Brevet FR3034766A1 — publié le 20161014

PROCEDE DE SYNTHESE D'UN PRECURSEUR D'UN UNIQUE ISOMERE DE DAIRY-LACTONE Domaine de l'invention La présente invention s'inscrit dans le domaine des molécules aromatiques, leur procédé de fabrication et leur utilisation. Plus particulièrement, la présente invention porte sur un procédé de synthèse de dairy-lactone et différents précurseurs pour leur utilisation pour leurs propriétés organoleptiques dans l'agroalimentaire, la pharmacie, la cosmétique ou la parfumerie. Etat de la technique L'on connaît de l'état de la technique un procédé de synthèse de la dairy-lactone par fermentation. Le brevet EP0578388 décrit un procédé de fermentation pour préparer des dérivés d'acide 10-hydroxy-C18- carboxylic et les compositions les comprenant et des compositions comportant des dérivés de gamma-dodecalactone (dont la dairy-lactone) pour leurs utilisations pour leurs propriétés organoleptiques notamment pour augmenter ou corriger des parfums ou des arômes de parfums, articles parfumés, de produits alimentaires, chewing-gums, de dentifrice, produits capillaires, tabacs. Inconvénients de l'art antérieur Le procédé du brevet EP0578388 permet d'obtenir par fermentation un mélange racémique de dairy-lactone. L'obtention de dairy-lactone par fermentation nécessite l'utilisation successive de plusieurs espèces fermentaires ce 3034766 2 qui représente un frein particulièrement important à l'industrialisation du procédé. La fermentation entraîne l'obtention d'un mélange racémique de dairy-lactone. Or il est bien connu que deux 5 énantiomères d'une même formule chimique peuvent avoir des propriétés radicalement différentes. Solution apportée par l'invention 10 Afin de remédier à ces inconvénients, la présente invention propose dans son acceptation la plus générale un procédé de préparation d'un précurseur d'un unique isomère de dairy-lactone comportant une étape de préparation d'un glycidyl-ester suivi d'une étape d'ouverture d'époxyde. 15 Le glycidyl-ester a la formule (V) suivante, où R1 est un groupement alkyle, notamment un groupement CH3 ou C2H5 et où la ligne en pointillée représente une liaison carbone-carbone simple ou double : 0 20 0 Vs -' ' - %0 R1 (V) Le glycidyl-ester est préparé à partir d'une lactone de formule (III) ci-dessous uniquement de conformation R ou S, où la ligne en pointillée représente une liaison 25 carbone-carbone simple ou double, de sorte que ledit glycidylester et ledit précurseur soient sous forme isomérique pure uniquement de conformation R ou S, et que la dairy-lactone soit un isomère pur uniquement de forme R ou S correspondante. 3034766 Contrairement au procédé de l'art antérieur, le procédé de la présente invention permet d'obtenir des 5 énantiomères purs de chacun des précurseurs de dairy-lactone et également un énantiomère pur de dairy-lactone. Le procédé selon l'invention permet préférentiellement de synthétiser la (Z)-dairy-lactone, de formule C12H2002 et de formule développée (VIII) ci-dessous. 10 Le procédé selon l'invention permet d'obtenir rapidement et à moindre coût une solution pure de dairylactone. Préférentiellement une solution pure de Z-dairy15 lactone est obtenue par le procédé conformément à l'invention. L'étape de synthèse d'un glycidyl-ester consiste à l'ouverture de la lactone et l'élimination concertée d'un alcool activé d'une molécule de formule (IV) ci-dessous, où R2 20 est choisi parmi les groupements tosyl (Ts) ou mésyl (Ms) et où la ligne en pointillée représente une liaison carbone-carbone simple ou double. 