une toxicité plus faible et des effets secondaires diminués, par rapport aux composés qui sont prcp,-)5l di7ms l'étae de la technique. En e les ue.mposés selon l'inv neion permettent de cibler, de manière particulièrement spécifique, l'enzyme phosphodiestérase de type IV (PDE4), celle-ci constituant une cible thérapeutique validée dans le traitement des pathologies pulmonaires. Plus partic rement, les composés selon l'invention sont particulièremert snectifs vis-à- s de cette cible PDE4, en 20 comparaison :Ive:: d'autres isceerme de l'enzyme comme les phosphodiestérases de T (PE7). En d'autres termes, les composés selon l'invent:_en ciblent principalement les enzymes PDE4. Cette sélectivité particulière permet de limiter les effets 25 secondaires ou indésirables et la toxicité qui sont associés aux traitements habituels. Notamment, ces effets secondaires peuuent se manifester par des diarrhées, une perte de poids, des nausées, des céphalées ou encore des signes d'anxiété et de dépression. 30 Enfin, un autre avantage des composés selon l'invention réside dans le fait que leur voie de synthèse est hautement flexible. Cela permet avantageusement d'obtenir des composés présentant deffrents points de wr- s structurales, c'est- à-dire avec des groupements différen 3, offrant ainsi un accès à 35 de nombreuses pharmaco-modulat,ons, et permettant ainsi de moduler les relations structure-activité-sélectivité. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description détaillée qui va suivre des modes de réalisation non limitatifs de l'invention. Il sera fait référence aux figures annexées qui représentent les composés connus can iq T'Ctat de la technique pour traiter les maladies pulmonaires ob.,i::rucLives chroniques et les composés selon l'invention : - la figure lA représente la formule chimique de la zarde.vérine et la fi, 1B représente la formule chimique d'un anal° uc de la zarcLverine, ces composés étant connus dans l'état de la technique ; - la figure 2A représente la _ ::le chimicur-: f,rElle (I) du composé aprtenant à la famille des pyr iazin-3-ones fluorées selon la présente invention. La figure 2B représente la formule chimique (Ie.) correspordnt à un mode de réalisation du composé (I) selon l'invention, celui-ci consistant alors en une pyridazin-3-one bicyclique fluorée. La figure 2C représente la formule chimique (lb) et la figure 2D représente la formule chimique (Ic) correspondant chacun à un autre mode de réalisation particulier du composé selon l'invention ; - la figure 3 illustre schématiquement un mode de réalisation part:iculier d'un procédé: permettant d'aboutir à un (I) :)n la présente invention, et notamment les co( 1-3 départ, les produits intermédiaires obtenus au cours de la réaction et les conditions réactionnelles ; - la figure 4 illustre un exemple de procédé pour l'obtention du composé (lb), et notamment les composés de départ, les produits intermédi obtenus au cours de la réaction et les conditions réact_orn..elles . la figure 5 illust un exemple de procédé pour l'obtention du composé (Ic), et no':,amr= les composés de départ, les produits intermédiaires obtenus au cours de la réaction et les conditions réactionnelles.35 Il a déjà été évoqué plus haut les composés de l'état de la technique, notamment la zardavérine, dont la structure est visbe sur la figure 1A, et l'analogue de cette dernière, represeh é sur la figure 1B. Ces eemposés présentent en particulier un motif pyridazin- 3-one de r c1-i7Ique C1114N20 ou do préférence un motif 4,5- dihydropyridalin-3-one de formule chimique C4H6N20 comportant, d'une part, un noyau pyridazine (ou 1,2-diazine) consistant en une molécule diazotée hétérocyclique de fo=le chimique C41-14N:, comportant donc deux atomes d'azote (N) er, position 1 et 2 dans un c;re aromae .rir 6 chaînons et, d'autre part, une fonction carbohyle en positon 3 sur le