Brevet FR3030517A1 — publié le 20160624

Dérivés sulfonamides bicycliques en tant qu'agonistes inverses du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes ROR gamma (t) La présente invention concerne des dérivés sulfonamides bicycles particuliers, leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables leurs hydrates et/ou leurs solvates ainsi que leur utilisation en tant qu'agoniste inverse du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes RORyt. L'invention est également relative a une composition pharmaceutique comprenant de tels composés ainsi que son utilisation pour le traitement par voie topique et/ou orale des maladies inflammatoires médiées par les récepteurs RORyt, notamment l'acné et/ou le psoriasis. Les récepteurs nucléaires forment une grande famille (appelée superfamille) de facteurs de transcription qui correspondent à des protéines capables d'être activées par un ligand, de se fixer sur des séquences d'ADN spécifiques et de réguler la transcription de gènes cibles. Ainsi ces récepteurs se retrouvent impliqués dans la régulation d'une grande variété de fonctions biologiques, dont la croissance, le développement, la reproduction, la différenciation et le métabolisme dans une multitude d'organismes vivants. Les premiers membres de cette superfamille a avoir été identifiés et décrits dans la littérature scientifique sont les récepteurs nucléaires des hormones stéroïdes tels que les récepteurs aux glucocorticoïdes et les récepteurs oestrogènes. Cette superfamille comprend également parmi ses membres de nombreux récepteurs pour lesquels aucun ligand n'a été identifié. Ces récepteurs nucléaires sont appelés « récepteurs orphelins ». Les récepteurs orphelins associés aux rétinoïdes (Retinoid- related orphan receptors en langue anglaise) constituent donc une sous-famille des récepteurs nucléaires. Cette sous-famille est composée de trois membres ayant chacun leur propre profil d'expression : ROR alpha (dénommé RORa), ROR beta (dénommé RORP) et ROR gamma (dénommé RORy). Deux isoformes des récepteurs orphelins RORy ont déjà été identifiés, à savoir RORyl, qui s'exprime dans une variété de tissus tels que le thymus, les reins, les muscles et le foie, et RORy2 (aussi nommé RORyt) qui s'exprime exclusivement dans les cellules du système immunitaire. En particulier, le récepteur RORyt joue un rôle important de régulateur dans la différenciation cellulaire des lymphocytes Th17 qui correspondent à des lymphocytes T auxiliaires ayant pour fonction d'assurer la défense de l'organisme par rapport à un grand nombre d'agents pathogènes extracellulaires tels que les bactéries et les infections fongiques. Toutefois, il a été démontré que les lymphocytes Th17 sont également impliqués dans une large variété de désordres inflammatoires, tels que l'acné, et de maladies auto-immunes telles que le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde ou encore la sclérose en plaques (Peck A, Mellins ED. Precarious balance; Th17 cells in host defense. Infect Immun. 2010 Jan ; 78(1) :32-8 ; Suarez-Farinas: J. Allergy Clin. Immunol. 2014; J. Invest. Dermatol. 2008, 128(11), 2625). En effet, les lymphocytes Th17 produisent de nombreuses cytokines ayant des profils distincts telles que l'interleukine-17A (IL- 17A), l'interleukine-17F (IL-17F), 1' interleukine-26 (IL-26), l'interleukine-21 (IL-21), l'interleukine-22 (IL-22) et le TNFa dont leur développement, leur survie et leur prolifération dépendent de l'interleukine-23 (IL-23). Ces cytokines sont capables d'activer différents types de cellules effectrices, telles que les kératinocytes, conduisant ainsi à leur hyperprolifération et à la production supplémentaire de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines et de peptides antimicrobiens, qui à leur tour recrutent et activent d'autres cellules du système immunitaire dans la peau enflammée, ce qui peut conduire à une amplification de la réponse inflammatoire. Ainsi l'activation des lymphocytes Th17 est responsable du recrutement de cytokines, notamment d'interleukine-17 (IL17), et d'autres types de cellules pro-inflammatoires qui vont conduire à la médiation de désordres inflammatoires tels que l'acné et/ou de maladies auto-immunes telles que le psoriasis. Des expériences menées sur des souris montrent qu'une diminution au niveau de l'expression du récepteur RORyt conduit à une baisse de l'activité des lymphocytes Th17 ce qui permet, par conséquent, de fortement réduire l'expression d'interleukine-17 (IL-17) (Ivanov II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ, Cua DJ, Littman DR : Cell 2006, 126, 1121-1133) et de traiter efficacement les désordres inflammatoires et les maladies auto- immunes médiées par ces cytokines, notamment celles pour lesquelles des taux importants en interleukine-17 (IL-17) sont détectés. A cet effet, la demande de brevet WO 2013/160418 décrit des composés sulfonamides utilisés comme agonistes inverses du récepteur RORyt afin de pouvoir traiter les désordres inflammatoires et les maladies auto-immunes. De la même façon, d'autres composés ont également été développés en tant qu'agonistes inverses du récepteur RORyt comme ceux décrits dans les demandes de brevet WO 2014/090712, WO 2014/008214, W02013/169588, W02013/160419, W02013/1002027, W02013/092939, W02013/092941, W02013/085890 et W02012/ 100732. Il existe donc un réel besoin de développer de nouveaux composés en tant qu'agonistes inverses du récepteur RORyt afin de pouvoir traiter efficacement les maladies médiées par un tel récepteur, notamment les désordres inflammatoires, tels que l'acné et/ou les maladies auto-immunes tels que le psoriasis ou la dermatite atopique. Ce but est atteint grâce à la mise en oeuvre de dérivés sulfonamides bicycles particuliers tels que décrits ci-après qui permettent de moduler l'activité du récepteur RORyt et de traiter par conséquent efficacement les désordres inflammatoires et les maladies auto-immunes de certaines pathologies. La présente invention a donc notamment pour objet un ou des composés de formule (Ta), leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates f X (R5)ti 0 YtY2 R1 (R3)t4 I I / L Q S-N Y 1 0 i 1 ce2 Y I I I (R4) t2 (R'5)t3 I 3 (Ta) Formule (Ta) dans laquelle : 5 - L représente une liaison simple ou un groupe méthylène CH2, - X représente un radical cyclique choisi parmi un radical cycloalkyle en C5-C6, un radical hétérocycloalkyle en C5-C6, un radical aryle en C5-C6, un radical hétéroaryle en C5-C6, - un ou deux des éléments Y2, Y3, Y4 et Y5 représente(nt) un atome d'azote et les autres éléments correspondent à un groupement -CR2, ou chacun des éléments Y2, Y3, Y4 et Y5 correspond à un groupement -CR2, - un ou deux des éléments Ql, Q2 et Q3 représente(nt) un atome d'azote et le ou les autres éléments corresponde(nt) à un groupement - CR2a, ou chacun des éléments Ql, Q2 et Q3 correspond à un groupement -CR2a, - Rl représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C3-05, un radical cycloalkyle en C3-05, un radical alkényle, linéaire ou ramifié, en C2-05, un radical alkyl(Ci)cycloalkyle en C3-05, un radical hétérocycloalkyle en C4-05, un radical alkyl(Ci)hétérocycloalkyle en C4-C6, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle en Cl-05, linéaire ou ramifié, un radical alkényle en C2-C4, linéaire ou ramifié, un radical alcoxy en Cl-C4, un groupement cyano -CN, un radical -C(=0)R'2 avec R'2 désignant un radical alcoxy en Cl-C3, un radical -CF3 ; lesdits radicaux alkyle, alkényle et alcoxy pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; - R2a représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle en C1-05, linéaire ou ramifié, un radical alkényle en C2-C4, linéaire ou ramifié, un radical alcoxy en C1-C4, un groupement -CN, un groupement hydroxy -OH, un groupement - CH(R3a)0H, un groupement carboxylique -COOH, un groupement carbamoyle -CONR2cR2d, un groupement amido -NR2cCOR2d , un groupement -S02R2c, un groupement -SOR2c, un groupement - S(=0)(=NH-R2c), lesdits radicaux alkyle, alkényle et alcoxy pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, - R2c et R2d, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-05 ; - R3a représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-05 ; - ti, t2, t3 et t4, identiques ou différents, désignent un entier naturel 0 ou 1, - R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (CHR6),-(Z)0-(CHR'6)p-R7, un groupement CH=R7 ou un groupement -C=CH-R7, - n, o et p, identiques ou différents, représentent zéro ou un entier naturel allant de 1 à 3, - lorsque R2 représente un groupement (CHR6),-(Z)0-(CHR'6)pR7, un groupement CH=R7 ou un groupement -C=CH-R7 alors R4 représente un atome d'hydrogène, - lorsque R4 représente un groupement (CHR6),-(Z)0-(CHR'6)p- R7, un groupement CH=R7 ou un groupement -C=CH-R7 alors R2 représente un atome d'hydrogène, - Z représente un groupement divalent choisi parmi un groupement méthylène -CH2-, un groupement amino -NH- et un atome d' oxygène - 0-, - R6 et R'6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement méthyle -CH3, un groupement -OH, un groupement hydroxyalkyle en Ci, une fonction carboxylique -COOH, - R7 représente : - un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - un groupement COOR'7 avec R'7 désignant alkyl(Ci)hétérocycle(C6), - un radical hétérocyclique non cationique éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements alkyle en Ci-C3, linéaire ou ramifié, un ou plusieurs groupements -OH, une ou plusieurs fonctions carbonyles, un ou plusieurs groupements hydroxyalkyle en C1-C4, linéaire ou ramifié, un ou plusieurs groupements amino, un ou plusieurs groupements -C(=0)R7a, un ou plusieurs groupements S(=0)2R7a ; R7a représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, un radical alcoxy en C1-C3, linéaire ou ramifié, ou un radical amino N(R8a)(R9a), - un radical cycloalkyle non cationique en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles en Ci, un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupement cyano -CN ou un ou plusieurs groupements -COR9 ; R9 désignant un radical alcoxy en Ci-C3, linéaire ou ramifié, ou un groupement hydroxy, - un radical aromatique ou hétéroaromatique, non cationique, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements alkyle en Ci-C3, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements alcoxy en Cl-C3, un ou plusieurs groupements amino -NR11 R12, un ou plusieurs groupements -COR", un ou plusieurs groupements -COOR11, un ou plusieurs groupements amido - CONR11R12, un ou plusieurs groupements -SOR11 un ou plusieurs groupements -SO2R11, un ou plusieurs groupements - NHCOR11, un ou plusieurs groupements -NHCOOR11, un ou plusieurs groupements -SO2NR11R12 ou un ou plusieurs groupements -CN ; R11 et R12, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical hydroxy -OH, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, - R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle en C1-C3, linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; un radical amino -NH2, un radical CH2R'7a avec R'7a désignant un radical alcoxy en C1, un groupement hydroxy -OH, un groupement -CH2COOH, un groupement -CH(R5b)OH, un groupement amino -NH2, un groupement carboxylique -COOH, un groupement -CN, une fonction thioxo, - R5b représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3 éventuellement substitué par une OU plusieurs fonctions carboxyliques ; un radical cyclopropyle, - R'5 représente une fonction carbonyle (C=0) ou une fonction thioxo (C=S), - R8a I( 8b et , identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3 ou un radical cyclopropyle. Le ou les composés selon l'invention correspondent ainsi à des dérivés sulfonamides bicycles, soit donc à un ou des composés sulfonamides comportant dans leur structure au moins deux cycles qui sont condensés l'un sur l'autre. En d'autres termes, X est un radical cyclique condensé sur le noyau aromatique comportant les éléments Ql, -2 et Q3 tels que définis ci-avant. Les composés selon l'invention permettent de moduler, c'est-à-dire d'inhiber, l'activité du récepteur RORyt. La présente invention a également pour objet le ou les composés tels que définis précédemment en tant que médicament et cosmétique. Un autre objet de l'invention porte sur le ou les composés tels que définis précédemment pour leur utilisation dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt, notamment les désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt. Par ailleurs, l'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (Ta) telle que définie précédemment, leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates. La présente invention a aussi trait à la composition pharmaceutique telle que décrite précédemment pour son utilisation dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt, notamment les désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes. Enfin, l'invention est relative à une méthode de traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt comprenant l'administration, notamment par voie topique ou orale, d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un ou plusieurs composés tels que définis ci-avant à un patient. D'autres objets et caractéristiques, aspects et avantages de l'invention apparaîtront encore plus clairement à la lecture de la description et des exemples qui suivent. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), L représente une liaison simple. Selon un autre mode de réalisation, dans la formule (Ta), L représente un groupe méthylène -CH2. Préférentiellement, dans la formule (Ta), L représente une liaison simple. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), X représente un radical cycloalkyle en C5-C6. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), X représente un radical hétérocycloalkyle en C5-C6. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), X représente un radical aryle en C5-C6. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), X représente un radical hétéroaryle en C5-C6. De préférence, dans la formule (Ta), X représente un radical hétérocycloalkyle en C5-C6, un radical aryle en C5-C6 ou un radical hétéroaryle en C5-C6. Préférentiellement, X représente un radical cyclique choisi parmi les radicaux Xi à X38 suivants : R5 0 R3 15 X8 X5 R"5 N N R"5/N R3/ X12 R4 R4 X13 X14 X15 X2 X3 X4 R5 R3/ X9 S o( N R3 / X17 S Parmi les radicaux cycliques tels que définis ci-avant, lorsque t3 est égal à 1 alors IU5 représente une fonction carbonyle (C=0) ou une fonction thioxo (C=S). De préférence : - lorsque R5 est relié à un atome d'azote alors R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -CH2COOH, - lorsque R5 est relié à un atome de carbone appartenant au radical cyclique X alors R5 représente un groupement hydroxy -OH' un groupement -CH(R5b)OH, un groupement amino -NH2, un groupement carboxylique -COOH, un atome d'halogène ou un groupement -CN. Préférentiellement, X représente un radical choisi parmi les radicaux Xi, X2, X6, X8, X9 et X22. Encore plus préférentiellement, X représente un radical choisi parmi Xi, X2, X8 et X22. Selon un mode de réalisation, X représente un radical X8. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), R3 représente un groupement (CHR6).-(Z)0-(CHR'6)p-R7 et R4 représente un atome d'hydrogène. Selon un mode de réalisation, dans la formule (I), R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupement (CHR6)'-(Z)0- (CHR'6)p-R7 . Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), les indices n, o, et p, identiques ou différents, désignent zéro. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), les indices n, o, et p, identiques ou différents, désignent un entier naturel variant de 1 à 3. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), les indices n et p désignent zéro et l'indice o vaut 1. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), Z représente un groupe méthylène -CH2. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), Z représente un groupe divalent -0-. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), Z représente un groupe divalent -NH-. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), R3 représente un groupement Z-R7, avec Z ayant la signification précédemment décrite. Selon un mode de réalisation particulier, dans la formule (Ta), R3 représente un groupement -CH2-R7. Selon un mode de réalisation particulier, dans la formule (Ta), R3 représente un groupement -0-R7. Selon un mode de réalisation particulier, dans la formule (Ta), R3 représente un groupement -NH-R7. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), R7 représente un radical hétérocyclique choisi parmi les hétérocycles suivants : R9 R8 R8 \ / / S , 0 / \ 0 5 / 0 R7a R8 R9 R8 R8 R9 N 0 R7a R9 R8 R9 \ / 0 N H -,V^A, N R9 R8 R9 R8 R9 \ o/ / N H '......--N,' R9 R8 R9 I S R 8 R N N sI 0 0 0 R7a oll:Z7a N -,V^A, R8 7111. 7111- 7111- -R8 R9-f- -R8 R9-I- R8 R91- R8 R8 O=S I I HR7,( Os/ o o O R7a R946 dans lesquels : - R7a représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, un radical alcoxy en Ci-C3 ou un radical amino en N(R8a)(R8b), - R8a et R8b, identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3 ou un radical cyclopropyle, -R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, un groupement hydroxy -OH, une fonction carbonyle =0, un radical hydroxyalkyle en Ci (-CH2OH), un groupe amino NH2, -R8 et R9 peuvent former ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés un cycle carbocyclique comportant de 5 à 7 chaînons. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), représente un radical aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi : (Rio)m dans lesquels : - R10 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci-C3, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; un groupement alcoxy en Ci-C3, un groupement amino -NR11R12, un groupement -COR", un groupement -COOR11, un groupement amido - CONR11R12, un groupement -SOR11, un groupement -502R", un groupement -NHCOR11, un groupement -NHCOOR11, un groupement - SO2NRi ou un groupement -CN ; R" et R12, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, - m désigne zéro ou un entier naturel allant de 1 à 3. Préférentiellement, R7 représente un radical aromatique ou hétéroaromatique tel que défini précédemment éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements méthyle -CE13, un ou plusieurs groupements méthoxy -OCE13, un ou plusieurs groupements hydroxy - OH, un ou plusieurs groupements amino -NH2, un ou plusieurs groupements -CH2OH, un ou plusieurs groupements cyano -CN, un ou plusieurs atomes d'halogène ou une ou plusieurs fonctions carbonyles. Selon un mode de réalisation, l'indice m vaut zéro. Selon un mode de réalisation, l'indice m désigne un entier naturel allant de 1 à 3. Préférentiellement, l'indice m vaut 1. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), chacun des , , y3 éléments Y1, y2 Y et Y5 correspond à un groupement -CR2 avec R2 ayant la même signification que celle décrite précédemment. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), chacun des éléments Y2, Y3, Y4 et Y5 correspond à un groupement -CR2 avec R2 représentant un atome d'hydrogène. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), chacun des éléments Y2, Y3, Y4 et Y5 correspond à un groupement -CR2 avec R2 représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié en Cl-05. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), chacun des éléments Ql, Q2 et Q3 représente un groupement -CR2a avec R2a ayant la même signification que celle décrite précédemment. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), chacun des éléments Ql, Q2 et Q3 représente un groupement -CR2a avec R2a représentant un atome d'hydrogène. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), Ql et Q2 représentent un groupement -CR2a avec R2a représentant un atome d'hydrogène et Q3 représente un groupement -CR2a avec R2a représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-05. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C3-05, de préférence un radical alkyle ramifié en C3-05, plus préférentiellement ramifié en C4. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), représente un radical cycloalkyle en C3-05, de préférence cyclopropyle. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), représente un radical alkényle, linéaire ou ramifié, en C2-05. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), représente un radical CH2-cycloalkyle en C3-05. Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), représente un radical hétérocycloalkyle en C4-05 Selon un mode de réalisation, dans la formule (Ta), représente un radical CH2-hétérocycloalkyle en C4-C6, en particulier un radical CH2-hétérocycloalkyle en C4-05. Préférentiellement, Rl représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C3-05 ou un radical CH2-hétérocycloalkyle en C4-05. Selon un mode de réalisation, R5 représente un atome d'hydrogène. Selon un mode de réalisation, R'5 représente une fonction carbonyle (C=0). De préférence, le ou les composés de formule (Ta) est ou sont choisis parmi le ou les composés de formule (II), leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates : 0 N/ Y Y 5 Il I Y ity/ 2 3 R3 (II) Formule (II) dans laquelle R3, R5 et Yl à Y5 ont les mêmes significations que dans la formule (Ta) précédemment décrite. De préférence, le ou les composés de formule (Ta) est ou sont choisis parmi le ou les composés de formule (III), leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates : (III) Formule (III) dans laquelle R3, R5 et Yl à Y5 ont les mêmes significations que dans la formule (Ta) précédemment décrite. De préférence, le ou les composés de formule (Ta) est ou sont choisis parmi le ou les composés de formule (IV), leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates : O Y Y 5 Il I Y ity/ 2 3 0 15 VR1 0 0 (IV) Formule (IV) dans laquelle R3, R5 et Yl à Y5 ont les mêmes significations que dans la formule (Ta) précédemment décrite De préférence, Rl représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C3-05 ou un radical cycloalkyle en C3-05. Plus préférentiellement, Rl représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C3-05, notamment ramifié. De préférence, Y'-Y2 et Y4-Y5 correspondent à un groupement - CR2 avec R2 désignant un atome d'hydrogène et Y2 correspond à un groupement -CR2 avec R2 désignant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-05, de préférence en C2. De préférence, Yl et Y2, identiques ou différents, correspondent à un groupement -CR2 avec R2 désignant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-05, de préférence en C2. Préférentiellement, Yl et Y2 sont identiques et correspondent à un groupement -CR2 avec R2 désignant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-05, de préférence en C2. De préférence, R5 représente un atome d'hydrogène. De préférence, R3 représente un groupement (CHR6).-(Z)0- (CHR'6)p-R7 avec les indices n, p, o, R6, R'6 et R7 ayant les significations précédemment indiquées, et de préférence R7 est choisi parmi les radicaux hétérocycles et les radicaux aromatiques ou hétéroaromatiques précédemment décrits. Plus préférentiellement, R3 représente un groupement CH2-R7. De préférence, le ou les composés de formule (Ta) est ou sont choisis parmi le ou les composés de formule (V), leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates : 0 (R5) I I (R5) R4 NRi YY NI(1 4 Nif3 2 (V) Formule (V) dans laquelle R3, R4, R5, R'5 et Yl à Y5, les indices tl et t3 ont les mêmes significations que dans la formule (Ta) précédemment décrite. De préférence, dans la formule (V), R4 désigne un atome d'hydrogène. De préférence, dans la formule (V), lorsque tl est égal à zéro, t3 est égal à 1 et réciproquement lorsque t3 est égal à 1 alors tl désigne zéro. Selon un mode de réalisation, R'5 désigne une fonction carbonyle C=0. Selon un mode de réalisation, R5 représente un groupement hydroxy -OH. Conformément à ces deux modes de réalisation, R4 désigne préférentiellement un atome d'hydrogène. Selon ce mode de réalisation préféré, le ou les composés de formule (V) est ou sont choisis parmi le ou les composés de formule (V') : O VR1 O YY NI(1 4 Nif3 2 (V') Formule (V') dans laquelle R3, R5 et Yl à Y5 ont les mêmes significations que dans la formule (Ta) précédemment décrite. Selon ce mode de réalisation préféré, le ou les composés de formule (V) sont également choisis parmi le ou les composés de formule (V") OH O I I VR1 O YY NI(1 4 Nif3 2 (V") Formule (V") dans laquelle R3, R5 et Yl à Y5 ont les mêmes significations que dans la formule (Ta) précédemment décrite. Ainsi le ou les composés de formule (Ta) selon l'invention est ou sont choisis parmi le ou les composés de formule (II), (III), (IV) et (V). Les composés de formule (Ta) peuvent se présenter sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de sels pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans Berge et al., 1977, «sels pharmaceutiquement acceptables», J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp 1 - 19. En particulier, lorsque que les composés de formule selon l'invention se présentent sous la forme de sels alors l'électroneutralité desdits composés est assurée par un contre ion cationique Y externe pouvant être organique ou minérale. Y peut être choisi parmi les cations inorganiques appropriés tels que les ions de métaux alcalins, notamment Na, K+, les ions métaux alcalino-terreux, notamment Ca2+, Mg2+, ou encore d'autres cations tels que l'ion aluminium Al2+. Y peut être choisi parmi les cations organiques appropriés tels que l'ion ammonium NH4, les ions ammonium substitués tels que NH3R+, NHR2+, NR4+ avec R représentant un radical alkyle en Cl-C4. En particulier, les ions ammonium substitués sont ceux choisis parmi les dérivés de l'éthylamine, la diéthylamine, la dicyclohexylamine, la triéthylamine, la butylamine, l'étylènediamine, l'éthanolamine, la diéthanolamine, la pipérazine, la benzylamine, la phénylbenzylamine, la choline, la meglumine, et trométhamine, les acides aminés tels que la lysine et l'arginine. Un exemple d'un ion ammonium quaternaire peut être l'ion N+ (CH3)4. Le ou les composés selon l'invention peuvent se présenter sous la forme de leurs solvates. Au sens de la présente invention, le terme « solvate » signifie un complexe de soluté (c'est-à-dire le composé selon l'invention ou le sel dudit composé) et de solvant. Si le solvant est l'eau alors le solvate peut être commodément considéré comme un hydrate, par exemple, un semi-hydrate, un monohydrate, un dihydrate, un trihydrate, etc. Par exemple, les solvates et/ou hydrates peuvent être obtenus directement à la fin du processus de synthèse, le composé cible étant isolé sous la forme d'un hydrate, par exemple un monohydrate ou hémi-hydrate, ou sous la forme d'un solvate du solvant de réaction et/ou du solvant de purification. Sauf indication contraire, toute référence à un composé selon l'invention inclut également le solvate ou l'hydrate du composé correspondant. Des procédures typiques pour la préparation et l'identification des hydrates et des solvates sont bien connus de l'homme du métier, voir par exemple, pages 202-209 de KJ Guillory, « Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids » dans Polymorphism in Pharmaceutical Solids, edition. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999. Les hydrates et les solvates peuvent être isolés et caractérisés par des méthodes connues dans l'art telles que l'analyse thermogravimétrique (TGA), la spectroscopie TGA-masse, la spectroscopie TGA-infrarouge, la diffraction de poudres aux rayons X, le titrage de Karl Fisher, la diffraction haute résolution aux rayons X et analogue. De préférence, le ou les composés de formule (Ta) sont choisis parmi les composés tels que décrits dans les tableaux ci-après, ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, leurs hydrates et/ou leurs solvates : Tableau 1 : 1050 1050 hRORg hCD4/IL17 o o Acide 2-oxo-2,3- C ND oq, dihydro-1H-indole-5- N I. N sulfonique (4-éthyl- H phényam1)-iisdoebutyl- I. Composé 1 o o Acide 1-méthy1-2-oxo- C ND 1 3-(tetrahydro-pyran-4- N / ylmethyl)-2,3-dihydro- ige 1H-benzoimidazole-5- sulfonique (4-éthyl- phény1)-isobutyl- amide Composé 2 o o Acide 1-(tétrahydro- C ND oi I pyran-4-ylméthyl)-1H- I/N . benzotriazole-5 - \ SN sulfonique (4-éthyl- N phény1)-isobutyl- N amide I. Composé 3 1 Composé 4 B ND o , %w- Acide 1-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-1Hindazole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-(1- éthyl-propy1)-amide B B s, Composé 5 N / * N N I* 0 ' Composé 6 B ND o Acide 1-(tétrahydropyran-4-ylméthyl)-1Hindazole-5- sulfonique cyclopropyl-(4-éthyl- C ND le A phény1)-amide / . S,N1--1 Composé 7 N \ N el 0 o Acide 3-bromo-1étrahydro-pyran-2- (t y1)-1H-indazole-6- C ND o sulfonique (4-éthylphény1)-isobutylamide Il Composé 8 S, . \VN N/ 0 \I Br . 0 r, Acide 1-(Tétrahydro- C ND IR .^ pyran-4-ylméthyl)-1H- S; indazole-5 -sulfonique N/ N (4-éthyl-phény1)- sol (tétrahydro-pyran-4- %IV 0 ylméthyl)-amide o Composé 9 o Acide 2-(Tetrahydro- C ND Io pyran-4-ylméthyl)-2H- , es SN indazole-5 -sulfonique 0 (4-éthyl-phény1)- Ige (tétrahydro-pyran-4- ylméthyl)-amide Composé 10 o N-(4-éthylphény1)-Nisobuty1-1- ((tétrahydro-2H-pyran4-y1)-méthyl)-1,2,3,4- tétrahydroquinoxaline- 6-sulfonamide B B H011 Composé 11 N S - N N I. o o II s, 14(3,5- B ND N/ - %i -N diméthylisoxazol-4- 0 yl)méthyl)-N-(4- \ éthylphény1)-N- N isobuty1-1H-indazole- ge 5-sulfonamide N/ Composé 12 -o o 2-((3,5- C ND II diméthylisoxazol-4- \\ N yl)méthyl)-N-(4- .....:* 0 éthylphény1)-N- N isobuty1-2H-indazole- Ni lei 5-sulfonamide 0 Composé 13 o Acide 1-(tétrahydro- B ND Ni pyran-4-ylméthyl)-1H- \ , S N indazole-5- sulfonique o 1. butyl-(4-isopropyl- phény1)-amide Composé 14 o Acide 2-(tétrahydropyran-4-ylméthyl)-2Hindazole-5 -sulfonique isobutyl-(4-isopropyl- B ND o r, pheny1)-amide w. Composé 15 . N \---s, N Si 0 o Acide 1-(tétrahydro- C ND N/ . \N . pyran-4-ylmethyl)-1H- N indazole-5- sulfonique o * (4-éthyl-phény1)- propyl Composé 16 o Acide 2-(tétrahydro- C ND o 0 pyran-4-ylméthyl)-2H- N -^ - - N N indazole-5- sulfonique * (4-éthyl-phény1)- propyl-amide Composé 17 0 o Acide 1-(tétrahydropyran-4-ylmethyl)-1Hindazole-5- sulfonique butyl-(4-éthyl-phény1)- C ND / - .\N__N j amide N Composé 18 o * o Acide 2-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2H-indazole-5- sulfonique butyl-(4-éthyl-phény1)- C ND o 0 amide lie Composé 19 o r, 4- Acide 1-(tétrahydro- C ND / go SNI pyran-4-ylméthyl)-1H- N indazole-5- sulfonique \ F (5-chloro-2-fluoro- N phény1)-isobutyl- 1.1 amide 0 Cl Composé 20 O Acide 2-(tétrahydropyran-4-ylméthyl)-2Hindazole-5 -sulfonique isobutyl-(5-chloro-2- fluoro-phény1)-amide C ND o Composé 21 e \-----. N F N el ci o 0 r, Acide 1-(tétrahydropyran-4-ylmethyl)-1Hindazole-5- sulfonique (2,5-diméthyl-phény1)- B ND %%'. isobutyl-amide .-N Composé 22 . s' N 1.1 O o r, Acide 2-(tétrahydropyran-4-ylméthyl)-2Hindazole-5 -sulfonique isobutyl-(2,5-diméthyl B ND vt ...., -phény1)-amide s'( Composé 23 \ Albi N N . o o r, o Acide 1-(Tétrahydropyran-4-ylméthyl)-1Hindazole-5- sulfonique (3-méthoxy-pyridin-2- C ND \\ '. y1)-isobutyl-amide . Acide 1-(tétrahydro-pyran- C ND s' 4-ylméthyl)-1H-indazole-5- N / sulfonique (4-fluoro- N go (N phény1)-isobutyl-amide (Composé 144) F o o n \\ ...., Acide 2-(tétrahydro-pyran4-ylmethyl)-2H-indazole-5- C ND 11.1.1\4 Dans les tableaux décrits ci-avant, les concentrations inhibitrices médianes IC50 pour les composés appartenant à la formule (I) selon l'invention ont été données selon les modèles suivants : Transactivation GAL4-RORy Le modèle de transactivation RORy a été développé à partir de la lignée HG5LN qui est une lignée HeLa exprimant stablement un gène reporter luciférase contrôlé par un pentamère du domaine de reconnaissance GAL4 de levure et d'un promoteur 3-globine. La lignée HG5LN a été transfectée stablement par le DNA-binding domain (DBD) (ou domaine de liaison à l'ADN) de GAL4 fusionné au ligand- binding domain (LBD) ROR gamma. Les molécules inhibant l'activité constitutive ROR gamma réduisent l'expression de la luciférase induisant ainsi une baisse de la luminescence émise. Les cellules sont ensemencées en plaques 384 puits (5 000 cellules dans 441L/puits de milieu de culture contenant 10% de sérum de veau foetal) et incubées pendant 4 heures à 37°C, 5% CO2. 51.IL des molécules à tester (composés décrits dans les tableaux décrits ci-avant) sont ensuite ajoutés à chaque puits et les plaques sont incubées pendant 18 heures à une température de 37°C sous 5% de CO2. 200_, du substrat de la luciférase (Promega) sont ajoutés à chaque puits et la luminescence émise est lue par un lecteur de microplaques. Les unités de luminescence ('RLU') sont normalisées par des contrôles positifs CPOS' contenant une concentration saturante de benzenesulfonamide, N-(2,2,2-trifluoroéthyl)-N-[442,2,2-trifluoro-1- hydroxy-1-(trifluorométhypéthyl]phényl]) et des contrôles négatifs ('NEG' contenant du DMSO) : % inhibition=((RLU-NEG)*100)/(POSNEG). Les IC50 sont calculées à partir d'un modèle logistique à 4 paramètres à l'aide du logiciel XLFit (IDBS). Sécrétion IL-17A Ce modèle permet de mesurer l'effet d'inhibiteurs sur la sécrétion d'IL-17A par des cellules CD4+. Les cellules sont des CD4+ congelées (STEMCELL, # 70026), isolées de sang humain périphérique et activées par les anticorps anti-CD3 et anti-CD28. La quantité d'IL- 17A sécrété est mesurée par la technologie TR-FRET (kit HTRFe Human Interleukin 17A (Cisbio, #64H17PEC)). Les cellules sont décongelées rapidement, resuspendues dans leur milieu de culture (RPMI 10% SVF inactivé) supplémenté avec des anticorps anti-CD28 solubles et ensemencées (100 000 cellules/puits) dans des plaques 96 puits préalablement coatées avec des anticorps anti-CD3. Les cellules sont ensuite traitées par les gammes des inhibiteurs à tester (de 1000nM à 0.05nM, 0.1% DMSO). Après 4 jours d'incubation, le signal HTRF est mesuré à l'aide d'un lecteur de microplaque (kexcitation=337nm, kemission=620/665nm). Les ratios obtenus (665/620) sont normalisés par rapport au contrôle positif (cellules activées par anti-CD3 et anti-CD28, 0.1% DMSO). Les 1050 sont calculées à partir d'un modèle logistique à 4 paramètres à l'aide du logiciel XLFit (IDB S). Préférentiellement, les composés de formule (Ta) selon l'invention sont choisis parmi les composés suivants : Tableau 3 : 0 0 H 0 Acide 2-oxo-1-(tétrahydro-pyran- N 011 4-ylméthyl)-2,3-dihydro-1H-benzoimidazole-5-sulfonique (4- N - SN éthyl-phény1)-isobutyl-amide I. Composé 30 o H N 0 N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-1- N 011 ((tétrahydro-2H-pyran-4-y1)- S méthyl)-1,2,3,4- - N tétrahydroquinoxaline-6- I. sulfonamide Composé 11 o N/ o N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-1- `s ((tétrahydro-2H-pyran-4- le N yl)méthyl)-1H-indazole-5- del sulfonamide (Composé 84) o . N N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-1- o H (oxetan-3-ylméthyl)-1H-indazole- s., .....-..'....,,,, 5-su - (Composé 76) o o li 1((1-acétylpyrrolidin-3- tN yl)méthyl)-N-(4-éthylphény1)-N- N/ le isobuty1-1H-indazole-5- . - sulfonamide N (Composé 39) el N Ni o li 14(3,5-diméthylisoxazol-4- -0 Ni -t" . yl)méthyl)-N-(4-éthylphény1)-N- N isobuty1-1H-indazole-5- ge sulfonamide (Composé 12) 0 0 Acide 1-(1-acétyl-pyrrolidin-3-y1)- Il 1H-indazole-5-sulfonique (4-éthyl- N/1.1 t" . phény1)-isobutyl-amide 1. (Composé 105) N o o N-(cyclobutylméthyl)-N-(4- H éthylphény1)-1-((tétrahydro-2H- N/ pyran-4-yl)méthyl)-1H-indazole-5- . sulfonamide N SI tN (Composé 49) - o o Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- 'eN ylméthyl)-1H-indazole-5- N/ sulfonique cyclopentyl-(4-éthyl- N (10 phény1)-amide . (Composé 65) o o n Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- \\ '_, ylméthyl)-1H-indazole-5- / s I OH 0 0 Acide 1-(2-fluoro-pyridin-4- F N Y/ ylmethyl)-4-hydroxy-1,2,3,4- - 1\1 tetrahydro-quinoline-6-sulfonique I. (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 215) O...,....'.. OH 0 o Acide 1-(4-méthyl-tétrahydro- N S/, pyran-4-ylméthyl)-4-hydroxy- - 1\1 1,2,3,4-tétrahydro-quinoline-6- 1.1 sulfonique (4- éthyl-phény1)- isobutyl-amide (Composé 218) o......s',- OH % o Acide 1-(4-fluoro-tétrahydro- N S// pyran-4-ylméthyl)-4-hydroxy- F - 1\1 1,2,3,4-tétrahydro-quinoline-6- lei sulfonique (4- éthyl-phény1)- isobutyl-amide (Composé 219) 0 OH 0 0 Acide 4-hydroxy-1-oxetan-3- V ylméthy1-1,2,3,4-tétrahydro- N - 1\1 quinoline-6-sulfonique (4-éthyl- I. phény1)-isobutyl-amide (Composé 222) o OH 0 0 Acide 4-hydroxy-1-(3-méthyl- Y/ oxetan-3-ylméthyl)-1,2,3,4- - 1\1 N tetrahydro-quinoline-6-sulfonique 1. (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 223) HO OH 0 o Acide 4-hydroxy-1-(3-hydroxy- N V cyclobutylmethyl)-1,2,3,4- - 1\1 tetrahydro-quinoline-6- sulfonique I* (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide mélange de diastéréoisomères : (Composé 224) \ OH 0 0 Acide 4-hydroxy-1-oxetan-3- N ...., N Y/ ylméthy1-1,2,3,4-tétrahydro- 1\1 quinoline-6-sulfonique (4-éthyl- N phény1)-isobutyl-amide I. (Composé 225) , --s, OH 0 Acide 1-(1,1-Dioxo-tétrahydro- '..-- \, 0 1k6-thiophen-3-ylméthyl)-4- o Si 1\1 hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro- N quinoline-6-sulfonique (4- éthyl- 1.1 phény1)-isobutyl-amide (Composé 226) N OH 0 0 Acide 4-hydroxy-1-(2-oxo- » - 1\1 oxazolidin-5-ylméthy1)-1,2,3,4- N tétrahydro-quinoline-6-sulfonique I. (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 227) 0 N OH 0 0 Acide 4-hydroxy-1-(6-oxo- 5 1\1 piperidin-3-ylméthyl)-1,2,3,4- N tétrahydro-quinoline-6-sulfonique 1.1 (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 228) N OH 0V 0 Acide 4-hydroxy-1-(5-oxo- -1\1 N I* pyrrolidin-3-ylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydro-quinoline-6-sulfonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 230) o OH N °v° Acide 1-(1,1-dioxo-hexahydro-1k6- / o thiopyran-4-y1)-4-hydroxy-1,2,3,4- O 0 . 1\1 tétrahydro-quinoline-6-sulfonique . (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 231) OH °'° Acide 1-(1,1-dioxo-tétrahydro- N (10 1\1 llambda*6*-thiophen-3-y1)-4- I. hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro- "\\ quinoline-6-sulfonique (4- éthyl- o phény1)-isobutyl-amide (Composé 232) N .