Brevet FR3025197A1 — publié le 20160304

- 1 - La présente invention concerne le sulfate de 3-Rdiméthylamino)méthyll-N-{2-[4-(hydroxy carbamoyl)phénoxy]éthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide, son procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. Plus particulièrement, l'objet de l'invention concerne l'hydrogénosulfate de 3 - Rdiméthylamino)méthyll -N-{ 2 - [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl } -1 -benzo furane-2- carboxamide de formule (1) : dans laquelle HA représente l'acide sulfurique, ainsi que ses hydrates. La présente invention concerne également de nouvelles formes cristallines hydratées de l'hydrogénosulfate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N-{2-[4-(hydroxycarbancioyl)phénoxy] éthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide de formule (I), leur procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Le 3 - [(diméthylamino)méthyl] -N- 244- (hydroxycarbam oyl)phéno xyl é thyl - 1 - benzofurane-2-carboxam ide, aussi appelé abexinostat, est un inhibiteur des histones- déacétylases (HDAC) décrit dans la demande de brevet WO 2004/092115. 11 permet d'inhiber la croissance cellulaire et induit l'apoptose dans des cellules tumorales cultivées in vitro, et inhibe la croissance tumorale in vivo dans des modèles de xénogreffes (Buggy et al., Mol. Cancer Ther. 2006, 5(5), 1309). Compte-tenu de son profil pharmacologique, l'abexinostat est destiné à être utilisé dans le traitement du cancer. Du point de vue industriel, il est primordial de pouvoir synthétiser le composé avec une excellente pureté, et notamment sous une forme parfaitement reproductible, présentant des 0 , 0,5 HA (1) HNOH 3025197 - 2 - caractéristiques intéressantes de dissolution, de filtration, de séchage, de facilité de formulation et de stabilité permettant son stockage prolongé sans conditions particulières de température, de lumière, d'humidité ou de taux d'oxygène. La demande de brevet WO 2004/092115 décrit deux voies d'accès différentes pour 5 obtenir le 3- [(diméthylamino)méthyl] -N- {244 -(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl ) - 1-benzofurane-2-carboxami de. Dans les deux cas, l'acide 3-méthyl-benzofuran-2- carboxylique est utilisé comme produit de départ, mais la fonctionnalisation de ce noyau central par le groupement diméthylaminométhyl en position 3 est réalisée à des étapes différentes du procédé de synthèse, en l'occurrence avant ou après le couplage du dérivé de 10 l'acide benzofuran-2-carboxylique avec le 4-(2-aminoéthoxy)benzoate de méthyle. L'obtention du chlorhydrate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phénoxy]éthyl)-1-benzofurane-2-carboxamide est spécifiquement décrite dans la demande WO 2004/092115. Cependant, l'utilisation de ce sel à une échelle industrielle est délicate du fait de ses propriétés hygroscopiques. 15 La présente invention décrit aussi un procédé d'obtention de l'hydrogénosulfate de 3- [(diméthyl amino)méthyl] -N- {2- [4-(hydroxyc arbamoyl)phérioxy] éthy11-1-benzofurane-2- carboxamide sous deux formes cristallines hydratées bien définies, parfaitement reproductibles, et présentant une très bonne stabilité compatible avec les contraintes industrielles de préparation et de conservation des compositions pharmaceutiques. 