Brevet FR3029112A1 — publié le 20160603

La présente invention concerne des dispersions solides comprenant des dérivés d'hétéroarylsulfonamides, leur procédé d'obtention et leur utilisation en particulier en tant que médicament. La faible solubilité en milieu aqueux d'une majorité de nouvelles entités chimiques pose de nombreux problèmes en particulier dans l'industrie pharmaceutique. En effet, pour être absorbé à partir du site d'administration, le principe actif doit être solubilisé avant de traverser les membranes biologiques. Le système de classification biopharmaceutique permet d'organiser les principes actifs en fonction de leur solubilité et de leur perméabilité permettant ainsi de prédire leur absorption intestinale. Les molécules sont ainsi réparties en 4 classes : - classe 1 : haute perméabilité et haute solubilité - classe 2 : haute perméabilité et faible solubilité - classe 3 : faible perméabilité et haute solubilité - classe 4 : faible perméabilité et faible solubilité Actuellement, environ 70% des principes actifs en développement sont en classe 2 et 20% sont en classe 4. Or la solubilité aqueuse des principes actifs est capitale pour leur succès en tant que candidat-médicament et beaucoup de molécules échouent en développement à cause de leur hydrosolubilité insuffisante. En effet, malgré des formulations toujours plus ingénieuses réalisées par les galénistes, leur solubilité en milieu aqueux ne peut pas toujours être suffisamment améliorée ce qui se traduit in vivo par une absorption trop faible et une biodisponibilité insuffisante, pouvant mener à une inefficacité thérapeutique. La présente invention a pour objet d'améliorer la solubilité des dérivés d'hétéroarylsulfonamides qui correspondent à la formule générale (I) : R1 R2 0 N -g - HetAr H 6 (I) dans laquelle : R1 représente un ou plusieurs substituants du noyau phényle X choisi (s) dans le groupe constitué par : hydrogène, halogène (tel que F, Cl, Br), trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, et alkoxy linéaire ou branché en Cl-C4, n représente 0, 1 ou 2, A représente l'oxygène ou le soufre, D représente -C(=0)-, -CH20- ou -0-, B représente l'azote lorsque n=1 ou 2 et D représente - C(=0)-, ou alors B représente CH lorsque n=0 et D représente - CH20- ou lorsque n=1 et D représente -0-, R2 représente un hydrogène, un méthyle, un atome de fluor ou de chlore ou un méthoxy, HetAr représente un groupement pyridyle ou quinolyle éventuellement substitué par un groupement tel qu'alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C4, halogène (tel que F, Cl, Br), ou trifluorométhyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La fonction sulfonamide (-NH-S02HetAr) peut être située sur le noyau phényle Y en ortho, méta ou para de la position occupée par le groupement D. Par « alkyle linéaire ou branché en C1-C4 », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou branchée, comprenant 1 à 4 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle et tert-butyle. Par « alkoxy linéaire ou branché en C1-C4 », on entend, au 30 sens de la présente invention, un groupe alkyle linéaire ou branché en C1-C4, tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène, tels que les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, secbutoxy, isobutoxy et tert-butoxy. Les sels pharmaceutiquement acceptables pour l'usage thérapeutique d'un composé de la formule générale (I) de la présente invention comprennent les sels non toxiques conventionnels du composé de l'invention tels que ceux formés à partir d'acides organiques ou inorganiques. A titre d'exemple, on peut citer les sels dérivés d'acides inorganiques comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, et ceux dérivés d'acides organiques comme les acides acétique, trifluoroacétique, propionique, succinique, fumarique, malique, tartarique, citrique, ascorbique, maléique, glutamique, benzoïque, salicylique, toluenesulfonique, méthanesulfonique, stéarique, lactique. Ces sels peuvent être synthétisés à partir d'un composé de la formule générale (I) de la présente invention contenant une 20 partie basique et les acides correspondants selon les méthodes chimiques conventionnelles. La présente invention concerne les composés de formule générale (I) caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : 25 1) N-(2-(4-(6-fluorobenzo[d]oxazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phény1)-5-(trifluorométhyl)pyridine-2-sulfonamide, 2) N-(2-(4-(6-fluorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 3) N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- 30 carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 4) Chlorhydrate de N-(2-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2- yl)pipérazine-1-carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 5) N-(2-(4-(4-méthylbenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 6) N-(2-(4-(7-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 7) N-(2-(4-(5-(trifluorométhyl)benzo[d]thiazol-2- yl)pipérazine-1-carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 8) N-(2-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phény1)-5-(trifluorométhyl)pyridine-2-sulfonamide, 9) Dichlorhydrate de N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2- yl)pipérazine-1-carbonyl)phény1)-6-méthylpyridine-2-sulfonamide, 10) N-(3-(4-(6-chlorobenzo[d]omazol-2-yl)pipérazine-1- 10 carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 11) N-(3-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 12) N-(3-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phény1)-6-méthylpyridine-2-sulfonamide, 15 13) N-(4-(4-(6-fluorobenzo[d]omazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 