Brevet FR3034319A1 — publié le 20161007

L'invention concerne les "dispositifs médicaux implantables actifs" tels que définis par la directive 90/385/CEE du 20 juin 1990 du Conseil des communautés européennes. Elle concerne plus précisément les implants permettant de surveiller en continu le rythme cardiaque et délivrer si nécessaire au coeur des impul- sions électriques destinées à stimuler de façon conjointe et permanente les ventricules gauche et droit afin de resynchroniser ces derniers, technique dite "CRT" (Cardiac Resynchronization Therapy) ou "BVP" (BiVentricular Pacing). Un stimulateur CRT est par exemple divulgué dans le EP 1 108 446 Al (ELA Medical), qui décrit un dispositif permettant d'appliquer entre les instants respectifs de stimulation des ventricules gauche et droit un délai dit "délai interventriculaire" (DVV ou VVD) variable, ajusté de manière à resynchroniser la contraction des ventricules avec optimisation fine de l'état hémodynamique du patient. Le DVV pourra être nul, positif (le ventricule gauche étant stimulé après le ventricule droit), ou négatif (le ventricule droit étant stimulé après le ventricule gauche). Les dispositifs CRT incluent en outre un mode de fonctionnement "double chambre" classique dans lequel le dispositif surveille l'activité ventriculaire après un évènement auriculaire spontané (détection d'une onde P de dé- polarisation auriculaire) ou stimulé (application d'une impulsion A de stimulation auriculaire). En même temps, le dispositif commence à compter un délai dit "délai atrioventriculaire" ou "délai auriculo-ventriculaire" (DAV ou AVD) tel que si aucune activité spontanée ventriculaire (onde R) n'a été détectée à l'issue de ce délai, alors le dispositif déclenche une stimu- lation de ce ventricule (application d'une impulsion V). Le but général de la présente invention est, dans un tel contexte, de mesurer le temps de conduction interventriculaire, c'est-à-dire l'intervalle de temps séparant une stimulation appliquée à l'un des ventricules de la con- traction spontanée induite dans l'autre ventricule par cette stimulation (on notera que dans cette configuration particulière de mesure, les deux ventricules ne sont plus stimulés conjointement). Les modifications de ce paramètre sur le long terme sont en effet un bon indicateur de l'évolution de l'état cardiaque du patient, notamment du phénomène dénommé "remodelage cardiaque", qui peut être défini 3034319 2 comme l'ensemble des modifications du coeur engendrées en réponse à une pathologie, et qui est généralement associé à un plus mauvais pronostic. Les modifications cliniques pouvant être asymptomatiques, il est courant 5 que le patient adapte inconsciemment son activité à son état clinique : les premières crises d'insuffisance cardiaque apparaissant à l'effort, ceci conduit le patient à réduire son activité pour éviter la survenue de telles crises. Ensuite, les symptômes n'apparaissent plus, le patient ayant modifié son comportement pour les éviter, mais la pathologie continue à pro- 10 g resser. Le remodelage se manifeste à la longue par une augmentation du volume du ventricule gauche, avec dégradation de la fraction d'éjection et du régime des pressions intraventriculaires du fait de la baisse de contractilité et/ou de pressions trop élevées en aval, et in fine une diminution du débit 15 cardiaque entrainant de graves conséquences sur l'organisme par pro- gression de l'insuffisance cardiaque. Et ce n'est que lorsque l'insuffisance cardiaque gênera le patient même au repos qu'il ira consulter ou, dans les cas extrêmes, devra être hospitalisé en urgence. En résumé, du fait de cette auto-adaptation, l'absence de symptômes res- 20 sentis introduit un retard important entre le début des modifications cli- niques et le diagnostic de ces modifications, souvent trop tardif. En stimulant de façon contrôlée les ventricules en au moins deux points, la thérapie CRT permet d'optimiser le cycle contraction/relaxation, avec un bénéfice direct facilitant le travail du coeur, ce qui peut permettre de stabi- 25 liser le phénomène de remodelage, et même le contrer ("remodelage in- verse") avec pour le patient un meilleur pronostic. Le but principal de l'invention est de proposer un moyen de diagnostic, incorporé à un stimulateur CRT, qui permette d'assurer un suivi régulier (par exemple quotidien) de l'état du patient, en particulier l'évolution d'un re- 30 modelage cardiaque ou d'un remodelage inverse, et ceci de façon suffi- samment précoce pour pouvoir prendre au plus vite les mesures appropriées - par exemple une modification du paramétrage de la thérapie CRT, ou la substitution à cette thérapie CRT d'une autre thérapie si elle n'est pas efficace -, évitant ainsi le déclenchement imprévu d'une crise à 35 brève ou moyenne échéance. 3034319 3 La technique de référence pour l'évaluation de l'état du patient, et donc pour l'évaluation de la thérapie CRT et l'ajustement des paramètres de stimulation CRT, est l'évaluation par échocardiographie avec mesure du volume ventriculaire et estimation des délais caractéristiques de la sys- 5 tole, en particulier du temps d'ouverture de la valve aortique. Cette procé- dure doit toutefois être mise en oeuvre en milieu hospitalier et par un personnel qualifié, elle est longue et couteuse et ne peut pas être appliquée aussi souvent que cela serait utile ou nécessaire sans interférer avec la vie quotidienne du patient. 