Brevet FR3026012A1 — publié le 20160325

La présente invention concerne un vecteur gastro-résistant destiné à être administré par voie orale et contenant au moins une substance active sur le plan thérapeutique et/ou prophylactique, son utilisation et son procédé de fabrication. La voie orale présente de nombreux avantages pour la délivrance de médicaments ainsi que de vaccins. La biodisponibilité d'un principe actif administré par voie orale est très diminuée si le composé se trouve dégradé lors de son passage par les zones stomacales qui sont généralement riches en enzymes et se caractérisent par un pH très acide. Le mécanisme de digestion a en effet pour but de lyser un maximum de liaisons chimiques pour rendre absorbables les macromolécules, en les décomposant sous formes de plus petites molécules. Cela se traduit, pour les grosses molécules complexes que sont en général les principes actifs médicamenteux ou les vaccins (notamment ceux à base de protéines), par une perte d'efficacité. Néanmoins, pour administrer des traitements par voie orale, deux stratégies majeures existent pour franchir la barrière gastrique : - administrer de grosses quantités de principe actif : ainsi, même si une forte proportion est dégradée, il en restera une partie active ; - véhiculer le principe actif dans un excipient qui le protégera de la dégradation en zone acide stomacale et le libérera en zone effective à pH neutre. Cette seconde technologie s'appelle la mise en forme gastro-résistante. Elle est très utilisée sous forme de gélules (que l'on remplit avec le principe actif) ou de comprimés pelliculés avec au moins un film de polymère insoluble à pH acide et soluble à pH neutre. Le remplissage des gélules ou le pelliculage des comprimés sont des procédés industriels très complexes, coûteux, et ne permettant pas de descendre à des unités d'administration de très petite taille (la taille limite étant celle des gélules et des comprimés). Pour le pelliculage, qui peut être envisagé pour des micro-granules de quelques millimètres de diamètre, cela nécessite des équipements et procédés de dépôt de films gastro-résistants très spécifiques, coûteux, nécessitant une ventilation à chaud pour évaporer le solvant utilisé pour déposer le film sur les granules supports en mouvement. Ce procédé n'est donc pas utilisable pour des principes actifs thermosensibles (comme par exemple des antigènes de vaccins) et les principes actifs dont les poussières sont toxiques. De plus, il est pratiquement impossible de part les contraintes de remplissage et de pelliculage, de travailler de manière aseptique pour produire des produits pharmaceutiques stériles. Des formes liquides encapsulant des principes actifs hydrophiles dans des matrices huileuses (par exemple les émulsions eau-dans-huile) sont utilisées pour « protéger » et libérer progressivement des principes actifs et antigènes par la voie injectable (par exemple l'émulsion pour voie orale de l'exemple 2 du brevet EP0073006) mais ne résistent pas au passage du système digestif et sont dissociées et déstructurées lors du passage stomacal. Des matrices de polymères épaississants assurant la formation d'un comprimé à délitement très lent assurent, par cette libération progressive, un effet gastro-résistant, comme décrit dans la demande de brevet W02001078688. Si la cinétique de dissolution de la matrice est calquée sur les temps de transit estomac/intestin, la fraction terminale, qui se libère dans l'intestin, a franchi la barrière stomacale alors que la fraction initiale, dissoute dans l'estomac, a été digérée. On parle de matrice à effet retard plutôt que de véritable gastro- résistance. Dans ce cas, la matrice doit être de taille importante (par un exemple un comprimé à injecter par voie orale) à ajuster en fonction de la cinétique de transit. La cinétique de transit étant variable en fonction de l'espèce receveuse, le bolus alimentaire, l'âge, le type de digestion (poissons, ruminants, ...). Les performances de ce genre de matrices sont variables. Les macromolécules de polymères, pour être utilisées dans des formulations pour la