Brevet FR3033559A1 — publié le 20160916

La présente invention vise un procédé de préparation de composés dérivés d'acide 3-hydroxy-cyclopentyl acétique ainsi que des composés dérivés d'acide 3- hydroxy-cyclopentyl acétique et l'utilisation de composés dérivés d'acide 3-hydroxy- cyclopentyl acétique pour favoriser la desquamation de la peau et/ou stimuler le renouvellement épidermique et/ou lutter contre le vieillissement de la peau. L'invention concerne également des compositions, notamment cosmétiques, pouvant être employées pour favoriser la desquamation de la peau et/ou stimuler le renouvellement épidermique et/ou lutter contre le vieillissement cutané intrinsèque et/ou extrinsèque. La desquamation est un phénomène naturel lié au fait que l'épiderme, qui constitue la couche supérieure de la peau, est en constante régénération. L'épiderme est constitué de plusieurs assises de cellules, dont la plus profonde est l'assise basale constituée de cellules indifférenciées. Au cours du temps, ces cellules vont se différencier et migrer vers la surface de l'épiderme en constituant les différentes assises de celui-ci, jusqu'à former à la surface de l'épiderme les cornéocytes qui sont des cellules mortes qui s'éliminent par desquamation. Cette perte en surface est compensée par la migration de cellules de l'assise basale vers la surface de l'épiderme. Il s'agit du renouvellement perpétuel de la peau. Une élimination forcée de la couche cornée accélère le renouvellement et permet de lutter contre le vieillissement. Dans le même temps ces cellules poursuivent leur différenciation dont le dernier stade est le cornéocyte. Il s'agit en fait de cellules mortes qui constituent la dernière couche de l'épiderme, c'est à dire la couche la plus externe encore appelée stratum corneum. Le vieillissement cutané résultant de facteurs intrinsèques ou extrinsèques se traduit par l'apparition de rides et ridules, par le jaunissement de la peau qui développe un aspect parcheminé accompagné de l'apparition de taches pigmentaires, par la désorganisation des fibres d'élastine et de collagène entraînant une perte d'élasticité, de souplesse et de fermeté ou par l'apparition de télangiectasies. Certains de ces signes du vieillissement sont plus particulièrement liés au vieillissement intrinsèque ou physiologique, c'est-à-dire au vieillissement "normal" lié à l'âge ou chronobiologique, alors que d'autres sont plus spécifiques du vieillissement extrinsèque, c'est-à-dire du vieillissement provoqué d'une manière générale par 3033559 2 l'environnement; il s'agit plus particulièrement du photovieillissement dû à l'exposition au soleil, à la lumière ou à tout autre rayonnement. L'invention s'intéresse au vieillissement intrinsèque ou physiologique ainsi qu'au vieillissement extrinsèque. 5 Les changements de la peau dus au vieillissement intrinsèque sont la conséquence d'une sénescence génétiquement programmée où interviennent des facteurs endogènes. Ce vieillissement intrinsèque provoque notamment un ralentissement du renouvellement des cellules de la peau, ce qui se traduit essentiellement par l'apparition d'altérations cliniques telles que la réduction du tissu adipeux sous-cutané et l'apparition 10 de fines rides ou ridules, et par des changements histopathologiques tels qu'une augmentation du nombre et de l'épaisseur des fibres élastiques, une perte de fibres verticales de la membrane du tissu élastique, et la présence de grands fibroblastes irréguliers dans les cellules de ce tissu élastique. Au contraire, le vieillissement extrinsèque entraîne des altérations cliniques 15 telles que des rides épaisses et la formation d'une peau molle et tannée, et des changements histopathologiques tels qu'une excessive accumulation de matière élastique dans le derme supérieur et une dégénérescence des fibres de collagène. On connaît dans l'art antérieur divers agents destinés à lutter contre le vieillissement cutané. 20 Ainsi, le brevet US-A-4603146 décrit l'emploi d'acide rétinoïque et de ses dérivés dans des compositions cosmétiques, en vue de lutter contre le vieillissement cutané. Par ailleurs, de nombreux brevets et publications (voir par exemple la demande EP-A-413528) ainsi que de nombreuses compositions cosmétiques du commerce 25 enseignent l'emploi des a-hydroxyacides comme l'acide lactique, l'acide glycolique ou encore l'acide citrique pour traiter le vieillissement cutané. On connaît enfin les p-hydroxyacides et plus spécialement l'acide salicylique ainsi que ses dérivés pour leur propriétés desquamantes (voir les documents WO-A-93/10756 et US-A-4 767 750). 