Brevet FR3030518A1 — publié le 20160624

Dérivés sulfonamides en tant qu'agonistes inverses du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes ROR gamma (t) 10 La présente invention concerne des dérivés sulfonamides particuliers, leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables leurs hydrates et/ou leurs solvates ainsi que leur utilisation en tant qu'agoniste inverse du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes RORyt. 15 L'invention est également relative à une composition pharmaceutique comprenant de tels composés ainsi que son utilisation pour le traitement par voie topique et/ou orale des maladies inflammatoires médiées par les récepteurs RORyt, notamment l'acné et/ou le psoriasis. 20 Les récepteurs nucléaires forment une grande famille (appelée superfamille) de facteurs de transcription qui correspondent à des protéines capables d'être activées par un ligand, de se fixer sur des séquences d'ADN spécifiques et de réguler la transcription de gènes cibles. Ainsi ces récepteurs se retrouvent impliqués dans la régulation 25 d'une grande variété de fonctions biologiques, dont la croissance, le développement, la reproduction, la différenciation et le métabolisme dans une multitude d'organismes vivants. Les premiers membres de cette superfamille à avoir été identifiés et décrits dans la littérature scientifique sont les récepteurs 30 nucléaires des hormones stéroïdes tels que les récepteurs aux glucocorticoïdes et les récepteurs oestrogènes. Cette superfamille comprend également parmi ses membres de nombreux récepteurs pour lesquels aucun ligand n'a été identifié. Ces récepteurs nucléaires sont appelés « récepteurs orphelins ». 35 Les récepteurs orphelins associés aux rétinoïdes (Retinoid- related orphan receptors en langue anglaise) constituent donc une 15 sous-famille des récepteurs nucléaires. Cette sous-famille est composée de trois membres ayant chacun leur propre profil d'expression : ROR alpha (dénommé RORa), ROR beta (dénommé RORP) et ROR gamma (dénommé RORy). Deux isoformes des récepteurs orphelins RORy ont déjà été identifiés, à savoir RORy 1, qui s'exprime dans une variété de tissus tels que le thymus, les reins, les muscles et le foie, et RORy2 (aussi nommé RORyt) qui s'exprime exclusivement dans les cellules du système immunitaire. En particulier, le récepteur RORyt joue un rôle important de régulateur dans la différenciation cellulaire des lymphocytes Th17 qui correspondent à des lymphocytes T auxiliaires ayant pour fonction d'assurer la défense de l'organisme par rapport à un grand nombre d'agents pathogènes extracellulaires tels que les bactéries et les infections fongiques. Toutefois, il a été démontré que les lymphocytes Th17 sont également impliqués dans une large variété de désordres inflammatoires, tels que l'acné, et de maladies auto-immunes telles que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde ou encore la sclérose en plaques (Peck A, Mellins ED. Precarious balance; Th17 cells in host defense. Infect Immun. 2010 Jan ; 78(1) :32-8; Suarez-Farinas : J. Allergy Clin. Immunol. 2014 ; J. Invest. Dermatol. 2008, 128(11), 2625). En effet, les lymphocytes Th17 produisent de nombreuses cytokines ayant des profils distincts telles que l'interleukine-17A (IL- 17A), l'interleukine-17F (IL-17F), l'interleukine-26 (IL-26), l'interleukine-21 (IL-21), l'interleukine-22 (IL-22) et le TNFa dont leur développement, leur survie et leur prolifération dépendent de l'interleukine-23 (IL-23). Ces cytokines sont capables d'activer différents types de cellules effectrices, telles que les kératinocytes, conduisant ainsi à leur hyperprolifération et à la production supplémentaire de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines et de peptides antimicrobiens, qui à leur tour recrutent et activent d'autres cellules du système immunitaire dans la peau enflammée, ce qui peut conduire à une amplification de la réponse inflammatoire. Ainsi l'activation des lymphocytes Th17 est responsable du recrutement de cytokines, notamment d'interleukine-17 (IL17), et d'autres types de cellules pro-inflammatoires qui vont conduire à la médiation de désordres inflammatoires tels que l'acné et/ou de maladies auto-immunes telles que le psoriasis. Des expériences menées sur des souris montrent qu'une diminution au niveau de l'expression du récepteur RORyt conduit à une baisse de l'activité des lymphocytes Th17 ce qui permet, par conséquent, de fortement réduire l'expression d'interleukine-17 (IL- 17) (Ivanov II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ, Cua DJ, Littman DR : Cell 2006, 126, 1121-1133) et de traiter efficacement les désordres inflammatoires et les maladies auto-immunes médiées par ces cytokines, notamment celles pour lesquelles des taux importants en interleukine-17 (IL-17) sont détectés. A cet effet, la demande de brevet WO 2013/160418 décrit des composés sulfonamides comme agonistes inverses du récepteur RORyt afin de pouvoir traiter les désordres inflammatoires et les maladies auto-immunes. De la même façon, d'autres composés ont également été développés en tant qu'agonistes inverses du récepteur RORyt comme ceux décrits dans les demandes de brevet WO 2014/090712, WO 2014/008214, W02013/169588, W02013/160419, W02013/1002027, W02013/092939, W02013/092941, W02013/085890 et W02012/ 100732. Il existe donc un réel besoin de développer de nouveaux composés en tant qu'agonistes inverses du récepteur RORyt afin de pouvoir traiter efficacement les maladies médiées par un tel récepteur, notamment les désordres inflammatoires, tels que l'acné, et/ou les maladies auto-immunes tels que le psoriasis et la dermatite atopique. Ce but est atteint grâce à la mise en oeuvre de dérivés sulfonamides particuliers tels que décrits ci-après qui permettent de moduler l'activité du récepteur RORyt et de traiter par conséquent efficacement les désordres inflammatoires et les maladies auto-immunes de certaines pathologies. La présente invention a donc notamment pour objet des composés de formule (I), leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates: (R2),, o /R1 R( (I) Formule (I) dans laquelle : - m désigne zéro ou un entier naturel allant de 1 à 3, - L représente une liaison simple ou un groupe méthylène CH2, - Rl représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C305, un radical cycloalkyle en C3-05, un radical alkényle, linéaire ou ramifié, en C2-05, un radical alkyl(Ci)cycloalkyle en C3-05, un radical hétérocycloalkyle en C4-05, un radical alkyl(Ci)hétérocycloalkyle en C4-05, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle en Cl-05, linéaire ou ramifié, un radical alkényle en C2-C4, linéaire ou ramifié, un radical alcoxy en Cl-C4, un groupement cyano -CN ; les radicaux alkyle, alkényle et alcoxy pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en - R4 représente un groupement (CHR5),-(Z)0-(CHR'5)p-R6, - n, o, et p, identiques ou différents, désignent zéro ou un entier naturel variant de 1 à 3, - Z représente un groupe divalent choisi parmi -CH2-, -NH-et -0-, S -N \ - A1 - R5 et R'5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle -CH3, un radical hydroxy -OH, un radical hydroxyalkyle en Ci, un radical carboxylique -COOH, - R6 représente : - un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - un radical hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle en Ci-C3, linéaire ou ramifié, un ou plusieurs groupements -OH, une ou plusieurs fonctions carbonyles =0, un ou plusieurs groupements hydroxyalkyle en Ci-C4, linéaire ou ramifié, un ou plusieurs groupements amino, un ou plusieurs groupements -C(=0)R7, un ou plusieurs groupements S(=0)2R7 ; R7 représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, un radical alcoxy en Ci-C3, ou un radical amino ; - un radical cycloalkyle en C3-C6, - un radical aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements alkyle en Ci-C3, linéaire ou ramifié, un ou plusieurs groupements alcoxy en Ci-C3, un ou plusieurs groupements amino -NR11R12, un ou plusieurs groupements -COR", un ou plusieurs groupements -COOR11, un ou plusieurs groupements amido - CONR11R12, un ou plusieurs groupements -SOR11, un ou plusieurs groupements -SO2R11, un ou plusieurs groupements -NHCOR11, un ou plusieurs groupements -NHCOOR11, un ou plusieurs groupements - SO2NR11R12 ou un ou plusieurs groupements -CN ; R" et R12, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; - Al représente un groupe divalent choisi parmi -NRa-, -0-, - S-, -SO , SO2 , SO(NH) , CH2 , CC , CH(Ra)- ; - A2 représente une liaison simple ou un groupe divalent choisi parmi -SO-, -S02-, -S0(=N-Rb)-, -CH(OH)-, -C(=0)0- ; étant donné que : - lorsque Ai représente l'un des groupes divalents choisis parmi : -NRa-, -0-, -CH2-, -C=C- ou -CH(Ra) alors A2 ne représente pas le groupe divalent -CH(OH)- et -C(=0)0- et R3 ne représente pas un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci-C3, - lorsque A2 représente une liaison simple et R3 représente un atome d'hydrogène alors Ai représente l'un des groupes divalents choisis parmi : -S0- et -S0(=NH)-, - lorsque A2 représente l'un des groupes divalents choisis parmi -CH(OH)- et -C(=0)0- et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci-C3 alors A1 représente l'un des groupes divalents choisis parmi : -S-, -SO-, -S02- et -S0(=NH)-, - Ra représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, un radical acétyle -C(=0)CH3, - Rb représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, un groupement cyclopropyle, - Qi, Qz, Q3, Q4 et Q5, identiques ou différents, représentent un atome d'azote ou un groupement -CR2, - lorsque A2 représente un groupe divalent choisi parmi -SO, - S02-, -S0(=N-Rb)- alors Ra et R3 peuvent former ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés un groupe hétérocycloalkyle pouvant être éventuellement substitué. Les composés selon l'invention correspondent à des dérivés sulfonamides et de préférence à des dérivés sulfonamides soufrés qui comportent dans leur structure au moins un groupement sulfonamide S02-N et au moins un atome de soufre. Les composés selon l'invention permettent de moduler, c'est-à- dire d'inhiber, l'activité du récepteur RORyt. La présente invention a également pour objet le ou les composés tels que définis précédemment en tant que médicament et cosmétique. Un autre objet de l'invention porte sur le ou les composés tels que définis précédemment pour leur utilisation dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt, notamment les désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt Par ailleurs, l'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (I) telle que définie précédemment, leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates. La présente invention a aussi trait à la composition pharmaceutique telle que décrite précédemment pour son utilisation dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt, notamment les désordres inflammatoires et/ou les maladies auto- immunes. Enfin, l'invention est relative à une méthode de traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt comprenant l'administration, notamment par voie topique ou orale, d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un ou plusieurs composés tels que définis ci-avant à un patient. D'autres objets et caractéristiques, aspects et avantages de l'invention apparaîtront encore plus clairement à la lecture de la description et des exemples qui suivent. De préférence, le ou les composés de formule (I) sont des sulfonamides soufrés. De préférence, le ou les composés de formule (I) selon l'invention est ou sont choisi(s) parmi le ou les composés de formules (Ta) et/ou (lb) : Formules (la) et (lb) dans lesquelles R2, R3, R4, R5, R'5, R6, R7, R7a, R7b, R8, R9, R10, Ril, R12, Ra, Rb, Z, Ql, Qz, Q3, Q4, Qs, Al, A2, L et les indices m, n, o et p ont les mêmes significations que dans la formule (I) précédemment décrite. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), L représente une liaison simple. Selon un autre mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), L représente un groupe méthylène -CH2. Préférentiellement, dans les formules (I), (la) et (lb), L représente une liaison simple. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), Rl représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C3-05, notamment ramifié en C4. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), Rl représente un radical cycloalkyle en C3-05. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), Rl représente un radical alkényle, linéaire ou ramifié, en C2-05. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), Rl représente un radical CH2-cycloalkyle en C3-05. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), Rl représente un radical hétérocycloalkyle en C4-05. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), Rl représente un radical CH2-hétérocycloalkyle en C4-05. 8 QQ5 Q1Q 1 5 01 01 (la) (lb) Préférentiellement, R' représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C3-05, notamment ramifié, et encore plus préférentiellement ramifié en C4. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), R3 représente un atome d'hydrogène. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), R3 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié en Cl-C3, notamment en Cl. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), Ql, Qz, Q3, Q4 et Q5, identiques ou différents, représentent un groupement -CR2, avec R2 pouvant représenter un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié en Cl-05. De préférence, dans les formules (I), (la) et (lb), Q3 représente un groupement -CR2 avec R2 représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié en Cl-05, notamment en Cz. De préférence, Ql, Qz, Q4 et Q5, identiques ou différents, représentent un groupement -CR2, avec R2 représentant un atome d'hydrogène. Conformément à un mode préférentiel, Q3 représente un groupement -CR2 avec R2 représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié en Cl-05, notamment en C2, et Ql, Qz, Q4 et Q5, identiques ou différents, représentent un groupement -CR2, avec R2 représentant un atome d'hydrogène. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), l'indice m correspond à zéro. De préférence, dans les formules (I), (la) et (lb), A2 représente un groupe divalent choisi parmi -SO-, -S02- et -S0(=N-Rb)-. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), A2 représente le groupe divalent -S0-. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), A2 représente le groupe divalent -S02-. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), A2 représente le groupe divalent -S0(=N-Rb)-. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), A2 représente le groupe divalent -CH(OH)-. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), A2 représente une liaison simple. Préférentiellement, dans les formules (I), (la) et (lb), A2 représente le groupe divalent -S0(=N-Rb)- avec Rb représentant un atome d'hydrogène. De préférence, dans les formules (I), (la) et (lb), Ai représente un groupe divalent choisi parmi les groupes -NRa- et -CH(Ra)_. 20 et (lb), et (lb), et (lb), et (lb), et (lb), et (lb), et (lb), et (lb), et (lb), Selon un représente le Selon un représente le Selon un représente le Selon un représente le Selon un représente le Selon un représente le Selon un représente le Selon un représente le Selon un représente le mode de réalisation, dans les formules groupe divalent -NRa-. mode de réalisation, dans les formules groupe divalent -0-. mode de réalisation, dans les formules groupe divalent -SO-. mode de réalisation, dans les formules groupe divalent -S-. mode de réalisation, dans les formules groupe divalent -SO2-. mode de réalisation, dans les formules groupe divalent - SO(=NH)-. mode de réalisation, dans les formules groupe divalent -CH2-. mode de réalisation, dans les formules groupe divalent -C=C-. mode de réalisation, dans les formules groupe divalent -CH(Ra)_. Préférentiellement, dans les formules (I), (la) et (lb), Ai représente le groupe divalent -0-, -S- et -SO-, et encore plus 30 préférentiellement le groupe divalent -0-. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), les indices n, o, et p, identiques ou différents, désignent zéro. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), les indices n, o, et p, identiques ou différents, désignent un entier naturel variant de 1 à 3. Selon un mode de réalisation, les indices n et o désignent 1 et l'indice p désigne zéro. Selon un mode de réalisation, les indices n et p désignent zéro et l'indice o vaut 1. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), Z représente un groupe méthylène -CH2-. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), Z représente un groupe divalent -0-. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), Z représente un groupe divalent -NH-. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), R4 représente un groupement Z-R6, avec Z ayant la signification précédemment décrite. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), R4 représente un groupement -CH2-R6. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), R4 représente un groupement -0-R6. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (la) et (lb), R4 représente un groupement -NH-R6. Selon un mode de réalisation, R6 représente un radical hétérocycloalkyle, de préférence choisi parmi : R8 R9 R8 0 R8 R9 R9 R8 R9 0 N H R9 R8 R9 R8 R9 \ / 0 ,,S\\ 0 0 R8 R9 R8 R9 R8 R9 » iii-i- ilki- R9 RH- -R8 R91- R8 RH- R9 0=S I R N N 1 I I 0 / 0 i----4 0 R7 dans lesquels : - R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, un radical alcoxy en Ci-C3 ou un radical amino en N(R7a)(R7b), -R7a et Rn', identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3 ou un radical cyclopropyle, - R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, un groupement hydroxy -OH, un groupe carbonyle, un radical hydroxyalkyle en Ci (CH2OH) un groupe amino -NH2, - R8 et R9 peuvent former ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés un cycle carbocyclique comportant de 5 à 7 chaînons. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (Ta) et (lb), R6 représente un radical aromatique ou hétéroaromatique choisi de préférence parmi : 2111 (Ridm N N (Ri 0),, N, 0 (R10)m dans lesquels : - Rlo représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; une fonction carbonyle (=0), un groupe OR", un groupe hydroxyalkyle en Cl-C4, un groupe amino -NR11R12, un groupe -COR", un groupe - COOR11, un groupe amido -CONR11R12, un groupe -SOR11, un groupe -502R", un groupe -NHCOR11, un groupe -NHCOOR11, un groupe - SO2NR11R12 ou un groupe cyano -CN, - R11 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène - m ayant la même signification que celle indiquée précédemment. Préférentiellement, R6 représente un radical aromatique ou hétéroaromatique tel que défini précédemment éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements méthyle -CE13, un ou plusieurs groupements méthoxy -OCE13, un ou plusieurs groupements hydroxy -OH, un ou plusieurs groupements amino -NH2, un ou plusieurs groupements -CH2OH, un ou plusieurs groupements cyano - CN, un ou plusieurs atomes d'halogène, une ou plusieurs fonctions carbonyles. Selon un mode de réalisation, R6 représente un atome d'hydrogène. Selon un mode de réalisation, R6 représente un radical cycloalkyle en C3-C6. Selon un mode de réalisation, R8 et R9 représentent un atome d'hydrogène. Selon un mode de réalisation, R8 et R9 représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C3. Selon un mode de réalisation, dans les formules (I), (Ta) et (lb), lorsque A2 représente un groupe divalent choisi parmi -SO, -S02-, - S0(=N-Rb)- alors Al représente un groupe divalent choisi parmi les groupes -NRa- et -CH(Ra) - et Ra et R3 forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés un groupe hétérocycloalkyle comportant 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par une ou plusieurs fonctions carbonyles, un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs radicaux alkyle en Ci-C2. Conformément à ce mode de réalisation, Ra et R3 forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés un groupe hétérocycloalkyle non substitué comportant 5 ou 6 chaînons. Conformément à ce mode de réalisation, A2 représente préférentiellement -S02-. Conformément à ce mode de réalisation, A2 représente préférentiellement -SO-. Conformément à ce mode de réalisation, A2 représente préférentiellement SO(=N-Rb)- avec Rb représentant de préférence un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3. Selon un autre mode de réalisation, dans les formules (I), (Ta) et (lb), lorsque A2 représente un groupe divalent choisi parmi -SO, - S02-, -S0(=N-Rb)- alors Ai représente un groupe divalent choisi parmi les groupes divalents -NRa-, -0-, -CH2-, -C=C- ou -CH(Ra). Conformément à ce mode de réalisation, Ra et R3 ne forment pas ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés un groupe hétérocycloalkyle comportant 5 ou 6 chaînons. Les composés de formule (I), (Ta) et (lb) peuvent se présenter sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de sels pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans Berge et al., 1977, «sels pharmaceutiquement acceptables», J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp 1 -19. En particulier, lorsque que les composés de formule selon l'invention se présentent sous la forme de sels alors l'électroneutralité desdits composés est assurée par un contre ion cationique Y externe pouvant être organique ou minérale. Y peut être choisi parmi les cations inorganiques appropriés tels que les ions de métaux alcalins, notamment Na, K+, les ions métaux alcalino-terreux, notamment Ca', Mg', ou encore d'autres cations tels que l'ion aluminium Al'. Y peut être choisi parmi les cations organiques appropriés tels que l'ion ammonium NH4, les ions ammonium substitués tels que NH3R+, NHR2+, NR4+ avec R représentant un radical alkyle en Ci-C4. En particulier, les ions ammonium substitués sont ceux choisis 5 parmi les dérivés de l'éthylamine, la diéthylamine, la dicyclohexylamine, la triéthylamine, la butylamine, l'étylènediamine, l'éthanolamine, la diéthanolamine, la pipérazine, la benzylamine, la phénylbenzylamine, la choline, la meglumine, et trométhamine, les acides aminés tels que la lysine et l'arginine. 10 Un exemple d'un ion ammonium quaternaire peut être l'ion N+ (CH3)4. Le ou les composés selon l'invention peuvent se présenter sous la forme de leurs solvates. Au sens de la présente invention, le terme « solvate » signifie 15 un complexe de soluté (c'est-à-dire le composé selon l'invention ou le sel dudit composé) et de solvant. Si le solvant est l'eau alors le solvate peut être commodément considéré comme un hydrate, par exemple, un semi-hydrate, un monohydrate, un dihydrate, un trihydrate, etc. 20 Par exemple, les solvates et/ou hydrates peuvent être obtenus directement à la fin du processus de synthèse, le composé cible étant isolé sous la forme d'un hydrate, par exemple un monohydrate ou hémi-hydrate, ou sous la forme d'un solvate du solvant de réaction et/ou du solvant de purification. 25 Sauf indication contraire, toute référence à un composé selon l'invention inclut également le solvate ou l'hydrate du composé correspondant. Des procédures typiques pour la préparation et l'identification des hydrates et des solvates sont bien connus de l'homme du métier, 30 voir par exemple, pages 202-209 de KJ Guillory, « Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids » dans Polymorphism in Pharmaceutical Solids, edition. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999. Les hydrates et les solvates peuvent être isolés et caractérisés par des méthodes connues dans l'art telles que l'analyse thermogravimétrique (TGA), la spectroscopie TGA-masse, la spectroscopie TGA-infrarouge, la diffraction de poudres aux rayons X, le titrage de Karl Fisher, la diffraction haute résolution aux rayons X et analogue. De préférence, le ou les composés de formule (Ta) ou (lb) sont choisis parmi les composés suivants, ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, leurs hydrates et/ou leurs solvates : hRORg hCD4/IL17 o o ,- le Composé 1 C Hnul-s ...