10 La mesure à intervalles réguliers, par exemple quotidiennement, du temps de conduction interventriculaire et le suivi sur le long terme de cette donnée permettent de diagnostiquer un remodelage ventriculaire inverse (favorable) indiquant que la thérapie CRT est efficace, ou inversement un remodelage ventriculaire (délétère) indiquant une dégradation de l'état du 15 patient. Des techniques d'analyse automatique à partir du dispositif implanté ont également été proposées, par exemple par le US 2011/0152660 Al, où la dégradation et l'amélioration du patient sont évaluées à partir de l'évolution du délai interventriculaire, considéré seul ou en combinaison avec 20 l'évaluation de l'activité du patient et/ou de la présence d'cedème pulmo- naire. Le temps de conduction interventriculaire est évalué au moyen d'électrodes ventriculaires endocardiaques ou épicardiques, à gauche et à droite. Cette méthode est cependant très sensible à la position des sondes, une variation de par exemple 20 % du temps de conduction inter- 25 ventriculaire étant assimilée à la détection du déplacement d'une sonde. Cette technique est également sensible à la manière dont le coeur se remodèle, de sorte que dans certains cas la mesure du temps de conduction interventriculaire peut ne pas apporter l'information recherchée de remodelage, notamment si aucun changement significatif du délai de con- 30 duction n'est observé selon l'axe de mesure (entre l'électrode unique si- tuée à droite et l'électrode unique située à gauche) - alors que selon un autre axe une variation beaucoup plus importante aurait pu être observée. Le US 2007/0239037 Al décrit une autre technique basée sur la mesure du temps de conduction interventriculaire (déterminé par échographie) 35 avant l'implantation du dispositif, et qui a pour objet de prédire la réponse 3034319 4 d'un patient à une thérapie CRT: plus grand est le temps de conduction interventriculaire initial, plus la probabilité d'avoir un remodelage important est élevée. Il s'agit toutefois d'un outil de prédiction nécessitant une échographie à un instant initial, et non d'un outil de diagnostic permettant 5 d'évaluer sur le long terme l'évolution d'un état du patient, postérieure- ment à l'implantation du dispositif CRT. Le US 2007/0043394 Al décrit une technique de diagnostic de la décompensation cardiaque par détection d'une variation de l'impédance intracardiaque, à fréquence cardiaque constante. L'évolution de ce paramètre 10 sur le long terme permet de déduire si le coeur se remodèle ou non. La mesure de l'impédance intracardiaque n'est toutefois pas un paramètre stable sur le long terme (plusieurs semaines, voire plusieurs mois), ce qui en rend difficile l'exploitation à des fins diagnostiques avec un degré de fiabilité suffisant. 15 Le but de l'invention est de proposer un dispositif de type implant CRT pourvu de moyens de diagnostic du remodelage cardiaque permettant de pallier les inconvénients précités, et en particulier : - de tenir compte d'au moins deux axes de mesure afin d'obtenir une mesure plus robuste du délai inten/entriculaire (mesure qui sera dési- 20 gnée "mesure multidimensionnelle du temps de conduction interventri- cu laire") ; - d'éviter des examens longs et couteux par échographie cardiaque, qui ne fournissent qu'un diagnostic tardif, souvent plusieurs mois après l'implantation ; 25 - d'évaluer de façon précoce et robuste le remodelage du patient afin d'adapter en conséquence la thérapie de resynchronisation (réajustement éventuel des DAV et/ou DVV) ; - de mettre en place des alertes en cas de risques de décompensation aggravée ou d'ischémie, pour prévenir les hospitalisations et modifier 30 en temps utiles les thérapies et traitements ; et - de façon générale, de s'assurer de la bonne délivrance et de l'efficacité de la thérapie CRT. Plus précisément, l'invention propose un dispositif de resynchronisation cardiaque par stimulation biventriculaire comprenant, de manière en elle-35 même connue : 3034319 5 - des moyens de détection d'évènements auriculaires et ventriculaires ; - des moyens de stimulation des ventricules droit et gauche, avec application i) d'un délai atrioventriculaire, DAV, entre un évènement auricu- laire spontané ou stimulé et une stimulation du ventricule droit, et ii) 5 d'un délai interventriculaire, DVV, entre les instants respectifs de stimu- lation des ventricules droit et gauche ; - des moyens de mesure multidimensionnelle du temps de conduction interventriculaire, compté entre une stimulation du ventricule droit ou gauche et un évènement spontané détecté dans le ventricule gauche, 10 ou vice versa, ou entre une stimulation du ventricule droit et un évène- ment spontané détecté entre ventricules droit et gauche, au cours d'un même cycle cardiaque ; et - des moyens de suivi de l'évolution d'un état du patient, aptes à mémoriser un historique des temps de conduction mesurés à des dates suc- 15 cessives et à en dériver un indice représentatif. De façon caractéristique de l'invention, les moyens de mesure multidimensionnelle du temps de conduction interventriculaire