Brevet FR3035329A1 — publié le 20161028

La présente invention relève du domaine de la médecine et plus spécifiquement du domaine des infections, en particulier les infections intestinales. ARRIERE-PLAN TECHNOLOGIQUE DE L'INVENTION Une infection désigne l'envahissement puis la multiplication de microorganismes au sein d'un organe du corps vivant. Ces microorganismes peuvent être des virus, des bactéries, des parasites ou des levures. L'organisme va mettre en place des procédés de défense pour éradiquer le microorganisme indésirable. Les infections intestinales sont des infections affectant un ou plusieurs des segments qui constituent l'intestin (intestin grêle, coecum, colon, rectum). Ces infections peuvent être causées par un virus (par exemple le Rotavirus), une bactérie (comme les salmonelles, les staphylocoques, ou les shigelles), un parasite (comme les amibes, les lamblias, ou les vers) ou une levure (par exemple, candida albicans). Suivant la partie de l'intestin touchée, le nom donné à l'infection diffère, on parle ainsi d'entérite lorsque l'intestin grêle est touché, de colite pour le côlon, de sigmoïdite pour la partie basse du côlon, ou encore de rectite pour le rectum. Ces infections se manifestent, en général, par des diarrhées et des vomissements, qui peuvent s'accompagner de nausées, de douleurs abdominales et de fièvre. L'une des principales complications des infections intestinales est la déshydratation, surtout chez les jeunes enfants et les personnes âgées. Certaines de ces infections sont particulièrement graves. On peut ainsi citer le cas du Choléra, infection intestinale aigüe très contagieuse et mortelle qui touche actuellement l'Afrique Centrale et de l'Ouest, ou encore la tuberculose intestinale. Les infections intestinales causent pas moins de 1,7 milliard de cas de diarrhée chaque année dans le monde et sont la deuxième cause de mortalité chez l'enfant de moins de cinq ans (760 000 décès d'enfants par an). Dans les pays en développement, les enfants de moins de trois ans souffrent en moyenne de trois épisodes diarrhéiques par an, chacun de ces épisodes les prive d'éléments nutritifs indispensables à leur croissance. Ainsi, les infections intestinales sont également une des causes majeures de malnutrition chez l'enfant (OMS, voir le site de l'OMS au lien suivant : http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs330/fr/). Au-delà de ces aspects purement médicaux, les infections intestinales ont également un coût économique et social très important. 3035329 2 La lutte contre les infections, et en particulier les infections intestinales, représente donc un enjeu de santé publique majeur et il existe encore aujourd'hui un grand besoin de développer de nouveaux traitements pour prévenir ou guérir ces infections. 5 Même si les mammifères naissent stériles (leur tube digestif est exempte de microorganisme), aussitôt après leur naissance, leurs muqueuses sont colonisées par toute une variété de microorganismes. Ainsi, la colonisation de la surface des muqueuses intestinales croit rapidement après la naissance pour former une microflore 10 intestinale contenant approximativement 1014 microorganismes. Une relation mutuellement bénéfique s'établit alors entre l'hôte et les microorganismes qui occupent son intestin. Cependant, la muqueuse intestinale constitue un environnement a l'équilibre fragile, elle peut en effet être envahie par des microorganismes pathogènes qui utilisent cette muqueuse comme une voie d'entrée dans l'organisme et provoquent 15 par la même des infections. C'est le rôle du système immunitaire que de mettre en place des réponses différenciées vis-à-vis des microorganismes commensaux (bénéfiques) et pathogènes. La flore intestinale de l'adulte constitue ainsi un premier rideau de défense contre les infections en offrant, de par sa simple présence, une résistance à toute 20 colonisation par des microorganismes pathogènes. La flore intestinale participe également à la digestion des aliments et au métabolisme énergétique. Lorsque des traitements antibiotiques sont utilisés contre des pathogènes afin de lutter contre des infections, la flore intestinale se retrouve partiellement détruite, les antibiotiques n'étant en général pas assez sélectifs. Cette destruction a paradoxalement 25 pour effet de favoriser le développement de nouvelles infections intestinales. Par ailleurs, le développement de résistances aux antibiotiques rend l'utilisation de ces derniers de moins en moins efficace. Il est donc urgent de proposer et de développer de nouvelles méthodes de prévention et de traitement des infections intestinales qui permettront de lutter 30 efficacement contre les microorganismes pathogènes, responsables des infections, tout en préservant l'intégrité de la microflore intestinale. 