Brevet FR3034991A1 — publié le 20161021

COMPRIME PHARMACEUTIQUE BICOUCHE, PROCEDE DE FABRICATION ET UTILISATION COMME MEDICAMENT La présente invention concerne un comprimé pharmaceutique particulier constitué par deux couches différentes ayant des propriétés différentes, ainsi que son procédé de fabrication. L'invention a également pour objet l'utilisation de ce comprimé bicouche comme médicament en particulier pour le traitement ambulatoire de pathologies de la sphère ORL ou de pathologies gastro-intestinales. Les produits pharmaceutiques couramment utilisés pour le traitement ambulatoire de pathologies de la sphère ORL ou de pathologies gastro-intestinales, se présentent généralement sous forme de comprimés, capsules, pilules, etc. Il existe des formes destinées à une action locale, comme par exemple des collutoires, des comprimés à sucer ou des pastilles antibactériens et/ou anesthésiques locaux, des comprimés à sucer, à mâcher ou à croquer antiacides, ou encore des comprimés à croquer antidia rrhéiques. Il existe également des formes orodispersibles qui présentent une action systémique, comme par exemple des comprimés orodispersibles anti-inflammatoires, anti-diarrhéiques ou 15 antispasmodiques. Par ailleurs, il existe également des comprimés multicouches. Dans ces produits toutes les couches ont des caractéristiques similaires, donc des libérations similaires et ne permettent pas d'associer des substances ayant des modes d'action différents. Aucun des produits existants actuellement ne répond réellement au besoin des pathologies 20 de la sphère ORL et des pathologies gastro-intestinales, qui nécessitent à la fois une action systémique et/ou locale via un principe actif pharmaceutique et des effets sensoriels apaisants des symptômes locaux. Plus récemment, des comprimés multicouches ont été décrits dans la demande EP2170275. Ces comprimés sont constitués d'une couche sucrée et d'une couche à désintégration rapide, 25 les deux couches contenant un principe actif. Néanmoins, ces produits ont l'inconvénient d'avoir un temps de délitement très différent entre les deux couches et donc un décalage 3034991 2 important des actions, de comporter du sucre, et de ne pas avoir d'effet sensoriel rapide pour soulager les symptômes de ces pathologies avant que le principe actif puisse avoir une action. L'objectif de l'invention est de pallier les inconvénients des produits de l'art antérieur et de proposer des comprimés pharmaceutiques particulièrement adaptés aux besoins des patients 5 souffrant de pathologies de la sphère ORL et de pathologies gastro-intestinales. A cet effet, l'invention vise un comprimé pharmaceutique bicouche destiné à une administration par voie orale, constitué par : - une couche orodispersible, dont la dispersion dans la bouche se fait en un maximum de 3 minutes, 10 - une couche à sucer, sans sucre, dont la dispersion dans la bouche se fait entre 3 et 15 minutes, une des deux couches comprenant au moins un principe actif pharmaceutique. Avantageusement, un tel comprimé associe une action systémique et/ou locale via la couche qui comprend un ou plusieurs principe(s) actif(s), à des effets sensoriels apaisants des symptômes locaux de la pathologie à traiter via la couche ne contenant pas de principe actif. Il permet, par ses propriétés sensorielles spécifiques, de soulager rapidement le patient sur ses premiers symptômes le temps que le principe actif puisse agir et prendre le relais par son action thérapeutique. L'invention a également pour objet l'utilisation de ce comprimé comme médicament pour le traitement ambulatoire de pathologies de la sphère ORL ou de pathologies gastro-intestinales. L'invention concerne également un procédé de fabrication de ce comprimé qui comprend les étapes suivantes : - fabrication de la couche orodispersible : o émottage des matières premières : un diluant, un désintégrant, un édulcorant, un arôme, un glidant, un lubrifiant, éventuellement un colorant, et au moins un principe actif s'il n'est pas contenu dans la couche à sucer, o mélange de toutes les matières premières, - fabrication de la couche à sucer : o mélange des matières premières : un diluant, un liant, un édulcorant, un arôme, un glidant, un lubrifiant, éventuellement un 3034991 3 colorant et/ou