Brevet FR3030081A1 — publié le 20160617

SYSTEME ET PROCEDE DE PREDICTION DE CROISSANCE TUMORALE Domaine technique La présente invention concerne de manière générale les systèmes de prédiction médicale, et en particulier un système et procédé de prédiction de croissance tumorale personnalisée. Art Antérieur La prédiction de la croissance tumorale chez les patients atteints de cancers est un enjeu majeur en cancérologie. Elle permet notamment d'identifier les tumeurs critiques et de les traiter pour limiter leur développement. La prédiction de la croissance des tumeurs peut permettre de retirer préventivement de telles tumeurs. Plus généralement, la prédiction de la croissance tumorale peut être utilisée pour améliorer le diagnostic, ou ajuster le traitement des cancers pour une meilleure prise en charge des patients. Une approche de prédiction de croissance tumorale connue consiste à identifier des facteurs biologiques (par exemple biomarqueurs épigénétiques tels qu'une protéine commandant l'activation ou la désactivation de gènes dans les cellules) liés au processus tumoral et mesurables. L'analyse de l'évolution de ces facteurs biologiques peut permettre de caractériser la croissance de la tumeur. Toutefois, une telle approche est très spécifique à chaque type de tumeur (par exemple cancer du sein) et nécessite l'identification de facteurs biologiques caractéristiques. Une autre approche connue pour prédire la croissance tumorale a été proposée dans la demande WO 03/079004. Cette approche repose sur l'estimation d'un composant administré au patient en mesurant l'évolution du poids de la tumeur et de la concentration du composant dans le temps, et en calculant, sur la base de ces mesures, des paramètres cinétiques de la croissance tumorale. Toutefois, cette solution n'est pas basée sur la modélisation d'un système biologique. Par ailleurs, elle ne permet donc pas de prendre en compte l'évolution des connaissances au niveau biologique. 3030081 2 Une autre solution de prédiction de la croissance tumorale, décrite dans EP 2 407 927, consiste à construire une représentation des changements d'une tumeur en fonction du temps entre deux instants t1 et t2 sur la base d'images médicales des organes sur lesquels la tumeur à été identifiée prises à l'instant t1. Toutefois cette 5 solution ne permet pas de prédire l'évolution de la tumeur au-delà de l'instant t2. D'autres approches basées sur la modélisation mathématique de la croissance tumorale ont été développées ces dernières années. De telles approches consistent à modéliser la croissance tumorale à partir d'un modèle mathématique utilisant des données biologiques puis à réaliser des simulations à partir d'un tel modèle. Elles 10 sont basées sur le fait que toute tumeur sécrète des substances qui déclenchent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, lesquels alimentent la tumeur en oxygène et lui permettent de croître (angiogenèse). Le modèle de croissance tumorale est plus précisément représenté par un ensemble d'équations aux dérivées partielles et permet de générer l'évolution en temps et en espace de la densité de 15 cellules tumorales. A partir de ce type de modèle, il est possible de capitaliser de nombreuses connaissances biologiques ainsi que de tester des hypothèses in silico. Ces modèles génériques de croissance tumorale ont été développés afin de fournir une description précise des tumeurs. Toutefois, il est difficile de les appliquer à des situations réelles (cas cliniques) en raison de la difficulté d'estimer les différents 20 paramètres intervenant dans les modèles. En effet, les modèles de prédiction de croissance font intervenir de très nombreux coefficients dans les équations, dont la valeur n'est pas directement accessible à l'aide de données médicales. Par ailleurs, même dans les cas où la valeur de tels coefficients serait accessible, une grande variabilité est observée entre les individus. 25 Plus généralement, les modèles numériques génériques développés pour prédire la croissance tumorale ne sont donc pas adaptés à un patient spécifique. Classiquement, les seules données disponibles comprennent l'imagerie médicale réalisée sur le patient et le typage de la tumeur qui peuvent être complétées d'un résultat de biopsie. Par conséquent, il n'est possible d'utiliser que des modèles de 30 croissance tumorale comprenant un nombre limité (très faible) de paramètres inconnus. Pour adapter certains modèles au patient examiné (procédé dit de « calibration » du modèle), il peut être envisagé d'initialiser le modèle empiriquement 3030081 3 en utilisant l'expérience acquise en clinique. Une telle approche nécessite l'expertise du clinicien et est donc fortement dépendante de l'opérateur, ce qui est coûteux en temps et fournit des résultats très approximatifs. Une solution de calibration du modèle de croissance tumorale a été proposée par 5 exemple dans l'article « Hongmei Mi, Caroline Petitjean, Bernard Dubray, Pierre Vera, Su Ruan: Prediction of Lung Tumor Evolution During Radiotherapy in Individual Patients With PET. IEEE Trans. Med. Imaging 33(4): 995-1003 (2014) ». Cette solution utilise des données de TEP (tomographie d'émission de positons) pour construire un modèle de croissance de la tumeur et prédire l'évolution de la tumeur. 10 Cette solution comprend notamment une étape de calibration du modèle basée sur le calcul d'un flot optique pour passer d'une image à une autre, sans tenir compte de paramètres de croissance de la tumeur. Cette approche est donc limitée à un seul type d'imagerie, et ne tient que faiblement compte de la croissance tumorale puisque l'aspect spatial n'est pas utilisé en tant que tel. En outre, elle ne permet pas 15 facilement l'intégration d'informations biologiques sur la croissance tumorale. Définition générale de l'invention L'invention vient améliorer la situation en proposant un procédé de prédiction de la croissance d'une lésion tumorale à partir d'un modèle mathématique de croissance tumorale généré à partir de données biologiques relatives à la tumeur, le modèle étant représenté par un ensemble d'équations aux dérivées partielles donnant la 20 variation temporelle d'au moins une caractéristique relative à la lésion tumorale en fonction d'un ensemble de paramètres scalaires inconnus, les paramètres scalaires inconnus ayant des valeurs initiales. Le procédé comprend la calibration du modèle à partir de deux images de la lésion tumorale prises sur un patient donné par un dispositif d'imagerie médicale, la première image étant prise à une instant initial t1 et 25 la deuxième image étant prise à un instant t2 ultérieur à l'instant initial ti. Selon un aspect de l'invention, la calibration du modèle comprend les étapes consistant à : - déterminer un ensemble de jeux de valeurs, chaque jeu de valeurs comprenant une valeur pour chacun des paramètres scalaires inconnus du modèle, - calculer une solution du système d'équations représentant le modèle à l'instant 30 ultérieur t2, en utilisant les données de l'image prise à l'instant initiale t1 comme valeurs initiales du modèle, pour chaque jeu de valeurs des paramètres scalaires 3030081 4 inconnus du modèle, ce qui fournit un ensemble d'images simulées de la lésion tumorale, - comparer chaque image simulée à l'image de la lésion tumorale prise à l'instant ultérieur t2, 5 - sélectionner un sous-ensemble des images simulées en fonction du résultat de la comparaison, les