voie orale, doivent être solubles à pH neutre: en effet, la libération des principes actifs est ainsi assurée. Les molécules les plus grosses (les polymères de haut poids moléculaire) assurent la meilleure protection lors du passage dans les zones acides. Ces polymères ont cependant tous l'inconvénient de faire augmenter la viscosité des solutions aqueuses, les transformant en gel ou semi solides non versables, difficilement dosables ou absorbables. Les polymères gastro-résistants ne peuvent être utilisés directement à forte teneur dans des solutions aqueuses car la forte viscosité qu'ils développent empêche l'écoulement. Par ailleurs, il est connu que les gels de ces polymères, à pH acide, forment un précipité dudit polymère. Ces précipités, remis en pH neutre, permettent de libérer les molécules emprisonnées lors de la précipitation des polymères. C'est pourquoi, les inventeurs de la présente invention ont cherché à mettre au point une solution permettant de résoudre les problèmes identifiés auparavant. La présente invention a donc pour objet un vecteur gastro-résistant adapté 10 pour l'administration par voie orale d'au moins une substance active pharmaceutique et/ou antigénique comprenant une phase aqueuse (E) et une phase huileuse (H) sous forme d'émulsion de type eau dans huile (E/H) dans laquelle la phase aqueuse comprend au moins un principe actif et de 2% à 40% en poids de polymère hydrophile insoluble en phase aqueuse à pH Un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel ledit polymère est ajouté à l'étape a) sous forme de poudre à disperser dans l'eau. Un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel ledit polymère est ajouté à l'étape a) sous forme de dispersion aqueuse liquide ou de solution organique à émulsionner dans la composition huileuse de départ. Un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel les étapes se déroulent à une température inférieure à 55°C et de préférence comprise entre 5°C et 35°C. Une préparation pharmaceutique ou vétérinaire comprenant un vecteur préparé par le procédé défini précédemment. En combinant la technologie de vecteur liquide huileux avec de fortes concentrations en polymère hydrophile gastro-résistant dans la phase aqueuse émulsionnée, les inventeurs de la présente invention ont réussi à formuler un excipient nouveau qui permet d'obtenir une émulsion fluide, versable, de type eaudans-huile. En outre, les gouttes d'eau dispersées dans cette émulsion contiennent de fortes teneurs en polymères hydrophiles. Par ailleurs, les polymères hydrophiles gastro-résistants (insolubles et précipitant à pH acide mais soluble à pH neutre) n'épaississent pas l'émulsion puisqu'ils épaississent chaque goutte indépendamment. De manière fort surprenante, il est possible d'incorporer des teneurs élevées en polymères hydrophiles, sans épaissir l'émulsion, par un procédé de mélange. La préparation de l'émulsion gel dans huile gastro-résistante est effectuée comme suit : 1/ Un excipient huileux contenant une huile plus un système tensioactif est formulé pour donner, après addition d'environ 30% d'eau, une émulsion de type eau dans huile (E/H) fluide et stable (exemple d'huile : oléate éthyle, huile minérale fluide, huile végétale, squalane) (exemple de tensioactif : MontanideTM 888, Montanide TM 80, couple Montane TM 80 + MontanoxTM 80). 2/ Dans cet excipient huileux, le polymère hydrophile (i.e. polymère hydrophile obtenu par la mise en oeuvre d'un procédé de polymérisation radicalaire en émulsion eau-dans-huile, comme par exemple les latex inverses commercialisés sous les noms de marque Simulgel Tm et Sepigel par SEPPIC) ou de poudre (obtenus soit par la mise en oeuvre d'un procédé de polymérisation radicalaire par voie précipitante dans un solvant adapté, comme par exemple les polymères hydrophiles commercialisés sous le nom de marque Carbopol Tm et EudragitTM, soit par la mise en oeuvre d'un procédé de polymérisation radicalaire en émulsion eau-dans-huile suivi par une étape de précipitation du polymère hydrophile dans un solvant adapté ou par une étape d'atomisation) est dispersé sous forte agitation, ajouté sous forme, par exemple, de latex inverse huileux (exemple Simulgel TM et Sepigel Tm commercialisé par SEPPIC) ou de poudre (exemple Carbopol TM EudragitTM) est dispersé sous forte agitation. La quantité de polymère ajoutée peut être élevée (2% à 20% en poids dans la formule finale), sans pour autant modifier la viscosité du mélange huileux. 