30 Tous ces composés ont une action contre le vieillissement de la peau en favorisant la desquamation, c'est-à-dire l'élimination des cellules mortes situées à la surface 3033559 3 de la couche cornée de l'épiderme. Cette propriété "desquamante" est aussi appelée, souvent à tort, propriété kératolytique. Mais ces composés de l'art antérieur présentent également des effets secondaires, qui consistent en des picotements, des tiraillements, des échauffements et des 5 rougeurs désagréables pour l'utilisateur. On connait également de la demande EP 1 333 021 des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques comprenant des dérivés de l'acide jasmonique ainsi que l'utilisation de ces dérivés pour favoriser la desquamation de la peau et/ou stimuler le renouvellement épidermique et/ou lutter contre le vieillissement de la peau. 10 Le procédé selon la présente invention permet la synthèse de nouveaux composés dérivés d'acide 3-hydroxy-cyclopentyl acétique il permet la synthèse d'une famille de composés présentant une grande diversité structurale qui ne peut pas être obtenue au moyen des réactifs mis en oeuvre dans les procédés de l'art antérieur, notamment par la mise en oeuvre du jasmonate de méthyle utilisé dans les synthèses de la 15 demande EP 1 333 02 En outre le procédé selon la présente invention est un procédé respectueux de l'environnement, respectant les principes de la Chimie Verte parmi lesquels on peut citer un nombre limité d'étapes, une économie d'atomes, l'utilisation de solvants renouvelables et à l'impact limité sur l'environnement, une minimisation des déchets plus 20 particulièrement dans le cas où les étapes a) et b) sont effectuées dans le même réacteur. En outre les composés synthétisés par le procédé selon l'invention présentent des propriétés satisfaisantes en termes de favorisation de la desquamation de la peau et/ou stimulation du renouvellement épidermique. En outre les composés selon la présente invention utilisés à titre d'agents 25 antivieillissement présentent une action au moins aussi efficace que celle des composés de l'art antérieur, mais ne présentant pas leurs inconvénients. Ainsi, l'invention a pour but de proposer un nouveau procédé de synthèse de composés dérivés d'acide 3-hydroxy-cyclopentyl acétique à partir d'acroléine, d'un alcyne et d'un dérivé malonate. Ce procédé de synthèse permet l'obtention d'une large famille de 30 composés parmi lesquels certains n'ont jamais été décrits. L'invention a également pour but de pallier les inconvénients des composés de l'art antérieur et de proposer de nouveaux composés susceptibles de favoriser la 3033559 4 desquamation de la peau et/ou de stimuler le renouvellement épidermique, dont l'utilisation n'entraînerait pas de picotements, de tiraillements, d'échauffements ou de rougeurs désagréables pour l'utilisateur. Ainsi selon un premier aspect, la présente invention vise un procédé de 5 préparation d'un composé de formule (I) : OH 0-R1 (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone, R2 désigne un radical choisi parmi : 10 -un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -0R31, -NR31R41, -COOR31, -000R31 et les halogènes, avec R31 et R41 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 15 atomes de carbone ; -un radical -Ar-R22 avec Ar est un noyau aromatique choisi parmi les groupes phényle ou pyridyle, et R22 représente un substituant du noyau aromatique Ar choisi parmi : l'hydrogène, -OR', -NO2, les halogènes, -NH2, -CF3 et -R', avec R' désignant un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou 20 insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle ; -un radical -R23-Ph dans lequel R23 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène non adjacents, Ph représentant un groupe phényle ; 25 -un radical -R24-NH-R34 avec R24 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène ; R34 représente un substituant -COOR' ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone 3033559 5 éventuellement interrompu par un groupement NH, 0, S, avec R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 6 atomes de carbone, tel qu'un radical tert-butyle, ou un radical phényle -un radical -00-0-R25 dans lequel R25 représente un atome d'hydrogène, un 5 radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone ; ainsi que leurs isomères optiques, diastéréoisomères et/ou sels correspondants ; procédé dans lequel les étapes suivantes sont mises en oeuvre : a) addition 1,4 sur l'acroléine d'un alcyne de formule R2C=-CH avec R2 tel que 10 défini dans la formule (I) ci-dessus; b) cyclisation du produit obtenu à l'issu de l'étape à par hydroacylation intramoléculaire ; c) addition 1,4 sur la cyclopenténone issue de l'étape b) du dérivé malonate C112(CO2CH2Ph)(CO2R0) pour lequel, lorsque dans la formule (I) Ri est un atome 15 d'hydrogène, alors -RO est -CH2Ph et lorsque dans la formule (I) Ri n' est pas un atome d'hydrogène alors RO est R1 ; d) réduction et décarboxylation du produit obtenu à l'étape c). Selon un deuxième aspect, la présente invention concerne l'utilisation pour 20 favoriser la desquamation