Brevet FR3024036A1 — publié le 20160129

La présente invention concerne l'utilisation de composés volatils ou le traitement du neuropaludisme et des symptômes y associés. Le paludisme est une maladie tropicale subsistant majoritairement en Afrique, Asie et Amérique du Sud, touchant entre 300 et 500 millions de personnes par an dont près de 1 million décèdent. Cette maladie est provoquée par un parasite du genre Plasmodium transmis par piqure du moustique vecteur. Chez l'homme, le développement du parasite passe par une phase pré-érythrocytaire dans le foie qui se poursuit dans les hématies où l'infection peut dégénérer en formes sévères. Trois formes cliniques graves prédominent dans le cas du paludisme : le neuropaludisme, l'anémie sévère et l'oedème pulmonaire. Le neuropaludisme fait partie des symptômes les plus graves : le neuropaludisme est un syndrome pernicieux qui déclenche des convulsions, des troubles neurologiques, une forte fièvre et aboutit à un coma profond qui est fatal sans traitement rapide. Le neuropaludisme est une manifestation grave, souvent mortelle survenant après une infestation par Plasmodium falciparum (le plus souvent), parasite transmis par l'anophèle femelle, moustique vecteur du paludisme. Le neuropaludisme (touchant le système nerveux) se caractérise par un syndrome (ensemble de symptômes) pernicieux (très graves) dont le début est fréquemment brutal, comprenant adynamie, prostration, collapsus, parésie et paralysie. De nombreux facteurs jouent certainement des rôles spécifiques mais intriqués dans la physiopathologie du neuropaludisme, caractérisé par la séquestration d'érythrocytes parasités dans les micro-vaisseaux cérébraux et les troubles métaboliques et immunitaires qui en résultent. Les traitements antipaludiques sont rares (nombreuses résistances de Plasmodium), coûteux et peuvent être mal tolérés (effets secondaires sévères et fréquents). Sans traitement spécifique, une mort rapide dans les quelques heures suivant les premiers signes de neuropaludisme est fréquente. En l'absence de décès, les patients peuvent présenter des séquelles neurologiques graves et définitives, surtout les enfants. L'issue fatale survenant le plus souvent dans les 24 premières heures suivant l'admission, les causes en étant principalement l'arrêt respiratoire ou cardiaque, il est légitime de procéder à une réanimation polyvalente d'extrême urgence et de manière prioritaire : contrôle de l'hypoxémie, de l'hypoglycémie, du choc, de l'acidose métabolique, des convulsions, de l'état hydro-électrolytique ; transfusion en cas d'anémie sévère. Le traitement antipaludique des formes graves du paludisme est constitué soit de quinine, soit de combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine ou de ses dérivés. Dans la plupart des services de réanimation spécialisée, la quinine IV avec dose de charge est indiquée, éventuellement associée à un macrolide et/ou une cycline qui permettent une potentialisation et un élargissement relatif du spectre de la quinine vis-à- vis de souches de sensibilité diminuée. La quinine est la seule drogue utilisable chez la femme enceinte. 3024036 2 Dans certains pays on utilise les dérivés de l'artémisinine, dont la rapidité d'action est la plus forte de tous les antipaludiques ; certaines études ont montré que ce traitement était associé à une moindre mortalité que la quinine. Après quelques essais cliniques, se sont révélés dangereux les traitements par 5 stéroïdes, acide acétylsalicylique, bicarbonate de sodium, héparine, anticorps monoclonaux, TNF. L'étude du neuropaludisme est difficile car seule l'autopsie permet d'avoir accès aux tissus cérébraux chez l'homme et n'autorise alors l'étude et l'analyse de la pathologie qu'après le décès. La mise au point de modèles murins a permis l'étude de 10 l'évolution du neuropaludisme, ses mécanismes physiopathologiques ainsi que les traitements