3/ La phase aqueuse de l'émulsion, contenant l'actif (antigène, médicament, antiparasitaire, antibiotique) est ajoutée progressivement sous agitation. La formule est ainsi complétée. Lors de l'ajout de la phase aqueuse contenant le principe actif, les gouttes forment avec les particules de polymère hydrophile dispersées, des particules gélifiées de petite taille (gouttes d'émulsion d'environ un micromètre de diamètre). Ces gouttes contiennent le principe actif à protéger emprisonné dans un agglomérat semi solide composé du polymère hydrophile hydraté. Lors de l'utilisation de cette émulsion fluide pour une distribution par voie orale (par exemple, une cuillerée de ce liquide versée sur des aliments pour poulets ou pour poisson) l'émulsion va se déstructurer (les émulsions de type eau dans huile (E/H) sont détruites par les mécanismes de digestion). Des agglomérats de polymères vont ainsi être libérés et, en pH acide, s'insolubiliser, induisant une précipitation emprisonnant fortement le principe actif à véhiculer ce qui le protège du milieu extérieur destructeur. Le transit gastrique terminé, le passage en milieu neutre va permettre une solubilisation des polymères, se diluant dans les fluides intestinaux et libérant le principe actif. L'utilisation d'adjuvants d'immunité pour la vaccination par voie mucosale (polyacrylate de sodium, alginates, microémulsion, sels divalents) combinés à cette matrice gastro-résistante permet en outre d'augmenter la réponse immunitaire dans le cas de vaccination par voie orale. Selon la présente invention, la phase grasse comprend une ou plusieurs huiles choisies notamment parmi : - les huiles d'origine végétale, telles que l'huile d'amandes douces, l'huile de coprah, l'huile de monoï, l'huile de ricin, l'huile de jojoba, l'huile d'olive, l'huile de colza, l'huile d'arachide, l'huile de tournesol, l'huile de germes de blé, l'huile de germes de maïs, l'huile de soja, l'huile de coton, l'huile de luzerne, l'huile de pavot, l'huile de potiron, l'huile d'onagre, l'huile de millet, l'huile d'orge, l'huile de seigle, l'huile de carthame, l'huile de bancoulier, l'huile de passiflore, l'huile de noisette, l'huile de palme, le beurre de karité, l'huile de noyau d'abricot, l'huile de calophyllum, l'huile de sysymbrium, l'huile d'avocat, l'huile de calendula ; - les huiles végétales et leurs esters méthyliques éthoxylés ; - les huiles d'origine animale, telles que le squalène, le squalane ; - les huiles minérales, telles que l'huile de paraffine, l'huile de vaseline et les isoparaffines ; - les huiles synthétiques, notamment les esters d'acides gras tels que le myristate de butyle, le myristate de propyle, le myristate de cétyle, le palmitate d'isopropyle, le stéarate de butyle, le stéarate d'hexadécyle, le stéarate d'isopropyle, le stéarate d'octyle, le stéarate d'isocétyle, l'oléate dodécyle, le laurate d'hexyle, le dicaprylate de propylèneglycol, les esters dérivés d'acide lanolique, tels que le lanolate d'isopropyle, le lanolate d'isocétyle, les monoglycérides, diglycérides et triglycérides d'acides gras comme le triheptanoate de glycérol, les alkylbenzoates, les polyalphaoléfines, les polyoléfines comme le polyisobutène, les isoalcanes de synthèse comme l'isohexadecane, l'isododécane et les huiles perfluorées. Les huiles de silicone sont également susceptibles d'être utilisées dans le cadre de la présente invention. Parmi ces dernières, on peut plus particulièrement citer les diméthylpolysiloxanes, les méthylphénylpolysiloxanes, les silicones modifiés par des amines, les silicones modifiés par des acides gras, les silicones modifiés par des alcools, les silicones modifiés par des alcools et des acides gras, des silicones modifiés par des groupements