14) N-(4-(4-(6-chlorobenzo[d]omazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 15) N-(4-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- 20 carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 16) N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)quinoline-8-sulfonamide, 17) N-(2-(4-(6-chlorobenzo[d]omazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)quinoline-8-sulfonamide, 25 18) N-(2-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)quinoline-8-sulfonamide, 19) N-(2-(4-(6-(trifluorométhomy)benzo[d]thiazol-2- yl)pipérazine-1-carbonyl)phényl)quinoline-8-sulfonamide, 20) N-(2-(4-(4-méthylbenzo[d]thiazol-2-y1)-1,4-diazepane30 1-carbonyl)phényl)quinoline-8-sulfonamide, 21) N-(2-(1-(6-méthylbenzo[d]omazol-2-yl)pipéridin-4- yloxy)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 22) N-(2-(1-(6-chlorobenzo[d]omazol-2-yl)pipéridin-4- yloxy)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 23) N-(2-(1-(5-tert-butylbenzo[d]omazol-2-yl)pipéridin-4- yloxy)phényl)pyridine-2-sulfonamide, 24) N-(2-(1-(5-chlorobenzo[d]omazol-2-yl)pipéridin-4- yloxy)phényl)pyridine-2-sulfonamide 25) N-(2-(1-(benzo[d]thiazol-2-yl)pipéridin-4- yloxy)phényl)pyridine-2-sulfonamide 26) N-(2-(1-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipéridin-4- yloxy)phénylpyridine-2-sulfonamide 27) N-(2-(1-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipéridin-4- 10 yloxy)phényl)pyridine-2-sulfonamide 28) N-(2-((1-(benzo[d]thiazol-2-yl)pyrrolidin-3- yl)méthomy)phényl)pyridine-2-sulfonamide 29) N-(2-((1-(6-fluorobenzo[d]thiazol-2-yl)pyrrolidin-3- yl)méthomy)phényl)pyridine-2-sulfonamide 15 30) N-(2-((1-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pyrrolidin-3- yl)méthomy)phényl)pyridine-2-sulfonamide 31) N-(2-((1-(4-méthylbenzo[d]thiazol-2-yl)pyrrolidin-3- yl)méthomy)phényl)pyridine-2-sulfonamide 32) N-(2-((1-(4-méthoxybenzo[d]thiazol-2-y1)pyrrolidin-3- 20 yl)méthomy)phényl)pyridine-2-sulfonamide 33) N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide de lithium 34) N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide de sodium 25 35) N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide de potassium La demande de brevet WO 2012/069503 divulgue ces dérivés d'hétéroarylsulfonamides, leurs préparations et leurs 30 applications thérapeutiques, dans le traitement et/ou la prévention de la fibrillation atriale, des troubles du rythme cardiaque des oreillettes et/ou des ventricules, et des pathologies dans lesquelles le cycle cellulaire et/ou la prolifération cellulaire et/ou la régénération sont altérés tels que le cancer ou l'inflammation chronique. Ces composés sont pratiquement insolubles dans l'eau, ce qui est très problématique pour leur solubilisation et leur 5 absorption dans le tractus gastro-intestinal après administration par voie orale. Diverses solutions existent pour améliorer la solubilité des principes actifs. L'approche la plus fréquemment utilisée 10 consiste à réduire la taille des particules pour augmenter leur surface spécifique. Cette réduction de taille de particules est très souvent obtenue par broyage que ce soit par micronisation, par co-micronisation ou encore par nanonisation. Elle peut également être obtenue par formation de particules à partir de 15 solutions (par précipitation contrôlée, utilisation de fluides supercritiques, atomisation, prilling, etc.). D'autres formulations peuvent être utilisées, telles que les formulations lipidiques (solutions lipidiques, émulsions, micro-émulsions, systèmes auto-émulsionnants, liposomes) ou les cyclodextrines, 20 mais toutes ces formulations sont plus difficiles à mettre en oeuvre pour des résultats parfois insuffisants. Il existe également les dispersions solides qui peuvent être obtenues par différentes techniques comme l'extrusion à chaud, qui consiste à faire fondre une matrice et le principe actif à 25 température et pression élevées afin de les mélanger intimement puis de faire refroidir le mélange en sortie de machine, ou l'atomisation, qui consiste à mettre le principe actif dans un liquide aqueux ou organique pour former une solution ou suspension, qui est ensuite pulvérisée et séchée instantanément 30 dans la chambre d'atomisation grâce à l'arrivée conjointe d'un gaz chaud, conduisant à la nucléation de particules, et enfin la lyophilisation, qui consiste en une congélation rapide du produit suivie d'une sublimation et d'une dessiccation. Les dispersions solides peuvent être de plusieurs natures selon l'état physique de leurs composants, qui peuvent être cristallins, amorphes ou dispersés à l'état moléculaire. Plus généralement, une solution solide est un système mono-phase 5 contenant un principe actif moléculairement dispersé tandis qu'une suspension solide est un système constitué d'au moins deux phases. La demande de brevet WO 2012/110469 divulgue un procédé par « hot melt extrusion » pour contrôler la cristallisation de principes actifs hydrophobes, le but étant de faire fondre les 10 gros cristaux de principe actifs, bien répartir le principe actif puis le faire recristalliser en particules plus petites que les particules initialement fondues. Même si le procédé de hot melt extrusion est bien décrit, la finalité est différente. Ainsi, ces dérivés d'hétéroarylsulfonamides insolubles sont 15 particulièrement difficiles à mettre dans une composition, à cause de leur faible capacité à former des interactions avec la plupart des polymères hydrophiles. De façon surprenante, les inventeurs ont réussi à 20 solubiliser les composés de formule (I) dans des compositions de type dispersion solide. En outre ils ont montré que ces compositions restent stables dans le temps, permettant ainsi une bonne biodisponibilité du composé lors de son utilisation en tant que médicament. 