comprennent : - des moyens aptes à commander pendant au moins un cycle cardiaque les moyens de stimulation et les moyens de détection de manière à : 20 produire une stimulation de l'un des ventricules, et recueillir dans l'autre ventricule, concurremment sur des voies respectives distinctes, au moins deux signaux EGM d'électrogramme endocavitaire et en dériver au moins deux composantes temporelles distinctes respectives ; 25 - des moyens aptes à combiner les au moins deux composantes temporelles en au moins une caractéristique 2D paramétrique représentative du cycle cardiaque, à partir des variations de l'une des composantes temporelles en fonction de l'autre ; - des moyens d'analyse, aptes à dériver de la caractéristique 2D, ou 30 d'une moyenne de caractéristiques 2D recueillies sur des cycles car- diaques successifs, un vecteur de paramètres descripteurs intrinsèques courants de la caractéristique 2D ; et - des moyens comparateurs, aptes à comparer ledit vecteur de paramètres descripteurs courants à un vecteur homologue de paramètres 3034319 6 descripteurs de référence, pour en dériver un indice représentatif de l'évolution d'un état du patient. Selon diverses caractéristiques subsidiaires avantageuses : - les paramètres descripteurs intrinsèques sont des paramètres fonction 5 du vecteur vitesse de la caractéristique 2D considéré en une pluralité de points respectifs de cette caractéristique, notamment les valeurs respectives de la norme du vecteur vitesse ; - les moyens comparateurs comprennent des moyens aptes à opérer une corrélation croisée entre i) le vecteur de paramètres descripteurs 10 courants et ii) le vecteur de paramètres descripteurs de référence ; - l'indice représentatif de l'évolution d'un état du patient est la valeur du retard qui maximise la fonction d'intercorrélation entre le vecteur de paramètres descripteurs courants et le vecteur de paramètres descripteurs de référence, ce retard pouvant notamment être comparé à un 15 seuil prédéterminé pour déclencher une alerte en cas de franchisse- ment de ce seuil ; - le dispositif comprend en outre des moyens aptes à raccourcir temporairement le délai atrioventriculaire du dispositif pendant l'activation des moyens de mesure multidimensionnelle du temps de conduction 20 interventriculaire ; - le dispositif comprend en outre des moyens aptes à forcer temporairement l'activation de moyens de stimulation auriculaires pendant l'activation des moyens de mesure multidimensionnelle du temps de conduction interventriculaire ; 25 - les au moins deux signaux EGM recueillis concurremment sur des voies respectives distinctes comprennent : un signal EGM far-field unipolaire (Vum) recueilli entre i) une électrode proximale ou distale ou le cas échéant une électrode intermédiaire ou un bobinage de défibrillation d'une sonde ventriculaire 30 située dans le ventricule non stimulé et ii) un boitier métallique de générateur du dispositif, ou bien entre i) une première électrode proximale, ou électrode dis-tale ou bobinage de défibrillation et ii) et une seconde électrode proximale, ou une électrode distale ou le cas échéant une élec- 35 trode intermédiaire ou un bobinage de défibrillation, respectivement 3034319 7 de deux sondes ventriculaires distinctes situées toutes deux dans le ventricule non stimulé, ou bien entre i) une première électrode proximale, ou une électrode distale ou un bobinage de défibrillation et ii) et une seconde élec- 5 trode proximale, ou une électrode distale ou une électrode inter- médiaire, respectivement d'une sonde ventriculaire droite et d'une sonde ventriculaire gauche, et un signal EGM near-field bipolaire recueilli entre i) une électrode distale et ii) une électrode proximale d'une sonde ventriculaire si- 10 tuée dans le ventricule non stimulé, ou bien entre i) un bobinage de défibrillation et ii) une électrode dis-tale ou proximale de ladite sonde ventriculaire, ou bien entre i) une électrode distale et ii) une électrode intermédiaire d'une sonde ventriculaire gauche, 15 ou bien entre i) une électrode proximale et ii) une électrode inter- médiaire de ladite sonde ventriculaire gauche, ou bien entre deux électrodes intermédiaires de ladite sonde ventriculaire gauche. 20 0 On va maintenant décrire un exemple de mise en oeuvre de la présente invention, en référence aux dessins annexés où les mêmes références désignent d'une figure à l'autre des éléments identiques ou fonctionnelle- 25 ment semblables. La Figure 1 est une vue générale montrant un dispositif CRT avec son générateur et des sondes cardiaques droite et gauche implantées dans le coeur. La Figure 2 est un exemple de signaux EGM obtenus sur des voies res- 30 pectivement ventriculaire bipolaire et ventriculaire unipolaire de l'une des sondes de la Figure 1. La Figure 3 est un exemple montrant l'évolution, sur le long terme, des signaux EGM bipolaire et unipolaire obtenus en stimulant le ventricule gauche et en recueillant le signal correspondant dans le ventricule droit. 