polyether, des silicones époxy modifiés, des silicones modifiés par des groupements fluorés, des silicones cycliques et des silicones modifiés par des groupements alkyles. Toutefois, pour des raisons pratiques, il peut être souhaitable que la phase grasse ne comprenne pas d'huile de silicone. L'émulsion eau-dans-huile comprend généralement de 20% à 80% en poids, de préférence de 30% à 70% en poids, d'huile. Parmi les tensioactifs émulsionnants susceptibles d'être utilisés dans le cadre de la présente invention, on citera notamment les N-acylés d'acides aminés et leurs sels ; les lipopeptides et leurs sels ; les esters de sorbitan comme par exemple le produit commercialisé sous la dénomination MONTANETm 80 par la société SEPPIC ; les esters de polyglycérol comme par exemple les produits commercialisés sous la dénomination ISOLANTM GI34 par BASF et PLUROLTM DIISOSTEARIQUE par GATTEFOSSE ; l'huile de ricin éthoxylée et l'huile de ricin hydrogénée éthoxylée comme par exemple le produit commercialisé sous la dénomination SIMULSOL Tm 989 par la société SEPPIC ; le stéarate de glycérol ; les polyhydroxystéarates de polyglycol ou de polyglycérol comme par exemple les produits dénommés HYPERMERTm B246, ARLACELTM P135 commercialisés par la société UNIQEMA, le produit dénommé DEHYMULSTm PGPH commercialisé par la société COGNIS, le produit dénommé DECAGLYN Tm 5HS commercialisé par la société NIKKO ; les copolymères polyéthylèneglycol-alkylglycol comme le PEG-45 dodécylglycol copolymère tel que le produit commercialisé sous la dénomination ELFACOS ST 9TM par la société AKZO, les esters de sorbitan éthoxylés comme par exemple les produits commercialisés sous la dénomination MONTANOXTm par la société SEPPIC ; les acylats de protéines faiblement éthoxylés (de 1 à 3 groupements 0E) ; la cire d'abeille éthoxylée comme par exemple le produit dénommé APIFILO commercialisé par la société GATTEFOSSE ; les émulsionnants cationiques comme les aminoxydes, le quaternium 82 et les tensio-actifs décrits dans la demande de brevet WO 96/00719 et principalement ceux dont la chaîne grasse comprend au moins 16 atomes de carbone ; les esters de sucrose, les esters de méthylglucoside ethoxylés ou non ; les acides gras éthoxylés ; les alcools gras éthoxylés ; les émulsionnants anioniques comme le décylphosphate ou le cétéarylsulfate ; le polyoxystéarate d'aluminium, tel que par exemple le produit commercialisé sous la dénomination MANALOXO par la société RHODIA ; le stéarate de magnésium ; le stéarate d'aluminium. Parmi les polymères de type polyélectrolytes, linéaires, ramifiés et/ou réticulés, qui conviennent tout particulièrement pour la mise en oeuvre du procédé de la présente invention, nous pouvons citer les dérivés de l'acrylamide, de l'acide acrylique et de la vinylpyrrolidone tels que les copolymères de l'acide acrylique et de l'acide-2-méthyl-[(1-oxo-2-propényl)amino] 1-propane sulfonique (AMPS), les copolymères de l'acrylamide et de l'acide-2-méthyl-[(1-oxo-2-propényl)amino] 1-propane sulfonique, les copolymères de l'acide-2-méthyl-[(1-0x0-2- propényl)amino] 1-propane sulfonique et de l'acrylate de (2-hydroxyéthyle), l'homopolymère de l'acide-2-méthyl-[(1-oxo-2-propényl)amino] 1-propane sulfonique, l'homopolymère de l'acide acrylique, les copolymères du chlorure d'acryloyl éthyl triméthyl ammonium et de l'acrylamide, les copolymères de l'AMPS et de la vinylpyrrolidone, les copolymères de l'acide acrylique et d'acrylates d'alkyle dont la chaîne carbonée comprend entre dix et trente atomes de carbone, les copolymères de l'AMPS et d'acrylates d'alkyle dont la chaîne carbonée comprend entre dix et trente atomes de carbone. De tels polymères sont généralement préparés par un processus de polymérisation radicalaire en phase inverse, et sont notamment commercialisés respectivement sous les dénominations SIMULGELTm EG, SEPIGELTM 305, SIMULGELTm NS, SIMULGELTm 800 et SIMULGELTm A par la société SEPPIC. Ils impliquent des formes partiellement ou totalement salifiées des monomères portant une fonction acide. Le ou les monomères correspondant(s) est (sont) dissous dans des gouttes d'eau