3035329 3 RESUME DE L'INVENTION L'objectif de la présente invention est de proposer une nouvelle composition permettant de lutter efficacement contre les infections tout en préservant la microflore intestinale. Les inventeurs ont découvert que l'administration de Bacteroides 5 thetaiotaomicron (B. thetaiotaomicron) permet de maturer le système immunitaire et ainsi de lutter contre les infections. Par ailleurs, la bactérie B. thetaiotaomicron étant une des espèces de bactérie naturellement présente dans la microflore intestinale, son administration ne va pas altérer la microflore mais aura, au contraire, pour effet de renforcer les défenses de la microflore intestinale contre les bactéries pathogènes. 10 Ainsi, la présente invention concerne, dans un premier aspect, une composition comprenant B. thetaiotaomicron ou un extrait de celle-ci, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'une infection chez un sujet. De préférence, l'infection selon la présente invention est une infection 15 intestinale, de manière encore préférée une infection sélectionnée dans le groupe constituée de l'oesophagite, la gastrite, l'entérite, la colite, la sigmoïdite, la rectite, la péritonite, ou une combinaison de celles-ci. L'infection selon la présente invention peut être une infection bactérienne, virale, parasitaire, causée par une levure, ou une combinaison de celles-ci. 20 En particulier, l'infection peut être une infection bactérienne, de préférence sélectionnée dans le groupe constituée de Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Escherichia cou, Shigella sonnei, Shigella flexnerii, Shigella dysenteriae, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium botulinum, Clostridium difficile, Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Yersinia enterocolitica, 25 Yersinia pseudotuberculosis, Campylobacter jejuni, Campylobacter Campylobacter Je tus, Helicobacter pylori, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Aeromonas, Mycobacterium tuberculosis ou d'une combinaison de celles-ci. L'infection peut également être une infection virale, de préférence sélectionnée 30 dans le groupe constituée du Rotavirus, du Virus de Norwalk, de l'Adénovirus, du Calicivirus, des Coronavirus, de l'Enterovirus, de l'Astrovirus, ou d'une combinaison de ceux-ci. 3035329 4 L'infection peut encore être causée par un parasite, de préférence sélectionné dans le groupe constituée d'Entamoeba histolytica, Ascaris lumbricoides, Strongyloides stercoralis, Ancylostoma duodenale, Cyclospora cayetanensis, Cryptosporidium parvum, Microsporidium, Enterobius vermicularis, Giardia lamblia, Ancylostoma 5 duodenale, Necator americanus, Taenia solium , Taenia saginata, Diphyllobothrium latum, Coccidie et Trichinella spiralis, ou d'une combinaison de ceux-ci. L'infection peut enfin être causée par une levure, de préférence sélectionnée dans le groupe constituée de Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida guillermondii, Torulopsis glabrata, ou de 10 combinaisons de celles-ci. La composition selon l'invention peut en outre être administrée par voie orale. Le sujet de l'invention est un animal, de préférence un mammifère non humain, de manière encore préférée un mammifère sélectionné dans le groupe constitué des chiens, chats, chevaux, vaches, cochons, moutons, chèvres, lapins, hamsters, cochons 15 d'inde, poules, poulets, et primates non-humains. De manière tout particulièrement préférée, le sujet de l'invention est un animal nouveau-né ou dans la période néonatale. Alternativement, le sujet de l'invention est un humain, de préférence un humain sélectionné dans le groupe constitué d'un nouveau-né, d'un enfant et d'une personne âgée. 20 La composition selon l'invention peut en outre être un alicament ou un complément alimentaire. La composition selon l'invention peut être administrée en combinaison avec un prébiotique, de préférence sélectionné dans le groupe constitué de l'oligofructose, de l'inuline, des galacto-oligosaccharides, du lactulose, des oligosaccharides du lait 25 maternel, des dérivés ou des combinaisons de ceux-ci. La composition selon l'invention peut également être administrée en combinaison avec un antibiotique, de préférence sélectionné dans le groupe constitué de l'Amoxicilline, de l'Ampicilline, de la Vancomycine, de la Neomycine sulfate, de la Metronidazole, de l'Alatrofloxacine, de la Tetracycline, de la Moxifloxacine, de 