Brevet FR3034307A1 — publié le 20161007

RÉACTEUR INTESTINAL IMPLANTABLE La présente invention concerne un dispositif permettant de conduire des réactions de transformation ou de synthèse au sein de l'intestin, et son utilisation pour traiter une pathologie, corriger une dérégulation ou encore prévenir l'apparition d'une pathologie ou d'une dérégulation. Le glucose est l'exemple typique de molécule dont on peut souhaiter réduire l'absorption intestinale, par exemple, dans le cas de surcharges pondérales ou de diabète de type II ou même de type I. De nombreuses propositions ont été faites pour permettre à des enzymes ou à des microorganismes d'atteindre l'intestin sans être dégradés par le passage gastrique. On peut citer par exemple le Lactaid®, un complément alimentaire à base de galactosidase, notamment alpha-galactosidase et beta-galactosidase, destiné à traiter les intolérances au lactose liées à un déficit en cette enzyme. On peut citer de manière plus générale les divers suppléments alimentaires contenant des bactéries, par exemple la bactérie bidifus. L'efficacité de ces approches est cependant largement diminuée par le fait que ces produits sont altérés au niveau du grêle par un environnement agressif, en particulier pour des protéines, et par le fait que les composants actifs ne restent pas longtemps dans le duodénum et le jéjunum, zones où les concentrations en glucides, et plus généralement en nutriments divers, sont maximales. La présente invention a donc pour objectif de proposer un dispositif permettant de rendre des produits actifs biodisponibles au niveau intestinal, qui résolve les problèmes de l'art 25 antérieur. Un autre objectif de l'invention est de proposer un tel dispositif qui permette une biodisponibilité sur une durée maîtrisable, plus ou moins longue. Un autre objectif encore de l'invention est de proposer un tel dispositif qui permette de rendre biodisponible une grande variété de produits actifs, allant de la molécule type enzyme 30 et son cofacteur éventuel, à un micro-organisme ou à un amas cellulaire. L'invention a donc pour objet un dispositif implantable dans la cavité intestinale. Ce dispositif comprend un réacteur positionnable dans la cavité intestinale. Par implantable, on entend que le dispositif et son réacteur sont maintenus en place dans la cavité intestinale. 35 Positionnable signifie que le réacteur est maintenu à l'endroit où il est initialement positionné. Le réacteur se maintient dans cette position pour la durée d'utilisation, qui peut atteindre plusieurs jours, semaines, mois ou années. Le réacteur peut avantageusement être implanté 3034307 2 par voie orale, puis retiré par la même voie, par exemple par endoscopie. Il est maintenu en place grâce à un élément de maintien ou de fixation, par exemple une pièce d'ancrage dans la paroi intestinale ou gastrique ou un stent gastrique ou intestinal, comme cela sera détaillé plus loin. 5 Le réacteur comprend un matériau biocompatible, de préférence un matériau polymère biocompatible, qui est apte à immobiliser ou contenir un produit actif. Ce matériau peut être sous la forme d'une membrane ou d'un revêtement. Par produit actif, on entend un produit susceptible de générer une réaction chimique ou biologique avec une ou des molécules présentes dans l'intestin ou de produire une ou des molécules potentiellement intéressantes 10 pour l'objet visé par l'invention. Nous détaillerons plus loin des types de produits actifs et leurs applications. Dans un premier mode de réalisation, le réacteur peut être un dispositif en matériau biocompatible délimitant, au moins en partie avec sa membrane semi-perméable ou 15 poreuse, un volume intérieur fermé, dans lequel le produit actif peut être placé. Le dispositif comporte alors au moins une surface extérieure délimitée par une membrane semi-perméable ou poreuse réalisée en matériau biocompatible, de préférence en matériau polymère biocompatible. Le dispositif peut comporter une structure intérieure, telle qu'un cadre à rigidité adaptée, donnant sa forme au réacteur. Il peut aussi ne pas comporter de 20 telle structure et être entièrement souple, par exemple un tube ou sac allongé fermé. Le réacteur a de préférence une forme allongée. Sa longueur peut être notamment comprise entre environ 1 cm et environ 100 cm, en particulier entre environ 1 cm et environ 50 cm, notamment entre environ 1 cm et environ 20 cm, de préférence entre environ 2 cm et environ 10 cm. Sa plus grande largeur ou son diamètre peut être notamment compris entre environ 0,5 cm et environ 3 cm, de préférence entre environ 1 cm et environ 2 cm. L'épaisseur du matériau ou de la membrane peut être comprise entre environ 0,5 mm et environ 2 mm par exemple de l'ordre de 1 mm. Le volume intérieur du réacteur peut notamment être compris entre environ 1 mL et environ 180 mL, de préférence entre environ 2 mL et environ 50 mL. Le réacteur peut avoir la forme d'un sac allongé ou d'un tube cylindrique, semi-cylindrique ou sensiblement aplati. Il peut également avoir la forme d'un réseau de tubules, voire de fibres. Sa structure est avantageusement souple. De préférence, la totalité de la surface ou plus d'environ 60, 70, 80 ou 90 (3/0 de celle-ci est constituée par la membrane semi-perméable ou poreuse. Le réacteur peut comporter plusieurs compartiments, par exemple au moins 2. Notamment, le réacteur peut comprendre à l'intérieur du volume délimité par la première