curatifs et préventifs qui font actuellement défaut. En outre, du fait que nombre de patients atteints de neuropaludisme sont des enfants, la tolérance du traitement par le patient constitue un critère de la plus haute importance. Il existe ainsi un besoin en un traitement simple, rapide et efficace du 15 neuropaludisme. C'est grâce à un modèle de neuropaludisme mis au point par les inventeurs de la présente demande, qu'ont pu être identifiées et testées différentes molécules à visée prophylactique et curative dans le traitement du neuropaludisme. Les inventeurs de la présente demande ont ainsi pu démontrer que les signes de neuropaludisme sur modèles animaux (rats Spargue Dawley âgés de 4.5 semaines et 20 infectés par Plasmodium berghei ANKA, lignée 'Toulouse') peuvent être traités et guéris par des composés anesthésiques halogénés tels que l'isoflurane, le sévoflurane ou encore l'halothane par exemple. Les inventeurs sont les premiers à avoir expérimenté et observé que des composés anesthésiques halogénés tels que l'isoflurane, le sévoflurane ou encore 25 l'halothane par exemple, peuvent être très efficaces pour contrôler, diminuer et guérir les symptômes cliniques du neuropaludisme. C'est ainsi que l'objet de la présente invention concerne un composé (I) pour son utilisation pour le traitement du neuropaludisme : 30 (I) R2 R4 I I R1 C-(0),, C R5 RI3 I R6 35 dans lequel : n est égal à 0 ou 1, R1 à R3 sont choisis parmi H, CH3, halogène et CF3, 3024036 3 R4 à R6 sont choisis parmi H, CH3 halogène, CX3, CHX2, CH2X avec X choisi parmi les halogènes et si n=0 alors au moins un R1 à R6 est différent de H et de CH3. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le composé (I ) est tel que 5 l'halogène est choisi dans le groupe constitué par F, Br, Cl. Dans un autre mode de réalisation particulier de l'invention, le composé (I) est tel que n=1. Dans un autre mode de réalisation particulier de l'invention, le composé (I) est tel que n=1 et on a au moins un halogène, particulièrement un F, parmi R1 à R6 et au plus un H 10 parmi R1 à R6. Dans un mode de réalisation particulier de réalisation de l'invention, le composé (I) est tel que R1 est CF3, R2 est Cl, R3 est H, n est égal à 1, R4, R5 et R6 sont un F et le composé (I) est l'isoflurane. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le composé (I) est tel que R1 est 15 H, R2 et R3 sont CF3, n est égal à 1, R4 et R6 sont un H, R5 est F et le composé (I) est le sévoflurane. Dans un mode de réalisation particulier de réalisation de l'invention, le composé (I) est tel que R1, R2 et R3 sont un F, n est égal à 0, R4 est un Br, R5 est un H, R6 est un Cl et le composé (I) est l'halothane. 20 Dans un mode de réalisation particulier de réalisation de l'invention, le composé (I) est tel que R1 est un CF3, R2 est un H et R3 est un F, n est égal à 1, R4 est un H, R5 et R6 sont un F et le composé (I) est le desflurane. Dans un mode de réalisation particulier de réalisation de l'invention, le composé (I) est tel que R1 est un H, R2 et R3 sont un F, n est égal à 1, R4 est un F, R5 est un CHFC1, 25 R6 est un F et le composé (I) est l'enflurane. Dans un mode de réalisation particulier de réalisation de l'invention, le composé (I) est tel que R1 et R5 sont CH3 et R2, R3, R4 et R6 sont H, n est égal à 1, et le composé (I) est l'éther. C'est ainsi que l'objet de la présente invention concerne un composé (I) choisi dans le 30 groupe constitué par l'isoflurane, le sévoflurane, l'halothane, l'éther, le desflurane, l'enflurane pour son utilisation pour le traitement du neuropaludisme. L'objet de la présente invention concerne aussi un mélange d'au moins 2, voire au moins 3, voire au moins 4, voire au moins 5, voire 6 composés choisis dans le groupe constitué par l'isoflurane, le sévoflurane, l'halothane, l'éther, le desflurane, l'enflurane 35 pour son utilisation pour le traitement du