Brevet FR3026103A1 — publié le 20160325

La présente invention concerne un procédé de synthèse de quinoléines ou de phénantrolines par réaction entre du glycérol et une aniline utilisant de l'eau subcritique comme solvant. Les dérivés de quinoléines sont des dérivés hétérocycliques aromatiques et bicycliques comprenant un noyau benzène et un noyau pyridine fusionnés. Quinoléine Les quinoléines sont des composés utiles dans de nombreux domaines, par exemple dans le domaine pharmaceutique comme intermédiaire de synthèse pour préparer notamment des antipaludéens (par ex. quinine, chloroquine, nnéfloquine, pannaquine, prinnaquine etc.), des antitunnoraux (par ex. cannptothécine) ou encore des antibactériens (par ex. des dérivés de quinolones), en tant que colorant (par ex. le jaune de quinoléine), en tant que parfum (par ex. la 6-isobutyl quinoléine, la 6- isopropylquinoléine ou la 8-isopropylquinoléine) ou encore en tant que ligand pour former des catalyseurs métalliques (par ex. la 8-hydroxyquinoléine). De tels composés peuvent être préparés par la réaction de Skraup mise au point à la fin du 19è" siècle. Cette réaction permet de synthétiser des quinoléines à partir de l'aniline correspondante et du glycérol selon le schéma réactionnel suivant : OH + OH oxydant ». NH2 OH H2SO4 solvant reflux L'oxydant est généralement du nitrobenzène mais d'autres oxydants peuvent être utilisés tels que As205. Lors de cette réaction, le glycérol est d'abord déshydraté en présence de l'acide sulfurique pour donner de l'acroléine. L'acroléine va ensuite réagir avec l'aniline pour donner la quinoléine souhaitée après oxydation en présence de l'oxydant. Ce mécanisme réactionnel est illustré sur le schéma ci-dessous. OH H2SO4 H' OH HO OH H2 - oxydant - 2 H D'autres additifs comme B(OH)3 ou FeSO4 peuvent également être présents lors de cette réaction. Les dérivés de phénantroline sont des dérivés hétérocycliques aromatiques et tricycliques comprenant un noyau benzène fusionné avec deux noyaux pyridines et adoptant la disposition du phénanthrène. Des exemples de phénantrolines sont représentés ci-dessous. 2 110 9 2 110 9 1,7-Phénantroline 4,7-Phénantroline 8 8 3 5 6 4 5 6 4 7 5 6 4 7 2 110 9 1,10-Phénantroline Les phénantrolines peuvent être préparées notamment par une double réaction de Skraup telle que décrite ci-dessus en utilisant une phénylènediarnine à la place de l'aniline. De tels dérivés, et en particulier des dérivés de la 1,10-phénantroline, peuvent être utilisés en tant que ligand. Toutefois, la réaction de Skraup présente certains inconvénients puisqu'elle nécessite en général l'utilisation d'acide sulfurique comme solvant, de hautes 20 températures et d'oxydants pouvant être toxiques comme le nitrobenzène ou As205. En outre, les temps de réaction sont généralement longs avec des durées de réaction de plus de 15h. Les inventeurs de la présente invention ont ainsi développé un procédé permettant de s'affranchir de ces inconvénients en utilisant de l'eau subcritique comme solvant. Avec ce procédé, il est ainsi possible de travailler avec des durées de réaction moins longues. De manière surprenante, l'ajout d'un agent oxydant n'est plus nécessaire pour pouvoir réaliser la réaction. En outre, les inventeurs ont découvert qu'une telle réaction permettait de donner accès plus facilement aux quinoléines substitués en position 5, 6, 7 et 8. La présente invention concerne donc un procédé de synthèse d'un composé de formule (I) suivante : R4 (I) ou un sel et/ou un solvate de celui-ci, dans laquelle R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, OH, SH, (C1-C6)alkyle, (C1- C6)halogénoalkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)halogénoalcoxy, (C1-C6)thioalcoxy ou (C1-C6) halogénothioa lcoxy, ou R1 et R2 forment ensemble une chaîne -N=CH-CH=CH- ou -CH=CH-CH=N- (c'est-à- dire que R1 et R2 forment, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle pyridine, l'atome d'azote de ce cycle pyridine étant directement lié à l'un des atomes de carbone portant R1 et R2), ou R3 et R4 forment ensemble une chaîne -N=CH-CH=CH- ou -CH=CH-CH=N- (c'est-à- dire