images simulées du sous-ensemble et les jeux de valeurs de paramètres pour lesquels chacune des images simulées du sous-ensemble a été calculée constituant des données de calibration, et - déterminer la valeur d'une caractéristique relative à la lésion tumorale à partir des 10 données de calibration. Selon une caractéristique de l'invention, l'étape de comparaison peut comprendre, pour chaque image simulée, la détermination d'une erreur géométrique entre au moins une caractéristique de l'image simulée et la même caractéristique de l'image de la lésion tumorale prise à l'instant ultérieur, tandis que l'étape de sélection 15 comprend la sélection d'une image simulée si l'erreur géométrique déterminée pour l'image est inférieur à un seuil d'erreur prédéfini. En particulier, le seuil d'erreur prédéfini peut correspondre à la valeur minimale des erreurs géométriques déterminées pour l'ensemble des images simulées. Dans un mode de réalisation, la caractéristique d'image simulée correspond à la 20 norme de la différence entre une indicatrice de la zone contourée sur l'image simulée à l'instant ultérieur et la densité de cellules tumorales calculée à l'instant ultérieur. Selon une autre caractéristique de l'invention, l'étape de calcul des solutions peut utiliser une méthode de calcul probabiliste. La méthode de calcul probabiliste peut être notamment une méthode de type Monte-25 Carlo. Dans une forme de réalisation, les étapes de calibration peuvent être réitérées en réponse à la réception d'une nouvelle image de la lésion tumorale prise à un instant donné, l'instant donné étant supérieur à l'instant ultérieur t2, en utilisant l'image ultérieure comme image initiale et la nouvelle image comme image ultérieure. 3030081 5 Selon une caractéristique de l'invention, l'étape de calcul peut utiliser une méthode de discrétisation par volumes-finis sur une grille cartésienne. Dans une mode de réalisation, chaque image simulée à l'instant ultérieur peut être une image synthétique représentée sous la forme d'un masque qui décrit l'ensemble 5 des pixels occupés par la tumeur à l'instant ultérieur. En complément, chaque image simulée peut être stockée en mémoire en association avec un ensemble de caractéristiques d'images comprenant la trajectoire d'un pixel entre l'instant initial et l'instant ultérieur. Dans une forme de réalisation, l'étape de détermination de la valeur d'une 10 caractéristique relative à la lésion tumorale peut comprendre une analyse statistique des données de calibration, l'analyse statistique comprenant la détermination d'une grandeur statistique à partir des données de calibration, la détermination du jeu de valeurs de paramètres scalaires correspondant à la grandeur statistique, et la simulation du modèle à partir du jeu de valeurs de paramètres scalaire déterminé 15 pour déterminer la valeur d'une caractéristique relative à la lésion tumorale à un instant futur ou déterminer l'instant futur auquel une caractéristique donnée de la tumeur atteindra une valeur donnée. L'invention propose en outre un système de prédiction de la croissance d'une lésion tumorale à partir d'un modèle mathématique de croissance tumorale généré à partir 20 de données biologiques relatives à la tumeur, le modèle étant représenté par un ensemble d'équations aux dérivées partielles donnant la variation temporelle d'au moins une caractéristique relative à la lésion tumorale en fonction d'un ensemble de paramètres scalaires inconnus, les paramètres scalaires inconnus ayant des valeurs initiales. Le système comprend un dispositif de calibration de modèle configuré pour 25 calibrer le modèle à partir de deux images de la lésion tumorale prises sur un patient donné par un dispositif d'imagerie médicale connecté au système, la première image étant prise à une instant initial ti et la deuxième image étant prise à un instant t2 ultérieur à l'instant initial t1, le dispositif de calibration comprenant : - une unité de sélection configurée pour déterminer un ensemble de jeux de valeurs, 30 chaque jeu de valeurs comprenant une valeur pour chacun des paramètres scalaires inconnu du modèle, 3030081 6 - une unité de simulation configurée pour calculer une solution du système d'équations représentant le modèle à l'instant correspondant audit instant ultérieur, en utilisant les données de l'image prise à l'instant initial t1 comme valeurs initiales du modèle, pour chaque jeu de valeurs des paramètres scalaires inconnus du 5 modèle, ce qui fournit un ensemble d'images simulées de la lésion tumorale, - une unité de comparaison configurée pour comparer chaque image simulée à l'image de la lésion tumorale prise à l'instant ultérieur, et sélectionner un sous-ensemble des images simulées en fonction du résultat de la comparaison, les images simulées du sous-ensemble et les jeux de valeurs de paramètres pour 10 laquelle chacune des images simulées du sous-ensemble a été calculée constituant des données de calibration, le système étant en outre apte à déterminer la valeur d'une caractéristique relative à la lésion tumorale à partir des données de calibration. 15 Brève description des dessins D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à l'aide de la description qui suit et des figures des dessins annexés dans lesquelles : - La figure 1 est une vue générale du système de prédiction de croissance tumorale personnalisé, selon certains modes de réalisation ; 20 - La figure 2A est un organigramme représentant le procédé de prédiction personnalisé, selon certains modes de réalisation ; - La figure 2B est une représentation géométrique du domaine de calcul pour un modèle de croissance de méningiomes, selon certains modes de réalisation ; - La figure 3 est un organigramme représentant l'étape de génération d'un modèle de 25 la figure 2A, selon certains modes de réalisation ; - La figure 4 est un organigramme représentant l'étape de calibration de la figure 2A, selon certains modes de réalisation ; 3030081 7 - La figure 5 est un organigramme représentant la prédiction de croissance personnalisée en fonction des données de calibration, selon certains modes de réalisation ; et - La figure 6 est un exemple d'implémentation matérielle du système de prédiction de 5 croissance tumorale personnalisé. Description détaillée Le procédé et le système de prédiction personnalisé de la croissance tumorale selon les différents modes de réalisation permettent de calibrer tout type de modèle mathématique de croissance tumorale pour l'adapter au patient traité à partir d'au 10 moins deux images médicales d'une lésion tumorale (telle qu'une tumeur primitive ou une métastase) prises sur un même patient à deux instants successifs au moyen d'un même dispositif d'imagerie médicale, ce qui permet de réaliser une prédiction personnalisée de l'évolution de la lésion tumorale, à un temps postérieur à la dernière prise d'image de la zone tumorale par le dispositif d'imagerie médicale. 15 La Figure 1 est un schéma fonctionnel du système de prédiction personnalisée de croissance tumorale 1, selon certains modes de réalisation. Le système 1 est connecté à un dispositif d'imagerie médicale 2. Le dispositif d'imagerie médicale 2 est configuré pour fournir des images d'une partie anatomique d'un patient donné au système de prédiction de croissance tumorale personnalisée 1. 