20 La forme cristalline hemipentahydrate de l'hydrogénosulfate de 3-[(diméthylamino) méthyl] -N- {2- [4 - (hydro xycarbamoyl)phén oxy} éthyll - 1 -b enzofurane- 2- carboxam ide obtenue selon le procédé de l'invention est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés d 0,2°) : 6,92 ; 9,01 ; 11,04 ; 13,87 ; 14,24 ; 14,89 ; 15,06 ; 17,34 ; 18,96 ; 20,05 ; 21,49 ; 24,34 ; 24,59 ; 25,19 ; 25,89. Plus particulièrement, la forme cristalline hemipentahydrate de l'hydrogénosulfate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N-{2-[4-(hydroxy carbamoyl)phénoxy]éthy11-1-benzofurane-2-carboxamide est caractérisée par les raies de diffraction suivantes : 6,92 ; 9,01 ; 11,04 ; 11,82 ; 13,87 ; 14,24 ; 14,89 ; 15,06 ; 17,34 ; 18,96 ; 20,05 ; 20,84 ; 21,23 ; 21,49 ; 22,68 ; 22,85 ; 24,34 ; 24,59 ; 25,19 ; 25,89 ; 28,28. 3025197 3 Plus spécifiquement, la forme cristalline hernipentahydrate de l'hydrogénosulfate de 3- [(d i méthylamino)méthyl] -N- (2- [4-(hydroxyearbamoyl)phénoxy] éthyl } -1-benzofurane-2- carboxamide est caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre ci-dessous, mesuré à l'aide d'un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro MPD avec un détecteur 5 X'Celerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en A) : Raie ne> Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (À) 1 6,92 12,782 2 9,01 9,815 3 11,04 8,015 4 11,82 7,489 5 13,87 6,386 6 14,24 6,222 7 14,89 5,949 8 15,06 5,882 9 17,34 5,114 10 18,96 4,681 11 20,05 4,429 12 20,84 4,262 13 21,23 4,185 14 21,49 4,134 15 22,68 3,920 16 22,85 3,892 17 24,34 3,657 18 24,59 3,620 19 25,19 3,535 20 25,89 3,441 21 28,28 3,156 Enfin, la forme cristalline hemipentahydrate de l'hydrogénosulfate de 3-[(diméthylamino) méthyl] -N- {2- [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl } -1 -benzo furane-2-carboxam ide 3025197 - 4 - a également été caractérisée par spectroscopie RMN à l'état solide et le spectre 13C CP/MAS (Cross Polarization/Magic Angle Spinning) présente les pics suivants (exprimés en ppm + 0,2 ppm) : Pic n Déplacement d8ppin chimique (ppm) (/38,4 ppm) 1 166,0 127,6 2 159,2 120,8 3 146,8 108,4 4 123,1 84,7 5 121,8 83,4 6 120,7 82,3 7 114,8 76,4 8 112,8 74,4 9 112,1 73,7 10 110,0 71,6 11 107,1 68,7 12 66,7 28,3 13 63,0 24,6 14 49,0 10,6 15 41,7 3,3 16 40,2 1,8 17 38,4 0,0 La présente invention concerne également la forme cristalline hemiheptahydrate de 5 l'hydrogénosulfate de 3-[(diméthylamino) méthyl]-N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl}-1-benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de l'invention est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) : 9,99 ; 10,67 ; 13,79 ; 13,92 ; 14,25 ; 14,67 ; 15,18 ; 16,21 ; 18,44 ; 18,82 ; 20,42 ; 21,71 ; 22,47 ; 23,30 ; 10 24,25. Plus particulièrement, la forme cristalline hemiheptahydrate de l'hydrogénosulfate de 3-Rdiméthylamino)méthylj-N-{244-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl[ -1- 3025197 - 5 - benzofurane-2-carboxamide est caractérisée par les raies de diffraction suivantes : 9,99 ; 10,67 ; 12,65 ; 13,79 ; 13,92 ; 14,25 ; 14,67 ; 15,18 ; 16,21 ; 16,43 ; 18,44 ; 18,82 ; 20,42 ; 20,76 ; 21,09 ; 21,45 ; 21,71 ; 22,47 ; 22,92 ; 23,30 ; 23,89 ; 24,25 ; 26,02 ; 26,54. Plus spécifiquement, la forme cristalline hemiheptahydrate de l'hydrogénosulfate de 5 3 - [(di méthyl am ino)méthyl] -N-{2- [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl } -1-benzofurane-2- carboxamide est caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre ci-dessous, mesuré à l'aide d'un diffractomètre PANalytical )(Peri Pro MPD avec un détecteur Xrelerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en Â) : Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (A) 1 9,99 8,838 2 10,67 8,284 3 12,65 6,995 4 13,79 6,418 5 13,92 6,356 6 14,25 6,211 7 14,67 6,032 8 15,18 5,831 9 16,21 5,464 10 16,43 5,389 11 18,44 4,808 12 18,82 4,712 13 20,42 4,345 14 20,76 4,276 