Brevet FR3032615A1 — publié le 20160819

La présente invention s'inscrit dans le domaine du traitement dermatologique et/ou dermocosmétique des animaux. Plus particulièrement, l'invention concerne une composition antimicrobienne à usage topique pour animaux. La peau des animaux n'est pas stérile. Elle héberge en effet des germes qui, pour certains, constituent une microflore protectrice non pathogène, mais qui, pour d'autres, s'avèrent pathogènes, et susceptibles de provoquer des maladies de gravité plus ou moins importante, notamment par passage dans le système sanguin. Pour éviter l'occurrence de telles maladies, il est ainsi recommandé de soumettre régulièrement la peau des animaux, par exemple des chiens et des chats, à un traitement aseptisant préventif et/ou curatif. Il existe ainsi à l'heure actuelle de nombreux produits d'hygiène ou de produits vétérinaires pour le traitement aseptisant, par voie externe topique, des affections microbiennes de la peau animale. Ces produits mettent en oeuvre des molécules antibactériennes et/ou antifongiques qui visent à contrôler les proliférations microbiennes sur la surface cutanée et à restaurer l'intégrité cutanée. Ils se présentent généralement sous forme de crèmes, pommades et shampooings, à appliquer sur la peau de l'animal à traiter. A l'heure actuelle, les formulations de type pulvérisables, notamment sous forme de spray, sont par ailleurs de plus en plus recherchées par les consommateurs, principalement en raison de leur facilité d'utilisation. La préparation de telles formulations soulève cependant des difficultés, notamment concernant la solubilisation et la stabilité des principes actifs dans le véhicule mis en oeuvre, qui doit préférentiellement être de type aqueux. La présente invention vise à proposer une composition dermatologique et/ou dermocosmétique assainissante pour animaux, qui se présente sous une forme pulvérisable, c'est-à-dire qui soit apte à être pulvérisée sur la peau des animaux, offrant par là-même un grand confort de mise en oeuvre pour les utilisateurs, tout en présentant une efficacité dans l'action antimicrobienne 3032615 2 aussi élevée que les crèmes et pommades proposées par l'art antérieur, ainsi qu'une bonne stabilité dans le temps. A cet effet, il est proposé par la présente invention une composition dermatologique et/ou dermocosmétique antimicrobienne à usage topique pour 5 animaux, qui se présente sous forme d'une émulsion pulvérisable comprenant une phase aqueuse et une phase grasse. On entend, par émulsion pulvérisable, une émulsion susceptible de produire, sous pression dans un dispositif équipé de moyens de distribution par pulvérisation adéquats, de fines particules. 10 La composition selon l'invention contient de la piroctone olamine en tant qu'ingrédient actif, ainsi qu'un agent émulsionnant. La composition selon l'invention peut se présenter sous forme fluide, par exemple sous forme liquide. Préférentiellement, elle se présente sous forme d'un gel, c'est-à-dire d'une structure tridimensionnelle solide immergée 15 dans un fluide. La piroctone olamine est une molécule antifongique de la famille des hydroxypyridones bien connue en elle-même. Il s'agit d'un sel dérivé de pyridone et de l'éthanolamine, de formule chimique : /OH H2N + 20 La piroctone olamine est couramment mise en oeuvre en cosmétique humaine, par exemple dans la composition de shampooings antipelliculaires. Elle présente avantageusement un large spectre d'action sur les dermatophytes, les levures et les bactéries. En particulier, elle présente une action antibactérienne autant sur des bactéries Gram-positives, telles que 3032615 3 Staphylococcus aureus, Staphylococcus pseudintermedius ou Streptococcus pyogenes, que sur des bactéries Gram-négatives, telles que Escherichia coli, Salmonella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterium spp., etc. Elle présente en outre une action antifongique, par 5 exemple sur Malassezia pachydermatis, Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Candida albicans, etc. Elle contribue également au rétablissement de l'équilibre microbien de la peau. Il a maintenant été découvert par les présents inventeurs que, alors qu'en milieu aqueux la piroctone olamine présente une très faible solubilité et 10 stabilité, de manière surprenante, ce composé peut, dans certaines conditions, être intégré, et rester stable, dans une composition aqueuse apte à être pulvérisée, et ce, qui plus est, dans des concentrations suffisamment importantes pour assurer une bonne efficacité d'action antimicrobienne lorsque cette composition est pulvérisée sur la surface cutanée. 