de la peau et/ou stimuler le renouvellement épidermique et/ou lutter contre le vieillissement de la peau d'un composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus à l'exclusion des composés de formule (I) pour lesquels R2 est un radical pentyle et R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Selon encore un autre de ses aspects, la présente invention concerne les 25 composés de formule (I) : OH 0 (I) 0-R1 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone, R2 désigne un radical choisi parmi : 3033559 6 - un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -0R31, -NR31R41, -COOR31,-OCOR31 et les halogènes, avec R31 et R41 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un 5 radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone à l'exclusion des composés de formule (I) pour lesquels R2 est un radical pentyle et R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; -un radical -Ar-R22 avec Ar est un noyau aromatique choisi parmi les groupes phényle ou pyridyle, et R22 représente un substituant choisi parmi : l'hydrogène, -OR', - 10 NO2, les halogènes, -NH2, -CF3 et -R', avec R' désignant un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle ; -un radical -R23-Ph dans lequel R23 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 6 atomes de carbone, 15 éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène non adjacents, Ph représentant un groupe phényle ; à l'exclusion des composés 0 Ph Ph Ho OMe -un radical -R24-NH-R34 avec R24 représente un radical divalent 20 hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène ; R34 représente un substituant -COOR' ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupement NH, 0, S avec R' représente un atome 25 d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle ; 3033559 7 -un radical -00-0-R25 dans lequel R25 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone à l'exclusion du composé OH 0-Me 0 OMe 5 ainsi que leurs isomères optiques, diastéréoisomères et/ou sels correspondants. Les sels utilisables selon l'invention sont en particulier choisis parmi les sels de métal alcalin ou alcalino-terreux tels que le sodium, le potassium, le calcium, ou encore parmi les sels de zinc, de magnésium, de strontium, d'une amine organique tels que les acides aminés naturels, notamment la lysine et l'arginine, ou les sels d'ammonium 10 quaternaires. La présente invention vise encore une composition, notamment cosmétique comprenant un composé de formule (I) selon la présente invention. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée et des exemples qui suivent. 15 Description détaillée Par « radical hydrocarboné ayant 1 à 12 atomes de carbone », on entend un radical hydrocarboné ayant 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 bu 12 atomes de carbone. Par « un atome d'halogène », on entend un atome choisi parmi F, Cl, Br, I. 20 La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse de composés dérivés d'acide 3-hydroxy-cyclopentyl acétique à partir d'acroléine, d'un alcyne et d'un dérivé malonate, procédé dans lequel les étapes suivantes sont mises en oeuvre : a) addition 1,4 sur l'acroléine d'un alcyne de formule R20:----CH avec R2 tel que 25 défini dans la formule (I) ci-dessus; b) cyclisation du produit obtenu à l'issu de l'étape a) par hydroacylation intramoléculaire; c) addition 1,4 sur la cyclopenténone issue de l'étape b) du dérivé malonate CH2(CO2CH2Ph)(CO2R0) pour lequel, lorsque dans la formule (I) Ri est un atome 3033559 8 d'hydrogène , alors -RO est -CH2Ph et lorsque dans la formule (I) Rln'est pas un atome d'hydrogène alors RO est R!; d) réduction et décarboxylation du produit obtenu à l'étape c). Le procédé selon l'invention est particulièrement respectueux de 5 l'environnement, il respecte les principes de la Chimie Verte : nombre limité d'étapes, économie d'atomes afin de minimiser les ressources consommées, mise en oeuvre de certains réactifs en quantité catalytique plutôt que stoechiométrique, utilisation de solvants renouvelables et à l'impact limité sur l'environnement, minimisation des déchets dans le cas notamment où les étapes a) et b) sont enchainées dans le même réacteur. 