--- OH Acide 4-hydroxy-1-pyridazin-4- 1 0 0 ylmethy1-1,2,3,4-tetrahydro- N..... Se quinoline-6-sulfonique (4 éthyl- lb 1\1 phény1)-isobutyl-amide N .. (Composé 233) . N/ OH % 0 Acide 4-hydroxy-1-(5-methyl- % %// isoxazol-4-ylméthyl)-1,2,3,4- o al 1\1 tetrahydro-quinoline-6-sulfonique N (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide I. (Composé 234) N/ OH 0Y/ 0 Acide 1-(3,5-Diméthyl-isoxazol-4- \ al 1\1 ylmethyl)-4-hydroxy-1,2,3,4- 0 N «. tetrahydro-quinoline-6-sulfonique I. (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 235) N/ O-N OH % 0 Acide 4-hydroxy-1-(4-methyl- %// furazan-3-ylmethyl)-1,2,3,4- al 1\1 tetrahydro-quinoline-6-sulfonique N (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide I. (Composé 236) H OH 0 0 Acide 4-hydroxy-1-[(1S,5R,6S)-1- o s// (3-oxa-bicyclo-[3.1.0]hex-6- lb 1\1 yl)methy1]-1,2,3,4-tetrahydro- N "« quinoline-6-sulfonique (4- éthyl- lei phény1)-isobutyl-amide H (Composé 241) o OH 0 0 Acide 4-hydroxy-1-[(S)-1- V (tétrahydro-pyran-4-y1)-éthy1]- N IO 1^1 1,2,3,4-tétrahydro-quinoline-6- I. sulfonique (4- éthyl-phény1)- isobutyl-amide (Composé 244) 0 OH 4-hydroxy-1-[(S)-1-(tétrahydro- % 0 pyran-4-y1)-éthy1]-1,2,3,4- S// tetrahydro-quinoline-6-sulfonique . f'i (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide * N (Composé 245) HO OH Acide 4-hydroxy-1-(4-hydroxy- o o cyclohexylmethyl)-1,2,3,4- V tetrahydro-quinoline-6-sulfonique ibi f'i (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide N millie..... (Composé 246) 14e1 HO OH Acide 4-hydroxy-1-(4-hydroxy- o o cyclohexylmethyl)-1,2,3,4- V tetrahydro-quinoline-6-sulfonique ibi f'i (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide N millie..... (Composé 247) 14e1 o OH o o Acide 4-hydroxy-1-(2-oxa- V spiro[3.3]hept-6-ylmethyl)- al f'i 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6- N mille sulfonique (4-éthyl-phény1)- I. isobutyl-amide (Composé 248) HN OH Acide 4-hydroxy-1-(1H-pyrazol-4- ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydro- \ _.-- N 0 0 quinoline-6-sulfonique (4- éthyl- se phény1)-isobutyl-amide al f'i (Composé 249) N 411111 41 0 0 o Acide 2-oxo-1-(tétrahydro-pyran- H 011 4-ylméthyl)-2,3-dihydro-1Hbenzoimidazole-5-sulfonique (4- N - SN éthyl-phény1)-isobutyl-amide N (Composé 30) igel o 0 o Acide 1-(4-méthyl-tétrahydro- H 011 pyran-4-ylméthyl)-2-oxo-2,3-ihydro-1H-benzoimidazole-5- d N . SN sulfonique (4-éthyl-phény1)- N isobutyl-amide igel (Composé 269) 0 0 H N o Acide 1-(4-fluoro-tétrahydro- F N 011 pyran-4-ylméthyl)-2-oxo-2,3- . SN dihydro-1H-benzoimidazole-5- I. SUlfOrlligsUoebu(t4;ié-tahmdyli-pehérly1)- (Composé 270) H 0 H N o Acide 1-[(1R,5S,6S)-1-(3-oxa- 0 H N 011 bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)methyl]-2- . SN oxo-2,3-dihydro-1H- ige benzoimidazole-5-sulfonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 271) 0 0 H N o Acide 1-oxetan-3-ylméthy1-2-oxo- N 0*11 2,3-dihydro-1H-benzoimidazole-5- - SN sulfonique (4-éthyl-phény1)- I. isobutyl-amide (Composé 272) o of%1 o Acide 2-oxo-1-(2-oxo-[1,3]- H 011 dioxolan-4-ylméthyl)-2,3-dihydro- N ,1 S^N 1H-benzoimidazole-5-sulfonique Wi (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 273) N o= H N o Acide 2-oxo-1-pyridin-4-ylméthyl- \ N 0*11 2,3-dihydro-1H-benzoimidazole-5- . SN sulfonique (4-éthyl-phény1)- ige isobutyl-amide (Composé 275) 0 0 H N o Acide 2-oxo-1-(tétrahydro-pyran- N . S 4-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H- I. benzoimidazole-5- sulfonique (4- éthyl-phény1)-cyclopentyl-amide (Composé 280) o 0 H o Acide 2-oxo-1-(tétrahydro-pyran- N 011 4-ylméthyl)-2,3-dihydro-1H- N S benzoimidazole-5- sulfonique (4- . ---N éthyl-phény1)-(1-éthyl-propy1)- I. amide (Composé 281) 0 0 H o Acide 2-oxo-1-(tetrahydro-pyran- N 011 4-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H- N -N' benzoimidazole-5-sulfonique (2,4- . diméthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 282) 0 0 H o Acide 2-oxo-1-(tétrahydro-pyran- N 011 4-ylméthyl)-2,3-dihydro-1H- N S benzoimidazole-5-sulfonique - ----N cyclopentyl-(2,4-diméthyl- I. phény1)-amide (Composé 283) o 0 H N o Acide 2-oxo-1-(tétrahydro-pyran- N 011 4-ylméthyl)-2,3-dihydro-1H- S benzoimidazole-5-sulfonique (2,4- - ---N diméthyl-phény1)-(1-éthyl-propy1)- . amide (Composé 284) 0 H o -(4-éthylphény1)-N-isobuty1-1- N 01 I ((tétrahydro-2H-pyran-4-y1)- N S méthyl)-1,2,3,4- - N tétrahydroquinoxaline-6- I. sulfonamide (Composé 287) 0 S H o 1-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2- N 0 II thioxo-2,3-dihydro-1H- N . SN benzoimidazole-5-sulfonique (4- I. éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 289) 0 N o Acide 2-méthy1-1-(tetrahydro- / oi I pyran-4-ylmethyl)-1H- - SN benzoimidazole-5-sulfonique (4- I. éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 291) N 0 F F / o Acide 2-difluoromethyl-1- o ll (tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-1H- lei N benzoimidazole-5-sulfonique (4- I. éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 294) N 0 o N o Acide 2-oxo-1-(tétrahydro-pyran- oll 4-ylméthyl)-2,3-dihydro-1H- - S N indole-5-sulfonique (4-éthyl- I. phény1)-isobutyl-amide (Composé 302) N . o Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- o S N ylméthyl)-2,3-dihydro-1H-indole- 1. 5-sulfonique (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide (Composé 309) En particulier, parmi les composés de formule (II), les composés 5, 6, 14, 22, 41, 49, 55, 61, 65, 74, 76, 84, 91, 93, 99, 105, 109, 111, 117, 123, 133, 137, 139, 150, 152, 154, 170, 174, 176, 179 et 184 sont préférés. Parmi les composés de formule (III), les composés 201, 202 et 204 sont préférés. Parmi les composés de formule (IV), les composés 30, 269 à 273, 275 et 280 à 284 sont préférés. Parmi les composés de formule (V), les composés 205, 206, 208, 210, 213-215, 218, 219, 222 à 228, 230 à 236, 241, 244 et 249 sont préférés. Les composés de formule (Ta) selon l'invention peuvent être préparés selon les schémas 1 et 2 réactionnels suivants (selon le schéma 1, les composés 30 et 11 ont été préparés ; selon le schéma 2, les composés 83 et 84 ont été préparés) : Schema 2 021,1 Cl Pyridine THF H N CHO Schema 1 0 0 021,1 H2, Pd/C THF 1,1'-Carbonyldiimidazole THF o K2CO3 DMF o 0 0 0 NaBH(OAc)3 THF 00 Pyridine THF H H N NH2 CHO NaBH(OAc)3 THF L'invention concerne également le ou les composés tels que décrits précédemment en tant que médicament et cosmétique. De préférence, l'invention concerne également le ou les composés tels que décrits précédemment en tant que médicament. En effet, les composés selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes étant donné que lesdits composés modulent, c'est-à-dire inhibent, l'activité du récepteur RORyt. Ainsi ces propriétés rendent le ou les composés de formule (Ta) telle que décrite précédemment utilisables en tant que médicament dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt. De préférence, le ou les composés selon l'invention sont utilisés dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou des maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt. Plus préférentiellement, le ou les composés selon l'invention, de préférence ceux choisis parmi les composés répondant aux formules (II) à (V), sont utilisés dans le traitement de l'acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique. Selon un autre mode de réalisation, les composés selon l'invention sont utilisés pour le traitement cosmétique de la peau. Comme indiqué ci-avant, la présente invention est aussi relative une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (Ta) telle que définie précédemment, leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates. De préférence, la composition pharmaceutique comprend un ou plusieurs composés choisis parmi les composés de formule (II) à (V) telles que définies précédemment, leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates. Préférentiellement, la composition pharmaceutique comprend un ou plusieurs composés choisis parmi les composés de formule (IV) telles que définies précédemment, leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates. Plus préférentiellement, la composition pharmaceutique comprend un ou plusieurs composés de formule (Ta) choisis parmi les composés (1) à (309) définis précédemment. Encore plus préférentiellement, la composition pharmaceutique comprend un ou plusieurs composés de formule (Ta) choisis parmi les composés (5), (11), (12), (14), (22), (26), (30), (39), (49), (55), (61), (65), (76), (84), (105), (137), (139), (170), (174), (176), (179), (184), (201), (202), (204), (205), (206), (208), (210), (213) à (215), (218), (219), (222), (223) à (228), (230) à (232), (233), (324), (236), (241), (244), (245) à (249), (269) à (273), (275), (280) à (284), (287), (289), (291), (294), (302) et (309). L'administration de la composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment peut être effectuée par voie orale ou topique. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée. La composition pharmaceutique est utilisée pour le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt. Plus préférentiellement, la composition pharmaceutique est utilisée dans le traitement de l'acné et/ou le psoriasis. L'invention concerne aussi un procédé de traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt comprenant l'administration, notamment par voie topique ou orale, d'une quantité thérapeutiquement efficace de la composition pharmaceutique telle que définie ci-avant à un patient. De préférence, la composition pharmaceutique est appliquée par voie topique. Conformément à un mode de réalisation particulier, la présente invention a aussi pour objet un ou des composés répondant à la formule (IV), leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates : 0 R5 0 VR1 0 (IV) Formule (IV) dans laquelle R3, R5 et Yl à Y5 ont les mêmes significations que dans la formule (la) précédemment décrite. De préférence, Rl représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C3-05 ou un radical cycloalkyle en C3-05. Plus préférentiellement, Rl représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C3-05, notamment ramifié. De préférence, Y'-Y2 et Y4-Y5 correspondent à un groupement - CR2 avec R2 désignant un atome d'hydrogène et Y2 correspond à un groupement -CR2 avec R2 désignant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-05, de préférence en C2. De préférence, Yl et Y2, identiques ou différents, correspondent à un groupement -CR2 avec R2 désignant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-05, de préférence en C2. Préférentiellement, Yl et Y2 sont identiques et correspondent à un groupement -CR2 avec R2 désignant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-05, de préférence en C2. De préférence, R5 représente un atome d'hydrogène. De préférence, R3 représente un groupement (CHR6).-(Z)0- (CHR'6)p-R7 avec les indices n, p, o, R6, R'6 et R7 ayant les significations précédemment indiquées, et de préférence R7 est choisi parmi les radicaux hétérocycles et les radicaux aromatiques ou hétéroaromatiques précédemment décrits. Plus préférentiellement, R3 représente un groupement CH2-R7. Selon un mode de réalisation, Rl représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C3-05, R5 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupement (CHR6).-(Z)0-(CHR'6)p-R7 avec les indices n, p, o, R6, R,6 et R7 ayant les significations précédemment indiquées Parmi les composés de formule (IV), les composés 30, 269 à 273, 275 et 280 à 284 sont préférés. L'invention porte aussi sur le ou les composés de formule (IV) en tant que médicament et cosmétique. En particulier, la présente invention concerne le ou les composés de formule (IV) pour leur utilisation dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt. Préférentiellement, l'invention a pour objet le ou les composés de formule (IV) pour leur utilisation dans le traitement de l'acné. En variante, l'invention a également pour objet le ou les composés de formule (IV) pour leur utilisation dans le traitement du psoriasis. Alternativement, le ou les composés de formule (IV) selon l'invention sont utilisés pour le traitement cosmétique de la peau De plus, l'invention est aussi relative à une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (IV) telle que définie précédemment, leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates. Ainsi l'invention concerne aussi la composition pharmaceutique telle que définie ci-avant pour son utilisation dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt, en particulier l'acné et/ou le psoriasis. Conformément à un autre mode de réalisation, la présente invention a aussi pour objet un ou des composés répondant à la formule (II) telle que définie précédemment, leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates : 0 0 YY Il I Y 2 13 R3 NR1 / (II) Formule (II) dans laquelle R3, R5 et Yl à Y5 ont les mêmes 5 significations que dans la formule (Ta) précédemment décrite. De préférence, R3 représente un groupement (CHR6).-(Z)0- (CHR'6)p-R7 avec R7 représentant un radical hétérocyclique non cationique, un radical cycloalkyle non cationique ou un radical aromatique ou hétéroaromatique non cationique tel que défini précédemment. Parmi les composés de formule (II), les composés 5, 6, 14, 22, 41, 49, 55, 61, 65, 74, 76, 84, 91, 93, 99, 105, 109, 111, 117, 123, 133, 137, 139, 150, 152, 154, 170, 174, 176, 179 et 184 sont préférés. Selon ce mode de réalisation, l'invention porte aussi sur le ou les composés de formule (II) en tant que médicament et cosmétique. En particulier, l'invention concerne le ou les composés de formule (II) pour leur utilisation dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt. Préférentiellement, l'invention a pour objet le ou les composés de formule (II) pour leur utilisation dans le traitement de l'acné. En variante, l'invention a également pour objet le ou les composés de formule (II) pour leur utilisation dans le traitement du psoriasis. Alternativement, le ou les composés de formule (IV) selon l'invention sont utilisés pour le traitement cosmétique de la peau. De plus, l'invention est aussi relative à une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (II) telle que définie précédemment, leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates. La composition pharmaceutique est utilisée pour le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt. Conformément à un autre mode de réalisation, la présente invention a aussi pour objet un ou des composés répondant à la formule (III) telle que définie précédemment, leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates : 0 Ri O Y Y 5 Il I Y ity/ 2 3 (III) Formule (III) dans laquelle R3, R5 et Yl à Y5 ont les mêmes significations que dans la formule (Ta) précédemment décrite. De préférence, R3 représente un groupement (CHR6).-(Z)0- 15 (CHR'6)p-R7 avec R7 représentant un radical hétérocyclique non cationique, un radical cycloalkyle non cationique ou un radical aromatique ou hétéroaromatique non cationique tel que défini précédemment. Parmi les composés de formule (III), les composés 201, 202 et 20 204 sont préférés. Selon ce mode de réalisation, l'invention porte aussi sur le ou les composés de formule (III) en tant que médicament et cosmétique. En particulier, l'invention concerne le ou les composés de formule (III) pour leur utilisation dans le traitement des désordres 25 inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt. Préférentiellement, l'invention a pour objet le ou les composés de formule (III) pour leur utilisation dans le traitement de l'acné.10 En variante, l'invention a également pour objet le ou les composés de formule (III) pour leur utilisation dans le traitement du psoriasis. Alternativement, le ou les composés de formule (III) selon l'invention sont utilisés pour le traitement cosmétique de la peau. De plus, l'invention est aussi relative à une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (III) telle que définie précédemment, leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates. La composition pharmaceutique est utilisée pour le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt. Conformément à un autre mode de réalisation, la présente invention a aussi pour objet un ou des composés répondant à la formule (V) telle que définie précédemment, leurs sels d' addition leurs hydrates et/ou leurs solvates. 0 Il FZ1 S N Il 0 YY NI(1 2 (V) Formule (V) dans laquelle R3, R4, R5, R'5 et Yl à Y5, les indices tl et t3 ont les mêmes significations que dans la formule (Ta) précédemment décrite. De préférence, dans la formule (V), R4 désigne un atome d'hydrogène. De préférence, dans la formule (V), lorsque tl est égal à zéro, t3 est égal à 1 et réciproquement lorsque t3 est égal à 1 alors tl désigne zéro. Selon un mode de réalisation, R'5 désigne une fonction carbonyle C=0. pharmaceutiquement acceptables, (R5) t (RI5)t3 Selon un mode de réalisation, R5 représente un groupement hydroxy -OH. Conformément à ces deux modes de réalisation, R4 désigne préférentiellement un atome d'hydrogène. De préférence, le ou les composés de formule (V) est ou sont choisis parmi les composés de formules (V') et (V") tels que définis ci-avant. Parmi les composés de formule (V), les composés 205, 206, 208, 210, 213-215, 218, 219, 222 à 228, 230 à 236, 241, 244 et 249 sont préférés. Selon ce mode de réalisation, l'invention porte aussi sur le ou les composés de formule (V) en tant que médicament et cosmétique. En particulier, l'invention concerne le ou les composés de formule (V) pour leur utilisation dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt. Préférentiellement, l'invention a pour objet le ou les composés de formule (V) pour leur utilisation dans le traitement de l'acné. En variante, l'invention a également pour objet le ou les composés de formule (V) pour leur utilisation dans le traitement du psoriasis. Alternativement, le ou les composés de formule (V) selon l'invention sont utilisés pour le traitement cosmétique de la peau. De plus, l'invention est aussi relative à une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (V) telle que définie précédemment, leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates. La composition pharmaceutique est utilisée pour le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans toutefois présenter un caractère limitatif. EXEMPLES La méthode standard LCMS pour l'analyse des produits est la suivante : colonne standard BEH C18 (150*2.1mm, 1.8 !am) solvant eau/acétonitrile 0.1% acide formique. Les purifications par HPLC préparative ont été réalisées sur colonne C18, avec pour éluant : 85% d'acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique. Partie I : Synthèse des sulfonamides bicycliques à partir du schéma réactionnel 1 A. Schéma réactionnel 1 Schema 1 1,1'-Carbonyldiimidazole THF _ H2N H2, Pd/C THF Pyridine (THF) No2 HN NO2 Cl K2CO3 DMF NH2 NH CHO NaBH(OAc)3 THF15 B. Synthèse des composés 84 (isomère A) et 83 (isomère B) Composé 84 Composé 83 (Isomère A) (Isomère B) 1. Synthèse de l'intermédiaire (1.1) H (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amine A la 4-éthylaniline (9.48 ml; 0.08 mol) est ajouté de l'isobutyraldehyde (6.33 ml; 0.07 mol.) dans le tétrahydrofurane THF (100m1). Le mélange est agité pendant deux heures à température ambiante. Puis le triacétoxy-borohydrure de sodium NaBH30Ac (22.04 g; 0.10 mol) est ajouté. Le mélange est agité une nuit à température ambiante, additionné d'eau (100m1) et extrait à l'acétate d'éthyle (2 x 100m1). Les phases organiques sont rassemblées, lavées à la saumure (100m1), séchées (Na2504) et concentrées. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane/dichlorométhane de 0 à 50% de dichlorométhane). La (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amine est obtenu sous la forme d'une huile orange avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 179 2. Synthèse de l'intermédiaire (1.2) N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-1H-indazole-5-sulfonamide Le chlorure de 1H-indazole-5-sulfonyle (502 mg; 2.20 mmol) est additionné sur la (4-éthyl-phény1)-iso-butylamine (300 mg; 1.69 mmol) et la pyridine (820 pl; 10.15 mmol) dans le tétrahydrofurane THF (6m1). Le milieu réactionnel est agité pendant sept heures à température ambiante, hydrolysé puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec de la saumure, séchées (Na2504) et concentrées. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane acétate d'éthyle 20 à 50% d'acétate d'éthyle). Le N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-1H-indazole-5-sulfonamide (357 mg; 59%) est obtenu sous la forme d'un solide crème avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 358 3. Synthèse des composés selon l'invention 84 et 83 Composé 84 (isomère A) N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-1-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)méthyl)- 1H-indazole-5-su1fonamide Composé 83 (isomère B) N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)méthyl)- 1H-indazole-5-sulfonamide Sur le composé N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-1H-indazole-5- sulfonamide (intermédiaire 1.2) (150 mg; 0.42 mmol) et le césium carbonate (137 mg; 0.42 mmol) dans le N,N-diméthylformamide (12 ml) est ajouté le 4-(bromo-méthyl)-tétrahydropyrane R3-Br (90 mg; 0.50 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes sous microondes à une température de 100°C, hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à la saumure, séchées (Na2504) et concentrées. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant : heptane-acétate d'éthyle:40% d'acétate d'éthyle) pour obtenir les isomères Composé 85 (isomère A) et Composé 86 (isomère B) suivants. Le N-(4-éthylpheny1)-N-isobuty1-1-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)méthyl)-1H-indazole-5-sulfonamide (97 mg; 50%) est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. 1E1 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 7H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.22 - 1.53 (m, 6H), 2.16 - 2.31 (m, 1H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.15 - 3.44 (m, 6H), 3.83 (ddd, J = 11.5, 4.4, 2.0 Hz, 3H), 4.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 6.92 - 7.05 (m, 3H), 7.10 - 7.21 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H). MS : [M+H] = 456 C. Synthèse des composés selon l'invention Avec un mode opératoire analogue à celui décrit dans Partie I- B (obtention des Composés 84 et 83), on obtient les composés du tableau ci-après : Composés Spectre RMN Hl o 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23 - 1.35 (m, 1H), 1.35 - 1.53 (m, 2H), 1.54 - 1.72 (m, 2H), 2.08 - 2.23 (m, 1H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), / s,N 3.21 (dd, J = 11.2, 8.9 Hz, 1H), 3.32 - 3.40 (m, N 3H), 3.57 - 3.65 (m, 1H), 3.70 (dt, J = 10.9, 3.9 co __I WI Composé 43 Hz, 1H), 4.31 - 4.48 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-1- Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = ((tétrahydro-2H-pyran-3-yl)méthyl)- 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 1H), 8.09 (d, 1H-indazole-5-sulfonamide J = 1.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H) MS : [M+H] = 456 o s, 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.34 (m, ----. N 1H), 1.35 - 1.53 (m, 2H), 1.58 - 1.71 (m, 2H), J lel 2.17 - 2.30 (m, 1H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 11.3, 8.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.43 (m, 3H), 3.61 - 3.74 (m, 2H), 4.33 - 4.48 (m, 2H), Composé 44 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-2- 9.1 Hz, 1H), 8.07 - 8.11 (m, 1H), 8.63 (d, J = ((tétrahydro-2H-pyran-3-yl)méthyl)- 0.9 Hz, 1H) 1H-indazole-5-sulfonamide MS : [M+H] = 456 o il 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.42 (hept, J = s, 6.8 Hz, 1H), 1.57 - 1.73 (m, 1H), 1.83 -2.00 \(') " (m, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.81 (hept, J Ni * .I N = 7.1 Hz, 1H), 3.31 - 3.35 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.71 (m, 2H), 3.81 (td, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.55 (m, 2H), Composé 41 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-1- 2H), 7.46 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = ((tétrahydro-furan-3-yl)méthyl)-1H- 9.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J indazole-5-sulfonamide = 0.9 Hz, 1H) MS : [M+H] = 442 o Il s, 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.6 Hz, ...--. ^(^)N 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.42 (hept, J = N 6.9 Hz, 1H), 1.60 - 1.72 (m, 1H), 1.86 - 2.01 o . (m, 1H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82 - 2.96 Composé 42 (m, 1H), 3.30 - 3.37 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 8.7, N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-2- ((tetrahydro-furan-3-yl)méthyl)-1H- indazole-5-sulfonamide 5.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.73 (m, 2H), 3.77 - 3.86 (m, 1H), 4.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 0.9 Hz, 1H) MS : [M+H] = 442 o H 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.6 Hz, . N 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (non, J = 6.8 N/ 0 Hz, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.32 (m,2H), \ 3.52 (tt, J = 7.6, 6.1 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.2 N Hz, 2H), 4.67 (dd, J = 7.8, 6.1 Hz, 2H), 4.77 o'-j - (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), Composé 76 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.9, 1.7 N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-1- Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = (oxetan-3-ylméthyl)-1H-indazole-5- 1.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H) sulfonamide MS : [M+H] = 428 o Il s, 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (non, J = 6.8 Hz, 1H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.31 - 3.32 (m, 2H), 3.58 (tt, J = 7.6, 6.0 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.69 (dd, J = 7.8, 6.2 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 9.2, 0.9 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 0.9 Hz, ...-. \(^)N 1H) MS : [M+H] = 428 N o 1.1 Composé 77 N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-2- (oxetan-3-ylméthyl)-1H-indazole-5- sulfonamide o Il s, 1H NMR (DMSO-d6, 80°C) Ô: 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.44 - 1.60 (m, 1H), 1.60 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 2.07 (m, 4H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72 - 2.94 (m, 1H), 3.09 - 3.61 (m, 6H), 4.51 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = N i * \\D" 8.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.28 (s, 1H) . -N MS : [M+H] = 483 10 )--N Composé 39 1-((1-acétylpyrrolidin-3-yl)méthyl)-N- (4-éthylphény1)-N-isobuty1-1H- indazole-5-sulfonamide o Il 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) Ô 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.46- 1.60(m, 1H), 1.62- 1.86(m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.94 - 2.12 (m, 1H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.78 - 3.03 (m, 1H), 3.12 - 3.61 (m, 6H), 4.54 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10 (s, ...:. s, 1H), 8.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H). \\ N MS : [M+H] = 483 o N (D,N * I Composé 40 2-((1-acétylpyrrolidin-3-yl)méthyl)-N- (4éthylphény1)-N-isobuty1-2H- indazole-2H-indazole-5-sulfonamide o Il s, 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (d, J = 6.7 Hz, N i V 6H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (hept, J = . . 6.9 Hz, 1H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.32(m, N 4 2H), 5.71 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), Composé 45 7.16(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 9.2, 1.8 1-benzyl-N-(4-éthylphény1)-N- Hz, 1H), 7.31 - 7.43 (m, 5H), 7.73 (d, J = 9.1 isobuty1-1H-indazole-5-sulfonamide Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.0 Hz, 1H) MS : [M+H] = 448 il 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.59(q, J= 7.6 Hz, 2H), 3.31 - . o 3.33 (m, 2H), 5.73 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.37 (m, s eN o 5H), 7.46 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10 - 8.11 (m, 1H), 8.33 (d, J = \--.... 0.9 Hz, 1H). MS : [M+H] = 448 N Itel Composé 46 2-benzyl-N-(4-éthylphény1)-N- isobuty1-2H-indazole-5-sulfonamide o li s, 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.6 Hz, le \\) N 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32 - 1.48 (m, N I. 1H), 2.59 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H), N \- 5.82 (s, 2H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (dd, Composé 74 J = 11.8, 6.5 Hz, 4H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-1- 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.39 (s, (pyridin-4-ylméthyl)-1H-indazole-5- 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 2H) sulfonamide MS : [M+H] = 449 o 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.6 Hz, r\q_ Il 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.42 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.37 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 - 7.32 (m, 3H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.53 - 8.60 (m, 2H), 8.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H). MS : [M+H] = 449 . N * Composé 75 N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-2- (pyridin-4-ylméthyl)-2H-indazole-5- sulfonamide 0 Ô Il 1H NMR (DMSO-d6) : 0.85 (d, J = 6.6 Hz, N 1.1 tN 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.88 - 7.00 (m, 2H), 7.12 - 7.20 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.88 - 8.01 (m, 1H), 8.10 . (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H) N MS : [M+H] = 467 - Ni Composé 12 1-((3,5-dimethylisoxazol-4- yl)methyl)-N-(4-ethylpheny1)-N- isobutyl-1H-indazole-5-sulfonamide o Il s, 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.94 - 7.01 (m, 2H), 7.14 - 7.21 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 0.9 Hz, 1H). N e Vi MS : [M+H] = 467 N Ni o - Composé 13 2-((3,5-diméthylisoxazol-4- yl)methyl)-N-(4-éthylphény1)-N- isobuty1-2H-indazole-5-sulfonamide D. Synthèse des composés 36 (isomère A) et 37 (isomère B) - Composé 36 (Isomère A) Composé 37 (Isomère B) A un mélange de N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-1H-indazole-5- sulfonamide (intermédiaire 1.2) (0.20 g; 0.56 mmol) et de (triphénylX5-phosphanylidene)-acétonitrile (0.51 g; 1.68 mmol) dans du toluène anhydre (3m1) sous argon est ajouté du 1-(3-hydroxyméthyl-azétidin- 1-y1)-éthanone (0.27 g; 2.09 mmol) dans du toluène (1m1). Le milieu réactionnel est agité pendant 3 jours à 95°C, hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, séchée (Na2SO4), filtrée et concentrée. Le produit brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique) pour obtenir les isomères Composé 36 (isomère A) et Composé 37 (isomère B) suivants. L' acide 1-(1-acétyl-azétidin-3-ylméthyl)-1H-indazole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 36) (136 mg; 51%) est obtenu sous la forme d'un solide jaune pâle. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.42 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.07 - 3.20 (m, 1H), 3.30 - 3.36 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.97 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 0.9 Hz, 1H) MS : [M+H] = 469 L'acide 2-(1-acétyl-azétidin-3-ylméthyl)-2H-indazole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 37) (74 mg; 28 %) est obtenu sous la forme d'un solide jaune pâle. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.42 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.12 - 3.24 (m, 1H), 3.29 - 3.37 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 9.7, 5.5 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.12 (m, 1H), 8.68 (s, 1H). MS : [M+H] = 469 E. Synthèse des composés selon l'invention 78 et 79 Composé 78 Composé 79 (Isomère A) (Isomère B) En suivant le même mode opératoire que pour le couple de composés 101-102: L'acide 1-(tétrahydro-pyran-4-y1)-1H-indazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (22 mg; 36 %) (Composé 103) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (non, J = 6.5 Hz, 1H), 1.85 - 1.97 (m, 2H), 2.15 (qd, J = 12.3, 4.6 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.32 (m, 2H), 3.58 (td, J = 11.9, 2.0 Hz, 2H), 3.98 - 4.07 (m, 2H), 4.99 (td, J = 11.3, 5.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H) MS : [M+H] = 442 L'acide 2-(tétrahydro-pyran-4-y1)-2H-indazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (11.5 mg; 19%) (Composé 104) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 1F1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (non, J = 6.9 Hz, 1H), 2.07 - 2.17 (m, 4H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.31 - 3.32 (m, 2H), 3.45 - 3.64 (m, 2H), 4.03 (dt, J = 10.9, 2.9 Hz, 2H), 4.74 - 4.91 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 0.9 Hz, 1H) MS : [M+H] = 442 F. Synthèse des composés selon l'invention 33 et 38 Composé 33 Composé 38 (Isomère A) (Isomère B) Un mélange de N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-1H-indazole-5- sulfonamide (intermédiaire 1.2) (0.20 g; 0.56 mmol), de carbonate de césium (0.27 g; 0.84 mmol) et de 1-(3-bromo-pyrrolidin-1-y1)- éthanone R3-Br (0.13 g; 0.67 mmol) dans de la 1-méthy1-2-pyrrolidone (3m1) est agité pendant cinq heures à une température de 80°C, hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée (Na2504), filtrée et concentrée. Le produit brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique) pour obtenir les isomères Composé 105 et Composé 106 suivants. L'acide 1-(1-acétyl-pyrrolidin-3-y1)-1H-indazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 33) (29 mg; 11%) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. mélange de 2 conformères: 1F1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (dd, J = 6.7, 1.1 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.33 - 1.50 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.46 - 3.54 (m, 1H), 3.59 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.72 (m, 1H), 3.76 - 3.82 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 12.3, 6.8 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 10.8, 7.0 Hz, 1H), 5.57 (ddt, J = 27.8, 11.5, 6.2 Hz, 1H), 6.90 - 7.03 (m, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 2H), 7.49 (ddd, J = 8.8, 5.4, 1.7 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 3.4, 1.6 Hz, 1H), 8.32 - 8.41 (m, 1H) MS : [M+H] = 469 L'acide 2-(1-acétyl-pyrrolidin-3-y1)-2H-indazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 38) (67mg; 25%) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. mélange de 2 conformères:1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.42 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.50 - 3.58 (m, 1H), 3.66 - 3.72 (m, 1H), 3.75 - 3.80 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 21.9, 5.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 10.7, 4.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 5.32 - 5.51 (m, 1H), 6.94 - 7.03 (m, 2H), 7.15 - 7.19 (m, 2H), 7.27 (ddd, J = 9.2, 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.80 (m, 1H), 8.06 - 8.13 (m, 1H), 8.73 (dd, J = 10.3, 0.9 Hz, 1H). MS : [M+H] = 469 G. Synthèse des composés selon l'invention 1.1. Synthèse des intermédiaires anilines 12.1-48.1 Avec un mode opératoire analogue à celui de l'intermédiaire 1.1, (voir partie B.1), correspondant à une réaction d'amination réductrice entre 1 équivalent d'aldéhyde et 1.15 équivalent d'aniline (NH2-R1) dans du tétrahydrofurane (THF) en présence de 1.45 équivalent de triacétoxyborohydrure de sodium (NaBH30Ac), on obtient les anilines, correspondant à la formule générale décrite dans le schéma réactionnel 1 (Partie II-A), telles que décrites dans le tableau ci-après : HN Ille Cyclopropylméthyl- Intermédiaire 12.1 (4-éthyl-phény1)-amine (300 mg; 46%) obtenu sous la forme d'une huile orange avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] =176 HN le Cyclobutylmethyl- Intermédiaire 13.1 (4-éthyl-phény1)-amine (400 mg; 56%) obtenu sous la forme d'une huile orange avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 190 HN Cyclopentylméthyl-(4-éthyl-phény1)- * amine Intermédiaire 14.1 (19.3 g; 56%) obtenu sous la forme d'une huile ambrée avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 190 HN Ille Cyclobutylméthyl-(4-éthyl-phény1)- Intermédiaire 15.1 amine (700 mg; 97%) obtenu sous la forme d'une huile avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 176 o (tétrahydro-furan-3-ylméthyl)-(4-ethylphény1)-amine (600 mg; 78%) obtenu sous la forme d'une huile orange avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 206 HN Ille Intermédiaire 16.1 HN Ille sec-Butyl-(4-éthyl-phény1)-amine Intermédiaire 17.1 (600 mg; 90%) obtenu sous la forme d'une huile orange avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 178 HN . (4-éthyl-phény1)-(3-méthyl-buty1)- Intermédiaire 18.1 amine (250 mg; 32%) obtenu sous la forme d'une huile orange avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 192 - Du fluorure d'argent (I) (5.6 mg; 0.04 mmol) est ajouté au milieu réactionnel qui est agité pendant trois jours à une température de 80°C. Le produit brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L'acide 1H-indazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-(2,2,2- trifluoro-éthyl)-amide (20mg; 6 %) est obtenu sous la forme d'une huile jaune claire. MS : [M+H] =384 0 1.4. Synthèse de l'intermédiaire 30.2 Intermédiaire 30.2 Acide 1H-Indazole-5-sulfonique (2-chloro-phény1)-isobutyl-amide Un mélange de chlorure de 1H-indazole-5-sulfonyle (200 mg; 0.88 mmol), de pyridine (3.0 ml), d'iodure de potassium (14 mg; 0.08 mmol) de 4-diméthylaminopyridine (5.4 mg; 0.04 mmol) et de (2- chloro-phény1)-isobutyl-amine (600 mg; 3.27 mmol) est agité pendant trois jours à une température de 100°C. Le produit brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L'acide 1HIndazole-5-sulfonique (2-chloro-phény1)-isobutyl-amide (10 mg; 3%) obtenu sous la forme d'une huile jaune avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] =364 Intermédiaire 41.2 Acide 1H-indazole-5-sulfonique cyclopropylméthyl-(4-éthyl-phény1)-amide Avec le même mode opératoire que celui utilisé pour l'intermédiaire 30.2, l'acide 1H-Indazole-5-sulfonique cyclopropylmethyl-(4-ethyl-pheny1)-amide (40mg; 12 %) est obtenu sous la forme d'une huile jaune avec une RMN1H conforme. 