15 21,09 4,209 16 21,45 4,140 17 21,71 4,090 18 22,47 3,953 19 22,92 3,877 20 23,30 3,814 3025197 -6 Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (A) 21 23,89 3,721 22 24,25 3,667 23 26,02 3,422 24 26,54 3,355 L'invention s'étend également au procédé de préparation de l'hydrogénosulfate de 3 -[(diméthylamino)méthyl] -N- {244-(hydroxycarbamoyl)phénoxyl éthyl} -1-benzofurane-2- carboxamide sous deux formes cristallines hydratées bien définies, caractérisé en ce que le 3 - [(diméthylamino)méthyl] -N- { 2- [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl -1-benzofiirane-2- 5 carboxamide est cristallisé dans un milieu polaire en présence d'acide sulfurique. De manière préférentielle, le milieu polaire est constitué d'un ou plusieurs solvants choisis parmi l'eau, les cétones, les nitriles et les esters, étant entendu que : par « cétones », on entend les cétones C3-C6 telles que l'acétone, la méthyléthyl cétone, la 2-pentanone, la 3-pentanone, la 3-méthyl-2-butanone, la 2-hexanone, la 10 3-hexanone, l'éthylisopropylcétone, la méthylisopropylcétone, la 2,2-diméthy1-3- butanone ; par « nitriles », on entend l'acétonitrile, l'acrylonitrile, le propanenitrile ou le benzonitrile ; par « esters », on entend les esters C3-C8 tels que le formiate d'éthyle, le formiate 15 d'isopropyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate de propyle, l'acétate d'isopropyle, l'acétate de butyle, l'acétate d'isobutyle, l'acétate de teri-butyle, l'acétate de pentyle, l'acétate d'isopentyle, l'acétate d'hexyle, Parmi les solvants préférés, on retiendra l'acétone et la méthyléthylcétone pour les cétones, et l'acétate d'éthyle pour les esters. L'eau est un solvant particulièrement préféré. 20 Alternativement, le milieu polaire est un mélange binaire dont l'un des constituants est l'eau. Plus préférentiellement encore, le milieu polaire est un mélange hydro-alcoolique. Avantageusement, le milieu polaire est un mélange binaire choisi parmi : acétone/eau, éthanol/eau, isopropanol/eau et méthyléthylcétone/eau. 3025197 -7 Dans le procédé de cristallisation selon l'invention, on peut utiliser le 3 - [(di méthyl am ino)méthyl] -N- { 2- {4-(hydroxycarbarnoMphénoxyl éthyl } -1-benzofurane-2- carboxamide (base libre) obtenu par n'importe quel procédé. L'invention s'étend également à un autre procédé de préparation de l'hydrogénosulfate de 5 3- [(diméthylamino)méthyl] -N- { 244-(hydroxycarb amoyl)phénoxy] éthyl} -1-benzofurane-2- carboxamide sous deux formes cristallines hydratées bien définies, dans lequel la cristallisation du 3-[(diméthylamino)méthyl] -N- {2-[4-(hydroxyearbamoyl)phénoxy]éthy1}- 1-benzofurane-2-carboxamide (base libre) est amorcée par ensemencement d'une très petite quantité de la forme cristalline hydratée de l'hydrogénosulfate de 10 3 - Rdiméthylamino)méthyll-N- {2- [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl -1-benzofurane-2- carboxamide selon l'invention, cette réaction s'effectuant dans un milieu polaire et en présence d'acide sulfurique. Dans ce second procédé de cristallisation selon l'invention, on peut aussi utiliser le 3-Rdiméthylamino)méthyll-N-{2[4-(hydroxycarbamoyDphénoxy] éthyl}-1-benzofurane-2-carboxamide (base libre) obtenu par n'importe quel procédé. 