membrane, un compartiment dénommé ici deuxième compartiment, délimité par une deuxième membrane 3034307 3 semi-perméable ou poreuse, dont les propriétés, notamment la porosité sont différentes de la précédente. Le réacteur peut être fixé à un cordon. Le cordon est d'une section et d'un matériau qui ne blesse pas le système digestif. Sa section peut être par exemple une section ronde, semi- 5 ronde ou plate. Le cordon peut être continu ou être un assemblage de fils ou autres unités élémentaires, assemblés pour former le cordon, par exemple sous la forme d'une tresse ou d'une structure textile. Le cordon peut être en matériau organique ou inorganique biocompatible. Il peut s'agir d'un matériau à base de polymère synthétique (par exemple en polyéthylène, e.g. Dacrone) ou à base de métal (par exemple alliage nickel-titane). Il 10 présente une résistance vis-à-vis de l'acidité et des enzymes présentes, ainsi qu'une résistance à la rupture suffisante pour résister aux forces appliquées sur le réacteur par le transit intestinal. La fixation du réacteur au cordon peut être réalisée de toute manière connue, par exemple par collage, soudure, couture, à l'aide de noeuds, ou encore par le fait que le cordon est d'un 15 seul tenant avec le réacteur. A son extrémité opposée à son point d'attache au réacteur, le cordon peut être relié à, ou comporter d'un seul tenant, une pièce d'ancrage. Ce que l'on appelle pièce d'ancrage est un dispositif ou une partie d'un dispositif d'ancrage dans ou sur une paroi tissulaire. De tels dispositifs seront détaillés plus loin. 20 Le cordon a une longueur qui permet, en tenant compte du point d'attache tissulaire, de positionner le réacteur à l'endroit voulu dans l'intestin, notamment dans le duodénum, de préférence en aval de l'abouchement du canal biliaire. Le cordon ou la partie cordon pourra notamment présenter une longueur comprise entre environ 10 cm et environ 50 cm, de préférence entre environ 10 cm et environ 40 cm, plus particulièrement entre environ 15 cm 25 et environ 30 cm. La longueur hors tout réacteur plus cordon peut donc être comprise entre environ 11 cm et environ 150 cm, en particulier 11 cm et environ 60 cm. Le produit actif peut être présent dans le volume intérieur du réacteur sous forme libre ou associée à un support ou une matrice. De préférence, le réacteur contient un matériau de remplissage ou matrice, qui peut être particulaire, granulaire ou sous la forme d'une masse 30 ou bloc unitaire, éventuellement poreuse. Le produit actif peut être simplement mélangé avec ledit matériau, notamment particulaire ou granulaire, ou encore adsorbé ou retenu par des liaisons faibles à sa surface ou associé d'une autre manière connue en tant que telle. Le matériau, notamment lorsqu'il sous forme de masse, peut être poreux ou encore stable ou dissoluble dans les conditions régnant dans l'intestin. A titre d'exemple de matériau, on peut 35 citer le chitosane, l'alginate de baryum, un hydrogel de cellulose, d'agar ou de PVA (Poly- (Alcool Vinylique)). 3034307 4 Dans un deuxième mode de réalisation, le réacteur présente au moins deux faces libres (c'est-à-dire pouvant entrer en contact avec le milieu dans lequel le réacteur est plongé, à savoir le liquide intestinal). Suivant une première modalité, ce réacteur a une géométrie aplatie, il peut avoir la forme d'un ruban ou d'une structure ayant plus de deux faces. Suivant 5 une deuxième modalité, le réacteur est un tube de section quelconque, par exemple ronde, semi-ronde, parallélépipédique, les deux faces susdites étant donc formées par la face extérieure et par la face intérieure. Des micro-organismes peuvent être immobilisés, un biofilm peut être formé et/ou des molécules actives peuvent être immobilisées sur au moins l'une des deux faces de ce 10 réacteur. Dans la première modalité, ce réacteur peut avoir la forme d'un ruban lisse, éventuellement sous forme d'hélice. Il peut aussi avoir une structure dans laquelle le réacteur présente des irrégularités locales permettant d'augmenter la superficie d'échange par rapport à la surface apparente. Il peut encore avoir une structure complexe avec des sections en L, T, étoile à 4, 15 5, 6 branches ou plus, etc., ce qui permet de multiplier les surfaces sur lesquelles le produit actif peut être immobilisé. Le réacteur peut être fixé à un cordon, du type défini ci-dessus. La fixation du réacteur au cordon peut être réalisée de toute manière connue, par exemple par collage, soudure, couture, à l'aide de noeuds. Le cordon a une longueur qui permet, en tenant compte du point 20 d'attache tissulaire, de positionner le réacteur à l'endroit voulu dans l'intestin, notamment dans le duodénum, de préférence en aval de l'abouchement du canal biliaire. Le cordon ou la partie cordon pourra notamment présenter une longueur permettant de positionner correctement le réacteur compte tenu de la longueur de ce dernier. La longueur hors tout réacteur plus cordon peut être notamment comprise entre environ 1 cm et environ 150 cm, 25 en particulier entre environ 1 cm et environ 50 cm, de préférence entre environ 10 cm et environ 40 cm, plus particulièrement entre environ 15 cm et environ 30 cm. La longueur du réacteur peut notamment être comprise entre environ 1 cm et environ 100 cm, en particulier entre environ 1 cm et environ 50 cm, plus particulièrement entre environ 10 cm et environ 30 cm. 30 Selon une modalité particulière, le cordon