15 Ainsi, selon l'invention, la piroctone olamine est intégrée, en présence d'un agent émulsionnant, dans une émulsion comprenant une phase aqueuse et une phase grasse, l'une desdites phases, dite phase discontinue, étant dispersée dans l'autre desdites phases, dite phase continue. Dans l'émulsion ainsi formée, la solubilisation de la piroctone olamine et sa stabilité dans le 20 temps, sont avantageusement assurées. Dans des modes de réalisation particulièrement préférés de l'invention, la composition contient un agent viscosant. Cet agent viscosant est de préférence contenu dans la composition selon l'invention de sorte à lui conférer, au repos, la consistance d'un gel. Il a 25 notamment été constaté par les présents inventeurs que, de manière tout à fait avantageuse, l'émulsion à base de piroctone olamine présente une stabilité dans le temps particulièrement élevée, c'est-à-dire qu'elle ne subit pas de déphasage même après une très longue période de stockage, lorsqu'elle se présente sous forme de gel. 30 En outre, l'agent émulsionnant et l'agent viscosant sont 3032615 4 avantageusement choisis et mis en oeuvre dans la composition selon l'invention en quantités telles que la composition obtenue présente un profil thixotrope. On entend par là, de manière classique en elle-même, que la viscosité de la composition diminue lorsque le gradient de vitesse augmente, 5 c'est-à-dire notamment que la viscosité de la composition diminue au passage d'une buse de pulvérisation et augmente à nouveau ensuite, pour revenir sensiblement à sa valeur initiale. Il entre dans les compétences de l'homme du métier de sélectionner l'agent émulsionnant et l'agent viscosant adéquats à cet effet ainsi que de 10 déterminer leurs concentrations respectives, en fonction notamment de la concentration en piroctone olamine dans la composition, ceci en gardant en mémoire le fait que ces composés, de même que l'ensemble des autres composants entrant dans la constitution de la composition selon l'invention, doivent répondre aux exigences associées à une application au contact de la 15 peau animale. L'ensemble des composants de la composition selon l'invention sont ainsi physiologiquement compatibles. L'agent viscosant est préférentiellement contenu dans la composition selon l'invention dans une quantité comprise entre 0,5 et 5 % en poids, préférentiellement entre 1 et 2 % en poids, par rapport au poids total de la 20 composition. Dans des modes de réalisation particuliers de l'invention, la composition contient au moins une, de préférence plusieurs, et préférentiellement l'ensemble, des quantités en composant suivantes, ces quantités étant exprimées en % en poids, par rapport au poids total de la 25 composition : - 0,02 à 1 %, de préférence 0,1 à 1 %, de piroctone olamine, permettant avantageusement d'assurer une bonne efficacité antimicrobienne de la composition, - et 0,5 à 5 %, de préférence 0,8 à 3 %, et préférentiellement environ 30 2 %, d'agent émulsionnant. 3032615 5 L'émulsion selon l'invention peut être du type eau-dans-huile. Préférentiellement, il s'agit d'une émulsion huile-dans-eau, plus favorable à la pulvérisabilité. La phase grasse peut alors représenter entre 0,3 et 30 % en poids, de préférence entre 0,3 et 10 % en poids, et 5 préférentiellement entre 1 et 4 % en poids, du poids total de la composition. De telles valeurs assurent avantageusement une bonne solubilité et stabilité, au sein de la composition, de la piroctone olamine, ainsi que des autres ingrédients actifs éventuellement présents dans la composition. La phase grasse peut contenir un ou plusieurs ingrédients. 