Brevet FR3029739A1 — publié le 20160617

UTILISATION DE DERIVES D'EVODONE COMME REPULSIF, NOUVEAUX DERIVES D'EVODONE ET PROCEDE DE SYNTHESE L'invention concerne l'utilisation d'un dérivé d'évodone 5 pour repousser les insectes, en particulier, les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culex pipiens. Les moustiques sont attirés par le CO2 que dégagent les humains, substance qu'ils peuvent détecter à plus de 6 mètres - 10 de distance. Ensuite, pour s'assurer que le CO2 ne provient pas d'une voiture, d'une cheminée industrielle ou d'une plante, le moustique identifie les attractifs secondaires tels que la chaleur, l'acide lactique ou la vapeur d'eau, lesquels sont produits par les humains lors de la transpiration et de 15 l'activité musculaire et sont libérés dans l'air par la respiration et par la peau. Non seulement les moustiques sont incommodants, mais leurs piqûres peuvent causer de fortes démangeaisons et même une réaction allergique grave chez certaines personnes. Certains moustiques peuvent également 20 transmettre des maladies graves, comme le paludisme. Il existe ainsi deux grandes catégories de produits « anti-moustiques » : les répulsifs qui sont destinés à les maintenir éloignés, et les insecticides qui ont pour mission de les tuer. 25 Toutefois, les insecticides utilisent des substances actives nocives pour la santé et il faut donc en faire un usage très modéré. De ce fait, on préfère l'utilisation de répulsifs, substances chimiques de synthèse ou naturelles, capables de 30 provoquer un chimiotropisme négatif chez les animaux nuisibles tels que les moustiques. Les répulsifs sont également appelés insectifuges ou « anti-moustiques ». Ils ne tuent généralement pas les insectes mais les éloignent. Les répulsifs provoquent, chez l'insecte, une altération de la conduite de repérage, le 35 détournant de sa cible potentielle. La famille des répulsifs compte surtout des répulsifs cutanés qui s'appliquent sur la peau, mais aussi quelques répulsifs domestiques à installer dans le logement. 3029739 2 Si les références de répulsifs sont nombreuses, les substances actives utilisées le sont moins. On connait notamment les produits à base de DEET (N,N-diéthyle-3- méthylebenzamide), IR 3535 (ou éthyle-butyle-acétyle- aminopropionate), icaridine, extraits de plantes comme les pyrèthres, ou d'une huile essentielle telle que la citronnelle. Les produits les plus efficaces sont à base de DEET, à 30 ou 50%. Ils sont plus particulièrement recommandés dans toutes °10 les zones où les moustiques risquent de transmettre la dengue, le chikungunya ou le paludisme. Toutefois, le DEET a une odeur désagréable et persistante, présente une consistance graisseuse sur la peau, est irritant au niveau des yeux et des membranes muqueuses, et possède 15 également un effet agressif sur certaines matières plastiques (montres, lunettes). Aussi, même s'il a été réenregistré par l'Environmental Protection Agency (EPA), il peut s'avérer toxique à une concentration supérieure à 30% notamment chez les enfants de moins de 12 ans, la femme enceinte et la femme 20 allaitante. De plus, sa toxicité étant liée à sa perméabilité cutanée, le DEET étant absorbé à 30% de sa dose à travers la peau, et à sa capacité de stockage au niveau cutané, l'excrétion urinaire étant de 10 à 15% de sa dose, il peut être déconseillé de l'utiliser à une concentration supérieure 25 à 30%. Or, une concentration de moins de 30% en DEET est peu efficace contre les moustiques chez les personnes de plus de 12 ans, la concentration active étant de 30 à 50%. En outre, des études ont montré que le DEET pourrait 30 augmenter la concentration d'acétylcholine dans la fente synaptique en inhibant l'acétylcholinestérase (Vincent Corbel et al. "Évidence for inhibition of cholinesterases in insect and mammalian nervous sytem by the insect repellent DEET"; BMC Biology, Août 2009). L'acétylcholinesterase est une enzyme clé 35 dans la transmission de l'influx nerveux. Une fois l'information transmise, le médiateur chimique l'acétylcholine est dégradée. L'inhibition de l'acétylcholinesterase entraîne une accumulation de l'acétylcholine qui maintient la 3029739 3 transmission permanente de l'influx nerveux pouvant provoquer des tétanies musculaires. Bien que les effets indésirables graves restent toutefois exceptionnels et sont souvent liés à un surdosage ou une 5 utilisation excessive, cette découverte pose le problème de la sécurité d'utilisation du DEET et soulève l'hypothèse que le DEET présente un risque de toxicité nerveuse pour l'espèce humaine. L'IR3535 a une concentration active entre 20 et 35%. Ses 10 toxicités aiguë et chronique sont faibles. D'après l'EPA, au regard de son utilisation pendant 20 ans en Europe sans effet indésirable significatif, le risque est considéré comme minime à nul. Toutefois, l'efficacité de l'IR 3535 dépend de la 15 composition du produit fini : un répulsif qui contient 20% d'IR 3535 peut être très efficace, un autre qui en contient 25% peut ne pas l'être. On connait également l'icaridine qui est d'une efficacité moyenne. 