Brevet FR3036288A1 — publié le 20161125

- 1 - Domaine technique La présente invention appartient au domaine des colles chirurgicales, plus particulièrement la présente 5 invention concerne des compositions destinées à être utilisées dans un procédé pour l'adhésion de tissus biologiques entre eux, pour l'adhésion d'un matériau à un tissu biologique, pour l'adhésion d'une colle ou d'une substance à la surface d'un tissu biologique, pour obturer 10 un orifice (hémostase, aérostase) dans un tissu biologique, pour renforcer un tissu biologique et/ou, pour fixer et stabiliser un tissu biologique. 15 Technique antérieure Un certain nombre de techniques chirurgicales mettent en oeuvre des colles chirurgicales. Ces dernières sont principalement utilisées pour aider à obtenir une hémostase chirurgicale. Toutefois, l'efficacité des colles 20 chirurgicales dans cette indication est controversée et d'autres utilisations comme pour l'aérostase ne montrent pas de meilleurs résultats. Par ailleurs, les colles chirurgicales ont de très faibles propriétés adhésives et ne peuvent donc pas être 25 utilisées en tant qu'adhésif ni comme suture chirurgicale. L'application des colles chirurgicales se fait la plupart du temps directement sur le tissu, sans préparation de la surface de collage. La pénétration dans les tissus est faible ou inexistante ce qui entraine un collage de 30 mauvaise qualité. Les déposants ont constaté que les colles actuelles ne collent pas et ne pénètrent pas dans les tissus. En conséquence, ils ont mis au point une colle apte 3036288 - 2 - à pénétrer en profondeur dans la superficie du tissu biologique afin de réaliser un ancrage de la colle dans le tissu. Ainsi la présente invention se propose de fournir un 5 nouveau type de colles chirurgicales. Les compositions et le procédé selon l'invention permettent d'obtenir un collage efficace et résistant. La rupture du collage se fait par la propagation d'une fissure dans le tissu collé ou dans le joint de colle et non à l'interface colle-tissu. 10 Le collage est applicable à tout type de tissus biologiques (tissus mous, os). Un tel collage permet par ailleurs d'obtenir une hémostase ou une aérostase efficace. Il permet également de remplacer la suture chirurgicale par un collage. 15 Résumé de l'invention Le principe de l'invention consiste à laisser pénétrer un monomère polymérisable dans le tissu biologique afin de permettre un ancrage du polymère dans le tissu, ce 20 qui renforce les propriétés d'adhésion à la surface du tissu. Ainsi, la présente invention concerne une composition destinée à être utilisée dans un procédé pour l'adhésion de tissus biologiques entre eux, pour l'adhésion d'un matériau 25 à un tissu biologique, pour l'adhésion d'une colle ou d'une substance à la surface d'un tissu biologique, pour obturer un orifice (hémostase, aérostase) dans un tissu biologique, pour renforcer un tissu biologique et/ou pour fixer et stabiliser un tissu biologique, remarquable en ce qu'elle 30 comprend un monomère polymérisable et en ce que sa viscosité est inférieure à 10 mPa.s à 20°C. La présente invention concerne également une composition pour une utilisation dans un procédé pour 3036288 - 3 l'adhésion de tissus biologiques entre eux, pour l'adhésion d'un matériau à un tissu biologique, pour l'adhésion d'une colle ou d'une substance à la surface d'un tissu biologique, pour obturer un orifice (hémostase, aérostase) dans un tissu biologique, pour renforcer un tissu biologique et/ou pour fixer et stabiliser un tissu biologique, remarquable en ce qu'elle comprend un monomère polymérisable et en ce que sa viscosité est inférieure à 10 mPa.s à 20°C. La viscosité de la composition peut notamment être mesurée par un viscosimètre à chute de bille selon la norme DIN53015. En effet, les déposants ont pu mettre en évidence que 15 la viscosité de ladite composition permettait d'obtenir une pénétration importante