un désintégrant, et au moins un principe actif s'il n'est pas contenu dans la couche orodispersible, o lubrification - compression des couches dans l'ordre suivant : 5 o couche orodispersible o couche à sucer. D'autres caractéristiques et avantages ressortiront de la description en détails de l'invention qui va suivre, illustrée par des résultats. Définitions 10 Par « comprimé » au sens de l'invention, on entend une préparation solide obtenue en agglomérant par compression un volume constant de particules. Les comprimés sont destinés à la voie orale. Par « comprimé pharmaceutique » au sens de l'invention, on entend un comprimé contenant une unité de prise d'une ou plusieurs substances actives. Les particules constitutives du 15 comprimé sont constituées d'une ou plusieurs substances actives, additionnées ou non d'excipient(s) tel(s) que : diluants, liants, désintégrants, glidants, lubrifiants, composés pouvant modifier le comportement de la préparation dans le tube digestif, colorants autorisés pour des applications pharmaceutiques, arômes, édulcorants. Par « couche orodispersible » au sens de l'invention, on entend une couche du comprimé dont 20 la dispersion dans la bouche se fait rapidement, en maximum 3 minutes, préférentiellement en moins de 2 minutes, encore plus préférentiellement entre 30 et 90 secondes. Par « couche à sucer » au sens de l'invention, on entend une couche du comprimé dont la dispersion dans la bouche se fait plus lentement, en plus de 3 minutes, préférentiellement entre 3 et 15 minutes, encore plus préférentiellement entre 5 et 7 minutes. 25 Par « diluant » au sens de l'invention, on entend une matière utilisée pour produire un comprimé avec une taille, des performances et des propriétés physiques appropriées. Par « désintégrant » au sens de l'invention, on entend une matière utilisée pour promouvoir la rupture du comprimé après ingestion. Par « glidant » au sens de l'invention, on entend une matière utilisée pour aider à l'écoulement 30 de la poudre durant l'étape de compression. 3034991 4 Par « lubrifiant » au sens de l'invention, on entend une matière utilisée pour éviter les frictions durant l'étape de compression et pour aider l'éjection du comprimé des matrices dans certains cas pour aider l'écoulement de la poudre. Par « liant » au sens de l'invention, on entend une matière utilisée pour promouvoir la 5 cohésion du mélange de poudre. Par « principe actif » ou « principe actif pharmaceutique » au sens de l'invention, on entend une substance qui produit un effet thérapeutique soit par une action pharmacologique, soit par une action antiseptique. Il peut s'agir d'un extrait de plante ou d'une substance chimique. Description détaillée de l'invention 10 Un premier objet de l'invention est donc un comprimé pharmaceutique bicouche destiné à une administration par voie orale, constitué par : - une couche orodispersible, dont la dispersion dans la bouche se fait en un maximum de 3 minutes, - une couche à sucer, sans sucre, dont la dispersion dans la bouche se fait entre 15 3 et 15 minutes, une des deux couches comprenant au moins un principe actif pharmaceutique. Le comprimé selon l'invention est donc constitué par deux couches différentes. La couche orodispersible est une couche dont la dispersion dans la bouche doit se faire en un maximum de trois minutes, préférentiellement entre 30 et 90 secondes. 20 La couche orodispersible comprend préférentiellement un diluant, un désintégrant, un édulcorant, un arôme, un glidant et un lubrifiant. Eventuellement elle contient également un colorant. La couche orodispersible a préférentiellement la composition suivante (hors principe(s) actif(s) éventuel(s)): 25 - entre 40 et 98% en poids de diluant, - entre 0,5 et 15% en poids de désintégrant, - entre 0,05 et 10% en poids d'édulcorant, - entre 0,1 et 10% en poids d'arôme, - entre 0,1 et 10% en poids de glidant, 30 - entre 0,05 et 10% en poids de lubrifiant, et - entre 0 et 5% en poids de colorant. 