que R3 et R4 forment, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle pyridine, l'atome d'azote de ce cycle pyridine étant directement lié à l'un des atomes de carbone portant R3 et R4), OH par réaction entre le glycérol (HO OH ) et une aniline de formule (II) suivante : NH2 R4a (II) dans laquelle Ria, R2a, R3a et R4a représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, OH, SH, (C1-C6)alkyle, (CiC6)halogénoalkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)halogénoalcoxy, (C1-C6)thioalcoxy ou (Ci-5 C6)halogénothioalcoxy, ou l'un de Ria et R2a représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe annino (NH2), ou l'un de R3a et R4a représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe annino (NI-12), 10 en présence d'un acide ou d'un sel de celui-ci, ladite réaction étant effectuée dans l'eau subcritique comme solvant. Lorsque l'aniline de formule (II) ne comporte pas une seconde fonction annino (NH2) (c'est-à-dire qu'aucun des groupes Ria à R4a ne représente NH2), le procédé de 15 la présente invention donnera accès à des quinoléines, à savoir des composés de formule (I) où ni Ri et R2, ni R3 et R4 ne forment ensemble une chaîne -N=CH-CH=CHou -CH=CH-CH=N-. Dans ce cas, Ria, R2a, R3a et R4a pour la formule (II) et Ri , R2, R3 et R4 pour la formule (I) représentent, indépendamment les uns des autres, un atome 20 d'hydrogène, un atome d'halogène, OH, SH, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)halogénoalkyle, (Ci- C6)alcoxy, (Ci-C6)halogénoalcoxy, (Ci-C6)thioalcoxy ou (Ci-C6)halogénothioalcoxy, et les groupes Ria, R2a, R3a et R4a correspondent respectivement aux groupes Ri , R2, R3 et R4. 25 Lorsque l'aniline de formule (II) comporte une seconde fonction annino (NH2) (c'est-à-dire que l'un des groupes Ria à R4a, et un seul, représente NH2), le procédé de la présente invention donnera accès à des phénantrolines, à savoir des composés de formule (I) où Ri et R2 OU R3 et R4 forment ensemble une chaîne -N=CH-CH=CH- ou -CH=CH-CH=N-. Quatre modes de réalisation peuvent être envisagés : 30 - dans ce cas, R3a et R4a représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, OH, SH, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)halogénoalkyle, (C1- C6)alcoxy, (C1-C6)halogénoalcoxy, (C1-C6)thioalcoxy ou (C1-C6)halogénothioalcoxy, et le composé de formule (I) obtenu à la formule suivante : N avec R3 = R3a et R4 = R4a ; - Ri = 1-1 : dans ce cas, R3a et R4a représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, OH, SH, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)halogénoalkyle, (C1- C6)alcoxy, (C1-C6)halogénoalcoxy, (C1-C6)thioalcoxy ou (C1-C6)halogénothioalcoxy, et le composé de formule (I) obtenu à la formule suivante : avec R3 = R3a et R4 = R4a ; - R3 - I\II-t R4 - H : dans ce cas, Ria et R2a représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, OH, SH, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)halogénoalkyle, (C1- C6)alcoxy, (C1-C6)halogénoalcoxy, (C1-C6)thioalcoxy ou (C1-C6)halogénothioalcoxy, et le composé de formule (I) obtenu à la formule suivante : R2 R1 avec R1 = Ria et R2 = R2a ; - R3 = 1-1 : dans ce cas, Ria et R2a représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, OH, SH, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)halogénoalkyle, (Ci- C6)alcoxy, (Ci-C6)halogénoalcoxy, (Ci-C6)thioalcoxy ou (Ci-C6)halogénothioalcoxy, et le composé de formule (I) obtenu à la formule suivante : R2 R1 avec Ri = Ria et R2 = R2a. De préférence, Ria = NH2 et R2a = H; ou Ria = H et R2a = NH2; ou R3a = NH2 et Rzia = H. Par - atome d'halogène », on entend, au sens de la présente invention, les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. De préférence il s'agira de l'atome de fluor. Par groupement - (Ci-C6)alkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant 1 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle. Par - (Ci-C6)halogénoalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (Ci-C6)alkyle, tel que défini ci-dessus, pour lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un atome d'halogène tel que défini ci-dessus, et