25 On entend par « dispersion solide » au sens de la présente invention, une formulation comprenant au moins deux composés dissous ou dispersés l'un dans l'autre et pouvant conduire à une amélioration de la mouillabilité et de la solubilité. 30 On entend par « mouillabilité » au sens de la présente invention, l'aptitude de la surface d'un matériau à se laisser mouiller par les liquides aqueux. On entend par « dispersion solide amorphe » au sens de la présente invention, une formulation comprenant au moins deux composés dissous ou dispersés l'un dans l'autre, avec le composant dispersant sous forme amorphe et le composant dispersé sous forme d'agrégats amorphes, ou sous forme de dispersion à l'échelle moléculaire. Par « base de Lewis », on entend au sens de la présente invention une entité chimique faisant des liaisons hydrogène majoritairement grâce à des doublets électroniques libres sur ses atomes. Par « biodisponibilité », on entend, au sens de la présente invention, la fraction d'une dose administrée qui atteint la circulation sanguine sous forme inchangée. Par « solubiliser », on entend, au sens de la présente invention, le passage de molécules de classe 2 selon le système de classification biopharmaceutique à la classe 1, ou le passage de molécules de classe 4 selon le système de classification biopharmaceutique à la classe 3. Par « stable dans le temps », on entend au sens de la présente invention, une stabilité de la forme physique des composants de la dispersion solide sur une durée minimale de 6 mois en conditionnement étanche à température ambiante, c'est-à- dire une absence d'amorce de la cristallisation du principe actif, cristallisation détectée par analyse thermique (DSC). Selon un premier mode de réalisation, la présente invention concerne une dispersion solide comprenant 1 à 70% en masse de composé de formule (I) et 30 à 99% en masse d'un ou plusieurs polymères. D'une façon préférée, la dispersion solide comprend 5 à 60 % en masse de composé de formule (I) et 40 à 95% en masse d'un ou plusieurs polymères. D'une façon encore préférée, la dispersion solide comprend 20 à 50 % en masse de composé de formule (I) et 50 à 80% en masse d'un ou plusieurs polymères. Les polymères utilisables selon l'invention sont sélectionnés dans le groupe composé : des dérivés de la povidone, des dérivés acryliques, des dérivés cellulosiques et du copolymère de polyvinyle caprolactam. Un copolymère de polyvinyle caprolactam - polyvinyle acétate - polyéthylène glycol inclut un polymère comprenant au moins un bloc caprolactam, au moins un bloc polyvinyle acétate et au moins un bloc polyéthylène glycol, dans lequel chaque bloc d'un type est attaché à un bloc d'un autre type. La formule générale est : HO 0 0 0 HO Dans cette formule, a peut être compris entre environ 10 et environ 10000, plus particulièrement entre environ 100 et environ 900, plus particulièrement encore entre environ 100 et environ 500 ou encore entre environ 500 et environ 900. b quant à lui peut être compris entre environ 20 et environ 20000, particulièrement entre environ 150 et environ 1500, plus particulièrement entre environ 200 et environ 800 ou encore entre I 10 environ 800 et environ 1500. Enfin, c peut être compris entre environ 30 et environ 30000, particulièrement entre environ 300 et environ 3000, plus particulièrement entre environ 300 et environ 1000, entre environ 1000 et environ 2000 ou entre environ 2000 et environ 3000. Le copolymère de polyvinyle caprolactam - polyvinyle acétate - polyéthylène glycol peut avoir un poids moléculaire d'environ 1000 g/mol à environ 5000000 g/mol, particulièrement entre environ 10000 g/mol et environ 500000 g/mol ou entre environ 90000 g/mol et environ 140000 g/mol. Selon l'invention, les polymères préférés sont : le copolymère de polyvinyle caprolactam (57%), polyvinyle acétate (30%) et polyéthylène glycol 6000 (13%), Soluplus® ; - la copovidone, Kollidoni0 VA64 ; - la povidone, valeur de K = 12, Kollidon® 12PF ; - la povidone, valeur de K = 17, Kollidone 17PF. Il est important de noter que les polymères utilisés dans cette présente invention doivent être hydrophiles, extrudables en dessous de 250°C et avoir une température de transition vitreuse suffisamment élevée pour être stable en phase amorphe, mais suffisamment faible pour pouvoir être atteinte facilement par chauffage. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, les dispersions solides sont des dispersions solides amorphes et préférentiellement des solutions solides amorphes. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, les dispersions solides selon l'invention sont dénuées de solvant, en particulier de solvant organique de mise en oeuvre. Par « solvant organique de mise en oeuvre » on entend au sens de la présente invention, une substance organique qui a la propriété de dissoudre, de diluer ou d'extraire d'autres substances sans les modifier chimiquement et sans lui-même se modifier. Par « dénué de solvant organique de mise en oeuvre », on entend au sens de la présente invention, l'absence de substance ayant la propriété de dissoudre, de diluer ou d'extraire d'autres substances. On entend par « dénué de solvant organique de mise en oeuvre » des dispersions solides selon l'invention qui contiennent moins de 0,1% de solvant organique de mise en oeuvre. De préférence, les dispersions solides selon l'invention contiennent moins de 0,05% de solvant organique de mise en oeuvre. D'une manière encore préférée, les dispersions solides selon l'invention contiennent moins de 0,01% de solvant organique de mise en oeuvre. Selon un des modes de réalisation de l'invention, les dispersions solides selon l'invention comprennent en outre au 20 moins un excipient. Le au moins un excipient pourra être choisi dans le groupe comprenant les inhibiteurs de cristallisation, les plastifiants, les désintégrants, les lubrifiants, les tensioactifs, les édulcorants, les antioxydants, les colorants et les arômes. 