3034991 5 Le diluant peut être choisi par exemple parmi les polyols comme le mannitol, l'amidon de maïs ou les carbohydrates. Si le diluant est un polyol ou un carbohydrate, il est préférentiellement présent entre 40 et 98% en poids de la couche orodispersible. Si le diluant est l'amidon de maïs, il est préférentiellement présent entre 5 et 30% en poids de la composition de la couche 5 orodispersible. Le désintégrant peut être choisi par exemple parmi la crospovidone, la cellulose microcristalline, l'amidon de maïs, le glycolate d'amidon de sodium, la croscarmellose. L'édulcorant peut être choisi par exemple parmi les polyols comme le xylitol, le saccharinate de sodium, l'acésulfame de potassium, le sucralose, le cyclamate de sodium. Si l'édulcorant 10 est un polyol, il est préférentiellement présent entre 0,1 et 10% en poids de la couche orodispersible. Si l'édulcorant est le saccharinate de sodium, l'acésulfame de potassium, le sucralose ou le cyclamate de sodium, il est préférentiellement présent entre 0,05 et 3% en poids de la composition de la couche orodispersible. Le glidant peut être choisi par exemple parmi la silice et le talc. 15 Le lubrifiant peut être choisi par exemple parmi le sodium stearyl fumarate, le stéarate de magnésium, le glycéryl béhénate et le distéarate de glycérol. Si le lubrifiant est le sodium stearyl fumarate ou le stéarate de magnésium, il est préférentiellement présent entre 0,1 et 5% en poids de la couche orodispersible. Si le lubrifiant est le glycéryl béhénate ou le distéarate de glycérol, il est préférentiellement présent entre 0,5 et 10% en poids de la 20 composition de la couche orodispersible. La couche à sucer ne comprend pas de sucre. Il s'agit d'une couche dont la dispersion dans la bouche se fait entre 3 et 15 minutes, préférentiellement entre 5 et 7 minutes. Selon un mode de réalisation préféré, la couche à sucer comprend un diluant, un liant, un édulcorant, un arôme, un glidant et un lubrifiant. Elle comprend également éventuellement 25 un colorant et/ou un désintégrant. La couche à sucer a préférentiellement la composition suivante (hors principe(s) actif(s) éventuel(s)) : - entre 40 et 98% en poids de diluant, - entre 1 et 20% en poids de liant, 30 - entre 0 et 15% en poids de désintégrant, - entre 0,05 et 10% en poids d'édulcorant, - entre 0,1 et 10% en poids d'arôme, 3034991 6 entre 0,1 et 10% en poids de glidant, entre 0,05 et 10% en poids de lubrifiant, et entre 0 et 5% en poids de colorant. Le diluant peut être choisi par exemple parmi les polyols comme le sorbitol, l'isomalt, la 5 cellulose microcristalline et l'amidon de maïs. Si le diluant est un polyol ou l'isomalt, il est préférentiellement présent entre 40 et 98% en poids de la couche à sucer. Si le diluant est l'amidon de maïs ou la cellulose microcristalline, il est préférentiellement présent entre 5 et 50% en poids de la composition de la couche à sucer. Le liant peut être choisi parmi la carboxyméthylcellulose de sodium, la cellulose 10 microcristalline et l'amidon de maïs. Le désintégrant peut être choisi par exemple parmi la crospovidone, la cellulose microcristalline, l'amidon de maïs, le glycolate d'amidon de sodium, la croscarmellose. L'édulcorant peut être choisi par exemple parmi les polyols comme le xylitol, le saccharinate de sodium, l'acésulfame de potassium, le sucralose, le cyclamate de sodium. Si l'édulcorant 15 est un polyol, il est préférentiellement présent entre 0,1 et 10% en poids de la couche à sucer. Si l'édulcorant est le saccharinate de sodium, l'acésulfame de potassium, le sucralose ou le cyclamate de sodium, il est préférentiellement présent entre 0,05 et 3% en poids de la composition de la couche à sucer. Le glidant peut être choisi par exemple parmi la silice et le talc. 20 Le lubrifiant peut être choisi par exemple parmi le sodium stearyl fumarate, le stéarate de magnésium, le glycéryl béhénate et le distéarate de glycérol. Si le lubrifiant est le sodium stearyl fumarate ou le stéarate de magnésium, il est préférentiellement présent entre 0,1 et 5% en poids de la couche à sucer. Si le lubrifiant est le glycéryl béhénate ou le distéarate de glycérol, il est préférentiellement présent entre 0,5 et 10% en poids de la composition de la 25 couche à sucer. Dans le comprimé selon l'invention seule une des deux couches comprend au moins un principe actif pharmaceutique, l'autre couche n'en contenant donc pas. La couche ne contenant pas de principe actif est constituée de telle sorte qu'elle présente des propriétés sensorielles adaptées pour apaiser les symptômes locaux. 