15 L'obtention des formes cristalline hydratées de l'hydrogénosulfate de 3- [(diméthylamino)méthyl] -N- { 2- [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl } -1-ben zofurane-2- carboxamide selon l'invention a pour avantage d'être facilement manipulable et de permettre la préparation de formulations pharmaceutiques ayant une composition constante et reproductible, tout en présentant de bonnes caractéristiques de dissolution et de stabilité, 20 ce qui est particulièrement avantageux lorsque les formulations sont destinées à l'administration orale. Plus précisément, l'utilisation des formes cristallines hydratées de l'hydrogénosulfate de 3-[(diméthylamino)méthyl] -N-{ 2[4-(hy droxycarbamoyDphénoxy] éthyl}-l-benzofurane-2-carboxamide selon l'invention est particulièrement intéressante sur le plan industriel. 25 Les formes cristallines hydratées de l'hydrogénosulfate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N- {2-[41-(hydroxycarbamoyDphénoxy]éthyll-1-benzofurane-2-carboxamide selon l'invention sont destinées au traitement du cancer et, plus particulièrement, au traitement d'un 3025197 - 8 - carcinome, d'une tumeur, d'un néoplasme, d'un lymphome, d'un mélanome, d'un gliome, d'un sarcome ou d'un blastome. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif l'hydrogénosulfate de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) 5 phénoxy]éthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide selon la formule (I) et, plus particulièrement encore, les formes cristallines hydratées de l'hydrogénosulfate de 3- [(diméthylamino)méthyI]-N- {244-(hydroxycarbamoyl)phénoxyléthyl } -1-benzofurane-2- carboxamide selon l'invention, avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus 10 particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les granulés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables et les pâtes à mâcher. 15 Les compositions pharmaceutiques administrées par voie orale sont préférées. La posologie utile varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature du cancer et des traitements éventuellement associés et la posologie utile s'échelonne entre 20 mg et 480 mg de 3-[(diméthylamino)méthyl]-N-{2[4-(hydroxy carbamoyl)phénoxyjéthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide exprimé en base libre par jour. 20 Les exemples ci-dessous illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1 : Procédé d'obtention de la forme cristalline hemipentahydrate de l'hydrogénosulfate de 3-1(diméthylarnino)méthyll-N-{2-14-(hydroxy carbamoyl)phénoxyléthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide Dans un ballon de 50 mL, on ajoute un équivalent de 3-[(diméthylamino)méthylj-N- {244- 25 (hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl } I -benzofurane-2-carboxamide (base libre) 3025197 - 9 - (1512,8 mg ; 3,807 mmol) puis un demi-équivalent d'acide sulfurique (5,302 mL d'une solution aqueuse à 0,359 mol.L-I ; 1,903 mmol). Le mélange est soumis à une agitation magnétique jusqu'à obtention d'une solution limpide. L'eau est alors évaporée sous flux d'air. La poudre blanche est alors remise en suspension avec 25 mL de n-heptane et le 5 mélange réactionnel est mis sous agitation magnétique soutenue à 60 °C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi sous agitation magnétique soutenue jusqu'à 10 °C à une vitesse comprise entre 1 et 1,5 °C/min puis maintenu environ 1 jour à 10 °C. Après filtration sur verre fritté de porosité 3, le solide est séché au dessiccateur sous vide (100 mbar) pour donner le composé du titre avec un rendement de 96 %. Le solide a été 10 caractérisé par le diagramme de diffraction X sur poudre et le spectre RMN détaillés aux Exemples 3 et 5 suivants. EXEMPLE 2 : Procédé d'obtention de la forme cristalline hemiheptahydrate de l'hydrogénosulfate de 31(diméthylamino)méthyll-N-1244-(hydroxy carbamoyDphénoxyléthyl)-1-benzofurane-2-carboxamide 15 Un flacon contenant 100 mg d'hydrogénosulfate de 