20 Le dispositif d'imagerie peut être de tout type de technologies d'exploration comme par exemple un dispositif de type IRM, CT-scan, ou TEP (ou plus généralement de modalités d'imagerie anatomiques ou fonctionnelles). Le système de prédiction de croissance tumorale personnalisée 1 est apte à fournir une prédiction personnalisée de l'évolution d'une tumeur détectée sur une zone 25 anatomique d'un patient donné à partir de deux images de la zone anatomique prises à 2 instants t1 et t2 (avec ti t1). Le système de prédiction 1 comprend en outre une unité de génération de modèle 15 5 configurée pour générer un modèle mathématique de croissance tumorale comprenant un système d'équations aux dérivées partielles pour modéliser la croissance tumorale à partir de données de modèle 145. Les données de modèle 145 comprennent des données de modèle biologiques et/ou mécaniques de la tumeur. Le système d'équation aux dérivées partielles est propre à chaque type de 10 tumeur et comprend un ensemble de paramètres scalaires inconnus. Ces paramètres représentent la vascularisation tumorale ainsi que son taux de croissance. Ils contrôlent l'évolution du taux de croissance. Pour des modèles avec plusieurs populations de cellules tumorales, ils décrivent les taux de passage d'une population à l'autre. Dans un mode de réalisation, le modèle peut comprendre une 15 première inconnue correspondant à une population de cellules tumorales qui se déplacent à une vitesse v créée par l'augmentation de volume due à la prolifération cellulaire. Cette population de cellules prolifère à un taux M qui obéit à un système d'équations couplées à la densité cellulaire. La divergence du champ de vitesse est égale au terme de création de cellules. 20 Le système de prédiction de croissance personnalisée 1 comprend en outre un dispositif de calibration de modèle 10 configuré pour adapter le modèle mathématique de croissance tumorale au patient examiné à partir des deux images de la lésion prises à l'instant initial t1 et à l'instant ultérieur t2, ce qui permet de réaliser une prédiction personnalisée de croissance tumorale. Le dispositif de 25 calibration 10 comprend une unité de sélection 101 pour sélectionner N jeux de valeurs pour les paramètres scalaires inconnus du modèle. L'unité de sélection 101 interagit avec une unité de simulation 16 du système de prédiction 1 configurée pour calculer une pluralité de simulations de la lésion tumorale à l'instant t2 à partir de l'image initiale (141) prise à l'instant t1 et des jeux de valeurs de paramètres 30 sélectionnés 143 par l'unité de sélection 102, ce qui fournit un ensemble de N images simulées 144. L'ensemble d'images simulées 144 correspond plus précisément à la résolution du système d'équations du modèle de prédiction de croissance tumorale pour les différents jeux de valeurs de paramètres 143 (pour les 3030081 9 paramètres scalaires inconnus du modèle) en prenant comme données initiales les données de l'image initiale à l'instant t1. Le dispositif de calibration 10 du modèle comprend en outre une unité de comparaison 102 configurée pour comparer chaque image simulée de l'ensemble 5 d'images simulées correspondant à la prédiction du modèle à l'instant t2 (144) avec l'image réelle prise à l'instant t2 (142) et pour sélectionner un sous-ensemble de Q images simulées en fonction du résultat de la comparaison, les Q images simulées du sous-ensemble et les Q jeux de valeurs de paramètres scalaires du modèle pour laquelle chacune des images simulées du sous-ensemble a été calculée constituant 10 des données de calibration 146. En particulier, les images sélectionnées du sous- ensemble sont celles qui satisfont un critère de ressemblance par rapport à l'image réelle prise à l'instant t2 (142). Le critère de ressemblance peut comprendre la comparaison d'une erreur relative à une caractéristique d'image entre chaque image simulée à l'instant t2 et l'image réelle prise à l'instant t2 avec un seuil d'erreur 15 prédéfini. Le seuil d'erreur peut notamment dépendre du type de tumeur et/ou du type d'organe sur lequel se situe la tumeur ainsi que de la forme de la tumeur. Le système de prédiction 1 peut comprendre en outre une unité de prédiction 17 configurée pour effectuer une analyse de l'ensemble d'images simulées sélectionnées 146 et/ou une analyse des images simulées à un instant futur t3 (t3> t2) 20 pour les Q jeux de valeurs sélectionnées et pour prédire la valeur d'une caractéristique relative à la lésion tumorale à partir des données de calibration. L'unité de prédiction 17 peut comprendre par exemple un analyseur statistique apte à déterminer une ou plusieurs lois de probabilité relatives à la croissance de la lésion tumorale propre au patient. Les lois de probabilité relatives à la croissance tumorale 25 peuvent notamment porter sur un ou plusieurs paramètres morphologiques ou fonctionnels, caractéristiques de la lésion tumorale, tels que le volume, l'emplacement, la taille ou encore la forme de la tumeur. En particulier, les lois de probabilité relatives à la croissance peuvent comprendre une loi de probabilité portant sur le temps auquel une taille donnée sera atteinte. La probabilité relative à la 30 croissance tumorale ainsi déterminée peut être ensuite utilisée pour déterminer une ou plusieurs prédictions de croissance de la tumeur à différents instants futurs t3 (t3 > t2). Chaque prédiction peut comprendre en outre des données d'images 3030081 10 représentatives de l'état de la lésion à l'instant t2 et/ou une image représentant la zone tumorale à l'instant t3. Les modes de réalisation de l'invention permettent ainsi une calibration du modèle de croissance tumorale spécifiquement pour le patient traité, ce qui évite une analyse 5 empirique préalable par les équipes médicales, et fournit des prédictions plus fiables. Ils permettent de prédire l'évolution de différents paramètres caractéristiques de la lésion tumorale (volume, la taille, la forme de la tumeur, etc.). La figure 2A est un organigramme du procédé de prédiction personnalisé de croissance tumorale (encore appelé ci-après procédé de prédiction « paramétrisé » 10 de croissance tumorale). A l'étape 200, un modèle mathématique de la tumeur est généré à partir de données biologiques sous la forme d'un système d'équations aux dérivées partielles comprenant un ou plusieurs paramètres scalaires inconnus. A l'étape 201, une image initiale 11 de la lésion tumorale prise à l'instant initial ti par 15 le dispositif d'imagerie médicale et une image ultérieure 12 de la lésion tumorale prise à un instant ultérieure t2 par le dispositif d'imagerie médicale sont reçues. Les images peuvent être reçues simultanément, ou de manière décalée dans le temps (par exemple en temps réel). A l'étape 202, le modèle numérique est calibré pour l'adapter au patient examiné, à 20 partir de deux images prises à deux instants t1 et t2 (t2> t1) reçues à l'étape 201 et d'une sélection de N jeux de valeurs pour les paramètres inconnus du modèle numérique initial. Les images prises aux deux instants successifs ti et t2 peuvent correspondre à deux examens consécutifs d'un même patient dont la pathologie a été établie (par exemple par biopsie). Les images prises aux instants t1 et t2 par le 25 dispositif d'imagerie médicale peuvent avoir été prises avant la mise en oeuvre du procédé de prédiction. Un plan de coupe significatif de la lésion tumorale est choisi pour chaque image de la lésion tumorale prise par le dispositif d'imagerie médicale 2. L'image de la lésion (2D) est alors segmentée