3034991 7 Ainsi, soit la couche orodispersible contient un ou plusieurs principes actifs et la couche à sucer n'en contient pas, soit la couche à sucer contient un ou plusieurs principes actifs et la couche orodispersible n'en contient pas. Le (ou les) principe(s) actif(s) présent(s) est (sont) préférentiellement des principes actifs ayant 5 une action dans le domaine de la douleur, de l'inflammation, de la gastroentérologie ou des voies respiratoires. Le (ou les) principe(s) actif(s) présent(s) est (sont) préférentiellement choisi(s) parmi les antalgiques, les antipyrétiques, les anti-inflammatoires, les cholagogues, les hépatotropes, les anesthésiques locaux, les antiseptiques locaux, les antiacides d'action locale. 10 II peut s'agir par exemple de l'Ambroxol, de la lidocaïne, de la benzocaïne, d'un extrait d'artichaut, d'un anti-H2 ou de simethicone. Selon une première variante le (ou les) principe(s) actif(s) est (sont) présent(s) dans la couche orodispersible du comprimé et est (sont) choisi(s) parmi les antalgiques, les antipyrétiques, les anti-inflammatoires, les cholagogues, les hépatotropes. 15 Selon une seconde variante le (ou les) principe(s) actif(s) est (sont) présent(s) dans la couche à sucer du comprimé et est (sont) choisi(s) parmi les anesthésiques locaux, les antiseptiques locaux, les antiacides d'action locale. Le comprimé selon l'invention, lorsqu'il est administré par voie orale, présente avantageusement une action systémique et/ou locale via le ou les principe(s) actif(s) 20 pharmaceutique(s) associée à des effets sensoriels apaisants des symptômes locaux. Ses propriétés sensorielles spécifiques permettent de soulager rapidement le patient sur ses premiers symptômes, le temps que le principe actif puisse agir et prendre le relais par son action thérapeutique. Il permet ainsi de répondre aux besoins des patients présentant des pathologies spécifiques, 25 en particulier des pathologies de la sphère ORL et des pathologies gastro-intestinales. L'invention a donc également pour objet le comprimé pharmaceutique tel que décrit précédemment, pour son utilisation comme médicament pour le traitement ambulatoire de pathologies de la sphère ORL ou de pathologies gastro-intestinales. Le comprimé selon l'invention est particulièrement adapté au traitement ambulatoire de 30 dyspepsies, affections oesogastroduodénales, reflux gastro-oesophagiens, rhumes, céphalées, fièvres ou états fébriles, maux de gorge, douleurs d'intensité légère à modérée, affections de la muqueuse buccale et/ou de l'oropharynx. 3034991 8 Par exemple : un comprimé selon l'invention comprenant un principe actif antiseptique dans la couche à sucer est particulièrement adapté pour le traitement de maux de gorge ou d'affections de la muqueuse buccale et/ou de l'oropharynx, 5 un comprimé selon l'invention comprenant un principe actif anesthésique local dans la couche à sucer est particulièrement adapté pour le traitement de maux de gorge, un comprimé selon l'invention comprenant un principe actif antalgique dans la couche orodispersible est particulièrement adapté pour le traitement de céphalées ou de douleurs d'intensité légère à modérée, 10 un comprimé selon l'invention comprenant un principe actif anti-inflammatoire non stéroïdien dans la couche orodispersible est particulièrement adapté pour le traitement de la fièvre ou des états fébriles, des rhumes, des céphalées, des douleurs d'intensité légère à modérée, un comprimé selon l'invention comprenant un principe actif anti-spasmodique dans la 15 couche à sucer est particulièrement adapté pour le traitement de reflux gastro- oesophagiens, un comprimé selon l'invention comprenant un principe actif anti-spasmodique dans la couche orodispersible est particulièrement adapté pour le traitement des douleurs lors des affections gastroduodénales, 20 un comprimé selon l'invention comprenant un principe actif anti-diarrhéique dans la couche orodispersible est particulièrement adapté pour le traitement des diarrhées aigües lors des affections gastroduodénales. Le comprimé selon l'invention peut être fabriqué par un procédé comprenant les étapes suivantes : 25 - fabrication de la couche orodispersible : o émottage des matières premières : un diluant, un désintégrant, un édulcorant, un