3 HO(-) 0 3034766 Cette molécule de formule (IV) est par exemple la (S)-(5-oxotetrahydrofuran-2-yl)methy1-4-methylbenzenesulfonate 5 dans le cas où R2 est un groupement tosyl et où la liaison carbone-carbone représentée par la ligne en pointillée est une liaison simple ; ou le (S)-(5-oxotetrahydrofuran-2-y1)-methyl methanesulfonate dans le cas où R2 est un groupement mesyl et où la liaison carbone-carbone représentée par la ligne en 10 pointillée est une liaison simple. La molécule de formule (IV) est obtenue par activation de l'alcool par sulfonation d'une molécule de formule (III) suivante où la ligne en pointillée représente 15 une liaison carbone-carbone simple ou double: La sulfonation permet d'activer l'alcool afin de 20 pouvoir le substituer par la suite. Cette sulfonation se fait par tosylation, par mésylation. Une autre alternative pour l'étape de synthèse d'un glycidyl-ester consiste à l'ouverture de la lactone et 25 l'élimination concertée d'un halogénure d'une molécule de formule (IV-Bis) ci-dessous, où X est choisi parmi Br, Cl ou I 4 R20"-.-----O 0 (IV) HO .N,,/*() 0 3034766 5 et où la ligne en pointillée représente une liaison carbone-carbone simple ou double. 0 5 La molécule de formule (IV-bis) est obtenue par la substitution par un halogène de l'alcool d'une molécule de formule (III) où la ligne en pointillée représente une liaison carbone-carbone simple ou double. 10 Dans un mode de réalisation, la molécule de formule (IV) est obtenue par activation de l'alcool par sulfonation d'une lactone. Alternativement, ladite molécule de formule (III) 15 dans laquelle la ligne pointillée représente une liaison carbone-carbone simple est obtenue par hydrogénation d'une lactone a, -insaturée. La lactone a,-insaturée est préférentiellement une lactone de formule (II) suivante : 20 Cette lactone est préférentiellement le (S)- furanone (HFO) obtenue par modification de la lévoglucogénone 25 provenant de la transformation de la cellulose conformément au procédé décrit dans la demande de brevet FR1453957 dont le contenu est incorporé par référence. HO NO 0 3034766 6 Alternativement, la molécule de formule (III) dans laquelle la ligne pointillée représente une liaison carbone-carbone simple est obtenue par oxydation de la 5 dihydrolévoglucosénone en présence d'un péracide, par exemple l'acide péracétique ou le MCPBA, suivie d'une hydrolyse acide ou basique du mélange de produits obtenu, par exemple en présence d'une résine acide. Cette dihydrolévoglucosénone est obtenue par hydrogénation d'une lévoglucosénone. 10 Avantageusement, le procédé de préparation d'un précurseur d'au moins un isomère de dairy-lactone comporte en outre une étape de lactonisation d'une molécule de formule (VI) ci-dessous, où R3 est préférentiellement un groupement 15 alkyle, par exemple un groupement CH3 ou C2H' et où la ligne en pointillée représente une liaison carbone-carbone simple ou double. 0 .( 0 R3 (VI) 20 Cette molécule de formule (VI) est obtenue par ouverture d'époxyde d'un glycidyl-ester de formule (V) décrit précédemment. La lactonisation de la molécule de formule (VI) est 25 réalisable en milieu acide ou basique. Préférentiellement, elle est réalisée par hydrolyse acide. Cette lactonisation permet d'obtenir une molécule de formule (VII) où la ligne en pointillée représente une liaison carbone-carbone simple ou double. 30 3034766 7 (VII) La molécule de formule (VII) où la ligne en pointillée représente une liaison carbone-carbone simple est 5 par exemple le (S)-5-(oct-2yn-1-y1)-dihydrofuran-2(3H)-one. La molécule de formule (VII) où la ligne en pointillée représente une liaison carbone-carbone double est par exemple le (R)-5- (oct-2-yn-l-y1)-furan-2(5H)-one. 10 Le procédé de préparation d'un précurseur d'au moins un isomère de dairy-lactone comporte en outre une étape de syn-hydrogénation d'une molécule de formule (VII). 