Brevet FR3036517A1 — publié le 20161125

PROCÉDÉ D'ESTIMATION AUTOMATIQUE D'UN TAUX DE SURVIE D'UNE LIGNEE CELLULAIRE IRRADIÉE PAR UNE DOSE D D'UN RAYONNEMENT IONISANT [001] L'invention concerne des procédés d'estimation automatique d'un taux S(D) de survie d'une lignée cellulaire irradiée par une dose D d'un rayonnement ionisant comportant des particules de type T et d'énergie E. L'invention concerne également un procédé de calcul d'une dose d'irradiation pour irradier ces cellules biologiques. L'invention concerne en outre un support d'enregistrement d'informations contenant des instructions pour l'exécution de ces procédés. L'invention concerne enfin un calculateur électronique programmé pour mettre en oeuvre ce procédé d'estimation. [2] On connaît des procédés pour estimer un taux de survie d'une lignée cellulaire irradiée par un rayonnement ionisant. Ces procédés sont typiquement utilisés dans des systèmes de planification de traitement (« treatment planning system » ou « radiation treatment planning » en langue anglaise) en radiothérapie et, plus particulièrement, en hadronthérapie. Ces systèmes permettent notamment de calculer des paramètres physiques d'un rayonnement ionisant, en vue d'irradier des cellules biologiques, telles que des tumeurs. Un exemple d'un tel procédé est décrit dans l'article, noté A1, de M. Krâmer et M. Scholz, « Rapid calculation of biological effects in ion radiotherapy », Physics in Medicine and Biology, vol. 51, p. 1959-1970, 2006. [3] Pour estimer le taux de survie, noté S(D), d'une lignée cellulaire exposée à une dose D de rayonnement ionisant, il faut typiquement modéliser, par un modèle mathématique, l'évolution de ce taux S(D) en fonction de la dose D. Ici, on s'intéresse principalement à des rayonnements de particules de haute énergie telles que les hadrons. Par exemple, un hadron est un ion carbone 12e+u6+. Plusieurs modèles ont déjà été proposés pour estimer un tel taux S(D) de survie d'une lignée cellulaire exposée à de tels rayonnements. Par exemple, les modèles suivants sont déjà connus : - le modèle LEM (Local Effect Model) et - le modèle de Katz. [004] Plus récemment, le modèle MKM (Microdosimetric Kinetic Model) a été proposé pour améliorer l'estimation du taux S(D) par rapport aux deux modèles précédents. Le modèle MKM est par exemple décrit dans les articles suivants : - Yuki Kase et al., « Microdosimetric measurements and estimation of human cell survival for heavy-ion beams » Radiation Research 166,629-638 (2006), et - Taku Inaniwa et al., « Treatment planning for scanned carbon beam with a modified Microdosimetric Kinetic Model », Physics in Medicine and Biology, 55 (2010), 67216737. 3036517 2 [5] Bien que le modèle MKM donne de bons résultats dans la plupart des cas, celui-ci mérite d'être encore amélioré. [6] L'objet de l'invention est donc de proposer un procédé d'estimation du taux S(D) de survie qui permet d'obtenir une estimation encore plus précise de ce taux. 5 [007] Elle a donc pour objet un procédé d'estimation automatique d'un taux S(D) de survie d'une lignée cellulaire irradiée par une dose D d'un rayonnement ionisant comportant des particules de type T et d'énergie E, ce procédé comportant l'estimation du taux S(D) à partir du produit d'un taux c"'cKSL de survie de la lignée cellulaire à des événements locaux et d'un taux cl X02 +C . Cette réaction conduit à la formation d'un produit C et, surtout, de l'espèce X02 , qui présente une toxicité importante pour les cellules 6. De telles réactions sont décrites en détail, par 40 exemple, dans l'article de A. Colliaux et al. « 02 and glutathione effects on water 3036517 21 radiolysis : a simulation study », Journal of Physics: Conference Series, vol. 261, p. 012007, 2011, désigné ci-après par l'abréviation "Colliaux2011-1". Par la suite, l'espèce R correspond au couple formé par l'anion superoxyde 02 - et le radical hydroneroxyde HO, Ce couple est produit par les réactions suivantes : ' 4 HO 5 eaq + 02 4 (); et H + 02 *2 , à partir des radicaux eaq et H' produits par radiolyse du milieu aqueux. La production de radicaux libres peut être modifiée par la présence d'éléments radioprotecteurs ou au contraire d'éléments radiosensibilisants, comme l'oxygène ou des adjuvants qui permettent d'augmenter le bénéfice des radiothérapies. 