3034319 8 La Figure 4 est un autre exemple d'EGM, du même type que celui de la Figure 3. La Figure 5 illustre la manière de combiner entre eux les signaux bipolaire et unipolaire recueillis dans une même cavité ventriculaire pour construire 5 une caractéristique bidimensionnelle de type vectogramme, indépendante du temps. La Figure 6 est un exemple de vectogramme obtenu pour un cycle cardiaque échantillonné à 128 Hz. La Figure 7 illustre des exemples de signaux bipolaire et unipolaire re- 10 cueillis dans le ventricule droit suite à une stimulation appliquée au ventri- cule gauche, ainsi que le vectogramme correspondant construit à partir de ces signaux. La Figure 8 est une représentation des vecteurs vitesse dans un exemple de vectogramme échantillonné. 15 La Figure 9 illustre le principe d'un traitement de corrélation croisée, ap- pliqué entre les paramètres descripteurs courants et des paramètres descripteurs de référence des vectogrammes analysés. La Figure 10 est un schéma de principe illustrant la mise en oeuvre de l'invention. 20 La Figure 11 est un diagramme présentant la séquence d'étapes exécu- tées lors de l'élaboration préalable des références. La Figure 12 est un diagramme présentant la séquence d'étapes exécutées lors du suivi du patient, pour déterminer l'évolution de son état, notamment d'un remodelage ou remodelage inverse. 25 0 On va maintenant décrire un exemple de réalisation du dispositif de l'invention. 30 En ce qui concerne ses aspects logiciels, l'invention peut être mise en oeuvre par une programmation appropriée du logiciel de commande d'un stimulateur connu comprenant des moyens d'acquisition d'un signal fourni par des sondes endocavitaires et/ou par un ou plusieurs capteurs implantés. 3034319 9 L'invention peut notamment être appliquée aux dispositifs implantables tels que ceux des familles Reply, Paradym, lntensia, Paradym RF et Platinium, produits et commercialisés par Sorin CRM, Clamart, France. Il s'agit de dispositifs à microprocesseur programmable comportant des 5 circuits pour recevoir, mettre en forme et traiter des signaux électriques recueillis par des électrodes implantées, et délivrer des impulsions de stimulation à ces électrodes. Il est possible d'y transmettre par télémétrie des logiciels qui seront conservés en mémoire et exécutés pour mettre en oeuvre les fonctions de l'invention qui seront décrites ci-dessous. L'adap- 10 tation de ces appareils à la mise en oeuvre des fonctions de l'invention est à la portée de l'homme du métier, et elle ne sera pas décrite en détail. Le procédé de l'invention est mis en oeuvre par des moyens principalement logiciels, grâce à des algorithmes appropriés exécutés automatiquement et de façon récurrente par un microcontrôleur ou un processeur 15 numérique de signal. Pour la clarté de l'exposé, les divers traitements ap- pliqués sont décomposés et schématisés par un certain nombre de blocs fonctionnels distincts, mais cette représentation n'a toutefois qu'un caractère illustratif, ces circuits comprenant des éléments communs et correspondant en pratique à une pluralité de fonctions globalement exécutées 20 par un même logiciel. La Figure 1 illustre une configuration de stimulation dans laquelle un générateur d'impulsions 10 est associé à une première sonde 12 implantée dans le ventricule droit 14. La tête de cette sonde comporte deux électrodes, à savoir une électrode distale (tip) 16 et une électrode proximale 25 (ring) 18. Une deuxième sonde 20 est pourvue d'électrodes auriculaires de détection distale 22 et proximale 24 situées au niveau de l'oreillette droite 26 pour la détection des signaux dans cette cavité et l'application éventuelle d'une stimulation auriculaire. Pour permettre la stimulation biventriculaire, notamment afin de rétablir la 30 synchronisation entre les deux ventricules, le dispositif est pourvu d'une troisième sonde 28, par exemple une sonde disposée dans le réseau coronaire, comportant une ou plusieurs électrodes 30, 32 disposées au voisinage du ventricule gauche 34. Outre les électrodes distale et proximale 30, 32 illustrées, la sonde gauche peut également comporter une ou plu- 3034319 10 sieurs électrodes intermédiaires située(s) dans une position médiane entre les électrodes 30 et 32. Il est ainsi possible d'assurer la stimulation concomitante, ou avec un léger décalage temporel contrôlé (délai interventriculaire MN), des deux 5 ventricules droit et gauche pour rétablir la synchronisation entre ces deux cavités et améliorer l'hémodynamique générale du patient. La sonde ventriculaire droite 12 peut également être pourvue d'un bobinage (coi!) ventriculaire 36 formant électrode de défibrillation et permettant aussi de recueillir un signal endocavitaire (ce bobinage pouvant également remplacer 10 l'électrode proximale ring 18). En ce qui concerne spécifiquement la stimulation du ventricule gauche, il est possible d'utiliser une configuration bipolaire (entre les deux électrodes 30 et 32 de la sonde 28) ou unipolaire (entre l'une des électrodes 30 ou 32 et le boitier can) du générateur 10. Les deux "vecteurs de stimu- 15 lation" correspondants sont référencés 38 et 40 sur la Figure 1. Ces mêmes vecteurs peuvent être utilisés également pour le recueil d'un signal de dépolarisation ventriculaire gauche. On notera que dans le cas d'une sonde multipolaire il existe un grand nombre de vecteurs bipolaires et unipolaires possibles, définis à partir de chacune des électrodes. 