dans ce plan de coupe, sur les différentes modalités d'imagerie disponibles. La coupe choisie est conservée pour 30 chaque examen réalisé sur le patient comprenant une prise d'image à un instant 3030081 11 donné par le dispositif d'imagerie médicale. Les contours ainsi que le contenu et les éléments anatomiques de la lésion (ex. position des bronches ou le crâne en cas d'imagerie de la tête) peuvent être également exportés vers le système de prédiction 1. L'étape de calibration comprend N simulations du modèle pour les N jeux de 5 valeurs et la détermination de Q images correspondant aux comportements les plus probables par comparaison avec l'image obtenue à t2 par le dispositif d'imagerie médicale. A l'étape 203, les données de calibrations comprenant les données des Q images de simulation du modèle à l'instant t2 sélectionnées et les Q jeux de valeurs de 10 paramètres correspondants sont stockées. A l'étape 204, une prédiction de la croissance à tout instant futur (tf > t2) peut être réalisée par simulation du modèle pour les Q jeux de paramètres inclus dans les données de calibration stockées et d'une analyse (par exemple statistique) des résultats de simulation ainsi obtenus. 15 Une nouvelle calibration peut être réalisée à l'étape 205 en réponse à une nouvelle prise d'image à un instant ultérieur t3 (t3 > t2) en utilisant les données de l'image prise à l'instant t2 comme données initiales du modèle ou bien en utilisant des données du temps t2 pour affiner la sélection des Q jeux de paramètres (en conservant les données de l'image à t1 comme données initiales). 20 Le modèle mathématique de croissance tumorale généré à l'étape 200 intègre les principaux mécanismes tumoraux intervenant aux niveaux tissulaire et moléculaire. Un tel modèle est représenté par un système d'équations aux dérivées partielles (EDP) de réaction-convection régissant l'évolution spatio-temporelle des densités de cellules tumorales, ainsi que celle des concentrations tissulaires en facteurs de 25 croissance. On peut y adjoindre des populations de cellules endothéliales ainsi que des concentrations de facteurs de croissance vasculaire ainsi que tout facteurs connus du métabolisme tumoral si l'on dispose de données d'imagerie fonctionnelle. Le modèle comprend en outre des conditions initiales et des conditions au bord. Les EDP utilisées pour décrire l'évolution de la concentration de substances 30 chimiques ou de la densité cellulaire soumises aux processus de convection et de 3030081 12 transformation par réactions sont les équations dites de réaction-convection, de la forme : a N at + V' .(vN) = f (N , M) Dans l'équation ci-dessus de réaction-convection, N représente la densité de cellules ou la concentration en molécules chimiques, y représente le champ de vitesse 5 décrivant l'expansion tumorale et dû à l'augmentation de volume, M décrit la concentration en facteur de croissance qu'il soit d'origine angiogénique ou autre. Le terme de réaction décrit la prolifération cellulaire, l'apoptose ou la nécrose. Il existe de nombreux modèles mathématiques de croissance tumorale basés sur des EDPs. Ces modèles de croissance tumorale peuvent être avasculaires ou 10 vasculaires, et reposer sur une approche continue ou une approche discrète. Les modèles de croissance tumorale avasculaires sont plus simples et font référence à la phase avasculaire de la croissance tumorale. Initialement, la tumeur ne possède pas sa propre vascularisation, ce qui correspond à la phase avasculaire. Or, la prolifération des cellules tumorales nécessite une place suffisante, ainsi que la 15 présence d'oxygène et de nutriments dans le milieu environnant. Dans la phase avasculaire, les cellules utilisent l'oxygène et les nutriments ayant diffusé à travers le tissu depuis les vaisseaux sanguins existants. Lorsque la masse tumorale grossit, les cellules tumorales qui se sont multipliées ont de moins en moins de place pour proliférer, tandis que leurs besoins en oxygène et nutriments sont de plus en plus 20 importants. Les cellules situées au centre de la tumeur arrêtent alors de proliférer (i.e. elles deviennent quiescentes) puis finissent éventuellement par mourir par nécrose. Lorsque l'oxygène et les nutriments disponibles dans l'environnement ne sont plus suffisants pour assurer la prolifération des cellules proliférantes restantes, les cellules proliférantes passent en phase de quiescence mais induisent l'angiogenèse 25 en sécrétant des substances chimiques afin que la tumeur dispose de son propre réseau vasculaire (phase dite « vasculaire »). La phase vasculaire de la croissance tumorale est caractérisée par l'existence d'un réseau vasculaire tumoral qui alimente la tumeur en oxygène et en nutriments nécessaires à sa croissance. La tumeur peut alors passer dans une phase 3030081 13 dynamique de croissance, où elle peut envahir le tissu environnant. Les cellules tumorales peuvent alors pénétrer dans la circulation sanguine de ces vaisseaux pour former des métastases dans d'autres parties du corps du patient. La vascularisation d'une tumeur est donc un élément caractéristique de la croissance 5 tumorale. La phase vasculaire est ainsi caractérisée non seulement par des interactions entre la tumeur et son environnement (comme dans la phase de croissance avasculaire) mais aussi par des interactions entre la tumeur et son propre réseau vasculaire. La majorité des modèles de croissance vasculaire résultent du couplage d'un modèle 10 d'angiogenèse et d'un modèle de croissance tumorale avasculaire. Ce couplage s'effectue par l'intermédiaire de la concentration en oxygène et/ou nutriments fournis par le réseau vasculaire, et consommés par les cellules tumorales, ainsi que par la concentration en facteurs pro-angiogéniques et anti-angiogéniques sécrétés par la tumeur pour le développement du réseau vasculaire. 15 Le modèle de croissance tumorale peut en outre : - tenir compte des échanges de cellules entre les phases de prolifération et de quiescence, en fonction de conditions environnementales. Un tel modèle peut être formalisé par deux équations donnant respectivement le taux de croissance du nombre de cellules proliférantes et du nombre de cellules 20 quiescentes en fonction de paramètres tels que le taux de naissance de cellules par division cellulaire, le taux de mort de cellules proliférantes et quiescentes, l'entrée dans le cycle cellulaire de cellules jusqu'alors quiescentes, et la sortie du cycle cellulaire de cellules jusqu'alors proliférantes devenant quiescentes ; et/ou 25 - prendre en compte le caractère spatial de la croissance (caractère invasif, facteurs environnementaux, etc.) en modélisant la distribution spatiale de l'oxygène (en supposant l'équilibre diffusif atteint) ; et/ou - modéliser l'évolution de l'interface tumeur-tissu (bord de la tumeur), en fonction par exemple de la distance au bord de la tumeur ; et/ou 30 - intégrer le phénomène de compétition entre les cellules tumorales et les cellules saines ; et/ou 3030081 14 - tenir compte des interactions entre les cellules tumorales et une ou plusieurs espèces chimiques influençant leur cycle cellulaire (pour chaque espèce chimique considérée, l'équation décrivant l'évolution de sa concentration à l'intérieur de la tumeur est alors de type équation de réaction-diffusion, le 5 terme de réaction correspondant alors au taux net de production / consommation de chaque espèce, à la fois par les cellules