---- S ro o ND N Composé 2 B ND - 0 --',,----- Composé 3 C ND H 6 \o ,---s-----'-----. - o H s 00 Composé 4 C ND - o,-----,', H 00 Composé 5 C ND 1 or,1 -s . r\r 00 Composé 6 C ND . , ' \ énantiomère o H o Composé 7 A ND Fin_____,II 0 - lei A o o Il HN_--_-,:11 0 - 100 Composé 8 A A énantiomère B le lei Composé 9 C ND H 0 0 lei * S'Nj Composé 10 C N D H 0/ 0 0 Il - *o Composé 11 cOlô 100 B N D énantiomère A - gbi ii o Composé 12 B ND COg Nnt O énantiomère B 100 O ii I* Composé 13 (:0â 100 B B énantiomère A O ii I* (:0â 100 Composé 14 C ND énantiomère B t Composé 15 B ND Composé 16 C ND Composé 17 C ND A A Composé 18 Enantiomère A Composé 19 B A B B Composé 20 Enantiomère B Composé 21 B A Composé 22 B B C ND Composé 23 C) 0 gOl Il 001 Composé 24 B A H 0 N S 0 0 Composé 25 B B -, Composé 26 A A 1 Composé 27 B A NH 0 lei Composé 28 C ND Il s 0 1 1 Ile II\1\j o, o 0 S iei Il 001 Composé 29 B B Il 0 N 0 0 ND : non déterminé ; A: pIC50 luM Préférentiellement, les composés de formule (I) selon l'invention sont choisis parmi les composés : 0 , HN, 0 gOi 0 Il Composé 26 0 \gN I. 1 Composé 29 Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être préparés selon les schémas 1 et 2 réactionnels suivants (selon le schéma 1, les composés 20, 24, 26 ont été préparés ; selon le schéma 2, les composés 11, 12, 15 et 17 ont été préparés) : Schema 1 H N NH2 CHO 0 0 ss,, Pyridine S THF Br 'CI 0 CH3SNa Pd catalyst DIPEA d ioxa ne 0 0 " " S BBr3 CH2C12 00 00 %/. HO Cs2CO3 D MF O 25 Na BH(OAc)3 THF CF3CONH2 [Rh (0Ac)212 MgO CH2C12 MCPBA CH2C12 0 0 0 00 s,s,/ MCPBA CH2C12 Schema 2 LiBH4 THF H N 00 Pyridine s- ci THF 0 0 y NaSH S NMP , -N 00 /, HO '1\1 MCPBA O CH2Cl2 00) L'invention concerne également le ou les composés tels que décrits précédemment en tant que médicament et cosmétique. De préférence, l'invention concerne également le ou les composés tels que décrits précédemment en tant que médicament. En effet, les composés selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes étant donné que lesdits composés modulent, c'est-à-dire inhibent, l'activité du récepteur RORyt. Ainsi ces propriétés rendent le ou les composés de formule (I) telle que décrite précédemment utilisables en tant que médicament dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt. De préférence, le ou les composés selon l'invention sont utilisés dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou des maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt. Plus préférentiellement, le ou les composés selon l'invention sont utilisés dans le traitement de l'acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique. Selon un mode de réalisation, les composés (1) à (29) sont utilisés dans le traitement de l'acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique. De préférence, les composés (26) et (29) sont utilisés dans le traitement de l'acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique. Selon un autre mode de réalisation, les composés sont utilisés pour le traitement cosmétique de la peau. Comme indiqué ci-avant, la présente invention est aussi relative à une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (I) telle que définie précédemment, leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates. De préférence, la composition pharmaceutique comprend un ou plusieurs composés de formule (Ta) et/ou (lb) telles que définies précédemment, leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates. Plus préférentiellement, la composition pharmaceutique comprend un ou plusieurs composés de formule (Ta) ou (lb) choisis parmi les composés (1) à (29) définis précédemment. Encore plus préférentiellement, la composition pharmaceutique comprend un ou plusieurs composés de formule (Ta) ou (lb) choisis parmi les composés (26) et (29). L'administration de la composition pharmaceutique selon l'invention peut être effectuée par voie orale ou topique. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée. La composition pharmaceutique est utilisée pour le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt. Plus préférentiellement, la composition pharmaceutique est utilisée dans le traitement de l'acné, le psoriasis ou la dermatite atopique. L'invention concerne aussi un procédé de traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt comprenant l'administration, notamment par voie topique ou orale, d'une quantité thérapeutiquement efficace de la composition pharmaceutique telle que définie ci-avant à un patient. De préférence, la composition pharmaceutique est appliquée par voie topique. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans toutefois présenter un caractère limitatif.35 Exemples : La méthode standard LCMS pour l'analyse des produits est la suivante : colonne standard BEH C18 (150*2.1mm, 1.8 !am) solvant eau/acétonitrile 0.1% acide formique. Les purifications par HPLC préparative ont été réalisé sur colonne C18, avec pour éluant : 85% d'acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique. Exemples de synthèse Exemple 1 : N-(4-Ethyl-pheny1)-N-isobuty1-3-methanesulfinyl4- (tetrahydro-pyran-4-ylmethoxy)-benzenesu1fonamide 20 A une solution de N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-3- methylsulfany1-4-(tétrahydro-pyran-4-ylméthoxy)-benzenesulfonamide (0.40 g; 0.84 mmol; 1.00 eq.) dans du dichlorométhane (8.00 ml) à une température de 0°C est rajouté par portion de l'acide 3- chloroperoxybenzoïque (0.17 g; 0.75 mmol; 0.90 eq.). 