neuropaludisme. Par l'expression halogène, dans la cadre de la présente demande, on entend les éléments chimiques de la 17e colonne du tableau périodique. L'halogène est choisi dans le groupe constitué par le fluor F, le chlore Cl, le brome Br, l'iode I. De manière avantageuse l'halogène est choisi dans le groupe constitué par le fluor F, le chlore Cl, le brome Br. 3024036 4 Par l'expression « traitement du neuropaludisme », on entend dans le cadre de la présente invention, le traitement curatif ou le traitement préventif du neuropaludisme, en particulier des symptômes associés au neuropaludisme. Par « traitement curatif » on entend dans le cadre de la présente invention que le 5 composé est utilisé pour le traitement des symptômes du neuropaludisme dès et/ou après leur apparition, le patient étant infecté par le parasite Plasmodium. Les premiers signes de manifestation clinique du neuropaludisme sont, chez le rat, utilisé comme modèle dans le cadre de la présente invention, tout d'abord une parésie, suivie d'une paralysie des membres inférieurs et ensuite une paralysie gagnant les membres 10 supérieurs. Chez l'homme on constate principalement fièvre élevée, altération de l'état général, hypoglycémie, céphalées, douleurs diffuses, délire, convulsions et coma. Plus tôt est débuté le traitement curatif à partir de l'apparition des premiers symptômes, meilleures sont les chances de guérison clinique. Dans le cadre de la présente invention, le terme « éther » se réfère à la molécule de 15 diéthyléther utilisée en anesthésie et dénommée traditionnellement par l'appellation « éther ». Par « traitement préventif », on entend dans le cadre de la présente invention que le composé est administré après que le patient soit infecté par le parasite Plasmodium mais avant que les premiers signes de manifestation clinique du neuropaludisme soient 20 visibles. Dès lors, l'administration d'un composé selon l'invention permet d'éviter l'occurrence des signes cliniques du neuropaludisme ou à tout le moins de minimiser la probabilité de leur occurrence. Il convient de noter que les composés selon l'invention n'ont pas d'effet sur Plasmodium et ne permettent pas de guérir du paludisme mais d'éviter, de contenir, de 25 réduire ou de prévenir les atteintes neurologiques associées au paludisme, c'est-à-dire d'obtenir une guérison clinique des symptômes du neuropaludisme. A ce jour, tous les médicaments utilisés dans le traitement du neuropaludisme sont à visée antiparasitaire (afin de diminuer la parasitémie). L'intérêt majeur du traitement proposé dans le cadre de la présente invention est d'obtenir une action directe et 30 immédiate sur les symptômes ce qui permet de limiter tout risque de séquelles neurologiques. La présente invention concerne un composé (I) pour son utilisation pour le traitement du neuropaludisme par inhalation. La présente invention concerne un composé (I) pour son utilisation pour le traitement du 35 neuropaludisme par injection. La présente invention vise aussi une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé (I) selon l'invention, utilisé seul ou en mélange, pour son utilisation pour le traitement du neuropaludisme. Une composition pharmaceutique selon la présente invention peut se présenter sous une 40 forme adaptée à une administration par inhalation. 