arôme, un glidant, un lubrifiant, éventuellement un colorant, et au moins un principe actif s'il n'est pas contenu dans la couche à sucer, o mélange de toutes les matières premières, 30 - fabrication de la couche à sucer : o mélange des matières premières : un diluant, un liant, un édulcorant, un arôme, un glidant, un lubrifiant, éventuellement un colorant et/ou un 3034991 9 désintégrant, et le au moins un principe actif s'il n'est pas contenu dans la couche orodispersible, o lubrification - compression des couches dans l'ordre suivant : 5 o couche orodispersible o couche à sucer. Préférentiellement, pour la fabrication de la couche orodispersible, le lubrifiant, le glidant et l'éventuel colorant sont co-tamisés avec une autre matière, et sont émottés sur une grille inférieure à 500u.m. 10 Les forces de pré-compression mises en oeuvre pour l'étape de compression des couches sont préférentiellement comprises entre 1 et 5 kN, encore plus préférentiellement entre 2 et 3 kN. Les forces de compression mises en oeuvre pour l'étape de compression des couches sont préférentiellement comprises entre 15 et 20 kN, encore plus préférentiellement entre 16 et 18 kN. 15 Pour leur stockage, les comprimés selon l'invention peuvent être conditionnés dans des blisters ou des tubes notamment. L'invention est à présent illustrée par des exemples de compositions et des résultats d'essais démontrant ses caractéristiques. Exemples de comprimés selon l'invention et caractéristiques 20 1. Exemple 1 Le comprimé de l'exemple 1 est constitué : - D'une couche orodispersible constituée par : o 52,6% d'un mélange Mannitol + amidon de maïs o 38,1% mg de Mannitol 25 o 5% de crospovidone o 0,15% de sodium saccharinate o 2% d'arôme menthol o 1,5% de sodium stéaryl fumarate o 0,5% mg de silice colloïdale 30 o 0,15% de colorant vert Les pourcentages sont donnés en masse par rapport à la masse totale des constituants de la couche. 3034991 10 Préférentiellement la masse totale de la couche orodispersible est de 1g. - D'une couche à sucer constituée par : o 2,2% d'ambroxol hydrochloride (principe actif) o 56,6% de sorbitol 5 o 37,7% d'isomalt o 0,75% de carboxyméthylcellulose o 0,60% de colorant rose o 0,15% de saccharinate de sodium o 0,5% d'arôme fraise 10 o 1,5% de stéarate de magnésium végétal Les pourcentages sont donnés en masse par rapport à la masse totale des constituants de la couche. Préférentiellement la masse totale de la couche à sucer est de 1g. Ce comprimé est obtenu par la mise en oeuvre des étapes suivantes : 15 - Emottage des matières premières entrant dans la composition de la couche orodispersible, - Mélange des matières premières entrant dans la composition de la couche orodispersible, - Emottage des matières premières entrant dans la composition de la couche à sucer, 20 - Mélange des matières premières entrant dans la composition de la couche à sucer à l'exception du stéarate de magnésium végétal (lubrifiant), - Lubrification du mélange des matières premières entrant dans la composition de la couche à sucer avec le stéarate de magnésium végétal, - Compression en bicouche avec compression de la couche orodispersible en premier et 25 de la couche à sucer en deuxième. La force de pré-compression est comprise entre 8,8 et 9,1kN. La force de compression est comprise entre 17,4 et 18,1kN. Les comprimés obtenus sont ronds, lisses, avec une face verte et une face rose. Ils présentent une dureté moyenne de 107N mesurée selon la monographie n°20908 de la 30 Pharmacopée Européenne à l'aide d'un testeur automatisé pour les contrôles de poids, épaisseur, diamètre ou longueur et dureté. 3034991 11 Ils présentent une épaisseur moyenne de 7,95mm mesurée à l'aide d'un testeur automatisé pour les contrôles de poids, épaisseur, diamètre ou longueur et dureté. Le diamètre des comprimés est compris entre 15 et 20mm. La vitesse de désagrégation des couches a été mesurée selon la monographie n°20901 de la 5 Pharmacopée Européenne. La couche orodispersible se désagrège en moyenne en 1min45s. La couche à sucer se désagrège en moyenne en 7min36s. 2. Exemple 2 Le comprimé de l'exemple 2 est constitué : 10 - D'une couche orodispersible constituée par : o 40% d'un mélange Mannitol + amidon de maïs o 44,2% mg de Mannitol o 5% de crospovidone o 