peut aussi être un prolongement du réacteur, c'est-à-dire venir d'un seul tenant avec lui, éventuellement avec une section moindre. On distingue alors la partie réacteur proprement dite, qui va immobiliser le produit actif, de la partie dite cordon, qui n'est pas destinée à recevoir ce produit actif. Suivant une variante, réacteur, cordon et pièce d'ancrage, viennent d'un seul tenant. Il peut s'agir par exemple 35 d'un ruban. La longueur du réacteur peut alors être typiquement d'environ 10 à environ 60 cm. 3034307 5 Dans le cas de la première modalité, la largeur des faces (du ruban s'il y a lieu) peut être typiquement comprise entre environ 0,5 et environ 3 cm, de préférence entre environ 1 cm et environ 2 cm. L'épaisseur du matériau constituant le réacteur peut être comprise entre environ 0,1 mm et environ 2 mm par exemple de l'ordre de 0,5 mm. La surface d'échange 5 peut notamment varier d'environ 1 cm2 à environ 600 cm2, pour deux faces. La partie active du réacteur, c'est-à-dire la partie du réacteur qui sera le support du produit actif, peut être limitée à une fraction du réacteur, située à l'opposé du point d'ancrage. Dans le cas de la deuxième modalité, la surface d'échange du réacteur peut être comprise entre environ 5 cm2 et environ 1 800 cm2, notamment entre environ 10 cm2 et environ 10 900 cm2, de préférence entre environ 100 cm2 et environ 300 cm2. A son extrémité opposée à son point d'attache au réacteur, le cordon peut être relié à, ou comporter d'un seul tenant, une pièce d'ancrage. Ce que l'on appelle pièce d'ancrage est un dispositif ou une partie d'un dispositif d'ancrage dans ou sur une paroi tissulaire. 15 De manière générale, le ruban peut être maintenu en place de plusieurs manières : soit en le fixant à une sonde nasogastrique, soit à une sonde de gastrostomie, soit par un clip endoscopique au niveau de l'antre gastrique, selon la durée prévisible d'utilisation du réacteur ou des pathologies du patient qui justifieraient la pose d'une gastrostomie. 20 Pour les différents modes de réalisation, le réacteur ou une partie du réacteur (la membrane) peut être formé d'un matériau polymère biocompatible, notamment la membrane semi-perméable ou poreuse, peut être réalisé en un matériau polymère naturel ou synthétique résistant à l'environnement dans l'intestin, notamment aux conditions de pH et aux enzymes présentes, notamment les enzymes présentes dans l'environnement intestinal où le réacteur 25 se trouve placé, notamment les enzymes pancréatiques et biliaires, ainsi que les enzymes produites par la flore intestinale, notamment les protéases. En particulier, le polymère peut être du chitosane ou un autre polymère biocompatible, tel que, par exemple : alcool polyvinylique ; poly(méthylméthacrylate) ; copolymère de polyacrylonitrile et de sodium méthanesulfonate, ou PAN-methallylsulfonate, par exemple membrane AN69 (WO 2002- 30 000775) ; copolymères comme le chitosane-polyéthylène glycol ; polymère cellulosique, e.g. acétate de cellulose. De préférence, le polymère, e.g. chitosane, a un degré de réticulation suffisant pour résister à l'environnement dans l'intestin. Il peut aussi être rendu résistant au pH acide ou aux acides par un ou des additifs appropriés. Selon un mode de réalisation, le chitosane est mis en oeuvre avec un agent de réticulation, par exemple de la génipine et/ou 35 avec un additif permettant d'améliorer la résistance de la membrane aux acides, par exemple de l'acide caféique. 3034307 6 En variante, le réacteur ou une partie du réacteur (la membrane) peut être formé d'une structure composite, avec un support et un revêtement en matériau polymère synthétique ou naturel biocompatible. Le support peut être notamment un matériau textile, tissé ou non tissé, imprégné et/ou revêtu (coating) avec un matériau polymérique tel que décrit ci-dessus. 5 En variante, le réacteur ou une partie du réacteur (la membrane) peut être formé d'une structure textile à base de polymère synthétique (par exemple en polyéthylène, e.g. Dacrone) ou à base de métal (par exemple alliage nickel-titane). L'épaisseur du matériau ou de la membrane peut être comprise entre environ 0,1 mm et 10 environ 2 mm par exemple de l'ordre de 1 mm. Les pores dans le matériau ou la membrane peuvent avoir un diamètre variable, suivant ce qu'ils sont censés devoir laisser passer ou arrêter. De manière générale, le diamètre des pores peut se situer entre 0,1 nm et 500 nm. Entre 0,1 nm et 5 nm, de préférence entre 0,5 nm et 2 nm, les pores laissent passer les substances telles que les sucres et les 15 molécules actives, et retiennent notamment les enzymes et les micro-organismes. On pourra régler le diamètre des pores au moment de la fabrication du matériau, en modifiant : la concentration du polymère, e.g. chitosane, dans le solvant (e.g. acide acétique pour le chitosane), le ratio chitosane/agent de réticulation, le poids moléculaire du polymère, e.g. chitosane avant dissolution et mise en forme de membrane. On pourra aussi coller à la 20 surface du réacteur des membranes semi-perméables commerciales (par exemple, en acétate de cellulose ou en AN69, ...), dont le degré de porosité peut être choisi dans une large gamme. Dans une variante, ces membranes commerciales pourront être recouvertes d'une couche des polymères décrits dans l'invention (par exemple chitosane modifié par ajout d'agents de réticulation) pour améliorer leur résistance aux conditions physico- 