Brevet FR3034019A1 — publié le 20160930

La présente invention concerne une nouvelle association entre le 8-cyclopropy1- 342-(3-11uorophényl)éthy11-7,8-dihydro-3H41,31oxazino [6,5-g] [1,2,3]benzotri azine-4,9- d ione de formule (I) : (I) ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et un antidépresseur pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement des troubles de l'humeur et des troubles de l'anxiété. Le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthy11-7,8-dihydro-3H41,31oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione est un modulateur allostérique positif des récepteurs glutamatergiques AMPA ("u-amino -3 -hydroxy-5 -methy1-4-isoxazole-propion ic acid") décrit dans la demande de brevet WO 20081085506. Plus précisément, le composé de formule (I) possède des propriétés procognitives, améliore la plasticité synaptique et démontre des propriétés neuroprotectrices, lui conférant une activité intéressante dans le traitement des désordres du système nerveux central. La présente invention concerne l'association entre le 8-cyclopropyl3- [2-(3 -fluorophénypéthy1]-7,8-dihydro-31141,31oxazino[6,5 -g] [1,2,3]benzotriazine-4,9- dione de formule (I) ou ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et un antidépresseur, ainsi que ses propriétés intéressantes pour le traitement des troubles de l'humeur, en particulier le trouble dépressif majeur, les dépressions saisonnières, les dépressions résistantes et les troubles bipolaires, ainsi que les troubles de l'anxiété, en particulier les troubles de l'anxiété généralisée, l'anxiété panique, les troubles obsessionnels-compulsifs, les troubles de stress aigu, les troubles de stress post-traumatique et les troubles de l'anxiété liée aux relations sociales. 3034019 - 2 - Selon l'Organisation Mondiale de la Santé, la dépression et les troubles bipolaires affectent environ 460 millions de personnes dans le monde (Source : OMS, Mediacenter Fact sheet N°396, Octobre 2014). L'Enquête Mondiale sur la Santé Mentale conduite dans 17 pays par l'OMS a montré qu'environ 5 % de la population a rapporté un épisode dépressif en 5 2012. De plus, la première cause des incapacités ajustées à la durée de vie (DALYs Disability Adjusted Life Years) correspond aux désordres dépressifs (40,5 %) suivis des désordres anxieux (14,6 %) (Whiteford et al., Lancet 2013, 382, 1575-1586). En particulier, le trouble dépressif majeur est une maladie à forte prévalence avec près de 17,2 millions de patients adultes en 2014 aux Etats-Unis. Cette pathologie est associée à un coût 10 économique, social et familial important qui est exacerbé chez les patients présentant une réponse inadéquate au traitement antidépresseur en cours. Bien que de nombreux antidépresseurs soient actuellement disponibles, ils sont loin d'être efficaces. En effet, environ 50 % des patients ne répondent pas à leur traitement antidépresseur initial en première ligne et deux tiers des patients ne parviennent pas à obtenir une rémission 15 complète après un traitement approprié d'au moins un antidépresseur, entrainant un risque important de rechute, de chronicité et de suicide (Cameron et al., Psychiairy Res. 2014, 220(S1), S45-57). Les antidépresseurs actuels, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline, les 20 antidépresseurs tricycliques ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture neuronale des catécholamines, possèdent des mécanismes d'action similaires qui augmentent les concentrations synaptiques en monoamines provoquant une faible tolérance (troubles gastro-intestinaux, dysfonctionnement sexuel, prise de poids et problèmes cardiovasculaires) ainsi qu'une pharmacodépendance. Par ailleurs, dans la plupart des cas, l'arrêt de ces traitements se traduit par l'apparition d'un syndrome de discontinuation, difficilement acceptable par le patient. Enfin, l'apparition tardive des effets thérapeutiques des antidépresseurs standards est toujours un défi majeur dans le traitement de la dépression car le taux de suicide est élevé lors de cette période de latence. Les antidépresseurs actuels tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapttu-e de la sérotonine ou les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline, modulent indirectement la plasticité synaptique médiée par le NMDA et l'AMPA (Duman et al., Trends Neurosci. 