3024036 5 L'isoflurane, le sévoflurane, le desflurane, l'enflurane font partie des composés éthers halogénés volatils utilisés en anesthésie et font partie des composés selon l'invention pour leur utilisation pour le traitement du neuropaludisme. L'halothane est un composé halogéné volatil non éthéré qui fait aussi partie des composés selon l'invention pour son 5 utilisation pour le traitement du neuropaludisme. L'isoflurane en particulier est un agent anesthésique volatil de la famille des éthers halogénés utilisé pour l'entretien des anesthésies générales aussi bien en médecine humaine que vétérinaire. L'isoflurane a été introduit à la fin des années 1970. Il reste très utilisé car il a peu d'effets secondaires et reste peu cher. Le mode d'action de 10 l'isoflurane est imparfaitement connu. Il diminue la sensibilité à la douleur (analgésie) et est myorelaxant. Il semble que l'isoflurane se fixe aux récepteurs du GABA, du glutamate et de la glycine. Administré au masque grâce à un vaporisateur anesthésique, l'isoflurane est -comme le sévoflurane, l'halothane, le desflurane ou l'enflurane - le plus souvent associé au 15 protoxyde d'azote et à l'oxygène. Son utilisation en anesthésie est courante et son coût modique en comparaison à celui du desflurane et du sévoflurane le font encore parfois préférer à ces deux gaz. Parmi les anesthésiques halogénés, le desflurane et le sévoflurane sont commercialisés en Europe. Désormais cinq anesthésiques halogénés volatils sont disponibles : 20 l'halothane, l'enflurane, l'isoflurane, le desflurane et sévoflurane. Sur le plan structurel, en dehors de l'halothane, tous sont des éthers. Desflurane et sévoflurane diffèrent de l'isoflurane par la substitution de l'atome de chlore du radical alpha-éthyl par un atome de fluor pour le desflurane, ou par un radical CF3 pour le sévoflurane. 25 Le tableau I résume les caractéristiques physicochimiques de composés selon l'invention. Tableau I. Caractéristiques physicochimiques des anesthésiques halogénés. Halothane Enflurane Isoflurane Sévoflurane Desflurane Point d'ébullition (°C) 50,2 56,5 48,5 58,5 23,5 Pression de vapeur saturante à 20 oc 241 175 240 160 644 Coefficient de partage sang/gaz 25 8 1,4 0,69 0,42 Coefficient de partage huile/gaz 224 965 90,8 47.2 18.7 Conservateur thymol Non Non Non Non Stabilité dans la chaux sodée stable stable stable instable stable MAC en 02 pur (%) 0,75 2 0 1,15 2,0 6 à 7,25 MAC avec 60 % N20 (%) 0,29 6 0 5 0,66 4,0 Une description complète des propriétés ainsi que des conditions de mise en oeuvre de ces composés (I) utilisables dans le cadre de la présente invention est décrite par F 3024036 6 Clergue, M Chaara, I Murat dans « Critères de choix d'un agent halogéné » (Conférences d'actualisation 1996, p. 101-17. 1996 Elsevier, Paris, et SFAR). Les inventeurs de la présente invention sont ainsi les premiers à avoir expérimenté et mis en évidence que les composés anesthésiques halogénés selon la présente invention 5 peuvent être des agents très efficaces pour le traitement des symptômes neurologiques du paludisme, plus particulièrement pour le traitement curatif et/ou préventif des symptômes du neuropaludisme. Les composés selon l'invention sont donc des anesthésiques gazeux volatils qui se présentent sous la forme de liquides hautement hydrophobes à la température ambiante. 10 L'activité anesthésique est directement proportionnelle à la solubilité du gaz anesthésique volatil dans les lipides. Lorsqu'exposés à l'air ambiant, les composés anesthésiques gazeux volatils selon l'invention s'évaporent rapidement en fonction de leur température ou de la chaleur latente de vaporisation. Une composition pharmaceutique selon la présente invention peut se présenter sous 15 toute forme qui peut être administrée à un humain ou à un animal. L'administration d'un composé selon l'invention, ou d'un mélange de composés selon l'invention, peut être effectuée directement, c'est à dire pur ou sensiblement pur, ou après mélange d'un composé selon l'invention, ou d'un mélange de composés selon l'invention, avec un support et/ou tout milieu pharmaceutiquement acceptable. 