10 Elle peut en outre présenter toute polarité. Elle peut par exemple comprendre un mélange d'ingrédients de polarités différentes. La phase grasse contient de préférence au moins un ingrédient choisi parmi les esters et les huiles végétales. La phase grasse peut notamment contenir au moins un ingrédient choisi parmi le carbonate de dicaprylyle (tel 15 que commercialisé sous la dénomination Cetiol® CC), l'éther de dicaprylyle (tel que commercialisé sous la dénomination Cetiol® 0E), le coco-caprylate (tel que commercialisé sous la dénomination Cetiol® C5), le cococaprylate/caprate (tel que commercialisé sous la dénomination Cetiol® LC), les triglycérides caprylique / caprique (tels que commercialisés sous la 20 dénomination Myritol® 318), l'huile de soja, ou l'un quelconque de leurs mélanges. Les phases grasses contenant du carbonate de dicaprylyle sont particulièrement préférées dans le cadre de l'invention, car cet ingrédient favorise l'obtention d'une émulsion qui, au repos, est compacte et stable, tout 25 en étant pulvérisable. Le carbonate de dicaprylyle peut être présent dans l'émulsion selon l'invention seul, ou en mélange avec un autre ingrédient, par exemple avec de l'huile végétale de soja. La composition selon l'invention peut en outre répondre à l'une ou plusieurs des caractéristiques ci-après. 30 Préférentiellement, l'agent émulsionnant est du type capable de former 3032615 6 une émulsion lamellaire stable. On entend, par émulsion lamellaire stable, une émulsion de type lamellaire qui ne présente pas de déphasage pendant une durée supérieure ou égale à un mois. Une telle caractéristique améliore avantageusement la stabilité des 5 ingrédients actifs, en particulier de la piroctone olamine, dans la composition selon l'invention. Préférentiellement, l'agent émulsionnant est choisi, en combinaison avec les autres composants de la composition selon l'invention, de sorte que l'émulsion qu'il permet d'obtenir soit stable pendant au moins un an, de 10 préférence pendant au moins trois ans. L'agent émulsionnant peut notamment être choisi dans la famille des alkylpolyglucosides. On englobe, dans l'expression « agent émulsionnant », tout mélange d'agents émulsionnants. L'agent émulsionnant peut notamment consister en, ou comprendre, 15 un mélange d'alcools en C14-C22 et d'alkyl glycosides en C12-C20, tel que le produit commercialisé sous la dénomination Montanov® L par la société SEPPIC, qui offre notamment l'avantage d'être biosourcé. Un tel agent émulsionnant assure notamment avantageusement que l'ingrédient actif qu'est la piroctone olamine puisse passer de la phase aqueuse à la phase grasse 20 sans casser les vésicules de l'émulsion qu'il permet de former, contrairement aux émulsions huile-dans-eau classiques. Par ailleurs, il contribue également à un effet restructurant et hydratant de la composition selon l'invention. Il présente enfin tout à fait avantageusement un profil rhéofluidifiant stable dans le temps, adapté à la formulation d'émulsions destinées à être délivrées par 25 pulvérisation. L'agent viscosant est quant à lui de préférence un polymère du type à motifs acrylates. Là encore, on englobe, dans l'expression « agent viscosant », tout mélange d'agents viscosants. L'agent viscosant peut notamment être, ou comprendre, un 30 copolymère d'acrylates et de méthacrylate de béhéneth-25, tel que 3032615 7 commercialisé sous la dénomination Volarest® FL. Un tel agent viscosant offre notamment l'avantage d'un profil thixotrope, améliorant par là-même plus encore le caractère pulvérisable de la composition selon l'invention, en favorisant l'obtention et la dispersion, lors de 5 la pulvérisation, de fines gouttelettes, qui recouvrent ensuite rapidement la viscosité initiale de la composition. La composition selon l'invention peut en outre contenir d'autres constituants, qu'il s'agisse d'ingrédients actifs ou d'additifs. En particulier, dans des modes de réalisation préférés de l'invention, la 10 composition contient de la N-acétylcystéine, de préférence dans une quantité comprise entre 1 et 5 % en poids, préférentiellement d'environ 2 % en poids, par rapport au poids total de la composition. La N-acétylcystéine, de formule chimique ci-dessous : SI-1 o H11114, H 3C N H OH 15 participe avantageusement à l'effet antimicrobien de la composition selon l'invention, en limitant notamment l'adhésion des microorganismes pathogènes sur le tissu épithélial cutané. Lorsque la composition selon l'invention contient de la Nacétylcystéine, il peut