dans les tissus biologiques et une adhésion optimale. Dans le cadre de la présente invention le terme « monomère polymérisable » entend désigner un monomère dont 20 la polymérisation peut être initiée par un activateur physique ou chimique. Le polymère obtenu après polymérisation du monomère est préférentiellement un polymère bio-compatible. Selon un mode de réalisation préféré, ledit monomère 25 est polymérisable sous l'effet d'un rayonnement ultraviolet (UV). Selon un autre mode de réalisation de l'invention, ledit monomère est polymérisable sous l'effet d'une température supérieure à la température ambiante et 30 préférentiellement supérieure à 30°C. Selon un mode de réalisation préféré, ladite viscosité est inférieure à 6 mPa.s à 20°C. 3036288 - 4 - Selon un mode de réalisation encore plus préféré, ladite viscosité est inférieure à 4 mPa.s à 20°C. Selon un mode de réalisation tout à fait préféré, ladite viscosité est inférieure à 2 mPa.s à 20°C et plus 5 particulièrement entre 1 et 2 mPa.s à 20°C. Selon un mode de réalisation préféré, ledit monomère est un monomère d'acrylate de méthacrylate ou un oligomère d'acrylate ou de méthacrylate. Selon un mode de réalisation préféré, ledit monomère 10 comprend une fonction polaire. Dans le cadre de la présente invention, le terme « fonction polaire » fait référence à un groupe d'atomes dans lequel les électrons sont répartis de façon asymétrique, permettant ainsi à cette fonction polaire de prendre part à des interactions électrostatiques. Ladite fonction polaire peut notamment être choisie dans le groupe comprenant les fonctions hydroxyle, amide, carboxyle, amino, carbonate, carbamate, sulfonamide, sulfonique, phosphonique, méthoxyéthyle, méthoxyéthoxyéthyle, hydroxyéthyle et hydroxyéthoxyéthyle. Selon un mode de réalisation préféré, ledit monomère d'acrylate est choisi dans le groupe comprenant les mono-, di-, tri-, tetra- et penta-acrylate ou méthacrylate, et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation préféré, ledit monomère d'acrylate est choisi dans le groupe comprenant l'acide acrylique, le méthacrylate de méthyle; l'acrylate d'éthyle; le méthacrylate de cyclohexyle; le méthacrylate de 2- hydroxyethyle; l'acrylate de 3-hydroxypropyle; l'acrylate d'alpha-bromoéthyle; l'acrylate d'alpha-chloroéthyle; le méthacrylate de chlorométhyle; le méthacrylate de 2- bromoéthyle; le méthacrylate de 2-naphtyle; l'acrylate de paratolyle; le méthacrylate de parachlorophényle; 3036288 - 5 - l'acrylate de metabromophényle; l'acrylate de 2,4,6- tribromophényle; le méthacrylate de parachlorobenzyle; le méthacrylate de metaméthoxybenzyle; l'acrylate de paraéthylbenzyle; le di méthacrylate de 1,6-hexanediol; le 5 di acrylate de neopentylglycol; le di méthacrylate de thiodiéthylène-glycol; le di acrylate de bisphénol A éthoxyle; le di méthacrylate de bisphénol A éthoxyle; le triacrylate de pentaérythritol; le triacrylate de glycéryle; le pentaacrylate de dipentaérythritol; le 10 triacrylate de triméthylolpropane; le tri méthacrylate de l'isocyanurate de tris (2-hydroxyéthyle); le triacrylate de triméthylolpropane polyoxyéthylène; un acrylate d'uréthane; un methacrylate d'uréthane; le sulfure de bis(4- methacryloylthiophényle); un éthylèneglycol ou un 15 polyéthylèneglycol choisi dans le groupe constitué par l'acrylate, le methacrylate; le diacrylate, le dimethacrylate, et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation tout à fait préféré, ledit monomère d'acrylate est choisi dans le groupe 20 comprenant l'acide acrylique, l'(Hydroxyéthyl)methacrylate, l'(Hydroxypropyl)methacrylate et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation préféré, ledit monomère a une masse molaire comprise entre 50 et 300g.mol-1 . Selon un mode de réalisation préféré, ledit monomère 25 a une concentration comprise entre 90 et 100% en masse par rapport à la masse totale de la composition. Selon un mode de réalisation préféré, ladite composition comprend en outre un agent de réticulation. Selon un mode de réalisation préféré, ladite 30 composition ne comprend que ledit monomère ou que ledit monomère et un agent de réticulation. 