20 De manière préférentielle les composés selon l'invention sont administrés par inhalation et les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont préférentiellement formulées afin de permettre et faciliter une telle administration par inhalation. Selon la présente invention, la composition pharmaceutique selon l'invention destinée à une administration orale par inhalation peut être choisie dans le groupe comprenant une 25 formulation liquide ou une formulation gazeuse par exemple. Actuellement, la méthode d'administration utilisée pour des anesthésiques gazeux volatils, tels les composés selon la présente invention, se fait par inhalation dans les poumons d'un patient par l'intermédiaire d'un circuit respiratoire fermé ou ouvert constitué d'un tube en plastique, masque, masque laryngé ou sonde endotrachéale. 30 L'administration d'un ou plusieurs gaz volatiles anesthésiques, tels les composés selon la présente invention, par inhalation est actuellement largement utilisée via l'utilisation d'équipement spécialisé pour vaporiser le gaz anesthésique volatil (généralement fourni et formulé à l'état liquide) le mélanger ou le diluer avec d'autres gaz, tels que l'oxygène ou de l'air comprimé, afin d'obtenir des concentrations thérapeutiques, mais non- 35 toxiques d'agent gazeux contenant un composé selon l'invention, ou un mélange de composés selon l'invention. Typiquement l'administration de composés anesthésiques gazeux tels que ceux selon l'invention peut être réalisée via un appareil composé de plusieurs éléments , à savoir : - une partie assurant la distribution du composé gazeux anesthésique, composée : 40 - d'une cuve contenant composés anesthésiques gazeux tels que ceux selon l'invention sous forme liquide, - d'un dispositif permettant de le vaporiser sous forme gazeuse, 3024036 7 - d'une molette permettant de régler la concentration administrée (en %). - une partie assurant la distribution d'oxygène, composée d'une bouteille d'oxygène médical reliée à l'appareil par un tuyau et d'une molette permettant de régler la concentration administrée (en L/mn). 5 - un circuit dans lequel l'oxygène et les composés anesthésiques gazeux tels que ceux selon l'invention se mélangent, relié à un tube de sortie permettant de faire respirer le mélange au patient par une sonde ou un masque, et de récupérer les gaz expirés. - un ballon permettant une ventilation artificielle en cas d'arrêt respiratoire 10 lorsque le patient est intubé. - un appareil de monitoring, permettant le suivi des concentrations en gaz inspirés et expirés, et des fréquences cardiaque et respiratoire, lorsque le patient est intubé. Les dosages des compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé selon 15 l'invention sont ajustés afin d'obtenir une quantité de substance active qui est efficace pour obtenir la réponse thérapeutique désirée pour une composition particulière à la méthode d'administration. Le niveau choisi de dosage dépend donc de l'effet thérapeutique désiré, de la voie de l'administration choisie, de la durée désirée du traitement, le poids, l'âge et le sexe du patient, la sensibilité de l'individu à traiter. En 20 conséquence, la posologie optimale devra être déterminée en fonction des paramètres jugés pertinents, par le spécialiste en la matière. L'expression "quantité thérapeutiquement efficace" tel qu'il est appliqué à des formulations de gaz anesthésiques volatiles comprenant un composé selon l'invention, désigne la quantité d'une formulation d'un gaz anesthésique volatil comprenant un 25 composé selon l'invention nécessaire pour rendre le résultat thérapeutique souhaité. Par exemple, une quantité thérapeutiquement efficace est une quantité d'une formulation d'un gaz anesthésique volatil comptant un composé selon l'invention nécessaire pour traiter, guérir ou soulager les symptômes neurologiques du neuropaludisme pour lequel la formulation est administrée. Typiquement, la quantité efficace pour le traitement du 30 neuropaludisme est telle qu'une faible narcose est engendrée par l'administration du composé selon l'invention. Il n'est pas recherché d'induction profonde d'anesthésie ni d'entretien de celui-ci bien que cela ne soit absolument pas exclu afin d'obtenir l'effet