notamment un atome de fluor. Il s'agira en particulier d'un groupe (Ci- C6)fluoroalkyle tel qu'un groupe CF3. Par groupement - (Ci-C6)alcoxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (Ci-C6)alkyle, tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes nnéthoxy, éthoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy ou encore tert-butoxy. Par - (Ci-C6)halogénoalcoxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (Ci-C6)alcoxy, tel que défini ci-dessus, pour lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un atome d'halogène tel que défini ci-dessus, et notamment un atome de fluor. Il s'agira en particulier d'un groupe (CiC6)fluoroalcoxy tel qu'un groupe OCF3. Par groupement - (Ci-C6)thioalcoxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (Ci-C6)alkyle, tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome de soufre. A titre d'exemple, on peut citer les groupes thionnéthoxy, thioéthoxy, thiopropoxy, ou thiobutoxy. Par - (Ci-C6)halogénothioalcoxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (Ci-C6)thioalcoxy, tel que défini ci-dessus, pour lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un atome d'halogène tel que défini ci-dessus, et notamment un atome de fluor. Il s'agira en particulier d'un groupe (Ci-C6)fluorothioalcoxy tel qu'un groupe SCF3. Par - sel » de l'acide, on entend, au sens de la présente invention, un sel formé par remplacement d'un proton acide de l'acide par un ion métallique tel que 10 Fe2±. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, Ria, R2a, R3a et Rzia représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, OH, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)halogénoalkyle, (C1-C6)alcoxy ou (Ci - 15 C6)halogénoalcoxy, ou l'un de Ria et R2a représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe annino (NH2), ou l'un de R3a et Rzia représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe annino (NH2), de préférence R3a = NH2 et Rzia = H. 20 Dans ce cas, R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, OH, (Ci-C6)alkyle, (CiC6)halogénoalkyle, (Ci-C6)alcoxy ou (Ci-C6)halogénoalcoxy, ou Ri et R2 forment ensemble une chaîne -N=CH-CH=CH- ou -CH=CH-CH=N-, ou R3 et R4 forment ensemble une chaîne -N=CH-CH=CH- ou -CH=CH-CH=N-, de 25 préférence une chaîne -N=CH-CH=CH- (c'est-à-dire que l'atome d'azote de cette chaîne est liée à l'atome de carbone portant R3). Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, Ria, R2a, R3a et Rzia représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un 30 atome de fluor, OH, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)fluoroalkyle, (Ci-C6)alcoxY, ou (Ci - C6)fluoroalcoxY, ou l'un de Ria et R2a représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe annino (NH2), ou l'un de R3a et Rzia représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un 35 groupe annino (NH2), de préférence R3a = NH2 et Rzia = H. Dans ce cas, R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome de fluor, OH, (C1-C6)alkyle, (C1- C6)fluoroalkyle, (C1-C6)alcoxy, ou (C1-C6)fluoroalcoxy, ou R1 et R2 forment ensemble une chaîne -N=CH-CH=CH- ou -CH=CH-CH=N-, OU R3 et R4 forment ensemble une chaîne -N=CH-CH=CH- ou -CH=CH-CH=N-, de préférence une chaîne -N=CH-CH=CH- (c'est-à-dire que l'atome d'azote de cette chaîne est liée à l'atome de carbone portant R3). R4a pourra représenter en particulier un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)halogénoalkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1- C6)halogénoalcoxy, (C1-C6)thioalcoxy ou (C1-C6)halogénothioalcoxy ; notamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)halogénoalkyle, (C1- C6)thioalcoxy ou (C1-C6)halogénothioalcoxy ; par exemple un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, (C1-C6)alkyle ou (C1-C6)halogénoalkyle ; tel que un atome d'hydrogène, un atome de fluor, (C1-C6)alkyle ou (C1-C6)fluoroalkyle. Dans ce cas, R4 = R4a. Les composés de formule (I) préparés par le procédé de la présente invention peuvent être choisis notamment parmi les composés 1 à 18 décrit dans la partie expérimentale ci-après. Par - eau subcritique », on