3034019 - 3 - 2012, 35, 47-56), ce qui peut expliquer le décalage observé entre l'administration du traitement et l'efficacité antidépressive. Récemment, il a été mis en évidence que les agents ciblant le système glutamatergique pouvaient être une solution pour le développement de nouveaux traitements 5 antidépresseurs efficaces à délai d'action rapide (Mathew et al., Rev. Bras. Psiquiatr. 2005, 27(3), 243-248 ; Alt et al., Curr. Pharin. Design 2005, 11, 1511-1527). En effet, plusieurs études ont montré l'implication du système glutamatergique, en particulier sur les neurotrophines telles que le BDNF, dans la pathophysiologie de la dépression. Par - exemple, il a été observé une augmentation de l'expression du BDNF lors d'un traitement 10 chronique antidépresseur (Nibuya et al., J.. Neurosci. 1995, 15, 7539-47 ; Nibuya et al., J Neurosci. 1996, 16, 2365-72) ou encore que le BDNF était efficace dans des modèles animaux prédictifs de l'activité antidépressive (Siuciak et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 1997, 56, 131-7 ; Shirayama et al., J Neurosci. 2002, 22, 3251-61). De manière intéressante, il a été montré que les modulateurs AMPA augmentaient l'expression de 15 neurotrophines telles que le BDNF dans de nombreux modèles in vitro et animaux de la dépression (Lauterborn et al., J Neurosci. 2000, 20, 8-21 ; Legutko et al., Neuropharmaeology 2001, 40, 1019-27 ; Mackowiak et al., Neuropharmacology 2002, 43, 1-10). Chez les patients atteints de dépression présentant une réponse inadéquate à leur traitement 20 de première ligne, l'alternative thérapeutique préconisée est soit de changer d'antidépresseur, soit de leur adjoindre un second antidépresseur ayant un mécanisme d'action différent. Dans le premier cas, un syndrome de sevrage a été systématiquement observé la semaine suivant l'arrêt du traitement du précédent antidépresseur. Des symptômes psychiques sont systématiquement les plus fréquemment signalés (Dominguez 25 et al., Pharrnacotherapy 1995, 15, 778-780 ; Fava et al., Am. J Psychiatry 1997, 154, 1760-1762 ; Judge et al., Int. Clin. Psychopharmacol. 2002, 17, 217-225). De plus, il a été montré qu'un échange progressif à court terme ou à long terme de l'ancien antidépresseur par un nouveau retardait mais ne diminuait pas significativement les symptômes psychiques observés (Rosenbaum et al., Biol. Psychiatry 1998, 44, 77-87 ; Fava et al. 30 1997 ; Judge et al. 2002 ; Michelson et al., Br. J Psychiatry 2000, 176, 363-368 ; Tint et 3034019 - 4 - al., J P.sychopharmacol. 2008, 22, 330-332 ; Lejoyeux et al., J Clin. Psychiatry 1997, 58, 11-15 ; Price et al., Br. J Clin. Phar-macol. 1996, 42, 757-763). Enfin, dans le deuxième cas, jusqu'à maintenant, aucun antidépresseur n'a été approuvé en tant que traitement adjuvant chez les patients atteints de dépression et, par conséquent, il apparaît important 5 d'avoir dans l'arsenal thérapeutique traitant la dépression, un traitement qui soit efficace pour les patients présentant une réponse inadéquate, qui soit bien toléré en diminuant les effets secondaires fréquents des antidépresseurs actuellement prescrits et qui présente un délai d'action rapide suite à l'initiation du traitement. De façon surprenante, la présente invention a montré que les effets des antidépresseurs sont 10 potentialisés par ceux du 8-cyclopropy1-3-[2-(3-fluorophényl)éthy1]-7,8-dihydro-31/- [1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione ou de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Ainsi, la coadministration de ces composés pourrait permettre d'améliorer l'état dépressif des patients par rapport à la simple administration d'un antidépresseur sans toutefois observer ou augmenter les effets 15 délétères associés au traitement (en particulier, troubles gastro-intestinaux, dysfonctionnement sexuel, prise de poids et problèmes cardiovasculaires et pharmacodépendance). Autrement dit, des traitements utilisant des doses thérapeutiques d'antidépresseurs inférieures à celles classiquement utilisées en mono-administration deviennent donc envisageables, avec des performances antidépressives équivalentes voire 20 supérieures et des effets délétères moindres. Plus surprenant, l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthy11-7,8- dihydro-31-141,31oxazino[6,5-g][1,2,31benzotriazine-4,9-dione, ou un de ses sels d'addition, administré à une dose subactive et un antidépresseur lui aussi administré à une dose subactive induit une efficacité antidépressive, caractérisé par une