1 MS : [M+H] =373 1.5. Synthèses des composés Avec un mode opératoire analogue à celui décrit dans B.3 (schéma réactionnel 1), pour synthétiser le couple d'isomères de manière similaire aux Composé 84 et Composé 83, l'addition de 1.2 équivalent de 4-(bromo-méthyl)-tétrahydropyrane sur 1 équivalent de 1H-indazole-5-sulfonamide N-substitué (précédemment préparé) dans du N,N-diméthylformamide en présence de 1 équivalent de carbonate de césium sous micro-onde à 100°C, conduit aux composés du tableau tel que décrit ci-après : Composé Spectre RMN 0 r, 1E1 NUR (DMSO-d6) Ô: 0.23 - 0.35 (m, 2H), 0.64 - 0.77 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.19 - 1.37 (m, 4H), 2.10 (dtd, J = 11.1,6.9, 3.4 Hz, 1H), 2.54 (g, J = 7.6 Hz, 2H), 3.17 (td, J = 11.3, 3.0 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76 (ddd, J = 11.5, 4.4, 2.2 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.89 - 6.97 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 0.9 Hz, 1H). w. s, MS: [M+H] =454 / . N N oa lel Composé 62 N4cyclopropylméthyl)-N44- éthylpheny1)-1-((tétrahydro- 2H-pyran-4-yl)methyl)-1H- indazole-5-sulfonamide '' 43 NM ---- sl\K-----V 1E1 R (DMSO-d6) Ô: 0.24 - 0.35 (m, 2H), 0q_ 0 0.71 (tt, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.18 - 1.42 (m, 4H), 2.54 (g, J = 7.6 Hz, 2H), 3.21 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (ddd, J= 11.6, 4.4, 2.0 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 9.2, 0.9 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 0.9 Hz, 1H). N = MS: [M+H] 454 N . I. Composé 63 N4cyclopropylméthyl)-N44- éthylphény1)-24(tétrahydro- 2H-pyran-4-yl)méthyl)-2H- indazole-5-sulfonamide 2 o Il s, 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24 - 1.45 (m, 4H), 1.54 - 1.66 (m, 2H), 1.69 - 1.89 (m, 4H), 2.10 -2.30 (m, 2H), 2.59 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 3.27 (td, J = 11.6, 2.4 Hz,2 H), 3.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.83 (ddd, 2H), N i V . 110 N oa 4 4.40 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.88 - 6.96 (m, 2H), Composé 49 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 9.1, 1.8 N-(cyclobutylmethy1)-N-(4- Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.12 - 8.14 ethylpheny1)-1-((tetrahydro- (m, 1H), 8.63 (d, J = 0.9 Hz, 1H) 2H-pyran-4-yl)methyl)-1H- MS: [M+H] =468 indazole-5-sulfonamide n 0 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.25 - 1.41 (m, 4H), 1.57 - 1.68 (m, 2H), Il \--- -----. seN N 0 1.69 - 1.90 (m, 4H), 2.17 (p, J = 7.7 Hz, 2H), . 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.23 (td, J = 11.3, 3.0 N 4 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.82 (ddd, J = 11.6, 4.3, 2.1 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 7.0 Hz, Composé 48 2H), 6.86 - 6.93 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, N-(cyclobutylmethyl)-N-(4- 2H), 7.50 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.93 éthylphény1)-2-((tetrahydro- (m, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2H-pyran-4-yl)methyl)-2H- 0.9 Hz' 1H) indazole-5-sulfonamide MS: [M+H] =468 o lEINMR (DMSO-d6) Ô: 1.12- 1.26 (m, 5H), N 1.26 - 1.49 (m, 9H), 1.74 (dd, J = 12.2, 6.9 Hz, IW 2H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.24 (td, J = 11.3, 2.9 Hz, 2H), 3.82 (ddd, J = 11.5, 4.3, 2.2 Hz, N oa 10 2H), 4.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.46 - 4.57 (m, Composé 65 1H), 6.87 - 6.92 (m, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 2H), Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- 7.69 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.96 (m, 1H), ylméthyl)-1H-indazole-5- sulfonique cyclopentyl-(4- 8.21 (d, J = 1.6 Hz , 8.9 Hz 1H)30 (d, J = 0. ethyl-pheny1)-amide 1H) MS: [M+H] =468 o 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 1.14 - 1.21 (m, 4H), o ---.. N 1.21 - 1.47 (m, 10H), 1.76 (q, J = 8.3, 6.8 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.27 (td, J = 11.5, 2.4 Hz, 2H), 3.80 - 3.88 (m, 2H), 4.40 (d, J = \--W N I* 7.1 Hz, 2H), 4.48 (tt, J = 9.3, 7.3 Hz, 1H), 6.87 - 6.97 (m, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.51 (dd, J Composé 64 = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 1H), 8.20 Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 0.9 Hz, 3 ylméthyl)-2H-indazole-5- sulfonique cyclopentyl-(4- éthyl-phény1)-amide 1H) MS: [M+H] =468 ci\eoil-i S 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23 - 1.62 (m, 6H), 1.76 (dq, J= 12.0, 9.7 Hz, 2H), 2.05 (dddd, J = 9.4, 7.4, 5.1, 2.5 Hz, 2H), 2.10 - 2.26 (m, 1H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.24 (td, J = 11.3, 2.9 Hz, 2H), 3.82 (ddd, J = 11.5, 4.3, 2.1 Hz, 2H), 4.38 (dd, J = N N/ I*1 \N '' oa I* Composé 113 8.5, 6.5 Hz, 3H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 Acide 1-(Tetrahydro-pyran-4- ylméthyl)-1H-indazole-5- (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 sulfonique cyclobutyl-(4-éthyl- Hz, 1H), 8.31 (s, 1H) phény1)-amide MS: [M+H] =454 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 1.18 (t, J = 7.6 Hz, o \s'/D jj-i 3H), 1.23 - 1.63 (m, 6H), 1.76 (dq, J= 11.6, Q " 9.5, 9.0 Hz, 2H), 1.99 - 2.11 (m, 2H), 2.25 (dt, N el N J = 11.5, 6.4 Hz, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1. 3.27 (td, J = 11.8, 2.7 Hz, 2H), 3.79 - 3.87 (m, 2H), 4.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 6.83 (d, J = 8.3 Composé 114 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 2-(tétrahydro-pyran-4- 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.12 ylméthyl)-2H-indazole-5- (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H) sulfonique cyclobutyl-(4-éthyl- MS: [M+H] =454 phény1)-amide o lEINMR (DMSO-d6) Ô: 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.25 - 1.43 (m, 4H), 1.58 (dq, J= 13.2, ,° \ s\ ill N/ N 6.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.90 (m, 1H), 2.06 (p, J = N 0 oa SI 5.9 Hz, 1H), 2.11 -2.22 (m, 1H), 2.61 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 3.24 (td, J = 11.3, 3.0 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.62 (m, Composé 67 4H), 3.71 (td, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.89 Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- (m, 2H), 4.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.91 - 7.00 ylmethyl)-1H-indazole-5- (m, 2H), 7.14 - 7.24 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.95 (m, 1H), 8.12 (d, J = sulfonique (4-éthyl-phény1)- (tétrahydro-furan-3-ylméthy1)- 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.0 Hz, 1H) amide MS : [M+H] =484 4 o 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 1.18 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.23 - 1.45 (m, 4H), 1.52 - 1.65 (m, 1H), 1.82 (dtd, J = 12.4, 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.07 (tq, J = 13.5, 7.0 Hz, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.27 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.61 (m, 4H), 3.71 (td, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 11.5, 4.4, 2.0 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 9.3, 1.1 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J =0.9 Hz, 1H) o MS: [M+H] =484 \e ---- - N . ..-- N de ° Composé 66 Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- ylméthyl)-2H-indazole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)- (tetrahydro-furan-3-ylméthyl)- amide o n '', ,,, 1H NUR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.12 - 1.25 (m, 5H), 1.26 - 1.44 (m, 4H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.24 (td, J= 11.3, 3.2 Hz, 2H), 3.82 (ddd, J = 11.5, 4.3, 2.3 Hz, 2H), 4.19 (dt, J = 7.8, 6.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 9.0, 0.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H) " MS: [M+H] =456 / . s N - N \ N . Composé 61 Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- ylmethyl)-1H-indazole-5- sulfonique sec-butyl-(4-ethyl- pheny1)-amide o , lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.13 - 1.21 (m, 4H), 1.22 -1.47 (m, 5H), 2.17 - 2.30 (m, 1H), 23..7628 _(q3, .J9=o (7m.6, H2Hz,),24H.)1,73(.2dt2, -j =3.73.18,(m6.,32HHz): \s\,- 1H), 4.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.0 Hz, 1H) / N MS: [M+H] =456 N . H I. o Composé 60 Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- ylméthyl)-2H-indazole-5- sulfonique sec-butyl-(4-ethyl- pheny1)-amide 0 r, lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 5H), 1.25 - 1.42 (m, 4H), 1.61 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.09 - 2.24 (m, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.23 (td, J = 11.2, 3.1 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (dt, J = 11.5, 3.3 Hz, 2H), 4.38 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 6.90 - 6.99 (m, 2H), 7.12 - 7.22 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.96 (m, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.1 Hz, 1H) vt ....._ MS: [M+H] =470 N \ N oaj I. Composé 70 N-(4-éthylphény1)-N-isopentyl- 1-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)méthyl)-1H-indazole-5- sulfonamide o lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.17 (td, J = 7.3, 2.9 Hz, 5H), 1.22 - 1.44 (m, 4H), 1.60 (dq, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.26 (td, J = 11.5, 2.5 Hz, 2H), 3.56 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.78 -3.89 (m, 2H), 4.40 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 9.0, 1.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 0.9 Hz, 1H) o n vt....- MS: [M+H] =470 N \ --- N 4 Composé 69 N-(4-éthylphény1)-N-isopentyl- 2-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)méthyl)-2H-indazole-5- sulfonamide c4o 1 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.26 - 1.45 (m, 4H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.24 (td, J = 11.3, 3.0 Hz, 2H), 3.82 (ddd, J = 11.5, 4.3, 2.2 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.47 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 6.90 - 6.98 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.99 (m, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H). Ni & Sr^i1/4-s-- MS: [M+H] =442 . N nie 4 Composé 59 N-(4-éthylphény1)-N- isopropy1-1-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)méthyl)-1H- indazole-5-sulfonamide 6 oQc'>s\t° j.... lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24 - 1.48 (m, 4H), 2.25 (dqd, J= 11.2, 7.2, 3.4 Hz, 1H), 2.62 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 3.27 (td, J = 11.5, 2.4 Hz, 2H), 3.84 (ddd, J= 11.5, 4.4, 2.0 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.42 - 4.53 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.84 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 0.9 Hz' 1H) ; ---.. N MS: [M+H] =442 \N--- W * Composé 58 N-(4-éthylphény1)-N- isopropy1-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)méthyl)-2H- indazole-5-sulfonamide o n lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.07 - 1.22 (m, 5H), 1.30 (ddd, J = 20.0, 9.0, 5.7 Hz, 6H), 2.16 (s, 1H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.23 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.86 - 6.93 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H). & f'i MS : [M+1-1] =470 N 1. 00 - Composé 5 Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- ylmethyl)-1H-indazole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-(1- éthyl-propy1)-amide 's\/) 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.07 - 1.22 (m, 5H), 1.30 (ddd, J = 20.0, 9.0, 5.7 Hz, 6H), 2.16 (s, 1H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.23 (td, J = 11.2, 3.4 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.86 - 6.93 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H) ; Qo N \& MS: [M+H] =470 N - Composé 124 Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- ylméthyl)-2H-indazole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-(1- éthyl-propy1)-amide 7 o 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.25 - 1.44 (m, 6H), 2.24 (ddt, J = 10.9, 7.5, 3.8 Hz, 1H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.26 (td, J = 11.6, 2.5 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.83 (ddd, J = 11.5, 4.5, 2.0 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.93 - 7.02 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), N/ S,\ N . N Composé 16 Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- 7.29 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = ylméthyl)-1H-indazole-5- 1.0 Hz, 1H) sulfonique (4-ethyl-pheny1)- MS: [M+H] -442 propyl-amide o lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22- 1.46 (m, 6H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.23 (td, J = 11.4, 2.9 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.82 (ddd, J = 11.8, 4.3, 2.2 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.90 - 7.02 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.85 - 7.95 o 0 ---.. ...-001 \ N N * Composé 17 (m, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = Acide 2-(Tetrahydro-pyran-4- 0.9 Hz, 1H) ylméthyl)-2H-indazole-5- MS: [M+H] =442 sulfonique (4-ethyl-pheny1)- propyl-amide o 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.74 - 0.88 (m, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23 - 1.45 (m, 8H), 2.24 (ddt, J = 11.0, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 2.60 (q, J N ' ' el h lir = 7.6 Hz, 2H), 3.26 (td, J = 11.5, 2.5 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 3.83 (ddd, J= 11.5, 4.3, 2.0 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.93 Composé 18 - 7.01 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0, 1.0 Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- Hz, 1H), 8.11 - 8.14 (m, 1H), 8.62 (d, J = 0.9 ylméthyl)-1H-indazole-5- Hz, 1H). sulfonique butyl-(4-ethyl- MS: [M+H] =456 pheny1)-amide 8 0 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.74 - 0.86 (m, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24 - 1.40 (m, 8H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.16 - 3.28 (m, 2H), 3.49 - 3.57 (m, 2H), 3.82 (ddd, J = 11.7, 4.3, 2.2 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.91 - 6.98 (m, 2H). o 0 MS: [M+H] =456 & \1^1---N j . N Ilir Composé 19 Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- ylmethyl)-2H-indazole-5- sulfonique butyl-(4-éthyl- phény1)-amide o r, lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.25 - 1.50 (m, 5H), 2.11 - 2.22 (m, 1H), 2.88 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.23 (td, J = 11.3, 2.9 Hz, 2H), 3.82 (ddd, J = 11.6, 4.4, 2.2 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.94 - 7.03 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.94 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H) , sN MS: [M+H] =470 N( . ^viN oa I. Composé 14 Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- ylmethyl)-1H-indazole-5- sulfonique butyl-(4-isopropyl- pheny1)-amide o ci\ o lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.24 - 1.45 (m, 5H), 2.88 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 11.6, 2.5 Hz, 2H), 3.83 (ddd, J = 11.6, 4.2, 2.0 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.96 - 7.04 (m, 2H), 7.18 - 7.23 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.78 (m, 1H), 8.09 - 8.14 (m 1H), 8.62 (d, J = 0.9 Hz 1H) (1 MS: [M+H] =470 N - " N I* Composé 15 Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- ylméthyl)-2H-indazole-5- sulfonique isobutyl-(4- isopropyl-pheny1)-amide o lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.21 - 1.49 (m, 5H), 2.17 (dd, J= 10.5, 5.9 Hz, 1H), 3.23 (td, J = 11.1, 3.3 Hz, 2H), 3.76 - 3.87 (m, 2H), 4.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 10.1, 8.9 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.8, 4.1, 2.6 \ s\ t° N/ . N . N F W o ci 9 Composé 20 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.99 (m, 1H), 8.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.0 Hz, 1H). Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- MS : [M+H] =480 ylméthyl)-1H-indazole-5- sulfonique (5-chloro-2-fluoro- pheny1)-isobutyl-amide 0 , lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.18 - 1.49 (m, 5H), 3.22 - 3.29 (m, 2H), 3.78 - 3.89 (m, 2H), 4.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.49 (ddd, J = 8.9, 4.1, 2.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 1H), 8.19 - 8.23 (m, 1H), 8.66 (d, J = 0.9 Hz, 1H). K°) L' acide 1-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-1H-indazole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-(tetrahydro-pyran-4-ylméthyl)-amide (360 mg; 17 %) sous la forme d'un solide blanc. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 1.08 - 1.23 (m, 5H), 1.25 - 1.47 (m, 5H), 1.52 - 1.62 (m, 2H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.13 (td, J = 11.6, 2.2 Hz, 2H), 3.23 (td, J = 11.3, 3.0 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.87 (m, 4H), 4.38 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.98 (m, 1H), 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H) MS : [M+H] =498 L'acide 2-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2H-indazole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-amide (240 mg; 11%) sous la forme d'un solide blanc. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 5H), 1.24 - 1.49 (m, 5H), 1.52 - 1.63 (m, 2H), 2.24 (ddp, J = 11.2, 7.2, 3.7 Hz, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.09 - 3.19 (m, 3H), 3.22 - 3.30 (m, 2H), 3.44 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (dddd, J = 18.1, 11.5, 4.4, 2.0 Hz, 4H), 4.39 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.07 - 8.15 (m, 1H), 8.62 (s, 1H) 4 MS : [M+H] = 498 Une 3ème fraction est obtenue correspondant au mélange ci-dessous Intermédiaire 54.1 : Mélange de N-(4-ethylpheny1)-1-((tetrahydro-2H- pyran-4-yl)methyl)-1H-indazole-5-sulfonamide et de N-(4- ethylpheny1)-2-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-2H-indazole-5- sulfonamide Le mélange d'acide 1-(tétrahydro-pyran-4-ylmethyl)-1H- indazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-amide et d'acide 2- (Tetrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2H-indazole-5-sulfonique (4-éthyl- phény1)-amide (170.00 mg ; 10%) est obtenu sous la forme d'un solide avec une RMN1H conforme MS : [M+H] = 400 5 2. Synthèse du composé 7 S.. le "A N/ , N \ N Composé 7 Acide 1-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-1H-indazole-5-sulfonique cyclopropyl-(4-éthyl-phény1)-amide A un mélange d'acide 1-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-1H- indazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-amide (obtenu à partir d'un mélange de chlorure de 1H-indazole-5-sulfonyl, de pyridine et d'aniline conformément au schéma réactionnel 1) (170 mg; 0.43 mmol) de triéthylamine TEA (180 1.11; 1.28 mmol), d'acétate de cuivre (II) Cu(OAc)2 (232 mg; 1.28 mmol), d'acide cyclopropylboronique (220 mg; 2.55 mmol) dans du dichlorométhane DCM (3m1) est ajouté une spatule de tamis moléculaire. Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures à température ambiante sous 1 atmosphère d'oxygène, filtré sur célite avec rinçage au dichlorométhane (50m1) et à l'eau (20m1). La phase organique est extraite, lavée avec un mélange (1/1) ammoniaque et solution saturée (NH4C1) (2X50m1) puis à l'eau (50m1), séchée (Mg504) filtrée et concentrée. Le produit brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : d'acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique) pour obtenir les isomères A et B suivants. L'acide 1-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-1H-indazole-5- sulfonique cyclopropyl-(4-éthyl-phény1)-amide002 (40mg; 21%) est obtenu sous la forme d'un solide blanc 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.62 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 0.76 (dt, J = 7.1, 3.6 Hz, 2H), 1.14 - 1.22 (m, 4H), 1.23 - 1.42 (m, 4H), 2.16 (dd, J = 10.8, 5.1 Hz, 1H), 2.58 - 2.71 (m, 3H), 3.17 - 3.29 (m, 3H), 3.76 - 3.89 (m, 2H), 4.38 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.87 - 7.02 (m, 2H), 7.15 (d, J 6 = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 0.9 Hz, 1H) MS : [M+H] = 440 3. Composés 184-185 Composé 184 Composé 185 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 55.1 Acide 1H-Indazole-5-sulfonique (2-trifluorométhy1-phény1)-amide Un mélange de chlorure de 1H-indazole-5-sulfonyle (500.0 mg; 2.19 mmol) de pyridine (3.0 ml) et de 2-(trifluorométhyl)-aniline (306.18 pl; 2.41 mmol; 1.10 eq.) est chauffé pendant seize heures à une température de 40°C. Le milieu réactionnel est dilué à l'acétate d'éthyle et extrait. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau. Elle est séchée (Mg504) filtrée et concentrée à sec. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle de 0 à 40% d'acétate d'éthyle). 7 Le 1H-Indazole-5-sulfonic acid (2-trifluoromethyl-pheny1)- amide (intermédiaire 55.1) (300 mg; 40%) obtenu sous la forme d'un solide blanc avec une RMN1H conforme MS : [M+H] = 342 1.2. Synthèse des composés 184 et 185 A une solution de 1H-indazole-5-sulfonic acid (2- trifluoromethyl-pheny1)-amide (300.00 mg; 0.88 mmol) dans la 1- methy1-2-pyrrolidone (3.00 ml) sont ajoutés le carbonate de césium (429.57 mg; 1.32 mmol) et le 4-(bromomethyl)tétrahydropyrane (127.30 pl; 0.97 mmol). Le milieu réactionnel est agité 16h à température ambiante. Du 1-bromo-2-methylpropane (286.76 pl; 2.64 mmol) est ajouté et le milieu réactionnel est agité 6 heures à 80°C. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle est lavé avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau. La phase organique est séchée (Mg504), filtrée et concentrée à sec. Le produit brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : d'acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique) pour obtenir les isomères A et B suivants L'acide 1-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-1H-indazole-5- sulfonique isobutyl-(2-trifluoromethyl-phény1)- amide (Composé 184) (80 mg; 16%) est obtenu sous la forme d'un solide beige. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 - 0.93 (m, 3H), 1.25 - 1.43 (m, 4H), 1.48 (dtd, J = 8.8, 6.6, 4.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.25 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 13.4, 4.6 Hz, 1H), 3.24 (td, J = 10.8, 10.4, 2.2 Hz, 2H), 3.46 (dd, J = 13.4, 8.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.86 (m, 2H), 4.41 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 5.7, 3.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.64 (m, 2H), 7.85 (dt, J = 5.6, 3.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.18 - 8.24 (m, 1H), 8.35 (s, 1H). MS : [M+H] =496 8 L'acide 2-(tétrahydro-pyran-4-ylmethyl)-2H-indazole-5- sulfonique isobutyl-(2-trifluoromethyl-phény1)-amide (Composé 185) (45 mg; 9%) est obtenu sous la forme d'un solide beige. NMR (DMSO-d6) Ô: 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.23 - 1.56 (m, 4H), 2.29 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.24 - 3.32 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.02 - 7.07 (m, 1H), 7.60 - 7.65 (m, 2H), 7.77 - 7.88 (m, 2H), 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H). MS : [M+H] = 496 4. Composés 186 (isomère A') et 187 (isomère B') Composé 186 Composé 187 (Isomère A') (Isomère B') 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 56.1 Intermédiaire 56.1 : 1H-Indazole-5-sulfonic acid (4-trifluoromethyl-phény1)-amide 25 Un mélange de chlorure de 1H-indazole-5-sulfonyle (250.0 mg; 1.10 mmol) et de 4-(trifluorométhyl)-aniline (388.6 0; 2.41 mmol; 9 1.10 eq.) dans l'acétonitrile (1.7m1) est chauffé 40 min à 100°C sous tondes. Le milieu réactionnel est dilué à l'acétate d'éthyle et extrait. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau. Elle est séchée (MgSO4) filtrée et concentrée à sec.). L'acide 1H-Indazole-5-sulfonique (4-trifluoromethyl-phény1)- amide (297 mg; 79%) est obtenu sous la forme d'un solide jaunâtre avec une RMN1H conforme MS : [M+H] = 342 1.2. Synthèse des composés selon l'invention 186 et 187 Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour les Composés 186-187, on obtient les 2 isomères suivants: L' acide 1-(Tétrahydro-pyran-4-ylmethyl)-1H-indazole-5- sulfonique isobutyl-(4-trifluorométhyl-pheny1)-amide (178 mg; 40%) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.22 - 1.51 (m, 5H), 2.07 - 2.24 (m, 1H), 3.23 (td, J = 11.4, 2.9 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.81 (ddd, J = 11.6, 4.2, 2.1 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H). MS : [M+H] =496 L'acide 2-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2H-indazole-5- sulfonique isobutyl-(4-trifluorométhyl-phény1)-amide (92 mg; 21%) sous la forme d'un solide blanc. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.23 - 1.50 (m, 5H), 2.15 - 2.32 (m, 1H), 3.20 - 3.30 (m, 2H), 3.42 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 11.3, 4.0 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 - 7.82 (m, 3H), 8.15 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 0.9 Hz, 1H). MS : [M+H] = 49635 0 Partie II : Synthèse des sulfonamides bicycliques à partir du schéma réactionnel 2 A. Schéma réactionnel 2 10 B. Synthèse des composés 188 et 189 NH2 NaBH(OAc)3 THF Pyridine THF Composé 188 OH Composé 189 15 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 57.1 Intermédiaire 57.1 20 2-Chlorométhy1-3-(4-éthyl-phénylamino)-propan-1-ol 1 Un mélange de 4-éthylaniline (513 0; 4.13 mmol), d'oxétane3-carbaldéhyde (807.3 mg; 3.75 mmol) et de tétrahydrofurane (2.5 ml) est agité pendant deux heures à température ambiante. Le triacétoxyborohydrure de sodium (1.19 g; 5.63 mmol) est ajouté et le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures à température ambiante, hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à la saumure, séchées (Na2SO4), concentrées. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle de 0 à 40% d'acétate d'éthyle). Le 2- chlorométhy1-3-(4-éthyl-phénylamino)-propan-1-ol (340mg; 40%) est obtenu sous la forme d'une huile orange avec une RMN1H montrant l'ouverture de l'oxétane. MS : [M+H] = 228 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 57.2 o n 11.- N La phase organique est lavée avec une solution saturée de NH4C1 (20m1), une solution saturée de NaHCO3 (20m1), et de l'eau (20m1). La phase organique est séchée (MgSO4), filtrée et concentrée. Le brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : d'acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L'acide 1-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-1H-indazole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-oxétan-3-ylméthyl-amide (35.0 mg; 33%) sous la forme d'un solide blanc. 1F1 NMR (Méthanol-d4) Ô: 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.51 (m, 5H), 2.27 (tq, J = 10.6, 6.2, 5.6 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.01 (hept, J = 7.3 Hz, 1H), 3.31 - 3.43 (m, 2H), 3.92 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 4.33 - 4.42 (m, 3H), 4.56 - 4.66 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 - 7.03 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H) MS : [M+H] = 47030 5 D. Synthèse du composé 31 N% Composé 31 Acide 2-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2H-indazole-5-sulfonique (4- éthyl-phény1)-oxetan-3 -ylméthyl- amide A une solution d'acide 2-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2H- indazole-5 - sulfonique (3 -chloro-2-hydroxyméthyl-propy1)-(4-éthyl- phény1)-amide (Composé 189) (50.00 mg; 0.10 mmol) dans du tétrahydrofurane (2m1) est ajouté de l'hydrure de sodium NaH 60% (8.7 mg; 0.22 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant une heure à une température de 80°C puis 16 heures à une température de 30°C. Le milieu réactionnel est dilué à l'acétate d'éthyle (20m1). La phase organique est lavée avec une solution saturée de NH4C1 (20m1), une solution saturée de NaHCO3 (20m1), et de l'eau (20m1). La phase organique est séchée (MgSO4), filtrée et concentrée. Le brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : d'acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L'acide 2-(Tetrahydro- pyran-4-ylméthyl)-2H-indazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-oxetan3-ylméthyl-amide (15.0 mg; 32 %) sous la forme d'un solide blanc. lEINMR (Méthanol-d4) Ô: 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.44 (q, J = 12.5 Hz, 4H), 2.33 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.01 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 4.31 - 4.43 (m, 4H), 4.62 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.45 (s, 1H) MS : [M+H] = 47030 6 Partie III : Synthèse de sulfonamide bicycliques à partir du schéma réactionnel 3 A. Schéma réactionnel 3 0 0 Il 03'\ N/ 0 N/ 0 Br \ NBS \ Cs2CO3 N » N H H DCM II NMP Intermédiaire 1 2 B. Synthèse du composé 28 Composé 28 7 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 59.1 Intermédiaire 59.1 Acide 3-Bromo-1H-indazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- amide A une solution d'acide 1H-indazole-5-sulfonique (4-éthyl- phény1)-isobutyl-amide (200mg; 0.56 mmol) dans le dichlorométhane (5m1) est ajouté le N-bromosuccinimide NBS (120 mg; 0.67 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures à température ambiante, dilué avec du dichlorométhane et extrait. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NH4C1, une solution saturée de NaHCO3 et de l'eau, séchée (Mg504), filtrée et concentrée à sec. L'acide 3-bromo-1H-indazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide (260 mg; 100 %) sous la forme d'un solide jaune pâle avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 436 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 59.2 Intermédiaire 59.2 Acide 3-bromo-1-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-1H-indazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide 8 Un mélange d'acide 3-bromo-1H-indazole-5-sulfonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide (260 mg; 0.60 mmol.), de carbonate de césium (388 mg; 1.19 mmol) et de 4-(bromométhyl)-tétrahydropyrane (160 mg; 0.89 mmol) dans de la N-méthy1-2-pyrrolidone (3 ml) est agité pendant une heure à une température de 80°C Le milieu réactionnel est dilué à l'acétate d'éthyle (30m1). La phase organique est lavé avec une solution saturée de NH4C1 (20m1), une solution saturée de NaHCO3 (20m1) et de l'eau (20m1), séchée (MgSO4), filtrée et concentrée à sec. L'acide 3-bromo- 1-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-1H-indazole-5-sulfonique (4-éthyl- phény1)-isobutyl-amide (350 mg; 100%) est obtenu sous la forme d'une huile jaune claire avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 534 1.3. Synthèse du composé 28 Composé 28 N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-1-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)méthyl)-1H- indazole-5-su1fonamide Sous argon, sur une solution d'acide 3-bromo-1-(tétrahydro- pyran-4-ylméthyl)-1H-indazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide (200 mg; 0.37 mmol) dans le tétrahydrofurane (3 ml) à -78°C, est additionné le N-butyllithium nBu-Li 2.5 M (900 pl; 2.24 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 30 minuntes avant d'ajouter le paraformaldehyde (980 mg; 2.24 mmol), de laisser sa température revenir à la température ambiante puis d'agiter trois heures à une température de 60°C. Le milieu réactionnel hydrolysé 9 avec une solution d'acide chlorhydrique 1M (5m1) à température ambiante pendant dix jours, dilué à l'acétate d'éthyle (50m1). La phase organique est lavé avec une solution saturée de NH4C1 (20m1), une solution saturée NaHCO3 (20m1) et de l'eau (20m1), séchée (MgSO4), filtrée et concentrée à sec. Le produit brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : d'acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L'acide 3- hydroxymethyl- 1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-1H-indazole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (20mg; 11 %) est obtenu sous la forme d'une huile incolore 1E1 NMR (CD30D-d4) Ô: 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 7H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.27 - 1.58 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.16 (s, 1H), 2.64 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.41 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 11.9, 4.1 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H) MS : [M+H] = 486 Partie IV : Synthèse de sulfonamide bicycliques à partir du schéma réactionnel 4 A. Schéma réactionnel 4 OH HN CI HO P ridine THF 0 0 'N r CI SOCl2 NH3 H2N dioxane THF Intermédiaire1.1 KOH OMS°25 0 B. Synthèse du composé 68 Composé 68 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 60.1 HO Intermédiaire 60.1 Acide 5-[(4-éthyl-phény1)-isobutyl-sulfamoy1]-2-fluoro-benzoïque A une solution d'acide 5-chlorosulfony1-2-fluoro-benzoïque (1.44 g; 5.87 mmol) dans du tétrahydrofurane (8 ml) est ajoutée une 15 solution de (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amine (0.80 g; 4.51 mmol) et de pyridine (0.36 ml; 4.51 mmol) dans du tétrahydrofurane (8 m1). Le milieu réactionnel agité 19 heures à température ambiante, hydrolysé avec une solution aqueuse de HC1 1N et dilué à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de HC1 20 1N. La phase organique est séchée (Na2504), filtrée et concentrée. Le brut est chromatographié sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol de 0 à 10% de méthanol) puis par HPLC préparative (colonne C18, éluant : de 60% à 70% d'acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). 1 L'acide 5-[(4-éthyl-pheny1)-isobutyl-sulfamoy1]-2-fluoro- benzoïque (0.56 g; 33%) est obtenu sous la forme d'un solide blanc cassé avec une RMN1H conforme. MS : [M-H] = 378 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 60.2 CI Intermédiaire 60.2 5-[(4-éthyl-phény1)-isobutyl-sulfamoy1]-2-fluoro-benzoïque Une solution d'acide 5-[(4-éthyl-phény1)-isobutyl-sulfamoy1]- 2-fluoro-benzoïque (0.59 g; 1.55 mmol) dans du chlorure de thionyle (5.0 ml) est agité pendant 3 heures au reflux puis est concentrée à sec. Le chlorure de 5 - [(4-éthyl-phény1)-i sobutyl- sulfamoy1]-2-fluoro- benzoyle (0.62 g; 100%) est obtenu sous la forme d'une huile brune. MS : [M-H] = 397 1.3. Synthèse de l'intermédiaire 60.3 H2N Intermédiaire 60.3 5-[(4-éthy1-phény1)-isobuty1-su1famoy1]-2-fluoro-benzamide A une solution de chlorure de 5-[(4-éthyl-pheny1)-isobutylsulfamoy1]-2-fluoro-benzoyle (0.31 g; 0.78 mmol) dans du 2 tétrahydrofurane (3 ml) est ajoutée par fraction une solution d'ammoniac 0.5M dans du dioxanne (8.4 ml; 4.2 mmol) sur 43 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse (NaHCO3) et de l'acétate d'éthyle. La phase organique extraite est lavée avec une solution aqueuse de soude 1N, séchée (Na2SO4), filtrée et concentrée. Le brut est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle de 20 à 50% d'acétate d'éthyle). Le 5-[(4- éthyl-phény1)-isobutyl-sulfamoy1]-2-fluoro-benzamide (0.17 g; 58 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc avec une RMN1H conforme. MS : [M-H] = 379 1.4. Synthèse de l'intermédiaire 60.4 Intermédiaire 60.4 3-cyano-N-(4-éthyl-phény1)-4-fluoro-N-isobutyl-benzenesulfonamide A une solution de 5-[(4-éthyl-phény1)-isobutyl-sulfamoy1]-2- fluoro-benzamide (0.17 g; 0.45 mmol) à 0°C sont ajoutés de la triéthylamine (0.19 ml; 1.35 mmol) puis de l'anhydride trifluoroacétique (931.11; 0.67 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant une heure, hydrolysé pendant 15 minutes, extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées (Na2504), filtrées et concentrées. Le 3-cyano-N-(4-ethyl-pheny1)-4-fluoro-N- isobutyl-benzenesulfonamide (0.17 g; 89 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc (pureté HPLC = 85%).avec une RMN1H conforme. MS : [M-H] = 361 3 1.5. Synthèse du composé selon l'invention 68 Acide 3-amino-1H-indazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide A une suspension de 3-cyano-N-(4-éthyl-phény1)-4-fluoro-Nisobutyl-benzenesulfonamide (0.19 g; 0.45 mmol) dans de l'éthanol (2.5 ml) est ajoutée de l'hydrazine hydrate (1.25 ml; 25.7 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 50 minutes à une température de 100°C dans un tube. Le milieu réactionnel est concentré. Le produit brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans eau/0.2% de carbonate d'ammonium). L' acide 3 -amino-1H-indazole-5-sulfoni que (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide (78mg; 53%) est obtenu sous la forme d'un solide. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.34 - 1.48 (m, 1H), 2.59 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.28 - 3.32 (m, 2H), 5.73 (s, 2H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 11.91 (s, 1H) . MS : [M-H] = 373 4 1.6. Synthèse du composé selon l'invention 29 Composé 29 Acide 3-amino-1-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-1H-indazole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide A de l'hydroxyde de potassium (29 mg; 0.44 mmol) à 85% dans du diméthylsufoxide (0.20 ml) est ajouté de l'acide 3-amino-1H- indazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 68) (54 mg; 0.14 mmol) dans du diméthylsufoxide (0.80 m1). Le milieu réactionnel est agité 5 minutes avant d'ajouter le 4- (bromométhyl)tétrahydropyrane (27 mg; 0.15 mmol.) dans du diméthylsufoxide (0.50 ml). L'agitation est poursuivie pendant trois heures et 20 minutes avant hydrolyse avec quelques gouttes d'eau et filtration sur filtre seringue. Le filtrat est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L'acide 3-amino-1-(tetrahydro-pyran-4-ylméthyl)-1H-indazole- 5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (30mg; 44%) est obtenu sous la forme d'une huile incolore. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.47 (m, 5H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.23 (td, J = 11.5, 2.4 Hz, 2H), 3.77 - 3.88 (m, 2H), 4.