3-[(diméthylamino)méthy1]-N-{2- [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide, hemipentahydrate placé 3 jours dans une cloche contenant une solution saline saturée de KNO3 (90 % HR) à température ambiante conduit à la formation du composé du titre avec un rendement quantitatif. Le solide obtenu a été caractérisé par le diagramme de diffraction X sur poudre 20 détaillé à l'Exemple 3 suivant. EXEMPLE 3 : Diagrammes de diffraction X sur poudre des formes cristallines hydratées de Phydrogénosulfate de 3-1(diméthylamino)méthylFN-{2- 14-(hydroxycarbamoyl)phénoxyjéthy11-1-benzofurane-2- carboxamide 25 L'em-egistrement des données a été effectué sur un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro MPD avec un détecteur X'Celerator dans les conditions suivantes : 3025197 -10- (angle de Bragg 2 thêta) avec une - Tension 45 kV, intensité 40 mA ; Montage thêta/thêta ; - Anode : cuivre ; Longueur d'onde K alpha-1 : 1,54060 Â ; 5 Longueur d'onde K alpha-2 : 1,54443 A ; - Rapport K alpha-2/ K alpha-1 : 0,5 ; - Mode de mesure : continu de 3° à 55° incrémentation de 0,017° ; - Temps d'acquisition : 15 min. 10 Forme cristalline de l'hydrogénosulfate de 3-[(diméthylamino)méthyll-N-12,14-fh_ydroxy carbamoyOphénoxyléthyl}-1-benzofurane-2-carboxamide,hemipentahydrate : Le diagramme de diffraction X sur poudre de la forme cristalline hemipentahydrate de l'hydrogénosulfate de 3-[(diméthylamino)méthyl)-N {2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl}-1-benzofurane-2-carboxamide stat obtenue selon le procédé de l'Exemple 1 est 15 exprimé en terme de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés + 0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en À). Les raies significatives ont été rassemblées dans le tableau suivant : Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (À) 1 6,92 12,782 2 9,01 9,815 3 11,04 8,015 4 11,82 7,489 5 13,87 6,386 6 14,24 6,222 7 14,89 5,949 8 15,06 5,882 9 17,34 5,114 10 18,96 4,681 11 20,05 4,429 12 20,84 4,262 3025197 Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (A) 13 21,23 4,185 14 21,49 4,134 15 22,68 3,920 16 22,85 3,892 17 24,34 3,657 18 24,59 3,620 19 25,19 3,535 20 25,89 3,441 21 28,28 3,156 Forme cristalline de l'hydrogénosulfate de 3-gdiméthylamino)méthylj-N-.1214-Éhydroxy carbamoyl)phénoxyléthyl}-1-benzofurane-2-carboxamide,hemiheptahydrate Le diagramme de diffraction X sur poudre de la forme cristalline hemiheptahydrate de 1'hydrogénosuifate de 3- [(diméthylamino)méthyl]-N- {2- [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] 5 éthyl}-1-benzofurane-2-carboxamide obtenue selon le procédé de l'Exemple 2 est exprimé en terme de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en Â). Les raies significatives ont été rassemblées dans le tableau suivant : Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (A) 1 9,99 8,838 2 10,67 8,284 3 12,65 6,995 4 13,79 6,418 5 13,92 6,356 6 14,25 6,211 7 14,67 6,032 8 15,18 5,831 9 16,21 5,464 3025197 -12- Raie n Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (À) 10 16,43 5,389 11 18,44 4,808 12 18,82 4,712 13 20,42 4,345 14 20,76 4,276 15 21,09 4,209 16 21,45 4,140 17 21,71 4,090 18 22,47 3,953 19 22,92 3,877 20 23,30 3,814 21 23,89 3,721 22 24,25 3,667 23 26,02 3,422 24 26,54 3,355 EXEMPLE 4 : Détermination des paramètres de maille de la forme cristalline hemipentahydrate de l'hydrogénosulfate de 3-Rdiméthylamino) méthyll-N-{244-(hydroxycarbamoyl)phénoxyléthy1}-1-henzofurane2-carboxamide 5 La structure cristalline a été déterminée sur la poudre obtenue dans l'Exemple 1 précédent à l'aide d'un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro MPD avec un détecteur X'Celerator. Les paramètres suivants ont été établis Sel : Paramètres de maille Groupe d'espace Hydrogénosulfate, hemipentahydrate (obtenu selon le procédé de l'Exemple 1) a= 13,123 P -1 b = 14,696 A c = 12,967 a = 99,965° = 103,304° y - 90,348° 3025197 - 13 - EXEMPLE 5 : Spectre RMN solide de la forme cristalline hemipentahydrate de Phydrogénosulfate de 3-Rdiméthylamino)méthyll-N-{2-14-(hydroxy carbamoyl)phénoxyléthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide Les spectres 13C RMN ont été enregistrés à température ambiante à l'aide d'un 5 spectromètre Bruker SB Avance III HD 400 avec une sonde de type 4 mm CP/MAS SB VTN dans les conditions suivantes : - Fréquence : 100,65 MHz ; Largeur spectrale : 40 kHz ; Vitesse de rotation de l'échantillon à l'angle magique : 10 kHz ; 10 - Séquence d'impulsion : CP (Cross Polarization) avec découplage SPINAL64 ; - Délai de répétitions : 10 s ; Temps d'acquisition : 46 ms ; Temps de contact : 4 ms ; - Nombre de scans : 4096. 15 Une fonction d'apodisation (« 10 Hz line broadening ») est appliquée avant transformée de Fourier. Les spectres ainsi obtenus ont été référencés par rapport à un échantillon d'adamantane comme étalon externe (le pic de plus haute fréquence a pour déplacement chimique de 38,5 ppm). Les pics observés sont exprimés en ppm ± 0,2 ppm. AS ppm : M correspond à la différence de déplacement chimique entre le pic indexé et le 20 pic de plus bas déplacement chimique référencé. La forme cristalline hemipentahydrate de l'hydrogénosulfate de 3- Rdiméthylamino)méthyli-N- { 2- [4-(hydro xycarbamoyl)phénoxy] éthyl -1-benzofurane-2- carboxamide obtenue selon le procédé de l'Exemple 1 présente les pics suivants : Pic n° Déplacement (38,4 ppm) chimique (ppm) AS ppm 1 166,0 127,6 2 159,2 120,8 3025197 -14- Pic n° Déplacement 48 ppm chimique (ppm) (/38,4 ppm) 3 146,8 108,4 4 123,1 84, 7 5 121,8 83,4 6 120,7 82,3 7 114,8 76,4 8 112,8 74,4 9 112,1 73, 7 10 110,0 71,6 11 107,1 68,7 12 66,7 28,3 13 63,0 24,6 14 49,0 10,6 15 41,7 3,3 16 40,2 1,8 17 38,4 0,0 EXEMPLE 6 : Hygroscopie L'hygroscopicité de la forme cristalline hemipentahydrate de l'hydrogénosulfate de 3- [(diméthylamino)méthyl] -N- 244-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl }-1-benzofurane-2- carboxamide selon l'invention a été évaluée par gravimétrie d'adsorption de vapeur d'eau 5 (DVS Dynarnic Vapor Sorption) à l'aide d'un appareil DVS Intrinsic. Un échantillon de 5 à 10 mg de la substance médicamenteuse, pesé avec précision, a été disposé dans une nacelle d'échantillon DVS fonctionnant à 25 °C sous humidité contrôlée. La variation de masse a été enregistrée à partir d'un palier d'équilibrage à 50 % TIR (humidité relative), suivi de trois phases subséquentes d'augmentation (de 50 à 90 %), de diminution (de 90 à 10 0 %) et d'augmentation (de 0 à 50 %) linéaires de l'humidité relative à une vitesse de 10 % par heure. L'humidité relative a été maintenue constante lorsqu'elle a atteint soit 0, soit 50, soit 90 % 1.1R, jusqu'à ce que la variation de masse soit inférieure à 0,002 % par minute, avec une limite en temps de 15 heures. 