10 En outre, les substrats de départ, en particulier l'acroléine, sont facilement accessibles. Ce procédé se caractérise par le fait que la voie de synthèse globale est très directe et qu'il met en oeuvre l'acroléine comme produit de départ pour l'addition 1,4 d'un alcyne or l'acroléine est un substrat "difficile" à utiliser car peu stable, très réactif : il tend à 15 polymériser. Par ailleurs, les conditions opératoires et notamment le système catalytique Pd(OAc)2/PMe3 permet justement de favoriser l'addition 1,4 par rapport à la décomposition de l'acroléine 20 Ce procédé est résumé dans le schéma 1 ci-dessous : 0 0 a A R2 R2 R2 d OH R2 0 0-R1 0\ (I) OR° o/ OCH2Ph Schéma 1 3033559 9 Etape a) A l'étape a) est effectuée une addition 1,4 de l'alcyne vrai de formule R2CzCH sur l'acroléine. L'alcyne et l'acroléine sont chauffés à une température comprise entre 30 °C et 140 °C, de préférence entre 100 et 120 °C, dans l'eau ou dans un solvant 5 organique ou dans un mélange d'au moins deux solvants miscibles ou non, en présence d'un catalyseur. De préférence, le solvant est l'eau, l'acétone, un mélange toluène/eau ou un mélange toluène/acétone Plus particulièrement l'acroléine et l'alcyne R2C==-CH sont chauffés à 30-140 °C en présence d'un métal de transition, nommé Mt-a, introduit en quantité catalytique 10 allant de 0.001 équivalent (équiv.) à 0,5 équiv., pendant une durée allant de 5 min à 24 h dans un solvant organique qui est de préférence un mélange d'au moins 2 solvants miscibles ou non choisis parmi le toluène, le benzène, l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le dichlorométhane et l'acétonitrile. 15 De façon préférée, l'étape a) est effectuée en présence d'un catalyseur qui est un complexe de palladium en particulier choisi parmi Pd(OAc)2 , Pd(TFA)2, Pd(OPiv)2, PdC12, Pd2dba3 éventuellement associé à une phosphine ou complexe de rhodium éventuellement associé à une phosphine Le métal de transition Mt-a peut également être un complexe de rhodium 20 associé à une phosphine. Avantageusement, le complexe de palladium est associé à une phosphine telle que PMe3, PPh3, P(n-Bu)3,PCy3 De façon particulièrement préférée, le métal de transition introduit en quantité catalytique est un complexe de palladium associé à la triméthylphosphine. De préférence, 25 le catalyseur est Pd(OAc)2 et la phosphine est PMe3. Ils sont avantageusement mise en oeuvre dans un rapport molaire Pd(OAc)2 / PMe3 1/3. Selon une variante, le catalyseur est préalablement formé par chauffage à une température allant de 40à 140 °C de Pd(OAc)2 en une quantité allant de 0.001 à 0.1 équiv. et PMe3 en une quantité allant de 0.00 là 0.3 équiv. dans le toluène pendant une durée 30 allant de 2 à 60 min. Selon une variante, la réaction est conduite dans un mélange de 2 solvants choisis parmi le toluène, le benzène, l'eau, le méthanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, le 3033559 10 THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le dichlorométhane et l'acétonitrile, avantageusement dans un mélange de toluène et d'un solvant plus polaire tel que l'eau, le méthanol, l'acétone, l'acétonitrile. De façon particulièrement préférée, la réaction est conduite dans un mélange de 5 toluène et d'eau ou un mélange de toluène et d'acétone. En fin de réaction, le mélange réactionnel est dilué dans un solvant organique tel que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, l'acétate d'éthyle ou l'acétate d'isopropyle et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite, par exemple 3 fois avec le même solvant organique et les phases organiques sont rassemblées, séchées sur 10 MgSO4 et concentrées sous pression réduite. En fin de réaction, le produit obtenu peut être isolé ou non avant de passer à l'étape b. Dans une variante préférée de l'invention, l'étape a et l'étape b sont réalisées dans le même réacteur sans isoler l'intermédiaire issu de l'étape a. Selon cette variante, de 15 façon encore plus préférée, l'étape a et l'étape b sont réalisées dans le même système de solvants. Alternativement, si l'on souhaite isoler le produit de la réaction de l'étape a) (intermédiaire A), le résidu peut être purifié selon une méthode classique telle que la chromatographie colonne sur gel de silice. 20 Etape b) A l'étape b) est effectuée une hydroacylation intramoléculaire conduisant à la cyclisation du produit issu de l'étape a). En fin d'étape b) une cyclopenténone est obtenue. L'intermédiaire A, produit issu de l'étape a) est chauffé à une température comprise entre 40 °C et 140 °C dans un solvant organique en présence d'un catalyseur. 25 L'adduit issu de l'étape a est chauffé à 40-140 °C en présence d'un métal de transition, nommé Mt-b, identique ou différent de celui utilisé à l'étape a, et introduit en quantité catalytique, de préférence allant de 0,001 équiv. à 0.5 équiv., de préférence pendant une durée allant de 5 min à 24 h dans au moins un solvant. Avantageusement le solvant est choisi parmi le toluène, le benzène, l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, 30 l'acétone, la méthyléthylcétone, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le dichlorométhane et l'acétonitrile. 3033559 11 De façon préférée, le métal de transition [Mt-b] introduit en quantité catalytique est un complexe de palladium associé à une phosphine, un complexe de rhodium associé à une phosphine, un complexe de ruthénium associé à une phosphine ou un complexe d'iridium associé à une phosphine. 