15 Cette syn-hydrogénation de la molécule de formule (VII) aboutit à la synthèse du produit final, la dairy-lactone ayant des propriétés organoleptiques particulièrement intéressantes. Selon une alternative, la synthèse de dairy-lactone 20 à partir de la molécule de la formule (VII) comportant une double liaison dans le cycle implique une syn-hydrogénation permettant, en une seule étape, la réduction de l'alcyne en alcène de configuration Z et celle de l'insaturation de la lactone a, -insaturée. 25 Alternativement, l'énantiomère de forme E de dairy- lactone est obtenue par hydrogénation. Selon un mode de réalisation, le procédé de préparation d'un unique isomère de dairy-lactone comporte les 30 étapes précédemment énumérées. 3034766 8 La dairy-lactone obtenue est un énantiomère pur de toutes les conformations possibles. L'isomère de dairy-lactone obtenu par le procédé est pur et de forme Z-R, Z-S, E-R ou ES. Préférentiellement, la dairy-lactone obtenue est la Z- 5 dairy-lactone. Encore plus préférentiellement, la dairylactone obtenue par le procédé est la (Z,S)-dairy-lactone de formule (VIII) suivante : 10 (Z) Cette (Z,S)-dairy-lactone de formule (VIII) possède des propriétés organoleptiques particulièrement intéressantes pour une utilisation comme parfum et/ou arôme en agro-alimentaire, en pharmacie, en cosmétique, en parfumerie_ 15 Selon un aspect, l'invention porte sur un glycidylester de formule (V), décrit ci-avant, où R1 est un groupement alkyle pour synthétiser un isomère pur de précurseur de dairylactone et/ou un isomère pur de dairy-lactone. 20 Selon encore un autre aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un isomère pur de dairy-lactone comme arôme alimentaire. Préférentiellement, l'invention porte sur l'utilisation d'un isomère pur de dairy-lactone obtenu par le 25 procédé de la présente invention comme arôme alimentaire. Selon un mode de réalisation, l'invention porte sur l'utilisation d'un énantiomère pur de (Z,S)-dairy-lactone comme arôme alimentaire. 30 Selon un autre aspect, l'invention porte sur l'utilisation d'un isomère pur de dairy-lactone comme molécule 3034766 9 odorante pour parfumer un produit alimentaire. Selon un mode de réalisation, l'invention porte sur l'utilisation d'un énantiomère pur de (Z,S)-dairy-lactone comme molécule odorante pour parfumer un produit alimentaire. 5 Selon un autre aspect, l'invention porte sur l'utilisation d'un isomère pur de dairy-lactone comme molécule odorante pour parfumer un produit cosmétique. Selon un mode de réalisation, l'invention porte sur l'utilisation d'un énantiomère pur de (Z,S)-dairy-lactone comme molécule odorante 10 pour parfumer un produit cosmétique. Avantageusement, l'invention concerne un produit de boulangerie comportant un isomère pur de dairy-lactone pour conférer une note « beurrée » audit produit de boulangerie. 15 Selon un mode particulier de réalisation, le produit de boulangerie comporte un énantiomère pur de (Z,S)-dairy-lactone pour conférer une note « beurrée » audit produit de boulangerie. Avantageusement, le produit de boulangerie contient 20 5 à 10 ppm de (Z,S)-dairy-lactone. Avantageusement, l'invention porte sur un produit à base de lait végétal ou de substitut au lait animal comportant un isomère pur de dairy-lactone pour conférer une note 25 « lactée » audit produit. Selon un mode particulier de réalisation, le produit à base de lait végétal ou de substitut au lait animal comporte un isomère pur de (Z,S)-dairy-lactone pour conférer une note « lactée » audit produit. 30 Description La présente invention sera mieux comprise à la lumière d'un exemple non limitatif de réalisation. 