dispersées dans une phase grasse à l'aide d'un système tensioactif émulsionnant. De tels polymères peuvent également être préparés par un processus de polymérisation radicalaire par voie précipitante ; le ou les monomères correspodant(s) est (sont) solubilisé(s) dans un solvant dans lequel le polymère formé est insoluble et précipite à l'issu de la réaction de polymérisation, laquelle est suivie d'une phase de filtration et de séchage de la poudre polymérique obtenue. Avantageusement le poids sec dudit polyélectrolyte constitue entre 0,1% et 4% et de préférence entre 0,5% et 2% du poids de la phase aqueuse, si le procédé de préparation d'un tel polyélectrolyte résulte d'un processus de polymérisation précipitante ; ou le poids sec dudit polyélectrolyte constitue entre 0,25% et 4% et de préférence entre 0,5% et 2% du poids de la phase aqueuse si le procédé de préparation d'un tel polyélectrolyte résulte d'un processus de préparation de polymérisation en émulsion inverse. Voici, ci-après, des exemples d'excipients huileux pour une émulsion de type eau dans huile. Les adjuvants huileux sont de natures diverses. Les adjuvants de Freund, les plus anciens, résultent de l'association d'une huile blanche minérale issue de la distillation de pétrole et d'un ester de mannitol 20 contenant ou non une mycobactérie tuée. Les adjuvants huileux commerciaux commercialisés sous le nom MONTANIDETm ISA ont pour avantage de produire des émulsions de type eau dans huile (E/H), dites fluides, de viscosités de l'ordre de 500 mPa.s mesurée à l'aide d'un viscosimètre BROOKFIELD LVT équipé d'un mobile N°2 tournant à une 25 vitesse de 60 tours par minute. La demande internationale de brevet publiée sous le numéro WO 99/20305 divulgue l'utilisation de tensioactifs sur l'oléate de mannitol avec des huiles minérales comme le MARCOLTM 52 pour faire des émulsions, dites fluides. En dehors des adjuvants huileux commerciaux prêts à l'emploi qui 30 contiennent une ou plusieurs huiles et un ou plusieurs tensioactifs, il est possible d'utiliser des ester de sorbitol (Span Tm) et des ester de sorbitol éthoxylés (Tween Tm) par le fabricant de vaccin lui-même. Ces tensioactifs en association avec une ou plusieurs huiles sont couramment utilisés pour fabriquer des compositions vaccinales émulsionnées de type eau-dans-huile E/H. EXEMPLE DE PREPARATION PAR AJOUT DE POLYMERE La composition de l'adjuvant huileux gastro-résistant mise en oeuvre ici est un mélange optimisé d'un latex inverse de polyacrylate de sodium (PAS), de Montanide ISA et d'eau. Le latex inverse de PAS est la dispersion du polymère dans une matrice huileuse lors de la réaction de polymérisation radicalaire permettant de l'obtenir. Exemple : 50% Latex inverse de PAS 20% MontanideTM ISA 30% Eau. Une autre méthode posible peut être de doper une émulsion de type eau dans huile E/H spécifiquement formulée avec du polymère en poudre (par exemple un carbomère comme le carbopol Tm 971 ou 940 ou autre grade) qui est dispersé sous forte agitation mécanique pour créer l'émulsion de base très chargée en polymère. Toutes les structures chimiques de polymères insolubles à pH acide ( On citera par exemple les polymères suivants : - Sous forme de poudres (à redisperser dans l'eau de la formulation du vecteur huileux gastr-résistant (EHGR)) : Hydroxy Propyl Méthyle Cellulose Acéto Succinate- ex AQOATTm de Shin Etsu, Hydroxypropyl Methyl Cellulose Phatalte - ex HP5OTM et HP55TM de Shin Etsu, Cellulose acétophtalate, Gomme laque - ex ShellacTM, copolymères d'acide méthacrylique et de méthyle méthacrylate- ex EudragitTM L 100 et EudragitTM S100 de Evonik, PVAP - ex Sureteric de Colorcon, dimethylaminoethyl methacrylate, butyle méthacrylate, et copolymères de méthyle méthacrylate - ex: Eudragit E100TM de Evonik. - Sous forme de dispersion aqueuse liquide (à émulsionner dans l'EHGR : Ethylcellulose - ex AQUACOATTm de FMC, Polyméthacrylate formulé avec PEG8000 - ex Acryl Eze TM de Colorcon, Polyméthacrylate en dispersion aqueuse à 30% - ex Eudragit L3OD TM . - Sous forme de dispersion ou solution organique (à émulsionner dans l'EHGR) : acide