10 [0075] Plusieurs types de radicaux libres peuvent être considérés pour représenter les effets non-locaux. Dans cet exemple de mode de réalisation, un seul type est utilisé et le taux CKSNL est modélisé sous la forme linéaire quadratique suivante : CKSNL = exp(- aZ - 13Z2), où : - Z est l'énergie spécifique déposée dans la zone sensible 32 par la dose D du 15 rayonnement 2, et - les coefficients a et [3 sont des paramètres dont les valeurs dépendent de la lignée cellulaire pour laquelle le taux de survie CKSNL est calculé ainsi que du type de particules du rayonnement ionisant, - exp(...) est la fonction exponentielle. 20 [0076] Pour faciliter la détermination des paramètres a et 3, on définit une grandeur appelée « énergie spécifique chimique » qui est notée cl cN désigne la moyenne sur tous les agencements CN utilisés du produitKC sNLCN,CKsL. [0083] On notera, qu'à partir du taux CKSNL il est possible de calculer un taux de survie SNL(D) aux seuls événements non locaux à l'aide de la relation suivante : (1.8.) k=1 15 où SNL(K) est la moyenne sur tous les agencements CK de K points d'impact du taux CKSNL. [0084] Enfin, l'estimation du taux S(D) s'obtient à partir de la moyenne des taux cKS sur tous les agencements CK et de la probabilité d'avoir K points d'impact pour la dose D. L'estimation S(D) est obtenue à l'aide de la relation suivante : (1.9.) 20 où S(K) est la moyenne du taux cKS sur tous les agencements CK de K points d'impact. DETERMINATION DES VALEURS DES PARAMETRES DU MODELE NANOX Ajustement des valeurs des coefficients aG et 8G [0085] Dans la relation (1.6.), les paramètres aG et 8G dépendent de la lignée 25 cellulaire pour laquelle le taux de survie CKSNL est estimé mais sont indépendants du type de particules du rayonnement ionisant et de la dose D. Ici, les valeurs de ces coefficients aG et 8G sont déterminées à partir des taux de survie mesurés expérimentalement pour des rayons X. Ces taux de survie expérimentaux sont 3036517 24 simplement accessibles dans la littérature sans qu'il soit nécessaire pour cela d'avoir à réaliser des expérimentations supplémentaires. [0086] Dans ce mode de réalisation, les valeurs des coefficients aG et pG sont déterminées comme suit. Dans le cas où les particules sont des photons, et donc 5 dans le cas des rayons X, le nombre K de points d'impact est élevé aux doses couramment utilisées en radiothérapie. Le nombre d'événements locaux létaux produits par K points d'impact dépend peu de l'agencement CK de ces points d'impact et de l'agencement CN des cibles. On peut donc, dans le cas des rayons X, approximer le taux CKSL à l'aide de la relation suivante : cKSL = exp(- ar,LZ) où ar,L est 10 un coefficient constant. À l'aide de l'approximation ci-dessus, le taux S(D) peut donc s'écrire comme suit : où . - cK désigne la moyenne pondérée par P(K,D) du produit des taux CKSL et cl ci des points d'impact à l'intérieur de la zone d'influence est d'abord calculé. Puis, le taux de survie S(K) est calculé uniquement en 40 prenant en compte cet agencement moyen . On évite ainsi d'avoir à calculer la 3036517 40 moyenne des produits des tauxNC ,CKSL et CKr, pour un grand nombre d'agencements CK différents lors du calcul du taux S(K). [00189] Plutôt que de faire une moyenne sur un grand nombre d'agencements CN différents, dans une autre variante simplifiée, un agencement moyen des cibles 5 à l'intérieur de la zone sensible est d'abord établi. Puis, le taux de survie cKSL est calculé uniquement en prenant en compte cet agencement moyen . Cela évite d'avoir à calculer la moyenne des taux c"'cKSL pour un grand nombre d'agencements CN différents. [00190] Il est aussi possible d'utiliser une énergie spécifique chimique d'cKZ' à la place 10 de l'énergie spécifique d'cKZ dans le calcul du taux cN,cisL de survie aux événements locaux. L'énergie spécifique chimique est calculée comme décrit précédemment, sauf que cette énergie spécifique chimique correspond à la quantité d'énergie déposée par le rayonnement de référence dans une cible particulière et non pas dans l'ensemble de la zone sensible. 