cyc r, en d'autres termes on a un groupement C=0 en position 3 sur le cycle. Toutefois, l'activité inhibitrice de ces composés vis-à-vis 15 de l'enzyme PDE4 reste encore à améliorer, de même que la sélectivité des composés vis-à-vis de ladite enzyme PDE4. En effet, les composés a motif pyridaHm-3-one agissent sur la PDE4, inhibant son fonctionnement. L'enzyme PDE4 appartient à la grande famille des 20 phosphodiestérases, et catalyse la transformation de l'AMPc (3'5'adénosine mono-phosphate cyclique), qui est la forme active, en AMP, qui est la forme inactive, en hydrolysant la liaison phosphate présente en position 3' sur l'AMPc. Les phosphodiestérases sont classées en 11 familles 25 différentes. En raison du grand nombre d'isoenzvrms phosphodiestérases, les composés à motif pyridazin-3-one sont susceptibles d'interagir avec d'autres enzymes que la PD7 comme par exemple la PDEl. Or, PDE4 est l'enzyme majeure du métabolfsm de l'AMPc, 30 cette enzyme intervient notamment dans les cc ra impliquées dans la répdese inflammatoire et 1,es cellules immunitaires. Les PDE4 constiteeei donc une cible r.erlec i et les inhibiteurs de PDE4 ont un potentiel très 'nt(ercf,.ar,t pour traiter la réponse inflammatoire liée aux pathologies broncho-pulmonaires 35 comme l'asthme, les MPOC, la mucoviscidose etc. - 9 - Ainsi, les inhibiteurs de PDE4 suppriment la libération des cytokines et autres molécules inflammatoires. En conséque--,-o, il est particument intéressant de développer des ccoosés qui inhibent, de manière hautement sélective, les en évitant d'agir sur d'sitsc.s familles de phosphodiestérases. Il a donc été développé un composé appartenant à la famille des pyridazin-3-ones, notamment des pyridazin-3-ones fluorées c'est-à-dire comportant au moins un atome de fluor, pour son 10 utilisaH_on dans le traitemeni d-s broncho-pulmonaires, et prc'i.- la formule généra .2 (I) représentée ci-dessous et à la f e 2 annexée : (I 15 Dans ce composé de formule (1), le radical identifié Rl représente H, un alkyle, un aryle ou un hétéroaryle. En ce qui concerne les radicaux R2 et R3, ceux-ci peuvent représenter, indépendamment 1, de l'- H, un alkyle, un aryle ou un hétéroaryle. 20 Dans le cas où la liaison pointillée reliant les carbones C4 et C5 représente une liaison saturée, le composé de l'invention appartient à la famille particulière de 4,5- dihydropyridazin-3-one fluorées Les radicaux R2 et R3 peuven également être pontés au sein 25 d' U: nêro cycle ou par l'inteIt .ire de plusieurs cycles, ce qui est représenté par les poi-T[tillés reliant R2 et R3 sur la formule (I) ci-dessus. En ce qui cn: t:cc3rr:e à prisent le radical RF celui-ci comporte de préférence au moins deux atomes de fluor et peut - 10 - représenter CE-3, (CF2),,CF3 ou CF21-1 avec n représentant un nombre entier compris entre 1 et 7 dans (CE2),CF3. Le motif fluoré en position 4 sur le composé de formule I selon 1'. en-:.to-1 permet avantageusement d'augmenter la sélectivité 'dit composé vis-à-vis de la PDE4. Il résulte, de cette spécificité accrue vis-à-vis des PDE4, une limitation des effets secondaires ou indésirables potentiels pouvant résulter de la r) de ces composés. En effet, un mposé chimique inhibant d'autres 10 phosphodiestrases que les PDE4 est susceptible d'entrainer notamment nausées, céphalées, diarrhées, perte de poids ou encore des signes d'anxiété et de prcssion, pouvant être très désagréables, voire dangereuses, pour le patient. Le composé de formule (1) selon l'invention permet donc 15 d'améliorer la qualité de vie des patients, en limitant les effets secondaires liés à la prise de ce type de molécule. Il résulte en outre, de cette sélectivité, que le composé de formule (I) est particu -r;ment efficace dans le traitement des pathologies boncho-pulmonF,ires, c'est-à-dire les pathologies 20 affectant les bronches e»../ou les poumons. Ledit composé entrain° ainsi une réduction des poussées de la maladie, comme la toux, l'essoufflement, la production de mucus, eec. La détérioration de la fonction respiratoire est alors évitée, de 7e,me que l'hospitalisation du patient. 