potentialisation des 25 performances sur l'état dépressif. Ces effets, non prévisibles, permettent d'envisager l'utilisation des associations entre le 8-cyclopropy1-342-(3 -fluorophényl)éthyli -7,8-dihydro -3H- [1,3]oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione, ou un de ses sels d'addition, et un antidépresseur dans le traitement des troubles de l'humeur et des troubles de l'anxiété. Les troubles de l'humeur 3034019 - 5 - selon l'invention incluent les troubles dépressifs, en particulier le trouble dépressif majeur, les dépressions saisonnières et les dépressions résistantes, ainsi que les troubles bipolaires. Les troubles de l'anxiété selon l'invention incluent les troubles de l'anxiété généralisée, l'anxiété panique, les troubles obsessionnels-compulsifs, les troubles de stress aigu, les 5 troubles de stress post-traumatique et les troubles de l'anxiété liée aux relations sociales. Le trouble dépressif majeur, les dépressions résistantes, les troubles de l'anxiété généralisée et les troubles obsessionnels-compulsifs sont particulièrement visés. Le trouble dépressif majeur est particulièrement préféré. Préférentiellement, le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthyl] -7,8- dihydro-3H41,31 10 oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione est utilisé sous la forme de base dans le cadre de l'invention. Parmi les antidépresseurs selon l'invention, on choisira préférentiellement parmi : - les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine tels que fluoxétine, paroxétine, sertraline, citalopram, escitalopram, indalpine, zimelidine, dapoxétine, vortioxétine, 15 vilazodone ou fluvoxamine ; - les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline tels que venlafaxine, milnacipran, duloxétine, néfazodone ou desvenlafaxine ; - les antidépresseurs tricycliques tels qu'amitriptyline, amoxapine, clomipramine, dosulépine, doxépine, imipramine, maprotiline, opipramol, quinupramine ou 20 trimipramine ; - les inhibiteurs sélectifs de la recapture neuronale des catécholamines tels que le bupropion ; - les agonistes mélatoninergiques et antagonistes 5-HT2, tels que l'agomélatine. Selon l'invention, l'association entre le 8-cyclopropy1-3-[2-(3-fluorophényljéthyl]-7,8- 25 dihydro-3H-[1,3]oxazino[6,5-g-][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione, ou un de ses sels d'addition, et le lithium, connu comme agent nootropique stabilisateur de l'humeur, est particulièrement préférée. 3034019 - 6 - Selon l'invention, l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8- dihydro-3H-[1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione, ou un de ses sels d'addition, et l'agomélatine est particulièrement préférée. Parmi les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine selon l'invention, on choisira 5 préférentiellement fluoxétine, paroxétine, sertraline, eitalopram, escitalopram, vilazodone ou vortioxétine. Parmi les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline, on choisira préférentiellement venlafaxine, duloxétine ou desvenlafaxine. Parmi les antidépresseurs tricycliques, on choisira préférentiellement la clomipramine. Parmi les inhibiteurs sélectifs de la recapture neuronale des catécholamines, le bupropion est un 10 antidépresseur préféré. Plus particulièrement, l'association du 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthy11-7,8- dihydro-3H41,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3]benzotriazine-4,9-dione et d'un antidépresseur choisi parmi fluoxétine, paroxétine, sertraline, citalopram, eseitalopram, vilazodone, vortioxétine, venlafaxine, duloxétine, desvenlafaxine, clomipramine, agomélatine ou 15 bupropion, est utilisée dans le traitement des troubles de l'humeur, en particulier le trouble dépressif majeur, les dépressions saisonnières, les dépressions résistantes et les troubles bipolaires, ainsi que les troubles de l'anxiété, en particulier les troubles de l'anxiété généralisée, l'anxiété panique, les troubles obsessionnels-compulsifs, les troubles de stress aigu, les troubles de stress post-traumatique et les troubles de l'anxiété liée aux relations 20 sociales. L'invention concerne aussi l'utilisation de l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3- fluorophényOéthy11-7,8-dihydro-3H41,3] oxazi no [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-d ione ou ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et un antidépresseur, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement 25 des troubles de l'humeur, en particulier le trouble dépressif majeur, les dépressions saisonnières, les dépressions résistantes et les troubles bipolaires, ainsi que les troubles de l'anxiété, en particulier les troubles de l'anxiété généralisée, l'anxiété panique, les troubles obsessionnels-compulsifs, les troubles de stress aigu, les troubles de stress post-traumatique et les troubles de l'anxiété liée aux relations sociales. 