entend désigner de l'eau à l'état liquide à une température comprise entre sa température d'ébullition à pression atmosphérique (100°C) et sa température critique (374°C). Cette eau est donc maintenue à un état liquide en modifiant la pression. De préférence, l'eau subcritique utilisée dans le cadre de la présente invention aura une température comprise entre 200 et 310°C, de préférence entre 250 et 300°C, pour une pression comprise entre 5 et 30 MPa, de préférence entre 5 et 20 MPa. A titre d'exemple, l'eau subcritique utilisée pourra avoir une température d'environ 295°C pour une pression d'environ 11 MPa. Au-dessus de 310°C, la dégradation des produits est plus importante. En dessous de 200°C, la déshydratation initiale du glycérol en acroléine (première étape du procédé) est moins efficace. L'acide utilisé dans le cadre de la présente invention sera avantageusement l'acide sulfurique ou l'acide acétique. De préférence, il s'agira de l'acide sulfurique. Lorsque l'acide est présent sous forme de sel, il pourra s'agir du sulfate de fer (II). L'acide ou le sel de celui-ci sera choisi en particulier parmi l'acide sulfurique, l'acide acétique, le sulfate de fer (II) et leurs mélanges. La réaction sera avantageusement mise en oeuvre avec 0,1 à 10 moles, de préférence 0,5 à 5 moles, en particulier avec environ 1 mole d'acide ou de sel de celui-ci pour 1 mole d'aniline de formule (II). Le procédé selon la présente invention permet ainsi d'utiliser des quantités bien moindres d'acide puisque l'acide sulfurique était utilisé comme solvant dans l'art antérieur. Lorsque l'aniline de formule (II) ne comporte pas une seconde fonction annino (NH2) (conditions pour former une quinoléine), la réaction pourra également être mise en oeuvre avec 1 à 10 moles, de préférence 2 à 5 moles, en particulier avec environ 4 moles de glycérol pour 1 mole d'aniline de formule (II). Lorsque l'aniline de formule (II) comporte une seconde fonction annino (NH2) (conditions pour former une phénantroline), la réaction pourra également être mise en oeuvre avec 1 à 20 moles, de préférence 2 à 10 moles, en particulier avec 4 à 8 moles de glycérol pour 1 mole d'aniline de formule (II). Le procédé de la présente invention peut être réalisé sans devoir ajouter un agent oxydant (tel que le nitrobenzène ou AS205) potentiellement toxique alors qu'un tel agent oxydant (généralement le nitrobenzène) était nécessaire dans le cadre du procédé de l'art antérieur. De même, le procédé pourra être réalisé en l'absence de toute autre additif. Toutefois, des additifs communément utilisés dans la réaction de Skraup selon l'art antérieur pourront être utilisés tels que B(OH)3. Le procédé pourra être utilisé en batch (dans un réacteur). Des étapes supplémentaires pourront être réalisées après la réaction entre l'aniline de formule (II) et le glycérol. Des étapes de traitement du milieu réactionnel pourront être réalisées. Une étape de salification et/ou de solvatation pourra notamment être réalisée pour obtenir un sel et/ou un solvate du composé de formule (I). Le sel pourra être notamment : (1) un sel d'addition d'acide formé avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formé avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide cannphresulfonique, l'acide citrique, l'acide funnarique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide nnandélique, l'acide nnéthanesulfonique, l'acide propionique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide trinnéthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires, ou (2) un sel d'addition de base formé lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit coordonné avec une base organique telle que la diéthanolannine, l'éthanolannine, la triéthanolannine et similaires ; ou avec une base elle que l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium et similaires. De tels sels sont obtenus par réaction du composé de formule (I) avec un acide organique ou inorganique ou une base organique ou inorganique. Le solvate pourra être formé durant la dernière étape du procédé de préparation des composés selon l'invention, avec