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.92 - 7.01 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H) . MS : [M-H] = 47130 Partie V : Synthèse de sulfonamides bicycliques à partir du schéma réactionnel 5 A. Schéma réactionnel 5 Intermédiaire 60.2 B. Synthèse du composé 72 Composé 72 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 62.1 Intermédiaire 62.1 5-[(4-éthyl-phény1)-isobutyl-sulfamoy1]-2-fluoro-benzoate de méthyle 6 Un mélange de chlorure de 5-[(4-éthyl-phény1)-isobutylsulfamoy1]-2-fluoro-benzoyle (0.31 g; 0.78 mmol) et de méthanol (0.2 ml; 4.87 mmol) dans du tétrahydrofurane (3m1) est agité pendant 24 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse saturée (NaHCO3) et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à la saumure, séchée (Na2SO4), filtrée et concentrée. Le 5-[(4-éthyl-phény1)-isobutyl-sulfamoy1]-2-fluoro-benzoate de méthyle (0.30 g; 98%) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. MS : [M-H] = 394 1.2. Synthèse du composé selon l'invention 72 Composé 72 Acide 3-0xo-2,3-dihydro-1H-indazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide A une suspension de 5-[(4-éthyl-phény1)-isobutyl-sulfamoy1]- 2-fluoro-benzoate de méthyle (0.24g; 0.61 mmol) dans de l'éthanol (4.5 ml) est ajoutée de l'hydrazine hydratée (2.2 ml; 45.26 mmol). Le milieu réactionnel est agité 1 heure et 30 minutes à 100°C dans un tube scellé puis concentré en présence de silice. Le brut est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane/acétone de 0 à 70% d'acétone). L'acide 3-oxo-2,3-dihydro-1H-indazole-5-sulfonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide (0.20 g; 70%) est obtenu sous la forme d'un solide beige. 7 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.13 - 1.21 (m, 3H), 1.41 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.28 - 3.32 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 12.15 (s, 1H) MS : [M-H] = 374 1.3. Synthèse des composés selon l'invention 35, 197 et 34 Composé 35 Composé 197 Composé 34 A une solution d'acide 3-oxo-2,3-dihydro-1H-indazole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 195) (0.18 g; 0.48 mmo) dans de la N-méthy1-2-pyrrolidone (2m1) sont ajoutés du carbonate de césium (0.26 g; 0.80 mmol) et une solution de 4- (bromométhyl)-tétrahydropyrane (0.11 g; 0.61 mmol) dans de la Nméthy1-2-pyrrolidone (1m1). Le milieu réactionnel est agité pendant 2h30min à une température de 80°C, remis à température ambiante, hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées (Na2504), filtrées et concentrées. Le brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L' acide 3-0x0-1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-2,3-dihydro- 1H-indazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 35) (11mg; 4.5 %) est obtenu sous la forme d'un solide ocre. 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.28 (qd, J = 12.4, 11.9, 4.4 Hz, 2H), 1.34 - 1.43 (m, 3H), 2.03 - 2.16 (m, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.24 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.77 - 3.90 (m, 2H), 4.10 (d, J = 8 7.0 Hz, 2H), 6.91 - 7.02 (m, 2H), 7.09 - 7.24 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 11.08 (s, 1H) MS : [M-H] = 472 L' acide 3-(tétrahydro-pyran-4-ylméthoxy)-1H-indazole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 197) (31mg; 13%) est obtenu sous la forme d'un solide ocre. 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.28 - 1.47 (m, 3H), 1.68 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.03 - 2.18 (m, 1H), 2.59 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.22 - 3.43 (m, 3H), 3.82 - 3.95 (m, 2H), 4.19 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 12.49 (s, 1H). MS : [M-H] = 472 L'acide 3-(tetrahydro-pyran-4-ylmethoxy)-1-(tetrahydro-pyran- 4-ylmethyl)-1H-indazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide S (Composé 34) (65mg; 23%) est obtenu sous la forme d'un solide ocre. 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24 - 1.47 (m, 7H), 1.63 - 1.74 (m, 2H), 2.00 - 2.19 (m, 2H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.19 - 3.34 (m, 6H), 3.74 - 3.93 (m, 4H), 4.12 - 4.24 (m, 4H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H) MS : [M-H] = 570 9 Partie VI : Synthèse de sulfonamides bicycliques à partir du schéma réactionnel 6 Pd2(dba)3 ; CHCI3 -Co Dioxane C. Synthèse du composé 8 10 Composé 8 A. Schéma réactionnel 6 Ney pyridine Intermédiaire 1.1 0 0 H H Il S.... S.... \\ N / \\ N 0 PdIC 0 AcOH -4- ....«- Me0H H20 0 H 0 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 64.1 Intermédiaire 64.1 Acide 1H-Indazole-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Un mélange de chlorure de 1H-indazole-6-sulfonyle (500mg; 2.31 mmol), de pyridine (3m1) et de (4-éthyl-phény1)-oxetan-3- ylméthyl-amine (491mg; 2.77 mmol) est agité 30 minutes à 50°C. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NH4C1, une solution saturée de NaHCO3 et de l'eau. Elle est séchée sur sulfate de magnésium filtrée et concentrées à sec. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle de 0 à 40% d'acétate d'éthyle). L'acide 1H-indazole-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutylamide (640mg; 78%) est obtenu sous la forme d'une huile incolore est obtenue avec une RMN1H conforme MS : [M+H] = 358 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 64.2 Intermédiaire 64.2 Acide 3-Bromo-1H-indazole-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide 1 Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour la synthèse de l'intermédiaire 59.1, l'acide 3-bromo-1H-indazole-6- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (700mg; 90%) est obtenu sous la forme d'un solide jaune pâle avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] =436 1.3. Synthèse du composé selon l'invention 8 Composé 8 Acide 3-bromo-1-(tétrahydro-pyran-2-y1)-1H-indazole-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Un mélange d'acide 3-bromo-1H-indazole-6-sulfonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide (700 mg; 1.60 mmol), de ptoluènesulfonate de pyridinium (202 mg; 0.80 mmol) et de 3,4- dihydro-2H-pyranne (0.58 ml; 6.42 mmol) dans du tétrahydrofurane (10m1) est agité 16 heures à 80°C. Le milieu réactionnel est dilué à d'acétate d'éthyle (20m1) et extrait. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NH4C1, une solution saturée de NaHCO3 et de l'eau, séchée (Mg504), filtrée et concentrée à sec. Le produit brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant d'acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L'acide 3- bromo-1-(tétrahydro-pyran-2-y1)-1H-indazole-6-sulfonique (4-éthylphény1)-isobutyl-amide (500 mg; 57%) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.86 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.38 - 1.63 (m, 3H), 1.68 - 1.81 (m, 1H), 1.98 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.36 - 3.41 (m, 2H), 3.67 - 2 3.76 (m, 1H), 6.00 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 6.95 - 7.02 (m, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H) MS : [M+H] = 520 C. Synthèse du composé 200 Composé 200 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 65.1 Intermédiaire 65.1 Acide 1-(tétrahydro-pyran-2-y1)-3-(tétrahydro-pyran-4-ylideneméthyl)-1H- indazole-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide 20 Sous argon, un mélange de p-toluènesulfonhydrazide (286mg; 1.54 mmol), de 4-formyltétrahydro-pyrane (175 mg; 1.54 mmol) et de 1,4-dioxanne (2m1) est agité pendant une heure. Du ter-butoxide de lithium (125 mg; 1.54 mmol), du X-PHOS 25 (18mg; 0.04 mmol), du tris(dibenzylideneacetone)-dipalladium (0) chloroforme adduit (40 mg; 0.04 mmol) et de l'acide 3-bromo-1- (tetrahydro-pyran-2-y1)-1H-indazole-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)- 0 11 N/NN 0 3 isobutyl-amide (Composé 199) (200mg; 0.38 mmol) sont ajouté sous argon, et le milieu réactionnel est agité 5heures à 100°C. Le milieu réactionnel est dilué avec 20mL d'acétate d'éthyle et extrait. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NH4C1 (20m1), une solution saturée de NaHCO3 (20m1) et de l'eau (20m1), séchée (MgSO4), filtrée et concentrée. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle de 0 à 100% d'acétate d'éthyle). L'acide 1-(tetrahydro-pyran-2-y1)-3 -(tetrahydro-pyran-4- ylidenemethyl)-1H-indazole-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- amide (100mg; 48%) est obtenu sous la forme d'une huile jaune avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 538 1.2. Synthèse du composé selon l'invention 200 Composé 200 Acide 3-(tétrahydro-pyran-4-ylideneméthyl)-1H-indazole-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Un mélange d'acide 1-(tétrahydro-pyran-2-y1)-3-(tetrahydro- pyran-4-ylidenemethyl)-1H-indazole-6- sulfonique (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide (100 mg; 0.19 mmol) d'acide acétique (6m1) et d'eau (2m1) est agité pendant cinq heures à une température de 80°C. Le milieu réactionnel est dilué avec 20m1 d'acétate d'éthyle et extrait. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NH4C1 (20m1), une solution saturée de NaHCO3 (20m1), et de l'eau (20m1), séchée (Mg504), filtrée et concentrée. 4 Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle de 0 à 100% d'acétate d'éthyle). L'acide 3- (tetrahydro-pyran-4-yli deneméthyl)-1H-indazole-6- sulfonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide (80 mg; 93 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 7H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.60 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 - 7.21 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.67 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H). MS : [M+H] = 454 D. Synthèse du composé 201 Composé 201 Acide 3-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-1H-indazole-6-sulfonic acid (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide sulfonique De l'acide 3-(tetrahydro-pyran-4-ylideneméthyl)-1H-indazole6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (60 mg; 0.13 mmol) dans du méthanol (3m1) en présence de palladium, 5% sur charbon activé, type (DEGUSSA (14mg; 0.01 mmol) est placé 16 heures sous hydrogène (latm). Le milieu réactionnel est filtré sur célite. Le filtrat est concentré à sec. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle de 0 à 100% d'acétate d'éthyle). L'acide 3- (tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-1H-indazole-6-sulfonique (4-éthyl- 5 phény1)-isobutyl-amide (30 mg; 50%) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23 - 1.48 (m, 3H), 1.56 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.56 - 2.65 (m, 2H), 2.90 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 14.2, 8.2 Hz, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 13.15 (s, 1H). MS : [M+H] =456 Partie VII : Synthèse de sulfonamides bicycliques à partir du schéma réactionnel 7 A. Schéma réactionnel 7 TFA AcOH H20 (DHQ)2PHAL t-BuOH H20 g0 0 N/N s, N 0 THF H20 o L- \\ N o Ni H R2 NaBH(OAc)3 THF Na104 (t_bu3p)2pd cs2c03 Dioxane Br Exemple. 64 R2 6 B. Synthèse du composé 202 Composé 202 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 67.1 g0 0 s, N/N N 0 Intermédiaire 67.1 : Acide 1-(tétrahydro-pyran-2-y1)-3-viny1-1H-indazole-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide A un mélange, dégazé sous argon, d'acide 3-bromo-1- (tetrahydro-pyran-2-y1)-1H-indazole-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide (500 mg; 0.96 mmol), de carbonate de césium (940 mg; 2.88 mmol), de complexe anhydride yinylboronique, pyridine (462 mg; 1.92 mmol) dans du 1,4-dioxanne (3m1) et de l'eau (1m1) est ajouté du bis(tri-t-butylphosphine)palladium(0) (49mg; 0.10 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant trois heures à une température de 90°C et filtré sur célite. Le filtrat est dilué à l'acétate d'éthyle et extrait. La phase organique est lavée avec 20mL d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée et 20mL d'eau. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NH4C1 (20m1), une solution saturée de NaHCO3 (20m1) et de l'eau (20m1), séchée (Mg504), filtrée et concentrée. 7 Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle de 0 à 100% d'acétate d'éthyle). L'acide 1-(tetrahydro-pyran-2-y1)-3-viny1-1H-indazole-6- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (400mg; 89%) est obtenu sous la forme d'un solide beige avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 468 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 67.2 Intermédiaire 67.2 Acide 3-(1,2-dihydroxy-éthyl)-1-(tétrahydro-pyran-2-y1)-1H-indazole-6- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide A un mélange de (DHQ)2PHAL (1.20 g; 1.46 mmol), d'alcool ter-butylique (10 ml) et d'eau (10 ml), refroidit à une température de 0°C, est ajouté l'acide 1-(tétrahydro-pyran-2-y1)-3-viny1-1H-indazole- 6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (400 mg; 0.86 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures à une température de 40°C. Du sulfite de sodium (5g) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité pendant 45 minutes et dilué à l'acétate d'éthyle (30m1) et extrait. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturé (Na2503, 20m1), de l'eau (20m1), séchées (Mg504), filtrées et concentrées. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle de 0 à 100% d'acétate d'éthyle). L'acide 3- (1,2-dihydroxy-éthyl)-1-(tétrahydro-pyran-2-y1)-1H-indazole-6- 8 sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (380mg; 89%) est obtenu sous la forme d'une huile claire avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 502 1.3. Synthèse de l'intermédiaire 67.4 Intermédiaire 67.4 Acide 3-Formy1-1-(tetrahydro-pyran-2-y1)-1H-indazole-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide A un mélange d'acide 3-(1,2-dihydroxy-éthyl)-1-(tétrahydro- pyran-2-y1)-1H-indazole-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (380mg; 0.76 mmol), d'acétone (2m1), de tétrahydrofurane (2m1) et d'eau (2m1) est ajouté du métapériodate de sodium (1.62 g; 7.58 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 2,5 heures à une température de 35°C, dilué avec de l'acétate d'éthyle (30m1) et de l'eau (20m1) et extrait. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée (Na2503, 20m1), de l'eau (20m1), séchées (Mg504), filtrées et concentrées. L'acide 3-formy1-1-(tétrahydro-pyran-2-y1)-1H-indazole-6- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (120 mg; 34 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 470 9 1.4. Synthèse de l'intermédiaire 67.5 Intermédiaire 67.5 Acide 3-Morpholin-4-ylmethy1-1-(tetrahydro-pyran-2-y1)-1H-indazole-6- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide 10 A une solution d'acide 3-formy1-1-(tetrahydro-pyran-2-y1)-1H- indazole-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (120 mg; 0.26 mmol) dans du tétrahydrofurane (3 ml) sont ajoutés de la morpholine (45 pl; 0.51 mmol) et du triacétoxyborohydrure de sodium (119 mg; 0.56 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à 15 température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle (20m1) et de l'eau (10m1) et extrait. La phase organique est lavée avec une solution saturée (NH4C1, 20m1), une solution saturée (NaHCO3, 20m1) et de l'eau (20m1), séchée (Mg504) et concentrée. L'acide 3-morpholin-4-ylmethy1-1-(tetrahydro-pyran-2-y1)-1H- 20 indazole-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (130 mg; 94%) est obtenu la forme d'une huile avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 541 0 s, N/N N 0 r\N 0 1.5. Synthèse du composé 202 Composé 202 Acide 3-morpholin-4-ylméthy1-1H-indazole-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Un mélange à base d'acide 3-morpholin-4-ylméthy1-1- (tétrahydro-pyran-2-y1)-1H-indazole-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide (130 mg; 0.24 mmol), d'acide acétique (30m1) et d'eau (10m1) et quelques gouttes d'acide trifluoroacétique est agité pendant quatre jours à une température de 80°C. Le milieu réactionnel est dilué avec 50m1 d'acétate d'éthyle et extrait. La phase organique est lavée avec une solution saturée (NH4C1, 20m1), une solution saturée (NaHCO3, 20m1) et de l'eau (20m1), séchée (Mg504), filtrée et concentrée. Le produit brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L'acide 3-morpholin-4-ylmethy1-1H-indazole-6-sulfonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide (70 mg; 64 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc après recristallisation dans un mélange acétone/ eau. 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.44 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.33 - 3.37 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 6.95 - 7.00 (m, 2H), 7.15 - 7.21 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 13.27 (s, 1H). MS : [M+H] = 45730 1 C.Synthèse du composé 203 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 68.1 Composé 203 ÇO 0 N/NN 0 --^^ Intermédiaire 68.1 Acide 34(25,6R)-2,6-Dimethyl-morpholin-4-ylméthyl)-1-(tetrahydropyran-2-y1) -1H-indazole-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide A une solution d'acide 3-formy1-1-(tétrahydro-pyran-2-y1)-1H- indazole-6-sulfonique (4-éthyl-pheny1)-isobutyl-amide (90 mg; 0.19 mmol) dans du tétrahydrofurane THF (2 ml) sont ajoutés de la cis-2,6- dimethylmorpholine (50 pl; 0.38 mmol) et du triacétoxyborohydrure de sodium (122 mg; 0.57 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle (20m1) et de l'eau (10m1) et extrait. La phase organique est lavée avec une solution saturée (NH4C1, 20m1), une solution saturée (NaHCO3, 20m1) et de l'eau (20m1), séchée (Mg504) et concentrée. L' acide 3 4(25,6R)-2,6-Dimethyl-morpholin-4-ylmethyl)-1- (tétrahydro-pyran-2-y1)-1H-indazole-6- sulfonique (4-éthyl-phény1)- 2 isobutyl-amide (90 mg; 83%) est obtenu la forme d'une huile avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 570 1.2. Synthèse du composé 203 Composé 203 Acide 3-((cis)-2,6-Dimethyl-morpholin-4-ylméthyl)-1H- indazole-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Un mélange d'acide 34(25,6R)-2,6-diméthyl-morpholin-4- ylméthyl)-1-(tétrahydro-pyran-2-y1)-1H-indazole-6- sulfonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide (90 mg; 0.16 mmol), d'acide acétique (10m1) et d'eau (10m1) et 1 goutte d'acide trifluoroacétique est agité pendant 16 heures à une température de 80°C. Le milieu réactionnel est dilué avec 50m1 d'acétate d'éthyle et extrait. La phase organique est lavée avec une solution saturée (NH4C1, 20m1), une solution saturée (NaHCO3, 20m1) et de l'eau (20m1), séchée (Mg504), filtrée et concentrée. Le produit brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L' acide 3 -((ci s)-2,6-Dimethyl-morpholin-4-ylmethyl)-1H- indazole-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (52 mg; 67 %) est obtenu sous la forme d'une huile incolore. 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.42 (dt, J = 13.3, 7.1 Hz, 1H), 1.74 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 2.55 - 2.65 (m, 2H), 2.70 - 2.80 (m, 2H), 3.33 - 3.44 (m, 2H), 3.55 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.98 (d, J = 3 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 13.25 (s, 1H). MS : [M+H] = 485 D. Synthèse du composé 204 Composé 204 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 68.1 Intermédiaire 69.1 Acide 34(S)-3-méthyl-morpholin-4-ylméthyl)-1-(tetrahydro-pyran-2-y1)- 1H-indazole-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour la synthèse de l'intermédiaire 68.1, l'acide 34(S)-3-methyl-morpholin-4- ylmethyl)-1-(tetrahydro-pyran-2-y1)-1H-indazole-6-sulfonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide (90 mg; 85%) est obtenu la forme d'une huile avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 555 g0 0 N s, /N , N 0 r\i 4 1.2. Synthèse du composé 204 Composé 204 34(S)-3-Methyl-morpholin-4-ylmethyl)-1H-indazole-6-sulfonic acid (4- ethyl-pheny1)-isobutyl-amide Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour la synthèse du composé 203, l'acide 3-((S)-3-méthyl-morpholin-4- 10 ylméthyl)-1H-indazole-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (42 mg; 54 %) est obtenu sous la forme d'une huile incolore. 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.09 - 1.22 (m, 7H), 1.42 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.16 - 2.27 (m, 1H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 19.0 Hz, 5H), 3.58 - 3.72 (m, 3H), 6.98 (d, 15 J = 7.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 13.24 (s, 1H). MS : [M+H] = 471 5 Partie VIII : Synthèse de sulfonamides bicycliques à partir du schéma réactionnel 8 A. Schéma réactionnel 8 Pyridine % O SOCl2 CI ,P1 HO THF R2 1 Me0H THF )or°;Lo OH DIBAI S \ 12 THF THF NH2 o,NaBH30Ac I + P1 P2 THF ,Br OH S \ THF R2 THF 10 R3---NH2 % , OH ..0 % ..,...,.0 % ....,..p S'; ....R1 NaBH4 S\ ...Ri N N N I I I DMF N R2 THF N R2 R2 I I R3 Me0H R3 B. Synthèse du composé 205 Composé 205 6 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 70.1 Intermédiaire 70.1 N-(4-éthyl-pheny1)-4-fluoro-3-hydroxymethyl-N-isobutyl- benzenesu1fonamide Un mélange, maintenu à une température de -10°C, sous argon, de 5 - [(4-éthyl-phény1)-i sobutyl- sulfamoy1]-2-fluoro-b enzoate de méthyle (2.78 g; 7.14 mmol) dans du dichlorométhane (45m1) et d'une solution 1M d'hydrure de diisobutylaluminum DiBA1 (7.85 ml; 7.85 mmol) est agité pendant 30 minutes. De la solution 1M d'hydrure de diisobutylaluminum (7.85 ml; 7.85 mmol) est rajouté et l'agitation est prolongée pendant une heure supplémentaire. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution à 1M de tartrate mixte sodium potassium, dilué avec de l'eau et du dichlorométhane et agité la nuit à température ambiante. La phase organique est décantée, séchée (Na2504), filtrée et concentrée. Le N-(4-éthyl-pheny1)-4-fluoro-3-hydroxyméthyl-N-isobutylbenzenesulfonamide (2.65 g; 100 %) est obtenu sous la forme d'une huile incolore avec une RMN1H conforme. MS : [M-H] = 36625 7 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 70.2 Intermédiaire 70.2 N-(4-éthyl-phény1)-4-fluoro-3-formyl-N-isobutyl- benzenesu1fonamide Un mélange de N-(4-éthyl-phény1)-4-fluoro-3-hydroxymethyl- N-isobutyl-benzenesulfonamide (intermédiaire 70.1) (1.10 g; 3.01 mmol) dans du dichlorométhane (20m1) et de Periodinane de DessMartin (1.56 g; 3.68 mmol) est agité pendant une heure. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse à 10% de Na25203 puis une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (10 ml). Du dichlorométhane est également ajouté et, après deux heures d'agitation, la phase organique est décantée, séchée (Na2504), filtrée et concentrée. Le N-(4-éthyl-phény1)-4-fluoro-3-formyl-N-isobutylbenzenesulfonamide (1.16 g; 106%) est obtenu sous la forme d'un solide jaune pâle avec une RMN H conforme. MS : [M-H] =364 8 1.3. Synthèse de l'intermédiaire 70.3 Intermédiaire 70.3 N-(4-éthyl-phény1)-4-fluoro-3-(1-hydroxy-ally1)-N-isobutyl- benzenesu1fonamide A un mélange de N-(4-éthyl-phény1)-4-fluoro-3-formyl-N10 isobutyl-benzenesulfonamide (1.12 g; 3.08 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (20 ml) sous argon à une température égale à -78°C est ajoutée, goutte à goutte, une solution de bromure de vinylmagnésium 1M dans du tétrahydrofurane (3.4 ml; 3.40 mmol). Le milieu réactionnel est agité 50 minutes, hydrolysé avec une 15 solution aqueuse à 1 M d'acide chlorhydrique et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée (Na2504), filtrée et concentrée. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (80 g, dépôt liquide/solide, éluant heptane/acétate d'éthyle de 0 à 30% d'acétate d'éthyle). 20 Le N-(4-éthyl-phény1)-4-fluoro-3-(1-hydroxy-ally1)-N- isobutyl-benzenesulfon-amide (0.93 g; 77%) est obtenu sous la forme d'une huile incolore avec une RMN1H conforme. MS : [M-H] =392 9 1.4. Synthèse de l'intermédiaire 70.4 Intermédiaire 70.4 3 -Acryloyl-N-(4-éthyl-phény1)-4-fluoro-N-isobutyl- benzenesu1fonamide Avec le même mode opératoire que pour la synthèse de l'intermédiaire 70.2 sur le N-(4-éthyl-pheny1)-4-fluoro-3-(1-hydroxy- ally1)-N-isobutyl-benzenesulfonamide (intermédiaire 70.3) (0.31 g; 0.79 mmol), le 3-acryloyl-N-(4-ethyl-pheny1)-4-fluoro-N-isobutylbenzenesulfonamide (0.31 g; 100%) est obtenu sous la forme d'un solide blanc avec une RMN1H conforme. MS : [M-H] =390 1.5. Synthèse du composé 205 Acide 4-oxo-1-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-1,2,3,4- tetrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide A une solution de 3-acryloyl-N-(4-éthyl-phény1)-4-fluoro-N- isobutyl-benzenesulfonamide (0.38 g; 0.73 mmol) dans du N,N- diméthylformamide (2m1) est rajoutée de la 4- 0 aminométhyltétrahydropyrane (0.13 ml; 1.10 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 5 minutes et purifié directement par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L'acide 4-oxo-1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutylamide (0.16 g; 44%) est obtenu sous la forme d'un solide jaune. 1F1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.30 (ddd, J = 24.2, 12.1, 7.7 Hz, 2H), 1.36 - 1.44 (m, 1H), 1.58 - 1.66 (m, 2H), 1.97 (ddd, J = 11.4, 7.6, 3.7 Hz, 1H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 - 2.69 (m, 2H), 3.23 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.61 - 3.72 (m, 2H), 3.83 - 3.96 (m, 2H), 7.02 (t, J = 9.1 Hz, 3H), 7.16 - 7.20 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H) MS : [M-H] =485 C. Synthèse du composé 206 Composé 206 A une solution d'acide 4-oxo-1-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)- 1,2,3,4-tétrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutylamide (0.14 g; 0.29 mmol) dans du tétrahydrofurane THF (1m1) à 0°C est ajouté du borohydrure de sodium (22.00 mg; 0.58 mmol) et du méthanol (1m1). Le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes, hydrolysé avec une solution aqueuse de dihydrogénophosphate de sodium (1M) et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est concentrée. Le produit brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). 1 L'acide 4-hydroxy-1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (100mg; 71%) est obtenu sous la forme d'une meringue jaune. 1F1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.82 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.26 (tt, J = 12.1, 6.0 Hz, 2H), 1.39 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 1.51 - 1.59 (m, 2H), 1.75 - 1.85 (m, 2H), 1.94 (ddd, J = 11.2, 7.5, 3.9 Hz, 1H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 3.12 - 3.27 (m, 6H), 3.31 (s, 6H), 3.39 - 3.49 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 11.1, 3.9 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 - 7.02 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 2H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H) MS : [M-H] = 467 Par chromatographie SFC chirale du mélange racémique, on obtient : L'énantiomère 1 avec un temps de rétention de 7.4 minutes 1F1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.33 (m, 2H), 1.40 (hept, J = 5.8 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.86 (m, 2H), 1.89 - 2.03 (m, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.18 - 3.38 (m, 7H), 3.41 - 3.50 (m, 1H), 3.77 - 3.91 (m, 2H), 4.51 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H) MS : [M-H] = 467 L'énantiomère 2 avec un temps de rétention de 6.8 minutes. 1F1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.33 (m, 2H), 1.40 (hept, J = 5.8 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.86 (m, 2H), 1.89 - 2.03 (m, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.18 - 3.38 (m, 7H), 3.41 - 3.50 (m, 1H), 3.77 - 3.91 (m, 2H), 4.51 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H) MS : [M-H] = 467 2 D. Synthèse des composés 207 à 257 Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour la synthèse du composé 205, on obtient les cétones décrites dans le tableau ci-après: Composé Spectre RMN o 0 0 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.67 - 1.81 (m, 1H), 2.04 - 2.25 lb 1\1 .. N H 1. (m, 2H), 2.25 - 2.38 (m, 1H), 2.61 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 - 2.83 (m, 2H), 3.23 (d, J = 7.3 oFr') Hz, 2H), 3.41 - 3.49 (m, 1H), 3.50 - 3.60 (m, Composé 207 1H), 3.61 - 3.76 (m, 2H), 3.82 - 3.93 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.2 Acide 4-oxo-1-(5-oxo-pyrrolidin-2- Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (dd, J ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro- = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H). quinoline-6-sulfonique (4-éthyl- phény1)-isobutyl-amide MS: [M+H] =484 o 0 0 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40 (hept, J = lb 1\1 7.0 Hz, 1H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 "« N I. (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, I J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 3H), 7.82 (d, Composé 208 J = 2.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H). MS: [M+H] =478 Acide 4-oxo-1-pyridin-4-ylmethyl- 1,2,3,4-tétrahydro-quinoline-6- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- amide 3 o 0 0 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.05 - 1.22 (m, 5H), 1.40 (s, 10H), 1.63 s/', * N N - 1.73 (m, 2H), 1.83 - 1.97 (m, 1H), 2.55 - - 2.76 (m, 6H), 3.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.65 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 - 4.07 0 N (m, 2H), 6.98 - 7.06 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.0 y). Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H). Composé 209 MS: [M+H] =584 Ester de l'acide tert-butyl 4-16-[(4- Ethyl-pheny1)-isobutyl-sulfamoy1]-4- oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1- ylmethy1}-piperidine-1-carboxylique o o o (230 mg; 58%) obtenu sous la forme d'un &V f'i solide jaune incolore avec une RMN1H N .. conforme. igel MS : [M+H] = 570 N 0L0 X Intermédiaire 62.1 Ester de l'acide tert-butyl 4-16-[(4- éthyl-phény1)-isobutyl-sulfamoy1]-4- oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-l-y1I- piperidine-1-carboxylique o o o S, 1\1 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.08 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), lb N .' H lei 1.30 - 1.47(m, 3H), 1.56- 1.68 (m, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.71 (m, 2H), 3.23 O... (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.30 - 3.37 (m, 2H), 3.53 Composé 210 (td, J = 11.3, 2.3 Hz, 2H), 3.58 - 3.73 (m, 4H), 7.00 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.15 - 7.20 (m, Acide 1-(4-méthyl-tetrahydro-pyran- 3H), 7.31 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J 4-ylmethyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro- = 2.4 Hz, 1H). quinoline-6-sulfonique (4-éthyl- MS: [M+H] =499 phény1)-isobutyl-amide 4 o o o 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84(d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.33 - 1.49 (m, 1H), 1.67 - 1.83 (m, 2H), 2.02 - 2.12 (m, 3H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.00 - 3.19 (m, 4H), 3.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H). s// MS: [M±H] -533 - 1\1 N * ii o Composé 211 Acide 1-(1,1-dioxo-hexahydro-1 21,6- thiopyran-4-ylmethyl)-4-oxo-1,2,3,4- tétrahydro-quinoline-6-sulfonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide 0 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.40 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.88 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 11.20 (s, 1H). s MS: [M+H] =536 i& ige HO-NH . 0 Composé 212 4-{6-[(4-éthyl-phény1)-isobutyl- sulfamoy1]-4-oxo-3,4-dihydro-2H- quinolin-1-ylméthy1}-N-hydroxy- benzamide Avec un mode opératoire analogue à celui décrit dans la synthèse du Composé 206 ou en enchainant la cyclisation, telle que décrite dans la synthèse du composé 205 et la réduction, conformément à la synthèse du Composé 206, sans isoler la cétone, on obtient les alcools du tableau ci- après: Composés Spectre RMN OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.64 - 1.96 (m, 3H), 2.04 - 2.31 (m, 3H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.14 - 3.27 (m, 2H), 3.29 - 3.51 (m, 4H), 3.78 - 3.89 (m, 1H), 4.46 - 4.57 (m, 1H), 5.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H). V MS: [M+H] =486 1* 1\1 «. N FN 1. 0 Composé 213 Acide 4-Hydroxy-1-(5-oxo- pyrrolidin-2-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.82 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.39 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.87 - 2.04 (m, 2H), 2.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.17 -3.25 (m, 2H), 3.40 - 3.49(m, 1H), 3.51 -3.61 (m, 1H), 4.56 - 4.76 (m, 3H), 5.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 2H). V MS: [M+H] =480 1* 1\1 "« N I. Composé 214 Acide 4-Hydroxy-1-pyridin-4- ylmethy1-1,2,3,4-tetrahydro- quinoline-6-sulfonique (4-éthyl- phény1)-isobutyl-amide OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.82 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.33 - 1.47 (m, 1H), 1.87 - 2.05 (m, 2H), 2.59 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.17 - 3.27 (m, 2H), 3.41 - 3.51 (m, 1H), 3.52 - 3.63 (m, 1H), 4.57 - 4.83 (m, 3H), 5.44 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.99 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H). MS: [M+H] =498 V 1* 1\1 "« N 1. I F Composé 215 Acide 1-(2-fluoro-pyridin-4- ylmethyl)-4-hydroxy-1,2,3,4- tétrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-ethyl-pheny1)-isobutyl-amide 6 OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 6H), 1.02 - 1.15 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40 (s, 10H), 1.62 (d, J = 12.6 Hz, - N N * 2H), 1.72 - 2.00 (m, 3H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.15 - 3.27 (m, 4H), 3.27 - 3.36 (m, 0 N 3H), 3.38 - 3.49 (m, 1H), 3.90 - 4.03 (m, 2H), 4.46 - 4.54 (m, 1H), 5.32 (d, J = 4.9 Hz, y 1H), 6.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Composé 216 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H). Ester d'acide tert-butyl 4-{6-[(4- MS : [M+H] = 586 éthyl-phény1)-isobutyl-sulfamoy1]-4- hydroxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1- ylméthyl}-piperidine-1-carboxylique OH 0 0 e f'i 1H NMR (DMSO) Ô: 0.83 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, & 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.42 (s, 10H), N .' I 140 1.54 - 1.70 (m, 4H), 1.70- 1.86 (m, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.78 - 3.00 (m, 2H), 3.15 N - 3.30 (m, 4H), 3.88 - 4.14 (m, 3H), 4.47 (q, J oNo\...._ = 5.1 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.84 / (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.98 - 7.02 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, Composé 217 2H), 7.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H). MS : [M+H] = 572 Ester d'acide tert-butyl 4-{6-[(4- Ethyl-pheny1)-isobutyl-sulfamoy1]- 4-hydroxy-3,4-dihydro-2H-quinolin- l-y1}-piperidine-1-carboxylique OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (dd, J = 6.7, 2.7 se Hz, 6H), 1.03 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.34 - 1.47 (m, lb 1\1 N .' H lei 1H), 1.53 - 1.66 (m, 2H), 1.73 - 1.92 (m, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.15 - 3.28 (m, 4H), 3.27 - 3.38 (m, 1H), 3.40 - 3.56 (m, 3H), 3.58 - 3.71 (m, 2H), 4.53 (q, J = 5.0 Hz, Composé 218 1H), 5.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.0 Acide 1-(4-méthyl-tétrahydro-pyran- Hz, 1H), 6.95 - 7.00 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 4-ylméthyl)-4-hydroxy-1,2,3,4- 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), tétrahydro-quinoline-6-sulfonique 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H). (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide MS: [M+H] =501 7 OH 0 0 1E1 1H NUR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.6 se 3H), 0.83 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.64 - 1.93 (m, 6H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.15 - 3.28 (m, 2H), 3.34 - 3.44 (m, 1H), 3.45 - 1\1 lbHz, N .' F lei o,......., 3.56 (m, 3H), 3.61 (d, J = 23.1 Hz, 2H), 3.72 - 3.81 (m, 2H), 4.53 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 5.34 Composé 219 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 9.1, 2.4 Acide 1-(4-fluoro-tétrahydro-pyran- Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 4-ylmethyl)-4-hydroxy-1,2,3,4- 2.4 Hz, 1H). tetrahydro-quinoline-6-sulfonique MS: [M+H] =505 (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide OH 0 0 1E1 1H NUR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.7 se 1\1 3H), 0.83 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.34 - 1.49 (m, 3H), 1.56 - 1.70 lbHz, N .' OH (m, 2H), 1.75 - 1.92 (m, 2H), 2.60 (q, J = 7.7 lei Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 7.5, 4.3 Hz, 4H), 3.39 - o.,.....'... 3.57 (m, 2H), 3.56 - 3.67 (m, 4H), 4.52 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 5.29 (d, J = 5.0 Composé 220 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), Acide 4-hydroxy-1-(4-hydroxy- 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, tétrahydro-pyran-4-ylméthy1)- 1H). 1,2,3,4-tétrahydro-quinoline-6- MS : [M+H] =503 sulfonique (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (dd, J = 6.6, 2.6 s// Hz, 6H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.34 - 1.47 ib 1\1 I. 1H), 1.63 1.77 2H), 1.77 1.88 (m, - (m, - (m, 2H), 1.93 - 2.14 (m, 3H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, c) .--'s 2H), 2.96 - 3.26 (m, 6H), 3.26 - 3.34 (m, 3H), 3.36 - 3.49 (m, 1H), 4.51 (q, J = 4.8 Hz, e o 1H), 5.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.0 Composé 221 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), Acide 1-(1,1-Dioxo-hexahydro-1 X6- 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H). thiopyran-4-ylmethyl)-4-hydroxy- MS: [M+H] =535 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6- sulfonique (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide 8 OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32 - 1.48 (m, 1H), 1.76 - 1.86 (m, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.16 - 3.27 (m, 2H), 3.26 - 3.44 (m, e lb 1\1 .' N * o 3H), 3.61 - 3.77 (m, 2H), 4.41 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.45 - 4.53 (m, 1H), 4.61 - 4.68 (m, 2H), 5.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Composé 222 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (dd, J Acide 4-hydroxy-1-oxetan-3- = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H). ylméthy1-1,2,3,4-tétrahydro- MS: [M+H] =459 quinoline-6-suflonique (4-éthyl- phény1)-isobutyl-amide OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.40 (hept, J = 6.8 Hz, se lb 1\1 .. N I. 1H), 1.77 - 1.92 (m, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 13) 2H), 3.17 4H), 3.50 3.61 -3.40 (m, - (m, 2H), 4.13 - 4.23 (m, 2H), 4.49 - 4.57 (m, 3H), 5.