25 Selon un des modes de réalisation de l'invention, les dispersions solides selon l'invention comprennent en outre au moins un agent inhibiteur de cristallisation. Par « agent inhibiteur de cristallisation » on entend, au sens de la présente invention un composant inhibant ou retardant 30 la re-cristallisation du principe actif dans la matrice polymérique. Les agents inhibiteurs de cristallisation peuvent être choisis parmi : le polycarbophile, la méthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose et la polyvinylpyrrolidone K25. Selon un des modes de réalisation de l'invention, les dispersions solides selon l'invention comprennent en outre un ou plusieurs agents plastifiants. Par « agent plastifiant » on entend, au sens de la présente 5 invention une molécule à l'état solide ou à l'état liquide ajoutée aux formulations pour en diminuer la viscosité à l'état fondu et ainsi faciliter le procédé d'extrusion à chaud. Les agents plastifiants peuvent être choisis parmi : les phtalates, les phosphates, les esters de citrate, les 10 polyéthylène-glycols de faibles poids moléculaire, la triacétine, le Cremophorg RH 40 (macrogolglycérol hydroxystéarate 40), le Pluriolg E 1500 Powder K (PEG 1500), et des tensioactifs. Selon un des modes de réalisation de l'invention, les 15 dispersions solides comprennent en outre au moins un désintégrant. Par « désintégrant » on entend, au sens de la présente invention un excipient qui, lorsque mis en solution aqueuse, gonflera ou absorbera l'eau par 20 l'éclatement de la forme galénique dans Les désintégrants peuvent être alginique, la carboxyméthylcellulose, faiblement cellulose capillarité, permettant laquelle il est inclus. choisis parmi : l'acide l'hydroxypropylcellulose substituée, la cellulose microcristalline, la en poudre, le dioxyde de silicone colloïdale, la 25 croscarmellose sodique, la crospovidone, le silicate de magnésium aluminium, la méthylcellulose, la cellulose microcristalline, la polacriline potassium, la povidone, l'alginate de sodium, le glycolate d'amidon sodique, les amidons (tels que le carboxyamidon sodique), le disulfite disodique, l'édathamil 30 disodique, l'édétate disodique, l'éthylènediaminetétraacétate disodique, le phosphate hydrogène-disodique, le phosphate disodique, la pyrosulfite disodique. Selon un des modes de réalisation de l'invention, les dispersions solides selon l'invention comprennent en outre au moins un agent lubrifiant. Par « lubrifiant » on entend, au sens de la présente 5 invention une substance capable d'atténuer les frottements entre les particules. Les agents lubrifiants peuvent être choisis parmi : stéarate de calcium, huile de canola, glycérol palmitostéarate, huiles végétales hydrogénées de type 1, oxyde de magnésium, huile de 10 paraffine, poloxamer, polyéthylène glycol, alcool polyvinylique, benzoate de sodium, lauryl sulfate de sodium, stéaryl fumarate de sodium, acide stéarique, talc, stéarate de zinc, stéarate de magnésium, huiles du règne végétal telles que huile d'amande, l'huile d'olive, l'huile de palme, l'huile de ricin hydrogéné, 15 l'huile de sésame, l'huile de soja, l'huile de tournesol, huiles du règne animal mais aussi les cires. Selon un des modes de réalisation de l'invention, les dispersions solides selon l'invention comprennent en outre au 20 moins un tensioactif. Par « tensioactif » on entend, au sens de la présente invention un composé qui modifie la tension superficielle entre deux surfaces. Les tensioactifs peuvent être choisis parmi : les lécithines 25 d'origine naturelle, comme par exemple les lécithines de soja ou d'oeuf, de phospholipides d'origine naturelle, comme par exemple les phospholipides de soja ou d'oeuf, ou de phospholipides synthétiques, ou leur mélange. On peut également citer, la lanoline acétylée, l'acide docosanoïque, le C12-C15 pareth-3, 30 l'acide caprylic, la cire d'abeille blanche, le cétéareth-12, cétéareth-20, cétéareth-33, cétéareth-6, cétéareth-60, l'alcool cétéaryl, le glucoside de cétéaryl, le céteth-10, le céteth-20, le céteth-24, le cétyl diméthicone, le cholestérol, le choleth24, le cocamide diéthanolamine, le cocamide monoéthanolamine, le cocamide monoisopropanolamine, le coceth-3, les glycérides de coco, l'acide gras de coco, la dextrine palmitate, le diphényl diméthicone, le glycéryl caprylate, le glycéryl laurate, le glycéryl linoléate, le glycéryl oléate, le monostéarate de glycéryle, le glycéryl stéarate, le distéarate d'éthylène, le glycol palmitate, le glycol stéarate, l'hemylène glycol, les glycérides d'huile de palme hydrogénés, l'hydroxypropylcellulose, le triisostéarate d'isopropyl titanium, la lanoline, les alcools de lanoline, le laureth-16, le laureth-2, le laureth-23, le laureth-4, le laureth-5, le laureth-7, l'acide myristique, l'octomyno1-13, l'acide palmitique, le PEG-150 tétrastéarate, le PEG-18 glycéryl, le PEG-2 stéarate, le PEG-3 distéarate, le PEG30 glycéryl, le PEG-35 huile de ricin, le PEG-4 dilaurate, le PEG-4 laurate, le PEG-40 huile de ricin, le PEG-50 beurre de karité, le PEG-6 acide caprylique, le PEG-60 huile de ricin, le PEG-7 glycéryl, le PEG-78 glycéryl, le PEG-8 cire d'abeille, le PEG-8 stéarate, le polomamer 124, le polomamer 184, le polomamer 407, le polyglycéryl-10 laurate, le polyglycéryl-10 stéarate, le polyglycéry1-3 cire d'abeille, le polyglycéry1-3 diisostéarate, le