20 Enfin, de manière générale, il est connu que les produits naturels à base de plantes, que ce soit des extraits, ou des huiles essentielles telles que la citronnelle, ont un pouvoir répulsif plus faible que les produits de synthèse. En outre, de tels produits naturels peuvent présenter une odeur forte, 25 gênante voire désagréable, par exemple pour les pyrèthres. Parmi les répulsifs domestiques, on retrouve souvent des plaquettes longue durée dont l'efficacité est toutefois très faible. Les diffuseurs électriques qui se branchent sur une prise 30 de courant sont parfois efficaces, parfois moins, en fonction de leur composition même si la plupart apparaissent utiliser des pyréthrinoïdes comme substance insecticide. Les spirales à brûler qui contiennent également une molécule de la famille des pyréthrinoïdes sont assez efficaces 35 mais elles doivent être utilisées exclusivement en extérieur et pour une bonne protection, il faut se trouver à proximité immédiate. 3029739 4 L'efficacité d'un répulsif dépend donc de sa concentration, de l'insecte cible, de l'excipient (volatilité, libération prolongée...) mais aussi de nombreux autres facteurs environnementaux. 5 Les fabricants sont optimistes, et annoncent souvent une efficacité répulsive de 8 heures, parfois plus. En réalité, c'est toujours moins et c'est variable selon les individus et le contexte (pluie, vent, type de peau, sueur_). Quand un produit est bon, la durée moyenne de protection mesurée lors des tests en laboratoire est plutôt de l'ordre de 4 heures. D'une manière générale, il est d'intérêt de trouver un répulsif naturel ou de synthèse, non irritant et non toxique de sorte à pouvoir avantageusement être adminsitré de manière topique sur la peau, aussi efficace par exemple que le DEET, 15 et ne présentant donc pas les effets indésirables des répulsifs selon l'art antérieur. A cet effet, le Demandeur a déjà développé et décrit (FR2942938) des extraits issus d'Euodia suaveolens Scheff, ne contenant pas de linalool, alpha-pinène, évodiamine et/ou 20 rutaecarpine ou, du moins, pas dans une quantité efficace, présentant une remarquable activité de répulsion contre les insectes, en particulier, les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques européens/méditerranéens de l'espèce Aedes aegypti. Le Demandeur a également plus 25 particulièrement identifié l'agent actif, à savoir l'évodone, responsable d'une telle activité répulsive. L'évodone et de tels extraits comprenant de l'évodone procurent ainsi une nouvelle réponse pour la protection contre les insectes, tout en respectant l'environnement et la santé humaine. 30 Toutefois, il est plus difficile de cultiver la plante Euodia suaveolens Scheff en vue de l'extraction d'un extrait comprenant de l'évodone destiné à être utilisé comme répulsif. De plus, un tel procédé est soumis à des contraintes environnementales du fait de la culture de cette plante. 35 L'évodone peut être alternativement synthétisée chimiquement. Néanmoins, il est relativement coûteux d'utiliser de manière industrielle des procédés de synthèse connus de l'évodone en raison notamment des contraintes liées 3029739 5 au choix des matières premières et à chacune des étapes pour obtenir l'évodone pure (mélange racémique) à 99% (A. Srikrisma and G. Veera Raghava Sharma, "A simple synthesis(+/-) evodone", Indian journal of Chemistry, 1989, p.852). 5 Considérant ce qui précède, un problème que se propose de résoudre l'invention est d'obtenir un nouvel agent répulsif naturel ou de synthèse, non toxique et non irritant, facile en mettre en oeuvre, apte à repousser aussi efficacement les insectes qu'un insectifuge naturel ou chimique connu, - 10 économiquement intéressant en offrant un rapport efficacité/prix de revient optimisé et qui ne présente pas les effets indésirables observés dans l'art antérieur. Ainsi, dans l'optique de satisfaire ce besoin, le Demandeur a découvert, de manière inattendue, que des dérivés d'évodone, plus faciles et moins coûteux à mettre en oeuvre, présentent une bonne activité de répulsion contre les insectes, en particulier, les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culex pipiens. De tels composés procurent ainsi une nouvelle réponse pour la protection contre les insectes, respectant l'environnement et la santé humaine, tout en réduisant sensiblement le prix de revient. a donc pour premier objet de formule générale (I) : H X C L'invention dérivé d'évodone R2 dans laquelle, R1 et R2 sont identiques ou différents, et représentent -H ou un groupe alkyle linéaire de 1 à 3 atomes de carbone, et X représente =0 ou -OAc, à l'exclusion de l'évodone (avec R1 ou R2= -H, R1 ou R2= -CH3, R1 étant différent de R2, et X= =0), comme agent actif pour repousser les insectes, en particulier, les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culex pipiens. l'utilisation d'un 3029739 6 De plus, la solution de l'invention a pour deuxième objet un dérivé d'évodone de formule générale (I) : X R1 dans laquelle, 5 R1 et R2 sont identiques et représentent -H, et X représente OAc ; R1 et R2 sont différents et R1 ou R2 représente -H, R1 ou R2 représente -CH2CH3, et X représente =0 ou -OAc ; R1 et R2 sont différents et R1 ou R2 représente -H, R1 ou R2 représente -(CH2)2CH3, et X représente =0 ou -0Ac ; et R1 et R2 sont 10 identiques et représentent -CH3, et X représente -OAc. L'invention a également pour troisième objet un procédé de synthèse de l'acétate d'évodyle sans le méthyle (avec R1=R2= H et X= -OAc), caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - réaction de cyclocondensation de la 1,315 cyclohexanedione en présence de HOCH2COMe et de ZnC12 en 3- méthyle-6,7-dihydro-l-benzofurane-4(5H)-one à température ambiante ; réduction de la 3-méthyle-6,7-dihydro-1- benzofurane-4(5H)-one par addition de NaBH4 ou par hydrogénation catalytique, puis acétylation avec de 20 l'anhydride acétique pour obtenir l'acétate d'évodyle sans le méthyle ; et - isolement de l'acétate d'évodyle sans le méthyle par distillation sous vide. Enfin, la solution de l'invention a pour quatrième objet une composition, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre 25 d'agent actif répulsif contre les insectes, en particulier contre les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culex pipiens, une quantité efficace d'un nouveau dérivé d'évodone selon l'invention, et pour cinquième objet 30 l'utilisation d'une composition selon l'invention, pour repousser les insectes, en particulier, les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culez pdpiens. 3029739 7 L'invention et les avantages qui en découlent seront mieux compris à la lecture de la description et des modes de réalisation non limitatifs qui suivent. Dans cette description, à moins qu'il ne soit spécifié 5 autrement, il est entendu que, lorsqu'un intervalle de concentration est donné, il inclut les bornes supérieure et inférieure dudit intervalle, et la concentration est donnée en poids du poids total de la composition. La présente invention concerne l'utilisation d'un dérivé 10 d'évodone comme agent actif destiné à repousser les insectes, en particulier, les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culez pdpiens. Selon l'invention, le dérivé d'évodone utilisé comme agent 15 actif destiné à repousser les insectes, en particulier, les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culex pipiens est de formule générale (I) : 20 dans laquelle, R1 et R2 sont identiques ou différents, et représentent -H ou un groupe alkyle linéaire de 1 à 3 atomes de carbone, et X représente =0 ou -0Ac, à l'exclusion de l'évodone (avec R1 ou R2= -H, R1 ou R2= -CH3, R1 étant différent de R2, et X= =0). 25 Ac désigne le groupe acétyle de formule chimique C0CH3. Un groupe alkyle linéaire de 1 à 3 atomes de carbone selon l'invention désigne un groupe méthyle, éthyle ou propyle, préférentiellement un méthyle. Un dérivé d'évodone selon l'invention désigne un composé 30 qui présente une structure chimique comparable à celle de l'évodone et qui diffère, par remplacement, ajout et/ou suppression, de un ou plusieurs atomes ou groupes fonctionnels, plus particulièrement par remplacement d'un 3029739 8 atome ou groupe fonctionnel au niveau des groupements R1, R2 et/ou X. Le dérivé d'évodone selon l'invention peut être obtenu par transformation de l'évodone, mais est avantageusement obtenu par une autre voie de synthèse, plus 5 facile et moins onéreuse à mettre en oeuvre. Le dérivé d'évodone préférentiellement utilisé selon l'invention est la 4-benzofurano1-4,5,6,7-tetrahydro-3,6- diméthyle-4-acétate ou acétate d'évodyle (avec R1 ou R2= -H, R1 ou R2= -CH3, R1 étant différent de R2, et X= -0Ac), la 3- 10 méthyle-6,7-dihydro-l-benzofurane-4(5H)-one ou déméthyle évodone (ou évodone sans le méthyle) (avec R1=R2= -H, et X= =0), ou l'acétate d'évodyle sans le méthyle (avec R1=R2= -H, et X= -0Ac), encore plus préférentiellement la déméthyle évodone. 15 Les dérivés peuvent être utilisés comme agents répulsifs en tant que tels, avantageusement à une concentration comprise entre 0,1 et 25%, préférentiellement 3% ou 5%, encore plus préférentiellement 3%, en présence de tout support cosmétiquement acceptable tel qu'un solvant choisi parmi, par 20 exemple, l'éthanol, la glycérine, les triglycérides tels que les triglycérides d'acide caprique et/ou caprylique (Miglyo1,0). Ils peuvent également entrer dans la formulation de compositions répulsives plus complexes, comprenant plus de 2 ingrédients. 25 Parmi les dérivés d'évodone utilisés selon l'invention et entrant dans la portée de la formule générale (I), certains sont connus en tant que tels, au même titre que l'évodone. En particulier, la déméthyle évodone ou évodone sans le méthyle (avec R1=R2= -H, et X= =0) est enregistrée auprès de 30 la banque de données de Chemical Abstracts Service (CAS) sous le numéro 6906-61-2 et identifiée par exemple dans la publication M. Aso et al. (« Furannulation strategy for synthesis of the naturally occuring fused 3-methylfurans : efficient synthesis of evodone and menthofuran and regioselective synthesis of maturone via a Lewis acid catalyzed Diels-Alder reactions. Some comments for its mechanistic aspects » ; J. Org. Chem ; 1993) ; l'acétate d'évodyle (avec R1 ou R2= -H, R1 ou R2= -CH3, R1 étant 3029739 9 différent de R2, et X= -0Ac) est enregistrée sous le numéro CAS 1241388-85-1 et identifiée dans la publication