15 [00191] De façon plus générale, dans tous les modes de réalisation décrits ici, pour le calcul du taux c"'cKSL, il est possible de remplacer l'énergie spécifique ci'cKZ par toute quantité quantité d'cKX, à l'intérieur de la même cible nanométrique, d'un phénomène physique engendré par une exposition du milieu intracellulaire de la cellule 6 à la dose D du rayonnement ionisant. Bien sûr, ce phénomène physique doit être un 20 phénomène physique qui peut entraîner la mort de la cellule de sorte que la fonction A) n'est pas nulle pour toute valeur de la quantité d'cKX. Par exemple : - si le phénomène physique est un transfert d'énergie entre les particules du rayonnement ionisant et le milieu intracellulaire, la quantité ci'cKX est l'énergie c ou l'énergie spécifique déposée dans la cible nanométrique comme décrit 25 précédemment, - si le phénomène physique est une production de radicaux libres dans le milieu intracellulaire, la quantité d'cKX est la quantité de radicaux libres produits à l'intérieur de la cible, - si le phénomène physique est une production d'ions dans le milieu intracellulaire, la 30 quantité d'cKX est la quantité d'ions produits dans la cible. Par exemple, si le phénomène physique est une production d'ions, les ions d'intérêt correspondent à des excitations électroniques et ionisations simples ou multiples induites dans les atomes et molécules constituant la zone d'influence 34. Si le phénomène physique est la formation de radicaux libres, alors les radicaux libres 35 d'intérêt sont typiquement ceux pouvant diffuser et induire des effets sur le taux de survie S(D). [00192] Quel que soit le phénomène physique retenu et la quantité d'cKX choisie, tout ce qui a été décrit précédemment dans le cas particulier où la quantité d'cKX est l'énergie spécifique ci'cKZ, est transposable, sans difficulté, à cette quantité d'cKX. En 40 particulier, il est possible de définir des distributions spatiales de toutes espèces, 3036517 41 telles que des ions ou des radicaux libres, autour d'un point d'impact et de déterminer ces distributions spatiales expérimentalement ou par simulation de type Monte-Carlo comme dans « Gervais2006-1 » et « Beuve2009-1 ». Ces distribution spatiales dépendent du type T et de l'énergie E des particules et caractérisent donc le 5 rayonnement 2. A partir de ces distributions spatiales, il est possible de déterminer la quantité c'cKX comme décrit dans le cas particulier de l'énergie spécifique c'cKZ. [00193] En variante, d'autres fonctions f et donc d'autres fonctions F sont utilisées. Par exemple, sur l'intervalle [0 ;Zi] ou [Z2;+.0], la fonction F n'est pas rectiligne, mais suit une évolution logarithmique. Sur l'intervalle [Zi ;Z2], la fonction F peut être 10 rectiligne. [00194] Le nombre N de cibles par agencement CN n'est pas nécessairement constant. En variante, il varie d'un agencement CN à un autre. Par exemple, pour chaque agencement de cible CN, le nombre N de cibles est d'abord tiré de manière à respecter une distribution de probabilité donnée. De même, il n'est pas nécessaire 15 que les cibles soient uniformément réparties à l'intérieur de la zone 32. En variante, on peut aussi prendre en compte des agencements CN de cibles où la répartition des cibles à l'intérieur de la zone sensible n'est pas uniforme. Par exemple, la densité de cible est plus importante au centre de la zone sensible qu'à l'extérieur. [00195] Dans certains cas des éléments radiosensibilisants, comme des 20 nanoparticules ou des élément lourds, peuvent être introduits dans le milieu intracellulaire pour diminuer le taux de survie des cellules 6 en réponse à une même dose D du rayonnement ionisant. Dans ce cas, il est possible de prendre en compte la présence de ces éléments radiosensibilisants au moment de la constructions de la distribution spatiale des points de transfert d'énergie par une simulation de Monte 25 Carlo. [00196] D'autres modes de réalisation pour calculer le taux cl de points d'impact dans la zone d'influence 34. Dans ces conditions, la valeur du taux S(D) est égal à la moyenne des produits CKSLCKSNL pour tous les agencements de seulement points d'impact. 