25 chimiques de l'intestin et conserver plus longtemps leurs propriétés de semi-perméabilité. Dans le cas du réacteur comportant au moins 2 compartiments, la porosité des deux membranes semi-perméables ou poreuses peut être différente. Dans un mode de réalisation, le matériau ou la membrane comporte des pores qui ne laissent pas passer les protéases. On utilise notamment une telle membrane pour un 30 réacteur creux destiné à renfermer des enzymes qui doivent être protégées des protéases présentes dans le liquide intestinal, sans empêcher le substrat de ces enzymes de pénétrer à l'intérieur du réacteur. Une membrane poreuse à base de chitosane peut être préparée par un procédé comprenant les étapes suivantes : préparer une solution dans un rapport de 5 à 15 (en mg), de chitosane 35 à 0,75 à 1,25 (en mL) d'acide acétique dilué à 0,4 à 0,6 (3/0 en volume dans de l'eau ; agiter pendant 2h ; ajouter un agent de réticulation, par exemple de la génipine, notamment de 0,002 à 0,005 (3/0 en masse par volume de génipine ; de l'acide caféique, notamment de 3034307 7 0,001 à 0,005 (3/0 en masse par volume d'acide caféique ; agiter pendant 30 min ; verser sur un support anti-adhésif ; sécher lentement, notamment pendant une durée de 2 à 4 jours à température ambiante. Pour les différents modes de réalisation, le cordon ou la partie cordon a une longueur qui 5 permet, en tenant compte du point d'attache tissulaire, de positionner le réacteur à l'endroit voulu dans l'intestin, notamment dans le duodénum, de préférence en aval de l'abouchement du canal biliaire. Le cordon ou la partie cordon pourra notamment présenter une longueur comprise entre environ 10 cm et environ 15 cm La pièce d'ancrage du dispositif peut être attachée à la paroi tissulaire (par exemple paroi de 10 l'estomac), par tout moyen de fixation connu de l'homme du métier, par exemple lien, clip ou agrafe. La fixation du cordon à la pièce d'ancrage, lorsque ces pièces ne viennent pas d'un seul tenant, peut être réalisée de toute manière connue, par exemple par collage, soudure, couture, à l'aide de noeuds. Dans un mode de réalisation particulier, la pièce d'ancrage est un stent pylorique, qui est fixé 15 dans l'antre gastrique, juste en amont du pylore. Il peut notamment s'agir d'un stent dont la structure se déploie pour venir s'immobiliser dans l'antre gastrique en amont du pylore, comme dans le cas du stent du dispositif Endobarrier®. Selon un autre mode de réalisation, le réacteur comprend au moins une pièce, un bloc ou 20 masse en matériau biocompatible, rattaché au cordon. Dans une modalité particulière, le réacteur comporte un chapelet de plusieurs pièces, par exemple de 2 à 20 pièces, attachées ensemble par le cordon. Avantageusement, chaque pièce est renfermée dans une structure reliée au cordon, par exemple un filet ou analogue, par exemple réalisé en polyéthylène, e.g. Dacron®. Ces pièces peuvent être formées par compression de matériau polymère 25 biocompatible éventuellement associé à divers ingrédients favorisant la mise en forme. A titre d'exemple de matériau polymère pour former les pièces, on peut citer le chitosane et l'alginate de baryum. Suivant une modalité particulière, la ou les enzymes d'intérêt sont mélangées au matériau polymère, e.g. chitosane. On peut effectuer ce mélange, puis mettre le mélange sous forme, par exemple par compression. On peut se référer au procédé de 30 fabrication décrit dans la demande de brevet français n°1452534 déposée le 25 mars 2014. Selon un autre mode de réalisation, le réacteur implantable est un stent intestinal ou digestif qui peut être revêtu en tout ou partie d'un matériau biocompatible, de préférence un matériau polymère biocompatible, ou qui peut comporter une partie formée d'un tel matériau 35 biocompatible, par exemple une tresse ou structure textile, éventuellement revêtue d'une matière polymérique selon l'invention. Ledit matériau peut immobiliser le produit actif ou permettre le développement d'un biofilm. De préférence, le stent est du type tubulaire formé 3034307 8 d'un treillis qui se déploie pour épouser l'intérieur de l'intestin. Ce stent peut être dimensionné pour une pose dans le duodénum, l'intestin grêle ou le colon. Le matériau biocompatible est de préférence un polymère tel que décrit à propos du mode de réalisation précédent. En particulier, le polymère peut être du chitosane (ou chitosane) ou 5 autre polymère biocompatible par exemple : alcool polyvinylique, poly(méthylméthacrylate), ou copolymères comme le chitosane-polyéthylène glycol ou un mélange de ces polymères. De préférence, le polymère, e.g. chitosane, a un degré de réticulation suffisant pour résister à l'environnement dans l'intestin. Selon un mode de réalisation, le chitosane est mis en oeuvre avec par exemple de la génipine et de l'acide caféique. 10 II peut aussi s'agir d'une structure textile, notamment tresse, en polymère synthétique (par exemple en polyéthylène, e.g. Dacrone) ou à base de métal (par exemple alliage nickel-titane), notamment revêtue d'un polymère tel que décrit supra. Par définition, le dispositif de l'invention comprend le réacteur, le cordon ou partie de cordon 15 et la pièce d'ancrage. L'invention a non seulement pour objet le réacteur brut tel qu'il vient d'être décrit, mais aussi le réacteur comportant le produit actif. Le produit actif est à l'intérieur du volume intérieur du réacteur, avec ou sans matériau de remplissage ou matrice, et/ou à sa surface, selon le type de réacteur. 