polyglycéry1-3 distéarate, le polyglycéry1-4 isostéarate, le polyglycéry1-6 distéarate, le polysorbate 20, le polysorbate 21, le polysorbate 40, le polysorbate 60, le polysorbate 61, le polysorbate 80, le polysorbate 85, le cocoate de potassium, l'oléate de potassium, le palmitate de potassium, le stéarate de potassium, le potassium cetyl phosphate, le PPG-1-PEG-9 lauryl glycol éther, le PPG-26-buteth-26, le PPG-3 myristyl éther, le PPG-5-céteth-20, le sodium C12-C13 pareth sulfate, le sodium cocoate, le laurylsulfate de sodium, le sodium palm kernelate, le sodium palmate, le palmitate de sodium, le stéarate de sodium, le sodium stéaroyl glutamate, le sodium stéaroyl lactylate, le sodium tallowate, le sodium cetostéaryl sulfate, le palmitate de sorbitan, le palmitate de sorbitan polyoxyéthyléné, le stéarate de sorbitan, le stérate de sorbitan polyoxyéthyléné, le laurate de sorbitan, le laurate de sorbitan polyoxyéthyléné , l'oléate de sorbitan, l'oléate de sorbitan polyoxyéthyléné, le tristéarate de sorbitan, le stéareth-10, le stéareth-2, le stéareth-21, le stéareth-25, l'acide stéarique, le sucrose cocoate, le dilaurate de saccharose, le distéarate de saccharose, le myristate de saccharose, le palmitate de saccharose, le stéarate de saccharose, le tristéarate de saccharose, le trideceth-6. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant une dispersion solide selon 10 l'invention. Selon un des modes préférés de réalisation de l'invention, la composition pharmaceutique comprend une dispersion solide selon l'invention et au moins un excipient pharmaceutique acceptable. 15 L'invention s'étend également à une composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide selon l'invention pour son utilisation en tant que médicament. L'invention s'étend également à une composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide selon l'invention 20 pour son utilisation en tant que médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de la fibrillation atriale. Dans la présente invention, on entend désigner par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement 25 sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation pharmaceutique chez l'homme. Quand utilisé ici, le terme « excipient pharmaceutiquement acceptable » inclut tout diluant, adjuvant ou excipient, tels que 30 des conservateurs, des agents de remplissage, des agents désintégrant, mouillant, émulsifiant, dispersant, antibactérien ou antifongique, ou bien encore des agents qui permettraient de retarder ou ralentir l'absorption et la résorption intestinale et digestive. L'utilisation de ces milieux ou vecteurs est bien connue de l'homme du métier. Selon une réalisation, la composition pharmaceutique selon 5 l'invention comprend en outre une ou plusieurs substances choisies parmi les édulcorants, les antioxydants, les colorants, les arômes. Un ou plusieurs édulcorants peuvent être choisis parmi le groupe constitué par l'acésulfame, l'aspartame, l'acide 10 cyclamique et ses sels, l'isomalt, la saccharine et ses sels, le sucralose, l'alitame, la thaumatine, l'acide glycyrrhizique et ses sels, la néohespéridine dihydrochalcone, les glucosides de stéviol, le néotame, le sel d'aspartame-acésulfame, le tagatose, le sirop de polyglycitol, le maltitol, le sirop de maltitol, le 15 lactitol, le mylitol, l'érythritol. Un ou plusieurs antioxydants peuvent être choisis parmi le groupe constitué par : l'acide ascorbique, l'ascorbate de sodium, l'ascorbate de calcium, le diacétate d'ascorbyle, le palmitate d'ascorbyle, le stéarate d'ascorbyle, les différents tocophérols, 20 les gallates, la résine de gaïac, l'acide érythorbique, l'érythorbate de sodium, l'isoascorbate de potassium ou de calcium, la butylhydroquinone, le butylhydroxyanisol, le butylhydromytoluène. 25 Les colorants et les arômes peuvent être naturels et/ou artificiels, ils sont bien connus de l'homme du métier. Les compositions pharmaceutiques comprenant une dispersion solide selon la présente invention peuvent être formulées pour 30 l'administration à l'être humain et/ou à l'animal. Les compositions selon l'invention peuvent être administrées par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale. D'une façon préférée, les compositions selon l'invention sont administrées par voie orale. Dans ce cas 35 le principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée ou transdermique, topique, intramusculaire, intraveineuse, les formes d'administration intravésicale, intramurale ou rectale. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon la présente invention est formulée pour une administration par voie orale ou topique. On entend par administration topique une administration locale sur la peau ou une muqueuse. Les formulations appropriées pour la forme d'administration choisie sont connues par l'homme du métier et décrites par exemple dans : Remington, The science and Practice of Pharmacy, 19ème édition, 1995, Mack Publishing Company. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de 20 comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec des excipients pharmaceutiques tels que diluants, désintégrants, liants et agents d'écoulement et lubrifiants. On peut de manière optionnelle pelliculer ou enrober les comprimés avec des polymères adaptés permettant entre autre d'obtenir une libération 25 prolongée ou retardée du principe actif contenu dans le comprimé. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec des excipients pharmaceutiques tels que diluants, désintégrants, liants et agents d'écoulement et lubrifiants, mélange ensuite versé dans des gélules. 