25 Il a été évoqué ci-dessus le composé de formule (I). Toutefois, il ne s'agit pas d'un mode de réalisation limiLatif de l'invention, et il est également recherché une protection pour un sel pharmeceutiquement acceptable dudit composé de formule (I). 30 Dans la présente, le terme « sel pharmaceutiquement acceptable » concerne un sel ne présentant aucune toxicité, irritation, réponse allergique ou autres effets présentart un danger pour la santé du patient. Le sel du présent composé de formule U) selon l'invention 35 peut nie obtenu en soumuL ledit composé à une réaction ordinaire de formation de sel. Le sel du présent composé de formule (I) peut être, par exemple, un sel d'ammonium ou un sel métallique, tel qu'un sel de métal alcalin, par exemple un sel de sodium ou de potassium, ou un sel de métal alcalino-terreux, par exemple un sel de calcium ou de magnésium. On entend par le terme « alkyle » un résidu hydrocarboné à chaîne linéaire ou ramifiée à liaison insaturé, pouvant être fonctionnalisée. En d'autres termes, la chaîne de carbone peut porter une ou pluse-.:rs fonctions chimique ou « groupe fonctio-nel ». le composé (I) selon l'invention, des exemples avantageux de groupes alkyles incluent, sans y être limités, des groupes comprenant de 1 à 10 atomes de carbone (Cl à C10) linéaires ou ramifiés pouvant être, ou , fonctionnalisés. Plus préférentiellement enco il s'agit c n alkyle inférieur en Cl à C4. On entend par le terme « aryle » un groupe fonctionnel dérivant d'un hydrocarbure aromatique, généralement un groupe phényle (C6) ou naphtyle (C10, bicyclique) et facultativement substitué par au moins un et jusqu'à trois groupe(s) ou atome(s) choisi(s) dans l'ensemble constitué au moins par les groupes alkyle, alkyloxy ou alkoxy (groupe alkyle lié à un atome d'oxygène, -0-R), h;;:logène (F, Cl, Br ou I) ou nitro (-NO2), alkylthio (-RS), cyan() (CN), hydroxy (-OH), amine (-NH2), alkylamine (-RNH), dlkylamine (-NR2), carbonyle (-C=0), cétone (-COR), ester (-COR), amide (-CONRR'). Des exemples de groupes aryles incluent, sans y être limités, les groupes phényle C6115, le groupe tolyle C6H4CH3, le groupe xylyle C6H3(CH3)2, le groupe naphtyle CH7, le groupe 'I- méthoxyphényl C6H4OCH3, le groupe 3,4-diméthoxyphényl C6H3(OCH3)2, et le groupe 4-(n-hep. vphényl) C4440 (CH2) 6CH3. De préférence, ces groupes aryles peuvent être substitués par au moins et jusqu'à trois groupes, notamment alkyle, carbonyle ou alkyloxy ou autre comme mentionné ci-dessus. On entend par le terme « hétéroaryle » un noyau aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant dans le cycle des atomes - 12 - de carbone (C) et d'hydrogène (H) et un ou plusieurs hétéroato7e sélectionnés indépendamment parmi notamment l'azote (N), l'oxygène (0) et le soufre (S), le phosphore (P), et qui peut avoir un schéma de substitution tel que décrit précédemment avec le terme « aryle ». On entend par « hétéroatome » un atome d'une molécule organique possédant au moins un doublet d'électrons mais qui n'est ni du carbone, ni de l'hydrogène, et non mét7177ue. Les hétéroatomes les plus fréquents sont l'oxygène, l'zote, le soj:Ir, In 5p'n,-)re et les halogènes, comme le fluor (F), le brome (Br), le chlore (Cl) et l'iode (1). Des exemples illustrant les groupes hétéroaryles incluent, sans toutefois y être limités, les groupes tels que le pyridinyle, le pyridazinyle, le pyrimidyle, le triazinyle, le pyrrolyle, le pyrazolyle, l'imidazolyle, le (1,2,3,)- et le (1,2,4)-triazolyle, le nyrozinyle, le pyrimidinyle, le tetrazolyle, le furyle, le thienyle, l'isoxazolyle, le thiazolyle, et l'exazolyle. Avantageusemenc, lorsque l'un des deux groupés