20 Le produit actif peut notamment être choisi parmi les enzymes, des micro-organismes tels que bactéries ou levures, ou des amas cellulaires eukaryotes, en particulier des bactéries capables de digérer des oligosaccharides. Les enzymes peuvent notamment être utilisées avec un réacteur comportant un volume intérieur dans lequel l'enzyme peut être contenue, en présence ou non d'un matériau de 25 remplissage ou autre matrice, ou mélangées à un matériau tel que le chitosane pour former une structure comme il a été décrit précédemment. Comme enzymes, on peut notamment utiliser des disaccharidases et/ou des enzymes qui transforment les sucres « simples », notamment ceux issus de l'action des disaccharidases sur les disaccharides. De préférence on associe les deux types d'enzymes. Parmi les disaccharidases, on peut notamment citer la 30 lactase, la maltase et la beta-fructosidase, l'alpha-glucosidase, la beta-glucosidase, la beta- galactosidase, seules ou en mélanges. Comme enzymes transformant les sucres simples, on peut notamment citer, seules ou en mélange, la glucose oxydase et la glucose déshydrogénase, éventuellement associée à l'aldose réductase. La consommation du glucose avant absorption intestinale est un mode de réalisation très 35 intéressant. On prévoit de préférence des disaccharidases, car les glucides après l'intestin se présentent préférentiellement sous forme de disaccharides, et une enzyme permettant de transformer les sucres simples issus de l'action de l'enzyme précédente. La glucose oxydase 3034307 9 transforme le glucose en gluconate et constitue une première modalité. Celui-ci sera moins bien absorbé par l'intestin que le glucose, car les membranes intestinales ne disposent pas de transporteurs spécifiques du gluconate, alors que plusieurs protéines transmembranaires sont dédiées au transport du glucose. Par ailleurs, une fois absorbé par l'organisme, une 5 grande majorité du gluconate est excrétée directement par le rein. Des enzymes telles que la glucose déshydrogénase, qui ont besoin d'un cofacteur, constitue une deuxième modalité, car il faut prévoir la régénération du cofacteur. Par exemple, la glucose déshydrogénase produit aussi du gluconate, mais elle utilise le NAD+ (nicotinamide adénine dinucléotide) ou le NADP+ comme accepteur d'électrons, et non l'oxygène. Dans ce cas, pour régénérer le 10 NADP+, on peut prévoir la présence d'aldose réductase, capable de réduire le glucose en sorbitol. Or, le sorbitol n'est que peu absorbé par l'intestin, il est d'ailleurs utilisé comme traitement de l'obésité (sans effet secondaire notable à moins de 17g/kg/24h), car il favorise le transit intestinal. Compte tenu du fait que les 10 L environ de chyme qui sortent quotidiennement de l'estomac contiennent environ 20 g.L-1 de glucides, pour éliminer en 15 24 h 200 mmol de glucose (soit 38 g ou environ 8% de la ration calorique), on prévoit une activité enzymatique de 140 Ul. Ainsi, le réacteur de l'invention pourra comprendre de l'aldose réductase, notamment en association avec la glucose déshydrogénase. Dans un mode de réalisation particulier, le réacteur comprend au moins 2 compartiments. Dans le premier se trouve une première enzyme, par exemple une disaccharidase et 20 éventuellement un cofacteur, dans l'autre une deuxième enzyme, par exemple une enzyme transformant les sucres simples, et éventuellement un cofacteur. Les seuils de coupure des membranes sont adaptés pour éviter les fuites des enzymes et cofacteurs que les compartiments contiennent tout en permettant aux substrats de passer. Ainsi, un premier compartiment contient une ou plusieurs disaccharidases (e.g. lactase, maltase, beta- 25 fructosidase, alpha-glucosidase, beta-glucosidase, beta-galactosidase) et la membrane a un seuil de coupure (par exemple environ 500 g/1) permettant aux disaccharides de passer dans ce compartiment, où ils sont transformés en sucres simples, notamment glucose; le deuxième compartiment contient du NAD + ou NADP+ et une ou plusieurs enzymes transformant les sucres simples (e.g. glucose oxydase et/ou glucose déshydrogénase), il est 30 séparé du premier par une membrane ayant un seuil de coupure (par exemple environ 300 g/1) permettant de retenir son contenu et de laisser passer les sucres simples qui se sont formés dans le premier compartiment. Selon l'invention, le réacteur peut comprendre des enzymes telles que la lactase ou d'autres 35 galactosidases, susceptibles de traiter l'intolérance au lactose, ou des glutenases, notamment la cystéine endoprotease ou les enzymes ALV001, ALV002 et ALV003, décrites 3034307 10 dans les demandes de brevet WO 2005-107786, WO 2008-115428, WO 2008-115411, WO 2010-021752, WO 2010-42203, pour traiter l'intolérance au gluten. Les enzymes et les micro-organismes peuvent aussi jouer un rôle dans le développement 5 orienté du microbiote. Par exemple, l'action de la glucose oxydase présente l'intérêt de consommer de l'oxygène et de produire des protons. Combinée à la catalase (qui dismute le H202 produit et évite l'action potentiellement néfaste de H202 sur la paroi intestinale), la glucose oxydase nécessite 1 mmol d'02 pour oxyder 2 mmol de glucose et permet de consommer de l'oxygène. Le prélèvement d'une quantité significative de l'oxygène exercera 10 une forte pression de sélection sur le microbiote, en faveur des bactéries anaérobies. De même, la