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.0 Composé 223 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (dd, J Acide 4-hydroxy-1-(3-méthyl- = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H). oxetan-3-ylméthyl)-1,2,3,4- MS: [M+H] =473 tétrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide OH 0 o mélange de diastéréoisomères : IHNIVIR se 1\1 (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.83 lb N .. J = 6.8 Hz, 6H), 1.18 J = 7.6 Hz, 6H), (d, (t, 1.33 - 1.46 (m, 2H), 1.52 - 1.65 (m, 2H), 1.75 - 1.86 (m, 4H), 1.87 - 2.07 (m, 4H), 2.23- HO 2.32 2.32 (m, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 3.14 - 3.28 (m, 4H), 3.26 - 3.50 (m, 19H), 3.82 - Composé 224 3.95 (m, 1H), 4.25 - 4.39 (m, 1H), 4.49 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 4.99 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 5.30 Acide 4-hydroxy-1-(3-hydroxy- (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 7.09 (dt, J = 8.9, 3.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J cyclobutylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide = 8.1 Hz, 4H), 7.31 (s, 2H). MS: [M+H] =473 9 OH 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.82 (dd, J= 6.5, 2.6 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.30 - 1.47 (m, 1H), 1.85 - 2.07 (m, 2H), 2.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.15 - 3.27 (m, 2H), 3.45 -3.57 (m, 1H), 3.55 - 3.68 (m, 1H), 4.57 - 4.80 (m, 0 0 3H), 5.44 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.8 se lb 1\1 411111 N * N N Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (dd, J Composé 225 = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, Acide 4-Hydroxy-1-pyrimidin-4- 1H), 8.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H). ylmethy1-1,2,3,4-tétrahydro- MS: [M+H] =481 quinoline-6-sulfonique (4-éthyl- phény1)-isobutyl-amide OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.79-0.87 (m, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.33 - 1.46 (m, 1H), 1.74 - 1.94 (m, 3H), 2.23 - 2.32 (m, 1H), 2.60 1* 1\1 .' (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.70 - 2.82 (m, 1H), 2.91 N lei cr-D) = (t, J 11.8 Hz, 1H), 3.00 - 3.13 (m, 1H), 3.16 \\ - 3.59 (m, 8H), 4.44 - 4.58 (m, 1H), 5.34 (d, J o = 4.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 - 7.11 (m, 1H),7.18 Composé 226 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H). , MS: [M+H] =521 Acide 1-(1,1-Dioxo-tétrahydro-lX"- thiophen-3-ylméthyl)-4-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6- sulfonique (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.79 - 0.88 (m, 6H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.33 - 1.48 (m, 1H), 1.74 - 1.94 (m, 2H), 2.60 (q, J = 7.7 Hz, 2H), al 1\1 "« N N . 3.08 - 3.29 (m, 3H), 3.29 - 3.74 (m, 5H), 4.46 o - 4.59 (m, 1H), 4.74 - 4.87 (m, 1H), 5.37 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), o Composé 227 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 - 7.39 Acide 4-hydroxy-1-(2-oxo- (m, 1H), 7.58 (s, 1H). oxazolidin-5-ylméthyl)-1,2,3,4- MS: [M+H] =470 tetrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-pheny1)-isobutyl-amide 0 OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.79 - 0.88 (m, 6H), 1.18 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.33 - 1.58 (m, 2H), 1.74 - 1.90 (m, 3H), 2.08 - 2.26 (m, 3H), 2.60 1\1 & N .. N el (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.11 -3.25 (m, 3H), 3.25 -3.49 (m, 4H), 4.52 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), Composé 228 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 Acide 4-hydroxy-1-(6-oxo- (d, J = 3.4 Hz, 1H). piperidin-3-ylméthyl)-1,2,3,4- MS : [M+H-18] =482 tetrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.0 Hz, 0.83 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 %e 1\1 al3H), 0 N .. Hz, 3H), 1.34 - 1.50 (m, 2H), 1.74 - 1.88 (m, 3H), 1.88 - 2.00 (m, 1H), 2.15 - 2.29 (m, 1. F1,13-j 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.03 - 3.14 (m, 1H), 3.14 -3.39 (m, 6H), 3.39 - 3.53 (m, Composé 229 1H), 4.52 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 5.26 - 5.36 (m, 1H), 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Acide 4-hydroxy-1-(2-oxo- Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.18 piperidin-4-ylmethyl)-1,2,3,4- (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H). tétrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide MS: [M+H] =500 OH 0 0 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.34 - 1.48 (m, 1\1 ai N .. 1H), 1.75 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 2.03 (m, 1.1 1H), 2.19 - 2.29 (m, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, HN---i 2H), 2.72 - 2.85 (m, 1H), 2.94 - 3.04 (m, ) 1H), 3.16 - 3.27 (m, 2H), 3.28 - 3.51 (m, Composé 230 5H), 4.51 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = Acide 4-hydroxy-1-(5-oxo- 7.9 Hz, 2H), 7.05 - 7.11 (m, 2H), 7.18 (d, J = pyrrolidin-3-ylmethyl)-1,2,3,4- 8.0 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.55 (s, 1H). tetrahydro-quinoline-6-sulfonique MS: [M+H] =486 (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide 1 OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.7 Hz, e 1\1 6H), (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32 - 1.49 (m, 1.19 1H), 1.73 - 1.89 (m, 2H), 1.90 - 2.07 (m, & - 2.30 (m, 2H), 2.61 (q, J = 7.5 Hz, .. N *2H),2.11 s /. 2H), 3.08 - 3.18 (m, 2H), 3.18 - 3.37 (m, 4H), 3.39 - 3.53 (m, 2H), 4.17 - 4.33 (m, 1H), 4.44 - 4.53 (m, 1H), 5.36 (d, J = 5.0 Hz, o o Composé 231 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.18 Acide 1-(1,1-dioxo-hexahydro-1 21,6- (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H). thiopyran-4-y1)-4-hydroxy-1,2,3,4- MS: [M+H] =521 tétrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-ethyl-pheny1)-isobutyl-amide OH 0 0 1E1 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (d, J = 6.6 1\1 Hz, 6H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.72 - 1.96 (m, 2H), 2.23 - aiY N .. I. 2.41 (m, 2H), 2.61 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 3.11 - 3.40 (m, 7H), 3.40 - 3.53 (m, 1H), 4.44 - 4.55 os\ (m, 1H), 4.83 - 4.99 (m, 1H), 5.40 (t, J = 6.1 ,:) Hz, 1H), 6.88 - 6.96 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 - 7.24 (m, 3H), 7.36 - 7.42 (m, Composé 232 1H). MS : [M+H] =507 1-(1,1-dioxo-tétrahydro- 1lambda*6*-thiophen-3-y1)-4- hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro- quinoline-6-sulfonique (4-éthyl- phény1)-isobutyl-amide OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 se & 1\1 N .. Hz, 3H), 1.33 - 1.46 (m, 1H), 1.85 - 2.07 (m, N .--- - 2H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.16 - 3.29 (m, 1 N 2H), 3.41 - 3.52 (m, 1H), 3.52 - 3.64 (m, 1H), 4.58 - 4.65 (m, 1H), 4.69 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 5.41 - Composé 233 5.50 (m, 1H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, Acide 4-hydroxy-1-pyridazin-4- 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 2.5 ylmethy1-1,2,3,4-tétrahydro- Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.3, 2.4 Hz, 1H), 9.12 - quinoline-6-sulfonique (4-éthyl- 9.18 (m, 2H). phény1)-isobutyl-amide MS: [M+H] =481 2 OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.33 - 1.47 (m, 1H), 1.79 - 1.97 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.15 - 3.28 (m, 2H), 3.28 - 3.50 (m, 2H), 4.37 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J= 16.5 Hz, s & \I 41111lee N N I. % Composé 234 1H), 4.49 - 4.57 (m, 1H), 5.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Acide 4-Hydroxy-1-(5-methyl- Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.16 isoxazol-4-ylmethyl)-1,2,3,4- (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H). tetrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide MS: [M+H] =484 OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 s & \I 41111lee Hz, 3H), 1.41 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.77 - N N I. 1.92 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.60 % (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.16 - 3.37 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 4.48 - 4.58 (m, 1H), 5.36 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = Composé 235 8.0 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H). Acide 1-(3,5-diméthyl-isoxazo1-4- ylmethyl)-4-hydroxy-1,2,3,4- MS: [M+H] =498 tetrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide OH 0 0 1E1 1H NUR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.3 s & \I Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 41111lee 7.6 Hz, 3H), 1.40 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.80 N N I. - 2.00 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.7 % 0-N Hz, 2H), 3.16 - 3.29 (m, 2H), 3.36 - 3.56 (m, 2H), 4.57 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 5.42 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = Composé 236 Acide 4-hydroxy-1-(4-méthyl- 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H). furazan-3-ylméthyl)-1,2,3,4- MS : [M+H] =485 tétrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide 3 OH 0 e 0 1E1 1H NUR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23 - 1.33 (m, 2H), 1.34 - 1.49 s lb 1\1 41111e." N . (m, J = 7.2 Hz, 1H), 1.65 - 1.95 (m, 7H), 2.02 70-j F; (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.16 - 3.36 (m, 5H), 3.38 - 3.52 (m, 1H), 4.51 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), Composé 237 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J Acide 1-(4,4-Difluoro- = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H). cyclohexylmethyl)-4-hydroxy- MS: [M+H] =521 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6- sulfonique (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide OH 0 e 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 s lb 1\1 F 41111e." Hz, 3H), 1.41 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.47 - N I. 1.61(m, 1H), 1.76 - 1.97 (m, 4H), 1.97 - 2.11 F (m, 1H), 2.11 -2.32 (m, 2H), 2.60 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 3.16 - 3.27 (m, 2H), 3.28 -3.50 (m, 5H), 4.45 - 4.56 (m, 1H), 5.32 (d, J = 4.8 Hz, Composé 238 1H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.17 Acide 1-(3,3-Difluoro- (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H). cyclopentylmethyl)-4-hydroxy- MS: [M+H] =507 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6- sulfonique (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide OH 0 e 0 1E1 1H NUR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.04 (q, J = s ai \I 12.9 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.35 - 41111e." N I. 1.54 (m, 3H), 1.64 - 1.87 (m, 5H), 2.03 (d, J CY N ---- = 12.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.66 (m, 3H), 3.11 - 3.35 (m, 5H), 3.36 - 3.48 (m, 1H), 4.50 (q, J Composé 239 = 4.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.61 Acide 1-(4-cyano- (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 cyclohexylmethyl)-4-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6- Hz, 2H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H). sulfonique (4-éthyl-phény1)- MS: [M+H] =510 isobutyl-amide 4 OH 0 0 lEINMR (DMSO) Ô: 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.84(d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.51 - 1.66 (m, 2H), 1.88 - 2.05 (m, 3H), 2.07 - 2.20 (m, 1H), 2.61 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.20 - 3.29 (m, 2H), 3.29 - 3.47 (m, 4H), 3.85 - 3.96 (m, se lb 1\1 N .' ll co Composé 240 2H), 4.03 - 4.16 (m, 1H), 4.54 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Acide 4-hydroxy-1-(tetrahydro- pyran-4-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro- Hz' 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = quinoline-6-sulfonique (4-éthyl- 7.9 Hz' 2H), 7.28 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H). phény1)-isobutyl-amide MS: [M+H] =489 OH 0 0 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.78 - 0.91 (m, 7H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.33 - 1.48 (m, 1H), s lai 1\1 Foorti 4111e# 1.60 - 1.70 (m, 2H), 1.75 - 1.93 (m, 2H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.15 - 3.29 (m, 3H), 3.29 0,17)ZH - 3.51 (m, 3H), 3.56 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 2H), 3.72 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 4.50 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = Composé 241 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 Acide 4-hydroxy-1-[(1S,5R,6S)-1- (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H). (3-oxa-bicyclo-[3.1.0]hex-6- yl)methy1]-1,2,3,4-tetrahydro- MS : [M+H] =465 quinoline-6-sulfonique (4-éthyl- phény1)-isobutyl-amide OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.2 Hz, V f'i 3H), 0.83 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.05 - 1.15 (m, - 4H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22 - 1.56 (m, N 3H), 1.55 - 1.65 (m, 1H), 1.71 - 1.94 (m, 7 1. 3H), 2.61 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11 - 3.30 (m, 6H), 3.76 - 3.85 (m, 2H), 3.86 - 3.95 (m, Composé 242 1H), 4.47 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 4.8 Acide 4-Hydroxy-1-[(R)-1- Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = (tetrahydro-pyran-4-y1)-ethyll- 8.1 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6- 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H). sulfonique (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide MS: [M+H] =501 OH 0 0 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.03 - 1.23 (m, 7H), 1.26- 1.49(m, 3H), 1.54- 1.64(m, 1H), 1.72 - 1.88 (m, 3H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.12 -3.40 (m, 6H), 3.72 - 3.97(m, 3H), 4.49 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.9 V - f'i N 7 1. Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = Composé 243 8.3 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4-Hydroxy-1-[(R)-1-(tetrahydro- 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H). pyran-4-y1)-ethy1]-1,2,3,4- tetrahydro-quinoline-6-sulfonic acid MS : [M+H] =501 (4-ethyl-pheny1)-isobutyl-amide OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.5 se f'i - Hz, 4H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.26 - 1.55 N (m, 3H), 1.56 - 1.67 (m, 1H), 1.72 - 1.91 (m, el c:0 3H), 2.61 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11 - 3.31 (m, 6H), 3.74 - 3.87 (m, 2H), 3.86 - 3.95 (m, 1H), 4.47 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 4.8 Composé 244 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), Acide 4-Hydroxy-1-[(S)-1- 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H). (tetrahydro-pyran-4-y1)-ethyll- 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6- MS : [M+H] =501 sulfonique (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.04 - 1.22 (m, se - f'i 7H), 1.26 - 1.50 (m, 3H), 1.55 - 1.63 (m, N 1H), 1.71 - 1.88 (m, 3H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.13 -3.35 (m, 6H), 3.76 - 3.94(m, el c:( 3H), 4.49 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.98 - 7.02 Composé 245 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.17 Acide 4-hydroxy-1-[(S)-1- (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H). (tetrahydro-pyran-4-y1)-ethyll- MS : [M+H] =501 1,2,3,4-tétrahydro-quinoline-6- sulfonique (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide 6 OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 - 1.15 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.56 - 1.74 (m, 3H), 1.74 - 1.91 (m, 4H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.11 - 3.38 (m, 6H), 3.37 - 3.50 (m, 1H), 4.44 - 4.55 (m, 2H), 5.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H). V MS : [M+H] =501 lb f'i Temps de rétention : 8.257 min millie' N * H0.4° Composé 246 Acide 4-hydroxy-1-(4-hydroxy- cyclohexylméthyl)-1,2,3,4- tetrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide OH 0 0 1FINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.49 (m, 7H), 1.55 - 1.68 (m, 2H), 1.69 - 1.89 (m, 3H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.12 -3.37 (m, 5H), 3.40 - 3.50 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 4.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS: [M+H] =501 V Temps de rétention : 8.430 min lb f'i millie' N Iggi H0.4° Composé 247 Acide 4-hydroxy-1-(4-hydroxy- cyclohexylméthyl)-1,2,3,4- tétrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.34 - 1.47 (m, 1H), 1.74 - 1.85 (m, 2H), 1.89 - 2.02 (m, 2H), 2.23 - 2.54 (m, 4H), 2.60 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.15 - 3.25 (m, 2H), 3.25 - 3.46 (m, 3H), 4.43 - 4.53 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 5.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H). ). MS: [M+H] =499 V al f'i mille.. N . od» Composé 248 Acide 4-hydroxy-1-(2-oxa- spiro[3.3]hept-6-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide OH lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32 - 1.48 (m, 1H), 1.79 - 1.94 (m, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.15 - 3.28 (m, 2H), 3.28 - 3.54 (m, 2H), 4.33 - 4.54 (m, 0 0 V 411111 N 1.1 HN \ - N 7 Composé 249 3H), 5.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.74 (m, 2H), 12.71 (s, 1H). Acide 4-Hydroxy-1-(1H-pyrazol-4- MS: [M+H] =469 ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydro- quinoline-6-sulfonique (4-éthyl- phény1)-isobutyl-amide OH0 o lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.41 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.81 (p, J = 5.7, 4.9 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 -3.00 (m, 1H), 3.15 -3.27 (m, 2H), 3.27 - 3.47 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.58 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.78 (m, 2H), 3.89 - 4.06 (m, 2H), 4.49 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, /. 1H). air'j MS : [M+H] =516 N leS I 01.r,N 0 Composé 250 Ester d'acide méthyl 3-{6-[(4-Ethyl- pheny1)-isobutyl-sulfamoy1]-4- hydroxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1- ylmethy1}-azetidine-1-carboxylique OH 0 0 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.33 - 1.48 (m, 1H), 1.84 - 2.02 (m, 2H), 2.59 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.15 - 3.28 (m, 2H), 3.39 - 3.49 (m, 1H), 3.50 - 3.65 (m, 1H), 4.52 - 4.77 (m, 3H), 5.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 9.00 (s, 1H), 11.17 (s, 1H). s MS: [M+H] =538 Isi N 411111& jer - H HO-N go o Composé 251 4-{6-[(4-éthyl-phény1)-isobutyl- sulfamoy1]-4-hydroxy-3,4-dihydro- 2H-quinolin-1-ylmethy1I-N- hydroxy-benzamide OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.50 - 1.85 (m, 8H), 1.94 - 2.03 (m, 2H), 2.29 - 2.41 (m, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.15 -3.35 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.68 - 3.82 (m, 1H), 4.46 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H). MS : [M+H] =529 s lb I^J N milliir.". lel . o0 I Composé 252 Méthyl (1r,40-4-(6-(N-(4- ethylpheny1)-N-isobutylsulfamoy1)- 4-hydroxy-3,4-dihydroquinolin- 8 1(2H)-yl)cyclohexane-1-carboxylate OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.34 - 1.47 (m, 1H), 1.52 - 1.86 (m, 8H), 2.14(d, J= 11.4 Hz, 2H), 2.60(q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.69 - 2.75 (m, 1H), 3.16 - 3.25 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.70 - 3.83 (m, 1H), 4.46 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H). MS: [M+H] =529 S N le air'j 0 I Composé 253 Méthyl (1s,4s)-4-(6-(N-(4- éthylphény1)-N-isobutylsulfamoy1)- 4-hydroxy-3,4-dihydroquinolin- 1(2H)-yl)cyclohexane-l-carboxylate 0 0 0 111 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.56 - 1.74(m, 1H), 1.76 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 2.04 (m, 1H), 2.55 - 2.66 (m, 3H), 3.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.16 - 3.29 (m, 3H), 3.29 -3.50 (m, 6H), 3.57 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 4.51 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 5.30 - 5.35 (m, 1H), 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 - 7.11 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 - 7.36 (m, 1H). s MS: [M+H] =530 lb 1\1 4111.." N 0 lel N -0 Composé 253 Ester d'acide méthyl 3-{6-[(4-éthyl- phény1)-isobutyl-sulfamoy1]-4- hydroxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1- ylmethy1}-pyrrolidine-1- carboxylique 0 0 0 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.2 Hz, s 3H), 0.83 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.04 - 1.24 (m, 5H), 1.34 - 1.48 (m, J = 6.6 Hz, 1H), 1.64 (d, = lb 1\1 J12.8 Hz, 2H), 1.77 - 1.87 (m, 2H), 1.85- 2.01 (m, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.66 - 2.82 (m, 2H), 3.15 - 3.38 (m, 5H), 3.38 -3.49 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.90 - 4.09 (m, 2H), 4.51 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS: [M+H] =544 4111..... N lel 0 N 0 Composé 254 4-{6-[(4-Ethyl-pheny1)-isobutyl- sulfamoy1]-4-hydroxy-3,4-dihydro- 2H-quinolin-1-ylmethy1}-piperidine- 1-carboxylic acid methyl ester 9 OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.73 - 2.00 (m, 4H), 2.23 - 2.36 (m, 1H), 2.40 - 2.54 (m, 1H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.14 - 3.40 (m, 6H), 4.22 - 4.35 (m, 1H), 4.49 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 1H). s MS: [M+H] =486 N le air'j Temps de rétention : 7.671min o"( H Composé 255 Diastéréoisomère 1 Acide 4-hydroxy-1-(2-oxo- piperidin-4-y1)-1,2,3,4-tetrahydro- quinoline-6-sulfonique (4-éthyl- phény1)-isobutyl-amide OH 0 0 lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.34 - 1.47 (m, 1H), 1.71 - 1.90 (m, 3H), 1.91 - 2.05 (m, 1H), 2.23 - 2.44 (m, 2H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.14 - 3.37 (m, 6H), 4.22 - 4.34 (m, 1H), 4.48 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.65 (m, 1H). MS : [M+H] =486 s Temps de rétention : 7.961min N le air'j o"( H Composé 256 Diastéréoisomère 2 4-Hydroxy-1-(2-oxo-piperidin-4-y1)- 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6- sulfonic acid (4-ethyl-pheny1)- isobutyl-amide 0 E. Synthèse du composé 258 Composé 258 A une solution d'ester de l'acide ter-butyl 4-{6-[(4-éthyl- phény1)-isobutyl-sulfamoy1]-4-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1- ylmethy1}-pipéridine-1-carboxylique (0.14 g; 0.24 mmol) dans du dichlorométhane (2m1) est ajouté de l'acide trifluoroacétique (2700; 3.54 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant douze heures, hydrolysé avec une solution aqueuse à 1 M de soude et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée (NaSO4), filtrée et concentrée. L'acide 4-0xo-l-piperidin-4-ylméthyl-1,2,3,4-tétrahydro- quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (0.12 g; 100%) est obtenu sous la forme d'un solide jaune. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.14 - 1.29 (m, 5H), 1.41 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.63 - 1.76 (m, 2H), 1.78 - 1.91 (m, 1H), 2.42 - 2.72 (m, 6H), 2.93 - 3.09 (m, 2H), 3.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 - 3.46 (m, 3H), 3.62 - 3.67 (m, 2H), 6.97 - 7.03 (m, 3H), 7.16 - 7.21 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H) MS : [M+H] =483 1 F. Synthèse du composé 259 Composé 259 En suivant le même mode opératoire que pour la synthèse du Composé 258, l'acide 2 4-oxo-1-pipéridin-4-y1-1,2,3,4-tétrahydroquinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (0.15 g; 90%) est obtenu sous la forme d'un solide jaune. NMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.56 - 1.72 (m, 4H), 2.00 - 2.23 (m, 1H), 2.54 - 2.71 (m, 6H), 2.97 - 3.06 (m, 2H), 3.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 - 7.22 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H). MS : [M+H] =470 G. Synthèse du composé 260 25 Composé 260 Acide 4-hydroxy-1-pipéridin-4-ylméthy1-1,2,3,4-tétrahydro-quinoline-6- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Avec le même mode opératoire que pour la synthèse du composé 206, l'acide 4-hydroxy-1-pipéridin-4-ylméthy1-1,2,3,4- 2 tetrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (4.5 mg; 25%) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 1H NMR (DMSO) Ô: 0.83 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 6H), 1.13 - 1.33 (m, 5H), 1.33 - 1.48 (m, 1H), 1.69 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.75 - 1.96 (m, 3H), 2.46 - 2.66 (m, 5H), 3.11 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.15 - 3.50 (m, 5H), 4.47 - 4.56 (m, 1H), 5.26 - 5.43 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H). MS : [M+H] =485 H. Synthèse du composé 261 Composé 261 Acide 4-hydroxy-1-pipéridin-4-y1-1,2,3,4-tétrahydro-quinoline-6- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Avec le même mode opératoire que pour la synthèse du Composé 206, l'acide 4-hydroxy-1-piperidin-4-y1-1,2,3,4-tetrahydro- quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (27 mg; 95%) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22 - 1.26 (m, 1H), 1.33 - 1.47 (m, 1H), 1.59 - 2.06 (m, 5H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 - 3.10 (m, 2H), 3.12 - 3.68 (m, 7H), 3.95 - 4.15 (m, 1H), 4.44 - 4.54 (m, 1H), 5.13 - 5.60 (m, 1H), 6.82 - 6.92 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 - 7.14 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.43 (m, 1H). 3 I. Synthèse du composé 262 Composé 262 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 128.1 Intermédiaire 128.1 Acide 1-(1-acétyl-pipéridin-4-ylmethyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro- quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Un mélange de 4-oxo-1-piperidin-4-ylmethy1-1,2,3,4- tetrahydro-quinoline-6-sulfonic acid (4-ethyl-pheny1)-isobutyl-amide (40m g; 0.08 mmol) dans du dichlorométhane (1.5m1) de chlorure d'acetyle (200; 0.28 mmol) et de triméthylamine (20.00 pl; 0.14 mmol) est agité 16 heures et concentré sous azote. Le résidu est repris dans du N,N'-diméthylformamide et filtré. Le filtrat est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L' acide 1-(1-acétyl-piperidin-4-ylmethyl)-4-oxo-1,2,3,4- tétrahydro-quinoline-6- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (33mg; 76 %) est obtenu sous la forme d'un solide jaune avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 526 4 1.2. Synthèse du composé selon l'invention 262 g Composé 262 Acide 4-hydroxy-1-pipéridin-4-ylmethy1-1,2,3,4-tétrahydro-quinoline-6- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Avec le même mode opératoire que pour la synthèse du Composé 206, l'acide 1-(1-acétyl-piperidin-4-ylmethyl)-4-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutylamide (27mg; 86%) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 6H), 0.98 - 1.11 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.34 - 1.46 (m, 1H), 1.66 (t, J = 14.9 Hz, 2H), 1.74 - 1.86 (m, 3H), 1.89 - 2.05 (m, 4H), 2.39 - 2.48 (m, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 3.13 - 3.37 (m, 4H), 3.39 - 3.49 (m, 1H), 3.57 - 3.65 (m, 1H), 3.82 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS : [M+H] = 528 OH 5 J. Synthèse du composé 263 Composé 263 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 129.1 r^J ---S 0 Intermédiaire 129.1 Acide 1-(1-Acétyl-pipéridin-4-ylméthyl)-4-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroquinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Avec le même mode opératoire que pour la synthèse de l' intermédiaire 128.1, l' acide 1-(1-méthanesulfonyl-piperidin-4- ylméthyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl- phény1)-isobutyl-amide (6 mg; 13 %) est obtenu sous la forme d'un solide beige avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 56220 6 1.2. Synthèse du composé selon l'invention 263 on 0 Composé 263 Acide 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylméthy1-1,2,3,4-tétrahydro- quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Avec le même mode opératoire que pour la synthèse du Composé 206, l'acide 4-hydroxy-1-(1-méthanesulfonyl-pipéridin-4- ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide (2.1 mg; 34%) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22 - 1.36 (m, 2H), 1.36 - 1.47 (m, 1H), 1.68 - 1.90 (m, 5H), 2.57 - 2.66 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 3.16 - 3.29 (m, 4H), 3.29 - 3.37 (m, 1H), 3.40 - 3.49 (m, 1H), 3.57 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.51 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 - 7.02 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H). MS : [M+H] =564 7 K. Synthèse du composé 264 Composé 264 Avec le même mode opératoire que pour la synthèse de l'intermédiaire 128.1, l'acide 1-(1-acétyl-piperidin-4-y1)-4-oxo- 1,2,3,4-tétrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- amide (45 mg; 68%) est obtenu sous la forme d'un solide jaune. 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.34 - 1.47 (m, 1H), 1.51 - 1.86 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 2.57 - 2.72 (m, 5H), 3.15 - 3.28 (m, 3H), 3.52 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.15 - 4.30 (m, 1H), 4.53 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H) MS : [M+H] =512 8 L. Synthèse du composé 265 Composé 265 Acide 1-(1-acétyl-piperidin-4-y1)-4-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-quinoline- 6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Avec le même mode opératoire que pour la synthèse du Composé 206, l'acide 1-(1-acétyl-pipéridin-4-y1)-4-hydroxy-1,2,3,4- tétrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (33mg; 87%) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. NMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.34 - 1.47 (m, 1H), 1.47 - 1.86 (m, 6H), 2.03 (s, 3H), 2.56 - 2.65 (m, 3H), 3.13 - 3.30 (m, 5H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.96 - 4.10 (m, 1H), 4.41 - 4.58 (m, 2H), 5.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H)). MS : [M+H] = 51420 9 M. Synthèse du composé 266 0 Composé 266 Acide 1-(1-Acetyl-piperidin-4-y1)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Avec le même mode opératoire que pour l'intermédiaire 128.1, l'acide 1-(1-methanesulfonyl-piperidin-4-y1)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro- quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (51 mg; 72 %) est obtenu sous la forme d'un solide jaune. 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.74 - 1.95 (m, 4H), 2.56 - 2.67 (m, 4H), 2.87 - 3.03 (m, 5H), 3.23 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.05 - 4.17 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 - 7.26 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H) MS : [M+H] = 548 0 N. Synthèse du composé 267 I 0 Composé 267 Acide 4-Hydroxy-1-(1-méthanesulfonyl-pipéridin-4-y1)-1,2,3,4- tétrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Avec le même mode opératoire que pour la synthèse du Composé 206, l'acide 4-hydroxy-1-(1-methanesulfonyl-piperidin-4-y1)- 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- amide (2.1 mg; 34%) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32 - 1.48 (m, 1H), 1.70 - 1.94 (m, 6H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 - 3.00 (m, 5H), 3.14 - 3.37 (m, 4H), 3.67 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.86 - 3.99 (m, 1H), 4.48 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS : [M+H] = 550 1 Partie IX : Synthèse de sulfonamides bicycliques à partir du schéma réactionnel 9 A. Schéma réactionnel 9 CI 121 DMF HN 60°C 123 Pd/C1 0 011 H2N CD1 THF HN 121 123 NE12 0- 0 123 R2 01 I K2CO3 0- 0 I 011 R C 2 K N 121 THF Me0H R2 o- 0,11 CI pyridine NH2 R1 H R Ri 2 CI THF NH R1 CI THF B. Synthèse du composé 30 Composé 3010 2 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 136.1 Intermédiaire 136.1 4-chloro-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-3-nitro-benzenesulfonamide A une solution de (4-ethyl-pheny1)-isobutyl-amine (0.68 g; 3.83 mmol) dans du tétrahydrofurane (15m1) sont ajoutés de la pyridine (1.85 ml; 22.96 mmol) et du chlorure de 4-chloro-3- nitrobenzene-sulfonyle (1.0 g; 3.83 mmol). Le mélange est agité 3 heures, hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur Na2504 anhydre, filtrée et concentrée. Le brut est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle de 0 à 20% d'acétate d'éthyle). Le 4-chloro-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1- 3-nitro-benzenesulfonamide (1.42 g; 93%) est obtenu sous la forme d'un solide jaune avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 397 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 136.2 Intermédiaire 136.2 N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-3-nitro-4-[(tétrahydro-pyran-4-ylmethyl)- amino]-benzenesulfonamide 3 Un mélange de 4-chloro-N-(4-ethyl-pheny1)-N-isobuty1-3- nitro-benzenesulfonamide (0.98 g; 2.47 mmol), de 4- aminomethyltétrahydropyrane (0.30 g; 2.59 mmol) et de carbonate de potassium (0.50 g; 3.62 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (5 ml) est agité 4 heures à 60°C, hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée (Na2SO4), filtrée et concentrée. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle de 10 à 50% d'acétate d'éthyle). Le N-(4-éthyl-pheny1)-N- isobuty1-3 -nitro-4- [(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-amino]- benzenesulfonamide (0.99 g; 84%) est obtenu sous la forme d'un solide jaune avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 476 1.3. Synthèse de l'intermédiaire 136.2 Intermédiaire 136.3 3-amino-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4-[(tetrahydro-pyran-4- ylméthyl)-amino]-benzenesulfonamide A une suspension de N-(4-éthyl-pheny1)-N-isobuty1-3-nitro-4- [(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-amino]-benzenesulfonamide (19.82 g; 32.50 mmol) dans tétrahydrofurane (120m1) et méthanol (120m1) est ajouté du Pd/C 10% (50% H20) (3.46 g; 1.63 mmol). Le milieu réactionnel est agité la nuit sous atmosphère d'hydrogène, filtré sur célite qui est rincée plusieurs fois avec un mélange DCM/tétrahydrofurane/Me0H. Le filtrat est concentré, repris dans du pentane et filtré. Le solide obtenu est rincé à nouveau au pentane puis une fois avec un mélange de pentane et d'un peu d'éther éthylique. H2N HN 4 Le 3 - amino-N-(4-éthyl-phény1)-N-is obuty1-4- [(tétrahydro- pyran-4-ylméthyl)-amino]-benzene-sulfonamide (11.77 g; 81%) est obtenu sous la forme d'un solide beige avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 446 1.4. Synthèse du composé selon l'invention 30 Composé 30 Acide 2-oxo-1-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2,3-dihydro-1H- benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Le 3 - amino-N-(4-éthyl-phény1)-N-is obuty1-4- [(tétrahydro- pyran-4-ylmethyl)-amino]-benzenesulfon-amide (1.00 g; 2.24 mmol) est solubilisé dans du tétrahydrofurane (10m1) avant d'ajouter le N,N'- carbonyl-diimidazole (1.09 g; 6.72 mmol). Le milieu réactionnel est agité 2 heures à température ambiante, hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée (NaHCO3) et de l'eau puis, séchées (Mg504), filtrées et concentrées. Le brut est chromatographié sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol de 0 à 8% de méthanol). L'acide 2-oxo-1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-2,3-dihydro- 1H-benzoimidazole-5-sulfonique-(4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (785 mg; 74%) est obtenu sous la forme d'un solide cristallin blanc cassé après recristallisation dans un mélange acétone/eau. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.28 (qd, J = 12.2, 4.4 Hz, 2H), 1.39 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 5 7.2 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 12.2, 3.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 11.16 (s, 1H) MS : [M+H] = 472 C. Synthèse du composé 269 Composé 269 Acide 1-(4-méthyl-tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2-oxo-2, 3-dihydro-1Hbenzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 137.1 Intermédiaire 137.1 N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4-[(4-méthyl-tétrahydro-pyran-4- 20 ylméthyl)-amino]-3-nitro-benzenesulfonamide Avec un mode opératoire analogue a celui décrit pour l'intermédiaire 136.2, le N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4-[(4-méthyltétrahydro-pyran-4-ylméthyl) -amino]-3-nitro-benzenesulfonamide (100 25 mg; 27%) est obtenu sous la forme d'une huile jaune avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] =490 10 15 6 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 137.2 Intermédiaire 137.2 3 -Amino-N-(4-éthyl-phény1)-N-i sobuty1-4-[(4-méthyl-tétrahydro-pyran- 4-y1méthy1)-amino]-benzenesu1fonamide 10 Avec un mode opératoire analogue a celui décrit pour l'intermédiaire 136.3, le 3-amino-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4- [(4-méthy1-tétrahydro-pyran-4-y1méthy1)-amino]-benzenesu1fonamide (80 mg; 85%) est obtenu sous la forme d'une huile brune avec une 15 RMN1H conforme. MS : [M+H] = 460 1.3. Synthèse du composé 269 20 Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour la synthèse du composé 30, l'acide 1-(4-méthyl-tétrahydro-pyran-4- ylméthyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazole-5-sulfonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide (40 mg; 43%) est obtenu sous la forme d'un solide beige 25 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.03 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.40 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.59 (s, 1H), 1.59 (dd, J = 23.5, 4.