30 Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. Pour une administration rectale, on recourt à des gels, crèmes, poudres, suspensions, solutions, mousses ou des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylènes glycols. Pour une administration parentérale (intraveineuse, intramusculaire, intradermique, sous-cutanée), intra-nasale, intraoculaire, intravésicale, intramurale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles. La dispersion solide selon l'invention peut également être formulée sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou 20 plusieurs supports additifs. L'administration topique de la composition pharmaceutique peut être accomplie par application d'une solution, d'une suspension, d'un gel, d'une lotion, d'un lait, d'une pommade, d'un onguent, d'une crème, d'un collyre, ou un autre véhicule 25 utilisé pour une application topique, bien connu de l'homme du métier. Un exemple de réalisation est le patch ou timbre qui fournit une libération continue de la composition topique. Le patch peut avoir un réservoir et une membrane poreuse ou une matrice solide qui sont bien connus de l'homme de l'art. D'autres 30 modes d'administration tels que l'iontophorèse ou l'électroporation sont aussi utilisables. Les dosages des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être ajustés afin d'obtenir une quantité de substance qui est efficace pour obtenir la réponse thérapeutique désirée pour une composition particulière à la méthode d'administration. La dose efficace d'un composé de formule générale (I) dans la composition pharmaceutique selon l'invention 5 varie en fonction de nombreux paramètres tels que, par exemple, la voie d'administration choisie, le poids, l'âge, le sexe, la nature de la pathologie, les traitements médicamenteux déjà administrés et la sensibilité de l'individu à traiter. En conséquence, la posologie optimale devra être déterminée par le 10 spécialiste en la matière en fonction des paramètres qu'il juge pertinents. La présente invention concerne aussi : - un procédé de fabrication d'une dispersion solide selon l'invention comprenant les étapes suivantes : 15 - l'introduction d'un composé de formule (I), d'au moins un polymère et d'au moins un excipient dans un cuiseur-extrudeur équipé d'au moins une vis, - le malaxage et la cuisson du mélange obtenu au sein du cuiseur-extrudeur, 20 - l'extrusion du mélange cuit à travers une filière afin d'obtenir une dispersion solide. Le procédé de cuisson-extrusion selon l'invention permet l'obtention d'une dispersion solide comprenant de 1 à 70% de composé de formule (I) et de 30 à 99% d'un ou plusieurs 25 polymères. Les composants de la dispersion solide, c'est-à-dire le composé de formule (I), le ou les polymères et les excipients complémentaires sont introduits grâce à des doseurs gravimétriques dans le fourreau de la machine de cuisson-extrusion. Le fourreau du cuiseur-extrudeur est régulé en 30 température ce qui permet le chauffage du mélange jusqu'à la température de fusion des différents composants. Le mélange est convoyé, cuit et malaxé à l'intérieur du fourreau par une ou deux vis sans fin. Le mélange ainsi formé est ensuite extrudé à travers une filière permettant l'obtention d'une dispersion solide selon l'invention. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. Exemple 1 : Procédé d'obtention d'une dispersion solide obtenue par « hot melt extrusion ». Le procédé consiste à faire fondre un matériau support et le 10 principe actif à des températures et pressions élevées pour les mélanger intimement, puis de faire refroidir le mélange en sortie de machine. Le principe actif est le N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2- yl)pipérazine-1-carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide qui a été 15 micronisé. Le polymère utilisé est le Soluplusg (BASF, Allemagne), copolymère de polyéthylène glycol, de vinyle acétate et de vinyle caprolactam. L'extrudeuse utilisée est le Pharma 16 (ThermoScientific, R/S=40) couplée à un doseur gravimétrique MiniTwin bi-vis de 20 12mm. Un pré-mélange de principe actif/polymère à 20% (m/m) est réalisé grâce à un mélangeur par retournement multi axial. Pendant ce temps, l'extrudeuse est mise à chauffer à différentes températures selon les zones de la vis (de 50° à 185°C). Le pré- 25 mélange de matières premières est ensuite mis dans le doseur gravimétrique. Exemple 2 : Compositions obtenues avec le principe actif de l'exemple 1. 30 Formules obtenues sur le Pharma mini de chez Thermo Scientific, extrudeuse échelle laboratoire, bi-vis avec uniquement des éléments de convoyage, et une seule zone de température. Conditions opératoires : température du fourreau de 165° à 35 205°C, vitesse de vis de 25 à 100 rpm. Composition Principe Pci7-mère P-1:mere P D:mère Polimére P lvmere _ actif 1 - J 4 5 201 801 - - - - 500 500 - - - - 50 - 95% - - - 200 - 80% - - - 50 - - 95% - - 200 - - 80% - - 500 - - 500 - - 50 - - - 95% - 20% - - - 80% - 500 - - - 500 - 50% - - 40% - 10% 50% - - - 40% 100 200 - - 700 - 10% Principe actif : N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2- yl)pipérazine-l-carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide. Polymère 1 : copolymère de polyvinyle caprolactam, polyvinyle acétate et polyéthylène glycol ; Polymère 2 : copolymère de vinyle acétate et vinylepyrrolidone ; Polymère 3 : polyvinylepyrrolidone avec K=12 ; Polymère 4 : polyvinylepyrrolidone avec K=17 ; Polymère 5 : polyvinylepyrrolidone avec K=30. Formules réalisées sur le Pharma 16, extrudeuse bi-vis échelle pilote : Composition Principe P lvmere Polvmére Po imére P lymére Polvmère actif 1 - 3 , 4 , 20 80 - - - - 500 - - 500 - - 50 95% - - - - 200 80% - - - - 500 500 - - - - 50 - 95% - - - 200 - 80% - - - 500 - 500 - - - 50 - - 95% - - 