30 l'Azithromycine, de la Bacampicilline, de l'Oxacilline, de la Benzylpenicilline, de la Clarithromycine, de la Carbenicilline, de la Cefadroxile, de la Cephalexine, de la Cefditorene, de la Cefepime, de la Cefmetazole, de la Cefoperazone, de la Cefprozile, de la Cephalexine, de la Ciprofloxacine, de la Clarithromycine, de la Clindamycine, de 3035329 5 la Daptomycine, de la Dicloxacilline, de l'Erythromycine, de la Fidaxomycine, de la Gemifloxacine, de la Sulfamethoxazole, de la Kanamycine, de la Levofloxacine, de la Lincomycine, de la Lomefloxacine, de l'Ofloxacine, de la Vancomycine, de la Meropeneme, du Metronidazole, de la Nafcilline, de la Nalidixice acide, de la 5 Tobramycine, de la Piperacilline, de la Polymyxine, de la Trimethoprime, de la Rifampine, de la Streptomycine, de la Trovafloxacine, de dérivés ou de combinaisons de ceux-ci. La composition selon l'invention peut enfin être administrée en combinaison avec une autre bactérie ou un extrait de celle-ci, de préférence une bactérie sélectionnée 10 dans le groupe constitué de Bacteroides ovatus, Bacteroides fragilis, Bacteroides intestinalis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides caccae, Bacteroides massiliensis, Parabacteroides diastasonis, Odoribacter splanchnicus, Faecahbacterium prausnitzii, Escherichia cou, Ruminococcus gnavus, Roseburia intestinalis, Fusobacterium necrogenes, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium breve, 15 Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus casei, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus salivarius, Streptococcus thermophilus, Bacillus clausii, Enterococcus faecium, et des combinaisons de celles-ci. 20 BREVE DESCRIPTION DES DESSINS Figure 1. Etude de l'expression des gènes dans le colon de souris monocolonisées par une technique de puce à ADN. L'expression des gènes dans le colon de souris monocolonisées (monoxénique), stériles (groupe axénique), et conventionnalisées a été analysée par microarray et 25 représentés en utilisant une analyse en composantes principales. Les ellipses délimitent les groupes de souris étudiés : souris monocolonisées (groupe monoxénique, en vert), stériles (groupe axénique, en noir), et conventionnalisées (groupe conventionnel, en rouge). Les axes correspondent aux composantes principales 1 (axe des x) et 2 (axe des y). Les souris ont été monocolonisées par Escherichia cou, Ruminococcus gnavus, 30 Bacteroides thetaiotaomicron, Roseburia intestinalis, Saccharomyces boulardii ou Candida albicans. 3035329 6 Figure 2. Etude de l'expression de gènes clefs du système immunitaire dans le colon de souris monocolonisées. Pour confirmer les résultats de puces à ADN, les gènes de 8 protéines du système immunitaire ont été sélectionnés : T-bet, Gata3, IFNy, TLR4, FoxP3, RORyt, 5 IL-113, et CCL2. L'expression de ces gènes a été déterminée dans le colon par RT-qPCR à partir de leurs ARNs. La méthode du AACt a été utilisée pour les quantifier en utilisant GAPDH comme gène de référence et le groupe de souris stériles pour calibrer le système. Les résultats sont exprimés sous forme de moyennes ± SEM (n=5 par groupe). Une comparaison statistique a été réalisée avec le groupe des souris stériles en 10 utilisant un test de Mann-Whitney (*/**/***: p REVENDICATIONS1. Composition comprenant B. thetaiotaomicron ou un extrait de celle-ci pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'une infection chez un sujet. 2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle ladite infection est une infection intestinale, de préférence sélectionnée dans le groupe constituée de l'oesophagite, la gastrite, l'entérite, la colite, la sigmoïdite, la rectite, la péritonite, ou une combinaison de celles-ci. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle ladite infection est une infection bactérienne, virale, parasitaire, causée par une levure, ou une combinaison de celles-ci. 4. Composition selon la revendication 3, dans laquelle ladite infection est une infection bactérienne, de préférence sélectionnée dans le groupe constituée de Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Escherichia cou, Shigella sonnei, Shigella flexnerii, Shigella dysenteriae, Clostridium difficile, Clostridium perfrin gens, Clostridium botulinum, Clostridium difficile, Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Yersinia enterocolitica, Y ersinia pseudotuberculosis, Campylobacter jejuni, Campylobacter cou, Campylobacter fetus, Helicobacter pylori, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Aeromonas, Mycobacterium tuberculosis, ou d'une combinaison de celles-ci. 5. Composition