3034766 10 La figure 1 représente un schéma des différentes étapes du procédé de synthèse d'au moins un précurseur d'un isomère de la (Z,S)-dairy-lactone à partir de la lactone (II). La figure 2 représente un schéma de la synthèse 5 enzymatique de précurseurs de la dairy-lactone, la (S)- furanone (molécule II) et de la 4-hydroxyméthylbutyrolactone (molécule III) et est décrit aux exemples 1 et 2. La figure 3 représente une voie alternative de synthèse de la 4-hydroxyméthylbutyrolactone (molécule III) par 10 synthèse chimique et est décrite à l'exemple 2bis. La figure 4 représente une voie alternative de synthèse d'au moins un précurseur d'un isomère de (Z,S)-dairylactone. 15 Exemple 1 : synthèse de (S)-furanone (HFO) de formule (II) à partir d'une cétone particulière, la lévoglucosénone L'un quelconque des procédés décrits dans la demande de brevet FR1453957 dont le contenu est incorporé par 20 référence peut être utilisé. Le (S)-furanone ou (S)-4-hydroxyméthylbuténolide a la formule (II) suivante : 25 Du 4-hydroxyméthylbuténolide, de formule (II), est préparé à partir de lévoglucosénone (LGO), obtenue par valorisation de la biomasse, selon le mode de mise en oeuvre 30 particulier du procédé dit en « one-pot ». hioN,,,,e0 0 3034766 11 Oxydation Dans un réacteur, une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène H202 à 30% (2,57 mmol, 0,26 mL, 1,2 éq. par rapport à la LGO) est ajoutée en une unique portion à une suspension 5 de LGO (270 mg, 2,14 mmol) et de lipase CaL-B (Novozyme 435, 75 mg, 315 U/mmol LGO) dans l'acétate d'éthyle (3 mL) sous agitation à température ambiante, dans un incubateur à agitation planaire. Pour cet exemple comme pour tous les exemples décrits ci-après, 1 g de Novozyme 435 correspond à 10 9000 unités de lipase CaL-B (activité mesurée après séjour de l'enzyme dans l'acétate d'éthyle). Le mélange réactionnel est agité à 40 °C pendant 4 h puis évaporé à sec. Hydrolyse acide 15 De l'acide chlorhydrique concentré (5 mmol, 0,4 mL) est ajouté à une solution de ce mélange brut dans le méthanol (5 mL), à température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé sous agitation pendant 8 à 16 heures, de sorte à convertir le formiate en l'alcool correspondant. Le mélange 20 réactionnel est évaporé à sec avec un gel de silice. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (élution avec 75 à 100% d'acétate d'éthyle dans du cyclohexane) pour obtenir du (S)-4-hydroxyméthylbuténolide de formule (II) pur (175 mg, 72%). 25 'H RMN (CDC13): d 7,53 (dd, J = 1,5 et 5,7 Hz, 1 H), 6,2 (dd, J = 1,5 et 5,7 Hz, 1 H), 5,17 (m, 1 H), 4,0 (d, J = 3,6 et 12,0 Hz, 1 H), 3,80 (dd, J = 3,6 et 12,0 Hz, 1 H) 13C RMN (CDC13): d 173,5 (s), 154,0 (d), 122,8 (d), 84,3 (d), 30 62,2 (t) En variante, à l'issue de l'étape de traitement de la LGO avec la lipase, cette dernière est séparée du milieu réactionnel préalablement à l'étape d'évaporation à sec du 35 milieu. L'hydrolyse acide est ensuite réalisée comme décrit 3034766 12 ci-avant. On obtient également du 4-hydroxyméthylbuténolide pur, avec un même rendement de 72%. Dans d'autres variantes du procédé, l'étape d'hydrolyse acide est réalisée directement sur le milieu 5 réactionnel obtenu à l'issue de l'étape d'oxydation, sans qu'il soit réalisé au préalable d'étape d'évaporation à sec. Que la lipase ait été éliminée du milieu réactionnel par filtration ou non, dans de telles variantes, le rendement de la réaction est similaire à celui obtenu pour le mode de mise 10 en oeuvre décrit ci-avant de manière détaillée, c'est-à-dire d'environ 72%. Exemple 2 : synthèse de 4-hydroxyméthylbutyrolactone de 15 formule (III) à partir de (S)-furanone de