méthacrylique copolymères de méthyle méthacrylate dans l'alcool isopropylique- ex EudragitTM S12.5 de Evonik. - Ou sous forme de dispersion de polymère dans une émulsion eau dans huile (latex ou émulsion inverse) (à diluer cette fois dans l'EHGR), par exemple les gammes de produits Sepigel TM et simulgel TM de SEPPIC. DEMONSTRATION DES PROPRIETES DE GASTRO-RESISTANCE IN VITRO. L'excipient (ou vecteur) huileux gastro-résistant (EHGR) de formule ci-dessous est émulsionné avec un mixeur à fort pouvoir dispersant (tel qu'un 25 Silverson L4RT) en mélangeant 70% en poids de l'EHGR avec 30% en poids d'une solution de protéine modèle BSA. 50% Latex inverse de PAS. 20% MontanideTM ISA. 30% Eau. 30 Composition finale : 70% de vecteur huileux. 30% milieu aqueux contenant l'actif à rendre gastro résistant (par exemple : BSA). Composition finale de l'émulsion gastro résistante testée en pouvoir gastrorésistant La concentration est de 4 mg de BSA par gramme d'émulsion de type eau dans huile (E/H) dans le mélange final. Un test de libération est réalisé en deux temps au banc de dissolution ERWEKA avec 600g de milieu receveur et 60g d'émulsion sous agitation 10Orpm (protocole extrait des recommandations pharmacopéales). L'émulsion est placée, dans un premier temps, 24h dans une solution acide (HCI 0,1M) pendant 24 heures puis le pH de cette solution est remonté à un pH neutre et la solution est évaluée pendant 72 heures. Les résultats de cette expérimentation sont illustrés à la figure 1. En un jour en milieu acide (HCI 0.1M), il n'y a pas eu de libération de BSA. En trois jours en milieu neutre (PBS, pH=7,2), environ 75% de BSA ont été libérés. Le milieu acide a pour but de mimer le passage stomacal et le milieu neutre, le passage intestinal. Ces résultats démontrent le caractère gastro-résistant de la préparation : en effet, le principe actif encapsulé (ici la BSA) n'est pas libéré en milieu acide (proche de 0%) mais est libéré (environ 75%) lors de son passage en milieu neutre. La présence de BSA dosable indique que la protéine a été protégée contre la dégradation lors du passage en milieu acide. Ces mêmes essais ont été conduits avec deux autres types de polymères dispersés dans l'EHGR : - SEPIGELTM 501 (copolymère, sous forme de latex inverse, réticulé d'acrylamide et d'acrylate de sodium, dispersé dans une huile minérale de 25 paraffine). - EudragitTM L100-55 (polymère anionique possédant des groupements acide méthacryliques fonctionnels). Les résultats sont présentés au tableau 1 en comparatif avec l'essai précédent effectué avec du polyacrylate de sodium. 30 Polyacrylate de SEPIGEL Tm 501 EudragitTM L100 sodium en (latex inverse) (poudre) dispersion (latex inverse) BSA encapsulée dans EHGR 4 mg / g d'EHGR Fraction libérée 0 0 0 après 24 heures dans HCI 0.1 M Fraction libérée après 72 heures pH remonté à 7 75% 86% 82% Tableau 1 : résultats in vitro de propriété de gastro-résistance mesurée sur des compositions d'EHGR obtenues à partir de différents polymères. Ces formulations présentent une forte gastro résistance pour des polymères de structures chimiques différentes et apportés dans la composition sous différentes formes (poudre et latex inverse). DEMONSTRATION DE PROPRIETES DE GASTRORESISTANCE IN VIVO Trois modèles d'animaux ont été testés pour démontrer l'efficacité des vecteurs selon la présente invention dans des applications animales : 1/ Souris : des souris ont été gavées après anesthésie par 100 pl de cette préparation EHGR contenant 10 mg de protéine modèle (ovalbumine : OVA) en comparaison avec une solution aqueuse. Les réponses immunologiques mesurées dans les fèces se sont avérées très significativement supérieures pour le groupe ayant avalé l'EHGR par rapport au groupe ayant avalé la solution aqueuse. Cela indique donc que la protéine est bien arrivée intègre au système immunocompétent du système digestif situé après l'estomac (plaques de Peiers) sans être dégradée alors que l'ovalbumine en solution a été digérée dans l'estomac (cf. tableau 2). Anticorps anti OVA (fèces) (UE/ml) TO 30 JOURS 60 J 90 J (J) Groupe témoin (pas ova) 0 0 0 0 OVA en solution aqueuse 0 0 0 0 OVA en EHGR 0 100 200 200 Tableau 2: dosages des anticorps anti OVA dans les fèces de souris après gavage avec 10 mg d'OVA / souris. Les valeurs de 100 et 200 obtenues lorsque l'excipient EHGR « vectorise » l'OVA sont très élevées et indiquent une réponse immunitaire forte. L'EHGR est donc bien adjuvant pour la vaccination par voie orale. 