25 Au bout de 45 minutes, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse à 10% de Na2S203 et du dichlorométhane est rajouté. La phase organique est lavée à la soude 1N puis est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (25 grammes, éluant heptane/acétate d'éthyle de 50 à 100% d'acétate d'éthyle). On obtient le N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-3- méthanesulfiny1-4-(tétrahydro-pyran-4-ylméthoxy)- benzenesulfonamide (0.24 g; 57.77 %) sous la forme d'un solide blanc. Le spectre RMN confirme le produit obtenu. SNMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.28 - 1.48 (m, 3H), 1.65 (tdd, J = 11.5, 4.0, 2.1 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.21 - 3.40 (m, 5H), 3.90 (ddd, J = 11.5, 4.9, 2.1 Hz, 2H), 4.00 - 4.15 (m, 2H), 6.94 - 7.02 (m, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.33 - 7.35 (m, 1H) 7.64 - 7.73 (m, 2H) Temps de rétention par la méthode standard 8.44 minutes. Le bis(dibenzylideneacetone)palladium (0) (0.25 g; 0.44 mmol; 0.40 eq.) est additionné à un mélange, préalablement dégazé pendant 15 minutes à l'argon, de 3-Bromo-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4- (tétrahydro-pyran-4-ylméthoxy)-benzenesulfonamide (0.56 g; 1.10 mmol; 1.00 eq.), de N,N-diisopropyléthylamine (0.57 ml; 3.29 mmol; 3.00 eq.), de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-3 (0.05 g; 0.09 mmol; 0.08 eq.) et de sodium méthanethiolate (315.00 mg; 4.49 mmol; 4.10 eq.) dans du 1,4-dioxanne (6.00 ml) anhydre. On chauffe le milieu réactionnel à une température de 110°C pendant trois jours puis on remet à température ambiante pendant un jour. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'eau et est extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (40 grammes, éluant heptane/acétate d'éthyle de 10 à 35% d'acétate d'éthyle). On obtient le N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-3-méthylsulfanyl- 4-(tétrahydro-pyran-4-ylméthoxy)-benzenesulfonamide (0.36 g; 68.70 %) sous la forme d'une huile jaune. Le 4-(bromométhyl)tétrahydropyrane (260.55 mg; 1.46 mmol; 1.20 eq.) et le césium carbonate (790.15 mg; 2.43 mmol; 2.00 eq.) sont additionnés sur le 3-bromo-N-(4-éthyl-phény1)-4-hydroxy-N- isobutyl-benzenesulfonamide (500.00 mg; 1.21 mmol; 1.00 eq.) en solution dans le N,N-diméthylformamide (10.00 ml). On chauffe le milieu réactionnel à 80°C pendant 2 heures. La réaction est arrêtée par addition d'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (25 grammes éluant heptane/acétate d'éthyle de 0 à 30% d'acétate d'éthyle). On obtient le N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4-(tétrahydro- pyran-4-ylméthoxy)-benzenesulfonamide (597.90 mg; 96.59 %) sous la forme d'un solide blanc. 21. On additionne lentement le tribromure de bore, 1.0 M dans le dichlorométhane (5.63 ml; 1.00 M; 5.63 mmol; 1.50 eq.) à une température de 0°C sur le 3-Bromo-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4- méthoxy-benzenesulfonamide (1.60 gramme ; 3.75 mmol; 1.00 eq.) en solution dans le dichlorométhane (32.00 m1). Le milieu réactionnel est laissé remonter lentement a température ambiante puis agité pendant 16 heures. La réaction est arrêtée par addition d'eau à une température de 0°C puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (80g, éluant Heptane/Acétate d'éthyle de 0 à 30% d'acétate d'éthyle). On obtient le 3-bromo-N-(4-éthyl-phény1)-4-hydroxy-Nisobutyl-benzenesulfonamide (1.41 g; 91.05 %) sous la forme d'un solide beige. H N On additionne le chlorure de 3-bromo-4-méthoxy- benzenesulfonyle (3.22 g; 11.28 mmol; 1.00 eq.) sur la (4-éthylphény1)-isobutyl-amine (2.00 g; 11.28 mmol; 1.00 eq.), la pyridine (5.46 ml; 67.69 mmol; 6.00 eq.) en solution dans le tétrahydrofuranne (40.00 m1). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures. La réaction est arrêtée par addition d'eau puis extraite à l'acétate d' éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution saturée de chlorure d'ammonium puis une solution saturée de chlorure et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (40g, éluant Heptane/Acétate d'éthyle de 0 à 20% d'acétate d'éthyle). On obtient le N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4-méthoxybenzenesulfonamide (1.63 g; 33.85 %) sous la forme d'un solide jaune pâle. HN Dans un ballon tricol de 250mL, la 4-éthylaniline (9.48 ml; 0.08 mol; 1.10 eq.) est introduit, à laquelle sont ajoutés l'isobutyraldehyde (6.33 ml; 0.07 mol; 1.00 eq.) en solution dans le tétrahydrofuranne (100.00 m1). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h. Puis le triacétoxyborohydrure de sodium (22.04 g; 0.10 mol; 1.50 eq.) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit. La réaction est arrêtée par addition de 100mL d'eau puis extrait avec 2 fois avec 100mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec 100mL d'une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés sous vide. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (300g, éluant heptane/dichlorométhane de 0 à 50% de dichlorométhane). La (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amine est obtenu sous la forme d'une huile orange. Exemple 2 : N-(4-Ethyl-pheny1)-N-isobuty1-3-methanesulfoximin-4- (tetrahydro-pyran-4-ylmethoxy)-benzenesulfonamide 0 0 HN,11 0,11 32 NH, A une solution, préalablement dégazé à l'argon, de N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-3-méthanesulfinyl-4-(tetrahydro-pyran-4- ylméthoxy)-benzenesulfonamide (0.23 gramme; 0.47 mmol; 1.00 eq.) dans du dichlorométhane (8.00 ml) sont rajoutés du 2,2,2- Trifluoroacetamide (0.13 g; 1.16 mmol; 2.50 eq.), de l'oxide de Magnésium (0.09 g; 2.33 mmol; 5.00 eq.), du Rhodium(II) dimer d'acétate (31.00 mg; 0.07 mmol; 0.15 eq.) et du iodobenzène diacetate (0.29 g; 0.89 mmol; 1.90 eq.). Au bout de 4h30min, le milieu réactionnel est filtré sur célite et est concentré. Le résidu est repris dans du méthanol (8.00 ml) et du potassium carbonate (0.32 g; 2.33 mmol; 5.00 eq.) est rajouté. Au bout de 30 minutes, le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle est rajouté. La phase aqueuse est réextraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées. Le produit brut est purifié par HPLC préparative. On obtient le N-(4-éthyl-phény1)-N-i sobuty1-3 -méthane sulfoximin-4-(tétrahydro-pyran-4-ylméthoxy)-benzenesulfonamide (0.08 g; 33.76 %) sous la forme d'un solide blanc. Le spectre RMN confirme le produit obtenu. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.27 - 1.58 (m, 3H), 1.66 - 1.83 (m, 2H), 2.02 - 2.21 (m, 1H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.24-3.39 (m, 4H), 3.83 - 3.96 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H) Temps de rétention par la méthode standard 7.84 minutes. Exemple 3 : N-(4-Ethyl-pheny1)-3-hydroxymethyl-N-isobuty1- 4-(tetrahydro-pyran-4-ylmethylsulfany1)-benzenesulfonamide A l'ester méthylique de l'acide 5-[(4-éthyl-phény1)-isobutylsu1famoy1]-2- (tétrahydro-pyran-4-y1méthy1su1fany1)-benzoïque (113.00 mg; 0.22 mmol; 1.00 eq.) dans le tétrahydrofuranne (3.00 ml) est ajouté du borohydrure de lithium (8.76 mg; 0.40 mmol; 1.80 eq.). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'acide citrique 5% pendant 1 heure, extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice, éluant heptane acétate d'éthyle 80/20. On obtient le N-(4-éthyl-phény1)-3-hydroxyméthyl-N-isobuty1- 4-(tétrahydro-pyran-4-ylméthylsulfany1)-benzenesulfonamide (106mg, 96%) sous la forme d'un solide blanc. 1E1 NMR (Chloroform-d) Ô: 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.35 (qd, J = 13.1, 12.4, 3.6 Hz, 2H), 1.50 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.51 - 2.62 (m, 2H), 2.64 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.31 (td, J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 3.92 (ddd, J = 12.5, 4.6, 1.5 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.87 - 6.94 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H) Temps de rétention par la méthode standard 9.00 minutes. A un mélange de l'ester méthylique de l'acide 5-[(4-Ethylpheny1)-isobutyl-sulfamoy1]-2-mercapto-benzoïque (129.00 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.) et du 4-(bromométhyl)tétrahydropyrane (62.35 mg; 0.35 mmol; 1.10 eq.) dans le N,N-diméthylformamide (3.10 ml) est ajouté du potassium carbonate (43.74 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.). Le milieu réactionnel est agité à une température de 25°C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé, extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le brut est chromatographié sur gel de silice, éluant heptane acétate d'éthyle 80/20. On obtient l'ester méthylique de l'acide 5-[(4-Ethyl-pheny1)- isobutyl-sulfamoy1]-2-(tetrahydro-pyran-4-ylmethylsulfany1)- benzoïque (160mg, 71%) sous la forme d'un solide beige. Un mélange de l'ester méthylique de l'acide 5-[(4-éthyl- phény1)-isobutyl-sulfamoy1]-2-fluoro-benzoïque (600.00 mg; 1.52 mmol; 1.00 eq.) et de sodium hydrogen sulfide (1 068.59 mg; 19.06 mmol; 12.50 eq.) dans de la 1-méthy1-2-pyrrolidinone (3.00 ml) est chauffé à 80°C pendant 120 minutes. Le milieu réactionnel est dilué à l'acétate d'éthyl et acidifié par addition de HC1 concentré puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, concentrées à sec. Le résidu est purifié par HPLC préparative pour conduire à l'ester attendu. L'ester méthylique de l'acide 5-[(4-éthyl-phény1)-isobutylsulfamoy1]-2-mercapto-benzoïque (129.00 mg; 20.76 %) est obtenu sous la forme d'un solide beige. 2Ie L'ester méthylique de l'acide 5-chlorosulfony1-2-fluorobenzoïque (720.00 mg; 0.00 mol; 1.00 eq.) est additionné sur la (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amine (0.95 g; 0.00 mol; 1.50 eq.) et la pyridine (1.38 ml; 0.02 mol; 6.00 eq.) en solution dans le tétrahydrofuranne (15.55 m1). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures. La réaction est arrêtée par addition d'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution saturée de chlorure et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice, éluant heptane acétate d'éthyle 95/05 -> 80/20. L'ester de l'acide 5-[(4-éthyl-phény1)-isobutyl-sulfamoy1]-2- fluoro-benzoïque (800.00 mg; 71.34 %) est obtenu sous la forme d'un solide beige. Exemple 4 : N-(4-Ethyl-pheny1)-3-hydroxymethyl-N- isobuty1-4-(tetrahydro-pyran-4-ylmethanesu1finy1)- benzenesulfonamide Sur une solution de N-(4-Ethyl-pheny1)-3-hydroxymethyl-N- isobuty1-4-(tetrahydro-pyran-4-ylmethy1su1fany1)-benzenesu1fonamide (614.00 mg; 1.29 mmol; 1.00 eq.) dans du dichlorométhane (20.00 ml) est ajouté de l'acide 3-chloroperoxybenzoïque (302.47 mg; 1.35 mmol; 1.05 eq.). Le milieu est agité à température ambiante pendant 4 heures. A 0°C, le milieu réactionnel est additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées à la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le brut est chromatographié sur gel de silice, éluant heptane acétate d'éthyle 50/50/05 ->0/100. Le N-(4-Ethyl-pheny1)-3-hydroxymethyl-Nisobuty1-4- (tétrahydro-pyran-4-y1methanesu1finy1)- benzenesulfonamide (455 mg, 71%) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. SNMR (DMSO-d6) 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.19 - 1.50 (m, 3H), 1.47 - 1.63 (m, 1H), 1.86 (ddd, J = 13.1, 3.9, 2.1 Hz, 1H), 2.12 (dq, J = 15.5, 5.7, 4.0 Hz, 2H), 2.55 - 2.69 (m, 3H), 2.94 (dd, J = 13.2, 9.4 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 3.74 - 3.95 (m, 2H), 4.60 (dd, J = 5.3, 3.3 Hz, 2H), 5.65 (dd, J = 5.9, 4.8 Hz, 1H), 6.86- 7.07 (m, 2H), 7.10 - 7.30 (m, 2H), 7.57 - 7.76 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H). Temps de rétention par la méthode standard 7.70 minutes.30 REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates : (R2),' 0 /Ri R( S -N I I \ - Ai 0 (I) Formule (I) dans laquelle : - m désigne 0 ou un entier naturel allant de 1 à 3, - L représente une liaison simple ou un groupe méthylène CH2, - Rl représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C3- 05, un radical cycloalkyle en C3-05, un radical alkényle, linéaire ou ramifié, en C2-05, un radical alkyl(Ci)cycloalkyle en C3-05, un radical hétérocycloalkyle en C4-05, un radical alkyl(Ci)hétérocycloalkyle en C4-05, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle en Cl-05, linéaire ou ramifié, un radical alkényle en C2-C4, linéaire ou ramifié, un radical alcoxy en Cl-C4, un groupement cyano -CN ; les radicaux alkyle, alkényle et alcoxy pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl-C3, - R4 représente un groupement (CHR5),-(Z)0-(CHR'5)p-R6, - n, o, et p, identiques ou différents, désignent 0 ou un entier naturel variant de 1 à 3, - Z représente un groupe divalent choisi parmi -CH2-, -NH- et -0-,- R5 et R'5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle -CH3, un radical hydroxy -OH, un radical hydroxyalkyle en Ci, un radical carboxylique -COOH, - R6 représente : - un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - un radical hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle en Ci-C3, linéaire ou ramifié, un ou