thérapeutique recherché. Les quantités efficaces pour le but thérapeutique particulier recherché dépendront d'une 35 variété de facteurs, y compris le trouble qui est traité et de sa gravité et / ou du stade de développement / progression; de la biodisponibilité, de la nature et de l'activité du composé ou de la formulation spécifique utilisée; de l'itinéraire ou du mode d'administration et du site d'introduction sur le sujet; du taux d'élimination du composé; de la durée du traitement; des éventuels médicaments utilisés en combinaison avec le 40 composé selon l'invention, en particulier de composés antipaludiques et autres facteurs analogues bien connus de l'homme de l'art. Une certaine variation dans le dosage se produira nécessairement en fonction de l'état du patient qui est traité, et le médecin pourra, dans tous les cas, déterminer la dose appropriée pour un patient donné. 3024036 8 De manière avantageuse, la quantité du au moins un composé selon l'invention administrée par inhalation chez le rat peut être comprise entre 0.5 et 5 % en volume dans l'air inspiré. De manière particulière encore, cette quantité peut être comprise entre 1 et 4% en volume de l'air inspiré, de manière encore plus particulière entre 1 et 3% en 5 volume de l'air inspiré et plus particulièrement encore 1% en volume de l'air inspiré. La durée d'inspiration de l'air contenant un composé selon l'invention pourra varier de quelques secondes à quelques minutes et sera fonction de divers facteurs comme exposé ci-avant. La quantité efficace de composé selon l'invention administrée par inhalation, 10 déterminée expérimentalement chez le rat, donne une indication de la dose efficace chez l'homme. Cependant, il relève de la compétence classique et d'un travail de routine pour un homme du métier d'ajuster la quantité de composé dans l'air inspiré ainsi que la durée d'inspiration afin d'obtenir l'effet thérapeutique selon l'invention. Les compositions pharmaceutiques comprenant le ou les composés selon l'invention en 15 association avec tout excipient approprié sont également envisagées dans le cadre de la présente invention. Le terme excipient approprié se réfère à des entités moléculaires et des compositions qui ne produisent aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable quand elles sont administrées à un animal ou un humain. Selon une variante de réalisation, une composition pharmaceutique selon l'invention 20 peut être une solution injectable. Les composés selon la présente invention peuvent ainsi être administrés par injection et pourront ainsi être formulés pour permettre un tel mode d'administration. Un exemple de formulation pour administration injectable est décrit par W02013016511. Ainsi sont décrites dans ce document des formulations liquides stables d'un gaz anesthésique 25 volatil tel que les composés selon la présente invention, qui comprennent au moins un agent tensio-actif, tel qu'un poloxamère ayant un bloc hydrophobe central comprenant un oxyde de polypropylène entre deux blocs hydrophiles d'oxyde de polyéthylène dans une solution tampon. Un autre exemple de formulation liquide injectable de composé selon la présente 30 invention est décrit par GB2350297 qui enseigne une formulation d'isoflurane 10% v/v contenant 10 ml d'isoflurane, 10 ml d'huile de soja, 2.5 g de glycérol, 1.8 g de lécithine, et de l'eau en qsp 100 ml. Les composés selon la présente invention permettant de traiter les signes cliniques et symptômes du neuropaludisme peuvent être utilisés en combinaison avec des composés 35 antipaludiques destinés à réduire ou éradiquer Plasmodium infectant le patient. Ce type de combinaisons thérapeutiques associant un ou des composés volatils administrés conjointement avec un antipaludique aura pour but de traiter les symptômes et limiter les risques de séquelles neurologiques tout en éliminant le parasite. C'est ainsi un objet de la présente invention que de fournir un kit pharmaceutique 40 comprenant : a) au moins un composé selon la présente invention et b) un composé antipaludique. 