20 Le but de l'invention est de réaliser un monitorage du remodelage car- diaque, à partir de la mesure du temps de conduction interventriculaire : - lorsque le volume ventriculaire diminue (remodelage inverse, bénéfique pour le patient), le délai de conduction entre les ventricules devrait se raccourcir ; 25 - inversement, lorsque le coeur se dilate (remodelage, délétère), le temps de conduction entre les ventricules devrait s'allonger. Plus précisément, pour pallier les inconvénients des techniques connues qui ont été rappelées en introduction, l'invention propose de combiner deux signaux d'électrogramme endocavitaire (EGM) issus de la même ca- 30 vité ventriculaire, par exemple issus du ventricule droit, ces signaux résul- tant de la dépolarisation produite suite à l'application d'une implantation de stimulation sur l'autre ventricule - le ventricule gauche dans cet exemple. Comme illustré Figure 1, les EGMs ainsi recueillis dans le ventricule droit 35 peuvent comprendre : 3034319 11 - une composante ventriculaire droite Vbip, dérivée d'un signal EGM near-field bipolaire recueilli entre l'électrode distale 16 et l'électrode proximale 18 de la sonde ventriculaire droite 12, et - une autre composante ventriculaire droite Vuni, dérivée d'un signal 5 EGM far-field unipolaire recueilli entre le bobinage de défibrillation 36 de la sonde ventriculaire droite 12 et le boitier métallique du générateur 10. La Figure 2 illustre un exemple de tracés d'EGMs Vbip et Vuni observés respectivement sur la voie bipolaire ventriculaire et la voie unipolaire ven- 10 triculaire de la configuration de la Figure 1. D'autres configurations peuvent être utilisées, à partir de signaux de type far-field (par exemple entre l'une des électrodes 16 ou 18 et le boitier 10) et de type near-field provenant de la cavité ventriculaire non stimulée, à savoir le ventricule droit dans l'exemple illustré. 15 On pourrait également envisager, dans une configuration inverse, de sti- muler le ventricule droit et recueillir les EGMs bipolaire et unipolaire dans le ventricule gauche. La composante bipolaire peut alors être recueillie par exemple entre les électrodes 30 et 32 de la sonde ventriculaire gauche 28 (comme référencé en 38), et la composante unipolaire entre 20 l'électrode tip 30 (ou l'électrode ring 32) et le boitier can du générateur 10, comme référencé en 40. En variante, la composante unipolaire peut être également recueillie entre l'électrode tip 30 (ou l'électrode ring 32) de la sonde ventriculaire gauche 28 et le bobinage coi/ 36 de la sonde ventriculaire droite 12, comme référencé en 42. 25 Les Figures 3 et 4 correspondent à deux exemples de signaux EGM Vbip et Vuni recueillis avec la configuration de la Figure 1, tels qu'ils se présentent au moment de l'implantation (courbe MO), trois mois après l'implantation (courbe M3) et un an après l'implantation (courbe M12). Comme on peut le voir, la forme de ces signaux évolue au cours du 30 temps, mais par exemple dans le cas de la Figure 3 le signal unipolaire n'apporte pas vraiment d'information sur l'évolution dans le temps du délai de conduction, alors que le signal bipolaire Vbip contient des informations beaucoup plus significatives. Inversement, dans le cas de la Figure 4, la réponse est très tardive sur le signal bipolaire Vbip et c'est la voie unipo- 3034319 12 laire (entre le bobinage coi! 36 et le boitier can 10 du générateur) qui donne l'information recherchée, de façon beaucoup plus discriminante. Pour pallier cet inconvénient, l'invention propose de combiner ces deux composantes bipolaire et unipolaire en une caractéristique unique conte- 5 nant, de façon plus globale, toute l'information disponible afin de pouvoir procéder à une évaluation complète et robuste de l'état du patient au fil du temps. Cette combinaison des deux signaux bipolaire et unipolaire est réalisée sous forme d'une "boucle cardiaque" ou "vectogramme" (VGM), qui est la 10 représentation dans un espace à deux dimensions de l'un des deux si- gnaux EGM (en ordonnée) par rapport à l'autre (en abscisse). Chaque cycle cardiaque est alors représenté par un vectogramme dans le plan {Vbip,Vunt} ainsi défini, vectogramme qui fait donc abstraction de la dimension temporelle. 15 On soulignera que ce "vectogramme" (VGM), qui est obtenu à partir de si- gnaux d'électrogramme (EGM) issu de sondes intracardiaques, ne doit pas être confondu avec le "vectocardiogramme" (VCG) qui est, lui, obtenu à partir de signaux d'électrocardiogramme (ECG) issu d'électrodes externes placées sur le thorax du patient. 20 La construction d'un VGM et son analyse pour quantifier des données cardiaques sont décrites par exemple dans Milpied et al., "Arrhythmia Discrimination in lmplantable Cardioverter Defibrillators using Support Vector Machines applied to a new Representation of Electrograms," IEEE Transactions on Biomedical Engineering, June 2011, 58(6):1797-1803. 