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.66 (m, 3H), 3.27 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 3.64 - 3.74 (m, 4H), 6.93 - 7.04 (m, 3H), 7.14 - 7.24 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 30 1H), 11.21 (s, 1H). MS : [M+H] = 486 H2N HN 7 D.Synthèse du composé 270 Oaj Composé 270 1-(4-Fluoro-tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H- benzoimidazole-5-sulfonic acid (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 138.1 Intermédiaire 138.1 N-(4-éthyl-phény1)-4-[(4-fluoro-tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-amino]-N- isobuty1-3 -nitro-b enzene sulfonami de 15 Un mélange de 4-chloro-N-(4-éthyl-phény1)-N-(1-ethylpropy1)-3-nitro-benzenesulfonamide (200 mg; 0.50 mmol), de N,Ndiméthylformamide (2.00 ml), de carbonate de potassium (77 mg; 0.55 mmol) et de (4-fluorooxan-4-y1)-methanamine (70.46 mg; 0.53 mmol) 20 est agité pendant 2 heures à 40°C, dilué à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NH4C1, et de l'eau, séchée (Mg504), filtrée et concentrée à sec. Le N-(4-éthyl-pheny1)-4- [(4-fluoro-tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-amino]-N-isobuty1-3 -nitrobenzenesulfonamide (205 mg; 82%) est obtenu sous la forme d'une 25 huile claire avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] =494 10 8 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 138.2 H2N HN 3-Amino-N-(4-ethyl-pheny1)-4-[(4-fluoro-tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)- amino]-N-isobutyl-benzenesulfonamide Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour la synthèse de l'intermédiaire 136.3, le 3-amino-N-(4-éthyl-phény1)-4- [(4-fluoro-tétrahydro-pyran-4-ylmethyl)-amino] -N-isobutylbenzenesulfonamide (190 mg; 99%) est obtenu sous la forme d'une huile incolore avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 465 1.3. Synthèse du composé 270 Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour la synthèse du composé 30, le 1-(4-fluoro-tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)- 2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazole-5-sulfonic acid (4-ethyl- pheny1)-isobutyl-amide (80 mg; 40%) est obtenu sous la forme d'un solide cristallin blanc 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.69 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.94 (m, 1H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 22.1 Hz, 2H), 6.97 - 7.00 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (td, J = 8.2, 1.7 Hz, 2H), 11.25 (s, 1H). MS : [M+H] = 49030 9 E. Synthèse du composé 271 H Composé 271 Acide 1-[(1R,5S,6S)-1-(3-Oxa-bicyclo[3.1.0]hex-6-y1)methyl]-2-oxo- 2,3-dihydro-1H-benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- amide 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 139.1 Intermédiaire 139.1 N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-3-nitro-4-{[(1R,55,65)-1-(3-oxa- bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)methyl]-amino}-benzenesulfonamide Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'intermédiaire 136.2, le N-(4-éthyl-pheny1)-N-isobuty1-3-nitro-4- {[(1R,5S,6S)-1-(3-oxa-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)methy1]-amino}- benzenesulfonamide (238 mg; 100%) est obtenu sous la forme d'un solide jaune avec une RMN H conforme. MS : [M+H] =474 0 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 139.2 Intermédiaire 139.2 3 -amino-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4- {[(1R,55,65)-1-(3 -oxa- bicyclo [3 .1.0]hex-6-yl)methy1]-amino } -benzenesulfonamide Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour la synthèse de l'intermédiaire 136.3, le 3-amino-N-(4-éthyl-phény1)-N- isobuty1-4-{ [(1R,5 S,6S)-1-(3-oxa-bicyclo [3 .1.0]hex-6-yl)méthy1]- amino}-benzenesulfonamide (206 mg; 94%) est obtenu sous la forme d'une huile brune avec une RMN1E1 conforme. MS : [M+H] = 444 1.3. Synthèse du composé selon l'invention 271 Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour la synthèse du composé 30, l'acide 1-[(1R,5 S,6S)-1-(3-oxa- bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)méthy1]-2-oxo-2,3-dihydro-1H- benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (56 mg; 25%) sous la forme d'un solide cristallin blanc cassé. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.06 (dt, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40 (dt, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.75 (t, J = 2.6 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.25 - 3.30 (m, 2H), 3.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 11.14 (s, 1H). MS : [M+H] = 470 1 F. Synthèse du composé 272 Composé 272 Acide 1-oxetan-3-ylméthy1-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazole-5- sulfonique (4-éthyl-pheny1)-isobutyl-amide 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 139.2 0 f%1I, Intermédiaire 140.1 N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-3 -nitro-4- [(oxetan-3 -ylméthyl)-amino]- benzenesulfonamide 15 Un mélange de 4-chloro-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-3- nitro-benzenesulfonamide (500 mg; 1.26 mmol), de 1-méthy1-2- pyrrolidone (5m1), de carbonate de césium (1.03 g; 3.15 mmol) et d'hydro-chlorure de méthyloxetane-3-ammonium- (187 mg; 1.51 20 mmol) est agité pendant 2 heures à température ambiante, dilué à l'acétate d'éthyle (20m1). La phase organique est lavée avec une solution saturée de NH4C1 (20m1), une solution saturée de NaHCO3 (20m1) et de l'eau (20m1), séchée (Mg504), filtrée et concentrée à sec. Le N-(4-éthyl-phény1)-N-i sobuty1-3 -nitro-4- [(oxetan-3 -ylmethyl)- 25 amino]-benzene-sulfonamide (520 mg; 92%) est obtenue sous la forme d'une huile jaune avec une RMN1H conforme. 10 2 MS : [M+H] =450 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 140.2 Intermédiaire 140.2 3 -Amino-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4 - [(oxetan-3 -ylmethyl)- amino]- benzenesulfonamide 10 Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'intermédiaire 136.3, le 3-amino-N-(4-ethyl-pheny1)-N-isobuty1-4- [(oxetan-3-ylmethyl)-amino]-benzenesulfonamide (90 mg; 19%) est 15 obtenu sous la forme d'une huile avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 419 1.3. Synthèse du composé selon l'invention 272 20 Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour le Composé 30, l'acide 1-oxetan-3-ylmethy1-2-oxo-2,3-dihydro-1Hbenzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (50 mg; 52%) sous la forme d'un solide beige 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 25 7.6 Hz, 3H), 1.40 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.92 - 7.05 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H). MS : [M+H] = 444 H 2N 30 3 G. Synthèse du composé 273 Composé 273 2-0xo-1-(2-oxo-[1,3]-dioxolan-4-ylmethyl)-2, 3-dihydro-1Hbenzoimidazole-5-sulfonic acid (4-ethyl-pheny1)-isobutyl-amide 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 141.1 Intermédiaire 141.1 N-(4-éthyl-pheny1)-N-isobuty1-3-nitro-4-[(2-oxo-[1,3]dioxolan-4- 15 ylmethyl)-amino]-benzenesulfonamide Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'intermédiaire 136.2, le N-(4-éthyl-pheny1)-N-isobuty1-3-nitro-4-[(2- oxo-[1,3]-dioxolan-4-ylmethyl)-amino]-benzenesulfonamide (300 mg; 20 100%) est obtenue sous la forme d'une huile brune avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] =478 0 f%1I, HN 10 4 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 141.2 Intermédiaire 141.2 3 -amino-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4- [(2-oxo-[1,3]-dioxolan-4- ylméthyl)-amino]-benzenesulfonamide Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'intermédiaire 136.3, le 3 3-Amino-N-(4-ethyl-pheny1)-N-isobuty1-4- [(2-oxo-[1,3]-dioxolan-4-ylmethyl)-amino]-benzenesulfonamide (286 mg; 100%) est obtenu sous la forme d'une huile jaune pâle avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 448 1.3. Synthèse du composé selon l'invention 273 Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour le Composé 30, l'acide 2-oxo-1-(2-oxo-[1,3]-dioxolan-4-ylméthyl)-2,3- dihydro-1H-benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- amide (80 mg; 26%) sous la forme d'un solide cristallin blanc cassé 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (dd, J = 6.6, 1.3 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 15.2, 3.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 15.2, 6.9 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.10 - 5.19 (m, 1H), 6.93 - 6.99 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.29 (s, 1H). MS : [M+H] = 47430 5 H. Synthèse du composé 274 Composé 274 Acide 2-oxo-1-(2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H- benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 142.1 0 0 0 11 ,N. -0 Intermédiaire 142.1 : N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-3-nitro-4-[(2-oxooxazolidin-5-ylmethyl) -amino]-benzenesulfonamide 15 Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'intermédiaire 136.2, le N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-3-nitro-4-[(2- oxo-oxazolidin-5-ylméthyl)-amino]-benzenesulfonamide (240 mg; 100%) est obtenue sous la forme d'une huile jaune avec une RMN1H conforme. 20 MS : [M+H] =477 HN 10 6 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 142.2 Intermédiaire 142.2 3-Amino-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4-[(2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl)- amino]-benzenesulfonamide Avec un mode opératoire analogue a celui décrit pour l'intermédiaire 136.3, le 3-Amino-N-(4-éthyl-pheny1)-N-isobuty1-4- [(2-oxo-oxazolidin-5-ylméthyl)-amino]-benzenesulfonamide (200 mg; 71%) est obtenu sous la forme d'une huile brune avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 447 1.3. Synthèse du composé 274 Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour le 20 Composé 30, l'acide 2-oxo-1-(2-oxo-oxazolidin-5-ylméthyl)-2,3- dihydro-1H-benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- amide (37 mg; 18%) sous la forme d'un solide cristallin blanc. 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (dd, J = 6.7, 1.3 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.34 - 1.47 (m, 1H), 2.61 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.27 (d, 25 J = 7.3 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 14.9, 3.9 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H), 6.92 - 7.00 (m, 2H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 11.25 (s, 1H). 30 MS : [M+H] = 473 7 I. Synthèse du composé 275 Composé 275 Acide 2-oxo-l-pyridin-4-ylmethy1-2,3-dihydro-1H-benzoimidazole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 143.1 Intermédiaire 143.1 N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-3-nitro-4-[(pyridin-4-ylméthyl)- amino]-benzene-sulfonamide Un mélange de 4-chloro-N-(4-ethyl-pheny1)-N-isobuty1-3- nitro-benzenesulfonamide (500 mg; 1.26 mmol), de tétrahydrofurane (10m1), de carbonate de césium (516 mg; 1.89 mmol) et de 4- picolylamine (409 mg; 3.78 mmol) est agité pendant 5 heures à 60°C, dilué à l'acétate d'éthyle (20m1). La phase organique est lavée avec une solution saturée de NH4C1 (20m1), une solution saturée de NaHCO3 (20m1) et de l'eau (20m1), séchée (Mg504), filtrée et concentrée à sec. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle de 0 à 100% d'acétate d'éthyle). Le N- (4-éthyl-pheny1)-N-isobuty1-3-nitro-4-[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]- 8 benzenesulfonamide (520 mg; 92%) est obtenue sous la forme d'un solide jaune avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] =469 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 143.2 Intermédiaire 143.2 3 -amino-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4- [(pyridin-4- ylméthyl)-amino]-benzene-sulfonamide A une solution, dégazée sous argon, de N-(4-éthyl-pheny1)-N- isobuty1-3-nitro-4-[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-benzene-sulfonamide (150mg; 0.32 mmol) dans du méthanol (5m1) est ajouté de l'oxyde 15 (IV) de platine (7.27 mg; 0.03 mmol). Le milieu réactionnel est placé sous 1 atmosphère d'hydrogène et agité 1 heure, filtré sur célite et concentré à sec. Le 3-amino-N-(4-éthyl-pheny1)-N-isobuty1-4- [(oxetan-3-ylmethyl)-amino]-benzenesulfonamide (140mg; 100%) est obtenu sous la forme d'une huile avec une RMN1H conforme. 20 MS : [M-H] = 437 1.3. Synthèse du Composé 275 selon l'invention Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour le 25 composé 30, l'acide 2-oxo-l-pyridin-4-ylmethy1-2,3-dihydro-1Hbenzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (70 mg; 44%) sous la forme d'un solide blanc 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.55 - 2.64 (m, 3H), 3.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.12 (s, 30 2H), 6.91 - 6.99 (m, 2H), 7.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.19 (m, H2N HN 10 9 2H), 7.20 - 7.23 (m, 2H), 7.25 - 7.28 (m, 2H), 8.51 - 8.56 (m, 2H), 11.36 (s, 1H). MS : [M-H] = 463 J. Synthèse du composé 276 Composé 276 acide 2-oxo-1-(tétrahydro-pyran-4-y1)-2,3-dihydro-1H-benzoimidazole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 144.1 o- 0,11 0- HN Intermédiaire 144.1 N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-3-nitro-4-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)- benzenesulfonamide Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'intermédiaire 136.2, le N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-3 -nitro-4- (tétrahydro-pyran-4-ylamino)-benzenesulfonamide (215 mg; 92%) est obtenue sous la forme d'une huile jaune avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] =46225 0 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 144.2 H N HN o Intermédiaire 144.2 3-amino-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4-(tétrahydro-pyran-4- ylamino)-benzenesulfonamide Avec un mode opératoire analogue a celui décrit pour l'intermédiaire 136.3, le 3-amino-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4- (tétrahydro-pyran-4-ylamino)-benzenesulfonamide (195 mg; 97%) est obtenu sous la forme d'une huile brune avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 432 1.3. Synthèse du composé 276 selon l'invention Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour le composé 30, l'acide 2-oxo-1-(tétrahydro-pyran-4-y1)-2,3-dihydro-1H- benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (37 mg; 18%) sous la forme d'un solide cristallin blanc cassé. 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.39 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.30 - 2.45 (m, 2H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.48 (dd, J = 12.6, 10.6 Hz, 2H), 3.94 - 4.05 (m, 2H), 4.40 - 4.52 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.16 (s, 1H). MS : [M+H] = 45830 1 K. Synthèse du composé 277 o d Composé 277 Ester tert-butyl d'acide 4-{5-[(4-éthyl-phény1)-isobutyl-sulfamoy1]-2-oxo2, 3-dihydro-benzoimidazol-1-y1}-piperidine-1-carboxylique 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 145.1 Intermédiaire 145.1 : Ester tert-butyl d'acide 4-{4-[(4-Ethyl-pheny1)- isobutyl-sulfamoy1]-2-nitro-phenylamino}-piperidine-1-carboxylique Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'intermédiaire 136.2, le 4-{4-[(4-éthyl-phény1)-isobutyl-sulfamoy1]- 2-nitro-phenylamino}-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (353 mg; 100%) est obtenue sous la forme d'une huile brune avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] =461 2 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 145.1 H2N HN Intermédiaire 145.2 : Ester tert-butyl d'acide 4-{2-Amino-4-[(4-éthyl- pheny1)-isobutyl-sulfamoy1]-phenylamino}-piperidine-1-carboxylique Avec un mode opératoire analogue a celui décrit pour l'intermédiaire 136.3, l'ester tert-butyl d'acide 4-{2-Amino-4-[(4- ethyl-pheny1)-isobutyl-sulfamoy1]-phenylamino}-piperidine-1- carboxylique (340 mg; 100%) est obtenu sous la forme d'une huile brune avec une RMNIH conforme. MS : [M+H] = 531 1.3. Synthèse du composé 277 selon l'invention Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour la synthèse du Composé 30, l'ester tert-butyl d'acide 4-{5-[(4-éthylpheny1)-isobutyl-sulfamoy1]-2-oxo-2, 3-dihydro-benzoimidazol-1-y1}- piperidine-l-carboxylique (80 mg; 22%) sous la forme d'un solide cristallin beige. IH NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.39 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, IH), 1.44 (s, 9H), 1.72 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.13 - 2.27 (m, 2H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 3.25 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.39 (t, J = 12.4 Hz, IH), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.17 - 7.22 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, IH), 11.18 (s, 1H). MS : [M+H] = 557 3 L. Synthèse du composé 278 H Composé 278 Acide 2-oxo-l-piperidin-4-y1-2,3-dihydro-1H-benzoimidazole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Un mélange à base d'ester tert-butyl acide 4-}5-[(4-éthyl- pheny1)-isobutyl-sulfamoyl]-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-y1}- pipéridine-l-carboxylique (85.00 mg; 0.15 mmol) dans du dichlorométhane (2m1) et d'acide trifluoroacétique (175.37 pl; 2.29 mmol) est agité une nuit à température ambiante puis le milieu est concentré sous vide. L' acide 2-oxo-1-piperidin-4-y1-2,3-dihydro-1H- benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (80 mg; 26%) est obtenu sous la forme d'un solide cristallin blanc cassé 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.14 - 1.23 (m, 3H), 1.41 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 6.95 - 7.03 (m, 2H), 7.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 11.24 (s, 1H). MS : [M+H] = 457 4 M. Synthèse du composé 279 Composé 279 1-(1-Methanesulfonyl-piperidin-4-y1)-2-oxo-2,3-dihydro-1H- benzoimidazole-5-sulfonic acid (4-ethyl-pheny1)-isobutyl-amide A une solution d'acide 2-oxo-1-piperidin-4-y1-2,3-dihydro-1H- benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (60.00 mg; 0.13 mmol) dans du dichlorométhane (0.50 ml) sont rajoutés du chlorure de méthanesulfonyle (15.26 pl; 0.20 mmol) et de la triéthylamine (27.32 pl; 0.20 mmol). Le milieu réactionnel est hydrolysé, dilué au dichlorométhane et extrait. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées (MgSO4) et concentrées sous vide. Le produit brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). Après recristallisation dans un mélange acétone/eau, l'acide 1- (1-méthanesulfonyl-piperidin-4-y1)-2-oxo-2,3-dihydro-1H- benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (10.00 mg; 14.11 %) est obtenu sous la forme d'un solide cristallin blanc cassé. 1H 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40 (dt, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.39 (dd, J = 12.5, 4.0 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.29 - 4.46 (m, 1H), 6.96 - 7.04 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 12.4, 8.5 Hz, 3H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.20 (s, 1H). 5 MS : [M+H] = 535 N. Synthèse du composé 280 Composé 280 Acide 2-0xo-1-(tetrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2, 3-dihydro-1Hbenzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-cyclopentyl-amide 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 148.1 Intermédiaire 148.1 4-Chloro-N-(4-éthyl-phény1)-N-cyclopenty1-3-nitro-benzenesulfonamide Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'intermédiaire 136.1 appliqué à l'intermédiaire 14.4, le 4-chloro-Ncyclopentyl-N-(4-éthyl-phény1)-3-nitro-benzenesulfonamide (440 m g; 28%) est obtenu sous la forme d'un solide blanc cassé avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] =409 6 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 148.2 Intermédiaire 148.2 : N-(4-éthyl-phény1)-N-cyclopenty1-3-nitro-4- [(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-amino]-benzenesulfonamide Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'intermédiaire 136.2, le N-(4-éthyl-phény1)-N-icyclopenty1-3-nitro-4- [(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-amino]-benzenesulfonamide (480 mg; 91%) est obtenu sous la forme d'un solide orangé avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] =488 1.3. Synthèse de l'intermédiaire 148.3 Intermédiaire 148.3 : 3-Amino-N-(4-éthyl-phény1)-N-cyclopenty1-4- [(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-amino]-benzenesulfonamide Avec un mode opératoire analogue a celui décrit pour l'intermédiaire 136.3, le 3-amino-N-(4-éthyl-phény1)-N- cyclopentyl - 4-[(tetrahydro-pyran-4-y1methy1)-amino]-benzenesu1fonamide (420 mg; 97%) est obtenu sous la forme d'un solide beige avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] =458 H2N HN 7 1.4. Synthèse du composé 280 selon l'invention Avec un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 136, l'acide 2-oxo-1-(tetrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2,3- dihydro-1H-benzoimidazole-5-sulfonique-(4-éthyl-phény1)- cyclopentyl-amide (262 mg; 59%) est obtenu sous la forme d'un solide cristallin blanc après recristallisation dans un mélange acétone/eau 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32 (tdd, J = 12.9, 7.2, 4.5 Hz, 3H), 1.41 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.73 (dd, J = 11.5, 6.5 Hz, 2H), 2.03 (ddd, J = 11.3, 7.6, 4.0 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.24 (td, J = 11.6, 2.1 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.87 (m, 2H), 4.43 (tt, J = 9.3, 7.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.91 (m, 2H), 7.19 - 7.21 (m, 2H), 7.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 2H), 11.19 (s, 1H) MS : [M+H] = 484 O. Synthèse du composé 281 Composé 281 Acide 2-oxo-1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-2, 3-dihydro-1Hbenzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-(1-ethyl-propy1)-amide 8 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 149.1 Intermédiaire 149.1 4-chloro-N-(4-ethyl-pheny1)-N-(1-éthyl-propy1)-3 -nitro- benzenesulfonamide Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'intermédiaire 136.1 appliqué à l'intermédiaire 20.1, le 4-chloro-N- (4-éthyl-phény1)-N-(1-éthyl-propy1)-3-nitro-benzenesulfonamide (900 mg; 88%) est obtenu sous la forme d'une huile orangée avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 411 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 149.2 Intermédiaire 149.2: N-(4-éthyl-phény1)-N-(1-éthyl-propy1)-3- nitro-4-[(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-amino]-benzenesulfonamide Avec un mode opératoire analogue a celui décrit pour l'intermédiaire 136.2, le N-(4-Ethyl-pheny1)-N-(1-ethyl-propy1)-3- nitro-4-[(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-amino]-benzenesulfonamide (1.07g; 100%) est obtenu sous la forme d'une huile ambrée avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 490 9 1.3. Synthèse de l'intermédiaire 149.3 Intermédiaire 149.3: 3-Amino-N-(4-éthyl-phény1)-N-(1-éthyl- propy1)-4-[(tétrahydro-pyran-4-y1méthy1)-amino]-benzenesu1fonamide Par analogie au mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 136.3, le 3 -amino-N-(4-éthyl-phény1)-N-(1-éthyl-propy1)-4- [(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-amino]-benzenesulfonamide (910 mg; 83%) est obtenu sous la forme d'une huile ambrée avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 460 1.4. Synthèse du composé 281 selon l'invention Avec un mode opératoire analogue à celui décrit le composé 30, l'acide 2-oxo-1-(tetrahydro-pyran-4-yl-methyl)-2, 3-dihydro-1Hbenzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-(1-éthyl-propy1)-amide (120 mg; 12%) est obtenu sous la forme d'un solide cristallin blanc après recristallisation dans un mélange acétone/eau 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.08 - 1.16 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.29 (dddd, J = 14.4, 12.7, 7.1, 4.9 Hz, 4H), 1.43 - 1.51 (m, 2H), 2.02 (ddt, J = 11.5, 7.8, 3.8 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.23 (td, J = 11.6, 2.1 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 - 3.86 (m, 2H), 3.88 (ddd, J = 8.1, 5.7, 2.5 Hz, 1H), 6.88 - 6.92 (m, 2H), 7.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 11.19 (s, 1H) MS : [M+H] = 486 H2N HN30 0 P. Synthèse du composé 282 o 00J Composé 282 Acide 2-oxo-1-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2,3-dihydro-1H- benzoimidazole-5-sulfonique (2,4-diméthyl-phény1)-isobutyl-amide 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 150.1 Intermédiaire 150.1 4-chloro-N-(2,4-diméthyl-phény1)-N-isobuty1-3 -nitro- benzenesulfonamide 15 Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'intermédiaire 136.1 appliqué à l'intermédiaire 34.1, le 4-chloro-N- (2,4-dimethyl-pheny1)-N-isobuty1-3-nitro-benzenesulfonamide (665 mg; 88%) est obtenu sous la forme d'une huile brune avec une RMN1H 20 conforme. MS : [M-H] = 396 10 1 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 150.2 Intermédiaire 150.2 : N-(2,4-diméthyl-phény1)-N-isobuty1-3- nitro-4-[(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-amino]-benzenesulfonamide Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'intermédiaire 136.2, le N-(2,4-diméthyl-phény1)-N-isobuty1-3-nitro- 4-[(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-amino]-benzenesulfonamide (740 mg; 93%) est obtenu sous la forme d'une huile brune avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 476 1.3. Synthèse de l'intermédiaire 150.3 Intermédiaire 150.3 : 3-Amino-N-(2,4-diméthyl-phény1)-N- isobuty1-4-[(tétrahydro-pyran-4-y1methy1)-amino]-benzenesu1fonamide Par analogie au mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 136.3, le 3-amino-N-(2,4-diméthyl-phény1)-N-isobuty1-4-[(tetrahydropyran-4-ylméthyl) -amino]-benzenesulfonamide (693 g; 100%) est obtenu sous la forme d'une huile ambrée avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 446 H2N HN 2 1.4. Synthèse du composé 282 selon l'invention Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour le composé 30, l' acide 2-oxo-1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-2,3- dihydro-1H-benzoimidazole-5-sulfonique (2,4-diméthyl-phény1)- isobutyl-amide (273 mg; 37%) est obtenu sous la forme d'un solide cristallin blanc après recristallisation dans un mélange acétone/eau 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.30 (qd, J = 12.1, 4.4 Hz, 2H), 1.40 (dtd, J = 9.0, 6.8, 4.8 Hz, 1H), 1.48 (dd, J = 13.6, 3.5 Hz, 2H), 2.03 (dtq, J = 11.2, 7.4, 3.9 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 3.5 Hz, 6H), 3.04 (dd, J = 13.0, 4.6 Hz, 1H), 3.19 - 3.29 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 13.0, 9.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (dq, J = 11.6, 1.9 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 1.9 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 11.21 (s, 1H) MS : [M+H] = 472 Q. Synthèse du composé 283 Composé 283 Acide 2-0xo-1-(tetrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2, 3-dihydro-1Hbenzoimidazole-5-sulfonique cyclopentyl-(2,4-diméthyl-phény1)-amide 3 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 151.1 0- 0 011 NH CI Intermédiaire 151.1 : 4-chloro-N-(2,4-diméthyl-phény1)-3- nitro-benzenesulfonamide Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'intermédiaire 136.1, le 4-chloro-N-(2,4-dimethyl-pheny1)-3-nitrobenzenesulfonamide (180 mg; 28%) est obtenu sous la forme d'une huile brune avec une RMNIH conforme. MS : [M-H] = 339 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 151.2 Intermédiaire 151.2 : 4-chloro-N-cyclopentyl-N-(2,4-diméthylphény1)-3-nitro-benzenesulfonamide Un mélange de 4-chloro-N-(2,4-dimethyl-pheny1)-3-nitro- benzenesulfonamide (180mg; 0.53 mmol), de carbonate de césium (258mg; 0.79 mmol), d'iodocyclopentane (90 pl; 0.79 mmol) dans de la 1-méthy1-2-pyrrolidone (5m1) est agité une nuit à une température de 80°C, hydrolysé, dilué et extrait à l'acétate. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec de l'eau, séchées (Mg504), filtrées et concentrées sous vide. Le 4-chloro-N-cyclopentyl-N-(2,4-dimethyl- 4 pheny1)-3-nitro-benzenesulfonamide (216 mg; 100%) est obtenu sous la forme d'une huile brune avec une RMN1H conforme. 1.3. Synthèse de l'intermédiaire 151.3 Intermédiaire 151.3 : N-cyclopentyl-N-(2,4-diméthyl-phény1)- 3-nitro-4-[(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-amino]-benzenesulfonamide Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'intermédiaire 136.2, le N-cyclopentyl-N-(2,4-diméthyl-phény1)-3- nitro-4-[(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-amino]-benzenesulfonamide (105 mg; 35%) est obtenu sous la forme d'une huile jaune avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 488 1.4. Synthèse de l'intermédiaire 151.4 H2N HN Intermédiaire 151.4 3-Amino-N-cyclopentyl-N-(2,4-diméthyl-phény1)-4- [(tétrahydro-pyran-4-ylmethyl)-amino]-benzenesulfonamide Par analogie au mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 136.3, le 3-amino-N-cyclopentyl-N-(2,4-diméthyl-phény1)-4- 5 [(tetrahydro-pyran-4-ylméthyl)-amino]-benzenesulfonamide (94 g; 100%) est obtenu sous la forme d'une huile verdâtre avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 458 1.5. Synthèse du composé 283 selon l'invention Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour le composé 30, l'acide 2-oxo-1-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2,3- 10 dihydro-1H-benzoimidazole-5-sulfonique cyclopentyl-(2,4-diméthylphény1)-amide (10 mg; 8%) est obtenu sous la forme d'une huile brune 1H NMR (CDC13-d) Ô: 1.24 (d, J = 11.7 Hz, 4H), 1.43 (dd, J = 13.9, 7.6 Hz, 8H), 1.95 - 2.05 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 3.32 - 3.41 (m, 2H), 3.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 11.6, 4.1 Hz, 2H), 4.48 15 (ddd, J = 10.1, 7.1, 3.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H) MS : [M+H] = 484 20 R. Synthèse du composé 284 Composé 284 Acide 2-0xo-1-(tetrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2,3-dihydro-1H- 25 benzoimidazole-5-sulfonique (2,4-diméthyl-phény1)-(1-ethyl-propy1)- amide 6 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 152.1 Intermédiaire 152.1 : 4-chloro-N-(2,4-diméthyl-phény1)-N-(1- éthyl-propy1)-3-nitro-benzenesulfonamide Un mélange de 4-chloro-N-(2,4-dimethyl-pheny1)-3-nitrobenzenesulfonamide (480mg; 1.41 mmol), de carbonate de césium (1 38 mg; 4.23 mmol) et de 3-bromopentane (520 pl; 4.23 mmol) dans de la 1-méthy1-2-pyrrolidone (5m1) est agité une nuit à une température de 80°C, hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées (Mg504), filtrées et concentrées. Le 4-chloro-N-(2,4-dimethyl-pheny1)-N-(1-ethylpropy1) -3-nitro-benzenesulfonamide (580mg; 100 %) est obtenu sous la forme d'une huile brune avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 411 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 152.2 o- o I N- 0,11 "' S CV N HN Intermédiaire 152.2 : N-(2,4-diméthyl-phény1)-N-(1-ethylpropy1)-3-nitro-4-[ (tétrahydro-pyran-4-ylmethyl)-amino]- benzenesulfonamide 25 Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'intermédiaire 136.2, le N-(2,4-diméthyl-phény1)-N-(1-éthyl-propy1)- 3-nitro-4-[(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-amino]-benzenesulfonamide20 7 (450 mg; 41%) est obtenu sous la forme d'une huile brune avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 490 1.3. Synthèse de l'intermédiaire 152.3 Intermédiaire 152.3 3-Amino-N-(2,4-diméthyl-phény1)-N-(1-éthyl-propy1)-4- [(tétrahydro-pyran-4-ylmethyl)-amino]-benzenesulfonamide Par analogie au mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 136.3, le 3 -amino-N-(2,4-diméthyl-phény1)-N-(1-éthyl-propy1)-4- [(tétrahydro-pyran-4-ylmethyl)-amino]-benzenesulfonamide (420 mg; 100%) est obtenu sous la forme d'une huile ambrée avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 460 1.4. Synthèse du composé 284 selon l'invention Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour le composé 30, l'acide 2-oxo-1-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2,3- dihydro-1H-benzoimidazole-5-sulfonique (2,4-diméthyl-phény1)-(1- éthyl-propy1)-amide (92 mg; 19%) est obtenu sous la forme d'un solide cristallin blanc cassé après recristallisation dans un mélange acétone/eau 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.67 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.08 - 1.21 (m, 2H), 1.30 (ttd, J = 14.6, 7.1, 3.9 Hz, 4H), 1.46 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 2.03 (ddd, J = 11.4, 7.3, 3.8 Hz, 1H), 2.09 8 (s, OH), 2.24 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.23 (td, J = 11.6, 2.2 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.79 - 3.87 (m, 2H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 2H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 11.21 (s, 1H). MS : [M+H] = 486 T. Synthèse du composé 285 (composé n'existe pas dans le tableau préféré) Composé 285 Acide 1-(1,1-Dioxo-hexahydro-1X6-thiopyran-4-ylmethyl)-2- oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 153.1 0- 0 I 011 f%J"' S 0 N HN Intermédiaire 153.1 : N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-3-nitro-4- [(tétrahydro-thiopyran-4-ylméthyl)-amino]-benzenesulfonamide Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'intermédiaire 136.2, le N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-3-nitro-4- [(tétrahydro-thiopyran-4-ylméthyl)-amino]-benzenesulfonamide (600 mg; 97%) est obtenu sous la forme d'une huile brune avec une RMN1H conforme. 9 MS : [M+H] = 492 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 153.2 Intermédiaire 153.2 3 -Amino-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4-[(tétrahydro- thiopyran-4-y1methy1)-amino]-benzenesu1fonamide Par analogie au mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 136.3, le 3-amino-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4-[(tétrahydro- thiopyran-4-ylmethyl)-amino]-benzenesulfonamide (543 mg; 96%) est obtenu sous la forme d'une huile ambrée avec une RMNIH conforme. MS : [M+H] = 462 1.3. Synthèse du composé 285 selon l'invention Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour le composé 30, le 1-(1,1-dioxo-hexahydro-k6-thiopyran-4-ylmethyl)-2- oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazole-5-sulfonic acid (4-ethyl-pheny1)- isobutyl-amide (140 mg; 40%) est obtenu sous la forme d'un solide cristallin blanc cassé après recristallisation dans un mélange acétone/eau 1H 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.14 - 1.23 (m, 3H), 1.40 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.73 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.07-2.18 m, 1H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.00 - 3.17 (m, 4H), 3.27 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.22 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 11.17 (s, 1H). H2N HN 0 MS : [M+H] = 520 Partie X: Synthèse de sulfonamides bicycliques à partir du schéma réactionnel 10 A.Schéma réactionnel 10 B. Synthèse du composé 286 Composé 286 Acide 3-0xo-1-(tetrahydro-pyran-4-ylméthyl)-1,2,3,4-tetrahydro- quinoxaline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 153.1 Intermédiaire 153.1 2-chloro-N-{5-[(4-éthyl-phény1)-isobutyl-sulfamoy1]-2-[(tétrahydro-pyran- 4-ylméthy1)-amino]-phény1}-acétamide o 0,11 s, ci-rrc' pyridine 0 HN DMF Intermédiaire 136.3 0 0 Il H Il SONS. \\ N \\ N 0 K2CO3 DMF o HN HN 1 A une solution de 3-amino-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4- [(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-amino]-benzenesulfonamide (500 mg; 1.12 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (5m1) sont ajoutés du chlorure de chloroacétyle (100 1.11; 1.23 mmol) et de la pyridine (1401.11; 1.68 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant trois heures à température ambiante, hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées à la saumure, séchées (Na2SO4) et concentrées. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle de 0 à 80% d'acétate d'éthyle). Le 2-chloro-N-{54(4-éthyl-phény1)-isobutyl-sulfamoyl]-2- [(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-amino]-phenyl -acétamide (280 mg; 48%) est obtenu sous la forme d'une poudre beige. MS : [M-H] = 520 1.2. Synthèse du composé 286 selon l'invention Un mélange de 2-chloro-N-15-[(4-ethyl-pheny1)-isobutylsulfamoyl]-24 (tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-amino]-phényl}- acétamide (169 mg; 0.32 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (3.5m1) et de carbonate de potassium (50 mg; 0.36 mmol) est agité 10 minutes à 110°C sous micro-onde. Le milieu réactionnel est hydrolysé puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à la saumure, séchées (Na2504) et concentrées. Le produit brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L' acide 3-0x0-1-(tetra-hydro-pyran-4-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydro-quinoxaline-6-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (11mg; 6%) est obtenu sous la forme d'un solide jaune pâle. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.34 - 1.47 (m, 5H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.55 - 2.65 (m, 2H), 3.16 - 3.27 (m, 2H), 3.30 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.94 (d, J = 7.9 2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H) MS : [M+H] = 550 Partie XI : Synthèse de sulfonamides bicycliques à partir du schéma réactionnel 11 A.Schéma réactionnel 11 0 Br 01I H N S 1) ( N Br 2)TEA HN Intermédiaire 136.3 DMF B. Synthèse du composé 11 Composé 11 N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-1-((tétrahydro-2H-pyran-4-y1)-methyl)- 1,2,3,4-tétrahydroquinoxaline-6-sulfonamide A un mélange de 3-amino-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4- [(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-amino]-benzenesulfonamide (200 mg; 0.45 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (2m1) est ajouté du 1,2- dibromoéthane (195 pl; 2.26 mmol) puis après 40 minutes d'agitation, de la triéthylamine (0.15 ml; 1.08 mmol). Le milieu réactionnel est agité une nuit à une température de 80°C, concentré et purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% 3 d'acide formique). Le N-(4-ethylpheny1)-N-isobuty1-1- (tetrahydropyran-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-6- sulfonamide (75 mg, 35%) est obtenu sous forme d'un solide beige lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.31 (m, 2H), 1.33 - 1.45 (m, 1H), 1.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.87 - 2.03 (m, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 - 3.31 (m, 6H), 3.35 - 3.43 (m, 2H), 3.80 - 3.89 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.57 - 6.63 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H). MS : [M+H] = 472 Partie XII : Synthèse de sulfonamides bicycliques à partir du schéma réactionnel 12 A.Schéma réactionnel 12 B. Synthèse du composé 3 Composé 3 Acide 1-(tétrahydro-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzotriazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide 0 011 ,N. 0 -0 HN HIntermédiaire 136.2 0 H N AcOH 4 Sur un mélange, maintenu à 10°C, de 3-amino-N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-4-[(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl) -amino]- benzenesulfonamide (50.00 mg; 0.11 mmol) dans de l'acide acétique (1m1) est ajouté de l'isoamyl-nitrite (17 1.11; 0.13 mmol). Le milieu réactionnel est agité 30 minutes à température ambiante puis purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L'acide 1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)- 1H-benzotriazole-5-su1fonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (26 mg; 50%) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.35 (dd, J = 12.4, 4.3 Hz, 1H), 1.38 - 1.47 (m, 4H), 2.23 (dqt, J = 11.1, 7.3, 4.1 Hz, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.25 (td, J = 11.5, 2.5 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 11.0, 4.1 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H). MS : [M+H] = 457 Partie XIII : Synthèse de sulfonamides bicycliques à partir du schéma réactionnel 13 A.Schéma réactionnel 13 THF 0 - \./ 0 011 C'N/) 011 S., ,.....