le(s) solvant(s) de réaction. A titre d'exemple, il peut être fait mention des solvates formés avec l'eau (appelés communément hydrates) ou avec l'éthanol. Des étapes de fonctionnalisation du composé de formule (I) pourront également être réalisées. Le composé de formule (I) obtenu pourra être séparé du milieu réactionnel par des méthodes bien connues de l'homme du métier, comme par exemple par extraction, évaporation du solvant ou encore par précipitation et filtration. Le composé pourra par ailleurs être purifié si nécessaire par des techniques bien connues de l'homme du métier, comme par recristallisation si le composé est cristallin, par distillation, par chromatographie sur colonne sur gel de silice ou encore par chromatographie liquide haute performance (HPLC). EXEMPLES Protocole général : A 0,01 mole d'aniline (1 éq.) est additionné du glycérol et de l'acide ou un sel de celui-ci. Le tout est placé dans un autoclave de 300 nnL en acier 31655 (Autoclave France). L'ensemble est porté à la température et la pression désirées pendant 6 heures. La réaction est refroidie puis neutralisée par ajout d'une solution saturée de NaHCO3 (10nnL). Le milieu est extrait par de l'acétate d'éthyle (3 x 50 nnL) puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle) pour conduire au composé pur. Composés de formule (I) préparés selon le protocole général décrit ci-dessus : N° Molécule R1 R2 R3 R4 I gOl / H H H H 2 HO le N H OH H H HO H H OH H gOl3 H3C0 N H H OCH3 H gOl4 5 H C N H CH3 H H (I0 N° Molécule R1 R2 R3 R4 6 H C gOl N H H CH3 H 7 CH3 \ CH3 H H H * 8 ô N H H H CH3 CH3 9 H3CS N H SCH3 H H gO 10 H3CS le N H H SCH3 H 11 SCH3 te SCH3 H H H 12 * N H H H SCH3 SCH3 13 H3C0 N H OCH3 H H (10 14 H3C0 gWI N H H OCH3 H N° Molécule R1 R2 R3 R4 15 F N H F H H 1.1 16 le N H i-Pr H H 17 N (101 N -CH=CH-CH=N- H H 18 N N -N=CH-CH=CH- H H gOl Conditions réactionnelles utilisées et résultats : N° Quantité (en équivalent molaire) Température et Temps Rdt molécule Pression Aniline Glycérol Acide ou sel de celui-ci 1 1 4 1 H2SO4 295°C / 9,5 MPa 6h 79% 1 1 4 1 H2SO4 220°C / 6 MPa 6h 28% 1 1 4 1 H2SO4 300°C / 9 MPa 6h 53% 1 1 4 1 H2SO4 250°C / 10 MPa 6h 16% 1 1 4 1 H2SO4 235°C / 7,5 MPa 6h 17% 1 1 4 1 H2SO4 250°C / 20 MPa 6h 19% 1 1 4 1 H2SO4 275°C / 14 MPa 6h 53% 1 1 4 1 H2SO4 275°C / 9 MPa 6h 30% 1 1 4 1 H2SO4 305°C / 10 MPa 6h 10% 1 1 4 0,13 FeSO4 295°C / 9,5 MPa 6h 48% 1 1 4 1 FeSO4 290°C / 11 MPa 6h 100% 1 1 4 3,25 AcOH et 295°C / 10 MPa 6h 100% 0,13 FeSO4 N° Quantité (en équivalent molaire) Température et Temps Rdt molécule Pression Aniline Glycérol Acide ou sel de celui-ci 1 1 4 3,25 AcOH 295°C / 10 MPa 6h 100% 1 1 4 1,625 AcOH 295°C / 11 MPa 6h 45% 1 1 4 1 AcOH 295°C / 9,5 MPa 6h 34% 1 1 2 3,25 AcOH 295°C / 10 MPa 6h 40% 1 1 4 1 H2SO4 et 295°C / 11 MPa 6h 86% 0,13 FeSO4 1 1 4 3,25 H2SO4 et 290°C / 8 MPa 6h 33% 0,13 FeSO4 2 1 4 1 H2SO4 295°C / 11 MPa 6h 62% 3 1 4 1 H2SO4 295°C / 11 MPa 6h 21% 4 1 4 1 H2SO4 295°C / 11 MPa 6h 10% 1 4 1 H2SO4 295°C / 11 MPa 6h 56% 6 / 7 1 4 1 H2SO4 295°C / 11 MPa 6h 45% (7/3) 8 1 4 1 H2SO4 295°C / 11 MPa 6h 29% 9 1 4 1 H2SO4 295°C / 11 MPa 6h 32% / 11 1 4 1 H2SO4 295°C / 11 MPa 6h 17% (4/1) 12 1 4 1 H2SO4 295°C / 11 MPa 6h 9% 13 1 4 1 H2SO4 295°C / 11 MPa 6h 42% 14 1 4 1 H2SO4 295°C / 11 MPa 6h 10% 1 4 1 H2SO4 295°C / 11 MPa 6h 38% 16 1 4 1 H2SO4 295°C / 11 MPa 6h 46% 17 la 4 1 H2SO4 295°C / 11 MPa 6h 12% 17 la 8 1 H2SO4 295°C / 11 MPa 6h 23% 18 lb 4 1 H2SO4 295°C / 11 MPa 6h 6% * par rapport à la quantité d'ariline Rdt = rendement (mesuré par HPLC) N.B. : Les anilines correspondent à des anilines de formule (II) avec Ria = Ri, R2a = R2, R3a = R3 et R4a = R4, sauf indication contraire. 