3034019 7 Plus particulièrement, l'invention concerne l'utilisation de l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthyl] -7,8-d hydro -3H-[1,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione ou ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et d'un antidépresseur choisi parmi fluoxétine, 5 paroxétine, sertraline, citalopram, escitalopram, vilazodone, vortioxétine, venlafaxine, duloxétine, desvenlafaxine, clomipramine, agomélatine ou bupropion, pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des troubles de l'humeur, en particulier le trouble dépressif majeur, les dépressions saisonnières, les dépressions résistantes et les troubles bipolaires, ainsi que les troubles de l'anxiété, en particulier les 10 troubles de l'anxiété généralisée, l'anxiété panique, les troubles obsessionnels-compulsifs, les troubles de stress aigu, les troubles de stress post-traumatique et les troubles de l'anxiété liée aux relations sociales. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydro-3H-[1,3]oxazino[6, 5-g] 15 [1,2,3]benzotriazine-4,9-dione ou ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et un antidépresseur en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Avantageusement, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthyl] -7,8-dihydro -3H- [1,3] 20 oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-diane ou ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et d'un antidépresseur choisi parmi fluoxétine, paroxétine, sertraline, citalopram, escitalopram, vilazodone, vortioxétine, venlafaxine, duloxétine, desvenlafaxine, clomipramine, agomélatine ou bupropion, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 25 Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, la fraction massique en principes actifs (masse des principes actifs sur la masse totale de la composition) est comprise entre 5 et 50 %. 3034019 - 8 - Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on retiendra plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration par voie orale, parentérale et notamment intraveineuse, per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire, respiratoire et plus spécifiquement les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés 5 sublinguaux, les gélules, les glossettes, les capsules, les tablettes, les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... Outre le 8-cycl opropy1-3- [243 -fluorophényl)éthyl] -7,8-dihyd ro-3H-I[1,31oxazino[6,5-g] [1,2,3]benzotriazine-4,9-dione et le composé antidépresseur, les compositions 10 pharmaceutiques selon l'invention contiennent un ou plusieurs excipients ou véhicules choisis parmi des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, les stabilisants, les conservateurs, des absorbants, des colorants, des édulcorants, les aromatisants, etc... A titre d'exemple et de manière non limitative, on peut citer : 15 pour les diluants : le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, la glycérine ; pour les lubrifiants : la silice, le talc, l'acide stéarique et ses sels de magnésium et de calcium, le polyéthylène glycol ; pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnésium, l'amidon, la gélatine, la 20 tragacanthe, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium et la polyvinylpyrrolidone ; pour les désintégrants : l'agar, l'acide alginique et son sel de sodium, les mélanges effervescents. Les composés de l'association peuvent être administrés de manière simultanée ou 25 séquentielle. La voie d'administration préférée est la voie orale et les compositions pharmaceutiques correspondantes peuvent permettre la libération instantanée ou différée des principes actifs. Pat- ailleurs, les composés de l'association peuvent être administrés sous la forme de deux compositions pharmaceutiques distinctes, contenant chacune l'un des principes actifs, ou bien sous la forme d'une seule composition pharmaceutique, dans 3034019 9 laquelle les principes