0,15% de sodium saccharinate 15 o 2% d'arôme menthol o 2% de sodium stéaryl fumarate o 0,5% de silice colloïdale o 6% de glycéryl béhénate o 0,15% de colorant vert 20 Les pourcentages sont donnés en masse par rapport à la masse totale des constituants de la couche. Préférentiellement la masse totale de la couche orodispersible est de 1g. - D'une couche à sucer constituée par : o 2,2% d'ambroxol hydrochloride (principe actif) 25 o 56,4% de sorbitol O 37,6% d'isomalt O 0,75% de carboxyméthylcellulose O 0,9% de colorant violet O 0,15% de saccharinate de sodium 30 0 0,5% d'arôme cassis O 1,5% de stéarate de magnésium végétal 3034991 12 Les pourcentages sont donnés en masse par rapport à la masse totale des constituants de la couche. Préférentiellement la masse totale de la couche à sucer est de 1g. Ce comprimé est obtenu par la mise en oeuvre des étapes suivantes : 5 - Emottage des matières premières entrant dans la composition de la couche orodispersible, - Mélange des matières premières entrant dans la composition de la couche orodispersible, - Emottage des matières premières entrant dans la composition de la couche à sucer, 10 - Mélange des matières premières entrant dans la composition de la couche à sucer à l'exception du stéarate de magnésium végétal (lubrifiant), - Lubrification du mélange des matières premières entrant dans la composition de la couche à sucer avec le stéarate de magnésium végétal, - Compression en bicouche avec compression de la couche orodispersible en premier et 15 de la couche à sucer en deuxième. La force de pré-compression est comprise entre 2,3 et 2,5kN. La force de compression est comprise entre 16,6 et 17,8kN. Les comprimés obtenus sont ronds, lisses, avec une face violette et une face verte. Ils présentent une dureté moyenne de 12,4kN mesurée selon la monographie n°20908 de la 20 Pharmacopée Européenne à l'aide d'un testeur automatisé pour les contrôles de poids, épaisseur, diamètre ou longueur et dureté. Ils présentent une épaisseur moyenne de 7,93mm mesurée à l'aide d'un testeur automatisé pour les contrôles de poids, épaisseur, diamètre ou longueur et dureté. Le diamètre des comprimés est compris entre 15 et 20mm. 25 La vitesse de désagrégation des couches a été mesurée selon la monographie n°20901 de la Pharmacopée Européenne. La couche orodispersible se désagrège en moyenne en 1min26s. La couche à sucer se désagrège en moyenne en 5min56s. 3. Exemple 3 30 Le comprimé de l'exemple 3 est constitué : - D'une couche orodispersible constituée par : o 40% d'un mélange Mannitol + amidon de maïs 3034991 13 o 44,35% mg de Mannitol o 5% de crospovidone o 0,15% de sodium saccharinate o 2% d'arôme menthol 5 o 2% de sodium stéaryl fumarate o 0,5% de silice colloïdale o 6% de glycéryl béhénate Les pourcentages sont donnés en masse par rapport à la masse totale des constituants de la couche. 10 Préférentiellement la masse totale de la couche orodispersible est de 1g. - D'une couche à sucer constituée par : o 2,2% d'ambroxol hydrochloride (principe actif) o 56,6% de sorbitol o 37,7% d'isomalt 15 o 0,75% de carboxyméthylcellulose o 0,15% de colorant vert o 0,15% de de sodium saccharinate o 1% d'arôme menthe crépue permaseal o 1,45% de stéarate de magnésium végétal 20 Les pourcentages sont donnés en masse par rapport à la masse totale des constituants de la couche. Préférentiellement la masse totale de la couche à sucer est de 1g. Ce comprimé est obtenu par la mise en oeuvre des étapes suivantes : - Emottage des matières premières entrant dans la composition de la couche 25 orodispersible, - Mélange des matières premières entrant dans la composition de la couche orodispersible, - Emottage des matières premières entrant dans la composition de la couche à sucer - Mélange des matières premières entrant dans la composition de la couche à sucer à 30 l'exception du stéarate de magnésium végétal (lubrifiant), - Lubrification du mélange des matières premières entrant dans la composition de la couche à sucer avec le stéarate de magnésium végétal, 3034991 14 - Compression en bicouche avec compression de la couche orodispersible en premier et de la couche à sucer en deuxième. La force de pré-compression est comprise entre 2,3 et 2,4kN. La force de compression est comprise entre 16,8 et 17,3kN. 5 Les