tumorales, et par interactions avec les autres espèces chimiques) ; et/ou tenir compte de l'inhibition de la division cellulaire par un facteur de croissance inhibiteur (GIF), la division cellulaire étant alors supposée se produire 10 seulement si la concentration en GIF est inférieure à un seuil donné, et/ou considérer la tumeur comme un fluide incompressible, en supposant que l'évolution locale de la population de cellules tumorales due à la prolifération cellulaire, et donc à l'apparition de nouvelles cellules et à la mort cellulaire, engendrent un gradient de pression interne, comparable à des forces 15 d'expansion, induisant un mouvement passif de convection des cellules tumorales, favorisant ainsi l'expansion de la tumeur, et/ou distinguer les cellules tumorales en fonction de leur caractère proliférant, quiescent ou mort, et/ou considérer les propriétés mécaniques des interactions entre les cellules 20 tumorales et leur environnement, et/ou tenir compte des stress générés par la croissance du tissu tumoral. La figure 3 décrit l'étape de génération du modèle mathématique représentant la lésion tumorale, selon certains modes de réalisation (étape 200 de la figure 2A). A l'étape 300, un modèle de croissance tumorale adapté à l'organe et à la tumeur 25 ciblée est initialement construit. Un tel modèle de croissance peut utiliser des outils de la mécanique des milieux continus et est construit à partir de données biologiques. Il peut être spécifique au type de tumeur observé. Ainsi, par exemple, le modèle généré pour un carcinome bronchique sera différent du modèle généré pour une métastase au poumon d'une tumeur distante, bien qu'un carcinome bronchique et 30 une métastase au poumon soient tous deux des tumeurs pulmonaires. En parallèle, à l'étape 302, un ensemble de données longitudinales et/ou multimodales d'imagerie concernant le patient peut être reçu. 3030081 15 A l'étape 304, le modèle de croissance tumorale de l'étape 300 peut être alors adapté en fonction des données de l'étape 302, si elles sont disponibles, de manière à pouvoir exploiter toutes les données et à disposer de suffisamment de données pour paramétrer le modèle. Le modèle de croissance tumorale ainsi construit 5 comprend donc un système d'équations aux dérivées partielles dépendant de paramètres relatifs à la lésion de paramètres scalaires inconnus. Différentes valeurs des paramètres scalaires peuvent être choisies pour mettre en oeuvre des simulations. A l'étape 306, une étape d'assimilation des données est mise en oeuvre pour faire le 10 lien entre le modèle et les données prises en compte à l'étape 304. Des simulations du modèle ainsi paramétré peuvent être générées à l'étape 307 pour réaliser une prédiction à l'instant t2, pour différentes valeurs des paramètres du modèle (étape 204). La détermination du modèle à l'étape 304 peut comprendre l'écriture d'un système 15 de type équations aux dérivées partielles correspondant au modèle choisi qui peut être spécifique à chaque organe et/ou à chaque type de tumeur, comme par exemple le modèle décrit dans F. Billy, B. Ribba, O. Saut, H. Morre-Trouilhet, Th. Colin, D. Bresch, J.-Q. Boissel, E. Grenier, J.-Q. Flandrois, A pharmacologically-based multiscale mathematical model of angiogenesis, and its use in analysing the efficacy 20 of a new anti-cancer treatment strategy. Journal of Theoretical Biology, vol. 260, Issue 4, 21 October 2009, Pages 545-562. Le modèle décrit dans cet article décrit l'évolution des densités de plusieurs populations de cellules en fonction du temps et de l'espace. Ces densités vérifient des équations de convection-réaction. La partie réaction décrit la prolifération cellulaire (due à la mitose) et la mort cellulaire. Ces 25 deux quantités sont reliées à l'oxygénation du tissu et/ou à un ou des facteurs de croissance. La vitesse de la partie convection est obtenue en imposant une hypothèse de saturation du milieu (la somme des densités cellulaires vaut un), ce qui conduit à ce que la divergence du champ de vitesse est égale à la somme des termes de réaction. Afin de fermer le système, il est possible d'imposer que le champ 30 de vitesse soit égal au gradient d'un scalaire qui peut être considéré comme une pression. Ce type de modèle repose donc sur le fait que c'est la prolifération (ou la mort cellulaire en cas de traitement) qui modifie la pression localement et qui crée le 3030081 16 mouvement. Dans le cas d'une tumeur traitée, plusieurs populations de cellules proliférantes dont certaines sont résistantes à certains traitements peuvent être introduites. Le modèle peut en outre prendre en compte des éléments adaptés au type d'imagerie disponible, comme l'évolution en temps de l'oxygénation de 5 l'angiogénèse ou des facteurs de croissance considérés. L'homme du métier comprendra que l'invention n'est pas limitée à un type particulier de modèle mathématique de croissance tumorale pour représenter une lésion tumorale. Par exemple, l'invention peut utiliser un modèle spécifique à une tumeur de type métastases pulmonaires avec utilisation de CT-scan ou un modèle spécifique 10 pour une tumeur de type méningiomes avec utilisation de séquence IRM T1 et injection de produit de contraste de type gadolinium. Le modèle mathématique de croissance tumorale permet donc de prédire l'évolution de paramètres caractéristiques de la croissance de la tumeur à partir d'un système d'équations aux dérivées partielles à résoudre comprenant un ensemble de 15 paramètres inconnus et de données initiales. Les exemples ci-dessous décrivent des exemples de modèles qui peuvent être utilisés pour la prédiction de croissance tumorale. Exemple 1- Modèle de croissance de métastases pulmonaires : En notant P (t,x) la densité de cellules tumorales à l'instant t et au point x de 20 l'espace et en supposant que cette densité est convectée à la vitesse y et prolifère avec le taux M, l'équation vérifiée par P est alors : atP + V. (vP) = MP (1) En introduisant alors une population de cellules saines S(t,x) qui est seulement convectée par le champ de vitesse, l'équation (2) suivante est vérifiée : 25 atS + V'. (yS) = 0 (2) En faisant l'hypothèse que le milieu est saturé, c'est-à-dire P + S = 1, il vient : V'. v = MP (3) 3030081 17 En supposant de plus que le champ de vitesse dérive d'un potentiel, la vitesse y vérifie: 19 = -Vif (4) 5 Dans l'équation (4), z désigne la pression. Pour fermer le système, M doit satisfaire une loi comme par exemple la loi de type Gompertz (5) ou la loi (6) suivante: atM = -7/MP (5) atM = -7/(M - M1)P (6) 10 Pour le modèle (5), les données initiales du modèle comprennent le paramètre de forme initial Po et le paramètre Mo pour le modèle. Pour le modèle (6), les données initiales du modèle comprennent le paramètre de forme initial Po, et les paramètres Mo et M1. Dans l'exemple considéré, ces équations sont résolues sur un domaine de calcul 15 rectangulaire contenant strictement la tumeur mesurée à l'instant ultérieur t2 considéré pour la calibration du modèle et suffisamment grand pour les simulations à un instant futur t3 auquel une prédiction ne touchant pas le bord est souhaitée. Les équations (3) et (4) peuvent s'écrire : -Az = MP et y = -Vif (7) 20 Il est imposé que if soit nulle sur le bord du domaine de calcul. Si le champ de vitesse est rentrant sur le bord (en cas de traitement par exemple), la condition aux limites associée à (1) est P = 0 sur la partie rentrante du bord. Comme condition initiale sur P , après extraction du contour de la lésion par 25 segmentation, une fonction est construite qui vaut 1 à l'intérieur du domaine géométrique occupé par la tumeur et qui vaut zéro à l'extérieur. Cela forme la condition initiale sur P. La condition initiale sur M est une constante Mo . Il s'ensuit que le modèle (5) comprend deux paramètres scalaires inconnus, i et Mo, tandis que le modèle (6) comprend 3 scalaires, à savoir n, Mo et M1. 