35 Autres variantes 3036517 43 [00201] En variante, le rayonnement 2 comporte des particules de type et/ou d'énergie différents de ceux décrits. Par exemple, les particules de type T sont des ions formés à partir d'un élément atomique quelconque. Par exemple, les particules de type T sont des ions hydrogène, hélium ou lithium. Le rayonnement 2 peut aussi 5 comporter un mélange de particules de différents types et d'énergies. [00202] Les cellules 6 peuvent être d'un type différent de celui décrit. Par exemple, les cellules 6 sont des cellules tumorales du sein, des poumons, du système nerveux central, du cerveau, ou encore de la région tête et cou du corps humain. [00203] Typiquement, le rayonnement 2 peut également comprendre au niveau des 10 cellules 6, en plus des particules de type T et d'énergie E, une pluralité de particules secondaires. Ces particules secondaires sont, par exemple, issues de réactions d'interaction du rayonnement 2 avec son environnement, lors de la propagation de ce rayonnement 2 vers les cellules 6. Un tel phénomène est connu sous le terme de « fragmentation ». Par exemple, dans le cas où les particules de type T sont des ions 15 carbone 12C6+, ces particules secondaires sont des noyaux atomiques dont le numéro atomique est inférieur ou égal à celui du carbone, tels que le lithium, le béryllium ou le bore. En toute rigueur, la contribution de ces particules secondaires devrait être prise en compte dans le calcul du taux de survie. Toutefois, cette contribution présente généralement une contribution en dose inférieure ou égale à 10 % ou à 5 % de la 20 dose totale déposée par le rayonnement 2. Aussi, pour simplifier, seul le calcul du taux de survie S(D) pour les particules de type T a été décrit en détail ici. Cependant, en variante, la contribution des particules secondaires peut être prise en compte pour calculer le taux de survie des cellules 6. Pour ce faire, le taux de survie S(D) est estimé successivement pour chacun des types de particules secondaires, de la 25 même manière que pour les particules de type T. Les taux de survie ainsi obtenus peuvent ensuite être combinés entre eux selon une méthode dite des champs mixtes (« mixed radiation fields » en langue anglaise). Un exemple de méthode des champs mixtes est décrit à la section 2.3 de l'article précité, noté A1, de M. Krâmer et M. Scholz. 30 [00204] En variante, le rayonnement 2 peut comprendre, au niveau des cellules 6, des particules présentant une pluralité d'énergies E distinctes de l'énergie Eo. Typiquement, des particules d'énergie Eo du rayonnement 2 émises par la source 8 subissent un certain nombre d'interactions aléatoires au cours de leur déplacement depuis la source 8 vers les cellules 6, ce qui modifie leur énergie E. Ainsi, au niveau 35 des cellules 6, le rayonnement 2 comporte des particules de type T mais dont les énergies E se répartissent suivant une distribution statistique, typiquement centrée sur Eo. En toute rigueur, la contribution de ces particules dont l'énergie est différente de Eo doit être prise en compte dans le calcul du taux de survie. Ainsi, en variante, une méthode de champs mixtes est mise en place pour calculer un taux de survie 40 global, en combinant les valeurs du taux S(D) de survie calculées pour chacune des 3036517 44 énergies E. Cette méthode des champs mixtes est par exemple celle décrite dans l'article noté Al. Cette variante s'applique également au cas où la source 8 est configurée pour émettre un rayonnement comportant des particules avec plusieurs énergies E0 distinctes. 5 [00205] Enfin, le modèle Nanox précédemment décrit peut être appliqué quelle que soit la source de rayonnement ionisant. En particulier, il peut être utilisé en radiothérapie internes tel que dans le cas de curiethérapies ou de thérapie vectorisée. Dans ces contextes, le rayonnement ionisant peut provenir d'éléments radioactifs injectés dans les cellules 6 et qui émettent des ions (particules alpha). REVENDICATIONS1. Procédé d'estimation automatique d'un taux S(D) de survie d'une lignée cellulaire irradiée par une dose D d'un rayonnement ionisant comportant des particules de type 5 T et d'énergie E, caractérisé en ce que ce procédé comporte l'estimation du taux S(D) à partir du produit d'un taux c"'cKSL de survie de la lignée cellulaire à des événements locaux et d'un taux cKSNL de survie de la lignée cellulaire à des événements différents appelés « non locaux », dans lequel la détermination du taux c"'cKSL comporte : a) l'utilisation d'un modèle géométrique d'une cellule biologique de la lignée cellulaire, 10 ce modèle