actifs sont mélangés. Les compositions pharmaceutiques préférées sont les comprimés. La posologie utile varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'affection et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 et 5 200 mg de 8-cyclopropy1-3-[2-(3-fluorophényOéthyl]-7,8-dihydro-3H41,3]oxazino[6,5-g] [1,2,3]benzotriazine-4,9-dione en équivalent base par 24 heures, et plus préférentiellement 5 à 150 mg par jour. La dose de l'antidépresseur sera égale ou inférieure à celle utilisée lorsqu'il est administré seul. Dans le cas de duloxétine, la posologie est comprise entre 10 et 120 mg par jour. Dans le cas de bupropion, la posologie est comprise entre 50 et 300 mg 10 par jour. Dans le cas d'escitalopram, la posologie est comprise entre 1 et 20 mg par jour. Dans le cas de venlafaxine, la posologie est comprise entre 10 et 375 mg par jour. Dans le cas de sertraline, la posologie est comprise entre 10 et 200 mg par jour. Dans le cas de vortioxétine, la posologie est comprise entre 1 et 40 mg par jour. Dans le cas de vilazodone, la posologie est comprise entre 1 et 80 mg par jour. Dans le cas de la 15 fluoxétine, la posologie est comprise entre 1 et 80 mg par jour. Dans le cas de la desvenlafaxine, la posologie est comprise entre 1 et 100 mg par jour. Dans le cas de la paroxétine, la posologie est comprise entre 1 et 100 mg par jour. Dans le cas de la clomipramine, la posologie est comprise entre 5 et 250 mg par jour. Dans le cas de l'agomélatine, la posologie est comprise entre 1 et 75 mg par jour. 20 3034019 - 10 - ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Test d'enfouissement des billes chez la souris NMRI Des études précliniques ont été conduites dans un modèle empirique très sensible aux traitements antidépresseurs (Sanchez et al., Psychopharrnacology 1997, 129, 197-205 ; 5 Dekeyne, Thérapie 2005, 60, 477-484 ; Nicolas et al., Eur. J. Pharmacol. 2006, 547, 106- 115). Ces études ont démontré le potentiel d'une association du 8-cyclopropy1- 342-(3-fluorophényl)éthy11-7,8-dihydro-31/41,31oxazino[6,5-g] [1,2,3]benzotriazine-4,9- dione avec des antidépresseurs dans le traitement de la dépression et de l'anxiété tels que le trouble dépressif majeur ou la dépression résistante, ou les troubles d'anxiété généralisée 10 chez les patients insuffisamment pris en charge par les traitements antidépresseurs existants. L'enfouissement spontané des billes chez la souris (« Marble Burying ») est un comportement anxieux-dépressif considéré comme pertinent dont l'inhibition suggère une activité antidépressive et anxiolytique et/ou anti-impulsive d'un traitement (Dekeyne, Thérapie 2005 ; Sanchez and al., 1997 ; Nicolas et al., 2006). Le 8-cyclopropy1-342-(3- 15 fluorophénypéthyli -7,8 - dihydro-3H41,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3]benzotriazine-4,9-dione, le citalopram et la paroxétine ont été évalués dans ce test seul après administration unique intrapéritonéale et en coadministration avec des doses subactives des 3 composés et avec des doses actives de citalopram et de paroxétine afin d'étudier un potentiel synergique entre ces composés. 20 Les études ont été effectuées comme ci-après : Des souris mâles de souche NMRI (Iffa-Credo, L'Arbresle, France), pesant 18-25 g le jour de l'expérience, ont étés placées individuellement dans des boîtes en Macrolon (30 x 18 x 19 cm) contenant 5 cm de sciure. Vingt-quatre billes en verre " ail de chat" ont été réparties régulièrement sur la sciure à la périphérie de la boîte. Les animaux sont traités par 25 voie intrapéritonéale soit par le 8-cyclopropy1-342-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydro-3H- 11,31oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione (3-10-30 mg/kg, i.p.), par son véhicule (contrôle, 0,9 % NaCI et 2 % Tween 80), soit par les antidépresseurs (citalopram et paroxétine à 1, 3 et 10 mg/kg, i.p.) ou leurs véhicules (contrôle, 0,9 % NaC1 et 0,9 % NaCl 3034019 - 11 et 2 % Tween 80 respectivement), soit par une coadministration de 8-cyclopropy1-342- (3-fluorophényl)éthyll -7,8-dihydro-3H41,3] oxazino [6,5-g] [1,2,3] benzotriazine-4,9-dione (30 mg/kg, i.p.) et de citalopram (1, 3 et 10 mg/kg, i.p.) ou par la coadministration de 8-cyclopropy1-3-12-(3-fluorophényl)éthy11-7,8-dihydro -3H41,31oxazino [6,5-g] [1,2,3] 5 benzotriazine-4,9-dione (30 mg/kg, i.p.) et de paroxétine (1, 3 et 10 mg/kg, i.p.) 30 minutes avant de placer les animaux dans la cage remplie de billes. Au terme de 30 minutes d'exploration libre, les animaux sont retirés de la boîte et le nombre de billes enfouies aux deux tiers est comptabilisé. Les résultats sont analysés par ANOVA puis par le test de Dunett. 