3030081 18 Le modèle ainsi généré n'est pas adapté au patient particulier traité. Selon un aspect de l'invention, le modèle de croissance tumorale est adapté au patient en utilisant au moins deux images de la lésion tumorale du patient prises à deux instants successifs par le dispositif d'imagerie médicale 2 à un instant initial t1 et à un instant ultérieur t2 5 (ti t1), correspondant à l'instant où a été prise l'image ultérieure de la lésion tumorale, pour les différents jeux de valeurs sélectionnés des paramètres scalaires inconnus du modèle, ce qui fournit N solutions correspondant à N images simulées de la lésion tumorale. 30 Plus précisément, la plage de valeurs de l'espace des paramètres sélectionnée à l'étape 400 peut être balayée selon une méthode de calcul probabiliste telle que par 3030081 20 exemple une méthode de Monte-Carlo pour déterminer un ensemble de solutions du système d'équations formant le modèle numérique représentant la lésion tumorale, à l'instant t2 (t2 > t1) à partir des données initiales de l'image de la lésion prise à l'instant t1. Ainsi, par exemple, lorsque le modèle fait intervenir la population de 5 cellules initiale, la simulation peut utiliser comme données initiales pour le paramètre représentant la population de cellules ce qui est observé pour la première image prise à l'instant t1 (la fonction qui vaut 1 à l'intérieur de la tumeur, zéro à l'extérieur). La donnée initiale du taux de croissance M fait partie des paramètres scalaires à déterminer. Les paramètres régissant son évolution en font également partie. 10 En particulier, pour chaque jeu de valeurs sélectionné pour les paramètres inconnus du modèle numérique de croissance tumorale, la solution à l'instant t2 du système d'équations aux dérivées partielles représentant le modèle peut être calculée (i.e. résultat de la simulation) par une méthode des volumes-finis sur une grille cartésienne dont la taille de la maille est fixée en fonction de la précision à atteindre. 15 Un schéma temporel de type schéma de « splitting » (schéma à pas fractionnaires) peut être en outre utilisé en temps pour calculer l'évolution temporelle. La vitesse fournie par le gradient de pression peut alors être utilisée pour déterminer la condition de stabilité sur l'équation de convection. Une image synthétique de la tumeur à l'instant t2 peut alors être obtenue. Cette image est représentée sous la 20 forme d'un masque qui décrit l'ensemble des pixels occupés par la tumeur à l'instant t2. Chacun des N résultats de simulation du modèle fournit ainsi un ensemble de caractéristiques d'images telles que la trajectoire d'un pixel entre les instants t1 et t2, des caractéristiques anatomiques et/ou fonctionnelles donnés à l'instant t2. 25 A l'étape 403, chacune des N images simulées obtenues à l'étape 401 est comparée à l'image 12 observée prise à l'instant t2 par le dispositif d'imagerie médicale et s'il est déterminé que l'image simulée satisfait un critère de ressemblance avec l'image réelle 12 (405), l'image simulée est sélectionnée (406) comme donnée de calibration. Sinon, l'image simulée suivante est traitée jusqu'à ce que les N résultats de 30 simulation aient été évalués (408). Dans un mode de réalisation, le critère de ressemblance peut dépendre d'un seuil d'erreur prédéfini, les étapes 404 et 405 comprenant alors, pour chaque image simulée à l'instant t2, la comparaison entre au 3030081 21 moins une caractéristique d'image de l'image simulée à l'instant t2 et la caractéristique correspondante de l'image réelle prise à l'instant t2, et, pour chaque caractéristique d'image, la détermination de l'erreur géométrique entre la caractéristique d'image de l'image simulée à l'instant t2 et la caractéristique 5 correspondante de l'image réelle prise à l'instant t2. L'erreur ainsi déterminée sur la caractéristique d'image peut être ensuite comparée au seuil d'erreur admissible défini pour cette caractéristique. Le seuil d'erreur acceptable peut en outre dépendre du type de tumeur et/ou du type d'organe sur lequel se situe la tumeur. En particulier, le seuil d'erreur acceptable pour une caractéristique d'image donnée 10 peut être défini comme la valeur minimale de l'erreur déterminée pour cette caractéristique sur l'ensemble des N simulations du modèle de croissance tumorale pour l'instant t2 calculées sur la zone de paramètres sélectionnée. Ce seuil peut être en complément augmenté d'un facteur de tolérance, par exemple de 15%, ce qui fournit le seuil admissible pour la simulation au temps t2. Toutes les simulations 15 parmi les N images simulées dont la caractéristique d'image présente une erreur géométrique par rapport à celle de l'image réelle prise à l'instant t2 qui sont dans le seuil d'erreur acceptable peuvent être ainsi sélectionnées comme données de calibration (i.e. l'erreur géométrique est inférieure au seuil admissible). Dans un mode de réalisation particulier, les caractéristiques d'image comparées 20 peuvent comprendre par exemple la norme L2 de la différence entre l'indicatrice de la zone contourée sur l'image à l'instant t2 et la densité de cellules tumorales calculée à l'instant t2, lorsque le dispositif d'imagerie est de type dispositif d'imagerie morphologique. On dispose ainsi d'une famille de Q solutions potentielles (Q inférieur ou égal à N) 25 formant les données de calibration (comportements les plus probables) ayant toutes comme données initiales à l'instant t= t1 les données relatives à la lésion tumorale extraite de la première image prise par le dispositif d'imagerie médical à l'instant t1 et comme données ultérieures de la lésion tumorale à l'instant t= t2, des données simulées proches de la mesure prise à l'instant t2 par le dispositif d'imagerie 30 médicale. Les données de calibration comprenant les Q solutions sélectionnées peuvent comprendre en outre les jeux de valeurs de paramètres correspondant (c'est-à-dire pour lequel le résultat de la simulation du modèle a été obtenu), des 3030081 22 données morphologiques (e.g. forme, position, volume), des données fonctionnelles (si le dispositif d'imagerie médicale est de type fonctionnel), etc. Il est alors possible de prédire les caractéristiques de la tumeur à un instant futur tf ultérieur à l'instant t2 (tf > t2), de manière personnalisée, à partir d'une analyse des Q 5 résultats de simulations sélectionnés et/ou en réalisant une simulation du modèle à l'instant tf pour les Q jeux de valeurs correspondant au Q résultats de simulation sélectionnés (Q simulations à tf) complétée par une analyse de ces Q résultats, par exemple une analyse statistique. La figure 5 est un organigramme illustrant l'étape de prédiction de l'évolution d'une 10 caractéristique relative à la lésion tumorale à un instant futur tf ultérieur au dernier examen du patient à l'instant t2 (dernière prise d'image par le dispositif d'imagerie à l'instant t2), selon un mode de réalisation. Dans ce mode de réalisation, afin de déterminer l'évolution