production de protons va favoriser les bactéries acidophiles. Ainsi, le réacteur de l'invention pourra comprendre de la catalase, notamment en association avec la glucose oxydase. Des protons peuvent être produits, par exemple lors de la transformation de glucose en 15 gluconate, ou par l'action de certaines bactéries (Lactobacillus acidophilus, notamment) sur les nutriments présents dans la lumière intestinale. Des ions ammonium peuvent être produits, par exemple par action de l'uréase sur l'urée. Ainsi, le réacteur de l'invention pourra comprendre de l'uréase ou toute autre enzyme utile pour influer sur le microbiote ou le liquide intestinal, éventuellement en association avec la glucose oxydase et/ou la glucose 20 déshydrogénase. Les réactions chimiques peuvent donc être orientées pour modifier localement le pH du tube digestif. Ces modifications vont modifier la composition du microbiote. Or, le microbiote interagit avec de nombreux organes et systèmes physiologiques. Il est soupçonné d'être impliqué dans des pathologies aussi diverses que l'obésité, le diabète, l'hypercholestérolémie, certains cancers, la maladie d'Alzheimer, etc. Si 25 l'on couple l'intervention sur le microbiote via la modification de paramètres comme le pH et l'observation de paramètres cliniques ou biologiques, on pourra donc obtenir l'effet thérapeutique souhaité pour un patient donné. Les bactéries pourront être soit placées dans le volume intérieur du réacteur, soit appliquées 30 à sa surface, selon la configuration retenue pour le réacteur. Comme bactéries, on peut citer notamment celles utilisées comme probiotiques, dont les espèces appartenant aux genres Bacillus, Lactobacillus, Bifidobacterium, Streptococcus (qui produisent une fermentation lactique). Comme levures, on peut citer les espèces du genre Saccharomyces, notamment des levures 35 du genre Saccharomyces modifiée génétiquement pour bloquer la synthèse d'éthanol. On peut utiliser des micro-organismes naturels ou génétiquement modifiés, par exemple pour consommer des glucides, des lipides ou des protéines en produisant des molécules 3034307 11 moins absorbables par l'intestin ou influant sur le microbiote en modifiant les conditions physico-chimiques. Certains médicaments ou hormones (insuline, Glucagon-Like-Peptide 1 (GLP1), L-Dopa par exemple) ne peuvent être que difficilement ingérés, car il est délicat de les protéger du pH 5 gastrique et des enzymes intestinales. Or, ces molécules peuvent être produites par des bactéries ou levures modifiées par génie génétique, ou dans certains cas par des cellules eukaryotes (cellules de Langerhans animales ou humaines pour la production d'insuline, par exemple). L'encapsulation de tels micro-organismes dans le réacteur proposé permet de synthétiser en permanence ces molécules dans des zones immédiatement capables de 10 permettre leur absorption par l'intestin. Ceci présente un intérêt comme nouvelle approche thérapeutique dans des pathologies telles que le diabète de type I ou la maladie de Parkinson. Selon l'invention, le réacteur peut comprendre des micro-organismes ou des cellules eukaryotes capables de produire au moins une molécule d'intérêt thérapeutique, notamment 15 un polypeptide par exemple L-dopa, GLP1 ou insuline, notamment des micro-organismes génétiquement modifiés pour produire au moins un polypeptide, par exemple L-dopa, GLP1 ou insuline On peut aussi utiliser des micro-organismes, e.g. bactéries ou levures, génétiquement modifiées pour produire des molécules capables d'inhiber ou d'inactiver des molécules 20 impliquées dans certaines pathologies (anti-vitamines K, anticorps anti-peptide tau précurseur des protéines qui s'accumulent dans la maladie d'Alzheimer, etc.). On peut également utiliser des micro-organismes, notamment des bactéries génétiquement modifiées, pour produire des molécules capables de diminuer certaines réactions intestinales 25 inflammatoires, notamment l'élafine, impliquée dans l'intolérance au gluten. Le réacteur selon l'invention est utilisé pour apporter et rendre biodisponible un produit actif à l'intérieur de l'intestin, notamment duodénum, grêle ou colon. Cette utilisation vise notamment à générer, grâce à ce produit actif, une réaction chimique avec une ou des 30 molécules présentes (cas notamment du réacteur comprenant une ou des enzymes) ou à produire (cas notamment du réacteur comprenant un ou des micro-organismes) une ou des molécules qui vont avoir une fonction chimique ou biologique ou encore à modifier le microbiote. Une utilisation peut être notamment la consommation de glucose présent dans l'intestin, en 35 particulier dans le duodénum et/ou le jéjunum, avant qu'il ne soit absorbé. Le réacteur peut alors comprendre une ou des enzymes du type disaccharidases (e.g. maltase, lactase, beta- 3034307 12 fructosidase, alpha-glucosidase, beta-glucosidase, beta-galactosidase) et de la glucose oxydase et/ou glucose déshydrogénase, ou similaire. Dans cette utilisation, on peut aussi utiliser un réacteur comprenant un micro-organisme capable de consommer les glucides, lipides ou protéines, associé des enzymes susceptibles 5 de dégrader aussi ces molécules, telles que glucose oxydase et/ou glucose déshydrogénase, un ou une association de micro-organismes pour consommer les disaccharides et monosaccharides (notamment glucose), ou encore des disaccharidases associées à un micro-organisme capable de consommer les sucres simples, notamment le glucose. 