5 a aniline de formule (II) avec Ria = H, R2a = NH2 et R3a = R4a = H a aniline de formule (II) avec Ria = NH2 et R2a = R3a = R4a = H REVENDICATIONS1. Procédé de synthèse d'un composé de formule (I) suivante : R R4 (I) ou un sel et/ou un solvate de celui-ci, dans laquelle R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, OH, SH, (C1-C6)alkyle, (C1- C6)halogénoalkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)halogénoalcoxy, (C1-C6)thioalcoxy ou (C1C6)halogénothioalcoxy, ou Ri et R2 forment ensemble une chaîne -N=CH-CH=CH- ou -CH=CH-CH=N-, ou R3 et R4 forment ensemble une chaîne -N=CH-CH=CH- ou -CH=CH-CH=N-, OH par réaction entre le glycérol ( Fi°OH) et une aniline de formule (II) suivante : NH2 (II) R4a dans laquelle Ria, R2a, R3a et Rzia représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, OH, SH, (C1-C6)alkyle, (C1- C6)halogénoalkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)halogénoalcoxy, (C1-C6)thioalcoxy ou (C1-C6) halogénothioa lcoxy, ou l'un de Ria et R2a représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe annino (NI-12), ou l'un de R3a et Rzia représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe annino (NH2), en présence d'un acide ou d'un sel de celui-ci, ladite réaction étant effectuée dans l'eau subcritique comme solvant.25 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ria, R2a, R3a et R4a représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, OH, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)halogénoalkyle, (C1-C6)alcoxy, ou (CiC6)halogénoalcoxy, ou l'un de Ria et R2a représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe annino (NH2), ou l'un de R3a et R4a représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe annino (NH2), de préférence R3a = NH2 et R4a = H. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Ria, R2a, R3a et R4a représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome de fluor, OH, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)fluoroalkyle, (Ci-C6)alcoxy ou (Ci-C6)fluoroalcoxY, ou l'un de Ria et R2a représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe annino (NH2), ou l'un de R3a et R4a représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe annino (NH2), de préférence R3a = NH2 et R4a = H. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est choisi parmi les composés suivants : HO , H3CS , H3C HO , , SCH3H3C0 , , 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est réalisé à une température comprise entre 200 et 310°C, de préférence comprise entre 250 et 300°C, notamment d'environ 295°C, et une pression comprise entre 5 et 30 MPa, de préférence comprise entre 5 et 20 MPa, notamment d'environ 11 MPa. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'acide ou le sel de celui-ci est choisi parmi l'acide sulfurique, l'acide acétique, le sulfate de fer (II) et leurs mélanges. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la réaction entre l'aniline de formule (II) et le glycérol est réalisée avec 0,1 à 10 moles, de préférence 0,5 à 5 moles, en particulier avec environ 1 mole d'acide pour 1 mole d'aniline de formule (II). 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que : lorsqu'aucun des groupes Ria à Rzia ne représente NH2, la réaction entre l'aniline de formule (II) et le glycérol est réalisée avec 1 à 10 moles, de préférence 2 à 5 moles, en particulier avec environ 4 moles de glycérol pour 1 mole d'aniline de formule (II), et lorsque l'un des groupes Ria à R4a, et un seul, représente NH2, la réaction entre l'aniline de formule (II) et le glycérol est réalisée avec 1 à 20 moles, de préférence 2 à 10 moles, en particulier avec 4 à 8 moles de glycérol pour 1 mole d'aniline de formule (II). 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'aucun agent oxydant n'est ajouté lors de la réaction entre l'aniline de formule (II) et le glycérol. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la réaction entre l'aniline de formule (II) et le glycérol est réalisée en présence d'un additif tel que B(OH)3. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il est réalisé en batch. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il comprend des étapes supplémentaires après la réaction entre l'aniline de formule (II) et le glycérol. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que ces étapes supplémentaires sont choisies parmi des étapes de traitement du milieu réactionnel, des étapes de salification, des étapes de solvatation, des étapes de fonctionnalisation du composé de formule (I) et des étapes de purification. 20