25 L'analyse d'un VGM à des fins différentes de celles de l'invention a été déjà proposée notamment par le EP 2 105 843 (ELA Medical) pour la discrimination entre tachycardies ventriculaires et supraventriculaires, par le EP 2 324 885 Al (Sorin CRM) pour l'invalidation d'un test de capture en cas de fusion, c'est-à-dire de stimulation déclenchée de façon concomi- 30 tante à une dépolarisation spontanée, par le EP 2 368 493 Al (Sorin CRM) pour la discrimination d'artefacts de bruit pour la validation ou l'invalidation de cycles cardiaques à analyser, par le EP 2 742 971 Al (Sorin CRM) pour déterminer la présence ou l'absence d'une onde évoquée induite par la stimulation d'une cavité, ou encore par le EP 2 742 973 Al 3034319 13 (Sorin CRM) pour détecter la présence éventuelle d'un phénomène de stimulation anodique. Concrètement, comme illustré Figure 5, les signaux EGM Vuni(t) et Vbip(t) recueillis sont échantillonnés, et les échantillons successifs des deux 5 composantes sont mémorisés puis combinés entre eux pour produire une courbe paramétrique (la caractéristique VGM) du type VGM = (Vbip(t),Vuni(t)) ou {x = Vbip(t), y =Vuni(t)}. Cette courbe est une courbe paramétrée par le temps, tracée à partir des variations de l'une des composantes temporelles (Vuni) en fonction de 10 l'autre (Vbip). Elle constitue un vectogramme (VGM) représentatif du cycle cardiaque à analyser, et sera également désignée "caractéristique 2D paramétrique". Elle présente graphiquement la forme d'une boucle, le temps n'apparaissant plus que dans la manière dont la boucle est parcourue sur la durée du cycle. 15 On notera incidemment que l'analyse 'bidimensionnelle" ou "en deux di- mensions" (2D) évoquée ici ne doit pas être entendue de manière en elle-même limitative. L'invention peut en effet s'appliquer aussi bien à une analyse dans un espace multidimensionnel d'ordre supérieur (3D ou plus), par extrapolation des enseignements de la présente description à une si- 20 tuation où des signaux EGM provenant d'une même cavité sont recueillis simultanément sur trois voies ou plus. En pratique, comme illustré Figure 6, l'échantillonnage produit un VGM en forme de polygone ouvert où chaque sommet correspond à un point d'échantillonnage de la mesure du signal Vuni et Vbip de l'EGM. Dans 25 l'exemple de la Figure 6, l'échantillonnage est opéré à une fréquence de 128 Hz, ce qui donne environ 20 à 25 points de mesure, qui sont autant de valeurs qui peuvent être mises en mémoire pour être analysées. La Figure 7 illustre plus précisément la forme des composantes Vbip et Vuni dans le cas d'une stimulation du seul ventricule gauche, le VGM 30 étant construit avec des EGMs Vbip et Vuni recueillis dans le ventricule droit. Sur cette figure on peut voir notamment les pics de signal stimA correspondant à la stimulation auriculaire et stimVG correspondant à la stimulation ventriculaire, ainsi que le temps de conduction interventriculaire AVV. 3034319 14 Pour l'analyse, le VGM est enregistré à partir de l'instant du pic de stimulation ventriculaire stimVG. Avantageusement, le délai atrioventriculaire DAV séparant la stimulation auriculaire de la stimulation ventriculaire est réduit pendant le temps de la mesure à une valeur minimale, par exemple 5 DAV = 30 ms, pour s'assurer qu'il n'y aura pas de phénomène de fusion avec une conduction spontanée dans le ventricule où a lieu la détection (le ventricule droit). L'oreillette peut également être stimulée pendant le temps de la mesure pour allonger artificiellement le délai PR et éviter une fusion. 10 Le VGM est construit périodiquement, par exemple une fois par jour ou une fois par semaine, dans des conditions stables (rythme sinusal lent, de préférence la nuit), pour être ensuite mémorisé et comparé à un VGM de référence créé à l'initialisation de la thérapie, et éventuellement mis à jour en cas d'alerte ou de décompensation, ou de façon manuelle par le prati- 15 cien lors d'une visite de suivi par exemple. Avantageusement, la caractéristique VGM est mémorisée sous forme d'un vecteur de paramètres descripteurs intrinsèques, décrivant sous forme condensée les caractéristiques importantes qui serviront à l'analyse de la courbe VGM. 20 Avantageusement, ces paramètres descripteurs intrinsèques du VGM sont, comme illustré Figure 8, les valeurs successives de la norme de la vitesse de parcours du VGM, calculée en chaque point de ce VGM. En un point donné, la vitesse est une donnée vectorielle (la vitesse étant définie par son orientation et sa norme) qui, pour une caractéristique échantillon- 25 née, peut être calculée à partir du point précédent et du point suivant sur la courbe. En pratique, pour le but recherché, à savoir le suivi de l'évolution du temps de conduction interventriculaire, il apparait que la norme de la vitesse est un paramètre suffisant, ce qui permettra une économie impor- 30 tante en terme de moyens de calcul et de mémoire, un VGM donné étant simplement mémorisé sous forme d'une série (vecteur) de paramètres descripteurs intrinsèques représentatifs du VGM courant construit à une date donnée. Pour comparer les VGMs courants (mémorisés sous forme d'un vecteur 35 de descripteurs intrinsèques) avec un VGM de référence (mémorisé sous 3034319 15 forme d'un vecteur homologue de paramètres descripteurs), on opère avantageusement une corrélation croisée entre ces deux vecteurs de descripteurs. La Figure 9 représente schématiquement une telle corrélation croisée : la 5 fonction schématisée f correspond au vecteur des paramètres descrip- teurs intrinsèques du VGM de référence et la fonction g au vecteur des paramètres descripteurs intrinsèques du VGM courant à comparer. La