selon la revendication 3, dans laquelle ladite infection est une infection virale, de préférence sélectionnée dans le groupe constituée du du Rotavirus, du Virus de Norwalk, de l'Adénovirus, du Calicivirus, des Coronavirus, de l'Enterovirus, de l'Astrovirus, ou d'une combinaison de ceux-ci. 6. Composition selon la revendication 3, dans laquelle ladite infection est une infection causée par un parasite, de préférence sélectionné dans le groupe constituée d'Entamoeba histolytica, Ascaris lumbricoides, Strongyloides 3035329 21 stercoralis, Ancylostoma duodenale, Cyclospora cayetanensis, Cryptosporidium parvum, Microsporidium, Enterobius vermicularis, Giardia lamblia, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Taenia solium , Taenia saginata, Diphyllobothrium latum, Coccidie et Trichinella spiralis, ou d'une combinaison 5 de ceux-ci. 7. Composition selon la revendication 3, dans laquelle ladite infection est une infection causée par une levure, de préférence sélectionnée dans le groupe constituée de Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, 10 Candida krusei, Candida guillermondii, Torulopsis glabrata, ou de combinaisons de celles-ci. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle ladite composition est administrée par voie orale. 15 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle ledit sujet est un animal, de préférence un mammifère non humain, de manière encore préféré un mammifère sélectionné dans le groupe constitué des chiens, chats, chevaux, vaches, cochons, moutons, chèvres, lapins, hamsters, cochons d'inde, 20 poules, poulets, et primates non-humains. 10. Composition selon la revendication 9, dans laquelle ledit animal est un nouveau-né ou un animal dans la période néonatale. 25 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle ledit sujet est un humain, de préférence sélectionné dans le groupe constitué d'un nouveau-né, d'un enfant et d'une personne âgée. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, dans laquelle 30 ladite composition est un alicament ou un complément alimentaire. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans laquelle ladite composition est administrée en combinaison avec un prébiotique, de préférence sélectionné dans le groupe constitué de l'oligofructose, de l'inuline, 3035329 22 des galacto-oligosaccharides, du lactulose, des oligosaccharides du lait maternel, des dérivés ou des combinaisons de ceux-ci. 14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, dans laquelle 5 ladite composition est administrée en combinaison avec un antibiotique, de préférence sélectionné dans le groupe constitué de l' l'Amoxicilline, de l'Ampicilline, de la Vancomycine, de la Neomycine sulfate, de la Metronidazole, de l'Alatrofloxacine, de la Tetracycline, de la Moxifloxacine, de l'Azithromycine, de la Bacampicilline, de l'Oxacilline, de la Benzylpenicilline, 10 de la Clarithromycine, de la Carbenicilline, de la Cefadroxile, de la Cephalexine, de la Cefditorene, de la Cefepime, de la Cefmetazole, de la Cefoperazone, de la Cefprozile, de la Cephalexine, de la Ciprofloxacine, de la Clarithromycine, de la Clindamycine, de la Daptomycine, de la Dicloxacilline, de l'Erythromycine, de la Fidaxomycine, de la Gemifloxacine, de la Sulfamethoxazole, de la 15 Kanamycine, de la Levofloxacine, de la Lincomycine, de la Lomefloxacine, de l'Ofloxacine, de la Vancomycine, de la Meropeneme, du Metronidazole, de la Nafcilline, de la Nalidixice acide, de la Tobramycine, de la Piperacilline, de la Polymyxine, de la Trimethoprime, de la Rifampine, de la Streptomycine, de la Trovafloxacine, de dérivés ou de combinaisons de ceux-ci. 20 15. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, dans laquelle ladite composition est administrée en combinaison avec une autre bactérie ou un extrait de celle-ci, de préférence une bactérie sélectionnée dans le groupe constitué Bacteroides ovatus, Bacteroides fragilis, Bacteroides intestinalis, 25 Bacteroides vulgatus, Bacteroides caccae, Bacteroides massiliensis, Parabacteroides diastasonis, Odoribacter splanchnicus, Faecalibacterium prausnitzii, Escherichia cou, Ruminococcus gnavus, Roseburia intestinalis, Fusobacterium necrogenes, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium Bifidobacterium breve, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium longum, 30 Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus casei, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus reuteri, 3035329 23 Lactobacillus salivarius, Streptococcus thermophilus, Bacillus clausii, Enterococcus faecium, et des combinaisons de celles-ci.