3024036 9 Le kit pharmaceutique selon la présente invention peut en outre comprendre des instructions pour usage. Dans le contexte de la présente invention, l'expression « composé antipaludique » se réfère à tout composé susceptible de réduire la charge parasitaire en Plasmodium du 5 patient, voire de l'éradiquer. Avantageusement, et à titre d'exemple, le composé antipaludique compris dans le kit pharmaceutique selon l'invention est choisi dans le groupe constitué par la quinine, la chloroquine, l'amodiaquine, la sulfadoxine-pyriméthamine, la pipéraquine, la luméfantrine, la méfloquine, l'halofantrine, le proquanil, la doxycycline, la pyronaridine 10 l'artémisinine ou un de ses dérivés, utilisé seul ou en mélange. Dans le kit pharmaceutique selon la présente invention le composé selon la présente invention et le composé antipaludique peuvent être administrés de manière concomitante, séquentielle ou séparée. Un objet de l'invention consiste aussi à proposer un traitement alliant dès les premiers 15 signes de gravité, un traitement par ou composé selon l'invention, par exemple l'isoflurane, le sévoflurane, l'halothane, l'enflurane, le desflurane, ou l'éther, utilisés seuls ou en mélange afin d'empêcher toute atteinte neurologique ou la reverser, et en association avec un antipaludique classique afin de guérir le patient également d'un point de vue parasitologique. 20 Le traitement par isoflurane, sévoflurane, halothane, enflurane, ou desflurane par inhalation est peu coûteux et est déjà présent dans de nombreux lieux de soins (en France mais aussi en zone d'endémie palustre) puisque déjà utilisé comme anesthésiant. Il pourrait permettre de réduire significativement les atteintes neurologiques dues au neuropaludisme. 25 Par ailleurs, ce traitement ne visant pas le parasite lui-même mais les symptômes qu'il engendre, aucune résistance de Plasmodium n'est à craindre. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples suivants. EXEMPLE 1 : Traitement de rats infectés par Plasmodium 30 Des rats Sprague Dawley mâles, âgés de 4.5 semaines, sont infectés par une souche particulière de Plasmodium berghei ANKA 'lignée Toulouse', identifiée par le groupe LCC-CNRS UPR8241 (Toulouse) « Nouvelles molécules antipaludiques et approches pharmacologiques » pour ses capacités à générer des formes de neuropaludisme dans un modèle murin. Cette souche particulièrement virulente entraine un paludisme sévère de 35 type neuropaludisme chez près de 60 % des animaux infectés (Rendement calculé sur plus de 500 rats). JO : inoculation de 107 parasites (200 pL) par voie intrapéritonéale. Les animaux sont suivis cliniquement et parasitologiquement 3 fois par jour. 3024036 10 De JO, jusqu'à J20 : suivi de la parasitémie (par frottis sur sang caudal), des signes cliniques et de la mortalité. A partir de J5, les premiers signes cliniques de paralysie apparaissent. Les rats sont répartis selon leur traitement : 5 - Témoin sans traitement: pas de traitement et uniquement injection sous cutanée de sérum physiologique et de glucose 5% quand déshydratation visible. - Traitement avec isoflurane inhalé - Traitement par autre molécule Dès les premiers symptômes de neuropaludisme (parésie, paralysie membres inférieurs 10 ou paralysie générale), les animaux sont traités. Le traitement par isoflurane, sévoflurane, halothane et éther se fait par inhalation via un appareillage d'anesthésie TEM. La concentration utilisée est comprise entre 1% et 5 % d'isoflurane, avec un débit d'air de 1L/min durant 2 minutes, 2 à 3 fois par jour. On peut constater tant pour un 15 traitement curatif que pour un traitement préventif, des taux de guérison clinique de 25% (en préventif) à 73 % (en curatif) sont obtenus. En cas d'utilisation de sévoflurane à 1%, 2 fois par jour, des taux de guérison clinique tout aussi satisfaisants sont obtenus tant en traitement curatif que préventif, à savoir 36% et 43 % respectivement. 