200 - - 80% - - 50% - - 40% - 10% 200 - - 700 - 10% Principe actif : N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2- yl)pipérazine-l-carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide Polymère 1 : copolymère de polyvinyle caprolactam, polyvinyle acétate et polyéthylène glycol ; Polymère 2 : copolymère de vinyle acétate et vinylepyrrolidone ; Polymère 3 : polyvinylepyrrolidone avec K=12 ; Polymère 4 : polyvinylepyrrolidone avec K=17 ; Polymère 5 : polyvinylepyrrolidone avec K=30. Exemple 3 : Etude de la nature des interactions principe actif - polymère à partir de leur formule développée. Une analyse des groupements chimiques à partir des formules développées des molécules permet d'évaluer de manière théorique si deux molécules différentes auront ou non des interactions. La formule développée ci-dessous résume l'analyse de la molécule N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide. Doublets engagés dans 17 nance Cette molécule, en raison de ses nombreux cycles et doubles liaisons, possède beaucoup de mobilité électronique responsable de très fortes interactions de van der Waals, ce qui explique son auto-agrégation très importante. Elle possède également quelques Van der niv- doublets électroniques libres pour faire des liaisons hydrogène. Les autres doublets (entourés sur la formule ci-dessous) sont en revanche déjà impliqués dans des mouvements électroniques et ne pourront plus faire de liaisons. Comme cette molécule ne possède que des doublets mais aucun atome d'hydrogène électropositif, elle ne peut que recevoir des liaisons hydrogène et pas en générer. Cette molécule est donc une base de Lewis et sera plus soluble en milieu acide que basique. La molécule du copolymère de polyvinyle caprolactam10 polyvinyle acétate-polyéthylène glycol a pour formule : ]b [ 0 HO 0 Dans cette formule, a peut être compris entre environ 10 et environ 10000, plus particulièrement entre environ 100 et environ 900, plus particulièrement encore entre environ 100 et environ 15 500 ou encore entre environ 500 et environ 900. b quant à lui peut être compris entre environ 20 et environ 20000, particulièrement entre environ 150 et environ 1500, plus particulièrement entre environ 200 et environ 800 ou encore entre environ 800 et environ 1500. Enfin, c peut être compris entre 20 environ 30 et environ 30000, particulièrement entre environ 300 et environ 3000, plus particulièrement entre environ 300 et environ 1000, entre environ 1000 et environ 2000 ou entre environ 2000 et environ 3000. Le copolymère de polyvinyle caprolactam - polyvinyle acétate - polyéthylène glycol peut avoir un poids moléculaire d'environ 1000 g/mol à environ 5000000 g/mol, particulièrement entre environ 10000 g/mol et environ 500000 g/mol ou entre environ 90000 g/mol et environ 140000 g/mol. Globalement, cette molécule génère peu d'interactions de van der Waals avec toutefois une zone d'interactions van der Waals plus importante sur le motif a. De plus, elle propose de nombreux doublets électroniques pour recevoir des liaisons hydrogène (base de Lewis), et deux atomes d'hydrogène déficitaires en électron, qui pourront faire des liaisons hydrogène, ce qui est insuffisant compte tenu de la taille de la molécule. Combinaison du N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2- yl)pipérazine-l-carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide et du copolymère de polyvinyle caprolactam-polyvinyle acétatepolyéthylèneglycol. Les deux composés étant des bases de Lewis, ils n'interagiront donc pas par le biais de liaisons hydrogène. Au niveau des forces de van der Waals, les forces d'interactions principe actif-principe actif risquent d'être plus fortes que celles principe actif-copolymère. En conséquence, ces deux composés ne devraient pas 25 interagir, le copolymère ne devrait pas stabiliser la molécule principe actif amorphe dans la dispersion solide et il ne devrait pas non plus améliorer sa solubilité en milieu aqueux. Or, de façon surprenante, les inventeurs ont montré en réalisant les tests de cinétique de dissolution, concentration à 30 saturation et stabilité du principe actif amorphe dans la solution solide polymérique, que le copolymère améliorait considérablement tous ces paramètres (bien plus que d'autres polymères testés). Exemple 4 : Absence de propriété plastifiante d'un composé de formule (I). Lors de l'extrusion de matières, le couple du moteur permet de comparer pour un profil de vis identique la viscosité de deux produits. En effet, plus le couple est élevé, plus le moteur doit fournir de puissance pour faire tourner les vis, signifiant que le produit extrudé est visqueux. Une première manipulation d'extrusion sur le polymère seul a 10 été réalisée de la manière suivante : Températures ( Vitesse Débit Torgue (kg/h) mesure ç) Fili r Z nes Zone ' ne ' ne Zone de -.