Brophy et al. (Flavour and Fragrance, vol.1, p.17-20, 1985) ; ou encore la 3,6,6-triméthyle-6,7-dihydro-l-benzofurane-4(5H)-one ou 5 diméthyle évodone (avec R1=R2= -CH3, et X= =0) enregistrée sous le numéro CAS 67808-95-1. En revanche, selon un autre objet de l'invention, de nouveaux dérivés d'évodone, non décrits dans la littérature, ont été découverts et synthétisés par le Demandeur. Les 10 nouveaux dérivés d'évodone selon l'invention sont de formule générale (I) : R1 R2 dans laquelle, R1 et R2 sont identiques et représentent -H, et X représente 15 OAc ; R1 et R2 sont différents et R1 ou R2 représente -H, R1 ou R2 représente -CH2CH3, et X représente =0 ou -0Ac ; R1 et R2 sont différents et R1 ou R2 représente -H, R1 ou R2 représente -(CH2)2CH3, et X représente =0 ou -0Ac ; et 20 R1 et R2 sont identiques et représentent -CH3, et X représente -OAc. Préférentiellement, le dérivé d'évodone selon l'invention est l'acétate d'évodyle sans le méthyle (avec R1=R2= -H et X= -0Ac). 25 De plus, les dérivés d'évodone utilisés selon l'invention, et notamment les nouveaux dérivés d'évodone selon l'invention, peuvent être obtenus à faible coût, en particulier pour l'acétate d'évodyle sans le méthyle. Le rapport efficacité/prix de revient est ainsi avantageux par rapport à 30 l'évodone. Un autre objet de l'invention concerne ainsi la synthèse de l'acétate d'évodyle sans le méthyle selon un procédé 3029739 10 avantageusement mis en oeuvre par le Demandeur comprenant les étapes suivantes : - réaction de cyclocondensation de la 1,3-cyclohexanedione en présence de HOCH2COMe et de ZnC12 en 3-méthyle-6,7-dihydro5 1-benzofurane-4(5H)-one à température ambiante ; - réduction de la 3-méthyle-6,7-dihydro-l-benzofurane4(5H)-one par addition de NaBH4 ou par hydrogénation catalytique, puis acétylation avec de l'anhydride acétique pour obtenir l'acétate d'évodyle sans le méthyle ; et 10 - isolement de l'acétate d'évodyle sans le méthyle par distillation sous vide. En utilisant comme produit de départ par exemple la 1,3cyclohexanedione disponible commercialement, il est beaucoup plus intéressant économiquement de synthétiser l'évodone sans 15 le méthyle que l'évodone, les coûts de production étant réduits d'au moins 50%. Le rapport efficacité/prix de revient est ainsi sensiblement optimisé par rapport à l'évodone. En outre, l'évodone sans le méthyle peut être utilisée en tant que telle notamment comme agent répulsif, ou comme pivot pour 20 d'autres synthèses et plus particulièrement pour la préparation de l'acétate d'évodyle sans le méthyle. A cet effet, les exemples 1-3 ci-après illustrent de manière non limitative des modes opératoires moins coûteux et faciles à mettre en oeuvre pour la synthèse d'évodone sans le 25 méthyle (exemple 1, dans lequel R1 et R2 sont identiques et représentent -H, et X représente =0) et d'acétate d'évodyle sans le méthyle (exemple 3, dans lequel R1 et R2 sont identiques et représentent -H, et X représente -OAc) à partir de 1,3-cyclohexanedione. 30 Exemple 1 : Protocole de synthèse de déméthyle évodone (3- méthyle-6,7-dihydro-l-benzofurane-4(5H)-one) à partir de 1,3cyclohexanedione 35 Dans un réacteur de 1 litre, sous azote, sont introduits, sous forte agitation, 59,56 g de chlorure de zinc anhydre, 500 ml de toluène, et lentement 78,63 g d'hydroxy acétone, en maintenant la température entre 25°C et 30°C. 50g de 1-3- 3029739 11 cyclohexanedione sont introduits dans le milieu réactionnel, puis le milieu est maintenu 48h à 25°C. Après 48h d'agitation, on observe deux phases liquides qui décantent parfaitement ; à la phase toluénique issue du milieu réactionnel, sont jointes 5 les contre extractions toluéniques de la phase aqueuse. Les extraits toluéniques sont concentrés sous vide puis hydrodistillés, puis recristallisés, dans un mélange éthanol/eau. On obtient ainsi 28,14 g de déméthyle évodone (3- méthyle-6,7-dihydro-l-benzofurane-4(5H)-one) se présentant 10 sous la forme d'une poudre cristalline blanche. Le rendement est de 42%. Exemple 2 : Protocole de synthèse de l'évodol (3-méthyle-6,7- dihydro-l-benzofurane-4(5H)-ol) à partir de déméthyle évodone 15 (3-méthyle-6,7-dihydro-l-benzofurane-4(5H)-one) obtenue selon l'exemple 1 10 g de déméthyle évodone (3-méthyle-6,7-dihydro-1- benzofurane-4(5H)-one) sont dissouts dans 40 ml d'éthanol, le 20 milieu est chauffé à 50°C. Sur le milieu sont introduits 1,5 g de borohydrure de sodium en solution aqueuse alcaline. Le milieu est neutralisé par 2,8 g d'acide acétique glacial, puis concentré sous vide. Le concentrat est repris dans 50 ml de toluène et 50 ml d'eau. La phase toluénique est lavée à 25 nouveau par 50 ml d'eau bicarbonatée. La phase toluénique est concentrée sous vide : 9 g d'évodol (3-méthyle-6,7-dihydro-lbenzofurane-4(5H)-ol) sous forme solide sont obtenus. Le rendement est de 88%. 