comportant : - une première zone sensible comportant au moins un agencement CN de N cibles nanométriques à des positions différentes à l'intérieur de cette première zone sensible, chacune des N cibles nanométriques ayant un volume inférieur à un seuil Scmax, ce seuil Scmax étant égal au plus grand volume pour lequel la probabilité que 15 deux particules d'une dose de 10 Gy du rayonnement ionisant déposent de l'énergie dans une même cible nanométrique est inférieure à une chance sur cent, - une fonction frcKX) prédéterminée pour la lignée cellulaire associée à chaque cible, la fonction frcKX) retournant la probabilité qu'un événement local se produise à l'intérieur de la cible nanométrique en réponse à une quantité c'cKX, à l'intérieur de 20 cette cible nanométrique, d'un phénomène physique apte à être engendré par une exposition du milieu intracellulaire de la cellule de la lignée cellulaire au rayonnement ionisant, cette probabilité étant indépendante de tout autre phénomène se produisant en dehors de cette cible nanométrique, b) la sélection (114) d'un agencement CK de K points points d'impact de particules du 25 rayonnement ionisant à l'intérieur d'une zone d'influence et, pour chaque point d'impact, la détermination (118) de la quantité c''cKX déposée dans chacune des cibles à partir d'une distribution spatiale stochastique prédéterminée du phénomène physique dans le milieu intracellulaire de la cellule, cette distribution spatiale comportant la position d'une multitude de volumes élémentaires situés autour de la 30 trajectoire de cette particule dans la zone d'influence et, pour chaque position, la quantité du phénomène physique engendré par cette particule à l'intérieur du volume élémentaire situé à cette position, chaque volume élémentaire ayant un volume inférieur à celui des cibles nanométriques c) le calcul (116) de la valeur du taux cN,cKr-L à partir des fonctions f(°'cKX) et des 35 quantités c'cKX, déterminées lors de l'étape b), à l'aide de la relation suivante : 3036517 46 i=1 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel, quelle que soit la cible nanométrique, la fonction In(1-frcKX)) présente les propriétés suivantes : - elle peut être approximée par une succession de trois segments rectilignes F1, F2 et F3 mis bout à bout, où les segments F1, F2 et F3 s'étendent, respectivement, sur des intervalles [0 ; z1] ; [z1 ; z2] et [z2 ; +00], - les bornes z1 et z2 et les pentes des segments F1, F2 et F3, sont celles qui minimisent l'erreur d'approximation, au sens des moindres carrées, entre les 10 segments F1, F2 et F3 et la fonction In(1-frcKZ)), et - la pente du segment F2 est au moins dix fois supérieure à la pente des segments F1 et F3. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le 15 procédé comporte : - la détermination d'un taux S(K) de survie de la lignée cellulaire à K points d'impact du rayonnement ionisant dans la zone d'influence, ce taux S(K) étant égal à la moyenne du produits des taux c"'cKSL et cl 4. Procédé selon la revendication 3, dans lequel le nombre d'agencements CN différents est supérieur à 100 et le nombre d'agencements CK différents est supérieur à 100. 30 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ce procédé comporte la détermination (170) du taux cl 6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel le nombre M de domaine est égal à 15 un et la fonction g est définie par la relation g(cK, L ) = exp(aGcKZ' ±pG(cKz.)2); où - exp(...) est la fonction exponentielle, - aG et 8G sont des paramètres prédéterminés pour la même lignée cellulaire exposée à un rayonnement de référence, ces paramètres étant indépendants de la dose de rayonnement ionisant, CK-,1 20 -cKZ' est l'énergie spécifique chimique définie par la relation suivante : cKZ' = CKZ(CKG/Gr), où cKZ est l'énergie spécifique déposée dans la seconde zone sensible par l'agencement CK des K points d'impact à l'intérieur de la zone d'influence, cKG est le rendement de production de radicaux libres dans le milieu intracellulaire sous l'effet de l'agencement CK des K points d'impact, et Gr est le rendement de production des 25 mêmes radicaux libres sous l'effet du rayonnement de référence. 