3025197 -15- La forme cristalline hemipentahydrate de l'hydrogénosulfate de 3-[(diméthylamino) méthy 1] -N- {244-(hydroxycarbam oyl)phénoxy] éthyl - 1 -b enzofuran e-2 carbo xam ide obtenue selon le procédé de l'Exemple 1 est stable entre 15 % HR et 70 % HR. Au-delà de 70 % HR, l'hydrogénosulfate, hemipentahydrate est converti en hydrogénosulfate, 5 hemiheptahydrate qui est stable entre 90 % HR et 20 % HR. En-dessous de 20 % HR et jusqu'à 0 % HR, l'hydrogénosulfate, hemiheptahydrate se déshydrate complètement pour ensuite se retransformer en hydrogénosulfate, hemipentahydrate à partir de 15 % HR. Par conséquent, la forme cristalline hemipentahydrate de l'hydrogénosulfate de 3- Rdiméthylamino)méthyl] -N- {2- [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl} -1 -benzofurarje-2- 10 carboxamide obtenue selon le procédé de l'Exemple 1 possède des propriétés qui lui permettent d'être facilement manipulable - notamment, lors de la préparation de formulations pharmaceutiques - sur de larges plages de valeurs d'humidité relative. EXEMPLE 7 : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg de 3-[(diméthylamino) 15 méthyl] -N- {2 -[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyl } -1 -benzofurane -2-carbo xamid e (exprimé en équivalent base) : Hydrogénosulfate de 3-[(diméthylamino)méthylj-N-2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthy1}-1-benzofurane-2-carboxamide, hemipentahydrate 153,9 g Lactose monohydrate 228,7 g 20 Stéarate de Magnésium 2,5 g Amidon de maïs 75 g Maltodextrine 50 g Silice colloïdale anhydre 1 g Carboxymethyl cellulose sodique 15 g REVENDICATIONS1. Sulfate de 3-Rdiméthylamino)méthyli-N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthy1}-1- benzofurane-2-carboxamide de formule (I) : NO H , 0,5 HA (1) H N O H dans laquelle HA représente l'acide sulfurique, ainsi que ses hydrates. 2. Forme cristalline hemipentahydrate de l'hydrogénosulfate de 3-[(diméthylamino) méthyl] -N- { 2- [4-(hydroxye arbamoyl)phénoxy] éthyl - I -benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle a un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) : 6,92 ; 9,01 ; 11,04 ; 13,87 ; 14,24 ; 14,89 ; 15,06 ; 17,34 ; 18,96 ; 20,05 ; 21,49 ; 24,34 ; 24,59 ; 25,19 ; 25,89. 3. Forme cristalline hemipentahydrate de l'hydrogénosulfate de 3-[(diméthylamino) méthyl] -N- { 2- [4-(hydroxycarbamoyl)ph énoxy] éthyl -1-benzofurane-2-carbox amide selon la revendication 2 caractérisée en ce qu'elle a un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés + 0,2°) : 6,92 ; 9,01 ; 11,04 ; 11,82 ; 13,87 ; 14,24 ; 14,89 ; 15,06 ; 17,34 ; 18,96 ; 20,05 ; 20,84 ; 21,23 ; 21,49 ; 22,68 ; 22,85 ; 24,34 ; 24,59 ; 25,19 ; 25,89 ; 28,28. 4. Forme cristalline hemipentahydrate de l'hydrogénosulfate de 3-[(diméthylamino) mérhyl]-N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthy1} -1-benzofurane-2-carboxamide 3025197 -17- selon la revendication 2 ou 3 caractérisée en ce qu'elle a le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en À) Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (A) 1 6,92 12,782 2 9,01 9,815 3 11,04 8,015 4 11,82 7,489 5 13,87 6,386 6 14,24 6,222 7 14,89 5,949 8 15,06 5,882 9 17,34 5,114 10 18,96 4,681 11 20,05 4,429 12 20,84 4,262 13 21,23 4,185 14 21,49 4,134 15 22,68 3,920 16 22,85 3,892 17 24,34 3,657 18 24,59 3,620 19 25,19 3,535 25,89 3,441 21 28,28 3,156 5. Forme cristalline hemipentahydrate de l'hydrogénosulfate de 3-[(diméthylamino) 5 méthyl]-N-(244-(hydroxycarbamoyl)phénoxyiéthyl} -1-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle a un spectre RMN à l'état solide 13C CP/MAS présentant les pics suivants (exprimés en ppm ± 0,2 ppm) 3025197 -18- Pic n° Déplacement (/38,4 ppm) chimique (ppm) Ag ppm 1 166,0 127,6 2 159,2 120,8 3 146,8 108,4 4 123,1 84,7 5 121,8 83,4 6 120,7 82,3 7 114,8 76,4 8 112,8 74,4 9 112,1 73, 7 10 110,0 71,6 11 107,1 68, 7 12 66,7 28,3 13 63,0 24,6 14 49,0 10,6 15 41,7 3,3 16 40,2 1,8 17 38,4 0,0 6. Forme cristalline hemiheptahydrate de l'hydrogénosulfate de 3-[(diméthylamino) méthyl]-N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthy1} -1-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle a un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en 5 degrés ± 0,2°) : 9,99 ; 10,67 ; 13,79 ; 13,92 ; 14,25 ; 14,67 ; 15,18 ; 16,21 ; 18,44 ; 18,82 ; 20,42 ; 21,71 ; 22,47 ; 23,30 ; 24,25.. 