comprimés obtenus sont ronds, lisses, avec une face verte et une face blanche. Ils présentent une dureté moyenne de 12kN mesurée selon la monographie n°20908 de la Pharmacopée Européenne à l'aide d'un testeur automatisé pour les contrôles de poids, épaisseur, diamètre ou longueur et dureté. Ils présentent une épaisseur moyenne de 7,96mm mesurée à l'aide d'un testeur automatisé 10 pour les contrôles de poids, épaisseur, diamètre ou longueur et dureté. Le diamètre des comprimés est compris entre 15 et 20mm. La vitesse de désagrégation des couches a été mesurée selon la monographie n°20901 de la Pharmacopée Européenne. La couche orodispersible se désagrège en moyenne en 1min27s. 15 La couche à sucer se désagrège en moyenne en 5min56s. 4. Exemple 4 Le comprimé de l'exemple 4 est constitué : - D'une couche orodispersible constituée par : o 54,1% d'un mélange Mannitol + amidon de maïs 20 o 38,5% mg de Mannitol o 5% de crospovidone o 0,4% de sucralose o 1% d'arôme menthol o 1% de sodium stéaryl fumarate 25 Les pourcentages sont donnés en masse par rapport à la masse totale des constituants de la couche. Préférentiellement la masse totale de la couche orodispersible est de 1g. - D'une couche à sucer constituée par : o 0,2% de benzocaïne (principe actif) 30 o 57,03% de sorbitol o 38,02% d'isomalt o 0,75% de carboxyméthylcellulose sodique 3034991 15 o 0,3% de colorant jaune o 0,4% de poudre de sucralose o 1% d'arôme jus de citron o 0,8% d'acide citrique anhydre 5 o 1,5% de stéarate de magnésium végétal Les pourcentages sont donnés en masse par rapport à la masse totale des constituants de la couche. Préférentiellement la masse totale de la couche à sucer est de 1g. Ce comprimé est obtenu par la mise en oeuvre des étapes suivantes : 10 - Emottage des matières premières entrant dans la composition de la couche orodispersible, - Mélange des matières premières entrant dans la composition de la couche orodispersible à l'exception du sodium stéaryl fumarate (lubrifiant), - Lubrification du mélange des matières premières entrant dans la composition de la 15 couche orodispersible avec le sodium stéaryl fumarate, - Emottage des matières premières entrant dans la composition de la couche à sucer, - Mélange des matières premières entrant dans la composition de la couche à sucer à l'exception du stéarate de magnésium végétal (lubrifiant), - Lubrification du mélange des matières premières entrant dans la composition de la 20 couche à sucer avec le stéarate de magnésium végétal, - Compression en bicouche avec compression de la couche orodispersible en premier et de la couche à sucer en deuxième. La force de pré-compression est comprise entre 2,3 et 2,7kN La force de compression est comprise entre 17,2 et 17,9kN 25 Les comprimés obtenus sont ronds, lisses, avec une face blanche et une face jaune. Ils présentent une dureté moyenne de 12,2kN mesurée selon la monographie n°20908 de la Pharmacopée Européenne à l'aide d'un testeur automatisé pour les contrôles de poids, épaisseur, diamètre ou longueur et dureté. Ils présentent une épaisseur moyenne de 7,85mm mesurée à l'aide d'un testeur automatisé 30 pour les contrôles de poids, épaisseur, diamètre ou longueur et dureté. Le diamètre des comprimés est compris entre 15 et 20mm. REVENDICATIONS1. Comprimé pharmaceutique bicouche destiné à une administration par voie orale, constitué par : - une couche orodispersible, dont la dispersion dans la bouche se fait en un maximum de 3 minutes, - une couche à sucer, sans sucre, dont la dispersion dans la bouche se fait entre 3 et 15 minutes, une des deux couches comprenant au moins un principe actif pharmaceutique. 2. Comprimé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la couche orodispersible est une couche dont la dispersion dans la bouche se fait entre 30 et 90 secondes. 3. Comprimé selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce que la couche à sucer est une couche dont la dispersion dans la bouche se fait entre 5 et 7 minutes. 4. Comprimé selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce que la couche orodispersible comprend un diluant, un désintégrant, un édulcorant, un arôme, un glidant et un lubrifiant. 5. Comprimé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la couche orodispersible comprend également un colorant. 