2/ Poissons : un antigène de Yersinia a été préparé dans l'EHGR en comparaison avec une solution aqueuse et versé sur des aliments en comprimés avant distribution aux poissons en élevage (truite arc en ciel). La protection induite (mesurée par épreuve virulente) a été nettement supérieure pour le groupe ayant avalé l'EHGR par rapport au groupe ayant avalé la solution aqueuse. Le groupe ayant avalé la solution aqueuse s'est comporté comme le groupe témoin négatif non vacciné (cf tableau 3). Vaccination JO Epreuve virulente Scores J30 lésions J45 Groupes témoin (pas d'antigène) Pas d'antigène / 1000 poissons ajout de bactéries dans le bain +++ Antigène en solution 100 ml / 1000 poissons ajout de bactéries dans le bain +++ Antigène en EHGR 100 ml antigènes formulés en EHGR pour ajout de bactéries dans le bain Pas de lésions 1000 poissons Tableau 3: impact de l'excipient sur la protection induite par vaccination par voie orale avec l'antigène de Yersinia sur la truite arc en ciel. L'utilisation de l'EHGR rend la vaccination par voie orale protectrice contre la maladie (pas de lésion) alors que les groupes témoins ne résistent pas à l'infection. 3/ Poules : de l'antigène contre la maladie de Newcastle a été administré par voie orale à des groupes de 20 poules âgées d'une semaine. Les vaccins, déposés dans l'eau de boisson, ont été formulés en EHGR ou en solution aqueuse. Les titres anticorps mesurés dans le sérum et la mortalité sont évalués dans cet essai. L'antigène administré en solution aqueuse n'a pas apporté de production d'anticorps détectable et les animaux ont présenté les symptômes de la maladie (mortalité) similaire au groupe témoin n'ayant rien reçu. Le groupe ayant reçu la préparation de l'antigène en EHGR présente des titres d'anticorps détectables et a été protégé contre l'infection lors de l'épreuve virulente (cf. tableau 4). Vaccination JO Anticorps Survivants après sériques épreuve virulente (0A) Groupes témoins (pas d'antigène) Pas d'antigène Non détectés 7 Antigène en solution 50 ml d'antigène / Non détectés 5 poulets Antigène en EHGR 50 ml d'antigène 4 log2 95 formulés en EHGR /20 poulets Tableau 4: résultats de protections induites par l'antigène de la maladie de Newcastle après administration par voie orale (eau de boisson) sous forme de vecteur gastro-résistant ou de solution aqueuse. Seul le groupe ayant reçu 20 l'antigène vectorisé par l'EHGR est protégé contre la maladie et présente des titres d'anticorps. REVENDICATIONS1. Vecteur gastro-résistant adapté pour l'administration par voie orale d'au moins une substance active pharmaceutique et/ou antigénique comprenant une phase aqueuse (E) et une phase huileuse (H) sous forme d'émulsion de type eau dans huile (E/H) dans laquelle la phase aqueuse comprend au moins un principe actif et de 2% à 40% en poids de polymère hydrophile insoluble en phase 10 aqueuse à pH 2. Vecteur selon la revendication 1, caractérisé en ce que la phase huileuse comprend au moins un tensioactif et au moins une huile choisie parmi les esters d'acide gras, une huile minérale fluide, une huile végétale, le squalane. 15 3. Vecteur selon la revendication précédente, caractérisé en ce que l'huile choisie est l'oléate d'éthyle. 4. Vecteur selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce 20 que ledit polymère est choisi parmi les polysaccharides constitués uniquement doses, les polysaccharides constitués de dérivés d'oses, les dérivés de cellulose et les polymères de type polyélectrolytes. 5. Vecteur selon la revendication précédente caractérisé en ce que le 25 polymère est choisi parmi l'hydroxypropylméthyle cellullose acéto succinate, l'hydroxypropylméthyle cellulose phatalte, le cellulose acétophtalate, la gomme laque, les copolymères de l'acide méthacrylique et de méthylméthacrylate, le diméthylaminoéthyl méthacrylate, méthacrylate de butyle. 