R2 ou R3 20 consiste en un groupe aryle ou en un groupe hétéroaryle, le second groupe R2 OU R3 consiste en un groupe alkyle en Cl à do, de préférence en Cl-C4, ou en un atome d'hydrogène H. Il a également été évoqué que R2 et R3 pouvaient être pontés au sein d'un même cycle ou par l'intermédiaire de 25 plusieurs cycles. De préférence, lorsque R2 et R3 sont pontés, ils le sont par l'intermédiaire d'un seul cycle homocyclique preséntant que des atomes de carbone C et d'hydrogène H, ou par l'intermédiaire d'un seul cycle hétérocyclique présentant au moins un atome 30 différent des atmes de C, de H dans le cycle. Avantau-nt, le pontage entre R2 et R3 est réalisé par l'intermédiai D cun seul cycle avec des liaisons saturées, présentant 5 ou 6 atomes, de p un cycle saturé à 6 atomes de carbones. 35 - 13 - Ainsi, le composé selon l'invention peut présenter par exemple la formule (la) ci-dessous (la) Le composé (Ta) consiste alors en une pyridazin-3-one bicyclique fluorée avec : R1 représente H, un alkyle, un aryle ou un hétéroaryle. RF reuy: sent'e CF3, (CF2)n CF3 ou CF2H avec n représentant un nombre entier compris entre 1 et 7. Selon un mode de réalisation particulier, le composé présente une formule (I) dans laquelle : R1 représcr:te H ou un alkyle inférieur en Cl-C4 R2 repriser= H ou un alkyle inférieur en Cl-C4 R3 représente un aryle substitué par un groupement alkyle inférieur en Cl-C4 ou un ou plusieurs groupements alkoxy. RF représente CF3 (CF2),CF3 ou CF2H avec n représentant un nombre entier compris entre 1 et 3. Dans un mode encore plus avantageux de l'invention, le coruos, ou un sel pharmaceutique=enL acceptb dudit co=osé, présente une formule (lb) dans laquelle : R1 représente CH3 R2 représente H R3 représente l'aryle suivant, ou n- thoxyphényl : RF représente CF3. -14- Cette formule correspond à la formule (lb) ci-dessous : (lb) La formule (lb) corrnF;pnnd au N2-méthy1-4-trifluorométhyl- 4,5 (2H)-6-(p-me.Lnoxyphén21)-pyridazin-3-one. Dans un mode encore plus avantageux de l'invention, le composé, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, présente une formule (Ic) dans laquelle : Ri représente H 10 R2 représente H R3 représente l'aryle ou 3,1 méLhoxyphényl suivant: Me0 0 e RF représente CF3. ule (Ic) ci-dessous : 15 Cette formule correspond à 1 F3C 0 Me0 OMe (Ic) La formule (Ic) corrsi20- au 4-trifluorométhy1-6-(3,4- dinLbo-,.phényl-pyridazin-3(2W-onn. 20 Le composé de formule (I) F;n: l'invention, ainsi que le composé de formule (Ic), peuvent être a7antageusement obtenus - 15 - par le procédé illustré de manière schématique sur la figure 3 ci-jointe. cri part d'un composé dithiocétal de cétène fluoré de avec R7 correspondant à CF3, (CF2)0CF ou OF2H avec epresentant un nombre lLier compris entre 1 et 7. On fait réagir ce comp sé avec un énolate de potassium de formule (IV), en présence dc tdahydrofurane (THF) en tant que solvant, à une température comprise entre 0 et 2500 pendant une durée de l'ordre de 4-10h. 10 On obtient ainsi l'intermédiaire de formule (V), correspondant à un composé dithiocétal de cétène perfluoré représenté sur la figure 3. Cet interm(,!e:i-e de formule (V) est ensuite soumis à une réaction d'hydrolyse acide en présence d'acide trifluoroacétique 15 et d'eau -.7'.rs d'un chauffage à reflux. Cette réaction d'hydrolyse acide perme l'obtention d'un second intermédiaire de formule (VI). Le composé intermédiaire (VI) subit alors une réaction de condensation avec dF l'hydrazine (Rj,111-' La réaction de 20 condensation est effecuée en présence d'acide paratoluènesulfonique (APTS ou « PTSA ») dans un solvant, dans un dispositif de chauffage à reflux, pcnant une dure de l'ordre de 1 à 5h. De préférence, ce solvant coro en du toluène ou en de 25 l'acide Jcétique glacial (AcOH). La réaction de condensation permet d'cU...enir le CO:7-.1,0 (I): Après refroidissement, le composé (I) selon l'invention est alors purifié. La purification dudit composé (I) est effectuée soit par chromatographie sur gel de silice, rintnqcsenant en 30 présence d'un mélange d'éther de pétrole et d'aceaLe d'éthyle, par précipitation du produit (I) par addition d'eau. Pour obtenir le composé Ic, le composé (I) doit subir ensuite une réaction d'oxydation en présence de chlorure cuivrique (CuC12) dans l'acetonitrile à reflux, pendant environ 35 4h, - 16 - La nature du motif fluoré, pouvant notamment consister en un groupement CE3 ou (CE2),CE3 ou CF2H, issu du composé dithiocétal cétène fluoré (III) permet, de manière particulièrement intéressante, de ru: la sélectivité du composé (I) selon l'invention à l'encontre de l'en7y-e PDE4. En conséquence, lorsque ledit 7.ompoF.,é (I) sera edministré à un patient pour L-> traitement d'une pathologie broncho- pulmonaire, les el:1_ secondaires potentiels du composé (I) seront limités, noemment en enmpnraison avec des molécules 10 thérapeutiques déjà utilisées dans l'état de la technique pour traiter ce type de pEl:hologies. Le motif RI dépend de la molécule d'hydrazine (R1NHNI-12) utilisée lors de l'étape de condersation. Ce motif R1 permet d'adapter, en fonction de sa str.- -_ure, les interactions avec le 15 site actif des enzymes PDE. Les motifs R2 et R3 sont liés à l'utilisation de différentes cétones, correspondant au composé (IV) de la figure 3, lors de la préparation de l'intermédia_re ::hiocétal fluoré (V). Il a également été évoqué la pcs.Lb 1. cc" d'un sys.._eme où 20 les motifs R2 et R3 sont pontés pour eonduire à une molftule pyridazin-3-one bicyclique à 5 ou 6 chaînons, notamment à 6 chaînons comme représenté sur la figure 2B annexée. En définitive, de par la méthode de synthèse hautement flexible du composé (I) selon l'invention, illustrée sur la 25 figure. 3, chacun des différents motifs, Ri, RF R2 et R3 constitue un point de variation structurale. Cela offre, en conséquence, un accès à de nombreuses pharmaco-modulations dudit composé (I) pour obtenir une relation optimale entre la structure, l'activité et la sélectivité du composé (I) à l'égard 30 de la P0E4, afin que ledit composé (I) soit efficace dans le traitement des affections brohcho-pulmonaires. En particulier, le cce.00,é selon l'invention, qu'il s'agisse notamment du eemposé du compos ou du composé (Ib), ou un sel pLarmuceetiul acceotable de l'un de ces 35 composés, est uti_isé pour inhiber les enzymes phosphodiestérases de type IV. -17- Dans un exemple préférentiel, le composé selon l'invention, que ce soit le compnsé (I), (la) ou (lb) notamment, est utilisé dans le traitc des bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO). Dans un autre exemple de réalisation, lesdits co7pos selon l'invention qui cr. été évocf. -dessus sont utilisés pour traiter l'asthme. Les exemples ci-dessous, non limitatifs de l'invention, d'une part la préparation d'un composé selon 10 l'invention, notamment un composé présentant la formule (Ic), le 4-trifluorométhy1-6-(3,4-diméthoxyphényl)-pyridazin-3(2H)-one et, d'autre part, l'activité et l'intérêt de ce composé. ExPmn7e 1 : Préparation du 4-trifluorométhy1-6-(3 15 méthoxy -pyr7kiazin-3(2H)-one de formule (lb) Dans cet exemple, il est fait référence à la figure 4 annexée, qui illustre la réaction qui permet d'obtenir le composé de formule (Ib). 20 - On mélange, de pré:-nce sous atmosphère d'argon à 0°C, une solution d'hydrure de potassium et une solution de 3méthoxyacétophénone en présence de solvant, de 25 préférence mélange 1. - On ajoute d'agitation, dithioacétal constitue le tétrahydrofurane (THE), ceci constitue le audit mélange 1, après 10 à 20 min de préférence 15 min, une solution de de perfluorocétene de formule(III'), ceci mélange 2. du On agite ledit mélange 2, à température ambiante pendant 30 2h45 à 3h30, de préférence 3h. On hydrolyse la réac:ion en cours se produisant au sein du Itelauge 2 avec de l'eau. - On exi ait la phase aqueuso cj.