30 Exemple 3 : Protocole de synthèse de l'acétate d'évodyle sans le méthyle (3-méthyle-6,7-dihydro-l-benzofurane-4(5H)-acétate) à partir de l'évodol (3-méthyle-6,7-dihydro-l-benzofurane4(5H)-ol) obtenu selon l'exemple 2 35 10 g d'évodol (3-méthyle-6,7-dihydro-l-benzofurane-4(5H)-ol) sont dissouts dans 50 ml de toluène et 7 g de triéthylamine. Sur le milieu est porté, au reflux, sont introduits goutte à goutte 7,1 g d'anhydride acétique. Le milieu est maintenu 2h à 3029739 12 reflux. Après vérification de la disparition de la matière première, le milieu réactionnel est coulé sur 200 ml d'eau de ville ; après décantation et neutralisation par une solution de bicarbonate de sodium, la phase toluénique est concentrée, 5 puis distillée sur un montage Vigreux (vide 1 mb) ; on obtient ainsi 10,26 g d' acétate d'évodyle sans le méthyle (3-méthyle6,7-dihydro-l-benzofurane-4(5H)-acétate) se présentant sous la forme d'une huile visqueuse. Le rendement est de 82%. 10 De même, les exemples 4-6 ci-après illustrent de manière non limitative des modes opératoires moins coûteux et faciles à mettre en oeuvre à partir de produits disponibles commercialement pour la synthèse d'autres dérivés d'évodone utilisés selon l'invention, et notamment de nouveaux dérivés 15 d'évodone selon l'invention, dans lesquels R1 et R2 sont identiques et représentent -CH3, et X représente =0 (exemple 4) ou -0Ac (exemple 6). Exemple 4 : Protocole de synthèse de la diméthyle évodone 20 (3,6,6-triméthyle-6,7-dihydro-l-benzofurane-4(5H)-one) à partir de la dimédone (5,5-diméthyle-1,3-cyclohexanedione) Dans un réacteur de 1 litre, sous azote, sont introduits 66,32 g de chlorure de zinc anhydre, 440 ml de toluène, puis sous 25 agitation vigoureuse 87,85 g d'hydroxyacétone, en maintenant la température entre 25°C et 30°C. Sur le milieu réactionnel sont introduits, en maintenant la température entre 25°C et 30°C, 70 g de dimédone. Le milieu est mis en agitation pendant 48h. Après 48h d'agitation, le milieu est mis en décantation ; 30 la phase aqueuse est contre extraite par 3 fois 100 ml de toluène. Les phases toluéniques sont concentrées et hydrodistillées pour obtenir 27,93 g de diméthyle évodone (3,6,6-triméthyle-6,7-dihydro-l-benzofurane-4(5H)-one) qui se présente sous la forme d'une huile. Le rendement est de 31,4%. 35 Exemple 5 : Protocole de synthèse du diméthyle évodol (3,6,6- triméthyle-6,7-dihydro-l-benzofurane-4(5H)-ol) à partir de la 3029739 13 diméthyle évodone (3,6,6-triméthyle-6,7-dihydro-l-benzofurane4(5H)-one) obtenue selon l'exemple 4 Dans un réacteur de 250 ml, sous azote, sont introduits 19,71 5 g de diméthyle évodone (3,6,6-triméthyle-6,7-dihydro-1- benzofurane-4(5H)-one), qui sont dissouts dans 50 ml d'éthanol. La solution éthanolique de la diméthyle évodone (3,6,6-triméthyle-6,7-dihydro-l-benzofurane-4(5H)-one) est introduite sur une solution alcaline de borohydrure de sodium 10 (4 g de sodium brohydrure ; 0,1 g de soude 30 %, 20 ml d'eau de ville), aux environs de 50°C. Le milieu est maintenu en agitation pour la nuit, en refroidissement lent. Le milieu est acidifié avec de l'acide acétique, repris après concentration, dans 50 ml de toluène. La solution toluénique est lavée à 15 l'eau puis neutralisée par une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis concentrée sous vide, pour obtenir 18,23 g de diméthyle évodol (3,6,6-triméthyle-6,7-dihydro-l-benzofurane4(5H)-ol), qui se présente sous la forme d'une huile visqueuse. Le rendement est de 91,5%. 20 Exemple 6 : Protocole de synthèse de l'acétate de diméthyle évodol (3,6,6-triméthyle-6,7-dihydro-1-benzofurane-4(5H)- acétate) à partir du diméthyle évodol (3,6,6-triméthyle-6,7- dihydro-l-benzofurane-4(5H)-ol) obtenu selon l'exemple 5 25 13,23 g de diméthyle évodol (3,6,6-triméthyle-6,7-dihydro-lbenzofurane-4(5H)-ol) sont dissouts dans un mélange de 100 ml de toluène et 8,92 g de triéthylamine. Sur la solution précédemment préparée sont coulés au reflux 9 g d'anhydride 30 acétique. Ensuite, le milieu est coulé sur 200 ml d'eau de ville. La solution toluénique contenant l'acétate formé, est neutralisée par une solution saturée de bicarbonate de sodium, concentrée et distillée sur une colonne Vigreux, pour obtenir 14,05 g d'acétate de diméthyle évodol (3,6,6-triméthyle-6,7- 35 dihydro-l-benzofurane-4(5H)-acétate) qui se présente sous la forme d'une huile. Le rendement est de 86%. 3029739 14 Concernant le mode opératoire avantageusement réalisé pour la synthèse des autres nouveaux dérivés d'évodone utilisés comme répulsif selon l'invention, dans lesquels R1 et R2 sont différents et R1 ou R2 représente -H, R1 ou R2 représente 5 CH2CH3, et X représente =0 ou -OAc, ou R1 et R2 sont différents et R1 ou R2 représente -H, R1 ou R2 représente -(CH2)2CH3, et X représente =0 ou -OAc, il peut être semblable à celui décrit dans les exemples 4 à 6, à la seule différence d'utiliser comme produit de départ respectivement le 5-éthyle-1,310 cyclohexanedione et le 5-propyle-1,3-cyclohexanedione au lieu de la dimédone (5,5-diméthyle-1,3-cyclohexanedione). Les composés synthétisés et utilisés selon l'invention se présentent sous forme solide (poudre) ou avantageusement sous forme liquide, tel qu'illustré dans le Tableau 1 ci-dessous 15 récapitulant quelques propriétés de certains dérivés de l'évodone. Tableau 1 : Composé Nom chimique CAS Aspect Odeur Amélioration du procédé par physique rapport à l'évodone Evodone 3,6- 529-63-5 poudre anisée, - diméthyle- blanche estragon 6,7- dihydro- 