30 6. Vecteur selon la revendication 4 caractérisé en ce que ledit polymère est choisi parmi les dérivés de l'acrylamide, de l'acide acrylique et de la vinylpyrrolidone tels que, les copolymères de l'acide acrylique et de l'acide-2- méthyl-[(1-oxo-2-propényl)amino] 1-propane sulfonique (AMPS), les copolymèresde l'acrylamide et de l'acide-2-méthyl-[(1-oxo-2-propényl)amino] 1-propane sulfonique, les copolymères de l'acide-2-méthyl-[(1-oxo-2-propényl)amino] 1-propane sulfonique et de l'acrylate de (2-hydroxyéthyle), l'homopolymère de l'acide-2-méthyl-[(1-oxo-2-propényl)amino] 1-propane sulfonique, l'homopolymère de l'acide acrylique, les copolymères du chlorure d'acryloyl éthyl triméthyl ammonium et de l'acrylamide, les copolymères de l'AMPS et de la vinylpyrrolidone, les copolymères de l'acide acrylique et d'acrylates d'alkyle dont la chaîne -carbonée comprend entre dix et trente atomes de carbone, les copolymères de l'AMPS et d'acrylates d'alkyle dont la chaîne carbonée comprend entre dix et trente atomes de carbone. 7. Vecteur selon l'une des revendications précédentes comprenant un adjuvant d'immunité choisi parmi le polyacrylate de sodium, les alginates, une microémulsion, des sels divalents. 8. Vecteur selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que le principe actif est une substance susceptible d'être dénaturée ou dégradée lors d'une administration directe par voie orale et est choisi parmi un antigène, un médicament, un antiparasitaire, un antibiotique. 9. Vecteur Selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que la quantité dudit polymère ajoutée est supérieure à 4% en poids de la composition finale et inférieure à 20% en poids et de préférence comprise entre 10% en poids et 20% en poids de la composition finale. 10. Véhicule gastro-résistant comprenant un ou plusieurs vecteurs selon l'une des revendications précédentes. 11. Composition comprenant au moins un vecteur tel que défini dans l'une des revendications 1 à 9 ou un véhicule selon la revendication 10. 12. Utilisation d'un vecteur selon l'une des revendications 1 à 9 ou d'un véhicule selon la revendication 10 pour obtenir un médicament actif par voie orale en thérapeutique humaine ou vétérinaire et possédant des propriétés curatives et/ou préventives et/ou permettant le diagnostic. 13. Utilisation selon la revendication 12 pour la fabrication d'un produit pharmaceutique et/ou vétérinaire destiné à la vaccination par voie orale. 14. Procédé de préparation d'un vecteur tel que défini à l'une des revendications 1 à 9 comprenant les étapes suivantes : a) préparation d'une phase huileuse comprenant une ou plusieurs huiles, et un système émulsionnant, comprenant un ou plusieurs tensioactifs émulsionnants et au moins un polymère hydrophile insoluble en phase aqueuse à pH 15. Procédé selon la revendication précédente caractérisé en ce que la phase aqueuse (E) de l'émulsion de type eau dans huile (E/H) contient un principe actif qui est une substance susceptible d'être dénaturée ou dégradée lors d'une administration directe par voie orale et est choisi parmi un antigène, un médicament, un antiparasitaire, un antibiotique. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 et 15, dans lequel le polymère est ajouté à l'étape a) sous forme de latex inverse huileux. 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 et 15, dans lequel le polymère est ajouté à l'étape a) sous forme de poudre à disperser dans l'eau. 18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 et 15, dans lequel le polymère est ajouté à l'étape a) sous forme de dispersion aqueuse liquide ou de solution organique à émulsionner dans la composition huileuse de départ. 19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 18 dans lequel les étapes se déroulent à une température inférieure à 55°C et de préférence comprise entre 5°C et 35°C. 20. Préparation pharmaceutique ou vétérinaire comprenant un vecteur préparé par le procédé défini à l'une des revendications 14 à 19. 10