20 L'halothane a été utilisé en préventif et en curatif à une dose de 1 et 2 %, respectivement et les résultats de guérison cliniques sont tout aussi spectaculaires. Enfin, l'éther en traitement curatif donne aussi de bons résultats puisqu'un taux de 22% de guérison clinique est obtenu. Parallèlement tous les animaux atteints de neuropaludisme et non traités meurent en 25 moins de 24h. Le Tableau 2 représente les résultats en terme de taux de guérison tant en traitement préventif que curatif de rats contaminés et traités par différents composés selon l'invention. Les rats ont été traités par inhalation à différentes doses. Voie 122 . mn. Ix `..11.2mn. 3x 5 Type T Guérison clinique 9 8 3 Guérison clinique 47 73 60 Nombre de rats utilises (504) Traitement dose 504 Rats Ct.', ( Non traités ISOFLURANE (59) 'ura" Inhalation (38) L ut (42) Preventi inhalation 1fl SEVOFLURANE (22) Curatif (15) !nhalation 4 Préven Inhalation 1%.11..'mn. 2x J 3 (7) HALOTHANE (15) Pre,..'en ETHER(12) inhalation nhatation inhalation 1%,1L.; mn. 2rnn. L m n15, Traités (150 50 Curatif Curatif TABLEAU II REVENDICATIONS1. Composé (I) pour son utilisation pour le traitement du neuropaludisme : (I) R2 R4 I I R1 C- (0),, C R5 RI3 I R6 dans lequel : n est égal à 0 ou 1, R1 à R3 sont choisis parmi H, CH3, halogène et CF3, R4 à R6 sont choisis parmi H, CH3, halogène, CX3, CHX2, CH2X avec X choisi parmi les halogènes et si n=0 alors au moins un R1 à R6 est différent de H et de CH3. 2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R1 est CF3, R2 est Cl, R3 est H, n'est égal à 1, R4, R5 et R6 sont un F et le composé (I) est l'isoflurane. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est H, R2 et R3 sont CF3, n est égal à 1, R4 et R6 sont un H, R5 est F et le composé (I) est le sévoflurane. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1, R2 et R3 sont un F, n'est égal à 0, R4 est un Br, R5 est un H, R6 est un Cl et le composé (I) est l'halothane. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un CF3, R2 est un H et R3 est un F, n'est égal à 1, R4 est un H, R5 et R6 sont un F et le composé (I) est le desflurane. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un H, R2 et R3 sont un F, n'est égal à 1, R4 est un F, R5 est un CHFC1, R6 est un F et le composé (I) est l'enflurane. 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R5 sont CH3 et R2, R3, R4 et R6 sont H, n'est égal à 1, et le composé (I) est l'éther. 3024036 13 8. Composé choisi dans le groupe constitué par l'isoflurane, le sévoflurane, l'halothane, l'éther, le desflurane, l'enflurane pour son utilisation pour le traitement du neuropaludisme. 5 9. Composé selon l'une des revendications 1 à 8 pour son utilisation pour le traitement du neuropaludisme par inhalation. 10. Composé selon l'une des revendications 1 à 8 pour son utilisation pour le 10 traitement du neuropaludisme par injection. 11. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'un des revendications 1 à 8, utilisé seul ou en mélange, pour son utilisation pour le traitement du neuropaludisme. 15 12. Composition selon la revendication 11 caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée à une administration par inhalation. 13. Kit pharmaceutique comprenant : 20 a) au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 8 et b) un composé antipaludique. 14. Kit selon la revendication 13 caractérisé en que le composé antipaludique est choisi dans le groupe constitué par la quinine, la chloroquine, l'amodiaquine, la 25 sulfadoxine-pyriméthamine, la pipéraquine, la luméfantrine, la méfloquine, l'halofantrine, le proquanil, la doxycycline, la pyronaridine, l'artémisinine ou un de ses dérivés, utilisé seul ou en mélange.