1- benzofurane- 4(5H)-one Acétate 4- 102275- liquide Anisé, frais liquide d'évodyle benzofuranol- 309 / jaune 4,5,6,7- 1241388- tetrahydro-6- 85-1 3, diméthyle-4- acétate Evodone 3-méthyle- 6906-61- poudre Mentholée moins cher sans le 6,7-dihydro- 2 blanche frais éthérée méthyle 1- (déméthyle benzofurane- évodone) 4(5H)-one Acétate 3-méthyle- liquide Mentholée, moins cher, d'évodyle 3-méthyle- jaune carvone , liquide sans le 6,7-dihydro- terpénique méthyle 1 - benzofurane- 4(5H)-acétate 3029739 15 Diméthyle 3,6,6- 67808- liquide Mentholée, liquide évodone triméthyle- 95-1 anisée, 6,7-dihydro- montant avec 1- un coté benzofurane- floral gras 4(5H)-one Acétate de 3,6,6- liquide Phénolique, liquide diméthyle triméthyle- jaune mentholée, évodyle 6,7-dihydro- anisée 1- benzofurane- 4(5H)-acétate Les composés obtenus sous forme liquide peuvent être avantageusement utilisés en tant que tels mis en oeuvre dans la composition d'un un composé obtenu sous forme ou sont facilement produit fini, par de poudre tel que 5 rapport à l'évodone. Les composés utilisés selon l'invention présentent avantageusement une odeur neutre voire encore plus avantageusement mentholée et/ou anisée, qui peut être agréable 10 pour l'individu lors de leur application directement sur la peau, sur les vêtements ou dans le milieu ambiant. L'invention concerne également une composition comprenant à titre d'agent actif répulsif contre les insectes, en particulier contre les moustiques, et, plus particulièrement, 15 les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culex pipiens, une quantité efficace d'un nouveau dérivé d'évodone selon l'invention tel que décrit ci-avant. Bien entendu, selon un autre aspect de l'invention, les compositions selon l'invention peuvent comprendre un dérivé 20 d'évodone utilisé comme répulsif selon l'invention, connu en tant que tel, comme par exemple l'évodone sans le méthyle (avec R1=R2= -H, et X= =0), l'acétate d'évodyle (avec R1 ou R2= -H, R1 ou R2= -CH3, R1 étant différent de R2, et X= -0Ac) ou encore la diméthyle évodone (avec R1=R2= -CH3, et X= =0). 25 La composition comprend préférentiellement le dérivé d'évodone à une concentration comprise entre 0,1 et 25% en poids du poids total de la composition, par exemple 3% ou 5%, encore plus préférentiellement à une concentration de 3%, et un milieu cosmétiquement acceptable. 30 On entend par milieu cosmétiquement acceptable dans la composition selon l'invention, un milieu non toxique et 3029739 16 susceptible d'être appliqué sur les matières kératiniques humaines comprenant la peau, les lèvres, les ongles, les cheveux, le cuir chevelu, les cils, les sourcils. L'homme du métier veillera à choisir le milieu 5 cosmétiquement acceptable de manière à ce qu'il ne nuise pas aux propriétés intéressantes des dérivés d'évodone et des compositions répulsives selon l'invention, notamment en ce qu'il n'y ait pas d'interaction chimique. A titres d'exemples de milieu cosmétiquement acceptable 10 dans la composition selon l'invention, on peut citer par exemple l'éthanol, la glycérine, les triglycérides tels que les triglycérides d'acide caprique et/ou caprylique (miglyol(D). Les compositions selon l'invention peuvent être plus ou 15 moins fluides et peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques aptes à être utilisées pour une application topique sur la peau, par exemple, sous forme de lait, gel, crème, lotion, émulsion, savon, base lavante, spray, et préférentiellement sous la forme d'un spray. 20 Selon un autre mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprenant une quantité efficace du dérivé d'évodone, avantageusement à une concentration comprise entre 0,1 et 25% en poids du poids total de la composition peuvent également étre formulées sous forme de bougie, spirale anti- 25 moustiques, aérosol ou spray à pulvériser sur les vêtements d'un individu, ou encore de micro-capsules intégrées dans des supports tels que bracelet, collier, vêtement. La composition selon l'invention est susceptible de comprendre de manière facultative, un autre élément actif 30 choisi parmi des agents pour lesquels il est reconnu un effet répulsif sur les insectes, préférentiellement un agent répulsif d'origine naturelle tel que par exemple le menthoglycol (paramenthane-3,8-diol) ou citriodiol, issu de l'huile essentielle d'Eucalyptus citriodora. 35 A titre d'illustration, il est mentionné ci-après des exemples de formulation de composition selon l'invention, contenant avantageusement un nouveau dérivé d'évodone selon l'invention : 3029739 17 Formulation 1 : spray contre les moustiques pour une application topique Alcool 72-74% 5 Eau 20% Glycérine 3% Acétate d'évodyle sans le méthyle 3-5% Formulation 2 : spray contre les moustiques pour une 10 application topique Alcool 72-74% Eau 20% Glycérine 3% 15 Evodone sans le méthyle 3-5% Formulation 3 : crème répulsive pour une application topique 20 Huile de paraffine fluide 24% Paraffine 54-56 12% Lanoline 1,2% Nacol® C16 10% Déméthyle évodone 3-5% 25 Lanette® E 0,8% Eau purifiée 39,45%-41,45% Glycérine 6,3% EDTA 0,05% Germaben® E II 1% 30 dL-OE-Tocophérol acétate 0,2% Selon un dernier objet de l'invention, les compositions comprenant une quantité efficace d'un nouveau dérivé d'évodone sont utilisées pour repousser les insectes, en particulier, 35 les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culex pipiens. Selon un autre aspect de l'invention, des compositions comprenant les autres dérivés d'évodone connus sont également 3029739 18 utilisées selon l'invention pour repousser les insectes, en particulier, les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Cul ex pdpiens. 