plusieurs groupements -OH, une ou plusieurs fonctions carbonyles =0, un ou plusieurs groupements hydroxyalkyle en Ci-C4, linéaire ou ramifié, un ou plusieurs groupements amino, un ou plusieurs groupements -C(=0)R7, un ou plusieurs groupements S(0)2R7 ; R7 représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, un radical alcoxy en Ci-C3, ou un radical amino ; - un radical cycloalkyle en C3-C6, - un radical aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements alkyle en Ci-C3, linéaire ou ramifié, un ou plusieurs groupements alcoxy en Ci-C3, un ou plusieurs groupements amino -NR11R12, un ou plusieurs groupements -COR", un ou plusieurs groupements -COOR11, un ou plusieurs groupements amido - CONR11R12, un ou plusieurs groupements -SOR11, un ou plusieurs groupements -SO2R11, un ou plusieurs groupements -NHCOR11, un ou plusieurs groupements -NHCOOR11, un ou plusieurs groupements - SO2NR11R12 ou un ou plusieurs groupements -CN ; R" et R12, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; - Al représente un groupe divalent choisi parmi -NRa-, -0-, - S-, SO , SO2 , SO(NH) , CH2 , C-C , CH(Ra)- ; - A2 représente une liaison simple ou un groupe divalent choisi parmi -SO-, -S02-, -S0(=N-Rb)-, -CH(OH)- étant donné que : - lorsque Al représente l'un des groupes divalents choisis parmi : -NRa-, -0-, -CH2-, -C=C- ou -CH(Ra) alors A2 ne représentepas le groupe divalent -CH(OH)- et -C(=0)0- et R3 ne représente pas un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci-C3, - lorsque A2 représente une liaison simple et R3 représente un atome d'hydrogène alors Ai représente l'un des groupes divalents choisis parmi : -S0- et -S0(=NH)-, - lorsque A2 représente l'un des groupes divalents choisis parmi -CH(OH)- et -C(=0)0- et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci-C3 alors Ai représente l'un des groupes divalents choisis parmi : -S-, -SO-, -S02- et -S0(=NH)-, - Ra représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, un radical acétyle -C(=0)CH3, - Rb représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, un groupement cyclopropyle, - Qi, Qz, Q3, Q4 et Q5, identiques ou différents, représentent un atome d'azote ou un groupement -CR2, - lorsque A2 représente un groupe divalent choisi parmi -SO, - S02-, -S0(=N-Rb)- alors Ra et R3 peuvent former ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés un groupe hétérocycloalkyle. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi les composés de formule (Ta) et/ou (lb) : (R ) /R1 SO. QQ5 Q1Q 1 5 QI I 01 QI I 01 2c) -4 2c) -4 (Ta) (lb)25Formules (Ta) et (lb) dans lesquelles R2, R3, R4, R5, R' 5, R6, R7, R7a, R7b, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, Rb, Z, Ql, Qz, Q3, Q4, Qs, Al, A2, L et les indices m, n, o et p ont les mêmes significations que dans la formule (I) telle que définie dans la revendication 1. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que L représente une liaison simple. 4. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R6 représente un radical hétérocyclique choisi parmi les hétérocycles suivants : R9 R8 R9 R8 R9 R8 R9 R8 H 0 R8 R8 R9 R9 R8 R9 o H 0 R7 R8 R9 -R8 R9 R8 0 0 0 0 R9N' s 0 0 7 (:)-E1 R 0 7 7111- 7111- 7111- R9 RH- -R8 R8i-\1 R8 R9-f- R8 0=s INI N Il 0 / 0 Ri----4 0 R7 dans lesquels : - R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, un radical alcoxy en Ci-C3 ou un radical amino en N(R7a)(R7b), - R7a et R7b, identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3 ou un radical cyclopropyle, - R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, un groupement hydroxy -OH, un groupe carbonyle, un radical hydroxyalkyle en Ci (CH2OH) un groupe amino -NH2, - R8 et R9 peuvent former ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés un cycle carbocyclique comportant de 5 à 7 chaînons, 5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R6 représente un radical aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi :2111 (Ridm (Rio)n., R10)m dans lesquels : - Rlo représente un atome d' hydrogène ou un atome d'halogène ; un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; une fonction carbonyle (=0), un groupe OR", un groupe hydroxyalkyle en Cl-C4, un groupe amino -NR"R12, un groupe -COR", un groupe - COOR", un groupe amido -CONR"R12, un groupe -SOR", un groupe -SO2R", un groupe -NHCOR", un groupe -NHCOOR", un groupe - SO2NR11R12 ou un groupe cyano -CN, - RH et Ru, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène - m ayant la même signification que celle indiquée que dans la formule (I) définie dans la revendication 1. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés suivants ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, hydrates et/ou leurs solvates. :1 Composé 1 Composé 2 - o / \\ Composé 3 H o o s/- - L) o i Composé 4 H I -----s----_ --'-s---' IN 00o 1 I Composé 5 ,----s---- or,1 s' - 00 s 1 Composé 6 - - o '0 énantiomère o II o Composé 7 Fin__ leo lei / - A énantiomère o I o Composé 8 HN,__ ____I i Ôo I - lei B / le 0 0 lei Composé 9 H lei lei s/Ni/\ Composé 10 H 0/ 0 0 Il - go 0 Composé 11 cOlô 100 énantiomère A o H - S SNN o cOlô 100 Composé 12 énantiomère BCOlô lel Il o Composé 13 énantiomère A 100 COlô lel Il o Composé 14 énantiomère B 100 Composé 15 - Composé 16 Composé 17 1 Composé 18 0 0 Il Il - 001 Composé 19 Enantiomère A 0 0 Il Il - 001 Composé 20 Enantiomère BComposé 21 Composé 22 Composé 23 Composé 24 Composé 25Composé 26 Composé 27 Composé 28 Composé 29 7. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés suivants : Composé 29 0 H N 0 0 Composé 26 gli I I \&N 8. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes en tant que médicament. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour leur utilisation dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt. 10. Composé selon la revendication 9, caractérisés pour leur utilisation dans le traitement de l'acné. 11. Composé selon la revendication 9, caractérisés pour leur utilisation dans le traitement du psoriasis. 12. Composition pharmaceutique comprenant un ou plusieurs composés tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.20