10 Test d'enfouissement des billes chez la souris NMRI avec le 8-çyclopropyl-3-1-2-(37fluoro phényl)éthy11-7,8-dihydro-3H-[1,3]oxazino[6,57g][1,2,31benzotriazine-4, 9-dione seuil Les résultats indiquent que, sur un range de doses (3-10-30 mg/kg, i.p.), le 8-cyclopropy1- 3-[2-(3-fluorophényl)éthy1]-7,8-dihydro-3H-[1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3] benzotriazine-4,9- dione ne modifie pas de façon significative de l'enfouissement spontané des billes chez la 15 souris NMRI (- 30 % non significatif ; 13 % et 17 % respectivement) (cf. Figure 1). Test d'enfouissement des billes chez la souris du citalopram seul ou en coadministration avec le 8-cyclopropyl-3-P-(3-fluorophényl)éthyll- 7,8-dihydro-31-1-[1,3Joxazino[6,5-g] f1,2,3]benzotriazine-4,9-dione Donné seul, le citalopram réduit significativement le nombre de billes enfouies à partir de 20 la dose de 10 ing/kg i.p. (-35 % de billes enfouies, p REVENDICATIONS1. Association entre le 8-cyclopropy1-3-[2-(3-fluorophényl)éthyl]-7,8-dihydro-3Ht 1,3] oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazine-4,9-dione de formule (I) : (I) ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et un antidépresseur. 2. Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que le 8-cyclopropy1-342-(3- fluorophénypéthyll-7,8-dihydro-3H-[1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3] benzotriazine-4,9-dione est utilisé sous la forme de base. 3. Association selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que l'antidépresseur est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, un inhibiteur de la recapture de la sérotonine-noradrénaline, un antidépresseur tricyclique, un inhibiteur sélectif de la recapture neuronale des catécholamines, un agoniste mélatoninergique et antagoniste 5-HT2c, ou le lithium. 4. Association selon la revendication 3 caractérisée en ce que l'antidépresseur est fluoxétine, paroxétine, sertraline, citalopram, escitalopram, vilazodone, vortioxétine, venlafaxine, duloxétine, desvenlafaxine, clomipramine, agomélatine ou bupropion. 5. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif le &-cyclopropy1-3 -[2- (3 -fluorophényeéthy1]-7,8-dihydro-3H-[1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3] benzotriazine-4,9- dione, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, en association avec un antidépresseur selon l'une des revendications 1 à 4 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 3034019 - 15 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 pour son utilisation dans le traitement des troubles de l'humeur et des troubles de l'anxiété. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 pour son utilisation dans le traitement du trouble dépressif majeur, des dépressions saisonnières, des dépressions résistantes, des troubles bipolaires, des troubles de l'anxiété généralisée, de l'anxiété panique, des troubles obsessionnels-compulsifs, des troubles de stress aigu, des troubles de stress post-traumatique et des troubles de l'anxiété liée aux relations sociales. 8. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 4 pour la fabrication 10 d'un médicament destiné au traitement des troubles de l'humeur et des troubles de l'anxiété. 9. Utilisation d'une association selon la revendication 8 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du trouble dépressif majeur, des dépressions saisonnières, des dépressions résistantes, des troubles bipolaires, des troubles de 15 l'anxiété généralisée, de l'anxiété panique, des troubles obsessionnels-compulsifs, des troubles de stress aigu, des troubles de stress post-traumatique et des troubles de l'anxiété liée aux relations sociales. 10. Association selon l'une des revendications 1 à 4 pour le traitement des troubles de l'humeur et des troubles de l'anxiété. 20 11. Association selon la revendication 10 pour le traitement du trouble dépressif majeur, des dépressions saisonnières, des dépressions résistantes, des troubles bipolaires, des troubles de l'anxiété généralisée, de l'anxiété panique, des troubles obsessionnels-compulsifs, des troubles de stress aigu, des troubles de stress post-traumatique et des troubles de l'anxiété liée aux relations sociales.