formule (II) Le (S)-4-hydroxyméthylbuténolide ou (S)-furanone de formule (II) obtenu à l'Exemple 1 est soumis à hydrogénation catalytique, de la manière suivante. Du Pd/C (10 % p/p, 250 mg) est ajouté à une 20 solution de 4-hydroxyméthylbuténolide (1,4 g, 12,3 mmol) dans de l'acétate d'éthyle (15 mL) à température ambiante. La suspension sous agitation est dégazée 3 fois sous vide/azote. La suspension est ensuite hydrogénée par une atmosphère d'hydrogène à température ambiante pendant 4 heures. Le 25 mélange brut est filtré sur un tampon de célite et le filtrat est concentré à sec avec un gel de silice. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (élution avec un gradient allant de 75 à 100% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane), pour obtenir de la (S)-4- 30 hydroxyméthylbutyrolactone de formule (III) pure (1,19 g, 82%). 'H RMN (CDC13): d 4,64 (m, 1 H), 3,92 (dd, J = 2,7 et 12,6 Hz, 1 H), 3,66 (dd, J = 4,5 et 12,6 Hz, 1 H), 2,722,49 (m, 3 H), 2,35-2,09 (m, 2 H) 3034766 13 13C RMN (CDC13): d 177,7 (s), 80,8 (d), 64,1 (t), 28,7 (t), 23,1 (t) Cette voie de synthèse permet d'obtenir, avec des rendements élevés la (S)-4-hydroxyméthylbutyrolactone de 5 formule (III) et de forme S, dont la structure est confirmée par RMN du proton et du carbone, et par polarimétrie (pouvoir rotatoire). 10 Exemple 2 bis : synthèse de (S)-4-hydroxyméthylbutyrolactone de formule (III) à partir de dihydrolévoglucosénone Cet exemple est une alternative à l'exemple 1 et 2 ci-dessus et est présenté en figure 3. 15 (S) (+)-5-(Hydroxymethyl)dihydrofuran-2(3H)-one (III). A une solution de dihydrolévoglucosénone (5.0 g, 39 mmol) dans l'eau (30 mL) est ajouté de l'acide péracétique à 32% (13 g, 55 mmol) sur une période de 30 minutes tout en maintenant la température du mélange entre 25 et 35 °C. Le 20 mélange est agité à cette température pendant 8 heures puis est neutralisé en le versant sur de la limaille de fer (1.0 g) et en l'agitant jusqu'à disparition des péroxydes (test papier d'iode, 5 minutes) puis pour une période supplémentaire de 16 heures. Le mélange est ensuite filtré sur Célite et concentré 25 sous pression réduite pour donner un mélange huile-solide. Ce dernier est ensuite suspendu dans l'acétate d'éthyle (50 mL) et filtré pour éliminer les sels de fer qui sont ensuite lavés à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont alors combinées et concentrées sous pression réduite pour fournir 30 une huile incolore (4.23 g, 80%, mélange de lactone III, de son formate et de son acétate). Cette huile est ensuite reprise dans l'éthanol (40 mL) puis est ajouté l'IRP-69 (H+) (600 mg) et le mélange est porté à reflux pendant 1 heure avant d'être refroidi à l'ambiante. L'éthanol est évaporé sous pression réduite et le résidu est redissout dans le 3034766 14 dichlorométhane (10 mL) et agité pendant 16 heures. Le mélange est alors filtré et concentré sous pression réduite pour donner (S)-4-hydroxyméthylbutyrolactone sous la forme d'une huile incolore (75%). 5 Exemple 3 : synthèse de (S)-(5-oxotetrahydrofuran-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate de formule (IVa) à partir de 4- hydroxyméthylbutyrolactone de formule (III) 10 Du chlorure de tosyle (1,55 g, 8,1 mmol) est ajouté en une portion dans une solution constituée par un mélange de 4-hydroxyméthylbutyrolactone (0,9 g, 7,7 mmol) dans du DCM (5 mL)/pyridine (1,5 mL) à température ambiante sous azote. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 15 heures. Le DCM (20 mL) est ajouté et le mélange réactionnel est rincé avec une solution d'HC1 3M, de saumure, séché sur du sulfate de magnésium anhydre, filtré et concentré jusqu'à obtenir un produit sec. Ce produit brut est ensuite trituré avec de l'éther diéthylique (15 mL). Le précipité blanc généré 20 est récupéré par filtration et séché pour obtenir un produit pur de (S)-(5-oxotetrahydrofuran-2-yl)methyl 4- methylbenzenesulfonate de formule ( IVa) (1,3 g, 62%) qui est ensuite utilisé en l'état, sans autre purification pour la suite de la synthèse. 25 'H NMR (500 MHz): 7.8 ppm (2H, d); 7.4 ppm (2H, d); 4.7 ppm (1H, m); 4.2 ppm (2H, m); 2.6 ppm (2H, m); 2.5 ppm (3H,$); 2.4 ppm (1H, m); 2.1 ppm (1H, m) 30 Exemple 4 : Synthèse de (S)-5-(iodomethyl)dihydrofuran-2(3H)- one (IV-bis-a) De la triphénylphosphine (524 mg, 2 mmol) est ajoutée à une solution de 4-hydroxymethylbutyrolactone (116 mg, 1 mmol), d'iode (508 mg, 2 mmol) et d'imidazole (136 mg, 2 35 mmol) dans de l'acétonitrile (10 mL) à 0 °C. Le mélange est 3034766 15 ensuite porté à reflux toute une nuit avant d'être ramené à température ambiante puis extrait à l'éther (3 x 20 mL). Les phases organiques sont ensuite rassemblées, lavées à l'eau (20 mL), à la saumure (20 mL) puis séchées sur du sulfate de 5 magnésium anhydre. Après filtration et concentration sous pression réduite, le produit brut est purifié par flash chromatographie (3:1 hexane:acétate d'éthyle) sur gel de silice pour donner, après combinaison et évaporation des fractions pures, le produit de formule (IV-bis-a) sous forme 10 d'une huile incolore (160 mg, 71%). Exemple 5 : synthèse du Glycidyl ester de formule (Va) à partir du (S)-(5-oxotetrahydrofuran-2-yl)methyl 4- 15 methylbenzenesulfonate de formule (IVa) Du methoxide de sodium (0,7g, 13 mmole) est ajouté en une portion à un mélange de (S)-(5-oxotetrahydrofuran-2- yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate de formule (IVa) tosylé (3 g, 11 mmol) dans du méthanol (20 mL) à 0 °C sous azote. Le 20 mélange réactionnel est mélangé à température ambiante pendant une heure. De l'acétate d'éthyle (100 mL) est ajouté et le mélange réactionnel est désactivé avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium (50 mL). Les phases sont séparées et la phase aqueuse est à nouveau extraite avec de 25 l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont rincées avec de la saumure puis séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées par séchage pour obtenir un époxyde de glycidyl ester (0,9 g, 63%) comme huile. Ce produit brut est utilisé en l'état pour synthétiser le 30 produit d'intérêt suivant. 'H NMR (500 MHz): 3.7 ppm (3H, s); 3.0 ppm (1H, m); 2.78 ppm (1H, t); 2.52 ppm (1H, dd); 2.48 ppm (2H, t); 2.0 ppm (1H,m); 1.8 ppm (1H, m) 35 3034766 16 Exemple 6 : synthèse du Glycidyl ester de formule (Va) à partir du (S)-5-(iodomethyl)dihydrofuran-2(3H)-one (IV-bis-a) Du methoxide de sodium (0,7g, 13 mmole) est ajouté 5 en une portion à un mélange de (S)-5-(iodomethyl)dihydrofuran2(3H)-one (IV-bis-a) (2,5 g, 11 mmol) dans du méthanol (20 mL) à 0 °C sous azote. Le mélange réactionnel est mélangé à température ambiante pendant une heure. De l'acétate d'éthyle (100 mL) est ajouté et le mélange réactionnel est désactivé 10 avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium (50 mL). Les phases sont séparées et la phase aqueuse est à nouveau extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont rincées avec de la saumure puis séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et 15 concentrées par séchage pour obtenir un époxyde de glycidyl ester (0,9 g, 63%) comme huile. Ce produit brut est utilisé en l'état pour synthétiser le produit d'intérêt suivant. 