-is 0_5 4 _ d'alim. (rpm) 185 185 140 100 50 NR 50 0.5 27 185 185 140 100 50 NR 250 0.5 33 185 185 140 100 50 NR 50 1.5 26 185 185 140 100 50 NR 250 1.5 38 175 175 140 100 50 NR 50 0.5 29 165 165 140 100 50 NR 50 0.5 30 165 165 140 100 50 NR 250 0.5 36 165 165 140 100 50 NR 50 1.5 31 165 165 140 100 50 NR 250 1.5 50 Zone d'alim : zone d'alimentation ; NR : non réglable. En comparaison la même étude a été réalisée sur un mélange principe actif (20 )- copolymère : Températures Vitesse . Torque mesure de vis bit ) (rpm) , ,w) n 'K - ' Filière Zones Zone Zone Zone Zone d'alim. 185 185 140 100 50 NR 50 0.5 27 185 185 140 100 50 NR 250 0.5 40 185 185 140 100 50 NR 50 1.5 27 185 185 140 100 50 NR 250 1.5 37 175 175 140 100 50 NR 50 0.5 29 165 165 140 100 50 NR 50 0.5 34 165 165 140 100 50 NR 250 0.5 42 165 165 140 100 50 NR 50 1.5 31 165 165 140 100 50 NR 250 1.5 48 15 Zone d'alim : zone d'alimentation ; NR : non réglable De façon surprenante, les inventeurs ont démontré qu'il n'est pas nécessaire d'ajouter de plastifiant externe bien que le principe actif ne montre pas d'activité plastifiante. Exemple 5 : Amélioration de la concentration à saturation et de la cinétique de dissolution Le principe actif est le N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2- yl)pipérazine-1-carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide qui a été 10 micronisé. Quatre polymères ont été testés : Polymère 1 : copolymère de polyvinyle caprolactam, polyvinyle acétate et polyéthylène glycol ; Polymère 2 : copolymère de vinyle acétate et 15 vinylepyrrolidone ; Polymère 3 : polyvinylepyrrolidone avec K=12 ; Polymère 4 : polyvinylepyrrolidone avec K=17 ; Une masse de solution solide comprenant 10 mg de principe 20 actif est mise à dissoudre pendant 14 heures sous agitation à 100 coups/minute dans 4 mL de milieu gastrique pharmacopée à 37°C. Les résultats obtenus sont représentés sur la Figure 1, le mélange principe actif à 20% et à 50%, dans une moindre mesure, avec le polymère 1 permet une très nette amélioration de la 25 concentration à saturation. Exemples d'amélioration de la cinétique de dissolution du N(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide qui a été micronisé : 30 Une masse de solution solide comprenant 10 mg de principe actif est mise à dissoudre pendant 2 heures dans 1 mL de milieu gastrique pharmacopée à 37°C. La Figure 2 permet de comparer la cinétique de dissolution du principe actif pur et en mélange avec les 4 polymères. Les mélanges principe actif avec les différents polymères testés montrent une amélioration de la cinétique de dissolution par 5 rapport au principe actif pur. Le copolymère de polyvinyle caprolactam, polyvinyle acétate et polyéthylène glycol permet la plus forte amélioration de la cinétique de dissolution du N-(2- (4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-y1) pipérazine-l-carbonyl) phényl) pyridine-2-sulfonamide. 10 REVENDICATIONS1. Dispersion solide obtenue par le principe d'extrusion à chaud comprenant de 1 à 70% en poids du poids total de la dispersion de composé de formule (I) suivante : R2 / \ N B-D [ in (I) dans laquelle : R1 représente un ou plusieurs substituants du noyau phényle X choisi (s) dans le groupe constitué par : hydrogène, halogène (tel que F, Cl, Br), trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, et alkoxy linéaire ou branché en Cl-C4, représente 0, 1 ou 2, A représente l'oxygène ou le soufre, D représente -C(=0)-, -CH20- ou -0-, représente l'azote lorsque n=1 ou 2 et D représente - C(=0)-, ou alors B représente CH lorsque n=0 et D représente - CH20- ou lorsque n=1 et D représente -0-, R2 représente un hydrogène, un méthyle, un atome de fluor ou de chlore ou un méthoxy, HetAr représente un groupement pyridyle ou quinolyle éventuellement substitué par un groupement tel qu'alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C4, halogène (tel que F, Cl, Br), ou trifluorométhyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et de 30 à 99% en poids du poids total de la dispersion d'un ou plusieurs polymères sélectionnés dans le groupe comprenant : des polymères dérivés de la povidone, des dérivés acryliques, des dérivés cellulosiques et du copolymère de polyvinyle caprolactam. R1 0 N-g-HetAr H 2. Dispersion solide selon la revendication 1, comprenant de 5 à 60% en poids du poids total de la dispersion de composé de formule (I) et de 40 à 95% en poids du poids total de la dispersion d'un ou plusieurs polymères sélectionnés dans le groupe comprenant : des polymères dérivés de la povidone, des dérivés acryliques, des dérivés cellulosiques et du copolymère de polyvinyle caprolactam. 3. Dispersion solide selon la revendication 1, comprenant de 20 à 50% en poids du poids total de la dispersion de composé de formule (I) et de 50 à 80% en poids du poids total de la dispersion d'un ou plusieurs polymères sélectionnés dans le groupe comprenant : des polymères dérivés de la povidone, des dérivés acryliques, des dérivés cellulosiques et du copolymère de polyvinyle caprolactam. 4. Dispersion solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le composé est le N20 (2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide. 5. Dispersion solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la dispersion est 25 une dispersion solide amorphe. 6. Dispersion solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle le polymère est un copolymère de polyvinyle caprolactam, polyvinyle acétate et polyéthylène 30 glycol. 7. Dispersion solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un ou plusieurs inhibiteurs de cristallisation. 8. Dispersion solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle est dénuée de solvant. 9. Procédé de fabrication d'une dispersion solide selon l'une des revendications 1 à 8 comprenant les étapes suivantes : - introduction d'un composé de formule (I), d'au moins un polymère et d'au moins un excipient dans un cuiseur- extrudeur équipé d'au moins une vis, - malaxage et cuisson du mélange obtenu au sein du cuiseurextrudeur, - extrusion du mélange cuit à travers une filière afin d'obtenir une dispersion solide. 10. Composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide selon l'une des revendications 1 à 8 et au moins un excipient pharmaceutique acceptable. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, pour son utilisation en tant que médicament. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, 25 pour son utilisation en tant que médicament pour la prévention et/ou le traitement de la fibrillation atriale.