3036288 - 6 L'homme du métier est apte à choisir l'agent de réticulation le plus adapté en fonction du monomère utilisé. Selon un mode de réalisation préféré, ledit agent de 5 réticulation comprend une fonction acrylate. Selon un mode de réalisation préféré, ledit agent de réticulation est choisi dans le groupe comprenant les acrylates multi-fonctionnels comprenant notamment le 1,6- hexanediol di acrylate, le triméthylolpropane tri acrylate, 10 le 1,2-éthylène glycol di acrylate, le pentaérythritol tétracrylate et les mélanges de ceux-ci. Selon un mode de réalisation préféré, ledit agent de réticulation est présent à une concentration comprise entre 0.1 et 0.5 % en masse, encore plus préférentiellement entre 15 0.1 et 0.3% en masse et tout à fait préférentiellement à une concentration de 0.2% en masse par rapport à la masse totale de la composition. Selon un mode de réalisation de l'invention, ladite composition comprend un solvant et encore plus 20 préférentiellement ledit solvant est de l'eau. Selon un autre mode de réalisation préféré, ladite composition est dépourvue de solvant. La présente invention concerne également un procédé pour l'adhésion de tissus biologiques entre eux, pour 25 l'adhésion d'un matériau à un tissu biologique, pour l'adhésion d'une colle ou d'une substance à la surface d'un tissu biologique, pour obturer un orifice (hémostase, aérostase) dans un tissu biologique, pour renforcer un tissu biologique et/ou pour fixer et stabiliser un tissu 30 biologique, remarquable en ce qu'il comprend les étapes : -(i) enduire le tissu à traiter d'une composition selon invention, 3036288 - 7 - -(ii) laisser pénétrer la composition dans ledit tissu, -(iii) induire la polymérisation de ladite composition. 5 Le procédé selon l'invention est avantageusement non- invasif. Le terme « non-invasif » entend signifier que le procédé selon l'invention ne comprend aucune étape chirurgicale consistant à accéder au tissu à traiter. Ainsi, le procédé selon l'invention est mis en oeuvre sur un 10 tissu biologique directement accessible (e.g. la peau) ou préalablement rendu accessible par d'autres méthodes. Préférentiellement, ladite étape (iii) est induite grâce à un rayonnement UV. Les caractéristiques du rayonnement UV mis en oeuvre, 15 notamment sa puissance et sa longueur d'onde, sont adaptées aux constituants de la composition, notamment à la nature du monomère polymérisable et à sa concentration dans la composition. Selon un mode de réalisation préféré, ledit procédé 20 comprend en outre après l'étape (iii), une étape (iv) consistant en l'apposition d'un tissu synthétique à la surface du tissu. Selon un mode de réalisation préféré, ledit rayonnement UV a une longueur d'onde comprise entre 150 et 25 280 nm. Selon un mode de réalisation préféré, ledit rayonnement UV a une puissance comprise entre 100 et 200 W. La présente invention concerne également un ensemble de parties comprenant une composition selon l'invention et 30 une source de rayonnement UV. De préférence la source de rayonnement UV de l'ensemble de parties peut émettre un rayonnement UV adapté pour polymériser et/ou aider la 3036288 - 8 - polymérisation et/ou accélérer la polymérisation du monomère polymérisable de la composition. Dans le cadre de la présente invention, le terme « source de rayonnement UV » fait référence à tout moyen 5 artificiel apte produire un rayonnement UV et plus particulièrement un rayonnement de longueur d'onde comprise entre 150 et 280 nm et de puissance comprise entre 100 et 200W. 10 Description des modes de réalisation Matériels et méthodes Test de pelage 15 Des solutions d'acide acrylique, d'(Hydroxyéthyl)methacrylate et d'acide acrylique ou (Hydroxypropyl)methacrylate et d'acide acrylique de viscosité et de concentrations variables ont été déposées sur des échantillons de péricardes bovins. Cette étape est 20 réalisée à 20°C. Lesdits échantillons de péricarde ont été soumis à un rayonnement UV de 150 W, pendant une durée de 5 min., afin de déclencher la polymérisation des monomères. La source de rayonnement a été placée à 10 cm du péricarde. Lesdits échantillons de péricarde ont été ensuite 25 recouverts d'une bande de toile de verre, cette dernière a ensuite reçu une solution de monomères identique à celle utilisée à l'étape précédente. Les échantillons de péricarde ont été soumis à un rayonnement UV dans des conditions identiques à celles de 30 l'étape précédente. Un test de pelage a ensuite été effectué par traction à 180° sur la bande de fibre de verre dans un four régulé à 37°C. Le temps de repos de la bande installée entre les mors de la machine de traction est d'une minute, la 3036288 - 9 température au sein de l'échantillon est, au moment du lancement du test, de 30°C + ou - 4 °C. 5 Observation au Microscope électronique à balayage environnemental Une solution d'acide acrylique a été déposée sur des échantillons de péricarde. Lesdits échantillons de péricarde ont été soumis à un rayonnement UV de 150 W, 10 pendant 5 min., afin de déclencher la polymérisation des monomères. La source de rayonnement a été placée à 10 cm du péricarde. Les échantillons de péricarde ont ensuite été coupés transversalement et observés par microscopie électronique à 15 balayage. Résultats Test de pelage 20 Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau ci-dessous. Sur tous les essais effectués, on observe, quel que soit l'adhésif utilisé, un taux d'environ 70% de rupture dans la tissu ou la bande de fibres de verre et 30% dans 25 l'adhésif. Quand la rupture a lieu dans l'adhésif, la force nécessaire pour détruire l'assemblage est équivalente à celle obtenue pour une rupture dans la fibre de verre. On observe que la résistance à la rupture (i.e. la résistance du collage) croît inversement à la viscosité, de 30 la composition selon l'invention, utilisée. Tableau 1 Composition utilisée Viscosité [mPa.s] Résistance à la rupture F/b [N/rn] 100% acide acrylique 1 300 3036288 - 10 - 25%HEMA 75%AA 3 300 50%HEMA 50%AA 4 250 75%HEMA 25%AA 6 200 25%HPMA 75%AA 3 400 50%HPMA 50%AA 4.5 300 75%HPMA 25%AA 6.5 100 Observation au Microscope électronique à balayage On observe la présence du polymère formé infiltré dans la surface du tissu sur une profondeur de 50pm. On 5 observe par ailleurs que le polymère formé a pénétré dans les espaces entre les fibres de collagène des tissus. Cette observation indique la capacité des compositions selon l'invention à pénétrer dans les tissus ce qui explique la parfaite adhésion obtenue. 10 REVENDICATIONS1 - Composition, destinée à être utilisée dans un procédé pour l'adhésion de tissus biologiques entre eux, pour l'adhésion d'un matériau à un tissu biologique, pour l'adhésion d'une colle ou d'une substance à la surface d'un tissu biologique, pour obturer un orifice dans un tissu biologique, pour renforcer un tissu biologique et/ou pour fixer et stabiliser un tissu biologique caractérisée en ce qu'elle comprend un monomère polymérisable et en ce que sa viscosité est inférieure à 10 mPa.s à 20°C. 2 - Composition pour une utilisation dans un procédé pour l'adhésion de tissus biologiques entre eux, pour l'adhésion d'un matériau à un tissu biologique, pour l'adhésion d'une colle ou d'une substance à la surface d'un tissu biologique, pour obturer un orifice (hémostase, aérostase) dans un tissu biologique, pour renforcer un tissu biologique et/ou pour fixer et stabiliser un tissu biologique, caractérisée en ce qu'elle comprend un monomère polymérisable et en ce que sa viscosité est inférieure à 10 mPa.s à 20°C. 3 - Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que ledit monomère est 25 polymérisable sous l'effet d'un rayonnement ultra-violet (UV). 