7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel le paramètre aG est pris égal à zéro. 30 8. Procédé selon la revendication 6 ou 7, dans lequel le rayonnement de référence présente un TEL (Transfert d'Energie Linéique) inférieur a 0,1 keV/pm. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel les particules du rayonnement sont des hadrons. 35 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel : 3036517 48 - le phénomène physique est un transfert d'énergie entre les particules du rayonnement ionisant et le milieu intracellulaire et la quantité c''cKX est l'énergie spécifique déposée dans la cible par la dose D du rayonnement ionisant, ou - le phénomène physique est une production de radicaux libres dans le milieu 5 intracellulaire et la quantité c'cKX est la quantité de radicaux libres produits à l'intérieur de la cible en réponse à la dose D du rayonnement ionisant, ou - le phénomène physique est une production d'ions dans le milieu intracellulaire et la quantité c'cKX est la quantité d'ions produits dans la cible en réponse à la dose D du rayonnement ionisant. 11. Procédé de calcul automatique d'une dose D d'irradiation de cellules biologiques avec un rayonnement ionisant, pour que ces cellules présentent, après irradiation, un taux de survie S prédéfini, ce procédé comportant : a) l'acquisition (180) de la valeur du taux de survie S prédéfinie ; b) le calcul (184) de paramètres du rayonnement ionisant nécessaires pour que les cellules biologiques, une fois irradiées avec ce rayonnement ionisant, présentent le taux S de survie prédéfini, ce rayonnement ionisant comprenant, au niveau des cellules biologiques, des particules de type T et d'énergie E, ce calcul comprenant notamment la détermination de la valeur de la dose D de ce rayonnement à appliquer sur les cellules biologiques ; c) l'estimation (186) d'une valeur du taux S(D) de survie des cellules biologiques irradiées par la dose D du rayonnement ionisant déterminée lors de l'étape b) avant application de cette dose D du rayonnement sur les cellules biologiques ; d) la comparaison (188) de la valeur du taux S(D) estimée lors de l'étape c) avec la 25 valeur du taux S prédéfinie, puis, e) la fourniture (190) de la valeur de la dose D calculée lors de l'étape b) si la valeur du taux S(D) estimée correspond à la valeur du taux S prédéfinie, et dans le cas contraire, la réitération de l'étape b) pour déterminer une nouvelle valeur de la dose D 30 caractérisé en ce que la valeur du taux S(D) de survie est estimée selon un procédé conforme à l'une quelconque des revendications précédentes. 12. Support d'enregistrement d'informations (54), caractérisé en ce qu'il comprend des instructions pour l'exécution d'un procédé conforme à l'une quelconque des 35 revendications précédentes lorsque ces instructions sont exécutées par un calculateur électronique. 3036517 49 13. Calculateur électronique (52) pour la mise en oeuvre d'un procédé d'estimation conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 10, ce calculateur étant programmé pour estimer le taux S(D) à partir du produit d'un taux c"'cKSL de survie de la lignée cellulaire à des événements locaux et d'un taux cl 14. Procédé d'estimation automatique d'un taux S(D) de survie d'une lignée cellulaire irradiée par une dose D d'un rayonnement ionisant comportant des particules de type T et d'énergie E, ce procédé comportant la détermination (222) du taux S(D) en 5 exécutant un algorithme comportant au moins un paramètre a dont la valeur doit être ajustée pour que les estimations du taux S(D) soient les plus proches possibles des taux de survie mesurés expérimentalement pour la même lignée cellulaire irradiée par la même dose D du même rayonnement ionisant, la valeur de ce paramètre a étant fonction de la lignée cellulaire et indépendant de la dose D, 10 caractérisé en ce que ce procédé comporte le calcul (220) de la valeur du paramètre a à partir d'une fonction f(cicKX) et de quantités ci A ,CK'e, à l'intérieur de cibles nanométriques, d'un phénomène physique engendré par une exposition du milieu intracellulaire des cellules de la lignée cellulaire à la dose D du rayonnement ionisant, cette fonction f(ci'cKX) et les quantités d'cKX étant les mêmes que celles utilisées dans 15 un procédé, conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 10, d'estimation d'un taux de survie de la même lignée cellulaire.