s'avérer avantageux, en fonction des autres composants 20 qu'elle contient, d'y incorporer également une substance alcalinisante, en quantité adéquate pour conférer à la composition un pH final compatible avec une utilisation par contact avec la peau animale, plus particulièrement un pH compris entre 6,5 et 7,5, et de préférence sensiblement égal à 7. Une telle substance alcalinisante peut notamment être choisie parmi 25 l'hydroxyde de sodium, la triéthanolamine et la tétrahydroxypropyl éthylènediamine, ou leurs mélanges, une telle liste n'étant cependant 3032615 8 nullement limitative de l'invention. La composition selon l'invention peut en outre contenir du phénoxyéthanol, agent antimicrobien connu en lui-même, qui participe à l'effet antimicrobien de la composition selon l'invention, notamment par le biais d'une 5 synergie d'action avec la piroctone olamine. Le phénoxyéthanol est de préférence présent dans la composition selon l'invention dans une quantité comprise entre 0 et 2 % en poids, préférentiellement d'environ 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition. 10 Dans des modes de réalisation particulièrement préférés de l'invention, la composition antimicrobienne contient un mélange des trois ingrédients actifs que sont la piroctone olamine, la N-acétylcystéine et le phénoxyéthanol. Cette composition présente une action antimicrobienne particulièrement importante. 15 En tant qu'ingrédient actif, la composition selon l'invention peut en outre contenir au moins une huile essentielle à action antimicrobienne. Cette huile essentielle peut notamment être choisie parmi l'huile essentielle de manuka (huile de branche et/ou feuille de Leptospermum scoparium) et l'huile essentielle de lavande (huile de lavandula hybrida), 20 présentant toutes deux des propriétés antiseptiques particulièrement avantageuses dans le cadre de l'invention. Préférentiellement, la composition selon l'invention contient un mélange de plusieurs huiles essentielles, notamment des deux huiles mentionnées ci-dessus, huile essentielle de manuka et huile essentielle de 25 lavande, produisant avantageusement un effet synergique avec les autres ingrédients actifs de la composition selon l'invention. Dans des modes de réalisation particuliers de l'invention, la phase aqueuse de l'émulsion contient au moins un alcool, de préférence dans une quantité comprise entre 0 et 30 %, préférentiellement comprise entre 5 et 15 %, 30 et préférentiellement environ égale à 8 %, en poids par rapport au poids total 3032615 9 de la composition. Cet alcool participe avantageusement à une meilleure solubilisation des principes actifs, en particulier de la piroctone olamine, dans l'émulsion selon l'invention. A titre de tel alcool, il peut notamment être mis en oeuvre du 5 méthylpropanediol ou du propylène glycol, ce dernier étant particulièrement préféré en raison de son coût plus réduit. La composition selon l'invention peut en outre contenir un ou plusieurs agents conservateurs, tels par exemple que l'hydroxyméthylglycinate de sodium, dans des quantités en poids habituelles dans les domaines de la 10 dermatologie et/ou de la dermocosmétique. La composition selon l'invention peut également contenir divers additifs conventionnels dans les domaines précités, ces additifs visant notamment à conférer à la composition une texture et un aspect agréables, et/ou le cas échéant un effet bénéfique pour la peau. Parmi de tels additifs, on 15 peut notamment citer les émollients, les adoucissants, les agents anti-mousse, les agents hydratants, les agents antiperspirants, les colorants, les pigments, les parfums, les vitamines, les agents anti-UV, etc., et leurs mélanges, une telle liste n'étant en aucun cas limitative de l'invention. La composition selon l'invention peut se présenter conditionnée dans 20 un dispositif équipé de moyens de pulvérisation de la composition. Ainsi, la présente invention s'exprime également dans les termes d'un dispositif comprenant un réservoir contenant une composition à base de piroctone olamine selon l'invention, répondant à l'une ou plusieurs des caractéristiques ci-dessus, et des moyens de pulvérisation de cette 25 composition, comportant notamment des moyens de mise sous pression de ladite composition et des moyens de distribution de la composition en fines particules, comportant notamment une buse de pulvérisation. Ce dispositif, classique en lui-même, peut aussi bien être du type aérosol que non-aérosol, tel qu'un atomiseur, apte à vaporiser la composition 30 sous forme de fines gouttelettes, sur la surface cutanée d'un animal à traiter. 