'H NMR (500 MHz): 3.7 ppm (3H, s); 3.0 ppm (1H, m); 2.78 ppm (1H, t); 2.52 ppm (1H, dd); 2.48 ppm (2H, t); 2.0 ppm (1H,m); 20 1.8 ppm (1H, m) Exemple 7 : synthèse de methyl (S)-4-hydroxyundec-5-ynoate de formule (VIa) à partir de glycidyl ester de formule (Va) 25 Du n-Buli (2,5 mol/L, dans de l'hexane, 3 mL, 8.3 mmol) a été ajouté dans un mélange de hept-l-yne (750 mg, 7.8 mmol) dans du THF sec (10 mL) à -78 °C sous azote. Le mélange réactionnel est mélangé à la même température pendant 20 min. Du BF3Et20 (1 mL, 8.3 mmol) est ensuite ajouté à -78 °C. La 30 réaction est poursuivie à cette même température pendant 20 min avant que de l'époxyde pur de glycidyl ester (1 g, 7.7 mmol) obtenu précemment soit incorporé. La réaction est poursuivie pendant 2 h à -78 °C. Le mélange réactionnel, revenu à -10 °C est alors inactivé avec une solution aqueuse saturée 3034766 17 en chlorure d'ammonium (10 mL) et extraite avec de l'acétate d'éthyle (3x30 mL). Les phases organiques combinées sont rincées à la saumure, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées 5 et concentrées par séchage. Le produit brut (absorbé sur celite) est purifié par flash chromatographie (5 à 30% d'Et0Ac avec du cyclohexane comme éluant) sur gel de silice pour donner, après combinaison et évaporation des fractions pures, le PRODUIT 6 (700 mg, 40%) sous forme d'huile incolore. 10 Exemple 8 : synthèse de (S)-5-(oct-2-yn-1-yl)dihydrofuran2(3H)-one de formule (Vila) à partir du methyl (S)-4- hydroxyundec-5-ynoate de formule (VIa) 15 Un mélange de methyl (S)-4-hydroxyundec-5-ynoate de formule (VIa) (600 mg, 2.6 mmol) dans 5 mL d'une solution aqueuse d'acide acétique à 80% est chauffée sous agitation à 50 °C pendant 18 heures. De l'acétate d'éthyle (20 mL) est ajouté et le mélange réactionnel est rincé avec une solution 20 aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, de la saumure, puis séché sur du sulfate de magnésium anhydre, filtré puis concentré par séchage. Le produit brut (absorbé sur celite) est purifié par flash chromatographie (5 à 30% d'Et0Ac avec du cyclohexane comme éluant) sur gel de silice pour donner, après 25 combinaison et évaporation des fractions pures, une lactone appelée (S)-5-(oct-2-yn-1-yl)dihydrofuran-2(3H)-one de formule (VIIa) (275 mg, 53%) sous forme d'huile incolore. 30 Exemple 9 : synthèse de la (Z,S)-dairy-lactone à partir du (S)-5-(oct-2-yn-1-yl)dihydrofuran-2(3H)-one de formule (Vila) Un mélange de (S)-5-(oct-2-yn-1-yl)dihydrofuran2(3H)-one de formule (VIIa) (270 mg, 1.39 mmol) dans 10 mL d'acétate d'éthyle est hydrogéné sous flux de dihydrogène sous 35 agitation avec le catalyseur de Lindlar (50 mg) à température 3034766 18 ambiante pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est filtré sur un filtre de celite et concentré par séchage pour obtenir la (Z)-dairy-lactone pure (270 mg, 90%) sous forme d'huile incolore. La dairy-lactone obtenue est sous forme Z-S. 5 'H NMR (500 MHz): 5.6 ppm (1H, m); 5.35 ppm (1H, m); 2.55 ppm (3H, m); 2.4 ppm (1H, m); 2.3 ppm (1H, m); 2.05 ppm (2H,m); 1.9 ppm (1H, m); 1.2-1.4 ppm (7H, m), 0.9 ppm (3H, t) REVENDICATIONS1 - Procédé de préparation d'un précurseur, de 5 formule (V), (VI) ou (VII) où R1 et R3 sont des groupements alkyle et où les lignes en pointillée représentent une liaison carbone-carbone simple ou double, 0 (VI) 10 d'un unique isomère de dairy-lactone comportant une étape de préparation d'un glycidyl-ester de formule (V) sous forme isomérique pure uniquement de conformation R ou S, 15 suivie d'une étape d'ouverture d'époxyde. 2 - Procédé selon la revendication 1 dans lequel le 20 glycidyl-ester est préparé à partir d'une lactone de formule (III) uniquement de conformation R ou S, où la ligne en pointillée représente une liaison carbone-carbone simple ou 3034766 20 double, de sorte que ledit glycidyl-ester et ledit précurseur soient sous forme isomérique pure uniquement de forme R ou S, et que la dairy-lactone soit un isomère pur uniquement de forme R ou S correspondante. 