5 A ce titre, l'invention est illustrée, par les tests d'efficacité ci-après, réalisés en laboratoire. Ces tests visent à mettre en évidence l'effet répulsif de différentes formules comprenant des dérivés d'évodone, vis-à-vis des moustiques de l'espèce Aedes aegypti. 10 Les essais sont effectués avec des femelles moustiques Aedes aegypti âgées de 6 à 10 jours ayant subi un jeûne préalable de 24 heures (pas de repas de sang) afin d'augmenter leur agressivité. La cible du repas de sang est une souris type « hairless » 15 (sans poils) maintenue dans une cage de contention (yeux protégés) et enduite du produit à tester (0,1g/60cm2) appliqué avec une pipette. 30 minutes après application du produit, la souris est introduite dans une cage contenant environ 200 +/-5 moustiques 20 femelles (élimination préalable des mâles par gradient de nourriture). L'essai dure 5 minutes et durant ce délai, on enregistre le nombre de moustiques qui se sont posés sur la souris (effet « landing » : nombre de moustiques qui se posent sur la zone 25 traitée et qui repartent sans avoir piqué) et le nombre de piqûres effectives. L'essai est arrêté à partir de 5 piqûres effectives (« stop » dans le tableau ci-après). L'essai est recommencé avec de nouveaux lots de 30 moustiques, à intervalles de temps d'une heure jusqu'à 8 heures selon la limite de persistance du produit (la souris est libérée entre-temps). En fonction de la première répétition, on réalise des répétitions avec des intervalles de temps de 30 minutes pour donner une limite plus précise de la 35 durée de protection. Pendant et entre les échéances, les souris sont maintenues dans une atmosphère de type « tropicale » en conditions contrôlées à 27+/-1°C et 70+/-5% d'humidité relative. 3029739 19 Les cages sont changées à chaque essai unitaire et espacées de 3 mètres. 3 répétitions sont menées par formule à tester et ce sur 3 souris différentes, soit 9 essais unitaires par formule. 5 4 formules sont comparativement testées, le solvant servant de référence (on vérifie qu'il y a au moins 10 landings en 30 secondes pour valider l'essai) : MEP4/13 = 3% d'acétate d'évodyle dans un mélange éthanol/monopropylène glycol 50/50 ; 10 MEP4/14 = 3% d'acétate d'évodyle sans le méthyle dans un mélange éthanol/monopropylène glycol 50/50 ; MEP4/15 = 3% de déméthyle évodone (évodone sans le méthyle) dans un mélange éthanol/monopropylène glycol 50/50 ; MEP4/103-2 = 3% de diméthyle évodone dans du monopropylène 15 glycol ; et Test sans produit (référence) : solvant. Les résultats sont rassemblés dans les Tableaux suivants : 20 AEDES AEGYPTI P 0 MEP4/13 stop stop stop stop 2 0 stop stop stop stop 0 0 stop stop stop stop 2 0 stop stop stop stop 0 stop stop stop stop stop stop stop stop 0 0 0 1 stop Stop stop stop stop stop stop stop 0 stop stop stop stop MEP4/14 stop stop stop stop 2 0 2 stop stop stop stop 0 0 stop stop stop stop 2 0 0 stop stop stop stop 2 0 2 stop stop stop 0 stop stop stop stop 2 0 0 stop stop stop stop stop stop stop stop 0 0 stop stop stop stop 3029739 20 0+: L P AEDES souris rep. AEGYPT1 TOf 3H 1 P L P MEP4M012 0 0 0 0 stop stop 0 0 2 stop stop 0 0 stop stop 2 2 0 0 stop stop stop stop 0 1 stop stop 0 stop stop stop stop test sans produit 3 0 stop stop 0 stop stop 0 stop 0 0 'I stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop 2 stop stop stop stop stop p stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop top stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop stop P : nombre de piqûres rép. répétition L : "landing" = nombre de moustiques se posant sans piquer sur la zone traitée stop = l'essai est arrêté lorsque l'on observe plus de 5 piqûres Dans les conditions de cet essai, avec les formules 5 fournies, les souches d'insectes et les méthodes considérées, les compositions comprenant respectivement 3% d'acétate d'évodyle, d'acétate d'évodyle sans le méthyle et de diméthyle évodone ont montré un effet répulsif vis-à-vis du moustique 3029739 21 avec une persistance de 4 heures après application. La composition comprenant 3% de déméthyle évodone a montré un effet répulsif vis-à-vis du moustique présentant une persistance de 5 heures après application. 5 Si l'on considère qu'il est communément admis qu'un bon produit répulsif est un produit présentant une durée moyenne de protection mesurée lors de tests en laboratoires de l'ordre de 4 heures, les dérivés d'évodone testés et utilisés selon l'invention présentent une activité répulsive efficace. 10 Par comparaison (résultats de tests non représentés), une composition comprenant un mélange racémique d'évodone de synthèse formulée à 3% dans un mélange éthanol/mono propylène glycol 50/50 montre un effet répulsif vis-à-vis du moustique avec une persistance de 5-6 heures après application. 