3032615 10 Préférentiellement, le dispositif selon l'invention est un flacon équipé d'une pompe doseuse ne mettant pas en oeuvre de gaz propulseur, plus respectueux de l'environnement que les aérosols. Ce dispositif peut notamment être configuré de sorte telle qu'une 5 pulvérisation délivre une quantité inférieure ou égale à 1 ml de composition, par exemple d'environ 0,5 ml. Selon un autre aspect, la présente invention concerne l'utilisation d'une composition selon l'invention, répondant à l'une ou plusieurs des caractéristiques décrites ci-avant, dans le domaine dermatologique et/ou dans 10 le domaine dermocosmétique, pour le traitement curatif et/ou préventif par voie topique d'affections microbiennes cutanées chez l'animal, par exemple chez le chien, le chat, le cheval, ou encore les nouveaux animaux de compagnie (NAC) tels que les rongeurs. Selon l'invention, la composition est de préférence pulvérisée sur la 15 surface cutanée à traiter, sous forme de fines gouttelettes. Lorsque la composition se présente sous forme liquide, la pulvérisation de la composition sur la surface cutanée à traiter peut être précédée d'une étape d'agitation de la composition, de sorte à reconstituer l'émulsion qui a pu le cas échéant subir un déphasage. 20 Lorsque la composition se présente sous forme de gel, particulièrement stable, une telle étape d'agitation n'est avantageusement pas nécessaire. L'application de la composition selon l'invention sur la peau de l'animal peut par exemple être réalisée à raison d'une à deux fois par jour, pendant une 25 durée de quelques jours, consécutifs ou séparés deux à deux d'un intervalle de temps. Les caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement à la lumière des exemples ci-après, fournis à simple titre illustratif et nullement limitatifs de l'invention. 3032 6 15 11 A/ Exemple de composition selon l'invention Une composition assainissante selon l'invention est obtenue par mélange des ingrédients indiqués dans le tableau 1 ci-dessous. Ingrédient % en poids par rapport au poids total de la composition Piroctone olamine 0,4 à 1 Propylène glycol 5 à 10 Phénoxyéthanol 1 à 2 N-acétylcystéine 1 à 4 Huile de lavandula hybrida 0 à 1 Huile de branche / feuille de 0,05 à 1 Leptospermum scoparium Triéthanolamine 3 à 8 Cetiol® C5 (phase grasse) 1 à 4 Eau Qsp 100 Tableau 1 - Exemple de composition assainissante selon l'invention 5 Cette composition se présente sous forme d'un gel, qui est apte à être pulvérisé. Elle présente en outre une bonne stabilité. Après 3 ans de stockage, on n'observe l'apparition d'aucun précipité, en particulier de piroctone olamine, ni d'un quelconque des autres ingrédients, et aucun déphasage de l'émulsion. 10 Cette composition est conditionnée dans un dispositif du type flacon avec pompe fonctionnant sans gaz propulseur, classique en lui-même pour la pulvérisation des substances. B/ Test d'efficacité antimicrobienne La composition obtenue dans l'Exemple A est soumise à un test 15 d'efficacité in vitro sur la bactérie Staphylococcus pseudintermedius (souche CIP 108864T) et sur la levure Malassezia pachydermatis (souche IP 1649.86), germes couramment responsables d'infections de la peau chez l'animal. Protocole 3032 6 15 12 Ce test est réalisé de manière classique en lui-même. Les conditions de culture sont : - pour Staphylococcus pseudintermedius: bouillon ou gélose Muller Hinton, incubation pendant 24 h à 37 °C ; 5 - pour Malassezia pachydermatis: bouillon ou gélose de Dixon modifié, incubation pendant 24 à 48 h à 30 °C. Schématiquement, la détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI), est réalisée par microméthode en milieu liquide. 100 !IL de milieu de culture liquide sont déposés dans chaque puits d'une microplaque 10 stérile. 