5 De façon particulièrement préférée, le métal de transition introduit en quantité catalytique est un complexe de rhodium associé à une phosphine choisie parmi les phosphines bidentates, telles que l'éthylènebis(diphenylphosphine) (dppe), le 1,4- bis(diphenylphosphino)propane (dppp), le 1,4-bis(diphenylphosphino)butane (dppb), le 1,4-Bis(diphenylphosphino)ferrocène OPPO, la 1,1 '-binaphthalene-2,2'- 10 diy1)bis(diphenylphosphine) (BINAP), le 2,2'-Bis(di-p-tolylphosphino)-1,1'-binaphthyl (tol-BINAP). Les conditions de cette réaction d'hydroacylation intramoléculaire catalysée par le rhodium sont en particulier décrites dans Tanaka et Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492). Selon une réalisation particulière, le complexe de rhodium [Rh(dppe)]2(BF4)2 15 (0.001 équiv. 0.5 équiv.) et l'intermédiaire A (1 équiv.) sont mis en solution dans un solvant tel que l'eau, le toluène, le dichlorométhane, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, l'acétonitrile, sous atmosphère inerte. Le mélange réactionnel est agité pendant une durée allant de 5 min à 72h à une température comprise entre 18 et 150 °C. 20 Après retour à température ambiante, de l'acétonitrile est ajouté et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié selon une méthode classique telle que la distillation et chromatographie colonne sur gel de silice. La cyclopenténone de formule B est ainsi obtenue. Etape c) 25 A l'étape c) est effectuée une addition 1,4 du dérivé malonate M sur la cyclopenténone de formule B issue de l'étape b). Le dérivé malonate est traité par une base forte dans un solvant organique, puis il est mis en présence de la cyclopenténone. Plus particulièrement, le dérivé malonate M est traitée par une base forte pendant une durée allant de 5 min à 24 h dans au moins un solvant organique de préférence 30 choisi parmi le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le tert-butanol, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther 3033559 12 diisopropylique, le dichlorométhane, puis mis en présence de la cyclopenténone issue de l'étape b)). De préférence, la base forte est le diéthanolate de magnésium, le tert-butanolate de potassium, le méthylate de sodium, le diisopropylamidure de lithium. De façon préférée, le solvant est le méthanol, le N,N-diméthylformamide, le tert-butanol ou le THF. Selon une mise en oeuvre préférée de l'invention, 1 équivalent de malonate CH2(CO2CH2Ph)(CO2R0) est dissous dans un solvant organique qui est de préférence le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, le THF ou l'éther diéthylique. 10 Puis le malonate M, en quantité allant de 1 à 10 équivalent, est traité, à une température comprise entre -78 °C et 30 °C, par une quantité allant de 1 à 5 équivalents d'un base forte, qui est de préférence choisie parmi le diéthanolate de magnésium, le tertbutanolate de potassium, le méthylate de sodium ou le diisopropylamidure de lithium. Le milieu réactionnel est agité pendant une durée allant de 5 à 120 min puis 1 15 équivalent de la cyclopentéonone B préalablement dissous dans le solvant de réaction est ajouté goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est agité pendant une durée allant de 5 minutes à 24 h puis refroidi à une température comprise entre-30 et 0 °C. L'excès de base est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse saturée en NH4C1 et l'adduit C est extrait, de 1 à 4 fois, à 20 l'aide d'un solvant organique tel que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, l'acétate d'éthyle ou l'acétate d'isopropyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par une méthode classique telle qu'une chromatographie colonne sur gel de silice pour isoler l'intermédiaire C. 25 Etape d A l'étape d) une réduction et une décarboxylation de l'intermédiaire C sont effectuées de façon concomitante. L'intermédiaire C est mis au contact d'un donneur d'hydrures en présence d'un catalyseur d'hydrogénation dans au moins un solvant organique. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à une température comprise entre 50 30 et 200 °C, de préférence entre 100 et 200 °C. L'adduit C issu de l'étape c) est mis au contact d'un donneur d'hydrures en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, nommé Mt-d, introduit en quantité catalytique 3033559 13 allant de0.001 équiv. à 0,5 équiv., pendant une durée allant de 5 min à 24 heures dans au moins un solvant choisi de préférence parmi le toluène, le benzène, l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le dichlorométhane et l'acétonitrile. Le mélange 5 réactionnel est ensuite chauffé à une température comprise entre 50 et 200 °C pendant une durée allant de 5 min à 24 heures dans un autoclave. De façon préférée, le donneur d'hydrure est le dihydrogène ou le cyclohexène, le solvant est choisi parmi l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le 10 dichlorométhane. De façon préférée, le