6. Comprimé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que la couche orodispersible est constituée par : - entre 40 et 98% en poids de diluant, - entre 0,5 et 15% en poids de désintégrant, - entre 0,05 et 10% en poids d'édulcorant, - entre 0,1 et 10% en poids d'arôme, - entre 0,1 et 10% en poids de glidant, - entre 0,05 et 10% en poids de lubrifiant, et - entre 0 et 5% en poids de colorant. 7. Comprimé selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce que la couche à sucer comprend un diluant, un liant, un édulcorant, un arôme, un glidant et un lubrifiant. 8. Comprimé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la couche à sucer comprend également un colorant et/ou un désintégrant. 3034991 18 9. Comprimé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que la couche à sucer est constituée par : - entre 40 et 98% en poids de diluant, - entre 1 et 20% en poids de liant, 5 - entre 0 et 15% en poids de désintégrant, - entre 0,05 et 10% en poids d'édulcorant, - entre 0,1 et 10% en poids d'arôme, - entre 0,1 et 10% en poids de glidant, - entre 0,05 et 10% en poids de lubrifiant, et 10 - entre 0 et 5% en poids de colorant. 10. Comprimé selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce que au moins un principe actif présent dans une des couches du comprimé est choisi parmi les antalgiques, les antipyrétiques, les anti-inflammatoires, les cholagogues, les hépatotropes, les anesthésiques locaux, les antiseptiques locaux, les antiacides d'action locale. 15 11. Comprimé selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce que au moins un principe actif est présent dans la couche orodispersible du comprimé et en ce qu'il est choisi parmi les antalgiques, les antipyrétiques, les anti-inflammatoires, les cholagogues, les hépatotropes. 12. Comprimé selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce que au moins 20 un principe actif est présent dans la couche à sucer du comprimé, et en ce qu'il est choisi parmi les anesthésiques locaux, les antiseptiques locaux, les antiacides d'action locale. 13. Comprimé selon l'une des revendications 1 à 12, pour son utilisation comme médicament pour le traitement ambulatoire de pathologies de la sphère ORL ou de pathologies gastro-intestinales. 25 14. Comprimé pour son utilisation selon la revendication 13, pour le traitement ambulatoire de dyspepsies, affections oesogastroduodénales, rhumes, céphalées, fièvre ou états fébriles, maux de gorge, douleurs d'intensité légère à modérée, affections de la muqueuse buccale et/ou de l'oropharynx. 15. Comprimé pour son utilisation selon l'une des revendications 13 ou 14, caractérisé en ce qu'il présente une action systémique et/ou locale associée à des effets sensoriels apaisant des symptômes locaux. 3034991 19 16. Procédé de fabrication d'un comprimé selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - fabrication de la couche orodispersible : o émottage des matières premières : un diluant, un désintégrant, un 5 édulcorant, un arôme, un glidant, un lubrifiant, éventuellement un colorant, et le au moins un principe actif s'il n'est pas contenu dans la couche à sucer, o mélange de toutes les matières premières, - fabrication de la couche à sucer : 10 o mélange des matières premières : un diluant, un liant, un édulcorant, un arôme, un glidant, un lubrifiant, éventuellement un colorant et/ou un désintégrant, et le au moins un principe actif s'il n'est pas contenu dans la couche orodispersible, o lubrification 15 - compression des couches dans l'ordre suivant : o couche orodispersible o couche à sucer. 17. Procédé de fabrication selon la revendication 16, caractérisé en ce que pour la fabrication de la couche orodispersible, le lubrifiant, le glidant et l'éventuel colorant sont co- 20 tamisés avec une autre matière, et sont émottés sur une grille inférieure à 500u.m. 18. Procédé de fabrication selon l'une des revendications 15 à 17, caractérisé en ce que les forces de pré-compression mises en oeuvre pour l'étape de compression des couches sont comprises entre 1 et 5kN. 19. Procédé de fabrication selon l'une des revendications 15 à 18, caractérisé en ce que 25 les forces de compression mises en oeuvre pour l'étape de compression des couches sont comprises entre 15 et 20 kN.