10 Dans cette utilisation, le réacteur peut aussi comprendre de la catalase et/ou de l'uréase. D'autres utilisations potentielles sont la transformation de protéines, de lipides, ou de molécules comme l'oxygène, l'alcool, le lactose, le gluten. Dans ce cas, le réacteur comprend des enzymes, notamment la lactase ou d'autres galactosidases, la cystéine endoprotéase ou les enzymes ALV001, ALV002 et ALV003. 15 D'autres utilisations potentielles sont la production de molécules biologiquement intéressantes, notamment de molécules qui sont sensibles au passage dans le tractus digestif (aux enzymes digestives ou au pH notamment), par exemple L-dopa, GLP1, insuline, ou des molécules capables de diminuer certaines réactions intestinales inflammatoires, notamment l'élafine, impliquée dans l'intolérance au gluten.. 20 D'autres utilisations potentielles sont d'utiliser le réacteur comme une base d'ensemencement ou de modification du microbiote, en apportant des micro-organismes, notamment bactéries, et/ou des molécules qui vont influer sur le microbiote, par exemple en produisant ou en consommant protons, ion ammonium, oxygène. L'invention a aussi pour objet la méthode de traitement d'un mammifère, homme ou animal, 25 de préférence homme, dans laquelle on implante un réacteur selon l'invention, et on l'y maintient sur une durée suffisante, par exemple plusieurs jours, semaines, mois ou années. Le réacteur est positionné dans la lumière intestinale, comme il a été indiqué supra en fonction du mode de réalisation. La méthode peut notamment prévoir la fixation d'un dispositif d'ancrage dans la paroi de l'estomac et le rattachement du réacteur à ce dispositif, 30 ou la mise en place d'un stent dans l'antre gastrique auquel est raccordé ou auquel l'on raccorde le réacteur, ou encore la mise en place d'un stent intestinal. Le réacteur peut donc prendre l'une des formes mentionnées supra. Ce réacteur, une fois mis en place, permet une réaction chimique avec une ou des molécules présentes (cas notamment du réacteur comprenant une ou des enzymes) ou la production (cas notamment du réacteur comprenant 35 un ou des micro-organismes) d'une ou de molécules qui vont avoir une fonction chimique ou biologique ou encore de micro-organismes. 3034307 13 Parmi les applications, liées notamment au métabolisme des sucres, des lipides ou des protéines, notamment du glucose, on peut citer notamment le traitement et/ou la prévention de l'obésité, du diabète de type I ou II, de l'hypercholestérolémie. Cette méthode peut donc utiliser un réacteur comprenant les associations d'enzymes et/ou de micro-organismes qui 5 ont étés présentées supra. La méthode de l'invention peut être utilisée dans d'autres applications, comme le traitement d'intolérances alimentaires, maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson, diabète de type I, etc. 10 Exemple 1 : On réalise une dissolution de 200 mg de chitosane dans 20 mL d'acide acétique dilué à 0,5 (3/0 en volume dans de l'eau. On ajoute au mélange initial un agent de réticulation, de la génipine à 0,0045 (3/0 en masse par volume (g/100 mL) et de l'acide caféique dans une proportion de 0,0032 (3/0 en masse par volume (g/100 mL) dans la solution visqueuse de 15 chitosane après 2 h d'agitation. La génipine est préalablement solubilisée dans une solution de 12 (3/0 de diméthylsulfoxyde (DMSO) et 88 (3/0 d'eau (H20). L'acide caféique est préalablement solubilisé à 4 (3/0 dans de l'éthanol. Après 30 min d'agitation, on a prélève 3 g de ce mélange qu'on a étale sur un support lisse non adhésif (diamètre 28 cm), par exemple une coupelle de polystyrène antistatique, et on 20 sèche pendant une durée de 2 à 4 jours à température ambiante (une température comprise entre 20 à 30 °C est appropriée). Dans un autre essai, on sèche pendant trois jours à 25 °C. On obtient ainsi des membranes nanoporeuses flexibles. Des expériences effectuées par la demanderesse ont montré que cette flexibilité était liée au fait que le séchage est effectué pendant une longue durée à température ambiante. Cette caractéristique n'est pas obtenue 25 par exemple si l'on utilise des températures de séchage supérieures à 40° C. Pour une épaisseur de film de l'ordre de 7 à 15 um, par exemple 10 um, on a obtenu une membrane poreuse avec des diamètres moyens de pores de l'ordre de 1 à 10 nanomètres. On préfèrera se placer dans des conditions où ce diamètre moyen est de l'ordre de 5 à 8 nm pour permettre de laisser passer le glucose et de filtrer les composés de plus grandes 30 dimensions. Exemple 2: Dans un tube cylindrique (d'environ 1 cm de diamètre et d'environ 20 cm de longueur) d'acétate de cellulose présentant un seuil de coupure à 5 000 g.mole-1 fermé à une 35 extrémité, on introduit des bactéries génétiquement modifiées pour produire de l'insuline jusqu'à une hauteur de 4 cm dans le tube. On ferme l'autre extrémité du tube. 3034307 14 Puis, on aplatit le tube comprenant les bactéries et on place ce tube aplati (épaisseur environ 1 à 2 mm) sur un premier ruban en Dacron@ (environ 20 cm de longueur et environ 1,5 cm de largeur) puis on dépose un deuxième ruban en Dacron@ (environ 20 cm de longueur et environ 1,5 cm de largeur) pour former un dispositif selon l'invention qui a la forme d'un 5 sandwich en ayant cousu ensemble les bords des deux rubans. On fixe l'ensemble à un clip gastrique au moyen d'un ruban en Dacron@ (environ 15 cm de longueur