-.3 mélange 2, notamment avec de l'é 35 - On sèche la phase organique du mélange 2, de préférence sur sulfate de. magnésium. - 18- - On filtre et on évapore la phase organique du mélange 2, de préférence sous pression réduite. - On réalise une chromatographie sur pour obtenir, i',;:rtgeusement sous forme d'huile, le composé (V') de formule C161-119F302S2 nommé 1,1-Bis(éthylsulfany1)-4- (3'méthoxyphény1)-2-trifluoro méthyl-but-l-ène-4-one et, de préférence on utilise une colonne de silice. - on mélange ledit composé (V') avec de et de l'acide trifluoroacétique (TFA), co-itue le 10 mélange 3. - le mé_ange 3 est porté à refl , pendant une durée de 11 rdre de 10h. - après refroidissement, on neutralise le mélange 3 avec une solution aqueuse saturé, de préférence avec du 15 NaHCO3. on extrait la phase aqueuse du mélange 3, de préférence avec du chlorure de méthylène. - oL sèche, filtre et évapore les bilcs organiques du 72e 3. 20 - On réalise une chromatographie sur colonne pour obtenir, avantageusement sous forme d'huile, le composé (VI') de formule C:--Ffi5F303S nommé 4-(31méthoxyphény1)-2- trifluoromé 1 1-4-oxo-butanethioate de S-éthyle, de préférence on utiLis une colonne de silice. 25 - On mélange ledit composé (VI') avec de l'acide acétique glacial et de la - ilyli:ydrazine, ceci constitue le mélange 4. - Le mélange 1 est porté à reflux, de préférence pendant une durée de l'ordre de lh. 30 - Après refroidissement du mélange 4, on précipite à l'eau le produit (lb) présent dans le mélange 4. - Après filtration, lavage et séchage sous vide, de préférerce à 1= température de 100°C pendant une durée de l'ordre de 16;h, on obtient le produit (lb), pur sous 35 forme solide, de formule C131-113F3N202 nommé -19- 6-(3'méthoxyphény1)-4-trifluorométhy1-4,5- -:.-iropyridazin-3(2H)-one. Exemple 2 : ition du 4-trifluorométhy1-6-(3,4- diméthoxyphény1)-pyridazl:1 3(2H)-one de formule (Ic) Dans cet exemple, il est fait référence à la figure 5 annexée, qui illustre la réaction qui permet d'obtenir le composé de formule (Ic). On mélange, de préférence sous atmosphère d'argon à 0°C, une solution d'hydrure de potassium et une solution de 3,4-diméthoxyaceLophénone en présence de solvant, de préférence du .é.trahydrofurane (THF), ceci constitue le mélange 1. On ajoute audit mélange 1, après 10 à 20 min d'agitation, de préférence 15 min, une solution de dithioacétal de perfluorocétène de formule (III"), ceci constitue le mélange 2. On agite ledit mélange 2, à température ambiante pendant 2h45 à 3h30, de préférence 3h. On hydrolyse la réaction en cours se produisant au sein du mélange 2 avec de l'eau. On exLralt la phase aqueuse du mélange 2, notamment avec de l'éther. On sèche la phase organique du mélange 2, de préférence sur sulfate de manésium. On filtre et on évapore la phase organique du mélange 2, de préférence sous pression réduite. On réalise une chromatographie sur colonne pour obtenir, avantageusement sous forme d'huile, le composé (V") de formule C171121F303S2 nommé 1,1-Bis (Othylsulfany1)-4- (3',4'-diméthoxyphény1)-2-trifluoro mé y-but-l-ene-4- one et, de préférence on utilise une co_omne de silice. - 20 - on mélange ledit composé (V") avec de l'eau et de l'acide trifluoroacétique (TFA), ceci constitue le mélar:ge 3. - le mélange 3 est porté à reflux, pendant une durée de ' - après refroidissement, on neutralise le mélange 3 avec une solution aqueuse saturé, de préférence avec du NaHO03. on extrait la çioc aqueuse du mélange 3, de préférence avec du chlorLn de mét1- f-17re et évapo es phases organiques du - Or :ise une chromatographie sur colonne pour obtenir, avantageusement sous forme d'huile, le composé (VI") de formule C151-117F304S nommé 4-(3',4'-Diméthoxyphénv1)-2- trifluorométhyl--oxo-butanethioate de S-éthyle, de ,àfrence