corrélation croisée rg produit une valeur t d'un décalage à appliquer à l'un des vecteurs de paramètres descripteurs afin de s'aligner sur l'autre 10 vecteur de paramètres descripteurs. La valeur du délai '1 qui maximise la fonction d'intercorrélation f*g(T) est considérée comme étant un indice représentatif de l'état du patient à la date de construction du VGM courant considéré : - si ce délai T est négatif, cela signifie qu'un retard doit être appliqué au 15 VGM courant pour maximiser la fonction d'intercorrélation, le temps de conduction s'étant raccourci. Si cette valeur dépasse un seuil prédé- terminé, par exemple T 10 ms, on considère qu'il y a remodelage. La Figure 10 illustre de façon très générale la manière dont est mis en 25 oeuvre le dispositif de l'invention. À partir des EGMs bipolaire et unipolaire recueillis, un VGM est construit (bloc 100). Dans un premier temps, une référence est constituée (bloc 102, détaillé Figure 11) et conservée en mémoire (bloc 104). De la même façon, périodiquement, par exemple quotidiennement, un VGM courant 30 est construit et comparé à la référence mémorisée (bloc 106) pour en dé- duire un indicateur de l'évolution de l'état du patient : remodelage, remodelage inverse, ou état non évolutif. La création de la référence (bloc 102 de la Figure 10) est opérée comme illustré Figure 11. 3034319 16 Cette référence est créée à partir de plusieurs cycles cardiaques représentatifs (absence d'artefact, d'extrasystole, de fusion, etc.), par exemple x = 2 à 5 cycles cardiaques, pour chacun desquels le VGM est construit et le vecteur de paramètres descripteurs est calculé (bloc 108). Ces don- 5 nées sont ensuite moyennées (bloc 110) ou, en variante, l'un des cycles cardiaques le plus représentatif est sélectionné pour constituer la référence (bloc 112). À partir du VGM moyenné ou sélectionné, la référence est validée (bloc 114), en la comparant à chacun des cycles recueillis à l'étape 108, de manière à vérifier que l'écart entre cette référence et cha- 10 cun des autres cycles reste dans des limites acceptables. La Figure 12 illustre la séquence des différentes opérations du test du VGM courant (bloc 106 de la Figure 10) effectué à intervalles réguliers, par exemple chaque jour. Le patient est stimulé pendant quelques cycles cardiaques non plus en 15 stimulation CRT biventriculaire mais en stimulation du seul ventricule gauche, avec un DAV réduit au minimum pour éviter tout risque de fusion (par exemple DAV = 30 ms) et une détection de l'onde évoquée dans le ventricule droit, à la fois selon une composante bipolaire Vbip et une composante unipolaire Vuni (bloc 118). 20 Si aucune référence n'est disponible à ce stade (c'est-à-dire juste après l'implantation), ou si les paramètres de stimulation ont été modifiés, il convient de créer une référence correspondant à l'état actuel du patient. Pour ce faire, un VGM de référence est construit (de la manière expliquée plus haut en référence à la Figure 11), par exemple, dans le cas d'un échantil- 25 lonnage à 128 Hz, sur une durée d'environ 125 ms suivant la stimulation auriculaire, à partir des échantillons n° 10 à 26 (bloc 120). Les valeurs de la norme de la vitesse en chaque point du VGM sont ensuite calculées et mémorisées pour construire un vecteur de paramètres descripteurs intrinsèques courants du VGM, qui est dans cet exemple constitué d'un vecteur 30 de 17 valeurs (bloc 122). Si à l'issue de l'étape 118 une référence est disponible en mémoire, alors le dispositif construit le VGM courant (bloc 124) et constitue le vecteur de paramètres descripteurs intrinsèques courants correspondants (bloc 126) de la même manière qu'aux blocs 120 et 122 décrits plus haut. 3034319 17 Une corrélation croisée est ensuite opérée entre les paramètres descripteurs courants issus du bloc 126 et les paramètres descripteurs de référence qui avaient été calculés auparavant au bloc 122, afin d'obtenir la valeur T de retard qui maximise la fonction de corrélation croisée entre le 5 vecteur de paramètres descripteurs courants et le vecteur de paramètres descripteurs de référence. Si cette valeur de retard T est positive et supérieure à un seuil donné, par exemple T> 10 ms, ceci indique qu'il y a eu décompensation et remodelage (bloc 130), révélant une aggravation de l'état du patient. Une alerte 10 peut être déclenchée afin que des mesures appropriées puissent être prises sans délai : modification des paramètres de stimulation CRT, prise d'un traitement médicamenteux, etc. Si le retard T est relativement faible, par exemple -10 ms REVENDICATIONS1. Un dispositif médical implantable actif (10) de resynchronisation cardiaque par stimulation biventriculaire, comportant : - des moyens de détection d'évènements auriculaires et ventriculaires ; - des moyens de stimulation des ventricules droit et gauche, avec appli- cation i) d'un délai atrioventriculaire, DAV, entre un évènement auricu- laire spontané ou stimulé et une stimulation du ventricule droit, et ii) d'un délai interventriculaire, DVV, entre les instants respectifs de stimulation des ventricules droit et gauche ; - des moyens de mesure multidimensionnelle du temps de conduction in- terventriculaire, compté entre une stimulation du ventricule droit (14) et un évènement