et environ 1 cm de largeur). Le clip est positionné par voie endoscopique dans la paroi de l'antre gastrique. À travers le canal opérateur de l'endoscope et avec une pince, on déroule le ruban et on le fait passer au travers du pylore. Le réacteur contenant les micro- 10 organismes est alors positionné dans le duodénum, après l'ampoule de Vater où arrivent les canaux pancréatique et biliaire. Exemple 3 : On utilise un ruban tissé en Dacron@ pour former un ruban de 50 cm x 1 cm. A l'une de ses 15 extrémités, ce ruban est suturé à un clip gastrique. Le dispositif est mis à incuber pendant 48 h dans un milieu de culture de bactéries du type Lactobacillus acidophilus. Le clip est positionné par voie endoscopique dans la paroi de l'antre gastrique. A travers le canal opérateur de l'endoscope et avec une pince on déroule le ruban et on le fait passer au travers du pylore. 20 Exemple 4 : À un clip gastrique, on coud un ruban de Dacron@ de 50 cm x 1 cm. On ajoute aux 200 mg de chitosane de l'exemple 1 un mélange de 60 mg de glucose oxydase (100 Unités Internationales/mg), de 60 mg de catalase (1 000 Unités Internationales/mg) et de 60 mg de 25 beta-galactosidase (100 Unités Internationales/mg). Après 30 min d'agitation, on étale 3g du mélange sur une des faces du ruban, sur une longueur de 35 cm à partir de l'extrémité libre du ruban tissé en Dacron@ de 50 cm x 1 cm. On laisse sécher pendant 3 jours à 25°C. Le clip est positionné par voie endoscopique dans la paroi de l'antre gastrique. À travers le canal opérateur de l'endoscope et avec une pince, on déroule le ruban et on le fait passer au 30 travers du pylore. Le réacteur contenant les micro-organismes est alors positionné dans le duodénum, après l'ampoule de Vater où arrivent les canaux pancréatique et biliaire. REVENDICATIONS1. Dispositif implantable dans la cavité intestinale, comprenant un réacteur et un élément de fixation du réacteur à une paroi intestinale ou gastrique. 2. Dispositif selon la revendication 1, dans lequel le réacteur comprend une membrane semi-perméable ou un revêtement semi-perméable ou un matériau semi-perméable, ayant notamment la forme d'un ruban, d'un tube ou d'une structure comprenant plus de deux faces. 3. Dispositif selon la revendication 2 dans lequel, au moins en partie avec sa membrane semi-perméable ou poreuse, le réacteur délimite un volume intérieur fermé. 4. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel le réacteur est fixé à un cordon qui le solidarise à l'élément de fixation. 5. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la longueur du dispositif est comprise entre environ 5 cm et environ 150 cm. 6. Dispositif selon l'une des revendications 1, 2, 4 et 5 dans lequel le réacteur comporte au moins deux faces à la surface d'au moins une desquelles un biofilm de micro-organismes est formé. 7. Dispositif selon la revendication 3, dans lequel le réacteur délimite un volume intérieur renfermant au moins un élément actif, de préférence enzyme, micro-organisme ou cellules eukaryotes. 8. Dispositif selon l'une des revendications 3 et 7, dans lequel le réacteur comprend un matériau biocompatible particulaire, granulaire ou une masse en matériau biocompatible. 9. Dispositif selon l'une des revendications 3, 7 ou 8, dans lequel le réacteur - contient une disaccharidase , de préférence maltase, lactase, beta-fructosidase, alpha-glucosidase, beta-glucosidase, beta-galactosidase, seule ou combinée à une enzyme capable de dégrader au moins un monosaccharide, tel le glucose, notamment choisie parmi la glucose oxydase et une combinaison de glucose déshydrogénase, d'aldose réductase et de NADP ou de NAD ; ou 3034307 16 - contient des bactéries capables de dégrader le glucose, notamment des bactéries de type Lactobacillus, en particulier des bactéries de type Lactobacillus acidophilus ; ou - contient des enzymes capables de dégrader le gluten, notamment des glutenases, en particulier les enzymes ALV001, ALV002 et ALV003. 5 10. Dispositif selon l'une des revendications 1, 3, 7 à 9 comprenant également des microorganismes, notamment des micro-organismes génétiquement modifiés, ou des cellules eukaryotes capables de produire au moins une molécule d'intérêt thérapeutique, notamment un polypeptide, par exemple L-dopa, GLP1, insuline ou élafine. 10 11. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, pour son utilisation pour générer au moins une réaction chimique avec une ou des molécules présentes dans l'intestin ou pour produire au moins une molécule biologiquement active, notamment pour la production de molécules d'intérêt thérapeutique ou pour la consommation de glucose présent dans 15 l'intestin, en particulier dans le duodénum et/ou le jéjunum, avant qu'il ne soit absorbé, le réacteur comprenant : - une ou des enzymes du type disaccharidase (de préférence maltase, lactase, beta-fructosidase, alpha-glucosidase, beta-glucosidase, beta-galactosidase) et de la glucose oxydase et/ou une combinaison de glucose déshydrogénase, d'aldose 20 réductase et de NAD ou de NADP ; ou - des micro-organismes, notamment des micro-organismes génétiquement modifiés, ou des cellules eukaryotes capables de produire au moins une molécule d'intérêt thérapeutique, notamment un polypeptide, par exemple L-dopa, GLP1, insuline ou élafine. 25 12. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le dispositif de fixation est choisi parmi un clip gastrique et un stent intestinal. 30