100 !IL de la composition à tester sont déposés dans le premier puits d'une ligne de la microplaque. Des dilutions de raison 2 sont réalisées sur les puits suivants de la ligne (puits 2 à 10). Chaque ligne de la microplaque comporte en outre un témoin négatif et un témoin positif de croissance, et chaque plaque teste 2 références (par exemple l'Amoxicilline et le 15 Kétoconazole) pour confirmer la validité du test. Les suspensions-test de chaque microorganisme sont préparées extemporanément dans du bouillon Tryptone sel (Biomérieux) (à raison de 108 UFC/ml pour Staphylococcus pseudintermedius et de 107 UFC/ml pour Malassezia pachydermatis). 100 lai sont déposés dans chaque puits d'une 20 seconde microplaque. L'ensemble de la première microplaque est inoculée à partir de la deuxième microplaque, à l'aide d'un inoculateur multipoint Denley. Après incubation, les CMI sont définies comme la plus grande dilution avec absence de croissance visible des microorganismes par rapport à 25 l'inoculum. Pour la détermination de la concentration minimale bactéricide (CMB) et de la concentration minimale fongicide (CMF), un repiquage de la microplaque de CMI est effectué sur milieu gélosé, à l'aide d'un inoculateur multipoint Denley. La CMB/CMF est déterminée après incubation, comme la 3032615 13 plus grande dilution avec absence de croissance visible des microorganismes par rapport à l'inoculum. Résultats Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 2 ci-dessous. Germe Concentration Concentration minimale bactéricide / minimale inhibitrice Concentration minimale fongicide (mg/ml) (mg/ml) Staphylococcus 1 1 pseudintermedius Malassezia 7,8 7,8 pachydermatis 5 Tableau 2 - Résultat d'un test in vitro d'efficacité d'une composition conforme à l'invention contre des germes responsables d'affections microbiennes de la peau chez l'animal Ces résultats démontrent l'efficacité de la composition selon l'invention, tant sur Staphylococcus pseudintermedius que sur Malassezia 10 pachydermatis. REVENDICATIONS1. Composition dermatologique et/ou dermocosmétique antimicrobienne à usage topique pour animaux, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une émulsion pulvérisable comprenant une phase aqueuse et une phase grasse, ladite composition contenant de la piroctone olamine en tant qu'ingrédient actif, et un agent émulsionnant. 2. Composition selon la revendication 1, contenant en outre un agent viscosant. 3. Composition selon la revendication 2, contenant une quantité comprise entre 0,5 et 5 % en poids, préférentiellement entre 1 et 2 % en poids, par rapport au poids total de la composition, dudit agent viscosant. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 3, dans laquelle l'agent viscosant est un polymère du type à motifs acrylates, notamment un copolymère d'acrylates et de méthacrylate de béhéneth-25. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, contenant au moins une des quantités en composant suivantes, lesdites quantités étant exprimées en % en poids, par rapport au poids total de la composition : - 0,02 à 1 % de piroctone olamine, - 0,5 à 5 %, de préférence 0,8 à 3 % d'agent émulsionnant, - 0,3 à 30 %, de préférence 0,3 à 10 % de phase grasse. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle l'agent émulsionnant est du type capable de former une émulsion lamellaire stable. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, 3032615 15 contenant de la N-acétylcystéine, de préférence dans une quantité comprise entre 1 et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, contenant du phénoxyéthanol, de préférence dans une quantité comprise entre 5 0 et 2 % en poids par rapport au poids total de la composition. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle la phase aqueuse contient au moins un alcool, de préférence dans une quantité comprise entre 0 et 30 %, préférentiellement comprise entre 5 et 15 %, en poids par rapport au poids total de la composition. 10 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, contenant au moins une huile essentielle à action antimicrobienne. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, conditionnée dans un dispositif équipé de moyens de pulvérisation de ladite composition. 15 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour son utilisation pour le traitement curatif et/ou préventif par voie topique d'affections microbiennes cutanées chez l'animal.