temporelle d'une caractéristique relative à la tumeur à l'instant tf (tf > t2), à l'étape 501 des simulations 15 du modèle de croissance tumorale sont effectuées à l'instant tf pour le jeu de paramètres correspondant aux Q solutions sélectionnées à l'étape 406 de la figure 4, ce qui fournit un ensemble de Q résultats de simulations du modèle à l'instant tf. Une analyse des résultats peut ensuite être mise en oeuvre pour prédire l'évolution de la caractéristique relative à la tumeur, comme par exemple une analyse 20 statistique. A l'étape 502, une ou plusieurs grandeurs statistiques sont déterminées à partir de l'ensemble des Q résultats de simulation réalisées à l'instant tf (à l'étape 501) et du nombre Q de données de calibration obtenues à l'étape 406 de la figure 4 (la grandeur peut être par exemple une moyenne, un maximum de vraisemblance, un 25 écart type déterminée à partir d'un histogramme des résultats). A l'étape 503, un jeu de valeurs de paramètres du modèle de croissance tumorale est déterminé à partir des grandeurs statistiques calculées (par exemple, le jeu de valeurs qui donne précisément la grandeur si une seule grandeur statistique est calculée à l'étape 502). 3030081 23 A l'étape 504, le jeu de valeurs de paramètres sélectionné à l'étape 503 peut être utilisé pour prédire la valeur de la caractéristique relative à la tumeur à tout instant futur en résolvant les équations du modèle. Dans un exemple de réalisation, la caractéristique relative à la tumeur peut être la zone occupée par la lésion tumorale à 5 l'instant tf (surface de la lésion tumorale en dimension 2 ou volume de la lésion tumorale en dimension 3). Les Q résultats de simulation obtenus à l'étape 501 peuvent alors comprendre chacun une valeur estimée de la zone occupée par la lésion tumorale à l'instant tf à partir du résultat de la simulation du modèle pour un des Q jeux de valeurs de paramètres inclus dans les données de calibration et la ou 10 les grandeurs statistiques (valeur moyenne, la valeur médiane, le maximum de vraisemblance, etc.) peuvent être déterminées à l'étape 502 à partir de l'histogramme de ces Q valeurs estimées de la zone occupée par la lésion tumorale à l'instant tf, ce qui permet de déterminer la distribution spatiale de la tumeur dans le temps. 15 En variante, les Q résultats de la simulation formant les données de calibration (étapes 406) peuvent être directement utilisés pour déterminer des lois de probabilités portant sur la probabilité d'évolution d'une caractéristique tumorale (étape 506). Par exemple, pour chaque pixel d'image atteint par la simulation (i.e. pixel inclus dans un résultat de simulation de l'étape 406), la probabilité que chaque 20 pixel d'image soit atteint par la simulation est déterminée en divisant le nombre de fois où le pixel est atteint par une des solutions de simulations effectuées à l'instant t2 à l'étape 501 par le nombre total Q de solutions sélectionnées à l'étape 406. Dans une autre variante encore, les Q résultats de la simulation formant les données de calibration (étapes 406) peuvent être directement utilisés pour estimer le temps 25 au bout duquel une caractéristique donnée de la tumeur atteindra une certaine taille, comme par exemple l'instant auquel la solution numérique atteindra un volume donné de la tumeur lorsque la caractéristique tumorale est le volume de la tumeur. Dans un tel mode de réalisation, un histogramme des temps auquel le volume donné est atteint peut être construit à partir de l'ensemble des résultats de simulation à 30 l'instant t2 à l'étape 507, puis une ou plusieurs grandeurs statistiques telles la valeur moyenne, la valeur médiane, le maximum de vraisemblance peuvent être déterminées à l'étape 508 à partir des données de l'histogramme. Pour chaque 3030081 24 grandeur statistique, le jeu de valeurs des paramètres inconnus du modèle qui fournit la grandeur statistique est déterminé (509). Il est à noter que l'invention n'est pas limitée à des grandeurs statistiques particulières et que d'autres grandeurs statistiques peuvent être prises en compte 5 telles qu'un écart type et toute autre information de nature statistique sur l'histogramme. Plus généralement, l'invention n'est pas limitée à une analyse et des grandeurs de type statistique. En effet, l'invention génère un ensemble de solutions possibles du modèle, au sens des seuils de tolérance choisis. Toute interprétation de cet ensemble de solution possible peut fournir un renseignement quantitatif sur 10 l'évolution tumorale. Le procédé et système de prédiction selon les différents modes de réalisation de l'invention permet ainsi de prédire la croissance ultérieure d'une lésion tumorale ou de surveiller la réponse du patient au traitement à partir de deux prises d'images de la tumeur réalisées à deux instants successifs. Pour avoir une efficacité réelle, le 15 temps t2 est de préférence choisi de manière à observer une évolution significative de la tumeur entre t1 et t2, au sens clinique du terme, par exemple en utilisant le critère dit « RECIST ». Ainsi, à partir de deux examens successifs d'imagerie, il est possible de prédire l'évolution d'une caractéristique relative à la lésion tumorale telle que la taille qu'elle atteindra à un instant donné ou d'estimer le temps auquel une 20 caractéristique relative à la lésion tumorale atteindra une valeur donnée (par exemple le temps auquel la lésion tumorale atteindra une taille donnée). Le procédé de prédiction de croissance tumorale personnalisé selon les modes de réalisation de l'invention est notamment adapté à tout type de modèle mathématique quel que soit le nombre de paramètres scalaires inconnus. Il permet ainsi d'utiliser 25 des modèles complexes tenant compte des différents facteurs de croissance tumorales et de réaliser ainsi une prédiction fiable. Un autre avantage du procédé de prédiction de croissance tumorale est qu'il permet d'incorporer toute nouvelle connaissance biologique qui pourrait être acquise. Un tel procédé est en outre adapté à toute modalité d'imagerie, qu'elle soit de nature 30 morphologique ou fonctionnelle et permet d'utiliser des données multimodales. 3030081 25 Bien que l'invention ne soit pas limitée à de telles applications, elle peut être utilisée pour prédire la croissance des lésions tumorales de type métastases pulmonaires avec un dispositif d'imagerie médicale de type scanner ou pour prédire la croissance des lésions tumorales de type méningiomes avec un dispositif d'imagerie médicale 5 de type IRM T1 avec injection de gadolinium. L'invention peut s'appliquer par exemple pour calibrer le modèle de croissance de métastases pulmonaires ou le modèle de croissance de méningiomes décrits ci-avant. Exemple 1- Calibration du modèle de croissance de métastase pulmonaire 10 Deux examens successifs d'un même patient sont considérés. Le premier examen est réalisé au temps t1 et donne une lésion de volume Vo. Le deuxième examen est réalisé au temps t2 et donne une lésion de volume V1. Le temps séparant les deux premiers examens est noté r et est tel que r = t2 - t1. Utilisation du modèle (5) pour M : 15 On fait varier 1/7/ avec une distribution uniforme de telle façon que rit varie de 10-1 à 10. Ensuite le paramètre Mo subit une variation avec une distribution uniforme dans l'intervalle suivant : 1 ln(-vi) Mo - 1 ln(vo) vi n - T Vo r Vo) 1-e-T irr (15) Utilisation du modèle (6) pour M : 20 La quantité 1/t/ varie avec une