catalyseur d'hydrogénation est à base d'au moins un métal choisi parmi le palladium, le ruthénium, l'iridium, le rhodium. De façon particulièrement préférée, le catalyseur d'hydrogénation est le palladium sur charbon. Selon une mise en oeuvre préférée de l'invention, l'intermédiaire C, 15 préalablement dissous dans un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique ou le dichlorométhane, est agité à une température comprise entre 18 et 100 °C, sous atmosphère de dihydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium sur charbon, pendant une durée allant de 5 min à 24 h. L'hydrogène est ensuite éliminé par 20 passage d'un flux d'argon et le mélange est chauffé à une température comprise entre 50 etl 80 °C. Après retour à température ambiante, le catalyseur d'hydrogénation est filtré sur celite. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice pour l'isoler le composé (I). Le procédé selon la présente invention permet, en particulier, l'obtention des 25 composés décrits ci-après de manière générale ainsi que l'obtention des familles préférées de composés nouveaux selon la présente invention et des composés individuels nouveaux décrits ci-après, ainsi que de leurs isomères optiques, diastéréoisomères et sels correspondants. Le procédé selon la présente invention permet, avantageusement, l'obtention 30 des composés de formule (I) pour lesquels R1 est l'hydrogène ou un groupe éthyle, R2 étant tel que défini ci-dessus. 3033559 14 Le procédé selon la présente invention permet, en particulier, l'obtention des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'un radical éthyle et R2 est un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique ayant 1 à 12 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 ou 2 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -0R31, NR31R41, COOR31, halogène avec R31 et R41 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels, isomères et solvates. 10 Le procédé selon la présente invention permet, en particulier, l'obtention des composés suivants présentés dans le tableau 1 ci-dessous. Tableaul N ° Structure R1 =H N ° Structure R1 = C2H5 1 OH 0 1' OH 0 - ORi - ORi 2 OH 0 2' OH 0 11 ORi - ORi 3 OH 0 CH3 3' OH 0 ORi - ORi - 4 OH 0 4' OH 0 - ORi - ORi 3033559 15 5 OH 5' OH ô - 0 0 ORi ORi 6 OH 6' OH - - 0 0 ORi ()Ri 7 OH 7' OH * - 0 ORi 0 ORi 8 OH 8' OH 0 - 0 - ORi ORi 9 OH 9, OH 0 *0 - ORi 0 ORi 3033559 16 10 OH 10' OH - ô 0 0 ORi ORi 11 OH 11' OH - 0 - 0 ORi ORi 12 OH 12' OH - - 0 ORi 0 ORi 13 OH 13' OH '"0\ 'J"0\ - - 0 ORi 0 ORi 14 02N 14' 02N OH* OH * - - 0 ORi 0 ()RI 15 OH 15' OH - N i - N / 0 0 ORi ORi 16 OH ---- 16' OH ..--- ô le 0 0 ORi ORi 3033559 17 17 OH * Br 17' OH * Br - 0 ORi * 0 ORi 18 OH 0 OR/ F 18' OH 0 OR/ F - - 19 OH * OH 19' OH . OH - 0 OR/ * 0 OR/ 20 OH . Ph 20' OH * Ph - 0 - 0 ORi ORi 21 OH . CF3 21' OH 0 OR/ F3 - 0 OR/ - 22 OH 0 OH 22' OH 0 OH - OR/ - OR/ 23 OH 0 ORi 23' OH 0 ORi - - 3033559 18 24 OH 24' OH . * . . 0 0 OR, ORi 25 OH 25' OH - - °Ô 0 01 °Ri ORi 26 OH 26' OH NH2 NH2 - - 0 ORi 0 ORi 27 OH 27' OH - - 0 HN 0 HN OR, OR, 28 OH 28' OH C$' - 0 - 0 11 H ORi °RI 29 0 29' 0 OH OH N N 0 0 0 0 ORi ORi 30 OH 30' OH ,eçOH OH - ORi 0 ORi 3033559 19 31 OH OH 31' OH OH Ille 0 - 0 ORi ORi 32 OH OH 32' OH OH - 0 0 ORi ORi 33 OH OH 33' OH OH * * 0 OR, 0 OR, 34 OH 34' OH el * OH *OH 0 0 OR, OR, Ob 35' OH 4, OH 0 0 - - 0 0 OR, OR, 36 OH 36' OH c),_ OH OH -0 0-, - 0 OR, OR, 3033559 20 37 OH 37' OH -./ - - V - V 0 OR/ 0 OR/ 38 OH OH - 38' OH OH - - 0 lle 0 OR/ OR/ 39 C H 39' 0 0 k : __.c: OR/ °Ri OH 40' OH CO H * CO2H 2 OR/ 0 OR/ 41 OH 41' OH CO2H CO2H - 0 - 0 OR/ OR/ 42 CO2H 42' CO2H OH OH * * 0 0 OR/ OR/ 43 OH 43' OH Cl Cl - - 0 OR/ 0 OR/ 3033559 21 OH 44' OH - OH 0 0 ORi ORi OH 45' OH - - o o ORi ORi 46 OH 0 46' 0Me OH 0 0 ORi ORi 47 °H 0 47' OH 0 el-,/(00Et (jLi REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'un composé de formule (1) OH 0 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone, R2 désigne un radical choisi parmi : -un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -0R31, -NR31R41, -COOR31, -000R31 et les halogènes, avec R31 et R41 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone ; -un radical -Ar-R22 avec Ar est un noyau aromatique choisi parmi les groupes phényle ou pyridyle, et R22 représente un substituant choisi parmi : l'hydrogène, - OR', -NO2, les halogènes, -NH2, -CF3 et -R', avec R' désignant un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle ; -un radical -R23-Ph dans lequel R23 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant I à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène non adjacents; -un radical -R24-NH-R34 avec R24 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène ; R34 représente un substituant -COOR' ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupement NH, 0, S, avec R' 3033559 48 représente