7. Forme cristalline hemiheptahydrate de l'hydrogénosulfate de 3-[(diméthylamino) méthy1]-N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthy1} -1-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 6 caractérisée en ce qu'elle a un diagramme de diffraction X sur 10 poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en 3025197 - 19 - degrés ± 0,2°) : 9,99 ; 10,67 ; 12,65 ; 13,79 ; 13,92 ; 14,25 ; 14,67 ; 15,18 ; 16,21 ; 16,43 ; 18,44 ; 18,82 ; 20,42 ; 20,76 ; 21,09 ; 21,45 ; 21,71 ; 22,47 ; 22,92 ; 23,30 ; 23,89 ; 24,25 ; 26,02 ; 26,54. 8. Forme cristalline hemiheptahydrate de l'hydrogénosulfate de 3-[(diméthylamino) méthy1]-N- {2- [4-(hydroxycarbamoyl)phénoxy]éthyll -1-benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 6 ou 7 caractérisée en ce qu'elle a le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ± 0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en À) : Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (A) 1 9,99 8,838 2 10,67 8,284 3 12,65 6,995 4 13,79 6,418 5 13,92 6,356 6 14,25 6,211 7 14,67 6,032 8 15,18 5,831 9 16,21 5,464 10 16,43 5,389 11 18,44 4,808 12 18,82 4,712 13 20,42 4,345 14 20,76 4,276 15 21,09 4,209 16 21,45 4,140 17 21,71 4,090 18 22,47 3,953 19 22,92 3,877 20 23,30 3,814 3025197 - 20 - Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (A) 21 23,89 3,721 22 24,25 3,667 23 26,02 3,422 24 26,54 3,355 9. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif l'hydrogénosulfate de 3 - [(di m é thyl am ino)mé thyl] -N- {2- [4 - (hydr oxyc arb arnoyl)phénoxy] éthyl } - 1 benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 5 10. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif une forme cristalline hydratée de l'hydrogénosulfate de 3-Rdiméthylamino)méthyll-N-{2-[4-(hydroxy carbamoyDphénoxy]éthyl}-1-benzofurane-2-carboxamide selon l'une des revendications 2 à 8 en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 10 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 ou 10 pour son utilisation dans le traitement du cancer. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 dans laquelle le cancer est un carcinome, une tumeur, un néoplasme, un lymphome, un mélanome, un gliome, un sarcome ou un blastome. 15 13. Procédé de préparation d'une forme cristalline hydratée de l'hydrogénosulfate de 3 - [(diméthylamino)méthyl] -N- {2- [4- (hydroxyc arb amo yl)phénoxy] éthyl } -1 benzofurane-2-carboxamide selon l'une des revendications 2 à 8, dans lequel le 3 - Rdiméthylamino)rnéthy1I-N- {244 -(hydroxycarbamoyl)phénoxy] éthyl } -1 benzofurane-2-carboxamide est cristallisé en présence de l'acide sulfurique dans un 20 milieu polaire. 3025197 -21 - 14. Procédé de préparation d'une forme cristalline hydratée de l'hydrogénosulfate de 3- [(diméthyl am ino)méthyl] -N- 2-14-(hydroxycarbamoyl)phénoxyl éthyl} -1 - benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 13, dans lequel le milieu polaire est constitué d'un ou plusieurs solvants choisis parmi Peau, les cétones, les nitriles et les 5 esters. 15. Procédé de préparation d'une forme cristalline hydratée de l'hydrogénosulfate de 3 - Rdim éthyl am i no)méthy 11 -N- { 2 44-(hydroxycarbam oyl)phénoxy] éthyl - 1 - benzofurane-2-carboxamide selon la revendication 13, dans lequel le milieu polaire est un mélange binaire dont l'un des constituants est l'eau.