distribution uniforme de telle façon que rit varie de 10-1 à 10. Dans le cas où Mo est supérieur à M1, rv satisfait : 1 V1 rv = -ln(-) T Vo Mo est choisi avec une distribution uniforme sur l'intervalle : rv REVENDICATIONS1. Procédé de prédiction de la croissance d'une lésion tumorale à partir d'un modèle mathématique de croissance tumorale généré à partir de données biologiques relatives à la tumeur, ledit modèle étant représenté par un ensemble d'équations aux dérivées partielles donnant la variation temporelle d'au moins une caractéristique relative à la lésion tumorale en fonction d'un ensemble de paramètres scalaires inconnus, les paramètres scalaires inconnus ayant des valeurs initiales, caractérisé en ce que le procédé comprend la calibration du modèle à partir de deux images de la lésion tumorale prises sur un patient donné à deux instants ti et t2 par un dispositif d'imagerie médicale, la première image étant prise à une instant initial t1 et la deuxième image étant prise à un instant t2 ultérieur à l'instant initial t1, ladite calibration comprenant les étapes consistant à : - déterminer un ensemble de jeux de valeurs (400), chaque jeu de valeurs 15 comprenant une valeur pour chacun des paramètres scalaires inconnus du modèle, - calculer (401) une solution du système d'équations représentant le modèle à l'instant ultérieur t2, en utilisant les données de l'image prise à l'instant initial ti comme valeurs initiales du modèle, pour chaque jeu de valeurs des paramètres scalaires inconnus du modèle, ce qui fournit un ensemble d'images simulées de la 20 lésion tumorale, - comparer (403) chaque image simulée à l'image de la lésion tumorale prise à l'instant ultérieur, - sélectionner (406) un sous-ensemble des images simulées en fonction du résultat de la comparaison, les images simulées dudit sous-ensemble et les jeux de valeurs 25 de paramètres pour lesquels chacune des images simulées dudit sous-ensemble a été calculée constituant des données de calibration, et - déterminer (204) la valeur d'une caractéristique relative à la lésion tumorale à partir desdites données de calibration. 2. Procédé de prédiction de croissance tumorale selon la revendication 1, caractérisé 30 en ce que ladite étape de comparaison (403) comprend, pour chaque image simulée, la détermination d'une erreur géométrique entre au moins une caractéristique de l'image simulée et la même caractéristique de l'image de la lésion tumorale prise à 3030081 30 l'instant ultérieur, et en ce que ladite étape de sélection comprend la sélection d'une image simulée si l'erreur géométrique déterminée pour ladite image est inférieur à un seuil d'erreur prédéfini. 3. Procédé de prédiction de croissance tumorale selon la revendication 2, caractérisé 5 en ce que ledit seuil d'erreur prédéfini correspond à la valeur minimale des erreurs géométriques déterminées pour l'ensemble des images simulées. 4. Procédé de prédiction de croissance tumorale selon l'une des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que ladite caractéristique d'image simulée est la norme (L2 ) de la différence entre une indicatrice de la zone contourée sur l'image simulée à l'instant 10 ultérieur et la densité de cellules tumorales calculée à l'instant ultérieur. 5. Procédé de prédiction de croissance tumorale selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape de calcul (401) des solutions utilise une méthode de calcul probabiliste. 6. Procédé de prédiction de croissance tumorale selon la revendication 5, caractérisé en ce que ladite méthode de calcul probabiliste est une méthode de type Monte- Carlo. 7. Procédé de prédiction de croissance tumorale selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les étapes de calibration sont réitérées en réponse à la réception d'une nouvelle image de la lésion tumorale prise à un instant donné, ledit instant donné étant supérieur audit instant ultérieur, en utilisant ladite image ultérieure comme image initiale et ladite nouvelle image comme image ultérieure. 8. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ladite étape de calcul utilise une méthode de discrétisation par volumes-finis sur une grille 25 cartésienne. 9. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que chaque image simulée audit instant ultérieur est une image synthétique représentée sous la forme d'un masque qui décrit l'ensemble des pixels occupés par la tumeur audit instant ultérieur. 3030081 31 10. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que chaque image simulée est stockée en mémoire en association avec un ensemble de caractéristiques d'images comprenant la trajectoire d'un pixel entre l'instant initial et l'instant ultérieur. 5 11. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ladite étape de détermination de la valeur d'une caractéristique relative à la lésion tumorale comprend une analyse statistique des données de calibration, ladite analyse statistique comprenant : - la détermination d'une grandeur statistique à partir des données de calibration (508), 10 - la détermination du jeu de valeurs de paramètres scalaires correspondant à ladite grandeur statistique (509), et - une simulation du modèle à partir dudit jeu de valeurs de paramètres scalaire déterminé pour déterminer ladite valeur de la caractéristique relative à la lésion tumorale à un instant futur. 15 12. Système de prédiction de la croissance d'une lésion tumorale à partir d'un modèle mathématique de croissance tumorale généré à partir de données biologiques relatives à la tumeur, ledit modèle étant représenté par un ensemble d'équations aux dérivées partielles donnant la variation temporelle d'au moins une caractéristique relative à la lésion tumorale en fonction d'un ensemble de paramètres 20 scalaires inconnus, les paramètres scalaires inconnus ayant des valeurs initiales, caractérisé en ce que le système comprend un dispositif de calibration de modèle (10) configuré pour calibrer le modèle à partir de deux images de la lésion tumorale prises sur un patient donné entre deux instants par un dispositif d'imagerie médicale connecté au système, la première image étant prise à une instant initial t1 et la deuxième image étant prise à un instant t2 ultérieur à l'instant initial t1, ledit dispositif de calibration comprenant : - une unité de sélection (101) configurée pour déterminer un ensemble de jeux de valeurs (400), chaque jeu de valeurs comprenant une valeur pour chacun des paramètres scalaires inconnu du modèle, - une unité de simulation (16) configurée pour calculer une solution du système d'équations représentant le modèle à l'instant ultérieur, en utilisant les données de l'image prise à l'instant initial t1 comme valeurs initiales du modèle, pour chaque jeu 3030081 32 de valeurs des paramètres scalaires inconnus du modèle, ce qui fournit un ensemble d'images simulées de la lésion tumorale, - une unité de comparaison (102) configurée pour comparer chaque image simulée à l'image de la lésion tumorale prise à l'instant ultérieur, et sélectionner un sous- 5 ensemble des images simulées en fonction du résultat de la comparaison, les images simulées dudit sous-ensemble et les jeux de valeurs de paramètres pour lesquels chacune des images simulées dudit sous-ensemble a été calculée constituant des données de calibration, le système étant en outre apte à déterminer la valeur d'une caractéristique relative à 10 la lésion tumorale à partir desdites données de calibration.