un atonie d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle -un radical -CO-O-R25 dans lequel R25 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé 5 ayant 1 à 8 atomes de carbone ; ainsi que leurs isomères optiques, diastéréoisomères et/ou sels correspondants; procédé dans lequel les étapes suivantes sont mises en oeuvre: a) addition 1,4 sur l'acroléine d'un alcyne de formule R2C=CH avec R2 tel que défini dans la formule (I) ci-dessus; 10 b) cyclisation du produit obtenu à l'issu de l'étape a) par hydroacylation intramoléculaire ; c) addition 1,4 sur la cyclopenténone issue de l'étape b) du dérivé malonate CH2(CO2CH2Ph)(CO2R0) pour lequel, lorsque dans la formule (I) Rlest un atome d'hydrogène, alors -RO est -CH2Ph et lorsque dans la formule (1) R1 n'est pas un 15 atome d'hydrogène alors RO est Ri; d) réduction et décarboxylation du produit obtenu à l'étape c). 2. Procédé selon la revendication 1 dans lequel l'étape a) est effectuée en présence d'un catalyseur qui est un complexe de palladium en particulier choisi parmi Pd(OAc)2 , Pd(TFA)2, Pd(OPiv)2, PdC12, Pd2dba3 éventuellement associé à une phosphine 20 ou complexe de rhodium éventuellement associé à une phosphine. 3. Procédé selon la revendication 2 dans lequel ledit catalyseur est Pd(0Ae)2 et la phosphine est PMe3, et en particulier mis en présence dans un rapport molaire Pd(OAc)2 / PMe3 d'environ 1/3. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans lequel 25 à l'étape a), l'alcyne et l'acroléine sont chauffés à une température comprise entre 30 °C et 140 °C dans un solvant organique qui est de préférence un mélange d'au moins 2 solvants miscibles ou non choisis parmi le toluène, le benzène, l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, le THF, le Me-THF, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le dichlorométhane et l'acétonitrile. 5. Utilisation cosmétique pour favoriser la desquamation de la peau, stimuler le renouvellement épidermique, lutter contre les signes du vieillissement cutané, améliorer l'éclat du teint et/ou lisser la peau du visage, d'au moins un composé de formule (I) 3033559 49 OH O-R1 (1) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone, 5 R2 désigne un radical choisi parmi -un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -03 1, -NR31R41, -COOR31,-OCOR31 et les halogènes, avec R31 et R41 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome 10 d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant I à 4 atomes de carbone ; -un radical -Ar-R22 avec Ar est un noyau aromatique choisi parmi les groupes phényle ou pyridyle, et R22 représente un substituant choisi parmi : l'hydrogène, - OR', -NO2, les halogènes, -NH2, -CF3 et -R', avec R' désignant un atome 15 d'hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle ; -un radical -R23-Ph dans lequel R23 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement 20 interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène non adjacents, Ph représentant un groupe phényle ; -un radical -R24-NH-R34 avec R24 représente un radical clivaient hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement 25 interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène ; R34 représente un substituant -COOR' ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupement NH, 0, S R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle, 3033559 50 -un radical -00-0-R25 dans lequel R25 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone, ou leurs isomères optiques, diastéréoisomères et/ou sels correspondants, 5 à l'exclusion -des composés de formule (I) pour lesquels R2 est un radical pentyle et R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 6. Utilisation selon la revendication précédente d'au moins un composé de formule (I) OH 0-R1 10 0) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone, R2 désigne un radical choisi parmi : 15 -un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, ayant de 1 à 7 ou de 9 à 11 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -0R31, -NR31R41, -COOR31,-OCOR31 et les halogènes, avec R31 et R41 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, 20 saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone ; - un radical hydrocarboné saturé cyclique ayant 5 à 7 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné saturé linéaire ayant 1, 2, 3, 4, 6 atomes de carbone, ces radicaux pouvant être substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -0R31, -NHR31, -COOR31,-OCOR31 et les halogènes avec R31 25 représentant un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone ou leurs isomères optiques, diastéréoisomères et/ou sels correspondants à l'exclusion 3033559 51 -des composés de formule (I) pour lesquels R2 est un radical pentyle et R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 7. Composé de formule (I) 0-R1 5 dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone, R2 désigne un radical choisi parmi : - un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 12 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -0R31, -NR31R41, -COOR31,-OCOR3 I et les halogènes, avec R31 et R4I représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant I à 4 atomes de carbone 15 à l'exclusion -des composés de formule (I) pour lesquels R2 est un radical pentyle et RI est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; -un radical -Ar-R22 avec Ar est un noyau aromatique choisi parmi les groupes phényle ou pyridyle, et R22 représente un substituant choisi parmi : l'hydrogène, - 20 OR', -NO2, les halogènes, -NH2, -CF3 et -R', avec R' désignant un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone,Qwun radical phényle ; -un radical -R23-Ph dans lequel R23 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 6 atomes de carbone, 25 éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène non adjacents ; à l'exclusion des composés 3033559 52 0 Ph Ph HO OMe -un radical -R24-NH-R34 avec R24 représente un radical divalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements -OH et/ou éventuellement 5 interrompu par 1 à 3 atomes d'oxygène ; R34 représente un substituant -COOR' ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupement NH, 0, S avec R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle 10 -un radical -00-0-R25 dans lequel R25 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone à l'exclusion du composé OH 0 :1\)0-"Me OMe ou leurs isomères optiques, diastéréoisomères et/ou sels correspondants. 15 8. Composé de formule (I) selon la revendication 7 dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 7, de préférence R1 est l'hydrogène ou un groupe éthyle, et R2 désigne un radical hydrocarboné saturé linéaire ayant 3 à 12, de carbone substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -01231, -NHR31, -COOR31,- 20 OCOR31 et les halogènes avec R31 représentant un atonie d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou R2 désigne un radical choisi parmi un radical hydrocarboné saturé cyclique ayant 5 à 7 atomes de carbone pouvant être substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou 25 différents, choisis parmi -0R31, -NHR31, -COOR31,-OCOR31 et les halogènes avec R31 3033559 53 représentant un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R2 désigne un radical hydrocarboné saturé ramifié ayant 3 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi - 5 0R31, -NHR31, -COOR31,-OCOR31 et les halogènes avec R31 représentant un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant I à 4 atomes de carbone. 9 Composé de formule (I) selon la revendication 7 dans laquelle Ri est tel que défini à la revendication 7 de préférence RI est l'hydrogène ou un groupe éthyle, et R2 10 désigne est un radical -Ar-R22 avec Ar est un noyau aromatique phényle ou pyridyle et R22 représente un substituant du noyau aromatique Ar choisi parmi l'hydrogène, - OR', -NO2, -F, -Br, -NH2, -CF3, -Ri, avec Ri représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié ou cyclique, ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle. 15 10 Composé de formule (I) selon la revendication 7 dans laquelle 111 est tel que défini à la revendication 7, de préférence Ri est l'hydrogène ou un groupe éthyle, et R2 est un radical -R23Ph avec R23 représente un radical hydrocarboné linéaire saturé ou insaturé ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 groupement -OH et/ou éventuellement interrompu par I atome d'oxygène 20 à l'exclusion des composés OMe Ph et Il Composé de formule (I) selon la revendication 7 dans laquelle RI est tel que défini à la revendication 7, de préférence RI est l'hydrogène ou un groupe éthyle, et R2 est 25 un radical -R24-NH-R34 avec R24 représente un radical hydrocarboné divalent, linéaire, saturé ayant I à 4 atomes de carbone, et R34 représente un substituant --COOR' ou un radical hydrocarboné, linéaire saturé ayant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement 3033559 54 interrompu par un atome d'oxygène, R' représente un radical hydrocarboné saturé linéaire, ramifié, ayant 1 à 4 atomes de carbone 12 Composé de formule (1) selon la revendication 7dans laquelle RI est tel que défini à la revendication 7, de préférence Ri est l'hydrogène ou un groupe éthyle, et 5 R2 est un radical -00-0-R25 et -R25 représente, un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone à l'exclusion du composé OMe 10 13 Composition, en particulier cosmétique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 7 à 12. 14 Composition selon la revendication 13, dans laquelle le composé est présent en une quantité de 0,01 à 20 %, de préférence de 0,5 à 10 %, et notamment de 1 à 5 % en poids, par rapport au poids total de la composition. 15