- ...--'..... N S N r!i',.,;N-'Çs N H N HN HIntermédiaire 136.3 025 5 B. Synthèse du composé 289 Composé 289 Acide 1-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2-thioxo-2, 3-dihydro-1Hbenzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Le 1,1'-thiocarbonyldiimidazole (120 mg; 0.67 mmol) est ajouté par portions sur le 3-amino-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4- [(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-amino]-benzenesulfonamide (100mg; 0.22 mmol) en solution dans le tetrahydrofuranne (2m1). Le milieu réactionnel est agité pendant deux heures à température ambiante, hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à la saumure, séchées (Na2SO4) et concentrées. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant Heptane/Acétate d'éthyle de 0 à 80% d'acétate d'éthyle). L'acide 1-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2-thioxo-2,3-dihydro- 1H-benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (69 mg; 63%) est obtenu sous la forme d'un solide jaune pâle 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.33 - 1.48 (m, 5H), 2.17 - 2.32 (m, 1H), 2.60 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16 - 3.32 (m, 4H), 3.84 (dt, J = 11.5, 3.3 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.92 - 6.99 (m, 2H), 7.14 - 7.22 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 13.06 (s, 1H) MS : [M+H] = 488 6 Partie XIV : Synthèse de sulfonamides bicycliques à partir du schéma réactionnel 14 A.Schéma réactionnel 14 B. Synthèse du composé 290 15 Composé 290 Acide 1-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-1H-benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide 20 Le triméthyl orthoformate (0.15 ml; 1.35 mmol) est additionné sur le 3-amino-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4-[(tétrahydro-pyran-4- ylmethyl)-amino]-benzenesulfonamide (100 mg; 0.22 mmol) et l'acide p-toluènesulfonique monohydrate (4.3 mg; 0.02 mmol) en solution dans le toluène (1 ml). Le milieu réactionnel est agité pendant 20 25 minutes sous micro-onde à une température de 150°C. Le milieu réactionnel est hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec de la saumure, séchées H N HN HIntermédiaire 136.3 0 0 011 APTS Toluène 7 (Na2SO4), filtrées et concentrées Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol de 0 à 10% de méthanol. Le 1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzoimidazole-5- sulfonic acid (4-ethyl-pheny1)-isobutyl-amide (77mg; 72 %) est obtenu sous la forme d'un solide rose. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.81 - 0.90 (m, 6H), 1.18 (q, J = 7.9 Hz, 3H), 1.23 - 1.55 (m, 6H), 2.10 (s, 1H), 2.61 (p, J = 7.9 Hz, 5H), 3.18 - 3.29 (m, 2H), 3.84 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.92 (m, 2H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H) MS: [M+H] = 456 Partie XIV : Synthèse de sulfonamides bicycliques à partir du schéma réactionnel 14 A.Schéma réactionnel 14 B. Synthèse du composé 291 Composé 291 Acide 2-méthy1-1-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-1H-benzoimidazole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide 0 011 011 N II H N HN HIntermédiaire 136.3 0 150°C pondes 0 8 Le 3-amino-N-(4-ethyl-pheny1)-N-isobuty1-4-[(tetrahydro- pyran-4-ylméthyp-amino]-benzenesulfon-amide (100 mg; 0.22 mmol) en solution dans l'acide acétique (4.0 ml; 69.94 mmol) est agité 2 fois pendant 20 minutes à une température de 150°C sous micro-onde. Le milieu réactionnel est hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec de la saumure, séchées (Na2SO4), filtrées et concentrées. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant dichlorométhane / méthanol de 0 à 10% de méthanol). L'acide 2- méthy1-1-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-1H-benzoimidazole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (77mg; 72 %) est obtenu sous la forme d'un solide rose 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.39 (qd, J = 9.8, 8.3, 5.0 Hz, 5H), 2.01 - 2.14 (m, 1H), 2.59 (d, J = 4.8 Hz, 5H), 3.17 - 3.26 (m, 2H), 3.29 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.83 (dt, J = 11.1, 3.2 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.90 - 6.97 (m, 2H), 7.12 - 7.19 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H) MS : [M+H] = 470 Composé Spectre RMN o lEINMR (DMSO-d6) Ô 7.77 - 7.68 (m, 2H), N s.N 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, \e si 00EI 1.1 2H), 4.14 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.81 (dt, J = 11.3, 3.2 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 15.8 Hz, 7H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 2.93 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.38 (dt, J Composé 292 = 11.4, 7.2 Hz, 9H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 7H). Acide 2-éthy1-1-(tétrahydro- MS : [M+H] =484 pyran-4-ylméthyl)-1H- benzoimidazole-5-suflonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide 9 o lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.6 Hz, -o N 6H), 1.17 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.47 (m, / 5H), 2.05 - 2.26 (m, 1H), 2.60 (q, J = 7.7 Hz, lei N 2H), 3.16 -3.26 (m, 2H), 3.28 - 3.32 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.83 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.91 - o0j I. 6.98 (m, 2H), 7.13 - 7.20 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 Composé 293 (d, J = 8.6 Hz, 1H) MS : [M+H] = 500 Acide 2-méthoxyméthy1-1- (tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)- 1H-benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide o lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 011 F 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.29 - 1.50 (m, 5H), 2.13 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 F N Hz, 2H), 3.21 (td, J= 11.3, 3.2 Hz, 2H), 3.33 (s, I. 5H), 3.79 - 3.88 (m, 2H), 4.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.92 - 6.99 (m, 2H), 7.13 - 7.20 (m, 2H), 7.33 - 7.68 (m, 2H), 7.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H) Composé 294 MS : [M+H] = 506 Acide 2-difluoromethy1-1- (tétrahydro-pyran-4-ylmethyl)- 1H-benzoimidazole-5-sulfonique (4-ethyl-pheny1)-isobutyl-amide Partie XV : Synthèse de sulfonamides bicycliques à partir du schéma réactionnel 15 A.Schéma réactionnel 15 H2N S 0 N Br H2N HN HIntermédiaire 132.3 0 Me0H 20°C 0 B. Synthèse du composé 295 Composé 295 Le bromure de cyanogène (36 mg; 0.34 mmol) est ajouté sur le 3 -amino-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4- [(tétrahydro-pyran-4- ylméthyl)-amino]-benzenesulfonamide (100 mg; 0.22 mmol.) en solution dans le méthanol (1m1). Le milieu réactionnel est agité 20heures à température ambiante, hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à la saumure, séchées (Na2SO4) et concentrées. Le produit brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L'acide 2- amino-1-(tetrahydro-pyran-4-ylméthyl)-1H-benzoimidazole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (87.3 mg; 81 %) est obtenu sous la forme d'une poudre blanche cristalline après recristallisation dans un mélange dichlorométhane/heptane. 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23 - 1.47 (m, 5H), 1.96 - 2.10 (m, 1H), 2.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.13 - 3.29 (m, 4H), 3.78 - 3.88 (m, 2H), 3.93 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.89 - 6.97 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.21 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H) MS : [M+H] = 47125 1 Partie XVI : Synthèse de sulfonamides bicycliques à partir du schéma réactionnel 16 A. Schéma réactionnel 16 10 B. Synthèse du composé 296 Composé 296 15 Le sulfamide (32.5mg; 0.34 mmol) est additionné sur le 3- amino-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4-[(tétrahydro-pyran-4- ylmethyl)-amino]-benzenesulfonamide (100 mg; 0.22 mmol) en solution dans la pyridine (2m1). Le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure et 40 minutes à 20 une température de 150°C sous micro-onde. Du sulfamide (43mg; 0.45 mmol) est ajouté au milieu réactionnel qui est agité de nouveau pendant une heure à une température de 150°C sous micro-onde puis est hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à la saumure, séchées (Na2SO4), filtrées et 25 concentrées. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle de 0 à 60% d'acétate d'éthyle). S Hlntermédiaire 136.3 0 150°C pondes 0 O*11 0 0,11 ;S, NI-12 pyridine H2N HN 00J 2 L' acide 2,2-dioxo-1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-2,3- dihydro-1H-2X6-benzo-[1,2,5]-thiadiazole-5-sulfonique (4-éthyl- phény1)-isobutyl-amide (54 mg; 45 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc-cassé. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 7H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.22 - 1.48 (m, 4H), 1.60 - 1.70 (m, 2H), 2.01 - 2.16 (m, 1H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 3.22 - 3.33 (m, 5H), 3.64 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.87 (ddd, J = 11.4, 4.6, 1.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.98 - 7.05 (m, 2H), 7.09 - 7.23 (m, 4H) MS : [M+H] = 508 Partie XVII : Synthèse de sulfonamides bicycliques à partir du schéma réactionnel 17 A.Schéma réactionnel 17 B. Synthèse du composé 297 Composé 297 o- o- o,i N* NH4OH H2N Intermédiaire 136.1 DMF 3 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 164.1 Intermediaire 164.1 4-Amino-N-(4-ethyl-pheny1)-N-isobuty1-3-nitro-benzenesulfonamide Un mélange à base de 4-chloro-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1- 3-nitro-benzenesulfonamide (4.0 g; 10.08 mmol) dans du N,Ndiméthylformamide (5m1) et d'ammoniaque (5.0 ml; 293.58 mmo) est agité à température pendant un week-end à ambiante puis une nuit à une température de 50°C. Le milieu réactionnel est hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par de l'eau, séchées (Mg504), filtrées et concentrée. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle de 20 à 100% d'acétate d'éthyle). Le 4-amino-N-(4-ethyl-pheny1)-N-isobuty1-3 -nitro- benzenesulfonamide (1.20 g; 32%) est obtenu sous la forme d'un solide jaune avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] =377 Intermédiaire 164.2 3,4-Diamino-N-(4-ethyl-pheny1)-N-isobutyl-benzenesulfonamide 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 164.2 04 H NN H2N25 4 Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'intermédiaire 136.3, le 3,4-diamino-N-(4-ethyl-pheny1)-N-isobutylbenzenesulfonamide (0.47 g; 92 %) est obtenu sous la forme d'un solide ambré avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] =348 1.3. Synthèse du composé 297 selon l'invention A une solution de 3,4-diamino-N-(4-éthyl-phény1)-N-isobutyl- benzenesulfonamide (100mg; 0.29 mmol) dans de l'acide acétique (1m1) est ajoutée de l'1-acety1-4-piperidone (800; 0.64 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 4 heures à une température de 80°C puis concentré. Le résidu est dilué avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée (NaHCO3), séchée (Na2504), filtrée et concentrée. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol de 0 à 10% d'éthanol). Le 1 '-acetyl-N-(4-éthylphény1)-N-isobutyl-1,3-dihydrospiro- [benzo[d]imidazole-2,4'-piperidine]-5-sulfonamide (21mg; 15%) est obtenu sous la forme d'un solide blanc après cristallisation dans un mélange éther éthylique/pentane. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.39 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.71 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.44 - 3.64 (m, 4H), 6.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.96 - 7.02 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H) MS : [M+H] =471 5 C. Synthèse du composé 298 Composé 298 Acide 2-(Tetrahydro-pyran-4-y1)-3H-benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide A une solution de 3,4-diamino-N-(4-ethyl-pheny1)-N-isobutylbenzenesulfonamide (50.00 mg; 0.14 mmol;) dans du dichlorométhane (1.0 ml) est ajouté du 4-formyltetrahydropyrane (18.07 mg; 0.16 mmol), puis du complexe de trifluorure de bore dans du diethyléther (1.02 mg; 0.01 mmol). Le milieu réactionnel est agité 16 heures à température ambiante, dilué à l'acétate d'éthyle et extrait. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau puis séchée (MgSO4) filtrée et concentrée à sec. Le produit brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L'acide 2- (tétrahydro-pyran-4-y1)-3H-benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl- phény1)-isobutyl-amide (15.0 mg; 24 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 1E1 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.40 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.85 (qd, J = 12.6, 12.1, 4.3 Hz, 2H), 1.98 (dd, J = 13.3, 3.7 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.19 (tt, J = 11.3, 4.1 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.75 (m, 2H), 12.75 (s, 1H). MS : [M+H] =44230 6 Partie XVIII : Synthèse de sulfonamides bicycliques à partir du schéma réactionnel 18 A.Schéma réactionnel 18 op_13, Cs2CO3 NMP Intermédiaire 1.1 B. Synthèse du composé 299 Composé 299 Acide 2-oxo-3-(tetrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2, 3-dihydro-1Hbenzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide 15 Synthèse de l'intermédiaire 166.1 o o N 20 Intermédiaire 166.1 Acide 2-0xo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthylphény1)-isobutyl-amide 7 Un mélange chlorure de 2-oxo-2,3-dihydro-1H- benzoimidazole-5-sulfonyle (500 mg; 2.15 mmol) et de (4-éthylpheny1)-isobutyl-amine (419 mg; 2.36 mmol) dans la pyridine (3 ml) est agité 30 minutes à une température de 100°C. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et extrait. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NH4C1, une solution saturée de NaHCO3, et de l'eau, séchée (MgSO4), filtrée et concentrée. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle de 0 à 100% d'acétate d'éthyle). L'acide 2- oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide (200 mg; 25%) est obtenu sous la forme d'un solide blanc avec une RMN1H conforme. MS : [M+H] = 374 1.2. Synthèse du composé 299 selon l'invention Au mélange de l'acide 2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazole5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (200 mg; 0.54 mmol) et de césium carbonate (262 mg; 0.80 mmol) dans la N-méthy1-2- pyrrolidone (5 ml) est ajouté le 4-(bromométhyl)-tétrahydropyranne (115 mg; 0.64 mmol). Le milieu réactionnel est agité 1 heure à une température de 80°C, hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à la saumure, séchées (Na2504) et concentrées. Le produit brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L'acide 2-oxo3 -(tetrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2,3 -dihydro-1H-b enzoimidazole-5 - sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (20 mg; 7%) est obtenu sous la forme d'un solide blanche. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.49 (m, 5H), 1.91 (dd, J = 12.0, 7.6 Hz, 1H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.19 - 3.28 (m, 3H), 3.70 8 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.78 - 3.89 (m, 2H), 6.91 - 6.96 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.19 (m, 2H), 7.20 - 7.26 (m, 2H) MS : [M+H] =472 C.Synthèse du composé 2 Composé 2 Acide 1-méthy1-2-oxo-3-(tetrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2,3- dihydro-1H-benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutylamide A une solution d'acide 2-oxo-3-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)- 2,3 -dihydro-1H-benzoimidazole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide (Composé 299) (25.00 mg; 0.05 mmol) dans N,Ndiméthylformamide (0.25 ml) sont ajoutés le carbonate de potassium (11 mg; 0.08 mmol) puis l'iodométhane (5 pl; 0.08 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant deux heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est hydrolysé, dilué avec de l'acétate d'éthyle et extrait. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure d'ammonium puis de l'eau, séchées (MgSO4), filtrées et concentrées sous vide. Le 1-méthy1-2-oxo-3- (tetrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2,3 -dihydro-1H-benzoimidazole-5- sulfonic acid (4-ethyl-pheny1)-isobutyl-amide (25.0 mg ; 97%) est obtenu sous la forme d'un solide beige. 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23 - 1.54 (m, 4H), 1.86 - 2.07 (m, 1H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.76 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.77 - 3.86 (m, 2H), 6.89 - 7.00 (m, 2H), 7.17 (dd, 10 9 J = 8.5, 1.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H). MS : [M+H] =486 Partie XIX : Synthèse de sulfonamides bicycliques à partir du schéma réactionnel 19 A.Schéma réactionnel 19 pyridine 0 Intermédiaire 1.1 HN 0 B. Synthèse du composé 301 Composé 301 Acide 2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Sur le 2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-sulfonyl chloride (0.34 g; 1.28 mmol) sont additionnées la pyridine (5m1) et la (4-éthyl- pheny1)-isobutyl-amine (250 mg; 1.41mmol). Le milieu réactionnel est agité 1 heure à 60°C, hydrolysé par une solution saturée de NH4C1, dilué à l'acétate d'éthyle (30m1) et extrait. Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de NH4C1, une solution saturée de NaHCO3 et de l'eau, rassemblées, séchées (Mg504), filtrées et concentrées. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle de 20 à 100% d'acétate d'éthyle). Le 2-oxo- 2,3-dihydro-1H-indole-5-sulfonic acid (4-ethyl-pheny1)-isobutyl- amide (100 mg; 21 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc cassé. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.43 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.77 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.00 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.19 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 6.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 - 6.58 (m, 2H), 6.75 - 6.79 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.39 (s, 1H) MS : [M+H] =373 30 1 C.Synthèse du composé 302 Composé 302 Acide 2-oxo-1-(tetrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2,3-dihydro-1H-indole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Un mélange de (triphenyl-X5-phosphanylidene)-acétonitrile (364 mg; 1.21 mmol.), d'acide 2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (150mg; 0.40 mmol) et de (tétrahydro-pyran-4-y1)-méthanol (140 mg; 1.21 mmol) dans du toluène (3m1) est agité 16 heures à une température de 120°C. Le milieu réactionnel est hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées (MgSO4), filtrées et concentrées. Le produit brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : X% d'acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L' acide 2-oxo-1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-2,3-dihydro- 1H-indole-5-su1fonique (4-éthy1-phény1)-isobuty1-amide (60 mg; 31%) est obtenu sous la forme d'un solide blanc cassé. 1E1 NMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.27 (qd, J = 11.8, 4.5 Hz, 2H), 1.40 - 1.48 (m, 1H), 1.53 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.86-2.02 (m, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.23 (td, J = 11.6, 2.0 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.76 - 3.88 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS : [M+H] =471 2 D.Synthèse du composé 303 Acide oxo-3-[1-(tetrahydro-pyran-4-y1)-meth-(E)-ylidène]-2,3-dihydro- 1H-indole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Un mélange de 2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5-sulfonic acid 10 (4-ethyl-pheny1)-isobutyl-amide (170mg; 0.46 mmol), de 4- formyltetrahydropyranne (68 0; 0.55 mmol), de pipéridine (23 0; 0.23 mmol) dans de l'éthanol (20m1) est agité pendant trois heures à une température de 90°C. Le milieu réactionnel est hydrolysé, dilué et extrait à l'acétate d'éthyle. 15 Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées (MgSO4), filtrées et concentrées. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle de 0 à 80% d'acétate d'éthyle). L'acide 2-oxo-341-(tetrahydro-pyran-4-y1)-meth-(E)-ylidene]- 20 2,3 -dihydro-1H-indole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (10 mg; 4%) est obtenu sous la forme d'un solide beige. lEINMR (DMSO-d6) Ô: 0.85 (dd, J = 6.6, 4.6 Hz, 6H), 1.17 (td, J = 7.6, 5.0 Hz, 3H), 1.42 (ddq, J = 11.5, 7.7, 4.7, 4.0 Hz, 1H), 1.51 (dt, J = 8.2, 4.2 Hz, 2H), 1.54 - 1.63 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 15.7, 5.2 25 Hz, 2H), 3.39 - 3.45 (m, 2H), 3.84 (dt, J = 11.5, 3.3 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.3, 3.4 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 11.00 (d, J = 12.6 Hz, 1H)MS : [M+H] =469 Composé 303 3 E. Synthèse du composé 304 Composé 304 Acide 2-0xo-3-(tetrahydro-pyran-4-ylméthyl)-2,3-dihydro-1H-indole- 5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide A un mélange dégazé à l'azote de l'acide 2-oxo-2,3-dihydro1H-indole-5-su1fonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 303) (50 mg; 0.13 mmol), d'hydroxyde de potassium (1.5 mg; 0.03 mmol), de (tetrahydro-pyran-4-y1)-méthanol (46.78 mg; 0.40 mmol) dans du toluène (0.5 ml) est ajouté un dimère dichloro(pentaméthylcyclo-pentadieny1)-iridium (III) (2.7 mg). Le milieu réactionnel est agité une nuit à 110°C sous micro-onde et purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : X% d'acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L'acide 2-oxo-3-(tétrahydro-pyran-4- ylméthyl)-2,3-dihydro-1H-indole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide (11 mg; 15%) est obtenu sous la forme d'un solide beige. 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 0.84 (t, J = 6.3 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.64 (dd, J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 1.76 - 1.85 (m, 1H), 2.60 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.17 (td, J = 11.8, 2.1 Hz, 2H), 3.23 - 3.30 (m, 2H), 3.59 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.88 (m, 2H), 6.93 - 7.00 (m, 3H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.24 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 10.83 (s, 1H). MS : [M+H] = 569 4 Partie XX : Synthèse des sulfonamides bicycliques à partir du schéma réactionnel 20 A. Schéma réactionnel 20 Intermédiaire 1.1 HN 0'0 PYRIDINE CI THF LDA THF LDA THF B. Synthèse du composé 82 Composé 82 Acide benzofuran-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Le chlorure de benzofuran-5-sulfonyle (662 mg; 2.93 mmol) est additionné sur la (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amine (400 mg; 2.26 mmol) et la pyridine (1.1 ml; 13.54 mmol) en solution dans le tétrahydrofurane (8m1). Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est hydrolysé, extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec à la saumure, séchées (Na2SO4) et concentrées. Le brut est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane acétate d'éthyle 10 à 30% d'acétate d'éthyle). L'acide benzofuran-5-sulfonique (4- 5 éthyl-phény1)-isobutyl-amide (497mg; 60%) est obtenu sous la forme d'un solide crème. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.06 (m, 3H), 7.06 - 6.85 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.41 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H). Temps de rétention par la méthode standard 9.502mn MS : [M-H] = 358 C. Synthèse du composé 81 Composé 81 Acide 1-(tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)- 2,3-dihydro-1H-indole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide A -78°C, sur une solution de diisopropylamine (47 pl; 0.34 mmol) dans du tétrahydrofurane (1.5m1) est ajouté goutte à goutte du N-butyllithium 2.50 M (1350; 0.34 mmol). La solution est agitée 15 minutes à -78°C puis 15 minutes à température ambiante. Elle est ajoutée, goutte à goutte, sur une solution d'acide benzofuran-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (100mg; 0.28 mmol) dans du tétrahydrofurane (3 ml) à -78°C. Le milieu réactionnel est agité pendant 35 minutes avant d'ajouter la solution de tétrahydro-4H-pyran-4-one (56mg; 0.56 mmol) dans du tétrahydrofurane (0.15 ml) et de laisser sous agitation encore 15 minutes avant retour à température ambiante. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec HC1 1N et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases 6 organiques sont rassemblées, lavées avec à la saumure, séchées (Na2SO4) et concentrées. Le produit brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L'acide 1- (tétrahydro-pyran-4-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-indole-5-sulfonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide (33 mg; 26 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc 1H NMR (400 MHz, Chloroforme-d) 7.83 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 - 7.03 (m, 2H), 7.03 - 6.86 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.98 (td, J = 11.1, 2.6 Hz, 2H), 3.86 (dt, J = 11.6, 4.2 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (ddd, J = 14.7, 10.6, 4.7 Hz, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.66 - 1.46 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS : [M-H] = 458 D. Synthèse du composé 73 Acide 2-[(3,5-diméthyl-isoxazol-4-y1)-hydroxy-méthyl]-benzofuran-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Avec un mode opératoire analogue à celui décrit pour le 25 Composé 81, l'acide 2-[(3,5-diméthyl-isoxazol-4-y1)-hydroxy-méthyl]- benzofuran-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (92mg; 23%) est obtenu sous la forme d'un solide jaune pâle après recristallisation dans un mélange dichlorométhane, méthanol 1H NMR (400 MHz, Chloroforme-d) 7.82 - 7.64 (m, 1H), 30 7.48 - 7.31 (m, 2H), 7.10 - 6.95 (m, 2H), 6.93 - 6.76 (m, 2H), 6.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 7.4 Hz, 2H), Composé 73 7 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS : [M-H] = 483 Partie XXI : Synthèse des sulfonamides bicycliques à partir du schéma réactionnel 21 A.Schéma réactionnel 21 Intermédiaire 1.1 0 Br ,11 'S N , 0 ..)"....-« thiopénol (:) ,CI Br B pyridine Cs2CO3 + 0 -3.. THF DMF B. Synthèse du composé 71 Composé 71 Acide 2-(tétrahydro-pyran-4-y1)-benzofuran-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 175.1 Intermédiaire 175.1 : N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4-méthoxy- 25 benzenesulfonamide 20 8 Le chlorure de 3-bromo-4-methoxy-benzenesulfonyle (3.22 g; 11.28 mmol) est additionné sur la (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amine (2.00 g; 11.28 mmol) et la pyridine (5.5 ml; 67.69 mmol) en solution dans le tetrahydrofuranne (40 m1). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures, hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, à la saumure, séchées sur sulfate de sodium et concentrées. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant Heptane/Acétate d'éthyle de 0 à 20% d'acétate d'éthyle). Le N-(4-éthyl-phény1)-N-isobuty1-4-méthoxy- benzenesulfonamide (1.63 g; 34%) est obtenu sous la forme d'un solide jaune pâle avec une RMN1H conforme. MS : [M-H] = 427 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 175.2 Intermédiaire 175.2 : 3-bromo-N-(4-ethyl-pheny1)-4-hydroxy-N- isobutyl-benzenesulfonamide Le thiophenol (1.3 ml; 12.95 mmol) est additionné à 0°C sur le 3 -bromo-N-(4-éthyl-phény1)-N-i sobuty1-4 -méthoxybenzenesulfonamide (4.6 g; 10.79 mmol) et le carbonate de césium (4.2 g; 12.95 mmol) en solution dans le N,N-diméthylformamide (90 m1). Le milieu réactionnel est agité à une température de 80°C pendant 16 heures, hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblée, lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de sodium et concentrées. 9 Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant Heptane/Acétate d'éthyle de 0 à 40% d'acétate d'éthyle). Le 3-bromo-N-(4-éthyl-phény1)-4-hydroxy-N-isobutyl- benzenesulfonamide (4.26 g; 96 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc avec une RMN1H conforme. MS : [M-H] = 413 1.1. Synthèse du composé 71 selon l'invention Sous argon, le chlorure d'acétyle (45 0; 0.63 mmol) est additionné sur le 3-bromo-N-(4-éthyl-phény1)-4-hydroxy-N-isobutylbenzenesulfonamide (259 mg; 0.63 mmol) et la N,N,N',N'- tétraméthyléthylène-diamine (95 0; 0.63 mmol) en solution dans le N,N-dimethylformamide (5m1). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 minutes. Le chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (88mg; 0.13 mmol), l'iodure de cuivre (I) (12 mg; 0.06 mmol), le 4-éthynyltétrahydro-2H-pyranne (78 mg; 0.69 mmol) et la N,N,N',N'-tétramethyléthylènediamine (3801.11; 2.51 mmol) sont ajoutés au milieu réactionnel qui est agité pendant 16 heures à 80°C. Le milieu réactionnel est hydrolysé, extrait à l'acétate d'éthyle, concentré à sec, dilué avec du tétrahydrofurane (5m1) et additionné d'une solution 2M de carbonate de potassium (5.2 ml; 10.36 mmol). Le milieu réactionnel est agité 2 heures à une température de 100°, refroidit, acidifié par addition de HC1 2M et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à la saumure, séchées (Mg504) et concentrées. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant Heptane/Acétate d'éthyle de 0 à 20% d'acétate d'éthyle). Le résidu obtenu est purifié par HPLC préparatoire basic. L'acide 2-(tetrahydropyran-4-y1)-benzofuran-5-su1fonique (4-éthy1-phény1)-isobuty1-amide (50mg; 18%) est obtenu sous la forme d'un solide blanc 0 1H NMR (DMSO-d6) Ô: 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.07 - 3.83 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 12.4, 10.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.13 (td, J = 9.6, 7.8, 5.8 Hz, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 2H), 1.71 (dd, J = 12.4, 4.2 Hz, 1H), 1.47 - 1.32 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 6H). MS : [M-H] = 442 Partie XXII : Synthèse des sulfonamides bicycliques à partir du schéma réactionnel 22 A. Schéma réactionnel 22 0 0 0 0 (31.1 (C0C1)2 HN DMF DCM TFA DCM HSO3C1 0 pyridine THF Intermédiaire 1.1 NaBH(OAc)3 (CH2CI)2 °D--'B DMF Cs2CO3 TEA 0 0 oia% AcOH Na0Haq F THF15 1 B.Synthèse du composé 80 o Composé 309 10 15 Acide 1-(Tétrahydro-pyran-4-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H-indole-5sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide 1.1. Synthèse de l'intermédiaire 176.1 Intermédiaire 176.1 1-(2,3-dihydro-indo1-1-y1)-2,2,2-trifluoro-éthanone Sur l'indoline (3m1; 26.76 mmol) en solution dans du dichlorométhane (25m1), sous azote à une température de 0°C, est ajouté, goutte à goutte, l'anhydride trifluoroacétique (7m1; 50.85 20 mmol). Le milieu réactionnel est agité 1 heure à une température de 0°, hydrolysé à l'eau froide, extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de NaHCO3 puis à la saumure, séchées (Mg504), filtrées et concentrées et le solide obtenu est lavé à l'heptane. 25 La 1-(2,3-dihydro-indo1-1-y1)-2,2,2-trifluoro-éthanone (5.74 g; 100%) est obtenu sous la forme d'un solide grisâtre avec une RMN1H conforme. MS : [M-H] = 216 2 1.2. Synthèse de l'intermédiaire 176.2 Intermédiaire 176.2 Acide 1-(2,2,2-trifluoro-acéty1)-2,3-dihydro-1H-indole-5- sulfonique Sur la 1-(2,3-dihydro-indo1-1-y1)-2,2,2-trifluoro-éthanone (5.74 g; 26.68 mmol) refroidi à 0°C est ajouté goutte à goutte, sur 1 heure, l'acide chlorosulfonique (9m1; 133.38 mmol). Le milieu réactionnel est agité 3 heures à 70°C puis est hydrolysé avec de la glace. La phase organique est extraite au dichlorométhane, séchée (Mg504) et concentrée. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide. L'acide 1-(2,2,2-trifluoro-acety1)-2,3-dihydro-1H- indole-5-sulfonique (6 g; 76%) est obtenu sous la forme d'un solide avec une RMN1H conforme. MS : [M-H] = 296 1.3. Synthèse de l'intermédiaire 176.3 Intermédiaire 176.3 chlorure de 1-(2,2,2-trifluoro-acéty1)-2,3-dihydro-1H-indole-5- sulfonyle Sur l'acide 1-(2,2,2-Trifluoro-acety1)-2,3-dihydro-1H-indole-5- sulfonique (1.0 g; 3.39 mmol) en solution dans du dichlorométhane 3 (75m1) et en présence de N,N-diméthylformamide (25 1.11; 0.30 mmol) est ajouté goutte à goutte du chlorure d'oxalyle (1.45 ml; 16.94 mmol). Le milieu réactionnel est agité 20 heures à reflux, concentré à sec. Le chlorure de 1-(2,2,2-trifluoro-acety1)-2,3-dihydro-1Hindole-5-sulfonyle (1.06g; 100%) est utilisé tel quel. MS : [M-H] = 314 1.4. Synthèse de l'intermédiaire 176.4 Intermédiaire 176.4 Acide 1-(2,2,2-Trifluoro-acety1)-2,3-dihydro-1H-indole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Le chlorure de 1-(2,2,2-trifluoro-acety1)-2,3-dihydro-1Hindole-5-sulfonyle (556 mg; 1.77 mmol) est additionné s sur la La (4- ethyl-pheny1)-isobutyl-amine (590 mg; 2.66 mmol) et la pyridine (860 1.11; 10.64 mmol) en solution dans le tétrahydrofurane (12 m1). Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures à température ambiante, hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à la saumure, séchées (Na2504) et concentrées. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (éluant heptane acétate d'éthyle 5 à 20% d'acétate d'éthyle). L'acide 1-(2,2,2-trifluoro-acéty1)-2,3-dihydro-1H-indole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (536mg; 67%) est obtenu sous la forme d'un solide crème avec une RMN1H conforme. MS : [M-H] =455 4 1.5. Synthèse de l'intermédiaire 176.5 Intermédiaire 176.5 Acide 2,3-Dihydro-1H-indole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide Sur l'acide 1-(2,2,2-Trifluoro-acety1)-2,3-dihydro-1H-indole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (536 mg; 1.18 mmol) en solution dans le tétrahydrofurane (16m1) est additionné une solution d'hydroxyde de sodium 1M (4.25 ml; 4.25 mmol). Le milieu réactionnel est agité 16 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est concentré à sec puis repris à l'éther, filtré et séché. L'acide 2,3-dihydro-1H-indole-5-sulfonique (4-éthyl-pheny1)-isobutyl- amide (0.42 g; 99 %) est obtenu sous la forme d'un verre clair avec une RMN1H conforme. MS : [M-H] = 359 1.6. Synthèse du composé 80 selon l'invention A l'acide 2,3-dihydro-1H-indole-5-sulfonique (4-éthyl- phény1)-isobutyl-amide (254mg; 0.71 mmol) en solution dans du 1,2- dichloroéthane (2 ml), sous argon, est ajouté le 4- formyltétrahydropyranne (0.22 ml; 2.13 mmol) et l'acide acétique (2 0; 0.04 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes puis le triacétoxyborohydrure de sodium (435.5 mg; 2.05 mmol) est ajouté en une fois. Le milieu réactionnel est agité pendant 72 heures, dilué avec du dichlorométhane, lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium 0.1M, à la saumure, séchée (Mg504), filtrée et concentrée. 5 Le brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L'ester d'acide 5-[(4-Ethyl-pheny1)-isobutyl-sulfamoy1]-2,3- dihydro-indole-1-carboxylique acid tetrahydro-pyran-4-ylmethyl (95mg; 46%) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. lEINMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.90 - 7.60 (m, 1H), 7.49 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.09 (m, 2H), 7.05 - 6.90 (m, 2H), 4.17 - 3.94 (m, 4H), 3.87 (ddt, J = 10.0, 5.3, 2.6 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 1.63 (ddd, J = 12.8, 4.1, 1.9 Hz, 2H), 1.50 - 1.21 (m, 3H), 1.24 - 1.06 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS : [M-H] = 501 C. Synthèse du composé 310 Composé 310 Ester d'acide 5-[(4-Ethyl-pheny1)-isobutyl-sulfamoy1]-2,3- dihydro-indole-l-carboxylic acid tetrahydro-pyran-4-ylmethyl A un mélange d'acide 2,3-dihydro-1H-indole-5-sulfonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide (142mg; 0.4 mmol), de carbonate de césium (131 mg ; 0.4 mmol) et triéthylamine (0.11 ml; 0.79 mmol) en solution dans du N,N-diméthylformamide (10 ml), sous argon, est ajouté le 4-(bromométhyl)-tétrahydropyrane (85 mg; 0.48 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 4 heures à une température de 120°C, hydrolysé, extrait à l'acétate d'éthyle, lavée à la saumure, séchée (MgSO4), filtrée et concentrée. Le produit brut est purifié par HPLC préparative (colonne C18, éluant : acétonitrile dans 6 eau/0.1% d'acide formique). L'acide 1-(tétrahydro-pyran-4-yl-methyl)- 2,3 -dihydro-1H-indole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide (70mg; 19%) est obtenu sous la forme d'un solide crème. 1H NMR (400 MHz, Chloroforme-d) 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.70 (ddd, J = 12.8, 3.9, 1.9 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 4H), 3.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.42 (td, J = 11.9, 2.