4 - Composition selon une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que sa viscosité est inférieure à 6 30 mPa.s à 20°C. 3036288 - 12 - 5 - Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que sa viscosité est inférieure à 2 mPa.s à 20°C. 5 6 - Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit monomère est un monomère d'acrylate ou de méthacrylate ou un oligomère d'acrylate ou de méthacrylate. 10 7 - Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit monomère comprend une fonction polaire. 8 - Composition selon la revendication précédente, 15 caractérisée en ce que ladite fonction polaire est choisie dans le groupe comprenant les fonctions hydroxyle, amide, carboxyle, amino, carbonate, carbamate, sulfonamide, sulfonique, phosphonique, méthoxyéthyle, méthoxyéthoxyéthyle, hydroxyéthyle et hydroxyéthoxyéthyle. 20 9 - Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que ledit monomère est choisi dans le groupe comprenant les mono-, di-, tri-, tetra- et pentaacrylates ou méthacrylates, et leurs mélanges. 10 - Composition selon la revendication 6 ou 9, caractérisée en ce que ledit monomère d'acrylate est choisi dans le groupe comprenant l'acide acrylique, le méthacrylate de méthyle; l'acrylate d'éthyle; le méthacrylate de cyclohexyle; le méthacrylate de 2- hydroxyethyle; l'acrylate de 3-hydroxypropyle; l'acrylate d'alpha-bromoéthyle; l'acrylate d'alpha-chloroéthyle; le méthacrylate de chlorométhyle; le méthacrylate de 2- 3036288 - 13 - bromoéthyle; le méthacrylate de 2-naphtyle; l'acrylate de paratolyle; le méthacrylate de parachlorophényle; l'acrylate de metabromophényle; l'acrylate de 2,4,6- tribromophényle; le méthacrylate de parachlorobenzyle; le 5 méthacrylate de metaméthoxybenzyle; l'acrylate de paraéthylbenzyle; le di méthacrylate de 1,6-hexanediol; le di acrylate de neopentylglycol; le di méthacrylate de thiodiéthylène-glycol; le di acrylate de bisphénol A éthoxyle; le di méthacrylate de bisphénol A éthoxyle; le 10 triacrylate de pentaérythritol; le triacrylate de glycéryle; le pentaacrylate de dipentaérythritol; le triacrylate de triméthylolpropane; le tri méthacrylate de l'isocyanurate de tris (2-hydroxyéthyle); le triacrylate de triméthylolpropane polyoxyéthylène; un acrylate d'uréthane; 15 un methacrylate d'uréthane; le sulfure de bis(4- methacryloylthiophényle); un éthylèneglycol ou un polyéthylèneglycol choisi dans le groupe constitué par l'acrylate, le methacrylate; le diacrylate, le dimethacrylate, et leurs mélanges. 20 11 - Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit monomère a une masse molaire comprise entre 50 et 300g.mo1-1. 25 12 - Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle est dépourvue de solvant. 13 - Composition selon l'une des revendications 30 précédentes, caractérisée en ce que ledit monomère a une concentration comprise entre 90 et 100% en masse par rapport à la messe totale de la composition. 3036288 - 14 - 14 - Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent de réticulation. 5 15 - Composition selon la revendication précédente caractérisée en ce que ledit agent de réticulation comprend une fonction acrylate. 16 - Composition selon la revendication précédente, 10 caractérisée en ce que ledit agent de réticulation est choisi dans le groupe comprenant les acrylates multifonctionnels comprenant notamment le 1,6-hexanediol di acrylate, le triméthylolpropane tri acrylate, le 1,2-éthylène glycol di acrylate, le pentaérythritol 15 tétracrylate et les mélanges de ceux-ci. 17 - Composition selon l'une des revendications 14 à 16, caractérisée en ce que ledit agent de réticulation est présent à une concentration comprise entre 0.1 et 0.3% en 20 masse par rapport à la masse totale de la composition. 18 - Ensemble de parties comprenant une composition selon l'une des revendications 1 à 17 et une source de rayonnement UV.