spontané détecté dans le ventricule gauche (34), ou vice versa, ou entre une stimulation du ventricule droit (14) ou gauche (34) et un évènement spontané détecté entre ventricules droit et gauche, au cours d'un même cycle cardiaque ; et - des moyens de suivi de l'évolution d'un état du patient, aptes à mémo- riser un historique des temps de conduction mesurés à des dates successives et à en dériver un indice représentatif, caractérisé en ce que les moyens de mesure multidimensionnelle du temps de conduction interventriculaire comprennent : - des moyens aptes à commander pendant au moins un cycle cardiaque les moyens de stimulation et les moyens de détection de manière à : - produire une stimulation de l'un des ventricules, et - recueillir dans l'autre ventricule, concurremment sur des voies respectives distinctes, au moins deux signaux EGM d'électrogramme endocavitaire et en dériver au moins deux composantes temporelles distinctes (Vbip, Vuni) respectives ; - des moyens aptes à combiner les au moins deux composantes temporelles en au moins une caractéristique 2D paramétrique (VGM) représentative du cycle cardiaque, à partir des variations de l'une des com- posantes temporelles en fonction de l'autre ; - des moyens d'analyse, aptes à dériver de la caractéristique 2D, ou d'une moyenne de caractéristiques 2D recueillies sur des cycles car- 3034319 19 diaques successifs, un vecteur de paramètres descripteurs intrinsèques courants de la caractéristique 2D ; et - des moyens comparateurs, aptes à comparer ledit vecteur de paramètres descripteurs courants à un vecteur homologue de paramètres 5 descripteurs de référence, pour en dériver un indice représentatif de l'évolution d'un état du patient. 2. Le dispositif de la revendication 1, dans lequel lesdits paramètres descripteurs intrinsèques sont des paramètres fonction du vecteur vitesse de 10 la caractéristique 2D, considéré en une pluralité de points respectifs de cette caractéristique. 3. Le dispositif de la revendication 2, dans lequel lesdits paramètres fonction du vecteur vitesse sont les valeurs respectives de la norme du vec- 15 teur vitesse. 4. Le dispositif de la revendication 1, dans lequel les moyens comparateurs comprennent des moyens aptes à opérer une corrélation croisée (rg) entre i) le vecteur de paramètres descripteurs courants (t) et ii) le 20 vecteur de paramètres descripteurs de référence (g). 5. Le dispositif de la revendication 4, dans lequel ledit indice représentatif de l'évolution d'un état du patient est la valeur du retard (T) qui maximise la fonction d'intercorrélation entre le vecteur de paramètres descripteurs 25 courants et le vecteur de paramètres descripteurs de référence. 6. Le dispositif de la revendication 5, comprenant en outre des moyens aptes à comparer ledit retard à un seuil prédéterminé et à déclencher une alerte en cas de franchissement de ce seuil. 30 7. Le dispositif de la revendication 1, dans lequel le dispositif comprend en outre des moyens aptes à raccourcir temporairement le délai atrioventriculaire du dispositif pendant l'activation des moyens de mesure multidimensionnelle du temps de conduction interventriculaire. 3034319 20 8. Le dispositif de la revendication 1, dans lequel le dispositif comprend en outre des moyens aptes à forcer temporairement l'activation de moyens de stimulation auriculaires pendant l'activation des moyens de mesure multidimensionnelle du temps de conduction interventriculaire. 5 9. Le dispositif de la revendication 1, dans lequel lesdits au moins deux signaux EGM recueillis concurremment sur des voies respectives distinctes comprennent : - un signal EGM far-field unipolaire (Vuni) recueilli entre i) une électrode 10 proximale (18) ou distale (16) ou le cas échéant une électrode intermé- diaire ou un bobinage de défibrillation (36) d'une sonde ventriculaire située dans le ventricule non stimulé et ii) un boitier métallique de générateur (10) du dispositif, ou bien entre i) une première électrode proximale, ou électrode distale 15 ou bobinage de défibrillation et ii) et une seconde électrode proximale, ou une électrode distale ou le cas échéant une électrode intermédiaire ou un bobinage de défibrillation, respectivement de deux sondes ventriculaires distinctes situées toutes deux dans le ventricule non stimulé, ou bien entre i) une première électrode proximale, ou une électrode dis- 20 tale ou un bobinage de défibrillation et ii) et une seconde électrode proximale, ou une électrode distale ou une électrode intermédiaire, respectivement d'une sonde ventriculaire droite et d'une sonde ventriculaire gauche, et - un signal EGM near-field bipolaire (Vbip) recueilli entre i) une électrode 25 distale (16) et ii) une électrode proximale (18) d'une sonde ventriculaire située dans le ventricule non stimulé, ou bien entre i) un bobinage de défibrillation (36) et ii) une électrode distale (16) ou proximale (18) de ladite sonde ventriculaire (12), ou bien entre i) une électrode distale et ii) une électrode intermédiaire 30 d'une sonde ventriculaire gauche (28), ou bien entre i) une électrode proximale et ii) une électrode intermédiaire de ladite sonde ventriculaire gauche (28), ou bien entre deux électrodes intermédiaires de ladite sonde ventriculaire gauche (28).