3 - Procédé selon l'une au moins des revendications précédentes caractérisé en ce que ladite étape de synthèse 10 d'un glycidyl-ester consiste à l'ouverture de la lactone et l'élimination concertée d'un alcool activé d'une molécule de formule (IV) où R2 est choisi parmi les groupements tosyl ou mésyl et où la ligne en pointillée représente une liaison carbone-carbone simple ou double. 15 0 (IV) HO o 4 - Procédé selon 1 'une au moins des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que ladite étape de synthèse d'un 20 glycidyl-ester consiste à l' ouverture de la lactone et l'élimination concertée d'un halogénure d'une molécule de formule (IV-Bis), où X est choisi parmi Br, Cl ou I et où la ligne en pointillée représente une liaison carbone-carbone simple ou double, ladite molécule de formule (IV-Bis) étant 25 obtenue par la substitution par un halogène de l'alcool d'une lactone de formule (III). 3034766 21 0 (IV-Bis) 5 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que ladite molécule de formule (IV) est obtenue par 5 activation de l'alcool d'une molécule de formule (III) où la ligne en pointillée représente une liaison carbone-carbone simple ou double. HO 0 6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que ladite molécule de formule (III) dans laquelle la ligne en pointillée représente une liaison carbone-carbone simple est obtenue par hydrogénation d'une lactone a,p-insaturée. 7 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que ladite molécule de formule (III) est obtenue par oxydation d'une dihydrolévoglucosénone en présence d'un péracide suivie d'une hydrolyse, ladite dihydrolévoglucosénone étant obtenue par hydrogénation d'une lévoglucosénone. 8 - Procédé selon l'une au moins des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comporte en outre une étape de lactonisation d'une molécule de formule (VI) où R, est un groupement alkyle et où la ligne en pointillée représente une liaison carbone-carbone simple ou double pour obtenir une molécule de formule (VII). 3034766 22 OR3 (VI) 9 - Procédé de préparation d'un unique isomère de dairy-lactone caractérisé en ce qu'il comporte une étape de syn-hydrogénation de la molécule de formule (VII) où la ligne en pointillée représente une liaison carbone-carbone simple ou double obtenue suivant le procédé selon la revendication 8. O 10 10 - Procédé de préparation d'un unique isomère de dairy-lactone selon la revendication 9 caractérisé en ce que l'isomère de dairy-lactone obtenu est pur et de forme Z-R, Z- S, E-R ou E-S. 15 11 - Isomère pur de dairy-lactone de conformation Z-R, Z-S, E-R ou E-S obtenu par le procédé selon les 20 revendications 9 ou 10 3034766 23 12 - Isomère pur de dairy-lactone selon la revendication 11 caractérisé en ce qu'il est de conformation Z-S. 5 13 - Utilisation d'un isomère pur de dairy-lactone obtenu par le procédé selon les revendications 9 ou 10 comme arôme alimentaire 14 - Utilisation d'un isomère pur de dairy-lactone 10 obtenu par le procédé selon les revendications 9 ou 10 comme molécule odorante pour parfumer un produit alimentaire ou un produit cosmétique 15 - Produit de boulangerie comportant un isomère 15 pur de dairy-lactone obtenu par le procédé selon les revendications 9 ou 10 pour conférer une note « beurrée audit produit de boulangerie 16 - Produit à base de lait végétal ou de substitut 20 au lait animal comportant un isomère pur de dairy-lactone obtenu par le procédé selon les revendications 9 ou 10 pour conférer une note « lactée » audit produit