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.02 (ddd, J = 11.5, 4.5, 1.8 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.18 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), MS : [M-H] = 557 REVENDICATIONS1. Composé de formule (Ta), leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates : 0 R1 Q S-N f X 1 (R4) 0 L t2 ce2 (R3)t4 (Ta) Formule (Ta) dans laquelle : - L représente une liaison simple ou un groupe méthylène CH2, - X représente un radical cyclique choisi parmi un radical 10 cycloalkyle en C5-C6, un radical hétérocycloalkyle en C5-C6, un radical aryle en C5-C6, un radical hétéroaryle en - un ou deux des éléments Yl, Y2, Y3, Y4 et Y5 représente(nt) un atome d'azote et les autres éléments correspondent à un groupement -CR2, ou chacun des éléments Yl, Y2, Y3, Y4 et Y5 correspond à un 15 groupement -CR2, - un ou deux des éléments Ql, Q2 et Q3 représente(nt) un atome d'azote et le ou les autres éléments corresponde(nt) à un groupement -CR2a, ou chacun des éléments Ql, Q2 et Q3 correspond à un groupement -CR2a, 20 - Rl représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C3-05 ou un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical cycloalkyle en C3-05, un radical alkényle, linéaire ou ramifié, en C2-05, un radical alkyl(Ci)cycloalkyle en C3-05, un radical hétérocycloalkyle en C4-05, un radical alkyl(Ci)hétérocycloalkyle en C4-C6, 25 - R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle en Cl-05, linéaire ou ramifié, un radical alkényle en (R5)ti (R'5)t358 C2-C4, linéaire ou ramifié, un radical alcoxy en C1-C4, un groupement cyano -CN, un radical -C(=0)R'2 avec R'2 désignant un radical alcoxy en C1-C3, un radical -CF3 ; lesdits radicaux alkyle, alkényle et alcoxy pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; - R2a représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle en C1-05, linéaire ou ramifié, un radical alkényle en C2-C4, linéaire ou ramifié, un radical alcoxy en Ci-C4, un groupement -CN, un groupement hydroxy -OH, un groupement - CH(R3a)0H, un groupement carboxylique -COOH, un groupement carbamoyle -CONR2cR2d, un groupement amido -NR2cCOR2d , un groupement -S02R2c, un groupement -SOR2c, un groupement - S(=0)(=NH-R2c), lesdits radicaux alkyle, alkényle et alcoxy pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, - R2c et R2d, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-05 ; - R3a représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-05 ; - ti, t2, t3 et t4, identiques ou différents, désignent un entier naturel 0 ou 1, - R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement (CHR6),-(Z)0-(CHR'6)p-R7, un groupement CH=R7 ou un groupement -C=CH-R7, - n, o et p, identiques ou différents, représentent zéro ou un entier naturel allant de 1 à 3, - lorsque R2 représente un groupement (CHR6),-(Z)0-(CHR'6)p- R7, un groupement CH=R7 ou un groupement -C=CH-R7 alors R4 représente un atome d'hydrogène, - lorsque R4 représente un groupement (CHR6),-(Z)0-(CHR'6)pR7, un groupement CH=R7 ou un groupement -C=CH-R7 alors R2 représente un atome d'hydrogène, - Z représente un groupement divalent choisi parmi un groupement méthylène -CH2-, un groupement amino -NH- et un atome d'oxygène - 0-,9 - R6 et R'6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement méthyle -CH3, un groupement -OH, un groupement hydroxyalkyle en Ci, une fonction carboxylique -COOH, - R7 représente : - un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - un groupement COOR'7 avec R'7 désignant alkyl(Ci)hétérocycle(C6), - un radical hétérocyclique non cationique éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements alkyle en Ci-C3, linéaire ou ramifié, un ou plusieurs groupements -OH, une ou plusieurs fonctions carbonyles, un ou plusieurs groupements hydroxyalkyle en C1-C4, linéaire ou ramifié, un ou plusieurs groupements amino, un ou plusieurs groupements -C(=0)R7a, un ou plusieurs groupements S(=0)2R7a ; R7a représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, un radical alcoxy en C1-C3, linéaire ou ramifié, ou un radical amino en N(R8a)(R9a), - un radical cycloalkyle non cationique en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles en C1, un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupement cyano -CN ou un ou plusieurs groupements -COR9 ; R9 désignant un radical alcoxy en Ci-C3, linéaire ou ramifié, ou un groupement hydroxy, - un radical aromatique ou hétéroaromatique, non cationique, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements alkyle en Ci-C3, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements alcoxy en Cl-C3, un ou plusieurs groupements amino -NR11 R12, un ou plusieurs groupements -COR", un ou plusieurs groupements -COOR11, un ou plusieurs groupements amido - CONR11R12, un ou plusieurs groupements -SOR11, un ou plusieurs groupements -SO2R11, un ou plusieurs groupements -0 NHCOR11, un ou plusieurs groupements -NHCOOR11, un ou plusieurs groupements -SO2NR11R12 ou un ou plusieurs groupements -CN ; R11 et RU, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical hydroxy -OH, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C3, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, - R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle en Cl-C3, linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; un radical amino - NH2, un radical CH2R'7a avec R''" désignant un radical alcoxy en Cl, un groupement hydroxy -OH, un groupement -CH2COOH, un groupement -CH(R5b)OH, un groupement amino -NH2, un groupement carboxylique -COOH, un groupement -CN, une fonction thioxo, - R5b représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C3 éventuellement substitué par une ou plusieurs fonctions carboxyliques ; un radical cyclopropyle, - R'5 représente une fonction carbonyle (C=0) ou une fonction thioxo (C=S), - R" et R8b, identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire OU ramifié, en Cl-C3 OU un radical cyclopropyle. 2. Composé de formule (Ta) selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente un radical cyclique choisi parmi les radicaux Xl à X38 suivants : R4 X2 X4 5 X8 R5 R3/ X9 X11 X12 X13 X14 X15 10R5 \N R4 R3/ X5 X6 2912 X16 X17 ( X20 X21 R3 / X19 R50 1 R4/N1 R3 X23 X18 (R5)t1 N R4 1 R3 X22 X24 X25 X26 X27 I5 R5 R5 R5 0 1 1 1 S, \\ 0' VN ,., 0N 1 \\ N 0 N 0 N R4 1 11ON R3 R3 R3 X28 X29 X30 X323 R3 R3 X37 X38 I 5R5 (:)x RN os R3 X33 X34 X35 R3 X36 dans lesquels R3, R4, R5, R'5 et les indices tl et t3 présentent les mêmes significations que celles indiquées dans la formule (Ta) définie dans la revendication 1 et R"5 correspond à un atome d'hydrogène. 3. Composé de formule (Ta) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R7 représente un radical hétérocyclique choisi parmi les hétérocycles suivants : R9 R5 R9 R5 R9 R5 R9 R5 OR7a \ 01 R7a 0 0 N/ H4 1 ,.....--N,' N ,..... -,' R9 R8 R9 R8 / V N H --Am, N '.....-- -...' R9 1\i/ R8 R9 R8 \ s / // \\ 0 0 R9 R9 R8 R9R8 R N N sI 0 0 01:Z7a 0 1101)t -7a 711- 711-1- -R8 RH- -R8 INI Ro- » » R8 R9-I- R8 N Os/ //-\ 0 R7a dans lesquels : - R7a représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, un radical alcoxy en Ci-C3 ou un radical amino en N(R8a)(R8b), - R8a et R8b, identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3 ou un radical cyclopropyle,5 - R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C3, un groupement hydroxy -OH, une fonction carbonyle =0, un radical hydroxyalkyle en Ci (-CH2OH), un groupe amino NH2, - R8 et R9 peuvent former ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés un cycle carbocyclique comportant de 5 à 7 chaînons, 4. Composé de formule (Ta) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R7 représente un radical aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi : (Rio)m N, 0 (R10)m dans lesquels : - R10 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupement alkyle en Cl-C3, linéaire OU ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; un groupement alcoxy en Cl-C3, un groupement amino -NR11R12, un groupement -COR", un groupement -COOR11, un groupement amido - coNR1R12, un groupement un groupement -SO2R11, un6 groupement -NHCOR11, un groupement -NHCOOR11, un groupement - SO2NR11R12 ou un groupement -CN ; R" et R12, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, m désigne zéro ou un entier naturel allant de 1 à 3. 5. Composé de formule (Ta) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que X représente un radical choisi parmi les radicaux X,, X2, X6, X8, X9 et X22. 6. Composé(s) de formule (Ta) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le ou les composés de formule (II) ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates : 0 I I NR1 / Y Y 5 Il I Y 2 Y3 (II) Formule (II) dans laquelle R1, R2, R5 et Y1 à Y5 ont les mêmes significations que dans la formule (Ta) telle que définie selon la revendication 1. 7. Composé de formule (Ta) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le ou les composés de formule (III) ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates :YY 1 Il I Y itNif 2 3 297 Formule (III) dans laquelle R3, R5 et Yl à Y5 ont les mêmes significations que dans la formule (Ta) telle que définie selon la 5 revendication 1. 8. Composé de formule (Ta) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le ou les composés de formule (IV) ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates : 0 R5 [1\1 0 (IV) Formule (IV) dans laquelle R3, R5 et Yl à Y5 ont les mêmes significations que dans la formule (Ta) telle que définie selon la revendication 1. 9. Composé de formule (Ta) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le ou les composés de formule (V) ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates: 0 (R) t1 H I I (R'5)t3 0 R4 NRi YY Ni(1 28 (V) Formule (V) dans laquelle R3, R4, R5, R,5 et yi à y5, les indices tl et t3 ont les mêmes significations que dans la formule (Ta) telle que définie selon la revendication 1. 10. Composé de formule (Ta) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : o Acide 2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5- o*u, sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- o amide N I. N Composé 1 H I. o N o Acide 1-méthy1-2-oxo-3-(tetrahydro- N / oli pyran-4-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H- ige benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl- phény1)-isobutyl-amide Composé 2 0 o Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- oil ylméthyl)-1H-benzotriazole-5- N// \ - S N N sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- I. amide Composé 3 Composé 49 0 o , Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- N' * S N ylméthyl)-1H-indazole-5- sulfonique . (4-éthyl-phény1)-(1-éthyl-propy1)- N amide I* Composé 5 0 / o s N Composé 6 N \ N 0 0 A Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- le ylméthyl)-1H-indazole-5- sulfonique / * SNL--1 cyclopropyl-(4-éthyl-phény1)-amide N Composé 7 \ N el 20 N Acide 3-bromo-1-(tétrahydro-pyran-2- Il . y1)-1H-indazole-6-sulfonique (4-éthyl- s, phény1)-isobutyl-amide ni \e) Composé 8 \ SI Br 0 0 iv I. 0 Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- N' . N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-2H- lei indazole-5 -sulfonamide Composé 13 o N" . \ o Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- N \ ylméthyl)-1H-indazole-5- sulfonique e N butyl-(4-isopropyl-phény1)-amide 1. Composé 14 o \-- . o , Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- N s, ylméthyl)-2H-indazole-5-sulfonique N isobutyl-(4-isopropyl-pheny1)-amide Si Composé 151 o N/ o 0 Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- . . \N ylmethyl)-1H-indazole-5- sulfonique N * (4-éthyl-phény1)-propyl Composé 16 o ---. o 0 Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- N - \1\1 ylméthyl)-2H-indazole-5- sulfonique \ Ille (4-éthyl-phény1)-propyl-amide N Composé 17 o N o 0 * Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- ylmethyl)-1H-indazole-5- sulfonique butyl-(4-éthyl-phény1)-amide Composé 18 o -- R\ 0 Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- lie ylméthyl)-2H-indazole-5- sulfonique butyl-(4-éthyl-phény1)-amide Composé 19 0 N/ o , s, N Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- \ - F ylméthyl)-1H-indazole-5- sulfonique N . (5-chloro-2-fluoro-phény1)-isobutyl- CI amide Composé 20 o . -- ---.. Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- N o ylmethyl)-2H-indazole-5-sulfonique e isobutyl-(5-chloro-2-fluoro-phény1)- N amide F Composé 21 I. Cl2 o / s 0 n Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- N '',7 ylme thyl)-1H-indazole-5- sulfonique \ S (2,5-diméthyl-phény1)-isobutyl-amide N N Composé 22 . o . ..- o r, Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- N \\ ...., ylméthyl)-2H-indazole-5-sulfonique s'( isobutyl-(2,5-diméthyl -phény1)-amide - N Composé 23 . O N / 0 r, o Acide 1-(Tétrahydro-pyran-4- \ \\ '. ylméthyl)-1H-indazole-5- sulfonique N s'N (3-méthoxy-pyridin-2-y1)-isobutyl- - N amide I Composé 24 o --- o 0 / Acide 2-(Tétrahydro-pyran-4- , ylméthyl)-2H-indazole-5-sulfonique S( isobuty1-(3-méthoxy-pyridin-2-y1)- N amide \ Composé 25 o / o r, Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- N s"( ylméthyl)-1H-indazole-5- sulfonique \ N (4-buty1-2-mé thyl-phény1)-isobutyl- N ei amide I. Composé 26 o . ...- o Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- N \ ylméthyl)-2H-indazole-5- sulfonique . N isobutyl-(4-buty1-2-méthyl-phény1)- 1.1 amide Composé 273 0 OH N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-1- 0 ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)méthyl)- O*11 1H-indazole-5-sulfonamide / Composé 28 N op SN N' I. o H2N 0 0 Acide 3-amino-1H-indazole-5- V sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- N . . I^J amide I. Composé 29 0 0 0 Acide 2-oxo-1-(tétrahydro-pyran-4- H Oq ylméthyl)-2,3-dihydro-1H- N - ^N benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl- N phény1)-isobutyl-amide I. Composé 30 o oe0 0 Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- s, ylméthyl)-1H-indazole-5-sulfonique N . ..- Ø N (4-éthyl-phény1)-oxetan-3-ylméthy1- 1. amide Composé 31 o o 0 0 Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- %%.,, ylméthyl)-1H-indazole-5-sulfonique s, (4-éthyl-phény1)-oxetan-3-ylmethyl- N/ - N amide Ige Composé 32 o N o Acide 1-(1-acétyl-pyrrolidin-3-y1)-1H- Il indazole-5-sulfonique (4-éthyl- I,/ SI t" phény1)-isobutyl-amide 1. Composé 334 o o o Acide 3-(tétrahydro-pyran-4- 0 N/ e ylméthoxy)-1-(tétrahydro-pyran-4- . * ..-N ylméthyl)-1H-indazole-5-sulfonique IIIN 1.1 (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide 0 Composé 34 O o o V, Acide 3-oxo-1-(tétrahydro-pyran-4- HN . N ylméthyl)-2,3-dihydro-1H-indazole-5- N I. sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- o amide Composé 35 . o H Acide 1-(3,5-diméthyl-isoxazol-4- 0 N 1.1 N ylméthyl)-1H-indazole-5-sulfonique )-N-/ I. (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide Composé 36 --.( ._- o Il s, Acide 2-(3,5-diméthyl-isoxazol-4- \1 N ylmethyl)-2H-indazole-5-sulfonique 0 (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide I* Composé 37 o )LN o il Acide 2-(1-acétyl-pyrrolidin-3-y1)-2H- e' indazole-5-sulfonique (4-éthyl- phény1)-isobutyl-amide Composé 38 N/ . o ii 1-((1-acétylpyrrolidin-3-yl)méthyl)-N- \ s, wN (4-éthylphény1)-N-isobuty1-1H- N 0 indazole-5 -sulfonamide o ige Composé 39 N 0 N o 2-((1-acétylpyrrolidin-3-yl)méthyl)-N- Il (4-éthylphény1)-N-isobuty1-2H- s indazole-5 -sulfonamide . Composé 40 .I o / o Il s, N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-1- N . %UN ((tétrahydro-furan-3-yl)méthyl)-1H- \ 0 indazole-5 -sulfonamide N I. Composé 41 o N o N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-2- N H ((tétrahydro-furan-3-yl)méthyl)-1H- s indazole-5 -sulfonamide o (Composé 42 ele" 4 o N i o N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-1- S ((tétrahydro-2H-pyran-3-yl)méthyl)- le N 1H-indazole-5-sulfonamide SI Composé 43 o o N-(4-éthylphény1)-N-isobuty1-2- N ((tétrahydro-2H-pyran-3-yl)méthyl)- N 1H-indazole-5-sulfonamide lei Composé 44 . / o H 1-benzyl-N-(4-éthylphény1)-N- N S, isobuty1-1H-indazole-5-sulfonamide \ . WN Composé 45 N 0 1.6 . o 2-benzyl-N-(4-éthylphény1)-N- Il isobuty1-2H-indazole-5-sulfonamide . S Composé 46 \\ N 0 4 \ N H N le Composé 47 le // o 0 0 N r7 o. 0 o N-(cyclobutylméthyl)-N-(4- Il éthylphény1)-2-((tétrahydro-2H-pyran- s, 4-yl)méthyl)-2H-indazole-5- \\ N o sulfonamide gW/ Composé 48 N I. o o N-(cyclobutylméthyl)-N-(4- Il S, éthylphény1)-1-((tétrahydro-2H-pyran- / - WN 4-yl)méthyl)-1H-indazole-5- N 0 sulfonamide \ Composé 49 N 4 o o 0 Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- 4 ylméthyl)-2H-indazole-5-sulfonique s, isobutyl-(3-méthoxy-phény1)-amide le N -- Composé 50 4 o7 o / . 0 r, o Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- N . Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- \\',,,- ylmethyl)-2H-indazole-5-sulfonique -. Si\ isobutyl-(4-fluoro-phény1)-amide F (Composé 145) \ -- N 0 N/ 0 (-1 Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- \ \\'......r ylméthyl)-1H-indazole-5-sulfonique N . Si\ isobutyl-p-tolyl-amide el (Composé 146)6 o . --- N ...... s,i\i Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- I. ylméthyl)-2H-indazole-5-sulfonique isobutyl-p-tolyl-amide (Composé 147) 0 N / o \\() Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- \ 00 \./ SN ylméthyl)-1H-indazole-5-sulfonique N I. isobutyl-o-tolyl-amide (Composé 148) o , . o n w, Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- . -- N s,N ylméthyl)-2H-indazole-5- sulfonique I. isobutyl-o-tolyl-amide (Composé 149) o N / 0 FVO 40 s,N j 1. F Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- \ . F ylméthyl)-1H-indazole-5-sulfonique N (4-trifluorométhoxy-phény1)-isobutyl- amide (Composé 162) 0 . -- N 0 s'( Ft0 n 14e1 F F Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- ylméthyl)-2H-indazole-5-sulfonique isobutyl-(4-trifluorométhoxy-phény1)- amide (Composé 163)7 o N / o (->- Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- \ - Si\ N ylméthyl)-1H-indazole-5- sulfonique N isobutyl-(5-isopropyl-pyridin-2-y1)- amide (Composé 164) o o \\,/,, s, Acide 2-(Tétrahydro-pyran-4- r>- N ylméthyl)-2H-indazole-5-sulfonique N isobutyl-(5-isopropyl-pyridin-2-y1)- I amide (Composé 165) o / o n \\e Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- N , sN ylméthyl)-1H-indazole-5-sulfonique \ . I (3-chloro-benzy1)-isobutyl-amide N 1:101 (Composé 168) o N o , 4-. s,) Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- N ylméthyl)-2H-indazole-5- sulfonique CI (3-chloro-benzy1)-isobutyl-amide 110 (Composé 169) 0 N/ 0 n Ibil Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- N ' ylméthyl)-1H-indazole-5- sulfonique d( . N isobutyl-(2-trifluorométhyl-benzy1)- F amide F (Composé 170) o o n N Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- \v/._. F . ylméthyl)-2H-indazole-5- sulfonique S F isobutyl-(2-trifluorométhyl-benzy1)- ---;_. amide N (Composé 171)8 o N/ o 0 * \s/ Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- N lb \N ylméthyl)-1H-indazole-5-sulfonique F (2-fluoro-6-méthyl-phény1)-isobutyl- amide (Composé 172) o N \ Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- N o 0 ylméthyl)-2H-indazole-5-sulfonique V ak (2-fluoro-6-méthyl-phény1)-isobutyl- F amide (Composé 173) 0 N/ o 0 Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- N .s, N * F ylméthyl)-1H-indazole-5-sulfonique (4-fluoro-2-méthyl-phény1)-isobutyl- amide (Composé 174) o Ko -..., Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- N 0 ylméthyl)-2H-indazole-5- sulfonique \ -- \N (4-fluoro-2-methyl-pheny1)-isobutyl- N - el S amide * (Composé 175) F 0 N/ o 0 Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- N 110s\N* .....-0 ylméthyl)-1H-indazole-5-sulfonique isobutyl-(4-methoxy-2-methyl- pheny1)-amide (Composé 176) O N \ ...-- ---- Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- N o 0 ylméthyl)-2H-indazole-5- sulfonique - %N isobutyl-(4-méthoxy-2-méthyl- * O\ phény1)-amide (Composé 177)9 Ester de l'acide méthyl 4-{lsobutyl-M- (tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-1 H- indazole-5-sulfonylFamino}-3-methyl- benzoïque (Composé 178) Acide 1-(Tétrahydro-pyran-4- ylméthyl)-1H-indazole-5-sulfonique (4-cyano-2-méthyl-phény1)-i sobutyl- amide (Composé 179) Acide 2-(Tétrahydro-pyran-4- ylméthyl)-2H-indazole-5-sulfonique (4-cyano-2-méthyl-phény1)-i sobutyl- amide (Composé 180) Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- ylméthyl)-1H-indazole-5-sulfonique i sobutyl-(2-trifluorométhyl-pheny1)- amide (Composé 184) Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- ylmethyl)-2H-indazole-5-sulfonique i sobutyl-(2-trifluorométhyl-phény1)- amide (Composé 185) Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- ylméthyl)-1H-indazole-5-sulfonique i sobutyl-(4-trifluorométhyl-pheny1)- amide (Composé 186)0 0 N 0 H Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- ylmethyl)-2H-indazole-5-sulfonique 1sobutyl-(4-trifluoromethyl-phény1)- amide N ool tN (Composé 187) lel F F F 0 N' 0 0 OH Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- 'v, ylmethyl)-1H-indazole-5-sulfonique l&S, " 411111-e" os Cl (3-chloro-2-hydroxymethyl-propy1)- (4-éthyl-phény1)-amide (Composé 188) 0 N. ---- 0 0 OH Acide 2-(tétrahydro-pyran-4- %4 ylméthyl)-2H-indazole-5- sulfonique S, (3-chloro-2-hydroxyméthyl-propy1)- 01 N (4-éthyl-phény1)-amide Cl (Composé 189) de 0 0 0 0 Acide 3-(tétrahydro-pyran-4- Ni s ylméthoxy)-1H-indazole-5-sulfonique N l'j (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide H 1101 (Composé 197) 1.1 o H o Acide 3-(tétrahydro-pyran-4- /N Il ylideneméthyl)-1H-indazole-6- \ S sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- 0 amide . e N (Composé 200) . o H 0 Acide 3-(tétrahydro-pyran-4- /N Il ylméthyl)-1H-indazole-6-sulfonique \ S N (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide e (Composé 201) 0 . . r\N o\_. j H 0 A cide 3-morpholin-4-ylmethy1-1H- /N Il indazole-6-sulfonique (4-éthyl- \ S phény1)-isobutyl-amide eN (Composé 202) 0 1.1 I.1 N H 0 Acide 3-((cis)-2,6-Dimethyl- o\ j zi N Il morpholin-4-ylmethyl)-1H-indazole- N/ 110 IN 6-sulfonique (4-ethyl-pheny1)- I. isobutyl-amide (Composé 203) e H 0 Il S, Acide 3-((S)-3-méthyl-morpholin-4- N N 1.10 %% N ylméthyl)-1H-indazole-6-sulfonique o\_. j . 0 (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide \ I. (Composé 204) 0 O 0o Acide 4-oxo-1-(tetrahydro-pyran-4- N si YN ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro- el quinoline-6- sulfonique (4- éthyl- phény1)-isobutyl-amide (Composé 205) 0 OH 00 Ego YN Acide 4-hydroxy-1-(tetrahydro-pyran- N , 4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro- quinoline-6-sulfonique (4- éthyl- phény1)-isobutyl-amide (Composé 206) H N o oo Acide 4-oxo-1-(5-oxo-pyrrolidin-2- 0 Y/ ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydro- . 1\1 quinoline-6-sulfonique (4-éthyl- N phény1)-isobutyl-amide I. (Composé 207) Exemple 72 \ N o Acide 4-oxo-1-pyridin-4-ylméthyl- I 0 o 1,2,3,4-tétrahydro-quinoline-6- N .,./ - `N sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- I. amide (Composé 208)2 0 N 0 0 0 4-{6-[(4- éthyl-phény1)-isobutyl- o al 1\1 sulfamoy1]-4-oxo-3,4-dihydro-2H- N ". quinolin-1-ylmethyl } -piperidine-1- 14> carboxylic acid tert-butyl este (Composé 209) o......s',- o oY o Acide 1-(4-méthyl-tétrahydro-pyran-4- / ylméthyl)-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydro- al `N quinoline-6-sulfonique (4- éthyl- N «. phény1)-isobutyl-amide I. (Composé 210) az.. 0 Acide 1-(1,1-dioxo-hexahydro-1 21,6- 0 %*(2' thiopyran-4-ylmethyl)-4-oxo-1,2,3,4- aS, tetrahydro-quinoline-6- sulfonique (4- l N éthyl-phény1)-isobutyl-amide N "11111.'. (Composé 211) lel Ho-N" O o o 4-{6-[(4- éthyl-phény1)-isobutyl- o s sulfamoy1]-4-oxo-3,4-dihydro-2H- N quinolin-1-ylméthyl } -N-hydroxy- W benzamide ell (Composé 212) H N OH O,,0 Acide 4-hydroxy-1-(5-oxo-pyrrolidin- o & `N 2-ylméthyl)-1,2,3,4-tetrahydro- N.. quinoline-6- sulfonique (4- éthyl- I. phény1)-isobutyl-amide (Composé 213) I OH 0V 0 Acide 4-hydroxy-1-pyridin-4- N ,../ lb 1\1 ylméthy1-1,2,3,4-tétrahydro-quinoline- N .. 6- sulfonique (4- éthyl-phény1)- 1,1 isobutyl-amide (Composé 214)3 OH 00 Acide 1-(2-fluoro-pyridin-4- %// ylmethyl)-4-hydroxy-1,2,3,4- & 1\1 tetrahydro-quinoline-6-sulfonique (4- N "« éthyl-phény1)-isobutyl-amide I. (Composé 215) I F OH 0 0 Ester tertiobutyle de 4-{6-[(4 éthyl- S phény1)-isobutyl-sulfamoy1]-4- ibi N hydroxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-l- N niiii. ylméthyl } -piperidine-1- carboxylique lel (Composé 216) N Oy y. OH Ester tertiobutyle de 4-{6-[(4-Ethyl- % 0 phény1)-isobutyl-sulfamoy1]-4- hydroxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1- rb N y1}-pipéridine-1-carboxylique N «. (Composé 217) 140 N/ (:),:\....._ / o......s',- OH 0 0 Acide 1-(4-méthyl-tétrahydro-pyran-4- Y/ ylméthyl)-4-hydroxy-1,2,3,4- al ' N tétrahydro-quinoline-6-sulfonique (4- N «. éthyl-phény1)-isobutyl-amide 1.1 (Composé 218) o........'... OH 0 0 Acide 1-(4-fluoro-tétrahydro-pyran-4- Y/ ylméthyl)-4-hydroxy-1,2,3,4- tétrahydro-quinoline-6-sulfonique (4- 1* ' N éthyl-phény1)-isobutyl-amide N «. (Composé 219) F lei4 o......s',- OH Acide 4-hydroxy-1-(4-hydroxy- %O tétrahydro-pyran-4-ylméthyl)-1,2,3,4- Y/ tétrahydro-quinoline-6-sulfonique (4- `N éthyl-phény1)-isobutyl-amide N (Composé 220) OH lei °---'s OH o o Acide 1-(1,1-dioxo-hexahydro-1 21,6- e O N - 1\1 thiopyran-4-ylméthyl)-4-hydroxy- lel 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- amide (Composé 221) o OH 0 0 Acide 4-hydroxy-1-oxetan-3- V ylméthy1-1,2,3,4-tétrahydro-quinoline- -1\1 N I. 6-sulfonique (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide (Composé 222) 0 OH 0Y 0 Acide 4-hydroxy-1-(3-méthyl-oxetan- / 3-ylméthyl)-1,2,3,4-tetrahydro- - 1\1 quinoline-6-sulfonique (4-éthyl- N phény1)-isobutyl-amide I. (Composé 223) HO OH 0 o Acide 4-hydroxy-1-(3-hydroxy- N se cyclobutylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro- , 1\1 quinoline-6- sulfonique (4- éthyl- lel phény1)-isobutyl-amide mélange de diastéréoisomères : (Composé 224) \ OH 0 o Acide 4-hydroxy-1-pyrimidin-4- N ...., N Y/ ylméthy1-1,2,3,4-tétrahydro-quinoline- 5 1\1 6-sulfonique (4- éthyl-phény1)- N I. isobutyl-amide (Composé 225) o o OH % 0 Acide 1-(1,1-Dioxo-tétrahydro-1 X6- S/' thiophen-3-ylméthyl)-4-hydroxy- . 1\1 1,2,3,4-tétrahydro-quinoline-6- N sulfonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl- lei amide (Composé 226) N OH % 0 Acide 4-hydroxy-1-(2-oxo-oxazolidin- s 5-ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydro- - 1\1 quinoline-6-sulfonique (4- éthyl- N phény1)-isobutyl-amide I. (Composé 227) N OH o o Acide 4-hydroxy-1-(6-oxo-piperidin- 0 V 3 -ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydro- - 1\1 quinoline-6-sulfonique (4-éthyl- N phény1)-isobutyl-amide 1.1 (Composé 228) o OH 00 Acide 4-hydroxy-1-(2-oxo-piperidin- FIN V 4-ylmethyl)-1,2,3,4-tétrahydro- . 1\1 quinoline-6-sulfonique (4-éthyl- N phény1)-isobutyl-amide le (Composé 229) HN OH oo Acide 4-hydroxy-1-(5-oxo-pyrrolidin- V 3 -ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydro- - `N quinoline-6-sulfonique (4- éthyl- N phény1)-isobutyl-amide I* (Composé 230) o o OH N ose o Acide 1-(1,1-dioxo-hexahydro-1 X6- s . 1\1 thiopyran-4-y1)-4-hydroxy-1,2,3,4- o 1. tétrahydro-quinoline-6-sulfonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 231)6 OH °'° Acide 1-(1,1-dioxo-tétrahydro- Si 1\1 llambda*6*-thiophen-3-y1)-4- N I. "\\ hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-quinoline- o 6-sulfonique (4- éthyl-phény1)- isobutyl-amide (Composé 232) N .--- OH 0 e 0 Acide 4-hydroxy-1-pyridazin-4- i s ylmethy1-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline- N...... N [10 1\1 6-sulfonique (4 éthyl-phény1)- . isobutyl-amide (Composé 233) N / OH Acide 4-hydroxy-1-(5-methyl- \ °''° isoxazol-4-ylméthyl)-1,2,3,4- 0 - 1\1 tetrahydro-quinoline-6-sulfonique (4- N éthyl-phény1)-isobutyl-amide I. (Composé 234) N / OH Acide 1-(3,5-Diméthyl-isoxazol-4- \ °''° ylmethyl)-4-hydroxy-1,2,3,4- 0 - 1\1 tetrahydro-quinoline-6-sulfonique (4- N éthyl-phény1)-isobutyl-amide I. (Composé 235) N / OH Acide 4-hydroxy-1-(4-methyl-furazan- \ °''° 3-ylmethyl)-1,2,3,4-tétrahydro- O-N - 1\1 quinoline-6-sulfonique (4-éthyl- N phény1)-isobutyl-amide I. (Composé 236) F OH 0 0 Acide 1-(4,4-difluoro- F N -1\1 cyclohexylmethyl)-4-hydroxy-1,2,3,4- ll tetrahydro-quinoline-6-sulfonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 237)7 F OH 0 0 Acide 1-(3,3-difluoro- F N ` N cyclopentylmethyl)-4-hydroxy- al 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6- lel sulfonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl- amide (Composé 238) -- OH&0 o Acide 1-(4-cyano-cyclohexylmethyl)- N---- %,/ 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro- `N quinoline-6-sulfonique (4- éthyl- N «. phény1)-isobutyl-amide 1.1 (Composé 239) o 0 OH / Acide 4-hydroxy-1-(tétrahydro-pyran- N 0Y 0 4-yloxy)-1,2,3,4-tétrahydro-quinoline- 1* `N 6-sulfonique (4- éthyl-phény1)- «. isobutyl-amide lei (Composé 240) o H OH 0 0 Acide 4-hydroxy-1-[(1S,5R,6S)-1-(3- N Y/ oxa-bicyclo-[3.1.0]hex-6-yl)methyl]- H ` 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6- lb N sulfonique (4- étahyil-pehény1)-isobutyl- "« md lei (Composé 241) o OH 0 0 Acide 4-hydroxy-1-[(R)-1-(tétrahydro- N V pyran-4-y1)-ethy1]-1,2,3,4-tétrahydro- _ . f'i quinoline-6-sulfonique (4- éthyl- lel phény1)-isobutyl-amide (Composé 242) o OH 00 Acide 4-hydroxy-1-[(R)-1-(tétrahydro- N V pyran-4-y1)-éthy1]-1,2,3,4-tétrahydro- _ . f'i quinoline-6-sulfonique (4- éthyl- lel phény1)-isobutyl-amide (Composé 243)8 0 OH Acide 4-hydroxy-1-[(S)-1-(tétrahydro- 00 pyran-4-y1)-éthy1]-1,2,3,4-tétrahydro- V quinoline-6-sulfonique (4- éthyl- . f'i phény1)-isobutyl-amide N , (Composé 244) 0 OH 4-hydroxy-1-[(S)-1-(tétrahydro-pyran- 00 4-y1)-éthy1]-1,2,3,4-tetrahydro- , f'i quinoline-6-sulfonique (4-éthyl- N , phény1)-isobutyl-amide (Composé 245) HO OH Acide 4-hydroxy-1-(4-hydroxy- 0 0 cyclohexylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro- V quinoline-6-sulfonique (4-éthyl- ibi `N phény1)-isobutyl-amide N 411111" (Composé 246) 14e1 HO OH Acide 4-hydroxy-1-(4-hydroxy- 0 0 cyclohexylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro- V quinoline-6-sulfonique (4-éthyl- ibi `N phény1)-isobutyl-amide N 411111" (Composé 247) 14e1 O OH 0 0 Acide 4-hydroxy-1-(2-oxa- V spiro[3.3]hept-6-ylmethyl)-1,2,3,4- al `N tetrahydro-quinoline-6-sulfonique (4- N milli..' éthyl-phény1)-isobutyl-amide I. (Composé 248) HN OH Acide 4-hydroxy-1-(1H-pyrazol-4- \ _.-- N % P ylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydro- se quinoline-6-sulfonique (4- éthyl- al f'i phény1)-isobutyl-amide N 411111 (Composé 249) 419 0 N OH 0 0 Ester de l'acide méthyl 3-{6-[(4-éthyl- 0 N S phény1)-isobutyl-sulfamoy1]-4- le hydroxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1- ylméthyl } -azetidine-1-carboxylique (Composé 250) HO-NH o te OH 0 0 4-{6-[(4-éthyl-phény1)-isobutyl- N leS & sulfamoy1]-4-hydroxy-3,4-dihydro- 2H-quinolin-1-ylméthy1I-N-hydroxy- benzamide (Composé 251) OH 0 0 méthyl (1r,40-4-(6-(N-(4- N . S éthylphény1)-N-isobutylsulfamoy1)-4- oe".-0 ai hydroxy-3,4-dihydroquinolin-1(2H)- I 1 yl)cyclohexane-1-carboxylate (Composé 252) 0 OH 0 0 Méthyl (1s,4 s)-4-(6-(N-(4- N . S ethylpheny1)-N-isobutylsulfamoy1)-4- 0 a hydroxy-3,4-dihydroquinolin-1(2H)- I yl)cyclohexane-1-carboxylate (Composé 253) 0 N o 0 e o Ester de l'acide méthyl carboxylique --0 N s 3-{6-[(4-éthyl-phény1)-isobutyl- & 1\1 sulfamoy1]-4-hydroxy-3,4-dihydro- 41111....' 2H-quinolin-1-ylméthy1}-pyrrolidine- lei 1 (Composé 254)0 0 % 0 Ester de l'acide méthyl carboxylique s 4-{6-[(4-Ethyl-pheny1)-isobutyl- al 1\1 sulfamoy1]-4-hydroxy-3,4-dihydro- N milli.". 2H-quinolin-1-ylmethy1}-piperidine-1 el (Composé 255) I 0,r,N,......',- 0 0 OH 0 0 Diastéréoisomère 1 S Acide 4-hydroxy-1-(2-oxo-pipéridin- N - air'j 4-y1)-1,2,3,4-tétrahydro-quinoline-6-ulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyls H amide (Composé 256) 0 OH 0 0 Diastéréoisomère 2 S Acide 4-Hydroxy-1-(2-oxo-piperidin- N - air'j 4-y1)-1,2,3,4-tétrahydro-quinoline-6-ulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyls H amide (Composé 257) N o Acide 4-oxo-1-piperidin-4-ylméthyl- o 0 1,2,3,4-tétrahydro-quinoline-6- Es Yr'i sulfonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl- N amide del (Composé 258) o o o Acide 4-oxo-1-piperidin-4-y1-1,2,3,4- . ,,,, N '.--............,..- tétrahydro-quinoline-6-sulfonique (4- N éthyl-phény1)-isobutyl-amide . (Composé 259) N/ N OH Acide 4-hydroxy-1-piperidin-4- 0V 0 ylmethy1-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline- - 6-sulfonique (4-éthyl-phény1)- N isobutyl-amide Es (Composé 260) N del1 o o o Acide 4-hydroxy-1-piperidin-4-yl- N s ..,....N.,...-.,.......,,, 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6- N / le sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- amide (Composé 261) 0 N OH Acide 4-hydroxy-1-piperidin-4- *0Sc:) ylméthy1-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline- \N 6-sulfonique (4-éthyl-phény1)- N isobutyl-amide lel (Composé 262) oil OH Acide 4-hydroxy-1-pipéridin-4- O 0 0 ylméthy1-1,2,3,4-tétrahydro-quinoline- N go S\ r'i 6-sulfonique (4-éthyl-phény1)- I. isobutyl-amide (Composé 263) o o o o Acide 1-(1-acétyl-pipéridin-4-y1)-4- oxo-1,2,3,4-tétrahydro-quinoline-6- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- amide N V (Composé 264) N - ' N 1. o OH 0 0 Acide 1-(1-acétyl-piperidin-4-y1)-4- N - V N hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline- N 1.1 6-sulfonique (4-éthyl-phény1)- isobutyl-amide (Composé 265)2 0 --- . 0 0 Acide 1-(1-acétyl-piperidin-4-y1)-4- oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- amide N V (Composé 266) N f%1 0..._ I --S . /, o o --- . o o `N Acide 4-hydroxy-1-(1- anesulfonyl-piperidin-4-y1)- N méth1. 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6- N sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- ----S amide /, o (Composé 267) 0 0 H N 0 Acide 1-(4-méthyl-tétrahydro-pyran-4- N 011 ylméthyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H- s benzoimidazole-5- sulfonique (4- . N éthyl-phény1)-i-amide I. (Composé 269) 0 0 F H N 0 Acide 1-(4-fluoro-tétrahydro-pyran-4- N 011 ylméthyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H- s benzoimidazole-5- sulfonique (4- . N éthyl-phény1)-i-amide I. (Composé 270) 0 0 H H N o Acide 1-[(1R,5S,6S)-1-(3-oxa- H N 011 bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)methy1]-2-oxo- S 2,3-dihydro-1H-benzoimidazole-5- . N sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- ige amide (Composé 271)3 0 Acide 1-oxetan-3-ylméthy1-2-oxo-2,3- H O*11 dihydro-1H-benzoimidazole-5- s sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- 0 N - N amide N (Composé 272) I. 0 0 Acide 2-oxo-1-(2-oxo-[1,3]-dioxolan- H 011 4-ylmethyl)-2,3-dihydro-1H- N S benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl- oyj j I. phény1)-isobutyl-amide o (Composé 273) o 0 Acide 2-oxo-1-(2-oxo-oxazolidin-5- H Y ylmethyl)-2,3-dihydro-1H- o - \ N benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl- o I. phény1)-isobutyl-amide 0 (Composé 274) HN 0 Acide 2-oxo-1-pyridin-4-ylméthyl- H O*11 2,3-dihydro-1H-benzoimidazole-5- s sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- 0 N . N amide \ ige (Composé 275) N N 0 Acide 2-oxo-1-(tétrahydro-pyran-4- H 011 y1)-2,3-dihydro-1H-benzoimidazole-5- s sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- 0 N - N amide N (Composé 276) ige 04 0 N 0 Ester de l'acide tert-butyl 4-{5-[(4- o o H Ol I Ethyl-pheny1)-isobutyl-sulfamoy1]-2- S oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-y1 I - N - N piperidine-l-carboxylique N (Composé 277) 1. 0 H N 0 Acide 2-oxo-1-piperidin-4-y1-2,3- (: N 011 dihydro-1H-benzoimidazole-5- H elS N sulfonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl- I. amide (Composé 278) 0 H N 0 Acide 1-(1-méthanesulfonyl-pipéridin- N 0-- / N 011 4-y1)-2-oxo-2,3-dihydro-1H- / . s_ benzoimidazole-5- sulfonique (4- 1. éthyl-phény1)-isobutyl-amide (Composé 279) 0 0 H N 0 Acide 2-oxo-1-(tétrahydro-pyran-4- N 011 ylmethyl)-2,3-dihydro-1H- S benzoimidazole-5- sulfonique (4- . N éthyl-phény1)-cyclopentyl-amide I. (Composé 280) 0 o= H N o Acide 2-oxo-1-(tétrahydro-pyran-4- N oi 1.N ylméthyl)-2,3-dihydro-1H- . S benzoimidazole-5- sulfonique (4- I. éthyl-phény1)-(1-éthyl-propy1)-amide (Composé 281) 0 0 0 Acide 2-oxo-1-(tetrahydro-pyran-4- H 011 ylmethyl)-2,3-dihydro-1H- N * S N benzoimidazole-5- sulfonique (2,4- N diméthyl-phény1)-isobutyl-amide I. (Composé 282) 0 0 H N o Acide 2-oxo-1-(tétrahydro-pyran-4- N 011 ylméthyl)-2,3-dihydro-1H- S benzoimidazole-5- sulfonique N cyclopentyl-(2,4-diméthyl-phény1)- - amide I. (Composé 283) 0 o H N o Acide 2-oxo-1-(tétrahydro-pyran-4- ol I ylméthyl)-2,3-dihydro-1H- . s N benzoimidazole-5-sulfonique (2,4- I. diméthyl-phény1)-(1-éthyl-propy1)- amide (Composé 284) 0....--s 0 H 0 0 Acide 1-(1,1-dioxo-hexahydro- ce V 1X6-thiopyran-4-ylmethyl)-2- oxo-2,3-dihydro-1H- benzoimidazole-5-sulfonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl-amide Composé 285 N N 110 \ N I. 0 0 H N 0 Acide 3-oxo-1-(tetrahydro-pyran-4- N H ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro- SeN quinoxaline-6-sulfonique (4-éthyl- 0 phény1)-isobutyl-amide * (Composé 286) 1. 0 s 0 1-(tétrahydro-pyran-4-ylmethyl)-2- H 01 I thioxo-2,3-dihydro-1H- s benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl- N - N phény1)-isobutyl-amide N (Composé 289) I.6 0 / o Acide 1-(tétrahydro-pyran-4- N oil ylméthyl)-1H-benzoimidazole-5- - S N sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- I. amide (Composé 290) N o Acide 2-méthy1-1-(tetrahydro-pyran-4- / oil ylmethyl)-1H-benzoimidazole-5- - SN sulfonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl- I. amide (Composé 291) 0 N N 0 Acide 2-éthy1-1-(tetrahydro-pyran-4- 00EI I* S N ylmethyl)-1H-benzoimidazole-5- I. sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutyl- amide (Composé 292) / o Acide 2-méthoxymethy1-1- I. (tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-1H- benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl- phény1)-isobutyl-amide (Composé 293) 0 N F / o Acide 2-difluoromethy1-1-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)-1H- S benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthylphény1)-isobutyl-amide - N (Composé 294) I. F N 0 H2N / o Acide 2-amino-1-(tetrahydro-pyran-4- 0 N oil ylmethyl)-1H-benzoimidazole-5- - S N sulfonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl- I. amide (Composé 295)7 0 Acide 2,2-dioxo-1-(tétrahydro-pyran- H 01 I 4-ylméthyl)-2,3-dihydro-1H-2X6- 0\\ /N - S N benzo-[1,2,5]-thiadiazole-5-sulfonique O=S (4-éthyl-phény1)-isobutyl-amide . (Composé 296) N o I. 0 H 0 11 1'-acétyl-N-(4-ethyl-pheny1)-N- 0/-\/N isobutyl-1,3- )_N dihydrospiro[benzo[d]imidazole-2,4'- \-7\N piperidine]-5-sulfonamide H (Composé 297) . 0 0 dephény1)-isobutyl-amide H s Acide 2-(tétrahydro-pyran-4-y1)-3H- 0 \ (10 `N benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl- (Composé 298) o N Acide 2-oxo-3-(tétrahydro-pyran-4- o ylmethyl)-2,3-dihydro-1H- de ----N benzoimidazole-5-sulfonique (4-éthyl- o S phény1)-isobutyl-amide N H (Composé 299) lei o Acide 2-oxo-1-(tétrahydro-pyran-4- o - s.N N ylméthyl)-2,3-dihydro-1H-indole-5- o I. sulfonique (4- éthyl-phény1)-isobutyl- amide (Composé 302) o Acide oxo-3-[1-(tétrahydro-pyran-4- o y1)-méth-(E)-ylidene]-2,3-dihydro-1H- o - N indole-5-sulfonique (4-éthyl-phény1)- N H isobutyl-amide ige (Composé 303)8 o N H o Acide 2-oxo-3-(tétrahydro-pyran-4- ylméthyl)-2,3-dihydro-1H-indole-5- sulfonique (4-éthyl-phény1)-isobutylamide o (Composé 304) oil s leiN I. 0 o Ester de l'acide carboxylique oil tétrahydro-pyran-4-ylméthyl 5-[(4- s,N éthyl-phény1)-isobutylsulfamoy1]-2,3- N MF .1 dihydro-indole-1 Wi (Composé 310) o 11. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes en tant que médicament. 12. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour son utilisation dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt. 13. Composé selon la revendication 12, caractérisé pour son utilisation dans le traitement de l'acné. 14. Composé(s) selon la revendication 12, caractérisé pour son utilisation dans le traitement du psoriasis. 15. Composition pharmaceutique comprenant un ou plusieurs composés tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.