15 L'efficacité répulsive pour chaque composé testé est rassemblée dans le Tableau 2 suivant : Tableau 2 : 20 Composé Nom chimique CAS Effà ité c Divers iac3% Evodone 3,6-diméthyle-6,7- 529-63-5 5-6H racémique dihydro-l- benzofurane-4(5H)-one Acétate 4-benzofuranol4,5,6,7-tetrahydro- 3,6-diméthyle-4- acétate 102275-309 4H racémique d'évodyle 1241388- 85-1 Evodone sans 3-méthyle-6,7- 6906-61-2 5H non le méthyle dihydro-l- racémique (déméthyle benzofurane-4(5H)-one évodone) Acétate 3-méthyle-6,7- 4H racémique d'évodyle dihydro-1- sans le benzofurane-4(5H)- méthyle acétate Diméthyle 3,6,6-triméthyle-6,7- dihydro-l- 67808-95-1 4H non évodone benzofurane-4(5H)-one racémique 3029739 22 Les dérivés d'évodone utilisés selon l'invention, dont les nouveaux dérivés d'évodone selon l'invention, présentent ainsi une bonne efficacité répulsive contre les moustiques, comparable à celle de l'évodone, et peuvent être obtenus à des 5 coûts réduits, par rapport à l'évodone notamment et/ou formulés plus facilement. Le rapport efficacité/prix de revient est donc sensiblement optimisé et très avantageux par rapport à l'évodone. Bien entendu, l'invention ne se limite pas aux modes de 10 réalisation et aux exemples présentés ci-dessus et l'homme du métier, grâce à des opérations de routine, pourra être amené à réaliser d'autres modes de réalisation non décrits explicitement, qui entrent dans le cadre large de l'invention. 15 REVENDICATIONS1. Utilisation d'un dérivé d'évodone de formule générale (I) : R1 R2 (I), dans laquelle, R1 et R2 sont identiques ou différents, et représentent -H ou un groupe alkyle linéaire de 1 à 3 atomes de carbone, et X représente =0 ou -OAc, à l'exclusion de l'évodone (avec R1 ou R2= -H, R1 ou R2= -CH3, R1 étant différent de R2, et X= =0), comme agent actif pour repousser les insectes, en particulier, les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culez pipiens. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé d'évodone est choisi parmi la 4-benzofurano1- 4,5,6,7-tetrahydro-3,6-diméthyle-4-acétate ou acétate d'évodyle (avec R1 ou R2= -H, R1 ou R2= -CH3, R1 étant différent de R2, et X= -OAc), la 3-méthyle-6,7-dihydro-lbenzofurane-4(5H)-one ou déméthyle évodone (ou évodone sans le méthyle) (avec R1=R2= -H, et X= =0), ou l'acétate d'évodyle sans le méthyle (avec R1=R2= -H, et X= -OAc). dans laquelle, 3. Dérivé d'évodone de formule générale (I) : H C X R1 3029739 24 R1 et R2 sont identiques et représentent -H, et X représente -OAc ; R1 et R2 sont différents et R1 ou R2 représente -H, R1 ou R2 représente -CH2CH3, et X représente =0 ou -OAc ; 5 R1 et R2 sont différents et R1 ou R2 représente -H, R1 ou R2 représente -(CH2)2CH3, et X représente =0 ou -OAc ; et R1 et R2 sont identiques et représentent -CH3, et X représente -0Ac. 10 4. Dérivé d'évodone selon la revendication 3, caractérisé en ce que le dérivé est l'acétate d'évodyle sans le méthyle (avec R1=R2= -H et X= -OAc). 5. Procédé de synthèse du dérivé d'évodone selon la 15 revendication 4, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - réaction de cyclocondensation de la 1,3-cyclohexanedione en présence de HOCH2COMe et de ZnC12 en 3-méthyle-6,7-dihydrol-benzofurane-4(5H)-one à température ambiante ; 20 - réduction de la 3-méthyle-6,7-dihydro-l-benzofurane- 4(5H)-one par addition de NaBH4 ou par hydrogénation catalytique, puis acétylation avec de l'anhydride acétique pour obtenir l'acétate d'évodyle sans le méthyle ; et - isolement de l'acétate d'évodyle sans le méthyle par 25 distillation sous vide. 6. Composition, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'agent actif répulsif contre les insectes, en particulier contre les moustiques et, plus particulièrement, les moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culex pipiens, une quantité efficace d'un dérivé d'évodone tel que défini à la revendication 3. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en 35 ce qu'elle comprend le dérivé d'évodone à une concentration comprise entre 0,1 et 25% en poids du poids total de la composition, préférentiellement à une concentration de 3% en 3029739 25 poids du poids total de la composition, et un milieu cosmétiquement acceptable. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en 5 ce qu'elle est formulée pour être appliquée topiquement sur la peau sous forme de lait, gel, crème, lotion, émulsion, savon, base lavante, spray, préférentiellement de spray. 9. Composition selon la revendication 6, caractérisée en 10 ce qu'elle comprend le dérivé d'évodone à une concentration comprise entre 0,1 et 25% en poids du poids total de la composition et qu'elle est formulée sous forme de bougie, spirale anti-moustiques, aérosol ou spray à pulvériser sur les vêtements d'un individu, ou encore de micro-capsules intégrées 15 dans des supports tels que bracelet, collier, vêtement. 10. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 6 à 9, pour repousser les insectes, en particulier, les moustiques et, plus particulièrement, les 20 moustiques des espèces Aedes aegypti, Aedes albopictus et Culex pipiens.