on une colonne de silice. On mélange ledit composé (VI") avec de l'acide acétique gl al et de l'hydrazine u!dra , ceci constitue le irtiange 4. - Le mélange 4 est porté à reflux, de préférence pendant une durée de l'or ,e de lh. - Après refroidissement du mélange 4, on précipite à l'eau le produit (Ic) présent dans le mélange 4. Après filtration, lavage et séchage sous vide, de préférence à une te ature de 100°C pendant une durée de l'ordre de 16h, on obtient le produit (VII"), pur sous forme solide, de formule C1:1-11353N203 nommé 6-(3',4'- D" éthoxyphény1)-4-trifluorométhy1-4,5-dihydropyridazin- 1 one. On mélange, sous atmosphère d'aLy: , le composé (VII") dans l'acétonitrile anhydre avec du chlorure cuivrique, ceci constitue le mélange 5. le mélange 5 est porté à reflux,de préférence pendant une durée de l'ordre de 4h. - 21 - Après refroidissement, on purifie par chromatographie sur colonne le mélange 5 pour obtenir le composé (Ic), sous forme d'un solide, de torle C13H11F3N203 nommé 6-(3,4-Diméthoxyphény1)-4-t-i orométhyl)-pyridazin- 3(2H)-one. L'ensemble de ces étapes permet d'obtenir les composés (1b) et (Ic) selon l'invention. Exemple 3 : Evaluation de l'action du 4-trifluorométhy1-6- (3,4-diméthczyl)-4,5-dihydropyrizadin-3(2H)-one de formule (lb ) Pour évaluer l'action du composé (lb) selon l'invention, 15 l'activité de difr'-:-orts sous-types de phosphodiestérases, de type 4 ou non, a été in vitro -=lint un kit adapté aux isoforzes recomh-r;-rtes de :...losphodiestê-nses humaines PDE4B2 et PDE:4D çnJc par co/i. L'activité de l'enzyme PDE1 a égalent été contrôlée. 20 Le principe du test repose sur le clivage de l'AMPc par les enzymes phosphodiestérases. Le nucléotide-5' qui est relargué lors de la réaction est lui-même clivé par une enzyme 5'-nucléotidase en nucléoside et phosphate, ce dernier étant quantifié en utilisanz le réactif Biomol Green". 25 Les enzymes PDE sont incubées s..1 microplaques en présence d'AMPc, de 5'-nucléotidase, en présence d'un inhibiteur, correspondant plus particulièrement au composé (lb) selon l'invention, ou en absence d'inhibiteur (contrôle), et cela pendant une durée de l'ordre de 60 min. 30 La réaction est arrêtée par l'ajout d'une quantité de 100pL de réactif Biomol GreenTM et la plaque est incubée pendant 30 min supplémentaires pour permettre le développement de la couleur avant de lire l'absorbance au moyen d'un lecteur de micro-plaques. 35 Le composé lb; selon l'invention est dissout dans du diméthylsulfoxyde (7:MSG) de sorte à obtenir une concentration - 22 - finale en DMSO de 2%, cette concentration n'affectant pas significativement l'activité des enzymes PDE. L'étude d'inhibition des enzymes PDE par le composé (Ib.) selon l'invention offoctuée en testant cinq concentrations différentes (50Cil1, 5M et dudit composé (lb). Les valeurs 0I50, pc-Jr « concentration inhibitrice 50 », correspondant à la quan., en pM, de composé (lb) nécessaire pour permettre l'inhibition de la moitié de l'activité des enzymes PDE, ont ensuite été calu par régression non linéaire. Les CI 50 qui ont été c.c.luulées représentent la valeur moyenne de trois dei. is qui ont été réalisées indépendamment les unes des Un inhibiteur non spécifique des enzymes PDE, le 3-isobuty1-1-méthylxanthine (IBMX) correspond au contrôle. Les résultats ont permis de mettre en évidence que le composé (lb) présente ul UI50 de 8,1 pM. En comparaison, la molécule zardve_.:ine a mc une OIE la 2 uM. En outre, il a ée1amo.nt été den- ntré que ledit composé (lb) (nt particulieieent sélectif à l'encontre de la 20E4, par rai..pui._ à la PDEl. r. effet, le pourcentage d'inhibition de la PDE4 par le composé (lb) est de 74% à une concentration de 5CpM en composé ' ,:ontraire, le composé (lb) ne permet aucune inhibit'on de la PDEl. L'inhibition de 1., Pi est en effet de 0% à une concentration de 50pM en composé (lb). Le composé (lb) présci-te donc, d'une part, une bonne efficacité inhibitrice vis-à-vis de la cible thérapeutique, l'enzyme PDE4, et, d'autre part, une spécificité accrue vis-à-vis de cette cible, par rapport à d'autres isoformes de l'enzyme, notamment la PDEl. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples illustrés et décrits précécicTmen peuvent présenter des variantes et modifications s-e pour autant sortir du cadre de 35 l'invention. REVENDICATIONS1. Composé appartenant à la famille des pyridazin-3-ones f_u.orées, pour son utilisation le traitement des ons broncho-pulmonaires, e _t composé présentant la fon-...ule (I) : r-5 (I) OU un sel ph.. rmacc.i acceptable dudit composé, 10 frr-7.) dans laquelle : R1 représente H, un un aryle ou un hétéroaryle soit R2 et R3 représenzent, indépendamment l'un de l'autre, H, un alkyle, un aryle ou un hétéroaryle, soit lb et R3 sont pontés au sein d'un cycle ou par l'intermédiaire de 15 plusieurs cycles ; RF représente. CF3, (CF2)nCF3 ou CF2H avec n représentant un nombre entier compris entre 1 et 7. 2. Composé selon la revendication 1 présentant la formule 20 (1) , ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, formule dans laquelle : R1 représente H, un alkyle en Cl-C10 linéaire ou ramifié, ou un aryle choisi parmi le groupe phényle CEH5, le groupe tolyle C6H4CH3, le groupe xylyle C6H3(CH3)2, le groupe naphtyle 010H7 le 25 groupe 4-méthoxyphényl C6H4OCH3, le groupe 3,4 oxyphényl C6H3(00H3)2, et le groupe 1-(n-heptyloxyphey1) C6HIOL=H2)ECH3 ; soit R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H, un alkyle en CI-C10 linéaire ou ramifié et/ou fonctionnalisés, un aryle choisi parmi le groupe phényle C1-15, le groupe tolyle 30 C6H4CH3, le groupe xylyle C6H3(CH3)2, et le groupe naphtyle C10H7 ou un hétéroaryle choisi parmi le pyridinyle, le pyridazinyle, le- 24 - pyrimidyle, le triazinyle, le (1,2,3,)- pyraz in le, le pyrimidinyle, le p:irrolyle, et le (1,2,4 le tétrazolyle le pyrazolyle, )-triazolyle, le , le furyle, le thrv l'isoxazolyle, le thia2olyle, le phényle, et l'oxazolyle, soit R2 et R3 sont pontés au sein d'un même cycle à 5 ou 6 atomes de arbonc ; RF représente CF3, (CF2)1CF3 ou CF2H avec n représentant un nombre entier compris entre 1 et 7. 3. Composé selon l'une des revendications précédentes, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, -.f-sntant une formule dans laquelle : RI représ,:rlhc R2 représente H R3 représente l'aryle 3,4-diméthoxyphényl RE représente CF3 ledit composé présentant la formule (Io) : F3C 0 N-H Me0 OMe (Tc) 4. Composé selon l'une des revendications précédentes, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, présentant une formule dans laquelle : R1 représente CH3 R2 représente H R3 représente l'aryle suivant :- 25 - RF représente CE3 ledit composé présentant la formule (lb) ci-dessous : FaC 5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, ou un de ses sels pharmacoutiquement acceptable, poJr inhiber les phosphodiestérases de IV. 6. Composé selon l'une reveneications I à 4, ou un de ses 10 sels pharmaceut'qu-t acceptable, poux son utilisation dans le traitement des bronchopneumopathies chroniques obstructives. 7. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, ou un de ses 15 sels pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation dans le tra: mIt de l'asthme. 8. Compccé selon l'une des revendications 1 à 4, ou un de ses sel nharmaceutiuement acceptable, pour son utilisation 20 dans raiéiue:-. de la mucoviscidose. 9. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable peur son utilisation en tant que principe actif d'un médic,ment luttant contre les 25 maladies pulmonaires obstructives ch-oniques. 10.Utilisation du composé selon l'une des revendications 1 à 4, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique pour les maladies pulmonaires 30 obstructives chroniques.